Παιδιατρική | Τόμος 73 • Τεύχος 3 • Ιούλιος - Αύγουστος - Σεπτέμβριος 2010

Τριμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας

Συντακτική Eπιτροπή

Παιδιατρική

Διευθυντής Σύνταξης Κ. Στεφανίδης

Τόμος 73 • Τεύχος 3 • Ιούλιος-Αύγουστος-Σεπτέμβριος 2010

Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος

Mέλη Σ. Ανδρονίκου Μ. Ανθρακόπουλος Π. Αυγουστίδου-Σαββοπούλου Γ. Βαρλάμης Ε. Γαλανάκης Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου A. Kαττάμης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου Ε. Χαρμανδάρη

Περιεχόμενα ANAΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

159 Κύτταρα φυσικoί φονείς και υποδοχείς KIRs. O προδιαθεσικός και προγνωστικός τους ρόλος στην αιματολογική κακοήθεια Ζ. Δ. Πανά, Φ. Αθανασιάδου-Πιπεροπούλου

221 Ιδιοπαθής ενδοκράνια υπέρταση και παράλυση προσωπικού νεύρου: περιγραφή περιστατικού και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Μ. Τζούφη, Β. Γραμμενιάτης, Α. Μάκης, Γ. Εξαρχάκος, Ι. Ασπρούδης, Α. Ζήκου, Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου

167 Προγεννητική υδρονέφρωση: νεότερες απόψεις A. Σιώμου, Κ. Ι. Στεφανίδης, Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου, Σ. Ανδρονίκου

Υποβολή Εργασιών e-mail: hps@ath.forthnet.gr Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf Φιλολογική Eπιμέλεια Επιμέλεια ελληνικών κειμένων Σ. Παντέρμαλης Eπιμέλεια αγγλικών κειμένων Σ. Νάκου

177 Πρώιμες διαταραχές της αύξησης και ανάπτυξη υπέρτασης και νεφρικής βλάβης Β. Γιάπρος, Σ. Ανδρονίκου 185 Η ψυχοκοινωνική προσαρμογή μεταναστών εφήβων Φ. Μόττη-Στεφανίδη 191 Γενετική των επιληψιών της παιδικής ηλικίας Β. Αγγελάκου, Ε. Στεφανάκη, Σ. Βουτουφιανάκης 200 Ο ρόλος των λοιμώξεων στην εμφάνιση πρώιμων σημείων αρτηριοσκλήρυνσης Ε. Ευσταθίου, Β. Παπαευαγγέλου

Eκδότης K. Γριβέας

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚεσ ΕΡΓΑΣΙεσ

Συντονιστής Εκδόσεως

206 Διαχείριση της σεξουαλικότητας από τους Έλληνες εφήβους: μελέτη στην Αττική Α. Τσίτσικα, Ε. Κωνσταντουλάκη, Β. Μπουτζιούκα, Ι. Δεληγιάννης, Β. Δημητρακοπούλου, Ε. Κριτσέλη, Δ. Τουνισσίδου, Μ. Τσολιά, Β. Παπαευαγγέλου, Α. Κωνσταντόπουλος, Δ. Καφετζής

Communications In Practice Α.Ε. Πιερίας 1Α 144 51 Mεταμόρφωση Tηλ.: 210 87 78 884 Fax: 210 87 78 822 Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Mιχαλακοπούλου 92 Aθήνα 115 28 Tηλ.: 210 7771 140 210 7771 663 Fax: 210 7758 354 e-mail: hps@ath.forthnet.gr

©

Eτήσια Συνδρομή: 40¤ Eιδικευόμενοι, Φοιτητές: 20€­ Κωδικός Διεύθυνσης Εποπτείας ΜΜΕ: 3889

ISSN 0377-2551

213 Συμπεριφορές που σχετίζονται με βία μεταξύ μαθητών λυκείου του νομού Θεσσαλονίκης: επιπολασμός και διαφορές μεταξύ Ελλήνων και αλλοδαπών Μ. Πατσεάδου, Α. Γαλλή-Τσινοπούλου, Μ. Αρβανιτίδου-Βαγιωνά, Γ. Βαρλάμης

227 Βακτηριαιμία σε τελειόμηνο νεογνό από Βacillus pumilus – παρουσίαση σπάνιου περιστατικού M. Παπαδοπούλου, Μ. Κιμούλη, Ν. Ρεκλείτη, Α. Κωνσταντινίδη, Σ. Τάντρος, Β. Σουνιάδης, Ο. Δεδούση, Χ. Τρομπούκης, Δ. Πετροπούλου, Ι. Λαμπαδαρίδης, Α. Γούναρης ΣΥΓΧΡΟΝΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ 231 Η αξιολόγηση ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών στην κλινική παιδιατρική Ε. Κριτσέλη, Κ. Ι. Στεφανίδης, Δ. Α. Καφετζής ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ 236 Παιδί με μαύρη γλώσσα Ε. Μανταδάκης, Μ. Σιτζίμη, Σ. Θωμαΐδης, Α. Χατζημιχαήλ ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ 237 Θέματα Παιδιατρικής Νεφρολογίας στην «Παιδιατρική». Μ. Γαρατζιώτη

Quarterly Publication of the Greek Paediatric Society

Paediatriki

President A. Constantopoulos Editorial Board Editor-in-Chief C. Stefanidis Members S. Andronikou M. Anthracopoulos P. Augoustides-Savvopoulou G. Varlamis E. Galanakis L. Thomaidou M. Kanariou A. Kattamis S. Kitsiou-Tzeli A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou E. Charmandari Manuscript submission e-mail: hps@ath.forthnet.gr Instructions to authors: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf Manuscript Editing

Volume 73 • Number 3 • July-August-September 2010

Contents REVIEW ARTICLES

CASE REPORTS

159 Natural killer cells and KIRs receptors. Τheir predisposing and prognostic role in haematological malignancies Z. D. Pana, F. Athanasiadou-Piperopoulou

221 Idiopathic intracranial pressure and facial nerve palsy: case report and literature review M. Tzoufi, V. Grammeniatis, A. Makis, G. Eksarhakos, I. Asproudis, A. Zikou, A. Siamopoulou-Mavridou

167 Prenatal hydronephrosis: current views E. Siomou, C. J. Stefanidis, A. Siamopoulou-Mavridou, S. Andronikou 177 Early growth disturbance and the development of hypertension and renal disease V. Giapros, S. Andronikou 185 Psychosocial adaptation of immigrant youth F. Motti-Stefanidi 191 The genetics of epilepsy in childhood V. Aggelakou, E. Stefanaki, S. Voutoufianakis

Greek Editing S. Pantermalis English Editing S. Nakou

200 The role of infectious diseases in the early signs of atherosclerosis Ε. Efstathiou, V. Papaevangelou

Publisher

ORIGINAL ARTICLES

K. Griveas

206 Sexual behavior and practices of Greek adolescents: a study in Attica A. Tsitsika, E. Konstantoulaki, V. Boutziouka, I. Deligiannis, V. Dimitrakopoulou, E. Critselis, D. Tounissidou, M. Tsolia, V. Papaevangelou, A. Constantopoulos, D. Kafetzis

Publishing Coordinator Communications In Practice S.A. 1A Pierias St. GR - 144 51, Metamorfossi Tel.: +30 210 87 78 884 Fax: +30 210 87 78 822 Owner ©

Greek Paediatric Society 92 Michalakopoulou St. GR - 115 28, Athens Tel.: +30 210 7771 140 +30 210 7771 663 Fax: +30 210 7758 354 e-mail: hps@ath.forthnet.gr Annual Subscription All foreign countries: US $ 50

213 Violence-related behaviour among students attending senior high school in the prefecture of Thessaloniki: prevalence and differences between native and foreign-born pupils M. Patseadou, A. Galli-Tsinopoulou, M. Arvanitidou-Vayona, G. Varlamis

227 Bacillus pumilus bacteremia in a full term neonate – a case report M. Papadopoulou, M. Kimouli, N. Rekliti, A. Konstantinidi, S. Tadros, V. Souniadis, O. Dedousi, C. Trompoukis, D. Petropoulou, I. Lambadaridis, A. Gounaris CURRENT ISSUES OF BIOSTATISTICS 231 The evaluation of screening and diagnostic tests in clinical paediatrics E. Critselis, C. Ι. Stefanidis, D. Α. Kafetzis CLINICAL QUIZ 236 Child with black tongue Ε. Mantadakis, Μ. Sitzimi, S. Thomaidis, A. Chatzimichail NEWS FROM THE INTERNET 237 Τopics of Paediatric Nephrology in “Paediatriki” M. Garatzioti

iv

ΣυντακτικΗ EπιτροπΗ

Editorial Board

Διευθυντής Σύνταξης

Editor-in-Chief

Κωνσταντίνος Στεφανίδης, Αθήνα

Constantinos Stefanidis, Athens

Ειδικοί Συντάκτες

Section Editors

Στέλλα Ανδρονίκου, Νεογνολογία, Ιωάννινα

Stella Andronikou, Neonatology, Ioannina

Μιχαήλ Ανθρακόπουλος, Πνευμονολογία, Πάτρα

Michael Anthracopoulos, Pneumonology, Patras

Περσεφόνη Αυγουστίδου-Σαββοπούλου, Mεταβολικά νοσήματα, Θεσσαλονίκη

Persefoni Avgoustides-Savvopoulou, Metabolic Disorders, Thessaloniki

Γεώργιος Βαρλάμης, Καρδιολογία, Θεσσαλονίκη Εμμανουήλ Γαλανάκης, Ηθική και Δεοντολογία, Ηράκλειο

George Varlamis, Cardiology, Thessaloniki Emmanouil Galanakis, Ethics and Deontology, Heraklion

Λωρέττα Θωμαΐδου, Αναπτυξιακές διαταραχές, Αθήνα

Loretta Thomaidou, Developmental Pediatrics, Athens

Μαρία Κανάριου, Ανοσολογία, Αθήνα

Maria Kanariou, Immunology, Athens

Αντώνης Καττάμης, Αιματολογία - Oγκολογία, Αθήνα

Antonis Kattamis, Haematology - Oncology, Athens

Σοφία Κίτσιου-Τζέλη, Γενετική, Αθήνα

Sophia Kitsiou-Tzeli, Genetics, Athens

Αλεξάνδρα Παπαδοπούλου, Γαστρεντερολογία Διατροφή, Αθήνα

Alexandra Papadopoulou, Gastroenterology - Nutrition, Athens

Βασιλική Παπαευαγγέλου, Λοιμωξιολογία, Αθήνα

Vassiliki Papaevagelou, Infectious Diseases, Athens

Αντιγόνη Σιαμοπούλου-Μαυρίδου, Ρευματολογία, Ιωάννινα

Antigoni Siamopoulou-Mavridou, Rheumatology, Ioannina

Αντιγόνη Συρίγου-Παπαβασιλείου, Νευρολογία, Αθήνα

Antigone Syrigou-Papavasiliou, Neurology, Athens

Ευαγγελία Χαρμανδάρη, Ενδοκρινολογία, Αθήνα

Evangelia Charmandari, Endocrinology, Athens

Μέλη της Διεθνούς Συντακτικής Επιτροπής • Members of the International Editorial Board Alexis Arzimanoglou, Paris, France

Peter Hoyer, Essen, Germany

Ellis D. Avner, Milwaukee, USA

Jan Janda, Prague, Czech Republic

Swati Bhave, New Delhi, India

Jan Kimpen, Ultrecht, Netherlands

Alberto Bissot, Panama, Panama

Craig B. Langman, Chicago, USA

David Branski, Jerusalem, Israel

John Manis, Boston, USA

Francesco Chiarelli, Chieti, Italy

Manuel Moya, Alicante, Spain

Chok-Wan Chan, Hong Kong, China

Hugh O'Brodovich, Toronto, Canada

Denis Daneman, Toronto, Canada

Ross Petty, Vancouver, Canada

Jochen Ehrich, Hannover, Germany

Willem Proesmans, Leuven, Belgium

Demetrius Ellis, Pittsburgh, USA

Jose Ramet, Antwerp, Belgium

Yoshikatsu Eto, Tokyo, Japan

Nikolai Shabalov, St. Petersburg, Russia

Richard N. Fine, Stony Brook, USA

Alan Sinaiko, Minneapolis, USA

Margaret C. Fisher, Philadelphia, USA

Nick J. Spencer, Coventry, UK

Raif Geha, Boston, USA

Alfred Tenore, Udine, Italy

Adenike Grange, Lagos, Nigeria

Alkis Togias, Bethesda, USA

Judith G. Hall, Vancouver, Canada

Eva Tsalikian, Iowa City, USA

Patricia Hamilton, London, UK

Catherine Weil-Olivier, Paris, France

Enver Hasanoglu, Ankara, Turkey

Max Zach, Graz, Austria

Christer Holmberg, Helsinki, Finland

Zheng-Yan Zhao, Hangzhou, China

Lewis B. Holmes, Boston, USA

Johannes Zschocke, Heidelberg, Germany

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

159

Κύτταρα φυσικoί φονείς και υποδοχείς KIRs. O προδιαθεσικός και προγνωστικός τους ρόλος στην αιματολογική κακοήθεια Ζ. Δ. Πανά, Φ. Αθανασιάδου-Πιπεροπούλου Περίληψη: Το φαινόμενο της διαφυγής των καρκινικών κυττάρων από την ανοσιακή επιτήρηση του ξενιστή, θεωρείται σημαντικός μηχανισμός ανάπτυξης και εξέλιξης των κακοήθων νοσημάτων. Μελέτες των τελευταίων ετών κατέδειξαν το σημαντικό ρόλο της φυσικής ανοσίας στην πρώιμη ανίχνευση και καταστροφή των καρκινικών κυττάρων. Τα κύτταρα φυσικοί φονείς (Natural Killer Cells, NKs) ανήκουν σε μία ομάδα ειδικών κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων (CD56+/CD3-) που φαίνεται ότι συμμετέχουν στους μηχανισμούς ανοσοεπίτηρησης του καρκίνου. Η δράση τους ρυθμίζεται από μία δυναμική ισορροπία σηματοδότησης που προκύπτει από επαγωγικούς και ανασταλτικούς υποδοχείς στην επιφάνεια των ΝΚ. Οι ανοσοσφαιρινικοί υποδοχείς φόνευσης (Natural Killer Immunoglobin like Receptors, KIRs) ανήκουν σε μία ομάδα ρυθμιστικών μορίων στην επιφάνεια των κυττάρων φυσικών φονέων (ΝΚ). Ο βασικός τους ρόλος έγκειται στην ικανότητά τους να ρυθμίζουν (αναστέλλουν ή επάγουν) την κυτταρολυτική δράση των ΝΚ κυττάρων, μέσω σύνδεσής τους με συγκεκριμένα μόρια HLA τάξης I στην επιφάνεια των κυττάρων-στόχων. Η διάκριση των υγιών και των «αλλοιωμένων» κυττάρων από τα ΝΚ κύτταρα φαίνεται να εξαρτάται σημαντικά από τη φαινοτυπική επικράτηση των KIRs υποδοχέων τους. Τα τελευταία χρόνια, έρευνες σε αυτό τον τομέα υποστηρίζουν την υπόθεση της γενετικής συσχέτισης των KIR ισοτύπων με την προδιάθεση εμφάνισης, αλλά και πρόγνωσης διαφόρων νοσημάτων, συμπεριλαμβανομένων και των αιματολογικών κακοηθειών.

Β΄ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη Αλληλογραφία: Zωή Δ. Πανά panazoi@gmail.com Αριστείδου 31, Καλαμαριά 55133, Θεσσαλονίκη

Λέξεις κλειδιά: Φυσική ανοσία, κύτταρα φυσικοί φονείς, ανοσοσφαιρινικοί υποδοχείς φόνευσης KIR, αιματολογική κακοήθεια, μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Natural killer cells and KIRs receptors. Τheir predisposing and prognostic role in haematological malignancies Z. D. Pana, F. Athanasiadou-Piperopoulou Abstract: The phenomenon of cancer escape from immune surveillance is considered to be one of the main mechanisms for the development and progression of cancer. Studies over the past decade have established the concept that the innate immune system can regulate cancer development via multiple mechanisms cumulatively referred to as immune surveillance. Natural killer (NK) cells are a type of cytotoxic lymphocytes (CD56+/CD3-) that play a major role in cancer immune surveillance. The effector function of NK cells is regulated by the dynamic balance between signals transduced from the activating and inhibitory cell surface receptors. NK cell immunoglobulin-like receptors (KIRs) belong to a group of regulatory molecules found on the NK cell membrane. Their main role is based on their ability to regulate (inhibit or activate) NK cytolysis, through binding with HLA I molecules on the surface of target-cells. The NK cell ability to discriminate between normal and transformed cells appears to be influenced by the phenotypic dominance of their KIRs receptors. Recent research in this field supports the hypothesis of a genetic association between KIR isotypes and individual susceptibility to various diseases, including hematological malignancies.

2nd Pediatric Department, AHEPA General University Hospital of Thessaloniki, Greece Correspondence: Zoe D. Pana panazoi@gmail.com 31, Aristidou St., Kalamaria 55133, Thessaloniki, Greece

Key words: Natural immunity, Natural Killer Cells, KIR receptors, haematological malignancy, bone marrow transplantation.

Εισαγωγή Η ανοσοεπιτήρηση (immune surveillance) είναι γνωστό ότι αποτελεί τον πρωταρχικό προστατευτικό μηχανισμό του ανοσιακού συστήματος, που προάγει τη διαδικασία της αναγνώρισης και προστασίας των υγιών κυττάρων και

παράλληλα την ανίχνευση, τον έλεγχο και εν τέλει την καταστροφή των «αλλοιωμένων» κυττάρων (transformed cells), ώστε να διατηρηθεί η κυτταρική ομοιοστασία του οργανισμού (1,2). Είναι πλέον επιστημονικά αποδεκτό, ότι η διαταραχή στο σκέλος της ανοσοεπιτήρησης, Παιδιατρική 2010;73:159-166

160

Ζ. Δ. Πανά, Φ. Αθανασιάδου-Πιπεροπούλου

γνωστή με τον όρο «διαφυγή της ανοσοεπίβλεψης», εκφράζει την ανεπάρκεια του ανοσιακού συστήματος να αναγνωρίσει έγκαιρα την εμφάνιση νεοπλασματικών κυττάρων, ιδίως κατά τα αρχικά στάδια ανάπτυξης αυτών, γεγονός που οδηγεί βαθμιαία στην εξέλιξη και την κλινική εμφάνιση του καρκίνου (cancer progression) (2). Κεντρικό ρόλο στην ανοσοεπιτήρηση του καρκίνου φαίνεται να παίζουν τα κυτταροτοξικά Τλεμφοκύτταρα (CD8 T-ΛΚ) και τα κύτταρα φυσικοί φονείς (Natural Killer cells, NK) (3). Τα Τ-λεμφο-κύτταρα είναι κατεξοχήν υπεύθυνα για την ειδική κυτταρική ανοσιακή απάντηση, εκφράζοντας κλωνικά κατανεμημένους και ανασυνδυασμένους αντιγονικούς υποδοχείς, ενώ αντίθετα τα φυσικά κυτταροκτόνα δεν εκφράζουν παρόμοιους υποδοχείς και συνιστούν μέρος της ενδογενούς φυσικής ανοσίας (4). Η βασική ομοιότητα των Τ-λεμφοκυττάρων και των φυσικών κυτταροκτόνων είναι ότι και τα δύο αποτελούν ανοσοϊκανά κύτταρα που συνδέονται με τα κύτταρα-στόχους μέσω των αντιγόνων κλάσης Ι του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας (Major Histocompatibility Complex, MHC I). Τα μεν πρώτα συνδέονται, μέσω των ειδικών υποδοχέων τους TCR (T-Cells Receptors), με ειδικά πεπτίδια του MHC I συστήματος των κυττάρων-στόχων (τριμοριακό σύμπλεγμα), μόνο εφόσον έχει προηγηθεί φάση ευαισθητοποίησης και συνδιέγερσης, επάγοντας έτσι την κυτταρολυτική τους δραστηριότητα, τα δε δεύτερα κυρίως με τους ειδικούς ανοσοσφαιρινικούς υποδοχείς φόνευσης των ΝΚ κυττάρων (Natural Killer Immunoglobin like Receptors, ΚΙR) και μάλιστα άμεσα, χωρίς να απαιτείται η πρώιμη φάση της ευαισθητοποίησης (5,6). Η σημαντικότερη δε διαφορά μεταξύ τους έγκειται στο γεγονός ότι η κυτταροτοξική δράση των κυττάρων ΝΚ αναστέλλεται από την παρουσία της τάξης Ι μορίων του MHC -και προάγεται με την απουσία τους- στην επιφάνεια των κυττάρωνστόχων (αντίθετα με τη δράση των Τ-ΛΚ). Η ιδιαιτερότητα αυτή των ΝΚ κυττάρων πιθανόν να διευκολύνει την αναγνώριση και «κάθαρση» των καρκινικών κυττάρων, που συνήθως παρουσιάζουν ελαττωμένη έκφραση των μορίων MHC, γεγονός που καθιστά εκ προοιμίου δυσχερή τη σύνδεση των καρκινικών κυττάρων με τους υποδοχείς των Τ-ΛΚ (6). Από την άλλη πλευρά, οποιαδήποτε ανιχνεύσιμη διαταραχή ή και αλλοίωση στη δομή του αντιγόνου MHC I του κυττάρου-στόχου ή του υποδοχέα των ΝΚ μπορεί να διαταράσσει άμεσα την ανοσιακή απάντηση, αναστέλλοντας την κυτταρολυτική δραστικότητα των ΝΚ κυττάρων στα αλλοιωμένα κύτPaediatriki 2010;73:159-166

ταρα (διαφυγή της ανοσοεπίβλεψης) επιτρέποντας έτσι τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό τους (7). Η ανακάλυψη, συγκεκριμένα, των ΚΙRs πυροδότησε τη διεξαγωγή ερευνών, οι οποίες ως στόχο είχαν τη μελέτη του βιολογικού ρόλου και της κλινικής σημασίας τους στην παθογένεια διαφόρων νοσημάτων (8-13). Σε ποιο βαθμό η διαφοροποίηση του ανοσογενετικού προφίλ των προαναφερθέντων υποδοχέων και των συνδετών τους σχετίζεται με την ευαισθησία, την αντίσταση ή ακόμα και την πορεία σε διάφορες παθήσεις, και κυρίως σε σχέση με τις αιματολογικές κακοήθειες, παραμένει ένα νέο πεδίο έρευνας υπό διερεύνηση.

Τα κύτταρα φυσικοί φονείς (Natural Killer cells, ΝΚ) Τα ΝΚ κύτταρα αποτελούν έναν ιδιαίτερο λεμφοκυτταρικό πληθυσμό, που είναι γνωστός και ως «μεγάλα κοκκώδη λεμφοκύτταρα» (large granular lymphocytes), και αποτελούν το 10-15% του συνολικού ποσοστού των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων (14,15). Συνιστούν σημαντικό σκέλος της μη ειδικής ανοσίας με ικανότητα επαγωγής της ανοσοαπάντησης. Σε αντίθεση με τους υπόλοιπους υποπληθυσμούς των λεμφοκυττάρων, δεν εκφράζουν τους κλασικούς επιφανειακούς υποδοχείς TCRCD3, αλλά ειδικούς (CD16, CD56) για τα ΝΚ κύτταρα (16). Η βασικότερη λειτουργική διαφορά με τα κυτταροτοξικά Τ-ΛΚ συνίσταται στο ότι σε αντίθεση με αυτά, η κυτταροτοξική δράση των ΝΚ κυττάρων αναστέλλεται έπειτα από σύνδεση με αντιγονικούς καθοριστές συνδεδεμένους με τάξης Ι μόρια του MHC στα κύτταρα-στόχους (Εικόνα 1). Συγκεκριμένα, συμμετέχουν στην πρώιμη ανοσιακή απάντηση και κυτταρόλυση μολυσμένων και αλλοιωμένων καρκινικών κυττάρων με την άμεση παραγωγή

NK

KIR

HLA

Υποδοχέας

Συνδέτης

Κύτταρο στόχος

Συνδέτης

Κύτταρο στόχος

Kυτταρόλυση KIR NK

Υποδοχέας Kυτταρόλυση

Εικόνα 1. Η αναστολή της κυτταροτοξικής δράσης των ΝΚ κυττάρων στο κύτταρο-στόχο στην πρώτη περίπτωση, λόγω της σύνδεσης του υποδοχέα ΚΙR με μόρια τάξης Ι του MHC, ενώ στη δεύτερη περίπτωση η έλλειψη συνδετών για τους KIR υποδοχείς, οδηγεί στην ενεργοποίηση επαγωγικών υποδοχέων και εν συνεχεία στη λύση του κυττάρου-στόχου.

161

Κύτταρα φυσικoί φονείς και υποδοχείς KIRs

19p13.3

~1 Mb

CD66

19p13.2

KIR3D

KIR2D

DAP

KIR3DL3 ~150 Kb KIR2DL3

ΤΥΠΟΣ Ι KIR2DS

ΤΥΠΟΣ IΙ

KIR3DS

KIR3DL

KIR2DL

19p13.13 19p13.12 19p13.11 19p12 19p11 19p11 19q12 19q13.11 19q13.12 19q13.13 19q13.2 19q13.31 19q13.32

KIR2DP1

SIGLEG

KIR2DL1 FcGRT

KIR2DL4

LAIR

KIR3DL1

LILR

19q13.33 19q13.4

KIR

19q13.43

FcαR NCR1

Χρωμόσωμα 19

KIR3DP1

LILR

DAP12 2ITIM AΓΝΩΣΤΟΣ2ITIM DAP12 2ITIM (2ITAM) ΣΥΝΔΕΤΗΣ (2ITAM) + 1ITIM

1ITIM

KIR2DS1 KIR2DL1 KIR2DL4 KIR2DL5A KIR3DS1 KIR3DL1 KIR3DL3 KIR2DS2 KIR2DL2 KIR2DL5B KIR3DL2 KIR2DS3 KIR2DL3 KIR2DS4 KIR2DS5 KIR2DS4 KIR3DL2 LRC

Εικόνα 3. Ο διαχωρισμός των υποδοχέων KIR γίνεται σύμφωνα 1. με την εξωκυττάρια Ig περιοχή (2D και 3D) και 2. με την ενδοκυττάρια περιοχή που διακρίνεται σε μακρά (L) με ανασταλτική δράση και σε βραχεία (S) με επαγωγική δράση, αντίστοιχα.

Απλότυπος ομάδας Α

Εικόνα 2. Tο σύμπλεγμα των γονιδίων του υποδοχέα των λευκοκυττάρων LRC στη θέση (19q13.4) και ο απλότυπος KIR. Τα γονίδιά του κωδικοποιούνται σε ένα εύρος 150 Kb. Η περιοχή LRC περιλαμβάνει, επίσης, και γονίδια που κωδικοποιούν DAP πρωτεΐνες, CD66 αντιγόνα, SIGLEC, FcGRT, LΙLR, LAIR, FcGammaR και NCR1 υποδοχείς (EBI Database).

κυτταροκινών και χημειοκινών (17). Αντίστοιχα, οι κυτταροκίνες IL-2, IL-12, IL-15, IL-21, o TNF-a και η IF I ενεργοποιούν τα ΝΚ κύτταρα μέσω των αντίστοιχων υποδοχέων τους (18).

Οι υποδοχείς των ΝΚ κυττάρων Οι υποδοχείς των ΝΚ ανήκουν σε δύο ευρύτερες οικογένειες: α) στην υπεροικογένεια των ανοσοσφαιρινών (Ig superfamily), οι οποίες ανήκουν στις διαμεμβρανικέςς πρωτεΐνες τύπου I και β) στην οικογένεια των υποδοχέων λεκτίνης τύπου C (C-type lectin receptors) (19). Στην πρώτη υπεροικογένεια περιλαμβάνονται: 1) οι ανοσοσφαιρινικοί υποδοχείς φόνευσης (KIRs), 2) οι LIRLs (Leucocyte Immunoglobin like receptors), 3) οι LAIRs (Leucocyteassociated inhibitory receptors), 4) οι FcαR και τέλος, 5) οι NKp46 υποδοχείς (20). Οι παραπάνω υποδοχείς εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 9, και συγκεκριμένα στη θέση 19q13.4, όπου εκτείνεται το σύμπλεγμα των γονιδίων του υποδοχέα των λευκοκυττάρων LRC, μεγέθους 150 Kb (Leukocyte Receptor Complex) (Εικόνα 2). Η δεύτερη κατηγορία των ΝΚ υποδοχέων εκφράζεται στην κεντρομερή περιοχή του συμπλέγματος των ΝΚ (ΝΚ complex) στο χρωμόσωμα 12 και περιλαμβάνει τους υποδοχείς CD94/NKG2 (21,22). Οι προσδέτες των παραπάνω υποδοχέων

είναι κυρίως επίτοποι (epitopes) HLA μορίων των κυττάρων-στόχων. Συγκεκριμένα οι υποδοχείς KIR συνδέονται ειδικά με τους απλότυπους HLA-Α, HLA-B και HLA-C και σπανιότερα με τους HLA-G, ενώ οι υποδοχείς NKG2D/CD94 συνδέονται με μόρια HLA-E, τα οποία χαρακτηρίζονται από περιορισμένο πολυμορφισμό. Τέλος, έχει παρατηρηθεί ότι ορισμένοι υποδοχείς των ΝΚ συνιστούν υποδοχείς του συμπληρώματος (CD11b) (23,24).

Οι υποδοχείς KIR Οι KIRs αποτελούν μία ομάδα ρυθμιστικών μορίων που βρίσκονται στην επιφάνεια συγκεκριμένων κυττάρων της λεμφικής σειράς, όπως στα κύτταρα φυσικοί φονείς ΝΚ και σε μικρότερο βαθμό στα Τγδ+ και Ταβ+ λεμφοκύτταρα (25). Προσδιορίστηκαν αρχικά από την ικανότητα να επηρεάζουν την κυτταροτοξική ειδικότητα φόνευσης των κυττάρων NK (25). Διακρίνουμε λειτουργικά δύο υποκατηγορίες KIR υποδοχέων: τους επαγωγικούς και τους ανασταλτικούς. Και στις δύο κατηγορίες παρατηρούνται πανομοιότυπες εξωκυττάριες περιοχές (extracellular domain). Η διαφορά τους δομικά εντοπίζεται στο διαμεμβρανικό και ενδοκυττάριο σκέλος τους, που εκφράζεται λειτουργικά στη μία περίπτωση με επαγωγική και στην άλλη με ανασταλτική ανοσιακή απάντηση των ΝΚ κυττάρων. Συγκεκριμένα, οι KIRs είναι μονομερείς υποδοχείς που περιλαμβάνουν είτε 2 (KIR2D) είτε 3 εξωκυττάριες περιοχές (KIR3D). Ανάλογα με τα χαρακτηριστικά της ενδοκυττάριας ουράς τους διακρίνονται σε αυτούς με μακρά (Long, L) (KIR2DL, KIR3DL) και σε εκείνους με βραχεία κυτταροπλασματική ουρά (Short, S) Παιδιατρική 2010;73:159-166

162

Ζ. Δ. Πανά, Φ. Αθανασιάδου-Πιπεροπούλου

(KIR2DS, KIR3DS) (26). Οι υποδοχείς με μακρά κυτταροπλασματική ουρά προάγουν την ανασταλτική σηματοδότηση, ενώ οι υποδοχείς με βραχεία την επαγωγική σηματοδότηση. Ο τύπος L περιέχει συγκεκριμένες αλληλουχίες ITIMS (Immunoreceptor tyrosine based inhibition motifs) η φωσφορυλίωση των οποίων οδηγεί στην ενεργοποίηση μίας τυροσινικής φωσφατάσης, που με τη σειρά της αναστέλλει τη λειτουργία ενδοκυττάριων πρωτεϊνών με τελικό αποτέλεσμα την αναστολή της δράσης των ΝΚ κυττάρων. Αντίστοιχα, ο τύπος S περιέχει τις επαγωγικές αλληλουχίες ΙΤΑMS (Ιmmunoreceptor tyrosine based activation motifs), οι οποίες συνδεόμενες με ειδικά μόρια DAP-12 (KARAP) επάγουν την κυτταροτοξική δράση των ΝΚ κυττάρων (Εικόνα 3) (27). Συνεπώς, τα κύτταρα ΝΚ μπορούν να διακρίνουν το υγιές από το «αλλοιωμένο» κύτταρο μέσω μίας φαινοτυπικής επικράτησης των KIR υποδοχέων τους, από το αν δηλαδή επικρατεί η σύνδεση των συνδετών των κυττάρων-στόχων με τους ανασταλτικούς KIR υποδοχείς ή όχι. Ο ρόλος τους, αν και ακόμα δεν είναι πλήρως κατανοητός, θεωρείται ζωτικής σημασίας στη ρύθμιση της δράσης των ΝΚ κυττάρων.

Δομή και έκφραση του γονιδίου KIR Όπως προαναφέρθηκε, η οικογένεια των KIR υποδοχέων εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 19, στη θέση 19q13.4. Η οργάνωση της δομής των ιντρονίωνεξονίων των γονιδίων ΚΙR είναι η ακόλουθη: τα εξόνια 1 και 2 κωδικοποιούν την ακολουθία σήματος ή τον οδηγό, το εξόνιο 3 κωδικοποιεί την D0 ανοσοσφαιρινική περιοχή, το εξόνιο 4 την D1 περιοχή και το εξόνιο 5 την D2 περιοχή (28). Το εξόνιο 6 κωδικοποιεί την περιοχή του συνδέτη, το εξόνιο 7 τις διαμεμβρανικές περιοχές, ενώ η κυτταροπλασματική περιοχή κωδικοποιείται από τα εξόνια 8 και 9. Το εξόνιο 3 είναι ψευδογονίδιο που συνήθως δεν εκφράζεται (29). Με βάση τα γονίδια που περιέχουν, οι απλότυποι διακρίνονται σε Α και Β (30). Ο απλότυπος Α περιλαμβάνει 6 γονιδιακές περιοχές 2DL1, 2DL3, 2DL4, 2DS4, 3DL1, 3DL2 και το 3DL3 (31). Η πιο σημαντική λειτουργική διάκριση μεταξύ των δύο απλοτύπων είναι ο αριθμός των επαγωγικών υποδοχέων που κωδικοποιούν. Έτσι ο απλότυπος Α περιέχει μόνο ένα επαγωγικό ΚΙR γονίδιο, το 2DS4, ενώ ο απλότυπος Β πολλούς συνδυασμούς, όπως 2DS1, 2DS2, 2DS3, 2DS5, 3DS1 και 2DS4 (Εικόνα 4) (32). Η έκφραση των γονιδίων KIR (transcriptional level) υπόκειται σε έλεγχο επιγενετικών αλλαγών, κυρίως μέσω μεθυλίωσης νησιδίων CpG, που περιβάλλουν την εναρκτήρια περιοχή της μετάφρασης Paediatriki 2010;73:159-166

(transcriptional start site) (33). Επιπρόσθετα, οι αμφικατευθυνόμενοι προαγωγείς (bidirectional promoters) ρυθμίζουν την έκφραση των KIR γονιδίων με το να αλλάζουν την κατεύθυνση της μετάφρασης στη φάση ωρίμανσης των ΝΚ κυττάρων. Ανάστροφη μεταγραφή (reverse transcription) παρατηρείται σε ανώριμα ΝΚ, που δεν εκφράζουν ΚΙR υποδοχείς (34). Η κατεύθυνση της μετάφρασης παίζει σημαντικό ρόλο, διότι οδηγεί σε μία ποικιλόμορφη έκφραση γονιδίων KIR και στην εμφάνιση διαφορετικών υποπληθυσμών ΝΚ, που εκφράζουν διαφορετικούς συνδυασμούς επιφανειακών ανασταλτικών και επαγωγικών υποδοχέων, οι οποίοι απαντούν με διαφορετικό τρόπο στα διάφορα ερεθίσματα.

Η τυποποίηση των γονιδίων KIRs Η τυποποίηση των γονιδίων KIRs μπορεί να γίνει με δύο τρόπους: είτε προσδιορίζοντας συγκεκριμένο τόπο (locus specific), είτε συγκεκριμένα αλληλόμορφα γονιδία (allele specific). Η τυποποίηση τόπου ανιχνεύει την παρουσία ή την απουσία συγκεκριμένου γονιδίου σε ένα άτομο παρέχοντας το προφίλ του KIR ρεπερτορίου (KIR profile). Τόσο η αλυσιδωτή αντίδραση PCR SSR (sequence specific priming), όσο και η PCR SSOP (sequence specific oligonucleotide probe) εφαρμόζονται για την ανακάλυψη νέων τόπων και μη ανιχνεύσιμων μέχρι σήμερα αλληλομόρφων (34,35). Μέχρι στιγμής, πάνω από 100 ΚΙR ρεπερτορίων (KIR profile) έχουν προσδιοριστεί. Μέθοδος εκλογής για τον προσδιορισμό συγκεκριμένου απλότυπου ΝΚ κυττάρων κλώνων αποτελεί η μέθοδος RT PCR (Reverse Transcriptase PCR). Κυκλοφορούν διάφορα μονοκλωνικά αντισώματα για το σκοπό αυτό, όμως η ειδικότητά τους είναι περιορισμένη λόγω της υψηλής ομολογίας των KIR ισοτόπων. Τα ΚΙR και αιματολογικές κακοήθειες Η ανάπτυξη και εξέλιξη μιας αιματολογικής κακοήθειας βασίζεται στον ανεξέλεγκτο κλωνικό πολλαπλασιασμό των καρκινικών αιμοποιητικών κυττάρων και οφείλεται στην ικανότητά τους να διαφεύγουν της ανοσοεπιτήρησης από τα ανοσορυθμιστικά κύτταρα του οργανισμού (36,37). Υπάρχουν πολλές θεωρίες που προσπαθούν να ερμηνεύσουν το φαινόμενο της διαφυγής: 1) εξαφάνιση ή αλλοίωση των ειδικών επιφανειακών αντιγόνων από την επιφάνεια του καρκινικού κλώνου με αποτέλεσμα να μην αναγνωρίζονται από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, 2) επεξεργασία των καρκινικών αντιγόνων στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, αλλά αδυναμία σύνδεσής τους με τάξης Ι μόρια του MHC, με αποτέλεσμα το καρκινικό αντιγόνο να μην είναι

163

Κύτταρα φυσικoί φονείς και υποδοχείς KIRs

Απλότυπος Α 3DL3 2DL3 2DP1 2DL1 3DP1

2DL4 3DL1 2DS4

Απλότυπος B 3DL3 2DS2 2DL2 3DP1

2DL4 3DS1 2DL5 2DS5 2DS1 3DL2

3DL2

Εικόνα 4. H γονιδιακή ακολουθία των δύο KIR απλοτύπων, Α και Β (Mary Carrington et al. The KIR Gene Cluster. Basic Research Program, SAIC, Inc., National Cancer Institute, Frederick, USA).

ανοσογόνο, 3) διαταραχή της δομής του υποδοχέα TCR των κυτταροτοξικών Τ-ΛΚ και 4) έλλειψη των ειδικών υποδοχέων από τα καρκινικά κύτταρα (CD80, CD86) που λειτουργούν συνδιεγερτικά για την ενεργοποίηση των Τ-ΚΛ (38). Όλα τα προαναφερθέντα φαινόμενα καταδεικνύουν τον καταλυτικό ρόλο που παίζουν τα κύτταρα ΝΚ στην άμεση λύση των καρκινικών κυττάρωνστόχων. Θεωρείται ότι μετά τη σύνδεση των ΝΚ κυττάρων σε κύτταρα-στόχους, η ενεργοποίηση των πρώτων ρυθμίζεται από μία ισορροπία σημάτων που προέρχονται τόσο από ανασταλτικούς, όσο και από τους επαγωγικούς KIR υποδοχείς. Στην ισορροπία αυτή, η επικράτηση των ανασταλτικών ή των επαγωγικών σημάτων θα αποτελέσει και τη βάση για το αν το αιματολογικό κύτταρο-στόχος θα καταστραφεί άμεσα ή θα αναγνωριστεί ως φυσιολογικό. Σε έναν περιορισμένο αριθμό μελετών ερευνήθηκε ο ανοσορυθμιστικός ρόλος των ΝΚ κυττάρων στην προδιάθεση εμφάνισης οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (ΟΛΛ) και χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ΧΜΛ), όπως επίσης και η αντίσταση των βλαστών στην κυτταροτοξική ιδιότητα των ΝΚ κυττάρων (39-41). Συγκεκριμένα, οι Zhang και συν. μελέτησαν τους πολυμορφισμούς των γονιδίων ΚΙR σε σχέση με την εμφάνιση λευχαιμίας, όπου και παρατηρήθηκε ότι ο γονότυπος ΚΙR2DS4 εμφανιζόταν με πολύ υψηλή συχνότητα σε ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (προδιαθεσικός παράγοντας susceptible gene), ενώ ο γονότυπος KIR2DS3 φαίνονταν να παίζει προστατευτικό ρόλο στην εμφάνιση οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (προστατευτικός παράγοντας), εφόσον παρουσίασε μία στατιστικά αρνητική συσχέτιση με την εμφάνιση ΟΛΛ. Παράλληλα ο γονότυπος KIR2DS1 παρουσίαζε υψηλότερη έκφραση, όχι όμως στατιστικά σημαντική, στα άτομα σε οξεία λεμφοβλαστική και μη λεμφοβλαστική λευχαιμία (39). Αντίστοιχα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και σε πειραματικές μελέτες, όπως η έρευνα των Feuchtiger και συν., κατά την οποία μελέτησαν την κυτταρολυτική δραστικότητα των ΝΚ

κλώνων σε βλάστες από παιδιατρικούς ασθενείς με Β-ΟΛΛ εξετάζοντας το κατά πόσο, αφενός η ποσοτική έκφραση των HLA I πάνω στην επιφάνεια των βλαστών και αφετέρου η φαινοτυπική έκφραση των KIR στην επιφάνεια των ΝΚ, επηρεάζουν την κυτταρολυτική δραστηριότητα των ΝΚ κυττάρων. Από τα αποτελέσματά τους συμπέραναν ότι οι βλάστες με χαμηλή έκφραση HLA I καταστρέφονταν από την πλειοψηφία (79%) των ΝΚ κλώνων, ανεξάρτητα από τον γονότυπο KIR, όμως στους βλάστες με υψηλή έκφραση του ΗLΑ Ι o γονότυπος των KIR έπαιζε σημαντικό ρόλο. Στη δεύτερη περίπτωση, η απουσία επιπρόσθετα προσδετών για τους λευχαιμικούς βλάστες, οδηγούσε σε άρση της ανασταλτικής δράσης των ΝΚ και συνεπώς σε υψηλότερα ποσοστά κυτταρόλυσης των βλαστών (42). Όσον αφορά τις περιπτώσεις ανθεκτικών καρκινικών κυττάρων, θεωρείται ότι η ανθεκτικότητά τους οφείλεται στη μεταβολή της έκφρασης συγκεκριμένων αλληλόμορφων ΗLA τάξης Ι στην επιφάνειά τους, που τα καθιστά ικανά να διαφύγουν της ανοσοεπιτήρησης και από τα κύτταρα ΝΚ, διότι ακριβώς διαταράσσεται η σύνδεσή τους με τους υποδοχείς ΚΙR. Συγκεκριμένα, το HLA G αλληλόμορφο είναι συνδέτης για έναν ανασταλτικό υποδοχέα ΚΙR, τον KIR2DL4, ο οποίος προστατεύει τα κύτταρα-στόχους από τη λύση τους (43,44). Προφανώς, καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν παρόμοιους συνδέτες, οι οποίοι συνδέονται με ανασταλτικούς υποδοχείς, φαίνεται να διαφεύγουν πιο εύκολα της ανοσοεπιτήρησης (43). Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι το φαινόμενο της διαφυγής από την ανοσοεπιτήρηση και της ανθεκτικότητας των καρκινικών κυττάρων δεν οφείλεται μόνο στην ενεργοποίηση ανασταλτικών υποδοχέων ΚΙR, όπως προαναφέρθηκε, αλλά συγχρόνως και σε ανεπαρκή σύνδεση και ενεργοποίηση και άλλων κυτταροτοξικών υποδοχέων των ΝΚ κυττάρων (45). Έτσι η ανεπαρκής παρουσία μορίων προσκόλλησης ΙCAMs στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων και ιδιαίτερα του ICAM 1, δυσχεραίνει τόσο την προσκόλληση Παιδιατρική 2010;73:159-166

164

Ζ. Δ. Πανά, Φ. Αθανασιάδου-Πιπεροπούλου

του ΝΚ κυττάρου στο καρκινικό κύτταρο, όσο και την προαγωγή επαγωγικών σημάτων για την ενεργοποίηση και άλλων ανοσιακών κυττάρων, καθιστώντας έτσι το καρκινικό κύτταρο ανθεκτικό (46). Κατ’ ανάλογο τρόπο, αντίσταση στην κυτταροτοξική δράση του ΝΚ κυττάρου παρουσιάζουν τα καρκινικά κύτταρα που ανθίστανται στη σύνδεσή τους με περφορίνη και κατ’ επέκταση στη λύση τους (perforin/ granzyme-B mediated lysis) (47). Η ικανότητα των ΝΚ κυττάρων να «ελέγξουν» την πορεία μίας λευχαιμίας, αποκαλύφθηκε και σε μελέτες με αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων. Κατ’ αυτό τον τρόπο διερευνήθηκε η αντιλευχαιμική δράση που δυνητικά μπορεί να έχουν τα ΝΚ κύτταρα του δότη στο λευχαιμικό κλώνο του λήπτη ύστερα από μεταμόσχευση μυελού των οστών (graft-versus-tumor response, GVT). Σε μία μελέτη, η αλλογενής μεταφορά ΝΚ κυττάρων ως θεραπεία διάσωσης (salvage therapy) σε ασθενείς με μυελογενή λευχαιμία οδήγησε σε ύφεση της νόσου (48). Στους συγκεκριμένους μάλιστα ασθενείς η παν-κυτταροπενία, που είχε προκληθεί από την προηγηθείσα χημειοθεραπεία, είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της IL 15, που με τη σειρά της επιδρούσε ευεργετικά στην ανάπτυξη (in-vivo expansion) των ΝΚ του δότη στο μυελό του λήπτη. Κάποιοι ερευνητές θεωρούν ότι είναι εφικτή και συνάμα αποδοτική η in-vitro καλλιέργεια των ώριμων ΝΚ του δότη, πριν από την αλλογενή μεταμόσχευση. Ανεξάρτητα όμως από τη μέθοδο καλλιέργειας, σημαντικότερος παράγοντας για την αντιλευχαιμική δράση των ΝΚ κυττάρων είναι η σωστή επιλογή τους. Θεωρείται ότι τα κατάλληλα ΝΚ είναι αυτά που εκφράζουν KIR υποδοχείς για προσδέτες HLA οι οποίοι δεν ανευρίσκονται στα λευχαιμικά κύτταρα του λήπτη, ιδιαίτερα όταν αυτοί οι προσδέτες ανευρίσκονται σε κύτταρα του δότη (missing KIR ligand model) (49). Η εξαιρετική σημασία των HLA του δότη φάνηκε και σε άλλες μελέτες, όπως αυτή των Ruggeri και συν., που ερεύνησαν τη συσχέτιση των γονιδίων ΚΙR με την υποτροπή της νόσου σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου οξεία μυελογενή λευχαιμία, οι οποίοι προηγουμένως υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (50). Διαπιστώθηκε ότι η αντιλευχαιμική δράση του μοσχεύματος και η προστασία από GVHD (graft versus host disease) εξαρτάται από τον συνδυασμό KIR του δότη και τα HLA-C του λήπτη (51-53). Σε προοπτικές μελέτες κοόρτης με ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς που υποβάλλονταν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών βρέθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση της υποτροπής της νόσου, όταν στα ΝΚ κύτταρα του δότη εκφράζοPaediatriki 2010;73:159-166

νταν ανασταλτικοί υποδοχείς KIR, KIR2DL1 και στα κύτταρα του λήπτη οι υποδοχείς αυτοί συνδέονταν με αλλήλια HLA-C. Αποτέλεσμα της σύνδεσης αυτής είναι η μη ενεργοποίηση των κυττάρων φονέων του δότη και προφανώς η αναστολή της κυτταρόλυσης των λευχαιμικών βλαστών του λήπτη (54). Αντίθετα, σε ασθενείς με έκφραση αλληλίων HLA-C, δεν επιτυγχανόταν σύνδεση με τα ανασταλτικά KIR, όπως τα KIR 2DL1 του δότη, με αποτέλεσμα την τελική ενεργοποίηση των ΝΚ κυττάρων τους και συνεπώς την καταστροφή των λευχαιμικών κυττάρων του λήπτη. Επιπρόσθετα, σε άλλες ερευνητικές εργασίες μελετήθηκε και η επίδραση των Τ-λεμφοκυττάρων του δότη σε αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών σε ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία. Οι Cooley και συν. έδειξαν ότι σε αλλογενή μυελικά μοσχεύματα που είχαν τροποποιηθεί έτσι ώστε να περιέχουν μικρό αριθμό Τ-λεμφοκυττάρων (Τ-cell depleted), εκφράζονταν περισσότεροι υποδοχείς KIR στα ΝΚ του μοσχεύματος την ημέρα 100 και παράλληλα παρατηρήθηκε ελαττωμένη παραγωγή INF-γ, σε σχέση με τα μοσχεύματα εκείνα στα οποία δεν είχε τροποποιηθεί η συγκέντρωση των Τ-λεμφοκυττάρων (55). Η αυξημένη παραγωγή της INF-γ σχετίστηκε με ελαττωμένη έκφραση ΚΙR, με αυξημένο κίνδυνο GVHD και τελικά με μικρότερη επιβίωση (55). Συνεπώς, για να εξαγάγουμε σαφή συμπεράσματα όσον αφορά την κλινική σημασία των NK κυττάρων και των υποδοχέων KIR, ως ανοσοτροποποιητικών παραγόντων, κυρίως στη μεταμόσχευση του μυελού των οστών, απαιτούνται περισσότερες προοπτικές και τυχαιοποιημένες μελέτες. Η εξωγενής χορήγηση μονοκλωνικών αντισωμάτων τα οποία θα αναστείλουν ειδικά το σύμπλεγμα KIR- MHC I κατά τέτοιο τρόπο ώστε να μπλοκάρουν την ενεργοποίηση των ανασταλτικών KIR υποδοχέων, είναι υπό διερεύνηση. Το ερευνητικό ενδιαφέρον στον τομέα της ανοσοθεραπείας του καρκίνου εστιάζεται πλέον στη δημιουργία αυτόλογων γενετικά τροποποιημένων ΝΚ κυττάρων με επαγωγικούς KIR υποδοχείς που θα αναγνωρίζουν και θα στοχεύουν στους ειδικούς συνδέτες στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων. Για την in vitro και in vivo ενεργοποίηση των ΝΚ κυττάρων διερευνάται και ο ρόλος πληθώρας κυτταροκινών (IL-5, IL-18, IL-21). Η παραγωγή και χρήση του νέου μονοκλωνικού αντισώματος (1-7F9) έναντι ειδικών ανασταλτικών υποδοχέων KIR, οδήγησε σε in vitro και in vivo προαγωγή της κυτταρόλυσης των βλαστών σε οξεία μυελογενή λευχαιμία σε επίμυες (56). Εν κατακλείδι, η στροφή του ερευνητικού ενδιαφέροντος προς τις διαταραχές των ανοσολογικών

165

Κύτταρα φυσικoί φονείς και υποδοχείς KIRs

μηχανισμών στην καρκινογένεση και εξέλιξη του καρκίνου, μπορεί να βοηθήσει όχι μόνο στη βαθύτερη κατανόηση των παθογενετικών μηχανισμών του, αλλά και στη μελλοντική αξιοποίηση των μηχανισμών «κάθαρσης» των καρκινικών κυττάρων για τη στοχευμένη ανοσοθεραπεία των πασχόντων από αιματολογική κακοήθεια.

Βιβλιογραφία

1. Ljunggren HG, Karre K. In search of the “missing self ”: MHC molecules and NK cell recognition. Immunol Today 1990;11:237-274.

2. Kim R, Emi M, Tanabe K. Cancer Immunoediting: from immune surveillance to immune escape. Immunol 2007; 121:1-14.

3. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer Immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002;3:991-998.

4. Foss FM. Immunologic mechanisms of antitumor activity.

Semin Oncol 2002;29(Suppl 7):5-11.

5. Lin J, Weiss A. T cell receptor signaling. J Cell Sci 2001;114: 243-244.

6. Biassoni R, Ugolotti E, De Maria A. NK cell receptors and their interactions with MHC. Curr Pharm Des 2009;15: 3301-3310.

7. Urosevic M, Trojan A, Dummer R. HLA-G and its KIR ligands in cancer-another enigma yet to be solved? J Pathol 2002;196:252-253.

8. Kulkarni S, Martin MP, Carrington M. The Yin and Yang of HLA and KIR in human disease. Semin Immunol 2008;20: 343-352.

9. Qi Y, Martin MP, Gao X, Jacobson L, Goedert JJ, Buchbinder S, et al. KIR/HLA pleiotropism: protection against both HIV and opportunistic infections. PLoS Pathog 2006;2:79.

10. M cQueen KL, Dorighi KM, Guethlein LA, Wong R, Sanjanwala B, Parham P. Donor-recipient combinations of group A and B KIR haplotypes and HLA class I ligand affect the outcome of HLA-matched, sibling donor hematopoietic cell transplantation. Hum Immunol 2007;68:309-323.

11. Pellett F, Siannis F, Vukin I, Lee P, Urowitz MB, Gladman DD. KIRs and autoimmune disease: studies in systemic lupus erythematosus and scleroderma. Tissue Antigens 2007;1(69 Suppl):106-108.

12. Van der Slik AR, Alizadeh BZ, Koeleman BP, Roep BO, Giphart MJ. Modelling KIR-HLA genotype disparities in type 1 diabetes. Tissue Antigens 2007;69(Suppl 1):101-105.

13. R iley JK, Yokoyama WM. NK cell tolerance and the maternal-fetal interface. Am J Reprod Immunol 2008;59(5 Suppl):371-387.

14. Gamberg CG, Andersson LC, Ruutu P, Timonen TT, Hänninen A, Vuopio P, et al. Decrease of the major high molecular weight surface glucoprotein of human granulocytes in monosomy 7 associated with defective chemotaxis.

Blood 1979;54:401-406.

15. Κορακάκη ΓΧ, Δανιηλίδης ΜΑ. Ανοσοσφαιρινικοί υποδοχείς φόνευσης και κύτταρα φυσικοί φονείς: κλινικές προοπτικές. Ελληνική Ιατρική 2007, 73:7-17.

16. Empson VG, McQueen FM, Dalbeth N. The natural killer cell: a further innate mediator of gouty inflammation?

Immunol Cell Biol 2010;88:24-31.

17. Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA. The biology of

human natural killer-cell subsets. Trends Immunol 2001; 22:633-640.

18. Biassoni R, Cantoni C, Pende D, Sivori S, Parolini S, Vitale M, et al. Human natural killer cell receptors and co-receptors. Immunol Rev 2001;181:203-214.

19. Barten R, Torkar M, Haude A, Trowsdale J, Wilson MJ. Divergent and convergent evolution of NK-cell receptors.

Trends Immunol 2001;22:52-57.

20. Wilson MJ, Torkar M, Haude A, Milne S, Jones T, Sheer D, et al. Plasticity in the organization and sequences of human KIR/ILT gene families. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97: 4778-4783.

21. Renedo M, Arce I, Montgomery K, Roda-Navarro P, Lee E, Kucherlapati R, et al. A sequence-ready physical map of the region containing the human natural killer gene complex on chromosome 12p12.3-p13.2. Genomics 2000; 65:129-136.

22. Borrego F, Kabat J, Kim DK, Lieto L, Maasho K, Peña J, et al. Structure and function of major histocompatibility complex (MHC) class I specific receptors expressed on human natural killer (NK) cells. Mol Immunol 2002; 38(Suppl 9):637-660.

23. C erwenka A, Lanier L. Ligands for natural killer cell receptors: redundancy or specificity. Immunol Rev 2001; 181:158-169.

24. B iassoni R, Cantoni C, Falco M, Verdiani S, Bottino C, Vitale M, et al. The human leukocyte antigen (HLA)-Cspecific “activatory” or “inhibitory” natural killer cell receptors display highly homologous extracellular domains but differ in their transmembrane and intracytoplasmic portions. J Exp Med 1996;183:645-650.

25. C olonna M, Samaridis J. Cloning of immunoglobulinsuperfamily members associated with HLA-C and HLA-B recognition by human natural killer cells. Science 1995;268: 405-408.

26. Blery M, Olcese L, Vivier E. Early signaling via inhibitory and activating NK receptors. Hum Immunol 2000;61:51-64.

27. Lanier LL, Corliss BC, Wu J, Leong C, Phillips JH. Immunoreceptor DAP12 bearing a tyrosine-based activation motif is involved in activating NK cells. Nature 1998;391:703-707.

28. Lanier LL. NK cell recognition. Annu Rev Immunol 2003; 15:308-314.

29. Trowsdale J, Barten R, Haude A, Stewart CA, Beck S, Wilson MJ. The genomic context of natural killer receptor extended gene families. Immunol Rev 2001;181:20-38.

30. Wilson MJ, Torkar M, Haude A, Milne S, Jones T, Sheer D, et al. Plasticity in the organization and sequences of human KIR/ILT gene families. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97: 4778-4483.

31. W itt CS, Dewing C, Sayer DC, Uhrberg M, Parham P, Christiansen FT. Population frequencies and putative haplotypes of the killer cell immunoglobulin-like receptor sequences and evidence for recombination. Transplantation 1999;68:1784-1789.

32. M axwell LD, Wallace A, Middleton D, Curran MD. A common KIR2DS4 deletion variant in the human that predicts a soluble KIR molecule analogous to the KIR1D molecule observed in the rhesus monkey. Tissue Antigens 2002;60:254-258.

33. Chan HW, Miller JS, Moore MB, Lutz CT. Epigenetic control of highly homologous killer Ig-like receptor gene alleles. J Immunol 2005;175:5966-5974. Παιδιατρική 2010;73:159-166

166

Ζ. Δ. Πανά, Φ. Αθανασιάδου-Πιπεροπούλου

34. Davies GE, Locke SM, Wright PW, Li H, Hanson RJ, Miller JS, et al. Identification of bidirectional promoters in the human KIR genes. Genes Immun2007;8:245-253.

35. Gomez-Lozano N, Vilches C. Genotyping of human killercell immunoglobulin-like receptor genes by polymerase chain reaction with sequence-specific primers: an update.

Tissue Antigens 2002;59:184-193.

36. Crum KA, Logue SE, Curran MD, Middleton D. Development of a PCR-SSOP approach capable of defining the natural killer cell inhibitory receptor (KIR) gene sequence repertoires. Tissue Antigens. 2000;56:313-326.

37. Waldhauer I, Steinle A. NK cells and cancer immunosurveillance. Oncogene 2008;27:5932-5943.

38. Γ αρύφαλλος Α. Μηχανισμοί διαφυγής από την ανοσιακή απάντηση. Εσωτερική Παθολογία. 1η έκδοση. Θεσσαλονίκη: University Studio Press, 1998. σ. 55.

39. Z hang Y, Wang B, Ye S, Liu S. Killer cell immunoglobulinlike receptor gene polymorphisms in patients with leukemia: Possible association with susceptibility to the disease. Leuk Res 2010;34:55-58.

40. C hen AM, Guo XM, Yan WY, Xie SM, Zhu N, Wang XD, et al. Polymorphism of killer cell immunoglobulin-like receptor gene and its correlation with leukemia. J Exp Hematol 2007;15:35-38.

41. Z hao XY, Chang YJ, Huang XJ. Differential expression levels of killer immunoglobin-like receptor genotype in patients with hematological malignancies between highrisk and standard-risk groups. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 2008;16(4):746-749.

42. Feuchtinger T, Pfeiffer M, Pfaffle A, Teltschik HM, Wernet D, Schumm M, et al. Cytolytic activity of NK cell clones against acute childhood precursor-B-cell leukaemia is influenced by HLA class I expression on blasts and the differential KIR phenotype of NK clones.Bone Marrow Transplant 2009;43:875-881.

43. Pazmany L, Mandelboim O, Vales-Gomez M, Davis DM, Reyburn HT, Strominger JL. et al. Protection from natural killer cell-mediated lysis by HLA-G expression on target cells. Science 1996;274:792-795.

44. Mandelboim O, Pazmany L, Davis DM, Valés-Gómez M, Reyburn HT, Rybalov B, et al. Multiple receptors for HLA-G on human natural killer cells. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:1461-1470.

45. A oudjit F, Potworowski EF, St-Pierre Y. Bi-directional induction of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 during T lymphoma/ endothelial cell contact: implication of ICAM-1. J Immunol 1998;160:2967-2973.

46. F iore E, Fusco C, Romero P, Stamenkovic I. Matrix metalloproteinase 9 (MMP-9/gelatinase B) proteolytically cleaves

Paediatriki 2010;73:159-166

ICAM-1 and participates in tumor cell resistance to natural killer cell-mediated cytotoxicity. Oncogene 2002;21:52135223.

47. K ägi D, Ledermann B, Bürki K, Seiler P, Odermatt B, Olsen KJ, et al. Cytotoxicity mediated by T cells and natural killer cells is greatly impaired in perforin-deficient mice. Nature 1994;369:31-37.

48. Morishima Y, Yabe T, Matsuo K, Kashiwase K, Inoko H, Saji H, et al; Japan Marrow Donor Program. Effects of HLA allele and killer immunoglobulin-like receptor ligand matching on clinical outcome in leukemia patients undergoing transplantation with T-cell-replete marrow from an unrelated donor. Biol Blood Marrow Transplant 2007;13:315-328.

49. Grzywacz B, Miller JS, Verneris MR. Use of natural killer cells as immunotherapy for leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2008;21:467-483.

50. R uggeri L, Capanni M, Urbani E, Perruccio K, Shlomchik WD, Tosti A, et al. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants.

Science 2002;295:2097-2100.

51. Hsu KC, Keever-Taylor CA, Wilton A, Pinto C, Heller G, Arkun K, et al. Improved outcome in HLA-identical sibling hematopoietic stem-cell transplantation for acute myelogenous leukemia predicted by KIR and HLA genotypes.

Blood 2005;105:4878-4884.

52. B ornhauser M, Schwerdtfeger R, Martin H, Frank KH, Theuser C, Ehninger G. Role of KIR ligand incompatibility in hematopoietic stem cell transplantation using unrelated donors. Blood 2004;103:2860-2861.

53. Giebel S, Locatelli F, Lamparelli T, Velardi A, Davies S, Frumento G, et al. Survival advantage with KIR ligand incompatibility in hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Blood 2003;102:814-819.

54. T riplett BM, Horwitz EM, Iyengar R, Turner V, Holladay MS, Gan K, Behm FG, Leung W. Effects of activating NK cell receptor expression and NK cell reconstitution on the outcomes of unrelated donor hematopoietic cell transplantation for hematologic malignancies. Leukemia 2009; 23:1278-1287.

55. Cooley S, McCullar V, Wangen R, Bergemann TL, Spellman S, Weisdorf DJ, et al. KIR reconstitution is altered by T cells in the graft and correlates with clinical outcomes after unrelated donor transplantation. Blood 2005;106:43704376.

56. Romagné F, André P, Spee P, Zahn S, Anfossi N, Gauthier L, et al. Preclinical characterization of 1-7F9, a novel human anti-KIR receptor therapeutic antibody that augments natural killer-mediated killing of tumor cells.

Blood 2009;114:2667-2677.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

167

Προγεννητική υδρονέφρωση: νεότερες απόψεις A. Σιώμου1, Κ. Ι. Στεφανίδης2, Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου1, Σ. Ανδρονίκου3 Περίληψη: Η συχνότητα της προγεννητικής υδρονέφρωσης (ΠΥ) έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια ως αποτέλεσμα της ευρείας χρήσης του προγεννητικού υπερηχογραφικού ελέγχου στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης. Η απουσία ομοφωνίας σχετικά με τη διερεύνηση μετά τη γέννηση των βρεφών με ΠΥ θέτει τον παιδίατρο συχνά αντιμέτωπο με το δίλημμα της διερεύνησης ενός μεγάλου αριθμού παιδιών με ΠΥ ή την αυστηρότερη επιλογή αυτών που θα υποβληθούν σε έλεγχο, διατρέχοντας όμως τον κίνδυνο της υποδιάγνωσης κάποιων συγγενών ανωμαλιών του ουροποιητικού. Η ύπαρξη ιστορικού ολιγοϋδραμνίου, η επιμονή σοβαρής υδρονέφρωσης στο 3ο τρίμηνο της κύησης (προσθιοπίσθια διάμετρος νεφρικής πυέλου >15 mm), η ύπαρξη αμφοτερόπλευρης υδρονέφρωσης ή υδρονέφρωσης σε μονήρη νεφρό, καθώς και η ανεύρεση υπερηχογραφικών στοιχείων που υποδηλώνουν την ύπαρξη νεφρικής υποπλασίας/ δυσπλασίας είναι στοιχεία που σχετίζονται συχνά με την ύπαρξη συγγενών ανωμαλιών του ουροποιητικού συστήματος. Ο καθορισμός αυτών των βρεφών που αποτελούν την ομάδα υψηλού κινδύνου και απαιτούν πρώιμη διάγνωση και θεραπευτική παρέμβαση, και ο περιορισμός του απεικονιστικού ελέγχου σε εκείνα στα οποία ο κίνδυνος συγγενών ανωμαλιών του ουροποιητικού είναι μικρός θα πρέπει να αποτελεί σήμερα το στόχο της διερεύνησης και παρακολούθησης μετά τη γέννηση των βρεφών με ΠΥ.

1 Παιδιατρική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων 2 Νεφρολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων Αθηνών «Π. και Α. Κυριακού» 3 Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων Αλληλογραφία: Αικατερίνη Σιώμου eksiomou@cc.uoi.gr Τομέας Υγείας του Παιδιού Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων Τ.Θ. 1186, 451 10, Ιωάννινα

Λέξεις κλειδιά: Προγεννητική υδρονέφρωση, συγγενείς ανωμαλίες ουροποιητικού, κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση, απόφραξη ουροποιητικού.

Prenatal hydronephrosis: current views E. Siomou1, C. J. Stefanidis2, A. Siamopoulou-Mavridou1, S. Andronikou3 Abstract: The frequency of identification of prenatal hydronephrosis (PH) has increased significantly in recent years as a result of the wide use of prenatal ultrasound (US) in the second trimester of gestation.

The lack of consensus regarding the evaluation after birth of the infants with PH confronts the clinician with the dilemma between investigating a large number of infants with PH, or arranging fewer investigations and running the risk of missing some urinary tract malformations. A history of oligohydramnios, persistent severe hydronephrosis in the third trimester of gestation (anterior-posterior renal pelvic diameter >15 mm), bilateral hydronephrosis or hydronephrosis in a solitary kidney, and prenatal US findings compatible with renal hypoplasia/dysplasia are features that are frequently associated with congenital anomalies of urinary tract. Current opinion is that the aim of investigation and follow-up after birth of infants with PH should be selection of those children who comprise a highrisk group and need early diagnosis and intervention, and limitation of radiological investigation of those with low risk for congenital anomalies of the urinary tract.

1 Department of Paediatrics, University Hospital of Ioannina 2 Department of Nephrology, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens 3 Neonates Intensive Care Unit, University Hospital of Ioannina Correspondence: Ekaterini Siomou eksiomou@cc.uoi.gr Department of Child Health, Medical School, University of Ioannina Po. Box 1186, 451 10, Ioannina, Greece

Key words: Prenatal hydronephrosis, congenital urinary tract anomalies, vesicoureteral reflux, urinary tract obstruction.

Συντομογραφίες ΠΥ Προγεννητική υδρονέφρωση ΚΟΠ Κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση ΠΟΔΠ Προσθιοπίσθια διάμετρος νεφρικής πυέλου SFU Society for Fetal Urology ΠΟΣ Πυελοουρητηρική συμβολή ΥΧ Υπερηχογράφημα

Εισαγωγή Η συχνότητα της προγεννητικής υδρονέφρωσης (ΠΥ), η οποία ορίζεται ως ενδομήτρια διάταση της νεφρικής πυέλου ή/και των καλύκων, έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια ως απο-

τέλεσμα της ευρείας χρήσης του προγεννητικού υπερηχογραφικού ελέγχου στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης. Η συχνότητά της κυμαίνεται στο 0,6-4,5% των κυήσεων. Η διακύμανση αυτή οφείλεται κυρίως στα διαφορετικά κριτήρια που χρησιμοποιούνται για τον ορισμό της (1-5). Σε συστηματική ανασκόπηση στην οποία συμπεριλήφθηκαν 17 μελέτες, η συχνότητα της ΠΥ υπολογίστηκε στο 1,6% (6). Εμφανίζεται 2,5 φορές πιο συχνά στα αγόρια σε σχέση με τα κορίτσια (2,7) και είναι αμφοτερόπλευρη στο 57% των περιπτώσεων (2,8). Παιδιατρική 2010;73:167-176

168

A. Σιώμου και συν.

Αν και η διάταση της νεφρικής πυέλου μπορεί να αποτελεί μία παροδική και μεμονωμένη βλάβη (9), συχνά όμως παραμένει μετά τη γέννηση και σχετίζεται με συγγενείς ανωμαλίες του ουροποιητικού συστήματος, όπως είναι η απόφραξη του ουροποιητικού ή η κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση (ΚΟΠ) (6). Μελέτη σε μεγάλο αριθμό προγεννητικών υπερηχογραφημάτων έχει δείξει ότι στο 33% η ΠΥ παρουσίασε αυτόματη υποχώρηση, ενώ στο 67% παρέμεινε μετά τη γέννηση, οδηγώντας στην ανάγκη περαιτέρω διερεύνησης και παρακολούθησης (5). Ωστόσο, δεν υπάρχει ομοφωνία ως προς τον καταλληλότερο τρόπο διερεύνησης μετά τη γέννηση των βρεφών αυτών. Ιδιαίτερα έχει αμφισβητηθεί η αναγκαιότητα διενέργειας κυστεοουρηθρογραφίας με στόχο τη διάγνωση της ΚΟΠ σε κάθε περίπτωση ΠΥ, δεδομένου ότι προϋποθέτει καθετηριασμό της ουροδόχου κύστης και έκθεση σε ακτινοβολία (1012). Η απουσία ομοφωνίας σχετικά με τη διερεύνηση μετά τη γέννηση των βρεφών με ΠΥ βάζει τον παιδίατρο συχνά αντιμέτωπο με το δίλημμα της εκτεταμένης απεικονιστικής διερεύνησης όλων των παιδιών ή την αυστηρότερη επιλογή αυτών που θα υποβληθούν σε έλεγχο, διατρέχοντας όμως τον κίνδυνο να μην τεθεί η ορθή διάγνωση σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών με συγγενείς ανωμαλίες του ουροποιητικού (13). Στην παρούσα ανασκόπηση αναφέρονται νεότερα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με την ταξινόμηση και την αιτιολογία της ΠΥ, καθώς και τη διερεύνηση μετά τη γέννηση, με σκοπό την ορθότερη επιλογή των βρεφών που θα πρέπει να υποβάλλονται σε απεικονιστικό έλεγχο και περαιτέρω παρακολούθηση.

Ταξινόμηση της προγεννητικής υδρονέφρωσης Κατά καιρούς έχουν προταθεί διάφορα συστήματα ταξινόμησης της ΠΥ. Η μέτρηση της προσθιοπίσθιας διαμέτρου της νεφρικής πυέλου (ΠΟΔΠ) είναι το γενικότερα αποδεκτό σύστημα βαθμολόγησης (Πίνακας 1) (6). Ωστόσο, με το σύστημα αυτό δεν λαμβάνεται υπόψη η παρουσία λέπτυνσης/ ατροφίας του νεφρικού παρεγχύματος. Επίσης, συχνά η βαθμολόγηση επηρεάζεται από τις αλλαγές στη διάμετρο της νεφρικής πυέλου ως αποτέλεσμα της αύξησης του εμβρύου κατά τη διάρκεια της κύησης (14,15) και της ενυδάτωσης της μητέρας. Η αυξημένη ενυδάτωση της μητέρας αυξάνει την ΠΟΔΠ, τόσο στα έμβρυα ΠΥ, όσο και στα φυσιολογικά έμβρυα (16). Επίσης δεν υπάρχει ομοφωνία σχετικά με το ανώτερο φυσιολογικό όριο ΠΟΔΠ, αν και έχουν καθορίσει φυσιολογικές τιμές διαστάσεων Paediatriki 2010;73:167-176

Πίνακας 1. Ταξινόμηση της προγεννητικής υδρονέφρωσης σύμφωνα με την προσθιοπίσθια διάμετρο της νεφρικής πυέλου (6)

Ταξινόμηση Ήπια Μέτρια Σοβαρή

Προσθιοπίσθια διάμετρος νεφρικής πυέλου (mm) 2o τρίμηνο κύησης 3o τρίμηνο κύησης ≤7 7-10 >10

≤9 9-15 >15

της νεφρικής πυέλου στο έμβρυο σε σχέση με την ηλικία κύησης (15,17). Ως ανώτερη φυσιολογική τιμή της ΠΟΔΠ έχουν προταθεί τα 5 mm σε οποιαδήποτε ηλικία κύησης (17) ή κατά άλλους τα 7 mm στο 3ο τρίμηνο της κύησης (15). Περαιτέρω διερεύνηση προτείνεται κυρίως για τις περιπτώσεις με ΠΟΔΠ ≥7 mm (3,18) ή ≥10 mm (19,20) στο 3ο τρίμηνο της κύησης. Το σύστημα βαθμολόγησης από την Εταιρεία Εμβρυϊκής Ουρολογίας (Society for Fetal Urology: SFU) στηρίζεται στην υπερηχογραφική εκτίμηση μετά τη γέννηση του βαθμού διάτασης της νεφρικής πυέλου, του αριθμού των διατεταμένων καλύκων και της λέπτυνσης του νεφρικού παρεγχύματος (Πίνακας 2). Σε αυτό το σύστημα βαθμολόγησης, η διάταση των καλύκων αποτελεί εύρημα «κλειδί» για την περαιτέρω διερεύνηση, ενώ η διάταση της νεφρικής πυέλου, θεωρείται λιγότερο σημαντική. Επίσης η υδρονέφρωση σε έδαφος εξωνεφρικής πυέλου θεωρείται χωρίς κλινική σημασία. Ωστόσο, η χρήση αυτού του συστήματος βαθμολόγησης προϋποθέτει ότι έχει αποκλειστεί η ύπαρξη ΚΟΠ και ότι οι ασθενείς έχουν ενυδατωθεί επαρκώς με τη χορήγηση υγρών από του στόματος (21). Πρόσφατα προτάθηκε η χρήση Πίνακας 2. Ταξινόμηση της προγεννητικής υδρονέφρωσης με βάση τα υπερηχογραφικά ευρήματα μετά τη γέννηση, σύμφωνα με την Εταιρεία Εμβρυϊκής Ουρολογίας (Society for Fetal Urology: SFU) (21) Βαθμός

Υπερηχογραφικά ευρήματα

Πυέλου-καλύκων 0 Απουσία διάτασης της νεφρικής πυέλου 1 Ήπια διάταση της νεφρικής πυέλου μόνο 2 Μέτρια διάταση της νεφρικής πυέλου και λίγων καλύκων 3 Διάταση της νεφρικής πυέλου και ομοιόμορφη διάταση όλων των καλύκων, με φυσιολογικό νεφρικό παρέγχυμα 4 Παρόμοια εικόνα με το βαθμό 3 και επιπλέον λέπτυνση του νεφρικού παρεγχύματος

1 2 3

Άπω τμήματος του ουρητήρα Διάταση ουρητήρα <7 mm Διάταση ουρητήρα 7-10 mm Διάταση ουρητήρα >10 mm

169

Διερεύνηση προγεννητικής υδρονέφρωσης

Πίνακας 3. Συχνότητα συγγενών ανωμαλιών του ουροποιητικού σε σχέση με την προσθιοπίσθια διάμετρο της νεφρικής πυέλου προγεννητικά (6) Συγγενείς Ανωμαλίες Διάταση προσθιοπίσθιας διαμέτρου νεφρικής πυέλου (Μέσος όρος %) Ήπια Μέτρια Σοβαρή Κάθε ανωμαλία Απόφραξη ΠΟΣ ΚΟΠ Απόφραξη ουρητήρα Άλλες ανωμαλίες* Βαλβίδες οπίσθιας ουρήθρας

11,9 4,9 4,4 1,2 1,2 0,2

45,1 17,0 14,0 9,8 3,4 0,9

88,3 54,3 8,5 5,3 14,9 5,3

ΠΟΣ: πυελοουρητηρική συμβολή, ΚΟΠ: κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση *Σύνδρομο prune belly, σύνδρομο Vater, μονήρης νεφρός, νεφρική μάζα, αταξινόμητα σύνδρομα

του δείκτη υδρονέφρωσης (hydronephrosis index), ο οποίος έχει βρεθεί ότι έχει καλή συσχέτιση με τον βαθμό υδρονέφρωσης σύμφωνα με το SFU σύστημα βαθμολόγησης (22). Ο δείκτης αυτός απλουστεύει την αξιολόγηση των επαναλαμβανομένων υπερηχογραφημάτων των παιδιών με ΠΥ, γιατί δεν εξαρτάται από την ηλικία τους. Υπολογίζεται από την εξίσωση: Δείκτης υδρονέφρωσης (%) = 100 x (ΣΕΝ - ΕΠ) / ΣΕΝ (όπου ΣΕΝ: συνολική επιφάνεια νεφρού και ΕΠ: επιφάνεια πυέλου). Στην ουσία ο δείκτης υδρονέφρωσης εκφράζει το ποσοστό του συνόλου του νεφρού που είναι νεφρικό παρέγχυμα. Έτσι, ο φυσιολογικός νεφρός (χωρίς υδρονέφρωση) έχει δείκτη υδρονέφρωσης 100% και όσο αυξάνεται ο βαθμός της υδρονέφρωσης, η τιμή του δείκτη μειώνεται. Η αντιστοιχία των βαθμών υδρονέφρωσης του συστήματος SFU (βαθμοί 1, 2, 3, 4) με το δείκτη υδρονέφρωσης είναι: 89,3, 83,9, 73,0, και 54,6. Ο δείκτης αυτός φαίνεται ότι μπορεί να συμβάλει στην ποσοτική αξιολόγηση της υδρονέφρωσης. Σε σύγκριση με την κλασική SFU βαθμολόγηση, ο δείκτης υδρονέφρωσης θεωρείται πιο ευαίσθητος στον καθορισμό της σοβαρής υδρονέφρωσης (βαθμού 3 και 4), καθώς και στην εκτίμηση της εξέλιξης, συμβάλλοντας έτσι σημαντικά στη λήψη κλινικών αποφάσεων ως προς την αντιμετώπιση της ΠΥ. Ωστόσο, η αξιόπιστη μέτρηση του δείκτη απαιτεί εξειδικευμένο κέντρο και η χρήση του εμφανίζει κάποιους περιορισμούς, όπως είναι το μεγάλο εύρος των τιμών του για τον κάθε βαθμό υδρονέφρωσης του συστήματος SFU και η περιορισμένη αξιοπιστία του όταν χρησιμοποιείται για τη σύγκριση διαφορετικών ασθενών (22).

Αιτιολογία της προγεννητικής υδρονέφρωσης Σε συστηματική ανασκόπηση στην οποία συμπεριλήφθηκαν 1.308 βρέφη με ΠΥ αναφέρεται ότι στο 36% διαπιστώθηκαν συγγενείς ανωμαλίες του ουροποιητικού. Η στένωση της πυελοουρητηρικής συμβολής

(ΠΟΣ) ήταν η συχνότερη αιτία ΠΥ, με αύξηση της συχνότητάς της με την αύξηση του βαθμού της υδρονέφρωσης. Αντίθετα, η συχνότητα της ΚΟΠ, η οποία αποτελούσε τη δεύτερη αιτία ΠΥ, δεν βρέθηκε να αυξάνεται με την αύξηση του βαθμού της υδρονέφρωσης (6) (Πίνακας 3). Σε άλλη μελέτη, ωστόσο, η συχνότητα ΚΟΠ και η βαρύτητά της βρέθηκαν να αυξάνονται με την αύξηση του βαθμού της ΠΥ (26% σε υδρονέφρωση με ΠΟΔΠ ≥15 mm και 6% σε <15 mm) (23). Προγνωστική σημασία της μεταβολής ΠΟΔΠ κατά τη διάρκεια της κύησης Εκτός της αύξησης της συχνότητας των συγγενών ανωμαλιών του ουροποιητικού με την αύξηση του βαθμού της υδρονέφρωσης, η μεταβολή της ΠΟΔΠ κατά τη διάρκεια της κύησης επίσης βρέθηκε να αποτελεί προγνωστικό στοιχείο της πορείας μετά τη γέννηση (6). Υδρονέφρωση >7 mm στο 2ο τρίμηνο της κύησης σχετίστηκε με την παραμονή της μετά τη γέννηση, αλλά όχι και με την αναγκαιότητα χειρουργικής παρέμβασης. Αντίθετα, υδρονέφρωση >10 mm που επέμενε στο 3ο τρίμηνο της κύησης είχε θετική συσχέτιση, τόσο με την ανεύρεση υδρονέφρωσης μετά τη γέννηση, όσο και με την αναγκαιότητα χειρουργικής παρέμβασης (24). Αναδρομική μελέτη σε 280 βρέφη, τα οποία είχαν υποβληθεί σε δύο προγεννητικά υπερηχογραφήματα (ΥΧ) και πλήρη έλεγχο μετά τη γέννηση (8), έδειξε: α) Πλήρη υποχώρηση της υδρονέφρωσης στο 2ο προγεννητικό υπερηχογράφημα στο 19%, σε αυτή την ομάδα μόνο ένα βρέφος (1,8%) χρειάστηκε χειρουργική παρέμβαση μετά τη γέννηση. β) Μείωση της ΠΥ στο 35% και 3 βρέφη (3%) χρειάστηκαν χειρουργική παρέμβαση. γ) Καμία μεταβολή στο 31% και 7 βρέφη (8%) χρειάστηκαν επέμβαση. δ) Αύξηση της ΠΥ στο 16% και 11 βρέφη (24%) υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση μετά τη γέννηση. Παιδιατρική 2010;73:167-176

170

A. Σιώμου και συν.

Λαμβάνοντας συνεπώς υπόψη ότι η βελτίωση της υδρονέφρωσης προγεννητικά αποτελεί θετικό προγνωστικό στοιχείο της πορείας μετά τη γέννηση, συνιστάται να γίνεται ένας αρχικός προγεννητικός υπερηχογραφικός έλεγχος του ουροποιητικού τη 18η-24η εβδομάδα και να επαναλαμβάνεται στο 3ο τρίμηνο της κύησης (28η-34η εβδομάδα) (3,8,24-27). Προγεννητική υδρονέφρωση και ΚΟΠ Σχετικά με την ΚΟΠ η οποία διαπιστώνεται λόγω ΠΥ, πρέπει να σημειωθεί ότι σε ποσοστό 70-80% αφορά αγόρια και στο 58-70% αυτών εμφανίζεται αμφοτερόπλευρα (28-30). Το 80-90% των βρεφών με μέτρια-σοβαρή ΚΟΠ (≥3ου βαθμού) που διαπιστώνεται λόγω ΠΥ αφορά επίσης αγόρια (28,31), και στο 26-50% συνυπάρχει νεφρική υποπλασία/δυσπλασία (28,29,31). Τα παιδιά με εκτεταμένη αμφοτερόπλευρη νεφρική βλάβη αποτελούν ομάδα υψηλού κινδύνου για εμφάνιση χρόνιας νεφρικής νόσου στη μετέπειτα ζωή (28,29,31). Από την άλλη, είναι ενδιαφέρον ότι το 18-50% των βρεφών με ΠΥ και ΚΟΠ 4ου-5ου βαθμού εμφανίζει αυτόματη υποχώρηση της ΚΟΠ έως την ηλικία των 2 ετών (28,29,31,32). Προγεννητική υδρονέφρωση χωρίς κάποια συγγενή ανωμαλία του ουροποιητικού Στις περιπτώσεις ΠΥ που δεν ανευρίσκεται κάποια συγγενής ανωμαλία του ουροποιητικού τίθεται η διάγνωση της μεμονωμένης ή μη ειδικής ή ιδιοπαθούς ΠΥ. Προοπτική μελέτη των Mallik και Watson (13) έδειξε ότι η συχνότητα της μη ειδικής ΠΥ έφτανε το 49% σε σύνολο 350 βρεφών. Συστηματική ανασκόπηση έχει δείξει ότι η ήπια (<12 mm) ιδιοπαθής ΠΥ εμφανίζει υποχώρηση (9). Σε πρόσφατη μακροχρόνια προοπτική μελέτη σε 208 βρέφη με ΠΥ, στα οποία μετά τη γέννηση επέμενε ήπια διάταση της νεφρικής πυέλου (6-11 mm), χωρίς να υπάρχει ΚΟΠ, σημειώθηκε υποχώρηση της υδρονέφρωσης στο 70% έως την ηλικία των 2 ετών. Αν και στο 10,6% των παιδιών αυτών διαπιστώθηκε κάποια συγγενής ανωμαλία του ουροποιητικού κατά τη διάρκεια της παρακολούθησής τους, μόνο στο 2,4% υπήρξε σοβαρή ανωμαλία. Ωστόσο, η πλειονότητα των παιδιών με σοβαρή ανωμαλία του ουροποιητικού είχαν παρουσιάσει κατά τη διάρκεια της παρακολούθησής τους υποτροπιάζοντα επεισόδια ουρολοιμώξεων (33). Προγεννητική υδρονέφρωση και σύνδρομο Down Θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη ότι η ανεύρεση ήπιας ΠΥ (4-10 mm) στο 2ο τρίμηνο κύησης έχει συσχετιστεί με αύξηση του κινδύνου ύπαρξης συνδρόμου Down ή άλλων χρωμοσωμικών ανωPaediatriki 2010;73:167-176

μαλιών στο έμβρυο. Έμβρυα με σύνδρομο Down παρουσίαζαν ΠΥ στο 17-18%, ενώ φυσιολογικά έμβρυα στο 1,3-2,0% (2,4,34). Η ΠΥ έχει επίσης βρεθεί να αποτελεί μέρος των πολλαπλών ανωμαλιών που χαρακτηρίζουν περισσότερα από 60 σύνδρομα (35).

Διερεύνηση μετά τη γέννηση Παράμετροι που θα πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν κατά τη διερεύνηση μετά τη γέννηση των παιδιών με ΠΥ είναι: 1. Η σοβαρότητα της υδρονέφρωσης προγεννητικά.

2. Η ύπαρξη αμφοτερόπλευρης υδρονέφρωσης (αύξηση κινδύνου σοβαρών συγγενών ανωμαλιών του ουροποιητικού και επηρεασμένης νεφρικής λειτουργίας).

3. Η διάταση του ουρητήρα (ενδεικτική πιθανής ύπαρξης ΚΟΠ, απόφραξης λόγω ουρητηροκήλης, στένωσης της κυστεοουρητηρικής συμβολής, μεγαουρητήρα ή βαλβίδων οπίσθιας ουρήθρας).

4. Η λέπτυνση του νεφρικού παρεγχύματος και η αυξημένη ηχογένεια του φλοιού (ενδεικτική πιθανής νεφρικής δυσπλασίας).

5. Η ανεύρεση πάχυνσης του τοιχώματος της ουροδόχου κύστης, δοκίδωσης ή διάτασης του εγγύς τμήματος της ουρήθρας υποδηλώνει πιθανό υποκυστικό κώλυμα (βαλβίδες οπίσθιας ουρήθρας).

6. Η παρουσία ολιγοϋδράμνιου μπορεί να είναι ενδεικτική επηρεασμένης νεφρικής λειτουργίας και ελαττωμένης παραγωγής ούρων λόγω σοβαρών αμφοτερόπλευρων νεφρικών ανωμαλιών ή ανωμαλιών σε μονήρη νεφρό (36). Η αντικειμενική εξέταση του νεογνού θα πρέπει να εστιάζεται την πιθανή ανεύρεση: 1. Μονήρους ομφαλικής αρτηρίας, που έχει συσχετιστεί με συγγενείς ανωμαλίες του ουροποιητικού, κυρίως με ΚΟΠ.

2. Κοιλιακής μάζας (αποφρακτική ουροπάθεια, πλειοκυστικός δυσπλαστικός νεφρός).

3. Διατεταμένης ουροδόχου κύστης στην ψηλάφηση (βαλβίδες οπίσθιας ουρήθρας).

4. Ελλειμμάτων του κοιλιακού τοιχώματος (σύνδρομο prune belly).

5. Ανωμαλιών των πτερυγίων των αφτιών που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών του ουροποιητικού (37). Υπερηχογράφημα ουροποιητικού και κυστεοουρηθρογραφία Το ΥΧ ουροποιητικού γενικά θα πρέπει να αποφεύγεται στις πρώτες 2 ημέρες ζωής διότι η υδρονέφρωση μπορεί να υποεκτιμηθεί λόγω της ανακατανομής του εξωκυττάριου υγρού. Ωστόσο, το ΥΧ συνιστάται να γίνεται την 1η ημέρα μετά τη γέννηση σε

171

Διερεύνηση προγεννητικής υδρονέφρωσης

νεογνά με σοβαρή υδρονέφρωση αμφοτερόπλευρα ή σε μονήρη νεφρό (37). Η διενέργεια κυστεοουρηθρογραφίας σε όλες τις περιπτώσεις ΠΥ συνιστάται σε ορισμένες μελέτες, επειδή το ΥΧ μετά τη γέννηση έχει μικρή διαγνωστική αξία για την ύπαρξη και το βαθμό της ΚΟΠ (1,31,38). Ωστόσο, σε άλλες μελέτες η κυστεοουρηθρογραφία προτείνεται μόνο στις περιπτώσεις με σημαντική αύξηση ΠΟΔΠ (≥15 mm), όπως και στις περιπτώσεις με διάταση όχι μόνο της νεφρικής πυέλου αλλά και καλύκων ή/και του ουρητήρα (10-12). Η σύσταση αυτή βασίζεται στο ότι η ΚΟΠ που διαγιγνώσκεται λόγω ιστορικού ΠΥ <15 mm, συνήθως υποχωρεί χωρίς κλινικές συνέπειες (23). Εναλλακτικά, αντί της κυστεοουρηθρογραφίας, θα μπορούσε να διενεργηθεί υπερηχογραφική κυστεογραφία, η οποία αποτελεί ευαίσθητη, ειδική και χωρίς ακτινοβολία μέθοδο ανίχνευσης της ΚΟΠ (39). Ωστόσο, με την υπερηχογραφική κυστεογραφία δεν μπορεί να απεικονιστεί η οπίσθια ουρήθρα, γεγονός που αποτελεί περιορισμό της μεθόδου για τη διερεύνηση της ΠΥ στα αγόρια (40). Ωστόσο, το πρόβλημα αυτό μπορεί να ξεπεραστεί με υπερηχογραφική απεικόνιση τους ουρήθρας από το περίνεο (41). Όμως, τόσο η υπερηχογραφική κυστεογραφία, όσο και η υπερηχογραφική απεικόνιση της ουρήθρας από το περίνεο θα πρέπει να διενεργούνται σε κέντρα με αντίστοιχη εμπειρία. Αλγόριθμοι για τη διερεύνηση των παιδιών με ΠY Προτεινόμενοι αλγόριθμοι για τη διερεύνηση των παιδιών με ΠY δημοσιεύτηκαν πρόσφατα από τον Baskin L. (37). Οι προτεινόμενοι αλγόριθμοι στηρίζονται στην ύπαρξη αμφοτερόπλευρης ή ετερόπλευρης ΠΥ, καθώς και στη βαρύτητά της προγεννητικά (Εικόνες 1 και 2). Στις περιπτώσεις ήπιας ετερόπλευρης ΠΥ (ΠΟΔΠ 6-9 mm), η οποία παραμένει ήπια και μετά τη γέννηση, προτείνεται μόνο υπερηχογραφική παρακολούθηση (37). Οι Anderson et al (33), στηριζόμενοι στα ευρήματά τους από τη μακροχρόνια παρακολούθηση (μέση παρακολούθηση 11 χρόνια) παιδιών με ήπια υδρονέφρωση (6-11 mm) μετά τη γέννηση και χωρίς ΚΟΠ, προτείνουν την επανάληψη ενός ΥΧ στις 6 εβδομάδες ζωής και αν η υδρονέφρωση παραμένει ήπια (6-11 mm) και χωρίς διάταση καλύκων, την επανάληψη ενός μόνο ΥΧ στους 18-24 μήνες ζωής. Δυναμικό σπινθηρογράφημα νεφρών Το δυναμικό σπινθηρογράφημα σε συνδυασμό με χορήγηση φουροσεμίδης (διουρητικό νεφρόγραμμα) συνιστάται να διενεργείται στα βρέφη με μέτρια/σοβαρή ΠΥ, επιμένουσα >9 mm μετά τη γέν-

νηση, με σκοπό την εκτίμηση ύπαρξης απόφραξης του ουροποιητικού συστήματος, εκτιμώντας το χρόνο απέκκρισης του ραδιοφαρμάκου από τη νεφρική πύελο (Εικόνες 1 και 2) (37). Επιπλέον παρέχει το πλεονέκτημα της εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας συνολικά και του κάθε νεφρού ξεχωριστά. Στην παιδική ηλικία και ιδιαίτερα στα μικρά βρέφη, για την εκτίμηση της υδρονέφρωσης είναι προτιμότερη η χρήση του ραδιοϊσοτόπου technetium-99mmercaptoacetyltriglycine (99mTc-MAG-3), το οποίο αποβάλλεται σχεδόν αποκλειστικά με σωληναριακή έκκριση. Υπερέχει του ραδιοϊσοτόπου technetium99m-diethylenetriamine pentaacetic acid ( 99mTcDTPA) διότι εμφανίζει υψηλότερο ρυθμό απέκκρισης (40,42-44). Η εξέταση προϋποθέτει την καλή ενυδάτωση του βρέφους και τον καθετηριασμό της ουροδόχου κύστης με σκοπό την αποφυγή ψευδούς εικόνας απόφραξης λόγω παρακώλυσης της παροχέτευσης από τη γεμάτη με ούρα κύστη (44,45). Τελευταία, έχει προταθεί να εκτιμάται και ο χρόνος καθήλωσης του ραδιοϊσοτόπου 99mTc-MAG-3 στους νεφρούς (tissue tracer transit), διότι έχει βρεθεί ότι παράταση αυτού υποδεικνύει την ανάγκη χειρουργικής παρέμβασης με σκοπό τη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας του νεφρού με υδρονέφρωση. Αντίθετα, η έγκαιρη καθήλωση του ραδιοϊσοτόπου φαίνεται να αποκλείει τον κίνδυνο αυτό ακόμη και στις περιπτώσεις με αποφρακτικού τύπου απάντηση στη χορήγηση φουροσεμίδης ή σχετική νεφρική συμμετοχή <40% (46,47). Ο συνδυασμός ΥΧ ουροποιητικού και δυναμικού σπινθηρογραφήματος παρέχει τη δυνατότητα ανατομικών και λειτουργικών πληροφοριών και έχει αντικαταστήσει σήμερα την ενδοφλέβια πυελογραφία στα βρέφη, δεδομένου ότι η τελευταία προϋποθέτει έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία, χωρίς να παρέχει επιπρόσθετες πληροφορίες (40,44).

Η προφυλακτική χορήγηση αντιβιοτικών Η προφυλακτική χορήγηση αντιβιοτικών σε βρέφη με ΠΥ, ιδιαίτερα ήπιας-μέτριας βαρύτητας, παραμένει αμφιλεγόμενη. Ωστόσο, από κάποιους συνιστάται η χορήγησή της αμέσως μετά τη γέννηση σε όλα τα νεογνά μέχρι να πραγματοποιηθεί ο πρώτος υπερηχογραφικός τους έλεγχος (12). Σε διάφορες μελέτες έχει διαπιστωθεί ότι τα βρέφη με ΠΥ εμφανίζουν συχνότερα ουρολοιμώξεις σε σχέση με τα υγιή (48,49). Μελέτη σε 522 βρέφη με ΠΥ και 2.610 βρέφη χωρίς ΠΥ έδειξε ότι τα πρώτα εμφάνισαν 12 φορές συχνότερα πυελονεφρίτιδα στη διάρκεια του πρώτου χρόνου ζωής σε σχέση με τα υγιή, κυρίως τα κορίτσια (50). Μελέτες οι οποίες συσχέτισαν τον κίνδυνο ουρολοίμωξης με Παιδιατρική 2010;73:167-176

172

A. Σιώμου και συν.

Σοβαρή αμφοτερόπλευρη προγεννητική υδρονέφρωση (>15 mm στο 3o τρίμηνο κύησης)

ΧΜΠ αμοξυκιλλίνη (25 mg/kg εφάπαξ το βράδυ)

ΥΧ στο 1ο 24ωρο

Άμεσα κυστεοουρηθρογραφία (αποκλεισμός βαλβίδων οπίσθιας ουρήθρας, ουρητηροκήλης)

ΚΟΠ

Όχι ΚΟΠ

Συνέχιση ΧΜΠ Περαιτέρω διερεύνηση

Διουρητικό δυναμικό σπινθηρογράφημα ΜΑG-3

Ήπια έως μέτρια αμφοτερόπλευρη προγεννητική υδρονέφρωση (≤15 mm στο 3o τρίμηνο κύησης)

Απουσία προγεννητικών υπερηχογραφικών ευρημάτων όπως: 1. Αυξημένη ηχογένεια νεφρικού παρεγχύματος 2. Νεφρικές κύστεις 3. Διάταση ουρητήρα 4. Ουρητηροκήλη 5. Πάχυνση τοιχώματος ουροδόχου κύστης

ΥΧ μετά την 7η ημέρα ζωής ΧΜΠ έως τη διενέργεια της κυστεοουρηθρογραφίας

ΧΜΠ: χημειοπροφύλαξη, ΥΧ: υπερηχογράφημα, ΚΟΠ: κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση Εικόνα 1. Προτεινόμενη διερεύνηση μετά τη γέννηση των βρεφών με αμφοτερόπλευρη προγεννητική υδρονέφρωση (37).

την ΠΟΔΠ έδειξαν ότι ουρολοιμώξεις εμφανίζουν συνηθέστερα τα βρέφη με ΠΟΔΠ ≥15 mm (23,51). Αντίθετα, μελέτη σε 51 νεογνά με ΠΥ και ΠΟΔΠ μετά τη γέννηση <10 mm, τα οποία δεν έλαβαν αντιβιοτική προφύλαξη έδειξε ότι κανένα δεν παρουσίασε οξεία πυελονεφρίτιδα στη διάρκεια παρακολούθησης δύο ετών (52). Πρόσφατη μελέτη σε 1.514 βρέφη με ΠΥ, στα οποία μετά τη γέννηση επέμενε υδρονέφρωση 2ου βαθμού σύμφωνα με το σύστημα βαθμολόγησης της SFU, έδειξε ότι η πρώιμη διάγνωση της ΚΟΠ και η χρήση αντιβιοτικής προφύλαξης μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εμπύρετης ουρολοίμωξης (1,6%), σε σχέση με τα βρέφη που δεν διερευνήθηκαν και δεν έλαβαν Paediatriki 2010;73:167-176

αντιβιοτική προφύλαξη (4,4%). Η πλειοψηφία αυτών (75%) στον έλεγχο που ακολούθησε βρέθηκε να εμφανίζει ΚΟΠ. Έτσι οι ερευνητές συνιστούν στα βρέφη στα οποία επιμένει υδρονέφρωση 2ου βαθμού μετά τη γέννηση να λαμβάνουν αντιβιοτική προφύλαξη και να διερευνώνται με κυστεοουρηθρογραφία σε σύντομο χρονικό διάστημα (53). Συμπερασματικά, ο στόχος της διερεύνησης μετά τη γέννηση των βρεφών με ΠΥ θα πρέπει να επικεντρώνεται στο να καθοριστούν τα βρέφη με αυξημένο κίνδυνο για συγγενείς ανωμαλίες του ουροποιητικού συστήματος που απαιτούν πρώιμη διάγνωση και θεραπευτική παρέμβαση και να

173

Διερεύνηση προγεννητικής υδρονέφρωσης

Ετερόπλευρη προγεννητική υδρονέφρωση

Ήπια: 6-9 mm στο 3ο τρίμηνο

Μέτρια: 9-15 mm στο 3ο τρίμηνο Σοβαρή: >15 mm στο 3ο τρίμηνο

ΥΧ* (μετά την 7η ημέρα)

ΧΜΠ αμοξυκιλλίνη (25 mg/kg εφ’ άπαξ το βράδυ)

Ήπια: 6-9 mm**

Μέτρια: 9-15 mm Σοβαρή: >15 mm

ΥΧ στους 3 μήνες

ΧΜΠ αμοξυκιλλίνη (25 mg/kg εφ’ άπαξ το βράδυ)

ΥΧ* (>48 ώρες και <14η ημέρα ζωής)

Ήπια: 6-9 mm

Μέτρια: 9-15 mm Σοβαρή: >15 mm

Κυστεοουρηθρογραφία

KOΠ ≥2 βαθμού

Όχι ΚΟΠ

Ήπια: 6-9 mm Συνέχιση ΧΜΠ Περαιτέρω έλεγχος

*ΥΧ σε 48 ώρες όταν συνυπάρχει: 1. Αυξημένη ηχογένεια νεφρικού παρεγχύματος 2. Νεφρικές κύστεις 3. Διάταση ουρητήρα 4. Ουρητηροκήλη

Διακοπή ΧΜΠ ΥΧ σε 3 μήνες

Μέτρια: 9-15 mm Σοβαρή: >15 mm Συνέχιση ΧΜΠ ΜΑG-3 σπινθηρογράφημα μετά την 6η εβδομάδα ζωής

** Κυστεοουρηθρογραφία όταν συνυπάρχει: 1. Διάταση καλύκων ή ουρητήρα 2. Αυξημένη ηχογένεια νεφρικού παρεγχύματος 3. Μη καλή φλοιομυελική διαφοροποίηση 4. Πάχυνση τοιχώματος ουροδόχου κύστης

ΥΧ: υπερηχογράφημα, ΧΜΠ: χημειοπροφύλαξη, ΚΟΠ: κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση Εικόνα 2. Προτεινόμενη διερεύνηση μετά τη γέννηση των βρεφών με ετερόπλευρη προγεννητική υδρονέφρωση (37).

περιοριστεί ο έλεγχος σε αυτά τα οποία έχουν μικρή πιθανότητα εμφάνισης συγγενών ανωμαλιών του ουροποιητικού. Η ύπαρξη ιστορικού ολιγοϋδραμνίου, η επιμονή σοβαρής υδρονέφρωσης στο 3ο τρίμηνο της κύησης (ΠΟΔΠ >15 mm), η ύπαρξη αμφοτερόπλευρης ΠΥ ή υδρονέφρωσης σε μονήρη νεφρό, καθώς και η ανεύρεση υπερηχογραφικών στοιχείων που υποδηλώνουν την ύπαρξη πιθανής νεφρικής υποπλασίας/δυσπλασίας είναι στοιχεία που συχνά σχετίζονται με την ανεύρεση συγγενών ανωμαλιών του ουροποιητικού συστήματος και καθορίζουν την ομάδα υψηλού κινδύνου που απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση, παρακολούθηση και αντιμετώπιση.

Βιβλιογραφία

1. Dudley JA, Haworth JM, McGraw ME, Frank JD, Tizard EJ. Clinical relevance and implications of antenatal hydrone-phrosis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997; 76:F31-33.

2. Havutcu AE, Nikolopoulos G, Adinkra P, Lamont RF. The association between fetal pyelectasis on second trimester ultrasound scan and aneuploidy among 25,586 low risk unselected women. Prenat Diagn 2002;22:1201-1206.

3. Ismaili K, Hall M, Donner C, Thomas D, Vermeylen D, Avni FE; Brussels Free University Perinatal Nephrology Study Group. Results of systematic screening for minor degrees of fetal renal pelvis dilatation in an unselected population. Am J Obstet Gynecol 2003;188:242-246.

4. Coco C, Jeanty P. Isolated fetal pyelectasis and chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2005;193:732-738.

5. C ordero L, Nankervis CA, Oshaughnessy RW, Koff SA, Παιδιατρική 2010;73:167-176

174

A. Σιώμου και συν.

Giannone PJ. Postnatal follow-up of antenatal hydronephrosis: a health-care challenge. J Perinatol 2009;29: 382-387.

6. L ee RS, Cendron M, Kinnamon DD, Nguyen HT. Antenatal hydrnonephrosis as a predictor of postnatal outcome: A meta-analysis. Pediatrics 2006;118:586-593.

7. G arne E, Loane M, Wellesley D, Barisic I; Eurocat Working Group. Congenital hydronephrosis: prenatal diagnosis and epidemiology in Europe. J Pediatr Urol 2009;5:47-52.

8. S ignorelli M, Cerri V, Taddei F, Groli C, Blanchi UA. Prenatal diagnosis and management of mild fetal pyelectasis: implications for neonatal outcome and followup. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005;118:154-159.

9. S idhu G, Beyene J, Rosenblum ND. Outcome of isolated antenatal hydronephrosis: a systematic review and metaanalysis. Pediatr Nephrol 2006;21:218-224.

10. T homas DF, Madden NP, Irving HC, Arthur RJ, Smith SE. Mild dilatation of the fetal kidney: a follow-up study. Br J Urol 1994;74:236-239.

11. I smaili K, Avni FE, Hall M; Brussels Free University Perinatal Nephrology (BFUPN) Study Group. Results of systematic voiding cystourethrography in infants with antenatally diagnosed renal pelvis dilation. J Pediatr 2002;141:21-24.

12. Moorthy I, Joshi N, Cook JV, Warren M. Antenatal hydronephrosis: negative predictive value of normal postnatal ultrasound-a 5-year study. Clin Radiol 2003; 58:964-970.

13. Mallik Μ, Watson AR. Antenatally detected urinary tract abnormalities: more detection but less action. Pediatr Nephrol 2008;23:897-904.

14. Odibo AO, Marchiano D, Quinones JN, Riesch D, Egan JF, Macones GA. Mild pyelectasis: evaluating the relationship between gestational age and renal pelvic anterior-posterior diameter. Prenat Diagn 2003;23:824-827.

15. C hitty LS, Altman DG. Charts of fetal size: kidney and renal pelvis measurements. Prenat Diagn 2003;23:891-897.

16. R obinson JN, Tice K, Kolm P, Abuhamad AZ. Effect of maternal hydration on fetal renal pyelectasis. Obstet Gynecol 1998;92:137-141.

17. S cott JE, Wright B, Wilson G, Pearson IA, Matthews JN, Rose PG. Measuring the fetal kidney with ultrasound. Br J Urol 1995;76:769-774.

18. C orteville JE, Gray DL, Crane JP. Congenital hydronephrosis: correlation of fetal ultrasonographic findings with infant outcome. Am J Obstet Gynecol 1991;165:384-388.

19. G rignon A, Filion R, Filiatrault D, Robitaille P, Homsy Y, Boutin H, et al. Urinary tract dilatation in utero: classification and clinical applications. Radiology 1986;160:645-647.

20. Pates JA, Dashe JS. Prenatal diagnosis and management of hydronephrosis. Early Hum Dev 2006;82:3-8.

21. Fernbach SK, Maizels M, Conway JJ. Ultrasound grading of hydronephrosis: introduction to the system used by the Society for Fetal Urology. Pediatr Radiol 1993;23:478-480.

22. Venkatesan K, Green J, Shapiro SR, Steinhardt GF. Correlation of hydronephrosis index to society fetal urology hydronephrosis scale. Adv Urol 2009;960490.

23. de Kort EH, Bambang Oetomo S, Zegers SH. The long-term outcome of antenatal hydronephrosis up to 15 millimetres justifies a noninvasive postnatal follow-up. Acta Paediatr 2008;97:708-713.

24. T hornburg LL, Pressman EK, Chelamkuri S, Hulbert W, Rabinowitz R, Mevorach R. Third trimester ultrasound of Paediatriki 2010;73:167-176

fetal pyelectasis: predictor for postnatal surgery. J Pediatr Urol 2008;4:51-54.

25. Fugelseth D, Lindemann R, Sande HA, Refsum S, Nordshus T. Prenatal diagnosis of urinary tract anomalies. The value of two ultrasound examinations. Acta Obstet Gynecol Scand 1994;73:290-293.

26. Aviram R, Pomeranz A, Sharony R, Beyth Y, Rathaus V, Tepper R. The increase of renal pelvis dilatation in the fetus and its significance. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:60-62.

27. Anderson N, Clautice-Engle T, Allan R, Abbott G, Wells JE. Detection of obstructive uropathy in the fetus: predictive value of sonographic measurements of renal pelvic diameter at various gestational ages. AJR Am J Roentgenol 1995;164:719-723.

28. E lder JS. Commentary: importance of antenatal diagnosis of vesicoureteral reflux. J Urol 1992;148:1750-1754.

29. A ssael BM, Guez S, Marra G, Secco E, Manzoni G, Bosio M, et al. Congenital reflux nephropathy: a follow-up of 108 cases diagnosed perinatally. Br J Urol 1998;82:252-257.

30. Herndon CD, McKenna PH, Kolon TF, Gonzales ET, Baker LA, Docimo SG. A multicenter outcomes analysis of patients with neonatal reflux presenting with prenatal hydronephrosis. J Urol 1999;162:1203-1208.

31. Farhat W, McLorie G, Geary D, Capolicchio G, Bägli D, Merguerian P, et al. The natural history of neonatal vesicoureteral reflux associated with antenatal hydronephrosis. J Urol 2000;164:1057-1060.

32. Ismaili K, Hall M, Piepsz A, Wissing KM, Collier F, Schulman C, et al. Primary vesicoureteral reflux detected in neonates with a history of fetal renal pelvis dilatation: a prospective clinical and imaging study. J Pediatr 2006;148:222-227.

33. Anderson NG, Fischer J, Leighton D, Hector-Taylor J, McEwing RL. Management in children of mild postnatal renal dilatation but without vesicoureteral reflux. Pediatr Nephrol 2010;25:477-483.

34. C orteville JE, Dicke JM, Crane JP. Fetal pyelectasis and Down syndrome: is genetic amniocentesis warranted?

Obstet Gynecol 1992;79:770-772.

35. L imwongse C, Cassidy SB. Syndromes and malformations of the urinary tract. In: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, editors. Pediatric Nephrology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 93.

36. B askin L, Ozcan T. Overview of antenatal hydronephrosis.

2007: Website: www.uptodate.com.

37. B askin L. Postnatal management of antenatal hydronephrosis. 2007: Website: www.uptodate.com.

38. A ksu N, Yavaşcan O, Kangin M, Kara OD, Aydin Y, Erdoğan H, et al. Postnatal management of infants with antenatally detected hydronephrosis. Pediatr Nephrol 2005;20:1253-1259.

39. Papadopoulou F, Anthopoulou A, Siomou E, Efremidis S, Tsamboulas C, Darge K. Harmonic voiding urosonography with a second-generation contrast agent for the diagnosis of vesicoureteral reflux. Pediatr Radiol 2009;39:239-244.

40. Riccabona M. Assessment and management of newborn hydronephrosis. World J Urol 2004;22:73-78.

41. Schoellnast H, Lindbichler F, Riccabona M. Sonographic diagnosis of urethral anomalies in infants: value of perineal sonography. J Ultrasound Med 2004;23:769-776.

42. T aylor A Jr, Clark S, Ball T. Comparison of Tc-99m MAG3

175

Διερεύνηση προγεννητικής υδρονέφρωσης

and Tc-99m DTPA scintigraphy in neonates. Clin Nucl Med 1994;19:575-580.

43. Belarmino JM, Kogan BA. Management of neonatal hydronephrosis. Early Hum Dev 2006;82:9-14.

44. S hulkin BL, Mandell GA, Cooper JA, Leonard JC, Majd M, Parisi MT, et al. Procedure guideline for diuretic renography in children 3.0. J Nucl Med Technol 2008;36:162-168.

45. O'Reilly P, Aurell M, Britton K, Kletter K, Rosenthal L, Testa T. Consensus on diuresis renography for investigating the dilated upper urinary tract. Radionuclides in Nephrourology Group. Consensus Committee on Diuresis Renography. J Nucl Med 1996;37:1872-1876.

46. Schlotmann A, Clorius JH, Rohrschneider WK, Clorius SN, Amelung F, Becker K. Diuretic renography in hydronephrosis: delayed tissue tracer transit accompanies both functional decline and tissue reorganization. J Nucl Med 2008;49:1196-203.

47. Schlotmann A, Clorius JH, Clorius SN. Diuretic renography in hydronephrosis: renal tissue tracer transit predicts functional course and thereby need for surgery. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36:1665-1673.

48. D acher JN, Mandell J, Lebowitz RL. Urinary tract infection in infants in spite of prenatal diagnosis of hydronephrosis.

Pediatr Radiol 1992;22:401-404.

49. Harding LJ, Malone PS, Wellesley DG. Antenatal minimal hydronephrosis: is its follow-up an unnecessary cause of concern? Prenat Diagn 1999;19:701-705.

50. W alsh TJ, Hsieh S, Grady R, Mueller BA. Antenatal hydronephrosis and the risk of pyelonephritis hospitalization during the first year of life. Urology 2007;69:970-974.

51. Wollenberg A, Neuhaus TJ, Willi WV, Wisser J. Outcome of fetal renal pelvic dilatation diagnosed during the third trimester. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;25:483-488.

52. Kapadia H, Lidefelt KJ, Erasmie U, Pilo C. Antenatal renal pelvis dilatation emphasizing vesicoureteric feflux: twoyear follow-up of minor postnatal dilatation. Acta Paediatr 2004;93:336-339.

53. Estrada CR, Peters CA, Retik AB, Nguyen HT. Vesicoureteral reflux and urinary tract infection in children with a history of prenatal hydronephrosis-should voiding cystourethrography be performed in cases of postnatally persistent grade II hydronephrosis? J Urol 2009;181:801-806.

Παιδιατρική 2010;73:167-176

176

A. Σιώμου και συν.

Quiz Ερωτήσεις 1. Σ ε βρέφη με προγεννητική υδρονέφρωση, συγγενείς ανωμαλίες του ουροποιητικού ανευρίσκονται: Α. Σε όλες τις περιπτώσεις Β. Στο 50% των περιπτώσεων Γ. Περίπου στο 1/3 των περιπτώσεων Δ. Κυρίως στα αγόρια Ε. Κανένα από τα παραπάνω 2. Θ ετική συσχέτιση με την παραμονή της υδρονέφρωσης μετά τη γέννηση και την αναγκαιότητα χειρουργικής παρέμβασης έχει η ανεύρεση: Α. Προσθιοπίσθιας διαμέτρου νεφρικής πυέλου >7 mm στο 2ο τρίμηνο της κύησης Β. Προσθιοπίσθιας διαμέτρου νεφρικής πυέλου >7 mm στο 3ο τρίμηνο της κύησης Γ. Προσθιοπίσθιας διαμέτρου νεφρικής πυέλου >10 mm στο 3ο τρίμηνο της κύησης Δ. Προσθιοπίσθιας διαμέτρου νεφρικής πυέλου >7 στο 2ο τρίμηνο και >10 mm στο 3ο τρίμηνο της κύησης Ε. Κανένα από τα παραπάνω 3. Η κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση που διαπιστώνεται λόγω προγεννητικής υδρονέφρωσης: Α. Είναι πιο συχνή στα αγόρια Β. Είναι πιο συχνή στα κορίτσια Γ. Είναι μεγάλου βαθμού συχνότερα στα αγόρια Δ. Συχνά συνοδεύεται από συγγενή νεφρική υποπλασία/δυσπλασία Ε. Το Α, Γ, Δ ΣΤ. Το Β, Δ 4. Η ιδιοπαθής προγεννητική υδρονέφρωση υποχωρεί: Α. Στον 1ο χρόνο ζωής Β. Στο μεγαλύτερο ποσοστό έως την ηλικία των 2 ετών Γ. Στη σχολική ηλικία Δ. Μόνο στα κορίτσια Ε. Κανένα από τα παραπάνω 5. Σ ε σοβαρή αμφοτερόπλευρη προγεννητική υδρονέφρωση στο 3ο τρίμηνο της κύησης, κυστεοουρηθρογραφία θα πρέπει να γίνεται: Α. Σε όλες τις περιπτώσεις Β. Μόνο αν επιμένει η υδρονέφρωση μετά τη γέννηση Β. Μόνο στα αγόρια Γ. Μόνο αν συνυπάρχει διάταση του ουρητήρα 6. Σ τα βρέφη με ετερόπλευρη προγεννητική υδρονέφρωση, κυστεοουρηθρογραφία θα πρέπει να γίνεται: Α. Σε κάθε περίπτωση Β. Σε κάθε περίπτωση μέτριας-σοβαρούς υδρονέφρωσης στο 3ο τρίμηνο της κύησης Γ. Σε παραμονή υδρονέφρωσης >9 mm μετά τη γέννηση, ανεξάρτητα από τη βαρύτητά της προγεννητικά Δ. Σε παραμονή υδρονέφρωσης <9 mm μετά τη γέννηση και διάταση ουρητήρα, ανεξάρτητα από τη βαρύτητά της προγεννητικά Ε. Σε παραμονή υδρονέφρωσης <9 mm μετά τη γέννηση και συνύπαρξη αυξημένης ηχογένειας νεφρικού παρεγχύματος, ανεξάρτητα από τη βαρύτητά της προγεννητικά ΣΤ. Σε Β, Γ, Δ και Ε Σωστές απαντήσεις του Quiz στη σελ. 242 Paediatriki 2010;73:167-176

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

177

Πρώιμες διαταραχές της αύξησης και ανάπτυξη υπέρτασης και νεφρικής βλάβης Β. Γιάπρος, Σ. Ανδρονίκου Περίληψη: Η συσχέτιση ενός αντίξοου περιβάλλοντος κατά την ενδομήτρια ζωή με νοσήματα της ενηλίκου ζωής, όπως σακχαρώδης διαβήτης τύπου-2, ισχαιμική καρδιοπάθεια και υπέρταση, έχει αποδειχθεί από αρκετές μελέτες. Η υπέρταση αποτελεί γνωστό παράγοντα κινδύνου για αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα. Επιδημιολογική έρευνα από πολλές περιοχές του πλανήτη έχει δείξει μια αρνητική συσχέτιση μεταξύ του μικρού βάρους γέννησης (ΒΓ) και της αυξημένης αρτηριακής πίεσης (ΑΠ). Το κύριο αίτιο φαίνεται να είναι ο μικρότερος αριθμός νεφρώνων που παρατηρείται σε άτομα με ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης. Η μικρότερη νεφρωνική παρακαταθήκη συνδέεται με σπειραματική υπερτροφία και υπερδιήθηση. Η τελευταία αποτελεί δείκτη μειωμένης νεφρικής εφεδρείας και έχει συνδεθεί με υπέρταση. Η παθοφυσιολογία της ελαττωμένης καταβολής νεφρώνων και της συνακόλουθης νεφρικής βλάβης έχει μελετηθεί πρόσφατα. Επιπλέον επιτελείται εντατική έρευνα σχετικά με την αλληλεπίδραση του ενδομήτριου περιβάλλοντος και καταστάσεων που σχετίζονται με τη μεταγεννητική αύξηση. Η δυστροφία που παρατηρείται κατά τις πρώτες εβδομάδες ζωής στα πρόωρα νεογνά και η αναπληρωματική αύξηση (ΑΑ) που παρατηρείται τους πρώτους μήνες ζωής σε παιδιά με μικρό ΒΓ φαίνεται να συσχετίζονται με τη νεφρική λειτουργία και την ΑΠ. Αυξημένη ΑΠ και ευρήματα που υποδηλώνουν νεφρική βλάβη μπορεί να ανιχνευθούν από την παιδική ηλικία. Ήπιες πρώιμες διαταραχές μπορεί να συνδέονται με μικρότερο αριθμό νεφρώνων και αυξημένο κίνδυνο για εγκατάσταση υπέρτασης και νεφρικής βλάβης μετέπειτα. Συνεπώς, η έγκαιρη ανίχνευση αυτών των διαταραχών προσφέρει την ευκαιρία για στενή παρακολούθηση και πιθανή λήψη προληπτικών μέτρων κατά την παιδική ηλικία με σκοπό την αποφυγή ή μείωση των μετέπειτα συνεπειών τους.

Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων Αλληλογραφία: Βασίλειος Γιάπρος vgiapros@cc.uoi.gr Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Λεωφόρος Σταύρου Νιάρχου, Ιωάννινα

Λέξεις κλειδιά: Μικρό βάρος γέννησης, υπέρταση, νεφρική λειτουργία, ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης, αναπληρωματική αύξηση.

Early growth disturbance and the development of hypertension and renal disease V. Giapros, S. Andronikou Abstract: A growing body of evidence links adverse events during early life and a variety of adult onset diseases, such as type 2 diabetes mellitus, ischaemic heart disease and hypertension. Hypertension is a strong risk factor for early morbidity and mortality. Epidemiological studies from many parts of the world have shown correlation between low birth weight (LBW) and high blood pressure (BP) in later life.

Nephron loss that occurs in response to intrauterine growth restriction may be the main causal factor for elevated BP in these individuals. It is hypothesized that a reduced number of nephrons would be associated with greater glomerular size and volume, and that such enlarged glomeruli would be hyperfiltering.

Glomerular hyperfiltration is associated with reduced renal reserve and elevated BP. Recent studies have documented the mechanisms of oligonephronia and impaired renal function in LBW individuals. The relationship between prenatal insults and postnatal pathological conditions is currently the subject of intensive research. Postnatal growth retardation, which is common in preterm infants, and catch-up growth, are postnatal conditions which have been shown to be related to impaired renal function and hypertension. Evidence for the origins of adult hypertension and renal deterioration may be found early in childhood. Renal function may be affected early after birth in individuals who are born small for gestational age (SGA), and their BP may be elevated at school age. Subtle changes in their renal function may provide important clues indicating reduced nephron numbers and increased risk of renal disease. Early detection of these derangements provides the opportunity for close surveillance and possible application of preventive measures during childhood in order to prevent or ameliorate hypertension and renal disease.

Neonatal Intensive Care Unit, University Hospital of Ioannina Correspondence: Vasilios Giapros vgiapros@cc.uoi.gr Neonatal Intensive Care Unit, University Hospital of Ioannina, Stavros Niarchou Av., Ioannina, Greece

Key words: Low birth weight, hypertension, renal function, intrauterine growth retardation, catch-up growth.

Παιδιατρική 2010;73:177-184

178

Β. Γιάπρος, Σ. Ανδρονίκου

Συντομογραφίες ΑΑ ΑΠ ΒΓ

Αναπληρωματική Αύξηση Αρτηριακή Πίεση Βάρος Γέννησης

Εισαγωγή Η ιδέα ότι διάφορα ερεθίσματα κατά τη διάρκεια κρίσιμων και ευαίσθητων περιόδων πρώιμα στη ζωή, όπως κατά την ενδομήτρια περίοδο, μπορεί να έχουν μακροχρόνιες συνέπειες προέρχεται από την αναπτυξιακή βιολογία και αναφέρεται ως «προγραμματισμός». Θεωρείται ότι εκφράζει τις αλλαγές που γίνονται στο έμβρυο για να επιβιώσει σε ένα αντίξοο, από άποψη παροχής διατροφής και οξυγόνωσης, ενδομήτριο περιβάλλον. Οι αλλαγές αυτές φαίνεται ότι αποβαίνουν δυσμενείς στο ευνοϊκό για την αύξηση εξωμήτριο περιβάλλον (1). Ο «προγραμματισμός» μπορεί να προκαλεί μεταβολές στη δομή των οργάνων ή στη λειτουργία τους, καθώς και σε κρίσιμα σημεία της ομοιόστασης. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, διαπιστώθηκαν μέσω επιδημιολογικών μελετών συσχετίσεις μεταξύ του μικρού βάρους γέννησης (ως συνέπεια ενός αντίξοου ενδομήτριου περιβάλλοντος) και νοσημάτων της ενηλίκου ζωής. Μερικές από τις πιο ενδιαφέρουσες μελέτες αυτού του είδους έχουν γίνει από τον Άγγλο επιδημιολόγο David Barker (1-3). Κατά τα τελευταία έτη, πειραματικές και κλινικές μελέτες έχουν επικεντρωθεί στη διερεύνηση πρώιμου προγραμματισμού νοσημάτων, όπως διαβήτης τύπου-2, ισχαιμική καρδιοπάθεια, υπέρταση, αγγειακά επεισόδια, αλλά και παραγόντων κινδύνου για νοσήματα φθοράς, όπως το μεταβολικό σύνδρομο, τα οποία διαπιστώνονται ήδη από την παιδική ηλικία σε άτομα με ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης (1-4). Διαταραχές στην ενδομήτρια αύξηση του εμβρύου που οφείλονται κυρίως σε παθολογικές καταστάσεις της κύησης οδηγούν, ταυτόχρονα με τις μόνιμες αλλαγές στο μεταβολισμό του εμβρύου, και σε μικρό σωματικό βάρος ή και ύψος κατά τη γέννηση, καθώς και σε ταχεία αναπληρωματική αύξηση (ΑΑ) μετά τη γέννηση (1). Η συσχέτιση του μικρού ΒΓ με την αυξημένη ΑΠ ήταν από τις πρώτες και πιο σταθερές συσχετίσεις που έχουν ανακοινωθεί (4,5). Θεωρείται ότι προηγείται υποκείμενη νεφρική διαταραχή, είτε λειτουργική είτε ανατομική, και έπεται η υπέρταση (6). Όπως είναι φανερό, είναι σημαντική η ανεύρεση πρώιμων διαταραχών της νεφρικής λειτουργίας και της ΑΠ ήδη από την παιδική ηλικία σε άτομα γεννηθέντα λιποβαρή και η ανίχνευση υποομάδων ατόμων σε κίνδυνο για νεφρική βλάβη και υπέρταση πριν αυτές εγκατασταθούν. Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε προληπτικά μέτρα και τακτικές νεφροπροστασίας. Σε αυτή τη μελέτη πραγματοποιείται Paediatriki 2010;73:177-184

ανασκόπηση των συνεπειών των πρώιμων διαταραχών της αύξησης στην ΑΠ και στη νεφρική λειτουργία που μπορούν να παρατηρηθούν ήδη από την παιδική ηλικία.

Ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης, νεφρική λειτουργία και αρτηριακή πίεση Αριθμός των νεφρώνων Ο προγεννητικός προγραμματισμός φαίνεται να είναι σημαντικός για το νεφρό. Η δημιουργία νεφρώνων που αποτελούν τις ανατομικές και λειτουργικές μονάδες του νεφρού ολοκληρώνεται στον άνθρωπο κατά την ενδομήτρια ζωή και συγκεκριμένα μέχρι την 34η-36η εβδομάδα κύησης. Στον άνθρωπο υπολογίζονται κατά μέσο όρο 750.000 νεφρώνες στη γέννηση με μεγάλη διακύμανση, από 400.000 έως 2.000.000 νεφρώνες. Αυτή η ατομική διακύμανση μπορεί να είναι μια σημαντική παράμετρος για την μετέπειτα υγεία του ατόμου. Νέοι νεφρώνες δεν σχηματίζονται μετά τις 36 εβδομάδες που αποτελούν την ηλικία-ορόσημο για τη νεφρική ανάπτυξη. Διαταραγμένη νεφρωνογένεση θα οδηγήσει συνεπώς σε μικρότερο αριθμό νεφρώνων, χωρίς την δυνατότητα ποσοτικής αντιρρόπησης (7). Συσχετίσεις του μικρού ΒΓ με μειωμένο αριθμό νεφρώνων έχουν επισημανθεί σε πειραματικές μελέτες σε διάφορα ζωικά είδη, αλλά και σε ολιγάριθμες ιστομορφομετρικές μελέτες στον άνθρωπο (8-12). Κλασική είναι η μελέτη του Hinchliffe από το Λίβερπουλ, ο οποίος διαπίστωσε ότι νεογνά που γεννήθηκαν λιποβαρή για την ηλικία κύησης είχαν 33% λιγότερους νεφρώνες (11). Αργότερα, ο Manalich διαπίστωσε σημαντικά λιγότερους νεφρώνες και αυξημένο όγκο των σπειραμάτων σε νεογνά με ΒΓ <2.500 γρ. συγκριτικά με νεογνά με ΒΓ >2.500 γρ. (10). Πειραματικές μελέτες έχουν δείξει μικρότερο αριθμό νεφρώνων σε διάφορα ζωικά είδη, και μάλιστα, ανεξάρτητα από τον τρόπο με τον οποίο επετεύχθη η ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης (8,9). Επιπλέον παράγοντες που επηρεάζουν την ανάπτυξη των νεφρώνων είναι νεφροτοξικά φάρμακα που χορηγούνται κατά την περιγεννητική περίοδο, η διατροφή της εγκύου, καθώς και το φύλο ή η φυλή και το γενετικό υπόστρωμα (13). Οι αλλαγές που οδηγούν σε μειωμένη νεφρωνογένεση ύστερα από ένα σύμβαμα κατά την εμβρυϊκή περίοδο μπορεί να οφείλονται σε αλλαγές στην έκφραση γονιδίων, ενώ υπάρχουν ενδείξεις ότι διαταράσσεται η λεπτή ενδονεφρική ισορροπία μεταξύ της ρενίνης, των αυξητικών παραγόντων και άλλων παραγόντων υπευθύνων για την νεφρωνογένεση (14-17). Πιθανολογείται ότι χαμηλά επίπεδα IGF-1 οδηγούν σε μικρότερη νεφρωνική παρακαταθήκη,

179

Μικρό βάρος γέννησης και υπέρταση

Χ αιτιολογία γενετικό υπόβαθρο

ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης

προωρότητα εξωμήτρια καθυστέρηση της αύξησης

μειωμένος αριθμός σπειραμάτων

απότομη αύξηση μετά τη γέννηση

φύλο φυλή υπερδιήθηση σπειραματική υπερτροφία σπειραματική & συστηματική υπέρταση πρωτεϊνουρία

σπειραματοσκλήρυνση Εικόνα 1. Υποθετικός «καταρράκτης» προγεννητικών και μεταγεννητικών διαταραχών στην αύξηση που οδηγούν σε νεφρική βλάβη και συστηματική υπέρταση.

ενώ το έντονα δραστηριοποιημένο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης δεν μπορεί να αντισταθμίσει. Ο αναπτυσσόμενος νεφρός οδηγείται σε αυξημένη απόπτωση, η οποία έχει δειχθεί ότι συνδέεται με την ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης (18). Η θεωρία της υπερδιήθησης Η βάση για τη θεωρία της υπερδιήθησης που έχει παρουσιασθεί από τον Brenner είναι ότι η μείωση της νεφρικής μάζας, είτε λόγω μικρότερης προικοδότησης νεφρώνων στη γέννηση, είτε λόγω νεφρικής νόσου ή χειρουργικής αφαίρεσης, οδηγεί σε σπειραματική υπερδιήθηση και υπέρταση στους εναπομείναντες νεφρώνες. Ακολουθεί υπερτροφία των νεφρώνων, ώστε να διατηρείται επαρκής νεφρική κάθαρση. Όμως η υποκείμενη σπειραματική υπέρταση ή/και υπερδιήθηση καταλήγει σε σπειραματοσκλήρυνση και συστηματική υπέρταση, η οποία διαιωνίζει ένα φαύλο κύκλο που οδηγεί σε περαιτέρω απώλεια λειτουργικών νεφρώνων και τελικά σε νεφρική ανεπάρκεια (6,19) (Εικόνα 1). Συνεπώς, τα άτομα που γεννήθηκαν λιποβαρή εμφανίζουν σταδιακά αυξημένη ΑΠ λόγω του ελαττωμένου αριθμού νεφρώνων. Έτσι επιχειρείται να ερμηνευτεί (εν μέρει ή αποκλειστικά) η συσχέτιση μεταξύ μικρού ΒΓ και αυξημένης ΑΠ. Τη θεωρία της υπερδιήθησης υποστηρίζουν αρκετές πειραματικές μελέτες, στις οποίες έχει δει-

χθεί ότι ο μικρότερος αριθμός νεφρώνων συνδυάζεται με ανάπτυξη υπέρτασης (20,21). Στελέχη ποντικιών με γενετικά καθορισμένη υπέρταση έχουν μικρότερο αριθμό νεφρώνων, ενώ ποντίκια τα οποία γεννήθηκαν λιποβαρή, ύστερα από μείωση της ροής αίματος από τη μητέρα με απολίνωση των μητριαίων αγγείων, εμφανίζουν και μικρότερο αριθμό νεφρώνων στη γέννηση και υπέρταση στην ενήλικο ζωή (8,20,21). Επιπλέον, έχουν δημοσιευτεί, σχετικά πρόσφατα, ιστομορφομετρικές μελέτες σε ενήλικες οι οποίες επιβεβαίωσαν τη συσχέτιση ενός μικρότερου αριθμού νεφρώνων με αυξημένη ΑΠ. Στη μελέτη του Keller, στην οποία περιλήφθηκαν άτομα που σκοτώθηκαν σε τροχαία ατυχήματα, δείχθηκε ότι άτομα με υπέρταση είχαν το μισό αριθμό νεφρώνων συγκριτικά με τους αντίστοιχους μάρτυρες και, επιπλέον, οι νεφρώνες τους εμφάνιζαν σημαντικό βαθμό υπερτροφίας (22). Στις μελέτες των Hugshon και Hoy βρέθηκε μια αντίστροφη σχέση μεταξύ του αριθμού των νεφρώνων και της ΑΠ, ενδεικτικό υψηλότερης ΑΠ στα άτομα με τους λιγότερους νεφρώνες (23,24). Στις ίδιες μελέτες υπολογίστηκαν 250.000 λιγότεροι νεφρώνες για κάθε μείωση της τάξης του 1 kg στο ΒΓ (23,24). Το μοντέλο του μονήρους νεφρού παρέχει επιπλέον πληροφορίες για τη σημασία της πρώιμης απώλειας νεφρώνων. Άτομα που γεννήθηκαν με ετερόπλευρη νεφρική αγενεσία ή υπέστησαν ετερόπλευρη νεφρεκτομή σε νεαρή ηλικία είναι Παιδιατρική 2010;73:177-184

180

Β. Γιάπρος, Σ. Ανδρονίκου

επιρρεπή σε μετέπειτα εμφάνιση λευκωματουρίας, μειωμένης σπειραματικής διήθησης και αυξημένης ΑΠ (25,26). Αντίθετα, δεν παρατηρούνται αντίστοιχες διαταραχές όταν η νεφρωνική απώλεια (π.χ. ετερόπλευρη νεφρεκτομή) επισυμβαίνει κατά την ενήλικο ζωή (27). Είναι γνωστό ότι η υπέρταση ταξιδεύει μαζί με το νεφρό. Μια μελέτη μεταμόσχευσης νεφρών από πειραματόζωα με ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης σε άλλα φυσιολογικά που θα τα οδηγούσε σε υπέρταση, θα επιβεβαίωνε ξεκάθαρα ότι η συσχέτιση μεταξύ μικρού ΒΓ και αυξημένης ΑΠ οφείλεται στο μικρότερο αριθμό νεφρώνων (13). Αμφισβητείται, ωστόσο, εν μέρει εάν οι δομικές διαταραχές στους νεφρώνες προηγούνται της ανάπτυξης της υπέρτασης (28). Στην πειραματική μελέτη των Woods et al εξετάστηκε αν η νεφρική βλάβη προηγείται ή έπεται της υπέρτασης πραγματοποιώντας σε ποντίκια ετερόπλευρη νεφρεκτομή κατά την περίοδο που υπάρχει ενεργή νεφρωνογένεση. Η νεφρεκτομή δεν οδήγησε σε αύξηση του αριθμού των νεφρώνων στον εναπομείναντα νεφρό, ενώ υπέρταση αναπτύχθηκε πριν προκύψουν σημεία σπειραματικής βλάβης (28). Άλλοι παράγοντες και μηχανισμοί Η αιτιοπαθογένεια που οδηγεί σε αυξημένη ΑΠ μέσω διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας, εκτός από το μειωμένο αριθμό νεφρώνων, φαίνεται ότι περιλαμβάνει και την απορύθμιση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, την αυξημένη νεφρική δραστηριότητα του συμπαθητικού και την αυξημένη σωληναριακή μεταφορά νατρίου (29,30). Έχει δειχθεί ότι ο προγεννητικός προγραμματισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης ΙΙ οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή και ενισχυμένη απάντηση στην αγγειοτενσίνη ΙΙ ή/και βλάβη από την αγγειοτενσίνη ΙΙ μέσω μονοπατιών οξείδωσης (31,32). Η δομή και λειτουργία των αγγείων έχει δειχθεί ότι είναι επηρεασμένη σε άτομα με μικρό ΒΓ. Η ελαττωμένη σύνθεση ελαστίνης στο αρτηριακό τοίχωμα που οδηγεί με την πάροδο του χρόνου σε ανελαστικότητα των αρτηριών είναι μια άλλη παράμετρος που συνδέει το μικρό ΒΓ με την αυξημένη ΑΠ (33,34). Διάφοροι γενετικοί παράγοντες παίζουν πιθανόν κάποιο ρόλο. Μελέτες σε διδύμους έχουν δείξει ότι η ταχεία αύξηση του βάρους στην παιδική ηλικία φαίνεται ότι είναι κληρονομούμενη κατάσταση και οι γενετικοί παράγοντες που οδηγούν σε ταχεία αύξηση βάρους είναι πιθανώς υπεύθυνοι και για την αυξημένη ΑΠ (35). Η διαταραχή στη δράση των γλυκοκορτικοειδών που έχει παρατηρηθεί σε ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης έχει θεωρηθεί ως ένας από τους δυνητικούς υποκείμενους μηχανισμούς που Paediatriki 2010;73:177-184

οδηγούν σε υπέρταση (36). Το οξειδωτικό stress, η απόπτωση και οι επιγενετικές αλλαγές θεωρούνται επίσης πιθανοί υποκείμενοι μηχανισμοί και αποτελούν πεδίο ενεργούς έρευνας (36). Ο ρόλος της διατροφής της μητέρας, και ειδικά η πρόσληψη μικροσυστατικών στην περίοδο της κύησης, πρέπει επίσης να διερευνηθεί, καθώς και ο ρόλος των πρωτεϊνών του μητρικού γάλακτος στην ΑΑ (36). Αρτηριακή πίεση και αντοχή στην ινσουλίνη Η αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη μαζί με την παχυσαρκία είναι θεμελιώδεις συνιστώσες του μεταβολικού συνδρόμου, οι οποίες έχουν συσχετισθεί με το μικρό ΒΓ και αποτελούν επίσης προδιαθεσικούς παράγοντες για υπέρταση. Το ερώτημα που έχει τεθεί είναι εάν η αυξημένη ΑΠ και η αντίσταση στην ινσουλίνη προγραμματίζονται με διαφορετικούς μηχανισμούς στην πρώιμη περίοδο ή εάν υπάρχει κάποια κοινή συνιστώσα. Διαταραχή του ενδοθηλίου μπορεί να συνδέει την αυξημένη ΑΠ με την ινσουλινική αντίσταση. Η ινσουλινική αντίσταση και η παχυσαρκία μπορούν να προξενήσουν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και ανελαστικότητα των μεγάλων αγγείων ήδη από την πρώτη δεκαετία της ζωής. Η βλάβη στο ενδοθήλιο προκαλείται πιθανώς από χαμηλού βαθμού φλεγμονή ή την αντίσταση στην ινσουλίνη ή από την παραγωγή λιποκινών από τον λιπώδη ιστό ( 37). Υπάρχει και η άποψη ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να είναι γενετικά κληρονομούμενη και να οδηγεί σε παθολογική ανάπτυξη του ενδοθηλίου κατά την εμβρυϊκή ζωή ή την παιδική ηλικία (38). Αυτή η θεωρία θα μπορούσε να ερμηνεύσει το συνδυασμό της αντίστασης στην ινσουλίνη με αυξημένο κίνδυνο για υπέρταση και αγγειακή νόσο (38).

Ανάπτυξη μετά τη γέννηση, νεφρική λειτουργία και αρτηριακή πίεση Ο αριθμός των νεφρώνων επηρεάζεται όχι μόνον από την ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης, αλλά και από το αντίξοο περιβάλλον μετά τη γέννηση σε άτομα που γεννιούνται πρόωρα, πριν δηλαδή η νεφρωνογένεση ολοκληρωθεί, και έρχονται αντιμέτωπα με σοβαρά περιγεννητικά προβλήματα. Η εξωμήτρια δυστροφία, η ισχαιμία και τα νεφροτοξικά φάρμακα κατά την περίοδο αυτή αναστέλλουν την ανάπτυξη των νεφρώνων (12). Μια σημαντική μελέτη έδειξε ότι στα πρόωρα νεογνά η νεφρωνογένεση είναι περιορισμένη ή απούσα σε ένα αντίξοο εξωμήτριο περιβάλλον (12). Πειραματικά έχει δειχθεί ότι στέρηση διατροφής μεταγεννητικά οδηγεί σε μικρότερο αριθμό νεφρώνων (14). Από την άλλη πλευρά, η αποκατάσταση της διατροφής μετά από

181

Μικρό βάρος γέννησης και υπέρταση

ενδομήτρια στέρηση αυξάνει τον αριθμό των νεφρώνων σε νεογέννητα ποντίκια, όπου η νεφρωνογένεση συνεχίζεται και μετά τη γέννηση (15). Αυτό το εύρημα μπορεί να έχει κλινική απήχηση σε πρόωρα νεογνά που γεννιούνται σε περίοδο με ενεργό νεφρωνογένεση και η επαρκής διατροφή μπορεί πιθανώς να ευοδώσει την ανάπτυξη των νεφρώνων. Αρτηριακή πίεση και αναπληρωματική αύξηση (ΑΑ) Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η ταχεία αναπληρωματική αύξηση (ΑΑ) (catch-up growth) αμέσως μετά τη γέννηση, η οποία παρατηρείται στα περισσότερα παιδιά που γεννήθηκαν λιποβαρή (90%), μπορεί επίσης να συμμετέχει σε «προγραμματισμό» χρόνιων παθολογικών καταστάσεων. Σε ό,τι αφορά την ΑΠ, η ΑΑ φαίνεται ότι την επηρεάζει ως ανεξάρτητος παράγοντας συνεργικά με το χαμηλό ΒΓ (39,40). Θεωρείται ότι για την ανάπτυξη υπέρτασης δεν αρκεί ο μικρότερος αριθμός νεφρώνων, αλλά πρέπει να επισυμβεί και η ταχεία ΑΑ που οδηγεί σε stress τον νεφρό, διότι αυξάνει απότομα τις ανάγκες για νεφρική διήθηση (the 2-hit hypothesis) (41). Η αντισταθμιστική υπερτροφία είναι πιο έντονη στο νεαρό σε σχέση με τον ώριμο νεφρό και έτσι διατηρείται ευκολότερα η σπειραματική διήθηση βραχυπρόθεσμα ( 42). Αναλογικά μεγαλύτερος όμως είναι και ο κίνδυνος για υπέρταση και νεφρική νόσο μακροπρόθεσμα. Κοινός παρονομαστής θεωρείται η ενδομήτρια δυστροφία που οδηγεί σε προγραμματισμό λιγότερων νεφρώνων, αλλά, ταυτόχρονα, και αυξημένη όρεξη, με αποτέλεσμα την ταχεία μεταγεννητική αύξηση (43). Η παχυσαρκία και η κεντρογενής κατανομή λίπους που παρατηρείται στα άτομα που γεννήθηκαν λιποβαρή ήδη από την παιδική ηλικία είναι ένας επιπλέον παράγοντας για αυξημένη ΑΠ, αλλά όχι απαραίτητη προϋπόθεση για την ανάπτυξη υπέρτασης στα άτομα αυτά (41,44).

Επιδημιολογική έρευνα Η συσχέτιση μεταξύ του μικρού ΒΓ και της ΑΠ είναι μια από τις συχνότερες συσχετίσεις που έχουν ανακοινωθεί, διότι η μέτρηση της ΑΠ είναι σχετικά εύκολη, γρήγορη και μη επεμβατική. Η μεγάλη πλειοψηφία των μελετών έχει δείξει μια αντίστροφη συσχέτιση ανάμεσα στο ΒΓ και την ΑΠ ή ανάμεσα στο ΒΓ και τον κίνδυνο για υπέρταση. Η μεγαλύτερη μελέτη αφορά 276.000 νεαρούς ενήλικες Σουηδούς 17-24 ετών (45). Οι πιθανότητες για υπέρταση στη μελέτη αυτή ήταν 1,65 (1,13-2,40) σε όσους το ΒΓ ήταν μικρότερο από 2 σταθερές αποκλίσεις από το μέσο όρο. Οι μελέτες αυτές έχουν γίνει αντικείμενο μετααναλύσεων από τους Huxley, Adair και άλλους ερευνητές (5,46). Έχει δειχθεί, γενικά, ότι το χαμηλό

ΒΓ επηρεάζει σε μικρό βαθμό την ΑΠ σε μη υπερτασικά άτομα και ορισμένοι, μάλιστα, έχουν αμφισβητήσει την κλινική σημασία της συσχέτισης αυτής (46). Αντισταθμιστικοί μηχανισμοί που τείνουν να επαναφέρουν την ΑΠ σε φυσιολογικά επίπεδα, καθώς και η αδυναμία να περιληφθούν στις μελέτες αποκλειστικά άτομα με τεκμηριωμένη ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης, συντελούν ώστε οι διαφορές στην ΑΠ των ατόμων αυτών σε σχέση με τους μάρτυρες να είναι μικρές (1). Στην πλειοψηφία των επιδημιολογικών μελετών δεν γίνεται διάκριση ανάμεσα σε άτομα με προωρότητα ή ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης ή σε εκείνα με ιδιοσυστασιακό μικρό ΒΓ. Στην τελευταία κατηγορία ανήκει περίπου το 20% των λιπόβαρων νεογνών, τα οποία πιθανώς να μην είναι επιρρεπή σε υπέρταση. Οι συσχετίσεις, όμως, μεταξύ μικρού ΒΓ και ΑΠ καθίστανται εξαιρετικά πιο ισχυρές όταν εξετάζονται πληθυσμοί ατόμων που έχουν ήδη αναπτύξει υπέρταση (1,47). Σε μια μελέτη σε 2.438 έφηβους 15 ετών, η συστολική ΑΠ ήταν αυξημένη κατά 0,99 mmHg και η διαστολική κατά 1,02 mmHg για κάθε μία σταθερά απόκλιση αύξησης του βάρους τον πρώτο χρόνο ζωής. Για την ίδια μεταβολή στο βάρος μεταξύ 10-15 ετών, η ΑΠ αυξήθηκε κατά 3,70 mmHg και 1,30 mmHg στα αγόρια και τα κορίτσια αντίστοιχα (48). Υπάρχουν ενδείξεις ότι η απότομη αύξηση βάρους συσχετίζεται με αυξημένη ΑΠ, είτε αυτή επέρχεται κατά την άμεση μεταγεννητική περίοδο, είτε σε μεγαλύτερη ηλικία (40,49).

Κλινικές μελέτες στη νεαρή ηλικία και σε παιδιά Οι επιδημιολογικές μελέτες, μολονότι ιδιαίτερα χρήσιμες, δεν μπορούν να τεκμηριώσουν αιτιότητα, ενώ οι πειραματικές μελέτες δεν ανακλούν κατ’ ανάγκη τα ευρήματά τους στον άνθρωπο. Είναι χαρακτηριστικό ότι η ενδομήτρια αύξηση του ποντικιού είναι 23 φορές ταχύτερη από αυτή του ανθρώπινου εμβρύου. Συνεπώς, κλινικές μελέτες παρατήρησης ή παρέμβασης στον άνθρωπο είναι απαραίτητες. Οι μελέτες της επίδρασης της ενδομήτριας καθυστέρησης της αύξησης στην ΑΠ και τη νεφρική λειτουργία κατά την παιδική και νεαρή ηλικία είναι χρήσιμες και για άλλους λόγους. Καταρχήν είναι γνωστό ότι η υπέρταση ταξιδεύει με την ηλικία και η ανεύρεση πιο μικρών διαφορών σε μικρότερες ηλικίες πιθανώς προδικάζει μεγαλύτερες μετέπειτα διαφορές. Επιπλέον, είναι ενδιαφέρον να ανιχνευθούν πρώιμα σημεία νεφρικής δυσλειτουργίας ή επηρεασμένη ΑΠ, ώστε να τεθούν τα άτομα αυτά σε στενή παρακολούθηση και πιθανώς διαιτητικές ή ακόμη και φαρμακευτικές παρεμβάσεις (50). Επίσης, όσο νωρίτερα στη γέννηση εξετάζονται τα Παιδιατρική 2010;73:177-184

182

Β. Γιάπρος, Σ. Ανδρονίκου

άτομα, τόσο μειώνονται οι συγχυτικοί παράγοντες που επηρεάζουν το αποτέλεσμα. Τέλος, δίνεται η δυνατότητα διαχρονικής παρακολούθησης καλά καθορισμένων ομάδων ατόμων με τεκμηριωμένη ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης. Κλινικές μελέτες στη νεαρή ηλικία Μια μεγάλη μελέτη έδειξε πρόσφατα ότι στην ηλικία των 19 ετών η σπειραματική διήθηση ήταν χαμηλότερη και η κρεατινίνη ορού και μικρολευκωματίνη ούρων υψηλότερη στα άτομα που είχαν γεννηθεί πρόωρα και λιποβαρή (51). Οι συγγραφείς υποθέτουν ότι οι νεφρική βλάβη στα άτομα που γεννήθηκαν λιποβαρή μπορεί να ξεκινά σε αυτή περίπου την ηλικία. Εφόσον τα παραπάνω ευρήματα θα μπορούσαν να αποδοθούν και στην προωρότητα και την ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης, σε μια πιο πρόσφατη μελέτη εξετάστηκε χωριστά η επίδραση των δύο αυτών παραμέτρων (52). Στη μελέτη αυτή επισημάνθηκε ότι ύστερα από μια δοκιμασία νεφρικής πρόκλησης η δραστική ροή πλάσματος ήταν μικρότερη στα άτομα που γεννήθηκαν λιποβαρή, αλλά η σπειραματική διήθηση δεν διέφερε από τους μάρτυρες (52). Σε μια άλλη μελέτη, τα άτομα που γεννήθηκαν λιποβαρή είχαν στην ηλικία των 25 ετών μειωμένη σπειραματική διήθηση, αλλά εντός των χαμηλών φυσιολογικών ορίων (53). Σε ό,τι αφορά την ΑΠ, πρόσφατες μελέτες με καλά καθορισμένους πληθυσμούς νεαρών ενήλικων ατόμων που γεννήθηκαν λιποβαρή είτε έδειξαν αρνητική συσχέτιση του ΒΓ με τη συστολική ΑΠ (39) είτε δεν έδειξαν συσχετίσεις (54,55). Κλινικές μελέτες στην παιδική ηλικία Τι συμβαίνει όμως στην παιδική ηλικία; Κατά την άμεση περίοδο μετά τη γέννηση, τα λιποβαρή νεογνά αυξάνονται με πολύ ταχύ ρυθμό και μέσα σε λίγες εβδομάδες μπορούν να διπλασιάσουν το ΒΓ. Η απότομη αυτή αύξηση είναι μια πρόκληση για το νεφρό που θα πρέπει να αυξήσει πολύ γρήγορα την ικανότητά του για σπειραματική διήθηση. Απεικονιστικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο νεφρός στα λιποβαρή νεογνά είναι μικρότερος κατά τη γέννηση (56,57). Διαχρονική παρακολούθηση έχει δείξει ότι στα τελειόμηνα λιποβαρή παιδιά ο νεφρός πολύ σύντομα κάνει αντιρροπιστική αύξηση και στην ηλικία των 2 ετών δεν διαφέρει σε μέγεθος από εκείνον σε παιδιά με φυσιολογικό ΒΓ, ενώ, επίσης, δεν διαφέρουν τα επίπεδα κρεατινίνης ορού (56). Εάν αυτή η αντιρροπιστική αύξηση ανακλά επιτάχυνση της φυσιολογικής ωρίμανσης ή αντιπροσωπεύει μια πρώιμη υπερτροφία μένει να τεκμηριωθεί με μελέτες που θα επεκτείνονται πέραν των πρώτων ετών ζωPaediatriki 2010;73:177-184

ής. Αντίθετα, σε παιδιά που γεννήθηκαν πρόωρα και λιποβαρή, ο νεφρός δεν φαίνεται να εμφανίζει αντισταθμιστική αύξηση και παραμένει μικρός μέχρι το 2ο χρόνο ζωής, πιθανώς ως αποτέλεσμα συνδυασμού ενδομήτριας και εξωμήτριας καθυστέρησης της αύξησης (58). Σε μελέτη της νεφρικής λειτουργίας κατά την άμεση μεταγεννητική περίοδο περιελήφθησαν 80 πρόωρα νεογνά με ηλικία κύησης 32 εβδομάδων, 40 λιποβαρή και 40 κανονικού βάρους, στα οποία εξετάστηκε η σωληναριακή και σπειραματική λειτουργία στους πρώτους δύο μήνες ζωής (59). Τα λιποβαρή νεογνά, στα οποία είχαν χορηγηθεί, αμέσως μετά τη γέννηση, αμινογλυκοσίδες, εμφάνιζαν ήπιες διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας στην ηλικία των 2 μηνών. Παιδιά που γεννήθηκαν λιποβαρή έχουν εκτιμηθεί κατά την προσχολική ή τη σχολική ηλικία (6063). Διαταραχές όπως αυξημένα επίπεδα συστατίνης-C και δεικτών της σωληναριακής και σπειραματικής λειτουργίας έχουν ανιχνευτεί (60,62,63). Επιπλέον, 3 από τις 4 μελέτες έχουν δείξει αυξημένη ΑΠ (60-63). Είναι ενδιαφέρον ότι σε μια μελέτη που έγινε ταξινόμηση σύμφωνα με τη βαρύτητα της ενδομήτριας καθυστέρησης της αύξησης, τα πιο λιποβαρή στη γέννηση παιδιά ήταν εκείνα που εμφάνιζαν αυξημένη ΑΠ κατά την προσχολική ηλικία (60).

Συμπεράσματα Η σύγχρονη έρευνα έδειξε ότι ήδη από την παιδική ηλικία υπάρχουν πρώιμα ευρήματα για την ανάπτυξη υπέρτασης και νεφρικής βλάβης στον ενήλικα και θεραπευτικές παρεμβάσεις ίσως εφαρμοστούν μελλοντικά σε ομάδες υψηλού κινδύνου (50). Ωστόσο, σύμφωνα με τα μέχρι τώρα δεδομένα, δεν υπάρχουν επαρκή τεκμήρια για ιδιαίτερες παρεμβάσεις ή δοκιμασίες ανίχνευσης πρώιμων δεικτών νεφρικής βλάβης (64). Διαχρονικές μελέτες που ξεκινούν από τη γέννηση και περιλαμβάνουν μεγάλους αριθμούς παιδιών, όπως οι υπό εκπόνηση μελέτες ABCD και National Children’s Study (65,66) μπορεί να δώσουν πιο σαφή απάντηση στο ερώτημα της πρόληψης. Μέχρι τότε, συνιστάται στενή παρακολούθηση των λιποβαρών παιδιών και συχνές μετρήσεις της ΑΠ, ιδιαίτερα όταν το οικογενειακό ιστορικό είναι επιβαρημένο (υπέρταση, νεφρική νόσος, διαβήτης, παχυσαρκία). Βιβλιογραφία

1. Barker D. Adult consequences of fetal growth restriction.

Clin Obstetr Gynecol 2006;49:270-283.

2. Barker DJP, Osmond C, Winder PD Margetts B, Simmonds SJ. Weight in infancy and death from ischaemic heart disease. Lancet 1989;2:577-580.

3. Hales CN, Barker DJP, Clark PMS, Cox LJ, Fall C, Osmond

183

Μικρό βάρος γέννησης και υπέρταση

C et al. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. BMJ 1991;303:1019-1022.

4. Curhan GC, Chertow GM, Willet WC. Birth weight and adult hypertension and obesity in women. Circulation 1996;94:1310-1315.

5. Adair L, Dahly D. Developmental determinants of blood pressure in adults. Annu Rev Nutr. 2005;25:407-434.

6. Brenner BM, Chertow GM. Congenital oligonephronia and the etiology of adult hypertension and progressive renal disease. Am J Kidney Dis 1994;23:171-175.

7. Chevalier R. The response to nephron loss in early development. In: Polin R, Fox W, eds. Fetal and neonatal physiology.

Philadelphia, US, WB Saunders: 1992;1264-1268.

8. S chreuder MF, Nyengaard JR, Fodor M, van Wijk JA, Delemarre-van de Waal HA. Glomerular number and function are influenced by spontaneous and induced low birth weight in rats. J Am Soc Nephrol 2005;16:2913-2919.

9. Bassan H, Trejo LL, Bassan NKM, Berger E, Gozes AFI, Harel S. Experimental intrauterine growth retardation alters renal development. Pediatr Nephrol 2000;15:192-195.

10. Manalich R, Reyes L, Herrera M, Melendi C, Fundora I. Relationship between weight at birth and the number and size of renal glomeruli in humans: a histomorphometric study. Kidney Int 2000;58:770-773.

11. Hinchliffe SA, Lynch MR, Sargent PH, Howard CV, Van Velzen D. The effect of intrauterine growth retardation on the development of renal nephrons. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:296-301.

12. R odriguez M, Gomez A, Abitbol, Chandar J, Duara S, Zilleruel G. Histomorphometric analysis of postnatalglomerulogenesis in extremely preterm infants. Pediatr Devel Pathol 2004;7:17-25.

13. Schreuder MF, Nauta J. Prenatal programming of nephron number and blood pressure. Kidney Int 2007;72:265-268.

14. S chreuder M, Nyengaard J,Remmers F, van Wijk J, Delemarre-van de Waal ΗΑ. Postnatal food restriction in the rat as a model for a low nephron endowment. Am J Physiol Renal Physiol 2006;291:F1104-1107.

15. Wlodek ME, Mibus A, Tan A, Siebel AL, Owens JA, Moritz KM. Normal lactational environment restores nephron endowment and prevents hypertension after placental restriction in the rat. J Am Soc Nephrol 2007;18:1688-1696.

16. Rogers SA, Powell-Braxton L, Hammerman MR. Insulinlike growth factor I regulates renal development in rodents.

Dev Genet 1999;24:293-298.

17. Guron G, Friberg P. An intact renin-angiotensin system is a prerequisite for normal renal development. J Hypertens 2000;18:123-137.

18. Pham TD, MacLennan NK, Chiu CT, Laksana GS, Hsu JL, Lane RH. Uteroplacental insufficiency increases apoptosis and alters p53 gene methylation in the full-term IUGR rat kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 285:R962-R970.

19. Luyckx V, Brenner B. Low birth weight, nephron number, and kidney disease. Kidney Int 2005;68:S68-S77.

20. Schreuder MF, van Wijk JA, Delemarre-van de Waal HA. Intrauterine growth restriction increases blood pressure and central pulse pressure measured with telemetry in aging rats. J Hypertens 2006;24:1337-1343.

21. Skov K, Nyengaard JR, Korsgaard N, Mulvany MJ. Number and size of renal glomeruli in spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 1994;12:1373-1376.

22. Keller G, Zimmer G, Mall G, Ritz E, Amann K. Nephron number in patients with primary hypertension. N Engl J Med 2003;348:101-108.

23. H ughson M, Farris AB, Douglas-Denton R, Hoy WE, Bertram JF. Glomerular number and size in autopsy kidneys: the relationship to birth weight. Kidney Int 2003; 63:2113-2122.

24. Hoy WE, Hughson MD, Singh GR, Douglas-Denton R, Bertram JF. Reduced nephron number and glomerulomegaly in Australian Aborigines: a group at high risk for renal disease and hypertension. Kidney Int 2006;70:104-110.

25. Baudoin P, Provoost AP, Molenaar JC. Renal function up to 50 years after unilateral nephrectomy in childhood. Am J Kidney Dis 1993;21:603-611.

26. Hegde S, Coulthard M. Renal agenesis and unilateral nephrectomy: what are the risks of living with a single kidney? Pediatr Nephrol 2009;24:439-446.

27. Kasiske BL, Ma JZ, Louis TA, Swan SK. Long-term effects of reduced renal mass in humans. Kidney Int 1995;48:814-819.

28. W oods LL, Weeks DA, Rasch R. Hypertension after neonatal uninephrectomy in rats precedes glomerular damage.

Hypertension 2001;38:337-342.

29. Simonetti GD, Raio L, Surbek D, Nelle M, Frey FJ, Mohaupt MG. Salt sensitivity of children with low birth weight.

Hypertension 2008;52:625-630.

30. Franco MC, Casarini DE, Carneiro-Ramos MS, Sawaya AL, Barreto-Chaves ML, Sesso R. Circulating renin angiotensin system and catecholamines in childhood: is there a role for birthweight? Clin Sci (Lond) 2008; 114:375–380.

31. S ahajpal V, Ashton N. Increased glomerular angiotensin II binding in rats exposed to a maternal low protein diet in utero. J Physiol 2005;15:563:193-201.

32. F ranco Mdo C, Akamine EH, Di Marco GS, Casarini DE, Fortes ZB, Tostes RC et al. NADPH oxidase and enhanced superoxide generation in intrauterine undernourished rats: involvement of the renin-angiotensin system.

Cardiovasc Res 2003;59:767-775.

33. Skilton MR, Evans N, Griffiths KA, Harmer JA, Celermajer DS. Aortic wall thickness in newborns with intrauterine growth restriction. Lancet 2005;365:1484-1486.

34. Mzayek F, Sherwin R, Hughes J, Hassig S, Srinivasan S, Chen W et al. The association of birth weight with arterial stiffness at mid-adulthood: the Bogalusa Heart Study J Epidemiol Community Health 2009;63:729-733.

35. Beardsall K, Ong KK, Murphy N, Ahmed ML, Zhao JH, Peeters MW et al. Heritability of childhood weight gain from birth and risk markers for adult metabolic disease in prepubertal twins. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3708-3713.

36. Nuyt AM, Alexander BT. Developmental programming and hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009 Mar;18(2):144-152.

37. Singhal A. Endothelial dysfunction: role in obesity-related disorders and the early origins of CVD. Proc Nutr Soc 2005;64:15-22.

38. Hattersley AT, Tooke JE. The fetal insulin hypothesis: an alternative explanation of the association of low birthweight with diabetes and vascular disease. Lancet 1999;353:17891792.

39. J ärvelin MR, Sovio U, King V, Lauren L, Xu B, McCarthy MI et al. Early life factors and blood pressure at age 31 years in the 1966 northern Finland birth cohort Hyper-tension.

2004;44:838-846. Παιδιατρική 2010;73:177-184

184

Β. Γιάπρος, Σ. Ανδρονίκου

40. Primatesta P, Falaschetti E, Poulter NR. Birth weight and blood pressure in childhood: results from the Health Survey for England. Hypertension 2005;45:75-79.

41. Bagby SP. Maternal nutrition, low nephron number, and hypertension in later life: pathways of nutritional programming. J Nutr 2007;137:1066-1072.

42. Kaufman JM, Hardy R, Hayslett JP. Age-dependent characteristics of compensatory renal growth. Kidney Int 1975;8:21-26.

43. Vickers MH, Breier BH, Cutfield WS, Hofman PL, Gluckman PD. Fetal origins of hyperphagia, obesity, and hypertension and postnatal amplification by hypercaloric nutrition. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000;279:E83-87.

44. Lurbe E, Carvajal E, Torro I, Aguilar F, Alvarez J, Redon J. Influence of concurrent obesity and low birth weight on blood pressure phenotype in youth. Hypertension 2009; 53:912-917.

45. L undgren EM, Cnattingius HM, Jonsson GB, Tuvemo TH. Linear catch-up growth does not increase the risk of elevated blood pressure and reduces the risk of overweight in males. J Hypertens 2001;19:1533-1538.

46. H uxley R, Neil A, Collins R. Unraveling the fetal origins hypothesis: is there really an inverse association between birthweight and subsequent blood pressure? Lancet 2002;360:659-665.

47. Lackland DT, Egan BM, Syddal HE, Barker DJ. Associations between birthweight and antihypertensive medication in black and white Americans. Hypertension 2002;39: 179-183.

48. Kark M, Tynelius P, Rasmussen F. Associations between birthweight and weight change during infancy and later childhood, and systolic blood pressure at age 15 years: the COMPASS study. Pediatr Perinat Epidimiol 2009;23: 245-253.

49. G amborg M, Anderson PK, Baker JL, Budtz-Jorgensen E, Jorgensen T, Jensen G et al. Life course path analysis of birth weight, childhood growth, and adult systolic blood pressure. Am J Epidimiol 2000 15;169:1167-1178.

50. R ostand SG. Oligonephronia, primary hypertension and renal disease: 'is the child father to the man?' Nephrol Dial Transplant. 2003;18:1434-1438.

51. K eijzer-Veen MG, Schrevel M, Finken MJ, Dekker F, Nauta J, Hille E et al. Dutch POPS-19 Collaborative Study Group: Microalbuminuria and lower glomerular filtration rate at young adult age in subjects born very premature and after intrauterine growth retardation. J Am Soc Nephrol 2005;16:2762-2768.

52. K eijzer-Veen MG, Kleinveld HA, Lequin MH, Dekker FW, Nauta J, de Rijke YB et al. Renal Function and Size at Young Adult Age After Intrauterine Growth Restriction and Very Premature Birth. Am J Kidney Dis 2007;50:542-551.

53. Hallan S, Euser A, Irgens L, Finken M, Holmen J, Dekker F. Effect of Intrauterine Growth Restriction on Kidney Function at Young Adult Age: The Nord Trøndelag Health (HUNT 2) Study. Am J Kidney Dis 2008;51:10-20.

Paediatriki 2010;73:177-184

54. Keijzer-Veen M, Finken M, Nauta J, Dekker F, Hille E, Frölich M et al. Is Blood Pressure Increased 19 Years After Intrauterine Growth Restriction and Preterm Birth? A Prospective Follow-up Study in the Netherlands. Pediatrics 2005;116:725-731.

55. H emachandra A, Howards P, Furth S, Klebanoff M. Birth weight, postnatal growth, and risk for high blood pressure at 7 years of age: Results from the collaborative perinatal project. Pediatrics 2007;119:e1264-e1270.

56. Giapros V, Drougia A, Hotoura E, Papadopoulou F, Argyropoulou M, Andronikou S. Kidney growth in smallfor-gestational-age infants: Evidence of early accelerated renal growth. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:34223427.

57. Schmidt IM, Chellakooty M, Boisen KA, Damgaard IN, Mau Kai C, Olgaard K et al. Impaired kidney growth in low-birth-weight children: distinct effects of maturity and weight for gestational age. Kidney Int 2005;68:731-740.

58. D rougia A, Giapros V, Hotoura E, Papadopoulou F, Argyropoulou M, Andronikou S. The effects of gestational age and growth restriction on compensatory kidney growth. Nephrol Dial Transplant 2009;24:142-148.

59. Giapros V, Papadimitriou P, Challa A, Andronikou S. The effect of intrauterine growth retardation on renal function in the first two months of life. Nephrol Dial Transplant 2007;22:96-103.

60. B asioti M, Giapros V, Kostoula A, Cholevas V, Andronikou S. Growth restriction at birth and kidney function during childhood. Am J Kidney Dis 2009;54:850-858.

61. Rakow A, Johansson S, Legnevall L, Sevastik R, Celsi G, Norman M et al. Renal volume and function in school-age children born preterm or small for gestational age. Pediatr Nephrol 2008;23:1309-1315.

62. F ranco MC, Christofalo DM, Sawaya AL, Ajzen SA, Sesso R. Effects of low birth weight in 8- to 13-year-old children: Implications in endothelial function and uric acid levels.

Hypertension 2006;48:45-50.

63. Salgado CM, Jardim PC, Teles FB, Nunes MC. Influence of low birth weight on microalbuminuria and blood pressure of school children. Clin Nephrol 2009;71:367-374.

64. Clayton PE, Cianfarani S, Czernichow P, Johannsson G, Rapaport R, Rogol A. Management of the child born small for gestational age through to adulthood: a consensus statement of the International Societies of Pediatric Endocrinology and the Growth Hormone Research Society. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:804-810.

65. De Beer M, van Eijsden M, Vrijkotte TG, Gemke RJ. Early growth patterns and cardiometabolic function at the age of 5 in a multiethnic birth cohort: the ABCD study. BMG Pediatr 2009;9:23.

66. Landrigan JP, Trasande L, Thorpe LE. The National Children’s Study: A 21-Year Prospective Study of 100 000 American Children. Pediatrics 2006;118;2173-2186.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

185

Η ψυχοκοινωνική προσαρμογή μεταναστών εφήβων Φ. Μόττη-Στεφανίδη Περίληψη: Οι περισσότερες οικονομικά ανεπτυγμένες χώρες έχουν δεχθεί τις τελευταίες δεκαετίες μεγάλους αριθμούς μεταναστών. Σε σχολεία των μεγάλων πόλεων τα παιδιά των μεταναστών αποτελούν σε ορισμένες περιπτώσεις ακόμα και το 50% των μαθητών της τάξης. Η διεθνής εμπειρία δείχνει δε ότι πολλά από αυτά τα παιδιά θα παραμείνουν στη χώρα υποδοχής. Η θετική τους προσαρμογή είναι προς όφελος τόσο των ίδιων όσο και της κοινωνίας. Στην εργασία αυτή παρουσιάζονται ευρήματα από τις μελέτες που έχουν διεξαχθεί από τον Τομέα Ψυχολογίας του Πανεπιστημίου Αθηνών, με στόχο τη διερεύνηση της προσαρμογής μεταναστών και παλιννοστούντων νέων. Υποστηρίζεται ότι για να θεωρηθεί καλά προσαρμοσμένος ένας μετανάστης έφηβος πρέπει να αντιμετωπίζει με επάρκεια τις απαιτήσεις του αναπτυξιακού σταδίου που διανύει, καθώς και να μάθει να κινείται με ευχέρεια μεταξύ των πολιτισμών της χώρας προέλευσής του και της χώρας υποδοχής. Η σύγκριση της σχολικής και ψυχολογικής προσαρμογής μεταναστών και παλιννοστούντων μαθητών με αυτή των γηγενών συμμαθητών τους έδειξε ότι ενώ οι πρώτοι υστερούσαν όσον αφορά στη σχολική τους προσαρμογή, δεν παρουσίαζαν διαφορά στην ψυχολογική τους προσαρμογή.

Τομέας Ψυχολογίας, Τμήμα Φιλοσοφίας, Παιδαγωγικής και Ψυχολογίας, Πανεπιστήμιο Αθηνών Αλληλογραφία: Φρόσω Μόττη-Στεφανίδη frmotti@psych.uoa.gr Τομέας Ψυχολογίας, Φ.Π.Ψ. Πανεπιστήμιο Αθηνών, 15784 Αθήνα

Λέξεις κλειδιά: Μετανάστευση, εφηβεία, προσαρμογή.

Psychosocial adaptation of immigrant youth F. Motti-Stefanidi Abstract: Most of the economically developed countries have, during recent decades, become the recipients of large numbers of immigrants. In some places, especially in metropolitan areas, immigrant children comprise 50% of the pupils in the schools. International experience shows that significant numbers of immigrant children will stay on in their host countries. Their positive adaptation is in their own interests as well as those of the recipient country. This paper presents findings from studies on the adaptation of immigrant youth conducted by the Department of Psychology of the University of Athens. It is argued that in order for immigrant children to be considered well adapted they need to be shown, firstly, to be dealing effectively with the developmental demands of their age and times, and secondly, to have learned how to navigate between two cultures, that of their country of origin and that of the host country. The comparison of the school adjustment and the psychological well-being of immigrant youth with that of their native classmates revealed that the former are less well adjusted in the school setting than the latter, but that they do not appear to differ in terms of their psychological well-being.

Department of Psychology, Faculty of Philosophy, Paedagogy and Psychology, University of Athens Correspondence: Frosso Motti-Stefanidi frmotti@psych.uoa.gr Department of Psychology, Faculty of Philosophy, Paedagogy and Psychology, University of Athens 15784 Athens, Greece

Key words: Immigration, adolescence, adaptation.

Εισαγωγή Η μετανάστευση αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα κοινωνικά θέματα του 21ου αιώνα. Το φαινόμενο αυτό αφορά τόσο σε κράτη που ήταν παραδοσιακά ο προορισμός μεταναστών, όσο και σε κράτη, όπως η Ελλάδα, που ήταν παλαιότερα η πηγή τους. Έτσι, σήμερα ένας στους δέκα κατοίκους που ζουν στα οικονομικά ανεπτυγμένα κράτη είναι μετανάστης (1). Πολλοί μετανάστες εγκαθίστανται στη νέα τους πατρίδα με σκοπό να παραμείνουν για όλη τους τη ζωή (2). Σύμφωνα με τον πρόεδρο της Διεθνούς Οργάνωσης για τη Μετανάστευση, Brunson McKinley, το ζητούμενο για τις κοινωνίες υποδοχής δεν είναι πλέον αν θέλουν τους μετανά-

στες, αλλά, αντίθετα, πώς θα διαχειρισθούν καλύτερα αυτήν την πραγματικότητα, ώστε να μειώσουν τις όποιες αρνητικές επιπτώσεις της και να ενισχύσουν τις θετικές της πλευρές. Η παρουσία των μεταναστών σε μια χώρα ενέχει τόσο προκλήσεις όσο και ευκαιρίες για τον πληθυσμό της. Οι κοινωνίες που υποδέχθηκαν μεγάλους αριθμούς μεταναστών έχουν μετατραπεί, χωρίς να είναι συνήθως κατάλληλα προετοιμασμένες, από ομοιογενείς σε πολυπολιτισμικές. Ως αποτέλεσμα αυτών των αλλαγών, κοινωνικοί θεσμοί, όπως είναι η παιδεία και η υγεία, καλούνται να προσαρμόσουν τη λειτουργία τους, ώστε να αντιμετωπίσουν τις ανάγκες των μεταναστών (3). Παιδιατρική 2010;73:185-190

186

Φ. Μόττη-Στεφανίδη

Η παρουσία των μεταναστών είναι σημαντική για τις κοινωνίες υποδοχής, των οποίων οι πληθυσμοί γηράσκουν και ο ενεργός πληθυσμός σταδιακά μειώνεται, διότι με την εργασία τους συνεισφέρουν στη βιωσιμότητα των ασφαλιστικών ταμείων και στην εξασφάλιση των συντάξεων των γηγενών (2). Επίσης, οι διαπολιτισμικές δεξιότητες που αναπτύσσουν οι μετανάστες και η γνώση τουλάχιστον δύο γλωσσών και δύο πολιτισμών, τους καθιστά πολύτιμους για τις κοινωνίες υποδοχής (4). Σε μια εποχή παγκοσμιοποίησης, όπου άνθρωποι, αγαθά και ιδέες διακινούνται με ταχείς ρυθμούς μεταξύ κρατών και ηπείρων, οι δεξιότητες αυτές τους δίνουν τη δυνατότητα να συνεισφέρουν στην οικονομική ανάπτυξη της χώρας υποδοχής και να συμβάλλουν στον πολιτισμικό της εμπλουτισμό (2). Προκειμένου, όμως, να επωφεληθούν των θετικών στοιχείων που εμπεριέχει η μετανάστευση και να αποτρέψουν αρνητικές επιπτώσεις, όπως είναι η εγκληματικότητα, οι χώρες υποδοχής πρέπει να δώσουν ευκαιρίες στους μετανάστες, ώστε να αξιοποιήσουν το δυναμικό τους και να τους στηρίξουν στην προσπάθειά τους να προσαρμοσθούν στη νέα πραγματικότητα (2). Η εκπλήρωση αυτών των στόχων εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη στήριξη της προσαρμογής και της ευημερίας των παιδιών των μεταναστών, των οποίων το μέλλον είναι άρρηκτα συνδεδεμένο με αυτό της νέας τους πατρίδας (5). Δεδομένου ότι πολλά από αυτά τα παιδιά θα παραμείνουν στη χώρα υποδοχής, η θετική τους προσαρμογή και ευημερία δεν αφορά μόνο τα ίδια, αλλά και την ίδια την κοινωνία. Τα παιδιά που δεν έχουν αποκτήσει μέσω της εκπαίδευσης τα απαραίτητα εφόδια για να βρουν μια αξιοπρεπή δουλειά, ή τα οποία αισθάνονται ότι γίνονται διακρίσεις εναντίον τους λόγω της κοινωνικής τους θέσης ως μειονότητα, είναι πολύ πιθανόν να λειτουργήσουν διασπαστικά, με αρνητικές επιπτώσεις τόσο για τον εαυτό τους όσο και για την κοινωνία (3,6,7). Τα σχετικά πρόσφατα γεγονότα στο Παρίσι με νεαρούς μετανάστες αποτελούν τρανή απόδειξη αυτού. Στην παρούσα ανασκόπηση θα γίνει, πρώτον, μια πολύ σύντομη παρουσίαση των μελετών του ερευνητικού προγράμματος A.St.R.A. (Athena Studies of Resilient Adaptation), με στόχο τη μελέτη της προσαρμογής μεταναστών και παλιννοστούντων εφήβων. Δεύτερον, θα παρουσιασθούν ορισμένα κριτήρια βάσει των οποίων αξιολογείται η προσαρμογή των παιδιών και των εφήβων από οικογένειες μεταναστών (8). Τέλος, θα εξετασθεί κατά πόσον η μετανάστευση αποτελεί, με βάση αυτά τα κριτήρια, παράγοντα επικινδυνότητας για την προσαρμογή τους.

Paediatriki 2010;73:185-190

Το ερευνητικό πρόγραμμα A.St.R.A. Η ομάδα A.St.R.A. αποτελείται από ερευνητές του Τομέα Ψυχολογίας του Πανεπιστημίου Αθηνών (με επιστημονική υπεύθυνη τη γράφουσα) και του Ινστιτούτου Ανάπτυξης του Παιδιού, του Πανεπιστημίου της Μινεσότα των ΗΠΑ (με επιστημονική υπεύθυνη την καθηγήτρια Αnn S. Masten). Οι μελέτες της ομάδας αφορούν την ψυχική ανθεκτικότητα (9) των μεταναστών και παλιννοστούντων εφήβων μαθητών. Αξιολογήθηκε η προσαρμογή συνολικά περισσότερων από 2.000 μαθητών των τριών τάξεων του Γυμνασίου, εκ των οποίων 1.000 μαθητές μελετήθηκαν διαχρονικά σε τρεις φάσεις, από την Α’ έως τη Γ’ τάξη του Γυμνασίου. Τα παιδιά αυτά φοιτούσαν σε γυμνάσια της Αττικής. Ειδικότερα, μελετήθηκαν μετανάστες μαθητές που είτε οι ίδιοι, είτε οι γονείς τους, είχαν γεννηθεί στην Αλβανία και παλιννοστούντες μαθητές από χώρες της Πρώην Σοβιετικής Ένωσης. Η προσαρμογή των μεταναστών και των παλιννοστούντων μαθητών συγκρίθηκε με αυτή των Ελλήνων συμμαθητών τους. Ο στόχος αυτών των μελετών ήταν καταρχάς να εξετασθεί αν η μετανάστευση αποτελεί παράγοντα επικινδυνότητας για τη σχολική προσαρμογή και την ψυχική υγεία των μαθητών αυτών. Δεύτερον, να εντοπισθούν οι ψυχικά ανθεκτικοί, καλά προσαρμοσμένοι, και οι ψυχολογικά ευάλωτοι, λιγότερο καλά προσαρμοσμένοι, μετανάστες μαθητές, και να συγκριθούν με τους αντίστοιχους Έλληνες συμμαθητές τους ως προς την αποτελεσματικότητα με την οποία αντιμετωπίζουν τις αναπτυξιακές προκλήσεις της εφηβικής ηλικίας. Τέλος, να εντοπισθούν ατομικοί, οικογενειακοί και κοινωνικοί παράγοντες που λειτουργούν προστατευτικά για τη σχολική προσαρμογή και την ψυχική υγεία των ψυχικά ανθεκτικών, καλά προσαρμοσμένων εφήβων (10-15). Κριτήρια θετικής προσαρμογής μεταναστών και παλιννοστούντων εφήβων Το πρώτο ερώτημα αφορά στην ποιότητα προσαρμογής αυτών των μαθητών. Πότε μπορούμε να πούμε ότι ένας έφηβος μετανάστης είναι καλά προσαρμοσμένος; Ποια είναι τα κριτήρια της καλής προσαρμογής; Για να αξιολογήσει κανείς την ποιότητα προσαρμογής μεταναστών εφήβων, πρέπει να την εξετάσει μέσα από ένα αναπτυξιακό πλαίσιο (8). Τα παιδιά αυτά, όπως όλα τα παιδιά, είναι αναπτυσσόμενοι οργανισμοί. Με την ανάπτυξη αλλάζει ο τρόπος που αντιλαμβάνονται την πραγματικότητα και αλληλεπιδρούν με το περιβάλλον τους (16,17), ενώ, παράλληλα, αλλάζουν και οι αναπτυξιακοί στόχοι και οι

187

Προσαρμογή μεταναστών εφήβων

προσδοκίες που έχουν από τα παιδιά οι βασικοί φορείς κοινωνικοποίησης (18). Στην περίπτωση, όμως, των παιδιών μεταναστών η ποιότητα της προσαρμογής τους είναι, επίσης, συνάρτηση του γεγονότος ότι ζουν και μεγαλώνουν ανάμεσα σε δύο πολιτισμούς (19,20), τον πολιτισμό της χώρας προέλευσης και εκείνον της χώρας υποδοχής, μια διαδικασία που έχει ονομασθεί «επιπολιτισμός». Η έκθεση του εφήβου σε δύο πολιτισμούς δημιουργεί απαιτήσεις, όπως το να μάθει δύο γλώσσες και τα ήθη και έθιμα δύο πολιτισμών, που δεν αντιμετωπίζουν τα γηγενή παιδιά. Tέλος, σημαντικό ρόλο για την προσαρμογή των παιδιών μεταναστών παίζει και το γεγονός ότι είναι συχνά θύματα κοινωνικών διακρίσεων και κοινωνικού αποκλεισμού (21). Γίνεται σαφές δε από τη διεθνή βιβλιογραφία ότι οι διακρίσεις στο χώρο του σχολείου συνδέονται με δυσκολίες προσαρμογής και με προβλήματα στην ψυχική υγεία των εφήβων (22). Για να θεωρηθεί ένας μετανάστης έφηβος καλά προσαρμοσμένος πρέπει: 1. Να αντιμετωπίζει με επάρκεια τις απαιτήσεις του αναπτυξιακού σταδίου που διανύει.

2. Να καταφέρνει να κινείται με ευχέρεια μεταξύ των πολιτισμών της χώρας προέλευσης και της χώρας υποδοχής (8).

3. Να μάθει να αντιμετωπίζει και να διαχειρίζεται, με τη βοήθεια των γονέων του, την εμπειρία των διακρίσεων και του διαχωρισμού (23). Όλα τα παιδιά, είτε αυτά είναι γηγενή είτε είναι μετανάστες, πρέπει να ολοκληρώσουν σε κάθε στάδιο της ανάπτυξης τους ορισμένους αναπτυξιακούς στόχους, τους οποίους θέτουν οι γονείς, οι δάσκαλοι, και, γενικότερα, η κοινωνία, και τους οποίους συνήθως τα ίδια τα παιδιά αποδέχονται. Η ποιότητα της προσαρμογής τους κρίνεται από το βαθμό στον οποίο καταφέρνουν να αντεπεξέλθουν σε αυτές τις απαιτήσεις. Η επιτυχία ή η αποτυχία στην ολοκλήρωση αυτών των στόχων επηρεάζει τόσο τον τρόπο που τα ίδια τα παιδιά βλέπουν τον εαυτό τους, όσο και τον τρόπο που οι άλλοι τα βλέπουν και τα αντιμετωπίζουν. Επίσης, η ποιότητα της προσαρμογής τους σε ένα συγκεκριμένο αναπτυξιακό στάδιο συνδέεται με την ποιότητα της προσαρμογής τους σε μεταγενέστερα αναπτυξιακά στάδια. Ένας έφηβος που είναι καλά προσαρμοσμένος, όσον αφορά στις απαιτήσεις της ηλικίας του, αναμένεται να εξελιχθεί σε έναν καλά προσαρμοσμένο νέο ενήλικα (7). Οι στόχοι αυτοί μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε τομείς που αφορούν στην ανάπτυξη του ατόμου, στην ποιότητα της σχέσης του με γονείς, εκπαιδευτικούς και συνομηλίκους, και στη λειτουργία του στο εγγύς και ευρύτερο κοινωνικό πε-

ριβάλλον (8). Η δημιουργία μιας προσωπικής ταυτότητας και η ανάπτυξη της ικανότητας άσκησης αυτοελέγχου αποτελούν σημαντικούς αναπτυξιακούς στόχους που συνδέονται με την ατομική ανάπτυξη. Η ποιότητα προσαρμογής στο χώρο του σχολείου, τόσο όσον αφορά στην επίδοση όσο και στη συμπεριφορά, χαρακτηρίζουν τη λειτουργία του νέου στο εγγύς περιβάλλον. Τέλος, η δημιουργία και διατήρηση θετικών σχέσεων με γονείς, εκπαιδευτικούς και συνομηλίκους αποτελούν βασικούς στόχους καθ’ όλη τη διάρκεια της ανάπτυξης και συνδέονται με την ποιότητα προσαρμογής του νέου σε άλλους τομείς (π.χ. σχολική προσαρμογή, διαμόρφωση προσωπικής ταυτότητας), τόσο κατά τη διάρκεια της εφηβείας όσο και σε μεταγενέστερα στάδια (24). Οι νεαροί μετανάστες αντιμετωπίζουν, εκτός από τις αναπτυξιακές προκλήσεις, και τις προκλήσεις του επιπολιτισμού, που είναι αποτέλεσμα του γεγονότος ότι ζουν και μεγαλώνουν ανάμεσα σε δύο πολιτισμούς. Πρέπει, δηλαδή, να μάθουν τα χαρακτηριστικά των πολιτισμών αυτών -τη γλώσσα, τις αξίες, τις συμπεριφορές, τα ήθη και έθιμα- και να καταλάβουν πώς θα συνδυάσουν τα στοιχεία αυτά έτσι, ώστε να μπορούν να κινούνται με ευχέρεια μεταξύ αυτών, ενώ, τέλος, πρέπει να αναπτύξουν μια θετική εθνική ταυτότητα, καθώς και μια θετική ταυτότητα ως πολίτες της νέας χώρας (25-27). Σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία, καλύτερα προσαρμοσμένα θεωρούνται εκείνα τα παιδιά που γνωρίζουν και αισθάνονται άνετα και με τους δύο πολιτισμούς (3,19,20,26). Όμως, σε ορισμένες χώρες που προωθούν την υιοθέτηση των χαρακτηριστικών της χώρας υποδοχής και δεν στηρίζουν την διατήρηση των χαρακτηριστικών της χώρας προέλευσης, η αφομοίωση των παιδιών μεταναστών και παλιννοστούντων μοιάζει να συνδέεται με καλύτερη σχολική προσαρμογή (12).

Η ψυχική υγεία ως δείκτης καλής προσαρμογής Η ποιότητα προσαρμογής των μεταναστών μαθητών δεν κρίνεται, όμως, μόνο από την απόδοσή τους στο σχολείο, την ποιότητα των σχέσεών τους με άλλους ανθρώπους, ή το βαθμό προσαρμογής τους μεταξύ δύο πολιτισμών. Σημαντικός δείκτης καλής προσαρμογής είναι και η ψυχική τους υγεία και η ψυχολογική τους ευεξία. Έτσι, οι μελετητές που ενδιαφέρονται για την προσαρμογή τέτοιων ομάδων εξετάζουν στις μελέτες τους και την αυτοεκτίμηση των παιδιών αυτών, την παρουσία/απουσία προβλημάτων συναισθήματος και το βαθμό ικανοποίησης που δηλώνουν ότι έχουν από τη ζωή τους (7,27). H ψυχολογική Παιδιατρική 2010;73:185-190

188

Φ. Μόττη-Στεφανίδη

ευεξία των μεταναστών μαθητών συνδέεται με διάφορους παράγοντες όπως είναι: 1. H στάση των γηγενών προς αυτούς.

2. Oι πολιτικές της χώρας υποδοχής για τη μετανάστευση.

3. Oι τακτικές επιπολιτισμού που επιλέγουν οι ίδιοι οι μετανάστες (19). Είναι ενδιαφέρον ότι σύμφωνα με τα αποτελέσματα των δικών μας μελετών, μόνο ο προσανατολισμός προς την εθνική ομάδα μοιάζει να συνδέεται με λιγότερα συμπτώματα συναισθήματος (άγχος και κατάθλιψη), ενώ η αυτοεκτίμηση προβλέπεται τόσο από τον προσανατολισμό προς τον πολιτισμό της χώρας προέλευσης όσο και από αυτόν προς τον πολιτισμό της χώρας υποδοχής (12).

Σύγκριση της προσαρμογής των μεταναστών και των γηγενών εφήβων Πόσο καλά τα πάνε οι μετανάστες έφηβοι, συγκριτικά με τους γηγενείς συμμαθητές τους, σε σχέση με την επίτευξη βασικών αναπτυξιακών στόχων; Το ερώτημα αυτό δεν μπορεί να απαντηθεί με απόλυτο τρόπο διότι η ποιότητα προσαρμογής των νεαρών μεταναστών εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, όπως από τη στάση της κοινωνίας υποδοχής απέναντι τους, από την υποστήριξη που τους προσφέρει ώστε να τα πάνε καλά, αλλά και από την εθνική ομάδα υπό μελέτη -κάποιες εθνικές ομάδες σε ορισμένα μέρη του κόσμου παρουσιάζουν θεαματικά καλή προσαρμογή- καθώς και, σε μικρότερο βαθμό, από τα χαρακτηριστικά του σχολείου, της οικογένειας και του ίδιου του παιδιού (8,27). Έτσι εξηγείται ότι τα αποτελέσματα των ερευνών σχετικά με αυτό το θέμα είναι αντιφατικά. Μελέτες που διεξήχθησαν κυρίως στη Βόρειο Αμερική δείχνουν ότι ορισμένοι μετανάστες μαθητές αποδίδουν καλύτερα στο σχολείο από ό,τι οι γηγενείς συμμαθητές τους, εύρημα αρχικά μη αναμενόμενο, δεδομένου ότι συνήθως τα παιδιά αυτά ζουν κάτω από κακές οικονομικές συνθήκες (2729). Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται «το παράδοξο της μετανάστευσης». Σύμφωνα με αυτό, μετανάστες πρώτης γενιάς αποδίδουν καλύτερα -τόσο όσον αφορά στους βαθμούς όσο και στη γενικότερη σχολική τους προσαρμογή- από τους γηγενείς συμμαθητές τους, ενώ, αντίθετα, μετανάστες δεύτερης γενιάς παρουσιάζουν είτε την αντίστοιχη ποιότητα προσαρμογής, είτε αποδίδουν χειρότερα από τους γηγενείς συμμαθητές τους (30). Τα ευρήματα αυτά δεν επιβεβαιώνονται από τις δικές μας μελέτες. Αντίθετα, η μετανάστευση και η παλιννόστηση φαίνεται ότι στη χώρα μας αποτελούν παράγοντες επικινδυνότητας για την ψυχοκοινωνική και σχολική προσαρμογή των εφήβων. Οι Αλβανοί μαθηPaediatriki 2010;73:185-190

τές μοιάζουν κατά μέσο όρο να αποδίδουν χειρότερα από τους Έλληνες συμμαθητές τους στα μαθήματα, να είναι λιγότερο αποδεκτοί από καθηγητές και συμμαθητές και να παρουσιάζουν εντονότερη αντικοινωνική συμπεριφορά. Οι Πόντιοι, αντίθετα από ό,τι θα περίμενε κανείς, λόγω της Ελληνικής καταγωγής τους, δεν διαφέρουν από τους Αλβανούς ως προς την ακαδημαϊκή τους επάρκεια και τη αντικοινωνική τους συμπεριφορά. Είναι, ωστόσο, πιο αποδεκτοί από τους καθηγητές και τους συμμαθητές τους (10,11). Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από τις μελέτες της ομάδας A.St.R.A., σχετικά με τη σχολική προσαρμογή των μεταναστών και των παλιννοστούντων μαθητών που ζουν στην Ελλάδα, δεν επιβεβαιώνουν «το παράδοξο της μετανάστευσης». συμφωνούν, ωστόσο, με ευρήματα άλλων μελετών της διεθνούς βιβλιογραφίας. Έτσι, παραδείγματος χάρη, η Cooper (25) υποστήριξε ότι, από το δημοτικό προς στο γυμνάσιο, όλο και περισσότερα παιδιά μεταναστών, καθώς και παιδιά από φτωχές οικογένειες, αποτυγχάνουν στα μαθήματα και εγκαταλείπουν το σχολείο. Καθώς οι μετανάστες μαθητές προέρχονται από ένα διαφορετικό πολιτισμικό περιβάλλον και από ένα διαφορετικό εκπαιδευτικό σύστημα, φαίνεται πως δυσκολεύονται να προσαρμοστούν στη νέα σχολική και κοινωνική πραγματικότητα (31). Επιπλέον, αρκετοί από τους μετανάστες, αλλά και τους παλιννοστούντες μαθητές, δεν γνωρίζουν επαρκώς τη γλώσσα της χώρας υποδοχής, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα να αντιμετωπίζουν μεγάλα προβλήματα στην κατανόηση των μαθημάτων (32). Το εύρημα ότι οι Αλβανοί μαθητές πρώτης γενιάς έμοιαζαν να είναι λιγότερο αποδεκτοί από καθηγητές και συμμαθητές, το οποίο δεν ίσχυε για τους Πόντιους, μπορεί εν μέρει να εξηγηθεί από τις διακρίσεις που φαίνεται ότι υφίστανται οι πρώτοι στην Ελλάδα (33). Χαρακτηριστικά η Triandafyllidou (34) υποστήριξε ότι ο βαθμός «Ελληνικότητας» του μετανάστη είναι βασικό κριτήριο βάσει του οποίου οι Έλληνες τον αποδέχονται ή απορρίπτουν. Οι πλέον αποδεκτοί θεωρεί ότι είναι οι Πόντιοι, λιγότερο οι Βορειοηπειρώτες, των οποίων η «Ελληνικότητα» συχνά αμφισβητείται, και λιγότερο από όλους οι Αλβανοί. Όπως ήδη έχει αναφερθεί, οι διακρίσεις που δηλώνουν ότι βιώνουν τα παιδιά μεταναστών έχουν αρνητική επίδραση στην προσαρμογή τους (22).

Σύγκριση της ψυχικής υγείας των μεταναστών και των γηγενών εφήβων Τα αποτελέσματα των μελετών που εξετάζουν την ψυχική υγεία και ψυχολογική ευεξία των μεταναστών εφήβων, σε σύγκριση με των Ελλήνων συμμαθητών τους, είναι επίσης αντιφατικά. Κάποιοι

189

Προσαρμογή μεταναστών εφήβων

ερευνητές βρίσκουν ότι τα παιδιά μεταναστών έχουν χειρότερη ψυχική υγεία από τα παιδιά των γηγενών, ενώ, αντίθετα άλλες μελέτες βρίσκουν ότι τα παιδιά μεταναστών είτε δηλώνουν καλύτερη ψυχολογική ευεξία (λιγότερα συμπτώματα κατάθλιψης και άγχους και υψηλότερη αυτοεκτίμηση) είτε δεν διαφέρουν ως προς αυτή τη διάσταση από τα παιδιά των γηγενών (2006). Σύμφωνα με τα ευρήματα των δικών μας μελετών, τόσο οι μετανάστες όσο και οι παλιννοστούντες νέοι που εξετάσθηκαν, αν και παρουσίαζαν χειρότερη σχολική προσαρμογή από τους Έλληνες συμμαθητές τους, δεν διέφεραν από αυτούς ως προς την ψυχολογική τους ευεξία. Ειδικότερα, τόσο τα παιδιά από την Αλβανία όσο και τα παιδιά από την Πρώην Σοβιετική Ένωση δεν διέφεραν από τους γηγενείς ως προς τη συναισθηματική διάθεση και τον αριθμό των ψυχολογικών συμπτωμάτων που δήλωναν (11). Αυτό το εύρημα δεν αναμενόταν, διότι η προσαρμογή του νέου σε σχέση με τις αναπτυξιακές απαιτήσεις έχει βρεθεί ότι σχετίζεται με την ψυχολογική του ευεξία (7). Μπορεί να εξηγηθεί, ανατρέχοντας στη διεθνή βιβλιογραφία, όπου αναφέρεται ότι παιδιά μειονοτήτων που δεν τα πάνε καλά στο σχολείο, συχνά αποστασιοποιούνται από αυτό, ώστε να προστατεύσουν την αυτοεκτίμησή τους, με αρνητικές, όμως, επιπτώσεις για την περαιτέρω φοίτησή τους (35).

Συμπεράσματα Τα παιδιά μεταναστών έχουν να αντιμετωπίσουν μεγαλώνοντας περισσότερες προκλήσεις από τα γηγενή παιδιά. Τόσο τα μεν όσο και τα δε καλούνται να ολοκληρώσουν τα αναπτυξιακά επιτεύγματα που αντιστοιχούν στο στάδιο ανάπτυξής τους. Όμως, τα παιδιά μεταναστών πρέπει να αντιμετωπίσουν και τις προκλήσεις που είναι φυσικό επακόλουθο της μετανάστευσης. Πρέπει να μάθουν να κινούνται μεταξύ δύο πολιτισμών, αλλά και να αντιμετωπίζουν την εμπειρία των διακρίσεων, με την οποία μπορεί να βρεθούν αντιμέτωπα στην καθημερινή τους ζωή και η οποία λειτουργεί αρνητικά για την προσαρμογή τους. Δεδομένου ότι πολλά από αυτά τα παιδιά θα παραμείνουν στη χώρα υποδοχής, είναι προς όφελος όλων των εμπλεκομένων να τα πάνε καλά. Ένα παιδί που μεγαλώνει με θυμό και χωρίς τα απαραίτητα εφόδια για να ζήσει, αποτελεί κίνδυνο όχι μόνο για τον εαυτό του, αλλά και για ολόκληρη την κοινωνία. Δυστυχώς, τα τελευταία χρόνια, έχουμε πολλά τέτοια παραδείγματα στη χώρα μας. Βιβλιογραφία

1. United Nations Population Division. World Immigration Report 2002.

2. C ommission of the European Communities. Communication on Immigration, Integration and Employment 2003 p. 336.

3. B erry JW. Contexts of acculturation. In: Sam DL, Berry JW, editors, The Cambridge Handbook of acculturation psychology. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2006. p. 97-112.

4. S uarez-Orozco M, Qin-Hilliard DB. Globalization: Culture and Education in the New Millennium. Berkeley: University of California Press; 2004.

5. H ernandez DJ, Denton, NA, Macartney SE. Children in immigrant families: looking to America’s future. Society for Research in Child Development Social Policy Report, 2008;22(3):3–22.

6. W ard C, Bochner S, Furnham A. The psychology of culture shock. London: Routledge; 2001.

7. M asten, AS, Burt K, Coatsworth, JD. Competence and psychopathology in development. In: Cicchetti D, Cohen D, eds. Developmental Psychopathology Vol. 3: Risk disorder and psychopathology. 2nd ed. New York, NY: Wiley; 2006.

8. M otti-Stefanidi F, Berry J, Chryssochoou X, Sam DL, Phinney J. Positive immigrant youth adaptation in context: Developmental, acculturation and social psychological perspectives. In: Masten AS, Liebkind K, Hernandez D, eds. Capitalizing on Migration: The Potential of immigrant youth. Cambridge University Press (υπό δημοσίευση).

9. Μ όττη-Στεφανίδη Φ. Το φαινόμενο της ψυχικής ανθεκτικότητας κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του παιδιού και του εφήβου: Σύντομη ανασκόπηση. Παιδί και Έφηβος: Ψυχική Υγεία και Ψυχοπαθολογία 2006;8(1):9-22.

10. Μ όττη-Στεφανίδη Φ, Παυλόπουλος Β, Τάκης Ν, Ντάλλα Μ, Παπαθανασίου Α, Masten AS. Ψυχική ανθεκτικότητα και προσδοκίες αυτοαποτελεσματικότητας: Μία μελέτη μεταναστών και παλιννοστούντων εφήβων. Ψυχολογία: Αφιέρωμα στον Albert Bandura 2006;12(3):349-367.

11. Motti-Stefanidi F, Pavlopoulos V, Obradovic J, Dalla M, Takis N, Papathanasiou, A et al. Immigration as a Risk Factor for Adolescent Adaptation in Greek Urban Schools.

Special Issue of the European Journal of Developmental Psychology 2008;5(2):235-261.

12. Motti-Stefanidi F, Pavlopoulos V, Obradović J, Masten A. Acculturation and adaptation of immigrant adolescents in Greek urban schools. International Journal of Psychology 2008;43(1):45-58.

13. Π αυλόπουλος Β, Ντάλλα Μ, Καλογήρου Σ, Θεοδώρου Ρ, Μαρκούση Δ, Μόττη-Στεφανίδη Φ. Επιπολιτισμός και προσαρμογή μεταναστών εφήβων στο σχολικό πλαίσιο. Ψυχολογία 2009;16(4):380-400.

14. Μόττη-Στεφανίδη Φ, Παπαθανασίου Α, Αναγνωστάκη Λ, Μαστροθεόδωρος Σ, Γεωργίου Π, Παυλόπουλος Β. Συγκρούσεις μεταξύ γονέων και εφήβων ως παράγοντας επικινδυνότητας για την ψυχική ανθεκτικότητα μεταναστών εφήβων. Στο: Ματσόπουλος Α. (Επ.). Ψυχική Ανθεκτικότητα στο Σχολικό Πλαίσιο. Αθήνα: Παπαζήση (υπό δημοσίευση).

15. Motti-Stefanidi F, Asendorpf J. Acculturation, social adversity, and adaptation of immigrant youth: Relations between and within individuals, and their moderation by personality International Journal of Psychology (υπό δημοσίευση).

16. M agnusson D, Stattin H. The person in context: A HolisticInteractionistic approach. In: Lerner RM, editor. Handbook Παιδιατρική 2010;73:185-190

190

Φ. Μόττη-Στεφανίδη

of Child Psychology, Vol. 1: Theoretical Models of Human Development. New Jersey: Wiley; 2006. p.400-464.

17. Bronfenbrenner U, Morris, PA. The bioecological model of human development. In: Lerner RM, editor. Handbook of Child Psychology, Volume 1: Theoretical models of human development (6th ed.) Hoboken, NJ: Wiley; 2006. p. 793-828.

18. Masten AS, Motti-Stefanidi F. Understanding and Promoting Resilience in Children: Promotive and Protective Processes in Schools. In: Gutkin T, Reynolds C, eds. Handbook of School Psychology. Hoboken, NJ: Wiley; 2008.

19. S am DL. Acculturation: Conceptual background and core components. In: Sam DL, Berry JW, eds. The Cambridge handbook of acculturation psychology. New York: Cambridge University Press;2006. p. 11-26.

20. O ppedal B. Development and acculturation. In: Sam DL, Berry JW, eds. The Cambridge Handbook of acculturation psychology Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2006. p. 97-112.

21. G arcía Coll C, Lamberty G, Jenkins R, McAdoo HP, Crnic K, Wasik BH et al. An integrative model for the study of developmental competencies in minority children. Child Development 1966;67:1891-1914.

22. W ong CA, Eccles JS, Sameroff A. The influence of ethnic discrimination and ethnic identification on African American adolescents’ school and socioemotional adjustment. Journal of Personality 2003;71(6):1197-1232.

23. Phinney JS, Chavira V. Parental ethnic socialization and adolescent coping with problems related to ethnicity.

Journal of Research on Adolescence 1995;5: 31-53.

24. Sroufe LA, Egeland B, Carlson EA, Collins WA. The development of the person: The Minnesota Study of risk and adaptation from birth to adulthood. New York: Guilford; 2005.

25. Cooper CR. Bridging Multiple Worlds: Immigrant Youth

Paediatriki 2010;73:185-190

Identity and Pathways to College. Newsletter, Supplement to International Journal of Behavioral Development 2003; 27(6):1-4.

26. Phinney JS, Horenczyk G, Liebkind K, Vedder P. Ethnic identity, immigration and well-being: An interactional perspective. Journal of Social Issues 2001;57:493-510.

27. B erry JW, Phinney JS, Sam DL, Vedder P (eds). Immigrant youth in cultural transition: Acculturation, identity and adaptation across national contexts. Mahwah: Lawrence Erlbaum Associates; 2006.

28. Kao G, Tienda M. Educational aspirations of minority youth.

American Journal of Education 1995;106(3):349-384.

29. Fuligni AJ. The academic achievement of adolescents from immigrant families: The roles of family background, attitudes, and behavior. Child Development 1997;68:261-273.

30. S am DL, Vedder P, Liebkind K, Neto F, Virta E. Immigration, acculturation and the paradox of adaptation. European Journal of Developmental Psychology 2008:5:138-158.

31. Suarez-Orozco C, Suarez-Orozco M. Children of immigration. Cambridge, MA: Harvard University Press; 2001.

32. Κασιμάτη Κ. Πόντιοι μετανάστες από την Πρώην Σοβιετική Ένωση: Κοινωνική και οικονομική τους ένταξη. Αθήνα: Γενική Γραμματεία Απόδημου Ελληνισμού, Κέντρο Κοινωνικής Μορφολογίας και Κοινωνικής Πολιτικής; 1992.

33. Fakiolas R. Socio-economic effects of immigration in Greece.

Journal of European Social Policy 1999;9(3):211-229.

34. Triandafyllidou A. The political discourse on immigration in Southern Europe: A critical analysis. Journal of Community and Applied Social Psychology 2000;10:373-389.

35. E ccles JS. Schools, academic motivation and stageenvironment. In: Lerner RM, Steinberg L, eds. Handbook of Adolescent Psychology. 2nd ed. Hoboken NJ: Wiley; 2004. p. 125-153.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

191

Γενετική των επιληψιών της παιδικής ηλικίας Β. Αγγελάκου, Ε. Στεφανάκη, Σ. Βουτουφιανάκης Περίληψη: Οι περισσότερες μορφές επιληψίας της παιδικής ηλικίας χαρακτηρίζονται ως «ιδιοπαθείς» επειδή δεν ανευρίσκεται σαφής αιτιολογικός παράγοντας έπειτα από ενδελεχή εργαστηριακό έλεγχο. Την τελευταία δεκαετία, λόγω της ραγδαίας εξέλιξης στο πεδίο της μοριακής γενετικής, έχουν περιγραφεί διάφορες μεταλλάξεις σε γονίδια που ρυθμίζουν τη διεγερσιμότητα των νευρώνων σε αρκετές μορφές «ιδιοπαθών» επιληψιών της παιδικής ηλικίας. Οι ταυτοποιημένες μεταλλάξεις σχεδόν στο σύνολό τους αφορούν γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες των διαύλων ιόντων, κυρίως του νατρίου, καλίου, χλωρίου, ασβεστίου αλλά και των GABA- υποδοχέων και νικοτινικών υποδοχέων της ακετυλχολίνης, έτσι ώστε οι ιδιοπαθείς επιληψίες με γνωστή γενετική βάση να κατατάσσονται στα νοσήματα των διαύλων ιόντων (channelopathies). Η ανεύρεση μεταλλάξεων αφορά όχι μόνο οικογενείς αλλά και σποραδικές περιπτώσεις επιληπτικών συνδρόμων. Επιπλέον, η ανεύρεση γονιδίων που καθορίζουν την ευπάθεια για επιληψία (epilepsy susceptibility genes) βοηθά στην κατανόηση της γενετικής των επιληψιών. Η συμβολή του γενετικού ελέγχου στην κλινική πράξη είναι προς το παρόν περιορισμένη σε μικρές υποομάδες ασθενών. Η κλινική διαφορική διάγνωση ανάμεσα στις ήπιες και τις βαριές μορφές επιληψιών στα πρώτα στάδια είναι συχνά δύσκολη και απαιτείται αρκετός χρόνος παρακολούθησης για την τελική διάγνωση. Η ταυτοποίηση της υποκείμενης αιτίας, συμπεριλαμβανομένου του γενετικού ελέγχου, δίνει πληροφορίες σχετικά με την πρόγνωση, αποφεύγονται άσκοπες εξετάσεις, επιλέγεται η κατάλληλη θεραπεία και μπορεί να δοθεί γενετική συμβουλή στην οικογένεια.

Α΄ Παιδιατρική Κλινική Βενιζέλειου Γενικού Νοσοκομείου, Ηράκλειο Κρήτης Αλληλογραφία: Βασιλική Αγγελάκου vasiliki.aggelakou@gmail.com Γούρνες Τεμένους 71500, Ηράκλειο

Λέξεις κλειδιά: Επιληψία παιδικής ηλικίας, γενετική, νοσήματα διαύλων ιόντων, ιδιοπαθής επιληψία, σοβαρή μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας, GEFS+.

The genetics of epilepsy in childhood V. Aggelakou, E. Stefanaki, S. Voutoufianakis Abstract: The majority of epilepsies in childhood are characterized as “idiopathic” because despite detailed investigation no obvious underlying causes can be found. Over the past decade, major progress in the field of molecular genetics has contributed to the recognition, in many types of “idiopathic” epilepsy in childhood, of various different mutations in genes that control the excitability of neurons. Most of the mutations that have been identified involve genes that encode ion channels, mainly sodium, potassium, chloride and calcium channels, but also γ-aminobutyric acid (GABA) and nicotinic acetylcholine receptors. These mutations have been found in not only familial, but also sporadic cases. Based on these data, many of the “idiopathic” epilepsies with a documented genetic basis are now classified as “channelopathies”. In addition, the identification of genes that contribute to individual genetic vulnerability to epilepsy (epilepsy susceptibility genes) furthers understanding in the field of the genetics of epilepsy. At present, the contribution of genetic testing in everyday clinical practice is limited to a small subgroup of patients. The differential diagnosis between mild and severe types of epilepsy is difficult and an extended observation time is needed before a final diagnosis can be reached. The identification of the underlying causes, including by genetic testing, sometimes helps in explaining the prognosis and in the avoidance of unnecessary investigations. The finding of a mutation will guide the therapeutic approach and influence the genetic counselling of the family.

First Department of Paediatrics, Venizeleio General Hospital, Heraklion Crete Correspondence: Vasiliki Aggelakou vasiliki.aggelakou@gmail.com Gournes Temenous, 71500, Heraklion, Greece

Key words: Childhood epilepsy, genetics, channelopathies, idiopathic epilepsy, severe myoclonic epilepsy of infancy, GEFS+.

Λεξιλόγιο Missense mutation: Παρανοηματική μετάλλαξη. Η αλλαγή κωδονίου επιφέρει αλλαγή αμινοξέος. Δημιουργία πρωτεϊνών με διαταραγμένη λειτουργικότητα.

Nonsense or truncating mutation: Μη νοηματική μετάλλαξη. Ένα κωδικόνιο αμινοξέος αλλάζει σε σήμα τερματισμού. Δημιουργία πρωτεϊνών συχνά ασταθών και κατακερματισμένων.

Frameshift mutation: Μετάλλαξη αλλαγής πλαισί-

ου ανάγνωσης. Προσθήκη ή απαλοιφή βάσεων που δεν είναι πολλαπλάσια του 3, κωδικοποίηση τελείως διαφορετικών αμινοξέων.

Splice-site mutation: Μετάλλαξη θέσης συρραφής. Αλλαγή σήματος συρραφής εξoνίων, παράληψη εξονίων ή προσθήκη ιντρονίων στην πρωτεΐνη.

Εισαγωγή Η επιληψία είναι συχνή νευρολογική διαταραχή Παιδιατρική 2010;73:191-199

192

Β. Αγγελάκου και συν.

με συχνότητα 3% στον γενικό πληθυσμό και 0,5% στα παιδιά, αν αφαιρεθεί το ποσοστό των απλών πυρετικών σπασμών (1,2). Από την άποψη της αιτιολογίας, τα επιληπτικά σύνδρομα διακρίνονται σε «συμπτωματικά» (ΣΕΣ) και «ιδιοπαθή» (ΙΕΣ). Στην ομάδα των ΣΕΣ συχνές αιτίες είναι η υποξική-ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια, το εγκεφαλικό τραύμα, οι όγκοι, οι λοιμώξεις και τα αγγειακά επεισόδια, και οι σπασμοί συνήθως είναι εστιακοί. Τα ΙΕΣ αφορούν το 70% των ασθενών με επιληψία, στους οποίους δεν ανευρίσκεται εμφανής εξωγενής αιτία έπειτα από λεπτομερή και εξειδικευμένο εργαστηριακό έλεγχο (3). Οι σπασμοί στα ΙΕΣ διακρίνονται σε γενικευμένους ή εστιακούς. Είναι γενικά αποδεκτό ότι τα ΙΕΣ έχουν γενετική βάση, στην οποία όμως κυριαρχεί το ολιγογονιδιακό ή πολυγονιδιακό μοντέλο κληρονομικότητας με σπάνια εμφάνιση μονογονιδιακών ΙΕΣ (4). Επιπλέον, τα ΙΕΣ είναι συνήθως σποραδικά και λιγότερο οικογενή (4). Η παροξυσμική φύση των ΙΕΣ οδήγησε την έρευνα της αιτιολογίας των ΙΕΣ στην κατεύθυνση της ανίχνευσης μεταλλάξεων στα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες των διαύλων ιόντων στο νευρικό σύστημα και τα οποία ρυθμίζουν τη διέγερση ή την καταστολή στο επίπεδο των νευρώνων και των συνάψεων. Οι δίαυλοι ιόντων διακρίνονται σε τασεο-εξαρτώμενους (voltage-gated) και μοριοεξαρτώμενους (ligand-gated), ανάλογα με το αν το πρωτογενές ερέθισμα είναι μια αλλαγή στο τοπικό δυναμικό της μεμβράνης ή ένας χημικός συνδέτης (νευροδιαβιβαστής), αντίστοιχα. Οι μεταλλάξεις που έχουν ανιχνευθεί ως σήμερα στα ΙΕΣ, σχεδόν στο σύνολό τους αφορούν γονίδια που κωδικοποιούν διαύλους ιόντων και τα ΙΕΣ με γνωστή γενετική βάση κατατάσσονται στα νοσήματα των διαύλων ιόντων («διαυλοπάθειες», channelopathies). Οι διαταραχές των διαύλων ιόντων φαίνεται να έχουν κεντρικό βιολογικό ρόλο, με τις γενετικές διαυλοπάθειες να ευθύνονται για τα ΙΕΣ και τις επίκτητες διαυλοπάθειες για τα ΣΕΣ (Εικόνα 1). Υπάρχουν πολλά ερωτηματικά όσον αφορά την εμφάνιση μεγάλης κλινικής ετερογένειας μεταξύ ασθενών με παρόμοια ανατομικά ελλείματα ή παρόμοια γενετική διαταραχή. Φαίνεται ότι υπάρχει μία πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ γενετικών και επίκτητων παραγόντων, όπως η διαδικασία ωρίμανσης του εγκεφάλου και τα «γονίδια ευπάθειας σε επιληψία» (epilepsy susceptibility genes), η οποία μπορεί να εξηγήσει την ετερογένεια αυτή (5). Στην παρούσα μελέτη ανασκοπούμε τα τελευταία δεδομένα της γενετικής των ΙΕΣ στα παιδιά.

Paediatriki 2010;73:191-199

Γενετικές διαυλοπάθειες

Moνογονιδιακές επιληψίες

Iδιοπαθείς

Πολυγονιδιακές επιληψίες

Eπίκτητες διαυλοπάθειες Eπιληψίες λόγω επίκτητης αιτίας (τραύμα, υποξία αγγειακό αίτιο)

Συμπτωματικές

Εικόνα 1. Νευροβιολογικό φάσμα των επιληψιών.

Α. Σύνδρομα σπασμών με αυτοσωματική επικρατητική κληρονομικότητα στον πρώτο χρόνο ζωής Τα σύνδρομα που περιλαμβάνονται στην ομάδα αυτή έχουν παρόμοια κλινικά χαρακτηριστικά, συμβαίνουν σε προηγουμένως υγιή νεογνά ή βρέφη, αλλά διαφέρουν στην ηλικία έναρξης και στη συνοδό γενετική διαταραχή. Οι σπασμοί είναι συνήθως απύρετοι εστιακοί, κυρίως κινητικοί που γενικεύονται δευτερογενώς, μπορεί να συνοδεύονται από άπνοια, κυάνωση και προσήλωση βλέμματος και υφίενται αυτόματα. Η συχνότητα των σπασμών ποικίλει, με μερικούς ασθενείς να παρουσιάζουν λίγα μεμονωμένα επεισόδια, ενώ άλλους να έχουν αρκετά αθροίσματα σπασμών στη διάρκεια της ημέρας (6). Το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) στα μεσοδιαστήματα των σπασμών είναι φυσιολογικό. Οι σπασμοί υποχωρούν ύστερα από εβδομάδες ή μήνες και η ψυχοκινητική εξέλιξη δεν διαταράσσεται. Η πρώιμη αναγνώριση των κατωτέρω συνδρόμων είναι πολύ σημαντική για να αποφύγουμε άσκοπες εργαστηριακές εξετάσεις και να δοθεί η κατάλληλη αντιεπιληπτική αγωγή, αποφεύγοντας τη χωρίς λόγο παράτασή της.

1. Καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί σπασμοί (ΚΟΝΣ) Η συχνότητα των ΚΟΝΣ είναι 14,4 ανά 10.000 γεννήσεις (6). Οι ΚΟΝΣ αρχίζουν τη δεύτερη ή τρίτη μέρα ζωής και σταματούν αυτόματα σε λίγες εβδομάδες. Περίπου 11% των ατόμων με ΚΟΝΣ επανεμφανίζουν αραιά επεισόδια σπασμών με καλή ανταπόκριση στα αντιεπιληπτικά φάρμακα (ΑΕΦ) (6). Οι περισσότερες οικογένειες έχουν μεταλλάξεις στα γονίδια KCNQ2 και KCNQ3 που κωδικοποιoύν τις Kv7.2 και Kv7.3 υποομάδες αντίστοιχα των τασεο-εξαρτώμενων διαύλων Κ+ (7-10). Οι Kv7.2 και Kv7.3 υποομάδες μαζί σχηματίζουν τον ετεροδιμερή δίαυλο, υπεύθυνο για το Μ-ρεύμα (M-current), το οποίο επηρεάζει το δυναμικό

193

Γενετική των επιληψιών της παιδικής ηλικίας

ηρεμίας της μεμβράνης των νευρώνων. Έχουν ταυτοποιηθεί περίπου 70 μεταλλάξεις στο KCNQ2, οι οποίες είναι παρανοηματικές (missense), αλλαγής πλαισίου ανάγνωσης (frameshift), μη νοηματικές (nonsense), μεταλλάξεις θέσης συρραφής (splicesite) ή και διαγραφή ολόκληρου εξονίου. Όσον αφορά το KCNQ3, έχουν ταυτοποιηθεί μόνο παρανοηματικές μεταλλάξεις. Οι συχνότητα των μεταλλάξεων στα KCNQ2 και KCNQ3 είναι αντίστοιχα 56% και 6,6% σε ασθενείς με ΚΟΝΣ χωρίς συγγένεια μεταξύ τους (10). Έχουν βρεθεί επίσης αυτόματες μεταλλάξεις στο KCNQ2 σε ασθενείς με ΚΟΝΣ χωρίς οικογενειακό ιστορικό (11). Σπάνια, οι KCNQ2 μεταλλάξεις μπορεί να εμφανίζονται με βαριά κλινική εικόνα, η οποία περιλαμβάνει νεογνικούς σπασμούς ανθεκτικούς στα ΑΕΦ και νοητική καθυστέρηση (12).

2. Καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί-βρεφικοί σπασμοί (ΚΟΝΒΣ) Η ηλικία έναρξης των ΚΟΝΒΣ ποικίλλει από τη νεογνική περίοδο έως τη βρεφική, σε διάφορα μέλη της οικογένειας, με μέση ηλικία τους 3 μήνες, και η ύφεση των σπασμών συμβαίνει περίπου στους 12 μήνες. Ο κίνδυνος επανεμφάνισης σπασμών είναι πολύ μικρός. Οι ΚΟΝΒΣ οφείλονται σε παρανοηματικές μεταλλάξεις στο γονίδιο SCN2A που κωδικοποιεί την a2-υποομάδα του τασεοεξαρτώμενου διαύλου Na+(Nav1.2) (13,14). Οι δίαυλοι Na+ είναι υπεύθυνοι για την παραγωγή και μετάδοση των δυναμικών ενέργειας στους νευρώνες. Η συχνότητα ανεύρεσης μεταλλάξεων στο SCN2A σε μελέτη ασθενών με ΚΟΝΒΣ χωρίς συγγένεια είναι 37,5% (6).

3. Καλοήθεις οικογενείς βρεφικοί σπασμοί (ΚΟΒΣ) Οι σπασμοί στους ΚΟΒΣ αρχίζουν συνήθως στους 6 μήνες ζωής και υποχωρούν πριν από τα 3 χρόνια. Οι ΚΟΒΣ είναι γενετικά ετερογενείς και έχουν ταυτοποιηθεί δύο τόποι στα χρωμοσώματα 16 και 19, αλλά το υπεύθυνο γονίδιο παραμένει άγνωστο. Σε μερικές οικογένειες, οι ΚΟΒΣ συνδυάζονται με παροξυσμικές δυσκινησίες αργότερα στην παιδική ηλικία και το σύνδρομο ονομάζεται «βρεφικοί σπασμοί και χορειοαθέτωση». Η πρόγνωση για διακοπή των σπασμών είναι άριστη. Επιπρόσθετα έχουν περιγραφεί μερικές οικογένειες που παρουσιάζουν ΚΟΒΣ σε συνδυασμό με οικογενή ημιπληγική ημικρανία και φέρουν μετάλλαξη στο γονίδιο ATP1A2 που κωδικοποιεί την a2υποομάδα της Na+, K+-ATPάσης (15). Έχουν περιγραφεί και σποραδικές περιπτώσεις ΚΟΒΣ.

Β. Επιληπτικά σύνδρομα που συνδυάζονται με πυρετικούς σπασμούς 1. Απλοί πυρετικοί σπασμοί Οι πυρετικοί σπασμοί (ΠΣ) εμφανίζονται στο 2-5% των παιδιών της καυκάσιας φυλής και σε 8% των παιδιών ιαπωνικής καταγωγής στην ηλικία μεταξύ 3 μηνών και 6 ετών (1). Το οικογενειακό ιστορικό ΠΣ είναι ένας από τους λίγους γνωστούς παράγοντες κινδύνου με κίνδυνο επανάληψης 3-5 σε συγγενείς πρώτου βαθμού. Έχουν περιγραφεί πολλά μοντέλα κληρονομικότητας, όπως πολυγονιδιακή και αυτοσωματική επικρατητική με χαμηλή διεισδυτικότητα. Έχουν ταυτοποιηθεί έξι γονιδιακοί τόποι για τους απλούς ΠΣ (FEB1-6) και έχει προταθεί το υπεύθυνο γονίδιο για τους δύο τόπους: Το MASS1 (Monogenic Audiogenic Seizure Susceptibility 1) στο FEB4 και το IMPA2 (myo-inositol monophosphatase 2) στο FEB6 (16-18). Πρόσφατα έχει βρεθεί ότι μεταλλάξεις στο γονίδιο SEZ6 (Seizures related gene 6) συνδυάζονται με ΠΣ, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις με επιπεπλεγμένους ΠΣ και με οικογενειακό ιστορικό ΠΣ (19). Ο παθογενετικός ρόλος των ανωτέρω γονιδίων δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως και απαιτούνται περισσότερες ενδείξεις στο μέλλον.

2. Γενικευμένη επιληψία με πυρετικούς σπασμούς + (generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+) Το 1997 οι Scheffer και συν περιέγραψαν μία μεγάλη οικογένεια στην οποία πολλά μέλη από διάφορες γενεές είχαν ΠΣ, κάθε τύπο γενικευμένων σπασμών ή και τα δύο (20). Οι πολλές παραλλαγές στους επιληπτικούς φαινότυπους δεν μπορούσαν να εξηγηθούν από επίκτητους παράγοντες και ονόμασαν το σύνδρομο «γενικευμένη επιληψία με πυρετικούς σπασμούς + (GEFS+). Το σύνδρομο GEFS+ εμφανίζεται στην παιδική ηλικία και χαρακτηρίζεται από ΠΣ οι οποίοι, σε αντίθεση με τους τυπικούς ΠΣ, δεν υποχωρούν πριν από την ηλικία των 6 χρόνων. Επιπλέον μπορεί να συμβαίνουν απύρετοι γενικευμένοι σπασμοί, όπως μυοκλονικοί, ατονικοί, αφαιρέσεις, αλλά και εστιακοί σπασμοί. Οι επιληπτικοί φαινότυποι ποικίλουν ευρέως ακόμα και μεταξύ των συγγενών που έχουν την ίδια γονιδιακή μετάλλαξη, ούτως ώστε οι ασθενείς μπορεί να έχουν μόνο πυρετικούς σπασμούς, πυρετικούς σπασμούς που ακολουθούνται από απύρετους σπασμούς ή μπορεί ακόμα, να έχουν ένα πολύ σοβαρό φαινότυπο με μη ελεγχόμενους σπασμούς και αναπτυξιακή καθυστέρηση. Αν εξαιρεθεί η ομάδα ασθενών με τον σοβαρό φαινότυπο, οι σπασμοί συνήθως υποχωρούν στην ηλικία των 11 χρόνων. Παιδιατρική 2010;73:191-199

194

Β. Αγγελάκου και συν.

Το σύνδρομο GEFS+ κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατητικό χαρακτήρα με 50-60% διεισδυτικότητα. Οι μεταλλάξεις που θεωρούνται υπεύθυνες για το σύνδρομο έχουν ταυτοποιηθεί κυρίως στα γονίδια SCN1B, SCN1A, και GABRG2. Το γονίδιο SCN1B κωδικοποιεί την β1-υποομάδα του τασεο-εξαρτώμενου διαύλου Na+ και η συχνότητα ανεύρεσης μεταλλάξεων στο SCN1B σε ασθενείς με GEFS+ σε πρόσφατη μελέτη είναι 4,1% (21). Είναι η πρώτη μετάλλαξη που συνδέθηκε με το σύνδρομο GEFS+ από τους Wallace και συν (22). To γονίδιο SCN1A, που κωδικοποιεί την α1-υποομάδα του διαύλου Na+, είναι το πιο σημαντικό γονίδιο στο σύνδρομο GEFS+ και οι ταυτοποιημένες μεταλλάξεις ευθύνονται για το 5-10 % των ασθενών με οικογενές GEFS+ (23). Όλες οι ανευρεθείσες μεταλλάξεις είναι παρανοηματικές. Το γονίδιο SCN1A εκφράζεται κυριαρχικά στο κεντρικό νευρικό σύστημα και θεωρείται σήμερα το γονίδιο με τη μεγαλύτερη κλινική συσχέτιση με επιληψία. Μεταλλάξεις στο γονίδιο GABRG2 έχουν ευρεθεί σε οικογένειες με GEFS+ και ΠΣ που συνοδεύονται από επιληψία με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας. Το γονίδιο GABRG2 κωδικοποιεί την γ2-υποομάδα του υποδοχέα GABAA, ο οποίος είναι μοριο-εξαρτώμενος δίαυλος χλωρίου υπεύθυνος για την ταχεία συναπτική αναστολή στον ώριμο εγκέφαλο (6). Μέχρι σήμερα έχουν βρεθεί μεταλλάξεις στο γονίδιο GABRG2 σε έξη οικογένειες με GEFS+, αφαιρέσεις και ΠΣ και υπολογίζεται ότι η συχνότητα μεταλλάξεων δεν ξεπερνά το 1% (24). Γενικά μεταλλάξεις στα γνωστά γονίδια, υπεύθυνα για το σύνδρομο GEFS+, ανευρίσκονται σε λιγότερο από 20% των οικογενειών. Στην πλειονότητα των οικογενειών αλλά και στις σποραδικές περιπτώσεις η αιτιολογία παραμένει άγνωστη.

3. Σοβαρή μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας (Severe myoclonic epilepsy of infancy, SMEI, Dravet syndrome) Η σοβαρή μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας ή σύνδρομο Dravet, περιγράφηκε για πρώτη φορά από την Dravet το 1978. Είναι σπάνια νόσος (1:40.000 παιδιά) που χαρακτηρίζεται από γενικευμένους ή ετερόπλευρους τονικούς, κλονικούς η τονικοκλονικούς σπασμούς, που αρχίζουν πριν από την ηλικία του 1 έτους σε βρέφη με καλή ψυχοκινητική εξέλιξη μέχρι τότε (25). Αρχικά οι σπασμοί εκλύονται με τον πυρετό και μπορεί τα βρέφη να εμφανίζονται με πολλαπλά επεισόδια status πυρετικών σπασμών. Αργότερα, οι ασθενείς παρουσιάζουν κι άλλους τύπους σπασμών, όπως αφαιρέσεις, μυοκλονίες, και εστιακούς κινητικούς σπασμούς με ή χωρίς επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης. Το ΗΕΓ στα αρχικά στάPaediatriki 2010;73:191-199

δια είναι φυσιολογικό στα μεσοδιαστήματα των σπασμών, αργότερα όμως εμφανίζει γενικευμένες εκφορτίσεις αιχμής-κύματος η πολυαιχμές-κύμα, φωτοευαισθησία και εστιακές αιχμές (26). Στον δεύτερο χρόνο ζωής, τα βρέφη παρουσιάζουν καθυστέρηση ή διακοπή της ψυχοκινητικής εξέλιξης και αταξία. Συχνά οι σπασμοί είναι ανθεκτικοί στα ΑΕΦ. Η κλινική εικόνα σε ορισμένα βρέφη μπορεί να είναι ηπιότερη και τότε το σύνδρομο ονομάζεται «οριακό σ. Dravet» (Borderline SMEI ή SMEB). Μερικοί ερευνητές προτείνουν ότι το σ. Dravet θα μπορούσε να αποτελεί μαζί με το σ. GEFS+ μία κατηγορία σπασμών, στην οποία αντιπροσωπεύει τον σοβαρότερο φαινότυπο. Έτσι λοιπόν, ενώ το κλασικό σύνδρομο Dravet είναι σπάνιο, εάν συμπεριληφθούν όλες οι ανωτέρω οντότητες στο ίδιο κλινικό φάσμα, η συχνότητα αυξάνει σημαντικά. Το σ. Dravet συνήθως εμφανίζεται με τη μορφή σποραδικών περιπτώσεων ασθενών (σπάνια σε οικογένειες), στους οποίους έχουν βρεθεί ετερόζυγες νέες (de novo) μεταλλάξεις στo γονίδιο SCN1A, που κωδικοποιεί την α1-υποομάδα των διαύλων Na σε ποσοστό 33-100%, με πρώτη αναφορά το έτος 2001 (27). Έκτοτε έχουν ταυτοποιηθεί περίπου 300 διαφορετικές μεταλλάξεις στο γονίδιο SCN1A, στις οποίες περιλαμβάνονται παρανοηματικές, μη νοηματικές, αλλαγής πλαισίου ανάγνωσης, μεταλλάξεις θέσης συρραφής και χρωμοσωματικές διαγραφές (28). Επειδή τα κλινικά χαρακτηριστικά του σ. Dravet εμφανίζονται σταδιακά, με ολοκληρωμένη εικόνα στο δεύτερο χρόνο ζωής, θεωρείται δικαιολογημένη η αναζήτηση μετάλλαξης στο γονίδιο SCN1A, ώστε να γίνει έγκαιρη διάγνωση και κατάλληλη θεραπεία. Πρέπει να σημειώσουμε ότι δεν ανευρίσκονται μεταλλάξεις στο γονίδιο SCN1A σε όλους τους ασθενείς με σ.

Dravet, επισημαίνοντας έτσι τη γενετική ετερογένεια (29). Το γονίδιο GABRG2 θεωρείται γονίδιο προδιάθεσης για σ. Dravet (Πίνακας 1). Σε πρόσφατη δημοσίευση οι Berkovic και συν. μελέτησαν αναδρομικά 14 ασθενείς με εγκεφαλοπάθεια ύστερα από εμβόλιο κοκκύτη (30). Η ομοιότητα της κλινικής εικόνας της εγκεφαλοπάθειας έπειτα από εμβολιασμό και του σ. Dravet οδήγησε τους ερευνητές να αναζητήσουν τυχόν μεταλλάξεις στο γονίδιο SCN1A. Σε 11 από τους 14 ασθενείς ταυτοποιήθηκαν μεταλλάξεις στο γονίδιο SCN1A, οι οποίες ήταν 5 μη νοηματικές και 6 παρανοηματικές μεταλλάξεις. Και στις 9 περιπτώσεις, όπου ήταν διαθέσιμος γενετικός έλεγχος των γονέων, οι μεταλλάξεις ήταν τυχαίες. Τα δεδομένα της μελέτης αυτής αναδεικνύουν τη δύναμη της μοριακής γενετικής και θα μπορούσαν να θεωρηθούν ως «κατάρριψη ενός μύθου» (31).

195

Γενετική των επιληψιών της παιδικής ηλικίας

Πίνακας 1. Επιληπτικά σύνδρομα της παιδικής ηλικίας, τα υπεύθυνα γονίδια και τα «γονίδια ευπάθειας για επιληψία»

Υπεύθυνα γονίδια

Σύνδρομα σπασμών με αυτοσωματική επικρατητική κληρονομικότητα στον πρώτο χρόνο ζωής - Καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί σπασμοί KCNQ2

KCNQ3 - Καλοήθεις οικογενείς νεογνικοί-βρεφικοί σπασμοί SCN2A - Καλοήθεις οικογενείς βρεφικοί σπασμοί και οικογενής ημιπληγική ημικρανία ATPA2 Επιληπτικά σύνδρομα που συνδυάζονται με πυρετικούς σπασμούς - GEFS+ SCN1B

SCN1A

GABRG2 - Σύνδρομο Dravet SCN1A - Πυρετικοί σπασμοί (ΠΣ) (IMPA2)

(MASS1) - Επιπεπλεγμένοι ΠΣ - οικ. ιστορικό ΠΣ (SEZ6) Iδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες - Επιληψία με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας GABRA1 - Μυοκλονική επιληψία εφηβικής ηλικίας GABRA1 - Οικογενής επιληψία με αφαιρέσεις της παιδικής και εφηβικής ηλικίας CLCN2

Iδιοπαθείς εστιακές επιληψίες - Σ. Panayiotopoulos (SCN1A) - Αυτοσωματική επικρατητική νυχτερινή επιληψία μετωπιαίου λοβού CHRNA4

CHRNB2

CHRNA2 - Αυτοσωματική επικρατητική επιληψία έξω επιφάνειας κροταφικού λοβού LGI1

Γ. Ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες Οι κλασικές ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες αποτελούν το 20% του συνόλου των επιληψιών. Χαρακτηρίζονται από γενικευμένες εκφορτίσεις αιχμής-κύματος στο ΗΕΓ και συνδυασμούς από τυπικές αφαιρέσεις, μυοκλονικούς σπασμούς και γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς. Υποομάδες αυτής της κατηγορίας σπασμών αποτελούν η επιληψία με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας, η επιληψία με αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας, η μυοκλονική επιληψία της εφηβικής ηλικίας και η επιληψία με αποκλειστικά και μόνο τονικοκλονικούς σπασμούς. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις γενετικής αιτιολογίας των γενικευμένων επιληψιών, με συμφωνία 70% σε μονοζυγωτικούς διδύμους και πολύ μικρότερη σε διζυγωτικούς διδύμους. Συχνά ανευρίσκονται οικογένειες με πολλά προσβεβλημένα μέλη. Οι περισσότερες περιπτώσεις έχουν πολυγονιδιακή βάση και σπάνια αναγνωρίζονται οικογένειες με μονογονιδιακό τύπο κληρονομικότητας, ούτως ώστε η γενετική των ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών να αποτελεί τον δυσκολότερο γρίφο της γενετικής των επιληψιών. Σε λίγες οικογένειες με μέλη που εμφάνιζαν αρχικά πυρετικούς σπασμούς και στη συνέχεια αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας, ανιχνεύθηκαν

Γονίδια ευπάθειας για επιληψία

GABRD

CACNA1H EFHC1 BRD2 ME2 NEDD4-2

μεταλλάξεις στο γονίδιο GABRG2, γονίδιο που συσχετίζεται με το σ. GEFS+. Σε πρόσφατη μελέτη του 2006, η επιληψία με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας συνδέθηκε με μεταλλάξεις στο γονίδιο GABRA1, που κωδικοποιεί για την α1 υποομάδα των GABA υποδοχέων (32). Μετάλλαξη στο γονίδιο GABRA1 έχει ανιχνευθεί και σε οικογένεια με μυοκλονική επιληψία της εφηβικής ηλικίας, με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα κληρονομικότητας (33). Εκτός των μεταλλάξεων στους GABA υποδοχείς, σε λίγες οικογένειες με ετερογενείς φαινότυπους γενικευμένης επιληψίας έχουν ταυτοποιηθεί μεταλλάξεις στο γονίδιο CLCN2 που κωδικοποιεί τους διαύλους χλωρίου 2 (34,35). Εκτός των μεταλλάξεων στα ανωτέρω γονίδια που έχουν ανιχνευθεί σε μονογονιδιακές οικογένειες, έχουν βρεθεί αρκετοί πολυμορφισμοί και σπάνιες παραλλαγές σε ποικίλα γονίδια που έχουν συσχετιστεί με ιδιοπαθή γενικευμένη επιληψία. Τα γονίδια αυτά ονομάζονται «γονίδια ευπάθειας» σε επιληψία. Πολλά από τα «γονίδια ευπάθειας» κωδικοποιούν για διαύλους ιόντων στο νευρικό σύστημα, ενώ άλλα κωδικοποιούν για κοινά και απαραίτητα ένζυμα που παίζουν σημαντικό ρόλο σε ποικίλες μεταβολικές οδούς (36,37). Παραλλαγές στο γονίδιο CACNA1H (που κωδικοποιεί για την Παιδιατρική 2010;73:191-199

196

Β. Αγγελάκου και συν.

α-1Η υποομάδα των Τ-τύπου διαύλων ασβεστίου) και οι οποίες αλλάζουν τη λειτουργικότητα του διαύλου, έχουν βρεθεί σε ασθενείς με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας, αλλά και σε άλλους φαινότυπους γενικευμένης επιληψίας (38,39). Επιπλέον παραλλαγές στο γονίδιο GABRD, που κωδικοποιεί για την δ υποομάδα των GABA υποδοχέων -που υπενθυμίζουμε ότι είναι μοριο-εξαρτώμενος δίαυλος χλωρίου- έχουν ανιχνευθεί σε σύνθετες ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες (40). Στα «γονίδια ευπάθειας» που δεν κωδικοποιούν για διαύλους ιόντων περιλαμβάνονται τα EFHC1, EFHC2, BRD2 και NEDD4-2. Τα γονίδια EFHC1 και EFHC2 κωδικοποιούν για την πρωτεΐνη EF-hand calcium-binding motif που εμπλέκεται στα ρεύματα Ca++ και μπορούν να θεωρηθούν ως γονίδια που ρυθμίζουν τη λειτουργία των διαύλων Ca++. Αρκετές μελέτες συσχετίζουν την ύπαρξη παραλλαγών στα γονίδια EFHC1 και EFHC2 με τη μυοκλονική επιληψία της εφηβικής ηλικίας (ΜΕΕΗ) (41,42). Γενετικοί πολυμορφισμοί στο γονίδιο BRD2, που κωδικοποιεί για την πρωτεΐνη Bromodomain-containing protein 2, έχουν επίσης ανιχνευθεί και συσχετιστεί με τη μυοκλονική επιληψία της εφηβικής ηλικίας (43). Επειδή το γονίδιο BRD2 θεωρείται ρυθμιστικός μεταγραφικός παράγοντας του πυρήνα, που ανήκει σε μία οικογένεια γονιδίων που εκφράζονται κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης, θα μπορούσε κανείς να υποθέσει ότι ανωμαλίες στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος πιθανόν να αποτελούν την αιτία των κοινών ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών. Το γονίδιο BRD2 επιπλέον θεωρείται «γονίδιο ευπάθειας» σε ηλεκτροεγκεφαλογραφική φωτοευαισθησία, ένα συχνό εύρημα στο ΗΕΓ ασθενών με ΜΕΕΗ αλλά και με άλλες μορφές ΙΓΕ. Εκτός του γονιδίου BRD2, γονίδιο που εμπλέκεται στην φωτοευαισθησία είναι και το NEDD4-2 (neuronally expressed developmentally downregulated 4 gene) (44). Το γονίδιο NEDD4-2 ρυθμίζει το επίπεδο επιφάνειας πολλών διαύλων ιόντων.

Δ. Ιδιοπαθείς εστιακές επιληψίες (ΙΕΕ) Οι εστιακές επιληψίες είναι συχνά συμπτωματικές. Όμως στην παιδική ηλικία μπορεί να εμφανιστούν ιδιοπαθείς και καλοήθεις εστιακές επιληψίες.

1. Καλοήθεις εστιακές επιληψίες της παιδικής ηλικίας Στην ομάδα αυτή περιλαμβάνονται η καλοήθης επιληψία του ινιακού λοβού (πρώιμης έναρξης ή «σύνδρομο Panayiotopoulos» και όψιμης έναρξης ή «σύνδρομο Gastaut») και η καλοήθης ρολάνδια επιληψία ή «καλοήθης επιληψία της παιδικής ηλικίας Paediatriki 2010;73:191-199

με κεντροκροταφικές αιχμές». Το σ. Panayiotopoulos εμφανίζεται σε μέση ηλικία 4,5 χρόνων (1-14 χρόνων) με σπάνια αλλά παρατεταμένα επεισόδια σπασμών, συνήθως νυχτερινά. Οι σπασμοί αρχίζουν με εκδηλώσεις από το αυτόνομο νευρικό σύστημα, όπως εμετούς, ωχρότητα και εφίδρωση και στη συνέχεια εμφανίζονται τονική απόκλειση των ματιών και διαταραχή του επιπέδου συνείδησης που μπορεί να καταλήξει σε ημικλονικούς ή γενικευμένους σπασμούς. Επίσης, μπορεί να εμφανιστεί status epilepticus του αυτόνομου νευρικού συστήματος (45). Το σ. Gastaut εκδηλώνεται σε ηλικία περίπου 8 χρόνων (3-16 χρόνων) με συχνά, βραχέα και κυρίως ημερήσια επεισόδια σπασμών τα οποία χαρακτηρίζονται από οπτικές παραισθήσεις αρχικά, όπως φωταψίες, και στη συνέχεια τύφλωση και ψευδαισθήσεις. Μετά τα επεισόδια αυτά, συχνά ακολουθεί κεφαλαλγία ενώ δεν είναι συχνή η διαταραχή του επιπέδου συνείδησης, εκτός εάν υπάρξει επεισόδιο γενικευμένων σπασμών (45). Η καλοήθης ρολάνδεια επιληψία είναι η συχνότερη και πιο γνωστή καλοήθης εστιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας, με μέση ηλικία εμφάνισης τα 7-10 χρόνια ζωής (1-14 χρόνων) και συχνότητα 10-20/ 100.000 παιδιά ηλικίας 0-15 χρόνων (45). Οι σπασμοί εκδηλώνονται ετερόπλευρα στο πρόσωπο με αισθητικοκινητικά συμπτώματα, κυρίως στο κάτω χείλος, συμπτώματα από το στοματοφάρυγγα, αφασία, σιελόρροια, συνήθως χωρίς διαταραχή του επιπέδου συνείδησης. Τα τελευταία χρόνια έχει προταθεί μία ενοποιημένη θεωρία για την αιτιοπαθογένεια των ανωτέρω συνδρόμων. Θεωρείται ότι αποτελούν μία ομάδα, γενετικά καθορισμένων, λειτουργικών διαταραχών στη διαδικασία της ωρίμανσης του εγκεφάλου που είναι ήπιες και συσχετίζονται με την ηλικία. Οι Panayiotopoulos και συν θεωρούν ότι πρόκειται για ένα σύνδρομο, το οποίο ονομάζουν «καλόηθες σύνδρομο ευπάθειας σε σπασμούς της παιδικής ηλικίας» (Benign childhood seizure susceptibility syndrome) (46). Οι κλινικές και μοριακές γενετικές μελέτες δείχνουν γενετική προδιάθεση, όμως δεν έχει βρεθεί συγκεκριμένος γονιδιακός τόπος. Σε πρόσφατη δημοσίευση περιγράφεται οικογένεια με άτυπη μορφή σ. Panayiotopoulos, στην οποία ταυτοποιήθηκε μετάλλαξη στο γονίδιο SCN1A. Αυτό είναι το πρώτο γονίδιο που συνδυάζεται με καλοήθη εστιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας (47).

2. Αυτοσωματική επικρατητική επιληψία του μετωπιαίου λοβού Η μορφή αυτή επιληψίας αρχίζει στη μέση ή στο τέλος της παιδικής ηλικίας και χαρακτηρίζεται από άθροισμα τονικών και υπερκινητικών σπασμών,

197

Γενετική των επιληψιών της παιδικής ηλικίας

βραχείας διάρκειας, στη 2η φάση του ύπνου, με διατήρηση της αντίληψης. Οι σπασμοί παραμένουν και στην ενήλικο ζωή. Κληρονομείται με αυτοσωματικό επικρατητικό χαρακτήρα. Σε μερικές οικογένειες έχουν βρεθεί μεταλλάξεις στα γονίδια CHRNA4, CHRNB2 και CHRNA2, που κωδικοποιούν για τις υποομάδες a4, β2 και a2, αντίστοιχα, των νευρωνικών νικοτινικών υποδοχέων της ακετυλχολίνης (48-50). Όμως στις περισσότερες οικογένειες δεν έχει βρεθεί το υπεύθυνο γονίδιο.

3. Αυτοσωματική επικρατητική επιληψία της έξω επιφάνειας του κροταφικού λοβού ή αυτοσωματική επικρατητική μερική επιληψία με ακουστικά χαρακτηριστικά Η μορφή αυτή επιληψίας εκδηλώνεται στις δύο πρώτες δεκαετίες ζωής και χαρακτηρίζεται από εστιακούς σπασμούς με ακουστικές παραισθήσεις και δευτερογενή γενίκευση των σπασμών. Επίσης μπορεί να συμβαίνουν σπασμοί με αισθητικές και ψυχικές διαταραχές ή και διαταραχές του λόγου. Περίπου στο 50% των μελών των οικογενειών με την ανωτέρω μορφή επιληψίας έχει ανευρεθεί μετάλλαξη στο γονίδιο LGI1 (leucine-rich gene, glioma inactivated 1), που κωδικοποιεί για μία πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη συναρμολόγηση των προσυναπτικών διαύλων Κ+ και τη σύνδεση στις μετασυναπτικές διαμεμβρανικές πρωτεΐνες (51,52). Άρα πρόκειται για έμμεση διαυλοπάθεια, αφού εμπλέκεται στη λειτουργία των διαύλων Κ+.

Συζήτηση Οι εξελίξεις στη μοριακή γενετική έχουν τροποποιήσει τις γνώσεις μας για την επιληψία. Την τελευταία 10ετία έχουν ταυτοποιηθεί τα γονίδια που ευθύνονται για περισσότερες από 12 μονογονιδιακές μορφές επιληψίας. Σε μερικές περιπτώσεις η ταυτοποίηση των γονιδίων επηρέασε την κλινική πράξη. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι ο έλεγχος για SCN1A μετάλλαξη σε φυσιολογικά παιδιά <1 έτους με υποτροπιάζοντα επεισόδια παρατεταμένων ημικλονικών ή γενικευμένων πυρετικών σπασμών. Η ανεύρεση SCN1A μετάλλαξης μάς οδηγεί στην αυξημένη πιθανότητα διάγνωσης σ. Dravet πριν εμφανιστεί η διαταραχή στην ψυχοκινητική εξέλιξη, που συμβαίνει συνήθως μετά το 2ο χρόνο ζωής. Η ακριβής διάγνωση αποτρέπει τη διενέργεια άσκοπων εργαστηριακών εξετάσεων, βοηθά στην επιλογή κατάλληλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων ώστε να ελέγχονται καλύτερα οι σπασμοί και να ελαχιστοποιείται η αρνητική επίδρασή τους στην ανάπτυξη του παιδιού.

Πίνακας 2. Ανιχνευτική δοκιμασία για το σ. Dravet (29) Προγνωστικοί παράγοντες κινδύνου Κλινικό score Έναρξη ≤7 μηνών Συνολικός αριθμός σπασμών ≥5 Ετερόπλευροι σπασμοί (hemiconvultions) Εστιακοί σπασμοί Μυοκλονικοί σπασμοί Παρατεταμένοι σπασμοί Σπασμοί εκλυόμενοι με ζεστό νερό Γενετικό score SCN1A missense μετάλλαξη SCN1A nonsense μετάλλαξη

Βαθμολογία 2 3 3 1 1 3 2 1 2

Score ≥6: Υψηλός κίνδυνος για σ. Dravet.

Score ≥5: Υψηλός κίνδυνος για σ. Dravet σε βρέφη που δεν λούζονται με ζεστό νερό. Όταν κλινικό score ≥6, συνιστάται να γίνεται πάντα έλεγχος για SCN1A μετάλλαξη.

Σε πρόσφατη μελέτη από τους Hattori και συν προτείνεται μία ανιχνευτική δοκιμασία για την πρώιμη διάγνωση του συνδρόμου Dravet, στην οποία, εκτός των κλινικών κριτηρίων, συμπεριλαμβάνεται η ύπαρξη και το είδος της μετάλλαξης SCN1A (Πίνακας 2) (29). Ο έλεγχος για SCN1A μετάλλαξη είναι πλέον εφικτός σε πολλά εργαστήρια και με μικρό κόστος. Άλλες ομάδες ατόμων με επιληψία που μπορεί να ωφεληθούν στην κλινική πράξη από τον γονιδιακό έλεγχο είναι τα οικογενή επιληπτικά σύνδρομα με αυτοσωματική επικρατητική κληρονομικότητα στον πρώτο χρόνο ζωής, η αυτοσωματική επικρατητική μερική επιληψία με ακουστικά χαρακτηριστικά, καθώς και η αυτοσωματική επικρατητική νυχτερινή επιληψία του μετωπιαίου λοβού. Η ταυτοποίηση μεταλλάξεων στα γονίδια KCNQ2, KCNQ3 και SCN2A, στο γονίδιο LGI1, και στα γονίδια CHRNA4, CHRNB2 και CHRNA2 αντίστοιχα, θα μπορούσε να συμβάλει στην αποφυγή άχρηστων απεικονιστικών και μεταβολικών ελέγχων. Δυστυχώς, προς το παρόν, το κόστος και η διαθεσιμότητα των γονιδιακών ελέγχων για τα ανωτέρω γονίδια είναι απαγορευτικά, όμως υπάρχουν βάσιμες ελπίδες ότι οι τεχνολογικές εξελίξεις σύντομα θα συμβάλουν στην ανατροπή των παραγόντων αυτών. Η συμβολή του γονιδιακού ελέγχου για τις επιληψίες με πιο σύμπλοκη κληρονομικότητα είναι προς το παρόν μηδαμινή. Και στην περίπτωση αυτή υπάρχει ελπίδα ότι στο μέλλον θα υπάρξει πρόοδος, ώστε να γίνει κατανοητή η βιολογική βάση των σπασμών, να ανιχνευθούν γονίδια ευπάθειας για επιληψία, αλλά και γονίδια που καθορίζουν την απάντηση στα αντιεπιληπτικά φάρμακα και τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους. Παιδιατρική 2010;73:191-199

198

Β. Αγγελάκου και συν.

Βιβλιογραφία

1. L agae L. What’s new in: “Genetics in childhood epilepsy”.

Eur J Pediatr 2008;167:715-722.

2. H elbing I, Scheffer I, Mulley J, Bercovic S. Navigating the channels and beyond: unraveling the genetics of the epilepsies. Lancet Neurol 2008;7:231-245.

3. H eron S, Scheffer I, Bercovic S, Dibbens L, Mulley J. Channelopathies of idiopathic epilepsies. Neurotherapeutics 2007;4:295-304.

4. C allenbach P, Van den Maagdenberg A, Frants R, Brouwer O. Clinical and genetic aspects of idiorathic epilepsies in childhood. Eur J Pediatr Neurol 2005;9:91-103.

5. B ercovic S, Mulley J, Scheffer I, Petrou S. Human epilepsies: interaction of genetic and acquired factors. Trends Neurosci 2006;29:392-397.

6. D eprez L, Jansen A, Jonghe P. Genetics of epilepsy syndromes starting in the first year of life. Neurology 2009;72:273-281.

7. S ingh NA, Charlier C, Stauffer D, DuPont BR, Leach RJ, Melis R, et al. A novel potassium channel gene, KCNQ2, is mutated in an inherited epilepsy of newborns. Nat Genet 1998;18:25-29.

8. Biervert C, Schroeder BC, Kubisch C, Berkovic SF, Propping P, Jentsch TJ, et al. A potassium channel mutation in neonatal human epilepsy. Science 1998;279:403-406.

9. C harlier C, Singh NA, Ryan SG, Lewis TB, Reus BE, Leach RJ, et al. A pore mutation in a novel KQT-like potassium channel gene in an idiopathic epilepsy family. Nat Genet 1998;18:53-55.

10. Singh NA, Westenskow P, Charlier C, Pappas C, Leslie J, Dillon J, et al. KCNQ2 and KCNQ3 potassium channel genes in benign familial neonatal convulsions: expansion of the functional and mutation spectrum. Brain 2003;126:2726-37.

11. Claes LR, Ceulemans B, Audenaert D, Deprez L, Jansen A, Hasaerts D, et al. De novo KCNQ2 mutations in patients with benign neonatal seizures. Neurology 2004;63:21552158.

12. Van Bogaert P, Azizieh R, Désir J, Aeby A, De Meirleir L, Laes JF, et al. Mutation of a potassium channel-related gene in progressive myoclonic epilepsy. Ann Neurol 2007; 61:579-586.

13. Heron SE, Crossland KM, Andermann E, Phillips HA, Hall AJ, Bleasel A, et al. Sodium-channel defects in benign familial neonatal-infantile seizures. Lancet 2002;360:851852 14. B erkovic SF, Heron SE, Giordano L, Marini C, Guerrini R, Kaplan RE, et al. Benign familial neonatal-infantile seizures: characterization of a new sodium channelopathy.

Ann Neurol 2004;55:550-557.

15. V anmolkot KR, Kors EE, Hottenga JJ, Terwindt GM, Haan J, Hoefnagels WA, et al. Novel mutations in the Na+, K+ATPase pump gene ATP1A2 associated with familial hemiplegic migraine and benign familial infantile convulsions. Ann Neurol 2003;54:360-366.

16. N akayama J, Arinami T. Molecular genetics of febrile seizures. Epilepsy Res 2006;70 (Suppl 1):S190-198.

17. N akayama J, Fu YH, Clark AM, Nakahara S, Hamano K, Iwasaki N, et al. A nonsense mutation of the MASS1 gene in a family with febrile and afebrile seizures. Ann Neurol 2002;52:654-657.

18. Nakayama J, Yamamoto N, Hamano K, Iwasaki N, Ohta M, Paediatriki 2010;73:191-199

Nakahara S, et al. Linkage and association of febrile seizures to the IMPA2 gene on human chromosome 18.

Neurology 2004;63:1770-1771.

19. Yu ZL, Jiang JM, Wu DH, Xie HJ, Jiang JJ, Zhou L, et al.

Febrile seizures are associated with mutation of seizurerelated (SEZ) 6, a brain-specific gene. J Neurosci Res 2007; 85:166-172.

20. S cheffer IE, Berkovic SF. Generalized epilepsy with febrile seizures plus. A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes. Brain 1997;120:479-490.

21. Scheffer IE, Harkin LA, Grinton BE, Dibbens LM, Turner SJ, Zielinski MA et al.Temporal lobe epilepsy and GEFS+ phenotypes associated with SCN1B mutations. Brain 2007;130:100-109.

22. Wallace RH, Wang DW, Singh R, Scheffer IE, George AL Jr, Phillips HA, et al. Febrile seizures and generalized epilepsy associated with a mutation in the Na+-channel beta1 subunit gene SCN1B. Nat Genet 1998;19:366-370.

23. M ulley JC, Scheffer IE, Petrou S, Dibbens LM, Berkovic SF, Harkin LA. SCN1A mutations and epilepsy. Hum Mutat 2005;25:535-542.

24. Harkin LA, Bowser DN, Dibbens LM, Singh R, Phillips F, Wallace RH et al. Truncation of the GABA(A)-receptor gamma2 subunit in a family with generalized epilepsy with febrile seizures plus. Am J Hum Genet 2002;70:530-536.

25. E ngel J Jr. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology .The International League Against Epilepsy (ILAE). Epilepsia 2001;42:796-803.

26. Dravet C, Bureau M, Oguni H, Fukuyama Y, Cokar O. Severe myoclonic epilepsy in infancy (Dravet syndrome).

In: Roger J Bureau M, Dravet C, Genton P, Tassinari CA, Wolf P, editors. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence, 3rd ed. Eastleigh, UK: John Libbey & Co. Ltd; 2002. p. 81-103.

27. C laes L, Del-Favero J, Ceulemans B, Lagae L, Van Broeckhoven C, De Jonghe P. De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy. Am J Hum Genet 2001;68:1327-1332.

28. Lossin C. A catalog of SCN1A variants. Brain Dev 2009;31: 114-130.

29. Hattori J, Ouchida M, Ono J, Miyake S, Maniwa S, Mimaki N, et al. A screening test for the prediction of Dravet syndrome before one year of age. Epilepsia 2008;49:626-633.

30. Berkovic SF, Harkin L, McMahon JM, Pelekanos JT, Zuberi SM, Wirrell EC, et al. De-novo mutations of the sodium channel gene SCN1A in alleged vaccine encephalopathy: a retrospective study. Lancet Neurol 2006;5:488-492.

31. Kahane P, Arzimanoglou A. Vaccine encephalopathy: a myth collapses? Presse Med 2007;36:1339-1340.

32. M aljevic S, Krampfl K, Cobilanschi J, Tilgen N, Beyer S, Weber YG, et al. A mutation in the GABA(A) receptor alpha(1)-subunit is associated with absence epilepsy. Ann Neurol 2006;59:983-987.

33. Cossette P, Liu L, Brisebois K, Dong H, Lortie A, Vanasse M, et al. Mutation of GABRA1 in an autosomal dominant form of juvenile myoclonic epilepsy. Nat Genet 2002;31:184-189.

34. Haug K, Warnstedt M, Alekov AK, Sander T, Ramírez A, Poser B, et al. Mutations in CLCN2 encoding a voltagegated chloride channel are associated with idiopathic generalized epilepsies. Nat Genet 2003;33:527-532.

199

Γενετική των επιληψιών της παιδικής ηλικίας

35. D 'Agostino D, Bertelli M, Gallo S, Cecchin S, Albiero E, Garofalo PG, et al. Mutations and polymorphisms of the CLCN2 gene in idiopathic epilepsy. Neurology 2004;63: 1500-1502.

36. Mulley JC, Scheffer IE, Harkin LA, Berkovic SF, Dibbens LM. Susceptibility genes for complex epilepsy. Hum Mol Genet 2005;14:243-249.

37. Lucarini N, Verrotti A, Napolioni V, Bosco G, Curatolo P. Genetic polymorphisms and idiopathic generalized epilepsies. Pediatr Neurol 2007;37:157-164.

38. Chen Y, Lu J, Pan H, Zhang Y, Wu H, Xu K, et al. Association between genetic variation of CACNA1H and childhood absence epilepsy. Ann Neurol 2003;54:239-243.

39. Heron SE, Phillips HA, Mulley JC, Mazarib A, Neufeld MY, Berkovic SF, et al. Genetic variation of CACNA1H in idiopathic generalized epilepsy. Ann Neurol 2004;55:595596.

40. Dibbens LM, Feng HJ, Richards MC, Harkin LA, Hodgson BL, Scott D, et al. GABRD encoding a protein for extra- or peri-synaptic GABAA receptors is a susceptibility locus for generalized epilepsies. Hum Mol Genet 2004;13:13151319.

41. Pinto D, Louwaars S, Westland B, Volkers L, de Haan GJ, Trenité DG, et al. Heterogeneity at the JME 6p11-12 locus: absence of mutations in the EFHC1 gene in linked Dutch families. Epilepsia 2006;47:1743-1746.

42. Suzuki T, Delgado-Escueta AV, Aguan K, Alonso ME, Shi J, Hara Y, et al. Mutations in EFHC1 cause juvenile myoclonic epilepsy. Nat Genet 2004;36:842-849.

43. P al DK, Evgrafov OV, Tabares P, Zhang F, Durner M, Greenberg DA. BRD2 (RING3) is a probable major susceptibility gene for common juvenile myoclonic epilepsy. Am J Hum Genet 2003;73:261-270.

44. Dibbens LM, Ekberg J, Taylor I, Hodgson BL, Conroy SJ, Lensink IL, et al. NEDD4-2 as a potential candidate susceptibility gene for epileptic photosensitivity. Genes Brain Behav 2007;6:750-755.

45. Taylor I, Berkovic SF, Kivity S, Scheffer IE. Benign occipital epilepsies of childhood: clinical features and genetics.

Brain 2008;131:2287-2294.

46. P anayiotopoulos CP, Michael M, Sanders S, Valeta T, Koutroumanidis M. Benign childhood focal epilepsies: assessment of established and newly recognized syndromes.

Brain 2008;131:2264-2286.

47. Grosso S, Orrico A, Galli L, Di Bartolo R, Sorrentino V, Balestri P. SCN1A mutation associated with atypical Panayiotopoulos syndrome. Neurology 2007;69:609-611.

48. Steinlein OK, Mulley JC, Propping P, Wallace RH, Phillips HA, Sutherland GR, et al. A missense mutation in the neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha 4 subunit is associated with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Nat Genet 1995;11:201-203.

49. D e Fusco M, Becchetti A, Patrignani A, Annesi G, Gambardella A, Quattrone A, et al. The nicotinic receptor beta 2 subunit is mutant in nocturnal frontal lobe epilepsy. Nat Genet 2000;26:275-276.

50. A ridon P, Marini C, Di Resta C, Brilli E, De Fusco M, Politi F, et al. Increased sensitivity of the neuronal nicotinic receptor alpha 2 subunit causes familial epilepsy with nocturnal wandering and ictal fear. Am J Hum Genet 2006; 79:342-350.

51. Kalachikov S, Evgrafov O, Ross B, Winawer M, BarkerCummings C, Martinelli Boneschi F, et al. Mutations in LGI1 cause autosomal-dominant partial epilepsy with auditory features. Nat Genet 2002;30:335-341.

52. Ottman R, Winawer MR, Kalachikov S, Barker-Cummings C, Gilliam TC, Pedley TA, et al. LGI1 mutations in autosomal dominant partial epilepsy with auditory features.

Neurology 2004;62:1120-1126.

Παιδιατρική 2010;73:191-199

200

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

Ο ρόλος των λοιμώξεων στην εμφάνιση πρώιμων σημείων αρτηριοσκλήρυνσης 1 Β΄ Παιδιατρική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού» 2 Β΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού» Αλληλογραφία: Ελένη Ευσταθίου elenhef@yahoo.gr Ηρώδου Αττικού 19, 15124, Μαρούσι

Ε. Ευσταθίου1, Β. Παπαευαγγέλου2 Περίληψη: Η αρτηριοσκλήρυνση είναι υπεύθυνη για περισσότερους από τους μισούς θανάτους, ετησίως, στις Ηνωμένες Πολιτείες. Πρόκειται για μία προοδευτική, φλεγμονώδη νόσο που ξεκινά ήδη από την παιδική ηλικία. Στην παθοφυσιολογία της αρτηριοσκλήρυνσης, καταλυτικό ρόλο διαδραματίζει το αρτηριακό ενδοθήλιο, το οποίο, φυσιολογικά, διαθέτει αντιφλεγμονώδεις και αντιθρομβωτικές ιδιότητες. Ο τραυματισμός του προκαλεί φλεγμονώδη απάντηση, η οποία συνίσταται στη συσσώρευση λείων μυϊκών κυττάρων στο σημείο της βλάβης, μακροφάγων και λεμφοκυττάρων που με τη σειρά τους εκκρίνουν κυτταροκίνες, χημειοκίνες και αυξητικούς παράγοντες, δημιουργώντας φαύλο κύκλο και καταλήγοντας σε πάχυνση του τοιχώματος του αγγείου. Πέρα από τους ήδη γνωστούς προδιαθεσικούς παράγοντες που συμβάλλουν στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, όπως το κάπνισμα, ο σακχαρώδης διαβήτης, και η δυσλιπιδαιμία, οι μελέτες τα τελευταία χρόνια έχουν στραφεί στον πιθανό ρόλο των λοιμώξεων. Οι περισσότερες δημοσιεύσεις αφορούν τον κυτταρομεγαλοϊό και το χλαμύδιο της πνευμονίας και έχουν διενεργηθεί στον ενήλικο πληθυσμό. Δεδομένου, ωστόσο, ότι κατά την παιδική ηλικία οι λοιμώξεις λαμβάνουν χώρα με μεγαλύτερη συχνότητα, η έρευνα επικεντρώνεται τώρα και στους παιδιατρικούς ασθενείς, ενώ, παράλληλα, μελετώνται κι άλλοι παθογόνοι μικροοργανισμοί, όπως οι ιοί της ηπατίτιδας B και C, οι εντεροϊοί, το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού, ο ιός του απλού έρπητα κ.ά. Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών είναι συχνά αντικρουόμενα, γεγονός που καθιστά αναγκαία την περαιτέρω έρευνα ώστε να διευκρινιστεί η επίδραση των λοιμώξεων στην αθηρωματική νόσο. Λέξεις κλειδιά: Αρτηριοσκλήρυνση, λοιμώξεις, ενδοθήλιο.

The role of infectious diseases in the early signs of atherosclerosis 1 2nd Paediatric Department, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital 2 2nd Paediatric Department, University of Athens, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital Correspondence: Εleni Efstathiou elenhef@yahoo.gr 19, Herodou Attikou St., 15124, Maroussi, Greece

Ε. Efstathiou1, V. Papaevangelou2 Abstract: Atherosclerosis is responsible for more than half of the annual mortality in the United States. It is a progressive, inflammatory disease which begins early in childhood. The arterial endothelium, which normally has anti-inflammatory and anti-thrombotic properties, plays a crucial role in the pathophysiology of atherosclerosis. Injury of the endothelium provokes an inflammatory response consisting of the accumulation of smooth muscle cells in the area of the lesion, and of macrophages and lymphocytes, which secret cytokines, chemokines and growth factors, which create a vicious circle resulting in thickening of the vessel wall. Apart from the traditional risk factors that contribute to endothelial dysfunction, such as smoking, diabetes mellitus and dyslipidaemia, study has recently been directed towards the possible role of infections. The majority of relevant publications concern Cytomegalovirus and Chlamydia pneumoniae and have been carried out on adults. Taking into consideration the fact that infections occur more frequently during childhood, research is currently being focused on paediatric patients, and the possible role of other pathogens is under study, such as Hepatitis B and C viruses, enteroviruses, Helicobacter pylori, Herpes simplex virus, etc. As the results of the studies are often conflicting, more intensive research is necessary, in order to clarify the effect of infections on the initiation of atherosclerotic disease.

Key words: Atherosclerosis, infections, endothelium.

Συντομογραφίες NO μονοξείδιο του αζώτου LDL λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας ΙΜΤ πάχος έσω- μέσου χιτώνα (intima-media thickness) CMV κυτταρομεγαλοϊός HDL λιποπρωτεΐνες υψηλής πυκνότητας HSV ιός απλού έρπητα FMD διάταση εξαρτώμενη από τη ροή (flowmediated dilatation) Paediatriki 2010;73:200-205

Εισαγωγή Η αρτηριοσκλήρυνση είναι μία προοδευτική, φλεγμονώδης νόσος που ξεκινά ήδη από την παιδική ηλικία. Οι περισσότερες περιπτώσεις αθηρωματικής αγγειακής νόσου καθίστανται κλινικά εμφανείς σε ηλικία 40-70 ετών (1). Ωστόσο, η πρώιμη βλάβη των αγγείων, η λεγόμενη «λιπώδης ράβδωση» (fatty streak), αποτελεί νεκροτομικό εύρημα ακόμα και στη βρεφική

201

Λοιμώξεις και αρτηριοσκλήρυνση

ηλικία. Οι μεγάλου και μεσαίου μεγέθους αρτηρίες είναι οι πρώτες που επηρεάζονται, και η προσβολή τους μπορεί να οδηγήσει σε ισχαιμία του εγκεφάλου, της καρδιάς και των άκρων (2). Η αρτηριοσκλήρυνση ευθύνεται για περισσότερους από τους μισούς θανάτους ετησίως στις Ηνωμένες Πολιτείες, με το έμφραγμα του μυοκαρδίου και μόνο να προκαλεί 500.000 θανάτους τον χρόνο. Επιπλέον, υπολογίζεται ότι θα αποτελέσει την πρώτη αιτία θανάτου στον αναπτυσσόμενο κόσμο, κατά το πρώτο τέταρτο του 21ου αιώνα (1). Η κατανόηση της παθογένειας της αρτηριοσκλήρυνσης είναι συνεπώς εξαιρετικής σημασίας.

Παθοφυσιολογία της αρτηριοσκλήρυνσης και ο ρόλος του ενδοθηλίου Το ενδοθήλιο των αρτηριών διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του τόνου και της ανάπτυξης του αγγείου, της πηκτικότητας και της προσκόλλησης θρομβοκυττάρων (3). Το προερχόμενο από το ενδοθήλιο μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) συσχετίζεται άμεσα με την αγγειοδιαστολή την εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο (endothelium-dependent vasodilation), καθώς και με τη ρύθμιση άλλων προστατευτικών ιδιοτήτων του υγιούς ενδοθηλίου (4). Η παραγωγή ΝΟ από τα κύτταρα του ενδοθηλίου αποτρέπει την ενεργοποίηση και συσσώρευση θρομβοκυττάρων, με πιθανές σημαντικές αντιφλεγμονώδεις και αντιθρομβωτικές συνέπειες (5). Πράγματι, σε πειράματα ποντικών με έλλειψη της συνθετάσης του ΝΟ του ενδοθηλίου (ενζύμου που συνθέτει ΝΟ από το πρόδρομο αμινοξύ L-αργινίνη) παρατηρήθηκε αυξημένη προσκόλληση λευκοκυττάρων και επιτάχυνση ανάπτυξης αρτηριοσκληρωτικών βλαβών (6). Πρόσφατες κλινικές μελέτες καταδεικνύουν στενό συσχετισμό του βαθμού της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας των στεφανιαίων και των περιφερικών αρτηριών με καρδιαγγειακά συμβάματα (7). Επίσης, έχει παρατηρηθεί σημαντικά αυξημένη συχνότητα εμφραγμάτων και αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων έπειτα από λοίμωξη κυρίως του αναπνευστικού και σε μικρότερο βαθμό, του ουροποιητικού συστήματος (8). Τέλος, γυναίκες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα αντιμετωπίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου (9). Τα αποτελέσματα αυτά ερμηνεύονται, εν μέρει, από την υπόθεση ότι η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία προκαλεί αγγειακή φλεγμονή, αλλά και -αντίστροφα- μία συστηματική φλεγμονή μπορεί να επιτείνει τη δυσλειτουργία του αγγειακού ενδοθηλίου (10). Η αρτηριοσκλήρυνση είναι μία πολυπαραγοντική, φλεγμονώδης διαδικασία. Είναι πλέον γνωστό ότι η δυσλιπιδαιμία, η παχυσαρκία, το κάπνισμα, ο

σακχαρώδης διαβήτης, καθώς και γενετικοί παράγοντες, όπως τα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης στο πλάσμα, βλάπτουν («τραυματίζουν») το ενδοθήλιο των αρτηριών. Πράγματι, η ανταπόκριση του ενδοθηλίου στον τραυματισμό του είναι μία υπόθεση που έχει ευρέως υιοθετηθεί για την ερμηνεία της γένεσης και της εξέλιξης της αρτηριοσκλήρυνσης. Ανεξάρτητα από το αίτιο αυτού του τραυματισμού, το ενδοθήλιο, αρχικά, γίνεται περισσότερο διαπερατό και επιρρεπές στην προσκόλληση λευκοκυττάρων και αιμοπεταλίων. Αποκτά προθρομβωτικές ιδιότητες και σχηματίζει κυτταροκίνες, χημειοκίνες και αυξητικούς παράγοντες. Η φλεγμονώδης απάντηση προκαλεί τη μετανάστευση και των πολλαπλασιασμό λείων μυϊκών κυττάρων στο σημείο της βλάβης και τη συνακόλουθη πάχυνση του αρτηριακού τοιχώματος, ενώ επιτείνει τη σύνδεση των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) και την οξείδωσή τους. Η πρόσληψη των οξειδωμένων μορίων LDL από τα μακροφάγα τα μετατρέπει σε αφρώδη κύτταρα. Αν η φλεγμονή δεν αναστραφεί, η διαδικασία συνεχίζεται με τη συσσώρευση μακροφάγων και λεμφοκυττάρων, τα οποία απελευθερώνουν υδρολυτικά ένζυμα, κυτταροκίνες, χημειοκίνες και αυξητικούς παράγοντες, δημιουργώντας, έτσι, έναν φαύλο κύκλο και οδηγώντας στη δημιουργία ινώδους ιστού, τοπικά. Για να αντισταθμίσει την πάχυνση του τοιχώματός της, η αρτηρία αρχικά διατείνεται, ώστε ο αυλός της να παραμείνει αμετάβλητος. Αν ωστόσο το αίτιο της φλεγμονής δεν απομακρυνθεί, η βλάβη παρεισδύει τελικά στον αυλό αλλοιώνοντας τη ροή του αίματος (2,11).

Λοιμώξεις και αρτηριοσκλήρυνση Οι κλασικοί προδιαθεσικοί παράγοντες δεν είναι πάντα παρόντες σε όλες τις περιπτώσεις αρτηριοσκληρωτικής νόσου. Τα τελευταία χρόνια, όλο και περισσότεροι ερευνητές στρέφονται προς άλλους παράγοντες που ενδεχομένως να συσχετίζονται με την αθηρωμάτωση. Σε αυτούς συμπεριλαμβάνονται οι λοιμώξεις, με περισσότερο μελετημένες εκείνες από τον κυτταρομεγαλοϊό και το χλαμύδιο της πνευμονίας (Πίνακας 1). Κυτταρομεγαλοϊός (CMV) Το πεδίο της καρδιαγγειακής χειρουργικής έχει προσφέρει αρκετές ενδείξεις της επίδρασης των λοιμώξεων στην εξέλιξη της αθηρωμάτωσης. Τόσο αντιγόνα, όσο και νουκλεϊνικές ακολουθίες κυτταρομεγαλοϊού (CMV) έχουν ανευρεθεί στα λεία μυϊκά κύτταρα καρωτιδικών πλακών που αφαιρέθηκαν κατά τη διάρκεια ενδαρτηρεκτομής. Σε άλλη, προοπτική μελέτη, η παρουσία DNA κυτταρομεγαλοϊού Παιδιατρική 2010;73:200-205

202

Ε. Ευσταθίου, Β. Παπαευαγγέλου

Πίνακας 1. Ενδείξεις συσχέτισης λοιμογόνων παραγόντων και αθηρωμάτωσης Παθογόνο

Ευρήματα μελετών

CMV

- Ανεύρεση αντιγόνων και DNA σε καρωτιδικές πλάκες - Συσχέτιση με αυξημένο ΙΜΤ - Παράγων κινδύνου απόρριψης καρδιακού μοσχεύματος - Συσχέτιση με επαναστένωση στεφανιαίων αρτηριών έπειτα από αγγειοπλαστική - Συσχέτιση με επιτάχυνση στεφανιαίας νόσου έπειτα από μεταμόσχευση καρδιάς - Δυσλειτουργία και μειωμένη απάντηση ενδοθηλίου στο NO, σε οροθετικούς ασθενείς - Συσχέτιση αντι-CMV αντισωμάτων και αρτηριοσκλήρυνσης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια - Ανεύρεσή του σε αθηρωματικές πλάκες - Συσχέτιση αυξημένων επιπέδων ομοκυστεΐνης με θετικά IgG αντισώματα σε στεφανιαίους ασθενείς - Ανεξάρτητη συσχέτιση συνύπαρξης χρόνιας λοίμωξης και ομοκυστεϊναιμίας με στεφανιαία νόσο - Συσχέτιση με αυξημένο ΙΜΤ - Συσχέτιση με στεφανιαία νόσο - Παθοφυσιολογικές δράσεις που συνδέονται με τη διεργασία της αρτηριοσκλήρυνσης - Μειωμένη ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή σε οροθετικούς ασθενείς - Η εκρίζωσή του αυξάνει την HDL και μειώνει τη CRP - Ανίχνευσή του σε αθηρωματικές πλάκες - Συσχέτιση με στεφανιαία νόσο - Μικρότερη ελάττωση του IMT οροθετικών-υπερχοληστερολαιμικών ασθενών ύστερα από υπολιπιδαιμική αγωγή - Συσχέτιση με στεφανιαία νόσο - Ανίχνευσή τους σε αθηρωματικές πλάκες

Χλαμύδιο πνευμονίας

Ιός γρίπης Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού

HSV-1 Ιός ηπατίτιδας C

Εντεροϊοί

σε αρτηριακά δείγματα αγγειοχειρουργικών ασθενών συσχετίστηκε με αύξηση του πάχους έσω-μέσου χιτώνα (intima-media thickness, IMT) των καρωτίδων, ο οποίος αποτελεί αξιόπιστο δείκτη αθηρωμάτωσης (12). Επιπλέον, η λοίμωξη με CMV θεωρείται παράγοντας κινδύνου απόρριψης καρδιακού μοσχεύματος (13). Ομοίως, έχει συσχετιστεί με επαναστένωση των στεφανιαίων αρτηριών ύστερα από αγγειοπλαστική, καθώς και με επιταχυνόμενη στεφανιαία νόσο ύστερα από μεταμόσχευση καρδιάς (14,15). Άλλες μελέτες συνδέουν τον κυτταρομεγαλοϊό με την αθηρωμάτωση. Σε μελέτη 400 ασθενών, σημειώθηκε δυσλειτουργία και μειωμένη απάντηση του ενδοθηλίου στο NO, σε όσους είχαν θετικά IgG αντισώματα έναντι του CMV (16), ενώ πρόσφατη μελέτη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου ανέδειξε ισχυρή συσχέτιση ης παρουσίας αντι-CMV αντισωμάτων και αρτηριοσκλήρυνσης (17). Χλαμύδιο πνευμονίας Ο ρόλος του χλαμυδίου της πνευμονίας στην παθογένεια της αθηρωμάτωσης έχει μελετηθεί εκτενώς. Με τη χρήση ανοσοϊστοχημικών μεθόδων, χλαμύδια της πνευμονίας έχουν εντοπιστεί σε αθηροσκληρωτικές πλάκες αορτής, καρωτίδας και στεφανιαίας αρτηρίας (18), ενώ έχουν ανιχνευτεί, ως νεκροτομικό εύρημα, σε πρώιμες αθηρωματικές βλάβες παιδιών και σε βλάβες ενηλίκων (15). ΠρόPaediatriki 2010;73:200-205

σφατα, Ιάπωνες ερευνητές στοιχειοθέτησαν τη συσχέτιση υψηλών επιπέδων ομοκυστεΐνης πλάσματος με θετικά IgG αντιχλαμυδιακά αντισώματα, σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο (19), ενώ σε άλλη μελέτη, η συνύπαρξη ομοκυστεϊναιμίας και χρόνιας λοίμωξης από χλαμύδιο της πνευμονίας είχε ανεξάρτητη συσχέτιση με στεφανιαία νόσο στο γενικό πληθυσμό (20). Μελετητές από τη Σεούλ κατέγραψαν επί 3 χρόνια το ΙΜΤ της κοινής καρωτίδας μη διαβητικών νεφροπαθών ασθενών, σε συνδυασμό με δείκτες φλεγμονής και αντιχλαμυδιακά αντισώματα, διαπιστώνοντας θετική συσχέτιση αντισωμάτων και αυξημένου IMT (21). Άλλοι λοιμογόνοι παράγοντες και η σημασία τους Το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού, οι ερπητοϊοί, ο ιός της ηπατίτιδας C, οι εντεροϊοί και ο ιός της γρίπης έχουν επίσης θεωρηθεί από ερευνητές ότι συνδέονται με την αρτηριοσκλήρυνση. Ασθενείς οροθετικοί προς το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού είχαν ελαττωμένη ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή, σε ιαπωνική μελέτη (22). Άλλοι μελετητές παρατήρησαν ότι η εκρίζωση του ελικοβακτηριδίου συμβάλλει στην αύξηση της HDL και τη μείωση της CRP, οδηγούμενοι στο συμπέρασμα ότι το μικρόβιο ενδέχεται να συμμετέχει στην αθηρωματική νόσο (23). Όσον αφορά τους ερπητοϊούς, DNA από τον ιό του απλού έρπητα (HSV-1)

203

Λοιμώξεις και αρτηριοσκλήρυνση

έχει ανιχνευτεί σε αθηροσκληρωτικές πλάκες έπειτα από ενδαρτηρεκτομή (24). Επιπλέον, σε πρόσφατη έρευνα, ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που είχαν αντισώματα έναντι της ηπατίτιδας C είχαν μικρότερου βαθμού ελάττωση του ΙΜΤ της κοινής καρωτίδας, μετά από 2 χρόνια υπολιπιδαιμικής αγωγής, σε σύγκριση με τους οροαρνητικούς ασθενείς (25). Ο ιός Coxsackie B, γνωστός για τη δράση του στο μυοκάρδιο, έχει από παλαιότερα συνδεθεί με τον κίνδυνο εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου, καθώς και με την προαγωγή της αθηρωματικής διαδικασίας (26-28). Πρόσφατη μελέτη ανίχνευσε RNA εντεροϊού σε αθηρωματικές πλάκες ασθενών έπειτα από ενδαρτηρεκτομή, χωρίς να το εντοπίσει αντίστοιχα, σε δείγματα μαρτύρων (29). Συσχέτιση στεφανιαίας νόσου και εντεροϊού, ιoύ του απλού έρπητα και χλαμύδιου της πνευμονίας καταδείχτηκε και σε νεότερη μελέτη (30). Τέλος, ο ιός της γρίπης προκαλεί ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, αυξημένη γλοιότητα του πλάσματος, ταχυκαρδία και απελευθέρωση κατεχολαμινών, ενώ μειώνει τις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες της LDL και αυξάνει την είσοδο των μακροφάγων στο αρτηριακό τοίχωμα (31). Ταυτόχρονα, ερευνητές υποστηρίζουν ότι σε όσο περισσότερους λοιμογόνους παράγοντες εκτίθεται ένα άτομο, τόσο τα αγγεία του παραμένουν σε συνεχή κατάσταση φλεγμονώδους απάντησης, με επακόλουθη επιρρέπεια στην εξέλιξη της αρτηριοσκλήρυνσης (32,33).

Συσχέτιση λοίμωξης και αρτηριοσκλήρυνσης στον παιδιατρικό πληθυσμό Ο μεγαλύτερος όγκος των λοιμώξεων λαμβάνει χώρα κατά την παιδική ηλικία. Έτσι τα τελευταία χρόνια, όλο και περισσότερες μελέτες έχουν ως αντικείμενο τη διερεύνηση του ρόλου των χρόνιων και οξέων λοιμώξεων στην πρώιμη, υποκλινική φάση της αρτηριοσκλήρυνσης. Σε μία από αυτές, 600 παιδιά ηλικίας 10 ετών χωρίστηκαν σε 3 ομάδες, ανάλογα με την παρουσία οξείας, παλαιότερης ή καθόλου λοίμωξης, και μελετήθηκαν υπερηχογραφικά ως προς την εξαρτώμενη από τη ροή διάταση της βραχιονίου αρτηρίας (flow-mediated dilatation, FMD), μία ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδο εκτίμησης της λειτουργίας του ενδοθηλίου. Βρέθηκε ότι ακόμα και ήπιες, συνήθεις λοιμώξεις της παιδικής ηλικίας επιδρούν στη λειτουργία του ενδοθηλίου (34). Ανάλογη μελέτη 11χρονων παιδιών με επίμονη οροθετικότητα προς το χλαμύδιο της πνευμονίας κατέδειξε αυξημένο ΙΜΤ της κοιλιακής αορτής (35). Οι συνήθεις, ήπιες λοιμώξεις φαίνεται, επίσης, ότι συσχετίζονται με χαμηλά επίπεδα HDL και λευκωματίνης πλάσματος, οι οποίες έχουν αντιοξειδωτι-

κές ιδιότητες και προστατεύουν από την εμφάνιση αθηρωματικής νόσου (36). Ανάλογα ευρήματα στην οξεία φάση της λοίμωξης (χαμηλή HDL και οξείδωση της LDL), με συνοδό αύξηση του ΙΜΤ είχε και παλαιότερη μελέτη (37).

Οι αντίθετες απόψεις Από την άλλη πλευρά, έχουν δημοσιευτεί μελέτες που απορρίπτουν τη συσχέτιση της αρηριοσκλήρυνσης με λοιμογόνους παράγοντες. Σε μελέτη στηθαγχικών ασθενών χωρίς αγγειογραφικά στοιχεία στεφανιαίας νόσου, δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική δυσλειτουργία του ενδοθηλίου σε όσους είχαν παλαιότερα νοσήσει από χλαμύδια της πνευμονίας (38). Σε άλλη μελέτη, αναζητήθηκαν χλαμύδιο της πνευμονίας, κυτταρομεγαλοϊός, εντεροϊός, ερπητοιοί 1 και 2, ιός Epstein-Barr και αδενοϊός σε αθηρωματικές πλάκες, χωρίς να αποδειχθεί σαφής συσχέτιση με αρτηριοσκλήρυνση κανενός από τα στελέχη αυτά, εκτός του εντεροϊού (29). Γερμανοί ερευνητές υποστήριξαν πως η οροθετικότητα προς τις ηπατίτιδες C και Β δεν προδιαθέτει σε αρτηριοσκληρωτική νόσο (39). Η χρόνια νόσηση από τον ιό της ηπατίτιδας Β δεν αυξάνει τη συχνότητα αθηρωμάτωσης των καρωτίδων, με βάση έρευνα σε πληθυσμό της Ταιβάν (40), ενώ μελέτη σε στρατιώτες του αμερικανικού στρατού δεν επιβεβαίωσε σύνδεση ηπατίτιδας C και αρτηριοσκλήρυνσης (41). Πρόσφατα, Πολωνοί ερευνητές χρησιμοποιώντας αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR), αναζήτησαν DNA από χλαμύδιο πνευμονίας, μυκόπλασμα πνευμονίας, κυτταρομεγαλοϊό, ιό του απλού έρπητα και ελικοβακτηρίδιο τού πυλωρού σε μακροσκοπικά υγιές τμήμα στεφανιαίας αορτής, τόσο ασθενών με στεφανιαία νόσο, όσο και ασθενών με βαλβιδοπάθεια. Τα στελέχη αυτά εντοπίστηκαν με την ίδια συχνότητα στις δύο ομάδες, απομακρύνοντας την υπόθεση ότι προάγουν την αρτηριοσκληρωτική νόσο (42). Παρόμοια μελέτη σε Ιάπωνες αγγειοχειρουργικούς ασθενείς δεν κατέδειξε σαφή συσχέτιση της αθηρωματικής διεργασίας με έκθεση των ασθενών σε πολλαπλούς λοιμογόνους παράγοντες (43). Παράλληλα, παιδιά με θετικά αντισώματα έναντι του ελικοβακτηριδίου του πυλωρού δεν εμφάνισαν στοιχεία πρώιμης αρτηριοσκλήρυνσης (44). Συμπεράσματα Είναι φανερό ότι ο ρόλος της λοίμωξης στην αρτηριοσκλήρυνση αποτελεί πεδίο εντατικής έρευνας. Η κατανόηση των παθοφυσιολογικών παραμέτρων είναι αναγκαία, καθώς θα συμβάλει στην αρτιότερη πρόληψη και θεραπεία της αθηρωματικής νόσου, η οποία δεν πρέπει να θεωρείται μόνο ασθένεια των Παιδιατρική 2010;73:200-205

204

Ε. Ευσταθίου, Β. Παπαευαγγέλου

ενηλίκων, αλλά και της παιδικής ηλικίας. Επιπλέον, είναι αναγκαίο να αναπτυχθούν στο μέγιστο βαθμό αξιόπιστες και ακριβείς μέθοδοι ανίχνευσης, τόσο των λοιμογόνων παραγόντων, όσο και των πρώιμων, υποκλινικών σημείων της αθηρωμάτωσης, ώστε να αποσαφηνιστεί η επίδραση των λοιμώξεων σε αυτή, αλλά και να είναι εφικτή η έγκαιρη παρέμβαση στα παιδιά που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο.

Βιβλιογραφία

1. B oudi FB. Atherosclerosis. eMedicine [Internet]. http:// emedicine.medscape.com. Article last updated Aug 2006.

2. R oss R. Atherosclerosis--an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126.

3. G rover-Paez F, Zavalza-Gomez AB. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk factors. Diabetes Res Clin Pract 2009;84:1-10.

4. L andmesser U, Hornig B, Drexler H. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? Circulation 2004;109(Suppl 1):II27-II33.

5. L oscalzo J. Nitric oxide insufficiency, platelet activation, and arterial thrombosis. Circ Res 2001;88:756-762.

6. K uhlencordt PJ, Gyurko R, Han F, Scherrer-Crosbie M, Aretz TH, Hajjar R, et al. Accelerated atherosclerosis, aortic aneurysm formation, and ischemic heart disease in apo-lipoprotein E/ endothelial nitric oxide synthase double-knockout mice. Circulation 2001;104:448-454.

7. L andmesser U, Drexler H. The clinical significance of endothelial dysfunction. Curr Opin Cardiol 2005;20: 547-551.

8. S meeth L, Thomas SL, Hall AJ, Hubbard R, Farrington P, Vallance P. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med 2004;351:26112618.

9. S olomon DH, Karlson EW, Rimm EB, Cannuscio CC, Mandi LA, Manson JE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with reumatoid arthritis.

Circulation 2003;107:1303-1307.

10. Hignorani AD, Cross J, Kharbanda RK, Mullen MJ, Bhagat K, Taylor M, et al. Acute systemic inflammation impairs endothelium- dependent dilatation in humans. Circulation 2000;102:994-999.

11. Liuba P, Pesonen E. Infection and early atherosclerosis: Does the evidence support causation? Acta Paediatrica 2005;94:643-651.

12. Nieto FJ, Adam E, Sorlie P, Farzadegan H, Melnick JL, Comstock GW et al. Cohort study of cytomegalovirus infection as a risk factor for carotid intima-medial thickening, a measure if subclinical atherosclerosis. Circulation 1996;94; 922-927 13. Grattan MT, Moreno-Cabrai CE, Starnes VA, Oyer PE, Stinson EB, Sumway NE. Cytomegalovirus infection is associated with cardiac allograft rejection and atherosclerosis. JAMA 1989;261;3561-3566 14. MacDonald K, Rector TS, Braulin EA, Kubo SH, Olivari MT. Association of coronary artery disease in cardiac transplant recipients with cytomegalovirus infection. Am J Cardiol 1989;64:359-362.

15. F ong IW. Emerging relations between infectious diseases and coronary artery disease and atherosclerosis. CMAJ 2000;163:49-56 Paediatriki 2010;73:200-205

16. G rahame-Clarke C, Chan NN, Andrew D, Ridgway GL, Betteridge DJ, Emery V, et al. Human cytomegalovirus seropositivity is associated with impaired vascular function. Circulation 2003;108:678-83.

17. B etjes MG, Litjens NH, Zietse R: Seropositivity for cytomegalovirus in patients with end-stage renal disease is strongly associated with atherosclerotic disease. Nephrol Dial Transplant 2007;22:3298-3303.

18. C hiu B, Viira E, Tucker W, Fong IW. Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus and herpes simple virus in atherosclerosis of the carotid artery. Circulation 1997; 96:21442148.

19. Sawayama Y, Tatsukawa M, Maeda S, Ohnishi H, Furusyo N, Hayashi J. Association of hyperhomocysteinemia and Chlamydia pneumonia infection with carotid atherosclerosis and coronary artery disease in Japanese patients.

J Infect Chemother 2008;14:232-237.

20. Nabipour I, Vahdat K, Jafari SM, Amiri M, Shafeiae E, Riazi A, et al. Correlation of hyperhomocysteinaemia and Chlamydia pneumoniae IgG seropositivity with coronary artery disease in a general population. Heart Lung Circ 2007;16:416-422.

21. K im DK, Kim, HJ, Han SH, Lee JE, Moon SJ, Kim BS et al.

Chlamydia pneumoniae accompanied by inflammation is associated with the progression of atherosclerosis in CAPD patients: a prospective study for 3 years. Nephrol Dial Transplant 2008;23:1011-1018.

22. Oshima T, Ozono R, Yano Y, Oishi Y, Teragawa H, Higashi Y et al. Association of Helicobacter pylori infection with systemic inflammation and endothelial dysfunction in healthy male subjects. J Am Coll Cardiol 2005;45:12191222.

23. K anbay M, Gur G, Yucel M, Yilmaz U, Boyacioglou S. Does eradication of Helicobacter pylori infection help normalize serum lipid and CRP levels? Dig Dis Sci 2005;50:12281231.

24. Ibrahim AI, Obeid MT, Jouma MJ, Moasis GA, Al-Richane WL, Kindermann I, et al. Detection of herpes simplex virus, cytomegalovirus and Epstein-Barr virus DNA in atherosclerotic plaques and in unaffected bypass grafts. J Clin Virol 2005;32:29-32.

25. S awayama Y, Okada K, Maeda S, Ohnishi H, Furusyo N, Hayashi J. Both hepatitis C virus and Chlamydia pneumoniae infection are related to the progression of carotid atherosclerosis in patients undergoing lipid lowering therapy. Fukuoka Igaku Zasshi 2006;97:245-255.

26. Ilback NG, Mohammed A, Fohlman J, Friman G. Cardiovascular lipid accumulation with Coxsackie B virus infection in mice. Am J Pathol 1990;136:159-167.

27. G odeny EK, Sprague EA, Schwartz CJ, Gauntt CJ. Coxsackievirus group B replication in cultured fetal baboon aortic smooth muscle cells. J Med Virol 1986;20: 135-149.

28. Cambell AE, Loria RM, Madge GE. Coxsackie virus B cardiopathy and angiopathy in the hypercholesterolemic host. Atherosclerosis 1978;31:295-306.

29. Kwon TW, Kim DK, Ye JS, Lee WJ, Moon MS, Joo CH, et al. Detection of enterovirus, cytomegalovirus, and Chlamydia pneumoniae in atheromas. J Microbiol 2004;42: 299-304.

30. P esonen E, Andsberg E, Ohlin H, Puolakkainen M, Rautelin H, Sarna S, et al. Dual role of infections as risk

205

Λοιμώξεις και αρτηριοσκλήρυνση

factors for coronary heart disease. Atherosclerosis 2007; 192:370-375.

31. Madjid M, Aboshady I, Awan I, Litovsky S, Casscells SW. Influenza and cardiovascular disease. Is there a cause relationship? Tex Heart Inst J 2004;31:4-13.

32. Z hu J., Quyyumi AA, Norman JE, Csako G, Epstein SE: Cytomegalovirus in the pathogenesis of atherosclerosis: the role of inflammatory as reflected by elevated C-reactive protein levels. J Am Coll Cardiol 1999;34:1738-1743.

33. Marchesi S, Lupattelli G, Sensini A, Lombardini R, Brozzeti M, Roscini AR, et al. Racial difference in endothelial function: Role of the infective burden. Atherosclerosis 2007;191:227-234.

34. Charakida M, Donald A, Terese M, Leary S, Halcox J, Ness A, et al. Endothelial dysfunction in childhood infection.

Circulation 2005;111:1660-1665.

35. Volanen I, Jarvisalo M, Vainionpaa R, Arffman M, Kallio K, Angle S, et al. Increased aortic intima-media thickness in 11-year old healthy children with persistent Chlamydia pneumoniae seropositivity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:649-655.

36. Aburawi E, Grubb A, Raitakari O, Viikari J, Pesonen EJ. Lowered levels of serum albumin and HDL-cholesterol in children with a recent mild infection. Ann Med 2006;38: 154-160.

37. L iuba P, Persson J, Luoma J, Yla-Herttuala S, Pesonen E. Acute infections in children are accompanied by oxidative modification of LDL and decrease of HDL cholesterol, and are followed by thickening of carotid intima-media. Eur Heart J 2003;24:515-521.

38. Ferrari M, Werner GS, Richartz BM, Oehme A, Straube E, Figulla H. Lack of association between Chlamydia pneumoniae serology and endothelial dysfunction of coronary arteries. Cardiovasc Ultrasound 2005;3:12.

39. V olzke H, Schwahn C, Wolff B, Mentel R, Robinson DM, Kleine V, et al. Hepatitis B and C virus infection and the risk of atherosclerosis in a general population. Atherosclerosis 2004;177:211-212; author reply 213-214.

40. Yang KC, Chen MF, Su TC, Jeng JS, Hwang BS, Lin LY et al.

Hepatitis B virus seropositivity is not associated with increased risk of carotid atherosclerosis in Taiwanese.

Atherosclerosis 2007;195:392-397.

41. A rcari CM, Nelson KE, Netski DM, Nieto FJ, Gaydos CA. No association between hepatitis C virus seropositivity and acute myocardial infarction. Clin Infect Dis 2006;43: e53-6.

42. Reszka E, Jegier B, Wasowicz W, Lelonek M, Banach M, Jaszewski R. Detection of infectious agents by polymerase chain reaction in human aortic wall. Cardiovasc Pathol 2008;17:297-302.

43. Hagiwara N, Toyoda K, Inoue T, Shimada H, Ibayashi S, Iida M, et al. Lack of association between infectious burden and carotid atherosclerosis in Japanese patients. J Stroke Cerebrovasc Dis 2007;16:145-152.

44. Coskun S, Kasirga E, Yilmaz O, Bayindir P, Akil I, Yuksel H, et al. Is Helicobacter pylori related to endothelial dysfunction during childhood? Pediatr Int 2008;50:150-153.

Παιδιατρική 2010;73:200-205

206

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ORIGINAL ARTICLE

Διαχείριση της σεξουαλικότητας από τους Έλληνες εφήβους: μελέτη στην Αττική 1 Μονάδα Εφηβικής Υγείας (Μ.Ε.Υ.), Β΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Ιατρική Σχολή 2 Β΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Ιατρική Σχολή Αλληλογραφία: Άρτεμις Τσίτσικα info@youth-health.gr Μονάδα Εφηβικής Υγείας (Μ.Ε.Υ.) Β΄ Παιδιατρική Κλινική Παν/μίου Αθηνών Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού» Μεσογείων 24, 11527, Γουδί

Α. Τσίτσικα1, Ε. Κωνσταντουλάκη1, Β. Μπουτζιούκα1, Ι. Δεληγιάννης1, Β. Δημητρακοπούλου1, Ε. Κριτσέλη2, Δ. Τουνισσίδου1, Μ. Τσολιά2, Β. Παπαευαγγέλου2, Α. Κωνσταντόπουλος1, Δ. Καφετζής2 Περίληψη Εισαγωγή: Δεδομένων των αναπτυξιακών χαρακτηριστικών της εφηβείας, η γνώση της σεξουαλικής συμπεριφοράς και των παραγόντων που την καθορίζουν είναι σημαντική για το σχεδιασμό προγραμμάτων πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης. Σκοπός της έρευνας ήταν η μελέτη της σεξουαλικής συμπεριφοράς και των παραγόντων που την καθορίζουν σε πληθυσμό εφήβων της Αττικής.

Υλικό και μέθοδοι: Το πρόγραμμα εφαρμόστηκε σε δείγμα μαθητών της Γ΄ Γυμνασίου και Α΄ Λυκείου από 20 σχολεία της Αττικής (1538 έφηβοι, 735 αγόρια και 803 κορίτσια, μ.ό. ηλικίας: 14,7 έτη). Χρησιμοποιήθηκε ένα εκτενές ερωτηματολόγιο διερεύνησης των συνηθειών, εμπειριών και γνώσεων σχετικά με θέματα σεξουαλικής αγωγής, για την καταγραφή στοιχείων αναφορικά με τη σεξουαλική ζωή των εφήβων. Έλεγχοι χ2 και έλεγχοι συσχετίσεων σύμφωνα με το συντελεστή Spearman πραγματοποιήθηκαν για την αξιολόγηση του βαθμού σημαντικότητας, ενώ μονοπαραγοντικά μοντέλα λογαριθμιστικής παλινδρόμησης εφαρμόστηκαν για τη διερεύνηση παραγόντων που ενδεχομένως επηρεάζουν την πρώιμη έναρξη σεξουαλικής δραστηριότητας των εφήβων. Αποτελέσματα: Το 16% των εφήβων του δείγματος αναφέρει ολοκληρωμένες σεξουαλικές επαφές με μέση ηλικία έναρξης τα 14±1,5 έτη. Η αναλογία αγοριών/κοριτσιών είναι 3/1 (p<0,05). Το 20% των εφήβων δηλώνει κάποιου είδους σεξουαλική εμπειρία (εκτός της διεισδυτικής επαφής), με μέση ηλικία έναρξης τα 13,5±1,5 έτη. Από τους σεξουαλικά δραστήριους το 8% δεν χρησιμοποιεί αντισυλληπτική μέθοδο και 8% των κοριτσιών έχουν κάνει χρήση επείγουσας αντισύλληψης. Αν και ένα υψηλό ποσοστό χρησιμοποιεί περιστασιακά προφυλακτικό (90,6%), μόνο 32% το χρησιμοποιούν σε όλη τη διάρκεια της επαφής και σε κάθε σεξουαλική επαφή. Οι παράγοντες που συσχετίσθηκαν με την ολοκληρωμένη σεξουαλική επαφή ήταν η αστάθεια του οικογενειακού περιβάλλοντος (πρόσφατο διαζύγιο γονέων, θάνατος στην οικογένεια και η απουσία της μητέρας από το σπίτι), οι σεξουαλικά έμπειροι φίλοι καθώς και η αναζήτηση πληροφοριών για τη σεξουαλική δραστηριότητα από φίλους ή τα αδέλφια.

Συμπέρασμα: Οι Έλληνες έφηβοι φαίνεται πως είναι σεξουαλικά δραστήριοι σε σημαντικό ποσοστό και χρειάζονται εκπαίδευση σε θέματα ασφαλούς σεξουαλικής συμπεριφοράς. Λέξεις κλειδιά: Εφηβεία, σεξουαλικότητα, σεξουαλική αγωγή, αντισύλληψη.

Sexual behaviour and practices of Greek adolescents: a study in Attica 1 Adolescent Health Unit, Second University Department of Paediatrics, “P. & A. Kyriakou” Children's Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine 2 Second University Department of Paediatrics, “P. & A. Kyriakou” Children's Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine Correspondence: Artemis Tsitsika info@youth-health.gr Adolescent Health Unit, 2nd Department of Paediatrics, University of Athens, “P. & A. Kyriakou” Children's Hospital, 24, Mesogeion Av., 11527, Goudi, Greece

A. Tsitsika1, E. Konstantoulaki1, V. Boutziouka1, I. Deligiannis1, V. Dimitrakopoulou1, E. Critselis2, D. Tounissidou1, M. Tsolia2, V. Papaevangelou2, A. Constantopoulos1, D. Kafetzis2 Abstract Background: Adolescence is a phase of sexual experimentation. Knowledge concerning adolescent sexual behaviour and practices is important for designing and implementing educational or prevention programmes directed at young people in this age group. The objective of this study was to evaluate the prevalence of sexual activity and contraceptive methods used by Greek adolescents and to assess the various factors involved in their decision-making about sexual activity.

Methods: A cross-sectional study design was applied. The population (N=1538) consisted of a random sample, stratified according to locality and population density, of 20 public junior high and high schools located in the urban district of Athens, Greece. Anonymous self-completed questionnaires were used to record sexual practices, contraception methods, and factors affecting sexual activity choices. Statistical analysis was made using Spearman association calculations, χ2 testing and regression analysis models.

Results: Of the study population, 16% reported having had sexual intercourse, with a boy/girl ratio of 3/1 (p<0.05) and a mean age of sexual debut of 14±1.5 years. An additional 20% reported other forms of sexual experience at a mean age 13.5±1.5 years. Although sexually active adolescents generally reported use of condoms (90.6%), only 32% reported correct use (at every, and throughout, sexual contact). About *Η παρούσα εργασία έλαβε το βραβείο Δοξιάδη στο 47ο Πανελλήνιο Συνέδριο της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας, Χανιά 2009

Paediatriki 2010;73:206-212

Διαχείριση της σεξουαλικότητας από τους Έλληνες εφήβους

207

one third appear to have inadequate protection (use of no method or unreliable methods), and 8.2% of the girls reported use of emergency contraception. Adolescents with an unstable home environment (divorce, recent death, not living with mother), sexually experienced peers, and those that seek sexual education from siblings or friends had a higher likelihood of being sexually active.

Conclusion: Greek adolescents may be sexually active at a young age and they need education on the practice of safe sex.

Key words: Adolescence, sexuality, sexual education, contraception.

Συντομογραφίες ΣΜΝ ΣΕ ΟΣΕ ΑΜ ΠΟΥ

Σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα Σεξουαλική εμπειρία Ολοκληρωμένη σεξουαλική επαφή Αντισυλληπτικές μέθοδοι Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας

Εισαγωγή Η εφηβεία είναι η περίοδος κατά την οποία φυσιολογικά αναδύονται θέματα σεξουαλικότητας και η σεξουαλική συμπεριφορά μπορεί να καθορίσει τη σωματική και ψυχοκοινωνική υγεία και ανάπτυξη. Οι έφηβοι έχουν τα δικά τους αναπτυξιακά χαρακτηριστικά, δεν έχουν εγκαταστήσει ακόμη την αφηρημένη και υποθετική σκέψη, ενώ η πίεση από τους συνομηλίκους είναι δεδομένη. Στο πλαίσιο αυτό οι συμπεριφορές υψηλού κινδύνου προκύπτουν και σε θέματα διαχείρισης της σεξουαλικότητας (1-3). Παρότι τα ΣΜΝ ελέγχονται σε όλες τις άλλες ηλικιακές ομάδες, συνεχίζουν να αυξάνονται σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες (4,5). Ορισμένα από τα ΣΜΝ μπορεί να είναι «σιωπηλά» -ασυμπτωματικά- και σχετίζονται με τη φλεγμονώδη νόσο της πυέλου και την μελλοντική υπογονιμότητα. Η δυσπλασία και ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας είναι καταστάσεις που συνδέονται με τους τύπους 16 και 18 του ιού HPV (Human Papilloma Virus), ο οποίος αποτελεί και το συχνότερο ΣΜΝ (6). Η εφηβική εγκυμοσύνη αποτελεί επίσης πρόβλημα για ορισμένες χώρες (7,8), που μπορεί να είναι συνέπεια των συγκεχυμένων μηνυμάτων που λαμβάνουν οι έφηβοι για τη διαχείριση της σεξουαλικότητάς τους (π.χ. οι μη προγραμματισμένες σεξουαλικές επαφές συχνά -και ανάλογα με το πολιτισμικό πλαίσιο- παρουσιάζονται ως «ηθικά πιο αποδεκτές» από τις επαφές που έχουν σχεδιασμένο πλάνο αποτελεσματικής αντισύλληψης και προστασίας). Αναμφισβήτητα, η έναρξη της σεξουαλικής ζωής απαιτεί σημαντικό βαθμό υπευθυνότητας και αυτό αποτελεί θέμα εκπαίδευσης και σεξουαλικής αγωγής. Οι πληροφορίες για τις πρακτικές σεξουαλικής συμπεριφοράς εφήβων

και νέων, καθώς και για τους παράγοντες που τις καθορίζουν, παίζουν σημαντικό ρόλο στον σχεδιασμό και την εφαρμογή προγραμμάτων πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης και παρέμβασης, όπου αυτό χρειάζεται. Η σεξουαλική συμπεριφορά των νέων έχει μελετηθεί εκτενώς στις ΗΠΑ και έχουν δημοσιευτεί σχετικά στοιχεία (9,10). Τα αντίστοιχα νούμερα της Ευρώπης παρουσιάζουν μεγάλη διακύμανση, ανάλογα με τη χώρα (11-14), ενώ ελάχιστα γνωρίζουμε για την κατάσταση στη χώρα μας (15). Η παρούσα μελέτη στοχεύει στα εξής: 1) την εκτίμηση της συχνότητας και της φύσης της σεξουαλικής δραστηριότητας εφήβων στην Ελλάδα, 2) την καταγραφή των αντισυλληπτικών μεθόδων που χρησιμοποιούν, 3) τη μελέτη των παραγόντων που ενδεχομένως καθορίζουν την απόφαση για έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας, και 4) την καταγραφή των πηγών ενημέρωσης για θέματα σεξουαλικής αγωγής.

Υλικό και μέθοδοι Σχέδιο και πληθυσμός μελέτης Η μελέτη πραγματοποιήθηκε κατά τη διάρκεια ενός έτους (Ιανουάριος 2007-Ιανουάριος 2008). Προηγήθηκε έγκριση του ερευνητικού πρωτοκόλλου από το Ιατροπαιδαγωγικό Ινστιτούτο και την αρμόδια υπηρεσία του Υπουργείου Παιδείας και Θρησκευμάτων, καθώς και από το Επιστημονικό Συμβούλιο του Νοσοκομείου Παίδων «Π. & A. Κυριακού». Οι γονείς των παιδιών ενημερώθηκαν από τη Διεύθυνση των σχολείων μία ή δύο εβδομάδες πριν από τη διεξαγωγή της έρευνας. Ο πληθυσμός που μελετήθηκε αποτελεί τυχαίο δείγμα από 20 (είκοσι) δημόσια Γυμνάσια και Λύκεια που βρίσκονται στην ευρύτερη περιοχή της Αττικής, με διαστρωμάτωση σύμφωνα με την περιοχή και την πληθυσμιακή πυκνότητα. Δεν υπήρξαν κριτήρια αποκλεισμού συμμετοχής από τη μελέτη. Όλοι οι μαθητές της Γ΄ Γυμνασίου και Α΄ Λυκείου στα προαναφερόμενα, τυχαία επιλεγμένα σχολεία, κλήθηκαν να συμμετάσχουν στη μελέτη (N=1553). Ο υπό μελέτη πληθυσμός αποτελούνταν από 735 αγόρια και 803 κορίτσια, με μέση ηλικία τα 14,85 έτη. Τέσσερις (4) συμμετέχοντες (0,25%) δεν προσδιόρισαν φύλο και αποκλείστηκαν από την περαιτέρω στατιστική ανάλυση. Στο υπόλοιπο κατάλληλο δείγμα (Ν=1549), 8 αποκλείστηκαν λόγω ασύμβατων και μη λογικών απαντήσεων, και στους υπόλοιπους 1541 ο βαθμός ανταπόκρισης στο να Παιδιατρική 2010;73:206-212

208

Α. Τσίτσικα και συν.

Πίνακας 1. Κοινωνικο-δημογραφικά χαρακτηριστικά των Ελλήνων εφήβων που συμμετείχαν στην παρούσα μελέτη (Ν= 1538)

Πίνακας 2. Εκτίμηση της γνώμης των συμμετεχόντων σε θέματα σεξουαλικής αγωγής και εκπαίδευσης (N=1538)

Αγόρια Κορίτσια (n=735) (n=803)

Ηλικία (έτη) 14,7±0,6 14,7±0,6 Τάξη φοίτησης (%)

Γ΄ Γυμνασίου 82,2 81,7

Α΄ Λυκείου 17,8 18,3 Συνθήκες διαβίωσης Διαμονή με τη μητέρα (%)

Ναι 94,9 97,6

Όχι 5,1 2,4 Διαμονή με τον πατέρα (%)

Ναι 85,6 86,1

Όχι 14,4 13,9 Διαμονή με κηδεμόνα (%)

Ναι 3,2 1,1

Όχι 96,8 98,9 Διαμονή με μητριά (%)

Ναι 1,1 0,6

Όχι 98,9 99,4 Διαμονή με πατριό (%)

Ναι 2,5 0,6

Όχι 97,5 99,4 Διαμονή με παππού-γιαγιά (%)

Ναι 12,9 10,5

Όχι 87,1 89,5 Οικογενειακή κατάσταση (%)

Γονείς σε γάμο 83,8 82,4

Διαζύγιο 14,0 10,8

Οικογ.

δυσλειτουργία 1,7 5,6

Θάνατος γονέα 0,6 1,2

Ρ 0,532 0,781

0,005

0,790

0,005

0,310

0,003

0,135

0,015

προσδιοριστεί ο τύπος της σεξουαλικής δραστηριότητας (πλήρης διεισδυτική επαφή ή άλλου τύπου σεξουαλική εμπειρία) ήταν 99,8% (N=1538, 735 αγόρια και 803 κορίτσια). Είναι σαφές πως το συστηματικό σφάλμα επιλογής αποτράπηκε. Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Συλλογή στοιχείων Σε όλους τους συμμετέχοντες στην έρευνα διανεμήθηκαν ανώνυμα ερωτηματολόγια στα σχολεία τους, στα οποία απαντούσαν προσωπικά. Ζητήθηκε από τους συμμετέχοντες να τα συμπληρώσουν ανώνυμα προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί κάθε πιθανό συστηματικό σφάλμα αναφοράς. Το ερωτηματολόγιο αποτελούνταν από 4 βασικές ενότητες: 1) σεξουαλική δραστηριότητα, 2) πρακτικές αντισύλληψης, 3) ψυχοκοινωνικοί παράγοντες και 4) πηγές ενημέρωσης για τη σεξουαλική δραστηριότητα. Για τις ανάγκες της μελέτης, ως σεξουαλική εμπειρία (ΣΕ) ορίστηκε οποιαδήποτε σεξουαλική επαφή, εκτός της κολπικής διεισδυτικής επαφής και ως ολοκληρωμένη σεξουαλική επαφή (ΟΣΕ) ορίστηκε η κολπική πλήρης διεισδυτική επαφή.

Paediatriki 2010;73:206-212

Αγόρια Κορίτσια (n=735) (n=803)

Θεωρείς ότι το επίπεδο γνώσης σου σε θέματα σεξουαλικής δραστηριότητας είναι ικανοποιητικό;(%)

Πολύ 64,6 48,5

Αρκετά 31,6 46,5

Όχι 3,7 4,9 Θα επιθυμούσες επιπλέον ενημέρωση σε θέματα αντισύλληψης; (%)

Ναι 74,2 79,0

Όχι 12,9 7,0

Δεν γνωρίζω 12,8 14,0 Ποια είναι κατά τη γνώμη σου η πιο κατάλληλη ηλικία σεξουαλικής αγωγής; (%)

6-10 έτη 8,1 5,4

11-13 έτη 31,7 28,2

14-16 έτη 48,5 46,8

>16 έτη 11,8 19,6 Άποψη για το μάθημα σεξουαλικής αγωγής (%)

Πολύ αποτελεσματικό 76,9 71,1

Αρκετά αποτελεσματικό 19,6 23,6

Καθόλου αποτελεσματικό 3,4 5,3

Ρ

<0,001

<0,001

<0,001

0,025

Οι συμμετέχοντες κλήθηκαν να αναφέρουν τις αντισυλληπτικές μεθόδους (ΑΜ) που χρησιμοποιούν ή χρησιμοποίησαν σε περίπτωση ΟΣΕ: 1) καμία ΑΜ, 2) απόσυρση του πέους πριν από τη σεξουαλική επαφή, 3) μέθοδος «ρυθμού», δηλαδή αποφυγή ΟΣΕ κατά τις ημέρες πιθανής ωορρηξίας, 4) χρήση ανδρικού προφυλακτικού, 5) χρήση αντισυλληπτικού χαπιού από το κορίτσι, 6) χρήση επείγουσας αντισύλληψης από το κορίτσι. Οι πηγές ενημέρωσης που συμπεριλήφθηκαν ήταν οι παρακάτω: 1) γονείς, 2) σχολείο, 3) ειδικός υγείας (χωρίς συγκεκριμένη ειδικότητα), 4) αδέλφια, 5) φίλοι, 6) τηλεόραση, 7) σχετικά βιβλία, 8) σχετικά περιοδικά, 9) διαδίκτυο και σχετικές ιστοσελίδες. Οι ψυχοκοινωνικοί παράγοντες που μελετήθηκαν ήταν αφενός η οικογενειακή κατάσταση και αφετέρου τραύμα ή Πίνακας 3. Επίπεδο σεξουαλικής δραστηριότητας και ηλικία έναρξης των συμμετεχόντων στην παρούσα μελέτη (Ν=1538)

Αγόρια Κορίτσια Σύνολο

Σεξουαλική εμπειρία - ΣΕ (%)

Ναι 48,8 23,8 35,7

Όχι 47,5 73,3 61,0 Ηλικία έναρξης (έτη) 13,3±1,6 13,8±1,1 13,5±1,4 Ολοκληρωμένη σεξουαλική επαφή - ΟΣΕ (%)

Ναι 25,7 7,7 16,2

Όχι 71,0 91,4 81,8 Ηλικία έναρξης (έτη) 13,0±1,6 14,5±1,1 14,0±1,5

209

Διαχείριση της σεξουαλικότητας από τους Έλληνες εφήβους

σημαντικό γεγονός ζωής (δηλαδή διαζύγιο, θάνατος, γέννηση στην οικογένεια).

Πίνακας 4. Αντισυλληπτικές μέθοδοι των εφήβων με ολοκληρωμένη σεξουαλική επαφή - ΟΣΕ (Ν=245)

Στατιστική ανάλυση Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του Stata/SE 10.0 for Windows (Stata Corporation, USA). Το p-value (p) ≤0,05 θεωρήθηκε ως κριτήριο στατιστικής σημαντικότητας. Προκειμένου να αξιολογηθεί η επίδραση των διαφόρων παραγόντων στην απόφαση για ΣΕ ή ΟΣΕ, εφαρμόστηκαν μονοπαραγοντικά μοντέλα παλινδρόμησης. Τα δύο φύλα μελετήθηκαν χωριστά και υπολογίστηκε ο σχετικός κίνδυνος για κάθε κατηγορία ανάλυσης.

Αποτελέσματα Στον Πίνακα 2 παρουσιάζεται η άποψη των μαθητών για θέματα σεξουαλικής αγωγής. Πάνω από 70% και των δύο φύλων αναφέρει την ανάγκη για πληρέστερη ενημέρωση σε θέματα αντισύλληψης, ενώ σχεδόν 50% θεωρούν ότι η σεξουαλική αγωγή θα έπρεπε να εισάγεται στην ηλικία >14 ετών. Και τα δύο φύλα καταθέτουν την άποψη ότι τα μαθήματα σεξουαλικής αγωγής θα ήταν πολύ χρήσιμα για την υιοθέτηση ασφαλών πρακτικών και «υγιών» σεξουαλικών σχέσεων (77% αγοριών, 71% κοριτσιών). Σχεδόν 50% των αγοριών (13,3±1,6) και 1/4 των κοριτσιών (13,8±1,1) είχαν κάποια σεξουαλική εμπειρία (ΣΕ) και ένα σημαντικό ποσοστό αναφέρουν ολοκληρωμένη κολπική σεξουαλική επαφή (ΟΣΕ) (Πίνακας 3). Αν και το ποσοστό χρήσης του προφυλακτικού είναι υψηλό (90,6%), μόνο 32% των εφήβων το χρησιμοποιούν σε όλη τη διάρκεια της επαφής και σε κάθε σεξουαλική επαφή (Πίνακας 4). Οι σχετικές πιθανότητες των εφήβων να έχουν ΣΕ (έναντι των μη ΣΕ) ή να έχουν ΟΣΕ (έναντι των ΣΕ και των μη ΣΕ) παρουσιάζονται στον Πίνακα 5, σε σχέση με διαφόρους παράγοντες και πηγές ενημέρωσης που επηρεάζουν την έναρξη σεξουαλικής δραστηριότητας. Συγκεκριμένα, οι έφηβοι που ζουν με τη μητέρα τους έχουν κατά 2/3 λιγότερη πιθανότητα (95% CI=0,20-0,70) να έχουν ΣΕ, ενώ όσοι έχουν βιώσει κάποιο σημαντικό γεγονός μέσα στην οικογένεια (γέννηση ή θάνατος) έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να έχουν ΣΕ, 75% (95% CI=1,07-2,84) και 46% (95% CI=1,05-2,02) αντίστοιχα. Σχετικά με τις πηγές ενημέρωσης, οι έφηβοι που συμβουλεύονται τα αδέλφια για θέματα σεξουαλικής αγωγής έχουν πολύ υψηλότερη πιθανότητα να έχουν ΣΕ - 80% (95% CI=1,11-2,93), ενώ το ίδιο συμβαίνει και με όσους αναζητούν πληροφόρηση από φίλους (95% CI=1,15-2,80). Οι έφηβοι που έχουν φίλους με ΣΕ, έχουν 7 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να έχουν ΣΕ οι ίδιοι (95% CI=5,28-9,25), ενώ εκείνοι που αναφέρουν πίεση για την έναρξη σεξουαλικού πειραματισμού έχουν πενταπλάσια πιθανότητα να έχουν ΣΕ (95% CI=2,71-10,83) (Πίνακας 5).

Αγόρια Κορίτσια Σύνολο (n=184) (n=61) (n=245)

Προφυλακτικό (%)

Ναι 90,2 90,2

Όχι 9,8 9,8 Προφυλακτικό σε κάθε επαφή / πάντα (%)

Ναι 50,3 75,4

Όχι 49,7 24,6 Προφυλακτικό σε κάθε επαφή και σε όλη τη διάρκεια της επαφής (%)

Ναι 32,0 31,1

Όχι 67,9 68,8 Αντισυλληπτικό χάπι (%)

Ναι - 8,2

Όχι - 91,8 Επείγουσα αντισύλληψη (%)

Ναι - 8,2

Όχι - 91,8 Απόσυρση (%)

Ναι 33,9 41,0

Όχι 66,1 59,0 Μέθοδος «ρυθμού» (%)

Ναι 13,1 18,0

Όχι 86,9 82,0 Πάντα προφυλακτικό και απόσυρση (%)

Ναι 15,3 16,4

Όχι 84,7 83,6 Πάντα προφυλακτικό και μέθοδος «ρυθμού»

Ναι 7,7 14,7

Όχι 92,3 85,3 Πάντα προφυλακτικό και αντισυλληπτικό χάπι

Ναι - 3,3

Όχι - 96,7 Καμία μέθοδος (%)

Ναι 8,2 8,2

Όχι 91,8 91,8

90,6 9,4 57,0 43,0

31,8 68,1 36,1 63,9 14,3 85,7 15,5 84,5 9,5 90,5 8,2 91,8

Τα παραπάνω στοιχεία για τους εφήβους με ΟΣΕ, διαμορφώνονται ως εξής: όσοι διαμένουν με τη μητέρα έχουν 60% μικρότερη πιθανότητα να έχουν ΟΣΕ (95% CI=0,22-0,81), σε σύγκριση με αυτούς που δεν μένουν με τη μητέρα τους. Οι έφηβοι που έχουν βιώσει ένα διαζύγιο έχουν διπλάσια πιθανότητα ΟΣΕ (95% CI=1,05-3,85). Το ίδιο περίπου ισχύει και για όσους είχαν μία σοβαρή ασθένεια ή ατύχημα μέσα στην οικογένεια (OR=1,83, 95% CI=1,10-3,06 και OR=2,37, 95% CI=1,28-4,41, αντίστοιχα). Αυτοί που ζουν και με τους δύο γονείς έχουν 56% λιγότερη πιθανότητα να έχουν ΟΣΕ (95% CI=0,26-0,76), ενώ αυτοί με σεξουαλικά δραστήριους φίλους είναι 10 φορές πιθανότερο να έχουν ΟΣΕ (95% CI=6,20-16,96). Τέλος, αυτοί που αναφέρουν πίεση για ΟΣΕ έχουν διπλάσια πιθανότητα να προχωρήσουν σε ολοκληρωμένη επαφή (95% CI=1,08-4,12) (Πίνακας 5). Παιδιατρική 2010;73:206-212

210

Α. Τσίτσικα και συν.

Πίνακας 5. Μονοπαραγοντικά μοντέλα παλινδρόμησης προσαρμοσμένα σε ηλικία και φύλο για την εκτίμηση των παραγόντων που επηρεάζουν την απόφαση των εφήβων για σεξουαλική εμπειρία (ΣΕ) ή ολοκληρωμένη σεξουαλική εμπειρία (ΟΣΕ)

OR

(95% CI)

Σεξουαλική εμπειρία - ΣΕ (Ναι έναντι Όχι) Διαμονή με τη μητέρα (ναι έναντι όχι) 0,37 Μεταβολή στην οικογενειακή κατάσταση - γέννηση (ναι έναντι όχι) 1,75 Μεταβολή στην οικογενειακή κατάσταση - θάνατος (ναι έναντι όχι) 1,46 Οικογενειακή κατάσταση (γονείς σε γάμο έναντι άλλης κατάστασης) 0,42 Πηγή ενημέρωσης - αδέλφια (πιο κατάλληλη έναντι όχι κατάλληλης) 1,81 Πηγή ενημέρωσης - φίλοι (πιο κατάλληλη έναντι όχι κατάλληλης) 1,80 Πηγή ενημέρωσης - τηλεόραση (πιο κατάλληλη έναντι όχι κατάλληλης) 0,60 Πηγή ενημέρωσης - σχολείο (πιο κατάλληλη έναντι όχι κατάλληλης) 0,62 Σεξουαλικά έμπειροι φίλοι (ναι έναντι όχι) 6,99 Άσκηση πίεσης για σεξουαλική εμπειρία (ναι έναντι όχι) 5,41

(0,20, 0,70) (1,07, 2,84) (1,05, 2,02) (0,27, 0,64) (1,11, 2,93) (1,15, 2,80) (0,38, 0,95) (0,39, 1,00) (5,28, 9,25) (2,71, 10,83)

Ολοκληρωμένη σεξουαλική επαφή - ΟΣΕ (Ναι έναντι Όχι) Διαμονή με τη μητέρα (ναι έναντι όχι) Διαμονή με κάποιον άλλο (ναι έναντι όχι) Μεταβολή στην οικογενειακή κατάσταση - διαζύγιο (ναι έναντι όχι) Μεταβολή στην οικογενειακή κατάσταση - σοβαρή ασθένεια (ναι έναντι όχι) Μεταβολή στην οικογενειακή κατάσταση - ατύχημα (ναι έναντι όχι) Οικογενειακή κατάσταση (γονείς σε γάμο έναντι άλλης κατάστασης) Σεξουαλικά έμπειροι φίλοι (ναι έναντι όχι) Άσκηση πίεσης για ολοκληρωμένη σεξουαλική επαφή (ναι έναντι όχι)

(0,22, 0,81) (1,51, 7,03) (1,05, 3,85) (1,10, 3,06) (1,28, 4,41) (0,26, 0,76) (6,20, 16,96) (1,08, 4,12)

0,42 3,26 2,01 1,83 2,37 0,44 10,23 2,11

* Προσαρμόστηκαν ηλικία και φύλο. Η ηλικία χρησιμοποιήθηκε ως σταθερή μεταβλητή, ενώ το φύλο ως μεταβλητή διαχωρισμού αγοριών-κοριτσιών.

Συζήτηση Η διαχείριση της σεξουαλικότητας αποτελεί βασικό θέμα κατά τη διάρκεια της εφηβείας από αρχαιοτάτων χρόνων και σε όλα τα πλάτη και μήκη της γης. Αν και τα στατιστικά στοιχεία παρουσιάζουν σημαντική διακύμανση ανάλογα με τη χώρα και το πολιτισμικό πλαίσιο, υπάρχει πάντα κάποιο ποσοστό εφήβων που ξεκινούν τη σεξουαλική τους δραστηριότητα κατά την εφηβική ηλικία. Στις ΗΠΑ, 49,9% των μαθητών 12-18 ετών αναφέρουν ολοκληρωμένη κολπική επαφή (45,1% καυκάσιας φυλής, 54,1% ισπανόφωνοι και 71,2% Αφροαμερικάνοι) (16). Τα αντίστοιχα ποσοστά στην Ευρώπη κυμαίνονται από 22,9% έως 54%, ανάλογα με τη χώρα (11-14). Σε Βραζιλία και Αυστραλία τα ποσοστά ΟΣΕ είναι 59% και 45,9% αντίστοιχα (17,18). Ελάχιστα στοιχεία έχουν δημοσιευτεί για την Ελλάδα. Η μελέτη του ΠΟΥ για το 2002 αναφέρει ότι 32,5% των 15χρονων αγοριών και 9,5% των κοριτσιών είχαν τουλάχιστον μία ΟΣΕ (15). Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης είναι παρόμοια, με 25% των αγοριών και 7,6% των κοριτσιών να αναφέρουν ΟΣΕ, δηλαδή 16% του συνόλου (Πίνακας 3). Επιπλέον, 20% των εφήβων είχαν κάποια ΣΕ, εκτός της ΟΣΕ: 22,6% των αγοριών και 12% των κοριτσιών (Πίνακας 3). Τα ποσοστά αυτά είναι σχετικά χαμηλά για τα κορίτσια, ενώ για τα αγόρια είναι παρόμοια με εκείνα των Paediatriki 2010;73:206-212

περισσότερων ευρωπαϊκών χωρών (15). Τα ευρήματα μελετών που μελετούν τη σεξουαλική δραστηριότητα διαφέρουν σημαντικά σχετικά με το φύλο. Στα Βαλκάνια, τα ποσοστά ΟΣΕ είναι 41,3 έως 65% για τα αγόρια και 20,8 έως 34% για τα κορίτσια (19,20), ενώ σύμφωνα με μελέτη στην Ισπανία τα σεξουαλικά δραστήρια κορίτσια είναι περισσότερα από τα αγόρια (14). Η ηλικία έναρξης της σεξουαλικής ζωής έχει μελετηθεί και ποικίλλει ανά τον κόσμο (18,21,22). Η μέση ηλικία έναρξης κυμαίνεται από 13,7 σε 16,9 έτη (14,20,23,24), ανάλογα με τη φυλή, την εθνικότητα κ.λπ. Τα αγόρια ξεκινούν νωρίτερα σε ορισμένες χώρες (21), αργότερα (25) ή περίπου στην ίδια ηλικία με τα κορίτσια (14). Σύμφωνα με πρόσφατη μελέτη στις ΗΠΑ, 6,2% των εφήβων είχαν ξεκινήσει τη σεξουαλική τους ζωή πριν από την ηλικία των 13 ετών. Τα ευρήματα της παρούσας έρευνας υποδεικνύουν τα 14±1,5 έτη ως την ηλικία πρώτης ΟΣΕ και τα 13±1,5 έτη ως την ηλικία ΣΕ. Σχετικά με τις πρακτικές αντισύλληψης, περίπου 13,2% των εφήβων στην Ευρώπη δεν χρησιμοποιούν καμία μέθοδο αντισύλληψης. Η Ελλάδα βρίσκεται στα χαμηλότερα επίπεδα με μόνο 5% ΟΣΕ χωρίς προστασία (15). Το ποσοστό της παρούσας μελέτης είναι ανάλογο -αν και λίγο υψηλότερο- και ανέρχεται σε 8% (Πίνακας 4). Το προφυλακτικό είναι αρκετά δημοφιλές σύμφωνα με την παραπάνω μελέτη (58,1%), ενώ ακολουθούν

211

Διαχείριση της σεξουαλικότητας από τους Έλληνες εφήβους

η συνδυασμένη μέθοδος (προφυλακτικό και αντισυλληπτικό χάπι, 15,7%) και η απλή χρήση αντισυλληπτικού χαπιού (8,4%). Το αντισυλληπτικό χάπι χρησιμοποιείται στη Βόρεια και Δυτική Ευρώπη (22,3% στην Ελβετία, 21,1% στη Σουηδία), ενώ στην Ελλάδα το ποσοστό είναι εξαιρετικά μικρό (3,5%). Το ποσοστό που καταγράφηκε από την παρούσα μελέτη είναι 8%, δηλαδή σχετικά υψηλότερο. Είναι ωστόσο σημαντικό να κατανοήσουμε ότι στην εφηβεία η ορμονική αντισύλληψη χρησιμοποιείται θεραπευτικά για πολλές περιπτώσεις διαταραχών της εμμηνορρυσίας, εκτός από την καθαρά αντισυλληπτική χρήση της. Η χρήση του προφυλακτικού είναι δημοφιλής μεταξύ των Ελλήνων εφήβων (85,7%) (15) και αυτό επιβεβαιώνεται και από τα ευρήματα του Πίνακα 4. Ωστόσο, το ποσοστό των εφήβων που το χρησιμοποιούν σε κάθε ΟΣΕ μειώνεται στο 50%, ενώ αυτοί που το χρησιμοποιούν και καθ’ όλη τη διάρκεια της επαφής είναι μόλις 32%. Η επείγουσα αντισύλληψη χρησιμοποιήθηκε από το 8% των κοριτσιών με ΟΣΕ, και αυτή είναι η πρώτη σχετική πληροφορία για την Ελλάδα. Η χρήση της στην Ευρώπη κυμαίνεται από 2,9% στη Φινλανδία σε 14,2% στη Γαλλία (15). Στην Ελβετία 20% των κοριτσιών 16 έως 20 ετών αναφέρουν πως έχουν χρησιμοποιήσει τη μέθοδο μία (64,1%) ή δύο φορές (18,5%) (27). Άλλες μέθοδοι αντισύλληψης είναι η απόσυρση του πέους (διακεκομμένη συνουσία) (24) και φυσικές μέθοδοι όπως η μέθοδος «ρυθμού». Αυτές δεν προσφέρουν αποτελεσματική προστασία για την εγκυμοσύνη και τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα. Αυτές οι μέθοδοι αναφέρονται και από τους εφήβους του δείγματος, ενώ υπάρχουν και οι έφηβοι που συνδυάζουν τις παραπάνω μεθόδους με τη χρήση προφυλακτικού (Πίνακας 4). Βιβλιογραφικά είναι σαφές ότι οι οικογενειακοίκοινωνικοί παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στην ηλικία έναρξης ΟΣΕ ή και ΣΕ (28-31). Το γεγονός αυτό επιβεβαιώνεται και από τα ευρήματα της μελέτης, ότι οι έφηβοι που δεν διαμένουν με τη μητέρα ή βιώνουν κάποια αλλαγή της οικογενειακής τους κατάστασης έχουν υψηλότερες πιθανότητες έναρξης της σεξουαλικής τους ζωής (Πίνακας 5). Οι κυρίαρχες πηγές ενημέρωσης των εφήβων για το σεξ είναι οι φίλοι, οι γονείς, το σχολείο, η τηλεόραση και τα βιβλία (32,33). Άλλες πηγές είναι το διαδίκτυο και οι λειτουργοί υγείας (γιατροί, νοσοκόμες, κ.ά.) (34,35). Σύμφωνα με τα ευρήματα της παρούσας μελέτης, οι έφηβοι που ρωτούν φίλους και αδέλφια έχουν περισσότερες πιθανότητες ΣΕ, ενώ αυτοί που έχουν φίλους με ΣΕ έχουν πολλαπλάσια πιθανότητα ΣΕ ή ΟΣΕ (Πίνακας 5).

Η πλειονότητα των εφήβων θα επιθυμούσε περισσότερη ενημέρωση για σχετικά θέματα και βρίσκει τα μαθήματα σεξουαλικής αγωγής απαραίτητα (Πίνακας 2). Η παρούσα μελέτη είναι από τις λίγες που αξιολογούν αυτό το σημαντικό θέμα στην Ελλάδα. Λόγω της τυχαίας επιλογής υποκειμένων που πραγματοποιήθηκε για τη συλλογή του δείγματος, η πιθανότητα συστηματικού σφάλματος επιλογής ελαχιστοποιήθηκε. Επιπλέον, λόγω της μεθοδολογίας που εφαρμόστηκε, με ανώνυμη και προσωπική αναφορά των πληροφοριών (self-reporting), οι πιθανότητες συστηματικού σφάλματος αναφοράς επίσης ελαχιστοποιήθηκαν. Ο περιορισμός της συγκεκριμένης έρευνας έγκειται στο ότι ο πληθυσμός προήλθε αποκλειστικά από την Αττική και ο αριθμός των συμμετεχόντων ήταν σχετικά μικρός. Συνεπώς, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί στο μέλλον ανάλογη μελέτη σε εθνικό επίπεδο, προκειμένου να εξαχθούν τα ανάλογα αποτελέσματα.

Βιβλιογραφία

1. Greydanus D, Tsitsika A. Childhood and Adolescent Sexuality. In: Greydanus, Pratt, Patel, Calles, editors.

Behavioral Pediatrics. 3rd Ed. Nova Publishers; 2009.

2. Kann L, Kinchen SA, Williams JG. Youth Risk Behavior Surveillance-United States, 1999. Morb Mort Week Rep 2000;49:1-94.

3. Pratt HD, Tsitsika AK. Fetal, childhood, and adolescence interventions leading to adult disease prevention. Prim Care 2007;34:203-217.

4. Brown RT. Adolescent sexuality at the dawn of the 21st Century. Adolescent Medicine 2000;1:19-34.

5. Centers for Disease Control and Prevention. Youth Risk Behavior Surveillance-United States, 2001. MMRW Surveillance Summaries 2002;51:1-64. Webpage: http:// www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ss5104a.htm 6. Buchan H, Vessey M, Goldacre M, Fairweather J. Morbidity following pelvic inflammatory disease. Br J Obst Gynaecol 1993;100:558-562.

7. Abma JC, Martinez GM, Mosher WD, Dawson BS. Teenagers in the United States: Sexual activity, contraceptive use, and childbearing: 2002. National Center for Health Statistics. Vital Health Stat 2004;23:1-2.

8. Hillard PJ. Overview of contraception. Adolesc Med Clin 2005;16:485-493.

9. Singh S, Darroch JE. Trends in sexual activity among adolescent American women: 1982-1995. Fam Plann Perspect 1999;31:212-219.

10. Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry.

8th edition. Lippincott Williams & Wilkins; 2005.

11. Mellanby A, Phelps F, Tripp JH. Teenagers, sex, and risk taking. BMJ 1993;307:25.

12. Vasileva P, Iustiniianova B. The loss of virginity and sexual activity in adolescence. Akush Ginekol (Sofiia) 1998;37: 46-48.

13. E aston A, Kiss E, Mowery P. Budapest Student Health Behavior Survey--Budapest, Hungary, 1999. Findings on Παιδιατρική 2010;73:206-212

212

Α. Τσίτσικα και συν.

unintentional and intentional injuries, alcohol use, and sexual activity. Cent Eur J Public Health 2004;12:94-101.

14. Gascón Jiménez JA, Navarro Gochicoa B, Gascón Jiménez FJ, Pérula de Torres LA, Jurado Porcel A, Montes Redondo G. Sexual behaviour among school adolescents in Córdoba.

Aten Primaria 2003;15:32:355-360.

15. Godeau E, Gabhainn SN, Vignes C, Ross J, Boyce W, Todd J. Contraceptive Use by 15-Year-Old Students at their Last Sexual Intercourse. Arch Pediatr Adolesc Med 2008;162: 66-73.

16. Kann L, Kinchen SA, Williams BI, Ross JG, Lowry R, Grunbaum JA, et al; State and Local YRBSS Coordinators.

Youth Risk Behavior Surveillance System. Youth risk behavior surveillance--United States, 1999. MMWR CDC Surveill Summ 2000;49:1-32.

17. Guimarães AM, Vieira MJ, Palmeira JA. Teenagers’ information about anticontraceptive methods. Rev Lat Am Enfermagem 2003;11:293-298 [Epub].

18. L arkins SL, Page RP, Panaretto KS, Scott R, Mitchell MR, Alberts V. Attitudes and behaviours of young Indigenous people in Townsville concerning relationships, sex and contraception: the "U Mob Yarn Up" project. Med J Aust 2007;21:186:513-518.

19. B urazeri G, Roshi E, Tavanxhi N, Orhani Z, Malo A. Sexual practices of undergraduate students in Tirana, Albania.

Croat Med J. 2003;44:80-85.

20. D elva W, Wuillaume F, Vansteelandt S, Claeys P, Verstraelen H, Temmerman M. Sexual behaviour and contraceptive use among youth in the Balkans. Eur J Contracept Reprod Health Care 2007;12:309-316.

21. W ight D, Henderson M, Raab G, Abraham C, Buston K, Scott S, et al. Extent of regretted sexual intercourse among young teenagers in Scotland: a cross sectional survey. BMJ 2000;320:1243-1244.

22. Chirinos JL, Salazar VC, Brindis CD. A profile of sexually active male adolescent high school students in Lima, Peru.

Cad Saude Publica 2000;16:733-746.

23. Whitaker DJ, Miller KS, May DC, Levin ML. Teenage partners' communication about sexual risk and condom use: the importance of parent-teenager discussions. Fam Plann Perspect 1999;31:117-121.

24. Sedlecki K, Markovic A, Rajic G. Medical aspects of adolescent sexuality. Srp Arh Celok Lek 2001;129(5-6):109-113.

Paediatriki 2010;73:206-212

25. Breidablik HJ, Meland E. Adolescent sexuality in rural Norway 1997-2001. Tidsskr Nor Laegeforen 2004;124:17691771.

26. E aton DK, Kann L, Kinchen S, Ross J, Hawkins J, Harris WA, et al. Youth Risk Behavior Surveillance -United States, 2005. MMWR Surveill Summ 2006;55:1-108. [Webpage]: http://www.cdc.gov/mmwr/PDF/SS/SS5505.pdf 27. O ttensen S, Narring F, Renteria SC, Michaud PA. Emergency contraception among teenagers in Switzerland: a cross-sectional survey on the sexuality of 16 to 20 year olds. J Adol Health 2002;31:101-110.

28. H enderson M, Butcher I, Wight D, Williamson L, Raab G. What explains between-school differences in rates of sexual experience? BMC Public Health 2008;8:53.

29. Valle AK, Torgersen L, Røysamb E, Klepp KI, Thelle DS. Social class, gender and psychosocial predictors for early sexual debut among 16 year olds in Oslo. Eur J Public Health 2005;15:185-194.

30. Lerand SJ, Ireland M, Blum RW. Individual and environmental impacts on sexual health of Caribbean youth.

Scientific World Journal 2006;6:707-717.

31. Robles RR, Matos TD, Reyes JC, Colón HM, Negrón J, Calderón J, et al. Correlates of early sexual activity among Hispanic children in middle adolescence. P R Health Sci J 2007;26:119-126.

32. Frappier JY, Kaufman M, Baltzer F. Sex and sexual health: A survey of Canadian youth and mothers. Paediatr Child Health 2008;13:25-30.

33. M cLaughlin M, Thompson K, Parahoo K, Armstrong J, Hume A. Inequalities in the provision of sexual health information for young people. J Fam Plann Reprod Health Care 2007;33:99-105.

34. Gray NJ, Klein JD, Noyce PR. Health information seeking behaviour in adolescence: the place of the internet. Soc Sci Med 2005;60:1467-1478.

35. T sitsika AK, Critselis E, Kormas G, Filippopoulou A, Tounissidou D, Freskou A, et al. Internet use and misuse: a multivariate regression analysis of the predictive factors of internet use among Greek adolescents. Eur J Pediatr 2009;168:655-665.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ORIGINAL ARTICLE

213

Συμπεριφορές που σχετίζονται με βία μεταξύ μαθητών λυκείου του νομού Θεσσαλονίκης: επιπολασμός και διαφορές μεταξύ Ελλήνων και αλλοδαπών Μ. Πατσεάδου1, Α. Γαλλή-Τσινοπούλου1, Μ. Αρβανιτίδου-Βαγιωνά2, Γ. Βαρλάμης1 Περίληψη Εισαγωγή: Η βίαιη και επιθετική συμπεριφορά στο χώρο του σχολείου είναι φαινόμενο της σύγχρονης κοινωνίας. Σκοπός της εργασίας ήταν η καταγραφή των συμπεριφορών που σχετίζονται με βία μεταξύ μαθητών ηλικίας 15-18 ετών και η διερεύνηση της επίδρασης της εθνικότητας στην εκδήλωση επιθετικής συμπεριφοράς ή στη θυματοποίηση στο σχολικό περιβάλλον.

Υλικό και μέθοδοι: 1.014 μαθητές αντιπροσωπευτικού δείγματος από 20 λύκεια του νομού Θεσσαλονίκης (13 δημόσια, 3 ιδιωτικά, 4 επαγγελματικά) συμπλήρωσαν ερωτηματολόγιο του Κέντρου Ελέγχου και Πρόληψης Ασθενειών των ΗΠΑ, μεταφρασμένο και σταθμισμένο στα ελληνικά δεδομένα, το οποίο περιλάμβανε ερωτήσεις σχετικά με βίαιες συμπεριφορές. Υπολογίστηκαν οι συχνότητες καταγραφής αντικοινωνικών συμπεριφορών και χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος χ2 προκειμένου να αξιολογηθεί η επίδραση της εθνικότητας των μαθητών.

1 Δ΄ Παιδιατρική Κλινική, Νοσοκομείο Παπαγεωργίου, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης 2 Εργαστήριο Υγιεινής, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Αλληλογραφία: Μαγδαληνή Πατσεάδου mpats82@gmail.com Υψηλάντου 3, Τριανδρία 55337, Θεσσαλονίκη

Αποτελέσματα: Συμμετοχή σε σωματικό καυγά τουλάχιστον μία φορά τους τελευταίους 12 μήνες δήλωσε το 37,5% των μαθητών. Σχεδόν το 20% των μαθητών απάντησε ότι είχε πέσει θύμα κλοπής ή καταστροφής προσωπικών αντικειμένων και το 10% ανέφερε ότι είχε απειληθεί ή πληγωθεί τουλάχιστον 1 φορά κατά τη διάρκεια των τελευταίων 12 μηνών. 51 μαθητές από το σύνολο του δείγματος (5%) δεν πήγαν στο σχολείο επειδή δεν ένιωθαν ασφαλείς και 130 μαθητές (12,8%) είχαν δεχτεί βίαιη συμπεριφορά από το σύντροφο. Η εθνικότητα των μαθητών επηρέασε κατά ένα βαθμό τα αποτελέσματα. Οι αλλοδαποί μαθητές παρουσίασαν μεγαλύτερα ποσοστά τόσο θυματοποίησης στο χώρο του σχολείου όσο και άσκησης σωματικής βίας. Στατιστικά σημαντικές βρέθηκαν μόνο οι συσχετίσεις της αλλοδαπής εθνικότητας με τη συμμετοχή σε σωματικό καυγά και τη μη παρακολούθηση του σχολικού προγράμματος σπουδών λόγω αισθήματος ανασφάλειας. Συμπεράσματα: Ο εκφοβισμός και η θυματοποίηση στο χώρο του σχολείου είναι συμπεριφορές που παρατηρούνται συχνά μεταξύ των Eλλήνων μαθητών. Συμπεραίνεται η ανάγκη για έγκαιρη εφαρμογή προγραμμάτων πρόληψης των εφηβικών βίαιων συμπεριφορών και η καθιέρωση σωστής πολιτικής αντιμετώπισης του φαινομένου. Λέξεις κλειδιά: Συμπεριφορά που σχετίζεται με βία, σχολικός εκφοβισμός, μαθητές, λύκεια, νομός Θεσσαλονίκης.

Violence-related behaviour among students attending senior high school in the prefecture of Thessaloniki: prevalence and differences between native and foreign-born pupils M. Patseadou1, A. Galli-Tsinopoulou1, M. Arvanitidou-Vayona2, G. Varlamis1 Abstract Background: Violent and aggressive behaviour in the school setting is a phenomenon observed in contemporary societies. The aim of this study was to register various types of behaviour that are related to violence among pupils in the 15-18 years age-group, and to investigate whether nationality is associated with school bullying or victimization.

Methods: A total of 1,014 pupils attending a representative sample of 20 senior high schools in the prefecture of Thessaloniki (13 public, 3 private and 4 vocational schools) completed a questionnaire, developed by the Centers for Disease Control and Prevention (CDC), USA and adapted to the Greek national priorities and characteristics, which contained a series of questions concerning violence-related behaviour. The frequencies of specific types of aggressive behaviour were estimated and the chi-square test was used to evaluate possible association with the nationality of the pupils.

1 4th Department of Paediatrics, Aristotle University of Thessaloniki 2 Department of Hygiene, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki Correspondence: Magdalini Patseadou mpats82@gmail.com 3, Ypsilantou St., 55337, Thessaloniki, Greece

Results: Of the respondents, 37.5% reported that they had participated in a physical fight at school at least once in the previous 12 months. About 20% of the pupils reported deliberate damage of their property by others, and 10% reported having been threatened or injured in the school environment at least once in the previous 12 months. In addition, 51 pupils (5%) reported avoiding going to school *Η παρούσα εργασία έλαβε το βραβείο Δοξιάδη στο 48ο Πανελλήνιο Παιδιατρικό Συνέδριο στη Μύκονο. Παιδιατρική 2010;73:213-220

214

Μ. Πατσεάδου και συν.

because they felt unsafe and 130 (12.8%) had experienced date violence. The nationality of the pupils appeared to play a role, and there was a tendency for foreign-born pupils to report a higher probability of victimization and aggressive behaviour in the school setting, but significant association was demonstrated only between foreign nationality and participation in a physical fight, or school absence because of feelings of lack of safety.

Conclusions: Bullying, victimization and violence of various types are common in the Greek senior high school environment. There is a need for prompt implementation of programmes designed for the prevention of violent behaviour among adolescents at school, and for the establishment of an appropriate policy for schools on management of the phenomenon.

Key words: Violence-related behaviour, school bullying, adolescence, high schools, prefecture of Thessaloniki.

Εισαγωγή Η βίαιη και επιθετική συμπεριφορά στο χώρο του σχολείου είναι ένα φαινόμενο που παρατηρείται σε πολλές χώρες του κόσμου (1-4). Έχει αναγνωρισθεί ως προβληματική συμπεριφορά μεταξύ των παιδιών και των εφήβων, η οποία επηρεάζει τη σχολική τους επίδοση, τις κοινωνικές τους δεξιότητες και τη σωματική και ψυχολογική τους ευημερία (5). Ο σχολικός εκφοβισμός, έννοια που αποδίδεται με τον αγγλικό όρο «bullying», αναφέρεται στη χρήση επιθετικότητας (σωματικής, λεκτικής, κοινωνικής) που γίνεται από ένα μαθητή ή ομάδα μαθητών εναντίον ενός άλλου μαθητή ή αριθμού μαθητών με σκοπό τη διεκδίκηση της διαπροσωπικής εξουσίας και δύναμης (4,6). Σύμφωνα με τα κριτήρια που θέσπισε ο Νορβηγός ερευνητής Olweus (7) μία συμπεριφορά ορίζεται ως εκφοβιστική όταν πληροί τα εξής χαρακτηριστικά: 1) είναι σκόπιμη και έχει στόχο την πρόκληση πόνου ή αναστάτωσης στο θύμα, 2) επαναλαμβάνεται συστηματικά και 3) προϋποθέτει υπεροχή δύναμης και ισχύος μεταξύ του θύτη και του θύματος. Στις περισσότερες περιπτώσεις θυματοποίησης στο χώρο του σχολείου τα παιδιά-θύματα φέρουν ορισμένα χαρακτηριστικά που τα κάνουν να διαφέρουν από τους συμμαθητές τους. Η σωματική αναπηρία, η θρησκεία, η εθνικότητα, το διαφορετικό χρώμα δέρματος, η άριστη, ή αντίθετα, η κακή επίδοση στα μαθήματα, το όνομα ή επώνυμο, η εξωτερική εμφάνιση (κοντό ανάστημα, παχυσαρκία κ.λπ.) και ο ρουχισμός είναι μερικά χαρακτηριστικά που μπορούν να γίνουν αιτία να ξεκινήσει μια μορφή αντικοινωνικής και βίαιης συμπεριφοράς (8,9). Η ηλικία φαίνεται να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην εκδήλωση εκφοβιστικής συμπεριφοράς. Οι μαθητές του δημοτικού και των πρώτων τάξεων του γυμνασίου παρουσιάζουν τα μεγαλύτερα ποσοστά επιθετικότητας, κυρίως σωματιPaediatriki 2010;73:213-220

κής, ενώ με την αύξηση της ηλικίας και την είσοδο των μαθητών στο λύκειο το φαινόμενο περιορίζεται (2,10-12). Στην Ελλάδα δεν είναι εύκολη η αποτύπωση της πραγματικότητας και της συχνότητας των εφηβικών συμπεριφορών που σχετίζονται με τη βία, καθώς οι πηγές στατιστικών στοιχείων για την κατάσταση στη χώρα μας είναι ελλιπείς, ασυντόνιστες και ανομοιόμορφες. Η μόνη συστηματικά επαναλαμβανόμενη, εθνική ερευνητική διαδικασία εκτίμησης και αξιολόγησης κύριων συμπεριφορών των εφήβων σε θέματα υγείας, στην οποία εκτιμάται και η εκφοβιστική συμπεριφορά των παιδιών, είναι η έρευνα σχετικά με τη συμπεριφορά των μαθητών σε θέματα υγείας (Health Behaviour in School-aged Children, HBSC) (13,14). Η έρευνα HBSC διενεργείται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) από το 1983 και επαναλαμβάνεται κάθε τέσσερα χρόνια. Απευθύνεται σε σχολικό πληθυσμό ηλικίας 11, 13 και 15 ετών (ε’ δημοτικού, α’ και γ’ γυμνασίου). Η Ελλάδα συμμετέχει από το 1997/1998 και μέχρι σήμερα υπάρχουν δημοσιευμένα στοιχεία για τη βίαιη και επιθετική συμπεριφορά από 2 συνεχόμενες μελέτες, του 2001/02 και του 2005/06 (13,14). Επίσης, σε έρευνα που διεξήγαγε το Τμήμα Ψυχολογίας του Αριστοτέλειου Πανεπιστήμιου Θεσσαλονίκης μεταξύ 3.875 μαθητών πρωτοβάθμιας (ε’ και στ’ δημοτικού) και δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης (γ’ γυμνασίου και α’ λυκείου) βρέθηκε ότι το 10-14% των συμμετεχόντων έχει υποστεί συστηματικά κάποιο είδος εκφοβισμού, με κύρια μορφή το λεκτικό εκφοβισμό και τον κοινωνικό αποκλεισμό στο δημοτικό, και τη σεξουαλική παρενόχληση, την κοροϊδία ή τη διάδοση φημών στο γυμνάσιο και το λύκειο (15). Βασικός σκοπός της παρούσας έρευνας ήταν η καταγραφή των συμπεριφορών που σχετίζονται με βία μεταξύ μαθητών ηλικίας 15-18

215

Συμπεριφορές μαθητών που σχετίζονται με βία

ετών, που φοιτούν στην Α΄, Β΄ και Γ΄ λυκείου των δημόσιων και ιδιωτικών σχολείων (γενικών και επαγγελματικών) του νομού Θεσσαλονίκης. Παράλληλα, επιμέρους στόχο της έρευνας αποτέλεσε η διερεύνηση της επίδρασης της εθνικότητας των μαθητών στην εκδήλωση επιθετικής και βίαιης συμπεριφοράς ή στη θυματοποίησή τους στο χώρο του σχολείου.

Υλικό και μέθοδοι Πληθυσμός μελέτης Πληθυσμό της μελέτης αποτέλεσε το σύνολο των μαθητών και μαθητριών που φοιτούν στις τρεις τάξεις (Α΄, Β΄, Γ΄ Τάξη) των λυκείων σχολείων του νομού Θεσσαλονίκης. Ως δειγματοληπτικό πλαίσιο ορίστηκε το σύνολο των λυκείων και ως δειγματοληπτικές μονάδες τα λύκεια σχολεία. Μέθοδος δειγματοληψίας-Μέγεθος δείγματος Αρχικά, έγινε καταγραφή όλων των λυκείων σχολείων που υπάγονται στο νομό Θεσσαλονίκης (τόσο της πόλης όσο και των γύρω κωμοπόλεων και χωριών, μέσα στα όρια του νομού). Έπειτα, έγινε διαίρεση του πληθυσμού σε διάφορα στρώματα – υποομάδες. Δημιουργήθηκαν τέσσερα επίπεδα διαστρωμάτωσης λαμβάνοντας υπόψη την περιοχή του σχολείου (Ανατολική και Δυτική Θεσσαλονίκη, αστικό κέντρο και προάστια) και τον τύπο εκπαίδευσης (γενική και επαγγελματική εκπαίδευση, δημόσια και ιδιωτική). Μετά τη διαστρωμάτωση που έγινε, ορίστηκε ως επαρκές δείγμα το 15% του συνόλου του πληθυσμού των λυκείων, δηλαδή περίπου 20 λύκεια σχολεία. Επιλέχτηκαν τυχαία σχολεία μέσα από κάθε στρώμα που δημιουργήθηκε με τη βοήθεια ενός υπολογιστικού μοντέλου τυχαίων αριθμών του στατιστικού προγράμματος SPSS. Η επιλογή των σχολείων από κάθε στρώμα, έγινε με ποσοστό ανάλογο της συνεισφοράς του εκάστοτε στρώματος, ως προς το συνολικό πληθυσμό, ώστε να επιτευχθεί η μεγαλύτερη δυνατή αντιπροσωπευτικότητα. Συγκεκριμένα τα 20 σχολεία που αποτελούν αντιπροσωπευτικό δείγμα των λυκείων σχολείων του νομού Θεσσαλονίκης κατανεμήθηκαν ως εξής: Α) Ανατολική Θεσσαλονίκη: 11 σχολεία διαιρεμένα σε 9 γενικά (2 ιδιωτικά, 7 δημόσια: 1 διαπολιτισμικό, 5 αστικά, 1 προάστιο) και 2 επαγγελματικά (1 αστικό, 1 προάστιο). Β) Δυτική Θεσσαλονίκη: 9 σχολεία διαιρεμένα σε 7 γενικά (1 ιδιωτικό, 6 δημόσια: 1 διαπολιτισμικό, 2 αστικά, 3 προάστια) και 2 επαγγελματικά (1 αστικό, 1 προάστιο). Παράλληλα, για να μην είναι το δείγμα τεράστιο και δύσκολο στην επεξεργασία, αλλά, ταυτόχρονα, προκειμένου να είναι σαφώς επαρκές, ακολουθήθηκε η εξής διαδικασία. Σε κάθε ένα από τα σχολεία που θα συμμετείχαν στην έρευνα, επιλέχτηκε τυχαία ένα τμήμα από κάθε τάξη λυκείου (Α΄, Β΄, Γ΄ Λυκείου) εκτιμώντας ότι σε κάθε τμήμα φοιτούν περίπου 20-25 μαθητές. Κριτήρια συμμετοχής και αποκλεισμού Ως κριτήριο συμμετοχής ορίστηκε η φοίτηση στα τμήματα Α΄, Β΄, Γ΄ τάξεων λυκείου των σχολείων τα οποία επιλέχτηκαν να συμμετέχουν στη μελέτη. Από την έρευνα αποκλείστηκαν οι μαθητές των οποίων οι γονείς αρνήθηκαν να συμπληρώσουν την ειδική αίτηση / φόρμα συγκατάθεσης στη μελέτη και οι μαθητές που απουσίαζαν από το σχολείο την ημέρα της έρευνας.

Ερευνητικά εργαλεία Ως ερευνητικό εργαλείο χρησιμοποιήθηκε το ερωτηματολόγιο που χρησιμοποιεί το Κέντρο Ελέγχου Ασθενειών και Πρόληψης στην Αμερική (Center for Disease Control and Prevention-CDC) για την ανάπτυξη συστήματος επιτήρησης συμπεριφορών κινδύνου των νέων (Youth Risk Behaviour Surveillance System-YRBSS) (16). Συνίσταται σε μια έρευνα με ερωτηματολόγια σε σχολικούς πληθυσμούς (15-18 ετών) σε εθνικό επίπεδο, η οποία πραγματοποιείται ανά διετία από το 1991 από τη Διεύθυνση Εφηβείας και Σχολικής Υγείας του CDC (17). Το ερωτηματολόγιο που χρησιμοποιήθηκε στην έρευνα αποτελεί τη μεταφρασμένη στην ελληνική γλώσσα και προσαρμοσμένη στα ελληνικά χαρακτηριστικά έκδοση του ερωτηματολογίου του CDC (έκδοση 2003). Η μετάφραση και η στάθμιση του ερωτηματολογίου έγινε από ερευνητική ομάδα της Εθνικής Σχολής Δημόσιας Υγείας (18). Ερευνητική διαδικασία Σε μια πρώτη συνάντηση με τους αρμόδιους διευθυντές των σχολείων που θα συμμετείχαν στη μελέτη, έγινε λεπτομερής ενημέρωση σχετικά με το σκοπό και τη σημασία της μελέτης. Σημειώθηκε ότι δε θα υπάρξει χρηματικό ποσό ως ανταμοιβή για τη συμμετοχή στην έρευνα ούτε στους καθηγητές ούτε στους μαθητές. Έπειτα, δόθηκε επιστολή στους γονείς / κηδεμόνες των μαθητών, η οποία τους ενημέρωνε σχετικά με το περιεχόμενο της έρευνας και περιείχε πληροφορίες για το φορέα υλοποίησης της έρευνας και τους ερευνητές, συνοδευόμενη από ειδικό έντυπο της ερευνητικής ομάδας για γραπτή συγκατάθεση των γονέων. Μία εβδομάδα αργότερα έγινε για δεύτερη φορά επίσκεψη στα σχολεία με σκοπό τη διανομή των ερωτηματολογίων. Ύστερα από συνεννόηση με τους υπεύθυνους διδάσκοντες καθηγητές μοιράστηκε ανώνυμο ερωτηματολόγιο στους μαθητές των τμημάτων που αποτελούσαν το δείγμα, στη διάρκεια μιας διδακτικής ώρας εντός του ωρολογίου προγράμματος. Το ερωτηματολόγιο συμπληρώθηκε μέσα στην εκπαιδευτική αίθουσα παρουσία του υπεύθυνου καθηγητή και μέλους της ερευνητικής ομάδας. Ηθική και δεοντολογία Πριν την έναρξη συλλογής των δεδομένων, όλες οι διαδικασίες που περιλαμβάνονται στη διενέργεια της έρευνας εγκρίθηκαν από το Υπουργείο Παιδείας και Θρησκευμάτων (Διεύθυνση Σπουδών Δευτεροβάθμιας Εκπαίδευσης, Τμήμα Α΄, αριθμός πρωτοκόλλου: 30108/Γ2, 7-3-2008) κατόπιν θετικής εισηγήσεως του Παιδαγωγικού Ινστιτούτου. Επίσης, σύμφωνα με τον κώδικα δεοντολογίας, γραπτή συναίνεση των γονέων των παιδιών που συμμετείχαν στην έρευνα κρίθηκε απαραίτητη, εφόσον τα ίδια τα παιδιά είναι ανήλικα. Η συμμετοχή των παιδιών στην έρευνα ήταν οικιοθελής και σε όλες τις φάσεις της μελέτης τηρήθηκε η αρχή προστασίας των προσωπικών δεδομένων των συμμετεχόντων. Η ανωνυμία και η προστασία των προσωπικών δεδομένων διασφαλίστηκαν πλήρως, καθώς το ερωτηματολόγιο που κλήθηκαν να συμπληρώσουν οι μαθητές ήταν ανώνυμο. Μέθοδοι στατιστικής ανάλυσης Για τη στατιστική ανάλυση και την επεξεργασία των δεδομένων, χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πακέτο SPSS 16.0 (19). Αρχικά υπολογίστηκαν τα περιγραφικά χαρακτηριστικά του δείγματος. Για τις ποσοτικές μεταβλητές υπολογίστηκαν Παιδιατρική 2010;73:213-220

216

Μ. Πατσεάδου και συν.

μέτρα κεντρικής τάσης (μέση τιμή, διάμεσος) και μέτρα διασποράς (τυπική απόκλιση, εύρος τιμών), ενώ για τις ποιοτικές μεταβλητές υπολογίστηκαν οι συχνότητες εκφρασμένες σε απόλυτη τιμή και ποσοστό %. Για τις συσχετίσεις των συμπεριφορών βίας με την εθνικότητα των μαθητών χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία χ2 με αποδεκτό επίπεδο σημαντικότητας το 5% (p-value<0,05).

Αποτελέσματα Το δείγμα της μελέτης απαριθμούσε 1.014 μαθητές. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων παιδιών ήταν 16,81 έτη. Συνολικά, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του δείγματος αποτυπώνονται στον Πίνακα 1. Όσον αφορά τη συμπεριφορά που σχετίζεται με βία καταγράφηκαν οι εξής συχνότητες μεταξύ των μαθητών και μαθητριών (Πίνακας 2): σε σύνολο 1.012 μαθητών, οι 122 (12,1%) απάντησαν ότι είχαν επάνω τους ένα αντικείμενο που θα μπορούσε να προκαλέσει βλάβη (σουγιά, αλυσίδα κ.λπ.) τουλάχιστον μία ημέρα κατά τη διάρκεια των τελευταίων 30 ημερών, ενώ οι 890 (87,9) απάντησαν ότι δεν είχαν κουβαλήσει τέτοιο αντικείμενο καμία ημέρα. Όσον αφορά τη συμμετοχή τους σε σωματική συμπλοκή («καυγά»), 379 μαθητές (37,5%) ανέφεραν ότι μπλέχτηκαν σε «καυγά» τουλάχιστον μία φορά τους τελευταίους 12 μήνες. Από αυτούς, οι περισσότεροι (n=258, 68%) είχαν συμμετάσχει σε μια τέτοια διαδικασία 1 ή 2 φορές ενώ οι υπόλοιποι (n=121, 32%) συμμετείχαν συχνά (τουλάχιστον 3 φορές). Σχετικά με την πιθανότητα θυματοποίησης τους στο χώρο του σχολείου, το 20,7% των μαθητών απάντησε ότι είχε πέσει θύμα κλοπής ή καταστροφής προσωπικών αντικειμένων και το 10,7% ανέφερε ότι είχε απειληθεί ή πληγωθεί τουλάχιστον 1 φορά κατά τη διάρκεια των τελευταίων 12 μηνών. Επίσης, 51 μαθητές από το σύνολο του δείγματος (5%) δεν πήγαν στο σχολείο επειδή δεν ένιωθαν ασφαλείς εκεί ή στη διαδρομή προς και από το σχολείο. Τέλος, αξιοσημείωτο ποσοστό μαθητών δήλωσαν ότι είχαν δεχτεί βίαιη συμπεριφορά από το σύντροφο. Συγκεκριμένα, 130 μαθητές (12,8%) απάντησαν ότι τους είχε χαστουκίσει, χτυπήσει ή τραυματίσει σωματικά το αγόρι ή το κορίτσι τους και 58 μαθητές (5,7%) δήλωσαν ότι είχαν δεχτεί σωματική ή ψυχολογική βία για να έχουν σεξουαλική επαφή χωρίς τη θέλησή τους. Σχετικά με την κατανομή της βίαιης και επιθετικής συμπεριφοράς κατά εθνικότητα των μαθητών (Έλληνες-αλλοδαποί) παρατηρήθηκαν τα εξής: μεγαλύτερο ποσοστό αλλοδαπών μαθητών ανέφεραν κατοχή βλαπτικού αντικειμένου τουλάχιστον 1 ημέρα κατά τη διάρκεια των τελευταίων 30 ημερών. Συγκεκριμένα, οι 29 από τους 173 αλλοδαπούς μαθητές (16,8%) και οι 90 από τους 819 έλληνες μαθητές (11%) είχαν επάνω τους βλαπτικό αντικείμενο. Η Paediatriki 2010;73:213-220

Πίνακας 1. Δημογραφικά χαρακτηριστικά του δείγματος Χαρακτηριστικά

Φύλο (Ν=1012) κορίτσια αγόρια Ηλικία (Ν=1007) 15 ετών 16 ετών 17 ετών 18 ετών 19 ετών 20 ετών 21 ετών Τάξη φοίτησης (Ν=1013) Α’ Λυκείου Β’ Λυκείου Γ’ Λυκείου Περιοχή σχολείου (Ν=1013) Ανατολική Θεσσαλονίκη Δυτική Θεσσαλονίκη Τύπος σχολείου (Ν=1013) Γενικό δημόσιο λύκειο Γενικό ιδιωτικό λύκειο Επαγγελματικό δημόσιο λύκειο Χώρα γέννησης (Ν=994) Ελλάδα Άλλη Μόρφωση πατέρα (Ν=978) Δημοτικό Γυμνάσιο-Λύκειο-Τεχνική σχολή ΤΕΙ ΑΕΙ Μόρφωση μητέρας (Ν=985) Δημοτικό Γυμνάσιο-Λύκειο-Τεχνική σχολή ΤΕΙ ΑΕΙ Επάγγελμα πατέρα (Ν=976) Επιστήμονας-ΔιευθυντήςΕπαγγελματίας Υπάλληλος, μη χειρώνακτας Χειρώνακτας (αγρότης, εργάτης) Άλλο (συνταξιούχος, οικιακά, άνεργος κ.λπ.) Επάγγελμα μητέρας (Ν=985) Επιστήμονας-ΔιευθύντριαΕπαγγελματίας Υπάλληλος, μη χειρώνακτας Χειρώνακτας (εργάτρια) Άλλο (συνταξιούχος, οικιακά, άνεργη κ.λπ.)

Συχνότητα Ποσοστό (n) (%) 549 463

54,2 45,8

59 355 390 157 27 10 9

5,9 35,3 38,7 15,6 2,7 1,0 0,9

364 373 276

35,9 36,8 27,2

487 526

48,1 51,9

665 131 217

65,6 12,9 21,4

820 174

82,5 17,5

77 448 194 259

7,9 45,8 19,8 26,5

65 455 169 296

6,6 46,2 17,2 30,1

456 349 97

46,7 35,8 9,9

74

7,6

200 391 22

20,3 39,7 2,2

372

37,8

σχέση αυτή ήταν στατιστικά σημαντική (p=0,034) (Πίνακας 3). Επίσης, μεγαλύτερο ποσοστό αλλοδαπών εφήβων (43,4%) είχαν συμμετάσχει σε σωματικό καυγά σε σύγκριση με τους Έλληνες εφήβους (36%). Η σχέση αυτή δεν ήταν ισχυρά στατιστικά σημαντική (p=0,069) (Πίνακας 4). Παρόλα αυτά,

217

Συμπεριφορές μαθητών που σχετίζονται με βία

Πίνακας 2. Συμπεριφορές που σχετίζονται με βία σε αντιπροσωπευτικό δείγμα μαθητών λυκείου του νομού Θεσσαλονίκης Συμπεριφορές

Συχνότητα Ποσοστό (n) (%)

Κατοχή βλαπτικού αντικειμένου τις τελευταίες 30 ημέρες (Ν=1012) καμία ημέρα τουλάχιστον 1 ημέρα Θύμα απειλής στο χώρο του σχολείου τους τελευταίους 12 μήνες (Ν=1012) καμία φορά τουλάχιστον 1 φορά Θύμα κλοπής ή καταστροφής προσωπικών αντικειμένων στο χώρο του σχολείου τους τελευταίους 12 μήνες (Ν=1011) καμία φορά τουλάχιστον 1 φορά Μη παρακολούθηση σχολικού προγράμματος σπουδών λόγω αισθήματος ανασφάλειας τις τελευταίες 30 ημέρες (Ν=1011) καμία ημέρα τουλάχιστον 1 ημέρα Συμμετοχή σε σωματικό καυγά τους τελευταίους 12 μήνες (Ν=1010) καμία φορά τουλάχιστον 1-2 φορές Συμμετοχή σε σωματικό καυγά τους τελευταίους 12 μήνες όπου χρειάστηκε ιατρική περίθαλψη (Ν=1014) καμία φορά τουλάχιστον 1 φορά Θύμα σωματικού τραυματισμού (χαστούκι, χτύπημα κ.λπ.) από το σύντροφο τους τελευταίους 12 μήνες (Ν=1012) όχι ναι Θύμα σωματικής ή ψυχολογικής βίας για σεξουαλική επαφή χωρίς θέληση (Ν=1011) όχι ναι

890 122

87,9 12,1

904 108

89,3 10,7

Πίνακας 3. Κατοχή βλαπτικού αντικειμένου τουλάχιστον 1 ημέρα κατά τη διάρκεια των τελευταίων 30 ημερών και διαφορές ανά χώρα γέννησης μαθητών Κατοχή βλαπτικού Χώρα γέννησης παιδιού Σύνολο αντικειμένου Ελλάδα, n (%) Άλλη, n (%) n (%) Ναι Όχι Σύνολο

90 (11%) 729 (89%) 819

29 (16,8%) 119 (12%) 144 (83,2%) 873 (88%) 173 992

Chi-square value=4,511, df=1, p=0,034

802 209

79,3 20,7

960 51

95 5

631 379

62,5 37,5

955 59

94,2 5,8

882 130

87,2 12,8

953 58

94,3 5,7

στατιστικά σημαντικά (p=0,001) μεγαλύτερο ποσοστό αλλοδαπών μαθητών (19,1%) δήλωσαν ότι είχαν συμμετάσχει συχνά σε σωματικό καυγά (τουλάχιστον 3-4 φορές το τελευταίο έτος) σε σύγκριση με τους Έλληνες μαθητές (10,4%) (Πίνακας 5). Όσον αφορά τη θυματοποίηση στο χώρο του σχολείου βρέθηκε ότι μεγαλύτερο ποσοστό αλλοδαπών μαθητών είχαν πέσει θύμα απειλής (13,2%) ή κλοπής προσωπικών αντικειμένων (25,3%) συγκριτικά με τους Έλληνες μαθητές (10,4% και 19,7% αντίστοιχα). Οι σχέσεις, όμως, αυτές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Μεγαλύτερο ποσοστό των αλλοδαπών μαθητών (10,3%) δήλωσαν με στατιστικά σημαντική διαφορά (p<0,001)

ότι δεν πήγαν σχολείο επειδή δεν ένιωθαν ασφαλείς σε σύγκριση με τους Έλληνες μαθητές (3,9%) (Πίνακας 6). Τέλος, όσον αφορά την άσκηση βίας από το σύντροφο, μεγαλύτερο ποσοστό αλλοδαπών (17,3%) δήλωσε ότι είχε τραυματιστεί σωματικά (χτυπήματα, χαστούκια κ.λπ.) από το σύντροφό του σε σχέση με τους Έλληνες (12%). Η σχέση αυτή ήταν οριακά στατιστικά σημαντική (p=0,055).

Συζήτηση Ως γενικό συμπέρασμα της μελέτης, το οποίο λαμβάνει και ανησυχητικές διαστάσεις, αναφέρεται ότι τα ποσοστά συμπεριφορών που σχετίζονται με βία των εφήβων βρέθηκαν υψηλά. Καθώς υπάρχει έλλειψη προηγούμενης καταγραφής των αντικοινωνικών συμπεριφορών μαθητών λυκείου στην Ελλάδα, δεν μπορεί να γίνει αξιολόγηση και σύγκριση των αποτελεσμάτων της παρούσας έρευνας με προγενέστερες. Παρόλα αυτά τα ελληνικά δεδομένα από τις έρευνες HBSC σε πληθυσμό μικρότερης ηλικίας μπορούν να λειτουργήσουν ως μια στοιχειώδης σύγκριση. Από τις εκθέσεις του ΠΟΥ που προέκυψαν μετά τις έρευνες HBSC του 2001/02 και 2005/06 αναφέρεται ότι τα ποσοστά συμπεριφορών που σχετίζονται με βία στον ελληνικό μαθητικό πληθυσμό αυξήθηκαν δραματικά μέσα σε διάστημα τεσσάρων χρόνων (13, 14). Μάλιστα, στην έρευνα HBSC του 2005/06 η Ελλάδα καταλάμβανε μία από τις υψηλότερες θέσεις στη λίστα των συμμετεχουσών χωρών σε όλες τις κατηγορίες βίαιης συμπεριφοράς και για όλες τις ηλικιακές ομάδες (11, 13, 15 ετών) (14). Πίνακας 4. Συμμετοχή σε σωματικό καυγά 1-2 φορές κατά τη διάρκεια των τελευταίων 12 μηνών και διαφορές ανά χώρα γέννησης μαθητών Συμμετοχή σε Χώρα γέννησης παιδιού σωματικό καυγά Ελλάδα, n (%) Άλλη, n (%) Ναι Όχι Σύνολο

294 (36%) 523 (64%) 817

Σύνολο n (%)

75 (43,4%) 369 (37,5%) 98 (56,6%) 621 (62,5%) 173 990

Chi-square value=3,314, df=1, p=0,069 Παιδιατρική 2010;73:213-220

218

Μ. Πατσεάδου και συν.

Πίνακας 5. Συχνή συμμετοχή σε σωματικό καυγά (τουλάχιστον 3-4 φορές κατά τη διάρκεια των τελευταίων 12 μηνών) και διαφορές ανά χώρα γέννησης μαθητών Συχνή συμμετοχή σε Χώρα γέννησης παιδιού σωματικό καυγά Ελλάδα, n (%) Άλλη, n (%) Ναι Όχι Σύνολο

Σύνολο n (%)

85 (10,4%) 33 (19,1%) 138 (11,9%) 732 (89,6%) 140 (80,9%) 872 (88,1%) 817 173 990

Chi-square value=10,225, df=1, p=0,001

Ενδεικτικά αναφέρεται ότι το 2005/06 το ποσοστό των παιδιών ηλικίας 15 ετών που δήλωσε ότι συμμετείχε σε σωματικό καυγά τουλάχιστον μία φορά τους τελευταίους 12 μήνες ήταν 44%, μικρότερο από το ποσοστό που καταγράφηκε στην παρούσα μελέτη (37,5%). Το γεγονός αυτό εξηγείται καθώς είναι γνωστό ότι ο επιπολασμός επιθετικής συμπεριφοράς μειώνεται με την αύξηση της ηλικίας (2). Το μεγαλύτερο ποσοστό εκφοβισμού συμμαθητών παρατηρείται συνήθως στα παιδιά ηλικίας 13 ετών, σε μία ευαίσθητη ηλικία μετάβασης από το δημοτικό στο γυμνάσιο (10-12). Επίσης, αξιοσημείωτη είναι η σύγκριση των αποτελεσμάτων της παρούσας μελέτης με αυτά της αντίστοιχης μελέτης της Αμερικής το 2007 (YRBSS 2007) όπου ο πληθυσμός αναφοράς είναι ηλικιακά ο ίδιος και το χρησιμοποιούμενο ερευνητικό εργαλείο είναι, επίσης, το ίδιο (20). Σε 4 από τις 8 ερωτήσεις του ερωτηματολογίου που σχετίζονται με βία τα ποσοστά που καταγράφηκαν για τους Έλληνες μαθητές λυκείου ήταν μεγαλύτερα συγκριτικά με αυτά των Αμερικανών μαθητών. Συγκεκριμένα, μεγαλύτερο ποσοστό Ελλήνων μαθητών δήλωσαν ότι έχουν απειληθεί με αντικείμενο (10,7%), έχουν μπλεχτεί σε σωματικό καυγά (37,5%), έχουν μπλεχτεί σε σωματικό καυγά και χρειάστηκαν ιατρική περίθαλψη (5,8%) και έχουν τραυματιστεί σωματικά από το σύντροφό τους (12,8%) σε σύγκριση με τους Αμερικανούς μαθητές (7,8%, 35,5%, 4,2% και 9,9% αντίστοιχα). Πίνακας 6. Μη συμμετοχή στο σχολικό πρόγραμμα σπουδών λόγω ανασφάλειας στο χώρο του σχολείου τουλάχιστον 1 ημέρα κατά τη διάρκεια των τελευταίων 30 ημερών και διαφορές ανά χώρα γέννησης μαθητών Μη συμμετοχή Χώρα γέννησης παιδιού Σύνολο στο σχολικό Ελλάδα, Άλλη, n (%) πρόγραμμα σπουδών n (%) n (%) Ναι Όχι Σύνολο

32 (3,9%) 18 (10,3%) 50 (5%) 785 (96,1%) 156 (89,7%) 941 (95%) 817 174 991

Chi-square value=12,372, df=1, p<0,001

Paediatriki 2010;73:213-220

Όσον αφορά τα αποτελέσματα της παρούσας έρευνας σχετικά με την επίδραση της εθνικότητας στη βίαιη συμπεριφορά των εφήβων, η εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων δεν είναι δυνατή. Οι αλλοδαποί μαθητές παρουσίασαν μεγαλύτερα ποσοστά τόσο θυματοποίησης στο χώρο του σχολείου όσο και εκδήλωσης επιθετικής συμπεριφοράς. Ωστόσο, στατιστικά σημαντικές βρέθηκαν μόνο οι συσχετίσεις της εθνικότητας με τη συμμετοχή σε σωματικό καυγά και τη μη παρακολούθηση του σχολικού προγράμματος σπουδών λόγω αισθήματος ανασφάλειας. Η εθνικότητα και το διαφορετικό χρώμα δέρματος ενός μαθητή είναι χαρακτηριστικά που μπορούν να γίνουν αιτία να ξεκινήσει μια μορφή αντικοινωνικής συμπεριφοράς στο χώρο του σχολείου (8-10). Έτσι, αν και με μη ισχυρά στατιστικά σημαντική διαφορά, οι αλλοδαποί μαθητές βρέθηκαν ότι απειλούνται, τραυματίζονται σωματικά από το σύντροφό τους και υφίστανται καταστροφή και κλοπή των προσωπικών τους αντικειμένων σε μεγαλύτερο βαθμό από τους Έλληνες μαθητές. Επίσης, είναι γνωστό ότι τα παιδιά που υφίστανται άσκηση βίας καθίστανται σταδιακά αδύναμα να υπερασπιστούν τον εαυτό τους και αναπτύσσουν αρνητική αυτο-εικόνα (21). Απομονώνονται από το φιλικό περιβάλλον τους και κλείνονται στον εαυτό τους. Αρχίζουν να μη θέλουν να πηγαίνουν στο σχολείο (22) γιατί αισθάνονται ανασφαλή, γεγονός που καταγράφηκε και στην παρούσα μελέτη με τους αλλοδαπούς μαθητές να εμφανίζουν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό απουσίας από το σχολείο λόγω αισθήματος ανασφάλειας στο σχολικό περιβάλλον. Από την άλλη μεριά, όμως, οι αλλοδαποί μαθητές με στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό κουβαλούσαν επάνω τους βλαπτικό αντικείμενο συγκριτικά με τους Έλληνες μαθητές (16,8% και 11% αντίστοιχα). Μπορούμε να υποθέσουμε ότι εφόσον οι αλλοδαποί μαθητές πέφτουν συχνότερα θύματα βίαιης συμπεριφοράς από τους συμμαθητές τους, κουβαλούν επάνω τους βλαπτικό αντικείμενο από το αίσθημα φόβου και αγωνίας για να μην ξαναθυματοποιηθούν. Επίσης, βρέθηκε ότι οι αλλοδαποί μαθητές με στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό συμμετείχαν σε σωματικό καυγά συγκριτικά με τους Έλληνες (43,4% και 36% αντίστοιχα). Το γεγονός αυτό μπορεί να ερμηνευτεί διττά. Οι αλλοδαποί εμφανίζουν μεγαλύτερα ποσοστά συμμετοχής σε σωματική συμπλοκή καθώς είναι πιο εύκολο γι’ αυτούς να εκδηλώσουν την αντικοινωνική συμπεριφορά τους με σωματική βία. Η διαχείριση της ελληνικής γλώσσας, μιας γλώσσας διαφορετικής από τη μητρική τους, είναι γι’ αυτούς δύσκολη

219

Συμπεριφορές μαθητών που σχετίζονται με βία

οπότε και η λεκτική και κοινωνική εκφοβιστική συμπεριφορά από μέρους των αλλοδαπών παιδιών καταγράφει χαμηλότερα ποσοστά σε σχέση με αυτά των Ελλήνων. Μία δεύτερη πιθανή ερμηνεία θα μπορούσε, επίσης, να είναι η εξής: είναι γνωστό πως εκτός από τις δύο βασικές κατηγορίες παιδιώνθυμάτων και παιδιών-θυτών, υπάρχει πολλές φορές και μια κατηγορία παιδιών, η κατηγορία των θυτώνθυμάτων, που άλλοτε εκφοβίζουν άλλα παιδιά και άλλοτε θυματοποιούνται από άλλα παιδιά (23). Πρόκειται για παιδιά που έχουν δεχτεί κάποια μορφή βίας από πιο δυνατά παιδιά και τα ίδια, με τη σειρά τους, αναπαράγουν ένα πρότυπο επιθετικής συμπεριφοράς σε άλλα, πιο αδύναμα παιδιά. Το ίδιο είναι πιθανόν να συμβαίνει και με τους συμμετέχοντες στην έρευνα αλλοδαπούς μαθητές. Ένα μειονέκτημα της παρούσας μελέτης είναι το γεγονός ότι όλα τα στοιχεία προέρχονται από αναφορές που κάνουν οι ίδιοι έφηβοι για τον εαυτό τους. Υπάρχει πάντοτε η ανησυχία σχετικά με το πόσο ακριβή είναι τα στοιχεία από αυτοαναφορά των συμμετεχόντων (24). Παρόλα αυτά, το μειονέκτημα αυτό είναι σταθερό και ισχύει για όλες τις παρόμοιες επιδημιολογικές έρευνες. Ίσως, η επιβεβαίωση των πληροφοριών και από άλλες πηγές μπορεί να βοηθήσει σε μελλοντικές έρευνες. Παράλληλα, η έρευνα αποτελεί έρευνα χρονικής στιγμής που διενεργήθηκε σε σχολεία του νομού Θεσσαλονίκης. Εκ των πραγμάτων, οι έρευνες που βασίζονται σε μαθητικό πληθυσμό εξαιρούν τους εφήβους που απουσιάζουν από το σχολείο την ημέρα της έρευνας. Οι ομάδες αυτές των εφήβων, όμως, έχει βρεθεί ότι είναι πολύ πιθανό να εμπλέκονται σε συμπεριφορές υψηλού κινδύνου περισσότερο από αυτούς που παρακολουθούν πιστά τα προγράμματα σχολικών σπουδών (25). Παρόλα αυτά, η παρούσα μελέτη μπορεί να χαρακτηριστεί ως πρωτοποριακή γιατί είναι πρωτότυπη μελέτη σε ελληνικό πληθυσμό μαθητών λυκείων. Για πρώτη φορά γίνεται προσπάθεια να αποτυπωθεί η συχνότητα των εφηβικών συμπεριφορών που σχετίζονται με τη βία χρησιμοποιώντας μαθητικό πληθυσμό λυκείων της χώρας. Επίσης, σημαντικό πλεονέκτημα της έρευνας αποτελεί τόσο το μεγάλο μέγεθος του δείγματος (Ν=1.014) όσο και η μέθοδος δειγματοληψίας που ακολουθήθηκε. Τονίζεται ότι το δείγμα που επιλέχτηκε ήταν τυχαία αντιπροσωπευτικό του πληθυσμού της μελέτης. Συμπεριλήφθηκαν όλες οι κατηγορίες λυκείων σχολείων που λειτουργούν στη χώρα (δημόσια, ιδιωτικά, επαγγελματικά). Στην έρευνα συμπεριλήφθηκαν σχολεία από όλο το νόμο Θεσσαλονίκης, τόσο από το αστικό κέντρο όσο και από

γειτονικές κωμοπόλεις και χωριά, οπότε τα αποτελέσματα αναφέρονται σε ομάδες αστικού, ημιαστικού και αγροτικού πληθυσμού. Τέλος, αναφορικά με το ερωτηματολόγιο του CDC που χρησιμοποιήθηκε, αξίζει να σημειωθεί ότι αποτελεί ένα αξιόπιστο εργαλείο που έχει δοκιμαστεί σε πληθώρα επιδημιολογικών ερευνών στην Αμερική. Στη μελέτη χρησιμοποιήθηκε το μεταφρασμένο και σταθμισμένο για τα ελληνικά δεδομένα εργαλείο, το οποίο είναι σύντομο, απλό, κατανοητό, σαφές, αξιόπιστο και έγκυρο. Η αξιοπιστία της εσωτερικής συνάφειας / συνέπειας του συνόλου των θεμάτων του ερωτηματολογίου είναι πολύ υψηλή (συντελεστής Cronbach α=0,81). Η εγκυρότητα περιεχομένου και εννοιολογικής κατασκευής είναι, επίσης, υψηλή και επιβεβαιώνει την επιλογή των αντίστοιχων για την κάθε συμπεριφορά ερωτήσεων. Συνοψίζοντας, γίνεται αντιληπτό ότι κάθε μορφή επιθετικής και βίαιης συμπεριφοράς μεταξύ των μαθητών αξίζει προσοχή, καθώς σχετίζεται με πληθώρα προβλημάτων στη σφαίρα τόσο της σωματικής όσο και της ψυχοσυναισθηματικής υγείας των εμπλεκόμενων. Είναι ένα θέμα μείζονος σημασίας για τους μαθητές και την υγεία τους, τους γονείς, τους εκπαιδευτικούς και την κοινωνία γενικότερα. Ο εκφοβισμός και η θυματοποίηση έχουν μελλοντικό κόστος, καθώς τα παιδιά που συμμετέχουν σε τέτοιες διαδικασίες εμπλέκονται σε πολύπλοκα κοινωνικά συστήματα, όπως ψυχικές υπηρεσίες υγείας, παιδική δικαιοσύνη, ειδικά εκπαιδευτικά προγράμματα και κοινωνικές υπηρεσίες. Απαιτείται συλλογική προσπάθεια από την οικογένεια, το σχολείο και την κοινωνία για μια δυναμική αντιμετώπιση και πρόληψη του φαινομένου (26,27). Με την έγκαιρη εφαρμογή προγραμμάτων πρόληψης και την καθιέρωση σωστής πολιτικής αντιμετώπισης μπορεί να εξαλειφθεί ή έστω να περιορισθεί το σημαντικό αυτό πρόβλημα της νεανικής παραβατικότητας.

Βιβλιογραφία

1. Rigby K, Slee P. Bullying among Australian children: reported behaviour and attitudes to victims. J Soc Psychol 1991; 131:615-27.

2. Boulton MJ, Underwood K. Bully/victim problems among middle school children. Br J Educ Psychol 1992;62:73-87.

3. Wolke D, Woods S, Stanford K, Schulz H. Bullying and victimization of primary school children in England and Germany: prevalence and school factors. Br J Psychol 2001; 92(Pt 4):673-96.

4. Olweus D. Bully/victim problems among schoolchildren: some basic facts and effects of a school-based intervention program. In: Pepler D, Rubin K, eds. The development and treatment of childhood aggression. Hillsdale, NJ: Erlbaum 1991:411-448.

5. Hawker DS, Boulton MJ. Twenty years’ research on peer victimization and psychosocial maladjustment: A metaΠαιδιατρική 2010;73:213-220

220

Μ. Πατσεάδου και συν.

analytic review of cross-sectional studies. J Child Psychol Psychiatry 2000;41:441-455.

6. N ansel TR, Overpeck M, Ruan WJ, Scheidt P, SimonsMorton B, Pilla RS. Bullying behaviors among US youth: Prevalence and association with psychosocial adjustment.

JAMA 2001;285:2094-2100.

7. O lweus D. Bullying at school: what we know and what we can do. Cambridge, MA: Blackwell, 1993.

8. B arboza GE, Schiamberg LB, Oehmke J, Korzeniewski SJ, Post LA, Heraux CG. Individual characteristics and the multiple contexts of adolescent bullying: an ecological perspective. J Youth Adolesc 2009;38:101-121.

9. G oldbaum S, Craig WM, Pepler D, Connolly J. Developmental trajectories of victimization: Identifying risk and protective factors. In: Zins JE, Elias MJ, Maher CA, eds.

Bullying, victimization and peer harassment: A handbook of prevention and intervention. New York, NY: Haworth Press 2007:143-60.

10. B org MG. The emotional reactions of school bullies and their victims. Educ Psychol 1998;18:433-44.

11. S eals D. Bullying an victimization: prevalence and relationship to gender, grade level, ethnicity, self-esteem and depression. Adolescence 2003;38:735-47.

12. Rigby K, Slee PT. Bullying among Australian schoolchildren: reported behaviour and attitudes to victims. J Soc Psychol 1991;13:615-27.

13. Currie C, Roberts C, Morgan A, Smith R, Settertobulte W, Samdal O et al (eds). Young people’s health in context.

Health behaviour in school-aged children (HBSC) study: International report from the HBSC 2001/02 survey. WHO Policy Series: Health policy for children and adolescents.

Issue 4, WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, 2004:1–237.

14. Currie C, Gabhainn SN, Godeau E, Roberts C, Smith R, Currie D et al (eds). Inequalities in young people’s health.

Health behaviour in school-aged children (HBSC) study: International report from the HBSC 2005/06 survey. WHO Policy Series: Health policy for children and adolescents.

Issue 5, WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, 2008:1–206.

15. Κ ωνσταντίνου Κ, Παπαθανασίου Μ, Ζαφειρόπουλος Κ. Ο εκφοβισμός στα ελληνικά σχολεία-δεδομένα πανελλήνιας έρευνας. Στο: Σχολικός εκφοβισμός στην ελληνική πραγματικότητα. Τμήμα Βρεφονηπιοκομίας, Αλεξάνδρειο Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα Θεσσαλονίκης, 10 Νοεμβρίου 2006, ΑΤΕΙΘ (πρακτικά ημερίδας)

Paediatriki 2010;73:213-220

16. G runbaum JA, Kann L, Kinchen S, Ross J, Hawkins J, Lowry R, et al. Youth Risk Behavior Surveillance-United States, 2003. MMWR Surveill Summ 2004;53:1-96.

17. Brener ND, Kann L, Kinchen SA, Grunbaum JA, Whalen L, Eaton D et al. Methodology of the Youth Risk Behavior Surveillance System. MMWR Recomm Rep 2004;53(RR-12):1-13.

18. Γεννηματά Δ, Μεράκου Κ, Κτενάς Ε, Διαμαντοπούλου Μ, Κουρέα-Κρεμαστινού Τ. Πιλοτική μελέτη ερωτηματολογίου επιτήρησης συμπεριφορών κινδύνου για την υγεία των νέων. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 2007,24:270-90.

19. S PSS 16.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA. 20. E aton DK, Kann L, Kinchen S, Shanklin S, Ross J, Hawkins J et al. Youth Risk Behavior Surveillance-United States 2007. MMWR Surveill Summ 2008;57:1-131.

21. Fekkes M, Pijpers FI, Verloove-Vanhorick SP. Bullying behaviour and associations with psychosomatic complaints and depression in victims. J Pediatr 2004;144:17-22.

22. R igby K. Consequences of bullying in schools. Can J Psychiatry 2003;48(9).

23. Haynie DL, Nansel T, Eitel P, Davis-Crump A, Saylor K, Yu K et al. Bullies, victims and bully/victims: distinct groups of at-risk youth. J Earl Adolesc 2001;21:29-49.

24. Rose E, Diclemente RJ, Wingood GM, Sales JM, Latham TP, Crosby RA et al. The Validity of Teens' and Young Adults' Self-reported Condom Use. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163:61-4.

25. C enters for Disease Control and Prevention. Health risk behaviors among adolescents who do and do not attend school-United States, 1992. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1994;43:129-32.

26. L aufer A, Harel Y. The role of family, peers and school perceptions in predicting involvement in youth violence.

Int J Adolesc Med Health 2003;15:235-44.

27. C DC. School health guidelines to prevent unintentional injuries and violence. MMWR 2001;50(RR-2):1-73.

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

CASE REPORT

221

Ιδιοπαθής ενδοκράνια υπέρταση και παράλυση προσωπικού νεύρου: περιγραφή περιστατικού και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Μ. Τζούφη1, Β. Γραμμενιάτης1, Α. Μάκης1, Γ. Εξαρχάκος2, Ι. Ασπρούδης3, Α. Ζήκου4, Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου1 Περίληψη: Παρουσιάζεται η περίπτωση 11χρονης παχύσαρκης ασθενούς, η οποία προσήλθε με πονοκέφαλο, εμέτους και διπλωπία. O οφθαλμολογικός έλεγχος αποκάλυψε αμφοτερόπλευρο οίδημα οπτικών θηλών, με ετερόπλευρη παράλυση του απαγωγού νεύρου αριστερά, ενώ η υπόλοιπη νευρολογική εξέταση ήταν φυσιολογική. Η απεικόνιση με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου ήταν φυσιολογική. Η οσφυονωτιαία παρακέντηση ανέδειξε αυξημένη ενδοκράνια πίεση ΕΝΥ (>260 mmH2O) και έτσι τέθηκε η διάγνωση της ιδιοπαθούς ενδοκράνιας υπέρτασης. Ξεκίνησε άμεσα θεραπεία με ακεταζολαμίδη, αλλά την 5η μέρα της αγωγής η ασθενής παρουσίασε ετερόπλευρη, πολύ σοβαρή, περιφερικού τύπου παράλυση του προσωπικού νεύρου, αριστερά. Η φυσική εξέταση, ο αιματολογικός και απεικονιστικός έλεγχος (με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, μαγνητική φλεβογραφία και αξονική τομογραφία εγκεφάλου κατά τη διαδρομή του προσωπικού νεύρου) ήταν ξανά φυσιολογικοί, αποκλείοντας κυρίως την θρόμβωση των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου και υποστηρίζοντας την αρχική διάγνωση. Παρά τους υπάρχοντες ενδοιασμούς, (παχυσαρκία, αυξημένη ενδοκράνια πίεση) χορηγήθηκε για την άμεση αντιμετώπιση της παράλυσης του προσωπικού νεύρου, κορτιζόνη για 2 εβδομάδες, με αργή προοδευτική διακοπή σε 4 εβδομάδες, ώστε να βοηθήσει και στην υποχώρηση της ήδη αυξημένης ενδοκράνιας πίεσης και των συνακόλουθων οφθαλμολογικών ευρημάτων. Η ασθενής αποκαταστάθηκε πλήρως οφθαλμολογικά μετά από 1,5 μήνα, ενώ όσον αφορά στην παράλυση του προσωπικού νεύρου, μετά από 4 μήνες. Η περιφερική παράλυση του προσωπικού νεύρου είναι ένα εξαιρετικά σπάνιο φαινόμενο στην ιδιοπαθή ενδοκράνια υπέρταση. Ως σημείο θα πρέπει να εκτιμάται πάντα ενδελεχώς, κυρίως προς αποκλεισμό θρομβώσεων των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου, με διενέργεια μαγνητικής φλεβογραφίας, προτού αποδοθεί στην ιδιοπαθή ενδοκράνια υπέρταση. Θεραπευτικά μπορεί να αντιμετωπισθεί ικανοποιητικά με την προσθήκη κορτικοειδών στη χορηγούμενη θεραπεία με ακεταζολαμίδη, εφόσον ο προσεκτικός συνδυασμός για βραχύ χρονικό διάστημα φαίνεται ότι είναι ασφαλής και συμβάλλει και στην αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς ενδοκράνιας υπέρτασης.

1 Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική, Περιφερειακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων 2 Πανεπιστημιακή ΩΡΛ Κλινική, Περιφερειακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων 3 Πανεπιστημιακή Οφθαλμολογική Κλινική, Περιφερειακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων 4 Πανεπιστημιακό Ακτινολογικό Τμήμα, Περιφερειακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων Αλληλογραφία: Μερόπη Τζούφη mtzoufi@uoi.gr Τομέας Υγείας του Παιδιού, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, Τ.Θ. 1186, 45110, Ιωάννινα

Λέξεις κλειδιά: Ιδιοπαθής ενδοκράνια υπέρταση, παράλυση προσωπικού νεύρου, παιδική ηλικία.

Idiopathic intracranial pressure and facial nerve palsy: case report and literature review M. Tzoufi1, V. Grammeniatis1, A. Makis1, G. Eksarhakos2, I. Asproudis3, A. Zikou4, A. Siamopoulou-Mavridou1 Abstract: The case is reported of an 11 year-old obese girl, who presented with headache, vomiting and diplopia. Ophthalmological examination revealed bilateral papilloedema, and left-sided lateral abducens nerve palsy was detected. Brain imaging with magnetic tomography was normal. Lumbar puncture revealed elevated intracranial pressure with cerebrospinal fluid (CSF) pressure >260 mmH2Ο, and idiopathic intracranial hypertension was diagnosed. The girl was immediately started on acetazolamide, but on the 5th day of treatment she presented unilateral, severe, peripheral facial palsy, on the left side. Physical examination, laboratory tests and imaging, including brain magnetic tomography, magnetic resonance imaging (MRI) venography and computed tomography (CT) along the route of facial nerve, were consistently normal, which excluded cerebral venous thrombosis and sustained the initial diagnosis. Despite possible contraindications (i.e., obesity, elevated intracranial pressure), steroids were administered for 2 weeks, with gradual reduction of the dose over one month, for treatment of the facial palsy and to help in the remission of the already elevated intracranial pressure, according to the ophthalmological findings. The residual ophthalmological signs resolved within 1.5 months, while the facial palsy receded after 4 months.

Peripheral facial palsy is an extremely rare complication of idiopathic intracranial hypertension. As a presenting sign it should be investigated thoroughly, including by MRI venography, in order to exclude cerebral venous sinus thrombosis, before the diagnosis of idiopathic intracranial hypertension can be made. Regarding treatment, in addition to the initial treatment with acetazolamide, corticosteroids can be

1 University Paediatrics Clinic, Regional General Hospital of Ioannina 2 University ENT Clinic, Regional General Hospital of Ioannina 3 University Ophthalmology Clinic, Regional General Hospital of Ioannina 4 University Radiology Clinic, Regional General Hospital of Ioannina Correspondence: Meropi Tzoufi mtzoufi@uoi.gr Department of Children’s Health, Medical School, University of Ioannina, P.O. Box 1186, 45110, Ioannina, Greece

Παιδιατρική 2010;73:221-226

222

Μ. Τζούφη και συν.

used, as this combination is relatively safe for a short period of time and contributes to the remission of the idiopathic intracranial hypertension.

Key words: Idiopathic intracranial hypertension, facial nerve palsy, childhood.

Εισαγωγή Το σύνδρομο της αυξημένης ενδοκράνιας πίεσης, χωρίς διάταση των κοιλιών του εγκεφάλου ή παρουσία ενδοκράνιας μάζας, με φυσιολογική σύνθεση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, περιγράφηκε για πρώτη φορά, περισσότερο από ένα αιώνα πριν, αλλά μέχρι σήμερα, λίγα είναι ακόμη γνωστά για την παθογένεια του. Ο παλαιότερα χρησιμοποιούμενος όρος καλοήθης ενδοκράνια υπέρταση δεν είναι πλέον αποδεκτός, καθώς μπορεί να παρουσιαστεί σημαντικού βαθμού απώλεια της όρασης ή μόνιμη πάρεση κρανιακών νεύρων. Επιπλέον ο ιστορικά φημισμένος και περιεκτικός όρος ψευδοόγκος του εγκεφάλου εγκαταλείφθηκε, επειδή άφηνε την εντύπωση ότι η ενδοκράνια υπέρταση δεν είναι μια αληθής νόσος. Έτσι ο όρος ιδιοπαθής ενδοκράνια υπέρταση είναι σήμερα ο πιο αποδεκτός ορισμός, για την πρωτοπαθή (ιδιοπαθή) διαταραχή, ενώ για εκείνους τους ασθενείς με αναγνωρισμένη αιτία ενδοκράνιας υπέρτασης, χωρίς ανωμαλίες στη δομική απεικόνιση του εγκεφάλου ή ανωμαλίες στη σύσταση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, ο κατάλληλος ορισμός θα ήταν ενδοκράνια υπέρταση δευτεροπαθής σε (….). Ειδικά παιδιατρικά διαγνωστικά κριτήρια δεν έχουν θεσπισθεί και η διάγνωση βασίζεται στα τροποποιημένα κριτήρια του Dandy (Πίνακας 1), που ισχύουν για τους ενήλικες (1). Στην ιδιοπαθή ενδοκράνια υπέρταση, η πιο συχνή προσβολή κρανιακών νεύρων είναι η πίεση των οπτικών νεύρων, η οποία οδηγεί σε οπτικά ελλείμματα. Επιπρόσθετα όμως μπορούν να προσβληθούν και άλλα κρανιακά νεύρα. Η πάρεση του απαγωγού νεύρου παρατηρείται στο 20% των ασθενών, ενώ έχουν αναφερθεί και μεμονωμένες περιπτώσεις με παρέσεις του τριδύμου και άλλων κρανιακών νεύρων (2). Πολύ περιορισμένες αναφορές υπάρχουν σχετικά με την παράλυση του προσωπικού νεύρου, η οποία εμφανίζεται κατά κύριο λόγο ετερόπλευρα, με φυσιολογικά, σε όλες τις δημοσιευμένες περιπτώσεις, απεικονιστικά ευρήματα (3). Παρουσιάζουμε μια νεαρή προέφηβη ασθενή με ιδιοπαθή ενδοκράνια υπέρταση και ετερόπλευρη παράλυση του προσωπικού νεύρου, Paediatriki 2010;73:221-226

Πίνακας 1. Τροποποιημένα κριτήρια Dandy 1. Σημεία και συμπτώματα αυξημένης ενδοκράνιας πίεσης. Πίεση ΕΝΥ ≥25 mmΗ2Ο 2. Χ ωρίς εστιακά νευρολογικά ευρήματα, με την εξαίρεση της παράλυσης του απαγωγού νεύρου 3. Φ υσιολογική σύσταση του ΕΝΥ 4. Φ υσιολογικού ή μικρού μεγέθους κοιλίες εγκεφάλου (σαν σχισμή) στην απεικόνιση, χωρίς την ανίχνευση ενδοκράνιας μάζας

λόγω των εξαιρετικά περιορισμένων σχετικών αναφορών, στην προσφερόμενη βιβλιογραφία.

Περιγραφή περιστατικού Ένα παχύσαρκο κορίτσι 11 ετών, παρουσιάστηκε στα εξωτερικά ιατρεία της Παιδιατρικής Κλινικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων, με ιστορικό εμέτων προ μίας εβδομάδας (για τους οποίους είχε λάβει μετοκλοπραμίδη), διπλωπίας από 6ημέρου, με συνοδό μετωπιαία κεφαλαλγία και αυχεναλγία. Είχε υποβληθεί ήδη (ως εξωτερικός ασθενής) σε οφθαλμολογικό έλεγχο, ο οποίος είχε αποκαλύψει αμφοτερόπλευρο οίδημα οπτικών θηλών, ενώ ο έλεγχος με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου ήταν χωρίς παθολογικά ευρήματα. Η ασθενής ήταν χωρίς πυρετό, χωρίς προηγούμενο ιστορικό ημικρανίας, κάκωσης κεφαλής ή λήψης φαρμάκων περιστασιακά ή σε χρόνια βάση. Η φυσική εξέταση έδειξε ένα κορίτσι σε πλήρη εγρήγορση (κλίμακα Γλασκώβης 15). Ήταν χωρίς πυρετό, με σφυγμό 94 σφύξεις/λεπτό, ΑΠ 115/75 mmHg και παχύσαρκη (ΔΜΣ 34,5). Από το νευρικό σύστημα, εκτός από την ετερόπλευρη πάρεση του απαγωγού νεύρου αριστερά, δεν παρατηρήθηκε άλλη εστιακή συμπτωματολογία. Ο οφθαλμολογικός έλεγχος έδειξε φυσιολογική οπτική οξύτητα και αμφοτερόπλευρο οίδημα οπτικών θηλών. Δεν εμφάνιζε εξάνθημα, δυσκαμψία του αυχένα ή άλλα παθολογικά ευρήματα από τα υπόλοιπα συστήματα. Ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε φυσιολογικούς ηλεκτρολύτες, καθώς και δείκτες νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας. Τα λευκά της αιμοσφαίρια ήταν 6,7x109/L (ουδετερόφιλα 67%, λεμφοκύτταρα 26%, μονοκύτταρα 6%), η αιμοσφαιρίνη ήταν 13,8 g/dL και τα αιμοπετάλια ήταν

223

Ιδιοπαθής ενδοκράνια υπέρταση

Δεξιός Οφθαλμός

Αριστερός Οφθαλμός

Εικόνα 2. Οίδημα οπτικής θηλής βαθμού Ι.

Εικόνα 1. Οπτικά πεδία (ΔΕ)/(ΑΡ) οφθαλμού.

260x103μL. Οι χρόνοι προθρομβίνης, μερικής θρομβοπλαστίνης και το INR δεν ήταν παρατεταμένοι, ενώ το ινωδογόνο ήταν 249 mg/L. Η ποσοτική ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών ήταν στα φυσιολογικά όρια. Ο έλεγχος του ΕΝΥ έδειξε αυξημένη πίεση (260 mmΗ2Ο), με φυσιολογικά τα υπόλοιπα ευρήματα (κύτταρα <5/mm3, λεύκωμα 28 mg/dl, σάκχαρο 65 ng/dl) και με αρνητική καλλιέργεια. Ο νευροαπεικονιστικός έλεγχος με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (και με μαγνητική φλεβογραφία) δεν ανάδειξε παθολογικά ευρήματα. Ο συνδυασμός της κεφαλαλγίας, της διπλωπίας, των εμέτων και του αμφοτερόπλευρου οπτικού οιδήματος, σε παχύσαρκο κορίτσι προεφηβικής ηλικίας, οδήγησε στη διάγνωση της ιδιοπαθούς ενδοκράνιας υπέρτασης, η οποία επιβεβαιώθηκε από την αυξημένη πίεση του ΕΝΥ και τη φυσιολογική μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου. Ο περαιτέρω έλεγχος για καλά αναγνωρισμένες αιτίες αυξημένης ενδοκράνιας πίεσης, δεν έδειξε ανεπάρκεια βιταμίνης D, υπο- ή υπερβιταμίνωση A, διαταραχές του θυροειδούς, ενώ ο ιολογικός και ανοσολογικός έλεγχος ήταν αρνητικοί, εκτός από θετικό αντιπηκτικό του λύκου. Επιπρόσθετα, ο υπέρηχος κοιλιάς και έσω γεννητικών οργάνων δεν ανέδειξε καμία παθολογία. Η εκτίμηση των οπτικών πεδίων ήταν παθολογική, με διεύρυνση της τυφλής κηλίδας και σκοτώματα και στους δύο οφθαλμούς (Eικόνα 1). Η φλορουαγγειογραφία και η φωτογραφία του βυθού, δεν έδειξαν κάποιες ανωμαλίες. Έγινε άμεσα έναρξη ολιγοθερμιδικής δίαιτας και χορήγηση ακεταζολαμίδης (20 mg/kg ΒΣ). Την πέμπτη ημέρα αγωγής, η ασθενής παρουσίασε απροσδόκητα σοβαρού βαθμού ετερόπλευρη περιφερικού τύπου παράλυση του προσωπικού νεύρου, με παραμορφωτική εικόνα (ακόμα και στην ηρεμία) και αδυναμία σύστοιχου ημίσεος του προσώπου, χωρίς δυνατότητα ρυτίδωσης της μετωπιαίας χώρας, ατελή σύγκλειση οφθαλμού και ασυμμετρία των χειλέων του στόματος. Η ασθενής ήταν σε εγρήγορση, απύρετη, με φυσιολογικά ζωτικά ση-

μεία. Ο αιματολογικός έλεγχος ήταν χωρίς ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή σημεία λοίμωξης. Ο ενδελεχής απεικονιστικός έλεγχος με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (και με μαγνητική φλεβογραφία), καθώς και με αξονική τομογραφία εγκεφάλου (με λεπτές τομές εντός του λιθοειδούς οστού, κατά τη διαδρομή του προσωπικού νεύρου), δεν έδειξε κάποια παθολογία. Ο ακοολογικός έλεγχος ήταν φυσιολογικός και το ηλεκτρονευρογράφημα επιβεβαίωσε την εικόνα περιφερικής παράλυσης του προσωπικού νεύρου. Ο πλήρης έλεγχος των παραγόντων πήξης και θρομβοφιλίας (αντιθρομβίνη ΙΙΙ, παράγοντες ΙΙ, VIII, XII, πρωτεΐνες C/S, LA, V Leiden, t-MTHFR, G20210A), ήταν φυσιολογικός, ενώ παρατηρήθηκε μια μικρή αύξηση των τριγλυκεριδίων. Ο έλεγχος αντισωμάτων για μυκόπλασμα και Borellia ήταν αρνητικός. Έγινε έναρξη αγωγής με κορτιζόνη (πρεδνιζόνη: 1,5 mg/kg/d, ενδοφλεβίως) και ρανιτιδίνη, χορηγήθηκαν φυσικά δάκρυα και εφαρμόστηκε φυσικοθεραπεία του προσωπικού νεύρου. Βελτίωση του οιδήματος της οπτικής θηλής παρατηρήθηκε από την 6η ημέρα αγωγής (ακεταζολαμίδη και κορτιζόνη) (Εικόνα 2) με πλήρη ύφεση στις 35 μέρες θεραπείας. Η παρακολούθηση με οπτικά πεδία έδειξε βελτίωση μέσα σε 7 εβδομάδες θεραπείας με ακεταζολαμίδη (Εικόνα 3) και πλήρη αποκατάσταση μετά από 4 μήνες. Η ασθενής τέθηκε σε παρακολούθηση από διαιτολόγο χάνοντας 3,5 κιλά σε 3,5 μήνες (4,5% του αρχικού σωματικού βάρους). Η κορτιζόνη μειώθηκε σταδιακά από τη 15η ημέρα χορήγησής της και τερματίστηκε

(αριστερός οφθαλμός) Σημείο 0΄

1 μήνας

2 μήνες

Εικόνα 3. Βελτίωση των οπτικών πεδίων κατά τη θεραπεία με ακεταζολαμίδη. Παιδιατρική 2010;73:221-226

224

Μ. Τζούφη και συν.

μετά από 1,5 μήνα από την έναρξή της. Παρουσίασε αργή βελτίωση της παράλυσης προσωπικού, με πλήρη ανάκαμψη μετά από τέσσερις μήνες. Η ακεταζολαμίδη μειώθηκε λόγω παρενεργειών (μεταβολική οξέωση), μετά από δύο μήνες αγωγής και τερματίστηκε περίπου μετά από τέσσερις μήνες. Η παρακολούθηση περιλάμβανε διαιτητικές συμβουλές, οφθαλμολογική εξέταση (βυθός και οπτικά πεδία) και νευρολογική εξέταση, μία φορά το μήνα. Τον 3ο μήνα νόσου, επαναλήφθηκαν η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και ο ανοσολογικός έλεγχος και ήταν χωρίς παθολογικά ευρήματα (το αντιπηκτικό του λύκου αρνητικοποιήθηκε). Ένα χρόνο μετά, η ασθενής παραμένει πλήρως ασυμπτωματική, χωρίς καμία υποτροπή.

Συζήτηση Η ιδιοπαθής ενδοκράνια υπέρταση είναι μια αρκετά σπάνια κατάσταση στην παιδική ηλικία, με αναφερόμενη ετήσια συχνότητα περίπου 1 περίπτωση/100.000 παιδιά (4). Σημαντικοί, καλά τεκμηριωμένοι παράγοντες κινδύνου για τη νόσο θεωρούνται η παχυσαρκία και το θήλυ φύλο, ειδικά σε εφήβους. Έτσι, μια πρόσφατη επιδημιολογική μελέτη 244 παιδιών με ιδιοπαθή ενδοκράνια υπέρταση (5) έδειξε ότι από τα 112 παιδιά 12-17 ετών, το 64% ήταν παχύσαρκα, ενώ από τα 132 παιδιά <11 ετών, μόνον το 26% ήταν παχύσαρκα. Επίσης, η ίδια μελέτη έδειξε ότι στην ομάδα 12-17 ετών, η αναλογία θήλεος προς το άρρεν φύλο ήταν 70% προς 30%, ενώ στην ομάδα <11 ετών η αντίστοιχη αναλογία ήταν 55% προς 45%. Η υπεροχή των κοριτσιών επιβεβαιώνεται από δύο ακόμα μελέτες (6,7) που έδειξαν ότι η αναλογία φύλου (θήλυ/άρρεν) ήταν 1,4/1 και 1,1/1 αντίστοιχα. Επιπρόσθετα και άλλοι πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες έχουν αναφερθεί ότι μπορεί να οδηγήσουν στην εμφάνιση της νόσου, όπως: η απόφραξη της κρανιακής φλεβικής ροής (συγγενώς ή από απόφραξη ή συμπίεση φλεβώδους κόλπου της σκληράς μήνιγγος ή από εξωκρανιακή απόφραξη της κρανιακής φλεβικής ροής) ή η φλεβική υπέρταση, οι αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, λευχαιμία, πολυκυτταραιμία, μυέλωμα, διαταραχές αιμοπεταλίων κ.ά.), οι ενδοκρινικές διαταραχές (διαταραχές θυρεοειδούς, επινεφριδίων, παραθυρεοειδών αδένων, υποφύσεως, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθήκων κ.ά.), οι λοιμώξεις (μέση ωτίτιδα και μαστοειδίτιδα, με ανάμειξη του φλεβώδους κόλπου, νόσος Lyme, χρόνια μηνιγγίτιδα, ιοί ανεμοευλογιάς, εντεροϊός 7 κ.ά.), τα αυτοάνοσα νοσήματα (ΣΕΛ, νόσος Bechet κ.ά.), οι διατροφικές διαταραχές (υποβιταμίνωση Α, ραχίτιδα, υποσιτισμός), και τέλος, τα φάρμακα και τα χημικά (βιταμίνη Paediatriki 2010;73:221-226

Α και σχετικές ουσίες, στεροειδή, οιστρογόνα, τετρακυκλίνες, ναδιλιξικό οξύ κ.ά.) (4,6,8). Όσον αφορά στην παθογένεση της νόσου έχουν διατυπωθεί πολλές θεωρίες, αλλά σημαντικά ερωτήματα παραμένουν ακόμη αναπάντητα, όπως για παράδειγμα, η απουσία αύξησης του μεγέθους των κοιλιών, παρά την αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης. Μια πρόσφατη μελέτη (8) επισημαίνει ποικίλους εμπλεκόμενους μηχανισμούς, όπως: α) τη μειωμένη απορρόφηση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού από τις αραχνοειδείς λάχνες, β) την αυξημένη ενδοκράνια φλεβική πίεση (ένα καλά τεκμηριωμένο εύρημα, χωρίς όμως να είναι ξεκάθαρο αν αποτελεί την αιτία ή το αποτέλεσμα, μέσω συμπίεσης του φλεβώδους κόλπου), γ) την παχυσαρκία που οδηγεί σε αυξημένη ενδοκοιλιακή πίεση, η οποία με τη σειρά της αυξάνει την ενδοθωρακική πίεση και την ενδοεγκεφαλική φλεβική πίεση, δ) τον αυξημένο όγκο του εγκεφάλου (μια αύξηση του όγκου του νερού που περιέχεται στον εγκέφαλο μειώνει την ελαστικότητα του, εξηγώντας έτσι πιθανόν το φυσιολογικό ή ελαττωμένο μέγεθος των κοιλιών του εγκεφάλου) και ε) την αυξημένη παραγωγή του εγκεφαλονωτιαίου υγρού από το χοριοειδές πλέγμα. Η περίπτωση που περιγράφουμε φαίνεται να είναι μια τυπική περίπτωση ιδιοπαθούς ενδοκράνιας υπέρτασης, λαμβάνοντας υπ’ όψιν ότι επρόκειτο για ένα παχύσαρκο κορίτσι στην προεφηβεία, που παρουσιάστηκε με τυπικά συμπτώματα (κεφαλαλγία, διπλωπία, έμετοι) και σημεία ενδοκράνιας υπέρτασης (οίδημα οπτικής θηλής), ενώ η απεικόνιση με μαγνητική εγκεφάλου (και μαγνητική φλεβογραφία) ήταν αρνητική. Το ασύνηθες εύρημα ήταν η παράλυση του προσωπικού, η οποία εμφανίσθηκε στη συνέχεια. Η παράλυση των κρανιακών νεύρων, γενικά, μπορεί να παρατηρηθεί στην ιδιοπαθή ενδοκράνια υπέρταση και ειδικά η παράλυση του απαγωγού νεύρου, η οποία παρατηρείται μέχρι και στο 20% (2,9). Η ανάμειξη, όμως, άλλων κρανιακών νεύρων είναι ασυνήθης και έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις παράλυσης του τριδύμου, του τροχιλιακού, του κοινού κινητικού και του προσωπικού νεύρου. Η τελευταία έχει περιγραφεί στη βιβλιογραφία μέχρι και στο 3% (10). Μια πιλοτική μελέτη (9) αρκετά χρόνια πριν, παρουσιάζοντας μια εξαετή εμπειρία παρακολούθησης ασθενών με ιδιοπαθή ενδοκράνια υπέρταση, αποκάλυψε 2/140 (1,4%) τέτοιους ασθενείς. Μία άλλη παλιότερη μελέτη, που αφορούσε 68 παιδιά, έδειξε ότι δύο από αυτά (2,9%) παρουσίαζαν παράλυση προσωπικού νεύρου. Δύο σχετικά πιο πρόσφατες μελέτες (11,12) έδειξαν ότι το 7,1% και το 5,26% των ασθενών με ιδιοπαθή ενδοκράνια υπέρταση είχαν και παράλυση προσωπικού νεύρου.

225

Ιδιοπαθής ενδοκράνια υπέρταση

Παθοφυσιολογικά, για την ερμηνεία της παράλυσης του προσωπικού νεύρου υπάρχουν μόνο δυο αναφορές (3,12), οι οποίες τη συσχέτισαν με την αυξημένη ενδοκράνια πίεση στον οπίσθιο κρανιακό βόθρο και τη διόγκωση των φαλλοπιανών καναλιών (που αναδείχθηκε σε απεικονιστικό έλεγχο), σε παιδιά με ιδιοπαθή ενδοκράνια υπέρταση. Στη δική μας ασθενή, η διερεύνηση της πορείας του προσωπικού νεύρου με αξονική τομογραφία εντός του λιθοειδούς οστού με λεπτές τομές δεν ανέδειξε σαφή παθολογικά ευρήματα. Φαίνεται πάντως απίθανο η εμφάνιση της παράλυσης του προσωπικού νεύρου και της ιδιοπαθούς ενδοκράνιας υπέρτασης να είναι απλώς σύμπτωση, αφού υπάρχει στενή ανατομική σχέση. Οπωσδήποτε η εμφάνιση επιπρόσθετων νευρολογικών συμπτωμάτων στην ιδιοπαθή ενδοκράνια υπέρταση επιβάλλει την προσεκτική επαναδιερεύνηση για πιθανό όγκο, λοίμωξη ή αυτοάνοσα νοσήματα και ειδικά για θρόμβωση φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου. Η θρόμβωση των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου είναι μια καλά αναγνωρισμένη αιτία αυξημένης ενδοκράνιας υπέρτασης που μπορεί να συνοδεύεται και από παραλύσεις κρανιακών νεύρων. Αυτές έχουν αποδοθεί σε επέκταση της θρόμβωσης σε παρακείμενες φλεβικές οδούς (13), οδηγώντας πιθανώς σε άμεση παράλυση νεύρων, που βρίσκονται σε εγγύτητα με το θρόμβο, λόγω πίεσης. Οι Kuehnen et al (14) υποστηρίζουν ότι η τοπική στάση στις φλέβες κρανιακών νεύρων που παροχετεύουν στον εγκάρσιο κόλπο μπορεί να προκαλέσει προσωρινή δυσλειτουργία του νεύρου. Επειδή τα κλινικά συμπτώματα και σημεία της θρόμβωσης φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου επικαλύπτονται με εκείνα της ιδιοπαθούς ενδοκράνιας υπέρτασης, η θρόμβωση θα πρέπει πάντοτε να αποκλείεται σε κάθε ασθενή με ιδιοπαθή ενδοκράνια υπέρταση και παράλυση των κρανιακών νεύρων. Είναι πολύ σημαντικό να διαφοροδιαγνωστεί η θρόμβωση φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου από την ιδιοπαθή ενδοκράνια υπέρταση, καθώς η πρώτη αντιμετωπίζεται με αντιπηκτικά (13,14) και η δεύτερη με αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης. Η αξονική τομογραφία ή η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου δεν επαρκούν για τον αποκλεισμό της και απαιτείται η ολοκλήρωση της διερεύνησης με μαγνητική φλεβογραφία, η οποία θεωρείται εξέταση εκλογής (15). Η ασθενής μας είχε από την έναρξη της νόσου αρνητικό απεικονιστικό έλεγχο, με μαγνητική τομογραφία και φλεβογραφία, καθώς και φυσιολογικό ενδελεχή εργαστηριακό έλεγχο πηκτικότητας και θρομβοφιλίας. Η εμφάνιση της παράλυσης του προσωπικού νεύρου την πέμπτη ημέρα θεραπείας με

ακεταζολαμίδη, οδήγησε σε επανάληψη της μαγνητικής φλεβογραφίας, με την προσθήκη και αξονικής τομογραφίας για τη μελέτη της διαδρομής του προσωπικού νεύρου, εντός του λιθοειδούς οστού, οι οποίες και πάλι δεν ανέδειξαν παθολογικά ευρήματα, δηλαδή θρόμβωση φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου ή διόγκωση των φαλλοπιανών καναλιών, όπως έχει περιγραφεί σε μεμονωμένα περιστατικά παιδιών στη βιβλιογραφία (3,12). Έτσι, η φυσιολογική απεικόνιση και ο προηγούμενος αρνητικός έλεγχος για πιθανή παθολογία του ΕΝΥ ή για την παρουσία αυτοανοσίας υποστήριζαν την αρχική διάγνωση της ιδιοπαθούς ενδοκράνιας υπέρτασης και ως αιτία της παράλυσης του προσωπικού νεύρου. Θεραπευτικά, ο κύριος στόχος στην αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς ενδοκράνιας υπέρτασης είναι η μείωση της αυξημένης ενδοκράνιας πίεσης. Φάρμακο εκλογής θεωρείται η ακεταζολαμίδη (16,17) (ένας αναστολέας της καρβονικής ανυδράσης), η οποία είναι γενικά καλά ανεκτή, με χαμηλή εμφάνιση παρενεργειών, κατάλληλη για παρατεταμένη χρήση, αν το επιβάλει η κλινική εικόνα και η οποία χρησιμοποιήθηκε ως βασική θεραπεία στην ασθενή μας. Επιπρόσθετα, η μείωση του σωματικού βάρους παραμένει ένας από τους κύριους άξονες της θεραπείας. Ακόμα και σχετικά μικρή μείωση του βάρους σώματος συνεισφέρει στη μείωση των συμπτωμάτων, αφού οι Jonson et al (16) έδειξαν ότι μια μείωση του βάρους περίπου κατά 6% οδηγεί σε βελτίωση του οιδήματος των οπτικών θηλών. Έτσι, η ασθενής μας παροτρύνθηκε να χάσει βάρος με τη βοήθεια ενός έμπειρου διαιτολόγου. Στην παρακολούθηση συστήνεται ακόμη στενή νευρο-οφθαλμολογική παρακολούθηση, με τακτικό έλεγχο της οπτικής οξύτητας, των οπτικών θηλών και των οπτικών πεδίων (8) καθώς και με φωτογραφίες του βυθού, αν και τα δεδομένα για το βέλτιστο πρόγραμμα παρακολούθησης στην παιδική ηλικία δεν είναι επαρκή. Οι Kesler et al (18) προτείνουν παρακολούθηση για τουλάχιστον 5 χρόνια, με βάση την επανεμφάνιση της νόσου στο 40% των ασθενών, ενώ οι Shin and Balcer (19) προτείνουν μηνιαία παρακολούθηση για 6-12 μήνες και αφού ελεγχθεί η νόσος λιγότερο συχνά. Στη δική μας ασθενή παρατηρήθηκε υποχώρηση του οιδήματος μετά από 1,5 μήνα θεραπείας, πλήρης αποκατάσταση των οπτικών πεδίων μετά από 4 μήνες και καμιά οφθαλμολογική υποτροπή στην ετήσια παρακολούθησή της. Εκείνο, πάντως, που προβλημάτισε ιδιαίτερα ήταν η αναγκαιότητα της χορήγησης στεροειδών για την αντιμετώπιση της παράλυσης του προσωπικού νεύρου, η οποία εμφανίσθηκε ως επιπρόσθετο νευρολογικό σύμπτωμα στη διάρκεια της παρακολούθησης της Παιδιατρική 2010;73:221-226

226

Μ. Τζούφη και συν.

ασθενούς. Η έναρξη των στεροειδών ενδείκνυται στα παιδιά με παράλυση του προσωπικού νεύρου, αφού φαίνεται να επιταχύνει το χρόνο ύφεσης των συμπτωμάτων, αρκεί να χορηγηθούν τις πρώτες τρεις μέρες από την εμφάνιση της παράλυσης. Όμως, η χορήγησή τους θα μπορούσε να οδηγήσει σε αύξηση του σωματικού βάρους (και συνακόλουθη επιδείνωση της ενδοκράνιας υπέρτασης), ενώ και η απόσυρσή τους θα μπορούσε να προκαλέσει υποτροπή της. Παρόλα αυτά, επειδή έχει επισημανθεί σε αρκετές αναφορές ότι η χρήση των στεροειδών είναι ασφαλής στην αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς ενδοκράνιας υπέρτασης, για περιορισμένο χρονικό διάστημα (1-1,5 μήνες) (4,20), ένα τέτοιο βήμα αποφασίστηκε εν τέλει. Χορηγήθηκαν συνολικά για 4 εβδομάδες και πιθανόν επιτάχυναν τόσο την υποχώρηση της παράλυσης του προσωπικού νεύρου, η οποία πάντως αποκαταστάθηκε πλήρως μετά από 4 μήνες, όσο και την υποχώρηση της ιδιοπαθούς ενδοκράνιας υπέρτασης και των συνακόλουθων οφθαλμολογικών ευρημάτων. Συμπερασματικά, παρουσιάζουμε αυτή την ασθενή λόγω της σπάνιας συνύπαρξης της ιδιοπαθούς ενδοκράνιας υπέρτασης με την παράλυση του προσωπικού νεύρου, εφόσον στη διεθνή βιβλιογραφία έχουν αναφερθεί λίγα παρόμοια περιστατικά. Μολονότι η παθοφυσιολογία της πάρεσης του προσωπικού νεύρου δεν είναι γνωστή, πιθανώς αντιπροσωπεύει φαινόμενο που σχετίζεται με την αυξημένη ενδοκράνια πίεση και συνήθως επιλύεται με τη μείωσή της. Αν και η αδυναμία του κατώτερου κινητικού νευρώνα του προσωπικού νεύρου μπορεί να συμβεί στην ιδιοπαθή ενδοκράνια υπέρταση, επειδή η σχέση αυτή είναι αρκετά ασυνήθης, επιβάλλεται πλήρης εκτίμηση με μαγνητική φλεβογραφία σε συνδυασμό με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, ώστε να αποκλειστεί κυρίως η θρόμβωση των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου. Τέλος, ο προσεκτικός συνδυασμός της κορτιζόνης με την ακεταζολαμίδη, για βραχύ χρονικό διάστημα, πιθανόν μπορεί να οδηγήσει σε γρηγορότερη ύφεση της παράλυσης του προσωπικού νεύρου, εφόσον είναι ασφαλής και μπορεί επιπρόσθετα να συμβάλλει και στην αντιμετώπιση της ήδη αυξημένης ενδοκράνιας πίεσης και των συνακόλουθων οφθαλμολογικών ευρημάτων.

Βιβλιογραφία

1. F riedman I, Jacobson D. Idiopathic Intracranial Hypertension. J Neuro-Ophthalmol 2004;24:138-145.

2. B inder D, Horton J, Lawton M, McDermott M, Baker R, Baumann R et al. Idiopathic Intracranial Hypertension.

Neurosurgery 2004;54:538-552.

Paediatriki 2010;73:221-226

3. B rackmann D, Doherty J. Facial palsy and fallopian canal expansion associated with idiopathic intracranial hypertension. Otol Neurotol 2007;28:15-18.

4. D igre K, Corbett J. Idiopathic Intracranial Hypertension (Pseudotumor Cerebri): a reapraisal. The Neurologist 2001; 7:2-67.

5. Genizi J, Lahat E, Zelnik N, Mahajnah M, Ravid S, Shahar E. Childhood-onset idiopathic intracranial hypertension: relation of sex and obesity. Pediatr Neurol 2007;36:247-249.

6. J ohnston I, Owler B, Pickard J. The Pseudotumor Cerebri Syndrome - Clinical features. In: Johnston I, Owler B, Pickard J, editors. The Pseudotumor Cerebri Syndrome.

1st ed. New York: Cambridge University Press; 2007. p.

127-147.

7. S cott I, Siatkowski R, Eneyni M, Brodsky M, Lam B. Idiopathic intracranial hypertension in children and adolescents. Am J Ophthalmol. 1997;124:253-255.

8. M ercille G, Ospina L. Pediatric Idiopathic Intracranial Hypertension: a review. Pediatrics in Review 2007;28:7-86 9. C apobianco D, Brazis P, Cheshire W. Idiopathic intracranial hypertension and seventh nerve palsy. Headache 1997;37: 286–288.

10. Philips P, Repka M, Scott R. Pseudotumor cerebri in children. J AAPOS 1998;2:33-38.

11. Santos S, López Del Val L, Mostacero E, Tejero C, Casadevall T, Morales F et al. Pseudotumor cerebri: analysis of our cases and review of the literature. Rev Neurol 2001;33:106-111.

12. B akshi S, Oak J, Chawla K, Kulkarni S, Apte N. Facial nerve involvement in pseudotumor cerebri. Journal of Postgraduate Medicine 1992;38:44-145.

13. Straub J, Magistris M, Delavelle J, Landis T. Facial palsy in cerebral venous thrombosis: transcranial stimulation and pathophysiological considerations. Stroke 2003;31:17661769.

14. K uehnen J, Schwartz A, Neff W, Hennerici M. Cranial nerve syndrome in thrombosis of the transverse/sigmoid sinuses. Brain 1998;121:381-388.

15. Lin A, Forrozam R, Danesh-Mayer H, De Salvo G, Savino P, Sergott R. Occurrence of Cerebral Venous Sinus Thrombosis in patients with presumed Idiopathic Intracranial Hypertension. Opthalmology 2006;113:2281-2284.

16. J onson L, Krohei G, Madsen R, March Jr G. The role of weight loss and acetazolamide in the treatment of idiopathic intracranial hypertension (pseudotumor cerebri).

Opthalmology 1998;105:2313-2317.

17. Schoeman J. Childhood pseudotumor cerebri: clinical and intracranial pressure response to acetazolamide and furosemide treatment in a case series. J Child Neurol 1994; 9:130-134.

18. Kesler A, Hadayer A, Goldhammer Y, Almog Y, Korczyn AD. Idiopathic intracranial hypertension risk of recurrences. Neurology 2004;63:1737-1739.

19. S hin R, Balcer L. Idiopathic intracranial hypertension.

Curr Treat Opt Neurol. 2002;4:297-305.

20. Distelmaier F, Sengler U, Messing-Juenger M, Assmann B, Mayatepek E, Rosenbaum T. Pseudotumor cerebri as an important differential diagnosis of papilledema in children.

Brain & Development 2006;28:190-195.

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

CASE REPORT

227

Βακτηριαιμία σε τελειόμηνο νεογνό από Βacillus pumilus – παρουσίαση σπάνιου περιστατικού M. Παπαδοπούλου1, Μ. Κιμούλη2, Ν. Ρεκλείτη2, Α. Κωνσταντινίδη1, Σ. Τάντρος1, Β. Σουνιάδης2, Ο. Δεδούση1, Χ. Τρομπούκης1, Δ. Πετροπούλου2, Ι. Λαμπαδαρίδης1, Α. Γούναρης1 Περίληψη: Το γένος Bacillus περιλαμβάνει αερόβια ή προαιρετικά αναερόβια Gram ( + ) σπορογόνα βακτήρια, ευρέως διαδεδομένα στη φύση (στο έδαφος, το νερό, τον αέρα και στα προϊόντα αποσύνθεσης των φυτών), ακόμη και στη φυσιολογική χλωρίδα του ανθρώπου. Στον άνθρωπο σπάνια προκαλούν λοίμωξη, κυρίως σε ανοσοκατασταλμένους. Αναφέρουμε για πρώτη φορά στην ελληνική βιβλιογραφία ενδιαφέρουσα περίπτωση σηψαιμίας σε τελειόμηνο νεογνό από Βacillus pumilus. Νεογνό θήλυ, 38 εβδομάδων κύησης, γεννήθηκε με καισαρική τομή σε περιφερειακό νοσοκομείο, με Apgar score (1’—7) και (5’—9). Βάρος γέννησης 3.390 γραμμάρια. Μεταφέρθηκε στη ΜΕΝΝ με κοιλιακή διάταση και γαστρικό υπόλειμμα. Στη 2η ημέρα ζωής, ξεκίνησε σίτιση με γάλα. Στην 8η ημέρα ζωής, το νεογνό φαινόταν πάσχον, υποτονικό και ληθαργικό. Εμφάνισε σηψαιμία με τον εξής εργαστηριακό έλεγχο: WBC 20180/mm3 (πολυμορφοπυρηνικός τύπος 89%), PLT: 28000/mm3, CRP 120mg/L, εξέταση ENY εντός φυσιολογικών ορίων. Η κατάσταση του νεογνού επιδεινώθηκε και απαιτήθηκε χορήγηση ντοπαμίνης και φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος. Η ακτινογραφία θώρακα δεν ανέδειξε παθολογικά ευρήματα. Η καλλιέργεια αίματος ανέπτυξε bacillus pumilus. Η καλλιέργεια ούρων απέβη στείρα. Η καλλιέργεια αίματος που επαναλήφθηκε μετά από δύο ημέρες ανέπτυξε τον ίδιο μικροοργανισμό. Ήταν φανερό ότι η απομόνωση του συγκεκριμένου μικροοργανισμού δεν μπορούσε να θεωρηθεί επιμόλυνση. Τέθηκε σε αντιβιοτική αγωγή με Βανκομυκίνη και Κεφοταξίμη βάσει αντιβιογράμματος. Το νεογνό ανταποκρίθηκε στην αγωγή, τόσο εργαστηριακά όσο και κλινικά. Ανεξάρτητα της ευρείας διασποράς των βακίλων στη φύση, οι οργανισμοί αυτοί σπάνια ενοχοποιούνται για την πρόκληση ασθένειας στον άνθρωπο. Προδιαθεσικοί παράγοντες κινδύνου μεταξύ άλλων αποτελούν η προωρότητα, ο μηχανικός αερισμός και οι αγγειακοί καθετήρες.

1 Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών Γ.Ν. Νίκαιας Πειραιά, «Άγιος Παντελεήμων» 2 Μικροβιολογικό Εργαστήριο Γ.Ν. Νίκαιας Πειραιά «Άγιος Παντελεήμων» Αλληλογραφία: Μαγδαληνή Παπαδοπούλου magpapadopoulou@yahoo.gr Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών Γ. Ν. Νίκαιας Πειραιά «Άγιος Παντελεήμων», Νίκαια

Λέξεις κλειδιά: Bacillus pumilus, σηψαιμία, τελειόμηνο νεογνό.

Bacillus pumilus bacteremia in a full term neonate – a case report M. Papadopoulou1, M. Kimouli2, N. Rekliti2, A. Konstantinidi1, S. Tadros1, V. Souniadis2, O. Dedousi1, C. Trompoukis2, D. Petropoulou1, I. Lambadaridis2, A. Gounaris2 Abstract: Despite the widespread distribution of Bacillus spp (aerobic spore-forming rods) in nature, they rarely cause infection, although they can be pathogenic in immunocompromised hosts. The case is reported for the first time of Bacillus pumilus bacteraemia in a full term neonate in Greece.

A female neonate, weighing 3,390 g was born at 38 wks of gestation by caesarean section with Apgar Score of 7 at 1 min and 9 at 5 min. She was admitted to the neonates intensive care unit (NICU) with abdominal distension and gastric residue. At day 2, milk was commenced, which she tolerated well. On the 8th day, she looked unwell and became lethargic, and hypotonic. Her condition deteriorated and she was administered Dopamine and FFP transfusion. A full investigation for sepsis was carried out: WBC 20,180/mm3 (neutrophils 89%, lymphocytes 6%, monocytes 5%), Hb 12 g/dl, Hct 36%, PLT 28,000/mm3, C reactive protein (CRP) 120 mg/L. The chest X-ray was normal. Blood culture grew a motile Gram positive rod and identification with API 50 CHB (Biomerieux, France) showed Bacillus pumilus which was reported as a contaminate. Urine culture was negative. Cerebrospinal fluid (CSF) study was negative. Blood culture repeated two days later continued to grow the same organism, at which time it was apparent that the isolate could not be considered a contaminant. Vancomycin and cefotaxime were administered, based on susceptibility pattern. There was clinical and laboratory response to the antibiotics, which she received for a total of 10 days.

Despite the presence of Bacillus spp. in air, soil and dust, these organisms have rarely been implicated in human disease. Predisposing risk factors include prematurity and use of mechanical ventilation and indwelling catheters. This was a rare case of Bacillus pumilus bacteraemia in a full term neonate with no predisposing factors.

1 Neonates Intensive Care Unit, General Hospital of Nikaia, Piraeus “Agios Panteleimon”, Greece 2 Microbiological department, General Hospital of Nikaia, Piraeus “Agios Panteleimon”, Greece Correspondence: Magdalini Papadopoulou magpapadopoulou@yahoo.gr Neonates Intensive Care Unit General Hospital of Nikaia, Piraeus “Agios Panteleimon”, Nikaia

Key words: Bacillus pumilus, bacteraemia, full term neonate.

Παιδιατρική 2010;73:227-230

228

M. Παπαδοπούλου και συν.

Εισαγωγή Οι μικροοργανισμοί του γένους Βacillus spp., ανεξάρτητα της διασποράς τους στον αέρα, στο έδαφος (χώμα), στη σκόνη, σπάνια ενοχοποιούνται για πρόκληση λοιμώξεων σε ανθρώπους. Η αντοχή των σπόρων στις υψηλές θερμοκρασίες, την ακτινοβολία, την ξήρανση του περιβάλλοντος και τα απολυμαντικά συντελεί στην επιμόλυνση των χώρων του ιματισμού και του εξοπλισμού των χειρουργείων, διαφόρων φαρμακευτικών προϊόντων και τροφίμων (1). Η πλειοψηφία των βακτηριαιμιών από Bacillus spp. είναι παροδικές και χωρίς κλινική σημασία (3,8), ενώ οι κλινικά σημαντικές είναι σπάνιες και εμφανίζονται σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς (8,9). Περιγράφουμε μοναδική περίπτωση στα ελληνικά βιβλιογραφικά δεδομένα, θήλεος τελειόμηνου νεογνού που εκδήλωσε σηψαιμία από Bacillus pumilus στην 8η ημέρα της ζωής του, χωρίς να είναι ανοσοκατασταλμένο (8) ή να παρουσιάζει άλλους προδιαθεσικούς παράγοντες (όπως μηχανική υποστήριξη της αναπνοής, ενδαγγειακούς καθετήρες, μακροχρόνια παρεντερική διατροφή), και είχε επιτυχή αντιμετώπιση με βανκομυκίνη και κεφοταξίμη. Περιγραφή περιστατικού Πρόκειται για θήλυ τελειόμηνο νεογνό (ηλικίας κύησης 38 εβδομάδων) που γεννήθηκε με καισαρική τομή σε νοσοκομείο της ελληνικής περιφέρειας, από φαινοτυπικά υγιείς γονείς και πρωτοτόκο μητέρα 21 ετών, έπειτα από ομαλή κύηση. Ο πατέρας του νεογνού δήλωνε αυτοκινητιστής και η μητέρα οικιακά. Το βάρος γέννησης ήταν 3.390 γραμμάρια (25η εκατοστιαία θέση) και η περίμετρος κεφαλής 35,5 εκατοστά (50ή εκατοστιαία θέση). Αpgar score 7 το 1ο λεπτό και 9 το 5ο λεπτό. Από το περιγεννητικό ιστορικό αναφέρεται πως στον υπερηχογραφικό έλεγχο του εμβρύου, που πραγματοποιήθηκε σε ηλικία κύησης 32 εβδομάδων, διαπιστώθηκε η πιθανή ύπαρξη ατρησίας του δωδεκαδακτύλου ή του πυλωρού. Οι βιοφυσικές παράμετροι του εμβρύου ήταν φυσιολογικές. Μεταφέρθηκε στη Μονάδα μας την 6η ώρα ζωής για περαιτέρω έλεγχο, ενώ συγχρόνως παρουσίαζε ήπια κοιλιακή διάταση και γαστρικό υπόλειμμα. Τόσο ο υπερηχογραφικός έλεγχος, όσο και ο ακτινογραφικός έλεγχος με τη χορήγηση βαριούχου γεύματος που ακολούθησαν, δεν ανέδειξαν παθολογικά ευρήματα και δεν επιβεβαίωσαν τον προγεννητικό υπερηχογραφικό έλεγχο. Το νεογνό ξεκίνησε σίτιση με γάλα τη 2η ημέρα της ζωής του και το ανέχτηκε ικανοποιητικά. Στην 8η ημέρα ζωής, το νεογέννητο φαινόταν πάσχον, υποτονικό και ληθαργικό. Παρουσίασε κλινική ειPaediatriki 2010;73:227-230

κόνα σηψαιμίας που συνοδευόταν από τον εξής εργαστηριακό έλεγχο: ολικά λευκά 20.180/mm3 (πολυμορφοπύρηνα 89%, λεμφοκύτταρα 8%, μονοπύρηνα 2%), αιμοπετάλια 28.000/mm3, CRP 120 mg/L και φυσιολογικό εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Τα επόμενα 24ωρα η κατάσταση του νεογνού επιδεινώθηκε και χρειάστηκε χορήγηση φρέσκου καταψυγμένου πλάσματος και ντοπαμίνης. Η ακτινογραφία θώρακα δεν εμφάνισε παθολογικά ευρήματα. Η πρώτη καλλιέργεια αίματος ελήφθη κατά την εισαγωγή του νεογνού, ενώ στην καλλιέργεια αίματος, που ελήφθη την 8η ημέρα ζωής αναπτύχθηκε Bacillus pumilus, που αρχικά αξιολογήθηκε ως επιμόλυνση. Η καλλιέργεια ούρων απέβη αρνητική. Μετά από δύο ημέρες, έγινε επανάληψη της καλλιέργειας αίματος, όπου αναπτύχθηκε ο ίδιος μικροοργανισμός. Ήταν προφανές πλέον ότι η απομόνωση του συγκεκριμένου μικροοργανισμού δεν μπορούσε να θεωρηθεί εκ νέου επιμόλυνση. Έτσι, τέθηκε σε αντιβιοτική αγωγή με βανκομυκίνη και κεφοταξίμη, σύμφωνα με το αντιβιόγραμμα. Το νεογνό ανταποκρίθηκε άμεσα στην αγωγή, τόσο εργαστηριακά, όσο και κλινικά. Κατά τη διάρκεια της νοσηλείας του στη Μονάδα χορηγήθηκε ολική παρεντερική διατροφή για μία ημέρα, μικτή σίτιση για δύο ημέρες και πλήρης σίτιση από την τέταρτη ημέρα ζωής, καλά ανεκτή.

Συζήτηση Η περίπτωση σηψαιμίας από Bacillus pumilus σε

Εικόνα 1. Bacillus pumilus στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο.

229

Βακτηριαιμία σε τελειόμηνο νεογνό από Βacillus pumilus

Εικόνα 2. Gram χρώση από Bacillus pumilus από καθαρό καλλιέργημα.

τελειόμηνο νεογνό, χωρίς προδιαθεσικούς παράγοντες αποτελεί σπανιότατη περίπτωση στην ελληνική αλλά και τη διεθνή βιβλιογραφία. Οι μικροοργανισμοί Bacillus spp. είναι Gram (+) σπορογόνα αερόβια βακτηρίδια (Εικόνα 1), ευρέως διαδεδομένα στη φύση, που σπανιότατα προκαλούν λοιμώξεις σε υγιείς ανθρώπους (Εικόνα 2). Απομονώνονται συχνά από κλινικά δείγματα ασθενών θεωρούμενοι ως επιμολύνσεις, με συνέπεια τα περισσότερα εργαστήρια να μην προχωρούν σε περαιτέρω ταυτοποίησή τους (Εικόνα 3). Για το λόγο αυτό, λοίμωξη από Bacillus pumilus συχνά παραβλέπεται και σπάνια αναφέρεται (1,3). Η πλειοψηφία των βακτηριαιμιών από Bacillus spp. είναι παροδικές και χωρίς κλινική σημασία. Οι

Εικόνα 3. Αποικίες Bacillus pumilus από καθαρό καλλιέργημα σε αιματούχο άγαρ.

κλινικά αξιολογήσιμες είναι ελάχιστες και οφείλονται κυρίως σε λοίμωξη από Bacillus anthracis και από Bacillus cereus, που προσβάλλουν κυρίως τους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς (10-22). Ο Bacillus pumilus έχει κυτταροτοξικές ιδιότητες (23,24), αιμολυτική δραστηριότητα, πρωτεολυτική δράση έναντι της καζεΐνης και παράγει λεκιθινάση. Έχει αναφερθεί ότι οι μικροοργανισμοί Bacillus spp. είναι ικανοί να προκαλέσουν σοβαρές λοιμώξεις στον άνθρωπο (1,2,5-7), όπως ενδοκαρδίτιδα (25), σηψαιμία, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα (14,19), πνευμονία (15,17), ενδοφθαλμίτιδα, λοιμώξεις του δέρματος (7) και των χειρουργικών τραυμάτων. Ως προδιαθεσικοί παράγοντες για την πρόκληση νόσου σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία (8) έχουν αναφερθεί η ανοσοκαταστολή, η μηχανική υποστήριξη της αναπνοής, η μακροχρόνια παρεντερική διατροφή, η αιμοκάθαρση και οι ενδαγγειακοί καθετήρες (11). Εκτός από την κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία, η αφαίρεση των κεντρικών καθετήρων απαιτείται συνήθως για την πλήρη ίαση (8,12). Αντιβιοτικά που μπορούν να φανούν χρήσιμα στη θεραπεία λοιμώξεων από non cereus Βacillus spp. είναι τα ιμιπενέμη, σιπροφλοξασίνη και βανκομυκίνη, στα οποία τα περισσότερα στελέχη είναι ευαίσθητα (1,26). Έχει προταθεί να χορηγείται βανκομυκίνη μέχρι να γίνει γνωστό το αντιβιόγραμμα.

Βιβλιογραφία

1. Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Landry ML, Pfaller MA. Manual of Clinical Microbiology. 9th Edition.

Washington, DC: ASM Press; 2007. p. 445-471.

2. Winn W Jr, Allen S, Janda W, Koneman E, Prokop G, Schreckenberger P, Woods G. Koneman’s Colour Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology. 6th Edition.

Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p. 775-783.

3. Weber DJ, Saviteer SM, Rutala WA, Thomann CA. Clinical significance of Bacillus species isolated from blood cultures. South Med J 1989;82:705-709.

4. Farrar WE. Serious infections due to non-pathogenic organisms of the genus Bacillus. Am J Med 1963;34:134-141.

5. P earson HE. Human infections caused by organisms of the Bacillus genus. Am J Clin Pathol 1970;53:506-515.

6. Tauzon CU, Murray HW, Levy C, Solny MN, Curtin JA, Sheagren JN. Serious infections from Bacillus species.

JAMA 1979;241:1137-1140.

7. S liman R, Rehm S, Shlaes DM. Serious infections caused by Bacillus species. Medicine (Baltimore) 1987; 66:218-223.

8. B entur HN, Dalzell AM, Riordan FAI. Central venous catheter infection with Bacillus pumilus in an immunocompetent child: a case report. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2007;6:12 doi: 10.1186/14760711-6-12.

9. Cotton DJ, Gill VJ, Marshall DJ, Gress J, Thaler M, Pizzol P. Clinical Features and Therapeutic Interventions in 17 Παιδιατρική 2010;73:227-230

230

M. Παπαδοπούλου και συν.

Cases of Bacillus Bacteremia in an Immunosuppressed Patient Population. J Clin Microbiol 1987;25:672-674.

10. Drobniewski FA. Bacillus cereus and related species. Clin Microbiol Rev 1993;6:324-338.

11. Srivaths PR, Rozans MK, Kelly E Jr, Venkateswaran L. Bacillus cereus central line infection in an immunocompetent child with hemophilia. J Pediatr Hematol Oncol 2004;26:194-166.

12. Deindl P, Roehr C, Hammer H, Guthmann F, Proquitté H, Halle E, et al. Management of severe neonatal sepsis caused

by Bacillus cereus. Two case reports and review of the literature. The Internet Journal of Pediatrics and Neonatology 2008;8.

13. G aur AH, Shenep JL. The expanding spectrum of disease caused by Bacillus cereus. Pediatr Infect Dis J 2001;20: 533-534.

14. C hu WP, Que TL, Lee WK, Wong SN. Meningoencephalitis caused by Bacillus cereus in a neonate. Hong Kong Med J 2001;7:89-92.

15. Gray J, George RH, Durbin GM, Ewer AK, Hocking MD, Morgan ME. An outbreak of Bacillus cereus respiratory tract infections on a neonatal unit due to contaminated ventilator circuits. J Hosp Infect 1999;41:19-22.

16. Hilliard NJ, Schelonka RL, Waites KB. Bacillus cereus bacteremia in a preterm neonate. J Clin Microbiol 2003;41: 3441-3444.

17. Jevon GP, Dunne WM, Jr, Hicks MJ, Langston C. Bacillus cereus pneumonia in premature neonates: a report of two cases. Pediatr Infect Dis J 1993;12:251-253.

18. Patrick CC, Langston C, Baker CJ. Bacillus species infections in neonates. Rev Infect Dis 1989;11:612-615.

Paediatriki 2010;73:227-230

19. Tokieda K, Morikawa Y, Maeyama K, Mori K, Ikeda K. Clinical manifestations of Bacillus cereus meningitis in newborn infants. J Paediatr Child Health 1999;35:582-584.

20. Turnbull PC, Jorgensen K, Kramer JM, Gilbert RJ, Parry JM. Severe clinical conditions associated with Bacillus cereus and the apparent involvement of exotoxins. J Clin Pathol 1979;32:289-293.

21. V an Der Zwet WC, Parlevliet GA, Savelkoul PH, Stoof J, Kaiser AM, Van Furth AM, et al. Outbreak of Bacillus cereus infections in a neonatal intensive care unit traced to balloons used in manual ventilation. J Clin Microbiol 2000;38:4131-4136.

22. J ohn AB, Razak EA, Razak EE, Al-Naqeeb N, Dhar R. Intractable Bacillus cereus bacteremia in a preterm neonate. J Trop Pediatr 2007;53:131-132.

23. Hoult B, Tuxford AF. Toxin production by Bacillus pumilus.

J Clin Pathol 1991;44:455-458.

24. From C, Pukall R, Schumann P, Hormazábal V, Granum PE. Toxin-producing ability among Bacillus spp outside the Bacillus cereus group. Appl Environ Microbiol 2005;71: 1178-1183.

25. A pisarnthanarak A, Little JR, Stoner BP. Endocarditis due to Bacillus pumilus: the significance of non-cereus, nonanthracis Bacillus. J Infect Dis Antimicrob Agents 2003;20: 155-157.

26. Weber DJ, Saviteer SM, Rutala WA, Thomann CA. In vitro susceptibility of Bacillus spp. to selected antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother 1988;32:642-645.

27. Tena D, Martínez-Torres J, Pérez-Pomata M, Sáez-Nieto J, Rubio V, Bisquert J. Cutaneous infection due to Bacillus pumilus: report of 3 cases. Clin Infect Dis. 2007;44(4):e40-42.

ΣΥΓΧΡΟΝΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ

CURRENT ISSUES OF BIOSTATISTICS

231

Η αξιολόγηση ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών στην κλινική παιδιατρική Ε. Κριτσέλη1, Κ. Ι. Στεφανίδης2, Δ. Α. Καφετζής1 Περίληψη: Η έγκαιρη ανίχνευση και διάγνωση νοσημάτων είναι ζωτικής σημασίας για την πρώιμη και αποτελεσματική αντιμετώπιση παιδιατρικών νοσημάτων. Ως εκ τούτου, η αξιολόγηση της αξιοπιστίας των ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών είναι κύριας σημασίας στη σύγχρονη κλινική παιδιατρική. Επιπρόσθετα, σε μια εποχή που αναπτύσσονται και διατίθενται συνεχώς καινούργιες μέθοδοι με στόχο την πρώιμη διάγνωση νοσημάτων, η συγκριτική αξιολόγηση ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών και η επακόλουθη εφαρμογή τους στην κλινική πράξη, είναι ουσιαστικής σημασίας για τον κλινικό παιδίατρο. Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζονται οι μέθοδοι για την ατομική και συγκριτική αξιολόγηση της αξιοπιστίας ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών, τόσο με ποσοτικά, όσο και με ποιοτικά χαρακτηριστικά. Επιπλέον, παρουσιάζονται οι μέθοδοι αξιολόγησης της χρησιμότητας των δοκιμασιών στην ιατρική πράξη. Λέξεις κλειδιά: Διαγνωστικές δοκιμασίες, εγκυρότητα, καμπύλη ROC, δείκτης συμφωνίας κάππα, πηλίκο πιθανοφάνειας

1 Β’ Παιδιατρική Πανεπιστημιακή Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών 2 Νεφρολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων Αθηνών «Π. & Α. Κυριακού» Αλληλογραφία: Έλενα Κριτσέλη ekritseli@med.uoa.gr Β’ Παιδιατρική Πανεπιστημιακή Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα

The evaluation of screening and diagnostic tests in clinical paediatrics E. Critselis1, C. Ι. Stefanidis2, D. Α. Kafetzis1 Abstract: The timely detection and diagnosis of underlying diseases is of vital importance for the effective and efficacious treatment of children with paediatric diseases. Because of this, the evaluation of the validity of screening and diagnostic tests is of central importance in current clinical paediatrics. As ever-increasing numbers of methods for detecting diseases are being developed, the comparative assessment of screening and diagnostic tests, and evaluation of the efficacy of their subsequent implementation in clinical practice, are of absolute necessity. This review presents methods for evaluating both single and multiple screening and diagnostic tests. In addition, methods for assessing the utilization of such tests in clinical practice are discussed.

Key words: Diagnostic tests, validity, ROC curves, Cohen’s Kappa Coefficient, likelihood ratio

Εισαγωγή Πρωταρχικός στόχος για την αντιμετώπιση παιδιατρικών νοσημάτων είναι η έγκαιρη ανίχνευση και διάγνωση της υποκείμενης παθολογίας. Με αυτόν τον τρόπο η επακόλουθη δευτεροβάθμια πρόληψη μπορεί να συνεισφέρει ουσιαστικά στην εξέλιξη των επιπλοκών της νόσου και την κατ’ επέκταση βελτίωση της υγείας και ποιότητας ζωής των παιδιατρικών ασθενών, ιδιαίτερα εκείνων που πάσχουν από χρόνια νοσήματα. Επιπλέον, η πρώιμη και αξιόπιστη ανίχνευση ή/και διάγνωση νοσημάτων ενδέχεται να συνεισφέρει στην οικονομία στον ευρύτερο χώρο της δημόσιας υγείας και περίθαλψης, εφόσον συνεπάγεται τη μείωση των απαραίτητων δοκιμασιών για την τεκμηρίωση της διάγνωσης και την έναρξη ενδεικνυόμενης θεραπείας. Ως επακόλουθο, η αξιολόγηση της αξιοπιστίας των ανιχνευτικών και διαγνωστικών

δοκιμασιών είναι κύριας σημασίας για τη σύγχρονη κλινική παιδιατρική. Επιπρόσθετα, σε μια εποχή που αναπτύσσονται και διατίθενται συνεχώς καινούργιες μέθοδοι, με στόχο την πρώιμη διάγνωση νοσημάτων, η συγκριτική αξιολόγηση ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών και η εφαρμογή τους στην κλινική πράξη, είναι ζωτικής σημασίας για τον κλινικό παιδίατρο. Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζονται οι μέθοδοι για τη μεμονωμένη και συγκριτική αξιολόγηση της αξιοπιστίας ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών, οι οποίες προσφέρονται στο χώρο της κλινικής παιδιατρικής.

1 Second Department of Paediatrics, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, National and Kapodistrian University of Athens School of Medicine 2 Department of Nephrology, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens Correspondence: Elena Critselis ekritseli@med.uoa.gr Second Department of Paediatrics, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, National and Kapodistrian University of Athens School of Medicine, Athens, Greece

Είδη ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών Σκοπός των ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών είναι ο διαχωρισμός των υγιών και Παιδιατρική 2010;73:231-235

232

Ε. Κριτσέλη και συν.

πασχόντων ατόμων. Η διάκριση αυτή μπορεί να εκφραστεί είτε με ποσοτικό είτε με ποιοτικό τρόπο. Συγκεκριμένα, σε διαγνωστικές δοκιμασίες με ποσοτικό αποτέλεσμα, η διάκριση μεταξύ των υγιών και πασχόντων ατόμων διεξάγεται με διαβαθμίσεις ποσοτικού χαρακτήρα. Αντίθετα, σε δοκιμασίες στις οποίες δίδεται ποιοτικό αποτέλεσμα, η διάκριση αυτή γίνεται με κατηγορικές διαβαθμίσεις (π.χ. «φυσιολογικό», «οριακό» και «παθολογικό» αποτέλεσμα). Τελικός σκοπός και των δύο ειδών δοκιμασιών είναι η αξιολόγηση του αποτελέσματος, βάσει κατηγορικής αντίθεσης, δηλαδή ποιοτικού αποτελέσματος. Αυτό κρίνεται σκόπιμο, επειδή η κλινική εκτίμηση δοκιμασιών με ποσοτικό αποτέλεσμα είναι ελλιπής, εφ’ όσον δεν είναι γνωστό το εύρος των φυσιολογικών τιμών ή διαχωριστικών ορίων των αποτελεσμάτων της δοκιμασίας. Για το λόγο αυτό, η αξιολόγηση δοκιμασιών με ποιοτικό χαρακτήρα διεξάγεται άμεσα, ενώ, αντίθετα, η αξιολόγηση εκείνων με ποσοτικό χαρακτήρα προϋποθέτει την ποιοτική μετατροπή των αποτελεσμάτων, βάσει φυσιολογικών ή διαχωριστικών ορίων. Για τον καθορισμό των φυσιολογικών ή διαχωριστικών ορίων δοκιμασιών με ποσοτικό αποτέλεσμα συνήθως εφαρμόζεται ο προσδιορισμός εκείνων των τιμών που σχετίζονται με ανεπιθύμητη έκβαση νόσου, βάσει πολυκεντρικών και διαχρονικών μελετών. Εφόσον τέτοιες μελέτες δεν έχουν διεξαχθεί προς το παρόν, τα φυσιολογικά όρια ποσοτικών δοκιμασιών με κανονική κατανομή μπορούν να οριστούν βάσει των μέσων τιμών συν/πλην δύο σταθερών αποκλίσεων. Επιπλέον, όταν η κατανομή των τιμών είναι ασύμμετρη, τα φυσιολογικά όρια μπορούν να οριστούν βάσει του 2,5 και 97,5 εκατοστημορίου του εύρους των ποσοτικών τιμών. Σημειώνεται, όμως, ότι ο ορισμός των φυσιολογικών ορίων με αυτό τον τρόπο επηρεάζεται καθοριστικά από τον πληθυσμό υπό μελέτη και δυσχεραίνει σημαντικά τη σύγκριση με ευρήματα άλλων σχετικών μελετών. Τέλος, ο ορισμός των δυνητικά χρησιμότερων ορίων μπορεί να γίνει με την εφαρμογή των καμπύλων ROC (Receiver Operating Characteristic Curves), όπως αυτές περιγράφονται αναλυτικά παρακάτω.

Ατομική αξιολόγηση ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών Βάσει ποιοτικού αποτελέσματος Η εγκυρότητα (validity), και επακόλουθη αξιοπιστία, των ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών βασίζεται στη δυνατότητά τους να διαχωρίσουν τα άτομα που ήδη έχουν προσβληθεί από το υπό μελέτη νόσημα από εκείνα που είναι υγιή. ΣυPaediatriki 2010;73:231-235

Πίνακας 1. Υποθετική κατανομή παιδιών που παραπέμπονται για διαγνωστικό έλεγχο Αποτέλεσμα δοκιμασίας Θετικό αποτέλεσμα Αρνητικό αποτέλεσμα

Παιδιά με νόσο

Παιδιά χωρίς νόσο

A Β (Αληθώς Θετικά) (Ψευδώς Θετικά) C D (Ψευδώς Αρνητικά) (Αληθώς Αρνητικά)

γκεκριμένα, η εγκυρότητα των δοκιμασιών βασίζεται στην ευαισθησία (sensitivity) και την ειδικότητά (specificity) τους, οι οποίες και τις χαρακτηρίζουν. Ως ευαισθησία μιας δοκιμασίας ορίζεται η δυνατότητά της να ταυτοποιήσει ορθά τα παιδιά που πραγματικά νοσούν. Συγκεκριμένα, η ευαισθησία δοκιμασίας υπολογίζεται από το ποσοστό των πραγματικών ασθενών που βρέθηκαν να έχουν θετικό αποτέλεσμα με την εφαρμογή της. Αντίθετα, η ειδικότητα δοκιμασίας ορίζεται ως η ικανότητά της να προσδιορίσει τα παιδιά που πραγματικά δεν νοσούν. Με άλλα λόγια, η ειδικότητα δοκιμασίας εκφράζει την αναλογία των υγιών παιδιών που είχαν αρνητικό αποτέλεσμα κατά την εφαρμογή της. Σημειώνεται ότι η ευαισθησία και η ειδικότητα δεν επηρεάζονται από τον επιπολασμό της νόσου ή/και την αναλογία των πασχόντων προς τους μη πάσχοντες στον πληθυσμό της μελέτης. Στον Πίνακα 1 παρουσιάζεται η υποθετική κατανομή παιδιών που παραπέμπονται για διαγνωστικό έλεγχο βάσει μιας δοκιμασίας. Βάσει της υποθετικής κατανομής στον Πίνακα 1, η ευαισθησία υπολογίζεται ως εξής: Ευαισθησία (%) = [A/(A+C)] x 100. Επιπλέον, η ειδικότητα υπολογίζεται ως: Ειδικότητα (%) = [D/(B+D)] x 100. Σημειώνεται ότι για τον υπολογισμό της ευαισθησίας και της ειδικότητας ανιχνευτικής δοκιμασίας θα πρέπει να έχει εφαρμοστεί μια έγκυρη διαγνωστική προσέγγιση, βάσει δοκιμής χρυσού κανόνα (gold standard) για τον έγκυρο διαχωρισμό του υπό μελέτη πληθυσμού παιδιών σε πάσχοντα ή μη από την υπό μελέτη νόσο. Οι τιμές της ευαισθησίας και της ειδικότητας της υπό μελέτη δοκιμασίας είναι επιθυμητό να προσεγγίζουν το 100%. Παρότι η υπό μελέτη δοκιμασία πρέπει να έχει υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα ταυτόχρονα, όταν αυτό δεν συμβαίνει, το βάρος επιλογής ανάμεσα στις δύο αυτές παραμέτρους καθορίζεται από τα χαρακτηριστικά της νόσου, όπως π.χ. η ανάγκη έγκαιρης περίθαλψης και δευτερογενούς πρόληψης. Συγκεκριμένα, η χαμηλή ευαισθησία μιας δοκιμασίας συνεπάγεται αυξημένο ποσοστό ασθενών με

233

Aξιολόγηση ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών

Βάσει ποσοτικού αποτελέσματος Σε περίπτωση κατά την οποία οι ανιχνευτικές ή διαγνωστικές δοκιμασίες υπό μελέτη αποφέρουν ποσοτικά αποτελέσματα, η αξιολόγηση της αξιοπιστίας τους επιβάλλει τον ορισμό διαχωριστικής τιμής (cut-off value), βάσει της οποίας το αποτέλεσμα της δοκιμασίας ορίζεται ως θετικό ή αρνητικό. Δυστυχώς, συνήθως ο ορισμός διαχωριστικής τιμής τεκμηριώνεται δύσκολα και μετά από πολλαπλές πολυκεντρικές μελέτες, δεδομένου ότι, εάν αυτή οριστεί σε υψηλό επίπεδο τότε ένα μέρος των πασχόντων μπορεί να εκτιμηθεί ότι είναι υγιείς, αυξανομένου κατ΄ αυτόν τον τρόπο του ποσοστού των ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων, οπότε η δοκιμασία θα έχει χαμηλή ευαισθησία. Αντίθετα, ο ορισμός της διαχωριστικής τιμής σε εσφαλμένα χαμηλό επίπεδο συνεπάγεται αύξηση του ποσοστού των ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων και, συνεπώς, μείωση της ειδικότητας της ελεγχόμενης δοκιμασίας. Προς αξιολόγηση και προσδιορισμό της διαχωριστικής τιμής ποσοτικών δοκιμασιών μπορούν να χρησιμοποιηθούν οι καμπύλες ROC (Receiver Operating Characteristic Curves). Οι καμπύλες αυτές αναπαριστούν γραφικά τη συσχέτιση της ευαισθησίας (άξονας y) προς το ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων, δηλαδή τη συμπληρωματική της ειδικότητας τιμή (άξονας x) της δοκιμασίας υπό μελέτη. Κατ΄ αυτόν τον τρόπο απεικονίζεται η επίδραση της αλλαγής της διαχωριστικής τιμής στην ευαισθησία και ειδικότητα της δοκιμασίας. Συγκεκριμένα, αύξηση της διαχωριστικής τιμής της δοκιμασίας επιφέρει αυξημένη ευαισθησία και μειωμένη ειδικότητα και, συνεπώς, αύξηση των ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων.

1 Eυαισθησία

ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα, δηλαδή πάσχοντες, οι οποίοι με την εφαρμογή της συγκεκριμένης δοκιμασίας καθησυχάζονται εσφαλμένα ότι είναι υγιείς. Οι επιπτώσεις στην περίπτωση αυτή είναι ανεπιθύμητες, ιδιαίτερα εφόσον η νόσος εκδηλώνεται με ήπια, μη ειδικά κλινικά συμπτώματα, οπότε προσφέρεται η δυνατότητα πρώιμης και αποτελεσματικής αντιμετώπισης, χωρίς την οποία έχει δυσμενή πρόγνωση. Αντίθετα, η χαμηλή ειδικότητα μιας δοκιμασίας συνεπάγεται αυξημένο ποσοστό εξεταζομένων με ψευδώς θετικά αποτελέσματα, δηλαδή μη πάσχοντες, οι οποίοι εσφαλμένα θεωρούνται ότι νοσούν. Οι επιπτώσεις στην περίπτωση αυτή συνίστανται στην ανάγκη επιπλέον διαγνωστικών εξετάσεων, στις οποίες υποβάλλονται οι ασθενείς, οι οποίοι χαρακτηρίσθηκαν εσφαλμένα, με κατ’ επέκταση συνέπεια το επιπλέον οικονομικό κόστος που επιφέρεται στο ευρύτερο υγειονομικό σύστημα.

0,8 0,6

Δοκιμασία Α Δοκιμασία Β

0,4 0,2 0

0

0,25

0,5 0,75 1-Ειδικότητα

1

Εικόνα 1. Καμπύλες ROC για την ατομική και συγκριτική αξιολόγηση δύο δοκιμασιών.

Η καμπύλη ROC απεικονίζει την πιθανότητα θετικού αποτελέσματος σε ασθενείς (ευαισθησία), ως προς εκείνη θετικού αποτελέσματος σε μη πάσχοντες (ψευδώς θετικό αποτέλεσμα). Υποσημειώνεται ότι γραμμική συσχέτιση (indifference line) της καμπύλης ROC υποδηλώνει την έλλειψη σαφούς διαχωριστικής τιμής. Συνεπώς, επιθυμητή καμπύλη ROC είναι εκείνη που διαφέρει το μέγιστο από την προαναφερόμενη γραμμική συσχέτιση, δημιουργώντας έτσι τη μεγαλύτερη δυνατή επιφάνεια υπό την καμπύλη. Προς προσδιορισμό της βέλτιστης διαχωριστικής τιμής της υπό μελέτη ποσοτικής δοκιμασίας θα επιλεγεί το σημείο εκείνο που είναι πλησιέστερα στα αριστερά της διαγωνίου του διαγράμματος, δηλαδή την ποσοτική τιμή της δοκιμασίας, η οποία σχετίζεται με την υψηλότερη ευαισθησία και μικρότερη πιθανότητα ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων. Στην Εικόνα 1 παρουσιάζονται οι καμπύλες ROC δύο υποθετικών διαγνωστικών δοκιμασιών. Όπως προαναφέρθηκε, όσο μεγαλύτερη είναι η επιφάνεια υπό την καμπύλη τόσο μεγαλύτερη είναι η διαγνωστική αξία της ελεγχομένης δοκιμασίας, δεδομένου ότι συνεπάγεται υψηλότερη ευαισθησία και χαμηλότερη πιθανότητα ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων (1-ειδικότητα). Κατ΄ αυτόν τον τρόπο απεικονίζεται η υπεροχή της δοκιμασίας Α έναντι της δοκιμασίας Β, ως προς την διαγνωστική ικανότητα του υπό μελέτη νοσήματος.

Συγκριτική αξιολόγηση ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών Με την ύπαρξη όλο και περισσότερων ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών, η σύγκριση των αποτελεσμάτων αυτών και της αξιοπιστίας τους είναι ολοένα και πιο συχνά επιθυμητή. Επιπρόσθετα, θεμιτή είναι η αξιολόγηση του κατά πόσο τα αποτελέσματα δύο δοκιμασιών συμφωνούν πλέον του αναμενομένου μόνο λόγω τύχης. Η αξιολόγηση της συμφωνίας δύο ή περισσότερων δοκιμασιών, επιτρέπεται με χρήση του δείκτη κάππα (kappa statistic). Παιδιατρική 2010;73:231-235

234

Ε. Κριτσέλη και συν.

Πίνακας 2. Υποθετική κατανομή αποτελεσμάτων δύο διαγνωστικών δοκιμασιών

Δοκιμασία Α Θετικό Αρνητικό αποτέλεσμα αποτέλεσμα

Θετικό αποτέλεσμα Αρνητικό αποτέλεσμα

Δοκιμασία Β

A C

B D

Το ποσοστό παρατηρούμενης συμφωνίας (ΠΠΣ, percent agreement) δύο διαγνωστικών δοκιμασιών υπολογίζεται βάσει του Πίνακα 2 ως: ΠΠΣ=[(A+D)/(A+B+C+D)] x 100%. Με το δείκτη κ αξιολογείται η πιθανότητα ορθής συμφωνίας δύο δοκιμασιών. Ο δείκτης αυτός υπολογίζεται ως εξής: κ=[(ΠΠΣ)-(ΠΑΣ)]/[(100%-ΠΑΣ)], όπου ως ΠΑΣ ορίζεται το ποσοστό αναμενόμενης συμφωνίας. Με αυτόν τον τρόπο ο δείκτης κ εκφράζει το βαθμό συμφωνίας δύο δοκιμασιών που υπερβαίνει τον αναμενόμενο λόγω τύχης. Οι πιθανές τιμές του δείκτη κ ενδέχεται να κυμαίνονται από 0 ως 1, όπου κ=0 υποδηλώνει ότι η συμφωνία των δοκιμασιών δεν υπερβαίνει εκείνη λόγω τύχης, ενώ κ=1 υποδηλώνει πλήρη συμφωνία των δοκιμασιών. Η περαιτέρω ερμηνεία των τιμών του δείκτη κ περιγράφεται αναλυτικά στον Πίνακα 3, στον οποίο αναλύεται και ερμηνεύεται η συμφωνία μεταξύ δύο ποιοτικών ανιχνευτικών ή διαγνωστικών δοκιμασιών βάσει του δείκτη κ.

Εκτίμηση της χρησιμότητας διαγνωστικών δοκιμασιών Η εκτίμηση της χρησιμότητας των υπό μελέτη ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών είναι κυρίας σημασίας για την ιατρική πράξη. Σκοπός αυτής είναι η αξιολόγηση της εγκυρότητας των αποτελεσμάτων ως προς την τυχόν ύπαρξη νόσου. Επιπλέον, η εκτίμηση της χρησιμότητας δοκιμασιών ενδέχεται να ωφελήσει τόσο τον ασθενή όσο και το σύστημα υγείας, με την επιλογή των δοκιμασιών Πίνακας 3. Βαθμός συμφωνίας βάσει του δείκτη συμφωνίας κ Εύρος τιμών του δείκτη κ Συμφωνία μεταξύ δοκιμασιών υπό μελέτη κ=0 0< κ ≤0,20 0,21≤ κ ≤0,40 0,41≤ κ ≤0,60 0,61≤ κ ≤0,80 0,81≤ κ <1 κ=1

Paediatriki 2010;73:231-235

Έλλειψη συμφωνίας Μικρή συμφωνία Επαρκής συμφωνία Ενδιάμεση συμφωνία Ουσιαστική συμφωνία Καλή συμφωνία Πλήρης συμφωνία

εκείνων που εκτιμούν ακριβέστερα την ύπαρξη ή μη νόσου. Προς εκτίμηση της χρησιμότητας δοκιμασιών αξιολογείται η διαγνωστική αξία τους, τόσο επί θετικού όσο και αρνητικού αποτελέσματος. Επί θετικού αποτελέσματος ελεγχομένης δοκιμασίας, σκόπιμη είναι η εκτίμηση του εάν ο εξεταζόμενος πράγματι νοσεί. Με τη θετική διαγνωστική αξία (positive predictive value) εκτιμάται η αναλογία των εξεταζόμενων, οι οποίοι νοσούν και στους οποίους το αποτέλεσμα της υπό αξιολόγηση δοκιμασίας είναι θετικό και, βάσει του Πίνακα 1 υπολογίζεται ως εξής: [A/(A+B)] x 100%. Κατ’ επέκταση, η θετική διαγνωστική αξία εκφράζει το ποσοστό των αληθώς θετικών αποτελεσμάτων επί του συνόλου των ατόμων με θετικό εύρημα της δοκιμασίας υπό μελέτη. Αντίθετα, η αρνητική διαγνωστική αξία (negative predictive value) στοχεύει στην εκτίμηση της αναλογίας των εξεταζομένων με αρνητικό αποτέλεσμα που πράγματι δεν νοσούν και υπολογίζεται βάσει του Πίνακα 1 ως: [D/(C+D)] x 100%. Με τους απλούς αυτούς υπολογισμούς εκτιμάται η πιθανότητα ενός ατόμου να πάσχει ή μη, δοθέντος του αποτελέσματος της δοκιμασίας. Εξυπακούεται, βέβαια, ότι οι διαγνωστικές αξίες εξαρτώνται από τον επιπολασμό του υπό μελέτη νοσήματος και την ειδικότητα της υπό αξιολόγηση δοκιμασίας. Τέλος, το πηλίκο πιθανοφάνειας (likelihood ratio) εκφράζει την πιθανότητα της διάγνωσης μιας νόσου, δοθέντος του θετικού αποτελέσματος της υπό αξιολόγηση δοκιμασίας. Δηλαδή, εκφράζει το πηλίκο της πιθανότητας θετικού αποτελέσματος αν ο εξεταζόμενος νοσεί, προς εκείνην θετικού αποτελέσματος, εάν ο εξεταζόμενος δεν νοσεί. Το πηλίκο πιθανοφάνειας υπολογίζεται βάσει του τύπου: Πηλίκο Πιθανοφάνειας = Ευαισθησία/(1-Ειδικότητα). Εάν η τιμή του λόγου πιθανοφάνειας είναι μεγαλύτερη από τη μονάδα, τότε εκτιμάται ότι το θετικό εύρημα της δοκιμασίας είναι ίσες φορές πιθανότερο να βρεθεί σε πάσχοντα. Με αυτόν τον τρόπο, ο αυξημένος λόγος πιθανοφάνειας ενισχύει την χρησιμότητα της υπό μελέτη δοκιμασίας. Ανάλογοι υπολογισμοί και αξιολογήσεις μπορούν να γίνουν και επί αρνητικού αποτελέσματος της δοκιμασίας.

Συμπεράσματα H πρώιμη και αξιόπιστη ανίχνευση και διάγνωση νοσημάτων συνεισφέρει στη βελτίωση της υγείας και ποιότητας ζωής των παιδιατρικών ασθενών. Η αξιολόγηση της αξιοπιστίας των ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών είναι κύριας σημασίας στη σύγχρονη κλινική παιδιατρική, ιδιαίτερα σε

235

Aξιολόγηση ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών

μια εποχή όπου αναπτύσσονται και διατίθενται συνεχώς νέες μέθοδοι με στόχο την πρώιμη διάγνωση νοσημάτων. Η συγκριτική αξιολόγηση ανιχνευτικών και διαγνωστικών δοκιμασιών και η επακόλουθη εφαρμογή τους στην κλινική, είναι ζωτικής σημασίας στην καθημερινή πράξη για τον κλινικό παιδίατρο.

Βιβλιογραφία

1. Τριχόπουλος Δ. Γενική και Κλινική Επιδημιολογία. Αθήνα: Εκδόσεις Παρισιάνος, 1998.

2. Carvounis CP. Handbook of Biostatistics: a review and text. New York, USA: The Parthenon Publishing Group Inc; 2000.

3. Gordis L. Epidemiology. Pennsylvania, USA: WB Saunders Company; 1996.

4. Petrie Α. & Sabin C. Medical Statistics at a Glance, Second Edition. Oxford, UK: Blackwell Publishing Ltd; 2005.

5. Rothman KJ, Greenland S. Modern Epidemiology, Second Edition. Pennsylvania, USA: Lippincott Williams & Wilkins; 1998.

6. Szklo M, Nieto FJ. Epidemiology: Beyond the Basics.

Maryland, USA: Aspen Publishers; 2000.

Παιδιατρική 2010;73:231-235

236

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ

CLINICAL QUIZ

Παιδί με μαύρη γλώσσα Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Αλεξανδρούπολης Aλληλογραφία: Ελπιδοφόρος Μανταδάκης emantada@med.duth.gr Παιδιατρική Κλινική, Π.Γ.Ν. Αλεξανδρούπολης, 68 100, Αλεξανδρούπολη

Paediatrics Clinic, General University Hospital of Alexandroupolis Correspondence: Elpidoforos Mantadakis emantada@med.duth.gr Paediatrics Clinic, General University Hospital of Alexandroupolis, 68 100, Alexandroupolis, Greece

Ε. Μανταδάκης, Μ. Σιτζίμη, Σ. Θωμαΐδης, Α. Χατζημιχαήλ

Child with black tongue Ε. Mantadakis, Μ. Sitzimi, S. Thomaidis, A. Chatzimichail Κορίτσι 6 ετών προσήλθε στο τμήμα επειγόντων περιστατικών του νοσοκομείου μας λόγω βήχα και πυρετού ως 39°C από 4-ημέρου. Κατά την αντικειμενική εξέταση παρουσίαζε φυσιολογικά ζωτικά σημεία, εξέρυθρο φάρυγγα και ελαττωμένο αναπνευστικό ψιθύρισμα στο δεξιό ημιθωράκιο, με συνοδό αμβλύτητα κατά την επίκρουση. Η ακτινογραφία θώρακα ανέδειξε πνευμονία δεξιού κάτω λοβού, λόγω της οποίας εισήχθη στο νοσοκομείο για ενδοφλέβια θεραπεία με αμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη. Ο πυρετός υποχώρησε την 3η ημέρα νοσηλείας και η ασθενής εξήλθε σε άριστη κατάσταση 4 ημέρες αργότερα για να συμπληρώσει 10ήμερη αντιβιοτική

θεραπεία με αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ από του στόματος. Κατά τον κλινικό επανέλεγχο μία εβδομάδα μετά την έξοδο βρέθηκαν φυσιολογικά ζωτικά σημεία και μαύρος χρωματισμός της γλώσσας (Εικόνα), χωρίς συνοδό τραχηλική λεμφαδενοπάθεια ή άλλα συμπτώματα. Ποια είναι η πιθανότερη διάγνωση;

Πιθανές διαγνώσεις: 1. Μελάνωμα γλώσσας 2. Λευκοπλακία 3. Νόσος Addison 4. Μαύρη τριχωτή γλώσσα 5. Σύνδρομο Peutz-Jegher’s

Εικόνα. Φωτογραφία της γλώσσας της ασθενούς, με τη χαρακτηριστική μαύρη απόχρωση.

H απάντηση στη σελ. 241 Paediatriki 2010;73:236,241

ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ NEWS FROM THE INTERNET

237

Θέματα Παιδιατρικής Νεφρολογίας στην «Παιδιατρική» Μ. Γαρατζιώτη

Α΄ Παιδιατρική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία»

Τopics of Paediatric Nephrology in “Paediatriki” M. Garatzioti Οι πρόσφατες εξελίξεις στην παιδιατρική νεφρολογία απετέλεσαν θέματα δημοσιεύσεων στην «Παιδιατρική». Πολλές από αυτές τις δημοσιεύσεις περιέχονται στην ιστοσελίδα του περιοδικού και θα μπορούσαν να αποτελέσουν πολύτιμο εκπαιδευτικό υλικό, αν ήταν δυνατό να χαρτογραφηθούν. Παρακάτω ακολουθεί μία ανασκόπηση της σχετικής αρθρογραφίας των 5 τελευταίων ετών, στην οποία μπορεί κανείς να έχει απευθείας πρόσβαση πληκτρολογώντας τον αντίστοιχο ηλεκτρονικό σύνδεσμο που παρατίθεται. Με τον τρόπο αυτό αποκτά κάθε ενδιαφερόμενος μία δικτυακή πρόσβαση σε 22 δημοσιεύσεις, με τις σύγχρονες απόψεις, τάσεις και προβληματισμούς στον τομέα της παιδιατρικής νεφρολογίας, η οποία θα μπορεί να ανανεώνεται με την προσθήκη των θεμάτων των τευχών που θα ακολουθήσουν. Οι κύριες ενότητες στις οποίες εντάσσονται τα μέχρι σήμερα δημοσιευμένα θέματα είναι οι ουρολοιμώξεις και οι συγγενείς ανωμαλίες ουροποιητικού, η νεφρολιθίαση, οι σωληναριακές διαταραχές, οι σπειραματοπάθειες, η γενετική του νεφρού και σύνδρομα με προσβολή του ουροποιητικού.

Αλληλογραφία: Μαρία Γαρατζιώτη maria.garatzioti@gmail.com Α΄ Παιδιατρική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία» 11527 Αθήνα

1st Paediatric Clinic, Children’s Hospital “Agia Sofia” Correspondence: Maria Garatzioti maria.garatzioti@gmail.com 1st Paediatric Clinic, Children’s Hospital “Agia Sofia” 11527 Athens, Greece

Ουρολοιμώξεις και συγγενείς ανωμαλίες ουροποιητικού Σχετικά με τις ουρολοιμώξεις και τις συγγενείς ανωμαλίες του ουροποιητικού συστήματος, που συχνά απασχολούν κάθε παιδίατρο, αναλύονται θέματα διαφορικής διάγνωσης, διερεύνησης, απεικόνισης και αντιμετώπισης, ενώ περιλαμβάνονται επίσης ερευνητικές εργασίες, πρόσφατη βιβλιογραφική ενημέρωση και τρία ενδιαφέροντα κλινικά κουίζ.

- Διερεύνηση παιδιών με ουρολοίμωξη: Συστάσεις της Ελληνικής Ομάδας Εργασίας Παιδιατρικής Νεφρολογίας Α. Σιώμου, Φ. Παπαχρήστου, Α. Μητσιώνη, Α. Καπόγιαννης, Φ. Κομιανού, Κ. Κολλιός, Μ. Μπιτσώρη, Ν. Πρίντζα, Β. Ασκητή, Κ. Στεφανίδης. [Παιδιατρική 2009;72(5):340-350] http://www.e-child.gr/sites/default/files/Anaskopisi340-350.pdf

- Νεότερα δεδομένα σχετικά με την απεικονιστική διερεύνηση των ουρολοιμώξεων στην παιδική ηλικία Α. Σιώμου, Κ. Στεφανίδης. [Παιδιατρική 2007;70(6):436-444] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2007_70_p_436_444.pdf

- Αξιολόγηση του κινδύνου ουρολοίμωξης σε εμπύρετα βρέφη χωρίς εμφανή εστία λοίμωξης Σ. Φούζας, Α. Φασουλή, Δ. Αδαμίδης, Κ. Τζελέπης, Ι. Μπακοπούλου, Α. Παπαδοπούλου, Δ. Ζαφειρακόπουλος. [Παιδιατρική 2007;70(3):221-226] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2007_70_p_221_226.pdf

Παιδιατρική 2010;73:237-240

238

ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ - Η ιντερλευκίνη-8 (IL-8) των ούρων ως διαγνωστικός δείκτης της κυστεοουρητηρικής παλινδρόμησης σε παιδιά ηλικίας κάτω του έτους - Ερευνητική Εργασία Μ. Μπιτσώρη, Ε. Γαλανάκης, Ε. Δημητρίου, Χ. Γιαννακοπούλου, Ν.Α. Καρκαβίτσας, Μ. Καλμαντή. [Παιδιατρική 2007;70(3):199-204] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2007_70_p_199_204.pdf

- Ουρολοιμώξεις: αντιβιοτικά από το στόμα ή ενδοφλέβια (Σύντομα παιδιατρικά νέα) Ε. Γαλανάκης. [Παιδιατρική 2007;70(6):494] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2007_70_p_494_495.pdf

- Ουρολοιμώξεις και χημειοπροφύλαξη, Κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση και χημειοπροφύλαξη, Έγκαιρη αντιμετώπιση της πυελονεφρίτιδας και νεφρική ουλή, Ουρολοιμώξεις στα παιδιά: αλλαγή του εννοιολογικού μοντέλου, Κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση και γενετική προδιάθεση (Σύντομα παιδιατρικά νέα) M. Μπιτσώρη. [Παιδιατρική 2009;72(4):318-319] http://www.e-child.gr/sites/default/files/News%20In%20Brief.pdf

- Diagnosis and management of obstructive uropathy in infants A. M. Becker, M. Baum. [Παιδιατρική 2007;70(5):350-360] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2007_70_p_350_360.pdf

- Κλινικό Κουίζ: Προγεννητική διάταση πυελοκαλυκικού (Μεγακαλύκωση – Νόσος του Puigvert) Δ. Σιαπέρα, Α. Μητσιώνη, Κ. Στεφανίδης. [Παιδιατρική 2006;69(4):323-326] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2006_69_p_323_326.pdf

- Κλινικό Κουίζ: Νεογνό με ανουρία (Νεφρική σωληναριακή δυσγένεση) Κ. Στεφανίδης, Α. Σιώμου. [Παιδιατρική 2005; 68(3):240, 243-244] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2005_68_No3_P240_243_244.pdf

- Κλινικό Κουίζ: Αγόρι 8 ετών με αιματουρία (σύνδρομο καρυοθραύστη) Κ. Στεφανίδης, Β. Ασκητή. [Παιδιατρική 2007;70(1):75,78-79] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2007_70_p_75_78_79.pdf

Σωληναριακές διαταραχές - Νεφρολιθίαση Υπό τον τίτλο αυτό είναι διαθέσιμα δύο άρθρα, το ένα εκ των οποίων με τη μορφή κλινικής περίπτωσης, σχετικά με διαταραχές του νεφρικού σωληναρίου που προβάλλουν ως ηλεκτρολυτικές διαταραχές, καθώς και ένας αλγόριθμος διερεύνησης παιδιών με νεφρολιθίαση, με στόχο την αποσαφήνιση της αιτιολογίας και τη χορήγηση της κατάλληλης θεραπείας.

- Κλινικό Κουίζ: Βρέφος με υποκαλιαιμική υποχλωραιμική μεταβολική αλκάλωση και απώλεια βάρους. Α. Χατζηπαναγής, Κ. Στεφανίδης. [Παιδιατρική 2005;68(6):461, 464-466] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Pediatriki_2005_68_No6_P461_464_466.pdf Paediatriki 2010;73:237-240

NEWS FROM THE INTERNET

239

- Ψευδοϋποαλδοστερονισμός τύπου 1 σε βρέφος Χ. Δασκαλοποΰλου, θ. Τσεκουρά, Α. Τσιλιμιγκάκη. [Παιδιατρική 2009;72(1):51-54] http://www.e-child.gr/sites/default/files/pages%2051-54_0.pdf

- Διερεύνηση του παιδιού με νεφρολιθίαση Κ. Κολλιός, Κ. Στεφανίδης. [Παιδιατρική 2009;72(4):241-251] http://www.e-child.gr/sites/default/files/Pages%20241-251%20from%20PAIDIATRIKH_%20JulAug%202009.pdf

Σπειραματοπάθειες Στους συνδέσμους που ακολουθούν περιέχονται στοιχεία ανοσολογίας στο νεφρωσικό σύνδρομο, περιγραφή της οντότητας και της προσέγγισης της IgA νεφροπάθειας και παρουσίαση δύο περιπτώσεων ουραιμικού - αιμολυτικού συνδρόμου.

Νεφρωσικό σύνδρομο - Διερεύνηση της διαταραχής στην ισορροπία μεταξύ τύπου-1 και τύπου-2 ανοσιακής απάντησης στο κορτικοευαίσθητο νεφρωσικό σύνδρομο - Απουσία σχέσης προς ατοπία – Ερευνητική Εργασία Ν. Πρίτζα, Φ. Παπαχρήστου, Β. Τζιμούλη, Ά. Ταπάρκου, Φ. Κανακούδη-Τσακαλίδου. [Παιδιατρική 2007;70(3):192-198 ] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2007_70_p_192_198.pdf

IgA νεφροπάθεια - IgA νεφροπάθεια στα παιδιά Α. Μητσιώνη. [Παιδιατρική 2005; 68(1):8-17] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2005_68_No1_P8_17.pdf

Ουραιμικό - αιμολυτικό σύνδρομο - Σποραδικό αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο από E. coli O157:H7: περιγραφή 3 περιπτώσεων K. Κεφάλα-Αγοροπούλου, Ν. Πρίντζα, Ε. Pοηλίδης, Κ. Δ. Κολλιός, Σ. Σαραφίδου, Α. Πλατνάρης, Α. Κανσουζί-Κανακούδη. [Παιδιατρική 2009;72(4):302-307] http://www.e-child.gr/sites/default/files/Pages%20302-307from%20PAIDIATRIKH_%20Jul-Aug%202009-7.pdf

- Aιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο σε βρέφος με πνευμονιοκοκκική πνευμονία: περιγραφή περίπτωσης. Α. Πρεζεράκου, Ι. Παπαδάτος, Δ. Γκιώνης, Π. Μπόνου, Κ. Στεφανίδης. [Παιδιατρική 2009; 72(4):308-312] http://www.e-child.gr/sites/default/files/Pages308-312%20from%20PAIDIATRIKH_%20Jul-Aug%20 2009-8.pdf Παιδιατρική 2010;73:237-240

240

ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ Γενετική ουροποιητικού, σύνδρομα με προσβολή των νεφρών Εκτεταμένη έρευνα έχει γίνει στον τομέα της γενετικής και της εμβρυογενετικής προέλευσης διαταραχών και ανωμαλιών του ουροποιητικού συστήματος που μπορούν να εκδηλωθούν από την ενδομήτριο ζωή έως και την παιδική ηλικία, με μη ειδική συμπτωματολογία. Όσα περισσότερα γνωρίζει ο κλινικός ιατρός, τόσο καλύτερα μπορεί να ανταποκριθεί στην πρόκληση να αναγνωρίσει τις παραπάνω διαταραχές, ώστε να προστατεύσει ει δυνατόν τον ασθενή του από την αναμενόμενη εξέλιξη ή τις συνοδές διαταραχές.

- Γονίδια και μηχανισμοί στην ανάπτυξη των νεφρών Π.Π. Πέτρου. [Παιδιατρική 2006;69(4):255-267] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2006_69_p_255_267.pdf

- Gene therapy for the kidney using viral vectors T. Akbulut, F. Park. [Παιδιατρική 2008;71(3):177-185] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2008_71_p_177_185.pdf

- Genetic heterogeneity of vesicoureteric reflux: insights from mouse models, I.J. Murawski, I.R. Gupta. [Παιδιατρική 2007;70(6):428-435] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2007_70_p_428_435.pdf

- Schimke ανοσοοστική δυσπλασία. Περιγραφή περίπτωσης και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Σ. Ψώνη, Ε. Γεωργάκη, Α. Καπόγιαννης, Α. Σαλαβούρα, Μ. Κανάριου, Φ. Σότσιου, Ε. Φρυσίρα. [Παιδιατρική 2006;69(1):52-58] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2006_69_P52_58.pdf

- Σύνδρομο Rubinstein-Taybi Σ. Τόγκα, Μ. Μαυρίκου, Π. Νέου, Λ. Σταμογιάννου. [Παιδιατρική 2006; 69(5):385-389] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2006_69_p_385_389.pdf

Ελπίζουμε ότι τα παραπάνω θα αποτελέσουν την αρχή καταγραφής χρήσιμων εργασιών, που θα συνεχιστεί με ανάλογες δημοσιεύσεις και άλλων υποειδικοτήτων.

Paediatriki 2010;73:237-240

CLINICAL QUIZ

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ

241

Απάντηση Διάγνωση: Μαύρη τριχωτή γλώσσα Η μαύρη τριχωτή γλώσσα (lingua villosa nigra ή black hairy tongue) είναι μια καλοήθης ανωμαλία προκαλούμενη από αντιδραστική υπερτροφία και επιμήκυνση των τριχοειδών (νηματοειδών) θηλών (filiform papillae) της γλώσσας (1). Η διαταραχή οφείλεται σε ανώμαλη αποφολίδωση με συνοδό εναπόθεση χρωστικής ανάμεσα στις προαναφερθείσες γλωσσικές θηλές (1,2). Αν και ο ακριβής αιτιοπαθογενετικός μηχανισμός δεν είναι γνωστός, η κακή στοματική υγιεινή, τα ευρέως φάσματος αντιβιοτικά (3-5), τα αντιψυχωσικά (6), το υποσαλικυλικό βισμούθιο (7), η μεθυλντόπα (8), τα per os σκευάσματα σιδήρου, η ακτινοβολία κεφαλής και τραχήλου, το κάπνισμα (9) και η εκτεταμένη κατανάλωση καφέ και τσαγιού έχoυν ενοχοποιηθεί για την εμφάνισή της. Μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία, αν και είναι εξαιρετικά σπάνια στα βρέφη (10). Οι ασθενείς είναι τυπικά ασυμπτωματικοί, αν και σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί να εμφανίσουν κακοσμία στόματος ή διαταραχές γεύσης. Διακοπή ή περιορισμός των δυνητικά εμπλεκόμενων φαρμάκων ή συνηθειών συχνά επαρκούν για την υποχώρηση της βλάβης. Στη δική μας ασθενή, η χρήση ευρέως φάσματος αντιβιοτικών, ιδιαίτερα του συνδυασμού αμοξυκιλλίνης/κλαβουλανικού, ήταν κατά πάσα πιθανότητα υπεύθυνη για την εμφάνιση της μαύρης τριχωτής γλώσσας, δεδομένου ότι το κλινικό αυτό εύρημα δεν υπήρχε κατά την έξοδο της ασθενούς από το νοσοκομείο. Δόθηκαν οδηγίες για βούρτσισμα της γλώσσας με μαλακή οδοντόβουρτσα, καθώς και χρήση στοματικής γέλης μικοναζόλης 5 φορές ημερησίως, αν και ο ρόλος της στοματικής καντιντίασης στην παθογένεση της μαύρης τριχωτής γλώσσας δεν είναι ξεκάθαρος (11). Σε επανέλεγχο μετά από μία εβδομάδα, ο μελανός χρωματισμός της γλώσσας είχε πλήρως υποχωρήσει. Όλα

τα άλλα αίτια μαύρης τριχωτής γλώσσας που αναφέρονται ως πιθανές διαγνώσεις απορρίπτονται με βάση το ιστορικό, τη φυσιολογική κατά τα λοιπά συστήματα αντικειμενική εξέταση και την κλινική πορεία της ασθενούς με την ταχύτατη υποχώρηση του ευρήματος. Βιβλιογραφία

1. Waggoner WC, Volpe AR. Lingua villosa nigra--a review of black hairy tongue. J Oral Med 1967;22:18-21.

2. S arti GM, Haddy RI, Schaffer D, Kihm J. Black hairy tongue. Am Fam Physician. 1990;41:1751-1755.

3. Katz J, Barak S, Shemer J, Langevitz P, Livneh A. Black tongue associated with minocycline therapy.

Arch Dermatol 1995;131:620.

4. Greco S, Mazzaglia G, Caputi AP, Pagliaro L. Glossitis, stomatitis, and black tongue with lansoprazole plus clarithromycin and other antibiotics. Ann Pharmacother 1997;31:1548.

5. Pigatto PD, Spadari F, Meroni L, Guzzi G. Black hairy tongue associated with long-term oral erythromycin use. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;22:12691270.

6. T amam L, Annagur BB. Black hairy tongue associated with olanzapine treatment: a case report. Mt Sinai J Med 2006;73:891-894.

7. C ohen PR. Black tongue secondary to bismuth subsalicylate: case report and review of exogenous causes of macular lingual pigmentation. J Drugs Dermatol 2009;8:1132-1135.

8. Brody HJ, Cohen M. Black tongue secondary to methyldopa therapy. Cutis 1986;38:187-188.

9. Taybos G. Oral changes associated with tobacco use.

Am J Med Sci 2003;326:179-182.

10. Poulopoulos AK, Antoniades DZ, Epivatianos A, Grivea IN, Syrogiannopoulos GA. Black hairy tongue in a 2-month-old infant. J Paediatr Child Health. 2008; 44:377-379.

11. Wolf IJ. Black tongue moniliasis. Pediatrics 1970; 46:975.

Παιδιατρική 2010;73:236,241

242

Απαντήσεις του Quiz για το άρθρο «Προγεννητική υδρονέφρωση: νεότερες απόψεις»: 1. (Γ) Σε βρέφη με προγεννητική υδρονέφρωση, συγγενείς ανωμαλίες του ουροποιητικού ανευρίσκονται περίπου στο 1/3 των περιπτώσεων.

2. (Γ) Θετική συσχέτιση με την παραμονή της υδρονέφρωσης μετά τη γέννηση και την αναγκαιότητα χειρουργικής παρέμβασης έχει η ανεύρεση προσθιοπίσθιας διαμέτρου νεφρικής πυέλου >10 mm στο 3ο τρίμηνο της κύησης.

3. (Α, Γ, Δ) Η κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση που διαπιστώνεται λόγω προγεννητικής υδρονέφρωσης: είναι πιο συχνή στα αγόρια· είναι μεγάλου βαθμού συχνότερα στα αγόρια· συχνά συνοδεύεται από συγγενή νεφρική υποπλασία/δυσπλασία.

4. (Β) Η ιδιοπαθής προγεννητική υδρονέφρωση υποχωρεί στο μεγαλύτερο ποσοστό έως την ηλικία των 2 ετών 5. (Α) Σε σοβαρή αμφοτερόπλευρη προγεννητική υδρονέφρωση στο 3ο τρίμηνο της κύησης, κυστεοουρηθρογραφία θα πρέπει να γίνεται σε όλες τις περιπτώσεις 6. (Β, Γ, Δ, Ε) Στα βρέφη με ετερόπλευρη προγεννητική υδρονέφρωση, κυστεοουρηθρογραφία θα πρέπει να γίνεται: - Σε κάθε περίπτωση μέτριας-σοβαρούς υδρονέφρωσης στο 3ο τρίμηνο της κύησης - Σε παραμονή υδρονέφρωσης >9 mm μετά τη γέννηση, ανεξάρτητα από τη βαρύτητά της προγεννητικά - Σε παραμονή υδρονέφρωσης <9 mm μετά τη γέννηση και διάταση ουρητήρα, ανεξάρτητα από τη βαρύτητά της προγεννητικά - Σε παραμονή υδρονέφρωσης <9 mm μετά τη γέννηση και συνύπαρξη αυξημένης ηχογένειας νεφρικού παρεγχύματος, ανεξάρτητα από τη βαρύτητά της προγεννητικά

ΠΡΟΣΕΧΗ ΣΥΝΕΔΡΙΑ 11 Σεπτεµβρίου 2010

ix

ESPGHAN Gastroenterology Summer School Hot Topics Αθήνα “News and Controversies in Paediatric Gastroenterology” Αίγλη Ζαππείου, 09:00-15:00 Πληροφορίες: Αλεξάνδρα Παπαδοπούλου, Λάμπρος Φώτης Noσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού» Tηλ.: 210 7726352, 6937 96 24 49 E-mail: labfotis@tellas.gr Είσοδος ελεύθερη

17-19 Σεπτεµβρίου 2010 5η Επιστηµονική Συνάντηση της Ελληνικής Ακαδηµίας Σκαφιδιά

Παιδιατρικής Ηλείας

ALDEMAR Olympian village

Πληροφορίες: Firstevent

Τηλ.: 210 8228950

Website: www.firstevent.gr 22-25 Σεπτεµβρίου 2010 ESPE 2010: 49th Annual Meeting of the European

Society for Pediatric Endocrinology

Tel.: 46-0-8-459-66-00

Fax: 46-0-8-661-91-25

E-mail: espe2010@congrex.com

Prague, Czech Republic

22-26 Σεπτεµβρίου 2010 15th Mediterranean Meeting οf Child Neurology

Πληροφορίες: ERA Ltd.

Tηλ.: 210 3634944

Fax: 210 3631690

E-mail: info@era.gr

Website: www.childneurology2010.gr

Royal Myconian Hotel, Myconos

24-25 Σεπτεµβρίου 2010 1ο Πανελλήνιο Συνέδριο Παιδοαλλεργιολογίας

Πληροφορίες: Synedra

Τηλ.: 2610 432200

E-mail: info@synedra.gr

Website: www.synedra.gr

Ναύπλιο, Amalia Hotel

29 Σεπτεµβρίου - 2 Οκτωβρίου 2010

8th Mediterranean Congress of Physical and Limassol, Rehabilitation Medicine Cyprus Contact: Michalis Loullis or Carmella Auricchio Tel.: 357-2535-5480 Fax: 357-2537-0795 E-mail: smartevents@cytanet.com.cy

10-13 Οκτωβρίου 2010

The 33rd World Congress of the International Society Jerusalem, of Hematology (ISH 2010) Israel Contact: KENES International Tel.: 41-229-080-488 Fax: 41-229-069-140 E-mail: ish2010@kenes.com

23-26 Οκτωβρίου 2010

3rd Congress of the European Academy of Paediatric Societies (EAPS) Tel.: +41 22 908 0488 Fax: + 41 22 906 9140 E-mail: paediatrics@kenes.com, eaps@kenes.com Website: www2.kenes.com/paediatrics/pages/home.aspx

Copenhagen, Denmark

x

2-4 ∆εκεµβρίου 2010

Excellence in Paediatrics 2010 London, England, UK Τηλ.: 210 6889147 Fax: 210 6844777 E-mail: excellence@candc-group.com

Πληροφορίες: Λευτέρης Αϊβαλιώτης

17-21 Ιανουαρίου 2011

Pediatric Emergency Medicine: An Evidence-Based Approach Contact: Christy or Kathryn Tel.: 1-866-267-4263 Fax: 1-941-365-7073 E-mail: mail@ams4cme.com

Sarasota, USA

22 Ιανουαρίου 2011

Επιστημονική Ημερίδα με θέμα: «Επίκαιρα Θέματα στην Παιδιατρική» Ξενοδοχείο Makedonia Palace Πληροφορίες: Global Events Τηλ.: 2310 247743 Fax: 2310 247746 E-mail: info@globalevents.gr

Θεσσαλονίκη

17-19 Φεβρουαρίου 2011

The First Global Congress for Consensus in Pediatrics and Child Health Contact: CIP Sectretariat Tel.: 41-0-22-533-0948 Fax: 41-0-22-580-2953 E-mail: cip@cipediatrics.org

Paris, France

11-14 Μαΐου 2011

3rd International Congress on Lymphoma-Leukemia-Myeloma Contact: Ipek Durusu Tel.: 90-312-490-9897 Fax: 90-312-490-9868 E-mail: admin@thd.org.tr

Istanbul, Turkey

12-15 Μαΐου 2011

10th European Symposium on Pediatric Cochlear Implantation Πληροφορίες: GOLDAIR Congress Τηλ.: 210 3274570 Fax: 210 3311021 E-mail: congress@goldair.gr

Αθήνα, Divani Apollon Palace

3-6 Ιουνίου 2011 2nd Summer School of Pediatric Dermatology Πληροφορίες: Erasmus Conferences Tours & Travel S.A.

Τηλ: 210 7257693, 210 7257531

Ε-mail: info@espdsummerschool2011.org

Website: www.espdsummerschool2011.org 15-18 Ιουνίου 2011

Aegean Sea Cruise, Greece

International Association of Paediatric Dentistry Αθήνα 23rd Congress (IAPD 2011) Πληροφορίες: Μαρία Ράντου Τηλ.: 210 6889130 Fax: 210 6844777 E-mail: iapd2011@candc-group.com