Παιδιατρική | Τόμος 75 • Τεύχος 2 • Απρίλιος - Μάιος - Ιούνιος 2012 by E-chlld

Τόμος 75 • Τεύχος 2 • Aπρίλιος - Μάιος - Ιούνιος 2012

Volume 75 • Number 2 • April-May-June 2012

www.e-child.gr

Παιδιατρική Τόμος 75 • Τεύχος 2 • Απρίλιος-Μάιος-Ιούνιος 2012

Τριμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας Πρόεδρος

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

Α. Κωνσταντόπουλος

Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Γ. Σ. Βαρλάμης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

Υποβολή εργασιών

06 12 18

34 42

e-mail: grammateia@e-child.gr

Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr

Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

54 78 84

ΕΠΙΣΤΟΛH ΑΠO ΤΗ ΣYΝΤΑΞΗ ΑΡΘΡΟ ΣΥΝΤΑΞΗΣ Προληπτική καρδιολογία από την παιδική ηλικία; Γ.Σ. Βαρλάμης

ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ Υπέρταση στα Παιδιά και τους Εφήβους: Διάγνωση, Διερεύνηση και Αντιμετώπιση: Κείμενο Συμφωνίας Ελληνικής Εταιρείας Υπέρτασης Στεργίου ΓΣ, Βαζαίου Α, Στεφανίδης Κ, Καπόγιαννης, Γεωργακόπουλος Δ, Δούμα Σ, Δούμας Μ, Ζεμπεκάκης Π, Μακρής Θ, Τσιούφης Κ, Μανώλης Α, Ελληνική Εταιρεία Υπέρτασης

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Λεμφαγγειώματα στην παιδική ηλικία. Παρουσίαση δύο περιστατικών και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Μπένου Ι, Παύλου Μ, Σιόντη Ε, Αργυροπούλου Μ, Παπαδοπούλου Φ, Νίκας Κ, ΣιαμοπούλουΜαυρίδου Α Η μέτρηση της S-100β στον ορό και ο ρόλος της ως δείκτη βαρύτητας και πρόγνωσης της εγκεφαλικής βλάβης στα παιδιά μετά από κρανιοεγκεφαλική κάκωση Σβήρκος Μ, Φειδάντσης Θ, Ζαβιτσανάκης Α

ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΑΡΘΡΟ Σχεδιασμός αντιμετώπισης των κινητικών προβλημάτων παιδιών με Εγκεφαλική Παράλυση Συρίγου-Παπαβασιλείου Α

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ Σύσταση ειδικών γαλάτων για πρόωρα νεογνά και ενισχυμένων «γαλάτων εξόδου» Μπαλτογιάννη Μ, Ανδρονίκου Σ Επαγγελματική αποκατάσταση παιδιών με συγγενείς καρδιοπάθειες Αντωνιάδης Σ, Ζέρβα Μ, Παπαπροκοπίου Ν, Αντωνιάδου Α, Κουτής Χ, Μπαρούτης Γ, Μακρογκίκα Ε, Διονυσοπούλου Ε Ο ρόλος των Fcγ υποδοχέων IIa και IIIa στην ιδιοπαθή άνοση θρομβοπενία των παιδιών Παπαγιάννη Α, Γομπάκης Ν, Οικονόμου Μ, Καρατζά Ε, Τέλλη Α, Τραγιαννίδης Α, Πανά Ζ-Δ, Αθανασιάδου-Πιπεροπούλου Φ, Βαβάτση- Χριστάκη Ν, Αθανασίου-Μεταξά Μ

Paediatriki

Volume 75 • Number 2 • April-May-June 2012

Trimonthly publication of the Greek Paediatric Society President

CONTENTS

A. Constantopoulos

Editorial board Director G. S. Varlamis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

06 12 18

34 42

Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr

Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st. GR - 15451, Ν. Psychiko Tηλ.: +302107771140, e-mail: grammateia@e-child.gr

Annual subscription All foreign countries: US$50

50 54 78 84

EDITORIAL EDITORIAL Preventive Cardiology in Childhood? G.S. Varlamis

SPECIAL ARTICLE Hypertension in Children and Adolescents: Diagnosis, Investigation and Management: Hellenic Society of Hypertension Consensus Document Stergiou GS, Vazeou A, Stefanidis C, Kapogiannis A, Georgakopolos D, Doma S, Doumas M, Zebekakis P, Makris Th, Tsioufis C, Manolis A

REVIEW ARTICLES Lymphangiomas in childhood. Two case reports and review of the literature Ιfigeneia Mpenou, Maria Pavlou, Eirini Sionti, Maria Argyropoulou, Freideriki Papadopoulou, Κonstantinos Nikas, Antigoni Siamopoulou-Μavridou Measurement of serum S-100β levels and its role as a marker of severity and prognosis of Traumatic Brain Injuries (T.B.Is) in children Svirkos Menelaos, Feidantsis Thomas, Zavitsanakis Athanasios

STATE OF THE ART Planning the treatment of motor problems in children with cerebral palsy Syrigou-Papavasiliou Antigoni

ORIGINAL ARTICLES Composition of Premature and Post-discharge formula milk Maria Baltogianni, Styliani Andronikou Careers and employment in children with congenital heart disease S.Antoniadis, M. Zerva, A. Antoniadou, Ch. Koutis, G.Baroutis, E. Makrogika, E. Dionyssopoulou Role of Fcγ receptors IIa and IIIa in childhood primary Immune Thrombocytopenia Αndromachi Papagianni, Nikolaos Gombakis, Marina Economou, Elisa Karatza, Aikaterini Teli, Athanasios Tragiannidis, Zoi-Dorothea Pana, Fani Athanassiadou-Piperopoulou, Norma Vavatsi-Christaki, Miranda Athanasiou- Metaxa

Παιδιατρική Τόμος 75 • Τεύχος 2 • Απρίλιος-Μάιος-Ιούνιος 2012

Τριμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας Πρόεδρος

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

Α. Κωνσταντόπουλος

Υποβολή εργασιών e-mail: grammateia@e-child.gr

Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr

Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

98 104 114 122

ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ Μηνιγγίτιδα από Haemophilus Influenzae type e σε βρέφος 7 μηνών Μιχαηλίδου Ε, Καραμπατάκης Ν, Καβαλιώτης Ι. Μέση σχιστία και ολοπροσεγκεφαλία σε βρέφος 2 μηνών. Παρουσίαση περιστατικού και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Μπένου Ι, Νάκου Ι, Λούτση Ε, Αργυροπούλου Μ, Τσατσούλης Α, Σύρρου Μ, ΣιαμοπούλουΜαυρίδου Α, Τζούφη Μ Επιτυχής μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων σε παιδί με ιδιοπαθή απλαστική αναιμία Τζιφή Φ, Κίτρα Β, Περιστέρη Ι, Μοσχόβη Μ, Μαλλιαρού Α Μ Ενδοκαρδίτιδα της πνευμονικής βαλβίδας σε βρέφος χωρίς προδιαθεσικούς παράγοντες Κ. Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου, Α. Κλεισαρχάκη, Π. Χούχου, Σ. Βαρλάμης, Ζ. Χαλέμης, Γ. Βαρλάμης

Paediatriki

Volume 75 • Number 2 • April-May-June 2012

Trimonthly publication of the Greek Paediatric Society President

CONTENTS

A. Constantopoulos

98 104 114 122

CASE REPORTS Meningitis due to Haemophilus Influenzae type e in a 7 month-old infant Michailidou E., Karampatakis N., Kavaliotis J. Median cleft and holoprosencephaly in a 2 month old infant. Case report and review of the literature.Holoprosencephaly Ifigeneia Mpenou, Iliada Nakou, Eleni Loutsi, Maria Argyropoulou, Agathocles Tsatsoulis, Marika Syrrou, Antigoni Siamopoulou-Mavridou, Meropi Tzoufi Successful bone marrow transplantation in a child with severe aplastic anemia F. Tzifi, V. Kitra, I. Peristeri, M. Moschovi, MA Malliarou Pulmonary valve endocarditis in an infant with no predisposing factors K. Papadopoulou-Legbelou, A. Klisarhaki, P. Chouchou, S. Varlamis, Z. Halemis, G. Varlamis

Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr

Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st. GR - 15451, Ν. Psychiko Tηλ.: +302107771140, e-mail: grammateia@e-child.gr

Annual subscription All foreign countries: US$50

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ

EDITORIAL

Στο παρόν τεύχος της ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ δημοσιεύεται η έκθεση της ειδικής Επιτροπής για

την αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) και την αντιμετώπισή της στα παιδιά και στους έφηβους με μορφή «οδηγιών».

Η ΑΥ είναι πρόβλημα και αυτών των ηλικιών αφού αφορά στο 2-3% του παιδικού

και εφηβικού πληθυσμού διεθνώς. Το πρόβλημα οξύνεται όταν συνδυάζεται με την παχυσαρκία, με την οποία - άλλωστε - υπάρχει ένα είδος αλληλεξάρτησης. Το μέλλον των υπερτασικών και παχύσαρκων παιδιών και εφήβων σκιάζεται από το φάσμα της αισθητά αυξημένης πιθανότητας πρώιμης στεφανιαίας νόσου, της οποίας και αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου, όπως είναι γνωστό. Καθημερινό καθήκον, συνεπώς, του παιδίατρου είναι η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης του εξεταζόμενου παιδιού και η αντιμετώπιση των υψηλών τιμών.

Όταν ο υπογράφων δημοσίευε τα επίπεδα φυσιολογικών τιμών ελληνοπαίδων, το

1977, υπήρχε δυσκολία καθορισμού των ανώτατων φυσιολογικών επιπέδων, ενώ η φαρμακευτική αντιμετώπιση της ΑΥ ήταν εξαιρετικά επιφυλακτική και φειδωλή. Σήμερα τα επί μέρους αυτά προβλήματα έχουν επιλυθεί και ο σύγχρονος παιδίατρος έχει λαμπρά διαγνωστικά και θεραπευτικά εφόδια.

Δημοσιεύεται επίσης ενημερωτικό άρθρο της κ. Συρίγου-Παπαβασιλείου με θέμα

το σχεδιασμό αντιμετώπισης των κινητικών προβλημάτων παιδιών με εγκεφαλική παράλυση.

Η δημοσίευση «οδηγιών» πιστεύουμε ότι όχι μόνο δε μειώνει την επιστημονική

αξία του περιοδικού, αλλά αντίθετα, την ενισχύει. Πιστεύουμε ακόμη ότι θα έχουμε την ευκαιρία στο εγγύς μέλλον να δημιουργήσουμε και άλλα παρόμοια τεύχη με περιεχόμενα οδηγιών.

Είναι γεγονός ότι οι οδηγίες, ακόμη και όταν αποτελούν προϊόν πολύ σημαντικής

δουλειάς, πολύ σημαντικών επιτροπών, σχηματοποιούν σε μεγάλο βαθμό την άσκηση της Ιατρικής, οδηγώντας σε μια μορφή αυτοματοποιημένης εφαρμογής της Ιατρικής Επιστήμης. Να θυμηθούμε όμως και τον όρκο του Ιπποκράτη, ότι αφιερωνόμαστε στην υπηρεσία του πάσχοντα ανθρώπου. Συνεπώς οι οδηγίες αποτελούν συνεπές και απόλυτο «εργαλείο» στα χέρια μας. Το μειονέκτημα τους είναι ότι επιβάλλεται να ανανεώνονται κάθε φορά που ανακύπτουν νέα και σημαντικά δεδομένα. Παράδειγμα, η αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης.

Όπως και το προηγούμενο, το παρόν τεύχος κοσμείται με ερευνητική εργασία

βραβευμένη με το Χωρέμειο Έπαθλο. Αναφέρεται σε νέα δεδομένα ως προς την ιδιοπαθή άνοση θρομβοπενία των παιδιών και είναι προϊόν συνεργασίας ομοειδών Αιματολογικών Μονάδων της Θεσσαλονίκης. Περιλαμβάνει ακόμη σημαντικές ανασκοπήσεις, ερευνητικές εργασίες και ενδιαφέρουσες περιπτώσεις, που αποτελούν την αθροιζόμενη εμπειρία του γιατρού.

Ο Διευθυντής Σύνταξης

Γιώργος Βαρλάμης Ομότιμος Καθηγητής Α.Π.Θ.

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ - ΒΡΑΧΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ

ΑΡΘΡΟ ΣΥΝΤΑΞΗΣ 1. Γ. Σ. Βαρλάμης. Προληπτική καρδιολογία από την παιδική ηλικία; Με την ευκαιρία της δημοσίευσης ερευνητικής εργασίας που αναφέρεται στο μέλλον των παιδιών που είχαν την ατυχία να γεννηθούν με συγγενή καρδιοπάθεια (βλ σελ 12) παρουσιάζεται μια γενική θεώρηση της σύγχρονης αντιμετώπισης των συγγενών, αλλά και των επίκτητων καρδιοπαθειών. Όχι μόνο το εγγύς, αλλά και το απώτερο μέλλον των καρδιοπαθών παιδιών είναι αισιόδοξο. Διαγράφεται μάλιστα η δυνατότητα πρόληψης. ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ 2. Στεργίου ΓΣ, Βαζαίου Α, Στεφανίδης Κ, Καπόγιαννης, Γεωργακόπουλος Δ, Δούμα Σ, Δούμας Μ, Ζεμπεκάκης Π, Μακρής Θ, Τσιούφης Κ, Μανώλης Α, Ελληνική Εταιρεία Υπέρτασης. Υπέρταση στα Παιδιά και τους Εφήβους: Διάγνωση, Διερεύνηση και Αντιμετώπιση: Κείμενο Συμφωνίας Ελληνικής Εταιρείας Υπέρτασης Οι Στεργίου και συν προσφέρουν στον Έλληνα παιδίατρο, αλλά και σε κάθε έλληνα γιατρό, ένα εξαιρετικά σημαντικό πόνημα, αναδεικνύοντας το πρόβλημα της αρτηριακής υπέρτασης στην παιδική και στην εφηβική ηλικία στις πραγματικές του διαστάσεις. Πιστεύουμε ότι θα αποτελέσει σημείο αναφοράς τουλάχιστο στο εγγύς μέλλον. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 3. Μπένου Ι, Παύλου Μ, Σιόντη Ε, Αργυροπούλου Μ, Παπαδοπούλου Φ, Νίκας Κ, ΣιαμοπούλουΜαυρίδου Α. Λεμφαγγειώματα στην παιδική ηλικία. Παρουσίαση δύο περιστατικών και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Με την ευκαιρία της αντιμετώπισης δύο περιπτώσεων λεμφαγγειωμάτων σε παιδιά, οι συγγραφείς Μπένου Ι και συν ανασκοπούν το θέμα τονίζοντας την ποικιλία της κλινικής εμφάνισής τους, τους τρόπους θεραπείας, χειρουργικής ή σκληροθεραπείας και την αναγκαιότητα συνεργασίας των παιδιάτρων με τους χειρουργούς για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση τους. 4. Σβήρκος Μ, Φειδάντσης Θ, Ζαβιτσανάκης Α. Η μέτρηση της S-100β στον ορό και ο ρόλος της ως δείκτη βαρύτητας και πρόγνωσης της εγκεφαλικής βλάβης στα παιδιά μετά από κρανιοεγκεφαλική κάκωση Η ειδική πρωτεΐνη του ΚΝΣ S-100β απελευθερώνεται στον ορό σε κυτταρική βλάβη του ΚΝΣ ή σε διαταραχή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Οι Σβήρκος και συν ανασκοπούν την όχι και ιδιαίτερα πλούσια ακόμη, αλλά εξαιρετικά ενδιαφέρουσα διεθνή βιβλιογραφία και συζητούν τις δυνατότητες της ευρύτερης εφαρμογής της μέτρησης των επιπέδων της S-100β στον ορό, που πιστεύεται ότι θα ελαττώσει τις ανάγκες για πολλαπλές αξονικές τομογραφίες εγκεφάλου σε περιπτώσεις κρανιοεγκεφαλικών κακώσεων κ.α.

ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΑΡΘΡΟ 5. Συρίγου-Παπαβασιλείου Α. Σχεδιασμός αντιμετώπισης των κινητικών προβλημάτων παιδιών με Εγκεφαλική Παράλυση Οι βασικές αρχές της αντιμετώπισης της εγκεφαλικής παράλυσης εκτίθενται από την κ Συρίγου-Παπαβασιλείου με τη μορφή πρακτικών οδηγιών. Πιστεύουμε ότι οι «οδηγίες» είναι απαραίτητες στη σύγχρονη άσκηση της Παιδιατρικής και ελπίζουμε ως Συντακτική Επιτροπή ότι θα ακολουθήσουν και ανάλογες δημοσιεύσεις σε άλλα θέματα. ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ 6. Μπαλτογιάννη Μ, Ανδρονίκου Σ. Σύσταση ειδικών γαλάτων για πρόωρα νεογνά και ενισχυμένων «γαλάτων εξόδου». Οι κυρίες Μπαλτογιάννη και Ανδρονίκου κατέγραψαν την αναλυτική σύσταση οκτώ γαλάτων που είναι διαθέσιμα στην ελληνική αγορά (τεσσάρων ειδικών γαλάτων για πρόωρα και τεσσάρων ενισχυμένων «γαλάτων εξόδου») και τη σύγκριναν με τα συστατικά και τις επί μέρους αναλογίες των οδηγιών της επιτροπής ESPGHAN. Το πολύ ενδιαφέρον συμπέρασμά τους είναι ότι η σύσταση των γαλάτων δεν βρίσκεται σε πλήρη συμφωνία με τις παραπάνω οδηγίες και ότι προσφέρονται περισσότερες θερμίδες ανά γεύμα από όσο θα έπρεπε. 7. Αντωνιάδης Σ, Ζέρβα Μ, Παπαπροκοπίου Ν, Αντωνιάδου Α, Κουτής Χ, Μπαρούτης Γ, Μακρογκίκα Ε, Διονυσοπούλου Ε. Επαγγελματική αποκατάσταση παιδιών με συγγενείς καρδιοπάθειες Οι εξελίξεις στη διάγνωση και την επεμβατική-χειρουργική αντιμετώπιση των καρδιοπαθειών δημιούργησαν έναν ολοένα αυξανόμενο αριθμό εφήβων και νεαρών ενηλίκων με καρδιοπάθεια. Η επαγγελματική αποκατάσταση αυτών αποτελεί το σκοπό της έρευνας αυτής των Αντωνιάδη και συν. Η ευχάριστη διαπίστωση είναι ότι η καρδιοπάθεια με ή χωρίς βαθμό αναπηρίας δεν αποτελεί εμπόδιο για τις σπουδές ή την εξεύρεση επαγγέλματος. 8. Παπαγιάννη Α, Γομπάκης Ν, Οικονόμου Μ, Καρατζά Ε, Τέλλη Α, Τραγιαννίδης Α, Πανά Ζ-Δ, Αθανασιάδου-Πιπεροπούλου Φ, Βαβάτση-Χριστάκη Ν, Αθανασίου-Μεταξά Μ. Ο ρόλος των Fcγ υποδοχέων IIa και IIIa στην ιδιοπαθή άνοση θρομβοπενία των παιδιών Η βραβευμένη αυτή ερευνητική εργασία είναι αποτέλεσμα συνεργασίας ομοειδών Μονάδων, αποδεικνύοντας ακόμη μια φορά την αναμφισβήτητη αξία των πολυκεντρικών μελετών. Οι Παπαγιάννη και συν μελέτησαν το ρόλο των πολυμορφισμών των Fcγ υποδοχέων IIA και IIIA στην παθογένεια και το θεραπευτικό αποτέλεσμα της ιδιοπαθούς άνοσης θρομβοπενίας των παιδιών (όπως καθιερώνεται σήμερα να ονομάζεται η πάλαι ποτέ «ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα»). Συμπεραίνεται ότι ο πολυμορφισμός -158V του FcγIIIA υποδοχέα στην προδιάθεση για εκδήλωση άνοσης θρομβοπενίας, μπορεί να υποδεικνύεται ως ένας γενετικός δείκτης για την εκδήλωση της νόσου, αλλά δεν φαίνεται να αποτελεί προγνωστικό δείκτη χρονιότητας της νόσου.

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ - ΒΡΑΧΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ

ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ 9. Μιχαηλίδου Ε, Καραμπατάκης Ν, Καβαλιώτης Ι. Μηνιγγίτιδα από Haemophilus Influenzae type e σε βρέφος 7 μηνών Οι Μιχαηλίδου Ε και συν περιγράφουν την περίπτωση ενός βρέφους 7 μηνών με μηνιγγίτιδα και επιπλοκές, παρ όλο που ήταν πλήρως εμβολιασμένο για την ηλικία του, όπου ως αιτιολογικός παράγοντας απομονώθηκε ο Haemophilus Influenzae type e. 10. Μπένου Ι, Νάκου Ι, Λούτση Ε, Αργυροπούλου Μ, Τσατσούλης Α, Σύρρου Μ, ΣιαμοπούλουΜαυρίδου Α, Τζούφη Μ. Μέση σχιστία και ολοπροσεγκεφαλία σε βρέφος 2 μηνών. Παρουσίαση περιστατικού και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Η πλήρης σχιστία της μέσης γραμμής είναι σπάνια και όταν συνοδεύεται από υποτελορισμό υποκρύπτει ολοπροσεγκεφαλία. Οι Μπένου Ι και συν περιγράφουν περίπτωση άρρενος βρέφους 2 μηνών με μέση σχιστία χείλους-υπερώας, υποτελορισμό, μικροκεφαλία, γενικευμένη υποτονία και αναπτυξιακή υστέρηση. 11. Τζιφή Φ, Κίτρα Β, Περιστέρη Ι, Μοσχόβη Μ, Μαλλιαρού Α Μ. Επιτυχής μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων σε παιδί με ιδιοπαθή απλαστική αναιμία Οι Τζιφή Φ και συν περιγράφουν ηπερίπτωση αγοριού ηλικίας 13 ετών με ιδιοπαθή βαριά απλαστική αναιμία, το οποίο αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων, με επιτυχή έκβαση και παρακολούθηση δέκα πέντε μήνες μετά τη μεταμόσχευση. 12. Κ. Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου, Α. Κλεισαρχάκη, Π. Χούχου, Σ. Βαρλάμης, Ζ. Χαλέμης, Γ. Βαρλάμης. Ενδοκαρδίτιδα της πνευμονικής βαλβίδας σε βρέφος χωρίς προδιαθεσικούς παράγοντες Οι Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου και συν, περιγράφουν σπάνια περίπτωση ενδοκαρδίτιδας πνευμονικής βαλβίδας σε βρέφος 2 μηνών, χωρίς κανένα προδιαθετικό παράγοντα, με αίτιο πνευμονιόκοκκο, που προβλημάτισε λόγω επιμονής και υποτροπής του πυρετού και προβαίνουν σε σύντομη ανασκόπηση της ενδοκαρδίτιδας από εντερόκοκκο. Γ.Σ.Β

ΑΡΘΡΟ ΣΥΝΤΑΞΗΣ

EDITORIAL

Προληπτική καρδιολογία από την παιδική ηλικία; Γ.Σ. Βαρλάμης

Περίληψη Γ.Σ. Βαρλάμης Ομότιμος Καθηγητής Α.Π.Θ.

Προγράμματα πρόληψης της αθηροσκλήρωσης και των δυσμενών αποτελεσμάτων της εφαρμόζονται παγκόσμια σε μεγάλη κλίμακα, τις τελευταίες 3-4 δεκαετίες, στους ενήλικες, ενώ είμαστε μάρτυρες μεγάλης διεθνούς προσπάθειας επέκτασής τους στην παιδική ηλικία. Στις δεκαετίες αυτές όμως έχει συντελεσθεί θεαματική πρόοδος σε ό,τι αφορά στην Παιδοκαρδιολογία, όχι μόνο στη διάγνωση και τη θεραπευτική των καρδιακών παθήσεων στα παιδιά, αλλά και στην αιτιολογία τους. Η τελευταία άλλωστε αποτελεί μία από τις μείζονες προϋποθέσεις εφαρμογής προγραμμάτων πρόληψης. Στο παρόν άρθρο παρατίθενται τα σημερινά δεδομένα και περιγράφονται οι δυνατότητες εφαρμογής προγραμμάτων πρόληψης - και ποιών - ως προς τις συγγενείς καρδιοπάθειες και τις επιπλοκές τους, τον προαθλητικό έλεγχο, την αρτηριακή υπέρταση, την αθηροσκλήρωση και τις καρδιαγγειακές νόσους.

Λέξεις κλειδιά: Πρόληψη, καρδιολογία, παιδιά

Preventive Cardiology in Childhood? G.S. Varlamis

Abstract G.S. Varlamis Emeritus Professor of Pediatric Cardiology, AUTh

Programs for the prevention of atherosclerosis in adults and its adverse effects are being implemented globally on a large scale, during the last 3 or 4 decades; meanwhile, we witness a significant international effort for their implementation in children. During these decades, however, we also witnessed a spectacular progress in Pediatric Cardiology, not only regarding diagnosis, but also regarding the treatment of cardiac diseases in children, as well as in their etiology. Besides, the latter constitutes one of the major prerequisites for the implementation of the preventive programs. The present paper presents the current data and describes the possibilities for the implementation of preventive programs, also specifying which ones, regarding congenital heart diseases and their complications, as well as preparticipation athletic evaluation, arterial hypertension, atherosclerosis and cardiovascular diseases.

Keywords: Prevention, cardiology, children Οι καρδιακές παθήσεις στην παιδική ηλικία αποτελούν ιδιόμορφο πρόβλημα, γιατί μεγάλο ποσοστό τους έχει επείγοντα χαρακτήρα, βρίσκονται κυρίως σε χέρια εξειδικευμένων παιδίατρων ή καρδιολόγων και η οργάνωση της αντιμετώπισής τους έχει βελτιωθεί θεαματικά, χάρη στη ραγδαία τεχνολογική και χειρουργική εξέλιξη, χωρίς - όμως - σημαντική πρόοδο ως προς την πρόληψή τους. Αντίθετα στους ενήλικες, δεν έχει βελτιωθεί μόνον η αντιμετώπιση των καρδιοπαθειών αλλά και η πρόληψη της αθηροσκλήρυνσης γενικότερα και της στεφανιαίας νόσου ειδικότερα. Τα προγράμματα πρόληψης της σύγχρονης αυτής μάστιγας έχουν προσλάβει μεγάλες διαστάσεις, αλλά ελάχιστα επεκτείνονται στην παιδική ηλικία, παρόλο που είναι πλέον αποδεκτό ότι όλοι οι παράγοντες κινδύνου αρχίζουν από την ηλικία αυτή. Προϋποθέσεις εφαρμογής προγραμμάτων Πρόληψης είναι: Η βαθιά γνώση του αντικειμένου, που τη συνιστούν: η επίγνωση της αιτιολογίας, η δυνατότητα πρόληψης των αιτίων και η εξασφάλιση θεραπευτικής παρέμβασης και η εφαρμογή ευρείας στρατηγικής για την πρόληψη, που περιλαμβάνει: την Αγωγή Υγείας, την Προαγωγή Υγείας και τη στράτευση των κατάλληλων φορέων. [1]

Διάλεξη στο 21ο Σεμινάριο: «Επίκαιρα Παιδιατρικά Θέματα» της Δ΄ Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ., Θεσσαλονίκη, 10 Μαρτίου 2012

Οι ραγδαίες εξελίξεις στη διάγνωση, στη θεραπεία, αλλά και - πρόσφατα - στην αιτιολογία των συγγενών καρδιοπαθειών, καθώς και τα συμπεράσματα της εκτεταμένης έρευνας ως προς τη γένεση της αθηροσκλήρωσης και των παραγόντων κινδύνου από την παιδική ηλικία, δικαιολογούν μια αισιόδοξη απάντηση στο ερώτημα αν η Παιδοκαρδιολογία ανταποκρίνεται σήμερα στις πιο πάνω προϋποθέσεις. Έτσι, καλείται πλέον ο γενικός παιδίατρος να αναλάβει ενεργό και σημαντικό ρόλο στην πρόληψη των καρδιοπαθειών.

Συγγενείς καρδιοπάθειες (ΣΚ) και επιπλοκές τους Αλληλογραφία Γ.Σ. Βαρλάμης Λευκωσίας 26, Καλαμαριά 55133 Θεσσαλονίκη Τηλ: 6972863351 e-mail: varlamisgeorge@yahoo.gr Correspodence G.S. Varlamis 26 Lefkossias Street, Kalamaria GR-55133 Thessaloniki Tel: +306972863351 e-mail: varlamisgeorge@yahoo.gr

Η συχνότητα των ΣΚ κυμαίνεται μεταξύ 7 και 10 σε 1000 ζώντα τελειόμηνα νεογνά, αποτελώντας τη συχνότερη ανωμαλία διάπλασης συστήματος, χωρίς ιδιαίτερα σημαντικές διαφορές μεταξύ ηπείρων και φυλών. Η αιτιολογία των ΣΚ παραμένει σε μεγάλο ποσοστό «άγνωστη». Φαίνεται όμως ότι δεν είναι πλέον τόσο … άγνωστη! Η θεωρία των Nora and Nora [2], της κοινής δράσης κληρονομικών και περιβαλλοντικών παραγόντων δηλαδή, ισχύει, εμπλουτισμένη με το πλήθος τόσο των γενετικών, όσο και των περιβαλλοντικών παραγόντων, των οποίων αναγνωρίζεται η δράση. Είναι γνωστό πλέον ότι το 12,3% (1:8) των νεογέννητων με ΣΚ έχουν χρωματοσωμική ανωμαλία (συγκεκριμένα το διακεκομμένο αορτικό τόξο 69,2%, η κοινή κολποκοιλιακή επικοινωνία 67,2%, η διπλέξοδη δεξιά κοιλία 33,3%) και ότι οι συνηθέστερες χρωματοσωμικές ανωμαλίες των νεογνών αυτών είναι η τρισωμία 21 ( 52,8%), η τρισωμία 18 (12,8%), η «22q11.2 deletion» (12,2%) και η τρισωμία 13 (5,7%). [3] Η πιθανότητα γέννησης παιδιού με ΣΚ από μητέρα ή πατέρα πάσχοντα από ΣΚ είναι σαφώς πολλαπλάσια (1,4-11,8%), ανάλογα με την πάθηση, όντας υψηλότερη στις μητέρες με ΣΚ (από 2% σε τετραλογία Fallot μέχρι 11,6% σε κοινή κολποκοιλιακή επικοινωνία) και σχετικά χαμηλότερη στους πατέρες με ΣΚ (από 1,4% μέχρι 4,3% στις ίδιες παθήσεις)[2]. Ως προς την αιτιολογική επίδραση του περιβάλλοντος, πριν από 25 χρόνια οι Zierler S et al [4] επεσήμαναν ότι η ρύπανση του νερού με Pb, Hg, Se και ιδίως με As σχετίζεται θετικά με ΣΚ εμβρύου και πριν από 10 χρόνια οι Ronan O’ Rahilly and F Muller [5] εκτίμησαν ότι το 10% των συγγενών ανωμαλιών γενικά οφείλεται σε δράση τερατογόνων παραγόντων. Σχετικά πρόσφατα, οι Gilboa et al [6] βρήκαν σχεδόν διπλάσια συχνότητα γέννησης παιδιών με ΣΚ σε μητέρες που διαβιούσαν σε περιοχές με ατμοσφαιρική ρύπανση με όζον και ΝΟ, ενώ έχει ήδη αρχίσει διεθνώς η εφαρμογή ειδικών προγραμμάτων πρόληψης της ρύπανσης με μέταλλα, άλατα μετάλλων, γεωργικά φάρμακα κ.λπ. που ρυπαίνουν το περιβάλλον. Η σύγχρονη οργάνωση αντιμετώπισης των ΣΚ επιτρέπει την επιβίωση σε πολύ μεγάλο ποσοστό, με αποτέλεσμα να υπάρχει μεγάλος πληθυσμός επιζώντων ενηλίκων με ΣΚ. Η επιτυχημένη όμως αντιμετώπιση των ΣΚ υπηρετεί το θεραπευτικό σκέλος. Η πρόληψη των ΣΚ στο σύνολό τους, προς το παρόν δεν είναι εφικτή, παρά το γεγονός των μεγάλων εξελίξεων σε ό,τι αφορά στην προγεννητική διάγνωση, αλλά και στο γονιδιακό έλεγχο του συνόλου σχεδόν των ΣΚ [7-9]. Αντίθετα είναι εφικτή και μάλιστα με άριστες επιδόσεις, η πρόληψη των επιπλοκών των ΣΚ, όπως η σηπτική ενδοκαρδίτιδα, η πνευμονική υπέρταση, η λοίμωξη από τον RSV και άλλους λοιμογόνους παράγοντες [1013]. Για τους λόγους αυτούς, η πρόληψη των ΣΚ περιορίζεται σήμερα στην πρόληψη των ολίγων τεκμηριωμένων αιτίων και στην πρόληψη των επιπλοκών. Όπως είναι γνωστό, για την εκδήλωση μιας πάθησης ευθύνονται δύο γενικοί αιτιολογικοί παράγοντες. Η κληρονομικότητα ή η λεγόμενη προδιάθεση του ατόμου, δηλαδή το παθολογικό γονίδιο και το περιβάλλον [2,8,9]. Ο ρόλος του δεύτερου παράγοντα θα εξακολουθεί να είναι πολύ σημαντικός, όσο δεν έχουν ταυτοποποιηθεί ακόμη τα παθολογικά γονίδια του συνόλου των παθήσεων και δεν έχει εφαρμοστεί αποτελεσματικά η γονιδιακή θεραπεία. Επομένως, ο ρόλος της πρόληψης εξακολουθεί να είναι εξαιρετικά σημαντικός. Η επιτυχία των προγραμμάτων πρόληψης εξαρτάται από τη σωστή εφαρμογή ενεργειών που αναφέρονται στην αγωγή και στην προαγωγή της Υγείας, καθώς και από τη στράτευση επιστημονικών και κοινωνικών παραγόντων. Οι ΣΚ δεν εξαιρούνται φυσικά. Η έρευνα προς την κατεύθυνση αυτή διεθνώς είναι πολύ μεγάλη και ελπίζεται ότι στο εγγύς μέλλον θα υπάρξουν σημαντικά επιτεύγματα.

Προληπτική καρδιολογία από την παιδική ηλικία;

Προαθλητικός έλεγχος Η σωματική άσκηση είναι απόλυτα απαραίτητη για τη σωματική και πνευματική υγεία του παιδιού και του έφηβου, ακόμη και του πάσχοντα από χρόνιο νόσημα με ή χωρίς καρδιακή συμμετοχή [14]. Ο σύγχρονος τρόπος ζωής στις οικονομικά προηγμένες κοινωνίες επιβάλλει την εξεύρεση τρόπων - μέσων για σωματική άσκηση. Ο πιο διαδεδομένος είναι ο αθλητισμός, που περιλαμβάνει μεγάλη ποικιλία αθλημάτων με διαφορετικές απαιτήσεις από τον αναπτυσσόμενο παιδικό οργανισμό. Δυσάρεστα όμως συμβάματα στα γήπεδα, με πιο τραγικό τον αιφνίδιο θάνατο, έχουν μικρή, αλλά σταθερή σχεδόν συχνότητα. Οι μυοκαρδιοπάθειες και μερικές αρρυθμίες είναι οι συχνότερες αιτίες, οι οποίες όμως μπορούν να προβλεφθούν. Ο προαθλητικός έλεγχος επομένως οφείλει να είναι υποχρεωτικός. Η συζήτηση αναφέρεται διεθνώς, στο τι θα περιλαμβάνει αυτός και ποιός θα είναι ο φορέας. Η πιο σύγχρονη άποψη είναι η πρακτική και ρεαλιστική, δηλαδή με κύριο φορέα τον παιδίατρο, επιβάλλεται η καταγραφή οικογενειακού και ατομικού ιστορικού του κάθε παιδιού ή έφηβου αθλητή, η υποχρεωτική λήψη ενός επιφανειακού ΗΚΓ και η παραπομπή σε παιδοκαρδιολόγο κάθε περίπτωσης με ύποπτα σημεία καρδιακής νόσου.

Αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) Η ΑΥ στα παιδιά δεν είναι σπάνια. Οι αρχικές διαπιστώσεις της δεκαετίας 197080 που υποδείκνυαν περίπου 3% των παιδιών και εφήβων να εμφανίζουν υπέρταση, επιβεβαιώνονται με τεράστιες πληθυσμιακές μελέτες. Ταυτόχρονα έχει αποδειχθεί η άμεση σχέση της ΑΥ με την παχυσαρκία και με την πρώιμη καρδιαγγειακή νόσο. Η πρόληψη της αρτηριακής υπέρτασης είναι απλούστατη και βρίσκεται στα χέρια των παιδίατρων [15-17]. Συνίσταται στην ανίχνευση των υπερτασικών ατόμων (με τη μέτρηση της αρτηριακής πίεσης να αποτελεί ρουτίνα κάθε εξέτασης παιδιού ή έφηβου), στον εντοπισμό τυχόν οργανικών αιτίων (και στη θεραπεία τους) και στην ανίχνευση άλλων παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο. Αλλαγή τρόπου ζωής και διατροφής είναι το πρώτο βήμα, ως αγωγή υγείας. Με βάση σταθερά κριτήρια, διεθνώς αποδεκτά, σε επίμονες μορφές ιδιοπαθούς ΑΥ, μπορεί να εφαρμόζεται φαρμακευτική αγωγή με μεγαλύτερη από το παρελθόν εμπιστοσύνη. Η πρόληψη με ειδικό εμβόλιο CYT006AngQb, έναντι αντιγόνων αγγειοτενσίνης ΙΙ περιορίζεται σε κλινικές μελέτες ενηλίκων (με καλά αποτελέσματα), ενώ η γενίκευσή του στην παιδική ηλικία θεωρείται βέβαιη στο εγγύς μέλλον [18]. Αθηροσκλήρυνση(ΑΘΣ) - Καρδιαγγειακές νόσοι (ΚΑΝ)

Παρά τη θεαματική βελτίωση των θεραπευτικών μέτρων που έχουν αποτέλεσμα την άμεση επιβίωση των πασχόντων, οι ΚΑΝ εξακολουθούν να αποτελούν την πρώτη αιτία θανάτου στις προηγμένες χώρες, ακόμη και σε ορισμένες υπό ανάπτυξη, και ιδίως σε χώρες όπου παρατηρείται άνοδος του βιοτικού επιπέδου. Το φαινόμενο αυτό οφείλεται: - Στη μείωση της κινητικότητας των ανθρώπων με τη διάδοση του αυτοκινήτου και της μηχανικής καλλιέργειας, - Στη δυσμενή για ΚΑΝ τροποποίηση της διατροφής του πληθυσμού, - Στη χρήση εξαρτησιογόνων ουσιών. Η μεγάλη σημασία της πρόληψης αποδείχτηκε από την επιτυχή εφαρμογή προληπτικών προγραμμάτων για τις ΚΑΝ σε χώρες που εφάρμοσαν προγράμματα προαγωγής και αγωγής της Υγείας, αποβλέποντας σε απώτερους χρονολογικά στόχους και επιτυγχάνοντας τους [19]. Η επιτυχία αυτή βασίστηκε: - Στην αποδοχή των διαπιστώσεων ότι η δράση όλων των παραγόντων κινδύνου αρχίζει από την παιδική ηλικία.

- Στην αγωγή υγείας για μεσογειακή διατροφή, στην καταπολέμηση της παχυσαρκίας, στην αντικαπνιστική εκστρατεία, στην ενθάρρυνση και διευκόλυνση της άσκησης κ.ά. - Στη διαφώτιση του πληθυσμού από το νηπιαγωγείο ακόμη. - Στην οργάνωση της αντιμετώπισης των οξειών καταστάσεων (π.χ. ΤΕΠ, κινητές καρδιακές Μονάδες, οργάνωση εξειδικευμένων χειρουργείων και Μονάδων ανάνηψης), - Στην ιατρική παρέμβαση με τη χρήση των στατινών και των β αναστολέων , των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου κ.ά. που τροποποιούν την εξέλιξη των ΚΑΝ [20]. - Αποδείχτηκε επίσης ότι τα κατασταλτικά μέτρα, αλλά και η ενημέρωση δεν αποδίδουν αποτελεσματικά, όσο ενδελεχή και να είναι. Αντίθετα, η εισαγωγή της αγωγής υγείας από την τρυφερή παιδική ηλικία είναι πολύ περισσότερο αποτελεσματική, για την οποία δεν επαρκεί η πολιτική βούληση των Κυβερνήσεων. Απαιτείται και η αυτοστράτευση των γιατρών και των εκπαιδευτικών, ώστε η πρόληψη να αποβεί τρόπος ζωής. Δικαιούμαστε να ισχυριστούμε ότι ο ρόλος των παιδιάτρων διαγράφεται σημαντικότατος.

Βιβλιογραφία 1.Saukko PM, Farrimond H, Evans PH, Qureshi N. Beyond beliefs: risk assessment technologies shaping patients’ experiences of heart disease prevention. Sociol Health Illn. 2011 Oct 21. doi: 10.1111/j.1467-9566.2011.01406.x. 2.Nora JJ. From generational studies to a multilevel genetic - environ-mental interaction. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 1468-71 3.Hartman RJ, Rasmussen SA, Botto LD, Riehle-Colarusso T, Martin CL, Cragan JD, Shin M, Correa A. The contribution of chromosomal abnormalities to congenital heart defects: a population-based study. Pediatr Cardiol. 2011 ; 32:1147-57. 4.Zierler S, Theodore M, Cohen A, Rothman KJ. Chemical quality of maternal water and congenital heart disease. Int J Epidemiol 1988; 17: 589-94. 5.Ronan O’ Rahilly, F Muller. Human Embryology and Teratology , 3rd edition, Wiley - Liss, May 2001. 6.Gilboa SM, Mendola P, Olshan AF, Langlois PH, Savitz DA, Loomis D, et al. Relation between Ambient Air Quality and Selected Birth Defects, Seven County Study, Texas, 1997– 2000. Am J Epidemiol 2005;162:238–25. 7.Rychik J, Ayres N, Cuneo B, Gotteiner N, Hornberger L, Spevak PJ, and Van Der Veld M. American Society of Echocardiography Guidelines and Standards for Performance of the Fetal Echocardiogram. Am Soc Echocardiogr 2004;17:803-10. 8.Fasnacht MS, Jaeggi ET. Fetal and genetic aspects of congenital heart disease. Ther Umsch. 2001 ; 58:70-5. 9.Harris SE, Cronk C, Cassidy LD, Simpson P, Tomita-Mitchell A, Pelech AN. Exploring the environmental and genetic etiologies of congenital heart defects: the Wisconsin Pediatric Cardiac Registry. J Registry Manag. 2011 Spring; 38:24-9. 10. Haag F, Casonato S, Varela F, Firpo C. Parents’ knowledge of infective endocarditis in children with congenital heart disease. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2011;26:413-418. 11. Knirsch W, Nadal D. Infective endocarditis in congenital heart disease. Eur J Pediatr. 2011 ;170:1111-27. 12.Weiss A, Dym H. Review of antibiotics and indications for prophylaxis. Dent Clin North Am. 2012 ;56 :235-44.

Προληπτική καρδιολογία από την παιδική ηλικία;

13. Medrano López C, García-Guereta L; CIVIC Study Group. Community-acquired respiratory infections in young children with congenital heart diseases in the palivizumab era: the Spanish 4-season civic epidemiologic study. Pediatr Infect Dis J. 2010;29:1077-82. 14. Lackland DT, Elkind MS, D’Agostino R Sr, Dhamoon MS, Goff DC Jr, Higashida RT et al [on behalf of the American Heart Association Stroke Council, Council on Epidemiology and Prevention, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, Council on Cardiovascular Nursing, Council on Peripheral Vascular Disease, and Council on Quality of]. Inclusion of Stroke in Cardiovascular Risk Prediction Instruments: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2012 May 24. [Epub ahead of print]. 15. Fujita H, Matsuoka S, Awazu M. Ambulatory blood pressure in prehypertensive children and adolescents. Pediatr Nephrol. 2012 Apr 5. [Epub ahead of print]. 16. Chaves ES, de Araujo TL, Cavalcante TF, Guedes NG, Moreira RP. Blood pressure tracking: study with children and adolescents with familial history of hypertension. Rev Gaucha Enferm. 2010 ; 31: 11-7. 17. Pasquali SK, Li JS. Prevention of future cardiovascular disease in high-risk pediatric patients: a role for lipid lowering therapy? Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2008 ;1: 1313. 18. Do TH, Chen Y, Nguyen VT, Phisitkul S.Vaccines in the management of hypertension. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10: 1077-87. 19. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevalence of coronary heart disease--United States, 2006-2010, MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011 Oct 14;60(40):137781. 20. Amsterdam EA. Primary prevention of coronary heart disease in men and women: does 1 size fit all? Yes! Clin Cardiol. 2011; 34: 658-62. doi: 10.1002/clc.20993.

ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ

SPECIAL ARTICLE Υπέρταση στα Παιδιά και τους Εφήβους: Διάγνωση, Διερεύνηση και Αντιμετώπιση: Κείμενο Συμφωνίας Ελληνικής Εταιρείας Υπέρτασης Στεργίου ΓΣ1, Βαζαίου Α2, Στεφανίδης Κ3, Καπόγιαννης Α4, Γεωργακόπουλος Δ5, Δούμα Σ6, Δούμας Μ6, Ζεμπεκάκης Π7, Μακρής Θ8, Τσιούφης Κ9, Μανώλης Α10. Ελληνική Εταιρεία Υπέρτασης.

Περίληψη Στεργίου ΓΣ1 Κέντρο Υπέρτασης, Γ’ Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Σωτηρία, Αθήνα Βαζαίου Α2 Α’ Παιδιατρική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Αθήνα Στεφανίδης Κ3 Νεφρολογική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Αθήνα Καπόγιαννης Α4 Νεφρολογική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία», Αθήνα Γεωργακόπουλος Δ5 Καρδιολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Αθήνα

Η υπέρταση στα παιδιά και τους εφήβους είναι συχνότερη από όσο πιστεύουν οι περισσότεροι και μάλιστα παρουσιάζει τάση αύξησης. Οι γνώσεις και οι αντιλήψεις για την υπέρταση στα παιδιά και τους εφήβους διαφέρουν από ότι στους ενήλικες και επιπλέον κατά τις δυο τελευταίες δεκαετίες έχουν αναθεωρηθεί σημαντικά. Το 2009 η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης διατύπωσε αναλυτικές κατευθυντήριες οδηγίες για την υπέρταση των παιδιών και των εφήβων, στις οποίες συνιστά τη μέτρηση της αρτηριακής πίεσης σε όλα τα παιδιά πάνω από 3 ετών κάθε φορά που παρουσιάζουν κάποιο πρόβλημα υγείας. Αυτό το κείμενο συμφωνίας μεταξύ ειδικών στην υπέρταση περιλαμβάνει τις απαραίτητες πρακτικές γνώσεις για την επιβεβαίωση της διάγνωσης, την αρχική αξιολόγηση και την αντιμετώπιση της υπέρτασης, με επικέντρωση στην ιδιοπαθή υπέρταση που είναι η συχνότερη αιτία κυρίως στους εφήβους.

Λέξεις ευρετηρίου: υπέρταση, παιδιά, έφηβοι, διάγνωση, θεραπεία

Hypertension in Children and Adolescents: Diagnosis, Investigation and Management: Hellenic Society of Hypertension Consensus Document Stergiou GS1, Vazeou A2, Stefanidis C3, Kapogiannis A4, Georgakopolos D5, Doma S6, Doumas M6, Zebekakis P7, Makris Th8, Tsioufis C9, Manolis A10

Abstract Stergiou GS1 Hypertension Center, 3rd University Department of Medicine, Sotiria Hospital, Athens Vazeou A2 1st Department of Pediatrics, P. & A. Kyriakou Children’s Hospital, Athens Stefanidis C3 Department of Nephrology, “P. & A. Kyriakou Children’s Hospital, Athens Kapogiannis A4 Department of Nephrology, Agia Sofia Children’s Hospital, Athens Georgakopolos D5 Department of Cardiology, P. & A. Kyriakou Children’s Hospital, Athens Douma S6 Doumas M6 2nd University Department of Medicine, Hippokration Hospital, Thessaloniki

Hypertension in children and adolescents is more common than previously believed and its prevalence tends to increase. Τhe management of hypertension in children and adolescents differs from that in adults and in the last two decades has been considerably changed. In 2009 the European Society of Hypertension published detailed guidelines for the management of pediatric hypertension, and recommended the measurement of blood pressure in all children older than 3 years during every health care episode. This consensus document by hypertension experts provides essential and practical knowledge regarding the confirmation of diagnosis, the initial evaluation and the management of hypertension, with focus on essential hypertension, which is the most common cause, particularly in the adolescents.

Key words: hypertension, children, adolescents, diagnosis, management

Εισαγωγή Δούμα Σ6 Δούμας Μ6 Β’ Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Νοσοκομείο «Ιπποκράτειο», Θεσσαλονίκη Ζεμπεκάκης Π7 Α’ Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Νοσοκομείο «ΑΧΕΠΑ», Θεσσαλονίκη Μακρής Θ8 Καρδιολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Γ.Ν.Μ. «Έλενα Βενιζέλου», Αθήνα Τσιούφης Κ9 Α’ Καρδιολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο «Ιπποκράτειο», Αθήνα Μανώλης Α10 Καρδιολογική Κλινική, Νοσοκομείο «Ασκληπιείο», Αθήνα

Zebekakis P7 1st University Department of Medicine, AXEPA Hospital, Thessaloniki Makris Th8 Department of Cardiology, G.Ν.Μ. Helena Venizelou Hospital, Athens Tsioufis C9 1st University Department of Cardiology, Hippokration Hospital, Athens Manolis A10 Department of Cardiology, Asklipiion Hospital, Athens

Αλληλογραφία ΓΣ Στεργίου Μεσογείων 152, Αθήνα 11527. e-mail: gstergi@med.uoa.gr Correspodence Stergiou GS 152, Mesogion Av., Athens-Greece e-mail: gstergi@med.uoa.gr

Την τελευταία δεκαετία οι αντιλήψεις για την υπέρταση στα παιδιά και τους εφήβους έχουν αλλάξει σημαντικά [1,2]. Κατ’ αρχήν, η υπέρταση στα παιδιά και τους εφήβους είναι σήμερα συχνότερη από όσο πιστεύουν οι περισσότεροι. Επιπλέον, υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι τις δυο τελευταίες δεκαετίες η μέση αρτηριακή πίεση και κατά συνέπεια και η συχνότητα εμφάνισης υπέρτασης στα παιδιά και τους εφήβους αυξάνονται [1-3]. Η αύξηση αυτή αποδίδεται κυρίως, αλλά όχι πλήρως, στην αυξανόμενη παιδική και εφηβική παχυσαρκία, η οποία είναι εξαιρετικά συχνή και στη χώρα μας [4-6]. Φαίνεται όμως ότι ανεξάρτητα από το σωματικό βάρος και άλλα στοιχεία του σύγχρονου τρόπου ζωής, όπως η έλλειψη άσκησης, η καθιστική ζωή και ο χρόνος που διαθέτουν τα παιδιά μπροστά σε οθόνες (τηλεόραση, ηλεκτρονικός υπολογιστής), συνδέονται με την αρτηριακή πίεση [4]. Τέλος, μακροχρόνιες μελέτες έχουν δείξει ότι η αυξημένη αρτηριακή πίεση στη παιδική και εφηβική ηλικία συχνά εξελίσσεται σε υπέρταση στη ενήλικη ζωή (φαινόμενο tracking), το οποίο έχει όχι μόνο επιδημιολογική αλλά και κλινική σημασία [7-9]. Οι παρατηρήσεις αυτές δείχνουν ότι η ιδιοπαθής υπέρταση των ενηλίκων έχει τις ρίζες της στην παιδική και εφηβική ηλικία [1,2,10]. Η διαμόρφωση γνώσεων και αντιλήψεων για την υπέρταση και την αντιμετώπισή της στα παιδιά είναι εντελώς διαφορετική από ότι στους ενήλικες. Στα παιδιά η πρόκληση καρδιαγγειακών επιπλοκών από την υπέρταση χρειάζεται πολλά χρόνια για να εμφανιστεί, με αποτέλεσμα να μην υπάρχουν - και πρακτικά να είναι ανέφικτο να αποκτηθούν στο μέλλον - μακροχρόνιες μελέτες που να συσχετίζουν τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, αντίστοιχες με αυτές που υπάρχουν στους ενήλικες. Έτσι λοιπόν, πολλές από τις αντιλήψεις που επικρατούν σήμερα για την αντιμετώπιση της υπέρτασης στα παιδιά δεν βασίζονται σε «σκληρά δεδομένα» και στη λογική της «ιατρικής με βάση τις ενδείξεις», αλλά σε στατιστική προσέγγιση και παραδοχές και επεκτάσεις από γνώσεις που υπάρχουν στους ενήλικες και σε πειραματικά δεδομένα. Παρά τις μεγάλες ελλείψεις στα διαθέσιμα δεδομένα είναι απαραίτητη η διατύπωση κατευθύνσεων για το πώς αξιολογούνται και αντιμετωπίζονται παιδιά με αυξημένη πίεση στην καθημερινή κλινική πράξη. Αναλυτικές κατευθυντήριες οδηγίες για την υπέρταση των παιδιών και των εφήβων έχουν διατυπωθεί από την Ομάδα Εργασίας του Εθνικού Προγράμματος των ΗΠΑ για την Παιδιατρική Υπέρταση το 2004 [2] και από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης το 2009 [1]. Τόσο οι Αμερικανικές όσο και Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν τη μέτρηση της αρτηριακής πίεσης σε όλα τα παιδιά πάνω από 3 ετών κάθε φορά που έρχονται σε επαφή με το σύστημα υπηρεσιών υγείας [1,2]. Τα τελευταία χρόνια η μέτρηση της πίεσης στα παιδιά έχει πλέον ενσωματωθεί στην κλινική αξιολόγηση ρουτίνας με τις εξής συνέπειες: (α) γίνεται αντιληπτό ότι η αυξημένη αρτηριακή πίεση δεν είναι σπάνια, κυρίως στους εφήβους, (β) αναγνωρίζονται πρώιμα πολλές περιπτώσεις υπέρτασης, οι οποίες παλαιότερα παρέμεναν αδιάγνωστες για πολλά χρόνια και (γ) προκύπτουν συχνά διαγνωστικά προβλήματα λόγω της μεταβλητότητας της αρτηριακής πίεσης και των φαινομένων της υπέρτασης «λευκής μπλούζας» και της «συγκαλυμμένης» υπέρτασης. Το κείμενο αυτό απευθύνεται σε παιδιάτρους, παθολόγους, καρδιολόγους και γενικούς γιατρούς, που αντιμετωπίζουν περιπτώσεις παιδιών και εφήβων με αυξημένη αρτηριακή πίεση και βασίζεται κυρίως στις τελευταίες Ευρωπαϊκές και Αμερικανικές κατευθυντήριες οδηγίες [1,2]. Στόχος του κειμένου είναι η παροχή των βασικών και απαραίτητων πρακτικών γνώσεων για την επιβεβαίωση της διάγνωσης, την αρχική αξιολόγηση και την αντιμετώπιση της υπέρτασης, με επικέντρωση στην ιδιοπαθή υπέρταση που είναι η συχνότερη αιτία κυρίως στους εφήβους. Η διερεύνηση και αντιμετώπιση της δευτεροπαθούς υπέρτασης των παιδιών αποτελεί έργο λίγων και εξειδικευμένων ομάδων γιατρών και δεν περιλαμβάνεται στους στόχους αυτού του κειμένου.

Υπέρταση στα Παιδιά και τους Εφήβους

Αιτίες της υπέρτασης Τα αίτια τις υπέρτασης στα παιδιά και τους εφήβους είναι παρόμοια με αυτά των ενηλίκων. Όμως στα παιδιά η πιθανότητα δευτεροπαθούς υπέρτασης, δηλαδή αποκάλυψης συγκεκριμένου αιτίου (νοσήματος) το οποίο μπορεί να αντιμετωπιστεί με αποτέλεσμα σε μερικές περιπτώσεις την πλήρη υποχώρηση της υπέρτασης είναι πολύ μεγαλύτερη [1,2,11]. Όσο μικρότερη η ηλικία του παιδιού, τόσο πιθανότερη είναι η αποκάλυψη της αιτίας της υπέρτασης και η ριζική θεραπεία. Σε παιδιά κάτω των 12 ετών η νεφροπαρεγχυματική και η νεφραγγειακή υπέρταση είναι τα συχνότερα αίτια [1,2,11]. Ακολουθούν η στένωση του ισθμού της αορτής και η ιδιοπαθής υπέρταση, ενώ άλλα αίτια είναι σπανιότερα (π.χ. ενδοκρινικά, όπως φαιοχρωμοκύττωμα, πρωτοπαθής αλδοστερονισμός, σύνδρομο Cushing, κλπ). Μετά την ηλικία των 12 ετών συχνότερη είναι η ιδιοπαθής υπέρταση, η οποία συνήθως χαρακτηρίζεται από αύξηση κυρίως της συστολικής πίεσης, ενώ η διαστολική συχνά είναι φυσιολογική [1,2,11]. Τα τελευταία χρόνια έχει αναγνωριστεί η σχέση της άπνοιας-ύπνου με την υπέρταση, η οποία δεν είναι σπάνια ιδίως σε υπέρβαρα παιδιά [12].

Μέτρηση της πίεσης και διάγνωση της υπέρτασης Για τη σωστή αξιολόγηση παιδιών με πιθανή υπέρταση και την αξιόπιστη διάγνωση της υπέρτασης είναι απαραίτητη η αξιολόγηση της πίεσης τόσο στο ιατρείο σε διαφορετικά στιγμιότυπα όσο και εκτός ιατρείου (με 24ωρη καταγραφή ή στο σπίτι) με την εφαρμογή σωστής μεθοδολογίας [1,2,13]. Δυστυχώς, η αξιολόγηση της αρτηριακής πίεσης συχνά δεν γίνεται με την απαιτούμενη σχολαστικότητα με αποτέλεσμα τη λανθασμένη διάγνωση της υπέρτασης (υπερδιάγνωση) και την ανώφελη διενέργεια ειδικού ελέγχου για δευτεροπαθή υπέρταση που συνεπάγεται ταλαιπωρία και κόστος για το παιδί και την οικογένεια. Υποδιάγνωση της υπέρτασης λόγω μη σωστής αξιολόγησης της πίεσης επίσης δεν είναι σπάνια. Τα συχνότερα λάθη στην αξιολόγηση της αρτηριακής πίεσης στα παιδιά φαίνονται στο πίνακα 1. Επισημαίνεται ότι στα παιδιά η αξιολόγηση της πίεσης τόσο στο ιατρείο όσο και με 24ωρη καταγραφή ή στο σπίτι δεν είναι δυνατή χωρίς της χρήση πινάκων εκατοστιαίων θέσεων [1,2,13-16].

Πίνακας 1: Συχνότερα λάθη στην αξιολόγηση της αρτηριακής πίεσης στα παιδιά και τους εφήβους Μέτρηση της πίεσης σε ακατάλληλες συνθήκες (άγχος, άσκηση, χωρίς να προηγηθεί ανάπαυση λίγων λεπτών, κλπ). Χρησιμοποίηση περιχειρίδας ακατάλληλων διαστάσεων για την περίμετρο του βραχίονα του παιδιού. Διάγνωση με βάση μετρήσεις της πίεσης σε μια μόνο επίσκεψη. Διάγνωση με μετρήσεις της πίεσης μόνο με ηλεκτρονικό πιεσόμετρο (χωρίς επιβεβαίωση με ακροαστική τεχνική). Μη επιβεβαίωση της διάγνωσης με 24ωρη καταγραφή της πίεσης. Εφαρμογή 24ωρης καταγραφής σε μη συνηθισμένη σχολική μέρα (π.χ. σε παιδιά που νοσηλεύονται ή που παραμένουν στο σπίτι). Χρησιμοποίηση λανθασμένων ορίων για τη διάγνωση της υπέρτασης (χωρίς να λαμβάνονται υπόψη η ηλικία, το φύλο και το ύψος - βλέπε πίνακες 2-5).

Μέτρηση αρτηριακής πίεσης στο ιατρείο Για τη σωστή αξιολόγηση της αρτηριακής πίεσης και τη διάγνωση της υπέρτασης χρειάζονται τουλάχιστον 2-3 επισκέψεις στο γιατρό με 2-3 μετρήσεις της πίεσης σε κάθε επίσκεψη [1,2,13]. Η βιαστική αξιολόγηση της αρτηριακής πίεσης σε λιγότερες από 2-3 επισκέψεις και σε ακατάλληλες συνθήκες (άγχος, αδιαθεσία, κλπ) οδηγεί σε λανθασμένη διάγνωση υπέρτασης και συχνά εμπλέκει τα παιδί σε ανώφελες, επίπονες και δαπανηρές εξετάσεις. Αν και η μέτρηση της πίεσης στο ιατρείο παραμένει μέθοδος αναφοράς για τη διάγνωση της υπέρτασης, οι μετρήσεις της πίεσης εκτός ιατρείου συχνά είναι χρήσιμες για τη αξιόπιστη αξιολόγηση, τόσο κατά την αρχική διάγνωση όσο και μετά την έναρξη φαρμακευτικής θεραπείας [1,13]. Για τη μέτρηση της αρτηριακής πίεσης στο ιατρείο προτείνεται η χρήση κλασικού υδραργυρικού πιεσομέτρου ή πιστοποιημένου μεταλλικού πιεσομέτρου με ακουστικά [1,2]. Σημειώνεται ότι για λόγους προστασίας του περιβάλλοντος τα υδραργυρικά πιεσόμετραπροοδευτικάαποσύρονταικαισύντομαδενθαείναιδιαθέσιμα.Ταηλεκτρονικά πιεσόμετρα μπορεί να μη είναι αξιόπιστα στα παιδιά και χρειάζονται ξεχωριστή αξιολόγηση. Λίγα ηλεκτρονικά πιεσόμετρα έχουν μελετηθεί και έχουν τεκμηριωμένη αξιοπιστία στα παιδιά. Κατάλογοι με πιστοποιημένα ηλεκτρονικά πιεσόμετρα υπάρχουν στο διαδίκτυο (βλέπε www.dableducational.org, www.hypertension.gr, www.bhsoc. org). Αν η αυξημένη πίεση στα παιδιά έχει διαπιστωθεί με ηλεκτρονικό πιεσόμετρο, τότε πριν από οποιαδήποτε περαιτέρω διαγνωστική ή θεραπευτική παρέμβαση χρειάζεται επιβεβαίωση της αυξημένης πίεσης με αξιόπιστο συμβατικό πιεσόμετρο με ακουστικά [1,2]. Η επιλογή περιχειρίδας κατάλληλων διαστάσεων ανάλογα με το μέγεθος του βραχίονα του παιδιού είναι απόλυτα απαραίτητη για την αξιόπιστη μέτρηση της πίεσης στα παιδιά. Επιλέγεται περιχειρίδα με μήκος αεροθαλάμου (το τμήμα που φουσκώνει) που καλύπτει 80-100% της περιμέτρου του βραχίονα του παιδιού και με πλάτος αεροθαλάμου περίπου το 40% (4x8 cm, 6x12 cm, 9x18 cm, 10x24 cm) [1,2,13,17,18]. Η χρήση περιχειρίδας μεγαλύτερων διαστάσεων (π.χ. περιχειρίδα ενηλίκων σε μικρά παιδιά) μπορεί να υποτιμήσει την αρτηριακή πίεση, μπορεί μέχρι και 30 mmHg [17,18]. Αντίθετα η χρησιμοποίηση μικρής περιχειρίδας σε μεγάλο βραχίονα (π.χ. συνήθης περιχειρίδα σε παχύσαρκο ή μεγαλόσωμο έφηβο) μπορεί να υπερτιμήσει την πίεση μέχρι και 30 mmHg [17,18]. Για την εκτίμηση της συστολικής πίεσης χρησιμοποιείται ο ήχος Korotkov Κ1 (σημείο εμφάνισης του ρυθμικού ήχου) και για τη διαστολική ο ήχος Κ5 (σημείο εξαφάνισης ρυθμικού ήχου) [1,2]. Ο ήχος Korotkov Κ4 που χρησιμοποιούνταν παλιότερα για την εκτίμηση της διαστολικής πίεσης σε παιδιά κάτω των 13 ετών, σήμερα δεν προτείνεται (σημείο εξασθένισης του ρυθμικού ήχου πριν την εξαφάνισή του). Διαγνωστικά κριτήρια για την υπέρταση Τα διαγνωστικά κριτήρια για την υπέρταση στα παιδιά βασίζονται στην αντίληψη ότι η αρτηριακή πίεση στα παιδιά αυξάνεται με την ηλικία και τις διαστάσεις του σώματος. Ως εκ τούτου δεν είναι δυνατό να χρησιμοποιείται στα παιδιά ένα ενιαίο όριο πίεσης για τη διάγνωση της υπέρτασης. Έτσι, ενώ στους ενήλικες τα όρια της πίεσης για τη διάγνωση της υπέρτασης είναι ίδια σε όλες τις ηλικίες και ανεξάρτητα από τα σωματομετρικά στοιχεία (συστολική πίεση πάνω από 140 mmHg και/ή διαστολική πάνω από 90 mmHg), στα παιδιά και τους εφήβους τα όρια της πίεσης για τη διάγνωση αλλάζουν ανάλογα με το φύλο, την ηλικία και το ύψος. Τα όρια αυτά υπάρχουν σε ειδικούς πίνακες εκατοστιαίων θέσεων της πίεσης, ανάλογα με το φύλο, την ηλικία και το ύψος του κάθε παιδιού. Για τις μετρήσεις στο ιατρείο οι εκατοστιαίες θέσεις έχουν προκύψει από ανάλυση μελετών στις ΗΠΑ με δεδομένα 63.000 παιδιών ηλικίας 1-17 ετών (πίνακες 2α, 2β) [1]. Σύμφωνα με τις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες της Ομάδας Εργασίας του Εθνικού Προγράμματος των ΗΠΑ για την Παιδιατρική Υπέρταση (2004) [1] και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης (2009) [2], αρτηριακή πίεση κάτω από τη 90η εκατοστιαία θέση (που αντιστοιχεί στο φύλο, την ηλικία και το ύψος του παιδιού) θεωρείται φυσιολογική, μεταξύ 90ης και 95ης εκατοστιαίας θέσης «υψηλή-φυσιολογική» («προϋπέρταση» κατά τις Αμερικανικές οδηγίες [2]) (στους εφήβους και πάνω από 120/80 mmHg ακόμα και αν είναι κάτω από την 90η θέση) και υπέρταση αν η πίεση είναι πάνω από την 95η εκατοστιαία θέση (πίνακας 3) [1,2]. Μεταξύ 95ης εκατοστιαίας θέσης και 99ης συν 5 mmHg θεωρείται υπέρταση σταδίου 1 και υψηλότερες τιμές, σταδίου 2 [1,2].

Υπέρταση στα Παιδιά και τους Εφήβους

Πίνακας 2α: Πίνακας εκατοστιαίων θέσεων για την αξιολόγηση μετρήσεων της αρτηριακής πίεσης στο ιατρείο σε αγόρια ανάλογα με την ηλικία και το ύψος [1,2]. Εκατοστιαία θέση

Ηλικία (έτη) αρτηριακής πίεσης

Συστολική (mmHg) εκατοστιαία θέση ύψους

Διαστολική (mmHg) εκατοστιαία θέση ύψους

5η

10η

25η

50η

75η

90η

95η

5η

10η

25η

50η

75η

90η

95η

90η 95η 99η

94 98 105

95 99 106

97 101 108

99 103 110

100 104 112

102 106 113

103 106 114

49 54 61

50 54 62

51 55 63

52 56 64

53 57 65

53 58 66

54 58 66

90η 95η 99η

97 101 109

99 102 110

100 104 111

102 106 113

104 108 115

105 109 117

106 110 117

54 59 66

55 59 67

56 60 68

57 61 69

58 62 70

58 63 71

59 63 71

90η 95η 99η

100 104 111

101 105 112

103 107 114

105 109 116

107 110 118

108 112 119

109 113 120

59 63 71

60 64 72

61 65 73

62 66 74

63 67 75

90η 95η 99η

102 106 113

103 107 114

105 109 116

107 111 118

109 112 120

110 114 121

111 115 122

62 66 74

63 67 75

64 68 76

65 69 77

66 70 78

66 71 78

67 71 79

90η 95η 99η

104 108 115

105 109 116

106 110 118

108 112 120

110 114 121

111 115 123

112 116 123

65 69 77

66 70 78

67 71 79

68 72 80

69 73 81

69 74 81

70 74 82

90η 95η 99η

105 109 116

106 110 117

108 112 119

110 114 121

111 115 123

113 117 124

113 117 125

68 72 80

69 73 81

70 74 82

71 75 83

72 76 84

90η 95η 99η

106 110 117

107 111 118

109 113 120

111 115 122

113 117 124

114 118 125

115 119 126

70 74 82

71 75 83

72 76 84

73 77 85

74 78 86

90η 95η 99η

107 111 119

109 112 120

110 114 122

112 116 123

114 118 125

115 119 127

116 120 127

71 75 83

72 76 84

72 77 85

73 78 86

74 79 87

75 79 87

76 80 88

90η 95η 99η

109 113 120

110 114 121

112 116 123

114 118 125

115 119 127

117 121 128

118 121 129

72 76 84

73 77 85

74 78 86

75 79 87

76 80 88

76 81 88

77 81 89

90η 95η 99η

111 115 122

112 116 123

114 117 125

115 119 127

117 121 128

119 122 130

119 123 130

73 77 85

73 78 86

74 79 86

75 80 88

76 81 88

77 81 89

78 82 90

90η 95η 99η

113 117 124

114 118 125

115 119 127

117 121 129

119 123 130

120 124 132

121 125 132

74 78 86

75 79 87

76 80 88

77 81 89

78 82 90

90η 95η 99η

115 119 126

116 120 127

118 122 129

120 123 131

121 125 133

123 127 134

123 127 135

74 78 86

75 79 87

75 80 88

76 81 89

77 82 90

78 82 90

79 83 91

90η 95η 99η

117 121 128

118 122 130

120 124 131

122 126 133

124 128 135

125 129 136

126 130 137

75 79 87

76 80 88

77 81 89

78 82 90

79 83 91

Κλινική και εργαστηριακή αξιολόγηση Εκατοστιαία θέση

Ηλικία (έτη) αρτηριακής πίεσης

Συστολική (mmHg) εκατοστιαία θέση ύψους

Διαστολική (mmHg) εκατοστιαία θέση ύψους

5η

10η

25η

50η

75η

90η

95η

5η

10η

25η

50η

75η

90η

95η

90η 95η 99η

120 124 131

121 125 132

123 127 134

125 128 136

126 130 138

128 132 139

128 132 140

75 80 87

76 80 88

77 81 89

78 82 90

79 83 91

79 84 92

80 84 92

90η 95η 99η

122 126 134

124 127 135

125 129 136

127 131 138

129 133 140

130 134 142

131 135 142

76 81 88

77 81 89

78 82 90

79 83 91

80 84 92

80 85 93

81 85 93

90η 95η 99η

125 129 136

126 130 137

128 132 139

130 134 141

131 135 143

133 137 144

134 137 145

78 82 90

78 83 90

79 83 91

80 84 92

81 85 93

82 86 94

82 87 94

90η 95η 99η

127 131 139

128 132 140

130 134 141

132 136 143

134 138 145

135 139 146

136 140 147

80 84 92

80 85 93

81 86 93

82 87 94

83 87 95

84 88 96

84 89 97

Πίνακας 2β: Πίνακας εκατοστιαίων θέσεων για την αξιολόγηση μετρήσεων της αρτηριακής πίεσης στο ιατρείο σε κορίτσια ανάλογα με την ηλικία και το ύψος [1,2]. Εκατοστιαία θέση

Ηλικία (έτη) αρτηριακής πίεσης

Συστολική (mmHg) εκατοστιαία θέση ύψους

Διαστολική (mmHg) εκατοστιαία θέση ύψους

5η

10η

25η

50η

75η

90η

95η

5η

10η

25η

50η

75η

90η

95η

90η 95η 99η

97 100 108

97 101 108

98 102 109

100 104 111

101 105 112

102 106 113

103 107 114

52 56 64

53 57 64

53 57 65

54 58 65

55 59 66

55 59 67

56 60 67

90η 95η 99η

98 102 109

99 103 110

100 104 111

101 105 112

103 107 114

104 108 115

105 109 116

57 61 69

58 62 69

58 62 70

59 63 70

60 64 71

61 65 72

90η 95η 99η

100 104 111

102 105 113

103 107 114

104 108 115

106 109 116

106 110 117

61 65 73

62 66 73

62 66 74

63 67 74

64 68 75

64 68 76

65 69 76

90η 95η 99η

101 105 112

102 106 113

103 107 114

104 108 115

106 110 117

107 111 118

108 112 119

64 68 76

65 69 76

66 70 77

67 71 78

67 71 79

68 72 79

90η 95η 99η

103 107 114

105 108 116

106 110 117

107 111 118

109 112 120

109 113 120

66 70 78

67 71 78

67 71 79

68 72 79

69 73 80

69 73 81

70 74 81

90η 95η 99η

104 108 115

105 109 116

106 110 117

108 111 119

109 113 120

110 114 121

111 115 122

68 72 80

69 73 80

70 74 81

70 74 82

71 75 83

72 76 83

90η 95η 99η

106 110 117

107 111 118

108 112 119

109 113 120

111 115 122

112 116 123

113 116 124

69 73 81

70 74 81

70 74 82

71 75 82

72 76 83

72 76 84

73 77 84

Υπέρταση στα Παιδιά και τους Εφήβους

Πίνακας 2β Εκατοστιαία θέση

Ηλικία (έτη) αρτηριακής πίεσης

Συστολική (mmHg) εκατοστιαία θέση ύψους

Διαστολική (mmHg) εκατοστιαία θέση ύψους

5η

10η

25η

50η

75η

90η

95η

5η

10η

25η

50η

75η

90η

95η

90η 95η 99η

108 112 119

109 112 120

110 114 121

111 115 122

113 116 123

114 118 125

71 75 82

71 75 83

72 76 83

73 77 84

74 78 85

74 78 86

90η 95η 99η

110 114 121

112 115 123

113 117 124

114 118 125

116 119 127

116 120 127

72 76 83

72 76 84

73 77 84

74 78 85

75 79 86

75 79 87

90η 95η 99η

112 116 123

114 117 125

115 119 126

116 120 127

118 121 129

118 122 129

73 77 84

73 77 85

74 78 86

75 79 86

76 80 87

76 80 88

90η 95η 99η

114 118 125

116 119 126

117 121 128

118 122 129

119 123 130

120 124 131

74 78 85

74 78 86

75 79 87

76 80 87

77 81 88

77 81 89

90η 95η 99η

116 119 127

116 120 127

117 121 128

119 123 130

120 124 131

121 125 132

122 126 133

75 79 86

75 79 87

76 80 88

77 81 88

78 82 89

78 82 90

90η 95η 99η

117 121 128

118 122 129

119 123 130

121 124 132

122 126 133

123 127 134

124 128 135

76 80 87

76 80 88

77 81 89

78 82 89

79 83 90

79 83 91

90η 95η 99η

119 123 130

120 123 131

121 125 132

122 126 133

124 127 135

125 129 136

77 81 88

77 81 89

78 82 90

79 83 90

80 84 91

80 84 92

90η 95η 99η

120 124 131

121 125 132

122 126 133

123 127 134

125 129 136

126 130 137

127 131 138

78 82 89

78 82 90

79 83 91

80 84 91

81 85 92

81 85 93

90η 95η 99η

121 125 132

122 126 133

123 127 134

124 128 135

126 130 137

127 131 138

128 132 139

78 82 90

78 82

79 83 90

80 84 91

81 85 92

81 85 93

82 86 93

90η 95η 99η

122 125 133

122 126 133

123 127 134

125 129 136

126 130 137

127 131 138

128 132 139

78 82 90

79 83 91

80 84 91

81 85 92

81 85 93

82 86 93

90 79 83 90

Πίνακας 3: Ταξινόμηση της υπέρτασης στα παιδιά και τους εφήβους [1,2] Κατηγορία

Εκατοστιαία θέση για συστολική και/ή διαστολική πίεση

Φυσιολογική πίεση

<90η θέση

Υψηλή-φυσιολογική

>90η έως <95η θέση. Στους εφήβους ≥120/80 mmHg ακόμα και αν <90η θέση

Υπέρταση σταδίου 1

95η έως 99η θέση συν 5 mmHg

Υπέρταση σταδίου 2

>99η θέση συν 5 mmHg

24ωρη καταγραφή της αρτηριακής πίεσης Η 24ωρη καταγραφή της πίεσης θεωρείται σήμερα απαραίτητη στα παιδιά για τη αρχική επιβεβαίωση της διάγνωσης της υπέρτασης [1,2,15]. Σε παιδιά υπό θεραπεία μπορεί επίσης να είναι χρήσιμη για την αξιολόγηση ανθεκτικής υπέρτασης, για την επιβεβαίωση της ρύθμισης σε παιδιά με βλάβη οργάνων-στόχων και όταν υπάρχουν συμπτώματα ενδεικτικά υπότασης [1,2,15]. Η εφαρμογή της μεθόδου αυτής αποκαλύπτει φαινόμενα όπως η «υπέρταση της λευκής μπλούζας (white coat hypertension)» [19-21], η «συγκαλυμμένη υπέρταση (masked hypertension)» και η εξάλειψη της νυκτερινής πτώσης της πίεσης (non-dipping), των οποίων η διάγνωση διαφεύγει όταν η αξιολόγηση της πίεσης γίνεται μόνο με μετρήσεις στο ιατρείο [21,22]. Απαραίτητη προϋπόθεση είναι η επιλογή αξιόπιστου 24ωρου πιεσόμετρου, περιχειρίδας κατάλληλου μεγέθους για τον βραχίονα του παιδιού και κατάλληλες συνθήκες μέτρησης. Η 24ωρη καταγραφή πρέπει να γίνεται σε μια συνηθισμένη ημέρα, κατά προτίμηση σχολική. Το αποτέλεσμα αξιολογείται υπολογίζοντας το μέσο όρο των μετρήσεων της ημέρας και της νύκτας, ενώ μεμονωμένες μετρήσεις δεν έχουν διαγνωστική αξία όσο ψηλές και αν είναι. Όπως και με τις μετρήσεις στο ιατρείο, για την αξιολόγηση της πίεσης των παιδιών στην 24ωρη καταγραφή και στο σπίτι χρησιμοποιούνται πίνακες εκατοστιαίων θέσεων ανάλογα με το φύλο και το ύψος, οι οποίοι έχουν προκύψει από Γερμανική μελέτη 949 παιδιών ηλικίας από 5 έως 20 ετών [12] (πίνακας 4). Τιμές πίεσης την ημέρα και/ή τη νύκτα μεταξύ 90ης και 95ης εκατοστιαίας θέσης θεωρούνται οριακές και πάνω από την 95η θέση ενδεικτικές υπέρτασης [1,2,14,15].

Υπέρταση στα Παιδιά και τους Εφήβους Πίνακας 4: Πίνακας εκατοστιαίων θέσεων για τη αξιολόγηση μετρήσεων 24ωρης καταγραφής της αρτηριακής πίεσης ανάλογα με το ύψος (συστολική/διαστολική) [1,2,14,15]. Αγόρια

Κορίτσια

Ημέρα

Νύκτα

Ημέρα

Νύκτα

Ύψος (cm)

90η

95η

90η

95η

90η

95η

90η

95η

120

122/80

125/82

103/61

106/63

118/80

120/82

103/63

106/65

125

122/80

125/82

105/61

108/63

119/80

121/82

104/63

107/66

130

122/80

126/82

106/62

110/64

120/80

122/82

106/63

108/66

135

123/80

126/82

108/63

111/65

120/80

123/82

107/63

109/66

140

123/80

126/82

109/63

113/65

121/80

124/82

108/63

110/66

145

124/79

127/81

111/64

114/66

123/80

125/82

109/63

112/66

150

125/79

128/81

112/64

116/66

124/80

126/80

110/63

113/66

155

127/79

130/81

113/64

117/66

125/80

128/82

111/63

114/66

160

129/79

133/81

114/64

118/66

126/80

129/82

111/63

114/66

165

132/80

135/82

116/64

119/66

127/80

130/82

112/63

114/66

170

134/80

138/82

117/64

121/66

128/80

131/82

112/67

115/71

175

136/81

140/83

119/64

122/66

129/81

131/82

113/63

115/66

180

138/81

142/83

120/64

124/66

185

140/81

144/84

122/66

125/66

Μέτρηση αρτηριακής πίεσης στο σπίτι Τα διαθέσιμα δεδομένα για τη μέτρηση της πίεσης στο σπίτι στα παιδιά είναι περιορισμένα [1,23]. Εντούτοις οι μετρήσεις στο σπίτι χρησιμοποιούνται ευρέως από τους παιδιάτρους και τους παιδονεφρολόγους [24]. Προκαταρκτικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι μετρήσεις στο σπίτι είναι χρήσιμες στα παιδιά για τη διάγνωση των φαινομένων της υπέρτασης λευκής μπλούζας και της συγκαλυμμένης υπέρτασης [25,26]. Όπως και για τις άλλες τεχνικές μέτρησης απαραίτητη προϋπόθεση είναι η επιλογή αξιόπιστου πιεσόμετρου, κατάλληλης περιχειρίδας και σωστών συνθηκών μέτρησης. Για τη μέτρηση της πίεσης στο σπίτι προτείνονται ηλεκτρονικά πιεσόμετρα που μετρούν την πίεση στον βραχίονα (όχι στον καρπό), τα οποία όμως πρέπει να έχουν αποδεδειγμένη αξιοπιστία στα παιδιά. Λίγα ηλεκτρονικά πιεσόμετρα έχουν μελετηθεί και έχουν τεκμηριωμένη αξιοπιστία στα παιδιά. Κατάλογοι με αξιόπιστα ηλεκτρονικά πιεσόμετρα υπάρχουν στο διαδίκτυο (βλέπε www.dableducational.org, www.hypertension.gr, www.bhsoc.org). Για την αξιολόγηση της πίεσης στο σπίτι στα παιδιά πρέπει να γίνεται με μετρήσεις για 6-7 συνηθισμένες μέρες σχολείου και με διπλή μέτρηση με απόσταση ενός λεπτού, πρωί και απόγευμα μετά πέντε λεπτά ανάπαυση σε καθιστή θέση [1,23]. Η πίεση στο σπίτι αξιολογείται υπολογίζοντας το μέσο όρο όλων των μετρήσεων, ενώ μεμονωμένες μετρήσεις δεν έχουν διαγνωστική αξία όσο ψηλές και αν είναι. Όπως και με τις άλλες

τεχνικές μέτρησης, για την αξιολόγηση της πίεσης στο σπίτι χρησιμοποιούνται πίνακες εκατοστιαίων θέσεων ανάλογα με το φύλο και το ύψος, οι οποίες έχουν προκύψει από Ελληνική μελέτη 778 παιδιών ηλικίας 6-18 ετών [16] (πίνακας 5). Τιμές πίεσης πάνω από την 95η εκατοστιαία θέση θεωρούνται ενδεικτικές υπέρτασης [1,16]. Σημειώνεται ότι σε αντίθεση με τους ενήλικες στους οποίους η πίεση στο σπίτι και στη 24ωρη καταγραφή κατά την ημέρα είναι παρόμοιες, στα παιδιά η πίεση κατά την ημέρα είναι υψηλότερη, προφανώς λόγω της αυξημένης σωματικής δραστηριότητας των παιδιών κατά την ημέρα [1,23,25]. Πίνακας 5: Πίνακας εκατοστιαίων θέσεων για τη αξιολόγηση μετρήσεων της αρτηριακής πίεσης στο σπίτι ανάλογα το ύψος (συστολική/διαστολική) [1,16]. Αγόρια

Κορίτσια

Ύψος (cm)

50η

95η

50η

95η

120-129

105/64

119/76

119/74

130-139

108/64

121/77

120/76

140-149

110/65

125/77

122/77

150-159

112/65

126/78

123/77

160-169

115/65

128/78

124/78

170-179

117/66

132/78

125/79

180-189

121/67

134/79

128/80

Υπέρταση λευκής μπλούζας και συγκαλυμμένη υπέρταση Υπέρταση «λευκής μπλούζας» ή υπέρταση «ιατρείου» σημαίνει ότι η πίεση είναι αυξημένη σε μετρήσεις στο ιατρείο, ενώ εκτός ιατρείου (με 24ωρη καταγραφή ή στο σπίτι) είναι φυσιολογική [1,2,17,19-21]. Αντίθετα, «συγκαλυμμένη» υπέρταση (masked hypertension) σημαίνει ότι η πίεση στο ιατρείο είναι φυσιολογική, ενώ εκτός ιατρείου είναι αυξημένη [1,15,21,22,26]. Όπως και στους ενήλικες, έτσι και στα παιδιά τα φαινόμενα της υπέρτασης λευκής μπλούζας και της συγκαλυμμένης υπέρτασης δεν είναι σπάνια. Οι μετρήσεις στο σπίτι είναι χρήσιμες για την αποκάλυψη των φαινομένων αυτών, όμως για την επιβεβαίωση της διάγνωσης στα παιδιά η 24ωρη καταγραφή της πίεσης θεωρείται απαραίτητη [1,23,25,26]. Η διάγνωση της υπέρτασης λευκής μπλούζας και της συγκαλυμμένης υπέρτασης χρειάζεται επιβεβαίωση μετά από μερικές εβδομάδες ή μήνες με νέες μετρήσεις της πίεσης στο ιατρείο και εκτός ιατρείου. Και τα δύο φαινόμενα φαίνεται να συνδέονται με μεγαλύτερη μάζα αριστερής κοιλίας από όσο σε παιδιά με φυσιολογική πίεση και χρειάζονται προσεκτική αξιολόγηση [1,21,22,27].

Κλινική και εργαστηριακή αξιολόγηση Παιδιά με τιμές πίεσης πάνω από την 90η εκατοστιαία θέση χρειάζονται επαναξιολόγηση της πίεσης με μετρήσεις στο ιατρείο και εκτός ιατρείου. Αν σε επόμενες μετρήσεις η πίεση είναι κάτω από την 90η θέση δεν χρειάζεται περαιτέρω έλεγχος, ενώ σε τιμές μεταξύ 90ης και 95ης θέσης χρειάζεται συστηματική παρακολούθηση της πίεσης [1,2]. Αν η πίεση είναι στη 95η θέση ή μεγαλύτερη, τότε χρειάζεται κλινική και εργαστηριακή αξιολόγηση όπως αναλύεται παρακάτω.

Υπέρταση στα Παιδιά και τους Εφήβους

Ιστορικό - κλινική εξέταση Σε όλα τα παιδιά με αυξημένη πίεση είναι απαραίτητο να ληφθούν λεπτομερείς πληροφορίες για το οικογενειακό ιστορικό (γονείς με υπέρταση, καρδιαγγειακή νόσο, σακχαρώδη διαβήτη, δυσλιπιδαιμία, παχυσαρκία, κληρονομούμενα νεφρικά ή ενδοκρινικά νοσήματα που συνδέονται με υπέρταση) [1,2]. Κατά τη λήψη ατομικού ιστορικού χρειάζονται πληροφορίες για το περιγεννητικό ιστορικό (βάρος και ηλικία γέννησης, προβλήματα κατά την κύηση), για νεφρικά, καρδιακά, νευρολογικά και ενδοκρινικά νοσήματα, συμπτώματα δευτεροπαθούς υπέρτασης ή βλάβης οργάνων στόχων, συνήθειες ζωής (διατροφή, άσκηση) και για τη λήψη φαρμάκων και άλλων ουσιών [1,2]. Καταγράφεται το ύψος, το βάρος και ο δείκτης μάζας σώματος και γίνεται πλήρης κλινική εξέταση με επικέντρωση στο καρδιαγγειακό σύστημα (μέτρηση πίεσης και στα δύο χέρια και πόδια, αναζήτηση φυσημάτων, κλπ), νευρικό σύστημα, κοιλιά, βυθοσκόπηση, κλπ. Παρακλινικός έλεγχος Απαραίτητες εξετάσεις σε όλα τα παιδιά με αυξημένη πίεση είναι: γενική εξέταση αίματος, κάλιο, νάτριο, ασβέστιο, ουρία, κρεατινίνη, σάκχαρο και λιπίδια ορού (ολική, HDL, LDL χοληστερόλη και τριγλυκερίδια), μικροσκοπική εξέταση ούρων και για λεύκωμα, ακτινογραφία θώρακα, ηλεκτροκαρδιογράφημα και υπερηχογράφημα νεφρών και καρδιάς [1,2]. Σε παιδιά με τιμές πίεσης λίγο πάνω από την 95η εκατοστιαία θέση συνήθως δεν χρειάζονται περισσότερες εξετάσεις ούτε διερεύνηση για δευτεροπαθή υπέρταση, ιδίως σε εφήβους με αυξημένο σωματικό βάρος και οικογενειακό ιστορικό υπέρτασης [1,2]. Αντίθετα, σε αύξηση της συστολικής και/ή της διαστολικής πίεσης πάνω από την 99η εκατοστιαία θέση ενδείκνυται διερεύνηση για δευτεροπαθή αίτια υπέρτασης. Για τη διερεύνηση αυτή χρειάζονται δύσκολες, επώδυνες και δαπανηρές εξετάσεις (ορμονολογικές, επεμβατικές ακτινολογικές, χρήση ραδιοϊσοτόπων, μοριακός γενετικός έλεγχος, κλπ) και πρέπει να γίνεται μόνο σε εξειδικευμένα κέντρα. Βλάβη οργάνων στόχων Η υπέρταση στα παιδιά δεν είναι αθώα. Οι συνέπειες της αυξημένης πίεσης είναι μακροχρόνιες και κατά κανόνα δεν γίνονται εμφανείς στην παιδική και την εφηβική ηλικία. Αρχικά γίνονται ασυμπτωματικές βλάβες σε όργανα του καρδιαγγειακού συστήματος, οι οποίες είναι δυνατόν να αποκαλυφθούν με ειδικές τεχνικές. Το υπερηχογράφημα καρδιάς (υπολογισμός της μάζας της αριστερής κοιλίας διορθωμένης για το ύψος του παιδιού) παραμένει η πιο τεκμηριωμένη τεχνική στα παιδιά για την ανίχνευση βλάβης οργάνου-στόχου από την υπέρταση [1,2]. Η υπερηχογραφική μέτρηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων (ΙΜΤ) στα παιδιά φαίνεται να σχετίζεται κυρίως με την δυσλιπιδαιμία και την παχυσαρκία αλλά και με την αυξημένη πίεση, όμως προς το παρόν δεν προτείνεται ως απαραίτητη εξέταση στα παιδιά όπως το υπερηχογράφημα καρδιάς [1]. Για τη διαπίστωση νεφρικής βλάβης η υπολογιζόμενη σπειραματική διήθηση (eGFR, εξίσωση Schwartz) και η λευκωματουρία θεωρούνται αξιόπιστοι δείκτες στα παιδιά. Αντίθετα, ο ρόλος της μικρολευκωματινουρίας στην ιδιοπαθή υπέρταση των παιδιών δεν έχει διευκρινιστεί, αν και συχνά συνυπάρχει με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας [1]. Η βυθοσκόπηση μπορεί να είναι χρήσιμη για την αποκάλυψη πρώιμης βλάβης των αρτηριών και είναι πολύτιμη εξέταση σε περιπτώσεις κακοήθους υπέρτασης με ή χωρίς υπερτασική εγκεφαλοπάθεια.

Αντιμετώπιση της υπέρτασης Στόχος της θεραπείας Σε αντίθεση με τους ενήλικες, στους οποίους οι στόχοι της θεραπείας έχουν αναδειχθεί με μεγάλες και μακροχρόνιες προοπτικές μελέτες παρέμβασης, στα παιδιά οι προτεινόμενοι στόχοι βασίζονται σε στατιστικά κριτήρια κατανομής, ακριβώς όπως και για τον ορισμό των διαγνωστικών ορίων της υπέρτασης. Σύμφωνα με τις Ευρωπαϊκές και τις Αμερικανικές κατευθυντήριες οδηγίες στόχος της παρέμβασης είναι η μείωση

της πίεσης σε φυσιολογικά επίπεδα, δηλαδή κάτω από την 95η εκατοστιαία θέση που αντιστοιχεί στο φύλο, την ηλικία και τις σωματικές διαστάσεις του συγκεκριμένου παιδιού [1,2]. Στις Ευρωπαϊκές οδηγίες του 2009 επισημαίνεται ότι «μάλλον είναι σοφότερο και ασφαλέστερο» η πίεση να μειωθεί κάτω από την 90η εκατοστιαία θέση, δεδομένου ότι και τα επίπεδα μεταξύ 90ης και 95ης θέσης δεν θεωρούνται φυσιολογικά [1]. Σε παιδιά με χρόνια νεφροπάθεια προτείνονται χαμηλότεροι στόχοι με επιδιωκόμενες τιμές πίεσης κάτω από 75η θέση αν δεν υπάρχει πρωτεϊνουρία και κάτω από την 50η θέση αν υπάρχει πρωτεϊνουρία [1]. Η πρόταση αυτή βασίζεται κυρίως στα αποτελέσματα της μελέτης ESCAPE σε 385 παιδιά ηλικίας 3-18 ετών με χρόνια νεφροπάθεια και παρακολούθηση 5 ετών, η οποία έδειξε σημαντική νεφροπροστατευτική δράση της επιθετικής αντιϋπερτασικής θεραπείας με βάση τον αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης ραμιπρίλη, μαζί με υποστροφή της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας [28]. Μη φαρμακευτικά μέσα - Αλλαγή συνηθειών ζωής Τα δεδομένα για την επίδραση μη φαρμακευτικών μέσων στη μείωση της αρτηριακής πίεσης στα παιδιά είναι πολύ περιορισμένα και σχετικές μελέτες είναι σε εξέλιξη. Εν τούτοις, μέσω επέκτασης των διαθέσιμων γνώσεων από μελέτες στους ενήλικες, προτείνονται σε παιδιά με υψηλή-φυσιολογική πίεση (90-95η εκατοστιαία θέση) όπου συνήθως δεν χορηγείται φαρμακευτική θεραπεία, αλλά και σε παιδιά με υπέρταση υπό μακροχρόνια φαρμακευτική θεραπεία [1-2]. Σε παιδιά με υπέρταση σταδίου 1 χωρίς βλάβη οργάνων-στόχων, νεφροπάθεια, ή σακχαρώδη διαβήτη, αρχικά συνιστάται η εφαρμογή μη φαρμακευτικών μέσων για μερικούς μήνες (μέχρι και ένα έτος) πριν αποφασιστεί η έναρξη φαρμακευτικής θεραπείας [1-2]. Το αυξημένο σωματικό βάρος είναι ο σημαντικότερος παράγοντας που σχετίζεται με αυξημένη πίεση στα παιδιά και φαίνεται να ευθύνεται για περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις εμφάνισης υπέρτασης [3,4]. Σημειώνεται, ότι η παιδική και εφηβική παχυσαρκία είναι τεράστιο και διογκούμενο πρόβλημα δημόσιας υγείας σε πολλές χώρες και στην Ελλάδα και συνοδεύεται από αύξηση της επίπτωσης της υπέρτασης στα παιδιά [4-6]. Σε παιδιά και εφήβους με δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) πάνω από την 95η εκατοστιαία θέση συνιστάται προοδευτική μείωση του βάρους (1-2 kg/μήνα) μέχρι μείωσης του ΔΜΣ κάτω από την 85η θέση [1]. Σε μικρά παιδιά με ΔΜΣ μεταξύ 85ης και 95ης θέσης συνιστάται μαζί με άλλα μέτρα αλλαγής τρόπου ζωής και τουλάχιστον διατήρηση του βάρους και στους εφήβους προοδευτική μείωση του βάρους με στόχο ΔΜΣ κάτω από την 85η θέση. Παιδιά με κακοήθη παχυσαρκία και βλάβη οργάνων στόχων χρειάζονται αντιμετώπιση από εξειδικευμένες ομάδες και στους εφήβους μπορεί να υπάρχει ένδειξη για χειρουργική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας. Συνιστάται επίσης μέτρια προς έντονη αερόβια σωματική άσκηση για 40 λεπτά, 3-5 φορές την εβδομάδα, η οποία μειώνει την αρτηριακή πίεση στα παχύσαρκα παιδιά [1]. Επιπλέον, στα υπέρβαρα παιδιά είναι σκόπιμο να αποφεύγονται καθιστικές δραστηριότητες για πάνω από 2 ώρες την ημέρα. Η συμμετοχή σε ανταγωνιστικά σπορ πρέπει να περιορίζεται μόνο σε αρρύθμιστη υπέρταση σταδίου 2 [1]. Τέλος προτείνεται μείωση της κατανάλωσης ζάχαρης, αναψυκτικών, κεκορεσμένου λίπους και αλατιού και αύξηση της κατανάλωσης φρούτων, λαχανικών και φυτικών ινών. Αντιϋπερτασικά φάρμακα Η απόφαση για μακροχρόνια χορήγηση αντιϋπερτασικών φαρμάκων στα παιδιά είναι δύσκολη. Χρειάζεται σχολαστική επιβεβαίωση της διάγνωσης, αξιολόγηση όλων των συνιστωσών και εξάντληση όλων των δυνατοτήτων των μη φαρμακευτικών μέσων. Από την άλλη μεριά, η υπέρταση στα παιδιά προκαλεί ασυμπτωματική βλάβη οργάνων στόχων όπως υπερτροφία της αριστερής κοιλίας και δεν είναι σκόπιμο να καθυστερεί η έναρξη θεραπείας μέχρι να εμφανιστεί η βλάβη. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, σε παιδιά με υψηλή-φυσιολογική πίεση (90-95η εκατοστιαία θέση) δεν χορηγείται φαρμακευτική θεραπεία αλλά συνιστάται η εφαρμογή μη φαρμακευτικών μέσων και παρακολούθηση. Σε παιδιά με υπέρταση (πίεση πάνω από 95η εκατοστιαία θέση) και ενδείξεις βλάβης οργάνων-στόχων, σακχαρώδη διαβήτη,

Υπέρταση στα Παιδιά και τους Εφήβους

νεφροπάθεια, δευτεροπαθή υπέρταση, ή απειλητική για τη ζωή υπέρταση συνιστάται άμεση έναρξη φαρμακευτικής θεραπείας [1,2]. Τέλος, σε όλες της περιπτώσεις με επιβεβαιωμένη επιμένουσα υπέρταση παρά την εφαρμογή των μη φαρμακευτικών μέσων για μερικούς μήνες (μέχρι και ένα έτος) προτείνεται έναρξη φαρμακευτικής θεραπείας [1,2]. Έναρξη θεραπείας στα παιδιά γίνεται πάντοτε με ένα φάρμακο σε μικρή δόση. Εάν μετά από μερικές εβδομάδες θεραπείας (συνήθως 4-8 εβδομάδες) η πίεση δεν έχει μειωθεί ικανοποιητικά γίνεται αύξηση της δόσης του φαρμάκου. Αν η ανταπόκριση της πίεσης είναι πολύ μικρή ή παρατηρούνται ανεπιθύμητες ενέργειες, τότε προτείνεται αντικατάσταση του φαρμάκου με άλλη κατηγορία. Γενικά τα αντιϋπερτασικά φάρμακα δεν είναι επαρκώς μελετημένα στα παιδιά και η χρήση τους βασίζεται κυρίως σε επέκταση των γνώσεων που υπάρχουν για τους ενήλικες. Τα τελευταία χρόνια καταβάλλεται μεγάλη προσπάθεια από τους οργανισμούς φαρμάκων των ΗΠΑ και της Ευρώπης για την πληρέστερη μελέτη όλων των αντιϋπερτασικών φαρμάκων στα παιδιά. Όπως στους ενήλικες έτσι και στα παιδιά αντιϋπερτασικά φάρμακα πρώτης γραμμής θεωρούνται οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης, οι ανταγωνιστές του ασβεστίου, οι βήτα-αποκλειστές και τα θειαζιδικά διουρητικά [1,2]. Οι λίγες συγκριτικές μελέτες των φαρμάκων αυτών που έχουν γίνει στα παιδιά έδειξαν παρόμοια αντιϋπερτασική δράση. Οι συνιστώμενες αρχικές δόσεις επιλεγμένων αντιϋπερτασικών φαρμάκων για τα παιδιά και τους εφήβους φαίνονται στον πίνακα 6 [1,2]. Από κάθε κατηγορία προτιμούνται τα πιο μελετημένα μόρια σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Όπως και στους ενήλικες η επιλογή των φαρμάκων εξατομικεύεται ανάλογα με τη παρουσία ειδικών καταστάσεων, όπως π.χ. χρόνια νεφροπάθεια, σακχαρώδης διαβήτης κλπ. Γενικά στα παιδιά τα αντιϋπερτασικά φάρμακα συχνά είναι αποτελεσματικά σε δόσεις μικρότερες από αυτές που χρησιμοποιούνται στους ενήλικες. Βήτα-αποκλειστές [1,2]. Η προπρανολόλη, ατενολόλη και μετοπρολόλη είναι τα πιο μελετημένα φάρμακα της κατηγορίας αυτής στα παιδιά, κυρίως σε περιπτώσεις με άλλη ένδειξη χωρίς υπέρταση. Γενικά είναι καλά ανεκτά με ποσοστά διακοπής λόγω παρενεργειών περίπου σε ποσοστό 5%. Θεωρούνται φάρμακα εκλογής σε στένωση ισθμού αορτής και σε καρδιακή ανεπάρκεια, ενώ αντενδείκνυνται σε βρογχικό άσθμα. Μπορεί επίσης να προκαλέσουν κόπωση ή βραδυκαρδία. Αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης [1,2,28]. Η καπτοπρίλη είναι το πιο μελετημένο φάρμακο της κατηγορίας στα παιδιά. Υπάρχουν όμως μελέτες και με την εναλαπρίλη, λισινοπρίλη, φοσινοπρίλη και πρόσφατα με τη ραμιπρίλη σε παιδιά με νεφροπάθεια. Έχουν ισχυρή αντιπρωτεϊνουρική και νεφροπροστατευτική δράση και θεωρούνται φάρμακα εκλογής σε χρόνια νεφροπάθεια, σακχαρώδη διαβήτη και καρδιακή ανεπάρκεια. Αντενδείκνυνται σε αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικών αρτηριών, σε ετερόπλευρη στένωση σε μονόνεφρους, σε σημαντική υπερκαλιαιμία και στην εγκυμοσύνη (σε γυναίκες στην αναπαραγωγική περίοδο χορηγούνται όταν εφαρμόζεται αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης). Συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι ο ξηρός βήχας και σοβαρότερη, αλλά σπάνια, το αγγειοοίδημα. Αποκλειστές υποδοχέων αγγειοτασίνης [1]. Πρόσφατες μελέτες έχουν γίνει σε παιδιά με υπέρταση με την λοσαρτάνη, βαλσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη και ολμεσαρτάνη. Έχουν ισχυρή αντιπρωτεϊνουρική δράση, η οποία είναι μεγαλύτερη από αυτή των ανταγωνιστών ασβεστίου και ανεξάρτητη από τη μείωση της πίεσης. Όπως και οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, θεωρούνται φάρμακα εκλογής σε χρόνια νεφροπάθεια, σακχαρώδη διαβήτη και καρδιακή ανεπάρκεια και αντενδείκνυνται σε αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικών αρτηριών, σε ετερόπλευρη στένωση σε μονόνεφρους, σε σημαντική υπερκαλιαιμία και στην εγκυμοσύνη (σε γυναίκες στην αναπαραγωγική περίοδο χορηγούνται όταν

εφαρμόζεται αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης). Έχουν εξαιρετικό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών, παρόμοιο με του εικονικού φαρμάκου. Ανταγωνιστές ασβεστίου [1,2] Η αμλοδιπίνη είναι το πιο μελετημένο φάρμακο και λίγα δεδομένα υπάρχουν για την νιφεδιπίνη, φελοδιπίνη, ισραδιπίνη, διλτιαζέμη και βεραπαμίλη. Είναι προτιμώμενα φάρμακα μετά μεταμόσχευση νεφρού και αντενδείκνυνται στη καρδιακή ανεπάρκεια. Συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι το οίδημα των κάτω άκρων, το οποίο οφείλεται σε αγγειοδιαστολή, δεν υποχωρεί με διουρητικά και μειώνεται με τη συγχορήγηση με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης ή με αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης. Μπορεί επίσης να προκαλέσουν υπερτροφία των ούλων. Η διλτιαζέμη και η βεραπαμίλη μπορεί επίσης να προκαλέσουν βραδυκαρδία ή δυσκοιλιότητα (περισσότερο η βεραπαμίλη) και επίσης έχουν αρνητική ινότροπη δράση. Άλλα φάρμακα [1,2] Για τα θειαζιδικά διουρητικά, τα κεντρικώς δρώντα αντιαδρενεργικά, τους α1-αποκλειστές και τα αμέσως δρώντα αγγειοδιασταλτικά, αν και χρησιμοποιούνται από πολλά χρόνια σε παιδιά με υπέρταση ελάχιστες μελέτες υπάρχουν, κυρίως για την εμπειρική χρήση των θειαζιδών. Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά ενδείκνυνται σε πρωτοπαθή αλδοστερονισμό και αντενδείκνυνται σε νεφρική ανεπάρκεια. Τα διουρητικά της αγκύλης είναι χρήσιμα σε νεφρική ή καρδιακή ανεπάρκεια. Συνδυασμοί φαρμάκων Σε αρκετές περιπτώσεις παιδιών με υπέρταση για την επίτευξη ικανοποιητικής ρύθμισης χρειάζεται συνδυασμός αντιϋπερτασικών φαρμάκων, ιδίως όταν υπάρχει νεφροπάθεια. Συχνά ο συνδυασμός δύο φαρμάκων σε μικρές δόσεις είναι αποτελεσματικότερος στη μείωση της πίεσης και προκαλεί λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη μονοθεραπεία σε πλήρη δόση [1]. Γενικά στα παιδιά προτιμούνται οι ελεύθεροι συνδυασμοί φαρμάκων, ώστε να σχεδιαστεί εξατομικευμένα η καταλληλότερη θεραπεία. Οι σταθεροί συνδυασμοί είναι χρήσιμοι ιδίως στους εφήβους για τη βελτίωση της μακροχρόνιας συνεργασιμότητας [1]. Για την επιλογή των συνδυασμών δεν υπάρχουν σχετικές μελέτες στα παιδιά και ισχύουν οι ίδιοι κανόνες όπως και για τους ενήλικες. Μακροχρόνια παρακολούθηση Η θεραπεία είναι κατά κανόνα ισόβια και χρειάζεται τακτική παρακολούθηση, συνήθως 1-2 φορές το χρόνο. Η απλούστευση του θεραπευτικού σχήματος με τη χορήγηση φαρμάκων με 24ωρη κάλυψη σε μια δόση την ημέρα, ή σταθερών συνδυασμών φαρμάκων όταν η μονοθεραπεία δεν αρκεί για την επίτευξη ρύθμισης, και η παρακολούθηση της πίεσης στο σπίτι μπορεί να βελτιώσουν τη μακροχρόνια συνεργασιμότητα ιδίως στους εφήβους [1]. Χρειάζεται επίσης συστηματική παρακολούθηση του σωματικού βάρους και των άλλων τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου (δυσλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα), όπως και των διατροφικών συνηθειών και της σωματικής δραστηριότητας (βλέπε μη φαρμακευτικά μέσα).

Βιβλιογραφία 1.Lurbe E, Cifkova R, Cruickshank JK, Dillon MJ, Ferreira I, Invitti C, Kuznetsova T, Laurent S, Mancia G, Morales-Olivas F, Rascher W, Redon J, Schaefer F, Seeman T, Stergiou G, Wühl E, Zanchetti A; European Society of Hypertension. Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2009; 27: 1719-1742. 2.National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pres-

Υπέρταση στα Παιδιά και τους Εφήβους

sure in Children and Adolescents. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics 2004; 114: 555576. 3.Muntner P, He J, Cutler JA, Wildman RP, Whelton PK. Trends in blood pressure among children and adolescents. JAMA 2004; 291: 2107-2113. 4.Torrance B, McGuire KA, Lewanczuk R, McGavock J. Overweight, physical activity and high blood pressure in children: a review of the literature. Vasc Health Risk Manag 2007; 3: 139-149. 5.Kosti RI, Panagiotakos DB. The epidemic of obesity in children and adolescents in the world. Cent Eur J Public Health 2006; 14: 151-159. 6.Tzotzas T, Krassas GE. Prevalence and trends of obesity in children and adults of South Europe. Pediatr Endocrinol Rev 2004; 1(Suppl 3): 448-454. 7.Bao W, Threefoot SA, Srinivasan SR, Berenson GS. Essential hypertension predicted by tracking of elevated blood pressure from childhood to adulthood: the Bogalusa Heart Study. Am J Hypertens 1995; 8: 657-665. 8.Vos LE, Oren A, Bots ML, Gorissen WH, Grobbee DE, Uiterwaal CS. Does a routinely measured blood pressure in young adolescence accurately predict hypertension and total cardiovascular risk in young adulthood? J Hypertens 2003; 21: 2027-2034. 9.Kollias A, Pantsiotou K, Karpettas N, Roussias L, Stergiou GS. Tracking of blood pressure from childhood to adolescence in a Greek cohort. Eur J Public Healths 2011, Epub, ahead of print. 10.Lurbe E. Childhood blood pressure: a window to adult hypertension. J Hypertens 2003; 21: 2001-2003. 11. Lurbe E, Redon J. Secondary hypertension in children and adolescents. In: Mansoor GA, editor. Secondary hypertension. Totowa: Humana Press; 2004. pp. 279-306. 12. Ng DK, Chan C, Chow AS, Chow P, Kwok K. Childhood sleep-disordered breathing and its implications for cardiac and vascular diseases. J Paediatr Child Health 2005; 41: 640646. 13. Karpettas N, Kollias A, Vazeou A, Stergiou GS. Office, ambulatory and home blood pressure measurement in children and adolescents. Expert Rev Cardiovasc Ther 2010; 8: 1567-1578. 14. Soergel M, Kirschstein M, Busch C, Danne T, Gellermann J, Holl R et al. Oscillometric twenty-four-hour ambulatory blood pressure values in healthy children and adolescents: a multicenter trial including 1141 subjects. J Pediatr 1997; 130: 178-184. 15. Urbina E, Alpert B, Flynn J, Hayman L, Harshfield GA, Jacobson M et al. Ambulatory blood pressure monitoring in children and adolescents: recommendations for standard assessment: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee of the council on cardiovascular disease in the young and the council for high blood pressure research. Hypertension 2008; 52: 433-451. 16. Stergiou GS, Yiannes NG, Rarra VC, Panagiotakos DB. Home blood normalcy in children and adolescents: the Arsakeion School study. J Hypertens 2007; 25: 1375-1379. 17. O’Brien E, Asmar R, Beilin L, Imai Y, Mallion JM, Mancia G et al. European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement. J Hypertens 2003; 21: 821-848. 18. Iyriboz Y, Hearon CM, Edwards K. Agreement between large and small cuffs in sphyg-

momanometry: a quantitative assessment. J Clin Monit 1994; 10: 127-133. 19. Sorof JM, Portman RJ. White coat hypertension in children with elevated casual blood pressure. J Pediatr 2000; 137: 493-497. 20. Sorof JM, Poffenbarger T, Franco K, Portman R. Evaluation of white coat hypertension in children: importance of the definitions of normal ambulatory blood pressure and the severity of casual hypertension. Am J Hypertens 2001; 14: 855-860. 21. Stabouli S, Kotsis V, Toumanidis S, Papamichael C, Constantopoulos A, Zakopoulos N. White-coat and masked hypertension in children: association with target-organ damage. Pediatr Nephrol 2005; 20: 1151-1155. 22. Lurbe E, Torro I, Alvarez V, Nawrot T, Paya R, Redon J et al. Prevalence, persistence, and clinical significance of masked hypertension in youth. Hypertension 2005; 45: 493498. 23. Stergiou GS, Karpettas N, Kapoyiannis A, Stefanidis CJ, Vazeou A. Home blood pressure monitoring in children and adolescents: a systematic review. J Hypertens 2009; 27: 1941-1947. 24. Woroniecki RP, Flynn JT. How are hypertensive children evaluated and managed? A survey of North American pediatric nephrologists. Pediatr Nephrol 2005; 20: 791-797. 25. Stergiou GS, Nasothimiou E, Giovas P, Kapoyiannis A, Vazeou A. Diagnosis of hypertension in children and adolescents based on home versus ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens 2008; 26: 1556-1562. 26. Stergiou GS, Rarra VC, Yiannes NG. Prevalence and predictors of masked hypertension detected by home blood pressure monitoring in children and adolescents: the Arsakeion School study. Am J Hypertens 2009; 22: 520-524. 27. Stabouli S, Kotsis V, Zakopoulos N. Ambulatory blood pressure monitoring and target organ damage in pediatrics. J Hypertens 2007; 25: 1979-1986. 28. W端hl E, Trivelli A, Picca S, Litwin M, Peco-Antic A, Zurowska A et al. Strict blood-pressure control and progression of renal failure in children. N Engl J Med 2009; 361: 16391950.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Λεμφαγγειώματα στην παιδική ηλικία. Παρουσίαση δύο περιστατικών και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Ιφιγένεια Μπένου1, Μαρία Παύλου1, Ειρήνη Σιόντη1, Μαρία Αργυροπούλου2, Φρειδερίκη Παπαδοπούλου2, Κωνσταντίνος Νίκας3, Αντιγόνη ΣιαμοπούλουΜαυρίδου1

Περίληψη Ιφιγένεια Μπένου1 Μαρία Παύλου1 Ειρήνη Σιόντη1 Αντιγόνη ΣιαμοπούλουΜαυρίδου1 Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική, Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Ιωάννινα Φρειδερίκη Παπαδοπούλου2 Εργαστήριο Κλινικής Ακτινολογίας και Απεικόνισης, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, Ιωάννινα Κωνσταντίνος Νίκας3 Α´ Παιδοχειρουργική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «H Aγία Σοφία»

Τα λεμφαγγειώματα (ΛΜΦ) είναι σπάνιοι καλοήθεις όγκοι του λεμφικού συστήματος προερχόμενοι από υποκείμενη δυσπλασία των λεμφικών αγγείων με ποικίλο μέγεθος και εντόπιση. Περιγράφονται δύο περιπτώσεις παιδιών με ΛΜΦ τραχήλου και άνω άκρου αντίστοιχα. Η πρώτη αφορά άρρεν ηλικίας 23 μηνών που εισήχθη λόγω αιφνίδιας διόγκωσης στη δεξιά τραχηλική χώρα μετά από κάκωση. Η άμεση απεικόνιση με υπέρηχο (Υ/Χ) και μαγνητική τομογραφία (MΤ) έθεσε τη διάγνωση του ΛΜΦ και ετέθη σε αντιβιοτική αγωγή λόγω πιθανής συνυπάρχουσας φλεγμονής, με αποτέλεσμα ήπια υποχώρηση του μεγέθους. Eπαναληπτική ΜΤ, μετά 8 μήνες, ανέδειξε μερική υποστροφή του ΛΜΦ. Δύο χρόνια αργότερα ήταν κλινικά αψηλάφητο. Η δεύτερη περίπτωση αφορά άρρεν 4 ημερών που εμφάνισε αιφνίδια ανώδυνη διόγκωση αριστερού αντιβραχίου, χωρίς περιγεννητικό ή πρόσφατο ιστορικό κάκωσης. Το Υ/Χ ανέδειξε σηραγγώδες ΛΜΦ. Σε ηλικία 21 μηνών εμφάνισε φλεγμονή του ΛΜΦ ενώ σε ηλικία 33 μηνών παρέμενε χωρίς διαφοροποίηση, με ίσο μήκος αντιβραχίων. Παιδοχειρουργική εκτίμηση συνέστησε παρακολούθηση και στα δύο περιστατικά. Τα ΛΜΦ εμφανίζουν ποικίλη συμπτωματολογία, εντόπιση και πορεία. Η χειρουργική εξαίρεση και η σκληροθεραπεία είναι οι κύριες μέθοδοι θεραπείας. Η συστηματική παρακολούθηση και η συνεργασία των παιδιάτρων με χειρουργούς διαφόρων ειδικοτήτων είναι αναγκαία για την ολοκληρωμένη και καταλληλότερη αντιμετώπισή τους.

Λέξεις κλειδιά: λεμφαγγείωμα, κυστικό ύγρωμα, σκληροθεραπεία, παιδιά.

Lymphangiomas in childhood. Two case reports and review of the literature Ιfigeneia Mpenou1, Maria Pavlou1, Eirini Sionti1, Maria Argyropoulou2, Freideriki Papadopoulou2, Κonstantinos Nikas3, Antigoni Siamopoulou-Μavridou1

Abstract Ιfigeneia Mpenou1 Maria Pavlou1 Eirini Sionti1 Antigoni SiamopoulouΜavridou1 Department of Pediatrics, Medical School, University of Ioannina, Greece Maria Argyropoulou2 Freideriki Papadopoulou2 Department of Clinical Radiology, Medical School, University of Ioannina, Greece Κonstantinos Nikas3 1st Department of Pediatric Surgery, Aghia Sophia Children’s Hospital, Athens, Greece

Lymphangiomas (LMFs) are rare benign neoplasms of lymphatic system with variable size and location, which derive from underlying malformation of lymphatic vessels. We report two cases of children with neck and upper extremity LMF respectively. The first refers to a 23-month- male who was admitted due to the sudden development of a neck mass in the right cervical area following injury. The Ultrasound (U/S) and the magnetic resonance imaging (MRI) set the diagnosis of the LMF and the child was treated with antibiotics due to possible co-existing infection with mild size reduction. After 8 months, the repeat MRI revealed partial recession of the mass, which was not clinically evident 2 years later. The second case is a 4-day male with sudden enlargement of the left antebrachium with no history of perinatal or recent injury. U/S revealed a cavernous LMF. At the age of 21 months the child presented with infection of the LMF. The LMF was remaining unchanged at the age of 33 months with both forearms equal in length. Pediatric surgeons recommended observation in both cases. LMFs vary in symptoms, location and outcome. Surgical and sclerotherapy are the main treatments. Systematic observation and co-operation among pediatricians and surgeons is necessary for decision management.

Κey words: Lymphangioma, lymphatic malformation, cystic hygroma, sclerotherapy, children.

Εισαγωγή

Αλληλογραφία Μαρία Παύλου Λεωφόρος Σταύρου Νιάρχου, TK 45500, Δουρούτη, Ιωάννινα Τηλ.: 2651099793, 2651099775, 6974075908 e-mail: marpavlou@gmail.com Correspodence Maria Pavlou Stavros Niarchou Av., PC 45500, Dourouti, Ioannina Τel.2651099793, 2651099775, 6974075908 e-mail: marpavlou@gmail.com

Τα λεμφαγγειώματα (ΛΜΦ) είναι σπάνιοι καλοήθεις όγκοι του λεμφικού συστήματος, που αφορούν αμαρτώματα χωρίς κίνδυνο κακοήθους εξαλλαγής. Το 50% των ΛΜΦ είναι παρόντα κατά τη γέννηση ενώ το 90% εμφανίζονται στα δύο πρώτα έτη ζωής. Μπορεί να εντοπίζονται σε οποιοδήποτε μέρος του σώματος, κυρίως όμως αφορούν την κεφαλή και τον τράχηλο. Περιγράφονται και επίκτητα ΛΜΦ τα οποία εμφανίζονται μετά από τραύμα, λοίμωξη ή απόφραξη του λεμφικού συστήματος (1,2,3,4). Bάσει των ανατομικών τους χαρακτηριστικών διακρίνονται σε τρεις τύπους: τα τριχοειδή, τα σηραγγώδη και τα κυστικά λεμφαγγειώματα ή κυστικά υγρώματα, ενώ έχει αναγνωριστεί και η ύπαρξη ενός τέταρτου τύπου, του αιμολεμφαγγειώματος. Ανάλογα με το μέγεθος των κύστεων διακρίνονται σε μικροκυστικά, μακροκυστικά και μικτού τύπου (5). Όσον αφορά στην παθογένεση των ΛΜΦ έχουν προταθεί 3 θεωρίες. Η πρώτη υποστηρίζει την αναστολή κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης της φυσιολογικής ανάπτυξης των αρχέγονων λεμφικών αγγείων, η δεύτερη αποδίδει τη δημιουργία τους σε συγγενή απόφραξη της λεμφικής αποχέτευσης, ενώ η τρίτη υποστηρίζει την έκτοπη δημιουργία λεμφικού ιστού κατά την εμβρυογένεση (6). Συσχέτιση υπάρχει με διάφορα σύνδρομα. Η εμφάνισή τους κατά τα δύο πρώτα τρίμηνα της κύησης σε προγεννητικό υπέρηχο (Υ/Χ) έχει συσχετιστεί με γενετικές ανωμαλίες όπως το σύνδρομο Τurner (7), Νοοnan (8) και οι τρισωμίες 13, 18 και 21 (9, 10, 11), ως εκ τούτου συστήνεται άμεσα προγεννητικός καρυοτυπικός έλεγχος (12). Περιγράφονται δύο περιπτώσεις ΛΜΦ, η 1η με εντόπιση στην τραχηλική χώρα και η 2η στο άνω άκρο.

Περίπτωση 1 Κατάλογος Συντομογραφιών ΛΜΦ = λεμφαγγείωμα Υ/Χ = υπέρηχος ΑΤ = αξονική τομογραφία ΜΤ = μαγνητική τομογραφία

Εικόνα 2. Μαγνητική Τομογραφία εισαγωγής: κυστικό ύγρωμα στη δεξιά τραχηλική χώρα (Περίπτωση 1).

Προνήπιο αγόρι 23 μηνών, δεύτερο παιδί φαινοτυπικά υγιών γονέων μη συγγενών μεταξύ τους, με ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό παραπέμφθηκε από νοσοκομείο όπου νοσηλευόταν για 48 ώρες λόγω αιφνίδιας διόγκωσης δεξιάς τραχηλικής και υπερκλείδιας χώρας από 6ώρου προ της εισαγωγής του (εικόνα 1). Από το πρόσφατο ιστορικό προέκυπτε πτώση από κούνια προ 20 ωρών. Το παιδί ήταν απύρετο, χωρίς άλλα συμπτώματα και σε άριστη γενική κατάσταση. Στην αντικειμενική εξέταση, κατά την είσοδο στο νοσοκομείο μας το παιδί παρέμενε απύρετο, σε καλή γενική κατάσταση, με φυσιολογικά ζωτικά σημεία, ενώ διαπιστώθηκε ευμέγεθες μόρφωμα λοβώδες, ελαστικής έως υπόσκληρης σύστασης, στη δεξιά τραχηλική και υπερκλείδιο χώρα διαστάσεων 10 x 6 cm, σχετικά ανώδυνο, μη σφύζον χωρίς θερμότητα ή αλλαγή του χρώματος του υπερκείμενου δέρματος. Ο εργαστηριακός Εικόνα 1. έλεγχος ανέδειξε αρνητικούς δείκτες φλεγμονής, ενώ Αιφνίδια εμφάνιση διόγκωσης και η mantoux ήταν αρνητική. Στον Υ/Χ ανεδείχθη η τραχηλικής χώρας στον ασθενή παρουσία πολύχωρου κυστικού μορφώματος με κατά της περίπτωσης 1. τόπους ηχογενείς περιοχές και διαφραγμάτια επί τα εκτός της δεξιάς καρωτίδας και δεξιάς σφαγίτιδας στη δεξιά τραχηλική χώρα, σε άμεση σχέση με τα σύστοιχα υποκλείδια αγγεία. Το μόρφωμα δεν ήταν αγγειοβριθές και δεν διηθούσε τις παρακείμενες δομές. Ο έλεγχος ολοκληρώθηκε με μαγνητική τομογραφία (MΤ) για διερεύνηση της συσχέτισής του με τις παρακείμενες ανατομικές δομές. Ανεδείχθη η παρουσία πολύχωρου μορφώματος με πολλαπλά διαφραγμάτια διαστάσεων 5 x 5 x 4 cm, μεταξύ των πρόσθιων τραχη-λικών μυών και του στερνοκλειδομαστοειδούς μυός, που φαινόταν να απωθεί, χωρίς να περιβρογχίζει ή να αποφράσσει, μεγάλους αγγειακούς κλάδους. Οι αεροφόρες οδοί, ο θύμος και το μεσοθωράκιο ελέγχονταν ελεύθερα. Μετά την ενδοφλέβια έγχυση σκιαγραφικού ανεδείχθη εμπλουτισμός των διαφραγματίων, γεγονός που θα μπορούσε να σχετίζεται είτε με φλεγμονή ΛΜΦ είτε με στοιχεία αιμολεμφαγγειώματος (εικόνα 2). Έλαβε ενδοφλέβια αντιβιοτική αγωγή για 10 ημέρες με κεφαλοσπορίνη 2ης γενεάς, λόγω πιθανής υποκείμενης φλεγμονής.

Λεμφαγγειώματα στα παιδιά

Παρέμεινε ασυμπτωματικός κλινικά, ενώ η διόγκωση παρουσίασε σταδιακή ελάττωση των διαστάσεών της κλινικά έως την έξοδό του (8,5 x 6 cm), χωρίς μεταβολή των χαρακτήρων της. Στη συνέχεια το παιδί παραπέμφθηκε για παιδοχειρουργική εκτίμηση, όπου συνεστήθη παρακολούθηση και επανεκτίμηση μετά ένα χρόνο. Στον επανέλεγχο του ασθενούς στην κλινική μας με Υ/Χ 6 μήνες μετά την πρώτη του νοσηλεία παρατηρήθηκε σημαντική ελάττωση του μεγέθους του ΛΜΦ. Στον κλινικό επανέλεγχο 8 μήνες μετά, το ΛΜΦ κλινικά παρουσίαζε μικρότερες διαστάσεις 2 x 3 cm, ήταν ανώδυνο, με μαλακή σύσταση, χωρίς μεταβολή του χρώματος του υπερκείμενου δέρματος ενώ η ΜΤ επιβεβαίωσε τη μερική του υποστροφή . Κατά το επόμενο χρονικό διάστημα το παιδί παρέμεινε ασυμπτωματικό και στην κλινική εξέταση 2 χρόνια μετά, το μόρφωμα δεν ήταν πλέον ψηλαφητό. Συμπερασματικά, πρόκειται για αγόρι που σε ηλικία 23 μηνών εμφάνισε αιφνίδια μεγάλο κυστικό ύγρωμα στην τραχηλική χώρα μετά τραυματισμό, με πιθανή μικρού βαθμού αιμορραγία και δευτερευόντως επιμόλυνση προϋπάρχοντος ΛΜΦ. Η ιδιαιτερότητα της περίπτωσης αυτής έγκειται στην θορυβώδη κλινική εικόνα εμφάνισης του ΛΜΦ αλλά και στην μετέπειτα πορεία του με πλήρη υποστροφή στην ηλικία των 4 ετών.

Περίπτωση 2

Εικόνα 3. Υπερηχογράφημα σηραγγώδους λεμφαγγειώματος αντιβραχίου, σε ηλικία 4 ημερών (Περίπτωση 2).

Νεογνό άρρεν 4 ημερών προσήλθε στα εξωτερικά ιατρεία λόγω αιφνίδιας ανώδυνης διόγκωσης αριστερού αντιβραχίου από ωρών, χωρίς περιγεννητικό ή πρόσφατο ιστορικό κάκωσης. Ο απεικονιστικός έλεγχος με ακτινογραφία και Υ/Χ ανέδειξε την παρουσία πολύχωρου κυστικού μορφώματος εντοπιζόμενου στον υποδόριο ιστό που καταλάμβανε ολόκληρη την έξω επιφάνεια του αριστερού αντιβραχίου χωρίς να διηθεί μύες και οστά, εικόνα συμβατή με σηραγγώδες ΛΜΦ (εικόνα 3). Σε ηλικία 21 μηνών προσήλθε λόγω εμφάνισης κυάνωσης στο κατώτερο τμήμα του ΛΜΦ από μηνός με επιδείνωση από 15ημέρου και συνοδό πυρέτιο από 3ημέρου. Λόγω συνυπάρχουσας οξείας μέσης ωτίτιδας είχε λάβει για δέκα ημέρες αντιβιοτική αγωγή προ της εισαγωγής με αμοξυκιλλίνη και κλαβουλανικό οξύ, με επιμονή ωστόσο των τοπικών συμπτωμάτων στην περιοχή του ΛΜΦ. To Υ/Χ ανέδειξε στον υποδόριο ιστό του αριστερού αντιβραχίου το γνωστό εκτεταμένο ΛΜΦ με βάθος άνω των 2 cm, στο κατώτερο τμήμα του οποίου απεικονιζόταν περιοχή με αυξημένη ηχογένεια ορισμένων κυστικών χώρων ως επί εμπυήματος, με συνοδό αυξημένη αγγείωση και φάσμα χαμηλών περιφερικών αντιστάσεων στο έγχρωμο Τriplex. Τα κύρια αγγεία του άνω άκρου δεν παρουσίαζαν ευρήματα οξείας ή χρόνιας απόφραξης, ενώ οι υποκείμενοι μύες και τα οστά ελέχθησαν ελεύθερα χωρίς αλλοιώσεις. Ο ασθενής ετέθη σε ενδοφλέβια αγωγή με κλινδαμυκίνη για 5 ημέρες και κεφαλοσπορίνη 2ης γενεάς από το στόμα για 7 ημέρες. Παρέμεινε συνολικά απύρετος με σημεία υποχώρησης της τοπικής φλεγμονής μετά το πρώτο 24ωρο αγωγής. Ένα χρόνο μετά τη φλεγμονή νέο Υ/Χ ανέδειξε την παραμονή του ΛΜΦ χωρίς διαφοροποίηση των χαρακτήρων του. Έγινε παιδοχειρουργική εκτίμηση με σύσταση για Υ/Χ παρακολούθηση ανά εξάμηνο. Aπό την αντικειμενική εξέταση δεν υπήρχε διαφορά μήκους μεταξύ των δύο αντιβραχίων ενώ η διαφορά περιμέτρου μεταξύ τους στο ύψος της μεσότητας αυτών ήταν σε ηλικία 4 ημερών 1cm, σε ηλικία 4 μηνών 4cm, ενώ σε ηλικία 33 μηνών 5cm (εικόνα 4). Συμπερασματικά, πρόκειται για αγόρι με σηραγγώδες ΛΜΦ αριστερού αντιβραχίου, εντόπιση εξαιρετικά σπάνια, από νεογνικής ηλικίας, που εμφάνισε ένα επεισόδιο φλεγμονής σε ηλικία 21 μηνών, και περίπου ένα χρόνο μετά τη φλεγμονή, το ΛΜΦ παραμένει αμετάβλητο.

Εικόνα 4. Σηραγγώδες λεμφαγγείωμα αριστερού αντιβραχίου σε ηλικία 2,5 ετών (Περίπτωση 2).

Συζήτηση Tα ΛΜΦ, που αποτελούν καλοήθεις όγκους των λεμφικών αγγείων, μπορεί να είναι παρόντα κατά τη γέννηση (50-60%) ή να παρουσιάζονται τα πρώτα δύο χρόνια ζωής (8090%) (2). Μπορεί ωστόσο να κάνουν την εμφάνισή τους και στην ενήλικο ζωή με ακραία περιγραφείσα ηλικία τα 91 έτη (13). Πρόκειται για σπάνιους όγκους που αποτελούν το 4% του συνόλου των αγγειακών όγκων και το 25% των καλοήθων όγκων της παιδικής ηλικίας στις ΗΠΑ (2). Τα ΛΜΦ είναι κυρίως συγγενή αλλά και επίκτητα μετά από τραυματισμό, φλεγμονή ή λεμφική απόφραξη. Αιτιολογικά, έχει ενοχοποιηθεί η απόφραξη του λεμφικού συστήματος κατά τη διάρκεια ανάπτυξης του εμβρύου και η αδυναμία επικοινωνίας του με το φλεβικό σύστημα. Προδιαθεσικοί παράγοντες θεωρούνται η κατανάλωση αλκοόλ και οι ιογενείς λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (2). Η συχνότητα του κυστικού υγρώματος σε παγκόσμια κλίμακα υπολογίζεται σε 1 περίπτωση ανά 6,00016,000 ζώσες γεννήσεις (4). Το κυστικό ύγρωμα που κάνει την εμφάνισή του κατά τα δύο πρώτα τρίμηνα κύησης έχει συσχετιστεί με γενετικές διαταραχές όπως με το σύνδρομο Noonan (8), τρισωμίες 13, 18 και 21 (9, 10, 11). Οι Shulman και συν. σε σειρά 32 εμβρύων με κυστικά υγρώματα διαπίστωσαν χρωμοσωμικές ανωμαλίες στα 15 (ποσοστό 46,9%) (12). Τα κυστικά υγρώματα εμφανίζονται συνήθως ως ευμεγέθεις μάζες μαλακής σύστασης κυρίως στην κεφαλή και τον τράχηλο, όπως στην 1η περίπτωσή μας και ακολούθως με φθίνουσα συχνότητα στη μασχαλιαία, τη βουβωνική και την περιγεννητική χώρα, το μεσοθωράκιο, το θωρακικό τοίχωμα, τα οστά, το μεσεντέριο, τον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο, την πύελο, τα άκρα, το σπλήνα και το λεπτό έντερο (2,14). Η εντόπιση των ΛΜΦ στα άκρα, όπως στην 2η περίπτωση, είναι εξαιρετικά σπάνια και ανέρχεται μόλις στο 6.5% του συνόλου (15, 16). Προεξάρχον σημείο των ΛΜΦ αποτελεί η παρουσία μάζας αλλά και συμπτώματα που μιμούνται πλήθος παθολογικών οντοτήτων όπως άπνοια στον ύπνο, συριγμό, κυάνωση, ανεπαρκή πρόσληψη βάρους, υποτροπιάζοντα κοιλιακά άλγη ή oξεία κοιλία. Η αιφνίδια διόγκωσή τους μπορεί να οφείλεται σε τραύμα ή αιμορραγία που συχνά συνοδεύεται από επιμόλυνση, όπως στην 1η περίπτωση (1, 17). Η αιφνίδια εμφάνιση των ΛΜΦ, με την συχνά θορυβώδη εικόνα, προκαλεί ανησυχία στους γονείς και παρά την καλοήθη τους φύση απαιτείται διαφοροδιάγνωση από σοβαρότερες καταστάσεις. Και στις δύο περιπτώσεις που περιγράφονται η έναρξη των συμπτωμάτων ήταν αιφνίδια. Το φάσμα της διαφοροδιάγνωσης των ΛΜΦ είναι εξαιρετικά ευρύ καθώς σχετίζεται με την εντόπισή τους. Το κυστικό ύγρωμα τραχήλου θα πρέπει να διαφοροδιαγνωστεί από τις κακοήθεις εξεργασίες της περιοχής, τα αποστήματα, τα αιμαγγειώματα, τις κύστεις του θυρεογλωσσικού πόρου, τις βραγχιακές κύστεις, τα λιπώματα, τα τερατώματα, το συγγενές λεμφοίδημα, τις δερμοειδείς κύστεις, τις παρωτιδικές κύστεις, τη διόγκωση του θυρεοειδούς και των σιελογόνων αδένων, τα νευρινώματα και τους κιρσούς των αγγείων της περιοχής (2). Τα ΛΜΦ άκρων θα πρέπει να διαφοροδιαγνωστούν από όγκους και εξεργασίες μαλακών μορίων, νεύρων, αγγείων και οστών όπως κύστεις, αιμαγγείωμα, λίπωμα, αιμάτωμα, σάρκωμα, συγγενές λεμφοίδημα και νευρίνωμα (15). Οι απλές ακτινογραφίες μπορεί να βοηθήσουν κατά την αρχική εκτίμηση μιας αιφνίδιας διόγκωσης αναδεικνύοντας τους χαρακτήρες μαλακών μορίων και οστών. Το Υ/Χ, η ΑT και η MΤ αποτελούν ωστόσο τις κύριες διαγνωστικές μεθόδους που θέτουν τη διάγνωση. Κυρίαρχη θέση κατέχει η απεικόνιση με MΤ που αναδεικνύει τους χαρακτήρες της μάζας και τη σχέση της με τις παρακείμενες δομές. Το συχνότερο εύρημα είναι μεγάλοι κυστικοί σχηματισμοί με υγρικό περιεχόμενο, οι οποίοι διαμερισματοποιούνται σε μικρότερους. Το Υ/Χ, από την άλλη πλευρά, αποτελεί μια μέθοδο απεικόνισης με χαμηλότερο οικονομικό και βιολογικό κόστος, που αναδεικνύει τους κύριους χαρακτήρες της προς διερεύνηση μάζας (κυστική ή συμπαγής), ωστόσο δεν αφορά μέθοδο εκλογής για ΛΜΦ με βαθύτερη εντόπιση (18). Το κυστικό ύγρωμα μπορεί να απεικονιστεί υπερηχογραφικά από τη 10η εβδομάδα κύησης, ενώ η MΤ μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί προγεννητικά και να μας δώσει περισσότερες πληροφορίες (7, 8). Παρά την καλοήθη τους φύση τα ΛΜΦ συνοδεύονται μερικές φορές από αυξημένα

Λεμφαγγειώματα στα παιδιά

ποσοστά νοσηρότητας λόγω των επιπλοκών που εμφανίζουν, όπως πιεστικά φαινόμενα, λοίμωξη ή αιμορραγία, αλλά και των επιπλοκών της θεραπείας τους (19). Και στις δύο περιπτώσεις που περιγράφονται υπήρξε υποψία λοίμωξης γεγονός που οδήγησε στη χορήγηση αντιβιοτικής θεραπείας. Τα ΛΜΦ των άκρων μπορεί να προκαλέσουν ασύμμετρη επιμήκυνση των οστών. Στην 2η περίπτωση το μήκος των αντιβραχίων παρέμεινε ίδιο στην ηλικία των 33 μηνών αν και η κατά μήκος έκταση του σηραγγώδους ΛΜΦ αφορούσε ολόκληρο τον πήχυ υπερηχογραφικά. Οι επιπλοκές των ΛΜΦ είναι ανάλογες της εντόπισης και της έκτασής τους (Πίνακας 1). Πίνακας 1: Επιπλοκές Λεμφαγγειωμάτων. Επιπλοκές Λεμφαγγειωμάτων. 1. Αιμορραγία 2. Λοίμωξη 3. Πιεστικά φαινόμενα ( νεύρα, αγγεία, αεροφόροι οδοί) 4. Χυλοθώρακας 5. Γαστρεντερικό (δυσκαταποσία, δυσφαγία, οξεία κοιλία, υποτροπιάζοντα κοιλιακά άλγη, διάρροια, υποαλβουμιναιμία από εντεροπάθεια) 6.Ουροποιογεννητικό (απόφραξη ουροποιητικού, υποτροπιάζουσες φλεγμονές) 7.Οστεόλυση (Gorham-Stout), σκελετική υπερτροφία 8.Πρόπτωση οφθαλμού, διπλωπία

Πολλαπλές θεραπείες έχουν δοκιμαστεί με άλλοτε άλλα ποσοστά επιτυχίας. Η παρακέντηση και αναρρόφηση του περιεχομένου του μορφώματος έχει δοκιμαστεί διαφοροδιαγνωστικά και βοηθητικά ως μέσο άμεσης αποσυμφόρησης στην περιοχή της διόγκωσης (14). H ακτινοθεραπεία και τα κορτικοστεροειδή δε συνιστώνται για την αντιμετώπιση των ΛΜΦ. H διαθερμία και η κρυοθεραπεία έχουν επίσης δοκιμαστεί στη θεραπεία των ΛΜΦ (2, 20, 21). Η χειρουργική εξαίρεση αποτελεί τη μέθοδο εκλογής για τη ριζική αντιμετώπισή τους. Οι Αlqahtani και συν. (14) έδειξαν σε μια αναδρομική μελέτη 186 παιδιών με ΛΜΦ ποικίλων εντοπίσεων, μετά από πλήρη χειρουργική εξαίρεση, χαμηλά ποσοστά υποτροπών (17%), που σχετίζονταν με το μέγεθος, την τοπογραφία και την πολυπλοκότητά τους. Λόγω της φύσης των ΛΜΦ παρεκτοπίζονται και περιβρογχίζονται παρακείμενες και υποκείμενες ανατομικές δομές, γεγονός που καθιστά δύσκολη τη διεγχειρητική τους ταυτοποίηση, διαχωρισμό και εξαίρεση. Ως εκ τούτου κατά τη χειρουργική τους εξαίρεση, συχνά απαιτείται συνεργασία χειρουργών διαφόρων ειδικοτήτων, προκειμένου να επιτευχθεί το καλύτερο δυνατό αποτέλεσμα. Τα ποσοστά υποτροπής εξαρτώνται από την πολυπλοκότητα της δομής, την τοπογραφία του ΛΜΦ και το υπόλειμμα της προηγηθείσας χειρουργικής εξαίρεσης. Μάζες που εξαιρέθηκαν πλήρως υποτροπιάζουν σε ποσοστό 10-27%, ενώ αυτές με μερική εξαίρεση σε ποσοστό 50-100% (3). Η σκληροθεραπεία, που αφορά έγχυση σκληρυντικών ουσιών (πισιμπανίλη ή ΟΚ432, βλεομυκίνη, δοξυκυκλίνη, αλκοόλη κ.ά) στο ΛΜΦ, αποτελεί νεότερη μη χειρουργική μέθοδο αντιμετώπισης που κερδίζει όλο και περισσότερο έδαφος, τα τελευταία 20 χρόνια. Η εφαρμογή της είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στις περιπτώσεις εκείνες που η ριζική χειρουργική εξαίρεση είναι δύσκολη και απειλούνται παρακείμενες ανατομικές δομές

(22). Αποτελεσματική είναι η χρήση της και σε μακροκυστικά ΛΜΦ (23). Η εφαρμογή της προεγχειρητικά διευκολύνει λόγω της μείωσης του μεγέθους του ΛΜΦ και φαίνεται να ελαττώνει το ποσοστό των μετεγχειρητικών υποτροπών (24, 25, 26). Σε ασυμπτωματικά παιδιά συστήνεται παρακολούθηση από τους χειρουργούς, λόγω πιθανότητας μερικής ή πλήρους υποστροφής του ΛΜΦ αλλά και λόγω αύξησης του παιδιού, καθιστώντας ευκολότερη την προσπέλαση (14, 27). Χαρακτηριστικά αναφέρεται η πλήρης υποστροφή του ΛΜΦ της 1ης περίπτωσης στην ηλικία των 4 ετών. Συμπερασματικά, τα ΛΜΦ αποτελούν καλοήθεις όγκους του λεμφικού συστήματος, που εμπλέκονται όμως διαφοροδιαγνωστικά με σοβαρότερες καταστάσεις δημιουργώντας μεγάλη ανησυχία στους γονείς και τους θεράποντες ιατρούς δεδομένης της συχνά θορυβώδους έναρξης. Η άμεση απεικόνιση του όγκου και η ανάδειξη της τοπογραφίας και αλληλεπίδρασής του με τις παρακείμενες δομές, αποτελεί την αφετηρία για τη σωστή αντιμετώπιση και περαιτέρω παρακολούθησή του. Ιδιαίτερη σημασία θα πρέπει επίσης να δίδεται στην ενημέρωση των γονέων τόσο για την καλοήθη φύση τους, όσο και την πιθανότητα υποτροπής και πιθανών επιπλοκών και τρόπων αντιμετώπισής τους.

Βιβλιογραφία 1. Sannoh S, Quezada E, Merer DM, Moscatello A, Golombek SG. Cystic hygroma and potential airway obstruction in a newborn: a case report and review of the literature. Cases J 2009;2:48. Webpage : http://www.casesjournal.com/content/pdf/1757-1626-2-48.pdf 2. Schwartz RA, Fernandez G. Lymphangioma. eMedicine [Internet], updated 2010 Jun: Webpage: http://emedicine.medscape.com/article/1086806-overview. 3. Grasso DL, Pelizzo G, Zocconi E, Schleef J. Lymphangiomas of the head and neck in children. Acta Otorhinolaryngol Ital 2008;28:17-20. 4. McGill TJ, Mulliken JB. Vascular anomalies of the head and neck. In: Cummings CW, Fredrickson JM, Harker LA, Krause CJ, Schuller DE, editors. Οtolaryngology - head and neck surgery. Vol 1. 2nd ed.; St. Louis: Mosby; 1993. p. 333–346. 5. Giguère CM, Bauman NM, Smith RJ. New treatment options for lymphangioma in infants and children. Ann Otol Rhinol Laryngol 2002;111:1066–1075. 6. Whimster IW. The pathology of lymphangioma circumscriptum. Br J Dermatol 1976;94:473-486. 7. Alpman A, Cogulu O, Akgul M, Arikan EA, Durmaz B, Karaca E, et al. Prenatally diagnosed Turner syndrome and cystic hygroma: incidence and reasons for referrals. [Journal Article]Fetal Diagn Ther 2009; 25(1):58-61. 8. Graesslin O, Derniaux E, Alanio E, Gaillard D, Vitry F, Quéreux C, et al. Characteristics and outcome of fetal cystic hygroma diagnosed in the first trimester. Acta Obstet Gynecol Scand 2007;86:1442-1446. 9. Alpman A, Cogulu O, Akgul M, Arikan EA, Durmaz B, Karaca E, Sağol S, Ozkinay C, Ozkinay F. Prenatally diagnosed Turner syndrome and cystic hygroma: incidence and reasons for referrals. [Journal Article]. Fetal Diagn Ther 2009; 25(1):58-61. 10. Gedikbasi A, Gul A, Sargin A, Ceylan Y. Cystic hygroma and lymphangioma: associated findings, perinatal outcome and prognostic factors in live-born infants. Arch Gynecol Obstet 2007;276:491–498. 11. Pons J C, Diallo AA, Eydoux P, Rais S, Doumerc S, Frydman R. Chorionic villus sampling after first trimester diagnosis of fetal cystic hygroma colli. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology Vol. 33; Issue 2; Nov1989. 12. Shulman LP, Emerson DS, Felker RE, Phillips OP, Simpson JL, Elias S. High frequency of cytogenetic abnormalities in fetuses with cystic hygroma diagnosed in the first trimester.

Λεμφαγγειώματα στα παιδιά

Obstet Gynecol 1992;80:80–82. 13. Naidu SI, McCalla MR. Lymphatic malformations of the head and neck in adults: a case report and review of the literature. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004;113:218-222. 14. Alqahtani A, Nguyen LT, Flageole H, Shaw K, Laberge JM. 25 Years’ experience with lymphangiomas in children. J Pediatr Surg 1999; 34:1164-1168. 15. Kosmidis I, Vlachou M, Koutroufinis A, Filiopoulos K. Hemolymphangioma of the lower extremities in children: two case reports. J Orthop Surg Res 2010;5:56. 16. Dhrif AS, El Euch D, Daghfous M, Cherif F, Mokni M, Dhahri AB. Macrocystic lymphatic lymphangioma (cystic lymphangioma) of the upper extremity: A case report. Arch Pediatr 2008;15:1416-1419. 17. Méndez-Gallart R, Solar-Boga A, Gómez-Tellado M, Somoza-Argibay I. Giant mesenteric cystic lymphangioma in an infant presenting with acute bowel obstruction. Can J Surg 2009;52:E42-43. 18. Fung K, Poenaru D, Soboleski DA, Kamal IM. Impact of magnetic resonance imaging on the surgical management of cystic hygromas. J Pediatr Surg 1998;33:839-841. 19. Hancock BJ, St-Vil D, Luks FI, Di Lorenzo M, Blanchard H. Complications of lymphangiomas in children. J Pediatr Surg 1992;27:220-224; discussion 224-226. 20. Haas AF, Narurkar VA. Recalcitrant breast lymphangioma circumscriptum treated by UltraPulse carbon dioxide laser. Dermatol Surg 1998;24:893-895. 21. Angiero F, Benedicenti S, Benedicenti A, Arcieri K, Bernè E. Head and neck hemangiomas in pediatric patients treated with endolesional 980-nm diode laser. Photomed Laser Surg 2009;27:553-559. 22. Subotic U, Hosie S, Waag KL, Reinshagen K. Treatment of lymphangiomas with picibanil in the first year of life. Klin Padiatr 2008;220:248-252. 23. Perkins JA, Manning SC, Tempero RM, Cunningham MJ, Edmonds Jr. JL, Hoffer FA, Egbert MA. Lymphatic malformations: review of current treatment. Otolaryngol Head Neck Surg 2010;142:795-803. 24. Acevedo JL, Shah RK, Brietzke SE. Nonsurgical therapies for lymphangiomas: A systematic review. Otolaryngol Head Neck Surg 2008;138:418-424. 25. Okazaki T, Iwatani S, Yanai T, Kobayashi H, Kato Y, Marusasa T, et al. Treatment of lymphangioma in children: our experience of 128 cases. J Pediatr Surg. 2007;42:386-389. 26. Augustín-Morales MC, Molina-Carballo A, Uberos J, Contreras-Chova F, Muñoz-Hoyos A. Sclerotherapy for Cavernous lymphangioma: Convenience of Early treatment. Bol SPAO 2008;2:176-184. 27. Oosthuizen JC, Burns P, Russell JD. Lymphatic malformations: a proposed management algorithm. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010;74:398-403.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Η μέτρηση της S-100β στον ορό και ο ρόλος της ως δείκτη βαρύτητας και πρόγνωσης της εγκεφαλικής βλάβης στα παιδιά μετά από κρανιοεγκεφαλική κάκωση Σβήρκος Μενέλαος1, Φειδάντσης Θωμάς2, Ζαβιτσανάκης Αθανάσιος3

Περίληψη Σβήρκος Μενέλαος1 Επικουρικός επιμελητής Β` Ε.Σ.Υ. στην Α` Κλινική Χειρουργικής Παίδων του Α.Π.Θ. στο Γ.Ν.Θ. «Γ. Γεννηματάς» Φειδάντσης Θωμάς2 Ειδικευόμενος στην Α` Κλινική Χειρουργικής Παίδων του Α.Π.Θ. στο Γ.Ν.Θ. «Γ. Γεννηματάς» Ζαβιτσανάκης Αθανάσιος3 Καθηγητής Χειρουργικής Παίδων του Α.Π.Θ. στο Γ.Ν.Θ. «Γ. Γεννηματάς»

Η S-100β είναι μία ειδική πρωτεΐνη του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Η κυτταρική βλάβη και η διαταραχή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού έχουν αποτέλεσμα την απελευθέρωσή της στον ορό. Αρκετές μελέτες έχουν διεξαχθεί μέχρι σήμερα με σκοπό: α) να αξιολογήσουν τη μέτρηση των επιπέδων της στον ορό ως μεθόδου ανίχνευσης εγκεφαλικής βλάβης σε παιδιά που υπέστησαν κρανιοεγκεφαλική κάκωση, β) να αξιολογήσουν το ρόλο της ως προγνωστικού δείκτη της έκβασης των παιδιών που υπέστησαν κρανιοεγκεφαλική κάκωση, μεμονωμένη ή στα πλαίσια πολυτραυματισμού και γ) να συσχετίσουν τις μεταβολές των επιπέδων της στον ορό με την ανάγκη διενέργειας αξονικής τομογραφίας. Οι περισσότερες μελέτες καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η μέτρηση των επιπέδων της S-100β στον ορό μπορεί να συμβάλει στη μείωση του αριθμού των διενεργούμενων αξονικών τομογραφιών σε παιδιά με κρανιοεγκεφαλική κάκωση, περιορίζοντας την έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία και την ανάγκη χορήγησης αναισθησίας. Βρέθηκε επίσης, ότι η αύξηση της συγκέντρωσής της στον ορό είναι παροδική και διαρκεί λιγότερο από 12 ώρες, εκτός από τις περιπτώσεις με βαριά εγκεφαλική βλάβη. Σε όλους ανεξαιρέτως τους ασθενείς που κατέληξαν εξαιτίας βαριάς κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης η συγκέντρωση της S-100β μετρήθηκε αρχικά υψηλή, ακολουθώντας παροδική πτώση και εκ νέου αύξηση πέραν του 24-48ωρου. Η ευαισθησία της S-100β ως δείκτη βαρύτητας και πρόγνωσης της προκληθείσης εγκεφαλικής βλάβης είναι μεγαλύτερη στις μεμονωμένες κρανιοεγκαφαλικές κακώσεις, ενώ φθίνει στους πολυτραυματίες. Τέλος, η αύξηση των επιπέδων της καθιστά απαραίτητη την περαιτέρω απεικονιστική διερεύνηση της βλάβης. Περισσότερες μελέτες απαιτούνται για την αξιολόγηση της S-100β ως αξιόπιστου δείκτη βαρύτητας και πρόγνωσης της εγκεφαλικής βλάβης στα παιδιά με κρανιοεγκεφαλική κάκωση και την ενδεχόμενη εφαρμογή της στην κλινική πράξη.

Λέξεις κλειδιά: S-100β, κρανιοεγκεφαλική κάκωση, δείκτης εγκεφαλικής βλάβης, προγνωστικός δείκτης, παιδιά.

Measurement of serum S-100β levels and its role as a marker of severity and prognosis of Traumatic Brain Injuries (T.B.Is) in children Svirkos Menelaos1, Feidantsis Thomas2, Zavitsanakis Athanasios3

Abstract S-100β is a protein specific to C.N.S. cells, particularly in the astrocytes. Cell damage and disturbance of the blood-brain barrier result in releasing of S-100β in serum. Several studies were conducted to validate S-100β serum levels as a screening test for brain damage in children with minor head trauma and also to elucidate the correlation between the S-100β serum concentrations and the necessity of a CT scan. A number of studies were also conducted to determine whether S-100β can be used as a reliable marker for severity and prognosis of traumatic brain injury (T.B.I.) with and without multiple traumas. These studies conclude that rapid assessment of serum S-100β concentration may reduce the use of brain CTs in children with minor head trauma. Furthermore, the S-100β increase

Svirkos Menelaos1 Pediatric Surgeon – PhD. 1st Pediatric Surgery Department of Aristotle University of Thessaloniki in General Hospital “G. Gennimatas” Feidantsis Thomas2 Pediatric Surgery Trainee. 1st Pediatric Surgery Department of Aristotle University of Thessaloniki in General Hospital “G. Gennimatas” Zavitsanakis Athanasios3 Professor of Pediatric Surgery. 1st Pediatric Surgery Department of Aristotle University of Thessaloniki in General Hospital “G. Gennimatas”

in the majority of children suffered mild, moderate and severe inflicted and non-inflicted head injuries. The increase is transient, lasting less than 12 hours after injury except in these cases with severe damage. All non-survivors of isolated traumatic brain injury had S-100β values that either increased consistently or dropped and then increased again 2448 hours later. Sensitivity for mortality prediction is more accurate in T.B.Is without multiple traumas than in T.B.Is with multiple traumas. Thus, S-100β may be a reliable marker of brain damage in T.B.Is without multiple trauma 24 hours after the incident and it appears to be less reliable in T.B.Is with multiple trauma. The increase would simply signal the possible need for further evaluation including CT or even M.R.I. scanning. Further studies are needed to better understand the role of serum S-100β levels as a marker of severity and prognosis of T.B.Is in children and its potential clinical use.

Key words: S-100β, traumatic brain injury, prognostic marker, severity marker, children.

Εισαγωγή Αλληλογραφία Σβήρκος Μενέλαος Μ. Αλεξάνδρου 69/Α 15124 Μαρούσι , Αθήνα Τηλ.: 2130145438, κιν.: 6974827523 e-mail: svirkos@hol.gr Correspodence Svirkos Menelaos M. Alexandrou 69/A 15124 Maroussi, Athens Tel.: +302130145438, mob.: 6974827523 e-mail: svirkos@hol.gr

Κατάλογος Συντομογραφιών 5-HT1A = 5 Hydroxytryptamine receptor 1A C.N.S. = Central Nervous System C.T. = Computer Tomography M.B.P. = Myelin Basic Protein mGlu3 = metabotropic glutamate receptor 3 M.R.I. = Magnetic Resonance Imaging N.S.E. = Neuron Specific Enolase T.B.I. =Traumatic Brain Injury

Η S-100 είναι μία συνδεδεμένη με ασβέστιο κυτταροπλασματική πρωτεΐνη, μοριακού βάρους 21kDa, η οποία παράγεται κυρίως στη νευρογλοία και στα κύτταρα Schwann. Συναντάται επίσης στα μελανινοκύτταρα, χονδροκύτταρα και στα κύτταρα Langerhans της επιδερμίδας σε πολύ μικρότερες όμως συγκεντρώσεις. Βρίσκεται, τέλος, σε όγκους όπως το σβάννωμα, το γλοίωμα, το μελάνωμα και το νευροβλάστωμα. Μέχρι σήμερα έχουν ταυτοποιηθεί 19 ισομερή. Το βήτα ισομερές της πρωτεΐνης (S-100β) ανευρίσκεται σχεδόν αποκλειστικά στα νευρογλοιικά κύτταρα και στα κύτταρα Schwann του εγκεφάλου [1]. Ειδικότερα, η συγκέντρωσή της στα αστροκύτταρα υπολογίζεται εκατό φορές μεγαλύτερη από τη συγκέντρωσή της στα μελανινοκύτταρα, χονδροκύτταρα και στα κύτταρα Langerhans της επιδερμίδας. Υπάρχουν όμως συγγραφείς που υποστηρίζουν ότι η S-100β συντίθεται και σε άλλους ιστούς συμπεριλαμβανομένων του οφθαλμού, του θύμου, του σπλήνα αμφισβητώντας, εν μέρει, την ειδικότητά της ως δείκτη βαρύτητας της εγκεφαλικής βλάβης [1,2]. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η πρωτεΐνη S-100β απελευθερώνεται από τα κύτταρα της αστρογλοίας με διάφορους μηχανισμούς: 1) την ενεργοποίηση των Α1 αδενοσινικών ή των mGlu3 υποδοχέων, 2) την ενεργοποίηση των 5-HT1A υποδοχέων, 3) την αδρενοκορτικοτρόπο ορμόνη, τη σεροτονίνη και άλλα αδρενοκορτικοτρόπα πεπτίδια. Η συγκεκριμένη πρωτεΐνη παράγεται επίσης από τα αστροκύτταρα κατά τη διάρκεια της αύξησης και του πολλαπλασιασμού τους. Η εξωκυττάρια συγκέντρωση της αδενοσίνης και της γλουταμάτης αυξάνεται άμεσα μετατραυματικά λόγω της επακόλουθης καταστροφής των κυττάρων και της αύξησης της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στις περιοχές των βλαβών. Συνεπώς, η απελευθέρωση της S-100β μέσω της εξωκυττάριας αδενοσίνης πραγματοποιείται στην πρώτη ώρα μετατραυματικά. Η απελευθέρωση της S-100β μέσω των 5-ΗΤ1Α υποδοχέων αλλά και των αδρενοκορτικοτρόπων παραγόντων ακολουθεί με καθυστέρηση. Σε πειραματικό μοντέλο πρόκλησης κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης σύντομα μετά τον τραυματισμό εμφανίσθηκαν ενεργά αστροκύτταρα και η μέγιστη πυκνότητα των ανοσοΐστοχημικών χρώσεων παρατηρήθηκε μετά από 1-2 ημέρες [3]. Ανώτερα όρια φυσιολογικών τιμών της S-100β στον ορό. Είναι προφανές ότι ο προσδιορισμός των ανώτερων φυσιολογικών ορίων της συγκέντρωσης της S-100β στον ορό του υγιούς πληθυσμού είναι καθοριστικής σημασίας για την αξιολόγηση της αύξησης των επιπέδων της στον ορό ως δείκτη βαρύτητας και πρόγνωσης της εγκεφαλικής βλάβης ασθενών που υπέστησαν κρανιοεγκεφαλική κάκωση. Για το σκοπό αυτό σε μελέτη των Castellani και συνεργατών μετρήθηκαν οι τιμές της S-100β στον ορό υγιών παιδιών ηλικίας μεταξύ 3 και 18 ετών και ως ανώτερη φυσιολογική τιμή ορίσθηκαν τα 0,16 μg/L [4]. Σε παρόμοια μελέτη των Astrand και συνεργατών η ανώτερη φυσιολογική τιμή της S-100β σε παιδιά μεταξύ 3-14 ετών ορίσθηκε σε 0,15 μg/L ,ενώ σε παιδιά έως 2 ετών ορίσθηκε σε 0,21 μg/L [5]. Στα παιδιά ηλικίας μικρότερης των δύο ετών η συγκέντρωση της συγκεκριμένης πρωτεΐνης είναι

Ο ρόλος της S-100β στην κρανιοεγκεφαλική κάκωση

φυσιολογικά αυξημένη, λόγω της ανάπτυξης των δομών του νευρικού τους συστήματος και ως εκ τούτου αποτελεί λιγότερο αξιόπιστο δείκτη βαρύτητας της βλάβης στη συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα [6]. Να σημειωθεί ότι οι τιμές αναφοράς της S-100β από τριχοειδικό δείγμα αίματος βρέθηκαν σημαντικά υψηλότερες σε σχέση με τις τιμές από φλεβικό δείγμα αίματος [5].

Αποτελέσματα μελετών Πρόσφατα η S-100β μελετήθηκε ως δείκτης βαρύτητας της βλάβης αλλά και πρόγνωσης της έκβασης ασθενών με κρανιοεγκεφαλική κάκωση ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Και στις δύο κατηγορίες ασθενών οι συγκεντρώσεις της βρέθηκαν αυξημένες τόσο στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό όσο και στον ορό [7,8]. Η έξοδος της πρωτεΐνης S-100β στον ορό του αίματος υποδηλώνει αναμφισβήτητα λύση των κυτταρικών μεμβρανών και καταστροφή των κυττάρων στα οποία συντίθεται και αποθηκεύεται. Αρκετές μελέτες έως σήμερα έχουν συσχετίσει την αύξηση των επιπέδων της με τα κλινικά και απεικονιστικά ευρήματα [9]. Στην πλειοψηφία των παιδιών (86%) με ήπια κρανιοεγκεφαλική κάκωση (GCS 13-15) τα επίπεδα της S-100β, της ειδικής νευρονικής ενολάσης (NSE) και της βασικής μυελινικής πρωτεΐνης (BMP) αυξάνονται ακόμη και όταν η Κλίμακα Κώματος Γλασκώβης είναι 15. Συγκεκριμένα, στους ασθενείς με ήπια κρανιοεγκεφαλική κάκωση τα επίπεδα της πρωτεΐνης S-100β στον ορό αυξάνονται τις πρώτες 12 ώρες, ενώ από τη δεύτερη ημέρα μετατραυματικά αρχίζουν σταδιακά να φθίνουν. Στους ασθενείς με βαριά κρανιοεγκεφαλική κάκωση και άσχημη πρόγνωση καταγράφονται μεγαλύτερες διακυμάνσεις των επιπέδων της S-100β σε σχέση με αυτούς που είχαν καλύτερη έκβαση. Από τα μέχρι σήμερα δεδομένα προκύπτει ότι όταν η μέγιστη τιμή της S-100β του ορού παραμείνει κάτω από 1,0 μg/L η πρόγνωση κυμαίνεται από μέτρια έως καλή, ενώ όταν τα επίπεδα της S-100β στον ορό ξεπερνούν τα 2 μg/L η πρόγνωση και έκβαση των παιδιών με κρανιοεγκεφαλική κάκωση είναι φτωχή [9,10]. Σύμφωνα με άλλη μελέτη, όταν η συγκέντρωση της S-100β στον ορό ήταν < 0.50 μg/L, οι εγκεφαλικές βλάβες που διαπιστώθηκαν έχρηζαν νευροχειρουργικής αντιμετώπισης σε ελάχιστες μόνο περιπτώσεις [11,12]. Σε προοπτική, πολυκεντρική μελέτη που διενήργησαν γερμανοί ερευνητές βρέθηκε ότι οι ασθενής που είχαν υποστεί ήπια κρανιοεγκεφαλική κάκωση (GCS 13-15) και τα επίπεδα της αστρογλοιακής S-100β στον ορό δεν υπερέβαιναν τα 0,10 μg/L (οριακά ανιχνεύσιμη συγκέντρωση) δεν είχαν συνοδό ενδοκράνια βλάβη και κατά συνέπεια η απεικονιστική διερεύνηση με αξονική τομογραφία δεν ήταν απαραίτητη [12]. Με βάση τα παραπάνω αποτελέσματα, το 30% και πλέον των αξονικών τομογραφιών που διενεργούνται σε ασθενείς με ήπια κρανιοεγκεφαλική κάκωση δεν είναι απαραίτητες. Επιπροσθέτως, εκθέτουν τον παιδιατρικό ασθενή σε ιονίζουσα ακτινοβολία και επιβαρύνουν τον προϋπολογισμό του νοσηλευτικού ιδρύματος [12,13]. Σε παρόμοια έρευνα που διενήργησαν οι Hu και συνεργάτες όλοι οι ασθενείς με συγκέντρωση της S-100β στον ορό ≤ 0,12 μg/L δεν είχαν παθολογικά ευρήματα στην αξονική τους τομογραφία. Η ευαισθησία της μεθόδου ανίχνευσης στην περίπτωση αυτή ανήλθε σε 100%, ενώ η ειδικότητα περιορίστηκε στο 38,9% [14]. Ομοίως, οι Egea-Guerrero και συνεργάτες μελέτησαν τη συσχέτιση μεταξύ της αύξησης των επιπέδων της πρωτεΐνης S-100β και της παρουσίας ενδοκράνιας βλάβης στον απεικονιστικό έλεγχο και κατέληξαν ότι τις πρώτες 6 ώρες μετά την κάκωση η S-100β αποτελεί αποτελεσματικό δείκτη ανίχνευσης ενδοκράνιας βλάβης σε ασθενείς χωρίς έκπτωση του επιπέδου συνείδησης (GCS 15). Στη συγκεκριμένη σειρά η ευαισθησία της μεθόδου ανίχνευσης υπολογίσθηκε σε 100% και η ειδικότητα σε 32,81%, με τιμή διαχωρισμού (cut-off) της συγκέντρωσης της S-100β τα 0,13μg/L [15]. Τέλος, οι Zongo και συνεργάτες διεξήγαγαν προοπτική μελέτη σε 1560 ασθενείς που είχαν υποστεί ήπια κάκωση κεφαλής και υποβλήθηκαν σε αξονική τομογραφία, συγκρίνοντας τα απεικονιστικά ευρήματα με τα επίπεδα της πρωτεΐνης S-100β στον ορό. Σε 117 περιπτώσεις ο απεικονιστικός έλεγχος επιβεβαίωσε την παρουσία ενδοκράνιων βλαβών και η μέση τιμή της πρωτεΐνης S-100β υπολογίσθηκε σε 0,46μg/L, ενώ στους υπόλοιπους η μέση τιμή της διαμορφώθηκε σε 0,22μg/L.

Ορίζοντας την τιμή διαχωρισμού (cut-off) της συγκέντρωσης της πρωτεΐνης σε 0,12μg/ L, η ευαισθησία της μεθόδου υπολογίσθηκε σε 99,1% και η ειδικότητα σε 19,7%, ενώ η αρνητική προγνωστική αξία έφθασε το 99,7%. Τεκμηριώνεται, συνεπώς, η υπόθεση ότι η μέτρηση των επιπέδων της πρωτεΐνης S-100β στο πλάσμα του ασθενούς που υπέστη ήπια κάκωση κεφαλής εντός 6ωρου από την υποδοχή του μπορεί να αποτελέσει ένα υποσχόμενο εργαλείο ανίχνευσης, που θα στηρίζει την απόφαση του ιατρού των επειγόντων περιστατικών να μην προβαίνει στη διενέργεια μη απαραίτητων αξονικών τομογραφιών [16]. Στην προσπάθειά τους κάποιοι ερευνητές να μειώσουν περισσότερο τον αριθμό των μη απαραίτητων διενεργούμενων αξονικών τομογραφιών όρισαν την ανώτερη τιμή διαχωρισμού (cut-off) της S-100β σε υψηλότερα επίπεδα, βελτιώνοντας την ειδικότητα της μεθόδου εις βάρος της ευαισθησίας. Συγκεκριμένα, οι Berger και συνεργάτες όρισαν την ανώτερη τιμή διαχωρισμού (cut-off) της S-100β σε 0,17 μg/L, βελτιώνοντας την ειδικότητά της ως δείκτη εγκεφαλικής βλάβης χωρίς να επηρεασθεί η ευαισθησία [8]. Οι Spinella και συνεργάτες αύξησαν την τιμή διαχωρισμού (cut-off) της S-100β σε 0,3 μg/L, στοχεύοντας αποκλειστικά στη βελτίωση της ειδικότητας της μεθόδου [10]. Ομοίως, οι Cervellin και συνεργάτες βελτίωσαν ακόμη περισσότερο την ειδικότητα της εξέτασης στη μελέτη τους, αυξάνοντας όμως την τιμή διαχωρισμού (cut-off) της S-100β σε 0,38μg/L [17]. Θα πρέπει στο σημείο αυτό να τονισθεί ότι το απαραίτητο ποιοτικό χαρακτηριστικό μίας εξέτασης ανίχνευσης είναι η υψηλή ευαισθησία, ιδιαίτερα όταν ενδεχόμενη υποδιάγνωση ενέχει υψηλό κίνδυνο νοσηρότητας ή και θνητότητας, όπως συμβαίνει στις κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις. Η ειδικότητα της εξέτασης ανίχνευσης θεωρείται λιγότερο σημαντική, ιδιαίτερα όταν ο διαγνωστικός αλγόριθμος που θα ακολουθήσει το θετικό της αποτέλεσμα έχει μικρό κίνδυνο, όπως στην προκειμένη περίπτωση η διενέργεια αξονικής τομογραφίας [18]. Η σχετικά χαμηλή ειδικότητα επιβεβαιώθηκε από κάποιες μελέτες στις οποίες μετρήθηκαν υψηλές συγκεντρώσεις της S-100β στον ορό ενηλίκων πολυτραυματιών που δεν είχαν υποστεί κρανιοεγκεφαλική κάκωση [2]. Αυτό εξηγείται εν μέρει με τη διαπίστωση ότι η S-100β ανευρίσκεται και εκτός κεντρικού νευρικού συστήματος, όπως στα κύτταρα Swann του περιφερικού νευρικού συστήματος και σε άλλους ιστούς σε μικρότερες συγκεντρώσεις. Ωστόσο, η ομάδα του Berger υποστηρίζει ότι οι εξωεγκεφαλικές κακώσεις δεν αυξάνουν σημαντικά τα επίπεδα της S-100β στον ορό και κατά συνέπεια δεν πρέπει να περιοριστεί η χρήση της ως εργαλείου ανίχνευσης, δεδομένου ότι δεν επηρεάζεται η ευαισθησία αλλά μόνον η ειδικότητα της εξέτασης. Επίσης, δε διαπιστώθηκε άμεση συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας παθολογικών ευρημάτων στην αξονική τομογραφία και της εμφάνισης κλινικής σημειολογίας και συμπτωματολογίας με την αύξηση της S-100β στον ορό [19]. Σε διαδοχικές μετρήσεις της S-100β στον ορό το πρώτο δείγμα μετατραυματικά είχε συνήθως την υψηλότερη συγκέντρωση. Μετά τις πρώτες 12 ώρες η S-100β παρέμενε υψηλή στους ασθενείς με βαριά κρανιοεγκεφαλική κάκωση, δεδομένου ότι η περίοδος ημιζωής της στον ορό είναι περίπου 112 λεπτά [1,19]. Συγκεκριμένα, σε βαριά κρανιοεγκεφαλική κάκωση, μετά την πρώιμη αύξηση της συγκέντρωσης της S-100β στον ορό, ακολουθεί προσωρινή πτώση των επιπέδων της, ενώ αυξάνει εκ νέου και παραμένει υψηλή πέραν του 24ωρου λόγω της δευτεροπαθούς εγκεφαλικής βλάβης που αναπτύσσεται. Συνεπώς, η αύξηση των επιπέδων της S-100β πέραν του πρώτου 24ωρου αποτελεί ένδειξη επιδείνωσης ή ακόμη και επαπειλούμενου θανάτου του ασθενούς που υπέστη βαριά κρανιοεγκεφαλική κάκωση χωρίς άλλες συνοδές κακώσεις [20]. Θα πρέπει να τονισθεί ότι η συγκέντρωση της S-100β αυξήθηκε άμεσα μετατραυματικά σε όλους τους πολυτραυματίες, ακόμη και στις περιπτώσεις που δεν είχαν υποστεί κρανιοεγκεφαλική κάκωση. Αυτό οφείλεται είτε στην υποάρδευση του εγκεφάλου ως αποτέλεσμα της υπογκαιμικής καταπληξίας, είτε στην αδυναμία απεικόνισης με την αξονική τομογραφία των μόλις υποσημαινόμενων εγκεφαλικών μικροβλαβών [21]. Συνεπώς, η αρχική αύξηση της S-100β στον ορό του πολυτραυματία δεν αποτελεί αξιόπιστο δείκτη εγκεφαλικής βλάβης. Η πορεία των τιμών της S-100β, ιδιαίτερα μετά το πρώτο 24ωρο, παρέχει περισσότερες πληροφορίες σχετικά με ενδεχόμενη συνύπαρξη βαριάς κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης και την εξέλιξή της. Με

Ο ρόλος της S-100β στην κρανιοεγκεφαλική κάκωση

βάση τα παραπάνω, η μέτρηση της S-100β στον ορό μπορεί να αποτελέσει έναν αξιόπιστο δείκτη τόσο για την εκτίμηση όσο και για την πρόγνωση της έκβασης των ασθενών με κρανιοεγκεφαλική κάκωση χωρίς πολυτραυματισμό [19,20]. Άλλωστε, η διάγνωση της ενδοκράνιας βλάβης όταν υφίσταται, δε θα στηριχθεί αποκλειστικά στην αύξηση της S-100β αλλά στην περαιτέρω απεικονιστική διερεύνηση, συμπεριλαμβανομένης της αξονικής τομογραφίας ή/και του μαγνητικού συντονισμού [8,19]. Στις ήπιες και μέτριου βαθμού κακώσεις η συγκέντρωση της S-100β δε συνεχίζει να αυξάνεται, αφενός λόγω της μικρής περιόδου ημιζωής της στον ορό και αφετέρου λόγω της γρήγορης επαναφοράς του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στην προηγούμενη κατάσταση. Το γεγονός αυτό περιορίζει την ευρεία χρήση της S-100β ως δείκτη ήπιου και μέτριου βαθμού κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης, δεδομένου ότι οι ασθενείς αυτοί προσέρχονται συνήθως με καθυστέρηση [22]. Παρόμοια είναι τα συμπεράσματα των Babcock και συνεργατών που υποστηρίζουν ότι η πρωτεΐνη S-100β δε μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην κλινική πράξη ως ανεξάρτητη μέθοδος ανίχνευσης των παιδιών που υπέστησαν ήπια κρανιοεγκεφαλική κάκωση και χρήζουν απεικονιστικής διερεύνησης, παρότι αναγνωρίζουν τη χρησιμότητά της ως δείκτη βαρύτητας της βλάβης [22].

Συμπεράσματα Σύμφωνα με τα όσα αναφέρθηκαν παραπάνω, η μέτρηση των επιπέδων της S-100β στον ορό άμεσα μετατραυματικά (3-6 ώρες) θα μπορούσε να συνεισφέρει στη μείωση του αριθμού των αξονικών τομογραφιών που διενεργούνται σε παιδιά με κακώσεις κεφαλής, περιορίζοντας ταυτόχρονα την ανάγκη χορήγησης αναισθησίας και την έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία. Δεδομένου ότι το απαραίτητο ποιοτικό χαρακτηριστικό μίας εξέτασης ανίχνευσης είναι η υψηλή ευαισθησία, ιδιαίτερα όταν ενδεχόμενη υποδιάγνωση ενέχει υψηλό κίνδυνο νοσηρότητας ή και θνητότητας, οι συγγραφείς αποδέχονται ως τιμή διαχωρισμού (cut-off) της S-100β στον ορό τα 0,17mg/L, όπως προτάθηκε από τους Berger και συνεργάτες. Η τιμή αυτή είναι λίγο υψηλότερη από την ανώτερη φυσιολογική τιμή που στα παιδιά κυμαίνεται μεταξύ 15 και 16 mg/L και η ευαισθησία της εξέτασης παραμένει κοντά στο 100%. Είναι προφανές ότι οι τιμές διαχωρισμού (cut-off) της S100β που είναι χαμηλότερες των ανώτερων φυσιολογικών ορίων εξασφαλίζουν 100% ευαισθησία αλλά χαμηλή ειδικότητα, με αποτέλεσμα όλα τα παιδιά με τιμές μεταξύ της τιμής διαχωρισμού (cut-off) και της ανώτερης φυσιολογικής να υποβληθούν τελικά σε απεικονιστικό έλεγχο (C/T). Από την άλλη, οι τιμές διαχωρισμού (cut-off) της S-100β που είναι υψηλότερες των ανώτερων φυσιολογικών αυξάνουν την ειδικότητα της εξέτασης εις βάρος όμως της ευαισθησίας, γεγονός που εκθέτει τα παιδιά με τιμές μεταξύ της ανώτερης φυσιολογικής και της τιμής διαχωρισμού (cut-off) στον κίνδυνο υποδιάγνωσης, με ενδεχόμενη αύξηση της νοσηρότητας ή/και της θνητότητας. Η μέτρηση των επιπέδων της S-100β θα μπορούσε επίσης να συμβάλει στον εντοπισμό των παιδιών με σοβαρή εγκεφαλική βλάβη που χρήζουν νευροχειρουργικής αντιμετώπισης. Η αύξηση των επιπέδων της S-100β πέραν του πρώτου 24ωρου αποτελεί ένδειξη επιδείνωσης ή ακόμη και επαπειλούμενου θανάτου του ασθενούς που υπέστη βαριά κρανιοεγκεφαλική κάκωση χωρίς άλλες συνοδές κακώσεις. Η αρχική αύξηση της S-100β στον ορό του πολυτραυματία δεν αποτελεί αξιόπιστο δείκτη εγκεφαλικής βλάβης. Με βάση τα παραπάνω, η μέτρηση της S-100β στον ορό μπορεί να αποτελέσει αξιόπιστο δείκτη τόσο για την εκτίμηση όσο και για την πρόγνωση της έκβασης των ασθενών με κρανιοεγκεφαλική κάκωση χωρίς πολυτραυματισμό. Η βραχεία περίοδος ημιζωής της S-100β (112 min) περιορίζει την ευρεία χρήση της ως δείκτη ηπίου και μετρίου βαθμού κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης, δεδομένου ότι οι ασθενείς αυτοί προσέρχονται συνήθως με καθυστέρηση. Σχετικά με το κόστος της εξέτασης αναφέρεται ότι το ειδικό τεστ κοστίζει περίπου 10 ευρώ ανά εξέταση και διαρκεί 20 λεπτά. Απαιτούνται σίγουρα περισσότερες και μεγαλύτερες μελέτες για να εξετάσουν σε βάθος την αξία της S-100β ως δείκτη βαρύτητας της βλάβης και ως προγνωστικού δείκτη της έκβασης του παιδιατρικού ασθενή που υπέστη τραυματική κάκωση κεφαλής, και την ενδεχόμενη εφαρμογή της στην κλινική πράξη.

Βιβλιογραφία 1.Leviton A, Dammann O. Brain damage markers in children. Neurobiological and clinical aspects. Acta Paediatr 2002;91:9-13 2.Anderson RE, Hansson LO, Nilsson O. High serum S100B levels for trauma patients without head injuries. Neurosurgery 2001;48:1255-1258 3.Elting J, Jager de A, Teelken A, Schaaf M, Maurits N, Joukje van der Naalt et al. Comparison of serum S-100β levels following stroke and head injury. Journal of the Neurological Sciences 2000;181:104-110 4.Castellani C, Stojakovic T, Cichoki M, Scharnagl H, Erwa W, Gutmann A et al. Reference ranges for neuroprotein S-100B: from infants to adolescents. Clin Chem Lab Med 2008;46:1296-9 5.Astrand R, Romner B, Lanke J, Unden J. Reference value for venous and capillary S100B in children. Clinica Chimica Acta 2001;412:2190-2193 6.Piazza O, Storti MP, Cotena S, Stoppa F, Perrotta D, Esposito G et al. S-100β is not a reliable prognostic index in pediatric TBI. Pediatr Neurosurg 2007;43:258-264. (PubMed:17627141) 7.Berger RP, Pierce MC, Wisniewski RC, Adelson PD, Clark R, Ruppel AR et al. Neuronspecific enolase and S-100β in cerebrospinal fluid after severe traumatic brain injury in infants and children. Pediatrics 2002;109;e31 8.Berger RP, Adelson PD, Pierce MC, Dulani T, Cassidy LD, Kochanek PM. Serum neuronspecific enolase, S-100β and myelin basic protein concentrations after inflicted and noninflicted traumatic brain injury in children. J Neurosurg 2005;103:61-68 9.Raabe A, Grolms C, Keller M, Donhert J, Sorge O, Seifert V. Correlation of computed tomography findings and blood brain damage markers following severe head injury. Acta Neurochir 1998;140:787-792 10. Spinella PC, Dominguez T, Drott HR, Huh J, McCormick L, Rajendra A et al. S-100(beta) serum levels in healthy children and its association with outcome in paediatric traumatic brain injury. Crit Care med 2005;31:939-945 11. Peggy Peck. S-100 Measurement in patients with minor head injury can reduce CT use. SCCM 34th Critical Care Congress: Abstract 3. Jan 16, 2005 12. Bechtel K, Frasure S, Marshall C, Dziura J, Simpson C. Relationship of serum S100β levels and intracranial injury in children with closed head trauma. Pediatrics 2009;124:697704 13. Brenner DJ, Hall EJ. Computed tomography – an increasing source of radiation exposure. N Engl J Med 2007;357:2277-84 14. Bak HU, Sung WY, Lee JY, Kim JM, Hong SY, Yang YM et al. The usefulness of serum S-100 beta levels as a screening test for pediatric minor head trauma. J Korean Soc Emerg Med 2008;19:185-191 15. Egea-Guerrero JJ, Revuelto-Rev J, Murillo-Cabezas F, Munoz-Sanchez MA, VilchesArenas A, Sanches-Linares P et al. Accuracy of the S100β protein as a marker of brain damage in traumatic brain injury. Informa Health Care 2012;26:76-82 (doi:10.3109/0269 9052.2011.635360) 16. Zongo D, Ribereau-Ganyon R, Masson F, Laborey M, Contrand B, Salmi L et al. S-100β protein as a screening tool for the early assessment of minor head injury. Annals of Emergency Medicine;59:209-218 17. Cervellin G, Bennati M, Carbucicchio A, Mattei L, Cerasti D, Aloe R et al. Serum levels of protein S-100β predict intracranial lesions in mild head injury. Clinical Biochemistry 2012;45:408-411

Ο ρόλος της S-100β στην κρανιοεγκεφαλική κάκωση

18. Kennedy C, Moffatt M. Acute traumatic brain injury in children: Exploring the cutting edge in understanding therapy and research. Clin Ped Emerg Med 2004;5:224-238 19. Berger RP, Pierce MC, Wisniewski SR, Adelson PD, Kochanek PM. Serum S100B concentrations are increased after closed head injury in children: A preliminary study. Journal of Neurotrauma 2002;19:1405-1409 20. Pelinka L, Toegel E, Mauritz W, Redl H. Serum S 100B: A marker of brain damage in traumatic brain injury with and without multiple trauma. SHOCK 2003;19:195-200 21. Routsi C, Stamataki E, Nanas S, Psachoulia C, Stathopoulos A, Koroneos A et al. Increased levels of serum S-100β protein in critically ill patients without brain injury. Shock 2006;26:20-24. (PubMed:16783193) 22. Babcock L, Byczkowski T, Mookerjee S, Bazarian J. Ability of S-100β to predict severity and cranial C/T results in children with TBI. Informa Health Care 2012 (doi:10.3109/0269 9052.2012.694565)

ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΑΡΘΡΟ Σχεδιασμός αντιμετώπισης των κινητικών προβλημάτων παιδιών με Εγκεφαλική Παράλυση Αντιγόνη Συρίγου-Παπαβασιλείου

Αντιγόνη ΣυρίγουΠαπαβασιλείου Παιδονευρολογική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων Πεντέλης

Το παρόν διάγραμμα αναφέρεται στη σύγχρονη θεραπεία των κινητικών προβλημάτων που αποτελούν τις κύριες εκδηλώσεις της Εγκεφαλικής Παράλυσης, όπως αυτά αποφασίσθηκαν από ομάδα Ευρωπαίων ειδικών το 20091. Η Ευρωπαϊκή Ομοφωνία1 στηρίχθηκε σε όλη τη μέχρι τότε δημοσιευμένη βιβλιογραφία καθώς και στη συγκεντρωμένη εμπειρία των συμμετεχόντων από 9 χώρες και 35 νοσηλευτικά ιδρύματα που ασχολούνται με την Εγκεφαλική Παράλυση. Το διάγραμμα στηρίζεται στη λειτουργική ταξινόμηση κατά GMFCS2 και αναφέρει τις προτεινόμενες μεθόδους για τις ηλικίες 1-14 ετών. Σύμφωνα με τη λειτουργική αυτή ταξινόμηση, η Εγκεφαλική Παράλυση κατηγοριοποιείται σε 5 επίπεδα, από το επίπεδο GMFCS I που αφορά το παιδί με πολύ καλή και ανεξάρτητη κινητικότητα, έως το επίπεδο GMFCS V που αφορά το παιδί που βρίσκεται στο αναπηρικό αμαξίδιο με ελάχιστες κινητικές δεξιότητες. Οι βασικές αρχές της αντιμετώπισης της Εγκεφαλικής Παράλυσης στις οποίες στηρίχθηκε το διάγραμμα είναι: α. Έναρξη θεραπείας μόλις τεθεί η διάγνωση. β. Συμμετοχή πολλών ιατρικών και θεραπευτικών ειδικοτήτων που αναπτύσσουν ένα ευέλικτο θεραπευτικό πλάνο που να ανταποκρίνεται στις ανάγκες του συγκεκριμένου ασθενούς. γ. Θεραπεία με συγκεκριμένους λειτουργικούς ή άλλους στόχους. δ. Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει πολλές θεραπευτικές μεθόδους που προσφέρονται όταν χρειάζονται και όχι με ιεραρχικό τρόπο. Οι στόχοι της θεραπείας των κινητικών προβλημάτων της Εγκεφαλικής Παράλυσης είναι η βελτίωση της κινητικότητας του παιδιού καθώς και της εκτέλεσης λειτουργικών δεξιοτήτων. Επίσης, η αύξηση της συμμετοχής σε καθημερινές δραστηριότητες καθόσον αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των παιδιών και των οικογενειών τους. Ακόμη, τη διατήρηση της καλής υγείας των πασχόντων, την ανακούφιση του πόνου και τη πρόληψη των επιπλοκών. Τέλος, την εκπαίδευση και βοήθεια των γονέων και φροντιστών. Η θεραπεία των κινητικών προβλημάτων της Εγκεφαλικής Παράλυσης συμπεριλαμβάνει: 1. Λειτουργικές θεραπείες (φυσιοθεραπεία, εργοθεραπεία, λογοθεραπεία) 2. Ορθώσεις και βοηθήματα 3. Από του στόματος φαρμακευτική αγωγή (για σπαστικότητα και δυστονία) 4. Ενδομυϊκές εγχύσεις αλλαντικής τοξίνης 5. Ενδορραχιαία μπακλοφένη 6. Χειρουργικές επεμβάσεις

Βιβλιογραφία 1.Heinen F, Desloovere K, Schroeder AS, Berweck S, Borggraefe I, van Campenhout A, et al. The updated European Consensus 2009 on the use of Botulinum toxin for children with cerebral palsy.Eur J Paediatr Neurol. 2010;14(1):45-66 2. Papavasiliou AS, Rapidi CA, Rizou C, Petropoulou K, Tzavara Ch. Reliability of Greek version Gross Motor Function Classification System. Brain and Development 2007; 29:7982

Σχεδιασμός αντιμετώπισης των κινητικών προβλημάτων παιδιών με Εγκεφαλική Παράλυση

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Σύσταση ειδικών γαλάτων για πρόωρα νεογνά και ενισχυμένων «γαλάτων εξόδου». Μαρία Μπαλτογιάννη, Στυλιανή Ανδρονίκου

Περίληψη Μαρία Μπαλτογιάννη Στυλιανή Ανδρονίκου Νεογνολογική Κλινική Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ιωαννίνων

Η εντερική σίτιση των πρόωρων ή/και χαμηλού βάρους γέννησης νεογνών με γάλα ειδικό για πρόωρα νεογνά ή ενισχυμένο «γάλα εξόδου» θεωρείται απαραίτητη για την επίτευξη επαρκούς σωματικής ανάπτυξης και ψυχοκινητικής εξέλιξης. Η σύσταση των γαλάτων αυτών είναι καθοριστικής σημασίας. Σκοπός της μελέτης είναι η σύγκριση της σύστασης των ειδικών γαλάτων για πρόωρα και των ενισχυμένων γαλάτων εξόδου με τις οδηγίες που δημοσιεύτηκαν από επιτροπή εμπειρογνωμόνων της European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) τον Ιανουάριο του 2010 (Volume 50, Number 1). Καταγράψαμε την αναλυτική σύσταση οκτώ γαλάτων που είναι διαθέσιμα στην ελληνική αγορά (τεσσάρων ειδικών γαλάτων για πρόωρα και τεσσάρων ενισχυμένων «γαλάτων εξόδου») και τη συγκρίναμε με τα συστατικά και τις επιμέρους αναλογίες των οδηγιών της επιτροπής ESPGHAN. Από τη σύγκριση αυτή προκύπτει ότι η σύσταση των γαλάτων δεν βρίσκεται σε πλήρη συμφωνία με τις παραπάνω οδηγίες. Χαμηλότερη περιεκτικότητα συστατικών ή αναλογίες που δεν ευνοούν την μέγιστη απορρόφηση επιμέρους συστατικών από τον γαστρεντερικό σωλήνα έχουν ως αποτέλεσμα την ανεπαρκή κάλυψη των διατροφικών αναγκών των πρόωρων ή/και χαμηλού βάρους γέννησης νεογνών. Από την άλλη πλευρά η υπερβολική χορήγηση θερμίδων και θρεπτικών συστατικών όχι μόνο δεν οδηγεί στο επιθυμητό αποτέλεσμα αλλά μπορεί να είναι επιβλαβής καθώς ενδέχεται να οδηγήσει μακροπρόθεσμα σε παχυσαρκία, ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη και καρδιαγγειακών παθήσεων.

Λέξεις κλειδιά: πρόωρα νεογνά, εντερική σίτιση, διατροφικές ανάγκες, ειδικό γάλα προώρων, ενισχυμένο «γάλα εξόδου».

Composition of Premature and Post-discharge formula milk Maria Baltogianni, Styliani Andronikou

Abstract Maria Baltogianni Styliani Andronikou Neonatal Intensive Care Unit, University General Hospital of Ioannina

Preterm and post-discharge formulae milk are considered necessary for the enteral feeding of the preterm and/or low birth weight infants in order to achieve adequate somatic growth and proper neurodevelopment. The ideal composition of these formulas is of great importance. The purpose of this study is to compare the composition of preterm and post-discharge formulas with the recommendations of the Committee of experts of the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) that were published in the Journal of Paediatric Gastroenterology and Nutrition in January 2010 (Volume 50, Number 1). We recorded the composition of eight formulas that are available in the Greek market (four preterm and four post-discharge formulas) and we compared them with the recommendations of the above Committee. Lower content of nutrients and ratios that do not favor the maximum absorption of specific nutrients from the bowel are inadequate to meet the nutritional needs of the preterm and/or low birth weight infants. On the other hand, excessive administration of calories and other nutrients can be detrimental as it may lead long-term to obesity, diabetes mellitus and cardiovascular disease.

Key words: preterm infants, enteral feeding, nutritional requirements, preterm formula, post-discharge formula.

Εισαγωγή Αλληλογραφία Μαρία Μπαλτογιάννη Χρήστου Πάτση 1, 45332, Ιωάννινα Τηλ.: 6938334488 e-mail: mbalt@doctors.org.uk Correspodence Maria Baltogianni Christou Patsi 1, 45332 Tel.: +306938334488 e-mail: mbalt@doctors.org.uk

Η επιβίωση των πρόωρων νεογνών έχει αυξηθεί θεαματικά κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών χάρη στις εξελίξεις στη μαιευτική και νεογνολογική φροντίδα (1). Τις περισσότερες φορές τα πρόωρα νεογνά εξέρχονται από τις νεογνολογικές κλινικές με βάρος σώματος πολύ χαμηλότερο από αυτό των τελειόμηνων υγιών νεογνών (1). Το ερώτημα που ειδικοί στο θέμα προσπάθησαν να απαντήσουν τα τελευταία χρόνια είναι εάν αυτά τα νεογνά έχουν ειδικές διατροφικές ανάγκες, χρειάζονται ειδικά εμπλουτισμένα γάλατα και για πόσο χρονικό διάστημα ούτως ώστε να επιτευχθεί η κατάλληλη σωματική ανάπτυξη και ψυχοκινητική εξέλιξη (2). Η αύξηση και ανάπτυξη των φυσιολογικά αναπτυσσόμενων θηλαζόντων τελειόμηνων νεογνών θεωρείται ως ιδανική (3). Δεν υπάρχουν παρόμοια δεδομένα για τα πρόωρα ή/και χαμηλού βάρους γέννησης (ΧΒΓ) νεογνά (4). Η χρησιμοποίηση εμπλουτισμένου μητρικού γάλατος, γάλατος ειδικού για πρόωρα ή ενισχυμένου «γάλατος εξόδου» θεωρείται απαραίτητη για την επίτευξη της σωματικής αύξησης και ψυχοκινητικής εξέλιξης των πρόωρων ή/ και ΧΒΓ νεογνών (5). Η σύσταση των γαλάτων ώστε να επιτυγχάνεται ο ρυθμός ενδομήτριας ανάπτυξης και κατακράτησης θρεπτικών συστατικών θα πρέπει θεωρητικά να είναι παρόμοια με αυτή των συστατικών που μεταφέρονται από τη μητέρα στο έμβρυο (6). Το ερώτημα επομένως που εξακολουθεί να προβληματίζει έντονα είναι η ιδανική περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες, μέταλλα, ιχνοστοιχεία, μακράς αλύσου πολυακόρεστα λιπαρά, ηλεκτρολύτες καθώς και λοιπά συστατικά των γαλάτων που προορίζονται για πρόωρα νεογνά (7,8,9). Πρόσφατα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ταχεία πρώιμη αύξηση των πρόωρων νεογνών μπορεί να ευθύνεται για την εμφάνιση μεταβολικού συνδρόμου στην εφηβική ηλικία (11). Σκοπός αυτής της μελέτης είναι να συγκριθούν τα διαθέσιμα στην αγορά ειδικά γάλατα για πρόωρα ή ενισχυμένα «γάλατα εξόδου» με τις συστάσεις της επιτροπής της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας, Ηπατολογίας και Διατροφής (ESPGHAN) (13). Οι συστάσεις της παραπάνω επιτροπής είναι σε συμφωνία αλλά δεν είναι πανομοιότυπες με τις κατευθυντήριες οδηγίες του «Life Science Research Office (LSRO) of the American Society for Nutritional Sciences» (14), ούτε με αυτές του «Nutrition of the preterm Infant. Scientific Basis and Practical Guidelines, 2nd ed» (15).

Mέθοδοι Κατάλογος Συντομογραφιών ΧΒΓ = χαμηλού βάρους γέννησης ΠΧΒΓ = πολύ χαμηλού βάρους γέννησης ΕΧΒΓ = ξαιρετικά χαμηλού βάρους γέννησης ESPGHAN = European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition JPGN = Journal of Paediatric Gastroenterology and Nutrition EPA = εικοσαπεντανοϊκό οξύ DHA = δοκοσαεξανοϊκό οξύ ΑΑ = αραχιδονικό οξύ

Μελετήθηκαν οι κατευθυντήριες οδηγίες για τα γάλατα των προώρων νεογνών που δημοσιεύθηκαν στο Journal of Paediatric Gastroenterology and Nutrition (JPGN), τον Ιανουάριο του 2010 από επιτροπή ειδικών της ESPGHAN (13). Η λίστα των κατευθυντήριων οδηγιών, όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, αφορά τόσο μεμονωμένα συστατικά όσο και αναλογίες επιμέρους συστατικών. Οι παραπάνω συστάσεις αφορούν εντερικά σιτιζόμενα και σταθερά αναπτυσσόμενα νεογνά μέχρι το βάρος των 1800g περίπου, καθώς τα περισσότερα διαθέσιμα δεδομένα αφορούν αυτό τον πληθυσμό νεογνών. Δεν δίνονται συστάσεις για νεογνά με βάρος σώματος μικρότερο των 1000g καθώς για αυτή την ομάδα νεογνών τα δεδομένα είναι ελλιπή για τα περισσότερα θρεπτικά συστατικά με εξαίρεση τις ανάγκες τους σε πρωτεΐνη. Επίσης, οι αντίστοιχες ανάγκες των νεογνών με συγκεκριμένα νοσήματα (πχ βρογχοπνευμονική δυσπλασία, συγγενείς καρδιοπάθειες, σύνδρομο βραχέος εντέρου) καθώς και εκείνων που λαμβάνουν παρεντερική διατροφή δεν περιλαμβάνονται στις παρούσες συστάσεις (13). Το εύρος της πρόσληψης των θρεπτικών συστατικών εκφράζεται σε ποσότητα ανά kg ΒΣ ανά ημέρα καθώς και σε ποσότητα ανά 100 kcal. Οι υπολογισμοί ανά 100 kcal βασίζονται στην ελάχιστη πρόσληψη θερμίδων των 110 kcal/kg/ημέρα όπως αυτή ορίσθηκε από την Επιτροπή Διατροφής της ESPGHAN. Θα πρέπει όμως να λάβουμε υπόψη ότι σε περιπτώσεις υψηλότερης πρόσληψης θερμίδων τα επιμέρους θρεπτικά συστατικά δε θα πρέπει να υπερβαίνουν το αποδεκτό ανώτερο όριο (13). Στη συνέχεια, καταγράψαμε την αναλυτική σύσταση 8 γαλάτων ειδικών για πρόωρα ή

Γάλατα για πρόωρα νεογνά

ενισχυμένων «γαλάτων εξόδου» που κυκλοφορούν στην ελληνική αγορά (Πίνακας 2). Καθώς η μέση ανάλυση των συστατικών των γαλάτων εκφράζεται ως περιεκτικότητα του κάθε συστατικού ανά 100 ml, μετατρέψαμε με κατάλληλους υπολογισμούς τις αναλογίες αυτές σε περιεκτικότητα των επιμέρους συστατικών ανά 100 kcal και στη συνέχεια συγκρίναμε τα συστατικά και τις επιμέρους αναλογίες των τελευταίων με τις οδηγίες της επιτροπής της ESPGHAN. Πίνακας 2: Συστάσεις γαλάτων που προορίζονται για πρόωρα/χαμηλού βάρους γέννησης νεογνά. Μέση Ανάλυση

Premature 1 Ανά 100 ml

Ανά 100 kcal

Post Discharge 1 Ανά 100 ml

Δυνητικό νεφρικό διαλυτό φορτίο

300 mOsmol

270 mOsmol/l

Ενέργεια

80 kcal

67 kcal

Πρωτεΐνη

2.2 g

2.7 g

Ανά 100 kcal

1.7 g

2.5 g

33 mg (L-tryptophan)

49 mg

Ιστιδίνη Ισολευκίνη Λευκίνη Λυσίνη Μεθιονίνη+ Κυστεΐνη**** Φαινιλαλανίνη+ Τυροσίνη**** Θρεονίνη Τρυπτοφάνη Βαλίνη Αργινίνη

92 mg (L-arginine)

115 mg

70 mg (L-arginine)

104 mg

Ταυρίνη

5.9 mg

7.3 mg

4.6 mg

6.8 mg

Καρνιτίνη

3 mg (L-carnitine)

3.7 mg

2.2 mg (L-carnitine)

3.2 mg

Χολίνη

14 mg

17.5 mg

13 mg

19 mg

Νουκλεοτίδια

AMP= 0.56 mg CMP= 1.9 mg GMP= 0.39 mg IMP= 0.23 mg UMP= 0.76 mg

0.7 mg 2.3 mg 0.48 mg 0.28 mg 0.95 mg 4.71 mg

AMP= 0.47 mg CMP= 1.7 mg GMP= 0.33 mg IMP= 0.20 mg UMP= 0.64 mg

0.7 mg 2.5 mg 0.49 mg 0.29 mg 0.95 mg 4.9 mg

8.2 g (Σακχαρόζη=0.9g) (Πολυσακχαρίτες = 1.4 g)

10.2 g (1.1 g) (1.7 g)

7.0 g

10.4 g

Σύνολο Υδατάνθρακες (λακτόζη ή θρεπτικά ισοδύναμοι δι-, oλιγο- και πολυσακχαρίτες)

Λακτόζη

5.9 mg

7.3 mg

6.6 g

9.8 g

Γαλακτόζη Ολιγοσακχαρίτες

57 mg (γαλακτοολιγοσακχαρίτες)

88 mg (γαλακτοολιγοσακχαρίτες)

Πολυμερή γλυκόζης και Μαλτόζη†

0.4 g (μαλτοδεξτρίνη)

0.6 g

Μυο-ινοσιτόλη

36 mg (ινοσιτόλη)

45 mg

23 mg (ινοσιτόλη)

34 mg

Λίπος

4.3 g

5.3 g

3.5 g

5.2 g

Λινολεϊκό οξύ††

490 mg

612 mg

415 mg

619 mg

α-Λινολενικό οξύ††

69 mg

86.2 mg

55 mg

82 mg

Λινολεϊκό οξύ/α-Λινολενικό οξύ

7:1

7.5:1

γ-Λινολενικό οξύ

14 mg

17.5 mg

12 mg

17.9 mg

Αραχιδονικό (AA), δοκοσαεξανοϊκό (DHA) και εικοσαπεντανοϊκό (EPA) μακράς-αλύσου πολυακόρεστα λιπαρά οξέα†††

20mg 20 mg

25 mg 25 mg ΔΕ

14 mg 14 mg 2.9 mg

20.9 mg 20.9 mg 4.3 mg

AA/DHA

1.0:1

Μυριστικό οξύ και Λαουρικό οξύ Μέσης-αλύσου τριγλυκερίδια Τρανς-λιπαρά οξέα Χοληστερόλη Ασβέστιο

100 mg

Αναλογία Ασβεστίου- Φωσφόρου

125 mg

65 mg

97 mg

1.8

Φώσφορος††††

55 mg

68.7 mg

38 mg

56.7 mg

Νάτριο

31 mg

39 mg

25 mg

37.3 mg

Χλώριο

51 mg

63.7 mg

43 mg

64.1 mg

Κάλιο

81 mg

101.2 mg

68 mg

101.5 mg

Σίδηρος

0.78 mg

0.97 mg

1.0 mg

1.5 mg

Ψευδάργυρος

0.78 mg

0.97 mg

0.64 mg

0.95 mg

Γάλατα για πρόωρα νεογνά

Χαλκός

31 μg

Μοριακός λόγος Ψευδαργύρου/ Χαλκού

38.7 μg

0.065 mg

0.097 mg 9.7

Μαγνήσιο

7.8 mg

9.7 mg

6.5 mg

9.7 mg

Σελήνιο

1.6 μg

2 μg

1.6 μg

2.3 μg

Ιώδιο

26 μg

32.5 μg

17 μg

25.3 μg

Μαγγάνιο

40 μg

50 μg

34 μg

50.7 μg

Φθόριο

20 μg

25 μg

3.9 μg

5.8 μg

Χρώμιο

2.7 μg

3.3 μg

1.6 μg

2.3 μg

Μολυβδένιο

1.4 μg

1.7 μg

1.2 μg

1.7 μg

Βιταμίνη A

Ολική = 235 μg-RE Ρετινόλη = 225 μg β-καροτένιο=65μg

293 μg-RE 281 μg 81 μg

Ολική = 73 μg-RE Ρετινόλη = 65 μg β-καροτένιο = 52 μg

109 μg-RE 97 μg 77.6 μg μg

Βιταμίνη D

D3 = 2.5 μg

3.1 μg

D3 = 1.4 μg

2 μg

Βιταμίνη E†††††

4.1 mg

5.1 mg

1.7 mg-a-TE

2.5 μg-a-TE

Βιταμίνη K1 (φυλλοκινόνη)

7.8 μg

9.7 μg

6.4 μg

9.5 μg

Βιταμίνη C (L-ασκορβικό οξύ)

19 mg

23 mg

17 mg

25.3 mg

Φυλλικό οξύ

48 μg

60 μg

30 μg

44.7 μg μg

Βιταμίνη B6 (Πυριδοξίνη)

120 μg

150 μg

77 μg

115 μg

Ριβοφλαβίνη

175 μg

218 μg

0.12 mg

0.18 mg

Βιταμίνη B1 (θιαμίνη)

120 μg

150 μg

0.051 mg

0.076 mg

Βιταμίνη B3 (νιασίνη)

3.0 mg-NE

3.7 mg-NE

1.9 mg-NE

2.8 mg-NE

Βιταμίνη B12(κοβολαμίνη)

0.28 μg

0.35 μg

0.29 μg

0.43 μg

Παντοθενικό οξύ

800 μg

1000 μg

0.50 mg

0.74 mg

Βιοτίνη

3.3 μg

4.1 μg

2.0 μg

2.9 μg

Μέση Ανάλυση

Premature 2 Ανά 100 ml

Ανά 100 kcal

Post Discharge 2 Ανά 100 ml

Ανά 100 kcal

Δυνητικό νεφρικό διαλυτό φορτίο Ενέργεια

80 kcal

Πρωτεΐνη

2.5 g

3.1 g

2.0 g

2.5 g

Ταυρίνη

5.5 mg

6.8 mg

4.9 mg

6.1 mg

Καρνιτίνη

1.8mg (L-Carnitine)

2.2 mg

0.9mg (L-Carnitine)

1.1 mg

Χολίνη

13 mg

16.2 mg

13 mg

16.2 mg

Νουκλεοτίδια

3.2 mg

4 mg

4.3 mg

5.3 mg

Υδατάνθρακες (λακτόζη ή θρεπτικά ισοδύναμοι δι-, oλιγο- και πολυσακχαρίτες)

7.6 g

9.5 g

7.4 g

9.2 g

Λακτόζη

6.2 g

7.7 g

5.8 g

7.2 g

Γαλακτόζη

0.8 g (GOS:FOS 9:1)

Ολιγοσακχαρίτες Πολυμερή γλυκόζης και Μαλτόζη† Μυο-ινοσιτόλη

40 mg

50 mg

22 mg

27.5 mg

Λίπος

4.4 g

5.5 g

4.1 g

5.1 g

Γάλατα για πρόωρα νεογνά

Λινολεϊκό οξύ††

ΔΕ

α-Λινολενικό οξύ††

ΔΕ

Λινολεϊκό οξύ/α-Λινολενικό οξύ

ΔΕ

γ-Λινολενικό οξύ Αραχιδονικό (AA), δοκοσαεξανοϊκό (DHA) και εικοσαπεντανοϊκό (EPA) μακράς-αλύσου πολυακόρεστα λιπαρά οξέα†††

19.0 mg 15.0 mg

23.7 mg 18.7 mg ΔΕ

18 mg 14 mg

22.5 mg 17.5mg ΔΕ

AA/DHA

1.2:1

Μυριστικό οξύ και Λαουρικό οξύ

1.1 g

0.25 g

Μέσης-αλύσου τριγλυκερίδια

0.9 g

0.2 g

Τρανς-λιπαρά οξέα Χοληστερόλη Ασβέστιο

120 mg

150 mg

94 mg

117.5 mg

Αναλογία Ασβεστίου- Φωσφόρου

1.8

1.9

Φώσφορος††††

66 mg

82.5 mg

50 mg

62.5 mg

Νάτριο

50 mg

62.5 mg

27 mg

33.7 mg

Χλώριο

66 mg

82.5 mg

50 mg

62.5 mg

Κάλιο

72 mg

90 mg

77 mg

96.2 mg

Σίδηρος

1.4 mg

1.75 mg

1.2 mg

1.5 mg

Ψευδάργυρος

0.9 mg

1.1 mg

0.9 mg

1.1 mg

Χαλκός

80 μg

100 μg

0.06 μg

0.075 μg

Μοριακός λόγος Ψευδαργύρου/ Χαλκού

Μαγνήσιο

8.0 mg

10 mg

7 mg

8.7 mg

Σελήνιο

1.9 μg

2.3 μg

1.7 μg

2.1 μg

Ιώδιο

25 μg

31.2 μg

20 μg

25 μg

Μαγγάνιο

8 μg

10 μg

7 μg

8.7 μg

Φθόριο

ΔΕ

Χρώμιο

ΔΕ

Μολυβδένιο

ΔΕ

Βιταμίνη A

180 μg-RE

225 μg-RE

100 μg-RE

125 μg-RE

Βιταμίνη D

3.0 mg (D3)

3.75 mg

1.7 mg (D3)

2.1 mg

Βιταμίνη E†††††

3.0 mg-TE

3.75 mg-TE

2.2 mg-TE

2.75 mg-TE

Βιταμίνη K1 (φυλλοκινόνη)

6.0 mg

7.5 mg

5.9 mg

7.3 mg

Βιταμίνη C (L-ασκορβικό οξύ)

13.0 mg

16.2 mg

12 mg

15 mg

Φυλλικό οξύ

28 μg

35 μg

20 μg

25 μg

Βιταμίνη B6(Πυριδοξίνη)

0.12 mg

0.15 mg

0.08 mg

0.1 mg

Ριβοφλαβίνη

0.2 mg

0.25 mg

0.15 mg

0.18 mg

Βιταμίνη B1 (θιαμίνη)

0.14 mg

0.17 mg

0.09 mg

0.11 mg

Βιταμίνη B3 (νιασίνη)

2.4 mg-NE

3 mg-NE

1.8 mg-NE

2.2 mg-NE

Βιταμίνη B12 (κοβολαμίνη)

0.18 μg

0.22 μg

0.27 μg

Παντοθενικό οξύ

1.0 mg

1.25 mg

0.6 mg

0.75 mg

Βιοτίνη

3.0 μg

3.75 μg

3 μg

3.75 μg

Γάλατα για πρόωρα νεογνά

Μέση Ανάλυση

Premature 3 Ανά 100 ml

Ανά 100 kcal

Post Discharge 3 Ανά 100 ml

Ανά 100 kcal

Δυνητικό νεφρικό διαλυτό φορτίο Ενέργεια

80 kcal

73 kcal

Πρωτεΐνη

2.9 g

3.6 g

2.04 g

2.79 g

Ταυρίνη

6.3 mg

7.8 mg

5.8 mg

7.94 mg

Καρνιτίνη

3.1mg

3.8 mg

1.2 mg

1.64 mg

Χολίνη

20 mg

25 mg

15 mg

20.5 mg

Νουκλεοτίδια

2.4 mg

3 mg

2.25 mg

3 mg

Υδατάνθρακες (λακτόζη ή θρεπτικά ισοδύναμοι δι-, oλιγο- και πολυσακχαρίτες)

8.4 g

10.5 g

7.67 g

10.5 g

Λακτόζη

3.7 g

4.6 g

Μυο-ινοσιτόλη

20mg (ινοσιτόλη)

25 mg

15 mg

20.5 mg

Λίπος

3.8 g

5.2 g

Γαλακτόζη Ολιγοσακχαρίτες Πολυμερή γλυκόζης και Μαλτόζη†

Λινολεϊκό οξύ††

0.56 g

0.7 g

0.57 g

0.78 g

α-Λινολενικό οξύ††

77 mg

96.2 mg

75 mg

102.7 mg

Λινολεϊκό οξύ/α-Λινολενικό οξύ

7.6:1

7.2:1

14.6 mg 14.6 mg

18.2 mg 18.2 mg ΔΕ

1.93 g

1.41 g

117 mg

146.2 mg

14.4 mg 14.4 mg

19.7 mg 19.7 mg ΔΕ

80 mg

109.5 mg

AA/DHA Μυριστικό οξύ και Λαουρικό οξύ Μέσης-αλύσου τριγλυκερίδια Τρανς-λιπαρά οξέα Κορεσμένα λιπαρά οξέα Χοληστερόλη Ασβέστιο Αναλογία Ασβεστίου- Φωσφόρου

1.6:1

1.5:1

Φώσφορος††††

77 mg

96.2 mg

48 mg

65.7 mg

Νάτριο

51 mg

63.7 mg

25 mg

34.2 mg

Χλώριο

76 mg

95 mg

55 mg

75.3 mg

Κάλιο

120 mg

150 mg

77 mg

105.4 mg

Σίδηρος

1.8 mg

2.25 mg

0.77 mg

1 mg

Ψευδάργυρος

1.2 mg

1.5 mg

0.88 mg

1.2 mg

Χαλκός

0.08 mg

0.1 mg

0.059 mg

0.080 mg

Μοριακός λόγος Ψευδαργύρου/ Χαλκού

15:1 15:1

Μαγνήσιο

8.3 mg

10.3 mg

7.2 mg

9.8 mg

Σελήνιο

4.8 μg

5 μg

2.1 μg

2.8 μg

Ιώδιο

28.1 μg

35.1 μg

17 μg

23.2 μg

Μαγγάνιο

13 μg

16.2 μg

12 μg

16.4 μg

Φθόριο

6.2 μg

7.7 mg

4.3 μg

5.9 μg

Χρώμιο

<2.5 μg

<3.1 μg

1.2 μg

1.64 μg

Μολυβδένιο

0.94 μg

1.17 μg

0.98 μg

1.34 μg

Γάλατα για πρόωρα νεογνά

Βιταμίνη A

370 μg-RE

462.5 μg-RE

310 IU/ 92 μgRE

424.6 IU/ 126 μg RE

Βιταμίνη D

3.74 μg

4.67 μg

51 IU/ 1.3 μg CE

69.8 IU/ 1.78 μg CE

Βιταμίνη E†††††

3.64 mg-TE

4.55 mg-TE

2.3 IU/ 1.6 μg TE

3.15 IU/ 2.19 μg TE

Βιταμίνη K1 (φυλλοκινόνη)

6.45 μg

8 μg

5.8 μg

7.94 μg

Βιταμίνη C (L-ασκορβικό οξύ)

20.8 mg

26 mg

13 mg

17.8 mg

Φυλλικό οξύ

40.56 μg

50.7 μg

13 μg

17.8 mg

Βιταμίνη B6(Πυριδοξίνη)

0.09mg

0.11 mg

0.073 mg

0.1 mg

Βιταμίνη B1 (θιαμίνη)

0.14 mg

0.17 mg

0.11 mg

0.15 mg

Βιταμίνη B3 (νιασίνη)

1.6 mg

2 mg

0.73 mg

1 mg

Βιταμίνη B2 (Ριβοφλαβίνη)

0.2 mg

0.25 mg

0.16 mg

0.22 mg

Βιταμίνη B12 (κοβολαμίνη)

0.23 μg

0.28 μg

0.22 μg

0.3 μg

Παντοθενικό οξύ

0.8 mg

1 mg

0.73 mg

1 mg

Βιοτίνη

3.95 μg

4.93 μg

2.2 μg

3 μg

Προβιοτικά

Ενεργείς καλλιέργειες ΠΡΟβιοτικών BL

Μέση Ανάλυση

Premature 4 Ανά 100 ml

Post Discharge 4 Ανά 100 ml

Ανά 100 kcal

Δυνητικό νεφρικό διαλυτό φορτίο Ενέργεια

82 kcal/ 100 ml

73 kcal

Πρωτεΐνη

2.7 g

1.9 g

2.6 g

Ταυρίνη

6.9 mg

5.0 mg

6.84 mg

Καρνιτίνη

3.2 mg

1.1 mg

1.50 mg

Χολίνη

18 mg

13 mg

17.8 mg

Νουκλεοτίδια

2.8 mg

3.8 mg

Υδατάνθρακες (λακτόζη ή θρεπτικά ισοδύναμοι δι-, oλιγο- και πολυσακχαρίτες)

10.2 g

7.5 g

10.2 g

Λακτόζη

5.1 g

5.7 g

7.8 g

Μυο-ινοσιτόλη

37 mg

26 mg

35.6 mg

Λίπος

5.4 g

3.9 g

5.3 g

Γαλακτόζη Ολιγοσακχαρίτες Πολυμερή γλυκόζης και Μαλτόζη†

Γάλατα για πρόωρα νεογνά

Λινολεϊκό οξύ††

732 mg

0.565 g

0.773 g

α-Λινολενικό οξύ††

ΔΕ

46 mg

63 mg

Λινολεϊκό οξύ/α-Λινολενικό οξύ

ΔΕ

12.2:1

31mg 21mg ΔΕ

13 mg 8.0 mg

17.8 mg 10.9 mg ΔΕ

Ασβέστιο

124 mg

73 mg

100 mg

Αναλογία Ασβεστίου- Φωσφόρου

1.7

Φώσφορος††††

74 mg

42 mg

57.5 mg

Νάτριο

53mg

27 mg

36.9 mg

Χλώριο

82 mg

58 mg

79.4 mg

Κάλιο

90 mg

71 mg

97.2 mg

Σίδηρος

1.7 mg

1.2 mg

1.6 mg

Ψευδάργυρος

1 mg

0.73 mg

1 mg

Χαλκός

110 μg

0.06 mg

0.08 mg

AA/DHA Μυριστικό οξύ και Λαουρικό οξύ Μέσης-αλύσου τριγλυκερίδια Τρανς-λιπαρά οξέα Χοληστερόλη

1.7

Μοριακός λόγος Ψευδαργύρου/ Χαλκού

12.5:1

Μαγνήσιο

10 mg

6.6 mg

9 mg

Σελήνιο

2.1 μg

1.5 μg

2 μg

Ιώδιο

12 μg

10 μg

13.6 μg

Μαγγάνιο

5.8 μg

5 μg

6.8 μg

Φθόριο

ΔΕ

Χρώμιο

ΔΕ

Μολυβδένιο

ΔΕ

Βιταμίνη A

225 μg/ 750 IU

103 μg

141 μg

Βιταμίνη D

4.2 μg/ 168 IU

1.5 μg

2 μg

Βιταμίνη E†††††

4 mg/ 6 IU

1.5 μg

2 μg

Βιταμίνη K1 (φυλλοκινόνη)

7.7 μg

6.3 μg

8.6 μg

Βιταμίνη C (L-ασκορβικό οξύ)

18 mg

11 mg

15 mg

Φυλλικό οξύ

35 μg

15 μg

20.5 μg

Βιταμίνη B6(Πυριδοξίνη)

150 μg

0.08 mg

0.1 mg

Ριβοφλαβίνη

224 μg

0.16 mg

0.2 mg

Βιταμίνη B1 (θιαμίνη)

165 μg

0.11 mg

0.15 mg

Βιταμίνη B3 (νιασίνη)

2890 μg

1.0 mg

1.36 mg

Βιταμίνη B12 (κοβολαμίνη)

0.23 μg

0.22 μg

0.3 μg

Παντοθενικό οξύ

1250 μg

0.40 mg

0.54 mg

Βιοτίνη

2.9 μg

2.1 μg

2.8 μg

Τονισμένο με κίτρινο: Το αντίστοιχο συστατικό περιλαμβάνεται σε αναλογία σύμφωνα με τις συστάσεις Τονισμένο με μπλε: Το αντίστοιχο συστατικό περιλαμβάνεται σε αναλογία χαμηλότερη από αυτή των συστάσεων. Τονισμένο με κόκκινο: Το αντίστοιχο συστατικό περιλαμβάνεται σε αναλογία υψηλότερη από αυτή των συστάσεων. Τονισμένο με πράσινο: Το αντίστοιχο συστατικό δεν αναγράφεται (ΔΕ) στον πίνακα της μέσης ανάλυσης των συστατικών του γάλατος ενώ υπάρχουν συστάσεις. Τονισμένο με ανοιχτό πράσινο: Βλέπε τα σχόλια για το αντίστοιχο συστατικό στη συζήτηση. Συστατικά που δεν είναι τονισμένα με κανένα χρώμα: Συστατικά που περιλαμβάνονται στους πίνακες μέσης ανάλυσης των συστατικών των γαλάτων αλλά δεν υπάρχουν για αυτά συστάσεις από την Επιτροπή Διατροφής της ESPGHAN.

Γάλατα για πρόωρα νεογνά

Από τη σύγκριση των συστατικών/αναλογιών των γαλάτων της ελληνικής αγοράς με τις συστάσεις της επιτροπής της ESPGHAN προκύπτουν τα παρακάτω αποτελέσματα (Πίνακας 2): Στο γάλα premature 1 η περιεκτικότητα των πρωτεϊνών (2.7 g/100kcal) είναι χαμηλότερη από αυτή των συστάσεων (ελάχιστη 3.2 g/100kcal). Η περιεκτικότητα του νατρίου, του χλωρίου, του σιδήρου, του ψευδαργύρου, του χαλκού, του σεληνίου και της βιταμίνης Α είναι επίσης χαμηλότερη, ενώ η περιεκτικότητα σε μαγγάνιο, χρώμιο καθώς και ο μοριακός λόγος ψευδαργύρου/χαλκού υπερβαίνουν το ανώτερο επιτρεπτό όριο των συστάσεων. Τέλος, περιέχονται πρεβιοτικά για τα οποία περισσότερες μελέτες ασφάλειας κρίθηκαν απαραίτητες από την επιτροπή της ESPGHAN όπως θα συζητηθεί και στη συνέχεια. Στο γάλα post-discharge 1 η περιεκτικότητα των πρωτεϊνών (2.5 g/100kcal) είναι χαμηλότερη από αυτή που αναγράφεται στον πίνακα των συστάσεων αλλά λαμβάνοντας υπόψη ότι το γάλα αυτό προορίζεται βασικά για πρόωρα νεογνά μετά την έξοδό τους από το νοσοκομείο (≥ 1800g) και σύμφωνα με τα σχόλια της επιτροπής της ESPGAN η ποσότητα της πρωτεΐνης μπορεί να μειωθεί προς την έξοδο του νεογνού από τη μονάδα, εφόσον ο ρυθμός ανάπτυξης το επιτρέπει, η παραπάνω ποσότητα σε πρωτεΐνη είναι ενδεχομένως επαρκής. Η περιεκτικότητα του ασβεστίου, του νατρίου, του χλωρίου, του σιδήρου, του ψευδαργύρου, του σεληνίου, της βιταμίνης Α, της βιταμίνης D και της βιταμίνης Β1 είναι χαμηλότερη από αυτή των συστάσεων, ενώ αυτή του μαγγανίου και του χρωμίου είναι υψηλότερη. Περιέχονται επίσης πρεβιοτικά, η ασφάλεια των οποίων δεν έχει επιβεβαιωθεί από τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα. Στο γάλα premature 2 η περιεκτικότητα των πρωτεϊνών (3.1 g/100kcal) είναι οριακά χαμηλότερη από αυτή των συστάσεων. Χαμηλότερη είναι επίσης και η περιεκτικότητα των υδατανθράκων (9.5 g/100ml), του χλωρίου, του σεληνίου και της βιταμίνης Α. Η περιεκτικότητα σε μυο-ινοσιτόλη, ασβέστιο και φώσφορο υπερβαίνουν το ανώτερο επιτρεπτό όριο των συστάσεων. Επιπρόσθετα, στη μέση ανάλυση των συστατικών του συγκεκριμένου γάλατος δεν αναγράφεται η περιεκτικότητα του σε λινολεϊκό οξύ, αλινολενικό οξύ, εικοσαπεντανοΐκό (EPA) οξύ, φθόριο, χρώμιο και μολυβδένιο. Τέλος, και στο γάλα αυτό περιέχονται πρεβιοτικά. Στο γάλα post-discharge 2 η περιεκτικότητα των πρωτεϊνών (2.6 g/100kcal) είναι χαμηλότερη από αυτή των συστάσεων αλλά για τους λόγους που προαναφέρθηκαν, είναι ενδεχομένως επαρκής. Η περιεκτικότητα των υδατανθράκων, του νατρίου, του χλωρίου, του σιδήρου, του χαλκού, του σεληνίου, της βιταμίνης Α, της βιταμίνης Β1 και του φυλλικού οξέος είναι χαμηλότερη από αυτή των συστάσεων, ενώ αυτή των νουκλεοτιδίων είναι υψηλότερη. Η περιεκτικότητα του λινολεϊκού οξέος, του αλινολενικού οξέος, του εικοσαπεντανοΐκού (EPA) οξέος, του φθορίου, του χρωμίου και του μολυβδενίου δεν αναγράφεται. Περιέχονται επίσης πρεβιοτικά. Στο γάλα premature 3 η περιεκτικότητα των συστατικών είναι σε συμφωνία με τις συστάσεις της επιτροπής της ESPGAN με εξαίρεση την υψηλότερη περιεκτικότητα σε ασβέστιο, φώσφορο, κάλιο και χρώμιο. Η περιεκτικότητα του εικοσαπεντανοϊκού οξέος δεν αναγράφεται. Στο γάλα post-discharge 3 η περιεκτικότητα των πρωτεϊνών (2.8 g/100kcal) είναι χαμηλότερη από αυτή που των συστάσεων αλλά επίσης για τους λόγους που προαναφέρθηκαν, είναι ενδεχομένως επαρκής. Η περιεκτικότητα σε νάτριο, χλώριο, σίδηρο, χαλκό, σελήνιο, βιταμίνη D και φυλλικό οξύ είναι χαμηλότερη από την συνιστώμενη ενώ αυτή του χρωμίου είναι υψηλότερη. Τέλος το συγκεκριμένο γάλα περιέχει προβιοτικά για τα οποία, σύμφωνα με την επιτροπή της ESPGHAN, όπως θα αναφερθεί και στη συνέχεια, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια της χρήσης τους σε πρόωρα νεογνά. Στο γάλα premature 4 η περιεκτικότητα των πρωτεϊνών (2.7 g/100kcal) είναι χαμηλότερη από αυτή των συστάσεων. Χαμηλότερη είναι επίσης και η περιεκτικότητα του νατρίου, του χλωρίου, του σιδήρου, του σεληνίου, του μαγγανίου και της βιταμίνης Α. Στη μέση ανάλυση των συστατικών του συγκεκριμένου γάλατος δεν αναγράφεται η περιεκτικότητα του σε α-λινολενικό οξύ, εικοσαπεντανοΐκό (EPA) οξύ, φθόριο, χρώμιο και μολυβδένιο.

Στο γάλα post-discharge 4 η περιεκτικότητα των πρωτεϊνών (2.6 g/100kcal) είναι χαμηλότερη από αυτή που των συστάσεων αλλά επίσης για τους λόγους που προαναφέρθηκαν, είναι ενδεχομένως επαρκής. Η περιεκτικότητα σε ασβέστιο, νάτριο, χλώριο, σίδηρο, χαλκό, σελήνιο, βιταμίνη Α, βιταμίνη D και φυλλικό οξύ είναι χαμηλότερη από την συνιστώμενη. Στη μέση ανάλυση των συστατικών του συγκεκριμένου γάλατος δεν αναγράφεται η περιεκτικότητα του σε εικοσαπεντανοΐκό (EPA) οξύ, φθόριο, χρώμιο και μολυβδένιο.

Συζήτηση Στο σημείο αυτό θα αναφερθούμε αναλυτικότερα στις συστάσεις για τη διατροφή πρόωρων νεογνών όπως αυτές δημοσιεύθηκαν στο Journal of Paediatric Gastroenterology and Nutrition το 2010 από την Επιτροπή Διατροφής της ESPGHAN (13). ΥΓΡΑ Σύμφωνα με τις οδηγίες της Επιτροπής Διατροφής της ESPGHAN ο όγκος των υγρών που καταναλώνεται θα πρέπει να κυμαίνεται από 135 ml/kg/d έως 200 ml/kg/d (13). ΕΝΕΡΓΕΙΑ Χρησιμοποιώντας την ενδομήτρια ανάπτυξη ως πρότυπο θα πρέπει να επιτυγχάνεται τόσο παρόμοιος ρυθμός πρόσληψης βάρους όσο και ανάλογη σύσταση σώματος. Δεν θα πρέπει βέβαια να διαφεύγουν της προσοχής μας οι μεγαλύτερες εξωμήτριες ανάγκες εναπόθεσης λίπους για παροχή τόσο θερμικής όσο και μηχανικής προστασίας των πρόωρων νεογνών (13). Επίσης είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η σύνθεση νέων ιστών είναι πολύ απαιτητική ενεργειακά και επηρεάζεται ισχυρά από την πρόσληψη πρωτεΐνης και άλλων θρεπτικών συστατικών. Επομένως η πρόσληψη επαρκούς αναλογίας ενέργειας προς πρωτεΐνη είναι εξίσου σημαντική με την πρόσληψη επαρκούς ποσότητας ενέργειας (16). Η Επιτροπή Διατροφής της ESPGHAN θεωρεί λογικό εύρος πρόσληψης ενέργειας για τα υγιώς αναπτυσσόμενα πρόωρα νεογνά με επαρκή πρόσληψη πρωτεΐνης, τα 110 kcal/ kg/d έως 135 kcal/kg/d (13). ΠΡΩΤΕÏΝΗ Στη σύγχρονη βιβλιογραφία υπάρχει έλλειψη δεδομένων από τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές σχετικά με τις μακροχρόνιες εκβάσεις πρόσληψης διαφορετικής ποσότητας πρωτεΐνης. Υπάρχουν όμως ενδείξεις ότι ανεπαρκής πρόσληψη πρωτεΐνης, ενέργειας και άλλων θρεπτικών συστατικών μπορεί να οδηγήσει σε χαμηλότερα γνωστικά επιτεύγματα (7). Βάσει των αναγκών σε πρωτεΐνη και της χρησιμοποίησης αζώτου η πρόσληψη πρωτεΐνης θα πρέπει να είναι τουλάχιστον 3 g/kg/d ώστε να επιτυγχάνεται πρόσληψη βάρους παρόμοια με την αντίστοιχη εμβρυϊκή (15,17,18,19). Ο ρυθμός πρόσληψης βάρους αυξάνεται γραμμικά με την πρόσληψη πρωτεΐνης έως την ποσότητα των 4.5 g/ kg/d. Ο ενδομήτριος ρυθμός αύξησης μπορεί να επιτευχθεί και με πρόσληψη πρωτεΐνης μικρότερης των 3-3.5 g/kg/d με ταυτόχρονη χορήγηση υψηλότερης ποσότητας ενέργειας αλλά η αναλογία σωματικού λίπους θα είναι πολύ υψηλότερη από αυτή του εμβρύου (13). Η χορήγηση πρωτεΐνης θα πρέπει να αντισταθμίζει το συσσωρευμένο έλλειμμα πρωτεΐνης που παρατηρείται σχεδόν σε όλα τα πρόωρα νεογνά και μπορεί να αυξηθεί έως και 4.5 g/kg/d. Η μεγαλύτερη πρόσληψη πρωτεΐνης δεν έχει αποδειχθεί επιβλαβής στα πρόωρα νεογνά αλλά μικρά ελλείμματα διαταράσσουν την ανάπτυξη (20,21). Με βάση τα παραπάνω η Επιτροπή Διατροφής της ESPGHAN συνιστά τη χορήγηση 4-4.5 g/kg/d πρωτεΐνης για νεογνά με βάρος σώματος έως 1000g και 3.5-4 g/kg/ d πρωτεῒνης για νεογνά με βάρος σώματος 1000g με 1800g καθώς οι παραπάνω ποσότητες καλύπτουν τις ανάγκες των περισσότερων πρόωρων νεογνών. Η ποσότητα αυτή μπορεί να μειωθεί προς την έξοδο του νεογνού από τη μονάδα εφόσον ο ρυθμός ανάπτυξης αυτού το επιτρέπει (13).

Γάλατα για πρόωρα νεογνά

ΛΙΠΗ Τα λίπη της διατροφής παρέχουν στο πρόωρο νεογνό ένα μεγάλο μέρος των ενεργειακών του αναγκών, τα απαραίτητα βασικά πολυακόρεστα λιπαρά οξέα καθώς και αναγκαίες λιποδιαλυτές βιταμίνες. Η ποσότητα και η σύνθεση των λιπών της διατροφής επηρεάζουν τόσο το ρυθμό ανάπτυξης όσο και τη σωματική σύσταση. Η φαιά ουσία του εγκεφάλου και ο αμφιβληστροειδής είναι ιστοί πλούσιοι σε μακράς αλύσου πολυακόρεστα λιπαρά οξέα και οι σύνθετες νευρολογικές τους λειτουργίες σχετίζονται άμεσα με την παροχή ενέργειας και τη σύσταση των διαιτητικών λιπαρών οξέων (15). Θεωρώντας την ημερήσια ενδομήτρια εναπόθεση λίπους 3 g/kg και λαμβάνοντας υπόψη τις απώλειες εξαιτίας της δυσαπορρόφησης του λίπους (10-40%), τις απώλειες εξαιτίας της αναπόφευκτης οξέωσης (15%) και την μετατροπή των τριγλυκεριδίων που απορροφώνται σε τριγλυκερίδια που εναποτίθενται στους ιστούς, υπολογίσθηκε ότι η ελάχιστη πρόσληψη λίπους για να επιτευχθούν οι παραπάνω ανάγκες είναι 3.8-4.8 g/kg/ d (15). Ως εκ τούτου, η Επιτροπή Διατροφής της ESPGHAN κρίνει σκόπιμη την ελάχιστη πρόσληψη λίπους 4.8 g/kg/d (13). Όσον αφορά το ανώτερο όριο πρόσληψης λιπών η Επιτροπή Διατροφής της ESPGHAN (22) καθώς και το US Life Science Research Office (14) συνιστούν την ποσότητα των 6 g/100kcal η οποία αποτελεί τη μέγιστη ποσότητα που συνήθως συναντάται στο μητρικό γάλα. Το εύρος των 4.8-6.6 g/kg/d ή 4.4-6.0 g/100kcal (40-50% της ολικής ενέργειας) θεωρείται η κατάλληλη από την Επιτροπή Διατροφής της ESPGHAN. Τα μεσαίας αλύσου τριγλυκερίδια σε περίπτωση που προστεθούν στα γάλατα των προώρων δεν θα πρέπει να ξεπερνούν το 40% της συνολικής ποσότητας λιπών (13). Όσον αφορά το λινολεϊκό οξύ δεν υπάρχουν αποδείξεις ανεπιθύμητων ενεργειών από την έλλειψη ή την αυξημένη χορήγηση του στα πρόωρα νεογνά. Η πρόσληψη 3851400 mg/100kcal (3.2-12.6% της ολικής ενέργειας) θεωρείται αποδεκτή (13). Το α-λινολενικό οξύ διαδραματίζει σημαντικό ρόλο σαν πρόδρομη ουσία για τη σύνθεση του εικοσαπεντανοϊκού οξέος (EPA) και του δοκοσαεξανοϊκού οξέος (DHA). Μία λογική ελάχιστη πρόσληψη 55 mg/kg/d ή 50 mg/100kcal (0.45% της ολικής ενέργειας) αλινολενικού οξέος αντιστοιχεί περίπου στο 0.9% των ολικών λιπαρών οξέων (15). Κλινικές δοκιμές σε πρόωρα νεογνά που σιτίζονταν με γάλα που περιείχε αραχιδονικό οξύ (ΑΑ) και δοκοσαεξανοϊκό οξύ (DHA) έδειξαν ευνοϊκές επιδράσεις στην αναπτυσσόμενη όραση και νευροανάπτυξη κατά τον πρώτο χρόνο ζωής καθώς και στους ανοσοφαινοτύπους. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ανεπιθύμητων ενεργειών σε νεογνά που σιτίζονται με γάλα το οποίο περιέχει έως 0.5% DHA και έως 0.7% AA της συνολικής ποσότητας λιπαρών οξέων. Το EPA δρα ανταγωνιστικά με το AA και τα επίπεδά του στο μητρικό γάλα είναι χαμηλά. Οι λόγοι αυτοί οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι το AA και το DHA θα πρέπει να περιέχονται στα γάλατα των πρόωρων νεογνών ενώ έλαια που περιέχουν σημαντικές ποσότητες EPA θα πρέπει να αποφεύγονται (15,23,24,25). Συνιστώμενη ποσότητα DHA (22:6n-3) αποτελεί 12-30 mg/kg/d (11-27 mg/100kcal) και AA (20:4n-6) 18-42 mg/kg/d (16-39 mg/100kcal). Η αναλογία ΑΑ/DHA θα πρέπει να είναι 1.0-2.0/1 και η χορήγηση EPA (20:5n-3) δεν θα πρέπει να ξεπερνάει το 30% του χορηγούμενου DHA (13). ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΕΣ Οι υδατάνθρακες αποτελούν την κύρια πηγή ενέργειας. Η γλυκόζη είναι ο κύριος υδατάνθρακας της κυκλοφορίας και η βασική πηγή ενέργειας του εγκεφάλου. Επίσης αποτελεί σημαντική πηγή άνθρακα για την βασική (de novo) σύνθεση λιπαρών οξέων και μη-βασικών αμινοξέων. Το ανώτερο όριο πρόσληψης υδατανθράκων υπολογίσθηκε αφαιρώντας από τις συνολικές ενεργειακές δαπάνες την ενέργεια που προέρχεται από την ελάχιστη απαιτούμενη πρόσληψη πρωτεϊνών και λίπους. Ως εκ τούτου η μέγιστη ποσότητα πρόσληψης υδατανθράκων (γλυκόζης ή θρεπτικά ισοδύναμων δι-, ολιγο- και πολυσακχαριτών) που συνιστάται στα γάλατα των πρόωρων νεογνών είναι 12.0 g/100kcal (13). Το κατώτερο συνιστώμενο όριο πρόσληψης υδατανθράκων, το οποίο ορίσθηκε με βάση τις ενεργειακές ανάγκες του εγκεφάλου και των άλλων γλυκοζο-εξαρτώμενων οργάνων, είναι 10.5 g/100kcal (13).

ΑΣΒΕΣΤΙΟ - ΦΩΣΦΟΡΟΣ Η απορρόφηση ασβεστίου είναι άμεσα εξαρτώμενη από την πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D, ενώ η κατακράτηση ασβεστίου είναι επιπρόσθετα εξαρτώμενη από την απορρόφηση φωσφόρου. Η κατακράτηση 60-90 mg/kg/d ασβεστίου από τον οργανισμό μειώνει τον κίνδυνο καταγμάτων, τα κλινικά συμπτώματα της οστεοπενίας και διασφαλίζει επαρκή μετάλλωση των οστών των πολύ χαμηλού βάρους γέννησης (ΠΧΒΓ) νεογνών (26). Για να επιτευχθεί η παραπάνω κατακράτηση ασβεστίου με έναν ρυθμό απορρόφησης ασβεστίου 50-65%, η απαιτούμενη ποσότητα χορήγησης ασβεστίου είναι 120-140 mg/kg/d (13,26). Στο μητρικό γάλα η αναλογία ασβεστίου/ φωσφόρου είναι περίπου 2 από άποψη μάζας και 1.5 ως μοριακός λόγος (27). Ο λόγος ασβεστίου προς φώσφορο επηρεάζει σημαντικά την απορρόφηση και κατακράτηση του ασβεστίου. Η απορρόφηση επίσης του φωσφόρου μειώνεται σημαντικά αν συνδυαστεί με χορήγηση ανεπαρκώς απορροφούμενων αλάτων ασβεστίου όπως τριφωσφορικού ασβεστίου (27). Με βάση τα παραπάνω ο συνιστώμενος λόγος ασβεστίου προς φώσφορο είναι κοντά στο 2:1 (13). Εξατομικευμένες ανάγκες μπορούν να καθοριστούν με μετρήσεις της απέκκρισης ασβεστίου και φωσφόρου στα ούρα στοχεύοντας σε χαμηλό ρυθμό απέκκρισης (13,28). ΒΙΤΑΜΙΝΗ D Οι ανάγκες σε βιταμίνη D των πολύ χαμηλού βάρους γέννησης και εξαιρετικά χαμηλού βάρους γέννησης (ΕΧΒΓ) νεογνών που χρειάζονται για την βέλτιστη ανάπτυξή τους εξακολουθεί να αποτελεί θέμα συζήτησης (29,30). Στην σύγχρονη βιβλιογραφία υπάρχει ομοφωνία σχετικά με την αύξηση του κατώτερου ορίου των κυκλοφορούντων επιπέδων της 25(OH)D σε >80 nmol/L (32 ng/ml) (31). Σύμφωνα με της οδηγίες της Επιτροπής Διατροφής της ESPGHAN η ποσότητα βιταμίνης D που πρέπει να λαμβάνουν τα πρόωρα νεογνά τους πρώτους μήνες ζωής είναι 800-1000 IU/ημέρα (όχι ανά kg ΒΣ). Τα γάλατα όμως που των πρόωρων νεογνών θα πρέπει να παρέχουν τις βασικές ανάγκες σε βιταμίνη D οι οποίες κυμαίνονται από 100-350 IU/100kcal ούτως ώστε να αποφευχθούν τοξικά επίπεδα στις περιπτώσεις κατανάλωσης μεγάλης ποσότητας γάλατος. Αυτό συνεπάγεται ότι στα νεογνά αυτά θα πρέπει να χορηγείται συμπλήρωμα βιταμίνης D. Η πρόσληψη 800-1000 IU/ημέρα βελτιώνει τα επίπεδα της 25(OH)D και 1.25 (OH)2D του πλάσματος και ακολούθως το ρυθμό απορρόφησης του ασβεστίου, επιτρέποντας την μείωση της υψηλής περιεκτικότητας ασβεστίου ορισμένων γαλάτων (13). ΣΙΔΗΡΟΣ Ο σίδηρος αποτελεί βασικό στοιχείο για την ανάπτυξη του εγκεφάλου και η πρόληψη της σιδηροπενικής αναιμίας είναι καθοριστικής σημασίας. Όπως έχει φανεί σε αρκετές μελέτες υπάρχει σαφής συσχέτιση ανάμεσα στην σιδηροπενική αναιμία και στην ανεπαρκή νευροανάπτυξη των βρεφών (32). Σε αντίθεση όμως με τα περισσότερα από τα άλλα θρεπτικά συστατικά δεν υπάρχει μηχανισμός ρύθμισης της απέκκρισης του σιδήρου από τον οργανισμό. Χορήγηση υπερβολικής ποσότητας συμπληρωμάτων σιδήρων μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λοιμώξεων, να οδηγήσει σε μη ικανοποιητική ανάπτυξη και διαταραχή της απορρόφησης ή του μεταβολισμού άλλων μετάλλων (33). Επιπλέον, αποτελεί έναν ισχυρό προ-οξειδωτικό παράγοντα και ο σίδηρος που δεν είναι συνδεδεμένος με πρωτεΐνες είναι πιθανό να συμβάλλει στη δημιουργία ελεύθερων ριζών οξυγόνου με αποτέλεσμα την αύξηση του κινδύνου της αμφιβλιστροειδοπάθειας προωρότητας, ειδικά όταν προσλαμβάνεται σε υψηλές δόσεις σε συνδυασμό με μεταγγίσεις αίματος ή με θεραπεία ερυθροποιητίνης (34,35, 36,37). Για τους λόγους αυτούς, ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται τόσο για την πρόληψη της σιδηροπενικής αναιμίας όσο και για την αποφυγή υπερφόρτωσης του οργανισμού με σίδηρο (38). Πρόσληψη σιδήρου <2mg/kg/day είναι πιθανό να οδηγήσει τα πρόωρα νεογνά σε ανεπάρκεια σιδήρου, ειδικά αυτά με ΒΓ<1800g. Από την άλλη πλευρά, όπως προαναφέρθηκε, υψηλή εντερική πρόσληψη σιδήρου πιθανώς να σχετίζεται με

Γάλατα για πρόωρα νεογνά

ανεπιθύμητες ενέργειες (39). Για τους λόγους αυτούς η συνιστώμενη ποσότητα προσλαμβανόμενου σιδήρου είναι 2-3 mg/kg/day που αντιστοιχεί σε 1.8-2.7 mg/100kcal. Προφυλακτική χορήγηση συμπληρωμάτων σιδήρου (επιπλέον της ποσότητας που προσλαμβάνεται με τα γάλατα των προώρων ή το ενισχυμένο μητρικό γάλα) θα πρέπει να ξεκινάει στην ηλικία των 2-6 εβδομάδων ζωής (2-4 εβδομάδες στα ΕΧΒΓ νεογνά). Χορήγηση σιδήρου >5mg/kg/day θα πρέπει να αποφεύγεται στα πρόωρα νεογνά λόγω του κινδύνου της αμφιβληστροειδοπάθειας προωρότητας. Η χορήγηση συμπληρωμάτων σιδήρου θα πρέπει να καθυστερείται στα νεογνά που έχουν λάβει πολλαπλές μεταγγίσεις αίματος και έχουν υψηλούς τίτλους φερριτίνης ορού. Τα συμπληρώματα σιδήρου θα πρέπει να συνεχίζονται και μετά την έξοδο των πρόωρων αυτών νεογνών από το νοσοκομείο, μέχρι τουλάχιστον και την ηλικία των 6-12 μηνών ανάλογα με τη διατροφή τους (13). ΠΡΕΒΙΟΤΙΚΑ ΚΑΙ ΠΡΟΒΙΟΤΙΚΑ Πρεβιοτικά Το μητρικό γάλα περιέχει πάνω από 130 διαφορετικούς ολιγοσακχαρίτες οι οποίοι υπόκεινται ζύμωση στο έντερο των νεογνών. Η συγκέντρωση τους αλλάζει ανάλογα με τη διάρκεια του θηλασμού. Υψηλότερη συγκέντρωση παρατηρείται στο πρωτόγαλα (20-23 g/L) και σταδιακά μειώνεται (20 g/L και 9 g/L, την 4η και 120η ημέρα θηλασμού αντίστοιχα) (40). Κάποια ποσότητα άθικτων ολιγοσακχαριτών του μητρικού γάλατος απορροφάται από το έντερο των πρόωρων νεογνών, αλλά οι περισσότεροι ολιγοσακχαρίτες ανθίστανται την πέψη στο λεπτό έντερο και υπόκεινται ζύμωση στο παχύ έντερο (41). Η σύνθεση των ολιγοσακχαριτών του μητρικού γάλατος είναι γενετικά προκαθορισμένη. Για το λόγο αυτό υπάρχει μεγάλη ετερογένεια στον πληθυσμό και είναι δύσκολο να καθοριστεί η ακριβής σύνθεση ολιγοσακχαριτών του μητρικού γάλατος (42). Τα πρεβιοτικά που έχουν μελετηθεί περισσότερο στα γάλατα προώρων και τελειόμηνων νεογνών είναι το μίγμα ολιγοσακχαριτών Gos-Fos (43,44,45,46,47,48) το οποίο αποτελείται από 90% βραχείας-αλύσου γαλακτο-ολιγοσακχαρίτες και 10% μακράς-αλύσου φρουκτο-ολιγοσακχαρίτες. Μόνο δύο τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές πραγματοποιήθηκαν σε πρόωρα νεογνά στα οποία χορηγήθηκε γάλα εμπλουτισμένο με Gos-Fos (47,49). Το Gos-Fos φάνηκε να αυξάνει τις αποικίες bifidobacteria στις κενώσεις, να μειώνει το pH και το ιξώδες των κενώσεων καθώς επίσης και να επιταχύνει το χρόνο γαστρεντερικής διέλευσης (47,49). Δεν υπάρχουν όμως αρκετές μελέτες σε πρόωρα νεογνά οι οποίες να υποστηρίζουν την υπόθεση ότι το Gos-Fos επιταχύνει τη διαδικασία σίτισης, μειώνει τις γαστρεντερικές επιπλοκές όπως τη νεκρωτική εντεροκολίτιδα, βελτιώνει τις ανοσολογικές λειτουργίες, μειώνει τη συχνότητα ενδονοσοκομειακών λοιμώξεων και βελτιώνει τις μακροχρόνιες εκβάσεις (13). Προβιοτικά Μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη (50) έδειξε σημαντική μείωση της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας σε νεογνά που έλαβαν προβιοτικά. Επιπρόσθετα ο χρόνος που χρειάστηκε για να σιτιστούν πλήρως τα νεογνά αυτά ήταν σημαντικά μικρότερος (50). Το πιο αποτελεσματικό όμως προβιοτικό ή συνδυασμός προβιοτικών, η δόση και ο χρόνος χορήγησης παραμένουν άγνωστα. Παρ’ όλο που στις διαθέσιμες μελέτες δεν αναφέρονται καθόλου παρενέργειες η Επιτροπή Διατροφής της ESPGHAN τονίζει ότι χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή στην χορήγηση οποιονδήποτε δυνητικά λοιμωδών παραγόντων στο ανοσολογικά ανώριμο ΠΧΒΓ νεογνό (51). Η Επιτροπή Διατροφής της ESPGHAN καταλήγει ότι δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια των πρεβιοτικών και προβιοτικών στα πρόωρα νεογνά. Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του κάθε παράγοντα θα πρέπει να εξεταστεί χωριστά. Με τα παρόντα βιβλιογραφικά δεδομένα δεν μπορεί να προταθεί η ρουτίνας χρήση πρεβιοτικών ή προβιοτικών ως συμπλήρωμα διατροφής στα πρόωρα νεογνά (13,52). Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα παραπάνω καθίσταται σαφές ότι η ιδανική σύνθεση των γαλάτων που προορίζονται για πρόωρα ή/και ΧΒΓ νεογνά είναι καθοριστικής σημασίας.

Χαμηλότερη περιεκτικότητα συστατικών καθώς και αναλογίες που δεν ευνοούν την μέγιστη απορρόφηση επιμέρους συστατικών από τον γαστρεντερικό σωλήνα, έχουν ως αποτέλεσμα την ανεπαρκή κάλυψη των διατροφικών τους αναγκών. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μη ικανοποιητική ανάπτυξη, τόσο σωματική όσο και ψυχοκινητική. Από την άλλη πλευρά η υπερβολική χορήγηση θερμίδων και θρεπτικών συστατικών όχι μόνο δεν οδηγεί στο επιθυμητό αποτέλεσμα αλλά μπορεί να είναι επιβλαβής αφού ενδέχεται μακροπρόθεσμα να οδηγήσει σε παχυσαρκία, ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη και καρδιαγγειακών παθήσεων. Τόσο οι νεογνολόγοι όσο και οι παιδίατροι που εμπλέκονται στη μακροχρόνια παρακολούθηση των νεογνών αυτών με τις ιδιαίτερες διατροφικές ανάγκες θα πρέπει να εστιάσουν την προσοχή τους στη μεγάλη σημασία της ιδανικής σύστασης και κατάλληλης διάρκειας χορήγησης των ειδικών γαλάτων όπως αυτή προκύπτει από τις επιμέρους ανάγκες του κάθε νεογνού χωριστά. Κατά την έξοδο των πρόωρων νεογνών από το νοσοκομείο η επιλογή γάλατος θα πρέπει να γίνεται με βάση το βάρος σώματος κατά την έξοδο. Νεογνά με κατάλληλο βάρος για τη διορθωμένη ηλικία τους κατά την έξοδο θα πρέπει να σιτίζονται με μητρικό γάλα εφόσον αυτό είναι εφικτό. Σε αντίθετη περίπτωση θα πρέπει να χορηγείται γάλα τελειομήνων εμπλουτισμένο με LCPUFA (1). Ιδιαίτερη έμφαση θα πρέπει να δοθεί στη σίτιση των πρόωρων νεογών με βάρος γέννησης < 1200g, βάρος εξόδου < 3η εκατοστιαία θέση, αυξημένες μεταβολικές ανάγκες (όπως για παράδειγμα σε περιπτώσεις βρογχοπνευμονικής δυσπλασίας, συγγενούς καρδιοπάθειας), οστεοπενία ή παθολογικούς βιοχημικούς δείκτες (υποφωσφαταιμία, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση), κατανάλωση γάλακτος < 180 ml/kg/d ή χαμηλούς ρυθμούς ανάπτυξης μετά την έξοδό τους (53). Τα πρόωρα αυτά νεογνά, κατά κύριο λόγο ελλιποβαρή για τη διορθωμένη ηλικία τους κατά την έξοδο, σε περίπτωση σίτησης με μητρικό γάλα θα πρέπει ταυτόχρονα να λαμβάνουν ενισχυτές μητρικού γάλατος με στόχο την επαρκή χορήγηση θρεπτικών συστατικών. Εάν τα νεογνά αυτά δεν σιτίζονται με μητρικό γάλα θα πρέπει να χορηγείται ενισχυμένο «γάλα εξόδου» το οποίο έχει υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη, μέταλλα, ιχνοστοιχεία και LCPUFA (1,53). Η χορήγηση του παραπάνω γάλατος θα πρέπει να συνεχίζεται τουλάχιστον μέχρι τη διορθωμένη ηλικία των 40 εβδομάδων και πιθανώς μέχρι τη διορθωμένη ηλικία των 3 μηνών. Περαιτέρω χορήγηση ειδικών γαλάτων θα πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τις επιμέρους ανάγκες του κάθε βρέφους χωριστά (1,53,54). Η στενή παρακολούθηση της σωματικής αύξησης, της ψυχοκινητικής εξέλιξης και των βιοχημικών δεικτών των νεογνών αυτών κρίνεται απαραίτητη. Ειδικότερα, τακτικές μετρήσεις βάρους σώματος, της περιμέτρου κεφαλής και του μήκους σώματος μπορούν να βοηθήσουν στην έγκαιρη αναγνώριση των βρεφών με ελλειπή ανάπτυξη ούτως ώστε να γίνουν κατάλληλες διατροφικές παρεμβάσεις. Ουσιαστική είναι η μακροχρόνια καταγραφή του ρυθμού ανάπτυξης με στόχο την εξατομίκευση των διατροφικών επιλογών και την αποφυγή τόσο της ανεπαρκούς όσο και της υπερβολικής σιτίσεως (1,53). Επίσης μετρήσεις βιοχημικών δεικτών στα πλαίσια της προωρότητας, όπως μετρήσεις ασβεστίου, φωσφόρου, αλκαλικής φωσφατάσης, βιταμίνης D, φερριτίνης βοηθούν στην εκτίμηση της επαρκούς χορήγησης θρεπτικών συστατικών, της ομαλής οστεοποίησης και αιμοποίησης. Άμεση παρέμβαση σε περιπτώσεις απόκλισης από τους φυσιολογικούς ρυθμούς αύξησης καθίσταται αναγκαία.

Βιβλιογραφία 1. ESPGΗAN Committee on Nutrition. Feeding Preterm Infants After Hospital Discharge. JPGN 2006;42:596-603. 2. Marini Α, Vegni C, Gangi S, Benedetti V, Agosti M. Influence of different types of postdischarge feeding on somatic growth, cognitive development and their correlation in very low birthweight preterm infants. Acta Paediatric Suppl 2003;441:18-33. 3. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine 2002 Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein and Amino Acids, Na-

Γάλατα για πρόωρα νεογνά

tional Academy Press, Washington, DC. 4. Committee on Nutrition, American Academy of Pediatrics 1985 Nutritional needs of LBW infants, Pediatrics 75:976-86. 5. Thureen P, Heird WC. Protein and Energy Requirements of Preterm/Low Birthweight (LBW) Infant. Pediatric Research 2005, Vol. 57, No 5, Pt 2. 6. Kashyap S, Schulze KF, Forsyth M, Dell RB, Ramakrishnan R, Heird WC. Growth, nutrient retention, and metabolic response of low-birth weight infants fed supplemented and unsupplemented preterm human milk. Am J Clin Nutr 1990; 52:254-62. 7. Lucas A, Morley R, Cole TJ. Randomised trial of early diet in preterm and later intelligence quotient. BMJ 1998;317:1481-7. 8. Lucas A, Morley R, Cole TJ, Gore SM, Lucas PJ, Crowle P, et al. Early diet in preterm babies and development status at 18 months. Lancet 1990;335:1477-81. 9. Lucas A, Morley R, Cole TJ, Gore SM. A randomised multicentre study of human milk versus formula and later development in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1994 Mar;70(2):F141-6. 10. Singhal A, Lucas A. Early origins of cardiovascular disease: is there a unifying hypothesis? Lancet 2004;363:1642-5. 11. Stettler N, Zemel BS, Kumanyika S, Stallings VA. Infant weight gain and childhood overweight status in a multicenter, cohort study. Pediatrics 2002 Feb;109(2):194-9. 12. von Kries R, Koletzko B, Sauerwald T, von Mutius E, Barnert D, Grunert V et al. Breastfeeding and obesity: cross sectional study. BMJ 1999;319:147-50. 13. ESPGHAN Committee on Nutrition. Enteral Nutrient Supply for Preterm Infants: Commentary From the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, Committee on Nutrition. JPGN 2010;50:85-91. 14. Klein CJ. Nutrient Requirements for preterm infant formulas. J Nutr 2002;132:1395S577S. 15. Tsang R, Uauy R, Koletzko B, Zlotkin S eds. Nutrition of the Preterm Infant. Scientific Basis and Practical Guidelines. Cincinnati, OH:Digital Educational Publishing; 2005. 16. Kashyap S, Schulze KF. Energy requirements and protein-energy metabolism and balance in preterm and term infants. In: Thureen PJ, Hay WW, Jr., eds., Neonatal Nutrition, Metabolism. New York: Cambridge University Press, 2006. 17. Zello GA, Menendez CE, Rafii M, Clarke R, Wykes LJ, Ball RO, et al. Minimum protein intake for the preterm neonate determined by protein and amino acid kinetics. Pediatr Res 2003 Feb;53(2):338-44. 18. Kashyap S, Towers HM, Sahni R, Ohira-Kist K, Ablidskov K, Schulze KF. Effect of quality of energy on substrate oxidation in enterally fed low-birth-weight infants. Am J Clin Nutr 2001 Sept;74(3):374-80. 19. Zeigler EE. Nutrient requirements of premature infants. Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program 2007;161-76. 20. Embleton NE, Pang N, Cooke RJ. Postnatal malnutrition and growth retardation: an inevitable consequence of current recommendations in preterm infants? Pediatrics 2001;107:270-273. 21. Kashyap S, Schulze KF, Forsyth M, Zucker C, Dell RB, Ramakrishnan R, et al. Growth, nutrient retention, and metabolic response in low birth weight infants fed varying intakes of protein and energy. J Pediatr 1988 Oct;113(4):713-21. 22. Aggett PJ, Haschke F, Heine W, Hernell O, Koletzko B, Launiala K, et al. Comment on

the content and composition of lipids in infant formulas. ESPGAN Committee on Nutrition. Acta Paediatr Scand 1991 Aug-Sep;80(8-9):887-96. 23. Heird WC, Lapillonne A. The role of essential fatty acids in development. Annu Rev Nutr 2005;25:549-71. 24. Simmer K, Patole S. Long chain polyunsaturated fatty acid supplementation in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD000375. 25. Field CJ, Clandinin MT, Van Aerde JE. Polyunsaturated fatty acids and T-cell function: implications for the neonate. Lipids 2001;36:1025-32. 26. Rigo J, Senterre J. Nutritional needs of premature infants: current issues. J Pediatr 2006;149:s80-8. 27. Rigo J, De Curtis M, Pieltain C, Picaud JC, Salle BL, Senterre J. Bone mineral metabolism in micropemie. Clin Perinatol 2000 Mar;27(1):147-70. 28. Rigo J, Pieltain C, Salle B, Salle B, Senterre J. Enteral calcium, phosphate and vitamin D requirements and bone mineralisation in preterm infants. Acta Paediatr 2007;96:96974. 29. Salle BL, David L, Glorieux FH, Delvin E, Senterre J, Renaud H. Early oral administration of vitamin D and its metabolites in premature neonates. Effect on mineral homeostasis. Pediatr Res 1982 Jan;16(1):75-8. 30. Delvin EE, Salle BL, Glorieux FH, David LS. Vitamin D metabolism in preterm infants: effect of a calcium load. Biol Neonate 1988;53(6):321-6. 31. Vieth R, Bischoff-Ferrari H, Boucher BJ, Dawson-Hughes B, Garland CF, Heaney RP, et al. The urgent need to recommend an intake of vitamin D that is effective. Am J Clin Nutr 2007 Sep;85(3):649-50. 32. Lozoff B, Beard J, Connor J, Barbara F, Georgieff M, Schallert T. Long-lasting neural and behavioral effects of iron deficiency in infancy. Nutr Rev 2006 May;64(5 Pt 2):S34-43; discussion S72-91. 33. Domellof M. Iron requirements, absorption and metabolism in infancy and childhood. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007;10:329-35. 34. Pollak A, Hayde M, Hayn M, Herkner K, Lombard KA, Lubec G, et al. Effect of intravenous iron supplementation on erythropoiesis in erythropoietin-treated premature infants. Pediatrics 2001 Jan;107(1):78-85. 35. Hirano K, Morinobu T, Kim H, Hiroi M, Ban R, Ogawa S et al. Blood transfusion increases radical promoting non-transferrin bound iron in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001 May;84(3):F188-93. 36. Ohlsson A, Aher SM. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and /or low birth weight infants. Cochrane Syst Rev 2006;3:CD004863. 37. Inder TE, Clemett RS, Austin NC, Graham P, Darlow BA. High iron status in very low birth weight infants is associated with an increased risk of retinopathy of prematurity. J Pediatr 1997 Oct;131(4):541-4. 38. Rao R, Georgieff MK. Iron therapy for preterm infants. Clin Perinatol 2009 Mar;36(1):2742. 39. Friel JK, Andrews WL, Aziz K, Kwa PG, Lepage G, Lâ&#x20AC;&#x2122;Abbe MR. A randomised trial of two levels of iron supplementation and developmental outcome in low birth weight infants. J Pediatr 2001 Aug;139(2):254-60. 40. Coppa GV, Gabrielli O, Pierani P, Catassi C, Carlucci A, Giorgi PL. Changes in carbohydrate composition in human milk over 4 months of lactation. Pediatrics 1993 Mar;91(3):637-

Γάλατα για πρόωρα νεογνά

41. Brand-Miller JC, McVeagh P, McNeil Y, Messer M. Digestion of human milk oligosaccharides by healthy infants evaluated by the lactulose hydrogen breath test. J Pediatr 1998 Jul;133(1):95-8. 42. Erney RM, Malone WT, Skelding MB, Marcon AA, Kleman-Leyer KM, O’Ryan ML, et al. Variability of human milk oligosacchirides in a diverse population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000 Feb;30(2):181-92. 43. Moro G, Minoli I, Mosca M, Fanaro S, Jelinek J, Stahl B, et al. Dosage-related bifidogenic effects of galacto- and fructooligosaccharides in formula fed term infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34:291-5. 44. Boehm G, Lidestri M, Casetta P, Jelinek J, Negretti F, Stahl B, et al. Supplementation of a bovine milk formula with an oligosaccharide mixture increases counts of faecal bifidobacteria in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002 May;86(3):F178-81. 45. Knol J, Scholtens P, Kafka C, Steenbakkers J, Gro S, Helm K, et al. Colon microflora in infants fed formula with galacto- and fructo-oligosaccharides: more like breast-fed infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005 Jan;40(1):36-42. 46. Knol J, Boehm G, Lidestri M, Negretti F, Jelinek J, Agosti M, et al. Increase of faecal bifidobacteria due to dietary oligosaccharides induces a reduction of clinically relevant pathogen germs in the faeces of formula-fed preterm infants. Acta Paediatr Suppl 2005 Oct;94(449):31-3. 47. Mihatsch WA, Hoegel J, Pohlandt F. Prebiotic oligosaccharides reduce stool viscosity and accelerate gastrointestinal transport in preterm infants. Acta Paediatr 2006 Jul;95(7):843-8. 48. Moro G, Arslanoglu S, Stahl B, Jelinek J, Wahn U, Boehm G. A mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six months of age. Arch Dis Child 2006 Oct;91(10):814-9. 49. Kapiki A, Costalos C, Oikonomidou C, Triantafyllidou A, Loukatou E, Petrohilou V. The effect of a fructo-oligosaccharide supplemented formula on the gut flora of preterm infants. Early Hum Dev 2007 May;83(5):335-9. 50. Deshpande G, Rao S, Patole S. Probiotics for prevention of necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet 2007;369:1614-20. 51. Hammerman C, Bin-Nun A, Kaplan M. Safety of probiotics: comparison of two popular strains. BMJ 2006;333:1006-8. 52. Braegger C, Chmielewska A, Desci T, Kolacek S, Mihatsch W, Moreno L, et al; ESPGHAN Committee on Nutrition. Supplementation of Infant Formula With Probiotics and/or Prebiotics: A Systematic Review and Comment by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr Feb 2011;52:238-50. 53. Κώσταλος Χ, Γούναρης Α. Διατροφή του πρόωρου και δυστροφικού νεογνού μετά την έξοδο από το νοσοκομείο. Παιδιατρική 2005;68:1-6. 54. Lucas A, Fewtrell MS, Morley R, Singhal A, Abbott RA, Isaacs E et al; Randomized trial of nutrient-enriched formula versus standard formula for postdischarge preterm infants. Pediatrics 2001 Sep;108(3):703-711.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Επαγγελματική αποκατάσταση παιδιών με συγγενείς καρδιοπάθειες Σ. Αντωνιάδης1, Μ. Ζέρβα1, Α. Αντωνιάδου2, Χ. Κουτής1, Γ. Μπαρούτης2, Ε. Μακρογκίκα2, Ε. Διονυσοπούλου2

Περίληψη Σ. Αντωνιάδης1 Μ. Ζέρβα1 Χ. Κουτής1 Ανώτατο Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα Αθήνας Α. Αντωνιάδου2 Γ. Μπαρούτης2 Ε. Μακρογκίκα2 Ε. Διονυσοπούλου2 Ειδικό Παιδοκαρδιολογικό Διαγνωστικό Κέντρο

Εισαγωγή: Οι εξελίξεις στη διάγνωση και στην επεμβατική-χειρουργική αντιμετώπιση των συγγενών καρδιοπαθειών δημιούργησαν έναν αριθμό εφήβων και νεαρών ενηλίκων με καρδιοπάθεια. Σκοπός της εργασίας μας ήταν η διερεύνηση της επαγγελματικής αποκατάστασης παιδιών με συγγενή καρδιοπάθεια. Μέθοδοι: Μελετήσαμε την επαγγελματική αποκατάσταση 114 παιδιών με συγγενή καρδιοπάθεια βάσει πρωτοκόλλου με κλειστό ερωτηματολόγιο καθώς και τα ιστορικά από την παρακολούθηση τους τα τελευταία 28 χρόνια. Αποτελέσματα: Οι 72/114 (63,2%) ήταν αγόρια ηλικίας 20-37 χρόνων, μέση 28,5 χρόνια και 42/114 (36,8%) κορίτσια ηλικίας 20-33 χρόνων, μέση 26,5 χρόνια. Στην Αθήνα διέμεναν 74/114 (64,9%). Το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο των γονέων ήταν χαμηλό στους 14(12,2%), μέτριο στους 82(72%), υψηλό στους 18(15,8%). Οι 78(68,4%) έπασχαν από απλή καρδιοπάθεια και οι 36(31,6%) από σύμπλοκη. Οι 52/114 (45,6%) αντιμετωπίστηκαν χειρουργικά, οι 5/114 (4,4%) επεμβατικά, 1/114 (0,9%) επεμβατικά και χειρουργικά και 56/114 (49,1%) ήταν σε τακτική παρακολούθηση. Δέκα από αυτούς (19,2%) είχαν υποστεί περισσότερες από μία επεμβάσεις. Ως προς το μορφωτικό επίπεδο, 3(2,6%) απόφοιτοι πρωτοβάθμιας εκπαίδευσης, 59(51,8%) δευτεροβάθμιας, 43(37,7%) τριτοβάθμιας, 9(7,9%) ΙΕΚ. Η επιλογή των σπουδών οφειλόταν σε προσωπική προτίμηση 96(84,2%), στις εισαγωγικές 8(7%), 10(8,8%) τυχαία. Ως προς την επαγγελματική αποκατάσταση, 49(43%) ήταν ιδιωτικοί υπάλληλοι, 19(16,7%) ελεύθεροι επαγγελματίες, 9(7,9%) καθηγητές/δάσκαλοι, 9(7,9%) δημόσιοι υπάλληλοι, 2(1,75%) ναυτικοί, 15(13,2%) ασχολούνταν με διάφορα άλλα επαγγέλματα. Η επιλογή του επαγγέλματος ήταν αποτέλεσμα προσωπικής προτίμησης σε 16,7%, σε 19,3% ήταν ανάλογη των σπουδών τους, σε 33,3% ήταν τυχαία, σε 19,3% υπήρχε οικογενειακή επιχείρηση, σε 0,9% λόγω ταλέντου. Από τους 11(9,6%) που δήλωσαν ανεπάγγελτοι, 3(2,6%) δεν μπορούσαν να δουλέψουν λόγω της πάθησης, 1(0,9%) δεν επιθυμούσε. Συμπεράσματα: Οι συγγενείς καρδιοπάθειες, συνήθως δεν δημιουργούν εμπόδια στις σπουδές ή την επαγγελματική αποκατάσταση.

Λέξεις Κλειδιά: Συγγενείς Καρδιοπάθειες, επαγγελματική αποκατάσταση.

Careers and employment in children with congenital heart disease S.Antoniadis1, M. Zerva1, A. Antoniadou2, Ch. Koutis1, G.Baroutis2, E. Makrogika2, E. Dionyssopoulou2

Abstract Introduction: Advances in diagnosis and interventional/surgical management of the congenital heart malformations had as a result a considerable number of patients reaching the adult life. The aim was to investigate the careers and employment rate of children with heart problems.

S.Antoniadis1 M. Zerva1 Ch. Koutis1 Highest Technological Educational Institution of Athens A. Antoniadou2 G.Baroutis2 E. Makrogika2 E. Dionyssopoulou2 Diagnostic Center for Pediatric Cardiology

Methods: We studied according to a protocol with a closed questionnaire as well as the medical files, the careers and employment of 114 patients with congenital heart disease who were followed up for the last 28 years. Results: 72/114 (63,2%) patients were males of 20-37 years of age, mean 28,5 years and 42/114 (36,8%) were females of 20-33 years, mean 26,5 years. 74/114 (64,9%) were living in Athens. Socioeconomic level of parents was low for 14 (12,2%), medium for 82 (72%) and high for 18 (15,8%). The 78/114 (68,4%) had simple malformations, 36/114 (31,6%) had complex, 52/114 (45,6%) were operated on, 5/114 (4,4%) had an interventional management, 1/114 (0,9%) had both interventional and surgical management and 56/114 (41,1%) had been followed up. Ten of the 114 (19,2%) had more than one operations. Three (2,6%) were primary school graduates, 59(51,8%) high school graduates, 43(37,7%) university graduates and 9(7,9%) had technical education. The choice for studies was personal for 96/114 (84,2), for 8/114 (7%) due to introductory exams, for 10/114 (8,8%) at random. Forty nine (43%) were working as clerks in private sector, 19(16,7%) had their own family business, 9(7,9%) school teachers, 9(7,9%) civil servants, 2(1,75%) sailors, 15(13,2) in other professions. The choice in profession was personal for 16,7%, for 19,3% was related to their studies, for 33,3% was chosen at random, for 19,3% there was already a family business and for 0,9% there was talent. Between those 11(9,6%) had no profession, 3(2,6%) believed that they could not work because of their cardiac problem and 1(0,9%) didn’t want to. Conclusions: Heart malformations don’t cause any obstacles in studies or in employment and careers.

Key Words: Congenital heart disease, employment, careers. Εισαγωγή Αλληλογραφία Αντωνιάδης Στυλιανός Ηρακλείτου 4, Κολωνάκι, 106 73 Τηλ: 2103602745, 6932414943 e-mail: prdrsant@otenet.gr Correspondence Antoniadis Stylianos St. 4 Irakleitou, Kolonaki, 106 73 Τel: +302103602745 +306932414943 e-mail: prdrsant@otenet.gr

Οι πρόοδοι ως προς τη διάγνωση και ως προς την επεμβατική ή τη χειρουργική αντιμετώπιση των συγγενών καρδιοπαθειών δημιούργησαν τα τελευταία χρόνια σημαντικό και αυξανόμενο αριθμό παιδιών, εφήβων και νεαρών ενηλίκων με καρδιοπάθεια (1). Είναι γνωστό ότι σε χώρες με υψηλού επιπέδου υγειονομικές υπηρεσίες όπως οι Η.Π.Α, ο αριθμός των παιδιών με συγγενή καρδιοπάθεια που φτάνουν στην ενήλικη ζωή χωρίς να αντιμετωπίζουν ιδιαίτερα προβλήματα ξεπερνάει το ένα εκατομμύριο. Οι αριθμοί αυτοί στο Ηνωμένο Βασίλειο είναι μεγαλύτεροι των διακοσίων χιλιάδων, χωρίς να συνυπολογίζονται τα παιδιά που αντιμετωπίζονται στα διάφορα κέντρα της Αγγλίας, προερχόμενα από άλλες χώρες (2,3). Οι εξελίξεις αυτές αυξάνουν το ενδιαφέρον για την ποιότητα ζωής αυτών των ασθενών αλλά και για την κοινωνική τους αποκατάσταση, μέρος της οποίας είναι η επαγγελματική αποκατάσταση (4). Σκοπός της εργασίας μας ήταν η διερεύνηση της επαγγελματικής αποκατάστασης των παιδιών με συγγενή καρδιοπάθεια.

Mέθοδοι Μελετήσαμε την επαγγελματική αποκατάσταση 114 παιδιών με συγγενή καρδιοπάθεια βάσει πρωτοκόλλου με κλειστό ερωτηματολόγιο καθώς και τα ιστορικά από την παρακολούθηση τους τα τελευταία 28 χρόνια.

Αποτελέσματα Από τα αποτελέσματα μας φάνηκε ότι 72/114 (63,2%) ασθενείς ήταν αγόρια και οι 42/114 (36,8%) κορίτσια. Στα αγόρια, η ηλικία κυμαίνονταν μεταξύ 20-37 χρόνων με μέση τα 28,5 χρόνια ενώ στα κορίτσια κυμαίνονταν μεταξύ των 20-33, με μέση τα 26,5 χρόνια. Στην Αθήνα διέμεναν οι 74/114 (64,9%) ενώ οι υπόλοιποι στην περιφέρεια. Το

Επαγγελματική αποκατάσταση παιδιών με συγγενείς καρδιοπάθειες

κοινωνικοοικονομικό επίπεδο των γονέων ήταν χαμηλό σε 14 (12,2%) περιπτώσεις, μέτριο σε 82 (72%) και υψηλό σε 18 (15,8%). Σε ότι αφορά το επάγγελμα των γονέων 61 ήταν ελεύθεροι επαγγελματίες (26,8%), 62 ιδιωτικοί υπάλληλοι (27,2%), 39 δημόσιοι υπάλληλοι (17,1%), 11 ήταν αγρότες (4,8%), 11 στρατιωτικοί, ναυτικοί ή συνταξιούχοι (4,8%), ενώ 42 μητέρες ασχολούνταν με οικιακά (18,4%). Οι 78/114 ασθενείς (68,4%) έπασχαν από απλή καρδιοπάθεια (μεσοκοιλιακή επικοινωνία, μεσοκολπική επικοινωνία, στένωση πνευμονικής αρτηρίας, στένωση αορτής κ.α.) και οι 36/114 (31,6%) από σύμπλοκη καρδιοπάθεια (τετραλογία Fallot, μονήρη κοιλία, ατρησία πνευμονικής κ.α.). Οι 52/114 (45,6%) αντιμετωπίστηκαν χειρουργικά, οι 5/114 (4,4%) επεμβατικά, 1/114 (0,9%) επεμβατικά και χειρουργικά και 56/114 (49,1%) ήταν σε τακτική παρακολούθηση. Δέκα από αυτούς 19,2% είχαν υποστεί περισσότερες από μία επεμβάσεις. Ως προς το μορφωτικό επίπεδο των ασθενών, 3 ήταν απόφοιτοι της πρωτοβάθμιας εκπαίδευσης (2,6%), 59 της δευτεροβάθμιας (51,8%), 43 της τριτοβάθμιας (37,7%) ενώ 9 ήταν απόφοιτοι ΙΕΚ (7,9%). Η επιλογή των σπουδών έγινε με προσωπική προτίμηση στους 96 (84,2%), με βαθμολογική κατάταξη από τις εισαγωγικές εξετάσεις σε 8 (7%) ενώ σε 10 περιπτώσεις (8,8%) ήταν τυχαία. Σε ότι αφορά στην επαγγελματική τους αποκατάσταση, οι 49/114 (43%) εργάζονταν ως ιδιωτικοί υπάλληλοι, 19/114 (16,7%) ως ελεύθεροι επαγγελματίες, 9/114 (7,9%) ήταν καθηγητές ή δάσκαλοι, 9/114 (7,9%) ήταν δημόσιοι υπάλληλοι, 2/114 (1,75%) ναυτικοί και 15/114 (13,2%) ασχολούνταν με διάφορα άλλα επαγγέλματα όπως, ψυχολόγος, ζωγράφος, σκιτσογράφος, ηλεκτρολόγος, υδραυλικός, μάγειρας. Η επιλογή του επαγγέλματος ήταν αποτέλεσμα προσωπικής προτίμησης στους 19 (16,7%), σε 22 (19,3%) ήταν ανάλογη των σπουδών τους, σε 38 (33,3%) ήταν αποτέλεσμα τύχης και συμπτώσεων, σε 22 (19,3%) οφείλονταν στην ύπαρξη οικογενειακής επιχείρησης και σε 1 περίπτωση αναφέρθηκε το ταλέντο (0,9%). Από τους 11 (9,6%) που ήταν ανεπάγγελτοι και άνεργοι, 3 ανέφεραν ότι δεν μπορούσαν να δουλέψουν λόγω της πάθησης τους, ενώ 1 δήλωσε ότι δεν επιθυμούσε.

Συζήτηση

Η εργασία αυτή που από όσο ξέρουμε είναι η πρώτη στη χώρα μας για το συγκεκριμένο θέμα, έχει σαν κυριότερο σκοπό την ενημέρωση των παιδιάτρων. Ο παιδίατρος που από πολύ νωρίς γνωρίζει το καρδιολογικό πρόβλημα του ασθενούς του θα πρέπει, γνωρίζοντας την καλή πρόγνωση στις περισσότερες περιπτώσεις, να φροντίζει εκτός από την καλή υγεία και την ενημέρωση ως προς την επαγγελματική του αποκατάσταση (8-10), κυρίως όταν φτάνει η εφηβική ηλικία. Από τα παραπάνω φαίνεται ότι οι περισσότεροι ασθενείς έμεναν στην Αθήνα, ανήκαν στο μέτριο κοινωνικοοικονομικό επίπεδο, οι μισοί περίπου ήταν απόφοιτοι της δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης και ένα ικανοποιητικό ποσοστό της τριτοβάθμιας (ΑΕΙΑΤΕΙ), κάτι που βασιζόταν κυρίως σε δική τους επιλογή κάτι που δεν ισχύει απόλυτα για την επιλογή του επαγγέλματος τους, καθώς 1 στους 3 αναφέρει ότι ήταν τυχαίο γεγονός ή σύμπτωση. Θα πρέπει δε να προσθέσουμε ότι η εύρεση εργασίας δεν πρέπει να είναι το μόνο ζητούμενο μια και υπάρχει πιθανότητα να μην είναι η πρέπουσα για το συγκεκριμένο είδος της πάθησης αλλά και για τον συγκεκριμένο ασθενή (11-12). Η ιδανική καθοδήγηση θα πρέπει να γίνεται έγκαιρα από το θεράποντα παιδοκαρδιολόγο (σε αγαστή συνεργασία με τον παιδίατρο) ο οποίος στις περισσότερες περιπτώσεις γνωρίζει την περίπτωση (1316), όπως και στους αναφερόμενους στην εργασία μας 114 ασθενείς, από την εμβρυική, την παιδική και την εφηβική ή την πρώτη νεανική ηλικία με όλες τις λεπτομέρειες της πάθησης, τους τρόπους αντιμετώπισης αλλά και το οικογενειακό περιβάλλον ή το χαρακτήρα και την ψυχολογία του κάθε ασθενούς. Στόχος όλων θα πρέπει πάντα να είναι η ένταξη των παιδιών με καρδιολογικό πρόβλημα στην κοινωνία των υγειών ενηλίκων (17-22). Οι μισοί περίπου ασθενείς με συγγενή καρδιοπάθεια είχαν αντιμετωπιστεί επεμβατικά

ή χειρουργικά, ένας στους πέντε με περισσότερες από μια επεμβάσεις, ενώ ένας στους τρεις έπασχε από σύμπλοκη καρδιοπάθεια. Από ότι φαίνεται όμως οι συγγενείς καρδιοπάθειες, είτε απλές ή σύμπλοκες, συνήθως δεν δημιουργούν εμπόδια στις σπουδές ή την επαγγελματική αποκατάσταση των ασθενών. Τουναντίον μάλιστα η έγκαιρη και αποτελεσματική αντιμετώπιση, τόσο με επεμβατικές, όσο και με χειρουργικές μεθόδους φαίνεται ότι έχει τόσο καλά αποτελέσματα, ούτως ώστε τα παιδιά που πάσχουν ακόμα και από σοβαρές, σύμπλοκες καρδιοπάθειες, έχουν τη δυνατότητα άριστης επαγγελματικής αποκατάστασης. Η συντριπτική πλειονότητα των ασθενών εργαζόταν και από εκείνους ο ένας στους πέντε σε οικογενειακή επιχείρηση. Το ποσοστό της ανεργίας που κατά τη διάρκεια τηε έρευνας ήταν μικρότερο του 10%, το οποίο συμβαδίζει με το εθνικό, πιστεύουμε ότι είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικό. Υπάρχουν μελέτες από άλλες χώρες όπου το ποσοστό ανεργίας ανέρχεται στο διπλάσιο του εθνικού (5). Επίσης το υψηλό ποσοστό των αποφοίτων από λύκεια αλλά και πανεπιστημιακά ή τεχνολογικά εκπαιδευτικά ιδρύματα μπορεί να αποδοθεί στην προσπάθεια των παιδιών αυτών για όσο το δυνατό καλύτερη και υψηλότερου επιπέδου επαγγελματική κατάρτιση ούτως ώστε με αυξημένα προσόντα να είναι περισσότερο ανταγωνιστικά στην προσπάθεια εύρεσης εργασίας (6-7). Το ότι σε μία στις πέντε περιπτώσεις η εργασία βρέθηκε στα πλαίσια της οικογενειακής επιχείρησης οφείλεται πιθανότατα στην ιδιαίτερη αγάπη και φροντίδα των Ελλήνων γονέων προς τα καρδιοπαθή παιδιά τους αλλά και στο ότι οι οικογενειακές μικρομεσαίες επιχειρήσεις αποτελούν ακόμα την ραχοκοκαλιά της ελληνικής επιχειρηματικότητας.

Συμπεράσματα Όπως φαίνεται τα προβλήματα του κυκλοφορικού συνήθως δεν δημιουργούν εμπόδια στις σπουδές ή την επαγγελματική αποκατάσταση των παιδιών. Τουναντίον, η συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων 98(86%) είχε βρει δουλειά. Πιστεύουμε ότι με την καλύτερη ενημέρωση των παιδιάτρων, των γονέων αλλά και των δασκάλων σε ότι αφορά την πορεία και την πρόγνωση των καρδιοπαθειών είναι δυνατό να ληφθούν, εξατομικευμένα οι σωστότερες αποφάσεις σε ότι αφορά την επιλογή επαγγέλματος ούτως ώστε να ξεπεραστούν οι όποιες δυσκολίες προκύπτουν ή μπορεί να προκύψουν λόγω του προβλήματος.

Βιβλιογραφία 1.Wren C, O’Sullivan JJ. Survival with congenital heart disease and need for follow up in adult life. Heart 2001; 85: 438-443. 2.Management of grown up congenital heart disease. Deanfield J, Thaulow E, WarnesC, Webb G, Kolbel F, Hoffman A, et all Task force on the management of grown up congenital heart disease, European Society of Cardiology, ESC Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J 2003; 24: 1035-1084. 3.Stout K. Pregnancy in women with congenital heart disease the importance of evaluation and counseling. Heart 2005; 91: 713-714. 4.Αντωνιάδης Σ. Παιδιατρική Καρδιολογία, Εκδόσεις Πασχαλίδη, Αθήνα 2005-2006. 5.Crossland DS, Jackson SP, Lyall R, Burn J, O’Sullivan JJ. Employment and advice regarding careers for adults with congenital heart disease. Cardiol Young 2005; 15: 391-395. 6.Celermajer DS, Deanfield JE. Employment and insurance for young adults with congenital heart disease. Br Heart J, 1993; 69: 539-543. 7.Kamphuis M, Vogels T, Ottenkamp J, Van der Wall EE, Verloove-Vanhorick SP, Vliegen HW. Employment in adults with congenital heart disease. Arch Pediatr Adolesc Med 2002: 156: 1143-1148.

Επαγγελματική αποκατάσταση παιδιών με συγγενείς καρδιοπάθειες

8.Celermajer DS, Greaves K. Survivors of coarctation repair: fixed but not cured. Heart 2002; 88: 113-114. 9.Van Doorn C. The unnatural history of tetralogy of Fallot: surgical repair is not as definitive as previously thought. Heart 2002; 88:447-448. 10.Αντωνιάδης Σ. Διλήμματα στην αντιμετώπιση των συγγενών καρδιοπαθειών. Παιδιατρική 2004; 67: 384-390. 11.Bridging the Gaps: Health Care for Adolescents. The intercollegiate working party on adolescent health. Royal College of Pediatrics and Child Health June 2003. 12. Kantoch MJ, Collins-Nakai RL, Medwid S, Ungstad E, Taylor DA. Adult patient’s knowledge about their congenital heart disease. Can J. Cardiol. 1997; 13 641-645. 13. Van Doorn C, Yates R, Tunstill A, Elliott M. Quality of life in children following mitral valve replacement. Heart 2000; 84:643-647. 14. Ternestedt BM, Wall K, Oddsson H, Riesenfeld T, Groth I, Schollin J. Quality of life 2030 years after surgery in patients operated on for tetralogy of Fallot and for atrial septal defect. Pediatr Cardiol 2001; 22:128-132. 15. Αντωνιάδης Σ. Συγγενείς και επίκτητες καρδιοπάθειες. Επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, το έμβρυο και το νεογνό. Παιδιατρική 2006; 69: 110-117. 16. Αντωνιάδης Σ, Τσιακανίκα Σ, Μπακιρτζή Δ, Ζέρβα Μ, Διονυσοπούλου Ε, Μπαρούτης Γ και συν. Εγκυμοσύνη και συγγενείς καρδιοπάθειες. Παιδιατρική 2007; 70: 467-469. 17. Van Rijen EH, Utens EM, Roos-Hesselink JW, Meigboom FJ, Van Domburg RT, Roeland JR et al. Psychosocial functioning of the adult with congenital heart disease: a 20-33 years follow-up. Eur Heart J 2003; 24: 673-683. 18. Lane DA, Lip GY, Millane TA. Quality of life in adults with congenital heart disease. Heart 2002; 88: 71-75. 19. Popelova J, Slavic Z, Skovranek J. Are cyanosed adults with congenital cardiac malformations depressed? Cardiol Young 2001; 11:379-384. 20. Wolfson W. When blue babies grow up. Lancet 2004; 364: 571-572. 21. Antoniadis S, Dionyssopoulou E. Sexual life of both sex adolescents and young adults with congenital heart disease. 25th International Congress of Pediatrics, Athens 2007, (Abstr.91). 22. Antoniadis S, Dionyssopoulou E. Sexual life in young adult males with congenital heart disease. Cardiology in the young. [Abstract]. Cardiology in the young 2007; 17 (Suppl): S59-S60.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Ο ρόλος των Fcγ υποδοχέων IIa ΚΑΙ IIIa στην Ιδιοπαθή Άνοση Θρομβοπενία των παιδιών Ανδρομάχη Παπαγιάννη1, Νικόλαος Γομπάκης1, Μαρίνα Οικονόμου1, Ελίζα Καρατζά2, Αικατερίνη Τέλη1, Αθανάσιος Τραγιαννίδης3, Ζωή-Δωροθέα Πανά3, Φανή Αθανασιάδου-Πιπεροπούλου3, Νόρμα Βαβάτση-Χριστάκη4, Μιράντα Αθανασίου-Μεταξά1

Περίληψη Ανδρομάχη Παπαγιάννη1 Νικόλαος Γομπάκης1 Μαρίνα Οικονόμου1 Αικατερίνη Τέλη1 Μιράντα Αθανασίου-Μεταξά1 Ά Π/Δ Κλινική Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης Ελίζα Καρατζά2 Γ Π/Δ Κλινική Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης Αθανάσιος Τραγιαννίδης3 Ζωή-Δωροθέα Πανά3 Φανή ΑθανασιάδουΠιπεροπούλου3 Β Π/Δ Κλινική Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης ΑΧΕΠΑ Νόρμα Βαβάτση-Χριστάκη4 Εργαστήριο Βιοχημείας Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης

Εισαγωγή: Η ιδιοπαθής άνοση θρομβοπενία (ΙΘΠ) αποτελεί τη συχνότερη επίκτητη αιμορραγική διαταραχή της παιδικής ηλικίας. Σκοπός της μελέτης μας ήταν η διερεύνηση του ρόλου των πολυμορφισμών των Fcγ υποδοχέων IIa και IIIa στην παθογένεια και το θεραπευτικό αποτέλεσμα της ιδιοπαθούς άνοσης θρομβοπενίας των παιδιών. Μέθοδοι: Οι γονοτυπικές συχνότητες δύο μονο - νουκλεοτιδικών πολυμορφισμών των Fcγ υποδοχέων, του FcγRIIa - 131 αργινίνη (R) έναντι ιστιδίνης (H) και FcγRIIIa - 158 βαλίνη (V) έναντι φαινυλαλανίνης (F) προσδιορίστηκαν σε 53 ασθενείς με ΙΘΠ. Οι συχνότητες των γονοτύπων συγκρίθηκαν με αυτές 45 υγιών μαρτύρων. Επίσης, διερευνήθηκε η συσχέτιση μεταξύ της κατανομής των συχνοτήτων και της πορείας νόσου, καθώς και του θεραπευτικού αποτελέσματος στη χορήγηση ενδοφλέβιας γ - ανοσοσφαιρίνης (IVIG). Αποτελέσματα: Ο γονότυπος FcγRIIIa - 158V βρέθηκε να εκπροσωπείται με στατιστικώς σημαντική διαφορά στους ασθενείς με ΙΘΠ σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες (p = 0.029). Δεν υπήρξε στατιστικώς σημαντική διαφορά στις συχνότητες του πολυμορφισμού του FcγRIIa μεταξύ ασθενών και υγιών μαρτύρων. Η συσχέτιση των γονοτυπικών πολυμορφισμών των παραπάνω υποδοχέων με την πορεία της νόσου (νεοδιαγνωσθείσα - χρόνια) και το θεραπευτικό αποτέλεσμα στη χορήγηση IVIG δεν έδειξε στατιστικώς σημαντικές διαφορές. Συμπεράσματα: Το υψηλής συγγένειας FcγRIIIa αλληλόμορφο (-158V) παίζει πιθανώς παθογενετικό ρόλο στην προδιάθεση για εκδήλωση της νόσου, ενώ κανένας από τους δύο παραπάνω πολυμορφισμούς των Fcγ υποδοχέων δε φαίνεται να επιδρά στη μετάπτωση της νόσου σε χρονία ή στο θεραπευτικό αποτέλεσμα της IVIG.

Λέξεις κλειδιά: Fcγ υποδοχείς, ιδιοπαθής άνοση θρομβοπενία, παιδιά

Role of Fcγ receptors IIa and IIIa in childhood primary Immune Thrombocytopenia Αndromachi Papagianni1, Nikolaos Gombakis1, Marina Economou1, Elisa Karatza2, Aikaterini Teli1, Athanasios Tragiannidis3, Zoi-Dorothea Pana3, Fani Athanassiadou-Piperopoulou3, Norma Vavatsi-Christaki4, Miranda AthanasiouMetaxa1

Abstract Background: Primary immune thrombocytopenia (ITP) is the commonest acquired cause of bleeding in childhood. The aim of the present study was to evaluate the role of FcγRIIa and FcγRIIIa polymorphisms in the pathogenesis and therapeutic result of childhood primary immune thrombocytopenia (ITP). Methods: The genotypic frequencies for two Fcγ receptor single nucleotide polymorphisms, FcγRIIa - 131 arginine (R) versus histidine (H) and FcγRIIIa - 158 valine (V) versus phenylalanine (F) were examined in 53 children diagnosed with ITP. The genotype frequencies were compared with those of 45 healthy control subjects. The association be-

tween the above frequencies and disease natural course as well as therapeutic result following intravenous immunoglobulin (IVIG) administration was investigated. Results: FcγRIIIa - 158V was significantly over-represented in children with ITP versus the control subjects (p = 0.029), while no statistically significant difference was noted in the FcγRIIa polymorphism distribution. No statistically significant differences were noted in the above genotypic frequencies between the newly - diagnosed and chronic form of the disease, as well as with regards to the therapeutic result following IVIG administration. Conclusions: High affinity FcγRIIIa variant (-158V) is possibly implicated in disease susceptibility, but neither of the two Fcγ receptor single nucleotide polymorphisms seem to have any impact on chronicity or therapeutic effect of IVIG.

Key words: Fcγ receptors, immune thrombocytopenia, childhood Εισαγωγή Αndromachi Papagianni1 Nikolaos Gombakis1 Marina Economou1 Aikaterini Teli1 Miranda Athanasiou- Metaxa1 1rst Pediatric Department of Aristotle University of Thessaloniki, Ippokration General Hospital, Thessaloniki Elisa Karatza2 3rd Pediatric Department of Aristotle University of Thessaloniki, Ippokration General Hospital, Thessaloniki Athanasios Tragiannidis3 Zoi-Dorothea Pana3 Fani Athanassiadou-Piperopoulou3 2nd Pediatric Department of Aristotle University of Thessaloniki, University General Hospital AXEPA, Thessaloniki Norma Vavatsi-Christaki4 Biochemistry Department, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki

Αλληλογραφία Ανδρομάχη Παπαγιάννη Βας. Όλγας 129, 54643, Θεσσαλονίκη Τηλ: 2310859137, 6949190537 e-mail: andromachipap@hotmail.com Correspondence Andromachi Papagianni Vas. Olgas 129, 54643, Thessaloniki Tel: 2310859137, 6949190537 e-mail: andromachipap@hotmail.com

Η ιδιοπαθής άνοση θρομβοπενία, όπως πλέον ονομάζεται(1,2), γνωστή μέχρι πρόσφατα ως ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα (ΙΘΠ), είναι μία αυτοάνοση διαταραχή που χαρακτηρίζεται από μεμονωμένη θρομβοκυτταροπενία (απόλυτος αριθμός αιμοπεταλίων περιφερικού αίματος < 100 x 109/L) χωρίς την παρουσία άλλων αιτίων ή διαταραχών που μπορεί να σχετίζονται με θρομβοκυτταροπενία(1). Είναι η πιο συχνή επίκτητη αιμορραγική διαταραχή στα παιδιά με επίπτωση 4 - 5 περιπτώσεις ανά 100,000 παιδιά το χρόνο(3,4). Η ΙΘΠ των παιδιών είναι συνήθως μικρής διάρκειας και παρουσιάζει αυτόματη ύφεση εντός 6 μηνών από τη διάγνωση τουλάχιστον στα 2/3 των περιπτώσεων(5), ενώ η θρομβοπενία επιμένει μετά τους 6 μήνες σε ποσοστό μόλις 20 - 25%(4, 6, 7). Σύμφωνα με τους νεότερους ορισμούς της νόσου που καθορίστηκαν από Διεθνή Ομάδα Εργασίας (International Working Group - IWG) το 2009, η ΙΘΠ διακρίνεται στη νεοδιαγνωσθείσα (από τη διάγνωση έως και 3 μήνες από αυτήν), στην εμμένουσα (> 3 έως και 12 μήνες από τη διάγνωση) και στη χρόνια μορφή της νόσου (> 12 μήνες από τη διάγνωση)(1). Το κύριο παθολογικό γνώρισμα στην ΙΘΠ είναι η παρουσία αυξημένου αριθμού αυτοαντισωμάτων, που στρέφονται κατά ιδίων αντιγόνων της επιφάνειας των αιμοπεταλίων (Εικόνα 1). Εικόνα 1.Παθοφυσιολογία ΙΘΠ. Η αποκάλυψη νεοεπιτόπων από κύτταρα του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας (MHC) και η αναγνώριση αυτών από Τβοηθητικά κύτταρα οδηγεί στη δημιουργία αυτοαντιδραστικών T4 κλώνων, με συνέπεια αυξημένη έκκριση κυτταροκινών και διέγερ-ση Β - λεμφοκυττάρων προς παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι των αιμοπεταλίων.

Στην παραγωγή των αυτοαντισωμάτων εμπλέκονται και μηχανισμοί μοριακής μίμησης. Η βάση της τελευταίας βρίσκεται στο γεγονός ότι οι πρωτεΐνες των αιμοπεταλίων του ξενιστή μπορεί να φέρουν αντιγονικούς καθοριστές (antigenic determinants) παρόμοιους με αυτούς μικροβίων ή ιών. Συνεπώς κατά τη διαδρομή μίας λοίμωξης, η ανοσολογική απάντηση που κινητοποιείται έναντι του ξένου παθογόνου (μικροβίου ή ιού) παράγει αντισώματα που εμφανίζουν διασταυρούμενη αντίδραση προς τους ιστούς του ξενιστή, οδηγώντας σε φλεγμονή, καταστροφή ιστών και αυτοανοσία. Οι κύριοι αντιγονικοί στόχοι στην ΙΘΠ είναι γλυκοπρωτεΐνες της επιφάνειας των αιμοπεταλίων, κυρίως η γλυκοπρωτεΐνη GPIIb/IIIa(8) και η GPIb/IX(9), ενώ έχουν περιγραφεί αυτοαντισώματα έναντι και άλλων αιμοπεταλιακών αντιγόνων, όπως οι γλυκοπρωτεΐνες GPIa/IIa, GPIV και GPV(9, 10). Τα επικαλυμμένα με τα παραπάνω IgG - αυτοαντισώματα αιμοπετάλια, δεσμεύονται στη συνέχεια από τους Fcγ υποδοχείς (Fc υποδοχείς για τη γ - σφαιρίνη) που εκφράζονται στην επιφάνεια των ιστικών μακροφάγων, κυρίως στο σπλήνα και στο

Fcγ υποδοχείς και άνοση θρομβοπενία

ήπαρ, και οδηγούνται σε καταστροφή. Τον κεντρικό ρόλο των Fcγ υποδοχέων (FcγRs) στην καταστροφή των αιμοπεταλίων στην ΙΘΠ αποδεικνύει το γεγονός ότι η σπληνεκτομή και ο αποκλεισμός των FcγRs από την ενδοφλέβια γ-ανοσοσφαιρίνη (IVIG) οδηγεί σε αύξηση των αιμοπεταλίων σε μεγάλο ποσοστό ασθενών(11). Οι FcγRs είναι πρωτεΐνες, μέλη της υπεροικογένειας των ανοσοσφαιρινών και διακρίνονται σε τρεις κυρίως τύπους: FcγRI(CD64), FcγRII(CD32) και FcγRIII(CD16), με ειδικά γενετικά, λειτουργικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά ο καθένας(12,13). Έχουν περιγραφεί έως σήμερα 8 γονίδια που κωδικοποιούν 8 αντίστοιχες υποτάξεις Fcγ υποδοχέων: FcγRIA, IB, IC; FcγRIIA, IIB, IIC; και FcγRIIIA, IIIB. Τα γονίδια αυτά έχουν χαρτογραφηθεί στο χρωμόσωμα 1q21 (FcγRI) και στα χρωμοσώματα 1q23-24(FcγRIIIII)(14,15). Τρεις από τις παραπάνω υποτάξεις των Fcγ υποδοχέων παρουσιάζουν διαλληλόμορφους λειτουργικούς πολυμορφισμούς. Ο FcγRIIa φέρει είτε αργινίνη (FcγRIIa - R131) είτε ιστιδίνη (FcγRIIa - H131) στη θέση 131(16), εξαιτίας σημειακής μετάλλαξης μιας γουανίνης (G) σε αδενοσίνη (Α) στο εξόνιο 4 του γονιδίου FcγRIIA. Έχει αποδειχθεί ότι η αντικατάσταση αυτή επηρεάζει τη συγγένεια σύνδεσης του υποδοχέα με την υποτάξη IgG2 και IgG3, κάνοντας το αλληλόμορφο FcγRIIa - H131 να έχει τη μεγαλύτερη συγγένεια(17,18). Να σημειωθεί εδώ ότι ο FcγRIIa είναι ο μόνος Fc υποδοχέας που συνδέεται με την ΙgG2. Ο δεύτερος πολυμορφισμός αφορά τον FcγRIIIa. Αυτός προκύπτει από αντικατάσταση μιας φαινυλαλανίνης (FcγRIIIa - 158F) από βαλίνη (FcγRIIIa - 158V) στη θέση 158 (εξαιτίας σημειακής μετάλλαξης γουανίνης (G) σε θυμίνη (T) στη θέση νουκλεοτιδίου 559 του γονιδίου FcγRIIIA). Μέσω αυτής της αντικατάστασης ο FcγRIIIa που εκφράζεται στην επιφάνεια των μακροφάγων και των ΝΚ - κυττάρων, και συγκεκριμένα το αλληλόμορφο FcγRIIIa - 158V παρουσιάζει μεγαλύτερη συγγένεια προς τις υποτάξεις IgG1, IgG3 και IgG4(19, 20). Ο τρίτος πολυμορφισμός αφορά τον υποδοχέα FcγRIIIB. Ανασκόπηση των σχετικών μελετών αναδεικνύει ετερογενή κατανομή των αλληλόμορφων γονιδίων FcγRIIA, FcγRIIIA και FcγRIIIB σε ασθενείς διαφορετικών εθνικοτήτων με αυτοάνοσες ή λοιμώδεις νόσους, προτείνοντας έτσι ότι οι Fcγ υποδοχείς μπορεί να επιδράσουν στην προδιάθεση του ξενιστή για την εκδήλωση μίας νόσου ή και στη βαρύτητα αυτής(12). Επομένως τα παραπάνω αλληλόμορφα γονίδια μπορεί να αποτελούν γενετικούς δείκτες για την εκδήλωση φλεγμονωδών νόσων. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι παραπάνω υποδοχείς FcγRIIa και FcγRIIIa παίζουν σημαντικό ρόλο στην καταστροφή των αιμοπεταλίων στην ΙΘΠ(21, 22, 23, 24). Ολιγάριθμες μελέτες διερεύνησαν κυρίως τη συχνότητα των πολυμορφισμών των παραπάνω γονιδίων στην οξεία και χρόνια ΙΘΠ ενηλίκων και παιδιών(25, 26, 27), συσχετίζοντας κάποιους από αυτούς με αυξημένη επίπτωση της νόσου, ενώ μία από τις μελέτες συσχέτισε με τους πολυμορφισμούς το θεραπευτικό αποτέλεσμα στην ΙΘΠ των ενηλίκων(28). Στα παιδιά, δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με τη συσχέτιση της θεραπευτικής έκβασης και των πολυμορφισμών των Fcγ υποδοχέων στην ΙΘΠ. Διεξήγαμε μία προοπτική πολυκεντρική μελέτη προκειμένου να διερευνήσουμε το ρόλο των πολυμορφισμών των υποδοχέων FcγRIIa και FcγRIIIa στην παθογένεια και τη θεραπεία των παιδιών με νεοδιαγνωσθείσα και χρόνια ΙΘΠ.

Ασθενείς και μέθοδοι Ασθενείς και μάρτυρες. Υλικό της μελέτης μας αποτέλεσαν 53 παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως και 15 ετών που είτε προσήλθαν στα επείγοντα εξωτερικά ιατρεία των Α’, Β’ και Γ’ Πανεπιστημιακών Παιδιατρικών Κλινικών του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (Α.Π.Θ.) με νεοδιαγνωσθείσα ιδιοπαθή άνοση θρομβοπενία (ΙΘΠ), είτε παρακολουθούνταν ήδη στα τακτικά εξωτερικά ιατρεία των αντίστοιχων κλινικών. Για την ομάδα αυτή των ασθενών καταγράφηκαν αναδρομικά το ιστορικό κατά την έναρξη της νόσου από τα στοιχεία του ιατρικού τους φακέλου. Τα δημογραφικά και κλινικά δεδομένα των παιδιών φαίνονται στον Πίνακα 1. Παράλληλα συμπεριελήφθησαν στη μελέτη 45 υγιείς ενήλικες μάρτυρες (χωρίς ιστορικό

Πίνακας 1. Δημογραφικά στοιχεία ασθενών και πορεία νόσου. Χαρακτηριστικά των ασθενών

Ηλικία ασθενών κατά τη διάγνωση (έτη)

Μέση ηλικία: 5.9 ± 3.9, Διάμεση ηλικία: 4.7, Εύρος: 0.5 - 14.83 έτη

Φύλο

26 άρρενα, 27 θήλεα, Α: Θ = 1 : 1.03

Νεοδιαγνωσθείσα ΙΘΠ (ύφεση σε < 3 μήνες από διάγνωση)

N = 30 (56.6%)

Εμμένουσα (διάρκεια θρομβοπενίας > 3 και < 12 μήνες από διάγνωση)

Ν = 2 (3.8%)

Χρόνια (διάρκεια θρομβοπενίας > 12 μήνες από διάγνωση)

Ν = 21 (39.6%)

Κατάλογος Συντομογραφιών ΙΘΠ = Ιδιοπαθής Θρομβοπενική Πορφύρα ή Ιδιοπαθής Άνοση Θρομβοπενία FcγRs = Fcγ υποδοχείς IVIG = Ενδοφλέβια γ ανοσοσφαιρίνη PCR = Αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης ASRED = Επώαση με αλληλομορφο - ειδικό περιοριστικό ένζυμο (Allele - specific restriction enzyme digestion) CR = Πλήρης απάντηση (Complete response) R = Μερική απάντηση (Partial response)

θρομβοπενίας) εθελοντές αιμοδότες στο Σταθμό Αιμοδοσίας του Ιπποκράτειου Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης. Η παρούσα μελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας του Α.Π.Θ. Σε κάθε παιδί έγινε λήψη 2ml περιφερικού αίματος σε EDTA μέσω φλεβοκέντησης. Όσον αφορά τους μάρτυρες, το αντίστοιχο δείγμα αίματος ελήφθη στα πλαίσια της εθελοντικής αιμοδοσίας κατόπιν συναίνεσης. Για κάθε ασθενή καταγράφηκαν στοιχεία όπως το φύλο, η ηλικία κατά τη διάγνωση, η θεραπεία κατά την έναρξη της νόσου και η πορεία της νόσου. Όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για περισσότερο από 12 μήνες από τη διάγνωση προκειμένου να ενταχθούν στην κατηγορία της νόσου (νεοδιαγνωσθείσα - εμμένουσα - χρόνια). Ως χρόνια ΙΘΠ ορίστηκε επιμονή της θρομβοπενίας > 12 μήνες από τη διάγνωση1. Σε όλους τους ασθενείς έγινε κατά τη διάγνωση έλεγχος ανοσοσφαιρινών, ορολογικός έλεγχος για λοίμωξη από τους ιούς EBV, CMV, παρβοϊό Β19 και για τον ιό της επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (HIV) και της ηπατίτιδας C (HCV) καθώς και δοκιμασία αντισφαιρινικού ορού (εξέταση Coombs) προκειμένου να αποκλεισθούν περιπτώσεις δευτεροπαθούς άνοσης θρομβοπενίας. Προσδιορισμός του γονότυπου του FcγRIIa: Όλα τα δείγματα αναλύθηκαν στο εργαστήριο Βιοχημείας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Η απομόνωση του DNA έγινε μετά από φυγοκέντρηση του ολικού αίματος και λήψη της λευκής στιβάδας (buffy coat) με χρήση του QIAmp® DNA Mini Kit (QIAGEN) και σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Ο προσδιορισμός του γονότυπου του FcγRIIa έγινε με τη μέθοδο επώασης του προϊόντος που προέκυψε από αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) του DNA με αλληλόμορφο - ειδικό περιοριστικό ένζυμο (Allele-specific restriction enzyme digestion - ASRED) όπως αυτή περιγράφεται από τους Jiang και συν(29). Εικόνα 2. Προσδιορισμός του γονότυπου του FcγRIIIa: Η απομόνωση του DNA έγινε όπως περιγράφεται και παραπάνω. Για τον προσδιορισμό του γονότυπου χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος πολυμορφισμού μεγέθους περιοριστικών τμημάτων (RFLP - Restriction Fragment Length Polymorphism) για τον FcγRIIIa όπως αυτή περιγράφεται από τους Koene και συν(30). Οι εκκινητές (primers) και οι συνθήκες των δύο αντιδράσεων PCR (αρχική και εμφωλιαζόμενη - nested) διατηρήθηκαν όπως περιγράφονται στο πρωτόκολλο των Koene και συν(30) με εξαίρεση τον αντίστροφο εκκινητή (antisense primer) στην

NR = Καμία απάντηση (No response)

Fcγ υποδοχείς και άνοση θρομβοπενία

Αποτελέσματα εμφωλιαζόμενη (nested) PCR που αντικαταστάθηκε από τον εκκινητή FcγR3A ιντρόνιο 4, 5΄- ATCACCAGGAGGGAACCACATA-3΄ (Invitrogen αριθμός σειράς: D5346E10). Ο εκκινητής αυτός οδηγεί σε προϊόν PCR μήκους 207 bp (ζεύγη βάσεων), το οποίο περιέχει μία εσωτερική θέση που αναγνωρίζεται από το περιοριστικό ένζυμο NlaIII μετά από επώαση. Εικόνα 3. Κριτήρια απάντησης στη θεραπεία: Προκειμένου να διερευνηθεί ο ρόλος των πολυμορφισμών των Fcγ υποδοχέων στην απάντηση στη θεραπεία χρησιμοποιήθηκαν τα κριτήρια που θεσπίστηκαν από τη Διεθνή Ομάδα Εργασίας για την ΙΘΠ το 2010(1, 31). Έτσι ως πλήρης απάντηση (Complete Response - CR) ορίστηκε η αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων > 100 x 109/L, ως μερική (Partial Response - PR) η αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων > 30 και < 100 x 109/L και ως καμία απάντηση (No Response - NR) η αδυναμία αύξησης του αριθμού των αιμοπεταλίων > 30 x 109/L. Στατιστική ανάλυση. Έγινε σύγκριση των συχνοτήτων των πολυμορφισμών των Fcγ υποδοχέων μεταξύ των παιδιών με ΙΘΠ και των υγιών μαρτύρων. Η σύγκριση της κατανομής των γονοτύπων μεταξύ ασθενών και μαρτύρων έγινε με τη χρήση πινάκων 2 x 3, οι οποίοι αναλύθηκαν ως προς τη στατιστική σημαντικότητα χρησιμοποιώντας ανάλυση chi square test (χ2) [και με δοκιμασία Fisher στην περίπτωση μικρού αριθμού συχνοτήτων (<5)]. Ως όριο σημαντικότητας ορίστηκε p < 0.05. Για τη σύγκριση των γονοτυπικών συχνοτήτων με την πορεία της νόσου χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος ANOVA. Η σύγκριση της σχέσης των γονοτυπικών συχνοτήτων με την απάντηση στη θεραπεία έγινε χρησιμοποιώντας πίνακες 2 x 7 οι οποίοι αναλύθηκαν ως προς τη στατιστική σημαντικότητα χρησιμοποιώντας ανάλυση χ2. Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε βάσει του προγράμματος SPSS 13.0. Γονοτυπική κατανομή των πολυμορφισμών και συχνότητα των αντίστοιχων αλληλόμορφων των FcγRIIa και FcγRIIIa μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Συνολικά μελετήθηκε ο γονότυπος των παραπάνω υποδοχέων σε 53 παιδιά με ΙΘΠ, 0.5 έως 14.8 ετών, με μέσο όρο ηλικίας 5.9 ± 3.9 και 45 υγιείς ενήλικες μάρτυρες χωρίς προηγούμενο ιστορικό θρομβοπενίας. Οι 30 (56.6%) από τους ασθενείς είχαν νεοδιαγνωσθείσα ΙΘΠ με ύφεση σε λιγότερο από 3 μήνες από τη διάγνωση, 2 (3.8%) ασθενείς είχαν εμμένουσα ΙΘΠ, αλλά με ύφεση σε λιγότερο από 12 μήνες από τη διάγνωση, ενώ 21 ασθενείς (39.6%) ταξινομήθηκαν ως χρόνιες περιπτώσεις. Μόνο 2 από τους 21 χρόνιους ασθενείς είχαν υποβληθεί σε σπληνεκτομή. Το σχετικά υψηλό ποσοστό χρόνιων ασθενών οφείλεται στο ότι συμπεριελήφθησαν ασθενείς που βρίσκονταν ήδη σε χρονιότητα κατά την έναρξη της μελέτης και παρακολουθούνταν επί μακρόν στα εξειδικευμένα ιατρεία των τριών πανεπιστημιακών κλινικών. FcγRIIa. Οι συχνότητες των αλληλoμόρφων FcγRIIa - 131H και FcγRIIa - 131R στον πληθυσμό των μαρτύρων ήταν 0.600 και 0.400 αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες συχνότητες στον πληθυσμό των ασθενών ήταν 0.603 και 0.396. Η συχνότητα των τριών γονοτυπικών τάξεων των ασθενών με ΙΘΠ δε διέφερε σημαντικά από αυτήν των υγιών μαρτύρων (p = 0.886). Πίνακας 2, Γραφ. Παράσταση 1. FcγRIIΙa. Οι συχνότητες των αλληλoμόρφων FcγRIIIa – 158F και FcγRIIIa - 158V στην

Πίνακας 2. Η συχνότητα των FcγRIIa γονοτύπων και του αντίστοιχου αλληλόμορφου μεταξύ ασθενών και μαρτύρων καθώς και η γραφική τους παράσταση (1). Ασθενείς με ΙΘΠ (n=53)

Μάρτυρες (n=45)

FcγRIIa

p 0.886

H/H

n= 19 (36% )

n = 17 (38%)

0.831

H/R

n=26 (49%)

n = 20 (44%)

0.706

R/R

n=8 (15%)

n=8 (18%)

0.820

Συχνότητα αλληλόμορφου

0.958

0.603

0.600

0.397

0.400

Γραφική παράσταση 1. Η συχνότητα των FcγRIIa γονοτύπων και του αντίστοιχου αλληλόμορφου μεταξύ ασθενών και μαρτύρων καθώς και η γραφική τους παράσταση (1).

Fcγ υποδοχείς και άνοση θρομβοπενία

ομάδα των υγιών μαρτύρων ήταν 0.655 και 0.344 αντίστοιχα, ενώ οι συχνότητες των FcγRIIIa - 158F και - 158V στην ομάδα των ασθενών ήταν 0.547 και 0.453 αντίστοιχα. Οι τρεις γονοτυπικές τάξεις των ασθενών διέφεραν σημαντικά από αυτές των μαρτύρων (p = 0.029), με τη μεγαλύτερη διαφορά να παρατηρείται στη συχνότητα των ασθενών με τον ομόζυγο φαινότυπο FcγRIIIa - 158FF (p < 0.01), που φαίνεται ότι υπερεκφράζεται στους μάρτυρες, ενώ αντίθετα στους ασθενείς επικρατεί ο φαινότυπος FcγRIIIa - 158VF. Πίνακας 3, Γραφική παράσταση 2. Μελετήσαμε επίσης την κατανομή των διαφόρων συνδυασμών των γονοτύπων των Πίνακας 3. Η συχνότητα των FcγRIIIa γονοτύπων και του αντίστοιχου αλληλόμορφου μεταξύ ασθενών και μαρτύρων καθώς και η γραφική τους παράσταση (2). Ασθενείς με ΙΘΠ (n=53)

Μάρτυρες (n=45)

FcγRIIIa

p 0.029

F/F

n = 6 (11%)

n = 15 (33%)

0.008

F/V

n = 46 (87%)

n = 29 (64%)

0.009

V/V

n = 1 (2%)

0.999

Συχνότητα αλληλόμορφου

0.019

0.55

0.66

0.45

0.34

Γραφική παράσταση 2. Η συχνότητα των FcγRIIIa γονοτύπων και του αντίστοιχου αλληλόμορφου μεταξύ ασθενών και μαρτύρων καθώς και η γραφική τους παράσταση (2).

Fcγ υποδοχέων μεταξύ υγιών και ασθενών, καθώς υπάρχουν βιβλιογραφικά δεδομένα για μη τυχαία κατανομή αυτών32, χωρίς ωστόσο να παρατηρηθεί καμία στατιστικώς σημαντική διαφορά. Δε βρέθηκε επίσης στατιστικώς σημαντική διαφορά στην κατανομή των πολυμορφισμών μεταξύ των ασθενών με οξεία (νεοδιαγνωσθείσα + εμμένουσα) και χρόνια ΙΘΠ (p = 0.873 για τον FcγRIIa και p = 0.661 για τον FcγRIIIa). Πίνακας 4, Γραφική παράσταση 3.

Πίνακας 4. Συσχέτιση πολυμορφισμών Fcγ υποδοχέων και πορείας νόσου. Χρόνια (n=21)

Νεοδιαγνωσθείσα/Εμμένουσα (n=32)

FcγRIIa

p 0.873

H/H

33% (7/21)

37.5% (12/32)

H/R

57% (12/21)

44% (14/32)

R/R

10% (2/21)

18.5% (6/32)

FcγRIIIa

0.661

F/F

10% (2/21)

12% (4/32)

F/V

90% (19/21)

85% (27/32)

V/V

0% (0/21)

3% (1/32)

Γραφική παράσταση 3. Συσχέτιση πολυμορφισμών Fcγ υποδοχέων και πορείας νόσου.

Fcγ υποδοχείς και άνοση θρομβοπενία

Σχέση μεταξύ των πολυμορφισμών των Fcγ υποδοχέων και του θεραπευτικού αποτελέσματος Η σύγκριση των πολυμορφισμών των Fcγ υποδοχέων έγινε ως προς την αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων μετά από χορήγηση 1 - 2 gr/kg ενδοφλέβιας γ - σφαιρίνης (IVIG), η οποία χορηγήθηκε είτε κατά τη διάγνωση της νόσου είτε κατά τους 3 πρώτους μήνες από τη διάγνωση, αλλά σε επαρκές χρονικό διάστημα από άλλη θεραπεία που θα μπορούσε να επηρεάσει τον αριθμό των αιμοπεταλίων. Από τους 53 ασθενείς οι 39 έλαβαν την παραπάνω θεραπεία, ενώ ως χρόνος στον οποίο μετρήθηκε η απάντηση στη θεραπεία (CR/R/NR) ορίστηκαν οι 48 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Δε βρέθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά ως προς την απάντηση στη θεραπεία με IVIG σε κανέναν από τους δύο υποδοχείς (FcγRIIa ή FcγRIIIa), χρησιμοποιώντας πίνακες 3 x 3 και χρήση της δοκιμασίας χ2 (p = 0.228 για τον FcγRIIa και p = 0.432 για τον FcγRIIIa).

Συζήτηση Οι Fcγ υποδοχείς αποτελούν τον άμεσο σύνδεσμο μεταξύ της χυμικής (επίκτητης) και της φυσικής ανοσίας. Στο γεγονός αυτό βασίζεται η υπόθεση ότι η δυσλειτουργία του συστήματος των Fcγ υποδοχέων μπορεί να συμβάλλει στην παθογένεια διαφόρων αυτοάνοσων νοσημάτων(33). Επιπρόσθετα, οι πολυμορφισμοί των ανθρώπινων Fcγ υποδοχέων είναι δυνατόν να διαδραματίζουν κάποιο ρόλο στην εμφάνιση ή στη βαρύτητα της πορείας πολλών αυτοάνοσων παθήσεων(34). Χαρακτηριστικά παραδείγματα αυτοάνοσων ασθενειών, στην παθογένεια των οποίων θεωρείται ότι συμμετέχει το σύστημα των Fcγ υποδοχέων, είναι ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (τόσο ως προς την εμφάνιση όσο και ως προς τη βαρύτητα της νόσου)(20, 35), η κοκκιωμάτωση Wegener και οι ANCA - θετικές αγγειΐτιδες(36, 37), καθώς και η σκλήρυνση κατά πλάκας και το σύνδρομο Guillain - Barré (38, 39). Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης σχετικά με τη συχνότητα των μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών των υποδοχέων FcγIIa (131H/R) και FcγIIIa (158V/F) δείχνουν ότι ενώ ο FcγRIIa δε φαίνεται να διαδραματίζει ιδιαίτερο ρόλο στην ΙΘΠ των παιδιών, ο πολυμορφισμός FcγRIIIa -158FF παρατηρείται σε πολύ χαμηλότερη συχνότητα

στους ασθενείς με ΙΘΠ σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες, ενώ αντίθετα απαντάται με στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερη συχνότητα στους ασθενείς ο γονότυπος -158VF και το αλληλόμορφο γονίδιο V (κωδικοποιεί το αμινοξύ βαλίνη), που έχει μεγαλύτερη ικανότητα σύνδεσης με τις υποτάξεις IgG1, IgG3 και IgG4(19,20). Οι παραπάνω πολυμορφισμοί δε φαίνεται να αποτελούν προγνωστικούς δείκτες χρονιότητας της ΙΘΠ στα παιδιά. Επίσης δεν αποδεικνύεται συσχέτιση κάποιου από τους παραπάνω πολυμορφισμούς με την απάντηση στη θεραπευτική χορήγηση IVIG. Συγκρίνοντας τα αποτελέσματά μας με προηγούμενη μελέτη που αφορά στην ποικιλομορφία των γονοτύπων του FcγRIIa και FcγRIIIa σε δύο διαφορετικούς πληθυσμούς μαρτύρων (Καυκάσιους και Αφροαμερικανούς)(40) παρατηρούμε ότι οι συχνότητες των πολυμορφισμών του γονότυπου του FcγRIIa στον ελληνικό πληθυσμό, από το δείγμα υγιών μαρτύρων μας, προσομοιάζουν αυτές των Καυκάσιων (H/H: 38%, H/R: 44% και R/R: 18% της δικής μας μελέτης έναντι Η/Η: 31%, H/R: 44% και R/R: 25% σε δείγμα 223 υγιών Καυκάσιων). Ειδικότερα σε μία μελέτη σύγκρισης των παραπάνω γονοτύπων μεταξύ Ελλήνων και Βρετανών ασθενών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και υγιών μαρτύρων από τις αντίστοιχες χώρες(41) παρατηρείται σχεδόν ταύτιση των συχνοτήτων του FcγRIIa που αφορά τη μελέτη μας και του δείγματος υγιών Ελλήνων στο οποίο αναφέρονται οι Smyth και συνεργάτες(41) (σε 52 υγιείς μάρτυρες, H/H: 39% έναντι 38% στη δική μας μελέτη, H/R: 46% έναντι 44% και R/R: 15% έναντι 18% των δικών μας στοιχείων). Όσον αφορά τον FcγRIIIa παρατηρούμε μία σχετική απόκλιση από την κατανομή των πολυμορφισμών του γονότυπου σε άλλους πληθυσμούς, κυρίως λόγω εξαιρετικά μικρής εκπροσώπησης του γονότυπου -158VV στο δείγμα των υγιών Ελλήνων μαρτύρων. Έτσι τα αποτελέσματα της μελέτης μας είναι: F/F: 33%, V/F: 64% και V/V: 2%, ενώ οι Wu και συν.(20) αναφέρουν F/F: 43% V/F: 46% V/V: 11% στις Η.Π.Α. και οι Koene και συν.(30) αντίστοιχα F/F: 32%, V/F: 51% και V/V: 17% στην Ολλανδία. Ωστόσο και στους τρεις παραπάνω πληθυσμούς ο γονότυπος V/F υπερτερεί, ενώ ο V/V παρουσιάζει τη μικρότερη συχνότητα. Μεγαλύτερη σύγκλιση στη συχνότητα του γονότυπου -158VV υπάρχει μεταξύ των δικών μας στοιχείων και αντίστοιχης μελέτης σε Ιάπωνες υγιείς μάρτυρες: F/F: 42.3%, V/F: 50.9% και V/V: 6.8%(28). Δεν έχει δημοσιευθεί μέχρι στιγμής άλλη αντίστοιχη μελέτη σε ελληνικό πληθυσμό, προκειμένου να προβούμε σε πληθυσμιακή σύγκριση των ευρημάτων. Όσον αφορά τους ασθενείς, δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στην κατανομή των πολυμορφισμών του FcγRIIa μεταξύ ασθενών και μαρτύρων, σε αντίθεση με τη μελέτη των Carcao και συν(27) σε παιδιά με οξεία και χρόνια ΙΘΠ, ενώ υπάρχει συμφωνία με δύο άλλες μελέτες, την πιλοτική μελέτη των Foster και συν(26) σε παιδιά με χρόνια ΙΘΠ και αυτή των Fujimoto και συν(28) σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια ΙΘΠ. Και οι τρεις παραπάνω μελέτες, ωστόσο, καθώς και μία πολύ πρόσφατη έρευνα από τη Βραζιλία(42), αναδεικνύουν τον FcγRIIIa ως κυρίως βαρύνοντα στην παθογένεια της νόσου, αφού το υψηλής συγγένειας αλληλόμορφο FcγRIIIa -158V εκφράζεται με στατιστικώς σημαντική διαφορά στους ασθενείς με ΙΘΠ, σε σχέση με το χαμηλής συγγένειας FcγRIIIa -158F, όπως έδειξε και η δική μας μελέτη. Το αλληλόμορφο FcγRIIIa -158V επιδεικνύει τη μεγαλύτερη συγγένεια προς τη γ - σφαιρίνη, γεγονός που μπορεί να συμβάλλει σε πιο εντατική καταστροφή των επικαλλυμένων με IgG - αυτοαντισώματα αιμοπεταλίων, δημιουργώντας έτσι μεγαλύτερη προδιάθεση στους αντίστοιχους ασθενείς για την εκδήλωση της ΙΘΠ. Δε συσχετίζεται, ωστόσο, με την πορεία της νόσου (μετάπτωση σε χρονιότητα), όπως προκύπτει από τα ευρήματά μας και όπως έδειξε και η μελέτη των Carcao και συνεργατών(27). Επίσης, κανείς από τους δύο υποδοχείς δε συσχετίστηκε με το θεραπευτικό αποτέλεσμα στη χορήγηση IVIG. Οι Fujimoto και συν(28) έδειξαν κάποια συσχέτιση του πολυμορφισμού του FcγRIIIa με την απάντηση στα φάρμακα έναντι της σπληνεκτομής σε ενήλικες ασθενείς με ΙΘΠ (χρησιμοποιώντας συγκρίσεις επιμέρους ποσοστών με δοκιμασία U - test και όχι πίνακες 3 x 9 με δοκιμασία chi - square test), κάτι που δε φαίνεται να επιβεβαιώνεται στα παιδιά από τα δικά μας ευρήματα. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας ενισχύουν τα συμπεράσματα προηγούμενων

Fcγ υποδοχείς και άνοση θρομβοπενία

μελετών ως προς το ρόλο του πολυμορφισμού -158V του FcγIIIa υποδοχέα στην προδιάθεση για εκδήλωση άνοσης θρομβοπενίας, υποδεικνύοντάς τον ως ένα γενετικό δείκτη για την εκδήλωση της νόσου. Δεν φαίνεται ωστόσο αυτός να αποτελεί προγνωστικό δείκτη χρονιότητας στην ΙΘΠ των παιδιών, όπως έδειξε και προηγούμενη μελέτη(27). Κανένας από τους πολυμορφισμούς των υποδοχέων FcγIIa και FcγIIIa δε φαίνεται να επηρεάζει το θεραπευτικό αποτέλεσμα της χορήγησης IVIG σε αντίθεση με τα συμπεράσματα των Fujimoto και συν. σε ενήλικες ασθενείς(28). Το εύρημα αυτό πιθανώς ερμηνεύεται από το γεγονός ότι ο αποκλεισμός των Fcγ υποδοχέων είναι ένας μόνο από τους μηχανισμούς δράσης της IVIG. Κατ’ επέκταση, στην αποτυχία ή και στην επιτυχία της θεραπείας με IVIG μπορεί να βαρύνουν άλλοι μηχανισμοί, όπως η αλληλεπίδρασή της με την οδό του συμπληρώματος ή με το διαλυτό μόριο Fas ή η ενεργοποίηση του κατασταλτικού υποδοχέα FcγIIIb(43). Περιορισμό, ωστόσο, στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων θέτει ο σχετικά μικρός αριθμός παιδιών που έλαβαν IVIG, και πιθανώς χρειάζεται μεγαλύτερος αριθμός ασθενών αλλά και μαρτύρων προκειμένου να εξαχθούν ασφαλέστερα συμπεράσματα.

Βιβλιογραφία 1.Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM, Bussel JB, Cines DB, Chong BH, Cooper N, Godeau B, Lechner K, Mazzucconi MG, McMillan R, Sanz MA, Imbach P, Blanchette V, Kühne T, Ruggeri M, George JN. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009; 113: 2386 - 2393. 2.Στειακάκη Ε, Περδικογιάννη Χ, Καλμαντή Μ. Ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα της παιδικής ηλικίας. Παθογένεια και θεραπεία. Haema 2010; 1(2): 163 - 171. 3.Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002; 346: 995 - 1008. 4.Zeller B, Rajantie J, Hedlund-Treutiger I, Tedgard U, Wesenberg F, Jonsson OG, Henter JI. Childhood idiopathic thrombocytopenic purpura in the Nordic countries: epidemiology and predictors of chronic disease. Acta Paediatr 2005; 94: 178-84. 5.Kühne T, Imbach P, Bolton-Maggs PH, Berchtold W, Blanchette V, Buchanan GR; Intercontinental Childhood ITP Study Group. Newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood: an observational study. Lancet 2001; 358: 2122 - 2125. 6.Blanchette VS, Luke B, Andrew M, Sommerville-Nielsen S, Barnard D, de Veber B, Gent M. A prospective, randomized trial of high-dose intravenous immune globulin G therapy, oral prednisone therapy, and no therapy in childhood acute immune thrombocytopenic purpura. J Pediatr 1993; 123: 989-995. 7.George JN, Woolf SH, Raskob GE, Wasser JS, Aledort LM, Ballem PJ, Blanchette VS, Bussel JB, Cines DB, Kelton JG, Lichtin AE, McMillan R, Okerbloom JA, Regan DH, Warrier I. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996; 88: 3-40. 8.van Leeuwen EF, van der Ven JTM, Engelfriet CP, von dem Borne AEGK. Specificity of autoantibodies in autoimmune thrombocytopenia. Blood 1982; 59: 23 - 26. 9.Kunicki TJ, Newman PJ. The molecular immunology of human platelet proteins. Blood 1992; 80: 1386 - 1404. 10. He R, Reid DM, Jones CE, Shulman NR. Spectrum of Ig classes, specificities, and titers of serum antiglycoproteins in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 1994; 83: 1024 - 1032.

11. Crow AR, Lazarus AH. Role of Fcgamma receptors in the pathogenesis and treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura. J Pediatr Hematol Oncol 2003; Suppl 1: S14 - 18. 12. van der Pol W, van de Winkel JG. IgG receptor polymorphisms: risk factors for disease. Immunogenetics 1998; 48: 222 - 232. 13. Ravetch JV, Bolland S. IgG Fc receptors. Annu Rev Immunol. 2001;19:275-90. 14. de Wit TP, Suijkerbuijk RF, Capel PJ, van Kessel AG, van de Winkel JG. Assignment of three human high-affinity Fc gamma receptor I genes to chromosome 1, band q21.1. Immunogenetics 1993; 38: 57-59. 15. Peltz GA, Grundy HO, Lebo RV, Yssel H, Barsh GS, Moore KW. Human Fc gamma RIII: cloning, expression, and identification of the chromosomal locus of two Fc receptors for IgG. Proc Natl Acad Sci U S A 1989; 86: 1013-1017. 16. Warmerdam PA, van de Winkel JG, Gosselin EJ, Capel PJ. Molecular basis for a polymorphism of human Fc gamma receptor II (CD32). J Exp Med 1990; 172:19-25. 17. Warmerdam PA, van de Winkel JG, Vlug A, Westerdaal NA, Capel PJ. A single amino acid in the second Ig-like domain of the human Fc gamma receptor II is critical for human IgG2 binding. J Immunol 1991; 147: 1338-1343. 18. Parren PW, Warmerdam PA, Boeije LC, Arts J, Westerdaal NA, Vlug A, Capel PJ, Aarden LA, van de Winkel JG. On the interaction of IgG subclasses with the low affinity Fc gamma RIIa (CD32) on human monocytes, neutrophils, and platelets. Analysis of a functional polymorphism to human IgG2. J Clin Invest 1992; 90: 1537-1546. 19. Koene HR, Kleijer M, Algra J, Roos D, von dem Borne AE, de Haas M. FcgammaRIIIa158V/F polymorphism influences the binding of IgG by natural killer cell Fc gammaRIIIa, independently of the Fc gammaRIIIa-48L/R/H phenotype. Blood 1997; 90: 1109-1114. 20. Wu J, Edberg JC, Redecha PB, Bansal V, Guyre PM, Coleman K, Salmon JE, Kimberly RP. A novel polymorphism of FcgammaRIIIa (CD16) alters receptor function and predisposes to autoimmune disease. J Clin Invest 1997; 100: 1059-1070. 21. Jungi TW, Brcic M, Kuhnert P, Spycher MO, Li F, Nydegger UE. Effect of IgG for intravenous use on Fc receptor-mediated phagocytosis by human monocytes. Clin Exp Immunol 1990; 82: 163-169. 22. Ericson SG, Coleman KD, Wardwell K, Baker S, Fanger MW, Guyre PM, Ely P. Monoclonal antibody 197 (anti-Fc gamma RI) infusion in a patient with immune thrombocytopenia purpura (ITP) results in down-modulation of Fc gamma RI on circulating monocytes. Br J Haematol 1996; 92: 718-724. 23. McKenzie SE, Taylor SM, Malladi P, Yuhan H, Cassel DL, Chien P, Schwartz E, Schreiber AD, Surrey S, Reilly MP. The role of the human Fc receptor Fc gamma RIIA in the immune clearance of platelets: a transgenic mouse model. J Immunol 1999; 162: 4311-4318. 24. Teeling JL, Jansen-Hendriks T, Kuijpers TW, de Haas M, van de Winkel JG, Hack CE, Bleeker WK. Therapeutic efficacy of intravenous immunoglobulin preparations depends on the immunoglobulin G dimers: studies in experimental immune thrombocytopenia. Blood 2001; 98: 1095-1099. 25. Williams Y, Lynch S, McCann S, Smith O, Feighery C, Whelan A. Correlation Îżf platelet Fc gammaRIIA polymorphism in refractory idiopathic (immune) thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 1998; 101: 779-782. 26. Foster CB, Zhu S, Erichsen HC, Lehrnbecher T, Hart ES, Choi E, Stein S, Smith MW, Steinberg SM, Imbach P, KĂźhne T, Chanock SJ; Early Chronic ITP Study Group. Polymor-

Fcγ υποδοχείς και άνοση θρομβοπενία

phisms in inflammatory cytokines and Fcgamma receptors in childhood chronic immune thrombocytopenic purpura: a pilot study. Br J Haematol 2001; 113: 596-599. 27. Carcao MD, Blanchette VS, Wakefield CD, Stephens D, Ellis J, Matheson K, Denomme GA. Fcgamma receptor IIa and IIIa polymorphisms in childhood immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2003; 120: 135-141. 28. Fujimoto TT, Inoue M, Shimomura T, Fujimura K. Involvement of Fc gamma receptor polymorphism in the therapeutic response of idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2001; 115: 125-130. 29. Jiang XM, Arepally G, Poncz M, McKenzie SE. Rapid detection of the Fc gamma RIIA-H/ R 131 ligand-binding polymorphism using an allele-specific restriction enzyme digestion (ASRED). J Immunol Methods 1996; 199: 55-59. 30. Koene HR, Kleijer M, Algra J, Roos D, von dem Borne AE, de Haas M. Fc gammaRIIIa158V/F polymorphism influences the binding of IgG by natural killer cell Fc gammaRIIIa, independently of the Fc gammaRIIIa-48L/R/H phenotype. Blood 1997; 90: 1109-1114. 31. Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-Maggs P, Bussel JB, Chong BH, Cines DB, Gernsheimer TB, Godeau B, Grainger J, Greer I, Hunt BJ, Imbach PA, Lyons G, McMillan R, Rodeghiero F, Sanz MA, Tarantino M, Watson S, Young J, Kuter DJ. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168-186. 32. van der Pol WL, Jansen MD, Sluiter WJ, van de Sluis B, Leppers-van de Straat FG, Kobayashi T, Westendorp RG, Huizinga TW, van de Winkel JG. Evidence for non-random distribution of Fcgamma receptor genotype combinations. Immunogenetics 2003; 55: 240246. 33. Takai T. Roles of Fc receptors in autoimmunity. Nat Rev Immunol 2002; 2: 580-592. 34. Binstadt BA, Geha RS, Bonilla FA. IgG Fc receptor polymorphisms in human disease: implications for intravenous immunoglobulin therapy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 697-703. 35. Karassa FB, Trikalinos TA, Ioannidis JP; FcgammaRIIa-SLE Meta-Analysis Investigators. Role of the Fcgamma receptor IIa polymorphism in susceptibility to systemic lupus erythematosus and lupus nephritis: a meta-analysis. Arthritis Rheum 2002; 46: 1563-1571. 36. Dijstelbloem HM, Scheepers RH, Oost WW, Stegeman CA, van der Pol WL, Sluiter WJ, Kallenberg CG, van de Winkel JG, Tervaert JW. Fcgamma receptor polymorphisms in Wegener’s granulomatosis: risk factors for disease relapse. Arthritis Rheum 1999; 42: 18231827. 37. Edberg JC, Wainstein E, Wu J, Csernok E, Sneller MC, Hoffman GS, Keystone EC, Gross WL, Kimberly RP. Analysis of FcgammaRII gene polymorphisms in Wegener’s granulomatosis. Exp Clin Immunogenet 1997; 14: 183-195. 38. Vedeler CA, Raknes G, Myhr KM, Nyland H. IgG Fc-receptor polymorphisms in GuillainBarré syndrome. Neurology 2000; 55: 705-707. 39. Myhr KM, Raknes G, Nyland H, Vedeler C. Immunoglobulin G Fc-receptor (FcgammaR) IIA and IIIB polymorphisms related to disability in MS. Neurology 1999; 52: 1771-1776. 40. Lehrnbecher T, Foster CB, Zhu S, Leitman SF, Goldin LR, Huppi K, Chanock SJ. Variant genotypes of the low-affinity Fcgamma receptors in two control populations and a review of low-affinity Fcgamma receptor polymorphisms in control and disease populations. Blood 1999; 94: 4220-4232. 41. Smyth LJ, Snowden N, Carthy D, Papasteriades C, Hajeer A, Ollier WE. Fc gamma RIIa

polymorphism in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1997; 56: 744-746. 42. Amorim DM, Silveira Vda S, Scrideli CA, Queiroz RG, Tone LG. Fcγ receptor gene polymorphisms in childhood immune thrombocytopenic purpura. J Pediatr Hematol Oncol 2012; 34: 349-352. 43. Bryce A. IgG Fc receptor polymorphisms in human disease: implications for intravenous immunoglobulin therapy. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111: 697-703.

Εικόνα 2. Ηλεκτροφόρηση προϊόντων PCR του γονιδίου FcγRIIA σε πηκτή αγαρόζης, μετά από επώαση με το περιοριστικό ένζυμο BstUI. Σειρά 1: 131 - H/R, Σειρά 2: Προϊόν PCR (μέγεθος 366 bp), Σειρές 3, 4, 6, 7: 131 - H/H και Σειρά 5: 131 - R/R.

Εικόνα 3. Ηλεκτροφόρηση προϊόντων PCR του γονιδίου FcγRIIIA σε γέλη αγαρόζης, μετά από επώαση με το περιοριστικό ένζυμο NlaIII. Σειρές 1, 5, 7: 158 - F/F (μέγεθος θραυσμάτων 123bp και 84bp) Σειρές 2, 3, 6, 8 - 14: 158 - V/F (μέγεθος θραυσμάτων 123bp, 84 bp και 61bp). Σειρά 4: 158 - V/V (μέγεθος θραυσμάτων 123bp και 61bp).

ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

CASE REPORTS

Μηνιγγίτιδα από Haemophilus Influenzae type e σε βρέφος 7 μηνών Μιχαηλίδου Ε, Καραμπατάκης Ν, Καβαλιώτης Ι.

Περίληψη Μιχαηλίδου Ε Καραμπατάκης Ν Καβαλιώτης Ι. Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείου Ειδικών Παθήσεων (Λοιμωδών) Θεσσαλονίκης

Μετά την εισαγωγή ενός αποτελεσματικού συζευγμένου εμβολίου το 1988, η επίπτωση του Haemophilus Influenzae type b, παρουσίασε σημαντική μείωση κατά 99%. Tελευταία όμως παρατηρούνται λοιμώξεις από τους άλλους ορότυπους του αιμοφίλου. Περιγράφουμε την περίπτωση ενός βρέφους 7 μηνών με μηνιγγίτιδα, πλήρως εμβολιασμένου για την ηλικία του, όπου ως αιτιολογικός παράγοντας απομονώθηκε ο Haemophilus Influenzae type e. Το βρέφος προσκομίστηκε στην κλινική μας μέσα στο πρώτο εικοσιτετράωρο από την έναρξη των συμπτωμάτων και τέθηκε άμεσα σε αντιμικροβιακή αγωγή. Παρ’ όλα αυτά, κατά τη διάρκεια της νοσηλείας παρουσιάστηκαν επιπλοκές, με εμφάνιση υποσκληριδίων εμπυημάτων, τα οποία χρειάστηκαν χειρουργική αντιμετώπιση.

Λέξεις κλειδιά: μηνιγγίτιδα, Haemophilus influenza, λοίμωξη

Meningitis due to Haemophilus Influenzae type e in a 7 month-old infant Michailidou E., Karampatakis N., Kavaliotis J.

Abstract Michailidou E. Karampatakis N. Kavaliotis J. Paediatric Department Infectious Diseases Hospital, Thessaloniki

Following the introduction of an effective conjugated vaccine in 1988, the incidence of Haemophilus Influenzae type b infections, was significantly reduced by 99%. Ηowever, recently an increase of infections caused by other serotypes of Haemophilus has been reported. We describe a case of a fully vaccinated 7-month-old infant with meningitis, where Haemophilus Influenzae type e was isolated as the causing factor. The infant was admitted in our department within 24 hours of the onset of symptoms and received immediately antibiotic therapy. Nevertheless, during hospitalization, the patient presented complications and appearance of subdural empyemas, which made a surgical intervention necessary.

Keywords: meningitis, Haemophilus influenzae type e, infection Εισαγωγή Πριν από την εισαγωγή ενός αποτελεσματικού συζευγμένου εμβολίου το 1988, ο Haemophilus Influenzae type b (Hib) αποτελούσε τον κύριο αιτιολογικό παράγοντα διεισδυτικών νόσων σε παιδιά κάτω των 5 ετών, με την πλειονότητα αυτών να αφορούν εκείνα κάτω των 2 ετών.1,2 Μετά την εισαγωγή του εμβολίου για τον Hib, η επίπτωσή του παρουσίασε μία πτώση της τάξης του 99%1. Bαθμιαία, αυξήθηκε το ποσοστό λοιμώξεων από τους άλλους ορότυπους επί του συνόλου λοιμώξεων από Haemophilus2,4. Πλέον, οι πολύ λίγες περιπτώσεις εμφάνισης διεισδυτικής νόσου από Hib, αφορούν κυρίως ανεμβολίαστα άτομα, αλλά και εμβολιασμένα συνήθως κάτω των 6 μηνών, τα οποία δεν έχουν προλάβει να ολοκληρώσουν τις 3 πρώτες δόσεις του εμβολιαστικού σχήματος. Περιγράφεται η περίπτωση βρέφους 7 μηνών με μηνιγγίτιδα, πλήρως εμβολιασμένου για την ηλικία του, όπου ως αιτιολογικός παράγοντας απομονώθηκε ο Haemophilus Influenzae type e. Η περιγραφή γίνεται κυρίως για την υπενθύμιση της ύπαρξης του Haemophilus Influenzae ως αιτίου διεισδυτικών λοιμώξεων.

Περιγραφή περίπτωσης Αλληλογραφία Ε. Μιχαηλίδου Γρ. Λαμπράκη 13, 546 38 Θεσσαλονίκη Τηλ: 2313308745 e-mail: elisam@otenet.gr Correspondence Michailidou E. 13, Gr. Lampraki str, 54638, Thessaloniki Tel: +302313308745 e-mail: elisam@otenet.gr

Βρέφος ηλικίας 7 μηνών προσκομίσθηκε στα εξωτερικά ιατρεία λόγω εμφάνισης εμπυρέτου (Θmax:39οC) και νωθρότητας από 24ώρου. Αναφέρθηκε, επίσης, άρνηση λήψης τροφής. Κατά την κλινική εξέταση στην εισαγωγή, ο ασθενής παρουσίαζε ωχρή όψη, επίχριστη γλώσσα, μειωμένη σπαργή δέρματος, τριχοειδική επαναπλήρωση >2sec, γογγυσμό, ψυχρά άκρα, περιστοματική κυάνωση, προπέτεια πηγής καθώς και μειωμένη αντίδραση στα ερεθίσματα. Διενεργήθηκε εργαστηριακός έλεγχος που έδειξε: Λευκοκύτταρα 11.400 /μΙ με πολυμορφοπυρηνικό τύπο 80,4%, Hb 9,4 g/dl, PLT 403.000, CRP 14,9 mg/dl (ΦΤ<0,70mg/dl), ΤΚΕ 24mm 1η ώρα, σάκχαρο 95 mg/dl, Κ 4,1 mEq/l, Na 138 mEq/l, SGPT 13 IU. Πραγματοποιήθηκε, επίσης, Ο.Ν.Π με τα παρακάτω αποτελέσματα: Ε.Ν.Υ θολερό, άχρωμο, κύτταρα 3.300/μΙ, 80% πολυμορφοπύρηνα, γλυκόζη< 20 mg/dl, λεύκωμα 122 mg/dl, slidex (-), CRP (-). Λόγω των παραπάνω και αφού ελήφθησαν καλλιέργειες Ε.Ν.Υ, αίματος και ούρων, τέθηκε η διάγνωση της μηνιγγίτιδας και στον ασθενή χορηγήθηκε κεφτριαξόνη i.v (100mg/kg/24h) καθώς και i.v ενυδάτωση. Κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών νοσηλείας, η κλινική εικόνα του ασθενούς σταδιακά παρουσίαζε βελτίωση, παρ’ όλα αυτά συνέχιζε να πυρέσσει. Την 5η ημέρα νοσηλείας έγινε εκ νέου Ο.Ν.Π: Ε.Ν.Υ ελαφρώς θολερό, κύτταρα 410 /μΙ, τύπος πολυμορφοπυρηνικός 80%, γλυκόζη 68 mg/dl και λεύκωμα 127 mg/dl. Παράλληλα ο αιματολογικός έλεγχος έδειχνε αύξηση των δεικτών λοίμωξης. Λόγω των εργαστηριακών αυτών και σε συνδυασμό με το εμπύρετο που επέμενε, αποφασίσθηκε η διακοπή της κεφτριαξόνης και χορηγήθηκε μεροπενέμη i.v (120 mg/Kg/24h). Την ίδια ημέρα έγιναν γνωστά τα αποτελέσματα των καλλιεργειών τόσο του Ε.Ν.Υ όσο και του αίματος, που ελήφθησαν κατά την εισαγωγή, τα οποία ήταν θετικά για Hemophilus Influenzae type e, ευαίσθητου στην κεφτριαξόνη, στην αμπικιλλίνη και στη μεροπενέμη, οπότε συνεχίστηκε η αγωγή του ασθενούς με μεροπενέμη. Τις ημέρες που ακολούθησαν, η γενική κατάσταση του ασθενούς παρέμενε καλή, η περίμετρος κεφαλής του δεν παρουσίασαν κάποια μεταβολή και δεν υπήρχαν κλινικά παθολογικά ευρήματα. Ωστόσο, παρά την αλλαγή αγωγής, το εμπύρετο εξακολουθούσε να επιμένει. Τη 10η ημέρα νοσηλείας έγινε εκ νέου Ο.Ν.Π, τα αποτελέσματα της οποίας ήταν σχεδόν πανομοιότυπα της προηγούμενης. Έτσι, στην αγωγή του ασθενούς προστέθηκε και αμπικιλλίνη i.v (200 mg/Kg/24h). Την ίδια ημέρα στον εργαστηριακό έλεγχο που πραγματοποιήθηκε παρατηρήθηκε πτώση της τιμής της αιμοσφαιρίνης, η οποία έφτασε στα 6,67g/dl. Έγινε μετάγγιση με 120 ml συμπυκνωμένων ερυθρών (15 ml/Kg). Παρά την προσθήκη και αμπικιλλίνης, το εμπύρετο εξακολουθούσε αμετάβλητο. Αποφασίστηκε, λοιπόν, να γίνει απεικονιστικός έλεγχος με MRI εγκεφάλου. Η MRI, που πραγματοποιήθηκε την 14η ημέρα νοσηλείας, ανέδειξε: «Παρουσία υποσκληρίδιων φλεγμονωδών συλλογών (εμπυήματα) κροταφοβρεγματικά άμφω, η μεγαλύτερη εκ των οποίων βρίσκεται βρεγματικά αριστερά και προκαλεί πίεση στο παρέγχυμα βρεγματικά και κροταφικά, χωρίς στοιχεία οιδήματος του παρεγχύματος». Λόγω των ευρημάτων αυτών ο ασθενής παραπέμφθηκε σε Παιδοχειρουργική Κλινική για περαιτέρω αντιμετώπιση. Εκεί έγινε αρχικά εξωτερική παροχέτευση των συλλογών και συνεχίστηκε η ίδια αντιμικροβιακή αγωγή. Χρειάστηκε όμως να γίνει και δεύτερη παροχέτευση λόγω επανεμφάνισης των συλλογών, σε μεταγενέστερη MRI. Την εικοστή ημέρα νοσηλείας στην παιδοχειρουργική κλινική, έγινε εκ νέου μαγνητική τομογραφία, η οποία έδειξε ελάττωση της υποσκληριδίου συλλογής μετωποβρεγματικά αριστερά. Η συνολική διάρκεια νοσηλείας στην παιδοχειρουργική κλινική, ήταν 25 ημέρες, από όπου εξήλθε με βελτίωση και οδηγίες παρακολούθησης. Ο ασθενής κατόπιν αυτών, τέθηκε σε παρακολούθηση στο τακτικό ιατρείο λοιμώξεων του Κ.Ν.Σ. της Κλινικής μας και προσκομίσθηκε 3 φορές: σε ηλικία 10, 14 και 29 μηνών.

Μηνιγγίτιδα από Haemophilus Influenzae type e σε βρέφος 7 μηνών

Όπως προέκυψε από τους επανελέγχους αυτούς, δεν παρουσίασε κάποια επιπλοκή τόσο νευρολογικά, όσο και ψυχοκινητικά, ενώ είναι σε φυσιολογική για την ηλικία του ανάπτυξη.

Σχόλια Το γένος Haemophilus αφορά Gram αρνητικά, ακίνητα, αερόβια ή προαιρετικά αναερόβια κοκκοβακτηρίδια. Τα στελέχη του διαχωρίζονται σε δύο κατηγορίες, στα ελυτροφόρα και τα μη ελυτροφόρα (μη τυποποιήσιμα στελέχη). Τα ελυτροφόρα, με βάση το πολυσακχαριδικό αντιγόνο που φέρουν, διαιρούνται σε 6 τύπους, a, b, c, d, e και f.1,5 Ο Haemophilus influenzae type b (Hib) προκαλεί ποικιλία λοιμώξεων, όπως μηνιγγίτιδα, οξεία επιγλωττίτιδα, σηπτική αρθρίτιδα, κυτταρίτιδα (περικογχική ή προσώπου), περικαρδίτιδα, πνευμονία, ενώ σπανιότερα συναντώνται λοιμώξεις του ουροποιητικού, ενδοκαρδίτιδα και οστεομυελίτιδα.1, 2,7 Τα μη τυποποιήσιμα στελέχη του Haemophilus influenzae προκαλούν κατά κύριο λόγο οξεία μέση ωτίτιδα, επιπεφυκίτιδα, παραρινοκολπίτιδα, πνευμονία, τραχειοβρογχίτιδα, καθώς και διεισδυτικές νόσους στα νεογνά.1,2,3,6 Όσον αφορά την κλινική εικόνα της μηνιγγίτιδας από Hib, αυτή συνήθως δεν διαφέρει από την εικόνα μηνιγγίτιδας από άλλα κοινά αίτια. Σε νεογνά και βρέφη περιλαμβάνει πυρετό, άρνηση λήψης τροφής, ανησυχία-ευερεθιστότητα, γογγυσμό και προπέτεια πηγής, ενώ σε παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας πυρετό, κεφαλαλγία, εμέτους, αυχενική δυσκαμψία, φωτοφοβία και νευρολογική σημειολογία.1,2,5 Η θεραπεία της μηνιγγίτιδας από Ηib περιλαμβάνει ακόμη την αμπικιλλίνη (200-300mg/ Kg/24h) ως θεραπεία εκλογής. Ωστόσο, στα περισσότερα κέντρα η αρχική εμπειρική θεραπεία γίνεται με κεφαλοσπορίνες 3ης γενιάς, όπως κεφοταξίμη (200-300mg/Kg/24h) ή κεφτριαξόνη (100mg/Kg/24h), οι οποίες συνήθως συνεχίζονται και μετά την απομόνωση του αιτίου. Στο θεραπευτικό σχήμα (είτε αρχικά είτε εναλλακτικά) περιλαμβάνεται και η μεροπενέμη (120mg/Kg/24h)1,2,5.9,10,11. Η χρήση της δεξαμεθαζόνης (0,6 mg/Kg/24h σε 4 δόσεις για 4 ημέρες), παραμένει αμφιλεγόμενη. Αν η χορήγησή του κορτικοειδούς ξεκινήσει άμεσα, πιστεύεται ότι μειώνει την πιθανότητα διαταραχής της ακουστικής λειτουργίας. Αργοπορημένη χορήγηση της (> 6 ώρες από την έναρξη της αντιμικροβιακής αγωγής), θεωρείται ότι δεν προσφέρει κάποιο ευεργετικό αποτέλεσμα.1,2,5.9,10,11 Σε ό,τι αφορά στο δικό μας περιστατικό, παρά την έγκαιρη διάγνωση και έναρξη της κατάλληλης αγωγής (ευαίσθητος μικροοργανισμός στα χρησιμοποιηθέντα αντιμικροβιακά, βάσει αντιβιογράμματος), ο ασθενής εμφάνισε επιπλοκές. Αυτό θα μπορούσε να οφείλεται στην ανοσολογική κατάσταση του ασθενούς, στη λοιμογόνο δράση του μικροοργανισμού, στη διαφορά μεταξύ in vitro και in vivo δραστικότητας των αντιμικροβιακών, καθώς και στη δυσκολία διείσδυσης αυτών στα ήδη οργανωμένα εμπύηματα. Άλλωστε ο Haemophilus influenzae είναι από τους μικροοργανισμούς με υψηλό ποσοστό εμφάνισης παρατεταμένου εμπυρέτου και επιπλοκών κατά την πορεία μηνιγγίτιδας, άσχετα με την έγκαιρη και κατάλληλη αγωγή .12 Oι κύριες επιπλοκές της μηνιγγίτιδας από Haemophilus influenzae είναι: σπασμοί, εμπύημα, εγκεφαλικό απόστημα, υδροκέφαλος. Ως απώτερες επιπλοκές αναφέρονται η έκπτωση της ακουστικής λειτουργίας, οι επιληπτικές κρίσεις, η ψυχοκινητική υστέρηση και οι μαθησιακές διαταραχές.1,2,8,10 Η πρόγνωση της νόσου είναι καλή, αν η θεραπεία αρχίσει εγκαίρως. Η θνητότητα κυμαίνεται σε ποσοστό 3-5%.1,2 Μετά τον μαζικό εμβολιασμό κατά του Hib οι διεισδυτικές λοιμώξεις από τον τύπο αυτόν ουσιαστικά εξέλιπαν από τις περισσότερες χώρες. Οι λοιμώξεις από τους άλλους τύπους θεωρούντο ευκαιριακές και χωρίς ίσως μεγάλη κλινική σημασία. Ωστόσο, τελευταία παρατηρείται αύξηση από non-Ηib τύπους, όπως και από non-typable τύπους. Σε μερικές χώρες μάλιστα, όπως οι ΗΠΑ και ο Καναδάς, η αύξηση αυτή είναι μεγάλη 7,13,14,15. Το αν αυτό προκύπτει από αντικατάσταση οροτύπων μένει να αποδειχθεί πιο

100

ευρέως. Γεγονός είναι ότι το φάσμα των λοιμώξεων από non-Hib τύπους διευρύνεται. Ο τύπος e έχει μικρή συμμετοχή στις λοιμώξεις αυτές και σε πολλές περιπτώσεις αφορά ανοσοκατεσταλμένα άτομα. Ωστόσο, και ο e αλλά και οι άλλοι non-Hib τύποι προσβάλλουν εξίσου συχνά και ανοσοϊκανά άτομα.16,17,18,19,20 Από τα στοιχεία του αρχείου της Κλινικής μας, η οποία δέχεται την πλειονότητα των ασθενών με μηνιγγίτιδα στη Βόρειο Ελλάδα, προκύπτει πως από τα μέσα της δεκαετίας του 1980 έως και σήμερα, και ιδιαίτερα μετά την εισαγωγή του εμβολίου για τον Ηib, τα κρούσματα των μηνιγγιτίδων που οφείλονται στον Haemoplilus influenzae παρουσιάζουν σημαντική μείωση. Χαρακτηριστικό είναι πως την περίοδο 1999-2005 τα περιστατικά ήταν μόνο δύο, ενώ το περιστατικό που περιγράφουμε, αποτελεί το πρώτο περιστατικό μηνιγγίτιδας από Haemophilus influenza type e. Καλό είναι οι παιδίατροι να μη λησμονούν το γεγονός ότι ο Haemophilus Influenzae συνεχίζει να υπάρχει ως αίτιο λοιμώξεων είτε διεισδυτικών είτε κοινών, είτε ως Hib είτε ως non-Hib ή non-typable, και να κατευθύνουν ανάλογα την διαγνωστική και θεραπευτική τους προσέγγιση.

Βιβλιογραφία 1.Devarajan V. Haemophilus Influenzae Infections. e-Medicine Jan,2012 2.Rathore M, Mirza A. Haemophilus Influenzae Infection. e-Medicine July, 2010. 3.Kliegman, Behrman, Jenson and Stanton, Nelson Textbook of Pediatrics, Saunders, 18th Edition August 2007. 4.Buck L, Douglas L. Meningitis due to Haemophilus influenzae type e. J Clin Microbiol 1976, 4:381. 5.http://www.textbook of bacteriology.net/haemophilus_4.html 6.Marshall G.S, ΜcGowan K . Haemophilus influenzae Type e (Biotype IV) Meningitis. Am J Dis Child 1989, 143:9-10. 7.Burns IT, Zimmerman RK. Haemophilus influenzae type B disease, vaccines, and care of exposed individuals. J Fam Pract 2000, 49(9 Suppl):S7-13. 8.Dajani AS, Asmar BI, Thirumoorthi MC. Systemic Haemophilus influenzae disease: an overview. J Pediatr 1979, 94:355-64. 9.http://www.drugs.com/enc/meningitis-h-influenzae.html 10. H.B.Jenson and R.S. Baltimore, Pediatric Infectious Diseases, Principles and Practice , Saunders, Second Edition, 2002. 11. Murphy TF. Haemophilus influenza. Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed. Mandell et al, 2005, Vol. Chapter 222. 12. Lin T.Y.,Nelson J.D., Maccracken, Jr G.H., Fever during treatment for Bacterial Meningitis, Pediatr Infect Dis J 1984; Vol 3, No4:319-322. 13. Heath PT, Booy R, Azzopardi HJ, et al. Non-type b Haemophilus influenzae disease: clinical and epidemiologic characteristics in the Haemophilus influenzae type b vaccine era. Pediatr Infect Dis J 2001;20:300-305. 14. Resman F, Ristovski M, Ahl J, Forsgren A, Gilsdorf JR, Jasir A, etal. Invasive disease by Haemophilus influenzae in Sweden 1997-2009; evidence of increasing incidence and clinical burden of non-type b strains. Clin Microbiol Infect. 2010 Nov 4. doi: 10.1111/j.14690691.2010.03417. 15. Tsang RS, Sill ML, Skinner SJ, et al. Characterization of invasive ΜΝ Haemophilus influenzae disease in Manitoba, Canada, 2000-2006: invasive disease due to non-type b strains. Clin Infect Dis 2007, 44:1611-1614.

101

Μηνιγγίτιδα από Haemophilus Influenzae type e σε βρέφος 7 μηνών

16. Shishido and K Matsumoto. Meningitis due to Haemophilus influenzae type e biotype 4. J Clin Microbiol 1979, 10: 926-927. 17. Cawthern TH, Marraro RV, McCleskey FK. Bacteremia associated with Haemophilus influenzae type e biotype 4. J Clin Microbiol 1978, 7:1-2. 18. Varman M. Invasive Disease Due to Type e Haemophilus influenzae. Infect Dis Clin Pract 2008, 16:405-407. 19. Campos J, Roman F, Perez-Vazquez M, et al. Spanish Study Group for Haemophilus influenzae type E. Infections due to Haemophilus influenzae serotype E: microbiological, clinical, and epidemiological features. Clin Infect Dis 2003;15:841-845. [E-pub]. 20. Kilic A, Altay F, Gurbuz Y, Otgun S, Sencan I. Haemophilus influenza serotype e meningitis in an adult. J Infect Dev Ctries 2010, 4:253-5.

102

103

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

CASE REPORTS

Μέση σχιστία και ολοπροσεγκεφαλία σε βρέφος 2 μηνών. Παρουσίαση περιστατικού και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Ιφιγένεια Μπένου1, Ιλιάδα Νάκου1, Ελένη Λούτση1, Μαρία Αργυροπούλου2, Αγαθοκλής Τσατσούλης3, Μαρίκα Σύρρου4, Αντιγόνη Σιαμοπούλου-Μαυρίδου1, Μερόπη Τζούφη1

Περίληψη Ιφιγένεια Μπένου1 Ιλιάδα Νάκου1 Ελένη Λούτση1 Αντιγόνη Σιαμοπούλου-Μαυρίδου1 Μερόπη Τζούφη1 Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική, Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Ιωάννινα Μαρία Αργυροπούλου2 Εργαστήριο Κλινικής Ακτινολογίας και Απεικόνισης, Ιατρικής Σχολής, Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, Ιωάννινα Αγαθοκλής Τσατσούλης3 Πανεπιστημιακή Ενδοκρινολογική Κλινική, Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Ιωάννινα Μαρίκα Σύρρου4 Μονάδα Γενετικής, Εργαστήριο Γενικής Βιολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα

H σχιστία χείλους-υπερώας είναι η πιο συχνή κρανιοπροσωπική δυσμορφία που συναντάται στα παιδιά μετά τη γέννηση. Η πλήρης όμως σχιστία της μέσης γραμμής είναι σπάνια και όταν συνοδεύεται από υποτελορισμό υποκρύπτει ολοπροσεγκεφαλία (ΟΠΕ), που χαρακτηρίζεται από σοβαρές νευρολογικές εκδηλώσεις, αναπτυξιακή δυσλειτουργία και ποικίλλουσες ενδοκρινοπάθειες. Περιγράφεται η περίπτωση άρρενος βρέφους 2 μηνών με μέση σχιστία χείλους-υπερώας, υποτελορισμό, μικροκεφαλία, γενικευμένη υποτονία και αναπτυξιακή υστέρηση. Η μαγνητική τομογραφία (ΜRI) εγκεφάλου ανέδειξε εικόνα ημιλοβώδους OΠΕ. Διενεργήθηκαν καρυότυπος και ειδικός γενετικός έλεγχος για την ΟΠΕ, που απέβησαν αρνητικά. Παράλληλα διαπιστώθηκαν εργαστηριακά ευρήματα συμβατά με κεντρογενή άποιο διαβήτη και ετέθη σε αγωγή με δεσμοπρεσσίνη. Σε ηλικία 12 μηνών λόγω λοίμωξης αναπνευστικού παρουσίασε αφυδάτωση και υπερνατριαιμία και ακολούθως επεισόδια γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών κατά τη διάρκεια της ταχείας ενυδάτωσης. Ετέθη σε αντιεπιληπτική αγωγή χωρίς να εμφανίσει νέα επεισόδια σπασμών. Σε ηλικία 2 ετών η νευρολογική του εικόνα συμβαδίζει με εγκεφαλική παράλυση μικτού τύπου με συνοδό σοβαρή νοητική υστέρηση. Ενημερώθηκε η οικογένεια για το σύνθετο πρόβλημα του βρέφους, την επιφυλακτική πρόγνωση, την ανάγκη πλήρους υποστηρικτικού προγράμματος και την αναγκαιότητα συστηματικής παρακολούθησης και γενετικής συμβουλής σε επόμενη εγκυμοσύνη. Πρόκειται για την τρίτη περίπτωση ΟΠΕ στην ελληνική βιβλιογραφία, η οποία επισημαίνει ότι τα βρέφη με σχιστίες προσώπου μέσης γραμμής, που συνοδεύονται από αποκλίνοντα μορφολογικά χαρακτηριστικά προσώπου και κρανίου, πρέπει να ελέγχονται απεικονιστικά για υποκείμενη ΟΠΕ και να υπάρχει εκτεταμένη συνεργασία πολλών υποειδικοτήτων, για την αντιμετώπιση των σύνθετων προβλημάτων της σπάνιας αυτής οντότητας. Είναι ωστόσο η πρώτη που συνοδεύεται από πλήρη γονιδιακό έλεγχο που διενεργήθηκε στα πλαίσια της αιτιολογικής διερεύνησης.

Λέξεις-κλειδιά: ολοπροσεγκεφαλία, σχιστία χείλους-υπερώας, κεντρογενής άποιος διαβήτης.

Αλληλογραφία Iφιγένεια Μπένου Παύλου Μελά και Τσιμισκή, Ελεούσα, ΤΚ45500, Ιωάννινα Τηλ: 6972828703 e-mail: iphigeniabenou@yahoo.gr Correspondence Ifigeneia Mpenou Pavlou Mela kai Tsimiski Eleousa, GR 45500, Ioannina Τηλ: +306972828703 e-mail: iphigeniabenou@yahoo.gr

104

Median cleft and holoprosencephaly in a 2 month old infant. Case report and review of the literature. Ifigeneia Mpenou1, Iliada Nakou1, Eleni Loutsi1, Maria Argyropoulou2, Agathocles Tsatsoulis3, Marika Syrrou4 , Antigoni Siamopoulou-Mavridou1, Meropi Tzoufi1

Abstract Ifigeneia Mpenou1 Iliada Nakou1 Eleni Loutsi1 Antigoni Siamopoulou-Mavridou1 Meropi Tzoufi1 Department of Pediatrics, University Hospital of Ioannina, Ioannina Maria Argyropoulou2 Department of Clinical Radiology, Medical School, University of Ioannina, Ioannina Agathocles Tsatsoulis3 Department of Endocrinology, University Hospital of Ioannina, Ioannina Marika Syrrou4 Cytogenetics Unit, Laboratory of General Biology, Medical School, University of Ioannina, Ioannina

Cleft lip and palate is the most common craniofacial malformation seen in children after birth. Median clefts are relatively rare and when accompanied with hypotelorism they indicate holoprosecephaly which presents with severe neurological manifestations, developmental dysfunction and endocrinopathies. We describe a case of a 2 month old boy with median cleft lip-palate, hypotelorism, microcephaly, generalized hypotonia and developmental delay. Magnetic resonance imaging revealed semilobar holoprosencephaly. Karyotype and specific genetic tests towards holoprosencephaly were conducted with negative results. Laboratory investigations revealed central diabetes insipidus and desmopressin therapy was initiated. At the age of 12 months due to a respiratory infection he developed dehydration and hypernatriemia followed by generalized tonic clonic seizures during intensive rehydration therapy. Antiepileptic therapy was initiated and the patient had no further seizure attacks. At the age of 2 years old his clinical picture consists of mixed type cerebral palsy along with severe mental retardation. The family was informed about the complex problem of the infant, the cautious prognosis, the necessity for systematic support services as well as for close follow up and genetic counseling during next pregnancy. This case of holoprosencephaly is the third in greek literature which indicates that infants with median clefts, accompanied by abnormal face and skull morphological characteristics, must be checked for underlying holoprosencephaly and extensive collaboration of doctors of various subspecialties is necessary for managing the complex outcomes of such a rare clinical entity. However, this is the first case accompanied with specific genetic testing which was conducted in terms of aetiological investigation.

Κeywords: holoprosencephaly, cleft lip-palate, central diabetes insipidus Εισαγωγή

Κατάλογος Συντομογραφιών ΙΟΠΕ = Oλοπροσεγκεφαλία MRI = Μαγνητική τομογραφία ΚΝΣ = Κεντρικό νευρικό σύστημα ADH = Αντιδιουρητική ορμόνη response) NR = Καμία απάντηση (No response)

Οι κρανιοπροσωπικές δυσμορφίες είναι αποτέλεσμα αναστολής της ομαλής ανάπτυξης και διαφοροποίησης του κρανίου κατά την πρώιμη εμβρυική ζωή. Η πιο συχνή κρανιοπροσωπική δυσμορφία που συναντάται στα παιδιά μετά τη γέννηση είναι η σχιστία χείλους-υπερώας. Η πλήρης όμως σχιστία της μέσης γραμμής είναι σχετικά σπάνια, είναι συνήθως συνδρομική και όταν συνοδεύεται από υποτελορισμό υποκρύπτει σοβαρό δομικό πρόβλημα του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) του τύπου της ολοπροσεγκεφαλίας (ΟΠΕ), η οποία χαρακτηρίζεται από πολύ σοβαρές νευρολογικές εκδηλώσεις, αναπτυξιακή δυσλειτουργία καθώς και ποικίλλουσες ενδοκρινοπάθειες, ενώ μπορεί να συνυπάρχουν εκδηλώσεις από το μυοσκελετικό και από το καρδιαγγειακό σύστημα (1). Τόσο περιβαλλοντικοί όσο και γενετικοί παράγοντες έχουν σχετιστεί αιτιολογικά με την παθογένεια της ΟΠΕ, ωστόσο σε ένα μεγάλο ποσοστό των παιδιών αυτών δεν ανευρίσκεται υποκείμενος αιτιολογικός παράγοντας. Περιγράφεται η περίπτωση ενός άρρενος βρέφους 2 μηνών με μέση σχιστία χείλους-υπερώας, ΟΠΕ και κεντρογενή άποιο διαβήτη, η τρίτη καταγεγραμμένη στην ελληνική βιβλιογραφία, η πρώτη ωστόσο που συνοδεύεται από πλήρη γονιδιακή διερεύνηση. Πρόκειται για βρέφος άρρεν 2 μηνών με μέση σχιστία χείλους-υπερώας, που προσήλθε λόγω ανησυχίας. Το βρέφος είχε γεννηθεί στην Αλβανία χωρίς ουσιαστική

105

Ολοπροσεγκεφαλία

Περιγραφή περιστατικού

Εικόνα 1. Ιδιάζον προσωπείο, με μέση σχιστία χείλους και υπερώας και παθολογικό κρανίο, κατά την αντικειμενική εξέταση.

Εικόνα 2. Ημιλοβώδης ολοπροσεγκεφαλία που ανεδείχθη με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου.

Εικόνα 2. Ο ασθενής μετά τη χειρουργική διόρθωση της σχιστίας χείλους.

106

παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Πρόκειται για το πρώτο παιδί φαινοτυπικά υγιών γονέων μη συγγενών μεταξύ τους. Γεννήθηκε με φυσιολογικό τοκετό, μετά από τελειόμηνη κύηση χωρίς να αναφέρονται προβλήματα κατά την περιγεννητική περίοδο. Δέκα ημέρες προ της εισαγωγής υποβλήθηκε σε χειρουργική αποκατάσταση δεξιάς βουβωνοκήλης. Κατά την αντικειμενική εξέταση το βρέφος παρουσίαζε ιδιάζον προσωπείο, με προπέτεια μετώπου, καθίζηση βάσης ρινός, υποτελορισμό, επιπέδωση οπίσθιας επιφάνειας κρανίου, μικροκεφαλία (περίμετρο κεφαλής <3η εκατοστιαία θέση), βάρος σώματος μεταξύ 3ης-10ης εκατοστιαίας θέσης, μήκος σώματος στην 3η εκατοστιαία θέση, πολύ μικρή πρόσθια πηγή, μέση χειλεο-γναθοϋπερωιοσχιστία, γενικευμένη υποτονία, αναπτυξιακή υστέρηση, ζωηρά τενόντια αντανακλαστικά, ομφαλοκήλη, τομή χειρουργηθείσας βουβωνοκήλης δεξιά, μικρή συνδακτυλία 4ου και 5ου δακτύλου αριστερού κάτω άκρου και ακροαστικά 1/6 συστολικό φύσημα ακουστό στο 4ο μεσοπλεύριο διάστημα (Εικόνα 1). Λόγω του κλινικού φαινότυπου διενεργήθηκε απεικονιστικός έλεγχος του ΚΝΣ με μαγνητική τομογραφία (MRI) εγκεφάλου ο οποίος ανέδειξε εικόνα ημιλοβώδους ΟΠΕ (Εικόνα 2). Λόγω της ανωτέρω διαταραχής και του υψηλού κινδύνου εμφάνισης σπασμών, έγινε ηλεκτροεγκεφαλογράφημα που δεν ανέδειξε σαφή παθολογικά ευρήματα. Διενεργήθηκαν επίσης ακτινογραφίες σπονδυλικής στήλης, προς την κατεύθυνση συνύπαρξης υποκείμενων ανατομικών ανωμαλιών κι από τα υπόλοιπα συστήματα, που ήταν φυσιολογικές, έγιναν υπέρηχος καρδιάς που ανέδειξε βατό ωοειδές τρήμα και υπέρηχοι κοιλίας και επινεφριδίων που δεν ανέδειξαν παθολογικά ευρήματα. Παράλληλα εκ των διαδοχικών εργαστηριακών ελέγχων διαπιστώθηκε υπερνατριαιμία (155 meq/L), χαμηλό ειδικό βάρος ούρων (<1005), υψηλή ωσμωτικότητα ορού (312 mosm/kg) και χαμηλή ωσμωτικότητα ούρων (132 mosm/kg), χωρίς κλινικά σημεία αφυδάτωσης. Τέθηκε ως εκ τούτου η υπόνοια ύπαρξης κεντρογενούς άποιου διαβήτη, οπότε και έγινε μέτρηση της αντιδιουρητικής ορμόνης (ADH) στο πλάσμα η οποία ήταν χαμηλή (2,2 pg/ml) σε σχέση με την υψηλή ωσμωτικότητα του ορού. Ακολούθησε τεστ με χορήγηση δεσμοπρεσσίνης υποδορίως (0,4μg/kg) με σταδιακή υποχώρηση της υπερνατριαιμίας, αύξηση της ωσμωτικότητας ούρων και μικρή ελάττωση της ωσμωτικότητας του ορού, που έθεσε και τη διάγνωση του κεντρογενούς άποιου διαβήτη (Πίνακας 1). Ο απεικονιστικός έλεγχος υποθαλάμουυπόφυσης δεν ανέδειξε παθολογικά ευρήματα. O πλήρης ενδοκρινολογικός έλεγχος που ακολούθησε για διερεύνηση συνυπάρχουσων ενδοκρινοπαθειών απέβη αρνητικός. Ο απλός καρυότυπος του βρέφους ήταν φυσιολογικός. Διενεργήθηκε επίσης μοριακός καρυότυπος και ειδικός γονιδιακός έλεγχος για την OΠΕ από κέντρο μοριακής γενετικής του εξωτερικού (Γαλλία). Μελετήθηκαν γονίδια (SHH, ZIC2, SIX3, TGIF, PTCH, GLI2, TMEM1, FBXW11) που σχετίζονται αιτιολογικά με την εμφάνιση ΟΠΕ. Τόσο ο μοριακός καρυότυπος όσο και ο πλήρης γονιδιακός έλεγχος δεν ανέδειξαν παθολογικά ευρήματα. Ενημερώθηκε η οικογένεια για το σύνθετο πρόβλημα του βρέφους, ιδιαίτερα για την εμφάνιση σοβαρών νευρολογικών προβλημάτων, την αναγκαιότητα συστηματικής παρακολούθησης και θεραπευτικής στήριξης με φυσιοθεραπείες/ εργοθεραπείες, καθώς και την επιφυλακτική πρόγνωση. Επιπρόσθετα ενημερώθηκε για την αναγκαιότητα συστηματικής παρακολούθησης και γενετικής συμβουλής σε επόμενη κύηση. Στη συνέχεια το βρέφος παραπέμφθηκε σε ειδικό Παιδο-Ωτορινολαρυγγολογικό Κέντρο όπου και διενεργήθηκε αρχικά η χειρουργική διόρθωση της σχιστίας άνω χείλους σε ηλικία 3 μηνών (Εικόνα 3). Tαυτόχρονα έγινε και έναρξη θεραπείας με δεσμοπρεσσίνη (Minirin melt ling.tab 0,015mg x 2). Στον επανέλεγχο, σε ηλικία 5 μηνών, στην αντικειμενική εξέταση το βρέφος εμφάνιζε περίμετρο κεφαλής <3η εκατοστιαία θέση, γενικευμένη υπερτονία με εναλλαγές του μυικού τόνου και παραμονή των αρχέγονων αντανακλαστικών,

Εικόνα 4. Σε ηλικία 5 μηνών παρουσιάζει υποτονία κεφαλής.

Εικόνα 5. Γενικευμένη υπερτονία με εναλλαγές του μυικού τόνου κατά την κοιλιακή ανάρτηση σε ηλικία 5 μηνών.

Συζήτηση

εικόνα ισχυρώς ενδεικτική για εγκεφαλική παράλυση (Εικόνες 4,5). Από τον εργαστηριακό έλεγχο (υπο θεραπεία με δεσμοπρεσσίνη) ευρέθησαν Νa ορού 150 meq/L, ειδικό βάρος ούρων 1022, ωσμωτικότητα ορού 323mosm/kg και ωσμωτικότητα ούρων 749mosm/kg. Έγινε έναρξη ενδοφλέβιας ενυδάτωσης, στην οποία ανταποκρίθηκε με αποκατάσταση του Νa ορού και μείωση της ωσμωτικότητας του πλάσματος. Σε ηλικία 11 μηνών το βρέφος υποβλήθηκε σε συμπληρωματική χειρουργική επέμβαση για τη διόρθωση της σχιστίας υπερώας, ενώ σε ηλικία 12 μηνών λόγω ιογενούς λοίμωξης αναπνευστικού (Η1Ν1) επανεισήχθη στην κλινική μας. Η νευρολογική εξέταση ήταν συμβατή με εγκεφαλική παράλυση με συνοδό σοβαρή νοητική ανωριμότητα (μόνον παρακολουθούσε οπτικά και χαμογελούσε, ενώ δε μπαμπάλιζε). Εκ του εργαστηριακού ελέγχου διαπιστώθηκαν υπερνατριαιμία (160meq/L), αυξημένες τιμές ουρίας (103mg/dl ) και κρεατινίνης ορού (1,02mg/dl) και αυξημένη ωσμωτικότητα ορού (362 mosm/kgr). Έγινε διόρθωση της υπερνατριαιμίας και τη 2η ημέρα νοσηλείας του παρουσίασε 4 επεισόδια γενικευμένων τονικοκλονικών σπασμών. Λόγω μη ελέγχου των σπασμών διεκομίσθη σε μονάδα εντατικής νοσηλείας. Έκτοτε και υπό συνεχή αντιεπιληπτική αγωγή δεν παρουσίασε άλλα επεισόδια σπασμών, ενώ η νευρολογική του σημειολογία σε ηλικία 2 ετών είναι τυπική σοβαρής εγκεφαλικής παράλυσης, μικτού τύπου (σπαστική τετραπληγία και δυστονία) με συνυπάρχουσα σημαντική νοητική υστέρηση, αντικατοπτρίζοντας τη βαρύτητα της δυσγενεσίας του ΚΝΣ. Μέχρι την ηλικία των 2 ετών παρουσίασε 2 νέες λοιμώξεις κατώτερου αναπνευστικού για τις οποίες νοσηλεύτηκε στην κλινική μας. Η υπερνατριαιμία αποτελούσε σταθερό εύρημα κατά τους αρχικούς εργαστηριακούς ελέγχους με τιμές Νa μεταξύ 150-155 meq/L, που αντιμετωπίστηκε επαρκώς με χορήγηση υγρών ενώ ο ασθενής βρισκόταν υπo συνεχή αγωγή με δεσμοπρεσσίνη (σε ηλικία 2 ετών λαμβάνει Minirin melt ling.tab 0,015mgx3).

Οι κρανιοπροσωπικές σχιστίες είναι αποτέλεσμα αναστολής της εμβρυονικής ανάπτυξης των αντίστοιχων ανατομικών δομών, γεγονός που οδηγεί στην εμφάνιση δυσμορφικών χαρακτηριστικών μεταγεννητικά (1). Στις ΗΠΑ η συχνότητα των κρανιοπροσωπικών σχιστιών είναι 16.9 στις 10000 ζώσες γεννήσεις. Η πιο συχνή κρανιοπροσωπική δυσμορφία που συναντάται στα παιδιά μετά τη γέννηση είναι η σχιστία χείλους-υπερώας (2). Όσον αφορά στην αιτιολογία των σχιστιών, είναι πολυπαραγοντική και πολύπλοκη και εμπλέκονται τόσο γενετικοί όσο και σε περιβαλλοντικοί παράγοντες. Ως εκ τούτου μπορεί μια σχιστία να είναι συνδρομική και να συνδυάζεται με ποικίλα δυσμορφικά χαρακτηριστικά ή να οφείλεται στην ύπαρξη συγκεκριμένων γονιδιακών μεταλλάξεων. Η πλειονότητα πάντως των μελετών υποστηρίζουν ότι το 70% των περιπτώσεων σχιστίας χείλους υπερώας δεν είναι συνδρομικές (3). Περιβαλλοντικοί παράγοντες που έχουν συσχετιστεί με την ύπαρξη σχιστιών είναι ο σακχαρώδης διαβήτης, η κατανάλωση αλκοόλ, το κάπνισμα, η ανεπάρκεια φυλλικού οξέος, η χρήση διαφόρων φαρμάκων όπως είναι τα στεροειδή ή τα αντισπασμωδικά. Ωστόσο κάποιες φορές η αλληλεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων είναι εκείνη που ευνοεί την εμφάνισή τους (1). Οι σχιστίες μέσης γραμμής είναι σχετικά σπάνιες. Συνολικά τα παιδιά με μέση σχιστία αντιπροσωπεύουν το 1% του συνόλου των παιδιών με σχιστία χείλους υπερώας και το 0,0001% όλων των γεννήσεων. Η πλήρης σχιστία της μέσης γραμμής είναι συνδρομική και προβάλλει ως δυο κλινικές οντότητες: την πλήρη σχιστία με υποτελορισμό που υποκρύπτει ΟΠΕ, εφόσον συνυπάρχει μικροκεφαλία, και τη σχιστία μέσης γραμμής με υπερτελορισμό (1).

107

Ολοπροσεγκεφαλία

Η ΟΠΕ είναι αποτέλεσμα αναστολής της ανάπτυξης του πρόσθιου εγκεφάλου και του διαχωρισμού του σε 2 ημισφαίρια, διεργασία που ολοκληρώνεται την 5η εβδομάδα κύησης. Λόγω του ότι μόνο το 3% των εμβρύων με ΟΠΕ επιβιώνουν έως τη γέννηση, το ποσοστό ζώντων παιδιών με ΟΠΕ είναι μόλις 1 στις 10000 ζώσες γεννήσεις (4,5). Όσον αφορά στην αιτιολογία της, αυτή είναι εξαιρετικά ετερογενής καθώς έχουν ενοχοποιηθεί περιβαλλοντικοί παράγοντες, χρωμοσωμικές ανωμαλίες και γονιδιακές διαταραχές. Ανάμεσα στους περιβαλλοντικούς παράγοντες συγκαταλέγονται ο ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης της μητέρας (1% ποσοστό εμφάνισης ΟΠΕ), ο αλκοολισμός, στον οποίο ο κίνδυνος αυξάνεται αν συνυπάρχει και το κάπνισμα, φάρμακα (ρετινοϊδή, στατίνες, ασπιρίνη, αντιεπιληπτικά), συγγενείς λοιμώξεις (κυτταρομεγαλοϊός, τοξόπλασμα, ερυθρά), το χαμηλό μορφωτικό επίπεδο. Οι διαταραχές του μεταβολισμού της χοληστερόλης έχουν επίσης ενοχοποιηθεί για την εκδήλωση του κλινικού φαινοτύπου της ΟΠΕ (6). Η ΟΠΕ μπορεί επίσης να οφείλεται σε χρωμοσωμικές ανωμαλίες, παρουσιάζοντας αυξημένο ποσοστό εμφάνισης (70%) στην τρισωμία 13, τρισωμία 18 και τριπλοϊδία (7, 8, 9, 10). Η απώλεια ή μετάλλαξη γονιδιακών περιοχών του χρωμοσώματος 18p αποτελούν συχνό εύρημα σε παιδιά με ΟΠΕ (11, 12, 13). Ο απλός καρυότυπος αποκαλύπτει υποκείμενη χρωμοσωμική ανωμαλία σε ποσοστό 2425% (4, 14, 15). Η ΟΠΕ μπορεί να υπάρχει και ως μεμονωμένη οντότητα οφειλόμενη σε διαταραχές συγκεκριμένων γονιδίων. Τα γονίδια στα οποία έχουν ανιχνευθεί συχνότερα μεταλλάξεις υπεύθυνες για την εμφάνιση ΟΠΕ είναι τα SHH, SIX3, ZIC2 και TGIF. Μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά ανευρίσκονται στο 20% των ζώντων παιδιών με ΟΠΕ (9, 16, 17). Έλεγχος των υπολοίπων γονιδίων της ΟΠΕ γίνεται σε ειδικές περιπτώσεις παιδιών, λαμβάνοντας υπόψη το ιστορικό και το φαινότυπό τους, καθώς η συχνότητα ανεύρεσής τους είναι μικρή. Για παράδειγμα αν ο ασθενής έχει ενδείξεις διαταραχής της ανάπτυξης της υπόφυσης, τότε συνιστάται έλεγχος του γονιδίου GLI2, όπως έγινε και στο δικό μας ασθενή (18). Υπάρχει τέλος και η οικογενής ΟΠΕ, όπου παρατηρούνται μεταλλάξεις γονιδίων στα άτομα της ίδιας οικογένειας, με άλλοτε άλλο φαινότυπο από άτομο σε άτομο. Κάποια από τα μέλη της οικογένειας μπορεί να εμφανίζουν μόνο ήπια δυσμορφικά χαρακτηριστικά χωρίς νευρολογική σημειολογία, ενώ άλλα να παρουσιάζουν ΟΠΕ. Η πιο κοινή μετάλλαξη που ανευρίσκεται σε παιδιά με οικογενή ΟΠΕ, είναι η μετάλλαξη στο γονίδιο SHH. Πρέπει λοιπόν να εξετάζονται οι γονείς των παιδιών και οι συγγενείς φαινοτυπικά, προς αποκλεισμό ύπαρξης ήπιων δυσμορφικών χαρακτηριστικών όπως μικροκεφαλία, υποτελορισμός, μονήρης κοπτήρας άνω γνάθου, κολόβωμα της ίριδος, υποσμία, απουσία χαλινού, που εφόσον υπάρχουν αυξάνουν τον κίνδυνο της γέννησης παιδιού με ΟΠΕ (9, 10). Υπάρχει ωστόσο ένα σημαντικό ποσοστό παιδιών με ΟΠΕ στα οποία δεν ανευρίσκεται κάποιος υπεύθυνος γονιδιακός παράγοντας, όπως συνέβη και στον ασθενή μας, οποίος ελέγχθηκε αναλυτικά με μοριακό καρυότυπο και εκτεταμένο ειδικό γονιδιακό έλεγχο για τα γονίδια: SHH, ZIC2, SIX3, TGIF, PTCH, GLI2, TMEM1, FBXW11. Αυτό οφείλεται τόσο στην αιτιολογική ετερογένεια όσο και στη μοριακή πολυπλοκότητα της οντότητας αυτής. Γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες φαίνεται ότι πολλές φορές αλληλεπιδρούν οδηγώντας στην εκδήλωση του κλινικού φαινοτύπου της ΟΠΕ (11). Η ΟΠΕ μπορεί να προβάλλει με ποικίλους φαινοτύπους ανάλογης κλινικής βαρύτητας. Βάσει του βαθμού διαχωρισμού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων τυπικά υπάρχουν 3 τύποι ΟΠΕ: λοβώδης, ημιλοβώδης και άλοβη, ενώ περιγράφεται επίσης κι ένας ηπιότερης βαρύτητας υποτύπος ΟΠΕ, η μέση ενδοημισφαιρική. Στην ημιλοβώδη ΟΠΕ, την οποία εμφάνιζε και ο περιγραφόμενος ασθενής, δεν υπάρχει διαχωρισμός των προσθίων ημισφαιρίων, ενώ ένα μέρος των οπίσθιων ημισφαιρίων διαχωρίζεται σε άλλοτε άλλο βαθμό. Τα πρόσθια κέρατα των πλαγίων κοιλιών απουσιάζουν, ενώ τα οπίσθια κέρατα είναι παρόντα. Το μεσολόβιο απουσιάζει ως προς την πρόσθια μοίρα του, ενώ υπάρχει το σπληνίο του μεσολοβίου. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων η ημιλοβώδης ΟΠΕ συνδυάζεται με κρανιοπροσωπικές δυσμορφίες, όπως χειλεογναθοϋπερωιοσχιστία, υποτελορισμό και καθίζηση της ράχης της ρινός (10). Τα παιδιά με ΟΠΕ εμφανίζουν εκτός από αποκλίνοντα μορφολογικά χαρακτηριστικά

108

και κλινικές εκδηλώσεις από τα υπόλοιπα συστήματα, χρήζουν ως εκ τούτου εκτίμηση από ποικίλες υποειδικότητες. Ψυχοκινητική καθυστέρηση άλλοτε άλλου βαθμού εμφανίζουν όλα τα παιδιά που γεννιούνται με ΟΠΕ και είναι ανάλογη του βαθμού δυσγενεσίας του ΚΝΣ. Το φάσμα της αναπτυξιακής έκβασης των παιδιών με ημιλοβώδη ΟΠΕ είναι ευρύ. Κάποια από τα παιδιά αυτά παρουσιάζουν ελάχιστη πρόοδο νευροαναπτυξιακά, ενώ σε κάποια άλλα παρατηρείται σημαντική πρόοδος, όσον αφορά στις νοητικές λειτουργίες και κυρίως την κατανόηση του λόγου, ενώ ο εκφραστικός λόγος υστερεί σημαντικά (7). Το 50% των παιδιών με ΟΠΕ θα εμφανίσουν 1 επεισόδιο σπασμών μέχρι την ηλικία των 2 ετών ενώ το 40% παρουσιάζουν επιληψία που χρήζει αντιεπιληπτικής αγωγής. Ο τύπος των σπασμών ποικίλει, ωστόσο οι σύνθετοι εστιακοί σπασμοί είναι ο συνηθέστερος τύπος σπασμών που έχει παρατηρηθεί στα παιδιά αυτά (7). Όλα τα παιδιά με ΟΠΕ θα παρουσιάσουν σε άλλοτε άλλο βαθμό διαταραχές του μυικού τόνου και του συντονισμού. Συχνή είναι η παρουσία σύνθετης νευρολογικής σημειολογίας με υποτονία κορμού, δυστονία άνω άκρων και σπαστικότητα κάτω άκρων. Η υποτονία που παρατηρείται στη βρεφική ηλικία μπορεί να εξελιχθεί σε σπαστικότητα ή/και δυστονία με την πάροδο της ηλικίας (7, 9, 10). Ο ασθενής μας παρουσιάζει σε ηλικία 2 ετών σοβαρή μικτού τύπου (σπαστικού και δυστονικού) εγκεφαλική παράλυση, με συνοδό σοβαρή νοητική υστέρηση, με στοιχειώδεις δυνατότητες επικοινωνίας (ανταποκρίνεται με κοινωνικό χαμόγελο και παρακολουθεί οπτικά, με πλήρη ανυπαρξία εκφραστικού λόγου). Στα πλαίσια της νευρολογικής τους σημειολογίας αρκετά παιδιά με ΟΠΕ θα παρουσιάσουν διαταραχές του μηχανισμού της κατάποσης και κατά συνέπεια διαταραχές σίτισης και υποθρεψία. Τα παιδιά αυτά είναι ιδιαίτερα επιρρεπή σε ανάπτυξη πνευμονίας από εισρρόφηση και χρόνια πνευμονική νόσο. Η παρουσία κρανιοπροσωπικών δυσμορφιών αποτελεί επιπρόσθετο παράγοντα υπεύθυνο για τις διαταραχές σίτισης των παιδιών αυτών (7, 10). O ασθενής μας σε ηλικία 2 ετών παραμένει κάτω από την 3η εκατοστιαία θέση για όλα τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά του, έχοντας τρεις λοιμώξεις αναπνευστικού στο ιστορικό του, στην παθογένεση των οποίων πιθανώς να εμπλέκονται και μικροεισροφήσεις κατά τη διάρκεια της σίτισης, δεδομένης της επιβαρυμένης νευρολογικής του εικόνας. Πλήρης ενδοκρινολογικός έλεγχος θα πρέπει επίσης να διενεργείται στα παιδιά με ΟΠΕ, καθώς συχνές είναι οι ενδοκρινικές διαταραχές που σχετίζονται με την οντότητα αυτή. Διαταραχές του ύπνου, της θερμοκρασίας, του αισθήματος της δίψας είναι συνήθη ευρήματα στα παιδιά αυτά και σχετίζονται με δυσλειτουργία του υποθαλάμου. Η ύπαρξη ενδοκρινικών διαταραχών όπως ο άποιος διαβήτης, η ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, η επινεφριδιακή ανεπάρκεια, ο υπογοναδισμός και η υποπλασία του θυρεοειδούς αδένα, θα πρέπει οπωσδήποτε να διερευνώνται (9, 10). Ο άποιος διαβήτης είναι η συχνότερη ενδοκρινική διαταραχή στα παιδιά αυτά και ο βαθμός της σοβαρότητάς του, σχετίζεται με το βαθμό του διαχωρισμού του υποθαλάμου και όχι με τη φυσιολογική ή μη απεικόνιση της υπόφυσης στην MRI. Η θεραπεία με δεσμοπρεσσίνη στοχεύει στην ελάττωση του όγκου των αποβαλλόμενων ούρων, ενισχύοντας τη δράση της ADH. Η αντικατάσταση του ελλείμματος υγρών είναι επίσης σημαντική. Η υπερνατριαιμία μπορεί να οφείλεται σε υποδιψία, αδιψία ή ανεπαρκή λήψη υγρών, διότι η αύξηση της ωσμωτικότητας πλάσματος αποτελεί το έναυσμα τόσο για την έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης, όσο και για τη δίψα, ελαττώνοντας έτσι την απώλεια ύδατος και αυξάνοντας την πρόσληψή του. Η επάρκεια του ρυθμιστικού αυτού συστήματος είναι τέτοια ώστε ακόμη και τα άτομα με άποιο διαβήτη διατηρούν σχεδόν φυσιολογικές τιμές Νa, αυξάνοντας την πρόσληψη ύδατος, προκειμένου να αντισταθμίσουν τις μεγάλες απώλειες από τα ούρα, λόγω ανύπαρκτης δράσης της ADH. Έχει παρατηρηθεί ότι ένας αριθμός παιδιών με ΟΠΕ παρουσιάζουν σταθερά υπερνατριαιμία με τιμές Νa ορού 148-153 meq/L, παραμένοντας όμως ασυμπτωματικά χωρίς σημεία αφυδάτωσης (7). Κάποιοι συγγραφείς αποδίδουν το εύρημα αυτό σε νευρογενή υπερνατριαιμία, οφειλόμενη σε υποθαλαμική δυσπλασία και όχι σε αληθή κεντρογενή άποιο διαβήτη (19, 20, 21, 22). Βρέφη με ΟΠΕ, δεν

109

Ολοπροσεγκεφαλία

παρουσιάζουν σημεία δίψας ακόμη κι όταν η ωσμωτικότητα πλάσματος υπερβαίνει 330 mosm/kgr (23, 24). Σ’ αυτήν την περίπτωση, η άφθονη χορήγηση υγρών είναι αρκετή, ώστε να διατηρηθούν φυσιολογικά επίπεδα Νa ορού, εφόσον όμως συνυπάρχει κεντρογενής άποιος διαβήτης θα πρέπει να αντιμετωπίζεται. Οι οντότητες αυτές πιθανόν συνυπάρχουν και στον δικό μας ασθενή δεδομένου ότι διατηρεί υψηλές τιμές Νa χωρίς συμπτώματα αφυδάτωσης, ενώ βρίσκεται υπό αγωγή με δεσμοπρεσσίνη. H διόρθωση της χρόνιας υπερνατριαιμίας πρέπει να γίνεται αργά, ώστε να αποφεύγεται η γρήγορη μετακίνηση ύδατος προς τα εγκεφαλικά κύτταρα και κατ’ επέκταση το εγκεφαλικό οίδημα και κλινικές εκδηλώσεις, όπως σπασμοί ή και κώμα. Η ταχεία διόρθωση της υπερνατριαιμίας στον ασθενή μας, πιθανά να αποτέλεσε και το αίτιο της εκδήλωσης των σπασμών, χωρίς ωστόσο να μπορούμε να παραβλέψουμε την επιρροή της υποκείμενης δυσγενεσίας του ΚΝΣ. Η πρόγνωση των παιδιών με ΟΠΕ εξαρτάται από τον τύπο της, σχετίζεται ωστόσο και με τους υποκείμενους αιτιολογικούς παράγοντες. Γενικά η θνησιμότητα είναι υψηλή στα νεογνά με ΟΠΕ. Τα ποσοστά της είναι ανάλογα με διάφορους παράγοντες όπως η βαρύτητα της δυσγενεσίας του ΚΝΣ, η παρουσία χρωμοσωμικών ανωμαλιών και η παρουσία συνδρόμου με πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες. Παιδιά με κυτταρογενετικές ανωμαλίες επιζούν μετά το πρώτο έτος ζωής, σε ποσοστό μόνο 2% (4). Αν και η επιβίωση εξαρτάται κατά πολύ από τη βαρύτητα των δομικών ανωμαλιών του ΚΝΣ, υπάρχει μεγάλη διακύμανση στα ποσοστά επιβίωσης παιδιών με τον ίδιο τύπο ΟΠΕ. Τα παιδιά με ημιλοβώδη ΟΠΕ, όπως και ο ασθενής μας, που επιβιώνουν μετά τον πρώτο χρόνο ζωής, έχουν χαμηλό ποσοστό θνησιμότητας, η οποία σχετίζεται από εκεί και πέρα, με τα πολλαπλά προβλήματα που συνοδεύουν την οντότητα αυτή (7). Οι σοβαρότερες μορφές ΟΠΕ είναι ανιχνεύσιμες με τον προγεννητικό υπέρηχο, ηπιότερες ωστόσο μορφές συχνά διαφεύγουν της διάγνωσης (25). H ανίχνευση κρανιοπροσωπικών δυσμορφιών στον προγεννητικό υπέρηχο, συχνά βοηθά στη διάγνωση παιδιών με ΟΠΕ. Η MRI του εμβρύου μπορεί να μας δώσει περισσότερες λεπτομέρειες για υποκείμενες δομικές ανωμαλίες του ΚΝΣ, όμως στο τρίτο συνήθως τρίμηνο κύησης (26). Μητέρες παιδιών με ΟΠΕ χρήζουν συστηματικής υπερηχογραφικής και MRI παρακολούθησης σε επόμενη κύηση, όπως επίσης και γενετικής συμβουλευτικής. Η εξαιρετική αιτιολογική, μοριακή και φαινοτυπική ετερογένεια της ΟΠΕ καθιστά τις περισσότερες φορές δύσκολη τη συμβουλευτική των οικογενειών που έχουν παιδί με ΟΠΕ, καθώς κανένας αλγόριθμος δεν είναι επαρκής ώστε να περιλάβει όλες τις περιπτώσεις των παιδιών αυτών. Το ποσοστό γέννησης δεύτερου παιδιού με ΟΠΕ υπολογίζεται 6% και είναι υψηλότερο στην οικογενή της μορφή (27). Η οικογένεια του ασθενή μας ενημερώθηκε για την αναγκαιότητα συστηματικής παρακολούθησης σε επόμενη κύηση και με MRI του εμβρύου, για έλεγχο υποκείμενης δομικής ανωμαλίας του ΚΝΣ, καθώς και γενετικής συμβουλής και καθοδήγησης, βάσει των αποτελεσμάτων του ήδη πραγματοποιηθέντος χρωμοσωμικού και γονιδιακού ελέγχου, που ήταν αρνητικός. Περιπτώσεις παιδιών με σχιστία συνοδευόμενη από ΟΠΕ έχουν περιγραφεί στη διεθνή βιβλιογραφία με έμφαση στις κλινικές εκδηλώσεις και κυρίως στον κεντρογενή άποιο διαβήτη. Στην ελληνική βιβλιογραφία περιγράφονται, δυο μόνο περιπτώσεις παιδιατρικού ασθενή με σχιστία, ΟΠΕ και κεντρογενή άποιο διαβήτη, χωρίς όμως αναφορά στον ειδικότερο γενετικό έλεγχο που χρήζουν τα παιδιά αυτά (12, 28). Συμπερασματικά τα βρέφη με σχιστίες προσώπου μέσης γραμμής, που συνοδεύονται από αποκλίνοντα μορφολογικά χαρακτηριστικά προσώπου και κρανίου, πρέπει να ελέγχονται για υποκείμενη ΟΠΕ, αφού η ανεύρεσή της με τις σύγχρονες νευροαπεικονιστικές τεχνικές είναι κρίσιμη τόσο για τη σωστή αντιμετώπιση του ασθενούς, όσο και για την καλύτερη γενετική συμβουλή στην οικογένεια (“Τhe face predicts the brain; the image predicts its function”- Patterson MC, Neurology 2002). Πρέπει επίσης να υπάρχει εκτεταμένη προεγχειρητική αλλά και μετεγχειρητική συνεργασία πολλών ιατρικών υποειδικοτήτων της Παιδιατρικής, για την αντιμετώπιση των σύνθετων ιατρικών επιπλοκών, τα οποία εμφανίζει η σπάνια αυτή οντότητα.

110

Ευχαριστίες Θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε θερμά την Christèle Dubourg και τους λοιπούς συνεργάτες του εργαστηρίου Μοριακής Γενετικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Pontchaillou στη Rennes της Γαλλίας για την άριστη συνεργασία και πολύτιμη βοήθεια που μας προσέφεραν στη διεξαγωγή του γενετικού ελέγχου της ολοπροσεγκεφαλίας.

Βιβλιογραφία 1.Eppley BL, van Aalst JA, Robey A, Havlik, RJ and Sadove AM. The Spectrum of Orofacial Clefting. Plast. Reconstr. Surg 2005; 115: 101e-114e. 2.Canfield MA, Honein MA, Yuskiv N, et al. National estimates and race/ethnic-specific variation of selected birth defects in the United States, 1999-2001. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2006; 76:747-756. 3.Shi M, Wehby GL, Murray JC. Review on genetic variants and maternal smoking in the etiology of oral clefts and other birth defects. Birth Defects Res C: Embryo Today: 2008; 84:16-29. 4.Croen LA, Shaw GM, Lammer EJ. Risk factors for cytogenetically normal holoprosencephaly in California: a population-based case-control study. Am J Med Genet 2000; 90: 320-325. 5.Rasmussen SA, Moore CA, Khoury MJ, Cordero JF. Descriptive epidemiology of holoprosencephaly and arhinencephaly in metropolitan Atlanta, 1968-1992. Am J Med Genet 1996; 66:320-33. 6.Haas D and Muenke M. Abnormal Sterol Metabolism in Holoprosencephaly. Am J Med Genet 2010; 154C:102-108. 7.Levey EB, Stashinko E, Clegg NJ and Delgado MR. Management of Children With Holoprosencephaly. Am J Med Genet 2010; 154C:183-190. 8.Miller E, Rasmussen SA, Siega-Riz AM, Frías JL, Honein MA and the National Birth Defects Prevention Study. Risk Factors for Non-Syndromic Holoprosencephaly in the National Birth Defects Prevention Study. Am J Med Genet 2010; 154C:62-72. 9.Dubourg C, Bendavid C, Pasquier L, Henry C, Odent S and David V. Holoprosencephaly. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2007, 2:8. 10.Hahn JS, Plawner LL. Evaluation and management of children with holoprosencephaly. Pediatr Neurol 2004; 31: 79-88. 11.Roessler E. and Muenke M. The Molecular Genetics of Holoprosencephaly. Am J Med Genet 2010; 154C:52-61. 12.Κουράκης Γ, Γιαννάτου Ε, Λεζέ Ε, και συν. Κληρονομική μονοσωμία 18p. Παιδιατρική 2009;72: 216-220. 13.Overhauser J, Mitchell HF, Zackai EH, Rojas K, Muenke M. Physical mapping of the holoprosencephaly critical region in 18p11.3. Am J Hum Genet 1995 ;57:1080-1085. 14.Bendavid C, Dupe V, Rochard L, Gicquel I, Dubourg C, and David V. Holoprosencephaly: An Update on Cytogenetic Abnormalities. Am J Med Genet 2010; 154C:86-92. 15.Solomon BD, Rosenbaum KN, Meck JM, Muenke M. Holoprosencephaly due to numeric chromosome abnormalities. Am J Med Genet C 2010; 154C(1):146-8. 16.Dubourg C, Lazaro L, Pasquier L, Bendavid C, Blayau M, Le Duff F, et al. Molecular Screening of SHH, ZIC2, SIX3, and TGIF Genes in Patients With Features of Holoprosencephaly Spectrum: Mutation Review and Genotype-Phenotype Correlations. Human Mutation 2004; 24 (1): 43-51.

111

Ολοπροσεγκεφαλία

17.Cohen MM Jr. Holoprosencephaly: Clinical, Anatomic and Molecular Dimensions. Birth Defects Research (Part A) 2006;76:658-673. 18.Pineda-Alvarez DE, Dubourg C, David V, Roessler E, Muenke M. Current recommendations for the molecular evaluation of newly diagnosed holoprosencephaly patients. Am J Med Genet 2010; 154C; 93-101. 19.Savasta S, Chiapedi S, Borali E, Perrini S, Sepe V, Caimmi S, et al. Holoprosencephaly with neurogenic hypernatremia: a new case. Childs Nerv Syst 2008; 24:139-142. 20.Cuisset JM, Cuvellier JC, Vallée L, Ryckewäert P, Soto-Ares G, Nuyts JP. Holoprosencephaly with neurogenic hypernatremia. Arch Pediatr. 1999 ;6(1):43-5. 21.Wang SM, Chen YJ. Holoprosencephaly: a case presenting with adipsic hypernatremia. Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi. 1996 Μay-Jun; 37(3):215-7. 22.Karabay-Bayazit A, Hergüner O, Altunbaşak S, Noyan A, Yükel B, Anarat A. Hypodipsia-hypernatremia syndrome associated with holoprosencephaly in a child: a case report. Turk J Pediatr. 2002 ;44(3):263-6. 23.König R, Beeg T, Tariverdian G, Scheffer H, Bitter K. Holoprosencephaly, bilateral cleft lip and palate and ectrodactyly: another case and follow up. Clin Dysmorphol 2003; 12:221-225. 24.Schaff-Blass E, Robertson GL, Rosenfield RL. Chronic hypernatremia from a congenital defect in osmoregulation of thirst and vasopressin. J Pediatr 1983; 102:703-708. 25.Stashinko EE, Clegg NJ, Kammann HA, et al. A retrospective survey of perinatal risk factors of 104 living children with holoprosencephaly. Am J Med Genet 2004;128A:114119. 26.Mercier S, Dubourg C, Belleguic M, Pasquier L, Loget P, Lucas J, et al. Genetic Counseling and ‘‘Molecular’’ Prenatal Diagnosis of Holoprosencephaly (HPE). Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 2010; 154C:191-196. 27.Roach E, Demyer W, Conneally PM, Palmer C, Merritt AD. Holoprosencephaly: Birth data, genetic and demographic analyses of 30 families. Birth Defects Orig Artic Ser 1975;11:294-313. 28.Kourti M, Pavlou E, Rousso I, Economou I, Athanassiadou F. Holoprosencephaly and diabetes insipidus in a 3-month-old infant. J Child Neurol. 2008 ; 23(1):118-20.

112

113

ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

CASE REPORTS

Επιτυχής μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων σε παιδί με ιδιοπαθή απλαστική αναιμία Φ. Τζιφή1, Β. Κίτρα2, Ι. Περιστέρη2, Μ. Μοσχόβη1, Μ.Α Μαλλιαρού1

Περίληψη Φ. Τζιφή1 Μ. Μοσχόβη1, Μ.Α Μαλλιαρού1 Α´ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων “H Αγία Σοφία”, Αθήνα Β. Κίτρα2 Ι. Περιστέρη2 Μονάδα Μεταμόσχευσης, Νοσοκομείο Παίδων “H Αγία Σοφία”, Αθήνα

Η απλαστική αναιμία (ΑΑ) είναι μία αιματολογική διαταραχή με σημαντική ελάττωση των κυττάρων του περιφερικού αίματος, η οποία οφείλεται σε ανεπάρκεια του μυελού των οστών. Πρόκειται για εξαιρετικά σπάνιο νόσημα, ειδικά στην παιδική και εφηβική ηλικία. Τα αίτια διακρίνονται σε γενετικά και επίκτητα, στη δε παθοφυσιολογία της νόσου εμπλέκονται διαταραχές κυρίως των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων ή του μικρο-περιβάλλοντος του μυελού, με ανοσολογικούς μηχανισμούς να διαδραματίζουν κυρίαρχο ρόλο στη παθογένεση. Για τη διαφορική διάγνωση της ΑΑ και για τον καθορισμό του αιτίου που την προκάλεσε χρειάζεται εκτεταμένος ειδικός εργαστηριακός έλεγχος, από τον οποίο η οστεομυελική βιοψία είναι καθοριστική για την εκτίμηση της κυτταροβρίθειας και τον αποκλεισμό κακόηθων νοσημάτων. Η ΑΑ κατηγοριοποιείται σε ήπια, βαρειά ή πολύ βαρειά ανάλογα με τα ευρήματα από τη γενική αίματος και την οστεομυελική βιοψία. Η θεραπευτική αντιμετώπιση εξαρτάται από τη βαρύτητα του νοσήματος. Συνιστάται παρακολούθηση των ασθενών με ήπια ΑΑ, ενώ σε ασθενείς με βαρειά και πολύ βαρειά ΑΑ η θεραπεία εκλογής είναι η μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Περιγράφεται η περίπτωση αγοριού ηλικίας 13 ετών με ιδιοπαθή βαρειά απλαστική αναιμία, το οποίο αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων, με επιτυχή έκβαση και παρακολούθηση δέκα πέντα μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Η περίπτωση περιγράφεται τόσο για τη σπανιότητα με την οποία απαντάται η ΑΑ στη παιδική ηλικία, όσο και για να τονιστεί η σημασία που έχει η σωστή και έγκαιρη αντιμετώπιση με μεταμόσχευση μυελού των οστών με συγγενή συμβατό δότη, η οποία αποτελεί τη θεραπεία εκλογής.

Λέξεις κλειδιά: απλαστική αναιμία, παιδιά, μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων

Successful bone marrow transplantation in a child with severe aplastic anemia F. Tzifi1, V. Kitra2, I. Peristeri2, M. Moschovi1, MA Malliarou1

Abstract F. Tzifi1, M. Moschovi1 MA Malliarou1 1st Department of Pediatrics, University of Athens, Children’s Hospital “Aghia Sophia” V. Kitra2 I. Peristeri2 Bone Marrow transplantation Unit, Children’s Hospital “Aghia Sophia”

114

Aplastic anemia (AA) is a hematological disorder characterized by a decrease in the cellular elements of the peripheral blood, which is due to bone stem cell marrow failure. It is a very rare disease during childhood and adolescence. AA is due to genetic or acquired causes, and its pathophysiology includes damage to the stem cell or the marrow microenvironment. An extensive laboratory investigation is required for the differential diagnosis and the establishment of the possible cause of the disease. Bone marrow aspiration and trephine biopsy is performed in order to assess cellularity and to exclude leukemia and myelodysplastic syndromes. Staging of AA is based on the findings of the peripheral blood and bone marrow, and the disease is defined as mild, severe or very severe. Treatment depends on AA classification, as patients with mild phenotype are monitored carefully, whereas treatment choice for severe and very severe AA is bone marrow transplantation. We present the case of a 13-year-old boy with severe idiopathic AA, which was treated successfully with bone marrow transplantation. The main purpose

for the description of this case is not only the rarity of AA in childhood, but also the importance of early treatment with bone marrow transplantation with histocompatible sibling donor, which consists of the treatment of choice.

Key words: aplastic anemia, children, bone marrow transplantation Εισαγωγή Αλληλογραφία Φλώρα Τζιφή Θηβών και Παπαδιαμαντοπούλου Τ.Κ. 11527, Αθήνα Τηλ: 6944536237 e-mail: fltzifi@med.uoa.gr Correspondence Flora Tzifi MD, MSc Thivon & Papadiamantopoulou Str. 11527, Athens Tel: +306944536237 e-mail: fltzifi@med.uoa.gr

Η ΑΑ είναι εξαιρετικά σπάνιο νόσημα στην παιδική και εφηβική ηλικία. Στην Αμερική και στην Ευρώπη αναφέρονται περίπου 2 περιπτώσεις/1.000.000 πληθυσμού τον χρόνο. Η επίπτωσή της είναι 2 με 3 φορές υψηλότερη στην ανατολική Ασία και δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ αγοριών/κοριτσιών (1,2). Ορίζεται ως η αιματολογική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από σημαντική μείωση της αποτελεσματικής παραγωγής των ωρίμων ερυθροκυττάρων, κοκκιοκυττάρων και αιμοπεταλίων από το μυελό των οστών που οδηγεί σε περιφερική παγκυτταροπενία. Ο Paul Ehrlich πρότεινε το 1888 την έννοια της απλαστικής αναιμίας μελετώντας την περίπτωση εγκύου που απεβίωσε λόγω ανεπάρκειας μυελού των οστών, ενώ η εισαγωγή του ορισμού έγινε από τον Chauffard το 1904 (3,4). Η ΑΑ προβάλλει κλινικά με αιμορραγίες, πετέχειες και εκχυμώσεις που οφείλονται στη θρομβοπενία, με ωχρότητα και εύκολη κόπωση που αποδίδονται στην αναιμία και με λοιμώξεις λόγω της συνυπάρχουσας λευκοπενίας-ουδετεροπενίας. Η ΑΑ διακρίνεται σε κληρονομική (10-20% των συνδρόμων μυελικής ανεπάρκειας) και σε επίκτητη με συχνότερη την ιδιοπαθή (σε ποσοστό 40-70%), της οποίας η διάγνωση τίθεται εξ αποκλεισμού και με λιγότερο συχνή τη δευτεροπαθή ΑΑ που σχετίζεται με αναιμία Fanconi, ακτινοβολία, φαρμακευτικές και χημικές ουσίες, ιογενείς και βακτηριακές λοιμώξεις και ανοσολογικής αρχής διαταραχές (θύμωμα, υπογαμμασφαιριναιμία, παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία, εγκυμοσύνη, ηωσινοφιλική περιτονίτιδα) (1,2,5). Σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Μελέτης της ΑΑ (International Aplastic Anemia Study Group) η βαρύτητα της ΑΑ ορίζεται σε βαρειά/πολύ βαρειά/ μέτρια-ήπια ΑΑ (Πίνακας 1) (6). Η διάγνωση και η σωστή κατηγοριοποίηση της απλαστικής αναιμίας παίζουν πολύ σημαντικό ρόλο στην απόφαση της θεραπευτικής στρατηγικής που θα ακολουθηθεί. Η μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ΜΑΚ) αποτελεί τη θεραπεία εκλογής για ίαση στην περίπτωση της βαρειάς απλαστικής αναιμίας.

Πίνακας 1. Κατάταξη της ΑΑ σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Μελέτης της ΑΑ (International Aplastic Anemia Study Group) (6). Βαρειά Απλαστική Αναιμία

Υποκυτταρικός μυελός (αιμοποιητικά κύτταρα < 30%) και 2 από τα ακόλουθα κριτήρια στο περιφερικό αίμα 1) Αιμοπετάλια <10.000 mm3 2) ΔΕΚ < 1% 3) Απόλυτος αριθμός πολυμορφοπυρήνων < 500 mm3

Κατάλογος Συντομογραφιών ΑΑ = Απλαστική Αναιμία

Πολύ Βαρειά

Όπως ανωτέρω αλλά Απόλυτος αριθμός πολυμορφοπυρήνων < 200 mm3

Ήπια

Παγκυτταροπενία χωρίς τα πιο πάνω κριτήρια

ΜΑΚ = Μεταμόσχευση Αιμοποιητικών Κυττάρων ΑΝΚ = Ανοσοκατασταλτική θεραπεία

115

Mεταμόσχευση μυελού για απλαστική αναιμία

Περιγραφή περίπτωσης Αγόρι ηλικίας 13 ετών εισήχθη λόγω αναιμίας, λευκοπενίας και θρομβοπενίας που διαπιστώθηκε σε εργαστηριακό έλεγχο που έγινε μία ημέρα πριν την εισαγωγή του, λόγω επεισοδίου ζάλης που παρουσίασε στο ποδόσφαιρο. Από το ιστορικό αναφέρονται αίσθημα κόπωσης, σποραδική εμφάνιση κεφαλαλγίας, πετεχειών και εκχυμώσεων από διμήνου. Δεν αναφέρονται συχνές λοιμώξεις. Από το ατομικό του αναμνηστικό, πρόκειται για το δεύτερο παιδί της οικογένειας, χωρίς νοσηλείες στο παρελθόν και ελεύθερο οικογενειακό ιστορικό. Από την αντικειμενική εξέταση διαπιστώθηκε ωχρότητα, πετέχειες και εκχυμώσεις στον κορμό και στα άκρα, χωρίς λεμφαδενοπάθεια, ηπατοσπληνομεγαλία και μορφολογικά χαρακτηριστικά συνδρόμου. Η εξέταση των υπόλοιπων συστημάτων ήταν χωρίς παθολογικά ευρήματα. Η γενική αίματος στην εισαγωγή του παιδιού ανέδειξε αναιμία (Hb: 4,9 g/dl, Ht: 15,3%), λευκοπενία (WBC: 3000/mm3, Π: 9% [ΑΠ: 270], Λ: 87%), και θρομβοπενία (PLTs: < 10.000 /mm3). Ο υπόλοιπος εργαστηριακός έλεγχος εισαγωγής (Πίνακας 2) ήταν χωρίς παθολογικά ευρήματα. Οι πιθανές διαγνώσεις της παγκυτταροπενίας ήταν η αναιμία Fanconi, ΑΑ, λευχαιμία, λέμφωμα, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, ιογενείς λοιμώξεις και αυτοάνοσο νόσημα. Η βιοψία μυελού των οστών ανέδειξε έρημο απλαστικό μυελό. Στην οστεομυελική βιοψία διαπιστώθηκε περιορισμένη εκπροσώπηση της ερυθράς και κοκκιώδους σειράς με ανάδειξη σπανίων μεγακαρυοκυττάρων και αναλογία ερυθρού μυελού/λιπώδους ιστού 20προς/80 έως 40προς/60. Επίσης παρατηρήθηκαν εναποθέσεις σιδήρου και μικρός βαθμός ίνωσης, εικόνα συμβατή με απλαστική αναιμία. Ο κυτταρογενετικός έλεγχος του μυελού των οστών δεν ανέδειξε μείζονες χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Πίνακας 2. Ο εργαστηριακός έλεγχος εισαγωγής του ασθενούς Εργαστηριακός έλεγχος εισαγωγής

116

ΔΕΚ

0,2 %

Επίχρισμα περιφερικού αίματος

διαπιστώθηκαν άωρα κύτταρα σε ποσοστό 8% και δεν ανερεύθησαν βλάστες

Ουρία

44 mg/dl

Κρεατινίνη

1,1 mg/dl

SGOT

17 U/L

SGPT

10 U/L

γ-GT

13 U/L

LDH

222 U/L

Λιπιδόγραμμα

φυσιολογικό

Γενική ούρων

φυσιολογική

Δοκιμασία Coombs(άμεση/έμμεση)

αρνητική

Υπερηχογράφημα κοιλίας και οσχέου

φυσιολογικό

Ακτινογραφία θώρακος

φυσιολογική

Η τοξικολογική ανάλυση δείγματος ορού και ούρων ήταν αρνητική. Από την οικογένεια αναφέρεται συστηματική χρήση φυτοφαρμάκων στον κήπο του σπιτιού τους. Στον ορό του ασθενούς δεν εντοπίσθηκε κανένας τοξικός παράγοντας από την αναφερόμενη λίστα (περίπου 30) των φυτοφαρμάκων που είχαν χρησιμοποιηθεί. Ο πλήρης ειδικός εργαστηριακός έλεγχος του ασθενούς αναφέρεται στον Πίνακα 3. Πίνακας 3. Ο ειδικός εργαστηριακός έλεγχος που απέκλεισε συνήθη αίτια δευτεροπαθούς ή συγγενούς ΑΑ. Ειδικός Εργαστηριακός Έλεγχος Μυελόγραμμα

έρημος μυελός

Οστεομυελική βιοψία

-περιορισμένη εκπροσώπηση ερυθράς και κοκκιώδους σειράς σπάνια μεγακαρυοκύτταρα -αναλογία ερυθρού μυελού/λιπώδους ιστού: 20/80 έως 40/60 -εναποθέσεις σιδήρου -μικρός βαθμός ίνωσης

Κυτταρογενετικός έλεγχος

Χωρίς έλλειψη ή ανευπλοειδία στο χρωμόσωμα 5, στο 7, στο 8: (-) Χωρίς μεταθέσεις t(9;22)(q34;q11.2), t(12;21)(p13;q22), t(8;14)(q24;q22): (-) Αποκλεισμός μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων

Τοξικολογική ανάλυση

Σε δείγμα ούρων: αρνητική

Ιολογικός έλεγχος

Δείκτες ηπατίτιδας και HIV (-) Αντισώματα για:EBV, CMV, ParvoB19,Coxsackie αρνητικά PCR μυελού οστών για EBV, CMV, ParvoB19,Coxsackie αρνητική

Ανοσολογικός έλεγχος

Ανοσοσφαιρίνες κφ Αυτοαντισώματα αρνητικά Ανοσοφαινότυπος περιφερικού αίματος → αναστροφή της σχέσης CD4+/CD8+ , ποσοστό διεγερμένων Τ λεμφοκυττάρων ↑

Παροξυσμική νυχτερινή αιμοσφαιρινουρία

Ham test: αρνητικό (δεν έγινε κυτταρομετρία ροής)

Αναιμία Fanconi

Έλεγχος ευθραστότητας χρωμοσωμάτων αρνητικός Η περιφερική παγκυτταροπενία, η δικτυοερυθροκυτταροπενία, η μακροκυττάρωση, η φυσιολογική πήξη του αίματος, η απουσία σημείων αιμόλυσης, ο απλαστικός μυελός των οστών, τα χαρακτηριστικά ευρήματα της οστεομυελικής βιοψίας, ο φυσιολογικός κυτταρογενετικός έλεγχος, η έλλειψη μορφολογικών ανωμαλιών και η αρνητική εξέταση για ευθραυστότητα των χρωμοσωμάτων (αποκλεισμός συνδρόμων μυελικής ανεπάρκειας) επιβεβαίωσαν τη διάγνωση της ιδιοπαθούς βαρειάς ΑΑ.

117

Mεταμόσχευση μυελού για απλαστική αναιμία

Η HLA (Human Leukocyte Antigen, (ανθρώπινο λευκοκυτταρικό αντιγόνο) τυποποίηση ανέδειξε πλήρη ιστοσυμβατότητα 10/10 αντιγόνα του ασθενούς με τον 2,5 ετών αδελφό του. Με την ανεύρεση πλήρως ιστοσυμβατού δότη, ο ασθενής προγραμματίστηκε για ΜΑΚ που αποτελεί τη θεραπεία εκλογής και προοπτικής ίασης στο 95% των ασθενών. Η αντιμετώπιση του παιδιού μέχρι να υποβληθεί σε μεταμόσχευση, περιελάμβανε υποστηρικτική θεραπεία, μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών και αιμοπεταλίων, πρόληψη λοιμώξεων, προσεκτική διατροφή. Δύο μήνες μετά την αρχική διάγνωση και εφόσον δεν διαπιστώθηκε αυτόματη ανάκαμψη του μυελού των οστών, ο ασθενής υποβλήθηκε σε ΜΑΚ με μυελικό μόσχευμα που ελήφθη από τον μικρότερο αδελφό του. Το προπαρασκευαστικό πρωτόκολλο περιελάμβανε κυκλοφωσφαμίδη και αντιλεμφοκυτταρικό ορό (Σχήμα 1) (9). Από τον δότη ελήφθη ποσό μυελικού μοσχεύματος 20 ml/kg βάρους δότη. Μετά την ολοκλήρωση της προετοιμασίας χορηγήθηκαν στον ασθενή μέσω κεντρικού φλεβικού καθετήρα Hickmann 1,7 ×108 / kg βάρους σώματος ασθενούς εμπύρηνα κύτταρα (MNC, mononuclear cells) και 2,6 × 106 /kg βάρους σώματος ασθενούς CD34+ κύτταρα. Η προ- και η μετα-μεταμοσχευτική περίοδος ήταν ανεπίπλεκτη. Η εγκατάσταση μοσχεύματος πραγματοποιήθηκε με απόλυτο αριθμό λευκοκυττάρων >500 την +15η ημέρα, πολυμορφοπύρηνων > 500 την +17η ημέρα και αιμοπετάλια > 20.000 την +24η ημέρα. Ο ασθενής έλαβε προφύλαξη νόσου μοσχεύματος κατά ξενιστή με κυκλοσπορίνη για ένα έτος (Σχήμα 1). Δεκαοχτώ μήνες μετά τη μεταμόσχευση είναι σε άριστη κλινική κατάσταση, με φυσιολογική αιμοποίηση και δεν λαμβάνει καμιά φαρμακευτική αγωγή. Σχήμα 1. Πρωτόκολλο προετοιμασίας του ασθενούς μας που υποβλήθηκε σε ΜΑΚ. Η ημέρα 0 (μεγάλο κόκκινο βέλος) αντιστοιχεί στην ημέρα που χορηγείται το μόσχευμα, τα δε μικρά βέλη αντιστοιχούν στις ημέρες που χορηγείται το κάθε φάρμακο προ και μετά τη μεταμόσχευση.

Μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (ΜΑΚ) σε ασθενή με Βαρειά Απλαστική Αναιμία από δότη ιστοσυμβατό αδελφό Πρωτόκολλο προετοιμασίας για την ΜΑΚ ημέρα -6 -5 -4 -3 -2 -1 Κυκλοφωσφαμίδη 50 mg/kg Αντιλεμφοκυτταρικός ορός 30 mg/kg Μεθυλπρεδνιζολόνη 2 mg/kg Kυκλοσπορίνη από ημέρα-1 και για 1 χρόνο Mεθοτρεξάτη 15 mg/m2 Mεθοτρεξάτη 10 mg/m2

118

+11

Συζήτηση Πρόκειται για περίπτωση βαρειάς ιδιοπαθούς ΑΑ, της οποίας η κλινική πορεία ήταν χωρίς ιδιαίτερα προβλήματα, σε ότι αφορά τις σοβαρές και δυνητικά θανατηφόρες επιπλοκές του νοσήματος (αιμορραγίες, λοιμώξεις) και η οποία αντιμετωπίστηκε με ΜΑΚ από συμβατό συγγενή δότη. Ο ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος στην ιδιοπαθή ΑΑ είναι καθοριστικός και σήμερα θεωρείται ότι η νόσος προκύπτει από ανοσολογικής αρχής καταστροφή των προγονικών αιμοποιητικών κυττάρων. Σημαντικό ρόλο παίζουν τα κυτταροτοξικά Τλεμφοκύτταρα (CD8+), μέσω παραγωγής κυτταροκινών, όπως η ιντερφερόνη-γ, που δρα τοξικά στο μυελό των οστών, οι οποίες οδηγούν σε απόπτωση των προγονικών αιμοποιητικών κυττάρων (CD34) (1,3,4). Ο εργαστηριακός έλεγχος των ασθενών με ΑΑ είναι εκτεταμένος. Η γενική αίματος δείχνει το βαθμό της παγκυτταροπενίας και βοηθά στην σταδιοποίηση της νόσου, ο δε δικτυοερυθροκυτταρικός δείκτης είναι σημαντικά χαμηλός στην απλαστική αναιμία. Το επίχρισμα περιφερικού αίματος και ο βιοχημικός έλεγχος βοηθούν στη διαφορική διάγνωση από νεοπλασματικά νοσήματα και δυσπλασίες (7). Με το μυελικό επίχρισμα εκτιμάται ποσοτικά και ποιοτικά ο μυελός των οστών. Στην απλαστική αναιμία ο μυελός των οστών είναι υποκυτταρικός ή απλαστικός με αντικατάστασή του με λιπώδη ιστό. Η οστεομυελική βιοψία είναι παθογνωμονική εάν το δείγμα περιέχει αιμοποιητικά κύτταρα σε ποσοστό <30% σε άτομα ηλικίας <60 ετών ή εάν είναι < 20% σε άτομα ηλικίας > 60 ετών, χωρίς παρουσία διήθησης από παθολογικά κύτταρα και απουσία ίνωσης. Αναλογία των λεμφοκυττάρων >70% θεωρείται κακός προγνωστικός δείκτης στην απλαστική αναιμία. Η οστεομυελική βιοψία βοηθά ιδιαίτερα στη διαφορική διάγνωση από τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, τις λευχαιμίες και τα μεταστατικά νεοπλάσματα. Ο κυτταρογενετικός έλεγχος του περιφερικού αίματος και του μυελού είναι απαραίτητος για τον αποκλεισμό της αναιμίας Fanconi και των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων αντίστοιχα. Για να θεωρηθεί η ΑΑ ως ιδιοπαθής πρέπει επίσης να αποκλειστούν αυτοάνοσα νοσήματα, ιογενείς λοιμώξεις που μπορεί να προκαλέσουν παροδική ΑΑ και η παροξυσμική νυχτερινή αιμοσφαιρινουρία. Η διαφορική διάγνωση της απλαστικής αναιμίας είναι πολύ σημαντική γιατί τη σωστή, έγκαιρη και αποτελεσματική θεραπευτική αντιμετώπιση (1,7). Σε ήπια ή μέτρια ΑΑ συνιστάται παρακολούθηση των ασθενών, ενώ σε βαρειά ή πολύ βαρειά ΑΑ η ΜΑΚ από συμβατό συγγενή ή μη συγγενή δότη αποτελεί τη θεραπεία εκλογής. Σε περίπτωση μη διαθέσιμου συμβατού αδελφού η χρησιμοποίηση ξένων δοτών από την τράπεζα δεξαμενής των εθελοντών δοτών αποτελεί εναλλακτική θεραπεία (10,11). Η μεταμόσχευση με HLA συμβατό αδελφό δότη προσφέρει ίαση σε ποσοστό 85-95% (7,8). Το πρωτόκολλο προετοιμασίας των ασθενών που υποβάλλονται σε ΜΑΚ φαίνεται στο σχήμα 1. Σε περίπτωση που δεν υπάρχει διαθέσιμος συμβατός δότης, η χορήγηση ανοσοκατασταλτικής θεραπείας (ΑΝΚ) με αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη ATG και κυκλοσπορίνη οδηγεί σε ανταπόκριση στο 60-70 % των ασθενών και σε ίαση στο 70%. Η ανταπόκριση αναμένεται συνήθως στους 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Η πιθανότητα υποτροπής της νόσου μετά από ΑΝΚ είναι υψηλή σε ποσοστό 30-40% και η πιθανότητα ανάπτυξης μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου, οξείας μυελογενούς λευχαιμίας και συμπαγών όγκων είναι σε ποσοστό 10-15% (7,12,13). Σε ασθενείς με βαρειά ΑΑ χωρίς συμβατό δότη χορηγείται ΑΝΚ. Σε ασθενείς με ήπια ΑΑ συνιστάται παρακολούθηση, έτσι ώστε όταν αυξηθούν οι ανάγκες των ασθενών σε μεταγγίσεις αίματος και αιμοπεταλίων, να αντιμετωπιστούν με ΑΝΚ. Η χορήγηση αυξητικού παράγοντα σε συνδυασμό με ATG και κυκλοσπορίνη, παρά την έλλειψη αποδεδειγμένης ωφέλειας, θεωρείται ότι προκαλεί γρηγορότερη ανάπλαση των ουδετεροφίλων και κατά συνέπεια λιγότερο σοβαρές λοιμώξεις (1,7). Η συντηρητική αντιμετώπιση της ΑΑ συνίσταται στη μετάγγιση συμπυκνωμένων ερυθρών και αιμοπεταλίων, η οποία χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή και πρέπει να ακολουθούνται οι εξής κανόνες:

119

Mεταμόσχευση μυελού για απλαστική αναιμία

1) Απαγορεύεται η χρήση προϊόντων αίματος από συγγενείς για την αποφυγή αλλοανοσοποίησης. 2) Τα παράγωγα αίματος θα πρέπει να είναι ακτινοβολημένα, πλυμένα (απολευκωματοποιημένα), αρνητικά για μεγαλοκυτταροϊό και να προέρχονται από μοναδικούς δότες. 3) Οι μεταγγίσεις θα πρέπει να αποφεύγονται και να δίδονται μόνο σε περίπτωση που οι ασθενείς έχουν κλινικές εκδηλώσεις (πχ αιμορραγία) ή πριν από επεμβάσεις. Όσο λιγότερες είναι οι μεταγγίσεις τόσο μικρότερος ο κίνδυνος αλλοανοσοποίησης των ασθενών (7). Σε ότι αφορά τα πρόσφατα αποτελέσματα μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων από περιπτώσεις παιδιών με ΑΑ στη χώρα μας αυτά είναι τα εξής: Τη χρονική περίοδο 2005-2011 μεταμοσχεύθηκαν 14 παιδιά με επίκτητη βαρειά απλαστική αναιμία ηλικίας 4-15 ετών (διάμεση ηλικία 7.5 έτη) 7 παιδιά με μόσχευμα από συμβατό αδελφό, 4 από μή συγγενή συμβατό και 3 με ομφαλικό μόσχευμα. Από τα 14 επιβιώνουν τα 11. Από τα 3 που κατέληξαν τα 2 είχαν λάβει ομφαλικό μη συγγενές μόσχευμα και το τρίτο, μόσχευμα από μη συγγενή δότη. Όλα τα παιδιά που έλαβαν μόσχευμα από αδελφό είναι καλά. Τα αποτελέσματα αυτά είναι συγκρίσιμα με εκείνα από τη διεθνή βιβλιογραφία, στην οποία το ποσοστό της επιτυχούς ΜΑΚ με συμβατό συγγενή δότη ανέρχεται από 75 έως 90%. Σοβαρή επιπλοκή της ΜΑΚ αποτελεί η νόσος μοσχεύματος κατά ξενιστή (Graft Versus Host Disease, GVHD), καθώς και απόρριψη του μοσχεύματος (Host Versus Graft, HVG). Κυρίως δε, η απόρριψη του μοσχεύματος σε μακρό χρόνο μετά τη ΜΑΚ, η οποία απαντάται σε υψηλό ποσοστό 30-40%. Για την πρόληψη των δύο ανωτέρω αναφερομένων προβλημάτων συστήνεται βαρειά ανοσοκατασταλτικό πρωτόκολλο προετοιμασίας και στη συνέχεια η ανοσοκαταστολή με κυκλοσπορίνη παρατείνεται 1 χρόνο μετά τη μεταμόσχευση. Αντίθετα η παρατεταμένη χορήγηση ανοσοκαταστολής πριν την ΜΑΚ σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση. Συμπερασματικά, η βαρειά ΑΑ είναι ένα σπάνιο και συχνά δυνητικά θανατηφόρο νόσημα. Είναι απαραίτητη η έγκαιρη διάγνωση της νόσου, ο αποκλεισμός των αιτιολογικών παραγόντων που την προκαλούν καθώς και η επιλογή της σωστής θεραπείας, την κατάλληλη χρονική στιγμή. Η αναζήτηση συμβατού δότη ξεκινά με τη διάγνωση της νόσου και με την ανεύρεση αποδεκτού δότη, διενεργείται η ΜΑΚ που είναι η θεραπεία εκλογής με υψηλά ποσοστά ίασης.

Βιβλιογραφία 1.Davies JK, Guinan EC. An update on the management of severe idiopathic aplastic anaemia in children. Br J Haematol. 2007; 136(4):549-64. 2.Montané E, Ibáñez L, Vidal X, Ballarín E, Puig R, García N, et al. Epidemiology of aplastic anemia: a prospective multicenter study. Haematologica. 2008 ;93(4):518-23. 3.Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 2006; 15;108(8):2509-19. 4.Geissler K. Pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Wien Klin Wochenschr. 2003; 14;115(13-14):444-50. 5.Bagby GC, Lipton JM, Sloand EM, Schiffer CA. Marrow failure. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2004:318-36. 6.International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study Group (1987) Incidence of Aplastic Anemia: the relevance of diagnostic criteria. Blood. 1987; 70:1718-21. 7.Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, Darbyshire P, Dokal I, Gordon-Smith EC, et al. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol. 2009;147(1):43-70. 8.Bacigalupo A. Treatment strategies for patients with severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant. 2008;42 Suppl 1:S42-S44.

120

9.Kahl C, Leisenring W, Deeg HJ, Chauncey TR, Flowers ME, Martin PJ, et al. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin as a conditioning regimen for allogeneic marrow transplantation in patients with aplastic anaemia: a long-term follow-up. Br J Haematol. 2005;130(5):747-51. 10. Hsieh MY, Chiou TJ, Hung GY, Yen HJ. Outcomes of matched sibling and alternative donor stem cell transplantation for 26 children with severe aplastic anemia. Int J Hematol. 2010; 91(1): 54-60. 11. Perez-Albuerne ED, Eapen M, Klein J, Gross TJ, Lipton JM, Baker KS, et al. Outcome of unrelated donor stem cell transplantation for children with severe aplastic anemia. Br J Haematol. 2008;141(2):216-23. 12. Scheinberg P, Wu CO, Nunez O, Young NS. Long-term outcome of pediatric patients with severe aplastic anemia treated with antithymocyte globulin and cyclosporine. J Pediatr. 2008;153(6):814-9. 13. Pongtanakul B, Das PK, Charpentier K, Dror Y. Outcome of children with aplastic anemia treated with immunosuppressive therapy. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(1):52-7.

121

ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

CASE REPORTS

Ενδοκαρδίτιδα της πνευμονικής βαλβίδας σε βρέφος χωρίς προδιαθεσικούς παράγοντες

Περίληψη Κ. Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου Α. Κλεισαρχάκη Π. Χούχου Σ. Βαρλάμης Ζ. Χαλέμης Γ. Βαρλάμης Δ΄ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Νοσοκομείο «Παπαγεωργίου», Θεσσαλονίκη

Κ. Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου, Α. Κλεισαρχάκη, Π. Χούχου, Σ. Βαρλάμης, Ζ. Χαλέμης, Γ. Βαρλάμης Η ενδοκαρδίτιδα των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων είναι σπάνια (5-15% των ασθενών). Συνήθως προσβάλλεται η τριγλώχινα βαλβίδα σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες όπως οι χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών, ή ασθενείς με τοποθέτηση κεντρικού φλεβικού καθετήρα. Περιγράφουμε περίπτωση ενδονοσοκομειακής ενδοκαρδίτιδας από εντερόκοκκο faecium σε βρέφος χωρίς υποκείμενη καρδιακή νόσο ή άλλους προδιαθεσικούς παράγοντες και εντόπιση εκβλάστησης στην πνευμονική αρτηρία.

Λέξεις κλειδιά: Ενδοκαρδίτιδα, πνευμονική βαλβίδα, παιδιά

Pulmonary valve endocarditis in an infant with no predisposing factors K. Papadopoulou-Legbelou, A. Klisarhaki, P. Chouchou, S. Varlamis, Z. Halemis, G. Varlamis

Abstract K. Papadopoulou-Legbelou A. Klisarhaki P. Chouchou S. Varlamis Z. Halemis G. Varlamis 4th Department of Pediatrics, “Papageοrgiou” Hospital, Thessaloniki

Right sided endocarditis is rare (only 5-15% of cases) and usually involves the tricuspid valve, predominantly in intravenous drug users, or in patients having central venous catheters. We report a case of enterococcus faecium pulmonary valve endocarditis due to a nosocomial infection of a previously healthy infant, without structural heart disease, or other predisposing factors.

Key words: Endocarditis, pulmonary valve, children

Εισαγωγή Η συχνότητα της ενδοκαρδίτιδας στην παιδική ηλικία έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια διότι αυξήθηκε η επιβίωση παιδιών που πάσχουν από σοβαρές συγγενείς καρδιοπάθειες, στα οποία πραγματοποιούνται πολύπλοκες χειρουργικές επεμβάσεις με τοποθέτηση προσθετικών υλικών. Ωστόσο αυξήθηκαν και οι περιπτώσεις ενδοκαρδίτιδας σε παιδιά χωρίς υποκείμενη καρδιακή νόσο λόγω της νοσηλείας πολύ πρόωρων νεογνών ή άλλων βαρέως πασχόντων παιδιών σε μονάδες εντατικής νοσηλείας, όπου γίνεται χρήση κεντρικών φλεβικών καθετήρων (1-3). Οι συχνότεροι βακτηριακοί αιτιολογικοί παράγοντες είναι ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος και ο πυογόνος στρεπτόκοκκος (3), ενώ οι εντερόκοκκοι είναι σχετικά σπάνιοι στα παιδιά (1). Από τα στελέχη των εντεροκόκκων το συχνότερο είναι ο enterococcus faecalis (7490%) και ακολουθεί σε πολύ μικρότερο ποσοστό ο enterococcus faecium (5-16%) (4,5). Στις περισσότερες περιπτώσεις οι εκβλαστήσεις παρατηρούνται στη μιτροειδή και αορτική βαλβίδα. Η ενδοκαρδίτιδα των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων αποτελεί το 5-15% των περιπτώσεων και συνήθως προσβάλλεται η τριγλώχινα βαλβίδα (6). Η μεμονωμένη προσβολή της πνευμονικής βαλβίδας είναι σπάνια ακόμη και στους ενήλικες (7-13).

122

Περιγράφουμε περίπτωση ενδοκαρδίτιδας λόγω ενδονοσοκομειακής λοίμωξης από εντερόκοκκο faecium σε βρέφος χωρίς προδιαθεσικούς παράγοντες και σπάνια εντόπιση εκβλάστησης στην πνευμονική αρτηρία.

Περιγραφή περίπτωσης Αλληλογραφία Κ. Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου Ν. Ευκαρπία 56403, Θεσσαλονίκη Τηλ: 6944421060 e-mail: kelipap@gmail.com, kpapadopoulou@auth.gr Correspondence K. Papadopoulou-Legbelou N. Efkarpia 56403 Thessaloniki, Greece Tel: +0306944 421060 e-mail: kelipap@gmail.com, kpapadopoulou@auth.gr

Βρέφος θήλυ 2 μηνών που γεννήθηκε την 37η εβδομάδα κύησης με βάρος γέννησης 2710gr (25η ΕΘ) εμφάνισε πυρετό έως 38,4 oC από 8ώρου και υπνηλία. Το ατομικό αναμνηστικό ήταν ελεύθερο, ενώ αναφέρεται ιογενής λοίμωξη της μητέρας. Κατά την εισαγωγή δεν διαπιστώθηκε εμφανής εστία λοίμωξης και αφού πάρθηκαν καλλιέργειες αίματος, ούρων και εγκεφαλονωτιαίου υγρού αντιμετωπίστηκε ως πιθανή σηψαιμία (τέθηκε σε ενδοφλέβια αντιβιοτική αγωγή με αμπικιλλίνη και αμικασίνη). Ο πρώτος εργαστηριακός έλεγχος έδειξε Λευκά 12,85 X103/μL, (Π: 65,6%, Λ:22,3%, Μ:7,7%, Η:1,6%, Β:1%), Αιμοσφαιρίνη 10,3 g/dL, Αιματοκρίτη 30%, Αιμοπετάλια 358 X103/μL, CRP:1,74 mg/dL (ΦΤ<0,80), ΤΚΕ:37mm/h, Mantoux αρνητική, καλλιέργειες αίματος, ούρων, ΕΝΥ αρνητικές, και ο λοιπός βιοχημικός έλεγχος χωρίς παθολογικά ευρήματα. Το 3ο 24ωρο συνεχίστηκε ο πυρετός και το βρέφος εμφάνισε μικροκηλιδώδες ολοσωματικό εξάνθημα συρρέον στις πτυχές και διαρροϊκές κενώσεις. Έγινε αλλαγή της αμπικιλλίνης σε κεφοταξίμη, ενώ συνεχίστηκε η αμικασίνη. Λόγω αύξησης της CRP:6,89mg/dL πάρθηκε εκ νέου γενική αίματος (Λευκά: 9,69 X103/μL, Π: 62%, Λ:25,4%, Μ:4,9%) και καλλιέργεια αίματος που ήταν και πάλι αρνητική. Πραγματοποιήθηκε επίσης πρόσθετος εργαστηριακός έλεγχος: λήψη φαρυγγικού επιχρίσματος για τον ιό της γρίπης τύπου Α (στέλεχος Η1Ν1), αντισώματα για αδενοϊό και ροταϊό στα κόπρανα, αντισώματα για ιούς στον ορό (CMV, EBV, Parvo, αδενοϊός) και κοπρανοκαλλιέργεια, τα οποία ήταν αρνητικά για λοίμωξη. Έγινε ανοσολογικός έλεγχος με φυσιολογικά ευρήματα και ακτινογραφία θώρακα που έδειξε κεντρική υπεραιμία, χωρίς σαφή εικόνα πύκνωσης, με περιβρογχικές διηθήσεις της αριστερής άνω πύλης. Το 6ο έως 9ο 24ωρο το βρέφος παρέμεινε απύρετο, υποχώρησε το εξάνθημα, βελτιώθηκαν οι κενώσεις και η σίτιση, ενώ η CRP μειώθηκε σε 2,37mg/dL. Την 10η μέρα νοσηλείας εμφανίστηκε υποτροπή του πυρετού, με άρνηση λήψης τροφής και επεισόδια φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας (μέχρι 240 σφύξεις ανά λεπτό κατά τη διάρκεια απυρεξίας). Η επανάληψη του εργαστηριακού ελέγχου έδειξε Λευκά: 29,21 X103/μL (Π: 56,5%, Λ:25,8% Μ:6%,) Αιμοσφαιρίνη 8,6 g/dL, Αιματοκρίτη 26,8%, Αιμοπετάλια: 453 X103/μL, CRP: 4mg/dL με άνοδο σε 12mg/dL και προκαλσιτονίνη 5,66ng/ L (ΦΤ<0,09ng/L), αντισώματα για coxsackie, echo, bartonella, λεπτόσπειρα, λεϊσμάνια, σύφιλη, βρουκέλλα, τοξόπλασμα, Widal, και anti-HIV αρνητικά. Η ακτινογραφία θώρακα, το υπερηχογράφημα κοιλιάς και το υπερηχοκαρδιογράφημα δεν είχαν παθολογικά ευρήματα. Αφού πάρθηκαν νέες καλλιέργειες αίματος για βακτήρια και μύκητες, καθώς επίσης δεύτερη υπερηβική καλλιέργεια ούρων, έγινε αλλαγή της αντιβιοτικής αγωγής σε βανκομυκίνη, κεφταζιδίμη και επαναχορήγηση αμινογλυκοσίδης. Τα επόμενα τέσσερα 24ωρα συνεχίστηκε ο πυρετός με συνοδό υπνηλία και μειωμένη σίτιση, ενώ εμφανίστηκαν εμφανή συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας: φλεβοκομβική ταχυκαρδία (240 σφύξεις/λεπτό), ταχύπνοια (70 αναπνοές/ λεπτό) και ηπατομεγαλία (ψηλαφητό ήπαρ 4cm κάτω από το πλευρικό τόξο με σκληρό χείλος). Χορηγήθηκαν φουροσεμίδη και δακτυλίτιδα με σταδιακή βελτίωση των συμπτωμάτων της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και έγινε επανάληψη του υπερηχοκαρδιογραφήματος. Ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε μεγαλύτερη αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων με επιδείνωση της αναιμίας (Λευκά 31,95 X103/μL, Π: 51,3%, Λ:35,8%, Αιμοσφαιρίνη 6,8 g/dL, Αιματοκρίτη 22,2%, Αιμοπετάλια 386 X103/μL). Από τον 2ο ανοσολογικό έλεγχο διαπιστώθηκε υπεργαμμασφαιριναιμία (που δεν προϋπήρχε) και ελάττωση του συμπληρώματος: IgG=986 mg/dL από 422 mg/dL (ΦΤ=130-580), IgA=139 mg/dL από 10,8 mg/dL (ΦΤ=12-39), IgM=242 mg/dL από 38,3 mg/dL (ΦΤ=23-146), C3=43,7 mg/dL

123

Βρέφος με ενδοκαρδίτιδα πνευμονικής βαλβίδας

Εικόνα 1. Παρουσία εκβλάστησης στην κύρια πνευμονική αρτηρία αμέσως μετά τη βαλβίδα (βέλος)

mg/dL (ΦΤ=79-152), C4=2,84 mg/dl (ΦΤ=16-38). Οι καλλιέργειες αίματος ήταν αρνητικές, ενώ από την καλλιέργεια ούρων απομονώθηκε enterococcus faecium. Στο 2ο υπερηχοκαρδιογράφημα διαπιστώθηκε η παρουσία εκβλάστησης στην κύρια πνευμονική αρτηρία αμέσως μετά τη βαλβίδα, κινητή, προσκολλημένη στο αριστερό τοίχωμα, διαστάσεων περίπου 0,8×0,6cm (Εικόνα 1). Το 14ο 24ωρο παρατηρήθηκε σταδιακή υποχώρηση της ταχυκαρδίας, ύφεση του εξανθήματος και αραίωση των πυρετικών κυμάτων. Ωστόσο το τρίτο υπερηχοκαρδιογράφημα έδειξε την παρουσία 2ου μορφώματος, απέναντι από αυτό που προϋπήρχε, διαστάσεων 0,4×0,7cm χωρίς σημαντική απόφραξη της ροής στην κύρια πνευμονική αρτηρία (πιθανός θρόμβος) (Εικόνα 2). Έγινε έναρξη αντιπηκτικής αγωγής και το παιδί διακομίστηκε σε παιδοκαρδιολογικό κέντρο για περαιτέρω παρακολούθηση και πιθανή χειρουργική αντιμετώπιση. Ο τελευταίος εργαστηριακός έλεγχος πριν από τη διακομιδή έδειξε βελτίωση: Λευκά: 15,14 X103/μL (Π: 45%, Λ:36,6% Μ:3,3%,) Αιμοσφαιρίνη 10,1 g/dL, Αιματοκρίτη 32%, Αιμοπετάλια: 330 X103/μL, CRP: 3,3mg/dL (ΦΤ<0,08) και προκαλσιτονίνη 1,12 ng/L (ΦΤ<0,09ng/ L). Λόγω εξαφάνισης του θρόμβου σε επόμενο υπερηχοκαρδιογράφημα και μη υποτροπής του πυρετού, αντιμετωπίστηκε συντηρητικά με ενδοφλέβια αγωγή (βανκομυκίνη, γενταμυκίνη και κεφταζιδίμη). Σε διαδοχικά υπερηχοκαρδιογραφήματα που έγιναν μετά την επιστροφή του παιδιού στο Νοσοκομείο μας, διαπιστώθηκε σταδιακή μείωση και τελικά εξάλειψη της εκβλάστησης μετά από 3 μήνες Εικόνα 2. (Εικόνες 3 και 4). Παρουσία δύο μορφωμάτων στην κύρια πνευμονική αρτηρία (βέλη) PA: πνευμονική αρτηρία

Εικόνα 3. Μείωση του μεγέθους της εκβλάστησης (βέλη)

124

Εικόνα 4. Πλήρης εξάλειψη της εκβλάστησης

Συζήτηση Οι εντερόκοκκοι θεωρούνται συχνό παθογόνο αίτιο ενδονοσοκομειακών λοιμώξεων τις δύο τελευταίες δεκαετίες (14). Επίσης αποτελούν το τρίτο κατά σειρά συχνότητας αίτιο βακτηριακής ενδοκαρδίτιδας σε παιδιά και ενήλικες (1,3,15), με συχνότερη πύλη εισόδου το ουροποιητικό σύστημα, όπως παρατηρήθηκε και στη δική μας ασθενή (5,15,16). Η ενδοκαρδίτιδα είναι μια ύπουλη νόσος που χρειάζεται αυξημένη υποψία για τη διάγνωση. Η συχνότερη ηλικία εμφάνισης είναι η βρεφική (3). Τα κλινικά σημεία είναι μη ειδικά, ενώ σε κάποιες περιπτώσεις οι αιμοκαλλιέργειες και τα υπερηχοκαρδιογραφικά ευρήματα είναι αρνητικά. Η διάγνωση με το διαθωρακικό υπερηχοκαρδιογράφημα είναι πολύ ευκολότερη στα παιδιά λόγω μεγαλύτερης ευκρίνειας στην απεικόνιση των καρδιακών δομών, ενώ στους ενήλικες απαιτείται συχνότερα διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα. Ωστόσο ακόμη και στα παιδιά δεν είναι πάντα εφικτό να γίνουν ορατές οι εκβλαστήσεις με το διαθωρακικό υπερηχοκαρδιογράφημα, ιδιαίτερα αν έχουν πολύ μικρό μέγεθος (<1mm) (17,18). Η βέβαιη διάγνωση της ενδοκαρδίτιδας (εάν δεν έχει γίνει ιστολογική εξέταση της εκβλάστησης) σύμφωνα με τα κριτήρια του Duke απαιτεί 2 μείζονα κλινικά κριτήρια (θετικές αιμοκαλλιέργειες και τεκμηριωμένη καρδιακή συμμετοχή) ή ένα μείζον και 3 ελάσσονα κριτήρια, ή 5 ελάσσονα κριτήρια (19). Η ενδοκαρδίτιδα θεωρείται ως πιθανή (σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια του Duke) όταν υπάρχουν 1 μείζον και 1 έλασσον κριτήριο, ή 3 ελάσσονα κριτήρια (17). Σύμφωνα με αυτά ο ασθενής μας πληρούσε 1 μείζον κριτήριο (θετικό υπερηχοκαρδιογράφημα με παλλόμενη ενδοκαρδιακή μάζα σε βαλβίδα) και 1 έλασσον κριτήριο (πυρετός>38ο C). Το δεύτερο μείζον κριτήριο που είναι οι θετικές αιμοκαλλιέργειες δεν διαπιστώθηκε στην ασθενή μας. Ωστόσο η κλινική εικόνα της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας συμπεριλαμβάνεται στις κλινικές εκδηλώσεις της νόσου, ενώ παράλληλα υπήρχαν στην ασθενή μας όλα τα μη ειδικά εργαστηριακά ευρήματα: αναιμία, λευκοκυττάρωση, αυξημένοι δείκτες φλεγμονής και υπεργαμμασφαιριναιμία (1). Τα υπόλοιπα ελάσσονα κριτήρια της νόσου, όπως τα αγγειακά φαινόμενα (μείζονα αρτηριακά έμβολα, σηπτικά πνευμονικά έμβολα, ενδοκράνια αιμορραγία, αιμορραγίες επιπεφυκότα, βλάβες του Janeway) και ανοσολογικά φαινόμενα (σπειραματονεφρίτιδα, οζίδια του Osler, κηλίδες του Roth, ρευματοειδής παράγοντας) παρατηρούνται σπάνια στα παιδιά, όπως αναφέρεται στη μελέτη της Valente et al (18). Στη συγκεκριμένη μελέτη από τα 10 περιστατικά με βέβαιη ενδοκαρδίτιδα, κανένα δεν εμφάνιζε τα ανωτέρω φαινόμενα. Επίσης τα εξωκαρδιακά φαινόμενα της νόσου (πετέχειες, αιμορραγίες, κηλίδες του Roth, βλάβες Janeway, οζίδια Osler ή σπληνομεγαλία) είναι πολύ σπάνια στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες (1). Οι συνήθεις θέσεις εντόπισης των εκβλαστήσεων στους ενήλικες είναι η μιτροειδής βαλβίδα (41%), η αορτική(37,6%), ενώ μπορεί να διαπιστωθεί και πολυβαλβιδική προσβολή (20,21). Αντίστοιχα στα παιδιά δεν έχουμε σημαντικές διαφοροποιήσεις στις θέσεις εντόπισης (1). Όσον αφορά σε παιδιά που πάσχουν από συγγενείς καρδιοπάθειες οι εκβλαστήσεις συνήθως δημιουργούνται στα σημεία που παρατηρείται στροβιλώδης ροή του αίματος, η οποία προκαλεί καταστροφή του ενδοθηλίου (1,22,23). Οι βαλβίδες των δεξιών κοιλοτήτων προσβάλλονται πιο σπάνια, κυρίως σε χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών ή μετά από χρήση κεντρικών φλεβικών καθετήρων, οι οποίοι προκαλούν τραυματισμό του ενδοθηλίου των αγγείων (1). Συνήθως προσβάλλεται η τριγλώχινα βαλβίδα, ενώ πολύ σπανιότερα προσβάλλεται η πνευμονική (8). Στη βιβλιογραφία βρέθηκαν 42 περιπτώσεις με μεμονωμένη προσβολή της πνευμονικής βαλβίδας κυρίως σε ενήλικες αλλά και σε παιδιά (7-13), ενώ βρήκαμε μόνο μία περίπτωση ενδοκαρδίτιδας από enterococcus faecium σε πρόωρο νεογνό με εκβλάστηση στην τριγλώχινα βαλβίδα (16). Η συνήθης θεραπευτική αντιμετώπιση της ενδοκαρδίτιδας από εντερόκοκκο περιλαμβάνει συνδυασμό αμπικιλλίνης με αμινογλυκοσίδη (5). Μερικά στελέχη είναι ανθεκτικά στα ανωτέρω αντιβιοτικά και χρειάζονται θεραπεία με βανκομυκίνη,

125

Βρέφος με ενδοκαρδίτιδα πνευμονικής βαλβίδας

αλλά έχει παρατηρηθεί ανθεκτικότητα ακόμη και στη βανκομυκίνη (24). Μεγαλύτερη ανθεκτικότητα στα αντιβιοτικά παρουσιάζει ο enterococcus faecium, παρόλο που ο enterococcus faecalis είναι πολύ συχνότερος (16). Η περίπτωσή μας είναι ιδιαίτερα σπάνια λόγω του υπεύθυνου μικροοργανισμού, της θέσης των εκβλαστήσεων και της απουσίας προδιαθεσικών παραγόντων. Ωστόσο η συντηρητική αντιμετώπιση με αντιβιοτικά ήταν επιτυχής, πιθανώς λόγω της έγκαιρης διάγνωσης και αντιμετώπισης. Επομένως στις περιπτώσεις που υπάρχει υψηλός πυρετός με θετικούς δείκτες φλεγμονής, ακόμη και σε βρέφη χωρίς προδιαθεσικούς παράγοντες, θα πρέπει στον εργαστηριακό έλεγχο να συμπεριλαμβάνεται το υπερηχοκαρδιογράφημα, για έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση της βακτηριακής ενδοκαρδίτιδας.

Βιβλιογραφία 1. Ferrieri P, Gewitz MH, Gerber MA, Newburger JW, Dajani AS, Shulman ST, et al. Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the American Heart Association Council on Cardiovascular Disease in the Young, Unique Features of Infective Endocarditis in Childhood. Circulation 2002;105:2115-2126. 2. Cardiovascular infections. In: Park MK, editor. Pediatric Cardiology for Practitioners, 5th ed. Philadelphia: Mosby, Elsevier, 2008. p:351-380. 3. Day MD, Gauvreau K, Shulman S Newburger JW. Characteristics of children hospitalized with infective endocarditis. Circulation 2009;119: 865-870. 4. Varman M. Pediatric Enterococcal Infection. Web page: http://emedicine.medscape. com/article/971259. 5. Haslam DB. Enterococcus. In: Kliegman RM, Stanton BF, St Geme JW, Schor NF, Berman RE, editors. Nelson Textbook of Pediatrics, 19th ed. Philadelphia: WB Saunders Company; 2011. p. 89. 6. Ndiaye MB, Diao M, Pessinaba S, Bodian M, Kane AD, Mbaye A, et al. Epidemiological, clinical and ultrasonographic aspects of right-sided infective endocarditis in Senegal: 6 cases. Med Trop (Mars) 2011; 71: 484-486. 7. Cremieux AC, Witchitz S, Malergue MC, Wolff M, Vittecocq D, Vilde JL et al. Clinical and echocardiographic observations in pulmonary valve endocarditis. Am J Cardiol 1985; 56: 610-613. 8. Edmond JJ, Eykyn SJ, Smith LD. Community acquired staphylococcal pulmonary valve endocarditis in non-drug users: case report and review of the literature. Heart 2001; 86: e17. 9. Saphiro SM, Young E, Ginzton LE, Bayer AS. Pulmonic valve endocarditis as an underdiagnosed disease: role of transesophageal echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 1992; 5: 48-51. 10. Winslow T, Foster E, Adams JR, Schiller NB. Pulmonic valve endocarditis: improved diagnosis with biplane transesophageal echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 1992; 5: 201-210. 11. Ramadan FB, Beanlands DS, Burwash IG. Isolated pulmonic valve endocarditis in healthy hearts: a case report and review of the literature. Can J Cardiol 2000; 16: 12821288. 12. Tariq M, Smego RA Jr, Soofi A, Islam N. Pulmonic valve endocarditis. South Med J 2003; 96: 621-623. 13. Hamza N, Ortiz J, Bonormo RA. Isolated pulmonic valve infective endocarditis: a persistent challenge. Infection 2004; 32: 170-175.

126

14. Willems RJ, van Schaik W. Transition to Enterococcus faecium from commensal organism to nosocomial pathogen. Future Microbiol 2009; 4: 1125-35. 15. Férnandez Guerrero ML, Goyenechea A, Verdejo C, Roblas RF, de Górdolas M. Enterococcal endocarditis on native and prosthetic valves: a review of clinical and prognostic factos with emphasis on hospital-aquired infections as a major determinant of outcome. Medicine (Baltimore) 2007; 86: 363-377. 16. Ang JY, Lua JL, Turner DR, Asmar BI. Vancomycin-resistant Enterococcus faecium endocarditis in a premature infant successfully treated with linezolid. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 1101-1103. 17. Li JS, Sexton DJ, Mick N, Nettles R, Fowler VG, Ryan T et al. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 2000; 30: 633-638. 18. Valente AM, Jain R, Scheurer M, Fowler VG, Jr, Corey GR, Bengur AR et al. Frequency of infective endocarditis among infants and children with Staphylococcus aureus bacteremia. Pediatrics 2005; 115:e15-19. 19. Durack DT, Lukes AS, Bright DK. New criteria for diagnosis of infective endocarditis: utilization of specific echocardiographic findings. Duke Endocarditis Service. Am J Med 1994; 96: 200-209. 20. Murdoch DR, Corey GR, Hoen B, Miró JM, Fowler VG, Bayer AS et al. Clinical presentation, etiology and outcome of infective endocarditis in the 21th century: the International Collaboration on Endocarditis-Prospective Cohort Study. Arch Intern Med 2009; 169: 463-473. 21. Fayad G, Leroy G, Devos P, Hervieux E, Senneville E, Koussa M, et al. J Heart Valve Dis 2011; 20: 223-228. 22. Karchmer AW. Infective Endocarditis. In: Bonow RΟ, Mann DL, Zipes DP, Libby P editors. Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular medicine, 9th ed. International edition: Elsevier Saunders; 2012. p. 1540. 23. Φαρμάκη Ε, Ροηλίδης E, Τσιβιτανίδου Μ, Σοφιανού Δ, Παπαχρήστου Φ, Αντωνιάδης Α και συν. Λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα στην παιδική ηλικία. Περιγραφή τεσσάρων περιπτώσεων. Παιδιατρική Β. Ελλάδος 2000; 12:349-355. 24. Center for Disease Control and Prevention: Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). Infection Control Hosp Epidemiol 1995; 16: 105-113.

127