Παιδιατρική | Τόμος 74 • Τεύχος 1 • Ιανουάριος - Φεβρουάριος - Μάρτιος 2011

Τόμος 74 • Τεύχος 1 • Ιανουάριος-Φεβρουάριος-Μάρτιος 2011

Volume 74 • Number 1 • January-February-March 2011 ISSN 0377-2551

www.paediatriki.edu.gr

Paediatriki

Trimonthly publication of the Greek Paediatric Society President A. Constantopoulos

Volume 74 • Number 1 • January-February-March 2011

Editorial Board Members S. Andronikou M. Anthracopoulos P. Augoustides-Savvopoulou G. Varlamis E. Galanakis L. Thomaidou M. Kanariou A. Kattamis S. Kitsiou-Tzeli A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou E. Charmandari

Contents ETTER FROM THE Board L of directors A. Constantopoulos REVIEW ARTICLES

43 The protective role of breastfeeding against pyelonephritis in infants with urinary tract infection D. Doganis, D. Delis, M. Mavrikou, G. Issaris, A. Martirosova, L. Stamoyiannou, K. Siafas

1 European Paediatric Society (EPA/UNEPSA). The interactive role of the German Paediatricians.

J.H.H. Ehrich, G. Gaedicke

48 Hereditary spherocytosis in newborn infants. Case report S. Mouskou, A. Nika, N. Mastrantonaki, G. Kourakis CLINICAL QUIZ

e-mail: hps@ath.forthnet.gr

5 Vascular complications after kidney transplantation in children S. Kykalos, G.C. Sotiropoulos, B. Kranz, U. Vester, P.F. Hoyer

Instructions to authors: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf

9 Hypertension and obesity in children and adolescents S. Stabouli, V. Kotsis

NEWS FROM THE INTERNET

Manuscript Editing

18 Early growth disturbances and development of the metabolic syndrome V. Giapros, S. Andronikou

Manuscript submission

English Editing S. Nakou

26 The role of B type natriuretic peptide in congenital heart disease Μ. Kavga, G. Varlamis

Publisher K. Griveas Publishing Coordinator C & C International S.A. 1A Pierias St. GR - 144 51, Metamorfossi Tel.: +30 210 68 89 100 Fax: +30 210 68 44 777 Owner ©

Greek Paediatric Society 92 Michalakopoulou St. GR - 115 28, Athens Tel.: +30 210 7771 140 +30 210 7771 663 Fax: +30 210 7758 354 e-mail: hps@ath.forthnet.gr Annual Subscription All foreign countries: US $ 50

34 The effect on atherogenic factors of a programme modifying dietary and physical exercise habits in overweight and obese children O. Filippou, C. Vliora, M. Dolianiti, K. Κaranasiou, S. Papadakou-Lagogianni

54 Clinical quiz A. Papadopoulou

55 Topics of Pediatric Allergy in “Pediatriki” P. Maggina PROCLAMATION

Τριμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος

Παιδιατρική Τόμος 74 • Τεύχος 1 • Ιανουάριος-Φεβρουάριος-Μάρτιος 2011

Συντακτική Eπιτροπή Mέλη Σ. Ανδρονίκου Μ. Ανθρακόπουλος Π. Αυγουστίδου-Σαββοπούλου Γ. Βαρλάμης Ε. Γαλανάκης Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου A. Kαττάμης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου Ε. Χαρμανδάρη

Περιεχόμενα ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤO Δ.Σ. Α. Κωνσταντόπουλος ANAΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 1 Ευρωπαϊκή Παιδιατρική Εταιρεία (EPA/UNEPSA). Ο διαδραστικός ρόλος των Γερμανών Παιδιάτρων J.H.H. Ehrich, G. Gaedicke 5 Vascular complications after kidney transplantation in children S. Kykalos, G.C. Sotiropoulos, B. Kranz, U. Vester, P.F. Hoyer

Υποβολή Εργασιών e-mail: hps@ath.forthnet.gr Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf Φιλολογική Eπιμέλεια

Eκδότης K. Γριβέας

34 Η επίδραση ενός προγράμματος τροποποίησης των συνηθειών διατροφής και φυσικής άσκησης υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών, σε αθηρωματικούς παράγοντες Ο. Φιλίππου, Χ. Βλιώρα, Μ. Δολιανίτη, Κ. Καρανάσιου, Σ. Παπαδάκου-Λαγογιάννη

Συντονιστής Εκδόσεως C & C International Α.Ε. Πιερίας 1Α 144 51 Mεταμόρφωση Tηλ.: 210 68 89 100 Fax: 210 68 44 777 Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Mιχαλακοπούλου 92 Aθήνα 115 28 Tηλ.: 210 7771 140 210 7771 663 Fax: 210 7758 354 e-mail: hps@ath.forthnet.gr

©

ISSN 0377-2551

18 Πρώιμες διαταραχές της αύξησης και ανάπτυξη του Μεταβολικού Συνδρόμου Β. Γιάπρος, Σ. Ανδρονίκου 26 Σημασία του Β-τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου (BNP) σε συγγενείς καρδιοπάθειες Μ. Καυγά, Γ. Βαρλάμης

Eπιμέλεια αγγλικών κειμένων Σ. Νάκου

Eτήσια Συνδρομή: 40¤ Eιδικευόμενοι, Φοιτητές: 20€­

9 Υπέρταση και Παχυσαρκία σε Παιδιά και Εφήβους Σ. Σταμπουλή, Β. Κώτσης

43 Μητρικός θηλασμός και προστασία από ανάπτυξη πυελονεφριτιδικής βλάβης σε βρέφη μετά από ουρολοίμωξη Δ. Δογάνης, Δ. Δελής, Μ. Μαυρίκου, Γ. Ίσσαρης, Α. Mαρτιρόσοβα, Λ. Σταμογιάννου, Κ. Σιαφάς 48 Κληρονομική σφαιροκυττάρωση στη νεογνική ηλικία. Περιγραφή δύο περιπτώσεων Σ. Μούσκου, Α. Νίκα, Ν. Μαστραντωνάκη, Γ. Κουράκης ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ 54 Κλινικό κουίζ Α. Παπαδοπούλου ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ 55 Θέματα Παιδιατρικής Αλλεργιολογίας στην “Παιδιατρική” Π. Μαγγίνα ΠΡΟΚΗΡΥΞΗ

iv

ΣυντακτικΗ EπιτροπΗ

Editorial Board

Ειδικοί Συντάκτες

Section Editors

Στέλλα Ανδρονίκου, Νεογνολογία, Ιωάννινα

Stella Andronikou, Neonatology, Ioannina

Μιχαήλ Ανθρακόπουλος, Πνευμονολογία, Πάτρα

Michael Anthracopoulos, Pneumonology, Patras

Περσεφόνη Αυγουστίδου-Σαββοπούλου, Mεταβολικά νοσήματα, Θεσσαλονίκη

Persefoni Avgoustides-Savvopoulou, Metabolic Disorders, Thessaloniki

Γεώργιος Βαρλάμης, Καρδιολογία, Θεσσαλονίκη Εμμανουήλ Γαλανάκης, Ηθική και Δεοντολογία, Ηράκλειο

George Varlamis, Cardiology, Thessaloniki Emmanouil Galanakis, Ethics and Deontology, Heraklion

Λωρέττα Θωμαΐδου, Αναπτυξιακές διαταραχές, Αθήνα

Loretta Thomaidou, Developmental Pediatrics, Athens

Μαρία Κανάριου, Ανοσολογία, Αθήνα

Maria Kanariou, Immunology, Athens

Αντώνης Καττάμης, Αιματολογία - Oγκολογία, Αθήνα

Antonis Kattamis, Haematology - Oncology, Athens

Σοφία Κίτσιου-Τζέλη, Γενετική, Αθήνα

Sophia Kitsiou-Tzeli, Genetics, Athens

Αλεξάνδρα Παπαδοπούλου, Γαστρεντερολογία Διατροφή, Αθήνα

Alexandra Papadopoulou, Gastroenterology - Nutrition, Athens

Βασιλική Παπαευαγγέλου, Λοιμωξιολογία, Αθήνα

Vassiliki Papaevagelou, Infectious Diseases, Athens

Αντιγόνη Σιαμοπούλου-Μαυρίδου, Ρευματολογία, Ιωάννινα

Antigoni Siamopoulou-Mavridou, Rheumatology, Ioannina

Αντιγόνη Συρίγου-Παπαβασιλείου, Νευρολογία, Αθήνα

Antigone Syrigou-Papavasiliou, Neurology, Athens

Ευαγγελία Χαρμανδάρη, Ενδοκρινολογία, Αθήνα

Evangelia Charmandari, Endocrinology, Athens

ΣυντακτικΗ EπιτροπΗ

Editorial Board

Μέλη της Διεθνούς Συντακτικής Επιτροπής • Members of the International Editorial Board

Alexis Arzimanoglou, Paris, France

Peter Hoyer, Essen, Germany

Ellis D. Avner, Milwaukee, USA

Jan Janda, Prague, Czech Republic

Swati Bhave, New Delhi, India

Jan Kimpen, Ultrecht, Netherlands

Alberto Bissot, Panama, Panama

Craig B. Langman, Chicago, USA

David Branski, Jerusalem, Israel

John Manis, Boston, USA

Francesco Chiarelli, Chieti, Italy

Manuel Moya, Alicante, Spain

Chok-Wan Chan, Hong Kong, China

Hugh O'Brodovich, Toronto, Canada

Denis Daneman, Toronto, Canada

Ross Petty, Vancouver, Canada

Jochen Ehrich, Hannover, Germany

Willem Proesmans, Leuven, Belgium

Demetrius Ellis, Pittsburgh, USA

Jose Ramet, Antwerp, Belgium

Yoshikatsu Eto, Tokyo, Japan

Nikolai Shabalov, St. Petersburg, Russia

Richard N. Fine, Stony Brook, USA

Alan Sinaiko, Minneapolis, USA

Margaret C. Fisher, Philadelphia, USA

Nick J. Spencer, Coventry, UK

Raif Geha, Boston, USA

Alfred Tenore, Udine, Italy

Adenike Grange, Lagos, Nigeria

Alkis Togias, Bethesda, USA

Judith G. Hall, Vancouver, Canada

Eva Tsalikian, Iowa City, USA

Patricia Hamilton, London, UK

Catherine Weil-Olivier, Paris, France

Enver Hasanoglu, Ankara, Turkey

Max Zach, Graz, Austria

Christer Holmberg, Helsinki, Finland

Zheng-Yan Zhao, Hangzhou, China

Lewis B. Holmes, Boston, USA

Johannes Zschocke, Heidelberg, Germany

v

49

o

80

Χρόνια

ΕλληνΙκης ΠαΙδΙατρΙκης ΕταΙρΕΙας

Πανελλήνιο Παιδιατρικό Συνέδριο 10-12 Ιουνίου 2011 Costa Navarino, Μεσσηνία www.pediatric-congress.gr pedcongress@candc-group.com Φορέας ∆ιοργάνωσης Συνεδρίου:

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΠΑΙ∆ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ Μιχαλακοπούλου 92 • 115 28 Αθήνα Τηλ.: 210 7771 140, 210 7771 663 Φαξ: 210 7758 354 e-mail: hps@ath.forthnet.gr website: www.e-child.gr

www.CandC-group.com

E. pedcongress@candc-group.com Τ. 210 68 89 130 F. 210 68 44 777 www.pediatric-congress.gr Πιερίας 1A, 144 51 Mεταμόρφωση Αττικής

MEΛΟΣ ΤΩΝ

Association Management Professional Congress Organiser Events & Destination Management Strategy & Communication

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤO Δ.Σ. LETTER FROM THE Board of directors Το 2011 είναι μία πολύ σημαντική χρονιά για την Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία. Είναι η χρονιά που συμπληρώνει 80 χρόνια ζωής, όσα και η Αμερικάνικη Παιδιατρική Εταιρεία. Η Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία ιδρύθηκε στις 25 Φεβρουαρίου 1931 στην Αθήνα. Το πρώτο καταστατικό της Εταιρείας συντάχθηκε το 1943 και τροποποιήθηκε το 1973, το 1993 και το 2002. Μέλη της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας (ΕΠΕ) αποτελούν οι παιδίατροι, οι ειδικότητες των οποίων καλύπτουν 20 υπο-ειδικότητες της Παιδιατρικής. Επί 80 συναπτά έτη η Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία, πιστή στη δέσμευσή της απέναντι στο γονέα και το παιδί προάγει τη δια βίου εκπαίδευση και ενημέρωση της Παιδιατρικής κοινότητας της Ελλάδας και της Κύπρου αποβλέποντας στην εξέταση όλων των ζητημάτων που αφορούν τη ζωή των μικρών μας φίλων, σε κάθε επίπεδο και τομέα, μέσα από ένα ευρύ φάσμα θεματολογίας και διάδρασης. Το 1931 η Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία αριθμούσε 26 μέλη και με συνεχείς αγώνες, ιδιαίτερα τα τελευταία έτη, ανήλθαν σε περίπου 2.500. Σήμερα η Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία αριθμεί περισσότερα από 3.000 μέλη, έχοντας ως στόχο όλοι οι Παιδίατροι της Ελλάδας να γίνουν μέλη της. Η Οργανωτική Επιτροπή, διοργανώνει φέτος το 49ο Πανελλήνιο Παιδιατρικό Συνέδριο που θα πραγματοποιηθεί στις 10-12 Ιουνίου στη Μεσσηνία (Hotel Costa Navarino) και έχει τόσο εκπαιδευτικό όσο και επετειακό χαρακτήρα. Με την ευκαιρία της επετειακής αυτής χρονιάς, το επιστημονικό πρόγραμμα του συνεδρίου θα είναι πλούσιο και θα περιλαμβάνει παρουσιάσεις ξένων ομιλητών που θα αναπτύξουν πολύ ενδιαφέροντα και πρακτικά θέματα για το γενικό παιδίατρο, ενώ θα υπάρξουν επίσης έλληνες εισηγητές, στρογγυλά τραπέζια, παρουσιάσεις περιστατικών, συνεδρίες “ρωτήστε τον ειδικό”, κ.α. Το Διοικητικό Συμβούλιο της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας και η Επιστημονική Επιτροπή του Συνεδρίου καλεί τα μέλη της κοινότητας να τιμήσουν με την παρουσία τους το Συνέδριο, συμμετέχοντας ενεργά με την υποβολή προτάσεων και εργασιών και με τη διαδραστική συμμετοχή τους. Με εκτίμηση,

Ανδρέας Κωνσταντόπουλος Πρόεδρος Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας

vii

Austria Center Vienna Organised by:

Hosted by:

The Europaediatrics congress is the highlight of the activities of the European Paediatric Association (EPA/UNEPSA). Taking place every two years, it aspires to be the meeting point of paediatricians not only from Europe but from all over the world.

Scientific Programme

Including an exciting mix of lectures, round tables, symposia, “Professor meetings”, practical & interactive courses, the Scientific Programme has been designed to stimulate collaborative research and exchange of national experiences in fields that range from primary to secondary care, promote the need of harmonization of practices across Europe and offer dynamic insights on the use of guidelines in paediatrics practice.

Topics include

• Advanced updating regarding common problems in the practice of primary and secondary care • Areas of increasing importance requiring an open mind towards cooperation between paediatricians and other specialists • Major causes of death in children

• • • • •

Science and the humanities Genetic and environmental determinants Immigration and integration in Europe Technology: opportunity and risks Diversities and analogies in paediatric care in Europe

Book of Abstracts published as a supplement in Evidence Based Child Health: A Cochrane Review Journal.

Individual Membership

The 5th Europaediatrics 2011 in Vienna is the first to welcome individual members of EPA/UNEPSA. The individual membership is offered at a privileged 50€ annual fee and encompasses a set of attractive benefits including reduced registration fees to Europaediatrics. Visit www.epa-unepsa.org for more information.

Important Dates

Deadline for Abstract submission . . . . . . . . . . . . . . .10 March 2011 Deadline for Early Registration . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 March 2011 Deadline for Late Registration. . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 June 2011

www.europaediatrics2011.org

contact us: europaediatrics2011@candc-group.com

ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΗ

ANNOUNCEMENT

1

Ευρωπαϊκή Παιδιατρική Εταιρεία (UNEPSA/EPA) Μια διεθνής Εταιρεία ενεργών εκπροσώπων των υγιών και άρρωστων παιδιών και εκείνων που τα φροντίζουν:

Ο διαδραστικός ρόλος των Γερμανών Παιδιάτρων Jochen H.H. Ehrich1, Gerhard Gaedicke2 Η Ευρωπαϊκή Παιδιατρική Εταιρεία (EPA), πρώην Ένωση των Εθνικών Ευρωπαϊκών Παιδιατρικών Εταιρειών και Συλλόγων (UNEPSA), ιδρύθηκε το 1976 από τον Klaus Betke, τον πρώην Διευθυντή του Haunerschen Kinderspital του Μονάχου (Εικόνα 1), και τον Σουηδό, Bertil Lindquist (Εικόνα 2). Οι δύο αυτοί εξέχοντες Ευρωπαίοι Παιδίατροι, που ήταν στην ενεργό δράση από τα μέσα του περασμένου αιώνα, δικαίως μπορούν να θεωρούνται οι πατέρες της EPA/UNEPSA. Στον Καθηγητή Betke αποδίδονται τα εύσημα για την τόσο επιτυχημένη πρώτη δεκαετία της EPA/UNEPSA στην Ευρώπη, από το 1976. Στη διαιρεμένη Ευρώπη του «Ψυχρού Πολέμου» της εποχής εκείνης, ο Καθηγητής Betke υπήρξε επίσης ένας «πρωτοπόρος στην οικοδόμηση γεφυρών» ανάμεσα στις διαιρεμένες Παιδιατρικές Ενώσεις της Ανατολικής και της Δυτικής Γερμανίας. Από το 1984 ήδη –πέντε χρόνια πριν από την πτώση του τείχους του Βερολίνου– και υπό την αιγίδα της EPA/UNEPSA σε συνεργασία με τον πρόσφατα θανόντα Καθηγητή Patzer από το Erfurt, οργάνωσε ένα κοινό Συνέδριο, ως δείγμα της προσδοκίας για στενότερη συνεργασία μεταξύ Ανατολής και Δύσης. Το 1978 οι Betke και Lindquist, και καθώς οι διεθνείς σταδιοδρομίες τους πλησίαζαν στο τέλος τους, συμφώνησαν ότι περισσότερα

Εικόνα 1. Ο Καθηγητής Klaus Betke με τη σύζυγό του, Gertrud, σε ακαδημαϊκή σύνοδο για τον εορτασμό των 95ων γενεθλίων του, το 2009 στο Μόναχο.

ορόσημα στην ανάπτυξη της Ευρωπαϊκής Παιδιατρικής επιτεύχθηκαν την πρώτη δεκαετία· συγκεκριμένα, η ενοποίηση της Ευρωπαϊκής Παιδιατρικής με την παγκόσμια Παιδιατρική, με την αντιπροσώπευσή της τότε από τη Διεθνή Παιδιατρική Ένωση (IPA). Επιτεύχθηκε εντατική επικοινωνία των Ευρωπαίων Παιδιάτρων σε επίπεδο προέδρων Εθνικών Εταιρειών και των διοικητικών τους συμβουλίων. Η UNEPSA δεν θεωρούσε τότε τον εαυτό της ως «Ευρωπαϊκή Ένωση Παιδιάτρων», αλλά ως μια κεντρική ένωση του συνόλου των Ευρωπαϊκών Παιδιατρικών Συμβουλίων στους τομείς της πρωτοβάθμιας, δευτεροβάθμιας και τριτοβάθμιας παιδιατρικής φροντίδας και άλλους συνδεόμενους τομείς. Τέλος, η EPA/UNEPSA ήταν και παραμένει ο σύνδεσμος με κεντρικούς οργανισμούς όπως η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (ΠΟΥ/WHO), το Συμβούλιο της Ευρώπης (CoE) και η Διεθνής Παιδιατρική Ένωση (IPA), ενώ η εκπροσώπησή της σε αυτούς τους οργανισμούς πραγματοποιείται μέσω των μελών της. Ορόσημο αποτελεί η ανάπτυξη ενός διαρκούς φόρουμ με σκοπό τη συζήτηση των διαφορετικών δομών παροχής φροντίδας υγείας στην Ευρώπη. Χάρη σε αυτούς τους πρωτεργάτες της UNEPSA, ξεκίνησαν μια διαρκής επικοινωνία και εντατική συνεργασία, προκειμένου να επιτευχθεί συναίνεση και εναρμόνιση στους πολυάριθμους τομείς παροχής παιδιατρικής

1 Children’s Hospital, Hannover Medical School 2 Charité Hospital, University Hospital Berlin Αλληλογραφία: Prof. Dr. med. Jochen HH Ehrich, Abteilung für Pädiatrische Nieren-, Leberund Stoffwechselerkrankungen, Kinderklinik der Medizinischen Hochschule, Carl Neuberg Str. 1, 30625 Hannover Prof. (em.) Dr. med.

Gerhard Gaedicke, Dieter Scheffner Fachzentrum für Medizinische Hochschullehre der Charité, Charité Platz 1, 10117 Berlin

Εικόνα 2. Ο Bertil Lindquist (δεξιά) με τον Jean Rey από τη Γαλλία. Παιδιατρική 2011;74:1-4

2

J. H.H. Ehrich, G. Gaedicke

φροντίδας υγείας στην Ευρώπη. Περισσότερα από 30 χρόνια μετά το τέλος του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου και την απομόνωση που επακολούθησε ως συνέπεια, τα μέλη των ανατολικοευρωπαϊκών χωρών ήταν δυνατό να απολαύσουν την εξαιρετική, φιλική ατμόσφαιρα και ανοιχτή ανταλλαγή ιδεών μεταξύ των Δυτικοευρωπαίων συναδέλφων τους. Αυτό κατέστη δυνατό χάρη στις προσωπικές επαφές των Ευρωπαίων Παιδιάτρων σε ατομικό επίπεδο, ιδίως εκείνων που εργάζονταν σε Πανεπιστημιακά Παιδιατρικά Νοσοκομεία, οι οποίοι μπορούσαν να «σπάσουν τον πάγο». Το 1986 ο Καθηγητής Eberhardt Schmidt από το Ντίσελντορφ έλαβε τη θέση του Γενικού Γραμματέα συνεχίζοντας το έργο της UNEPSA σε συνεργασία με τον Jean Rey από τη Γαλλία, ενώ τον διαδέχθηκε ο Timothy Chambers από τη Μ. Βρετανία ο οποίος παρέμεινε στη θέση αυτή με επιτυχία έως το 1994. Τότε ιδρύθηκε ένα επιστημονικό περιοδικό –το οποίο δυστυχώς δεν καθιερώθηκε–, ενώ πραγματοποιήθηκε ετήσιο Συνέδριο σχετικά με συγκεκριμένα ζητήματα της Παιδιατρικής, εστιάζοντας στις προκλήσεις της Προστασίας, της Πρόληψης, της Παροχής φροντίδας και των Προοπτικών της Παιδιατρικής. Περίληψη των ευρωπαϊκών δεδομένων που συλλέχθηκαν απεστάλη στους προέδρους των Εθνικών Παιδιατρικών Ενώσεων σε όλες τις ευρωπαϊκές χώρες για ενημέρωση, δεδομένα τα οποία αποτέλεσαν πηγή ενημέρωσης σε διεθνές επίπεδο. Καθώς δεν υπήρχε δυνατότητα ηλεκτρονικής επικοινωνίας έως τα μέσα της δεκαετίας 1990, η EPA/UNEPSA έφθασε γρήγορα στα όρια της διαδραστικής ανταλλαγής πληροφορίας και αναζήτησε άλλα πεδία δράσης. Από το 1994, οι Armido Rubino (Νάπολη), Jochen Ehrich (Ανόβερο), Manuel Katz (Beer Sheva), Jan Janda (Πράγα) και Gerhard Gaedicke (Βερολίνο) καθιέρωσαν μια νέα βάση επικοινωνίας –που ισχύει μέχρι σήμερα– χρησιμοποιώντας μια ιστοσελίδα (http://www.epa-unepsa.org/), η οποία συνδέεται με τους περισσότερους ιστοτόπους των Εθνικών Εταιρειών/Ενώσεων. Ο Αντιπρόεδρος της EPA/UNEPSA, Manuel Moya (Αλικάντε) είναι υπεύθυνος για την παραγωγή του Newsletter της Εταιρείας (http://www. epa-unepsa.org/newsletters). Μια ακόμα δραστηριότητα στην οποία επικεντρώνεται η EPA/UNEPSA είναι η μετεκπαίδευση των γενικών παιδιάτρων στα Ευρωπαϊκά Παιδιατρικά Συνέδρια, που πραγματοποιούνται ανά διετία. Ο τίτλος «EUROPAEDIATRICS» προτάθηκε από τον Καθ. Johannes Brodehl από το Ανόβερο. Από το 2009, το Δ.Σ. έχει εγκρίνει τη διεξαγωγή έκτακτων Συνεδρίων σε επιλεγμένα σύνθετα ζητήματα, κατά τα ενδιάμεσα έτη («Excellence in Paediatrics» ΦλωPaediatriki 2011;74:1-4

Χώρα Αλβανία Αρμενία Αυστρία Βέλγιο Βοσνία-Ερζεγοβίνη Βουλγαρία Γαλλία Γερμανία Γεωργία Δανία Δημοκρατία της Τσεχίας Ελβετία Ελλάδα Εσθονία Ηνωμένο Βασίλειο Ιρλανδία Ισπανία Ισραήλ Ιταλία Κροατία Λετονία Λιθουανία Λουξεμβούργο Μολδαβία Ολλανδία Ουγγαρία Ουκρανία Π.Γ.Δ.Μ. Πολωνία Πορτογαλία Ρουμανία Ρωσία Σερβία-Μαυροβούνιο Σλοβακία Σλοβενία Σουηδία Τουρκία Φινλανδία Eικόνα 3. Τριάντα οκτώ ευρωπαϊκές χώρες είναι μέλη της EPA/ UNEPSA

ρεντία 2009, Λονδίνο 2010). Τα Συνέδρια EUROPAEDIATRICS ξεκίνησαν το 2000 στη Ρώμη, με 1.700 συμμετέχοντες. Το τελευταίο Συνέδριο που πραγματοποιήθηκε το 2009 στη Μόσχα είχε πολύ

3

Ο διαδραστικός ρόλος των Γερμανών Παιδιάτρων

Πίνακας 1. Ερευνητικές δραστηριότητες της EPA/UNEPSA 1. Τ α δημογραφικά χαρακτηριστικά της παιδιατρικής περίθαλψης στην Ευρώπη.

2. Η φιλική προς τα παιδιά περίθαλψη στην Ευρώπη.

3. Η νεογνική φροντίδα υγείας στην Ευρώπη.

4. Η εφηβική φροντίδα υγείας στην Ευρώπη.

5. Η προληπτική φροντίδα υγείας για τα παιδιά στην Ευρώπη.

6. Η διασυνοριακή παιδιατρική περίθαλψη στην Ευρώπη.

7. Η τριτοβάθμια παιδιατρική περίθαλψη στην Ευρώπη.

ικανοποιητική συμμετοχή, με 3.525 συνέδρους από 60 χώρες. Το επόμενο EUROPAEDIATRICS θα διεξαχθεί στη Βιέννη, στις 23-26 Ιουνίου 2011 (http:// www.europaediatrics2011.org/). Από το 2005 έως το 2008 ο Armido Rubino διατέλεσε Πρόεδρος για δεύτερη περίοδο. Επόπτευσε τη μετονομασία της UNEPSA σε EPA/UNEPSA και εισήγαγε την ιδιότητα του μέλους (συμμετοχή), τόσο για άτομα, όσο και για οργανισμούς. Ο Ανδρέας Κωνσταντόπουλος (Αθήνα) είναι ο Πρόεδρος της Εταιρείας από το 2008. Στη νέα Ευρώπη των 47 χωρών (Εικόνα 3), 37 Παιδιατρικές Εταιρείες και Σύλλογοι έχουν γίνει μέλη της EPA/UNEPSA, και ακόμα περισσότεροι συνεχίζουν να προσχωρούν από άλλες χώρες. Ο αριθμός των ατομικών συμμετοχών επίσης αυξάνεται. Τα μέλη αυτά λαμβάνουν επίσης το περιοδικό «Evidence-based Child Health: A Cochrane Review Journal», το οποίο έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον για όλους τους παιδιάτρους που δεν έχουν άμεση πρόσβαση σε πανεπιστημιακές βιβλιοθήκες. Η ατομική συμμετοχή έχει πολλά πλεονεκτήματα και ενισχύει τα συμφέροντα των εκπροσωπούμενων παιδιάτρων και των ασθενών τους. Επιπλέον, η EPA αποβλέπει μέσω των ατομικών συμμετοχών στην ενδυνάμωση της σύμπραξης των Ευρωπαίων Παιδιάτρων, κάτι που δεν μπορεί να επιτευχθεί αποκλειστικά μέσω των συμμετοχών οργανισμών. Ως αποτέλεσμα της αναπτυξιακής πορείας που περιγράψαμε, η EPA/UNEPSA εκπροσωπεί όχι μόνο τις χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης, αλλά και πολλές άλλες χώρες που ανήκουν γεωγραφικά στην Ευρώπη, αλλά είναι εκτός ΕΕ. Σε αυτό το σημείο, θα πρέπει να τονιστεί ότι μόνο περίπου τα μισά από τα 200 εκατομμύρια παιδιά που ζουν στην Ευρώπη, βρίσκονται εντός της ΕΕ, γεγονός που σημαίνει ότι τα υπόλοιπα ζουν εκτός ΕΕ. Κατά συνέπεια, η EPA/ UNEPSA επικεντρώνει τις δραστηριότητές της ειδικότερα στην έρευνα που αφορά τις δομές παιδιατρικής περίθαλψης στην Ανατολική και τη Δυτική Ευρώπη, καθώς και στον Βορρά και τον Νότο. Έχει συσταθεί επιστημονική ομάδα εργασίας προκειμένου να μελετήσει την ετερογένεια της παιδιατρικής

φροντίδας όσον αφορά «τη διαθεσιμότητα, την οικονομική βιωσιμότητα, τη δυνατότητα πρόσβασης, την ισότητα, την αποτελεσματικότητα και αποδοτικότητα της παιδιατρικής φροντίδας». Από το 1998, ποικίλες μελέτες και δημοσιεύσεις σχετικά με την πρωτοβάθμια και την τριτοβάθμια παιδιατρική περίθαλψη (Πίνακας 1), (2) αναφέρουν ότι στην Ευρώπη καταγράφονται τρία διαφορετικά συστήματα παιδιατρικής φροντίδας «πρωτοβάθμιας περίθαλψης»: 1) το σύστημα της παιδιατρικής φροντίδας, 2) το μικτό σύστημα και 3) το σύστημα του γενικού ιατρού (GP). Η πλειονότητα των χωρών που έχουν υιοθετήσει το σύστημα του γενικού ιατρού βρίσκονται στη Δυτική και Βόρεια Ευρώπη, ενώ οι χώρες της Ανατολικής Ευρώπης δείχνουν να προτιμούν το σύστημα της παιδιατρικής φροντίδας. Μετά την κατάργηση του διαχωρισμού Ανατολής-Δύσης και την ένταξη ορισμένων ανατολικοευρωπαϊκών χωρών στην Ευρωπαϊκή Ένωση, μερικές χώρες μετέβησαν από το σύστημα της παιδιατρικής φροντίδας στο σύστημα του γενικού ιατρού. Αδημοσίευτα στοιχεία από μελέτη της EPA το 2010 αποκαλύπτουν ότι η αλλαγή αυτών των συστημάτων περίθαλψης σε ορισμένες χώρες είχε ως επακόλουθο περισσότερα προβλήματα απ’ ό,τι πλεονεκτήματα. Σε μια τρέχουσα μελέτη της EPA σχετικά με την Πρόληψη και Προφύλαξη καθώς και τη νοσηλευτική φροντίδα, έλαβαν μέρος 44 χώρες, στις οποίες ζουν συνολικά περισσότερα από 160 εκατομμύρια παιδιά. Τα αποτελέσματα της αρχικής μελέτης ανακοινώθηκαν στο παιδιατρικό συνέδριο «Europaediatrics 2009» στη Μόσχα και έδειξαν, σε συνδυασμό με τις μεγάλες διαφορές στην παιδιατρική φροντίδα, περαιτέρω σημαντικά ελλείμματα στην παροχή φροντίδας σε ορισμένες χώρες. Επόμενες μελέτες της EPA θα επικεντρωθούν στα δημογραφικά χαρακτηριστικά της «Παιδιατρικής Περίθαλψης Υγείας» σε 46 ευρωπαϊκές χώρες, οι οποίες θα αξιοποιηθούν ως βάση για μελλοντικό προγραμματισμό της Παιδιατρικής. Ακόμη ένα κεντρικό σημείο των μελετών της EPA/UNEPSA αποτελεί η «Τριτοβάθμια Παιδιατρική Φροντίδα» όσον αφορά ειδικές δομές περίθαλψης της Παιδιατρικής Νεφρολογίας, Νεογνολογίας, Ογκολογίας και Εφηβικής Ιατρικής. Τα δεδομένα της παιδιατρικής νεφρολογίας δείχνουν ότι περίπου 1% του συνόλου των παιδιάτρων έχουν υποειδικότητα στον τομέα της παιδιατρικής νεφρολογίας, ωστόσο μόλις οι μισοί από αυτούς έχουν επαρκή εμπειρία στους τομείς της αιμοδιάλυσης και της μεταμόσχευσης νεφρού (3). Επιπλέον, τα αποτελέσματα δείχνουν τη μεγάλη ανισότητα στον τομέα της μεταμοσχευτικής ιατρικής, γεγονός που σημαίνει ότι δεν υπάρχει ικανοποιητική προσφορά Παιδιατρική 2011;74:1-4

4

J. H.H. Ehrich, G. Gaedicke

δυνατοτήτων μεταμόσχευσης για περίπου το ένα τρίτο των παιδιών με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια που ζουν στην Ευρώπη. Η μελέτη σχετικά με τα δημογραφικά δεδομένα στην Εφηβική Ιατρική σε 29 ευρωπαϊκές χώρες, με επικεφαλής τον Mehmed Vural από την Κωνσταντινούπολη, δείχνει ότι στις μισές από τις χώρες αυτές, διατίθεται ειδική ιατρική υπηρεσία για «νέους/εφήβους», ενδονοσοκομειακά ή σε εξωτερικά ιατρεία (4). Εξειδικευμένη εκπαίδευση στην εφηβική ιατρική είναι διαθέσιμη στις 14 από τις 29 χώρες και σε 15 από αυτές αναγνωρίζεται ως αυτοτελής υποειδικότητα. Σε χώρες όπου ισχύει το σύστημα παιδιατρικής φροντίδας, διακρίνεται ένα περισσότερο δομημένο σύστημα εκπαίδευσης στον τομέα της εφηβικής ιατρικής σε σύγκριση με τις χώρες στις οποίες ισχύει το σύστημα του γενικού ιατρού. Η τρέχουσα, υπό εξέλιξη, μελέτη με επικεφαλής την Eva Olah από το Debrecin σχετικά με τη νεογνική φροντίδα στην Ευρώπη, υποδεικνύει ότι ακόμη δεν υπάρχει καθολική τυποποίηση στις μονάδες εντατικής θεραπείας νεογνών επιπέδων I έως III στις διάφορες ευρωπαϊκές χώρες. Η EPA/UNEPSA καταβάλλει εντατικές προσπάθειες μαζί με την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Παιδιατρικής Έρευνας (ESPR) και οι Εθνικές Ενώσεις Νεογνολογίας για την εναρμόνιση και την τυποποίηση των δομών περίθαλψης νεογνών. Όπως και άλλες ευρωπαϊκές παιδιατρικές εταιρείες, η EPA/UNEPSA αναρωτάται εάν «κάνουμε αρκετά για τα υγιή και τα άρρωστα παιδιά στην Ευρώπη». Σε αντίθεση με την πλειονότητα των συνδεόμενων με υποειδικότητες εταιρειών, η EPA πιστεύει αναμφίβολα ότι, ανεξάρτητα από το πλήθος των θετικών εξελίξεων στους τομείς της προστασίας και της πρόληψης για τα υγιή παιδιά, θα πρέπει να γίνουν τεράστιες προσπάθειες συνεργασίας έτσι ώστε τα άρρωστα παιδιά να συμμετέχουν στις μεγάλες αλλά και στις μικρές βελτιώσεις της περίθαλψης. Η

Paediatriki 2011;74:1-4

EPA/UNEPSA είναι αφοσιωμένη σε όλα τα παιδιά στην Ευρώπη, ιδιαίτερα σε εκείνα που δεν έχουν πρόσβαση στην ιατρική υψηλής τεχνολογίας / αποδοτικότητας. Σε συνεργασία με όλους τους Παιδιάτρους και τις εξειδικευμένες Παιδιατρικές Εταιρείες τους, η EPA αναλαμβάνει αυτή την πρόκληση και επιδιώκει μια εποικοδομητική σχέση συνεργασίας με το σύνολο των Ευρωπαίων Παιδιάτρων (5). Δυστυχώς οι Ευρωπαίοι Παιδίατροι δεν μιλούν με μία φωνή και πολύ σπάνια εισακούγονται από τους φορείς λήψης αποφάσεων των μέσων και της πολιτικής. Για τον λόγο αυτό, η EPA/UNEPSA επιθυμεί να αποτελέσει τη φωνή των παιδιών και εκείνων που τα φροντίζουν. Για τον ίδιο λόγο, από το 2010 η ιδιότητα του μέλους της EPA/UNEPSA δεν περιορίζεται στις Παιδιατρικές Ενώσεις, αλλά είναι ανοιχτή σε όλους τους ενεργούς παιδιάτρους - ιδιώτες, νοσοκομειακούς ιατρούς και ιατρούς σε οργανισμούς της κοινωνίας των πολιτών για την υγεία που δραστηριοποιούνται στην Ευρώπη. Βιβλιογραφία

1. B etke K, Ehrich JH, Janda J, Katz M, Rubino A. Thirty years of the Union of National European Paediatric Societies and Associations (UNEPSA). Eur J Pediatr. 2007; 166:349-57 2. K atz M, Rubino A, Collier J, Rosen J, Ehrich JH. Demography of pediatric primary care in Europe: delivery of care and training. Pediatrics. 2002;109:788-96.

3. Ehrich JH, El Gendi AA, Drukker A, Janda J, Stefanidis C, Verrier-Jones K, Collier J, Katz M. Demography of paediatric renal care in Europe: organization and delivery.

Nephrol Dial Transplant. 2005;20:297-305.

4. Ercan O, Alikasifoglu M, Erginoz E, Janda J, Kabicek P, Rubino A, Constantopoulos A, Ilter O, Vural M. Demography of adolescent health care delivery and training in Europe. Eur J Pediatr. 2009;168:417-26.

5. Barak S, Rubino A, Grguric J, Ghenev E, Branski D, Olah E; EPA/UNEPSA Committee. The future of primary paediatric care in Europe: reflections and Report of the EPA/UNEPSA Committee. Acta Paediatr. 2010;99:13-8.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ REVIEW ARTICLE

5

Vascular complications after kidney transplantation in children Stylianos Kykalos1, Georgios C. Sotiropoulos1, Birgitta Kranz2, Udo Vester2, Peter F. Hoyer2 Abstract: Vascular complications after kidney transplantation in children consist a complex problem.

Kinking of the graft due to lack of space, and secondary anastomotic stenosis due to diameter discrepancy of vessel lumen are pure surgical complications. Renal vascular thrombosis (Virchow’s Triad and immunological factors) is the main cause of graft loss. Vascular changes of small vessels after renal transplantation such as thrombotic microangiopathy and graft vasculopathy are further analysed.

Concluding, it comes out that although the risk factors for great vessels are well understood and can be prevented, the changes of small vessels remain an unresolved problem.

Key words: Paediatric kidney transplantation, paediatric surgery, vascular complications, rejection.

Introduction Vascular complications or vascular problems after kidney transplantation in children are multidimensional. The localisation is oriented to anatomy.

The major vessels are mostly affected by operative and thrombotic complications. In the small vessels the thrombotic microangiopathy, the vascular and the chronic transplant rejections are predominantly responsible. The complications could be also as immunological and non-immunological classified. A classification in the context of kidney transplantation is quite difficult, since it is not always possible to differentiate the immunological from other trigger processes.

Operative complications Surgical complications rarely happen nowadays, due to the modern state of surgical technique. They are usually caused by vascular characteristics of the transplanted kidney. Thus, if an aberrant vessel can not be anastomosed, it should be ligated with possible complication of a pole-, kidney pelvis- or ureteronecrosis.

The anatomical relationships in childish situs are often narrow. A possible kinking due to compression after abdominal closure, can lead to either renal artery stenosis plus reduction of organ’s perfusion or in venous stasis. Because of the vascular calibre discrepancy between the child's and adult’s graft vessels, secondary anastomotic stenosis, leading to renovascular hypertension, is possible.

Surgical vascular complications should no longer result in graft loss, especially if early postoperative or even in the operating room a routine Doppler monitoring (Figure 1, 2) is

1 Department of General, Visceral and Transplantation Surgery University Hospital, Essen, Essen Germany 2 Department of Pediatrics II, Pediatric Nephrology, Endocrinology, Gastroenterology and Transplant Medicine, University Hospital, Essen, Essen Germany Correspondence: Georgios C. Sotiropoulos georgios.sotiropoulos@ uni-due.de Department of General, Visceral and Transplantation Surgery University Hospital Essen Hufelandstr. 55, 45122 Essen, Germany

Figure 1. Αcute outflow obstruction.

performed. The assessment of diastolic flow velocity and the calculation of resistance index are of crucial importance. A high vascular resistance is found at high parenchyma pressure, by external compression or by swelling of the kidney for example by an acute tubular necrosis.

A negative diastolic flow should lead, without

Figure 2. Αcute outflow obstruction after decompression. Παιδιατρική 2011;74:5-8

6

S. Kykalos et al.

delay, to an operational revision, in order to exclude a venous compression or renal vein thrombosis.

Thrombotic complications 30 years ago Lindström et al. had already defined [1] the thrombotic complications as the most common surgical cause of graft loss. Arbus et al. published in 1983 the experience of the paediatric transplantation program in Toronto [2] and concluded that thrombosis occurred more frequently in children less than 6 years who had received a large adult kidney.

This phenomenon was particularly pronounced, when the natural kidneys were left with a high rest diuresis in situ. Broyer [3] in 1990 published the experience of the paediatric transplantation program in Paris. A renal vein thrombosis was responsible in 12 from 53 cases of graft loss. Young age of donor or recipient was identified as special risk factors. In contrast, protective effects were found regarding the occurrence of vascular rejection under the use of OKT3.

A prospective study conducted in Paris proved that the prophylactic enoxaparin, did significantly reduce the thrombosis rate in the treated patients [4].

The cause of graft failure in about 2000 children was investigated in an analysis of the North American Paediatric Renal Transplantation Cooperative Study (NAPRTCS) [5,6]. Over a study period of 15 years, the chronic rejection with a rate of 33%, followed by acute rejection and renal vascular thrombosis with 15% and 12% respectively, proved to be the main causes of graft loss. The analysis of the last five years resulted in a change of the leading causes: renal vascular thrombosis was in the first place with 21%, followed by chronic and acute rejection with 19% and 9% respectively. The overall incidence of renal vascular thrombosis was 2.1%. The risk factors for the occurrence of renal vascular thrombosis were analyzed in a multivariate analysis (use of IL-2 receptor antibodies, deceased donors’ kidneys, previous transplantation, peritoneal dialysis before transplantation and more than 5 transfusions). Only the use of IL2 receptor antibodies seemed to have a significant effect on decreasing the incidence of renal vascular thrombosis.

If this conclusion represents a statistical artifact of registry data, or whether immunological factors do really trigger the occurrence of renal vascular thrombosis can not be answered from this study.

Virchow's triad and thrombotic complications after renal transplantation In a differentiated approach to the possible causes of vascular thrombosis after kidney transplantation, the classical Virchow's triad is particularly helpful, Paediatriki 2011;74:5-8

since not a single factor, but a combination of them, is responsible for the occurrence of renal vascular thrombosis.

Stasis: risk factors for stasis consist all low flow situations in the transplanted kidney, especially in the transplantation of adult kidneys in an infant recipient, and predominantly in cases where the anastomosis is not between renal arteries and aorta [7], but between renal artery and iliac vessels of the young receiver. The large for size situation leads to a reduction of blood flow velocity. Simultaneous organ swelling with increase in the resistance may also reduce the blood flow velocity. Congestion and compression of the kidney transplant in a young child are additional risk factors that occur more frequently in the transplantation.

Endothelial lesions: reperfusion injury may provoke an endothelial swelling and an increased expression of adhesion molecules on endothelial cells, favoring the adhesion of platelets and leukocytes. Frequently, endothelial lesions do occur during a vascular rejection procedure (Figure3, 4). Calcineurin inhibitors, such as cyclosporine and tacrolimus, may lead to a vascular toxic vasoconstriction. For an older kidney, possible atherosclerosis represents an additional risk factor. Furthermore, the use of additional patches and a long warm ischemia time should be mentioned as surgical causes of endothelial lesions.

Increase of viscosity: this can occur in the framework of dehydration [8], particularly in cases of polyuria. Infants who receive an adult’s organ are, due to high fluid turnover, at particular risk for the development of dehydration. Changes in the coagulation factors, particularly in the direction of hypercoagulability [9] play a significant role. More frequent risk factors for the development of thrombosis are the APC-resistance (hetero-or homozygosity for mutations of factor V), hetero-or homozygosity for mutations in

Figure 3. Αcute vascular rejection.

7

Vascular complications after kidney transplantation in children

In the study by Kranz et al. no case of thrombosis occurred, while bleeding complications occurred twice (in one patient without and in one with thrombophilia), but in both cases without any further adverse consequences. The first year Graft Survival rates in patients without and with thrombophilia were 93% and 100% respectively

Figure 4. Αcute chronic vascular rejection.

the prothrombin gene, increased levels of homocysteine, elevated levels of factor VIII and the Lupus anticoagulant. Rarer causes of an increased risk of thrombosis are the degradation of proteins C, S activity, the decreased concentration of ATIII, and the presence of cardiolipin antibodies and lipoprotein a.

Very rare causes are dysfibrinogenemia and increased activity of factor IX and XI. A possible accumulation of the above mentioned risk factors, in the context of Virchow's triad, during kidney transplantation in childhood, sets this age group at high risk of thrombosis.

Strategies to reduce renal vascular thrombosis In Essen a preoperative screening for coagulation disorders [9] is being routinely performed since 1998, as part of the paediatric kidney transplantations program. The determined factors include prothrombin time, partial thrombin time, fibrinogen, antithrombin III, protein C and S, activated protein C resistance (APC), factor V Leiden mutation (FVR506Q), prothrombin mutation (G20210A), antiphospholipid antibodies and MTHFR mutations.

In 90 studied children, there were found11 cases (12.2%) of increased risk of thrombosis. A factor V Leiden mutation was found in 7 cases, a fibrinogen mutation in two cases, antiphospholipid antibodies were detected in two cases (one child had a history of two graft losses as a result of renal vein thrombosis) and in 5 cases, thrombosis had already occurred in the background without any identifiable cause. The Essen-based therapeutic strategy for patients without risk of thrombophilia consists of a postoperative low dose heparin for 2 weeks. By patients with thrombophilia, the heparinisation begins already intraoperatively and continues for the two first postoperative weeks. All patients receive low-dose aspirin for 1 year.

Vascular changes of small vessels after renal transplantation Vascular changes in the small vessels occur as a result of thrombotic microangiopathy, of vascular rejections or of the so-called chronic graft vasculopathy.

The thrombotic microangiopathy (Figure 5) is a histopathological description and not a unique entity. Fibrin deposits in the glomerular and pre-glomerular capillaries are found both in the hyperacute rejection as well as the hemolytic-uremic syndrome. In contrast, the vascular toxicity of calcineurin inhibitor is mainly in the arteriole, the so-called typical cyclosporine or tacrolimusassociated arteriolopathy with hyaline necrosis.

The hemolytic-uremic syndrome after kidney transplantation is a complication that has been described since the beginning of transplantation in the 70 years. Originally, it was equated with severe vascular rejection with insufficient immunosuppression (steroids, azathioprine). Furthermore, the hemolyticuremic syndrome after transplantation was thought to be induced by the calcineurin inhibitors- [10], as this phenomenon occurred in isolated cases of cyclosporine treatment, particularly at high but even at low doses. A switch to tacrolimus showed that this phenomenon may occur with tacrolimus as well. In all proposed theories, this phenomenon is still not properly understood. On the other hand, it is certain that the HUS is not only by calcineurin inhibitors triggered, as there are also many described cases after application of mTOR inhibitors [10].

Figure 5. Τhrombotic microangiopathy (1st posttransplantation day) Παιδιατρική 2011;74:5-8

8

S. Kykalos et al.

In cases where a hemolytic uremic syndrome was the cause of renal insufficiency, exists always the danger of disease recurrence in the graft [11,12]. A more detailed recent analysis shows that the risk of recurrence exists exclusively for the atypical HUS. In the so-called typical HUS, which is Verotoxin-induced, the recurrence probability is very low. In a retrospective analysis of patients with loss of the transplanted kidney due to recurrent HUS, the molecular genetic studies revealed frequent defects in the complement system, in particular factor H mutations [13]. Virtually all patients who showed a factor H mutation, have lost their graft in context of a recurrent HUS. In a special investigation in cooperation with Professor Zipfel, Jena, we did demonstrate an antibody against factor H, in a patient with an atypical hemolytic uremic syndrome.

The identification of these risk factors is of great importance, because without new concepts, transplantations in this special group of patients can not promise any success.

Chronic graft vasculopathy Chronic graft vasculopathy is currently the most common cause of chronic graft dysfunction. The causes are multifactorial. Human immunological factors are likely involved. On the other hand, non-immunological causes, such as arterial hypertension, are considered as pacemaker of chronic graft vasculopathy. Especially in childhood and adolescence, the antihypertensive treatment is often inadequate.[14] Another contributing factor is calcineurin inhibitors.

Whether calcineurin inhibitor-free immunosuppressive protocols would resolve this problem, is still open.

The question of endothelial repair processes in the childhood, particularly after an ischemia-reperfusion injury, is unclear. The role of circulating epithelial precursor cells in paediatric graft recipients has not been studied yet, but is eventually indicated by the presence of chimeric endothelial cells in the vascular endothelium of renal transplant (own observations).

Summary In transplanted children, all vessel segments in the graft kidney could be affected by vascular problems.

As risk factors of great vessels complications are easily identifiable, a cautious approach can reduce the problem. Regarding small vessels, many different pathogenetic mechanisms are implicated in thrombotic

Paediatriki 2011;74:5-8

microangiopathies, influencing the appropriate therapeutic decision. The problem of chronic graft vasculopathy, which is especially important for the longterm prognosis in children, remains unresolved. Prospective studies with sufficient long-term observation could eventually prove helpful in this direction.

References

1. Lindstrom BL, O. Lindfors (1977) Surgical complications in 500 kidney transplantations. Proc Eur Dial Transplant Assoc 14: 353-361 2. Arbus GS, B. E. Hardy (1983) Cadaveric renal transplants in children under 6 years of age. Kidney Int Suppl 15: S111-115 3. Broyer M, A. Mitsioni (1990) Early failures in kidney transplantation: A retrospective study of 53 cases. Ann Pediatr (Paris) 37: 87-90 4. Broyer M, Gagnadoux MF, Sierro A, Fischer AM, Revillon Y, Jan D, Beurton D, Niaudet P (1991) [Prevention of vascular thromboses after renal transplantation using low molecular weight heparin]. Ann Pediatr (Paris) 38: 397-9 5. Benfield MR (2003) Current status of kidney transplant: update 2003. Pediatr Clin North Am 50: 1301-34 6. McDonald RA, Smith JM, Stablein D, Harmon WE (2003) Pretransplant peritoneal dialysis and graft thrombosis following pediatric kidney transplantation: a NAPRTCS report. Pediatr Transplant 7: 204-8 7. Vester U, Kranz B, Testa G, Paul A, Broelsch CE, Hoyer PF (2004) Medical and surgical aspects of pediatric renal transplantation using living donors. Transplant Proc 36: 1308-10 8. Ismail H, Kalicinski P, Drewniak T, Smirska E, Kaminski A, Prokurat A, Grenda R, Szymczak M, Chrupek M, Markiewicz M (1997) Primary vascular thrombosis after renal transplantation in children. Pediatr Transplant 1: 43-7 9. Kranz B, Vester U, Nadalin S, Paul A, Broelsch CE, Hoyer PF (2006) Outcome after kidney transplantation in children with thrombotic risk factors. Pediatr Transplant 10: 788-93 10. Ponticelli C, Banfi G (2006) Thrombotic microangiopathy after kidney transplantation. Transpl Int 19: 789-94 11. Quan A, Sullivan EK, Alexander SR (2001) Recurrence of hemolytic uremic syndrome after renal transplantation in children: a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Transplantation 72: 742-5 12. E ijgenraam FJ, Donckerwolcke RA, Monnens LA, Proesmans W, Wolff ED, van Damme B (1990) Renal transplantation in 20 children with hemolytic-uremic syndrome. Clin Nephrol 33: 87-93 13. Zimmerhackl LB, Besbas N, Jungraithmayr T, van de Kar N, Karch H, Karpman D, Landau D, Loirat C, Proesmans W, Prufer F, Rizzoni G, Taylor MC (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. Semin Thromb Hemost 32: 113-120 14. Seeman T., Hypertension after renal transplantation.Pediatr Nephrol. 2009 May;24(5):959-972

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ REVIEW ARTICLE

9

Υπέρταση και Παχυσαρκία σε Παιδιά και Εφήβους Σ. Σταμπουλή1, Β. Κώτσης2 Περίληψη: Η παχυσαρκία είναι μια χρόνια νόσος, συχνή τόσο σε αναπτυγμένες όσο και σε αναπτυσσόμενες χώρες που προσβάλλει όχι μόνο ενήλικες, αλλά και παιδιά και εφήβους. Επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν αυξημένη επίπτωση της υπέρτασης σε παχύσαρκα παιδιά και εφήβους χρησιμοποιώντας μετρήσεις αρτηριακής πίεσης ιατρείου σε μια ποικιλία εθνικών και φυλετικών ομάδων. Στην παθογένεση της υπέρτασης στην παχυσαρκία εμπλέκονται μηχανισμοί όπου σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν ουσίες που παράγονται στον λιπώδη ιστό (αδιποκίνες, κυτοκίνες), νευροορμονικοί μηχανισμοί, καθώς και παράγοντες που αυξάνουν ή ελαττώνουν την αρτηριακή πίεση. Oι συνεχώς αυξανόμενες ενδείξεις για βλάβες σε όργανα στόχους σε παχύσαρκους νέους αποκαλύπτουν ότι οι αρνητικές επιδράσεις της πρόσληψης βάρους μπορεί να εκδηλωθούν κλινικά ακόμη και στην παιδική ηλικία. Ερευνητικά δεδομένα συνιστούν ότι η παχυσαρκία και οι αυξημένες τιμές αρτηριακής πίεσης συνδέονται στενά και αυξάνουν συνεργικά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Οι παθογενετικές διαδικασίες της καρδιαγγειακής νόσου φαίνεται ότι ξεκινούν από την παιδική ηλικία και η παχυσαρκία είναι μια ασθένεια η οποία επιταχύνει την εξέλιξη τους. Η απώλεια βάρους και η σωματική άσκηση παραμένουν ο ακρογωνιαίος λίθος για την αντιμετώπιση των παχύσαρκων παιδιών και εφήβων. Η παρουσία υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας χρήζει επιθετικής θεραπείας, με στόχο τη βελτίωση των βλαβών πριν την εμφάνιση κλινικών εκδηλώσεων. Η χορήγηση αντιυπερτασικής θεραπείας ενδείκνυται σε παχύσαρκα παιδιά με υπέρταση σταδίου 2 καθώς και σε αυτά με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.

1 Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Παίδων, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη 2 Ιατρείο Υπέρτασης24ωρης Καταγραφής ΑΠ, Γ΄ Παθολογική Κλινική ΑΠΘ, Νοσοκομείο Παπαγεωργίου, Θεσσαλονίκη Αλληλογραφία: Σ. Σταμπουλή sstaboul@med.uoa.gr Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Παίδων, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη

Λέξεις κλειδιά: Παχυσαρκία, υπέρταση, όργανο στόχος, συμπαθητικό νευρικό σύστημα.

Hypertension and obesity in children and adolescents S. Stabouli1, V. Kotsis2 Abstract: Obesity is a chronic disease prevalent in both developed and developing countries, which affects children and adolescents as well as adults. Epidemiological studies have demonstrated a higher prevalence of hypertension in obese than in non-obese children and adolescents in a variety of ethnic and racial groups, using clinic blood pressure measurements. Τhe pathogenesis of obesity induced hypertension implicates adipose tissue derivatives (adipokines and cytokines), neurohumoral pathways, metabolic functions and modulation of pressor/depressor mechanisms. Evidence is accumulating of early target organ damage in obese young people, emphasizing the fact that the adverse effects of weight gain may be apparent even in childhood. There is compelling evidence that overweight status and elevated blood pressure are closely related and increase cardiovascular risk synergistically. The pathogenetic process of cardiovascular disease appears to begin in childhood, and obesity may accelerate the progression of the disease. Weight loss and exercise remain the cornerstone for the management of obese children and adolescents with hypertension. The presence of left ventricular hypertrophy may be an indication for more aggressive therapy aimed at inducing the regression of silent target organ damage before a clinical event develops. In addition to lifestyle modifications, antihypertensive medication should be considered for obese children with stage 2 hypertension and for those with left ventricular hypertrophy.

1 Paediatric Intensive Care Unit, Hippokration Hospital, Thessaloniki 2 Hypertension-ABPM centre, 3rd Department of Medicine, Papageorgiou Hospital, Thessaloniki, Greece Correspondence: S. Stabouli sstaboul@med.uoa.gr Paediatric Intensive Care Unit, Hippokration Hospital, Thessaloniki 55132, Kalamaria

Key words: Obesity, hypertension, target organ, sympathetic nervous system

Εισαγωγή Η παιδική και η εφηβική παχυσαρκία αποτελεί σήμερα παγκοσμίως ένα σοβαρό ιατρικό πρόβλημα. Σύμφωνα με τo Διεθνή Οργανισμό για την Καταπολέμηση της Παχυσαρκίας (IOTF) 1 στα 10 παιδιά είναι υπέρβαρο, συνολικά 155 εκατομμύρια παγκοσμίως (1, 2). Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής αναφέρεται ότι η επίπτωση της παχυσαρκίας σε παιδιά και

εφήβους αυξήθηκε σε 15.5% από 11.3% στα αγόρια και σε 15.5% από 9.7% στα κορίτσια, από το 1988-1994 μέχρι το 1999-2000 (3). Στην Ευρώπη παρατηρήθηκε μια ταχεία άνοδος της τάσης προς παχυσαρκία κατά τα μέσα της δεκαετίας του 1990 (4). Ο αριθμός των παιδιών που γίνονται υπέρβαρα και παχύσαρκα είναι πάνω από 400.000 το χρόνο και αφορά το 1 στα 4 παιδιά σε όλη την Ευρωπαϊκή Ένωση. Η μεγαλύτερη Παιδιατρική 2011;74:9-17

10

Σ. Σταμπουλή, Β. Κώτσης

συχνότητα παχυσαρκίας παρατηρείται στις νοτιότερες χώρες. Στις βόρειες Ευρωπαϊκές χώρες 10-20% των παιδιών είναι υπέρβαρα, ενώ στη νότια Ευρώπη το ποσοστό ανέρχεται στο 20-35%. Στην Ελλάδα το 26% των αγοριών και το 19% των κοριτσιών, 6-17 ετών, είναι υπέρβαρα και παχύσαρκα (5). Η παχυσαρκία αυξάνει το κίνδυνο για πολλά χρόνια νοσήματα, όπως η υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ, η δυσλιπιδαιμία, η στεφανιαία νόσος, η οστεοαρθρίτιδα, η λιπώδης διήθηση ήπατος, η αποφρακτική άπνοια ύπνου, οι ψυχικές διαταραχές, καθώς και ορισμένες μορφές καρκίνου (6). Οι επιπλοκές της παχυσαρκίας εμφανίζονται ήδη από την εφηβική ηλικία, καθώς παρατηρείται αύξηση της συχνότητας της υπέρτασης και του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ στην ηλικία αυτή (7). Εκτιμάται ότι πάνω από 27.000 παχύσαρκα παιδιά στην Ευρωπαϊκή Ένωση έχουν σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ, ενώ 1.100.000 έχουν υπέρταση ή υψηλή χοληστερόλη. Περίπου 1.200.000 πιθανόν να έχουν μεταβολικό σύνδρομο (≥3 παραμέτρους του συνδρόμου: υπέρταση, κεντρική παχυσαρκία, υψηλή γλυκόζη αίματος, αντίσταση στην ινσουλίνη, δυσλιπιδαιμία). Στις ΗΠΑ, στο σύνολο των εφήβων, εκτιμάται ότι 2.100.000 παρουσιάζουν 3 ή περισσότερους παραμέτρους του μεταβολικού συνδρόμου. Μεγαλύτερος αριθμός, περίπου 2.600.000 πάσχουν από υπέρταση. Στην παρούσα ανασκόπηση περιγράφονται οι πιθανοί παθογενετκοί μηχανισμοί της υπέρτασης στην παχυσαρκία και σχολιάζονται αντιπροσωπευτικές μελέτες που έδειξαν επιδημιολογικές συσχετίσεις μεταξύ αυξημένων τιμών αρτηριακής πίεσης και παχυσαρκίας σε παιδιά και εφήβους.

Ορισμός Παχυσαρκίας Η παχυσαρκία ορίζεται ως υπερβολική συσσώρευση λίπους στον οργανισμό. Ο υπολογισμός του Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) [βάρος σώματος σε κιλά (Kg) διαιρούμενο δια του τετραγώνου του ύψους σε μέτρα (m2)] είναι ο συνιστώμενος τρόπος εκτίμησης της μάζας του λιπώδους ιστού στην κλινική πράξη (8). Σύμφωνα με το Διεθνή Οργανισμό Υγείας (WHO) ο ΔΜΣ ≥25 και <30 ορίζει τα υπέρβαρα και ο ΔΜΣ ≥30 τα παχύσαρκα ενήλικα άτομα. Στα παιδιά και τους έφηβους, ο ΔΜΣ παρουσιάζει σημαντική μεταβλητότητα και γι’ αυτό η παχυσαρκία ορίζεται με βάση το ΔΜΣ για την ηλικία και το φύλο. Ο ΔΜΣ ≥85η εκατοστιαία θέση (ΕΘ) και <95η ΕΘ ορίζει τα υπέρβαρα και ο ΔΜΣ ≥95η ΕΘ τα παχύσαρκα παιδιά και εφήβους (1, 9). Ο IOTF έχει προτείνει έναν κοινό διεθνή ορισμό για την παιδική και εφηβική παχυσαρκία σύμφωνα με τον οποίο τα όρια των τιμών του ΔΜΣ που ορίζουν το υπέρβαρο Paediatriki 2011;74:9-17

και το παχύσαρκο παιδί αποτελούν προέκταση των οριακών τιμών 25 και 30 των ενηλίκων (10). Ο υπολογισμός του z score του ΔΜΣ αποτελεί μια πιο ακριβή μέθοδο για τη εκτίμηση της παχυσαρκίας σε παιδιά και εφήβους. To z score του ΔΜΣ διορθώνει για την μη ομαλή κατανομή των τιμών του ΔΜΣ στον πληθυσμό. Υπολογίζεται με τη μέθοδο LMS του Cole σύμφωνα με τον τύπο: z score= [(ΔΜΣ/M)L-1]/LS, όπου τα Μ και το S αντιστοιχούν στη διάμεση τιμή και στο συντελεστή μεταβλητότητας του ΔΜΣ, ενώ το L αντιπροσωπεύει την ανώμαλη κατανομή του ΔΜΣ, όπως προκύπτουν από αντίστοιχες καμπύλες για την ηλικία του παιδιού (11). Τιμές του z score ≥2 για την ηλικία και το φύλο του παιδιού ή του εφήβου χρησιμοποιούνται από τους περισσότερους ερευνητές για τον ορισμό της παχυσαρκίας.

Παχυσαρκία και Υπέρταση Η υπέρταση είναι γνωστή επιπλοκή της παχυσαρκίας (12). Η σχέση μεταξύ βάρους σώματος και ΑΠ έχει αναφερθεί από το 1924. Η παχυσαρκία είναι ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες για την παθογένεια και την επιμονή της παιδικής ιδιοπαθούς υπέρτασης. Η άμεση επίδραση της παχυσαρκίας στην υπέρταση έχει αναφερθεί ότι αρχίζει πολύ νωρίς, ήδη από την προσχολική ηλικία (13). Η μελέτη Muscantine έδειξε ότι οι αλλαγές του βάρους σώματος σε παιδιά κατά τη διάρκεια 11 χρόνων παρακολούθησης σχετιζόταν άμεσα με διακυμάνσεις στις τιμές της ΑΠ (14). Η επιδημιολογία της ιδιοπαθούς υπέρτασης, που παλαιότερα θεωρούνταν σπάνια στα παιδιά και τους εφήβους, έχει αλλάξει σε συνάρτηση με την αύξηση της επίπτωσης της παχυσαρκίας (15). Η αναφερόμενη συχνότητα της ιδιοπαθούς υπέρτασης στα παιδιά και τους εφήβους κυμαίνεται από <1% έως και 5.1% παγκοσμίως και φτάνει έως 30% μεταξύ υπέρβαρων παιδιών σε επιδημιολογικές μελέτες σε σχολεία. Σε μια μελέτη σε 314 παιδιά (218 με ιδιοπαθή υπέρταση), ο ΔΜΣ ήταν μεγαλύτερος στα παιδιά με ιδιοπαθή σε σύγκριση με αυτά που είχαν δευτεροπαθή υπέρταση και συσχετιζόταν με την ηλικία έναρξης της υπέρτασης (16). Το τυπικό προφίλ του εφήβου με υπέρταση αποτελείται από έναν φαινομενικά υγιή έφηβο, με παχυσαρκία και συνύπαρξη συνδυασμού άλλων καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου σχετιζομένων με την παχυσαρκία. Επιδημιολογικές μελέτες επιβεβαίωσαν την αυξημένη επίπτωση της υπέρτασης σε παχύσαρκα παιδιά και εφήβους χρησιμοποιώντας μετρήσεις ΑΠ ιατρείου, σε μια ποικιλία εθνικών και φυλετικών ομάδων (17-19). Μία μετα-ανάλυση 8 μεγάλων

11

Υπέρταση και Παχυσαρκία σε Παιδιά και Εφήβους

160

Συστολική ΑΠ (mmHg)

150 140

Linear Regression Συστολική πίεση=119,87 + 5,37 * bmizscor R-Square=0,13

130

N=128

120 110 100 90 80 -2,00

-1,00

0,00

1,00

2,00

3,00

z-score ΔΜΣ

Εικόνα 1. Γραμμική αύξηση της συστολικής ΑΠ με την αύξηση των τιμών του z score του ΔΜΣ (Stabouli et al, unpublished data).

επιδημιολογικών μελετών στις ΗΠΑ, που περιλάμβανε πάνω από 47.000 παιδιά, έδειξε ότι η ΑΠ και η συχνότητα της υπέρτασης αυξάνεται γραμμικά με την αύξηση του ΔΜΣ (20). Τα παιδιά με ΔΜΣ στις ανώτερες εκατοστιαίες θέσεις, ανεξάρτητα από τη φυλή, το φύλο και την ηλικία, είχαν 2.5 έως 3.7 μεγαλύτερο κίνδυνο για συστολική υπέρταση σε σύγκριση με τα παιδιά με ΔΜΣ στις κατώτερες εκατο-

στιαίες θέσεις. Επίσης, στη Bogalusa Heart Study, τα παχύσαρκα παιδιά σε σύγκριση με παιδιά φυσιολογικού βάρους, είχαν 4.5 και 2.4 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να έχουν αυξημένη συστολική και διαστολική ΑΠ, αντίστοιχα (21). Το αρχικό στάδιο της υπέρτασης στην παχυσαρκία φαίνεται ότι χαρακτηρίζεται από την επικράτηση της συστολικής υπέρτασης (συστολική υπέρταση χωρίς διαστολική υπέρταση), όπως φαίνεται από μια πολυκεντρική μελέτη σε παιδιά (22). Από τα 140 παιδιά που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη το 37% παρουσίαζαν μόνο συστολική υπέρταση. Η συχνότητα της συστολικής υπέρτασης ήταν 50% (25/50) στα παχύσαρκα και 30% (27/90) στα μη παχύσαρκα παιδιά. Οι Sorof και συν. αναφέρουν 3 φορές μεγαλύτερη συχνότητα υπέρτασης σε παχύσαρκους σε σύγκριση με μη παχύσαρκους εφήβους σε μια πληθυσμιακή μελέτη σε σχολεία (18). Στην ίδια μελέτη η συχνότητα της συστολικής υπέρτασης εμφάνιζε γραμμική αύξηση σε όλο το εύρος των ΕΘ του ΔΜΣ. Οι Σταμπουλή και συν. έδειξαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της εφηβικής παχυσαρκίας και των αυξημένων τιμών της ΑΠ, τόσο με μετρήσεις της ΑΠ ιατρείου (Εικόνα 1) όσο και με μετρήσεις της 24ωρης καταγραφής της ΑΠ. Οι παχύσαρκοι έφηβοι εμφάνιζαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες τιμές συστολικής ΑΠ (24ωρου, ημέρας, νύχτας) σε σύγκριση με τους μη παχύσαρκους εφήβους (23).

Υποθάλαμος

Αυξημένη δραστηριότητα ΣΝΣ

↑ Λεπτίνη Λιποκύτταρα

↓ Eυαισθησία στην ινσουλίνη ↓ Aδιποδεκτίνη Δυσλειτουργία του ενδοθηλίου

↑ IL-8 ↑ E-selectin ↑ CRP

Φλεγμονή

↑ Eπαναρρόφηση Na Υπερφόρτιση όγκου Ενεργοποίηση ΣΡΑΑ

ΥΠΕΡΤΑΣΗ Εικόνα 2. Μηχανισμοί υπέρτασης στην παχυσαρκία. IL-6: ιντερλευκίνη-6, CRP : C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, E-selectin: E-σελεκτίνη, ΣΝΣ: συμπαθητικό νευρικό σύστημα, ΣΡΑΑ: σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Παιδιατρική 2011;74:9-17

12

Σ. Σταμπουλή, Β. Κώτσης

Παθοφυσιολογία της υπέρτασης στην παχυσαρκία Η ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος σε παχύσαρκους ασθενείς παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της υπέρτασης (Εικόνα 2). Τα αποτελέσματα των μικρογραφικών τεχνικών, που αποτελούν άμεση μέθοδο μέτρησης της συμπαθητικής δραστηριότητας, αποδεικνύουν αυξημένη δράση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος στα παχύσαρκα άτομα (24). Η δίαιτα υψηλή σε λίπος και υδατάνθρακες θεωρείται ότι ενεργοποιεί τους περιφερικούς α1- και β- αδρενεργικούς υποδοχείς και προκαλεί αυξημένη συμπαθητική δραστηριότητα και υπέρταση (25). Ο συνδυασμένος ακαι β- αδρενεργικός αποκλεισμός έχει βρεθεί ότι προκαλεί μεγαλύτερη πτώση της ΑΠ σε παχύσαρκους σε σχέση με φυσιολογικού βάρους υπερτασικούς ασθενείς, επιβεβαιώνοντας την αυξημένη δράση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος στα παχύσαρκα άτομα (26). Μελέτες έδειξαν ότι τα παχύσαρκα παιδιά είχαν υψηλότερες τιμές καρδιακής συχνότητας σε ηρεμία σε σύγκριση σε μη παχύσαρκα παιδιά, ενώ η απώλεια βάρους είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση της καρδιακής συχνότητας στα παχύσαρκα παιδιά. (18,27,28). Στα πρώιμα στάδια της παχυσαρκίας παρατηρείται πρωτοπαθής κατακράτηση νατρίου μέσω αύξησης της νεφρικής σωληναριακής επαναρρόφησης. Η δράση αυτή αντιρροπείται με νεφρική αγγειοδιαστολή, αύξηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και του διηθήματος ύδατος και ηλεκτρολυτών. Ακολούθως, ο εξωκυττάριος όγκος υγρών εκπτύσσεται, οδηγώντας σε μία υπερτασική προσαρμογή της νατριούρησης με συνέπεια υπέρταση λόγω υπερφόρτισης όγκου (29, 30). Διάφορες μελέτες έχουν δείξει υψηλή δραστικότητα ρενίνης πλάσματος, αγγειοτενσινογόνου πλάσματος, αγγειοτενσίνης ΙΙ και αλδοστερόνης στην παχυσαρκία (31-33). Οι Hall και συν. ανέφεραν υπερδιπλάσια αύξηση της δραστικότητας της ρενίνης πλάσματος σε σκύλους, μετά από χορήγηση για διάστημα 5 εβδομάδων δίαιτας υψηλής σε λιπαρά (34). Επιπρόσθετα, η ελάττωση του σωματικού βάρους επιτυγχάνει ελάττωση των τιμών της ρενίνης, της αγγειοτενσίνης ΙΙ και της αλδοστερόνης, υποδεικνύοντας την πιθανότητα ο βαθμός της παχυσαρκίας να συνδέεται άμεσα με την ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS). Στην παχυσαρκία παρατηρείται διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης με υψηλά επίπεδα ινσουλίνης στην κυκλοφορία, γνωστή ως αντίσταση στην ινσουλίνη. Η ινσουλίνη προκαλεί απόσυρση του τόνου του παρασυμπαθητικού και ταχυκαρδία, ενώ η προκαλούμενη υπογλυκαιμία ενεργοποιεί το Paediatriki 2011;74:9-17

συμπαθητικό νευρικό σύστημα (35,36). Η κυριότερη δράση της ινσουλίνης στην ΑΠ φαίνεται να προκαλείται μέσω της περιφερική αγγειοδιαστολής (37). Η χρόνια υπερινσουλιναιμία όμως, έχει συνδεθεί με παρεμπόδιση της αγγειοδιασταλτικής δράσης της ινσουλίνης. Αναφέρεται αγγειοσύσπαση στη βραχιόνια αρτηρία κατά την έγχυση ινσουλίνης σε έδαφος βαριάς αντίστασης στην ινσουλίνη (38). Η λεπτίνη είναι μία πεπτιδική ορμόνη εκκρινόμενη από το λιπώδη ιστό σε άμεση αναλογία προς τη μάζα του (39) και δρα στον τοξοειδή πυρήνα, μία υποθαλαμική περιοχή που ελέγχει τη μεταφορά ρυθμιστικών νευροπεπτιδίων της όρεξης στους περιφερικούς ιστούς. Οι πρωταρχικές επιδράσεις της λεπτίνης στα υποθαλαμικά νευρωνικά συστήματα περιλαμβάνουν ελάττωση της κατανάλωσης τροφής, αύξηση της θερμογένεσης και της κατανάλωσης ενέργειας μέσω διέγερσης της συμπαθητικής δραστηριότητας (29,40). Δεδομένου ότι τα περισσότερα παχύσαρκα άτομα έχουν υψηλά επίπεδα κυκλοφορούσας λεπτίνης, θα αναμενόταν ελάττωση της πρόσληψης τροφής σε συνδυασμό με αυξημένη θερμιδική παραγωγή. Ωστόσο, στις περιπτώσεις παχυσαρκίας φαίνεται να υπάρχει εκλεκτική αντίσταση στις μεταβολικές δράσεις της λεπτίνης, ενώ η δράση της στη διέγερση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος παραμένει ανεπηρέαστη (41-43). Η παχυσαρκία χαρακτηρίζεται συχνά από ανεπάρκεια αδιπονεκτίνης, μία πεπτιδική ορμόνη που έχει λιπολυτική δράση και αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη (44-45). Επιπλέον, η αδιποδεκτίνη αποτρέπει την εξέλιξη της αθηρογενετικής διαδικασίας διαμέσου αναστολής του σχηματισμού αφρωδών κυττάρων. Ο ουσιώδης ρόλος της αδιπονεκτίνης στην παχυσαρκία εντοπίζεται στο ότι τα επίπεδα αδιπονεκτίνης του πλάσματος σχετίζονται αντίστροφα με την αντίσταση στην ινσουλίνη (44). Σε μια μελέτη σε παχύσαρκους εφήβους και νεαρούς ενήλικες σε σύγκριση με 100 εθελοντές παρόμοιας ηλικίας, τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης πλάσματος συσχετιζόταν αρνητικά με το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων αρτηριών (45). Επιπλέον, η αδιπονεκτίνη συσχετιζόταν θετικά με την HDL και την απολιποπρωτεΐνη-A1 και αρνητικά με τα τριγλυκερίδια πλάσματος και την αντίσταση στην ινσουλίνη, υποδεικνύοντας ότι τα χαμηλά επίπεδα αδιπονεκτίνης συσχετίζονται με πολλαπλούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Επιδημιολογικές μελέτες σε παιδιά και εφήβους παρέχουν ενδείξεις για το ρόλο της αδιπονεκτίνης στην παθογένεση της υπέρτασης στην παχυσαρκία, καθώς οι χαμηλές τιμές αδιπονεκτίνης εμφανίζουν επιδημιολογικές συσχετίσεις με αυξημένες τιμές αρτηριακής πίεσης (46-48).

13

Υπέρταση και Παχυσαρκία σε Παιδιά και Εφήβους

Η παχυσαρκία αντιπροσωπεύει μία κατάσταση φλεγμονής (αγγειακής και συστηματικής) που μπορεί να προκαλέσει βλάβη του ενδοθηλίου. Η αντίσταση στην ινσουλίνη, τα χαμηλά επίπεδα αδιπονεκτίνης σε συνδυασμό με τα αυξημένα επίπεδα λεπτίνης, γλυκόζης και ελεύθερων λιπαρών οξέων πλάσματος συνιστούν μια προ-φλεγμονώδη κατάσταση που προκαλεί διαταραχή της αγγειακής λειτουργίας και προδιαθέτει για την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης και υπέρτασης (49). Σε μια μελέτη σε 92 παιδιά περιγράφεται ότι τα παχύσαρκα παιδιά εμφάνιζαν υψηλότερα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, και κυτοκινών, όπως ιντερλευκίνης-6 και Ε-σελεκτίνης, χωρίς διαφορές στα μόρια προσκόλλησης, VCAM-1 και ICAM-1 (50). Τα παχύσαρκα παιδιά παρουσίαζαν επίσης στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη αγγειοδιαστολή που διαμεσολαβείται από τη ροή της βραχιονίου αρτηρίας (έμμεσος δείκτης ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας) και αυξημένο πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων αρτηριών σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Οι Meyer και συν μελέτησαν δείκτες αγγειακής ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, όπως ο παράγοντας του von Willebrand, η Ε-σελεκτίνη και η θρομβομοδουλίνη, σε 32 παχύσαρκα παιδιά σε σύγκριση με 20 υγιείς μάρτυρες (51). Τα παχύσαρκα παιδιά εμφάνιζαν διαταραγμένη αγγειοδιαστολή που διαμεσολαβείται από τη ροή της βραχιονίου αρτηρίας και αυξημένο πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων αρτηριών. Οι συγκεντρώσεις της Ε-σελεκτίνης και της θρομβομοδουλίνης ήταν σημαντικά αυξημένες στα παχύσαρκα παιδιά και συσχετιζόταν με τη βαρύτητα της παχυσαρκίας και την υπέρταση.

Παχυσαρκία, καρδιαγγειακός κίνδυνος και βλάβες στα όργανα στόχους Η αυξημένη επίπτωση της παχυσαρκίας στην παιδική και την εφηβική ηλικία, η οποία προδιαθέτει σε παχυσαρκία και στην ενήλικο ζωή, καθώς η αποδεδειγμένη συσχέτιση μεταξύ υπέρτασης και παχυσαρκίας, συνιστά ότι τα παχύσαρκα παιδιά έχουν εξαιρετικά υψηλό κίνδυνο εμφάνισης υπέρτασης με την πάροδο της ηλικίας (52-53). Επιπλέον, οι συνεχώς αυξανόμενες ενδείξεις για βλάβες σε όργανα στόχους σε παχύσαρκους νέους αποκαλύπτουν ότι οι αρνητικές επιδράσεις της πρόσληψης βάρους μπορεί να εκδηλωθούν κλινικά ακόμη και στην παιδική ηλικία (54-59). Ερευνητικά δεδομένα συνιστούν ότι παχυσαρκία και οι αυξημένες τιμές αρτηριακής πίεσης συνδέονται στενά και αυξάνουν συνεργικά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Ο Daniels και οι συν. διερεύνησαν την συσχέτιση μεταξύ των τιμών της αρτηριακής πίεσης

και της μάζας της αριστερής κοιλίας και βρήκαν ότι η μάζα του λιπώδους ιστού και η συστολική ΑΠ είναι σημαντικοί προγνωστικοί δείκτες της μάζας της αριστερής κοιλίας (58). Η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας είναι συχνότερη σε παχύσαρκα σε σύγκριση με μη παχύσαρκα παιδιά (60-61). Η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας συσχετίζεται ανεξάρτητα με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου, τελικού σταδίου καρδιακής ανεπάρκειας και αιφνίδιου θανάτου. Σε μια μελέτη με 130 υπερτασικά παιδιά και εφήβους, το 46% είχαν υπερτροφία της αριστερής κοιλίας (61). Το άρρεν φύλο, ο αυξημένος ΔΜΣ, και ο χαμηλός καρδιακός ρυθμός κατά την άσκηση ήταν προγνωστικοί δείκτες της σοβαρής υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας. Οι Berenson και συν. εξέτασαν τις αυτοψίες παιδιών και νεαρών ενήλικων, που απεβίωσαν από βίαιο θάνατο, οφειλόμενο σε τραύμα και βρήκαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ ΔΜΣ, ΑΠ και την παρουσία αθηροσκληρωτικών αλλοιώσεων στην αορτή και τις στεφανιαίες αρτηρίες (57). Επίσης, υπάρχουν λίγες μελέτες με μη επεμβατικές υπερηχογραφικές τεχνικές που δείχνουν δομικές ή λειτουργικές αγγειακές διαταραχές σε παχύσαρκα παιδιά και εφήβους (6263). Οι Σταμπουλή και συν διαπίστωσαν ότι το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων αρτηριών ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε παχύσαρκους εφήβους σε σύγκριση με μη παχύσαρκους εφήβους και συσχετιζόταν με δείκτες της παχυσαρκίας και τα επίπεδα των τιμών της ΑΠ (23). Οι Sorof και συν μέτρησαν το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων αρτηριών σε υπερτασικά παιδιά και εφήβους και βρήκαν ότι συσχετίζεται θετικά με το ΔΜΣ και το δείκτη μάζας της αριστερής κοιλίας (64). Η μέτρηση της αποβολής αλβουμίνης στα ούρα είναι μια αξιόπιστη μέθοδος για την εκτίμηση του καρδιαγγειακού κίνδυνου στους ενήλικες (65). Η χρήση της μέτρησης της μικροαλβουμινουρίας στους παιδιατρικούς ασθενείς είναι περιορισμένη. Οι Nguyen και συν έδειξαν, ότι η παρουσία μικροαλβουμινουρίας σε παχύσαρκους εφήβους σχετίζεται με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως επηρεασμένη ανοχή στη γλυκόζη, αντοχή στην ινσουλίνη, υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη (66). Οι παχύσαρκοι έφηβοι αποτελούν ένα πληθυσμό με εξαιρετικά υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα, γιατί η εφηβική παχυσαρκία συσχετίζεται με πολλαπλούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (67). Οι Morrison και συν. βρήκαν ότι το 11% των λευκών και το 65% των μαύρων υπέρβαρων έφηβων κοριτσιών εμφάνιζαν τουλάχιστον 3 παράγοντες καρδιαγγειακού κίνδυνου, ενώ η αντίστοιχη συχνότητα στο γενικό πληθυσμό ήταν 0.8% (68). Παιδιατρική 2011;74:9-17

14

Σ. Σταμπουλή, Β. Κώτσης

Παρόμοια αποτελέσματα διαπιστώθηκαν και στα αγόρια (69). Η ταυτόχρονη παρουσία αυτών των παραγόντων, εξηγεί την εμφάνιση βλαβών σε όργανα στόχους σε παχύσαρκα παιδιά και εφήβους, ακόμη και με φυσιολογικές τιμές ΑΠ.Η αλληλεπίδραση μεταξύ της υπέρτασης και των παραγόντων αυτών οδηγεί στην πρώιμη εμφάνιση βλαβών σε όργανα στόχους και στη διαμόρφωση ενός εξαιρετικά δυσμενούς προφίλ για καρδιαγγειακά νοσήματα. Επίσης, μακροχρόνιες πληθυσμιακές μελέτες έδειξαν ότι τα παχύσαρκα παιδιά και οι έφηβοι έχουν αυξημένα επίπεδα παχυσαρκίας και πολλαπλών καρδιαγγειακών κινδύνων και στην ενήλικο ζωή. Εντυπωσιακά είναι τα αποτελέσματα από τη μελέτη αυτοψιακού υλικού στη Bogalusa study, όπου τα άτομα με 0,1,2,3, ή 4 παράγοντες κίνδυνου, αντίστοιχα, είχαν 19.1%, 30.3%, 37,9% και 35.0% της έσω επιφάνειας της αορτής καλυμμένη με λιπώδεις πλάκες (57).

Θεραπευτικές προσεγγίσεις στη παιδική παχυσαρκία και υπέρταση Επιστημονικές μελέτες παρέχουν σημαντικές ενδείξεις για τα οφέλη της μείωσης του σωματικού βάρους σε παιδιατρικούς ασθενείς (70). Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις στα παχύσαρκα παιδιά και εφήβους κατευθύνονται κυρίως στη δίαιτα και τη σωματική άσκηση (71). Οι περισσότερες έρευνες οι οποίες μελέτησαν τις προσεγγίσεις αυτές για τη θεραπεία της παιδικής και εφηβικής παχυσαρκίας, δεν έχουν δείξει σημαντική απώλεια βάρους μακροπρόθεσμα παρά μόνο σε επιλεγμένους ασθενείς (72). Ο ρόλος της φαρμακολογικής θεραπείας στα παχύσαρκα παιδιά και εφήβους παραμένει αμφιλεγόμενος, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των εγκεκριμένων φάρμακων στα παιδιά και τους εφήβους δεν έχει επιβεβαιωθεί με μακροχρόνιες μελέτες (71,73). Στις ΗΠΑ δύο φάρμακα έχουν πάρει έγκριση από τον Εθνικό φορέα φαρμάκων για χρήση σε εφήβους, η ορλιστάτη, ένα δυσαπορροφητικό του λίπους (αναστολέα της λιπάσης) και η σιβουτραμίνη, ένα κατασταλτικό της όρεξης με κεντρική δράση (αναστολέας της επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης). Η ορλιστάτη το 2005 πήρε έγκριση και στην Ευρώπη για χρήση σε παχύσαρκους εφήβους άνω των 12 ετών. H σιβουτραμίνη έχει αποσυρθεί από τις Ευρωπαϊκές χώρες και απαγορεύεται η χρήση της σε Εφήβους (74). Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν την ελάττωση απορρόφησης των λιποδιαλυτών βιταμινών με τη χορήγηση ορλιστάτης. Οι χειρουργικές θεραπευτικές παρεμβάσεις μπορούν να συζητηθούν μόνο σε υπερβολικά παχύσαρκους εφήβους όταν όλες οι άλλες μέθοδοι έχουν αποτύχει και εφόσον οι έφηβοι έχουν φτάσει στο τελικό ύψος τους (75).

Paediatriki 2011;74:9-17

Η έγκαιρη αναγνώριση πρώιμων βλαβών σε όργανα στόχους μπορεί να κατευθύνει τις θεραπευτικές αποφάσεις. Η παρουσία υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας χρήζει πιο επιθετικής θεραπείας, με στόχο τη βελτίωση των βλαβών πριν την εμφάνιση κλινικών εκδηλώσεων. Η χορήγηση αντιυπερτασικής θεραπείας ενδείκνυται σε παχύσαρκα παιδιά με υπέρταση σταδίου 2, καθώς και σε αυτά με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας (76). Κατά την επιλογή της φαρμακευτικής θεραπείας της υπέρτασης σε παχύσαρκα παιδιά και εφήβους θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν η επίδραση ορισμένων αντιυπερτασικών φάρμακων στο μεταβολισμό της γλυκόζης. Η χορήγηση διουρητικών φαρμάκων σε υψηλές δόσεις ενέχει τον κίνδυνο εμφάνισης υπεργλυκαιμίας και υπερλιπιδαιμίας οι οποίες συχνά συνυπάρχουν στον παχύσαρκο πληθυσμό (77). Οι β-αναστολείς μπορεί επίσης, να προκαλέσουν διαταραχή του μεταβολισμού υδατανθράκων και λιπιδίων και συνεπώς δεν θα πρέπει να αποτελούν θεραπεία πρώτης εκλογής στα υπερτασικά παχύσαρκα παιδιά και εφήβους (76, 78). Οι β-αναστολείς παρουσιάζουν την επιπρόσθετη ανεπιθύμητη ενέργεια της εμφάνισης πρωτο-εμφανιζόμενου σακχαρώδη διαβήτη με αρνητικές προεκτάσεις στο σωματικό βάρος και την ευαισθησία στην ινσουλίνη (79,80). Φάρμακα πρώτης εκλογής για την υπέρταση σε παχύσαρκα παιδιά και εφήβους αποτελούν οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και οι αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, αμφότεροι συνδεόμενοι με μικρότερη επίπτωση εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη σε σύγκριση με άλλες ουσίες καθώς και ευεργετική επίδραση στη λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας και τη νεφρική λειτουργία (76, 78). Οι ανταγωνιστές διαύλων Ca++ αποτελούν εναλλακτική επιλογή ή μπορεί να προστίθενται στη θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, σε περίπτωση που η μονοθεραπεία δεν επαρκεί για τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Πρόκειται για μεταβολικά αδρανή φάρμακα ενώ επιπλέον δρουν ανασταλτικά στη βλάβη των οργάνων-στόχων της υπέρτασης. Άλλες συνυπάρχουσες διαταραχές, όπως είναι η δυσλιπιδαιμία και ο σακχαρώδης διαβήτης, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται κατάλληλα με στόχο την ελάττωση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου.

Επίκριση Η αυξημένη επίπτωση της παχυσαρκίας στα παιδιά και τους εφήβους έχει προκαλέσει ανησυχία σχετικά με τις άμεσες και τις μακροχρόνιες επιπλοκές

15

Υπέρταση και Παχυσαρκία σε Παιδιά και Εφήβους

στον πληθυσμό αυτό. Η επιδημική αύξηση της εφηβικής παχυσαρκίας αναμένεται ότι θα προκαλέσει μεγάλη αύξηση της νοσηρότητας και της θνητότητας στον ενήλικο πληθυσμό τις επόμενες δεκαετίες. Γενετικοί και περιβαντολλογικοί παράγοντες (διατροφή και τρόπος ζωής) καθορίζουν το βαθμό της εφηβικής παχυσαρκίας. Οι επαγγελματίες παροχής υπηρεσιών υγείας καλούνται να αναλάβουν ενεργό ρόλο στην αντιμετώπιση της παχυσαρκίας και σχετιζόμενων με αυτή διαταραχών για την πρόληψη της μακροχρόνιας νοσηρότητας και θνητότητας κυρίως από καρδιαγγειακά νοσήματα. Η απώλεια βάρους και η σωματική άσκηση παραμένουν ο ακρογωνιαίος λίθος για την αντιμετώπιση των παχύσαρκων παιδιών και εφήβων με αυξημένο κίνδυνο πρώιμης εμφάνισης υπέρτασης και επιπλοκών. Ερευνητικά δεδομένα συνιστούν ότι βλάβες σε όργανα στόχους μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της απώλειας βάρους και των λοιπών θεραπευτικών προσεγγίσεων. Η περαιτέρω διερεύνηση των παθογενετικών μηχανισμών της υπέρτασης στην παχυσαρκία αναμένεται να οδηγήσει σε πιο αποτελεσματική προσέγγιση για την πρόληψη και την θεραπεία της σε παχύσαρκα παιδιά και εφήβους.

Βιβλιογραφία

1. Lobstein T, Baur L, Uauy R; IASO International Obesity TaskForce. Obesity in children and young people: a crisis in public health. Obes Rev 2004;5 (Suppl 1):4-104.

2. Wang Y, Lobstein T. Worldwide trends in childhood overweight and obesity. Int J Pediatr Obes 2006;1:11-25.

3. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Prevalence and trends in overweight among US children and adolescents, 1999-2000. JAMA 2002;288:1728-1732.

4. Jackson-Leach R, Lobstein T. Estimated burden of paediatric obesity and co-morbidities in Europe. Part 1.

The increase in the prevalence of child obesity in Europe is itself increasing. Int J Pediatr Obes 2006;1:26-32.

5. International Obesity Task Force. EU childhood obesity “out of control”: IOTF Childhood Obesity Report May 2004.

6. Daniels SR, Arnett DK, Eckel RH, Gidding SS, Hayman LL, Kumanyika S, et al. Overweight in children and adolescents: pathophysiology, consequences, prevention, and treatment.

Circulation 2005;111:1999-2012.

7. L obstein T, Jackson-Leach R. Estimated burden of paediatric obesity and co-morbidities in Europe. Part 2.

Numbers of children with indicators of obesity-related disease. Int J Pediatr Obes 2006;1:33-41.

8. World Health Organization. Obesity: Preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. Geneva, Switzerland: WHO technical report series 894, 2000.

9. American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition.

Prevention of pediatric overweight and obesity. Pediatrics 2003;112:424-430.

10. C ole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH. Establishing a

standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ 2000; 320:1240-3.

11. C ole TJ, Freeman JV, Preece MA. British 1990 growth reference centiles for weight, height, body mass index and head circumference fitted by maximum penalized likelihood. Stat Med 1998;17:407-29.

12. D avy KP, Hall JE. Obesity and hypertension: two epidemics or one? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;286:R803-13.

13. G utin B, Basch C, Shea S, Contento I, DeLozier M, Rips J, Irigoyen M, Zybert P. Blood pressure, fitness, and fatness in 5- and 6-year-old children. JAMA 1990;264:1123-7.

14. Clarke WR, Woolson RF, Lauer RM. Changes in ponderosity and blood pressure in childhood: the Muscatine Study. Am J Epidemiol 1986;124:195-206.

15. S orof JM, Daniels S. Obesity hypertension in children: a problem of epidemic proportions. Hypertension 2002;40:441-447.

16. R obinson RF, Batisky DL, Hayes JR, Nahata MC, Mahan JD. Body mass index in primary and secondary pediatric hypertension. Pediatr Nephrol 2004;19:1379-84.

17. Macedo ME, Trigueiros D, de Freitas F. Prevalence of high blood pressure in children and adolescents. Influence of obesity. Rev Port Cardiol 1997;16:27-28.

18. Sorof JM, Poffenbarger T, Franco K, Bernard L, Portman RJ. Isolated systolic hypertension, obesity, and hyperkinetic hemodynamic states in children. J Pediatr 2002;140;660-666.

19. Sorof JM, Lai D,Turner G, Poffenbarger T, Portman RJ. Overweight, ethnicity, and the prevalence of hypertension in school-aged children. Pediatrics 2004;113:475-482.

20. R osner B, Prineas R, Daniels SR, Loggie J. Blood pressure differences between blacks and whites in relation to body size among US children and adolescents. Am J Epidemiol 2000;151:1007-19.

21. F reedman DS, Dietz WH, Srinivasan SR, Berenson GS. The relation of overweight to cardiovascular risk factors among children and adolescents: the Bogalusa Heart Study.

Pediatrics 1999;103:1175-82.

22. Sorof JM, Urbina EM, Cunningham RJ, Hogg RJ, MoxeyMims M, Eissa MA, et al. Ziac Pediatric Hypertension Study Group. Screening for eligibility in the study of antihypertensive medication in children: experience from the Ziac Pediatric Hypertension Study. Am J Hypertens 2001;14:783-7.

23. Stabouli S, Kotsis V, Papamichael C, Constantopoulos A, Zakopoulos N. Adolescent obesity is associated with high ambulatory blood pressure and increased carotid intimalmedial thickness. J Pediatr 2005;147: 651-6.

24. Grassi G, Seravalle G, Cattaneo BM, Bolla G, Lafranchi A, Colombo M, et al. Sympathetic activation in obese normotensive subjects. Hypertension 1995;25:560-563.

25. Rocchini AP, Yang IQ, Gokee A. Hypertension and insulin resistance are not directly related in obese dogs.

Hypertension 2004; 43:1011-1016.

26. Wofford MR, Anderson DC Jr, Brown CA, Jones DW, Miller ME, Hall JE. Antihypertensive effect of alpha- and beta-adrenergic blockade in obese and lean hypertensive subjects. Am J Hypertens 2001; 14:694-8.

27. V oors AW, Webber LS, Berenson GS. Resting heart rate and pressure-rate product of children in a total biracial community. The Bogalusa Heart Study. Am J Epidemiol.

1982;116:276–286 Παιδιατρική 2011;74:9-17

16

Σ. Σταμπουλή, Β. Κώτσης

28. Rocchini AP, Katch V, Schork A, Kelch RP. Insulin and blood pressure during weight loss in obese adolescents.

Hypertension 1987;10:267–273.

29. Hall JE, Brands MW, Hildebrandt DA, Kuo J, Fitzgerald S. Role of sympathetic nervous system and neuropeptides in obesity hypertension. Brazilian J Med Biol Research 2000; 33:605-618.

30. Hall JE. Mechanisms of abnormal sodium handling in obesity hypertension. Am J Hypertens 1997; 10:S49-S55.

31. Ruano M, Silvestre V, Castro R, García-Lescún MC, Rodríguez A, Marco A, et al. Morbid obesity, hypertensive disease and the renin-angiotensin-aldosterone axis. Obes Surg 2005;15:670-6.

32. K idambi S, Kotchen J, Grim C, Raff H, Mao J, Singh R, et al. Association of Adrenal Steroids With Hypertension and the Metabolic Syndrome in Blacks. Hypertension 2007;49;704-711.

33. M assièra F, Bloch-Faure M, Ceiler D, Murakami K, Fukamizu A, Gasc JM, et al. Adipose angiotensinogen is involved in adipose tissue growth and blood pressure regulation. The FASEB Journal 2001;15:2727-2729.

34. H all JE, Brands MW, Dixon WN, Smith MJ. Obesityinduced hypertension. Renal function and systemic hemodynamics. Hypertension 1993; 22:292-299.

35. L andsberg L. Diet, obesity and hypertension: A hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system, and adaptive thermogenesis. Q J Med 1986;236:1081-1090.

36. Sakaguchi T, Bray GA. Intrahypothalamic injection of insulin decreases firing rate of sympathetic nerves. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:2012-2014.

37. Hall JE. Hyperinsulinemia: A link between obesity and hypertension? Kidney International 1993;43:1402-1417.

38. Hall JE, Brands MW, Zappe DH, Dixon WN, Mizelle L, Reinhart GA, Hildebrandt DA. Hemodynamic and renal responses to chronic hyperinsulinemia in obese, insulinresistant dogs. Hypertension 1995;25:994-1002.

39. D eCourten M, Zimmet P, Hodge A, Collins V, Nicolson M, Staten M, et al. Hyperleptinemia: the missing link in the metabolic syndrome? Diabetic Medicine 1997;14:200-208.

40. W ynne K, Stanley S, McGowan B, Bloom S. Appetite control. Journal of Endocrinology 2005;184:291-318.

41. E ngeli S, Sharma A. Emerging concepts in the pathophysiology and treatment of obesity-associated hypertension. Curr Opin Cardiol 2002;17:355-359 42. C orreia ML, Haynes WG, Rahmouni K, Morgan DA, Sivitz WI, Mark AL. The concept of selective leptin resistance: evidence from agouti yellow obese mice. Diabetes 2002;51:439-42.

43. Denis RGP, Bing C, Brocklehurst S, Harrold JA, Vernor RG, Williams G. Diurnal changes in hypothalamic neuropeptide and SOCS-3 expression: effects of lactation and relationship with serum leptin and food intake. J Endocr 2004;183:173-181.

44. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsuzawa Y, Pratley RE, et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocr Metab 2001;86:19301935.

45. Pilz S, Horejsi R, Moller R, Almer G, Scharnagl H, Stojakovic T, et al. Early Atherosclerosis in Obese Juveniles Is Associated with Low Serum Levels of Adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: 4792–4796.

Paediatriki 2011;74:9-17

46. Sethna CB, Leonard MB, Gallagher PR, Meyers KE. Serum adiponectin levels and ambulatory blood pressure monitoring in pediatric renal transplant recipients.

Transplantation. 2009;88:1030-7.

47. Rees A, Thomas N, Brophy S, Knox G, Williams R. Cross sectional study of childhood obesity and prevalence of risk factors for cardiovascular disease and diabetes in children aged 11-13.BMC Public Health. 2009;9:86.

48. L itwin M, Sladowska J, Syczewska M, Niemirska A, Daszkowska J, Antoniewicz J, et al. Different BMI cardiovascular risk thresholds as markers of organ damage and metabolic syndrome in primary hypertension.Pediatr Nephrol. 2008;23:787-96.

49. Kim F, Pham M, Maloney E, Rizzo NO, Morton GI, Wisse BE, et al. Vascular inflammation, insulin resistance and reduced nitric oxide production precede the onset of peripheral insulin resistance. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2008;28:1982-1988.

50. K apiotis S, Holzer G, Schaller G, Haumer M, Widhalm H, Weghuber D, et al. A Proinflammatory State Is Detectable in Obese Children and Is Accompanied by Functional and Morphological Vascular Changes. Arterioscler. Thromb.

Vasc. Biol 2006;26;2541-2546.

51. Meyer A, Kundt G, Steiner M, Schuff-Werner P, Kienast W. Impaired Flow-Mediated Vasodilation, Carotid Artery Intima-Media Thickening, and Elevated Endothelial Plasma Markers in Obese Children: The Impact of Cardiovascular Risk Factors. Pediatrics 2006;117;15601567.

52. G eiss HC, Parhofer KG, Schwandt P. Parameters of childhood obesity and their relationship to cardiovascular risk factors in healthy prepubescent children. Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25:830-837.

53. Wright CM, Parker L, Lamont D, Craft AW. Implications of childhood obesity for adult health: findings from thousand families’ cohort study. BJM 2001;323:1280-1284.

54. McGill HC Jr, McMahan CA, Zieske AW, Malcom GT, Tracy RE, Strong JP. Effects of nonlipid risk factors on atherosclerosis in youth with a favorable lipoprotein profile. Circulation 2001;103:1546 –1550.

55. Kortelainen ML. Adiposity, cardiac size and precursors of coronary atherosclerosis in children: a prospective study of 210 violent deaths. Int J Obes Relat Metab Disord 1997;21:691-697.

56. Toprak A, Wang H, Chen W, Paul T, Srinivasan S, Berenson G. Relation of childhood risk factors to left ventricular hypertrophy (eccentric or concentric) in relatively young adulthood (from the Bogalusa Heart Study). Am J Cardiol 2008;101: 1621-5.

57. B erenson GS, Srinivasan SR, Bao W, Newman WP 3rd, Tracy RE, Wattigney WA. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study. N Engl J Med 1998;338: 1650-6.

58. Daniels SR, Kimball TR, Morrison JA, Khoury P, Witt S, Meyer RA. Effect of lean body mass, fat mass, blood pressure, and sexual maturation on left ventricular mass in children and adolescents. Statistical, biological, and clinical significance. Circulation.. 1995;92: 3249-54.

59. S tabouli S, Kotsis V, Zakopoulos N. Ambulatory blood pressure monitoring and target organ damage in pediatrics.

J Hypertens 2007;25:1979-86.

17

Υπέρταση και Παχυσαρκία σε Παιδιά και Εφήβους

60. H anevold C, Waller J, Daniels S, Portman R, Sorof J. International Pediatric Hypertension Association. The effects of obesity, gender, and ethnic group on left ventricular hypertrophy and geometry in hypertensive children: a collaborative study of the International Pediatric Hypertension Association. Pediatrics.2004;113:328-33.

61. D aniels SR, Loggie JM, Khoury P, Kimball TR. Left ventricular geometry and severe left ventricular hypertrophy in children and adolescents with essential hypertension. Circulation 1998;97: 1907-11.

62. Tounian P, Aggoun Y, Dubern B, Varille V, Guy-Grand B, Sidi D, et al. Presence of increased stiffness of common carotid artery and endothelial dysfunction in severely obese children: a prospective study. Lancet 2001;358: 14001404.

63. Reinehr T, Kiess W, de Sousa G, Stoffel-Wagner B, Wunsch R. Intima media thickness in childhood obesity: relations to inflammatory marker, glucose metabolism, and blood pressure. Metabolism 2006;55:113-8.

64. Sorof JM, Alexandrov AV, Cardwell G, Portman RJ. Carotid artery intimal-medial thickness and left ventricular hypertrophy in children with elevated blood pressure.

Pediatrics 2003;111:61-6.

65. Redon J, Ruilope LM. Microalbuminuria as an intermediate endpoint in essential hypertension: evidence is coming. J Hypertens 2004;22:1679–1681.

66. Nguyen S, McCulloch C, Brakeman P, Portale A, Hsu CY. Being overweight modifies the association between cardiovascular risk factors and microalbuminuria in adolescents. Pediatrics 2008;121:37-45.

67. Thompson DR, Obarzanek E, Franko DL, Barton BA, Morrison J, Biro FM, et al. Childhood overweight and cardiovascular disease risk factors: the National Heart, Lung, and Blood Institute Growth and Health Study. J Pediatr 2007;150:18-25.

68. M orrison JA, Sprecher DL, Barton BA, Waclawiw MA, Daniels SR. Overweight, fat patterning, and cardiovascular disease risk factors in black and white girls: The National Heart, Lung, and Blood Institute Growth and Health Study.

J Pediatr 1999;135:458-64.

69. Morrison JA, Barton BA, Biro FM, Daniels SR, Sprecher DL. Overweight, fat patterning, and cardiovascular disease risk factors in black and white boys. J Pediatr 1999;135:451-7.

70. Reinehr T, de Sousa G, Toschke AM, Andler W. Long-term follow-up of cardiovascular disease risk factors in children after an obesity intervention. Am J Clin Nutr 2006;84:490-6.

71. Spear BA, Barlow SE, Ervin C, Ludwig DS, Saelens BE, Schetzina KE, et al. Recommendations for treatment of child and adolescent overweight and obesity. Pediatrics 2007;120 (Suppl 40):S254-88.

72. McGovern L, Johnson JN, Paulo R, Hettinger A, Singhal V, Kamath C, et al. Clinical review: treatment of pediatric obesity: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4600-5.

73. Oude Luttikhuis H, Baur L, Jansen H, Shrewsbury VA, O'Malley C, Stolk RP, et al. Interventions for treating obesity in children. Cochrane Database Syst Rev 2009 ;1:CD001872.

74. European Medicines Agency. Press Release: Meeting Highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP); 22 January 2010 EMA/ CHMP/32068/21010.

75. I nge TH, Krebs NF, Garcia VF, Skelton JA, Guice KS, Strauss RS, et al. Bariatric surgery for severely overweight adolescents: concerns and recommendations. Pediatrics 2004;114:217-23.

76. Lande MB, Flynn JT. Treatment of hypertension in children and adolescents. Pediatr Nephrol 2009;24:1939-49.

77. Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006;24:3–10.

78. Lurbe E, Cifkova R, Cruickshank JK, Dillon MJ, Ferreira I, Invitti C,et al. Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension.European Society of Hypertension. J Hypertens. 2009 ;27:1719-42.

79. P ischon T, Sharma AM. Use of beta-blockers in obesity hypertension: potential role of weight gain. Obes Rev 2001; 2:275–280.

80. Jacob S, Rett K, Henriksen EJ. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? Am J Hypertens 1998;11:1258– 1265.

Παιδιατρική 2011;74:9-17

18

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ REVIEW ARTICLE

Πρώιμες διαταραχές της αύξησης και ανάπτυξη του Μεταβολικού Συνδρόμου Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Νεογνών (ΜΕΝΝ), Τομέας Υγείας του Παιδιού Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων Αλληλογραφία: Βασίλειος Γιάπρος vgiapros@cc.uoi.gr Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Νεογνών (ΜΕΝΝ), Τομέας Υγείας του Παιδιού Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

Β. Γιάπρος, Σ. Ανδρονίκου Περίληψη: Στις πρώιμες διαταραχές της αύξησης περιλαμβάνονται η ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης η ενδομήτρια μακροσωμία καθώς και η επιταχυνόμενη αύξηση μετά την γέννηση η αποκαλούμενη και αναπληρωματική αύξηση(ΑΑ). Αυτές οι καταστάσεις έχουν συσχετισθεί με διάφορες παραμέτρους του μεταβολικού συνδρόμου (ΜΣ) όπως είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη (ΑΙ) – ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) τύπου-2, η παχυσαρκία, η υπέρταση και η δυσλιπιδαιμία. Διαταραχές στην παραγωγή, έκκριση και δράση της ινσουλίνης έχουν παρατηρηθεί σε άτομα που γεννήθηκαν λιποβαρή από την ηλικία των 3 ετών με σταδιακή επιδείνωση με την ηλικία. Τα άτομα αυτά εμφανίζουν επίσης αύξηση του λιπώδους ιστού και παχυσαρκία και επιπλέον περισσότερο σπλαχνικό λίπος το οποία συνδέεται με την ΑΙ. Για την αυξημένη αρτηριακή πίεση (ΑΠ) κύριο ρόλο φαίνεται να παίζει ο μειωμένος αριθμός νεφρώνων στα άτομα που γεννήθηκαν λιποβαρή στα οποία, ήδη από την προσχολική ηλικία, η ΑΠ μπορεί να είναι αυξημένη. Μικρό ΒΓ μη συνοδευόμενο με ΑΑ συσχετίζεται με μια ανώμαλη εικόνα λιπιδίων ενώ μικρό ΒΓ και μετέπειτα παχυσαρκία με αυξημένα τριγλυκερίδια. Απαιτείται συστηματική καταγραφή του ΒΓ, του τύπου, της βαρύτητας και της αιτίας της ενδομήτριας καθυστέρησης της αύξησης καθώς και διαχρονική παρακολούθηση των παιδιών αυτών με καταγραφή του ρυθμού της ΑΑ. Από τα μέχρι τώρα δεδομένα δεν υπάρχουν αρκετά τεκμήρια γιά καθιέρωση ιδιαιτέρων παρεμβάσεων ή προληπτικών εξετάσεων στα άτομα αυτά.

Λέξεις κλειδιά: Μικρό βάρος γέννησης, μεταβολικό σύνδρομο, αντίσταση στην ινσουλίνη, αρτηριακή πίεση, ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης

Early growth disturbances and development of the metabolic syndrome Neonatal Intensive Care Unit (NICU), Child Health Department, University of Ioannina, Greece Correspondence: Vasileios Giapros vgiapros@cc.uoi.gr Neonatal Intensive Care Unit, Child Health Department, University of Ioannina, Greece

V. Giapros, S. Andronikou Abstract: Individuals who are born either small (SGA) or large (LGA) for gestational age and those who experience early catch-up growth are characterized as having early growth disturbances. These conditions have been related with several parameters of the metabolic syndrome as insulin resistance (IR), diabetes mellitus (DM) type-2, obesity, elevated blood pressure and dislipidemia. Derangements in the production, secretion and action of insulin in SGA children have been observed as early as in the age of 3 years with deterioration with age. These individuals are prone to develop obesity and central fat distribution, which is linked with IR. Individuals with in-utero growth restriction may have a lower nephron endowment and their blood pressure may be elevated at preschool age. Postnatal catch-up growth in SGA children is related with abnormal serum lipids profile while childhood obesity in the same group of children is related with elevated triglycerides. Birth weight and any information about the type, cause, and severity of inutero growth restriction as well as postnatal catch-up growth patterns should be recorded in these children.

There is inadequate evidence to recommend special interventions or screening test in individuals with early growth disturbances outside of normal clinical practice.

Key words: Low birth weight, metabolic syndrome, insulin resistance, blood pressure, in-utero growth restriction

Συντομογραφίες ΑΑ ΑΙ ΑΠ ΒΓ ΜΣ ΔΜΣ ΣΔ Paediatriki 2011;74:18-25

Αναπληρωματική αύξηση Αντίσταση στην ινσουλίνη Αρτηριακή πίεση Βάρος γέννησης Μεταβολικό Σύνδρομο Δείκτη μάζας σώματος Σακχαρώδης διαβήτης

Εισαγωγή Το μικρό βάρος γέννησης (ΒΓ) συσχετίστηκε αρχικά με νοσήματα της ενήλικης ζωής όπως ο διαβήτης τύπου-2 και η ισχαιμική καρδιοπάθεια από τον επιδημιολόγο David Barker στην Αγγλία την 10ετία του 80 (1). Οι αρχικές παρατηρήσεις έχουν επιβεβαιωθεί από μελέτες σε

19

Πρώιμες διαταραχές αύξησης και Mεταβολικό Σύνδρομο

πληθυσμούς άλλων χωρών οι οποίες και επέκτειναν τις συσχετίσεις αυτές και με άλλες παθολογικές καταστάσεις στην ενήλικο ζωή όπως υπέρταση ή αγγειακά επεισόδια αλλά και με παράγοντες κινδύνου για νοσήματα φθοράς, ήδη από την παιδική ηλικία, όπως το μεταβολικό σύνδρομο (ΜΣ) (2-6). Επιπλέον έχουν δημοσιευτεί πειραματικές μελέτες που οι πιο πολλές έχουν επιβεβαιώσει τα επιδημιολογικά ευρήματα (7,8). Το ΜΣ καθορίζεται από ένα σύνολο παραγόντων κινδύνου με κυριότερους την αντίσταση στην ινσουλίνη (ΑΙ), υπέρταση, παχυσαρκία και δυσλιπιδαιμία που οδηγούν σε καρδιοαγγειακά και άλλα χρόνια νοσήματα και αποτελεί σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας (9). Τα τελευταία χρόνια το ΜΣ έχει έλθει στο προσκήνιο του ενδιαφέροντος στα παιδιά λόγω της επιδημικής αύξησης της παχυσαρκίας. Ο ακριβής του ορισμός διαμφισβητείται λόγω έλλειψης συναίνεσης μεταξύ των ερευνητών τόσο στους ενήλικες όσο και τα παιδιά (10). Η παιδική παχυσαρκία κατά κύριο λόγο, το οικογενειακό ιστορικό ΜΣ, διαβήτη ή πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου είναι κλασσικοί παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη του ΜΣ στα παιδιά. Τα τελευταία χρόνια αναγνωρίζονται όλο και περισσότερο, ως παράγοντες κινδύνου για το ΜΣ, το μικρό βάρος στην γέννηση και η επιταχυνόμενη αύξηση, αποκαλούμενη και αναπληρωματική αύξηση (ΑΑ), άμεσα μετά τη γέννηση, καταστάσεις που ορίζονται σαν πρώιμες διαταραχές της αύξησης. Στην μελέτη αυτή ανασκοπείται η συσχέτιση των πρωίμων διαταραχών της αύξησης με την μετέπειτα ανάπτυξη των παθολογικών εκείνων παραμέτρων που ορίζουν το ΜΣ. Είναι ενδιαφέρον ο παιδίατρος να γνωρίζει ποιές ομάδες παιδιών είναι πιο επιρρεπείς στην ανάπτυξη μεταβολικών διαταραχών, τι παρακολούθηση απαιτείται και πως να αξιολογήσει τυχόν ευρήματα τα οποία μπορούν να εμφανιστούν ήδη από τα πρώτα έτη μετά την γέννηση.

Πρώιμες διαταραχές της αύξησης Άτομα με ιστορικό πρωίμων διαταραχών στην αύξηση χαρακτηρίζονται κατά κύριο λόγο όσα γεννήθηκαν λιποβαρή με ΒΓ <10η ή κατ’ άλλους <3η εκατοστιαία θέση των καμπυλών αύξησης (11). Εντός της ομάδας αυτής τα περισσότερα άτομα έχουν υποστεί ενδομήτριο περιορισμό της αύξησης λόγω ενός αντίξοου ενδομήτριου περιβάλλοντος κυρίως από μητροπλακουντιακά αίτια κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (11). Ένα μικρότερο ποσοστό (20%) περίπου είναι άτομα που ως νεογνά έχουν ιδιοσυστασιακά μικρό μέγεθος και βρίσκονται θεωρητικά σε μικρότερο κίνδυνο (11). Άτομα που γεννήθηκαν πρόωρα εμφανίζουν κατά κανόνα εξω-

μήτρια καθυστέρηση της αύξησης τις πρώτες εβδομάδες ζωής λόγω περιγεννητικών προβλημάτων (12). Άτομα πού έχουν γεννηθεί και πρόωρα και λιποβαρή είναι δυνατόν να εμφανίζουν ενδομήτρια και εξωμήτρια διαταραχή στην αύξηση και θεωρητικά υψηλότερο κίνδυνο για μεταβολικές διαταραχές. Μετά την γέννηση τα περισσότερα λιποβαρή νεογνά (90%) εμφανίζουν ταχεία ΑΑ (catch-up growth) και διασπούν ανοδικά τις καμπύλες αύξησης βάρους και ύψους (11). Πρόκειται γιά μια αντιρροπιστική απάντηση που σκοπεύει να προάγει άτομα που γεννήθηκαν λεπτά ή μικρά στο πλήρες γενετικό τους δυναμικό. Μένει να καθοριστεί με ακρίβεια ο ορισμός της ΑΑ σε κάθε ηλικία μετά την γέννηση για να υπάρχει συγκρισιμότητα στα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών (13). Φαίνεται ότι το χαμηλό ΒΓ που ακολουθείται από ΑΑ αποτελούν ένα συνδυασμό αποκλίνουσας αύξησης που συσχετίζεται με τις παραμέτρους του ΜΣ (14 -17). Άτομα που γεννήθηκαν μεγάλα για την ηλικία κύησης (ΒΣ> 4000γρ) αποτελούν μία ιδιαίτερη ομάδα που χαρακτηρίζεται από πρώιμη αποκλίνουσα αύξηση και εμφανίζουν μείωση του ρυθμού αύξησης μετά την γέννηση (catch-down growth) (18,19). Μολονότι η γέννηση παιδιών με μεγάλο ΒΓ έχει συνδεθεί με ΣΔ κυήσεως ένα σημαντικό ποσοστό των παιδιών αυτών προέρχεται από μη διαβητικές κυήσεις. Πολύ πρόσφατα στην ομάδα αυτή έχουν ανιχνευτεί μεταβολικές διαταραχές κατά την παιδική ήδη ηλικία (20,21).

Αντίσταση στην ινσουλίνη (ΑΙ) και σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) τύπου-2 Η ΑΙ αποτελεί ίσως την βασικότερη παράμετρο του ΜΣ και μία από τις πρώτες που έχουν συσχετισθεί με το χαμηλό ΒΓ (3). Έχει θεωρηθεί σαν ουσιώδης αντιρροπιστικός μηχανισμός για το έμβρυο που αναπτύσσεται σε ένα αντίξοο ενδομήτριο περιβάλλον στοχεύοντας στην εξοικονόμηση ενέργειας για ζωτικά όργανα όπως ο εγκέφαλος σε βάρος των μυών. Η παθοφυσιολογία της ΑΙ στα άτομα που γεννήθηκαν λιποβαρή δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως. Είναι πιο πιθανά αποτέλεσμα αυξημένης παραγωγής γλυκόζης και αυξημένης συγκέντρωσης λιπαρών οξέων παρά ελαττωμένης εναπόθεσης της γλυκόζης στους περιφερικούς ιστούς (22). Πολλά από τα εργαστηριακά ευρήματα της ΑΙ που προηγούνται της ανάπτυξης ΣΔ τύπου-2 μπορεί να ανιχνευτούν σε άτομα που γεννήθηκαν λιποβαρή πολλές δεκαετίες πριν την εμφάνιση της νόσου. Διαταραχές στην παραγωγή, έκκριση και δράση της ινσουλίνης έχουν παρατηρηθεί σε άτομα που γεννήθηκαν λιποβαρή από την ηλικία των 3 ετών με σταδιακή επιδείνωση με την ηλικία Παιδιατρική 2011;74:18-25

20

Β. Γιάπρος, Σ. Ανδρονίκου

οδηγώντας σε ΣΔ τύπου 2 έως 30% από τα άτομα με ΒΓ< 2500γρ (22). Σε παιδιά που γεννήθηκαν λιποβαρή έχει δειχθεί μία μετάβαση από χαμηλότερα επίπεδα ινσουλίνης και αυξημένη ινσουλινική ευαισθησία κατά την γέννηση σε ΑΙ κατά την ηλικία των 3 ετών (23). Αυτή η μετάβαση συσχετίζεται με ταχεία ΑΑ που μπορεί να υποδηλώνει μια τάση για κεντρογενή εναπόθεση λίπους (23). Υπάρχουν πρόσφατες ενδείξεις ότι η ΑΙ που εμφανίζεται σε παιδιά με ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης συσχετίζεται με την παρουσία περισσοτέρου από το φυσιολογικό λίπος ή οφείλεται στην παθολογική ανακατανομή του λίπους που επισυμβαίνει κατά την διάρκεια της ΑΑ (14,15). Κατά την προσχολική ηλικία τα λιποβαρή παιδιά έχουν ήδη αυξημένη ΑΙ η οποία και συσχετίζεται με την βαρύτητα της ενδομήτριας καθυστέρησης της αύξησης (24). Κατά την παιδική ηλικία η ινσουλινική ευαισθησία φαίνεται ότι συσχετίζεται επίσης με τον δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), αλλά τόσο ο ΔΜΣ όσο και η ΑΙ εξαρτώνται από την απότομη αύξηση του σωματικού βάρους τα πρώτα έτη ζωής (16). Η μεγάλη διαχρονική μελέτη κοόρτης από την Γαλλική πόλη Haguenau έδειξε ότι όλες οι παράμετροι του ΜΣ ήταν υψηλότερες και η συχνότητά του εξαπλάσια σε νεαρούς ενήλικες που γεννήθηκαν λιποβαρείς σε σχέση με όσους γενήθηκαν με κανονικό ΒΓ (25). Σε νεαρούς ενήλικες, μελέτες που χρησιμοποίησαν μεθόδους αναφοράς για την εκτίμηση του μεταβολισμού της γλυκόζης, έχουν δείξει μια καθαρή συσχέτιση μεταξύ της ΑΑ και της ΑΙ (26). Όχι μόνον τα άτομα που γεννιούνται λιποβαρή αλλά και όσα γεννιούνται πρόωρα εμφανίζουν αυξημένη ΑΙ και μάλιστα μπορεί να υπάρχουν διαφορετικές κρίσιμες περίοδοι για τον προγραμματισμό της ανοχής στην γλυκόζη και της αντοχής στην ινσουλίνη (27). Άτομα που έχουν γεννηθεί πρόωρα και λιποβαρή ταυτόχρονα, λόγω συνύπαρξης ενδομήτριας αλλά και εξωμήτριας καθυστέρησης της αύξησης, μπορεί να είναι σε αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη ΑΙ ήδη από την προσχολική ηλικία (28). Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι και παιδιά που γεννήθηκαν μεγάλα για την ηλικία κύησης (υπέρβαρα) βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση ΑΙ ακόμη και αν προέρχονται από κυήσεις που δεν έχουν επιπλακεί με την εμφάνιση ΣΔ της κυήσεως (20,21).

Παχυσαρκία Το λιποβαρές νεογνό χαρακτηρίζεται από μειωμένο λιπώδη ιστό του οποίου η μετέπειτα παθολογική ανάπτυξη και λειτουργία θεωρούνται από τα βασικά αίτια εκδήλωσης του ΜΣ σε άτομα που γεννήθηκαν λιποβαρή (22).

Paediatriki 2011;74:18-25

Έχει δειχθεί κυρίως σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες μια γραμμική συσχέτιση μεταξυ ΒΓ και ΔΜΣ ή παχυσαρκίας (29). Όμως ο ΔΜΣ δεν δίνει πληροφορίες για την συσχέτιση μεταξύ μυϊκού και λιπώδους ιστού ούτε για την κατανομή του λίπους στο σώμα. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει αρνητική συσχέτιση μεταξύ του ΒΓ και της ανάπτυξης μυϊκού ιστού και θετική με την ανάπτυξη λιπώδους ιστού (30 -32). Συνεπώς στα λιποβαρή παιδιά η ταχεία μετά την γέννηση ΑΑ αφορά κατά κύριο λόγο τον λιπώδη ιστό. Μια αιτία είναι η ενδομήτρια μειονεκτική ανάπτυξη των κυττάρων του μυϊκού ιστού στα παιδιά αυτά πιθανά σαν αποτέλεσμα του ενδομήτριου προγραμματισμού. Εκτός από αύξηση του λιπώδους ιστού και εμφάνιση παχυσαρκίας, στα άτομα αυτά πλεονεκτεί το σπλαχνικό λίπος οδηγώντας σε κεντρικού τύπου κατανομή, η οποία είναι άμεσα συνδεδεμένη με την ΑΙ (14,15). Ήδη στην ηλικία των 8 ετών παιδιά με ΒΓ< 10 εκατοστιαία θέση έχουν 5% περισσότερο λιπώδη ιστό συγκριτικά με παιδιά που γεννήθηκαν με ΒΓ>90 εκατοστιαία θέση (30). Στην εφηβεία παιδιά που γεννήθηκαν λιποβαρή έχουν μικρότερο ΔΜΣ χωρίς διαφορές στο υποδόριο λίπος συνεπώς μικρότερη μυϊκή μάζα (31). Η αυξημένη αναλογία του λιπώδους ιστού σε σχέση με το μυϊκό που έχει διαπιστωθεί κατά την παιδική ηλικία σε άτομα που γεννήθηκαν λιποβαρή έχει επίσης παρατηρηθεί σε μη παχύσαρκα άτομα πολύ μετά την περίοδο της πρώιμης ΑΑ (32). Αντίθετα σε παιδιά που γεννήθηκαν μεγάλα για την ηλικία κύησης η αύξηση σε λίπος ήταν λιγότερη σε σύγκριση με την αύξηση σε μυϊκό ιστό (33). Κατά την ενήλικο ζωή άτομα που εμφάνισαν επιταχυνόμενη αύξηση στην παιδική ηλικία έχουν τριπλάσια πιθανότητα για να είναι υπέρβαρα ή παχύσαρκα (13, 34). Είναι ενδιαφέρον ότι ταχεία αύξηση στην βρεφική ηλικία μπορεί να διαφέρει από φυσιολογικής απόψεως από την ταχεία αύξηση στην παιδική ηλικία σχετικά με την εμφάνιση παχυσαρκίας και μπορεί κάθε περίοδος να προσφέρει διαφορετικές ευκαιρίες για πρόληψη της παχυσαρκίας (35). Σε πρόσφατη μελέτη βρέθηκε ότι η παχυσαρκία σε άτομα που γεννήθηκαν λιποβαρή συσχετίζεται με την αύξηση του βάρους μεταξύ 1.5-5 ετών και όχι με εκείνη κατά την άμεση μεταγεννητική περίοδο (36). Οι παρατηρούμενες πρώιμες αλλαγές στον λιπώδη ιστό οδηγούν στην καλούμενη αναδόμηση (remodeling) του λιπώδους ιστού (37,38) και μπορεί να προγραμματίζουν την ΑΙ. Επιπλέον ο λιπώδης ιστός εκκρίνει ορμόνες, τις λιποκίνες (πχ λιπονεκτίνη, λεπτίνη, ρεζιστίνη), οι οποίες μπορεί να παρέχουν έναν σύνδεσμο σε μοριακό επίπεδο

21

Πρώιμες διαταραχές αύξησης και Mεταβολικό Σύνδρομο

μεταξύ παχυσαρκίας και των λοιπών διαταραχών και η έκκριση των οποίων επηρεάζεται από τις πρώιμες διαταραχές της αύξησης (14,39). Είναι σημαντικό να διερευνηθεί η δυνατότητα αναστροφής του μεταβολικού προγραμματισμού της ΑΙ. Σε μια από τις λίγες μελέτες αυτού του τύπου έχει δειχθεί ότι χορήγηση λεπτίνης σε νεογέννητα λιποβαρή ποντίκια αναστρέφει τον μεταβολικό φαινότυπο της ΑΙ και επιπλέον ωριμάζει ανατομικά νευρικές αποφύσεις του εγκεφάλου (40). Χορήγηση γάλακτος με λιγότερες θερμίδες σε πρόωρα νεογνά συνοδεύεται με ελαττωμένη ΑΙ κατά την εφηβική ηλικία (41). Δεν υπάρχουν ακόμη μελέτες διαιτητικών παρεμβάσεων στα βρέφη με σκοπό την τροποποίηση του βάρους ή της σωματικής σύστασης. Ποια είναι η ιδανική αύξηση σε βάρος και μήκος των λιποβαρών νεογνών μετά την γέννηση, που δεν θα συνοδεύεται από μεταβολικές διαταραχές και παθολογικό λιπώδη ιστό, η λεγόμενη υγιής ΑΑ - παραμένει ένα ανοιχτό ερώτημα.

Δυσλιπιδαιμία Τα επίπεδα των λιπιδίων φαίνεται ότι ταξιδεύουν με την ηλικία ενώ μελέτες που γίνονται σε άτομα με νεαρότερες ηλικίες επηρεάζονται λιγότερο από συγχυτικούς παράγοντες από ότι οι μελέτες σε ενήλικες. Επιδημιολογική έρευνα έχει δείξει μία αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της χοληστερόλης και του ΒΓ και πρόσφατες μετααναλύσεις έχουν επιβεβαιώσει αυτή την συσχέτιση (42). Η επίδραση του μικρού ΒΓ στα επίπεδα της χοληστερόλης φαίνεται να είναι περιορισμένης κλινικής σημασίας (42) αλλά στην πλειονότητα των μελετών άτομα γεννημένα είτε λιποβαρή είτε πρόωρα εξετάζονται μαζί ενώ ο ρυθμός της αύξησης σε βάρος και μήκος μετά την γέννηση δεν λαμβάνεται υπόψη. Πρόσφατες μελέτες σε καλά καθορισμένες ομάδες λιποβαρών ή προώρων κατά την παιδική ηλικία έχουν δείξει ότι η συσχέτιση μεταξύ ΑΑ και δυσλιπιδαιμίας δεν είναι τόσο σαφής όσο η αντίστοιχη με την ΑΙ. Απουσία ΑΑ στο ύψος έχει συσχετισθεί με αυξημένη ολική χοληστερόλη ή χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνη σε παιδιά 12 ετών που γεννήθηκαν τελειόμηνα λιποβαρή (43). Αντίστροφα τα λιπίδια του ορού δεν επηρεάζονται σε άτομα που γεννήθηκαν λιποβαρή και έχουν αυξήσει αντιρροπιστικά τον ΔΜΣ στην παιδική ηλικία αρκεί να μην έχουν γίνει υπέρβαρα (44). Όταν παιδιά που γεννήθηκαν τελειόμηνα λιποβαρή εμφανίζουν παχυσαρκία μπορεί να έχουν υψηλότερα επίπεδα τριγλυκεριδίων συγκρινόμενα με παχύσαρκα κανονικού ΒΓ παιδιά (17). Σε μια μεγάλη μελέτη στους Ινδούς της φυλής Pima έχει δειχθεί ότι το χαμηλό ΒΓ συνοδευόμενο με ΑΑ είτε στο

βάρος είτε στο ύψος συσχετίζεται με μια μη φυσιολογική εικόνα λιπιδίων (45). Φαίνεται ότι τόσο η προγεννητική όσο και η μεταγεννητική αύξηση όταν εξετάζονται χωριστά δεν μπορούν να προβλέψουν ανεξάρτητα τις διαταραχές στα λιπίδια ορού καθώς και οι δύο παράμετροι θεωρείται ότι μπορεί να συμμετέχουν. Η προγευματική τριαγλυκερόλη βρέθηκε αυξημένη σε μία μελέτη σε ενήλικες με ιστορικό συνδυασμού προωρότητας και ενδομήτριας καθυστέρησης της αύξησης αλλά άλλες μελέτες σε άτομα γεννηθέντα πρόωρα δεν έδειξαν διαταραχές στα λιπίδια (46). Παιδιά που γεννήθηκαν μεγάλα για την ηλικία κύησης από μητέρες που δεν εμφάνισαν ΣΔ κύησης έχουν φυσιολογικά λιπίδια ή υψηλότερη προστατευτική λιποπρωτεϊνη υψηλής πυκνότητας, αλλά εκείνα που γεννήθηκαν από μητέρες με φτωχά ελεγχόμενο ΣΔ κυήσεως μπορεί να εμφανίζουν αυξημένες τιμές λιπιδίων (21,47).

Νεφρική νόσος και αρτηριακή πίεση Η συσχέτιση του χαμηλού ΒΓ με αυξημένη ΑΠ τεκμηριώνεται σταθερά στις επιδημιολογικές μελέτες (5,48) παρότι οι διαφορές στην ΑΠ είναι μικρές και ορισμένοι έχουν αμφισβητήσει την κλινική τους σημασία (49). Αντιρροπιστικοί μηχανισμοί που τείνουν να επαναφέρουν την ΑΠ σε φυσιολογικά επίπεδα καθώς και η αδυναμία στρατολόγησης αποκλειστικά ατόμων με τεκμηριωμένη ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης συντελούν ώστε οι διαφορές αυτές στην ΑΠ να είναι μικρές (6). Οι συσχετίσεις καθίστανται πολύ πιο ισχυρές σε πληθυσμούς υπερτασικών ατόμων (50) και επιπλέον υποστηρίζονται από πειραματικές μελέτες (7). Ο υποκείμενος μηχανισμός βασίζεται στη συσχέτιση του μικρού ΒΓ με τον μικρότερο αριθμό νεφρώνων που έχει διαπιστωθεί από πειραματικές μελέτες αλλά και από ιστομορφομετρικές μελέτες στον άνθρωπο (51-53). Οι νεφρώνες που αποτελούν την ανατομική και λειτουργική μονάδα του νεφρού, είναι ενεργοβόροι ιστοί και φαίνεται ότι είναι αριθμητικά λιγότεροι στα πλαίσια του ‘προγραμματισμού’ της ανακατανομής ενέργειας υπέρ του εγκεφάλου σε αντίξοο ενδομήτριο περιβάλλον. Έχει υποστηριχτεί από τον Brenner ότι οι μειωμένοι νεφρώνες υπερλειτουργούν αντιρροπιστικά, υπερτρέφονται και αναπτύσσεται αρχικά ενδονεφρωνική και εν συνεχεία συστηματική υπέρταση και πρωτεϊνουρία (54). Η υπέρταση οδηγεί σε περαιτέρω νεφρωνική απώλεια και ένας φαύλος κύκλος εγκαθίσταται. Αποδείχθηκε σχετικά πρόσφατα ότι ενήλικες με υπέρταση έχουν πράγματι μικρότερο αριθμό υπερτροφικών νεφρώνων και συνεπώς επιβεβαιώνεται η θεωρία αυτή της υπερδιήθησης Παιδιατρική 2011;74:18-25

22

Β. Γιάπρος, Σ. Ανδρονίκου

σαν κύρια αιτία για υπέρταση σε άτομα που γεννήθηκαν λιποβαρή (55). Μιά λιγότερο πιθανή εκδοχή είναι η αυξημένη ΑΠ να προηγείται των ανατομικών βλαβών του νεφρού (56). Είναι ενδιαφέρον το εύρημα πρόσφατης μελέτης σε πρόωρα νεογνά, ότι μετά την γέννηση σε ένα αντίξοο εξωμήτριο περιβάλλον, η νεφρωνογένεση σταματά (57). Συνεπώς και τα άτομα που γεννιούνται πριν τις 34-36 εβδομάδες κύησης – περίοδος σταθμός διότι τότε ολοκληρώνεται ο αριθμός των νεφρώνων στον άνθρωπο- έχουν μικρότερη νεφρική παρακαταθήκη και μεγαλύτερο κίνδυνο για υπέρταση και νεφρική βλάβη. Όπως είναι φανερό είναι σημαντική η ανεύρεση πρώιμων διαταραχών της νεφρικής λειτουργίας και η ανίχνευση υποομάδων ατόμων σε κίνδυνο για νεφρική βλάβη και υπέρταση πριν αυτά εγκατασταθούν. Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε προληπτικά μέτρα και τακτικές νεφροπροστασίας. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η νεφρική λειτουργία μπορεί να εμφανίσει ήπιες διαταραχές σε παιδιά που γεννήθηκαν πρόωρα και λιποβαρή, νωρίς μετά την γέννηση, με ήπιες διαταραχές τόσο της σπειραματικής όσο και της σωληναριακής λειτουργίας (58) ενώ επιπλέον ο νεφρός ενώ αυξάνεται αντιρροπιστικά μετά την γέννηση στα τελειόμηνα λιποβαρή νεογνά παραμένει μικρός στα πρόωρα λιποβαρή νεογνά μέχρι το τέλος του δευτέρου έτους (56,59,60). Ήδη από την προσχολική ηλικία η ΑΠ μπορεί να είναι αυξημένη και σωληναριακή δυσλειτουργία να είναι παρούσα στα παιδιά που σαν νεογέννητα ήσαν λιποβαρή με εξαιρετικά μικρό ΒΓ (61,62). Η ταχεία ΑΑ μετά την γέννηση στα άτομα που γεννήθηκαν λιποβαρή φαίνεται ότι επιδρά στην ΑΠ σαν ανεξάρτητος παράγοντας συνεργικά με το μικρό βάρος κατά την γέννηση (63). Κατά την νεαρή ενήλικο ζωή εξακολουθούν να παρατηρούνται διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας ενώ τα ευρήματα που αφορούν την ΑΠ δεν είναι σταθερά (64,65). Για τον εντοπισμό ατόμων σε αυξημένο κίνδυνο απαιτείται διαχρονική παρακολούθηση αιτιολογικά ταξινομημένων ομάδων ατόμων με ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης.

Πιθανοί μηχανισμοί Επειδή ο παθοφυσιολογικός σύνδεσμος μεταξύ του μικρού ΒΓ και των διαφόρων νοσημάτων παραμένει άγνωστος έχουν αναπτυχθεί διάφορες θεωρίες με πιο πρόσφατη εκείνη του ‘προγραμματισμού’ και της ‘ευπλασίας’ (6). Θεωρείται ότι υπάρχουν κρίσιμοι περίοδοι στην πρώιμη ανάπτυξη που ο οργανισμός δείχνει ευπλασία στη εγκατάσταση κάποιων αντιρροπιστικών αλλαγών που επιβάλει ο αντίξοος παράγοντας, οι οποίες όμως καθίστανται Paediatriki 2011;74:18-25

μόνιμες. Αυτό το δυναμικό αποκαλείται ‘προγραμματισμός’ και μπορεί να εκφράζεται με μεταβολές στη δομή των οργάνων ή στην λειτουργία τους καθώς και σε κρίσιμα σημεία του ομοιοστατικού μηχανισμού (66). Συνεπώς οι αλλαγές στον μεταβολισμό που γίνονται από το έμβρυο για να επιβιώσει σε ένα αντίξοο ενδομήτριο περιβάλλον καθίστανται δυσμενείς στο ευνοϊκό για την αύξηση εξωμήτριο περιβάλλον. Η ΑΑ που παρατηρείται μετά τη γέννηση στα περισσότερα λιποβαρή νεογνά φαίνεται ότι επίσης συμμετέχει στις παρατηρούμενες διαταραχές. Το ΒΓ καθεαυτό δεν εισέρχεται στο αιτιολογικό μονοπάτι αλλά αποτελεί έμμεση ένδειξη ενδομήτριας διαταραχής στην αύξηση η οποία πάντως μπορεί να έχει συμβεί και σε άτομα με φυσιολογικό ΒΓ (6). Επιγενετικές τροποποιήσεις γονιδίων που εποπτεύουν την αύξηση και το μεταβολισμό μπορεί να συμβούν στις στερητικές ενδομήτριες καταστάσεις και να αποτελέσουν τον γενετικό σύνδεσμο μεταξύ ένδειας διατροφικών συστατικών, ενδομήτριας καθυστέρησης της αύξησης και μετέπειτα νοσημάτων(67).Η επιγενετική αναφέρεται σε τροποποίηση του DNA και των ιστονών ( βασικών πρωτεϊνών που σχηματίζουν την μονάδα γύρω από την οποία το DNA περιτυλίγεται) η οποία ρυθμίζει την δράση γονιδίων χωρίς να αλλάζει η αλληλουχία του DNA(68). Ο γονότυπος μπορεί επίσης να εμπλέκεται αιτιολογικά σε διάφορα επίπεδα. Για παράδειγμα ύπαρξη πολυμορφισμών που επηρεάζουν τον έλεγχο της ινσουλινικής ευαισθησίας συνοδεύονται με υψηλότερο κίνδυνο μόνον όταν συνυπάρχει και μικρό ΒΓ (69). O ρόλος της μητρικής διατροφής που αποτελεί δυνητικά τροποποιήσιμο παράγοντα, ειδικά η πρόσληψη μικροσυστατικών, χρειάζεται περισσότερη έρευνα (70). Άλλοι μηχανισμοί που ερευνούνται είναι αλλαγές στον κύκλο ζωής των κυττάρων (telomere attrition) με ταχύτερο κύκλο ζωής ή αυξημένη απόπτωση καθώς και αλλαγές στην διαφοροποίηση κυττάρων και ιστών (ελαττωμένη πυκνότητα τριχοειδών, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, ανωμαλίες στην έκφραση ενζύμων κλπ) (67).

Συμπεράσματα Διαταραχές στην ενδομήτρια αύξηση αλλά όπως αποδεικνύεται πρόσφατα και ταχείες μεταβολές στην αύξηση μετά την γέννηση είναι παράγοντες που συσχετίζονται με όλες τις παραμέτρους του ΜΣ. Η ειδική δυναμική αλλαγή στον λιπώδη ιστό που χαραχτηρίζεται από λεπτοσωμία στη γέννηση με επακόλουθη ΑΑ έχει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη μακροχρόνιων διαταραχών. Δεν υπάρχουν ακόμη μελέτες διαιτητικών παρεμβάσεων στα βρέφη με σκοπό την τροποποίηση του βάρους ή της

23

Πρώιμες διαταραχές αύξησης και Mεταβολικό Σύνδρομο

σωματικής σύστασης. Συστηματική καταγραφή του ΒΓ στα παιδιά που γεννήθηκαν λιποβαρή και κάθε πληροφορία για τον τύπο την βαρύτητα και την αιτία της ενδομήτριας καθυστέρησης της αύξησης πρέπει να σημειώνεται για να υπάρχει ένα διαθέσιμο ατομικό πλάνο όταν γίνουν γνωστά περισσότερα στον τομέα αυτό αλλά και για να βοηθήσουν σε μελλοντική επιδημιολογική έρευνα. Απαιτείται διαχρονική παρακολούθηση των παιδιών αυτών με καταγραφή του ρυθμού της ΑΑ. Μολονότι έχουν διαπιστωθεί μεταβολικές διαταραχές σε όλο σχεδόν το ηλικιακό φάσμα ατόμων που γεννήθηκαν λιποβαρή, από τα μέχρι τώρα δεδομένα δεν υπάρχουν αρκετά τεκμήρια για ιδιαίτερες παρεμβάσεις ή εφαρμογή κάποιου προληπτικού ελέγχου στα άτομα αυτά (67,71). Η πρωτογενής πρόληψη αλλά και η αντιμετώπιση των παραγόντων κινδύνου (πχ υπέρταση, υπερχοληστερολαιμία) στα παιδιά αυτά θα γίνει με βάση τα ισχύοντα μέτρα για την αντιμετώπιση του ΜΣ στα παιδιά γενικά. Χρειάζεται περισσότερη έρευνα να εξιχνιαστεί η υποκείμενη παθοφυσιολογία στον άνθρωπο. Η έρευνα πρέπει να εστιαστεί σε τροποποιήσιμους παράγοντες κατά την κύηση ή την πρώιμη ανάπτυξη που μπορεί να συνδέονται με νόσηση στην μετέπειτα ζωή και κυρίως σε ανεύρεση ‘χρονικών παραθύρων’ που τα αποτελέσματα να είναι αναστρέψιμα.

Βιβλιογραφία

1. Barker DJP, Osmond C, Winder PD Margetts B, Simmonds SJ. Weight in infancy and death from ischaemic heart disease. Lancet 1989;2:577-580 2. Stein CE, Fall CHD, Kumaran K, Osmond C, Cox V, Barker DJ. Fetal growth and coronary heart disease in South India.

Lancet 1996; 348: 1269-1273 3. Hales CN, Barker DJP, Clark PMS, Cox LJ, Fall C, Osmond C et al. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. BMJ 1991;303: 1019-1022 4. Newsome CA, Shiell AW, Fall CHD, Phillips DI, Shier R, Law CM. Is birth weight related to later glucose and insulin metabolism? A systematic review. Diabetes Med 2003;20: 339-348 5. Curhan GC, Chertow GM, Willet WC. Birth weight and adult hypertension and obesity in women. Circulation 1996;94: 1310-1315 6. Barker D. Adult consequences of fetal growth restriction.

Clin Obstetr Gynecol 2006; 49:270-283 7. Boubred F, Daniel L, Buffat C, Feuerstein JM, Tsimaratos M, Oliver C, Dignat-George F, Lelièvre-Pégorier M, Simeoni U. Early postnatal overfeeding induces early chronic renal dysfunction in adult male rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297:F943-51 8. Villar-Martini VC, Carvalho JJ, Neves MF, Aguila MB, Mandarim-de-Lacerda CA. Hypertension and kidney alterations in rat offspring from low protein pregnancies. J Hypertens 2009; 27:S47-51 9. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C; American Heart Association; National Heart, Lung, and

Blood Institute. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation 2004 27; 109 :433-438 10. Στεφανοπούλου ΕΧ, Μυριοκεφαλιτάκης ΝΕ. Το μεταβολικό σύνδρομο στα παιδιά. Παιδιατρική 2009; 72:274-282 11. Saenger P, Czernichow P, Hughes I, Reiter E. Small for gestational age: Short stature and beyond. Endocrin Rev 2007; 28: 219-251 12. E mbleton ND, Pang N, Cooke RJ. Postnatal malnutrition and growth retardation : an inevitable consequence of current recommendations in preterm infants? Pediatrics 2001;107: 270–273 13. M onteiro P,Victora C. Rapid growth in infancy and childhood and obesity in later life-a systematic review.

Obesity Rev 2005; 6: 143-154 14. Ibanez L, Lopez-Bermejo A, Suarez L, Marcos MV, Diaz M, de Zegher F. Visceral adiposity without overweight in children born small for gestational age. J Clin Endocrinol Metab 2008: 93; 2079-2083 15. I banez L, Lopez-Bermejo A, Diaz M, Marcos MV, Casano P, de Zegher F. Abdominal fat partitioning and high molecular weight adiponectin in short children born small for gestational age. J Clin Endocrinol Metab 2009;94: 10491052 16. O ng KK, Petry CJ, Emmett PM, Sandhu MS, Kiess W, Hales CN, et al. ALSPAC study team. Insulin sensitivity and secretion in normal children related to size at birth, postnatal growth, and plasma insulin-like growth factor-I levels. Diabetologia 2004;47:1064-1070 17. Reinehr T, Kleber M and Toschke AM. Small for gestational age status is associated with metabolic syndrome in overweight children. Eur J Endocrinol 2009; 160: 579–584 18. Sun M, Schutz Y, Grezzani A, Clementi M, Gaudino R, Maffeis C. Body size and early growth in appropriate- and large-for-gestational-age infants. Acta Paediatr 2003; 92: 1127-1132 19. H ediger M, Overpeck M, Maurer K, Kuczmarski RJ, McGlynn A, Davis WW. Growth of Infants and Young Children Born. Small or Large for Gestational Age. Arch Pediatr Ad Med 1998;152: 1225-1231 20. B oney CM, Verma A, Tucker R, Vohr BR. Metabolic syndrome in childhood: Association with birth weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus.

Pediatrics 2005;115:290-296 21. Evagelidou E, Kiortsis D, Bairaktari E, Giapros V, Cholevas V, Tzallas C et al. Lipid profile, glucose homeostasis, blood pressure, and obesity-anthropometric markers in macrosomic offspring of nondiabetic mothers. Diabetes Care 2006; 29: 1197-1201 22. B eltrand J, Levy-Marchal C. Pathophysiology of insulin resistance in subjects born small for gestational age. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22 503-515 23. Mericq V, Ong KK, Bazaes R, Peña V, Avila A, Salazar T, et al. Longitudinal changes in insulin sensitivity and secretion from birth to age three years in small- and appropriate-forgestational-age children. Diabetologia 2005; 48:2609-2614 24. Evagelidou EN, Giapros VI, Challa AS, Kiortsis DN, Tsatsoulis AA, Andronikou SK. Serum adiponectin levels, insulin resistance, and lipid profile in children born small for gestational age are affected by the severity of growth retardation at birth. Eur J Endocrinol 2007;156:271-277 Παιδιατρική 2011;74:18-25

24

Β. Γιάπρος, Σ. Ανδρονίκου

25. Jaquet D, Deghmoun S, Chevenne D, Collin D, Czernichow P, Lévy-Marchal C. Dynamic change in adiposity from fetal to postnatal life is involved in the metabolic syndrome associated with reduced fetal growth. Diabetologia 2005; 48: 849-855 26. Veening MA, Van Weissenbruch MM, Delemarre-Van De Waal HA. Glucose tolerance insulin sensitivity and insulin secretion in children born small for gestational age. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4657-4661 27. Fewtrell MS, Doherrty C, Cole TJ, Stafford M, Hales CN, Lucas A. Effects of size at birth, gestational age and early growth in preterm infants on glucose and insulin concentrations at 9-12 years. Diabetologia 2000; 43: 714717 28. B azaes RA, Alegria A, Pittaluga E Avila A, Iniguez G, Mericq V. Determinants of insulin sensitivity and secretion in very-low-birth-weight children. J Clin Endocrinol Metab 2004: 89; 1267-1272 29. R ogers I and the EURO-BLCS study group. The influence of birthweight and intrauterine enviroment on adiposity and fat distribution in later life. Intern J Obes 2003; 27: 755-777 30. E lia M, Betts P, Jackson DM, Mulligan J. Fetal programming of body dimensions and percentage body fat measured in prepubertal children with a 4-component model of body composition, dual-energy X-ray absorptiometry, deuterium dilution, densitometry, and skinfold thicknesses.

Am J Clin Nutr 2007;86:618-624 31. M atthes JW, Lewis PA, Davies DP, Bethel JA. Body size and subcutaneous fat patterning in adolescence. Arch Dis Child 1996; 75:521-523.

32. M eas T, Deghmoun S, Armoogum P, Alberti C, LevyMarchal. Consequences of being born small for gestational age on body composition: an 8-year follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 :3804-3809 33. Hediger ML, Overpeck MD, Kuczmarski RJ, McGlynn A, Maurer KR, Davis WW. Muscularity and fatness of infants and young children born small- or large-for-gestationalage. Pediatrics 1998;02(5):E60 34. Ong KK. Catch-up growth in small for gestational age babies: good or bad? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2007;14: 30-34 35. Ekelund U, Ong K, Linné Y, Neovius M, Brage S, Dunger DB et al. Upward weight percentile crossing in infancy and early childhood independently predicts fat mass in young adults: the Stockholm Weight Development Study (SWEDES).Am J Clin Nutr 2006; 83:324-330 36. M cCarthy A, Hughes R, Tilling K, Davies D, Smith GD, Ben-Shlomo Y. Birth weight; postnatal, infant, and childhood growth; and obesity in young adulthood: evidence from the Barry Caerphilly Growth Study. Am J Clin Nutr 2007; 86:907-913 37. B ol VV, Delattre AI, Reusens B, Raes M, Remacle C. Forced catch-up growth after fetal protein restriction alters the adipose tissue gene expression program leading to obesity in adult mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009; 297 :R291-29 38. G uan H, Arany E, van Beek JP, Chamson-Reig A, Thyssen S, Hill DJ, Yang K. Adipose tissue gene expression profiling reveals distinct molecular pathways that define visceral adiposity in offspring of maternal protein-restricted rats.

Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005;288:E663-673 Paediatriki 2011;74:18-25

39. Giapros V, Evagelidou E, Challa A, Kiortsis D, Drougia A, Andronikou S. Serum adiponectin and leptin levels and insulin resistance in children born large-for-gestationalage are affected by the degree of overweight. Clin Endocrinol 2007; 66: 353-359 40. V ickers MH, Gluckman PD, Coveny AH, Hofman PL, Cutfield WS, Gertler A, et al. Neonatal leptin treatment reverses developmental programming. Endocrinology 2005;146:4211-4216 41. Singhal A, Fewtrell M, Cole TJ, Lucas A. Low nutrient intake and early growth for later insulin resistance in adolescents born preterm. Lancet 2003; 361:1089-1097 42. Huxley R, Owen CG, Whincup PH, Cook DG, Colman S, Collins R. Birth weight and subsequent cholesterol levels: exploration of the "fetal origins" hypothesis. JAMA 2004; 292:2755-2764 43. T enhola S, Martikainen A, Rahiala E, Herrgârd E, Halonen P, Voutilainen R. Serum lipid concentrations and growth characteristics in 12-year-old children born small for gestational age. Pediatr Res 2000;48:623-628 44. Torre P, Ladaki C, Scire G, Spadoni GL, Cianfarani S. Catch-up growth in body mass index is associated neither with reduced insulin sensitivity nor with altered lipid profile in children born small for gestational age. J Endocrinol Invest 2008;31:760-764 45. B avdekar A, Yajnik C, Fall C, Bapat S, Pandit A, Deshpande V et al. Insulin resistance syndrome in 8-year-old Indian children. Small at birth, big at 8 years, or both? Diabetes 1999; 48:2422-2429.

46. Rotteveel J, van Weissenbruch MM, Twisk JWR, DelemarreVan de Waal HA. Abnormal lipid profile and hyperinsulinaemia after a mixed meal: additional cardiovascular risk factors in young adults born preterm.

Diabetologia 2008; 51:1269–1275 47. M erzouk H, Bouchenak M, Loukidi B, Madani S, Prost J, Belleville J: Fetal macrosomia related to maternal poorly controlled type 1 diabetes strongly impairs serum lipoprotein concentrations and composition. J Clin Pathol 2000; 53:917-923 48. Huxley RR, Shiell AW, Law CM. The role of size at birth and postnatal catch-up growth in determining systolic blood pressure: a systematic review of the literature. J Hypertens 2000;18:815-831 49. .Huxley R, Neil A, Collins R. Unraveling the fetal origins hypothesis: is there really an inverse association between birth weight and subsequent blood pressure? Lancet 2002; 360:659-665 50. Lackland DT, Egan BM, Syddal HE, Barker DJ. Associations between birthweight and antihypertensive medication in black and white Americans. Hypertension 2002; 39:179183 51. S chreuder MF, Nyengaard JR, Fodor M, van Wijk JA, Delemarre-van de Waal HA. Glomerular number and function are influenced by spontaneous and induced low birth weight in rats. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2913– 2919 52. M analich R, Reyes L, Herrera M, Melendi C, Fundora I. Relationship between weight at birth and the number and size of renal glomeruli in humans: a histomorphometric study. Kidney Int 2000; 58: 770–773 53. Hinchliffe SA, Lynch MR, Sargent PH, Howard CV, Van Velzen D. The effect of intrauterine growth retardation on

25

Πρώιμες διαταραχές αύξησης και Mεταβολικό Σύνδρομο

the development of renal nephrons. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99:296–301 54. Brenner BM, Chertow GM. Congenital oligonephronia and the etiology of adult hypertension and progressive renal disease. Am J Kidney Dis 1994; 23: 171–175 55. K eller G, Zimmer G, Mall G, Ritz E, Amann K. Nephron number in patients with primary hypertension. N Engl J Med 2003; 348: 101–108 56. Woods LL, Weeks DA, Rasch R. Hypertension after neonatal uninephrectomy in rats precedes glomerular damage. Hypertension 2001; 38: 337–342 57. Rodriguez M, Gomez A, Abitbol, Chandar J, Duara S, Z i l ler uel G. Histomor phomet r ic ana lysis of postnatalglomerulogenesis in extremely preterm infants.

Pediatr Devel Pathol 2004; 7: 17–25 58. Giapros V, Papadimitriou P, Challa A, Andronikou S: The effect of intrauterine growth retardation on renal function in the first two months of life. Nephrol Dial Transplant 2007;22:96-103 59. Giapros V, Drougia A, Hotoura E, Papadopoulou F, Argyropoulou M, Andronikou S. Kidney growth in smallfor-gestational-age infants: Evidence of early accelerated renal growth. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:3422-3427 60. D rougia A, Giapros V, Hotoura E, Papadopoulou F, Argyropoulou M, Andronikou S. The effects of gestational age and growth restriction on compensatory kidney growth. Nephrol Dial Transplant 2009;24:142-148 61. B asioti M, Giapros V, Kostoula A, Cholevas V, Andronikou S. Growth restriction at birth and kidney function during childhood. Am J Kidney Dis 2009;54:850-858 62. Franco MC, Christofalo DM, Sawaya AL, Ajzen SA, Sesso R. Effects of low birth weight in 8- to 13-year-old children: Implications in endothelial function and uric acid levels.

Hypertension 2006; 48:45-50 63. L aw CM, Shiell AW, Newsome CA, Syddall HE, Shinebourne EA, Fayers PM, et al .Fetal, infant, and childhood growth and adult blood pressure: a longitudinal study from birth to 22 years of age. Circulation 2002; 105:1088-1092

64. Keijzer-Veen MG, Schrevel M, Finken MJ, Dekker F, Nauta J, Hille E, et al, Dutch POPS-19 Collaborative Study Group: Microalbuminuria and lower glomerular filtration rate at young adult age in subjects born very premature and after intrauterine growth retardation. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2762-2768 65. Keijzer-Veen M, Finken M, Nauta J, Dekker F, Hille E, Frölich M, et al, on behalf of the Dutch POPS-19 Collaborative Study Group. Is Blood Pressure Increased 19 Years After Intrauterine Growth Restriction and Preterm Birth? A Prospective Follow-up Study in the Netherlands.

Pediatrics 2005; 116: 725-731 66. G luckman PD, Hanson MA, Cooper C, Thornburg KL. Effect of In Utero and Early-Life Conditions on Adult Health and Disease. N Engl J Med 2008;359:61-73 67. Fowden AL, Giussani DA, Forhead AJ. Endocrine and metabolic programming during intrauterine development.

Early Hum Dev 2005; 81:723-734 68. C hong S, Whitelaw E. Epigenetic germline inheritance.

Curr Opin Genet Dev.2004; 14:692-696 69. Eriksson JG, Lindi V, Uusitupa M, Forsén TJ, Laakso M, Osmond C et al. The effects of the Pro12Ala polymorphism of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 gene on insulin sensitivity and insulin metabolism interact with size at birth. Diabetes 2002; 51: 2321-2324 70. B elizán JM, Villar J, Bergel E, del Pino A, Di Fulvio S, Galliano SVet al. Long-term effect of calcium supplementation during pregnancy on the blood pressure of offspring: follow up of a randomized controlled trial.

BMJ 1997; 315:281-285 71. Clayton PE, Cianfarani S, Czernichow P, Johannsson G, Rapaport R, Rogol A. Management of the child born small for gestational age through to adulthood: a consensus statement of the International Societies of Pediatric Endocrinology and the Growth Hormone Research Society. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92:804-810

Παιδιατρική 2011;74:18-25

26

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ REVIEW ARTICLE

Σημασία του Β-τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου (BNP) σε συγγενείς καρδιοπάθειες Δ΄Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ Νοσοκομείο Παπαγεωργίου

Μ. Καυγά, Γ. Βαρλάμης

Αλληλογραφία: Μαρία Καυγά maroula_k4@yahoo.gr Δ΄Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ Νοσοκομείο Παπαγεωργίου Ν. Ευκαρπία, 56403, Θεσσαλονίκη

Περίληψη: Το Β-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιo (BNP) είναι μία ορμόνη που εκκρίνεται κυρίως από τις κοιλίες της καρδιάς σε καταστάσεις υπερφόρτωσης όγκου ή πίεσης. Τα τελευταία χρόνια, έχει αναδειχθεί η εξέχουσα θέση του ως αξιόπιστου βιολογικού δείκτη στην αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας στους ενήλικες. Οι εφαρμογές του ΒΝΡ στην παιδική ηλικία παραμένουν ακόμη περιορισμένες, ενώ κρίνεται επιτακτική η ανάγκη καθορισμού φυσιολογικών τιμών του για την παιδική ηλικία ανάλογα με την ηλικία και το φύλο. Μέχρι τώρα, οι λίγες μελέτες που υπάρχουν στη βιβλιογραφία χρησιμοποιούν το ΒΝΡ κυρίως ως δείκτη παρακολούθησης της καρδιακής ανεπάρκειας ποικίλης αιτιολογίας, ως δείκτη καρδιοτοξικότητας σε παιδιά που υποβάλλονται σε θεραπεία με ανθρακυκλίνες και ως δείκτη παρακολούθησης παιδιών που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση καρδιάς. Παράλληλα αυξάνει συνεχώς η έρευνα όσον αφορά στη σημασία τόσο του BNP όσο και του τερματικού κλάσματος pro-BNP στις συγγενείς καρδιοπάθειες. Τα επίπεδα πλάσματος και των δυο βιοδεικτών πιθανότατα να αναδειχθούν στο μέλλον αποτελεσματικοί δείκτες εκτίμησης της συστολικής δυσλειτουργίας των κοιλιών σε παιδιά με συγγενείς καρδιοπάθειες. Στο παρόν άρθρο γίνεται μια σύντομη παρουσίαση της οικογένειας των νατριουρητικών πεπτιδίων και βαθμιαία προσέγγιση των σύγχρονων απόψεων ως προς τη σημασία του ΒΝΡ αφενός στην παιδιατρική και αφετέρου στην παιδιατρική καρδιολογία με ανασκόπηση της πρόσφατης βιβλιογραφίας. Λέξεις κλειδιά: Β τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο, συγγενείς καρδιοπάθειες, παιδιά.

The role of B type natriuretic peptide in congenital heart disease 4th Dept of Pediatrics Papageorgiou Hospital

Μ. Kavga, G. Varlamis

Correspondence: Maria Kavga maroula_k4@yahoo.gr 4th Dept of Pediatrics Papageorgiou Hospital N. Efkarpia, 56403, Thessaloniki, Greece

Abstract: B-type natriuretic peptide (BNP) is a cardiac hormone, secreted mainly by the ventricles in response to volume expansion and pressure load. In the last decades, BNP has been widely recognized as a reliable marker in adult cardiological evaluation, but BNP applications in children have remained limited, and for paediatric patients, age- and sex-related normal values have not yet been compiled.

The data from the few studies published to date suggest that the measurement of BNP may be a useful marker in managing i) children with heart failure of various origins, ii) children treated with antracyclines, and iii) children who have had a cardiac transplantation.

There is growing interest in research on BNP and pro-BNP in children with congenital heart disease. Serum BNP and pro-BNP levels appear to be of future value as effective biomarkers of systolic ventricular dysfunction in paediatric patients with congenital heart disease.

This literature review firstly describes the natriuretic peptide family and secondly summarizes the current state of knowledge regarding the use of BNP in both paediatrics and paediatric cardiology.

Key words: B-type natriuretic peptide, congenital heart disease, children.

Εισαγωγή Τα επίπεδα πλάσματος του B τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου (Brain Natriuretic PeptideΒΝΡ- Εγκεφαλικό Νατριουρητικό Πεπτίδιο) καθώς και του τερματικού κλάσματος Νterminal proBNP έχουν αναγνωριστεί ως ευαίσθητοι δείκτες εκτίμησης του βαθμού επιβάρυνσης της συστολικής λειτουργίας των κοιλιών της καρδιάς και γενικότερα της καρδιακής ανεπάρκειας σε ενήλικες (1,2).

Paediatriki 2011;74:26-33

Στην παιδική ηλικία η χρησιμότητα του ΒΝΡ δεν έχει μελετηθεί επαρκώς. Ελάχιστες μελέτες περιορίζονται στην εκτίμηση του βαθμού μυοκαρδιακής βλάβης σε παιδιά που ακολουθούν χημειοθεραπεία, κυρίως με ανθρακυκλίνες (3), ενώ ακόμη πιο σπάνιες είναι οι μελέτες που αφορούν στο ρόλο του ΒΝΡ στις συγγενείς καρδιοπάθειες κατά τη βρεφική και παιδική ηλικία (4). Σκοπός της παρούσας βιβλιογραφικής

27

Σημασία του Β-τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου (BNP) σε συγγενείς καρδιοπάθειες

Εικόνα 1. Δομή νατριουρητικών πεπτιδίων (NPs) [Από Cauliez et al. (6)].

ανασκόπησης είναι να περιγράψει τις νεότερες απόψεις όσον αφορά στη σημασία του ΒΝΡ σε διάφορες παιδιατρικές καταστάσεις, εστιάζοντας στις συγγενείς καρδιοπάθειες με διαφυγή από αριστερά προς τα δεξιά, που είναι οι συχνότερες συγγενείς καρδιοπάθειες.

Δομή και λειτουργία του Β- τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου.

To B-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο (BNP) είναι νευροορμόνη που ανήκει στην οικογένεια των νατριουρητικών πεπτιδίων (NPs), μαζί με το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο (ANP), το C-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο (CNP) και την ουροδιλατίνη. Πρόκειται για μια οικογένεια δομικά όμοιων πεπτιδικών νευρορμονών, με κοινό δακτύλιο 17 αμινοξέων, που εξυπηρετεί φυσιολογικούς ρυθμιστικούς ρόλους στην ομοιόσταση του οργανισμού, επιδρώντας κυρίως στον έλεγχο των υγρών του σώματος και στην πίεση του αίματος (5,6) (Εικόνα 1). Το BNP, όμοια με το ANP είναι ένας ισχυρός, νατριουρητικός, διουρητικός παράγοντας και γενικά ανταγωνιστής του συστήματος RAAS (Renin Angiotensin Aldosterone System-ρενίνης-αγγειοτενσίνηςαλδοστερόνης). Παράλληλα δρα στα αγγεία, προκαλώντας έντονη αγγειοδιαστολή (5) (Εικόνα 2). Το ANP αποθηκεύεται σε μορφή κοκκίων στους κόλπους και απελευθερώνεται γρήγορα σε απάντηση στην κολπική διάταση κολπική διάταση. Η ουροδιλατίνη συντίθεται στα άπω σωληνάρια των νεφρών,

↓ Τόνου συμπαθητικού Νευροενδοκρινική λειτουργία ↓ Bαζοπρεσίνης Κάθαρση από τον NPR-C υποδοχέα

↓ κορτικοτροπίνης ↓ πρόληψη άλατος ↓ πρόληψη ύδατος ↓ A.Π. ↓ όγκου αίματος

↑ Φλεβικής επιστροφής

↑ ANP ↑ BNP

↓ Αλδοστερόνης

Περιφερική αγγειοδιαστολή

Nεφρός ↑ GFR ↑ Απέκκριση Na ↑ Διούρηση ↓ Ρενίνη

Εικόνα 2. Φυσιολογία των νατριουρητικών πεπτιδίων. [Από Levin et al. (5) , τροποποιημένη]. Παιδιατρική 2011;74:26-33

28

Μ. Καυγά, Γ. Βαρλάμης

ενώ κυρίαρχη πηγή του CNP πιστεύεται ότι είναι τα ενδοθηλιακά κύτταρα (7). Όσον αφορά το ΒΝΡ, παρά το γεγονός ότι απομονώθηκε αρχικά από εγκεφαλικό ιστό χοίρου από τους Sudoh et al, το 1988 και περιγράφηκε με την αρχική ονομασία «εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο» (8), έχει διαπιστωθεί ότι η κύρια πηγή παραγωγής του είναι το μυοκάρδιο των κοιλιών (7). Το κύριο ερέθισμα για τη σύνθεση και έκκριση του ΒΝΡ είναι η εμφάνιση αυξημένης τάσης αυξημένης τάσης στο τοίχωμα των καρδιακών μυοκυττάρων σε καταστάσεις υπερφόρτωσης όγκου ή πίεσης (7,9). Αρχικά, στα μυοκαρδιακά κύτταρα της αριστερής κοιλίας συντίθεται ένα πρόδρομο μόριο, το pre-pro BNP (134 αμινοξέα ) που μετατρέπεται μέσω διεργασιών σε pro-BNP (108 αμινοξέα). Στη συνέχεια το pro-BNP διασπάται στο φυσιολογικά ενεργό BNP (32 αμινοξέα) και ένα τερματικό κλάσμα, αποκαλούμενο N-τελικό τμήμα ΝΤ-pro BNP (76 αμινοξέα). Τόσο το BNP, όσο και η ανενεργός μορφή NT-proBNP έχουν ανιχνευθεί στο περιφερικό αίμα (6,9,10). (Εικόνα 3)

Το ΒΝΡ ως καρδιακός δείκτης στους ενήλικες Τα νατριουρητικά πεπτίδια αποτελούν ευαίσθητους δείκτες καρδιακής δυσλειτουργίας σε ενήλικες ασθενείς (2). Παρόλο που και τα δύο νατριουρητικά πεπτίδια (ANP-BNP) αυξάνουν σε ενήλικες με καρδιακή ανεπάρκεια, το BNP αποτελεί πιο ειδικό και ευαίσθητο δείκτη σε σύγκριση με το ANP για την

Η2Ν

πρώιμη αναγνώριση δυσλειτουργίας των κοιλιών σύμφωνα με ευρήματα μελετών (11,12). Έχει αναδειχθεί πλέον η αξία του ΒΝΡ στη διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας, στην εκτίμηση της θεραπείας καθώς και στον καθορισμό της πρόγνωσης, διότι έχει βρεθεί ότι τα επίπεδά του αυξάνουν σε συστολική ή/και σε διαστολική δυσλειτουργία των κοιλιών (2,12). Αξίζει να σημειωθεί ότι το BNP του πλάσματος αποδείχθηκε πιο ευαίσθητος δείκτης από το κλάσμα εξώθησης τόσο για την εκτίμηση της βαρύτητας όσο και για την πρόγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας (12,13). Επιπλέον, η Επιτροπή Task Force της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας, υπεύθυνη για τη διάγνωση και θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας, συμπεριέλαβε τη χρήση της δοκιμασίας νατριουρητικού πεπτιδίου, π.χ. ΒΝΡ και ΝΤ-proBNP, μαζί με το ηλεκτροκαρδιογράφημα και την ακτινογραφία θώρακα, στις οδηγίες της για τη διάγνωση ή τον αποκλεισμό τόσο της οξείας όσο και της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας. Δυστυχώς όμως, δεν υπάρχει ομοφωνία για τα ακριβή cut-off επίπεδα των νατριουρητικών πεπτιδίων. (14) Εκτός όμως από την καρδιακή ανεπάρκεια έχει εφαρμοστεί στους ενήλικες και σε άλλες καρδιακές παθήσεις, όπως η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, το έμφραγμα του μυοκαρδίου και η αρρυθμιογόνος δυσπλασία της δεξιάς κοιλίας (15).

proBNP

COOH

COOH

Η2Ν

NT-proBNP

Η2Ν

BNP

COOH

Εικόνα 3. Σχηματική αναπαράσταση pro-BNP και της διάσπασης του στο βιολογικά ενεργό ΒΝΡ (32 αμινοξέα) και το βιολογικά ανενεργό ΝΤ- pro BNP (76 αμινοξέα). (Από Hall C 10, τροποποιημένη)

Paediatriki 2011;74:26-33

29

Σημασία του Β-τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου (BNP) σε συγγενείς καρδιοπάθειες

Τα τελευταία χρόνια υπάρχει αυξημένο ενδιαφέρον για το BNP και το τερματικό κλάσμα N-terminal pro-BNP, όχι μόνο σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια αλλά και σε πάσχοντες από συγγενείς καρδιοπάθειες (15). Αξίζει να σημειωθεί ότι οι Giannakoulas et al σε πολύ πρόσφατη μελέτη, προτείνουν τόσο το ΑΝΡ όσο και το ΒΝΡ ως ισχυρούς προγνωστικούς δείκτες θνητότητας σε ενήλικες ασθενείς με συγγενείς καρδιοπάθειες. Συγκεκριμένα, τιμές ΒΝΡ >78 pg/ml φαίνεται ότι προδιαθέτουν σε θάνατο με ευαισθησία 100 % (16)

Το ΒΝΡ στην παιδική ηλικία Όσον, όμως, αφορά στην παιδική ηλικία, ελάχιστα είναι τα δεδομένα στη διεθνή βιβλιογραφία για τη σημασία που μπορεί να έχει το BNP και το τερματικό κλάσμα N-terminal pro-BNP σε διάφορες παθήσεις (4). Μέχρι σήμερα, έχει μελετηθεί το ΒΝΡ ως δείκτης παρακολούθησης παιδιών με καρδιακή ανεπάρκεια ποικίλης αιτιολογίας (17,18,19), ως δείκτης καρδιοτοξικότητας από ανθρακυκλίνες (20-24) καθώς και ως δείκτης παρακολούθησης παιδιών που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση καρδιάς (25,26). Συγκεκριμένα, το ΒΝΡ φαίνεται να αποτελεί χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο για την πρώιμη ανίχνευση οξείας απόρριψης του μοσχεύματος (26). Ταυτόχρονα, σποραδικές έρευνες υποδηλώνουν αλλαγές στα επίπεδα του ΒΝΡ στα παιδιά σε ποικίλες καταστάσεις όπως : νόσος Kawasaki (27), νεφρική υπέρταση (28), οικογενής υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (29) και σύνδρομο αποφρακτικών απνοιών στον ύπνο (30). Φυσιολογικές τιμές του ΒΝΡ στην παιδική ηλικία. Σύμφωνα με ευρήματα μελετών, τα επίπεδα πλάσματος του ΒΝΡ είναι υψηλά αμέσως μετά τη γέννηση και μειώνονται ταχύτατα τις πρώτες μέρες ζωής (4,31). Από φυσιολογική άποψη τρεις μηχανισμοί πιθανώς ενοχοποιούνται για το φαινόμενο αυτό: α) οι αλλαγές στο κυκλοφορικό σύστημα του νεογνού αμέσως μετά τη γέννηση που οδηγούν σε αύξηση όγκου και πίεσης της αριστερής κοιλίας β) η απώλεια ύδατος την πρώτη εβδομάδα της ζωής καθώς και γ) η ξαφνική διακοπή της κάθαρσης του ΒΝΡ και των πεπτιδίων του από τον πλακούντα (32). Οι Koch et al (31), σε μια μελέτη που συμπεριλάμβανε 195 υγιή νεογνά, βρέφη, παιδιά και εφήβους (από τη γέννηση έως 17,6 χρόνων), συμπέραναν ότι τα παιδιά εμφανίζουν μικρότερες τιμές ΒΝΡ σε σχέση με τους ενήλικες. Επίσης εμφανίζεται σα-

φής διαφορά στις τιμές ανάλογα με το φύλο στη δεύτερη δεκαετία της ζωής , με τα κορίτσια να εμφανίζουν υψηλότερες τιμές. Τα επίπεδα πλάσματος ΒΝΡ στα κορίτσια συσχετίζονται στενά με τις ορμόνες του φύλου και βρίσκονται αυξημένα στην περίοδο της εφηβείας (31). Παράλληλα, οι φυσιολογικές τιμές εξαρτώνται απόλυτα από τη μέθοδο που θα χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό των πεπτιδίων, αφού δεν υπάρχει μόνο μια που να αποτελεί το χρυσό κανόνα (33). Συνεπώς όταν το ΒΝΡ και το τερματικό κλάσμα pro-BNP χρησιμοποιείται στην παιδική ηλικία πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η μέθοδος προσδιορισμού του και πάντα να αναπροσαρμόζονται οι τιμές ανάλογα με το φύλο και την ηλικία(4).

Το ΒΝΡ στις συγγενείς καρδιοπάθειες Τα τελευταία χρόνια, έχουν πραγματοποιηθεί διάφορες μελέτες(15,34,35) σχετικά με τα επίπεδα του BNP σε παιδιά με ποικίλες συγγενείς καρδιοπάθειες. Αν και στην πλειοψηφία των περιπτώσεων πρόκειται για μελέτες με περιορισμένο αριθμό παιδιών και ετερογενή δείγματα, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται ακόμα και αποφρακτικού τύπου καρδιοπάθειες καθώς και μυοκαρδιοπάθειες, αποδεικνύεται ότι ασθενείς που πάσχουν από συγγενείς καρδιοπάθειες με σημειολογία καρδιακής ανεπάρκειας, παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα του βιολογικού δείκτη BNP (15,34,35). Συγκεκριμένα, οι Westerlind et al (34) μελέτησαν τόσο το ANP όσο και το BNP σε παιδιά με μεσοκοιλιακή επικοινωνία (υπερφόρτωση όγκου), στένωση ισθμού της αορτής (υπερφόρτωση πίεσης) και διατατική μυοκαρδιοπάθεια (συστολική δυσλειτουργία) και διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς που είχαν κλινικά σημεία καρδιακής ανεπάρκειας είχαν υψηλότερες τιμές BNP από αυτούς που δεν είχαν καρδιακή ανεπάρκεια. Στη μελέτη των Cowley et al (35), μετρήθηκαν τα επίπεδα πλάσματος του BNP σε παιδιά που προσήλθαν για καρδιακό καθετηριασμό, επειδή έπασχαν από διάφορες συγγενείς καρδιοπάθειες (κυρίως αποφρακτικού τύπου παθήσεις) ή είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση καρδιάς. Διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς που είχαν μεγαλύτερη καρδιακή επιβάρυνση είχαν και υψηλότερες τιμές BNP. Επίσης, το 2006 οι Koch et al (15) συνέκριναν τα επίπεδα BNP ασθενών με διάφορες συγγενείς καρδιοπάθειες και υγιών παιδιών αντίστοιχης ηλικίας. Βρέθηκε θετική συσχέτιση του BNP με το μέγεθος της διαφυγής, τη συστολική πίεση της δεξιάς κοιλίας και τη μέση πίεση της πνευμονικής αρτηρίας αλλά αρνητική συσχέτιση με το κλάσμα εξώθησης. Παιδιατρική 2011;74:26-33

30

Μ. Καυγά, Γ. Βαρλάμης

Έχουν δημοσιευτεί μελέτες συσχέτισης του ΒΝΡ, ή και των πρόδρομων μορφών του, με το βαθμό κυάνωσης και με τους δείκτες δοκιμασίας κόπωσης σε ασθενείς με ποικίλες κυανωτικές συγγενείς καρδιοπάθειες. Τα αποτελέσματα ήταν ανόμοια (36,37). Οι Hopkins et al(36) βρήκαν υψηλότερες τιμές ΝΤ pro ΑNP και NT- pro BNP σε 10 ενήλικες ασθενείς με κυανωτικές συγγενείς καρδιοπάθειες, συμπεριλαμβανομένου και του συνδρόμου Eisenmenger, σε σχέση με φυσιολογικά άτομα. Η μελέτη πιθανολογεί ότι η υποξία διεγείρει άμεσα τη σύνθεση και έκκριση ΑΝΡ και ΒΝΡ στα καρδιακά μυοκύτταρα. (35). Ενώ οι Trojnarska O et al (37) δεν απέδειξαν θετική συσχέτιση του ΒΝΡ με τον κορεσμό του οξυγόνου.

Το ΒΝΡ σε συγγενείς καρδιοπάθειες με διαφυγή από αριστερά προς τα δεξιά Η μεσοκοιλιακή επικοινωνία (ventricular septal defect - VSD), ο ανοικτός αρτηριακός πόρος (patent ductus arteriosus - PDA) και η μεσοκολπική επικοινωνία (atrial septal defect - ASD) είναι πολύ συχνές συγγενείς καρδιοπάθειες με κοινό γνώρισμα τη διαφυγή άλλοτε άλλου όγκου οξυγονωμένου αίματος από αριστερά προς τα δεξιά (Α→Δ), με συνέπεια την υπερφόρτωση της πνευμονικής κυκλοφορίας και την προοδευτική εκδήλωση παθολογοανατομικών βλαβών του πνευμονικού αγγειακού δικτύου, που συνιστούν την πνευμονική αγγειακή αποφρακτική νόσο (πνευμονική αρτηριακή υπέρταση ΠΑΥ). Η τελευταία, όταν δεν είναι αναστρέψιμη (όριο το ΙΙ στάδιο Heath – Edwards) οδηγεί σε πρώιμο θάνατο με φυσιοπαθολογικό μηχανισμό καρδιακής και αναπνευστικής ανεπάρκειας. Η εκτίμηση της εξέλιξης των βλαβών της ΠΑΥ γίνεται μέχρι σήμερα, κλινικά, καθώς και με αιματηρή (καρδιακός καθετηριασμός - ΚΚ), αλλά και με αναίμακτη (υπερηχοκαρδιογραφία – ΗΧΟΚΓ) διαγνωστική μέθοδο. Η ταχύτητα της δυσμενούς αυτής εξέλιξης εξαρτάται από το μέγεθος του όγκου της διαφυγής, που σχετίζεται θετικά με το μέγεθος και τη θέση του ελλείμματος. Η ταχύτητα της εξέλιξης προς ΠΑΥ αποτελεί διεθνώς το δείκτη για την επιλογή της χειρουργικής ή άλλης μορφής επεμβατικής και φαρμακευτικής θεραπείας, ανεξάρτητα από την ηλικία. Μικρά ελλείμματα, χωρίς αιμοδυναμική επιβάρυνση, έχουν πιθανότητες αυτόματης σύγκλεισης (38,39,40,41). Σχετικά πρόσφατες έρευνες που επικεντρώνονται αποκλειστικά στη μελέτη του ΒΝΡ σε συγγενείς καρδιοπάθειες με Α→Δ διαφυγή, ενθαρρύνουν την υπόθεση ότι τα επίπεδα πλάσματος ΒΝΡ φαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο στην εκτίμηση της βαρύτητας αυτών των παθήσεων.

Paediatriki 2011;74:26-33

Συγκεκριμένα, υπάρχουν δύο μελέτες (42,43) σε παιδιά με συγγενείς καρδιοπάθειες με διαφυγή Α→Δ που συγκρίνουν τα επίπεδα του BNP στο πλάσμα με τη σχέση Qp/Qs (λόγος πίεσης πνευμονικής/ συστηματικής κυκλοφορίας) που υπολογίστηκε με καρδιακό καθετηριασμό. Στην πρώτη (42) μετρήθηκαν τα επίπεδα τόσο του ΑΝΡ όσο και του ΒΝΡ σε πάσχοντες από μεσοκοιλιακή επικοινωνία και βρέθηκε θετική συσχέτιση των επιπέδων των πεπτιδίων αυτών με το μέγεθος της διαφυγής καθώς και με την υπερφόρτωση όγκου των κοιλιών και πίεσης στην πνευμονική αρτηρία και τη δεξιά κοιλία. Οι Κunni et al (43) οδηγήθηκαν σε παρόμοια συμπεράσματα στη μελέτη τους που περιλάμβανε ασθενείς με μεσοκοιλιακή επικοινωνία, ανοικτό αρτηριακό πόρο και μεσοκολπική επικοινωνία που προσήλθαν για καρδιακό καθετηριασμό. Διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικά αυξημένες τιμές του ΒΝΡ στους ασθενείς με υπερφόρτωση όγκου των αριστερών ή δεξιών κοιλοτήτων και τα επίπεδα του BNP συσχετίστηκαν θετικά με το Qp/Qs. Ταυτόχρονα διαπίστωσαν ότι το ΒNP του πλάσματος φαίνεται να αποτελεί προγνωστικό δείκτη για ανάγκη χειρουργικής σύγκλεισης σε παιδιά με μεσοκοιλιακή επικοινωνία. Σε μια τρίτη μελέτη που πραγματοποιήθηκε από τους Ozhan et al (44) το 2007, συγκρίθηκαν τα επίπεδα πλάσματος του ΒΝΡ με αιμοδυναμικές παραμέτρους που προσδιορίζονταν αναίμακτα με τις συνήθεις υπερηχοκαρδιογραφικές μεθόδους σε παιδιά με Α→Δ διαφυγή (μεσοκολπική και μεσοκοιλιακή επικοινωνία). Η μελέτη αυτή που περιελάμβανε μικρό αριθμό ασθενών (μόνο 45), έδειξε σημαντική θετική συσχέτιση των επιπέδων BNP με το μέγεθος της διαφυγής και την τιμή του λόγου Qp/Qs. Οι Νir et al(45) μελέτησαν το τερματικό κλάσμα ΝΤ-proBNP σε παιδιά με καρδιοπάθειες με σημαντική Α→Δ διαφυγή. Συμπέραναν ότι το ΝΤ-proBNP είναι υψηλότερο σε καρδιοπάθειες με σημαντικό shunt (όπως η μεσοκοιλιακή επικοινωνία και ο ανοικτός αρτηριακός πόρος) σε σχέση με τις καρδιοπάθειες με αιμοδυναμικά ασήμαντη διαφυγή. Τα τελευταία χρόνια, ελάχιστες μελέτες που εξετάζουν τη σχέση του BNP με τη διατήρηση του ανοικτού αρτηριακού πόρου σε πρόωρα νεογνά, προτείνουν τις υψηλές τιμές του πεπτιδίου ως προγνωστικό δείκτη μη σύγκλεισης του πόρου (46,47). Τέλος, μια πρόσφατη μελέτη διενεργήθηκε από τους Davlouros et al (48)και περιελάμβανε 75 νεογνά με ύποπτα κλινικά σημεία καρδιοπάθειας κατά τη γέννηση. Προσδιορίστηκε άμεσα το BNP σ’αυτά, χωρίς να έχει διαγνωστεί υπερηχοκαρδιογραφικά συγγενής καρδιοπάθεια και βρέθηκε ότι τα νεογνά

31

Σημασία του Β-τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου (BNP) σε συγγενείς καρδιοπάθειες

που έπασχαν τελικά από συγγενή καρδιοπάθεια με σημαντική Α→Δ διαφυγή ήταν αυτά που εμφάνισαν υψηλότερες τιμές ΒΝΡ.

Το ΒΝΡ σε χειρουργημένες συγγενείς καρδιοπάθειες Σε παιδιά με χειρουργημένες συγγενείς καρδιοπάθειες, παρατηρείται αύξηση των τιμών τόσο του ΒΝΡ όσο και του ΝΤ pro-BNP στην άμεση μετεγχειρητική περίοδο, που διατηρούνται υψηλές καθόλη τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας μετά την επέμβαση (49,50). Οι μετεγχειρητικές τιμές ΒΝΡ σχετίζονται θετικά τόσο με τις προεγχειρητικές τιμές όσο και με τη διάρκεια της εξωσωματικής κυκλοφορίας καθώς και με την τιμή του γαλακτικού οξέος στον ορό την πρώτη ημέρα μετά το χειρουργείο. Ως αιτία της πιο πάνω αύξησης πιθανολογείται ο κυτταροπροστατευτικός ρόλος του ΒΝΡ, όμοιος με αυτό που λαμβάνει χώρα σε ενήλικες ασθενείς μετά από έμφραγμα μυοκαρδίου (49). Ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι επιπτώσεις της εξωσωματικής κυκλοφορίας στις τιμές του ΒΝΡ. Συγκεκριμένα, σε παιδιά που υποβάλλονται σε χειρουργείο για ποικίλες συγγενείς καρδιοπάθειες, οι τιμές πλάσματος του ΒΝΡ μειώνονται δραματικά κατά τη διάρκεια της εξωσωματικής κυκλοφορίας (όπου οι κοιλίες της καρδιάς δεν συμμετέχουν στη συστηματική κυκλοφορία) και προοδευτικά αυξάνουν μετεγχειρητικά. Το εύρημα αυτό ενισχύει την άποψη ότι κύρια πηγή σύνθεσης και απελευθέρωσης ΒΝΡ σε παιδιά με συγγενείς καρδιοπάθειες είναι οι κοιλίες της καρδιάς, ενώ οι μειωμένες τιμές πλάσματος ΒΝΡ μετεγχειρητικά πιθανότατα αντανακλούν βελτιωμένη καρδιακή λειτουργία (51). Η χρήση, όμως, του ΒΝΡ ως προγνωστικού δείκτη τόσο περιεγχειρητικά όσο και μετεγχειρητικά παραμένει υπό διερεύνηση. Σύμφωνα με μελέτη των Shih CY et al (52), αυξημένα επίπεδα πλάσματος ΒΝΡ 12 ώρες μετά την επέμβαση, αποτελούν πιθανώς ένδειξη για μηχανικό αερισμό παρατεταμένης διάρκειας. Σε μια άλλη μελέτη, οι Berry JG et al (53) διαπίστωσαν ότι οι τιμές ΒΝΡ, μετρημένες 6-12 ώρες μετά την καρδιοχειρουργική επέμβαση σε παιδιά με καρδιοπάθεια τύπου μονήρους κοιλίας, συσχετίζονται σημαντικά τόσο με τη διάρκεια της νοσηλείας όσο και με τη διάρκεια υποστηρικτικής αγωγής με ινότροπα. Τέλος, όσον αφορά σε παιδιά με διορθωμένη τετραλογία Fallot, οι τιμές ΒΝΡ και pro-BNP βρίσκονται αυξημένες σε σχέση με φυσιολογικά παιδιά, εύρημα συμβατό με το γεγονός ότι μετά τη διόρθωση της τετραλογίας Fallot παραμένει υπολειμματική καρδιακή δυσλειτουργία. Τα τελευταία χρόνια, με-

λέτες υποστηρίζουν ότι στα παιδιά αυτά, τα επίπεδα ΒΝΡ συσχετίζονται σημαντικά τόσο με την υπερφόρτωση όγκου της δεξιάς κοιλίας όσο και με τη βαρύτητα της ανεπάρκειας της πνευμονικής βαλβίδας, ενώ μειώνονται σημαντικά 6 μήνες μετά την αντικατάσταση της πνευμονικής βαλβίδας (54,55). Συνεπώς μελλοντικά, άλλη μια πιθανή ένδειξη είναι η χρήση του ΒΝΡ στην απόφαση για επανεγχείρηση σε ασθενείς με τετραλογία Fallot που χρειάζονται αντικατάσταση της πνευμονικής βαλβίδας. Ταυτόχρονα, δελεαστική φαίνεται η χρήση του ΒΝΡ ως δείκτη καρδιακής δυσλειτουργίας των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων, δεδομένης της δυσκολίας εκτίμησης της με τον υπερηχοκαρδιογράφο. Με βάση τα παραπάνω γίνεται σαφές ότι το ΒΝΡ μπορεί να αποτελέσει πολύτιμο μετεγχειρητικό εργαλείο, ενώ είναι αναγκαίο να εμπλουτιστεί η βιβλιογραφία με περισσότερες μελέτες. Συμπερασματικά, τα επίπεδα πλάσματος του νατριουρητικού πεπτιδίου τύπου Β φαίνεται να αυξάνουν σε απάντηση στην υπερφόρτωση όγκου που προκαλεί η διαφυγή μέσω των ελλειμμάτων στις συγγενείς καρδιοπάθειες (56). Η αύξηση αυτή αντανακλά τον φυσιολογικό μηχανισμό έκκρισης του ΒΝΡ από τα κοιλιακά μυοκαρδιακά κύτταρα, όταν αυτά βρίσκονται υπό αυξημένο αιμοδυναμικό stress. Συνεπώς, το ΒΝΡ του πλάσματος αποτελεί πιθανότατα πολύ ευαίσθητο και ιδιαίτερα απλό στην εφαρμογή του δείκτη της επιβάρυνσης της πνευμονικής κυκλοφορίας και πιθανώς πρώιμο δείκτη επέλευσης καρδιακής ανεπάρκειας σε παιδιά με συγγενή καρδιοπάθεια με διαφυγή Α→Δ. Τέλος, ίσως η χρησιμότητα του ΒΝΡ να αποδειχθεί ακόμη μεγαλύτερη σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια λόγω διατατικής μυοκαρδιοπάθειας, όπου μικρές μεταβολές στην υπερηχογραφική εικόνα δεν είναι εύκολο να εκτιμηθούν.

Βιβλιογραφία

1. Maeda K, Takayoshi T, Wada A, Hisanaga T, Kinoshita M. Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical marker of high left ventricular end-diastolic pressure in patients with symptomatic left ventricular dysfunction. Am Heart 1998; 135: 825–832.

2. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, McCord J, Hollander JE, Duc P, et al, and the Breathing Not Properly Multinational Study Investigators. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002; 347: 161–167.

3. Mavinkurve-Groothuis AM, Kapusta L, Nir A, Groot-Loonen J. The role of biomarkers in the early detection of anthracyclineinduced cardiotoxicity in children: a review of the literature.

Pediatr. Hematol. Oncol 2008; 25(7): 655-64.

4. F avilli S, Frenos S, Lasagni D, Frenos F, Pollini I, Bernini G et al. The use of Btype natriuretic peptide in paediatric Παιδιατρική 2011;74:26-33

32

Μ. Καυγά, Γ. Βαρλάμης

patients: a review of literature. Journal of Cardiovascular Medicine 2009;10: 298-302.

5. L evin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides.

N Engl J Med 1998; 339: 321–8.

6. C auliez Β, Berthe MC, Lavoinne A.Le BNP :aspects physiologiques, biologiques et cliniques. Ann Biol Clin 2005; 63(1): 15-25.

7. B aughman KL. B Type natriuretic peptide –a window to the heart. N Engl J Med. 2002; 347: 158-9.

8. S udoh T, Kangawa K, Minamino N & Matsuo. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature (Lond) 1988; 332:78–81.

9. D avis GK, Bamforth F, Sarpal A, Dicke F, Rabi Y, Lyon M. B-type natriuretic peptide in pediatrics. Clinical Biochemistry 2006; 39: 600-605.

10. H all C. Essential biochemistry and physiology of (NT-pro) BNP. The European Journal of Heart Failure.2004; 6: 257– 260.

11. D oust JA, Pietrzak E, Dobson A, Glasziou P. How well does B-type natriuretic peptide predict death and cardiac events in patients with heart failure: systematic review. BMJ 2005; 330: 625-633.

12. Wu AH. B type Natriuretic peptide and its clinical utility in patients with heart failure, MLO Med Lab Obst 2001;33: 10-14.

13. Μaisel A, Mehra MR. Understanding Β type Natriuretic Peptide and its role in the diagnosis and monitoring congestive heart failure. Clin Comerstone 2005; l1: 7-17.

14. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray J, Ponikowski P, Poole-Wilson PA et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. European Heart Journal. 2008;29:2388–2442.

15. K och A, Zink S, Singer H. B-type natriuretic peptide in paediatric patients with congenital heart disease. European Heart Journal. 2006; 27, 861–866.

16. G iannakoulas G, Dimopoulos K, Bolger AP, Tay EL, Inuzuka R, Bedard E et al. Usefulness of Natriuretic Peptide Levels to Predict Mortality in Adults With Congenital Heart Disease. Am J Cardiol. 2010; 105: 869-73.

17. T an LH, Jefferies JL, Liang JF, Denfield SW, Dreyer WJ, Mott AR, et al. Concentrations of brain natriuretic peptide in the plasma predicts outcomes of treatment of children with decompensated heart failure admitted to the intensive care unit. Cardiol.Young 2007; 17: 397-406.

18. P rice JF, Thomas AK, Grenier M, Eidem BW, O’ Brian Smith E, Denfield SW, et al. B type natriuretic peptide predicts adverse cardiovascular events in paediatric outpatients with chronic left ventricular systolic dysfunction. Circulation 2006; 114: 1063-1069.

19. Koulouri S, Acherman R, Wong P, Chan L, Lewis A. Utility of B-Type Natriuretic Peptide in Differentiating Congestive Heart Failure from Lung Disease in Pediatric Patients with Respiratory Distress. Pediatr. Cardiology. 2004; 25: 341-6.

20. Hayakawa H, Komada Y, Hirayama M, Hori H, Ito M, Sakurai M. Plasma levels of natriuretic peptides in relation to doxorubicin-induced cardiotoxicity and cardiac function in children with cancer. Med Pediatr Oncol 2001; 37:4-9.

21. Soker M, Kervancioglou M. Plasma concentrations of NTPro BNP and cardiac troponin –I in relation to doxorubicininduced cardiomyopathy and cardiac function in childhood malignancy. Saudi Med J 2005; 26: 1197-1202.

Paediatriki 2011;74:26-33

22. E kstein S, Nir A, Rein AJ, Perles J, Bar-Oz B, Salpeter L, et al. N terminal pro Btype natriuretic peptide as a marker for acute anthracyclina cardiotoxicity in children. J Pediatr.

Hematol Oncol 2007; 29: 440-444.

23. Germanakis I, Kalmanti M, Parthenakis F, Nikitovic D, Stiakaki E, Patrianakos A, et al. Correlation of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels with left ventricle mass in children treated with anthracyclines. Int J Cardiol. 2006; 108(2): 212-5.

24. B ryant J, Picot J, Levitt G, Sullivan I, Baxter L, Clegg A. Cardioprotection against the toxic effects of anthracyclines given to children with cancer: a systematic review. Health Technol Assess. 2007; 11(27): 1-84.

25. L an Y, Chang R, Alejos J, Burch C, Wetzel GT. B-type natriuretic peptide in children after cardiac transplantation.

J.Heart Lung Transplant 2004; 23: 558-63.

26. Rossano JW, Denfield SW, Kim JJ, Price JF, Jefferies JL, Decker JA, et al. B-type natriuretic peptide is a sensitive screening test for acute rejection in pediatric heart transplant patients. J Heart Lung Transplant. 2008; 27(6): 649-654.

27. Kurotobi S, Kawakami N, Shimizu K, Aoki H, Nasuno S, Takahashi K, et al. Brain natriuretic peptide as a hormonal marker of ventricular diastolic dysfunction in children with Kawasaki disease. Pediatr Cardiol. 2005;26(4):425-30.

28. O ana S, Terai M, Tanabe M, Kohno Y, Ohnuma N. Plasma brain natriuretic peptides and renal hypertension. Pediatr Nephrol. 2000;14(8-9):813-5.

29. Khan K, Talwar S. Screening for familial hypertrophic cardiomyopathy using brain natriuretic peptide. Eur Heart J. 1999;20(7):550.

30. K aditis AG, Alexopoulos EI, Hatzi F, Kostadima E, Kiaffas M, Zakynthinos E,et al. Overnight change in brain natriuretic peptide levels in children with sleep-disordered breathing. Chest. 2006;130(5):1377-84.

31. Koch A, Singer H. Normal values of B type natriuretic peptide in infants, children, and adolescents. Heart. 2003;89:875–8.

32. Cantinotti M, Clerico A, Murzi M, Vittorini S, Emdin M. Clinical relevance of measurement of brain natriuretic peptide and N-terminal pro-brain natriuretic peptide in pediatric cardiology. Clin Chim Acta. 2008;390(1-2):12-22.

33. Giuliani I, Rieunier F, Larue C, Delagneau JF, Granier C, Pau B,et al.Assay for Measurement of Intact B-Type Natriuretic Peptide Prohormone in Blood. Clinical Chemistry 2006; 52: 1054–1061.

34. W esterlind A, Wåhlander H, Lindstedt G, Lundberg P-A, Holmgren D. Clinical signs of heart failure are associated with increased levels of natriuretic peptide types B and A in children with congenital heart defects or cardiomyopathy.

Acta Paediatr 2004; 93: 340-5.

35. C owley CG, Bradley JD, Shaddy RE. B-type natriuretic peptide levels in congenital heart disease. Pediatr Cardiol 2004; 25: 336–340.

36. Hopkins EW, Chen Z, Fukagawa KN, Hall C, Knot HJ. Increased atrial and brain natriuretic peptides in adults with cyanotic congenital heart disease: enhanced understanding of the relationship between hypoxia and natriuretic peptide secretion. Circulation. 2004; 109; 28722877.

37. Trojnarska O, Gwizdala A, Katarzynski S, Katarzynska A, Oko-Sarnowska Z, Grajek S et al. The BNP concentrations and exercise capacity assessment with cardiopulmonary

33

Σημασία του Β-τύπου νατριουρητικού πεπτιδίου (BNP) σε συγγενείς καρδιοπάθειες

stress test in cyanotic adult patients with congenital heart diseases. Int J Cardiol. 2008 Nov 28. [Epub ahead of print] 38. Ilkiw LR, Miller-Hance CW ,Nihill RM. The Pulmonary Circulation. In Garsin AJr, Bricker JT, McNamara GD. The science and practice of pediatric cardiology. Lea and Febiger. Philadelphia, London, 1990, pp371-373.

39. N ihill RM. Clinical management of patients with pulmonary hypertension. In: Moss and Adams: Heart disease in infants, children and adolescents, Fifth edition.

Edited by Emmanouilides G., Allen H., Riemenschneider TA., Cutgesell PH., Williams and Wilkins, Baltimore, Philadelphia, Hong Kong, London, Munich, Sydney, Tokyo:1695-1699.

40. McLaughlin VV, McGoon MD. Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation. 2006;114:1417-1431.

41. Galie N, Hoeper M, Humbert M et al. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009, 20: 24932537.

42. Suda K, Matsumura M, Matsumoto M. Clinical implication of plasma natriuretic peptides in children with ventricular septal defect. Pediatr Int. 2003; 45: 249–254.

43. Kunii Y, Kamada M, Ohtsuki S, Araki T, Kataoka K, Kageyama M et al. Plasma brain natriuretic peptide and the evaluation of volume overload in infants and children with congenital heart disease. Acta Med Okayama. 2003;57:191–197.

44. Ozhan H, Albayrac S, Uzun H, Ordu S, Kaya A, Yazici M. Correlation of plasma -type natriuretic peptide with shunt severity in Patients with Atrial or Ventricular Septal Defect.

Pediatr Cardiol .2007;28:272-275.

45. N ir A, Bar-Oz B, Perles Z, Korach A, Rein AJJT. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide: reference plasma levels from birth to adolescence. Elevated levels at birth and in infants and children with heart diseases. Acta Paediatr 2004;93:603–607.

46. Sanjeev S, Pettersen M, Lua J, Thomas R, Shankaran S, L’Ecuyer T. Role of plasma B-type natriuretic peptide in screening for hemodynamically significant patent ductus arteriosus in preterm neonates. J.Perinatol 2005;25:709-713.

47. Choi BM, Lee KH, Eun BL, Yoo KH, Hong YS, Son CS, et al. Utility of rapid B-type natriuretic peptide assay for diagnosis of symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Pediatrics 2005;115:255-261.

48. D avlouros P, Karatza A, Xanthopoulou I, Dimittriou G, Georgiopoulou A, Mantagos S, et al. Diagnostic role of plasma BNP levels in neonates with signs of congenital heart disease.International Journal of Cardiology 2009;25:1-5.

49. Koch A, Kitzsteiner T, Zink S, Cesnjevar R, Singer H. Impact of cardiac surgery on plasma levels of B-type natriuretic peptide in children with congenital heart disease. Intern J Cardiol 2007; 114: 339–44.

50. M ir TS, Haun C, Lilje C, Laer S, Weil J. Utility of N-terminal brain natriuretic peptide plasma concentrations in comparison to lactate and troponin in children with congenital heart disease following open-heart surgery.

Pediatr Cardiol 2006; 27: 209–16.

51. Ationu A, Singer DR, Smith A, Elliott M, Burch M, Carter ND. Studies of cardiopulmonary bypass in children: implications for the regulation of brain natriuretic peptide.

Cardiovasc Res 1993; 27: 1538–41.

52. Shih CY, Sapru A, Oishi P, Azakie A, Karl TR, Harmon C, et al. Alterations in plasma B-type natriuretic peptide levels after repair of congenital heart defects: A potential perioperative marker. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131: 632–638.

53. Berry JG, Askovich B, Shaddy RE, Hawkins JA, Cowley CG. Prognostic Value of B Type Natriuretic Peptide in Surgical Palliation of Children with Single-Ventricle Congenital Heart Disease. Pediatr Cardiol.2008; 29: 70–75.

54. Dodge-Khatami A, Büchel VE, Knirsch W, Kadner A, Rousson V, Dave H et al. Brain Natriuretic Peptide and Magnetic Resonance Imaging in Tetralogy With Right Ventricular Dilatation. Ann Thorac Surg 2006; 82: 983–8.

55. Koch A, Zink S, Glöckler M ,Seeliger T, Dittrich S Plasma levels of B-type natriuretic peptide in patients with tetralogy of Fallot after surgical repair. Int J Cardiol. 2009; 18. [Epub ahead of print] 56. N ir A , Nasser N. Clinical Value of NT-proBNP and BNP in Pediatric Cardiology. Journal of Cardiac Failure 2005;11:76-80

Παιδιατρική 2011;74:26-33

34

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ORIGINAL ARTICLE

Η επίδραση ενός προγράμματος τροποποίησης των συνηθειών διατροφής και φυσικής άσκησης υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών, σε αθηρωματικούς παράγοντες. Γενικό Νοσοκομείο «Ασκληπιείο Βούλας», Παιδιατρική Κλινική

Ο. Φιλίππου, Χ. Βλιώρα, Μ. Δολιανίτη, Κ. Καρανάσιου, Σ. Παπαδάκου-Λαγογιάννη

Αλληλογραφία: Φιλίππου Όλγα filiolga@hotmail.com Β. Παύλου 1, Βούλα, Τ.Κ. 16673

Εισαγωγή: Ο σκοπός της μελέτης ήταν να εκτιμηθούν τα βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα ενός 6μηνου παρεμβατικού προγράμματος τροποποίησης της διατροφής και της φυσικής δραστηριότητας, σε υπέρβαρα και παχύσαρκα παιδιά και εφήβους. Υλικό και μέθοδοι: Σε αυτήν την προοπτική μελέτη περιελήφθησαν 170 υπέρβαρα και παχύσαρκα παιδιά (109 αγόρια) (96 παχύσαρκοι) ηλικίας 3,5-14 χρόνων (μέση ηλικία: 8,9 ± 2,8 έτη). Κατά τη διάρκεια της πρώτης επίσκεψης στο Ε.Ι. παχυσαρκίας, καταγράφηκαν οι ανθρωπομετρικοί δείκτες, η ΑΠ και οι συνήθειες διατροφής και φυσικής άσκησης και προσδιορίστηκαν τα λιπίδια ορού. Ακολούθως, δόθηκαν διαιτητικές συμβουλές και οδηγίες βελτίωσης της φυσικής δραστηριότητας και οι συμμετέχοντες επανεκτιμήθηκαν σε 3 και 6 μήνες. Αποτελέσματα: 58 άτομα (34,1%) ήλθαν για επανεξέταση σε 6 μήνες. Σε 19 (32,7%) διαπιστώθηκε πτώση στις Ε.Θ. του ΔΜΣ (μέση πτώση: -5,241 Ε.Θ., p<0,001). Στις μετρήσεις πριν και μετά την παρέμβαση παρατηρήθηκαν: μέση μείωση της Τ-C: -10mg/dl, p=0,009, μέση μείωση της LDL-C: -9,9mg/dl, p=0,007, μέση αύξηση της HDL-C: +2,3mg/dl, p=0,067) και οριακή πτώση στις τιμές της ΑΠ (p=0,085). H μείωση της εβδομαδιαίας κατανάλωσης τροφίμων υψηλής θερμιδικής αξίας, οδήγησε σε ελάττωση της T-C και των TGL, αλλά και στην εμφάνιση φυσιολογικών τιμών της LDL-C (p=0,048, p=0,066 και p=0,042, αντίστοιχα). Η έναρξη συστηματικής φυσικής δραστηριότητας σχετίστηκε σημαντικά με την πτώση της T-C και της LDL-C (p=0,009 και p=0,057, αντίστοιχα), καθώς και με την επάνοδο παθολογικών τιμών LDL-C, σε φυσιολογικές τιμές (p=0.059). Ακόμη, η αύξηση της συχνότητας της συστηματικής άσκησης, οδήγησε σε οριακή πτώση του ΔΜΣ (p=0,052). Συμπεράσματα: Η συνδυασμένη βραχυπρόθεσμη παρέμβαση βελτίωσε σημαντικά το ΔΜΣ και παράγοντες της αθηρογένεσης, σε υπέρβαρα και παχύσαρκα παιδιά της παρούσας μελέτης.

Περίληψη

Λέξεις κλειδιά: Παρέμβαση, παράγοντες αθηρωμάτωσης, ΔΜΣ, παιδική παχυσαρκία, επανεξέταση.

The effect on atherogenic factors of a programme modifying dietary and physical exercise habits in overweight and obese children Paediatric Clinic, General Hospital “Asklipeio Voulas”, Voula, Attiki Correspondence: Olga Filippou filiolga@hotmail.com 1 V. Pavlou St., Voula, TK 16673

Paediatriki 2011;74:34-42

O. Filippou, C. Vliora, M. Dolianiti, K. Κaranasiou, S. Papadakou-Lagogianni Abstract Introduction: This prospective study aimed to evaluate the short-term effects of a 6-month combined dietary and physical activity intervention programme on overweight and obese children and adolescents.

Methods: A total of 170 overweight and obese children (109 boys, 96 obese children) aged 3.5-14 years (mean: 8.9 ± 2.8 years) were included in the study. During their first visit to the outpatient obesity clinic, anthropometric indices, arterial blood pressure and eating and physical activity habits were recorded and their lipid profile was determined. Dietary and physical exercise instructions were given and the participants were invited to attend for follow-up after 3 and 6 months.

Results: At the 6 month follow up examination 58 subjects (34.1%) returned for examination. In 19 (32.7%), a reduction in the body mass index (BMI) percentile was observed (mean reduction: -5.241 percentiles, p<0.001). In the measurements carried out before and after intervention, various changes were detected: a mean reduction in total cholesterol (T-C) by -10mg/dl (p=0.009), a mean reduction in LDL-C by –9.9 mg/dl (p=0.007), a mean increase in HDL-C by +2.3mg/dl (p=0.067) and a marginal decrease in blood pressure (p=0.085). A reduction in weekly high-calorie food consumption led to a decrease in levels of T-C and triglycerides (TGL) and in the appearance of normal LDL-C values (p=0.048, p=0.066 και p=0.042 respectively). Taking up systematic physical exercise was significantly associated with a decrease in levels of T-C and LDL-C (p=0.009 and p=0.057, respectively), and in the return of LDL-C to

Η επίδραση ενός προγράμματος τροποποίησης των συνηθειών διατροφής και φυσικής άσκησης υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών, σε αθηρωματικούς παράγοντες

35

normal levels (p=0.059). Increase in the frequency of systematic exercise resulted in a borderline drop of BMI (p=0.052).

Conclusions: A combined short-term intervention improved the BMI and atherogenic factors substantially in overweight and obese children.

Key words: Intervention, atherogenic risk factors, BMI, childhood obesity, follow-up.

Συντομογραφίες ΔΜΣ Ε.Θ. Ε.Ι. ΑΠ ΣΑΠ ΔΑΠ ΒΣ T-C LDL-C HDL-C TGL SDS

δείκτης μάζας σώματος εκατοστιαία θέση εξωτερικά ιατρεία αρτηριακή πίεση συστολική αρτηριακή πίεση διαστολική αρτηριακή πίεση βάρος σώματος ολική χοληστερόλη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας τριγλυκερίδια standard deviation score

Εισαγωγή Παρά τις προσπάθειες που καταβάλλει η επιστημονική κοινότητα, προκειμένου να περιορίσει τη συχνότητα της παχυσαρκίας, η νόσος έχει πλέον εξελιχθεί σε επιδημία, προσβάλλοντας το 20%-27% των παιδιών, σε παγκόσμια κλίμακα (1). Η παχυσαρκία στην εφηβική ηλικία προδιαθέτει κατά 50% σε παχυσαρκία των ενηλίκων, ενώ έχει αποδειχθεί ότι όσο νωρίτερα αρχίζει, τόσο περισσότερες επιπλοκές προκαλεί στην ενήλικο ζωή (2, 3). Σχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα από σακχαρώδη διαβήτη, αρτηριακή υπέρταση, δυσλιπιδαιμίες, λιπώδη εκφύλιση του ήπατος και καρδιαγγειακά νοσήματα, ενώ πολύ συχνά οι πάσχοντες εκδηλώνουν αναπνευστικές και ενδοκρινικές διαταραχές, χολολιθίαση, καθώς και ορθοπεδικά προβλήματα (4, 5). Επιπρόσθετα έχει βρεθεί, ότι οι ενήλικες που υπήρξαν παχύσαρκα παιδιά παρουσιάζουν αυξημένη θνησιμότητα και θνητότητα, ανεξάρτητα από το ΒΣ στην ενήλικο ζωή (6). Όσον αφορά τα αίτια της νόσου, εκτός των γενετικών παραγόντων, μεγάλη σημασία φαίνεται να έχει η διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ θερμιδικής πρόσληψης (υπέρμετρη κατανάλωση τροφών υψηλής θερμιδικής αξίας, μεγάλες μερίδες φαγητού) και θερμιδικής κατανάλωσης (μειωμένη φυσική δραστηριότητα και άθληση, καθιστικός τρόπος ζωής, πολλές ώρες καθημερινής απασχόλησης με ηλεκτρονικά παιχνίδια, αυξημένη τηλεθέαση) (1). Γίνεται σαφές, λοιπόν, ότι το κύριο σημείο στόχευσης

για την πρόληψη, αλλά και την αντιμετώπιση της παιδικής παχυσαρκίας, θα πρέπει να είναι η έγκαιρη παρέμβαση και τροποποίηση των συνηθειών διατροφής και φυσικής άσκησης. Σκοπός της μελέτης ήταν να εκτιμηθούν τα βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα ενός 6μηνου προγράμματος παρέμβασης στη διατροφή και σωματική δραστηριότητα υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών και εφήβων, στην περιοχή της ΝΑ Αττικής.

Υλικό - Μέθοδος Σε αυτή την προοπτική μελέτη συμμετείχαν 170 παιδιά και έφηβοι (109 Α), (96 παχύσαρκοι) ηλικίας 3,5-14 ετών (μέση ηλικία: 8,9 ± 2,8 έτη) με ΔΜΣ ≥85η Ε.Θ. για την ηλικία και το φύλο, που προσήλθαν στο Ε.Ι. Παχυσαρκίας του Τμήματος κατά τη διάρκεια περίπου 2,5 ετών (Αύγουστος 2005-Ιανουάριος 2008). Υπέρβαρα θεωρήθηκαν τα παιδιά με ΔΜΣ μεταξύ 85ης και 95ης Ε.Θ. και παχύσαρκα εκείνα με ΔΜΣ ≥95η Ε.Θ., με βάση τις καμπύλες ΔΜΣ των Ελλήνων παιδιών και εφήβων (7). Κανένας από τους συμμετέχοντες δεν είχε κάποιο οργανικό αίτιο για την παχυσαρκία του, ούτε ελάμβανε φαρμακευτική αγωγή, που να σχετίζεται άμεσα ή έμμεσα με τη νόσο (κορτικοστεροειδή, θυρεοειδικές ορμόνες). Κατά τη διάρκεια της πρώτης επίσκεψης έγινε φυσική εξέταση, καταγράφηκαν τα σωματομετρικά δεδομένα, η ΑΠ, οι συνήθειες διατροφής και φυσικής δραστηριότητας και λήφθηκε εργαστηριακός έλεγχος μετά 12ωρη νηστεία όπου μεταξύ άλλων βιοχημικών και αιματολογικών παραμέτρων (γλυκόζη νηστείας, ηπατικά ένζυμα, ινωδογόνο, κορτιζόλη ορού, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης, σίδηρος και φερριτίνη ορού), προσδιορίστηκαν τα λιπίδια του ορού. Ακόμη, συζητήθηκαν με τους κηδεμόνες, αλλά και τα ίδια τα παιδιά όπου αυτό ήταν εφικτό, τα αίτια και οι επιπλοκές της νόσου, τα πιθανά κίνητρα απώλειας ΒΣ, ενώ τονίστηκε και η σημασία αντιμετώπισης του προβλήματος στα πλαίσια ολόκληρης της οικογένειας. Δόθηκαν γραπτές οδηγίες, όπου μεταξύ άλλων επισημάνθηκαν: -η «πυραμίδα» των τροφών, -η αποφυγή κατανάλωσης τροφών εκτός σπιτιού (και ιδιαίτερα σε ταχυφαγεία), -η αναγκαιότητα μείωσης της πρόσληψης τηγανισμένων τροφών, αναψυκτικών και προΐόντων πλούσιων σε κορεσμένα λίπη, -η σημασία του εμπλουτισμού του καθημερινού διαιτολογίου με φρούτα, λαχανικά και προΐόντα ολικής άλεσης, Παιδιατρική 2011;74:34-42

36

Ο. Φιλίππου και συν.

-οδηγίες παρασκευής και σερβιρίσματος του φαγητού (μαγείρεμα στον ατμό, αποφυγή προσθήκης βούτυρου, αλατιού, ζάχαρης κά, καθορισμός μερίδων ανάλογα με την ηλικία και το φύλο, σερβίρισμα με όλη την οικογένεια στο τραπέζι), -υγιεινές επιλογές φαγητού, ακόμα και στις εξόδους της οικογένειας, τις κοινωνικές εκδηλώσεις και τις διακοπές, -η αξία της κατανάλωσης πρωινού και επαρκούς ποσότητας νερού, -η αναγκαιότητα λήψης συχνού και καθορισμένου αριθμού γευμάτων. Ακόμη τα παιδιά ενθαρρύνθηκαν να: -ασκήσουν συστηματικά κάποιο άθλημα, -αυξήσουν την καθημερινή τους φυσική δραστηριότητα ανάλογα με την ηλικία τους (περπάτημα ως το σχολείο, αποφυγή ανελκυστήρων, παιχνίδι στην αυλή κλπ), -απασχολούνται όσο το δυνατόν λιγότερο με ηλεκτρονικά παιχνίδια και να παρακολουθούν μέχρι 2 ώρες τηλεόραση την ημέρα. Οι συμμετέχοντες και οι οικογένειες τους επισκέφθηκαν το Ιατρείο Παχυσαρκίας 3 μήνες και 6 μήνες, μετά την πρώτη επίσκεψη. Κατά τη δεύτερη επίσκεψη καταγράφηκαν εκ νέου οι σωματομετρικοί δείκτες, η ΑΠ και οι συνήθειες διατροφής και άσκησης, ενώ στην τελευταία επίσκεψη, λήφθηκε επιπλέον, εργαστηριακός έλεγχος για επαναπροσδιορισμό των λιπιδίων του ορού. Σωματομετρικά Δεδομένα Το ΒΣ μετρήθηκε σε ζυγαριά τύπου Seca ακριβείας ± 0,5 kgr, με τα παιδιά ελαφρά ντυμένα, ενώ το ύψος μετρήθηκε σε όρθια στάση, χωρίς παπούτσια με το αναστημόμετρο που βρίσκεται ενσωματωμένο στη ζυγαριά. Ο ΔΜΣ υπολογίσθηκε από τη σχέση του βάρους σε κιλά δια του ύψους σε μέτρα, στο τετράγωνο (kg/m2). Αρτηριακή Πίεση Η αρτηριακή πίεση αίματος μετρήθηκε με ψηφιακό πιεσόμετρο και με πλάτος περιχειρίδας, που κάλυπτε τα 2/3 του μήκους του βραχίονα. Τα παιδιά παρέμεναν σε ύπτια θέση και μετά από 10λεπτη ανάπαυση έγιναν τρεις διαδοχικές μετρήσεις, με μεσοδιάστημα 1-2 λεπτών. Ο μέσος όρος των μετρήσεων αποτέλεσε την καταγραφόμενη τιμή. Ως προϋπέρταση καθορίστηκε τιμή ΣΑΠ ή ΔΑΠ ≥90η, αλλά <95η Ε.Θ. και ως αρτηριακή υπέρταση τιμή ΣΑΠ ή/και ΔΑΠ ≥95η Ε.Θ. για την ηλικία, το φύλο και το ύψος (8). Εργαστηριακές Μετρήσεις Ο προσδιορισμός του λιπιδαιμικού προφίλ πραγματοποιήθηκε με αιμοληψία που ακολούθησε 12ωρη νηστεία. Τα δείγματα φυγοκεντρήθηκαν στις 3.500 στροφές για 10 λεπτά, σε φυγόκεντρο Universal 2R. Οι μετρήσεις έγιναν με τον αναλυτή ADVIA 1200 της Bayer με τη φωτομετρική μέθοδο. Ειδικότερα, ο υπόλογισμός της T-C έγινε με ενζυμική μέθοδο, της HDL-C και της LDL-C με τη μέθοδο της απάλειψης/καταλάσης και των TGL με τη μέθοδο Fossati. Φυσιολογικές θεωρήθηκαν οι τιμές T-C <170 mg/dl, LDL-C <110 mg/dl, HDL-C >40 mg/dl και TGL <95η Ε.Θ. για την ηλικία και το φύλο (9). Ερωτηματολόγιο Την πρώτη επίσκεψη των παιδιών στο ιατρείο παχυσαρκίας οργάνωνε και κατεύθυνε ο ειδικευμένος παιδίατρος, υπεύθυνος του ιατρείου. Σκοπός της ήταν αφενός μεν η καPaediatriki 2011;74:34-42

ταγραφή του προγράμματος διατροφής και φυσικής δραστηριότητας και αφετέρου η ενημέρωση των παιδιών και των οικογενειών τους σχετικά με τις επιπτώσεις της παχυσαρκίας και τους τρόπους αντιμετώπισής της. Στη συνέχεια, καταγράφονταν σε ερωτηματολόγιο οι διατροφικές συνήθειες και η φυσική δραστηριότητα του παιδιού σε εβδομαδιαία βάση. Επίσης σημειωνόταν η πιθανή ενασχόλησή του με κάποιο άθλημα, η παρουσία ή όχι συσκευής τηλεόρασης στο παιδικό δωμάτιο, καθώς και οι ώρες καθημερινής τηλεθέασης. Αναλυτική περιγραφή του ερωτηματολογίου αναφέρεται σε προηγούμενη δημοσιευμένη μελέτη (10). Ακολούθως, και σε συνεργασία με τους διαιτολόγους του νοσοκομείου, καταρτιζόταν εξατομικευμένο διατροφικό πρόγραμμα, ενώ δίνονταν και οδηγίες για έναρξη συστηματικής άθλησης, ανάλογα με τα ενδιαφέροντα και τις επιθυμίες των παιδιών, καθώς και για αύξηση της καθημερινής φυσικής δραστηριότητας και περιορισμό της παρακολούθησης τηλεόρασης. Στις επανεξετάσεις αξιολογούνταν η πορεία των συμμετεχόντων, τόσο από τον θεράποντα γιατρό, όσο και από τους ίδιους τους ασθενείς και τις οικογένειές τους (όπου αυτό ήταν εφικτό) και συμπληρωνόταν νέο ερωτηματολόγιο αναφορικά με τη συμμόρφωση των παιδιών στους στόχους που είχαν τεθεί στην πρώτη επίσκεψη. Η συνεδρία κατέληγε με συζήτηση που στόχευε στον εντοπισμό των δυσκολιών και των προβλημάτων κατά την εφαρμογή του προγράμματος και στην προσπάθεια επίλυσής τους. Στατιστική ανάλυση Για τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα SPSS for Windows, v. 14.0. Για την αξιολόγηση των μεταβολών στις ποσοτικές μεταβλητές, πριν και μετά το πρόγραμμα παρέμβασης, χρησιμοποιήθηκε το paired t-test και ο έλεγχος των προσημασμένων θέσεων του Wilcoxon. Για τη σύγκριση των ομάδων που ακολούθησαν ή όχι τις οδηγίες που εδόθησαν, χρησιμοποιήθηκε το t-test group. Στατιστική σημαντικότητα θεωρήθηκε το p<0,05 και οι τιμές αναφέρονται σε μέσες τιμές ± SD.

Αποτελέσματα Τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά και τα αποτελέσματα των εργαστηριακών μετρήσεων των συμμετεχόντων, κατά την έναρξη και το τέλος του 6μηνου προγράμματος, περιγράφονται στον Πίνακα 1. Από τα 58 παιδιά (34,1%) (29 παχύσαρκα) που ολοκλήρωσαν το πρόγραμμα, 21 (36,2%) έχασαν βάρος και 19 (32,7%) παρουσίασαν πτώση στις Ε.Θ. του ΔΜΣ. 5 παχύσαρκα άτομα έγιναν υπέρβαρα, ενώ 1 παχύσαρκο και 13 υπέρβαρα απέκτησαν φυσιολογικό Πίνακας 1. Σωματομετρικά χαρακτηριστικά και εργαστηριακές μετρήσεις, πριν και μετά το πρόγραμμα της 6μηνης παρέμβασης

Ε.Θ. ΒΣ Ε.Θ. ΔΜΣ T-C (mg/dl) HDL-C (mg/dl) LDL-C (mg/dl) TGL (mg/dl)

Πριν

Μετά

91,57 ± 9,7 88,93 ± 12,2 93,29 ± 5,6 88,05 ± 11,8 182,06 ± 27,7 171,98 ± 29,5 46,59 ± 7,7 48,92 ± 9,5 117,64 ± 24,7 107,74 ± 30,1 83,55 ± 43,6 78,63 ± 31,9

P value 0,006 <0,001 0,009 0,084 0,007 0,470

Η επίδραση ενός προγράμματος τροποποίησης των συνηθειών διατροφής και φυσικής άσκησης υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών, σε αθηρωματικούς παράγοντες.

37

Πίνακας 2. Επίδραση του φύλου και του βαθμού παχυσαρκίας στις μεταβολές του ΒΣ και του ΔΜΣ

Πίνακας 4. Τροποποίηση των συνηθειών διατροφής και φυσικής δραστηριότητας, μετά την ολοκλήρωση του προγράμματος παρέμβασης

Μέση Μεταβολή

Αγόρια

ΒΣ (Ε.Θ.) ΔΜΣ (Ε.Θ.)

-2,7 ± 8 -6,3 ± 9

ΦΥΛΟ Κορίτσια

P value

-2,5 ± 6 -3,6 ± 7

0,909 0,209

ΒΑΘΜΟΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ

Υπέρβαρα Παχύσαρκα P value ΒΣ (Ε.Θ.)

-3,5 ± 9 -1,8 ± 5 0,371 ΔΜΣ (Ε.Θ.)

-7,2 ± 11 -3,3 ± 5 0,091

ΔΜΣ. Η μέση απώλεια ΒΣ ήταν 2,6 Ε.Θ. (p=0,009), γεγονός που οδήγησε σε μέση πτώση του ΔΜΣ κατά 5,241 Ε.Θ. (p<0,001). Οι μεταβολές του ΒΣ και του ΔΜΣ ήταν ανεξάρτητες από το φύλο και το βαθμό παχυσαρκίας (Πίνακας 2). Σε 47 παιδιά (27,64%) ελήφθη νέος βιοχημικός έλεγχος (Πίνακας 1). Διαπιστώθηκε σημαντική πτώση στις τιμές της Τ-C (μέση μείωση: -10,1mg/dl, p=0,009) και της LDL-C (μέση μείωση: -9,9mg/dl, p=0,007), μη στατιστικά σημαντική ελάτωση στις τιμές των TGL (μέση μείωση: -4,9mg/dl, p=0,470) καθώς και οριακή αύξηση στις τιμές της HDL-C (μέση αύξηση: +2,3mg/dl, p=0,067), πριν και μετά την παρέμβαση. Σε 58 άτομα (34,1%) επανεξετάστηκε η ΑΠ (Πίνακας 3). Τα παιδιά που ολοκλήρωσαν το πρόγραμμα μείωσαν οριακά τις τιμές της ΑΠ (p=0,085). Ειδικότερα, το 31,6% των συμμετεχόντων παρουσίασε ελάττωση της ΑΠ, ενώ το 15,8% αποκατέστησε φυσιολογική ΑΠ. Το πρόγραμμα παρέμβασης τροποποίησε τις συνήθειες διατροφής και φυσικής άσκησης και επέδρασε άμεσα στους λιπιδαιμικούς δείκτες των ατόμων της μελέτης. Ειδικότερα, βρέθηκε ότι τα παιδιά ελάττωσαν σημαντικά την εβδομαδιαία λήψη αναψυκτικών, έτοιμων φαγητών, μπισκότων, χυμών και «τσιπς», ενώ παράλληλα, αύξησαν την καθημερινή φυσική δραστηριότητα και ελάττωσαν τις ώρες καθημερινής τηλεθέασης (Πίνακας 4). Η μείωση της κατανάλωσης τροφίμων υψηλής θερμιδικής αξίας οδήγησε σε πτώση των τιμών της T-C και των TGL, (p=0,048 και p=0,066 αντίστοιχα), αλλά και σε εμφάνιση φυσιολογικών τιμών LDL-C, στα παιδιά που Πίνακας 3. Αριθμός παιδιών με φυσιολογική ΑΠ, προϋπέρταση και αρτηριακή υπέρταση πριν και μετά το πρόγραμμα παρέμβασης

Πριν Μετά

Φυσιολογική Προϋπέρταση Αρτηριακή ΑΠ Υπέρταση 32 (55%) 41 (71%)

11 (19%) 8 (14%)

15 (26%) 9 (15%)

Πριν

Μετά

P value

Τρόφιμα υψηλής θερμιδικής αξίας (φορές/εβδομάδα)

2,8 ± 3

2,2 ± 3

0,216

Αναψυκτικά (φορές/εβδομάδα)

1,6 ± 2

0,6 ± 1

0,001

Έτοιμα φαγητά (φορές/εβδομάδα)

1,3 ± 1

0,7 ± 1

0,003

Μπισκότα (φορές/εβδομάδα)

3 ± 3

1,5 ± 2

0,002

Χυμοί (φορές/εβδομάδα)

4 ± 3

2,1 ± 3

<0,001

Τσιπς (φορές/εβδομάδα)

1,3 ± 2

0,3 ± 1

<0,001

Tηλεθέαση (ώρες/ημέρα)

3,2 ± 2

2,7 ± 2

0,048

Οργανωμένο άθλημα 1,88 ± 2 (ώρες/εβδομάδα)

1,98 ± 2

0,804

προηγουμένως είχαν παθολογικές τιμές (p=0,042). Αντίστοιχα, η ελάττωση της πρόσληψης μπισκότων (καθοριζόμενη ως μείωση της κατανάλωσης ανά εβδομάδα) οδήγησε σε οριακή πτώση των επιπέδων της T-C και της LDL-C (p=0,096 και p=0,092, αντίστοιχα), ενώ η μείωση της κατανάλωσης «τσιπς» συνέβαλε στατιστικά σημαντικά στην πτώση των τιμών των TGL (p=0,017). Η έναρξη συστηματικής φυσικής δραστηριότητας, μέτριας ή έντονης έντασης, δηλαδή το ξεκίνημα ενασχόλησης των συμμετεχόντων με οργανωμένο άθλημα, είχε ως αποτέλεσμα την ελάττωση της τιμής της T-C και της LDL-C (p=0,009 και p=0,057, αντίστοιχα), ενώ σχετίστηκε με την επάνοδο παθολογικών τιμών LDL-C, σε φυσιολογικές τιμές (p=0,059). Τέλος, η αύξηση της εβδομαδιαίας συχνότητας της συστηματικής άσκησης, οδήγησε σε οριακή πτώση του ΔΜΣ (p=0,052).

Συζήτηση Παρά τη διαρκώς αυξανόμενη επίπτωση της παιδικής παχυσαρκίας που παρατηρείται σε ολόκληρο τον κόσμο, η επιτυχής αντιμετώπισή της φαίνεται να προσκρούει στις συνήθειες του σύγχρονου τρόπου ζωής (μειωμένη φυσική δραστηριότητα, περιορισμός ελεύθερου χρόνου, εύκολη πρόσβαση σε ποικιλία φτηνών και θερμιδογόνων φαγητών εκτός σπιτιού) (11). Επιπλέον, η μικρή προσφορά θεραπευτικών προγραμμάτων τροποποίησης του ΒΣ, αλλά και η δύσκολη πρόσβαση των υπέρβαρων ατόμων σε αυτά, περιπλέκει ακόμα περισσότερο το πρόβλημα, με αποτέλεσμα λιγότερα από το 20% Παιδιατρική 2011;74:34-42

38

Μέση μεταβολή της Τ-C μετά την παρέμβαση (mg/dl)

Ο. Φιλίππου και συν.

10 5,3 1,8 0 -1,7 -5 -7 -10

-7,8

-9,4

-15

-8,3

-9,7 -11,8

-11,2

-11,5 -13

-14 Σνακς

Αναψυκτικά Μπισκότα

Παιδιά που τροποποίησαν τις συνήθειές τους Μέση μεταβολή της LDL-C μετά την παρέμβαση (mg/dl)

4,2

5

Χυμοί

Τσιπς

Ώρες τηλεθέασης

Ώρες άσκησης

Παιδιά που δεν τροποποίησαν τις συνήθειές τους

20 13,7

15 10 5

5 1,9

0 -2

-5

-4,8

-10 -15

-6,5

-9,9 -12,7

-10,6

-10

-8,2 -12,7

-13,6 -17,7

-20 Σνακς

Αναψυκτικά Μπισκότα

Παιδιά που τροποποίησαν τις συνήθειές τους

Χυμοί

Τσιπς

Ώρες τηλεθέασης

Ώρες άσκησης

Παιδιά που δεν τροποποίησαν τις συνήθειές τους

Εικόνα 1. Μεταβολές στο λιπιδιόγραμμα, ανάλογα με την τροποποίηση ή όχι των συνηθειών διατροφής και φυσικής δραστηριότητας, κατά την ολοκλήρωση του προγράμματος.

των παχύσαρκων παιδιών να αρχίζουν μια τέτοια προσπάθεια (1, 12). Με βάση το γεγονός ότι μόνο προγράμματα συνδυασμένης παρέμβασης, που παρέχουν διατροφικές συμβουλές και οδηγίες αύξησης της καθημερινής φυσικής δραστηριότητας, έχουν ικανοποιητικές πιθανότητες επιτυχίας, σχεδιάστηκε και το πρόγραμμα της συγκεκριμένης έρευνας (1, 11, 12, 13, 14). Μετά την ολοκλήρωση της εξάμηνης παρέμβασης, διαπιστώθηκε σημαντική πτώση στις Ε.Θ. του ΒΣ, αλλά και του ΔΜΣ στα υπέρβαρα και παχύσαρκα παιδιά Paediatriki 2011;74:34-42

της μελέτης. Ειδικότερα, η μέση απώλεια ΒΣ ήταν 2,6 Ε.Θ. (p=0,006), ενώ η μέση πτώση του ΔΜΣ 5,241 Ε.Θ. (p<0,001). Παρόμοια οι Nemet et al και Eliakim et al από το Ισραήλ, κατέδειξαν ότι ακόμη και ένα 3μηνο βραχυπρόθεσμο πρόγραμμα τροποποίησης των συνηθειών διατροφής, φυσικής δραστηριότητας, αλλά και συμπεριφοράς, παχύσαρκων παιδιών και εφήβων, μπορεί να μειώσει σημαντικά το ΒΣ, το ΔΜΣ, αλλά και το % ποσοστό του σωματικού λίπους (1, 12). Το φύλο και ο βαθμός παχυσαρκίας των συμμετεχόντων δεν φάνηκε να επηρεάζουν τις μεταβολές του

Η επίδραση ενός προγράμματος τροποποίησης των συνηθειών διατροφής και φυσικής άσκησης υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών, σε αθηρωματικούς παράγοντες.

Μέση μεταβολή της TGL μετά την παρέμβαση (mg/dl)

20

14,7

10

6,2 0,4

0 -10

4,2

2

-2,7

-3,7

0,6

-7

-9

-20 -23

-30

-32 -40 -42,74

-50

-56,3

-60 Σνακς

Αναψυκτικά Μπισκότα

Παιδιά που τροποποίησαν τις συνήθειές τους Μέση μεταβολή της HDL-C μετά την παρέμβαση (mg/dl)

39

Χυμοί

Τσιπς

Ώρες τηλεθέασης

Ώρες άσκησης

Παιδιά που δεν τροποποίησαν τις συνήθειές τους

9 7,7

8 7 6

5,3

5

5

5

4,7

4 3

2,5 1,84

2

1,7

2 2,2

2 1

1

0,1

0 -1

-0,4 Σνακς

Αναψυκτικά Μπισκότα

Παιδιά που τροποποίησαν τις συνήθειές τους

Χυμοί

Τσιπς

Ώρες τηλεθέασης

Ώρες άσκησης

Παιδιά που δεν τροποποίησαν τις συνήθειές τους

Εικόνα 1. (συνέχεια)

ΒΣ και του ΔΜΣ στην παρούσα μελέτη, αποτέλεσμα που συμφωνεί με τις περισσότερες εργασίες, που καταλήγουν ότι αυτές οι παράμετροι δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν, ως προγνωστικοί παράγοντες επιτυχίας των θεραπευτικών παρεμβάσεων (1, 15). Σε πολυάριθμες πολυκεντρικές προοπτικές μελέτες έχει αποδειχθεί ότι η παιδική παχυσαρκία σχετίζεται με επηρεασμένα επίπεδα λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών, αντίσταση στην ινσουλίνη και αρτηριακή υπέρταση, με τελική συνέπεια την αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα από καρδιαγγειακά

νοσήματα στην ενήλικο ζωή (12, 16, 17). Η πτώση των τιμών της T-C και της LDL-C, αλλά και η αύξηση των τιμών της HDL-C, που διαπιστώθηκε στα υπέρβαρα και παχύσαρκα παιδιά που ακολούθησαν το συγκεκριμένο πρόγραμμα ήταν αποτέλεσμα της πτώσης των τιμών του ΔΜΣ. Το εύρημα αυτό, αν και επιβεβαιώνεται σε πολλές μελέτες που αφορούν στην παιδική παχυσαρκία, παραμένει εξαιρετικά σημαντικό, καθώς υπογραμμίζει την αναστρεψιμότητα των συνεπειών της. Η ομαλοποίηση του παθολογικού λιπιδιογράμματος, ως απάντηση στην Παιδιατρική 2011;74:34-42

40

Ο. Φιλίππου και συν.

αποκατάσταση του σωματικού βάρους, ίσως φαίνεται αυτονόητη, αλλά εντούτοις εξακολουθεί να αποτελεί πρώτιστο θεραπευτικό στόχο, αλλά και δείκτη επιτυχούς πορείας ενός προγράμματος παρέμβασης, όπως της παρούσας μελέτης. Παρόμοιες θεραπευτικές προσεγγίσεις ίσως παίζουν ουσιαστικό ρόλο στην αντιμετώπιση της νόσου, καθώς εκτός από τη μείωση του ΒΣ και του ποσοστού του σωματικού λίπους, τροποποιούν το λιπιδαιμικό profile, ελαττώνοντας τους παράγοντες κινδύνου εκδήλωσης αθηρωμάτωσης. Στην παρούσα μελέτη, η βελτίωση στις τιμές των λιπιδίων ήταν πιθανόν αποτέλεσμα της αλλαγής των διατροφικών συνηθειών (μείωση ή αποφυγή κατανάλωσης αναψυκτικών, έτοιμων φαγητών, χυμών, μπισκότων κλπ), αλλά και της βελτίωσης της φυσικής δραστηριότητας των ατόμων του δείγματος. Φαίνεται ότι η αποθάρρυνση κατανάλωσης τροφίμων υψηλής θερμιδικής αξίας και γευμάτων πλούσιων σε θερμίδες και μονοακόρεστα λιπαρά, καθώς και η δυνατότητα επιλογής τροφίμων στη βάση μιας υγιεινής και ισορροπημένης διατροφής, έχουν ικανοποιητικά αποτελέσματα, κάποιες φορές καλύτερα και από την αυστηρή τήρηση μιας θερμιδομετρικής δίαιτας (11, 14). Παράλληλα, διαπιστώθηκε ότι η πτώση του ΔΜΣ των συμμετεχόντων σχετίστηκε οριακά με αύξηση της συχνότητας της συστηματικής άσκησης, γεγονός που έχει επιβεβαιωθεί από αρκετές μελέτες (1, 11, 12, 14, 15). Γνωρίζοντας ότι η φυσική εξάσκηση είναι ιδιαίτερα ωφέλιμη στα παχύσαρκα παιδιά, όχι μόνο για την απώλεια ΒΣ και ποσοστού του σωματικού λίπους, αλλά και επειδή συμβάλλει σημαντικά στη βελτίωση κύριων μεταβολικών παραμέτρων (τριγλυκερίδια, ινσουλίνη, λεπτίνη), που είναι συχνά τροποποιημένες στα άτομα αυτά, γίνονται αντιληπτές οι ευεργετικές συνέπειές της στη θεραπεία της παιδικής παχυσαρκίας (18, 19). Στον αντίποδα της άσκησης πρέπει να τονιστεί η σημασία της μείωσης των ωρών καθημερινής τηλεθέασης. Τα παιδιά που ολοκλήρωσαν το πρόγραμμα μείωσαν στατιστικά σημαντικά την παρακολούθηση τηλεόρασης (από 3,2±2 ώρες/Η σε 2,7±2 ώρες/Η, p=0,048). Οι περισσότερες μελέτες τεκμηριώνουν άμεση, αλλά και μακροπρόθεσμη σχέση μεταξύ της αυξημένης τηλεθέασης και των υψηλών ποσοστών παιδικής παχυσαρκίας. Παράγοντες που επιδρούν φαίνεται να είναι η παρουσία συσκευής στο παιδικό δωμάτιο, ο μεγαλύτερος αριθμός γευμάτων που καταναλώνονται μπροστά στη συσκευή, η υπέρμετρη διαφήμιση ανθυγιεινών τροφίμων και βλαβερών συνηθειών διατροφής, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια παιδικών προγραμμάτων, η αύξηση της καθιστικής συμπεριφοράς κά. Η ΑΑΠ προτείνει για παιδιά >2 Paediatriki 2011;74:34-42

ετών τη μείωση της τηλεθέασης σε 2 ώρες/Η ή λιγότερο και οι παιδίατροι οφείλουν να συμβουλεύουν τους γονείς για τη βλαπτική επίδραση της υπέρμετρης χρήσης τηλεόρασης στη διατροφική υγεία των παιδιών τους (20). Προγενέστερες έρευνες έχουν δείξει ότι η μείωση του ΔΜΣ παχύσαρκων παιδιών και εφήβων, μπορεί να επιδράσει σημαντικά στις τιμές της ΑΠ (12, 15, 21). Ειδικότερα οι Reihner και Andler (2003), μελετώντας 130 παχύσαρκα άτομα μέσης ηλικίας 10,7 ετών, τα οποία παρακολούθησαν το ετήσιο πρόγραμμα τροποποίησης του ΒΣ «Obeldicks», διαπίστωσαν ότι ελάττωση του SDS-ΔΜΣ κατά 0,5 μονάδες οδήγησε σε στατιστικά σημαντική πτώση τόσο της ΣΑΠ, όσο και της ΔΑΠ (21). Με δεδομένα ότι η αρτηριακή υπέρταση: 1. ως αθηρογόνος παράγοντας, διπλασιάζει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου και 2. αποτελεί πλέον πολύ συχνό εύρημα σε παχύσαρκα παιδιά, καταδεικνύεται η αναγκαιότητα για έγκαιρη αντιμετώπισή της (22). Για τους ενήλικες, μάλιστα, έχει βρεθεί ότι ο έλεγχος των επιπέδων της ΑΠ που επιτυγχάνεται μέσω της άσκησης και της μείωσης του ΒΣ, είναι εφάμιλλος με εκείνον που πραγματοποιείται με τη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής, όπως καπτοπρίλης (23, 24). Αν και μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της παρούσας παρέμβασης, που βρίσκεται σε εξέλιξη, αρκετές έρευνες έχουν αποδείξει ότι τα παχύσαρκα παιδιά, μέσω παρόμοιων συνδυαστικών προγραμμάτων, καταφέρνουν να τροποποιήσουν τη διαβίωσή τους και τα θετικά αποτελέσματα μπορεί να παραμένουν σε βάθος χρόνου (11, 12, 14). Στη Γερμανία, σε μελέτη 203 παχύσαρκων ατόμων ηλικίας 6-14 ετών, που συμμετείχαν σε πρόγραμμα παρέμβασης διάρκειας ενός έτους, διαπιστώθηκε ότι διατηρήθηκαν οι ευεργετικές συνέπειες του, ένα χρόνο μετά την ολοκλήρωσή του (15). Παρόμοια, οι Savoye et al παρατήρησαν ότι παχύσαρκοι έφηβοι που ακολούθησαν διαιτολογικό πρόγραμμα στηριζόμενο σε υγιεινές επιλογές τροφών, μείωσαν σημαντικά το ΔΜΣ, αποτέλεσμα που διατηρήθηκε και δύο χρόνια αργότερα (25). Είναι λοιπόν πιθανό, ότι για να επιτυγχάνεται καλύτερη συμμόρφωση δε θα πρέπει να αποκλείονται τροφές ή ομάδες τροφών, αλλά να αποθαρρύνεται η κατανάλωσή τους και παράλληλα το διαιτολόγιο να εμπλουτίζεται με περισσότερα φρούτα, λαχανικά και τρόφιμα πλούσια σε φυτικές ίνες (26, 27). Ακόμη, είναι σημαντικό να τονιστεί ότι για την επιτυχία της παρέμβασης θα πρέπει να τίθενται στα παιδιά, αλλά και στους γονείς τους, ρεαλιστικοί στόχοι όπως είναι η αποφυγή αύξησης του ΒΣ, η διατήρηση του ΔΜΣ ή ακόμα και η επιβράδυνση

Η επίδραση ενός προγράμματος τροποποίησης των συνηθειών διατροφής και φυσικής άσκησης υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών, σε αθηρωματικούς παράγοντες.

της αύξησής του (1, 13, 26). Απώλεια ΒΣ κρίνεται αναγκαία μόνο στις περιπτώσεις ακραίας παχυσαρκίας (ΔΜΣ μεταξύ 99,5ης και 99,9ης Ε.Θ.), λόγω της υψηλής υφιστάμενης συνοσηρότητας (18). Παράλληλα, οι γονείς δεν θα πρέπει να περιμένουν ή να απαιτούν γρήγορη μείωση κιλών, που συνήθως επιτυγχάνεται μέσω υποθερμιδικής δίαιτας και συνδυάζεται με την εμφάνιση του φαινόμενου «γιο-γιο», αλλά να ενθαρρύνουν τα παιδιά τους, να επιβραβεύουν τις προσπάθειές τους και να προσπαθούν να λειτουργούν οι ίδιοι ως «διατροφικά» πρότυπα (28). Σημαντικό σημείο της συζήτησης αποτελεί το υψηλό ποσοστό των ατόμων που δεν ολοκλήρωσαν το πρόγραμμα (περίπου 66%), το οποίο αν και συμφωνεί με τη διεθνή βιβλιογραφία (29), δημιουργεί προβληματισμό αναφορικά με τα αίτια που το προκάλεσαν. Σε μια προσπάθεια να δοθούν απαντήσεις, διενεργήθηκε από την ομάδα μας μελέτη, η οποία έχει ήδη δημοσιευτεί (30) και έδειξε ότι ο κύριος παράγοντας που διαφοροποιεί τις δύο ομάδες παιδιών (εκείνα που συμμετείχαν και εκείνα που εγκατέλειψαν το πρόγραμμα) ήταν η ύπαρξη συνοσηροτήτων, όπως και η συστηματική ενασχόληση με κάποιο άθλημα. Οι συνοσηρότητες είτε σχετίζονταν άμεσα με την παχυσαρκία (δυσλιπιδαιμίες, υπνική άπνοια), είτε όχι (βρογχικό άσθμα, δυσλειτουργία θυρεοειδούς) οδήγησαν σε καλύτερη συμμόρφωση. Τα αποτελέσματα κατέδειξαν τη δυσκολία των οικογενειών να αντιληφθούν ότι η παχυσαρκία αποτελεί ξεχωριστή, αυτόνομη και δυνητικά επικίνδυνη νόσο, ενώ η εκδήλωση επιπτώσεων που χρήζουν άμεσης φροντίδας, κινητοποίησε γονείς και παιδιά και οδήγησε σε συνέχιση του προγράμματος. Από την άλλη πλευρά, η αθλητική ενασχόληση επικουρεί την προσπάθεια αντιμετώπισης της παχυσαρκίας, πιθανόν λόγω της υιοθέτησης ενός συνολικά ενεργητικού και υγιεινού τρόπου ζωής, ενώ παράλληλα διδάσκει τις έννοιες της πειθαρχίας, της επιμονής και της προσήλωσης σε κάποιο στόχο. Συμπερασματικά, το βραχυπρόθεσμο συνδυαστικό πρόγραμμα τροποποίησης της φυσικής δραστηριότητας και της διατροφής, που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη, οδήγησε σε σημαντική πτώση του ΒΣ και του ΔΜΣ, καθώς και σε βελτίωση των τιμών των λιπιδίων και της αρτηριακής πίεσης των ατόμων που συμμετείχαν. Ωστόσο περαιτέρω στόχοι παραμένουν: 1. η αύξηση του ποσοστού των υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών και εφήβων, που επανέρχονται για εκτίμηση και αξιολόγηση και 2. η διατήρηση των ευεργετικών αποτελεσμάτων σε βάθος χρόνου.

Βιβλιογραφία

1. Eliakim A, Kaven G, Berger I, Friedland O, Wolach B, Nemet D. The effect of a combined intervention on body

41

mass index and fitness in obese children and adolescents – a clinical experience. Eur J Pediatr 2002;161:449-454.

2. C iarke WR, Lauer RM. Does childhood obesity track into adulthood? Crit Rev Food Sci Nutr. 1993;33(4-5):423-30.

3. V iner RM, Cole Tj. Who changes body mass between adolescence and adulthood? Factors predicting change in BMI between 16 years and 30 years in the 1970 British birth cohort. Int J Obes 2006;30:1368-1374.

4. B erenson GS, Srinivasan SR, Bao W, Newman WP, Tracy RE, Wattigney WA. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa study. N. Engl J Med 1998;338:1650-1656.

5. M ahoney LT, Burns TL, Stanford W, Thompson BH, Witt JD, Rost CA, et al. Coronary risk factors measured in childhood and young adult life are associated with coronary artery calcification in young adults: The Muscatine study. J Am Coll Cardiol 1996;27:277-284.

6. M ust A, Jacques PF, Dallal GE, Bajema CJ, Dietz WH. Long-term morbidity and mortality of overweight adolescents: a follow-up of the Harvard Growth Study of 1922-1935. N Engl J Med 1992;327:1350-1355.

7. Χιώτης Δ, Κρίκος Ξ, Τσίφτης Γ, Χατζησυμεών Μ, Μανιάτη Μ, Δάκου–Βουτετάκη Α. ΔΜΣ (ΒΜΙ) και ποσοστό παχυσαρκίας σε άτομα της ευρύτερης περιοχής των Αθηνών, ηλικίας 0 – 18 χρ. Δελτίο Α΄ Παιδ. Κλινικής 2004;51:139-154.

8. N ational High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents.

The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics 2004;114(2):555-576.

9. D aniels SR, Frank R, Greer FM and Τhe Committee on Nutrition. Lipid Screening and Cardiovascular Health in Childhood. Pediatrics 2008;122:198–208.

10. Φιλίππου Ό, Δολιανίτη Μ, Καρανάσιου Κ, Τασιοπούλου Β, Ζήβα-Πετροπούλου Μ, Παπαδάκου-Λαγογιάννη Σ. Συχνότητα και επιδημιολογία της παχυσαρκίας στα παιδιά της Ν.Α. Αττικής. Επίδραση του σύγχρονου τρόπου ζωής και ο ρόλος του παιδιάτρου. Παιδιατρική 2008;71: 373-379.

11. S avoye M, Shaw M, Dziura J, Tamborlane W, Rose P, Guandalini C et al. Effects of a weight management program on body composition and metabolic parameters in overweight children: a randomized controlled trial.

JAMA 2007;297:2697-2704.

12. Nemet D, Barkan S, Epstein Y, Friedland O, Kowen G, Eliakim A. Short- and long- term beneficial effects of a combined dietary-behavioral-physical activity intervention for the treatment of childhood obesity. Pediatrics 2005; 115:e443-e449.

13. S ung RYT, Yu CW, Chang SKY, Mo SW, Woo KS, Lam CWK. Effects of dietary intervention and strength training on blood lipid level in obese children. Arch Dis Child 2002;86:407-410.

14. Reinehr T, Kersting M, Alexy U, Andler W. Long term follow-up of overweight children: after training, after a single consultation session and without treatment. JPGN 2003;37:72-74.

15. Reinehr T, De Sousa G, Toschke AM, Andler W. Longterm follow-up of cardiovascular disease risk factors in children after an obesity intervention. Am J Clin Nutr 2006;84:490–6. Παιδιατρική 2011;74:34-42

42

Ο. Φιλίππου και συν.

16. N icklas TA, Baranowski T, Cullen KW, Berenson G. Eating patterns, dietary quality and obesity. J Am Coll Nutr 2001; 20:599-608.

17. M cGill HC, McMahan CA, Herderick EE, Zieske AW, Malcom GT, Tracy RE, et al, for the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group: Obesity accelerates the progression of coronary atherosclerosis in young men. Circulation 2002; 105:2712-2718.

18. K iess W, Marcus C, Wabitsch M. Η παχυσαρκία στην παιδική και εφηβική ηλικία. Εκδόσεις Πασχαλίδης 2008.

19. K elley G, Kelley K. Aerobic exercise and lipids and lipoproteins in children and adolescents: A meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis 2007; 191:447-453.

20. Maffeis C, Talamini G, Tato L. Influence of diet, physical activity and parents' obesity on children's adiposity: a four year longitudinal study. Int J Obes 1998;22:758-764.

21. Reinehr T, Andler W. Changes in the atherogenic risk factor profile according to degree of weight loss. Arch Dis Child 2004;89:419-422. 22.Λιναρδάκης Μ, Σαρρή Κ, Μπερτσιάς Γ, Καφάτος Α, Ομάδα Κλινικής Προληπτικής Ιατρικής και Διατροφής. Μεταβολικό σύνδρομο σε παιδιά και εφήβους της Κρήτης σε σχέση με τη διατροφή τους. Παιδιατρική 2007;70:24-36.

23. Hanson L, Hedner T, Lindholm L. The captopril prevention project (CAPPP) in hypertension-baseline data and current status. Blood Press 1997;6:365-367.

Paediatriki 2011;74:34-42

24. W ang JG, Staessen JA. Benefits of antihypertensive pharmacologic therapy and blood pressure reduction in outcome trials. J Clin Hypertens 2003;5:66-75.

25. Savoye M, Berry D, Dziura J, Shaw M, Serrecchia JB, Barbetta G, et al. Anthropometric and psychosocial changes in obese adolescents enrolled in a Weight Management Program. J Am Diet Assoc 2005;105(3):364-370.

26. S othern M. Obesity prevention in children: physical activity and nutrition. Nutrition 2004;20:704-708.

27. Knip M, Nuutinen O. Long-term effects of weight reduction on serum lipids and plasma insulin in obese children. Am J Clin Nutr 1993;57:490-3.

28. Reinehr T, Brylak K, Alexy U, Kersting M, Andler W. Predictors to success in outpatient training in obese children and adolescents. Int J Obes Relat Metab Disord 2003:27:1087-1092.

29. T ershakovec AM, Kuppler K. Ethnicity, insurance type, and follow-up in a pediatric weight management program.

Obes Res. 2003;11(1):17–20.

30. Φιλίππου Ό, Καρανάσιου Κ, Δολιανίτη Μ, Βλιώρα Χ, Παυλίδης Ι, Παπαδάκου-Λαγογιάννη Σ. Συμμόρφωση υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών σε πρόγραμμα τροποποίησης των συνηθειών διατροφής και φυσικής δραστηριότητας. Παιδιατρική 2009;72:457-462.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ORIGINAL ARTICLE

43

Μητρικός θηλασμός και προστασία από ανάπτυξη πυελονεφριτιδικής βλάβης σε βρέφη μετά από ουρολοίμωξη Δ. Δογάνης, Δ. Δελής, Μ. Μαυρίκου, Γ. Ίσσαρης, Α. Mαρτιρόσοβα, Λ. Σταμογιάννου, Κ. Σιαφάς Περίληψη Εισαγωγή: Πολυάριθμες μελέτες έχουν διαπιστώσει προστατευτική δράση του μητρικού θηλασμού έναντι των λοιμώξεων και ειδικότερα των ουρολοιμώξεων. Ο πιθανός όμως προστατευτικός ρόλος του θηλασμού έναντι της ανάπτυξης νεφρικής βλάβης μετά από ουρολοίμωξη δεν έχει μελετηθεί. Υλικό και μέθοδοι: Μελετήθηκαν 137 βρέφη (78 αγόρια, 59 κορίτσια, διάμεση ηλικία 3,1 μήνες) με πρώτο επεισόδιο ουρολοίμωξης. Όλα τα βρέφη υποβλήθηκαν σε σπινθηρογράφημα νεφρών με 99mTcDMSA σε χρόνο ≤28 ημέρες (διάμεσος χρόνος: 5 ημέρες) από τη διάγνωση της λοίμωξης. Μελετήθηκε η συχνότητα ανάπτυξης οξείας πυελονεφρίτιδας (ΟΠΝ) μετά από ουρολοίμωξη σε παιδιά που θήλαζαν κατά τη λοίμωξη, σε αυτά που δεν είχαν θηλάσει ποτέ και σε αυτά που είχαν διακόψει το θηλασμό σε διαφορετικό χρόνο το καθένα προ της λοίμωξης.

Α’ και Γ’ Παιδιατρική Kλινική Νοσοκομείου Παίδων «Π. & Α. Κυριακού» Αλληλογραφία: Δημήτριος Δογάνης doganisd@gmail.com Α’ Παιδιατρική κλινική Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού»

Αποτελέσματα: Ευρήματα ΟΠΝ διαπιστώθηκαν σε 31 από τα 69 (45%) βρέφη που θήλαζαν κατά τη λοίμωξη, σε 25 από τα 45 (56%) που είχαν διακόψει το θηλασμό κάποια στιγμή πριν από το επεισόδιο της λοίμωξης ενώ μεταξύ των 23 που δε θήλασαν ποτέ σε 16 (70%). Οξεία πυελονεφριτιδα αναπτύχθηκε σε 29% (6/21) των κοριτσιών που θήλαζαν κατά τη λοίμωξη, σε 62,5% (15/24) αυτών που είχαν διακόψει το θηλασμό ενώ μεταξύ αυτών που δε θήλασαν ποτέ σε 79% (11/14), p=0,008. Στα αγόρια οι αντίστοιχες συχνότητες ήταν 52%, 48% και 56%, p=ns. Συμπεράσματα: Διαπιστώθηκε ότι ο μητρικός θηλασμός ασκεί προστατευτική δράση έναντι της ανάπτυξης ΟΠΝ στα βρέφη με ουρολοίμωξη, η οποία όμως περιορίζεται στα κορίτσια.

Λέξεις κλειδιά: Μητρικός θηλασμός, βρέφη, οξεία πυελονεφρίτιδα.

The protective role of breastfeeding against pyelonephritis in infants with urinary tract infection D. Doganis, D. Delis, M. Mavrikou, G. Issaris, A. Martirosova, L. Stamoyiannou, K. Siafas Abstract Background: Much evidence shows that breastfeeding protects infants from infection and especially urinary tract infections, but the possible protective effect of breastfeeding against the development of lesions of acute pyelonephritis (APN) among infants with first time urinary tract infection (UTI) has not yet been sufficiently evaluated.

Methods: We studied 137 infants (males: 78, females: 59) aged 0.5-12 months (median 3.1) admitted to the hospital with their first time UTI and we evaluated the effect of breastfeeding on the findings of Technetium-99m-dimercaptosuccinic acid (DMSA) scintigraphy performed within 28 days of the diagnosis of UTI (median time: 5 days).

Results: Findings of APN on DMSA scan were documented in 31/69 (45%) of currently breastfed infants, in 25/45 (56%) of infants who had been breastfed in the past for different periods of time and in 16/23 (70%) infants, who had never been breastfed. Among boys, APN was detected in 52%, 48% and 56% of infants with ongoing breastfeeding, prior breastfeeding and no breastfeeding respectively (p=ns) whereas among girls the corresponding percentages were 29%, 62.5% and 79% (p=0.008).

Conclusions: A protective role of breastfeeding against the development of acute pyelonephritis lesions on DMSA scan was noted only in girls with UTI.

1st and 3rd Paediatric Clinics, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens Correspondence: Dimitrios Doganis doganisd@gmail.com 1st Paediatric Clinic, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens, Greece

Key words: Breastfeeding, infants, acute pyelonephritis.

Εισαγωγή Ένας σημαντικός αριθμός μελετών έχει δείξει ότι ο μητρικός θηλασμός κατά τη διάρ-

κεια του πρώτου έτους της ζωής παρέχει προστασία έναντι αρκετών λοιμώξεων όπως η γαστρεντερίτιδα, οι λοιμώξεις του ανώτερου και Παιδιατρική 2011;74:43-47

44

Δ. Δογάνης και συν.

Μέθοδοι Μελετήθηκαν βρέφη που νοσηλεύθηκαν λόγω ουρολοίμωξης, κατά τη χρονική περίοδο 2000-2005 στην Α’ και Γ’ Παιδιατρική κλινική του Περιφερειακού Νοσοκομείου Παίδων Aθηνών «Παναγιώτη & Αγλαΐας Κυριακού». Κριτήρια ένταξης στη μελέτη αποτέλεσαν: (α) Hλικία μικρότερη ή ίση των 12 μηνών (β) Διάγνωση ουρολοίμωξης με καλλιέργεια ούρων που λαμβάνονταν με υπερηβική παρακέντηση. Προϋπόθεση για να χαρακτηριστεί η καλλιέργεια θετική, ήταν η ανάπτυξη οποιουδήποτε αριθμού αποικιών (γ). Έλεγχος με σπινθηρογράφημα νεφρών με 99mTc-DMSA εντός 28 ημερών από τη διάγνωση της ουρολοίμωξης.

Aπό τη μελέτη αποκλείστηκαν: (α) Bρέφη με προηγούμενο επεισόδιο ουρολοίμωξης (β) Αυτά που έλαβαν θεραπεία πριν από την προσέλευση στα συμμετέχοντα στη μελέτη τμήματα (γ) Βρέφη που ελάμβαναν για οποιoδήποτε λόγο αντιβιοτικό τουλάχιστον τον τελευταίο μήνα προ της διάγνωσης ή (δ) Υποβλήθηκαν σε σπινθηρογράφημα νεφρών με 99mTc-DMSA σε χρονικό διάστημα μεγαλύτερο από 28 ημέρες από την έναρξη της αγωγής και (ε) Βρέφη στα οποία ο απεικονιστικός έλεγχος απεκάλυπτε ατροφικούς, δυσπλαστικούς νεφρούς ή πεταλοειδή νεφρό. Η διάγνωση της οξείας πυελονεφρίτιδας (ΟΠΝ) γινόταν με την πραγματοποίηση σπινθηρογραφήματος με DMSATc99m το οποίο αποτελεί και τη μέθοδο εκλογής για τη διάγνωσή της (12). Bλάβες του σπινθηρογραφήματος συμβατές με ΟΠΝ θεωρήθηκαν η ύπαρξη μονήρους ή πολλαπλών πεPaediatriki 2011;74:43-47

Aγόρια 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Φύλο

του κατώτερου αναπνευστικού, οι ουρολοιμώξεις, η βακτηριαιμία και η μηνιγγίτιδα (1-3). Η προστασία που παρέχει το μητρικό γάλα, πιθανότατα συνδέεται με παράγοντες οι οποίοι διαδραματίζουν ρόλο στην άμυνα έναντι των λοιμώξεων όπως η εκκριτική IgA, η λακτοφερρίνη, τα λεμφοκύτταρα, ολιγοσακχαρίτες, ανοσοσφαιρίνες και οι κυτοκίνες (3-5). Οι παράγοντες αυτοί παρουσιάζουν αντιλοιμώδη δράση και ορισμένοι εξ αυτών έχουν αντισυγκολλητικές ιδιότητες με αποτέλεσμα την αναστολή προσκόλλησης των βακτηρίων (και ιδιαίτερα της Ε. coli) στα επιθηλιακά κύτταρα του ουροποιητικού και συνεπώς την αναστολή έναρξης της φλεγμονώδους αντίδρασης (3,6). Ειδικά για τις ουρολοιμώξεις, αρκετές μελέτες (4-10) έχουν αναδείξει την προστατευτική δράση του μητρικού θηλασμού στα βρέφη με πιο πρόσφατη αυτή των Levy και συν σε πρόωρα βρέφη (11). Όμως, σε αντίθεση με το πλήθος των μελετών που συσχέτισαν τη συχνότητα της ουρολοίμωξης με το μητρικό θηλασμό, δεν υπάρχουν αναφορές για πιθανή δράση του μητρικού θηλασμού έναντι της ανάπτυξης νεφρικών βλαβών σε βρέφη που παρουσίασαν ουρολοίμωξη. Για το λόγο αυτό μελετήσαμε αναδρομικά τα βρέφη που νοσηλεύθηκαν με πρώτο επεισόδιο ουρολοίμωξης σε δύο παιδιατρικές κλινικές του νοσοκομείου μας και αξιολογήσαμε την επίδραση του μητρικού θηλασμού στη συχνότητα εμφάνισης οξείας πυελονεφριτιδικής βλάβης.

3

19

1

5

8

26

Κορίτσια

6 11

18

2

15

23

3 4 έως 6 Ηλικία (μήνες)

3

0

6 έως 9 9 έως 12

Γράφημα. Φύλο και ηλικία.

ριοχών μειωμένης φλοιώδους πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου ή η διάχυτη μείωση πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου, ενώ απαραίτητη προυπόθεση αποτελούσε η διατήρηση του περιγράμματος του νεφρού (13-14). Με βάση τη σίτιση με θηλασμό και τη διάρκειά του, διακρίναμε τρεις ομάδες παιδιών (α) βρέφη που δε θήλασαν καθόλου (β) αυτά που άρχισαν να θηλάζουν αλλά διέκοψαν το θηλασμό σε άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα πριν από το επεισόδιο της ουρολοίμωξης και (γ) βρέφη που εξακολουθούσαν να θηλάζουν έως και το επεισόδιο της λοίμωξης. Μελετήσαμε τη συχνότητα ανάπτυξης οξείας πυελονεφρίτιδας σε αυτές τις τρεις ομάδες βρεφών. Για τη στατιστική ανάλυση των δεδομένων χρησιμοποιήθηκαν οι δοκιμασίες: Η μη παραμετρική δοκιμασία MannWitney και οι δοκιμασιες chi-square test και fisher’s exact test.

Tιμή p<0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική.

Αποτελέσματα Μελετήθηκαν 137 βρέφη ηλικίας 15 ημερών έως 12 μηνών (78 αγόρια, 59 κορίτσια, διάμεση ηλικία 3,1 μήνες) με πρώτο επεισόδιο ουρολοίμωξης. Η διάμεση τιμή ηλικίας των αγοριών της μελέτης ήταν 2.5 μήνες (0,5 - 7,1) ενώ των κοριτσιών 4.5 μήνες (0,8 - 12), p=0,000, γράφημα. Το σπινθηρογράφημα πραγματοποιήθηκε εντός 7 ημερών σε 121/137 βρέφη (88,3%) ενώ σε μόνο 3 βρέφη (2,2%) πραγματοποιήθηκε μετά το πέρας των 2 εβδομάδων από την έναρξη της αγωγής (διάμεσος χρόνος πραγματοποίησης 5 μέρες). Οξεία πυελονεφρίτιδα με βάση τα αποτελέσματα του σπινθηρογραφήματος διαπιστώθηκε σε 72/137 (52,6%) βρέφη. Στη μελέτη μας 69 βρέφη (50%) εξακολουθούσαν να θηλάζουν όταν εκδηλώθηκε το επεισόδιο της ουρολοίμωξης, 23 βρέφη (17%) δεν είχαν θηλάσει ποτέ ενώ τα υπόλοιπα 45 βρέφη (33%) είχαν διακόψει το μητρικό θηλασμό σε διαφορετικό χρονικό διάστημα πριν από το επεισόδιο της ουρολοίμωξης. Ο μικροοργανισμός που αναπτύχθηκε πιο συχνά (114/137, 83%) ήταν η E. coli, Πίνακας 1. Στον ίδιο πίνακα περιγράφεται επίσης η παρουσία πυρετού, το ύψος της θερμοκρασίας, η αναλογία πολυμορφοπυρήνων, η τιμή της CRP στη διάγνωση, το 24ωρο έναρξης αγωγής από την εμφάνιση συμπτωμάτων, η

45

Μητρικός θηλασμός και προστασία από ανάπτυξη πυελονεφριτιδικής βλάβης σε βρέφη μετά από ουρολοίμωξη

Πίνακας 1. Θηλασμός και κλινικοεργαστηριακά ευρήματα

Καθόλου θηλασμός

Διακοπή θηλασμού

Θηλασμός έως τη λοίμωξη p=

22/23 (96%*) 8/9 (89%) 14/14 (100%)

37/45 (82%) 15/21 (71%) 22/24 (92%)

55/69 (80%) 38/48 (79%) 17/21 (81%)

ns ns ns

Ε. coli

Σύνολο Αγόρια Κορίτσια

CRP (mg/L)**

Σύνολο

46,4

42

27,05

ns

Oυδετερόφιλα (%)**

Σύνολο

58,9

51.6

50,1

0,025

Παρουσία πυρετού

Σύνολο

22/23 (96%)

38/45 (84%)

50/69 (72%)

0,019

Θερμοκρασία (0C)**

Σύνολο

39

39

38,5

0,036

24ωρο έναρξης αγωγής**

Σύνολο

2

3

2

ns

Οικογενειακό Ιστορικό Ουρολοίμωξης ή Πάθησης του Ουροποιητικού

Σύνολο

3/23 (13%)

3/45 (7%)

8/69 (12%)

ns

Κυστεοουρητηρική Παλινδρόμηση***

Σύνολο

3/22 (14%)

10/44 (23%)

16/68 (23.5%)

ns

*συχνότητα , **διάμεση τιμή, ***σε 3 βρέφη δεν έγινε έλεγχος

συχνότητα της κυστεοουρητηρικής παλινδρόμησης (ΚΟΠ) και το οικογενειακό ιστορικό ουρολοίμωξης ή άλλης πάθησης του ουροποιητικού στις τρεις ομάδες βρεφών. Επιπλέον, για την ΚΟΠ διαπιστώθηκε πως η συχνότητα ΟΠΝ φθάνει το 62,1% (18/29) όταν είναι παρούσα και το 49,5% (52/105) επί απουσίας της, p=ns. Τα αποτελέσματα της επίδρασης του μητρικού θηλασμού στη συχνότητα ανάπτυξης οξείας πυελονεφριτιδικής βλάβης αναφέρονται στον πίνακα 2.

Mεταξύ των 69 παιδιών που θήλαζαν έως και το επεισόδιο της ουρολοίμωξης, το σπινθηρογράφημα έδειξε εικόνα ΟΠΝ σε 31 (45%). Mεταξύ των 45 παιδιών που θήλασαν για κάποιο χρονικό διάστημα έως το επεισόδιο της ουρολοίμωξης διαπιστώθηκε ΟΠΝ σε 25 (56%) ενώ μεταξύ των 23 παιδιών που δε θήλασαν ποτέ διαπιστώθηκε ΟΠΝ σε 16 (70%). Οι διαφορές αυτές δεν είναι στατιστικά σημαντικές στο σύνολο των βρεφών, σε επιμέρους ηλικιακές ομάδες αλλά και όταν μελετήσαμε τα αγόρια μεμονωμένα, Πίνακας 2. Αντίθετα, προκύπτει προστατευτική δράση του θηλασμού όσον αφορά την ανάπτυξη ΟΠΝ στα κορίτσια, καθώς διαπιστώθηκαν

βλάβες συμβατές με ΟΠΝ σε αναλογία 79% μεταξύ των κοριτσιών που δε θήλασαν καθόλου, 62,5% σε αυτά που θήλασαν για κάποιο χρονικό διάστημα και μόνο σε 29% αυτών που εξακολουθούσαν το μητρικό θηλασμό μέχρι και το επεισόδιο της ουρολοίμωξης, p=0,008.

Συζήτηση Με την παρούσα μελέτη αναδείξαμε πως ο μητρικός θηλασμός προστατεύει τα βρέφη με ουρολοίμωξη –τουλάχιστον τα κορίτσια- από την ανάπτυξη νεφρικής βλάβης. Η προστατευτική αυτή δράση δεν έχει αναδειχθεί στο παρελθόν αν και η συμβολή του θηλασμού γενικότερα στην προστασία από λοιμώξεις και ειδικότερα από τις ουρολοιμώξεις έχει τεκμηριωθεί. Η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής μάλιστα, έχει δημοσιεύσει στοιχεία και εξέδωσε κατευθυντήριες οδηγίες για τα οφέλη του θηλασμού περιλαμβανομένης και της προστασίας από λοιμώξεις (15). Πρόσφατη μελέτη (16) επιβεβαιώνοντας προηγούμενες ερευνητικές εργασίες (17), έδειξε πως ο θηλασμός εκτός από τη συχνότητα μειώνει και την εμφάνιση σοβαρών λοιμώξεων. Στην παρούσα μελέτη

Πίνακας 2. Θηλασμός και συχνότητα οπν

Αγόρια Κορίτσια ≤6 μηνών >6 μηνών Σύνολο

Καθόλου θηλασμός

Διακοπή θηλασμού

Θηλασμός έως τη λοίμωξη

p=

5/9 (56%*) 11/14 (79%) 13/20 (65%) 3/3 (100%) 16/23 (70%)

10/21 (48%) 15/24 (62.5%) 17/33 (51.5%) 8/12 (67%) 25/45 (56%)

25/48 (52%) 6/21 (29%) 29/64 (45%) 2/5 (40%) 31/69 (45%)

ns 0,008 ns ns ns

*συχνότητα ΟΠΝ

Παιδιατρική 2011;74:43-47

46

Δ. Δογάνης και συν.

εξειδικεύουμε αυτή την ωφέλεια στην προστασία από νεφρική βλάβη σε παιδιά με ουρολοίμωξη. Ο μηχανισμός με τον οποίο ο θηλασμός προστατεύει από την ανάπτυξη νεφρικής βλάβης, τουλάχιστον στα κορίτσια σύμφωνα με τη μελέτη μας, παραμένει άγνωστος. Μία ερμηνεία μπορεί να δοθεί κατόπιν μελέτης των παραγόντων που περιέχονται στο μητρικό γάλα σε συνδυασμό με τη γνώση πως οι ουρολοιμώξεις του ανώτερου ουροποιητικού είναι συνήθως «ανιούσες» προκαλούμενες από αερόβια βακτήρια που μεταναστεύουν από το πεπτικό και την περιγεννητική περιοχή και αποικίζουν το επιθήλιο του κατώτερου ουροποιητικού αρχικά. Το μητρικό γάλα περιέχει παράγοντες με αντισυγκολλητικές ιδιότητες που εμποδίζουν την άνοδο και εγκατάσταση των βακτηρίων στο επιθήλιο του ουροποιητικού που θα είχε ως επακόλουθο την πυελονεφρίτιδα (4-6,18). Η προστατευτική δράση του θηλασμού συνδέεται επίσης και με τη διαμόρφωση της τοπικής χλωρίδας με βακτήρια χαμηλής λοιμογόνου δύναμης τα οποία είναι λιγότερο ικανά να ανέρχονται και να εγκαθίστανται στο ουροποιητικό (4,6). Επίσης μία πρωτείνη του μητρικού γάλακτος, η λακτοφερρίνη, προλαμβάνει την ανάπτυξη βακτηρίων και ειδικότερα της E. coli στο πεπτικό (11) ενώ ασκεί μικροβιοκτόνο δράση σε ποικίλλα μικρόβια, χωρίς μάλιστα να προκαλεί φλεγμονή (4). Επιπλέον έχει αναφερθεί πως το χαμηλό pH των κοπράνων των θηλαζόντων βρεφών παρέχει ευνοικό περιβάλλον για την ανάπτυξη bifidobacteria και lactobacilli, τα οποία επίσης προστατεύουν τον πεπτικό σωλήνα από λοίμωξη με E. coli (11). Η E. coli στα θηλαζοντα βρέφη μάλιστα, φέρει λιγότερους λοιμογόνους παράγοντες και γενικά στα θηλάζοντα βρέφη διαπιστώνονται λιγότερο συχνά p-fimbriae στελέχη (3). Ο προστατευτικός ρόλος του μητρικού θηλασμού έναντι της E coli μπορεί να εξηγήσει και την επικράτηση Klebsiella sp σε ορισμένες μελέτες (11). Στη μελέτη μας, η προστατευτική δράση του θηλασμού έναντι της ΟΠΝ βρέθηκε να αφορά μόνο τα κορίτσια. Αρκετές μελέτες υποστηρίζουν ότι ο θηλασμός όσον αφορά την προστασία από τις ουρολοιμώξεις είναι πιο ωφέλιμος για τα κορίτσια, γεγονός που πιθανότατα συνδέεται με ανατομικές διαφορές του κατώτερου ουροποιητικού μεταξύ των δύο φύλων όπως η μικρότερη απόσταση της ουροδόχου κύστης από την περιουρηθρική χλωρίδα στα κορίτσια, λόγω της βραχείας ουρήθρας, σε συνδυασμό μάλιστα με την επίδραση του μητρικού γάλακτος στη διαμόρφωση της τοπικής χλωρίδας με βακτήρια μικρότερης λοιμογόνου δύναμης (4,7,19). Στα αγόρια αναφέρεται παρόμοια τάση που όμως είναι λιγότερο σημαντική και επιπλέον εξασθενεί με Paediatriki 2011;74:43-47

την πάροδο της ηλικίας (7-8). Η επικράτηση των αγοριών μάλιστα στις μικρότερες ηλικίες και αντιστρόφως των κοριτσιών όσο μεγαλύτερο είναι το βρέφος, θα πρέπει να λαμβάνεται επιπλέον υπ’ όψιν (20). Η αδυναμία ανάδειξης προστατευτικής δράσης του θηλασμού ως προς τη νεφρική βλάβη σε αγόρια με ουρολοίμωξη πέρα από την ερμηνεία που δόθηκε για τις διαφορές μεταξύ των δύο φύλων, δεν αποκλείεται να οφείλεται ακριβώς σε αυτό το γεγονός, πως στα αγόρια η ουρολοίμωξη εκδηλώνεται σε πολύ μικρότερη ηλικία από τα κορίτσια (γράφημα) και προφανώς δεν έχουν χρόνο να επωφεληθούν από το θηλασμό όσον αφορά την ανάπτυξη νεφρικής βλάβης. Η προστατευτική δράση του θηλασμού έναντι των ουρολοιμώξεων και κατ’ επέκταση της νεφρικής βλάβης διαρκεί όσο το βρέφος θηλάζει αλλά φαίνεται ότι επεκτείνεται χρονικά και μετά τον απογαλακτισμό έως και το δεύτερο ή και το τρίτο έτος της ζωής (7). Άλλες βέβαια μελέτες αναφέρουν ότι η προστατευτική δράση περιορίζεται μόνο έως την ηλικία των 6-7 μηνών ενώ στη συνέχεια η προστατευτική δράση δεν τεκμηριώνεται (8). Οι Ηowie και συν δε διαπίστωσαν προστατευτική δράση του μητρικού θηλασμού όταν αφορά βραχείας διάρκειας εφαρμογή του. Αναφέρουν όμως πως διάρκεια του θηλασμού επί 1326 εβδομάδες είναι το ίδιο προστατευτική όσο και μεγαλύτερης διάρκειας εφαρμογή (21). Οι Ladomenou et al μάλιστα, έδειξαν σαφώς πως η προστατευτική δράση έναντι των λοιμώξεων γενικά, αφορά τα αποκλειστικώς θηλάζοντα βρέφη (16). Η μελέτη μας όπως και όλες οι ανάλογες μελέτες υπόκειται σε περιορισμούς. Παράγοντες όπως το οικογενειακό ιστορικό, ο χρόνος παραμονής στο μαιευτήριο ή σε μονάδες εντατικής νοσηλείας, λοιμώξεις και αντιβιοτικά στο παρελθόν, το γονιδιακό υπόβαθρο, η διάρκεια των συμπτωμάτων προ θεραπείας, η διάρκεια και το είδος της θεραπείας θα μπορούσαν δυνητικά να επηρεάσουν τα αποτελέσματα. Σε κάθε περίπτωση ο μηχανισμός πρόκλησης της νεφρικής βλάβης επί εδάφους ουρολοίμωξης είναι πολυπαραγοντικός και σίγουρα δε θα μπορούσε να εξηγηθεί από την εφαρμογή μόνο του μητρικού θηλασμού. Στην παρούσα μελέτη εκτιμήσαμε παιδιά με πρώτο επεισόδιο ουρολοίμωξης. Ο περιορισμός μάλιστα μόνο στη βρεφική ηλικία (σε αναλογία 85% τα βρέφη ήταν μικρότερα των 6 μηνών) μειώνει περαιτέρω την πιθανότητα προηγηθείσας λοίμωξης ή λήψης αντιβιοτικών. Επιπλέον παράγοντες όπως η ηλικία, το οικογενειακό ιστορικό, το είδος του βακτηρίου ή η παρουσία ΚΟΠ –όπως αναμενόταν λόγω της φύσης της- αποδείχτηκε πως

47

Μητρικός θηλασμός και προστασία από ανάπτυξη πυελονεφριτιδικής βλάβης σε βρέφη μετά από ουρολοίμωξη

δεν επηρεάζουν το αποτέλεσμα καθώς η επίπτωσή τους βρέθηκε να είναι ανεξάρτητη της διάρκειας του θηλασμού. Eιδικά για την ΚΟΠ, στη μελέτη μας δε διαπιστώθηκε συσχέτιση με τη συχνότητα ανάπτυξης ΟΠΝ σε συμφωνία με προηγηθείσες μελέτες (22). Τέλος, η πραγματοποίηση του σπινθηρογραφήματος στη συντριπτική πλειοψηφία των βρεφών εντός της πρώτης εβδομάδας από τη διάγνωση, περιορίζει στο ελάχιστο την πιθανότητα ψευδώς αρνητικών ευρημάτων.

Συμπέρασμα Με την παρούσα μελέτη διαπιστώθηκε ότι ο μητρικός θηλασμός μειώνει την πιθανότητα ανάπτυξης της οξείας πυελονεφρίτιδας στα κορίτσια, αναδεικνύοντας μία ακόμη προστατευτική δράση του μητρικού γάλακτος. Οι ανατομικές διαφορές των δύο φύλων σε συνδυασμό με τη διαμόρφωση της τοπικής χλωρίδας από παράγοντες του μητρικού γάλακτος καθώς και ο χρόνος εμφάνισης της ουρολοίμωξης στα αγόρια και τα κορίτσια αποτελούν πιθανές ερμηνείες του μηχανισμού της προστατευτικής δράσης αλλά και του περιορισμού αυτής μόνο στα κορίτσια. Βιβλιογραφία

1. Hanson LA, Korotkova M, Håversen L, Mattsby-Baltzer I, Hahn-Zoric M, Silfverdal SA et al. Breast-feeding, a complex support system for the offspring. Pediatr Int. 2002;44:347–352.

2. Q uigley MA, Kelly YJ, Sacker A. Breastfeeding and hospitalization for diarrheal and respiratory infection in the United Kingdom millennium cohort study. Pediatrics.

2007;119:e837–e842.

3. Wold AE, Adlerberth I. Breast feeding and the intestinal microflora of the infant implications for protection against infectious diseases. Adv Exp Med Biol. 2000;478:77-93.

4. Hanson LA. Protective effects of breastfeeding against urinary tract infection. Acta Paediatr. 2004;93:154-156.

5. Coppa GV, Gabrielli O, Giorgi P, Catassi C, Montanari MP, Varaldo PE et al. Preliminary study of breastfeeding and bacterial adhesion to uroepithelial cells. Lancet.

1990;335:569-571.

6. Jodal U. Does breast feeding protect against urinary tract infection in the first few months of life? Pediatr Nephrol.

1992;6:344.

7. Marild S, Hansson S, Jodal U, Oden A, Svedberg K. Protective effect of breastfeeding against urinary tract infection. Acta Paediatr. 2004;93:164-168.

8. Marild S, Jodal U, Mangelus L. Medical histories of children with acute pyelonephritis compared with controls. Pediatr Infect Dis J. 1989;8:511-515.

9. Pisacane A, Graziano L, Mazzarella G, Scarpellino B, Zona G. Breast-feeding and urinary tract infection. J Pediatr.

1992;120:87-89.

10. Mansour L, Mansour A. Breast feeding protects infants against urinary tract infection. New Egypt J Med. 1993;8:463-464.

11. L evy I, Comarsca J, Davidovits M, Klinger G, Sirota L, Linder N. Urinary tract infection in preterm infants: the protective role of breastfeeding. Pediatr Nephrol.

2009;24:527-531.

12. Rushton HG. The evaluation of acute pyelonephritis and renal scarring with technetium 99m-dimercaptosuccinic acid renal scintigraphy: evolving concepts and future directions. Pediatr Nephrol. 1997;11:108-120.

13. M ajd M, Rushton HG. Renal cortical scintigraphy in the diagnosis of acute pyelonephritis. Semin Nucl Med. 1992;22:98-111.

14. Hoberman A, Charron M, Hickey RW, Baskin M, Kearney DH, Wald ER. Imaging Studies after a First Febrile Urinary Tract Infection in Young Children. N Engl J Med. 2003;348:195-202.

15. Gartner LM, Morton J, Lawrence RA, Naylor AJ, O’Hare D, Schanler RJ et al. Breastfeeding and the use of human milk.

Pediatrics. 2005;115: 496–506.

16. L adomenou F, Moschandreas J, Kafatos A, Tselentis Y, Galanakis E. Protective effect of exclusive breastfeeding against infections during infancy: a prospective study.

Arch Dis Child. 2010;95:1004-1008.

17. Leventhal JM, Shapiro ED, Aten CB, Berg AT, Egerter SA. Does breast-feeding protect against infections in infants less than 3 months of age? Pediatrics. 1986;78:896-903.

18. v an der Waaij LA, Limburg PC, Mesander G, van der Waaij D. In vivo IgA coating of anaerobic bacteria in human faeces. Gut 1996;38:348–354.

19. Winberg J, Bollgren I, Gothefors L, Herthelius M, Tullus K. The prepuce: a mistake of nature? Lancet 1989;1: 598– 599.

20. N uutinen M, Uhari M. Recurrence and follow-up after urinary tract infection under the age of 1 year. Pediatr Nephrol. 2001;16:69-72.

21. Ηowie PW, Forsyth JS, Ogston SA, Clark A, Florey CV. Protective effect of breast feeding against infection. Br Med J. 1990;300:11-16.

22. Gordon I, Barkovics M, Pindoria S, Cole TJ, Woolf AS. Primary vesicoureteric reflux as a predictor of renal damage in children hospitalized with urinary tract infection: a systematic review and meta-analysis. J Am Soc Nephrol. 2003;14:739-744.

Παιδιατρική 2011;74:43-47

48

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ REVIEW ARTICLE

Κληρονομική σφαιροκυττάρωση στη νεογνική ηλικία. Περιγραφή δύο περιπτώσεων Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών, Νοσοκομείο Παίδων Αθηνών «Π. & Α. Κυριακού» Αλληλογραφία: Σ. Μούσκου stelli_m@yahoo.com Εφέσου 15, Παπάγου 15669, Αθήνα

Σ. Μούσκου, Α. Νίκα, Ν. Μαστραντωνάκη, Γ. Κουράκης Περίληψη: Η κληρονομική σφαιροκυττάρωση οφείλεται σε διαταραχή της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων και αποτελεί τη συχνότερη αιτία κληρονομικής αιμολυτικής αναιμίας. Η διαταραχή υπάρχει στο πρωτεϊνικό δίκτυο της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων με αποτέλεσμα την απώλεια του σχήματος του ερυθροκυττάρου και την πρώιμη καταστροφή του στο σπλήνα. Η διαταραχή μεταβιβάζεται συνήθως με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, αλλά είναι μεγάλη και η συχνότητα των αυτόματων μεταλλάξεων Η κλινική εικόνα ποικίλλει πολύ ως προς τη βαρύτητα, από βαριά αιμολυτική αναιμία με ίκτερο και ανάγκη μεταγγίσεων από τη βρεφική ηλικία μέχρι την ασυμπτωματική, αντιρροπούμενη, ήπια αιμόλυση, που ανακαλύπτεται τυχαία. Θεραπευτικά εφαρμόζεται η σπληνεκτομή σε ηλικία μεγαλύτερη των 5 χρόνων. Περιγράφονται 2 περιπτώσεις νεογνών, το ένα με θετικό και το άλλο με ελεύθερο οικογενειακό ιστορικό, που νοσηλεύτηκαν στο τμήμα μας με ίκτερο και αναιμία λόγω αιμόλυσης και παρουσίασαν διαφορετική κλινική πορεία κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους.

Λέξεις κλειδιά: Kληρονομική σφαιροκυττάρωση, αιμολυτική αναιμία, ίκτερος, νεογνό.

Hereditary spherocytosis in newborn infants. Case report Neonatal Intensive Care Unit, “P. and A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens, Greece Correspondence: S. Mouskou stelli_m@yahoo.com 15 Efessou St., Papagou 15669, Athens

S. Mouskou, A. Nika, N. Mastrantonaki, , G. Kourakis Abstract: Hereditary spherocytosis is the most common haemolytic anaemia due to a red cell membrane defect. It is the result of abnormalities in the membrane proteins which leads to loss of the erythrocyte shape and their early destruction in the spleen. The disease is transmitted by autosomal dominant inheritance. A significant number of patients, however, represent de novo mutations. The clinical course is extremely variable; some children have severe haemolytic anaemia and jaundice, and need blood transfusions early in their life, while others are asymptomatic, with mild haemolysis which is detected incidentally. Splenectomy is the indicated treatment after the age of 5 years. The cases are presented of 2 neonates with jaundice and haemolytic anemia. Only one had positive family history for spherocytosis.

The 2 infants had a different clinical course during their hospitalization.

Key words: Hereditary spherocytosis, haemolytic anaemia, jaundice, neonate.

Εισαγωγή Η κληρονομική σφαιροκυττάρωση (ΚΣ) είναι ιδιαίτερα συχνή στην καυκάσια φυλή (1:2000 γεννήσεις) ενώ σπανίως παρατηρείται στη μαύρη φυλή (1-3). Οφείλεται σε ανωμαλία της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Το πρωτεϊνικό δίκτυο της μεμβράνης του ερυθροκυττάρου, το οποίο σταθεροποιεί το σχήμα, αποτελείται από την α και β σπεκτρίνη που σχηματίζουν διμερή δεσμό με την ανκυρίνη, τις πρωτεΐνες 4.1, 4.2 και band 3. Η κάθε μία από τις πρωτεΐνες αυτές κωδικοποιείται από διαφορετικό γονίδιο και έτσι η ΚΣ αποτελεί μια ετερογενή διαταραχή, η οποία μπορεί να προκύψει από έλλειμμα σε οποιαδήποτε από τις πρωτεΐνες αυτές. Το αποτέλεσμα είναι απώλεια του σχήματος του ερυθροκυττάρου, το οποίο μετατρέπεται από αμφίκοιλο δίσκο που είναι φυσιPaediatriki 2011;74:48-53

ολογικά, σε σφαιροκύτταρο και καταστρέφεται στα μικρά αγγεία του σπλήνα (1,2) Στους ασθενείς με την τυπική μορφή της νόσου που κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, η συχνότερη μετάλλαξη φαίνεται να είναι της ανκυρίνης ακολουθούμενη από μεταλλάξεις στη band 3 και β-σπεκτρίνη. Στους ασθενείς που κληρονομούν τη νόσο με τον υπολειπόμενο χαρακτήρα τα ελλείμματα φαίνεται να είναι στην α-σπεκτρίνη και την πρωτεΐνη 4.2 ενώ de novo μεταλλάξεις επηρεάζουν κυρίως την ανκυρίνη και τη β-σπεκτρίνη. Στην πλειοψηφία των Ευρωπαίων ασθενών ανευρίσκεται η μετάλλαξη της σπεκτρίνης και ανκυρίνης που κληρονομείται τόσο με τον υπολειπόμενο όσο και με τον επικρατητικό χαρακτήρα (2-4). Η ΚΣ αποτελεί αιτία αιμολυτικής νόσου του νεογνού και προβάλλει με ίκτερο και αναιμία,

49

Κληρονομική σφαιροκυττάρωση στη νεογνική ηλικία

Πίνακας 1. Εργαστηριακός έλεγχος 1ης περίπτωσης

WBC /mm3 Ηt % Hb g/dl (Π/Λ/Μ/Η) %

5η ΗΖ

11.800

42.4

14.9

MCV fl, ΔΕΚ % MCH pg, MCHC g/dl 110.9

21/59/13.5/6.1

39.1

35.3

4.81

χολ ολική/ LDH UI/L άμεση (mg/dl) 20.5/1.8

622

9η ΗΖ 31 1.86 13.1 17η ΗΖ 12.200 23.4 8.3 104 12.08 10/0.8

13/73/8/6 36.8

35.3 24η ΗΖ

20

Περιγραφή περιπτώσεων Περίπτωση 1η Θήλυ νεογνό διακομίστηκε από περιφερειακό νοσοκομείο σε ηλικία 5 ημερών, λόγω έμμεσης υπερχολερυθριναιμίας. (χολ.ολ. 20.5mg/dl) Παρά το ότι τέθηκε σε φωτοθεραπεία από τη 2η μέρα ζωής (ολ. χολ13.85 mg/dl) η τιμή της χολερυθρίνης παρουσίαζε ανοδική πορεία. Είναι το πρώτο παιδί φαινοτυπικά υγιών γονέων (ελληνικής εθνικότητας) που γεννήθηκε με καισαρική τομή λόγω περιτύλιξης ομφαλίου λώρου, ΔΚ 37 εβδ., και βάρος γέννησης 2750 (10η – 25η ΕΘ). Περιγεννητικό και μαιευτικό ιστορικό ελεύθερα. Κατά την εισαγωγή του, παρουσίαζε ικτερική χροιά δέρματος- επιπεφυκότων Ο πρώτος εργαστηριακός έλεγχος ήταν ενδεικτικός αιμόλυσης χωρίς όμως σαφή αιτιολογία (Πίνακας 1),καθώς δεν συνυπήρχε ασυμβατότητα ομάδων αίματος και Rh, η G6PD ήταν φυσιολογική ,ο έλεγχος για TORCH, η άμεση και έμμεση Coombs ήταν αρνητικές και αποκλείστηκε η πιθανότητα υποθυρεοειδισμού .Τέθηκε σε φωτοθεραπεία για 5 μέρες.

ανισοκυττάρωση, πολυχρωματοφιλία και λίγα σφαιροκύτταρα

6,7

ΜΗΤΕΡΑ 11600 31.9 11 10.79

73/20/3 91.2

31.4

34.4

για την αντιμετώπιση των οποίων μπορεί να χρειαστούν φωτοθεραπεία ή/και μεταγγίσεις. Επειδή στις περισσότερες περιπτώσεις υπάρχει θετικό οικογενειακό ιστορικό, η διάγνωση επιβεβαιώνεται σχετικά εύκολα. Στις άτυπες όμως περιπτώσεις απαιτούνται ειδικές εργαστηριακές εξετάσεις καθώς και γενετικός έλεγχος. Η διάγνωση γίνεται τον 1ο χρόνο ζωής μόνο στο 1/3 των παιδιών (5). Περιγράφονται 2 περιπτώσεις νεογνών που νοσηλεύτηκαν στο τμήμα μας λόγω της δυσχερούς διάγνωσης στην ηλικία αυτή καθώς και της διαφορετικής κλινική τους πορείας.

Μορφολογία ερυθρών

σφαιροκυττάρωση (++), πολυχρωματοφιλία (++) και ανισοκυττάρωση

Λόγω της συνεχιζόμενης πτώσης του Ht και της παράτασης του ικτέρου τη 17η μέρα ζωής στάλθηκε περαιτέρω έλεγχος. Μορφολογία ερυθρών νεογνού : ανισοκυττάρωση, πολυχρωματοφιλία, λίγα σφαιροκύτταρα Έλεγχος μητέρας Ηλεκτροφόρηση Hb: HbAFA2 (HbA2 2.0% και HbF 1.0%), τεστ δρεπάνωσης: αρνητικό, ωσμωτική ευθραυστότητα ερυθρών φυσιολογική και μορφολογία ερυθρών: σφαιροκυττάρωση (++), πολυχρωματοφιλία (++) ,ανισοκυττάρωση. Εξήλθε την 24η μέρα ζωής σε καλή γενική κατάσταση με χορήγηση σιδήρου (6 mg/kg/H) και ολοκλήρωση του ελέγχου σε ηλικία 6 μηνών. Περίπτωση 2η Θήλυ νεογνό διακομίστηκε από περιφερειακό νοσοκομείο λόγω πιθανής κληρονομικής σφαιροκυττάρωσης. Είναι το πρώτο παιδί της οικογένειας που γεννήθηκε μετά από ΔΚ 36 εβδ. με φυσιολογικό τοκετό και βάρος γέννησης 2170 gr (<10η ΕΘ).Η μητέρα υποβλήθηκε σε σπληνεκτομή σε ηλικία 13 ετών λόγω ΚΣ. Η φαρμακευτική αγωγή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης περιελάμβανε σίδηρο, ασβέστιο, φυλλικό οξύ και ασπιρίνη 100mg/H. Ειδικός προγεννητικός έλεγχος δεν έγινε. Κατά την εισαγωγή του, στο 2ο 24ωρο ζωής παρουσίαζε ικτερική χροιά δέρματος-επιπεφυκότων (ολ. χολ.13mg/dl ) ενώ ήπαρ και σπλήνας ήταν μόλις ψηλαφητά. Ο έλεγχος που στάλθηκε (Πίνακας 2) έδειξε 25% σφαιροκύτταρα, πολυχρωματοφιλία (++), μακροκυττάρωση (+) και ανισοκυττάρωση(+), άμεση Coombs και CRP αρνητικές, G6PD φυσιολογική ενώ δεν υπήρχε ασυμβατότητα ομάδων αίματος/Rh. Τέθηκε σε φωτοθεραπεία για 4 24ωρα. Παιδιατρική 2011;74:48-53

50

Σ. Μούσκου και συν.

Πίνακας 2. Εργαστηριακός έλεγχος 2ης περίπτωσης

WBC/mm3 Ηt % Hb g/dl (Π/Λ/Μ/Η) %

3η ΗΖ

22.600

35.3

MCV fl MCH pg, RDW % ΔΕΚ % χολ ολική/ LDH MCHC g/dl άμεση (mg/dl) UI/L

12.4

97

20.9

9,68

62/28/8 34

35 7η ΗΖ 30 14η ΗΖ 18η ΗΖ

20 35

4.41

20,6

7,4

2 μηνών

24,5

8,3

5

3 μηνών

20

6,8

5,47

Συζήτηση Η κληρονομική σφαιροκυττάρωση αποτελεί μια ετερογενή ομάδα διαταραχών όσον αφορά τον τρόπο κληρονομικότητας, την κλινική εικόνα και τη βαρύτητα της νόσου. Στο 75% κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα όπως και στις 2 περιπτώσεις που αναφέρουμε. Από το υπόλοιπο 25% οι de novo μεταλλάξεις αποτελούν το μεγαλύτερο ποσοστό ενώ σε πολύ μικρή ομάδα ασθενών η νόσος μεταβιβάζεται με τον υπολειπόμενο τύπο.(2,6-8). Τα συμπτώματα μπορεί να εμφανιστούν ήδη από τη νεογνική ηλικία. Ο ίκτερος είναι συχνός τα πρώτα δύο 24ωρα ζωής και σχεδόν τα μισά παιδιά με ΚΣ αναφέρουν στο ιστορικό τους νεογνικό ίκτερο. Το 91% των νεογνών των οποίων η διάγνωση έγινε την 1η εβδομάδα της ζωής είχαν χολ >10mg/dl. (5,7) Η αύξηση της χολερυθρίνης και η αναγκαιότητα φωτοθεραπείας πρέπει να είναι η πρώτη προτεραιότητα στην αντιμετώπιση του νεογνού. Σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να χρειαστεί αφαιμαξομετάγγιση, χωρίς όμως το γεγονός αυτό να σχετίζεται με τη μετέπειτα πορεία και σοβαρότητα της νόσου (1,2,9). Ο εμβρυικός ύδρωπας λόγω αναιμίας στα πλαίσια της νόσου, αν και σπάνιος (έχουν αναφερθεί μόνο 4-5 περιπτώσεις), φαίνεται ότι σχετίζεται συγκεκριμένα με μεταλλάξεις στη σπεκτρίνη και στη band 3 (2,10-15).

Paediatriki 2011;74:48-53

480

10.6 6

3

30η ΗΖ

Κατά τη διάρκεια της νοσηλείας του, παρά την καλή γενική του κατάσταση παρουσίαζε σταδιακή πτώση του Ht. Την 14η Ηζ λόγω ταχυκαρδίας και Ht 20% μεταγγίστηκε με συμπυκνωμένα ερυθρά (15ml/kg). Εξήλθε τη 18η μέρα ζωής με Ht 35%, αγωγή με σίδηρο (6 mg/kg/H) και έλεγχο του Ht ανά 10ήμερο. Σε ηλικία 30 ημερών με Ηt 20.6 % μεταγγίστηκε με συμπυκνωμένα ερυθρά (10ml/kg) και εξήλθε με Ht 27.8 %. Σε ηλικία 2 και 3 μηνών το βρέφος είχε Ηt 24.5 % και 20 % αντίστοιχα αλλά λόγω της άριστης γενικής του κατάστασης δεν μεταγγίστηκε.

17,2/0.6

5,7

2,1/0,3

Αναιμία κατά τη γέννηση (Hb <15 gm/dl) παρουσιάζει το 28%-43% των νεογνών με ΚΣ καθώς στα περισσότερα νεογνά η τιμή της Hb είναι φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική. Τις επόμενες όμως εβδομάδες και κυρίως μεταξύ 5ης και 30ης ημέρας ζωής παρατηρείται μια δραματική πτώση της Hb οδηγώντας σε παροδική αλλά σοβαρού βαθμού αναιμία. Η τακτική αιματολογική παρακολούθηση με σκοπό την αξιολόγηση της αναγκαιότητας για φωτοθεραπεία ή/και μετάγγιση είναι υψίστης σημασίας καθώς τα 3/4 περίπου των νεογνών αυτών θα χρειαστούν μετάγγιση ή/και μεταγγίσεις λόγω της μειωμένης ικανότητας των νεογνών για ερυθροποίηση κατά τον πρώτο χρόνο ζωής (7,10,11) Φαίνεται ότι η ανάγκη για μεταγγίσεις αμέσως μετά τη γέννηση δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικό κριτήριο της μετέπειτα βαρύτητας της κλινικής εικόνας της νόσου, καθώς ασθενείς που μεταγγίστηκαν μία ή δύο φορές σε μικρή ηλικία συνήθως δεν απαιτούν παρόμοια αντιμετώπιση μετά τον πρώτο χρόνο ζωής. Πρόσφατες μελέτες φαίνεται να οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η χορήγηση ερυθροποιητίνης, συνήθως μέχρι την ηλικία των 9 μηνών, μπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση ή σε αποφυγή μεταγγίσεων (1,2). Σε μελέτη 34 ασθενών οι οποίοι διαγνώστηκαν στη νεογνική ηλικία, οι 26 μεταγγίστηκαν κατά τον πρώτο χρόνο ζωής (76%), οι 12 μία μόνο μετάγγιση και οι 14 περισσότερες από μία, με την 1η μετάγγιση κατά τους 2 πρώτους μήνες της ζωής (92%) (2). Αυτό αποδεικνύει ότι η φυσιολογική τιμή της Hb κατά τη γέννηση δεν αποκλείει την πιθανότητα διάγνωσης της ΚΣ ούτε την πιθανότητα εμφάνισης σοβαρής αναιμίας τις πρώτες εβδομάδες της ζωής καθώς απότομη πτώση της αιμοσφαιρίνης τις πρώτες μέρες μετά τη γέννηση μπορεί να οφείλεται στην παρουσία κληρονομικού σφαιροκυτταρικού ικτέρου. Το νεογνό με ΚΣ έχει να αντιμετωπίσει αφενός τον αυξημένο ρυθμό καταστροφής των ερυθροκυττάρων και αφετέρου την περιορισμένη ικανότητα για ερυθροποίηση, δύο παράγοντες που καθορίζουν

51

Κληρονομική σφαιροκυττάρωση στη νεογνική ηλικία

την κλινική σοβαρότητα των χρόνιων αιμολυτικών αναιμιών. Η αυξημένη καταστροφή οφείλεται στο γεγονός ότι η σπληνική κυκλοφορία αναπτύσσεται πλήρως μόνο μετά τη γέννηση οδηγώντας σε καταστροφή των ανώμαλων ερυθροκυττάρων όπως είναι τα σφαιροκύτταρα. Σαν αποτέλεσμα η αιμόλυση, η οποία στα έμβρυα με ΚΣ είναι υποκλινική (με εξαίρεση τις πολύ βαριές περιπτώσεις) αυξάνεται δραματικά μετά τη γέννηση . Η μειωμένη ερυθροποίηση η οποία κατά την εμβρυική ζωή διεγείρεται συνεχώς, αμέσως μετά τη γέννηση καταστέλλεται λόγω δραματικής ελάττωσης της ερυθροποιητίνης, πιθανώς λόγω αλλαγής από ηπατική σε νεφρική ερυθροποιητίνη και αύξησης της οξυγόνωσης λόγω έναρξης της αναπνευστικής λειτουργίας. Φαίνεται πάντως ότι οι ασθενείς αποκτούν ικανοποιητική ερυθροποίηση ώστε να αντισταθμίζουν την αιμόλυση μετά από μερικούς μήνες ζωής, όπως φαίνεται από τον αυξημένο αριθμό των ΔΕΚ και την απουσία μεταγγίσεων (2,5,7). Η διάγνωση της ΚΣ είναι συχνά δύσκολη στη νεογνική περίοδο ιδιαίτερα αν απουσιάζει το θετικό οικογενειακό ιστορικό. Από την κλινική εικόνα η σπληνομεγαλία συνήθως απουσιάζει ενώ από τον εργαστηριακό έλεγχο μόνο το 35% των νεογνών έχουν ΔΕΚ > 10% ,όπως και στα περιστατικά που περιγράφουμε. Από τους γνωστούς ερυθροκυτταρικούς δείκτες, ο MCV είναι μικρής διαγνωστικής αξίας καθώς ανευρίσκεται φυσιολογικός ή ελαφρά μειωμένος, ενώ σαφώς πιο αξιόπιστη είναι η αύξηση του RDW καθώς και η αύξηση της τιμής του MCHC, η οποία αντανακλά την απώλεια του σχήματος της μεμβράνης και την αφυδάτωση του ερυθροκυττάρου. Ειδικότερα, τιμές MCHC > 35 g/dl και RDW > 14 , σχετίζονται με 63% ευαισθησία και 100% ειδικότητα για τη διάγνωση του κληρονομικού σφαιροκυτταρικού ικτέρου. (16) Έτσι αύξηση της χολερυθρίνης, σε συνδυασμό με αυξημένο MCHC και RDW και αρνητική άμεση δοκιμασία Coombs αυξάνει σημαντικά τον αριθμό των περιπτώσεων που διαγιγνώσκονται κατά τη νεογνική περίοδο και την πρώτη βρεφική ηλικία. Η διάγνωση της ΚΣ πιθανολογείται με την ανεύρεση σφαιροκυττάρων στο περιφερικό αίμα. Στους ασθενείς με μέτρια έως και σοβαρού βαθμού ΚΣ, σφαιροκύτταρα ανευρίσκονται σε ποσοστό μέχρι και 92% σε αντίθεση με τους ασθενείς με ήπια ΚΣ όπου το ποσοστό είναι μόλις 25%-35%.(16) Τα σφαιροκύτταρα και τα μικροσφαιροκύτταρα είναι στους περισσότερους ασθενείς τα μόνα παθολογικά κύτταρα που ανευρίσκονται στο περιφερικό αίμα μαζί με την πολυχρωματοφιλία (ένδειξη αύξησης των ΔΕΚ) ενώ στοματοσφαιροκύτταρα ανευρίσκονται σπανιότερα.

Επιπλέον έχουν περιγραφεί συγκεκριμένες μορφολογικές ανωμαλίες των ερυθροκυττάρων σε σχέση με συγκεκριμένα πρωτεϊνικά ελλείμματα της μεμβράνης όπως «pincered» ή με σχήμα μανιταριού (band 3), ακανθοκύτταρα (β-σπεκτρίνη), σφαιροστοματοκύτταρα (πρωτεϊνη 4.2) (2,5). Καθώς η μέτρηση της απτοσφαιρίνης δεν αποτελεί αξιόπιστο δείκτη αιμόλυσης τους πρώτους μήνες ζωής, ο αριθμός των σφαιροκυττάρων στο αίμα δεν είναι ενδεικτικός της νόσου στο 33% των νεογνών - στο περιφερικό αίμα φυσιολογικών νεογνών ανευρίσκονται αρκετά συχνά σφαιροκύτταρα - και η ωσμωτική αντίσταση των ερυθρών μπορεί να δώσει ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα, θεωρείται σωστό οι διαγνωστικές εξετάσεις να εκτελούνται μετά τους πρώτους 6 μήνες της ζωής. Αν όμως υπάρχει επείγουσα ανάγκη για διάγνωση τότε μπορούν να χρησιμοποιηθούν ειδικές καμπύλες ωσμωτικής ευθραυστότητας σταθμισμένες στα νεογνά (6,7,10). Η χρήση της κυτταρομετρίας ροής που βασίζεται στην αλληλεπίδραση μεταξύ της χρωστικής eosin-5-maleimide και της πρωτεΐνης band 3 της μεμβράνης του ερυθροκυττάρου, φαίνεται να αποτελεί μια γρήγορη διαγνωστική εξέταση για την ΚΣ με αναφερόμενη 93% ευαισθησία και 99% ειδικότητα. Καθώς απαιτείται μικρός όγκος ερυθροκυττάρων (5 microL) και τα αποτελέσματα είναι διαθέσιμα σε 2 ώρες, φαίνεται να αποτελεί ιδιαίτερης αξίας εξέταση για τα νεογνά. Περισσότερες μελέτες αναμένονται που να επιβεβαιώνουν την αξία της μεθόδου αυτής (17,18). Ο γονιδιακός έλεγχος των ασθενών με ΚΣ και ο προσδιορισμός της παθολογικής πρωτεΐνης της μεμβράνης, δεν θεωρείται απαραίτητος καθώς δεν προσφέρει στην αντιμετώπιση του ασθενούς. Η πλειοψηφία των ασθενών διαγιγνώσκεται με πιο απλές εξετάσεις οι οποίες βοηθούν και στην μετέπειτα παρακολούθηση τους. Η γενετική ανάλυση αποτελεί μεγάλη βοήθεια σε άτυπες περιπτώσεις καθώς και στον προσδιορισμό του είδους της μετάλλαξης και του τρόπου κληρονομικότητας σε ελέγχους οικογενειών (1,2). Διαφορική Διάγνωση Η δυσκολότερη στη διαφορική διάγνωση περίπτωση είναι η ισοανοσοποίηση λόγω ασυμβατότητας ΑΒΟ. Στη μεταξύ τους διαφορική διάγνωση βοηθά η μελέτη των αντι-Α,Β ισοσυγκολλητινών στη μητέρα, η διαπίστωση μειωμένης ωσμωτικής αντίστασης των ερυθρών μετά επώαση, καθώς και η διαδικασία αυτοαιμόλυσης, η οποία διορθώνεται με προσθήκη γλυκόζης στην ΚΣ όχι όμως στην ασυμβατότητα ΑΒΟ. Ακόμη πιο δύσκολη γίνεται η διάγνωση όταν συνυπάρχει με ασυμβατότητα ΑΒΟ και τα νεογνά παρουσιάζουν έντονη αιμολυτική αναιμία και ίκτερο Παιδιατρική 2011;74:48-53

52

Σ. Μούσκου και συν.

με δικτυοερυθροκυττάρωση. Συνήθως απαιτείται επανέλεγχος του νεογνού σε ηλικία μεγαλύτερη των 6 μηνών όπου η μορφολογία των ερυθρών είναι πια σαφής.

(8) Στην αιμολυτική αναιμία λόγω Rh ασυμβατότητας μπορεί επίσης να ανευρίσκονται σφαιροκύτταρα είναι όμως σε μικρότερο ποσοστό απ ότι στην ασυμβατότητα ΑΒΟ. Περιστασιακά η βακτηριακή σηψαιμία προκαλεί αιμολυτική αναιμία με ίκτερο, σφαιροκυττάρωση και ελάττωση της αντίστασης των ερυθρών αιμοσφαιρίων οπότε προκύπτει δυσκολία στη διάγνωση. Υπέρ της σηψαιμίας είναι η κακή γενική κατάσταση του νεογνού, η έντονη λευκοκυττάρωση με στροφή προς τα αριστερά, η θρομβοπενία και η θετική αιμοκαλλιέργεια (1,14,15). Και στα δυο περιστατικά που περιγράφουμε δεν συνυπήρχε ασυμβατότητα ΑΒΟ ή/και Rh και τόσο η κλινική όσο και η εργαστηριακή εικόνα απέκλειαν την πιθανότητα λοίμωξης. Θεραπεία Όπως και στις περισσότερες αιμολυτικές αναιμίες είναι απαραίτητη η υποστηρικτική θεραπεία με φυλλικό οξύ (1mg/μέρα) που σκοπό έχει την ταχύτερη παραγωγή ερυθροκυττάρων. Ειδικά στις περιόδους με αυξημένες ανάγκες και ανεπαρκή διαιτητική πρόσληψη φυλλικού οξέος, η ανάπτυξη μεγαλοβλαστικής αναιμίας μπορεί να επικαλύψει την ήδη υπάρχουσα αιμολυτική αναιμία καθώς ΔΕΚ και Hb ελαττώνονται όταν ο MCV αυξάνεται (5). Η χορήγηση σιδήρου ενδείκνυται μόνο σε τεκμηριωμένη σιδηροπενία ενώ μετάγγιση συμπυκνωμένων ερυθρών (10ml/kg) είναι απαραίτητη σε περιόδους απλαστικών κρίσεων και βαριάς αναιμίας (Hb < 8 g/dl) (1,5,16). Η χορήγηση ανασυνδιασμένης ερυθροποιητίνης σε νεογνά με σοβαρή αναιμία (1000 IU / kg/ εβδομάδα σε 3 υποδόριες χορηγήσεις) φαίνεται ότι μπορεί να ελαττώσει την ανάγκη για μετάγγιση στην ηλικία αυτή καθώς οδηγεί σε ταχεία άνοδο των ΔΕΚ μέσα στην 1η εβδομάδα. Η συγκεκριμένη πρακτική δεν αποτελεί ρουτίνα των μονάδων νοσηλείας νεογνών καθώς οι μελέτες για χρήση ερυθροποητίνης προέρχονται από μεμονωμένα κέντρα (19, 20, 21). Στα βρέφη με ΚΣ είναι απαραίτητη η στενή παρακολούθηση με μέτρηση της Hb και των ΔΕΚ τουλάχιστον μια φορά/ μήνα για τους πρώτους 6 μήνες με σκοπό τη διάγνωση μιας όψιμης αναιμίας. Στα παιδιά με ήπια και μέτρια μορφή της νόσου, τα μεσοδιαστήματα ελέγχου μπορούν να αραιώσουν στις 6-8 εβδομάδες μετά τους πρώτους 6 μήνες και κάθε 3-4 μήνες το δεύτερο χρόνο ζωής. (7) Στα μεγαλύτερα παιδιά πρέπει να γίνεται επιπλέον έλεγχος για χολολιθίαση η οποία αποτελεί συχνή επιπλοκή στα άτομα με ΚΣ αλλά και για αιμοσιδήρωση λόγω των μεταγγίσεων. Η σπληνεκτομή παραμένει η βασική θεραπευτική Paediatriki 2011;74:48-53

επιλογή σε μεγαλύτερη ηλικία καθώς τα σφαιροκύτταρα καταστρέφονται αποκλειστικά στο σπλήνα. Συμπερασματικά, η κληρονομική σφαιροκυττάρωση αν και δεν αποτελεί συχνό αίτιο αιμολυτικής αναιμίας στα νεογνά πρέπει να ελέγχεται ακόμη και σε νεογνά με ελεύθερο οικογενειακό ιστορικό. Η ανάπτυξη μίας αξιόπιστης και εύκολης εξέτασης για τη διάγνωση της ΚΣ στη νεογνική ηλικία αποτελεί πρόκληση για το μέλλον.

Βιβλιογραφία

1. B olton-Maggs PHB, Stevens RF, Dodd N.J, Lamont G, Tittensor P, King M-J. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis. British Journal of Hematology 2004;126: 455-474 2. Oski Inherited abnormalities of the erythrocyte membrane.

In Nathan and Oski .Hematology of Infancy and Childhood. vol 1. 5th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders ; 1985 p.578-601 3. Oski FA Anemia in the neonatal period. In :Oski FA, Naiman JL. Hematologic problems in the newborn. 3rd ed.

Philadelphia, PA:WB Saunders; 1982 p. 56 4. Gallagher P G. Red Cell Membrane Disorders. Hematology 2005;13-18 5. Asselin B L. Hemolytic Anemias. In: Gellis and Kagan’s Current Pediatric Therapy 16, WB Saunders; 1999 p. 685-688 6. S medley JC, Bellingham AJ. Current problems in haematology 2: Hereditary spherocytosis. J Clin Pathol 1991;44:441-444 7. Perrota S, Gallagher GP, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet 2008;372:1411-1426 8. Segel GB. Hereditary Spherocytosis. In: Nelson. Textbook of Pediatrics 18th ed PA:WB Saunders; 2007 p. 2020-2023 9. B erardi A, Lugli L, Ferrari F, Gargano G, D’Apolito M, Marrone A, Iolascon A. Kernicterus associated with hereditary spherocytosis and UGT!A! promoter polymorphism. Biol Neonate 2006;90:243-246 10. Schroter W, Kahsnitz E. Diagnosis of hereditary spherocytosis in newborn infants. J Pediatr 1983;103(3):460-63 11. Saada V, Cynober T, Brossard Y, Schischmanoff PO, Sendar A, Cohen H et al.Incidence of hereditary spherocytosis in a population of jaundiced neonates. Pediatr Hematol Oncol 2006;23:387-397 12. Alloisio N, Texier P, Vallier A, Ribeiro ML, Morle L, Bozan M et al. Modulation of clinical expression and band 3 deficiency in hereditary spherocytosis. Blood 2004;103: 3233-3240 13. Gallagher PG, Weed SA, Tse WT, Benoit L, Morrow JS, Marchesi SL et al. Recurrent fatal hydrops fetalis associated with a nucleotide substitution in the erythrocyte betaspectrin gene. J Clin Invest 1995;95:1174-1182 14. Delhommeau F, Cynober T, Schischmanoff PO, Rohrlich P, Delaunay J, Mohandas N, Tchermia G. Natural history of hereditary spherocytosis during the first year of life. Blood 2000;95:393-397 15. Shapiro CM, Josephson AM, Rozengvaig S, Kauffman A. Hereditary spherocytosis in the neonatal period. J Pediatr 1957;50:308-314, 16. Mentzer WC, Bertram HL, Hereditary spherocytosis: Clinical features, diagnosis, and treatment www.uptodate.com 17. King MJ, Smythe JS, Mushens, R. Eosin-5-maleimide

53

Κληρονομική σφαιροκυττάρωση στη νεογνική ηλικία

binding to band 3 and Rh-related proteins forms the basis of a screening test for hereditary spherocytosis. Br J Haematol 2004;124:106 18. Kedar PS, Colan RB, Kulkarnis S, Ghosh K, Mohanty D. Experience with eosin-5-maleimide as a diagnostic tool for red cell membrane cytoskeleton disorders. Clin Lab Haematol 2003; 24(6):373-376.

19. T chernia G., Delhommeau F., Perrotta S. Recombinant erythropoietin therapy as an alternative to blood transfusions in infants with hereditary spherocytosis. J Hematol 2000;1:146-152.

20. S chiff Mr., Hays S, Sann L.. Use of erythropoietin in a newborn suffering from hereditary spherocytosis.

Recombinant human erythropoietin (r-HuEPO) therapy in a newborn with hereditary spherocytosis. Arch Pediatr 2003;10: 333-336.

21. Hosono S., Hosono A, Mugishima H. Successful recombinant erythropoietin therapy for a developing anemic newborn with hereditary spherocytosis. Pediatr Int 2006; 48:178-180.

Παιδιατρική 2011;74:48-53

54

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ

Α΄ Παιδιατρική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού»

Αγόρι ηλικίας 11 ετών προσκομίστηκε στο τακτικό παιδογαστρεντερολογικό ιατρείο λόγω υποτροπιάζοντος κοιλιακού άλγους από τριετίας, συνοδευόμενου από διαρροϊκές κενώσεις χωρίς προσμίξεις βλέννας ή αίματος. Τα παραπάνω συμπτώματα επιδεινώθηκαν κατά το τελευταίο τρίμηνο, οπότε αναφέρθηκε παράλληλα ανορεξία και απώλεια βάρους 3kg, ενώ το κοιλιακό άλγος και οι διάρροιες επιδεινώνονταν μετά τη λήψη γάλατος. Δεν αναφέρονται άλλα συνοδά συμπτώματα όπως πυρετός, αρθραλγίες, δερματικά εξανθήματα κ.ά. Κατά την αντικειμενική εξέταση το παιδί παρουσίαζε υπολειπόμενη θρέψη (δείκτη μάζας σώματος << 3η εκατ. Θέση). Η κατά συστήματα εξέταση ήταν φυσιολογική. Από τον έλεγχο προέκυψε ήπια σιδηροπενική αναιμία (Ht 33%; σίδηρος ορού 40 μg/dl, φερριτίνη 10 ng/dl), στοιχεία συστηματικής φλεγμονής (ΤΚΕ 40, ενώ CRP εντός φυσιολογικών ορίων), ο βιοχημικός έλεγχος ήταν φυσιολογικός, τα αντισώματα έναντι ιστικής τρνσγλουταμινάσης, ενδομυίου και γλιαδίνης αρνητικά, οι ανοσοσφαιρίνες IgG και IgA εντός φυσιολογικών ορίων, ενώ τα αντισώματα έναντι CMV και Yersinia ήταν αρνητικά. Καλπροτεκτίνη κοπράνων: >60mg/g κοπράνων. Διενεργήθηκε δοκιμασία αναπνοής για δυσανεξία στη λακτόζη, η οποία ήταν θετική (αύξηση του Η2 στον εκπνεόμενο αέρα κατά 30 ppm 2 ώρες μετά τη λήψη λακτόζης).

Aλληλογραφία: Α. Παπαδοπούλου papadop5@otenet.gr Α΄ Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Αθήνα

1st Paediatric Department, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital Correspondence: A. Papadopoulou papadop5@otenet.gr 1st Paediatric Department, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital Athens, Greece

H απάντηση στη σελ. 59 Paediatriki 2011;74:54,59-62

CLINICAL QUIZ Λόγω της διάρκειας και της επιμονής των συμπτωμάτων, το παιδί υποβλήθηκε σε γαστροσκόπηση και κολονοσκόπηση. Τα ευρήματα από τη μακροσκοπική εικόνα του ανώτερου και του κατώτερου πεπτικού ήταν μη ειδικά (οζώδης εμφάνιση του βλεννογόνου του δωδεκαδακτύλου, κατά τόπους υπεραιμία και μικροπετεχειώδης εμφάνιση του βλεννογόνου του στομάχου και κατά τόπους μετρίου βαθμού οίδημα στο βλεννογόνο του παχέος εντέρου). Η ιστολογική εξέταση των βιοψιών έδειξε εικόνα μερικής ατροφίας των λαχνών και υπερτροφίας των κρυπτών στη 2η μοίρα του δωδεκαδακτύλου, ενώ των βιοψιών του παχέος εντέρου – εικόνα μη ειδικής χρόνιας φλεγμονώδους εξεργασίας. Ο έλεγχος για αντιγόνα ιστοσυμβατότητας HLADQ2/DQ8 και για αυτοαντισώματα κατά των εντεροκυττάρων απέβη αρνητικός, ενώ η γαστρίνη και το αγγειοδραστικό εντεροπεπτίδιο ορού, καθώς και το υδροξυινδολεακετοξικό οξύ (5-HIAA) ούρων 24ώρου – βρέθηκαν όλα εντός φυσιολογικών ορίων.

Πιθανές διαγνώσεις: 1. Οψιμα εκδηλούμενη δυσανεξία στη λακτόζη 2. Οροαρνητική κοιλιοκάκη 3. Νόσος Crohn 4. Αυτοάνοση εντεροπάθεια 5. Vipoma

ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ NEWS FROM THE INTERNET

55

Θέματα Παιδιατρικής Αλλεργιολογίας στην “Παιδιατρική” Π. Μαγγίνα

Topics of Pediatric Allergy in “Pediatriki” P. Maggina

Η επίπτωση των αλλεργικών νοσημάτων στην παιδική ηλικία παρουσιάζει σημαντική αύξηση κατά την τελευταία 20ετία τουλάχιστον, όπως καταδεικνύεται και από πολλές πολυκεντρικές μελέτες (ISAAC, EuroPreval). Εκτός από την αυξημένη συχνότητα στον Δυτικό κόσμο, των αλλεργικών παθήσεων και ιδιαιτέρως του άσθματος, στα παιδιά είναι συχνή η εμφάνιση πολυσυστηματικών εκδηλώσεων (ατοπική παρέλαση-atopic march) που συχνά χαρακτηρίζονται από επιμονή παρά τις θεραπευτικές παρεμβάσεις. Ακόμα, έχει αυξηθεί ο αριθμός των παιδιών που παρουσιάζουν τροφικές αλλεργίες σε βασικές ομάδες τροφίμων (όπως γάλα, αυγό, σιτηρά) δυσχεραίνοντας την ομαλή ανάπτυξή τους ενώ ορισμένες τροφικές (π.χ. αλλεργία σε ξηρούς καρπούς) αλλά και φαρμακευτικές αλλεργίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. Οι εξελίξεις στην παιδιατρική αλλεργιολογία είναι ραγδαίες ως προς την επιδημιολογία, την παθογένεση, τη διάγνωση αλλά και τις θεραπευτικές παρεμβάσεις. Στην ιστοσελίδα του περιοδικού “Παιδιατρική” δημοσιεύονται πολλά άρθρα που αποσκοπούν στην ενημέρωση των παιδιάτρων σχετικά με ορισμένες από τις πρόσφατες εξελίξεις στο χώρο των αλλεργικών παθήσεων. Η αντιμετώπιση και παρακολούθηση των αλλεργικών παιδιών αποτελεί αντικείμενο εξειδικευμένου ιατρείου, ωστόσο η ενημέρωση των γενικών παιδιάτρων για τις κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με τη διάγνωση και αντιμετώπιση βασικών αλλεργικών νοσημάτων όπως είναι το άσθμα, η ρινίτιδα, η ατοπική δερματίτιδα και η τροφική αλλεργία είναι παραπάνω από απαράιτητη. Παρακάτω επιχειρείται μια ανασκόπηση της σχετικής αρθρογραφίας στην “Παιδιατρική” τα τελευταία 5 έτη. Η θεματολογία των υπό ανασκόπηση 14 άρθρων μπορεί να ταξινομηθεί στις ακόλουθες κατηγορίες: • Επιδημιολογία και αιτιοπαθογένεια αλλεργικών παθήσεων • Άσθμα • Ατοπική δερματίτιδα • Τροφική & φαρμακευτική αλλεργία • Άλλα πιο σπάνια αλλεργικά νοσήματα

Α’ Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού» Αλληλογραφία: Παρασκευή Μαγγίνα vivian.maggina@hotmail.com Α’ Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού» 11527 Αθήνα

1rst Pediatric Clinic Children’s Hospital “P. & A. Kyriakou” Correspondence: Paraskevi Maggina vivian.maggina@hotmail.com 1rst Pediatric Clinic Children’s Hospital “P. & A. Kyriakou” 11527, Athens, Greece

Επιδημιολογία και αιτιοπαθογένεια αλλεργικών παθήσεων Δίνεται μια σύντομη και εμπεριστατωμένη ανασκόπηση σχετικά με τις πρόσφατες μελέτες που καταδεικνύουν την αυξημένη επίπτωση των αλλεργικών νοσημάτων στις χώρες με Δυτικό πρότυπο ζωής, ενώ παράλληλα γίνεται αναφορά σε πιθανούς υποκείμενους αιτιοπαθογενετικούς ανοσολογικούς μηχανισμούς που έχουν ως βάση την “υπόθεση της υγιεινής”.

Η αύξηση των αλλεργικών νοσημάτων στη σύγχρονη εποχή: επιδημιολογικά δεδομένα και αιτιολογία Α.Σοφιανού-Κατσούλη Παιδιατρική 2007; 70(4):266-271 http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2007_70_p_266_271.pdf

Άσθμα Το άσθμα αποτελεί ένα μείζον και συνεχώς αυξανόμενο πρόβλημα δημόσιας υγείας, καθώς περισσότεροι από 30 εκατομύρια Ευρωπαίοι πολίτες υποφέρουν από χρόνιο βρογχικό άσθμα, εκ των οποίων 6 εκατομύρια έχουν πολύ σοβαρά συμπτώματα και 1.5 εκατομύριο ζει με το φόβο θανάτου από μια έξαρση άσθματος (Ευρωπαϊκή Πνευμονολογική Εταιρία, Λευκό Βιβλίο, 2003). Στους συνδέσμους που ακολουθούν εξετάζεται κατά πόσο ακολουθούνται από του Έλληνες ιατρούς Παιδιατρική 2011;74:55-58

56

NEWS FROM THE INTERNET οι οδηγίες για την πρόληψη και αντιμετώπιση του άσθματος στα παιδιά, παρουσιάζεται μια ανασκόπηση για τα δεδομένα που υπάρχουν σχετικά με το ρόλο της διατροφής στην αιτιολογία και κλινική βαρύτητα του άσθματος, μια ανασκόπηση αναφορικά με μη επεμβατικές μεθόδους διαγνωστικού ελέγχου του άσθματος στα παιδιά (π.χ. εκπνεόμενο NO), καθώς και μια ανασκόπηση σχετικά με τη θέση του συνδυασμού εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και β2-διεγερτών μακράς δράσης στη θεραπεία του παιδικού άσθματος. Παρατίθεται ακόμα ένα άρθρο στο οποίο σχολιάζεται η έλλειψη επαρκών δεδομένων ώστε να υποστηριχθεί η αναγκαιότητα του καθολικού εμβολιασμού των ασθματικών παιδιών με το αντιγριππικό εμβόλιο. Τέλος, σε σχέση με τη βρογχιολίτιδα καθώς και με τα υποτροπιάζοντα επεισόδια συρίττουσας αναπνοής στα πρώτα χρόνια της ζωής, παρουσιάζονται δυο σχετικά άρθρα. Στο πρώτο εξετάζεται ο θεραπευτικός ρόλος της νεφελοποιημένης αδρεναλίνης στη βρογχιολίτιδα και στο δεύτερο παρουσιάζεται μια ανασκόπηση σχετικά με την εφαρμοζόμενη θεραπεία σε υποτροπιάζοντα επεισόδια συριγμού στα πρώτα 5 έτη της ζωής.

Πόσο εφαρμόζονται οι Διεθνείς Οδηγίες για το παιδικό άσθμα; Ν.Γ. Παπαδόπουλος Παιδιατρική 2006; 69(3):167-168 http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2006_69_167_168.pdf Συμμόρφωση Ελλήνων ιατρών στις διεθνείς οδηγίες για την πρόληψη και αντιμετώπιση του άσθματος στα παιδιά Π. Ξεπαπαδάκη, Ν. Δουλαδίρης, Μ. Μανουσάκης, Φ. Σαξώνη-Παπαγεωργίου, Ν.Γ. Παπαδόπουλος Παιδιατρική2006; 69(3):193-198 http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2006_69_193_198.pdf Διατροφή και άσθμα στα παιδιά Δ. Παπανδρέου, M. Εμποριάδου Παιδιατρική 2005; 68(6):399-408 http://www.e-child.gr/oldmagazines/Pediatriki_2005_68_No6_P399_408.pdf Μη επεμβατικές μέθοδοι ελέγχου του άσθματος στα παιδιά Χ. Κουτσαυτίκη, Π. Ταπραντζή-Ποταμιάνου, Χ. Γκράτζιου, Α. Κωνσταντόπουλος Παιδιατρική 2006; 69(3):169-177 http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2006_69_169_177.pdf O συνδυασμός εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και β2 αγωνιστών μακράς δράσης στη θεραπεία του παιδικού άσθματος Μ.Β. Ανθρακόπουλος, Κ.Ν. Πρίφτης Παιδιατρική 2006; 69(6): 417-424 http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2006_69_p_417_424.pdf

Paediatriki 2011;74:55-58

ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ NEWS FROM THE INTERNET

57

Ασθματικά παιδιά και αντιγριπικός εμβολιασμός Φ. Κυρβασίλης, Ν. Παπαδόπουλος, Ι. Τσανάκας, Φ. Κανακούδη Παιδιατρική 2007; 70(5):416-419 http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2007_70_p_416_419.pdf Αντιφλεγμονώδης αγωγή υποτροπιάζοντος συριγμού στα πέντε πρώτα χρόνια της ζωής Μ.Β. Ανθρακόπουλος, Φ. Κυρβασίλης, Ι.Ν. Τσανάκας Παιδιατρική 2006; 69(6): 425-431 http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2006_69_p_425_431.pdf Νεφελοποιημένη αδρεναλίνη στα παιδιά M.Β. Ανθρακόπουλος, K.Ν. Πρίφτης Παιδιατρική 2008; 71(3):231-234 http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2008_71_p_231_234.pdf

Ατοπική δερματίτιδα Η ατοπική δερματίτιδα αποτελεί σύνηθες νόσημα στην καθημερινή παιδιατρική κλινική πράξη. Στο περιοδικό “Παιδιατρική” στα τελευταία 5 έτη έχουν δημοσιευτεί ένα πρακτικό θέμα και μια ανασκόπηση που αφορούν στην αιτιολογία, διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση της ατοπικής δερματίτιδας.

Ατοπική δερματίτιδα στα παιδιά-θεραπευτική προσέγγιση Τ. Τσιβιτανίδου-Κάκουρου Παιδιατρική 2007; 70(4):330-335 http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2007_70_p_330_335.pdf Ατοπική δερματίτιδα: νεότερες απόψεις για την αιτιολογία και τη θεραπευτική αντιμετώπιση Α. Μαυρουδή, Ε. Χατζηαγόρου, Φ. Κυρβασίλης http://www.e-child.gr/sites/default/files/Pediatriki_73_2_90_102.pdf

Παιδιατρική 2011;74:55-58

58

NEWS FROM THE INTERNET Τροφική & φαρμακευτική αλλεργία Οι αλλεργικές αντιδράσεις σε τρόφιμα και φάρμακα στον παιδικό πληθυσμό ενδέχεται να είναι σοβαρές και δυνητικά απειλητικές για τη ζωή. Η διαγνωστική προσπέλαση και η θεραπευτική αντιμετώπιση θα πρέπει να κατευθύνονται μεθοδικά και με ασφάλεια από εξειδικευμένα αλλεργιολογικά κέντρα. Υπό αυτό τον τίτλο είναι διαθέσιμα δύο άρθρα εκ των οποίων το ένα αποτελεί μια ανασκόπηση με θέμα την αξιολόγηση από του στόματος προκλήσεων για τη διάγνωση φαρμακευτικής αλλεργίας ενώ η δεύτερη αφορά σε μια πρωτοπόρα ερευνητική εργασία με σκοπό τη διερεύνηση της ελληνικής νομοθεσίας για την επισήμανση κοινών αλλεργιογόνων που ενδέχεται να “κρύβονται” σε κοινά τρόφιμα, δυσχεραίνοντας την επιλογή τροφίμων από ασθενείς με τροφική αλλεργία.

Αξιολόγηση της από του στόματος πρόκλησης για τη διάγνωση φαρμακευτικής αλλεργίας A. Σοφιανού-Κατσούλη, G. Du Toit, G. Lack Παιδιατρική 2005; 68(5):337-341 http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2005_68_No5_P337_341.pdf Διερεύνηση της εφαρμογής της νομοθεσίας για την επισήμανση κοινών αλλεργιογόνων σε επιλεγμένα ελληνικά τρόφιμα Α. Βασιλοπούλου, Ε. Στρουμπή, Ν.Γ. Παπαδόπουλος, Β. Καραθάνος http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2008_71_p_475_481.pdf

Άλλα πιο σπάνια αλλεργικά νοσήματα Η μαστοκυττάρωση αποτελεί μια σχετικά σπάνια νοσολογική οντότητα που χαρακτηρίζεται από την συνάθροιση μαστοκυττάρων σε διάφορους ιστούς του σώματος και διακρίνεται στη δερματική και στην συστηματική μορφή. Παρουσιάζεται η ενδιαφέρουσα και σπάνια αυτή νόσος σε δύο ασθενείς, 7 μηνών και 13 ετών, στο άρθρο που παρατίθεται στην συνέχεια.

Μαστοκυττάρωση στα παιδιά: περιγραφή δύο περιπτώσεων Β. Αγγελάκου, Μ. Κουτλή, Ν. Παπαδόπουλος, Ε. Μανουσάκης, Π. Ξεπαπαδάκη, Ι. Χαρωνίτη, Φ. Σαξώνη-Παπαγεωργίου http://www.e-child.gr/oldmagazines/Paediatriki_2008_71_p_486_492.pdf

Paediatriki 2011;74:55-58

CLINICAL QUIZ

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ

59

Απάντηση Νόσος του Crohn Τα αρνητικά αντιγόνα ιστοσυμβατότητας HLADQ2/DQ8 απέκλεισαν τη διάγνωση κοιλιοκάκης, τα αρνητικά αυτοαντισώματα κατά του εντερικού επιθηλίου απέκλεισαν τη διάγνωση αυτοάνοσης εντεροπάθειας, ενώ τα φυσιολογικά επίπεδα γαστρίνης και αγγειοδραστικού εντεροπεπτιδίου στον ορό και 5-HIAA στα ούρα 24ώρου απέκλεισαν τους όγκους του πεπτικού. Το παιδί υποβλήθηκε σε MRI εντερογραφία κατά την οποία διαπιστώθηκε φλεγμονώδης αντίδραση του ειλεού. Λόγω της διαγνωστικής ασάφειας, το παιδί υποβλήθηκε σε ενδοσκόπηση του λεπτού εντέρου με ενδοσκοπική κάψουλα, η οποία έδειξε πολλαπλά αφθώδη έλκη στην περιοχή της νήστιδας και του εγγύς ειλεού (Εικόνα 1). Με βάση την παραπάνω εξέταση, τέθηκε η διάγνωση της Ιδιοπαθούς Φλεγμονώδους Νόσου του εντέρου του τύπου της νόσου Crohn, νηστιδο-ειλεικής εντόπισης. Ο ασθενής τέθηκε σε αγωγή με στοιχειακή δίαιτα επί 6 εβδομάδες και αζαθειοπρίνη. Μετά την έναρξη της θεραπείας, ο ασθενής είχε σταδιακή ύφεση των κλινικών συμπτωμάτων του και αναπλήρωση του απολεσθέντος βάρους του.

Νηστιδοειλεϊκή μορφή της νόσου Crohn Η νηστιδοειλεϊκή μορφή της νόσου Crohn έχει θεωρηθεί από κάποιους συγγραφείς ως ξεχωριστή κλινική οντότητα σε σχέση με τις άλλες μορφές της νόσου Crohn (ειλεοκολική και ειλεϊκή μορφή της νόσου). Φέρεται να συμπεριφέρεται διαφορετικά σε σχέση με τις λοιπές εντοπίσεις της νόσου σε ότι αφορά την κληρονομικότητα, την εμφάνιση επιπλοκών όπως είναι οι στενώσεις του εντέρου (συνοδεύεται από αυξημένη συχνότητα), την ανάγκη για χειρουργική αποκατάσταση των βλαβών (απαιτεί συχνότερα χειρουργική επέμβαση),την ειλεϊκή συμμετοχή (παρουσιάζει αυξημένη συχνότητα συμμετοχής), ενώ σε ότι αφορά στην προσβολή του παχέος εντέρου, έχει παρατηρηθεί μειωμένη συχνότητα συμμετοχής του στη φλεγμονή [1]. Η επίπτωση της νηστιδοειλεϊκής μορφής της νόσου είναι μεγαλύτερη στα παιδιά σε σχέση με τους ενήλικες και αφορά σε ποσοστό 20% των παιδιών έναντι 4% των ενηλίκων [2]. Από μελέτες φαίνεται ότι όσο πιο πρώιμη είναι η εκδήλωση της νόσου, τόσο συχνότερη είναι η εντόπιση στο λεπτό έντερο. Στους ενήλικες η επίπτωση της συγκεκριμένης εντόπισης της νό-

Εικόνα 1.

σου είναι μεγαλύτερη στις νεαρότερες ηλικίες. Η νηστιδοειλεϊκή μορφή φαίνεται να είναι συχνότερη στα αγόρια από ότι στα κορίτσια σε αναλογία 2:1 περίπου, αντίθετα με τις άλλες μορφές της νόσου οπού η επίπτωση είναι μεγαλύτερη στις γυναίκες [1, 3]. Τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες, η νόσος Crohn που προσβάλει το λεπτό έντερο μπορεί να εκδηλωθεί με κοιλιακό άλγος και υδαρείς κενώσεις. Ωστόσο, στα παιδιά εκδηλώνεται και με γενικά συμπτώματα όπως είναι η σταδιακή απώλεια βάρους, οι διαταραχές της ανάπτυξης και η καθυστέρηση της ήβης. Οι κλινικές εκδηλώσεις της νηστιδοειλεϊκής και των άλλων μορφών νόσου Crohn είναι παρόμοιες αν και η πρώτη στα αρχικά στάδια μπορεί να εκδηλωθεί με πολύ ήπια συμπτωματολογία. Σε πιο προχωρημένα στάδια μπορεί να εκδηλωθεί με εικόνα αποφρακτικού ειλεού, λόγω στένωσης του εντέρου [4, 5]. Αξίζει να σημειωθεί ότι σε σημαντικό ποσοστό ασθενών με νηστιδοειλεϊκή μορφή της νόσου παρατηρείται συμμετοχή του τελικού ειλεού ή του ανώτερου πεπτικού σωλήνα (οισοφάγου-στομάχουδωδακαδακτύλου) [6].

H μέση ηλικία διάγνωσης της νόσου Crohn στα παιδιά θεωρούνται τα 11-12 έτη. Ο λανθάνων χρόνος διάγνωσης διαφοροποιείται αναλόγως προς την εντόπιση της νόσου. Η νόσος Crohn του λεπτού εντέρου παρουσιάζει λανθάΠαιδιατρική 2011;74:59-62

60

CLINICAL QUIZ νοντα χρόνο διάγνωσης 10,5 μήνες ενώ η ειλεοκολονική και η κολονική προσβολή παρουσιάζουν 7 μήνες και 6,4 μήνες αντίστοιχα [5]. Έχει διαπιστωθεί συσχέτιση της νηστιδοειλεϊκής μορφής της νόσου και της σοβαρότητας της με τον επίτοπο στο χρωμοσωμα 16 NOD2/CARD15, όπως επίσης και με την παρουσία των αντισωμάτων ASCA IgG και IgA (anti-Saccharomyces cerevisiae antibody) στον ορό. Αντίθετα η παρουσία p-ANCA δε φαίνεται να σχετίζεται με τη συγκεκριμένη μορφή της νόσου [7, 8]. Οι απεικονιστικές τεχνικές που εφαρμόζονται για την εκτίμηση ασθενών με ΙΦΝΕ περιλαμβάνουν την ενδοσκόπηση του ανώτερου και του κατώτερου πεπτικού σωλήνα, την αξονική τομογραφία, το σπινθηρογράφημα, τους υπερήχους και τη μαγνητική εντερογραφία με ή χωρίς εντερόκλυση. Η διάγνωση της νόσου Crohn του λεπτού εντέρου με τις κλασσικές διαγνωστικές τεχνικές είναι δύσκολη, ειδικά στις περιπτώσεις που αφορούν στο λεπτό έντερο το οποίο δεν είναι προσπελάσιμο με τη συμβατική γαστροσκόπηση και κολονοσκόπηση (νήστιδα, εγγύς ειλεός). Λύση στο συγκεκριμένο διαγνωστικό αυτό πρόβλημα έρχονται να δώσουν νέες τεχνικές όπως η προωθητική εντεροσκόπηση και η ενδοσκοπική βιντεοκάψουλα [5].

H μαγνητιική εντερογραφία είναι χρήσιμο εργαλείο για τη διάγνωση της νόσου Crohn του λεπτού εντέρου και για τη διαφορική διάγνωση της νόσου Crohn από την ελκώδη κολίτιδα [9]. Σε αντίθεση με τις συμβατικές τεχνικές, οι οποίες αναδεικνύουν βλάβες χαρακτηριστικές προχωρημένης νόσου (όπως είναι οι στενώσεις και ο βλεννογόνος δίκην πλακόστρωτου κ.ά.) για να θέσουν τη διάγνωση,. η μαγνητιική εντερογραφία παρέχει πληροφορίες ακόμη και κατά τα αρχικά στάδια της νόσου. Κατ’ αυτόν τον τρόπο, επιτρέπει την έγκαιρη διάγνωση και την ταχύτερη έναρξη της θεραπευτικής παρέμβασης αποτρέποντας την ανάπτυξη επιπλοκών, όπως είναι η υποθρεψία και η καθυστέρηση της σωματικής ανάπτυξης, που πολύ συχνά αναπτύσσονται στην περίπτωση της νόσου του Crohn του λεπτού εντέρου[10]. Η προωθητική εντεροσκόπηση (push enteroscopy) είναι μια τεχνική που χρησιμοποιείται για τη μελέτη της κατώτερης μοίρας του δωδεκαδακτύλου και του εγγύς λεπτού εντέρου. Η ασφάλεια της μεθόδου έχει επιβεβαιωθεί στους ενήλικες ενώ ανάλογα αποτελέσματα προκύπτουν και από μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η κύρια ένδειξη για την εφαρμογή της

Paediatriki 2011;74:59-62

τεχνικής σε παιδιά είναι η επιβεβαίωση της ύπαρξης της νόσου Crohn του λεπτού εντέρου.

[11]. Μειονέκτημα της μεθόδου είναι ότι αποτελεί επεμβατική τεχνική, ότι συνοδεύεται από κίνδυνο διάτρησης του εντέρου και ότι είναι δυνατή η εξέταση του λεπτού εντέρου μόλις 80120 cm μετά το σύνδεσμο του Treitz [12]. Η ασύρματη ενδοσκοπική βιντεο-κάψουλα είναι μια μη επεμβατική τεχνική η οποία σχεδιάστηκε για να παρέχει εικόνες του λεπτού εντέρου, μιας περιοχής του γαστρεντερικού σωλήνα που είναι εξαιρετικά δύσκολο να απεικονιστεί. Παρέχει εικόνες εξαιρετικής ποιότητας με μεγέθυνση 1:8, μεγαλύτερη από αυτή του κλασσικού ενδοσκοπίου, δίνοντας δυνατότητα παρατήρησης ακόμη και των εντερικών λαχνών. Η κάψουλα κινείται εντός του εντέρου παθητικά και δεν προκαλεί βλάβες ή φλεγμονή στον εντερικό βλεννογόνο. Η ενδοσκόπηση με κάψουλα είναι ιδιαιτέρως χρήσιμη σε ασθενείς με υποψία νόσου Crohn και αδιευκρίνιστης κολίτιδας, αλλά δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε άτομα με στενωτικές βλάβες του εντέρου, διότι υπάρχει ο κίνδυνος ενσφήνωσής της στον αυλό του εντέρου [13, 14]. Ενδείξεις χρήσης της ασύρματης ενδοσκοπικής κάψουλας αποτελούν οι αιμορραγίες του γαστρεντερικού χωρίς σαφή εστία, οι όγκοι του λεπτού εντέρου και η νόσος Crohn. Πλεονέκτημα της μεθόδου σε σχέση με την προωθητική εντεροσκόπηση αποτελεί το γεγονός ότι επιτρέπει την απεικόνιση του συνόλου του λεπτού εντέρου. Μειονέκτημα είναι το γεγονός ότι δεν παρέχει τη δυνατότητα βιοψιών ή θεραπευτικών παρεμβάσεων, καθώς και το γεγονός ότι η λειτουργία της μπαταρίας και επομένως η λήψη εικόνων από τον αυλό του εντέρου μπορεί να διακοπεί πριν η κάψουλα φτάσει στον τελικό ειλεό [15]. Επιπλοκή της μεθόδου αποτελεί η κατακράτηση της κάψουλας στο λεπτό έντερο, ωστόσο μόλις στο 1% των ασθενών απαιτείται χειρουργική παρέμβαση για την απομάκρυνσή της [16]. Από μελέτες έχει αποδειχθεί ότι η ενδοσκοπική κάψουλα παρέχει τη δυνατότητα διάγνωσης της νόσου Crohn σε άτομα στα οποία ήταν αδύνατο να τεθεί διάγνωση με τις κλασσικές μεθόδους [14], παρέχει στοιχεία ενδεικτικά της νόσου Crohn σε περιπτώσεις που οι άλλες μέθοδοι δε βοηθούν τη διάγνωση[17], ενώ φέρεται να πλεονεκτεί στη διάγνωση της νόσου Crohn έναντι της προωθητικής εντεροσκόπησης [13] και της ακτινοαπεικόνισης με εντερόκλυση [18]. Το σημαντικότερο πρόβλημα στα παιδιά αλλά

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ και στους εφήβους με την ειλεονηστιδική μορφή της νόσου είναι οι διαταραχές στην ανάπτυξη. Τουλάχιστον το 33% των παιδιών υπολείπονται στο ύψος και το βάρος λόγω της δυσαπορρόφησης σε συνδυασμό με την ανεπαρκή σίτιση, ενώ το πρόβλημα επιδεινώνεται στην περίπτωση χρόνιας χορήγησης κορτικοστεροείδων [5]. Η κυκλική εφαρμογή παρεντερικής διατροφής ή ρινογαστρικής σίτισης στο σπίτι φαίνεται να βελτιώνει σημαντικά τις παραπάνω παραμέτρους [19]. Η νοσηρότητα με την οποία συσχετίζεται η συγκεκριμένη μορφή της νόσου είναι επίσης σημαντική, λόγω της συχνής ανάπτυξης στενώσεων ή συριγγίων και της συχνότερης ανάγκης σε σχέση με τις λοιπές εντοπίσεις της νόσου για χειρουργικές παρεμβάσεις. Για τον παραπάνω λόγο, η νηστιδοειλεική μορφή της νόσου Crohn συνοδεύεται συχνότερα από το σύνδρομο βραχέος εντέρου, με περαιτέρω επιδείνωση της κατάστασης της θρέψης των ασθενών [20]. Η συγκεκριμένη μορφή με έναρξη στην παιδική ηλικία συμπεριφέρεται πιο επιθετικά στην ενήλικο ζωή [19]. Για την αντιμετώπιση της νηστιδοειλεϊκής μορφής χορηγούνται όπως και στις άλλες μορφές της νόσου αποκλειστική σίτιση με υδρική δίαιτα από το στόμα ή μέσω ρινογαστρικού καθετήρα επί 6-8 εβδομάδες [21]. Στην περίπτωση μη ανταπόκρισης στην αγωγή χορηγούνται κορτικοστεροειδή. Για τη διατήρηση της ύφεσης συνιστάται η χορήγηση αζαθειοπρίνης ή 6-μερκαπτοπουρίνης. Στις περιπτώσεις βαρειάς νόσου ή νόσου συνοδευόμενης από επιπλοκές όπως είναι τα συρίγγια, ή επί ανθεκτικής νόσου στη χορήγηση ανοσοκατασταλτικών, συνιστάται η έναρξη βιολογικών παραγόντων [5]. Στην περίπτωση του ασθενή μας η διάγνωση της νόσου Crohn του λεπτού εντέρου ήταν αδύνατο να τεθεί με τις κλασσικές διαγνωστικές μεθόδους, καθώς τα ευρήματα ήταν συμβατά μεν με τη νόσο, χωρίς ωστόσο, να είναι διαγνωστικά. Αντίθετα, οι νεότερες διαγνωστικές μέθοδοι απεδείχθησαν αποτελεσματικές, με κύρια την ασύρματη ενδοσκοπική κάψουλα, η οποία ανέδειξε την παρουσία των χαρακτηριστικών αφθώδων ελκών στο λεπτό έντερο που ήταν διαγνωστικά της νόσου Crohn. Χωρίς την παραπάνω εξέταση, η διάγνωση του συγκεκριμένου τύπου της νόσου Crohn θα ήταν αδύνατη στη δεδομένη χρονική στιγμή. Αποτέλεσμα αυτού του γεγονότος θα ήταν η καθυστερημένη διάγνωση της νόσου σε προχωρημένο στάδιο, πιθανότατα κατά τη χειρουργική επέμβαση λόγω μεταγενέστερης στένωσης του εντέρου, με οδυνηρές επι-

61

πτώσεις στη συνολική κατάσταση της υγείας και της θρέψης του παιδιού, σε μία κρίσιμη περίοδο για την ανάπτυξή του, όπως είναι η εφηβία.

Βιβλιογραφία

1. Polito JM, 2nd, Childs B, Mellits ED, Tokayer AZ, Harris ML, Bayless TM: Crohn's disease: influence of age at diagnosis on site and clinical type of disease.

Gastroenterology 1996, 111(3):580-586.

2. Cuffari C, Darbari A: Inflammatory bowel disease in the pediatric and adolescent patient. Gastroenterology clinics of North America 2002, 31(1):275-291.

3. Higuero T, Merle C, Thiefin G, Coussinet S, Jolly D, Diebold MD, Zeitoun P, Cadiot G: Jejunoileal Crohn's disease: a case-control study. Gastroentero-logie clinique et biologique 2004, 28(2):160-166.

4. Tan WC, Allan RN: Diffuse jejunoileitis of Crohn's disease. Gut 1993, 34(10):1374-1378.

5. Cuffari C, Dubinsky M, Darbari A, Sena L, Baldassano R: Crohn's jejunoileitis: the pediatrician's perspective on diagnosis and management. Inflamm Bowel Dis 2005, 11(7):696-704.

6. F reeman HJ: Long-term clinical behavior of jejunoileal involvement in Crohn's disease. Canadian journal of gastroenterology = Journal canadien de gastroenterologie 2005, 19(9):575-578.

7. Vasiliauskas EA, Kam LY, Karp LC, Gaiennie J, Yang H, Targan SR: Marker antibody expression stratifies Crohn's disease into immunologically homogeneous subgroups with distinct clinical characteristics. Gut 2000, 47(4):487-496.

8. Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cezard JP, Belaiche J, Almer S, Tysk C, O'Morain CA, Gassull M et al: Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001, 411(6837):599-603.

9. D arbari A, Sena L, Argani P, Oliva-Hemker JM, Thompson R, Cuffari C: Gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging: a useful radiological tool in diagnosing pediatric IBD. Inflamm Bowel Dis 2004, 10(2):67-72.

10. L ow RN, Francis IR: MR imaging of the gastrointestinal tract with i.v., gadolinium and diluted barium oral contrast media compared with unenhanced MR imaging and CT. AJR Am J Roentgenol 1997, 169(4):1051-1059.

11. Darbari A, Kalloo AN, Cuffari C: Diagnostic yield, safety, and efficacy of push enteroscopy in pediatrics.

Gastrointest Endosc 2006, 64(2):224-228.

12. Swain CP: The role of enteroscopy in clinical practice.

Gastrointest Endosc Clin N Am 1999, 9(1):135-144.

13. Chong AK, Taylor A, Miller A, Hennessy O, Connell W, Desmond P: Capsule endoscopy vs. push enteroscopy and enteroclysis in suspected smallbowel Crohn's disease. Gastrointest Endosc 2005, 61(2):255-261.

14. Fireman Z, Mahajna E, Broide E, Shapiro M, Fich L, Sternberg A, Kopelman Y, Scapa E: Diagnosing small bowel Crohn's disease with wireless capsule endoscopy. Gut 2003, 52(3):390-392. Παιδιατρική 2011;74:59-62

62

CLINICAL QUIZ 15. C ostamagna G, Shah SK, Riccioni ME, Foschia F, Mutignani M, Perri V, Vecchioli A, Brizi MG, Picciocchi A, Marano P: A prospective trial comparing small bowel radiographs and video capsule endoscopy for suspected small bowel disease.

Gastroenterology 2002, 123(4):999-1005.

16. Cheifetz AS, Kornbluth AA, Legnani P, Schmelkin I, Brown A, Lichtiger S, Lewis BS: The risk of retention of the capsule endoscope in patients with known or suspected Crohn's disease. The American journal of gastroenterology 2006, 101(10):2218-2222.

17. Herrerias JM, Caunedo A, Rodriguez-Tellez M, Pellicer F, Herrerias JM, Jr.: Capsule endoscopy in patients with suspected Crohn's disease and negative endoscopy. Endoscopy 2003, 35(7):564-568.

18. Marmo R, Rotondano G, Piscopo R, Bianco MA, Siani A, Catalano O, Cipolletta L: Capsule endoscopy

Paediatriki 2011;74:59-62

versus enteroclysis in the detection of small-bowel involvement in Crohn's disease: a prospective trial.

Clin Gastroenterol Hepatol 2005, 3(8):772-776.

19. Attard TM, Horton KM, DeVito K, Darbari A, OlivaHemker M, Thompson R, Cuffari C: Pediatric jejunoileitis: a severe Crohn's disease phenotype that requires intensive nutritional management.

Inflammatory bowel diseases 2004, 10(4):357-360.

20. W agtmans MJ, Verspaget HW, Lamers CB, van Hogezand RA: Clinical aspects of Crohn's disease of the upper gastrointestinal tract: a comparison with distal Crohn's disease. The American journal of gastroenterology 1997, 92(9):1467-1471.

21. A Papadopoulou, MO Rawashdeh, GA Brown, AS Mc Neish, IW Booth Remission following an elemental diet or prednisolone in Crohn's disease.

Acta Paediatrica 1995; 84:79-83.

ΠΡΟΚΗΡΥΞΗ

ix

ΑΔΑ: 4Α194690ΒΞ-Μ 1 ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ ΔΙΟΙΚΗΣΗ 6η ΥΓΕΙΟΝΟΜΙΚΗΣ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΣ ΠΕΛΟΠΟΝΝΗΣΟΥ- ΙΟΝΙΩΝ ΝΗΣΩΝ-ΗΠΕΙΡΟΥ & ΔΥΤ. ΕΛΛΑΔΑΣ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΖΑΚΥΝΘΟΥ ΑΓΙΟΣ ΔΙΟΝΥΣΙΟΣ ΓΡΑΦΕΙΟ ΔΙΟΙΚΗΤΗ ΠΛΗΡ.: Σ. Δρόσσου

ΑΝΑΡΤΗΤΕΑ ΣΤΟ ΔΙΑΔΥΚΤΙΟ ΖΑΚΥΝΘΟΣ

4-3-2011

Α.Π.: 1219 Σχετ. 1089/24-2-11, 219/14-1-11

ΑΠΟΦΑΣΗ - ΠΡΟΚΗΡΥΞΗ Έχοντας υπόψη : 1. Τις διατάξεις :  του άρθρου 26 του Ν.1397/83 «Εθνικό σύστημα Υγείας» ( καταργ. Με το άρθρο 65 του Ν.2071/92 ως προς το όριο ηλικίας και επανήλθε με το άρθ. 34 του Ν.2519/97 όπως τροποποιήθηκε με το άρθρο 18 του Ν.3580/07  του άρθρου 13 του Ν. 1965/91  του άρθρου 84 του Ν.2071/92.  της παρ.1 του άρθρου 5 του Ν. 2194/94.  του άρθρου 39 του Ν.2737/99  του άρθρου 13 του Ν.2889/2001 όπως ισχύουν  του Ν.2716/99  του άρθρου 10 του του Ν.2955/01  του άρθρου 19 του Ν.3106/03  του Ν.3172/03  του άρθρου 3 του Ν.3527/07  το Π.Δ. 131/87 (ΦΕΚ73/Α/87)  της παρ.2 του άρθρου 43 του Ν.1759/88 όπως συμπληρώθηκε με το άρθρο 39 του Ν.2072/92.  του Ν.3204/03  του Ν.3754/2009 όπως τροποποιήθηκε με το Ν. 3868/10 2. Την ΔΥ13α/39832/97 (ΦΕΚ1088/97 τ.Β’) απόφαση ιεράρχησης κριτηρίων κρίσης και συγκριτικής αξιολόγησης υποψήφιων για θέσεις του κλάδου ιατρών Ε.Σ.Υ.

3. την ΔΥΙγ/οικ.41255/92 (ΦΕΚ 97/25-2-93 τ.Β’) Υπουργική Απόφαση όπως τροποποιήθηκε με την ΔΥΙγ/οικ.25338/10-5-93 (ΦΕΚ 376/93 τ.Β’) όπως τροποποιήθηκε με την ΔΥ13α/29804/15-9-97 (ΦΕΚ 859/26-9-97 τ. Β’).

4. Τον οργανισμό του Γ.Ν. Ζακύνθου.

5. Την υπ' αριθμ. 7465/3-11-2010 άγονη προκήρυξη μιας θέσης επιμ. Β' Καρδιολογίας.

6. Την υπ' αριθμ. 7705/10-11-2010άγονη προκήρυξη μιας θέσης επιμ. Β' Παιδιατρικής.

8. Την υπ' αριθμ. Υ10α/162918/24-12-10 (Φ.Ε.Κ. 1250/31-12-2010) απόφαση της Υ.Υ. & Κ. Α. περί αυτοδίκαιης λύσης της υπαλληλικής σχέσης της Μ. Μιχαλοπούλου, Δ/ντριας Ιατρικής Βιοπαθολογίας, λόγω συμπλήρωσης ορίου ηλικίας.

9. Τις υπ' αριθμ. 436/3-3-2011, 1908/29-12-2010 και 371/24-2-2011 εγκρίσεις του Διοικητή της 6ης Υ.ΠΕ. για την επαναπροκήρυξη των ανωτέρω θέσεων.

ΠΕΡΙΒΟΛΑ - ΖΑΚΥΝΘΟΣ - Τ.Κ. 29100 - ΤΗΛ. 26950-59188 FAX: 26950-45203 C:\Documents and Settings\EkdEis2\Τα έγγραφά μου\DIONYSIA\1ΘΕΜΑΤΑ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΥ ΓΝΖ\ΔΙΑΥΓΕΙΑ\4-3-2011\ΕΠΑΝΑΠΡ. 3 ΘΕΣΕΩΝ ΕΠΙΜ. Β ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑΣ(άγονη) ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ (άγονη) ΙΑΤΡ. ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ (Μιχαλοπουλου) 2011.doc

x

ΠΡΟΚΗΡΥΞΗ ΑΔΑ: 4Α194690ΒΞ-Μ 2 ΠΡΟΚΗΡΥΣΣΟΥΜΕ Την πλήρωση των παρακάτω θέσεων ειδικευμένων ιατρών του κλάδου Ε.Σ.Υ. επί θητεία , στον εισαγωγικό βαθμό του κλάδου ( Επιμ. Β΄) για το ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΖΑΚΥΝΘΟΥ «ΑΓΙΟΣ ΔΙΟΝΥΣΙΟΣ».

1. Μια (1) θέση ειδικευμένου ιατρού επιμ. Β' Καρδιολογίας.

2. Μια (1) θέση ειδικευμένου ιατρού επιμ. Β' Παιδιατρικής.

3. Μια (1) θέση ειδικευμένου ιατρού επιμ. Β' Ιατρικής Βιοπαθολογίας. Α. Για την κάλυψη των ανωτέρω θέσεων που προκηρύσσονται, γίνονται δεκτοί ως υποψήφιοι οι εξής: 1. Ιατροί που υπηρετούν στον κλάδο ιατρών Ε.Σ.Υ. ή εκτός του κλάδου ιατρών Ε.Σ.Υ. και έχουν: α) Ελληνική ιθαγένεια ή προέρχονται από Κράτη Μέλη της ΕΟΚ. β) Άδεια άσκησης Ιατρικού επαγγέλματος γ) Τίτλο αντίστοιχης με τη θέση Ιατρικής Ειδικότητας δ) Ηλικία που να μην υπερβαίνει, το 45ο έτος για τους επιμελητές Β’. στ) Το ανωτέρω όριο ηλικίας δεν ισχύει για όσους υπηρετούν ήδη στο Ε.Σ.Υ. Β. Οι ενδιαφερόμενοι να υποβάλλουν τα εξής δικαιολογητικά : 1) Αίτηση - δήλωση για τις συγκεκριμένες θέσεις κατά ειδικότητα και βαθμό 2) Αντίγραφο Πτυχίου 3) Αντίγραφο απόφασης άδειας άσκησης Ιατρικού επαγγέλματος 4) Αντίγραφο απόφασης τίτλου ειδικότητας 5) Βεβαίωση του οικείου Ιατρικού Συλλόγου που να φαίνεται : α) ο συνολικός χρόνος άσκησης του Ιατρικού επαγγέλματος β) η ασκούμενη ειδικότητα και ο συνολικός χρόνος άσκησής της 5) Πιστοποιητικό γέννησης 6) Βιογραφικό σημείωμα στο οποίο να γράφονται περιληπτικά τα ουσιαστικά προσόντα και ιδιαίτερα εκείνα που προβλέπονται με τα στοιχεία α΄- δ΄ της παρ.3 του άρθρου 69 του Ν.2071/92 δηλαδή : α) Κλινική εμπειρία β) Το Επιστημονικό έργο και η επιστημονική δραστηριότητα γ) Η εκπαιδευτική δραστηριότητα (ως εκπαιδευτή ή εκπαιδευόμενου) δ) Η ιατρική προϋπηρεσία (σε Νοσοκομείο , ασφαλιστικούς οργανισμούς, ελεύθερο επάγγελμα). ε) Ανταπόκριση στο ιατρικό λειτούργημα. στ) Σε κάθε περίπτωση για την απόδειξη των ουσιαστικών προσόντων των ως άνω παραγράφων ισχύουν όσα αναφέρονται στην υπ’ αριθμ. ΔΥ13α/οικ.39832/4-12-1997 απόφαση του Υπουργείου Υγείας κ’ Πρόνοιας. Όσοι έχουν εκπληρώσει την υποχρέωση υπηρεσίας υπαίθρου ή έχουν απαλλαγεί νόμιμα να υποβάλουν βεβαίωση εκπλήρωσης της υποχρέωσης υπηρεσίας υπαίθρου του Ν.Δ.67/68 ή νόμιμης απαλλαγής (η υποβαλλόμενη βεβαίωση θα εκδίδεται από την αρμόδια υπηρεσία του Υπουργείου Υγείας και Κοινωνικής Αλληλεγγύης).

8) Για την απόδειξη των ουσιαστικών προσόντων υποβάλλονται επίσημα πιστοποιητικά ή βεβαιώσεις από ξένη χώρα, τα οποία πρέπει να είναι κυρωμένα από την οικεία προξενική αρχή της Ελλάδας και επίσημα μεταφρασμένα.

ΠΡΟΚΗΡΥΞΗ

xi

ΑΔΑ: 4Α194690ΒΞ-Μ 3 10) Οι επιστημονικές εργασίες αναφέρονται στο βιογραφικό σημείωμα περιληπτικά ανάτυπα δημοσιευμάτων επιστημονικών εργασιών και επιστημονικά περιοδικά, στα οποία έχουν δημοσιευθεί τέτοιες εργασίες, υποβάλλονται κατά την κρίση του υποψηφίου. Ο εισηγητής στο Συμβούλιο κρίσης ή το ίδιο το Συμβούλιο κρίσης μπορεί να ζητήσει από τον κρινόμενο υποψήφιο να του προσκομίσει οποιαδήποτε πλήρη επιστημονική εργασία αναφέρει σε ξένη γλώσσα, πρέπει να υποβάλλονται και μεταφρασμένες στην Ελληνική γλώσσα.

11) Υπεύθυνη δήλωση του υποψηφίου για διορισμό γιατρού στην οποία θα αναφέρονται : Ότι δεν έχει αρνηθεί διορισμό σε θέση του κλάδου γιατρών Ε.Σ.Υ. ή ότι έχει συμπληρώσει δύο (2) χρόνια από την παρέλευση της προθεσμίας ανάληψης υπηρεσίας και ότι δεν έχει παραιτηθεί από θέση κλάδου γιατρών ΕΣΥ πριν από την συμπλήρωση ενός (1) χρόνου από τον διορισμό του ή σε αντίθετη περίπτωση ότι έχουν συμπληρωθεί δύο (2) χρόνια από την ημερομηνία παραίτησης του. Γ. Η Αίτηση - Δήλωση και όλα τα δικαιολογητικά να υποβληθούν στην Γραμματεία του Νοσοκομείου μέσα σε προθεσμία είκοσι (20) ημερών από την επομένη της τελευταίας δημοσίευσης της προκήρυξης σε τρία (3) αντίγραφα (το ένα επικυρωμένο) ήτοι : από 16-3-2011 μέχρι 4-4-2011. Αιτήσεις - Δηλώσεις μπορούν να υποβληθούν και ταχυδρομικά μαζί με τα δικαιολογητικά στην Γραμματεία του Νοσοκομείου με συστημένο δέμα στην καθορισμένη ημερομηνία. Από τη Γραμματεία του Νοσοκομείου , οι ενδιαφερόμενοι θα μπορούν να παίρνουν κάθε συμπληρωματική πληροφορία στο τηλ. 26953 - 60565 . Δ. Η απόφαση - προκήρυξη αυτή να δημοσιευθεί (2) φορές σε δύο (2) τουλάχιστον μεγάλης κυκλοφορίας Εφημερίδες της Αθήνας και σε μία (1) Εφημερίδα της Θεσ/νίκης. Ο ΔΙΟΙΚΗΤΗΣ ΤΟΥ Γ.Ν.Ζ.

ΓΙΑΝΝΗΣ ΚΟΜΙΩΤΗΣ

ΠΕΡΙΒΟΛΑ - ΖΑΚΥΝΘΟΣ - Τ.Κ. 29100 - ΤΗΛ. 26950-59188 FAX: 26950-45203 C:\Documents and Settings\EkdEis2\Τα έγγραφά μου\DIONYSIA\1ΘΕΜΑΤΑ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΥ ΓΝΖ\ΔΙΑΥΓΕΙΑ\4-3-2011\ΕΠΑΝΑΠΡ. 3 ΘΕΣΕΩΝ ΕΠΙΜ. Β ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑΣ(άγονη) ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ (άγονη) ΙΑΤΡ. ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ (Μιχαλοπουλου) 2011.doc

xii

ΠΡΟΣΕΧΗ ΣΥΝΕΔΡΙΑ 17-21 Ιανουαρίου 2011

Pediatric Emergency Medicine: An Evidence-Based Approach Contact: Christy or Kathryn Tel.: 1-866-267-4263 Fax: 1-941-365-7073 E-mail: mail@ams4cme.com

Sarasota, ΗΠΑ

22 Ιανουαρίου 2011

Επιστημονική Ημερίδα με θέμα: «Επίκαιρα Θέματα στην Παιδιατρική» Ξενοδοχείο Makedonia Palace Πληροφορίες: Global Events Τηλ.: 2310 247743 Fax: 2310 247746 E-mail: info@globalevents.gr

Θεσσαλονίκη

17-20 Φεβρουαρίου 2011

The First Global Congress for Consensus in Pediatrics and Child Health Contact: CIP Sectretariat Tel.: 41-0-22-533-0948 Fax: 41-0-22-580-2953 E-mail: cip@cipediatrics.org

Παρίσι

13-17 Mαρτίου 2011

6th World Congress on Pediatric Critical Care World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies (WFPICCS) Phone: +61 2 9265 0700, Fax: +61 2 9267 5443 Email: pcc2011@arinex.com.au

Σίδνευ, Αυστραλία

17 Μαρτίου 2011 «Βρογχοπνευμονική Δυσπλασία στα Νεογνά: Αθήνα Νεώτερα Δεδομένα»

Επιστημονική Ημερίδα των Νοσοκομείων «Μητέρα» - «Μητώ»

Τηλ: 210 68 69000

www.mitera.gr 7-10 Απριλίου 2011

ALAPE Updates in Pediatrics Contact: Astrid Sender Tel.: 41-0-22-533-0948 Fax: 41-0-22-580-2953 E-mail: asender@paragon-conventions.com

Panama City, Παναμάς

27-30 Απριλίου 2011

22nd Annual Congress of ESPU European Society for Paediatric Urology E-mail: meeting@espu.org

Δανία

4 - 6 Μαΐου 2011

2nd European Conference on Pediatric and Neonatal Cardiac Intensive Care Tel. (+41-22) 839 84 84. Fax (+41-22) 839 84 85 Email : info@epncic.com www.epncic.com

Μontreux Ελβετία

xiii

11-14 Μαΐου 2011

3rd International Congress on Lymphoma-Leukemia-Myeloma Contact: Ipek Durusu Tel.: 90-312-490-9897 Fax: 90-312-490-9868 E-mail: admin@thd.org.tr

Κωνσταντινούπολη

12-15 Μαΐου 2011

10th European Symposium on Pediatric Cochlear Implantation Divani Apollon Palace Πληροφορίες: GOLDAIR Congress Τηλ.: 210 3274570 Φαξ: 210 3311021 E-mail: congress@goldair.gr

Αθήνα

3-6 Ιουνίου 2011 2nd Summer School of Pediatric Dermatology European Society of Pediatric Dermatology & Hellenic Society of Pediatric Dermatology

Πληροφορίες: Erasmus Conferences Tours & Travel S.A.

Τηλ: 210 7257693, 210 7257531

Ε-mail: info@espdsummerschool2011.org

www.espdsummerschool2011.org

Aegean Sea Cruise, Greece

15-18 Ιουνίου 2011

International Association of Paediatric Dentistry 23rd Congress (IAPD 2011) Πληροφορίες: Μαρία Ράντου Τηλ.: 210 6889130 Φαξ: 210 6844777 E-mail: iapd2011@candc-group.com

Αθήνα

23-26 Ιουνίου 2011

5th Europaediatrics European Paediatric Association (EPA/UNEPSA) Tel.: +30 210 6889130, Fax: +30 210 6844777 E-mail: europaediatrics2011@candc-group.com

Βιέννη, Αυστρία

14-17 Οκτωβρίου 2011

52nd Annual Meeting of the European Society for Paediatric Research European Society for Paediatric Research Tel: +41 22 908 0488, Fax: +41 22 906 9140 E-mail: espr@kenes.com

Newcastle, Αγγλία