Παιδιατρική | Τόμος 73 • Τεύχος 4 • Οκτώβριος - Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2010

Τόμος 73 • Τεύχος 4 • Οκτώβριος-Νοέμβριος-Δεκέμβριος 2010

Now that you have experienced the pre-launch of Excellence in Child

SAVE THE DA TES

Mental Health, make sure you don’t miss the inauguration of the full

1-3 December 2011

conference in December 2011.

www.excellence-in-child-mentalhealth.org

www.CandC-group.com

E. eicmh-info@candc-group.com Τ. +30 210 68 89 130 F. +30 210 68 44 777 www.excellence-in-child-mentalhealth.org 1A, Pierias Str., 144 51 Metamorfossi, Athens Greece

MEMBER OF

Παιδιατρική • Τόμος 73 • Τεύχος 4 • Οκτώβριος-Νοέμβριος-Δεκέμβριος 2010

See you in Istanbul!

Association Management Professional Congress Organiser Events & Destination Management Strategy & Communication

Volume 73 • Number 4 • October-November-December 2010 ISSN 0377-2551

www.paediatriki.edu.gr

Τριμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος

Παιδιατρική Τόμος 73 • Τεύχος 4 • Οκτώβριος-Νοέμβριος-Δεκέμβριος 2010

Συντακτική Eπιτροπή Διευθυντής Σύνταξης Κ. Στεφανίδης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Μ. Ανθρακόπουλος Π. Αυγουστίδου-Σαββοπούλου Γ. Βαρλάμης Ε. Γαλανάκης Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου A. Kαττάμης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου Ε. Χαρμανδάρη

Περιεχόμενα ANAΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 243 Η εκτίμηση της Νευροαναπτυξιακής εξέλιξης των νεογνών με την εφαρμογή της κλίμακας Bayley III Π. Καραγιάννη, Μ. Κυριακίδου, Ν. Νικολαΐδης 250 Η ασφάλεια των εμβολίων Α. Λυκουρίνου-Καραλέξη 258 Η αντιμετώπιση της οσφυαλγίας σε παιδιά και εφήβους: μια συστηματοποιημένη προσέγγιση Α. Κωνσταντοπούλου, Δ. Πασπαράκης

Υποβολή Εργασιών e-mail: hps@ath.forthnet.gr Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf

280 Νέο Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης για τα παιδιά με Νευροβλάστωμα Μ. Μπάκα, Α. Καγιά

Φιλολογική Eπιμέλεια Eπιμέλεια αγγλικών κειμένων Σ. Νάκου

286 Σύμμυση χειλέων στην παιδική ηλικία Λ. Μιχαλά, Α. Αντσακλής, Ι. Μπιλιάκης

Eκδότης

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚεσ ΕΡΓΑΣΙεσ

K. Γριβέας Συντονιστής Εκδόσεως Communications In Practice Α.Ε. Πιερίας 1Α 144 51 Mεταμόρφωση Tηλ.: 210 87 78 884 Fax: 210 87 78 822 Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Mιχαλακοπούλου 92 Aθήνα 115 28 Tηλ.: 210 7771 140 210 7771 663 Fax: 210 7758 354 e-mail: hps@ath.forthnet.gr

©

Eτήσια Συνδρομή: 40¤ Eιδικευόμενοι, Φοιτητές: 20€­ Κωδικός Διεύθυνσης Εποπτείας ΜΜΕ: 3889

ISSN 0377-2551

267 Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας στα παιδιά και τους εφήβους Α. Γαρούφη, Π. Κουκουτσάκης

290 Εμπειρία και θεραπευτικά αποτελέσματα από την χορήγηση ριτουξιμάμπης σε παιδιά με μη νεοπλασματικά νοσήματα από τη Βόρεια Ελλάδα Α. Τραγιαννίδης, Ε. Φαρμάκη, Μ. Τραχανά, Ν. Πρίντζα, Μ. Οικονόμου, Ζ. Πανά, Κ. Κολιός, Α. Ταπάρκου, Θ. Παπαγεωργίου, Ι. Τσάτρα, Ε. Χατζηπαντελής, Φ. Παπαχρήστου, Μ. Αθανασίου, Φ. Αθανασιάδου 299 Πολυμορφισμοί του γονιδίου της λεκτίνης συνδέουσας τη μαννόζη και βακτηριακές λοιμώξεις σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Ζ.Δ. Πανά, Α. Τραγιαννίδης, Θ. Παπαγεωργίου, Ν. Βαβάτση-Χριστάκη, Ε. Ροηλίδης, F. Samarah, Μ. Αρβανιτίδου-Βαγιωνά, Β. Τσοτουλίδου, Φ. Αθανασιάδου-Πιπεροπούλου

307 Εκτίμηση εμβολιαστικής κάλυψης και ορολογικής ανοσίας για νοσήματα που προλαμβάνονται με εμβολιασμό σε φοιτητές ιατρικής και νοσηλευτικής Ι.Δ. Παυλοπούλου, Γ.Λ. Δάικος, Α. Τζιβάρας, Α. Τριανταφυλλίδου, Κ. Τσουμάκας, Κ. Θεοδωρίδου, Κ. Μιχαήλ, Μ. Θεοδωρίδου ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ 314 Σύνδρομο καρυοθραύστη: περιγραφή περίπτωσης σε παιδί Α. Ανδρέου, Β. Κούγια, Β. Περιστέρη ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ 318 Αγόρι 4 ετών με παρατεινόμενο βήχα – αυτόματο πνευμοθώρακα Χ. Κουτσαυτίκη, Ι. Μαμμάς, Α. Κώτσαρη, Γ. Ταπάκη-Παπαδοπούλου, Α. Σακελλαρόπουλος, Ε. Χριστιανάκης, Χ. Χλαμπουτάκη, Ν. Μυριοκεφαλιτάκης 319 ΕΙΔΗΣΕΙΣ ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ 322 Θέματα σχετικά με την παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο στην «Παιδιατρική» Κ. Στεφανίδης, Μ. Γαρατζιώτη ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΠΡΟΣ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ 326 Νεκρολογία: Βαλασία Κυριακίδου Σ. Γιουρούκος 329 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΚΡΙΤΩΝ ΤΟΥ ΤΟΜΟΥ 73 330 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΣΥΓΓΡΑΦΕΩΝ ΤΟΥ ΤΟΜΟΥ 73 332 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΛΕΞΕΩΝ ΚΛΕΙΔΙΩΝ ΤΟΥ ΤΟΜΟΥ 73

Paediatriki

Trimonthly Publication of the Greek Paediatric Society President A. Constantopoulos Editorial Board

Volume 73 • Number 4 • October-November-December 2010

Editor-in-Chief C. Stefanidis Members S. Andronikou M. Anthracopoulos P. Augoustides-Savvopoulou G. Varlamis E. Galanakis L. Thomaidou M. Kanariou A. Kattamis S. Kitsiou-Tzeli A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou E. Charmandari Manuscript submission e-mail: hps@ath.forthnet.gr Instructions to authors: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf

Contents REVIEW ARTICLES 243 Assessment of neurodevelopmental outcome of infants according to Bayley III scales P. Karagianni, M. Kyriakidou, N. Nikolaidis 250 The safety of vaccines A. Lykourinou-Karalexi 258 Management of low back pain in children and adolescents: a systemic approach A. Konstantopoulou, D. Pasparakis 267 Guidelines for diagnosis and management of dyslipidemia in children and adolescents A. Garoufi, P. Koukoutsakis

Manuscript Editing

280 New International Neuroblastoma Risk Group Staging System for Children with Neuroblastoma M. Baka, A. Kagia

English Editing S. Nakou

286 Labial adhesions in childhood L. Michala, A. Antsaklis, I. Mpiliatis

Publisher

ORIGINAL ARTICLES

K. Griveas

290 Experience and treatment results with the use of rituximab in children with no-malignant disease from Northern Greece A. Tragiannidis, E. Farmaki, M. Trahana, N. Printza, M. Economou, Z. Pana, K. Kolios, A. Taparkou, Th. Papaeorgiou, I. Tsatra, E. Hadgipantelis, F. Papahristou, M. Athanasiou, F. Athanasiadou

Publishing Coordinator Communications In Practice S.A. 1A Pierias St. GR - 144 51, Metamorfossi Tel.: +30 210 87 78 884 Fax: +30 210 87 78 822 Owner ©

Greek Paediatric Society 92 Michalakopoulou St. GR - 115 28, Athens Tel.: +30 210 7771 140 +30 210 7771 663 Fax: +30 210 7758 354 e-mail: hps@ath.forthnet.gr Annual Subscription All foreign countries: US $ 50

299 Mannose Binding Lectin Polymorphisms and bacterial infections in children with acute lymphoblastic leukemia Z.D. Pana, A. Tragiannidis, T. Papageorgiou, N. Vavatsi-Christaki, E. Roilides, F. Samarah,M. Arvanitidou-Vagiona, V. Tsotoulidou, F. Athanassiadou

307 Healthcare students with suboptimal protective immunity against vaccine preventable diseases I.D. Pavlopoulou, G.L. Daikos, A. Tzivaras, A. Triantafyllidou, K. Tsoumakas, K. Theodoridou, K. Michail, M. Theodoridou CASE REPORT 314 “Nutcracker” Syndrome: A Pediatric Case Presentation A. Attilakos, E. Alexopoulou, A. Papapetrou, A. Fretzayas, P. Nicolaidou-Karpathiou, C. Liapis CLINICAL QUIZ 318 4-year old boy with persistent cough and spontaneous pneumothorax Ch. Koutsaftiki, J. Mammas, K. Kostari, G. Tapaki-Papadopoulou, A. Sakelaropoulos, E.Christianakis, Ch. Hlampoutaki, N. Miriokefalitakis 319 NEWS NEWS FROM THE INTERNET 322 Obesity and Metabolic Syndrome in “Pediatriki” C. Stefanidis, M. Garatzioti letter to the editor 326 Οbituary: Valassia Kiriakidou S. Giouroukos 329 REVIEWERS OF MANUSCRIPTS INDEX, VOLUME 73 330 AUTHORS INDEX, VOLUME 73 332 KEY WORDS INDEX, VOLUME 73

iv

ΣυντακτικΗ EπιτροπΗ

Editorial Board

Διευθυντής Σύνταξης

Editor-in-Chief

Κωνσταντίνος Στεφανίδης, Αθήνα

Constantinos Stefanidis, Athens

Ειδικοί Συντάκτες

Section Editors

Στέλλα Ανδρονίκου, Νεογνολογία, Ιωάννινα

Stella Andronikou, Neonatology, Ioannina

Μιχαήλ Ανθρακόπουλος, Πνευμονολογία, Πάτρα

Michael Anthracopoulos, Pneumonology, Patras

Περσεφόνη Αυγουστίδου-Σαββοπούλου, Mεταβολικά νοσήματα, Θεσσαλονίκη

Persefoni Avgoustides-Savvopoulou, Metabolic Disorders, Thessaloniki

Γεώργιος Βαρλάμης, Καρδιολογία, Θεσσαλονίκη Εμμανουήλ Γαλανάκης, Ηθική και Δεοντολογία, Ηράκλειο

George Varlamis, Cardiology, Thessaloniki Emmanouil Galanakis, Ethics and Deontology, Heraklion

Λωρέττα Θωμαΐδου, Αναπτυξιακές διαταραχές, Αθήνα

Loretta Thomaidou, Developmental Pediatrics, Athens

Μαρία Κανάριου, Ανοσολογία, Αθήνα

Maria Kanariou, Immunology, Athens

Αντώνης Καττάμης, Αιματολογία - Oγκολογία, Αθήνα

Antonis Kattamis, Haematology - Oncology, Athens

Σοφία Κίτσιου-Τζέλη, Γενετική, Αθήνα

Sophia Kitsiou-Tzeli, Genetics, Athens

Αλεξάνδρα Παπαδοπούλου, Γαστρεντερολογία Διατροφή, Αθήνα

Alexandra Papadopoulou, Gastroenterology - Nutrition, Athens

Βασιλική Παπαευαγγέλου, Λοιμωξιολογία, Αθήνα

Vassiliki Papaevagelou, Infectious Diseases, Athens

Αντιγόνη Σιαμοπούλου-Μαυρίδου, Ρευματολογία, Ιωάννινα

Antigoni Siamopoulou-Mavridou, Rheumatology, Ioannina

Αντιγόνη Συρίγου-Παπαβασιλείου, Νευρολογία, Αθήνα

Antigone Syrigou-Papavasiliou, Neurology, Athens

Ευαγγελία Χαρμανδάρη, Ενδοκρινολογία, Αθήνα

Evangelia Charmandari, Endocrinology, Athens

Μέλη της Διεθνούς Συντακτικής Επιτροπής • Members of the International Editorial Board Alexis Arzimanoglou, Paris, France

Peter Hoyer, Essen, Germany

Ellis D. Avner, Milwaukee, USA

Jan Janda, Prague, Czech Republic

Swati Bhave, New Delhi, India

Jan Kimpen, Ultrecht, Netherlands

Alberto Bissot, Panama, Panama

Craig B. Langman, Chicago, USA

David Branski, Jerusalem, Israel

John Manis, Boston, USA

Francesco Chiarelli, Chieti, Italy

Manuel Moya, Alicante, Spain

Chok-Wan Chan, Hong Kong, China

Hugh O'Brodovich, Toronto, Canada

Denis Daneman, Toronto, Canada

Ross Petty, Vancouver, Canada

Jochen Ehrich, Hannover, Germany

Willem Proesmans, Leuven, Belgium

Demetrius Ellis, Pittsburgh, USA

Jose Ramet, Antwerp, Belgium

Yoshikatsu Eto, Tokyo, Japan

Nikolai Shabalov, St. Petersburg, Russia

Richard N. Fine, Stony Brook, USA

Alan Sinaiko, Minneapolis, USA

Margaret C. Fisher, Philadelphia, USA

Nick J. Spencer, Coventry, UK

Raif Geha, Boston, USA

Alfred Tenore, Udine, Italy

Adenike Grange, Lagos, Nigeria

Alkis Togias, Bethesda, USA

Judith G. Hall, Vancouver, Canada

Eva Tsalikian, Iowa City, USA

Patricia Hamilton, London, UK

Catherine Weil-Olivier, Paris, France

Enver Hasanoglu, Ankara, Turkey

Max Zach, Graz, Austria

Christer Holmberg, Helsinki, Finland

Zheng-Yan Zhao, Hangzhou, China

Lewis B. Holmes, Boston, USA

Johannes Zschocke, Heidelberg, Germany

επιστολη ΑΠΟ τη συνταξη

letter from the editor

Αγαπητοί συνάδελφοι, Εκ μέρους της Συντακτικής Επιτροπής της «Παιδιατρικής» ευχαριστώ τους συγγραφείς για τα άρθρα τους που δημοσιεύθηκαν το 2010. Είμαι σίγουρος ότι τα βρήκατε χρήσιμα στην καθημερινή σας κλινική πράξη. Ιδιαίτερα ευχαριστούμε τους κριτές για τα εποικοδομητικά τους σχόλια, την Κα Μαριτίνα Χρυσικού, υπεύθυνη της γραμματείας του περιοδικού, για την ηλεκτρονική αλληλογραφία, την ομάδα έκδοσης για την επιμελημένη εμφάνιση της «Παιδιατρικής» και όλους εσάς για το συνεχές ενδιαφέρον σας για το περιοδικό. Με τις καλύτερες ευχές μας για ένα δημιουργικό, χαρούμενο και με υγεία καινούργιο χρόνο.

Κωνσταντίνος Στεφανίδης Διευθυντής Σύνταξης

v

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

243

Εκτίμηση της νευροαναπτυξιακής εξέλιξης των νεογνών με την εφαρμογή της κλίμακας Bayley III Π. Καραγιάννη1, Μ. Κυριακίδου2, Ν. Νικολαΐδης1 Περίληψη: Το Bayley III είναι ένα εξατομικευμένο εργαλείο εφαρμογής αξιολόγησης της νευροαναπτυξιακής εξέλιξης νεογνών και νηπίων που εφαρμόζεται από τον 1ο μήνα έως την ηλικία των 3,5 ετών. Στόχοι της δοκιμασίας είναι η πρώιμη αναγνώριση παιδιών με αναπτυξιακή διαταραχή και η παροχή πληροφοριών σχετικά με το σχεδιασμό παρέμβασης. Αποτελείται από τρεις εφαρμοσμένες κλίμακες: τη γνωστική, τη λεκτική (δεκτική και εκφραστική επικοινωνία) και την κινητική (λεπτή και αδρή κινητικότητα). Επιπλέον, συμπεριλαμβάνει την κοινωνικο-συναισθηματική κλίμακα και τη δοκιμασία προσαρμοστικής συμπεριφοράς, οι οποίες απευθύνονται αποκλειστικά στο γονέα ή στον κηδεμόνα. Οι απόψεις της Bayley πάνω στη δομή και την διαδικασία ανάπτυξης του νεογνού οδήγησαν στη δημιουργία ενός μοναδικού τύπου αξιολόγησης. Το σύστημα της αξιολόγησης των νεογνών απαιτεί διαφορετικές διαδικασίες σε σχέση με αυτές που αναπτύσσονται για τα μικρά παιδιά ή τους ενήλικες. Η κλίμακα Bayley μπορεί να χαρακτηριστεί σαν «δοκιμασία ισχύος». Ο ρόλος του παιχνιδιού, της διαδικασίας πληροφόρησης και της έννοιας μέτρησης των αριθμών είναι στοιχεία της γνωστικής ανάπτυξης, τα οποία αξιολογούνται λεπτομερώς από τη γνωστική κλίμακα της δοκιμασίας. Η εκτίμηση της δεκτικής και λεκτικής δοκιμασίας είναι απαραίτητη για τη διάγνωση της καθυστέρησης, αλλά και για τον προσδιορισμό της αιτιολογίας της καθυστέρησης. Οι κλίμακες της λεπτής και αδρής κινητικότητας περιέχουν αξιολόγηση της ποιότητας κίνησης, της αισθητηριακής και αντιληπτικο-κινητικής ολοκλήρωσης, καθώς και των βασικών σταθμών σύλληψης και κίνησης.

1 Β΄ Νεογνολογική κλινική και Εντατική νοσηλεία νεογνών ΑΠΘ, Γ.Ν. Παπαγεωργίου, Θεσσαλονίκης 2 Τμήμα φυσιοθεραπείας, Γ.Ν. Παπαγεωργίου, Θεσσαλονίκης Αλληλογραφία: Παρασκευή Καραγιάννη karagpar@med.auth.gr Β’ Νεογνολογική κλινική και Εντατική νοσηλεία νεογνών ΑΠΘ, Γ.Ν. Παπαγεωργίου, Περιφερειακή οδός, Ν. Ευκαρπία, 56403, Θεσσαλονίκη

Λέξεις κλειδιά: Νεογνά, νευροαναπτυξιακή εξέλιξη, Bayley ΙΙΙ, κινητική κλίμακα, λεκτική κλίμακα, γνωστική κλίμακα.

Assessment of neurodevelopmental outcome of infants according to Bayley III scales P. Karagianni1, M. Kyriakidou2, N. Nikolaidis1 Abstract: The Bayley III scale is an individually administered instrument that assesses the neurodevelopmental outcome of infants and young children aged from 1 to 42 months. The primary purpose of Bayley III is to identify children with developmental delay and to provide information for intervention planning. It consists of three administered scales: the Cognitive Scale, the Language Scale (Receptive and Expressive Communication), and the Motor Scale (Fine and Gross Motor). In addition, the Social-Emotional Scale and Adaptive Behaviour Questionnaire are completed by the parent or the primary caregiver. Bayley’s position on the structure and the process of infant development led to the creation of a unique type of assessment. The assessment of infants requires a unique set of procedures, different from those developed for testing older children or adults. The Bayley scales can be categorized as ‘power tests’. The role of play, the role of information processing and the role of the concept of numbers and counting in cognitive development are included and they are assessed in the cognitive scale of Bayley III testing. Assessment of both receptive and expressive language is important in the diagnosis of critical developmental delay and helpful in determining the aetiology of the delay. The fine and gross motor subtests include items that measure quality of movement, sensory integration, and perceptual-motor integration, as basic milestones of prehension and locomotion.

1 2nd NICU and Neonatology Department of Aristotle University of Thessaloniki, Papageorgiou General Hospital 2 Department of Physiotherapy, Papageorgiou General Hospital, Thessaloniki Correspondence: Paraskevi Karagianni karagpar@med.auth.gr 2nd NICU and Neonatology Department of Aristotle University of Thessaloniki, Papageorgiou General Hospital, Ring road, Nea Efkarpia, 54603, Thessaloniki

Key words: Infants, neurodevelopmental outcome, Bayley ΙΙΙ, motor scale, language scale, cognitive scale.

Εισαγωγή Το Bayley III αποτελεί ένα εξατομικευμένο εργαλείο αξιολόγησης της νευροαναπτυξιακής εξέλιξης νεογνών και νηπίων. Συμβάλει στην αναγνώριση της αναπτυξιακής καθυστέρησης

και παρέχει ουσιαστικές ποσοτικές και ποιοτικές πληροφορίες θεραπευτικού σχεδιασμού. Η Ν. Bayley (1969) (1) επισήμανε ότι στα δύο πρώτα χρόνια ζωής η ανάπτυξη των νοητικών και κινητικών ικανοτήτων δεν ακολουθεί Παιδιατρική 2010;73:243-249

244

Π. Καραγιάννη και συν.

μία πρότυπη και ακριβή διάταξη. Στην πραγματικότητα, τόνισε ότι πολλές από τις ικανότητες που εμφανίζονται νωρίς στη ζωή διαφοροποιούνται στην πορεία και επομένως οποιαδήποτε ταξινόμηση τους σε παράλληλη διάταξη για τη μέτρηση διαφορετικών παραγόντων είναι πλασματική και δεν εξυπηρετεί κάποιο σκοπό. Η Αναπτυξιακή Κλίμακα Bayley Νεογνού (Bayley Scale of Infant Development-BSID) (1) προέκυψε μέσα από αρκετές θεωρητικές, εκλεκτικές κλίμακες ανάπτυξης του νεογνού και ένα ευρύ πεδίο μελετών σε νεογνά και παιδιά [California First-year Mental Scale, Bayley, 1933 (2), California Preschool Mental Scale, Jaffa, 1934, California Infant Scale of Motor Development, Bayley, 1936 (3)]. Χρησιμοποιήθηκαν σταθμισμένες διαδικασίες εφαρμογής και βαθμολόγησης, ώστε να προσφέρουν στο νεογνό ερεθίσματα που προκαλούν ενδιαφέρον και οδηγούν στην έκλυση παρατηρούμενων απαντήσεων συμπεριφοράς. Αυτές οι απαντήσεις συμπεριφοράς συνέβαλαν στην ανάπτυξη των φυσιολογικών μέσων όρων ανάλογα με την ηλικία και αποτέλεσαν τη βάση, στην οποία θα στηριχτεί ο θεραπευτής για το σχεδιασμό της καταλληλότερης παρέμβασης. Η συμμετοχή του γονέα είναι καθοριστική τόσο στη διευκόλυνση της διαδικασίας αξιολόγησης όσο και στην απόκτηση επίγνωσης των δεξιοτήτων και των ικανοτήτων του παιδιού.

Περιορισμοί εφαρμογής Παρόλο που το Bayley III έχει ένα ευρύ πεδίο εφαρμογών, δεν χρησιμοποιείται για τη μέτρηση της φύσης των ελλειμμάτων ενός συγκεκριμένου πεδίου επιδεξιοτήτων. Για παράδειγμα, η χαμηλή επίδοση στην κλίμακα της λεπτής κινητικότητας δεν θέτει τη διάγνωση της φύσης της κινητικής καθυστέρησης. Αντιθέτως, είναι ένδειξη παραπομπής του παιδιού σε εργοθεραπευτή ή φυσικοθεραπευτή για επιπλέον εκτίμηση και παρέμβαση. Συνεπώς, οι αναπτυξιακοί δείκτες κινδύνου χρησιμοποιούνται μόνο για να συσταθεί κατάλληλη παρέμβαση και όχι για να τεθεί η διάγνωση της φύσης της καθυστέρησης. Επίσης, αντενδείκνυται η χρήση της δοκιμασίας σε παιδιά με σοβαρές σωματικές ή αισθητηριακές βλάβες, καθώς και η σύγκρισή τους με το φυσιολογικό μέσο όρο. Η εφαρμογή της με τον τυποποιημένο τρόπο πιθανώς να υποεκτιμά τις ικανότητες παιδιών με σωματική (π.χ. αθετωσική μορφή εγκεφαλικής παράλυσης) ή αισθητηριακή αναπηρία (π.χ. αμφιβληστροπάθεια προωρότητας 5ου σταδίου). Ειδικές προσαρμογές στην κλίμακα επιτρέπουν την εκτίμηση αυτής της κατηγορίας παιδιών. Τέλος, δεν έχει σχεδιαστεί για τη μέτρηση ευφυΐας ή την πρόPaediatriki 2010;73:243-249

βλεψη ακαδημαϊκών διακρίσεων παρόλο που εκτιμά μεγάλο εύρος επιδεξιοτήτων και εννοιών.

Προσόντα εξεταστών Η χρήση της δοκιμασίας, λόγω της πολυπλοκότητας στην εφαρμογή και ερμηνεία της, απαιτεί ειδική εκπαίδευση και απόκτηση εμπειρίας σε αναπτυξιολογικές εκτιμήσεις. Ο εξεταστής θα πρέπει να έχει εκπαιδευτεί πάνω σε θεμελιώδεις αρχές διαδικασιών αξιολόγησης, όπως η καθιέρωση και διατήρηση αρμονικής σχέσης, η έκλυση βέλτιστης επίδοσης, η τήρηση των καθιερωμένων διαδικασιών εφαρμογής, η κατανόηση της στατιστικής ψυχομετρικών παραγόντων, η βαθμολόγηση και ερμηνεία δοκιμασιών, και η διαφύλαξη της δοκιμασίας. Επιπλέον, θα πρέπει να διαθέτει εμπειρία στην εκτίμηση μικρών παιδιών, των οποίων οι ηλικίες, το γλωσσικό υπόβαθρο, καθώς και οι κλινικές, πολιτισμικές και προ-ακαδημαϊκές τους εμπειρίες, είναι όμοιες με αυτές των παιδιών που θα εκτιμηθούν με την κλίμακα αξιολόγησης Bayley III. Η δοκιμασία μπορεί να εφαρμοστεί από παιδονευρολόγους, αναπτυξιολόγους, νεογνολόγους, ψυχολόγους, παιδιάτρους, φυσικοθεραπευτές, εργοθεραπευτές και λογοθεραπευτές. Περιγραφή επιμέρους κλιμάκων Α. Γνωστική κλίμακα Ο ρόλος του παιχνιδιού στη γνωστική ανάπτυξη

Το παιχνίδι στην μικρή παιδική ηλικία προάγει τη γνωστική ωρίμανση (4,5,6). Ο Vygotsky (1978) (7) ανέφερε ότι το παιχνίδι συμβάλλει στην ικανότητα ενός παιδιού να κατανοήσει και να αναπτύξει τους συμβολισμούς. Το κοινωνικό παιχνίδι προσποίησης στα παιδιά της προσχολικής ηλικίας έχει συσχετιστεί με δείκτες της γνωστικής ικανότητας (8). Το παιχνίδι με τα αντικείμενα αρχίζει από την ηλικία των 6 μηνών, όταν το νεογνό είναι πλέον ικανό να παίξει με ένα αντικείμενο (4). Αρχικά η αλληλεπίδραση επιτυγχάνεται χτυπώντας το αντικείμενο. Λίγους μήνες αργότερα, το βρέφος μπορεί να συνδυάσει ή να συσχετίσει δύο ή περισσότερα αντικείμενα, ξεκινώντας να δείχνει ενδιαφέρον για τις ομοιότητες αυτών. Στους 9 μήνες, οι πράξεις συσχετίσεων αρχίζουν να αναδύονται (π.χ. τοποθέτηση κουταλιού σε φλιτζάνι, τοποθέτηση υγρού σε κανάτα) (9). Στην ηλικία των 2 ετών, το παιδί καταφέρνει να ενσωματώσει το συμβολικό παιχνίδι, ή παιχνίδι προσποίησης (10). Προσποιείται ότι πίνει από ποτήρι ή τοποθετεί την κούκλα στο κρεβάτι. Το συμβολικό παιχνίδι γίνεται περισσότερο πολύπλοκο με την πάροδο της ηλικίας, συμπεριλαμβάνοντας υποκατάστατα και φαντασία με προσποίηση. Το παιδί στην

245

Εκτίμηση της νευροαναπτυξιακής εξέλιξης των νεογνών

ηλικία των 3 ετών μπορεί να τοποθετήσει το χέρι του στο πρόσωπο και να προσποιηθεί ότι καλεί κάποιον στο τηλέφωνο. Συνολικά, τα στοιχεία που συμπεριλαμβάνονται στη γνωστική κλίμακα εκτιμούν τις ικανότητες παιχνιδιού σε παιδιά, με εύρος από το μοναχικό παιχνίδι (μη συσχέτισης), μέχρι το κοινωνικό, φανταστικό παιχνίδι. Ο ρόλος της διαδικασίας πληροφόρησης στη γνωστική ανάπτυξη Η γνωστική κλίμακα περιλαμβάνει στοιχεία που αξιολογούν την προσοχή στο καινούριο, τη συνήθεια, τη μνήμη και την επίλυση προβλημάτων. Οι γνωστικές λειτουργίες στον πρώτο χρόνο ζωής σχετίζονται με την μετέπειτα γνωστική λειτουργικότητα (11). Ο τύπος της διαδικασίας πληροφόρησης, συμπεριλαμβανομένων της καινούριας προτίμησης, της συνήθειας, των συγκρίσεων, της μνήμης, του χρόνου αντίδρασης και των προτύπων πρόβλεψης, βρέθηκε να σχετίζεται με βαθμολογίες σε δοκιμασίες αξιολόγησης γνωστικών λειτουργιών και ευφυΐας (11-15). Η γνώση για την προτίμηση στο καινούριο απορρέει μέσα από τρεις διαφορετικές κυριότητες: αισθητηριακό/αντιληπτικό, μνήμη και κίνητρο. Τα παραδείγματα συνήθειας εμπεριέχουν επαναλαμβανόμενη παρουσίαση οπτικών ερεθισμάτων και καταγραφή της προσοχής που αφιερώνει το νεογνό. Συνήθως, η προσοχή γίνεται αντιληπτή από τη διάρκεια της οπτικής παρακολούθησης, η οποία μειώνεται με τις επαναλήψεις και ερμηνεύεται ως ότι το νεογνό «έμαθε» το ερέθισμα. Όλες οι μετρήσεις συνήθειας, συμπεριλαμβανομένων της μειωμένης εστίασης και της μέσης ή μεγαλύτερης διάρκειας εστίασης, φαίνεται να σχετίζονται με τη μετέπειτα διανοητική και γνωστική λειτουργία. Για παράδειγμα, η διάρκεια του χρόνου που αφιερώνει το νεογέννητο στην εστίαση ενός προτύπου σκακιέρας σχετίζεται αρνητικά με την ευφυΐα στην ηλικία των 8 ετών (16). Τα στοιχεία του Bayley III που αξιολογούν τη μνήμη και την ικανότητα συνήθειας στα οπτικά και ακουστικά ερεθίσματα αφορούν την παρουσίαση καινούριων οπτικών και ακουστικών ερεθισμάτων, αφού το νεογνό έχει συνηθίσει σε ένα ήδη γνωστό ερέθισμα. Το τυπικό παράδειγμα εκτίμησης της μνήμης περιλαμβάνει την παρουσίαση ερεθίσματος και την επακόλουθη παρατήρηση στο εάν το νεογνό αφιερώνει περισσότερο χρόνο στο καινούριο ή στο γνωστό ερέθισμα (12,17,18). Η προτίμηση στο καινούριο ερέθισμα αντιπροσωπεύει την τάση εξερεύνησης του περιβαλλοντικού ερεθίσματος που δεν ταιριάζει σε προηγούμενη νοητική εμπειρία. Η εξερεύνηση του καινούριου ερεθίσματος μπορεί να συγκριθεί με τη θεωρία του Piaget, σύμφωνα με την

οποία το άτομο πρέπει να προσαρμόσει τις υπάρχουσες νοητικές δομές σε νέα και διαφορετικά ερεθίσματα του περιβάλλοντος (19). Η ταχύτητα της διαδικασίας ελέγχεται από τη συχνότητα συνήθειας και απάντησης στις αλλαγές του ερεθίσματος. Η ικανότητα και η συχνότητα της συνήθειας αντανακλούν την ωριμότητα του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) (20). Μόλις το νεογνό συνηθίσει, το ερέθισμα δεν είναι πια καινούριο και ένα νέο ερέθισμα γίνεται περισσότερο ελκυστικό. Η ταχύτητα της διαδικασίας σε μεγαλύτερα παιδιά φαίνεται από το βαθμό ολοκλήρωσης ενός καθήκοντος, όπως ο αριθμός των προσπαθειών που απαιτείται για να ολοκληρώσουν σωστά αυτό το καθήκον. Η ταχύτητα της διαδικασίας μπορεί να αποδειχτεί ιδιαίτερα σημαντική στην αξιολόγηση μικρών παιδιών εξαιτίας της συσχέτισής της με τη νευρολογική ανάπτυξη, με άλλες γνωστικές ικανότητες και τη μάθηση. Η βελτίωση της επίδοσης, όπως μετράται με τη διαδικασία της ταχύτητας, αναδεικνύει αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία και αφορούν στον αριθμό των παροδικών συνδέσεων του ΚΝΣ και στην αύξηση της μυελίνωσης (21). Η επίλυση προβλημάτων θεωρείται διαδικασία υψηλότερης ταξινόμησης πληροφόρησης, η οποία εμπεριέχει σκέψη και αιτιολογία, μνήμη και σύνθεση πληροφοριών (22). Καθώς το παιδί αναπτύσσεται, μπορεί να επιλύσει πολύπλοκα προβλήματα. Έτσι, για παράδειγμα, ένα βρέφος 6 μηνών μπορεί να αποκαλύψει ένα αντικείμενο το οποίο είναι μερικώς κρυμμένο. Στους 9 μήνες μπορεί να ψάξει για ένα αντικείμενο, το οποίο είναι εντελώς κρυμμένο και έξω από το οπτικό του πεδίο. Στην ηλικία των 2 ετών, μπορεί να βρει ένα κρυμμένο παιχνίδι ακόμη και αν τοποθετηθεί σε διαφορετικό αρχικό σημείο (4,23). Ο ρόλος της έννοιας και μέτρησης των αριθμών στη γνωστική ανάπτυξη Συγκεκριμένα στοιχεία της κλίμακας Bayley III μετρούν τις επιδεξιότητες του παιδιού στη μία προς μία αντιστοίχηση, στη μέτρηση και ταξινόμηση ενός συνόλου αριθμών. Το παιδί αρχικά μαθαίνει την αντιστοιχία ένα προς ένα, έπειτα τη σταθερή σειρά αριθμών και τέλος την έννοια του αριθμού (24). Τα παιδιά στην ηλικία των 2,5 ετών είναι ικανά να αναγνωρίσουν ένα αντικείμενο και να δείξουν σταθερή σειρά αριθμών, ακόμη και αν δεν μπορούν να μετρήσουν με συνεχή σειρά (π.χ. 1,2,3). Μεταξύ 2,5 και 3,5 ετών τα καταφέρνουν καλύτερα στη μέτρηση απτών αντικειμένων (24), ενώ μετά τα 3 μπορούν να μετρήσουν απρόσκοπτα (25). Η αναγνώριση του αριθμού των αντικειμένων χωρίς να μετρήσουν είναι δυσκολότερη και μπορεί να επιτευχθεί μετά τα 3,5 και όχι για περισσότερα από 3 αντικείμενα (26). Παιδιατρική 2010;73:243-249

246

Π. Καραγιάννη και συν.

Η ταξινόμηση ενός συνόλου αριθμών, δηλαδή η ικανότητα προσδιορισμού ενός αριθμού με ακρίβεια, βασίζεται στην αρίθμηση ενός συνόλου στοιχείων και αναπτύσσεται μετά την ηλικία των 3 ετών. Η αξιολόγηση της επίτευξης της ταξινόμησης είναι δύσκολη σε σχέση με την εκτίμηση προηγούμενων επιδεξιοτήτων μέτρησης ενός παιδιού, γιατί μπορεί να έχει μάθει πώς να απαντάει στην ερώτηση χωρίς όμως να κατανοεί το πρόβλημα. Τα παιδιά μαθαίνουν να λένε τον αριθμό που αντιστοιχεί στο τελευταίο αντικείμενο που μετρήσανε, χωρίς να κατανοούν ότι ο τελευταίος αριθμός αντιπροσωπεύει το συνολικό αριθμό των αντικειμένων που μετρήθηκαν (24). Τα επιπρόσθετα στοιχεία που απαιτούνται για να προσδιορίσουν το κατά πόσο ένα παιδί έχει κατανοήσει την έννοια της ταξινόμησης ενός συνόλου αριθμών συμπεριλαμβάνονται στο Bayley III. Β. Λεκτική κλίμακα Η δεκτική και εκφραστική επικοινωνία απαιτούν διαφορετικές ικανότητες και αναπτύσσονται ανεξάρτητα (27). Η εκτίμηση της δεκτικής και λεκτικής δοκιμασίας είναι απαραίτητη στη διάγνωση της καθυστέρησης, αλλά και στον προσδιορισμό της αιτιολογίας της καθυστέρησης. Δεκτική επικοινωνία Η υπο-δοκιμασία αυτή ξεκινάει με την εκτίμηση της ακουστικής οξύτητας, η οποία συμπεριλαμβάνει την ικανότητα απάντησης σε ήχο της φωνής ενός προσώπου, σε διαχωρισμό ήχων του περιβάλλοντος και τον εντοπισμό ήχων. Τα νεογνά μπορούν να γυρίσουν τα μάτια και το κεφάλι τους προς τη γενική κατεύθυνση ενός ήχου, ενώ η ικανότητα να εντοπίσουν τον ήχο αναπτύσσεται στη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών (28,29). Στη διάρκεια του πρώτου χρόνου, τα βρέφη συνηθίζουν στο συνολικό πρότυπο και στο ρυθμό της ομιλίας της μητρικής τους γλώσσας. Επίσης, μπορούν να διαχωρίσουν ήχους, όπως μουσικές μελωδίες (30). Κάποια από τα στοιχεία εκτίμησης της υποδοκιμασίας της δεκτικής επικοινωνίας επικεντρώνονται στην ικανότητα του παιδιού να αντιλαμβάνονται και να ανταποκρίνονται κατάλληλα σε λέξεις και εντολές. Η δυσκολία των υπό εξέταση στοιχείων επιτυγχάνεται με τον αριθμό (αναγνώριση ενός αντικειμένου έναντι τριών αντικειμένων) και τον τύπο των λέξεων (αντικείμενα σε σχέση με πράξεις, αντωνυμίες σε σχέση με προθέσεις) που πρέπει να αναγνωριστούν. Η κατανόηση της ομιλίας προηγείται της έκφρασης λόγου κατά κάποιους μήνες (31). Τα βρέφη ανταποκρίνονται σε λέξεις και σύντομες φράσεις στους 9 μήνες (π.χ. απλές ερωτήσεις και Paediatriki 2010;73:243-249

εντολές με οικείο περιεχόμενο) και στο τέλος του πρώτου έτους έχουν ένα δεκτικό λεξιλόγιο 50 περίπου λέξεων (32). Οι μη γλωσσολογικές συμπεριφορές δίνουν την εντύπωση ότι το παιδί κατανοεί περισσότερες λέξεις από αυτές που πραγματικά γνωρίζει (33). Για αυτό το λόγο, υπάρχουν στοιχεία που εξετάζουν την κατανόηση λέξεων ή εντολών χωρίς την ύπαρξη συναφών παραγγελμάτων (π.χ. δίνεται η εντολή στο παιδί «δείξε μου τη μπάλα»). Αναμένεται η αναγνώριση του αντικειμένου μέσα από μια σειρά αντικειμένων, χωρίς όμως ο εξεταστής να δείξει ή να κοιτάξει προς τη μπάλα. Εκφραστική επικοινωνία Η κλίμακα της εκφραστικής επικοινωνίας μετράει τη χρήση μιας λέξης, την ικανότητα ονομασίας εικόνων, αντικειμένων και πράξεων, την ικανότητα επικοινωνίας αναγκών, την ικανότητα απάντησης σε ερωτήσεις και την ικανότητα χρήσης προτάσεων πολλαπλών λέξεων. Αποτελείται από στοιχεία εκτίμησης της ικανότητας να εκφέρεται ήχος, ομιλία. Το «cooing» αρχίζει το 2ο μήνα και αποτελείται από επαναλαμβανόμενα, αφαιρετικά φωνήεντα (π.χ. οοο-οοο). Είναι συντομότερα από το κλάμα, και αποτελούν εναρθρωτικό μηχανισμό (κυρίως της γλώσσας). Αντίθετα, το κλάμα αποτελεί βίαιη εκπνοή αέρα κατά μήκος της φωνητικής οδού. Η άναρθρη φωνολογία, μωρολογία (bubbling) αρχίζει τον 3ο με 4ο μήνα και μοιάζει με ανθρώπινη ομιλία, καθώς το παιδί μεγαλώνει. Οι σποραδικοί, απλοί ήχοι του παιδιού μετατρέπονται σε αλληλουχία ήχων που μοιάζουν με συλλαβές. Στους 4 με 5 μήνες, το «λεξιλόγιό» του αποτελείται από ένα απλό σύμφωνο και ένα απλό φωνήεν, όπως «ντα» ή «μπα». Στους 7 με 8 μήνες, αρχίζει να βάζει σε σειρά όλο και περισσότερους ήχους, σχηματίζοντας μεγαλύτερες αλυσίδες (π.χ. ντα-ντα-ντα). Στους 10 μήνες, είναι ικανό να βάλει σε σειρά διαφορετικές συλλαβές, όπως «ντα-μπα-μα-γκα» (34). Τα στοιχεία της κλίμακας μετρούν τη δυνατότητα συνδυασμού συμφώνων-φωνηέντων που έχει ένα βρέφος. Η άναρθρη φωνολογία, μωρολογία, αντιπροσωπεύει ενεργητικό πειραματισμό με καινούριες αποκτώμενες μονάδες γλώσσας (35). Τα βρέφη μιμούνται αυτό που ακούν, τροποποιούν την άρθρωση τους βασιζόμενα στην ανατροφοδότηση και σταδιακά παράγουν ήχους, οι οποίοι αναγνωρίζονται σαν πραγματικές λέξεις (36). Στην κλίμακα της εκφραστικής επικοινωνίας υπάρχουν στοιχεία που εκτιμούν την ικανότητα του παιδιού να μιμηθεί ήχους και λέξεις που παράγονται από έναν ενήλικα. Η ομιλία αρχίζει αργότερα και εφόσον το βρέφος

247

Εκτίμηση της νευροαναπτυξιακής εξέλιξης των νεογνών

έχει επιδείξει την κατανόηση λέξεων ή φράσεων. Οι πρώτες λέξεις εμφανίζονται στο τέλος του πρώτου έτους και αναφέρονται σε αντικείμενα, όπως ζώα, τροφές και παιχνίδια (37). Οι λέξεις πράξεων εμφανίζονται επίσης νωρίς και χρησιμοποιούνται πρώτα για να περιγράψουν πράξεις του ίδιου του παιδιού και έπειτα άλλων (38). Μεταξύ 1ου και 2ου έτους υπάρχει έκρηξη στον αριθμό των λέξεων που κατανοεί και παράγει ένα παιδί (39). Ο αριθμός των λέξεων που κατανοεί και παράγει τετραπλασιάζεται, παράγοντας μία μόνο λέξη για κάθε πέντε λέξεις που κατανοεί (40). Η κατανόηση αναπτύσσεται πριν από την παραγωγή λέξεων. Παρόλο που υπάρχει μεγάλη απόκλιση ως προς την ηλικία επίτευξης της ομιλίας, η γενική αλληλουχία των φάσεων της ανάπτυξης της γλώσσας διατηρείται. Η δυνατότητα απόκτησης νέων λέξεων επηρεάζεται από γενετικούς παράγοντες, αλλά και από τη δυνατότητα ανταλλαγής λέξεων και ομιλίας με τον κηδεμόνα (40). Όταν το λεξιλόγιο ενός παιδιού φτάσει στις 50-100 λέξεις, τότε αυτό είναι ικανό να συνδυάσει δύο λέξεις. Λιγότερο από το 10% των παιδιών κάτω του 1 έτους, μπορούν να συνδυάσουν δύο λέξεις, αλλά όλα στην ηλικία των 2 ετών μπορούν να το κάνουν (41). Στα 3 χρόνια, τα περισσότερα παιδιά μπορούν να παράγουν διαφορετικούς τύπους προτάσεων, ενώ δεν είναι ασυνήθιστες και οι προτάσεις 10-15 λέξεων (39). Οι χειρονομίες, μια μορφή συμβολικής αναπαράστασης, εμφανίζονται λίγο πριν τα πρώτα γενέθλια (42). Σε πολλές περιπτώσεις, οι χειρονομίες λειτουργούν το ίδιο καλά με τις λέξεις και αντανακλούν την αναπτυσσόμενη ικανότητα ενός παιδιού να χρησιμοποιήσει σύμβολα για να αναπαραστήσει πράξεις και αντικείμενα. Η ανάπτυξη έκφρασης και χειρονομιών είναι παρόμοια (43). Γ. Κινητική κλίμακα Οι κλίμακες της λεπτής και αδρής κινητικότητας περιέχουν αξιολόγηση της ποιότητας κίνησης, της αισθητηριακής και αντιληπτικο-κινητικής ολοκλήρωσης, καθώς και των βασικών σταθμών σύλληψης και κίνησης. Λεπτή κινητικότητα Αρκετά στοιχεία της κλίμακας εκτιμούν τη συνέργεια και τον έλεγχο της κίνησης των ματιών. Όταν σαρώνουν ένα αντικείμενο, τα νεογνά ενός μήνα εστιάζουν σε περιοχές υψηλής αντίθεσης, με κινήσεις ματιών που σταδιακά γίνονται περισσότερο ελεγχόμενες και ακριβείς (44). Όταν παρακολουθούν αργά κινούμενα αντικείμενα, γίνεται εμφανής συνεχής απασχολούμενη κίνηση (αντίθετη με τις

σακκαδικές κινήσεις) των ματιών από την ηλικία των 2 μηνών (45). Μεταξύ 2 και 4 μηνών, τα νεογνά μπορούν να ακολουθήσουν αντικείμενα που κινούνται λίγο γρηγορότερα (46). Το τέντωμα του χεριού και η σύλληψη, όπως και άλλες κινητικές επιδεξιότητες, αρχικά παρουσιάζονται σαν αδρές, διάχυτες δραστηριότητες, οι οποίες σταδιακά μετατρέπονται σε ελεγχόμενες κινήσεις (47). Τα νεογέννητα ανταποκρίνονται σε αντικείμενο που βρίσκεται στο οπτικό τους πεδίο, παράγοντας αύξηση των κινήσεων των άνω άκρων με σαρωτικό χτύπημα ή με αιώρηση των άνω άκρων προς τη γενική κατεύθυνση του αντικειμένου, αλλά σπάνια καταφέρνουν να έρθουν σε επαφή με αυτό (48). Αυτοί οι τύποι συμπεριφοράς ασθενούν μεταξύ 1ου και 4ου μήνα. Το σκόπιμο τέντωμα του χεριού εμφανίζεται στους 3 με 4 μήνες και σταδιακά γίνεται πιο εκλεπτυσμένο. Στους 5 μήνες, τα μωρά καταφέρνουν επιτυχώς να φτάσουν κινούμενα αντικείμενα, μειώνοντας την προσπάθεια που καταβάλουν για να απλώσουν το χέρι τους όταν το αντικείμενο φτάνει πάνω από το πεδίο στο οποίο μπορούν να το προσεγγίσουν (49). Η τροποποίηση των λαβών σύλληψης εμφανίζεται ταυτόχρονα με τη δεξιοτεχνία των ικανοτήτων απλώματος του χεριού (48). Στους 3 με 4 μήνες, το βρέφος μπορεί να πιάσει ένα αντικείμενο με ολόκληρο το χέρι. Στους 5 μήνες μπορεί να κρατήσει το αντικείμενο στο ένα χέρι και να το μεταφέρει από το ένα στο άλλο (50). Παρόλα αυτά, στους 6 μήνες δεν έχουν ακόμη εξασκήσει τη σκόπιμη απελευθέρωση των αντικειμένων που μπορούν να πιάσουν. Κοντά στο έτος, μπορούν να αντιθέσουν τον αντίχειρα στο δείκτη και να πιάσουν εύκολα μικρά αντικείμενα. Αδρή κινητικότητα Η δεύτερη έκδοση του Bayley αξιολογούσε κυρίως την επίτευξη των κινητικών σταθμών κατά την κινητική ανάπτυξη. Περισσότερη έμφαση δινόταν στην επίτευξη του κινητικού σταθμού παρά στον κινητικό έλεγχο ή στην ποιότητα της κίνησης του παιδιού (51). Το BSID II συμπεριέλαβε στοιχεία εκτίμησης της ποιότητας κίνησης διότι αναγνωρίστηκε η σημασία της ως δείκτης της κινητικής δυσλειτουργίας (52). Στην τρίτη έκδοση του Bayley, η ποιότητα της κίνησης εκτιμάται με την Καταγραφή Παρατήρησης της Συμπεριφοράς (Behavior Observation Inventory) και τους Αναπτυξιακούς Δείκτες Κινδύνου (Developmental Risk Indicators) σε σχέση με τα στοιχεία της Αδρής Κινητικότητας. Η κινητική ανάπτυξη νεογνών και νηπίων έχει καταγραφεί πολύ εμπεριστατωμένα. Η έρευνα έχει επικεντρωθεί σε κλινικές και πολιτισμικές συγκρίσεις Παιδιατρική 2010;73:243-249

248

Π. Καραγιάννη και συν.

(53) και σε περιγραφικές μελέτες της βάδισης (54). Οι προσεγγίσεις των συστημάτων στην κινητική ανάπτυξη έχουν προσπαθήσει να προσεγγίσουν τη θεμελιώδη συνέχεια της κινητικής ανάπτυξης με ασυνέχειες στην επίδοση που μοιάζουν με στάδια ανάπτυξης (55). Για παράδειγμα, τα νεογνά μαθαίνουν να προσαρμόζουν το μπουσούλημα έτσι, ώστε να ανταπεξέλθουν σε επικλινές έδαφος. Κατά τη βάδιση, πρέπει να μάθουν εκ νέου πώς να ανταπεξέλθουν σε επικλινές έδαφος, παρόλο που αυτό το έχουν καταφέρει στη φάση του μπουσουλήματος (56).

Συμπεράσματα Συμπερασματικά, το Bayley III είναι ένα χρήσιμο και λεπτομερές εργαλείο αξιολόγησης της νευροαναπτυξιακής εξέλιξης νεογνών και μικρών παιδιών. Όπως προκύπτει μέσα από την ανασκόπηση, η δημιουργία του βασίστηκε σε αναπτυξιακή έρευνα και θεωρία που αναγνωρίζουν χαρακτηριστικές συμπεριφορές της φυσιολογικής ανάπτυξης. Βιβλιογραφία

1. B ayley N. Manual for the Bayley Scales of Infant Development. San Antonio, TX: The Psychological Corporation; 1969.

2. B ayley N. The California First Year Mental Scale. Berkeley, CA: University of California Press; 1933.

3. B ayley N. The California Infant Scale of Motor development.

Berkeley, CA: University of California Press; 1936.

4. P iaget J. The Origins of Intelligence in Children. New York.

International Universities Press; 1952.

5. B runer JS. Nature and Uses of Immaturity. Am Phychol, 1972;27(8):687-708.

6. S inger JL. The Child’s World of Make-Believe: Experimental Studies of Imaginative Play. New York: Academic Press; 1973.

7. V ygotsky LS. Mind in Society: The Development of Higher Psychological Processes. Cambridge, MA: Harvard University Press; 1978.

8. J ohnson JE. Relations of Divergent Thinking and Intelligence Test Scores With Social and Non-Social Make Believe Play of Preschool Children. Child Dev 1976;47:12001203.

9. F enson L, Kagan J, Kearsley RB, Zelazo PR. The Developmental Progresssion of Manipulative Play in the First Two Years. Child Dev 1976;47:232-236.

10. B elsky J, Most RK. From Exploration to Play: A CrossSectional Study of Infant Free Play Behavior. Dev Psychol 1981;17(5):630-639.

11. C olombo J, Frick J. Recent Advances and Issues in the Study of Preverbal Intelligence. In: M. Anderson, editor.

The Development of Intelligence Hove, England: Psychology Press; 1999. p. 43-71.

12. B ornstein MH, Sigman MD. Continuity in Mental Development from Infancy. Child Dev 1986;57:251-274.

13. D ougherty TM, Haith MM. Infant Expectations and Reaction Times as Predictors of Childhood Speed of Processing and IQ. Dev Psychol 1997;33(1):146-155.

14. Kail R. Speed of information Processing: Developmental Paediatriki 2010;73:243-249

Change and Links to Intelligence. Journal of School Psychol 2000;38(1):51-61.

15. S chatz J, Kramer JH, Ablin A, Matthay KK. Processing Speed, Working Memory and IQ: A Developmental Model of Cognitive Deficits Following Cranial Radiation Therapy.

Neuropsychol 2000;14(2):189-200.

16. S igman M, Cohen S, Beckwith L, Parmelee AH. Infant Attention in Relation to Intellectual Abilities in Childhood.

Dev. Psychol 1986; 22:788-792.

17. Fagan JF. Memory in the Infant. Journal of Experimental Child Psychol. 1970;9:217-226.

18. Fagan JF. New Evidence for the Prediction of Intelligence from Infancy. Infant Ment Health J 1982;3:219-228.

19. B erg CA, Sternberg RJ. Response to Novelty: Continuity Versus Discontinuity in the Developmental Course of Intelligence. In: Reese HW, editor. Advances in Child Development and Behavior Orlando, FL: Academic Press; 1985. p. 2-42 20. Rovee-Collier C. Learning and Memory in Infancy. In: Osofsky JD, editor. Handbook of Infant Development. 2nd ed., New York: John Wiley and Sons; 1987. p. 98-148.

21. B erthier NE, DeBlois S, Poirier CR, Novak MA, Clifton RK. Where is the ball? Two-and three-year-olds reason about unseen events. Dev Psychol 2000;36(3):394-401.

22. Aylward GP. Infant and Early Childhood Assessment. In: Tramontana MG, Hooper SR, editors. Assessment Issues in Child Neuropsychology. New York: Plenum Press; 1988. p. 225-248.

23. Dunst CJ. The Clinical Utility of Piagetian-Based Scales of Infant Development. Infant Ment Health J 1982;3:259-275.

24. W ynn K. Children’s Understanding of Counting. Cognition 1990;36:155-193.

25. Gelman R, Tucker MF. Further Investigations of the Young Child’s Conception of Number. Child Dev 1975;46: 167-175.

26. Silverman IW, Rose AP. Subitizing and Counting Skills in 3-year-olds. Dev Psychol 1980;16:539-540.

27. Lenneberg EH. On Explaining Language. Science 1969;164: 635-643.

28. Clifton RK, Rochat P, Robin DJ, Berthier DE. Multimodal Perception in the Control of Infant Reaching. J Exp Psychol 1994;20(4):876-886.

29. Litovsky RY, Ashmead DH. Development of binaural and spatial hearing in Infants and Children. In: Gilsky RH, Anderson TR, editors. Binaural and Spatial Hearing in Real and Virtual Environments. Hillsdale, NJ: Lawrence Erlbaum Associates 1997. p. 571-592.

30. M orrongiello BA. Infants’ Perception of Multiple-Group Auditory Patterns. Infant Behav Dev 1986;9:307-319.

31. Goldin-Meadow S, Seligman MEP, Gelman R. Language in the Two Year Old. Cognition 1976;4:189-202.

32. C hapman RS. Children’s Language Learning: An Interactionist Perspective. J Child Psychol Psyc 2000;41(1): 33-54.

33. Miller JF, Paul R. The Clinical Assessment of Language Comprehension. Baltimore: Paul H. Brooks; 1995.

34. Oller DK, Eilers RE, Neal AR, Schwartz HK. Precursors to Speech in Infancy: The Prediction of Speech and Language Disorders. J Commun Disord 1999;32:223-245.

35. O ller DK, Eilers RE. The Role of Audition in Infant Babbling. Child Dev 1988;59:441-449.

36. Poulson CL, Kymissis E, Reeve KF, Andreatos M, Reeve L. Generalized Vocal Imitation in Infants. J Exper Child Psychol 1991;51:267-269.

249

Εκτίμηση της νευροαναπτυξιακής εξέλιξης των νεογνών

37. N elson K. Structure and Strategy in Learning to Talk.

Monographs of the Soc Res Child Devel 1973;38:(1-2 Serial No. 149).

38. Huttenlocher J, Smiley P, Charney R. Emergence of Action in the Child: Evidence from Verb Meanings. Psychol Rev1983;90(1):72-93.

39. Owens RE. Language Development: An Introduction. 5th ed. Boston: Allyn and Bacon; 2001.

40. B loom P, Markson L. Capacities Underlying Word Learning. Trends Cogn Sci 1998;2(2):67-73.

41. Herchkowitz N. Neurological Bases of Behavioral Development in Infancy. Brain Dev 2000;22:411-416.

42. Acredolo L, Goodwyn S. Symbolic Gesturing in Normal Infants. Child Dev 1988;59:450-466.

43. Shore C, O’Connell B, Bates E. First Sentences in Language and Symbolic Play. Dev Psychol 1984;20(5):872-880.

44. Aslin RN, Salapatek P. Saccadic localization of visual targets by the very young human infant. Percept Psychophys 1975; 17(3):293-302.

45. D ayton GO, Jones MH. Analysis of characteristics of fixation reflexes in infants by use of direct current electrooculography. Neurology 1964;14(12):1152-1156.

46. Aslin RN. Devolopment of smooth pursuit in human infants. In: Fisher DF, Monty RA, Senders JW, editors. Eye movements: Cognition and visual perception. Hillsdale, NJ: Erlbaum 1981. p. 31-51.

47. Berk LE. Development through the lifespan. Boston: Ally and Bacon; 1998.

48. B ertenhal BI, Clifton RK. Perception and action. In: William D, editor. Handbook of child psychology. 5th ed.

New York: John Wiley and Sons; 1998. p. 51-102.

49. Robin DJ, Berthier NE, Clifton RK. Infants’ Predictive Reaching for Moving Objects in the Dark. Dev Psychol 1996;32(5): 824-835.

50. Rochat P, Goubet N. Development of Sitting and Reaching in 5- to 6-month-old infants. Infant Behav Dev 1995;18: 53-68.

51. D eGangi GA, Berk RA, Valvano J. Test of Motor and Neurologiocal Functions in High Risk Infants: Preliminary Findings. Dev Behav Pediatr 1983;4:182-189.

52. Bly L. The Components of Normal Movement During the First Year of Life and Abnormal Motor Development.

Monograph of the Neurodevelopmental Treatment Association. Birmingham, AL: Pittenger Associates, Pathway Press; 1983.

53. Konner MJ. Relations Among Infants and Juveniles in Comparative Perspective. Soc Sci Inform 1976;15:371-402.

54. S utherland DH, Olshen R, Cooper L, Woo S. The Development of Mature Gait. Am J Bone Joint Surg 1980;62(3): 336-353.

55. T helen E, Smith LB. A Dynamic Systems Approach to the Development of Cognition and Action. Cambridge, MA: The MIT Press; 1994.

56. Adolph KE. Learning in the Development of Infant Locomotion. Mon Soc Res Child Dev 1997;62 (3) Serial No. 251.

Παιδιατρική 2010;73:243-249

250

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

Η ασφάλεια των εμβολίων Ιδιώτης Παιδίατρος Αλληλογραφία: Αγγελική Λυκουρίνου Καραλέξη agielikourinou@hotmail.gr Καλλιρρόης 5-7, 185 39, Πειραιάς

Α. Λυκουρίνου-Καραλέξη Περίληψη: Τα εμβόλια αποτελούν ένα από τα σημαντικότερα επιτεύγματα του προηγούμενου αιώνα στον τομέα της δημόσιας υγείας. Τα εμβολιαστικά ποσοστά αυξάνουν και ολοένα και περισσότερα καινούργια εμβόλια προστίθενται στο οπλοστάσιο του προγράμματος εμβολιασμού των παιδιών σήμερα, προκειμένου να καταπολεμήσουν σοβαρά και απειλητικά για τη ζωή νοσήματα. Εντούτοις, καθώς οι νόσοι που προλαμβάνονται με τα εμβόλια καθίστανται υπερβολικά σπάνιες, η προσοχή του κοινού εστιάζεται όλο και περισσότερο στην ασφάλεια των εμβολίων. Τα σύγχρονα προγράμματα εμβολιασμού απαιτούν υψηλά πρότυπα ασφάλειας των εμβολίων. Επειδή οι σπάνιες και καθυστερημένες ανεπιθύμητες ενέργειες -και αυτές εντός υποπληθυσμών- μπορεί να μην είναι ανιχνεύσιμες στις κλινικές δοκιμές πριν από την έγκριση και τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας τους, η συνεχιζόμενη αξιολόγηση και επιτήρηση της ασφάλειας των εμβολίων μετά την άδεια κυκλοφορίας τους είναι εξαιρετικά κρίσιμη. Ακριβώς γι’ αυτόν το σκοπό, πολλές χώρες ίδρυσαν εξειδικευμένα κέντρα με ειδικά προγράμματα για την αξιολόγηση των δυσμενών ενεργειών μετά τον εμβολιασμό. Αυτά τα προγράμματα προσφέρουν την ευκαιρία να βελτιωθεί η κατανόηση των μηχανισμών και των παραγόντων κινδύνου στις περιπτώσεις δυσμενών αντιδράσεων από τα εμβόλια καθώς επίσης, να δοθεί μια πειστική απάντηση στη δημόσια ανησυχία για τις παρενέργειες των εμβολιασμών, η οποία συχνά ενισχύεται από τα μέσα μαζικής ενημέρωσης και από ανακριβείς πληροφορίες που κυκλοφορούν στο διαδίκτυο. Τέλος, μπορεί να χρησιμεύσουν για τον επικοινωνιακό χειρισμό του «κινδύνου/οφέλους», διευκρινίζοντας τους πραγματικούς κινδύνους για τα άτομα και την κοινότητα.

H ανασκόπηση αυτή αναφέρεται στο σύστημα ασφάλειας των εμβολίων και τα μέσα με τα οποία εξασφαλίζεται αυτή στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής. Λέξεις κλειδιά: Ασφάλεια των εμβολίων, επιτήρηση της ασφάλειας του εμβολιασμού.

The safety of vaccines Private Paediatrician Correspondence: Angeliki Lykourinou – Karalexi agielikourinou@hotmail.gr 5-7, Kallirois St. 185 39, Piraeus, Greece

A. Lykourinou-Karalexi Abstract: Vaccines constitute one of the greatest public health achievements of the last century. Αs immunization percentages have increased and more new vaccines are added to the childhood vaccination programme, vaccine-preventable diseases have become exceedingly rare and public attention has focussed on the safety of vaccines. The contemporary vaccination programmes demand a high degree of vaccine safety. As rare reactions, delayed reactions and reactions occurring within a specific subpopulation may not be detectable during preclinical evaluation, continued postlicensing surveillance of vaccine safety is crucial. For this purpose, many countries have set up specialized centres for the prospective evaluation of adverse events following vaccination. The programmes of these centres offer the opportunity for improving the understanding of the mechanisms and risk factors in cases of adverse reactions to vaccines. They make it possible to provide a convincing response to public concern about adverse events after vaccination; concern which is often reinforced by the media and by inaccurate information posed on the Internet.

Finally the information gathered by such centres can be used for calculation and communication of the “risk / benefit ratio” of vaccines, indicating the real risks for idividuals and the community.

This review reports on the system of vaccine safety and the means with which it is ensured in the United States of America.

Key words: Vaccine safety, monitoring immunization safety.

Συντομογραφίες: WHO Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας FDA Εθνικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ CDC Κέντρο για τον Έλεγχο και την Πρόληψη Νοσημάτων Paediatriki 2010;73:250-257

GTN Παγκόσμιο Εκπαιδευτικό Δίκτυο ΑEFI Δυσμενή συμβάντα μετά τον εμβολιασμό VAERS Σύστημα Καταγραφής των Ανεπιθύμητων Ενεργειών των Εμβολίων VSD Πρόγραμμα Διασύνδεσης Δεδομένων για την Ασφάλεια των Εμβολίων

251

Η ασφάλεια των εμβολίων

VICP Πρόγραμμα Αποζημίωσης Βλαβών από τα Εμβόλια ΗΜΟs Οργανισμοί Διατήρησης της Υγείας ACIP Advisory Committee on Immunization Practices (Συμβουλευτική Επιτροπή για τις Πρακτικές Εμβολιασμού)

Τα εμβόλια αποτελούν ένα από τα μεγαλύτερα επιτεύγματα στον χώρο της δημόσιας υγείας τον τελευταίο αιώνα και είναι ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες που έχει συμβάλει στη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας παγκοσμίως (1,2).

H σημασία της ασφάλειας των εμβολιαστικών προγραμμάτων Όσο τα προγράμματα εμβολιασμού εξελίσσονται και τα εμβολιαστικά ποσοστά κάλυψης του πληθυσμού αυξάνουν, τόσο η επίπτωση των ασθενειών που προλαμβάνονται από τα εμβόλια μειώνεται σημαντικά (Πίνακας 1). Όμως, όσο εξαφανίζονται τα βιώματα από αναπηρίες ή θανάτους από τα νοσήματα που είναι δυνατόν να προληφθούν με τα εμβόλια, τόσο μεγαλύτερη προσοχή δίνεται αναπόφευκτα στις ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται χρονικά με τους εμβολιασμούς, είτε αυτές είναι επιστημονικώς αποδεδειγμένες είτε απλώς υποθετικές (1,6,5,8). Αυτή η συσχέτιση μεταξύ εμβολίων και ανεπιθύμητων ενεργειών συχνά διογκώνεται από τα μέσα μαζικής ενημέρωσης και από ανακριβείς πληροφορίες που κυκλοφορούν στο διαδίκτυο (8,9). Κανένα ιατρικό προϊόν δεν είναι απόλυτα ασφαλές ή απόλυτα αποτελεσματικό (2). Ανάμεσα στα πιο κλασικά παραδείγματα σοβαρής δυσμενούς εμπειρίας, είναι η παραλυτική πολιομυελίτιδα μετά το πόσιμο εμβόλιο ΟPV, σε συχνότητα 1 ληφθείσα

Πίνακας 2. Παραδείγματα γνωστών ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με εμβόλια (24) Συμβάν

Εμβόλιο

Τοπικές αντιδράσεις Τα περισσότερα ενέσιμα εμβόλια Πυρετός Τα περισσότερα εμβόλια ΒCG BCG Επίμονο κλάμα Ολοκυτταρικό DDP Υποτονικά επεισόδια Ολοκυτταρικό DDP Σύνδρομο Guillain-Barré Γρίπης Θρομβοπενική πορφύρα MMR(Ιλαράς-ερυθράςπαρωτίτιδας) Μηνιγγίτις Παρωτίτιδας Παραλυτική πολιομυελίτιδα, που έχει σχέση με το εμβόλιο OPV Βραχιακή νευρίτις Τετάνου, Tick borne Εγκεφαλίτις, BCG

δόση OPV ανά 2.400.000 δόσεις χορηγουμένου εμβολίου, ενώ άλλο παράδειγμα αποτελεί η σχέση του συνδρόμου Guillain-Barré με το εμβόλιο της γρίπης σε συχνότητα, 8,6-9,7 δόσεις εμβολίου ανά 1.000.000 εμβολιασμένους (Πίνακας 2). Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι μια συνεχής πηγή ανησυχιών, ακόμα κι αν είναι σπάνιες (43). Σε σύγκριση με άλλες ιατρικές παρεμβάσεις, από τα εμβόλια απαιτείται υψηλότερο επίπεδο ασφάλειας. Τα εμβόλια διαφέρουν από τα περισσότερα φαρμακευτικά προϊόντα ως προς το ότι: • Χορηγούνται σε υγιείς ανθρώπους και κυρίως υγιή παιδιά.

• Τα οφέλη από τους εμβολιασμούς δεν είναι άμεσα ορατά, με αποτέλεσμα η πιθανότητα σοβαρής ανεπιθύμητης ενέργειας 1:10.000 ή 1:100.000, να μην είναι εύκολα αποδεκτή (6,10,11).

• Οι εμβολιασμοί επιβάλλονται για λόγους δημόσιας

Πίνακας 1. Σύγκριση της μέγιστης και τρέχουσας δηλούμενης νοσηρότητας από νοσήματα που προλαμβάνονται από εμβόλια και παρενέργειες από τα εμβόλια (Ηνωμένες Πολιτείες, 1998) (5) Νόσος Διφθερίτιδα Ιλαρά Παρωτίτιδα Κοκκύτης Πολιομυελίτιδα (άγριος ιός) Ερυθρά Σύνδρομο συγγενούς ερυθράς Tέτανος Σηψαιμία από αιμόφιλο Σύνολο Παρενέργειεςc

Μέγιστες περιπτώσεις (έτη)

1998a

Ποσοστό αλλαγής

206.939 (1921) 894.134 (1941) 152.209 (1968) 265.269 (1934) 21.269 (1952) 57.686 (1969) 20.000b (1964-5) 1560b (1948) 20.000b (1984) 1.639.066 0b

1 89 606 6.279 0 345 6 34 51 7.411 (10.236)

-99,99 -99,99 -99,60 -97,63 -100,00 -99,40 -99,98 97,82 -99,75 -99,55

a.

Tελικά σύνολα δηλούμενων περιπτώσεων στο CDC. Kατ’ εκτίμηση, διότι δεν υπήρχε κανένα εθνικό σύστημα αναφοράς στην προ εμβολίων περίοδο. c. Ολικές αναφορές παρενεργειών μετά τον εμβολιασμό έναντι των ασθενειών που έχουν δηλωθεί (=5,52). b.

Παιδιατρική 2010;73:250-257

252

Α. Λυκουρινού - Καραλέξη

Προ του εμβολίου

Αυξανόμενη κάλυψη

Aπώλεια της εμπιστοσύνης

Ανάκτηση της εμπιστοσύνης

Εκρίζωση

Eπίπτωση

Διακοπή ανοσοποίησης

Νόσος Eπιδημία Eκρίζωση

Κάλυψη από το εμβόλιο Ανεπιθύμητα συμβάματα

Ωριμότητα Εικόνα 1. Φυσική ιστορία του προγράμματος ανοσοποίησης. Τροποποιημένη από Chen (5).

υγείας, από πολλά κράτη και τοπικά σχολεία ως απαραίτητη προϋπόθεση εισόδου σε αυτά (2,12).

• Τα εμβόλια χαρακτηρίζονται από πολύ στενά περιθώρια λάθους. Σε αντίθεση με τις πολλές κατηγορίες φαρμάκων για τα οποία υπάρχει η δυνατότητα εναλλακτικής αποτελεσματικής θεραπείας, τα εμβόλια γενικά, έχουν πολύ λίγους τύπους ή τρόπους εναλλαγής. Το πόσιμο και αδρανοποιημένο εμβόλιο της πολιομυελίτιδας είναι η πλέον γνωστή εξαίρεση (2,13). Ο συνεχής έλεγχος της ασφάλειας των εμβολίων απαιτείται για την ανάπτυξη της πολιτικής και των οδηγιών εμβολιασμού (12). Η εξασφάλιση της εμπιστοσύνης του κοινού στην ασφάλεια των εμβολίων είναι εξαιρετικά κρίσιμη. Και αυτό γιατί οποιοδήποτε θέμα ασφάλειας των εμβολίων, πραγματικό ή υποθετικό, μπορεί να οδηγήσει σε φόβους, παρερμηνείες και να υπονομεύσει την εμπιστοσύνη του κοινού στους εμβολιασμούς, με δραματικές συνέπειες για τα ποσοστά εμβολιασμού και την επίπτωση των νόσων (Εικόνα 1) (5,6). Ο WHO, διαδραματίζοντας ένα σημαντικότατο ρόλο στον τομέα αυτό, το 1999 προώθησε τη δημιουργία ενός προγράμματος (Immunization Safety Priority Project) με σκοπό να διασφαλίσει την ασφάλεια όλων των ανοσοποιήσεων που παρέχονται στα εθνικά προγράμματα εμβολιασμού. Κύριος στόχος του προγράμματος είναι η ενίσχυση της ικανότητας κάθε χώρας να αναπτύξει αυτήν τη δραστηριότητα. Άλλη σημαντική δραστηριότητα του WHO με στόχο τη βελτίωση της ποιότητας των εμβολίων και της χρήσης τους, είναι η δημιουργία, από το 1996, του Παγκόσμιου Εκπαιδευτικού Δικτύου (Global Training Network, GTN). Πρόκειται για μια εκπαιPaediatriki 2010;73:250-257

δευτική πηγή για θέματα που αφορούν τον έλεγχο των εμβολίων και την εκπαίδευση προσωπικού σε όλο τον κόσμο (14,15).

Μέθοδοι ελέγχου της ασφάλειας των εμβολίων Εμπειρία από τις ΗΠΑ Τα εμβόλια, όπως και τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, πριν από την έγκριση και την κυκλοφορία τους, υποβάλλονται σε αυστηρές δοκιμές ασφάλειας, ανοσογονικότητας και αποτελεσματικότητας. Οι έρευνες διενεργούνται αρχικά στο εργαστήριο, στα πειραματόζωα και στη συνέχεια μέσω μιας σειράς κλινικών μελετών, στους ανθρώπους· στάδια τα οποία συνήθως αναφέρονται ως φάσεις Ι, ΙΙ, ΙΙΙ. Σκοπός των μελετών αυτών στη φάση Ι είναι να επιβεβαιώσουν ή να αποκλείσουν πιθανή τοξικότητα, να αξιολογήσουν ανεπιθύμητες ενέργειες και να καθορίσουν τις δόσεις, που φαίνονται ασφαλείς. Στη φάση ΙΙ, σκοπός τους είναι να εξετάσουν τις σχέσεις μεταξύ της συγκέντρωσης των αντιγόνων, του αριθμού των συστατικών του εμβολίου, της τεχνικής παρασκευής τους, της επίδρασης των διαδοχικών δόσεων και της εικόνας των συνηθισμένων παρενεργειών. Τέλος, στη φάση ΙΙΙ στόχος είναι η αξιολόγηση της κλινικής προστασίας που προσφέρεται από τον εμβολιασμό, οι παρενέργειες που συνδέονται με αυτόν και οι ανοσοαπαντήσεις στον εμβολιασμό που μπορούν να χρησιμεύσουν ως δείκτες προστασίας του εμβολίου (2,6,12,17). Ο FDA χορηγεί την άδεια κυκλοφορίας, τόσο για το ίδιο το εμβόλιο, όσο και για την παρασκευαστική διαδικασία η οποία θα ακολουθείται. Τα εμβόλια πριν από τη διάθεσή τους στην κυκλοφορία, υποβάλλονται και σε έλεγχο παρτίδων για τη δραστικότητα και την καθαρότητά τους. Η αξιολόγηση

253

Η ασφάλεια των εμβολίων

αυτή συνήθως λαμβάνει χώρα παράλληλα με τις κλινικές δοκιμές, πριν από την χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας και συνεχίζεται για όλες τις επόμενες παρτίδες μετά τη χορήγηση αυτής (6,12, 18,19,20,43). Είναι γεγονός ότι τα ποσοστά των συνηθισμένων μετά τη χορήγηση του εμβολίου παρενεργειών, όπως για παράδειγμα ο πυρετός ή η τοπική αντίδραση στο σημείο της ένεσης, μπορούν να αξιολογηθούν πριν από τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας. Όμως το πολύ μικρό μέγεθος του δείγματος περιορίζει τη δυνατότητα ανίχνευσης πολύ σπάνιων ή καθυστερημένων ανεπιθύμητων ενεργειών, οι οποίες μπορούν να συμβούν πολλούς μήνες μετά τη χορήγηση του εμβολίου ή ακόμη και παρενεργειών εντός υποπληθυσμών. Ακόμα και με δεκάδες ή χιλιάδες εθελοντές υπάρχει μια εξαιρετικά μικρή πιθανότητα για την ανίχνευση τέτοιων ανεπιθύμητων ενεργειών σε ένα ποσοστό 1:100.000 ή 1:1.000.000 χορηγούμενου εμβολίου (15). Μια απλή «λύση» θα ήταν η αύξηση του μεγέθους του δείγματος. Ωστόσο, οι πόροι που απαιτούνται για τη διεξαγωγή μεγάλων κλινικών δοκιμών πριν από τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας είναι τρομακτικοί. Στην πράξη, για να φτάσει στην κυκλοφορία ένα εμβόλιο, το κόστος που απαιτείται έχει υπολογιστεί σε >100.000.000 δολάρια (6), ενώ ο προαπαιτούμενος χρόνος μπορεί να είναι από 5-25 χρόνια (21). Επιπλέον, η απαίτηση αρκετά μεγάλων μεγεθών δείγματος για την ανίχνευση οποιωνδήποτε δυνητικών, πολύ σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών έχει ως αποτέλεσμα την καθυστέρηση της διαθεσιμότητας των εμβολίων. Αυτό σημαίνει ότι περισσότεροι άνθρωποι ενδεχομένως να νοσήσουν και να καταλήξουν από μια νόσο που θα μπορούσε να είχε αποτρέψει το εμβόλιο. Η αντιστάθμιση αυτή, μεταξύ της εισαγωγής στην κυκλοφορία και της ασφάλειας, θα πρέπει να αξιολογείται διαφορετικά για κάθε εμβόλιο. Οι αποφάσεις θα πρέπει να βασίζονται στη βαρύτητα, στην επίπτωση και το κόστος της νόσου στην πρόληψη της οποίας στοχεύει το εμβόλιο. Επίσης, θα πρέπει να ληφθεί υπ’ όψιν ο δυνητικός αριθμός και η βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών, τις οποίες θα μπορούσε να προκαλέσει θεωρητικά το εμβόλιο. Τέλος, για να προληφθούν αποτελεσματικότερα οι επιδημικές εξάρσεις μιας νόσου, θα πρέπει να εμβολιασθεί μέχρι και το 95% του παιδικού πληθυσμού, ανάλογα βέβαια με τη μεταδοτικότητα του νοσήματος και την προϋπάρχουσα ανοσία του πληθυσμού στόχου. Αυτό συνεπάγεται ότι τα εμβόλια θα πρέπει να συνεχίσουν να είναι οικονομικώς προσιτά για κάθε παιδί (6).

Έλεγχος της ασφάλειας των εμβολίων μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας Στο παρελθόν, ο έλεγχος της ασφάλειας των εμβολίων μετά την έγκριση και την κυκλοφορία τους στηριζόταν στα παθητικά συστήματα επιτήρησης, δηλαδή στη δήλωση των ανεπιθύμητων ενεργειών από τους γιατρούς, τους λειτουργούς υγείας και το κοινό. Επιπλέον, διενεργούνταν ειδικές ερευνητικές μελέτες με στόχο τη διερεύνηση πιθανών σπάνιων συσχετίσεων μεταξύ εμβολίων και ορισμένων καταστάσεων υγείας επιστημονικού ενδιαφέροντος. Σήμερα έχουν προστεθεί οι δοκιμασίες φάσης ΙV, οι Μεγάλες Διασυνδεδεμένες Βάσεις Δεδομένων (LLDBs) (6,5,12,19) και ακόμα πιο πρόσφατα, ιδρύθηκε το Δίκτυο Κλινικής Αξιολόγησης της Ασφάλειας των Εμβολιασμών (Clinical Immunization Safety Assessment Network), με σκοπό την εντατικότερη παρακολούθηση και καλύτερη κατανόηση των ανεπιθύμητων δράσεων από τα εμβόλια σε ατομικό επίπεδο (12). Οι μελέτες της φάσης ΙV περιλαμβάνουν δεκάδες ή χιλιάδες εθελοντές, διερευνούν ζητήματα μακρόχρονης αποτελεσματικότητας και ασφάλειας ή εξετάζουν αναπάντητα ερωτήματα, που έχουν προκύψει από τις κλινικές δοκιμές της φάσης ΙΙΙ. Αποτελούν δε, απαραίτητη προϋπόθεση από τον FDA για τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας (2,12,18). Σύστημα Καταγραφής των Ανεπιθύμητων Ενεργειών των Εμβολίων - VAERS Το VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) είναι ένα εθνικό σύστημα καταγραφής, από κοινού διοικούμενο από το CDC και τον FDA, που δημιουργήθηκε το 1990 στις ΗΠΑ, για να ενοποιήσει τη συλλογή όλων των δηλώσεων των κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Αποτελεί ένα παθητικό σύστημα εποπτείας, που λαμβάνει δηλώσεις από επαγγελματίες υγείας, παρασκευαστές εμβολίων και από το γενικό πληθυσμό. Οι δηλώσεις υποβάλλονται με ειδικό έντυπο, μέσω ταχυδρομείου, τηλεομοιοτυπίας και ηλεκτρονικού ταχυδρομείου (12,20). Όλες οι δηλώσεις, απ’ οπουδήποτε κι αν υποβάλλονται, κωδικοποιούνται και εισέρχονται στη βάση δεδομένων του VAERS. H κωδικοποίηση των παρενεργειών γίνεται σύμφωνα με το ιατρικό λεξικό COSTART (Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms - Κωδικοποιημένα Σύμβολα για ένα πλήθος όρων των δυσμενών αντιδράσεων). Η κωδικοποίηση διευκολύνει την αναζήτηση δηλώσεων μερικών τύπων ανεπιθύμητων ενεργειών, παρέχει ένα γενικό προφίλ των παρενεργειών που έχουν σχέση με ένα εμβόλιο ή με μια παρτίδα εμβολίου και Παιδιατρική 2010;73:250-257

254

Α. Λυκουρινού - Καραλέξη

επιτρέπει την αυτόματη αναζήτηση σχετικών περιπτώσεων. Μόλις η δήλωση εισαχθεί στη βάση δεδομένων του VAERS, μια ομάδα γιατρών, φαρμακοποιών και στατιστικολόγων την αξιολογεί προκειμένου να καθορίσει κατά πόσο μια υποκείμενη παθολογική κατάσταση ή κάποιο άλλο φάρμακο μπορεί να ερμηνεύσει την ατυχή δράση. Επί απουσίας εναλλακτικών ερμηνειών, διεξάγονται έρευνες για την εύρεση τυχόν παρόμοιων ανεπιθύμητων ενεργειών που έχουν ανακοινωθεί στο VAERS ή σε άλλες πηγές από την ιατρική βιβλιογραφία (5,6). Όλα τα ιατρικά στοιχεία που υποβάλλονται στο VAERS, είτε αυθόρμητα είτε ως μέρος των δραστηριοτήτων της επανεκτίμησης, καθώς και αυτά που αφορούν τα προσωπικά δεδομένα, προστατεύονται αυστηρά από το νόμο (12,22).

σποράς των δόσεων δεν είναι εύκολα διαθέσιμα για τον υπολογισμό των ποσοστών της νόσου και δεν υπάρχει ομάδα σύγκρισης. Η ανάλυση των δεδομένων του VAERS είναι πιθανόν να αποτελέσει αφορμή για περαιτέρω έρευνα, για να καθοριστεί κατά πόσον οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ανακοινώνονται εκεί είναι δυνατόν να έχουν προκληθεί από το εμβόλιο ή -όπως είναι πιο πιθανό- να έχουν λάβει χώρα συμπτωματικά μετά τον εμβολιασμό (5,6,20,22). Τα στοιχεία του VAERS, χωρίς τα προσωπικά δεδομένα, είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα: http://vaers. hhs.gov, δωρεάν ή μέσω της Εθνικής Τεχνικής Υπηρεσίας Πληροφοριών (National Technical Information Service), στην ιστοσελίδα: http://www.ntis.gov ή στην τηλεφωνική γραμμή 800-553-6847 (12).

Δυνατότητες και περιορισμοί του συστήματος VAERS Το VAERS, ένα σύστημα επιτήρησης δημόσιας υγείας, αντιπροσωπεύει την «πρώτη γραμμή» των δραστηριοτήτων ασφάλειας των εμβολίων σε εθνικό επίπεδο. Τα δεδομένα του παρέχουν πληροφορίες για τον αριθμό των ανεπιθύμητων ενεργειών που ανακοινώνονται σε όλη τη χώρα. Επιπλέον, επιτρέπουν τη συλλογή και την ανάλυση των ειδικών πληροφοριών για τα εμβόλια και τις παρτίδες των εμβολίων. Τέλος, προσδιορίζουν τους δυνητικούς παράγοντες κινδύνου για ανεπιθύμητες ενέργειες, που μπορεί να αποτελούν αντενδείξεις για τις επόμενες δόσεις εμβολίου. Λόγω των διαφορετικών ομάδων πληθυσμού που καλύπτει και του σχετικά μεγάλου αριθμού των δηλώσεων που λαμβάνει, το VAERS είναι χρήσιμο για την ανίχνευση νέων ή σπάνιων παρενεργειών, οι οποίες δεν είχαν ανιχνευτεί προηγουμένως, ή ασυνήθιστης αύξησης των ήδη γνωστών δυσμενών ενεργειών. Αυτό είναι πολύ σημαντικό για τα εμβόλια που έχουν τεθεί πρόσφατα στην κυκλοφορία ή για τις νέες ενδείξεις των εμβολίων. (5,6,20,22). Το VAERS, όπως και κάθε παθητικό σύστημα επιτήρησης, υπόκειται σε περιορισμούς. Η παράλειψη δήλωσης (υπο-δήλωση) συμβάντων είναι ένας από τους κύριους περιορισμούς. Άλλες αδυναμίες του VAERS είναι η συχνά μεροληπτική δήλωση των ανεπιθύμητων ενεργειών, οι ανεπαρκείς πληροφορίες που παρέχονται στη δήλωση και η συγχυτική επίδραση από παθολογικές καταστάσεις ή από φάρμακα που λαμβάνει ο ασθενής. Οι δηλώσεις του VAERS, μόνες τους, δεν μπορούν να καταδείξουν μια αιτιολογική σχέση μεταξύ της ανεπιθύμητης δράσης ενός εμβολίου και του ιδίου του εμβολίου. Καθόλου παράδοξο, καθώς τα δεδομένα της δια-

Μεγάλες Διασυνδεδεμένες Βάσεις Δεδομένων LLDBs Στο παρελθόν, κάθε ένδειξη από την παθητική επιτήρηση που προκαλούσε ανησυχία σχετικά με την ασφάλεια κάποιου εμβολίου, έδινε το υλικό για να διατυπωθεί μια υπόθεση, η ορθότητα της οποίας έπρεπε να δοκιμαστεί με ειδικά σχεδιασμένες μελέτες. Αυτές οι μελέτες, ενώ μπορούσαν να δώσουν πληροφορίες για την αιτιότητα του εμβολίου, ήταν δαπανηρές, χρονοβόρες και συνήθως περιορίζονταν στην αξιολόγηση μιας μεμονωμένης ανεπιθύμητης ενέργειας (12,19). Η αδυναμία των παθητικών συστημάτων επιτήρησης να ξεκαθαρίσουν τις αιτιολογικές συσχετίσεις και η έλλειψη του χρόνου που απαιτούσαν οι ειδικές μελέτες για να αξιολογήσουν τις ανεπιθύμητες από τα εμβόλια ενέργειες, ανέδειξαν την ανάγκη ενός συστήματος ενεργητικής επιτήρησης χρησιμοποιώντας μεγάλες συνδεδεμένες βάσεις δεδομένων (Large-Linked Databases - LLDBs) (25,26.) Οι τελευταίες αποτελούνται από ορισμένους πληθυσμούς ανθρώπων, όπως μέλη Οργανισμών Διατήρησης της Υγείας (HMOs), συστημάτων ατομικής παροχής φροντίδας της υγείας και ασφαλιστικών προγραμμάτων υγείας. Επειδή αυτές οι βάσεις δεδομένων προκύπτουν από την καθημερινή χρησιμοποίηση τέτοιων προγραμμάτων υγείας και δεν απαιτούν τη συμπλήρωση κάποιου ειδικού εντύπου δήλωσης, τα προβλήματα της υποδήλωσης και των λαθών ανάκλησης, που μερικές φορές εμφανίζονται στα παθητικά συστήματα επιτήρησης, όπως το VAERS, μειώνονται. Έτσι, oι LLDBs μπορούν να παρέχουν έναν οικονομικό και γρήγορο τρόπο για την παραγωγή μελετών ασφάλειας των εμβολίων και των φαρμάκων μετά την έγκριση και την κυκλοφορία τους.

Paediatriki 2010;73:250-257

255

Η ασφάλεια των εμβολίων

Το Πρόγραμμα Διασύνδεσης Δεδομένων για την Ασφάλεια των Εμβολίων - VSD Το VSD (Vaccine Safety Datalink) ξεκίνησε να φέρνει εις πέρας αυστηρές επιδημιολογικές μελέτες για την ασφάλεια των εμβολίων στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής το 1991 (28). Το πρόγραμμα αυτό αφορά τη συνεργασία του CDC με αρχικά τέσσερις και αργότερα οκτώ μεγάλους οργανισμούς υγείας, από διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές, συνδέοντας τους εμβολιασμούς με τα ιατρικά αρχεία των μελών τους, για τη δημιουργία μεγάλης κλίμακας προοπτικών μελετών που αφορούν την αξιολόγηση της ασφάλειας των εμβολίων. Το VSD παρέχει πληροφορίες για σχεδόν το 3,5% του συνόλου των παιδιών από 0-6 ετών, στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής (11,28). Το πρόγραμμα επεκτείνεται σήμερα για να συμπεριλάβει εφήβους και ενήλικες. Το VSD χρησιμοποιείται για τον έλεγχο της ασφάλειας των εμβολίων σε περίπτωση που προκύψει ανησυχία για κάποιο εξειδικευμένο θέμα από την ιατρική βιβλιογραφία (26), το VAERS (30), από αλλαγές στα προγράμματα εμβολιασμού (29) ή από την εισαγωγή νέων εμβολίων (30). Το Εθνικό Πρόγραμμα για την Αποζημίωση των Βλαβών από τα Εμβόλια - VICP Κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1980 στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, οι αυξημένες δηλώσεις ανεπιθύμητων ενεργειών έπειτα από εμβολιασμό, οδήγησαν σε έναν αυξημένο αριθμό νομικών αγωγών κατά των λειτουργών υγείας και των παρασκευαστών εμβολίων. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές αυξήσεις στις τιμές των εμβολίων, μείωση του ενδιαφέροντος εκ μέρους των παρασκευαστών για την παραγωγή εμβολίων και ως εκ τούτου, ελλείψεις εμβολίων με όλες τις δυνατές συνέπειες. Η κυβέρνηση, για να μειώσει αυτήν τη τάση και να απαντήσει στις ανησυχίες του κοινού, το 1986, ψήφισε τον Ομοσπονδιακό Νόμο για τις βλάβες από τα εμβόλια στα παιδιά (National Childhood Vaccine Injury Act, NCVIA). Ως αποτέλεσμα αυτού του νόμου ιδρύθηκε το Εθνικό Πρόγραμμα για την Αποζημίωση των Βλαβών από τα Εμβόλια (National Vaccine Compensation Program, VICP) (2,6,12,15,18,19,23). Σκοπός του προγράμματος είναι η αποζημίωση των ατόμων τα οποία έχουν υποστεί ανεπιθύμητες ενέργειες ύστερα από εμβολιασμό, βάσει της έννοιας της «αντικειμενικής ευθύνης» («no-fault» basis). Αυτό σημαίνει ότι τα άτομα που υποβάλλουν προσφυγές δεν απαιτείται να αποδείξουν αμέλεια εκ μέρους είτε των λειτουργών υγείας είτε των παρασκευαστών για να λάβουν αποζημίωση (3,12,18). Το πρόγραμμα καλύπτει όλους τους απαιτούμενους εμβολιασμούς ρουτί-

νας για τα παιδιά και χρηματοδοτείται από έναν φόρο που έχει τεθεί στα συνιστώμενα εμβόλια της παιδικής ηλικίας (6,23). Τα αποζημιούμενα συμβάντα παρατίθενται στον Εθνικό Πίνακα για τη Δήλωση και Αποζημίωση των Βλαβών από Εμβόλια της Παιδικής Ηλικίας (National Childhood Vaccine Injury Act Reporting and Compensation Tables). Περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το VICP, είναι διαθέσιμες στην ηλεκτρονική διεύθυνση: http://www.hrsa.gov/osp-/-vicp/ (12).

Πρόσφατες δραστηριότητες για την ασφάλεια των εμβολίων Κέντρα Κλινικής Αξιολόγησης της Ασφάλειας των Εμβολιασμών (Clinical Immunization Safety Assessment Centers). Η πιο πρόσφατη προσθήκη στα προγράμματα του VAERS και του VSD για τον αποτελεσματικότερο έλεγχο της ασφάλειας των εμβολίων, είναι η ίδρυση του Εθνικού Δικτύου Κέντρων Κλινικής Αξιολόγησης της Ασφάλειας των Εμβολιασμών (Clinical Immunization Safety Assessment - CISA - Network). Το δίκτυο αυτό ιδρύθηκε το 2001, περιλαμβάνει έξι κέντρα με εργαζομένους άριστα εξειδικευμένους στα θέματα της ασφάλειας των εμβολίων, σε συνεργασία με το CDC. Έχει σχεδιαστεί για να βελτιώσει την επιστημονική κατανόηση σε θέματα ασφάλειας των εμβολίων σε ατομικό επίπεδο. Στόχος του είναι να αξιολογήσει τα άτομα που αναφέρουν ανεπιθύμητες ενέργειες ύστερα από εμβολιασμό. Τα αποτελέσματα αυτών των αξιολογήσεων μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να κατανοηθεί καλύτερα το πώς μπορούν να εμφανιστούν αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες. Στη συνέχεια είναι δυνατόν να αναπτυχθούν πρωτόκολλα ή οδηγίες για τα άτομα που παρέχουν φροντίδα υγείας, ώστε να χειρίζονται παρόμοιες περιπτώσεις. Επίσης, τα κέντρα CISA λειτουργούν ως τοπικές πηγές πληροφοριών, στις οποίες μπορούν να δηλώνονται κλινικά ζητήματα ασφάλειας των εμβολίων (12,22). Επιτροπή Ανασκόπησης της Ασφάλειας των Εμβολιασμών (Immunization Safety Review Committee). Ύστερα από απαίτηση του CDC και των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας (National Institutes of Health, NIH), το Ινστιτούτο της Ιατρικής (Institute of Medicine, IOM) ίδρυσε την ISR, μια ανεξάρτητη επιτροπή από εξειδικευμένους στον τομέα της δημόσιας υγείας παιδιάτρους, παθολόγους, επιδημιολόγους, βιοστατιστικολόγους, νευρολόγους, λοιμωξιολόγους, ανοσολόγους, ειδικούς στην αντίληψη κινδύνου, στην ανάλυση αποφάσεων, τη νοσηλεία, τη γενετική, τη βιοηθική και την επικοινωνία σε θέματα υγείας, ώστε να εξετάσουν Παιδιατρική 2010;73:250-257

256

Α. Λυκουρινού - Καραλέξη

υποθέσεις γύρω από τα τρέχοντα και επείγοντα ζητήματα ασφάλειας των εμβολιασμών (22).

Επίλογος Τα σύγχρονα προγράμματα εμβολιασμού απαιτούν υψηλά πρότυπα ασφάλειας των εμβολίων. Ο έλεγχος της ασφάλειας των εμβολίων πριν από την κυκλοφορία τους και η επιτήρηση των ανεπιθύμητων ενεργειών από τα εμβόλια μετά την κυκλοφορία τους, είναι δραστηριότητες υψίστης σημασίας για την επιβεβαίωση αυτής της απαίτησης. Τα συστήματα που χρησιμοποιούνται έχουν τα μέσα: • να εκτελούν σωστή επιτήρηση των παλαιών και νέων εμβολίων μετά την κυκλοφορία τους, • να αξιολογούν τις ενδείξεις των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών που ανιχνεύτηκαν από παθητικές δηλώσεις και να σχεδιάζουν ειδικές μελέτες για να διευκρινίσουν υποθέσεις, και τέλος, • να δίνουν μια πειστική απάντηση στη δημόσια ανησυχία για τις παρενέργειες των εμβολίων, η οποία συχνά ενισχύεται από τα μέσα μαζικής ενημέρωσης και από ανακριβείς πληροφορίες του διαδικτύου, διευκρινίζοντας τους πραγματικούς κινδύνους για τα άτομα και την κοινότητα.

Bιβλιογραφία

1. M aldonado YA. Current Controversies in Vaccination.

Vaccine Safety. JAMA; 2002;24:3155-58.

2. C hen KI. Safety of Vaccines. In Plotkin. SA, Orenstem WA (eds): Vaccines, Philadelphia, W.B. Saunders Co; 1999, p.

1144-1163.

3. V accine-preventable Diseases and Immunization Programme, WHO, MMWR; 51; 26: 573-574.

4. Report of the Committee on Infectious Diseases. Αmerican Academy of Pediatrics, Red Book 2000, 25th ed. 1η Eλληνική έκδοση. Eνεργητική και Παθητική Ανοσοποίηση, σελ. 1-80.

5. C hen RT, Rastogi SC, Mullen JP, Hayers SW, Cochi SL, Donlon JA, et al. The Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), Vaccine 1994;12:542-550.

6. M cPhillips H, Marcuse EK. Vaccine Safety. Curr-ProblPediatr 2001;31:91-121.

7. C hen RT. Vaccine risks: real, perceived and unknown.

Vaccine 1999;17:41-46.

8. Π απαγρηγορίου-Θεοδωρίδου M. Εμβόλια, αλήθειες και παραπληροφόρηση. Δελτίο Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών 1999;46:67-70.

9. F reed GL, Katz SL, Clark SJ. Safety of Vaccinations. Miss America, the Media, and Puplic Health. JAMA, 1996;23: 1869-1872.

10. Sauri MA. The Politics of Vaccine Production. Md-Med. 2005 Winter;6:19-22.

11. E llenberg SS, Braun MM. Monitoring the Safety of Vaccines: assessing the risks. Drug Saf. 2002;25;145-152.

12. C enter for Disease Control and Prevention. National Immunization Program. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. The Pink Book, 9th Edition, Chapter 4, “Vaccine Safety”, p. 43-56, 2006 January: Webpage: www. cdc. gov. pink book.

Paediatriki 2010;73:250-257

13. Miller E, Goldacre M, Pugh S, Colville A, Farrington P, Flower A et al. Risk of aseptic meningitis after measles, mumps and rubella vaccine in UK children. The Lancet 1993;341:979-982.

14. D uclos P. Immunization Safety Priority Project, Department of Vaccine and Biologicals, Health Technology and Pharmaceuticals, WHO. A Global perspective on vaccine safety. Vaccine 2004;22:2059-2063.

15. Dittmann S. Communicable Disease and Immunisation Programmes, WHO, Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark. Vaccine safety: risk communication – a global perspective. Vaccine 2001;19:2446-2456.

16. Duclos P, Hofmann CA. On behalf of the Priority Project on Immunization Safety. Department of Vaccines and biologicals, Health Technology and Pharmaceuticals, WHO, Geneva, Switzerland. Immunization Safety. A Priority of the World Health Organization’s Department of Vaccines and Biologicals. Drug-Saf. 2001;24:1105-1112.

17. R ao MR, Blackwelder WC, Troendle JF, Naficy AB, Clemens JD. Sample size determination for phase II studies of new vaccines. Vaccine 2002;20:3364-3369.

18. Stiles GL. Wyeth Pharmaceutical’s perspective on vaccine production. Wyeth Pharmaceuticals, Collegeville, PA, USA. Md-Med 2005;6:22-23.

19. C hen RT, Hibbs B. Vaccine safety: current and future challenges. Pediatr Ann 1998;27:445-555.

20. Varricchio F, Iskander J, Destefano F, Ball R, Pless R, Braun MM et al. Understanding vaccine safety information from the Vaccine Adverse Event Reporting System. Pediatr.

Infect Dis J, 2004;23:287-294.

21. S pier RE. Ethical aspects of vaccines and vaccination.

Vaccine 1998;16:1788 -1794.

22. Iskander JK, Miller ER, Chen RT. The role of the Vaccine Advers Event Reporting System (VAERS) in Monitoring Vaccine Safety. Pediatric Annals 2004;33:599-605.

23. National Childhood Vaccine Injury Act 2006. Webpage: http://en.wikipedia.org /wiki/National_ Childhood_ Vaccine_Injury_Act. 24. Tozzi AE. Field evaluation of vaccine safety. Vaccine 2004;22:2091-2095.

25. Verstraeten T, DeStefano F, Chen RT, Miller E. Vaccine safety surveillance using large linked databases: opportunities, hazards and proposed guidelines. Expert Rev. Vaccines 2003;2:21-29.

26. C hen RT, DeStefano F, Davis RL, Jackson LA, Thompson RS et. al. The Vaccine Safety Datalink: immunization research in health maintenance organizations in the USA. Bull World Health Organ 2000;78:186-194.

27. Chen RT, Glasser JW, Rhodes PH, Davis RL et al. Vaccine Safety Datalink project: a new tool for improving vaccine safety monitoring in the United States-The Vaccine Safety Datalink Team. Pediatrics 1997;99:765-773.

28. D avis RL, Kolczak M, Lewis E, Nordin J et al. Active Surveillance of Vaccine Safety. A System to Detect Early Signs of Adverse Events. Epidemiology. Volume 2005;16: 336-341.

29. Davis RL, Marcuse E, Black S, Shinefield H et al. MMR2 immunization at 4 to 5 years and 10 to 12 years of age: a comparison of adverse clinical events after immunization in the Vaccine Safety Datalink project. The Vaccine Safety Datalink Team. Pediatrics 1997; 100:767-771.

30. I ntussusception among recipients of rotavirus vaccine -

257

Η ασφάλεια των εμβολίων

United States, 1998-1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1999;48:577-581.

31. Kohl KS, Bonhoeffer J, Chen R, Duclos P et al. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2003;12:335-340.

32. Z anoni G, Ferro A, Valsecchi M, Trdente G. The “Green Channel” of the Veneto region as a model for Vaccine safety monitoring in Italy. Vaccine 2005;23:2354-2358.

33. Zanoni G, Valsecchi NM, Gallo G, Tridente G. Prevention and monitoring of adverse events following immunization: the “Green Channel” of the Veneto Region in Italy. Vaccine 2003;22:194-201.

34. Rennels MB. The rotavirus vaccine story: a clinical investigator’s view. Pediatrics 2000;106:123-125.

35. McPhillips HA, Davis RL, Marcuse EK, Taylor JA. The rotavirus vaccine's withdrawal and physicians' trust in vaccine safety mechanisms. Arch Pediatr Adolesc Med 2001;155:1051-1056.

36. Murphy TV, Gargiullo PM, Massoudi MS, Nelson DB, Jumaan AO, Okoro CA et al; For the Rotavirus Intussusception Investigation Team. Intussusception among infants given an oral rotavirus vaccine. N. Engl J Med 2001; 344:564-572.

37. R otavirus Vaccine for the Prevention of Rotavirus Gastroenteritis Among Children. MMWR, Morb Mortal Wkly Rep 1999;48:RR-2.

38. R otavirus Vaccine for the Prevention of Rotavirus Gastroenteritis Among Children: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR, Morb Mortal Wkly Rep 1999;48:RR-2.

39. P eter G, Myers MG. Intussusception, rotavirus, and oral vaccines: summary of a workshop. Pediatrics 2002;110:67.

[Webpage]: www.pediatrics.org/cgi/content/full/110/6e67.

40. Niu MT, Erwin DE, Braun MM. Data mining in the US Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS): early detection of intussusception and other events after rotavirus vaccination. Vaccine 2001;19:4627-4634.

41. Verstraeten T, Baughman AL, Cadwell B, Zanardi L, Haber P, Chen RT. Vaccine Adverse Event Reporting System Team. Enhancing vaccine safety surveillance: a capturerecapture analysis of intussusception after rotavirus vaccination. Am J Epidemiol 2001;154:1006-1012.

42. Immunization against Infectious Disease. Adverse Reactions “The Green Book” Chapter 8. 2006. p. 29-33. [Internet, Webpage] http:// www.dh.gov.uk.

43. M arshall GS, Gellin BG. Challenges to vaccine safety.

Primary Care 2001;28:853-868, vii.

44. Fescharek R, Nicolay U, Arras-Reiter C. Plotkin S, Brown F, Horaud F, editors: Preclinical and Clinical Development of New Vaccines. Dev Biol Stand. Basel: Karger. Monitoring and Safety Assessment in Phase I to III Clinical Trials 1998;95:203-209.

45. J acobson RM, Zabel KS, Poland GA. The challenge of vaccine safety [Review]. Semin Pediatr Infect Dis 2002;13: 215-220.

46. Duclos P. World Health Organization, Geneva, Switzerland.

Response to current vaccine safety issues. [Editorial] Vaccines: Children and Practice 2000;3:26-27.

47. Cussler K. A 4R concept for the safety testing of immunobiologicals. Dev Biol Stand 1999;101:121-126.

48. Brown KR, Douglas RG Jr. New challenges in quality control and licensure. Regulation. Int J Technol Assess Health Care 1994;10:55-64.

49. Gardner P, Peter G. Recommended schedules for routine immunization of children and adults. Infect Dis Clin North Am 2001;15:1-8.

50. J efferson T. The role of editorial peer review in the evaluation of vaccine safety. Vaccine 2004;22:2073-2075.

51. Clements CJ, Larsen G, Jodar L. Technologies that make administration of vaccines safer. Vaccine 2004;22:20542058.

52. K atz SL. Future vaccines and a global perspective. Lancet 1997;350:1767-1770.

53. Dellepiane N, Griffiths E, Milstien JB. New Challenges in assuring vaccine quality. Bulletin of the World Health Organization 2000;78:155-162.

54. L awrence D, Frenkel, MD. Immunization Issues in the 21st Century, Part II. Pediatric Annals 2004;33:565-568.

55. Salmon DA, Moulton LH, Halsey NA. Enhancing public confidence in vaccines through independent oversight of postlicensure vaccine safety. Am J Public Health 2004;94: 947-950.

Παιδιατρική 2010;73:250-257

258

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

Η αντιμετώπιση της οσφυαλγίας σε παιδιά και εφήβους: μια συστηματοποιημένη προσέγγιση Β΄ Ορθοπαιδική Κλινική, Γ.Ν. Παίδων Αθηνών «Π. & Α. Κυριακού»

A. Κωνσταντοπούλου, Δ. Πασπαράκης

Αλληλογραφία: Άννα Κωνσταντοπούλου annakonstant@gmail.com Β΄ Ορθοπαιδική Κλινική, Γ.Ν. Παίδων Αθηνών «Π. & Α. Κυριακού»

πληθυσμού). Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι παρουσιάζεται σε 24%-36% των παιδιών και εφήβων, ενώ είναι συχνότερη σε εφήβους μεγαλύτερους των 10 ετών. Είχε εκτιμηθεί εξ άλλου ότι σε 84% των περιπτώσεων τα αίτια της οσφυαλγίας μπορούσαν να διαγνωσθούν, ενώ σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες το ποσοστό διάγνωσης δεν ξεπερνά το 21%-36%. Οι συνήθεις αιτίες οσφυαλγίας περιλαμβάνουν τον μη ειδικό πόνο, τη μυϊκή θλάση, τον τραυματισμό, τη σπονδυλόλυση, την κήλη μεσοσπονδυλίου δίσκου, τη σκολίωση και την κύφωση Scheuermann. Λιγότερο συχνές αιτίες περιλαμβάνουν τις φλεγμονές, τους όγκους, τη λευχαιμία και άλλες σοβαρές καταστάσεις που απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή και μια εκτεταμένη διαγνωστική εκτίμηση. Ο ιατρός πρέπει να διαχωρίσει την «καλοήθη» από την «κακοήθη» οσφυαλγία, αν και δεν υπάρχουν χαρακτηριστικά κλινικά σημεία ή ειδικές εξετάσεις. Κρίσιμες παράμετροι (red flags) θεωρούνται η ηλικία έναρξης κάτω των 4 ετών, διάρκεια ενοχλημάτων άνω των 3-4 εβδομάδων, ο αυτοπεριορισμός των δραστηριοτήτων, ο παρατεινόμενος, επιδεινούμενος ή νυκτερινός πόνος, η απώλεια βάρους, η συνύπαρξη συστηματικών ή νευρολογικών συμπτωμάτων. Η διάγνωση τίθεται με λεπτομερές ιστορικό και κλινική εξέταση, όπου η εντόπιση και οι ειδικοί χαρακτήρες του πόνου, η σκολίωση και η παθολογική νευρολογική εξέταση έχουν βαρύνουσα αξία. Ο συνήθης ακτινογραφικός έλεγχος αποτελεί την εξέταση εκλογής. Το σπινθηρογράφημα, η μαγνητική και η αξονική τομογραφία διενεργούνται εφόσον κρίνεται απαραίτητο. Η αντιμετώπιση της οσφυαλγίας στηρίζεται κυρίως στη συστηματοποιημένη προσέγγιση και πολύ λιγότερο σε κάποια ειδική εξέταση. Πρέπει να χρησιμοποιείται ο ελάχιστος δυνατός αριθμός διαγνωστικών μέσων, ώστε ο μικρός ασθενής να μην εκτίθεται σε άσκοπες εξετάσεις. Περιγράφεται αλγόριθμος σταδιακής διαγνωστικής προσέγγισης και εκτίμησης των ενοχλημάτων.

Περίληψη: Η οσφυαλγία στα παιδιά θεωρείτο στο παρελθόν σχετικά σπάνιο ενόχλημα (2% του

Λέξεις κλειδιά: οσφυαλγία, παιδιά, προσέγγιση, διάγνωση

Management of low back pain in children and adolescents: a systemic approach 2nd Department of Orthopaedics, "P. & A. Kyriakou" Children’s Hospital, Athens Correspondence: Anna Konstantopoulou annakonstant@gmail.com 2nd Department of Orthopaedics, "P. & A. Kyriakou" Children’s Hospital, Athens

A. Konstantopoulou, D. Pasparakis Abstract: In the past, back pain in children was thought to be an infrequent symptom affecting 2% of the specific population group. It has been recently reported that the prevalence of low back pain is rising up to 24%-36%, with a higher incidence among adolescents older than 10 years. It was estimated, that in 84% of cases an underlying pathology could be identified, though according to recent studies a specific diagnosis is expected in only 21%-36% of cases. Common causes of back pain include non-specific pain, muscle strain, trauma, spondylolysis, herniated disk, scoliosis, and Scheuermann’s kyphosis. Less common causes include infections, tumors, leukaemia and other serious conditions providing an argument for an extensive diagnostic evaluation. “Benign” and “malignant” low back pain cannot be differentiated based on pathognomonic clinical signs and specific diagnostic tests. Warning features (red flags) include onset age less than 4 yr, persistent symptoms beyond 3-4 weeks, interference with function, persistent / worsening / night pain, weight loss, systemic symptoms, neurological features. Diagnosis can be established based on thorough clinical examination including history, a detailed profile of pain characteristics, scoliosis and abnormal neurological examination. X-ray examination is the initial diagnostic test of choice while bone scanning, magnetic resonance imaging or computed tomography may be also needed. Low back pain management is far more based on a systemic approach than on a specific diagnostic test. An algorithm for a stepwise evaluation of the disorder is described in order to reach a specific diagnosis with the minimum of diagnostic examinations, while not exposing young patients to unnecessary tests.

Key words: low back pain, children, approach, diagnosis

Paediatriki 2010;73:258-266

259

Αντιμετώπιση της οσφυαλγίας σε παιδιά και εφήβους

Συντομογραφίες ΜΣΟ ΟΣΟ ΤΚΕ CRP MRI CT U/S ΣΣ ΜΣΑΦ SCD

Μηχανικό σύνδρομο οσφυαλγίας Οργανικό σύνδρομο οσφυαλγίας Ταχύτητα καθίζησης ερυθρών C-αντιδρώσα πρωτεΐνη Μαγνητική τομογραφία Υπολογιστική (αξονική) τομογραφία Υπερηχογράφημα Σπονδυλική στήλη Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα Δρεπανοκυτταρική αναιμία

Εισαγωγή Η επίπτωση της οσφυαλγίας στον ενήλικο πληθυσμό κυμαίνεται μεταξύ 60% και 80% με ποσοστά υποτροπής σχεδόν στα 2/3 των περιπτώσεων.(1) Αντίθετα, η οσφυαλγία στα παιδιά θεωρείτο μέχρι πρόσφατα ότι δεν ξεπερνούσε το 2% του πληθυσμού.(2) Τελευταία όμως έχει παρατηρηθεί ότι ένας προοδευτικά αυξανόμενος πληθυσμός παιδιών και εφήβων αναζητά ιατρική περίθαλψη λόγω οσφυϊκού πόνου και ότι η συχνότητα είναι μεγαλύτερη σε εφήβους από ό,τι σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 10 ετών. Δεν είναι σαφές αν αυτό οφείλεται σε αυξανόμενη συχνότητα παθολογικών καταστάσεων ή σε μεταβαλλόμενες ψυχοκοινωνικές πιέσεις. Από ορισμένους ερευνητές αυτό αποδίδεται στην αυξανόμενη συμμετοχή σε ανταγωνιστικές, κυρίως, αθλητικές δραστηριότητες. Άλλες όμως έρευνες υποστηρίζουν ότι οφείλεται σε μεταβολές στο ψυχοκοινωνικό περιβάλλον, δεδομένου ότι ο τρόπος εκδήλωσης της οσφυαλγίας στα παιδιά προσομοιάζει όλο και περισσότερο προς αυτόν των ενηλίκων (3,4). Επιδημιολογία Στο παρελθόν, η συχνότητα εμφάνισης οσφυαλγίας στην παιδική ηλικία θεωρείτο χαμηλή και υπολογιζόταν ότι αφορούσε μόλις το 2% του πληθυσμού (2). Πιο πρόσφατες μελέτες ωστόσο έδειξαν μια αυξανόμενη συχνότητα μεταξύ των εφήβων. Αναφέρονται ποσοστά μέχρι 24% ετησίως εφήβων που εξετάζονται για οσφυαλγία, ενώ στην ηλικία των 15 ετών η συχνότητα ενός επεισοδίου οσφυαλγίας μπορεί να φθάσει μέχρι και 36% (5,6,7). Με την αυξανόμενη συμμετοχή σε οργανωμένες αθλητικές δραστηριότητες έχουν αναφερθεί κρίσεις οσφυαλγίας που κυμαίνονται από 37,1% μέχρι και 79% μεταξύ αθλουμένων εφήβων (8,9,10,11). Εξ άλλου, είχε υπολογισθεί ότι στον παιδιατρικό πληθυσμό με οσφυαλγία, το ποσοστό της οσφυαλγίας της οποίας μπορεί να διαγνωσθεί το παθολογικό αίτιο κυμαίνεται μεταξύ 52% και 84% (2,12). Ωστόσο, πρόσφατες έρευνες στους παιδιατρικούς ασθενείς έδειξαν πολύ χαμηλότερα ποσοστά διάγνωσης του παθολογικού αιτίου. Χαρακτηριστικά αναφέρε-

ται ότι σε ποσοστό μέχρι και 78,1% οι ασθενείς παραμένουν αδιάγνωστοι (13,14). Δεν υπάρχουν δεδομένα για τα αίτια της οσφυαλγίας παιδιών που απευθύνθηκαν στην πρωτοβάθμια περίθαλψη. Στις περιπτώσεις αυτές η υπερφόρτωση της σχολικής τσάντας (σακίδιο) αναφέρεται σαν πιθανή αιτία ραχιαλγίας, ιδίως όταν το βάρος της υπερβαίνει το 15% του σωματικού βάρους του παιδιού (15). Σε παιδιά και εφήβους με οσφυαλγία, που εξετάσθηκαν από ειδικό ιατρό, σαν συνηθέστερες διαγνώσεις αναφέρονται η σπονδυλολίσθηση, η κήλη μεσοσπονδυλίου δίσκου, η σκολίωση και η σπονδυλόλυση. Οι όγκοι είναι σπάνιοι και συχνότεροι σε ασθενείς με νυκτερινό, συνεχή πόνο και γενικά συμπτώματα διάρκειας μικρότερης των τριών μηνών (16). Οσφυαλγία αναφέρεται επίσης και στο πλαίσιο παθήσεων όπως η πυελονεφρίτιδα και η δρεπανοκυτταρική αναιμία (17). Παραδόξως, η οσφυαλγία φαίνεται ότι δεν είναι συνηθισμένη αιτία προσέλευσης στο τμήμα επειγόντων περιστατικών και δεν φαίνεται να ξεπερνάει το 0.4% όλων των επισκέψεων σε ένα αστικό νοσοκομείο. Στην κατηγορία αυτή των ασθενών συνήθως αναφέρονται το τραύμα (25%), η μυϊκή θλάση (24%), η κρίση δρεπανοκυτταρικής αναιμίας (13%), η λοίμωξη του ουροποιητικού (5%) και η ιογενής συνδρομή (4%), ενώ στο 13% των περιπτώσεων αναφέρονται ιδιοπαθή αίτια (18). Έχει διαπιστωθεί ότι υφίσταται πολύ μεγάλη πιθανότητα να εντοπισθεί ειδική παθολογική αιτία σε παιδιά και έφηβους με οσφυαλγία που προσήλθαν σε ειδικό ιατρό ή στο τμήμα επειγόντων (19). Φαίνεται λοιπόν ότι η επίπτωση της πάθησης είναι αυξημένη και ότι 1/10 όλων των παιδιατρικών ασθενών με οσφυαλγία θα αναζητήσουν ιατρική φροντίδα (20). Η διαγνωστική προσέγγιση χωρίς σαφείς, επίσημες οδηγίες (guide lines) εμπεριέχει τον κίνδυνο να είναι ανεπαρκής και οικονομικά σπάταλη. Η πιθανότητα για μη αναγκαίες, πολυάριθμες εξετάσεις αυξάνει, δεδομένου ότι στην πλειονότητα των παιδιών αυτών δεν διαπιστώνεται οργανική πάθηση. Μια μελέτη αποκάλυψε ότι 11,5% των ασθενών είχαν εκτεθεί υπερβολικά σε ακτινοβολία (1). Σε πρόσφατες μελέτες για τη διαγνωστική προσέγγιση της οσφυαλγίας κοινός παρονομαστής ήταν η έγκαιρη αξιολόγηση συγκεκριμένων κρίσιμων παραγόντων κυρίως από το ιστορικό και την φυσική εξέταση, που σχετίζονται με συγκεκριμένες διαγνώσεις. Οι διαγνωστικές δοκιμασίες εξαρτώνται από το επίπεδο της βαρύτητας των συμπτωμάτων και τη σοβαρότητα των κλινικών ευρημάτων (13,21). Παιδιατρική 2010;73:258-266

260

A. Κωνσταντοπούλου, Δ. Πασπαράκης

Ιστορικό Το ακριβές ιστορικό είναι απαραίτητο, γιατί θα οδηγήσει τη διαγνωστική μας σκέψη, αλλά και θα μας βοηθήσει να εντοπίσουμε ποικίλες κρίσιμες παραμέτρους–σημεία κινδύνου, επιτρέποντας να προχωρήσουμε στην πιο κατάλληλη και οικονομικά αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση. Παρ΄ όλα αυτά, τα παιδιά, ιδίως στις μικρότερες ηλικίες, δεν είναι αξιόπιστοι αφηγητές. Αν και όλα τα παιδιά αισθάνονται τον πόνο, ωστόσο, τα παιδιά που δεν ομιλούν δεν μπορούν να τον εκφράσουν, ενώ τα παιδιά που ομιλούν, μέχρι την ηλικία των 7 ετών, πολλές φορές δεν μπορούν να τον περιγράψουν με επάρκεια. Η μαρτυρία των γονέων είναι απαραίτητη, γιατί γνωρίζουν το παιδί τους καλύτερα από τον καθένα (22). Ο θεράπων ιατρός πρέπει να προσδιορίσει τις συνθήκες έναρξης των ενοχλημάτων, την εξέλιξή τους και την παρούσα κατάσταση. Στη συνέχεια θα πρέπει να διευκρινίσει διάφορα χαρακτηριστικά της οσφυαλγίας και να αναζητήσει πρόσθετα στοιχεία για την γενικότερη κατάσταση του ασθενή. Αντικειμενική εξέταση Η αντικειμενικκή εξέταση πρέπει να είναι πλήρης και λεπτομερής. Περιλαμβάνει πλήρη μυοσκελετική και νευρολογική εκτίμηση (19). Ο ασθενής πρέπει να υποδείξει το σημείο προέλευσης του ενοχλήματος στην οσφυϊκή χώρα (μέση γραμμή ή παρασπονδυλικά), ώστε ο ιατρός να μπορεί να επιβεβαιώσει αν πράγματι υφίσταται τοπική ευαισθησία (1). Προηγείται η επισκόπηση της ράχης στην όρθια στάση. Αναζητούνται χαρακτηριστικά σημεία ενδεικτικά βλαβών στη μέση γραμμή (θύσανος, αιμαγγείωμα), ασυμμετρίες στο μετωπιαίο (σκολίωση, ανισοσκελία) και το οβελιαίο επίπεδο (κύφωση, λόρδωση). Εν συνεχεία, πρέπει να ελεγχθεί η ευκαμψία της σπονδυλικής στήλης, να διαπιστωθεί αν επιδεινώνεται το ενόχλημα με κάμψη ή έκταση και αν υπάρχει παρασπονδυλική ευαισθησία. Ελέγχεται ο τρόπος βάδισης και η δυνατότητα βάδισης στην άκρη των δακτύλων και στις πτέρνες, καθώς και η ικανότητα μονόποδης στήριξης. Ελέγχεται η ευκαμψία και το εύρος κίνησης των αρθρώσεων, η μυϊκή δύναμη, τα αντανακλαστικά (φυσιολογικά, παθολογικά) και η ύπαρξη σημείου Laseque (19,23,24). Με βάση τις πληροφορίες από το ιστορικό και τη φυσική εξέταση, ο θεράπων ιατρός προσπαθεί να δημιουργήσει ένα προφίλ του πόνου, που στην ουσία προσδιορίζει το κλινικό προφίλ του ασθενή: Πώς μπορεί να εκτιμηθεί το άλγος; (19,23) α) Ο τρόπος έναρξης: Αιφνίδιος πόνος, που συνδυάζεται σαφώς με ιστοPaediatriki 2010;73:258-266

ρικό τραυματισμού, μάλλον σχετίζεται με κάκωση ή μυϊκή καταπόνηση. Ενόχλημα που εκδηλώνεται προοδευτικά μπορεί να αποδοθεί περισσότερο σε νόσο του Scheuermann ή σε κακοήθεια. β) Το είδος: Οξύς πόνος στη διάρκεια σωματικής δραστηριότητας σχετίζεται περισσότερο με υπέρχρηση μυός, κήλη μεσοσπονδυλίου δίσκου ή σπονδυλόλυση (25). Χρόνιος πόνος: στην κήλη δίσκου τα ενοχλήματα μπορεί να υφίστανται επί αρκετούς μήνες μέχρι και χρόνο, πριν αναζητηθεί ιατρική βοήθεια. Επίμονο άλγος, που δεν υφίεται με την ανάπαυση και τη συντηρητική αγωγή, εμφανίζει προϊούσα πορεία και σχετίζεται με «ανησυχητικά» συμπτώματα πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω για φλεγμονώδη σπονδυλαρθροπάθεια, κακοήθειες ή ψυχολογικά προβλήματα (9,26). γ) Ο χαρακτήρας: Νυκτερινός πόνος: τακτικός πόνος που αφυπνίζει το παιδί, μπορεί να σχετίζεται με λοιμώξεις, όγκους του νωτιαίου μυελού, οστεοειδές οστέωμα, ανευρυσματική κύστη, λευχαιμία κ.α. Απαιτεί άμεσο περαιτέρω έλεγχο (13,21,27,28). Συχνότητα (συνεχής, παροδικός): η συνεχής οσφυαλγία είναι συνήθως σπλαχνικής αιτιολογίας και δεν επηρεάζεται από την ανάπαυση ή την κίνηση (23). Επιδείνωση: η επιδείνωση σε συγκεκριμένες δραστηριότητες συνήθως σχετίζεται με νόσο του Scheuermann, σπονδυλόλυση-σπονδυλολίσθηση, κήλη δίσκου. Ανακούφιση: η ανακούφιση με τη λήψη μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων σχετίζεται με οστεοειδές οστέωμα. Νεοπλασματικής προέλευσης άλγη συνήθως παρέρχονται με την κίνηση και επιδεινώνονται τη νύχτα (23). Ακτινοβολία-αντανάκλαση: η αντανάκλαση του πόνου στους γλουτούς ή στην οπίσθια επιφάνεια του μηρού είναι ενδεικτική κήλης δίσκου ενώ κάτωθεν του γόνατος σχετίζεται περισσότερο με φλεγμονή ή όγκο (19). δ) Η χρονική διάρκεια: Διάρκεια μεγαλύτερη από 4-8 εβδομάδες είναι συχνά ένα σημείο ενδεικτικό πιθανού σοβαρού προβλήματος. ε) Συσχέτιση με: Κίνηση της σπονδυλικής στήλης. Η κάμψη αυξάνει την καταπόνηση των προσθίων ανατομικών δομών (σπονδυλικά σώματα, μεσοσπονδύλιοι δίσκοι) και

261

Αντιμετώπιση της οσφυαλγίας σε παιδιά και εφήβους

παρατηρείται σε κήλη δίσκου, δισκίτιδα, λοίμωξη, όγκο σπονδυλικού σώματος. Η έκταση αντίστοιχα καταπονεί τις οπίσθιες δομές γι’ αυτό παρατηρείται κυρίως σε περιπτώσεις σπονδυλόλυσης (σχετίζεται με δραστηριότητες όπως μπαλέτο, γυμναστική ή κολύμβηση που απαιτούν κινήσεις σε υπερέκταση), ή αλλοιώσεις στο σπονδυλικό πέταλο (9,29). Σκολίωση πρόσφατης έναρξης: Ανταλγική σκολίωση μπορεί να σημαίνει οστεοειδές οστέωμα, διάφορα είδη όγκων, λοίμωξη, κήλη δίσκου. Συνδυασμός πόνου και ιδιοπαθούς σκολίωσης είναι αμφισβητούμενος, δεδομένου ότι γενικά πιστεύεται ότι η ιδιοπαθής σκολίωση δεν προκαλεί άλγος. Ωστόσο, αναφέρεται ότι σε σύνολο 2500 ασθενών με ιδιοπαθή σκολίωση, ποσοστό 32% είχαν άλγος, ενώ σε 9% από αποκαλύφθηκε υποκείμενο παθολογικό αίτιο (σπονδυλόλυση, Scheuermann, κήλη δίσκου, συριγγομυελία, τελικό νημάτιο, ενδομυελικός όγκος). H οσφυαλγία δεν συνδυαζόταν με σκολίωση σε παιδιά μικρότερα των 5 ετών, ο συνδυασμός ήταν σπάνιος στην ηλικία μεταξύ 6 και 10 ετών, ενώ συχνότερος σε εφήβους άνω των 15 ετών (30). Δραστηριότητες: Λαμβάνεται υπόψη η συστηματική συμμετοχή σε αθλητικές ή άλλες δραστηριότητες, όταν μάλιστα αυτές προκαλούν ιδιαίτερη καταπόνηση (3). στ) Συνοδά συμπτώματα Νευρολογικά σημεία και συμπτώματα: είναι πολύ σπάνια σε καλοήθεις καταστάσεις. Μυϊκή αδυναμία με διαταραχές στη βάδιση, κυστικές διαταραχές ή διαταραχές του εντέρου χρήζουν συστηματικού και λεπτομερούς ελέγχου (21). Γενικά συμπτώματα: παρατεινόμενοι ανεξήγητοι πυρετοί, απώλεια βάρους, ευερεθιστότητα, κακουχία είναι ύποπτα σημεία κακοήθειας. Κεφαλαλγία, αυχεναλγία, κοιλοποδία ίσως σχετίζονται με συριγγομυελία, ενώ πρωινή δυσκαμψία που υφίεται με θερμότητα/υγρασία υποδηλώνει ρευματοειδή αρθρίτιδα (21,23,31). Με το πέρας της λήψης του ιστορικού και την ολοκλήρωση της κλινικής εξέτασης θα πρέπει να έχουν αποσαφηνισθεί τα ακόλουθα κρίσιμα σημεία: Ηλικία του ασθενούς: ηλικία μικρότερη των 4 ετών εμπεριέχει αυξημένο κίνδυνο νεοπλασματικής εξεργασίας ή λοίμωξης. Τρόπος έναρξης της οσφυαλγίας: ήταν αιφνίδια ή προοδευτική, συνδυαζόταν με επεισόδιο τραυματισμού, ιστορικό συμμετοχής σε αθλητικές δραστηριότητες ή ενασχόληση με σωματική καταπόνηση (σκάψιμο, ανύψωση βαρέων αντικειμένων). ΄Η αν αντίθετα η έναρξη ήταν προοδευτική και χωρίς να συνδυάζεται με προφανή αίτια.

Ιστορικό τραυματισμού: σαφές ιστορικό τραυματισμού ή υπέρχρησης από καταπόνηση. Διάρκεια των ενοχλημάτων: στις περισσότερες περιπτώσεις «καλοήθους» οσφυαλγίας, τα ενοχλήματα παρέρχονται και η κατάσταση του ασθενούς βελτιώνεται σημαντικά μέσα σε 4-6 εβδομάδες. Πόνος που διαρκεί περισσότερο χρόνο εγείρει την υποψία για σοβαρότερο υποκείμενο παθολογικό αίτιο. Εξέλιξη των ενοχλημάτων: ελέγχεται η επιδείνωση, η βελτίωση ή η εμμονή των ενοχλημάτων. Πόσο τα ενοχλήματα επηρέασαν τον ασθενή στην καθημερινή του δραστηριότητα ή εμπόδισαν τη συμμετοχή του στις προσφιλείς του αθλητικές δραστηριότητες. Παράγοντες που ανακουφίζουν ή που προκαλούν επιδείνωση: λαμβάνεται υπόψη αν με την ανάπαυση, τον κλινοστατισμό ή την αποχή από σωματική άσκηση επέρχεται ανακούφιση. Επίσης, αν ο πόνος παροξύνεται με ορισμένες δραστηριότητες. Επιπλέον, πρέπει να διευκρινισθεί αν ο κλινοστατισμός δεν προκαλεί ανακούφιση των ενοχλημάτων. Τέλος θα πρέπει να γνωρίζουμε αν υπήρξε ανάγκη αναλγητικής αγωγής και αν αυτή ήταν αποτελεσματική. Εντόπιση και ακτινοβολία του πόνου: συνήθως, ο πόνος που είναι αποτέλεσμα μυϊκής ή συνδεσμικής καταπόνησης ή πάθησης του μεσοσπονδύλιου δίσκου, χωρίς νευρολογική συμμετοχή, εντοπίζεται κυρίως στην οσφύ και ενίοτε ακτινοβολεί στους γλουτούς ή στους μηρούς. Πόνος που προέρχεται από ερεθισμό νευρικής ρίζας ακτινοβολεί συνήθως περιφερικά του γόνατος μέχρι τον άκρο πόδα. Μη τυπικά χαρακτηριστικά του πόνου: νυκτερινός πόνος που δεν υφίεται με την ανάπαυση εγείρει σοβαρή υποψία για λοίμωξη ή κακοήθεια. Πόνος που συνοδεύεται από άλλα συστηματικά ενοχλήματα: ιστορικό ανεξήγητης πυρετικής κίνησης, απώλεια βάρους, αίσθημα αδυναμίας, εύκολη κόπωση και κακοδιαθεσία δημιουργούν υποψία για κακοήθεια. Ενοχλήματα από την κοιλία, το θώρακα ή το ουροποιητικό οδηγούν τον κλινικό έλεγχο και εκτός σπονδυλικής στήλης. Πόνος που ακτινοβολεί στα σκέλη, προκαλεί πλάγια κλίση του κορμού και συνοδεύεται από διαταραχές στη βάδιση, χωλότητα ή και αιφνίδια άρνηση βάδισης (ιδίως σε μικρότερες των 4 ετών ηλικίες) θέτει σοβαρή υποψία λοίμωξης. Πόνος που συνοδεύεται από νευρολογικές διαταραχές: διαταραχή στη λειτουργία των σφιγκτήρων, μεταβολές στις συνήθειες του εντέρου ή ενούρηση, αιμωδίες ή διαταραχές στην αισθητικότητα είναι πιθανόν να οφείλονται σε φαινόμενα πίεσης του νωτιαίου μυελού, λόγω κήλης δίσκου, όγκου ή επισκληρίδιου αποστήματος. Παιδιατρική 2010;73:258-266

262

A. Κωνσταντοπούλου, Δ. Πασπαράκης

Πίνακας 1. Διαφορική Διάγνωση της Οσφυαλγίας σε Παιδιά και Εφήβους Χαρακτήρας του πόνου Οξύς πόνος

Χρόνιος πόνος

Νυχτερινός πόνος Συνεχής πόνος Αντανάκλαση- ακτινοβολία του πόνου Επίταση του πόνου στην πρόσθια κάμψη της ΣΣ Επίταση του πόνου στην έκταση της ΣΣ Ανακούφιση του πόνου στη λήψη ΜΣΑΦ

Πιθανότερες διαγνώσεις

Σχετιζόμενα συμπτώματα

Κήλη δίσκου, επιφυσιολίσθηση, σπονδυλόλυση Κάταγμα σπονδύλου Μυϊκή κάκωση

Πόνος με αντανάκλαση, σημείο.Laseque (+) Συνοδές κακώσεις, νευρολογικό έλλειμμα Μυϊκό άλγος χωρίς αντανάκλαση

Κύφωση Scheuermann Φλεγμονώδεις σπονδυλοαρθρίτιδες

Πρωινή δυσκαμψία, άλγος ιερολαγόνιας αρθρωσης

Ψυχολογικά προβλήματα Όγκος, λοίμωξη

Πυρετός, κακουχία, απώλεια βάρους

Οσφυαλγία σπλαχνικής αιτιολογίας

Πυρετός, συστηματικά συμπτώματα

Κήλη δίσκου

Στην οπίσθια επιφάνεια του μηρού

Λοίμωξη, όγκος

Κάτωθεν του γόνατος

Κήλη δίσκου, επιφυσιολίσθηση

Πόνος με αντανάκλαση, σημείο Laseque (+)

Σπονδυλόλυση, σπονδυλολίσθηση, βλάβη ή τραυματισμός του σπονδυλικού τόξου Οστεοειδές οστέωμα

Πόνος και σκολίωση Όγκος, λοίμωξη, κήλη δίσκου, πρόσφατης έναρξη Ιδιοπαθής σκολίωση

Πόνος με πυρετό ή άλλα γενικευμένα συμπτώματα

Όγκος, λοίμωξη

Σημεία κινδύνου Τα συμπτώματα ή κλινικά σημεία που ίσως σχετίζονται με σοβαρή υποκείμενη νόσο αποτελούν το κλειδί για τη διάκριση μεταξύ «καλοήθους» και «κακοήθους» οσφυαλγίας ακόμη και από τον μη ειδικό ιατρό. Απαιτούν άμεση εκτίμηση (22).

1. Πολύ μικρή ηλικία 2. Χρόνιος και επιδεινούμενος πόνος 3. Ανησυχητικά συμπτώματα: απώλεια βάρους, πυρετός, κακουχία 4. Ριζιτιδική συνδρομή, διαταραχές σφιγκτήρα 5. Μειωμένη ανταπόκριση στη θεραπευτική αγωγή μετά πάροδο 2-3 μηνών 6. Σύνδρομα ενίσχυσης (διόγκωσης) του πόνου (pain amplification syndromes) 7. Λεμφαδενοπάθεια ή ψηλαφητή κοιλιακή μάζα Paediatriki 2010;73:258-266

Πυρετός, κακουχία, απώλεια βάρους, σημείο Laseque (+) Συνήθως σε ασθενείς >15ετών Νυχτερινός πόνος

Άλλα Πυελονεφρίτιδα, κρίση SCD

Ιστορικό λοίμωξης: ιογενής λοίμωξη, πνευμονία, πυελονεφρίτιδα κ.ά. Έλεγχος οικογενειακού περιβάλλοντος: οικογενειακά προβλήματα, αυξανόμενες δυσκολίες στο σχολείο, δικαστική εμπλοκή λόγω ιστορικού συσχέτισης οσφυαλγίας και τραυματισμού.

Νυχτερινός πόνος

Ευρήματα στη γενική ούρων, πυρετός, δυσουρικά ενοχλήματα, άλλοι σκελετικοί πόνοι, ιστορικό SCD

Διαφορική διάγνωση Αν και δεν υπάρχει ειδική για την κάθε ηλικία νοσολογική οντότητα, μπορούν να γίνουν κάποιες γενικεύσεις, που θα βοηθήσουν στην τελική διάγνωση), όπως φαίνεται στον Πίνακα 1 (13,21,22,23). Σε παιδιά και εφήβους κάτω των 16 ετών, αντίθετα από ό,τι συμβαίνει στους ενήλικες, η κήλη μεσοσπονδυλίου δίσκου δεν ξεπερνά το 0,5% (32). Στις ηλικίες μικρότερες των 10 ετών πιο συχνή είναι η δισκίτιδα - σπονδυλίτιδα (οστεομυελίτιδα του σπονδυλικού σώματος) και η συριγγομυελία (25% ανταλγική σκολίωση). Νεοπλασματικές καταστάσεις περιλαμβάνουν το ηωσινόφιλο κοκκίωμα (μέσος όρος ηλικίας 4,5 έτη), τη λευχαιμία (οσφυαλγία σε 6% παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία) και το νευροβλάστωμα (συχνότητα 8 περιπτώσεις ανά 1.000.000 παιδιών και αφορά ιδίως στην μικρότερη των 4 ετών ηλικία) (33,34,35). Σε ηλικίες μεγαλύτερες των 10 ετών οι παθήσεις περιλαμβάνουν τη σπονδυλόλυση-σπονδυλολίσθηση (4,4-6% του γενικού πληθυσμού, 47% των αθλουμένων εφήβων), κήλη δίσκου (αιχμή στην ηλικία μεταξύ 10 και 18 ετών, σε 50% ασθενών προηγείται

263

Αντιμετώπιση της οσφυαλγίας σε παιδιά και εφήβους

τραυματισμός), νόσο Sheuermann (0,4-8%). Ψυχογενής οσφυαλγία και σύνδρομα από υπέρχρηση είναι συχνά στην προεφηβία. Όγκοι πιο συχνοί στις ηλικίες αυτές είναι το οστεοβλάστωμα, το οστεοσάρκωμα (5% των οστεοσαρκωμάτων εντοπίζονται στη σπονδυλική στήλη) και το λέμφωμα (4,23,36). Όγκοι όπως το οστεοειδές οστέωμα και η ανευρυσματική κύστη (αποτελεί 10% των καλοήθων όγκων, εκ των οποίων 20% εντοπίζονται στη σπονδυλική στήλη) δεν προτιμούν συγκεκριμένη ηλικία. Το σάρκωμα Ewing (3,5% όλων των σαρκωμάτων Ewing εντοπίζονται στη σπονδυλική στήλη) αφορά τις ηλικίες μεταξύ 5 και 15 ετών. Γενικότερα, όγκοι της σπονδυλικής στήλης είναι σπάνιοι σε όλες τις ηλικίες. Από τους πρωτοπαθείς οστικούς όγκους της σπονδυλικής στήλης μόνον 0,4% αφορούν παιδιά και εφήβους. Η πλειονότητα των όγκων αυτών είναι καλοήθεις με συχνότερους το οστεοειδές οστέωμα και το οστεοβλάστωμα. Στις περιπτώσεις αυτές, σε 7 από τα 8 παιδιά εκδηλώνεται οσφυαλγία ως κύριο σύμπτωμα (23,37,38). Ένας άλλος πρακτικός τρόπος κατάταξης της οσφυαλγίας (24) είναι ο διαχωρισμός σε 1. Μηχανικό σύνδρομο οσφυαλγίας (ΜΣΟ) 2. Οργανικό σύνδρομο οσφυαλγίας (ΟΣΟ) (Αναπτυξιακές ανωμαλίες, φλεγμονές / λοιμώξεις, όγκοι) 3. Σύνδρομο διόγκωσης του πόνου

Μηχανικό σύνδρομο οσφυαλγίας Μηχανικής φύσεως προβλήματα περιλαμβάνουν τους τραυματισμούς σε σύνδρομα υπέρχρησης, άμεσο τραυματισμό (μυϊκή καταπόνηση), σύνδρομο από υπέρβαρη μαθητική τσάντα (backpack syndrome) για το οποίο η βιβλιογραφία παραμένει ασαφής, κήλες μεσοσπονδυλίου δίσκου καθώς και τις αδιάγνωστες περιπτώσεις, που θεωρείται ότι αποθεραπεύθηκαν. Οργανικό σύνδρομο οσφυαλγίας Αναπτυξιακές ανωμαλίες: περιλαμβάνουν σπονδυλόλυση-σπονδυλολίσθηση (εντοπίζεται στον ισθμό συνήθως στον Ο5 σπόνδυλο) και νόσο Scheuermann (συχνότερη αιτία πόνου στη θωρακική και θωρακοοσφυϊκή σπονδυλική στήλη). Λοιμώξεις: περιλαμβάνουν δισκίτιδα– σπονδυλίτιδα και πυελονεφρίτιδα (πόνος οξύς και ετερόπλευρος που συνοδεύεται από πυρετό, ναυτία και δυσουρία) Φλεγμονές: περιλαμβάνουν την νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα και την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (δυσκαμψία στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης κυρίως σε αγόρια μεγαλύτερα των 8 ετών) Όγκοι: πρωτοπαθείς και μεταστατικοί. Το νευρο-

βλάστωμα, κυρίως, και το ραβδομυοσάρκωμα προκαλούν μεταστάσεις. Πρωτοπαθείς όγκοι είναι σπάνιοι και περιλαμβάνουν καλοήθεις όγκους (οστεοειδές οστέωμα, ανευρισματική κύστη, οστεοβλάστωμα) και κακοήθεις (σάρκωμα Ewing, οστεοσάρκωμα). Όγκοι του νωτιαίου μυελού είναι σπάνιοι (αστροκύττωμα και επενδεδυμώματα), εξελίσσονται βραδέως και επιδεινώνονται με την πάροδο του χρόνου.

Σύνδρομο διόγκωσης του πόνου (pain amplification syndrome) Μία άλλη κατηγορία οσφυαλγίας αφορά τη συμβολή ψυχοκοινωνικών και ψυχολογικών παραγόντων (οικογένεια, σχολείο κλπ). Η ανταπόκριση στο στρες εκδηλώνεται με κλινικά συμπτώματα. Η διάγνωση γίνεται εξ αποκλεισμού (19,22,23,24). Διαδικασία διαγνωστικής προσέγγισης Όταν ένα παιδί ή έφηβος παρουσιάζεται στον μη ειδικό ιατρό με ιστορικό πρόσφατης, αιφνίδιας έναρξης ή διαλείπουσας οσφυαλγίας, με σαφές ιστορικό τραυματισμού-καταπόνησης, χωρίς σοβαρά παθολογικά ευρήματα από την κλινική εξέταση, δεν απαιτείται περαιτέρω απεικονιστικός ή εργαστηριακός έλεγχος, όπως φαίνεται στην Εικόνα. 1. Η οσφυαλγία κατατάσσεται κατ αρχήν στο ΜΣΟ. Συνιστάται ανάπαυση και αποχή από τις ερεθισματογόνες δραστηριότητες. Εφόσον η κατάσταση βαίνει βελτιούμενη, συνιστάται διακοπή της θεραπείας και προοδευτική επάνοδος στις συνήθεις δραστηριότητες (1,19,22). Εάν το ιστορικό είναι ασαφές και η κλινική συμπτωματολογία έντονη, ο ασθενής χρήζει παραπομπής στον ειδικό ιατρό. Εξέταση εκλογής είναι η απλή ακτινογραφία (προσθιοπίσθια, πλάγια, λοξές) και ο αιματολογικός έλεγχος (γενική αίματος, ΤΚΕ, CRP) για την εντόπιση φλεγμονής, αιματολογικών παθήσεων κλπ). Εφόσον ο ακτινογραφικός έλεγχος είναι θετικός, εφαρμόζεται θεραπεία σύμφωνα με τη διάγνωση. Συνήθως διαπιστώνεται ΟΣΟ αναπτυξιακής αιτιολογίας (σπονδυλολίσθηση, κήλη μεσοσπονδυλίου δίσκου, σκολίωση και σπονδυλόλυση) Επί αρνητικού ακτινογραφικού και αιματολογικού εργαστηριακού ελέγχου και χωρίς άλλα ιδιαίτερα ή συστηματικά κλινικά σημεία, αντιμετωπίζεται ως ΜΣΟ. Παρακολούθηση, ανάπαυση και ίσως χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Στο σημείο αυτό μπορεί να υπάρξει εφησυχασμός αλλά όχι επανάπαυση. Η επανεξέταση μέσα στις επόμενες 3-4 εβδομάδες είναι απαραίτητη και πιθανόν, επί αμφιβολίας, να απαιτηθούν περισσότερες Παιδιατρική 2010;73:258-266

264

A. Κωνσταντοπούλου, Δ. Πασπαράκης

Εκτίμηση και Αντιμετώπιση της Οσφυαλγίας σε Παιδιά και Εφήβους

Ιστορικό και φυσική εξέταση

Εξέταση χωρίς ευρήματα σε ασθενή με διαλείποντα ή πρόσφατης έναρξης πόνο

ΜΣΟ

Ευρήματα από τη φυσική εξέταση, ύποπτο ιστορικό (ιδιαίτερη προσοχή στα κρίσιμα σημεία)

Ασαφές ιστορικό κάκωσης σε συνδυασμό με δυσανάλογα έντονη κλινική εικόνα

Οδηγίες, επανεκτίμηση

Βελτίωση

Απλές ακτινογραφίες F,P (και λοξές σε υποψία σπονδυλόλυσης) και εργαστηριακός έλεγχος (γενική αίματος, ΤΚΕ, CRP)

Επιμονή συμπτωμάτων

Διακοπή θεραπείας Θετικά ευρήματα

Χωρίς ευρήματα

MRI σε υποψία κήλης, λοίμωξης ή όγκου, CT σε υποψία σπονδυλόλυσης, σπινθηρογράφημα οστών σε υποψία σπονδυλόλυσης, λοίμωξης ή όγκου και εναλλακτικά της MRI σε μικρά παιδιά

Θεραπεία σύμφωνα με τη διάγνωση

Θετικά ευρήματα

Χωρίς ευρήματα

Θεραπεία διαχείρισης πόνου, ψυχολογική υποστήριξη Εικόνα 1. Αλγόριθμος Εκτίμησης και Αντιμετώπισης Οσφυαλγίας.

επανεκτιμήσεις στο ίδιο αυτό διάστημα. Επομένως, το πρώτο χρονικό διάστημα είναι χρόνος παρακολούθησης και αναμονής (watchful waiting) (19). Εφόσον η κατάσταση βελτιώνεται και διαπιστώνεται εξάλειψη των συμπτωμάτων και των κλινικών ευρημάτων και δεν εκδηλώνεται υποτροπή, θεωρείται ότι η αρχική διάγνωση ΜΣΟ επιβεβαιώνεται. Συνήθως, οι περιπτώσεις αυτές παραμένουν αδιάγνωστες και εφόσον οι ασθενείς παραμείνουν ασυμπτωματικοί, θεωρούνται αποθεραπευθέντες (13). Εάν στην επανεξέταση διαπιστωθεί επιμονή των ενοχλημάτων πέραν των 3-4 εβδομάδων ή αλλαγή στα χαρακτηριστικά του πόνου και η κατάσταση εξακολουθεί να παραμένει αδιάγνωστη (αρνητικός Paediatriki 2010;73:258-266

ακτινολογικός και αιματολογικός έλεγχος) συνιστάται σπινθηρογραφικός έλεγχος οστών (αναζήτηση οστικής βλάβης από μεταστατική νόσο, σπονδυλόλυση, λοίμωξη), ιδίως όταν το παιδί είναι μικρής ηλικίας (η MRI απαιτεί γενική αναισθησία). Επί θετικού σπινθηρογραφήματος γίνεται εντοπισμένα CT Scan (οστικοί όγκοι, σπονδυλόλυση) (1,19). Εάν δεν υπάρχουν διαγνωστικά ευρήματα (αρνητικό σπινθηρογράφημα) τότε προβαίνουμε σε MRI έλεγχο και επιπλέον U/S άνω και κάτω κοιλίας στις μικρές ηλικίες (<5 ετών), ενώ επί υποψίας κοιλιακής προέλευσης του άλγους προβαίνουμε και σε συμπληρωματικό CT Scan (19).

Eαν υπάρχουν εξ αρχής ευρήματα από το ιστορικό

265

Αντιμετώπιση της οσφυαλγίας σε παιδιά και εφήβους

και την κλινική εξέταση (νυκτερινός πόνος, νευρολογική διαταραχή, συστηματικά συμπτώματα, ενοχλήματα πέραν των 4 εβδομάδων κλπ) διενεργούνται εξαρχής πλήρης ακτινολογικός και αιματολογικός έλεγχος, σπινθηρογραφικός έλεγχος (υποψία λοίμωξης, όγκου, σπονδυλόλυσης, φλεγμονής) και MRI (κήλη δίσκου, λοίμωξη, όγκος νωτιαίου μυελού). U/S άνω–κάτω κοιλίας επί πόνου κοιλιακής προέλευσης και συμπληρωματικά CT Scan (απεικόνιση οστικών βλαβών, μικρή ηλικία) (19,21). Εφόσον μετά από εξονυχιστικό κλινικό και εργαστηριακό έλεγχο δεν στοιχειοθετείται ΟΣΟ (ιδίως όταν τα κλινικά ευρήματα δεν συμβαδίζουν με τα υποκειμενικά ενοχλήματα) θα πρέπει να αναζητηθεί προσεκτικά η πιθανότητα δικαστικής εμπλοκής για αποζημίωση ατυχήματος (συνήθως οι γονείς δεν επιτρέπουν στο παιδί να απαντήσει στις ερωτήσεις). Επίσης θα πρέπει να αναζητηθεί αν η οσφυαλγία μπορεί να είναι ένδειξη ενδοοικογενειακών προβλημάτων (θάνατος, διαζύγιο, μειωμένη απόδοση στο σχολείο κλπ) ή άλλων προσωπικών προβλημάτων (πχ σημεία κατάθλιψης) (19,39).

Συμπέρασμα Το λεπτομερές ιστορικό και η εξονυχιστική κλινική εξέταση σε συνδυασμό με εκλογικευμένη χρήση διαγνωστικών μέσων, υψηλό δείκτη υποψίαςευαισθητοποίησης και καλή γνώση της διαφοροδιαγνωστικής, καθιστούν τον ειδικό ιατρό ικανό να αντιμετωπίζει αποτελεσματικά και με ασφάλεια τους νεαρούς ασθενείς με οσφυαλγία. Βιβλιογραφία

1. Αuerbach JD, Ahn J, Zgonis M, Reddy S, Ecker M, Flynn J. Streamlining the evaluation of low back pain in children Clin Orthop Rel Res 2008 : 466:1971-1977.

2. Turner PG, Hancock PG, Green JH, et al. Back pain in childhood. Spine. 1989; 14:812-814.

3. Νewcomer K, Sinaki M. Low back pain and its relationship to back strength and physical activity in children. Acta Paediatr 1996; 85:1433–1439.

4. Watson K, Papageorgiou A, Jones G, et al. Low back pain in schoolchildren: the role of mechanical and psychosocial factors. Arch Dis Child. 2003; 88:12-17.

5. Watson K, Papageorgiou A, Jones G, et al. Low back pain in schoolchildren: occurrence and characteristics. Pain.

2002;97:87-92.

6. Grantham V. Backache in boys: a new problem? Practitioner.

1977; 218:226-229.

7. O lsen TL, Anderson RL, Dearwater SR, et al. The epidemiology of low back pain in the adolescent. population. Am J Public Health. 1992; 82:606-609.

8. Bono CM. Low-back pain in athletes. J Bone Joint Surg Am 2004;86:382–396.

9. Balague F, Dutoit G, Waldburger M. Low back pain in school children: an epidemiological study. Scand J Rehabil Med. 1988;20: 175-179.

10. I wamoto J, Abe H, Tsukimura Y, et al. Relationship between radiographic abnormalities of lumbar spine and incidence of low back pain in high school and college football players: a prospective study. Am J Sports Med. 2004;32:781-786.

11. S ward L, Hellstrom M, Jacobsson B, Nyman R, Peterson L. Disc degeneration and associated abnormalities of the spine in elite gymnasts: a magnetic resonance imaging study. Spine. 1991;16:437–443.

12. Hensinger RN. Back pain in children In: Bradford DS, Hensinger RN, eds. The Pediatric Spine. New York, NY: Thieme; 1985:41-60.

13. Bhatia N, Chow G, Timon S, Watts H. Diagnostic modalities for the evaluation of pediatric back pain. J Pediatr Orthop 2008: 28 (Nr 2):230-234.

14. Fribourg D, Delgado E. Occult spinal cord abnormalities in children referred for orthopaedic complaints. Am J Orthop. 2004;33:18-25.

15. Mackenzie WG, Sampath JS, Kruse RW, Sheir-Neiss GJ. Backpacks in children. Clin Orthop 2003:78.

16. Feldman DS, Hedden DM, Wright JG. The use of bone scan to investigate back pain in children and adolescents. J Pediatr Orthop 2000;20:790-5.

17. R oger E, Letts M. Sickle cell disease of the spine in children.

Can J Surg 1999;42:289-92.

18. S elbst SM, Lavelle JM, Soyupak SK, Markowitz RI. Back pain in children who present to the emergency department Clin Pediatr 1999;38:401-6.

19. Bernstein R, Cozen H. evaluation of back pain in children and adolescents Am Fam Phys 2007:76:1669-1676.

20. Duggleby T, Kumar S. Epidemiology of juvenile low back pain: a review. Disabil Rehabil. 1997;19:505–512.

21. Feldman DS, Straight JJ, Badra MI, Mohaideen A, Madan SS. Evaluation of an algorithmic approach to pediatric back pain J Pediatr Orthop 2006: 26: 353-357.

22. David J. Evaluation of back pain in children Paediatr & Child Health 2007;18: 56-60.

23. Ginsburg GM, Bassett GS. Back pain in children and adolescents: Evaluation and differential diagnosis J Am Acad Orth Surg 1997: 5: 67-78.

24. D eMicco R, Basic Evaluation Process for Back Pain in Children Spinal Column. Summer 2005. Cleveland Clinic Spine Institute Cleveland, OH. 25. P arisini P, Di Silvestre M, Greggi T, Miglietta A, Paderni S. Lumbar disc excision in children and adolescents. Spine 2001;26:1997-2000.

26. Kjaer P, Leboeuf-Yde C, Sorensen JS, Bendix T. An epidemiologic study of MRI and low back pain in13-yearold children. Spine 2005; 30:798-806.

27. Slipman CW, Patel RK, Botwin K, Huston C, Zhang L,Lenrow D, et al. Epidemiology of spine tumors presenting to musculoskeletal physiatrists. Arch Phys Med Rehabil 2003; 84: 492-5.

28. L oh JK, Lin CK, Hwang YF, Hwang SL, Kwan AL, Howng SL. Primary spinal tumors in children. J Clin Neurosci 2005;12:246-8.

29. N yska M, Constantini N, Cale-Benzoor M, Back Z, Kahn G, Mann G. Spondylolysis as a cause of low back pain in swimmers. Int J Sports Med 2000;21:375-9.

30. Ramirez N, Johnston CE, Browne RH. The prevalence of back pain in children who have idiopathic scoliosis. J Bone Joint Surg Am 1997; 79: 364-8.

31. G rattan-Smith PJ, Ryan MM, Procopis PG. Persistent or Παιδιατρική 2010;73:258-266

266

A. Κωνσταντοπούλου, Δ. Πασπαράκης

severe back pain and stiffness are ominous symptoms requiring prompt attention. J Paediatr Child Health 2000;36:208-12.

32. Villarejo-Ortega FJ, Torres Campa-Santamarina JM. [Lumber disc disease in adolescents]. Rev Neurol 2003; 36: 514–517.

33. Ring D, Johnston CE II, Wenger DR. Pyogenic infectious spondylitis in children: the convergence of discitis and vertebral osteomyelitis. J Pediatr Orthop 1995;15:652-60.

34. L eeson MC, Makley JT, Carter JR: Metastatic skeletal disease in the pediatric population. J Pediatr Orthop 1985;5:261-267.

35. H einrich SD, Gallagher D, Warrior R,et al : The prognostic significance of the skeletal manifestations of acute

Paediatriki 2010;73:258-266

lymphoblastic leukemia of childhood. J Pediatr Orthop 1994;14:105-111.

36. B entler WJ, Fredrickson BE, Murtland A, et al. The natural history of spondylolysis and spondylolisthesis: 45 year follow-up evaluation. Spine 2003; 28: 1027–1035.

37. Knoeller SM, Uhl M, Adler CP, Herget GW. Differential diagnosis of benign tumors and tumor-like lesions in the spine. Own cases and review of the literature. Neoplasma 2004;51:117-26.

38. G rubb MR, Currier BL, Pritchard DJ, et al: Primary Ewing’s sarcoma of the spine. Spine 1994;19:309-313.

39. Mirovsky Y, Jakim I, Halperin N, et al. Non-specific back pain in children and adolescents: a prospective study until maturity. J Pediatr Orthop 2002;11: 275-278.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

267

Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας στα παιδιά και τους εφήβους Α. Γαρούφη, Π. Κουκουτσάκης

Β΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών

Περίληψη: Η δυσλιπιδαιμία είναι ένας από τους πιο σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για πρώιμη αθηρωμάτωση και καρδιαγγειακή νόσο. Ο δυτικός τρόπος ζωής που χαρακτηρίζεται από ανθυγιεινή διατροφή και μειωμένη φυσική δραστηριότητα καθώς και η υιοθέτηση συμπεριφορών που βλάπτουν την καρδιά όπως είναι το κάπνισμα και η καθιστική ζωή οδήγησαν σε μεγάλη αύξηση της επίπτωσης της παχυσαρκίας και του μεταβολικού συνδρόμου. Επακόλουθο των παραπάνω είναι η συνεχής αύξηση του αριθμού των παιδιών και των εφήβων με διαταραχές των λιπιδίων και των λιποπρωτεϊνών. Τόσο η πρόληψη όσο και η έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπισή τους είναι επιβεβλημένες. Οι αλλαγές στον τρόπο ζωής συνιστώνται σε όλα τα παιδιά που είναι μεγαλύτερα των δύο χρόνων, έτσι ώστε να μειωθεί η χοληστερόλη σε επίπεδο κοινότητας (πρωτογενής πρόληψη). Ο εντοπισμός των πασχόντων από δυσλιπιδαιμία βασίζεται σε επιλεκτικό ανιχνευτικό έλεγχο που συνιστάται να γίνεται μετά την ηλικία των 2 χρόνων και πριν από την ηλικία των 10 χρόνων (δευτερογενής πρόληψη). Η αντιμετώπισή τους βασίζεται κυρίως στις αλλαγές του τρόπου ζωής, όμως συχνά απαιτείται μεγαλύτερου βαθμού παρέμβαση. Η φαρμακευτική αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας στα παιδιά και στους εφήβους συστήνεται μόνο σε επιλεγμένες περιπτώσεις.

Αλληλογραφία: Αναστασία Γαρούφη garoufi@yahoo.gr Β΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών

Λέξεις κλειδιά: Δυσλιπιδαιμία, παιδιά, LDL-C, διάγνωση, αντιμετώπιση

Guidelines for diagnosis and management of dyslipidemia in children and adolescents A. Garoufi, P. Koukoutsakis Abstract: Dyslipidemia is one of the most important risk factors associated with premature atherosclerosis and cardiovascular disease. Aspects of western life style include unhealthy dietary pattern, lack of physical activity, smoking habits and sitting life. These are contributing risk factors for obesity and metabolic syndrome. As a result of the above there is a continuous increase of children and adolescents with lipid abnormalities. Early identification and diagnosis of youth with dyslipidemia is required. A populationbased approach that focuses on lifestyle issues for all children above 2 years of age is recommended; thus lowering the average population cholesterol levels (primary prevention). A targeted initial screening is advocated in order to identify high- risk individuals (secondary prevention). The first screening should take place after two years of age but not later than 10 years of age. Lifestyle changes are the mainstay in the management of children and adolescents with dyslipidemia, but usually a higher level of intervention is required. Lipid-modifying drug therapy should be considered only in selective cases.

2nd Department of Paediatrics, Athens University Correspondence: Anastasia Garoufi garoufi@yahoo.gr 2nd Department of Paediatrics, Athens University

Key words: Dyslipidemia, children, LDL-C, diagnosis, management

Συντομογραφίες AAP American Academy of Pediatrics AHA American Heart Association a-IMT Aortic- Intima Media Thickness apoA1 apolipoprotein A1 apoB apolipoprotein B c-IMT Carotid-Intima Media Thickness FCH Familial Combined Hyperlipidemia FMD Flow Mediated Dilatation HDL-C High Density Lipoprotein-Cholesterol HeFH Heterozygous Familial Hypercholesterolemia HoFH Homozygous Familial Hypercholesterolemia LDL-C Low Density Lipoprotein-Cholesterol

Lp(a) Lipoprotein a NCEP National Cholesterol Education Program NICE National Institute for Health and Clinical Excellence ΠΚΑΝ Πρώιμη Καρδιαγγειακή Νόσος PWV Pulse Wave Velocity TC Total Cholesterol TGs Triglycerides

Μέρος Ι: Διάγνωση των παιδιών και των εφήβων με δυσλιπιδαιμία Εισαγωγή Είναι πλέον αποδεδειγμένο ότι η αθηρωματική Παιδιατρική 2010;73:267-279

268

Α. Γαρούφη, Π. Κουκουτσάκης

νόσος αρχίζει στην παιδική ηλικία και ότι ο ρυθμός εξέλιξης των αθηρωματικών βλαβών εξαρτάται από τις διαταραχές των λιπιδίων και τη βαρύτητά τους. Πρόσφατα, έχει διαπιστωθεί ότι με τις κατάλληλες θεραπευτικές παρεμβάσεις οι πρώιμες βλάβες ή αλλοιώσεις του αρτηριακού τοιχώματος είναι δυνατόν να αναστραφούν. Έτσι, ο εντοπισμός των παιδιών με δυσλιπιδαιμία, κατά την περίοδο που η νόσος είναι ασυμπτωματική και αναστρέψιμη, είναι ιδιαίτερα σημαντικός για την πρόληψη της πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου στην ενήλικη ζωή (1-10).

Ανιχνευτικός έλεγχος Η εφαρμογή ανιχνευτικού ελέγχου για τη διαπίστωση δυσλιπιδαιμίας σαν μέρος της φροντίδας της υγείας του παιδιού καθώς και σε άλλες περιπτώσεις όπου ο έλεγχος επιβάλλεται από την κλινική εικόνα ή το ιστορικό, έχει προταθεί. Οι περισσότεροι ερευνητές τάσσονται εναντίον του μαζικού και υπέρ του επιλεκτικού ανιχνευτικού ελέγχου (Πίνακες 1 και 2). Η μεγάλη αύξηση της επίπτωσης της παχυσαρκίας και του μεταβολικού συνδρόμου οδήγησαν σε μεγάλη αύξηση του ποσοστού των παιδιών και των εφήβων που έχουν ένδειξη ελέγχου. Τα υπέρβαρα παιδιά ανήκουν σε μια ειδική κατηγορία κινδύνου και απαιτούν έλεγχο για δυσλιπιδαιμία, ανεξάρτητα από το οικογενειακό τους ιστορικό ή από την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου. Όμως, έχει διαπιστωθεί ότι με τον επιλεκτικό έλεγχο ποσοστό 30-60% των παιδιών με αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης διαφεύγουν τη διάγνωση (1-6,11). Στα παιδιά με θετικό οικογενειακό ιστορικό ο έλεγχος συνιστάται να γίνεται μεταξύ 2 και 10 χρόνων, κατά προτίμηση μέχρι τον 8o χρόνο της ζωής. Έλεγχος πριν από την ηλικία των 2 χρόνων δεν ενδείκνυται αφενός γιατί τα επίπεδα χοληστερόλης Πίνακας 1. Επιλεκτικός ανιχνευτικός έλεγχος παιδιών και εφήβων 1. Θετικό οικογενειακό ιστορικό δυσλιπιδαιμίας ή πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου, δηλαδή αυτών που έχουν: α) γονέα με TC ≥ 240mg/dl β) γονέα, παππού ή γιαγιά με κλινικά επιβεβαιωμένη καρδιαγγειακή νόσο* σε ηλικία ≤55 χρόνων για τους άνδρες και ≤ 60 χρόνων για τις γυναίκες 2. Άγνωστο οικογενειακό ιστορικό 3. Δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ) > 85η Ε.Θ για την ηλικία και το φύλο (υπέρβαροι και παχύσαρκοι) ή στοιχεία μεταβολικού συνδρόμου 4. Παρουσία άλλων παραγόντων ή καταστάσεων που αυξάνουν τον κίνδυνο για την εμφάνιση πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου * στεφανιαία νόσος επιβεβαιωμένη με αγγειογραφία ή έμφραγμα ή στηθάγχη ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή περιφερική αγγειακή νόσος

Paediatriki 2010;73:267-279

Πίνακας 2. Παράγοντες και καταστάσεις που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου 1. Αυξημένη αρτηριακή πίεση 2. Σακχαρώδης διαβήτης (τύπου 1 ή τύπου 2) 3. Νεφρική νόσος 4. Ηπατική νόσος 5. Υποθυρεοειδισμός 6. Κάπνισμα (ενεργητικό ή παθητικό) 7. Φάρμακα που προκαλούν δυσλιπιδαιμία 8. Απουσία φυσικής άσκησης

δεν αντανακλούν τα μετέπειτα επίπεδα και αφετέρου γιατί στην ηλικία αυτή, κατά κανόνα, δεν πρέπει να γίνονται διαιτητικές ή άλλες παρεμβάσεις (1,2).

Αξιολόγηση των επιπέδων λιπιδίων, λιποπρωτεϊνών και απολιποπρωτεϊνών Τα «φυσιολογικά» ή καλύτερα τα «αποδεκτά» επίπεδα στα παιδιά καθορίζονται από εκατοστιαίες θέσεις που καταρτίζονται, ανάλογα με την ηλικία και το φύλο, για συγκεκριμένους πληθυσμούς. Σαν παθολογικά θεωρούνται επίπεδα LDL-C >95η και HDL-C <5η Ε.Θ για την ηλικία και το φύλο. Επίπεδα LDL-C μεταξύ 90-95ης και HDL-C μεταξύ 5ης-10ης Ε.Θ θεωρούνται οριακά αυξημένα και μειωμένα, αντίστοιχα. Στις περισσότερες χώρες τα μέσα επίπεδα των TC και LDL-C έχουν αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια σε σχέση με το παρελθόν. Γενικά, τα όρια (cut points) που έχουν προταθεί και χρησιμοποιούνται ευρέως για τον εντοπισμό των παιδιών και των εφήβων, ηλικίας 2-18 χρόνων, με δυσλιπιδαιμία φαίνονται στον Πίνακα 3. Έτσι, κατατάσσονται σε αυτά που έχουν «αποδεκτά», «οριακά» και «υψηλά» επίπεδα. Τα υψηλά επίπεδα της LDL-C θεωρούνται ο πιο σημαντικός κλινικός δείκτης δυσλιπιδαιμίας στα παιδιά. Ανάλογα όρια για την HDL-C, ειδικά για τα παιδιά, δεν αναφέρονται. Έτσι, χρησιμοποιούνται αυτά που αναφέρονται στους ενήλικες δηλαδή επίπεδα <40 mg/dl θεωρούνται «χαμηλά», μεταξύ 40-59mg/dl «οριακά», ≥60mg/dl «κατάλληλα ή επιθυμητά» και ≥80mg/dl «προστατευτικά». Επίπεδα LDL-C ≥160mg/dl, TGs ≥400mg/dl και HDL-C ≤30mg/dl θεωρούνται «ακραία». Τα «αποδεκτά», «οριακά» Πίνακας 3. Επίπεδα λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών στο αίμα παιδιών και εφήβων 2-18 χρόνων Επίπεδα

TC (mg/dl)

LDL-C (mg/dl)

TG (mg/dl)

Apo-B (mg/dl)

Αποδεκτά Οριακά Υψηλά

<170 170-199 ≥200

<110 110-129 ≥130

<115 115-139 ≥140

<105 105-129 ≥130

269

Διάγνωση και αντιμετώπιση δυσλιπιδαιμίας

Πίνακας 4. Διαγνωστικός και θεραπευτικός αλγόριθμος δυσλιπιδαιμίας σε παιδιά και σε εφήβους

Γονέας με TC>240mg/dl

Μέτρηση TC*

Αποδεκτή (<170mg/dl)

Θετικό οικογενειακό ιστορικό Αυξημένο βάρος σώματος 2 ή > παράγοντες κινδύνου ΠΚΑΝ

Υψηλή (≥200mg/dl)

Οριακή (170-199mg/dl)

Επανάληψη

μετά από 5 χρόνια

Ανάλυση Λιποπρωτεϊνών νηστείας Αν LDL-C*

Αποδεκτή (<110mg/dl)

Οριακή (110-130mg/dl)

1. Υγιεινή διατροφή και άσκηση

2. Επανέλεγχος μετά από 5 χρόνια

1. Αξιολόγηση κινδύνου

2. Υγιεινή διατροφή (δίαιτα

σταδίου 1) & άσκηση

3. Επανέλεγχος σε 1 χρόνο

Υψηλή(≥130mg/dl )

1. Κλινική αξιολόγηση 2. Αποκλεισμός δευτεροπαθών αιτίων 3. Έλεγχος μελών οικογένειας 4. Υγιεινή διατροφή (δίαιτα σταδίου 1) & άσκηση 5. Επί μη επίτευξης του στόχου μετά 6 μήνες → Δίαιτα σταδίου 2 & άσκηση 6. Επί μη επίτευξης του στόχου μετά 6 μήνες και επί ένδειξης → χορήγηση και φαρμακευτικής αγωγής

Σημ. ΠΚΑΝ: Πρώιμη Καρδιαγγειακή Νόσος *Μέση τιμή 2 μετρήσεων, @ Η υγιεινή διατροφή είναι ουσιαστικά συνώνυμη με τη δίαιτα σταδίου 1, #Στόχος μείωσης της LDL-C: ελάχιστος <130mg/dl, ιδανικός <110mg/dl

και «υψηλά» επίπεδα για την apo B φαίνονται στον πίνακα 3. Για την apo A1 σαν «χαμηλά» θεωρούνται επίπεδα < 120mg/dl και σαν «επιθυμητά» επίπεδα >140mg/dl. Για την Lp(a) επίπεδα κάτω από 30mg/ dl θεωρούνται «φυσιολογικά», 30-100mg/dl «υψηλά» και >100mg/dl «πολύ υψηλά», ανεξάρτητα από την ηλικία και το φύλο (1,3,6, 11,12). Τελευταία, για την εκτίμηση του κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου και την κατάλληλη παρέμβαση στα παιδιά και στους εφήβους, μερικοί προτείνουν να χρησιμοποιούνται τα επίπεδα της non-HDL-C (TCHDL), αντί της LDL-C. Επίπεδα <120mg/dl, 120144mg/dl και ≥145 mg/dl, θεωρούνται σαν «αποδεκτά», «οριακά» και «υψηλά», αντίστοιχα (13). Τα επίπεδα των λιπιδίων και των λιποπρωτεϊνών υφίστανται αρκετές αλλαγές, ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και το στάδιο της ήβης. Για αυτό η ευαισθησία και η ειδικότητα των προτεινόμενων ορίων για την ανίχνευση των επιπέδων κατά την ενήλικη ζωή, ποικίλουν ευρέως. Η μικρότερη ευαισθησία παρατηρείται στην ηλικία των 14-16 χρόνων όπου τα επίπεδα της χοληστερόλης είναι γενικά χαμηλά και η μεγαλύτερη στις ηλικίες των 5-10 χρόνων και 17-19 χρόνων (1,11).

Συνιστώμενος εργαστηριακός έλεγχος Στα παιδιά και στους εφήβους που έχουν γονέα με υπερχοληστερολαιμία ο έλεγχος περιλαμβάνει τη μέτρηση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης (TC). Αν η μέση τιμή δύο μετρήσεων, που λαμβάνονται με διαφορά τουλάχιστον 1-2 μηνών η μία από την άλλη, είναι φυσιολογική, επανέλεγχος γίνεται μετά από 5 χρόνια. Γενικά, η διάγνωση της δυσλιπιδαιμίας δεν βασίζεται σε μια μόνο μέτρηση. Αν η μέση τιμή δύο μετρήσεων είναι οριακά αυξημένη ή αυξημένη, συνιστάται να γίνεται ανάλυση λιποπρωτεϊνών (Πίνακας 4) (5,9). Σε παιδιά και σε εφήβους που έχουν γονέα, παππού ή γιαγιά με αποδεδειγμένη πρώιμη καρδιαγγειακή νόσο, που είναι υπέρβαρα ή έχουν δύο ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου, συστήνεται να γίνεται ευθύς εξ’ αρχής ανάλυση λιποπρωτεϊνών. Αν η μέση τιμή δύο μετρήσεων της LDL-C, που λαμβάνονται με διαφορά τουλάχιστον 1-2 μηνών η μία με την άλλη, είναι φυσιολογική, συνιστάται επανέλεγχος μετά από 5 χρόνια, εκτός αν γίνουν παχύσαρκα ή αποκτήσουν κάποιον άλλο παράγοντα κινδύνου. Αν είναι οριακά αυξημένη ή αυξημένη συνιστάται Παιδιατρική 2010;73:267-279

270

Α. Γαρούφη, Π. Κουκουτσάκης

αντιμετώπιση και επανέλεγχος μετά από 6-12 μήνες, ανάλογα με την περίπτωση και το επίπεδο παρέμβασης (Πίνακας 4). Άτομα που βρίσκονται σε φαρμακευτική θεραπεία ελέγχονται κάθε 2 - 6 μήνες (5,9,11). Στα παιδιά με παθολογικά επίπεδα λιπιδίων - λιποπρωτεϊνών πρέπει να προσδιορίζονται οι απολιποπρωτεΐνες A1 και B (apo A1, apo B) καθώς και η λιποπρωτεΐνη α [Lp(a)]. Σε σπάνιες περιπτώσεις απαιτείται ηλεκτροφόρηση λιποπρωτεϊνών. Η μέτρηση των επιπέδων της TC και η λήψη σαν ορίου της 95ης Ε.Θ (αντιστοιχεί στα 200mg/dl) ανιχνεύει το 40-60% των παιδιών και των εφήβων που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα LDL-C. Έχει διαπιστωθεί όμως ότι σε ποσοστό που ανέρχεται στο 50% τα αποτελέσματα είναι ψευδώς θετικά. Αν σαν όριο της TC ληφθεί η 75η Ε.Θ (αντιστοιχεί σε 170mg/dl) θα ανιχνευθεί το 95% αυτών με αυξημένα επίπεδα LDL-C, αλλά τα ψευδώς θετικά ανέρχονται πλέον σε ποσοστό 80% (11). Στα παιδιά και στους εφήβους που διαπιστώνεται δυσλιπιδαιμία πρέπει να αποκλείονται άλλες καταστάσεις που συνοδεύονται από διαταραχές των λιπιδίων και των λιποπρωτεϊνών (Πίνακας 5). Ο έλεγχος της θυρεοειδικής, της ηπατικής και της νεφρικής λειτουργίας είναι απολύτως απαραίτητος κατά την αρχική αξιολόγηση του παιδιού με δυσλιπιδαιμία. Ακόμη, τα υπέρβαρα παιδιά πρέπει να ελέγχονται για την παρουσία και άλλων, εκτός της δυσλιπιδαιμίας, στοιχείων μεταβολικού συνδρόμου, όπως είναι η αυξημένη αρτηριακή πίεση, η αντίσταση στην ινσουλίνη και τέλος η λιπώδης διήθηση του ήπατος με μέτρηση τρανσαμινασών και υπερηχογράφημα. Η δευτεροπαθής δυσλιπιδαιμία συνήθως, είναι λιγότερο σοβαρή από την πρωτοπαθή (2,9,11) Προϋποθέσεις για τη λήψη του εργαστηριακού ελέγχου Για τον προσδιορισμό μόνο της TC δεν απαιτείται νηστεία. Για τον προσδιορισμό των TGs και τον υπολογισμό της LDL-C, από τον τύπο LDL-C = TC – (HDL-C + 1/5 TGs), απαιτείται νηστεία 10-14 ωρών, ανάλογα με την ηλικία του παιδιού. Η λήψη νερού επιτρέπεται. Νηστεία δεν επιτρέπεται κατά τη βρεφική ηλικία. Η τροποποίηση του διαιτολογίου του παιδιού τις αμέσως προηγούμενες του ελέγχου ημέρες δεν συνιστάται (1,3,11). Ο έλεγχος δεν πρέπει να λαμβάνεται κατά τη διαδρομή λοιμώξεων, ιδιαίτερα εμπύρετων, κατά τη διάρκεια της φαρμακευτικής αντιμετώπισης μιας οξείας κατάστασης, μετά από έντονη άσκηση, το μήνα που ακολουθεί εισαγωγή του παιδιού σε νοσοκομείο και τέλος μετά από έντονο στρες (1,3,11).

Paediatriki 2010;73:267-279

Πίνακας 5. Αιτίες δυσλιπιδαιμίας στα παιδιά και στους εφήβους Α. Πρωτοπαθείς 1. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH) 2. Οικογενής συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία ( FCH) 3. Δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία ή υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙΙ 4. Πολυγονιδιακή υπερλιπιδαιμία 5. Οικογενής υποαλφαλιποπρωτεϊναιμία 6. Γενετική αύξηση της Lp(a) 7. Γενετική μετάλλαξη του νευροπεπτιδίου Υ Β) Δευτεροπαθείς 1. Αυξημένο βάρος σώματος (ΒΜΙ > 85η Ε.Θ για την ηλικία και το φύλο) 2. Μεταβολικό σύνδρομο 3. Χαμηλό βάρος γέννησης για τη διάρκεια κύησης 4. Νευρογενής ανορεξία 5. Υποθυρεοειδισμός (κλινικός ή υποκλινικός) 6. Σακχαρώδης διαβήτης (τύπου 1 ή τύπου 2) 7. Νεφρική νόσος (χρόνια νεφρική νόσος, νεφρωσικό σύνδρομο) 8. Ηπατική νόσος (απόφραξη χοληφόρων, χολική κίρρωση, ενεργός ηπατίτιδα) 9. Συστηματικός ευρυθηματώδης λύκος 10. Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών 11. Μεταβολικά νοσήματα (π.χ. γλυκογονιάσεις, νόσος άθροισης εστέρων χοληστερόλης) 12. Μεταμοσχεύσεις οργάνων (π.χ. καρδιάς, νεφρού) 13. HIV λοίμωξη (υπό αγωγή, με αντιρετροϊκά φάρμακα) 14. Φάρμακα (π.χ. κορτικοστεροειδή, αναβολικά στεροειδή, αντιεπιληπτικά, ισοτρετινοΐνη, μερικά αντισυλληπτικά, β-αποκλειστές ) 15. Κάπνισμα (ενεργητικό ή παθητικό) 16. Αυξημένη κατανάλωση αλκοολούχων ποτών 17. Απουσία φυσικής άσκησης 18. Διατροφή με αυξημένα ποσά κεκορεσμένου λίπους, trans λιπαρών οξέων και χοληστερόλης ή και απλών υδατανθράκων 19. Ειδικές δίαιτες π.χ. κετογόνες

Διάγνωση των κληρονομικών δυσλιπιδαιμιών Η συχνότερη κληρονομική δυσλιπιδαιμία που διαγιγνώσκεται στην παιδική και στην εφηβική ηλικία είναι η ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία (HeFH) (Πίνακας 5). Η διάγνωση της HeFH βασίζεται σε κριτήρια που περιλαμβάνουν το οικογενειακό ιστορικό, καθώς και κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα (Πίνακες 6 και 7). Ο μοριακός έλεγχος συνήθως δεν είναι απαραίτητος (2,6,9-11,14). Στις περιπτώσεις της HeFH, λόγω της μενδέλειας κληρονομικότητας (επικρατητικό σωματικό γονίδιο), τα υψηλά επίπεδα της LDL-C είναι πολύ ειδικός διαγνωστικός δείκτης όταν ένα μέλος της οικογένειας έχει διαγνωστεί ότι έχει τη νόσο. Περισσότερα από τα 80% των ατόμων με βαθμολογία >8, σύμφωνα με τη Dutch Lipid Network (Πίνακας 7), έχουν γενετικές μεταλλάξεις. Σημειώνεται ότι τα ξανθώματα των

271

Διάγνωση και αντιμετώπιση δυσλιπιδαιμίας

Πίνακας 6. Κριτήρια Simon Broome Register για τη διάγνωση της HeFH

Πίνακας 7. Κριτήρια Dutch Lipid Network για τη διάγνωση της HeFH

Α. TC > 290mg/dl (ενήλικες) και >260mg/dl (σε <16 χρόνων) LDL-C >190mg/dl (ενήλικες) και >155mg/dl (σε <16 χρόνων) Β. Ξανθώματα σε ασθενή ή σε 1ου ή 2ου βαθμού συγγενή Γ. DNA-βασιζόμενη απόδειξη μετάλλαξης στον υποδοχέα της LDL-C, οικογενούς διαταραχής της apoB-100 ή μιας PCSK9 μετάλλαξης, σε ασθενή Δ. Οικογενειακό ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου σε: 1ου ή 2ου βαθμού συγγενή ηλικίας < 50 χρόνων ή 1ου βαθμού συγγενή ηλικίας <60 χρόνων Ε. Οικογενειακό ιστορικό TC >290mg/dl σε οποιονδήποτε 1ου ή 2ου βαθμού συγγενή

Α) Οικογενειακό ιστορικό: 1ου βαθμού συγγενής με: α) γνωστή πρώιμη στεφανιαία νόσο* β) LDL-C >95η Ε.Θ σε ενήλικο συγγενή LDL-C >95η Ε.Θ σε συγγενή < 18 χρόνων γ) ξανθώματα τενόντων ή γεροντότοξο Β) Κλινικό ιστορικό: ασθενής με πρώιμη* α) στεφανιαία νόσο β) ΑΕΕ ή ΠΑΝ Γ) Φυσική εξέταση: ασθενής με: α) ξανθώματα τενόντων β) γεροντότοξο Δ) Επίπεδα LDL-C α) ≥330mg/dl ή 8,5mmol/L β) 250-329mg/dl ή 6,5-8,4mmol/L γ) 190-249mg/dl ή 5-6,4mmol/L δ) 155-189 mg/dl ή 4-4,9mmol/L Ε) Ανεύρεση μεταλλάξεων του LDL-R ή άλλων γονιδίων που σχετίζονται με HeFH

Οριστική διάγνωση: Α+Β ή Γ Πιθανή διάγνωση: Α+Δ ή Α+Ε

τενόντων δεν είναι κλινικά εμφανή σε περίπου 30% των ατόμων με HeFH και συχνά δεν εμφανίζονται μέχρι την 4η 10ετια ζωής (2,10,14). Η κλινική υποψία της πολύ σπάνιας ομόζυγης FH (HoFH) πρέπει να τίθεται σε παιδιά και εφήβους με πολύ ακραία επίπεδα LDL-C, που συνήθως ξεπερνούν τα 400mg/dl. Επιπλέον, παιδιά με πολύ υψηλά επίπεδα της LDL-C μπορεί να είναι διπλοί ετεροζυγώτες. Στις παραπάνω περιπτώσεις και οι δύο γονείς έχουν υπερχοληστερολαιμία. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με μοριακή ανάλυση. Στις σπάνιες περιπτώσεις HoFH οι κλινικές εκδηλώσεις, όπως είναι τα ξανθώματα και το γεροντότοξο, εμφανίζονται στην παιδική ηλικία, ενώ οι κλινικές επιπλοκές όπως είναι το έμφραγμα του μυοκαρδίου εμφανίζονται μέχρι τη 2η 10ετία της ζωής (2,6,14). Η κλινική διάγνωση της FCH (οικογενής συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία) τίθεται όταν τα επίπεδα της LDL-C≥130mg/dl ή και των TGs >150mg/dl και υπάρχει 1ου βαθμού συγγενής με ένα από τους 3 φαινοτύπους της διαταραχής όπως είναι η μεμονωμένη αύξηση της LDL-C, η αύξηση της LDL-C και των TGs και μείωση της HDL-C ή η αύξηση μόνο των TGs (11). Τέλος, η κλινική διάγνωση της πολυγονιδιακής υπερλιπιδαιμίας τίθεται όταν τα επίπεδα της TC>95η Ε.Θ, χωρίς να υπάρχει ξεκάθαρη οικογενειακή μεταβίβαση (11).

Διάγνωση της προ-κλινικής αθηρωμάτωσης Η προ-κλινική αθηρωμάτωση κατά την παιδική και την εφηβική ηλικία μπορεί να διαγνωστεί με μη επεμβατικές απεικονιστικές μεθόδους όπως είναι: Α) Η μέτρηση του πάχους του έσω και μέσου τοιχώματος των καρωτίδων (Intima Media Thickness, c-IMT), με τη χρήση των υπερήχων, που είναι μια αξιόπιστη και απλή στην τεχνική της μέθοδος. Πάχυνση

1 1 2 2 2 1 6 4 8 5 3 1 8

Οριστική διάγνωση: >8 βαθμοί Πολύ πιθανή διάγνωση: 6-8 βαθμοί Πιθανή διάγνωση: 3-5 βαθμοί Σημ. ΑΕΕ: Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο, ΠΑΝ: Περιφερική Αγγειακή Νόσος, LDL-R: Υποδοχέας της LDL * Άνδρας ≤55 χρόνων ή Γυναίκα ≤60 χρόνων

του τοιχώματος στα παιδιά με δυσλιπιδαιμία διαπιστώνεται συνήθως μετά την ηλικία των 7 χρόνων. Πιο πρώιμος δείκτης είναι η πάχυνση του τοιχώματος της κοιλιακής αορτής (a-IMT), αλλά η μέτρηση είναι δυσχερής δεδομένου ότι δεν πρόκειται για επιφανειακό αγγείο όπως είναι οι καρωτίδες (15-16). Β) Η μελέτη της ενδοθηλιακής λειτουργίας που γίνεται με τη χρήση των υπερήχων υψηλής διεισδυτικότητας. Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου διαπιστώνεται από την αδυναμία φυσιολογικής διάτασης -ελεγχόμενης από τη ροή- της βραχιονίου αρτηρίας (Flow-Mediated Dilatation of brachial artery, FMD). Στα παιδιά με σοβαρή δυσλιπιδαιμία η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία μπορεί να διαπιστωθεί μετά την ηλικία των 5 χρόνων (9,11). Γ) Η εκτίμηση της «σκληρότητας» του τοιχώματος των αγγείων με τη μέτρηση της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity, PWV) (8,10,11).

Μέρος ΙΙ: Αντιμετώπιση των παιδιών και των εφήβων με δυσλιπιδαιμία Εισαγωγή Ο αριθμός των παιδιών και των εφήβων με δυσλιπιδαιμία συνεχώς αυξάνεται σαν αποτέλεσμα Παιδιατρική 2010;73:267-279

272

Α. Γαρούφη, Π. Κουκουτσάκης

του Δυτικού τρόπου ζωής και της επιδημικής μορφής που έχουν λάβει η παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο (1,6,11). Για την αντιμετώπιση του προβλήματος προτείνονται: α) η πληθυσμιακή προσέγγιση που αναφέρεται σε όλα τα παιδιά ηλικίας μεγαλύτερης των 2 χρόνων και σε όλους τους εφήβους και έχει σαν στόχο τη μείωση της χοληστερόλης σε επίπεδο κοινότητας (πρωτογενής πρόληψη) και β) η ατομική προσέγγιση που αναφέρεται στα παιδιά και στους εφήβους που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν αθηρωμάτωση και αργότερα στην ενήλικη ζωή τους πρώιμη καρδιαγγειακή νόσο (δευτερογενής πρόληψη) (1,5,6,11,17). Σε όλες αυτές τις περιπτώσεις, ο ακρογωνιαίος λίθος για την πρόληψη και για την αντιμετώπιση είναι οι αλλαγές που απαιτούνται στον τρόπο ζωής. Όλα τα παιδιά, ανεξάρτητα από το αν έχουν ή όχι διαταραχές των λιπιδίων, πρέπει να διδάσκονται την υγιεινή διατροφή και την άσκηση. Αυτό είναι ακόμη πιο σημαντικό για τα παιδιά και τους εφήβους με αυξημένα τριγλυκερίδια ή και μειωμένη ΗDL-C. Τα παιδιά που μαθαίνουν να έχουν «υγιεινή για την καρδιά» συμπεριφορά από μικρή ηλικία θα τη συνεχίσουν και στην ενήλικη ζωή τους. Τα παιδιά μιμούνται τους γονείς τους. Έτσι, ο υγιεινός τρόπος ζωής διδάσκεται μέσα στην οικογένεια. Επιπλέον, με τον υγιεινό τρόπο ζωής προλαμβάνονται και αντιμετωπίζονται πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση πρώιμης αθηρωμάτωσης και καρδιαγγειακής νόσου, όπως είναι η παχυσαρκία, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, η υπέρταση και το μεταβολικό σύνδρομο (1,5,6,8,9,11,18). Η μείωση των επιπέδων της LDL-C που επιτυγχάνεται με τις αλλαγές στον τρόπο ζωής είναι μικρή έως μέτρια. Έτσι, στα παιδιά με HeFH και σε αυτά με LDL-C ≥190 η εφαρμογή τους συνήθως δεν μπορεί να επιτύχει τη μείωση της συγκέντρωση της LDL-C στα επιθυμητά επίπεδα. Παρόλα αυτά οι διατροφικές αλλαγές είναι απαραίτητο να αποτελούν μέρος οιασδήποτε μακροχρόνιας παρέμβασης. Για παράδειγμα, η δίαιτα ή και η πρόσθετη χορήγηση φυτικών στερολών επιτρέπουν τη χορήγηση μικρότερων δόσεων φαρμάκων στις περιπτώσεις όπου ενδείκνυται η φαρμακευτική αγωγή (1,11,19). Η φαρμακευτική αγωγή αποτελεί το 2ο βήμα, μετά από τις αλλαγές στον τρόπο ζωής, στην αντιμετώπιση των παιδιών και των εφήβων με δυσλιπιδαιμία. Εφαρμόζεται σε επιλεγμένες μόνο περιπτώσεις και απαιτεί την παρακολούθηση σε ειδικό ιατρείο (1,6,11).

Paediatriki 2010;73:267-279

Πίνακας 8. Τύποι διατροφής για παιδιά και εφήβους Τύπος Ολικό λίπος (% cal) Κεκορεσμένο λίπος (% cal) Πολυακόρεστο λίπος (% cal) Χοληστερόλη (mg/24ωρο) Φυτικές ίνες (g /24ωρο) Φυτικές στερόλες (g /24ωρο) Trans- λιπαρά οξέα (% cal) Υδατάνθρακες (% cal) Πρωτεΐνες (% cal)

Σταδίου 1 Σταδίου 2 TLC* ~30 <10 10 <300 ΔΑ ΔΑ <1 50-55 15-20

~30 <7 10 <200 ΔΑ ΔΑ <1 50-55 15-20

25-35 <7 10 <200 ~20# 2 <1 50-55 15-20

*Therapeutic Lifestyle Changes, From National Cholesterol Education Program ATP III, modified form, # Ηλικία παιδιού + 5 g, με μέγιστη ποσότητα τα 20 g ΔΑ: δεν αναφέρεται

Αλλαγές στον τρόπο ζωής Στις αλλαγές του τρόπου ζωής περιλαμβάνονται οι τροποποιήσεις στη διατροφή και στη φυσική δραστηριότητα καθώς και η αποφυγή συνηθειών που δυνατόν να βλάπτουν την καρδιά όπως είναι το κάπνισμα (ενεργητικό και παθητικό) (4,11). Στην πληθυσμιακή προσέγγιση αυτές εστιάζονται σε ένα πιο υγιεινό τρόπο ζωής, που θεωρείται και το κλειδί για την πρόληψη της εμφάνισης παθολογικών επιπέδων λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών. Επίσης, οι αλλαγές στον τρόπο ζωής είναι το πρώτο και πιο σημαντικό βήμα για την αντιμετώπιση των παιδιών και των εφήβων που έχουν δυσλιπιδαιμία και γενικά βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν αθηρωμάτωση και πρώιμη καρδιαγγειακή νόσο. Παρά το γεγονός ότι οι μελέτες που υποστηρίζουν ότι η βελτίωση των επιπέδων των λιπιδίων και των λιποπρωτεϊνών σώζει ζωές βασίζονται στη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής, η αναγκαιότητα των αλλαγών στον τρόπο ζωής δεν αμφισβητείται από κανένα (3,4,6,9,11). Α) Διατροφή Διεθνείς οργανισμοί όπως οι AHA, ΑΑΡ και NCEP- Pediatric Panel συμφωνούν ότι η διατροφή με χαμηλό κεκορεσμένο λίπος και χοληστερόλη (δίαιτα σταδίου 1) είναι η πρώτη επιλογή για τη μείωση των υψηλών επιπέδων χοληστερόλης στα παιδιά, σε επίπεδο κοινότητας (1,4-7,9,20). Παιδιά ηλικίας μεγαλύτερης των 2 χρόνων Η δίαιτα σταδίου 1 είναι συνώνυμη με την υγιεινή διατροφή και συστήνεται για όλα τα παιδιά που είναι μεγαλύτερα των 2 χρόνων και τους εφήβους (Πίνακες 8 και 9) (1,4-7,9,20). Παρόμοια διατροφή συστήνεται επίσης σε παιδιά μεγαλύτερα των 2 χρόνων καθώς και σε εφήβους

273

Διάγνωση και αντιμετώπιση δυσλιπιδαιμίας

Πίνακας 9. Γενικές οδηγίες διατροφής για όλα τα παιδιά άνω των 2 χρόνων • Διατήρηση φυσιολογικού βάρους σώματος  Ισοζύγιο προσλαμβανομένων θερμίδων και φυσικής δραστηριότητας  Προσοχή στο μέγεθος των μερίδων πριν σερβιριστούν  Μία ώρα μέτριο έως έντονο παιχνίδι ή φυσική άσκηση, καθημερινά  Κατανάλωση τροφών πλούσιων σε φυτικές ίνες  Καθημερινή κατανάλωση λαχανικών και φρούτων  Ψωμί και δημητριακά ολικής αλέσεως  Όσπρια δύο φορές εβδομαδιαίως • Κ ατανάλωση τροφών με μειωμένο κεκορεσμένο λίπος και χοληστερόλη  Κατανάλωση γάλακτος και γαλακτοκομικών προϊόντων με χαμηλά λιπαρά  Αφαίρεση της πέτσας από τα πουλερικά πριν από το μαγείρεμα  Άπαχα μέρη κρεάτων και προϊόντων τους με μειωμένα λιπαρά  Ελαιόλαδο ως κύριο μονοακόρεστο λίπος • Κατανάλωση τροφών πλούσιων σε ω-3 λιπαρά οξέα  Πράσινα λαχανικά, λιπαρά ψάρια, καρύδια  Ψάρια ως κύρια πηγή πρωτεΐνης (τουλάχιστον 2-3 φορές /εβδομάδα)  Διατήρηση της σχέσης ω-6: ω-3 περίπου 4:1 έως 1:1 • Προσοχή στον τρόπο μαγειρέματος  Αποφυγή τηγανίσματος  Προσθήκη του ελαιόλαδου κατά το τέλος του μαγειρέματος  Περιορισμός αλατιού  Χ ρησιμοποίηση σκόρδου, κρεμμυδιού και μυρωδικών για την παρασκευή και το γαρνίρισμα των τροφών αντί για σάλτσες • Π ροσοχή στην αγορά τροφίμων: διαβάζουμε τις ετικέτες των προϊόντων  Αποφυγή τροφίμων που περιέχουν trans-λιπαρά οξέα (υδρογονωμένα λίπη)  Αποφυγή χυμών, αφεψημάτων και τροφών που περιέχουν ζάχαρη  Αποφυγή έτοιμων αλμυρών τροφών • Περιορισμός των κρόκων αυγών σε 2-3 εβδομαδιαίως • Περιορισμός απλών σακχάρων

με δυσλιπιδαιμία. Σε όσα από αυτά διαπιστώνονται «οριακά αυξημένα» επίπεδα LDL-C, στόχος της δίαιτας είναι η μείωση των επιπέδων της <110mg/dl. Ο επανέλεγχος πρέπει να γίνεται ένα χρόνο μετά την εφαρμογή της. Στα παιδιά με «υψηλά» επίπεδα LDL-C, στόχος της δίαιτας είναι η μείωση των επιπέδων της <130mg/dl, ιδανικά <110mg/dl, μετά από έξι μήνες εφαρμογή της. Στις περιπτώσεις αυτές, συνήθως, η δίαιτα σταδίου 1 δεν επαρκεί και απαιτείται μεγαλύτερου βαθμού παρέμβαση (Πίνακας 4). Η δίαιτα αυτή περιλαμβάνει διατροφή με μεγαλύτερη μείωση του κεκορεσμένου λίπους και της

ημερήσιας πρόσληψης χοληστερόλης, ενώ το ποσό του ολικού λίπους συνήθως δεν αλλάζει (δίαιτα σταδίου 2) (Πίνακας 8). Στα πλαίσια των θεραπευτικών αλλαγών στον τρόπο ζωής προτείνεται διατροφή παρόμοια με τη δίαιτα σταδίου 2, στην οποία η μείωση του ολικού λίπους μπορεί να φθάσει μέχρι και το 25% των θερμίδων και η οποία περιλαμβάνει την πρόσθετη χορήγηση φυτικών ινών και φυτικών στερολών και στανολών (Πίνακας 8). Τα παιδιά αυτά παρακολουθούνται με εργαστηριακό έλεγχο κάθε 6-12 μήνες (1,4-6,9,20). Οι ΑΑΡ και ΑΗΑ έχουν ορίσει ανώτερα και κατώτερα όρια προσλαμβανόμενου λίπους, αφενός μεν να προλάβουν την ανεπαρκή πρόσληψη θρεπτικών στοιχείων, αφετέρου δε να αποφύγουν τις ανεπιθύμητες επιδράσεις μιας διατροφής με αυξημένα ποσά υδατανθράκων στα επίπεδα των TGs και της HDL-C. Πρέπει όμως να αναφερθεί ότι καθυστέρηση του ρυθμού αύξησης διαπιστώθηκε σε ποσοστό 20% των παιδιών που ήσαν σε δίαιτα με ολικό λίπος <25% των θερμίδων (1,4,6,11,19-21). Η εφαρμογή της αυστηρότερης δίαιτας συχνά απαιτεί σχεδιασμό από διαιτολόγο με παράλληλη στενή παρακολούθηση. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται ώστε η θερμιδική πρόσληψη να είναι επαρκής για την υποστήριξη της αύξησης και της ανάπτυξης, αλλά και κατάλληλη για την επίτευξη ή τη διατήρηση του επιθυμητού βάρους σώματος. Τα λίπη, εκτός από πηγή ενέργειας για τον οργανισμό, είναι συγχρόνως συστατικά της κυτταρικής μεμβράνης και απαραίτητα για την απορρόφηση και τη μεταφορά των λιποδιαλυτών βιταμινών A, D, E και K. Δεδομένου ότι οι κύριες πηγές κεκορεσμένου λίπους και χοληστερόλης στα παιδιά είναι το πλήρες γάλα και τα τυριά, η χρήση των κατάλληλων μερίδων γαλακτοκομικών προϊόντων χαμηλού λίπους είναι κριτικής σημασίας για τη θερμιδική και θρεπτική τους κάλυψη. Τα παιδιά που βρίσκονται σε περιορισμό του λίπους, ενώ συγχρόνως λαμβάνουν φυτικές στερόλες διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν ανεπάρκεια των λιποδιαλυτών βιταμινών (1,4,11,19-21). Οι νέες διατροφικές συστάσεις δίνουν έμφαση στην επαρκή πρόσληψη ω-3 λιπαρών οξέων, στις τροφές που είναι πλούσιες σε θρεπτικά στοιχεία και σε αυτές που περιέχουν αυξημένα ποσά φυτικών ινών. Συχνά τα παιδιά και οι έφηβοι δεν καταναλώνουν επαρκή ποσά φρούτων, λαχανικών και ψαριών (1,6). Σε όλους τους τύπους διατροφής οι υδατάνθρακες και οι πρωτεΐνες θα πρέπει να παρέχουν το 50-55% και το 15-20% των θερμίδων, αντίστοιχα (3,4,20). Παιδιατρική 2010;73:267-279

274

Α. Γαρούφη, Π. Κουκουτσάκης

Παιδιά ηλικίας μικρότερης των 2 χρόνων Στα παιδιά που είναι μικρότερα των 2 χρόνων η μεγαλύτερη πρόσληψη ολικού λίπους είναι απαραίτητη, δεδομένου ότι η βρεφική ηλικία χαρακτηρίζεται από ταχεία αύξηση και ανάπτυξη και απαιτεί υψηλή ενεργειακή κάλυψη. Τελευταία, μερικές μελέτες εξετάζουν τις επιπτώσεις μιας μορφής διαιτητικής παρέμβασης. Όμως, η εφαρμογή μιας διατροφής με μειωμένο λίπος και χοληστερόλη σε τόσο μικρή ηλικία θα μπορούσε να προβεί επικίνδυνη. Γι’ αυτό, μέχρι να υπάρξουν περισσότερες πληροφορίες για την ασφάλεια της, δεν συστήνεται. Η καλύτερη διατροφή για το βρέφος είναι το μητρικό γάλα και προτείνεται σαν αποκλειστική διατροφή μέχρι τον 4-6ο μήνα ζωής, μέχρι δηλαδή την εισαγωγή των άλλων τροφών στο διαιτολόγιο του βρέφους. Το μητρικό γάλα είναι πλούσιο σε κεκορεσμένο λίπος και χοληστερόλη με αποτέλεσμα τα βρέφη που θηλάζουν να έχουν υψηλότερα επίπεδα χοληστερόλης αίματος στην ηλικία του ενός έτους. Παρόλα αυτά όμως έχει διαπιστωθεί ότι αργότερα στην ενήλικη ζωή τους παρουσιάζουν χαμηλότερα επίπεδα χοληστερόλης αίματος (1,3-6,9).

Trans λιπαρά οξέα Οι νέες κατευθυντήριες οδηγίες αναφέρονται επίσης στην πρόσληψη των μερικώς ή πλήρως υδρογονωμένων λιπαρών οξέων ή trans- λιπαρών οξέων, τα οποία δεν πρέπει να υπερβαίνουν το 1% των συνολικών θερμίδων. Τα trans λιπαρά οξέα είναι περισσότερο βλαβερά από τα κεκορεσμένα αφού αυξάνουν τα επίπεδα της LDL-C και μειώνουν τα επίπεδα της HDL-C. Επιπλέον, θεωρούνται υπεύθυνα για την αυξημένη εμφάνιση παχυσαρκίας, μεταβολικού συνδρόμου και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στα παιδιά και στους εφήβους. Η κύρια πηγή τους είναι τα λίπη που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή γρήγορων τροφών π.χ. τηγανητές πατάτες καθώς και σε άλλα προϊόντα όπως τα αρτοσκευάσματα. Σε πολλές χώρες, η αναγραφή στις ετικέτες των τροφίμων της περιεκτικότητάς τους σε transλιπαρά οξέα είναι πλέον υποχρεωτική (1,6,20). Φυτικές ίνες Η πρόσθετη πρόσληψη διαλυτών φυτικών ινών μπορεί να μειώσει την LDL-C σε ποσοστό μέχρι και 7%. Οι φυτικές ίνες συνδέονται με τη χοληστερόλη στα χολικά οξέα και τη μετακινούν από την εντεροηπατική κυκλοφορία. Το ποσό που χορηγείται υπολογίζεται ανάλογα με την ηλικία του παιδιού. Συγκεκριμένα, λαμβάνονται καθημερινά τόσα γραμμάρια φυτικών ινών όσο είναι η ηλικία του παιδιού και 5g επιπλέον (ηλικία παιδιού + 5 g/ημέPaediatriki 2010;73:267-279

ρα), με μέγιστη ποσότητα στην ηλικία των 15 χρόνων τα 20g (1,6,7). Φυτικές στερόλες και στανόλες Οι φυτικές στερόλες και στανόλες, με τις οποίες εμπλουτίζονται πολλά τρόφιμα όπως προϊόντα επαλείψεως (spreads), μαργαρίνες, ροφήματα γιαουρτιού, χυμοί, γάλα κ.ά., μειώνουν την απορρόφηση της χοληστερόλης της τροφής. Παρά το γεγονός ότι δεν δρουν στο ενδοθήλιο των αγγείων έχουν προστατευτική δράση αφού μειώνουν τα επίπεδα της LDL-C. Η καθημερινή πρόσληψη 2-3 g μειώνει τα επίπεδα της LDL-C περίπου 10-15%, χωρίς να δρα στο μέγεθος και στην πυκνότητα των μορίων της. Η μείωση αυτή είναι ανεξάρτητη από τη μείωση που προκαλεί η δίαιτα. Η δράση τους είναι ανεξάρτητη από τα επίπεδα της χοληστερόλης αίματος και συνήθως γίνεται εμφανής μετά από 3-4 εβδομάδες. Όμως, μερικά άτομα δεν απαντούν στη χορήγηση τους, γεγονός που πιθανολογείται ότι μπορεί να σχετίζεται με τις ισομορφές της απολιποπρωτεΐνης Ε, χωρίς όμως αυτό να έχει τεκμηριωθεί (1,6,9,11). Οι μέχρι τώρα μελέτες που αφορούν σε παιδιά και σε εφήβους, κυρίως με HeFH, δείχνουν ότι είναι ασφαλείς και ότι μειώνουν αποτελεσματικά τα επίπεδα της TC, της LDL-C, αλλά και της apoB. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι λίγες και περιλαμβάνουν τη δυσαπορρόφηση των λιποδιαλυτών βιταμινών και των καροτενίων. Όμως, μελέτες σε παιδιά δεν έδειξαν μείωση των επιπέδων των λιποδιαλυτών βιταμινών, ενώ τα καροτένια μειώθηκαν αλλά όχι σε επίπεδα χαμηλότερα των κατώτερων φυσιολογικών. Παρά το γεγονός ότι η δομή τους είναι όμοια με της χοληστερόλης δεν έχουν αθηρογενετική επίδραση γιατί ουσιαστικά δεν απορροφώνται. Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται στις εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις φυτοστερολαιμίας (ή σιτοστερολαιμία). Η χορήγησή τους συνιστάται σε παιδιά μεγαλύτερα των 5 χρόνων όπου μόνη η δίαιτα δεν επαρκεί για να μειώσει στα επιθυμητά επίπεδα την LDL-C. Επίσης μπορεί να δοθούν σε συνδυασμό με τις στατίνες. Μελέτες υποστηρίζουν ότι η σύγχρονη χορήγησή τους έχει την ίδια δράση στα επίπεδα της LDL-C με αυτή που έχει ο διπλασιασμός της δόσης της στατίνης. Ένα επιπλέον σημαντικό πλεονέκτημα των φυτικών στερολών και στανολών είναι ότι δεν μειώνουν τα επίπεδα της ΗDL-C (1,6,11,22). Συμπληρώματα διατροφής - βότανα - ω3 λιπαρά οξέα Όσον αφορά στη χορήγηση άλλων συμπληρωμάτων διατροφής και βοτάνων, που κυκλοφορούν στο

275

Διάγνωση και αντιμετώπιση δυσλιπιδαιμίας

εμπόριο με ένδειξη τη μείωση της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων δεν υπάρχουν επαρκείς κλινικές μελέτες που να επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητά τους και κυρίως την ασφάλειά τους. Τα ω-3 λιπαρά οξέα, όπως το εικοσαπεντανοϊκό (ΕΡΑ, eicosapentaenoic acid) και το δεκαεξανοϊκό (DHA, docosahexaenoic acid), τα οποία μειώνουν τα λιπίδια, κυρίως τα τριγλυκερίδια, δρώντας με διαφορετικούς μηχανισμούς από αυτούς των φαρμάκων, δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες. Άλλωστε, τα απαραίτητα ω-3 λιπαρά οξέα βρίσκονται σε αφθονία στα έλαια των ψαριών (π.χ. σολομός, σαρδέλες), στο έλαιο του λιναρόσπορου και στα καρύδια και είναι προτιμότερο να προσλαμβάνονται με την κατανάλωση αυτών των τροφών. Τα μικρά παιδιά πρέπει να αποφεύγουν καρχαριοειδή και ξιφία διότι έχει διαπιστωθεί ότι περιέχουν υψηλά ποσά υδραργύρου. Σε περιπτώσεις σοβαρής υπερτριγλυκεριδαιμίας, ένα σκεύασμα που περιέχει εθυλ-εστέρες ω-3 λιπαρών οξέων (Ρ-ΟΜ3) έχει πάρει έγκριση για χορήγηση σε πολλές Ευρωπαϊκές χώρες και από το 2004 πήρε έγκριση χορήγησης και στην Αμερική (1,3,6,11,20). Τονίζεται ότι η εφαρμογή διατροφικών περιορισμών από τους γονείς, χωρίς επιτήρηση από ειδικό, μπορεί να οδηγήσει σε ανεπαρκή αύξηση και ανάπτυξη. Ο διαιτολόγος συμβουλεύει την οικογένεια και τα παιδιά ώστε να επιλέγουν πιο υγιεινές τροφές όταν τρώνε έξω από το σπίτι. Οι διατροφικές συστάσεις πρέπει να λαμβάνουν υπ’ όψιν τις προτιμήσεις του παιδιού και του εφήβου, τον τρόπο ζωής, την εθνικότητα και το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο της οικογένειας. Οι υπερβολές καθώς και η εξαίρεση τροφών ή ομάδων τροφών από το διαιτολόγιο του παιδιού πρέπει να αποφεύγονται. Για παράδειγμα, οι κρόκοι αυγών δεν πρέπει να αποκλείονται από τη διατροφή των παιδιών γιατί είναι πολύ πλούσιοι σε βιταμίνες A, D, E και Β, άλατα και ιχνοστοιχεία (σίδηρο, ψευδάργυρο, σελήνιο), χολίνη, λεκιθίνη και καρωτινοειδή (1,6). Το οικογενειακό περιβάλλον είναι ιδιαίτερα σημαντικό στο να βοηθήσει τα παιδιά και τους εφήβους να επιλέγουν πιο υγιεινές τροφές. Είναι επίσης ιδιαίτερα σημαντικό όλα τα μέλη της οικογένειας να ακολουθούν ένα υγιεινό διαιτολόγιο δεδομένου ότι οι γονείς έχουν ρόλο προτύπου για τα παιδιά τους. Β) Φυσική δραστηριότητα Η αυξημένη φυσική δραστηριότητα συστήνεται σε όλα τα παιδιά και τους εφήβους και πρέπει πάντα να συνοδεύει την υγιεινή διατροφή. Η άμεση σύνδεση της φυσικής δραστηριότητας με την πρώιμη καρδιαγγειακή νόσο δεν έχει αποδειχθεί, ενώ οι

μελέτες που υποστηρίζουν τη φυσική άσκηση σαν μια ειδική παρέμβαση στα παιδιά και στους εφήβους με δυσλιπιδαιμία είναι κυρίως επιδημιολογικές. Όμως, η απουσία φυσικής άσκησης χαρακτηρίζει κυρίως τα παχύσαρκα παιδιά και η σχέση της με την εμφάνιση μεταβολικού συνδρόμου είναι πλέον επιβεβαιωμένη. Έτσι, τα προγράμματα φυσικής άσκησης πρέπει να συμπεριλαμβάνονται, σαν μέρος της θεραπείας, για την αντιμετώπιση των διαταραχών των λιπιδίων και για την πρόληψη της πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου (1,3,6,11). Ο συνδυασμός της φυσικής άσκησης με την υγιεινή διατροφή βελτιώνει τη φυσική κατάσταση και την κατανομή του λίπους στο σώμα, διατηρεί σε φυσιολογικά επίπεδα την αρτηριακή πίεση, συμβάλλει στην καλή κατάσταση των αγγείων και στη φυσιολογική ροή του αίματος, βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, τον περιφερικό μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, καθώς και παράγοντες που ευνοούν τη θρόμβωση, και τέλος μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η φυσική άσκηση μειώνει κυρίως τη συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων και αυξάνει τα επίπεδα της ΗDL-C. Αν και δεν μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της LDL-C δρα ευεργετικά στο φαινότυπό της, αυξάνοντας τα μεγάλα και λιγότερο πυκνά μόρια που είναι και τα λιγότερο αθηρωματογόνα (3,6,11). Σύμφωνα με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες για παιδιά και εφήβους απαιτείται τουλάχιστον μία ώρα αερόβια άσκηση, μέτριας ή αυξημένης έντασης, καθημερινά. Πρέπει να περιλαμβάνονται ασκήσεις αντίστασης των μυών και οστικής ενδυνάμωσης και η άσκηση πρέπει να είναι έντονη τουλάχιστον 3 φορές την εβδομάδα (23,24). Γενικά, τα παιδιά και οι έφηβοι πρέπει να ενθαρρύνονται να συμμετέχουν στις κατάλληλες για την ηλικία τους φυσικές δραστηριότητες, οι οποίες πρέπει να τους δίνουν χαρά και να χαρακτηρίζονται από ποικιλία. Τα μικρά παιδιά πρέπει να ενθαρρύνονται για μία ώρα ενεργό παιχνίδι καθημερινά. Στις πυραμίδες της υγιεινής διατροφής έχουν προστεθεί αρκετές πυραμίδες που αναφέρονται στη φυσική άσκηση των παιδιών και των εφήβων. Γ) Αποφυγή «ανθυγιεινών» συνηθειών Σε όλα τα παιδιά και στους εφήβους συνιστάται η αποφυγή παραγόντων που έχει διαπιστωθεί ότι έχουν βλαπτική επίδραση στα επίπεδα λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών και στο αγγειακό σύστημα. Το κάπνισμα, ενεργητικό ή παθητικό, έχει άμεση βλαπτική επίδραση στα αγγεία και μειώνει τα επίπεδα της HDL-C. Η υπερκατανάλωση αλκοολούχων ποτών κατά την εφηβική ηλικία αυξάνει τη συγκέντρωση Παιδιατρική 2010;73:267-279

276

Α. Γαρούφη, Π. Κουκουτσάκης

Πίνακας 10. Ενδείξεις φαρμακευτικής αγωγής σε παιδιά ≥8 (ή ≥10) χρόνων και σε εφήβους Χαρακτηριστικά ασθενούς ____ Όρια (cut points) LDL-C Απουσία πρόσθετων παραγόντων Σταθερά ≥190 mg/dl** κινδύνου Παρουσία άλλων παραγόντων Σταθερά ≥160 mg/dl** κινδύνου* Παρουσία σακχαρώδη διαβήτη Σταθερά ≥130 mg/dl*** * Θετικό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου, υπέρταση, χαμηλά επίπεδα ΗDL-C κ.λ.π. ** παρά την εφαρμογή των θεραπευτικών αλλαγών στον τρόπο ζωής για 6-12 μήνες *** παρά τη ρύθμιση της γλυκόζης

των τριγλυκεριδίων και μειώνει τη συγκέντρωση της HDL-C. Η αποφυγή καθιστικών συμπεριφορών, όπως ο αυξημένος χρόνος τηλεθέασης και ηλεκτρονικών παιχνιδιών, είναι ιδιαίτερα σημαντική. Για παιδιά ηλικίας 2-8 χρόνων ο συνολικός χρόνος δεν πρέπει να ξεπερνά τη 1 ώρα ημερησίως, για παιδιά μεγαλύτερα των 8 χρόνων τις 2 ώρες, ενώ τα παιδιά που είναι μικρότερα των 2 χρόνων δεν πρέπει να παρακολουθούν τηλεόραση (1,9,11,25).

Φαρμακευτική αγωγή Η πρώιμη έναρξη της αθηρωμάτωσης στα παιδιά με HeFH καθώς και το γεγονός ότι τόσο η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία όσο και η πάχυνση του τοιχώματος των καρωτίδων είναι αναστρέψιμα στην παιδική και στην εφηβική ηλικία, καθιστά επιβεβλημένη την έγκαιρη χορήγηση της κατάλληλης φαρμακευτικής αγωγής, στις περιπτώσεις που αυτή ενδείκνυται (1,2,9,11). Η απόφαση για έναρξη της αγωγής στηρίζεται κυρίως στα επίπεδα της LDL-C. Η παρουσία κλινικών εκδηλώσεων της νόσου, το οικογενειακό ιστορικό και η παρουσία ή όχι άλλων παραγόντων κινδύνου για την εμφάνιση πρώιμης αθηρωμάτωσης όπως είναι το κάπνισμα, η υπέρταση, η χαμηλή HDL-C, η παχυσαρκία και ο σακχαρώδης διαβήτης λαμβάνονται επίσης υπ’ όψιν (Πίνακας 10). Γενικά, η φαρμακευτική αγωγή συστήνεται μόνο στις περιπτώσεις που, παρά τη σωστή εφαρμογή των αλλαγών στον τρόπο ζωής για 6-12 μήνες, τα επίπεδα της LDL-C παραμένουν ιδιαίτερα υψηλά (Πίνακας 4). Η μεμονωμένη μείωση των επιπέδων της HDL-C δεν αποτελεί ένδειξη φαρμακευτικής αγωγής. Η υπερτριγλυκεριδαιμία αντιμετωπίζεται με φαρμακευτική αγωγή μόνο στις σπάνιες περιπτώσεις που είναι σοβαρή και ενέχει τον κίνδυνο εμφάνισης παγκρεατίτιδας (Πίνακας 11). Αυτό συμβαίνει κυρίως γιατί τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπισή της δεν έχουν ένδειξη στα παιδιά (1,2,6,9,11,25).

Paediatriki 2010;73:267-279

Η πλέον κατάλληλη ηλικία για την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής είναι ιδιαίτερα δύσκολο να καθοριστεί. Αυτό εν μέρει οφείλεται στο γεγονός ότι δεν είναι πλήρως διευκρινισμένο σε ποιά ακριβώς ηλικία η εξέλιξη των αθηρωματικών βλαβών επιταχύνεται και αυτές γίνονται πλέον μη αναστρέψιμες. Υποστηρίζεται ότι στην εφηβική ηλικία οι άωρες λιπώδεις γραμμώσεις αρχίζουν να εξελίσσονται σε ινώδεις πλάκες, οι οποίες φαίνεται ότι αυξάνονται σε αριθμό και σε μέγεθος όσο προχωρά η ηλικία. Πρόσφατες μελέτες, που αφορούσαν παιδιά και εφήβους, επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα και κυρίως την ασφάλεια της φαρμακευτικής αγωγής ακόμη και κατά την προ-εφηβική ηλικία και οδήγησαν στον καθορισμό σαν ορίου έναρξης την ηλικία των 8 (συστάσεις της AAP) ή των 10 χρόνων (συστάσεις της NICE). Ορισμένοι επιβαρυντικοί παράγοντες όπως τα πολύ υψηλά επίπεδα της LDL-C, το άρρεν φύλο, το οικογενειακό ιστορικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου και η παρουσία πρόσθετων παραγόντων αυξημένου κινδύνου, αποτελούν στοιχεία που συνηγορούν υπέρ της έναρξης φαρμακευτικής αγωγής σε μικρότερη ηλικία (1,2,6,9,11). Η χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής στα παιδιά και στους εφήβους πρέπει να αποφασίζεται και να δίνεται από τους ειδικούς, ενώ η παρακολούθηση να γίνεται σε ειδικά ιατρεία. Στην απόφαση πρέπει να συμμετέχουν οι γονείς ή οι κηδεμόνες του παιδιού ή και τα ίδια τα παιδιά εφόσον έχουν την κατάλληλη ηλικία (2). Τελευταία, οι στατίνες ή αναστολείς του ενζύμου αναγωγάση του 3-υδροξυ–3 –μεθυλ–γλουταρυλσυνενζύμου Α (HMGCoA reductase) θεωρούνται φάρμακο πρώτης επιλογής για την αντιμετώπιση των παιδιών και των εφήβων με δυσλιπιδαιμία. Η αποτελεσματικότητά τους οφείλεται στο γεγονός ότι μειώνουν την ενδοκυττάρια χοληστερόλη και ρυθμίζουν τον υποδοχέα της LDL-C σε ανώτερο επίπεδο λειτουργίας με αποτέλεσμα την αυξημένη κάθαρση της LDL-C και τη μείωση των επιπέδων της στο αίμα. Ανάλογα με τη δόση και τον τύπο της στατίνης, μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα της LDL-C μέχρι και 60%. Ιδιαίτερα σημαντικό είναι το γεγονός ότι δρουν στα αγγεία και βελτιώνουν την ενδοθηλιακή λειτουργία. Η χορήγησή τους σε εφήβους με HeFH οδήγησε σε βελτίωση της αγγειακής δομής και λειτουργίας, όπως διαπιστώθηκε από τη μέτρηση του c-IMT και τη διατατική ικανότητα της βραχιονίου αρτηρίας (FMD). Αρκετές μελέτες σε παιδιά και ιδιαίτερα σε εφήβους έχουν επιβεβαιώσει τόσο την αποτελεσματικότητα όσο και την ασφάλειά τους. Όμως, οι περισσότερες από αυτές είναι σχετικά βραχυχρόνιες και δεν αναφέρονται σε

277

Διάγνωση και αντιμετώπιση δυσλιπιδαιμίας

Πίνακας 11. Προτεινόμενος αλγόριθμος για την αντιμετώπιση παιδιών και εφήβων με υπερτριγλυκεριδαιμία

TGs >130mg/dl

130-445mg/dl 445-900mg/dl >900mg/dl σε παγκρεατίτιδα

Διακοπή σίτισης

Ενυδάτωση

± Πλασμαφαίρεση

Αλλαγές τρόπου ζωής Αλλαγές τρόπου ζωής ω-3 λιπαρά οξέα

± ω-3 λιπαρά οξέα ω-3 λιπαρά οξέα Φιμπράτες

Αν μετά από 6 μήνες Αν μετά από 6 μήνες ± Στατίνες

Υψηλά TGs

Υψηλά TGs & non-HDL*

Προσθήκη ω-3 ± Στατίνες

Στατίνες ± Φιμπράτες

Υψηλά TGs ± Φιμπράτες

*non-HDL= TC-LDL Σημ. Αν τα επίπεδα δεν μειωθούν με τις αλλαγές του τρόπου ζωής, η χορήγηση αγωγής και η παρακολούθηση πρέπει να γίνονται στα ειδικά ιατρεία.

μεγάλο αριθμό ασθενών. Σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως είναι η μυοπάθεια, η ραβδομυόλυση και η ηπατοπάθεια είναι σπάνιες σε αυτές τις ηλικίες. Η μικρότερη δυνατή ηλικία που θεωρείται ότι επιτρέπεται η χορήγηση των στατινών με βάση τα έως τώρα δεδομένα, αν και πολλοί είναι αυτοί που διαφωνούν, είναι η ηλικία των 8 χρόνων. Στα κορίτσια, η έναρξη είναι προτιμότερο να γίνεται αφού έχει αρχίσει η έμμηνος ρύση. Για την επιλογή των ασθενών, την τιτλοποίηση του φαρμάκου και την παρακολούθηση των παιδιών που θα αντιμετωπιστούν θεραπευτικά με στατίνες έχουν εκδοθεί ειδικές κατευθυντήριες οδηγίες (1-3,9,11,26-31). Οι ρητίνες εξακολουθούν να είναι τα μόνα αποδεκτά φάρμακα για παιδιά κάτω των 8 ετών. Οι ρητίνες συνδέουν τα χολικά οξέα και πλεονεκτούν στο ότι δεν έχουν συστηματικές ανεπιθύμητες δράσεις. Μέχρι την αντικατάστασή τους από τις στατίνες ήσαν το φάρμακο πρώτης επιλογής στα παιδιά και στους εφήβους, που είχαν ένδειξη έναρξης φαρμακευτικής αγωγής. Όμως, η λήψη τους είναι δύσκολη π.χ. πολλά μεγάλου μεγέθους χάπια ή φακελάκια σκόνης και πολλές δόσεις ημερησίως, ενώ παράλληλα συνοδεύονται από γαστρεντερικές διαταραχές όπως είναι ο μετεωρισμός κοιλιάς και η δυσκοιλιότητα (1,6,11). Τελευταία, αντί για τις ρητίνες, χρησιμοποιείται η κολεσεβελάμη (colesevelam), μια μη ρητινούχος ουσία, που δεσμεύει χολικά οξέα. Δυστυχώς και αυτή κυκλοφορεί σε χάπια μεγάλου μεγέθους και απαιτείται η χορήγησή της σε 2-4 δόσεις ημερησίως για να επιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα. Είναι καλύτε-

ρα ανεκτή και συνοδεύεται από μικρότερο ποσοστό γαστρεντερικών διαταραχών. Τόσο οι ρητίνες όσο και η κολεσεβελάμη μπορούν να συνδυαστούν με στατίνες, όπου αυτό κρίνεται αναγκαίο (9). Οι αναστολείς της απορρόφησης της χοληστερόλης, αντίθετα με ότι συμβαίνει με τις ρητίνες, εισέρχονται στην εντεροηπατική κυκλοφορία και μπορεί να έχουν συστηματικές επιδράσεις. Η εζετιμίμπη έχει χορηγηθεί σε εφήβους με σοβαρή HeFH, συνήθως σε συνδυασμό με στατίνες, με καλά αποτελέσματα. Πρόσφατη μελέτη δείχνει μείωση της LDL-C μέχρι 20% με μεμονωμένη χορήγησή της. Κυκλοφορεί σε μικρού μεγέθους εύληπτα χάπια και ίσως μελλοντικά αποδειχθεί μια σημαντική πρώτης γραμμής θεραπεία για τα παιδιά και τους εφήβους (1,6,9,11,32). Η νιασίνη, γνωστή ως βιταμίνη Β3 και ένας ειδικός τύπος της, το νικοτινικό οξύ, είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά, όταν χορηγούνται σε υψηλές δόσεις, στη μείωση των TGs και στην αύξηση της ΗDL-C. Επιπλέον, είναι το μόνο φάρμακο που μειώνει την Lp(a). Όμως, οι ανεπιθύμητες δράσεις είναι πολλές και δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες. Σε μια μελέτη σε παιδιά οδήγησε στην εμφάνιση εξανθήματος και στην αύξηση των τρανσαμινασών στο 76% και 26% από αυτά, αντίστοιχα. Έτσι, η χορήγησή της δεν συνιστάται ακόμη στα παιδιά και στους εφήβους. Στους ενήλικες, η λήψη σχετικά μικρότερων δόσεων (1001000mg ημερησίως), υπό τη μορφή συμπληρωμάτων διατροφής, φαίνεται ότι βελτιώνει σημαντικά τα επίπεδα της ΗDL-C και των TGs (1,3,6,9,11). Παιδιατρική 2010;73:267-279

278

Α. Γαρούφη, Π. Κουκουτσάκης

Οι φιμπράτες, παράγωγα του ινώδους οξέος, είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικές στη μείωση των TGs και στην αύξηση της ΗDL-C. Η χορήγησή τους δεν ενδείκνυται στα παιδιά και στους εφήβους δεδομένου ότι δεν υπάρχουν μελέτες που να τεκμηριώνουν την ασφάλειά τους. Οι ανεπιθύμητες δράσεις τους είναι παρόμοιες με αυτές των στατινών. Όταν χορηγούνται συγχρόνως με στατίνες ο κίνδυνος ραβδομυόλυσης και ηπατοτοξικότητας αυξάνεται κατακόρυφα. Η χορήγησή τους περιορίζεται στις πολύ σπάνιες περιπτώσεις σοβαρής υπερτριγλυκεριδαιμίας που συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης παγκρεατίτιδας και έχουν ήδη αποτύχει τα μη φαρμακευτικά μέτρα (Πίνακας 11). Η χορήγησή τους πρέπει να γίνεται μόνο από ειδικούς (1,3,6,9,11,25). Στις σπάνιες περιπτώσεις της HoFH, η φαρμακευτική αγωγή που περιλαμβάνει συνδυασμούς φαρμάκων, δεν επαρκεί και απαιτείται LDL-αφαίρεση (13).

Συμπεράσματα – Συστάσεις Σύμφωνα με τις τρέχουσες συστάσεις για τη διάγνωση των παιδιών και των εφήβων που έχουν δυσλιπιδαιμία συνιστάται επιλεκτικός έλεγχος. Σε αυτά με θετικό οικογενειακό ιστορικό δυσλιπιδαιμίας ή πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου ο έλεγχος γίνεται στην ηλικία των 2-10 χρόνων. Σε όσους διαπιστώνεται δυσλιπιδαιμία πρέπει να αποκλείονται οι δευτεροπαθείς αιτίες. Σύμφωνα με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες η πρόληψη και η αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας, στα παιδιά και στους εφήβους, βασίζονται κυρίως στις αλλαγές του τρόπου ζωής και περιλαμβάνουν την υγιεινή διατροφή, τη φυσική άσκηση και την αποφυγή συνηθειών που βλάπτουν το καρδιαγγειακό σύστημα. Ειδικές διαιτητικές παρεμβάσεις δεν συνιστώνται στα παιδιά που είναι ηλικίας μικρότερης των 2 χρόνων. Στις οδηγίες περιλαμβάνεται ο περιορισμός των υδρογονωμένων λιπαρών οξέων σε <1% του συνόλου των προσλαμβανομένων θερμίδων. Σε παιδιά ηλικίας μεγαλύτερης των 5 χρόνων η πρόσθετη χορήγηση φυτικών στερολών και στανολών μπορεί να συμβάλει αποτελεσματικά στη μείωση των επιπέδων της χοληστερόλης. Τα παιδιά και οι έφηβοι που τίθενται σε πιο αυστηρές δίαιτες ή που λαμβάνουν φυτικές στερόλες πρέπει να παρακολουθούνται σε ειδικά ιατρεία. Καθημερινή φυσική άσκηση τουλάχιστον μιας ώρας ημερησίως προτείνεται για όλα τα παιδιά και τους εφήβους, ανεξάρτητα από την παρουσία ή όχι διαταραχών των λιπιδίων. Τέλος, η φαρμακευτική αγωγή συστήνεται σε επιλεγμένες μόνο περιπτώσεις και αφού οι αλλαγές Paediatriki 2010;73:267-279

στον τρόπο ζωής έχουν αποτύχει να μειώσουν την LDL-C στα επιθυμητά επίπεδα. Σαν μικρότερη ηλικία έναρξης θεωρείται το 8ο ή το 10ο έτος ζωής. Φάρμακο πρώτης εκλογής για παιδιά μεγαλύτερα των 8 ή 10 χρόνων είναι οι στατίνες και για μικρότερα οι ρητίνες. Για τη χορήγηση στατινών στα παιδιά έχουν εκδοθεί ειδικές οδηγίες. Η απόφαση για τη χορήγηση και η παρακολούθηση πρέπει να γίνεται σε ειδικά ιατρεία. Σε κάθε περίπτωση η φαρμακευτική αγωγή θα πρέπει να συνδυάζεται με υγιεινή διατροφή και άσκηση.

Βιβλιογραφία

1. Daniels SR, Greer FR, and the Committee on Nutrition.

Lipid Screening and cardiovascular Health in Childhood.

Pediatrics 2008; 122: 198-208.

2. Baumer JH, Shield JPH. Hypercholesterolaemia in children guidelines review. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2009; 94:84-86.

3. Haney EM, Huffman LH, Bougatsos C, Freeman M, Steiner RD, Nelson HD. Screening and Treatment for Lipid Disorders in Children and Adolescents: Systemic Evidence Review for the US Preventive Services Task Force. Pediatrics 2007;120:e189-214.

4. A merican Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition.

Cholesterol in childhood. Pediatrics 1998; 101:141-147.

5. National Cholesterol Education Program. Report of the expert panel on blood cholesterol levels in children and adolescents. Pediatrics 1992; 89 (3pt2):525-584.

6. Zappalla FR, Gidding SS. Lipid Management in children.

Endocrinol Metab Clin N Am 2009; 38:171-183.

7. Kavey REW, Daniels SR, Lauer RM, Atkins DL, Hayman LL, Taubert K. American Heart Association guidelines for primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease beginning in childhood. J Pediatr 2003; 142:368-372.

8. B erenson GS, Srinivasan SR, Bao W, Newman WP III, Tracy RE, Wattigney WA. Association between multiple cardiovascular risk factors and the early development of atherosclerosis. Bogalusa Heart Study. N Engl J Med 1998; 338(23):1650-1656.

9. McCrindle BW. Hyperlipidemia in children. Thrombosis Research 2006;118: 49-58.

10. B enlian P, Turquet A, Carrat F, Amsellem S, Sanchez L, Briffaut, et al. Diagnosing Scoring for Clinical Identification of Children With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. JPGN 2009;48:456-463.

11. McCrindle BW, Urbina E, Dennison BA, Jacobson MS, Steinberger J, Rocchini AP, et al. Drug Therapy of High – Risk Lipid Abnormalities in Children and Adolescents.

Circulation 2007; 115: 1948-1967.

12. Schulpis K, Karikas GA. Serum cholesterol and triglyceride distribution in 7761 school-aged Greek children. Pediatrics 1998;101:861-864.

13. Eminoglu TF, Yenicesu I, Tumer L, Okur I, Dilsiz G, Hasanoglu A. Lipid apheresis applications in childhood: Experience in the University Hospital of Gazi. Transfusion and Apheresis Science 2008;39:235-240.

14. Yuan G, Wang J, Hegele RA. Heterozygous familial hypercholesterolemia: an under-recognized cause of early cardiovascular disease. CMAJ 2006;174(8):1124-1129.

279

Διάγνωση και αντιμετώπιση δυσλιπιδαιμίας

15. L itwin M, Niemirska A. Intima-media thickness measurements in children with cardiovascular risk factors. Pediatr Nephrol 2009;24:707-719.

16. Jarvisalo MJ, Jartti L, Nanto-Salonen K, Irjala K, Ronnemaa T, Hartiala JJ, et al. increased aortic intima-media thickness: a marker of preclinical atherosclerosis in high –risk children. Circulation 2001;104:2943-2947.

17. Civiera F. International panel on management of familial hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia.

Atherosclerosis 2004;173:55-68.

18. Davis V. Pediatric Lipid Disorders in Clinical Practice. eMedicine 2008.

19. O barzanek E, Kimm SY, Barton BA, Van Horn LL, Kwiterovich PO jr, Simons-Morton DG, et al. Long –Term Safety and Efficacy of a Cholesterol-Lowering Diet in Children With Elevated Low Density Lipoprotein Cholesterol: Seven-Year Results of the Dietary Intervention Study in Children(DISC) Pediatrics 2001;107:256-264 20. Gidding SS, Dennison BA, Birch LL, Daniels SR, Gilman MW, Lichtenstein AH, et al. Dietary recommendations for children and adolescents: a guide for practitioners: consensus statement from the American Heart Association.

Circulation 2005;112:2061-2075.

21. Olson RE. Is it wise to restrict fat in the diets of children? J Am Diet Assoc. 2000;100(1):28-32.

22. Jakulj L, Vissers MN, Rodenburg J, Wiegman A, Trip MD, Kastelein JJ. Plant stanols do not restore endothelial function in pre-pubertal children with familial hypercholesterolemia despite reduction of low-density lipoprotein cholesterol levels. J Pediatr 2006;148:495-500.

23. Tolfrey K, Jones AM, Campbell IG. The effect of aerobic exercise training on the lipid-lipoprotein profile of children and adolescents. Sports Med 2000;29:99-112.

24. Γ εωργακόπουλος Δ. Οδηγίες για φυσική δραστηριότητα του Υπουργείου υγείας των ΗΠΑ. Παιδιατρική 2009; 72:484-487.

25. Manlhiot C, Larsson P, Gurofsky RC, Smith RW, Fillingham C, Clarizia NA, et al. Spectrum and management of hypertriglyceridemia among children in clinical practice.

Pediatrics 2009;123:458-465.

26. Rodenburg J, Vissers MN, Wiegman A, van Trotsenburg ASP, van der Graaf A, de Groot E, et al. Statin treatment in children with familial hypercholesterolemia: the younger, the better. Circulation 2007;116:664-668.

27. Stein EA. Statins and children. Whom do we treat and when? Circulation 2007;116:594-595.

28. Avis HJ, Vissers MN, Stein EA, Wijburg FA, Trip MD, Kastelein JJP, et al. A systematic review and metaanalysis of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1803-1810.

29. Belay B, Belamarick P, Tom-Revzon C. The use of statins in Pediatrics: Knowledge, base, limitations and future directions. Pediatrics 2007;119(2):370-379.

30. W iegman A, Hutten BA, de Groot E, Rodenburg J, Bakker HD, Buller HR, et al. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia. A randomized controlled trial. JAMA 2004;292:331-337.

31. O ’ Gorman CS, Higgins MF, O’ Nell MB. Systemic review and metaanalysis of statins for eterozygous familial hypercholesterolemia in children: Evaluation of cholesterol changes and side effects. Pediatr Cardiol 2009;30:482-489.

32. C lauss S, Wai KM, Kavey REW, Kuehl K. Ezetimibe treatment of pediatric patients with hypecholesterolemia. J Pediatr 2009;154:869-872.

Παιδιατρική 2010;73:267-279

280

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

Νέο Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης για τα παιδιά με Νευροβλάστωμα 1 Ογκολογικό Τμήμα Νοσοκομείου Παίδων «Π. & Α. Κυριακού» 2 Γυναικολογική Κλινική Νοσηλευτικού Ιδρύματος Μετοχικού Ταμείου Στρατού Αλληλογραφία: Μαργαρίτα Μπάκα margbaka@hotmail.com pedonca@aglaiakyriakou.gr Ογκολογικό Τμήμα Νοσοκομείου Παίδων «Π. & Α. Κυριακού»

Μ. Μπάκα1, Α. Καγιά2 Περίληψη: Το νευροβλάστωμα είναι γνωστό για την ετερογένειά του όσον αφορά την κλινική συμπεριφορά του. Μερικοί όγκοι υποστρέφουν ή ωριμάζουν ενώ άλλοι παρουσιάζουν πρόοδο νόσου, παρά την επιθετική θεραπεία. Το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης Νευροβλαστώματος (International Neuroblastoma Staging System-INSS), που χρησιμοποιείτο έως και πρόσφατα, αναπτύχθηκε το 1986 μετά από διεθνή ομοφωνία μεταξύ ερευνητών από διάφορες χώρες του κόσμου Το σύστημα αυτό βασίζεται σε χειρουργικά και παθολογοανατομικά κριτήρια. Αν και πολλές χώρες αποδέχθηκαν αυτό το σύστημα σταδιοποίησης για τα παιδιά με νευροβλάστωμα, πολλές δυσκολίες ανέκυψαν στην εφαρμογή του. Από το 1994 τα πρωτόκολλα της SIOPEN (International Society Pediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group) κατατάσσουν τα παιδιά με εντοπισμένο νευροβλάστωμα σε εξαιρέσιμα ή μη εξαιρέσιμα, ανεξάρτητα από το στάδιο κατά INSS, με βάση την παρουσία ή απουσία χειρουργικών παραγόντων κινδύνου. Με σκοπό την κατάταξη των παιδιών με νευροβλάστωμα σε ομάδες κινδύνου πριν την έναρξη της θεραπείας αναπτύχθηκε ένα νέο σύστημα σταδιοποίησης, το International Neuroblastoma Risk Group (INRG), που βασίζεται στα απεικονιστικά ευρήματα του πρωτοπαθούς όγκου πριν την έναρξη της θεραπείας και όχι στην έκταση της χειρουργικής εξαίρεσης. Για πρώτη φορά το 2004 ερευνητικές ομάδες από διάφορες χώρες που ασχολούνται με το νευροβλάστωμα, όπως η Βόρεια Αμερική και η Αυστραλία (Children’s Oncology Group -COG), η Ευρώπη (International Society Pediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group- SIOPEN και German Pediatric Oncology and Hematology Group) και η Ιαπωνία συγκεντρώθηκαν με σκοπό να συμφωνήσουν στη δημιουργία ενός νέου συστήματος σταδιοποίησης για τα παιδιά με νευροβλάστωμα (INRG). Τα τελικά συμπεράσματα βασίστηκαν στην στατιστική ανάλυση 13 από τους 35 πιθανούς παράγοντες κινδύνου που μελετήθηκαν σε ένα σύνολο 8.800 παιδιών με νευροβλάστωμα. Λέξεις κλειδιά: Νέο, Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης, Νευροβλάστωμα

New International Neuroblastoma Risk Group Staging System for Children with Neuroblastoma 1 Oncology Department, “Aglaia Kiriakou” Childrens’ Hospital 2 Gynecology Department, NIMTS Hospital Correspondence: Margarita Baka margbaka@hotmail.com pedonca@aglaiakyriakou.gr Oncology Department, “Aglaia Kiriakou” Childrens’ Hospital

M. Baka1, A. Kagia2 Abstract: Neuroblastoma is known for its differency concerning its clinical behaviour. Some tumors reduce or mature and some others appear to have a disease progress in spite of the aggressive therapy. The International Neuroblastoma Staging System (INSS) that has been used till now was developed in 1986, after an international consensus between researchers coming from different countries of the world. This system was based on surgical and pathologic criteria. In spite of the fact that many countries have accepted this staging system for children suffering from neuroblastoma there have been many difficulties that came up during its appliance. Since 1994 the protocol of SIOPEN (International Society Pediatric Oncology Europe Neuroblaestoma Group) classifies children with localized neuroblastoma in those having ressectable and those having unressectable tumor, no matter which the INSS stage is, taking under concern the presence or absence of surgical risk factors. A new staging system developed (INRG), aiming to stage the young neuroblastoma patients in risk groups before the beginning of the treatment. INRG is based on the imagings of the primary tumor before the beginning of the treatment and not on the extent of the surgical ressection. Research groups from different countries treating young neuroblastoma patients, such as North America and Australia (Children Oncology Group COG), Europe (International Society Pediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group- SIOPEN and German Pediatric Oncology and Hematology Group) and Japan where gathered for the first time in 2004, so as to agree in the creation of a new staging system for the young neuroblastoma patients. The final results where based on the statistic analysis of 13 out of 35 possible risk factors that were studied in a sum up of 8.800 young neuroblastoma patients.

Key words: New, International Staging System, Neuroblastoma

Paediatriki 2010;73:280-285

281

Σταδιοποίηση παιδικού νευροβλαστώματος

Συντομογραφίες EFS Event Free Survival ENSG European Neuroblastoma Study Group COG Children’s Oncology Group INRG International Neuroblastoma Risk Group INSS Iternational Neuroblastoma Staging System LNESG1 Locoregional Neuroblastoma Study Group 1 LOH Loss Of Eterozygocity -Απώλεια της Ετεροζυγωτίας MKΙ Mitotis Karyorrhexis Index -Δείκτης Μίτωσης- Πυρηνορρηξίας SIOPEN International Society of Peadiatric Oncology-European Neuroblastoma Το νευροβλάστωμα είναι γνωστό για την ετερογένειά του όσον αφορά την κλινική συμπεριφορά του.Μερικοί όγκοι υποστρέφουν ή ωριμάζουν ενώ άλλοι παρουσιάζουν πρόοδο νόσου, παρά την επιθετική θεραπεία. (1) Το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης Νευροβλαστώματος (Iternational Neuroblastoma Staging System-INSS), που χρησιμοποιείτο έως και πρόσφατα, αναπτύχθηκε το 1986 μετά από διεθνή ομοφωνία μεταξύ ερευνητών από διάφορες χώρες του κόσμου (2). Το σύστημα αυτό βασίζεται σε χειρουργικά και παθολογοανατομικά κριτήρια (Πίνακας1). Αν και πολλές χώρες αποδέχθηκαν αυτό το σύστημα σταδιοποίησης για τα παιδιά με νευροβλάστωμα, πολλές δυσκολίες ανέκυψαν στην εφαρμογή του, όπως: α) Ο ίδιος όγκος θα μπορούσε να είναι σταδίου 1 ή 2 ή 3 ανάλογα με το βαθμό της χειρουργικής εξαίρεσης. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα ή σύγκριση κλινικών μελετών, που βασίζεται στη σταδιοποίηση κατά INSS, να καθίσταται δύσκολη. β) Ασθενείς με τοπική νόσο, που αναμένεται να υποστρέψει, δεν είναι δυνατόν να σταδιοποιηθούν σύμφωνα με τα κριτήρια του INSS (3). γ) Ένας επιπλέον περιορισμός του INSS είναι ότι απαιτείται η διερεύνηση της διήθησης των λεμφαδένων για τη σταδιοποίηση. Η διερεύνηση όμως των λεμφαδένων εξαρτάται από τη σχολαστικότητα του χειρουργού για την εξαίρεση των κατάλληλων λεμφαδένων και επομένως το κριτήριο δεν είναι αντικειμενικό. δ) Ένα ακόμη μειονέκτημα του INSS είναι ότι είναι απαραίτητο να διευκρινιστεί αν ο όγκος περνά τη μέση γραμμή, πράγμα που ορισμένες φορές δημιουργεί δυσκολίες στην πράξη.

Πίνακας 1. Σταδιοποίηση παιδιών με νευροβλάστωμα κατά inss ΣΤΑΔΙΟ 1 Εντοπισμένος όγκος που περιορίζεται στην περιοχή προέλευσής του. Πλήρης αφαίρεση μακροσκοπικά ή χωρίς υπολειμματική νόσο μικροσκοπικά. Οι σύστοιχοι και οι ετερόπλευροι λεμφαδένες είναι αρνητικοί για ύπαρξη όγκου ΣΤΑΔΙΟ 2Α Μόνο στην μία πλευρά με ατελή αφαίρεση μακροσκοπικά. Οι ανιχνευόμενοι σύστοιχοι και ετερόπλευροι λεμφαδένες είναι αρνητικοί για όγκο ΣΤΑΔΙΟ 2Β Μόνο στην μία πλευρά, με πλήρη ή μερική αφαίρεση μακροσκοπικά. Οι σύστοιχοι λεμφαδένες είναι θετικοί για όγκο. Οι ανιχνευόμενοι ετερόπλευροι λεμφαδένες είναι αρνητικοί για όγκο ΣΤΑΔΙΟ 3 Διήθηση του όγκου και πέραν της μέσης γραμμής με ή χωρίς συμμετοχή των λεμφαδένων της περιοχής, ή όγκος μόνο στην μία πλευρά με συμμετοχή των ετερόπλευρων λεμφαδένων ή όγκος στη μέση γραμμή με αμφοτερόπλευρη συμμετοχή των λεμφαδένων ΣΤΑΔΙΟ 4 Διασπορά του όγκου σε απομεμακρυσμένους λεμφαδένες, στον μυελό των οστών, στο ήπαρ, ή σε άλλα όργανα εκτός από τον τρόπο καθορισμού του σταδίου 4S ΣΤΑΔΙΟ 4S Εντοπισμένος πρωτοπαθής όγκος όπως καθορίζεται στο στάδιο 1 ή 2, σε παιδίά <365 ημερών με διασπορά περιοριζόμενη στο ήπαρ, στο δέρμα, ή στον μυελό των οστών* * Λιγότερο του 10% των εμπυρήνων κυττάρων του μυελού είναι κύτταρα όγκου

Από το 1994 τα πρωτόκολλα της SIOPEN (International Society Pediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group) κατατάσσουν τα παιδιά με εντοπισμένο νευροβλάστωμα σε εξαιρέσιμα ή μη εξαιρέσιμα, ανεξάρτητα από το στάδιο κατά INSS, με βάση την παρουσία ή απουσία χειρουργικών παραγόντων κινδύνου.(Πίνακας 2) Οι χειρουργικοί παράγοντες κινδύνου, που καθορίζονται με βάση τα απεικονιστικά δεδομένα στη διάγνωση,είναι παράγοντες που καθιστούν την ολική εξαίρεση επικίνδυνη καθόσον, όταν υπάρχουν, αυξάνεται η πιθανότητα επιπλοκών κατά τη χειρουργική επέμβαση και μειώνεται η πιθανότητα πλήρους εξαίρεσης της μάζας. Σύμφωνα με μελέτη της SIOPEN για το τοπικό νευροβλάστωμα (LNESG1) η πιθανότητα πλήρους εξαίρεσης στα παιδιά με εντοπισμένο νευροβλάστωμα, χωρίς την παρουσία κανενός χειρουργικού παράγοντα κινδύνου, ήταν 75% έναντι 46% εάν υπήρχε έστω και ένας χειρουργικός παράγοντας κινδύνου,ενώ η πιθανότητα επιπλοκών, κατά ή τις πρώτες μέρες μετά το χειρουργείο, ήταν 5% και 17% αντίστοιχα στις δύο ομάδες.(4) Παιδιατρική 2010;73:280-285

282

Μ. Μπάκα, Α. Καγιά

Πίνακας 2. Xειρουργικοί παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενοι με τη θέση του νευροβλαστώματος

Πίνακας 3. Aσθενείς απο διάφορα ερευνητικά κέντρα που συμμετείχαν στη μελέτη για το inrg

1) Αυχένας 1. Όγκος που περικλείει την αυχενική αρτηρία ή την καρωτίδα 2. Όγκος που περικλείει το βραχιόνιο πλέγμα.

3. Όγκος που περνά τη μέση γραμμή.

2) Θώρακας 1. Όγκος που περικλείει την τραχεία ή κύριους βρόγχους.

2. Όγκος που περικλείει τα υποκλείδια αγγεία ή κλάδους των υποκλειδίων αγγείων.

3. Θωρακο-κοιλιακός όγκος, ατρακτοειδής περιαορτικός όγκος.

4. Όγκος του κατωτέρου μεσοθωρακίου αριστερά ο οποίος διηθεί την σπονδυλο-διαφραγματική συμβολή μεταξύ 9ου-12ου θωρακικού σπονδύλου.

3) Κοιλιά 1. Όγκος επινεφριδίου που διηθεί την ηπατική πύλη.

2. Όγκος επινεφριδίων που διηθεί τούς κλάδους της άνω μεσεντέριας αρτηρίας.

3. Όγκος επινεφριδίων που περιβάλλει τον αλλήρειο τρίποδα και την άνω μεσεντέρια αρτηρία.

4. Όγκος που διηθεί τη μία ή και τις δύο νεφρικές πυέλους.

5. Όγκος ατρακτοειδής πέριξ της αορτής, 6. Όγκος που περικλείει τα λαγόνια αγγεία.

7. Πυελικός όγκος που περνά την ισχιακή εντομή.

Ερευνιτικό Ομάδα

Ενδοσπονδυλική επέκταση του όγκου σε οποιαδήποτε θέση υπό την προϋπόθεση ότι περισσότερο από το ένα τρίτο του μήκους του σπονδυλικού καναλιού είναι διηθημένο ή και ο χώρος μεταξύ νωτιαίου μυελού και λεπτομήνιγγας δεν είναι ορατός ή και εάν το σήμα του νωτιαίου μυελού δεν είναι ομαλό Διήθηση οργάνων ή δομών όπως το περικάρδιο, το διάφραγμα,ο νεφρός, το δωδεκαδακτυλικό –παγκρεατικό μπλόκ και το μεσεντέριο Καταστάσεις που πρέπει να αναφέρονται αλλά δεν θεωρούνται Χειρουργικοί Παράγοντες Κινδύνου 1. Πολυεστιακός πρωτοπαθής όγκος 2. Πλευριτική συλλογή με ή χωρίς κακοήθη κύτταρα 3. Ασκίτης με ή χωρίς κακοήθη κύτταρα

Με σκοπό την κατάταξη των παιδιών με νευροβλάστωμα σε ομάδες κινδύνου πριν την έναρξη της θεραπείας αναπτύχθηκε ένα νέο σύστημα σταδιοποίησης, το International Neuroblastoma Risk Group (INRG), που βασίζεται στα απεικονιστικά ευρήματα του πρωτοπαθούς όγκου πριν την έναρξη της θεραπείας και όχι στην έκταση της χειρουργικής εξαίρεσης. (5) Για πρώτη φορά το 2004 ερευνητικές ομάδες από διάφορες χώρες που ασχολούνται με το νευροβλάστωμα, όπως η Βόρεια Αμερική και η Αυστραλία (Children’s Oncology Group -COG), η Ευρώπη (International Society Pediatric Oncology Europe Neuroblastoma Group- SIOPEN και German Paediatriki 2010;73:280-285

Αριθμός Ασθενών

Children’s Oncology Group-COG European Neuroblastoma Study Group - ENSG SIOPEN Ιταλίας SIOPEN Ισπανίας SIOPEN-LNESG1 trial Γερμανία Ιαπωνία Σύνολο

4235 917 304 410 526 1938 470 8800

Pediatric Oncology and Hematology Group) και η Ιαπωνία συγκεντρώθηκαν με σκοπό να συμφωνήσουν στη δημιουργία ενός νέου συστήματος σταδιοποίησης για τα παιδιά με νευροβλάστωμα (INRG). Τα τελικά συμπεράσματα βασίστηκαν στην στατιστική ανάλυση 13 από τους 35 πιθανούς παράγοντες κινδύνου που μελετήθηκαν σε ένα σύνολο 8800 παιδιών με νευροβλάστωμα. Τα παιδιά αυτά προέρχονταν από διάφορες ομάδες, με συγκεκριμένο αριθμό παιδιών γιά κάθε ομάδα. Οι ομάδες που συμμετείχαν ήταν: Children’s Oncology Group (COG), European Neuroblastoma Study Group (ENSG ), SIOPEN Ιταλίας, SIOPEN Ισπανίας, SIOPENLNESG1 μελέτη, ομάδα απο Γερμανία και ομάδα από Ιαπωνία. Ο αριθμός παιδιών με νευροβλάστωμα με τον οποίον συμμετείχε κάθε κέντρο φαίνεται στον Πίνακα 3. Έγιναν τέσσερεις συνολικά διεθνείς συναντήσεις. Στη Γένοβα της Ιταλίας τον Ιούνιο του 2004, στο Βανκούβερ του Καναδά το Σεπτέμβριο του 2005, στο Λος Άντζελες το Μάιο του 2006 και στη Γενεύη της Ελβετίας το Σεπτέμβριο του 2006. (5) Για τη νέα κατάταξη των παιδιών με νευροβλάστωμα (INRG) τελικά αποφασίστηκε να λαμβάνεται υπόψιν η ηλικία, η ιστολογία και ο βαθμός διαφοροποίησης των κυττάρων του όγκου, η παρουσία ή όχι μεταστάσεων, ο αριθμός των αντιγράφων MYCN, η παρουσία ή απουσία ανωμαλιών στο χρωμόσωμα 11q και ο πλοειδισμός των κυττάρων του όγκου.(5) Ηλικία: η πρόγνωση των παιδιών με νευροβλάστωμα χειροτερεύει προοδευτικά με την αύξηση της ηλικίας. Η ανάλυση των ασθενών (εκτός από τους ασθενείς της ομάδας COG),που συμμετείχαν στη μελέτη του INRG, επιβεβαίωσαν τα ευρήματα των London και συν., οι οποίοι αξιολόγησαν τα αποτελέσματα της μελέτης 3666 παιδιών του Children’s Oncology Gtoup (COG). (6) Κατόπιν αξιολόγησης των δεδομένων προτείνεται σαν βέλτιστο σημείο τομής (cutoff) για την ηλικία,η ηλικία μεταξύ 15 και 19 μηνών. Για πρακτικούς λόγους οι συμμετέχοντες στη μελέτη για το INRG συμφώνησαν να θέσουν σαν

283

Σταδιοποίηση παιδικού νευροβλαστώματος

ηλικιακό όριο τους 18 μήνες (547 μέρες) για την κατάταξη των παιδιών με νευροβλάστωμα σε ομάδες κινδύνου σύμφωνα με τα κριτήρια του INRG. Η πρόγνωση ασθενών με στάδιο 2 ή 3 νευροβλάστωμα ηλικίας <18 μηνών είναι στατιστικά σημαντικά καλύτερη σε σχέση με εκείνη των παιδιών μεγαλύτερης ηλικίας. (EFS 88%±1% έναντι 69%±3%). (5) Για ασθενείς όμως με μεταστατικό νευροβλάστωμα και διπλοειδείς όγκους χωρίς αυξημένα αντίγραφα MYCN (MYCN non amplified) επελέγη από την ομάδα μελέτης σα διαχωριστικό ηλικιακό όριο η ηλικία των 12 μηνών (365 ημερών). (5) Παρουσία μεταστάσεων: τα παιδιά με μεταστατικό νευροβλάστωμα σε σχέση με τα παιδιά με εντοπισμένο νευροβλάστωμα έχουν χειρότερη πρόγνωση ανεξαρτήτως άλλων προγνωστικών παραγόντων. (5) Αυξημένα MYCN αντίγραφα: ο αυξημένος αριθμός των MYCN αντιγράφων (>10 αντίγραφα του ογκογονιδίου MYCN στα κύτταρα του όγκου χαρακτηρίζεται σαν MYCN amplification) είναι ο πιο ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τα παιδιά με νευροβλάστωμα. Ο αυξημένος αριθμός MYCN αντιγράφων συσχετίζεται με κακή πρόγνωση ακόμη και για ασθενείς με εντοπισμένη νόσο. (7) Φαίνεται όμως ότι η παρουσία υπερδιπλοειδισμού σε ασθενείς με εντοπισμένο νευροβλάστωμα, παρά την παρουσία αυξημένων αντιγράφων MYCN, βελτιώνει σημαντικά την πρόγνωση σε αντίθεση με τους ασθενείς με εντοπισμένο νευροβλάστωμα και διπλοειδείς όγκους. (7) Ιστολογία: όσον αφορά την ιστολογική κατάταξη του νευροβλαστώματος εξαιρετική πρόγνωση έχουν τα παιδιά με ωριμάζον γαγγλιονευροβλάστωμα και μικτού τύπου γαγγλιονευροβλάστωμα. Στους ασθενείς με οζώδες νευροβλάστωμα ή νευροβλάστωμα η ηλικία μικρότερη από 18 μήνες έναντι της ηλικίας ≥18 μηνών είναι ιδιαίτερα στατιστικά σημαντικός προγνωστικός παράγοντας. Μεταξύ των ασθενών των μικρότερων των 18 μηνών με οζώδες γαγγλιονευροβλάστωμα ή νευροβλάστωμα ο υψηλός δείκτης μίτωσης- καρυόρηξης (MKΙ) συνδυαζόταν με στατιστικά σημαντικό χαμηλότερη Επιβίωση Χωρίς Συμβάν ( EFS) από ό,τι ασθενείς με χαμηλό ή ενδιάμεσο ΜΚΙ. Μεταξύ των ασθενών ≥18 μηνών με οζώδες νευροβλάστωμα ή νευροβλάστωμα σημαντική σημασία είχε ο βαθμός διαφοροποίησης των κυττάρων του όγκου. Οι αδιαφοροποίητοι ή φτωχά διαφοροποιημένοι όγκοι συσχετιζόταν με μικρότερο EFS από ό,τι οι διαφοροποιημένοι όγκοι. (5) Ανωμαλίες του 11q χρωμοσώματος: για ασθενείς ηλικίας <18 μηνών με νευροβλάστωμα,η παρουσία ανωμαλιών στο 11q ήταν ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας με χαμηλότερο EFS (60% ±20%)

όταν υπάρχουν ανωμαλίες στο 11q σε σχέση με τους ασθενείς στους οποίους δεν υπήρχαν ανωμαλίες στο 11q (EFS 83% ±3%). Επίσης, και μεταξύ των ασθενών με νευροβλάστωμα 4S η παρουσία ανωμαλιών στο χρωμόσωμα 11q συνοδευόταν με χειρότερη πρόγνωση σε σχέση με τους ασθενείς που δεν είχαν ανωμαλία στο 11q. (EFS 38%± 30% έναντι 87% ±7%). (5) DNA πλοειδισμός: για τους ασθενείς <18 μηνών χωρίς αυξημένα αντίγραφα MYCN με μεταστατικό νευροβλάστωμα ο πλοειδισμός των κυττάρων του όγκου έχει προγνωστική σημασία. Ασθενείς με DNA index >1 είχαν EFS 85%± 3% ενώ όταν το DNA index ήταν <1 το EFS ήταν 71%±10%. Βασιζόμενοι στα δεδομένα του πλοειδισμού και της καλής πρόγνωσης των μικρών αυτών ασθενών με στάδιο 4 νευροβλάστωμα και καλά βιολογικά χαρακτηριστικά πολλές ομάδες νευροβλαστώματος δοκιμάζουν τη μείωση της θεραπείας για αυτήν την ομάδα ασθενών.(8) Μετά την μελέτη όλων των παραπάνω δεδομένων και την αξιολόγηση των διαφόρων παραγόντων κινδύνου προέκυψε η ανάγκη για τη δημιουργία ενός νέου διεθνούς συστήματος ταξινόμησης των παιδιών με νευροβλάστωμα International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRG ). Σκοποί της δημιουργίας του INRG είναι: α) Να ταυτοποιήσει, πριν την έναρξη της θεραπείας,ομοιογενείς ομάδες ασθενών οι οποίες να μπορούν να συγκριθούν διεθνώς β) Να καθορισθούν ενιαίες μέθοδοι προσδιορισμού των βιολογικών προγνωστικών χαρακτηριστικών του νευροβλαστώματος. Γιά το σκοπό αυτό δημιουργήθηκε ξεχωριστή επιτροπή βιολόγων ώστε να προκύψει ομοφωνία μέσα στην ομάδα (9) γ) Να καθορισθεί ενιαίος τρόπος για τον έλεγχο της μεταστατικής νόσου στο μυελό και τον έλεγχο της ελάχιστης υπολειπόμενης νόσου στο μυελό (10) καθώς επίσης και γιά τον έλεγχο των μεταστάσεων με MIBG σπινθηρογράφη μα (11) Το INRG Σύστημα Σταδιοποίησης βασίζεται στην έκταση της νόσου στη διάγνωση πριν από κάθε θεραπεία,στην παρουσία ή απουσία χειρουργικών παραγόντων κινδύνου και στην ύπαρξη μεμακρυσμένων μεταστάσεων. Τα νέα σταδια σύμφωνα με το INRG Σύστημα Σταδιοποίησης είναι τα: L1, L2, M, MS. Ο καθορισμός των σταδίων αυτών φαίνεται στον Πίνακα 4 (12). Το INRG Σύστημα Σταδιοποίησης έχει σαν αντικειμενικό σκοπό να προτείνει έναν ενιαίο τρόπο γιά τον προσδιορισμό της έκτασης της νόσου στα παιδιά με νευροβλάστωμα στη διάγνωση, πριν την έναρξη της θεραπείας και πριν το χειρουργείο. Τα πλεονεκτήματα του νέου συστήματος σταδιοποίησης των παιδιών με νευροβλάστωμα είναι ότι: Παιδιατρική 2010;73:280-285

284

Μ. Μπάκα, Α. Καγιά

Πίνακας 4. Σταδιοποίηση νευροβλαστώματος σύμφωνα με τα κριτήρια του inrg συστήματος σταδιοποίησης Στάδιο L1: Τοπικό νευροβλάστωμα που δεν διηθεί ζωτικά όργανα και χωρίς την παρουσία Χειρουργικών Παραγόντων Κινδύνου Στάδιο L2: Τοπικό νευροβλάστωμα με παρουσία ενός ή περισσοτέρων Χειρουργικών Παραγόντων Κινδύνου Στάδιο M: Παρουσία μεμακρυσμένων μεταστάσεων (εξαιρείται το στάδιο Ms) Στάδιο Ms: Μεταστατική νόσος στο δέρμα ή/και στο ήπαρ ή/και στο μυελό των οστών σε παιδιά < των 18 μηνών.Η διήθηση του μυελού των οστών πρέπει να περιορίζεται σε <10% των εμπυρηνων κυττάρων του μυελού.Το MIBG σπινθηρογράφημα πρέπει να είναι αρνητικό στο μυελό και στα οστά. Ο πρωτοπαθής όγκος μπορεί να είναι L1 ή L2 και δεν υπάρχει περιορισμός σχετικά με το εάν ο πρωτοπαθής όγκος περνάει τη μέση γραμμή

τα δεδομένα του είναι περισσότερο αξιόπιστα, αναπαραγώγιμα και υπόκεινται λιγότερο σε υποκειμενικές ερμηνείες από ό,τι τα ευρήματα και η εκτίμηση του κάθε χειρουργού για εξαιρεσιμότητα ή μη του όγκου. Επιπλέον, το σύστημα αυτό εγγυάται ότι όλοι οι ασθενείς με νευροβλάστωμα θα σταδιοποιούνται με αντικειμενικά κριτήρια. Αυτό δίνει τη δυνατότητα σύγκρισης των αποτελεσμάτων στις ομάδες των παιδιών με νευροβλάστωμα, που σταδιοποιούνται σύμφωνα με τα κριτήρια του INRG. Όπως ήδη αναφέρθηκε για τη νέα κατάταξη των παιδιών με νευροβλάστωμα (INRG) λαμβάνεται υπόψιν η ηλικία, η ιστολογία και ο βαθμός διαφοροποίησης των κυττάρων του όγκου, η παρουσία ή όχι μεταστάσεων, ο αριθμός των αντιγράφων MYCN, η παρουσία ή απουσία ανωμαλιών στο χρωμόσωμα 11q και ο πλοειδισμός των κυττάρων του όγκου. Με βάση τα παραπάνω κριτήρια οι ασθενείς με νευροβλάστωμα κατατάχθηκαν από την διεθνή ομάδα γιά το INRG σε 16 ομάδες. Κάθε ομάδα αντιπροσωπεύεται από ένα γράμμα του Αγγλικού αλφαβήτου από το A έως το R.(5) Ανάλογα με την πιθανότητα 5ετούς επιβίωσης χωρίς συμβάν (EFS) καθορίσθηκαν 4 διαφορετικές ομάδες κινδύνου: 1) Οι ομάδες A,B,C περιλαμβάνουν ασθενείς πολύ χαμηλού κινδύνου (EFS>85%) 2) Οι ομάδες D,E,F είναι χαμηλού κινδύνου (EFS>75% έως ≤85%) 3) Οι ομάδες G,H,I.J είναι ενδιαμέσου κινδύνου (EFS≥50% έως ≤75%) και 4) Τέλος οι ομάδες K,N,O,P,Q,R είναι υψηλού κινδύνου (EFS <50%) (5). Σύμφωνα με τα κριτήρια του INRG: Στην ομάδα Πολύ Χαμηλού Κινδύνου ανήκουν: 1. Όλα τα παιδιά με στάδιο LI ή L2 χωρίς NMYC Paediatriki 2010;73:280-285

amplification με μικτού τύπου γαγγλιονευροβλάστωμα (A). 2. Όλα τα παιδιά με στάδιο LI χωρίς NMYC amplification (B). 3. Όλα τα παιδιά με στάδιο Ms χωρίς NMYC amplification και χωρίς 11q LOH/ ανωμαλίες (C). (EFS>85% ) Στην ομάδα Xαμηλού κινδύνου ανήκουν: 1. Ολα τα παιδιά με στάδιο L2 χωρίς NMYC amplification και χωρίς ανωμαλιες στο 11q < 18 μηνών (D) 2. Ολα τα παιδιά με στάδιο L2 χωρίς NMYC amplification ≥ 18 μηνών με διαφοροποιημένο νευροβλάστωμα και χωρίς ανωμαλιες στο 11q.(E) 3. Ολα τα παιδιά με στάδιο M < 18 μηνών χωρίς NMYC amplification ανεξαρτήτως ιστολογίας ή υπαρξης ανωμαλιών στο 11q αλλά με υπερδιπλοειδισμό στα κύτταρα του όγκου (F).

(EFS>75% έως ≤85% ). Στην ομάδα Ενδιαμέσου κινδύνου ανήκουν: 1. Όλα τα παιδιά<18μηνών με στάδιο L2 χωρίς NMYC amplification με 11q LOH/ανωμαλίες (G). 2. Όλα τα παιδιά≥18μηνών με στάδιο L2 χωρίς NMYC amplification με 11q LOH/ανωμαλίες ή/και αδιαφοροποίητο νευροβλάστωμα (H). 3 & 4. Όλα τα παιδιά με στάδιο M <12 μηνών ή 12 έως <18μηνών χωρίς NMYC amplification ανεξαρτήτως ιστολογίας ή ύπαρξης ανωμαλιών στο 11q αλλά με διπλοειδισμό στα κύτταρα του όγκου (I και J αντίστοιχα).

(EFS≥50% έως ≤75%). Στην ομάδα Υψηλού κινδύνου ανήκουν: 1. Όλα τα παιδιά με στάδιο L1 με NMYC amplification (Κ).

2. Όλα τα παιδιά ≥ 18 μηνών με στάδιο L2 και NMYC amplification (N). 3. Όλα τα παιδιά < 18μηνών με στάδιο M με NMYC amplification (O). 4. Όλα τα παιδιά ≥18μηνών με στάδιο M ανεξαρτήτως άλλων προγνωστικών παραγόντων (P). 5. Όλα τα παιδιά<18μηνών με στάδιο Ms χωρίς NMYC amplification αλλά με 11q LOH/ανωμαλίες (Q). 6. Όλα τα παιδιά < 18μηνών με στάδιο Ms με NMYC amplification (R). (EFS <50%) Τελικά, στο νέο σύστημα σταδιοποίησης: 1) Σαν διαχωριστικό ηλικιακό όριο επίσημα κατοχυρώθηκαν οι 18 μήνες 2) Τα στάδια L1& L2 επίσημα αντικατέστησαν τα στάδια 1, 2 & 3 κατά INSS 3) Υπάρχει ανάγκη γιά ιστολογική τυποποίηση ιδιαιτέρως στα παιδιά με στάδιο L2 >18μηνών πρέπει να διευκρινισθεί αν πρόκειται γιά αδιαφοροποίητο ή φτωχά διαφορροποιημένο νευροβλάστωμα ή για διαφορροποιημένου ή μικτού τύπου γαγγλιονευροβλάστωμα 4) Υπάρχει ανάγκη προσδιορισμού του αριθμού των ογκογονιδίων NMYC σε όλα τα παιδιά με νευροβλάστωμα 5) Είναι επίσης απαραίτητο να διερευνηθεί αν υπάρχουν unbalanced 11q LOH/ή ανωμαλιες 11q καθώς και ο DNA πλοειδισμός σε ορισμένες υποομάδες ασθενών με νευροβλάστωμα.

285

Σταδιοποίηση παιδικού νευροβλαστώματος

Βιβλιογραφία

1. Brodeur GM. Neuroblastoma :.Biological insisights into aclinical enigma.Nat Rev Cancer. 2003 ;3:203-216 2 Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, Berthold F, Castleberry RP, D'Angio G, et al. Internatinal criteria for diagnosis,staging and response to treatment in patients with neuroblastoma.. J Clin Oncol 1988;6:1874-1881 3. Hero B, Simon T, Spitz R, Ernestus K, Gnekow AK, ScheelWalter HG, Schwabe D, Schilling FH, et al. Localized infants neuroblastomas often show spontaneous regression.

Results of the prospective trials NB95-S AND NB97. J Clin Oncol 2008 ;26: 1504-1510 4. C ecchetto G, Mosseri V, De Bernardi B, Helardot P, Monclair T, Costa E, et al. Surgical risk factors in primary surgery for localized neuroblastoma: the LNESG1 study of the European International Society of Pediatric Oncology Neuroblastoma Group. J Clin Oncol 2005 ;23(33):8483-9.

5. Cohn SL, Pearson AD, London WB, Monclair T, Ambros PF, Brodeur GM, et al. INRG Task Force.The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task Force report.. J Clin Oncol 2009 ;27(2):289-97 6. London WB, Castleberry RP, Matthay KK, Look AT, Seeger RC, Shimada H, et al. Evidence for an age cutoff greater than 365 days to neuroblastoma risk group stratification in the Children’s Oncology Groyp. J Clin Oncol 2005;23:6459-6465 7. Bagatell R, Beck-Popovic M, London WB, Zhang Y, Pearson AD, Matthay KK, et al. International Neuroblastoma Risk Group.Significance of MYCN amplification in international neuroblastoma staging system stage 1 and 2 neuroblastoma:

a report from the International Neuroblastoma Risk Group database. J Clin Oncol 2009 ;27(3):365-70 8. De Bernardi B, Gerrard M, Boni L, Rubie H, Cañete A, Di Cataldo A, Castel V, et al..Excellent outcome with reduced treatment for infants with disseminated neuroblastoma without MYCN gene amplification. J Clin Oncol 2009;27(7):1034-40 9. Ambros PF, Ambros IM, Brodeur GM, Haber M, Khan J, Nakagawara A, et al.. International consensus for neuroblastoma molecular diagnostics: report from the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Biology Committee. Br J Cancer 2009;100(9) :1471-82 10. Beiske K, Burchill SA, Cheung IY, Hiyama E, Seeger RC, Cohn SL, et al. International neuroblastoma Risk Group Task Force.Consensus criteria for sensitive detection of minimal neuroblastoma cells in bone marrow, blood and stem cell preparations by immunocytology and QRT-PCR: recommendations by the International Neuroblastoma Risk Group Task Force. Br J Cancer 2009 ;100(10) : 1627-37 11. M atthay KK, Shulkin B, Ladenstein R, Michon J, Giammarile F, Lewington et al..Criteria for evaluation of disease extent by (123)I-metaiodobenzylguanidine scans in neuroblastoma: a report for the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Task Force. Br J Cancer.

2010;102(9):1319-26 12. M onclair T, Brodeur GM, Ambros PF, Brisse HJ, Cecchetto G, Holmes K, et al. INRG Task Force.The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 2009;27(2):298-303

Παιδιατρική 2010;73:280-285

286

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

Σύμμυση χειλέων στην παιδική ηλικία Α’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Αλληλογραφία: Λίνα Μιχαλά linamichalas@hotmail.com Α’ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα» Λαμψάκου 6, Αθήνα

Λ. Μιχαλά, Α. Αντσακλής, Ι. Μπιλιάτης Περίληψη: Η σύμμυση μικρών χειλέων της παιδικής ηλικίας είναι σχετικά συχνή κατάσταση και μαζί με την αιδοιοκολπίτιδα, αποτελεί το συνηθέστερο αίτιο προσέλευσης σε ιατρεία παιδικής γυναικολογίας. Η σύμμυση δημιουργείται εξαιτίας της χαμηλής συγκέντρωσης οιστρογόνων, η οποία καθιστά τα γεννητικά όργανα του κοριτσιού πιο επιρρεπή σε λοιμώξεις και φλεγμονές. Τοπική φλεγμονή στην περιοχή, οδηγεί σε απογύμνωση της εξωτερικής στοιβάδας του δέρματος, με αποτέλεσμα οι δύο επιφάνειες του προδόμου του κόλπου που βρίσκονται σε άμεση επαφή να ενώνονται μέσω συμφύσεων. Η σύμμυση δεν εμφανίζεται ποτέ κατά τη γέννηση, λόγω της ύπαρξης οιστρογόνων από την κυκλοφορία της μητέρας και έτσι δεν πρέπει να συγχέεται με αμφίβολα γεννητικά όργανα που οφείλονται σε σοβαρές ενδοκρινολογικές παθήσεις. Η σύμμυση είναι συνήθως ασυμπτωματική και πρόκειται για τυχαίο εύρημα κατά την κλινική εξέταση των γεννητικών οργάνων του κοριτσιού. Ενδέχεται όμως να προκαλεί ήπιο πόνο, κυρίως κατά την απαγωγή των κάτω άκρων ή ουρολογικά συμπτώματα. Σε αυτές τις περιπτώσεις είναι απαραίτητη η θεραπεία. Σε πρώτο χρόνο, καλόν είναι να δοκιμάζεται φαρμακευτική αγωγή με τοπική επάλειψη κρέμας οιστρογόνου, ενώ μόνο επί αποτυχίας αυτής της μεθόδου πρέπει να επιχειρείται χειρουργική διάνοιξη. Σε κάθε περίπτωση πάντως, είναι συχνότατες οι υποτροπές ενώ η κατάσταση εξαφανίζεται στα αρχικά στάδια της εφηβείας, πολύ πριν την εμμηναρχή, όταν πρωτο-αρχίζει η ενδογενής παραγωγή οιστρογόνων. Λέξεις κλειδιά: Σύμμυση μικρών χειλέων, συμφύσεις γεννητικών οργάνων, αιδοιοκολπίτιδα, παιδική γυναικολογία

Labial adhesions in childhood 1st Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Athens Correspondence: Lina Michala, linamichalas@hotmail.com Aleksandra Hospital 6, Lampsakou Str. Athens

L.Michala, A. Antsaklis, I. Mpiliatis Abstract: Labial fusion is a common gynaecological condition in childhood. Despite its benign nature it often distresses parents who worry that the genitalia of their daughter might not be normal. Labial adhesions are never present at birth and usually start forming once oestrogen levels drop 2-3 months after birth. The exact cause is unknown, however it is felt that inflammation leads to denudation of vulval skin, leading to the formation of adhesions between adjacent areas. Rarer causes of labial adhesions that lead to stronger fusion may be caused by skin conditions such as lichen sclerosus or infections such as genital herpes. The condition is usually asymptomatic, however adhesions can cause pain when stretched, such as when the child abducts her legs, and urinary symptoms, such as dribbling or change of urinary stream direction. Treatment is not always required, but when deemed necessary, it is best to start with conservative management using local oestrogen cream application. Surgical treatment should be restricted to symptomatic cases, where medical treatment has failed. Whichever the treatment modality, labial adhesions tend to recur and only permanently subside in early puberty when endogenous oestrogen levels rise. Labial adhesions are not linked to any long term gynaecological disease and parents should be reassured that their daughter’s future fertility and sexual life will not be affected.

Key words: Labial adhesions, adhesions between adjacent areas, genitalia, juvenile gynaecology

Εισαγωγή Η σύμμυση των χειλέων του αιδοίου είναι ένα από τα συχνότερα γυναικολογικά προβλήματα των προεφηβικών κοριτσιών και μαζί με την αιδοιοκολπίτιδα αποτελούν τις δύο συχνότερες αιτίες για τις οποίες παιδιά προσέρχονται στα τμήματα παιδικής και εφηβικής γυναικολογίας. Επιδημιολογία Ο επιπολασμός της σύμμυσης κυμαίνεται μεταξύ 1,8 και 3,3% (1), ποσοστό που εξαρτάται Paediatriki 2010;73:286-289

από την ηλικία του παιδιού. Παρ’ όλα αυτά, ακριβής εκτίμηση είναι δύσκολο να γίνει καθώς σε πολλές περιπτώσεις τα παιδιά είναι ασυμπτωματικά και η κατάσταση μπορεί να παραμείνει αδιάγνωστη. Αυτό υποδείχθηκε και από μελέτη που έγινε για να καθορίσει τη φυσιολογική ανατομία των εξωτερικών γεννητικών οργάνων σε προεφηβικά κορίτσια, κατά την οποία, σύμμυση των χειλέων παρατηρήθηκε σε ποσοστό 38,9% συμπεριλαμβάνοντας βέβαια και περιπτώσεις συμφύσεων μήκους 2mm που ανεδείχθησαν μετά από μεγεθυντική αιδοιοσκόπηση (2).

287

Σύμμυση χειλέων

Η σύμμυση των χειλέων δημιουργείται επί εδάφους χαμηλής συγκέντρωσης οιστρογόνων στο πλάσμα του παιδιού. Για το λόγο αυτό είναι εξαιρετικά σπάνια τους 3 πρώτους μήνες της ζωής, όταν τα κυκλοφορούντα οιστρογόνα είναι ακόμη αυξημένα λόγω της διαπλακουντιακής μεταφοράς τους κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Το γεγονός αυτό επιβεβαιώθηκε σε μελέτη 9070 νεογνών, από τα οποία, κανένα δεν παρουσίασε σύμμυση κατά τη γέννηση (1). Η κατάσταση θεραπεύεται από μόνη της κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, το αργότερο στη φάση της προεφηβείας όταν ξεκινάει η ενδογενής παραγωγή των οιστρογόνων. Η μεγαλύτερη επίπτωση εμφανίζεται σε ηλικίες 2 έως 4 ετών. Στην ίδια ηλικιακή ομάδα εμφανίζεται πιο συχνά και η αιδοιοκολπίτιδα που πολλές φορές συνυπάρχει.

Προδιαθεσικοί παράγοντες Η επιδερμίδα του αιδοίου πριν την εφηβεία είναι πολύ λεπτή και εύθραυστη. Αυτό την καθιστά επιρρεπή σε λοιμώξεις και φλεγμονές. Η αιδοιοκολπίτιδα, η διάρροια και ο κνησμός στην περιοχή οδηγούν σε βλάβη του δέρματος και της επιφάνειας των χειλέων. Κατά τη διαδικασία της επούλωσης οι άκρες των χειλέων, λόγω γειτνίασης, συμφύονται μεταξύ τους και δημιουργείται μία λεπτή μεμβράνη που άρχεται από τον οπίσθιο πρόδομο και επεκτείνεται προσθίως κλείνοντας μέρος ή το σύνολο της εισόδου του κόλπου. Σε μερικά παιδιά η σύμμυση μπορεί να οφείλεται σε παράτριμμα και υποστρέφει όταν το παιδί μάθει τους βασικούς κανόνες υγιεινής. Ο σκληρυντικός λειχήνας μπορεί επίσης να προκαλέσει συμφύσεις μεταξύ των χειλέων μόνο που σε αυτήν την περίπτωση είναι πιο στερεές, ανθεκτικές στη θεραπεία και επιμένουν ακόμα και στην εφηβεία και την ενήλικο ζωή (3). Επίσης, ο σκληρυντικός λειχήνας ευθύνεται για τη δημιουργία συμφύσεων περικλειτοριδικά, οι οποίες πιέζουν το αγγειονευρώδες δεμάτιο προκαλώντας έντονο πόνο. Άλλα σπανιότερα αίτια σύμμυσης σε μεγαλύτερες συνήθως ηλικίες είναι η λοίμωξη από τον ιό του έρπητα καθώς και η νόσος του μοσχεύματος ενάντια στον ξενιστή (4,5). Η πρόκληση σύμμυσης λόγω σεξουαλικής κακοποίησης αναφέρονταν σποραδικά στην βιβλιογραφία πριν 20 περίπου χρόνια (6), αλλά δεν επιβεβαιώνεται από πρόσφατες μελέτες. Ωστόσο, τόσο η σύμμυση όσο και η σεξουαλική κακοποίηση είναι συχνές καταστάσεις και μπορεί να συνυπάρχουν, χωρίς όμως να συνδέονται αιτιολογικά μεταξύ τους.

Κλινική εικόνα Η σύμμυση των χειλέων είναι κατά κανόνα ασυμπτωματική. Ωστόσο, σπάνια μπορεί να αναφερθούν συμπτώματα από το ουροποιητικό και πόνος, ενώ συχνά, μπορεί να συνυπάρχει αιδοιοκολπίτιδα. Τα συμπτώματα από το ουροποιητικό οφείλονται στην συσσώρευση των ούρων πίσω από τις συμφύσεις προκαλώντας τη δημιουργία καινούργιας διόδου των ούρων και δυσκολία κατά την ούρηση. Η στάση των ούρων προδιαθέτει σε ασυμπτωματική βακτηριουρία7 ή και λανθάνουσα ουρολοίμωξη. Η απόφραξη του ουροποιητικού είναι εξαιρετικά σπάνια (8) αν και αναφέρεται στη βιβλιογραφία περίπτωση υδρονέφρωσης, η οποία θεραπεύτηκε με την λύση των συμφύσεων (9). Η εμφάνιση ή και επιδείνωση προϋπάρχουσας αιδοιοκολπίτιδας είναι επίσης χαρακτηριστικό κλινικό γνώρισμα της σύμμυσης και οφείλεται στη συσσώρευση κολπικών εκκρίσεων και νεκρωμένων ιστών πίσω από τις συμφύσεις, τα οποία δεν μπορούν να παροχετευτούν. Παρά ταύτα, είναι δύσκολο να εκτιμηθεί, κατά πόσον η αιδοιοκολπίτιδα οφείλεται στη σύμμυση, ή η τοπική φλεγμονή λόγω αιδοιοκολπίτιδας είναι εκείνη που οδήγησε σε σύμμυση. Πόνο αναφέρουν ένα στα τέσσερα παιδιά με σύμμυση (8). Τα παιδιά αποφεύγουν δραστηριότητες που εκλύουν την ενόχληση όπως το βαθύ κάθισμα ή την προσαγωγή των ποδιών ή παραπονούνται κατά τη διάρκεια του βαδίσματος. Επίσης, μπορεί να εκδηλώνουν τη δυσαρέσκειά τους τραβώντας τις πάνες ή τα εσώρουχα τους. Διάγνωση και Αντιμετώπιση Η διάγνωση της σύμμυσης γίνεται με επισκόπηση του αιδοίου. Σε αντίθεση με τις περιπτώσεις αμφίβολων έξω γεννητικών οργάνων, η κλειτορίδα και τα μεγάλα χείλη είναι φυσιολογικά, ενώ μια πολύ λεπτή και ανάγγεια μεμβράνη διακρίνεται ανάμεσα στα μικρά χείλη του αιδοίου. Οι συμφύσεις συνήθως αφορούν το οπίσθιο μέρος του κολεού και μπορούν να εκτείνονται πρόσθια μέχρι το ύψος της ουρήθρας, ενώ σε κάποιες περιπτώσεις μερικής σύμμυσης, μπορεί η σύμφυση να βρίσκεται μόνο κεντρικά, αφήνοντας μικρή οπή ύπερθεν και κάτωθέν της. Η ανησυχία των γονέων για το ανατομικό καλώς έχειν του παιδιού είναι συνήθως το αίτιο για την επίσκεψη στο γιατρό. Στις περιπτώσεις αυτές ο απλός καθησυχασμός των γονέων είναι τις περισσότερες φορές αρκετός. Θεραπεία δεν απαιτείται σε ασυμπτωματικές περιπτώσεις. Η σύμμυση υποστρέφει από μόνη της λίγο πριν την ηλικία των εννέα χρόνων όταν αρχίζει η ενδογενής παραγωγή των οιστρογόνων. Η μελλοντική αναπαραγωγική Παιδιατρική 2010;73:286-289

288

Λ. Μιχαλά και συν.

και σεξουαλική ζωή της γυναίκας είναι τελείως φυσιολογικές. Ο γιατρός πρέπει να εξηγήσει στον ανήσυχο γονέα ότι η κατάσταση δεν συνδέεται με άλλες καταστάσεις, που μπορεί να οδηγήσουν σε κάποια ανωμαλία των έσω ή έξω γεννητικών οργάνων. Ανεξάρτητα όμως από την ύπαρξη ή μη συμπτωμάτων οι γονείς θα πρέπει να συμβουλεύονται λεπτομερώς για τον σωστό τρόπο καθαρισμού της περιοχής του αιδοίου. Ο προσεκτικός καθαρισμός των γεννητικών οργάνων είναι σημαντικός ιδιαίτερα μετά την αφόδευση και την ούρηση. Η χρήση προϊόντων που προκαλούν ερεθισμό στην περιοχή, όπως τα αφρόλουτρα, τα μωρομάντηλα, καθώς και τα μη βαμβακερά εσώρουχα θα πρέπει να αποφεύγονται. Στην περίπτωση που συνυπάρχει και αιδοιοκολπίτιδα θα πρέπει να λαμβάνεται κολπικό υγρό και να γίνεται καλλιέργεια αυτού. Εάν αναπτυχθεί παθογόνο στέλεχος τότε αντιμετωπίζεται με τη χρήση κατάλληλων αντιβιοτικών. Η σύμμυση που προκαλείται λόγω σκληρυντικού λειχήνα είναι συνήθως συμπτωματική καθώς προκαλεί έντονο κνησμό και χρειάζεται θεραπεία αφενός προς ανακούφιση των συμπτωμάτων και αφετέρου προκειμένου να αποφευχθεί η δημιουργία μόνιμων ατροφικών αλλοιώσεων στα γεννητικά όργανα. Η κλινική εικόνα της νόσου είναι τις περισσότερες φορές τυπική και χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση λευκάζουσας περιοχής σε συνδυασμό με διάσπαρτες εστίες φλεγμονής. Η θεραπεία περιλαμβάνει τοπική χρήση ισχυρών κορτιζονούχων αλοιφών. Ιστολογική επιβεβαίωση της βλάβης χρειάζεται μόνο στις περιπτώσεις που δεν υποστρέψει με τη συνήθη θεραπεία ή όταν η εικόνα δεν είναι τυπική.

Τοπική θεραπεία Στις περιπτώσεις που η σύμμυση των μικρών χειλέων προκαλεί πόνο ή συμπτώματα από το ουροποιητικό τότε η θεραπεία είναι απαραίτητη. Συνιστάται αρχικά η συντηρητική αντιμετώπιση με τοπική εφαρμογή κρέμας οιστρογόνων για διάστημα μικρότερο από 6 εβδομάδες. Μια πολύ μικρή ποσότητα κρέμας οιστριόλης 0,1% ή 0,01% εναποτίθεται πάνω στην περιοχή της σύμμυσης. Οι γονείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας και να αποφεύγουν την χορήγηση της κρέμας για μεγαλύτερο διάστημα ή σε μεγαλύτερες ποσότητες, καθώς αυτή μπορεί να απορροφηθεί συστηματικά και να προκαλέσει μικρή ανάπτυξη του στήθους, κολπική αιμόρροια και χρωματισμό του δέρματος. Όλα τα παραπάνω συμπτώματα είναι δοσοεξαρτώμενα και υποστρέφουν αυτόματα μετά τη διακοπή της θεραπείας (10). Η επιτυχία της μεθόδου ανέρχεται σε 50-100% (11,12) και εξαρτάται από το Paediatriki 2010;73:286-289

πόσο στερεές είναι οι συμφύσεις, τη διάρκεια της θεραπείας και το αν η ασθενής είχε αντιμετωπιστεί ξανά για τον ίδιο λόγο στο παρελθόν. Η παρατήρηση ότι αγόρια με φίμωση θεραπεύονται μετά τοπική εφαρμογή κορτικοστεροειδών, οδήγησε στην δοκιμή της μεθόδου και σε κορίτσια με σύμμυση (13). Σε μια αναδρομική μελέτη 19 κορίτσια αντιμετωπίστηκαν με τοπική χρήση κρέμας βεταμεθαζόνης 0,05% για 4-6 εβδομάδες. Η μέθοδος αποδείχθηκε επιτυχής στο 68% των περιπτώσεων, ωστόσο, περίπου το 25% των ασθενών υποτροπίασε. Αν και η συγκεκριμένη μελέτη δεν κατέγραψε σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, εντούτοις η βεταμεθαζόνη είναι ένα ισχυρό στεροειδές που προκαλεί τοπικά λέπτυνση και ερεθισμό του δέρματος, ενώ μπορεί να προκαλέσει και γενικότερα συμπτώματα λόγω πιθανής συστηματικής απορρόφησης σε μακροχρόνια χορήγηση.

Χειρουργική θεραπεία Επί αποτυχίας της συντηρητικής θεραπείας και επιμονής των συμπτωμάτων η χειρουργική διόρθωση του προβλήματος καθίσταται απαραίτητη. Υπάρχει πληθώρα αναφορών στη βιβλιογραφία, για λύση των συμφύσεων στο πλαίσιο εξωτερικού ιατρείου. Η προσέγγιση αυτή, αν και σύντομη, καλό είναι να γίνεται κατόπιν χορήγησης τοπικής αναισθησίας επειδή πολλές φορές μπορεί να είναι επώδυνη και τραυματική για το παιδί. Πράγματι, σύμφωνα με μια μελέτη, οι μισοί περίπου γονείς των κοριτσιών που υπέστησαν λύση των συμφύσεων στο εξωτερικό ιατρείο ανέφεραν ότι τα παιδιά βίωσαν μια μετρίου έως σοβαρού βαθμού δυσαρέσκεια (15). Σε σπάνιες περιπτώσεις μη συνεργαζόμενων παιδιών ή εφόσον οι συμφύσεις είναι ισχυρές (συνήθως ως αποτέλεσμα πολλαπλών υποτροπών και διανοίξεων) καλόν είναι να η χειρουργική διάνοιξη να γίνεται υπό βραχεία μέθη. Οι συμφύσεις λύνονται με ήπια έλξη και απώθηση των μικρών χειλέων, ενώ ενδεχομένως να χρησιμοποιηθεί λεπτός μεταλλικός στυλεός. Η απώλεια αίματος είναι συνήθως μηδενική ή ελάχιστη και δεν χρησιμοποιούνται ράμματα. Η επιτυχία της μεθόδου φτάνει το 80% (8) αλλά τα οφέλη της θα πρέπει να αντισταθμιστούν με το άγχος και την τραυματική εμπειρία που προκαλείται στο παιδί. Η μετεγχειρητική φροντίδα είναι επίσης πολύ σημαντική για τη μείωση του ποσοστού υποτροπών. Οι γονείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχολαστικά, ώστε να τηρούν τους κανόνες υγιεινής της περιοχής, να επισκοπούν καθημερινά τα έξω γεννητικά όργανα και να διαχωρίζουν τα μικρά χείλη του παιδιού όταν επίκειται επανασυγκόλλησή τους.

289

Σύμμυση χειλέων

Η υποτροπή της σύμμυσης είναι συχνό πρόβλημα τόσο στην φαρμακευτική όσο και στην χειρουργική θεραπεία και κυμαίνεται από 10-16% (4). Η υποεκτίμηση του ποσοστού της υποτροπής είναι ίσως σημαντική καθώς οι σχετικές μελέτες έχουν μικρό χρονικό διάστημα παρακολούθησης. Όταν υποτροπιάζουν, οι συμφύσεις είναι συνήθως πιο στερεές, ιδίως όταν προηγήθηκε μηχανικός διαχωρισμός τους, και σ’ αυτές τις περιπτώσεις θεραπεύονται δυσκολότερα με συντηρητικά μέσα (16). Η τελευταία αυτή παρατήρηση ενισχύει την άποψη ότι η σύμμυση θα πρέπει να αντιμετωπίζεται μόνο όταν προκαλεί συμπτώματα διότι η θεραπεία της μπορεί να οδηγήσει σε στερεότερες συμφύσεις μερικούς μήνες αργότερα.

Συμπέρασμα Η σύμμυση των χειλέων είναι μια αρκετά συχνή κατάσταση, η οποία προκαλεί σημαντικό άγχος στους γονείς για το κατά πόσο τα εξωτερικά γεννητικά όργανα του παιδιού είναι φυσιολογικά. Ο γιατρός που αντιμετωπίζει παιδί με σύμμυση πρέπει να είναι καθησυχαστικός και να αποφεύγει τη χορήγηση θεραπείας εκτός των συμπτωματικών περιπτώσεων και των περιπτώσεων πλήρους σύμμυσης. Οι υποτροπές είναι αρκετά συχνές και η θεραπεία, ιδιαίτερα η χειρουργική, επηρεάζει ψυχολογικά την ασθενή και τους οικείους της. Δεν υπάρχουν μεγάλες προοπτικές μελέτες που να ξεκαθαρίζουν ποιος τρόπος θεραπείας είναι καταλληλότερος και συνήθως εξαρτάται από την εμπειρία και την προτίμηση του γιατρού (17). Ωστόσο, θεωρείται πιο δόκιμο η αρχική θεραπεία να είναι συντηρητική με τοπική εφαρμογή κρέμας οιστρογόνου και να διαφυλάσσεται ο χειρουργικός διαχωρισμός υπό τοπική αναισθησία για τις περιπτώσεις αποτυχίας της συντηρητικής θεραπείας.

2. McCann J, Wells R, Simon M, Voris J. Genital findings in prepubertal girls selected for nonabuse: a descriptive study.

Pediatrics 1990;86:428–39.

3. Breech LL, Laufer MR. Surgicel in the management of labial and clitoral hood adhesions in adolescents with lichen sclerosus. J Pediatr Adolesc Gynecol 2000;13:21–2.

4. Muram D. Labial adhesions in sexually abused children.

JAMA 1988;259:352–3.

5. D eMarco BJ, Crandall RS, Hreshchyshyn MM. Labial agglutination secondary to a herpes simplex II infection.

Am J Obstet Gynecol 1987;157:296–7.

6. Opipari AWJr. Management quandary. Labial agglutination in a teenager. J Pediatr Adolesc Gynecol 2003;16:61–2.

7. Leung AK, Robson WL. Labial fusion and asymptomatic bacteriuria. Eur J Pediatr 1993;152:250–1.

8. Muram D. Treatment of prepubertal girls with labial adhesions. J Pediatr Adolesc Gynecol 1999;12:67–70.

9. Norbeck JC, Ritchey MR, Bloom DA. Labial fusion causing upper urinary tract obstruction. Urology 1993;42:209–11.

10. Bacon JL. Prepubertal labial adhesions: evaluation of a referral population. Am J Obstet Gynecol 2002;187:327-331.

11. S chober J, Dulabon L, Martin-Alguacil N, Kow LM, Pfaff D. Significance of topical estrogens to labial fusion and vaginal introital integrity. J Pediatr Adolesc Gynecol 2006;19:337–9.

12. L eung AK, Robson WL, Kao CP, Liu EK, Fong JH. Treatment of labial fusion with topical estrogen therapy.

Clin Pediatr (Phila) 2005;44:245–7.

13. E lmore JM, Baker LA, Snodgrass WT. Topical steroid therapy as an alternative to circumcision for phimosis in boys younger than 3 years. J Urol 2002;168:1746–7.

14. Myers JB, Sorensen CM, Wisner BP, Furness PD, III, Passamaneck M, Koyle MA. Betamethasone cream for the treatment of pre-pubertal labial adhesions. J Pediatr Adolesc Gynecol 2006;19:407–11.

15. Smith C, Smith DP. Office pediatric urologic procedures from a parental perspective. Urology 2000;55:272–6.

16. Kumetz LM, Quint EH, Fisseha S, Smith YR. Estrogen treatment success in recurrent and persistent labial agglutination. J Pediatr Adolesc Gynecol 2006;19:381–4.

17. Omar HA, Muram D, Schroeder B. Management of labial adhesions in prepubertal girls. J Pediatri Adolesc Gynecol 2000;13:183-6.

Βιβλιογραφία

1. Leung AK, Robson WL, Tay-Uyboco J. The incidence of labial fusion in children. J Paediatr Child Health 1993; 29:235–6.

Παιδιατρική 2010;73:286-289

290

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ORIGINAL ARTICLE

Εμπειρία και θεραπευτικά αποτελέσματα από την χορήγηση ριτουξιμάμπης σε παιδιά με μη νεοπλασματικά νοσήματα από τη Βόρεια Ελλάδα 1 Β’ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη 2 Α’ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ, Νοσοκομείο Ιπποκράτειο, Θεσσαλονίκη 3 Γ’ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ, Νοσοκομείο Ιπποκράτειο, Θεσσαλονίκη Αλληλογραφία: Φ. Αθανασιάδου-Πιπεροπούλου atriagia@auth.gr atragian@hotmail.com Στ. Κυριακίδη 1, 54636, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη

Α. Τραγιαννίδης1, Ε. Φαρμάκη2, Μ. Τραχανά2, Ν. Πρίντζα2, Μ. Οικονόμου2, Ζ. Πανά1, Κ. Κολιός3, Α. Ταπάρκου2, Θ. Παπαγεωργίου1, Ι. Τσάτρα2, Ε. Χατζηπαντελής1, Φ. Παπαχρήστου2, Μ. Αθανασίου2, Φ. Αθανασιάδου1 Περίληψη Εισαγωγή: Η ριτουξιμάμπη είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο στοχεύει το CD20 αντιγόνο που φέρουν τα ώριμα Β λεμφοκύτταρα. Η χορήγηση της προκαλεί ταχεία εξάλειψη των Β λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα, επιτρέποντας την αναγέννησή τους σε δεύτερο χρόνο, ενώ συγχρόνως δεν συνοδεύεται από υπογαμμασφαιριναιμία. Σκοπός της προοπτικής μας μελέτης ήταν η καταγραφή της εμπειρίας και των θεραπευτικών αποτελεσμάτων από τη χορήγηση ριτουξιμάμπης σε παιδιά με μη νεοπλασματικά νοσήματα από τη Βόρεια Ελλάδα.

Υλικό και Μέθοδοι: Μελετήθηκαν 21 παιδιά με μη νεοπλασματικό νόσημα, τα οποία νοσηλεύτηκαν στην Α’ και Β΄ Παιδιατρική Κλινική του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης και στα οποία χορηγήθηκε ριτουξιμάμπη μετά την εφαρμογή και μη απάντηση στη συμβατική θεραπευτική αγωγή ανάλογη του υποκείμενου νοσήματος. Έξι ασθενείς έπασχαν από χρόνια/ανθεκτική ιδιοπαθή θρομβοπενική πορφύρα (ΙΘΠ), 6 από κορτικοανθεκτικό νεφρωσικό σύνδρομο (ΚΑΝΣ), 4 από συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ), 3 από αιμορροφιλία Α με παρουσία αναστολέων, ένας από σύνδρομο Evans και ένας από σύνδρομο ενεργοποιημένου μακροφάγου σε έδαφος συστηματικής μορφής νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (ΝΙΑ), αντίστοιχα. Για κάθε παιδί έγινε καταγραφή των δημογραφικών δεδομένων, του υποκείμενου νοσήματος, της προηγηθείσας θεραπείας, του σχήματος χορήγησης της ριτουξιμάμπης, των ανεπιθύμητων ενεργειών και των λοιμώξεων που σχετίστηκαν με τη χορήγησή της. Αποτελέσματα: Πλήρη απάντηση στη θεραπεία με ριτουξιμάμπη καταγράφηκε σε 12 ασθενείς (57,1%), μερική σε 4 (19%), ενώ δεν απάντησαν 5 ασθενείς (23,8%). Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης των ασθενών που απάντησαν πλήρως στη θεραπεία ανήλθε στους 8,5 (±5,8) μήνες. Πλήρη απάντηση στη θεραπεία διαπιστώθηκε σε 5/6 ασθενείς με χρόνια ΙΘΠ (83,3%), 4/6 με ΚΑΝΣ (66,7%), 2/4 με ΣΕΛ (50%) και 1/1 ασθενή με σύνδρομο Evans. Δύο ασθενείς (9,5%) εμφάνισαν υποτροπή της υποκείμενης νόσου, 6 και 12 μήνες μετά την χορήγηση της ριτουξιμάμπης Στους ασθενείς με πλήρη απάντηση διαπιστώθηκαν σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά CD19+ και CD20+ B κυττάρων μετά την έναρξη της θεραπείας συγκριτικά με τους ασθενείς με μερική ή καμία απάντηση (CD19+: 0,4±0,312% έναντι 2,11±1,62%, p=0,0274) (CD20: 0,38±0,59% έναντι 2,075±1,495%, p=0,0185). Ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη χορήγηση του φαρμάκου καθώς και σοβαρές λοιμώξεις καταγράφηκαν στο 4,8% και 14,3% των ασθενών αντίστοιχα. Συμπεράσματα: Από τα ευρήματα της μελέτης μας προκύπτει ότι η ριτουξιμάμπη, χορηγούμενη μετά την αποτυχία της συμβατικής θεραπείας, αποτελεί αποτελεσματική και ασφαλή θεραπευτική αγωγή στα παιδιά με μη νεοπλασματικά νοσήματα και σχετίζεται με ικανοποιητικό μέσο χρόνο απάντησης. Λέξεις κλειδιά: ριτουξιμάμπη, ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα, κορτικοανθεκτικό νεφρωσικό σύνδρομο, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, αιμορροφιλία Α, νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα

1 2nd AUTH Pediatrics Department, AHEPA Hospital, Thessaloniki 2 1st AUTH Pediatrics Department, Ippokration Hospital, Thessaloniki 3 3rd AUTH Pediatrics Department, Ippokration Hospital Correspondence: F. Athanasiadou atriagia@auth.gr atragian@hotmail.com AHEPA Hospital, 1, Kiriakidi str, 54636, Thessaloniki

Paediatriki 2010;73:290-298

Experience and treatment results with the use of rituximab in children with no-malignant disease from Northern Greece A. Tragiannidis1, E. Farmaki2, M. Trahana2, N. Printza2, M. Economou2, Z. Pana1, K. Kolios3, A. Taparkou2, Th. Papaeorgiou1, I. Tsatra2, E. Hadgipantelis1, F. Papahristou2, M. Athanasiou2, F. Athanasiadou1 Abstract Introduction: Rituximab is a chimeric monoclonal antibody against the CD 20 antigen, which is expressed on the surface of mature B lymphocytes. Its administration causes depletion followed up by regeneration of B lymphocytes in peripheral blood, while it is not accompanied by a decrease in immunoglobulins

Α’ Χωρέμειο Έπαθλο, στο πλαίσιο του 48ου Πανελλήνιου Παιδιατρικού Συνεδρίου, Μύκονος 2010.

291

Ριτουξιμάμπη σε παιδιά με μη νεοπλασματικά νοσήματα

levels. The aim of our prospective study was to report on our experience and results of rituximab administration in children with no malignant diseases from Northern Greece.

Material and methods: Material of our study were 21 children with no malignant diseases admitted either in the 1st or the 2nd Pediatric Department of Aristotle University of Thessaloniki who were treated with rituximab after failure of first-line conventional treatment according to the underlying disease. Six patients suffered from ITP, 6 from steroid-resistant nephrotic syndrome, 4 from SLE, 3 from hemophilia A, one from Evans syndrome and one from macrophage activation syndrome with an underlying systemic juvenile idiopathic arthritis. For each child we registered demographic data, underlying disease, previous treatment, treatment regimen with rituximab, side effects and infections related to its use.

Results: Complete response (CR) to treatment with rituximab was documented in 12 patients (57.1%), partial response (PR) in 4 (19%) and no response (NR) in 5 (23.8%). Median follow-up time of patients with CR was 8.5 (±5.8) months. CR was registered in 5/6 with chronic ITP (83.3%), 4/6 patients with nephrotic syndrome (66.7%), 2/4 with SLE (50%) and 1/1 with Evans syndrome. Two patients experienced a relapse of the underlying disease at 6 and 12 months after rituximab administration. Patients with CR had statistically significant lower percentages of CD19+ and CD20+ B cells after rituximab administration compared to those with partial or no response to treatment (CD19+: 0.4±0.312% έναντι 2.11±1.62%, p=0.0274) (CD20: 0.38±0.59% έναντι 2.075±1.495%, p=0.0185). Side effects related to drug administration and severe infections were registered in 4.8% and 14.3% of patients respectively.

Conclusions: Our data demonstrate that rituximab represents a safe and effective alternative treatment in children with no malignant diseases after failure of conventional initial treatment and is related to satisfactory mean time of response.

Key words: rituximab, idiopathic thrombocytopenic purpura, steroid-resistant rephrotic syndrome, systemic lupus erythematosus, hemophilia A, juvenile idiopathic arthritis

Εισαγωγή Η αλματώδης ανάπτυξη της βιοτεχνολογίας την τελευταία δεκαετία έχει οδηγήσει στην εισαγωγή των βιολογικών παραγόντων, οι οποίοι τροποποιούν εκλεκτικά την ανοσιακή απάντηση, μεταβάλλοντας την κλινική εικόνα και την πορεία νοσημάτων, η παθογένεια των οποίων οφείλεται σε αυτοάνοσο μηχανισμό. Οι βιολογικοί παράγοντες στοχεύουν σε ειδικές κυτταρικές οδούς, είτε με αναστολή, είτε με ανταγωνισμό υποδοχέων με αποτέλεσμα τη βελτίωση της πορείας και της κλινικής εικόνας της υποκείμενης νόσου.

H ριτoυξιμάμπη είναι ένα από τα πρώτα χιμαιρικά μονοκλωνικά αντισώματα που χρησιμοποιήθηκαν στην κλινική πράξη. Είναι αντιCD20 χιμαιρικό IgG1κ μονοκλωνικό αντίσωμα που προέρχεται από τη σύνδεση του σταθερού τμήματος της ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης με τις μεταβλητές περιοχές της ελαφριάς και της βαριάς αλύσου της ανοσοσφαιρίνης του ποντικού (1,2). Η σύνθεση τμήματος του μονοκλωνικού αντισώματος από άνθρωπο έχει ως αποτέλεσμα το σκεύασμα να εμφανίζει μειωμένη αντιγονικότητα και επομένως να προκαλεί λιγότερες αλλεργικές αντιδράσεις. Το CD20 είναι ένα διαμεμβρανικό αντιγόνο (37-kd φωσφοπρωτεΐνη) που εκφράζεται στην επιφάνεια των Β-λεμφοκυτ-

τάρων και επηρεάζει την ενεργοποίηση, τη διαφοροποίηση και τη μετάβασή τους από τη φάση G1 του κυτταρικού πολλαπλασιασμού στη φάση S, ενεργοποιώντας το κανάλι διαύλων ασβεστίου. Eκφράζεται σε διάφορα στάδια της εξέλιξης του Β κυττάρου, όπως στα ώριμα Β κύτταρα, αλλά όχι στα αρχέγονα κύτταρα, στα πρώιμα προ-Β, στα δενδριτικά κύτταρα ή στα πλασματοκύτταρα (1,3). Ως εκ τούτου, η χρήση του αντι-CD20 προκαλεί ταχεία εξάλειψη των Β κυττάρων στο περιφερικό αίμα του ασθενή αφήνοντας άθικτα τα πλασματοκύτταρα, ενώ επιτρέπει την αναγέννηση των Β-κυττάρων από την δεξαμενή του αιμοποιητικού συστήματος (Σχήμα 1). Βάσει της θεωρητικής προσέγγισης, σκοπός της θεραπευτικής χορήγησης της ριτουξιμάμπης είναι η εξάλειψη των Β λεμφοκυττάρων, ώστε να καταστραφούν οι κλώνοι τους που σχετίζονται με τη νόσο με ταυτόχρονη ελάττωση της παραγωγής αυτοαντισωμάτων. Η χορήγηση του αντι-CD20 μονοκλωνικού αντισώματος επάγει το θάνατο των Β-κυττάρων μέσω τριών μηχανισμών: α) της εξαρτώμενης από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητας, β) της αντισωματο-εξαρτώμενης κυτταροτοξικότητας και γ) της επαγωγής της απόπτωσης (1-3). Σύμφωνα δε με πρόσφατες μελέτες, υπάρχουν ενδείξεις ότι η ριτουξιμάμπη ασκεί επιπρόσθετα και ανοσοτροποποιητική δράση στα Β κύτταρα (2). Παιδιατρική 2010;73:290-298

292

Α. Τραγιαννίδης και συν.

Η ριτουξιμάμπη είναι εγκεκριμένη από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ και τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΕΑ) για τη θεραπεία του CD20 μη Hodgkin λεμφώματος (NHL) από Β κύτταρα (4). Η καταγραφείσα εξάλειψη των Β-λεμφοκυττάρων από τον ορό και το λεμφικό ιστό των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε το φάρμακο, έδωσε το ερέθισμα ώστε να χορηγηθεί σε αυτοάνοσα νοσήματα, η παθογένεια των οποίων πιθανώς σχετίζεται με την ανεξέλεγκτη παραγωγή αντισωμάτων από παθολογικό κλώνο Β-λεμφοκυττάρων, όπως η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (ΑΑΑ), η ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα (ΙΘΠ), το κορτικοανθεκτικό νεφρωσικό σύνδρομο (ΚΑΝΣ) και τα αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα (5-12). Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η καταγραφή της εμπειρίας και των θεραπευτικών αποτελεσμάτων από τη χορήγηση ριτουξιμάμπης σε παιδιά με μη νεοπλασματικά νοσήματα προερχόμενα από τη Βόρεια Ελλάδα.

Υλικό και Μέθοδοι Ασθενείς Πληθυσμό της μελέτης μας αποτέλεσαν 21 παιδιά με μη νεοπλασματικό νόσημα τα οποία νοσηλεύτηκαν στην Α΄ και Β΄ Παιδιατρική Κλινική του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης τα τελευταία 5 χρόνια και στα οποία χορηγήθηκε η ριτουξιμάμπη ως θεραπεία διάσωσης μετά την εφαρμογή και μη απάντηση στη συμβατική θεραπευτική αγωγή ανάλογη του υποκείμενου νοσήματος. Από τα παιδιά της μελέτης, 12 (57.1%) ήταν αγόρια και 9 (42.9%) κορίτσια, ενώ η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 12.33 (±4.05) χρόνια. Έξι ασθενείς έπασχαν από χρόνια και/ή ανθεκτική ΙΘΠ, 6 από ΚΑΝΣ με ιστολογική εικόνα εστιακής τμηματικής σπειραμοτοσκλήρυνσης, 4 από συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ), 3 από αιμορροφιλία Α με συνοδό παρουσία αναστολέων, ένας από σύνδρομο Evans και ένας από σύνδρομο ενεργοποιημένου μακροφάγου σε έδαφος συστηματικής μορφής νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (ΝΙΑ). Μέθοδοι Για κάθε παιδί έγινε καταγραφή των δημογραφικών δεδομένων κατά τη διάγνωση της νόσου (ηλικία, φύλο), του υποκείμενου νοσήματος και των συνυπαρχουσών παθήσεων ή συμπτωμάτων, της προηγηθείσας θεραπείας (μονοθεραπεία με κορτικοστεροειδή, κοινή γ-σφαιρίνη, ανοσοκατασταλτικά, αντι-TNF παράγοντες, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, χημειοθεραπευτικά ή συνδυασμοί των προαναφερομένων). Μόνον οι ασθενείς με αιμορροφιλία δεν είχαν λάβει κάποια θεραπεία πριν την έναρξη της ριτουξιμάμπης, με εξαίρεση τη θεραπεία υποκατάστασης με τον ελλείποντα παράγοντα VIII, η χορήγηση της οποίας και οδήγησε στην ανάπτυξη των αναστολέων. Σε ειδικό πρωτόκολλο καταγράφηκε το σχήμα χορήγησης της ριτουξιμάμπης (αριθμός εγχύσεων, μεσοδιάστημα μεταξύ των δόσεων), η συγχορήγηση άλλων φαρμάκων και οι δόσεις αυτών, οι ανεπιθύμητες ενέργειες και οι αλλεργικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια και μετά την έγχυση του φαρμάκου, οι λοιμώξεις που εμφάνισαν οι ασθενείς από την Paediatriki 2010;73:290-298

έναρξη της θεραπείας και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την ολοκλήρωσης της και τέλος, τα ποσοστά των CD19+ και CD20+ B κυττάρων στο περιφερικό αίμα καθώς και τα επίπεδα των IgG, IgA και IgM ανοσοσφαιρινών, πριν και μετά τη θεραπεία. Η απάντηση στην εφαρμογή του θεραπευτικού πρωτοκόλλου με ριτουξιμάμπη κρίθηκε ως πλήρης (complete remission; CR), μερική (partial remission; PR) ή ως απουσία απάντησης (no remission; NR) βάσει βιβλιογραφικών δεδομένων που διέφεραν ανάλογα με το υποκείμενο νόσημα. Συγκεκριμένα, για τους ασθενείς με χρόνια και/ή ανθεκτική ΙΘΠ ως πλήρης κρίθηκε η απάντηση που συνοδεύτηκε από αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων >150.000/mm3 για χρονικό διάστημα τουλάχιστον 3 μηνών, ενώ ως μερική χαρακτηρίστηκε όταν συνοδευόταν από αριθμό αιμοπεταλίων >50.000-150.000/mm3. Προϋπόθεση για τη χορήγηση ριτουξιμάμπης για τους ασθενείς με ΙΘΠ ήταν η μη απάντηση στην αρχική θεραπεία καθώς και η απουσία ενεργούς απειλητικής για τη ζωή αιμορραγίας από όργανα. Για τους ασθενείς με ΚΑΝΣ ως πλήρης απάντηση ορίστηκε η μείωση της λευκωματουρίας <100mg/m2ΕΣ/24ωρο, ενώ ως μερική ορίστηκε η απάντηση που συνοδευόταν από μείωση της λευκωματουρίας σε επίπεδα που δεν απαιτούσαν πρόσθετη χορήγηση λευκωματίνης στον ασθενή. Για τα παιδιά με ΣΕΛ και νεφρίτιδα ως πλήρης κρίθηκε η απάντηση που συνοδεύτηκε από απουσία λευκώματος στα ούρα και αποκατάσταση των δεικτών της νεφρικής προσβολής (φυσιολογικές τιμές ουρίας, κρεατινίνης, GFR,) ενώ ως μερική ορίστηκε η απάντηση όταν συνοδευόταν από ελάττωση της λευκωματουρίας <500mg/24ωρο και φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Για τους ασθενείς με αιμορροφιλία Α και συνοδό παρουσία αναστολέων ως πλήρης κρίθηκε η απάντηση που συνοδεύτηκε από απουσία αναστολέων και ως μερική εκείνη που καταγράφηκε υποδιπλασιασμός του τίτλου τους. Τέλος, στους ασθενείς με πλήρη απάντηση στη ριτουξιμάμπη καταγράφηκε ο χρόνος ύφεσης του υποκείμενου νοσήματος. Στατιστική Ανάλυση Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με το στατιστικό πρόγραμμα SPSS (version 14.0). Η μέθοδος της στατιστικής ανάλυσης περιελάμβανε υπολογισμό για κάθε μεταβλητή της μέσης τιμής (mean), της διαμέσου τιμής (median), της σταθερής απόκλισης (standard deviation, SD) και του σταθερού σφάλματος του μέσου όρου (standard error of the mean, SEM). Για την σύγκριση των μέσων τιμών χρησιμοποιήθηκε η μη παραμετρική δοκιμασία Mann-Whitney U test Ως όριο στατιστικής σημαντικότητας θεωρήθηκε η τιμή p<0.05.

Αποτελέσματα Τα δημογραφικά δεδομένα, τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών, η προηγηθείσα θεραπεία έναντι του υποκείμενου νοσήματος και το θεραπευτικό σχήμα της ριτουξιμάμπης που εφαρμόστηκε για κάθε ασθενή χωριστά φαίνονται στον Πίνακα 1. Πλήρης απάντηση μετά τη χορήγηση της ριτουξιμάμπης καταγράφηκε σε 12 ασθενείς (57,1%), μερική σε 4 (19%), ενώ δεν απάντησαν 5 ασθενείς (23,8%). Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης των ασθενών που απάντησαν πλήρως στη θεραπεία,

293

Ριτουξιμάμπη σε παιδιά με μη νεοπλασματικά νοσήματα

Πίνακας 1. Δημογραφικά δεδομένα, υποκείμενη νόσος και προηγηθείσα θεραπεία των ασθενών της μελέτης Νr. Φύλο Ηλικία Νοσήματα Είδος προηγηθείσας Χρόνος Δοσολογία Νr. Ανταπόκριση Χρόνος

Διάγνωσης θεραπείας χορήγησης* (mg)/εβδομάδα Δόσεων ύφεσης

(έτη) πριν τη χορήγηση (μήνες)

ριτουξιμάμπης 1

Άρρεν

11.5 Σύνδρ. Evans** IVIG, Στεροειδή

1,5

750

2

Πλήρης

14

2 Θήλυ 17 Σύνδρ. Evans IVIG, Στεροειδή

Κυκλοφωσφαμίδη,

MMF, AZA,

Κυκλοσπορίνη

0

500

4

Καμία

0

3 Άρρεν 5 NIA

MTX, Humira, Enbrel, Anakinra, Κυκλοσπορίνη, Στεροειδή

12

375

1

Μερική

6

4 Άρρεν 15.5 ΣΕΛ

Στεροειδή, Κυκλοφωσφαμίδη, MMF

0,5

500

4

Πλήρης

0

5 Άρρεν 14 ΣΕΛ

Στεροειδή, Κυκλοφωσφαμίδη, ΜΜF

2

1000

4

Μερική

6

6 Άρρεν 8 ΣΕΛ

Στεροειδή, Κυκλοφωσφαμίδη, ΜΜF, AZA

3

500

4

Πλήρης

0

7

Άρρεν

14

Αιμορροφιλία Α

Καμία

0

500

4 εβδ. + 5 μην. Μερική

24

8

Άρρεν

5

Αιμορροφιλία Α

Καμία

9

500

4 εβδ. + 5 μην. Καμία

12

9

Άρρεν

3

Αιμορροφιλία Α

Καμία

9

500

4 εβδ. + 5 μην. Πλήρης

7

Στεροειδή, 1,5 375 1 Μερική Κυκλοσπορίνη, ACE Inhibitors

6

10 Θήλυ 4,5 ΚΑΝΣ

11 Θήλυ 6 ΝΑ

Στεροειδή, Κυκλοσπορίνη, ACE Inhibitors MMF, Tacrolimus

2

375

4

Πλήρης

0

12 Θήλυ 3,5 ΚΑΝΣ

Στεροειδή, 9,5 500 2 Κυκλοσπορίνη, ACE, MMF

Mερική- Πλήρης

10

13 Άρρεν 6 ΚΑΝΣ

Στεροειδή, Κυκλοσπορίνη

10

500

2

Καμία

9

14 Άρρεν 9,5 ΚΑΝΣ

Στεροειδή, Κυκλοσπορίνη, ACE, MMF

3,5

500

4

Πλήρης

6

15 Άρρεν 12 ΚΑΝΣ

Στεροειδή, Κυκλοσπορίνη, ACE, Tacrolimus

5

500

4

Πλήρης

0

16 Θήλυ

3,5

ΙΘΠ

Στεροειδή, IVIG

1

375

4

Πλήρης

9

17 Άρρεν

9

ΙΘΠ

Στεροειδή, IVIG

1,5

375

1

Καμία

2

18 Θήλυ

13

ΙΘΠ

Στεροειδή, IVIG

0,5

500

4

Πλήρης

2

19 Θήλυ

7

ΙΘΠ

Στεροειδή, IVIG, Win Ro

1

375

4

Πλήρης

2

20 Θήλυ

10

ΙΘΠ

Στεροειδή, IVIG, Win Ro

1,5

500

1

Πλήρης

2

21 Θήλυ

12,5

ΙΘΠ

Στεροειδή, IVIG

1

500

4

Πλήρης

2

Παιδιατρική 2010;73:290-298

294

Α. Τραγιαννίδης και συν.

τρία ροής, πριν και μετά την έναρξη της ριτουξιμάμπης. Πλήρης εξάλειψη των Β κυττάρων (CD20+ κύτταρα <1%) διαπιστώθηκε σε 12/18 ασθενείς ενώ σημαντική ελάττωση αυτών (CD20+ κύτταρα: 2-4%) στους υπόλοιπους 6 ασθενείς. Τα ποσοστά των CD19+ και CD20+ B κυττάρων, 4-6 εβδομάδες μετά την έναρξη χορήγησης της ριτουξιμάμπης, σε σχέση με την απάντηση στη θεραπεία, φαίνονται στην Εικόνα 1. Στους ασθενείς με πλήρη απάντηση διαπιστώθηκαν σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά CD19+ B κυττάρων συγκριτικά με τους ασθενείς με μερική ή καμία απάντηση (0,4±0,312% έναντι 2,11±1,62%, p=0,0274). Παρόμοια ήταν και τα ευρήματα για τα ποσοστά των CD20+ B κυττάρων (0,38±0,59% έναντι 2,075±1,495%, p=0,0185). Η χρονική διάρκεια της εξάλειψη/ελάττωσης των Β-κυττάρων κυμάνθηκε από 3 έως 15 μήνες, με μέση τιμή τους 6,2±3,5 μήνες (Εικόνα 2). Μεταξύ των ασθενών με πλήρη, μερική ή καμία απάντηση καθώς επίσης και μεταξύ των διαφόρων δασολογικών σχημάτων της ριτουξιμάμπης δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς την χρονική διάρκεια της εξάλειψης των Β κυττάρων. Αναγέννηση των Β κυττάρων, διαπιστώθηκε σε 4 ασθενείς. Στους 2 ασθενείς, η αναγέννηση αυτή συνοδεύτηκε με υποτροπή του νοσήματος, 2 και 7 μήνες μετά την επάνοδο των Β κυττάρων. Στις υπόλοιπες 2 περιπτώσεις, παρά την επάνοδο των Β κυττάρων σε φυσιολογικά επίπεδα, οι ασθενείς παρέμειναν κλινικά σε ύφεση. Επιπρόσθετα, σε 8 ασθενείς προσδιορίστηκαν τα επίπεδα των IgG, IgA και IgM ανοσοσφαιρινών ορού, πριν και μετά τη χορήγηση της ριτουξιμάμπης. Σε 6/8 ασθενείς, διαπιστώθηκε σημαντική ελάττωση της IgM ανοσοσφαιρίνης μετά τη χορήγηση της ριτουξιμάμπης (0,39±0,1g/L έναντι 0,71±0,32g/L, p=0,0411). Αντίθετα, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές

Ποσοστό CD19+ B κυττάρων

Ποσοστό CD19+ B κυττάρων

ανεξάρτητα του δοσολογικού σχήματος, ανήλθε στους 8,5 (±5,8) μήνες. Με βάση το υποκείμενο νόσημα, πλήρης απάντηση στη θεραπεία καταγράφηκε σε 5/6 ασθενείς με ΙΘΠ (83,3%), 4/6 με ΚΑΝΣ (66,7%), 2/4 με ΣΕΛ (50%) και 1/1 ασθενή με σύνδρομο Evans (100%). Αναφορικά με τους 3 ασθενείς με αιμορροφιλία Α και σύγχρονη παρουσία αναστολέων, μόνο σε έναν ασθενή η απάντηση κρίθηκε ως μερική ενώ δεν απάντησαν οι υπόλοιποι δύο. Μερική απάντηση στη θεραπεία με ριτουξιμάμπη, καταγράφηκε επίσης στον ασθενή με σύνδρομο ενεργοποιημένου μακροφάγου σε έδαφος συστηματικής ΝIA. Η απάντηση στη θεραπεία και ο χρόνος απάντησης για τους ασθενείς με πλήρη ύφεση φαίνονται στον Πίνακα 1. Από τη συσχέτιση του θεραπευτικού σχήματος της ριτουξιμάμπης και της απάντησης προέκυψε ότι σε 3/4 (75%) ασθενείς που έλαβαν μόνο μία δόση ριτουξιμάμπης (375mg/m2) καταγράφηκε πλήρης απάντηση, εκ των οποίων 2 έπασχαν από χρόνια/ανθεκτική ΙΘΠ και ένας από ΚΑΝΣ. Επιπλέον, στα παιδιά που χορηγήθηκαν 4 δόσεις του φαρμάκου ανά εβδομάδα (375mg/m2/εβδομάδα) προέκυψε ότι πλήρη απάντηση καταγράφηκε σε 4/5 (80%) εκ των οποίων 3 έπασχαν από χρόνια/ανθεκτική ΙΘΠ και ένας από ΚΑΝΣ. Από το σύνολο των ασθενών, 2 (9.5%) ασθενείς με ΚΑΝΣ εμφάνισαν υποτροπή της νόσου, 6 και 12 μήνες μετά την χορήγηση της ριτουξιμάμπης. Στον ένα ασθενή, ο οποίος είχε εμφανίζει αρχικά μερική απάντηση, χορηγήθηκε εκ νέου ριτουξιμάμπη. Ο ασθενής απάντησε πλήρως στον δεύτερο κύκλο θεραπείας και παραμένει κλινικά σε ύφεση καθ’ όλη τη διάρκεια παρακολούθησης (9 μήνες). Σε 18/21 ασθενείς προσδιορίστηκαν τα ποσοστά των CD19+ και CD20+ Β κυττάρων με κυτταρομε-

4% 3% 2% 1%

4% 3% 2% 1% 0

0 Πλήρης απάντηση

Μερική Καμία απάντηση απάντηση

Πλήρης 0 απάντηση

Μερική Καμία απάντηση απάντηση

Εικόνα 1. Ποσοστά των CD19+ και CD20+ B κυττάρων, 4-6 εβδομάδες μετά την έναρξη χορήγησης της ριτουξιμάμπης, σε ασθενείς με πλήρη, μερική ή καμία απάντηση.

Paediatriki 2010;73:290-298

295

Ριτουξιμάμπη σε παιδιά με μη νεοπλασματικά νοσήματα

στα επίπεδα των IgG και IgA ανοσοσφαιρινών ορού πριν και μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Από την καταγραφή των ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια χορήγηση της ριτουξιμάμπης ως και 24 ώρες αργότερα διαπιστώθηκε ότι μόνο ένας ασθενής (4,8%) εμφάνισε αίσθημα καύσους και κνησμού κατά την έγχυση του φαρμάκου που δεν επέβαλε όμως τη διακοπή του. Τέλος, λοιμώξεις στο χρονικό διάστημα από 0-6 μήνες από την έναρξη της θεραπείας καταγράφηκαν σε 3 ασθενείς (14,3%). Συγκεκριμένα, ένας ασθενής νόσησε από γρίπη στελέχους Η1Ν1 με ήπια πορεία (5 μήνες μετά την αρχική χορήγηση), ένας από ανεμευλογιά (6 μήνες μετά την αρχική χορήγηση) και τέλος, μία ασθενής εκδήλωσε εμπύρετη λοίμωξη χωρίς εστία πυρετού 6 ημέρες μετά τη χορήγηση της 2ης θεραπευτικής δόσης που δε συνοδεύτηκε από θετική αιμοκαλλιέργεια και αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με ευρέως φάσματος αντιμικροβιακά. Τέλος, σε 4 από τους 21 ασθενείς της μελέτης οι οποίοι έπασχαν από ΚΑΝΣ χορηγήθηκε χημειοπροφύλαξη με πενικιλίνη. Κανένας ασθενής της μελέτης μας δεν παρουσίασε επιπλοκές απότοκες των προαναφερόμενων λοιμώξεων.

Συζήτηση Η ριτουξιμάμπη αποτελεί ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει εκλεκτικά την διαμεμβρανική πρωτεΐνη CD20 των Β λεμφοκυττάρων με αποτέλεσμα την εξάλειψή τους, ώστε να καταστραφούν οι κλώνοι τους που σχετίζονται με τη νό-

B.

20

20

18

18

16

16

14

14

Ποσοστό CD20+ B κυττάρων

Ποσοστό CD20+ B κυττάρων

A.

σο με ταυτόχρονη ελάττωση της παραγωγής αυτοαντισωμάτων (1-3). Το 1980 οι Stashenko και συν περιέγραψαν το κυτταρικό αντιγόνο CD20 στην επιφάνεια των Β λεμφοκυττάρων, το οποίο εκφράζεται στα ώριμα Β λεμφοκύτταρα με εξαίρεση τα πλασματοκύτταρα και τα πρώιμα Β κύτταρα (13). Το FDA ενέκρινε τη χρήση του σε ασθενείς με NHL το 1997 και έκτοτε έχει χορηγηθεί σε περισσότερους από 500.000 ασθενείς σύμφωνα με βιβλιογραφικά δεδομένα (4-6). Οι τρέχουσες ενδείξεις χορήγησής της περιλαμβάνουν τα εξής νοσήματα: α. ανθεκτικό CD20 Β-κυτταρικής αρχής χαμηλού σταδίου NHL, β. υποτροπή NHL, γ. θεραπεία πρώτης γραμμής για οζώδες NHL σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμιδη και δ. θεραπεία πρώτης γραμμής για διάχυτο Β λέμφωμα σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη και πρεδνιζολόνη (4-6). Η διαπίστωση ότι η χορήγηση της ριτουξιμάμπης προκαλεί παροδική εξάλειψη των Β-λεμφοκυττάρων από τον ορό, κατέστησε το φάρμακο υποψήφιο να χορηγηθεί και σε άλλα νοσήματα, στην παθογένεια των οποίων εμπλέκονται τα Β-λεμφοκύτταρα. Η μεγαλύτερη κατηγορία τέτοιων νοσημάτων είναι εκείνα που η παθογένειά τους σχετίζεται με αυτοάνοσο μηχανισμό. Συγκεκριμένα, η ριτουξιμάμπη έχει επιτυχώς χορηγηθεί τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιατρικούς ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα όπως ο ΣΕΛ, σε ανοσολογικού τύπου διαταραχές όπως η χρόνια/ανθεκτική ΙΘΠ και το ΚΑΝΣ καθώς και σε παιδιά με αιμορροφιλία και σύγχρονη παρουσία αναστολέων (5-12, 14-20).

12 10 8 6 4

12 10 8 6 4 2

2

0

0 0

1μ

2μ

4μ 6μ Μήνες

9μ

10μ

16μ

0

1μ

2μ

4μ 6μ Μήνες

9μ

10μ

16μ

Εικόνα 2. Χρονική διάρκεια εξάλειψης των CD20+ B κυττάρων σε ασθενείς με πλήρη απάντηση (Α) και μερική ή καμία απάντηση (Β) Παιδιατρική 2010;73:290-298

296

Α. Τραγιαννίδης και συν.

Σύμφωνα με ευρήματα μελετών προκύπτει ότι η χορήγηση ριτουξιμάμπης σε ενήλικες ασθενείς με ανθεκτική ΙΘΠ συνοδεύεται από ικανοποιητική απάντηση χωρίς παρουσία συνοδών σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι Arnold και συν αναφέρουν ότι σε μελέτη 313 ενηλίκων με ΙΘΠ η συνολική απάντηση στη θεραπεία με ριτουξιμάμπη ανήλθε στο 62,5% με μέσο χρόνο παρακολούθησης τις 5,5 εβδομάδες, ενώ η βελτίωση της κλινικής εικόνας των ασθενών διατηρήθηκε για μέσο χρονικό διάστημα 10,5 μηνών (21). Σύμφωνα με μελέτη των Parodi και συν σε 19 παιδιά με χρόνια ανθεκτική συμπτωματική ΙΘΠ, η ολική απάντηση στη θεραπεία με ριτουξιμάμπη ανήλθε στο 68% (13/19 ασθενείς) (20). Στην προαναφερόμενη μελέτη υποτροπίασαν τελικά 6 αρχικοί απαντητές στην ριτουξιμάμπη με μέσο χρόνο υποτροπής τους 4,5 μήνες, ενώ 7 παιδιά παρέμειναν σε ύφεση με μέσο χρόνο τους 33 μήνες μετά την πρώτη έγχυση. Ανάλογα αποτελέσματα προκύπτουν από τις μελέτες των Shenoy και συν και των Wang και συν όπου η συνολική απάντηση στη μονοθεραπεία με ριτουξιμάμπη ανήλθε στο 70% και 38% αντίστοιχα, ενώ δεν καταγράφηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση του φαρμάκου (9,22). Τα αποτελέσματα των προηγούμενων μελετών είναι σε πλήρη αντιστοιχία με τα ευρήματα της μελέτης μας όπου η απάντηση στη θεραπεία για τα παιδιά με χρόνια ΙΘΠ ανήλθε στο 83%, λαμβάνοντας υπόψιν τον περιορισμό που προκύπτει λόγω του μικρού αριθμού ασθενών. Η αιμορροφιλία Α είναι νόσημα που χαρακτηρίζεται στη βαριά μορφή της από την παραγωγή ειδικών αυτοαντισωμάτων έναντι του παράγοντα VIII σε ποσοστό περίπου 30% (8). Η ριτουξιμάμπη έχει επιτυχώς χορηγηθεί σε 3 κλινικές μελέτες ασθενών με αιμορροφιλία Α που συνοδεύεται από παρουσία αναστολέων και κλινική απάντηση καταγράφηκε περίπου στο 90% (17,18),. Σύμφωνα με τα ευρήματα μελέτης των Carcao και συν από τον Καναδά σε 4 παιδιά με αιμορροφιλία Α και υψηλούς τίτλους αναστολέων στα οποία χορηγήθηκε η ριτουξιμάμπη σύμφωνα με το σχήμα των 4 δόσεων ανά εβδομάδα (375mg/m2) και ακολούθως μηνιαίες εγχύσεις για διάστημα 5 μηνών (Canadian protocol) καταγράφηκε ικανοποιητική απάντηση σε 3/4 ασθενείς με συνοδό υποδιπλασιασμό ή εξάλειψη του τίτλου των αναστολέων (23). Στη παρούσα μελέτη, μόνο σε έναν από τους 3 ασθενείς που έλαβαν ριτουξιμάμπη διαπιστώθηκε μερική απάντηση που συνοδεύτηκε από υποδιπλασιασμό του τίτλου των αναστολέων. Η αντιμετώπιση του ΚΑΝΣ βασίζεται στη χορήγηση ανοσοκατασταλτικών όπως κορτικοστεροειδή, αναστολείς της καλσινευρίνης, κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους, αλκυλιωτικών παραγόντων (κυκλοφωσφαPaediatriki 2010;73:290-298

μίδη) καθώς και αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Τα τελευταία 5 χρόνια η ριτουξιμάμπη έχει επιτυχώς χρησιμοποιηθεί σε παιδιά με ΝΣ (10,19,24,25). Σύμφωνα με ευρήματα μελέτης των Bagga και συν διαπιστώθηκε ικανοποιητική απάντηση στη χορήγηση ριτουξιμάμπης σε 4/5 ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί στα κορτικοστεροειδή, τους αλκυλιωτικούς παράγοντες και τους αναστολείς της καλσινευρίνης (10). Επιπλέον, σύμφωνα με τα αποτελέσματα πολυκεντρικής μελέτης των Prytula και συν καταγράφηκε ικανοποιητική απάντηση αρχικά στη χορήγηση ριτουξιμάμπης που ανήλθε στο 82% για τα παιδιά με κορτικο-εξαρτώμενο ΝΣ που συνοδευόταν από συχνές υποτροπές και στο 44% για εκείνα με ΚΑΝΣ (24). Τέλος, στην προοπτική μελέτη των Guigonis και συν η οποία περιελάμβανε 22 παιδιατρικούς ασθενείς με κορτικο-εξαρτώμενο ΝΣ διαπιστώθηκε ότι μόνο 3 (13%) ασθενείς δεν ανταποκρίθηκαν στην θεραπεία με ριτουξιμάμπη (25). Το αντίστοιχο ποσοστό επιτυχίας στη χορήγηση ριτουξιμάμπης στη μελέτη μας ανήλθε στο 66,7% (4/6) ασθενείς και είναι σε πλήρη αντιστοιχία με τα προαναφερόμενα πρόσφατα δεδομένα της διεθνούς βιβλιογραφίας. Την τελευταία πενταετία ήρθαν στο φώς οι πρώτες ενθαρρυντικές δημοσιεύσεις σχετικά με την αποτελεσματικότητα, την ταχύτητα δράσης, τη διάρκεια ύφεσης και την ασφάλεια της ριτουξιμάμπης σε παιδιά με ΣΕΛ που εμφάνιζαν κυρίως νεφρική συμμετοχή και αιματολογικές διαταραχές, και ήταν ανθεκτικές στη συμβατική θεραπεία. Ωστόσο, η εμπειρία είναι πολύ περιορισμένη για να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα καθώς οι αναφορές στηρίζονται σε μικρές σειρές περιστατικών, ενώ δεν υπάρχουν μέχρι τώρα τυχαιοποιημένες μελέτες ως προς την αποτελεσματικότητα και την μακροπρόθεσμη ασφάλεια στα παιδιά (26,27). Σύμφωνα με τα ευρήματα πολυκεντρικής μελέτης από τη Γαλλία των Willems και συν στην οποία καταγράφηκαν τα αποτελέσματα 11 παιδιατρικών ασθενών με ΣΕΛ, εκ των οποίων οι 8 ασθενείς είχαν σοβαρή νεφρίτιδα (τάξη IV, V) και οι 3 σοβαρές αυτοάνοσες κυτταροπενίες, διαπιστώθηκε ύφεση των εκδηλώσεων με τη χορήγηση ριτουξιμάμπης στους 10/11 ασθενείς, η οποία διατηρήθηκε για μέσο χρονικό διάστημα 13 μηνών (28). Επιπρόσθετα, στο 45-75% των ασθενών παρατηρήθηκε ελάττωση του τίτλου των anti-ds-DNA και των αντικαρδιολιπινικών αυτοαντισωμάτων. Στη μελέτη αυτή καταγράφηκε υψηλό ποσοστό σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών το οποίο ανήλθε στο 45% των ασθενών. Πρέπει, ωστόσο να σημειωθεί ότι η πλειονότητα των ασθενών ελάμβανε ταυτόχρονα και άλλα πιο τοξικά ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Οι Podolskaya και συν μελέτησαν την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης όταν αυτή χορηγείται σε

297

Ριτουξιμάμπη σε παιδιά με μη νεοπλασματικά νοσήματα

συνδυασμό με τα συμβατικά ανοσοκατασταλτικά φάρμακα σε 19 παιδιά με ΣΕΛ τα οποία είχαν σοβαρές συστηματικές εκδηλώσεις ή συμμετοχή από τους νεφρούς και/ή το κεντρικό νευρικό σύστημα (29). Όλοι οι ασθενείς εμφάνισαν βελτίωση της νόσου από τον πρώτο μήνα καθώς επίσης και βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας, των ανοσολογικών παραμέτρων και των αιματολογικών διαταραχών, η οποία διατηρήθηκε καθ’ όλη της διάρκεια της παρακολούθησης (6-38 μήνες). Το φάρμακο ήταν γενικά ικανοποιητικά ανεκτό, ωστόσο 5 παιδιά εμφάνισαν λοίμωξη από τον ιό του έρπητα ζωστήρα. Ανάλογα αποτελέσματα προκύπτουν και από τη μελέτη των Nwobi και συν σε μια σειρά 18 παιδιών με ΣΕΛ και νεφρίτιδα και/ή συστηματικές εκδηλώσεις αγγειίτιδας, όπου η συνολική απάντηση στη ριτουξιμάμπη ανήλθε στο 93% των ασθενών (30). Πέντε αρχικοί απαντητές εμφάνισαν υποτροπή της νόσου, εκ των οποίων οι 4 απάντησαν μετά από την επαναχορήγηση της ριτουξιμάμπης. Στη μελέτη αυτή, ένας ασθενής με σοβαρή ανοσοκαταστολή απεβίωσε λόγω λοιμώδους ενδοκαρδίτιδας. Τέλος, στη μελέτη των Kumar και συν σε 9 παιδιά με ΣΕΛ και συνοδό αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία ή αυτοάνοση θρομβοπενία, πλήρης απάντηση διαπιστώθηκε σε όλους τους ασθενείς με μέσο χρόνο τις 2 εβδομάδες για τα παιδιά με ΙΘΠ και 4 εβδομάδες για τα παιδιά με ΑΑΑ (31). Δύο παιδιά με ΙΘΠ υποτροπίασαν τελικά με μέσο χρόνο υποτροπής τους 14,5 μήνες. Στα υπόλοιπα παιδιά η ύφεση διατηρήθηκε για μέσο χρόνο 15.7 μήνες ενώ δεν καταγράφηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση του φαρμάκου. Στη παρούσα μελέτη το ποσοστό πλήρους ή μερικής απάντησης ανήλθε στο 75% των ασθενών και είναι συγκρίσιμο με τα διεθνή βιβλιογραφικά δεδομένα Αναφορικά με την σχέση του βαθμού εξάλειψης των Β κυττάρων στο περιφερικό αίμα και της κλινικής απάντησης στη θεραπεία με ριτουξιμάμπη, τα βιβλιογραφικά δεδομένα είναι αντιφατικά (28,31,32). Στη παρούσα μελέτη, στους ασθενείς με πλήρη απάντηση διαπιστώθηκαν σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά B κυττάρων συγκριτικά με τους ασθενείς με μερική ή καμία απάντηση, 4-6 εβδομάδες μετά την έναρξη χορήγησης της ριτουξιμάμπης. Σύμφωνα με ορισμένους ερευνητές, η παρουσία των υπολειμματικών κυκλοφορούντων Β κυττάρων πιθανόν να συμβάλει στη συντήρηση της νόσου και στην αποτυχία της θεραπείας (32). Αντίθετα, άλλες μελέτες δεν επιβεβαιώνουν αυτή τη σχέση, καθώς ορισμένοι ασθενείς δεν απαντούν παρά την εξάλειψη των Β-κυττάρων στην περιφέρεια (28,29). Σύμφωνα με πειραματικά μοντέλα, αυτό μπορεί να οφείλεται εν μέρει, στο γεγονός ότι τα Β κύτταρα των λεμφικών ιστών και οργάνων

μπορεί να είναι πιο ανθεκτικά στη εξάλειψη μετά τη χορήγηση της ριτουξιμάμπης (33). Τέλος, η αναγέννηση των Β κυττάρων δεν συνοδεύεται απαραίτητα από υποτροπή του υποκείμενου νοσήματος. Σύμφωνα με μελέτες σε ασθενείς με ΣΕΛ ή ΡΑ, το γεγονός αυτό αποδίδεται στην πιο παρατεταμένη εξάλειψη των CD27+ μνημονικών Β κυττάρων (έως 2-3 χρόνια) καθώς επίσης και στην πιθανή ανοσοτροποποιητική δράση της ριτουξιμάμπης στα Β κύτταρα (2, 21). Το CD20 αντιγόνο επιφανείας δεν εκφράζεται στα πλασματοκύτταρα, τα οποία παράγουν τα αντισώματα. Για τον λόγο αυτό, θεωρητικά, η χορήγηση της ριτουξιμάμπης δεν προκαλεί υπογαμμασφαιριναιμία. Ωστόσο, στη παρούσα μελέτη σε 6/8 ασθενείς διαπιστώθηκε ελάττωση των επιπέδων της IgM ανοσοσφαιρίνης μετά τη θεραπεία. Η ελάττωση αυτή δεν σχετίστηκε με εμφάνιση λοιμώξεων και κανείς ασθενής δεν έλαβε θεραπεία με IVIG. Παρόμοια εμπειρία καταγράφεται και από άλλες σειρές περιστατικών, οι οποίες αναφέρουν επιπρόσθετα και ελάττωση της IgG ανοσοσφαιρίνης, χωρίς όμως αυτή να σχετίζεται με αυξημένη εμφάνιση λοιμώξεων (29,28,31). Πράγματι, σύμφωνα με δεδομένα μετανάλυσης της διεθνούς βιβλιογραφίας που αφορούν τυχαιοποιημένες μελέτες ενήλικων ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα και κακοήθη νοσήματα δεν καταγράφεται αυξημένη επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων μετά τη χορήγηση ριτουξιμάμπης (34,35). Αντίθετα σε ορισμένες μελέτες ασθενών με NHL, που η ριτουξιμάμπη έχει ευρέως χορηγηθεί, καταγράφεται μεγαλύτερη επίπτωση βακτηριακών, ιογενών και μυκητιασικών λοιμώξεων η οποία οφείλεται κυρίως στην αθροιστική τοξικότητα λόγω της συγχορήγησής της με εντατική χημειοθεραπεία (36-38). Συμπερασματικά, από τα ευρήματα της μελέτης μας προκύπτει ότι η ριτουξιμάμπη αποτελεί ασφαλή και αποτελεσματική θεραπευτική αγωγή στα παιδιά με μη νεοπλασματικά νοσήματα μετά την αποτυχία της συμβατικής θεραπείας και σχετίζεται με ικανοποιητικό μέσο χρόνο απάντησης. Περισσότερες πολυκεντρικές και τυχαιοποιημένες μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς απαιτούνται ώστε να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα, την μακροπρόθεσμη ασφάλεια και το χρόνο απάντησης στη θεραπεία.

Βιβλιογραφία

1. E isenberg R. Update on Rituximab. Ann Rheum Dis 2005;64 (Suppl 4):55-57.

2. Pescovitz MD. Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody: history and mechanism of action. Am J Transplant 2006;6:859-866.

3. Kneitz C, Wilhelm M, Tony HP. Effective B cell depletion with rituximab in the treatment of autoimmune diseases.

Immunobiology 2002;206:519-527. Παιδιατρική 2010;73:290-298

298

Α. Τραγιαννίδης και συν.

4. L eget GA, Czuczman MS. Use of rituximab, the new FDAapproved antibody. Curr Opin Oncol. 1998;10:548-551.

5. A vivi I, Robinson S, Goldstone A. Clinical use of rituximab in haematological malignancies. Br J Cancer 2003;89:13891394.

6. P inkerton R. Continuing challenges in childhood nonHodgkin's lymphoma. Br J Haematol. 2005;130:480-488.

7. F ranchini M, Zaffanello M, Veneri D, Lippi G. Rituximab for the treatment of childhood chronic idiopathic thrombocytopenic purpura and hemophilia with inhibitors. Pediatr Blood Cancer 2007;49:6-10.

8. L illicrap D. The role of immunomodulation in the management of Factor VIII Inhibitors.

9. S henoy S, Kelly M, Grossman W, et al. Rituximab therapy in children with chronic refractory immuno cytopenia: Long term efficacy and immune function analysis. Blood 2003;102:1020 (abstract).

10. Bagga a, Sinha A, Moudgil A. Rituximab in patients with the steroid-resistant nephrotic syndrome. N Engl J Med 2007;356:2751-2752.

11. Norton A, Roberts I. Management of Evans syndrome. Br J Haematol. 2006;132:125-137.

12. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007. Ann Rheum Dis. 2007;66 (Suppl 3):2-22.

13. Stanhenko P, Nadler LM, Hardy R, Schlossman SF. Characterization of a human B lymphocyte-specific antigen. J Immunol 1980;125:1678-1685.

14. R anchin B, Fargue S. New treatment strategies for proliferative lupus nephritis: keep children in mind! Lupus 2007;16:684-691.

15. T arantino MD, Bolton-Maggs PH. Update on the management of immune thrombocytopenic purpura in children.

Curr Opin Hematol. 2007;14:526-534.

16. M antadakis E, Danilatou V, Stiakaki E, Kalmanti M. Rituximab for refractory Evans syndrome and other immune-mediated hematologic diseases. Am J Hematol.

2004;77:303-310.

17. A lvarado Y, Yao X, Jumper C, et al. Acquired hemophilia: a case report of 2 patients with acquired factor VIII inhibitor treated with rituximab plus a short course of steroid and review of the literature. Clin Appl Thromb Hemost. 2007; 13:443-448.

18. F ranchini M. Rituximab in the treatment of adult acquired hemophilia A: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;63:47-52.

19. Haffner D, Fischer DC. Nephrotic syndrome and rituximab: facts and perspectives. Pediatr Nephrol. 2009;24:14331438.

20. Parodi E, Nobili B, Perrotta S, et al. Rituximab in children with chronic refractory symptomatic immune thrombocytopenic purpura: Efficacy and safety of treatment. Int J Hematol 2006;84:48-53.

21. Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, et al. Systematic review: efficacy and safety of Rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2007;146:25-33.

22. W ang J, Wiley JM, Luddy R, Greenberg J, Feuerstein MA, Bussel JB. Chronic immune thrombocytopenic purpura in children: assessment of Rituximab treatment. J Pediatr 2005;146:217-221.

Paediatriki 2010;73:290-298

23. C arcao M, St Louis J, Poon MC, et al. On behalf of the Inhibitor Subcommittee of the Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada. Rituximab for congenital hemophiliacs with inhibitors: A Canadian experience.

Haemophilia 2006;12:7-18.

24. Prytula A, Iijima K, Kamei K, et al. Rituximab in refractory nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2010;25:461-468.

25. Guigonis V, Dallocchio A, Baudouin V, et al. Rituximab treatment for severe steroid- or cyclosporine-dependent nephrotic syndrome: a multicentric series of 22 cases.

Pediatr Nephrol 2008;23:1269-1279.

26. M acdermott EJ, Adams A, Lehman TJ. Systemic lupus erythematosus in children: current and emerging therapies.

Lupus 2007;16:677-683.

27. Ramos-Casals M, Soto MJ, Cuadrado MJ, Khamashta MA. Rituximab in systemic lupus erythematosus: A systematic review of off-label use in 188 cases. Lupus. 2009;18:767-776.

28. Willems M, Haddad E, Niaudet P, et al; French PediatricOnset SLE Study Group. Rituximab therapy for childhoodonset systemic lupus erythematosus. J Pediatr. 2006;148: 623-627.

29. P odolskaya A, Stadermann M, Pilkington C, Marks SD, Tullus K. B cell depletion therapy for 19 patients with refractory systemic lupus erythematosus. Arch Dis Child.

2008;93:401-406.

30. Nwobi O, Abitbol CL, Chandar J, Seeherunvong W, Zilleruelo G. Rituximab therapy for juvenile-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr Nephrol. 2008;23:413-419.

31. K umar S, Benseler SM, Kirby-Allen M, Silverman ED. B-cell depletion for autoimmune thrombocytopenia and autoimmune hemolytic anemia in pediatric systemic lupus erythematosus. Pediatrics. 2009;123:e159-163.

32. Peters HP, van de Kar NC, Wetzels JF. Rituximab in minimal change nephropathy and focal segmental glomerulosclerosis: report of four cases and review of the literature. Neth J Med. 2008;66:408-415.

33. Gong Q, Ou Q, Ye S, et al. Importance of cellular icroenvironment and circulatory dynamics in B cell immunotherapy. J Immunol. 2005;174:817-826.

34. Salliot C, Dougados M, Gossec L. Risk of serious infections during rituximab, abatacept and anakinra treatments for rheumatoid arthritis: meta-analyses of randomised placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis. 2009;68:25-32.

35. Rafailidis PI, Kakisi OK, Vardakas K, Falagas ME. Infectious complications of monoclonal antibodies used in cancer therapy: a systematic review of the evidence from randomized controlled trials. Cancer. 2007;109:2182-2189.

36. Venhuizen AC, HustinxWN, van Houte AJ, Veth G, van der Griend R. Three cases of Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) during first line treatment with rituximab in combination with CHOP-14 for aggressive B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Eur J Haematol 2008;80:275-276.

37. T am C, Seymour J, Brown M, et al. Early and late infectious consequences of adding rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with indolent lymphoid malignancies. Heamatologica 2005;90:700-702.

38. Lin PG, Hsiao LT, Poh S, et al. Higher fungal infection rate in elderly patients (more than 80 years old) suffering from diffuse large B cell lymphoma and treated with rituximab plus CHOP. Ann Hematol 2007;86:95-100.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ORIGINAL ARTICLE

299

Πολυμορφισμοί του γονιδίου της λεκτίνης συνδέουσας τη μαννόζη και βακτηριακές λοιμώξεις σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Ζ.Δ. Πανά1,2, Α. Τραγιαννίδης1, Θ. Παπαγεωργίου1, Ν. Βαβάτση-Χριστάκη2, Ε. Ροηλίδης3, F. Samarah2, Μ. Αρβανιτίδου-Βαγιωνά4, Β. Τσοτουλίδου1, Φ. Αθανασιάδου Πιπεροπούλου1 Περίληψη Εισαγωγή: Σκοπός της μελέτης είναι ο προσδιορισμός των πολυμορφισμών του γονιδίου της λεκτίνης συνδέουσας τη μαννόζη και η συσχέτισή τους με τη σοβαρότητα, τη συχνότητα και τη διάρκεια των βακτηριακών λοιμώξεων σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ). Υλικό και μέθοδοι: Μελετήθηκαν 30 παιδιά με ΟΛΛ για τα οποία καταγράφηκαν ο αριθμός και η διάρκεια των επεισοδίων εμπύρετης ουδετεροπενίας (ΕΕΟ), όπως επίσης ο αριθμός και το μικροβιακό φάσμα των εργαστηριακά επιβεβαιωμένων μικροβιακών λοιμώξεων. Διενεργήθηκε προσδιορισμός των πολυμορφισμών του MBL γονιδίου για τα κωδίκια 54 και 57 με τη βοήθεια της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης και δύο ενζύμων περιορισμού (BAN I, Mbo II). Το δείγμα διαχωρίστηκε σε δύο υποομάδες: στην Α/Α (φυσιολογικό γονίδιο MBL) και στην Α/Ο + Ο/Ο (ομοζυγωτία ή ετεροζυγωτία για τα αλληλόμορφα γονίδια MBL). Αποτελέσματα: Παρατηρήθηκε: 1. μία σημαντική διαφορά ανάμεσα στο γονότυπο MBL και στον αριθμό των βακτηριακών λοιμώξεων (p=0,024), 2. μία σημαντική διαφορά στον αριθμό των εμπύρετων επεισοδίων ανάμεσα στις δύο υποομάδες του γονότυπου MBL (p=0,017). 3. μία οριακή σημαντικότητα μεταξύ της διάρκειας του πρώτου επεισοδίου εμπύρετης ουδετεροπενίας και των ομάδων MBL (p=0,054), 4. μία σημαντική διαφορά μεταξύ της συνολικής διάρκειας της εμπύρετης ουδετεροπενίας ανάμεσα στις δύο ομάδες (p=0,0092). Συμπεράσματα: Oι πολυμορφισμοί του γονιδίου ΜΒL φαίνεται να αποτελούν ένα γενετικό δείκτη ευπάθειας στις βακτηριακές λοιμώξεις των παιδιών με ΟΛΛ και η περαιτέρω διερεύνησή τους πιθανόν να εδραιώσει μελλοντικά την προγνωστική τους αξία.

1. Β΄ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη.

2. Εργαστήριο Κλινικής Βιοχημείας, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ, Θεσσαλονίκη.

3. Γ΄ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ, Νοσοκομείο Ιπποκράτειο, Θεσσαλονίκη.

4. Εργαστήριο Υγιεινής, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ., Θεσσαλονίκη. Αλληλογραφία: Φ. Αθανασιάδου email: fathanas@auth.gr Β’ Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ Στ. Κυριακίδη 1, 54636, Θεσσαλονίκη

Λέξεις κλειδιά: οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας, πολυμορφισμοί MBL

Mannose Binding Lectin Polymorphisms and bacterial infections in children with acute lymphoblastic leukemia.

Z.D Pana1,2, A. Tragiannidis1, T. Papageorgiou1, N. Vavatsi- Christaki2, E. Roilides3, F. Samarah2, M. Arvanitidou Vagiona4, V. Tsotoulidou1, F. Athanassiadou1 Abstract Introduction: The aim of this study was to determine the Mannose Binding Lectin (MBL) gene polymorphisms and to evaluate their possible association with the severity, frequency and duration of bacterial infections in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL).

Patients and methods: Material was 30 children with ALL. For each child data -concerning the number and duration of fever neutropenia episodes (FN), as well as the number and the microbiological spectrum of the laboratory documented infections- were registered. The polymorphisms of MBL gene for codons 54 and 57 was determined with Polymerase Chain Reaction (PCR) and with two restriction enzymes (BAN I, Mbo II). The sample was divided in two subgroups: in Α/Α (children with the normal gene) and in Α/Ο + Ο/Ο (children who carried the mutational allele MBL).

Results: 1. A significant difference was found between MBL genotype and number of bacterial infections (p=0,024). 2. A significant difference was documented between the number of FN episodes and the two MBL genotype subgroups (p=0,017). 3. A marginal significance was found between of the first FN episode and the MBL subgroups (p=0,054), as well as between the duration of fever neutropenia and the two subgroups (p=0,0092).

Conclusions: Our study support that the polymorphisms of MBL gene may constitute a genetic marker of bacterial infection susceptibility in pediatric patients with ALL and that the further evaluation of these polymorphisms will eventually establish their prognostic value in the infection’s risk stratification of these patients.

1. 2nd Pediatric Department, University Hospital of Thessaloniki “AHEPA” 2. Laboratory of Clinical Biochemistry, Aristotle Medical School of Thessaloniki 3. 3rd Pediatric Department, University Hospital of Thessaloniki “Hippokratio” 4. Laboratory of Hygiene, Aristotle University of Thessaloniki Correspondence: F. Athanassiadou email: fathanas@auth.gr 2nd University Pediatric Department General Hospital “AHEPA” 1, St. Kyriakidi 54636, Thessaloniki

Key words: acute lymphoblastic leukemia, episodes of fever neutropenia, MBL polymorphism.

Παιδιατρική 2010;73:299--306

300

Ζ.Δ. Πανά και συν.

Εισαγωγή Τα τελευταία χρόνια διεξάγονται έρευνες στον τομέα της παιδιατρικής ογκολογίας με σκοπό τη διερεύνηση κλινικών, εργαστηριακών και κυρίως μοριακών παραγόντων, προκειμένου να αποτελέσουν αφενός δείκτες έγκαιρης διάγνωσης της σοβαρής βακτηριακής λοίμωξης, και αφετέρου προγνωστικούς δείκτες που θα επιτρέψουν μία σαφή κατηγοριοποίηση των ουδετεροπενικών ασθενών σε υψηλού ή χαμηλού κινδύνου για την εκδήλωση μίας λοίμωξης (1-4). Πολλές μελέτες επικεντρώθηκαν σε μοντέλα πρόβλεψης (prediction models) για τον προσδιορισμό του κινδύνου βακτηριαιμίας κατά τη διάρκεια επεισοδίων εμπύρετης ουδετεροπενίας στα παιδιά (2-4). Με την ανάπτυξη της γενωμικής τεχνολογίας η έρευνα εστιάζεται πλέον στη μελέτη της γονιδιακής προδιάθεσης στις λοιμώξεις. Θεωρητικά, ο γονότυπος του κάθε παιδιού σε σχέση με κάποια «γονίδια-κλειδιά» του ανοσιακού συστήματος μπορεί στο εγγύς μέλλον να βοηθήσει στην ταξινόμηση των ασθενών σε σχέση με την ευπάθειά τους στις λοιμώξεις. Η κατηγοριοποίηση αυτή θα συμβάλει, ανεξάρτητα από την υποκείμενη νεοπλασματική νόσο, στην αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση των παιδιών υψηλού κινδύνου και στην αποφυγή του παρατεταμένου χρόνου νοσηλείας και της τοξικότητας μίας καταχρηστικής αντιβιοτικής αγωγής σε παιδιά χαμηλού κινδύνου, αντίστοιχα (5,6). Ένα από τα πλέον μελετημένα μόρια στον τομέα αυτό είναι το μόριο της λεκτίνης συνδεόμενης τη μαννόζη (Mannose Binding Lectin; MBL). Η MBL ανήκει στους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων δομών (Pattern Recognition Receptors, PRRs) και συγκεκριμένα στις λεκτίνες τύπου C, οι οποίες εμπλέκονται στη ρύθμιση της φυσικής ανοσιακής απάντησης, διότι λειτουργούν ως πρώιμοι ανιχνευτές παθογόνων μέσω της σύνδεσής τους με υπολείμματα σακχάρου, και κυρίως μαννόζης, στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης ή του τοιχώματος των μικροοργανισμών (7-9). Παράλληλα, συμμετέχουν στην ενίσχυση της φαγοκυτταρικής ικανότητας, στην επαγωγή φλεγμονωδών φαινομένων και της απόπτωσης και τέλος στην ενεργοποίηση του συμπληρώματος μέσω της MBL οδού (10-13). Τα δύο ανθρώπινα γονίδια της MBL λεκτίνης εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 10 και συγκεκριμένα στη θέση 10q21-24. Από αυτά, το γονίδιο 1 (MBL1) είναι ψευδογονίδιο (pseudogene), ενώ το γονίδιο 2 (MBL2) κωδικοποιεί το πρωτεϊνικό παράγωγο της λεκτίνης και αποτελείται από τέσσερα επιμέρους εξόνια (14). Οι μεταλλάξεις του εξονίου 1 του MBL2 γονιδίου θεωρείται ότι επηρεάζουν τον ολιγομερισμό (oligomerisation) του μορίου της λεκτίνης, προκαλώντας λειτουργική ανεπάρκεια της πρωτεΐνης. Η λειPaediatriki 2010;73:299--306

τουργική ανεπάρκεια της MBL πρωτεΐνης έχει παρατηρηθεί σε διάφορες πληθυσμιακές ομάδες και οφείλεται σε τρεις επιμέρους σημειακές μεταλλάξεις του εξονίου 1 στα κωδίκια 52, 54 και 57 (15). Εναλλακτικά, οι μεταλλάξεις αυτές αναφέρονται και ως αλληλόμορφα D για το κωδίκιο 52, B για το κωδίκιο 54 και C για το κωδίκιο 57, ενώ το αλληλόμορφο Α αντιστοιχεί στο φυσιολογικό γονίδιο (wild type) (15). Από τις μέχρι σήμερα μελέτες παρατηρήθηκε ότι οι πολυμορφισμοί του γονιδίου της MBL παίζουν τόσο προγνωστικό όσο και προδιαθεσικό ρόλο σε ένα ευρύ φάσμα νοσημάτων (16-29). Όσον αφορά τις έρευνες που συσχέτισαν τους πολυμορφισμούς αυτούς με την επιρρέπεια σε λοιμώξεις των ουδετεροπενικών παιδιών υπό χημειοθεραπεία, δεν μπόρεσαν να εξαχθούν σαφή συμπεράσματα που να αποσαφηνίζουν το ρόλο της πρωτεΐνης, κυρίως λόγω του περιορισμένου αριθμού των μελετών και της ανομοιογένειας των δειγμάτων (30-33). Προκύπτει, συνεπώς, η αναγκαιότητα περαιτέρω διερεύνησης της συσχέτισης των πολυμορφισμών του MBL γονιδίου με τις μικροβιακές λοιμώξεις ανοσοκατεσταλμένων παιδιατρικών ασθενών υπό χημειοθεραπεία.

Ασθενείς και μέθοδοι Ασθενείς Υλικό της μελέτης αποτέλεσαν 30 παιδιά με ΟΛΛ, τα οποία νοσηλεύτηκαν στο Αιματολογικό-Ογκολογικό Τμήμα της Β΄ Πανεπιστημιακής Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ για το διάστημα 2003-2008 και έλαβαν το κοινό συνεργατικό χημειοθεραπευτικό πρωτόκολλο ALL-BFM ΄95. Για κάθε παιδί έγινε καταγραφή των παρακάτω μεταβλητών: του φύλου, της ηλικίας, της καταγωγής, του τύπου της ΟΛΛ, του ανοσοφαινότυπου, της κατηγοριοποίησης κατά BFM, της εμφάνισης ή μη υποτροπής, του αριθμού και της διάρκειας των επεισοδίων εμπύρετης ουδετεροπενίας, του αριθμού και του τύπου των εργαστηριακώς επιβεβαιωμένων μικροβιακών λοιμώξεων (Πίνακας 1). Ως επεισόδιο εμπύρετης ουδετεροπενίας (ΕΕΟ) ορίστηκε: Ο πυρετός με μασχαλιαία θερμοκρασία > 38,5oC για πάνω από 2 ώρες, δύο επεισόδια πυρετού > 38oC σε διάστημα 12 ωρών ή ένα επεισόδιο > 390C, με τιμή WBC < 1x109/L. Κατά την καταγραφή των επεισοδίων εμπύρετης ουδετεροπενίας δε λαμβανόταν υπ’ όψιν ο πυρετός που εμφανιζόταν μετά τη χορήγηση αιμοποιητικών αυξητικών παραγόντων GCSF (granulocyte colony stimulating factor ) ή μετά τη χορήγηση αίματος και προϊόντων του. Τα κριτήρια αποκλεισμού από τη συμμετοχή στην έρευνα ήταν: 1. Ασθενείς με ΟΛΛ σε φάση προμεταμοσχευτικής περιόδου. 2. Ασθενείς με ΟΛΛ με ελλιπή στοιχεία φακέλων (missing data). 4. Ασθενείς με ΟΛΛ, οι οποίοι δεν έλαβαν ολοκληρωμένη χημειοθεραπευτική αγωγή, λόγω μη συγκατάθεσης των νόμιμων κηδεμόνων τους. Πριν από τη συλλογή αίματος και των κλινικοεργαστηριακών δεδομένων πραγματοποιήθηκε ενημέρωση σε σχέση με τη διεξαγωγή και το σκοπό της συγκεκριμένης έρευνας στις οικογένειες των παιδιών και ζητήθηκε έγγραφη συγκατάθεση από τους γονείς ή τους νόμιμους κηδεμόνες. Κάθε

301

Πολυμορφισμοί λεκτινών και παιδική λευχαιμία

Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά του δείγματος της μελέτης Χαρακτηριστικά ασθενών 1. Φύλο - αγόρια -κορίτσια 2. Ηλικία -< 1 έτους - 1-6 ετών - > 6 ετών 3. Ανοσοφαινότυπος - Προ-προ Β ΟΛΛ - Κοινή ΟΛΛ - Προ Β- ΟΛΛ - Τ- ΟΛΛ 4. Ταξινόμηση κατά BFM - χαμηλού κινδύνου - ενδιάμεσου κινδύνου - υψηλού κινδύνου 5. Τύπος ΟΛΛ - Β- ΟΛΛ - Τ- ΟΛΛ 6. Εμφάνιση υποτροπής 7. Γονότυπος MBL2 - Α/Α - Α/Ο+Ο/Ο 8. Επιβεβαιωμένη λοίμωξη 9. Τύπος Λοίμωξης - Gram (+) - Gram (-) - Gram(+)+(-)

Αριθμός ασθενών

Ποσοστό

20 10

66,7% 33,3%

1 23 6

3,3% 76,6% 20%

0 28 1 1

0% 93,3% 3,3% 3,3%

23 4 3

76,7% 13,3% 10%

28 1 3

96,7% 3,3% 10%

19 11 27

63,3% 36,7% 90%

9 7 11

33,3% 25,9% 40,7%

ασθενής που έλαβε μέρος στην έρευνα είχε έναν κωδικό και πρόσβαση στα στοιχεία αυτά είχαν μόνο οι ερευνητές που συμμετείχαν στη μελέτη. Μέθοδοι Για κάθε παιδί συλλέχθηκαν δύο δείγματα ολικού περιφερικού αίματος (2 ml έκαστο) σε αποστειρωμένα φιαλίδια, που περιείχαν το αντιπηκτικό EDTA (ethylene-diaminetetraacetic-acid). Τα δείγματα υποβάλλονταν αμέσως ή μέσα σε διάστημα τριών ωρών σε διαδικασία απομόνωσης του DNA με βάση το πρωτόκολλο της QIAamp DNA Mini Kit QIAGEN. Εν συνεχεία, ακολουθούσε αντίδραση PCR, όπου και σχεδιάστηκε για το γονίδιο MBL ειδικό πρωτόκολλο εφαρμογής της, σε ειδικές συνθήκες με εκκινητές (primers): Εο3 (forward primer) 5 ’ -TAGGACAGAGGGCATGCTC - 3 ’ και o Eo4 (reverse primer) 5’-CAGGCAGTTTCCTCTGGAAGG-3’ με βάση τα βιβλιογραφικά δεδομένα. Μέσω της PCR πραγματοποιήθηκε ο πολλαπλασιασμός (μεγέθυνση) του τμήματος του γονιδίου MBL μεγέθους 349 ζευγών βάσεων (bp). To απομονωθέν DNA επωάστηκε με τα ένζυμα περιορισμού BanI (BioLabs, New England) και MboII (BioLabs, New England). To ένζυμο BanI διασπά το φυσιολογικό αλληλόμορφο Α, μεγέθους 349bp, του γονιδίου MBL σε δύο κομμάτια (κλάσματα) 260 και 89 ζευγών βάσεων (bp), ενώ το αλληλόμορφο Β (πολυμορφισμοί για το κωδίκιο 54) παραμένει ανέπαφο. Αντίστοιχα, για την ανίχνευση του αλληλομόρφου C (πολυμορφισμοί για το κωδίκιο 57) χρησιμοποιήθηκε το ένζυμο

MboII, το οποίο διασπά το προϊόν σε δύο κλάσματα 270 και 79 ζευγών βάσεων. Τέλος, ακολούθησε διαδικασία ηλεκτροφόρησης σε 70V για περίπου 40 λεπτά για την ανάδειξη των θραυσμάτων σε πηκτή αγαρόζης 2% με προσθήκη βρωμιούχου εθιδίου (EtBr) 0,5μg/ml, που επιτρέπει την οπτικοποίησή τους με υπεριώδη ακτινοβολία. Στατιστική ανάλυση Για τους σκοπούς της μελέτης πραγματοποιήθηκε αρχικά ανάλυση των δεδομένων με μεθόδους περιγραφικής στατιστικής. Για τις ποσοτικές μεταβλητές υπολογίστηκαν μέτρα κεντρικής τάσης (μέση τιμή, διάμεσος) και μέτρα διασποράς (τυπική απόκλιση SD, εύρος τιμών, ενδοτεταρτημοριακό διάστημα IQR), ενώ για τις ποιοτικές μεταβλητές υπολογίστηκαν οι συχνότητες εκφρασμένες σε απόλυτη τιμή και ποσοστό %. Για τον έλεγχο του κριτηρίου της κανονικότητας της κατανομής των ποσοτικών μεταβλητών χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία Saphiro-Wilk, διότι ο αριθμός των παρατηρήσεων ήταν κάτω από 50. Οι ποσοτικές μεταβλητές οι οποίες ακολούθησαν την κανονική κατανομή περιγράφηκαν από τη μέση τιμή και την τυπική απόκλιση, ενώ αυτές που δεν την ακολούθησαν, περιγράφηκαν από τη διάμεση τιμή, το εύρος διακύμανσης και το ενδοτεταρτημοριακό διάστημα. Για τη σύγκριση των ποσοτικών μεταβλητών μεταξύ δύο διαφορετικών ομάδων ατόμων χρησιμοποιήθηκε το Student’s t-test για τις μεταβλητές που κατανέμονταν κανονικά και το Mann-Whitney test, ως μη παραμετρική μέθοδος ανάλυσης, για τις μεταβλητές που δεν πληρούσαν το κριτήριο της κανονικότητας. Προκειμένου να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ των ποιοτικών μεταβλητών εφαρμόστηκε η δοκιμασία ανεξαρτησίας των δειγμάτων χ2. Το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας p<0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικώς σημαντικό. Η στατιστική επεξεργασία των δεδομένων έγινε με τη βοήθεια Η/Υ χρησιμοποιώντας το στατιστικό πακέτο “Statistical Package for the Social Science SPSS for Windows” (έκδοση 15.0, Chicago, IL).

Αποτελέσματα Από τα 30 παιδιά της μελέτης 20 (66.7%) ήταν αγόρια και 10 (33.3%) κορίτσια, ενώ η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 4.33 (±2.04) χρόνια. Τα 29 παιδιά (96.7%) παρουσίαζαν ΟΛΛ Β κυτταρικής αρχής και ένα παιδί (3.3%) ΟΛΛ Τ κυτταρικής αρχής. Με βάση των ανοσοφαινότυπο 28 παιδιά (93.3%) παρουσίαζαν κοινή Β-ΟΛΛ, ένα παιδί (3.3%) παρουσίαζε προ-Β ΟΛΛ και ένα (3.3%) Τ-ΟΛΛ. Ως χαμηλού κινδύνου (standard risk; SR) κατετάγησαν 23 (76.7%) ασθενείς, ως ενδιάμεσου 4 (11.3%) και ως υψηλού κινδύνου 3 (10%). Τέλος, κανένα από τα παιδιά δεν κατέληξε κατά το διάστημα παρακολούθησης της μελέτης, ενώ 3 παιδιά (10%) παρουσίασαν υποτροπή της νόσου (Πίνακας 1). Από το σύνολο των ασθενών σε 3 δεν ανιχνεύτηκε υπεύθυνος μικροβιακός παράγοντας για το διάστημα παρακολούθησης, ενώ στους 27 καταγράφηκαν τουλάχιστον μία μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη λοίμωξη (90%). Από αυτούς, 9 ασθενείς παρουσίασαν λοιμώξεις οφειλόμενες μόνο σε Gram (+) μικρόβια, 7 Παιδιατρική 2010;73:299--306

302

Ζ.Δ. Πανά και συν.

Πίνακας 2. Απομονωθέντα μικρόβια κατά τη διάρκεια επεισοδίων εμπύρετης ουδετεροπενίας και ποσοστό εμφάνισης τους Gram (+)

Gram(-)

1. Σταφυλόκοκκος της Επιδερμίδας (40,3%) 2. Χρυσίζων Σταφυλόκοκκος (3,85%) 3. Εντερόκοκκος faecium (1,92%) 4. Πρασινίζων Στρεπτόκοκκος (1,92%)

1. Εσερίχια κόλι (17,3%) 2. Χαλκοπράσινη Ψευδομονάδα (9,62%) 3. Κλεμπσιέλα της πνευμονίας (7,695) 4. Εντεροβακτήριο cloacae (5,7%) 5. Ψευδομονάδα fluroscens (1,92%) 6. Ακινετοβακτήριο baumanii (1,92%) 7. Κιτροβακτηρίδιο (1,92%) 8. Πρωτέας mirabilis (1,92%) 9. Προβιντένσια robustus (1,92%)

ασθενείς σε Gram (-), ενώ οι υπόλοιποι 11 εμφάνισαν λοιμώξεις κατά τη διάρκεια των επεισοδίων της εμπύρετης ουδετεροπενίας που οφείλονταν τόσο σε Gram (+) όσο και σε Gram (-) μικρόβια. Από το σύνολο των 122 επεισοδίων εμπύρετης ουδετεροπενίας επιβεβαιώθηκαν εργαστηριακά 52 λοιμώξεις. Από τα μικρόβια που απομονώθηκαν πρώτο σε συχνότητα εμφανίζεται ο Staphylococcus epidermidis (40,3%), δεύτερο η Escherichia coli (17,3%) και τρίτο η Pseudomonas aeruginosa (9,62%). Τα αποτελέσματα αυτά είναι σε συμφωνία με τα διεθνή δεδομένα για την επικράτηση των Gram (+) μικροβίων και κυρίως των σταφυλόκοκκων πηκτάση (-) στους ανοσοκατεσταλμένους ογκολογικούς ασθενείς (Πίνακας 2). Ο διάμεσος αριθμός των λοιμώξεων στα παιδιά με ΟΛΛ για το διάστημα παρακολούθησης ήταν 1 επιβεβαιωμένη λοίμωξη με διακύμανση τιμών 0-4 λοιμώξεις. Επίσης, η διάμεση διάρκεια της εμπύρετης ουδετεροπενίας για τα παιδιά ήταν 10 ημέρες με διακύμανση 2-34 ημέρες, ενώ ο διάμεσος αριθμός των EΕΟ ήταν 3 με διακύμανση 3-7 επεισόδια. Τέλος η διάμεση διάρκεια του πρώτου ΕΕΟ ήταν 3 ημέρες με διακύμανση 1-13 ημέρες (Πίνακας 3). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της PCR RFLP από το σύνολο των 30 παιδιών τα 19 (63,3%) ήταν φορείς του φυσιολογικού γονιδίου MBL συνιστώντας την ομάδα A/A, ενώ τα υπόλοιπα 11 (36,7%)

παρουσίαζαν μεταλλάξεις αυτού, συνιστώντας την ομάδα Α/Ο ή Ο/Ο αντίστοιχα. Συγκεκριμένα, από την επώαση με το ένζυμο περιορισμού BAN I (Εικόνα 1) ανιχνεύτηκε το φυσιολογικό γονίδιο Α στα 19 παιδιά και στα υπόλοιπα 11 το αλληλόμορφο Β (10 ετερόζυγα και 1 ομόζυγο παιδί), ενώ από την επώαση με το MBO II (Εικόνα 2) δεν ανιχνεύτηκε σε κανένα από τα παιδιά του δείγματος το αλληλόμορφο C. Από τη δεύτερη ομάδα παιδιών μόνο 1 παιδί ήταν ομόζυγο για το μεταλλαγμένο γονίδιο Ο/Ο. Το σύνολο των παιδιών με μεταλλάξεις παρουσίαζαν το Β αλληλόμορφο και κανένα το C αλληλόμορφο. Από τα αποτελέσματα της στατιστικής ανάλυσης διαπιστώσαμε τα εξής: 1. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην κατανομή της ηλικίας μεταξύ των παιδιών που ήταν φορείς του φυσιολογικού γονιδίου Α/Α και των παιδιών που ήταν ετερόζυγα ή ομόζυγα για το μεταλλαγμένο γονίδιο Α/Ο+Ο/Ο (p=0,01). 2. Επιπλέον, δε σημειώθηκε σημαντική διαφορά ανάμεσα στις δύο ομάδες του γονότυπου MBL σε σχέση με το φύλο (p=1) και τον τύπο των επιβεβαιωμένων λοιμώξεων (p=0,27). 3. Αντίθετα, βρέθηκε μία σημαντική διαφορά μεταξύ του γονοτύπου MBL και του αριθμού των λοιμώξεων (p=0,024). 4. Παρατηρήθηκε, επίσης, μία σημαντική διαφορά στον αριθμό των εμπύρετων επεισοδίων μεταξύ των δύο υποομάδων του γονότυπου MBL (p=0,017) και μία οριακή σημαντικότητα μεταξύ της

Πίνακας 3. Χαρακτηριστικά του δείγματος σε σχέση με τη μέση ηλικία, τις λοιμώξεις και τα επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας.

Χαρακτηριστικά του δείγματος Μέση ηλικία 4,3 έτη (Τ.Α* 2,04) Διάμεσος αριθμός λοιμώξεων Διάμεσος αριθμός ΕΕΟ*** Διάμεση διάρκεια ΕΕΟ Διάμεση διάρκεια εμπύρετης ουδετεροπενίας

1 λοίμωξη (Ε.Τ** 0-4) 3 επεισόδια (Ε.Τ.3-7) 3 ημέρες (Ε.Τ.3-13) 10 ημέρες (Ε.Τ-32)

(*τυπική απόκλιση, **εύρος τιμών, ***επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας)

Paediatriki 2010;73:299--306

Εικόνα 1. Επώαση του DNA με ένζυμο περιορισμού BANI. Το ένζυμο διασπά το αλληλόμορφο Α (349bp) σε δύο κλάσματα μεγέθους 260 και 89 bp (Δείγμα 1), ενώ το αλληλόμορφο Β παραμένει ανέπαφο (Δείγμα 2).

303

Πολυμορφισμοί λεκτινών και παιδική λευχαιμία

Εικόνα 2. Επώαση του DNA το ένζυμο περιορισμού MBOII. Για την ανίχνευση του αλληλόμορφου C, το ένζυμο διασπά το προϊόν (349bp) σε δύο κλάσματα 270 και 79 bp. Όπως φαίνεται στην παραπάνω εικόνα δεν ανιχνεύτηκε το συγκεκριμένο αλληλόμορφο στο δείγμα μελέτης.

Διάρκεια εμπυρέτου ουδετεροπενίας

40

30

20

10

0

διάρκειας του πρώτου επεισοδίου εμπύρετης ουδετεροπενίας και των ομάδων MBL (p=0,054). 5. Τέλος, παρατηρήθηκε μία στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ της διάρκειας της εμπύρετης ουδετεροπενίας ανάμεσα στις δύο ομάδες του γονότυπου MBL (p=0,0092). Συγκεκριμένα, η μέση διάρκεια της εμπύρετης ουδετεροπενίας για την ομάδα Α/Α ήταν 8,21 ημέρες με τυπική απόκλιση 4,57 ημέρες και για την ομάδα Α/Ο+Ο/Ο 18 ημέρες με τυπική απόκλιση 8,5 ημέρες, ενώ η διάμεση διάρκεια του επεισοδίου εμπύρετης ουδετεροπενίας για την ομάδα (Α/Α) ήταν 2 ημέρες με εύρος 1-7 ημέρες, και για την ομάδα Α/Ο+Ο/Ο 6 ημέρες με εύρος 1-13 ημέρες, αντίστοιχα (Εικόνα 3).

Συζήτηση Σύμφωνα με μελέτες της EORTC (European Organization For Research and Treatment of Cancer) τα τελευταία 20 χρόνια παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στην επιβίωση των παιδιών με αιματολογικές κακοήθειες, παρά το γεγονός ότι οι λοιμώξεις συνεχίζουν να αποτελούν ένα από τα κυριότερα αίτια νοσηρότητας και θνητότητας (33). Η ταχεία εξάπλωση, η καθυστερημένη διάγνωση και κατά συνέπεια η μη έγκαιρη αντιμετώπιση των λοιμώξεων στα παιδιά αυτά, κατέστησε αφενός επιτακτική την ανάγκη προφυλακτικής χορήγησης εμπειρικής αντιμικροβιακής αγωγής κατά την έναρξη των επεισοδίων εμπύρετης ουδετεροπενίας και αφετέρου κατέδειξε την ανεπάρκεια των καθιερωμένων κλινικοεργαστηριακών παραμέτρων για την πρώιμη ανίχνευση της βακτηριαιμίας. Αντίθετα, τα τελευταία χρόνια όλο και μεγαλύτερο ενδιαφέρον εστιάζεται στην ανίχνευση γενετικών δεικτών με δυνητικώς προγνωστική αξία που θα επιτρέψει την αξιόπιστη κατηγοριοποίηση των παιδιατρικών ογκολογικών ασθενών (risk stratification) και συνεπώς την υιοθέτηση μίας εξατομικευμένης θεραπευτικής στρατηγικής (1-4). Ένα από τα «γονίδια-κλειδιά» που παρουσιάζει πο-

A/A

A /0+0/0 MBL 2 Γονότυπος

Εικόνα 3. Η διακύμανση των τιμών της διάρκειας της εμπύρετης ουδετεροπενίας και η μέση τιμή της (mean) (οριζόντια γραμμή εντός των παραλληλογράμμων) στους δύο διαφορετικούς MBL γονότυπους. Το 1ο τεταρτημόριο (25% των παρατηρήσεων) και το 3ο τεταρτημόριο (75% των παρατηρήσεων) παρουσιάζονται με το άνω και κάτω άκρο του παραλληλογράμμου. Τέλος, οι οριζόντιες γραμμές που προβάλλουν εκτός του παραλληλογράμμου αντιπροσωπεύουν το αντίστοιχο 95% διάστημα εμπιστοσύνης της μέσης τιμής της διάρκειας της εμπύρετης ουδετεροπενίας.

λυδύναμο ρόλο στη φυσική ανοσία και που εμπλέκεται στη ρύθμιση της ανοσιακής απάντησης είναι το γονίδιο MBL. Οι γενετικοί πολυμορφισμοί του γονιδίου αυτού, οι οποίοι είναι συχνοί στους διάφορους πληθυσμούς επηρεάζουν τα επίπεδα της λεκτίνης MBL του πλάσματος. Στις προϋπάρχουσες μελέτες έχει παρατηρηθεί μία σαφής συσχέτιση των πολυμορφισμών του γονιδίου MBL με την εμφάνιση υποτροπιαζουσών και σοβαρών λοιμώξεων σε παιδιατρικούς ασθενείς, όπως επίσης και με την εμφάνιση και πορεία αυτοάνοσων νοσημάτων (16-24). Αντίθετα, τα αποτελέσματα των ερευνών που μελέτησαν την ευπάθεια των ογκολογικών παιδιατρικών ασθενών σε λοιμώξεις κατά τη διάρκεια εμπύρετης ουδετεροπενίας σε σχέση με το γονότυπο MBL2 δε βρίσκονται πάντα σε ομοφωνία (30-32). Τα αντικρουόμενα αποτελέσματα συνεπώς μπορεί να οφείλονται στις διαφορές όσον αφορά το μέγεθος του δείγματος της μελέτης, τον ορισμό των μεταβλητών και των εκβάσεων, την εφαρμογή διαφορετικού θεραπευτικού πρωτοκόλλου, το διάστημα παρακολούθησης, την ανομοιογένεια του δείγματος και κυρίως σε ότι αφορά την ηλικία, την υποκείμενη νόσο και τη διαφορετική γεωγραφική- περιοχική κατανομή των μεταλλάξεων του γονιδίου MBL. Σκοπός της έρευνάς μας ήταν να μελετηθούν οι πολυμορφισμοί του γονιδίου MBL2 σε παιδιά με Παιδιατρική 2010;73:299--306

304

Ζ.Δ. Πανά και συν.

οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία και να συσχετισθούν με την εμφάνιση παρατεταμένων επεισοδίων εμπύρετης ουδετεροπενίας και συνεπώς με τον αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων. Ο προσδιορισμός των πολυμορφισμών του γονιδίου MBL και συγκεκριμένα του εξονίου 1 πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης (PCR) με ένζυμα περιορισμού, η οποία συνιστά μία γρήγορη και αξιόπιστη μέθοδο ανίχνευσης των αλληλόμορφων ΜBL. Μειονέκτημα της μεθόδου είναι ότι για το αλληλόμορφο D, που εντοπίζεται στο κωδίκιο 42, δεν υπάρχουν εμπορικά διαθέσιμες ενδονουκλεάσες περιορισμού που να το αναγνωρίζουν. Σύμφωνα όμως με τη διεθνή βιβλιογραφία, είναι γνωστό ότι ο επιπολασμός του αλληλόμορφου D είναι ιδιαίτερα χαμηλός για την Καυκάσια φυλή και συνεπώς και για το δείγμα της μελέτης μας. Συνακόλουθα, εστιαστήκαμε στον προσδιορισμό του αλληλόμορφου Β, που εντοπίζεται στο κωδίκιο 54, εμφανίζεται σε ποσοστό μέχρι και 20% στην Καυκάσια φυλή και είναι γνωστό ότι συμβάλει στη λειτουργική ανεπάρκεια της πρωτεΐνης MBL καθώς και στο αλληλόμορφο C του κωδικίου 57. Επίσης, σε αντιδιαστολή με τις περισσότερες προϋπάρχουσες έρευνες, δε μελετήσαμε τις τιμές της λεκτίνης του πλάσματος, γιατί θεωρήσαμε ότι δεν αποτελούν εφαρμόσιμο και αξιόπιστο προγνωστικό δείκτη δεδομένου ότι η λεκτίνη MBL είναι μία πρωτεΐνη οξείας φάσεως και επομένως οι τιμές της στο πλάσμα επηρεάζονται, σύμφωνα με μελέτες, από πολλούς παράγοντες, όπως από την αυξητική ορμόνη, τα κορτικοστεροειδή και τις κυτταροκίνες, επομένως θα λειτουργούσαν ως συγχυτικοί παράγοντες για τη μελέτη. Επιπρόσθετα, οι λεκτίνες MBL παράγονται στο ήπαρ και συνεπώς οποιαδήποτε διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας μπορεί να επηρεάσει τις τιμές της λεκτίνης στο πλάσμα, ιδιαίτερα στην ομάδα των ογκολογικών παιδιατρικών ασθενών, όπου τα χορηγούμενα χημειοθεραπευτικά σχήματα προκαλούν ηπατοτοξικότητα. Τέλος, όπως έχει προαναφερθεί, η λεκτίνη του πλάσματος παρουσιάζει φυσιολογικά μεγάλη διακύμανση τιμών που διαφέρει σε κάθε άτομο και μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν σαφή cut off των παθολογικών της τιμών ή αντίστοιχα σαφή όρια των φυσιολογικών τιμών της. Προφανώς, η λοίμωξη θα προκαλεί αύξηση της τιμής της λεκτίνης, αλλά η κατηγοριοποίηση των ασθενών με βάση τις τιμές αυτές και η σύγκρισή τους θα ήταν αφενός δυσχερής και αφετέρου μη αξιόπιστη. Παρά το γεγονός ότι στις προϋπάρχουσες έρευνες το δείγμα μελέτης ήταν μεγαλύτερο σε αριθμό, στις περισσότερες περιπτώσεις παρουσίαζε μεγάλη ετερογένεια σε σχέση με το είδος της υποκείμενης νεοπλασματικής νόσου. Το πρόβλημα αυτό είναι διττό και προκύπτει πρώτον από το διαφορετικό Paediatriki 2010;73:299--306

βαθμό επιθετικότητας της κάθε υποκείμενης νόσου και δεύτερον από την εφαρμογή διαφορετικών χημειοθεραπευτικών πρωτοκόλλων, παράγοντες που και οι δύο μπορεί να επηρεάσουν σημαντικά την επιρρέπεια των παιδιών σε λοιμώξεις και να παίξουν συγχυτικό ρόλο κατά τη διερεύνηση της σχέσης MBL με τις λοιμώξεις. Η ομοιογένεια του δείγματος της μελέτης μας στηρίζεται στην κοινή μορφή αιματολογικής κακοήθειας (ΟΛΛ) και σε ένα ποσοστό 93,3% στον κοινό ανοσοφαινότυπο (κοινή Β-ΟΛΛ), στην εφαρμογή του ομοιογενούς συνεργατικού πρωτοκόλλου BFM ‘95 και στον κοινό χώρο νοσηλείας, οπότε και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως οι συνθήκες υγιεινής, δε διαφοροποιούνταν στο δείγμα μας. Από τις ελάχιστες προϋπάρχουσες έρευνες- τέσσερις συνολικά- οι οποίες μελέτησαν την ευπάθεια σε λοιμώξεις των παιδιατρικών ογκολογικών ασθενών σε σχέση με το γονότυπο MBL και τις τιμές της MBL πρωτεΐνης του πλάσματος καμία δε διενεργήθηκε στον Ελλαδικό χώρο (1-4). Στη δική μας έρευνα το ποσοστό των παιδιών με φυσιολογικό γονότυπο Α/Α ήταν 63,3%, το ποσοστό των ετεροζύγων για τη μετάλλαξη Α/Ο ήταν 33,3% και τέλος το ποσοστό των ομοζύγων για το μεταλλαγμένο γονίδιο Ο/Ο ήταν 3,3%. Τα ποσοστά αυτά πιθανόν να μην είναι αντιπροσωπευτικά του ελληνικού παιδιατρικού πληθυσμού, κυρίως λόγω του περιορισμένου αριθμού του δείγματος. Παρ’ όλα αυτά όμως, το ποσοστό των παιδιών της έρευνάς μας με γονότυπο Α/Α +Ο/Ο ήταν 36,7% παρόμοιο με αυτό των Frakking και συνεργατών (30). Με βάση τα αποτελέσματα της έρευνάς μας παρατηρήσαμε ότι η διάρκεια της εμπύρετης ουδετεροπενίας και ο αριθμός των εμπύρετων επεισοδίων ήταν σημαντικά υψηλότερα στην ομάδα παιδιών με γονότυπο Α/Ο+Ο/Ο από ότι στην ομάδα Α/Α. Τα αποτελέσματά μας βρίσκονται σε ομοφωνία με αυτά της έρευνας των Neth και συν., σύμφωνα με τους οποίους η μέση διάρκεια της εμπύρετης ουδετεροπενίας στα παιδιά με μεταλλάξεις MBL2 ήταν σχεδόν διπλάσια σε σχέση με τα παιδιά που έφεραν το φυσιολογικό αλληλόμορφο (29). Αντίθετα, στην έρευνα των Lausen και συν., η μόνη προϋπάρχουσα μελέτη με ομοιογενές δείγμα παιδιών (ΟΛΛ), δε βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ της ανεπάρκειας MBL και της συχνότητας των λοιμώξεων (31). Τα αντικρουόμενα αποτελέσματα στην περίπτωση αυτή μπορεί να οφείλονται στο διαφορετικό χημειοθεραπευτικό πρωτόκολλο, το NOPHO ALL 92, στο διαφορετικό τύπο ΟΛΛ (συγκεκριμένα μη-Β ΟΛΛ), αλλά και στο διαφορετικό χρόνο μελέτης, που στην έρευνα των τελευταίων περιορίζονταν στις πρώτες 60 ημέρες χημειοθεραπείας.

305

Πολυμορφισμοί λεκτινών και παιδική λευχαιμία

Συμπερασματικά, οι πολυμορφισμοί του γονιδίου MBL στους παιδιατρικούς ογκολογικούς ασθενείς είναι ένα υπαρκτό βιολογικό φαινόμενο και η αναστροφή αυτού του φαινομένου με την εξωγενή χορήγηση MBL πρωτεΐνης στην κατηγορία παιδιατρικών ασθενών υψηλού κινδύνου σε σχέση με την ευπάθειά τους σε λοιμώξεις μπορεί να αποτελέσει έναν από τους βασικότερους στόχους σχεδιασμού των μελλοντικών θεραπευτικών σχημάτων. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας έρευνας θεωρούμε ότι οι πολυμορφισμοί του γονιδίου ΜΒL φαίνεται να αποτελούν έναν αξιόπιστο γενετικό δείκτη ευπάθειας στις λοιμώξεις στους ογκολογικούς παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΛ και ότι η περαιτέρω διερεύνησή τους θα εδραιώσει μελλοντικά την προγνωστική τους αξία στην κατηγοριοποίηση των παιδιατρικών ογκολογικών ασθενών σε σχέση με τον κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων.

Βιβλιογραφία

1. Griffin TC, Buchanan GR. Hematologic predictors of bone marrow recovery in neutropenic patients hospitalized for fever: implications for discontinuation of antibiotics and early discharge from the hospital. J Pediatr 1992;121:28-33.

2. Jones GR, Konsler GK, Dunaway RP, Gold SH, Cooper HA, Wells RJ. Risk factors for recurrent fever after the discontinuation of empiric antibiotic therapy for fever and neutropenia in pediatric patients with a malignancy or hematologic condition. J Pediatr 1994; 124:703-708.

3. Baorto EP, Aquino VM, Mullen CA, Buchanan GR, DeBaun MR. Clinical parameters associated with low bacteremia risk in 1100 pediatric oncology patients with fever and neutropenia. Cancer 2001; 92:909-913.

4. risk prediction criteria for episodes of febrile neutropenia in children with cancer. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24:38-42.

5. B asu S, Fernandez I, Fisher S, Asselin BL, Lyman GH. Length of stay and mortality associated with febrile neutropenia among children with cancer. J Cin Oncol 2005; 23:7958-7966.

6. Bardi E, Jenei C, Kiss C. Polymorphism of angiotensin converting enzyme is associated with severe circulatory compromise in febrile neutropenic children with cancer.

Pediatr Blood Cancer 2005;45:217-221.

7. Ezekowitz RA. Role of the mannose-binding lectin in innate immunity. J Infect Dis 2003; 187:335-339.

8. Drickdamer K, Weis W. Trimeric structure of a C-type mannose-binding protein. Structure 1994;40:1227-1240.

9. Palaniyar N, Nadesalingam J, Clark H, Shih MJ, Dodds AW, Reid KB. Nucleic acid is a novel ligand for innate, immune pattern recognition collectins surfactant proteins A and D and mannose-binding lectin. J Biol Chem 2004; 279: 3228-3236.

10. S chwaeble W, Dahl M, Thiel S, Stover C, Jensenius JC. The mannan-binding lectin-associated serine proteases (MASPs) and Map19: four components of the lectin pathway activation complex encoded by two genes.

Immunobiol 2002;205: 455-466.

11. Takahashi M, Endo Y, Fujita T, Matsushita M. A truncated

form of mannose-binding lectin-associated serine protease (MASP)-2 expressed by alternative polyadenylation is a component of the lectin complement pathway. Int Immunol 1999; 11:859-863.

12. T enner A, Robinson S, Ezekowitz R. Mannose-binding protein (MBP) enhances mononuclear phagocyte function via a receptor that contains the 126000 M(r) component of the C1q receptor. Immunity 1995;3:485-493.

13. Ogden CA, deCathelineau A, Hoffmann PR, Bratton D, Ghebrehiwet B, Fadok VA, et al. C1q and mannose binding lectin engagement of cell surface calreticulin and CD91 initiates macropinocytosis and uptake of apoptotic cells. J Exp Med 2001;194: 781-795.

14. Sastry K, Herman G, Day L, Deignan E, Bruns G, Morton CC, et al. The human mannose-binding protein gene. J Exp Med 1989; 170: 1175-1189.

15. L ipscombe R, Sumiya M, Summerfield J, Turner M. Distinct physicochemical characteristics of human mannose binding protein exprassed by individuals of differing genotype. Immunology 1995;85:660-667.

16. Cedzynski M, Szemraj J, Swierzko A. Mannan-binding lectin insufficiency in children with recurrent infections of the respiratory system. ClinExp Immunol 2004;136: 304-311.

17. Garred P, Pressler T, Madsen HO, Frederiksen B, Svejgaard A, Høiby N, et al. Association of mannose-binding lectin gene heterogeneity with severity of lung disease and survival in cystic fibrosis. J Clin Invest 1999;104 : 431-437.

18. Gabolde M, Guilloud-Bataille M, Feingold J, Besmond C. Association of variant alleles of mannose binding lectin with severity of pulmonary disease in cystic fibrosis: cohort study. BMJ 1999; 319: 1166-1167.

19. Davies J, Neth O, Alton E, Klein N, Turner M. Differential binding of mannose-binding lectin to respiratory pathogens in cystic fibrosis. Lancet 2000; 355:1885-1896.

20. Y arden J, Radojkovic D, De Boeck K, Macek M Jr, Zemkova D, Vavrova V, et al. Polymorphisms in the mannose binding lectin gene affect the cystic fibrosis pulmonary phenotype.

J Med Genet 2004; 41:629-633.

21. G arred P, J JS, Quist L, Taaning E, Madsen HO. Association of mannose-binding lectin polymorphisms with sepsis and fatal outcome, in patients with systemic inflammatory response syndrome. J Infect Dis 2003 ;188: 1394-1403.

22. Fidler KJ, Wilson P, Davies JC, Turner MW, Peters MJ, Klein NJ. Increased incidence and severity of the systemic inflammatory response syndrome in patients deficient in mannose-binding lectin. Intensive Care Med 2004;30:14381445.

23. S aevarsdottir S, Oskarsson O, Aspelund T. Mannanbinding lectin as an adjunct to risk assessment for myocardial infarction in individuals with enhanced risk. J Exp Med 2005;201: 117-125.

24. Takahashi R, Tsutsumi A, Ohtani K, Muraki Y, Goto D, Matsumoto I, et al. Association of mannose binding lectin (MBL) gene polymorphism and serum MBL concentration with characteristics and progression of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2005;64: 311-314.

25. Seibold F, Konrad A, Flogerzi B, Seibold-Schmid B, Arni S, Jüliger S, Kun JF. Genetic variants of the mannan-binding lectin are associated with immune reactivity to mannans in Crohn's disease. Gastroenterology 2004;127:1076-1084.

26. Hibberd ML, Sumiya M, Summerfield JA, Booy R, Levin M. Association of variants of the gene for mannose-binding Παιδιατρική 2010;73:299--306

306

Ζ.Δ. Πανά και συν.

lectin with susceptibility to meningococcal disease. Meningococcal Research Group. Lancet 1999;353:1049-1053.

27. A moroso A, Berrino M, Boniotto M, Crovella S, Palomba E, Scarlatti G, et al. Polymorphism at codon 54 of mannosebinding protein gene infuences AIDS progression but not HIV infection in exposed children. AIDS 1999;13:863-864.

28. Chong WP, To YF, Ip WK, Yuen MF, Poon TP, Wong WH, et al. Mannose-binding lectin in chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 2005;42:1037-1045.

29. Neth O, Hann I, Turner MW, Klein NJ. Deficiency of mannose-binding lectin and burden of infection in children with malignancy: a prospective study. Lancet 2001;358:614-618.

30. Frakking FN, van de Wetering MD, Brouwer N, Dolman KM,

Paediatriki 2010;73:299--306

Geissler J, Lemkes B, Caron HN, et al. The role of mannosebinding lectin (MBL) in paediatric oncology patients with febrile neutropenia. Eur J Cancer 2006;42:909-916.

31. Lausen B, Schmiegelow K, Andreassen B, Madsen HO, Garred P. Infections during induction therapy of childhood acute lymphoblastic leukemia--no association to mannosebinding lectin deficiency. Eur J Haematol 2006;76:481-487.

32. Schlapbach LJ, Aebi C, Otth M, Luethy AR, Leibundgut K, Hirt A, et al. Serum levels of mannose-binding lectin and the risk of fever in neutropenia pediatric cancer patients.

Pediatr Blood Cancer 2007;49:11-16.

33. S epkowitz K. Treatment of patients with hematologic neoplasma, fever and neutropenia. Clin Infect. Dis 2005;40: 253-256.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ORIGINAL ARTICLE

307

Εκτίμηση εμβολιαστικής κάλυψης και ορολογικής ανοσίας για νοσήματα που προλαμβάνονται με εμβολιασμό σε φοιτητές Ιατρικής και Νοσηλευτικής Ι. Δ. Παυλοπούλου1, Γ. Λ. Δάικος2, Α. Τζιβάρας3, Α. Τριανταφυλλίδου1, Κ. Τσουμάκας1, Κ. Θεοδωρίδου4, Κ. Μιχαήλ1, Μ. Θεοδωρίδου4 Περίληψη Εισαγωγή: Οι φοιτητές επιστημών υγείας παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο να νοσήσουν και να διασπείρουν λοιμώδη νοσήματα στο νοσοκομείο. Σκοπός της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της εμβολιαστικής κάλυψης φοιτητών Ιατρικής και Νοσηλευτικής (ΦΙΝ) και της ορολογικής ανοσίας τους σε νοσήματα που προλαμβάνονται με εμβολιασμό.

Υλικό και μέθοδοι: Στην προοπτική αυτή μελέτη έλαβαν μέρος ΦΙΝ κατά την άσκησή τους σε παιδιατρικό νοσοκομείο. Συλλέχθηκαν δημογραφικά στοιχεία και ιστορικό νόσησης από ιλαρά, παρωτίτιδα, ερυθρά, ανεμευλογιά και ηπατίτιδα Α ή Β. Οι εμβολιασμοί και τυχόν γραπτή τεκμηρίωση των παραπάνω νοσημάτων καταγράφηκαν από το βιβλιάριο υγείας, ενώ τα αντισώματα ορού προσδιορίστηκαν με ELISA. Οι οροαρνητικοί και όσοι παρουσίαζαν εμβολιαστικά κενά παραπέμπονταν για εμβολιασμούς, ενώ τρεις μήνες αργότερα ελέγχθηκε η συμμόρφωσή τους.

Αποτελέσματα: Περιελήφθησαν 187 φοιτητές, από τους οποίους 131 (70,1%) είχαν πλήρη στοιχεία εμβολιασμού. Επαρκής ανοσία για διφθερίτιδα και τέτανο καταγράφηκε σε 55 (37,5%) και σε 73 (49,3%) συμμετέχοντες αντίστοιχα, ενώ ο απαραίτητος κατά ηλικία εμβολιασμός για κοκκύτη, διφθερίτιδα, τέτανο και πολιομυελίτιδα σημειώθηκε σε 138 (93,2%), 147 (99,3%), 147 (99,3%) και 147 (99,3%), αντίστοιχα. Από 185 φοιτητές, οι 171 (92,4%) βρέθηκαν ορολογικά άνοσοι για ανεμευλογιά. Από 182 φοιτητές, προστατευτικό τίτλο αντισωμάτων για ιλαρά, παρωτίτιδα και ερυθρά παρουσίασαν 179 (98,3%), 163 (89,5%) και 176 (96,5%) αντίστοιχα. Από 179 φοιτητές, οι 151 (84,4%) ήταν άνοσοι για ηπατίτιδα Β, ενώ από τους 178 οι 26 (14,6%) για ηπατίτιδα Α. Πλήρη συμμόρφωση στις εμβολιαστικές συστάσεις παρουσίασε <30% των συμμετεχόντων.

1 Παιδιατρικό Ερευνητικό Εργαστήριο, Τμήμα Νοσηλευτικής Πανεπιστημίου Αθηνών 2 Α΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών 3 Τμήμα Αιμοδοσίας, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία», Αθήνα 4 Α’ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία» Αλληλογραφία: Ιωάννα Δ. Παυλοπούλου idpavlop@yahoo.gr Ερευνητικό Παιδιατρικό Εργαστήριο, Τμήμα Νοσηλευτικής Πανεπιστημίου Αθηνών Φειδιππίδου 55, 11527, Αθήνα

Συμπεράσματα: Ορισμένοι ΦΙΝ εμφανίζονται επίνοσοι σε νοσήματα που προλαμβάνονται. Η κατάλληλη στρατηγική εμβολιασμού με σκοπό την αποφυγή της διασποράς τους στο νοσοκομειακό περιβάλλον είναι απαραίτητη. Λέξεις κλειδιά: Εμβολιασμοί, ορολογική ανοσία, φοιτητές επιστημών υγείας.

Healthcare students with suboptimal protective immunity against vaccine preventable diseases I. D. Pavlopoulou1, G. L. Daikos2, A. Tzivaras3, A. Triantafyllidou1, K. Tsoumakas1, K. Theodoridou4, K. Michail1, M. Theodoridou4 Abstract Background: Healthcare students (HCS) are at risk of contracting and transmitting infectious diseases in the hospital setting. The aim of this study was to evaluate the vaccination history of HCS and their serologic immunity against vaccine-preventable diseases.

Methods: This prospective cohort study took place in a university children’s hospital in Athens, Greece.

HCS were recruited during April through November 2007. Information obtained during personal interviews included demographic data and the history of varicella, measles, mumps, rubella and HAV or HBV infection.

The vaccination history and documentation of disease were abstracted from medical records. Serum antibodies against the above-mentioned viral agents were determined by ELISA. HCS who were seronegative and those with immunization gaps were referred to local vaccination clinics, and compliance with recommendations was assessed 3 months later.

Results: A total of 187 HCS were recruited, 131 (70.1%) of whom provided complete documentation of vaccination history. Adequate immunity against diphtheria and tetanus was documented for 55 (37.2%) and 73 (49.3%) of the 148 participants, respectively, whereas age-appropriate vaccination against pertussis,

1 Paediatric Research Laboratory, Faculty of Nursing, University of Athens 2 First Internal Medicine University Clinic, Medical School, University of Athens 3 Department of Blood Donation, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Athens 4 First Paediatric Department, University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Athens Correspondence: Ioanna D. Pavlopoulou idpavlop@yahoo.gr Paediatric Research Laboratory, Faculty of Nursing, National & Kapodistrian University of Athens 55, Fidippidou St., 11527, Athens, Greece

Παιδιατρική 2010;73:307-313

308

Ι. Δ. Παυλοπούλου και συν.

diphtheria, tetanus, and poliomyelitis was noted for 138 (93.2%), 147 (99.3%), 147 (99.3%), and 147 (99.3%) students, respectively. Of 185 HCS, 171 (92.4%) were immune to varicella. Of 182 HCS, 179 (98.4%) were immune to measles, 163 (89.6%) were immune to mumps, and 176 (96.7%) were immune to rubella. Of 179 HCS, 151 (84.4%) were immune to HBV. Of 178 HCS, 26 (14.6%) were immune to HAV. Antibodies (≥10 IU/L) to HBsAg were detected for 151 (84.4%) of 179 HCS, and antibodies (≥10 IU/L) to HAV were detected for 26 (14.6%) of 178 HCS. Fewer than 30% of participants were in full compliance with recommended vaccinations.

Conclusions: Α proportion of HCS are susceptible to certain vaccine preventable diseases. Development of an appropriate vaccination strategy is required in order to decrease the transmission risk for HCS in the hospital setting.

Key words: Vaccine coverage, serologic immunity, healthcare students.

Συντομογραφίες ΦΙΝ φοιτητές Ιατρικής και Νοσηλευτικής HCS healthcare students (replaced the term ‘medical and nursing students’) HBV ιός ηπατίτιδας Β HAV ιός ηπατίτιδας Α HBsAg αντιγόνο επιφανείας ιού ηπατίτιδας Β anti-s αντίσωμα έναντι αντιγόνου επιφανείας ιού ηπατίτιδας Β anti-c αντίσωμα έναντι αντιγόνου πυρήνα ιού ηπατίτιδας Β

Εισαγωγή Οι επαγγελματίες υγείας διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να μολυνθούν αλλά και να μεταδώσουν νοσήματα, ειδικότερα κατά την απασχόλησή τους σε παιδιατρικά τμήματα και τμήματα λοιμωδών νοσημάτων των νοσοκομείων (1-3). Για το λόγο αυτό, με την έναρξη της εργασίας τους, είναι απαραίτητος ο έλεγχος της ανοσίας και ο συμπληρωματικός εμβολιασμός τους σύμφωνα με τις διεθνείς συστάσεις (4-8). Στους επαγγελματίες υγείας περιλαμβάνονται και οι φοιτητές Ιατρικής και Νοσηλευτικής (ΦΙΝ), οι οποίοι είναι ιδιαίτερα δύσκολοι ως εμβολιαστικοί στόχοι, αφού μετακινούνται, αλλάζοντας συχνά χώρους άσκησης. Παρά το γεγονός ότι και οι φοιτητές των επιστημών υγείας μπορεί να συμμετάσχουν στη διασπορά λοιμωδών νοσημάτων στους χώρους παροχής υπηρεσιών υγείας, συνήθως δεν συμπεριλαμβάνονται στα εμβολιαστικά προγράμματα του προσωπικού, αφού δεν θεωρούνται εργαζόμενοι στα νοσοκομεία (9-11). Για τούτο, ολοένα και περισσότερες ιατρικές σχολές στις ΗΠΑ, Καναδά και Ευρώπη καθιερώνουν επίσημη πολιτική εμβολιασμών που αφορά τους φοιτητές τους (12-15). Στην Ελλάδα, τα στοιχεία που αφορούν την εμβολιαστική κατάσταση των ΦΙΝ, καθώς και την ορολογική τους ανοσία για νοσήματα που προλαμβάνονται με εμβολιασμό, είναι ελλιπή, ενώ δεν υπάρχει ειδικά καθιερωμένο πρόγραμPaediatriki 2010;73:307-313

μα εμβολιασμών. Έτσι, οι φοιτητές πληροφορούνται για τη σημασία των εμβολίων κατά την κλινική τους άσκηση στα νοσοκομεία και κυρίως κατά τη διάρκεια της εκπαίδευσής τους στα παιδιατρικά τμήματα και τα τμήματα λοιμωδών νοσημάτων. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η αξιολόγηση της κατάστασης εμβολιασμού των ΦΙΝ και της ορολογικής τους ανοσίας για νοσήματα που προλαμβάνονται με εμβολιασμό, με στόχο την εφαρμογή κατάλληλης στρατηγικής εμβολιασμού. Δευτερεύων στόχος ήταν η εκτίμηση της αξιοπιστίας του ιστορικού εμβολιασμού ή προηγηθείσας λοίμωξης με ή χωρίς γραπτή τεκμηρίωση, για την ανίχνευση των επινόσων ατόμων, ώστε να καθοριστεί η οικονομικά επωφελέστερη στρατηγική ανοσοποίησης.

Υλικό και μέθοδοι Στην προοπτική αυτή μελέτη συμμετείχαν φοιτητές της Ιατρικής και Νοσηλευτικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών κατά τη διάρκεια της κλινικής τους άσκησης στο Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία». Με προσωπική συνέντευξη και έπειτα από συγκατάθεση, έγινε η συλλογή πληροφοριών για το όνομα, το φύλο, την ημερομηνία γέννησης, την εθνικότητα και το ιστορικό νόσησης από ανεμευλογιά, ιλαρά, παρωτίτιδα, ερυθρά, κοκκύτη και ηπατίτιδα. Το ιστορικό εμβολιασμών και η τυχόν προηγηθείσα νόσηση από τα παραπάνω νοσήματα τεκμηριώθηκαν από το βιβλιάριο υγείας του φοιτητή. Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από την Επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας του Πανεπιστημίου Αθηνών και την Επιστημονική Επιτροπή του Νοσοκομείου Παίδων «Αγία Σοφία». Ανοσία σύμφωνα με την κατάσταση εμβολιασμού Η ανοσία για τη διφθερίτιδα και τον τέτανο θεωρήθηκε επαρκής εφόσον είχαν χορηγηθεί 3 ή περισσότερες δόσεις για κάθε αντιγόνο, με την τελευταία δόση να έχει χορηγηθεί σε χρονικό διάστημα ≤10 ετών. Επαρκής σύμφωνα με την ηλικία εμβολιασμός για τον κοκκύτη, διφθερίτιδα, τέτανο και πολιομυελίτιδα θεωρήθηκε εφόσον είχαν χορηγηθεί 3 ή περισσότερες δόσεις από κάθε εμβόλιο σε ηλικία μικρότερη των 7 ετών.

309

Εμβολιασμοί και ορολογική ανοσία σε φοιτητές επιστημών υγείας

Ορολογικές μέθοδοι Τα δείγματα αίματος συγκεντρώθηκαν σε εθελοντική βάση, φυγοκεντρήθηκαν και ο ορός καταψύχθηκε άμεσα και διατηρήθηκε στους -20οC. Ο προσδιορισμός των ειδικών αντισωμάτων έγινε με ανοσοενζυμική μέθοδο (ELISA) σύμφωνα με τις οδηγίες της παρασκευάστριας εταιρείας. Τίτλοι αντισωμάτων σε ενδιάμεση κλίμακα (αμφίβολοι), επαναλαμβάνονταν και θεωρούντο αρνητικοί, εφόσον εξακολουθούσαν να ανιχνεύονται στην ίδια κλίμακα. Ειδικότερα, τα IgG αντισώματα για την ιλαρά, παρωτίτιδα, ερυθρά και τα αντισώματα IgG/IgM/IgA για ανεμευλογιά μετρήθηκαν με τη μέθοδο SERION ELISA classic (Institut Virion/Serion GmbH). Τα IgG αντισώματα για το αντιγόνο επιφανείας του ιού της ηπατίτιδας Β μετρήθηκαν με τη μέθοδο AxSΥΜ AUSAB (Abbott Laboratories). Στους φοιτητές με θετικό αντίσωμα για το αντιγόνο επιφανείας (HΒs), ακολουθούσε επιπλέον προσδιορισμός αντισωμάτων έναντι του πυρήνα (HBc) με τη μέθοδο AxSΥΜ CORE, καθώς και του αντιγόνου επιφανείας του ιού της ηπατίτιδας Β (HBsAg) με τη μέθοδο AxSYM HBsAg (V2) (Abbott Laboratories), ώστε να είναι δυνατή η διάκριση ανάμεσα στα ορολογικά αποτελέσματα που οφείλονταν σε μη καταγεγραμμένο εμβολιασμό του ατόμου και σε εκείνα που θα μπορούσε να αποδοθούν σε κατάσταση φορίας ή προηγηθείσας φυσικής λοίμωξης. Τέλος, τα αντισώματα κατά του ιού της ηπατίτιδας Α προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο AxSYM HAV Ab 2.0 (Abbott Laboratories). Ορολογική ανοσία Ορολογική ανοσία για την ιλαρά, παρωτίτιδα, ερυθρά, ανεμευλογιά, ηπατίτιδα Α και Β θεωρήθηκε ότι υπάρχει με την παρουσία ικανοποιητικού τίτλου ειδικών για κάθε αντιγόνο IgG αντισωμάτων στον ορό. Τα αμφίβολα αποτελέσματα επαναλήφθηκαν και εφόσον εξακολουθούσαν να είναι αμφίβολα, θεωρήθηκαν αρνητικά. Ανοσία για την ηπατίτιδα Β θεωρήθηκε όταν ο τίτλος αντισωμάτων έναντι του αντιγόνου επιφανείας στον ορό ήταν ≥10 IU/l και για την ηπατίτιδα Α όταν ο τίτλος αντισωμάτων ήταν ≤0,900 S/CO. Στρατηγική εμβολιασμού Όσοι από τους συμμετέχοντες παρουσίαζαν εμβολιαστικά κενά ή ήταν οροαρνητικοί, παραπέμπονταν για εμβολιασμούς στον οικογενειακό τους γιατρό ή σε εμβολιαστικό κέντρο του ασφαλιστικού τους φορέα. Όλοι οι φοιτητές ενημερώνονταν για τα αποτελέσματα του ορολογικού ελέγχου τηλεφωνικά ή με προσωπική επαφή. Τέλος, τρεις μήνες αργότερα, με τηλεφωνική συνέντευξη, ελεγχόταν η συμμόρφωσή τους στις αρχικές συστάσεις εμβολιασμών. Φαρμακοοικονομική ανάλυση Η εκτίμηση του συνολικού κόστους των 2 διαφορετικών στρατηγικών εμβολιασμού έγινε αθροίζοντας το νοσοκομειακό κόστος της ανοσοενζυμικής μεθόδου ELISA για κάθε αντιγόνο ξεχωριστά (22,6 € για την ιλαρά, την παρωτίτιδα και την ερυθρά, 8,8 € για την ανεμευλογιά, 9,5 € για την ηπατίτιδα Α και 9,5 € για την ηπατίτιδα Β) και το κόστος εμβολιασμού σύμφωνα με την τρέχουσα τιμή του αντίστοιχου εμβολίου, πολλαπλασιαζόμενο με τον αριθμό των απαιτούμενων δόσεων (31,4 € x 2 για το συνδυασμένο εμβόλιο ιλαράς-παρωτίτιδας-ερυθράς, 43 € x 2 για της ανεμευλογιάς, 30 € x 2 για της ηπατίτιδας Α και 18 € x 3 για της ηπατίτιδας Β). Στη στρατηγική του καθολικού εμβολιασμού χωρίς να προηγείται ορολογικός έλεγχος, υπολογίστηκε το κόστος

εμβολιασμού για όλα τα άτομα με αρνητικό ή άγνωστο ιστορικό εμβολιασμών, ενώ στη στρατηγική εμβολιασμού μετά από ορολογικό έλεγχο, το συνολικό κόστος υπολογίσθηκε ως το άθροισμα του κόστους του εργαστηριακού ελέγχου για όλα τα άτομα με αρνητικό ή άγνωστο ιστορικό εμβολιασμών με το κόστος εμβολιασμών μόνο για τους τεκμηριωμένα οροαρνητικούς. Στατιστική ανάλυση Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη χρήση του στατιστικού πακέτου SPSS 12.0 για Windows. Οι κατηγορικές μεταβλητές αναλύθηκαν με Pearson’s χ2, ενώ τιμές p<0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές.

Αποτελέσματα Από τον Απρίλιο έως το Νοέμβριο 2007 συγκεντρώθηκαν 187 φοιτητές (84 φοιτούσαν στην Ιατρική και 103 στη Νοσηλευτική σχολή). Η συμμετοχή στη μελέτη ήταν εθελοντική και έφθασε το 90%. Η μέση ηλικία των φοιτητών ήταν 23,75 έτη (διάμεση τιμή: 23, εύρος: 20-45 έτη), ενώ η αναλογία θηλέων προς άρρενες ήταν 2:1. Οι 71 (37,9%) συμμετέχοντες είχαν ως τόπο καταγωγής την Αθήνα, οι 103 (55,1%) προέρχονταν από διάφορα μέρη της Ελλάδας και οι 13 (7%) ήταν αλλοδαποί. Οι 131 (70%) είχαν πλήρες ιστορικό εμβολιασμών από την παιδική ηλικία, οι 21 (11,2%) δεν είχαν καμία καταγραφή, ενώ οι 35 (18,7%) είχαν ελλιπή καταγραφή των εμβολίων τους. Επαρκής ανοσία για τη διφθερίτιδα και τον τέτανο διαπιστώθηκε σε 54 (37,5%) και σε 71 (49,3%) από τους 148 φοιτητές αντίστοιχα. Οι εμβολιασμοί κρίθηκαν επαρκείς σύμφωνα με την ηλικία για τον κοκκύτη, τη διφθερίτιδα, τον τέτανο και την πολιομυελίτιδα σε 138 (93,2%), 147 (99,3%), 147 (99,3%) και 147 (99,3%) από τα άτομα του δείγματος αντίστοιχα. Από τους 185 συμμετέχοντες που ελέγχθηκαν, οι 171 (92,4%) βρέθηκαν οροθετικοί για ανεμευλογιά. Αντίστοιχα, από τους 182 φοιτητές που ελέγχθηκαν, 179 (98,4%) βρέθηκαν οροθετικοί για ιλαρά, 163 (89,6%) οροθετικοί για παρωτίτιδα και 176 (96,7%) για ερυθρά. Από τους 179 φοιτητές που ελέγχθηκαν για ηπατίτιδα Β, οι 151 (84,4%) βρέθηκαν άνοσοι, ενώ από τους 178, οι 26 (14,6%) βρέθηκαν άνοσοι για τον ιό της ηπατίτιδας Α (Εικόνα 1). Τα ποσοστά εμβολιασμών και ανίχνευσης ειδικών IgG αντισωμάτων στον ορό για την ιλαρά, παρωτίτιδα και ερυθρά παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Από τους 182 φοιτητές, οι 137 (75,3%) είχαν λάβει 1 ή 2 δόσεις εμβολίου ιλαράς, 128 (70,3%) είχαν λάβει 1 ή 2 δόσεις εμβολίου παρωτίτιδας και 134 (73,6%) είχαν εμβολιασθεί με 1 ή 2 δόσεις εμβολίου ερυθράς. Τα ποσοστά των φοιτητών που είχαν εμβολιαστεί με 2 δόσεις κυμαίνονταν από 43,9% έως 57,2%. Η ανοσοποίηση με 2 δόσεις εμβολίου ερυθράς βρέθηκε Παιδιατρική 2010;73:307-313

310

Ι. Δ. Παυλοπούλου και συν.

100 % οροθετικών ατόμων

90

n=185 n=179

n=182

n=182

Πίνακας 1. Ορολογική ανοσία και ιστορικό εμβολιασμού για ιλαρά, παρωτίτδα και ερυθρά σε 182 φοιτητές Ιατρικής και Νοσηλευτικής

n=182

80 70

Ηπατίτιδα Β Ηπατίτιδα Α Ανεμευλογιά Ερυθρά Παρωτίτιδα Ιλαρά

60 50 40 30 20 10

n=178

0

Εικόνα 1. Ποσοστά ορολογικής ανοσίας για νοσήματα που προλαμβάνονται με εμβολιασμό σε φοιτητές Ιατρικής και Νοσηλευτικής. Οι αριθμοί στις στήλες δείχνουν τον αριθμό των ατόμων που ελέγχθηκαν.

οριακά καλύτερη στους θήλεις συγκριτικά με τους άρρενες φοιτητές [66 (48,5%) από 136 θήλεα έναντι 16 (34,8%) από 46 άρρενες, p=0,105]. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι οι φοιτητές της Νοσηλευτικής ήταν σημαντικά καλύτερα εμβολιασμένοι έναντι της ερυθράς από τους φοιτητές της Ιατρικής (p<0,05). Τα ποσοστά ανίχνευσης ειδικών IgG αντισωμάτων στον ορό για ιλαρά, παρωτίτιδα και ερυθρά ήταν 98,3%, 89,5% και 96,7% αντίστοιχα. Η οροθετικότητα για την ιλαρά ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους ανεμβολίαστους φοιτητές [3 (60%) στους 5] συγκριτικά με εκείνους που είχαν λάβει 1 ή 2 δόσεις εμβολίου [136 (99,3%) από 137, p<0,001]. IgG αντισώματα για ερυθρά ανιχνεύτηκαν και στους 5 ανεμβολίαστους φοιτητές (100%) και σε 133 (99,3%) από τους 134 που είχαν εμβολιασθεί με 1 ή 2 δόσεις εμβολίου ερυθράς. Ιστορικό προηγούμενης νόσησης τεκμηριώθηκε σε 1 από 3 ανεμβολίαστους αλλά οροθετικούς για ιλαρά και παρωτίτιδα και σε 1 από 5 ανεμβολίαστους αλλά οροθετικούς για ερυθρά και σε κανέναν από τους ανεμβολίαστους και οροαρνητικούς φοιτητές. Από τους 185 συμμετέχοντες, οι 146 (79%) είχαν τεκμηριωμένα νοσήσει στην παιδική ηλικία, ενώ 28 (15,1%) είχαν αρνητικό ιστορικό και 11 (5,9%) άγνωστο ιστορικό παρελθούσας νόσου. Από τον ορολογικό έλεγχο βρέθηκε ότι οι 15/28 (53,6%) με αρνητικό ιστορικό προηγηθείσας νόσου και οι 10/11 (90,9%) από τους ΦΙΝ με άγνωστο ιστορικό ήταν οροθετικοί για ανεμευλογιά. Τέλος, κανείς δεν είχε εμβολιαστεί για ανεμευλογιά. Η κατάσταση εμβολιασμού για ηπατίτιδα Β και Α και η συσχέτιση με τα IgG αντισώματα έναντι του αντιγόνου επιφανείας του ιού της ηπατίτιδας Β και του ιού της ηπατίτιδας Α φαίνονται στους Πίνακες 2 και 3 αντίστοιχα. Εκατόν τριάντα εννέα από 179 φοιτητές (77,9%) είχαν γραπτή επιβεβαίωση πλήρους βασικού εμβολιασμού για HBV, 5 (2,8%) είχαν λάβει Paediatriki 2010;73:307-313

Ιστορικό Αριθμός εμβολιασμού συμμετεχόντων,

(%)

Συμμετέχοντες και IgG αντισώματα Αρνητικά Θετικά N (%)

Ιλαρά Άγνωστο Καμία δόση 1 δόση 2 δόσεις Σύνολο

40 (22) 5 (2,7) 33 (18,1) 104 (57,2) 182 (100)

Παρωτίτιδα Άγνωστο Καμία δόση 1 δόση 2 δόσεις Σύνολο

50 (27,5) 4 (2,2) 48 (26,4) 80 (43,9) 182 (100)

4 (8,0) 46 (92) 1 (25) 3 (75) 10 (20,8) 38 (79,2) 4 (5,0) 76 (95) 19 (10,4) 163 (89,6)

Ερυθρά Άγνωστο Καμία δόση 1 δόση 2 δόσεις Σύνολο

33 (30,1) 5 (4,8) 52 (28,6) 82 (45,1) 182 (100)

5 (11,6) 38 (88,4) 0 (0) 5 (100) 1 (1,9) 51 (98,1) 0 (0,0) 82 (100) 6 (3,3) 176 (96,7)

0 (0) 2 (40) 1 (3) 0 (0) 3 (1,6)

40 (100) 3 (60) 32 (97) 104 (100) 179 (98,4)

1 ή 2 δόσεις, 11 (6,1%) ήταν ανεμβολίαστοι και στους υπόλοιπους 24 (13,4%) η κατάσταση εμβολιασμού ήταν άγνωστη. Ο έλεγχος αντισωμάτων έδειξε τιμές αντισωμάτων ≥10 IU/lt σε 151 (84,3%) συμπεριλαμβανομένων και 14 στους οποίους το ιστορικό εμβολιασμού ήταν άγνωστο. Δύο (14,3%) από τους παραπάνω 14 φοιτητές (ο ένας ελληνικής, ο άλλος αλβανικής καταγωγής) είχαν επιπρόσθετα θετικό αντίσωμα έναντι του πυρήνα [HBc (+)] και αρνητικό αυστραλιανό αντιγόνο [HBsAg(-)], εύρημα που υπεδείκνυε προηγηθείσα λοίμωξη. Επίσης, 23 (12,9%) από 178 φοιτητές είχαν λάβει 1 ή 2 δόσεις Πίνακας 2. Επίπεδα IgG αντισωμάτων έναντι του αντιγόνου επιφανείας (HBsAg) του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) στον ορό, ανάλογα με τον αριθμό δόσεων εμβολίου σε 179 φοιτητές Ιατρικής και Νοσηλευτικής Αριθμός Αριθμός Αριθμός δόσεων συμμετεχόντων συμμετεχόντων (%) εμβολίου με anti-HBs αντίσωμα HAV <10 IU/L 10-99 IU/L ≥100 IU/L 0 1 2 ≥3 (76,2) Άγνωστο* Σύνολο

11 2 3 139

9 (81,8) 0 (0) 1 (33,3) 8 (5,8)

1 (9,1) 1 (50) 1 (33,3) 25 (18)

1 (9,1) 1 (50) 1 (33,3) 106

24 179

10 (41,7) 3 (12,5) 28 (15,6) 31(17,4)

11 (45,8) 120 (67)

*Χωρίς γραπτή τεκμηρίωση εμβολιασμού

311

Εμβολιασμοί και ορολογική ανοσία σε φοιτητές επιστημών υγείας

Πίνακας 3. Αντισώματα (IgG) έναντι του ιού της ηπατίτιδας Α (HAV) στον ορό, ανάλογα με τις δόσεις του εμβολίου σε 178 φοιτητές Ιατρικής και Νοσηλευτικής Αριθμός δόσεων Αριθμός εμβολίου HAV συμμετεχόντων

Αριθμός συμμετεχόντων (%) IgG (-) IgG (+)

0 1 2 Άγνωστο* Σύνολο

99 (96,1) 4 (3,9) 4 (57,1) 3 (42,9) 2 (12,5) 14 (87,5) 47 (90,4) 5 (9,6) 152 (85,4) 26 (14,6)

103 7 16 52 178

*Χωρίς γραπτή τεκμηρίωση εμβολιασμού

εμβολίου ηπατίτιδας Α, 103 (57,9%) ήταν ανεμβολίαστοι και σε 52 (92,2%) το ιστορικό εμβολιασμού ήταν άγνωστο. Θετικά anti-HAV IgG αντισώματα βρέθηκαν σε 4 (3,9%: 1 Έλληνα, 2 Αλβανούς και 1 Αφρικανό) από τους 103 μη εμβολιασμένους φοιτητές και σε 5 (9,6%) από 52 φοιτητές στους οποίους η εμβολιαστική κατάσταση ήταν άγνωστη. Κανείς από τους 2 με θετικά HBs και θετικά HBc και από τους 4 με θετικά IgG anti-HAV αντισώματα, μη εμβολιασμένους φοιτητές, δεν είχαν ιστορικό προηγηθείσας κλινικής νόσησης. Συνολικά, 186 από τους 187 συμμετέχοντες είχαν ατελές ή άγνωστο ιστορικό εμβολιασμού ή ήταν οροαρνητικοί. Στην επανεξέταση μετά από 3 μήνες, μόνο 38 (20,3%) είχαν εμβολιασθεί πλήρως, 97 (51,9%) δεν είχαν συμμορφωθεί σε κανένα από τους εμβολιασμούς που συστήθηκαν, ενώ οι υπόλοιποι 52 (27,8%) είχαν εμβολιασθεί μερικώς ή δεν επανήλθαν για εκτίμηση. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 4, ανάμεσα στα άτομα με άγνωστο ή αβέβαιο ιστορικό εμβολιασμού, η καλύτερη με βάση τη σχέση κόστους/οφέλους προσέγγιση για την ιλαρά, την παρωτίτιδα, την ερυθρά, την ανεμευλογιά και την ηπατίτιδα Β, ήταν ο εμβολιασμός των οροαρνητικών ύστερα από έλεγχο, ενώ αντίστοιχα για την ηπατίτιδα Α, ήταν ο καθολικός εμβολιασμός χωρίς ορολογικό έλεγχο. Λαμβάνοντας υπόψη το τρέχον κόστος της ανοσοενζυμικής μεθόδου ELISA και το κόστος των εμβολίων, ο εμβολιασμός μετά από ορολογικό έλεγχο φαίνεται να έχει την καλύτερη σχέση κόστους/οφέλους εφόσον η αναλογία των ανόσων υπερβαίνει το 72% για την ιλαρά, παρωτίτιδα και ερυθρά, το 10% για την ανεμευλογιά, το 16% για την ηπατίτιδα Α και το 18% για την ηπατίτιδα Β. Στη μελέτη αυτή, η παραπάνω προϋπόθεση υπήρχε για όλα τα νοσήματα που προλαμβάνονται με εμβολιασμό, με εξαίρεση την ηπατίτιδα Α, για την οποία μόνο το 14,6% του πληθυσμού που συμμετείχε ήταν οροθετικό.

Πίνακας 4. Το κόστος εμβολιασμού των φοιτητών Ιατρικής και Νοσηλευτικής ανάλογα με τη στρατηγική εμβολιασμού Νόσημα Στρατηγική εμβολιασμού (€)

Καθολικός Μετά από Διαφορά

εμβολιασμός ορολογικό κόστους (€)

έλεγχο Ιλαρά Παρωτίτιδα Ερυθρά Ανεμευλογιά Ηπατίτιδα Β Ηπατίτιδα Α

1.413 1.695.6 1.193.2 3.354 1.890 9.300

435,4 543,6 429 1.547,2 1.358,5 10.232,5

977,6 1.152 764,2 1.806,8 531,5 -932,5

Συζήτηση Παρά το γεγονός ότι η κατάσταση εμβολιασμού και η ανοσία για λοιμώδη νοσήματα έχει μελετηθεί εκτενώς στους εργαζόμενους σε επαγγέλματα υγείας (7,16,17), οι αναφορές για τους φοιτητές ιατρικών, νοσηλευτικών και παραϊατρικών σχολών είναι περιορισμένες. Στην Ελλάδα, το ενδιαφέρον επικεντρώνεται κυρίως στους εμβολιασμούς της βρεφικής και παιδικής ηλικίας. Έτσι, όπως συμβαίνει και σε πολλές χώρες (12,13), η σημασία των εμβολιασμών του πληθυσμού που φοιτά σε πανεπιστημιακές σχολές υποβαθμίζεται με συνέπεια αυτοί να παραμελούνται (24,25). Η παρούσα μελέτη παρέχει σημαντικές πληροφορίες που αφορούν την εμβολιαστική κάλυψη και την ορολογική ανοσία σε νοσήματα που προλαμβάνονται με εμβολιασμό σε φοιτητές επιστημών υγείας. Τα αποτελέσματα έδειξαν εμβολιαστικά κενά στην πλειοψηφία των φοιτητών, υψηλά ποσοστά ορολογικής ανοσίας στην ιλαρά και την ερυθρά, χαμηλότερα για την ανεμευλογιά, την παρωτίτιδα και την ηπατίτιδα Β και ιδιαιτέρως χαμηλά για την ηπατίτιδα Α. Σύμφωνα με τη μελέτη, μόνο το 70,1% των φοιτητών διέθετε πλήρη στοιχεία για τους εμβολιασμούς από τη γέννηση. Πλήρης σύμφωνα την ηλικία εμβολιασμός για τον κοκκύτη, τη διφθερίτιδα, τον τέτανο και την πολιομυελίτιδα διαπιστώθηκε σε 138 (93,2%), 147 (99,3%), 147 (99,3%) και 147 (99,3%) από τους συμμετέχοντες αντίστοιχα. Αντίθετα, επαρκής ανοσία για τη διφθερίτιδα και τον τέτανο σημειώθηκε σε ποσοστό που δεν υπερέβαινε το 50%, υποδεικνύοντας ανεπαρκή χορήγηση των αναμνηστικών δόσεων. Παρόμοια ευρήματα έχουν περιγραφεί και σε μελέτη που κατέγραψε την εμβολιαστική κάλυψη σε εφήβους σε ορισμένα γεωγραφικά διαμερίσματα της χώρας μας (26). Τα επίπεδα εμβολιασμού για ιλαρά, παρωτίτιδα και ερυθρά ήταν χαμηλότερα, μη ξεπερνώντας το 75%, παρά το γεγονός ότι το αντίστοιχο συνδυασμένο Παιδιατρική 2010;73:307-313

312

Ι. Δ. Παυλοπούλου και συν.

εμβόλιο MMR έχει καθιερωθεί στην Ελλάδα από το 1989. Τα ποσοστά των ατόμων που είχαν λάβει δεύτερη δόση για κάθε ένα από τα παραπάνω νοσήματα, κυμάνθηκαν από 43,9% ως 57,2%, παρά το γεγονός ότι η δόση αυτή έχει καθιερωθεί από το 1991 για παιδιά ηλικίας 11-12 ετών, ενώ από το 1999 μετατοπίστηκε στην ηλικία των 4-6 ετών. Τα ποσοστά οροθετικότητας για την ιλαρά και ερυθρά ήταν 98,4% και 96,7% αντίστοιχα και χαμηλότερα (89,5%) για την παρωτίτιδα, πάντως υψηλότερα από αυτά που έχουν περιγραφεί σε άλλες μελέτες (17-19,23). Σημειώνεται ότι η πλειονότητα των φοιτητών με αρνητικό ιστορικό εμβολιασμού για ερυθρά και παρωτίτιδα ήταν οροθετικοί, ενώ σημαντική αναλογία (40%) παρέμεναν επίνοσοι στην ιλαρά. Αυτό πιθανόν οφείλεται σε διαφορές στην ενδημικότητα των παραπάνω λοιμωδών νοσημάτων, παρότι ο μικρός αριθμός του δείγματος δεν επιτρέπει την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Το ποσοστό των επινόσων στην ιλαρά φοιτητών αποτελεί λόγο ανησυχίας, λαμβάνοντας υπόψη την τελευταία επιδημική έξαρση της νόσου που σημειώθηκε στη χώρα μας το έτος 2005-2006, στην οποία τα κρούσματα ήταν κυρίως ανεμβολίαστα ή ατελώς εμβολιασμένα βρέφη και παιδιά αλλά και νεαροί ενήλικες, συμπεριλαμβανομένου και ιατρονοσηλευτικού προσωπικού (27). Το ποσοστό των φοιτητών επιστημών υγείας που είναι επίνοσοι στην ανεμευλογιά κυμαίνεται παγκοσμίως μεταξύ 2% και 10% (18,21-23). Στον πληθυσμό που μελετήσαμε, οι αντίστοιχοι οροαρνητικοί ήταν 7,6%, ποσοστό μη αποδεκτό αν αναλογιστεί κανείς τις σοβαρές επιπλοκές της νόσου στους ενήλικες, τον πιθανό κίνδυνο μετάδοσής της στους ασθενείς και τη διαθεσιμότητα του εμβολίου ανεμευλογιάς στη χώρα μας από το 2006. Επιπλέον στη μελέτη μας επιβεβαιώθηκε η υψηλή (100%) θετική προγνωστική αξία για ορολογική ανοσία που έχει το καταγεγραμμένο ιστορικό παρελθούσας νόσου (21,22,28). Αντίθετα, η απουσία ή το άγνωστο ιστορικό νόσου θεωρήθηκαν μη αξιόπιστοι δείκτες για τη έλλειψη ανοσίας, παρουσιάζοντας αρνητική προγνωστική αξία που δεν ξεπέρασε το 41% (28). Τα ευρήματα που αφορούσαν τον εμβολιασμό για την ηπατίτιδα Β δεν κρίθηκαν ικανοποιητικά. Το 6,1% των φοιτητών ήταν ανεμβολίαστοι και το 13,4% δεν γνώριζε εάν είχε εμβολιασθεί. Από αυτούς, το 15,6% είχε επίπεδα αντισωμάτων έναντι του αντιγόνου επιφανείας του ιού της ηπατίτιδας Β ≥10 mU/l. Στη χώρα μας, ο εμβολιασμός για την ηπατίτδα Α στην παιδική ηλικία παρέμεινε προαιρετικός για αρκετά χρόνια και εισήχθη στο εθνικό πρόγραμμα εμβολιασμών από το 2008 για όλα τα άτομα ηλικίας μεγαλύτερης Paediatriki 2010;73:307-313

των 12 μηνών. Αυτό εξηγεί το μικρό ποσοστό των φοιτητών που βρέθηκε εμβολιασμένο με το αντίστοιχο εμβόλιο. Θετικά αντισώματα για ηπατίτδα Α ανιχνεύτηκαν σε 4 (3,9%) από τους 103 μη εμβολιασμένους συμμετέχοντες, από τους οποίους οι 3 ήταν αλλοδαπής εθνικότητας. Είναι αξιοσημείωτο ότι, παρά τη δυσάρεστη εμπειρία της αιμοληψίας, τα αρχικά ποσοστά συμμετοχής στη μελέτη ήταν υψηλά (90%). Δυστυχώς, η αδυναμία άμεσης παροχής των εμβολίων από τις υπηρεσίες του νοσοκομείου είχε ως αποτέλεσμα τη χαμηλή συμμόρφωση των φοιτητών για την αναπλήρωσή τους. Οι στρατηγικές για την εξασφάλιση επαρκούς προστασίας των φοιτητών σε χώρους παροχής υπηρεσιών υγείας μπορεί να περιλαμβάνουν τον καθολικό εμβολιασμό όσων έχουν αρνητικό ή άγνωστο ιστορικό εμβολιασμού είτε τον επιλεκτικό εμβολιασμό των επινόσων ύστερα από ορολογικό έλεγχο (15,29). Η επιλογή της καλύτερης στρατηγικής με βάση τη σχέση κόστους/οφέλους εξαρτάται από την αναλογία των φοιτητών επιστημών υγείας που είναι ορολογικά άνοσοι, από το κόστος του εργαστηριακού ελέγχου και το κόστος του εμβολιασμού. Στον πληθυσμό της μελέτης μας, ως καλύτερη στρατηγική αναδείχτηκε, για όλα τα νοσήματα, ο εμβολιασμός έπειτα από εργαστηριακή ανίχνευση των επινόσων, εκτός από την ηπατίτιδα Α, για την οποία καλύτερος σύμφωνα με τα φαρμακοοικονομικά κριτήρια βρέθηκε ο καθολικός εμβολιασμός. Επιπλέον, σύμφωνα με τα ευρήματά μας φάνηκε ότι τα εμβολιαστικά κενά είναι απαραίτητο να αναπληρώνονται άμεσα και δωρεάν, τη στιγμή που διαπιστώνονται, από τις κατάλληλες υπηρεσίες ελέγχου λοιμώξεων, ώστε να εξασφαλίζεται η μέγιστη συμμόρφωση. Αυτό σημαίνει ότι τα Πανεπιστήμια οφείλουν να επωμισθούν το κόστος εμβολιασμού των φοιτητών τους.

Ευχαριστίες Ευχαριστούμε τους κυρίους Ε. Μπόζα και Δ. Τσονόπουλο για την τεχνική υποστήριξη, καθώς και τον κ. Χ. Κοσμίδη για τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων. Επίσης, ευχαριστούμε θερμά τις φοιτήτριες Δ. Τσουκαλά και Μ. Τανάκα για τη συλλογή μέρους των δειγμάτων.

Χρηματοδότηση Η εκπόνηση του παρόντος προγράμματος ενισχύθηκε οικονομικά από τον Ειδικό λογαριασμό κονδυλίων έρευνας του Παν/μίου Αθηνών (Καποδίστριας, 70/4/9183).

Βιβλιογραφία

1. B eltrami EM, Bolyard EA. Personnel health services. In: Jarvis WR, ed. Bennett & Brachman’s hospital infections.

5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. p. 45-63.

313

Εμβολιασμοί και ορολογική ανοσία σε φοιτητές επιστημών υγείας

2. L ane NG, Paul RI, Bracher DF, Stover BH. A survey of policies at children’s hospitals regarding immunity of healthcare workers: are physicians protected? Infect Contr Hosp Epidemiol 1997;18:400-404.

3. Rivera ME, Mason WH, Ross LA, Wright HT Jr. Nosocomial measles infection in a pediatric hospital during a community-wide epidemic. J Pediatr 1991;119:183-186.

4. Centers for Disease Control and Prevention. Immunization of healthcare workers. Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) and the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). MMWR 1997;46(No RR-18):1-42.

5. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of varicella. Update recommendations of the Advisory Committee on Immunization practices (ACIP). MMWR 1999;48(No RR-6):1-5.

6. Weber DJ, Rutala WA. Vaccines for healthcare workers. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines. 4th ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 2004. p. 1511-1537.

7. Ruef C. Immunization for hospital staff. Curr Opin Infect Dis. 2004;17(4):335-339.

8. Brotherton JM, Bartlett MJ, Muscatello DJ, CampbellLloyd S, Stewart K, McAnulty JM. Do we practice what we preach? Health care worker screening and vaccination. Am J Infect Control 2003;31:144-150.

9. Breuer J. Varicella vaccination for healthcare workers. BMJ 2005; 330: 433-434.

10. P oland GA, Nichol KL. Medical students as sources of rubella and measles outbreaks. Arch Intern Med 1990; 150:44-46.

11. Sienko DG, Friedman C, McGee HB, Allen MJ, Simonsen WF, Wentworth BB, et al. A measles outbreak at university medical settings involving health care providers. Am J Public Health 1987;77:1222-1224.

12. Poland GA, Nichol KL. Medical schools and immunization policies: missed opportunities for disease prevention. Ann Intern Med 1990;113:628-630.

13. Rowan MS, Carter AO, Walker VJ. Immunization policies in Canadian medical schools. Can Med Assoc J 1994;151(7): 957-961.

14. S chmid K, Wallaschofski H, Drexler H. Student health policy of a German medical school-results of a cross sectional study concerning students’ immunity to vaccine preventable diseases. Int J Hygiene Environment Health 2004;207:595-600.

15. B aer G, Bonhoeffer J, Schaad UB. Seroprevalence and immunization history of selected vaccine preventable diseases in medical students. Vaccine 2005;23:2016-2020.

16. Z iegler E, Roth C, Wreghitt T. Prevalence of measles

susceptibility among health care workers in a UK hospital.

Does the UK need to introduce a measles policy for its’ health care workers? Occup Med (Lond) 2003;53:398-402.

17. Asari S, Deguchi M, Tahara K, Taniike M, Toyokawa M, Nishi I, et al. Seroprevalence survey of measles, rubella, varicella, and mumps antibodies in health care workers and evaluation of a vaccination program in a tertiary care hospital in Japan. Am J Infect Control 2003;31:157-162.

18. Trevisan A, Morandin M, Frasson C, Paruzzolo P, Davanzo E, et al. Prevalence of childhood exanthematic disease antibodies in paramedical students: need of vaccination.

Vaccine 2006;24:171-176.

19. S choub BD, Johnson S, McAnerney JM, Borkon L. Susceptibility to poliomyelitis, measles, mumps and rubella in university students. South Afr Med J 1990;77(1):18-20.

20. Nichol KL. Medical students’ exposure and immunity to vaccine-preventable diseases. Arch Intern Med 1993; 153(16):1913-1916.

21. Wicker S, Allwinn R, Gottschalk R, Rabenau HF. Reliability of medical students’ vaccination histories for immunisable diseases. BMC Public Health 2008;8:121-128.

22. K anra G, Yalčin SS, Kara A, Yourdakők K, Pehlivanli T. Varicella seroprevalence among Turkish medical students and the validity of disease history. Infect Contr Hosp Epidemiol 2003;24:795-796.

23. Torda AJ. Vaccination and screening of medical students: results of a student health initiative. MJA 2008;189:484-486.

24. L ionis C, Thireos E, Antonopoulou M, Rovithis E, Philalithis A, Trell E. Assessing university students’ health needs: lessons learnt from Crete, Greece. Eur J Public Health 2006;16(1):112.

25. Noula M, Raftopoulos V, Gesouli E, Tsaprounis T, Deltsidou A. Greek nursing students’ immunization coverage: Data from central continental Greece. Nurs Health Sci 2008;10: 169-174.

26. Bitsori M, Ntokos M, Kontarakis N, Sianava O, Ntouros T, Galanakis E. Vaccination coverage among adolescents in certain provinces of Greece. Acta Pediatr 2005;94(8):11221125.

27. G eorgakopoulou T, Grylli C, Kalamara E, Katerelos P, Spala G, Panagiotopoulos T. Current measles outbreak in Greece. Euro Surveill 2006; 11(2):E060223.2.

28. Heiniger U, Baer G, Bonhoeffer J, Schaad UB. Reliability of varicella history in children and adolescents. Swiss Med Wkly 2005;135:252-255.

29. Sellick JA, Longbine D, Schifeling R, Mylotte JM. Screening hospital employees for measles immunity is more cost effective than blind immunization. Ann Intern Med 1992;116:982-984.

Παιδιατρική 2010;73:307-313

314

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

CASE REPORT

Σύνδρομο «Καρυοθραύστη»: Περιγραφή περίπτωσης σε παιδί 1 Γ΄ Παιδιατρική κλινική, Π.Γ.Ν. «Αττικόν», Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών 2 Β΄ Εργαστήριο Ακτινολογίας, Π.Γ.Ν. «Αττικόν», Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών 3 Αγγειοχειρουργική κλινική, Π.Γ.Ν. «Αττικόν», Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Αλληλογραφία: Αχιλλέας Αττιλάκος attilakos@hotmail.com Γ΄ Παιδιατρική κλινική, Π.Γ.Ν. «Αττικόν», Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών

Α. Αττιλάκος1, Ε. Αλεξοπούλου2, Α. Παπαπέτρου3, Α. Φρετζάγιας1, Π. Νικολαΐδου-Καρπαθίου1, Χ.Λιάπης3 Περίληψη: Το σύνδρομο «καρυοθραύστη» προκαλείται από τη συμπίεση της αριστερής νεφρικής φλέβας μεταξύ της άνω μεσεντερίου αρτηρίας και της κοιλιακής αορτής (πρόσθιο σύνδρομο) ή σπανιότερα μεταξύ της αορτής και των σπονδυλικών σωμάτων (οπίσθιο σύνδρομο). Το φαινόμενο οδηγεί σε φλεβική υπέρταση του αριστερού νεφρού. Κλινικά εκδηλώνεται με πόνο στην αριστερή οσφυϊκή χώρα και μακρο- ή μικροσκοπική μη σπειραματική αιματουρία. Μπορεί, επίσης, να εκδηλωθεί σε γυναίκες ως «σύνδρομο πυελικής συμφόρησης» με δυσμηνόρροια, κατώτερο κοιλιακό άλγος, δυσουρικά ενοχλήματα και ανάπτυξη κιρσών στην πύελο, στα γεννητικά όργανα, στο γλουτό και τους μηρούς. Σε άνδρες, το σύνδρομο «καρυοθραύστη» μπορεί να προβάλει ως κιρσοκήλη αριστερά ή με κιρσούς κάτω άκρων. Άλλες εκδηλώσεις του συνδρόμου είναι η ορθοστατική πρωτεϊνουρία και η χρόνια κόπωση. Περιγράφεται η περίπτωση παιδιού με 2 επεισόδια μακροσκοπικής αιματουρίας και συνοδό πόνο στη νεφρική χώρα, στην οποία ως αίτιο αναδείχθηκε το σύνδρομο «καρυοθραύστη». O εκτενής εργαστηριακός έλεγχος απέκλεισε άλλα αίτια αιματουρίας. Η μαγνητική τομογραφία ανέδειξε τη συμπίεση της αριστερής νεφρικής φλέβας μεταξύ της άνω μεσεντερίου αρτηρίας και της κοιλιακής αορτής. Το παιδί αντιμετωπίστηκε συντηρητικά, ενώ η μακροσκοπική αιματουρία υποχώρησε σταδιακά σε διάστημα λίγων ημερών. Το σύνδρομο «καρυοθραύστη» πρέπει να περιλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση ασθενούς με μη σπειραματικής προέλευσης αιματουρία, ιδιαίτερα όταν η αιματουρία συνδυάζεται με πόνο στην αριστερή νεφρική χώρα. Λέξεις κλειδιά: σύνδρομο καρυοθραύστη, αιματουρία, παιδί

«Nutcracker» Syndrome: A Pediatric Case Presentation 1 3rd Department of Pediatrics, «Attikon» University Hospital, Athens University Medical School 2 2nd Department of Radiology, «Attikon» University Hospital, Athens University Medical School 3 Department of Vascular Surgery, «Attikon» University Hospital, Athens University Medical School Correspondence: Achilleas Attilakos attilakos@hotmail.com 3rd Department of Pediatrics, «Attikon» University Hospital, Athens University Medical School

A. Attilakos1, E. Alexopoulou2, A. Papapetrou3, A. Fretzayas1, P. Nicolaidou-Karpathiou1, C. Liapis3 Abstract: Nutcracker syndrome is caused by the compression of the left renal vein between the superior mesenteric artery and the aorta (anterior syndrome), or rarely, between the aorta and the vertebral columns (posterior syndrome). The phenomenon results in left renal venous hypertension. The syndrome is manifested by left flank pain and macroscopic or microscopic, non-glomerular, hematuria. Also, in females, the syndrome may be manifested as “pelvic congestion syndrome”, characterized by symptoms of dysmenorrhea, lower abdominal pain, dysouria and pelvic, vulvar, gluteal or thigh varices. In males, nutcracker syndrome may appear as left varicocele or lower limb varices. Other manifestations of the syndrome include postural proteinouria and chronic fatigue syndrome. We present a case of a child with 2 episodes of macroscopic hematuria and flank pain, in which the diagnosis of nutcracker syndrome was proposed. Extensive laboratory evaluation excluded other causes of hematuria. Magnetic resonance imaging revealed the compression of the left renal vein between the superior mesenteric artery and the aorta. The child was treated conservatively, while macroscopic hematuria subsided gradually during a few days period. Nutcracker syndrome should be included in the differential diagnosis of a patient with macroscopic, non-glomerular, hematuria, especially when hematuria is combined with left flank pain.

Key words: Nutcracker syndrome, hematuria, child

Εισαγωγή Το σύνδρομο παγίδευσης της αριστερής νεφρικής φλέβας μεταξύ της άνω μεσεντερίου αρτηρίας και της κοιλιακής αορτής περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1950 (1). Αργότερα, το 1971, οι Chait και συν. (2) παρομοίωσαν την άνω μεσεντέρια αρτηρία και την κοιλιακή αορτή ως τους βραχίονες ενός καρυοθραύστη. Αυτό ενέπνευσε, ένα χρόνο μετά, το Βέλγο ιατρό De Schepper να το ονομάσει ως σύνδρομο «καρυοθραύστη» (3). Εκτός από το κλασικό πρόPaediatriki 2010;73:314-317

σθιο σύνδρομο «καρυοθραύστη», έχει περιγραφεί και οπίσθιο σύνδρομο «καρυοθραύστη», με οπισθοαορτική πορεία της αριστερής νεφρικής φλέβας και συμπίεσή της μεταξύ της αορτής και των σπονδυλικών σωμάτων (4). Συνήθως η άνω μεσεντέριος αρτηρία εκφύεται από την κοιλιακή αορτή με γωνία 90ο και μετά από κάθετη προς τα εμπρός διαδρομή για 4-5 mm, ακολουθεί καθοδική πορεία. Στο πρόσθιο σύνδρομο «καρυοθραύστη», η άνω μεσεντέρια αρτηρία ακολουθεί πορεία προς τα κάτω,

315

Σύνδρομο καρυοθραύστη σε παιδί

αμέσως μετά την έκφυσή της, γεγονός που οδηγεί στη συμπίεση της αριστερής νεφρικής φλέβας πάνω στο πρόσθιο τοίχωμα της κοιλιακής αορτής. Στην αιτιολογία του συνδρόμου ενοχοποιούνται επίσης η ασυνήθιστα χαμηλή ή πλάγια έκφυση της άνω μεσεντερίου αρτηρίας, η πρώιμη διακλάδωσή της, η ανάπτυξη ινώδους ιστού γύρω από αυτή και η οπίσθια πτώση του αριστερού νεφρού (5,6). Η συμπίεση της αριστερής νεφρικής φλέβας και η επακόλουθη αύξηση της πίεσης εντός αυτής, οδηγεί σε φλεβική συμφόρηση και ανάπτυξη παράπλευρης κυκλοφορίας στο φλεβικό σκέλος του αριστερού νεφρού. Κλινικά εκδηλώνεται με πόνο στην αριστερή οσφυϊκή χώρα και μακρο- ή μικροσκοπική μη σπειραματική αιματουρία (5). Η αιματουρία θεωρείται ότι οφείλεται στη ρήξη του λεπτού διαφράγματος μεταξύ των φλεβιδίων και του αποχετευτικού συστήματος του αριστερού νεφρού (5,7). Το σύνδρομο «καρυοθραύστη» μπορεί, επίσης, να εκδηλωθεί σε γυναίκες ως «σύνδρομο πυελικής συμφόρησης» και σε άνδρες ως κιρσοκήλη αριστερά ή με κιρσούς κάτω άκρων (8). Άλλες εκδηλώσεις του συνδρόμου είναι η ορθοστατική πρωτεϊνουρία και η χρόνια κόπωση (5,6). Περιγράφεται περίπτωση παιδιού με υποτροπιάζουσα μακροσκοπική αιματουρία, στην οποία ο απεικονιστικός έλεγχος ανέδειξε ως αίτιο το σύνδρομο «καρυοθραύστη».

Περιγραφή περίπτωσης Αγόρι, ηλικίας 8,5 ετών, νοσηλεύτηκε για πρώτη φορά στη Γ’ Παιδιατρική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών σε ηλικία 7 ετών, για διερεύνηση επεισοδίου μακροσκοπικής αιματουρίας. Το παιδί αναφέρει έναρξη άλγους στην περιοχή της δεξιάς, και λιγότερο της αριστερής, πλάγιας κοιλιακής χώρας με συνοδό εφίδρωση, διάρκειας περίπου 5 min. Ακολούθησε έμετος, ύφεση του άλγους και ούρηση με καφεοειδή χροιά ούρων. Έλεγχος που έγινε σε επαρχιακό νοσοκομείο έδειξε την ύπαρξη άφθονων ερυθρών στη μικροσκοπική εξέταση των ούρων. Η μακροσκοπική αιματουρία διήρκεσε δύο 24ωρα. Το ατομικό ιστορικό του ασθενούς είναι ελεύθερο. Δεν αναφέρονται δυσουρικά ενοχλήματα, εμπύρετο νόσημα, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος, δερματική λοίμωξη ή λήψη φαρμάκων. Το οικογενειακό ιστορικό είναι αρνητικό για ύπαρξη αιματουρίας, νεφρολιθίασης, νεφρικής ανεπάρκειας, αιμορραγικής διάθεσης ή διαταραχών ακοής. Η αύξηση και ανάπτυξη του παιδιού ήταν φυσιολογική (βάρος σώματος 31 Kg: 75η-90η Ε.Θ., ύψος σώματος 126 cm: 50η-75η Ε.Θ.), ενώ η φυσική εξέταση δεν ανέδειξε παθολογικά ευρήματα.

Εικόνα 1. Εγκάρσια τομή μαγνητικής τομογραφίας - ειδική Τ2 ζυγισμένη ακολουθία με υψηλό σήμα της ροής του αίματος: Αναγνωρίζεται συμπίεση της αριστερής νεφρικής φλέβας (βέλος) μεταξύ της κοιλιακής αορτής (Α) και της άνω μεσεντερίου αρτηρίας (κεφαλή βέλους), αμέσως περιφερικότερα της εκβολής της στην κάτω κοίλη φλέβα (Κ).

Ο αρχικός εργαστηριακός έλεγχος του ασθενούς με γενική αίματος, γενική και καλλιέργεια ούρων, έλεγχο πήξης, βιοχημικό έλεγχο (ουρία, κρεατινίνη, λευκώματα) καθώς και μέτρηση του συμπληρώματος C3, του τίτλου αντιστρεπτολυσίνης και του Ca και λευκώματος ούρων 24ώρου, ήταν φυσιολογικός. Το υπερηχογράφημα του ουροποιητικού συστήματος του ασθενούς και ο έλεγχος με γενική εξέταση ούρων των γονέων ήταν, επίσης, φυσιολογικά. Πρόσθετος έλεγχος στον ασθενή με αντιπυρηνικά και αντι-DNA αντισώματα, συμπλήρωμα C4, ανοσοσφαιρίνη IgA ορού, ακοόγραμμα και οφθαλμολογική εξέταση, δεν ανέδειξε παθολογικά ευρήματα. Ο ασθενής εξήλθε από το νοσοκομείο με οδηγίες για πραγματοποίηση γενικής εξέτασης ούρων ανά τρίμηνο και άμεση επανεκτίμηση επί επανεμφάνισης της αιματουρίας. Ένα χρόνο μετά, σε ηλικία 8 ετών, το παιδί εμφανίζει νέο επεισόδιο μακροσκοπικής αιματουρίας, με συνοδό σύμπτωμα άλγος στην αριστερή πλάγια κοιλιακή χώρα. Επανεισάγεται στην Παιδιατρική Κλινική και επαναλαμβάνεται ο εκτενής κλινικοεργαστηριακός έλεγχος ο οποίος, με εξαίρεση την ύπαρξη αρκετών ερυθρών (>50/κ.ο.π.) στη γενική εξέταση ούρων, είναι και πάλι φυσιολογικός. Στη φάση αυτή, λόγω τεχνικών δυσκολιών, δεν κατέστη δυνατός ο έλεγχος των ούρων με μικροσκόπιο αντιθέτου φάσεως. Με την υποψία του συνδρόμου καρυοθραύστη, ο έλεγχος συμπληρώνεται με μαγνητική τομογραφία, η οποία ανέδειξε τη συμπίεση της αριστερής νεφρικής φλέβας μεταξύ της άνω μεσεντερίου Παιδιατρική 2010;73:314-317

316

Α. Αττιλάκος και συν.

αρτηρίας και της κοιλιακής αορτής (Εικόνα 1). Ο υπερηχογραφικός έλεγχος με έγχρωμο Doppler των σπερματικών αγγείων για ύπαρξη κιρσοκήλης αριστερά, ήταν αρνητικός. Το παιδί αντιμετωπίστηκε συντηρητικά, δεν εμφάνισε ξανά άλγος στην κοιλιακή χώρα, ενώ το επεισόδιο μακροσκοπικής αιματουρίας υποχώρησε σταδιακά σε διάστημα 3 ημερών. Ένα χρόνο μετά, ο ασθενής δεν έχει εμφανίσει νέο επεισόδιο αιματουρίας και η γενική εξέταση των ούρων που πραγματοποιεί ανά μήνα είναι χωρίς παθολογικά ευρήματα.

Συζήτηση Περιγράφεται η περίπτωση παιδιού με 2 επεισόδια μακροσκοπικής αιματουρίας και συνοδό πόνο στη νεφρική χώρα, στην οποία ο εκτενής κλινικοεργαστηριακός έλεγχος απέκλεισε άλλα αίτια αιματουρίας και ανέδειξε ως αίτιο το σύνδρομο «καρυοθραύστη». Η αιματουρία που συνοδεύεται από πόνο στη νεφρική χώρα οφείλεται συνήθως σε νεφρολιθίαση, ουρολοίμωξη και ιδιοπαθή υπερασβεστιουρία (9). Ο έλεγχος με υπερηχογράφημα του ουροποιητικού συστήματος, η καλλιέργεια ούρων και η μέτρηση Ca ούρων 24ώρου απέκλεισε τις ανωτέρω παθολογικές καταστάσεις. Πρόσθετα, ο φυσιολογικός ανοσολογικός έλεγχος του ασθενούς απομάκρυνε και από σπειραματικά αίτια αιματουρίας. Ο αρνητικός εργαστηριακός έλεγχος σε συνδυασμό με τον υποτροπιάζοντα χαρακτήρα των επεισοδίων και το συνοδό άλγος κυρίως στην αριστερή νεφρική χώρα, έθεσε την υποψία του συνδρόμου «καρυοθραύστη», διάγνωση που επιβεβαιώθηκε με τη μαγνητική τομογραφία. Συγκεκριμένα, η χρήση ειδικής Τ2 ακολουθίας με υψηλό σήμα της ροής του αίματος, ανέδειξε την παγίδευση της αριστερής νεφρικής φλέβας μεταξύ της άνω μεσεντερίου αρτηρίας και της κοιλιακής αορτής (Εικόνα 1). Περαιτέρω υπερηχογραφικός έλεγχος με έγχρωμο Doppler των σπερματικών αγγείων δεν ανέδειξε κιρσοκήλη αριστερά. Η συχνότητα του συνδρόμου «καρυοθραύστη» δεν έχει εξακριβωθεί. Φαίνεται ότι είναι συχνότερο σε εφήβους, νεαρούς ενήλικες, καθώς και σε γυναίκες στην τρίτη και τέταρτη δεκαετία ζωής (5-7,10). Οι περισσότερες βιβλιογραφικές αναφορές προέρχονται από την Άπω Ανατολή και τα πάσχοντα άτομα περιγράφονται συχνά ως υψηλά (πάνω από το μέσο όρο) και με ασθενική κατασκευή (7,11). Οι Okada και συν. (12) αναφέρουν το σύνδρομο «καρυοθραύστη» ως σημαντική αιτία μικρο- ή μακροσκοπικής αιματουρίας στην παιδική ηλικία και εκτιμούν ότι η συχνότητά του ίσως να έχει υποεκτιμηθεί στο παρελθόν.

Paediatriki 2010;73:314-317

Σε ενήλικα ασθενή με αιματουρία, ο έλεγχος του συνδρόμου «καρυοθραύστη» περιλαμβάνει αρχικά υπερηχογραφικό έλεγχο με έγχρωμο Doppler της ταχύτητας ροής της αριστερής νεφρικής φλέβας σε 2 σημεία, στο σημείο της στένωσης και στην πύλη του νεφρού. Σε ενήλικες ασθενείς αξιολογείται ο λόγος των δύο τιμών όταν είναι μεγαλύτερος από 5 (13). Η ευαισθησία και η ειδικότητα του έγχρωμου Doppler υπερηχογραφήματος στη διάγνωση του συνδρόμου «καρυοθραύστη» είναι 78% και 100%, αντίστοιχα (14). Στη συνέχεια πραγματοποιείται αξονική τομογραφία-αγγειογραφία ή μαγνητική τομογραφία-αγγειογραφία η οποία δείχνει την ανατομική σχέση των αγγείων της περιοχής και αποκαλύπτει τη συμπίεση της αριστερής νεφρικής φλέβας (5). Στην περίπτωση που περιγράφεται, η πλημμελής συνεργασία του παιδιού δεν επέτρεψε την πραγματοποίηση μαγνητικής αγγειογραφίας με ενδοφλέβια έγχυση σκιαγραφικού. Έτσι, πραγματοποιήθηκε ειδική Τ2 ζυγισμένη ακολουθία με υψηλό σήμα της ροής του αίματος, έως ότου επιτευχθεί ικανοποητική διαγνωστική εικόνα. Η εξέταση αναφοράς για την επιβεβαίωση του συνδρόμου «καρυοθραύστη» είναι η φλεβογραφία, μετά από εκλεκτικό καθετηριασμό της αριστερής νεφρικής φλέβας, και στη συνέχεια ο υπολογισμός της κλίσης πίεσης μεταξύ της αριστερής νεφρικής και της κάτω κοίλης φλέβας (5,7). Φυσιολογικά, η κλίση πίεσης μεταξύ της αριστερής νεφρικής και της κάτω κοίλης φλέβας είναι μικρότερη από 1 mmHg, ενώ στο σύνδρομο «καρυοθραύστη» είναι μεγαλύτερη από 3 mmHg. Η εξέταση αυτή, εξαιτίας του επεμβατικού της χαρακτήρα και της ακτινοβολίας που τη συνοδεύει, δεν πραγματοποιείται στα παιδιά. Στα παιδιά, για τη διάγνωση του συνδρόμου «καρυοθραύστη» προτείνεται τελευταία η χρήση του υπερηχογραφήματος με έγχρωμο Doppler της αριστερής νεφρικής φλέβας ως μία ασφαλής και αξιόπιστη μέθοδος (10,15-17). Υπολογίζεται η ταχύτητας ροής της αριστερής νεφρικής φλέβας στο σημείο της στένωσης και στην πύλη του νεφρού και αξιολογείται ο λόγος των δύο τιμών όταν είναι μεγαλύτερος από 4-4.8 (15-17). Η καθιέρωση τιμών αναφοράς και η ευρεία χρήση της μεθόδου, αναμένεται να βοηθήσει σημαντικά στην ανίχνευση του συνδρόμου «καρυοθραύστη» σε παιδιά με αιματουρία. Στην περίπτωση που περιγράφεται, η πλημμελής συνεργασία του παιδιού δεν επέτρεψε την αξιόπιστη μελέτη με έγχρωμο Doppler. Τα τελευταία χρόνια, το σύνδρομο «καρυοθραύστη» συσχετίζεται, ολοένα και συχνότερα, με την παρουσία ορθοστατικής λευκωματουρίας (18). Υποστηρίζεται ότι, στην όρθια στάση, η μερική απόφραξη

317

Σύνδρομο καρυοθραύστη σε παιδί

της ροής στην αριστερή νεφρική φλέβα, επηρεάζει τη σπειραματική μικροκυκλοφορία και οδηγεί σε αυξημένη διήθηση πρωτεϊνών στα ούρα (5). Στην περίπτωση του ασθενούς μας, ο έλεγχος κατά τη διάρκεια των επεισοδίων αλλά και κατά το διάστημα της παρακολούθησης, δεν έδειξε αυξημένη αποβολή λευκώματος στα ούρα. Η αντιμετώπιση του συνδρόμου «καρυοθραύστη» είναι συντηρητική, χειρουργική ή ενδοαγγειακή (5,11). Η συντηρητική αντιμετώπιση ενδείκνυται σε περιπτώσεις με μικροσκοπική ή διαλείπουσα μακροσκοπική αιματουρία μικρής διάρκειας, που δεν συνοδεύεται από αναιμία ή έντονο άλγος. Είναι συνήθως η ενδεικνυόμενη αντιμετώπιση στα παιδιά, καθώς αναμένεται υποχώρηση και εξαφάνιση των συμπτωμάτων με την αύξηση της ηλικίας και την ολοκλήρωση της ανάπτυξης (19,20). Υποστηρίζεται ότι με την αύξηση της ηλικίας του παιδιού, η εναπόθεση οπισθοπεριτοναϊκού λίπους αλλάζει την ανατομική σχέση των αγγείων της περιοχής με αποτέλεσμα την αποσυμπίεση της αριστερής νεφρικής φλέβας (19). Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, στην περίπτωση του παιδιού που περιγράφουμε αποφασίστηκε η συντηρητική αντιμετώπιση και παρακολούθηση. Η χειρουργική θεραπεία του συνδρόμου περιλαμβάνει τη μετάθεση της νεφρικής φλέβας ή της άνω μεσεντερίου αρτηρίας, την αυτομεταμόσχευση του νεφρού και την σπερματο-κοιλική παράκαμψη (5,11). Η ενδοαγγειακή αντιμετώπιση με αγγειοπλαστική και τοποθέτηση ενδοαυλικού νάρθηκα στην αριστερή νεφρική φλέβα έχει δώσει πολύ καλά βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα (5,21). Συμπερασματικά, το σύνδρομο «καρυοθραύστη» πρέπει να περιλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση ασθενούς με μη σπειραματικής προέλευσης αιματουρία. Η κλινική υποψία είναι ισχυρή όταν η αιματουρία συνοδεύεται από άλγος στην αριστερή νεφρική χώρα. Η διάγνωση επιτυγχάνεται με το συνδυασμό κλινικών και απεικονιστικών ευρημάτων. Η συντηρητική αντιμετώπιση και παρακολούθηση προτιμάται στα παιδιά καθώς και στις περιπτώσεις με ήπια συμπτώματα.

Βιβλιογραφία

1. El-Sadr AR, Mina E. Anatomical and surgical aspects in the operative management of varicocele. Urol Cutaneous Rev. 1950; 54:257-262.

2. Chait A, Matasar KW, Fabian CE, Mellins HZ. Vascular impressions on the ureters. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1971; 111:729-749.

3. D e Schepper A.: Nutcracker phenomenon of the left renal vein pathology. J Belg Rad 1972; 55: 507-511.

4. J ang YB, Kang KP, Lee S, Kim W, Kwak HS, Park SK. Posterior nutcracker phenomenon. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20:2573-2574.

5. A hmed K, Sampath R, Khan MS. Current trends in the diagnosis and management of renal nutcracker syndrome: a review. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2006; 31:410-416.

6. R udloff U, Holmes RJ, Prem JT, Faust GR, Moldwin R, Siegel D. Mesoaortic compression of the left renal vein (nutcracker syndrome): case reports and review of the literature. Ann Vasc Surg. 2006; 20:120-129.

7. S hin JI, Lee JS, Kim MJ. The prevalence, physical characteristics and diagnosis of nutcracker syndrome. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2006; 32:335-336.

8. S cultetus AH, Villavicencio JL, Gillespie DL. The nutcracker syndrome: its role in the pelvic venous disorders. J Vasc Surg. 2001; 34:812-819.

9. P an CG. Evaluation of gross hematuria. Pediatr Clin North Am. 2006; 53:401-412.

10. Σ τεφανίδης Κ, Ασκητή Β. Κλινικό κουίζ. Παιδιατρική.

2006; 69:75,78-79.

11. Wang L, Yi L, Yang L, Liu Z, Rao J, Liu L, Yang J. Diagnosis and surgical treatment of nutcracker syndrome: a singlecenter experience. Urology. 2009; 73:871-876.

12. Okada M, Tsuzuki K, Ito S. Diagnosis of the nutcracker phenomenon using two-dimensional ultrasonography.

Clin Nephrol. 1998; 49:35–40.

13. K im SH, Cho SW, Kim HD, Chung JW, Park JH, Han MC. Nutcracker syndrome: diagnosis with Doppler US. Radiology. 1996; 198:93-97.

14. Takebayashi S, Ueki T, Ikeda N, Fujikawa A. Diagnosis of the nutcracker syndrome with color Doppler sonography: correlation with flow patterns on retrograde left renal venography. AJR Am J Roentgenol. 1999; 172:39-43.

15. Shin JI, Park JM, Lee JS, Kim MJ. Doppler ultrasonographic indices in diagnosing nutcracker syndrome in children.

Pediatr Nephrol. 2007; 22:409-413.

16. S hin JI, Park JM, Lee JS, Kim MJ. Effect of renal Doppler ultrasound on the detection of nutcracker syndrome in children with hematuria. Eur J Pediatr. 2007; 166:399-404.

17. C heon JE, Kim WS, Kim IO, Kim SH, Yeon KM, Ha IS, Cheong HI, Choi Y. Nutcracker syndrome in children with gross haematuria: Doppler sonographic evaluation of the left renal vein. Pediatr Radiol. 2006; 36:682-686.

18. R agazzi M, Milani G, Edefonti A, Burdick L, Bianchetti MG, Fossali EF. Left renal vein entrapment: a frequent feature in children with postural proteinuria. Pediatr Nephrol. 2008; 23:1837-1839.

19. Shin JI, Park JM, Lee SM, Shin YH, Kim JH, Lee JS, Kim MJ. Factors affecting spontaneous resolution of hematuria in childhood nutcracker syndrome. Pediatr Nephrol. 2005; 20:609-613.

20. S hin JI, Park JM, Lee JS, Kim MJ. Morphologically improved nutcracker syndrome in an 11-year-old girl with hematuria. Pediatr Int. 2007; 49:677-679.

21. Wei SM, Chen ZD, Zhou M. Intravenous stent placement for treatment of the nutcracker syndrome. J Urol. 2003; 170:1934-1935.

Παιδιατρική 2010;73:314-317

318

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ

CLINICAL QUIZ

Αγόρι 4 ετών με παρατεινόμενο βήχα – αυτόματο πνευμοθώρακα 1 Α’ Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείου Παίδων Πεντέλης 2 Ακτινολογικό τμήμα Νοσοκομείου Παίδων Πεντέλης 3 Χειρουργική Κλινική Νοσοκομείου Παίδων Πεντέλης 4 Αξονικός Τομογράφος Νοσοκομείου «Ιασώ» Παίδων.

Aλληλογραφία: Χρυσή Κουτσαυτίκη kochrysa@yahoo.com Α’ Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείου Παίδων Πεντέλης

1 1st Pediatrics Department, Penteli Childrens’ Hospital 2 Radiology Department, Penteli Childrens’ Hospital 3 Surgical Department, Penteli Childrens’ Hospital 4 C/T Department, Iaso Childrens’ Horpital.

Correspondence: Chrysa Κoutsaftaki kochrysa@yahoo.com 1st Pediatrics Department, Penteli Childrens’ Hospital

Χ. Κουτσαυτίκη1, Ι. Μαμμάς1, Α. Κώτσαρη1, Γ. Ταπάκη-Παπαδοπούλου1, Α. Σακελλαρόπουλος2, Ε. Χριστιανάκης3, Χ. Χλαμπουτάκη4, Ν. Μυριοκεφαλιτάκης1

4–year old boy with persistent cough and spontaneous pneumothorax Ch. Koutsaftiki1, J. Mammas1, K. Kostari1,G. Tapaki-Papadopoulou1, A. Sakelaropoulos2, E.Christianakis3, Ch. Hlampoutaki4, N. Miriokefalitakis1 Αγόρι 4 ετών προσήλθε στα Ε.Ι. του Νοσοκομείου για ακτινολογικό έλεγχο του θώρακα, καθώς είχε διαπιστωθεί εκτεταμένη μείωση ψιθυρίσματος στο δεξιό ημιθωράκιο και βρογχική αναπνοή. Το παιδί υποβαλλόταν επί 10 μέρες σε αγωγή με συνδυασμό αμοξυκυλλίνης και κλαβουλανικού οξέος για λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού, καθώς και ψεκασμούς με σαλβουταμόλη και φλουτικαζόνη από 15ημέρου. Από 2μήνου αναφερόταν παρατεινόμενος και προοδευτικώς επιδεινούμενος παροξυσμικός βήχας, χωρίς πυρετό, απόχρεμψη ή πόνο στο στήθος ούτε και δυσκολία στην αναπνοή. Κατά το διάστημα αυτό η γενική κατάσταση ήταν άριστη, δεν παρουσίαζε αξιόλογα ευρήματα από την φυσική εξέταση. Αρχικά χορηγήθηκε δεξαμεθαζόνη χωρίς βελτίωση του βήχα. Ήταν το μοναδικό παιδί της οικογένειας, με ελεύθερο περιγεννητικό αλλά και ατομικό αναμνηστικό. Η ψυχοκινητική και σωματική ανάπτυξη ήταν φυσιολογικές. Δεν αναφερόταν επεισόδιο πνιγμονής, ενώ εκτός από τα στηθακουστικά ευρήματα, δεν είχε ταχύπνοια, κυάνωση, πόνο στο στήθος ή άλλα ευρήματα από τα λοιπά συστήματα. Η ακτινογραφία θώρακος ανέδειξε πνευμοθώρακα δεξιά (Εικόνα 1). Ο αιματολογικός έλεγχος είχε ως εξής: Λευκά αιμοσφαίρια= 15.700/mm3 (Π= 51%, Λ= 39%, Μ= 8%, Η=2%), Αιμ= 342.000/mm3 , Αιμοσφαιρίνη= 13,9 g/dl, ΤΚΕ= 15 mm Hg/1ηh, CRP=

Εικόνα 1. Αρχική ακτινογραφία: Πνευμοθώρακας δεξιού ημιθωρακίου.

Paediatriki 2010;73:318,325-326

1,17 mg/dl και φυσιολογικό αρχικό βιοχημικό έλεγχο. Στο παιδί έγινε κλειστή παροχέτευση του αέρα. Μετά την παροχέτευση, με τη νέα ακτινογραφία, ο πνευμοθώρακας φαινόταν να έχει μερικώς αναταχθεί, αλλά αποκαλύφθηκε σκίαση στη δεξιά βάση, ατελής έκπτυξη του δεξιού πνεύμονα και παρουσία υγρού. Με το υπερηχογράφημα διαπιστώθηκε υπεζωκοτική συλλογή δεξιά, με ηχογένεια και φυσαλίδες αέρα, και περιοχή στον κάτω λοβό με ηχογένεια, χωρίς αέρα, ελλιπή αγγείωση και εικόνα μη συμβατή με πύκνωση. Παρά το γεγονός της μη σαφούς ένδειξης της λοίμωξης, χορηγήθηκε αγωγή με κεφτριαξόνη και κλινδαμυκίνη. Η mantoux ήταν αρνητική. Τη δεύτερη μέρα νοσηλείας εμφάνισε πυρετική κίνηση. Κλινικά το παιδί παρέμενε πάντα σε πολύ καλή γενική κατάσταση, χωρίς σημεία αναπνευστικής δυσχέρειας και βελτιούμενη ακτινολογική εικόνα ως προς την έκπτυξη του δεξιού πνεύμονα και την παρουσία συλλογής. Ακολούθησε υπολογιστική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας.

Διαφορική διάγνωση: 1) Φυματίωση πνεύμονα 2) Νεκρωτική πνευμονία 3) Πνευμονοβλάστωμα 4) Νευροβλάστωμα 5) Ραβδομυωσάρκωμα

H απάντηση στη σελ. 325

ΕΙΔΗΣΕΙΣ

NEWS

319

Ο Καθηγητής Παιδιατρικής κ. Ανδρέας Κωνσταντόπουλος, Πρόεδρος της Παγκόσμιας Παιδιατρικής Εταιρείας Κορυφαία διάκριση για την Ελλάδα η εκλογή ενός Έλληνα Καθηγητή στην κορυφή της Παγκόσμιας Παιδιατρικής Κοινότητας. Ο Καθηγητής της Παιδιατρικής κ. Ανδρέας Κωνσταντόπουλος, εξελέγη στην θέση του Προέδρου της Παγκόσμιας Παιδιατρικής Εταιρείας. Η διαδικασία εκλογής του Προέδρου της Παγκόσμιας Παιδιατρικής Εταιρείας πραγματοποιήθηκε κατά τη διάρκεια του 26ου Παγκόσμιου Παιδιατρικού Συνεδρίου στο Γιοχάνεσμπουρ, στη Ν. Αφρική. Είναι ο πρώτος Έλληνας που φθάνει ιεραρχικά στην υψηλότερη βαθμίδα της επιστημονικής αυτής εταιρείας αλλά και ο πρώτος ευρωπαίος που κατακτά αυτή τη θέση μετά το 1992. Ο κ. Κωνσταντόπουλος εξελέγη πανηγυρικά, έλαβε 67 ψήφους έναντι 17 του συνυποψήφιου του. «Η εκλογή αυτή με τιμά ιδιαίτερα, τιμά τους 'Έλληνες παιδίατρους, αλλά και ολόκληρη τη χώρα μας. Με τη διάκριση αυτή η Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία και τα μέλη της θα έχουν τη δυνατότητα να παρακολουθούν τις παγκόσμιες εξελίξεις στον τομέα της ιατρικής επιστήμης και να διευρύνουν τη γνώση τους» σημειώνει ο κ. Κωνσταντόπουλος, «η ανταλλαγή απόψεων, η μετάδοση γνώσεων και η πρόσβαση σε επιστημονικές πληροφορίες θα αποτελέσει σημαντικό εργαλείο στις επιμέρους ειδικότητες της επιστήμης της Παιδιατρικής». Αξίζει να σημειωθεί ότι ο κ. Κωνταντόπουλος είναι Πρόεδρος της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας, Πρόεδρος της Ευρωπαϊκής Παιδιατρικής Εταιρείας και Αντιπρόεδρος της Μέσης Ανατολής και Μεσογειακής Παιδιατρικής Εταιρείας, όπου θα αναλάβει την Προεδρία της το 2011. Οι κατευθυντήριες γραμμές, και οι συστάσεις της Παγκόσμιας Παιδιατρικής Εταιρείας για τη διάγνωση, την εκτίμηση και την αντιμετώπιση ασθενειών που βασίζονται στα πιο πρόσφατα επιστημονικά δεδομένα, θα είναι ένα βήμα πιο κοντά στους Έλληνες παιδίατρους και στην άσκηση της επιστήμης τους.

Παιδιατρική 2010;73:319

320

ΕΙΔΗΣΕΙΣ

NEWS

Οι Έφηβοι μέχρι 16 ετών ανήκουν πλέον στον Παιδίατρο Με ιδιαίτερη χαρά σας ανακοινώνουμε ότι οι αγώνες της Ε.Π.Ε. από το 2002, επιτέλους δικαιωθήκαν εν μέρει, και οι έφηβοι μέχρι 16 ετών δύνανται να εξετάζονται και να νοσηλεύονται, αν το επιθυμούν σε παιδιατρικά νοσοκομεία. Βεβαίως το αίτημά μας ήταν να συμπεριληφθούν έφηβοι μέχρι την ηλικία των 18 ετών. Πιο συγκεκριμένα, η απόφαση της ολομέλειας του ΚΕΣΥ (αρ. απ. 12 της 226ης ολομέλειας της 12.07.2010) έχει ως εξής:

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΥΓΕΙΑΣ

Αθήνα 2.9.2010 Αριθμ. Απόφ. 12 της 226ης Ολομ./ 12.7.2010

ΑΠΟΦΑΣΗ «Σχετικώς με τη δυνατότητα προαιρετικής επιλογής νοσηλείας εφήβων (έως 16 ετών) σε Παιδιατρικά Νοσ/μεία»

Η Ολομέλεια του Κεντρικού Συμβουλίου Υγείας στην 226η Συνεδρίασή της (12.7.2010) έχουσα υπόψη: α) την υπ’ αριθμ. 28 απόφαση της 147ης /11.3.99 Ολομέλειας του ΚΕ.Σ.Υ. «Καθορισμός ηλικίας προσερχόμενων ατόμων για εξέταση» βάσει της οποίας αποφασίστηκαν τα εξής: α) οι Παιδίατροι εξετάζουν παιδιά έως την ηλικία των 14 ετών β) σ ε ορισμένα παιδιά με χρόνια προβλήματα (π.χ. Μεσογειακή αναιμία, Νοκυστική νόσο κλπ.) και τα οποία παρακολουθούνται από εξειδικευμένες Μονάδες σε Πανεπιστημιακές Παιδιατρικές Κλινικές, θα πρέπει να επεκτείνεται η παρακολούθησή τους από την εξειδικευμένη Μονάδα μέχρι την ηλικία των 18 ετών». β) το υπ’ αριθμ. πρωτ. Α5/2028/11.5.99 έγγραφο της Δ/νσης Επαγγελμάτων Υγείας με το οποίο γνωστοποιείται ότι η ανωτέρω απόφαση της Ολομέλειας του ΚΕ.Σ.Υ. έγινε δεκτή από το Υπουργείο Υγείας. γ) την επιστολή των κ.κ.: Ανδρέα Κωνσταντόπουλου, Ομ. Καθηγητού Παιδιατρικής του Παν/ μίου Αθηνών, Προέδρου της Πανευρωπαϊκής Παιδιατρικής Εταιρείας και Προέδρου της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας, Γεωργίου Μαραγκού, τ. Καθηγητού Παιδιατρικής / Εφηβικής Ιατρικής Creighton University School of Medicine, USA, Επικ. Καθηγητού Ιατρικής Σχολής του Παν/ μίου Αθηνών και Προέδρου Ελληνικής Εταιρείας Εφηβικής Ιατρικής και Αρτέμιδος Τσίτσικα, Λέκτορας Παιδιατρικής – Εφηβικής Παιδιατρικής Παν/μίου Αθηνών, Επιστημονικής Υπευθύνου Μονάδας Εφηβικής Υγείας (Μ.Ε.Υ.) Νοσ/μείου Παίδων «Π. & Α. Κυριακού» και Μέλους του Ευρωπαϊκού Συμβουλίου της Διεθνούς Οργάνωσης για την Υγεία των Εφήβων, αναφορικά με την προαιρετική επιλογή νοσηλείας στα Παιδιατρικά Νοσοκομεία μέχρι την ηλικία των 16 ετών και τη δυνατότητα παροχής Υπηρεσιών Υγείας σε εφήβους έως την ηλικία των 16 ετών και από τους Παιδιάτρους και

Paediatriki 2010;73:320-321

NEWS

321

δ) την εισήγηση της Εκτελεστικής Επιτροπής, μετά από επισταμένη μελέτη του θέματος ομόφωνα αποφάσισε τα ακόλουθα: Η Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία (Ε.Π.Ε.), η Ελληνική Εταιρεία Εφηβικής Ιατρικής (Ε.Ε.Ε.Ι.), σε συνεργασία με το Ευρωπαϊκό Συμβούλιο της Διεθνούς Οργάνωσης για την Υγεία των Εφήβων δεσμεύονται να πραγματοποιήσουν δράσεις για τη σωστή ενημέρωση των Παιδιάτρων της χώρας, προκειμένου να μπορέσουν να ανταπεξέλθουν στις ανάγκες της εφηβικής ηλικίας. Θεωρούνται ωστόσο βασικές οι παρακάτω προϋποθέσεις: η προαιρετική επιλογή νοσηλείας στα Παιδιατρικά Νοσοκομεία μέχρι την ηλικία των 16 ετών και η δυνατότητα παροχής Υπηρεσιών Υγείας σε εφήβους έως την ηλικία των 16 ετών και από τους Παιδίατρους. Συνεπώς, η Ολομέλεια του ΚΕ.Σ.Υ. θεωρεί ότι ο έφηβος και η οικογένειά του δικαιούνται να έχουν τη δυνατότητα να επιλέξουν (αν το επιθυμούν) τον Παιδίατρο ως θεράποντα ιατρό τους. Τα παραπάνω αποτελούν απλά και πολύ βασικά μέτρα αναβάθμισης των Υπηρεσιών Υγείας που παρέχονται στην εφηβική ηλικία, ενώ θα θέσουν την Ελλάδα μεταξύ των πρωτοπόρων Ευρωπαϊκών χωρών σε θέματα Εφηβικής Υγείας. Για το ΚΕ.Σ.Υ. Ο Πρόεδρος Ανδρέας Σερέτης

Παιδιατρική 2010;73:320-321

322

ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ NEWS FROM THE INTERNET

Θέματα σχετικά με την παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο στην «Παιδιατρική» 1 Νεφρολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων «Αγλαΐα Κυριακού» 2 Α΄ Παιδιατρική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία»

Κ. Στεφανίδης1, Μ. Γαρατζιώτη2

Αλληλογραφία: Κωνσταντίνος Στεφανίδης stefanid@hol.gr Νεφρολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων «Αγλαΐα Κυριακού» Μαρία Γαρατζιώτη maria.garatzioti@gmail.com Α΄ Παιδιατρική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία»

C. Stefanidis1, M. Garatzioti2

1 Department of Nephrology, “Aglaia Kyriakou” Children’s Hospital 2 1st Pediatric Clinic, “Agia Sofia” Children’s Hospital Correspondence: Κonstantinos Stefanidis stefanid@hol.gr Department of Nephrology, “Aglaia Kyriakou” Children’s Hospital Maria Garatzioti maria.garatzioti@gmail.com 1st Pediatric Clinic, “Agia Sofia” Children’s Hospital

Obesity and Metabolic Syndrome in “Pediatriki”

Σε συνέχεια της ανασκόπησης που έγινε πάνω σε θέματα Νεφρολογίας στο προηγούμενο τεύχος, στο τεύχος αυτό θα αναφερθούμε σε ενδιαφέροντα άρθρα σχετικά με την παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο σε παιδιά, που δημοσιεύτηκαν την τελευταία πενταετία στο περιοδικό ¨Παιδιατρική¨. Δυστυχώς η παιδική παχυσαρκία και το επακόλουθο μεταβολικό σύνδρομο αποτελούν ένα μείζον και συχνό υγειονομικό πρόβλημα της παιδικής ηλικίας. Ο ρόλος του παιδιάτρου είναι καθοριστικός τόσο στην πρόληψη του προβλήματος με κατάλληλη συμβουλευτική παρέμβαση, όσο και στην αποτελεσματική αντιμετώπιση.

Η διάγνωση της παχυσαρκίας στα παιδιά Το πρώτο σημαντικό βήμα είναι να γίνει έγκαιρη διάγνωση της παχυσαρκίας με βάση το σύγχρονο ορισμό και χρησιμοποιώντας έγκυρες μεθόδους. Τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα των συχνότερα χρησιμοποιούμενων μεθόδων καθώς και η διάσταση του προβλήματος στις ευρωπαϊκές χώρες αναλύονται διεξοδικά στα επόμενα δύο άρθρα, ενώ ακολουθεί μία ενδιαφέρουσα ερευνητική εργασία στην οποία εξετάζεται ο επιπολασμός της παχυσαρκίας σε παιδιά σχολικής ηλικίας, βάσει οριακών σημείων, καμπύλων ανάπτυξης και σταθερών αποκλίσεων του δείκτη μάζας σώματος. Στο τελευταίο άρθρο της ενότητας αυτής γίνεται σύγκριση των νέων αυστηρότερων κριτηρίων διάγνωσης της παχυσαρκίας από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας σε σχέση με τα ελαστικότερα προηγούμενα κριτήριαόρια του CDC και διαπιστώνεται πως τα αυστηρότερα κριτήρια οδηγούν σε πιο ασφαλή διάγνωση και αποφυγή ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων.

Ορίζοντας την παιδική και εφηβική παχυσαρκία στην πράξη: μεθοδολογικά διλήμματα Π. Περβανίδου, [Παιδιατρική 2009; 72 (2): 139 -144] http://www.e-child.gr/sites/default/files/Pages%20139-144.pdf

Childhood obesity - A public health crisis across the European Union A.J. Nicholson, S. Del Torso, A. Hadjipanyidis,D.Van Esso [Παιδιατρική 2008; 71(2):92-95] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2008_71_p_92_95.pdf Paediatriki 2010;73:322-325

NEWS FROM THE INTERNET

323

Obesity prevalence in children aged 8-13 years according to IOTF cutoffs, CDC growth charts and Z-BMI scores N. Mantzouranis, H. Douda, T. Pilianidis, S. Tokmakidis, [Παιδιατρική 2009; 72 (1): 41-45] http://www.e-child.gr/sites/default/files/pages%2041-45.pdf Use of the new World Health Organization growth standards in the prevention of childhood overweight and obesity M. Ponce-Rivera, D. Fuentes-Lugo, [Παιδιατρική 2008; 71(2):96-104] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2008_71_p_96_104.pdf

Μεταβολικό Σύνδρομο Η αυξημένη επίπτωση της παιδικής παχυσαρκίας έχει οδηγήσει σε αύξηση του ποσοστού του μεταβολικού συνδρόμου, το οποίο εκτός από την παχυσαρκία χαρακτηρίζεται από διαταραχές στο μεταβολισμό των υδατανθράκων και των λιπιδίων και από αυξημένη φλεγμονώδη αντίδραση, με αποτέλεσμα ανάπτυξη υπέρτασης, αθηρωμάτωσης και διαταραχής στην ανοχή της γλυκόζης. Δεν υπάρχει ακόμα επιστημονική ομοφωνία για τον ακριβή ορισμό του μεταβολικού συνδρόμου στα παιδιά, τα δύο όμως επόμενα άρθρα είναι ιδιαίτερα κατατοπιστικά σχετικά με το φάσμα και τις προεκτάσεις που έχει η διαπίστωση ¨μεταβολικού συνδρόμου¨ στην παιδική ηλικία. Η παχυσαρκία στην παιδική και εφηβική ηλικία αποτελεί παράγοντα κινδύνου για πολλές παθολογικές καταστάσεις και νόσους, μεταξύ των οποίων η ιδιοπαθής ενδοκράνια υπέρταση. Σχετικές ενδιαφέρουσες περιπτώσεις παχύσαρκων εφήβων παρατίθενται στο τρίτο άρθρο.

Το μεταβολικό σύνδρομο στα παιδιά Ε.Χ. Στεφανοπούλου, Ν.Ε. Μυριοκεφαλιτάκης, [Παιδιατρική 2009 72; (4): 274-282] http://www.e-child.gr/sites/default/files/Pages%20274-282%20from%20PAIDIATRIKH_%20JulAug%202009-4.pdf

Μεταβολικό σύνδρομο σε παιδιά και εφήβους Ε. Στεφανάκη, Σ. Στεφανάκη, Α. Χρηστάκη-Τσιλιμιγκάκη, [Παιδιατρική 2009 72; (4):283-292] http://www.e-child.gr/sites/default/files/Pages%20283-292from%20PAIDIATRIKH_%20Jul-Aug%20 2009-5.pdf Ιδιοπαθής ενδοκράνια υπέρταση σε νεαρούς εφήβους με παχυσαρκία Α. Φιλιππίδη, Σ. Στεφανάκη, Μ. Ανατολιωτάκη, Γ. Βλαχάκη, Χ. Φανουριάκης, Α. Τσιλιμιγκάκη, [Παιδιατρική 2009; 72 (1): 55-59] http://www.e-child.gr/sites/default/files/pages%2055-59_0.pdf

Παιδιατρική 2010;73:322-325

324

ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ Επιδημιολογία στην Ελλάδα Τα επόμενα άρθρα αναφέρονται σε επιδημιολογικές μελέτες από διάφορες περιοχές της χώρας μας, στις οποίες εξετάζονται σωματομετρικά μεγέθη, μεταβολικές παράμετροι καθώς και η συχνότητα και η σχέση της παιδικής παχυσαρκίας με τη διατροφή και άλλους παράγοντες κινδύνου.

Εκατοστιαίες θέσεις περιμέτρου μέσης παιδιών της Κρήτης ηλικίας 3 έως 16 ετών Ε. Λιναρδάκης, Κ. Βαρδαβάς, Α. Καφάτος, Παιδιατρική 2007; 70(4):300-307 http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2007_70_p_300_307.pdf Μεταβολή σωματομετρικών μεγεθών, αρτηριακής πίεσης, σακχάρου και λιπιδίων ορού αίματος παιδιών της Κρήτης μεταξύ των χρονικών περιόδων 1989-1993 και 1999-2003 Μ. Λιναρδάκης,Γ. Μπερτσιάς, Κ. Σαρρή, Α. Καφάτος, [Παιδιατρική 2007; 70(3):205-216] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2007_70_p_205_216.pdf Συχνότητα και επιδημιολογία της παχυσαρκίας σε παιδιά της Νοτιοανατολικής Αττικής. Επίδραση του σύγχρονου τρόπου ζωής και ο ρόλος του παιδιάτρου Ο. Φιλίππου, Μ. Δολιανίτη, Κ. Καρανάσιου, Β. Τασιοπουλου, Μ. Ζήβα-Πετροπουλου, Σ. Παπαδάκου-Λαγογιάννη [Παιδιατρική 2008; 71(5):331-415] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2008_71_p_376_382.pdf Μεταβολικό σύνδρομο σε παιδιά και εφήβους της Κρήτης σε σχέση με τη διατροφή τους Μ. Λιναρδάκης, Κ. Σαρρή, Γ. Μπερτσιάς, Α. Καφάτος, Ομάδα Κλινικής Προληπτικής Ιατρικής και Διατροφής, [Παιδιατρική 2007; 70(1):24-36] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_%202007_70_p_24_36.pdf Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης παχυσαρκίας σε παιδιά σχολικής ηλικίας στην ακριτική περιοχή του Νομού Θεσπρωτίας Π. Δ. Αγγελόπουλος, Ι. Μανιός, Χ. Ι. Μηλιώνης, [Παιδιατρική 2005; 68(6):433-439] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Pediatriki_2005_68_No6_P433_439.pdf

Πρόληψη Η πρόληψη της παιδικής παχυσαρκίας και του μεταβολικού συνδρόμου είναι καθοριστικής σημασίας. Στην προσπάθεια αυτή είναι απαραίτητη η αναγνώριση των παραγόντων κινδύνου, ώστε η συντονισμένη προσπάθεια της οικογένειας και του παιδιάτρου να είναι στοχευμένη και αποτελεσματική. Στα άρθρα που ακολουθούν μπορεί κανείς να βρει σχετικές απόψεις και κατευθύνσεις, καθώς και στοιχεία σχετικά με την επίδραση των γονεϊκών αντιλήψεων, των διαφημίσεων και των διατροφικών συνηθειών στη διαμόρφωση της συμπεριφοράς των παιδιών ως προς το φαγητό.

Dιατροφή παιδιών και εφήβων για προαγωγή της υγείας και της ανάπτυξης και πρόληψη των χρόνιων νοσημάτων Α.Καφάτος, [Παιδιατρική 2008; 71(2):157-161] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2008_71_p_157_161.pdf Οδηγίες για φυσική δραστηριότητα του υπουργείου Υγείας των ΗΠΑ Δ. Γεωργακόπουλος [Παιδιατρική 2009; 72(6):484-487] http://www.e-child.gr/sites/default/files/Paediatriki_2009_72_p_484_487.pdf Οδηγίες για άσκηση σε παιδιά και εφήβους με συγγενείς ή επίκτητες παθήσεις του κυκλοφορικού Δ.Γεωργακόπουλος, Γ.Παπαδόπουλος, [Παιδιατρική 2006; 69(6): 468-477] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2006_69_p_468_477.pdf Στο άρθρο αυτό περιλαμβάνονται πίνακες με τις τιμές της 90ης και 95ης εκατοστιαίας θέσης των τιμών αρτηριακής πίεσης ανάλογα με την εκατοστιαία θέση ύψους αγοριών και κοριτσιών 1-17 χρονών Paediatriki 2010;73:322-325

NEWS FROM THE INTERNET

325

Παιδική παχυσαρκία και η σχέση της με τις γονικές αντιλήψεις και διατροφικές συνήθειες Ε.Κάκουρος, Κ.Μανιαδάκη, Ε.Καπνίση, [Παιδιατρική 2005; 68(1):45-52] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2005_68_No1_P45_52.pdf Διαφημίσεις τροφίμων στην παιδική ζώνη: Διατροφικά χαρακτηριστικά και τρόποι προσέλκυσης Ε. Μπαθρέλλου, Μ. Γιαννακούλια, Ν. Βουτζουράκης, Π. Ζήσης, Α.-Λ. Ματάλα, Λ.Σ. Συντώσης, [Παιδιατρική 2006; 69(2):127-133] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2006_69_P127_133.pdf Ακολουθούν δύο ενδιαφέρουσες ερευνητικές εργασίες, στην πρώτη εκ των οποίων διαπιστώθηκε ότι τα υπέρβαρα και παχύσαρκα παιδιά παρουσιάζουν σημαντικά μειωμένη φυσική δραστηριότητα και επηρεασμένες παραμέτρους φυσικής κατάστασης. Στη δεύτερη εργασία μελετήθηκε η επίδραση της άσκησης και της τροποποίησης της διατροφής σε υπέρβαρα και παχύσαρκα παιδιά. Είναι ενδιαφέρον ότι οι οικογένειες των παιδιών αυτών συχνά δεν αναγνωρίζουν την παχυσαρκία σαν αυτοτελή νόσο.

Σχέση του δείκτη μάζας σώματος με επιλεγμένες παραμέτρους της συμπεριφοράς σε 11χρονα παιδιά Α. Χριστόδουλος, Ε. Δούδα, Δ. Τουσουλης, Σ. Τοκμακίδης, [Παιδιατρική 2008; 71(5):368-375] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2008_71_p_368_375.pdf Συμμόρφωση υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών σε πρόγραμμα τροποποίησης των συνηθειών διατροφής και φυσικής δραστηριότητας Ό. Φιλίππου, Κ. Καρανάσιου, Μ. Δολιανίτη, Χ. Βλιώρα, Ι. Παυλίδης, Σ. Παπαδάκου – Λαγογιάννη, [Παιδιατρική 2009; 72 (6): 457-462] http://www.e-child.gr/sites/default/files/Paediatriki_2009_72_p_457_462.pdf Τέλος, σε επίπεδο μοριακής βιολογίας και μεταβολισμού, μία ερευνητική ομάδα μελέτησε τα επίπεδα της πρωτεΐνης λεπτίνης στον ορό προεφηβικών παιδιών. Βρέθηκε ότι η λεπτίνη, η έκφραση της οποίας κωδικοποιείται από το γονίδιο ob της παχυσαρκίας, συσχετίζεται τόσο με την παχυσαρκία, όσο και με παραμέτρους του μεταβολικού συνδρόμου και πιθανώς επιδρά και στη θυρεοειδική λειτουργία.

Μελέτη των επιπέδων λεπτίνης σε προεφηβικά παιδιά και συσχέτιση με κλινικές και μεταβολικές παραμέτρους Ε. Παπαδοπούλου-Αλατάκη, Κ. Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου, Α. Γιαννακού, Α. Παυλίτου-Τσιόντση, [Παιδιατρική 2007; 70(6):454-459] http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2007_70_p_454_459.pdf

Παιδιατρική 2010;73:322-325

326

επιστολη προσ τη συνταξη letter to the editor

Νεκρολογία: Βαλασία Κυριακίδου Σ. Γ. Γιουρούκος

Οbituary: Valassia Kiriakidou S. G. Giouroukos

Τον Σεπτέμβριο του 2010 έφυγε, σε ηλικία 90 ετών, η Βαλασία Κυριακίδου που υπήρξε στέλεχος της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών για πολλά χρόνια. Ήταν απόφοιτος της Σχολής Καλογραιών Θεσσαλονίκης και σπούδασε στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών, από όπου απεφοίτησε το 1946 με τον βαθμό άριστα. Εργάστηκε αρχικά στην Παιδιατρική Κλινική του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης και από το 1949 στην Παιδιατρική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών (τότε υπήρχε μόνο μία Παιδιατρική Πανεπιστημιακή Κλινική) στο Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία». Με υποτροφία του Ο.Η.Ε. (μετά από πρόταση του Καθηγητού Κ. Χωρέμη) εργάστηκε επί διετία στην Παιδιατρική Κλινική του Πανεπιστημίου των Παρισίων, υπό τον Καθηγητή R. Debre. Μεταξύ άλλων, εκπαιδεύτηκε και στην ηλεκτροεγκεφαλογραφία στο εργαστήριο της M. Lerique. Το 1952 η Παιδιατρική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών απέκτησε ηλεκτροεγκεφαλογράφο. Η συσκευή υπήρξε δωρεά της Ορθόδοξης Αρχιεπισκοπής Αμερικής (Αρχιεπίσκοπος τότε ήταν ο Μιχαήλ) και εγκαταστάθηκε στο κτήριο που σήμερα στεγάζει την αιμοδοσία. Ο ηλεκτροεγκεφαλογράφος αυτός ήταν και ο πρώτος που χρησιμοποιήθηκε για μελέτη παιδιών στην Ελλάδα. Η Βαλασία Κυριακίδου υπήρξε στενή συνεργάτης του Καθηγητού Κ.Χωρέμη στην Παιδιατρική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών. Εργάστηκε αρχικά σαν επιμελήτρια και ταυτόχρονα υπεύθυνη του ηλεκτροεγκεφαλογραφικού εργαστηρίου και από το 1960 έως το 1986 σαν Διευθύντρια του εργαστηρίου. Κατείχε τους τίτλους της Διδάκτορος και της Υφηγήτριας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών. Μικρόσωμη, με λαμπερό βλέμμα, ευγενής, σοβαρή, αλλά εξαιρετικά δραστήρια και οργανωτική, δημιούργησε και διατήρησε για μακρά σειρά ετών, ένα πρότυπο παιδιατρικό εγκεφαλογραφικό εργαστήριο στο Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία». Σαν υπεύθυνη του εργαστηρίου, συνέβαλε ουσιαστικά στην σύγχρονη διαγνωστική και θεραπευτική αντιμετώπιση των παιδιών με επιληψία. Στο εργαστήριό της, άλλωστε, εκπαιδεύτηκαν στη επιληπτολογία αρκετοί ιατροί που αργότερα διακρίθηκαν στην εξάσκηση κλινικής νευρολογίας ή παιδονευρολογίας. Αν και στη πρώτη επαφή μαζί της έδινε την εντύπωση αυστηρής προσωπικότητας, ήταν πάντοτε πολύ φιλική και πρόθυμη να συνεργαστεί με τους ιατρούς της κλινικής όλων των βαθμίδων. Πολύ μεγάλη ήταν η συμβολή της τόσο στην αντιμετώπιση διαγνωστικών και θεραπευτικών προβλημάτων, όσο και στην εκπαίδευση των φοιτητών και των παιδιάτρων. Όσοι είχαμε την τύχη να συνεργαστούμε μαζί της θα την θυμόμαστε για την τεράστια προσφορά της στα παιδιά με επιληψία και τις οικογένειές τους, αλλά και στους νεότερους συνεργάτες της. Πιστεύω ότι δίκαια της ανήκει ο τίτλος της Μητέρας της Παιδιατρικής επιληπτολογίας στην Ελλάδα.

Paediatriki 2010;73:326

CLINICAL QUIZ

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ

327

Απάντηση Πνευμονοβλάστωμα Η υπολογιστική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας ανέδειξε ευμεγέθη εξεργασία που καταλάμβανε την πλειονότητα του ημιθωρακίου (σχεδόν τα 3/4 του δεξιού ημιθωρακίου) και χαρακτηριζόταν από κυστικά και συμπαγή στοιχεία με σημαντική παρεκτόπιση των στοιχείων του ημιθωρακίου προς τα αριστερά, καθώς και πιεστικά φαινόμενα δεξιού μέσου και κατώτερου στελεχιαίου βρόγχου. Τα ακτινολογικά ευρήματα και λόγω της απουσίας στοιχείων λοίμωξης, ήταν ύποπτα για την ύπαρξη υπεζωκοτομεσοπνευμόνιου όγκου, όπως είναι το πνευμονοβλάστωμα. Ο κυτταρολογικός έλεγχος του πλευριτικού υγρού δεν ανέδειξε παθολογικά ευρήματα, καθώς και ο έλεγχος των LDH, aFTP και bHCG, ήταν εντός φυσιολογικών ορίων. Με βάση το ιστορικό, το γεγονός ότι οι δείκτες φλεγμονής ήταν αρνητικοί για λοίμωξη και την γενικότερη καλή γενική κατάσταση του παιδιού, η πιθανότητα να πάσχει το παιδί από πνευμονική φυματίωση και νεκρωτική πνευμονία αποκλείονται. Η υπολογιστική τομογραφία θέτει την υποψία πνευμονικού όγκου χωρίς οστική διήθηση των πλευρών, κάτι που παραπέμπει στην ηλικία αυτή στον σπάνιο πνευμονικό όγκο πνευμονοβλάστωμα, (τύπου 2, με συμπαγή και κυστικά στοιχεία) το οποίο μπορεί να παρουσιαστεί με πρώτο κλινικό εύρημα τον αυτόματο πνευμοθώρακα. Επειδή δεν υπήρχαν περιοχές με αποτιτανώσεις, απομακρύνεται η πιθανότητα να πρόκειται για πνευμονικούς ψευδοόγκους (οι οποίοι πολύ συχνά περιέχουν αποτιτανώσεις) και για νευροβλάστωμα (το οποίο προέρχεται από το οπίσθιο μεσοθωράκιο και περιέχει συχνά αδρές αποτιτανώσεις). Άλλοι πνευμονικοί όγκοι με τους οποίους πρέπει να γίνει διαφοροδιάγνωση είναι το ραβδομυοσάρκωμα και το μη διαφοροποιημένο σάρκωμα, τα οποία όμως σπάνια περιέχουν κυστικά στοιχεία και διηθούν πιο εύκολα το θωρακικό τοίχωμα. Στο παιδί έγινε χειρουργική εξαίρεση του δεξιού πνεύμονα, λόγω της μεγάλης έκτασης που καταλάμβανε ο όγκος και η ιστολογική εξέταση του όγκου επιβεβαίωσε την ύπαρξη πνευμονοβλαστώματος τύπου 2. Έκτοτε, παρακολουθείται σε ογκολογικό τμήμα. Το υπεζωκοτο-πνευμονοβλάστωμα (pleuropulmonary blastoma), είναι ένας σπανιότατος κα-

Εικόνα 2. Ακτινογραφία μετά την ανάταξη του πνευμοθώρακα (έχει αφαιρεθεί ο σωλήνας παροχέτευσης): Πυκνωτική εστία δεξιά.

κοήθης όγκος των πνευμόνων, που απαντάται κυρίως στην παιδική ηλικία συνήθως κάτω των 5 ετών(1,2). Αν και μπορεί να αφορά και ενηλίκους τελευταία υπάρχει η τάση να διαχωρίζεται ως ξεχωριστή οντότητα από το πνευμονοβλάστωμα των ενηλίκων (3). Στο 75% έχει σποραδική εμφάνιση ενώ περίπου στο 25% των περιπτώσεων συμβαίνει στα παιδιά που προϋπήρχε συγγενής κύστη πνεύμονα ή που στις οικογένειές τους υπήρχε νεαρό άτομο με κακοήθεια ή άλλη ασθένεια όπως όγκο Wilms του νεφρού, νευροβλάστωμα στα επινεφρίδια και ηπατοβλάστωμα στο ήπαρ (2,4). Αυτός άλλωστε είναι και ο κύριος λόγος που συστήνεται η χειρουργική εξαίρεση των συγγενών κύστεων του πνεύμονα (2). Επίσης, αναφέρεται η ανάπτυξη πνευμονοβλαστώματος σε έδαφος ανωμαλιών, όπως είναι οι νεφρικές κύστεις, οι θυρεοειδικοί όζοι (ενίοτε καρκινωματώδεις) και πληθώρας άλλων νεοπλασμάτων της παιδικής ηλικίας. Εξορμάται συνήθως από τον πνεύμονα, αλλά και τον υπεζωκότα ή το μεσοθωράκιο(5). Διακρίνεται σε Τύπου Ι, όταν υπάρχουν μόνο κυστικά στοιχεία, σε Τύπου ΙΙ, όταν υπάρχουν κυστικά αλλά και συμπαγή στοιχεία και σε Τύπου ΙΙΙ, όταν υπάρχουν μόνο συμπαγή στοιχεία (4,6). Αν και πιθανολογείται ότι οι «βλάβες» που ανευρίσκονται στον Τύπο Ι μπορεί να εξελιχθούν σε Τύπου ΙΙΙ, αυτό δεν έχει αποδειχθεί έως σήμερα (6). Συνήθως εντοπίζεται δεξιά, χωρίς διήθηση του τοιχώματος, αλλά με παρουσία πλευριτικής συλλογής (3). Οι περισσότερες περιπτώσεις πνευμονοβλαστώματος ιστολογικά είναι μεσεγχυματικής σύστασης ή είναι Παιδιατρική 2010;73:318,327-328

328

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ μικτοί όγκοι με αρχέγονα και στοιχεία σαρκώματος, έχοντας πολύ πτωχή πρόγνωση (7). Ο Τύπος Ι, που συμβαίνει στις ηλικίες από τη γέννηση μέχρι τα 2 έτη, έχει την καλύτερη πρόγνωση και αναφέρεται ίαση σε ποσοστό >80%. Η θεραπεία του περιλαμβάνει εκτομή και πιθανόν και χημειοθεραπεία. Κλινικά συνήθως προβάλλει με ήπια ή και σοβαρή δύσπνποια, από την πίεση που ασκεί ο εγκλωβισμένος αέρας των κύστεων. Σ’αυτόν τον τύπο υπάρχει συχνά επανεμφάνιση του όγκου, μέσα σε 4 χρόνια από τη διάγνωση και είναι τότε Τύπου ΙΙ ή ΙΙΙ. Οι Τύποι ΙΙ και ΙΙΙ συμβαίνουν μετά τα 2 έτη ζωής και έχουν δυσμενή πρόγνωση, καθώς μεθίστανται συχνά σε εγκέφαλο, οστά ή και αλλού (8). Ο θάνατος μπορεί να συμβεί 1-2 χρόνια ύστερα από την διάγνωση (7). Επί του παρόντος θεωρείται ότι οι τύποι αυτοί μπορούν να θεραπευτούν πλήρως, σε ποσοστό περίπου 50% με χειρουργική εξαίρεση, χημειοθεραπεία και πιθανόν και ακτινοθεραπεία (4). Κλινικά μπορεί να προβάλλουν με εικόνα πνευμονίας (βήχας, πυρετός, ήπια ή μέτρια αναπνευστική δυσχέρεια, ενίοτε θωρακικό άλγος ή και κοιλιακό άλγος, κακουχία και ανορεξία-απώλεια βάρους), συμπτώματα που συνήθως καθυστερούν την διάγνωση κατά μέσο όρο 45 ημερών (9). Προσπάθειες γίνονται ως προς τη γονιδιακή χαρτογράφηση του όγκου. Αν και συνήθως πρόκειται για σποραδικές, μεμονωμένες περιπτώσεις, αρκετά συχνά ανευρίσκονται υπεύθυνοι γονιδιακοί τόποι στο χρωμόσωμα 8, αλλά και στο 2 και στο 7 (5,10). Η θεραπεία του όγκου, αν και όχι σαφώς καθορισμένη, περιλαμβάνει εκτεταμένη χειρουργική εξαίρεση, που ακολουθείται από χημειοθεραπεία (συνδυασμός βινκριστίνης, ακτινομυκίνης-D και κυκλοφωσφαμίδης ή σισπλατίνη, ετοποσίδη) για όλους τους τύπους, ακόμα και για τον Τύπο Ι, καθώς υπάρχει κίνδυνος υποτροπής (11). Υπάρχει μερίδα ογκολόγων όμως, που για τον Τύπο Ι δεν συνιστά χημειοθεραπεία, αλλά μόνο στενή παρακολούθηση. Για τους δύο άλλους τύπους συστήνεται επιπλέον και ακτινοβολία, ειδικά όταν υπάρχουν περιοχές με υπολοιπόμενη νόσο (8, 12, 13). Όπως προαναφέθηκε, η πρόγνωση γενικά δεν είναι καλή, κυρίως για τους τύπους ΙΙ και ΙΙΙ, λόγω των μεταστάσεων. Η επιθετική θεραπεία όμως, υπόσχεται βελτίωση της πρόγνωσης (14).

Βιβλιογραφία

1. Hasiotou M, Polyviou P, Strantzia CM, Pourtsidis A, Stinios I. Pleuropulmonary blastoma in the area of a previously diagnosed congenital lung cyst: report of two cases. Acta Radiol 2004;45:289-292.

2. Federici S, Domenichelli V, Tani G, Sciutti R, Burnelli R, Zanetti G, Domini R. Pleuropulmonary blastoma in congenital cystic adenomatoid malformation: report of a case. Eur J Pediatr Surg 2001;11:196-199. affaa LN, Donnelly LF. Imaging findings in pleuro 3. N pulmonary blastoma. Pediatr Radiol. 2005;35:387-391.

4. P riest JR, McDermott MB, Bhatia S, Watterson J, Manivel JC, Dehner LP. Pleuropulmonary blastoma: a clinicopathologic study of 50 cases. Cancer 1997; 80:147-161. arnard M, Bayani J, Grant R, Teshima I, Thorner P, 5. B Squire J. Use of multicolor karyotyping in genetic analysis of pleuropulmonary blastoma. Pediatr Dev Pathol 2000;3:479-486. right JR. Pleuropulmonary blastoma: A case report 6. W documenting transition from type I (cystic) to type III (solid). Cancer 2000;88:2853-2858. ill DA, Sadeghi S, Schultz MZ, Burr JS, Dehner LP. 7. H Pleuropulmonary blastoma in an adult: an initial case report. Cancer 1999;85:2368-2374. inarli FG, Oguz A, Ceyda K, Memis L, Aylar P. Type 8. P II pleuropulmonary blastoma responsive to multimodal therapy. Pediatr Hematol Oncol. 2005; 22:71-76. he International Pleuropulmonary Blastoma 9. T Registry. Type I PPB Treatment Recommendations.

Available at: www.ppbregistr y.org/doctors/ treatment_I.asp Accessed October 8, 2006. argas SO, Nose V, Fletcher JA, Perez- Atayde AR. 10. V Gains of chromosome 8 are confined to mesenchymal components in pleuropulmonary blastoma. Pediatr Dev Pathol 2001;4:434-445. iniati DN, Chintagumpala M, Langston C, Dishop MK, 11. M Olutoye OO, Nuchtern JG, Cass DL. Prenatal presentation and outcome of children with pleuropulmonary blastoma.

J Pediatr Surg. 2006;41:66-71.

12. S urmont VF, van Klaveren RJ, Nowak PJ, Zondervan PE, Hoogsteden HC, van Meerbeeck JP. Unexpected response of a pulmonary blastoma on radiotherapy: a case report and review of the literature. Lung Cancer 2002;36:207-211.

13. I ndolfi P, Casale F, Carli M, Bisogno G, Ninfo V, Cecchetto G, et al. Pleuropulmonary blastoma: management and prognosis of 11 cases. Cancer 2000; 89:1396-1401. ranata C, Gambini C, Carlini C, Repetto P, Torre M, 14. G Mazzole C, et al. Eur J Pediatr Surg 2001; 11: 271-273.

Παρόραμα Στο τεύχος Ιανουαρίου - Φεβρουαρίου 2010, στη σελίδα 69, παράγραφος γ) Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPI), σειρά 15, είχε γραφτεί εκ παραδρομής: "Στην Ευρώπη μόνο η ομεπραζόλη έχει εγκριθεί". Το σωστό είναι: "Στην Ευρώπη μόνο η ομεπραζόλη και η ισομεπραζόλη εχουν εγκριθεί".

Paediatriki 2010;73:318,327-328

ευρετηριο κριτων REVIEWERS OF MANUSCRIPTS INDEX

329

Ευχαριστίες προς τους Κριτές της «Παιδιατρικής» Η Συντακτική Επιτροπή ευχαριστεί θερμά τους κριτές του περιοδικού «Παιδιατρική», που προσέφεραν την πείρα και τον χρόνο τους για να εξασφαλίσουν τεκμηριωμένες και αντικειμενικές αξιολογήσεις για τις επιστημονικές εργασίες που δημοσιεύθηκαν κατά το έτος 2010. Ο Διευθυντής Σύνταξης Κωνσταντίνος Στεφανίδης ˜ Κριτές των εργασιών που δημοσιεύθηκαν στον τόμο 73 του έτους 2010 Αθανασιάδου-Πιπεροπούλου Φανή Αναγνωστάκου Μαρίνα Ανδρονίκου Στυλιανή Ανθρακόπουλος Μιχάλης Ανταχόπουλος Χαράλαμπος Αρώνη-Βουρνά Σοφία Ασκητή Βαρβάρα Αυγουστίδου-Σαββοπούλου Περσεφόνη Βαρβαρήγου-Φρίμα Αναστασία Βαρλάμης Γεώργιος Βλαχοπαπαδοπούλου Ελπίδα Βλάχος Αντώνης Γαλανάκης Μανώλης Γανωτάκης Μανώλης Γαρούφη-Κούτσα Αναστασία Γεωργούλη Ελένη Δεληγεώρογλου Ευθύμιος Δημητρίου Γαβριήλ Ζαφειρίου Δημήτριος Θεοδωρίδου Μαρία Θωμαϊδου Λωρέττα Ιατρού Ιωάννης Καλαμπαλίκης Παναγιώτης Καλέγιας Ιωσήφ Καλμαντή Μαρία Κανακά-Gantenbein Χριστίνα Κανάριου Μαρία Καπίκη Αγγελική Καραγιάννη Σταυρούλα Καρανταγλής Νικόλαος Καττάμης Αντώνης Καφρίτσα Παναγιώτα Κίτσιου-Τζέλη Σοφία Κολιούσκας Δημήτριος Κόρπα Τέρψη Κόσσυβα Λυδία Κουρή Αγαθή Κώσταλος Χρήστος Μάκης Αλέξανδρος Μαλαμίτση-Πούχνερ Αριάδνη Μανταδάκης Ελπιδοφόρος

Μαρκέας Νικόλαος Μπαζίγου-Φωτοπούλου Ελένη Μπιτσώρη Μαρία Μπότσης Δημήτριος Μυριοκεφαλιτάκης Νικόλαος Ντουντουνάκης Σταύρος Ξεπαπαδάκη Παρασκευή Παπαβασιλείου-Συρίγου Αντιγόνη Παπαγαρουφάλης Κωνσταντίνος Παπαγιάννης Ιωάννης Παπαδάκης Βασίλειος Παπαδόπουλος Νικόλαος Παπαδοπούλου Αλεξάνδρα Παπαευαγγέλου Βασιλική Παπαθανασίου Αστρούλα Παρασκάκης Μανώλης Πασπαράκης Δημήτριος Περβανίδου Παναγιώτα Πουρτσίδης Απόστολος Πρίντζα Νικολέττα Πρίφτης Κωνσταντίνος Ράμμος Σπυρίδων Ροηλίδης Εμμανουήλ Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Αντιγόνη Σιώμου Αικατερίνη Σπούλου Βασιλική Σπυρίδης Νικόλαος Σπύρογλου Κλεομένης Στειακάκη Ευτυχία Στεργίου Γεώργιος Στεφανίδης Κωνσταντίνος Συρογιαννόπουλος Γεώργιος Τραγιαννίδης Αθανάσιος Τρίγκα Μαρία Τσανάκας Ιωάννης Τσιβιτανίδου-Κάκουρου Τάλια Τσίτσικα Άρτεμις Τσόλας Γεώργιος Φρυσίρα-Κανιούρα Ελένη Χάλλα Άννα Χαρμανδάρη Ευαγγελία

Παιδιατρική 2010;73:329

330

ευρετηριο συγγραφεων AUTHORS INDEX

Ευρετήριο συγγραφέων του Τόμου 73 Α Αγακίδου Ε.

130 Αγγελάκου Β.

191 Αθανασιάδου - Πιπεροπούλου Φ. 159, 290, 299 Αθανασίου Μ.

290 Αλεξοπούλου Ε.

314 Αναγνωστάτου Ν.

150 Αναστασιάδου Ε.

55 Ανδρέου Α.

55, 147 Ανδρονίκου Σ.

167, 177 Αντσακλής Α.

286 Αρβανιτίδου - Βαγιωνά Μ.

39, 213, 299 Ασπρούδης Ι.

221 Αττιλάκος Α.

313184 Β Βαβάτση-Χριστάκη Ν. Βαρλάμης Γ. Βασιλόπουλος Α. Βασιλοπούλου Ι. Βλιώρα Χ. Βουτουφιανάκης Σ. Γ Γαλανάκης Ε. Γαλανόπουλος Ν. Γαλλή – Τσινοπούλου Α. Γαρατζιώτη Μ. Γαρούφη Α. Γεωργακόπουλος Δ. Γιάπρος Β. Γιουρούκος Σ. Γουλής Δ. Γούναρης Α. Γραμμενιάτης Β.

Paediatriki 2010;73:330-331

299 213 47 47 115 191

150 1, 13 39, 213 237, 322 267 142 177 326 39 227 221

Δ Δάικος Γ. Δεδούση Ο. Δεληγιάννης Ι. Δημητρακοπούλου Β. Διαμαντή Ε. Δολιανίτη Μ. Δρανδάκης Γ. Δρόσου Β.

307 227 206 206 130 115 28 130

Ε Εξαρχάκος Γ. Ευσταθίου Ε.

221 200

Ζ Ζήκου Α. Θ Θωμαϊδης Σ. Θεοδωρίδου Κ. Θεοδωρίδου Μ. Κ Καγιά Α. Καλμαντή Μ. Καμπάκης Γ. Καραγιάννη Π. Καρανάσιου Κ. Κασίμος Δ. Καφάτος Α. Καφετζής Δ. Κήτα Α. Κιμούλη Μ. Κολιός Κ. Κούγια Β. Κουκουτσάκης Π. Κουτσαυτίκη Χ. Κριτσέλη Ε. Κρύγκερ - Κραγασάκη Σ. Κυρβασίλης Φ. Κυριακίδου Μ. Κωνσταντινίδη Α. Κωνσταντινίδης Θ. Κωνσταντόπουλος Α. Κωνσταντοπούλου Α. Κωνσταντουλάκη Ε. Κώτσαρη Α. Λ Λαζαρίδου Χ. Λαμπαδαρίδης Ι. Λιάπης Χ. Λιναρδάκης Μ. Λυκουρίνου - Καραλέξη Α. Μ Μάκης Α. Μαμμάς Ι. Μανταδάκης Ε. Μαρκέας Ν. Μαυρίδης Γ. Μαυρουδή Α. Μιχαήλ Κ. Μιχαλά Λ. Μόττη – Στεφανίδη Φ.

221

13, 236 307 307

280 150 13 243 115 1 28, 121, 138 58, 206, 231 55 227 290 55, 147 267 78, 111, 318 58, 206, 231 150 90 243 227 1 206 258 206 318

130 227 314 28, 121 250

221 78, 111, 318 13, 236 76 55 90 307 286 185

ευρετηριο συγγραφεων Μουσουράκης Σ. Μπάκα Μ. Μπιλιάκης Ι. Μπουτζιούκα Β. Μυριοκεφαλιτάκης Ν. Ν Νικολαϊδης Ν. Νικολαΐδου - Καρπαθίου Π. Ο Οικονόμου Μ. Π Πανά Ζ. Παπαγεωργίου Θ. Παπαδάκου - Λαγογιάννη Σ. Παπαευαγγέλου Β. Παπαδοπούλου Α. Παπαδοπούλου Μ. Παπαντζίμας Κ. Παπαπέτρου Α. Παπαχρήστος Ι. Παπαχρήστου Φ. Πασπαράκης Δ. Πατσεάδου Μ. Παυλοπούλου Ι. Παύλου Μ. Περιστέρη Β. Πετροπούλου Δ. Πρίντζα Ν. Ρ Ρεκλείτη Ν. Ροηλίδης Ε.

331

28 280 286 206 78, 111, 318

103, 243 314

290

159, 290, 299 290, 299 115 200, 206 64 227 78 314 76 290 258 39, 213 307 19 147 227 290

227 299

Τ Τάντρος Σ. Ταπάρκου Α. Ταπάκη-Παπαδοπούλου Γ. Τραγιαννίδης Α. Τριανταφυλλίδου Α. Τζιβάρας Α. Τζούφη Μ. Τουνισσίδου Δ. Τραχανά Μ. Τρομπούκης Χ. Τσανάκας Ι. Τσάτρα Ι. Τσίτσικα Α. Τσολιά Μ. Τσοτουλίδου Β. Τσουμάκας Κ. Φ Φαρμάκη Ε. Φασουλάκη Μ. Φιλίππου Ο. Φρετζάγιας Α. Φώτης Λ. Χ Χαλιάσος Ν. Χαρμανδάρη Ε. Χατζηαγόρου Ε. Χατζηιωαννίδης Η. Χατζημιχαήλ Α. Χατζημιχάλης Σ. Χατζηπαντελής Ε. Χλαμπουτάκη Χ. Χριστιανάκης Ε. Χρυσοχόου Ε.

227 290 318 290, 299 307 307 221 206 290 227 121 290 206 206 299 307

290 28 115 314 64

19 81 90, 121 103 1, 13, 236 76 290 318 318 121

Σ Σακελλαρόπουλος Α.

318 Samarah F. 299 Σαμαράς Θ.

103 Σαραφίδης Κ.

130 Σιαμοπούλου - Μαυρίδου Α.

19, 167, 221 Σιδερή Γ.

47 Σιτζίμη Μ.

236 Σιώμου Α.

167 Σουνιάδης Β.

227 Στεφανάκη Ε.

191 Στεφανίδης Κ.

58, 167, 231, 322

Παιδιατρική 2010;73:330-331

332

ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΛΕΞΕΩΝ ΚΛΕΙΔΙΩΝ

KEY WORDS INDEX

Ευρετήριο λέξεων κλειδιών του Τόμου 73 Acute lymphoblastic leukemia 299 Adolescents 40, 185, 207, 214 Atheromatosis 115 Atherosclerosis 200 Atopic dermatitis 90 Bacillus pumilus 227 Bacteraemia 227 Bayley ΙΙΙ 243 Body measurements 29 Bone marrow transplantation 159 Cardiorespiratory system 103 Cardiovascular risk 115 Cardiovascular risk factors 142 Catch-up growth 177 Channelopathies 191 Childhood epilepsy 191 Childhood obesity 115, 122, 142 Chronic fatigue syndrome 13 Chronic rheumatoid osteoporosis 1 Cleft lip 19 Cleft maxilla 19 Cleft palate 19 Cognitive scale 243 Cohen’s Kappa Coefficient 231 Congenital anomalies 19 Congenital central hypoventilation syndrome 147 Congenital measles 55 Congenital urinary tract anomalies 167 Contraception 207 Corticosteroids 1 Cytokines 90 Dyslipidemia 267 Endothelium 200 Facial nerve palsy 222 Fetus 29 Fever neutropenia 299 Fibromyalgia 13 Fluid resuscitation 47 GEFS+ 191 Genitalia 286 Gonadal steroids 81 Growth curves 29 Growth hormone 1 Haemodynamic support 47 Haematological malignancy 159 hMPV 111 Hypertension 177 Hypothalamic – pituitary – gonadal axis 81 Heart rate 29 Hematuria 314 Hemophilia A 291 Paediatriki 2010;73:332-334

Hepatitis 55 Joint hypermobility 13 Joint laxity 13 Juvenile gynaecology 286 Juvenile idiopathic arthritis 1, 291 Idiopathic thrombocytopenic purpura 291 International Staging System 280 KIR receptors 159 Labial adhesions 286 Language scale 243 LDL-C 267 Likelihood ratio 231 Low back pain 258 Low birth weight 177 MBL polymorphism 299 Metabolic syndrome 115 Motor scale 243 Natural immunity 159 Natural killer cells 159 Neonate 19, 103 Neurodevelopmental outcome 243 Neuroblastoma 280 NICU nursing 130 Nutcracker syndrome 314 Nutrition 122 Obesity 138 PHOX2B gene mutation 147 Pleural effusion 55 Precocious puberty 81 Prematurity 130 Prenatal hydronephrosis 167 Psychological stress 130 Renal function 177 Resistance 103 Rituximab 291 ROC curves 231 School bullying 214 Septic shock 47 Serologic immunity 308 Severe myoclonic epilepsy of infancy 191 Sexual behavior 40 Sexual education 207 Sexuality 207 Skeletal growth 1 Skin laxity 13 Steroid-resistant rephrotic syndrome 291 Systemic lupus erythematosus 291 Thrombocytopenia 55 Tomography 103 Urinary tract obstruction 167 Vaccine coverage 308

ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΛΕΞΕΩΝ ΚΛΕΙΔΙΩΝ Vaccine safety Vasopressors Vesicoureteral reflux Violence-related behavior

333

250 47 167 214

A Αγωγιμότητα Αθηρωμάτωση Αιδοιοκολπίτιδα Αιματολογική κακοήθεια Αιματουρία Αιμοδυναμική υποστήριξη Αιμορροφιλία Α Αναπληρωματική αύξηση Αναπνευστικό Ανθρώπινος μεταπνευμονοϊός Ανοσοσφαιρινικοί υποδοχείς φόνευσης KIR Αντίσταση Αντισύλληψη Άξονας υποθαλάμου - υπόφυσης - γονάδων Απόφραξη ουροποιητικού Αρτηριοσκλήρυνση Ασφάλεια των εμβολίων Ατοπική δερματίτιδα

103 115 286 159 314 47 290 177 103 111 159 103 206 81 167 200 250 90

Γ Γενετική Γνωστική κλίμακα

191 243

Δ Δείκτης συμφωνίας Kάππα Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης Δυσλιπιδαιμία

231 280 267

Ε Εμβολιασμοί 307 Έμβρυα 28 Εμπύρετη ουδετεροπενία 299 Ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης 177 Ενδοθήλιο 200 Επιληψία παιδικής ηλικίας 191 Εφηβεία 185, 206 Η Ηπατίτιδα Θ Θρέψη Θρομβοπενία Ι Ιδιοπαθής ενδοκράνια υπέρταση Ιδιοπαθής επιληψία Ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα

55

121 55

221 191 290

Ινομυαλγία Ινότροπα

13 47

Κ Καμπύλη ROC Καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου Καρδιαγγειακός κίνδυνος Καρδιακοί παλμοί Κινητική κλίμακα Κορτικοανθεκτικό νεφρωσικό σύνδρομο Κορτικοστεροειδή Κυκλοφορικό Κυστεοουρητική παλινδρόμηση Κύτταρα φυσικοί φονείς Κυτταροκίνες

231 142 115 28 243 290 1 103 167 159 90

Λ Λεκτική κλίμακα Λοιμώξεις

243 200

Μ Μεταβολικό σύνδρομο Μετάλλαξη στο γονίδιο PHOX2B Μεταμόσχευση μυελού των οστών Μικρό βάρος γέννησης

115 147 159 177

Ν Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα 1, 290 Νεογνό 19, 103, 147, 243 Νευροαναπτυξιακή εξέλιξη 243 Νευροβλάστωμα 280 Νεφρική λειτουργία 177 Νοσηλεία σε ΜΕΝΝ 130 Νοσήματα διαύλων ιόντων 191 Ο Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Ορολογική ανοσία Οστεοπόρωση Οστική αύξηση Οστική μάζα Οσφυαλγία

299 307 1 1 1 258

Π Παιδική γυναικολογία Πρότυπα ανάπτυξης Πλευριτικό υγρό Πολυμορφισμοί MBL

286 28 55 299

Ρ Ριτουξιμάμπη

290

Σ Σεξουαλική συμπεριφορά

39 Παιδιατρική 2010;73:332-334

334

ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΛΕΞΕΩΝ ΚΛΕΙΔΙΩΝ Σηπτική καταπληξία Συγγενείς ανωμαλίες Συγγενής ιλαρά Σύμμυση χειλέων Συμφύσεις γεννητικών οργάνων Σύνδρομο καρυοθραύστη Σύνδρομο χρόνιας κόπωσης Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος Σχιστίες άνω γνάθου Σχιστίες υπερώας

Paediatriki 2010;73:332-334

47 19 55 286 286 314 13 290 19 19

Σχιστίες χείλους Σωματομετρήσεις

19 28

Υ Υγρά ανάνηψης Υπερελαστικότητα αρθρώσεων Υπερελαστικότητα δέρματος

47 13 13

Χ Χαλαρότητα αρθρώσεων

13

ΠΡΟΣΕΧΗ ΣΥΝΕΔΡΙΑ

ix

17-21 Ιανουαρίου 2011

Pediatric Emergency Medicine: An Evidence-Based Approach Contact: Christy or Kathryn Tel.: 1-866-267-4263 Fax: 1-941-365-7073 E-mail: mail@ams4cme.com

Sarasota, ΗΠΑ

22 Ιανουαρίου 2011

Επιστημονική Ημερίδα με θέμα: «Επίκαιρα Θέματα στην Παιδιατρική» Ξενοδοχείο Makedonia Palace Πληροφορίες: Global Events Τηλ.: 2310 247743 Fax: 2310 247746 E-mail: info@globalevents.gr

Θεσσαλονίκη

17-20 Φεβρουαρίου 2011

The First Global Congress for Consensus in Pediatrics and Child Health Contact: CIP Sectretariat Tel.: 41-0-22-533-0948 Fax: 41-0-22-580-2953 E-mail: cip@cipediatrics.org

Παρίσι

13-17 Mαρτίου 2011

Σίδνευ, Αυστραλία

6th World Congress on Pediatric Critical Care World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies (WFPICCS) Phone: +61 2 9265 0700, Fax: +61 2 9267 5443 Email: pcc2011@arinex.com.au

17 Μαρτίου 2011

«Βρογχοπνευμονική Δυσπλασία στα Νεογνά: Αθήνα Νεώτερα Δεδομένα» Επιστημονική Ημερίδα των Νοσοκομείων «Μητέρα» - «Μητώ» Τηλ: 210 68 69000 www.mitera.gr

7-10 Απριλίου 2011

ALAPE Updates in Pediatrics Contact: Astrid Sender Tel.: 41-0-22-533-0948 Fax: 41-0-22-580-2953 E-mail: asender@paragon-conventions.com

Panama City, Παναμάς

27-30 Απριλίου 2011

22nd Annual Congress of ESPU European Society for Paediatric Urology E-mail: meeting@espu.org

Δανία

4 - 6 Μαΐου 2011

2nd European Conference on Pediatric and Neonatal Cardiac Intensive Care Tel. (+41-22) 839 84 84. Fax (+41-22) 839 84 85 Email : info@epncic.com www.epncic.com

Μontreux Ελβετία

x

11-14 Μαΐου 2011

3rd International Congress on Lymphoma-Leukemia-Myeloma Contact: Ipek Durusu Tel.: 90-312-490-9897 Fax: 90-312-490-9868 E-mail: admin@thd.org.tr

Κωνσταντινούπολη

12-15 Μαΐου 2011

10th European Symposium on Pediatric Cochlear Implantation Divani Apollon Palace Πληροφορίες: GOLDAIR Congress Τηλ.: 210 3274570 Φαξ: 210 3311021 E-mail: congress@goldair.gr

Αθήνα

3-6 Ιουνίου 2011 2nd Summer School of Pediatric Dermatology European Society of Pediatric Dermatology & Hellenic Society of Pediatric Dermatology

Πληροφορίες: Erasmus Conferences Tours & Travel S.A.

Τηλ: 210 7257693, 210 7257531

Ε-mail: info@espdsummerschool2011.org

www.espdsummerschool2011.org

Aegean Sea Cruise, Greece

15-18 Ιουνίου 2011

International Association of Paediatric Dentistry 23rd Congress (IAPD 2011) Πληροφορίες: Μαρία Ράντου Τηλ.: 210 6889130 Φαξ: 210 6844777 E-mail: iapd2011@candc-group.com

Αθήνα

23-26 Ιουνίου 2011

5th Europaediatrics European Paediatric Association (EPA/UNEPSA) Tel.: +30 210 6889130, Fax: +30 210 6844777 E-mail: europaediatrics2011@candc-group.com

Βιέννη, Αυστρία

14-17 Οκτωβρίου 2011

52nd Annual Meeting of the European Society for Paediatric Research European Society for Paediatric Research Tel: +41 22 908 0488, Fax: +41 22 906 9140 E-mail: espr@kenes.com

Newcastle, Αγγλία