Παιδιατρική | Τόμος 76 • Τεύχος 4 • Οκτώβριος - Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2013

76 |

4

Οκτώβριος-Νοέμβριος-Δεκέμβριος Οκτώβριος-Νοέμβριος-Δεκέμβριος 2013 2013

Paediatriki Journal of the Greek Paediatric Society

Volume

76 | Number 4

October-November-December 2013 www.e-child.gr

381

Παιδιατρική Τόμος 76 • Τεύχος 4 • Οκτώβριος-Νοέμβριος-Δεκέμβριος 2013

Τριμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας Πρόεδρος

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

Α. Κωνσταντόπουλος

Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Γ. Σ. Βαρλάμης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

386 392

Κλινική προσέγγιση υποτονικού νεογνού Τάνια Σιαχανίδου

402

Ο ρόλος του μητρικού θηλασμού στην πρόληψη των αλλεργικών νοσημάτων Ευαγγελία Στεφανάκη, Βασιλική Αγγελάκου

414

Γνωστικό και εκτελεστικό προφίλ σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 Ευφροσύνη Καλύβα, Ευθυμία Βαργιάμη, Μαρία Κυριαζή, Δημήτριος Ι Ζαφειρίου

424

Η παιδική κεφαλαλγία και η επίδραση της σύγχρονης οικονομικοκοινωνικής κρίσης. Η θέση του εκπαιδευτικού Αννίκα Γκιάτα, Αναστασία Μπουγέα, Φωτεινή Χριστίδη, Ευαγγελία Καραρίζου

430

Παχυσαρκία και άσθμα: Σημαντική συν-νοσηρότητα ή υπερδιάγνωση; Νικόλαος Καραμπατάκης, Κατερίνα Χαϊδοπούλου

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

e-mail: grammateia@e-child.gr

446

Επιπολασμός της παιδικής παχυσαρκίας στην Ελλάδα: Μετα-ανάλυση δεδομένων της δεκαετίας 2001-2010 Ελένη Π. Κοτανίδου, Μαρία Γ. Γραμματικοπούλου, Βασιλική Γκρέκα-Σπηλιώτη, Χριστίνα Κανακά-Gantenbein, Μαρία Τσίγγα, Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου

466

Παράγοντες που συσχετίζονται με την εμφάνιση επιπλοκών κατά τη διακομιδή νεογνών σε μονάδες νοσηλείας νεογνών της Αττικής Στέλλα Μούσκου, Γιώργος Αντονογιώργος, Χρήστος Βαράκης, Χρύσα ΤζουμάκαΜπακούλα, Τάνια Σιαχανίδου

482

Τα οστικά άλγη και τα απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά στη διάγνωση ως προγνωστικός παράγοντας έκβασης στα παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Mπάκα Μαργαρίτα, Δογάνης Δημήτριος, Πουρτσίδης Απόστολος, Μπουχούτσου Δέσποινα, Βαρβουτσή Μαίρη, Zαμπακίδης Χρήστος, Μαυρομάτης Εμμανουήλ, Κοσμίδη Ελένη

http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr

Γ.Σ. Βαρλάμης

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

Υποβολή εργασιών Οδηγίες προς τους συγγραφείς:

ΕΠΙΣΤΟΛH ΑΠO ΤΗ ΣYΝΤΑΞΗ

Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑΣ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

498

382

ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ

–

ΒΡΑΧΕΙΑ

Συγγενής τοξοπλάσμωση σε δίδυμη διχοριονική κύηση – Περιγραφή περίπτωσης και σύντομη βιβλιογραφική ανασκόπηση Φωτεινή-Μαρία Χαντζή, Βάνα Σπούλου, Αφροδίτη Σακά, Δημήτρης Κωνσταντίνου, Μαρία Θεοδωρίδου

Paediatriki

Volume 76 • Number 4 • October-November-December 2013

Trimonthly publication of the Greek Paediatric Society President

CONTENTS

A. Constantopoulos

Editorial board Director G. S. Varlamis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

386 392

Clinical approach of the floppy neonate Tania Siahanidou

402

The role of breastfeeding in allergy prevention Evangelia Stefanaki, Vassiliki Aggelakou

414

Cognitive and executive profile in children with neurofibromatosis type 1 Efrosini Kalyva, Efthimia Variami, Maria Kyriazi, and Dimitrios I Zafeiriou

424

Childhood headache and the influence of modern socioeconomic crisis. The teacher’s perspective.

Annika Giata, Anastasia Bougea, Fotini Cristidi, Evangelia Kararizou

430

Asthma and obesity: A case of significant co-morbidity or overdiagnosis?

Nikolaos Karampatakis, Katerina Haidopoulou

REVIEW ARTICLES

446

Ten Year Obesity and Overweight Prevalence in Greek children: systematic review and meta-analysis Eleni P.Kotanidou, Maria G.Grammatikopoulou, Bessie E. Spiliotis, Christina Kanaka-Gantenbein, Maria Tsigga, Assimina Galli-Tsinopoulou

466

Factors associated with complications on neonatal transport το νeonatal care units in Αttica Stella Mouskou, Georgios Antonogeorgos, Christos Varakis, Chryssa Τzoumaka-Bakoula, Tania Siahanidou

482

Bone pain or osseous radiographic findings on diagnosis as prognostic factors for children with ALL Mπάκα Μαργαρίτα, Δογάνης Δημήτριος, Πουρτσίδης Απόστολος, Μπουχούτσου Δέσποινα, Βαρβουτσή Μαίρη, Zαμπακίδης Χρήστος*, Μαυρομάτης Εμμανουήλ**, Κοσμίδη Ελένη

Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st.

GR - 15451, Ν. Psychiko Tel.: +302107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr

G.S. Varlamis

REVIEW ARTICLES

Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr

EDITORIAL

Annual subscription All foreign countries: US$50

498

CASE REPORTS Congenital toxoplasmosis in dichorionic twin pregnancy. A case report and brief review Foteini-Maria Chantzi, Vana Spoulou, Afroditi Saka, Dimitris Konstadinou, Maria Theodoridou

383

Παιδιατρική Τόμος 76 • Τεύχος 4 • Οκτώβριος-Νοέμβριος-Δεκέμβριος 2013

Τριμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας Πρόεδρος

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

Α. Κωνσταντόπουλος

Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Γ. Σ. Βαρλάμης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

Υποβολή εργασιών e-mail: grammateia@e-child.gr

Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr

Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

384

506

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ Άτυπη κλινική εκδήλωση του ιού της γρίπης H1N1 Αλεξάνδρα Τσιάλλα, Ζωή Μπέκα, Λήδα Σιανίδου, Μάρθα Χαρίση

Paediatriki

Volume 76 • Number 4 • October-November-December 2013

Trimonthly publication of the Greek Paediatric Society President

CONTENTS

A. Constantopoulos

Editorial board Director G. S. Varlamis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

506

Atypical clinical manifestation of H1N1 virus infection Alexandra Tsialla, Zoi Mpeka, Lida Sianidou, Martha Charisi

Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr

Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st.

GR - 15451, Ν. Psychiko Tel.: +302107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr

Annual subscription All foreign countries: US$50

385

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ

EDITORIAL

Αγαπητοί συνάδελφοι Με το παρόν 4ο τεύχος ολοκληρώνεται ο 76ος τόμος του περιοδικού “Παιδιατρική” που όλοι μας στηρίζουμε και αγαπούμε. Αισθάνομαι χρέος μου να σας ευχαριστήσω για την αγάπη και την εμπιστοσύνη που δείχνετε στο επίσημο περιοδικό της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας, αλλά ιδιαίτερα δικαιούνται τις ευχαριστίες όλων μας και πολύ περισσότερο τις δικές μου, τόσο τα μέλη της Συντακτικής Επιτροπής, όσο και οι κριτές των εργασιών που αποστέλλονται. Το τεύχος αυτό περιλαμβάνει ακόμη μια σοβαρή και βραβευμένη μετα -ανάλυση σχετική με την παχυσαρκία των παιδιών στην Ελλάδα, ένα θέμα που απασχολεί άλλωστε τόσο τη διεθνή βιβλιογραφία, όσο και ιδιαίτερα εμάς τους Έλληνες, καθώς και μια εξαιρετικά ενδιαφέρουσα ανασκόπηση στο θέμα που απασχολούσε παλαιότερες γενιές παιδιάτρων κατά πόσο η παχυσαρκία και το άσθμα έχουν κάποια σχέση. Στην υψηλή κοινωνική του αποστολή ο έλληνας παιδίατρος που ασκεί το λειτούργημά του στην Ελλάδα έχει πλέον χρέος να ενημερώνει την ελληνική οικογένεια ότι η “καλή διατροφή” έχει άμεση σχέση με την ποιότητα και όχι με την …ποσότητα! Το ενδιαφέρον του παρόντος τεύχους επεκτείνεται και στη νεογνική ηλικία με τρία άρθρα, μια ανασκόπηση, μια ερευνητική εργασία και μια περιγραφή ενδιαφέρουσας περίπτωσης με βραχεία ανασκόπηση και ολοκληρώνεται με πολύ ενδιαφέροντα θέματα, όπως η παιδική κεφαλαλγία (ανασκόπηση), η νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (ανασκόπηση), ο μητρικός θηλασμός (ανασκόπηση), η λευχαιμία (αναδρομική ερευνητική εργασία) και η γρίπη με τον ιό Η1Ν1 (περιγραφή ενδιαφέρουσας περίπτωσης). Πιστεύω ότι η “Παιδιατρική” θα γίνεται συνεχώς πιο ενδιαφέρουσα και πιο αγαπητή στον έλληνα παιδίατρο. Με συναδελφικούς χαιρετισμούς

Ο Διευθυντής της Σ.Ε. ΓΙΩΡΓΟΣ Σ ΒΑΡΛΑΜΗΣ ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΘ

386

Πανελλήνιο Παιδιατρικό Συνέδριο ss.gr www.ped-congre

6|7|8

IΟΥΝΙΟΥ 2014

ΞΕΝΟΔΟΧΕΙΟ

RODOS PALACE · ΡΟΔΟΣ

387

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ - ΒΡΑΧΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ Tάνια Σιαχανίδου. Κλινική προσέγγιση υποτονικού νεογνού Tania Siahanidou. Clinical approach of the floppy neonate. Η κ. Τ. Σιαχανίδου εκπόνησε την παρούσα “βραχεία” - ουσιαστικά - ανασκόπηση ενός εξαιρετικά ενδιαφέροντος προβλήματος της νεογνικής ηλικίας. Η παρούσα ανασκόπηση επικεντρώνεται στην κλινική προσέγγιση του υποτονικού νεογνού από τον ασκούντα παιδίατρο/νεογνολόγο και προτείνεται αλγόριθμος για τη διάγνωση του αιτίου της υποτονίας. Ευαγγελία Στεφανάκη, Βασιλική Αγγελάκου. Ο ρόλος του μητρικού θηλασμού στην πρόληψη των αλλεργικών νοσημάτων Evangelia Stefanaki, Vassiliki Aggelakou. The role of breastfeeding in allergy prevention Οι κυρίες Ε. Στεφανάκη και Β. Αγγελάκου ανασκοπούν, παραθέτοντας πλούσια βιβλιογραφία, το ρόλο του μητρικού θηλασμού στα αλλεργικά νοσήματα. Ο μητρικός θηλασμός μπορεί να αποτελεί τον ιδανικό τρόπο διατροφής νεογνού και βρέφους, αλλά συμπεραίνουν οι συγγραφείς, ότι απαιτούνται περισσότερες μελέτες για την πλήρη ερμηνεία της άλλοτε ευνοϊκής και άλλοτε μη ευνοϊκής σχέσης του με τα αλλεργικά νοσήματα της βρεφικής και της παιδικής ηλικίας. Ευφροσύνη Καλύβα, Ευθυμία Βαργιάμη, Μαρία Κυριαζή, Δημήτριος Ι Ζαφειρίου. Γνωστικό και εκτελεστικό προφίλ σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 Efrosini Kalyva, Efthimia Variami, Maria Kyriazi, and Dimitrios I Zafeiriou. Cognitive and executive profile in children with neurofibromatosis type 1 Παλαιότερες έρευνες έκαναν λόγο για σοβαρή νοητική υστέρηση σε παιδιά που έπασχαν από νευροϊνωμάτωση τύπου 1, αντίληψη που νεότερες έρευνες αντιμετωπίζουν με πολύν σκεπτικισμό. Οι Ε. Καλύβα και συν ανασκοπούν το θέμα αυτό δίδοντας ιδιαίτερη έμφαση στις γνωστικές αλλά και στις εκτελεστικές δυσκολίες που αντιμετωπίζουν τα παιδιά αυτά, δεδομένου ότι βλάβες στην εκτελεστική λειτουργία μπορεί να οδηγήσουν σε συμπτώματα διαταραχής ελλειμματικής προσοχής, υπερκινητικότητας και διαταραχές του φάσματος του αυτισμού σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1. Αννίκα Γκιάτα, Αναστασία Μπουγέα, Φωτεινή Χριστίδη, Ευαγγελία Καραρίζου. Η παιδική κεφαλαλγία και η επίδραση της σύγχρονης οικονομικοκοινωνικής κρίσης. Η θέση του εκπαιδευτικού Annika Giata, Anastasia Bougea, Fotini Christidi, Evangelia Kararizou. Childhood headache and the influence of modern socioeconomic crisis. The teacher’s perspective. Η κεφαλαλγία είναι το συχνότερο είδος πόνου και στην παιδική ηλικία και έχει μεγάλη σημασία η “ανακαίνιση” των γνώσεών μας υπό το πρίσμα της νεότερης έρευνας. Οι Α. Γκιάτα και συν προβαίνουν σε μια – ουσιαστικά – βραχεία ανασκόπηση (προϊόν συνεργασίας μιας εκπαιδευτικής και μιας νοσηλευτικής Μονάδων), παραθέτοντας πολύ χρήσιμα δεδομένα από τη σύγχρονη βιβλιογραφία με ιδιαίτερη έμφαση στην πιθανή σχέση με τη σύγχρονη οικονομική κρίση καθώς και με το ρόλο του εκπαιδευτικού.

388

Νικόλαος Καραμπατάκης, Κατερίνα Χαϊδοπούλου. Παχυσαρκία και άσθμα: Σημαντική συννοσηρότητα ή υπερδιάγνωση; Karampatakis Nikolaos, Katerina Haidopoulou. Asthma and obesity: A case of significant co-morbidity or overdiagnosis? Οι Ν. Καραμπατάκης και Κ. Χαϊδοπούλου ανασκοπούν την κοινή αντίληψη μιας θετικής σχέσης μεταξύ παχυσαρκίας και βρογχικού άσθματος. Η παράλληλη αύξηση στην επίπτωσή τους τις τελευταίες δεκαετίες, οδήγησε πολλούς ερευνητές στην αναζήτηση συσχετισμού των δύο νοσημάτων μεταξύ τους, χωρίς ακόμη να έχουν αποκαλυφθεί οι ακριβείς μηχανισμοί, που ενδεχομένως συνδέουν τις δύο παθήσεις. Παραθέτοντας πλουσιότατη βιβλιογραφία, οι συγγραφείς αποδεικνύουν ότι απαιτείται επιφύλαξη ως προς την αποδοχή ή μη της εν λόγω σχέσης, λόγω των αντιφατικών συμπερασμάτων ποικίλων μελετών και ότι η θεραπευτική αντιμετώπιση του άσθματος δεν πρέπει να διαφέρει στα παχύσαρκα παιδιά. ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ Ελένη Π. Κοτανίδου, Μαρία Γ. Γραμματικοπούλου, Βασιλική Γκρέκα-Σπηλιώτη, Χριστίνα Κανακά-Gantenbein, Μαρία Τσίγγα, Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου. Επιπολασμός της παιδικής παχυσαρκίας στην Ελλάδα: Μετα-ανάλυση δεδομένων της δεκαετίας 2001-2010 Eleni P.Kotanidou, Maria G.Grammatikopoulou, Bessie E. Spiliotis, Christina KanakaGantenbein, Maria Tsigga, Assimina Galli-Tsinopoulou Ten Year Obesity and Overweight Prevalence in Greek children: systematic review and meta-analysis Η “Παιδιατρική” δημοσιεύει μία ακόμη βραβευμένη μελέτη. Πρόκειται για μεταανάλυση των Ε. Κοτανίδου και συν, που ανέλυσαν τα δεδομένα από 25 δημοσιευμένες επιδημιολογικές μελέτες στη δεκαετία 2001-2010 ως προς τη συχνότητα της παχυσαρκίας στην Ελλάδα. Οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι στην εν λόγω δεκαετία 1 στα 10 ελληνόπουλα ήταν παχύσαρκο και 3 στα 10, υπέρβαρα. Προκύπτει, επομένως, η επιτακτική ανάγκη υιοθέτησης πολιτικών αναστροφής του φαινομένου. Ο παιδίατρος έχει έναν από τους πιο βασικούς ρόλους στην αντιμετώπιση του προβλήματος αυτού. Στέλλα Μούσκου, Γιώργος Αντονογιώργος, Χρήστος Βαράκης, Χρύσα Τζουμάκα-Μπακούλα, Τάνια Σιαχανίδου. Παράγοντες που συσχετίζονται με την εμφάνιση επιπλοκών κατά τη διακομιδή νεογνών σε μονάδες νοσηλείας νεογνών της Αττικής Stella Mouskou, Georgios Antonogeorgos, Christos Varakis, Chryssa Τzoumaka-Bakoula, Tania Siahanidou. Factors associated with complications on neonatal transport το neonatal care units in attica Η διακομιδή νεογνών, τα οποία κατά τεκμήριο πάσχουν σοβαρά, αποτελεί υπηρεσία αυξημένου κινδύνου, ιδίως σε χώρα με ιδιαιτερότητες, όπως η Ελλάδα. Οι Σ. Μούσκου και συν μελέτησαν 1010 διακομιδές νεογνών μιας διετίας και συμπεραίνουν ότι ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο κατά την διακομιδή τους διατρέχουν νεογνά με βάρος γέννησης < 2500gr, όσα προέρχονται από νοσοκομεία χωρίς μονάδα νοσηλείας νεογνών και όσα διακομίζονται με αεροδιακομιδή.

Mπάκα Μαργαρίτα, Δογάνης Δημήτριος, Πουρτσίδης Απόστολος, Μπουχούτσου Δέσποινα, Βαρβουτσή Μαίρη, Zαμπακίδης Χρήστος, Μαυρομάτης Εμμανουήλ, Κοσμίδη Ελένη. Τα οστικά άλγη και τα απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά στη διάγνωση ως προγνωστικός

389

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ - ΒΡΑΧΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ

παράγοντας έκβασης στα παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Baka Margarita, Doganis Dimitrios, Pourtsidis Apostolos, Mpouxoutsou Despina, Varvoutsi Mary, Zampakidis Christos, Mavromatis Emmanouil, Kosmidi Eleni. Bone pain or osseous radiographic findings on diagnosis as prognostic factors for children with ALL Οι Μ. Μπάκα και συν μελέτησαν αναδρομικά τα ιστορικά 253 παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ), 79 από τα οποία εμφάνιζαν οστικά άλγη ή απεικονιστικές βλάβες οστών. Τα ενδιαφέροντα ευρήματά τους συζητούνται ευρέως και οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι όταν η ΟΛΛ εκδηλώνεται με οστικά άλγη ή/και με απεικονιστικές βλάβες των οστών, μπορεί η διάγνωση της ΟΛΛ να καθυστερήσει, αλλά δεν διαπιστώνεται σχέση με τα θεραπευτικά αποτελέσματα. ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ – ΒΡΑΧΕΙΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Φωτεινή-Μαρία Χαντζή, Βάνα Σπούλου, Αφροδίτη Σακά, Δημήτρης Κωνσταντίνου, Μαρία Θεοδωρίδου. Συγγενής τοξοπλάσμωση σε δίδυμη διχοριονική κύηση – Περιγραφή περίπτωσης και σύντομη βιβλιογραφική ανασκόπηση Foteini-Maria Chantzi, Vana Spoulou, Afroditi Saka, Dimitris Konstadinou, Maria Theodoridou. Congenital toxoplasmosis in dichorionic twin pregnancy. A case report and brief review Οι Φ-Μ. Χαντζή και συν περιγράφουν περίπτωση πρωτολοίμωξης εγκύου με διζυγωτικά δίδυμα βρέφη από το toxoplasma gondii, με το ένα βρέφος να εμφανίζει βαριά κλινική εκδήλωση από το ΚΝΣ και τους οφθαλμούς, ενώ το άλλο να είναι ελεύθερο νόσου και συζητούν, με ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας, τους προβληματισμούς που επιφέρει το παράσιτο αυτό. ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ Αλεξάνδρα Τσιάλλα, Ζωή Μπέκα, Λήδα Σιανίδου, Μάρθα Χαρίση. Άτυπη κλινική εκδήλωση του ιού της γρίπης H1N1 Alexandra Tsialla, Zoi Mpeka, Lida Sianidou, Martha Charisi. An atypical clinical manifestation of the virus of gripe H1N1 Από την κ. Α. Τσιάλλα και συν περιγράφεται περίπτωση αγοριού 5,5 ετών με νευρολογικό υπόστρωμα, με λοίμωξη από τον ιό H1N1 και κλινική εικόνα SIRS χωρίς αναπνευστική επιδείνωση. Συζητείται η κλινική εικόνα, τα εργαστηριακά ευρήματα, η θεραπεία και η πορεία της νόσου, με σύντομη αναφορά στη διεθνή βιβλιογραφία.

Γ.Σ. Βαρλάμης

390

391

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Κλινική προσέγγιση υποτονικού νεογνού Τάνια Σιαχανίδου

Περίληψη Τάνια Σιαχανίδου Μονάδα Νεογνών, Α΄ Παιδιατρική Κλινική Παν/μίου Αθηνών

Υποτονία σε νεογνά προκαλείται από βλάβη ή διαταραχή σε οποιοδήποτε σημείο της κινητικής οδού από τον εγκέφαλο, το νωτιαίο μυελό, τα περιφερικά νεύρα, τη νευρομυϊκή σύναψη, έως και το μυ. Η διάκριση της υποτονίας σε κεντρικού ή περιφερικού τύπου είναι πολύ σημαντική για τον καθορισμό του επιπέδου της βλάβης και τη διαφορική διάγνωση. Το ιστορικό και η κλινική εξέταση του νεογνού θέτουν τη διάγνωση του αιτίου της υποτονίας στο 40%-50% των περιπτώσεων. Τα τελευταία χρόνια, πρόοδοι σε διαγνωστικές τεχνικές (νευροαπεικόνιση, έλεγχος για μεταβολικά νοσήματα, μοριακή γενετική/κυτταρογενετική) δίνουν τη δυνατότητα αναγνώρισης του αιτίου της υποτονίας σε σχετικά σύντομο χρονικό διάστημα και αποτελούν ελπίδα για τη διάγνωση, στο μέλλον, αιτίων συγγενούς υποτονίας που παραμένουν, σήμερα, αδιευκρίνιστα. Η παρούσα ανασκόπηση επικεντρώνεται στην κλινική προσέγγιση του υποτονικού νεογνού από τον ασκούντα παιδίατρο/ νεογνολόγο και προτείνεται αλγόριθμος για τη διάγνωση του αιτίου της υποτονίας.

Λέξεις ευρετηριασμού: υποτονία, νεογνό, αίτια, διάγνωση

Clinical approach of the floppy neonate Tania Siahanidou

Abstract Tania Siahanidou Neonatal Department, 1st Pediatric Department of University of Athens

Flopiness in neonates is caused by lesions or disorders that affect any level of the nervous system from the brain to spinal cord, peripheral nerves, neuromuscular junction and muscle. The distinction of hypotonia into central and peripheral type is very useful for the determination of the level of damage and differential diagnosis. The history and physical examination of the neonate lead to the diagnosis in 40%-50% of cases. In recent years, advances in diagnostic precedures (neuroimaging, metabolic screen, molecular genetics/cytogenetics) provide the possibility to recognize the cause of hypotonia in a relatively short time period and it is expected that they will lead, in the near future, to the diagnosis of those causes of congenital hypotonia that remain obscure up to date. The present review focuses on the clinical approach of the floppy neonate by the practicing paediatrician/neonatologist. An algorithm for the diagnosis of the cause of hypotonia is suggested.

Keywords: hypotonia, neonate, causes, diagnosis Εισαγωγή Ο παιδίατρος έρχεται συχνά αντιμέτωπος με περιπτώσεις νεογνών με χαλαρό μυϊκό τόνο και ελαττωμένη αντίσταση στις παθητικές κινήσεις. Τα νεογνά αυτά έχουν χαρακτηριστική βατραχοειδή στάση, πτώση της κεφαλής προς τα πίσω κατά την έλξη σε καθιστή θέση, υπερέκταση του άνω άκρου κατά την έλξη του προς την αντίθετη πλευρά σε βαθμό που ο αγκώνας ξεπερνά τη μέση γραμμή (scarf sign), και δίδουν την αίσθηση ότι “γλυστρούν” από τα χέρια μας όταν τα κρατάμε σε όρθια θέση ή κρέμονται ως πάνινη κούκλα κατά την ανάρτηση σε πρηνή θέση (1). Ανασκοπούνται τα αίτια της υποτονίας σε νεογνά, η κλινική προσέγγιση, και προτείνεται αλγόριθμος για τη διάγνωση του αιτίου της υποτονίας.

392

Αίτια νεογνικής υποτονίας Υποτονία προκαλεί η βλάβη ή η διαταραχή σε οποιοδήποτε σημείο της κινητικής

Αλληλογραφία Τάνια Σιαχανίδου Θηβών και Λεβαδείας, Αθήνα, 11527 Τηλ: 2132013-889, -517, 6944976085 Fax : 2107759167 e-mail: siahan@med.uoa.gr Correspondence Tania Siahanidou Thivon and Levadias, 11527, Athens Tel: +30 2132013-889, -517, 6944976085 Fax : 2107759167 e-mail: siahan@med.uoa.gr

οδού από τον εγκέφαλο, την κρανιοσπονδυλική συμβολή, τα πρόσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού, τα περιφερικά νεύρα, τη νευρομυϊκή σύναψη, έως και το μυ (εικόνα 1) (1,2,3). Στα αίτια από τον εγκέφαλο περιλαμβάνονται λοιμώξεις, φάρμακα που χορηγήθηκαν στη μητέρα κατά τον τοκετό, μεταβολικές και ενδοκρινικές διαταραχές (π.χ. υπογλυκαιμία, υποθυρεοειδισμός), υποξική-ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια και εγκεφαλική αιμορραγία, δυσπλασία/δυσγενεσία εγκεφάλου, χρωμοσωμικές διαταραχές (π.χ. τρισωμία 21, 18, 13), μεγάλος αριθμός συνδρόμων (Prader-Willi, Smith-LemliOpitz, Angelman, Sotos, Coffin-Lowry, Williams, 1p36 del syndrome, DiGeorge, Kabuki, Smith-Magenis, Wolf-Hirschhorn, κ.α.) και πολλά μεταβολικά νοσήματα μεταξύ των οποίων διαταραχές του μεταβολισμού αμινοξέων και υδατανθράκων, οργανικές οξυαιμίες, λυσοσωμιακά, υπεροξεισωμικά και μιτοχονδριακά νοσήματα (4,5). Βλάβη στη κρανιοσπονδυλική συμβολή δεν είναι ευτυχώς συχνή αλλά μπορεί να προκληθεί σε νεογνά με συνδρομή Chiari ή σε νεογνά που γεννήθηκαν δύσκολα με ισχιακή προβολή (1). Από τα πρόσθια κέρατα, η νωτιαία μυϊκή ατροφία τύπου 1, αποτελεί γνωστό αίτιο σοβαρής υποτονίας στο νεογνό. Η συχνότητά της

Εικόνα 1: Αίτια υποτονίας νεογνού ανάλογα με το επίπεδο της βλάβης

Εγκέφαλος: λοιμώξεις, φάρμακα στη μητέρα κατά τον τοκετό, μεταβολικές και ενδοκρινικές διαταραχές, υποξικήισχαιμική εγκεφαλοπάθεια, εγκεφαλική αιμορραγία, δυσπλασία/δυσγενεσία εγκεφάλου, χρωμοσωμικές διαταραχές και σύνδρομα, μεταβολικά νοσήματα Κρανιοσπονδυλική συμβολή: συνδρομή Chiari, τραύμα κατά τον τοκετό Πρόσθια κέρατα: νωτιαία μυϊκή ατροφία (Werdnig-Hoffmann)

Περιφερικά νεύρα: κληρονομικές αισθητικοκινητικές νευροπάθειες π.χ. Charco-Marie-Tooth 1A, 1B, 2B, 4A, X (συνήθως εκδηλώνονται αργότερα)

Νευρομυϊκή σύναψη: παροδική νεογνική μυασθένεια, συγγενή μυασθενικά σύνδρομα, τοξικότητα Mg ή αμινογλυκοσιδών, αλλαντίαση

Μύες: συγγενείς μυοπάθειες, συγγενής μυοτονική δυστροφία, συγγενείς μυϊκές δυστροφίες, μεταβολικές μυοπάθειες

υπολογίζεται σε 1:10.000-25.000 γεννήσεις ζώντων. Μεταβιβάζεται με το σωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα, οφείλεται σε έλλειμμα στο γονίδιο SMN1 (survival motor neuron) το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 5q13 (1) και έχει κακή πρόγνωση (θάνατος έως τα 2-4 χρ.). Τα αίτια υποτονίας από τα περιφερικά νεύρα είναι

393

Yποτονία νεογνού

σπάνια και περιλαμβάνουν κυρίως διάφορες μορφές της Charco-Marie-Tooth (1A, -1B, -2B, -4A, -X) οι οποίες, αν και συνήθως εκδηλώνονται αργότερα, είναι δυνατό να εμφανιστούν και στη νεογνική ηλικία. Στα αίτια υποτονίας από τη νευρομυϊκή σύναψη περιλαμβάνονται η παροδική νεογνική μυασθένεια λόγω μυασθένειας της μητέρας, τα συγγενή μυασθενικά σύνδρομα (πίνακας 1), η τοξικότητα από μαγνήσιο ή αμινογλυκοσίδες και η αλλαντίαση (1,4), ενώ στα αίτια από το μυ περιλαμβάνονται οι συγγενείς μυοπάθειες (νεμαλίνης, κεντρικού πυρήνα, μυοσωληνώδης, πολυπυρηνική, μυοπάθεια με δυσαναλογία μυϊκών ινών, κ.ά.), η συγγενής μυοτονική δυστροφία, οι συγγενείς μυϊκές δυστροφίες και οι μεταβολικές μυοπάθειες (π.χ. νόσος Pompe ή άλλα λυσοσωμιακά νοσήματα, ανεπάρκεια καρνιτίνης, μιτοχονδριακές μυοπάθειες) (6,7). Από αυτά, η συγγενής μυοτονική δυστροφία (1:3.500-16.000 γεννήσεις) κληρονομείται σχεδόν αποκλειστικά (94%) από τη μητέρα (σωματικός επικρατούντας χαρακτήρας) και οφείλεται σε ασταθή πολλαπλασιασμό (παθολογικές επαναλήψεις) του τρινουκλεοτιδίου CTG στο υπεύθυνο για τη νόσο γονίδιο (DMPK, dystrophia myotonica protein kinase) που κωδικοποιεί την πρωτεϊνική κινάση της μυοτονίνης (Mt-PK) στο χρωμόσωμα 19q13.3 (8). Οι συγγενείς μυϊκές δυστροφίες είναι ομάδα νοσημάτων συνήθως εμφανών από τη γέννηση (1,9). Προβάλλουν με αρκετά σοβαρές εκδηλώσεις μυοπάθειας και χαρακτηρίζονται από εικόνα δυστροφίας του μυός στη βιοψία και συνήθως πολύ αυξημένη CPK ορού. Μεταβιβάζονται με το σωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και σε πολλά από τα νοσήματα αυτά συνυπάρχει δυσπλασία εγκεφάλου (πίνακας 2).

Πίνακας 1: Συγγενή μυασθενικά σύνδρομα Κλινικά χαρακτηριστικά

394

Ανεπάρκεια υποδοχέων ακετυλοχολίνης

Ενωρίς έναρξη, ποικίλη βαρύτητα, βλεφαρόπτωση, συμμετοχή οφθαλμικού βολβού και άκρων

Σύνδρομο αργού καναλιού (slow-channel syndrome)

Ποικίλη έναρξη και βαρύτητα, αναπνευστικά προβλήματα συχνά και δυνητικά εξελισσόμενα

Σύνδρομο γρήγορου καναλιού (fast-channel syndrome)

Ποικίλη έναρξη και βαρύτητα, μπορεί να βελτιωθεί με αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης (AchE)

Ανεπάρκεια ραπσίνης τελικής πλάκας

Ενωρίς έναρξη με υποτονία, αναπνευστική ανεπάρκεια, άπνοια, αρθρογρύπωση. Ήπιες ή σοβαρές εκδηλώσεις

Συγγενές μυασθενικό σύνδρομο με επεισόδια άπνοιας

Ενωρίς αναπνευστική ανεπάρκεια, επεισόδια άπνοιας, δυσκολία στη σίτιση, βελτίωση με την πάροδο του χρόνου, μπορεί να βελτιωθεί με αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης

Ανεπάρκεια ακετυλοχολινεστεράσης τελικής πλάκας (endplate AchE deficiency)

Σοβαρή νόσος. Οφθαλμοπάρεση, σοβαρή αδυναμία κεντρομελικών μυών, βραδεία αντίδραση κόρης

Πίνακας 2: Ευρήματα μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου σε συγγενείς μυϊκές δυστροφίες MRI εγκεφάλου Συγγενής μυϊκή δυστροφία με πρωτοπαθή ανεπάρκεια μεροσίνης

Διάχυτη βλάβη λευκής ουσίας (εικόνα λευκοδυστροφίας), ± δυσπλασία φλοιού, ± υποπλασία παρεγκεφαλίδας

Συγγενής μυϊκή δυστροφία με μερική ανεπάρκεια μεροσίνης

Φυσιολογική ή βλάβη λευκής ουσίας, δομικές διαταραχές εγκεφάλου, υποπλασία παρεγκεφαλίδας ή κύστεις παρεγκεφαλίδας

Συγγενής μυϊκή δυστροφία με πρώιμη εμφάνιση ακαμψίας της σπονδυλικής στήλης

Φυσιολογική

Νόσος Fukuyama

Πολυμικρογυρία, παχυγυρία, συμμετοχή παρεγκεφαλίδας, παθολογικό σήμα στη λευκή ουσία

Σύνδρομο Walker-Warburg

Λυσεγκεφαλία, υδροκέφαλος (Dandy-Walker), υποπλασία στελέχους/παρεγκεφαλίδας

Νόσος μυός-οφθαλμού-εγκεφάλου

Παχυγυρία και πολυμικρογυρία, υποπλασία στελέχους και παρεγκεφαλίδας, βλάβη περικοιλιακής λευκής ουσίας

Νόσος Ullrich

Φυσιολογική

Όταν το αίτιο της υποτονίας εντοπίζεται στο ΚΝΣ, η υποτονία χαρακτηρίζεται ως κεντρικού τύπου, ενώ όταν το αίτιο αφορά στα πρόσθια κέρατα, τα περιφερικά νεύρα, τη σύναψη ή το μυ, η υποτονία χαρακτηρίζεται ως περιφερικού τύπου. Η κεντρικού τύπου υποτονία είναι η συχνότερη (65%-85% των περιπτώσεων) (10). Κλινική προσέγγιση - Διαφορική διάγνωση Στο 40% των περιπτώσεων, η διάγνωση του αιτίου της υποτονίας τίθεται μόνον από το ιστορικό και την κλινική εξέταση (11). Είναι επομένως αναμφισβήτητη η αξία του λεπτομερούς οικογενειακού ιστορικού, του ιστορικού της μητέρας, της κύησης και του τοκετού. Θετικό οικογενειακό ιστορικό για νευρολογική ή νευρομυϊκή νόσο αναφέρεται σε πολύ υψηλό ποσοστό (46%) νεογνών με υποτονία (11). Ελαττωμένες εμβρυϊκές κινήσεις και πολυϋδράμνιο προσανατολίζουν σε νευρομυϊκή πάθηση. Ανώμαλη προβολή του εμβρύου και κοντό μήκος ομφάλιου λώρου πιθανά οφείλονται σε ελαττωμένη εμβρυϊκή κινητικότητα (4). Στην κλινική εξέταση, το αίτιο της υποτονίας μπορεί να είναι προφανές (π.χ. σύνδρομο Down) ή να αναγνωρίζεται εύκολα και γρήγορα (π.χ. σηψαιμία). Για τις περιπτώσεις που το αίτιο δεν είναι προφανές, η διάκριση του τύπου της υποτονίας (κεντρικού ή περιφερικού) είναι πολύ σημαντική για τον καθορισμό του επιπέδου της βλάβης και τη διαφορική διάγνωση (1,2,3). Η ύπαρξη μυϊκής αδυναμίας αποτελεί τον πλέον ευαίσθητο δείκτη διάκρισης της υποτονίας σε κεντρική ή περιφερική. Επομένως ελέγχουμε κατ’ αρχάς τη μυϊκή ισχύ. Στο υποτονικό νεογνό που διατηρεί τη μυϊκή του ισχύ και κινεί τα άκρα του έναντι της βαρύτητας, η υποτονία είναι κεντρικής αιτιολογίας, ενώ στο υποτονικό νεογνό που εμφανίζει μυϊκή αδυναμία, η υποτονία είναι περιφερικού τύπου και η βλάβη εντοπίζεται στα πρόσθια κέρατα, τα περιφερικά νεύρα, τη σύναψη ή το μυ. Ελέγχουμε επίσης τα τενόντια αντανακλαστικά. Αν τα τενόντια εκλύονται ή είναι ζωηρά, η υποτονία είναι κεντρικού τύπου. Τα ελαττωμένα ή καταργημένα τενόντια συνηγορούν υπέρ

395

Yποτονία νεογνού

υποτονίας περιφερικού τύπου. Εξαίρεση αποτελεί η βλάβη στη νευρομυϊκή σύναψη καθώς τα τενόντια μπορεί να είναι φυσιολογικά παρά τη σημαντική υποτονία και μυϊκή αδυναμία (1,5). Διαταραχή του επιπέδου συνείδησης, σπασμοί και κλώνος στα κάτω άκρα συνηγορούν υπέρ υποτονίας κεντρικού τύπου. Προσέχουμε το κλάμα του νεογνού. Χαμηλής συχνότητας (low-pitched) κλάμα, ασθενές κλάμα ή κλάμα που προοδευτικά εξασθενεί αποτελεί ένδειξη μυϊκής αδυναμίας και επομένως υποτονίας περιφερικού τύπου (4). Εν τούτοις, η διάκριση της υποτονίας σε κεντρικού ή περιφερικού τύπου δεν είναι πάντα εύκολη. Η απουσία τενόντιων αντανακλαστικών και η ύπαρξη μυϊκής αδυναμίας κατά τις πρώτες ημέρες ζωής δεν αποκλείουν υποτονία κεντρικής αιτιολογίας. Για παράδειγμα, στην οξεία φάση υποξικής-ισχαιμικής εγκεφαλοπάθειας τα τενόντια είναι δυνατόν να είναι κατηργημένα και μπορεί να υπάρχει μυϊκή αδυναμία. Με την πάροδο του χρόνου τα τενόντια γίνονται ζωηρά και η μυϊκή ισχύς αυξάνεται (4). Επί πλέον, η αιτιολογία της υποτονίας μπορεί να είναι μεικτή και να υπάρχει αλληλοεπικάλυψη κλινικών χαρακτηριστικών υποτονίας κεντρικού και περιφερικού τύπου, όπως π.χ. σε νεογνό με υποξική-ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια σε έδαφος νευρομυϊκού νοσήματος ή σε νεογνό με συγγενή μυϊκή δυστροφία και δομική διαταραχή του εγκεφάλου (1,4,9). Αν τα χαρακτηριστικά της υποτονίας συνηγορούν υπέρ υποτονίας περιφερικού τύπου, μπορούμε με την προσεκτική κλινική εξέταση να προσεγγίσουμε ακόμη περισσότερο το επίπεδο της βλάβης. Για παράδειγμα, αν η μυϊκή αδυναμία είναι μεγαλύτερη στα κάτω άκρα συγκριτικά με τα άνω, σκεφτόμαστε βλάβη στα πρόσθια κέρατα, όπως νωτιαία μυϊκή ατροφία, ενώ αν είναι μεγαλύτερη στα άνω άκρα συγκριτικά με τα κάτω σκεφτόμαστε πάθηση του μυός. Η μυϊκή αδυναμία είναι κεντρομελική σε βλάβη των προσθίων κεράτων και σε παθήσεις των μυών, ενώ είναι περιφερικού τύπου σε νευροπάθεια (4). Φυσιολογική έκλυση τενοντίων σε νεογνό με υποτονία περιφερικού τύπου προσανατολίζει σε παθήσεις της νευρομυϊκής σύναψης, στις οποίες όπως ήδη αναφέρθηκε τα τενόντια μπορεί να είναι φυσιολογικά παρά τη σημαντική υποτονία και μυϊκή αδυναμία (1,5). Εκφραστικό προσωπείο παρά τη σημαντική υποτονία και μυϊκή αδυναμία συνηγορεί, κυρίως, υπέρ πάθησης των προσθίων κεράτων (νωτιαία μυϊκή ατροφία). Αντίθετα, το μυοπαθητικό προσωπείο είναι ενδεικτικό βλάβης στη νευρομυϊκή σύναψη (μυασθένεια) ή μυϊκής πάθησης (π.χ. μυοτονική δυστροφία). Στην περίπτωση αυτή δεν παραλείπουμε να εξετάσουμε τη μητέρα. Η μητέρα μπορεί να πάσχει από μυοτονική δυστροφία ή μυασθένεια και να μην έχει προηγουμένως διαγνωσθεί. Στην κλινική εξέταση, επί πλέον της εντόπισης του επιπέδου της βλάβης, η αξιολόγηση ορισμένων κλινικών χαρακτηριστικών στο υποτονικό νεογνό είναι δυνατόν να μας βοηθήσει στην αναγνώριση του αιτίου της υποτονίας. Για παράδειγμα, σε νεογνά με υποτονία και δύσμορφα ή ιδιάζοντα χαρακτηριστικά είναι προφανές ότι θα σκεφτούμε χρωμοσωμική διαταραχή ή σύνδρομο. Από τα σύνδρομα, το Prader-Willi αποτελεί γνωστό αίτιο σοβαρής υποτονίας που προκαλεί δυσκολία στην κατάποση και ανεπαρκή θρέψη στη νεογνική ηλικία, ενώ αργότερα εμφανίζεται υπερφαγία και παχυσαρκία (12,13). Τα παιδιά με σύνδρομο Prader-Willi, συνήθως έχουν ανοιχτόχρωμο δέρμα και μαλλιά, αμυγδαλωτά μάτια, στενό άνω χείλος, μικρά χέρια, υποπλαστικό όσχεο, και κρυψορχία. Εν τούτοις, τα χαρακτηριστικά του συνδρόμου μπορεί να απουσιάζουν στη νεογνική ηλικία, γι αυτό μην ξεχνάμε το Prader-Willi σε νεογνά με σοβαρή ανεξήγητη υποτονία. Υποτονία και δύσμορφα ή ιδιάζοντα μορφολογικά χαρακτηριστικά παρατηρούνται επίσης σε διάφορα μεταβολικά νοσήματα. Υποψιαζόμαστε συγγενή διαταραχή γλυκοζυλίωσης στο υποτονικό νεογνό με δύσμορφα χαρακτηριστικά προσώπου και ώτων, ανώμαλη συσσώρευση λίπους (λιποδυστροφία) συνήθως στον αυχένα και στον κορμό, και ανεστραμμένες θηλές (4). Σκεφτόμαστε υπεροξεισωμιακά νοσήματα και σύνδρομο Zellweger στο υποτονικό νεογνό με μεγάλο μέτωπο, επίκανθο, λευκές κηλίδες ίριδας (Brushfield spots), καταρράκτη ή μελαγχρωματική

396

Εικόνα 2: Νεογνό με συγγενή μυοτονική δυστροφία. Προσέξτε το τριγωνικό στόμα

αμφιβληστροειδοπάθεια, ηπατομεγαλία και κύστεις νεφρού στο υπερηχογράφημα, σύνδρομο Smith-Lemli-Opitz στο υποτονικό νεογνό με συνδακτυλία 2/3ου δακτύλου άμφω (με ή χωρίς πολυδακτυλία), υπερωιοσχιστία, συγγενή καρδιοπάθεια, υποσπαδία και χαμηλή χοληστερίνη αίματος, ανεπάρκεια πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης στο νεογνό με υποτονία, μικροκεφαλία και υποπλασία/αγενεσία μεσολοβίου (4). Στο νεογνό με υποτονία και μεγάλη γλώσσα θα υποψιαστούμε νόσο Pompe, όπως επίσης και στο υποτονικό νεογνό με μεγαλοκαρδία με ή χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια (7). Η παρουσία ινιδώσεων στη γλώσσα ενός νεογνού με υποτονία είναι χαρακτηριστική της νωτιαίας μυϊκής ατροφίας (14). Η θολωτή υπερώα δεν αποτελεί μόνο εκδήλωση συνδρόμου, αλλά παρατηρείται συχνά σε νεογνά με υποτονία που οφείλεται σε νευρομυϊκή νόσο (5). Υποψιαζόμαστε, επίσης, νευρομυϊκή νόσο στο υποτονικό νεογνό που χρειάστηκε μηχανική υποστήριξη της αναπνοής για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά τη γέννηση, καθώς και στο νεογέννητο που εμφανίζει υποτονία και συγκάμψεις των αρθρώσεων ή εξάρθρημα ισχίου (4,15). Συγγενής πολλαπλή αρθρογρύπωση (arthrogryposis multiplex congenital) έχει αναφερθεί σε συγγενή μυασθενικά σύνδρομα με μεταλλάξεις της ραπσίνης (16). Οι συγκάμψεις είναι το αποτέλεσμα ακινητοποίησης των αρθρώσεων ενδομήτρια λόγω μυϊκής αδυναμίας του εμβρύου, αλλά μπορεί να παρατηρηθούν, επίσης, σε νεογνά με υποτονία λόγω μεταβολικού νοσήματος ή συνδρόμου. Σε υποτονικό νεογνό με βλεφαρόπτωση, εύλογα θα σκεφτούμε κυρίως μυασθένεια, συγγενή μυασθενικά σύνδρομα και παθήσεις των μυών. Σε μυασθένεια που οφείλεται σε παθητική μεταφορά αντισωμάτων, η μητέρα πάσχει και η νόσος είναι συνήθως γνωστή. Αντίθετα, τα συγγενή μυασθενικά σύνδρομα (πίνακας 1) συχνά υποδιαγιγνώσκονται (1,4,17). Υποψιαζόμαστε συγγενές μυασθενικό σύνδρομο στο υποτονικό νεογνό που εμφανίζει επαναλαμβανόμενα επεισόδια ανεξήγητης άπνοιας και αιφνίδιες κρίσεις αναπνευστικής ανεπάρκειας (1,4). Η βλεφαρόπτωση συχνά απουσιάζει στην αρχή και η κλασική εικόνα μυασθένειας, με τη μυϊκή κόπωση και την αδυναμία μυών προσώπου και βλεφάρων, μπορεί να χρειαστεί χρόνια να εμφανιστεί. Διαγνωστικός αλγόριθμος Για τη διάγνωση του αιτίου της υποτονίας προτείνεται ο εξής αλγόριθμος (εικόνα 3) (4,10). Σε νεογνά χωρίς δύσμορφα χαρακτηριστικά με κεντρικού τύπου υποτονία (εικόνα 3Α), ο έλεγχος πρώτης επιλογής είναι η απεικόνιση εγκεφάλου, εφ’ όσον έχουν προηγουμένως αποκλειστεί αίτια όπως η χορήγηση φαρμάκων στη μητέρα κατά τον τοκετό, η λοίμωξη, ηλεκτρολυτικές και απλές μεταβολικές διαταραχές (π.χ. υπογλυκαιμία). Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα θα γίνει σε υποψία σπασμών. Ο έλεγχος για μεταβολικά νοσήματα, καθώς και ο γενετικός (γονιδιακός) έλεγχος, είναι 2ης επιλογής και έχουν ιδιαίτερα ένδειξη εάν υπάρχει προσβολή άλλων οργάνων (π.χ. καρδιά, ήπαρ, οφθαλμοί, κλπ). Σε νεογνά με κεντρικού τύπου υποτονία και δύσμορφα χαρακτηριστικά, ο καρυότυπος είναι η πρώτη μας επιλογή. Τα νεογνά αυτά μπορεί επίσης να χρειαστούν απεικόνιση για τον έλεγχο της δομής του εγκεφάλου, καθώς και μεταβολικό και ειδικό γενετικό έλεγχο. Είναι ευνόητο ότι σε νεογνά με υποτονία και οξέα συμπτώματα συμβατά με μεταβολική νόσο, ο έλεγχος για μεταβολικό νόσημα είναι η πρώτη μας επιλογή. Σε νεογνά με υποτονία περιφερικού τύπου (εικόνα 3Β) (1,4), προχωρούμε άμεσα σε γενετικό έλεγχο για συγκεκριμένα νευρομυϊκά νοσήματα, π.χ. συγγενή μυοτονική δυστροφία, εάν η μητέρα πάσχει, ή SMA, C-M-T ή συγγενή μυοπάθεια, εάν υπάρχει ανάλογο θετικό οικογενειακό ιστορικό. Αν η μητέρα δεν πάσχει και το οικογενειακό ιστορικό είναι αρνητικό για νευρομυϊκό νόσημα, ξεκινάμε τον εργαστηριακό έλεγχο του νεογνού με τον προσδιορισμό των επιπέδων της CPK στον ορό. Η μέτρια αύξηση της CPK δεν είναι διαγνωστική σε αυτή την ηλικία αλλά η σημαντική αύξηση της CPK που παραμένει αυξημένη σε επαναληπτικό έλεγχο είναι ενδεικτική συγγενούς μυϊκής δυστροφίας και η διάγνωση θα επιβεβαιωθεί με ηλεκτρομυογράφημα και

397

Yποτονία νεογνού

Εικόνα 3Α: Διαγνωστικός αλγόριθμος υποτονικού νεογνού Υποτονία κεντρικού τύπου

Αποκλεισμός χορήγησης φαρμάκων, λοίμωξης, ηλεκτρολυτικών, μεταβολικών διαταραχών

Όχι δύσμορφα χαρακτηριστικά

Δύσμορφα χαρακτηριστικά

Οξέα συμπτώματα συμβατά με μεταβολική νόσο

Καρυότυπος

Μεταβολικός έλεγχος ± απεικόνιση εγκεφάλου

Απεικόνιση εγκεφάλου ΗΕΓ (σε υποψία σπασμών)

Μεταβολικός και γενετικός έλεγχος (ιδιαίτερα αν πάσχουν άλλα όργανα π.χ. καρδιά, ήπαρ, οφθαλμοί)

Εικόνα 3Β: Διαγνωστικός αλγόριθμος υποτονικού νεογνού Υποτονία περιφερικού τύπου

γενετικός έλεγχος για μυοτονική δυστροφία, SMA, C-M-T ή συγγενή μυοπάθεια εάν θετικό οικογενειακό ιστορικό

CPK ορού

↓ CPK

συγγενής μυϊκή δυστροφία;

ΗΜΓ Βιοψία μυός

κ.φ. ή μέτρια­­↑

- αντισώματα - γενετικός έλεγχος για μυασθενικά σύνδρομα

ταχύτητα αγωγής νεύρου+ΗΜΓ

υποψία μυασθένειας

απονεύρωση μυός

γενετικός έλεγχος για SMA

398

υποψία Pompe

έλεγχος σε κάρτα Guthrie

μυοπαθητικού τύπου

βιοψία μυός

βιοψία μυός, και στη συνέχεια με γενετικό έλεγχο (1). Αν η CPK είναι φυσιολογική ή μέτρια αυξημένη, οι περισσότεροι συνιστούν να γίνει ηλεκτροφυσιολογική μελέτη με ηλεκτρομυογράφημα και ταχύτητα αγωγής νεύρου (1,4,18). Αν τα αποτελέσματα είναι συμβατά με απονεύρωση του μυός έχει απόλυτη ένδειξη να γίνει γενετικός έλεγχος για SMA. Αν τα αποτελέσματα της ηλεκτροφυσιολογικής μελέτης έχουν μυοπαθητικό χαρακτήρα αλλά διαπιστωθεί ευερεθιστότητα του μυός, ενδείκνυται έλεγχος για νόσο Pompe σε ξηρή σταγόνα αίματος σε κάρτα Guthrie, ενώ εάν έχουν μόνο μυοπαθητικό χαρακτήρα έχει ένδειξη η βιοψία μυός για συγγενή μυοπάθεια (1). Σε περίπτωση που ο ηλεκτροφυσιολογικός έλεγχος είναι ενδεικτικός μυασθένειας (5), προχωρούμε σε έλεγχο αντισωμάτων έναντι υποδοχέων ακετυλοχολίνης, καθώς και αντισωμάτων έναντι της ειδικής μυϊκής κινάσης, και σε γενετικό έλεγχο για μυασθενικά σύνδρομα (1). Είναι ευνόητο ότι η εφαρμογή ενός τέτοιου διαγνωστικού πρωτοκόλλου σε υποτονία περιφερικού τύπου προϋποθέτει την ύπαρξη εξειδικευμένου εργαστηρίου, για τη διενέργεια ηλεκτροφυσιολογικού ελέγχου, με εμπειρία σε νεογνά (4). Εναλλακτικά, προτείνεται να διενεργείται πρώτα ο γενετικός έλεγχος (Εικόνα 3Γ) και τούτο εφαρμόζεται σε πολλά κέντρα, ενώ ο ηλεκτροφυσιολογικός έλεγχος και η βιοψία μυός γίνονται αργότερα (μετά τον 3ο μήνα ζωής) (10). Αν επιλεγεί αυτός ο αλγόριθμος, δεν παραλείπουμε τον έλεγχο για Prader Willi καθώς τα χαρακτηριστικά του συνδρόμου μπορεί να μην είναι εμφανή στη γέννηση και επί πλέον, αρκετά συχνά, σε νεογνά με Prader Willi η υποτονία λανθασμένα εκλαμβάνεται ως υποτονία περιφερικού τύπου (10,13).

Εικόνα 3Γ: Διαγνωστικός αλγόριθμος υποτονικού νεογνού Υποτονία περιφερικού τύπου

γενετικός έλεγχος για μυοτονική δυστροφία, SMA, C-M-T ή συγγενή μυοπάθεια εάν θετικό οικογενειακό ιστορικό

CPK ορού

↑CPK

συγγενής μυϊκή δυστροφία;

ΗΜΓ Βιοψία μυός

κ.φ. ή μέτρια­­↑

Γενετικός έλεγχος για SMA, μυοτονική δυστροφία, και Prader Willi

Ταχύτητα αγωγής νεύρου + ΗΜΓ

Βιοψία μυός

Test neostigmine

Παρά τον εργαστηριακό έλεγχο, σε ποσοστό 15%-20% των νεογνών με υποτονία δεν τίθεται διάγνωση. Από τα παιδιά αυτά, στο 1/3 περίπου η υποτονία βελτιώνεται και υποχωρεί με την πάροδο του χρόνου και χαρακτηρίζεται ως καλοήθης. Για τις αδιάγνωστες περιπτώσεις, η πρόοδος σε διαγνωστικές τεχνικές, και ιδιαίτερα στη γενετική, ελπίζουμε ότι θα βοηθήσει, στο μέλλον, στη διευκρίνιση του αιτίου της υποτονίας. Αναμφισβήτητα η διάγνωση είναι πολύ σημαντική για τη θεραπευτική αντιμετώπιση όταν υπάρχει θεραπεία, την πρόγνωση, καθώς και τη γενετική συμβουλευτική στην οικογένεια, την ανίχνευση των φορέων, και τον προγεννητικό

399

Yποτονία νεογνού

ή και προεμφυτευτικό έλεγχο σε επόμενη κύηση εάν πρόκειται για γενετικό νόσημα. Ωστόσο είναι εξ’ ίσου σημαντικός ο ρόλος μας στη φροντίδα των παιδιών με κακή ή επιφυλακτική πρόγνωση και στη βελτίωση της ποιότητας της ζωής τους.

Βιβλιογραφία 1. Bodensteiner JB. The evaluation of the hypotonic infant. Semin Pediatr Neurol 2008;15:10-20 2. Leyenaar J, Camfield P, Camfield C. A schematic approach to hypotonia in infancy.

Paediatr Child Health 2005;10:397-400 3. Peredo DE, Hannibal MC. The floppy infant: evaluation of hypotonia. Pediatr Rev 2009;30:e66-76 4. Prasad AN, Prasad C. The floppy infant: contribution of genetic and metabolic disorders. Brain & Development 2003;27:457-476 5. Prasad AN, Prasad C. Genetic evaluation of the floppy infant. Semin Fetal Neonatal Med 2011;16:99-108 6. Tulinius M, Oldfors A. Neonatal muscular manifestations in mitochondrial disorders. Semin Fetal Neonatal Med 2011;16:229-235 7. Staretz-Chacham O, Lang TC, LaMarca ME, Krasnewich D, Sidransky E. Lysosomal storage disorders in the newborn. Pediatrics 2009;123:1191-1207 8. Παπαδημητρίου Φ, Γιάπρος Β, Ντουρντούφη Α, Τσώνη Κ, Δρούγια Α, Σαρμάς Ι, και συν. Συγγενής μυοτονική δυστροφία. Παιδιατρική Βορείου Ελλάδος 2007;19:75-78 9. Brown RH, Grant PE, Pierson CR. Case 35-2006: A newborn boy with hypotonia. N Engl J Med 2006;355:2132-2142 10. Laugel V, Cossee M, Matis J, de Saint-Marin A, Echaniz-Laguna A, Mandel JL, Astruc D, Fischbach M, Messer J. Diagnostic approach to neonatal hypotonia: retrospective study on 144 neonates. Eur J Pediatr 2008;167:517-523 11. Birdi K, Prasad AN, Prasad C, Chodirker B, Chudley AE. The floppy infant: retrospective analysis of clinical experience (1990-2000) in a tertiary care facility. J Child Neurol 2005;20:803-808 12. Goldstone AP, Holland AJ, Hauffa BP, Hokken-Koelega AC, Tauber M. Recommendations for the diagnosis and management of Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4183-4197 13. Gunay-Aygun M, Schwartz S, Heeger S, O’Riordan MA, Cassidy SB. The changing purpose of Prader-Willi syndrome clinical diagnostic criteria and proposed revised criteria. Pediatrics 2001;108:e92 14. Harris SR. Congemital hypotonia: clinical and developmental assessment. Developmental Medicine & Child Neurology 2008;50:889-892 15. Vasta I, Kinali M, Messina S, Guzzetta A, Kapellou O, Manzur A, et al. Can clinical signs identify newborns with neuromuscular disorders? J Pediatr 2005;146:73-79 16. Milone M, Shen XM, Selcen D, Ohno K, Brengman J, Iannaccone ST, et al. Myasthenic syndrome due to defects in rapsyn. Neurology 2009;73:228-235 17. Engel AG, Shen XM, Selcen D, Sine SM. What have we learned from the congenital myasthenic syndromes. J Mol Neurosci 2010;40:143-153 18. Richer LP, Shevell MI, Miller SP. Diagnostic profile of neonatal hypotonia: an 11year study. Pediatr Neurol 2001;25:32-37

400

401

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Ο ρόλος του μητρικού θηλασμού στην πρόληψη των αλλεργικών νοσημάτων Ευαγγελία Στεφανάκη, Βασιλική Αγγελάκου

Περίληψη Ευαγγελία Στεφανάκη Βασιλική Αγγελάκου Παιδοαλλεργιολογικό Ιατρείο, Παιδιατρική Κλινική Βενιζέλειου Γενικού Νοσοσκομείου Ηρακλείου

Αν και ο μητρικός θηλασμός θεωρείται ο ιδανικότερος τρόπος σίτισης των βρεφών η επίδραση του στον κίνδυνο εμφάνισης αλλεργικών νοσημάτων δεν έχει απόλυτα καθορισθεί. Στο άρθρο αυτό γίνεται ανασκόπηση των πρόσφατων δεδομένων που υπάρχουν για τον προστατευτικό ρόλο του μητρικού θηλασμού στα αλλεργικά νοσήματα. Ο βασικός περιορισμός που υπάρχει στις υπάρχουσες μελέτες -πέρα από επί μέρους μεθοδολογικές αδυναμίες- είναι ότι πρόκειται για μελέτες παρατήρησης καθώς θεωρείται ανήθικο να γίνουν τυχαιοποιημένες μελέτες στις οποίες σε ένα αριθμό βρεφών δε θα δίνεται η δυνατότητα να θηλάσουν. Σύμφωνα με πρόσφατες συστηματικές ανασκοπήσεις ο μητρικός θηλασμός δεν φαίνεται να προστατεύει από την ατοπική δερματίτιδα ενώ τα δεδομένα για τη δράση του μητρικού θηλασμού σε μετρήσιμα μεγέθη της τροφικής αλλεργίας, σε οποιαδήποτε ηλικία, είναι ανεπαρκή. Οι μελέτες για το άσθμα δείχνουν μια παράδοξη δράση του θηλασμού στην πρόληψη του άσθματος με προστασία από τα επεισόδια συριγμού στα πρώτα χρόνια της ζωής αλλά με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης άσθματος στη μετέπειτα ζωή. Ωστόσο τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνευθούν με προσοχή σε σχέση και με τη δράση του μητρικού θηλασμού στις αναπνευστικές λοιμώξεις. Η ελάττωση του κινδύνου για επεισόδια συριγμού στα πρώτα χρόνια της ζωής είναι πιθανό να αντανακλά την προστατευτική δράση του θηλασμού στις λοιμώξεις κατώτερου αναπνευστικού που είναι το βασικό εκλυτικό αίτιο συριγμού στις ηλικίες αυτές, παρά άμεση επίδραση του θηλασμού στον κίνδυνο για άσθμα. Συμπερασματικά, υπάρχει ανάγκη για περισσότερες μελέτες με βελτιωμένη μεθοδολογία που θα αποσαφηνίσουν το ρόλο του μητρικού θηλασμού στην ανάπτυξη των αλλεργικών νοσημάτων.

Λέξεις - κλειδιά: μητρικός θηλασμός, αλλεργία, πρόληψη

The role of breastfeeding in allergy prevention Evangelia Stefanaki, Vassiliki Aggelakou

Abstract Evangelia Stefanaki Vassiliki Aggelakou Paediatric Allergy Outpatients Clinic, Venizeleion General Hospital, Heraklion

402

Although breastfeeding is considered the gold standard for infant feeding the impact of breastfeeding on the allergic disease risk is controversial. This article reviews the current evidence for the role of breastfeeding in the prevention of allergic disease. The most important limitation of current studies is that they are observational studies since randomized control trials in breast feeding research would be considered unethical, the most recent systemic reviews report no protective effect on eczema while there is insufficient data regarding the effects of breastfeeding on objective measures of food allergy at any age. Studies show a paradoxical effect of breastfeeding on the prevention of asthma, with an apparent protective effect against early wheezing illness in the first years of life yet an increased risk of asthma in later life; however, these findings must be interpreted with caution in relation with the protection of breastfeeding against early life respiratory illnesses. Therefore, it is possible that the effect of breastfeeding on early wheezing illness reflects protection against respiratory infection, the predominant trigger of wheezing in early childhood, rather than a true reduction in risk of asthma. In summary, there is a need for more research with improved methodology so as to clarify the role of breastfeeding in development of allergic disease.

Keywords: breastfeeding, allergy, prevention

Εισαγωγή Αλληλογραφία Στεφανάκη Ευαγγελία Καρυωτάκη 22, 71409 Ηράκλειο Tηλ.: 2810210140 - 6973553754 e-mail: linastef74@gmail.com Correspondence Stefanaki Evangelia Kariotaki 22, 71409 Iraklio Tel.: +30 810210140 +30 6973553754 e-mail: linastef74@gmail.com

ESPACI = Ευρωπαϊκή Εταιρεία Παιδιατρικής Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας ESPGHAN = Ευρωπαϊκή Εταιρεία Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας, Ηπατολογίας και Διατροφής IgA = Ανοσοσφαιρίνη Α IgE = Ανοσοσφαιρίνη Ε ISAAC = Διεθνής μελέτη για το άσθμα και τις αλλεργίες PUFAs = Πολυακόρεστα λιπαρά οξέα μακράς αλύσου

Θεωρείται πλέον αξίωμα ότι ο μητρικός θηλασμός είναι ο πλέον ιδανικός και φυσιολογικός τρόπος σίτισης των βρεφών με πολλαπλά οφέλη διατροφικά, ανοσολογικά και ψυχολογικά τόσο για τα παιδιά όσο και για τις ίδιες τις μητέρες. Το μητρικό γάλα περιέχει πολυάριθμους ανοσολογικούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένης και της ανοσοσφαιρίνης ΙgA και έχει αποδειχθεί με μελέτες ότι ο θηλασμός προστατεύει από καταστάσεις όπως το Σύνδρομο Αιφνιδίου Βρεφικού Θανάτου, η νεκρωτική εντεροκολίτιδα, η παιδική παχυσαρκία, ο διαβήτης, λοιμώξεις του αναπνευστικού και του γαστρεντερικού, ενώ ελαττώνει και τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και καρκίνου στη μετέπειτα ζωή. Υποστηρίζεται επίσης ότι ο παρατεταμένος και αποκλειστικός θηλασμός προσφέρει προστασία από αλλεργικά νοσήματα όπως η τροφική αλλεργία, η ατοπική δερματίτιδα (έκζεμα), το άσθμα και η αλλεργική ρινίτιδα, ωστόσο έχει φανεί ότι στην πράξη αυτό είναι ιδιαίτερα δύσκολο να αποδειχθεί. Εν μέρει αυτό οφείλεται στην ποικιλία των ορισμών που χρησιμοποιούνται για τον αποκλειστικό ή μη και τον παρατεταμένο θηλασμό, στους διάφορους ορισμούς των αλλεργικών νοσημάτων αλλά και σε μεθοδολογικές αδυναμίες των διαφόρων μελετών που δυσχεραίνουν την τεκμηρίωση της δράσης του θηλασμού στην έκβαση των νοσημάτων. Ο πιο σημαντικός όμως περιορισμός οφείλεται στην αδυναμία πραγματοποίησης τυχαιοποιημένων μελετών γιατί θεωρείται ανήθικο να στερηθεί ένα βρέφος το δικαίωμα στο θηλασμό. Οι μελέτες που πραγματοποιούνται είναι κατά συνέπεια μελέτες παρατήρησης, εξ ορισμού χαμηλότερης ποιότητας και αντικειμενικότητας. Επιπλέον, όταν στη μελέτη ζητείται να αναφερθεί ο τύπος θηλασμού η απάντηση μπορεί να έχει επηρεαστεί από τα πιστεύω του ατόμου που συμμετέχει για το τι είναι το καλύτερο που θα έπρεπε να κάνει και όχι από το τι πραγματικά θα έκανε αν δεν είχε γνώση για το πιθανό αποτέλεσμα της επιλογής του. Στη στατιστική αυτό ονομάζεται αντίστροφη συσχέτιση (reverse causation). Για παράδειγμα οικογένειες με ιστορικό αλλεργιών επιλέγουν τον παρατεταμένο ή/και αποκλειστικό μητρικό θηλασμό ακολουθώντας τις ιατρικές συστάσεις ότι έτσι θα προλάβουν την εμφάνιση αλλεργιών. Υπάρχει προοπτική μελέτη σε βρέφη υψηλού κινδύνου που συμπεραίνει ότι η εμφάνιση πρώιμων σημείων αλλεργίας μπορεί να παρατείνει τη διάρκεια του θηλασμού > 6 μήνες. Αυτό μπορεί να παρερμηνευθεί και να υποστηριχθεί ότι ο μητρικός θηλασμός σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αλλεργικών νοσημάτων (1). Η διάρκεια του θηλασμού και το αν και πότε ο θηλασμός συμπληρώνεται με τροποποιημένο γάλα βρεφικής ηλικίας ή στερεές τροφές έχει σημασία, ιδιαίτερα σε σχέση με την πιθανότητα εμφάνισης τροφικής αλλεργίας. Στην πρώτη περίπτωση παίζει ρόλο η έκθεση στην πρωτεΐνη του αγελαδινού και στη δεύτερη η αλλαγή της μικροβιακής χλωρίδας. Ωστόσο και το ίδιο το μητρικό γάλα παρουσιάζει διαφορές από μητέρα σε μητέρα αλλά και από γεύμα σε γεύμα, όσον αφορά την έκκριση σε αυτό ακέραιας αγελαδινής πρωτεΐνης (β-λακτοσφαιρίνη)(2). Το μητρικό γάλα διαφέρει επίσης ως προς στη συγκέντρωση του παράγοντα TGF-β ανάλογα με το ατοπικό ιστορικό και τη λήψη ή όχι προβιοτικών από τη μητέρα. Υψηλότερα επίπεδα συσχετίζονται με προστασία από αλλεργικά νοσήματα(3). Από όλα τα παραπάνω γίνεται σαφές ότι η εξαγωγή σαφών συμπερασμάτων για την επίδραση του μητρικού θηλασμού στα ατοπικά νοσήματα με βάση τις υπάρχουσες μελέτες είναι δυσχερής.

Πως μπορεί ο μητρικός θηλασμός να προστατεύει από τα αλλεργικά νοσήματα; Είναι χρήσιμο για το λόγο αυτό να εξετάσουμε ποιοι είναι οι βιολογικοί μηχανισμοί μέσω των οποίων το μητρικό γάλα θα μπορούσε να ασκεί τις ευεργετικές του δράσεις

403

Μητρικός θηλασμός και αλλεργικά νοσήματα

Ανοσοτροποιητικοί παράγοντες Το μητρικό γάλα περιέχει παράγοντες όπως αντιγόνα (αλλεργιογόνα), ανοσοσφαιρίνες, κυτταροκίνες, πολυακόρεστα λιπαρά οξέα μακράς αλύσου (PUFAs), πολυαμίνες και χημειοκίνες (RANTES,IL-8) που έχουν ανοσοτροποποιητική δράση. Η ανοσοσφαιρίνη IgA είναι το επικρατούν αντίσωμα που επικαλύπτει τις βλεννογονικές επιφάνειες του αναπνευστικού και του πεπτικού συστήματος και εμποδίζει την προσκόλληση και διείσδυση διαφόρων παθογόνων μικροβίων(2,4). Η λακτοφερρίνη είναι η κύρια πρωτεΐνη στο μητρικό γάλα και έχει αντιβακτηριακή, ανοσοδιεγερτική αλλά και αντιφλεγμονώδη δράση(5). Τόσο η IgA όσο και η λακτοφερρίνη μπορούν να τροποποιήσουν τον αποικισμό με υγιή μικροβιακή χλωρίδα και έτσι να επηρεάσουν την εμφάνιση ατοπίας. Το μητρικό γάλα περιέχει επίσης μακροφάγα (90%), πολυμορφοπύρηνα, ουδετερόφιλα και λεμφοκύτταρα(2,4). Ο ακριβής τους ρόλος δεν έχει εξακριβωθεί. Θεωρείται ότι αντισταθμίζουν την ανώριμη λειτουργία του νεογνικού ανοσοποιητικού συστήματος και προωθούν την ωρίμανση του. Το μητρικό γάλα περιέχει μεταξύ των άλλων και τις κυτταροκίνες IL-4, IL-5 και IL-13 που σχετίζονται με την παραγωγή IgE. Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις τους φαίνεται να διαφέρουν ανάμεσα σε ατοπικές και μη ατοπικές μητέρες. Ωστόσο οι κυτταροκίνες που επικρατούν είναι ο TGF-β και η IL-6. Οι TGF-β και η IL-10 συσχετίζονται με την ικανότητα του μητρικού γάλατος να επάγει ανοχή στα αλλεργιογόνα(3,6-8). Ο TGF-β ειδικότερα, έχει βρεθεί ότι επάγει την παραγωγή από το βρέφος IgA έναντι καζεΐνης, β-λακτοσφαιρίνης, ωολευκωματίνης και γλιαδίνης. Ανοχή μπορεί να επάγουν τόσο τα τροφικά όσο και τα αεροαλλεργιογόνα που ανευρίσκονται στο γάλα σε ελάχιστες ποσότητες (ng) και η παρουσία τους εξαρτάται από την έκθεση της μητέρας σε αυτά και από τη διαπερατότητα του επιθηλίου του μαζικού αδένα. Πρόσφατες μελέτες σε πειραματόζωα αποδεικνύουν ότι η συνύπαρξη αλλεργιογόνων με ανοσοτροποιητικούς παράγοντες στο μητρικό γάλα μπορεί να οδηγήσει στην επαγωγή ανοχής(9-11). Στο ίδιο αποτέλεσμα κατέληξε και επιδημιολογική μελέτη που υποστηρίζει ότι η εισαγωγή στερεών τροφών στη διάρκεια του θηλασμού ενδέχεται να προάγει την ανοχή(12). Ωστόσο πρόσφατη μελέτη για την εισαγωγή αυγού στη διάρκεια του θηλασμού δεν είχε ανάλογο συμπέρασμα(13). Επίσης, πρόσφατη μελέτη για την εισαγωγή ψημένου αυγού στους 4-6 μήνες καταλήγει σε ανάλογα συμπεράσματα. Στο μητρικό γάλα βρίσκεται επίσης σε υψηλές συγκεντρώσεις το διαλυτό κλάσμα του υποδοχέα CD14 που έχει βασικό ρόλο στην Th1 απάντηση στα μικροβιακά αντιγόνα και κατά συνέπεια πιθανό προστατευτικό ρόλο(14). Στο μητρικό γάλα υπάρχουν επιπλέον πολυακόρεστα λιπαρά οξέα μακράς αλύσου (PUFAs) που μπορούν να επηρεάσουν την εκδήλωση ατοπίας. Υψηλή αναλογία αραχιδονικού προς εικοσιπεντανοϊκό οξύ σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ατοπίας. Όσον αφορά τα ω6 και τα ω3 λιπαρά οξέα τα πράγματα είναι λιγότερο ξεκάθαρα(15,16). Τέλος διαπιστώθηκε ότι πολυαμίνες όπως η σπερμίνη και η σπερμιδίνη που υπάρχουν στο μητρικό γάλα ελαττώνουν τη διαπερατότητα του γαστρεντερικού βλεννογόνου και με τον τρόπο αυτό παρέχουν προστασία από τα αλλεργικά νοσήματα(17). Αποικισμός εντέρου με υγιή μικροβιακή χλωρίδα Ο μικροβιακός αποικισμός του εντέρου του νεογέννητου είναι απαραίτητος για τη φυσιολογική ανάπτυξη του συστήματος ανοσίας που ρυθμίζει τις αντιφλεγμονώδεις απαντήσεις του πεπτικού συστήματος αλλά και την επαγωγή ανοχής στις νέες τροφές που εισάγονται στο διαιτολόγιο του βρέφους(18,19). Αλλαγή στην εντερική χλωρίδα τις πρώτες εβδομάδες ζωής φαίνεται να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εκζέματος και άσθματος στη βρεφική ηλικία(20-22). Ωστόσο, ο ακριβής τρόπος με τον οποίο η μικροβιακή χλωρίδα ασκεί την προστατευτική της δράση δεν έχει καθοριστεί με σαφήνεια. Πιο πρόσφατα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ποικιλία των διαφόρων μικροβίων μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο(23,24). Ο θηλασμός για 4-6 μήνες μπορεί να βοηθήσει την ανάπτυξη υγιούς εντερικής

404

χλωρίδας παρέχοντας βακτήρια bifidus και βακτήρια του γαλακτικού οξέος που ευοδώνουν τον αποικισμό καθώς και γαλατο-ολιγοσακχαρίτες που προωθούν την σύνθεση υγιούς χλωρίδας. Επιπλέον το μητρικό γάλα περιέχει νουκλεοτίδια, IgA και αντιμικροβιακούς παράγοντες όπως η λακτοφερρίνη που μπορούν επίσης να τροποποιήσουν την εντερική χλωρίδα. Ο θηλασμός διευκολύνει ακόμα την ανταλλαγή μικροβίων ανάμεσα στη μητέρα και το βρέφος. Με τον απογαλακτισμό διακόπτεται η συνεχής παροχή ολιγοσακχαριτών και μικροβίων από τη μητέρα και η χλωρίδα των θηλαζόντων βρεφών σχεδόν εξομοιώνεται με τη χλωρίδα των μη θηλαζόντων μετά την ηλικία των 6 μηνών. Χρόνος εισαγωγής στερεών τροφών Ο χρόνος εισαγωγής των στερεών τροφών συνδέεται στενά με τη διάρκεια του θηλασμού. Νεότερα δεδομένα συνηγορούν ότι η πρώιμη εισαγωγή συγκεκριμένων αλλεργιογόνων τροφών είναι ασφαλής και μπορεί να προσφέρει προστασία στην ανάπτυξη αλλεργικών νοσημάτων. Πρόσφατη μελέτη από την Αυστραλία13 υποστηρίζει ότι η εισαγωγή αυγού στη διατροφή σε ηλικία >12 μηνών συνδέεται με υψηλότερη συχνότητα αλλεργίας στο αυγό σε σχέση με την εισαγωγή σε ηλικία 4-6 μηνών. Ενδιαφέρον έχει και ότι η εισαγωγή του ίδιου του αυγού σε διάφορες μορφές όπως, τηγανητό, ομελέτα ή ψητό δρα πιο προστατευτικά από ότι η εισαγωγή αυγού μέσα σε ψημένα προϊόντα. Παρομοίως, σε παιδιά σχολικής ηλικίας από το Ηνωμένο Βασίλειο αναφέρεται υψηλότερη συχνότητα αλλεργίας στο φιστίκι σε σχέση με παιδιά που ζουν στο Ισραήλ(26). Οι συγγραφείς αποδίδουν τη διαφορά στην πρώιμη εισαγωγή σνακ από φιστίκι στο Ισραήλ σε σχέση με την αυστηρή αποφυγή του φιστικιού στο Ηνωμένο Βασίλειο. Ωστόσο δε μπορεί να εξηγηθεί με τον ίδιο τρόπο η χαμηλή συχνότητα αλλεργίας στο αυγό, στους ξηρούς καρπούς αλλά και του εκζέματος στα παιδιά από το Ισραήλ. Με βάση όλες αυτές τις παρατηρήσεις είναι πιθανό ο προστατευτικός ρόλος του θηλασμού να εκδηλώνεται είτε άμεσα με ανοσοτροποποιητική δράση είτε έμμεσα με τη δράση της μικροβιακής χλωρίδας.

Πως εκδηλώνεται η επίδραση του μητρικού θηλασμού στα αλλεργικά νοσήματα; Θα προσπαθήσουμε στην επόμενη φάση να εξετάσουμε τα υπάρχοντα δεδομένα για την προστατευτική δράση του θηλασμού για κάθε αλλεργικό νόσημα ξεχωριστά. Τροφική αλλεργία Στη σημαντικότερη ανασκόπηση για τη συσχέτιση του μητρικού θηλασμού με την τροφική αλλεργία, η τροφική αλλεργία ορίζεται ως αλλεργική αντίδραση μετά από τη λήψη τροφής. Πρόκειται για μια μεγάλη προοπτική Σουηδική μελέτη σε βρέφη όπου αναφέρεται γενικά ελαττωμένος κίνδυνος κλινικής αντίδρασης σε τροφή στην ηλικία των 2 ετών και ελαττωμένος κίνδυνος ευαισθητοποίησης στο γάλα και στα σιτηρά σε ηλικία 8 ετών σε παιδιά που θήλασαν αποκλειστικά > 4 μήνες(27,28). Μια μεγάλη προοπτική μελέτη από την Αυστραλία βρήκε ότι ο αποκλειστικός θηλασμός τους πρώτους 3 μήνες συνδέεται με ελαττωμένο κίνδυνο αναφοράς τροφικής αλλεργίας στην ηλικία των 7 ετών αλλά με αυξημένο κίνδυνο σε ηλικία 44 ετών(29). Αντίθετα μια μελέτη από τη Γερμανία σε βρέφη υψηλού κινδύνου αποκαλύπτει ότι αποκλειστικός θηλασμός >5 μηνών συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο ευαισθητοποίησης στο αυγό σε ηλικία 1 έτους στα παιδιά με αυξημένη IgE ομφαλίου λώρου αλλά όχι στα παιδιά με οικογενειακό ιστορικό αλλεργίας ή συνδυασμό οικογενειακού ιστορικού και αυξημένης IgE(30). Τέλος η προοπτική μελέτη της Isle of White δεν αναφέρει καμία συσχέτιση ανάμεσα στο θηλασμό για >3 μήνες και την ευαισθητοποίηση στο φιστίκι στην ηλικία των 4 ετών(31). Με βάση τα τελευταία δεδομένα δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία για το αν ο θηλασμός προστατεύει ή όχι από τη τροφική αλλεργία.

405

Μητρικός θηλασμός και αλλεργικά νοσήματα

Ατοπική δερματίτιδα Δύο συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα αναλύσεις από προοπτικές μελέτες για τη συσχέτιση αυτή έχουν καταλήξει σε διαφορετικά ευρήματα. Η πρώτη δημοσιεύτηκε το 2001(32) και βρήκε ότι ο θηλασμός τους πρώτους 3 μήνες συσχετίζεται με ελαττωμένη συχνότητα ατοπικής δερματίτιδας στα παιδιά με οικογενειακό ιστορικό ατοπίας. Αντίθετα, ανασκόπηση του 2009(33) δε βρήκε καμία συσχέτιση ανάμεσα στην ατοπική δερματίτιδα και τον αποκλειστικό θηλασμό για τους πρώτους 3 μήνες ακόμα και με οικογενειακό ιστορικό ατοπίας. Στο ίδιο συμπέρασμα καταλήγουν και μια μελέτη του 2011(34) που προκύπτει από τη φάση ΙΙ της μελέτης ISAAC και μια ακόμη ανασκόπηση του 2012(35). Καλό είναι στο σημείο αυτό να αναφερθεί ότι δεν υπάρχει καμία μελέτη που να εξετάζει την επίδραση του θηλασμού στην ατοπική δερματίτιδα για διάστημα πάνω από τα 7 έτη. Με βάση λοιπόν και τα νεότερα δεδομένα δεν προκύπτει ευεργετική επίδραση του θηλασμού στη εμφάνιση εκζέματος. Άσθμα Η πιο πρόσφατη ανασκόπηση που διαπραγματεύεται τη σχέση θηλασμού και άσθματος συμπεριλαμβάνει πάνω από 30 μελέτες με αμφιλεγόμενα αποτελέσματα(35). Οι ορισμοί που χρησιμοποιούνται για το άσθμα ποικίλλουν όπως και οι ηλικίες που γίνεται η εκτίμηση. Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία αφού πρόσφατες προοπτικές μελέτες έχουν ξεκαθαρίσει ότι ο όρος συριγμός στα μικρά παιδιά συμπεριλαμβάνει μια ετερογενή ομάδα περιπτώσεων και όχι μια μοναδική οντότητα(36) και ότι δεν είναι υποχρεωτικό να εμφανίσουν άσθμα στη μετέπειτα ζωή, όλα τα παιδιά με συριγμό τα πρώτα χρόνια ζωής. Είναι λοιπόν σημαντικό να επισημανθεί ότι ο συριγμός στα πρώτα χρόνια ζωής δεν αντιστοιχεί οπωσδήποτε σε άσθμα που θα επιμείνει και μετά την πρώτη παιδική ηλικία(45). Το συμπέρασμα από την εκτίμηση των μελετών της πρόσφατης ανασκόπησης είναι ότι ο θηλασμός σε οποιαδήποτε μορφή προστατεύει από την εμφάνιση συριγμού στην πρώτη παιδική ηλικία μέχρι περίπου την ηλικία των 7-8 ετών(2729,36-47). Η προστατευτική δράση του θηλασμού φαίνεται να είναι μεγαλύτερη στην εμφάνιση συριγμού τα πρώτα 2-3 χρόνια ζωής(27-29,36,40-44,48) γεγονός που έρχεται σε συμφωνία με την προστατευτική δράση του θηλασμού έναντι των λοιμώξεων ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού(48). Η επίδραση του θηλασμού στο άσθμα που επιμένει πέρα από την παιδική ηλικία είναι λιγότερο ξεκάθαρη. Ένας ικανός αριθμός μελετών συμπεραίνει ότι ο θηλασμός έχει αντίθετη δράση στο συριγμό στην πρώτη παιδική ηλικία σε σχέση με το συριγμό σε μεγαλύτερη παιδική ηλικία και στην ενήλικο ζωή που είναι πιο πιθανό να ταυτίζεται με άσθμα. Μια μεγάλη μελέτη από τους Rusconi et al(36) (n=16333) Α αναφέρει ότι ο θηλασμός συσχετίζεται με ελαττωμένο κίνδυνο για Παροδικό Συριγμό (που ορίζεται ως οποιαδήποτε λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού με συριγμό πριν τα 2 χρόνια αλλά χωρίς επεισόδιο συριγμού τους τελευταίους 12 μήνες στην ηλικία των 6-7 ετών) αλλά με αυξημένο κίνδυνο για Καθυστερημένης Έναρξης Συριγμό (που ορίζεται ως καμία λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού με συριγμό πριν τα 2 χρόνια αλλά με επεισόδιο συριγμού τους τελευταίους 12 μήνες στην ηλικία των 6-7 ετών). Η μελέτη Tucson βρήκε ότι ο θηλασμός συσχετιζόταν με χαμηλότερη συχνότητα υποτροπιάζοντος συριγμού πριν τα 6 χρόνια αλλά αποτελούσε παράγοντα κινδύνου για άσθμα και υποτροπιάζοντα συριγμό μεταξύ 6 και 13 ετών(40). Μελέτη από την Αυστραλία παρατήρησε επίσης ότι ο θηλασμός τους πρώτους 3 μήνες της ζωής συνδέεται με ελαττωμένο κίνδυνο για άσθμα πριν τα 7 χρόνια αλλά με αυξημένο κίνδυνο για άσθμα μεταξύ 14 και 44 ετών(29). Επιπλέον η μελέτη των Sears et al. συσχετίζει το θηλασμό με αυξημένο κίνδυνο ενεργού άσθματος μεταξύ 9 και 26 ετών χωρίς όμως να έχει ελέγξει την ανάλογη συσχέτιση πριν την ηλικία των 9 ετών(49). Συνοψίζοντας τα παραπάνω, υπάρχουν αρκετά στοιχεία από μελέτες παρατή-

406

ρησης που υποστηρίζουν ότι ο θηλασμός μπορεί να προστατεύει από το συριγμό μέχρι την ηλικία των 6-7 ετών αλλά αυξάνει τον κίνδυνο για άσθμα σε μεγαλύτερη παιδική ηλικία και στην ενήλικο ζωή. Προστατευτική δράση του θηλασμού έναντι των αναπνευστικών λοιμώξεων και επίδραση στον κίνδυνο για άσθμα Αναζητώντας ωστόσο τη σχέση ανάμεσα στο θηλασμό και το άσθμα δε μπορούμε να μη λάβουμε υπόψη μας το γεγονός ότι ο θηλασμός τροποποιεί τον κίνδυνο για λοιμώξεις αναπνευστικού στην παιδική ηλικία, επηρεάζοντας έτσι τον κίνδυνο για άσθμα. Η συσχέτιση των λοιμώξεων του αναπνευστικού με το άσθμα φαίνεται να εξαρτάται από τη χρονική στιγμή που συμβαίνουν οι λοιμώξεις στη βρεφική ηλικία, τον αριθμό των λοιμώξεων και τον τύπο και τη βαρύτητα της λοίμωξης. Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι αυξημένος αριθμός λοιμώξεων από το κατώτερο αναπνευστικό συσχετίζεται με την ανάπτυξη άσθματος(50-52). Η συσχέτιση με τις λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού είναι λιγότερο ξεκάθαρη. Περισσότερες από 3 λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού τον πρώτο χρόνο ζωής έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο για άσθμα(50). Κατά συνέπεια, η επίδραση του θηλασμού στη μείωση της επίπτωσης, του αριθμού και της βαρύτητας των λοιμώξεων του αναπνευστικού έχει σημαντικό αντίκτυπο στην εκτίμηση της συσχέτισης του θηλασμού με το άσθμα. Αλλεργική ρινίτιδα Και εδώ όπως και στις προηγούμενες περιπτώσεις ο ορισμός διαφέρει από μελέτη σε μελέτη. Μια μετα-ανάλυση βρήκε ότι ο θηλασμός προσφέρει μη σημαντική προστατευτική δράση στον κίνδυνο για αλλεργική ρινίτιδα(53). Ένα σημαντικό πρόβλημα των μελετών της μετα-ανάλυσης είναι ότι σε αυτές η κλινική εκτίμηση των ασθενών σταματάει στην ηλικία των 4 ετών. Η ευαισθητοποίηση όμως στα αεροαλλεργιογόνα συνήθως εμφανίζεται από την ηλικία των 3 ετών και κορυφώνεται στην εφηβεία, οπότε στις μελέτες αυτές χάνεται ο κύριος όγκος των περιπτώσεων αλλεργικής ρινίτιδας. Κατά συνέπεια, η έλλειψη συσχέτισης θηλασμού –ρινίτιδας θα πρέπει να ερμηνευτεί με προσοχή. Δύο πιο πρόσφατες μελέτες με μακροχρόνια παρακολούθηση και μετά την παιδική ηλικία συμπεραίνουν ότι ο θηλασμός συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αλλεργικής ρινίτιδας στην ενήλικο ζωή(29) και αυξημένο κίνδυνο ευαισθητοποίησης σε αεροαλλεργιογόνα (γάτα, ακάρεα, γρασίδι, αλτερνάρια) στην ηλικία των 13 ετών(49). Η θετική αυτή συσχέτιση είναι παρόμοια με αυτήν για άσθμα στην ενήλικη ζωή. Περισσότερες μελέτες θα χρειαστούν με μακροχρόνια παρακολούθηση για σαφέστερα συμπεράσματα. Τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες Οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για την πρόληψη των αλλεργικών νοσημάτων συνιστούν αποκλειστικό θηλασμό τουλάχιστον για 4-6 μήνες και τη χρήση υδρολυμένων γαλάτων στη θέση των κοινών γαλάτων σε βρέφη υψηλού κινδύνου (με ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό ατοπίας) τα οποία δεν μπορούν να θηλάσουν. Οι παραπάνω οδηγίες προτείνονται από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Παιδιατρικής Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας (ESPACI), την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας, Ηπατολογίας και Διατροφής (ESPGHAN)(54), την Αμερικανική Παιδιατρική Ακαδημία (AAP)(55,56) καθώς και την Αυστραλασιατική Εταιρεία Κλινικής Ανοσολογίας και Αλλεργιολογίας(57). Ωστόσο οι οδηγίες αυτές αντιτίθενται στη γενική οδηγία της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (ΠΟΥ) για αποκλειστικό θηλασμό, τουλάχιστον 6 μήνες για όλα τα βρέφη. Η συμβουλή αυτή στηρίζεται στα αδιαμφισβήτητα οφέλη του θηλασμού για την διατροφή του βρέφους, λόγω των συνθηκών υγιεινής και τις αυξημένες λοιμώξεις που επικρατούν στις αναπτυσσόμενες χώρες. Πρέπει να σημειωθεί ότι η συχνότητα του θηλασμού στην Αφρική, στην Ασία, στη Λατινική Αμερική και στην

407

Μητρικός θηλασμός και αλλεργικά νοσήματα

Συμπέρασμα

Βιβλιογραφία

Καραϊβική είναι μόνο 47-57% σε βρέφη <2 μηνών(58) και το ποσοστό πέφτει στο 25-31% μεταξύ 2-5 μηνών. Στις ανεπτυγμένες χώρες η συχνότητα είναι σημαντικά υψηλότερη στην έναρξη του θηλασμού, περίπου 60-70%(59,60) αλλά πέφτει στο 21% στην ηλικία των 6 μηνών(58,61). Η αντιδιαστολή αυτή μεταξύ των οδηγιών διατροφής και πρόληψης αλλεργιών θα πρέπει να αναλυθεί και να εξατομικευτεί κατά περίπτωση, διαφορετικά δημιουργείται σύγχυση που δε βοηθάει ούτε στην πρόληψη ούτε και στην αύξηση της συχνότητας του θηλασμού.

Με βάση την τρέχουσα βιβλιογραφία δε μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα για το ρόλο του θηλασμού στην πρόληψη των αλλεργικών νοσημάτων λόγω μεθοδολογικών αδυναμιών. Επιπρόσθετα, υπάρχουν πολλοί παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν τη δυνητική ικανότητα επαγωγής ανοχής του μητρικού γάλατος όπως είναι η μητρική και η βρεφική δίαιτα, η μητρική μικροβιακή χλωρίδα, η μητρική έκθεση σε τροφικά ή αεροαλλεργιογόνα στη διάρκεια του θηλασμού, ο χρόνος εισαγωγής των στερεών τροφών στη βρεφική ηλικία καθώς και η σύνθεση του μητρικού γάλατος (ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, αλλεργιογόνα). Όλα τα παραπάνω θα πρέπει να ληφθούν υπόψη και να αναλυθούν σε μελλοντικές μελέτες με σωστή μεθοδολογία ώστε να μπορέσουμε να έχουμε πιο αξιόπιστες απαντήσεις όσον αφορά το ρόλο του μητρικού θηλασμού στην πρόληψη των αλλεργικών νοσημάτων.

1. Lowe AJ, Carlin JB, Bennett CM ,Abramson MJ, Hosking CS, Hill DJ, et al. Atopic disease and breast-feeding–cause or consequence? J Allergy Clin Immunol 2006; 117:682–7.

2. Mannel R., Martens P.J., Walker M. Core Curriculum for Lactation Consultant Practice. Massachussetts: Jones and Bartlett ;2008:272-322.(314,272,276) 3. Oddy WH, Rosales F. A systematic review of the importance of milk TGF-beta on immunological outcomes in the infant and young child. Pediatr Allergy Immunol 2010; 21:47–59 4. Brandtzaeg P. Mucosal immunity: integration between mother and the breast-fed infant. Vaccine 2003;21:3382–8.

5. Hanson LA, Korotkova M, Lundin S, Håversen L, Silfverdal SA, Mattsby-Baltzer I, et al. The transfer of immunity from mother to child. Ann N Y Acad Sci 2003; 987:199– 206.

6. Bottcher MF, Jenmalm MC, Garofalo RP, Björkstén B. Cytokines in breast milk from allergic and nonallergic mothers. Pediatr Res 2000;47:157–62.

7. Kalliomaki M, Ouwehand A, Arvilommi H ,Kero P, Isolauri E. Transforming growth factor-beta in breast milk: a potential regulator of atopic disease at an early age. J Allergy Clin Immunol 1999;104:1251–7..

8. Penttila IA. Milk-derived transforming growth factor-beta and the infant immune response. J Pediatr 2010;156:S21–25.

9. Verhasselt V. Neonatal tolerance under breastfeeding influence: the presence of allergen and transforming growth factor-beta in breast milk protects the progeny from allergic asthma. J Pediatr 2010; 156:S16–20.

10. Verhasselt V. Oral tolerance in neonates: from basics to potential prevention of allergic disease. Mucosal Immunol 2010; 3:326–33.

408

11. Verhasselt V, Milcent V, Cazareth J, Kanda A, Fleury S, Dombrowicz D et al. Breast milk-mediated transfer of an antigen induces tolerance and protection from allergic asthma. Nat Med 2008; 14:170–5.

12. Ivarsson A, Hernell O, Stenlund H, Persson LA. Breast-feeding protects against celiac disease. Am J Clin Nutr 2002; 75:914–21 13. Koplin JJ, Osborne NJ, Wake M , Martin PE, Gurrin LC, Robinson MN et al. Can early introduction of egg prevent egg allergy in infants? A population based study. J Allergy Clin Immunol2010; 126:807–13.

14. Labeta MO, Vidal K, Nores JE, Arias M, Vita N, Morgan BP, et al. Innate recognition of bacteria in human milk is mediated by a milk-derived highly expressed pattern recognition receptor, soluble CD14. J Exp Med 2000;191:1807–12.

15. Duchen K, Casas R, Fageras-Bottcher M , Yu G, Björkstén B. Human milk polyunsaturated long-chain fatty acids and secretory immunoglobulin A antibodiesand early childhood allergy. Pediatr Allergy Immunol 2000;11: 29–39.

16. Sala-Vila A, Miles EA, Calder PC. Fatty acid composition abnormalities in atopic disease: evidence explored and role in the disease process examined. Clin Exp Allergy 2008;38:1432–11450.

17. Dandrifosse G, Peulen O, El Khefif N, Deloyer P, Dandrifosse AC, Grandfils C. Are milk polyamines preventive agents against food allergy? Proc Nutr Soc 2000;59:81– 6.

18. Tang ML. Probiotics and prebiotics: immunological and clinical effects in allergic disease. Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program 2009; 64:219–35; discussion 235–218, 251–217.

19. Adlerberth I, Wold AE. Establishment of the gut microbiota in Western infants.

Acta Paediatr 2009; 98:229–38.

20. Penders J, Thijs C, van den Brandt PA, Kummeling I, Snijders B, Stelma F et al. Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study. Gut 2007; 56:661–7.

21. Kalliomaki M, Kirjavainen P, Eerola E,Kero P, Salminen S, Isolauri E. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J Allergy ClinImmunol 2001; 107:129–34.

22. Bjo¨rkste´n B, Sepp E, Julge K, Voor T, Mikelsaar M. Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J Allergy ClinImmunol 2001; 108:516–20.

23. Adlerberth I, Strachan DP, Matricardi PM Ahrné S, Orfei L, Aberg N et al. Gut microbiota and development of atopic eczema in 3 European birth cohorts. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:343–50.

24. Wang M, Karlsson C, Olsson C, Adlerberth I, Wold AE, Strachan DP et al. Reduced diversity in the early fecal microbiota of infants with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121:129–34.

25. Stark PL, Lee A. The bacterial colonization of the large bowel of pre-term low birth weight neonates. J Hyg (Lond) 1982; 89:59–67.

26. Du Toit G, Katz Y, Sasieni P, Mesher D, Maleki SJ, Fisher HR et al. Early consumption of peanuts in infancy is associated with a low prevalence of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:984–91 27. Kull I, Wickman M, Lilja G, NordvallSL, Pershagen G. Breast feeding and allergic diseases in infants-a prospective birth cohort study. Arch Dis Child 2002; 87:478–81.

409

Μητρικός θηλασμός και αλλεργικά νοσήματα

28. Kull I, Melen E, Alm J, Hallberg J, Svartengren M, van Hage M et al. Breastfeeding in relation to asthma, lung function, and sensitization in young schoolchildren. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:1013–9.

29. Matheson MC, Erbas B, Balasuriya A Jenkins MA, Wharton CL, Tang ML,et al.

Breastfeeding and atopic disease: a cohort study from childhood to middle-age. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:1051–7.

30. Tariq SM, Stevens M, Matthews S, Ridout S, Twiselton R, Hide DW.Cohort study of peanut and tree nut sensitisation by age of 4 years. BMJ 1996; 313:514–7.

31. Wetzig H, Schulz R, Diez U, HerbarthO, Viehweg B, Borte M. Association between duration of breast-feeding, sensitization to hen’s eggs and eczema infantum in one and two year old children at high risk of atopy. Int J Hyg Environ Health 2000; 203:17–21.

32. Gdalevich M, Mimouni D, David M, Mimouni M. Breast-feeding and the onset of atopic dermatitis in childhood: a systematic review and metaanalysis of prospective studies. J Am Acad Dermatol 2001; 45:520–7 33. Yang YW, Tsai CL, Lu CY. Exclusive breastfeeding and incident atopic dermatitis in childhood: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Br J Dermatol 2009; 161:373–83.

34. Flohr C, Nagel G, Weinmayr G, Kleiner A, Strachan DP, Williams HC; ISAAC Phase Two Study Group. Lack of evidence for a protective effect of prolonged breastfeeding on childhood eczema: lessons from the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Two. Br J Dermatol. 2011;165:1280-9.

35. Matheson MC, Allen KJ, Tang ML. Understanding the evidence for and against the role of breastfeeding in allergy prevention. Clin Exp Allergy. 2012 ;42:827-51 36. Rusconi F, Galassi C, Corbo GM Forastiere F, Biggeri A, Ciccone G et al. Risk factors for early, persistent, andlate-onset wheezing in young children. SIDRIA Collaborative Group.Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1617–22.

37. Wright AL, Holberg CJ, Taussig LM, Martinez FD. Relationship of infant feeding to recurrent wheezing at age 6 years. Arch Pediatr Adolesc Med1995; 149:758–63.

38. Tariq SM, Matthews SM, Hakim EA, Stevens M, Arshad SH, Hide DW. The prevalence of and risk factors for atopy in early childhood: a whole population birth cohort study. J Allergy Clin Immunol 1998; 101:587–93.

39. Oddy WH, Holt PG, Sly PD, Read AW, Landau LI, Stanley FJ et al. Association between breast feeding and asthma in a 6 year old children: findings of a prospective birth cohort study. BMJ 1999; 319:815–9.

40. Wright AL, Holberg CJ, Taussig LM, Martinez FD. Factors influencing the relation of infant feeding to asthma and recurrrent wheeze in childhood. Thorax 2001; 56:192–7.

41. Silva JM, Camara AA, Tobias KR, Macedo IS, Cardoso MR, Arruda E et al. A prospective study of wheezing in young children: the independent effects of cockroach exposure, breast-feeding and allergic sensitization. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16:393–401.

42. Linneberg A, Simonsen JB, Petersen J, Stensballe LG, Benn CS.Differentialeffects of risk factors on infant wheeze and atopic dermatitis emphasize a different etiology. J Allergy ClinImmunol 2006; 117:184–9.

43. Elliott L, Henderson J, Northstone K, Chiu GY, Dunson D, London SJ. Prospective study of breast-feeding inrelation to wheeze, atopy, and bronchial hyperresponsive-

410

ness in the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC). J Allergy Clin Immunol 2008; 122:49–54.

44. Morass B, Kiechl-Kohlendorfer U,Horak E. The impact of early lifestyle factors on wheezing and asthma in Austrian preschool children. Acta Paediatr 2008; 97:337– 45. Larsson M, Ha¨gerhed-Engman L, Sigsgaard T, Janson S, Sundell J, Bornehag CG. Incidence rates of asthma, rhinitis and eczema symptoms and influential factors in young children in Sweden. Acta Paediatr 2008;97:1210–5.

46. Guedes HT, Souza LS. Exposure to maternal smoking in the first year of life interferes in breast-feeding protective effect against the onset of respiratory allergy from birth to 5 yr. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20:30–4.

47. Scholtens S, Wijga AH, Brunekreef B, Kerkhof M, Hoekstra MO, Gerritsen J, Aalberse R, et al Breast feeding, parental allergy and asthma in children followed for 8 years. The PIAMA birth cohort study. Thorax 2009; 64:604–9.

48. Rothenbacher D, Weyermann M, Beermann C, Brenner H. Breastfeeding, soluble CD14 concentration in breast milk and risk of atopic dermatitis and asthma in early childhood: birth cohort study. Clin Exp Allergy 2005; 35:1014–21.

49. Sears MR, Greene JM, Willan AR , Taylor DR, Flannery EM, Cowan JO, Herbison GP et al. Long-term relation between breastfeeding and development of atopy and asthma in children and young adults: a longitudinal study. Lancet 2002; 360:901–7.

50. Oddy WH, de Klerk NH, Sly PD, Holt PG. The effects of respiratory infections, atopy, and breastfeeding on childhood asthma. Eur Respir J 2002; 19:899–905.

51. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1501–7.

52. Von Mutius E, Illi S, Hirsch T, Leupold W, Keil U, Weiland SK. Frequency of infections and risk of asthma, atopy and airway hyperresponsiveness in children. Eur Respir J 1999; 14:4–11.

53. Mimouni Bloch A, Mimouni D,Mimouni M, Gdalevich M. Does breastfeeding protect against allergic rhinitis during childhood? A metaanalysis of prospective studies.

Acta Paediatr 2002; 91:275–9.

54. Høst A, Koletzko B, Dreborg S, Muraro A, Wahn U, Aggett P et al. Dietary products used in infants fortreatment and prevention of food allergy. Joint Statement of the European Society for Paediatric Allergology and Clinical Immunology(ESPACI) Committee on Hypoallergenic Formulas and the European Society for Paediatric Gastroenterol Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition. Arch Dis Child 1999; 81:80–4.

55. Thygarajan A, Burks WA. American Academy of Pediatrics recommendations on the effects of early nutritional interventions on the development of atopic disease.

Curr Opin Pediatr 2008; 20:698–702.

56. Sicherer SH, Burks AW. Maternal and infant diets for prevention of allergic diseases: understanding menu changes in 2008. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:29–33.

57. Prescott SL, Tang MLK. The Australasian Society of Clinical Immunology and Allergy position statement: summary of allergy prevention in children. Med J Aust 2005; 182:464–7.

58. Black RE, Allen LH, Bhutta ZA , Caulfield LE, de Onis M, Ezzati M et al. MaCUS Group. Maternal and child undernutrition: global and regional exposures and health

411

Μητρικός θηλασμός και αλλεργικά νοσήματα

consequences. Lancet 2008; 371:243–60.

59.Kelly YJ, Watt RG, Nazroo JY. Racial/ethnic differences in breastfeeding initiation and continuation in the United Kingdom and comparison with findings in the United States. Pediatrics2006; 118:e1428–35.

60. Bakoula C, Nicolaidou P, Veltsista A, Prezerakou A, Moustaki M, Kavadias et al.

Does exclusive breastfeeding increase after hospital discharge? A Greek Study. J Hum Lact 2007;23:165–73.

61 Kelly YJ, Watt RG. Breast-feeding initiation and exclusive duration at 6 months by social class–results from the Millennium Cohort Study. Public Health Nutr2005; 8:417–21.

412

413

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Γνωστικό και εκτελεστικό προφίλ σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 Ευφροσύνη Καλύβα1, Ευθυμία Βαργιάμη2, Μαρία Κυριαζή2, και Δημήτριος Ι Ζαφειρίου2

Περίληψη Ευφροσύνη Καλύβα1 Το Διεθνές Τμήμα του Πανεπιστημίου του Sheffield, CITY College, Θεσσαλονίκη, Ελλάδα Ευθυμία Βαργιάμη2 Μαρία Κυριαζή2 Δημήτριος Ι Ζαφειρίου2 Αναπτυξιακό Κέντρο “Α Φωκάς”, 1η Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ

Η νευροϊνωμάτωση τύπου 1 είναι η συνηθέστερη μονογονιδιακή διαταραχή που επηρεάζει το ανθρώπινο κεντρικό νευρικό σύστημα και προκαλεί νευρολογικές, μυοσκελετικές, οφθαλμολογικές και δερματικές διαταραχές, καθώς και προδιάθεση για νεοπλασίες. Λόγω της συχνότητας της διαταραχής και της φύσης των εκδηλώσεων της, έχουν γίνει έρευνες που εξετάζουν κατά πόσο επηρεάζεται η συνολική γνωστική ανάπτυξη των παιδιών που πάσχουν από νευροϊνωμάτωση τύπου 1. Στην παρούσα ανασκόπηση δίνεται ιδιαίτερη έμφαση στις γνωστικές δυσκολίες που αντιμετωπίζουν τα παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1. Ορισμένες παλαιότερες έρευνες κάνουν λόγο για σοβαρή νοητική υστέρηση, ενώ πιο σύγχρονες μελέτες εντοπίζουν δύο υπο-ομάδες με σχετικά χαμηλό και με φυσιολογικό δείκτη νοημοσύνης αντίστοιχα. Ιδιαίτερο ερευνητικό και κλινικό ενδιαφέρουν παρουσιάζουν και οι δυσκολίες που αντιμετωπίζουν τα παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 στον τομέα της εκτελεστικής λειτουργίας, ο οποίος σχετίζεται με το σχεδιασμό και την εκτέλεση πράξεων, καθώς και με την ικανότητα προσαρμογής στις διαρκώς μεταβαλλόμενες περιβαλλοντικές απαιτήσεις. Η εκτελεστική λειτουργία είναι συνυφασμένη με το γνωστικό δυναμικό και αποτελεί σημαντικό κομμάτι της ακαδημαϊκής και εκπαιδευτικής διαδικασίας. Βλάβες στην εκτελεστική λειτουργία μπορεί να οδηγήσουν σε συμπτώματα διαταραχής ελλειμματικής προσοχής, υπερκινητικότητας και διαταραχές του φάσματος του αυτισμού σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1. Βάσει των συγκεκριμένων ευρημάτων κρίνεται απαραίτητη η γνωστική και ακαδημαϊκή εκπαίδευση των παιδιών με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 προκειμένου να αντιμετωπιστούν επιτυχώς οι προαναφερθείσες δυσκολίες.

Λέξεις - κλειδιά: νευροϊνωμάτωση τύπου 1, γνωστική λειτουργία, εκτελεστική

λειτουργία, διαταραχής ελλειμματικής προσοχής / υπερκινητικότητα, διαταραχές του φάσματος του αυτισμού

Cognitive and executive profile in children with neurofibromatosis type 1 Efrosini Kalyva1, Efthimia Variami2, Maria Kyriazi2, and Dimitrios I Zafeiriou2

Abstract Efrosini Kalyva The International Faculty of the University of Sheffield, CITY College, Thessaloniki, Greece Efthimia Variami Maria Kyriazi Dimitrios I Zafeiriou Developmental Centre “Fokas”, 1st Pediatrics Clinic, Aristotle University of Thessaloniki

414

Neurofibromatosis type 1 is the most common single-gene disorder that affects the human central nervous system and causes neurological, musculoskeletal, visual and cutaneous anomalies, as well as predisposition for tumor creation. Due to the frequency of the disorder and the nature of its manifestations, studies have looked at its effects on the cognitive development of children with neurofibromatosis type 1. In this review special attention is paid to the cognitive impairments of children with neurofibromatosis type 1. Some older studies report severe mental retardation, while more recent research identifies two sub-groups with relatively low and normal intelligence quotient respectively. Special research and clinical interest is drawn upon the difficulties that children with neurofibromatosis type 1 face with their executive functioning, which is responsible for designing and executing actions – as well as adapting to the constantly changing environmental demands. Executive functioning is linked to cognitive functioning and constitutes an integral part of the

educational and academic process. Impairments in cognitive functioning can lead to attention deficit hyperactivity disorder symptoms and to autism spectrum disorder symptoms in children with neurofibromatosis type 1. Based on the specific findings it is essential to provide cognitive and academic training to children with neurofibromatosis type 1 in order to deal effectively with the aforementioned difficulties.

Keywords: neurofibromatosis type 1, cognitive function, executive function, attention deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorders

Εισαγωγή Αλληλογραφία Δημήτριος Ι Ζαφειρίου Εγνατίας 106 54622 Θεσσαλονίκη Τηλ. - Fax: 2310241845 Κινητό: 6944330587 Correspondence Dimitrios I Zafeiriou Εgnatia 106, 54622 Thessaloniki Tel - Fax: +30 2310241845 Mobile: +30 6944330587

H νευροϊνωμάτωση τύπου 1 είναι μια αυτοσωματική κυρίαρχη διαταραχή με συχνότητα περίπου 1 στις 3.500 γεννήσεις, που προσβάλλει άτομα από όλες τις πληθυσμιακές ομάδες. Αποτελεί την πιο συνήθη μονογονιδιακή διαταραχή που επηρεάζει το ανθρώπινο κεντρικό νευρικό σύστημα και επιφέρει νευρολογικές, μυοσκελετικές, οφθαλμολογικές και δερματικές διαταραχές, καθώς και προδιάθεση για νεοπλασίες. Οι μισές περίπου νέες περιπτώσεις αφορούν σε αυτόματες μεταλλάξεις του γονιδίου της νευροϊνωμίνης. Το γονίδιο της νευροϊνωμάτωσης τύπου 1 είναι κλωνοποιημένο και εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 17 (17q 11 .2) (1). Κλινικές εκδηλώσεις Εστίες με αυξημένο Τ2 σήμα σε μαγνητικές τομογραφίες του εγκεφάλου αναφέρονται στο 50% - 74% των παιδιών με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 και εντοπίζονται συχνότερα στα βασικά γάγγλια, την παρεγκεφαλίδα, και το στέλεχος του εγκεφάλου (2, 3). Η φύση αυτών των εστιών στον εγκέφαλο δεν είναι γνωστή. Ο Legius και οι συνεργάτες του (4) αναφέρουν ότι η παρουσία ή η συγκεκριμένη τοποθεσία των εστιών στις Τ2 ακολουθίες της μαγνητικής τομογραφίας δεν σχετίζεται σημαντικά με το δείκτη νοημοσύνης. Θεωρείται, ωστόσο, ότι οι συγκεκριμένες περιοχές αυξημένου σήματος αντανακλούν γλοιώματα ή κάποια άλλη εγκεφαλική δυσπλασία (3), αλλά η φύση, η προέλευση και η κλινική σημασία τους δεν είναι ακόμα εντελώς κατανοητές. Επομένως, τις αποκαλούν συνήθως με τον όρο άγνωστα φωτεινά αντικείμενα (UBOs – unidentified bright objects). Γενετικά Το γονίδιο της νευροϊνωμάτωσης τύπου 1 θεωρείται ότι καταστέλλει τους όγκους, καθώς παραλλαγές και στα δυο αλληλόμορφα της νευροϊνωμάτωσης τύπου 1 εντοπίζονται σε κακοήθεις όγκους που σχετίζονται με τη νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (5) και σε καλοήθεις όγκους όπως τα νευρινώματα (6). Οι επιδράσεις της διαταραχής στην ανώτερη λειτουργία του φλοιού και η σχέση ανάμεσα στις μεταλλάξεις του γονιδίου της νευροϊνωμάτωσης τύπου 1, τις γνωστικές ανεπάρκειες και την ενδοκρανιακή παθολογία είναι πολύ καλά εδραιωμένη (7).

Διάγνωση Συντομογραφίες WISC-R =Wechsler Intelligence Scale for Children-Revised ΔΕΠΥ = Διαταραχή Ελλειμματικής Προσοχής/ Υπερκινητικότητα

Η διάγνωση της νευροϊνωμάτωσης τύπου 1 μπορεί να τεθεί εάν ένα άτομο πληροί δυο ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια: α) έξι ή περισσότερες κηλίδες cafe au lait με διάμετρο τουλάχιστον 5 χιλιοστά (εάν το άτομο είναι στην προεφηβική ηλικία) ή με διάμετρο 15 χιλιοστά (εάν το άτομο είναι στη μετεφηβική ηλικία), β) δύο ή περισσότερα νευρινώματα οποιουδήποτε τύπου ή ένα πλεγματοειδές νευρίνωμα, γ) εφηλίδες (φακίδωση) της μασχαλιαίας ή της βουβωνικής χώρας, δ) γλοίωμα οπτικού νεύρου, ε) δύο ή περισσότερα οζίδια του Lisch, στ) χαρακτηριστικές οστικές δυσπλασίες (δυσπλασία του σφηνοειδούς και λέπτυνση του φλοιού των μακρών οστών με ή χωρίς ψευδάρθρωση) και ζ) έναν συγγενή πρώτου βαθμού με νευροϊνωμάτωση (στις περισσότερες περιπτώσεις η μετάλλαξη προέρχεται

415

Γνωστικό προφίλ στη νευροϊνωμάτωση 1

από τον πατέρα) (8, 9). Τα συμπτώματα που προκαλούν εμφανή δυσμορφία είναι εκείνα που επηρεάζουν σε σημαντικό βαθμό την ποιότητα ζωής των ασθενών με νευροϊνωμάτωση τύπου 1, καθώς και η γνωστική ανεπάρκεια που μπορεί να οδηγήσει σε περιορισμένες εκπαιδευτικές και εργασιακές ευκαιρίες ακόμα και αν έχουν ληφθεί ορισμένα απαραίτητα αντισταθμιστικά μέτρα (10). Εξέλιξη νόσου-επιπτώσεις Η Lehtonen και οι συνεργάτες της (11) έκαναν μια συστηματική ανασκόπηση των μελετών που έχουν διερευνήσει τα συμπεριφορικά συστήματα και τα προβλήματα προσοχής σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 με στόχο να εντοπίσουν τους τομείς που χρήζουν περαιτέρω έρευνας. Εντόπισαν 5746 επιστημονικά άρθρα από πολλές βάσεις δεδομένων και κατέληξαν σε 57 άρθρα που τηρούσαν όλες τις απαραίτητες μεθοδολογικές προϋποθέσεις. Οι ερευνητές βρήκαν ότι τα παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 εμφανίζουν ελλείψεις στη νοημοσύνη, στις ακαδημαϊκές δεξιότητες, στις οπτικοχωρικές δεξιότητες, στην κοινωνική αλληλεπίδραση και στην προσοχή. Υπάρχουν λιγότερο σαφείς ενδείξεις για τις ανεπάρκειες στη μνήμη, την κινητική λειτουργικότητα, το λόγο και τις εκτελεστικές λειτουργίες. Οι ασθενείς με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 έχουν αυξημένο κίνδυνο για συναισθηματικές και κοινωνικές δυσκολίες, όπως το άγχος, η κατάθλιψη, η κοινωνική απομόνωση, τα προβλήματα προσοχής και η επιθετική συμπεριφορά (12, 13, 14). Αν και αυτές είναι οι πιο συνήθεις εκδηλώσεις της νευροϊνωμάτωσης τύπου 1, η ακριβής συστάδα εκδηλώσεων σε κάθε άτομο ποικίλει σημαντικά και μέσα στα πλαίσια της ίδιας οικογένειας και από οικογένεια σε οικογένεια (15). Ο γνωστικός φαινότυπος των παιδιών με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 έχει αποτελέσει αντικείμενο πιο συστηματικής έρευνας τα τελευταία είκοσι περίπου χρόνια. Οι πρώτες αναφορές σχετικά με τη νευροϊνωμάτωση τύπου 1 έδιναν μια εικόνα πολύ μεγάλου ποσοστού νοητικής υστέρησης, κυρίως λόγω μεροληψίας της διαπίστωσης και αδυναμίας εντοπισμού των ασθενών που είχαν επηρεαστεί σε μικρότερο βαθμό (7). Για παράδειγμα, οι Crowe κ.ά. (16) ανέφεραν ότι οι 20 νοσηλευόμενοι ασθενείς με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 που εξέτασαν είχαν μέσο όρο νοημοσύνης 45. Αυτός ο μέσος όρος αντιστοιχεί σε μέτρια νοητική υστέρηση και μπορεί να σχετίζεται σε κάποιον βαθμό με τη φύση του δείγματος και τη σοβαρότητα της διαταραχής. Κάποιες έρευνες που τηρούν ορισμένες προδιαγραφές αναφέρουν ότι το 4% - 8% των ατόμων με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 έχει γενικό δείκτη νοημοσύνης κάτω από 70 (7). Αν και αυτό το ποσοστό είναι διπλάσιο από εκείνο που απαντάται στο γενικό πληθυσμό είναι σχετικά χαμηλό σε σχέση με εκείνο άλλων γενετικών διαταραχών που επηρεάζουν το κεντρικό νευρικό σύστημα. Όλες οι σχετικές μελέτες έχουν αναφέρει μειωμένο δείκτη νοημοσύνης σε σύγκριση με στοιχεία από το γενικό πληθυσμό. Ο μέσος δείκτης νοημοσύνης ασθενών με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 κυμαίνεται από 89 έως 94 (σύμφωνα με το WISC-R [Wechsler Intelligence Scale for Children-Revised]), δηλαδή μια περίπου τυπική απόκλιση κάτω από το μέσο όρο του γενικού πληθυσμού (100 ± 15). Αυτή η μείωση στο δείκτη νοημοσύνης δε μοιάζει να σχετίζεται με καμία κλινική μεταβλητή (όπως η κοινωνικοοικονομική κατάσταση, το φύλο, η κλινική σοβαρότητα της ασθένειας, ή το οικογενειακό ιστορικό νευροϊνωμάτωσης τύπου 1) (10, 17, 18). Ωστόσο, υπάρχει έλλειψη συστηματικών μακροχρόνιων ερευνών που να επιβεβαιώνει αυτήν την βελτίωση στη λειτουργικότητα με το πέρασμα του χρόνου, ενώ μια άλλη σχετική έρευνα (19) δεν ανέφερε καμία απόκλιση στο δείκτη νοημοσύνης παιδιών και ενηλίκων με νευροϊνωμάτωση τύπου 1. Υπάρχουν σαφείς ενδείξεις μετακίνησης του δείκτη νοημοσύνης των ατόμων με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 σε σχέση τόσο με το γενικό πληθυσμό όσο και με τα αδέρφια στην ίδια οικογένεια που δεν έχουν επηρεαστεί από τη διαταραχή. Ο γενικός δείκτης νοημοσύνης με βάση τις κλίμακες νοημοσύνης Wechsler κυμαίνεται

416

από 87 έως 100, ενώ υπάρχει μια συσπείρωση γύρω από τις υψηλές τιμές του 80 και τις χαμηλές τιμές του 90 (4, 10, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25). Ωστόσο, παραμένει αδιευκρίνιστο το κατά πόσο αυτή η μετακίνηση είναι μονότροπη ή διτροπική. Μια έρευνα των North κ.ά. (17) ανέφερε διτροπική κατανομή των σκορ του δείκτη νοημοσύνης, με μια κορυφή στο 85 και μια άλλη στο 100. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι υπάρχουν δυο διακριτές υποομάδες παιδιών με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 – εκείνα που αντιμετωπίζουν γνωστικές δυσκολίες και εκείνα που δεν αντιμετωπίζουν. Ελάχιστες έρευνες είχαν εντοπίσει αποκλίσεις ανάμεσα στον πρακτικό και τον λεκτικό δείκτη νοημοσύνης (22, 23), αλλά οι περισσότερες μελέτες δεν αναφέρουν τέτοια ευρήματα (10, 17, 21, 24, 25, 26, 27). Είναι αξιοσημείωτο, ωστόσο, ότι και οι δύο προαναφερόμενες μελέτες βρήκαν ότι ο λεκτικός δείκτης νοημοσύνης είναι πιο αυξημένος από τον πρακτικό. Καμία έρευνα μέχρι τώρα δεν έχει αναφέρει υπεροχή του πρακτικού δείκτη νοημοσύνης σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1. Αυτό έχει οδηγήσει στην υπόθεση ότι υπάρχει μια συγκεκριμένη μορφή νευροψυχολογικής δυσλειτουργίας που χαρακτηρίζει τα παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1. Τα δεδομένα για την ασυμφωνία ανάμεσα στον πρακτικό και τον λεκτικό δείκτη νοημοσύνης είναι λιγότερο συστηματικά και οι γλωσσικές αδυναμίες (όπως οι ανεπάρκειες στο λεξιλόγιο και στη φωνολογική ενημερότητα) είναι εξίσου εμφανείς με τις οπτικοχωρικές ανεπάρκειες (10, 17, 18, 27, 28). Η ανεπαρκής προσοχή και οι οργανωτικές δυσκολίες επηρεάζουν την απόδοση σε πολλούς τομείς, αν και η αυξημένη διάσπαση δεν συνυπάρχει πάντοτε με την υπερκινητικότητα (10, 18, 28). Η νευροϊνωμάτωση τύπου 1 επηρεάζει αρνητικά αρκετούς τομείς της νόησης εκτός από το γενικό δείκτη νοημοσύνης. Πιο πρόσφατες ενδείξεις επισημαίνουν ότι το 30% - 65% των παιδιών με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 εμφανίζουν ειδικές μαθησιακές δυσκολίες και χαμηλή επίδοση σε ποικίλους τομείς της μάθησης, όπως είναι ο γραπτός λόγος, η ακρίβεια στην ανάγνωση, η ορθογραφία και τα μαθηματικά (29, 30). Επιπλέον, το 30% - 50% των παιδιών με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 εκδηλώνει ελλείψεις στην προσοχή σε σύγκριση με το 3% - 7% των τυπικά αναπτυσσόμενων παιδιών της σχολικής ηλικίας (31). Για να μπορέσουν οι άνθρωποι να εκσυγχρονίζουν επιτυχώς τις αντιδράσεις τους σε ένα καινοτόμο περιβάλλον με διαρκείς μεταβολές πρέπει να αξιολογούν και να επιλέγουν διαρκώς μέσα από εναλλακτικές πράξεις για να κερδίσουν ένα θετικό αποτέλεσμα (32). Οι εκτελεστικές λειτουργίες είναι υψηλού επιπέδου νευρογνωστικές διαδικασίες που στοχεύουν στη διευκόλυνση του σχεδιασμού, της εκτέλεσης και του εκσυγχρονισμού της συμπεριφοράς στις διαρκώς μεταβαλλόμενες απαιτήσεις του περιβάλλοντος. Τα νευροανατομικά υποστρώματα των εκτελεστικών ικανοτήτων συμπεριλαμβάνουν δίκτυα νευρώνων που ενώνουν τον προμετωπιαίο φλοιό, τα βασικά γάγγλια, τον οπίσθιο έλικα προσαγωγίου και την παρεγκεφαλίδα μέσω του θαλάμου (33). Η νευροϊνωμάτωση τύπου 1 χαρακτηρίζεται από ανεπάρκειες στο εκτελεστικό σύστημα (34, 35, 36). Οι πρώτες σχετικές μελέτες που έγιναν με τη χρήση των Κλιμάκων Νοημοσύνης του Wechsler έδειξαν ότι υπάρχουν ελλείψεις στην προσοχή, στις ακολουθίες και στη λεκτική μνήμη εργασίας (22). Έκτοτε εντοπίστηκαν και άλλες ελλείψεις στο γνωστικό έλεγχο (27), στην αναστολή (28), στη διατύπωση αφηρημένων εννοιών (10) και στο σχεδιασμό δράσης (49). Υπάρχουν αρκετές αναφορές για προβλήματα προσοχής και υπερκινητικότητα σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (22, 23, 25, 27, 40, 41) που υποδηλώνουν δυσλειτουργίες στο εκτελεστικό σύστημα. Διερευνώντας περαιτέρω τις δυσκολίες που φαίνεται να αντιμετωπίζουν τα παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 στην προσοχή τους, οι Isenberg κ.ά. (42) εντόπισαν δυσκολίες στην ακουστική και οπτική μνήμη, στην επιλεκτική προσοχή και στην αναστολή αντίδρασης. Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρουν και οι Payne κ.ά. (43) και οι Pride κ.ά. (44) που εντόπισαν δυσκολίες και στη χωρική βραχυπρόθεσμη μνήμη.

417

Γνωστικό προφίλ στη νευροϊνωμάτωση 1

Σε ασθενείς με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 που έχει γίνει ο σχετικός έλεγχος για να αποκλειστεί μια προϋπάρχουσα νευρολογική διαταραχή, το 50% των ασθενών πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια της διάσπασης προσοχής με ή χωρίς υπερκινητικότητα (41). Ωστόσο, η αιτιολογία των συμπτωμάτων της ΔΕΠΥ (Διαταραχή Ελλειμματικής Προσοχής/ Υπερκινητικότητα) σε ασθενείς με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 παραμένει άγνωστη σε μεγάλο βαθμό. Δεδομένου του υψηλού ποσοστού ΔΕΠΥ σε ασθενείς με νευροϊνωμάτωση τύπου 1, είναι πιθανόν τα συμπτώματα της ΔΕΠΥ να αποτελούν γνωστικές επιπτώσεις της ΔΕΠΥ και όχι απλά μια ανεξάρτητη συνοσηρότητα. Τα παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 που παρουσιάζουν συνοσηρότητα με ΔΕΠΥ αντιμετωπίζουν συνήθως περισσότερα γνωστικά προβλήματα σε σύγκριση με τα παιδιά που δεν έχουν καμία συνοσηρότητα σε όλες τις κλίμακες νοημοσύνης (τη γενική, τη λεκτική και την πρακτική) (43). Τα παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 και ΔΕΠΥ αντιμετωπίζουν στατιστικά περισσότερες δυσκολίες στην κοινωνική ζωή τους σε σχέση με τα παιδιά που έχουν νευροϊνωμάτωση τύπου 1 αποκλειστικά ή σε συνδυασμό με μαθησιακές δυσκολίες. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι οι ανεπαρκείς κοινωνικές δεξιότητες που παρατηρούνται συχνά σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 μπορεί να μην οφείλονται στην ίδια τη διαταραχή, αλλά στην παρουσία της ΔΕΠΥ (46). Και ο αυτισμός, μια διαταραχή που περιλαμβάνει σοβαρές εκτελεστικές δυσλειτουργίες έχει εντοπιστεί σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (47, 48). Ο Zafeiriou και οι συνεργάτες του (49, 50) έχουν καταδείξει τη συχνή εμφάνιση διαταραχών του φάσματος του αυτισμού σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1. Οι διαταραχές του αυτιστικού φάσματος χαρακτηρίζονται από: α) ποιοτική βλάβη στην κοινωνική επικοινωνία, η οποία εκδηλώνεται ως καθυστέρηση στο λόγο χωρίς αντίστοιχη μη-λεκτική αναπλήρωση, ως αδυναμία εκκίνησης ή διατήρησης μιας συζήτησης, ως στερεοτυπική και ιδιοσυγκρασιακή χρήση του λόγου και ως έλλειψη ποικίλου και αυθόρμητου προσποιητού παιχνιδιού, β) ποιοτική βλάβη στην κοινωνική αλληλεπίδραση που εκδηλώνεται ως ανάρμοστη χρήση των μηλεκτικών συμπεριφορών με στόχο τη ρύθμιση της κοινωνικής αλληλεπίδρασης, ως αδυναμία ανάπτυξης σχέσεων με συνομηλίκους και ως έλλειψη αυθόρμητης κατανομής ενδιαφερόντων και κοινωνικοσυναισθηματικής αμοιβαιότητας και γ) περιορισμένο ρεπερτόριο ενδιαφερόντων, συμπεριφορών και δραστηριοτήτων που εκδηλώνεται ως εμμονή με στερεοτυπικά περιορισμένα μοτίβα ενδιαφερόντων, ως καταναγκαστική προσκόλληση σε ρουτίνες και τελετουργίες, ως στερεοτυπικά επαναλαμβανόμενα μοτίβα κινήσεων και ως εμμονή με τα μέρη ενός αντικειμένου και όχι με το σύνολό του (51, 52). Υπάρχουν μελέτες περιπτώσεων και μελέτες κλινικών ομάδων που αναφέρουν ότι η συχνότητα των διαταραχών του αυτιστικού φάσματος στους ασθενείς με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 ποικίλουν από 0,3% έως και 15% (53, 54). Έχει γίνει έλεγχος για νευροϊνωμάτωση τύπου 1 και σε πληθυσμούς που έχουν παραπεμφθεί για αυτισμό σε διάφορα κλινικά πλαίσια. Οι Gillberg και Forsell (47) ήταν οι πρώτοι που ανέφεραν ότι 3 από τους 51 ασθενείς με νηπιακό αυτισμό στην κοινότητα είχαν και νευροϊνωμάτωση τύπου 1. Οι Mouridsen κ.ά. (53) εξέτασαν 341 παιδιά με νηπιακό αυτισμό που είχαν παραπεμφθεί σε παιδοψυχιατρικές κλινικές σε περίοδο 25 ετών και βρήκαν μια μόνο περίπτωση νευροϊνωμάτωσης τύπου 1. Οι Fombonne κ.ά. (55) διεξήγαγαν μια επιδημιολογική μελέτη με περισσότερα από 300.000 παιδιά και βρήκαν νευροϊνωμάτωση τύπου 1 στο 0.6% των παιδιών με αυτισμό. Εν αντιθέσει, δεν υπάρχουν πρόσφατες μελέτες που να διερευνούν την ύπαρξη διαταραχών του αυτιστικού φάσματος σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1, αν και υπάρχουν ορισμένες μελέτες που έχουν εστιάσει στην κοινωνική ανεπάρκεια. Οι Barton και North (46) αξιολόγησαν 79 παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 και τα συνέκριναν με τα 46 αδέρφιά τους που δεν είχαν παρουσιάσει τη διαταραχή και βρήκαν ότι τα παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 είχαν πιο σοβαρά κοινωνικά προβλήματα. Οι Noll κ.ά. (56) συνέκριναν 58 παιδιά με

418

νευροϊνωμάτωση τύπου 1 με συνομηλίκους που ταίριαζαν ως προς την ηλικία, το φύλο και την εθνικότητα και ανακάλυψαν ότι τα παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 αντιμετώπιζαν περισσότερα κοινωνικά προβλήματα σύμφωνα με τους γονείς, τους δασκάλους και τους συνομηλίκους τους. Οι Huijbregts κ.ά. (37, 77) κατέληξαν σε παρόμοια συμπεράσματα με τις προαναφερθείσες έρευνες, βρίσκοντας ότι τα παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 που μελέτησαν είχαν περισσότερες δυσκολίες στην επεξεργασία κοινωνικών πληροφοριών και στην αναγνώριση συναισθημάτων.

Βιβλιογραφία 1. Dunn DW, Roos KL. Magnetic resonance imaging evaluation of learning difficulties and incoordination in neurofibromatosis. Neurofibromatosis 1989;2:1-5.

2. Ferner RE, Chaudhuri R, Bingham J, Cox T, Hughes RAC. MRI in neurofibromatosis 1. The nature and evolution of increased intensity T2 weighted lesions and their relationship to intellectual impairment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:492495.

3. DiMario EF Jr, Ramsby G, Greenstein R, Langshur S, Dunham B. Neurofibromatosis type 1: magnetic resonance imaging findings. J Child Neurol 1993;8:32-39.

4. Viskochil D, White R, Cawthon R. The neurofibromatosis type 1 gene. Annu Rev Neurosci 1993;16:183-205.

5. Shannon KM, O’Connell P, Martin GA, et al. Loss of the normal NF1 allele from the bone marrow of children with type 1 neurofibromatosis and malignant myeloid disorders. N Engl J Med 1994;330:597-601.

6. Colman SD, Williams CA, Wallace MR. Benign neurofibromas in type 1 neurofibromatosis (NFI) show somatic deletions of the NF1 gene. Nature Genet 1995;11:9092.

7. North KN, Riccardi V, Samango-Sprouse C, et al. Cognitive function and academic performance in neurofibromatosis. 1: consensus statement from the NF1 Cognitive Disorders Task Force. Neurology 1997; 48:1121-1127.

8. Riccardi VM. Neurofibromatosis, Natural History, and Pathogenesis. 1992. Johns Hopkins University Press, Baltimore, USA. 9. Friedman JM, Gutmann DH, MacCollin M, Riccardi VM. Neurofibromatosis: Phenotype, Natural History, and Pathogenesis. 3rd edn. 1999. The Johns Hopkins Press, Baltimore, USA. 10. Hofman KJ, Harris EL, Bryan RN, Denckla MB. Neurofibromatosis type 1: the cognitive phenotype. J Pediatr 1994;124:S1-8.

11. Lehtonen A, Howie E, Trump D, Huson SM. Behaviour in children with neurofibromatosis type 1: cognition, executive function, attention, emotion, and social competence. Dev Med Child Neurol 2013;55:111-125.

12. Johnson NS, Saal HM, Lovell AM, Schorry EK. Social and emotional problems in children with neurofibromatosis type 1: Evidence and proposed interventions. J Pediatr 1999;134:767–772.

13. Wolkenstein P, Zeller J, Revuz J, et al. Quality-of-life impairment in neurofibromatosis type 1: A cross- sectional study of 128 cases. Arch Dermatol 2001;137:1421– 1425.

14. Ablon J. Gender response to neurofibromatosis 1. Soc Sci Med 1996;42:99–109.

419

Γνωστικό προφίλ στη νευροϊνωμάτωση 1

15. Sebold CD, Lovell A, Hopkin R, Noll R, Schorry E. Perception of disease severity in adolescents diagnosed with neurofibromatosis type 1. J Adolesc Health 2004;35:297-302.

16. Crowe FW, Schull WJ, Nee1 JV. A Clinical, Pathological and Genetic Study of Multiple Neurofibromatosis. 1956. Charles C Thomas, Springfield IL, USA. 17. North K, Joy P, Yuille D, et al. Learning difficulties in neurofibromatosis type 1: the significance of MRI abnormalities. Neurology 1994;44:878-883.

18. Ferner RE, Hughes RAC, Wenman J. Intellectual impairment in neurofibromatosis 1. J Neurol Sci 1996;138:125-133.

19. Riccardi VM, Eichner JE. Neurofibromatosis. Phenotype, Natural History and Pathogenesis. 1986. Johns Hopkins University Press, Baltimore, USA. 20. Denckla MB, Hofman K, Mazzocco MMM, et al. Relationship between T2-weighted hyperintensities (unidentified bright objects) and lower IQs in children with neurofibromatosis 1. Am J Med Genet 1996;67:98–102.

21. Dilts CV, Carey JC, Kircher JC, et al. Children and adolescents with neurofibromatosis 1: a behavioral phenotype. Dev Behav Pediatr 1996;17:229–239.

22. Eliason MJ. Neurofibromatosis: implications for learning and behaviour. J Dev Behav Pediatr 1986;7:175-179.

23. Legius EM, Descheemaeker MJ, Spaepen A, Casaer P, Fryns JP. Neurofibromatosis type 1 in childhood: a study of the neuropsychological profile in 45 children.

Genet Couns 1994;5:51-60.

24. Mazzocco MMM, Turner JE, Denckla MB, Hofman KJ, Scan-Ion DC, Vellutino FR. Language and reading deficits associated with neurofibromatosis type 1: evidence for not-sononverbal learning disability. Dev Neuropsych 1995;11:503-522.

25. Moore BD, Ater JL, Needle MN, Slopis J, Copeland DR. Neuropsychological profile of children with neurofibromatosis, brain tumor or both. J Child Neurol 1994;9:368377.

26. Bawden H, Dooley J, Buckley D, et al. MRI and nonverbal cognitive deficits in children with neurofibromatosis 1. J Clin Exp Neuropsychol 1996;18:784–792.

27. Stine SB, Adams WV. Learning problems in neurofibromatosis patients. Clin Orthop 1989;245:43-8.

28. North K, Joy P, Yuille D, Cocks N, Hutchins P. Cognitive function and academic performance in children with neurofibromatosis type 1. Dev Med Child Neurol 1995;37:427-436.

29. Acosta MT, Gioia GA, Silva AJ. Neurofibromatosis type 1: new insights into neurocognitive issues. Curr Neurol Neurosci Rep 2006;6:136-143.

30. Cutting LE, Koth CW, Denckla MB. How children with neurofibromatosis type 1 differ from ‘‘typical’’ learning disabled clinic attenders: nonverbal learning disabilities revisited. Dev Neuropsychol 2000;17:29-47.

31. Gilboa Y, Rosenblum S, Fattal-Valevski A, Toledano-Alhadef H, Rizzo A, Josman N. Using a virtual classroom environment to describe the attention deficits profile of children with neurofibromatosis type 1. Res Dev Disabil 2011;32:2608-2613.

32. Willcutt EG, Doyle AE, Nigg JT, Faraone SV, Pennington BF. Validity of the executive function theory of attention deficit ⁄ hyperactivity disorder: a meta-analytic

420

review. Biol Psychiatry 2005; 57: 1336–1346.

33. Tripp G,Wickens JR. Neurobiology of ADHD. Neuropharmacology 2009; 57: 579– 589.

34. Payne JM, Hyman SL, Shores EA, North KN. Assessment of executive function and attention in children with neurofibromatosis type 1: relationships between cognitive measures and real-world behavior. Child Neuropsychol 2011;17: 313–29.

35. Rowbotham I, Pit-ten Cate IM, Sonuga-Barke EJ, Huijbregts SC. Cognitive control in adolescents with neurofibromatosis type 1. Neuropsychology 2009; 23: 50–60.

36. Hyman SL, Shores EA, North KN. The nature and frequency of cognitive deficits in children with neurofibromatosis type 1. Neurology 2005; 65: 1037–1044.

37. Huijbregts S, Swaab H, de Sonneville L. Cognitive and motor control in neurofibromatosis type I: influence of maturation and hyperactivity-inattention. Dev Neuropsychol 2010;35: 737–751.

38. Descheemaeker MJ, Ghesquie`re P, Symons H, Fryns JP, Legius E. Behavioural, academic and neuropsychological profile of normally gifted Neurofibromatosis type 1 children. J Intellect Disabil Res 2005; 49: 33–46.

39. Roy A, Roulin J-L, Charbonnier V, et al. Executive dysfunction in children with neurofibromatosis type 1: a study of action planning. J Int Neuropsych Soc 2010; 16:1056–1063.

40. Anderson BW. Comorbidity of attention deficit hyperactivity disorder and NF1.

Am J Psychiatry 1992;149:148–149.

41. Mouridsen SE, Sorensen SA. Psychological aspects of von Recklinghausen neurofibromatosis (NF1). J Med Genet 1995;32:921–924.

42. Isenberg JC, Templer A, Gao F, Titus JB, Gutmann DH. Attention skills in children with neurofibromatosis type 1. J Child Neurol 2013;28: 45-49.

43. Payne JM, Arnold SS, Pride NA, North KN. Does attention-deficit-hyperactivity disorder exacerbate executive dysfunction in children with neurofibromatosis type 1? Dev Med Child Neurol 2012;54:898-904.

44. Pride NA, Payne JM, North KN. The impact of ADHD on the cognitive and academic functioning of children with NF1. Dev Neuropsychol 2012;37:590-600.

45. Lidzba K, Granström S, Lindenau J, Mautner VF. The adverse influence of attention-deficit disorder with or without hyperactivity on cognition in neurofibromatosis type 1. Dev Med Child Neurol 2012; 54:892-897.

46. Barton B, North K. Social skills in children with neurofibromatosis type 1. Dev Med Child Neurol 2004;46:553-563.

47. Gillberg C, Forsell C. Childhood psychosis and neurofibromatosis: more than a coincidence? J Autism Dev Disord 1984;14:1–8.

48. Williams PG, Hersh JH. The association of neurofibromatosis type 1 and autism.

J Autism Dev Disord 1998;28:567–571.

49. Zafeiriou DI, Ververi A, Vargiami E. Childhood autism and associated comorbidities. Brain Dev 2007;29:257–272.

50. Zafeiriou, D., Ververi, A., Dafoulis, V., Kalyva, E., & Variami, E. Autism Spectrum Disorders: The quest for genetic syndromes. Am J Med Gen B: Neuropsychiatric Gen 2013;122:327-366.

51. World Health Organization. Mental Disorders: A Glossary and Guide to their Clas-

421

Γνωστικό προφίλ στη νευροϊνωμάτωση 1

sification in Accordance with the 10th Revision of the International Classification of Diseases: Research Diagnostic Criteria (ICD-10). Geneva: World Health Organization, 1993.

52. Kalyva, E. Autism: Educational and therapeutic approaches. 2011. Sage, London, UK. 53. Mouridsen S, Andersen L, Sorensen S, Rich B, Isager T. Neurofibromatosis in infantile autism and other types of childhood psychoses. Acta Paedopsychiatr 1992; 55: 15–18.

54. Gaffney G, Tsai L. Magnetic resonance imaging of high level autism. J Autism Dev Disord 1987; 17: 433–438.

55. Fombonne E, du Mazaubrun C, Cans C, Grandjean H. Autism and associated medical disorders in a large French epidemiological sample. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36: 1561–1569.

56. Noll R, Reiter-Purtill J, Moore B, et al. Social, emotional, and behavioral functioning of children with NF1. Am J Med Genet A 2007; 143A: 2261–2273.

57. Huijbregts S, de Sonneville L. Does cognitive impairment explain behavioural and social problems of children with neurofibromatosis type 1? Behav Genet 2011; 41: 430–436.

422

423

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Η παιδική κεφαλαλγία και η επίδραση της σύγχρονης οικονομικοκοινωνικής κρίσης. Η θέση του εκπαιδευτικού. Αννίκα Γκιάτα1, Αναστασία Μπουγέα2, Φωτεινή Χριστίδη2, Ευαγγελία Καραρίζου2

Περίληψη Αννίκα Γκιάτα1 Τμήμα Εκπαίδευσης και Αγωγής στην Προσχολική Ηλικία, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα Αναστασία Μπουγέα2 Φωτεινή Χριστίδη2 Ευαγγελία Καραρίζου2 A’ Νευρολογική Κλινική, Αιγινήτειο Νοσοκομείο, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα

Η κεφαλαλγία είναι ένα σχεδόν παγκόσμιας εμφάνισης σύμπτωμα με σημαντικό ατομικό και κοινωνικοοικονομικό κόστος σε ενήλικες και σε παιδιά και εφήβους. Ως εκ τούτου, οι επιδημιολογικές μελέτες είναι απαραίτητες για να εκτιμηθεί η έκταση του προβλήματος νωρίς στην παιδική ηλικία. Σκοπός της παρούσης ανασκόπησης είναι η καλύτερη κατανόηση των χαρακτηριστικών μορφών της παιδικής κεφαλαλγίας, αλλά και την συσχέτιση τους με τον σύγχρονο στρεσογόνο τρόπο ζωής, την κρίση αξιών και την θέση του εκπαιδευτικού. Επιπλέον, υπάρχουν λίγες μελέτες σχετικά με την επίπτωση της σύγχρονης οικονομικής κρίσης στην υγεία, αλλά καμία όσο αφορά τη συσχέτισή της με την κεφαλαλγία στην παιδική και ενήλικη ζωή.

Λέξεις - κλειδιά: παιδική κεφαλαλγία, στρεσογόνος τρόπος ζωής, οικονομική κρίση, εκπαιδευτικός

Childhood headache and the influence of modern socioeconomic crisis. The teacher’s perspective.

Annika Giata¹, Anastasia Bougea², Fotini Cristidi², Evangelia Kararizou²

Abstract Annika Giata¹ Faculty of Early Childhood Education, Νational and Kapodistrian University of Athens, Athens Anastasia Bougea² Fotini Cristidi² Evangelia Kararizou² 1st Department of Neurology, Eginition Hospital of University of Athens, Athens

Εισαγωγή

424

Headache is an almost global symptom with significant personal and socioeconomic costs in adults as well in children and adolescents. Therefore, epidemiological studies are necessary to assess the extent of the problem early in childhood. The purpose of this review is to better understanding the characteristics of childhood headache, its correlation with the stressful lifestyle, the crisis of values and the position of teacher. Moreover, there are few studies on the impact of modern economic crisis on global health, but none about its association to headache in childhood.

Keywords: childhood headache, stressful lifestyle, economic crisis, teacher

Η κεφαλαλγία είναι το πιο συχνό νευρολογικό σύμπτωμα και η πιο κοινή εκδήλωση πόνου στην παιδική ηλικία(1,2). Περίπου το 80% των παιδιών μέχρι την ηλικία των 14 χρόνων έχουν τουλάχιστον ένα επεισόδιο κεφαλαλγίας, ενώ το 20% έχει μια φορά το μήνα. Στην σχετική μελέτη των Chu & Shinnar για την παιδική κεφαλαλγία, ως ηλικία έναρξης ήταν οι 6 μήνες της ζωής(3), ενώ σε σχετική ελληνική μελέτη τα 2,5 χρόνια(4). Συγκεκριμένα αναφέρεται ότι το ποσοστό της κεφαλαλγίας κυμαίνεται από 4-20% στην προσχολική ηλικία, αυξάνεται στο 4050% με την είσοδο στο σχολείο.[4,5] Η αρχή της σχολικής ζωής είναι μία δύσκολη και απαιτητική μεταβατική περίοδος διότι το παιδί καλείται αφενός να αποκτήσει σχολικές γνώσεις και αφετέρου να προσαρμοστεί σε ένα νέο άγνωστο περιβάλλον. Στη φάση αυτή εμφανίζονται συγκεκριμένα προβλήματα τα οποία δεν έχουν μία και μοναδική αιτιολογία που μπορούμε εύκολα να αναγνωρίσουμε, καθώς βιολογικοί, ψυχολογικοί και κοινωνικοί παράγοντες αλληλεπιδρούν και το πρόβλημα που εμφανίζεται είναι το αποτέλεσμα αυτής της αλληλεπίδρασης. Ως συνέπεια στην

προσχολική ηλικία υπάρχει μεγαλύτερη ευαισθησία στα στρεσογόνα ερεθίσματα και ως αποτέλεσμα μεγαλύτερος κίνδυνος ανάπτυξης χρόνιων διαταραχών όπως της κεφαλαλγίας στην ενήλικη ζωή. Μολονότι αποτελεί παθολογία υψηλής συχνότητας, δεν έχουν ακόμη διαλευκανθεί πλήρως τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά της παιδικής κεφαλαλγίας, της νοσηρότητας της καθώς και η συσχέτιση της με το σύγχρονο ψυχοκοινωνικό πλαίσιο. Σκοπός της ανασκόπησης είναι η καλύτερη κατανόηση των χαρακτηριστικών μορφών της παιδικής κεφαλαλγίας, συμπεριλαμβανομένων των συνοδών συμπτωμάτων και να αναδείξει την συσχέτιση τους με τον σύγχρονο στρεσογόνο τρόπο ζωής, την κρίση τόσο οικονομική όσο και αξιών και την θέση του εκπαιδευτικού δίπλα στο παιδί, τους γονείς αλλά και του νευρολόγου.

Μορφές της παιδικής κεφαλαλγίας Αλληλογραφία Καραρίζου Ευαγγελία Λεωφόρος Βασιλίσσης Σοφίας, Τ.Κ. 11528 Αθήνα Τηλ.: +302107289282 e-mail: ekarariz@med.uoa.gr Correspondence Evangelia Kararizou 72-74 Vas. Sofias av., 11528, Athens, Greece Tel. +30 2107289282 Fax +30 2107216474 e-mail: ekarariz@med.uoa.gr

Συντομογραφίες WISC-R =Wechsler Intelligence Scale for Children-Revised ΔΕΠΥ = Διαταραχή Ελλειμματικής Προσοχής/ Υπερκινητικότητα

Μελέτες έχουν δείξει ετήσια επίπτωση 3-11% στα παιδιά για την ημικρανία και 0,9-24% για την κεφαλαλγία τύπου τάσης ως τα σύνδρομα που απαντώνται συχνότερα στην παιδική ηλικία. Α. Hμικρανία Υπολογίζεται ότι τουλάχιστον το 5-8% παιδιών πάσχουν από ημικρανία με ηλικία έναρξης κάτω από 5 ετών, ενώ ημικρανικά σύνδρομα έχουν αναφερθεί και σε βρέφη ηλικίας κάτω του έτους. Οι κυριότεροι προδιαθεσικοί παράγοντες της παιδικής ημικρανίας είναι το σχολικό στρες, οι οικογενειακές συγκρούσεις, η πολύωρη ενασχόληση με τηλεόραση, ηλεκτρονικούς υπολογιστές, βιντεοπαιχνίδια, κινητά, η έντονη φυσική άσκηση, η πείνα, οι ακραίες κλιματικές συνθήκες, η έλλειψη ύπνου, τα τραύματα εγκεφάλου και οι μεταβολές γεννητικών ορμονών. Τα διαγνωστικά κριτήρια της ημικρανίας που έθεσε η Διεθνής Ένωση Κεφαλαλγίας έχουν αμφισβητηθεί από πολλούς ερευνητές και δεν έχουν απόλυτη εφαρμογή στα παιδιά. Περιλαμβάνουν την 1. HMIΚPANIA ΧΩΡΙΣ ΑΥΡΑ (κοινή ημικρανία): Δεν συνοδεύεται από νευρολογικά συμπτώματα. Συχνά είναι ετερόπλευρη και συνοδεύεται από ναυτία, έμετο και φωτοφοβία.

2. HMIΚPANIA MΕ AYPA (κλασική ημικρανία): Προηγούνται, συνοδεύουν ή και ακολουθούν την κεφαλαλγία οπτικές διαταραχές όπως σπινθηροβόλο σκότωμα, φωταψiες, ή άλλες εκδηλώσεις από το ΚΝΣ όπως αιμωδίες, μυϊκή αδυναμία ή και δυσαρθρία. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι κρίσεις ημικρανίας στα παιδιά μοιάζουν με εκείνες των ενηλίκων, παρουσιάζουν όμως αρκετές σημαντικές διαφορές. Στη παιδική ηλικία κάτω των 12 ετών, η ημικρανία είναι συχνότερη στα αγόρια (60%), ενώ στους ενήλικες είναι συχνότερη στο γυναικείο φύλλο σε σχέση με το ανδρικό σε αναλογία 3:1. Η διάρκεια των κρίσεων στα παιδιά είναι μικρότερη και κυμαίνεται από μερικά λεπτά έως μερικές ώρες. Στους ενήλικους το κύριο σύμπτωμα είναι η κεφαλαλγία ενώ ακολουθούν η ναυτία και οι έμετοι. Αντιθέτως στα παιδιά είναι πιθανό να μην εκδηλώνεται καθόλου πονοκέφαλος και η ημικρανική κρίση να εκδηλώνεται μόνο με έμετο και ναυτία. Μελέτη 1536 μαθητών(6) δείχνει ότι οι παιδικές ημικρανίες συχνά εκδηλώνονται με εξωκρανιακά συμπτώματα που δεν παραπέμπουν καθόλου στη συγκεκριμένη κατάσταση, όπως οι κυκλικοί έμετοι (25,8%), οι περιοδικοί κοιλιακοί πόνοι (28.9%) που συχνά οδηγούν σε οξέωση και αφυδάτωση, ο καλοήθης παροξυσμικός ίλιγγος (25,8%) σε παιδιά ηλικίας 2-6 ετών και εκδηλώνεται με επεισόδια ιλίγγου μικρής διάρκειας με αιφνίδια απώλεια ισορροπίας. α) Η Ημιπληγική ημικρανία προηγείται της κεφαλαλγίας, την συνοδεύει ή ακολουθεί ημιπάρεση ή ημιπληγία. β) Η Οφθαλμοπληγική ημικρανία εκδηλώνεται με έντονο οφθαλμικό άλγος και πλήρη ή μερική παράλυση της τρίτης εγκεφαλικής συζυγίας (μυδρίαση, βλεφαρόπτωση, έξω στροφή του βολβού). Τα παιδιά αυτά είχαν πτωχή ποιότητα του ύπνου, συμπτώματα κατάθλιψης και άγχους, συχνότερα

425

Παιδική κεφαλαλγία - Κρίση - θέση εκπαιδευτικού

στα κορίτσια.[6] Η συνύπαρξη επιληπτικών κρίσεων και ημικρανίας στα παιδιά είναι σημαντικά υψηλή, σε σύγκριση με τους ενήλικες. Σε ποσοστό 9% ανευρίσκονται στο ΗΕΓράφημα εστιακές επιληπτικόμορφες εκφορτίσεις, ενώ στους μάρτυρες το ποσοστό αυτό δεν υπερβαίνει το 2%. Β. Κεφαλαλγία τάσεως Η κεφαλαλγία τάσεως, ανάλογα με το φύλο και την ηλικία, μπορεί να εμφανίζεται σε ποσοστό που κυμαίνεται από 30%-80%. Στα μικρά παιδιά δεν είναι συνηθισμένη, ενώ απαντάται συχνά στη εφηβική ηλικία με υψηλότερα ποσοστά στους ενήλικες. Χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια κεφαλαλγίας που διαρκούν από λεπτά έως ημέρες. Είναι ήπιας έντασης με αμφοτερόπλευρη συνήθως εντόπιση και συσφικτικό χαρακτήρα που συνήθως δεν συνοδεύονται από άλλες εκδηλώσεις. Συχνότερα αίτια είναι το οικογενειακό ή/και το σχολικό στρες, η αγχώδης διαταραχή, η καταθλιπτική διαταραχή, η έντονη σωματική κόπωση και η κατάχρηση φαρμάκων (κυρίως αναλγητικών).[7] Συχνά η κεφαλαλγία τάσεως κατά επεισόδια, (επεισόδια κεφαλαλγίας <180/ετος ή 15/μηνα) μετατρέπεται σε χρόνια κεφαλαλγία τάσεως. Επίσης παρότι η ημικρανία παρουσιάζει σημαντικές διαφορές από την κεφαλαλγία τάσεως, συχνά μετατρέπεται βαθμιαία σε χρόνια κεφαλαλγία τάσεως. Αρκετές μελέτες της παιδιατρικής κεφαλαλγίας τάσεως πάσχουν εξαιτίας της μικτής εικόνας με την ημικρανία ώστε απαραίτητος είναι ο σαφέστερος επαναπροσδιορισμός των κριτηρίων τους. Γ. Αθροιστική κεφαλαλγια Ο τύπος αυτός κεφαλαλγίας, σχετικά σπάνιος στην παιδική ηλικία χαρακτηρίζεται από ισχυρότατο αιφνίδιο, διαπεραστικό άλγος, με οπισθοκογχική ετερόπλευρη εντόπιση διάρκειας 5 λεπτά έως 3 ώρες και συνοδή επιπεφυκίτιδα, δακρύρροια, ρινόρροια, ρινική συμφόρηση, εφίδρωση, μύση, οίδημα ή πτώση του βλεφάρου. Δ. Κεφαλαλγία μετά από κρανιοεγκεφαλική κάκωση Η κεφαλαλγία μετά από κρανιοεγκεφαλική κάκωση είναι συχνή στα παιδιά και διακρίνεται ανάλογα με το χρόνο εμφάνισης σε σχέση με τον τραυματισμό σε: α) Οξεία μετατραυματική κεφαλαλγία μπορεί να εκδηλωθεί τόσο μετά από βαριά κάκωση, όσο και μετά από μικρό τραυματισμό. β) Η Χρόνια μετατραυματική κεφαλαλγία εκδηλώνεται στο παιδί μετά την κάκωση (αμέσως ή και αργότερα) και διαρκεί εβδομάδες ή και μήνες. Μπορεί να έχει προηγηθεί βαριά κάκωση ή και μικρός τραυματισμός και δεν σχετίζεται με την ύπαρξη ή όχι αντικειμενικών κλινικών ή εργαστηριακών ευρημάτων. Ε. Κεφαλαλγία συνδεόμενη με αγγειακές διαταραχές Χαρακτηρίζεται από οξεία εισβολή και μεγάλη ένταση που επηρεάζει τη γενική κατάσταση του παιδιού χωρίς ύφεση με αναλγητικά. Στα παιδιά, τα ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, παροδικά είτε μόνιμα, οφείλονται σε συγγενείς αγγειακές ανωμαλίες, καρδιοπάθειες, διαταραχές πηκτικότητας του αίματος ή κολλαγονώσεις. Θρόμβωση των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου προκαλείται κυρίως από λοιμώξεις των παραρινίων κόλπων. Η κεφαλαλγία με μη συνδεόμενη αγγειακή διαταραχή οφείλεται στην αύξηση της πίεσης του εγκεφαλονωτιαίου υγρού σε αποφρακτικό υδροκέφαλο ή σε καλοήθη ενδοκράνια υπέρταση, την ενδοκράνια φλεγμονή όπως εγκεφαλίτιδα, μηνιγγίτιδα ή απόστημα ενδοκράνιο νεόπλασμα.

Οι επιπτώσεις της παιδικής κεφαλαλγίας Για την ευαίσθητη αυτή περίοδο της ανάπτυξης, υπάρχουν μόνο λίγες μελέτες αξιολόγησης των επιπτώσεων της ημικρανίας σύμφωνα με την επίδοση τους

426

στις νευροψυχολογικές δοκιμασίες και τα αποτελέσματά τους είναι συχνά διφορούμενα(8,9,10) Τα παιδιά με κεφαλαλγία εμφανίζουν εύκολη κούραση, ναυτία, ενούρηση, χρόνιες ή μακροχρόνιες ασθένειες και δυσκολίες στη συγκέντρωση(11). Κοινά χαρακτηριστικά των παιδιών προσχολικής ηλικίας με κεφαλαλγία, περιλαμβάνουν την συναισθηματική ακαμψία, την τάση να εσωτερικεύουν τα συναισθήματα τους,(11) την κατάθλιψη(12,13) το άγχος,(12,13) την σωματοποίηση,(12,14) την απαισιοδοξία(12) και την υπερκινητικότητα(14). Τα παιδιά που πάσχουν από ημικρανίες, απουσιάζουν συχνότερα από το σχολείο, περιορίζουν τις εξωσχολικές δραστηριότητές τους, δυσκολεύονται στις διαπροσωπικές σχέσεις με τους συνομήλικούς τους, ενώ σε ποσοστό 76,5% αναφέρουν επίπτωση στην ποιότητα ζωής τους(5). Σύγχρονος στρέσογονος τρόπος ζωής, οικονομική-ηθική κρίση στην Ελλάδα και συσχέτισή τους με την πρόκληση κεφαλαλγιών Η μείωση του εισοδήματος, η ανεργία και η οικονομική δυσχέρεια αποτελούν παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση καταθλιπτικής συμπτωματολογίας, με το χρέος να αναδεικνύεται σε κρίσιμο παράγοντα στη συσχέτιση οικονομικής δυσχέρειας και κατάθλιψης. Το άγχος, η αγωνία και η απόγνωση είναι συναισθήματα που βιώνουν εντόνως σήμερα οι Έλληνες εξαιτίας της οικονομικής ύφεσης, της ανεργίας και της ανασφάλειας, ώστε ποσοστά κατάθλιψης και αυτοκτονικών αυξήθηκαν κατά 22% τη διετία 2009 – 2011(15). Οι νοσηλείες των παιδιών έχουν αυξηθεί την τελευταία διετία κατά 10% - 15% με έντονες κεφαλαλγίες, κοιλιακά άλγη και πόνους στα άκρα που οφείλονται σε στρες, απότοκος του αρνητικού κοινωνικοοικονομικού περιβάλλοντος ανάπτυξης. Σε μια συγχρονική μελέτη 1308 παιδιών 6-11 ετών, 10,9% ανέφερε κεφαλαλγία με αυξημένη συσχέτιση με το στρες των γονέων, αναδεικνύοντας τον γονεϊκό συναισθηματικό παράγοντα σε πρώιμο εκλυτικό παράγοντα της παιδικής κεφαλαλγίας(16). Σε παιδιά θύματα ενδοοικογενειακής βίας και γονεϊκών συγκρούσεων - διαζυγίου, υπολογίζεται διπλάσιος ο κίνδυνος συχνότητας εμφάνισης της κεφαλαλγίας(17). Παιδιά που βίωναν την ανεργία των γονέων τους ανέφεραν κλινική επιδείνωση της κεφαλαλγίας τους (συχνότητα, ένταση, διάρκεια)(18). Στην εποχή της αποξένωσης, σε έρευνα 419 παιδιών θυμάτων σχολικού εκφοβισμού το αίσθημα της μοναξιάς συσχετίζεται σημαντικά με συμπτώματα όπως κεφαλαλγία και κοιλιακοί πόνοι(19). Σε δείγμα 122 παιδιών, το 6,5% εξ αυτών με ιστορικό κακοποίησης ανέφερε συχνότερα κατάθλιψη και μεγαλύτερη ένταση του πόνου χωρίς όμως να μπορεί να εξαχθεί στατιστικά σημαντική συσχέτιση εξαιτίας του μικρού αριθμού(20). Ωστόσο, προτείνεται ότι τα παιδιά αυτά με συμπτώματα κατάθλιψης κατά την παρακολούθηση της κεφαλαλγίας τους, χρήζουν ενδελεχούς αξιολόγησης του πλαισίου κακοποίησης που έχουν υποστεί. Τρόποι αντιμετώπισης της παιδικής κεφαλαλγίας. Ρόλος του γονέα και του νηπιαγωγού Η θεραπεία της παιδικής κεφαλαλγίας περιλαμβάνει την καθοδήγηση των γονέων-εκπαιδευτικού και του παιδιού που προϋποθέτει εξηγήσεις προς τους γονείς για την πρόγνωση (στα μισά παιδιά θα έχουμε πλήρη ύφεση η βελτίωση), για την ύπαρξη και όσο το δυνατόν για την αποφυγή των εκλυτικών παραγόντων (ψυχολογικοί, έντονο φως, νηστεία, κρανιογκεφαλικές κακώσεις, τροφικοί, κόπωση, καιρικές μεταβολές, ορμονικοί). Η ημικρανική κρίση αντιμετωπίζεται με ανάπαυση, απομόνωση του παιδιού σε ήσυχο και σκοτεινό δωμάτιο και χορήγηση, καταρχήν, απλών παυσίπονων (ασπιρίνη, παρακεταμόλη κ.α.). σε αποτυχία αυτών χορηγούνται εργοταμίνη η τριπτάνες (κυρίως σουματριπτάνη από το στόμα η με ρινικά νεφελοποιητή). Η τήρηση ημερολογίου κρίσεων θα βοηθήσει στην επιλογή των παιδιών που χρειάζονται μακροχρόνια προφυλακτική θεραπεία (περισσότερες από μια κρίση την εβδομάδα). Η φαρμακευτική αγωγή είναι η προπρανολόλη, το

427

Παιδική κεφαλαλγία - Κρίση - θέση εκπαιδευτικού

πιζοτιφαίνιο, η φλουναριζίνη, η ασπιρίνη και αντιεπιληπτικά. Οι εναλλακτικέςμη φαρμακευτικές παρεμβάσεις στα παιδιά περιλαμβάνουν κυρίως τις τεχνικές τροποποίησης της συμπεριφοράς - διαχείρησης του στρες (τεχνικές χαλάρωσης, βιοανάδραση, το δημιουργικό παιχνίδι) ισχυρό όπλο του νηπιαγωγού(21). Για τη θεραπεία της κεφαλαλγίας τάσεως στα παιδιά το σημαντικότερο σημείο είναι η αναγνώριση και προσπάθεια αποφυγής των εκλυτικών παραγόντων (στρες, ψυχική κόπωση, σχολικά προβλήματα, καιρικές συνθήκες, έντονο φως). Είναι σημαντικό τόσο στο σπίτι όσο και στο νηπιαγωγείο, το παιδί να τρέφεται σωστά, να μην αντιμετωπίζεται σε καμία περίπτωση με αποδοκιμασίες και επιπλήξεις που συνοδεύονται με φωνές και όλα τα συναφή, να ωθείται προς ασχολίες δημιουργικές που δεν αφορούν τον υπολογιστή και σε περίπτωση διαγνωσμένης κεφαλαλγίας ή κάποιας άλλης μορφής πονοκεφάλου, η νηπιαγωγός να ενημερώνεται από τους γονείς ούτως ώστε να απομακρύνει με διακριτικότητα το παιδί από ασχολίες που μπορεί να την εντείνουν. Τέλος, ο εκπαιδευτικός είναι σημαντικό να γνωρίζει να διαχειρίζεται τα επεισόδια κεφαλαλγιών, να βοηθάει το παιδί να αντιμετωπίζει τα αρνητικά συναισθήματα (ντροπής, φόβου, άγχους) μιας και ο ρόλος του δασκάλου δεν είναι μόνο η μετάδοση της γνώσης αλλά και η προετοιμασία των μαθητών του για την αντιμετώπιση των μεγάλων προκλήσεων της ζωής(22). Σε περίπτωση που ο παιδίατρος δεν μπορεί να βρει τη λύση, πρέπει να επισκεφθούν ένα από τα εξειδικευμένα Ιατρεία Κεφαλαλγίας που λειτουργούν σε δημόσια νοσοκομεία.

Συμπεράσματα Η δυσμενής παγκόσμια οικονομική κατάσταση στη χώρα μας δεν έχει εντείνει μόνο τη φτώχεια, και την κρίση αξιών, αλλά όπως κάθε μεταβολή στην κοινωνική δομή, σχετίζεται με τις νοσογόνες καταστάσεις της κεφαλαλγίας και της κατάθλιψης. Συνεπώς, ως επαγγελματίες υγείας ιατροί και εκπαιδευτικοί, που, οφείλουν να αναγνωρίζουν τις διάφορες μορφές της παιδικής κεφαλαλγίας, τους ψυχοκοινωνικούς εκλυτικούς παράγοντες ώστε να παρεμβαίνουν έγκαιρα και αποτελεσματικά, προλαμβάνοντας τις αρνητικές βραχύ-μακροχρόνιες επιπτώσεις της. ΧΟΡΗΓΙΕΣ Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης για την παρούσα εργασία.

Βιβλιογραφία 1. Zwart J, Dyb G, Holmen T, Stovner L, Sand T. The prevalence of migraine and tension type headache: headaches among adolescents in Norway. The Nord-Trondelag Health Study a large population based epidemiological study. Cephalalgia 2004;24:373–9.

2. Perquin CW, Hazebroek-Kampschreuer AAJM, Hunfeld JAM, Bohnen AM, Suijlekom-Smit LWA, Passchier J, et al. Pain in children and adolescents: a common experience. Pain. 2000;87:51–58.

3. Chu Μ, Land Shinnar S. Headaches in children younger than 7 years of age. Arch Neurol.1992;49:79-82.

4. Κοζανίτη-Μπεντάκη Ε, Κότσαλης Χ, Μαυρομάτης Π. Κεφαλαλγίες σε παιδιά και εφήβους. Κεφαλαλγία 1993;1 (2):78-80.

5. Ofovwe GE, Ofili AN. Prevalence and impact of headache and migraine among secondary school students in Nigeria.Headache.2010;50:1570-1575

428

6. Pogliani L, Spiri D, Penagini F, Nello FD, Duca P, Zuccotti GV. Headache in children and adolescents aged 6-18 years in Northern Italy: Prevalence and risk factors. Eur J Paediatr Neurol. 2011;15:234-240 7. Anttila P, Metsahonkala L, Aromaa M, et al. Determinants of tensiontype headache in children. Cephalalgia. 2002;22:401–408.

8. Esposito M, Pascotto A, Gallai B, et al. Can headache impair intellectual abilities in children? An observational study. Neuropsychiatr Dis Treat. 2012;8:509–513.

9. Riva D, Aggio F, Vago C, Nichelli F, Andreucci E, Paruta N, et al. Cognitive and behavioural effects of migraine in childhood and adolescence. Cephalalgia 2006;26:596– 603 10. Haverkamp F, Honscheid A, Muller-Sinik K. Cognitive development in children with migraine and their unaffected siblings. Headache 2002;42:776–9.

11. Aromaa M, Rautava P, Helenius H, Sillanpaa ML. Factors of early life as predictors of headache in children at school entry. Headache. 1998;38:23–30.

12. Just U, Oelkers R, Bender S, et al. Emotional and behavioural problems in children and adolescents with primary headache. Cephalalgia. 2003;23:206–213 13. Bandell-Hoekstra I, Abu-Saad HH, Passchier J, Knipschild P. Recurrent headache, coping, and quality of life in children: a review. Headache. 2000;40:357–370 14. Carlsson J, Larsson B, Mark A. Psychosocial functioning in schoolchildren with recurrent headaches. Headache. 1996;36: 77–82 15. Economou M, Madianos M, Peppou LE, Theleritis C, Patelakis A, Stefanis C. Suicidal ideation and reported suicide attempts in Greece during the economic crisis World Psychiatry. 2013;12(1):53-9.

16. Pitrou I, Shojaei T, Chan-Chee C, Wazana A, Boyd A, KovessMasfety V. The associations between headaches and psychopathology: A survey in school children.

Headache. 2010;50:1537-1548.

17. Tietjen GE, Peterlin BL. Childhood abuse and migraine: Epidemiology, sex differences, and potential mechanisms. Headache.2011;51:869-879.

18. Swedean S.K.; Gonzales M.V., Zickefoose B.A.; Bush A.C.; Davis J M., Elrod D.C., et al. Recurrent Headache in Military-Dependent Children and the Impact of Parent Deployment. Military Medicine;2013;178(3):274-8 19. Løhre Α.The impact of loneliness on self-rated health symptoms among victimized school children Child and Adolescent Psychiatry and Mental Health 2012, 6:20 20. Zafar M, Kashikar-Zuck SM, Slater SK, et al. Childhood abuse in pediatric patients with chronic daily headache. Clin Pediat (Phila) 2012 ;51(6):590-3.

21. Andrasik F, Schwartz MS. Behavioral assessment and treatment of pediatric headache. Behav Modif. 2006;30:93–113.

22. Papadatou, D., Metallinou, O. Hatzichristou, C., Pavlidi, L. (2002) Students with a chronic and life limiting condition: Teachers’ perceptions and experiences. Illness, Crisis and Loss, 10(2): 108-125.

429

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Παχυσαρκία και άσθμα: Σημαντική συν-νοσηρότητα ή υπερδιάγνωση; Νικόλαος Καραμπατάκης, Κατερίνα Χαϊδοπούλου.

Περίληψη Νικόλαος Καραμπατάκης Κατερίνα Χαϊδοπούλου Δ΄ Παιδιατρική Κλινική Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Γ. Νοσοκομείο Παπαγεωργίου

Το άσθμα και η παχυσαρκία αποτελούν τα συχνότερα χρόνια νοσήματα της παιδικής ηλικίας παγκοσμίως. Η παράλληλη αύξηση στην επίπτωσή τους τις τελευταίες δεκαετίες, οδήγησε πολλούς ερευνητές στην αναζήτηση συσχετισμού των δύο νοσημάτων μεταξύ τους, χωρίς ακόμη να έχουν αποκαλυφθεί οι ακριβείς μηχανισμοί, που ενδεχομένως συνδέουν τα δύο νοσήματα. Μεταξύ των μηχανισμών που πιθανότατα εμπλέκονται στο συσχετισμό του άσθματος και της παχυσαρκίας έχουν προταθεί οι άμεσες επιπτώσεις της παχυσαρκίας στη μηχανική λειτουργία του πνεύμονα, οι προφλεγμονώδεις ιδιότητες του λιπώδους ιστού, οι ορμονικές επιπτώσεις καθώς και η επίδραση του φύλου, η μειωμένη πρόσληψη αντιοξειδωτικών παραγόντων με τη διατροφή και οι μεταβολές στην ανοσιακή απάντηση, που οδηγούν σε χρόνια συστηματική φλεγμονή. Η επίδραση της παχυσαρκίας γενικότερα στο αναπνευστικό σύστημα των παιδιών φαίνεται καθαρά σε περιπτώσεις ανάνηψης από προγραμματισμένες επεμβάσεις ή στο σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας στον ύπνο. Όμως η ακριβής σχέση της παχυσαρκίας με το άσθμα δεν είναι ξεκάθαρη, αφού τα έως τώρα δεδομένα όσον αφορά την πνευμονική λειτουργία και την βρογχική υπεραπαντητικότητα των παχύσαρκων παιδιών με άσθμα, είναι αντιφατικά στις διάφορες μελέτες. Το ίδιο αντιφατικά είναι και τα δεδομένα που προκύπτουν από τις μελέτες, που προσπαθούν να συνδέσουν τη βαρύτητα του άσθματος με την παχυσαρκία. Συμπερασματικά, με τα έως τώρα δεδομένα, η αντιμετώπιση του άσθματος στα παχύσαρκα παιδιά γίνεται με τις ίδιες κατευθυντήριες οδηγίες που ισχύουν για όλα τα παιδιά.

Λέξεις - κλειδιά: Υπερβολικό βάρος, παχυσαρκία, άσθμα, παιδί.

Asthma and obesity: A case of significant co-morbidity or overdiagnosis?

Nikolaos Karampatakis, Katerina Haidopoulou

Abstract Nikolaos Karampatakis Katerina Haidopoulou 4th Department of Paediatrics, School of Medicine, Aristotle University of Thessaloniki, Papageorgiou General Hospital

430

Asthma and obesity are two of the most common chronic diseases of childhood worldwide. The parallel increase of their incidence in recent decades has led many researchers in the quest of the correlations among them, but until today the exact mechanisms linking the two diseases remain unrevealed.

Among the mechanisms possibly involved in the association of asthma and obesity have been proposed direct effects of obesity on mechanical lung function, the pro-inflammatory properties of adipose tissue, hormonal effects and the influence of sex, reduced intake of antioxidants with nutrition and changes in the immune response, leading to chronic systemic inflammation.

The general effect of obesity in children’s respiratory system is clearly seen in the case of resuscitation after elective procedures or in cases of obstructive sleep apnea syndrome. However, the exact relationship of obesity with asthma is not clear, since available up to now data on lung function and bronchial hyperresponsiveness of obese children with asthma in different studies are controversial. Also inconsistent are the data derived from studies that attempt to link obesity with asthma severity in children.

In conclusion, taking under consideration the up to date facts, the treatment of asthma in obese children should be scheduled following the same guidelines that apply to normal weight asthmatic children.

Keywords: Overweight, obesity, asthma, child. Ορισμός και συχνότητα της παχυσαρκίας Αλληλογραφία Νικόλαος Καραμπατάκης Βρυούλων 1 Δ, Τ.Κ: 55132, Καλαμαριά Τηλ.: 6947371342 e-mail: nkarampatakis@yahoo.gr Correspondence Nikolaos Karampatakis Vrioulon 1D 55132, Κalamaria, Τel.: +30 6947371342 e-mail: nkarampatakis@yahoo.gr

Η παχυσαρκία ορίζεται ως η πέραν του φυσιολογικού ή υπερβολική συγκέντρωση λίπους στον οργανισμό. Αποτελεί χρόνιο ιατρικό πρόβλημα που οδηγεί σε κινδύνους της υγείας και απαιτεί διαχείριση παρόμοια με αυτή άλλων χρόνιων διαταραχών.

(1,2) Με βάση συγκεντρωτικά διεθνή στοιχεία και κατ’ επέκταση των αντίστοιχων ορισμών για τους ενήλικες, ο προσδιορισμός των υπέρβαρων και παχύσαρκων ατόμων γίνεται χρησιμοποιώντας το Δείκτη Μάζας Σώματος (BMI, Body Mass Index) που υπολογίζεται εύκολα με βάση τον τύπο ΔΜΣ =ΒΣ (Kgr) /ΥΣ2 (m2). Στους ενήλικες, υπέρβαρο χαρακτηρίζεται ένα άτομο με ΔΜΣ>25 Kgr/m2 και παχύσαρκο όταν ΔΜΣ > 30 Kgr/m2. Κατ’ αναλογία θεωρούνται υπέρβαρα τα παιδιά των οποίων ο ΔΜΣ υπερβαίνει την 85η ΕΘ αλλά όχι και την 95η ΕΘ για την ηλικία και το φύλο, ενώ παχύσαρκα αυτά που ο ΔΜΣ υπερβαίνει την 95η ΕΘ για την ηλικία και το φύλο.(3,4,5) Για τον ορισμό της νοσογόνου παχυσαρκίας στα παιδιά (ΔΜΣ>40 στους ενήλικες) οι περισσότεροι συγκλίνουν στο κριτήριο ΔΜΣ > 3,5 SD σε σχέση με το μέσο όρο για την ηλικία και το φύλο. Η υπερβολική αύξηση του σωματικού βάρους θεωρείται ένα συνεχώς αυξανόμενο παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας που πλέον λαμβάνει διαστάσεις επιδημίας. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO, 2010) περιγράφει την παχυσαρκία σήμερα “ως ένα κραυγαλέο, οφθαλμοφανές και παραμελημένο παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας”, με τον όρο “globesity”. Ιδιαίτερα ανησυχητικό είναι το φαινόμενο της επέκτασης του προβλήματος σε όλες τις ηπείρους και σε όλες τις ηλικιακές ομάδες, ακόμη και σε παιδιά προσχολικής ηλικίας. Παρά την αρχική εντύπωση πως αποτελεί πρόβλημα μόνο των οικονομικά ανεπτυγμένων χωρών όπου και πρωτοεντοπίσθηκε, φαίνεται πως πλέον αποτελεί πρόβλημα και των αναπτυσσόμενων χωρών. Αναφέρεται ότι το 2010 παγκοσμίως περίπου 43.000.000 παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών ήταν υπέρβαρα και από αυτά τα 35.000.000 προερχόντουσαν από τις αναπτυσσόμενες χώρες(1). Τα υψηλότερα ποσοστά παιδικής παχυσαρκίας πάντως καταγράφονται στην Ευρώπη και την Αμερική, όπου ο επιπολασμός σε υπέρβαρα ή παχύσαρκα παιδιά 6-11 ετών από το 1980 έως και το 2003 διπλασιάστηκε.(6) Ειδικότερα στην Ευρώπη, όπως προκύπτει από τα δεδομένα του Childhood Obesity Report (IOTF, 2004) τα πρωτεία της παιδικής παχυσαρκίας κρατούν οι χώρες της Μεσογείου: Ιταλία 36%, Μάλτα 35% και Ισπανία 30%, Ην. Βασίλειο 22%, ενώ στη Γαλλία από 3% το 1963, 6% το 1977 και 10% το 1990 έφτασε το 2000 στο 16%(7). Ιδιαίτερα για την Ελλάδα, νεότερες μελέτες εισηγούνται ότι το ποσοστό των παχύσαρκων και υπέρβαρων παιδιών την τελευταία δεκαετία παρουσίασε μεγάλη αύξηση, ξεπερνώντας το 10% και το 30% αντίστοιχα(8,9). Οι παράγοντες, που έχουν συμβάλλει στην τεράστια αύξηση των ποσοστών υπέρβαρων και παχύσαρκων ατόμων τις τελευταίες δεκαετίες, εστιάζονται κυρίως στην αλλαγή του τρόπου ζωής και των διατροφικών συνηθειών. Η αστικοποίηση των κοινωνιών, η αλλαγή στους τρόπους μετακίνησης των ανθρώπων και η μετατροπή της εργασίας σε καθιστική ως επί το πλείστον, σε συνδυασμό με τη μείωση της φυσικής δραστηριότητας θεωρούνται από τους βασικότερους παράγοντες του φαινομένου. Αν προσθέσουμε και την εισαγωγή στις διατροφικές συνήθειες του σύγχρονου ανθρώπου όλο και περισσότερων τροφών πλούσιων σε θερμίδες και φτωχής διατροφικής αξίας, γίνεται αντιληπτή η αιτία της επέκτασης του προβλήματος της αύξησης βάρους στην εποχή μας(1,4).

431

Παχυσαρκία και άσθμα: Σημαντική συν-νοσηρότητα ή υπερδιάγνωση;

Παχυσαρκία και νοσηρότητα Η παχυσαρκία σχετίζεται με σημαντική αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης πολλών χρόνιων παθήσεων, πρόωρο θάνατο καθώς και αναπηρίες στην ενήλικη ζωή. Τα παιδιά που είναι υπέρβαρα ή παχύσαρκα ήδη από την παιδική ηλικία είναι πιθανό πως θα παραμείνουν έτσι και ως ενήλικες με πολλές πιθανότητες να εκδηλώσουν σοβαρά χρόνια νοσήματα όπως ο διαβήτης και οι καρδιαγγειακές παθήσεις σε νεαρή ηλικία. Επιπρόσθετα, τα παχύσαρκα παιδιά παρουσιάζουν νωρίς επιπτώσεις από το αναπνευστικό σύστημα, αυξημένο κίνδυνο μυοσκελετικών παθήσεων (οστεοαρθρίτιδα, κατάγματα), υπέρταση, αντίσταση στην ινσουλίνη και ψυχολογικά προβλήματα. (1)

Επιπτώσεις της παχυσαρκίας στο αναπνευστικό σύστημα.(1,10) Υπάρχουν βιβλιογραφικά δεδομένα που εισηγούνται τη συσχέτιση της παχυσαρκίας με: 1. Αυξημένη συχνότητα επιπλοκών κατά την ανάνηψη από προγραμματισμένες επεμβάσεις, ιδιαίτερα ωτορινολαρυγγολογικές.

2. Διαταραχές αναπνοής στον ύπνο -ροχαλητό και σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας στον ύπνο. Αξίζει να σημειωθεί ότι διαπιστώνεται ισχυρή συσχέτιση μεταξύ άσθματος και συνδρόμου αποφρακτικής άπνοιας στον ύπνο ακόμη και σε παιδιά με φυσιολογικό βάρος, το φαινόμενο όμως φαίνεται πως εντείνεται όταν συνυπάρχει παχυσαρκία.

(10,11) 3. Άσθμα Η διερεύνηση της σχέσης μεταξύ άσθματος και παχυσαρκίας αποτελεί το αντικείμενο της παρούσας ανασκόπησης. Παχυσαρκία και άσθμα Ο WHO περιλαμβάνει την παχυσαρκία και το άσθμα μεταξύ των συχνότερων χρόνιων νοσημάτων παγκοσμίως.(1) Η διαπιστωμένη από επιδημιολογικές μελέτες παράλληλη αύξηση στην επίπτωση τόσο του άσθματος όσο και της παχυσαρκίας (αρχικά στους ενήλικες) τα τελευταία 50 χρόνια, οδήγησε στην υπόθεση πως υπάρχει συσχετισμός μεταξύ τους. Ενδεικτικά αναφέρουμε τα αποτελέσματα πολύ πρόσφατης μελέτης όπου διαπιστώθηκε ότι το ένα τρίτο των παιδιών με άσθμα ήταν υπέρβαρα ή παχύσαρκα.(12) Την αρχική υπόθεση επιβεβαίωσαν περισσότερες από 15 μακροχρόνιες μελέτες κοόρτης τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά.(3,7,13,14) Τα δεδομένα αυτών των μελετών από τη μακροχρόνια παρακολούθηση υγιών παιδιών δείχνουν ότι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης άσθματος στα παχύσαρκα παιδιά σε σχέση με τα φυσιολογικού βάρους συνομήλικά τους. Επιπλέον η συσχέτιση αυτή φαίνεται να είναι αμφίδρομη, δοσοεξαρτώμενη και αιτιολογική και επιβεβαιώνει ότι η παχυσαρκία αποτελεί παράγοντα κινδύνου για άσθμα σε κάθε πληθυσμό υπό μελέτη. (15,16,17) Βεβαίως, έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι ορισμένα μη ειδικά αναπνευστικά συμπτώματα της παχυσαρκίας μπορεί να μιμούνται συμπτώματα του άσθματος, καθώς σε ορισμένες από αυτές τις μελέτες η διάγνωση του άσθματος τέθηκε με βάση ερωτηματολόγια για αναπνευστικά συμπτώματα και γενικότερα θέματα ποιότητας ζωής που είναι δεδομένο ότι η παχυσαρκία επηρεάζει. Πρόσφατες έρευνες όμως δείχνουν ότι η αυξημένη συχνότητα άσθματος που παρατηρείται στην παχυσαρκία δεν οφείλεται στην διαφορική υπερ-διάγνωση του άσθματος. Υπάρχουν ολοένα αυξανόμενα δεδομένα που συνδέουν την παχυσαρκία με τη βρογχική υπεραπαντητικότητα (BHR) και τη φλεγμονή των αεραγωγών, όπως και με υπεραερισμό και αληθή συμπτώματα άσθματος. Στις μέρες μας, διαρκώς αυξανόμενη βιβλιογραφία εισηγείται ότι το άσθμα της παχυσαρκίας αποτελεί διακριτό φαινότυπο στους ενήλικες με χαρακτηριστικά την αυξημένη ανάγκη

432

ιατρικής φροντίδας, τη μεγαλύτερη βαρύτητα της νόσου, μειωμένο έλεγχο, ελαττωμένη απάντηση στα στεροειδή και την απουσία στοιχείων ηωσινοφιλικής φλεγμονής(16,18,19,20,21,22,23,24) . Τα δεδομένα για τους συσχετισμούς ανάμεσα στο άσθμα και την παχυσαρκία στην παιδική ηλικία είναι λιγότερα και εισηγούνται ότι πιθανόν υπάρχουν διαφορές σε σχέση με τους ενήλικες, ιδιαίτερα στους παθογενετικούς μηχανισμούς αλλά και στις κλινικές εκδηλώσεις. Μεταξύ των μηχανισμών που πιθανότατα εμπλέκονται στο συσχετισμό του άσθματος και της παχυσαρκίας έχουν προταθεί οι άμεσες επιπτώσεις της παχυσαρκίας στη μηχανική λειτουργία του πνεύμονα, οι προφλεγμονώδεις ιδιότητες του λιπώδους ιστού, οι ορμονικές επιπτώσεις καθώς και η επίδραση του φύλου, κοινοί γενετικοί παράγοντες που ευθύνονται για την εκδήλωση τόσο του άσθματος όσο και της παχυσαρκίας, η μειωμένη πρόσληψη αντιοξειδωτικών παραγόντων με τη διατροφή και οι μεταβολές στην ανοσιακή απάντηση, που οδηγούν σε χρόνια συστηματική φλεγμονή, ο προγραμματισμός κατά την ενδομήτρια ζωή και η επιγενετική(25,26). Επιπλέον εκτιμάται ότι καταστάσεις που συνοδεύουν συχνά την παχυσαρκία, όπως η γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση και το σύνδρομο της άπνοιας στον ύπνο, παίζουν επιπλέον ρόλο στην εκδήλωση των συμπτωμάτων του άσθματος. Πνευμονική λειτουργία και παχυσαρκία Η παχυσαρκία έχει αρνητικές επιπτώσεις στην πνευμονική λειτουργία στους ενήλικες –ασθματικούς και μη- με σημαντικότερη τη μείωση του εκπνευστικού εφεδρικού όγκου-ERV και της λειτουργικής υπολειπόμενης χωρητικότητας-FRC.(25) Φαίνεται επίσης πως οι επιπτώσεις στην πνευμονική λειτουργία σχετίζονται στενά με το βαθμό εναπόθεσης του λίπους κεντρικά ή στην κοιλιά, ενώ και το μεταβολικό σύνδρομο, ανεξάρτητα από την παχυσαρκία, έχει συσχετισθεί με περιοριστικού τύπου πνευμονοπάθεια(3,27,28,29,30,31). Ωστόσο, δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ ασθματικών ενηλίκων παχύσαρκων σε σύγκριση με αυτούς με φυσιολογικό βάρος, εκτός από τη σχετικά μειωμένη ζωτική χωρητικότητα-VC. Τα ευρήματα αυτά, σε συνδυασμό με την αυξημένη βρογχική υπερπαντητικότητα που διαπιστώνεται ότι χαρακτηρίζει τους ενήλικες παχύσαρκους ασθματικούς, οδήγησαν στην υπόθεση ότι η παχυσαρκία προκαλεί μεν αρχικά περιορισμό της κινητικότητας του θωρακικού τοιχώματος και κατά συνέπεια αναπνοή με μικρότερο εύρος αναπνευστικών κινήσεων σε χρόνια βάση που τελικά οδηγεί σε βρογχική απόφραξη, υπεραπαντητικότητα και το φαινότυπο του άσθματος της παχυσαρκίας (32). Είναι λίγα τα διαθέσιμα βιβλιογραφικά δεδομένα για την πνευμονική λειτουργία στα παχύσαρκα παιδιά όπως και οι μελέτες με αναφορά σε δεδομένα σπιρομετρίας παχύσαρκων ασθματικών παιδιών σε σύγκριση με ασθματικά παιδιά φυσιολογικού βάρους – ενώ σε αρκετές περιπτώσεις τα δεδομένα είναι αντιφατικά. Η παχυσαρκία στα παιδιά δεν φαίνεται να επηρεάζει σημαντικά τη ζωτική ή την ολική πνευμονική χωρητικότητα όπως στους παχύσαρκους ενήλικες, ενώ υπάρχουν μελέτες που έχουν δείξει ότι τα παχύσαρκα παιδιά παρουσιάζουν εντονότερα στοιχεία απόφραξης με μειωμένες τιμές εκπνευστικών ροών, αν και ορισμένοι ερευνητές υποστηρίζουν πως η επίδραση αυτή συναντάται μόνο στο άρρεν φύλο(26,33) Είναι ενδιαφέροντα επίσης τα ευρήματα μικρότερων συγχρο.νικών μελετών που διαπιστώνουν έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας σε παχύσαρκα μη ασθματικά παιδιά σημαντικότερη ακόμη και από αυτή που βρέθηκε στα παχύσαρκα ασθματικά παιδιά. Συγκεκριμένα διαπιστώθηκε σημαντική μείωση των παραμέτρων FEV1 (βίαια εκπνεόμενος όγκος αέρα σε 1 δευτερόλεπτο), FEF25-75 (μεσοεκπνευστική ροή ως δείκτης απόφραξης μικρών αεραγωγών) και FEV1/FVC (FVC: βίαια ζωτική χωρητικότητα) μεταξύ μη ασθματικών, παχύσαρκων και φυσιολογικού βάρους παιδιών(26,27). Οι διαφορές όμως αυτές δεν είναι ιδιαίτερα σημαντικές όταν συγκρίνονται παχύσαρκα ασθματικά παιδιά με ασθματικά παιδιά φυσιολογικού

433

Παχυσαρκία και άσθμα: Σημαντική συν-νοσηρότητα ή υπερδιάγνωση;

βάρους, γεγονός, που ίσως σημαίνει πως η επίδραση της παχυσαρκίας στην πνευμονική λειτουργία είναι μικρότερη από αυτήν του άσθματος.(12) Είναι προφανές ότι χρειάζονται περισσότερες μελέτες εκτίμησης της πνευμονικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένων και των πνευμονικών όγκων) σε παιδιά με παχυσαρκία. Βρογχική υπεραπαντητικότητα και παχυσαρκία Ο όρος βρογχική υπεραπαντητικότητα περιγράφει την “υπερβολική” σύσπαση των βρόγχων απέναντι σε ήπια ερεθίσματα που πιθανόν να ήταν αβλαβή σε ένα φυσιολογικό άτομο(34,35,36). Θεωρείται σημαντικό φαινοτυπικό χαρακτηριστικό του άσθματος και έχει ως αποτέλεσμα τη στένωση των αεραγωγών και τον περιορισμό της ροής αέρα μέσα σε αυτούς. Τόσο η βρογχική υπεραπαντητικότητα όσο και η απάντηση στα βρογχοδιασταλτικά σχετίζονται με τη φλεγμονή των αεραγωγών και χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση του άσθματος αλλά και τον καθορισμό μελλοντικού κινδύνου εκδήλωσής του. Τα δεδομένα από τους ενήλικες συνηγορούν υπέρ του ότι η παχυσαρκία συνοδεύεται από αυξημένη βρογχική υπεραπαντητικότητα(24). Τα δεδομένα είναι διαφορετικά στα παχύσαρκα ασθματικά παιδιά που φαίνεται να έχουν παρόμοια ή και μικρότερη βρογχική υπεραπαντητικότητα από τα ασθματικά παιδιά με φυσιολογικό βάρος, καθώς και παρόμοια ή μικρότερη απάντηση στα βρογχοδιασταλτικά.(32) Αυτό πιθανώς σημαίνει ότι το “άσθμα της παχυσαρκίας” στα παιδιά δεν οφείλεται τόσο στην κλασσική φλεγμονή των αεραγωγών, όσο στη μηχανική επίδραση της παχυσαρκίας στην πνευμονική λειτουργία. Ενδεχομένως απαιτείται περισσότερος χρόνος για την εγκατάσταση των εκδηλώσεων που ανευρίσκονται στους ενήλικες. Σε κάθε περίπτωση οι επιπτώσεις της παχυσαρκίας στη βρογχική υπεραπαντητικότητα στα παιδιά με άσθμα χρειάζονται διερεύνηση.

Ατοπία και παχυσαρκία Μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες όπως η ISAAC και η NHANES III δεν υποστηρίζουν την ύπαρξη συσχετισμών μεταξύ παχυσαρκίας και ατοπίας(32,37,38).

Φλεγμονή και παχυσαρκία Σήμερα αναγνωρίζεται πλέον, ότι ο λιπώδης ιστός δεν είναι απλά ένας αποθηκευτικός ιστός λίπους για ενέργεια, αλλά ένας ενδοκρινής αδένας. Ο λιπώδης ιστός μπορεί να προάγει τη χρόνια συστηματική φλεγμονή (χαμηλού βαθμού) σε παχύσαρκα και υπέρβαρα άτομα μέσω της ανακύκλωσης των μακροφάγων και της σύνθεσης/ έκκρισης φλεγμονωδών μορίων (λιποκίνες), όπως είναι η λεπτίνη, η ρεζιστίνη, ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF), η ιντερλευκίνη (IL)-6 και ο PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1)(15,39,40,41,42,43,44,45). Αυτές οι ουσίες - μεσολαβητές ενδέχεται να λειτουργούν ως συνδετικός κρίκος ανάμεσα στο ενδοκρινικό και το ανοσοποιητικό σύστημα και να παίζουν ρόλο στη σχέση μεταξύ άσθματος και παχυσαρκίας. Οι λιποκίνες δρούν τοπικά στο λιπώδη ιστό, αλλά μπορεί επίσης να έχουν και συστηματική δράση σε άλλα όργανα. Πράγματι πρόσφατη βιβλιογραφία τονίζει το ρόλο της παχυσαρκίας στην πρόκληση ενός προφλεγμονώδους σταδίου, ως αποτέλεσμα των αυξημένων επιπέδων προφλεγμονωδών κυτταροκινών. Τα ευρήματα αυτά οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η περίσσεια λίπους εμπλέκεται ως παράγοντας κινδύνου στην ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη, καρδιαγγειακών νοσημάτων και σακχαρώδους διαβήτη(42,46,47,48). Ταυτόχρονα η κατάσταση αυτή μπορεί να επάγει χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται στο άσθμα, και χαρακτηρίζεται από επιμένουσα διήθηση με ηωσινόφιλα, Τ-λεμφοκύτταρα και μαστοκύτταρα σε συνδυασμό με διάφορες κυτταροκίνες(49,50,51,52).

434

Υπάρχουν δεδομένα που εισηγούνται ότι στους παχύσαρκους ενήλικες ο συσχετισμός μεταξύ παχυσαρκίας και χρόνιας φλεγμονής των αεραγωγών υφίσταται, όμως η υπόθεση αυτή έχει διερευνηθεί πολύ λιγότερο στα παιδιά. Στις μελέτες που αφορούν ενήλικες έχει διαπιστωθεί ότι υπάρχουν αυξημένα επίπεδα λεπτίνης και ιντερλευκίνης-6 και μειωμένα επίπεδα αντιπονεκτίνης στο πλάσμα των παχύσαρκων ασθματικών(26). Επιπλέον έχει διαπιστωθεί ότι η παχυσαρκία μπορεί να εντείνει την ουδετεροφιλική φλεγμονή στους αεραγωγούς και τη συστηματική παραγωγή λευκο τριενίων(32,53,54,55,56,57,58). Η ύπαρξη ουδετεροφιλικής φλεγμονής ερ-μηνεύει και τη μειωμένη απαντητικότητα στα στεροειδή που χαρακτηρίζει τον φαινότυπο του άσθματος της παχυσαρκίας στους ενήλικες. Δείκτες συστηματικής φλεγμονής όπως τα επίπεδα της λεπτίνης ή της αντιπονεκτίνης έχει βρεθεί να σχετίζονται με την πνευμονική λειτουργία και τον έλεγχο του άσθματος σε παχύσαρκα ασθματικά παιδιά. Ειδικότερα τα επίπεδα της λεπτίνης, που είναι ορμόνη του λιπώδους ιστού, βρέθηκαν αυξημένα σε παιδιά με άσθμα σε σχέση με τα μη ασθματικά. Η λεπτίνη επιδρά στην ανάπτυξη του πνεύμονα, ενώ ταυτόχρονα αυξάνει την φλεγμονώδη απάντηση των αεραγωγών, με αύξηση της παραγωγής Τ-λεμφοκυττάρων και μαστοκυττάρων. Παράλληλα έχει παρατηρηθεί σε παχύσαρκα άτομα ελάττωση των επιπέδων μιας αντιποκίνης, της αντιπονεκτίνης, η οποία έχει αντιφλεγμονώδη επίδραση στο αναπνευστικό σύστημα(59). Σε μια μελέτη διαπιστώθηκε ότι αυξημένα επίπεδα αντιπονεκτίνης συνδέονται με ηπιότερη ασθματική συμπτωματολογία και λιγότερες κρίσεις σε ασθματικούς εφήβους(60). Σπανίζουν τα δεδομένα που συσχετίζουν την παχυσαρκία με εντονότερη φλεγμονή των αεραγωγών στα παιδιά καθώς δεν υπάρχουν –από όσο είμαστε σε θέση να γνωρίζουμε- μέχρι σήμερα μελέτες που να έχουν διερευνήσει με βρογχική βιοψία πληθυσμούς παχύσαρκων ασθματικών παιδιών. Έμμεσο δείκτη φλεγμονής των αεραγωγών αποτελούν τα επίπεδα του εκπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου-ΝΟ (δείκτης ηωσινοφιλικής φλεγμονής) που έχουν βρεθεί παρόμοια σε παχύσαρκα και μη ασθματικά παιδιά(32,61,62,63,64,65). Εάν όντως οι χαρακτήρες της φλεγμονής διαφέρουν στα παχύσαρκα ασθματικά παιδιά όπως και στους ενήλικες (μη ηωσινοφιλική φλεγμονή), μπορεί να οδηγήσουν σε τροποποίηση των κατευθυντηρίων οδηγιών για την αντιμετώπιση του άσθματος. Την υπόθεση της μη ηωσινοφιλικής φλεγμονής που χαρακτηρίζει το άσθμα της παχυσαρκίας φαίνεται να στηρίζει πολύ πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη που εκτίμησε την πνευμονική λειτουργία σε συνδυασμό με την ανοσιακή απάντηση (κυτταροκίνες, CD4) παχύσαρκων ασθματικών παιδιών. Διαπιστώθηκε ότι τα παχύσαρκα ασθματικά παιδιά είχαν εντονότερη απάντηση τύπου ΤΗ1 σε σχέση με τα ασθματικά παιδιά φυσιολογικού βάρους, ενώ ανάλογη ήταν και η απάντηση των παχύσαρκων μη ασθματικών παιδιών. Τα παχύσαρκα ασθματικά παιδιά είχαν σημαντικά επηρεασμένη πνευμονική λειτουργία και οι τιμές των FEV1/FVC ήταν αντιστρόφως ανάλογες των επιπέδων των κυτταροκινών τύπου ΤΗ1(18).

Διαταραχές του μεταβολισμού και άσθμα Είναι γνωστό, πως ο αυξημένος δείκτης μάζας σώματος συνδέεται με αντίσταση στην ινσουλίνη, αφού όπως έχει αναφερθεί η συστηματική φλεγμονή μπορεί να προκαλέσει αντίσταση στην ινσουλίνη σε παχύσαρκα άτομα, αυξάνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών νοσημάτων και διαβήτη τύπου 2(15,42,66,67,68). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα πρόσφατα δημοσιευμένης συγχρονικής μελέτης σε μεγάλο δείγμα παιδικού πληθυσμού, η παρουσία υπερτριγλυκεριδαιμίας και αντίστασης στην ινσουλίνη (κατάσταση στην οποία υψηλότερες από το φυσιολογικό συγκεντρώσεις ινσουλίνης απαιτούνται για την επίτευξη φυσιολογικής μεταβολικής απάντησης ή όπου οι φυσιολογικές συγκεντρώσεις ινσουλίνης δεν επαρκούν για την επίτευξη φυσιολογικής μεταβολικής απάντησης), βρέθηκε να σχετίζονται θετικά με

435

Παχυσαρκία και άσθμα: Σημαντική συν-νοσηρότητα ή υπερδιάγνωση;

την ύπαρξη άσθματος, ακόμη και σε παιδιά με φυσιολογικό ΔΜΣ(60). Η παρατήρηση φαίνεται πως επιβεβαιώνεται από τα αποτελέσματα άλλης μελέτης όπου βρέθηκε σημαντικά συχνότερη η αντίσταση στην ινσουλίνη στα παιδιά με άσθμα, ανεξάρτητα από το ΔΜΣ(15). Οι μελέτες αυτές εισηγούνται το ενδεχόμενο να παίζουν ρόλο στην ασθματική φλεγμονή διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων ή η αντίσταση στην ινσουλίνη, φαινόμενα που συχνά συνοδεύουν την παχυσαρκία. Με την υπόθεση αυτή συμφωνούν και τα ευρήματα μιας άλλης μελέτης, στην οποία διαπιστώθηκε αντιστρόφως ανάλογη σχέση ανάμεσα στους πνευμονικούς όγκους και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Έχει, επίσης, υποστηριχθεί ότι η ινσουλίνη αυξάνει τη συσταλτικότητα των λείων μυϊκών ινών των αεραγωγών, γεγονός που μπορεί να συμβάλλει στην εκδήλωση βρογχικής υπεραπαντητικότητας. Δεν έχει, όμως, αποσαφηνισθεί, εάν η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί αιτιολογικό παράγοντα στην ανάπτυξη άσθματος ή εάν απλά είναι μία κατάσταση, που προκαλείται από τους ίδιους προφλεγμονώδεις παράγοντες, οι οποίοι οδηγούν ταυτόχρονα και στην ανάπτυξη άσθματος(69).

Βαρύτητα του άσθματος και παχυσαρκία Η εκτίμηση της βαρύτητας του άσθματος στηρίζεται σε στοιχεία όπως το επίπεδο της φαρμακευτικής αγωγής που απαιτείται για τον έλεγχο των συμπτωμάτων, τη συχνότητα των παροξυσμών και τη γενική επίπτωση του άσθματος στον τρόπο και την ποιότητα ζωής. Αποτελεί δείκτη της ενδογενούς έντασης της δραστηριότητας της νόσου. Τα δεδομένα της σύγχρονης βιβλιογραφίας για τη βαρύτητα του άσθματος σε σχέση με την παχυσαρκία είναι αντιφατικά: υπάρχουν μελέτες που στηρίζουν την άποψη ότι τα παχύσαρκα παιδιά έχουν σοβαρότερη νόσο που δεν επιβεβαιώνονται από άλλες. Για τη διάσταση αυτή πιθανολογείται ότι παίζει ρόλο η χρήση ερωτηματολογίων που ανιχνεύουν συμπτώματα από το αναπνευστικό –που τα παχύσαρκα άτομα γενικά αναφέρουν συχνότερα- αλλά και στοχεύουν στον προσδιορισμό της ποιότητας ζωής που γενικά είναι επηρεασμένος στην παχυσαρκία(32,70,71,72). Σε τέσσερεις πρόσφατα δημοσιευμένες μελέτες έγινε προσπάθεια να εκτιμηθεί η βαρύτητα των ασθματικών παροξυσμών στα παχύσαρκα παιδιά(70,72,73,74). Σε μια μόνο από τις μελέτες(70) διαπιστώθηκε αυξημένη ανάγκη για νοσηλεία των παχύσαρκων παιδιών σε σχέση με τα ασθματικά φυσιολογικού βάρους, κάτι που δεν επαλήθευσαν οι άλλες τρεις. Σε πολύ πρόσφατη μετα-ανάλυση, που διαπραγματεύθηκε τα αποτελέσματα της απώλειας βάρους σε ενήλικες ασθματικούς, διαπιστώθηκε μείωση των συμπτωμάτων, της ανάγκης για χρήση ανακουφιστικών φαρμάκων, ενώ σε μία από τις μελέτες διαπιστώθηκε βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας(75). Η απάντηση στη φαρμακευτική αγωγή αποτελεί ιδιαίτερο σημείο ενδιαφέροντος για την αντιμετώπιση του άσθματος σε παχύσαρκα παιδιά. Δεδομένα από ενήλικες εισηγούνται ότι οι παχύσαρκοι ασθματικοί ελέγχονται δυσκολότερα σε σχέση με αυτούς που έχουν φυσιολογικό βάρος και παρουσιάζουν αντίσταση στη θεραπεία με στεροειδή. Οι Forno και συν σε πρόσφατη μελέτη εντοπίζουν ανάλογο μηχανισμό αντίστασης στα στεροειδή και σε παχύσαρκα ασθματικά παιδιά(19). Το εύρημα αυτό είναι σημαντικό καθώς μπορεί να έχει αντίκτυπο στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη. Χρειάζονται όμως περισσότερες μελέτες προκειμένου να ελεγχθεί η απάντηση των παχύσαρκων ασθματικών παιδιών στα αντιασθματικά φάρμακα.

Φυσιολογική αύξηση και ανάπτυξη και πνευμονική λειτουργία Είναι γεγονός πως οι περισσότερες μελέτες που διαπραγματεύονται την αρνητική επίδραση της παχυσαρκίας στην πνευμονική λειτουργία στηρίχθηκαν στην αξιολόγηση της υπερβολικής εναπόθεσης λίπους στους ιστούς με βάση το ΔΜΣ.

436

Ο ΔΜΣ είναι εύκολα υπολογίσιμος στην καθημερινή πράξη (ακόμα και από τους γονείς). Ωστόσο σε αντίθεση με τους ενήλικες, που η αύξηση του ΔΜΣ σε κάθε φάση της ζωής τους σημαίνει πρακτικά αυξημένη εναπόθεση λίπους στους ιστούς ο προσδιορισμός της θρέψης σε παιδιά και εφήβους αποκλειστικά με βάση το ΔΜΣ συναντά πρακτικές δυσκολίες λόγω των φυσιολογικών μεταβολών του σώματός τους καθώς μεγαλώνουν. Υπάρχουν περίοδοι στη ζωή των παιδιών που χαρακτηρίζονται φυσιολογικά από αυξημένη πρόσληψη βάρους(26,76). Στα διαστήματα αυτά ο ΔΜΣ αυξάνεται (αφού αυξάνεται η πρόσληψη βάρους) χωρίς όμως να συνυπάρχει αυξημένη εναπόθεση λίπους στους ιστούς. Για παιδιά διαφορετικών ηλικιών μπορεί να χρειάζονται διαφορετικές μέθοδοι εκτίμησης θρέψης και υπερβολικής εναπόθεσης λίπους όπως πχ η περίμετρος της μέσης καθώς η βιβλιογραφία εισηγείται ότι μόνο η υποομάδα παχύσαρκων ατόμων με κεντρική εναπόθεση λίπους εμφανίζει αυξημένη συστηματική φλεγμονή(77). Οι μετρήσεις της κατανομής του λίπους σώματος φαίνεται ότι αντανακλούν καλύτερα τις μεταβολικές και μηχανικές συνέπειες της παχυσαρκίας. Πιο πρόσφατες μελέτες προσπαθούν να ενσωματώσουν κι άλλες μετρήσεις της κατανομής του λίπους σώματος όπως η περίμετρος μέσης, η σχέση μέσης-ύψους και αναφέρουν ότι αυτές οι μετρήσεις κεντρικής παχυσαρκίας είναι πιο ισχυρές από τον παραδοσιακό τρόπο μέτρησης του ΔΜΣ(78). Την άποψη αυτή φαίνεται να ενισχύουν τα αποτελέσματα πρόσφατης μελέτης που συσχέτισε την ηλικία εμφάνισης της παχυσαρκίας με τον μελλοντικό κίνδυνο εκδήλωσης άσθματος σε παιδιά. Διαπιστώθηκε ότι η υπερβολική πρόσληψη βάρους στην ηλικία των 5 χρόνων περίπου συνδεόταν στενά με την εκδήλωση άσθματος στην ηλικία των 6-8 χρόνων. Αντίθετα αυξημένος ΔΜΣ στη βρεφική ηλικία βρέθηκε να “προστατεύει” τα παιδιά από μελλοντική εκδήλωση άσθματος, γεγονός που εισηγείται ότι η γρήγορη ανάπτυξη των βρεφών τους πρώτους 12 μήνες της ζωής αντανακλά ικανοποιητική θρέψη και φυσιολογική ανάπτυξη του αναπνευστικού συστήματος(26,79). Έχει επίσης υποστηριχθεί ότι οι επιπτώσεις της παχυσαρκίας στην πνευμονική λειτουργία εξαρτώνται όχι μόνο από την ηλικία εκδήλωσής της αλλά και τη συνολική της διάρκεια: δηλαδή όσο περισσότερα χρόνια είναι παχύσαρκος κανείς τόσο πιο έντονη θα είναι η έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας που θα παρατηρηθεί. Στη μελέτη των Curry et al διαπιστώθηκε όντως έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας μόνο στα άτομα που ήταν παχύσαρκα από την παιδική ηλικία(26,80). Σε μια άλλη μελέτη πραγματοποιήθηκε σύγκριση της πνευμονικής λειτουργίας μεταξύ παχύσαρκων ασθματικών παιδιών και ενηλίκων για να διαπιστωθεί ότι τη μεγαλύτερη επιδείνωση παρουσίαζε η ομάδα των ασθενών με τη μεγαλύτερη διάρκεια παχυσαρκίας(26,81) . Συνοψίζοντας, στην προσπάθεια να εκτιμήσει κανείς τις επιπτώσεις της παχυσαρκίας στην πνευμονική λειτουργία πρέπει να συνεκτιμώνται παράμετροι όπως η ηλικία εκδήλωσης και η διάρκεια της παχυσαρκίας καθώς και μέτρα εκτίμησης της κατανομής της παχυσαρκίας και της ακριβούς σύστασης του υπερβάλλοντος βάρους.

Τελικά η παχυσαρκία οδηγεί στο άσθμα στα παιδιά; Παρά τις υπάρχουσες θεωρίες που στηρίζονται στα δεδομένα κυρίως από τους ενήλικες, η βιβλιογραφία είναι αρκετά συχνά αντιφατική με “κενά” στη στήριξή τους προκειμένου για τα παιδιά. Από την άλλη πλευρά οι επιδημιολογικές μελέτες που συνδέουν την παχυσαρκία με το άσθμα είναι πολλές και το εύρημα σταθερό για να αμφισβητηθεί ως τυχαίο. Επίσης υπάρχουν ολοένα και περισσότερα στοιχεία από τη σύγχρονη βιβλιογραφία που υποδεικνύουν την ύπαρξη διακριτού φαινότυπου άσθματος παχυσαρκίας και στα παιδιά με χαρακτηριστικά που φαίνονται στον Πίνακα 1(32).

437

Παχυσαρκία και άσθμα: Σημαντική συν-νοσηρότητα ή υπερδιάγνωση;

Πίνακας 1: Φαινότυπος άσθματος παχυσαρκίας στα παιδιά Χαρακτηριστικά

Συνήθης “αλλεργικός” φαινότυπος

Φαινότυπος παχυσαρκίας

Βαρύτητα

Ποικίλη

Περισσότερα συμπτώματα, μειωμένη ποιότητα ζωής

Έναρξη

Πρώιμη έναρξη, συνήθως <6 χρόνων

Σε οποιαδήποτε ηλικία

Ατοπία

Πολύ συχνή

Λιγότερο συχνή

Φλεγμονή αεραγωγών

Ηωσινοφιλική, αυξημένο FENO

Πιθανώς ουδετεροφιλική, μειωμένο FENO

Πνευμονική λειτουργία

Επεισοδιακή απόφραξη αεραγωγών, ποικίλη αναδιαμόρφωση

Φυσιολογική FVC, ποικίλη μείωση FEV1/FVC, άγνωστη αναδιαμόρφωση

Απάντηση στα βρογχοδιασταλτικά

Πολύ συχνή

Συχνά μειωμένη σε σχέση με παιδιά φυσιολογικού βάρους

Πρόκληση/ Βρογχική Υπεραπαντητικότητα

Τυπικά παρούσα

Συχνά παρούσα, Μπορεί να είναι μειωμένη σε σχέση με παιδιά φυσιολογικού βάρους

-

Μεγαλύτερη στα παιδιά*, μειωμένη στους ενήλικες*

Υποκειμενική αντίληψη εισόδου αέρα

Ανθεκτικότητα στα στεροειδή γενικά σπάνια

Η ανθεκτικότητα στα στεροειδή μπορεί να είναι συχνότερη, LTRA μπορεί να βοηθούν

Απάντηση στη θεραπεία

Αλλεργική ρινίτιδα, έκζεμα, παραρρινοκολπίτιδα, άγχος,

Υπερινσουλιναιμία, υπερλιπιδαιμία, άγχος/ κατάθλιψη, ΓΟΠΝ

Συχνές συν-νοσηρότητες

ΓΟΠΝ

Λύση

Κατευθυντήριες οδηγίες

Κατευθυντήριες οδηγίες, Απώλεια βάρους

FENO: Κλάσμα εκπνεόμενου μονοξειδίοπυ του αζώτου, FVC: Βίαιη ζωτική χωρητικότητα, FEV: Βίαιος εκπνεόμενος όγκος, LTRA: Ανταγωνιστές λευκοτριενίων, ΓΟΠΝ: Νοσος γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, LDL: Χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη, *: σε σχέση με τους μη-παχύσαρκους, NAEPP: Εθνικό Πρόγραμμα Εκπαίδευσης και Πρόληψης του Άσθματος, GINA: Παγκόσμια Πρωτοβουλία για το Άσθμα

Ένα εύλογο ερώτημα που τίθεται είναι το κατά πόσο μπορεί να συμβαίνει το αντίθετο: τα παιδιά με άσθμα να οδηγούνται συχνότερα στην παχυσαρκία λόγω περιορισμών στη φυσική δραστηριότητα και της ανάγκης για συχνή χρήση στεροειδών(82,83). Σε μελέτη που δημοσιεύθηκε πρόσφατα, σε ελληνικό πληθυσμό, διαπιστώθηκε συσχέτιση των συμπτωμάτων άσθματος μετά άσκηση, με τη μειωμένη φυσική δραστηριότητα. Το εύρημα όμως αυτό ήταν ανεξάρτητο της παχυσαρκίας(84). Έχει επίσης διατυπωθεί η υπόθεση, ότι η συσχέτιση της παχυσαρκίας με το άσθμα δεν έχει το χαρακτήρα αίτιο - αιτιατό, αλλά πως πιθανότατα υφίσταται τρίτος παράγοντας, στενά συσχετιζόμενος με την παχυσαρκία, που να συμβάλει στην εκδήλωση του άσθματος(32). Πιθανοί παράγοντες σε αυτή την περίπτωση θα μπορούσαν να είναι οι διαιτητικές συνήθειες, η καθιστική ζωή και οι γενετικοί παράγοντες. Για παράδειγμα η δίαιτα των παχύσαρκων ατόμων έχει περισσότερες θερμίδες (αύξηση βάρους) επιπλέον όμως δεν είναι ποιοτική επειδή υπολείπεται σε αντιοξειδωτικούς παράγοντες(32). Προς την κατεύθυνση αυτή αναμένεται να βοηθήσουν μεγάλες και καλά σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες κοόρτης.

438

Παχυσαρκία και πνευμονική λειτουργία στα παιδιά: Πρακτικές οδηγίες Τα υπέρβαρα παιδιά βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών

κατά τη διάρκεια ή μετά από προγραμματισμένες χειρουργικές επεμβάσεις. Ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος σε παχύσαρκα παιδιά, ηλικίας < 10 χρόνων που υποβάλλονται σε ωτορινολαρυγγολογικές επεμβάσεις και στις περιπτώσεις αυτές θα πρέπει να αποφεύγεται η τακτική της νοσηλείας μιας ημέρας και οι ασθενείς να παραμένουν για 24ωρη τουλάχιστον παρακολούθηση. Η προεγχειρητική εκτίμηση πρέπει να περιλαμβάνει σχολαστική λήψη ιστορικού και κλινική εξέταση προς αναζήτηση επιβαρυντικών παραγόντων όπως πχ ιστορικό άσθματος, συμπτώματα που δηλώνουν διαταραχές της αναπνοής στον ύπνο, υπέρταση (παραπέμπει σε μεταβολικό σύνδρομο). Εάν ο κορεσμός σε Ο2 της οξυαιμοσφαιρίνης (SaO2) είναι <95% επιβάλλεται προεγχειρητικά πολυκαταγραφική μελέτη ύπνου(85-87). Σύμφωνα με πρόσφατη οδηγία για τη διαχείριση της παιδικής παχυσαρκίας από τον παιδίατρο συστήνεται η εκτίμηση όλων των παιδιών για πιθανές διαταραχές του ύπνου με βάση τις εξής 3 ερωτήσεις: 1. Ροχαλίζει; 2. Δυσκολεύεται στην αναπνοή κατά τον ύπνο; 3. Διαμαρτύρεται για πρωϊνό πονοκέφαλο ή γενικά νιώθει εύκολα κούραση; Εάν και στις τρεις ερωτήσεις η απάντηση είναι αρνητική η παρουσία διαταραχών της αναπνοής στον ύπνο είναι μάλλον απίθανη. Σε κάθε άλλη περίπτωση το παιδί πρέπει να παραπέμπεται για περαιτέρω έλεγχο(88). Η αυξημένη πιθανότητα επηρεασμένης πνευμονικής λειτουργίας αποτελεί έναν ακόμη λόγο παραπομπής των παχύσαρκων ασθματικών παιδιών σε ειδικά παιδοπνευμονολογικά ιατρεία. Η αντιμετώπιση στα παχύσαρκα παιδιά με επίμονο άσθμα περιλαμβάνει μέτρα όπως η απώλεια βάρους, η καθημερινή φυσική άσκηση, η συνεχής εκπαίδευση στη χρήση των συσκευών, τα μέτρα πρόληψης και το σχέδιο αντιμετώπισης των παροξυσμών. Η προληπτική φαρμακευτική αγωγή περιλαμβάνει εισπνεόμενα στεροειδή και μοντελουκάστη ως φάρμακα πρώτης γραμμής χωρίς απόκλιση από τις γενικές κατευθυντήριες οδηγίες(34). Εάν δεν επιτευχθεί έλεγχος, το επόμενο βήμα προτείνεται να είναι συνδυασμός εισπνεόμενων στεροειδών και μοντελουκάστης, δεδομένης της πιθανής αντοχής στα εισπνεόμενα στεροειδή( 32). Η πιθανότητα συνύπαρξης γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, διαταραχών της αναπνοής στον ύπνο και μεταβολικού συνδρόμου πρέπει να εξετάζεται σε όλους τους παχύσαρκους ασθενείς, όπως και το ενδεχόμενο αγχώδους καταθλιπτικής διαταραχής(32).

Συμπέρασμα Το άσθμα και η παχυσαρκία αποτελούν τα συχνότερα χρόνια προβλήματα της παιδικής ηλικίας στις ανεπτυγμένες χώρες. Τα παχύσαρκα παιδιά εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης άσθματος. Τα ακριβή αίτια αυτής της σχέσης δεν είναι γνωστά, και προς την κατεύθυνση αυτή είναι επιτακτική η ανάγκη περισσότερων μελετών. Το πιθανότερο είναι πως οφείλεται σε διαταραχή της λειτουργίας των λείων μυϊκών ινών όπου πολλοί παράγοντες μπορεί να παίζουν ρόλο όπως τα γονίδια, η διατροφή και η δραστηριότητα. Τα παχύσαρκα ασθματικά παιδιά έχουν εντονότερη βρογχική απόφραξη αλλά η βαρύτητα του άσθματος δεν φαίνεται να διαφέρει από αυτή των παιδιών με φυσιολογικό βάρος. Η αντιμετώπιση του άσθματος στα παχύσαρκα παιδιά γίνεται με τις ίδιες κατευθυντήριες οδηγίες που ισχύουν για όλα τα παιδιά. Το παχύσαρκο παιδί γίνεται συνήθως ένας παχύσαρκος ενήλικας και το ενδεχόμενο μιας επιδημίας “παχύσαρκου” άσθματος μέσα στα επόμενα χρόνια αποτελεί ισχυρό κίνητρο για περισσότερες μελέτες αλλά και έμφαση στα μέτρα πρόληψης.

439

Παχυσαρκία και άσθμα: Σημαντική συν-νοσηρότητα ή υπερδιάγνωση;

Βιβλιογραφία 1. World Health Organisation (WHO), Fact sheet No 311, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ updated March 2013.

2. Skelton JA, Rudolph CD. Overweight and obesity. In Nelson Textbook of Pediatrics, Kliegman, Behrman, Jenson, Stanton eds, 18th ed, 2009, W.B.Saunders, Elsevier Inc, Philadelphia.

3. Consilvio NP, Di Pillo S, Verini M, de Giordis T, Cinqolani A, Chiavaroli V, et al. The reciprocal influences of asthma and obesity on lung function testing, AHR, and airway inflammation in prepubertal children. Pediatr Pulmonol 2010;45:1103-1110.

4. Kiess W, Reich A, Muller G, Galler A, Kapellen T, Raile K, et al. Obesity in childhood and adolescence: clinical diagnosis and management. J Pediatr Endocrinol Metab 2001;14 1431-1440.

5. Lang JE, Feng H, Lima JJ. Body mass index-percentile and diagnostic accuracy of childhood asthma. J Asthma 2009;46:291-299.

6. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Prevalence of overweight and obesity in the United States,1999-2004. JAMA 2006;295:15491555.

7. World Health Organization. Preventing chronic diseases: a vital investment. Geneva , Switzerland: WHO;2005.

8. Δημήτριος Ι.Χανιώτης, Σύλβια Μπότσαρη, Παναγιώτα Μικελοπούλου, Φραγκίσκος Χανιώτης. Διατροφικές συνήθειες και αξιολόγηση του βαθμού παχυσαρκίας σε μαθητές Δημοτικών Σχολείων του λεκανοπεδίου Αττικής την περίοδο 2002-2007 στα πλαίσια προγράμματος Σχολικής Υγείας. e-Περιοδικό Επιστήμης & Τεχνολογίας. e-journal of Science & Technology (e-JST) 2010.

9. Ελένη Κοτανίδου. Η παιδική παχυσαρκία στην Ελλάδα:Μετα-ανάλυση δεδομένων 2001-2010. [Διπλωματική εργασία]. Θεσσαλονίκη: Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης; 2011.

10. Fiorino EK, Brooks LJ. Obesity and respiratory diseases in childhood. Clin Chest Med 2009;30(3):601–608.

11. Malakasioti G, Gourgoulianis K, Chrousos G, Kaditis A. Interactions of obstructive sleep-disordered breathing with recurrent wheezing or asthma and their effects on sleep quality. Pediatr Pulmonol. 2011;46(11):1047–54.

12. Peters JL, McKinney JM, Smith B, Wood P, Forkner E, Galbreath AD. Impact of obesity in asthma:evidence from a large prospective disease management study.

Ann Allergy Asthma Immunol 2011;106(1):30-5.

13. Figueroa-Munoz JI, Chinn S, Rona RJ. Association between obesity and asthma in 4-11 year old children in the UK. Thorax 2001;56:133-37.

14. Flaherman V, Rutherford GW. A meta-analysis of the effect of high weight on asthma. Arch Dis Child 2006;91(4):334-9.

15. Arshi M, Cardinal J, Hill RJ, Davies PS, Wainwright C. Asthma and insulin resistance in children. Respirology 2010;15(5):779-784.

16. Ronmark E, Andersson C, Nystrom L, Forsberg B, Jarvholm B, Lundback B. Obesity increases the risk of incident asthma among adults. Eur Respir J 2005;25:282-8.

17. Mannino DM, Mott J, Ferdinands JM, Camargo CA, Friedman M, Greves HM, et al.

Boys with high body masses have an increased risk of developing asthma: findings from the National Longitudinal Survey of Youth (NLSY). Int J Obes (Lond) 2006;30(1)

440

6-13.

18. Rastogi D, Canfield SM, Andrade A, Isasi CR, Hall CB, Rubinstein A, et al. Obesity â&#x20AC;&#x201C;associated asthma- a distinct entity. Chest 2012;141(4):895-905.

19. Forno E, Lescher R, Strunk R, Weiss S, Fuhlbriqqe A, Celedon JC. Decreased response to inhaled steroids in overweight and obese asthmatic children. J Allergy Clin Immunol 2011;127(3):741-749.

20. Quinto KB, Zuraw BL, Poon KY, Chen W, Schatz M, Christiansen SC. The association of obesity and asthma severity and control in children. J Allergy Clin Immunol 2011;128(5):964-9.

21. Gennuso J, Epstein LH, Paluch RA, Cerny F. The relationship between asthma and obesity in urban minority children and adolescent. Arch Pediatr Adolesc Med 1998;152:1197-1200.

22. Kattan M, Kumar R, Bloomberg GR, Mitchell HE, Calatroni A, Gergen PJ, et al.

Asthma control, adiposity and adipokines ammong inner-city adolescents. J Allergy Clin Immunol 2010;125(3):584-592.

23. Tantishira Kg, Litojua AA, Weiss ST, Fuhlbriqqe AL. Association of body mass with pulmonary function in the Childhood Asthma Management Program (CAMP). Thorax 2003;58(12):1036-41.

24. Sin DD, Sutherland ER. Obesity and the lung:4.Obesity and asthma. Thorax 2008;63:1018-23.

25. Sly PD,Holt PG, Stein R, Martinez FD. Asthma: disease mechanisms and cell biology. In: Taussig LM, Landau LI, LeSouef PN, Martinez FD, Morgan WJ, Sly PD, Eds. Pediatric Respiratory Medicine. Philadelphia: Mosby-Elsevier;2008:791-804.

26. Jensen ME, Wood LG, Gibson PG. Obesity and childhood asthma- mechanisms and manifestations. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012;12(2):186-92.

27. Spathopoulos D, Paraskakis E, Trypsianis G, Tsalkidis A, Arvanitidou V, Emporiadou M, et al. The effect of obesity on pulmonary lung function of school aged children in Greece. Pediatr Pulmonol 2009;44:273-280.

28. Fung KP, Lau SP, Chow OK, Lee J, Wong TW. Effects of overweight on lung function. Arch Dis Child 1990;65:512-515.

29. Musaad SM, Patterson T, Ericksen M, Lindsey M, Dietrich K, Succop P, et al. Comparison of anthropometric measures of obesity in childhood allergic asthma: central obesity is most relevant. J Allergy Clin Immunol 2009;123:1321-1327;e1312.

30. Nakajima K, Kubouchi Y, Muneyuki T, Ebata M, Equchi S, Munakata H. A possible association between suspected restrictive pattern as assessed by ordinary pulmonary function test and the metabolic syndrome. Chest 2008;134:712-718.

31. Sutherland TJ, Goulding A, Grant AM, Cowan JO, Williamson A, Williams SM et al.

The effect of adiposity measured by dual-energy X-ray absorptiometry on lung function. Eur Respir J 2008;32:85-91.

32. Lang JE. Obesity, Nutrition and asthma in Children. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2012;25(2):64-75.

33. Lang JE, Holbrook JT, Wise RA, Dixon AE, Teague WG, Wei Cy, et al. Obesity in children with poorly controlled asthma: Sex differences. Pediatr Pulmonol 2013;48(9):847-856.

34. Global Initiative for Asthma (GINA) 2012.

441

Παχυσαρκία και άσθμα: Σημαντική συν-νοσηρότητα ή υπερδιάγνωση;

35. Anderson SD, Brannan JD. Bronchial provocation testing: the future. Curr Opin All Clin Immunol 2011;11:46-52.

36. Kai-Hakon Carlsen. Reversibility, bronchial provocation testing and exercise testing. In: Paediatric Respiratory Medicine ERS Handbook. Eber E, Midulla Feds. 1st ed 2013 European Respiratory Society pp 83-92.

37. von Mutius E, Schwartz J, Neas LM, Dockery D, Weiss ST. Relation of body mass index to asthma and atopy in children: the National Health and Nutrition Examination Study III. Thorax 2001;56:835–838.

38. von Kries R, Hermann M, Grunert VP, von Mutius E. Is obesity a risk factor for childhood asthma? Allergy 2001;56:318–322.

39. Bastard JP, Maachi M, Van Nhieu JT, Jardel C, Bruckert E, Grimaldi A, et al. Adipose tissue IL-6 content correlates with resistance to insulin activation of glucose uptake both in vivo and in vitro. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(5):2084-9.

40. Sood A. Obesity, adipokines and lung disease. J Appl Physiol 2010;108:744-753.

41. Fried SK, Bunkin DA, Greenberg AS. Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: depot difference and regulation by glucocorticoid. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(3):847-50.

42. Herbert A, Liu C, Karamohamed S, Liu J, Manning A, Fox CS, et al. BMI modifies associations of IL-6 genotypes with insulin resistance: The Framingham Study. Obesity (Silver spring) 2006;14:1454-61.

43. Kusminski CM, Mc Ternan PG, Kumar S. Role of resistin in obesity, insulin resistance and Type II diabetes. Clin Sci (Lond) 2005;109:243-56.

44. Maachi M, Pieroni L, Bruckert E, Jardel C, Fellahi S, Hainque B, et al. Systemic low-grade inflammation is related to both circulating and adipose tissue TNFalpha, leptin and IL-6 levels in obese women. Int J Obes Relat Metab Disord 2004;28:993-7.

45. Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 1993;259(5091):87-91.

46. Liese AD, Mayer-Davis EJ, Tyroler HA, Davis CE, Keil U, Duncan BB, et al. Development of the multiple metabolic syndrome in the ARIC cohort: joint contribution of insulin, BMI and WHR. Atherosclerosis risk in communities. Ann Epidemiol 1997;7:407-16.

47. Sandrini A, Taylor DR, Thomas PS, Yates DH. Fractional exhaled nitric oxide in asthma: an update. Respirology 2010;15:57-70.

48. Taylor DR, Pijnenburg MW, Smith AD, De Jonqste JC. Exhaled nitric oxide measurements: clinical application and interpretation. Thorax 2006;61:817-27.

49. Weisberg SP, Mc Cann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 2003;112:1796-808.

50. Cancello R, Clement K. Is obesity an inflammatory illness? Role of low-grade inflammation and macrophage infiltration in human white adipose tissue. BJOG 2006;113:1141-7.

51. Payne DN, Adcock IM, Wilson NM, Oates T, Scallan M, Bush A. Relationship between exhaled nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation in children with difficult asthma, after treatment with oral prednisolone. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1376-1381.

442

52. Shore SA, Rivera-Sanchez YM, Schwartzman IN, Johnston RA. Responses to ozone are increased in obese mice. J Appl Physiol 2003;95:938-945.

53. Van Veen IH, Ten Brinke A, Sterk PJ, Rabe KF, Bel EH. Airway inflammation in obese and nonobese patients with difficult-to-treat asthma. Allergy 2008;63:570– 574.

54. Lessard A, Turcotte H, Cormier Y, Boulet LP. Obesity and asthma: a specific phenotype? Chest 2008;134:317–323.

55. Scott HA, Gibson PG, Garg ML, Wood LG. Airway inflammation is augmented by obesity and fatty acids in asthma. Eur Respir J. 2011;38:594–602.

56. Giouleka P, Papatheodorou G, Lyberopoulos P, Karakatsani A, Alchanatis M, Roussos C, et al. Body mass index is associated with leukotriene inflammation in asthmatics. Eur J Clin Invest 2011;4 1:30–38.

57. Kaaman M, Ryden M, Axelsson T, Nordstrom E, Sicard A, Bouloumie A, et al.

ALOX5AP expression, but not gene haplotypes, is associated with obesity and insulin resistance. Int J Obes (Lond) 2006;30:447–452.

58. Lima JJ. Zhang S. Grant A, Shao L, Tantishira KG, Allayee H, et al. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on response to montelukast in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:379–385.

59. Yuksel H, Sogut A, Yilmaz O, Onur E, Dinc G. Role of Adipokines and Hormones of Obesity in Childhood Asthma. Allergy Asthma Immunol Res 2012;4(2):98-103.

60. Cottrel L, Neal WA, Ice C, Perez MK, Piedimonte G. Metabolic Abnormalities in Children with Asthma. Am J Crit Care Med. 2011;183(4):441-448.

61. Leung TF, Li CY, Lam CW, Au CS, Yung E, Chan IH, et al. The relation between obesity and asthmatic airway inflammation. Pediatr Allergy Immunol 2004;15:344–350.

62. Santamaria F, Montella S, De Stefano S, Sperli F, Barbarano F, Spadaro R, et al.

Asthma, atopy, and airway inflammation in obese children. J Allergy Clin Immunol 2007;120:965–967.

63. Chow JS, Leung AS, Li WW, Tse TP, Sy HY, Leung TF. Airway inflammatory and spirometric measurements in obese children. Hong Kong Med J 2009;15:346–52.

64. Wong GW, Liu EK, Leung TF, Yung E, Ko FW, Hui DS, et al. High levels and gender difference of exhaled nitric oxide in Chinese schoolchildren. Clin Exp Allergy 2005;35:889–893.

65. Buchvald F, Baraldi E, Carraro S, Gaston B, De Jonqste J, Pijnenburg MW, et al.

Measurements of exhaled nitric oxide in healthy subjects age 4 to 17 years. J Allergy Clin Immunol 2005;115:1130–1136.

66. Loos RJ, Phillips DI, Fagard R, Beunen G, Derom C, Mathieu C, et al. The influence of maternal BMI and age in twin pregnancies on insulin resistance in the offspring.

Diabetes Care 2002;25:2191-6.

67. Palaniappan LP, Carnethon MR, Fortmann SP. Heterogeneity in the relationship between ethnicity, BMI and fasting insulin. Diabetes Care 2002;25:1351-7.

68. Sciacqua A, Candigliota M, Ceravolo R, Scozzafava A, Sinopoli F, Corsonello A, et al. Weight loss in combination with physical activity improves endothelial dysfunction in human obesity. Diabetes Care 2003;26(6):1673-8.

69. Lawlor DA, Ebrahim S, Smith GD. Associations of measures of lung function with insulin resistance and type 2 diabetes: findings from the British Women’s Heart and Health Study. Diabetologia. 2004;47:195-203.

443

Παχυσαρκία και άσθμα: Σημαντική συν-νοσηρότητα ή υπερδιάγνωση;

70. Carroll CL, Stoltz P, Raykov N, Smith SR, Zucker AR. Childhood overweight increases hospital admission rates for asthma. Pediatrics 2007;120:734–740.

71. Ross KR, Hart MA, Storfer-Isser A, Kibler AM, Johnson NL, Rosen CL, et al. Obesity and obesity related co-morbidities in a referral population of children with asthma.

Pediatr Pulmonol 2009;44:877–884.

72. Ginde AA, Santillan AA, Clark S, Camargo CA Jr. Body mass index and acute asthma severity among children presenting to the emergency department. Pediatr Allergy Immunol 2009;21:480–488.

73. Carroll CL, Bhandari A, Zucker AR, Schramm CM. Childhood obesity increases duration of therapy during severe asthma exacerbations. Pediatr Crit Care Med. 2006;7:527–531.

74. Hom J, Morley EJ, Sasso P, Sinert R. Body mass index and pediatric asthma outcomes. Pediatr Emerg Care 2009;25:569–571.

75. Adeniyi FB, Young T. Weight loss interventions for chronic asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 7.

76. Adair LS. Child and adolescent obesity: epidemiology and developmental perspectives. Physiol Behav 2008;94:8-16.

77. Stolic M, Russel A, Hutley L, Fielding G, Hay J, MacDonald G, et al. Glucose uptake and insulin action in human adipose tissue-influence of BMI, anatomical depot and body fat distribution. Int J Obes Relat Metab DIsord 2002;26:17-23.

78. Garcia-Marcos L, Valverde-Molina J, Ortega ML, Sanchez-Solis M, Martinez-Torres AE, Castro-Rodriguez JA. Percentage body fat, skinfold thickness or body mass index for defining obesity or overweight, as a risk factor for asthma in schoolchildren: which one to use in epidemiological studies? Mattern Child Nutr 2008;4:304-310.

79. Zhang Z, Lai HJ, Roberg KA, Gangnon RE, Evans MD, Anderson EL, et al. Early childhood weight status in relation to asthma d evelopment in high-risk children. J Allergy Clin Immunol 2010;126:1157-1162.

80. Curry BA, Blizzard CL, Schmidt MD, Walters EH, Dwyer T, Venn AJ. Longitudinal associations of adiposity with adult lung function in tht Childhood Determinants of Adult Health (CDAH) Study. Obesity 2011;19:2069-2075.

81. Santamaria F, Montella S, Greco L, Valerio G, Franzese A, Maniscalco M, et al.

Obesity duration is associated pulmonary function impairment in obese subjects.

Obesity 2011;19:1623-1628.

82. Kosti RI, Priftis KN, Anthracopoulos MB, Papadimitriou A, Grigoropoulou D, Lentzas Y, et al. The association between leisure-time physical activities and asthma symptoms among 10 to 12-year-old children: the effect of living environment in the PANACEA study. J Asthma 2012;49(4):342-8.

83. Arvaniti F, Priftis KN, Papadimitriou A, Yiallouros P, Kapsokefalou M, Anthracopoulos MB, et al. Salty-snack eating, television or video-game viewing, and asthma symptoms among 10- to 12-year-old children: the PANACEA study. J Am Diet Assoc 2011;111(2):251-7.

84. Anthracopoulos MB, Fouzas S, Papadopoulos M, Antonogeorgos G, Papadimitriou A, Panagiotakos DB, et al. Physical activity and exercise-induced bronchoconstriction in Greek schoolchildren. Pediatr Pulmonol 2012;47:1080-1087.

85. Mortensen A, Lenz K, Abildstrøm H, Lauritsen TL. Anesthetizing the obese child.

Paediatr Anaesth 2011;21(6):623-9.

444

86. Nafiu OO, Reynolds PI, Bamgbade OA, Tremper KK, Welch K, Kasa-Vubu JZ. Childhood body mass index and perioperative complications. Paediatr Anaesth 2007 ;17(5):426-430.

87. Nafiu OO, Green GE, Walton S, Morris M, Reddy S, Tremper KK. Obesity and risk of peri-operative complications in children presenting for adenotonsillectomy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2009 ;73(1):89-95.

88. Viner RM, White B, Barrett T, Candy DC, Gibson P, Gregory JW, et al. Assessment of childhood obesity in secondary care: OSCA consensus statement. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2012;97(3):98-105.

445

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Επιπολασμός της παιδικής παχυσαρκίας στην Ελλάδα: Μετα-ανάλυση δεδομένων της δεκαετίας 2001-2010 Ελένη Π. Κοτανίδου1, Μαρία Γ. Γραμματικοπούλου2, Βασιλική Γκρέκα-Σπηλιώτη3, Χριστίνα Κανακά-Gantenbein4, Μαρία Τσίγγα2, Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου1 Η παρούσα μελέτη διενεργήθηκε στα πλαίσια εκπόνησης της διπλωματικής εργασίας του μεταπτυχιακού τίτλου σπουδών της πρώτης συγγραφέως, υπό την αιγίδα της Επιτροπής Ερευνών του Α.Π.Θ.(Ερευνητικό Έργο: Ερευνητικοί σκοποί μεταπτυχιακού μαθήματος “Εφηβική Ιατρική”, κωδικός έργου 83023, Επιστημονικά Υπεύθυνη: επίκουρος Καθηγήτρια Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου)

Περίληψη Ελένη Π. Κοτανίδου1 Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου1 Δ’ Παιδιατρική Κλινική Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης “Παπαγεωργίου” Μαρία Γ. Γραμματικοπούλου2 Μαρία Τσίγγα2 Τμήμα Διατροφής και Διαιτολογίας, ΑΤΕΙΘ Βασιλική Γκρέκα-Σπηλιώτη3 Τμήμα Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας και Διαβήτη, Παιδιατρική Κλινική Ιατρικής Σχολής Πατρών Χριστίνα Κανακά-Gantenbein4 Τμήμα Ενδοκρινολογίας, Νεανικού Διαβήτη και Μεταβολισμού, Α’ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών

Εισαγωγή: Η παιδική παχυσαρκία έχει λάβει χαρακτήρες επιδημικού φαινομένου στο δυτικό κόσμο και στην Ελλάδα. Η παρούσα μετα-ανάλυση είχε ως σκοπό να εκτιμήσει την τρέχουσα συχνότητα της παιδικής παχυσαρκίας στην Ελλάδα και να διερευνήσει την εξελικτική πορεία του φαινομένου στο χρόνο. Μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκε συστηματική ανασκόπηση των επιδημιολογικών δεδομένων, δημοσιευμένων μεταξύ Ιανουαρίου 2001-Δεκεμβρίου 2010 σχετικά με τη συχνότητα της παιδικής παχυσαρκίας στην Ελλάδα, από την οποία προέκυψαν 134 δημοσιευμένες μελέτες (ελληνική ή αγγλική γλώσσα). Εικοσιπέντε μελέτες οι οποίες αφορούσαν σε συνολικό πληθυσμό 219996 αγοριών και 210772 κοριτσιών πληρούσαν τα κριτήρια και συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. Διενεργήθηκε εφαρμογή μετα-αναλυτικών μοντέλων τυχαίων επιδράσεων, μετα-ανάλυσης υποομάδων, ανάλυσης ευαισθησίας και αθροιστικής μετα-ανάλυσης. Αποτελέσματα: H συχνότητα της παιδικής παχυσαρκίας στον ελληνικό προεφηβικό πληθυσμό εκτιμάται σε 10.2% (95%CI: 9.8–10.7%). Το 23.7% (95%CI: 22.7-24.8%) των προεφηβικών παιδιών στην Ελλάδα είναι υπέρβαρα και η συνδυασμένη συχνότητα υπέρβαρου και παχυσαρκίας ανέρχεται σε 34.0% (95%CI: 32.7–35.3%). Η ανάλυση υπο-ομάδων κατά φύλο, έδειξε ότι το 11.0% των αγοριών (95%CI: 10.5–11.6%) και το 9.7% των κοριτσιών (95%CI: 9.2–10.3%) είναι παχύσαρκα, ενώ η συχνότητα του υπέρβαρου στα αγόρια εκτιμάται σε 24.1% και στα κορίτσια σε 23.2% . Η συνδυασμένη συχνότητα υπέρβαρου και παχυσαρκίας υπερέχει στα αγόρια (35%) σε σχέση με τα κορίτσια (32.7%). Σύμφωνα με την αθροιστική ανάλυση, ο επιπολασμός της παιδικής παχυσαρκίας κατά το διάστημα 2001-2003 παρουσίαζε αυξητική πορεία με ακόλουθη τάση σταθεροποίησης την περίοδο 2003-2010. Συμπεράσματα: Κατά τη δεκαετία 2001-2010, 1/10 Ελληνόπουλα ήταν παχύσαρκο και 3/10 υπέρβαρα. Η υιοθέτηση πολιτικών αναστροφής του φαινομένου κρίνεται εξαιρετικά επιτακτική.

Λέξεις - κλειδιά: παχυσαρκία; υπέρβαρο; παιδιά; Ελλάδα; μετα-ανάλυση

Ten Year Obesity and Overweight Prevalence in Greek children: systematic review and meta-analysis Eleni P.Kotanidou1, Maria G.Grammatikopoulou2, Bessie E. Spiliotis3, Christina Kanaka-Gantenbein4, Maria Tsigga2, Assimina Galli-Tsinopoulou1

Abstract Background: The obesity epidemic has even affected children in Western world and Greece. The aim of this study was to report the prevalence of obesity in Greek children, aged 1-12 years old and to investigate the phenomenon trend during time.

Methods: A systematic review- including all studies published in English and Greek from January 2001 until December 2010 regarding the childhood obesity, using the IOTF criteria - was performed. Twenty-five out of 134 published studies were finally

446

Αλληλογραφία Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου, Περιφερειακή Οδός-Νέα Ευκαρπία, ΤΚ 56403, Θεσσαλονίκη Τηλ/fax: 2310991537 e-mail: gallitsin@gmail.com galtsin@otenet.gr Correspondence Assimina Galli-Tsinopoulou Περιφερειακή Οδός-Νέα Ευκαρπία, ΤΚ 56403, Θεσσαλονίκη Τηλ/Φαξ: 2310991537 e-mail: gallitsin@gmail.com galtsin@otenet.gr

selected, including 219996 boys and 210772 girls. Random-effects meta-analytic models, sub-group meta-analysis, analysis of quality and cumulative analysis were performed. Results: Meta-analysis revealed that 10.2% (95%CI:9.8-10.7%) Greek children (1-12 years) are obese, 23.7% (95%CI:22.7-24.8%) are overweight and the combined prevalence of overweight and obesity is 34.0% (95%CI: 32.7-35.3%).

Subgroup analysis by gender showed that 11% of the boys and 9.7% of the girls are obese, while 24.1% of the boys and 23.2% of the girls were overweight. The combined prevalence of excess in body weight predominated in the boys (35.0%) while in the girls the above prevalence was 32.7%. Cumulative analysis revealed an upward trend of the phenomenon (2001-2003), followed by a stabilization (20032010). Conclusions: During the decade 2000’s, 1/10 Greek children was obese and 3/10 were overweight. The adoption of policies in order to reverse the childhood obesity phenomenon is of great significance.

Keywords: obesity; overweight; children; Greece; meta-analysis

Εισαγωγή Eleni P.Kotanidou1 Assimina Galli-Tsinopoulou1 4th Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Aristotle University of Thessaloniki Maria G.Grammatikopoulou2 Maria Tsigga2 Department of Human Nutrition and Dietetics, Alexander Technological Educational Institute of Thessaloniki Bessie E. Spiliotis3 Division of Pediatric Endocrinology and Diabetes, Department of Pediatrics, School of Medicine, University of Patras Christina Kanaka-Gantenbein4 Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, First Department of Pediatrics, Faculty of Medicine University of Athens

Η άφθονη προσφορά φαγητού, η αστικοποίηση και ο καθιστικός τρόπος ζωής αποτελούν τους τρεις κύριους παράγοντες οι οποίοι οδήγησαν τις τελευταίες δεκαετίες στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας, στον σύγχρονο δυτικό κόσμο. Οι ανεξάρτητες και ταυτόχρονα συνεργιστικές αλληλεπιδράσεις τους, έδωσαν στην παχυσαρκία τους χαρακτήρες ενός επιδημικού φαινομένου(1) Τόσο η πρώτη παιδική ηλικία όσο και η εφηβεία αποτελούν περιόδους κριτικής σημασίας για την εμφάνιση της νόσου, αφού σχεδόν οι μισοί υπέρβαροι έφηβοι και πάνω από το ένα τρίτο των υπέρβαρων παιδιών καταλήγουν να γίνονται παχύσαρκοι ενήλικες, με αυξημένο κίνδυνο πρόωρου θανάτου κατά την πρώτη ενήλικο ζωή τους(2,3). Επιπλέον η πληθώρα των συνοδών νοσημάτων που εμφανίζονται στην παχυσαρκία, έχει βρεθεί ότι συνεισφέρει σε σημαντικό βαθμό στην αύξηση του κόστους των υπηρεσιών παροχής υγείας(4). Σύμφωνα με πρόσφατα επιδημιολογικά δεδομένα, ο επιπολασμός της παχυσαρκίας και του υπέρβαρου στα Ευρωπαϊκά κράτη ποικίλλει σημαντικά στον παιδικό και στον εφηβικό πληθυσμό(5) Ακόμη και η εξελικτική πορεία της νόσου στη διάρκεια του χρόνου είναι υπό διερεύνηση, αφού σε άλλα έθνη ακολουθεί αυξητική πορεία και σε άλλα φαίνεται πως σταθεροποιείται(5,6). Ένα από τα πρώτα εργαλεία στην διάθεση των επαγγελματιών για την αντιμετώπιση του φαινομένου αποτελεί η επιστημονική έρευνα που μετρά τις επιδημιολογικές μεταβολές του φαινομένου της παιδικής παχυσαρκίας. Στην Ελλάδα, τα τελευταία δέκα έτη έχουν πραγματοποιηθεί ποικίλα πρωτόκολλα εκτίμησης του επιπολασμού της παιδικής παχυσαρκίας. Ωστόσο, μέχρι σήμερα, δεν έχει επιτευχθεί η σύνθεση των διαφορετικών συχνοτήτων που προκύπτουν από κάθε δημοσιευμένη επιδημιολογική μελέτη, μέσα από την μετα-αναλυτική προοπτική. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι α) η ακριβής αναδρομή στα πιο πρόσφατα δεδομένα της εθνικής επιδημιολογικής έρευνας μέσω της διεξαγωγής μιας συστηματικής ανασκόπησης της βιβλιογραφίας της παρελθούσας δεκαετίας (20012010) και β) η διεξαγωγή της μετα-ανάλυσης των διαθέσιμων ερευνητικών δεδομένων προκειμένου να καταρτιστεί το συνολικό εθνικό γράφημα που απεικονίζει τη σημερινή έκταση του προβλήματος.

Μέθοδοι Στρατηγική αναζήτησης μελετών Η μελέτη σχεδιάστηκε σύμφωνα με τις οδηγίες της ομάδας MOOSE Group (Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology Group) για την διεξαγωγή

447

Επιπολασμός παιδικής παχυσαρκίας στα Ελληνόπουλα

μετα-αναλύσεων σε επιδημιολογικές μελέτες παρατήρησης(7). Δύο από τους ερευνητές συνέλεξαν όλα τα διαθέσιμα ερευνητικά δεδομένα που δημοσιεύτηκαν μεταξύ Ιανουαρίου 2001-Δεκεμβρίου 2010 σχετικά με τα ποσοστά της παιδικής παχυσαρκίας και παιδικού υπέρβαρου στην Ελλάδα. Η αναζήτηση της βιβλιογραφίας διεξήχθη μέσω των ηλεκτρονικών πυλών MEDLINE, EMBASE, SCOPUS, Web of Science και Google Scholar, το χρονικό διάστημα Οκτώβριος-Νοέμβριος 2010 και επικαιροποίθηκε εκ νέου το Ιανουάριο του 2011. Οι λέξεις-κλειδιά για την αναζήτηση στην αγγλική γλώσσα ήταν οι εξής: “children”, “childhood”, “obesity”, “overweight”, “weight status”, “body composition”, “Greece”, “Greek”. Προκειμένου να αποφευχθεί το σφάλμα δημοσίευσης εξ’ αιτίας του γλωσσικού περιορισμού, αναζητήθηκαν και εντοπίστηκαν οι σχετικές με το αντικείμενο της μελέτης δημοσιεύσεις στην Ελληνική γλώσσα μέσω των ηλεκτρονικών βάσεων δεδομένων Iatrotek Online, Openarchives.gr και Google.gr. Τέλος, διενεργήθηκε αναζήτηση στις ηλεκτρονικές εκδόσεις των δύο ελληνικών επιστημονικών παιδιατρικών περιοδικών μέσω των ιστοτόπων www.e-child.gr και www.paediatriki.gr με την εφαρμογή των ίδιων όρων. Από την αναζήτηση των δεδομένων προέκυψαν 167 μελέτες, δημοσιευμένες μεταξύ Ιανουαρίου 2001 και Δεκεμβρίου 2010. Καταλληλότητα των μελετών Κριτήρια εισόδου στην παρούσα ανάλυση ορίστηκαν οι παράμετροι: (α) ορισμός παιδικής παχυσαρκίας και παιδικού υπέρβαρου σύμφωνα με τα διεθνή κριτήρια του IOTF (International Obesity Task Force),(8) (β) δείγμα προεφηβικών παιδιών με ηλικιακό όριο τα 12 έτη (η ηλικία αυτή επιλέχθηκε με βάση τη δομή της πρωτοβάθμιας εκπαίδευσης στην Ελλάδα –δημοτικό σχολείο- αφού η πλειοψηφία των πρωτοκόλλων αφορούσε σχολικές μελέτες) και (γ) χρόνος δημοσίευσης μεταξύ Ιανουαρίου 2001-Δεκεμβρίου 2010. Αποκλείσθηκαν από την παρούσα ανάλυση μελέτες οι οποίες: (α) ανέφεραν μέσους όρους του δείκτη μάζας σώματος του δείγματός τους (ΔΜΣ), χωρίς κατηγοριοποίηση των συμμετεχόντων σε παχύσαρκους, υπέρβαρους και φυσιολογικού βάρους (β) δε διαχώριζαν τα δεδομένα του δείγματός τους κατά φύλο, (γ) ανέφεραν επιδημιολογικά στοιχεία από δεδομένα που είχαν συλλεχθεί πριν το έτος 2000 ή (δ) αναφέρονταν σε μη φαινοτυπικά υγιές παιδικό πληθυσμό. Στις περιπτώσεις όπου ένα πληθυσμιακό δείγμα παιδιών αναφέρονταν σε περισσότερες από μία δημοσιεύσεις, μόνο η εργασία η οποία παρείχε περισσότερα στοιχεία σχετικά με τον υπό μελέτη πληθυσμό περιλαμβανόταν στην ανάλυση. Κωδικοποίηση και κατηγοριοποίηση των στοιχείων Προκειμένου να απομονωθούν από κάθε δημοσιευμένη μελέτη τα επιδημιολογικά στοιχεία που απαντούσαν στο ερευνητικό ερώτημα, χρησιμοποιήθηκε προκαθορισμένο φύλλο εργασίας. Συλλέχθηκαν από όλα τα συμμετέχοντα ερευνητικά πρωτόκολλα τα γενικά στοιχεία της μελέτης, η μεθοδολογία εκτέλεσής του, τα χαρακτηριστικά του δείγματος και τα αναφερόμενα αποτελέσματα. Ποιοτική αξιολόγηση των μελετών Για την αξιολόγηση της ποιότητας των μελετών που εισήχθησαν στην ανάλυση ώστε να ελεγχθεί το πιθανό συστηματικό σφάλμα, υιοθετήθηκαν ειδικά κριτήρια όπως αυτά προτείνονται στην κλίμακα Newcastle-Ottawa για μη τυχαιοποιημένες μελέτες και στην ειδική μελέτη για τον επιπολασμό της εφηβικής παχυσαρκίας στην Ευρώπη των Lien και συνεργατών(5,9). Όλες οι επιλεχθείσες μελέτες ταξινομήθηκαν σε κατηγορίες ανάλογα με τη συλλογή βαθμών σε: Α (8-12 βαθμοί), B (4-7 βαθμοί) και C (<4 βαθμοί) (Πίνακας 1). Οι μελέτες με την υψηλότερη ποιότητα και τον λιγότερο εκτιμώμενο κίνδυνο συστηματικών σφαλμάτων, θεωρήθηκαν οι μελέτες της κατηγορίας Α.

448

Πίνακας 1: Αξιολόγηση της ποιότητας των μελετών Βαθμοί Μέγεθος δείγματος (n)

≤500/501-1000/1001-2000/2001-3999/≥4000

0/0.5/1/1.5/2

Γεωγραφική περιοχή προέλευσης δείγματος

Τοπικό/Εθνικό

0/1

Τρόπος επιλογής δείγματος (Σχολικό δείγμα/ Τυχαιοποιημένο δείγμα)

Αναφέρεται (Α)/Δεν αναφέρεται(ΔΑ)

1/0

Μεθοδολογία επιλογής Μονάδας Δείγματος (Σύνολο μονάδων/ Τυχαιοποίηση μονάδων)

Αναφέρεται (Α)/Δεν αναφέρεται(ΔΑ)

1/0

Δειγματοληψία συμμετεχόντων (Όλοι οι συμμετεέχοντες κάθε μονάδας/Τυχαιοποίηση των συμμετεχόντων κάθε μονάδας)

Αναφέρεται (Α)/Δεν αναφέρεται(ΔΑ)

1/0

Χρόνος συλλογής δείγματος

Αναφέρεται (Α)/Δεν αναφέρεται(ΔΑ)

1/0

Επαρκής βαθμός απαντητικότητας (Response Rate)

≥75%/61-75%/≤60%/ΔΑ

1/0.5/0/0

Αστικό/Επαρχιακό Δείγμα

Αστικό + Επαρχιακό/ Μόνο Αστικό/ Μόνο Επαρχιακό

1/0/0

Μεθοδολογία μέτρησης δεδομένων

Μέτρηση των δεδομένων από τους ερευνητές/ Μέτρηση από τους συμμετέχοντες/ ΔΑ

2/0/0

Αναφορά των αποτελεσμάτων ανά ηλικία / ανά έτος γέννησης

Ναι/Όχι

1/0

Μέγιστη βαθμολογία

12 βαθμοί

Αξιολόγηση της ετερογένειας Η μηδενική υπόθεση της ύπαρξης ομοιογένειας στα ποσοστά επιπολασμού των μελετών ελέγχθηκε με τις δοκιμασίες Cochrane’s Q και I2. Η δοκιμασία Cochrane’s ελέγχθηκε για την ύπαρξη πιθανότητας λάθους στο επίπεδο του 0.10(10). Η δοκιμασία I2 εφαρμόστηκε για να ευρεθεί πιθανή παραβίαση της υπόθεσης για ομοιογένεια όταν I2≥75%(11). Στατιστική Μεθοδολογία Η μετα-ανάλυση αποτελεί σχετικά νέο αλλά καλώς εδραιωμένο μελετητικό είδος, το οποίο έχει την ικανότητα να συνδυάζει και να αναλύει μεγάλες συστάδεςσυλλογές από προηγηθέντα ερευνητικά αποτελέσματα προκειμένου να αποτυπωθεί ένα συνολικό συμπέρασμα για ένα συγκεκριμένο ερευνητικό ερώτημα(12). Η πιο συνήθης μετα-αναλυτική προσέγγιση εφαρμόζεται σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές προκειμένου να εκτιμηθεί το αποτέλεσμα μιας θεραπευτικής επιλογής. Η παρούσα μετα-ανάλυση συνδυάζει μεθοδολογικά ανομοιογενή μεταξύ τους πρωτόκολλα προκειμένου να συνθέσει ποσοστά επιπολασμού από διαφορετικά δείγματα του εθνικού μας παιδικού πληθυσμού. Αυτός ο τύπος μετα-ανάλυσης έχει αναπτυχθεί και εφαρμοστεί ήδη από ποικίλες διαφορετικές ερευνητικές ομάδες, οι οποίες αποσκοπούσαν στην εκτίμηση του επιπολασμού ενός συγκεκριμένου μεγέθους(13,14). Ως στατιστικό πακέτο χρησιμοποιήθηκε το λογισμικό Comprehensive Meta Analysis version 2.0 (Comprehensive Meta-Analysis©, Biostat, Inc. Englewood, USA) και το λογισμικό MetaAnalyst (MetaAnalyst© β 3.0, Tufts Medical Center, USA). Το μετρούμενο αποτέλεσμα της παρούσας μετα-ανάλυσης ήταν ο επιπολασμός

449

Επιπολασμός παιδικής παχυσαρκίας στα Ελληνόπουλα

της παιδικής παχυσαρκίας και του παιδικού υπέρβαρου, υπολογισμένο -όταν δεν αναφερόταν- ως ο λόγος των συμβαμάτων προς το σύνολο του πληθυσμού. Η τελική εκτίμηση προέκυψε από όλες τις κατάλληλες μελέτες που εισήχθησαν στην ανάλυση, με την εφαρμογή μετα-αναλυτικών μοντέλων τυχαίων επιδράσεων DerSimonian-Laird (Random Effects Model-REM)(15). Η επιλογή των DerSimonian-Laird μοντέλων έναντι των μοντέλων σταθερών υπαγορεύθηκε από το ότι τα μοντέλα τυχαίων επιδράσεων βασίζονται στην υπόθεση πως υπάρχει πάντοτε μια διακύμανση στην κατανομή των αποτελεσμάτων(12). Για να εκτιμηθεί το εύρος του σφάλματος δημοσίευσης, αναπτύχθηκαν γραφήματα ανάστροφου χωνιού και επιπρόσθετα εφαρμόστηκε η δοκιμασία Egger’s test. Για κάθε φύλο διενεργήθηκε ανάλυση υπο-ομάδων. Η επίδραση των παρεκκλινουσών μελετών στο συνολικό αποτέλεσμα της μετα-ανάλυσης εξετάστηκε μέσω της ανάλυσης ευαισθησίας (sensitivity analysis) μετά τον αποκλεισμό των μελετών μέτριας και πτωχής ποιότητας, όπως αυτή προέκυψε από την ταξινόμησή τους στην ποιοτική κλίμακα αξιολόγησης. Η τάση του επιπολασμού της παιδικής παχυσαρκίας και του παιδικού υπέρβαρου στην πορεία του χρόνου εκτιμήθηκε με τη διεξαγωγή αθροιστικής ανάλυσης (cumulative analysis). Για την αποφυγή συστηματικού σφάλματος, οι μελέτες εισήχθησαν στα μετα-αναλυτικά μοντέλα αθροιστικής ανάλυσης, με βάση τη χρονολογική σειρά συλλογής του δείγματός τους. Δημοσιεύσεις οι οποίες δεν ανέφεραν τον χρόνο συλλογής του δείγματός τους, δε συμπεριλήφθηκαν στην αθροιστική μετα-ανάλυση.

Αποτελέσματα Η αναζήτηση της βιβλιογραφίας ανέδειξε 167 μελέτες, 34 εκ των οποίων αποκλείσθηκαν στη βάση του τίτλου τους γιατί δεν είχαν σχέση με το ερευνητικό ερώτημα. (Γράφημα 1). Από τις λοιπές 133 μελέτες, 36 ήταν αυτές που μελετούσαν δεδομένα ενός ήδη δημοσιευμένου πληθυσμιακού δείγματος. Δεκατρία πρωτόκολλα χρησιμοποίησαν για τον ορισμό της παχυσαρκίας διαφορετικά κριτήρια από αυτά του IOTF, 4 μελέτες ταξινομούσαν υπέρβαρους και παχύσαρκους συμμετέχοντες ως μία ομάδα και 14 δημοσιεύσεις δε διαχώριζαν τον επιπολασμό του πληθυσμού τους κατά φύλο. Επιπρόσθετα, 28 μελέτες δεν κατέληγαν σε ποσοστό επιπολασμού παχυσαρκίας ή υπέρβαρου. Μία δημοσιευμένη εργασία αναφερόταν σε δείγμα μη φαινοτυπικά υγιών παιδιών και 3 πρόσθετες μελέτες αποκλείσθηκαν αφού αναφερόταν σε δείγμα παιδιών που είχε συλλεχθεί πριν το έτος 2001. Τέλος 9 πρωτόκολλα αποκλείσθηκαν αφού εξέταζαν δείγμα παιδιών και εφήβων μαζί. Χαρακτηριστικά των μελετών εισόδου στην ανάλυση Τα επιδημιολογικά δεδομένα τα οποία χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα μεταανάλυση, προέκυψαν από 25 μελέτες, οι οποίες δημοσιεύτηκαν κατά το χρονικό διάστημα 2004-2010 (Πίνακας 2)(6,16-39) και οι οποίες ανέφεραν ποσοστά επιπολασμού από 31 διακριτούς παιδιατρικούς πληθυσμούς. Για το διαχωρισμό των διακριτών αυτών δειγμάτων, οι αναφορές των εργασιών στις οποίες δημοσιεύτηκαν σημάνθηκαν και με ένα πεζό γράμμα ως δείκτη. Τελικά χρησιμοποιήθηκαν 31 μελέτες οι οποίες αφορούσαν σε ένα σύνολο 430768 Ελληνόπουλων (219996 αγόρια, 210772 κορίτσια). Τα περιγραφικά χαρακτηριστικά και η ποιοτική αξιολόγηση των μελετών παρουσιάζεται με λεπτομέρεια στον Πίνακα 2.

450

Γράφημα 1: Διάγραμμα ροής των μελετών που εισήχθησαν στην ανάλυση

Μελέτες που αποκλείσθηκαν στο επίπεδο του τίτλου τους (n=34)

Μελέτες που μελετήθηκαν στο επίπεδο της περίληψης (n=133)

Αξιολόγηση πλήρων κειμένων (n=97)

Αναδημοσιεύσεις (n = 36)

Μελετών που δεν πληρούσαν τα κριτήρια εισόδου στην ανάλυση (n=72)

Διαφορετικά κριτήρια παχυσαρκίας (n=13)

Καταλληλότητα Μελετών

Αρχική διερεύνηση

Αναγνώριση

Αρχεία μελετών που εντοπίστηκαν μέσω της αρχικής αναζήτησης (n=167)

Κοινή ταξινόμηση υπέρβαρων/ παχυσαρκών (n=4) Κοινή ταξινόμηση αγοριών/κοριτσιών (n=14) Δίχως να υπολογίζεται επιπολασμός (n=28)

Είσοδος στην ανάλυση

Μη φαινοτυπικά υγιείς συμμετέχοντες (n=1) Δεδομένα που συλλέχθησαν πριν το 2001 (n=3) Κοινή ταξινόμηση παιδιών/εφήβων (n=9)

Μελέτες που εισήχθησαν στην μετα-ανάλυση (n=25)

451

Επιπολασμός παιδικής παχυσαρκίας στα Ελληνόπουλα

Πίνακας 2: Περιγραφικά στοιχεία των μελετών που εισήχθησαν στην ανάλυση Αναφορά

Krassas et al.16

Αγγελόπουλος et al.,17

Όνομα μελέτης

Angelopoulos et al.18

Christodoulos et al.19

Magkos et al.20a

Magkos et al 20b

The Children

Έτος δημοσίευσης

2004

2005

2006

2006

2006

2006

Ηλικιακό εύρος

6-10

7-12

11

9

9

12

Μέγεθος δείγματος

1.226

73

312

178

106

274

Σχεδιαμός μελέτης

CSS

CSS

CSS

CSSx3

CSSx3, CH

CSSx3, CH

Χρόνος συλλογής δείγματος

2001

2002-3

ΔΑ

ΔΑ

2002

2002

Τοπικό/ΕθνικόΔείγμα

Τ

Τ

Τ

Τ

Τ

Τ

Πηγή Δειγματοληψίας

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΔΑ

ΔΑ

Επιλογή Μονάδας Δείγματος (Μονάδα=Σχολείο)

Α

ΔΑ

Α

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

Συλλογή Συμμετεχόντων

ΔΑ

ΔΑ

Ο

ΔΑ

ΤΥ

ΤΥ

Βαθμός Απαντητικότητας%

ΔΑ

ΔΑ

96%

97%

75%

82%

Αστικό/Επαρχιακό Δείγμα

Α+Ε

Α

Α+Ε

Α

Α+Ε

Α+Ε

Μ

Μ

Μ

Μ

Μ

Μ

ΟΧΙ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

7

5

8

5

7.5

8

Συλλογή δεδομένων Επιπολασμός ανά ηλικία Ποιοτικό Σκορ

CSS x n– Μελέτη Χρονικής Στιγμής (Cross Sectional Study) x αριθμός των χρονικών σημείων μέτρησης των δεδομένων, CH – Μελέτη Κοόρτης (Cohort Study), Τ –Τοπικό δείγμα, Ε – Εθνικό δείγμα, ΣΔ – Σχολικό δείγμα, ΑΣ –Αναφέρθηκαν από τους συμμετέχοντες, Μ – Μετρήθηκαν από τους ερευνητές, Α – Αστικό, Ε – Επαρχιακό, Α+Ε –Αστικό+Επαρχιακό, Α-Αναφέρεται, ΔΑ – Δεν αναφέρεται, Ο – Ολικό, ΤΥ- Τυχαιοποιημένο

452

Magkos et al.21

Papadimitriou et al.22

Tokmakidis Βλαχο/πουλου Manios et Χριστόδουλος et al.23 et al.24 al.25 et al.26

Kamtsios et al.27

Linardakis et al.28

GENESIS

Panagiotakos Hassapidou et al.29 et al.30 PANACEA

2006

2006

2006

2006

2007

2008

2008

2008

2008

2009

11.6±0.4

6-11

8.9±1.6

9.07±1

1-5

11

11-12

4-7

10-12

8-12

198

4.131

709

4.648

2.374

378

775

856

700

266

CSS

CSS

CSS

CSS

CSS

CSS

CSS

CSS

CSS

CSS

2002

2003-4

ΔΑ

2001-3

2003-4

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

2005-6

ΔΑ

Τ

Τ

Τ

Τ

Τ

Τ

Τ

Τ

Τ

Τ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

Α

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

Α

Α

ΔΑ

Α

Α

ΔΑ

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

ΔΑ

Ο

Ο

ΔΑ

73%

89%

94%

ΔΑ

75%

96%

ΔΑ

49%

95%

ΔΑ

Α+Ε

Α+Ε

Ε

Α

Α+Ε

Α

Α+Ε

Α+Ε

Ε

Α+Ε

Μ

Μ

Μ

Μ

Μ

Μ

Μ

Μ

Μ

Μ

ΟΧΙ

ΝΑΙ

ΟΧΙ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

ΟΧΙ

ΟΧΙ

ΝΑΙ

ΟΧΙ

7.5

10

5.5

8

9

5

4.5

6.5

8.5

4

453

Επιπολασμός παιδικής παχυσαρκίας στα Ελληνόπουλα

Πίνακας 2: Περιγραφικά στοιχεία των μελετών που εισήχθησαν στην ανάλυση Αναφορά

Kollias et al.31

Koroni et al.32

Όνομα μελέτης Έτος δημοσίευσης

Mantzouranis et al.33

Mavrakanas et al.34

Χανιώτης et al.35

Kontogianni et al.36

GOAL 2009

2009

2009

2009

2010

2010

9.2±1.8

9-11

10.2±1.3

4-10

6-12

3-12

Μέγεθος δείγματος

797

1.861

2.056

572

2.065

751

Σχεδιαμός μελέτης

CSS

CSS

CSS-CH

CSS

CSSx5

CSS

Χρόνος συλλογής δείγματος

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

2007

2002-7

ΔΑ

Τοπικό/ΕθνικόΔείγμα

Τ

Τ

Ε

Τ

Τ

Τ

Πηγή Δειγματοληψίας

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΤΥ

Επιλογή Μονάδας Δείγματος (Μονάδα=Σχολείο)

ΔΑ

ΔΑ

ΤΥ

Ο

ΔΑ

ΤΥ

Συλλογή Συμμετεχόντων

ΔΑ

ΔΑ

ΤΥ

Ο

ΔΑ

ΤΥ

Βαθμός Απαντητικότητας%

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

89%

Α

Α+Ε

Α+Ε

Α

Α+Ε

Α+Ε

Συλλογή δεδομένων

ΔΑ

ΔΑ

Μ

M

Μ

ΑΣ

Επιπολασμός ανά ηλικία

ΟΧΙ

ΟΧΙ

ΟΧΙ

ΟΧΙ

ΟΧΙ

ΟΧΙ

Ποιοτικό Σκορ

1.5

3

8.5

6

6.5

6

Ηλικιακό εύρος

Αστικό/Επαρχιακό Δείγμα

CSS x n– Μελέτη Χρονικής Στιγμής (Cross Sectional Study) x αριθμός των χρονικών σημείων μέτρησης των δεδομένων, CH – Μελέτη Κοόρτης (Cohort Study), Τ –Τοπικό δείγμα, Ε – Εθνικό δείγμα, ΣΔ – Σχολικό δείγμα, ΑΣ –Αναφέρθηκαν από τους συμμετέχοντες, Μ – Μετρήθηκαν από τους ερευνητές, Α – Αστικό, Ε – Επαρχιακό, Α+Ε –Αστικό+Επαρχιακό, Α-Αναφέρεται, ΔΑ – Δεν αναφέρεται, Ο – Ολικό, ΤΥ- Τυχαιοποιημένο

454

Manios et al.37

Moschonis et al.38

Tambalis et al.6a

Tambalis et al.6b

Tambalis et al.6c

Tambalis et al.6d

Tambalis et al.6e

Tambalis et al.6f

Yannakoulia et al.39 GENDAI

2010

2010

2010

2010

2010

2010

2010

2010

2010

10-12

9-13

8-9

8-9

8-9

8-9

8-9

8-9

11.2±0.7

481

729

61.774

65.332

65.284

69.817

70.196

71.227

1.132

CSS

CSS

CSSx10

CSSx10

CSSx10

CSSx10

CSSx10

CSSx10

CSS

2005-6

2007

2001

2003

2004

2005

2006

2007

ΔΑ

Τ

Τ

Ε

Ε

Ε

Ε

Ε

Ε

Τ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΣΔ

ΔΑ

ΤΥ

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

ΤΥ

ΔΑ

Ο

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

Ο

92%

61%

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

ΔΑ

Α+Ε

Α

Α+Ε

Α+Ε

Α+Ε

Α+Ε

Α+Ε

Α+Ε

Α

M

Μ

Μ

Μ

Μ

Μ

Μ

Μ

Μ

ΟΧΙ

ΟΧΙ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

ΟΧΙ

6.5

7

9

9

9

9

9

9

6

Επιπολασμός παιδικής παχυσαρκίας - παιδικού υπέρβαρου Η παιδική παχυσαρκία στην Ελλάδα κατά την τελευταία δεκαετία αναφέρεται να κυμαίνεται μεταξύ 3.35-23.29%(27,17). Η υψηλού βαθμού ετερογένεια την οποία παρουσιάζουν οι μελέτες μεταξύ τους (Q=415.8 p<0.001, I2=92.8%), επέβαλε την εφαρμογή ενός REM μετα-αναλυτικού μοντέλου. Το συνολικό ποσοστό του επιπολασμού της παιδικής παχυσαρκίας στα Ελληνόπουλα εκτιμήθηκε στο 10.2% (CI 95%: 9.8%–10.7%) (Δενδρόγραμμα 1). Το διάγραμμα ανεστραμμένου χωνιού δεν παρουσίαζε ασυμμετρία αλλά η δοκιμασία Egger’s προέτεινε την παρουσία σφάλματος δημοσίευσης (p=0.045). Η συχνότητα του παιδικού υπέρβαρου στα ερευνητικά πρωτόκολλα που επιλέχθηκαν να μετα-αναλυθούν εκτιμάται μεταξύ 12.134.3%(35,18). Η μετα-ανάλυση κατέληξε σε συνολικό ποσοστό επιπολασμού 23.7% (CI 95%: 22,7%–24,8%) με σημαντική και πάλι ετερογένεια μεταξύ των διαφόρων μελετών (Q=1355.3, p<0.001, I2= 97.8%). Τόσο το διάγραμμα ανεστραμμένου χωνιού όσο και η δοκιμασία Egger’s (p=0.95) δεν υπέδειξαν την παρουσία σφάλματος δημοσίευσης. Η συνδυασμένη συχνότητα υπερβάλλοντος σωματικού βάρους (υπέρβαροι & παχύσαρκοι) κυμαίνεται μεταξύ 17.63-56.16%, (Q=1691.3, p<0.001, I2=98.3%)(35,17). Ο συνολικός εκτιμώμενος επιπολασμός υπέρβαρου και παχυσαρκίας στα Ελληνόπουλα ανέρχεται στο 34.0% (CI 95%: 32.7%–35.3%), δίχως ενδείξεις σφάλματος δημοσίευσης (p=0.54).

455

Επιπολασμός παιδικής παχυσαρκίας στα Ελληνόπουλα

Ανάλυση υπο-ομάδων Η ανάλυση υπο-ομάδων με βάση το φύλο, δεν εξάλειψε την υψηλή ετερογένεια των μελετών που εισήχθησαν στα μετα-αναλυτικά μοντέλα. Ποσοστό 11% των αγοριών (CI 95%: 10.5%–11.6%, Q=237.8, p<0.001, I2=87.4%) και 9.7% των κοριτσιών (CI 95%: 9.2%–10.3%, Q=214.9, p<0.001, I2=86.9%) είναι παχύσαρκα στην Ελλάδα. (Δενδρογράμματα 2 & 3) Αντίστοιχα, το παιδικό υπέρβαρο στην Ελλάδα βρίσκεται στο 24.1% των αγοριών (CI 95%: 22.9%–25.4%, Q=846.6, p<0.001, I2=96.6%) και στο 23.2% των κοριτσιών (CI 95%: 22.1%-24.3%,Q=601.3, p<0.001, I2=95.5%). Η συνδυασμένη συχνότητα υπερβάλλοντος σωματικού βάρους κατά φύλο ανέρχεται σε 35.0% στα αγόρια (CI 95%: 33.6%-36.6%, Q=1020.9, p<0.001, I2=97.2%) και σε 32.7% στα κορίτσια (CI 95%: 31.4%–34.1%, Q=767.6, p<0.001, I2=96.5%). Ανάλυση ευαισθησίας Σύμφωνα με την ποιοτική αξιολόγηση των εργασιών (Πίνακας 2), στην ανάλυση ευαισθησίας περιελήφθησαν μόνο όσες μελέτες βαθμολογήθηκαν ως υψηλής ποιότητας (n=13, 41.9%) στην αξιολογητική τους κλίμακα. Σύμφωνα με την ανάλυση ευαισθησίας ο επιπολασμός της παιδικής παχυσαρκίας ανέρχεται σε 10.7% (CI 95%: 10.2%–11.2%, Q=230.6, p<0.001, I2=94.8%) ο επιπολασμός του παιδικού υπέρβαρου σε 23.8% (CI 95%: 22.4%–25.3%, Q=902.9, p<0.001, I2=98.7%) και η συνδυασμένη τους συχνότητα σε 34.4% (CI 95%: 32.6%–36.2%, Q=953.6, p<0.001, I2=98.7%). Αναλύοντας τα επιδημιολογικά δεδομένα κατά φύλο, το 11.3% των αγοριών είναι παχύσαρκα (CI 95%: 10.7%–11.9%, Q=147.3, p<0.001, I2=91.9%) και το 23.4% υπέρβαρα (CI 95%: 21.8%–25.1%, Q=559.7, p<0.001, I2=97.9%) σύμφωνα με την ανάλυση ευαισθησίας. Τα αντίστοιχα ποσοστά στην ομάδα των κοριτσιών ανέρχονται σε 10.2% για την παχυσαρκία (CI 95%: 9.6%–10.7%, Q=110.7, p<0.001, I2=90%) και 23.7% για το υπέρβαρο (CI 95%: 22.3%–25.1%, Q=372.4, p<0.001, I2=97%). Η συνδυασμένη συχνότητα υπερβάλλοντος σωματικού βάρους στην υποομάδα των αγοριών κατά την ανάλυση ευαισθησίας ανήλθε σε 34.7% (CI 95%: 32.7%–36.7%, Q=604.3, p<0.001, I2=98%) και στην υπο-ομάδα των κοριτσιών σε 33.8% (CI 95%: 32.1%–35.5%, Q=390.4, p<0.001, I2=97.2%). Αθροιστική μετα-ανάλυση Τα δενδρογράμματα της αθροιστικής μετα-ανάλυσης έδειξαν ότι κατά τα 3 πρώτα έτη της υπό μελέτη δεκαετίας (2001-2003) τα ποσοστά επιπολασμού της παιδικής παχυσαρκίας παρουσίαζαν αυξητική τάση. Ωστόσο κατά τη διάρκεια των τελευταίων 5 ετών (2005-2010) επιβεβαιώθηκε η σταθεροποιητική πορεία που ακολούθησε το φαινόμενο. Όταν διενεργήθηκαν μοντέλα αθροιστικής ανάλυσης για τον παιδικό μας πληθυσμό κατά φύλο, ανιχνεύθηκε η ίδια εξελικτική πορεία στο χρόνο, αρχικώς αυξητική και μετέπειτα σταθεροποιητική, τόσο για τα αγόρια όσο και για τα κορίτσια. (Γράφημα 2).

Συζήτηση Ο επιπολασμός του υπέρβαρου και της παχυσαρκίας στα Ελληνόπουλα έχει πλέον φθάσει σε ανησυχητικά επίπεδα, αφού σχεδόν το 1/3 των παιδιών παρουσιάζει υπερβάλλον σωματικό βάρος. Κατά τη δεκαετία 2001-2010, τα ποσοστά της παιδικής παχυσαρκίας αρχικά αυξάνουν ενώ μετά το έτος 2005 φαίνεται να σταθεροποιούνται. Το χρονικό σημείο αιχμής για τον επιπολασμό της παχυσαρκίας αποτελεί το έτος 2005 και για τα δύο φύλα. Πιθανόν η φιλοξενία των Ολυμπιακών αγώνων του 2004 στην Ελλάδα να λειτούργησε ως κίνητρο για την αύξηση της φυσικής δραστηριότητας και την προαγωγή του αθλητικού πνεύματος στον παιδικό πληθυσμό, αφού μετά το μεγάλο αθλητικό γεγονός αναχαιτίζεται η αυξητική πορεία της παιδικής παχυσαρκίας. Είναι επίσης πιθανό, ο χαρακτηρισμός του φαινομένου της παιδικής παχυσαρκίας

456

Γράφημα 2: Αθροιστική ανάλυση (cumulative analyses) του επιπολαμσού της παιδικής παχυσαρκίας στα αγόρια (α) και στα κορίτσια (β)

(α)

(β)

ως επιδημικού, γεγονός που πρωτοξεκίνησε στην αρχή της δεκαετίας του 2000, να έθεσε σε εγρήγορση τους Έλληνες γονείς. Οι Georgiadis και Nassis(40) οι οποίοι μελέτησαν ένα δείγμα παιδιών και εφήβων ηλικίας 6-17 ετών από όλη την επικράτεια, έδειξαν πως ο επιπολασμός της παχυσαρκίας μειώνεται όσο αυξάνει η ηλικία. Όταν το δείγμα τους διαχωρίστηκε με βάση το φύλο, ο αριθμός των υπέρβαρων συμμετεχόντων παρουσίασε μια αύξηση στα αγόρια και μη γραμμική μείωση στα κορίτσια με την πρόοδο της ηλικίας. Το εύρημα αυτό αποδόθηκε στο γεγονός ότι τα κορίτσια κατά την εφηβεία τείνουν να ακολουθούν διαιτολόγια(40). Παρά τις υπάρχουσες συστάσεις για τη μελέτη και την

457

Επιπολασμός παιδικής παχυσαρκίας στα Ελληνόπουλα

αναφορά του επιπολασμού των διαταραχών του βάρους ανά έτος γέννησης,(41) η πλειονότητα των μελετών τείνει να χρησιμοποιεί πληθυσμιακά δείγματα μεγάλου ηλικιακού εύρους, δίχως να διαχωρίζουν τα αποτελέσματά τους ανά ηλικία. Η εμφάνιση της παχυσαρκίας κατά την παιδική ηλικία αποτελεί σύνθετο φαινόμενο το οποίο αποδίδεται τόσο σε γενετικές συνιστώσες (φύση) όσο και στην ανατροφή του παιδιού (διατροφικές συνήθειες)(42). Το καθημερινό διαιτολόγιο αποτελεί ένα σημαντικό παράγοντα συμπεριφοράς ο οποίος δρα καταλυτικά στην ανάπτυξη των διαταραχών του βάρους ήδη από την πρώτη παιδική ηλικία. Διατροφικά σχήματα με ροφήματα υψηλής περιεκτικότητας σε φυτικές ίνες και χαμηλής σε ζάχαρη, το δείπνο, το σπιτικό μαγειρεμένο φαγητό και τα λαχανικά, αποτελούν διατροφικά σχήματα τα οποία σχετίζονται αρνητικά με όλους τους δείκτες παχυσαρκίας(39). Οι μαθητές παιδικών σταθμών και νηπιαγωγείων στην Κρήτη, οι οποίοι κατανάλωναν αναψυκτικά με πρόσθετη ζάχαρη εμφάνιζαν διπλάσιες πιθανότητες να είναι είτε παχύσαρκοι, είτε υπέρβαροι(28). Η ελληνική μελέτη “Children’s study” συσχέτισε επίσης με θετικό τρόπο την συχνότητα κατανάλωσης έτοιμου φαγητού με τον δείκτη μάζας σώματος(18). Επίσης, ο αριθμός των γευμάτων ημερησίως συνδέεται στατιστικά σημαντικά με το παιδικό υπέρβαρο, και ειδικότερα η κατανάλωση δημητριακών για πρωινό γεύμα συνδέεται με 33% λιγότερες πιθανότητες για εμφάνιση παχυσαρκίας, ανεξάρτητα από το φύλο, την ηλικία ή το επίπεδο φυσικής δραστηριότητας(43). Μεταξύ των προγνωστικών δεικτών της παιδικής παχυσαρκίας και του υπέρβαρου βρίσκεται η υπερφαγία και η μειωμένη φυσική δραστηριότητα. Ποικίλες μελέτες στα Ελληνόπουλα έχουν συνδέσει το υπερβάλλον σωματικό βάρος με την αφθονία της πρόσληψης τροφών πλούσιων σε λίπος και θερμίδες. Συνήθως η αυξημένη πρόσληψη πλούσιων θερμιδικά τροφών συνδυάζεται με χαμηλό επίπεδο φυσικής δραστηριότητας. Σύμφωνα με την ελληνική μελέτη “GENDAI”, τα Ελληνόπουλα φυσιολογικού βάρους, έχουν ελαττωμένη φυσική δραστηριότητα(44). Τα κορίτσια που συμμετέχουν για πάνω από 3 ώρες την εβδομάδα σε εξωσχολικές αθλητικές δραστηριότητες είχαν 59% λιγότερες πιθανότητες να είναι υπέρβαρες ή παχύσαρκες σε σχέση με τις συνομήλικες τους που δεν αθλούνταν(45). Ο χρόνος μπροστά στην οθόνη, συμπεριλαμβανομένου του χρόνου παρακολούθησης τηλεόρασης και της διασκέδασης σε βιντεοπαιχνίδια, έχει βρεθεί ως σημαντικός προγνωστικός δείκτης για την ανάπτυξη του παιδικού υπέρβαρου(46). Πληθώρα μελετών έχει εστιάσει στην επίδραση του οικογενειακού περιβάλλοντος στην διαμόρφωση του σωματικού βάρους των Ελληνόπουλων. Ο γονεϊκός και ο παιδικός δείκτης μάζας σώματος συσχετίζονται ανάλογα(24,25,30,47,48) και ορμώμενοι από αυτή την ομόφωνη και καθολική διαπίστωση, οι Lean et al(49). προτείνουν ότι για να καταπολεμηθεί η παιδική παχυσαρκία πρέπει πρώτα να “αδυνατίσουν τους γονείς”. Η μελέτη GENDAI έδειξε ότι το οικογενειακό επίπεδο είναι το ίδιο σημαντικό στο παιδικό υπέρβαρο, αφού έχει βρεθεί μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ των διαζυγίων και του παιδικού υπέρβαρου(47). Από την άλλη μεριά, η υψηλή γονεϊκή εκπαίδευση και ο μικρός αριθμός παιδιών στην οικογένεια έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν ανάστροφα τον δείκτη μάζας σώματος του παιδιού(47,48). Επιπρόσθετα οι Ελληνίδες γιαγιάδες έχει δειχθεί ότι προσφέρουν υπερβολική ποσότητα τροφής στα εγγόνια τους κι έτσι σε ελληνικές οικογένειες όπου οι γιαγιάδες είναι υπεύθυνες για την φροντίδα των παιδιών παρατηρούνται αυξημένες πιθανότητες για παιδική παχυσαρκία(30,50). Οικονομικοί παράγοντες όπως η ιδιόκτητη κατοικία και το ετήσιο οικογενειακό εισόδημα μεταξύ 12000–20000€ αυξάνουν τις πιθανότητες για εμφάνιση παιδικής παχυσαρκίας, ενώ τα ελληνόπουλα με υπερβάλλον σωματικό βάρος τείνουν να έχουν περισσότερα χρήματα ως χαρτζιλίκι σε σύγκριση με τους συνομηλίκους τους με φυσιολογικό βάρους(50,51). Σύμφωνα με τον Naukkarinen,(52) οι περισσότερες έρευνες σχετικά με τα αίτια

458

και τις συνέπειες της παιδικής παχυσαρκίας υστερούν ως προς την αξιολόγηση αυτών λόγω της αδυναμίας στάθμισης του βαθμού της επίδρασης των γενετικών παραγόντων. Ποιά είναι η πραγματική επίδραση της γενετικής και ποιά της διατροφής; Γιατί οι ερευνητές επικεντρώνονται μόνο στο δεύτερο σκέλος; Οι ανεξάρτητες γενετικοί δείκτες οι οποίοι συνδέονται με την παιδική παχυσαρκία είναι εξαιρετικά δύσκολο να διευκρινιστούν στον άνθρωπο(52). Επιπλέον, οι θεραπευτικές επιλογές για την παχυσαρκία βασίζονται κυρίως σε “συμπεριφορικές” προσεγγίσεις. Έτσι, απαιτούνται ενδείξεις για τις περιβαλλοντικές πλευρές της νόσου προκειμένου να σχεδιάσουμε αποτελεσματικές μεθόδους παρέμβασης. Η παρούσα μελέτη έδειξε ότι δημοσιεύεται πληθώρα μελετών η κάθε μια από τις οποίες μετρά και προτείνει διαφορετικό ποσοστό επιπολασμού για την παιδική παχυσαρκία στην Ελλάδα. Ως εκ τούτου είναι δύσκολο να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα για την πραγματική διάσταση του προβλήματος. Επιπλέον, θα είχε ενδιαφέρον να δειχθεί μελλοντικά κατά πόσο η σημερινή οικονομική κρίση

Δενδρόγραμμα 1: Δενδρόγραμμα επιπολασμού παιδικής παχυσαρκίας στα Ελληνόπουλα

459

Επιπολασμός παιδικής παχυσαρκίας στα Ελληνόπουλα

Δενδρόγραμμα 2: Δενδρόγραμμα επιπολασμού παιδικής παχυσαρκίας στην ομάδα των αγοριών

460

Δενδρόγραμμα 3: Δενδρόγραμμα επιπολασμού παιδικής παχυσαρκίας στην ομάδα των κοριτσιών

Βιβλιογραφία πρόκειται να επηρεάσει τον επιπολασμό της παχυσαρκίας.

1. Preventing chronic diseases: A vital investment. World Global Report. Geneva: World Health Organization; 2005.

2. Wang Y, Lobstein T. Worldwide trends in childhood overweight and obesity. Int J Pediatr Obes 2006; 1: 11-25.

3. Franks PW, Hanson RL, Knowler WC, Sievers ML, Bennett PH, Looker HC. Childhood obesity, other cardiovascular risk factors, and premature death. N Engl J Med 2010; 362: 485-493.

4. Wang G, Dietz WH. Economic burden of obesity in youths aged 6 to 17 years: 1979-1999 Pediatrics 2002; 109: 81-91.

5. Lien N, Henriksen HB, Nymoen LL, Wind M, Klepp KI. Availability of data assessing the prevalence and trends of overweight and obesity among European adolescents.

461

Επιπολασμός παιδικής παχυσαρκίας στα Ελληνόπουλα

Public Health Nutr 2010; 13: 1680-1687.

6. Tambalis KD, Panagiotakos DB, Kavouras SA, Kallistratos AA, Moraiti IP, Douvis SJ, et al. Eleven-year prevalence trends of obesity in Greek children: first evidence that prevalence of obesity is leveling off. Obesity (Silver Spring) 2010; 18: 161-166.

7. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I, Williamson GD, Rennie D, et al. Metaanalysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Metaanalysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group. JAMA 2000; 283: 2008-2012.

8. Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ 2000; 320: 12401243.

9. Wells GA, Shea B, O’Connell D, Peterson J, Welch V, Losos M, et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomized studies in metaanalyses. [12 May 2011]: Available from: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.htm 10. Hardy RJ, Thompson SG. Detecting and describing heterogeneity in meta-analysis. Stat Med 1998; 17: 841-856.

11. Higgins JP, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med 2002; 21: 1539-1558.

12. Haidich AB. Meta-analysis in medical research. Hippokratia 2010; 14: 29-37.

13. Petretta M, Pirozzi F, Sasso L, Paglia A, Bonaduce D. Review and metaanalysis of the Frequency of Familial Dilated Cardiomyopathy. Am J Cardiol 2011; 108: 11711176.

14. Chen JJ, Yu CB, Du WB, Li LJ. Prevalence of hepatitis B and C in HIV-infected patients: a meta-analysis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2011; 10: 122-127.

15. DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986; 7: 177-188.

16. Krassas GE, Tsametis C, Baleki V, Constantinidis T, Unluhizarci K, Kurtoglu S, et al.

Prevalence of overweight and obesity among children and adolescents in Thessaloniki-Greece and Kayseri-Turkey. Pediatr Endocrinol Rev 2004; 1: 460-464.

17. Αγγελόπουλος ΠΔ, Μανιός Ι, Μηλιώνης ΧΙ. Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης παχυσαρκίας σε παιδιά σχολικής ηλικίας στην ακριτική περιοχή του Νομού Θεσπρωτίας. Παιδιατρική 2005; 68: 433-438.

18. Angelopoulos PD, Milionis HJ, Moschonis G, Manios Y. Relations between obesity and hypertension: preliminary data from a cross-sectional study in primary schoolchildren: the children study. Eur J Clin Nutr 2006; 60: 1226-1234.

19. Christodoulos AD, Flouris AD, Tokmakidis SP. Obesity and physical fitness of preadolescent children during the academic year and the summer period: effects of organized physical activity. J Child Health Care 2006; 10: 199-212.

20. Magkos F, Manios Y, Christakis G, Kafatos AG. Age-dependent changes in body size of Greek boys from 1982 to 2002. Obesity (Silver Spring) 2006; 14: 289-294.

21. Magkos F, Piperkou I, Manios Y, Papoutsakis C, Yiannakouris N, Cimponerio A, et al. Diet, blood lipid profile and physical activity patterns in primary school children from a semi-rural area of Greece. J Hum Nutr Diet 2006; 19: 101-112.

22. Papadimitriou A, Kounadi D, Konstantinidou M, Xepapadaki P, Nicolaidou P. Prevalence of obesity in elementary schoolchildren living in Northeast Attica, Greece.

462

Obesity (Silver Spring) 2006; 14: 1113-1117.

23. Tokmakidis SP, Kasambalis A, Christodoulos AD. Fitness levels of Greek primary schoolchildren in relationship to overweight and obesity. Eur J Pediatr 2006; 165: 867-874.

24. Βλαχοπαπαδοπούλου Ε, Καραχάλιου Φ, Παπαδοπούλου Ν, Τσαρμακλής Γ, Μιχαλάκος Σ. Επιπολασμός παχυσαρκίας σε παιδιά δημοτικών σχολείων της περιοχής Αττικής. Δελτ Α’ Παιδιατρ Κλιν Πανεπ Αθηνών 2006; 53: 47-53.

25. Manios Y, Costarelli V, Kolotourou M, Kondakis K, Tzavara C, Moschonis G. Prevalence of obesity in preschool Greek children, in relation to parental characteristics and region of residence. BMC Public Health 2007; 7: 178.

26. Χριστόδουλος Α, Δούδα Ε, Τούσουλης Δ, Τοκμακίδης Σ. Σχέση του δείκτη μάζας σώματος με επιλεγμένες παραμέτρους της συμπεριφοράς σε 11χρονα παιδιά. Παιδιατρική 2008; 71: 368-375.

27. Kamtsios S, Digelidis N. Physical activity levels, exercise attitudes, self-perceptions and BMI type of 11 to 12-year-old children. J Child Health Care 2008; 12: 232240.

28. Linardakis M, Sarri K, Pateraki MS, Sbokos M, Kafatos A. Sugar-added beverages consumption among kindergarten children of Crete: effects on nutritional status and risk of obesity. BMC Public Health 2008; 8: 279.

29. Panagiotakos DB, Papadimitriou A, Anthracopoulos MB, Konstantinidou M, Antonogeorgos G, Fretzayas A, et al. Birthweight, breast-feeding, parental weight and prevalence of obesity in schoolchildren aged 10-12 years, in Greece; the Physical Activity, Nutrition and Allergies in Children Examined in Athens (PANACEA) study.

Pediatr Int 2008; 50: 563-568.

30. Hassapidou M, Papadopoulou SK, Frossinis A, Kaklamanos I, Tzotzas T. Sociodemographic, ethnic and dietary factors associated with childhood obesity in Thessaloniki, Northern Greece. Hormones (Athens) 2009; 8: 53-59.

31. Kollias AK, Skliros EA, Leotsakos N, Gikas A, Garifallos D. Childhood obesity in relation to parental weight status in Greece. Hippokratia 2009; 13: 253.

32. Koroni M, Garagouni-Areou F, Roussi-Vergou CJ, Zafiropoulou M, Piperakis SM. The stigmatization of obesity in children. A survey in Greek elementary schools. Appetite 2009; 52: 241-244.

33. Mantzouranis N DH, Pilianidis T, Tokmakidis S. Obesity prevalence in children aged 8-13 years according to IOTF cutoffs, CDC growth charts and Z-BMI scores.

Paediatriki 2009; 72: 41-45.

34. Mavrakanas TA, Konsoula G, Patsonis I, Merkouris BP. Childhood obesity and elevated blood pressure in a rural population of northern Greece. Rural Remote Health 2009; 9: 1150.

35. Χανιώτης ΔΙ, Μπότσαρη Σ, Μικελοπούλου Π, Χανιώτης Φ. Διατροφικές συνήθειες και αξιολόγηση του βαθμού παχυσαρκίας σε μαθητές Δημοτικών Σχολείων του λεκανοπεδίου Αττικής την περίοδο 2002-2007 στα πλαίσια προγράμματος Σχολικής Υγείας. e-Περιοδικό Επιστήμης & Τεχνολογίας 2010; 5: 49-61.

36. Kontogianni MD, Farmaki AE, Vidra N, Sofrona S, Magkanari F, Yannakoulia M. Associations between lifestyle patterns and body mass index in a sample of Greek children and adolescents. J Am Diet Assoc 2010; 110: 215-221.

37. Manios Y, Angelopoulos PD, Kourlaba G, Kolotourou M, Grammatikaki E, Cook TL, et al. Prevalence of obesity and body mass index correlates in a representative

463

Επιπολασμός παιδικής παχυσαρκίας στα Ελληνόπουλα

sample of Cretan school children. Int J Pediatr Obes 2010; 6: 135-141.

38. Moschonis G, Tanagra S, Vandorou A, Kyriakou AE, Dede V, Siatitsa PE, et al. Social, economic and demographic correlates of overweight and obesity in primaryschool children: preliminary data from the Healthy Growth Study. Public Health Nutr 2010; 13: 1693-1700.

39. Yannakoulia M, Ntalla I, Papoutsakis C, Farmaki AE, Dedoussis GV. Consumption of vegetables, cooked meals, and eating dinner is negatively associated with overweight status in children. J Pediatr 2010; 157: 815-820.

40. Georgiadis G, Nassis GP. Prevalence of overweight and obesity in a national representative sample of Greek children and adolescents. Eur J Clin Nutr 2007; 61: 1072-1074.

41. Olsen LW, Baker JL, Holst C, Sørrensen TI. Birth cohort effect on the obesity epidemic in Denmark. Epidemiology 2006; 17: 292-295.

42. Skelton JA, Irby MB, Grzywacz JG, Miller G. Etiologies of obesity in children: nature and nurture. Pediatr Clin North Am 2011; 58: 1333-1354.

43. Kosti RI, Panagiotakos DB, Zampelas A, Mihas C, Alevizos A, Leonard C, et al. The association between consumption of breakfast cereals and BMI in schoolchildren aged 12-17 years: the VYRONAS study. Public Health Nutr 2007; 11: 1015-1021.

44. Papoutsakis C, Vidra NV, Hatzopoulou I, Tzirkalli M, Farmaki AE, Evagelidaki E, et al. The Gene-Diet Attica investigation on childhood obesity (GENDAI): overview of the study design. Clin Chem Lab Med 2007; 45: 309-315.

45. Antonogeorgos G, Papadimitriou A, Panagiotakos DB, Priftis KN, Nicolaidou P. Association of extracurricular sports participation with obesity in Greek children. J Sports Med Phys Fitness 2011; 51: 121-127.

46. Manios Y, Kourlaba G, Kondaki K, Grammatikaki E, Anastasiadou A, Roma-Giannikou E. Obesity and television watching in preschoolers in Greece: the GENESIS study. Obesity (Silver Spring) 2009; 17: 2047-2053.

47. Yannakoulia M, Papanikolaou K, Hatzopoulou I, Efstathiou E, Papoutsakis C, Dedoussis GV. Association between family divorce and children’s BMI and meal patterns: the GENDAI Study. Obesity (Silver Spring) 2008; 16: 1382-1387.

48. Krassas GE, Tzotzas T, Tsametis C, Konstantinidis T. Prevalence and trends in overweight and obesity among children and adolescents in Thessaloniki, Greece. J Pediatr Endocrinol Metab 2001; 14: 1319-1326.

49. Lean MEJ. Childhood obesity: time to shrink a parent. Int J Obes 2010; 34: 1–3.

50. Moschonis G, Iatridi V, Mavrogianni C, Siatitsa PE, Kyriakou AE, Dede V et al. Accuracy and correlates of visual and verbal instruments assessing maternal perceptions of children’s weight status: the Healthy Growth Study. Public Health Nutr 2011; 14: 1979-1987.

51. Grammatikopoulou MG, Galli-Tsinopoulou A, Daskalou E. Is pocket money an indicant of childhood obesity? Arch Dis Child 2008; 93: pw4-4pw.

52. Naukkarinen J, Rissanen A, Kaprio J, Pietiläinen KH. Causes and consequences of obesity: the contribution of recent twin studies. Int J Obes 2011; Epub doi: 10.1038/ ijo.2011.192

464

465

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Παράγοντες που συσχετίζονται με την εμφάνιση επιπλοκών κατά τη διακομιδή νεογνών σε μονάδες νοσηλείας νεογνών της Αττικής Στέλλα Μούσκου1, Γιώργος Αντονογιώργος2, Χρήστος Βαράκης3, Χρύσα ΤζουμάκαΜπακούλα4, Τάνια Σιαχανίδου5

Περίληψη Στέλλα Μούσκου1 Παιδίατρος-Νεογνολόγος, Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία” Γιώργος Αντονογιώργος2 Γ΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο “ΑΤΤΙΚΟΝ” Χρήστος Βαράκης3 Οικονομολόγος, Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών Χρύσα Τζουμάκα-Μπακούλα4 Β΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων “Π.& Α Κυριακού” Τάνια Σιαχανίδου5 Μονάδα Νεογνών, Α΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”

Εισαγωγή: Η διακομιδή νεογνών αποτελεί υπηρεσία αυξημένου κινδύνου καθώς ασχολείται με μια ιδιαίτερα ευπαθή ομάδα ασθενών, τα νεογνά, και κυρίως τα πάσχοντα και τα πρόωρα. Σκοπός: Η μελέτη της συχνότητας εμφάνισης επιπλοκών κατά τη διακομιδή νεογνών όπως επίσης και η διερεύνηση της συσχέτισής τους κυρίως με την κατηγορία νοσηλευτηρίου προέλευσης (παρουσία ή όχι ΜΝΝ) και με το είδος της διακομιδής (αεροδιακομιδή ή διακομιδή με ασθενοφόρο). Υλικό-Μέθοδοι: Μελετήθηκαν 1010 διακομιδές νεογνών που πραγματοποιήθηκαν από την Κινητή Μονάδα Διακομιδής Νεογνών του ΕΚΑΒ-(ΚΙΜ ΕΚΑΒ) τη διετία 20082009. Εφαρμόστηκε ανάλυση λογαριθμικής παλινδρόμησης για τη μελέτη της συσχέτισης των επιπλοκών με διάφορους παράγοντες. Αποτελέσματα: Το 33,9% των νεογνών παρουσίασε μία ή περισσότερες επιπλοκές κατά την παραλαβή ή/και τη διακομιδή, με συχνότερη την υποθερμία (14,8%). Νεογνά με βάρος γέννησης <2500g ανεξάρτητα από την ηλικία κύησης καθώς και νεογνά που προέρχονταν από νοσηλευτήρια χωρίς ΜΝΝ, παρουσίασαν συχνότερα επιπλοκές κατά τη διακομιδή τους (37,4% vs 30,3% νεογνών φυσιολογικού βάρους και 41,3% vs. 29% από νοσηλευτήρια χωρίς και με ΜΝΝ αντίστοιχα). Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι νεογνά που μεταφέρονται με αεροδιακομιδή είναι 33% πιο πιθανό να εμφανίσουν επιπλοκές, 23 φορές πιο πιθανό να αποσωληνωθούν και 3,2 φορές πιο πιθανό να χρειαστούν επείγουσα διασωλήνωση συγκριτικά με τα νεογνά που διακομίστηκαν με ασθενοφόρο. Επιπλέον, τα νεογνά που προέρχονται από νοσηλευτήρια που διαθέτουν ΜΝΝ, είναι 33% λιγότερο πιθανό να παρουσιάσουν υπογλυκαιμία, 46% λιγότερο πιθανό να παρουσιάσουν υποθερμία, 97% λιγότερο πιθανό να χρειαστούν επείγουσα φλεβική γραμμή και 96% λιγότερο πιθανό να χρειαστούν επείγουσα διασωλήνωση συγκριτικά με νεογνά που διακομίζονται από νοσηλευτήρια χωρίς ΜΝΝ. Συμπεράσματα: Τα νεογνά με βάρος γέννησης <2500g, τα νεογνά που προέρχονται από νοσηλευτήρια χωρίς ΜΝΝ, και τα νεογνά που μεταφέρονται με αεροδιακομιδή έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν επιπλοκές κατά τη μεταφορά τους. Σημαντική είναι η πρώιμη αναγνώριση των νεογνών υψηλού κινδύνου, με στόχο η διακομιδή να γίνει με ασφάλεια.

Λέξεις - κλειδιά: νεογνό, διακομιδή, αεροδιακομιδή, επιπλοκές, ΜΝΝ,

Factors associated with complications on neonatal transport το νeonatal care units in Αttica Stella Mouskou1, Georgios Antonogeorgos2, Christos Varakis3, Chryssa Τzoumaka-Bakoula4, Tania Siahanidou5

Abstract Introduction: Neonatal transport is a high risk service as it deals with a sensitive group of patients, especially premature and severely ill neonates.

Purpose: Τo record and analyze complications during neonatal transport as well as

466

Stella Mouskou1 Pediatrician-Neonatologist, “Aghia Sophia” Children’s Hospital Georgios Antonogeorgos2 3rd Department of Pediatrics, National and Kapodistrian University of Athens, “Attikon” Hospital Christos Varakis3 Health Economist, PhD, National and Kapodistrian University of Athens Chryssa Τzoumaka-Bakoula4 2nd Department of Pediatrics, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, “P.& A. Kiriakou” Children’s Hospital Tania Siahanidou5 Neonatal Unit, 1st Department of Pediatrics, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, “ Aghia Sophia” Children’s Hospital

to examine whether complications during transport are associated especially with the type of transportation (air transport or ambulance) or the reference hospital (with or without Neonatal Care Unit-NCU).

Materials and methods: During 1/1/2008-31/12/ 2009 a total of 1010 neonates were transported by the Neonatal Transport Unit (NTU) of the Hellenic National Center of Emergency Care. Simple and multiple logistic regression analysis was performed to assess the aforementioned correlations.

Results: 33,9% of neonates presented with at least one complication at the time of pick-up or during their transport – hypothermia presented the most frequent (14,8%). Νeonates with birth weight <2500g and neonates from hospitals without NCU presented complications more often (p<0.001). (37,4% vs 30,3% of neonates with birth weight >2500g and 41,3% vs. 29% from hospitals without and with NCU).

When air transport was used, neonates were 33% more likely to present complications, 23 times more likely to be extubated and 3,2 times more likely to require urgent intubation. Furthermore, neonates transported from hospitals with a NCU were 33% less likely to present hypoglycemia, 46% less likely to present hypothermia, 97% less likely to require an urgent intravenous line cathetirisation and 96% less likely to require urgent intubation in comparision with neonates transported from hospitals without a NCU. Conclusion: Νeonates with birth weight <2500g, as well as neonates from hospitals which do not have a NCU or are transported via air, have a greater risk to present with complications. It is very important to identify the high risk neonates, in order to insure a safe transport without any additional burden for the infant’s health.

Keywords: neonate, transport, air transport, complications, NCU Εισαγωγή Αλληλογραφία Στέλλα Μούσκου Εφέσου 15, Παπάγου Τ.Κ. 15669, Αθήνα Τηλ.: 6945998723 Stelli_m@yahoo.com Correspondence Stella Mouskou Efessou 15, Papagou 15669, Athens Τel.: +30 6945998723 Stelli_m@yahoo.com

H δημιουργία Μονάδων Νοσηλείας Νεογνών (ΜΝΝ) ανά περιφέρειες και η παροχή φροντίδας στα πάσχοντα νεογνά από εξειδικευμένα κέντρα έχει οδηγήσει στη βελτίωση της επιβίωσής τους (1). Όταν η ανάγκη αυτή είναι γνωστή πριν από τον τοκετό, ενδείκνυται η μεταφορά της εγκύου (in utero). Δυστυχώς όμως κυρίως ο πρόωρος τοκετός αλλά και περιγεννητικά νοσήματα δεν μπορούν πάντα να προβλεφθούν (2). Ως αποτέλεσμα, υπάρχει συνεχής ανάγκη μεταφοράς των πασχόντων νεογνών μετά τον τοκετό. Καθώς η ίδια η διακομιδή, ακόμη και ως απλή διαδικασία, θεωρείται “εχθρική” και περικλείει κινδύνους, είναι εξαιρετικής σημασίας το πάσχον νεογνό να μην εκτεθεί σε μεγαλύτερο κίνδυνο από τις επιπλοκές που ενδέχεται να παρουσιαστούν κατά τη μεταφορά (3). Για τα νεογνά υψηλού κινδύνου συνήθως απαιτείται το υψηλότερο επίπεδο φροντίδας που μπορεί να τους παρασχεθεί και ένα άρτια οργανωμένο σύστημα μεταφοράς αποτελεί αναπόσπαστο μέρος της ολοκληρωμένης περιγεννητικής φροντίδας (4). Παρά τον “τέλειο” προγραμματισμό, επιπλοκές είναι εύκολο να συμβούν κατά τη διάρκεια της διακομιδής και για το λόγο αυτό η έγκαιρη αναγνώριση των παραγόντων που αυξάνουν τον κίνδυνο επιπλοκών είναι σημαντική.(5) Ανατρέχοντας στη διεθνή βιβλιογραφία, ένας αριθμός μελετών έχει ασχοληθεί με τις επιπλοκές κατά τη μεταφορά νεογνών και ιδιαίτερα με τους παράγοντες που σχετίζονται με την εμφάνιση ανεπιθύμητων συμβάντων. Ιδιαίτερα ευπαθείς ομάδες φαίνεται ότι αποτελούν τα νεογνά με συγγενή καρδιοπάθεια (6), υποθερμία (6-7), πολύ χαμηλό βάρος γέννησης (ΠΧΒΓ) <1500 g (8), ηλικία κύησης (ΗΚ)<30 εβδομάδων (9) καθώς και τα νεογνά που μεταφέρονται με αεροδιακομιδή (7). Οι συχνότερα παρατηρούμενες επιπλοκές κατά τη μεταφορά, είναι η ανεπαρκής καρδιοαναπνευστική υποστήριξη, η υποθερμία και η απώλεια ενδοφλέβιας οδού (10). Το 2008 οι Lim και συν. αναφέρουν ποσοστό επιπλοκών 36,1% με το 67% αυτών

467

Παράγοντες που συσχετίζονται με την εμφάνιση επιπλοκών κατά τη διακομιδή νεογνών σε μονάδες νοσηλείας νεογνών της Αττικής

να αποδίδονται σε ανθρώπινα λάθη και το 33,6% στην ανεπαρκή σταθεροποίηση των νεογνών πριν από τη μεταφορά τους (5), ενώ παρόμοια αποτελέσματα φαίνεται να προκύπτουν και από άλλες μελέτες (11-12). Στην Ελλάδα, λόγω των γεωγραφικών ιδιαιτεροτήτων και της κατανομής των εξειδικευμένων κέντρων περιγεννητικής φροντίδας, διακομιδές νεογνών με ασθενοφόρα, αλλά και με εναέρια μέσα, διενεργούνται καθημερινά με αποδέκτες κυρίως τις ΜΝΝ της Αττικής.

Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι: 1) Να εκτιμηθεί η συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών κατά τη διακομιδή νεογνών στην Ελλάδα και να αναζητηθούν οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση επιπλοκών, 2) Να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ παραγόντων κινδύνου και εμφάνισης επιμέρους επιπλοκών (υπογλυκαιμία, υποθερμία, υπεργλυκαιμία, υπερθερμία, άπνοια, προβλημάτων τεχνικής φύσης όπως απώλεια φλεβικής γραμμής ή αποσωλήνωση) ή θανάτου κατά τη διακομιδή νεογνών, 3) Να διερευνηθεί κατά πόσο το είδος της διακομιδής (αερομεταφορά ή διακομιδή με ασθενοφόρο) αλλά και η ύπαρξη ή όχι ΜΝΝ στο νοσηλευτήριο προέλευσης σχετίζεται με την εμφάνιση επιπλοκών

Ασθενείς και Μέθοδοι Πληθυσμός της μελέτης Το δείγμα της μελέτης αποτέλεσαν 1010 νεογνά που διακομίστηκαν με την Κινητή Μονάδα Διακομιδής Νεογνών του ΕΚΑΒ (ΚΙΜ ΕΚΑΒ) σε ΜΝΝ της Αττικής, κατά τη διετία από 1/1/2008 έως 31/12/2009.Τα νεογνά που διακομίζονται με την ΚΙΜ νεογνών προέρχονται από νοσηλευτήρια της Αττικής καθώς και από όλη τη χώρα μετά από αεροδιακομιδή. Από αυτά, τα 588 μεταφέρθηκαν το 2008 και τα 422 το 2009. Μεταφορά νεογνών Η μεταφορά των νεογνών γινόταν με ασθενοφόρο του EKAB (τύπου βαν της Mercedes). Ο εξοπλισμός του ασθενοφόρου περιλάμβανε μια φορητή θερμοκοιτίδα Draeger 5400 με ενσωματωμένο αναπνευστήρα πίεσης, συσκευή αναρρόφησης και φορητή φιάλη οξυγόνου χωρητικότητας 5 λίτρων, συσκευή παρακολούθησης (monitor) αναπνοών και σφύξεων, πιεσόμετρο, αντλία χορήγησης υγρών και φαρμάκων, καθώς και βαλίτσα ανάνηψης που περιείχε υλικό για αντιμετώπιση επειγουσών καταστάσεων (τραχειοσωλήνες, μια ambu με μάσκα και ασκό, υλικό για τοποθέτηση ενδοφλέβιων και ομφαλικών καθετήρων και παροχέτευσης πνευμοθώρακα, καθώς και βασικά φάρμακα). Την υπηρεσία διακομιδής του ΕΚΑΒ στελέχωναν 2 παιδίατροι-νεογνολόγοι, 1 παιδοχειρουργός, 9 διασώστες και 1 μαιευτής, ειδικά εκπαιδευμένοι σε θέματα διακομιδής νεογνών, οι οποίοι εργάζονταν σε ομάδες των τριών (1 γιατρός και 2 διασώστες ή 1 γιατρός, 1 διασώστης και 1 μαιευτής) σε 24ωρες βάρδιες. Ο συντονισμός για την παραλαβή, μεταφορά και παράδοση του νεογνού γινόταν μέσω ειδικού τμήματος της κεντρικής υπηρεσίας και της υπηρεσίας αεροδιακομιδών του ΕΚΑΒ. Η καταγραφή των δεδομένων κατά την παραλαβή των νεογνών γινόταν από τον ιατρό της μονάδας μεταφοράς σε ειδικό έντυπο, και περιλάμβανε δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά των νεογνών, το είδος των επιπλοκών και τους χειρισμούς αντιμετώπισής τους κατά τη διακομιδή. Οι επιπλοκές ταξινομήθηκαν σε διαταραχές της γλυκόζης αίματος (υπο- υπεργλυκαιμία), της θερμορύθμισης (υπο-/υπερ-θερμία), του καρδιοαναπνευστικού

468

Συντομογραφίες ΜΝΝ = Μονάδα Νοσηλείας Νεογνών ΦΒΓ = Φυσιολογικό βάρος γέννησης ΜΦΒΓ = Μη Φυσιολογικό Βάρος Γέννησης (<2500g ανεξάρτητα από την ηλικία κύησης-Περιλαμβάνει ΧΒΓ, ΠΧΒΓ, ΕΧΒΓ) ΧΒΓ = Χαμηλό βάρος γέννησης(2500g-1500 g ανεξάρτητα από την ηλικία κύησης) ΠΧΒΓ = Πολύ χαμηλό βάρος γέννησης (1500g-1000 g, ανεξάρτητα από την ηλικία κύησης) ΕΧΒΓ = Εξαιρετικά χαμηλό βάρος γέννησης(<1000g ανεξάρτητα από την ηλικία κύησης) ΣΛΠ = Σχετικός Λόγος Πιθανοτήτων (ΟR)

και του κεντρικού νευρικού συστήματος (άπνοια, σπασμοί, καρδιοαναπνευστική ανακοπή- θάνατος) και σε επιπλοκές που αφορούσαν τεχνικά προβλήματα όπως τυχαία αποσωλήνωση ή ανάγκη για επείγουσα διασωλήνωση ή αγγειακή πρόσβαση. Ως υπεργλυκαιμία ορίστηκαν τα επίπεδα γλυκόζης αίματος >125 mg/dL στα τελειόμηνα νεογνά και >150 mg/dL στα πρόωρα (13) Ως υπογλυκαιμία ορίστηκε η γλυκόζη αίματος <40 mg/dL στο 1ο 24ωρο ζωής και <50 mg/dL μετά το 1ο 24ωρο ζωής (14-15) Ως υπερθερμία ορίστηκε η θερμοκρασία σώματος (μέτρηση στη μασχάλη) μεγαλύτερη από 37,5οC, ενώ ως υποθερμία η θερμοκρασία μικρότερη από 36οC. (16) Για τη μελέτη και επεξεργασία των δεδομένων που βρίσκονται καταγεγραμμένα στα βιβλία διακίνησης νεογνών της ΚΙΜ Νεογνών του ΕΚΑΒ, χορηγήθηκε έγκριση από το τμήμα Ιατρικών Υπηρεσιών του ΕΚΑΒ και τηρήθηκαν οι δεοντολογικές αρχές που διέπουν μια κλινική μελέτη. Στατιστική Ανάλυση Για τη στατιστική ανάλυση και την επεξεργασία των δεδομένων, χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πακέτο SPSS (version 15). Η μονοπαραγοντική ανάλυση έγινε με το x2, το Student’s t-test και το Mann-Whitney test. Για να ελεγχθεί η επίδραση διαφόρων συγχυτικών παραγόντων στην εμφάνιση επιπλοκών γενικά, αλλά και στην εμφάνιση κάθε μίας επιπλοκής ανάλογα με 1) το είδος της διακομιδής (αεροδιακομιδή ή διακομιδή με ασθενοφόρο) αλλά και 2) την ύπαρξη ή όχι ΜΕΝΝ στο νοσοκομείο προέλευσης, εφαρμόσθηκε απλή και πολλαπλή λογαριθμική παλινδρόμηση.

Αποτελέσματα Από τα 1010 νεογνά της μελέτης, τα 574 (56,8%) ήταν αγόρια με μέση ηλικία κύησης 34,9 εβδομάδες (εύρος 23-41,4 εβδ.) και μέσο βάρος γέννησης 2380 g (4505900 g). Το 45,9% των νεογνών μεταφέρθηκε την 1η μέρα ζωής και το 78,4% από νοσοκομεία και μαιευτήρια της Αττικής. Τις κυριότερες αιτίες διακομιδής αποτέλεσαν η προωρότητα (54,7%) και η αναπνευστική δυσχέρεια (46,5%), ενώ σημαντικό είναι και το ποσοστό λόγω πληρότητας θέσεων στις ΜΝΝ (20,3%).Τα δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης φαίνονται στον Πίνακα 1. Μία ή περισσότερες επιπλοκές κατά την παραλαβή ή/και τη διακομιδή παρουσίασε το 33,9% των νεογνών που μελετήθηκαν, με συχνότερα παρατηρούμενες την υποθερμία (14,8%) και την υπεργλυκαιμία (10,2%). (Πίνακας 2 ) Από τη στατιστική ανάλυση των δεδομένων, επιπλοκές γενικά βρέθηκε να παρουσιάζουν τα νεογνά με βάρος γέννησης <2500g, (p:0.017, Σχετικός Λόγος Πιθανοτήτων (ΣΛΠ): 1,37, 95%ΔΕ:1,05-1,78) καθώς το 37,4% vs 30,3% των νεογνών με βάρος γέννησης >2500g παρουσίασε μία ή περισσότερες επιπλοκές. Όσον αφορά στις επιμέρους κατηγορίες βάρους γέννησης, τα ΕΧΒΓ, τα ΠΧΒΓ και τα ΧΒΓ νεογνά παρουσίασαν επιπλοκές σε ποσοστό 52,6%, 31,5% και 34,7%, αντίστοιχα. Το νοσοκομείο προέλευσης, επίσης φαίνεται να συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την εμφάνιση επιπλοκών, καθώς το ποσοστό εμφάνισης επιπλοκών ήταν μεγαλύτερο στα νεογνά που προέρχονταν από νοσηλευτήρια χωρίς ΜΝΝ (41,3%) σε σχέση με νοσηλευτήρια με ΜΝΝ (29%) (p:<0,001, ΣΛΠ: 0,582, 95%ΔΕ:0,4470,759). Επίσης διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της εποχικής κατανομής και της εμφάνισης επιπλοκών (p<0.001), με τη μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών το χειμώνα (34,5%). Από τις επιμέρους επιπλοκές, η υποθερμία βρέθηκε να συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την εποχική κατανομή των διακομιδών (p<0.001), την ύπαρξη ή όχι ΜΝΝ στο νοσηλευτήριο προέλευσης (p:0.046, ΣΛΠ: 0,71, 95%ΔΕ:0,49-0,99) και το βάρος γέννησης (p<0.001, ΣΛΠ: 2,77, 95%ΔΕ:1,9-4,05) καθώς το 23,8% των νεογνών που διακομίστηκαν το χειμώνα, το 17,5% των νεογνών από νοσηλευτήρια που δεν

469

Παράγοντες που συσχετίζονται με την εμφάνιση επιπλοκών κατά τη διακομιδή νεογνών σε μονάδες νοσηλείας νεογνών της Αττικής

Πίνακας 1: Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης Φύλο

Ν (%)

Αγόρια

574 (56,8)

Κορίτσια

436 (43,2)

Ηλικία κύησης Πρόωρα

552 (54,7)

Τελειόμηνα

458 (45,3)

Βάρος Γέννησης Φυσιολογικό

499 (49,4)

Χαμηλό

303 (30)

Πολύ χαμηλό (<1500g)

111(11)

Εξαιρετικά χαμηλό (<1000g)

97 (9,6)

Είδος διακομιδής Αεροδιακομιδή

218 (21,6)

Μεταφορά με ασθενοφόρο

792(78,4)

Ηλικία κατά τη διακομιδή 1η ημέρα ζωής

464(45,9)

2η-30η ημέρα ζωής

444 (44,1)

>1ο μήνα ζωής

102 (10)

Εποχική κατανομή Άνοιξη

250(24,8)

Καλοκαίρι

250(24,8)

Φθινόπωρο

250(24,8)

Χειμώνας

260(25,7)

Νοσηλευτήρια προέλευσης με ή χωρίς ΜΝΝ Αττικής με ΜΝΝ

558 (55,2)

Αττικής χωρίς ΜΝΝ

218(21,5)

Περιφέρειας με ΜΝΝ Περιφέρειας χωρίς ΜΝΝ Άλλο

51(5,1) 163(16,2) 20(2)

Κυριότερες αιτίες διακομιδής Προωρότητα

552(54,7)

Αναπνευστική δυσχέρεια

470(46,5)

Πληρότητα θέσεων

205(20,3)

Συγγενής καρδιοπάθεια

135(13,4)

Εξέταση από ιατρούς άλλων υποειδικοτήτων

134(13,3)

ΝΕΚ

36(3,6)

Λοίμωξη

33(3,3)

Άλλο

247(21)

470

διαθέτουν ΜΝΝ και το 20,7% των νεογνών με βάρος γέννησης <2500g, παρουσίασε υποθερμία. Όσον αφορά στις κυριότερες αιτίες διακομιδής, η υποθερμία βρέθηκε να συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την προωρότητα (p<0.001, ΣΛΠ: 2,38, 95%ΔΕ:1,62-3,48), την παρουσία αναπνευστικής δυσχέρειας (p<0.001, ΣΛΠ: 2,7 95%ΔΕ:1,87-3,90) και τη συγγενή καρδιοπάθεια (p:0.004, ΣΛΠ: 0,37, 95%ΔΕ:0,180,75), με το 71,8% των προώρων να παρουσιάζουν υποθερμία.

Πίνακας 2: Συχνότητα εμφάνισης επιπλοκών Ν (%) Επιπλοκές (συνολικά)

342(33,9)

Υποθερμία

149(14,8)

Υπογλυκαιμία

43(4,3)

Υπεργλυκαιμία

103(10,2)

Υπερθερμία

34(3,4)

Τυχαία αποσωλήνωση

5(0,5)

Επείγουσα διασωλήνωση

16(1,6)

Επείγουσα τοποθέτηση αγγειακής γραμμής

33(3,3)

Ανάνηψη

6(0,6)

Θάνατος

1(0,1)

Η εμφάνιση υπερθερμίας, βρέθηκε να συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με το είδος της διακομιδής (p<0.001, ΣΛΠ:4,37, 95%ΔΕ:2,19-8,72) και την κατηγορία βάρους γέννησης (p<0.001, ΣΛΠ:0,243, 95%ΔΕ:0,105-0,562) καθώς υπερθερμία παρουσίασε το 8,3% των νεογνών που μεταφέρθηκαν με αεροδιακομιδή και το 5,4% των νεογνών ΦΒΓ. Από τις κυριότερες αιτίες διακομιδής, υπερθερμία διαπιστώθηκε κυρίως στα νεογνά με συγγενή καρδιοπάθεια (p:0.001, ΣΛΠ: 3,28, 95%ΔΕ:1,566,90), στα νεογνά με πιθανή λοίμωξη (p<0.001, ΣΛΠ: 7,53, 95%ΔΕ:2,88-19,6) και στα τελειόμηνα νεογνά (p<0.001, ΣΛΠ:0,168, 95%ΔΕ:0,069-0,410) (Πίνακας 3). Η εμφάνιση υπεργλυκαιμίας βρέθηκε ότι συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με το βάρος γέννησης (p:0.039). Υπεργλυκαιμία εμφάνισε το 18,6% των ΕΧΒΓ νεογνών, συγκριτικά με το 9%, 9,9% και το 9% των ΠΧΒΓ, ΧΒΓ και ΦΒΓ νεογνών. Όσον αφορά στην εμφάνιση υπογλυκαιμίας, από τους παράγοντες που ελέγχτηκαν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μόνο με την παρουσία αναπνευστικής δυσχέρειας κατά τη διακομιδή (p<0.001, ΣΛΠ:2,76, 95%ΔΕ:1,42-5,36). (Πίνακας 3) Η τυχαία αποσωλήνωση διαπιστώθηκε ότι συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με το είδος της διακομιδής (p:0.001, ΣΛΠ: 14,78 95%ΔΕ:1,64-132,9) και την ύπαρξη ή όχι ΜΝΝ στο νοσοκομείο προέλευσης (p:0.003). Συγκεκριμένα, τυχαία αποσωλήνωση συνέβη στο 1,8% των νεογνών που μεταφέρθηκαν με αεροδιακομιδή ή προέρχονταν από νοσηλευτήρια της Περιφέρειας χωρίς ΜΝΝ (2,3%) (Πίνακας 4). Διαπιστώθηκε επίσης ότι η ανάγκη για επείγουσα τοποθέτηση φλεβικής γραμμής συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την ύπαρξη ή όχι ΜΝΝ στο νοσοκομείο προέλευσης (p<0.001, ΣΛΠ:0,061 95%ΔΕ:0,061-0,201), την προωρότητα (p:0.012, ΣΛΠ: 0,4095% ΔΕ:0,193-0,840), και τη συγγενή καρδιοπάθεια (p:0.022). Η αναλυτική κατανομή φαίνεται στον Πίνακα 4. Από τα νεογνά που μεταφέρθηκαν μόνο ένα νεογνό κατέληξε κατά τη διάρκεια αεροδιακομιδής.

471

Παράγοντες που συσχετίζονται με την εμφάνιση επιπλοκών κατά τη διακομιδή νεογνών σε μονάδες νοσηλείας νεογνών της Αττικής

Πίνακας 3: Συσχέτιση της συχνότητας εμφάνισης υπερ / υποθερμίας και υπερ / υπογλυκαιμίας με διάφορους δημογραφικούς και κλινικούς παράγοντες

Υποθερμία NAI (Ν=149) Ν(%)

ΦΒΓ ΜΦΒΓ

Υπερθερμία

OXI (Ν=861) Ν(%)

pvalue

43(8,6)

456(91,4)

<0,001

NAI (Ν=34) Ν(%)

27(5,4)

OXI (Ν=976) Ν(%)

Κατηγορία σωματικού βάρους 472(94,6) <0,001

106(20,7)

405(79,3)

7(1,4)

504(98,6)

ΦΒΓ

43(8,6)

456(91,4)

27(5,4)

472(94,6)

ΧΒΓ

52(17,2)

251(82,8)

4(1,3)

299(98,7)

ΠΧΒΓ

26(23,4)

85(76,6)

0(0)

111(100)

ΕΧΒΓ

28(28,9)

69(71,1)

3(3,1)

94(96,9)

<0,001

pvalue

0,003

Είδος διακομιδής Αεροδιακομιδή

26(11,9)

192(88,1)

Ασθενοφόρο

123(15,5)

669(84,5)

0,184

18(8,3)

200(91,7)

16(2)

776(98)

<0,001

Νοσηλευτήριο προέλευσης με ή χωρίς ΜΝΝ Με ΜΝΝ Χωρίς ΜΝΝ

79(13)

531(87)

70(17,5)

330(82,5)

0,046

17(2,8)

593(97,2)

17(4,3)

383(95,8)

0,207

Νοσηλευτήριο προέλευσης με ή χωρίς ΜΝΝ Αττικής με ΜΝΝ

73(13,1)

486(86,9)

Αττικής χωρίς ΜΝΝ

47(20,6)

181(79,4)

Περιφέρειας με ΜΝΝ

6(11,8)

45(88,2)

Περιφέρειας χωρίς ΜΝΝ

23(13,4)

149(86,6)

0,043

7(1,3)

552(98,7)

9(3,9)

219(96,1)

10(19,6)

41(80,4)

8(4,7)

164(95,3)

<0,001

Εποχές Άνοιξη

25(10)

Καλοκαίρι

225(90) <0,001

8(3,2)

242(96,8)

30(12)

220(88)

6(2,4)

244(97,6)

Φθινόπωρο

32(12,8)

218(87,2)

6(2,4)

244(97,6)

Χειμώνας

62(23,8)

198(76,2)

14(5,4)

246(94,6)

0,194

Κυριότερες αιτίες διακομιδής Αναπνευστική δυσχέρεια Προωρότητα

100(21,3)

370(78,7)

ΟΧΙ

49(9,1)

491(90,9)

ΝΑΙ

107(71,8)

42(28,2)

ΟΧΙ

445(51,7)

416(48,3)

ΝΑΙ

9(6,7)

126(93,3)

ΟΧΙ

140(16)

735(84)

ΝΑΙ

2(6,1)

31(93,9)

ΟΧΙ

147(15)

830(85)

Συγγενής καρδιοπάθεια Λοίμωξη

ΝΑΙ

<0,001

24(4,4) 6(1,1)

516(95,6)

<0,001

28(6,1)

546 (98,9)

11(8,1)

430(93,9)

23(2,6)

124(91,9)

6(18,2)

852(97,4)

28(2,9)

27(81,8)

0,004 0,001

Chi-square test, Η στατιστική σημαντικότητα τέθηκε στο επίπεδο του p<0,05 ΜΝΝ :Μονάδα Νοσηλείας Νεογνών ΦΒΓ:Φυσιολογικό βάρος γέννησης ΜΦΒΓ: Μη Φυσιολογικό Βάρος γέννησης (<2500 g ανεξάρτητα από την ηλικία κύησης-Περιλαμβάνει ΧΒΓ, ΠΧΒΓ, ΕΧΒΓ) ΧΒΓ: Χαμηλό βάρος γέννησης(2500g-1500 g ανεξάρτητα από την ηλικία κύησης) ΠΧΒΓ: Πολύ χαμηλό βάρος γέννησης (1500g -1000 g ανεξάρτητα από την ηλικία κύησης) ΕΧΒΓ: Εξαιρετικά χαμηλό βάρος γέννησης(<1000g ανεξάρτητα από την ηλικία κύησης)

472

460(97,9)

948(97,1)

0,042 <0,001 0,001 0,001

Υπεργλυκαιμία

Υπογλυκαιμία

NAI (Ν=103) Ν(%)

OXI (Ν=907) Ν(%)

pvalue

ΝΑΙ (Ν=43) Ν(%)

ΟΧΙ (Ν=967) Ν(%)

pvalue

45(9)

454(91)

0,221

17(3,4)

482(96,6)

0,186

58(11,4)

453(88,6)

26(5,1)

485(94,9)

45(9)

454(91)

17(3,4)

482(96,6)

30(9,9)

273(90,1)

2(1,8)

109(98,2)

10(9)

101(91)

2(1,8)

109(98,2)

18(18,6)

79(81,4)

5(5,2)

92(94,8)

25(11,5)

193(88,5)

9(4,1)

209(95,9)

78(9,8)

714(90,2)

34(4,3)

758(95,7)

59(9,7)

551(90,3)

20(3,3)

590(96,7)

44(11)

356(89)

23(5,8)

377(94,3)

53(9,5)

506(90,5)

20(3,6)

539(96,4)

24(10,5)

204(89,5)

14(6,1)

214(93,9)

6(11,8)

45(88,2)

0(0)

51(100)

20(11,6)

152(88,4)

9(5,2)

163(94,8)

26(10,4)

224(89,6)

4(1,6)

246(98,4)

0,039

0,484

0,495

0,835

35(14)

215(86)

14(5,6)

236(94,4)

21(8,4)

229(91,6)

11(4,4)

239(95,6)

21(8,1)

239(91,9)

14(5,4)

246(94,6)

55(11,7)

415(88,3)

30 (6,4)

440(93,6)

13(2,4)

527(97,6)

28(5,1)

524(94,9)

15(3,3)

443(96,7)

2(1,5)

133(98,5)

41(4,7)

834(95,3)

0(0)

33(100)

43(4,4)

934(95,6)

48(8,9)

492(91,1)

61(11,1)

491(88,9)

42(9,2)

416(90,8)

18(13,3)

117(86,7)

85(9,7)

790(90,3)

6(18,2)

27(81,8)

97(9,9)

880(90,1)

0,106

0,141 0,326 0,196 0,123

0,125

0,915

0,057

0,152

0,100

0,002 0,159 0,086 0,218

473

Παράγοντες που συσχετίζονται με την εμφάνιση επιπλοκών κατά τη διακομιδή νεογνών σε μονάδες νοσηλείας νεογνών της Αττικής

Πίνακας 4: Συσχέτιση της συχνότητας τυχαίας αποσωλήνωσης, ανάγκης επείγουσας διασωλήνωσης και επείγουσας τοποθέτησης αγγειακής γραμμής με διάφορους δημογραφικούς και κλινικούς παράγοντες Τυχαία αποσωλήνωση NAI (Ν=5) Ν(%)

OXI (Ν=1005) Ν(%)

Αεροδιακομιδή

4(1,8)

214(98,2)

Ασθενοφόρο

1(0,1)

791(99,9)

Επείγουσα διασωλήνωση pvalue

0,001

ΝΑΙ (Ν=16) Ν(%)

ΟΧΙ (Ν=994) Ν(%)

Είδος διακομιδής 7(3,2)

211(96,8)

9(1,1)

783(98,9)

pvalue

0,030

Νοσηλευτήριο προέλευσης με ή χωρίς ΜΝΝ Αττικής με ΜΝΝ

1(0,2)

558(99,8)

1(0,2)

558(99,8)

Αττικής χωρίς ΜΝΝ

0(0)

228(100)

6(2,6)

222(97,4)

Περιφέρειας με ΜΝΝ

0(0)

51(100)

1(2)

50(98)

4(2,3)

168(97,7)

8(4,7)

164(95,3)

Περιφέρειας χωρίς ΜΝΝ

0,003

<0,001

Νοσηλευτήριο προέλευσης με ή χωρίς ΜΝΝ Με ΜΝΝ Χωρίς ΜΝΝ

1(0,2)

609(99,8)

4(1)

396(99)

0,064

2(0,3)

608(99,7)

14(3,5)

386(96,5)

<0,001

Κυριότερες αιτίες διακομιδής Αναπνευστική δυσχέρεια

ΝΑΙ

4(0,9)

466(99,1)

ΟΧΙ

1(0,2)

Προωρότητα

ΝΑΙ

4(0,7)

ΟΧΙ

1(0,2)

457(99,8)

0(0)

135(100)

5(0,6)

870(99,4)

Συγγενής καρδιοπάθεια ΝΑΙ

ΟΧΙ

0,133

15(3,2)

455(96,8)

<0,001

539(99,8)

1(0,2)

539(99,8)

548(99,3)

11(2)

541(98)

0,255

5(1,1)

453(98,9)

0,255

0,379

1(6,3)

134(99,3)

0,399

15(1,7)

860(98,3)

Chi-square test, Η στατιστική σημαντικότητα τέθηκε στο επίπεδο του p<0,05 ΜΝΝ :Μονάδα Νοσηλείας Νεογνών

Διενεργήθηκε πολυπαραγοντική ανάλυση με σκοπό τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ της εμφάνισης επιπλοκών στο νεογνό και 1) του είδους της διακομιδής (αεροδιακομιδή vs. διακομιδή με ασθενοφόρο) και 2) της ύπαρξης ή όχι ΜΝΝ στο νοσηλευτήριο προέλευσης. Ως πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες επιλέχθηκαν οι μεταβλητές που βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές στη μονοπαραγοντική ανάλυση αλλά και μεταβλητές που αναφέρονται στη βιβλιογραφία ότι σχετίζονται με την εμφάνιση επιπλοκών (8-9, 17), (βάρος γέννησης, ηλικία κύησης, ηλικία κατά τη διακομιδή, αναπνευστική δυσχέρεια, προωρότητα, συγγενής καρδιοπάθεια και ανάγκη για εντατική ή ενδιάμεση νοσηλεία). Διαπιστώθηκε ότι, νεογνά τα οποία μεταφέρονται με αεροδιακομιδή είναι 33% πιο πιθανό να εμφανίσουν επιπλοκές, (Προσαρμοσμένος Σχετικός Λόγος Πιθανοτήτων (ΣΛΠ): 1,33 (95% ΔΕ:1-1,84), 23 φορές πιο πιθανό να αποσωληνωθούν (προσαρμοσμένος ΣΛΠ: 23,393, 95% ΔΕ: 1,940-28,206) και 3,2 φορές πιο πιθανό να χρειαστούν επείγουσα διασωλήνωση ως προς τα νεογνά που διακομίστηκαν με ασθενοφόρο (προσαρμοσμένος ΣΛΠ: 3,22 95% ΔΕ:1,02-10,15). Επιπλέον, τα νεογνά που προέρχονται από νοσηλευτήρια που διαθέτουν ΜΝΝ είναι 46% λιγότερο πιθανό να εμφανίσουν υποθερμία (προσαρμοσμένος ΣΛΠ:0,548 , 95% ΔΕ: 0,356-0,844), 33% λιγότερο πιθανό να παρουσιάσουν υπογλυκαιμία (προσαρμοσμένος ΣΛΠ:0,775, 95% ΔΕ: 0,389-1,054), 97% λιγότερο πιθανό να χρειαστούν επείγουσα φλεβική γραμμή (προσαρμοσμένος

474

Τοποθέτηση αγγειακής γραμμής ΝΑΙ (Ν=33) Ν(%)

ΟΧΙ (Ν=977) Ν(%)

pvalue

10(4,6)

208(95,4)

23(2,9)

769(97,1)

3(0,5)

556(99,5)

19(8,3)

209(91,7)

0(0)

51(100)

11(6,4)

161(93,6)

3(0,5)

607(99,5)

30(7,5)

370(92,5)

<0,001

26(5,5)

444 (94,5)

0,001

7(1,3)

533(98,7)

11(2)

542(98)

22(4,8)

436(95,2)

0,012

0(0)

135(100)

0,022

33(3,8)

842(96,7)

0,216

0,001

ΣΛΠ:0,029, 95% ΔΕ:0,003-0,256) και 96% λιγότερο πιθανό να χρειαστούν επείγουσα διασωλήνωση (προσαρμοσμένος ΣΛΠ:0,037, 95% ΔΕ:0,005-0,296) συγκριτικά με νεογνά που διακομίζονται από νοσηλευτήρια χωρίς ΜΝΝ (Πίνακες 5 και 6).

Συζήτηση Η παρούσα αποτελεί μελέτη σε μεγάλο αριθμό νεογνών που διακομίστηκαν σε ΜΝΝ της Αττικής. Καταγράφησαν οι παράγοντες που επιδρούν στην εμφάνιση επιπλοκών κατά τη διακομιδή νεογνών. Καθώς τα νεογνά προέρχονται από όλη την Ελλάδα και η ΚΙΜ Νεογνών του ΕΚΑΒ αποτελεί τη μία εκ των δύο κινητών μονάδων διακομιδής νεογνών που υπάρχουν στην Αττική, το δείγμα θεωρείται αντιπροσωπευτικό και ικανοποιητικό σε μέγεθος για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Το θέμα της διακομιδής νεογνών έχει αποτελέσει αντικείμενο μελέτης στη διεθνή βιβλιογραφία (11, 18-20), ενώ στον Ελληνικό χώρο υπάρχουν ελάχιστα στοιχεία δημοσιευμένα κυρίως σε μορφή περιλήψεων συνεδρίων (21-23). Η πλειονότητα των διακομιδών διενεργείται με ασθενοφόρο (78,4%). Ιδιαίτερα εντυπωσιάζει το γεγονός ότι ο μεγαλύτερος αριθμός διακομιδών προέρχεται από νοσηλευτήρια/μαιευτήρια της Αττικής με ΜΝΝ (55,2%). Στο ποσοστό αυτό περιλαμβάνονται 134 νεογνά (13,3%) που μεταφέρθηκαν για έλεγχο και ακόμη

475

Παράγοντες που συσχετίζονται με την εμφάνιση επιπλοκών κατά τη διακομιδή νεογνών σε μονάδες νοσηλείας νεογνών της Αττικής

Πίνακας 5: Αποτελέσματα ανάλυσης απλής και πολλαπλής λογαριθμικής παλινδρόμησης για την διερεύνηση της

συσχέτισης μεταξύ της εμφάνισης επιπλοκών στο νεογνό και του είδους της διακομιδής (αεροδιακομιδή vs. διακομιδή με ασθενοφόρο) Αδρός σχετικός λόγος (95% ΔΕ**)

Προσαρμοσμένος σχετικός λόγος (95%ΔΕ)*

Παρουσία επιπλοκών

1,330 (0,976-1,814)

1,330 (0,976-1,814)

Υποθερμία

0,737 (0,468-1,158)

0,737 (0,468-1,158)

Υπογλυκαιμία

0,960 (0,453-2,033)

0,960 (0,453-2,033)

Υπερθερμία

4,365 (2,187-8,712)

4,365 (2,187-8,712)

Υπεργλυκαιμία

1,186 (0,735-1,912)

1,186 (0,735-1,912)

Άπνοια

1,440 (0,656-3,159)

1,440 (0,656-3,159)

14,785 (1,644-132,97

14,785 (1,644-132,97

1,607 (0,753-3,43)

1,607 (0,753-3,43)

Σπασμοί

3,645(0,227-58,514)

3,645(0,227-58,514)

Επείγουσα διασωλήνωση

2,886 (1,062-7,841)

2,886 (1,062-7,841)

Ανάνηψη

0,725 (0,084-6,241)

0,725 (0,084-6,241)

Τυχαία αποσωλήνωση Επείγουσα τοποθέτηση φλεβικής γραμμής

*Προσαρμοσμένο στην επιδραση των παρακάτων συγχυτικών παραγόντων: ημέρα ζωής κατά τη διακομιδή, κατηγορία βάρους γέννησης, ανάγκη για εντατική ή ενδιάμεση νοσηλεία, προωρότητα, αναπνευστική δυσχέρεια και συγγενής καρδιοπάθεια ΔΕ**: Διάστημα εμπιστοσύνης

Πίνακας 6: Αποτελέσματα ανάλυσης απλής και πολλαπλής λογαριθμικής παλινδρόμησης για την διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ της εμφάνισης επιπλοκών στο νεογνό και της ύπαρξη ή όχι ΜΝΝ στο νοσοκομείο προέλευσης Αδρός σχετικός λόγος (95% ΔΕ)

Προσαρμοσμένος σχετικός λόγος (95%ΔΕ)*

Παρουσία επιπλοκών

0,582 (0,447-0,759)

0,513 (0,373-0,707)

Υποθερμία

1,426 (1,005-2,023)

0,548 (0,356-0,844)

Υπογλυκαιμία

1,800 (0,975-3,322)

0,775 (0,389-1,054)

Υπερθερμία

1,548 (0,781-3,070)

0,652 (0,283-1,505)

Υπεργλυκαιμία

1,154 (0,764-1,744)

0,725 (0,445-1,181)

Άπνοια

1,357 (0,671-2,753)

0,773 (0,331-1,807)

Τυχαία αποσωλήνωση

6,152 (0,685-55,238)

0,109 (0,007-1,655)

Επείγουσα τοποθέτηση φλεβικής γραμμής

16,405 (4,972-54,133)

0,029 (0,003-0,256)

Επείγουσα διασωλήνωση

11,026 (2,492-48,780)

0,037 (0,005-0,296)

Ανάνηψη

3,071 (0,560-16,844)

0,106 (0,010-1,130)

*Προσαρμοσμένο στην επίδραση των παρακάτω συγχυτικών παραγόντων: ημέρα ζωής κατά τη διακομιδή, κατηγορία βάρους γέννησης, ανάγκη για εντατική ή ενδιάμεση νοσηλεία, προωρότητα, αναπνευστική δυσχέρεια και συγγενής καρδιοπάθεια ΔΕ** Διάστημα Εμπιστοσύνης ΜΝΝ :Μονάδα Νοσηλείας Νεογνών

476

μεγαλύτερος αριθμός νεογνών (205 νεογνά, 20,3%) που διακομίστηκε λόγω πληρότητας θέσεων στις ΜΝΝ των μαιευτηρίων γέννησής τους. Ο μεγάλος αριθμός επειγουσών διακομιδών από μαιευτήρια με ΜΝΝ επιβεβαιώνει την έλλειψη κλινών στις ΜΝΝ. Το πρόβλημα της πληρότητας θέσεων δεν αποτελεί αποκλειστικότητα της Ελλάδας. Oι Gill και συν διαπιστώνουν ότι σε υψηλό ποσοστό (37%) –πολύ υψηλότερο από αυτό της παρούσας μελέτης - οι διακομιδές έγιναν λόγω πληρότητας θέσεων στις Μονάδες επιπέδου ΙΙΙ και επισημαίνουν ότι αυτό αποτελεί παράβαση των συστάσεων της αρμόδιας επιτροπής (Critical Standards Advisory Group) σύμφωνα με τις οποίες οι τριτοβάθμιες ΜΝΝ δεν πρέπει να διακομίζουν τα νεογνά υψηλού κινδύνου που νοσηλεύονται σε αυτές (24). Αντίθετα, στη μελέτη των Bowman και συν το ποσοστό διακομιδών νεογνών λόγω πληρότητας θέσεων είναι πολύ μικρότερο (8%) (9). Η συγγενής καρδιοπάθεια αποτελεί μια ιδιαίτερη κατηγορία στην παρούσα μελέτη καθώς αποτελεί την κυριότερη αιτία διακομιδής νεογνών από ΜΝΝ της υπόλοιπης Ελλάδας σε ΜΝΝ της Αττικής και οφείλεται στο γεγονός ότι τα μοναδικά Καρδιοχειρουργικά Κέντρα βρίσκονται στην Αττική. Στην παρούσα μελέτη το ποσοστό είναι 13,4% και είναι ανάλογο άλλων μελετών (6% έως 35%) (25-26). Προηγούμενες μελέτες επισημαίνουν βελτίωση στην έκβαση και χαμηλότερο κόστος όταν οι καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις γίνονται σε εξειδικευμένα κέντρα και από έμπειρους χειρουργούς (27-28). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης, το 1/3 των ασθενών (33,9%) παρουσίασε μία ή περισσότερες επιπλοκές, ποσοστό συγκρίσιμο με τα αποτελέσματα άλλων μελετών στις οποίες αναφέρεται ότι το 16,3% έως και 38% των διακομιζομένων νεογνών εμφανίζει τουλάχιστον μία επιπλοκή. (5, 11, 29) Όπως ήταν αναμενόμενο, τη μεγαλύτερη συχνότητα επιπλοκών εμφάνισαν τα νεογνά που προέρχονταν από νοσηλευτήρια χωρίς ΜΝΝ (41,3%) καθώς στα τμήματα αυτά δεν υπάρχει πάντα εμπειρία, εκπαιδευμένο προσωπικό αλλά και ο απαραίτητος υλικοτεχνικός εξοπλισμός. Τα νεογνά που προέρχονται από νοσηλευτήρια με ΜΝΝ εμφάνισαν επίσης επιπλοκές σε αρκετά μεγάλο ποσοστό (29%) το οποίο όμως οφείλεται κυρίως στη βαρύτητα των περιστατικών. Καθώς τα νεογνά που προέρχονται από ΜΝΝ της Περιφέρειας πάσχουν συνήθως από συγγενή καρδιοπάθεια ή μη αντιμετωπίσιμα χειρουργικά περιστατικά και μεταφέρονται αποκλειστικά με αεροδιακομιδή, ο συνδυασμός της βαρύτητας του περιστατικού και της επιβάρυνσης λόγω της αεροδιακομιδής δικαιολογεί τη διαφορά στην εμφάνιση επιπλοκών μεταξύ νεογνών που προέρχονται από ΜΝΝ της Περιφέρειας (43,1%) και της Αττικής (27,7%). Η εποχική εμφάνιση επιπλοκών, με το μεγαλύτερο ποσοστό το χειμώνα (45,4%) φαίνεται να ενισχύεται και από το γεγονός ότι η συχνότερη επιπλοκή στα νεογνά της μελέτης μας είναι η υποθερμία (30). Ιδιαίτερα για τα νεογνά που μεταφέρονται με αεροδιακομιδή, πιθανό να επιδρούν τόσο το υψόμετρο όσο και οι καιρικές συνθήκες που μπορεί να οδηγήσουν σε καθυστέρηση στη διακομιδή του πάσχοντος νεογνού, αλλά και σε δυσκολίες στη θερμορύθμιση. (31) Η υποθερμία, όπως και στις περισσότερες προηγούμενες μελέτες, αποτελεί τη συχνότερη επιπλοκή κατά τη διακομιδή νεογνών. Στην παρούσα μελέτη η συχνότητα υποθερμίας ήταν 14,8%, ενώ σε άλλες μελέτες κυμαίνεται από 7% έως 35,6% (12, 32-33). Είναι γνωστό ότι η σωστή θερμορύθμιση πρέπει να αποτελεί προτεραιότητα σε όλα τα επίπεδα παροχής νεογνικής φροντίδας, ιδιαίτερα στα πρόωρα και στα χαμηλού βάρους νεογνά. Παρόλα αυτά, στην παρούσα μελέτη το 28,9% των ΕΧΒΓ νεογνών εμφάνισε υποθερμία και επίσης διαπιστώθηκε ότι όταν τα νεογνά προέρχονταν από νοσηλευτήρια που διαθέτουν ΜΝΝ νεογνών είναι 46% λιγότερο πιθανό να εμφανίσουν υποθερμία. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ότι τα προβλήματα από το ψυχρό στρες δεν είναι επαρκώς αναγνωρισμένα ακόμα από το προσωπικό νοσοκομείων και ότι παρά τη χρήση θερμοκοιτίδας ήταν δύσκολο να διατηρηθούν

477

Παράγοντες που συσχετίζονται με την εμφάνιση επιπλοκών κατά τη διακομιδή νεογνών σε μονάδες νοσηλείας νεογνών της Αττικής

τα νεογνά σε θερμικά ουδέτερο περιβάλλον κατά τη διακομιδή, ιδιαίτερα αν αυτά ήταν πρόωρα και με χαμηλό βάρος γέννησης. Αντίθετα, υπερθερμία διαπιστώθηκε σε πολύ μικρότερο ποσοστό (3,4%) στην παρούσα μελέτη, εύρημα που φαίνεται να συμφωνεί με τη μελέτη των Swamy και συν όπου υπερθερμία παρουσίασε το 3,6% των νεογνών που διακομίστηκαν (34). Είναι γενικά αποδεκτό ότι υπερθερμία κατά τη διακομιδή εμφανίζουν κυρίως τα μεγαλύτερα νεογνά (5,4% των νεογνών φυσιολογικού βάρους γέννησης συγκριτικά με 1,4% των νεογνών με βάρος γέννησης>2500g) και στα νεογνά της μελέτης που μεταφέρονται με αεροδιακομιδή (8,3% vs 2%). Στις κυριότερες αιτίες που σχετίζονται με την εμφάνιση της επιπλοκής αυτής, περιλαμβάνονται η λοίμωξη, καθώς μπορεί να συνοδεύεται από πυρετό, και η συγγενής καρδιοπάθεια, όπου λόγω χορήγησης προσταγλανδίνης παρατηρείται υπερπυρεξία ως ανεπιθύμητη ενέργεια. Όσον αφορά στην ηλικία κύησης, τα τελειόμηνα νεογνά παρουσίασαν συχνότερα σε ποσοστό 6,1% σε σχέση με τα πρόωρα (1,1%) υπερθερμία, πιθανά λόγω της ανωριμότητας του θερμορυθμιστικού συστήματος των προώρων νεογνών. Στη μελέτη των Swamy και συν, οι υποκείμενες διαγνώσεις σε νεογνά που εμφάνισαν υπερθερμία κατά τη μεταφορά ήταν επίσης σηψαιμία (65%), εγκεφαλοπάθεια (20%) και συγγενής καρδιοπάθεια (32%) (34). Η υπερθερμία κατά τη διακομιδή ενδεχομένως να σχετίζεται με την προσπάθεια αποφυγής της υποθερμίας. Για το λόγο αυτό σε νεογνά που χρήζουν διακομιδής με θερμοκοιτίδα είναι απαραίτητο να γίνεται συχνός έλεγχος της θερμοκρασίας τους. Υπεργλυκαιμία ως επιπλοκή εμφάνισε επίσης σημαντικό ποσοστό νεογνών (10,2%). Στις ομάδες αυξημένου κινδύνου για υπεργλυκαιμία, είναι γνωστό ότι ανήκουν τα πρόωρα, τα νεογνά με βάρος γέννησης <2500 g και κυρίως τα ΕΧΒΓ νεογνά, τα νεογνά με λοίμωξη καθώς τα νεογνά σε καταστάσεις αυξημένου stress. Στην παρούσα μελέτη τα ΕΧΒΓ ήταν αυτά που εμφάνισαν συχνότερα υπεργλυκαιμία (18,6% vs 9% των υπολοίπων ομάδων) Αντίθετα, υπογλυκαιμία διαπιστώθηκε σε πολύ μικρότερο ποσοστό (4,3%) γεγονός που υποδηλώνει την ενημέρωση του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού για την αναγκαιότητα χορήγησης υγρών ενδοφλεβίως σε νεογνά που πρόκειται να διακομιστούν. Το γεγονός ότι τα νεογνά που προέρχονται από νοσηλευτήρια με ΜΝΝ ήταν 33% λιγότερο πιθανό να εμφανίσουν υπογλυκαιμία συγκριτικά με τα νεογνά από νοσηλευτήρια χωρίς ΜΝΝ, οφείλεται κυρίως στη δυσκολία εξεύρεσης φλεβικής γραμμής στα νεογνά λόγω έλλειψης εμπειρίας και όχι τόσο στην έλλειψη επιμόρφωσης. Τούτο, επιβεβαιώνεται και από τη διαπίστωση ότι τα νεογνά που προέρχονταν από νοσηλευτήρια με ΜΝΝ ήταν 97% λιγότερο πιθανό να χρειαστούν επείγουσα εύρεση φλεβικής γραμμής κατά τη παραλαβή και τη διακομιδή. Καθώς η ίδια η αεροδιακομιδή αποτελεί δυσμενή συνθήκη μεταφοράς, επιπλοκές όπως η τυχαία αποσωλήνωση και η ανάγκη για επείγουσα διασωλήνωση είναι αναμενόμενο να παρατηρηθούν. Για το λόγο αυτό η διασωλήνωση από τη μύτη αποτελεί συνήθη πρακτική σε ομάδες διακομιδής καθώς έτσι θεωρείται ότι σταθεροποιείται καλύτερα ο τραχειοσωλήνας. Είναι σημαντικό ότι ποσοστό 1,6% των νεογνών χρειάστηκε επείγουσα διασωλήνωση κατά την παραλαβή ή τη διακομιδή και τούτο υποδηλώνει είτε ανεπαρκή σταθεροποίηση πριν τη διακομιδή (καθώς 5 νεογνά παρελήφθησαν αποσωληνωμένα), είτε αδυναμία αναγνώρισης της σοβαρότητας της κατάστασης πριν τη μεταφορά, καθώς νεογνά που προέρχονταν από νοσηλευτήρια χωρίς ΜΕΝΝ ήταν 96 φορές πιο πιθανό να χρειαστούν επείγουσα διασωλήνωση. Όλα τα νεογνά που χρειάστηκαν διασωλήνωση πριν τη μεταφορά τους, αντιμετωπίστηκαν από τη μονάδα μεταφοράς νεογνών του ΕΚΑΒ γεγονός που υποδηλώνει την έλλειψη εμπειρίας του προσωπικού νοσοκομείων χωρίς ΜΝΝ και την ανάγκη για επιμόρφωση όχι μόνο σε θεωρητικά αλλά και σε πρακτικά θέματα αντιμετώπισης νεογνών. Δεν είναι δυνατό να συσχετίσουμε τη θνητότητα κατά τη διακομιδή με ιατρικά σφάλματα λόγω του αριθμού των περιστατικών -καθώς μόνο ένα νεογνό κατέληξε-

478

Βιβλιογραφία

και επιπλέον δεν γνωρίζουμε την έκβαση των νεογνών που διακομίστηκαν. Εντούτοις, υπάρχουν μελέτες που δείχνουν ότι νεογνά αλλά και παιδιά που κατέληξαν κατά τη νοσηλεία τους στο νοσοκομείο όπου μεταφέρθηκαν, είχαν παρουσιάσει επιπλοκές κατά τη διακομιδή τους σε υψηλότερο ποσοστό συγκριτικά με τους ασθενείς που επέζησαν (10). Είναι βασικό να καταγράφονται τα ανεπιθύμητα συμβάντα κατά τη διακομιδή νεογνών. Η δημοσιοποίηση των πληροφοριών και η ανταλλαγή απόψεων και εμπειριών με άλλες Υπηρεσίες είναι δυνατό να συμβάλει στη βελτίωση του επιπέδου των παρεχόμενων υπηρεσιών. Η χρήση ενός κοινού αρχείου δεδομένων νεογνικών διακομιδών θα επιτρέψει τη σύγκριση των ανεπιθύμητων συμβάντων μεταξύ των διαφορετικών ομάδων μεταφοράς (11). Καθώς η διακομιδή ενός βαρέως πάσχοντος και προβληματικού νεογνού είναι μια κατάσταση που προκαλεί άγχος σε όλους όσοι εμπλέκονται σε αυτήν, απαιτείται σωστή επικοινωνία μεταξύ των ατόμων που συμμετέχουν στη μεταφορά και σταθεροποίηση του νεογνού πριν από τη διακομιδή. Οι ενέργειες αυτές μειώνουν το στρες και βελτιώνουν την έκβαση. Ο περιοδικός επανέλεγχος των ζωτικών σημείων και της σταθεροποίησης που παρέχεται στο νεογνό πριν, αλλά και κατά τη μεταφορά του, είναι απαραίτητος με στόχο τη βελτίωση τόσο της διαδικασίας των διακομιδών όσο και της έκβασης των μεταφερομένων νεογνών.

1. Bethany L, Farris, Truog WE. Immediate Care and Transport of the Sick Newborn.

The Transport Guidelines Committee of the West Virginia Perinatal Partnership. http://www.wvperinatal.org/. Manual for the Washington State Regional Perinatal Care 2010; 2. Kempley ST, Sinha AK. On behalf of theThames Regional Perinatal Group.Census of neonatal transfers in London and the South East of England. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004;89:F521–F6.

3. Shenai JP. Neonatal Transport. Outreach educational program. Pediatr Clin N Am 1993;40:275-85.

4. Pettett G, Sewell S, Merenstein G. Regionalization and transport in perinatal care.

In: Merenstein G, Gardner S, editors. Handbook of neonatal intensive care. St Louis Missouri: Mosby; 2002. p. 31-44.

5. Lim M, Ratnavel N, Ratnavel A. A prospective review of adverse events during interhospital transfers of neonatew by a dedicated neonatal transfer service. Crit Care Med. 2008;9.

6. Hellstrom-Westas L, Hanseus K, Jogi P, Lundstrom N-R, Svenningsen N. Long-Distance Transports of Newborn Infants with Congenital Heart Disease. Pediatr Cardiol.

2001;22:380-4.

7. Holt J, Fagerli I. Air transport of sick newborn infant: audit from a sparsely populated country in Norway. Acta Paediatr. 1999;88:66-71.

8. Chance GW, O’Brien MJ, Swter PR. Transportation of sick neonates, 1972:an unsatisfactory aspect of medical care. Can Med Assos J. 1973;109:847.

9. Bowman E, Doyle LW, Murton LJ, Roy RN, Kitchen WH. Increased mortality of preterm infants transferred between tertiary perinatal centres BMJ. 1988;297(6656):1098-100.

10. Barry PW, Ralston C. Adverse events occurring during interhospital transfer of the critically ill. Arch Dis Child. 1994;Jul;71((1):):8–11.

479

Παράγοντες που συσχετίζονται με την εμφάνιση επιπλοκών κατά τη διακομιδή νεογνών σε μονάδες νοσηλείας νεογνών της Αττικής

11. Moss JS, Embleton ND, Fenton A. Towards safer neonatal transfer : the importance of critical incident review. Arch Dis Child. 2005;90:729-32.

12. Silveira SMM, Mello, M J G, Arruda Vidal, S, Frias, P G, Cattaneo, A. Hypothermia on Admission: a Risk Factor for Death in Newborns referred to the Pernambuco Institute of Mother and Child Health. Journal of Tropical Pediatrics. 2003;49:115-20.

13. Gomella TL, editor. On Call problems In Neonatology p:203-321. 5th ed. Norwalk: CT : Appleton & Lange; 2004.

14. Cranmer H, Shannon M. Pediatrics, Hypoglycemia : eMedicine Emergency Medicine. Available at : http://emedicine.medscape.com/ Last updated Oct 2007.

15. Stoll BJ. Hypoglycemia. The fetus and the neonatal infant. In Nelson.Textbook of Pediatrics. 18th ed. 2007:785-6.

16. Gomella TL, editor. Temperature Regulation in Neonatology p 39-43. 5th ed.

Norwalk: CT: Appleton & Lange 2004.

17. Dodgin C. Web 0800 Use of neonatal stabilization score on neonatal transport [Abstract]. Journal of Air Medical Transport. 1989;8:53.

18. Meberg A, Hansen T. Neonatal transports—risks and opportunities. . Open Journal of Pediatrics, [Internet]. 2011;1(4):45-50 Webpage:http://www.scrip.org/journal/ojped.

19. Kempley ST, Baki, Y, Hayter, G, Ratnavel, N, Cavazzoni, E, Reyes, T. Effect of a centrilised transfer service on characteristics of inter-hospital neonatal transfers. Arch Dis Child Fetal Neonatal. 2007;92:185-8.

20. Cusack J, Field D, Manktelow B. Impact of service changes on neonatal transfer patterns over 10 years. Arch Dis Child Fetal Neonatal. 2007;2007(92):181-4.

21. Παιδιατρική, Εταιρεία, Βορείου, Ελλάδος. 4ο Φροντιστήριο Αναζωογόνησης Νεογνού-Βρέφους-Παιδιού (Πρακτικά) Νοεμβριος 2002, Θεσσαλονίκη.

22. Θεοδωράκη Μ, Κωνσταντινίδη Κ, Τριανταφυλλίδης Γ, Παπαδάκης Σ, Παυλίδου Α, Γούναρης Α. Θνησιμότητα και νοσηρότητα νεογνών που διακομίστηκαν στη ΜΕΝ Νεογνών της Νίκαιας [Abstract]. Περιγεννητική Ιατρική και Νεογνολογία. 2008;3:88.

23. Τριανταφυλλίδης Γ, Θεοδωράκη Μ, Κωνσταντινίδη Κ, Μακρή Β, Τσαντίλα Κ, Λαμπαδαρίδης Ι, et al. Η θνησιμότητα και η νοσηρότητα των νεογνών που μεταφέρθηκαν στη ΜΕΝΝ του νοσοκομείου “Άγιος Παντελεήμων” την τριετία 20062008 [Abstract]. Περιγεννητική Ιατρική και Νεογνολογία. 2009;4:44.

24. Gill AB, Bottomley L, Chatfield S, Wood C. Perinatal transport : problems in neonatal intensive care capacity. Arch Dis Child Fetal Neonatal. 2004;89:220-3.

25. Killion C, Stein HM. The Impact of Air Ambulance Transport on Neonatal Outcomes. Newborn and Infant Nursing Reviews. 2009;9:207-11.

26. Kazemian M FS, Zozouni F. Neonatal transport in Tehran: A cause for much concern. Arch Iranian Med. 2004;7(4):256-9.

27. Yeager SB HJ, Greco KM, Duff J, Ravi RT and Laussen PC. Pretransport and Posttransport Characteristics and Outcomes of Neonates Who Were Admitted to a Cardiac Intensive Care Unit. Pediatrics. 2006;118:1069-77.

28. Hellstrom-Westas L, Hanséus, K.,Jogi, P ,Lundstrom, N.R., Svenningsen N. Longdistance transports of newborn infants with congenital heart disease. Pediatric Cardiology. 2001;22:380-4.

29. Hatherill M, Waggie Z, Reynolds L, Argent A. Transport of critically ill children in

480

a resource-limited setting. Intensive Care Med. 2003;29:1547-54.

30. Chess PR. Malhotra Y. Laroia N. Neonatal Emergencies. In:Critical Care Transport.

University of Maryland: Jone & Banleu (Publishers) LLC. 2011:875-915.

31. American Academy of Pediatrics, Section on Transport Medicine. Guidelines for Air and Ground Transport of Neonatal and Pediatric Patients. 3rd Ed ed: Elk Grove Village; 2006.

32. Bowman E, Roy RN. Control of temperature during newborn transport : an old problem with new difficulties. J Paediatr Child Health. 1997;33:398-401.

33. Gunn T, Outerbridge E W. Effectiveness of neonatal transport. Can Med Assoc J. 1978;118:646-9.

34. Swamy R CC, Gristwood G, Lal M. Hyperthermia during transport of sick infants:An emerging problem? [Abstract] http://www.neonatalsociety.ac.uk. Presented at the Neonatal Society 2007 Spring Meeting.

481

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Tα oστικά άλγη και τα απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά στη διάγνωση ως προγνωστικός παράγοντας έκβασης στα παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Mπάκα Μαργαρίτα, Δογάνης Δημήτριος, Πουρτσίδης Απόστολος, Μπουχούτσου Δέσποινα, Βαρβουτσή Μαίρη, Zαμπακίδης Χρήστος*, Μαυρομάτης Εμμανουήλ**, Κοσμίδη Ελένη

Περίληψη Mπάκα Μαργαρίτα Διευθύντρια Δογάνης Δημήτριος Επιμελητής Α΄ Πουρτσίδης Απόστολος Διευθυντής Μπουχούτσου Δέσποινα Διευθύντρια Βαρβουτσή Μαίρη Διευθύντρια Zαμπακίδης Χρήστος* Διευθυντής Μαυρομάτης Εμμανουήλ** Διευθυντής Κοσμίδη Ελένη Συντονίστρια Διευθύντρια του Ογκολογικού Τμήματος Ογκολογικό τμήμα, Ορθοπεδική κλινική*, Ακτινολογικό εργαστήριο** Νοσοκομείο Παίδων “Π & Α Κυριακού”

Μελετήσαμε αναδρομικά τα ιστορικά 253 παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) που αντιμετωπίσθηκαν στο τμήμα μας από τον 11/1992 έως τον 12/2005 με πρωτόκολλο BFM 90 ή 95. Συσχετίσαμε τα κλινικοεργαστηριακά στοιχεία, την απάντηση στη θεραπεία και την έκβαση των παιδιών με oστικά άλγη ή παθολογικές απεικονιστικές εξετάσεις από τα οστά στη διάγνωση με αυτά των παιδιών χωρίς αντίστοιχα ευρήματα. Από τα 253 παιδιά που νοσηλεύθηκαν στο τμήμα μας με ΟΛΛ 79 εμφάνιζαν οστικά άλγη στη διάγνωση. Tα παιδιά με οστικά άλγη είχαν ηλικία 7 μήνες- 14 έτη (ΔΤ 4 2/12), τα 36 ήταν αγόρια και τα 43 κορίτσια και η διάρκεια των συμπτωμάτων 2-180 μέρες (ΔΤ 20 μέρες). Από τα παιδιά αυτά 4 είχαν Τ προέλευσης ΟΛΛ, 13 δεν είχαν ύφεση την ημέρα 15 ενώ συνολικά ζουν 67/79 παιδιά. Από τη στατιστική ανάλυση των κλινικών και εργαστηριακών δεδομένων, της απάντησης στη θεραπεία και της τελικής έκβασης διαπιστώνεται πως στα παιδιά με ΟΛΛ και οστικά άλγη σε σχέση με τα παιδιά που δεν παρουσιάζουν οστικά άλγη συνήθως καθυστερεί η διάγνωση (p=0.001), είναι συνηθέστερα κορίτσια (p=0.02), παρουσιάζουν χαμηλότερη αναλογία και απόλυτο αριθμό βλαστών (p=0.033 / p=0.028) και χαμηλότερη τιμή LDH (p=0.016). Από τα 79 παιδιά με οστικά άλγη, 15 εμφάνιζαν απεικονιστικά ευρήματα στα οστά. Tα παιδιά με απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά είχαν ηλικία 2 - 13 6/12 έτη (ΔΤ 4 5/12), τα 10 αγόρια και τα 5 κορίτσια και η διάρκεια συμπτωμάτων 17-180 μέρες (ΔΤ 50 μέρες). Από τα παιδιά αυτά ένα είχε Τ προέλευσης ΟΛΛ, 3 δεν είχαν ύφεση την ημέρα 15 ενώ συνολικά ζουν 14/15 παιδιά. Από τη στατιστική ανάλυση των κλινικοεργαστηριακών δεδομένων, της απάντησης των παιδιών στη θεραπεία και της τελικής έκβασης των παιδιών διαπιστώνεται πως: (α) Στα παιδιά με ΟΛΛ, οστικά άλγη και απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά στη διάγνωση σε σχέση με τα παιδιά με οστικά άλγη που δεν παρουσιάζουν απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά συνήθως καθυστερεί η διάγνωση (p=0.000), έχουν χαμηλότερο αριθμό ΛΑ (p=0.016), χαμηλότερη αναλογία και απόλυτο αριθμό βλαστών (p=0.001, p=0.002), χαμηλότερη τιμή LDH (p=0.007) και σαφώς αυξημένο αριθμό αιμοπεταλίων (p=0.000) στη διάγνωση. Φαίνεται πως η παρουσία τόσο οστικού άλγους όσο και απεικονιστικών ευρημάτων από τα οστά στη διάγνωση δεν επηρεάζουν τη συνολική επιβίωση (p=ns). Συμπεράσματα: Τα κορίτσια επικρατούν μεταξύ των παιδιών με ΟΛΛ και οστικά άλγη. Στα παιδιά με ΟΛΛ και οστικά άλγη στη διάγνωση και ιδιαίτερα σε αυτά με απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά η διάγνωση συνήθως καθυστερεί, έχουν χαμηλότερη αναλογία απόλυτου αριθμού βλαστών και χαμηλότερη τιμή LDH. Ειδικότερα στα παιδιά με παθολογικά απεικονιστικά ευρήματα διαπιστώνεται επιπλέον πως έχουν χαμηλότερο αριθμό λευκών και αυξημένο αριθμό αιμοπεταλίων σε σχέση με τα παιδιά με οστικά άλγη αλλά με φυσιολογικά απεικονιστικά. Τόσο η παρουσία οστικών αλγών στη διάγνωση όσο και η ανεύρεση παθολογικών απεικονιστικών ευρημάτων δε βρέθηκαν να συνδέονται με την απάντηση στη θεραπεία ούτε με την τελική έκβαση.

Λέξεις - κλειδιά: ΠΑΙΔΙΑ, ΟΛΛ, ΟΣΤΑ, ΑΛΓΗ, ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

482

Bone pain or osseous radiographic findings on diagnosis as prognostic factors for children with ALL Mπάκα Μαργαρίτα, Δογάνης Δημήτριος, Πουρτσίδης Απόστολος, Μπουχούτσου Δέσποινα, Βαρβουτσή Μαίρη, Zαμπακίδης Χρήστος*, Μαυρομάτης Εμμανουήλ**, Κοσμίδη Ελένη

Abstract The charts of 253 patients with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) diagnosed from 11/92 to 12/05 and treated as per the BFM90/95, were reviewed. Clinical, laboratory findings and outcome were compared between children with bone pain and/οr radiographic bone findings and those without these findings. From the 253 children, 79 had bone pain at the time of diagnosis and 15 of them had bone radiographic findings as well. Children with bone pain at diagnosis were from 7 months to 14 years old (boys:36, girls:43) and the duration of symptoms was from 2 to 180 days (median 20 days). Of these 79 children 4 had T cell ALL, in 13 bone marrow on day 15 was M2 or M3 and 67/79 are alive. Children with bone pain at diagnosis and bone radiographic findings were from 2 to 136/12 years old, 10 were boys and 5 were girls and the duration of symptoms was from 17 to 180 days (median 50 days).

Of these 15 children, one had T cell ALL, in 3 bone marrow was M2 or M3 on day 15 and 14 are alive. Statistical evaluation showed a) children with ALL and bone pain on diagnosis are predominantly girls b) in children with ALL and bone pain at diagnosis compared to those without bone pain duration of symptoms is longer (p=0.001), they have lower number of blasts on diagnosis (p=0.028), smaller blast percentage (p=0.033), lower LDH values (p=0.016) c) in children with ALL and imaging findings compared to those with bone pain but without imaging findings, duration of symptoms is longer (p=0.000), they have lower WBC count on diagnosis (p=0.016), smaller blast percentage (p=0.001) and absolute number of blasts (p=0.002) and higher platelet count on diagnosis (p=0.000), lower LDH values (p=0.007) d) the presence of osseous radiographic findings and / or bone pain does not influence the prognosis (p=ns). Conclusions: Children with bone pain at diagnosis are predominantly girls.

In children with bone pain at diagnosis compared to those without pain, duration of symptoms is longer, LDH and percentage of blasts are lower and platelet count is higher. In children with bone pain and bone imaging findings compared to those without imaging findings duration of symptoms is longer, WBC count, LDH and percentage of blasts are lower and platelet count is higher. However, overall prognosis is not influenced by the above described imaging findings or the presence of bone pain.

Keywords: BONE PAIN, OSSEOUS RADIOGRAPHIC FINDINGS, CHILDREN, ALL Εισαγωγή H λευχαιμία αποτελεί τη συχνότερη νεοπλασία στα παιδιά φθάνοντας σε αναλογία το 30% μεταξύ όλων των τύπων καρκίνου στο παιδί. Η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία είναι η πιο συχνή μορφή αποτελώντας το 80-85% των περιπτώσεων. Η υψηλότερη συχνότητα παρατηρείται στις ηλικίες 3-5 ετών και είναι πιο συχνή στους λευκούς και στα αγόρια (1). Τα παιδιά με λευχαιμία συνήθως εμφανίζονται με πυρετό, ωχρότητα, αιμορραγίες, λεμφαδενοπάθεια και ηπατοσπληνομεγαλία. Δεν είναι σπάνιο

483

Eυρήματα απά τα οστά και έκβαση της ΟΛΛ στα παιδιά

όμως η λευχαιμία να εμφανίζεται και με μυοσκελετικά συμπτώματα μιμούμενη διάφορες ορθοπεδικές νόσους (2). Έχει αναφερθεί πως 15-20% των ασθενών με λευχαιμία εμφανίζονται με συμπτώματα οστεοαρθρίτιδας, κατευθύνοντας συχνά τη διαγνωστική σκέψη στη νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΝΡΑ) (3). Εξαιτίας της μη ύπαρξης ειδικών εξετάσεων για τη διάγνωση της ΝΡΑ, παρατηρείται σημαντική καθυστέρηση στη διάγνωση της ΟΛΛ σε αυτούς τους ασθενείς καθώς επιπλέον η συχνή έλλειψη βλαστών στην περιφέρεια και οι ήπιες διαταραχές στη γενική αίματος είναι ευρήματα που απομακρύνουν τη διάγνωση της ΟΛΛ (3). Μυοσκελετικά συμπτώματα που έχουν συνδεθεί με νεοπλασία και ειδικότερα με λευχαιμία περιλαμβάνουν το διάχυτο οστικό πόνο, την αρθρίτιδα, την αρθραλγία και τη μυαλγία (4). Τα συμπτώματα αυτά συχνά οδηγούν σε παραπομπές σε διάφορους ειδικούς επιμηκύνοντας με τον τρόπο αυτό το χρόνο μεταξύ της έναρξης των συμπτωμάτων και μίας οριστικής διάγνωσης (4). Στα παιδιά σχολικής ηλικίας έχει αναφερθεί άλγος άκρου σε αναλογία 16% (5) ενώ η συχνότητα του πόνου σε περίπτωση λευχαιμίας κυμαίνεται από 21-60% και τα παθολογικά ακτινολογικά ευρήματα από 41% - 70%, αναλογία που αυξάνει σε 7090% κατά την πορεία της νόσου (2, 6-8). Ενώ η αιτία του οξέος πόνου συνήθως είναι προφανής, ο χρόνιος πόνος δεν είναι εύκολο να περιγραφεί και να καθοριστεί ενώ επιπλέον μπορεί να συνδέεται με άλλα συστηματικά συμπτώματα προκαλώντας ταυτόχρονα άγχος στους γονείς και στο παιδί. Ο όρος ”πόνοι ανάπτυξης” μάλιστα συχνά χρησιμοποιείται λανθασμένα σε παιδιά που τελικά μπορεί να πάσχουν από ρευματικό νόσημα ή νεοπλασία. Εκτός από τις ρευματικές παθήσεις που αποτελούν τη μειοψηφία, στις αιτίες του σκελετικού πόνου πρέπει να συμπεριλαμβάνονται και άλλες μη ρευματικές παθήσεις όπως το τραύμα και η λοίμωξη (9). Ο απεικονιστικός έλεγχος και ιδιαίτερα το σπινθηρογράφημα οστών μπορεί να είναι χρήσιμο στη διαγνωστική προσέγγιση του ανεξήγητου πόνου (10). Τα ακτινολογικά ευρήματα περιλαμβάνουν οστεοπενία, ακτινοδιαυγαστικές ταινίες στη μετάφυση, περιοστική αντίδραση, οστεόλυση, οστεοσκλήρυνση, μεικτές βλάβες, παθολογικά κατάγματα και άσηπτη νέκρωση (2). Η οστεοπενία ακολουθούμενη από τις ακτινοδιαυγαστικές ταινίες της μετάφυσης (λευχαιμικές γραμμές) αποτελούν τις συχνότερες μορφές (11). Κανένα από αυτά τα ευρήματα δεν είναι παθογνωμονικά για τη λευχαιμία καθώς διαπιστώνονται σε ένα ευρύ φάσμα χρόνιων και συστηματικών παθήσεων (2). Ακτινολογική εικόνα απασβέστωσης κατά τη διάρκεια της πορείας της νόσου μπορεί να προκληθεί από την ίδια τη νόσο, από μειωμένη φυσική δραστηριότητα, στεροειδή ή άλλα χημειοθεραπευτικά ή τέλος από διαταραχές στην ομοιόσταση του ασβεστίου (12). Εκτός από την καθυστέρηση στη διάγνωση που προκαλεί η παρουσία των μυοσκελετικών συμπτωμάτων, αρκετοί είναι οι ερευνητές (2,7) που μελέτησαν τη σχέση των συμπτωμάτων αυτών και κυρίως του πόνου με τα κλινικοεργαστηριακά ευρήματα αλλά και με την έκβαση των ασθενών αυτών. Με βάση τις ανωτέρω διαπιστώσεις σχεδιάσαμε και πραγματοποιήσαμε αναδρομική έρευνα στους ασθενείς του τμήματός μας ώστε να καταγράψουμε την παρουσία οστικού άλγους ή παθολογικών απεικονιστικών ευρημάτων από τα οστά κατά τη διάγνωση των παιδιών με ΟΛΛ καθώς και να εντοπίσουμε πιθανή συσχέτιση με την πρόγνωση της νόσου. Στόχος μας ήταν επίσης να προσδιορίσουμε τη σωστή διαγνωστική προσέγγιση του παιδιού με οστικά άλγη ώστε να αποφεύγεται η καθυστέρηση στη διάγνωση.

Ασθενείς - Μέθοδοι Από τον 11/92 έως τον 12/2005 νοσηλεύθηκαν και αντιμετωπίσθηκαν στο τμήμα μας 253 παιδιά με ΟΛΛ. Η θεραπεία των ασθενών αυτών βασίσθηκε στα πρωτόκολλα BFM (Berlin–Frankfurt–Munster) 1990 και 1995. Μελετήσαμε αναδρομικά τα ιστορικά των παιδιών αυτών και καταγράψαμε το σύνολο των

484

Αλληλογραφία Δογάνης Δημήτριος Καπετάν Πετρούτσου 12, ΤΚ 11523 Τηλ.: 6972427616 e-mail: doganisd@gmail.com Correspondence Δογάνης Δημήτριος Καπετάν Πετρούτσου 12, ΤΚ 11523 Τηλ.: 6972427616 e-mail: doganisd@gmail.com

στοιχείων που αφορούσαν (α) επιδημιολογικά (β) κλινικά (γ) εργαστηριακά (δ) βιολογικά (ε) απεικονιστικά χαρακτηριστικά (στ) την απάντηση στη θεραπεία και (ζ) την έκβαση των ασθενών αυτών. Επιπλέον καταγράψαμε τα παιδιά με οστικά άλγη (τοπικό ή γενικευμένο οστικό άλγος, χωλότητα στο βάδισμα, άρνηση βάδισης ή χρήση των άνω άκρων, αρθραλγίες, ευρήματα από τη φυσική εξέταση - πχ αρθρίτιδα) και αυτά με οποιοδήποτε απεικονιστικό εύρημα από τα οστά κατά τη διάγνωση. Για την αποφυγή διπλής καταγραφής καταγράφηκε το σημαντικότερο μεταξύ των συμπτωμάτων και το πλέον διακριτό απεικονιστικό εύρημα με οποιαδήποτε απεικονιστική μέθοδο και αν διαπιστώθηκε. Σημειώνεται πως σε απεικονιστικό έλεγχο των οστών υποβλήθηκαν μόνο τα παιδιά με οστικά άλγη κατά τη διάγνωση. Για τις ανάγκες της στατιστικής ανάλυσης χρησιμοποιήθηκε στατιστικό πρόγραμμα SPSS 18 (στατιστικές μέθοδοι Chi-square test, Fisher’s exact test και η μη παραμετρική μέθοδος Mann-Witney test) διακρίνοντας 2 ζεύγη ομάδων παιδιών (α) παιδιά με και χωρίς οστικά άλγη στη διάγνωση (β) παιδιά με οστικά άλγη και παθολογικά απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά και παιδιά με οστικά άλγη στη διάγνωση και φυσιολογικές απεικονιστικές εξετάσεις.

Αποτελέσματα Από τον 11/92 έως τον 12/2005 νοσηλεύθηκαν και αντιμετωπίσθηκαν στο τμήμα μας 253 παιδιά με ΟΛΛ - μεταξύ αυτών 144 αγόρια και 79 κορίτσια. Η διάμεση ηλικία των παιδιών ήταν 4 3/12 έτη (11 μηνών έως 14 4/12 έτη). Με βάση τα κριτήρια του πρωτοκόλλου BFM, 83 ασθενείς ταξινομήθηκαν ως χαμηλού κινδύνου, 142 ασθενείς ως ενδιαμέσου και 28 ως υψηλού κινδύνου. Από τα 253 παιδιά τα 79 εμφάνιζαν οστικά άλγη στη διάγνωση και 15 από αυτά εμφάνιζαν απεικονιστικά ευρήματα στα οστά, πίνακας 1.

Πίνακας 1: Περιγραφή κλινικών και απεικονιστικών ευρημάτων από τα οστά ΟΣΤΙΚΑ ΑΛΓΗ

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

ΧΩΛΟΤΗΤΑ

17

2

ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

8

1

ΠΟΝΟΣ ΣΣ

3

3

ΠΟΝΟΣ ΑΚΡΩΝ

20

1

ΔΙΑΧΥΤΑ

8

0

ΧΩΛΟΤΗΤΑ & ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

10

2

ΧΩΛΟΤΗΤΑ & ΠΟΝΟΣ ΑΚΡΩΝ

5

2

ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ & ΠΟΝΟΣ ΑΚΡΩΝ

3

2

ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ & ΔΙΑΧΥΤΑ

1

0

ΠΟΝΟΣ ΣΣ & ΔΙΑΧΥΤΑ

2

1

ΧΩΛΟΤΗΤΑ & ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ & ΠΟΝΟΣ ΑΚΡΩΝ

2

1

79*

15*

ΣΥΝΟΛΟ *αριθμός παιδιών

485

Eυρήματα απά τα οστά και έκβαση της ΟΛΛ στα παιδιά

Α. Οστικά Άλγη Η διάρκεια των συμπτωμάτων στα παιδιά με οστικά άλγη ήταν 2-180 μέρες (Διάμεση Τιμή 20 μέρες) ενώ στα παιδιά χωρίς οστικά άλγη στη διάγνωση 1-168 μέρες (ΔΤ 10 μέρες), p=0.001. Στον πίνακα 2 περιγράφονται τα επιδημιολογικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά των παιδιών με οστικά άλγη έναντι αυτών χωρίς. Μεταξύ των παιδιών με οστικά άλγη στη διάγνωση υπερτερούν τα κορίτσια ενώ μεταξύ αυτών χωρίς συμπτωματολογία από τα οστά επικρατούν τα αγόρια. Επιπλέον τα παιδιά με οστικά άλγη έχουν λιγότερους βλάστες στη διάγνωση (σε αναλογία και απόλυτο αριθμό) και χαμηλότερη τιμή LDH. Αντίθετα δε διαπιστώθηκε διαφορά ως προ της ηλικία, την τιμή των λευκών, την τιμή της αιμοσφαιρίνης και τον αριθμό των αιμοπεταλίων.

Πίνακας 2: Χαρακτηριστικά των ασθενών ανάλογα με την παρουσία Οστικού Άλγους στη διάγνωση ΟΣΤΙΚΑ ΑΛΓΗ (79)

OΧΙ ΟΣΤΙΚΑ ΑΛΓΗ (174)

p=

ΗΛΙΚΙΑ

4 ETH 2/12 (7/12 - 14)

4 ETH 3/12 (11/12 - 14 4/12)

ns

ΦΥΛΟ

AΓΟΡΙΑ 36 (46%) ΚΟΡΙΤΣΙΑ 43 (54%)

AΓΟΡΙΑ 108 (62%) ΚΟΡΙΤΣΙΑ 66 (38%)

0.02

ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ (24ΩΡΑ)

20 (2-180)

10 (1-168)

0.001

ΛΕΥΚΑ (x 109/L)

10.8 (2-180)

19.2 (1.1-580)

0.05

ΒΛΑΣΤΕΣ (x 109/L)

3.2 (0-144)

8.365 (0-552.9)

0.028

ΒΛΑΣΤΕΣ (ΠΟΣΟΣΤΟ)

27% (0-100%)

52% (0-98%)

0.033

Ηb (gr/dl)

9 (2.8-14)

8.3 (3.3-14.8)

ns

PLT (x 109/L)

100 (5-511)

68000 (1000-491000)

ns

698 (174-12620)

1053 (296-10000)

0.016

LDH (U/L)

486

Μεταξύ των παιδιών χαμηλού κινδύνου οστικά άλγη παρουσίαζαν τα 32 (39%), μεταξύ των ενδιαμέσου τα 42 (30%) και μεταξύ των παιδιών υψηλού κινδύνου τα 5 (18%), p=ns. Όσον αφορά τον ανοσοφαινότυπο, μόλις το 5% των παιδιών με οστικά άλγη διαγνώσθηκαν με Τ προέλευσης ΟΛΛ έναντι 23% στα παιδιά χωρίς οστικά άλγη, p=0.000, γράφημα 1. Αντίθετα δε διαπιστώσαμε συσχέτιση της παρουσίας οστικών αλγών με την εντόπιση κυτταρογενετικών ανωμαλιών.

Γράφημα 1: Παρουσία Οστικών Αλγών και Ανοσοφαινότυπος Τ-ΠΡΟΕΛΕΥΣΗΣ 131

ΟΧΙ Τ-ΠΡΟΕΛΕΥΣΗΣ

75

39 ΜΗ ΔΙΑΘΕΣΙΜΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ 4 ΠΑΙΔΙΑ

4 ΟΣΤΙΚΑ ΑΛΓΗ

ΟΧΙ ΟΣΤΙΚΑ ΑΛΓΗ

Ως προς την απάντηση στη θεραπεία (βλάστες ημέρα 7, μυελός ημέρα 15 και 33), τα παιδιά με οστικά άλγη στη διάγνωση φαίνεται να παρουσιάζουν καλύτερη απάντηση χωρίς όμως να φθάνει η διαφορά σε στατιστικά σημαντικό επίπεδο, πίνακας 3. Έλλειψη διαφοράς διαπιστώθηκε και ως προς την έκβαση: αριθμός υποτροπών 17/79 (21.5%) ανάμεσα στα παιδιά με οστικά άλγη και 44/174 (25%) σε αυτά χωρίς οστικά άλγη στη διάγνωση, p=ns. Τέλος η συνολική επιβίωση έφθασε στο 85% (67/79, 86-244 μήνες από τη διάγνωση, ΔΤ 150 μήνες) ανάμεσα στα παιδιά με οστικά άλγη και στο 83% (144/174, 87-242 μήνες από τη διάγνωση, ΔΤ 151 μήνες) στα παιδιά χωρίς οστικά άλγη, p=ns.

Πίνακας 3: Παρουσία Οστικών Αλγών και απάντηση στη θεραπεία ΟΣΤΙΚΑ ΑΛΓΗ ΝΑΙ

ΟΧΙ

p=

BΛΑΣΤΕΣ ΗΜ7 <100 BΛΑΣΤΕΣ ΗΜ7 100-500 BΛΑΣΤΕΣ ΗΜ7 500-1000 BΛΑΣΤΕΣ ΗΜ7 >1000

53 17 6 3

122 19 11 20

ΜΥΕΛΟΣ ΗΜ15: Μ1 ΜΥΕΛΟΣ ΗΜ15: Μ2 ΜΥΕΛΟΣ ΗΜ15: Μ3

66 8 5

137 18 17

ns

ΜΥΕΛΟΣ ΗΜ33: M1 ΜΥΕΛΟΣ ΗΜ33: M2 ΜΥΕΛΟΣ ΗΜ33: M3

77 0 2

171 1 2

ns

ns

ΜΗ ΔΙΑΘΕΣΙΜΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ 2 ΠΑΙΔΙΑ: ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΗΜ 7, ΗΜ 15

487

Eυρήματα απά τα οστά και έκβαση της ΟΛΛ στα παιδιά

Β. Απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά Η διάρκεια των συμπτωμάτων στα παιδιά με οστικά άλγη και απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά στη διάγνωση ήταν 17-180 μέρες (Διάμεση Τιμή 50 μέρες) ενώ στα παιδιά με οστικά άλγη αλλά χωρίς απεικονιστικά ευρήματα 2-150 μέρες (ΔΤ 15 μέρες), p=0.000. Στον πίνακα 4 περιγράφονται τα επιδημιολογικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά των παιδιών με οστικά άλγη και απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά στη διάγνωση έναντι αυτών χωρίς παθολογικά ευρήματα από τα οστά. Τα παιδιά με απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά στη διάγνωση έχουν λιγότερα λευκά αιμοσφαίρια στη διάγνωση, λιγότερους βλάστες (σε αναλογία και απόλυτο αριθμό), μικρότερο αριθμό αιμοπεταλίων και χαμηλότερη τιμή LDH. Αντίθετα δε διαπιστώθηκε διαφορά ως προ της ηλικία, το φύλο και την τιμή της αιμοσφαιρίνης. Μεταξύ των παιδιών χαμηλού κινδύνου απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά στη διάγνωση παρουσίαζαν τα 7/32 (22%), μεταξύ των ενδιαμέσου τα 8/42 (19%) και μεταξύ των παιδιών υψηλού κινδύνου κανένα, p=ns. Όσον αφορά τον ανοσοφαινότυπο, το 6.7% (1/15) των παιδιών με απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά στη διάγνωση διαγνώσθηκαν με Τ προέλευσης ΟΛΛ έναντι 4.8% (3/63) στα παιδιά χωρίς απεικονιστικά ευρήματα, p=ns, γράφημα 2.

Πίνακας 4: Χαρακτηριστικά των ασθενών ανάλογα με τη διαπίστωση παθολογικών απεικονιστικών ευρημάτων από τα οστά

AΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΝΑΙ (15)

OΧΙ (64)

p=

ΗΛΙΚΙΑ

4 ETH 5/12 (2 – 13 6/12)

3 ETH 8/12 (7/12 - 14)

ns

ΦΥΛΟ

AΓΟΡΙΑ 10 (67%) ΚΟΡΙΤΣΙΑ 5 (33%)

AΓΟΡΙΑ 26 (41%) ΚΟΡΙΤΣΙΑ 38 (59%)

ns

ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ (24ΩΡΑ)

50 (17-180)

15 (2-150)

0.000

ΛΕΥΚΑ (x 109/L)

4.9 (2.8-43.5)

13.85 (2-180)

0.016

ΒΛΑΣΤΕΣ (x 109/L)

0.196 (0-34.8)

4.9 (0-144)

0.002

ΒΛΑΣΤΕΣ ΠΟΣΟΣΤΟ

4% (0-80%)

42% (0-100%)

0.001

Ηb (gr/dl)

9.8 (3.9-13.9)

8.8 (2.8-14)

ns

PLT (x 109/L)

223 (40-511)

93.85 (5-409)

0.000

353 (174-1452)

782 (298-12620)

0.007

LDH (U/L)

488

Γράφημα 1: Απεικονιστικά ευρήματα και ανοσοφαινότυπος

Τ-ΠΡΟΕΛΕΥΣΗΣ

61

ΟΧΙ Τ-ΠΡΟΕΛΕΥΣΗΣ

14 1 AΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΑ

3 AΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ

Ως προς την απάντηση στη θεραπεία (βλάστες ημέρα 7, μυελός ημέρα 15 και 33), τα παιδιά με οστικά άλγη και απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά στη διάγνωση φαίνεται να παρουσιάζουν καλύτερη απάντηση χωρίς όμως να φθάνει η διαφορά σε στατιστικά σημαντικό επίπεδο, πίνακας 5. Έλλειψη διαφοράς διαπιστώθηκε και ως προς την έκβαση: αριθμός υποτροπών 3/15 (20%) ανάμεσα στα παιδιά με απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά στη διάγνωση και 14/64 (22%) σε αυτά χωρίς απεικονιστικά ευρήματα, p=ns. Τέλος η συνολική επιβίωση έφθασε στο 93.3% (14/15, 89-229 μήνες από τη διάγνωση, ΔΤ 139 μήνες) ανάμεσα στα παιδιά με απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά στη διάγνωση και στο 83% (53/64, 86-244 μήνες από τη διάγνωση, ΔΤ 150 μήνες) στα παιδιά χωρίς απεικονιστικά ευρήματα, p=ns.

Πίνακας 5: Παρουσία Οστικών Αλγών και απάντηση στη θεραπεία ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΝΑΙ

ΟΧΙ

p=

BΛΑΣΤΕΣ ΗΜ7 <100 BΛΑΣΤΕΣ ΗΜ7 100-500 BΛΑΣΤΕΣ ΗΜ7 500-1000 BΛΑΣΤΕΣ ΗΜ7 >1000

12 1 2 0

41 16 4 3

ΜΥΕΛΟΣ ΗΜ15: Μ1 ΜΥΕΛΟΣ ΗΜ15: Μ2 ΜΥΕΛΟΣ ΗΜ15: Μ3

12 3 0

54 5 5

ns

ΜΥΕΛΟΣ ΗΜ33: M1 ΜΥΕΛΟΣ ΗΜ33: M2 ΜΥΕΛΟΣ ΗΜ33: M3

15 0 0

62 0 2

ns

ns

ΜΗ ΔΙΑΘΕΣΙΜΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ 2 ΠΑΙΔΙΑ: ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΗΜ 7, ΗΜ 15

489

Eυρήματα απά τα οστά και έκβαση της ΟΛΛ στα παιδιά

Συζήτηση O μυοσκελετικός πόνος είναι αρκετά συχνός στα παιδιά εμφανιζόμενος τουλάχιστον μία φορά στο 10-20% αυτών (13-14). Αν και συνήθως συνδέεται με καλοήθεις καταστάσεις, η διάγνωση της νεοπλασίας πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν. Στη βιβλιογραφία αναφέρεται πως η συχνότητα ανεύρεσης νεοπλασίας σε ασθενείς με μυοσκελετικό πόνο κυμαίνεται από 0.25-1% (4, 15-16) με πιο συχνή μεταξύ αυτών την ΟΛΛ (4). Γενικά η λευχαιμία είναι η πιο συχνή νεοπλασία της παιδικής ηλικίας (1). Μπορεί να μιμείται διάφορες παθήσεις και να προκαλεί δυσκολία στη διάγνωση. Σε ένα παιδί με χωλότητα στη βάδιση οξείας έναρξης και χωρίς ιστορικό τραύματος, ο παιδίατρος εξετάζει σε συνεργασία με τους αντίστοιχους ειδικούς την πιθανότητα παροδικής υμενίτιδας, σηπτικής αρθρίτιδας, οστεομυελίτιδας, νόσου Lyme, ΝΡΑ αλλά και άλλων κακοηθειών. Οπωσδήποτε όμως θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει την ΟΛΛ στη διαφορική διάγνωση (2,17). Η εικόνα του ασθενούς, το καλό ιστορικό, η φυσική εξέταση και τα εργαστηριακά θα βοηθήσουν στη διαφορική διάγνωση. Ο ασθενής με σηπτική αρθρίτιδα ή οστεομυελίτιδα είναι επηρεασμένος, ευερέθιστος και παρουσιάζει υψηλή θερμοκρασία (18-19). Το συμμετέχον άκρο είναι εξαιρετικά επώδυνο και το παιδί αρνείται να σηκώσει βάρος, να βαδίσει και δεν έχει ανοχή σε παθητικές κινήσεις της άρθρωσης ενώ εμφανίζει σαφώς υψηλά λευκά αιμοσφαίρια, ΤΚΕ και CRP (17). Η παροδική υμενίτιδα με τη σειρά της συμπεριλαμβάνει μόνο το ισχίο, ενώ συχνά προηγείται ίωση. Το παιδί μπορεί να αναφέρει αίσθηση βάρους, να παρουσιάζει δυσκολία στη βάδιση και να επιτρέπει λεπτές κινήσεις μόνο. Η θερμοκρασία είναι ελαφρά αυξημένη ή φυσιολογική ενώ τα λευκά αιμοσφαίρια είναι φυσιολογικά και η ΤΚΕ μπορεί να είναι αυξημένη (17,20). Υψηλή θερμοκρασία και θερμή, οιδηματώδης άρθρωση χωρίς ιστορικό τραύματος μπορεί να υποδεικνύει νόσο Lyme (21-22). Εικόνα “bull’s eye”, εξανθήματος, ιστορικό δήγματος κρότωνος και διαβίωση σε ενδημική για τη νόσο περιοχή απαιτεί έλεγχο. Η ΤΚΕ και η CRP επίσης συχνά είναι υψηλές με ποικίλες τιμές λευκών αιμοσφαιρίων (17,21). Η πιο συχνή όμως νόσος στην οποία οδηγείται η διαγνωστική σκέψη σε ένα παιδί που τελικά έχει λευχαιμία είναι η ΝΡΑ και ειδικά ο συστηματικός υπότυπος. Αντίθετα σε άλλες σειρές ασθενών αναφέρεται ο ρευματικός πυρετός (8). Ο πυρετός, η αυξημένη ΤΚΕ, η αναιμία και η λευκοκυττάρωση μπορεί να παρατηρηθούν και στη λευχαιμία και στη ΝΡΑ. Το καλό ιστορικό, η ανεύρεση ηπατοσπληνομεγαλίας, η θρομβοπενία, η ουδετεροπενία και βέβαια η παρουσία βλαστών βοηθούν να ταυτοποιηθεί η διάγνωση της λευχαιμίας. Η χρήση απλών ακτινογραφιών και σπινθηρογραφήματος είναι χρήσιμα εργαλεία στη διάγνωση των παιδιών με ΟΛΛ και οστικά άλγη, αλλά οι βλάβες στις ακτινογραφίες δεν αντιστοιχούν πάντα με τις παθολογικές διαταραχές της μεταβολικής δραστηριότητας στο σπινθηρογράφημα. Σε κάθε περίπτωση η παρακέντηση μυελού είναι η μέθοδος που επιβεβαιώνει τη διάγνωση (17, 23-24). Ο μυοσκελετικός πόνος στα παιδιά με λευχαιμία αφορά οστά, αρθρώσεις, αδυναμία ή χωλότητα βάδισης, οίδημα αρθρώσεων, σπονδυλικής στήλης, πυέλου, άκρων ή να είναι διάχυτος (2,7). Επιπλέον οι ασθενείς παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο για κατάγματα (7,23). Οι Ribeiro και συν ανέφεραν συχνότητα συμπιεστικών σπονδυλικών καταγμάτων 1.6% τη στιγμή της διάγνωσης (25). Τα σπονδυλικά συμπιεστικά κατάγματα σπάνια προκαλούν νευρολογική συνδρομή και φαίνεται να υποχωρούν καθώς θεραπεύεται η υποκείμενη νόσος (26). Μεταξύ των ασθενών μας με οστικό άλγος επικρατούσαν αυτοί με χωλότητα στη βάδιση με ή χωρίς ευρήματα αρθρίτιδας και ακολουθούσαν οι ασθενείς με πόνο στα άκρα, πίνακας 1. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία το γόνατο είναι η πιο συχνή εντόπιση του πόνου σε περίπτωση λευχαιμίας ακολουθούμενη από τον αστράγαλο και τον αγκώνα. Το γόνατο όμως αποτελεί την πιο συχνή εντόπιση και στην ολιγοαρθρική ΝΡΑ. Αντίθετα ο αγκώνας, το ισχίο, ο ώμος, ο αυχένας και η σπονδυλική στήλη είναι ασυνήθεις εστίες στην έναρξη της ΝΡΑ ειδικά αν πρόκειται για μεμονωμένο σύμπτωμα και για το λόγο αυτό ο παιδίατρος πρέπει να υποψιάζεται και άλλη διάγνωση (27). Από

490

την άλλη πλευρά η χαμηλή οσφυαλγία είναι σπάνια σε ΟΛΛ (28). Αντίθετα κατά την πορεία της νόσου και τη θεραπεία, η αναγέννηση του μυελού λόγω αυξητικών παραγόντων, αλλά και η οσφυονωτιαία παρακέντηση αποτελούν αιτίες οσφυαλγίας σε λευχαιμικούς ασθενείς (8,17,29). Άρνηση βάδισης είναι παρούσα μόνο σε 0.6%. Παρ’ όλα αυτά η άρνηση για βάδιση σε παιδί χωρίς τραύμα οδηγεί τον παιδίατρο να συμπεριλάβει τη λευχαιμία στη διαφορική διάγνωση μαζί με την παροδική υμενίτιδα, τη σηπτική αρθρίτιδα και την οστεομυελίτιδα (27). Σημαντική βοήθεια προσφέρει το συνυπάρχον οίδημα των μαλακών μορίων στις απλές ακτινογραφίες, το οποίο κατευθύνει τη διάγνωση προς την αρθρίτιδα καθώς παρατηρείται στο 89% των ασθενών με ΝΡΑ και μόνο στο 2% αυτών με ΟΛΛ (30). Εκτός από την εντόπιση, τα χαρακτηριστικά του πόνου είναι επίσης χρήσιμα για να κατευθυνθεί ο κλινικός στη σωστή διάγνωση. Η διάγνωση δυσχεραίνεται καθώς τα χαρακτηριστικά του συνδεόμενου με νεοπλασία μυοσκελετικού πόνου είναι μη ειδικά και μεταβλητά. Οι ασθενείς μπορεί αρχικά να έχουν αρθρικό ή εξωαρθρικό διάχυτο πόνο ενώ ειδικά σε οστικούς όγκους ο πόνος είναι συνήθως εντοπισμένος. Ο νυχτερινός πόνος είναι επίσης χαρακτηριστικό καλοήθους πόνου του άκρου, αλλά μπορεί να δημιουργεί υποψία νεοπλασίας αν εντοπίζεται στη μετάφυση του οστού και είναι συνεχόμενος και έντονος. Κάποιοι ασθενείς με νεοπλασία μάλιστα, μπορεί να εμφανίζουν μεταναστευτική ή αθροιστική αρθραλγία (4). Στις λεμφουπερπλαστικές νόσους ο οστικός πόνος αρχικά περιγράφεται ως διαλείπων ειδικά στις περιοχές των μεταφύσεων και εξελίσσεται σε συνεχή και έντονο ή νυχτερινό. Αντίθετα ο πόνος που σχετίζεται με ρευματικές παθήσεις είναι χαμηλής προς μέτριας έντασης συμβαίνει κυρίως το πρωί και συνοδεύεται από χαρακτηριστική δυσκαμψία (4,31). Ο μυοσκελετικός πόνος που δεν απαντά στην ασπιρίνη, αλλά βελτιώνεται ταχύτατα μετά από χημειοθεραπεία ή χαμηλής δόσης ακτινοθεραπεία κατευθύνει τη σκέψη στη νεοπλασία, ενώ κατά την υποτροπή η εντόπιση και ο χαρακτήρας του οστικού πόνου συχνά διαφέρουν από την αρχική εμφάνιση στη διάγνωση (2). Οι Robazzi και συν αναφέρουν πως ο διάμεσος χρόνος μεταξύ των αρχικών συμπτωμάτων και της οριστικής διάγνωσης της λευχαιμίας είναι 50 μέρες για την ΟΛΛ και 65 μέρες για την ΟΜΛ (8) ενώ υπάρχουν μελέτες που αναφέρουν χρόνο 5 μηνών για τη διάγνωση οποιασδήποτε νεοπλασίας (4,16). Oι Gonçalves και συν μάλιστα, ανέφεραν περίπτωση παιδιού με ΟΛΛ που είχε αρχική διάγνωση ΝΡΑ και έλαβε αγωγή για 18 μήνες. Η καθυστέρηση οφειλόταν στην έλλειψη κλινικών και εργαστηριακών ευρημάτων νεοπλασίας και στη χρήση κορτικοειδών για σύντομο χρονικό διάστημα (4). Στη μελέτη μας η καθυστέρηση στη διάγνωση των παιδιών με οστικό άλγος έφθανε ακόμη και τις 180 μέρες με διάμεση τιμή τις 20 μέρες, ενώ μεταξύ των παιδιών χωρίς οστικά άλγη ο διάμεσος χρόνος για τη διάγνωση ήταν μόλις 10 μέρες. Ειδικά για τα παιδιά με οστικά άλγη που επιπλέον είχαν απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά, η καθυστέρηση ήταν ακόμη μεγαλύτερη και έφθανε τις 50 μέρες ως διάμεση τιμή. Γενικά τα σημεία και συμπτώματα των παιδιών που εμφανίζονται με λευχαιμία αντανακλούν το βαθμό διήθησης των βλαστών στο μυελό και την έκταση της εξωμυελικής νόσου. Ο οστικός πόνος στη λευχαιμία συνήθως είναι αποτέλεσμα μαζικού πολλαπλασιασμού του αιμοποιητικού ιστού εντός της μυελικής κοιλότητας ή στο περιόστεο (6). Όσον αφορά την αρθραλγία, ενδοαρθρική αιμορραγία λόγω θρομβοπενίας, αρθρική αντίδραση λόγω της λευχαιμικής διήθησης των υμένων ή του περιοστέου, εναπόθεση κρυστάλλων ουρικού και συμμετοχή ανοσολογικών συμπλεγμάτων έχουν αναφερθεί ως πιθανοί μηχανισμοί εμφάνισής της (17,27). Σε μελέτη των Maman και συν σε 765 παιδιά με λευχαιμία τα 240 (31.4%) είχαν μυοσκελετικά συμπτώματα (οστικός πόνος, αρθραλγία, οσφυαλγία, χωλότητα, άρνηση βάδισης ή χρήσης άκρου, αρθρίτιδα) αναλογία ακριβώς ίση με την αντίστοιχη της μελέτης μας (31.2%, 79 σε 253 παιδιά) (7). Οι Sinigaglia και συν αναφέρουν συχνότητα 38.3% (2) ενώ όπως έχει ήδη αναφερθεί στη βιβλιογραφία η συχνότητα αυτή κυμαίνεται από 21-60% (2, 6-8).

491

Eυρήματα απά τα οστά και έκβαση της ΟΛΛ στα παιδιά

Σύμφωνα με τους Sinigaglia και συν το 40.2% των ασθενών με ΟΛΛ είχαν τουλάχιστον μία ακτινολογική βλάβη (2). Οι ίδιοι συγγραφείς διαπίστωσαν πτωχή συσχέτιση μεταξύ των συμπτωμάτων και των ακτινολογικών βλαβών. Μεταξύ των ασθενών με φυσιολογικά απεικονιστικά ευρήματα το 30% παρουσίαζαν μυοσκελετικά συμπτώματα. Μεταξύ των παιδιών με συμπτώματα το 47% δεν είχαν απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά, το 34% των παιδιών παρουσίαζαν πόνο που εντοπίζονταν στην ακτινολογικά υποδεικνυόμενη περιοχή ενώ το 19% σε άλλες περιοχές. Συνεπώς μόνο στο 34% των ασθενών με συμπτώματα (13% του συνόλου) διαπιστώθηκε πλήρης αντιστοιχία ακτινολογική και κλινική (2). Στη μελέτη μας μόνο ένας στους 5 από τους ασθενείς με οστικά άλγη παρουσίαζε παθολογικά απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά. Σύμφωνα με τους Maman και συν, οι ασθενείς με μυοσκελετικά συμπτώματα έχουν χαμηλότερο αριθμό λευκών και αναλογία βλαστών στην περιφέρεια καθώς και υψηλότερη τιμή αιμοσφαιρίνης και αριθμό αιμοπεταλίων σε σχέση με αυτούς χωρίς ανάλογα συμπτώματα (7). Στη μελέτη μας διαπιστώσαμε πως μόνο ο αριθμός και η αναλογία βλαστών στην περιφέρεια κατά τη διάγνωση ήταν σε χαμηλότερα επίπεδα στα παιδιά με οστικά άλγη. Μελετώντας ξεχωριστά τα παιδιά που επιπλέον του άλγους εμφάνιζαν απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά διαπιστώσαμε πως οι ασθενείς αυτοί εμφάνιζαν χαμηλότερο αριθμό λευκών, αριθμό και αναλογία βλαστών και υψηλότερο αριθμό αιμοπεταλίων σε σχέση με τα παιδιά χωρίς ευρήματα από τον απεικονιστικό έλεγχο. Επιπλέον διαπιστώσαμε πως η ύπαρξη οστικού άλγους στη διάγνωση παρατηρείται πιο συχνά στα κορίτσια σε σχέση με τα αγόρια, εύρημα που δεν επιβεβαιώθηκε στην μελέτη των Maman και συν (7). Δεν επιβεβαιώσαμε την ίδια διαφορά μελετώντας ως παράγοντα τα παθολογικά απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά. Σε σχέση με τη γενική αίματος, σε μία πολυκεντρική μελέτη πρόσφατα διαπιστώθηκε πως χαμηλά ή φυσιολογικά αιμοπετάλια και χαμηλά ή φυσιολογικά λευκά σε συνδυασμό με νυχτερινό πόνο είναι οι πιο ευαίσθητοι και ειδικοί δείκτες για να διακριθεί η ΟΛΛ από τη ΝΡΑ (32). Στη λευχαιμία βέβαια ο αριθμός των λευκών είναι συνήθως υψηλός, όμως οι Jonsson και συν (33) ανέφεραν πως σε ασθενείς με οστικά άλγη ο αριθμός των λευκών ήταν σημαντικά μικρότερος. Στη μελέτη μας επιβεβαιώσαμε αυτό το εύρημα μόνο στα παιδιά με οστικά άλγη που είχαν επιπλέον απεικονιστικά ευρήματα, καθώς μεταξύ των παιδιών με και χωρίς οστικά άλγη η διαφορά ήταν οριακά σημαντική. Οι ίδιοι συγγραφείς αναφέρουν επίσης πως οι ασθενείς που είχαν οστικό άλγος ως προέχον σύμπτωμα της λευχαιμίας εμφάνιζαν συχνά φυσιολογική γενική αίματος (33). Συνεπώς επιβεβαιώνεται πως ο αυξημένος αριθμός των λευκών για τη διάγνωση της λευχαιμίας δεν πρέπει να υπερεκτιμάται (6). Οι Hughes και συν (34) επίσης διαπίστωσαν πως υπήρχε συσχέτιση μεταξύ χαμηλού αριθμού λευκών και πολλαπλών ακτινολογικών ανωμαλιών και κατέληξαν στο λογικό συμπέρασμα πως η αιτία της γενικευμένης οστεοπόρωσης συνδέεται με διήθηση από λευχαιμικά κύτταρα. Όσον αφορά τους βλάστες, η παρουσία τους στους ασθενείς με οστικό άλγος δεν είναι συχνή και για αυτό ο ορθοπεδικός δεν πρέπει να αποκλείει την λευχαιμία αν δεν εντοπίζονται βλάστες στην περιφέρεια (6). Στη μελέτη μας ο αριθμός των βλαστών ήταν σαφώς μικρότερος στα παιδιά με οστικά άλγη και ιδιαίτερα σε αυτά με παθολογικά απεικονιστικά ευρήματα. Η αναιμία και τα χαμηλά αιμοπετάλια είναι συχνά στην ΟΛΛ, αλλά όχι στους ασθενείς με οστικό άλγος σύμφωνα με ορισμένους ερευνητές (6). Στη μελέτη μας διαπιστώσαμε σαφώς μεγαλύτερο αριθμό αιμοπεταλίων μόνο στα παιδιά με παθολογικά απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά, ενώ αντίθετα η τιμή της αιμοσφαιρίνης στη μελέτη μας δε συσχετίζεται με την παρουσία οστικού άλγους και μάλιστα ανεξάρτητα από τα απεικονιστικά ευρήματα. Γενικά θεωρείται πως η έλλειψη διαταραχών από τη γενική αίματος μπορεί να οδηγήσει σε καθυστέρηση της διάγνωσης και θα πρέπει να τονιστεί πως στις

492

κακοήθειες η γενική μπορεί να είναι φυσιολογική ακόμη και βδομάδες ή μήνες από την έναρξη των συμπτωμάτων (4,35). Η διαπίστωση μικρότερου αριθμού λευκών αιμοσφαιρίων ή μεγαλύτερου αριθμού αιμοπεταλίων στους ασθενείς της μελέτης μας ερμηνεύει την καθυστέρηση της διάγνωσης στα παιδιά με οστικά άλγη ή / και απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά και αποδεικνύει πως η έλλειψη διαταραχών από τη γενική δεν πρέπει να αποκλείει τη λευχαιμία σε ένα κατά τα άλλα ύποπτο παιδί. Για το λόγο αυτό ορισμένοι συγγραφείς μελέτησαν και άλλους δείκτες και διαπίστωσαν πως η CRP ήταν ο πιο ευαίσθητος δείκτης στη διάγνωση, ιδιαίτερα σε περίπτωση απουσίας λευκοκυττάρωσης σε παιδιά με λευχαιμία και μυοσκελετικά συμπτώματα (6). Σύμφωνα με άλλους ερευνητές, η LDH μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε παιδιά με υποψία νεοπλασίας και μυοσκελετικά συμπτώματα καθώς διαπιστώνεται σε υψηλότερες τιμές (4,36). Αντίθετα σε άλλες μελέτες δε επιβεβαιώθηκαν αυτά τα ευρήματα τόσο για την LDH όσο και για το ουρικό (32). Στη μελέτη μας η τιμή της LDH ήταν σαφώς μικρότερη στα παιδιά με οστικά άλγη και ιδιαίτερα σε αυτά με παθολογικά απεικονιστικά ευρήματα υποδεικνύοντας πως σε αυτές τις υποομάδες παιδιών η χαμηλή τιμή της LDH δεν πρέπει να αποκλείει την παρουσία ΟΛΛ. Όσον αφορά την υπερασβεστιαιμία και τις σοβαρές οστεολυτικές βλάβες, αποτελούν σπάνιες επιπλοκές της ΟΛΛ και λίγες περιπτώσεις με αυτή την εικόνα αναφέρονται (37). Στη μελέτη των Maman και συν μεταξύ των παιδιών με μυοσκελετικά συμπτώματα η επίπτωση της Β προέλευσης λευχαιμίας ήταν σαφώς μεγαλύτερη σε σχέση με την T προέλευσης (8.4:1) (7). Επιβεβαιώνοντας τα ευρήματα αυτά διαπιστώσαμε σαφή συσχέτιση της παρουσίας οστικών αλγών στη διάγνωση, με τον ανοσοφαινότυπο με αναλογία Β προς Τ προέλευσης λευχαιμία 19:1 στα παιδιά με οστικά άλγη. Αντίθετα δεν προέκυψε συσχέτιση της παρουσίας παθολογικών απεικονιστικών ευρημάτων με τον ανοσοφαινότυπο. Έχει διατυπωθεί η υπόθεση πως συγκεκριμένος τύπος της ΟΛΛ -με συνοδά μυοσκελετικά συμπτώματα μπορεί να είναι πιο συχνός σε ασθενείς με ηπιότερη πορεία. Είναι ήδη γνωστό πως οι ασθενείς με B προέλευσης λευχαιμία έχουν καλύτερη πρόγνωση ενώ προς ενίσχυση της προηγηθείσας υπόθεσης διαπιστώνεται σε μελέτες πως τα μυοσκελετικά συμπτώματα σε ασθενείς με Β προέλευσης ΟΛΛ συνδέονται με περισσότερο ευνοικά εργαστηριακά ευρήματα με πιο σημαντικό από αυτά τον χαμηλό αριθμό των λευκών. Τα μυοσκελετικά συμπτώματα είναι πιο συχνά σε περίπτωση νόσου με μεγαλύτερη βιολογική συγγένεια με το μυελό (ενδομυελικός χώρος – περιόστεο). Η Τ ΟΛΛ έχει ως προέλευση το θύμο αδένα και ακολούθως επεκτείνεται στο μυελό των οστών, ενώ αντίθετα η Β ΟΛΛ ξεκινά από το μυελό. Η διάκριση λοιπόν στην προέλευση παρέχει μία ερμηνεία για το εύρημά μας της υψηλότερης συχνότητας μυοσκελετικών συμπτωμάτων ανάμεσα σε ασθενείς με Β προέλευσης λευχαιμία σε σχέση με Τ, στους οποίους όμως είναι πιο πιθανό να συνυπάρχει συμμετοχή ΚΝΣ, ηπατοσπληνομεγαλία ή μάζα μεσοθωρακίου (6-7, 33). Δεν είναι συνεπώς τυχαίο πως η ηπατοσπληνομεγαλία είναι σπανιότερη σε ασθενείς με μυοσκελετικά συμπτώματα (7). Αντίθετα με τον ανοσοφαινότυπο η κυτταρογενετική δε βρέθηκε να συσχετίζεται με την παρουσία οστικού άλγους στη διάγνωση (7) και αυτό επιβεβαιώνεται και από τα δικά μας ευρήματα. Όσον αφορά την απάντηση στην κορτιζόνη, πτωχή απάντηση έχει αναφερθεί σε 7.1% των ασθενών με μυοσκελετικά συμπτώματα έναντι 11.5% επί απουσίας ανάλογων συμπτωμάτων (P=0.086). Επίσης δε διαπιστώθηκε επίδραση των μυοσκελετικών συμπτωμάτων στην επιβίωση, αν γίνει διόρθωση για τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων και τον ανοσοφαινότυπο (71.5% έναντι 75.8%) (7). Σε συμφωνία με αυτά τα ευρήματα δε διαπιστώσαμε συσχέτιση της απάντησης είτε την ημέρα 7 είτε την ημέρα 33 και 15 με την παρουσία οστικών αλγών ή απεικονιστικών ευρημάτων. Επιπλέον δε βρέθηκε συσχέτιση και με την τελική έκβαση. Στο παρελθόν και άλλοι ερευνητές ανέφεραν πως η παρουσία παθολογικών απεικονιστικών

493

Eυρήματα απά τα οστά και έκβαση της ΟΛΛ στα παιδιά

ευρημάτων από τα οστά δε συνδέεται με την πρόγνωση (38). Αντίθετα άλλοι συγγραφείς έχουν διαπιστώσει συντομότερη διάρκεια ύφεσης σε ασθενείς με ΟΛΛ και οστικές βλάβες στις ακτινογραφίες (26) ενώ η περίπτωση πρώιμης οστικής συμμετοχής με συνδυασμό πόνου, νέκρωσης και λευκοπενίας θεωρείται δυσμενής προγνωστικός συνδυασμός καθώς οι ασθενείς αυτοί απαντούν φτωχά στη θεραπεία (39-40). Ορισμένοι μάλιστα συγγραφείς έχουν συσχετίσει την πρόγνωση με τον αριθμό των βλαβών και κατέληξαν στο συμπέρασμα πως ο τύπος της λευχαιμίας με εκτεταμένες ή πολλαπλές σκελετικές βλάβες και σοβαρό μόνιμο πόνο, καθυστέρηση στη διάγνωση και λευκοπενία έχει δυσμενή πρόγνωση (26). Δυστυχώς καμμία από τις μελέτες αυτές δε διευκρίνισε εάν η αύξηση του οστού επηρεάζεται από τι βλάβες αυτές ή αν παρατηρείται επούλωση με τη χημειοθεραπεία (26,38). Η σημασία βέβαια της οστικής βλάβης στην τελική πρόγνωση του ασθενούς δεν είναι σαφής και έτσι ορισμένοι ερευνητές όπως οι Heinrich και συν προτείνουν πως η διάρκεια των συμπτωμάτων πριν τη διάγνωση είναι αυτή που επηρεάζει την έκβαση παρά η φύση των σκελετικών ανωμαλιών (41). Πράγματι τα μυοσκελετικά συμπτώματα μπορεί να είναι τόσο προέχοντα ή και το μόνο σύμπτωμα που μερικές φορές οδηγούν σε καθυστερημένη διάγνωση (16,33). Ειδικά μάλιστα αν αρχικά τα εργαστηριακά ευρήματα είναι φυσιολογικά ή συνδέονται με κοινά συμπτώματα όπως πυρετός κακουχία, αναιμία, αναπνευστικά προβλήματα ή εξάνθημα (6,33). Οι Heinrich και συν λοιπόν, διατυπώνουν την άποψη πως η ΟΛΛ στα παιδιά χωρίς παθολογικά απεικονιστικά ευρήματα από τα οστά αποτελεί επιθετική μορφή της νόσου. Παιδιά με 1 έως 4 βλάβες έχουν μία λανθάνουσα μορφή της νόσου μικρότερης διάρκειας ενώ παιδιά με 5 ή περισσότερες βλάβες έχουν μία λανθάνουσα μορφή μακρύτερης διάρκειας. Στη μελέτη τους, η καθυστέρηση στη διάγνωση βρέθηκε πως σχετίζεται με δυσμενή πρόγνωση. Κατά συνέπεια καταλήγουν πως είναι σημαντικό οι παιδίατροι να αναγνωρίζουν τα συμπτώματα εγκαίρως ώστε να βελτιώνεται η πρόγνωση (41). Αντίθετα άλλοι ερευνητές δεν μπόρεσαν να επιβεβαιώσουν αυτά τα ευρήματα (6) ενώ οι Sinigaglia και συν επιπλέον διαπίστωσαν πως δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ των απεικονιστικών ευρημάτων και πρόγνωσης ακόμη και σε περίπτωση πολλαπλών βλαβών (2). Γενικά από τη μία πλευρά υπάρχουν συγγραφείς που θεωρούν ότι η παρουσία οστικού άλγους συνδέεται με καλύτερη πρόγνωση (42-43) ενώ άλλοι κατέληξαν πως δεν υπάρχει συσχέτιση (44). Επίσης όσον αφορά τις οστικές βλάβες, άλλοι διαπίστωσαν ισχυρή συσχέτιση με δυσμενέστερη πρόγνωση (26), ενώ άλλοι απουσία συσχέτισης (44) και άλλοι ευνοϊκή πρόγνωση (34,41).

Συμπεράσματα Τα ευρήματά μας υπογραμμίζουν τη σημασία που πρέπει να αποδίδεται στο να συμπεριλαμβάνεται η ΟΛΛ στη διαφορική διάγνωση του μυοσκελετικού πόνου καθώς δεν είναι καθόλου σπάνιο ένα παιδί με λευχαιμία να πρωτοεμφανίζεται με μυοσκελετικά συμπτώματα. H διάγνωση της κακοήθειας δε θα πρέπει να αποκλείεται σε παιδιά με οστεοαρθρικά συμπτώματα ειδικά όταν η κλινική εικόνα δεν είναι χαρακτηριστική μιας ειδικής ρευματικής ή μη πάθησης ακόμη και σε περίπτωση μίας φυσιολογικής αρχικά γενικής αίματος, απουσίας βλαστών ή χαμηλής τιμής LDH. Είναι προφανές από τα ευρήματά μας πως τα παιδιά με οστικά άλγη ή ευρήματα από τα οστά παρουσιάζουν ηπιότερες διαταραχές στη γενική αίματος και τις βιοχημικές παραμέτρους. Έχει προταθεί μάλιστα από ορισμένους η εξέταση με Giemsa του υλικού που λαμβάνεται από αρθρικές βιοψίες στα παιδιά (7) ενώ είναι σαφές πως ακόμη και ελάχιστες μεταβολές του αριθμού των λευκών, του τύπου αυτών καθώς και του αριθμού των αιμοπεταλίων θα πρέπει να προκαλούν εγρήγορση του κλινικού. Σύμφωνα με τα ευρήματά μας η παρουσία οστικού άλγους ή παθολογικών ευρημάτων από τα οστά συνδέεται με καθυστερημένη διάγνωση. Η καθυστέρηση

494

φαίνεται πως δεν οδηγεί σε δυσμενέστερη πρόγνωση πιθανότατα γιατί η βιολογική συμπεριφορά της νόσου στα παιδιά με μυοσκελετικά ευρήματα είναι ηπιότερη. Σύμφωνα με τα ευρήματά μας άλλωστε, ο μυοσκελετικός πόνος συνδέεται με τη λιγότερο επιθετική μορφή της ΟΛΛ που αφορά λευχαιμικά κύτταρα με τάση να παραμένουν σχετικά περιορισμένοι στο χώρο του μυελού (Β ΟΛΛ). Ανεξάρτητα όμως από την έλλειψη συσχέτισης με την πρόγνωση, κάθε καθυστέρηση στη διάγνωση και θεραπεία είναι δυσμενής καθώς δεν είναι απόλυτα σαφής η αιτιολογία της κατά κάποιο τρόπο ηπιότερης πορείας αυτών των παιδιών ενώ επιπλέον έχει δειχθεί από ορισμένους συγγραφείς πως η καθυστέρηση στη διάγνωση οδηγεί σε δυσμενέστερη πρόγνωση (41). Για το λόγο αυτό σε ένα παιδί με μυοσκελετικά συμπτώματα και ευρήματα θα πρέπει σύντομα να ολοκληρώνεται ο κλινικοεργαστηριακός και απεικονιστικός έλεγχος και να ταυτοποιείται ή να αποκλείεται η διάγνωση με την πραγματοποίηση εξέτασης μυελού των οστών. Σημειώνεται επίσης πως ακόμη και ο φυσιολογικός αρχικά μυελός των οστών δεν αποκλείει οριστικά τη διάγνωση, ειδικά σε περίπτωση προηγηθείσας θεραπείας με κορτικοειδή. Η μη χρήση λοιπόν κορτικοειδών ή μεθοτρεξάτης προ της πραγματοποίησης μυελικής βιοψίας είναι επιτακτική ανάγκη.

Βιβλιογραφία 1. Smith O, Hann I. Pathology of leukaemia; in Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R (eds): Paediatric Oncology, ed 3. London, Arnold, 2004, pp 83-100.

2. Sinigaglia R, Gigante C, Bisinella G, Varotto S, Zanesco L, Turra S. Musculoskeletal manifestations in pediatric acute leukemia. J Pediatr Orthop. 2008;28:20-28.

3. Marwaha RK, Kulkarni KP, Bansal D, Trehan A. Acute lymphoblastic leukemia masquerading as juvenile rheumatoid arthritis: diagnostic pitfall and association with survival. Ann Hematol. 2010;89:249-254.

4. Gonçalves M, Terreri MT, Barbosa CM, Len CA, Lee L, Hilário MO. Diagnosis of malignancies in children with musculoskeletal complaints. Sao Paulo Med J. 2005;123:2123.

5. Sherry DD, Malleson PN. Nonrheumatic musculoskeletal pain, and idiopathic musculoskeletal pain syndromes; in Cassidy JT, Petty RE (eds): Textbook of Pediatric Rheumatology, ed 4. Philadelphia, Saunders, 2001, pp 362-381.

6. Kobayashi D, Satsuma S, Kamegaya M, Haga N, Shimomura S, Fujii T, Yoshiya S. Musculoskeletal conditions of acute leukemia and malignant lymphoma in children.

J Pediatr Orthop B. 2005;14:156-161.

7. Maman E, Steinberg DM, Stark B, Izraeli S, Wientroub S. Acute lymphoblastic leukemia in children: correlation of musculoskeletal manifestations and immunophenotypes. J Child Orthop. 2007;1:63-68.

8. Robazzi TC, Barreto JH, Silva LR, Santiago MB, Mendonça N. Osteoarticular manifestations as initial presentation of acute leukemias in children and adolescents in Bahia, Brazil. J Pediatr Hematol Oncol. 2007;29:622-626.

9. Junnila JL, Cartwright VW. Chronic musculoskeletal pain in children: part I. Initial evaluation. Am Fam Physician. 2006;74:115-122.

10. Shalaby-Rana E, Majd M. (99m)Tc-MDP scintigraphic findings in children with leukemia: value of early and delayed whole-body imaging. J Nucl Med. 2001;42:878883.

11. Kumar R, Walsh A, Khalilullah K, McCormack D, Ryan S. An unusual orthopaedic presentation of acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Orthop B. 2003;12:292-294.

495

Eυρήματα απά τα οστά και έκβαση της ΟΛΛ στα παιδιά

12. Newman AJ, Melhorn DK. Vertebral compression in childhood leukemia. Am J Dis Child. 1973;125:863–865.

13. Goodman JE, McGrath PJ. The epidemiology of pain in children and adolescents: a review. Pain. 1991;46:247-264.

14. Malleson PN, Beauchamp RD. Rheumatology: 16. Diagnosing musculoskeletal pain in children. CMAJ. 2001;165:183-188.

15. Cabral DA, Tucker LB. Malignancies in children who initially present with rheumatic complaints. J Pediatr. 1999;134:53-57.

16. Trapani S, Grisolia F, Simonini G, Calabri GB, Falcini F. Incidence of occult cancer in children presenting with musculoskeletal symptoms: a 10-year survey in a pediatric rheumatology unit. Semin Arthritis Rheum. 2000;29:348-359.

17. Tuten HR, Gabos PG, Kumar SJ, Harter GD. The limping child: a manifestation of acute leukemia. J Pediatr Orthop. 1998;18:625-629.

18. Jackson MA, Nelson JD. Etiology and medical management of acute suppurative bone and joint infections in pediatric patients. J Pediatr Orthop. 1982;2:313-323.

19. Morrey BF, Bianco AJ, Rhodes KH. Suppurative arthritis of the hip in children. J Bone Joint Surg [Am]. 1976;58:388-392. .

20. Haueisen DC, Weiner DS, Weiner SD. The characterization of “transient synovitis of the hip” in children. J Pediatr Orthop. 1986;6:11-17.

21. Culp RW, Eichenfield AH, Davidson RS, Drummond DS, Christofersen MR, Goldsmith DP. Lyme arthritis in children. J Bone Joint Surg [Am]. 1987;69:96-99.

22. Stechenberg BW. Lyme disease: the latest great imitator. Pediatr Infect Dis J. 1988;7:402-409.

23. Rogalsky RJ, Black GB, Reed MH. Orthopaedic manifestations of leukemia in children. J Bone Joint Surg [Am]. 1986;68:494-501.

24. Clausen N, Gøtze H, Pedersen A, Riis-Petersen J, Tjalve E. Skeletal scintigraphy and radiography at onset of acute lymphocylic leukemia in children. Med Petliatr Oncol. 1983:11:291-296.

25. Ribeiro RC. Pui C. Schell MJ. Vertebral compression fracture as a presenting feature of acute lymphoblastic leukemia in children. Cancer. 1988:61:589-592.

26. Masera G, Carnelli V, Ferrari M, Recchia M, Bellini F. Prognostic significance of radiological bone involvement in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Arch Dis Child. 1977;52:530–533.

27. Fink CW, Windmiller J, Sartain P. Arthritis as the presenting feature of childhood leukemia. Arthritis Rheum. 1972;15:347–349.

28. Colby-Graham M, Chordas C. The childhood leukemias. J Pediatr Nurs.

2003;18:87–95.

29. Antunes NL. Back and neck pain in children with cancer. Pediatr Neurol.

2002;27:46–48.

30. Tafaghodi F, Aghighi Y, Rokni Yazdi H, Shakiba M, Adibi A. Predictive plain X-ray findings in distinguishing early stage acute lymphoblastic leukemia from juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 2009;28:1253-1258.

31. Costello PB, Brecher ML, Starr JI, Freeman AI, Green FA. A prospective analysis of the frequency, course, and possible prognostic significance of the joint manifestations of childhood leukemia. J Rheumatol. 1983;10:753-757.

496

32. Jones OY, Spencer CH, Bowyer SL, Dent PB, Gottlieb BS, Rabinovich CE. A multicenter case–control study on predictive factors distinguishing childhood leukemia from juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr. 2006; 117:840–844.

33. Jonsson OG, Sartain P, Ducore JM, Buchanan GR. Bone pain as an initial symptom of childhood acute lymphoblastic leukemia: Association with nearly normal hematologic indexes. J Pediatr. 1990; 117:233–237.

34. Hughes RG, Kay HEM. Major bone lesions in ALL. Med Pediatr Oncol. 1982; 10:67–70.

35. Ostrov BE, Goldsmith DP, Athreya BH. Differentiation of systemic juvenile rheumatoid arthritis from acute leukemia near the onset of disease. J Pediatr.

1993;122:595-598.

36. Wallendal M, Stork L, Hollister JR. The discriminating value of serum lactate dehydrogenase levels in children with malignant neoplasms presenting as joint pain.

Arch Pediatr Adolesc Med. 1996;150:70-73.

37. Soni PN. Hypercalcaemia and multiple osteolytic lesions in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Postgrad Med J. 1993;69:483-485.

38. Aur RJ, Westbrook HW, Riggs W Jr. Childhood acute lymphocytic leukemia. Initial radiological bone involvement and prognosis. Am J Dis Child. 1972;124:653–654.

39. Kundel DW, Brecher G, Bodey GP, Brittin GM. Reticulin fibrosis and bone infarction in acute leukemia. Implications for prognosis. Blood. 1964;23: 526-544.

40. Nies BA, Kundel DW, Thomas LB, Freireich EJ. Leukopenia, bone pain, and bone necrosis in patients with acute leukemia: a clinicopathologic complex. Ann Intern Med. 1965;62:698-705.

41. Heinrich SD, Gallagher D, Warrior R, Phelan K, George VT, MacEwen GD. The prognostic significance of the skeletal manifestations of ALL of childhood. J Pediatr Orthop. 1994;14:105–111.

42. Kai T, Ishii E, Matsuzaki A, Okamura J, Ikuno Y, Tasaka E, Ueda K. Clinical and prognostic implications of bone lesions in childhood leukemia at diagnosis. Leuk Lymphoma. 1996;23:119–123.

43. Muller HL, Horwitz AE, Kuhl J. Acute lymphoblastic leukemia with severe skeletal involvement: a subset of childhood leukemia with a good prognosis. Pediatr Hematol Oncol. 1998;15:121–133.

44. Hann IM, Gupta S, Palmer MK, Morris-Jones PH. The prognostic significance of radiological and symptomatic bone involvement in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Med Pediatr Oncol. 1979;6:51–55.

497

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ – ΒΡΑΧΕΙΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Συγγενής τοξοπλάσμωση σε δίδυμη διχοριονική κύηση – Περιγραφή περίπτωσης και σύντομη βιβλιογραφική ανασκόπηση Φωτεινή-Μαρία Χαντζή1, Βάνα Σπούλου1, Κωνσταντίνου2, Μαρία Θεοδωρίδου1

Αφροδίτη

Σακά1,

Δημήτρης

Περίληψη Φωτεινή-Μαρία Χαντζή1 Βάνα Σπούλου1 Αφροδίτη Σακά1 Μαρία Θεοδωρίδου1 Α΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία” Δημήτρης Κωνσταντίνου2 Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών, Μαιευτήριο ΙΑΣΩ, Αθήνα

Περιγράφεται η περίπτωση πρωτολοίμωξης εγκύου με διζυγωτικά δίδυμα βρέφη από το Toxoplasma gondii, με το ένα βρέφος να εμφανίζει βαριά κλινική εκδήλωση από το ΚΝΣ και τους οφθαλμούς, ενώ το άλλο να είναι ελεύθερο νόσου. Με αφορμή το περιστατικό επισημαίνεται η πιθανότητα προσβολής από το παράσιτο ενός από τα διζυγωτικά δίδυμα βρέφη, περιγράφεται η κλινική τους πορεία μετά από την ενδεικνυόμενη θεραπευτική αγωγή και καταγράφονται οι σχετικοί προβληματισμοί σχετικά με την προγεννητική και περιγεννητική έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση.

Λέξεις - κλειδιά: Συγγενής τοξοπλάσμωση, νεογνό, δίδυμη κύηση, υδροκέφαλος.

Congenital toxoplasmosis in dichorionic twin pregnancy.

A case report and brief review.

Foteini-Maria Chantzi1, Vana Spoulou1, Afroditi Saka1, Dimitris Konstadinou2, Maria Theodoridou1

Abstract Foteini-Maria Chantzi1 Vana Spoulou1 Afroditi Saka1 Maria Theodoridou1 First Department of Pediatrics, Aghia Sofia Children’s Hospital, University of Athens, Greece Dimitris Konstadinou2 Neonatal Intensive Care Unit, IASO Maternity Hospital, Athens, Greece

We report a case of primary infection by Toxoplasma gondii during dizygotic twin pregnancy. While the first neonate presented with severe CNS and ophthalmologic involvement, the second twin was free of disease. This case points out the possibility of different clinical presentation among twins after infection with the parasite during pregnancy, illustrates the clinical progression after the suggested management and gives the opportunity to express relative concerns regarding the prenatal and perinatal diagnosis and management.

Keywords: Toxoplasma gondii, neonate, twin pregnancy, hydrocephalous

Εισαγωγή Το Toxoplasma gondii είναι παράσιτο με παγκόσμια κατανομή στα ζώα και τα πουλιά. Η πρωτολοίμωξη στην εγκυμοσύνη είναι δυνατόν να οδηγήσει σε αυτόματη αποβολή, ασυμπτωματική ή λανθάνουσα λοίμωξη του εμβρύου (1) έως βαριά κλινική εικόνα με συμμετοχή κυρίως από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) και τους οφθαλμούς (2). Η πιθανότητα της κάθετης μετάδοσης σε περίπτωση οξείας λοίμωξης, χωρίς η μητέρα να λαμβάνει θεραπεία, αυξάνει με την ηλικία κύησης (3, 4). Η εμφάνιση όμως συμπτωματικής συγγνενούς τοξοπλάσμωσης είναι πιθανότερη όταν η λοίμωξη συμβεί στα πρωιμότερα στάδια της εγκυμοσύνης (5). Η χορήγηση αγωγής κατά την εγκυμοσύνη μειώνει τον κίνδυνο μετάδοσης του παράσιτου στο έμβρυο κατά 60% (4). Η έγκαιρη, συνεπώς, διάγνωση και αντιμετώπιση της λοίμωξης στην εγκυμοσύνη είναι σημαντική. Στη βιβλιογραφία υπάρχουν πολύ λίγες περιγραφές περιπτώσεων προσβολής διδύμων από το τοξόπλασμα μετά από πρωτολοίμωξη της μητέρας κατά την

498

REVIEW ARTICLES

εγκυμοσύνη. Είναι ενδιαφέρον ότι ενώ τα μονοζυγωτικά δίδυμα εμφανίζουν την ίδια συχνότητα και βαθμό προσβολής, τα διχοριονικά δίδυμα συνήθως έχουν διαφορετικές κλινικές εκδηλώσεις (6, 7). Στο άρθρο περιγράφεται η περίπτωση πρωτολοίμωξης μητέρας διχοριονικών, διαμνιοτικών διδύμων βρεφών από το τοξόπλασμα κατά την εγκυμοσύνη με προσβολή, ωστόσο, του ενός εμβρύου και ανασκοπείται η διεθνής βιβλιογραφία.

Περιγραφή περιστατικού Αλληλογραφία Φωτεινή-Μαρία Χαντζή Σαντορίνης 24, Βάρη, Αττική Τηλ: 6974839090 e-mail: fchantzi@yahoo.co.uk Correspondence Foteini-Maria Chantzi Santorinis 24, Vari, Attiki Tel: +30 6974839090 e-mail: fchantzi@yahoo.co.uk

Συντομογραφίες ΚΝΣ = Κεντρικό νευρικό σύστημα MRI = Μαγνητική τομογραφία PCR = Αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης ΕΝΥ = Εγκεφαλονωτιαίο υγρό ΒΓ = Βάρος γέννησης ΠΚΓ = Περίμετρος κεφαλής γέννησης

Πρόκειται για τελειόμηνα διχοριονικά, διαμνιοτικά δίδυμα θήλεα βρέφη, που γεννήθηκαν από πρωτοτόκο, 34 ετών, μητέρα, χαμηλού κοινωνικοοικονομικού επιπέδου. Η εγκυμοσύνη ήταν ανεπίπλεκτη μέχρι τις 20 εβδομάδες κύησης, οπότε στα πλαίσια τακτικού ορολογικού ελέγχου του δεύτερου τριμήνου διαπιστώθηκε ορομετατροπή των IgG και IgM αντισωμάτων για το Toxoplasma gondii. Έγινε, συνεπώς η διάγνωση πρωτολοίμωξης από το τοξόπλασμα και η μητέρα ξεκίνησε άμεσα αγωγή με σπειραμυκίνη. Κατά την πορεία της εγκυμοσύνης στο ένα έμβρυο βρέθηκε υπερηχογραφικά διάταση του κοιλιακού συστήματος του εγκεφάλου και στη μαγνητική τομογραφία (MRI) εγκεφάλου στις 28 εβδομάδες κύησης επιβεβαιώθηκε η ύπαρξη υδροκεφάλου με βλάβες εγκεφαλομαλάκυνσης, τύπου πορεγκεφαλίας. Το άλλο έμβρυο δεν παρουσίαζε διαταραχές. Τα βρέφη γεννήθηκαν σε καλή γενική κατάσταση, χωρίς ανάγκη αναζωογόνησης. Το νεογνό το οποίο εμφάνιζε τα παθολογικά απεικονιστικά ευρήματα στην ενδομήτρια ζωή, είχε βάρος γέννησης (ΒΓ) 2480gr, χωρίς άλλη παθολογία στην αδρή αντικειμενική εξέταση. Ωστόσο, στον ορολογικό έλεγχο βρέθηκαν θετικά ΙgG και IgM αντισώματα για το Toxoplasma gondii. Η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) στο αίμα ήταν αρνητική, αλλά η PCR στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) ήταν θετική για το παράσιτο και η γενική ΕΝΥ έδειξε αυξημένο λεύκωμα, επιβεβαιώνοντας την προσβολή του ΚΝΣ (Πίνακας 1).

Πίνακας 1: Διαγνωστικός έλεγχος νεογνών μετά τη γέννηση 1ο νεογνό

2ο νεογνό

Ορολογικός έλεγχος: ΙgΜ (θετικό >0,6 IU/ml)

2,08

<0,6

IgG (θετικό>10 IU/ml)

1093

1836,6

17,5

19,6g/dl

Γενική Αίματος Ηb (g/dl) Hct (%)

50,5%

54,8%

PLT (ανά μl)

211000

347000

WBC (ανά μl)

11910

9710

Γενική ΕΝΥ Κύτταρα

30

10

Λεύκωμα (mg/dl)

>711

91,6

Σάκχαρο (mg/dl)

19

53

PCR στο ΕΝΥ

Θετική

Αρνητική

PCR στο αίμα

Αρνητική

Αρνητική

499

Συγγενής τοξοπλάσμωση σε δίδυμη διχοριονική κύηση

Εικόνα 1: ΥΜRI εγκεφάλου 1ου νεογνού στη γέννηση, όπου φαίνεται η μεγάλη διάταση των κοιλιών

Στην MRI εγκεφάλου, που έγινε τις πρώτες ημέρες ζωής, διαπιστώθηκε αύξηση της διάτασης του κοιλιακού συστήματος του εγκεφάλου σε σχέση με την MRI κατά το τελευταίο τρίμηνο της κύησης, με πορεγκεφαλικές βλάβες και σημαντικού βαθμού ατροφία της ινιακής και βρεγματικής χώρας άμφω (Εικόνα 1). Η βυθοσκόπηση έδειξε αμφιβληστροειδίτιδα από τοξόπλασμα στον αριστερό οφθαλμό. Οι ωτοακουστικές εκπομπές και η καρδιολογική εκτίμηση ήταν φυσιολογικά. Το δεύτερο νεογνό, αν και παρουσίαζε ασύμμετρη ενδομήτρια υστέρηση αύξησης (ΒΓ: 1990g (<3ηε.θ.), ΠΚΓ: 33cm (10ηε.θ.), πιθανόν λόγω της δίδυμης κύησης, δεν εμφάνιζε άλλα παθολογικά ευρήματα. Ο ορολογικός έλεγχος έδειξε αυξημένο τίτλο IgG αντισωμάτων, αλλά αρνητικά IgM και IgA αντισώματα. Η εξέταση του ΕΝΥ (Πίνακας 1) και τα λοιπά κλινοκοεργαστηριακά ευρήματα ήταν φυσιολογικά. Στα νεογνά χορηγήθηκε άμεσα αγωγή με πυριμεθαμίνη, σουλφαδιαζίνη και φυλλινικό οξύ, όπως ενδείκνυται (3, 5), και στο 1ο νεογνό, λόγω της αμφιβληστροειδίτιδας, προστέθηκε μεθυλπρεδνιζολόνη μέχρι βελτίωσης των ευρημάτων (2,5 μήνες) (8). Σε ηλικία 45 ημερών, το πρώτο βρέφος παρουσίαζε αύξηση της περιμέτρου κεφαλής κατά 2 εκατοστιαίες θέσεις πάνω από την περίμετρο κεφαλής γέννησης, μεγάλη πρόσθια πηγή, υπερτονία άνω και κάτω άκρων και ήπια κορμική υποτονία. Δεν εστίαζε το βλέμμα, δεν παρακολουθούσε τη φωτεινή πηγή και δεν ανταποκρινόταν στα ακουστικά ερεθίσματα. Εργαστηριακά είχε σαφή λεμφοκυττάρωση στο περιφερικό αίμα και από τον ορολογικό έλεγχο εμφάνιζε πτώση του τίτλου των IgG αντισωμάτων με αρνητικοποίηση των IgM. Ο βιοχημικός έλεγχος ήταν φυσιολογικός (Πίνακας 2).

Πίνακας 2: Εργαστηριακός έλεγχος βρεφών στους 8 μήνες 1ο βρέφος

2ο βρέφος

Hb (g/dl)

10,3

13,8

Hct (%)

31,8

41,8

10610

14740

11

20

Γενική Αίματος

WBC (ανά μL) Poly (%) Lym (%) PLT (ανά μL)

76

64

379000

391000

Βιοχημικός έλεγχος Ur (mg/dl)

8

21

Cr (mg/dl)

0,54

0,54

Κ (mmol/L)

4,9

5,1

Na (mmol/L)

138

141

Cl (mmol/L)

99

105

γGT (U/L)

74

19

ALP (U/L)

293

274

Ca (mg/dl)

10,2

10,3

P (mg/dl)

7,1

6,5

Mg (mg/dl)

2,3

2,3

IgM (θετικό >0,6 IU/ml)*

ΑΡΝΗΤΙΚΟ

ΑΡΝΗΤΙΚΟ

IgG (θετικό >10 IU/ml)*

143,5

ΑΡΝΗΤΙΚΟ

Ορολογικός έλεγχος

*Μέθοδος ΜΕΙΑ (Microparticle enzyme immunoassay)

500

Το δεύτερο βρέφος παρουσίαζε αύξηση της περιμέτρου κεφαλής ανάλογη της ταχείας σωματικής αύξησής του, χωρίς συνοδά παθολογικά ευρήματα. Ο ορολογικός επανέλεγχος έδειξε πτώση του τίτλου των IgG αντισωμάτων και αρνητικό τίτλο IgM αντισωμάτων (Πίνακας 2). Καθώς το βρέφος συνέχισε να είναι κλινικά και εργαστηριακά ελεύθερο νόσου, η αγωγή διακόπηκε μετά τους 3 μήνες ζωής. Στον κλινικοεργαστηρικό επανέλεγχο στους 8 μήνες ζωής, στο πάσχον βρέφος η περίμετρος κεφαλής είχε σταθεροποιηθεί μεταξύ της 75ης-90ης εκατοστιαίας θέσης. Εμφάνιζε, ωστόσο, σπαστική τετραπληγία και εστιακούς σπασμούς, είχε σταθερό στραβισμό με κλίση της κεφαλής προς τα αριστερά και νυσταγμοειδείς κινήσεις οφθαλμών, χωρίς να εστιάζει ή να παρακολουθεί. Το υπερηχογράφημα εγκεφάλου έδειξε μεγάλη διάταση των πλαγίων κοιλιών (Εικόνα 4). Ο ακουολογικός έλεγχος ήταν φυσιολογικός. Το αδελφάκι του είχε φυσιολογική σωματική και ψυχοκινητική ανάπτυξη. Το πάσχον βρέφος συνέχισε την αγωγή μέχρι τη συμπλήρωση των 12 μηνών ζωής. Παράλληλα με την αντιεπιληπτική αγωγή για έλεγχο των σπασμών είναι σε τακτική φυσικοθεραπευτική υποστήριξη.

Συζήτηση

Εικόνα 2: Υπερηχογράφημα εγκεφάλου σε ηλικία 8 μηνών στο 1ο νεογνό, όπου φαίνεται η διάταση των πλαγίων κοιλιών

Η συγγενής τοξοπλάσμωση αποτελεί συχνά για τον κλινικό ιατρό πρόκληση τόσο όσον αφορά στη διάγνωση όσο και στην αντιμετώπιση και θεραπεία. Είναι χαρακτηριστικό ότι αν και η συχνότερη μορφή της συγγενούς τοξοπλάσμωσης είναι η ασυμπτωματική (3, 9), ωστόσο αναφέρεται ότι τα περισσότερα από αυτά τα βρέφη θα εμφανίσουν κατά τη διάρκεια των επόμενων 20 ετών οφθαλμολογικές (>80%) (10) ή και νευρολογικές επιπλοκές, κυρίως αν δεν έχουν λάβει αγωγή κατά το πρώτο έτος ζωής (3). Συνεπώς, είναι ουσιαστικής σημασίας η παρακολούθηση και έγκαιρη διάγνωση της λοίμωξης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και τη νεογνική ηλικία. Η διάγνωση της τοξοπλάσμωσης στην εγκυμοσύνη βασίζεται στη διαπίστωση ορομετατροπής ή τετραπλασιασμού των IgG αντισωμάτων σε διάστημα 3-4 εβδομάδων, καθώς υψηλά επίπεδα τόσο των IgM όσο και των IgG μπορεί να παραμείνουν για μήνες μετά την οξεία λοίμωξη (3, 11). Συνεπώς, οι οροαρνητικές έγκυες θα πρέπει να παρακολουθούνται με επαναληπτικές ορολογικές εξετάσεις ανά τρίμηνο και κοντά στον τοκετό (12, 13). Τα τελευταία, επίσης, χρόνια για τη διάγνωση της τοξοπλάσμωσης στην εγκυμοσύνη χρησιμοποιούνται και τα ειδικά ΙgA και IgE αντισώματα καθώς και το IgG avidity τεστ. Έχει διαπιστωθεί ότι τα IgA εμφανίζονται λίγο μετά τα ΙgM και επιμένουν για μικρότερο χρονικό διάστημα από αυτά (13). Τα IgE αντισώματα εμφανίζονται στην οξεία λοίμωξη και εξαφανίζονται γρηγορότερα. Επίσης, η υψηλή τιμή του IgG avidity τεστ αποκλείει πρόσφατη λοίμωξη τους τελευταίους 3-5 μήνες (4, 14). Η συνεκτίμηση λοιπόν όλων αυτών των παραμέτρων επιτρέπει τον πιο ασφαλή και με μεγαλύτερη ακρίβεια προσδιορισμό του χρονικού παραθύρου προσβολής της εγκύου από το παράσιτο. Αντίθετα, η PCR στο αίμα δεν έχει ιδιαίτερη αξία, αφού στα ανοσοεπαρκή άτομα η παρασιταιμία είναι παροδική. Στην περίπτωση που διαπιστωθεί η λοίμωξη της μητέρας, μεγάλη σημασία για την περαιτέρω αντιμετώπιση είναι η διαπίστωση προσβολής ή όχι του εμβρύου, καθώς το θεραπευτικό σχήμα που εφαρμόζεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εξαρτάται από δύο παράγοντες: την πιθανότητα να έχει προσβληθεί το έμβρυο και την ηλικία κύησης. Στην περίπτωση υποψίας οξείας λοίμωξης στη μητέρα, χορηγείται στην έγκυο άμεσα σπειραμυκίνη, με τακτική υπερηχογραφική παρακολούθηση του εμβρύου, μέχρι την ολοκλήρωση του ελέγχου. Η σπειραμυκίνη φαίνεται ότι μειώνει την πιθανότητα προσβολής του πλακούντα (4) και κατά συνέπεια τη μετάδοση του παρασίτου στο έμβρυο χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, καθώς δεν περνά τον πλακούντα, δεν έχει τερατογόνο δράση και χορηγείται μέχρι

501

Συγγενής τοξοπλάσμωση σε δίδυμη διχοριονική κύηση

να επιβεβαιωθεί προσβολή του εμβρύου. Για την επιβεβαίωση της ενδομήτριας προσβολής σημαντική είναι η αμνιοπαρακέντηση για την ανίχνευση του παρασίτου με τη μέθοδο της PCR, ένα μήνα μετά την πιθανή οξεία λοίμωξη (4,11) και μετά τις 18 εβδομάδες κύησης. Η ανίχνευση του DNA του παρασίτου στο αμνιακό υγρό είναι σχεδόν επιβεβαιωτική για τη μετάδοση της λοίμωξης στο έμβρυο (15, 16). Στην περίπτωση που η PCR του αμνιακού υγρού βρεθεί θετική ή αν υπάρχουν υπερηχογραφικές ενδείξεις προσβολής του εμβρύου και η κύηση είναι μετά την 18η εβδομάδα, η αγωγή θα πρέπει να αντικατασταθεί με το διπλό σχήμα πυριμεθαμίνης-σουλφοναμίδης, που πιστεύεται ότι μειώνει τη σοβαρότητα της νόσου στο έμβρυο και βελτιώνει την πρόγνωση (3,4). Ταυτόχρονα χορηγείται φυλλινικό οξύ για τη μείωση των ανεπιθύμητων δράσεων της πυριμεθαμίνης στην έγκυο και το έμβρυο. Στην περίπτωση που περιγράφεται δεν έγινε αμνιοπαρακέντηση και η μητέρα αντιμετωπίστηκε σε όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης με σπειραμυκίνη, παρά την επιβεβαιωμένη, με βάση τα υπερηχογραφικά δεδομένα, προσβολή του ενός εμβρύου. Στην εικόνα 3 παρουσιάζεται αλγόριθμος που δημιουργήθηκε από τη μονάδα λοιμώξεων της Α’ Πανεπιστημιακής Παιδιατρικής Κλινικής (ΜΑΚΚΑ) για τη διευκόλυνση στη διάγνωση και αντιμετώπιση της συγγενούς λοίμωξης. Η ερμηνεία των ορολογικών ευρημάτων πρέπει να γίνεται με μεγάλη προσοχή δεδομένου ότι η χορήγηση αγωγής κατά την εγκυμοσύνη και στη βρεφική ηλικία μπορεί να επηρεάσει την ορολογική αντίδραση (9, 13, 17, 18). Επίσης, το δείγμα αίματος που λαμβάνεται την πρώτη εβδομάδα ζωής μπορεί απλώς να αντικατοπτρίζει ανάμειξη μητρικών αντισωμάτων κατά τη διάρκεια του τοκετού και για το λόγο αυτό ο θετικός τίτλος ΙgM και IgA αντισωμάτων θα πρέπει να επαληθευθεί με ένα νέο δείγμα στις 7-10 ημέρες ζωής (9, 11, 13, 17). Το IgG avidity τεστ έχει περιορισμένη χρησιμότητα στα νεογνά λόγω της παθητικής μεταβίβασης μητρικών αντισωμάτων (14).

Εικόνα 3: Αλγόρυθμος διάγνωσης και αντιμετώπισης της συγγενούς τοξοπλάσμωσης στο νεογνο, που σχεδιάστηκε από τη μονάδα λοιμώξεων της Α’ Πανεπιστημιακής Παιδιατρικής Κλινικής

502

Το σχήμα και η διάρκεια της θεραπείας που θα χορηγηθεί στο νεογνό εξαρτάται από την πιθανότητα να έχει προσβληθεί, αλλά και από την κλινική του εικόνα. Στο συμπτωματικό νεογνό η αγωγή που δίνεται δεν αναστρέφει τις βλάβες, ιδίως του ΚΝΣ, με εξαίρεση ίσως τις ενδοκράνειες αποτιτανώσεις, αλλά σταματά την εξέλιξη της νόσου. Στο ασυμπτωματικό νεογνό φαίνεται ότι μειώνει την πιθανότητα εμφάνισης χοριοαμφιβληστροειδίτιδας (19). Τέλος, στο περιστατικό που περιγράφηκε αναδεικνύεται, επίσης, η πιθανότητα διαφορετικής κλινικής έκβασης διδύμων βρεφών μετά από πρωτολοίμωξη της εγκύου. Με βάση το γεγονός ότι στην περίπτωση προσβολής του εμβρύου προηγείται παροδική παρασιταιμία της μητέρας και στη συνέχεια προσβολή του πλακούντα από το παράσιτο, πιθανολογείται ότι η διαφορά στις κλινικές εκδηλώσεις των διχοριονικών διδύμων οφείλεται στο βαθμό προσβολής του πλακούντα (4, 20). Συνεπώς, σε περίπτωση πολυδυμίας, ενώ κατά την εγκυμοσύνη η αγωγή καθορίζεται από το αν έχει προσβληθεί ή όχι κάποιο από τα έμβρυα, μετά τη γέννηση, κάθε βρέφος θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ως ξεχωριστή περίπτωση. Συμπερασματικά, η πρωτολοίμωξη με το Toxoplasma gondii κατά την εγκυμοσύνη απαιτεί προσεκτική διερεύνηση με ιδιαίτερη αντιμετώπιση σε περιπτώσεις πολύδιμων κυήσεων, όπου υπάρχει μεγάλη πιθανότητα διαφορετικής κλινικής πορείας των βρεφών και συνεπώς ανάλογης θεραπευτικής προσέγγισης.

Βιβλιογραφία 1. Sahwi SY, Zaki MS, Haiba NY, Elsaid OK, Anwar MY, AbdRabbo SA. Toxoplasmosis as a cause of repeated abortion. J Obstet Gynaecol (Tokyo 1995) 1995;21(2):145-8.

2. Gilbert R, Tan HK, Cliffe S, Guy E, Stanford M. Symptomatic toxoplasma infection due to congenital and postnatally acquired infection. Arch Dis Child 2006;91(6):4958.

3. McLeod R, Kieffer F, Sautter M, Hosten T, Pelloux H. Why prevent, diagnose and treat congenital toxoplasmosis? Mem Inst Oswaldo Cruz 2009;104(2):320-44.

4. Lopes FM, Goncalves DD, Mitsuka-Bregano R, Freire RL, Navarro IT. Toxoplasma gondii infection in pregnancy. Braz J Infect Dis 2007;11(5):496-506.

5. Jones J, Lopez A, Wilson M. Congenital toxoplasmosis. Am Fam Physician 2003;67(10):2131-8.

6. Falavigna DL, Roncada EV, Nakazora D, Pelloso MC, Falavigna LF, de Araujo SM, et al. Congenital toxoplasmosis in dizygotic twins, Parana, Brazil. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2007;49(2):117-8.

7. Tjalma W, Vanderheyden T, Naessens A, Vanderheyden J, Foulon W. Discordant prenatal diagnosis of congenital toxoplasmosis in a dizygotic pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;79(1):107-8.

8. Commodaro AG, Belfort RN, Rizzo LV, Muccioli C, Silveira C, Burnier Jr MN, et al.

Ocular toxoplasmosis: an update and review of the literature. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009;104(2):345-50.

9. Rodrigues IM, Castro AM, Gomes MB, Amaral WN, Avelino MM. Congenital toxoplasmosis: evaluation of serological methods for the detection of anti-Toxoplasma gondii IgM and IgA antibodies. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009;104(3):434-40.

10. Phan L, Kasza K, Jalbrzikowski J, Noble AG, Latkany P, Kuo A, et al. Longitudinal study of new eye lesions in children with toxoplasmosis who were not treated during the first year of life. Am J Ophthalmol 2008;146(3):375-384.

11. Montoya JG. Laboratory diagnosis of Toxoplasma gondii infection and toxoplas-

503

Συγγενής τοξοπλάσμωση σε δίδυμη διχοριονική κύηση

mosis. J Infect Dis 2002;185 Suppl 1:S73-82.

12. Stagni L, Romano MA, Romano A, Magli A, Briganti F, Del Pezzo MA, et al. Prenatal screening for congenital toxoplasmosis in Campania: preliminary report on activities and results. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009;104(2):374-7.

13. Sensini A. Toxoplasma gondii infection in pregnancy: opportunities and pitfalls of serological diagnosis. Clin Microbiol Infect 2006;12(6):504-12.

14. Lappalainen M, Hedman K. Serodiagnosis of toxoplasmosis. The impact of measurement of IgG avidity. Ann Ist Super Sanita 2004;40(1):81-8.

15. Wallon M, Franck J, Thulliez P, Huissoud C, Peyron F, Garcia-Meric P, et al. Accuracy of real-time polymerase chain reaction for Toxoplasma gondii in amniotic fluid.

Obstet Gynecol 2010;115 (4):727-33.

16. Bessieres MH, Berrebi A, Cassaing S, Fillaux J, Cambus JP, Berry A, et al. Diagnosis of congenital toxoplasmosis: prenatal and neonatal evaluation of methods used in Toulouse University Hospital and incidence of congenital toxoplasmosis. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009;104(2):389-92.

17. Pinon JM, Dumon H, Chemla C, Franck J, Petersen E, Lebech M, et al. Strategy for diagnosis of congenital toxoplasmosis: evaluation of methods comparing mothers and newborns and standard methods for postnatal detection of immunoglobulin G, M, and A antibodies. J Clin Microbiol 2001;39(6):2267-71.

18. Djurkovic-Djakovic O, Romand S, Nobre R, Couvreur J, Thulliez P. Serologic rebounds after one-year-long treatment for congenital toxoplasmosis. Pediatr Infect Dis J 2000;19(1):81-3.

19. Wallon M, Kodjikian L, Binquet C, Garweg J, Fleury J, Quantin C, et al. Longterm ocular prognosis in 327 children with congenital toxoplasmosis. Pediatrics 2004;113(6):1567-72.

20. Peyron F, Ateba AB, Wallon M, Kodjikian L, Binquet C, Fleury J, et al. Congenital toxoplasmosis in twins: a report of fourteen consecutive cases and a comparison with published data. Pediatr Infect Dis J 2003;22(8):695-701.

504

505

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

CASE REPORTS

Άτυπη κλινική εκδήλωση του ιού της γρίππης H1N1 Αλεξάνδρα Τσιάλλα1 , Μάρθα Χαρίση2, Ζωή Μπέκα1, Λήδα Σιανίδου1

Περίληψη Αλεξάνδρα Τσιάλλα1 Ζωή Μπέκα1 Λήδα Σιανίδου1 Μονάδα Εντατικής Θεραπείας, Γ.Ν. Παίδων Πεντέλης, Αθήνα Μάρθα Χαρίση2 Α’ Παιδιατρική Κλινική , Γ.Ν. Παίδων Πεντέλης, Αθήνα

Η λοίμωξη από τον ιό της γρίπης H1N1 αποτελεί αιτία εισόδου στο νοσοκομείο ιδίως όταν προκαλεί αναπνευστική δυσχέρεια ανεξαρτήτου ηλικίας. Σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις του ιού H1N1 αποτελούν η ακοκκιοκυτταραιμία, η θρομβοπενία, η καταπληξία. Περιγράφεται περίπτωση αγοριού 5,5 ετών με νευρολογικό υπόστρωμα, H1N1 λοίμωξη και κλινική εικόνα SIRS χωρίς αναπνευστική επιδείνωση. Συζητείται η κλινική εικόνα, τα εργαστηριακά ευρήματα, η θεραπεία, η πορεία νόσου και γίνεται ανασκόπηση της βιβλιογραφίας.

Λέξεις - κλειδιά: H1N1 λοίμωξη, ακοκκιοκυτταραιμία, θρομβοπενία, SIRS

Atypical clinical manifestation of H1N1 virus infection Alexandra Tsialla1 , Martha Charisi2 , Zoi Mpeka1 , Lida Sianidou1

Abstract Alexandra Tsialla1 Zoi Mpeka1 Lida Sianidou1 PICU Penteli’s Children Hospital, Athens Martha Charisi2 First Paediatric Department Penteli’s Children Hospital, Athens

H1N1 influenza virus ιinfection is the main cause of hospitalization mainly because it causes breathing difficulty. Rare clinical signs of H1N1 virus are leukopenia, thrombocytopenia, and shock. We describe the case of a boy of 5,5 years old with neurological problem with H1N1 infection and clinical picture of SIRS without breathing impairment. Discuss the clinical picture, laboratory findings, treatment with a review of a relevant literature.

Keywords: H1N1 influenza virus infection, leukopenia, thrombocytopenia, SIRS.

Εισαγωγή Ο ιός της γρίπης προκαλεί κατά κανόνα ήπια και αυτοπεριοριζόμενη νόσο, παρόμοια με τις συνήθεις εποχικές ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις εμφανίζει βαριά κλινική εικόνα και απαιτεί νοσηλεία σε μονάδες εντατικής θεραπείας. Η πανδημία της γρίπης Α προσβάλλει κυρίως νέους ενήλικες. Τα παιδιά κάτω των πέντε ετών διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο, και οι επιπλοκές είναι πιο σοβαρές σε αυτά κάτω των δύο ετών. Οι σημαντικότεροι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη των επιπλοκών κατά τη λοίμωξη από H1N1 είναι τα χρόνια πνευμονικά νοσήματα, η ανοσοκαταστολή, οι συγγενείς καρδιοπάθειες, ο σακχαρώδης διαβήτης, και η παχυσαρκία(1). Η παρουσία των υποκείμενων νοσημάτων ενέχει μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου και η θνησιμότητα είναι κάτω του 1%. Το φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων της νέας γρίπης είναι ευρύ και εκτείνεται από μία ήπια λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού με ή χωρίς πυρετό και συνοδό παρόξυνση υποκείμενων νοσημάτων, μέχρι σοβαρές επιπλοκές, όπως πνευμονία και αναπνευστική ανεπάρκεια, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, πολυοργανική ανεπάρκεια και θάνατο(2).

Περιγραφή περίπτωσης Πρόκειται για αγόρι 5,5 ετών δυστροφικό (ΒΜΙ <3η ΕΘ) με βαριά ψυχοκινητική καθυστέρηση, σπαστική τετραπληγία απότοκο περιγεννητικής ασφυξίας, υπό αντιεπιληπτική αγωγή, που μία ημέρα πριν την εισαγωγή του στο Νοσοκομείο παρου-

506

Αλληλογραφία Αλεξάνδρα Τσιάλλα Τ.Κ 15236, Παλαιά Πεντέλη e-mail: alexandra_tsialla@yahoo. gr Correspondence Alexandra Tsialla 15236, Palaia Pentelie-mail: alexandra_tsialla@yahoo.gr

Εικόνα 1: H α/α θώρακος ανέδειξε πύκνωση ΔΕ και ΑΡ οπισθοκαρδιακά)

SIRS = Systemic Inflammatory Response Syndrome (συστηματική φλεγμονώδης αντίδραση στη λοίμωξη) ΤΠΕ = τριχοειδική πίεση επαναπλήρωσης p.os. = από το στόμα κ.φ. = κατά φύση

σίασε αιμορραγικό εξάνθημα κορμού και άκρων, πυρετό και υπνηλία. Εισήχθη στο νοσοκομείο και του χορηγήθηκε κεφτριαξόνη. Λίγες ώρες αργότερα το αγόρι εισήχθη στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας με επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης, ανουρία και διαταραχές ομοιόστασης. Ο εργαστηριακός έλεγχος εισόδου έδειξε: CRP (-) mg/dl Λευκά: 2.080Κ/μL (Π/36% απόλυτος αριθμός 748, Λ/48%, Ραβδοπύρηνα/10% ΜΜ/6%), Hb: 11,3 gr/dl, Hct: 33,1%, Αιμοπετάλια: 25.200 Κ/μL PT: 14,9’’ (ΧΜ 12’’) PTTK: 58,5’’ (φτ 40’’) SGOT: 1.659 IU/L, SGPT: 539 IU/L, λευκωματίνες: 2,4 g/dL, NH3: 99 U/L, σάκχαρο ορού: 44 mg/dL, ουρία: 21 mg/dL, κρεατ: 0,2 mg/dL, Κ: 3,5 mEq/L , Να: 132 mEq/L, Ca: 8,4 mg/ dL, Cl: 103 mEq/L, P: 2,5 mg/dL, Mg: 1,3 mg/dL, CPK: 97 IU/L, γGT: 32 IU/L, ALP: 129 IU/L , LDH: 637 IU/L, χολερυθρίνη ολική: 0,2 mg/dL. γεν. ούρων: ΕΒ: 1031, pH: 6, κετόνες: (++), Na: 125 mEq/lL, K: 48 mEq/L, Cl: 160 mEq/L. Ag: γρίπης (-), ΕΝΥ: αιμορραγικό δείγμα, κ/α ΕΝΥ: (-), IgG:1570 mg/dL (340-1200), IgM: 184 mg/dL (45-200), IgA: <7,13 mg/dL (18-160), IgE: 71,1 IU/ml (<60), C3: 68,1 gr/dL (70-200), C4: 12,5 gr/dL (11-40). κ/α ανωτ. αναπνευστικού: staph. aureus άμεσο δερματικής βλάβης (-). Οι κ/ες αίματος, ούρων, κοπράνων, ρινικού, γαστρικού δεν ανέπτυξαν κανένα παθογόνο. PCR αίματος για εντεροιούς (-). Από το ατομικό του αναμνηστικό αναφέρεται χρήση Βαλπροϊκού Νατρίου και Λεβετιρασετάμη p.os. λόγω ιστορικού status epilepticus με νοσηλεία σε ΜΕΘ και νοσηλείες λόγω επεισοδίων λαρυγγίτιδας σε παιδιατρικές κλινικές. Έχει μεσοκοιλιακή επικοινωνία αιμοδυναμικά μη σημαντική. Το αγόρι είναι πλήρως εμβολιασμένο για την ηλικία του, ενώ δεν είχε εμβολιαστεί για την εποχική γρίπη. Από την αντικειμενική εξέταση κατά την εισαγωγή του στη ΜΕΘ παρουσίαζε γογγυσμό, υποθερμία (θερμοκρασία ορθού 36ο) , μειωμένο επίπεδο συνείδησης με αντίδραση μόνο στα επώδυνα ερεθίσματα, αιμορραγικό εξάνθημα κορμού – άκρων με κατά τόπους συρρέοντα εμβολικά στοιχεία. Από το αναπνευστικό παρουσίαζε παχείς υγρούς ρόγχους διάσπαρτους και στα δύο πνευμονικά πεδία. Αναπνοές: 30/min και SatO2 100% με μάσκα παροχής Ο2 60%, Pa02/Fi02:370, (pH 7.34, pO2 110mmHg, pCO2 40 mmHg, HCO3 21,6 mmHg). H α/α θώρακος ανέδειξε πύκνωση ΔΕ και ΑΡ οπισθοκαρδιακά (εικ.1) ΑΠ: 97/49 mmHg, σφύξεις: 95/min, ανουρία από 7ωρου, ΤΠΕ 3,5 sec. Η κοιλιά ήταν μαλθακή, ευπίεστη με εντερικούς ήχους ενώ το ήπαρ και ο σπλήνας δεν ήταν ψηλαφητός. Του χορηγήθηκαν φορτίσεις υγρών (60 ml/Kb) πέραν των φυσιολογικών του αναγκών για την αποκατάσταση της διούρησης. Το αγόρι παρέμεινε στο τμήμα εννέα ημέρες. Παρουσίαζε πυρετό έως 39,5ο C, 2-3 κύματα ημερησίως έως και την 8η ημέρα νοσηλείας. Η CRP παρέμεινε αρνητική καθόλη τη διάρκεια της νοσηλείας του. Αναπνευστικά παρέμεινε σταθερός με μειωμένες ανάγκες σε οξυγόνο (μάσκα παροχής 02 40%, 8lt /min), με ήπια ταχύπνοια, αυτόματο παραγωγικό βήχα και διατήρηση καλής οξυγόνωσης και αερισμού. Παρέμεινε αιμοδυναμικά σταθερός χωρίς την χρήση ινοτρόπων. Η σίτιση του με 12λικο καθετήρα ήταν καλώς ανεκτή καθόλη τη διάρκεια νοσηλείας του. Τα κυριότερα προβλήματά του ήταν η λευκοπενία με συνοδό ακοκκιοκυτταραιμία με την χαμηλότερη τιμή (Λευκά: 1.440 Κ/μL, Π/32%, απόλυτος αριθμός 460) το 7ο 24ωρο της νόσου. Θρομβοπενία (Αιμοπετάλια 14.600 Κ/μL) με ήπια αιμορραγία από το ρινικό βλεννογόνο, πετεχειώδες εξάνθημα και διαταραχές πηκτικότητας [(PT 16,7’’ (ΧΜ: 14,5’’) APTT: 38,8’’(φτ 40’’) D-Dimers: 1 μg/ml (φτ: <0,5), παράγοντας VIII 68% (κφ) παράγοντας IX 26% (50-150%) σχιστοκύτταρα(-) ] το 8ο 24ωρο της νόσου, όπως επίσης και ηπατική δυσλειτουργία (SGOT 1.659 IU/L, SGPT 539 IU/L, λευκωματίνες 2,4 g/dL, NH3 99 IU/L) χωρίς να έχει προηγηθεί υποξία ή οξέωση. Η σταθερή κλινική του εικόνα από το αναπνευστικό ήταν σαφώς δυσανάλογη με τα εργαστηριακά του ευρήματα. Παρόλο το αρνητικό αποτέλεσμα του Ag γρίπης Α κατά την εισαγωγή του ασθενούς η επανάληψη του το 3ο 24ωρο νοσηλείας (και 6ο της νόσου συνολικά) ήταν θετικό καθώς και η PCR H1N1 θετική. Του χορηγήθηκε

507

Συγγενής τοξοπλάσμωση σε δίδυμη διχοριονική κύηση

οσελταμιβίρη (7ο 24ωρο της νόσου για 5 ημέρες). Το αγόρι το 2ο 24ωρο της αγωγής με οσελταμιβίρη παρουσίασε πλήρη ύφεση του πυρετού ενώ η εργαστηριακή του εικόνα βελτιώθηκε σταδιακά. Η αγωγή του λόγω της ακοκιοκκυτταραιμίας τροποποιήθηκε σε βανκομυκίνη, αμικασίνη και κεφταζιδίμη που έλαβε συνολικά για 10 24ωρα. Για τις διαταραχές πηκτικότητας του χορηγήθηκε πλάσμα για 4 ημέρες. Η διαγνωστική σκέψη κατευθύνθηκε και στη νοσολογική οντότητα του αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου και για τον λόγω αυτό ελέγχθηκε για φερριτίνη ορού (1626 ng/mL), LDH (786 ΙU/L) και τριγλυκερίδια (60 mg/dL). Εξήλθε από την Μονάδα το 9ο 24ωρο και παρέμεινε απύρετος έκτοτε.

Συζήτηση Η λοίμωξη με τον ιό της γρίπης Α (H1N1) πρωτοαναφέρθηκε τον Απρίλιο του 2009 στο Μεξικό και στη συνέχεια εξαπλώθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες και άλλες χώρες του κόσμου. Στις 11 Ιουνίου του 2009, η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (ΠΟΥ) έθεσε την πανδημία στη Φάση 6, που είναι το υψηλότερο επίπεδο προειδοποίησης(3). Στις 10 Αυγούστου 2010 ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) ανακοίνωσε το τέλος της πανδημίας γρίπης από το στέλεχος Α (Η1Ν1) 2009 και τη μετάβαση στη μετά την πανδημία φάση. Με βάση δεδομένα από προηγούμενες πανδημίες αναμένονταν και κατά την περίοδο 2010-2011 να συνεχίσει η κυκλοφορία του πανδημικού στελέχους Α (Η1Ν1) 2009 του ιού της γρίπης, μαζί όμως με άλλα στελέχη εποχικής γρίπης όπως το Α/Η3Ν2 και γρίπη Β(4). Στην μεγάλη πλειονότητα των ασθενών, η νόσος υποχωρεί, χωρίς επιπτώσεις, μέσα σε μία περίπου εβδομάδα, ακόμη και χωρίς καμία θεραπεία(5,6). Νοσηλεία απαιτείται στο 2-10%(5). Οι συνήθεις εκδηλώσεις της νέας γρίπης δε διαφέρουν από αυτές της εποχικής στους ενήλικες και τα παιδιά. Στις σοβαρές περιπτώσεις όμως φαίνεται πως η εικόνα διαφέρει από αυτή που παρατηρείται στην εποχική γρίπη. Η επιδείνωση συμβαίνει 3-5 μέρες μετά την έναρξη της νόσου και μπορεί να είναι γρήγορη. Κάποιοι ασθενείς αναπτύσσουν αναπνευστική ανεπάρκεια μέσα σε 24 ώρες, γεγονός που απαιτεί την άμεση εισαγωγή τους σε μονάδα εντατικής θεραπείας. Το βρογχικό άσθμα αποτελεί για τα παιδιά τη σημαντικότερη υποκείμενη νόσο που προδιαθέτει στην ανάπτυξη της πρωτοπαθούς πνευμονίας της γρίπης(9). Η ακτινογραφία θώρακα είναι συνήθως φυσιολογική. Ωστόσο σε μεγάλη σειρά ασθενών αναφέρονται παθολογικά ευρήματα στο 5,1% των ασθενών(6). Η συχνότερη βλάβη είναι οι πυκνώσεις, που συχνά εμφανίζονται αμφοτερόπλευρα στα βασικά τμήματα, αλλά μπορεί να παρατηρηθούν εικόνα θολής υάλου και προσβολή του διάμεσου δικτύου(5,6,11). Έχει επίσης αναφερθεί πνευμομεσοθωράκιο και εμπύημα(5). Στα παιδιά παρατηρείται μια ποικιλία από δευτεροπαθείς ιογενείς επιπλοκές, όπως βρογχίτιδα, βρογχιολίτιδα, μέση ωτίτιδα και λαρυγγίτιδα (croup). Η πρωτοπαθής βρογχιολίτιδα από τον ιό της γρίπης είναι ασυνήθιστη. Στην δική μας περίπτωση ο ασθενής μας ενώ είχε ακτινολογικά ευρήματα, διατήρησε ικανοποιητική οξυγόνωση με Pa02/Fi02:370 καθόλη τη διάρκεια νοσηλείας του χωρίς να χρειαστεί περεταίρω μηχανική ή μη επεμβατική υποστήριξη της αναπνοής. Οι ιογενείς λοιμώξεις είναι γνωστό ότι προκαλούν αιματολογικές επιπλοκές ιδιαίτερα κυτταροπενίες μέσω διαφόρων μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένων της μειωμένης παραγωγής, η οποία μπορεί να οφείλεται σε φάρμακα, καταστολή του μυελού των οστών, ανασταλτική επίπτωση των φλεγμονωδών κυτοκινών, νέκρωση του μυελού των οστών ή αυξημένη απώλεια λόγω αιμόλυσης, ανοσολογικής θρομβοπενικής πορφύρας, θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας ή αιμοφαγοκυττάρωσης(7). Το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο μπορεί να αποτελεί και μια αρχική εκδήλωση πολλαπλής οργανικής ανεπάρκειας(8). Η κυτταροπενίες του πανδημικού στελέχους Α (Η1Ν1) 2009 του ιού της γρίπης πιθανόν να οφείλονται και στην εκτεταμένη χρήση αντιπυρετικών, ειδικά των μη στεροειδών

508

αντιφλεγμονώδων. Στην δική μας περίπτωση ο ασθενής μας είχε ιστορικό λήψης ακεταμινοφένης και μεφαιναμικού οξέως. Λευκοπενία είναι γνωστό ότι παρουσιάζεται συχνά κατά τη διάρκεια της γρίπης αλλά είναι σπάνια η μεμονωμένη θρομβοκυττοπένια ή πανκυτταροπενία. Η λευκοπενία και η θρομβοκυττοπενία που εμφανίζονται κατά την πορεία νόσησης από τον ιό της γρίπης Α (H1N1) βελτιώνονται μετά την αποδρομή της λοίμωξης και δεν προκαλούν μόνιμη κυττοπενία και σοβαρές επιπλοκές(10). Όσον αφορά τα λευκά αιμοσφαίρια, μπορεί να παρατηρηθεί τόσο αύξηση όσο και ελάττωση τους(6,10) καθώς και λεμφοπενία(6,11). Η λευκοπενία εμφανίζεται συνήθως δύο ημέρες μετά την έναρξη της νόσου και αποκαθίσταται την έβδομη μέρα(6). Από τον υπόλοιπο έλεγχο μπορεί να παρατηρηθεί υποκαλιαιμία(6), αύξηση των τρανσαμινασών(10,6), της γαλακτικής αφυδρογονάσης(10,6), της κρεατινικής φωσφοκινάσης(10,6), της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης(6). Σε νοσηλευόμενους ασθενείς έχει αναφερθεί νεφρική ανεπάρκεια(10). Στην δική μας περίπτωση ο ασθενής μας παρουσίασε λευκοπενία με συνοδό ακοκκιοκυτταραιμία και θρομβοπενία με σταδιακή αποκατάσταση από το 9ο 24ωρο της νόσου. Η οριστική διάγνωση της γρίπης A (H1N1) γίνεται με την PCR. Οι δοκιμασίες ταχείας ανίχνευσης που έχουν σχεδιαστεί για την ανίχνευση των ιών γρίπης τύπου Α, μπορούν να ανιχνεύσουν και το νέο ιό γρίπης Η1Ν1, αλλά λόγω χαμηλής ευαισθησίας σε σύγκριση με άλλες μεθόδους μπορεί να δώσουν ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα. Η ευαισθησία της μεθόδου ταχείας ανίχνευσης με αντιγόνο της γρίπης A (H1N1) είναι 10-70% συγκρινόμενη με την PCR. Η διάγνωση της γρίπης τύπου Α γίνεται με λήψη ρινικού και ρινοφαρυγγικού επιχρίσματος με ειδικό στυλεό. Η ανίχνευση του ιού μπορεί να γίνει με τη μέθοδο της ανοσοχρωματογραφίας, την καλλιέργεια και ταυτοποίηση του ιού στα ειδικά εργαστήρια αναφοράς, και με την μέθοδο PCR (αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης). Με την μέθοδο της ανοσοχρωματογραφίας γίνεται μια γρήγορη διάγνωση πιθανής μόλυνσης από τον ιό γρίπης τύπου Α που περιλαμβάνει και τον τύπο της νέας γρίπης Η1Ν1. Όμως μόνο με την μέθοδο της PCR μπορεί να ταυτοποιηθεί ο ιός Η1Ν1, με ακρίβεια που φτάνει στο 99%(12).

Συμπεράσματα Η λοίμωξη με τον ιό της γρίπης Α (H1N1) σε ορισμένες περιπτώσεις εμφανίζει βαριά κλινική εικόνα με προέχουσα συμπτωματολογία από το αναπνευστικό και εικόνα αναπνευστικής ανεπάρκειας μέσα σε 24 ώρες, γεγονός που απαιτεί την άμεση εισαγωγή σε μονάδα εντατικής θεραπείας. Η ακοκκιοκυτταραιμία και η θρομβοπενία αποτελούν σπάνιες εκδηλώσεις της λοίμωξης από τον ιό της γρίπης. Η πορεία τους είναι καλοήθης μπορεί όμως να προκαλέσει επιπλοκές με την εικόνα της μικροβιακής επιλοίμωξης ή αιμορραγικής διάθεσης. Οι δοκιμασίες ταχείας ανίχνευσης που έχουν σχεδιαστεί για την ανίχνευση των ιών γρίπης τύπου Α, μπορούν να ανιχνεύσουν και το νέο ιό γρίπης Η1Ν1, αλλά λόγω χαμηλής ευαισθησίας σε σύγκριση με άλλες μεθόδους μπορεί να δώσουν ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα. Όταν η κλινική εικόνα του ασθενούς κατευθύνει την διαγνωστική μας σκέψη προς τη λοίμωξη με τον ιό της γρίπης Α (H1N1), απαιτείται έλεγχος με την μέθοδο PCR. Τονίζεται η αποτελεσματικότητα της αντιικής αγωγής (οσελταμιβίρης) και πέραν του 2ου 24ωρου της νόσου.

Βιβλιογραφία 1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Hospitalized patients with novel influenza A (H1N1) virus infection- California, April-May, 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009; 58:536.

509

Συγγενής τοξοπλάσμωση σε δίδυμη διχοριονική κύηση

2. Clinical management of human infection with pandemic (H1N1) 2009:revisedguidance. http://www.who.int/csr/resourses/publications/swineflu/clinical_managementh1n1.pdf. Assessed February 2010.

3. Εποχική γρίπη 2010- 2011. Ενημέρωση προς τους Έλληνες Εντατικολόγους. Φεβρουάριος 2011. www.keelpno.gr 4. Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων. Τμήμα Επιδημιολογικής Επιτήρησης & Παρέμβασης. Ενημέρωση για την περίοδο γρίπης 2010-2011. Δεκέμβριος 2010. www.keelpno.gr 5. Novel swine-origin influenza A (H1N1) virus investigation team. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med 2009;360:260515.

6. Cao B, Li XW, Mao Y et al. Clinical features of the initial cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in China. N Engl J Med 2009;361:2507-17.

7. Hematological manifestations of systemic diseases. Infections. In: Nathan DG, Oski FA (eds). Hematology of Infancy and Childhood (7th ed). Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009: 1696-1705.

8. Miyazaki AM, Hiroshige S, Ashihara Y, Okubo T, Ueo M, et al. Virus associated hemophagocytic syndrome accompanied by acute respiratory failure caused by influenza A (H3N2).Intern Med 2006; 45(20): 1183-118 9. Peltola V, Ziegler T, Ruuskanen O. Influenza A and B virus infections in children.

Clin Infect Dis 2003;36: 299-305 10. Human infection with pandemic A (H1N1) 2009 influenza virus: clinical observations from Mexico and other affected countries, May 2009. Wkly Epidemiol Rec 2009;84(21):185-96.

11. Perez-Padilla R, de la Rosa-Zamboni D, de Leon SP et al. Pneumonia and respiratory failure from swine-origin influenza A (H1N1) in Mexico. N Engl J Med 2009;361:680-9.

12. CDC.: Evaluation of Rapid Influenza Diagnostic Test for Detected of Novel Influenza A (H1N1) Virus United States, 2009 MMWR 2009;58(30);826-829.

510

511

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

ACKNOWLEDGMENT

Ευχαριστίες προς τους Κριτές της “Παιδιατρικής”

Η Συντακτική Επιτροπή ευχαριστεί θερμά τους κριτές του περιοδικού “Παιδιατρική”, που

πρόσφεραν την πείρα τους και διέθεσαν το χρόνο τους για την εξασφάλιση τεκμηριωμένης και αντικειμενικής αξιολόγησης των επιστημονικών εργασιών, που έχουν δημοσιευτεί στον παρόντα 76ο τόμο (έτος 2013).

Ευχαριστούμε επίσης τη Γραμματεία της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας, κα. Μαριτίνα

Χρυσικού και κα. Τατιάνα Πάικου, για την πολύτιμη προσφορά τους στη συνολική διαδικασία της ολοκλήρωσης των τευχών του περιοδικού.

Κριτές των εργασιών που δημοσιεύθηκαν στον τόμο 76 του έτους 2013 Αθανασιάδου - Πιπεροπούλου Φανή

Μαύρου Αριάδνη

Ανδρονίκου Στυλιανή

Μοσχόβη Μαρία

Βαρλάμης Γεώργιος

Παναγιωτοπούλου - Γαρταγάνη Πολυτίμη

Γαλανάκης Μανώλης

Παντελιάδης Χρήστος

Γαλλή - Τσινοπούλου Ασημίνα

Παπαβασιλείου -Συρίγου Αντιγόνη

Γαρούφη - Κούτσα Αναστασία

Παπαδοπούλου Αλεξάνδρα

Ευαγγελίου Αθανάσιος

Παπαευαγγέλου Βασιλική

Ηλία Μαρία

Παπαθανασίου - Καϊμαρά Αστερούλα

Θωμαϊδου Δάφνη - Λωρέττα

Παυλοπούλου Ιωάννα

Καναβάκης Μανώλης

Παύλου Ευάγγελος

Κανάριου Μαρία

Πλατοκούκη Ελένη

Καπόγιαννης Αναστάσιος

Σαλάκος Χρήστος

Κίτσιου - Τζέλη Σοφία

Σιαμοπούλου - Μαυρίδου Αντιγόνη

Κωνσταντόπουλος Ανδρέας

Σούμπαση Βασιλική

Μαλαμίτση - Πούχνερ Αριάδνη

Τσίτσικα Άρτεμις

Μανταδάκης Ελπιδοφόρος

Χατζησεβαστού - Λουκίδου Χαρίκλεια

Για τη Συντακτική Επιτροπή Ο Διευθυντής Σύνταξης Γιώργος Βαρλάμης

512

513

Παιδιατρική

Έκδοση της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας

Paediatriki Journal of the Greek Paediatric Society

www.e-child.gr

514