Παιδιατρική | Τόμος 75 • Τεύχος 1 • Ιανουάριος - Φεβρουάριος - Μάρτιος 2012

Τόμος 75 • Τεύχος 1 • Ιανουάριος-Φεβρουάριος-Μάρτιος 2012

Volume 75 • Number 1 • January-February-March 2012 ISSN 0377-2551

www.paediatriki.edu.gr

Παιδιατρική Τόμος 75 • Τεύχος 1 • Ιανουάριος-Φεβρουάριος-Μάρτιος 2012

Τριμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας Πρόεδρος

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

Α. Κωνσταντόπουλος

Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Γ. Σ. Βαρλάμης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

04

ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ

10 18

Εκτίμηση αναπνευστικής λειτουργίας σε παιδιά προσχολικής ηλικίας Αβραμίδου Β, Χατζηαγόρου Ε, Τσανάκας Ι.

34

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 στα παιδιά και τους έφηβους: η παχυσαρκία ως κύριος παθογενετικός μηχανισμός Μακρή Α Α, Χιώτης Π Δ.

44

Παιδική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: αποτελέσματα και νεότερες θεραπευτικές προσεγγίσεις Αμπατζίδου Μ, Ρηγάτου Ε, Πολυχρονοπούλου Σ.

56

Λοιμώξεις από μύκητες-ιούς σε παιδιά με ανοσοανεπάρκεια Φιλίππου Ο, Καλαμπαλίκης Π, Βλιώρα Χ.

e-mail: hps@ath.forthnet.gr

http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf

Φιλολογική επιμέλεια Eπιμέλεια αγγλικών κειμένων Σ. Νάκου

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

72

Πολυκεντρική συγκριτική 5ετής μελέτη μεταξύ ασθενών με νεανικό συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και συστηματικό ερυθηματώδη λύκο ενηλίκων Ναλμπάντη Π, Στεφανίδου Σ, Αλφαντάκη Σ, Σιαμοπούλου Α, Τραχανά Μ, Πρατσίδου-Γκέρτση Π, Γαλανοπούλου Β, Φαρμάκη Ε, Παπαχρήστου Φ, Γαρύφαλλος Α, Κανακούδη-Τσακαλίδου Φ.

86

Συμβολή του Εκπνεόμενου Μονοξειδίου του Αζώτου (eNO) στην τροποποίηση της θεραπευτικής αγωγής ασθματικών παιδιών Χατζηαγόρου Ε, Αβραμίδου Β, Κυρβασίλης Φ, Μαυρουδή Α, Εμποριάδου Μ, Τσανάκας Ι.

Iδιοκτήτης Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140, 2107771663 e-mail: grammateia@e-child.gr proedros@e-child.gr

Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

Παιδονευρολογία: Παρελθόν, παρόν και μέλλον Γιουρούκος Σ Γ.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

Υποβολή εργασιών Οδηγίες προς τους συγγραφείς:

ΕΠΙΣΤΟΛH ΑΠO ΤΗ ΣYΝΤΑΞΗ

ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

96

Το πλειόμορφο αδένωμα της παρωτίδας στην παιδική ηλικία: παρουσίαση περιστατικού και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Τσακιροπούλου Ε, Κόντζογλου Γ, Μαγγανάρης Α.

102

Αρθρίτιδα-οστεομυελίτιδα ως επιπλοκή ανεμοβλογιάς Παπαδημητρίου Ε, Αργυρού Μ, Καβαλιώτης Ι.

108

Ιστιοκυτταρική νεκρωτική λεμφαδενίτιδα (Νόσος Kikuchi-Fujimoto) σε κορίτσι με ολιγοαρθρική επιμένουσα νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα Σπάτουλα E, Χαλιώτης Φ, Στεφανάκη Κ, Ευθυμίου Ε, Mανωλάκη Ν.

114

Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο στα παιδιά: κλινική προβολή και έκβαση Αυγερινού Γ, Παπαδάκης Β, Ρόκα Κ, Πολυχρονοπούλου Σ.

Paediatriki

Volume 75 • Number 1 • January-February-March 2012

Trimonthly publication of the Greek Paediatric Society President

CONTENTS

A. Constantopoulos

Editorial board Director G. S. Varlamis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

04

SPECIAL ARTICLE

10 18

Assessment of lung function in preschoolers Vasiliki Avramidou, Elpis Hatziagorou, Ioannis Tsanakas

34

Τype 2 diabetes mellitus in children and young adults; obesity as a major pathogenetic mechanism Angeliki A. Makri, Demetrios P. Chiotis

44

Childhood acute lymphoblastic leukemia: outcome with current therapeutic protocols and modern therapeutic approaches Maria Abatzidou, Euthymia Rigatou and Sophia Polychronopoulou

56

e-mail: hps@ath.forthnet.gr

72

A Greek multicenter study comparing the clinical and immunologic phenotypes between adult and juvenile-onset lupus P. Nalbanti, S. Stefanidou, S. Alfantaki, A. Siamopoulou, M. Trachana, V. Galanopoulou, P. Pratsidou-Gertsi, E. Farmaki, F. Papachristou, A. Garyphallos, F. Kanakoudi-Tsakalidou

86

The role of exhaled Nitric Oxide (eNO) in modification of treatment among asthmatic children Elpis Hatziagorou, Vasiliki Avaramidou, Fotis Kirvassilis, Antigoni Mavroudi, Maria Emboriadou, John Tsanakas

S. Nakou

Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st.

GR - 15451, Ν. Psychiko Tηλ.: +302107771140, +302107771663 e-mail: grammateia@e-child.gr proedros@e-child.gr

Annual subscription All foreign countries: US$50

Infections in immunocompromised children Filippou Olga, Kalambalikis Panagiotis, Vliora Christianna

ORIGINAL ARTICLES

http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf

Manuscript editing English editing

Paediatric Neurology: Past, present, and future S. G. Youroukos

REVIEW ARTICLES

Manuscript submission

Instructions to authors:

EDITORIAL

CASE REPORTS

96

Parotid pleomorphic adenoma in childhood: report of a case and review of the literature Evangelia Tsakiropoulou, George Kontzoglou, Aris Maganaris

102

Osteomyelitis: a complication of varicella H. Papadimitriou, M. Argyrou, J. Kavaliotis

108

Κikuchi-Fujimoto disease in a 12-year old girl with pauciarticular juvenile idiopathic arthritis E. Spatoula, F. Haliotis, C. Stefanaki, E. Efthimiou, N. Manolaki

114

Haemophagocytic syndrome: report of three cases Georgia Avgerinou, V. Papadakis, Kleoniki Roka and Sophia Polychronopoulou

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ

EDITORIAL

Οι υποειδικότητες ή “εξειδικεύσεις” της Παιδιατρικής έλκουν το ενδιαφέρον όλων

των παιδίατρων και όχι μόνο.

Αν και η αναγνώρισή τους από την Πολιτεία δεν έχει ακόμη ολοκληρωθεί, δεν παύουν,

ωστόσο, να αποτελούν αστείρευτη πηγή εμπειρίας, απόλυτα χρήσιμη κατά τη γνώμη μας όχι μόνο στον εξειδικευμένο, αλλά και στο γενικό παιδίατρο και στο γενικό γιατρό. Το παρόν τεύχος μπορεί να μην είναι αφιερωμένο σε υποειδικότητα ή υποειδικότητες, αλλά περιλαμβάνει επιλογή άρθρων που αναφέρονται στην Παιδονευρολογία, στην Παιδοπνευμονολογία, στην Παιδοαιματολογία, στα ρευματικά νοσήματα, στις λοιμώξεις, που αποτελούν πεδία σχεδόν καθημερινής ενασχόλησης και προβληματισμού του παιδίατρου.

Νομίζουμε ότι πέρα από το ειδικό ενδιαφέρον που έχουν πάντοτε τα ειδικά άρθρα

(και στο παρόν τεύχος το άρθρο “παρελθόν, παρόν και μέλλον” του κ Γιουρούκου), μεγάλο ενδιαφέρον έχουν τόσο οι ανασκοπήσεις (θα σταθώ λόγω προσωπικού μου ενδιαφέροντος στη μεγάλη - σήμερα - σημασία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 στα παιδιά των Μακρή και Χιώτη), όσο και οι δύο σημαντικότατες ερευνητικές εργασίες, μία από τις οποίες έχει αποσπάσει το 1ο Χωρέμειο έπαθλο, αποδεικνύοντας άλλωστε τη μεγάλη αξία της συνεργασίας ομοειδών κέντρων ή Μονάδων. Το τεύχος “κλείνει” με 4 περιγραφές περιπτώσεων με μεγάλο επιστημονικό ένδιαφέρον.

Ο Διευθυντής Σύνταξης Γιώργος Βαρλάμης

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ - ΒΡΑΧΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ

ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ 1. Γιουρούκος Σ Γ. Παιδονευρολογία: Παρελθόν, παρόν και μέλλον Ο κ. Γιουρούκος αναλύει στο ειδικό αυτό άρθρο, η βάση του οποίου δεν είναι παρά η επιτυχημένη εισήγηση-διάλεξη του ιδίου στην τελετή έναρξης του 10ου Παιδονευρολογικού Συνέδριου, στην Αθήνα τον Δεκέμβριο 2010, τη “γέννηση”, την “εξέλιξη” και την “ενηλικίωση” της Παιδονευρολογίας στην Ελλάδα. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 2. Αβραμίδου Β, Χατζηαγόρου Ε, Τσανάκας Ι. Εκτίμηση αναπνευστικής λειτουργίας σε παιδιά προσχολικής ηλικίας Οι κκ Αβραμίδου, Χατζηαγόρου και Τσανάκας περιγράφουν διεξοδικά, με σαφήνεια και αντικειμενικότητα τις μεθόδους που χρησιμοποιούνται σήμερα για τη μέτρηση της αναπνευστικής λειτουργίας στα παιδιά και στα βρέφη. Μονάδες όπως αυτή των συγγραφέων, που προσφέρουν σημαντικότατο έργο, είναι ευχάριστο ότι εκθέτουν τις μεθόδους τους προς όλους τους παιδίατρους.

3. Μακρή Α Α, Χιώτης Π Δ. Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 στα παιδιά και τους έφηβους: η παχυσαρκία ως κύριος παθογενετικός μηχανισμός Οι παράγοντες που προδιαθέτουν στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ-2) έχουν εκτενέστατα μελετηθεί στους ενήλικες. Η “επιδημία” του ΣΔ-2, ο οποίος προδιαθέτει, ως ανεξάρτητος παράγων, στην αθηροσκλήρωση και τις επιπλοκές της, διαπιστώνεται ότι έχει επεκταθεί και στην παιδική ηλικία. Οι κκ Μακρή και Χιώτης ανασκοπούν εύστοχα τη διεθνή βιβλιογραφία τη σχετική με το “καυτό” αυτό θέμα.

4. Αμπατζίδου Μ, Ρηγάτου Ε, Πολυχρονοπούλου Σ. Παιδική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: αποτελέσματα και νεότερες θεραπευτικές προσεγγίσεις Οι συγγραφείς κκ Αμπατζίδου, Ρηγάτου και Πολυχρονοπούλου αναφέρονται στα σύγχρονα θεραπευτικά πρωτόκολλα και στους άμεσα μελλοντικούς στόχους της θεραπευτικής των λευχαιμιών, οι οποίοι μπορούν να συνοψιστούν σε καλύτερη επιβίωση και ελαχιστοποίηση της τοξικότητας.

5. Φιλίππου Ο, Καλαμπαλίκης Π, Βλιώρα Χ. Λοιμώξεις από μύκητες-ιούς σε παιδιά με ανοσοανεπάρκεια Στην παρούσα ανασκόπηση των Φιλίππου και συν συνοψίζονται τα κυριότερα χαρακτηριστικά των λοιμώξεων που προκαλούνται από μύκητες και ιούς, που είναι ιδιαίτερα συχνές σε πληθυσμούς - αυξημένους σήμερα - ανοσοκατασταλμένων και ανοσοανεπαρκών παιδιών. ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ 6. Ναλμπάντη Π, Στεφανίδου Σ, Αλφαντάκη Σ, Σιαμοπούλου Α, Τραχανά Μ, Πρατσίδου-Γκέρτση Π, Γαλανοπούλου Β, Φαρμάκη Ε, Παπαχρήστου Φ, Γαρύφαλλος Α, Κανακούδη-Τσακαλίδου Φ. Πολυκεντρική συγκριτική 5ετής μελέτη μεταξύ ασθενών με νεανικό συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και συστηματικό ερυθηματώδη λύκο ενηλίκων

Στη βραβευμένη πολυκεντρική αναδρομική μελέτη των Ναλμπάντη και συν καταγράφονται και σχολιάζονται τα δημογραφικά, κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα των ασθενών με ΣΕΛ διαφόρων ηλικιών της Β και ΒΔ Ελλάδας. Μεταξύ των ενδιαφερόντων συμπερασμάτων τονίζεται ιδιαίτερα η μεγαλύτερη βαρύτητα της νεανικής μορφής της νόσου.

7. Χατζηαγόρου Ε, Αβραμίδου Β, Κυρβασίλης Φ, Μαυρουδή Α, Εμποριάδου Μ, Τσανάκας Ι. Συμβολή του Εκπνεόμενου Μονοξειδίου του Αζώτου (eNO) στην τροποποίηση της θεραπευτικής αγωγής ασθματικών παιδιών Οι Χατζηαγόρου Ε και συν μελέτησαν παιδιά με μέτριο άσθμα που δεν λάμβαναν και παιδιά με επίμονο άσθμα που λάμβαναν αντιφλεγμονώδη αντιασθματική αγωγή με σκοπό την αξιολόγηση της χρησιμότητας του προσδιορισμού του εκπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου (eNO) ως εργαλείου ρύθμισης της αντιασθματικής αγωγής. Τα αποτελέσματα υπήρξαν πολύ ενδιαφέροντα. ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ 8. Τσακιροπούλου Ε, Κόντζογλου Γ, Μαγγανάρης Α. Το πλειόμορφο αδένωμα της παρωτίδας στην παιδική ηλικία: παρουσίαση περιστατικού και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας Το πλειόμορφο αδένωμα ή μικτός όγκος, που περιγράφουν οι Τσακιροπούλου και συν, είναι ο τρίτος σε συχνότητα όγκος παρωτίδας στην παιδική ηλικία μετά το αιμαγγείωμα και το λεμφαγγείωμα αποτελώντας διαγνωστική πρόκληση για τους παιδίατρους και τους ωτορινολαρυγγολόγους.

9. Παπαδημητρίου Ε, Αργυρού Μ, Καβαλιώτης Ι. Αρθρίτιδα-οστεομυελίτιδα ως επιπλοκή ανεμοβλογιάς Οι Παπαδημητρίου Ε και συν παρουσιάζουν και συζητούν περίπτωση οστεομυελίτιδας ως σπάνια, αλλά υπαρκτή επιπλοκή της συνήθως ακίνδυνης ανεμευλογιάς.

10. Σπάτουλα E, Χαλιώτης Φ, Στεφανάκη Κ, Ευθυμίου Ε, Mανωλάκη Ν. Ιστιοκυτταρική νεκρωτική λεμφαδενίτιδα (Νόσος Kikuchi-Fujimoto) σε κορίτσι με ολιγοαρθρική επιμένουσα νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα Οι συγγραφείς Σπάτουλα Ε και συν περιγράφουν και συζητούν την εξαιρετικά σπάνια περίπτωση ιστιοκυτταρικής νεκρωτικής λεμφαδενίτιδας ή νόσου Kikuchi-Fujimoto, η οποία εκδηλώνεται με την πολύ κοινή εικόνα της τραχηλικής λεμφαδενοπάθειας με ή χωρίς πυρετό.

11. Αυγερινού Γ, Παπαδάκης Β, Ρόκα Κ, Πολυχρονοπούλου Σ. Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο στα παιδιά: κλινική προβολή και έκβαση Μία περίπτωση σοβαρής δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος είναι το λεγόμενο “αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο” (ή αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση). Οι συγγραφείς Αυγερινού Γ και συν περιγράφουν και συζητούν 3 ενδιαφέρουσες περιπτώσεις. Γ.Σ.Β

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Ευχαριστίες προς τους Κριτές της “Παιδιατρικής”

Η Συντακτική Επιτροπή ευχαριστεί θερμά τους κριτές του περιοδικού “Παιδιατρική”,

που προσέφεραν την πείρα και τον χρόνο τους για να εξασφαλίσουν τεκμηριωμένες και αντικειμενικές αξιολογήσεις για τις επιστημονικές εργασίες που δημοσιεύθηκαν κατά το έτος 2011.

Ο Διευθυντής Σύνταξης Γιώργος Βαρλάμης

Κριτές των εργασιών που δημοσιεύθηκαν στον τόμο 74 του έτους 2011

Petersen Michael

Κανακά-Gantenbein Χριστίνα

Αθανασιάδου-Πιπεροπούλου Φανή

Κανάριου Μαρία

Ανδρονίκου Στυλιανή

Καπόγιαννης Αναστάσιος

Ανθρακόπουλος Μιχάλης

Καραγκιόζογλου-Λαμπούδη Θωμαή

Αρώνη-Βουρνά Σοφία

Καττάμης Αντώνης

Αυγουστίδου-Σαββοπούλου Περσεφόνη

Καφρίτσα Παναγιώτα

Βαρβαρήγου-Φρίμα Αναστασία

Κίτσιου-Τζέλη Σοφία

Βαρλάμης Γεώργιος

Κοντόπουλος Ελευθέριος

Βλαχοπαπαδοπούλου Ελπίδα

Κόσσυβα Λυδία

Γαλανάκης Μανώλης

Κουρή Αγαθή

Γιουρούκος Σωτήρης

Κώσταλος Χρήστος

Δημητρίου Γαβριήλ

Μαλαμίτση-Πούχνερ Αριάδνη

Δογάνης Δημήτρης

Μανουσάκης Εμμανουήλ

Δόξης Αχιλλέως

Μανταδάκης Ελπιδοφόρος

Δρογκάρη Ευρυδίκη

Μπιτσώρη Μαρία

Ευαγγελίου Αθανάσιος

Μυριοκεφαλιτάκης Νικόλαος

Ζωγράφος Γεώργιος

Ντουντουνάκης Σταύρος

Θεοδωρίδου Μαρία

Ξεπαπαδάκη Παρασκευή

Θωμαϊδου Δάφνη-Λωρέττα

Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Πολυτίμη

Ιατρού Ιωάννης

Παπαβασιλείου-Συρίγου Αντιγόνη

Καβαλιώτης Ιωάννης

Παπαγαρουφάλης Κωνσταντίνος

Παπαγιάννης Ιωάννης

Σιαμοπούλου-Μαυρίδου

Παπαδοπούλου Αλεξάνδρα

Αντιγόνη

Παπαδοπούλου – Λεγμπέλου Κυριακή

Σιώμου Αικατερίνη

Παπαευαγγέλου Βασιλική

Σπυρίδης Νικόλαος

Παπαθανασίου-Καϊμαρά Αστερούλα

Σπύρογλου Κλεομένης

Πασπαράκης Δημήτρης

Στειακάκη Ευτυχία

Παυλοπούλου Ιωάννα

Στεργίου Γεώργιος

Παύλου Ευάγγελος

Στεφανίδης Κωνσταντίνος

Περβανίδου Παναγιώτα

Συρογιαννόπουλος Γεώργιος

Πλατοκούκη Ελένη

Τουρκαντώνη Ναταλία

Πουρτσίδης Απόστολος

Τραγιαννίδης Αθανάσιος

Πρίφτης Κωνσταντίνος

Τρίγκα Μαρία

Ράμμος Σπυρίδων

Τσιβιτανίδου-Κάκουρου Τάλια

Σαλάκος Χρήστος

Τσίτσικα Άρτεμις

Σαραφίδης Κοσμάς

Φούζας Σωτήρης

Σερβιτζόγλου Μαρίνα

Φρυσίρα-Κανιούρα Ελένη Χάλλα Άννα Χαρμανδάρη Ευαγγελία

ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ

SPECIAL ARTICLE Παιδονευρολογία: Παρελθόν, παρόν και μέλλον Σωτήρης Γ. Γιουρούκος Το κείμενο της εργασίας βασίζεται σε εισήγηση που έγινε από τον συγγραφέα στην τελετή έναρξης του 10ου Παιδονευρολογικού Συνέδριου, στην Αθήνα τον Δεκέμβριο 2010.

Περίληψη Σωτήρης Γ. Γιουρούκος Α΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”

Τα τελευταία 50 χρόνια η Παιδονευρολογία απέκτησε διεθνώς υπόσταση και σταδιακή αναγνώριση. Μετά το 1950 έγινε πλέον σαφές ότι τόσο οι παιδίατροι, όσο και οι νευρολόγοι ενηλίκων δεν επαρκούσαν στην αντιμετώπιση παιδιών με νευρολογικές διαταραχές. Τότε σε κάποια μεγάλα παιδιατρικά νοσοκομεία ανεπτυγμένων χωρών, άρχισαν να εμφανίζονται άτυπα οι πρώτες παιδονευρολογικές μονάδες. Στην Ελλάδα μια τέτοια αρχή έγινε το 1951 στην Παιδιατρική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών, στο Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”. Από το 1968 άρχισαν να ιδρύονται διεθνείς ιατρικές εταιρείες παιδονευρολογίας, ενώ η Ελληνική Παιδονευρολογική Εταιρεία ιδρύθηκε το 1992. Ήδη από την δεκαετία του ’50 οργανώθηκε στις Η.Π.Α. τριετές πρόγραμμα εξειδίκευσης, το οποίο αργότερα έγινε πενταετές. Στην Ευρώπη το πρόγραμμα εκπαίδευσης που προτείνεται από την European Paediatric Neurology Society έχει διάρκεια 6,5 χρόνων. Στην Ελλάδα το πρόγραμμα εκπαίδευσης που έχει προταθεί από την ομάδα εργασίας που όρισε το Κ.Ε.Σ.Υ. το 2009, έχει διάρκεια 7 χρόνων (4 χρόνια παιδιατρική, 6 μήνες νευρολογία, 2,5 χρόνια παιδονευρολογία). Από το 2002 η παιδονευρολογία αναγνωρίζεται στην Ευρώπη σαν “υποειδικότητα της Παιδιατρικής, με ισχυρή σύνδεση με την Νευρολογία”. Στην Ελλάδα υπάρχουν περισσότεροι από 30 παιδονευρολόγοι και προβλέπεται να έχουμε 1-2 νέους ανά έτος. Η δυνατότητα ολοκλήρωσης άρτιας εξειδίκευσης και στην Ελλάδα, ελπίζεται ότι θα οδηγήσει σε ακόμη καλύτερο επίπεδο παιδονευρολογίας στη χώρα μας.

Λέξεις-κλειδιά: παιδονευρολογία, εκπαίδευση, υποειδικότητα

Paediatric Neurology: Past, present, and future S. G. Youroukos

Abstract S. G. Youroukos First Department of Paediatrics, University of Athens “Aghia Sophia” Children’s Hospital

During the last 50 years paediatric neurology was internationally recognized and established. After 1950 it became clear that paediatricians as well as adult neurologists could not manage efficiently neurological disorders in children. At that time in some major paediatric hospitals of developed countries, the first efforts to organize paediatric neurology units were started. In Greece the first effort to organize such a unit took place in 1951 in the Athens University Department of Paediatrics in “St. Sophia” Children’s Hospital. Since 1968, international societies for paediatric neurology have been formed, while the Hellenic Paediatric Neurology Association was formed in 1992. In the fifties a 3-year-training program was organized in U.S.A. This program was later extended to 5 years. In Europe, the training program proposed by the European Paediatric Neurology Society, is 6.5 years long. In Greece, the program proposed to the Ministry of Health by the committee appointed in 2009, has a duration of 7 years (4 years paediatrics, 6 months neurology, 2.5 years paediatric neurology). Since 2002 paediatric neurology has been recognized in Europe as “subspecialty of paediatrics with strong relation to neurology”. In Greece we have more than 30 paediatric neurologists and 1-2 new ones are expected every year. It is hoped that the ability to provide full training of high level in Greece, will lead to better paediatric neurology services in the country.

Key words: paediatric neurology, training, subspecialty

10

Ιστορικά στοιχεία

Αλληλογραφία Σωτήρης Γ. Γιουρούκος Θηβών και Λεβαδείας, 11527, Αθήνα Τηλ.: 2108061714, 6972721996 www.pediatrics-uoa.edu.gr e-mail: sotel@hol.gr Correspodence S. G. Youroukos Thivon & Livadias, 11527, Athens, Greece Τel.:+302108061714, +306972721996 www.pediatrics-uoa.edu.gr e-mail: sotel@hol.gr

Κατάλογος Συντομογραφιών ΚΔ = κετογονική δίαιτα 2DG = 2-δεοξυ-D-γλυκόζη TCA κύκλος = κύκλος του κιτρικού οξέος GNU = μονάδα νευρώνα– νευρογλοίας GABA = γ-αμινοβουτυρικό οξύ DON = 6-διαζο-5-οξο-Lνορλευκίνη AEDs = αντιεπιληπτικά φάρμακα MCT1 = μονοκαρβοξυλικοί υποδοχείς 1 ATP = τριφωσφορική αδενοσίνη

Η Παιδονευρολογία άρχισε να αποκτά υπόσταση μετά τον Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο. Τον 19ο και το πρώτο μισό του 20ου αιώνα ιατροί διαφόρων ειδικοτήτων ασχολούντο με τα νευρολογικά νοσήματα των παιδιών. Χαρακτηριστικό παράδειγμα το γεγονός ότι ο Little, που περιέγραψε πρώτος την εγκεφαλική παράλυση, ήταν ορθοπεδικός (1). Από την εποχή του μεσοπολέμου και περισσότερο μετά το 1950, έγινε εμφανές ότι τόσο οι Παιδίατροι, όσο και οι Νευρολόγοι ενηλίκων δεν επαρκούσαν στην αντιμετώπιση παιδιών με νευρολογικές διαταραχές (2,3). Τα νευρολογικά νοσήματα των παιδιών απαιτούν εξειδικευμένες γνώσεις και η κλινική εξέταση και η νοσολογία είναι πολύ διαφορετική από εκείνη των ενηλίκων. Σημαντικός παράγων είναι εξάλλου το γεγονός ότι ο παιδικός εγκέφαλος εμφανίζει από την νεογνική ηλικία μέχρι την ενηλικίωση προοδευτική ωρίμανση. Το γεγονός αυτό διαφοροποιεί την κλινική εξέταση ανάλογα με την ηλικία του παιδιού (3). Από το 1950 σε πολλά μεγάλα παιδιατρικά νοσοκομεία ανεπτυγμένων χωρών, άρχισαν να εμφανίζονται ιατροί (Παιδίατροι ή Νευρολόγοι) που ανέπτυξαν ιδιαίτερο ενδιαφέρον για την Παιδονευρολογία. Οι ιατροί αυτοί αποτέλεσαν και τους πρώτους πυρήνες της παιδονευρολογίας. Χαρακτηριστικά αναφέρω από τις Η.Π.Α.τους W. Lennox (Boston Children’s Hospital), P. Dodge (Mass General Hospital, Boston), S. Carter (New York) και D. Clark (John Hopkins, Baltimore). Πρωτοπόροι στον τομέα αυτό υπήρξαν στον Καναδά ο S. Prichard (Toronto), στην Βρετανία οι W. Wyllie και R. McKeith και στη Ιαπωνία ο Y. Fukuyama (2). Τα συγγράμματα παιδονευρολογίας στο πρώτο μισό του 20ου αιώνα ήταν πολύ λίγα. Το 1897 εκδόθηκε από τον Sachs Παιδονευρολογία (2). Στην μεγάλη πεντάτομη Γαλλική Παιδιατρική του V. Hutinel (έκδοση 1909) ένας ολόκληρος τόμος 1036 σελίδων αφιερώνεται στα νευρολογικά νοσήματα (Maladies des enfants: Tome V. Maladies du Systeme Nerveux) (4). Τέλος κλασικό σύγγραμμα παιδονευρολογίας για δεκαετίες απετέλεσε το 1550 σελίδων βιβλίο Diseases of the Nervous System in Infancy, Childhood and Adolescence του F. Ford, που πρωτοεκδόθηκε το 1937 (5). Ελλάδα. Στην Ελλάδα τις δεκαετίες ’50, ’60 και ’70 η αντιμετώπιση των παιδιών με νευρολογικά νοσήματα γίνονταν κυρίως από γενικούς παιδιάτρους, νευρολόγους ενηλίκων ή παιδιάτρους με σχετική μετεκπαίδευση (συνήθως στην επιληπτολογία ή την εγκεφαλική παράλυση). Το 1951 στο Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία” και ιδιαίτερα στην Παιδιατρική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών (τότε υπήρχε μόνο μία Πανεπιστημιακή κλινική) με καθηγητή τον Κ. Χωρέμη, άρχισε να ωριμάζει η ιδέα της εξειδίκευσης στα νευρολογικά νοσήματα των παιδιών. Η παιδίατρος Βαλασία Κυριακίδου, στέλεχος της κλινικής, μετέβη με υποτροφία του Ο.Η.Ε. στο Παρίσι για μετεκπαίδευση στην επιληπτολογία. Το 1952 αποκτήθηκε από την κλινική ο πρώτος εγκεφαλογράφος, δωρεά της Ορθόδοξης Αρχιεπισκοπής Αμερικής. Η Βαλασία Κυριακίδου, ως υφηγήτρια του Πανεπιστημίου Αθηνών, διετέλεσε διευθύντρια του εγκεφαλογραφικού εργαστηρίου μέχρι το 1986. Ο παιδίατρος Μάρκος Γρηγορίου, στέλεχος της Παιδιατρικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών, εκπαιδεύτηκε αργότερα στην παιδονευρολογία στο Hospital for Sick Children του Λονδίνου και παρέμεινε σύμβουλος παιδονευρολόγος της κλινικής μέχρι το 1976. Στο Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία” υπηρέτησε ως διευθυντής του νευρολογικού τμήματος ο νευρολόγος Γεώργιος Ιακωβίδης (1965-1883). Ο νευρολόγος Νεόφυτος Σακελαρίδης μετεκπαιδεύτηκε στο Παρίσι και διετέλεσε διευθυντής του νευρολογικού τμήματος στο Νοσοκομείο Παίδων “Αγλαΐα Κυριακού” (1960-1980). Οι παιδίατροι Τ. Αποστολόπουλος, Ν. Δουρίδας και Ε. Οικονομοπούλου-Κοντούλη είχαν επίσης μετεκπαιδευθεί σε διάφορους τομείς της παιδονευρολογίας στο εξωτερικό (ο πρώτος στην Βρετανία και οι 2 επόμενοι στις Η.Π.Α.) και εξάσκησαν στην Αθήνα παιδονευρολογία παράλληλα με την γενική παιδιατρική. Τέλος στην Θεσσαλονίκη ο παιδίατρος Χ. Παντελιάδης (μετέπειτα καθηγητής παιδιατρικής του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου), μετά μετεκπαίδευση στην Γερμανία, απετέλεσε τον πρωτοπόρο στον τομέα της παιδονευρολογίας στην βόρειο Ελλάδα.

11

Παιδονευρολογία: Παρελθόν, παρόν και μέλλον

Από το τέλος της δεκαετίας των ’70 και μετά, άρχισαν να εργάζονται στην Ελλάδα παιδίατροι, αλλά και μερικοί νευρολόγοι, με ικανοποιητική εκπαίδευση στην παιδονευρολογία (συνήθως σε χώρες της Ευρώπης ή στις Η.Π.Α.). Οι παιδονευρολόγοι αυτοί εργάζονταν είτε σε νοσοκομεία (Πανεπιστημιακές κλινικές ή κρατικές κλινικές) είτε στον ιδιωτικό τομέα. Η καλύτερη και ολοκληρωμένη εκπαίδευση, σε συνδυασμό με την αποκλειστική ενασχόλησή τους με την παιδονευρολογία, συνέβαλε στην αναβάθμιση των παρεχομένων υπηρεσιών προς τα παιδιά. Έτσι προοδευτικά στις δεκαετίες ’80 και ’90 η αντιμετώπιση των νευρολογικών παθήσεων στα παιδιά περιήλθε, σχεδόν ολοκληρωτικά, στους παιδονευρολόγους. Στο μέσο της δεκαετίας του ΄80, με την εφαρμογή του Εθνικού Συστήματος Υγείας, λειτούργησαν Παιδονευρολογικές κλινικές ή τμήματα σε 3 μεγάλα νοσοκομεία Παίδων των Αθηνών (Αγία Σοφία, Αγλαΐα Κυριακού και Πεντέλης). Αργότερα λειτούργησαν ανάλογες κλινικές ή τμήματα στο Καραμανδάνειο Νοσοκομείο Παίδων Πατρών και στο Βενιζέλειο Νοσοκομείο Ηρακλείου Κρήτης καθώς και στο Ναυτικό Νοσοκομείο Αθηνών. Οι κλινικές του ΕΣΥ, είτε νεοσύστατες είτε συνέχεια των προ του ΕΣΥ κλινικών, έπαιξαν σημαντικό ρόλο στην παροχή υπηρεσιών προς το παιδί με νευρολογικό νόσημα, αναβαθμίζοντας τις προσφερόμενες υπηρεσίες. Σημαντική εξάλλου υπήρξε και η προσφορά τους τόσο στη έρευνα, όσο και στη εκπαίδευση στη παιδονευρολογία ιατρών διαφόρων βαθμίδων (όπως πχ ειδικευόμενων στην νευρολογία, παιδιατρική, παιδοψυχιατρική κλπ). Θεωρώ υποχρέωση να αναφέρω μερικούς Πανεπιστημιακούς δασκάλους που, από πολύ νωρίς, υποστήριξαν την ανάγκη για ολοκληρωμένη εκπαίδευση στην Παιδονευρολογία και αργότερα την εδραίωση της εξειδίκευσης στην Ελλάδα. Οι καθηγητές Παιδιατρικής Ν. Ματσανιώτης, Ι. Καρπούζας, Θ. Καρπάθιος, Α. Κωνσταντόπουλος, Γ. Χρούσος και οι καθηγητές Νευρολογίας Σ. Σκαρπαλέζος, Τ. Παναγιωτόπουλος, Σ. Μαλιάρα και Δ. Βασιλόπουλος περιλαμβάνονται σε αυτούς.

Ιατρικές Εταιρείες Παιδονευρολογίας Η πρώτη μεγάλη Ευρωπαϊκή παιδονευρολογική εταιρεία ήταν η European Federation of Child Neurology Societies που ιδρύθηκε το 1968. Στην πραγματικότητα αποτελούσε συνομοσπονδία των παιδονευρολογικών εταιρειών που υπήρχαν σε διάφορες Ευρωπαϊκές χώρες. Οργάνωνε ένα συνέδριο κάθε δύο χρόνια, όμως το συνέδριο ήταν «κλειστό» και η συμμετοχή ήταν μόνο δια προσκλήσεως. Η ιδέα των κλειστών συνεδρίων ή του κλειστού αριθμού μελών μιας επιστημονικής εταιρείας δεν ήταν ασυνήθης τον καιρό εκείνο στον Ευρωπαϊκό χώρο. Το 1970 ιδρύθηκε η γαλλόφωνη Société Européenne de Neurologie Pédiatrique, μέλη της οποίας ήταν ιατροί από Γαλλία, Βέλγιο, Ελβετία, Ιταλία, Ισπανία, Πορτογαλία και Ελλάδα. Στις Η.Π.Α. το 1972 ιδρύθηκε η Child Neurology Society και το 1975 στην Βρετανία η British Paediatric Neurology Association. Όλες οι προαναφερθείσες εταιρείες οργάνωναν ετήσια συνέδρια για τα μέλη τους. Τέλος η διεθνής International Child Neurology Association (ICNA) ιδρύθηκε το 1973. Οργανώνει συνέδριο κάθε 2 χρόνια και εκδίδει κάθε χρόνο μία υψηλού επιπέδου μονογραφία που διανέμεται στα μέλη της (International Review of Child Neurology Series). Η Ευρωπαϊκή Εταιρεία European Paediatric Neurology Society (EPNS) δημιουργήθηκε σε αντικατάσταση της European Federation of Child Neurology Societies. Ιδρύθηκε το 1995 (κατάθεση καταστατικού στο Παρίσι το 1999) και αριθμεί περισσότερα από 450 μέλη. Αποτελεί μια δραστήρια εταιρεία και έχει αρκετά μέλη από την χώρα μας. Διαθέτει ένα διοικητικό συμβούλιο (Board) που εκλέγεται κάθε 4 χρόνια και επί μέρους επιτροπές: Executive, Training, Educational, Scientific, Expended Europe, Journal, Committee of National Advisers (CNA). Στην τελευταία επιτροπή μετέχει ένας εκπρόσωπος από κάθε χώρα. Η EPNS εκδίδει το περιοδικό European Journal of Paediatric Neurology και οργανώνει συνέδριο ανά διετία και κάθε χρόνο εκπαιδευτικά σεμινάρια (training courses) υψηλού επιπέδου. Σε αναγνώριση της προσφοράς τους στον τομέα της παιδονευρολογίας στον Ευρωπαϊκό χώρο τα τελευταία 40 χρόνια, έχουν εκλεγεί σαν επίτιμα μέλη της EPNS οι J. Aicardi, P. Barth, P. Casear, V. Dubowitz, P. Evrard, N. Gordon, B. Hagberg, F. Hanefeld, G. Lyon, B. Neville, και F. Schulte.

12

Ελλάδα. Συζητήσεις και διαβουλεύσεις για την ίδρυση παιδονευρολογικής εταιρείας στην Ελλάδα άρχισαν την δεκαετία 1980-1990. Η κύρια διαφωνία βρίσκονταν στο κατά πόσο μέλη θα πρέπει να γίνονται μόνο ιατροί που έχουν ολοκληρώσει μακρά εκπαίδευση σε οργανωμένα κέντρα του εξωτερικού. Στην περίπτωση αυτή ο αριθμός των μελών θα ήταν εξαιρετικά μικρός και πρακτικά ήταν αδύνατο να σχηματιστεί επιστημονική εταιρεία. Τελικά επελέγη η λύση της αστικής εταιρείας και η Ελληνική Παιδονευρολογική Εταιρεία ιδρύθηκε το 1992 με έδρα την Θεσσαλονίκη και πρώτο πρόεδρο τον Χ. Παντελιάδη. Ιδρυτικά μέλη ήταν οι Ν. Διαμαντόπουλος, Σ. Γιουρούκος, Α. Κοβάνης, Π. Μαυρομάτης, Χ. Παντελιάδης, και Α. Παπαβασιλείου. Το 2001 έγινε τροποποίηση του καταστατικού και το 2009 επανίδρυση της εταιρείας σε νέο νομικό πλαίσιο για πρακτικούς λόγους (ταμειακούς, φορολογικούς κλπ). Πρόεδροι του διοικητικού συμβουλίου διετέλεσαν μέχρι σήμερα οι Χ. Παντελιάδης, Α. Παπαβασιλείου, Σ. Γιουρούκος, Ε. Κοντόπουλος, Ε. Σκουτέλη, Ν. Διαμαντόπουλος, Χ. Κότσαλης και Κ. Βούδρης. Σήμερα είναι μια δραστήρια επιστημονική εταιρεία με περισσότερα από 35 μέλη. Το 90% των μελών της προέρχονται από τον χώρο της παιδιατρικής και το 10% από εκείνον της νευρολογίας.

Εκπαίδευση - Αναγνώριση Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής. Στις Η.Π.Α. από το 1957-58 δημιουργήθηκε τριετές πρόγραμμα εκπαίδευσης στην παιδονευρολογία σε πανεπιστημιακές κλινικές, αρχικά σαν υποειδικότητα της νευρολογίας (6). Από το 1967 χορηγείτο ειδικό πιστοποιητικό εκπαίδευσης (Special Certificate in Child Neurology) και από το 1969 άρχισε η χορήγηση της ειδικότητας με εξετάσεις (Board certification) (6,7). Η εκπαίδευση στις Η.Π.Α. είναι 5ετης και παρέχεται δυνατότητα για διαφορετικές επιλογές στο εκπαιδευτικό πρόγραμμα. Η συνηθέστερη επιλογή περιλαμβάνει 2 χρόνια παιδιατρική, 1 χρόνο νευρολογία και 2 χρόνια παιδονευρολογία. Δίνεται όμως η δυνατότητα εκπαίδευσης για 1 χρόνο παθολογία, 1 χρόνο παιδιατρική, 1 χρόνο νευρολογία και 2 χρόνια παιδονευρολογία. Υπάρχει και τρίτη επιλογή με 1 χρόνο παιδιατρική, 1 χρόνο βασικές νευροεπιστήμες, 1 χρόνο νευρολογία και 2 χρόνια παιδονευρολογία (6,7,8). Ευρώπη. Την δεκαετία του ’70 δημοσιεύθηκαν σε έγκυρα Ευρωπαϊκά ιατρικά περιοδικά αρκετά άρθρα που υποστήριζαν την αναγκαιότητα ανάπτυξης της παιδονευρολογίας και την σημασία της σωστής εκπαίδευσης (9,10,11). Είναι γεγονός ότι στην Ευρώπη υπήρχε (και συνεχίζει να υπάρχει) σε κάθε χώρα διαφορετική προσέγγιση. Σε λίγες χώρες υπήρχε αναγνώριση της παιδονευρολογίας ως ανεξάρτητη ειδικότητα. Στην Ιταλία υπήρχε αναγνώριση μαζί με την Παιδοψυχιατρική. Στις περισσότερες χώρες όμως υπήρχε ένα ασαφές καθεστώς αποδοχής της ύπαρξης της παιδονευρολογίας, αλλά μη επίσημης αναγνώρισης. Η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Παιδονευρολογίας, European Paediatric Neurology Society (EPNS), μεταξύ των χρόνων 1997-2002, εκπόνησε λεπτομερές πρόγραμμα εκπαίδευσης (European paediatric neurology training program). Συντονιστής των επιτροπών που εργάστηκαν για τον σκοπό αυτό ήταν ο Βρετανός Brian Neville. Το εκπαιδευτικό πρόγραμμα διάρκειας 6,5 χρόνων προέβλεπε είσοδο στη εκπαίδευση από την παιδιατρική ή από την νευρολογία. Για όσους επέλεγαν είσοδο από τη παιδιατρική απαιτείτο παιδιατρική 3 χρόνια, νευρολογία 0,5 χρόνος, παιδονευρολογία 2 χρόνια και αποκατάσταση 1 χρόνος. Για εκείνους που επέλεγαν είσοδο από την νευρολογία απαιτείτο νευρολογία 2 χρόνια, παιδιατρική 1 χρόνος, παιδονευρολογία 2 χρόνια και αποκατάσταση 1 χρόνος. Το εκπαιδευτικό πρόγραμμα είχε πολύ ωραία δομή, όμως σε χώρες όπως η Ελλάδα που μια ολοκληρωμένη βασική ειδικότητα (παιδιατρική ή νευρολογία) είναι απαραίτητη, η προτεινόμενη εκπαίδευση δυστυχώς δημιουργούσε έναν καλό παιδονευρολόγο, που επισήμως όμως θα ήταν ιατρός “άνευ ειδικότητος”. Το 2002 αυτό το εκπαιδευτικό πρόγραμμα της EPNS έγινε αποδεκτό από τους: European Board of Paediatrics, European Neurological Board και European Union of Medical Specialties. Με τον τρόπο αυτό η παιδονευρολογία αναγνωρίστηκε στην Ευρώπη σαν “υποειδικότητα της Παιδιατρικής, με ισχυρή σύνδεση με την Νευρολογία”, στα πλαίσια

13

Παιδονευρολογία: Παρελθόν, παρόν και μέλλον

του Confederation of European Specialties in Paediatrics (CESP). Όμως το 2009-2010 υπήρξε αμφισβήτηση της δυνατότητας εισόδου από Νευρολογία (κυρίως από European Board of Paediatrics). Ανάλογη απόφαση ελήφθη και για άλλες εξειδικεύσεις της παιδιατρικής. Έτσι η παιδονευρολογία στην Ευρώπη θα είναι πλέον αμιγώς υποειδικότητα της παιδιατρικής και στο μέλλον είσοδος σε αυτήν θα είναι δυνατή μόνο μετά από εκπαίδευση στην παιδιατρική. Εξάλλου αναγνώριση της παιδονευρολογίας σαν “ανεξάρτητης” ειδικότητας είναι απίθανη προς το παρόν. Ελλάδα. Η πρώτη προσπάθεια “αναγνώρισης” της παιδονευρολογίας στην Ελλάδα έγινε το 1982 με έγγραφο που εστάλη από τους Σ. Γιουρούκο, Α. Κοβάνη, Ι. Μιχελογιάννη και Α. Σκαρδούτσου στο Υπουργείο Υγείας. Ανάλογες προσπάθειες, μερικές πολύ σοβαρά τεκμηριωμένες, έγιναν τα τελευταία 10 χρόνια από το Διοικητικό Συμβούλιο της Ελληνικής Παιδονευρολογικής Εταιρείας, χωρίς όμως ουσιαστικό αποτέλεσμα. Τον Δεκέμβριο 2009 το Κ.Ε.Σ.Υ. (απόφαση 8300/11.12.2009) συγκροτεί ομάδα εργασίας για την εξειδίκευση στην Παιδιατρική Νευρολογία. Συνολικά συγκροτήθηκαν 10 ομάδες εργασίας για αντίστοιχες εξειδικεύσεις. Η ομάδα εργασίας για την παιδονευρολογία είχε πρόεδρο τον Δ. Ζαφειρίου και μέλη τους Σ. Γιουρούκο και Ε. Σκουτέλη. Η αρχική πρόταση (Μάρτιος 2010) προέβλεπε, μετά την ολοκλήρωση της ειδικότητας στην παιδιατρική, εκπαίδευση στη νευρολογία 6 μήνες και στην παιδονευρολογία 2,5 χρόνια (σύνολο 3 χρόνια). Η αρχική αυτή πρόταση προέβλεπε δυνατότητα εξειδίκευσης και στους νευρολόγους (ενηλίκων) με εκπαίδευση 1,5 χρόνο στην παιδιατρική (υποχρεωτικά και στην νεογνολογία) και ακολούθως 2,5 χρόνια παιδονευρολογία. Τον Οκτώβριο 2010 η τελική πρόταση της ομάδας εργασίας προέβλεπε είσοδο στην εξειδίκευση μόνο στους παιδιάτρους. Η διαφοροποίηση αυτή έγινε κυρίως λόγω των εξελίξεων που προαναφέρθηκαν σε Ευρωπαϊκό επίπεδο. Μερικά χαρακτηριστικά της πρότασης της ομάδας εργασίας είναι η δημιουργία κέντρων πλήρους εκπαίδευσης και κέντρων μερικής εκπαίδευσης. Εκπαιδευτικό κέντρο δυνατόν να είναι ένα μόνο ίδρυμα (κλινική) ή ομάδα σχετικών κλινικών. Προτείνεται κατά το 30μηνο της εκπαίδευσης στην Παιδονευρολογία να είναι δυνατή η μετακίνηση του ιατρού για 612 μήνες σε ένα ή δύο κέντρα μερικής εκπαίδευσης. Δόθηκε επίσης έμφαση στο γεγονός ότι η εκπαίδευση (κατά τα πρότυπα της EPNS) πρέπει να περιλαμβάνει εκπαίδευση σε επιμέρους γνωστικά αντικείμενα όπως νευροφυσιολογία, νευροαπεικόνιση, νεογνική νευρολογία, εντατική νοσηλεία, επιληπτολογία, νευρομεταβολικές διαταραχές, νευροογκολογία, νευρογενετική, φυσική αποκατάσταση και παιδοψυχιατρική. Η ομάδα εργασίας πρότεινε ο αριθμός των εκπαιδευόμενων ανά τριετία να μη είναι μεγαλύτερος των τριών και φυσικά να υπάρχει αυτοδίκαιη αναγνώριση εξειδίκευσης για όσους ήδη εξασκούν Παιδονευρολογία για πενταετία στην Ελλάδα ή το εξωτερικό.

Μέλλον Στην διάρκεια των τελευταίων 30 χρόνων έλαβαν χώρα στον τομέα της παιδονευρολογίας τεράστιες πρόοδοι. Πρέπει να αναφερθούν οι εξελίξεις στην απεικόνιση του κεντρικού νευρικού συστήματος (Κ.Ν.Σ.), στις σύγχρονες νευροφυσιολογικές μεθόδους και στην ανάπτυξη μοριακών τεχνικών που συνέβαλαν στην διάγνωση και πρόληψη πολλών σοβαρών παθήσεων. Μεγάλες υπήρξαν και οι πρόοδοι στον τομέα των νευρομεταβολικών νοσημάτων καθώς και της νευρογενετικής. Επίσης σημαντικές εξελίξεις σημειώθηκαν στον τομέα της θεραπευτικής με την χρήση ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων, νεότερων αντιεπιληπτικών, χειρουργικής της επιληψίας, αλλά και θεραπειών ενζυμικής υποκατάστασης σε σπάνια νοσήματα. Τα επόμενα χρόνια αναμένονται εξελίξεις στον συνδυασμό ανατομικής και λειτουργικής απεικόνιση του Κ.Ν.Σ. καθώς και στον συνδυασμό απεικόνισης και νευροφυσιολογικών μεθόδων. Είναι βέβαιο, εξ άλλου, ότι θα υπάρξει ακόμη μεγαλύτερη ανάπτυξη και εξειδίκευση των μοριακών τεχνικών όπως και μείωση τιμών τους. Τέλος στον θεραπευτικό τομέα αναμένεται ανάπτυξη νευροπροστατευτικών θεραπειών, εξατομικευμένων (custom-made) φαρμακοθεραπειών, τεχνικών “επιδιόρθωσης” βλαβών του Κ.Ν.Σ. και

14

μοριακών θεραπειών. Ο αριθμός των απαιτουμένων παιδονευρολόγων αποτελεί θέμα συζήτησης διεθνώς. Στις Η.Π.Α. υπάρχουν 1.500 παιδονευρολόγοι (0.44 ανά 100,000 παιδιά) και ολοκληρώνουν την εκπαίδευσή τους 36-40 νέοι ανά έτος (7,12). Στην Ελλάδα υπάρχουν 33-35 παιδονευρολόγοι (2.2 ανά 100,000 παιδιά) και προβλέπεται να έχουμε 1-2 νέους ανά έτος. Στις Η.Π.Α. όμως, το 2020 προβλέπεται έλλειψη παιδονευρολόγων κατά 20% (13). Οι ετήσιες αποδοχές ενός νοσοκομειακού παιδονευρολόγου στις Η.Π.Α. είναι στην αρχή 146,000 $ και στο μέσο της σταδιοδρομίας 200,000 $ (12,13). Στην Βρετανία οι αρχικές αποδοχές είναι περίπου 60,000 € και στην Ελλάδα 40,000 €. Η διάρκεια της εκπαίδευσης σήμερα στις Η.Π.Α. είναι πενταετής (2 παιδιατρική, 1 νευρολογία, 2 παιδονευρολογία). Πρόσφατα έγινε πρόταση για βράχυνση της εκπαίδευσης σε 4 χρόνια (1 χρόνος παιδιατρική, 3 μήνες νευρολογία, 2,75 χρόνια παιδονευρολογία) (14,15,16). Το Ευρωπαϊκό πρόγραμμα της EPNS έχει διάρκεια 6,5 χρόνια (3 χρόνια παιδιατρική, 6 μήνες νευρολογία, 2 χρόνια παιδονευρολογία, 1 χρόνος αποκατάσταση). Το πρόγραμμα που έχει προταθεί για την Ελλάδα έχει διάρκεια 7 χρόνια (4 χρόνια παιδιατρική, 6 μήνες νευρολογία, 2,5 χρόνια παιδονευρολογία). Μεγάλη σημασία δίνεται διεθνώς στην επιλογή των υποψηφίων παιδονευρολόγων που θα πρέπει να έχουν υψηλές ικανότητες, αλλά και ευαισθησία για τον χρονίως πάσχοντα και την οικογένειά του. Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι είναι σημαντική η ύπαρξη «προτύπων» μεταξύ των ήδη ασκούντων παιδονευρολόγων, που θα λειτουργήσουν ως πρότυπα (mentors) για τους νέους ιατρούς (14,16,17). Λαμβάνοντας υπόψιν ότι θα αρχίσει και στην Ελλάδα επίσημο πρόγραμμα μετεκπαίδευσης παιδιάτρων στην παιδονευρολογία, είναι σαφές ότι είναι πολύ μεγάλη η ευθύνη των εκπαιδευτικών κέντρων που θα αναπτυχθούν. Η εκπαίδευση πρέπει απαραιτήτως να περιλαμβάνει εκτός από την κλινική πράξη, διδασκαλία, φροντιστήρια, μετεκπαιδευτικά μαθήματα, σεμινάρια, συμμετοχή σε ερευνητικά προγράμματα καθώς και μεθόδευση εκπαίδευσης σε επί μέρους εκπαιδευτικούς τομείς που προαναφέρθηκαν (8,17). Δυστυχώς η έρευνα στην Ελλάδα και η παραγωγή νέας γνώσης είναι σχετικά περιορισμένες στον τομέα της παιδονευρολογίας. Σημαντικά βήματα στον τομέα αυτό μπορούν να γίνουν με την διασύνδεση κλινικών ιατρών με ερευνητικά κέντρα και νευροεπιστήμονες που ασχολούνται με βασική έρευνα. Ουσιώδης είναι η ενεργή συμμετοχή σε Ευρωπαϊκά δίκτυα κλινικής έρευνας (πχ registry σπάνιων νοσημάτων, θεραπευτικά πρωτόκολλα) και η ανάπτυξη συνεργασίας μεταξύ ομάδων διαφορετικών νοσοκομείων για κοινά ερευνητικά προγράμματα. Τέλος η σοβαρή και σε βάθος ενασχόληση κάποιων παιδονευρολόγων σε πολύ συγκεκριμένους τομείς, είναι βέβαιο ότι θα οδηγήσει σε ευνοϊκά αποτελέσματα. Τα τελευταία 50 χρόνια η Παιδονευρολογία απέκτησε διεθνώς υπόσταση και σταδιακή αναγνώριση. Είναι σήμερα διεθνώς αποδεκτό ότι η διαρκής αναβάθμιση της εκπαίδευσης, οδηγεί σε παροχή υψηλότερου επιπέδου υπηρεσιών προς τα παιδιά (12,14). Οι Έλληνες παιδονευρολόγοι αποτελούν πλέον μια καταξιωμένη ομάδα, με παροχή σχετικά καλού επιπέδου υπηρεσιών. Η δυνατότητα ολοκλήρωσης άρτιας εξειδίκευσης και στην Ελλάδα, ελπίζεται ότι θα οδηγήσει σε ακόμη καλύτερο επίπεδο παιδονευρολογίας στη χώρα μας. Είναι προφανές ότι η ευθύνη εκείνων που θα αναλάβουν την εκπαίδευση των μελλοντικών παιδονευρολόγων είναι πολύ μεγάλη.

Βιβλιογραφία 1. Little WJ. On the influence of abnormal parturition, difficult labors, premature birth and asphyxia neonatorum, on the mental and physical condition of the child, especially in relation to deformities. Trans Obstet Soc 1862; 2:293-344.

2. Milichap J, Millichap JG: Child Neurology: Past, present, and future. Part 1: History.

Neurology 2009; 73:e31-e33.

15

Παιδονευρολογία: Παρελθόν, παρόν και μέλλον

3. Hagberg B, Ingram T, McKeith R: Development of Paediatric Neurology. Lancet 1970; 1:940- 942.

4. Hutinel V. Maladies des enfants. Tome V. Maladies du systeme nerveux). Paris : Asselin et Houzeau; 1909.

5. Ford F. Diseases of the nervous system in infancy, childhood and adolescence. Springfield, Illinois; 1937.

6. Laureta E, Moshe S. State of training in child neurology 1997-2002. Neurology 2004; 62:864-869.

7. Maski K, Jeste S, Darras B. Child Neurology: Past, present, and future. Part 2: Present training structure. Neurology 2010; 74:e17-e19.

8. Tibbles J: The functions and the training of a Paediatric Neurologist. Devel Med Child Neurol 1976; 18:167-172.

9. Aicardi J: Paediatric Neurology (Letter). Devel Med Child Neurology 1979; 21:264.

10. G ordon N: Paediatric Neurology. Devel Med Child Neurology 1978; 20:670-672.

11. Bax M, Brown K.: Paediatric Neurology (Editorial). Devel Med Child Neurology 1979; 21:283- 284.

12. Lavenstein B. Crisis in the child neurology workforce. World Neurology 2010 June.

Webpage: www.wfneurology.org 13. Werner R, Polsky D. Comparing the supply of pediatric subspecialists and child neurologists. J Pediatr 2006; 148:20-25.

14. Gilbert D, Ridel K, Elkind M. Child Neurology: Past, present, and future. Part 3: The future. Neurology 2010; 75:e9-e12.

15. Bradley W. Neurology in the next two decades: report of the Workforce Task Force of the American Academy Of Neurology. Neurology 2000; 54:787-789.

16. Polsky A, Werner R. The future of child neurology; a profile of child neurology residents. J Child Neurol 2004; 19:6-13.

17. Ashwal S, Rust R. Child neurology in the 20th century. Pediatr Res 2003; 53:345-61.

16

17

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Εκτίμηση αναπνευστικής λειτουργίας σε παιδιά προσχολικής ηλικίας Βασιλική Αβραμίδου, Ελπίδα Χατζηαγόρου, Ιωάννης Τσανάκας

Περίληψη Βασιλική Αβραμίδου Ελπίδα Χατζηαγόρου Ιωάννης Τσανάκας Παιδοπνευμονολογική Μονάδα, Γ΄Παιδιατρική Κλινική, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης

Η μέτρηση της αναπνευστικής λειτουργίας στα παιδιά και στα βρέφη αποτελεί πρόκληση για τον κλινικό γιατρό, λόγω των ιδιαιτεροτήτων αυτής της ηλικίας. Οι κυριότερες δοκιμασίες εκτίμησης της αναπνευστικής λειτουργίας είναι η ειδική Σπιρομέτρηση προσαρμοσμένη σε παιδιά προσχολικής ηλικίας και οι τεχνικές που απαιτούν μόνο παθητική συνεργασία του ασθενούς με ήρεμες αναπνοές, όπως η Τεχνική Μέτρησης Αντίστασης με διακοπή της Ροής (Interrupter Resistance, Rint), η Μέθοδος Διάχυσης Πολλαπλών Αερίων (Multiple-Breath Washout, MBW), η Ολοσωματική Πληθυσμογραφία (Whole Body Plethysmography, WBP) και η Τεχνική Πολλαπλών Ταλαντώσεων (Forced oscillation Technique, FOT). Ειδικότερα, η Σπιρομέτρηση μετρά ροές, πνευμονικούς όγκους και χωρητικότητες σε συνεργάσιμους ασθενείς. Η Rint αποτελεί μέθοδο μέτρησης της αντίστασης του αέρα που διέρχεται διαμέσου των αεραγωγών και χρησιμοποιείται σε παιδιά με άσθμα, ιστορικό συριγμού και κυστική ίνωση, καθώς επίσης και στην εκτίμηση αποτελεσματικότητας εισπνεόμενης αγωγής. Η MBW, χρησιμοποιώντας αδρανή αέρια ως δείκτες, μετρά την FRC που οι παθολογικές τιμές της αποκαλύπτουν την υποκείμενη πνευμονοπάθεια, καθώς επίσης και τους δείκτες ανομοιογένειας αερισμού με σημαντικότερο τον Δείκτη Κάθαρσης Πνευμόνων (Lung Clearance Index, LCI) που ανιχνεύει πρώιμες βλάβες στους περιφερικούς αεραγωγούς. Η WBP μέσω μεταβολής της πίεσης ή ανακατανομής του όγκου μετρά όγκους, ροές και αντιστάσεις και βρίσκει εφαρμογή στην βρογχιολίτιδα, την κυστική ίνωση και το άσθμα και επιπλέον στην απάντηση σε εισπνεόμενη αγωγή. Τέλος, η FOT υπολογίζει τις αντιστάσεις των αεραγωγών ως απάντηση του αναπνευστικού σε σήματα προκλητών ταλαντώσεων. Εκτιμά τη βρογχική απόφραξη και την ανταπόκριση των αεραγωγών σε βρογχοδιασταλτικούς και βρογχοσυσπαστικούς παράγοντες.

Λέξεις-κλειδιά: Αναπνευστική λειτουργία, παιδιά προσχολικής ηλικίας, σπιρομέτρηση, Μέτρησης Αντίστασης με διακοπή της Ροής, Μέθοδος Διάχυσης Πολλαπλών Αερίων, Ολοσωματική Πληθυσμογραφία, Τεχνική Πολλαπλών Ταλαντώσεων

Assessment of lung function in preschoolers Vasiliki Avramidou, Elpis Hatziagorou, Ioannis Tsanakas

Abstract Vasiliki Avramidou Elpis Hatziagorou Ioannis Tsanakas Department of Paediatric Pneumonology, 3rd Department of Paediatrics, Hippokrateion General Hospital of Thessaloniki, Aristotle University of Thessaloniki

18

Measuring lung function in preschoolers and infants presents a number of special challenges. The most commonly used pulmonary function tests (PFTs) in this age group include Interrupter Resistance (Rint), Multiple-Breath Washout (MBW), Whole Body Plethysmography (WBP) and Forced Oscillation Technique (FOT), which require only quiet tidal breathing. In addition, adjusted spirometric indices can be used in preschoolers.

Spirometry measures flows pulmonary volumes and capacities in cooperative patients.

Rint is a representation of airway resistance; its measurements are higher in young asthmatic children, children with history of wheeze and children with cystic fibrosis compared with healthy children. Rint measurements can also evaluate the airways’ response to inhaler medication. The MBW of an inert gas method is used to measure the FRC and the efficiency of ventilation distribution in the lungs. The Lung Clearance Index (LCI) is one of the indices of ventilation distribution and a sensitive index in airway disorders that involve

Aλληλογραφία Τσανάκας Ιωάννης Κωνσταντινουπόλεως 49 546 42, Θεσσαλονίκη e-mail: tsanakas@hol.gr Correspodence Tsanakas Ioannis Constantinoupoleos 49 546 42, Thessaloniki, Greece. e-mail: tsanakas@hol.gr

the peripheral airways. The WBP -either by variable pressure or volume displacementcan measure both thoracic gas volume (FRCpleth) and airways’ resistance (sRaw), which are sensitive indices of obstructive airway diseases, primarily involving more peripheral airways, as well as estimate the response to inhaler medication. Lastly, in FOT an external signal is applied to the respiratory system and its response reflects the total resistanse of the respiratory system (Rrs). FOT can identify bronchial obstruction and response to bronchodilators and bronchoconstrictors.

Key words: lung function, preschoolers, Spirometry, Rint, Multiple-Breath Washout, Whole Body Plethysmography, Forced Oscillation Technique

Εισαγωγή Η εκτίμηση της αναπνευστικής λειτουργίας αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι της αναπνευστικής φυσιολογίας και της κλινικής εκτίμησης πνευμονοπαθειών σε κάθε ηλικία. Ιδιαίτερα όμως για την βρεφική και προσχολική ηλικία ο έλεγχος αναπνευστικής λειτουργίας αποτελεί μια πρόκληση διότι συμβάλει: 1. Στη μελέτη της ανάπτυξης του αναπνευστικού συστήματος με την ηλικία και των μεταβολών που αυτή συνεπάγεται στην πνευμονική λειτουργία και μηχανική.(1) 2. Στη διερεύνηση αναγκαιότητας θεραπείας σε παιδιά με υποτροπιάζοντα επεισόδια βήχα και συριγμού, τα οποία είτε θα εξαλειφθούν με το χρόνο, είτε θα επιμείνουν και θα εξελιχθούν σε άσθμα στην ενήλικη ζωή.

3. Στην παρακολούθηση παιδιών με χρόνιες πνευμονοπάθειες, όπως η κυστική ίνωση, τα οποία είναι επιρρεπή σε λοιμώξεις και συμπτώματα από το αναπνευστικό σύστημα. Ειδικά για αυτήν την ομάδα ασθενών η επαναλαμβανόμενες αντικειμενικές εκτιμήσεις της αναπνευστικής λειτουργίας από τη γέννηση ως την παιδική ηλικία, μας δίνουν τη δυνατότητα να κατανοούμε καλύτερα την εξέλιξη και την πορεία της νόσου από τη μικρή ακόμη ηλικία.(2,3) Την τελευταία δεκαετία έχει σημειωθεί αύξηση στον αριθμό των δημοσιεύσεων αναφορικά με τις μετρήσεις της αναπνευστικής λειτουργίας σε παιδιά προσχολικής ηλικίας. Τα περισσότερα κέντρα που επιχείρησαν τέτοιες μετρήσεις αναφέρουν ποσοστά επιτυχίας με τεχνικά αποδεκτή μέθοδο, μεταξύ 65- 85% των παιδιών ηλικίας 3-6 χρονών4-7, γεγονός που αποδεικνύει τη δυσκολία της τεχνικής. Το ποσοστό αυξάνει με την ωριμότητα του παιδιού και την εμπειρία του χειριστή.

Ιδιαιτερότητες στην εκτέλεση δοκιμασιών στην προσχολική ηλικία Τα παιδιά της προσχολικής ηλικίας παρουσιάζουν δυσκολίες στη συνεργασία για μια αξιόπιστη μέτρηση της αναπνευστικής λειτουργίας.(2,3) Όσον αφορά στον εξοπλισμό, δεν ισχύουν οι ίδιες προδιαγραφές σε παιδιά προσχολικής ηλικίας και βρέφη με εκείνες των μεγάλων παιδιών και ενηλίκων, καθώς ο συνολικός νεκρός χώρος της συσκευής θα πρέπει να ελαχιστοποιείται κατά το δυνατόν περισσότερο στα μικρά παιδιά.(3) Πρωταρχικής σημασίας είναι το φιλικό περιβάλλον, καθώς και η υπομονή, η εμπειρία και η στάση του χειριστή, που θα βοηθήσουν το παιδί να νιώσει άνετα και να συνεργαστεί αποτελεσματικότερα για τις μετρήσεις.

Οι δοκιμασίες ελέγχου αναπνευστικής λειτουργίας Οι δοκιμασίες που χρησιμοποιούνται σήμερα για τον έλεγχο της αναπνευστικής λειτουργίας είναι η σπιρομέτρηση,(4) η τεχνική μέτρησης αντίστασης με διακοπή της ροής (Interrupter resistance, Rint),(8-10) οι τεχνικές έκπλυσης πολλαπλών αερίων (MultipleBreath Washout, ΜBW),(5,19) η ολοσωματική πληθυσμογραφία (Whole-Body Plethys-

19

Εκτίμηση αναπνευστικής λειτουργίας σε παιδιά προσχολικής ηλικίας

mography, WBP)(5-8) και η τεχνική πολλαπλών ταλαντώσεων (Forced Oscillation Technique, FOT).(8) Στη συνέχεια περιγράφονται οι συνηθέστερες δοκιμασίες αναπνευστικής λειτουργίας.

ΣΠΙΡΟΜΕΤΡΗΣΗ Με τη σπιρομέτρηση μετράται ο όγκος του αέρα που διέρχεται από την είσοδο των αεραγωγών, καθώς επίσης και η Ζωτική Χωρητικότητα (Vital Capacity, VC) με τις υποδιαιρέσεις της.(11) Αποτελεί την πιο συχνή και ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδο εκτίμησης της αναπνευστικής λειτουργίας σε ενήλικες και συνεργάσιμα παιδιά σχολικής ηλικίας. Ωστόσο μελέτες(4,12-18) έχουν κατοχυρώσει την εφαρμογή της και σε παιδιά προσχολικής ηλικίας. Εντούτοις, τα κριτήρια αποδοχής διαφέρουν σημαντικά μεταξύ ενός παιδιού προσχολικής ηλικίας και ενός μεγαλύτερου ασθενούς, διότι το πρώτο παρουσιάζει ορισμένες ιδιαιτερότητες, που κρίθηκε σκόπιμο να αναφερθούν: Έτσι, τα μικρά παιδιά έχουν μικρούς πνευμονικούς όγκους και μεγάλη επιφάνεια αεραγωγών συγκριτικά με τους πνευμονικούς όγκους, σε σχέση με τους ενήλικες. Αυτό πρακτικά σημαίνει ότι η βίαιη εκπνοή ολοκληρώνεται πολύ πιο σύντομα από τα 6sec των ενηλίκων. Μάλιστα αν αυτό γίνει νωρίτερα του 1sec, τότε για την εκτίμηση της απόφραξης ο FEV1 (Βίαια εκπνεόμενος όγκος αέρα σε ένα δευτερόλεπτο) δεν έχει κλινική αξία και χρησιμοποιούνται στη θέση του, ο FEV0.75 ή o FEV0.5 (Βίαια εκπνεόμενος όγκος αέρα στο 75% του δευτερολέπτου και Βίαια εκπνεόμενος όγκος αέρα στο μισό του δευτερολέπτου, αντίστοιχα).(4,18) Για να καταφέρει το παιδί να ακολουθήσει σωστά την τεχνική χρειάζεται μια σύντομη προετοιμασία δίνοντας του να περιεργαστεί τα αντικείμενα του εξοπλισμού (επιστόμιο κλπ) και εξηγώντας του τη διαδικασία της μέτρησης. Επιπλέον, υπάρχουν διαδραστικά παιχνίδια μέσω υπολογιστή τα οποία έχουν στόχο: να ενθαρρύνουν το παιδί 1) να πάρει βαθιά εισπνοή, 2) να εκπνεύσει βίαια και 3) να εκπνεύσει παρατεταμένα.(18) Συμπερασματικά, τα παιδιά προσχολικής ηλικίας είναι σε θέση να εκτελέσουν αξιόπιστες και επαναλήψιμες μετρήσεις, όμως τα κριτήρια αποδοχής των μετρήσεων για τους ενήλικες είναι αναγκαίο να τροποποιηθούν κατά την εφαρμογή τους στα παιδιά.

ΤΕΧΝΙΚΗ ΔΙΑΚΟΠΤΟΜΕΝΗΣ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ Η τεχνική μέτρησης αντίστασης με διακοπή της ροής (Interrupter Resistance, Rint) εκτιμά την αναπνευστική μηχανική μετρώντας τις μεταβολές της πίεσης του στόματος μετά από απότομη διακοπή της ροής του αέρα.20 Η Rint αναπαριστά την αντίσταση που συναντά ο αέρας, καθώς διέρχεται διαμέσου των αεραγωγών.

Πλεονεκτήματα Η μέτρηση γίνεται κατά τη διάρκεια της ήρεμης αναπνοής, χωρίς να απαιτεί ενεργητική συμμετοχή του ασθενούς και έντονη προσπάθεια.(21)

Εξοπλισμός

Η μέτρηση της Rint πραγματοποιείται με τη χρήση συσκευής που περιλαμβάνει ροόμετρο, συσκευή μέτρησης της πίεσης και βαλβίδα στιγμιαίας σύγκλεισης του συστήματος. Εικόνα 1. Ο Βαλβίδα Ροόμετρο στιγμιαίας χρόνος σύγκλεισης θα πρέπει να είναι μικρότερος σύγκλεισης από 10msec(23,24) και η διάρκεια σύγκλεισης 100 msec, διότι διαφορετικά υπερεκτιμάται η μέτρηση. Επιστόμιο

Ηλεκτρονικός

20

Υπολογιστής

Εικόνα1. Σχηματική παράσταση του εξοπλισμού που χρησιμοποιείται στην τεχνική διακοπτόμενης αντίστασης. Pmo: Πίεση στο στόμα.

Η διαδικασία της μέτρησης Το παιδί κάθεται στα δεξιά του χειριστή με το κεφάλι σε ελαφρά έκταση. Ο χειριστής κλείνει τη μύτη του παιδιού με ένα κλείστρο και το ενθαρρύνει να αναπνέει ήρεμα μέσα από το επιστόμιο, ενώ παράλληλα πιέζει ελαφρά τα μάγουλα του παιδιού, για να ελαχιστοποιήσει την ευενδοτότητα των ανώτερων αεραγωγών. Ο ίδιος ανά τακτά χρονικά διαστήματα προκαλεί στιγμιαίους αποκλεισμούς ροής του αέρα στο στόμα ενεργοποιώντας τη βαλβίδα σύγκλεισης. Κατά τη διάρκεια της μέτρησης παρακολουθεί το παιδί για τυχόν ακανόνιστη αναπνοή λόγω κατάποσης, ομιλίας, βήχα ή μετακινήσεων της γλώσσας.(20,21) Οι περισσότεροι ερευνητές συμφωνούν στην εκτέλεση τουλάχιστον δέκα στιγμιαίων αποκλεισμών ροής του αέρα, για να κρατηθούν για μελέτη και ανάλυση τουλάχιστον πέντε τεχνικά αποδεκτοί.(25) Εικόνα 2. Εικόνα 2. Μέτρηση αναπνευστικής λειτουργίας με την τεχνική της διακοπτόμενης αντίστασης.

Τιμές αναφοράς

Έχουν γίνει πολλές μελέτες που δημοσίευσαν τιμές αναφοράς για την Rint σε παιδιά προσχολικής ηλικίας.(26-34) Φαίνεται ότι δεν υπάρχει διαφορά στις τιμές μεταξύ των δύο φύλων.(26-28,30-32) Οι προβλεπόμενες τιμές της Rint υπολογίστηκαν σε συνάρτηση με το ύψος και κατά δεύτερο λόγο με την ηλικία και το βάρος.(26-28,30-32)

Κλινικές και ερευνητικές εφαρμογές Ο κλινικός και ερευνητικός ρόλος της τεχνικής διακοπτόμενης αντίστασης οφείλεται στην εύκολη εφαρμογή της σε παιδιά προσχολικής ηλικίας. Έρευνες έδειξαν ότι οι τιμές Rint είναι υψηλότερες σε μικρά ασθματικά παιδιά,(9,35) σε παιδιά με ιστορικό συριγμού36 και σε παιδιά με κυστική ίνωση,(30) σε σχέση με υγιή παιδιά της ίδιας ηλικίας. Όσον αφορά στην απάντηση στα βρογχοδιασταλτικά αξιολογήθηκαν οι μεταβολές της Rint και φάνηκε ότι η τεχνική διακοπτόμενης αντίστασης έχει τη δυνατότητα να ανιχνεύει μεταβολές στη διάμετρο των αεραγωγών σε ασθματικά παιδιά προσχολικής ηλικίας,(9,37,38) καθώς επίσης και σε παιδιά με βήχα.(36,39) Τέλος, η Rint χρησιμεύει στην αξιολόγηση της απάντησης στη δοκιμασία πρόκλησης με μεταχολίνη.(37) Λόγω της εύκολης εφαρμογής της, η τεχνική διακοπτόμενης αντίστασης είναι κατάλληλη και για επιδημιολογικές μελέτες και ειδικά εκείνες που αναφέρονται στην κοινότητα.

ΤΕΧΝΙΚΗ ΕΚΠΛΥΣΗΣ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΑΕΡΙΩΝ Η τεχνική έκπλυσης πολλαπλών αερίων (Multiple-breath washout, MBW), χρησιμοποιώντας αδρανή αέρια ως δείκτες, προσδιορίζει τον όγκο του αέρα που ταχέως διακινείται στους κεντρικούς αεραγωγούς κατά τη διάρκεια της ήρεμης αναπνοής. Η MBW εξασφαλίζει τη δυνατότητα μέτρησης της λειτουργικής υπολειπόμενης χωρητικότητας των πνευμόνων (Functional Residual Capacity, FRC) και διαφόρων δεικτών ανομοιογένειας της κατανομής του αερισμού.(19) Η αποτελεσματικότητα της κατανομής αερισμού και της ανάμιξης των αερίων δεν

21

Εκτίμηση αναπνευστικής λειτουργίας σε παιδιά προσχολικής ηλικίας

μπορεί να μετρηθεί με τη χρήση O2 ή CO2, επειδή αυτά τα αέρια συμμετέχουν στην ανταλλαγή των αερίων διαμέσου της τριχοειδοκυψελιδικής μεμβράνης. Για αυτόν τον σκοπό χρησιμοποιούνται αδρανή αέρια με σχετικά χαμηλή διαλυτότητα στο αίμα και στους άλλους ιστούς, που μπορούν να μετρηθούν με ταχείας απάντησης αναλυτές. Τέτοια είναι το N2, He, SF6.(19)

Πλεονεκτήματα

Η MBW μπορεί να εφαρμοστεί εύκολα σε παιδιά κάθε ηλικίας, καθώς προϋποθέτει μόνο παθητική συνεργασία με ήρεμες αναπνοές.(19,40) Είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη για τη μέτρηση των αντιστάσεων στους περιφερικούς αεραγωγούς, οι οποίοι συνεισφέρουν ελάχιστα στην ολική αντίσταση των αεραγωγών.(41,42) Στη μέτρηση δεν συμπεριλαμβάνονται όγκοι που είναι αποφραγμένοι ή αερίζονται με αργό ρυθμό.

Εξοπλισμός Ο εξοπλισμός της MBW περιλαμβάνει: 1. Αναλυτή αερίων που μετρά την συγκέντρωση του αδρανούς αερίου στην είσοδο του στόματος.(43) 2. Ροόμετρο που μετρά τις ροές μέσα στο στόμα κατά τη διάρκεια της εισπνοής και της εκπνοής.

3. Κατάλληλο μίγμα αδρανών αερίων.

4. Συσκευή για την παροχή του μίγματος αερίων.

5. Ηλεκτρονικό υπολογιστή για τη συλλογή, καταγραφή και επεξεργασία των δεδομένων των μετρήσεων.

Η διαδικασία της μέτρησης Ο ασθενής αναπνέει μέσα από μια μάσκα, που είναι σταθερά προσαρμοσμένη στο πρόσωπό του, η οποία συνδέεται σε ένα ροόμετρο. Ανάμεσα από το ροόμετρο και τη μάσκα είναι συνδεμένος ο σωλήνας δείγματος αερίου (gas sampling tube), o οποίος οδηγεί σε ένα φασματόμετρο αναπνευστικής μάζας (respiratory mass spectrometer).(19) Συσκευή για την παροχή του

Φάση ομοιογενούς κατανομής ενός αδρανούς αερίου στους πνεύμονες

4% SF6 Μάσκα

Αναλυτής αερίων Ύψος (cm)

Εικόνα 3. Γραμμική συσχέτιση της Rint, σε συνάρτηση με το ύψος. Η συμπαγής γραμμή εκφράζει τη μέση τιμή και οι διακεκομμένες γραμμές δείχνουν το 95% προβλεπόμενο διάστημα.(18)

22

Ροόμετρο

Εικόνα 4. Σχηματική παράσταση της τεχνικής έκπλυσης πολλαπλών αερίων για τη μέτρηση της λειτουργικής υπολοιπόμενης χωρητικότητας των πνευμόνων (Functional Residual Capacity, FRC) και διαφόρων δεικτών ανομοιογένειας της κατανομής του αερισμού σε παιδιά προσχολικής ηλικίας. Η εικόνα δείχνει την ομοιογενή κατανομή στους πνεύμονες, ενός αδρανούς αερίου που χρησιμοποιείται ως δείκτης (στην προκειμένη περίπτωση είναι το SF6 ).

Όταν εκτελείται η δοκιμασία MBW με τη χρήση αδρανούς αερίου ως δείκτη, όπως το SF6, πρέπει να πραγματοποιηθεί πρώτα μία ομοιογενής κατανομή του αερίου στους πνεύμονες και ύστερα να αρχίσει η έκπλυση. Αυτό πετυχαίνεται με τη σύνδεση στο ροόμετρο μιας συσκευής, διαμέσου της οποίας ρέει το μίγμα αερίων. Αφού η συγκέντρωση του αερίου έρθει σε ισορροπία στους πνεύμονες, τότε αποσυνδέεται η συσκευή (κατά τη διάρκεια μιας εκπνοής) και αρχίζει η φάση της έκπλυσης. Κατά τη φάση αυτή ο ασθενής αναπνέει τον αέρα του δωματίου, οπότε σταδιακά η συγκέντρωση του αερίου στους πνεύμονες ελαττώνεται. Εικόνες 3, 4. Η έκπλυση διαρκεί μέχρι η τελοεκπνευστική συγκέντρωση του SF6 να γίνει μικρότερη από το 1/40 της αρχικής ή μικρότερη του 0,1%. Η μέτρηση επαναλαμβάνεται τρεις φορές και εξάγεται ο μέσος όρος των αποτελεσμάτων.1940 Εικόνα 5. Φάση έκπλυσης ενός αδρανούς αερίου στους πνεύμονες

Εικόνα 5. Σχηματική παράσταση της τεχνικής έκπλυσης πολλαπλών αερίων για τη μέτρηση της λειτουργικής υπολοιπόμενης χωρητικότητας των πνευμόνων (Functional Residual Capacity, FRC) και διαφόρων δεικτών ανομοιογένειας της κατανομής του αερισμού σε παιδιά προσχολικής ηλικίας. Η εικόνα δείχνει τη φάση της έκπλυσης. Κατά τη φάση αυτή ο ασθενής αναπνέει τον αέρα του δωματίου, οπότε σταδιακά η συγκέντρωση του αερίου στους πνεύμονες ελαττώνεται.

Ο υπολογισμός της FRC Η FRC μπορεί να υπολογιστεί αν διαιρέσουμε τον αθροιστικό εκπνεόμενο όγκο του αερίου με τη διαφορά της τελοεκπνευστικής συγκέντρωσης του αερίου στην αρχή και στο τέλος της έκπλυσης.(44,45) FRC=CEV / CetSTART - CetEND CEV: Cumulative Expired Volume tracer gas Cet: end- tidal concentration CetEND approx. 1/40 of CetSTART

Δείκτες ανομοιογένειας κατανομής αερισμού Ως ομοιογένεια κατανομής αερισμού ορίζεται η αποτελεσματικότητα με την οποία το εισπνεόμενο αέριο αναμιγνύεται με το υπολειπόμενο αέριο στους πνεύμονες. Έχουν αναφερθεί αρκετοί δείκτες ανομοιογένειας αερισμού στη βιβλιογραφία, οι οποίοι αντανακλούν τη διαφορά ειδικού αερισμού ανάμεσα σε μεγάλες και σχετικά μικρότερες πνευμονικές περιοχές, η οποία έχει ως αποτέλεσμα καθυστερημένη έκπλυση του αερίου από τις φτωχά αεριζόμενες περιοχές.(46) Αναφέρονται δύο: α) Δείκτης Κάθαρσης Πνευμόνων (Lung Clearance Index, LCI): υπολογίζεται από τον αθροιστικό εκπνεόμενο όγκο (CEV) κατά τη διάρκεια της έκπλυσης, διαιρεμένο με την FRC. LCI=CEV / FRC

23

Εκτίμηση αναπνευστικής λειτουργίας σε παιδιά προσχολικής ηλικίας

Ο δείκτης αυτός εκφράζει τον αριθμό των αναπνευστικών κύκλων που απαιτείται να ολοκληρώσει το παιδί για να απομακρυνθεί το αδρανές αέριο από τους πνεύμονες. Όσο περισσότερος χρόνος καταναλώνεται για τον αερισμό των πνευμόνων, τόσο αυξάνει ο LCI. β) Η αναλογία ανάμιξης (mixing ratio, MR) υπολογίζεται από την αναλογία ανάμεσα στον πραγματικό και τον ιδανικό αριθμό αναπνοών που απαιτείται, για να ελαττωθεί η τελοεκπνευστική συγκέντρωση του αερίου (End-tidal inert gas concentration, Cet) στο 1/40 της αρχικής τιμής.(47)

Τιμές αναφοράς Για την FRC έχουν δημοσιευθεί τιμές αναφοράς για βρέφη.(48) Η FRC εκφράζεται σε ml/kg ΒΣ κατά τον πρώτο μήνα της ζωής, αλλά δεν ισχύει το ίδιο για μεγαλύτερα παιδιά στα οποία η κατανομή των πνευμονικών όγκων δεν έχει γραμμική συσχέτιση με την ανάπτυξη. Σε μεγαλύτερα παιδιά οι τιμές της FRC υπολογίζονται σε συνάρτηση με το ύψος.(43) Αναφορικά με τους δείκτες ανομοιογένειας αερισμού λίγες μελέτες έχουν δημοσιευθεί με φυσιολογικές τιμές για παιδιά ηλικίας 2-6 χρονών. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι ο δείκτης LCI φαίνεται να μην μεταβάλλεται από τη βρεφική ηλικία ως την ενηλικίωση. Αυτό τον καθιστά ιδιαίτερα χρήσιμο κλινικά και δίνει τη δυνατότητα μακροχρόνιας παρακολούθησης των μικρών αυτών ασθενών. Για τον MR δεν έχουν ακόμη δημοσιευθεί φυσιολογικές τιμές.

Κλινική ερμηνεία και εφαρμογές Η μέτρηση της FRC είναι απαραίτητη για την εκτίμηση της πνευμονικής λειτουργίας και θα πρέπει να γίνεται σε κάθε βρέφος στο οποίο υπάρχει υποψία πνευμονοπάθειας. Ειδικότερα, όπως είναι γνωστό, αυξημένη FRC είναι δείκτης πνευμονοπάθειας αποφρακτικού τύπου, ενώ ελαττωμένη FRC υποδηλώνει πνευμονοπάθεια περιοριστικού τύπου.(43) Ένας αυξημένος LCI αποτελεί ένδειξη άνισης κατανομής αερισμού, η οποία είναι αποτέλεσμα είτε γενικευμένης είτε εστιακής απόφραξης των περιφερικών αεραγωγών. Μελέτες έδειξαν ότι τα περισσότερα παιδιά με κυστική ίνωση και φυσιολογικά ευρήματα στη σπιρομέτρηση έδειξαν ανώμαλη κατανομή αερισμού.(5,49,50) Η MBW φάνηκε πιο ευαίσθητη μέθοδος από τη σπιρομέτρηση και τη μέτρηση των αντιστάσεων σε παιδιά προσχολικής ηλικίας για την πρώιμη ανίχνευση πνευμονικών βλαβών5 και ιδιαίτερα την απόφραξη των περιφερικών αεραγωγών. Οι γνώσεις για τη χρήση της MBW στο άσθμα είναι περιορισμένες.(19)

ΟΛΟΣΩΜΑΤΙΚΗ ΠΛΗΘΥΣΜΟΓΡΑΦΙΑ Η Ολοσωματική πληθυσμογραφία (Whole-Body Plethysmography, WBP) αποτελεί ένα αξιόλογο εργαλείο στην εκτίμηση της πνευμονικής λειτουργίας και μηχανικής, διότι είτε μέσω της μεταβολής της πίεσης, είτε της ανακατανομής του όγκου προσφέρει τη δυνατότητα μέτρησης της FRC και των αντιστάσεων των αεραγωγών. Η FRC συμβάλλει στην ερμηνεία των ογκοεξαρτώμενων παραμέτρων της πνευμονικής μηχανικής, όπως είναι οι ροές και οι αντιστάσεις, καθώς επίσης στην εκτίμηση της αύξησης και ανάπτυξης των πνευμόνων είτε σε υγιή είτε ασθενή παιδιά.(51,52)

Πλεονεκτήματα-Μειονεκτήματα

24

Η WBP είναι μέθοδος απλή στην εκτέλεση, που εφαρμόζεται γρήγορα και μπορεί να αναπαραχθεί. Έχει όμως σύνθετο εξοπλισμό και απαιτεί ειδικές γνώσεις για το χειρισμό της, με αποτέλεσμα να χρησιμοποιείται μόνο σε ειδικά κέντρα.(53) Οι νέας γενιάς πληθυσμογράφοι σχεδιάζονται έτσι ώστε να είναι διαθέσιμοι σε περισσότερα κέντρα.

Εξοπλισμός Ο εξοπλισμός περιλαμβάνει: 1. Πληθυσμογράφο: ένα αεροστεγές κουτί με διαφανή τοιχώματα.

2. Ροόμετρο για τη μέτρηση των ροών του αέρα.

3. Αυτόματη βαλβίδα σύγκλεισης με επιπλέον δυνατότητα αποκλεισμού των αεραγωγών στο τέλος τόσο της εισπνοής, ή της εκπνοής.

4. Μάσκα / επιστόμιο.

5. Ηλεκτρονικό υπολογιστή για τη συλλογή, καταγραφή και επεξεργασία των δεδομένων των μετρήσεων.

Η διαδικασία της μέτρησης Το παιδί κάθεται μέσα στον πληθυσμογράφο και του ζητείται να κρατάει τα μάγουλά του και να αναπνέει ήρεμα μέσα από το επιστόμιο. Στο τέλος μιας εκπνοής, όπου ο όγκος στους πνεύμονες ισούται με την FRC, του ζητείται να αναπνεύσει από το στόμα γρήγορα και δυνατά για 3-5sec, ενώ ταυτόχρονα η μεταβολή του όγκου των αεραγωγών (ΔVaw) και η μεταβολή της ροής (ΔFlow) απεικονίζονται στην οθόνη του υπολογιστή. Τότε ενεργοποιείται η βαλβίδα σύγκλεισης και το παιδί συνεχίζει να εκτελεί εισπνευστικές και εκπνευστικές προσπάθειες με την ίδια συχνότητα για το ίδιο χρονικό διάστημα. Στον υπολογιστή αναπαρίσταται η καμπύλη ΔVL - ΔPm, όπου ΔVL η μεταβολή του όγκου στους πνεύμονες και ΔPm η μεταβολή της πίεσης στο στόμα που αντανακλά την πίεση στις κυψελίδες (Palv). Η βαλβίδα απελευθερώνεται και ζητείται από το παιδί να πάρει μια μέγιστη εισπνοή για να ακολουθήσει μια μέγιστη εκπνοή, έτσι ώστε να μετρηθεί όχι μόνο η FRC αλλά και η ολική χωρητικότητα των πνευμόνων (Total Lung Capacity,TLC) και ο υπολειπόμενος όγκος (Residual Volume,RV). Ολόκληρη η διαδικασία θα επαναληφθεί 3-5 φορές για να εκτιμηθεί η επαναληψιμότητα των παραμέτρων.(52)

Τιμές αναφοράς Ως γνωστό, οι τιμές αναφοράς πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο εφόσον ο πληθυσμός της μελέτης ταιριάζει με τον πληθυσμό αναφοράς και οι μετρήσεις έχουν γίνει με την ίδια τεχνική και τον ίδιο εξοπλισμό. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν κατάλληλα δεδομένα αναφοράς για την FRCpleth. Ωστόσο, οι φυσιολογικές τιμές της FRCpleth φαίνεται να συμπίπτουν με τις αντίστοιχες τιμές της FRC από την τεχνική διάχυσης αερίων που βρίσκονται μέσα σε ένα εύρος τιμών από 13 έως 26 ml/kg ΒΣ.(51) Οι αντιστάσεις των αεραγωγών Raw μεταβάλλονται σε συνάρτηση με ποικίλες παραμέτρους, για αυτό ορίστηκε η ειδική αντίσταση των αεραγωγών (sRaw). Όμως και γι’ αυτήν οι τιμές αναφοράς είναι ανεπαρκείς.(51)

Κλινικές εφαρμογές Η WBP έχει τη δυνατότητα να μετρά το συνολικό όγκο του αέρα μέσα στο θώρακα, συμπεριλαμβανομένων και των περιοχών παγίδευσης αέρα. Έτσι, η FRCpleth αυξάνεται σε αποφρακτικές πνευμονοπάθειες και μπορεί να αποτελέσει έναν ευαίσθητο δείκτη απόφραξης αεραγωγών σε παθήσεις που αφορούν κυρίως στους περιφερικούς αεραγωγούς, όπως η βρογχιολίτιδα και η κυστική ίνωση.(54) Αντίθετα, η FRCpleth ελαττώνεται σε καθυστέρηση της κυψελιδικής ανάπτυξης λόγω προωρότητας, σε εξεσημασμένη ατελεκτασία και σε παθήσεις με μειωμένη ευενδοτότητα των πνευμόνων.(51) Ειδικότερα, σε μελέτες που έγιναν σε ασθματικά παιδιά η FRC ήταν αυξημένη σε εκείνα που δεν έπαιρναν αγωγή(55) και ιδίως στα συμπτωματικά παιδιά,(56) ενώ οι τιμές σε ασθματικά παιδιά που λάμβαναν εισπνεόμενα στεροειδή ήταν όμοιες με τα υγιή.(9) Τα βρογχοδιασταλτικά φάνηκε ότι ελαττώνουν την FRC στο 80% των παιδιών ηλικίας 2-7

25

Εκτίμηση αναπνευστικής λειτουργίας σε παιδιά προσχολικής ηλικίας

χρονών σε τιμές κοντά στις φυσιολογικές.(57) Η sRaw είναι αυξημένη είτε όταν αυξάνει η Raw, δηλαδή όταν υπάρχει βρογχόσπασμος, απόφραξη των αεραγωγών ή συγγενείς μικροί αεραγωγοί, είτε όταν αυξάνει η FRCpleth.(58) Η sRaw σε ασθματικά παιδιά μπορεί να δίνει πληροφορίες για την απάντηση στα βρογχοδιασταλτικά,35 στα εισπνεόμενα στεροειδή και στη δοκιμασία πρόκλησης.(59) Τέλος, μπορεί να χρησιμοποιηθεί και για επιδημιολογικές μελέτες.(60)

ΤΕΧΝΙΚΗ ΠΟΛΛΑΠΛΩΝ ΤΑΛΑΝΤΩΣΕΩΝ Η Τεχνική Πολλαπλών Ταλαντώσεων (Forced Oscillation Technique, FOT) εκτιμά την αντίσταση του αναπνευστικού συστήματος ως απάντηση σε προκλητές ταλαντώσεις διαφόρων συχνοτήτων.(61)

Πλεονεκτήματα Η FOT παρουσιάζει ένα πλήθος πλεονεκτημάτων που την κάνει κατάλληλη να εφαρμοστεί για την εκτίμηση της αναπνευστικής λειτουργίας και ιδιαίτερα στα παιδιά: 1) Δεν απαιτεί ενεργητική συνεργασία παρά μόνο ήρεμη αναπνοή για σύντομο χρονικό διάστημα. 2) Η χρήση σύνθετων σημάτων διέγερσης που αποτελούνται από διάφορες συχνότητες, δίνει τη δυνατότητα μέτρησης των αντιστάσεων του κατώτερου αναπνευστικού απομονώνοντας τις αντιστάσεις του ανώτερου και επιπλέον τις αντιστάσεις αεραγωγών από των ιστών. 3) Είναι μη επεμβατική μέθοδος. 4) Ο σχετικά οικονομικός εξοπλισμός δίνει τη δυνατότητα ευρείας χρήσης. 5) Μπορεί να εφαρμοστεί και σε χώρους εκτός εργαστηρίου.(21,61-63)

Εξοπλισμός Ο εξοπλισμός περιλαμβάνει ένα ηχείο συνδεμένο με ηλεκτρονικό υπολογιστή, το οποίο παράγει σήματα διαφόρων συχνοτήτων για την πρόκληση ταλαντώσεων. Ένας σωλήνας χαμηλών αντιστάσεων συνδέει το ηχείο με έναν πνευμοταχογράφο. Μέσα από το σωλήνα αναπνέει ήρεμα το παιδί, ενώ ο πνευμοταχογράφος χρησιμοποιείται για τη μέτρηση ροής και αντίστασης στην είσοδο των αεραγωγών.(21,61)

Διαδικασία Το παιδί κάθεται αναπαυτικά με ίσια πλάτη και το κεφάλι σε ουδέτερη θέση ή σε ελαφριά έκταση και αναπνέει ήρεμα μέσα από το επιστόμιο ή τη μάσκα που είναι συνδεμένη στο σύστημα. Το σύστημα και συγκεκριμένα το ηχείο στέλνει σήματα διαφόρων συχνοτήτων. Η FOT μετρά τη μηχανική απάντηση-αντίσταση των διαφόρων τμημάτων του αναπνευστικού σε αυτά τα σήματα, η οποία ορίζεται ως Zrs. H Zrs εξαρτάται από τη συχνότητα των σημάτων και αποτελεί μια συνολική αντίσταση που χωρίζεται σε πραγματική (Resistive, Rrs) και φανταστική (Imaginary, Xrs). Η Rrs αναπαριστά, κατά κύριο λόγο τις αντιστάσεις των αεραγωγών, ενώ η Xrs προκύπτει από τα χαρακτηριστικά του πνευμονικού παρεγχύματος (ελαστικότητα, σχέση πίεσης-όγκου κ.α.).(21,61)

Τιμές αναφοράς Πολλές μελέτες έχουν ασχοληθεί με τις φυσιολογικές τιμές της Zrs στα παιδιά προσχολικής ηλικίας(34,64,65,66) καθώς επίσης και με το σχεδιασμό εξισώσεων αναφοράς για την Rrs από την προσχολική ηλικία ως την ενηλικίωση.(67-73) Σε όλες αυτές τις μελέτες φαίνεται ότι οι τιμές των μετρούμενων παραμέτρων της FOT επηρεάζονται μόνο από το ύψος αντιστρόφως ανάλογα. Προσφάτως σε μεγαλύτερα δείγματα πληθυσμού

26

προσχολικής-σχολικής ηλικίας βρέθηκε συσχέτιση με το φύλο,(74,75) την ηλικία(74) και το βάρος.(76)

Κλινικές εφαρμογές

Η FOT δεν φάνηκε να έχει μεγάλη ευαισθησία στο να ξεχωρίζει το υγιές από το ασυμπτωματικό πάσχον ασθματικό παιδί.(38,77) Σε συμπτωματικά όμως παιδιά με οξεία κρίση άσθματος που δεν μπορούν να κάνουν σπιρομέτρηση, η Rrs είναι σημαντικά αυξημένη.(78) Επίσης η FOT έχει θέση σε δοκιμασίες πρόκλησης βρογχόσπασμου και στη δοκιμασία βρογχοδιαστολής. Τα ευρήματα της FOT συμφωνούν με την FEV179 την αντίσταση των αεραγωγών που μετράται με τον πληθυσμογράφο,77 αλλά η Rrs είναι μεγαλύτερη συγκριτικά με την Rint.(80) Όσον αφορά στην Κυστική Ίνωση (ΚΙ) οι ερευνητές διαφωνούν: Οι Ganzell et al81 βρήκαν ότι τα παιδιά με ΚΙ έχουν αυξημένη Rrs και ελαττωμένη Xrs σε σχέση με τα υγιή, ενώ για τους Nielsen et al82 οι τιμές της Rrs και Xrs ήταν βασικά φυσιολογικές. Στη χρόνια πνευμονοπάθεια της προωρότητας (CLD), η Rrs είναι αυξημένη και η Xrs ελαττωμένη,(83) ενώ έχουν αναφερθεί παθολογικές τιμές στα ευρήματα της FOT και σε βρέφη με βρογχιολίτιδα.(83)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Στο ερώτημα ποια δοκιμασία είναι η καλύτερη για τα παιδιά προσχολικής ηλικίας, η απάντηση εξαρτάται από τις κλινικές ή ερευνητικές απαιτήσεις που υπάρχουν. Καμία δοκιμασία δεν εκπληρώνει όλες τις προϋποθέσεις. Για παράδειγμα, η τεχνική μέτρησης αντίστασης με διακοπή ροής είναι κατάλληλη για επιδημιολογικές μελέτες και ειδικά μελέτες που αφορούν στην κοινότητα. Αντίστοιχα, όταν το ενδιαφέρον εστιάζεται στην πρώιμη ανίχνευση βλαβών στο πνευμονικό παρέγχυμα σε καταστάσεις όπως την κυστική ίνωση, χρησιμοποιούνται οι τεχνικές έκπλυσης αερίων.(2,3) Η μέτρηση της αναπνευστικής λειτουργίας σε παιδιά προσχολικής ηλικίας είναι πλέον εφικτή. Χρειάζεται όμως αρκετή δουλειά για να τυποποιηθεί ο τρόπος εκτέλεσης της κάθε μεθόδου και να καθοριστεί ο ακριβής ρόλος της κάθε δοκιμασίας, τόσο στη μελέτη της ανάπτυξης του αναπνευστικού συστήματος όσο και στην αντιμετώπιση των διαφόρων πνευμονοπαθειών.(3)

Βιβλιογραφία 1. Stocks J, Pulmonary function tests in infants and young children. In: Chemick V, Boat TF, Wilmott RW, Bush A (eds). Kendig’s disorders of the respiratory tract in children, Vol 7, Philadelphia, PA, USA:Elsevier, 2006 chapter 9.

2. ATS/ERS Consensus Statement: Pulmonary Function Testing in Preschool Children: The next frontier. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:1304-1306.

3. Stocks J, Introduction and overview of preschool lung function testing. Paediatric respiratory reviews ; Elsevier (2006); 7S, S2-S4.

4. Aurora p, Stockw J,Oliver C et al. Quality control for spirometry in preschool children with and without lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 1152-1159.

5. Aurora P, Bush A, Gustafsson P et al. Multiple-breath washout as a marker of lung disease in preschool children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 179: 249-256.

6. Lowe LA, Simpson A, Woodcock A, Morris J, Murray CS, Custovic A. Wheeze phenotypes and lung function in preschool children. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:231237.

27

Εκτίμηση αναπνευστικής λειτουργίας σε παιδιά προσχολικής ηλικίας

7. Nielsen KG, BIsgaard H. Cold air challenge and specific airway resistance in preschool children. Paediatr Respir Rev 2005; 6:255-266.

8. Marchal F, Schweitzer C, Thuy LV. Forced oscillations, interrupter technique and body plethysmography in the preschool child. Paediatr Respir Rev 2005; 6: 278-284.

9. Beydon N, Pin I, Matran R, Chaussain M, Boule M, Alain B et al. Pulmonary function tests in preschool children with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:640-644.

10. Child F. The measurement of airways resistance using the interrupter technique (Rint).

Paediatr Respir Rev 2005; 273-277.

11. Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault JC: Lung volumes and forced respiratory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statemant of the European Respiratory Society. Eur Respir J Suppl 1993;16:5-40.

12. Eigen H, Bieler H, Grant D, Christoph K, Terrill D, Heilman DK, Ambrosius WT, Tepper RS. Spirometric pulmonary function in healthy preschool children. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:619–623.

13. Vilozni D, Barker M, Jellouschek H, Heimann G, Blau H. An interactive computer-animated system (SpiroGame) facilitates spirometry in preschool children. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:2200–2205.

14. Crenesse D, Berlioz M, Bourrier T, Albertini M. Spirometry in children aged 3–5 years: reliability of forced expiratory maneuvers. Pediatr Pulmonol 2002;32:56–61.

15. Nystad W, Samuelsen SO,Nafstad P, Edvardsen E, Stensrud T, Jaakkola JJK. Feasibility of measuring lung function in preschool children. Thorax 2002;57:1021-1027.

16. Zapletal A, Chalupova J. Forced expiratory parameters in healthy preschool children (3-6 years of age). Pediatr Pulmonol 2003;35:200–207.

17. Marostica PJ, Weist AD, Eigen H, Angelicchio C, Christoph K, Savage J, Grant D, Tepper RS. Spirometry in 3- to 6-year-old children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:67-71.

18. Vilozni D, Barak A, Efrati O, Augarten A, Springer C, Yahav Y, Bentur L. The role of computer games in measuring spirometry in healthy and “asthmatic” preschool children.

Chest 2005;128:1146–1155.

19. Gustafsson PM. Inert gas washout in preschool children. Paediatr Respir Rev 2005; 6:239-245.

20. Lombardi E, MD: The interrupter technique in young children. In: International Conference on Lung function testing in young children: clinical and research applications.2007, May 18 (San Francisco, California). American Thoracic Society; 2007.

21. Hall G, Brookes I.Techniques for the Measurement of Lung Function in Toddlers and Preschool Children. Prog Respir Res. Basel, Karger, 2005;33:66-77.

22. Kessler V, Mols G, Bernhard H, Haberthür C, Guttman J. Interrupter airway and tissue resistance: errors caused by valve properties and respiratory system compliance. J Appl Physiol 1999; 87:1546-1554.

23. Frey U, Stocks J, Coates A, Sly P, Bates J, for the ERS/ATS Task Force on Standards for Infant Respiratory Function Testing. Specifications for equipment used for infant pulmonary function testing. Eur Respir J 2000;16:731-740.

24. Bates JHT, Hunter IW, Sly PD, Okubo S, Filiatrault S, Milic-Emili J. Effect of the valve closure time on the determination of respiratory resistance by flow interruption. Med Biol Eng Comput 1987; 25:136-140.

28

25. ATS_ERS Consensus Statement: Pulmonary Function Testing in Preschool Children: The interrupter technique. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:1318-1323.

26. Lombardi E, Sly PD, Concutelli G, Novembre E, Veneruso G, Frongia G, Bernardini R, Vierucci A. Reference values of interrupter respiratory resistance in healthy preschool white children. Thorax 2001; 56:691-695.

27. Mercus PJFM, Mijnsberger JY, Hop WCG, de Jongste JC. Interrupter resistance in preschool children: measurement characteristics and reference value. Am J Respir Crit Care 2001;163:1350-1355.

28. Oswald-Mammoser M, Llerena C, Speich JP, Donata L, Lonsdorfer J. Measurements of respiratory system resistance resistance by the interrupter technique in healthy asthmatic children. Pediatr Pulmonol 1997; 24: 78-85.

29. Bridge PD, Rannganathan S, McKenzie SA. Measurement of airway resistance using the interrupter technique in preschool children in the ambulatory setting. Eur Respir J 1999;13:792-796.

30. Beydon N, Amsallem F, Bellet M, Chaussain M, Denjean A, Matran R, Wuyam B, Alberti C, Gaultier C; Frence Pediatric Programme Hospitalier de Recherche Clinique Group. Pre/ postbronchodilator interrupter resistance values in healthy young children. Am J Respir Crit Care 2002; 165:1388-1394.

31. McKenzie SA, Chan E, Dundas I, Bridge PD, Pao CS, Mylonopoulou M, Healy MJ. Airway resistance measured by the interrupter technique: normative data for 2-10 year olds of three ethnicities. Arch Dis Child 2002;87:248-251.

32. Mercus Pj, Arets HG, Joosten T, Siero A, Brouha M, Mijnsberger JY, de Jongste JC, van der Ent CK. Measurements of interrupter resistance: reference values for children 3-13yrs of age. Eur Respir J 2002;20:907-911.

33. Lombardi E, Stocks J, Merkus P, Beydon N, Jones M, Mckenzie S, Kivastik J, Stanojevic S. Reference ranges for interrupter resistance technique: the asthma UK initiative. Eur Respir J 2010; 36:157-163.

34. Klug B, Bisgaard H. Specific airway resistance, interrupter resistance, and respiratory impedance in healthy children aged 2-7 years. Pediatr Pulmonol 1998;25:322-331.

35. Nielsen KG, Bisgaard H. Discriminate capacity of bronchodilator response measured with three different lung function techniques in asthmatic and healthy children aged 2 to 5 years. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:554-559.

36. McKenzie SA, Bridge PD, Healy MJ: Airway resistance and atopy in preschool children with wheeze and cough. Eur Respir J 2000;164:833-838.

37. Phagoo SB, Wilson NM, Silverman M. Evaluation of a new interrupter device for measuring bronchial responsiveness and the response to bronchodilator in 3 year old children . Eur Respir J 1996;9:1374-1380.

38. Hellinckx J, De Boeck K, Bande- Knops J, van der Poel M, Demedts M. Bronchodilator response in 3-6.5 year old healthy and stable asthmatic children. Eur Respir J 1998;12:438443.

39. McKenzie SA, Mylonopoulou M, Bridge PD. Bronchodilator resposiveness and atopy in 5-10 –yr-old coughers. Eur Respir J 2001;18:977-981.

40. ATS/ERS Consensus Statement: Pulmonary Function Testing in Preschool Children: The Multiple-Breath Inert Gas Washout Terchnique. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:1328-1333.

41. Macklem PT, Mead J. Resistance of central and peripheral airways measured by a retrograde catheter. J Appl Physiol 1967; 22:395-401.

29

Εκτίμηση αναπνευστικής λειτουργίας σε παιδιά προσχολικής ηλικίας

42. Macklem PT. The physiology of the small airways. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: S181-S18.

43. Gustafsson PM, Ljungberg H. Measurement of Functional Residual Capacity and Ventilation Inhomogeneity by Gas Dilution Techniques. Prog Respir Res. Basel, Karger, 2005;33: 54-65.

44. Gustafsson PM, Johansson HJ, Dahlback GO. Pneumotachographic nitrogen washout method for measurement of the volume of trapped gas in the lungs. Pediatr Pulmonol 1994;17: 258-268.

45. Gustafsson PM, Kallman S, Ljungberg H, Lindbland A. Method for assessment of volume of trapped gas in infants during multiple-breath inert gas washout. Pediatr Pulmonol 2003; 35: 42-49.

46. Larsson A, Jonmarker C, Werner O. Ventilation inhomogenity during controlled ventilation. Which index should be used? J Appl physiol 1988; 65: 2030-2039.

47. Edelman NH, Mittman C, Norris AH, Shock NW. Effects of respiratory pattern on age differences in ventilation uniformity. J Appl physiol 1968; 24:49-53.

48. Stocks J, Quanjer PH: Reference values for residual volume, functional residual capacity and total lung capacity. ATS Workshop on Lung Volume Measurements. Official statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J 1995;8: 492-506.

49. Aurora P, Oliver C, Lindbland A, Bush A, Wallis CE, Gustafsson P,Stockw J. Multiplebreath inert gas washout as a measure of ventilationdistribution in children with cystic fibrosis. Thorax 2004;59:1068-1073.

50. Gustafsson PM, Aurora P, Lindbland A. Evaluation of ventilation of maldistribution as an early indicator of lung disease in children with cystic fibrosis. Eur Respir J 2003; 22:972979.

51. Gappa M, Hűlskamp G. Infant Whole-Body Plethysmography. Prog Respir Res. Basel, Karger, 2005;33: 44-53.

52. Marchal F, Schweitzer C. Plethysmography and Gas Dilution Techniques. Prog Respir Res. Basel, Karger, 2005;33: 103-117.

53. Stocks J, Godfrey S, Beadsmore C, Bar-Yishay E, Casile R. Plethysmographic measurements of lung volume and airway resistance. ERS/ATS Task Force on Standards for Infant Respiratory Function Testing. European Respiratory Society / American Thoracic Society.

Eur Respir J 2001; 17:302-312.

54. Ljungberg H, Hűlskamp G, Hoo A-F, Pillow JJ, Lum S, Gustafsson P, Stocks J. Estimates of plethysmographic FRC axceed those by gas dilution in infant with cystic fibrosis (CF) but not in healthy controls. Thorax 2002;57(suppl3):iii23.

55. Greenough A, Loftus BG, Pool J, Price JF. Abnormalities of lung mechanics in young asthmatic children. Thorax 1987;42:500-505.

56. Pool JB, Greenough A, Price JF: Abnormalities of functional residual capacity in symptomatic and asymptomatic young asthmatics. Acta Paediatr Scand 1988;77:419-423.

57. Greenough A, Pool J, Price JF. Changes in functional residual capacity in rensponse to bronchodilator therapy among young asthmatic children. Pediatr Pulmonol 1989;7:811.

58. Aurora P. Plethysmographic Methods In Young Children (Abstract). In: Program and Abstracts of the ATS International Conference: Postgraduate course 8 on Lung Function Testing in Young Children: Clinical and Research Applications, 2007 May 18, (San Francisco, California).

30

59. Nielsen KG, Bisgaard H. Lung function response to cold air challenge in asthmatic and healthy children of 2-5 years of age. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1805-1809.

60. Lowe L, Murray CS, Custovic A, Simpson BM, Kissen PM, Woodcock A. Specific airway resistance in3-year-old children: A prospective cohort study. Lancet 2002;359:19041908.

61. ATS/ERS Consensus Statement: Pulmonary Function Testing in Preschool Children: The forced oscillation technique. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:1323-1328.

62. Peslin R, Gallina C, Teculescu D, Pham QT. Respiratory input and transfer impedances in children 9–13 years old. Bull Eur Physiopathol Respir 1987;23:107–112.

63. Marchal F, Bouaziz N, Baeyert C, Gallina C, Duvivier C, Peslin R. Separation of airway and tissue properties by transfer respiratory impedance and thoracic gas volume in reversible airway obstruction. Eur Respir J 1996;9:253-261.

64. Peslin R, Fredberg JJ. Oscillation mechanics of the respiratory system. In: Macklem PT, Mead J, editors. Handbook of physiology: the respiratory system-mechanics of breathing. Bethesda, MD: American Physiological Society; 1986. pp. 145-178.

65. Mazurek H, Willim G, Marchal FHJ, Tomalak W. Input respiratory impedance measured by head generator in preschool children. Pediatr Pulmonol 2000;30:47–55.

66. Malmberg LP, Pelkonen A, Poussa T, Pohianpalo A, Haahtela T, Turpeinen M. Determinants of respiratory system input impedance and bronchodilator response in healthy Finnish preschool children. Clin Physiol Funct Imaging 2002;22:64-71.

67. Frey U, Makkonen K, Wellman T, et al. Alterations in airway wall properties in infants with a history of wheezing disorders. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1825-1829.

68. Hall GL, Hantos Z, Petak F, et al. Airway and respiratory tissue mechanics in normal infants. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1397-1402.

69. Lebecque P, Desmond K, Swartebroeckx Y, Dubois P, Lulling J, Coates A. Measurement of respiratory system resistance by forced oscillation in normal children: a comparison with spirometric values. Pediatr Pulmonol 1991;10:117-122.

70. Hordvik NL, Konig P, Morris DA, Kreutz C, Pimmel RL. Normal values for forced oscillatory respiratory resistance in children. Pediatr Pulmonol 1985;1:145-148.

71. Solymar L, Aronsson PH, Bake B, Bjure J. Respiratory resistance and impedance magnitude in healthy children aged 2–18 years. Pediatr Pulmonol 1985;1:134-140.

72. Stanescu D, Moavero NE, Veriter C, Brasseur L. Frequency dependence of respiratory resistance in healthy children. J Appl Physiol 1979;47:268-272.

73. Ducharme FM, Davis GM, Ducharme GR. Pediatric reference values for respiratory resistance measured by forced oscillation. Chest 1998;113:1322-1328.

74. Amra B, Soltaninejad F, Golshan M. Respiratory resistance by impulse oscillometry in healthy Iranian children aged 5-19 years. Iran J Allergy Asthma Immunol 2008; 7: 25-29.

75. Nowowiejska B, Tomalak W, Radlinski J, et al. Transient reference values for impulse oscillometry for children aged 3–18 years. Pediatr Pulmonol 2008; 43: 1193-1197.

76. Dencker M, Malmberg LP, Valind S, et al. Reference values for respiratory system impedance by using impulse oscillometry in children aged 2–11 years. Clin Physiol Funct Imaging 2006; 26: 247-250.

77. Nussbaum E, Galant SP: Measurement of total respiratory resistance in children by a modified forced oscillation method. Pediatr Res 1984;18:139-145.

31

Εκτίμηση αναπνευστικής λειτουργίας σε παιδιά προσχολικής ηλικίας

78. Ducharme FM, Davis GM: measurement of respiratory resistance in the emergency department - Feasibility in young children with acute asthma. Chest 1997;111:15191525.

79. Ducharme FM, Davis GM. Respiratory resistance in the emergency department: a reproducible and responsive measure of asthma severity. Chest 1998;113:1566-1572.

80. Delacourt C, Lorino H, Fuhrman C, Herve-Guillot M, Reinert P, Harf A, Housset B. Comparison of the forced oscillation technique and the interrupter technique for assessing airway obstruction and its reversibility in children.Am J Respir Crit Care Med 2001;164:965972.

81. Gangell CL, Horak F Jr, Patterson HJ, et al. Respiratory impedance in children with cystic fibrosis using forced oscillations in clinic. Eur Respir J 2007; 30: 892-897.

82. Nielsen KG, Pressler T, Klug B, et al. Serial lung function and responsiveness in cystic fibrosis during early childhood. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 1209-1216.

83. Udomittipong K, Sly PD, Patterson HJ, et al. Forced oscillations in the clinical setting in young children with neonatal lung disease. Eur Respir J 2008; 31: 1292-1299.

84. Duiverman EJ, Neijens HJ, van Strik R, Affourtit MJ, Kerrebijn KF. Lung function and bronchial responsiveness in children who had infantile bronchiolitis. Pediatr Pulmonol 1987;3: 38-44.

32

33

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 στα παιδιά και τους εφήβους: η παχυσαρκία ως κύριος παθογενετικός μηχανισμός Αγγελική Α. Μακρή1, Δημήτριος Π. Χιώτης2

Περίληψη Αγγελική Α. Μακρή1 Human Genetics Department, McGill University Health CenterMontreal Children’s Hospital Research Institute, Montreal, Canada Δημήτριος Π. Χιώτης2 Ενδοκρινολογικό τμήμα - Ευρωκλινικής Παίδων

Η σύγχρονη επιδημία της παιδικής παχυσαρκίας σχετίζεται άμεσα με την συνεχώς αυξανόμενη συχνότητα σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 στα παιδιά. Παρά την συστηματική διερεύνηση του διαβήτη τύπου 2 σε ενήλικους ασθενείς, τα έως τώρα κλινικά και πειραματικά δεδομένα που αφορούν την παιδική ηλικία είναι ακόμη περιορισμένα. Η παχυσαρκία αναδεικνύεται σε μείζονα παθογενετικό μηχανισμό. Στους προδιαθεσικούς παράγοντες επίσης περιλαμβάνονται η εθνικότητα, το οικογενειακό ιστορικό, η ύπαρξη φαινοτύπου ινσουλινοαντοχής και τέλος το κάπνισμα. Η νέα αυτή τάση αναδεικνύεται σε μείζον πρόβλημα δημόσιας υγείας δεδομένου ότι η διάγνωση του ΣΔΤ2 σχεδόν πάντα συνοδεύεται από σημαντικές συνοσηρότητες του καρδιαγγειακού συστήματος. Tο μέγεθος του προβλήματος θα γίνει πλήρως αντιληπτό όταν τα παιδιά αυτά ως ενήλικες πλέον, αναπτύξουν το ευρύτατο κλινικό φάσμα των επιπλοκών του σακχαρώδους διαβήτη. Καθίσταται επιτακτική η περαιτέρω διερεύνηση της νόσου στην παιδική ηλικία.

Λέξεις-κλειδιά: έφηβοι, παιδική παχυσαρκία, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 επιδημιολογία, παθοφυσιολογία, παράγοντες κινδύνου.

Τype 2 diabetes mellitus in children and young adults; obesity as a major pathogenetic mechanism Angeliki A. Makri1, Demetrios P. Chiotis2

Abstract Angeliki A. Makri1 Human Genetics Department, McGill University Health CenterMontreal Children’s Hospital Research Institute, Montreal, Canada Demetrios P. Chiotis2 Endocrinology Department - Pediatric Euroclinic

The global epidemic of childhood obesity is closely associated with the increasing incidence of type 2 diabetes in children and young adolescents. Despite the extended research on type 2 diabetes in adult patients, clinical and experimental data in childhood are still limited. Obesity appears to be the major pathogenetic mechanism. Risk factors also include ethnicity, family history, insulin resistance and finally smoking. This modern trend seems to be evolving into a major public health issue, given the significant co-morbidities that almost always accompany the diagnosis of type 2 diabetes mellitus. The extent of the problem will only be appreciated when the obese adolescents develop -during their adulthood- the full spectrum of diabetes clinical consequences.

Key words: Adolescents, childhood obesity, type 2 diabetes mellitus, epidemiology, pathophysiology, risk factors.

34

Εισαγωγή Αλληλογραφία Αγγελική Μακρή McGill University Health Center-Montreal Children’s Hospital Research Institute, 4060 St-Catherine H3Z2Z3, Montreal, Quebec, Canada. e-mail: angeliki.makri@mail.mcgill.ca Correspodence Angeliki Makri McGill University Health Center-Montreal Children’s Hospital Research Institute, 4060 St-Catherine H3Z2Z3, Montreal, Quebec, Canada. e-mail: angeliki.makri@mail.mcgill.ca

Κατάλογος Συντομογραφιών ΣΔΤ1 = Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 1 ΣΔΤ2 = Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2 BMI = Body Mass Index ADA = American Diabetes Association AHA = American Heart Association CDC = Center for Disease Control and Prevention FPG = Γλυκόζη πλάσματος νηστείας IFG = Ιmpaired Fasting glucose IGT = Impaired Glucose Tolerance OGTT = Oral Glucose Tolerance Test

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 αποτελεί διαταραχή της φυσιολογικής ομοιόστασης της γλυκόζης. Τα β-κύτταρα του παγκρέατος αδυνατούν να εκκρίνουν επαρκείς ποσότητες ινσουλίνης προκαλώντας υπεργλυκαιμία και διαταραχές στον μεταβολισμό των λιπιδίων. Μόλις μερικές δεκαετίες πριν, η διάγνωση σακαχαρώδους διαβήτη τύπου 2 σε παιδιά και εφήβους ήταν εξαιρετικά σπάνια. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια πολυάριθμες μελέτες (hospital and population-based) σε παγκόσμια κλίμακα καταγράφουν συνεχώς αυξημένα ποσοστά παιδικού διαβήτη τύπου 2. Σε ορισμένες χώρες μάλιστα και σε συγκεκριμένες φυλές/εθνικότητες, όπως οι Αφρο-Αμερικανοί και οι Αμερικανοί ασιατικής καταγωγής, τα ποσοστά του παιδικού διαβήτη τύπου 2 έχουν ξεπεράσει τον διαβήτη τύπου 1, που μέχρι πρόσφατα θεωρούταν ο κατεξοχήν διαβήτης της παιδικής ηλικίας (1). Η σύγχρονη αυτή τάση ακολουθεί σε παράλληλη τροχιά τα ολοένα αυξανόμενα ποσοστά παιδικής παχυσαρκίας. Η παχυσαρκία και οι σοβαρές νοσολογικές οντότητες που την συνοδεύουν αποτελούν σήμερα την πρωταρχική κρίση δημόσιας υγείας που καλείται να αντιμετωπίσει η παγκόσμια κοινότητα. Το μέγεθος του προβλήματος αναδεικνύεται σε μια πρόσφατη δημοσίευση στο Νew England Journal of Medicine (2), όπου επιδημιολόγοι για πρώτη φορά στην ιστορία προβλέπουν ότι το προσδόκιμο επιβίωσης είναι δυνατόν να μειωθεί μέσα στα επόμενα 50 χρόνια ως αποτέλεσμα της παχυσαρκίας. Η παιδική ηλικία και η εφηβεία αποτελούν περιόδους ιδιαίτερα κρίσιμες για την παχυσαρκία. Οι ποικίλες ψυχοσωματικές αλλαγές που χαρακτηρίζουν την μετάβαση από την παιδική στην ενήλικο ζωή καθιστούν την εφηβεία περίοδο ιδιαίτερα αυξημένου κινδύνου για υπέρμετρη μη φυσιολογική πρόσληψη βάρους, προδικάζοντας ότι ο παχύσαρκος έφηβος θα εξελιχθεί σε παχύσαρκο ενήλικα (2-5). Η επίπτωση αλλά και το μέγεθος της νέας αυτής επιδημίας θα γίνουν πλήρως αντιληπτά όταν τα παιδιά αυτά ως ενήλικες πλέον, αναπτύξουν το ευρύτατο κλινικό φάσμα των επιπλοκών του σακχαρώδους διαβήτη. Τα κλινικά και πειραματικά δεδομένα από μελέτες ενηλίκων ασθενών με ΣΔΤ2 παρέχουν αναλυτικές πληροφορίες για την παθοφυσιολογία, την επιδημιολογία και τους παράγοντες κινδύνου της νόσου. Ωστόσο, δεν ισχύει το ίδιο για τα παιδιά όπου τα δεδομένα είναι ακόμη περιορισμένα. Στο παρόν άρθρο επιχειρείται μια ανασκόπηση της υπάρχουσας βιβλιογραφίας προκειμένου να διερευνηθεί η συσχέτιση της παχυσαρκίας με την ανάπτυξη ΣΔΤ2 στον νεανικό πληθυσμό.

Πίνακας 1: Διάγνωση Σακχαρώδους Διαβήτη 1. Γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) > 126 mg/dl 2. Συμπτώματα υπεργλυκαιμίας και μια τυχαία μέτρηση γλυκόζης ≥ 200 mg/dl 3. Γλυκόζη πλάσματος 2 ώρες μετά την κατάποση 75g γλυκόζης ≥ 200 mg/dl 4. ΗΒΑ1c ≥ 6.5%.* *Το 2008, επιτροπή ειδικών απο το American Diabetes Association, the European Association for the Study of Diabetes and the International Diabetes Federation, αποφάσισαν να συμπεριλάβουν στα διαγνωστικά κριτήρια του Σακχαρώδη Διαβήτη την τιμή της γλυκοζιωμένης αιμοσφαιρίνης (ΗΒΑ1c). Έτσι, σύμφωνα με τα αποτελέσματα του πορίσματος που δημοσιεύτηκαν στο Diabetes Care τον Ιούλιο του 2009 και παρουσιάστηκαν στο διεθνές συνέδριο “2009 ADA 69th Scientific Sessions” στην Νέα Ορλεάνη τον Ιούνιο του 2009, ο διαβήτης διαγιγνώσκεται όταν η ΗΒΑ1c ≥6.5%. Το τεστ θα πρέπει να επαναλαμβάνεται εκτός αν οι ασθενείς είναι συμπτωματικοί με γλυκόζη

35

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 στα παιδιά και τους εφήβους

πλάσματος >200 mg/dl. Ειδικά, η επιτροπή προτείνει ότι το Α1c testing ενδείκνυται σε παιδιά στα οποία ενώ υπάρχει ισχυρή ένδειξη διάγνωσης διαβήτη, δεν ανευρίσκονται τα κλασσικά συμπτώματα και επίπεδα γλυκόζης >200 mg/dl (10).

Επιδημιολογικά δεδομένα παιδικής παχυσαρκίας και ΣΔΤ2 σε παιδιά και εφήβους Η παγκόσμια επίπτωση της παιδικής παχυσαρκίας αυξάνεται ανησυχητικά: υπολογίζεται ότι πάνω από 22 εκατομμύρια παιδιά κάτω των 5 ετών παγκοσμίως είναι υπέρβαρα. Στις ΗΠΑ τα τελευταία 30 χρόνια ο επιπολασμός της παιδικής παχυσαρκίας έχει σχεδόν 3πλασιαστεί (11, 12). Σήμερα υπολογίζεται ότι 1 στα 3 παιδιά στην Αμερική είναι υπέρβαρα ή παχύσαρκα (AHA). Εξίσου ανησυχητικά είναι τα δεδομένα και για την Ευρώπη: η πανευρωπαϊκή μελέτη “Pro-Children” με δείγμα 8.317 παιδιά από την Αυστρία, το Βέλγιο, τη Δανία, την Ισλανδία, την Ολλανδία, την Νορβηγία, την Πορτογαλία, την Ισπανία και την Σουηδία, διαπιστώνει συνεχώς αυξανόμενα ποσοστά παχυσαρκίας με τιμές που κυμαίνονται από 8.6% (Ολλανδία κορίτσια) ως 30.6% (Πορτογαλία αγόρια) μεταξύ των διαφόρων χωρών (3). Εκτιμάται ότι ο αριθμός των υπέρβαρων παιδιών στην Ευρώπη θα αυξάνεται κατά 1.3 εκατομμύρια παιδιά το χρόνο (13) ενώ περισσότερα από 300.000 από αυτά θα γίνονται παχύσαρκα κάθε χρόνο. Ως το 2010, περίπου 26 εκατομμύρια παιδιά στις χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης θα είναι υπέρβαρα συμπεριλαμβανομένων 6.4 εκατομμυρίων παχύσαρκων παιδιών (14). Σε παράλληλη πορεία με την ολοένα αυξανόμενη συχνότητα της παιδικής παχυσαρκίας παρουσιάζονται και τα επιδημιολογικά δεδομένα για την συχνότητα του ΣΔΤ2 στον νεανικό πληθυσμό. Η πρώτη μελέτη που παρατηρεί αυξημένη συχνότητα ΣΔΤ2 σε νέους δημοσιεύεται το 1997 από τον Savage et al (15) ο οποίος μελετώντας τον πληθυσμό των Pima Indians στην Αριζόνα των ΗΠΑ διαπίστωσε ότι άνω του 1% των νέων ηλικίας 15-24 ετών είχαν ΣΔ συνδυαζόμενο με παχυσαρκία. Έκτοτε αρκετές μελέτες από διάφορες χώρες αναδεικνύουν την ταχέως εξελισσόμενη επίπτωση του ΣΔΤ2 σε παιδιά και εφήβους. Στο Οντάριο του Καναδά (16) ο επιπολασμός του ΣΔΤ2 καταγράφεται σε 2.5:1000 άτομα, ενώ στο Οχάιο (17) και στην Καλιφόρνια (18) των ΗΠΑ το 1/3 των νέων περιπτώσεων διαβήτη σε παιδιά και εφήβους αφορά σε ΣΔΤ2. Η μελέτη SEARCH το 2006 στην Αμερική (19) καταγράφει επιπολασμό του ΣΔΤ2 στις ηλικίες 10-19 ετών από 6% σε μη-ισπανόφωνους λευκούς έως 76% σε αμερικανούς ινδικής καταγωγής, ενώ αποτελέσματα από το 3ο NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) σε 2.876 εφήβους ηλικίας 12-19 ετών αναφέρουν ότι το 31% των διαβητικών νέων έπασχαν από τύπου 2 ΣΔ και το 1.8% αυτών είχαν IFG (20). Στη Λιβύη (21) η ετήσια επίπτωση του ΣΔΤ2 είναι 19,6:100.000 αγόρια και 35,3:100.000 κορίτσια ενώ οι αντίστοιχες τιμές για τον ΣΔΤ1 είναι 9,4 και 8,5:100.000. Στην Ιαπωνία (22) η συχνότητα του ΣΔΤ2 σε παιδιά σχολικής ηλικίας (<15 ετών) αυξήθηκε από 0,2:100.000 το 1976 σε 7,3:100.000 το 1995. Στη Γερμανία, ο Heder et al (23) διαπίστωσαν ότι το 2,5% από 700 μαθητές που εγκατέλειψαν το σχολείο είχαν ανοχή στην γλυκόζη εκφραζόμενη είτε ως IFG είτε ως IGT είτε ως ΣΔΤ2. Στην Τουρκία (24), ποσοστό 1,96% των 1647 εφήβων που ελέγχθηκαν παρουσίασαν IGT ενώ κανένας ΣΔΤ2. Στην Ταϊβάν (25) σε δείγμα 3 εκατομμυρίων μαθητών ηλικίας 6-18 ετών, 9 στα 100.000 αγόρια και 15,3 στα 100.000 κορίτσια βρέθηκαν με αδιάγνωστο ως τότε ΣΔ (όλων των τύπων). Πέρα από τις προαναφερθείσες επιδημιολογικές μελέτες για την συχνότητα του ΣΔΤ2 οι οποίες διενεργήθηκαν στο γενικό πληθυσμό (population-based), ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι έρευνες που μελετούν την επίπτωση του ΣΔΤ2 σε παχύσαρκα παιδιά και εφήβους (clinic-based): - Στις ΗΠΑ σε δείγμα 167 παχύσαρκων παιδιών το 22,5% παρουσιάζει IGT και το 2,4% ΣΔΤ2 (26) - Στην Αργεντινή σε δείγμα 427 παχύσαρκων παιδιών ηλικίας 10,7±3,5 ετών το 7% παρουσιάζει IGT και το 1,6% ΣΔΤ2 (27) - Στην Ιταλία σε δείγμα 100 παχύσαρκων παιδιών ηλικίας 10,1±2,7 ετών το 4% παρουσιάζει IGT και 0% ΣΔΤ2 (28)

36

- Στην Ισπανία σε δείγμα 95 παχύσαρκων παιδιών ηλικίας 10,7±2,5 ετών το 7,4% παρουσιάζει IGT και 0% ΣΔΤ2 (29) - Στην Αγγλία σε δείγμα 103 παχύσαρκων παιδιών ηλικίας 11,9±0,4 ετών το 11% παρουσιάζει IGT και 2% ΣΔΤ2 (30) - Στην Γερμανία σε δείγμα 520 παχύσαρκων παιδιών ηλικίας 14±2 ετών το 2,1% παρουσιάζει IGT και 1,5% ΣΔΤ2 (31) - Στην Ελλάδα σε δείγμα 117 παχύσαρκων παιδιών ηλικίας 12,1±2,7 ετών το 14,5% παρουσιάζει IGT και 0% ΣΔΤ2 (32).

Παθοφυσιολογία και Προδιαθεσικοί Παράγοντες ανάπτυξης ΣΔΤ2 σε παιδιά Ο ΣΔΤ2 στα παιδιά -όπως και στους ενήλικες- είναι μια πολυπαραγοντική νόσος που περιλαμβάνει τόσο γενετικούς όσο και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Είναι πλέον αποδεκτό ότι προκύπτει από τον συνδυασμό αντίστασης στην ινσουλίνη και μειωμένης λειτουργίας των β-κυττάρων (33, 34). Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η συγκέντρωση γλυκόζης στο αίμα διατηρείται εντός συγκεκριμένων στενών ορίων τόσο κατά την πρόσληψη τροφής όσο και κατά την διάρκεια περιόδων νηστείας. Αυτή η “αυστηρότητα” στην ομοιόσταση της γλυκόζης επιτυγχάνεται χάρη στη λεπτή ισορροπία μεταξύ έκκρισης ινσουλίνης και ινσουλινοευαισθησίας (35). Σε περίπτωση ελάττωσης της ευαισθησίας των περιφερικών ιστών στην ινσουλίνη, αυξάνεται αντιρροπιστικά η έκκριση της ινσουλίνης διατηρώντας έτσι φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης (νορμογλυκαιμία). Αποτυχία αυτού του αντιρροπιστικού μηχανισμού οδηγεί σε μη-ανοχή στη γλυκόζη (IGT) και ανάπτυξη κλινικά εμφανούς ΣΔ (34, 36). Τα έως τώρα περιορισμένα δεδομένα από κλινικές μελέτες σε παιδιά με ΣΔΤ2 δείχνουν ότι η αναστολή της έκκρισης της ινσουλίνης εμφανίζεται σε πιο σοβαρό βαθμό απ’ ότι στους ενήλικες ασθενείς με ΣΔΤ2 δεδομένης και της μικρότερης χρονικής διάρκειας του διαβήτη στους νέους (37). Σε πρόσφατη συγκριτική μελέτη παχύσαρκων διαβητικών και μη-διαβητικών εφήβων διαπιστώνεται μειωμένη ινσουλινοευαισθησία κατά 50% και μειωμένη έκκριση ινσουλίνης κατά 75% στην ομάδα των παχύσαρκων διαβητικών παιδιών (38). Η παχυσαρκία αποτελεί μείζονα παράγοντα για την ανάπτυξη ινσουλινοαντοχής και ΣΔΤ2. Όπως και στους ενήλικες, η κεντρική παχυσαρκία (αυξημένη περίμετρος κοιλίας) και όχι τόσο το συνολικό σωματικό λίπος, συσχετίζεται με τα επίπεδα εκκρινόμενης ινσουλίνης και ινσουλινοευαισθησίας. Τα ολοένα αυξανόμενα ποσοστά παιδικής παχυσαρκίας -που παρατηρούνται πλέον σε παγκόσμια κλίμακα- σχετίζονται και επηρεάζονται άμεσα από την υιοθέτηση του “δυτικού” τρόπου ζωής: διατροφή πλούσια σε υδατάνθρακες και λίπη και φτωχή σε φυτικές ίνες, μειωμένο επίπεδο φυσικής δραστηριότητας και αθλητισμού στον ελεύθερο χρόνο και αντικατάσταση με δραστηριότητες όπως τα videogames και η τηλεόραση. Πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη στην Μελβούρνη (39) διαπιστώνει ότι τα παιδιά που βλέπουν τηλεόραση πάνω από 2 ώρες ημερησίως έχουν αυξημένη πιθανότητα να καταναλώνουν ανθυγιεινά σνακ που συχνά διαφημίζονται στην τηλεόραση όπως γλυκά, καραμέλες, σοκολάτες κτλ, ενώ παρατηρείται μειωμένη προτίμηση σε φρούτα, γάλα και λαχανικά. Σε δείγμα 4211 μαθητών στην Ελλάδα ηλικίας 11,5-15,5 ετών το 39,1% δηλώνει ότι βλέπει τηλεόραση 2-3 ώρες ημερησίως και το 25,6% πάνω από 4 ώρες ημερησίως (40). Επιπλέον καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη παιδικής παχυσαρκίας φαίνεται ότι διαδραματίζει η παχυσαρκία των γονέων και ιδιαίτερα της μητέρας, καθώς φαίνεται ότι ασυνείδητα καθοδηγούν τα παιδιά τους σε ανθυγιεινές διατροφικές συνήθειες αλλά και παρουσιάζουν αισθητά ελαττωμένη ικανότητα αντίληψης του προβλήματος της παχυσαρκίας στα παιδιά τους (41). Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι μοριακοί και κυτταρικοί μηχανισμοί που έχουν προταθεί για την συσχέτιση της παχυσαρκίας με τη ανάπτυξη ινσουλινοαντοχής και ΣΔΤ2. Ρόλο-κλειδί φαίνεται να κατέχει το stress που προκαλείται στα λιποκύτταρα από

37

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 στα παιδιά και τους εφήβους

τους εξής μηχανισμούς: Η αύξηση του όγκου του λιπώδους ιστού προκαλεί αυξημένο φορτίο στα κύτταρα (overload) και κυρίως στο ενδοπλασματικό δίκτυο, με αποτέλεσμα να καταστέλλεται το μονοπάτι του υποδοχέα της ινσουλίνης και να ενεργοποιούνται κυτταρικά μονοπάτια που επάγουν φλεγμονή (42). Παράλληλα ο μεταβολισμός των αυξημένων συγκεντρώσεων γλυκόζης οδηγεί σε υπερπαραγωγή reactive oxygen species στα μιτοχόνδρια, που μπορεί να προκαλέσουν οξειδωτικό στρες (43, 44). Κοινό στοιχείο των προτεινόμενων κυτταρικών μονοπατιών είναι η διέγερση stress-response γονιδίων στον λιπώδη ιστό και η ενεργοποίηση σηματοδοτικών μορίων που προσελκύουν κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (πχ μακροφάγα) (45-47). Φαίνεται λοιπόν καθοριστικής σημασίας η χρόνια φλεγμονώδης απάντηση του λιπώδους ιστού στην υπεργλυκαιμία. Στους προδιαθεσικούς παράγοντες ανάπτυξης ΣΔΤ2 κατά την παιδική και εφηβική ηλικία επίσης περιλαμβάνονται η εθνικότητα, το οικογενειακό ιστορικό, η ύπαρξη φαινοτύπου ινσουλινοαντοχής και τέλος το κάπνισμα.

- Η εθνικότητα αποτελεί έναν ακόμη καθοριστικό προδιαθεσικό παράγοντα ανάπτυξης ΣΔΤ2 στην παιδική ηλικία. Οι έως τώρα δημοσιευμένες επιδημιολογικές μελέτες αναφέρουν αυξημένο κίνδυνο σε παιδιά αφρο-αμερικανικής καταγωγής, ισπανόφωνους και ιθαγενείς, κυρίως στους Pima Indians (48-51). Στο Ηνωμένο Βασίλειο οι δείκτες επιπολασμού ΣΔΤ2 ανέρχονται σε 3,9:100.000 σε παιδιά αφρικανικής καταγωγής, 1,25:100.000 σε παιδιά νοτιο-ασιάτικης καταγωγής και μόλις 0,35:100.000 σε λευκά παιδιά (52). Ενδιαφέρον παρουσιάζει η παρατήρηση ότι οι Ασιάτες είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς στην ανάπτυξη κεντρικής παχυσαρκίας παρά τους παρόμοιους δείκτες BMI συγκρινόμενοι με την Καυκάσια φυλή.

- Η μεγάλη πλειοψηφία των παιδιών με ΣΔΤ2, ανεξαρτήτως εθνικότητας, έχουν ισχυρό οικογενειακό ιστορικό ΣΔΤ2. Πρόσφατη μελέτη στην Αγγλία αναφέρει ότι το 84% των παιδιών που αναπτύσσουν ΣΔΤ2 έχουν ήδη συγγενείς 1ου ή 2ου βαθμού με τη νόσο (52), ενώ άλλη μελέτη παρατηρεί ότι μη διαβητικά παιδιά που όμως έχουν θετικό οικογενειακό ιστορικό ΣΔΤ2 παρουσιάζουν ελαττωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη και ανεπαρκή αντιρροπιστική έκκριση ινσουλίνης συγκρινόμενα με συνομηλίκους τους χωρίς οικογενειακό ιστορικό της νόσου (53). Αν και η παρουσία ισχυρής κληρονομικότητας επιβεβαιώνει την εμπλοκή γενετικών παραγόντων στην παθογένεια του ΣΔΤ2, οι έως τώρα πειραματικές μελέτες δεν έχουν ταυτοποιήσει συγκεκριμένους γονιδιακούς τόπους. Πρόσφατο άρθρο στο Nature Genetics καταδεικνύει ένα variant του γονιδίου TCF7L2 (Transcription Factor 7 like 2 gene) ως ισχυρό παράγοντα που αυξάνει δραματικά τον κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔΤ2 (54, 55). Άλλα γονίδια που έχουν εμπλακεί στην ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης στα παιδιά είναι τα: PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor), ENPP1 (μια γλυκοπρωτεΐνη που αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα της ινσουλίνης). (56-58).

- Φαινότυπος ινσουλινοαντοχής: καταστάσεις που παρουσιάζουν αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη, όπως η εφηβεία (59, 60), το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (61), ο διαβήτης κύησης (62), αλλά και η ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης (63) σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔΤ2.

- Κάπνισμα: αρκετές μελέτες σε ενήλικους ασθενείς καταδεικνύουν την θετική συσχέτιση του καπνίσματος όχι μόνο με την ανάπτυξη ΣΔΤ2 αλλά και με τις μικροαγγειακές και μακροαγγειακές επιπλοκές του (64). Έρευνα στην Βρετανία (British National Child Development Study) έδειξε τον αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔΤ2 πριν την ηλικία των 33 ετών σε εφήβους που καπνίζουν πάνω από 30 τσιγάρα ημερησίως. Παρόλο που δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί ο μηχανισμός που συνδέει το κάπνισμα με τον διαβήτη, είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι το κάπνισμα, όπως και η παχυσαρκία αλλά και η έλλειψη φυσικής δραστηριότητας, είναι καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από υπο-κλινική ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος (pro-inflammatory states). Στοιχεία από μελέτες σε ενήλικους ασθενείς με ΣΔΤ2 αναφέρουν αυξημένες συγκεντρώσεις διαφόρων ανοσο-μεσολαβητών (immune mediators) για αρκετά χρόνια πριν την εκδήλωση του διαβήτη, που μπορούν μάλιστα να προβλέψουν την νόσο (65-67).

38

Συμπεράσματα Είναι πλέον σαφές ότι η συχνότητα της παιδικής παχυσαρκίας αυξάνεται με ρυθμούς γεωμετρικής προόδου σε πολλές χώρες παγκοσμίως, τόσο στον ανεπτυγμένο όσο και στον αναπτυσσόμενο κόσμο. Ταυτόχρονα, πολυάριθμες μελέτες καταδεικνύουν την παράλληλη τροχιά αύξησης που ακολουθούν τα ποσοστά του άμεσα-σχετιζόμενου με την παχυσαρκία ΣΔΤ2 στην παιδική ηλικία. Οι σοβαρότατες μικροαγγειακές και μακροαγγειακές επιπλοκές αλλά και οι μεταβολικές συνοσηρότητες που σχετίζονται με την ανάπτυξη ΣΔΤ2, όπως η δυσλιπιδαιμία και η υπέρταση, αποτελούν σημαντικό και ίσως δυσβάσταχτο ‘φορτίο’ που θα συνοδεύει εφ’ όρου ζωής τον νεαρό ασθενή και που ίσως θα προδικάζει έναν πρώιμο θάνατο. Η αναγνώριση λοιπόν της παιδικής παχυσαρκίας και του ΣΔΤ2 στα παιδιά ως μια νέα σύγχρονη επιδημία αποτελεί θεμελιώδες βήμα προκειμένου να στραφεί η σύγχρονη έρευνα στην εις βάθος διερεύνηση της παθοφυσιολογίας και των μηχανισμών ανάπτυξης της νέας αυτής παιδικής νόσου. Παράλληλα κρίνεται απαραίτητος ο σχεδιασμός πιο αποτελεσματικών στρατηγικών τόσο για την πρόληψη όσο και για την ασφαλή φαρμακευτική ή μη αντιμετώπιση του ΣΔΤ2 στα παιδιά. Για το σκοπό αυτό -δεδομένης και της περιορισμένης έως τώρα βιβλιογραφίας σε παιδιατρικούς ασθενείςείναι αναγκαία η διεξαγωγή περισσότερων πληθυσμιακών και κλινικών μελετών που θα ερευνήσουν την επιδημιολογία και τους προδιαθεσικούς παράγοντες ανάπτυξης της νόσου στην παιδική ηλικία.

Πίνακας 2: Ποια παιδιά πρέπει να ελεγχθούν (68) Υπέρβαρα παιδιά (BMI>85th percentile) με 2 από τους παρακάτω παράγοντες κινδύνου: 1. Οικογενειακό ιστορικό ΣΔΤ2 σε συγγενείς 1ου ή 2ου βαθμού 2. Φυλή/εθνικότητα αυξημένου κινδύνου (American Indian, African American, Hispanic, Asian, Pacific Islander) 3. Σημεία αντοχής στην ινσουλίνη ή καταστάσεις σχετιζόμενες με ινσουλινοαντοχή (μελανίζουσα ακάνθωση, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών)

Βιβλιογραφία 1. Nolan CJ, Damm P, Prentki M. Type 2 diabetes across geenrations: from pathophysiology to prevention and management. Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):169-81.

2. Olshansky SJ, Passaro DJ, Herhow RJ et al. A potential decline in life expectancy in the United States in the 21st century. N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11):1138-45.

3. Yngve A, De Bourdeaudhuij I, Wolf A et al. Differences in prevalence of overweight and stunting in 11-year olds across Europe: The Pro Children Study. Eur J Public Health.

2008 Apr;18(2):126-30.

4. Kimm SY, Barton BA, Obarzanek E et al. Obesity development during adolescence in a biracial cohort: the NHLBI Growth and Health Study. Pediatrics. 2002 Nov;110(5).

5. Thompson DR, Obarzanek E, Franko DL et al. Childhood overweight and cardiovascular disease risk factors: the National Heart, Lung, and Blood Institute Growth and Health Study. J Pediatr. 2007 Jan;150(1):18-25.

39

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 στα παιδιά και τους εφήβους

6. Kempf K, Rathmann W, Herder C. Impaired glucose regulation and type 2 diabetes in children and adolescents. Diabetes Metab Res Rev 2008;24:427-437.

7. Tfayli H, Arslanian S. Pathophysiology of type 2 diabetes mellitus in youth: the evolving chameleon. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53(2):165-174.

8. http://www.cdc.gov 9. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26: 3160-3167.

10. International Expert Committee Report on the Role of the A1C Assay in the Diagnosis of Diabetes. Diabetes Care, volume 32, number 7, July 2009.

11. Daniels SR, Jacobson MS, McCrindle BW et al. American Heart Association Childhood Obesity Research Summit: Executive Summary. Circulation 2009;119:2114-2123.

12. Ogden CL et al. Prevalence of overweight and obesity in the United States, 999-2004.

JAMA 2006; 295:1549-1555.

13. Jackson-Leach R, Lobstein T. Estimated burden of pediatric obesity and comorbidities in Europe. Part 1. The increase in the prevalence of child obesity in Europe is itself increasing. Int J Pediatr Obes. 2006;1(1):26-32.

14. Kosti RI, Panagiotakos DB. The epidemic of obesity in children and adolescents in the world. Cent Eur J Public Health. 2006 Dec;14(4):151-9.

15. Savage PJ, Bennett PH, Senter RG, Miller M: High prevalence of diabetes in young Pima Indians. Diabetes 28:937-942, 1979.

16. Harris SB, Perkins BA, Whalen-Brough E:Non-insulin dependent diabetes mellitus among First Nations children: new entity among First Nations people of northwestern Ontario. Can Fam Physician 42 : 86 9 - 876 ,1996.

17. Pinhas-Hamiel O, Dolan LM, Daniels SR, Standiford D, Khoury PR, Zeitler P: I ncreased incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus among adolescents. J Pediatr128:608–615, 1996.

18. Neufeld ND, Raffal LJ, Landon C, Chen YDI, Vadheim CM: Early presentation of type 2 diabetes in Mexican-American youth. Diabetes Care21:80-86, 1998.

19. SEARCH for Diabetes in Youth Study Group. Liese AD, D’Agostino RB Jr, Hamman RF et al. The burden of diabetes mellitus among US youth: prevalence estimates from the SEARCH for Diabetes in Youth Study. Pediatrics 2006, 118, 1510-1518.

20. Fagot-Campagna A, Saaddine JB, Flegal KM, Beckles GLA. Diabetes, impaired fasting glucose, and elevated HbA1c in U.S. adolescents: The Third National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care 2001, 24, 834-837.

21. Kadiki OA, Reddy MR, Marzouk AA: Incidence of insulin-dependent diabetes (IDDM) and non-insulin-dependent diabetes (NIDDM) (0-34 years at onset) in Benghazi, Libya.

Diabetes Res Clin Pract 32:165-173, 1996.

22. Kitagawa T, Owada M, Urakami T, Tajima N: Epidemiology of type 1 (insulin-dependent) and type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in Japanese children. iabetes Res Clin Pract24 (Suppl.):S7-S13, 1994.

23. Herder C, Schmitz-Beuting C, Rathmann W et al. Prevalence of impaired glucose regulation in German school-leaving students. Int J Obes 2007, 31, 1086-1088.

24. Uckun-Kitapci A, Tezic T, Firat S et al. Obesity and type 2 diabetes mellitus: a population-based study of adolescents. J Pediatr Endocrinol 2004, 17, 1633-1640.

40

25. Wei J-N, Sung F-C, Lin C-C, Lin R-S, Chiang C-C, Chuang L-M. National surveillance for type 2 diabetes mellitus in Taiwanese children. J Am Med Assoc 2003, 290, 1345-1350.

26. Sinha R, Fisch G, Teague B, Tamborlane WV, Banyas B, Allen K et al. Prevalence of impaired glucose tolerance among children and adolescents with marked obesity. N Engl J Med. 2002 Mar 14;346(11):802-10.

27. Mazza CS, Ozuna B, Krochik AG, Araujo MB. Prevalence of type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in obese Argentinean children and adolescents. J Pediatr Endocrinol 2005, 18, 491-498.

28. Valerio G, Licenziati MR, Iannuzzi A, Franzese A, Siani P, Riccardi G, Rubba P. Insulin resistance and impaired glucose tolerance in obese children and adolescents from Southern Italy. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2006 May;16(4):279-84 29. Tresaco B, Bueno G, Moreno LA, Garagorri JM, Bueno M. Insulin resistance and impaired glucose tolerance in obese children and adolescents. J Physiol Biochem. 2003 Sep;59(3):217-23.

30. Viner RM, Segal TY, Lichtarowicz-Krynska E, Hindmarsh P. Prevalence of the insulin resistance syndrome in obesity. Arch Dis Child. 2005 Jan;90(1):10-4.

31. Wabitsch M, Hauner H, Hertrampf M et al. Type II diabetes mellitus and impaired glucose regulation in Caucasian children and adolescents with obesity living in Germany. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 Feb;28(2):307-13.

32. Xekouki P, Nikolakopoulou NM, Papageorgiou A et al. Glucose dysregulation in obese children: predictive, risk, and potential protective factors. Obesity (Silver Spring). 2007 Apr;15(4):860-9.

33. Bergman RN, Ader M, Huecking K, Van Citters G. Accurate assessment of β-cell function: the hyperbolic correction. Diabetes. 2002; 51(Suppl. 1):S212-20.

34. Kahn SE. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes. Diabetologia. 2003;46(1):3-19.

35. Gungor N, Hannon T, Libman I, Bacha F, Arslanian S. Type 2 diabetes mellitus in youth: the complete picture to date. Pediatr Clin North Am. 2005;52(6):1579-609.

36. Arslanian SA. Clamp techniques in paediatrics: what have we learned? Horm Res. 2005;64 Suppl 3:16-24.

37. Libman IM, Arslanian SA. Prevention and Treatment of Type 2 Diabetes in Youth.

Horm Res 2007;67:22-34.

38. Gungor N, Bacha F, Saad R, Janosky J, Arslanian S: Youth type 2 diabetes: insulin resistance, b -cell failure, or both? Diabetes Care 2005;28:638-644.

39. Salmon J et al. Television viewing habits associated with obesity risk factors: a survey of Melbourne schoolchildren. Med J Aust 2006;184:64-67.

40. Yannakoulia M, Karayiannis D, Terzidou M, Kokkevi A, Sidossis LS. Nutrition-related habits of Greek adolescents. Eur J Clin Nutr. 2004 Apr; 58(4):580-6.

41. Hood MY et al. The Frammingham Childrenâ&#x20AC;&#x2122;s Study. Parental eating attitudes and the development of obesity in children. Int J Obes Relat Metab Dis 2000;24:1319-1325.

42. Ozcan U et al. Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes. Science 2004; 306:457-461.

43. Lin Y, Berg AH, Iyengar P, et al. The hyperglycemia-induced inflammatory response in adipocytes: the role of reactive oxygen species. J Biol Chem 2005; 280: 4617-4626.

41

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 στα παιδιά και τους εφήβους

44. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M, et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest 2004; 114: 1752-1761.

45. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 2003; 112: 1796-1808.

46. Xu H, Barnes GT, Yang Q, et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest 2003; 112: 1821-1830.

47. Wellen KE, Hotamisligil GS. Inflammation, stress, and diabetes. J Clin Invest 2005; 115: 1111-1119.

48. Dabelea D, Hanson RL, Bennett PH, Roumain J, Knowler WC, Pettitt DJ: Increasing prevalence of type 2 diabetes in American-Indian children. Diabetologia 1998; 41: 904910.

49. Neufeld N, Raffel L, Landon C, Chen Y, Valdheim C: Early presentation of type 2 diabetesin Mexican-American youth. Diabetes Care 1998; 21: 80-86.

50. Pihoker C, Scott C, Lensing SY, Cradock MM, Smith J: Non-insulin-dependent diabetes mellitus in African-American youths of Arkansas. Clin Pediatr (Phila) 1998; 37:97-102.

51. Pinhas-Hamiel O, Dolan LM, Daniels SR, Standiford D, Khoury P, Zeitler P: Increased incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus among adolescents. J Pediatr 1996; 128: 608-615.

52. Haines L, Wan KC, Lynn R, Barrett TG, Shield JPH (2007) Rising incidence of type 2 diabetes in children in the U.K. Diabetes Care, 30, 1097-1101.

53. Arslanian S, Bacha F, Saad R, Gungor N:Family history of type 2 diabetes is associated with decreased insulin sensitivity and impaired balance between insulin sensitivity and insulin secretion in white youth. Diabetes Care 2005; 28: 115-119.

54. Grant SFA, Thorleifsson G, Reynisdottir I, Benediktsson R, Manolescu A, et al: Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes. Nat Genet DOI: 10.1038/ng1732.

55. Frayling TM. Genome-wide association studies provide new insights into type 2 diabetes aetiology. Nat Rev Genet 2007; 8:657-662.

56. Scaglioni S, Verduci E, Salvioni M, et al. PPAR-gamma2 Pro12Ala variant, insulin resistance and plasma long-chain polyunsaturated fatty acids in childhood obesity. Pediatr Res 2006; 60: 485-489.

57. Meyre D, Bouatia-Naji N, Tounian A, et al. Variants of ENPP1 are associated with childhood and adult obesity and increase the risk of glucose intolerance and type 2 diabetes.

Nat Genet 2005; 37: 863-867.

58. Bottcher Y, KornerA, ReinehrT, et al. ENPP1 variants and haplotypes predispose to early onset obesity and impaired glucose and insulin metabolism in German obese children. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4948-4952.

59. Amiel S, Sherwin R, Simonson D, Lauritano A, Tamborlane W. Impaired insulin action in puberty: a contributing factor to poor glycaemic control in adolescents with diabetes.

N Engl J Med 1986, 315, 215-219.

60. Amiel SA, Caprio S, Sherwin RS, Plewe G, Haymond MW, Tamborlane WV: Insulin resistance of puberty: a defect restricted to peripheral glucose metabolism. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72: 277-282.

61. Dunaif A: Insulin action in the polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28: 341-359.

42

62. Pettitt DJ, Baird HR, Aleck KA, Bennett PH, Knowler WC: Excessive obesity in offspring of Pima Indian women with diabetes during pregnancy. N Engl J Med 1983; 308: 242-245.

63. Barker DJP, Hales CN, Fall CHD, Osmond C, Phipps K, Clark PM: Type 2 (non-insulindependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (syndrome X): relation to reduced fetal growth. Diabetologia 1993;36: 62-67.

64. Eliasson B. Cigarette smoking and diabetes. Prog Cardiovasc Dis 2003; 45: 405-413.

65. Frohlich M, Sund M, Lowel H, Imhof A, Hoffmeister A, Koenig W. Independent association of various smoking characteristics with markers of systemic inflammation in men.

Results from a representative sample of the general population (MONICA Augsburg Survey 1994/95). Eur Heart J 2003; 24: 1365-1372.

66. Herder C, Haastert B, Muller-Scholze S, et al. Association of systemic chemokine concentrations with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes: results from the Cooperative Health Research in the Region of Augsburg Survey S4 (KORAS4). Diabetes 2005; 54(Suppl. 2): S11-S17.

67. Herder C, Kolb H, Koenig W, et al. Association of systemic concentrations of macrophage migration inhibitory factor with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes: results from the Cooperative Health Research in the Region of Augsburg, Survey 4 (KORA S4). Diabetes Care 2006; 29: 368-371.

68. American Diabetes Association (ADA). Type 2 diabetes in children and adolescents.

Diabetes Care 2000, 23, 381-389.

43

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Παιδική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: σύγχρονα θεραπευτικά αποτελέσματα και νεότερες θεραπευτικές προσεγγίσεις Μαρία Αμπατζίδου, Ευθυμία Ρηγάτου και Σοφία Πολυχρονοπούλου

Περίληψη Μαρία Αμπατζίδου Ευθυμία Ρηγάτου Σοφία Πολυχρονοπούλου Τμήμα Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας, Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”, Αθήνα.

Maria Abatzidou Euthymia Rigatou Sophia Polychronopoulou Paediatric Department of Hematology - Oncology, “Aghia Sophia” Children’s Hospital.

Η εφαρμογή των σύγχρονων θεραπευτικών πρωτοκόλλων στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) της παιδικής ηλικίας έχει αποδώσει θεαματικά ποσοστά επιβίωσης που αγγίζουν το 85% στις περιπτώσεις χαμηλού και ενδιαμέσου κινδύνου και 55-60% στους ασθενείς υψηλού κινδύνου. Η επιτυχία αυτή έχει επιτευχθεί, κυρίως, μέσω της ακριβέστερης διαστρωμάτωσης των ασθενών και την επακόλουθη εξατομίκευση του σχεδιασμού θεραπείας. Σε πρόσφατη μελέτη του Τμήματός μας αναλύσαμε τα επιδημιολογικά, μορφολογικά, ανοσοφαινοτυπικά, κυτταρογενετικά και μοριακά χαρακτηριστικά καθώς και την έκβαση των ασθενών με ΟΛΛ στο Τμήμα μας από το 1999 έως σήμερα. Αναλύθηκαν 136 παιδιατρικοί ασθενείς που έλαβαν ΧΜΘ ομοιογενώς σύμφωνα με το πρωτόκολλο ALL-BFM 95/2000 με δύο σκέλη θεραπείας (Medium Risk Group-MR και High Risk GroupHR) και διάμεση τιμή παρακολούθησης τα 5 έτη. Στις ομάδες MR και HR το ποσοστό EFS ήταν 95,3% και 66,7% αντίστοιχα ενώ στο σύνολο των ασθενών τα ποσοστά OS και EFS άγγιζαν το 89,6% και 92,5% αντίστοιχα. Ωστόσο, παρά την εντυπωσιακή πρόοδο στην αντιμετώπιση και πρόγνωση των παιδιατρικών ασθενών με ΟΛΛ, τα ποσοστά μακρόχρονης επιβίωσης μετά από υποτροπή καθώς και σε περιπτώσεις ανθεκτικής νόσου παραμένουν, κατά τις τελευταίες δύο δεκαετίες, χαμηλά. Η πρώιμη απάντηση στη θεραπεία εξακολουθεί να αποτελεί έναν από τους κυριότερους προγνωστικούς παράγοντες, αναδεικνύοντας την ανάγκη νέων θεραπευτικών στρατηγικών, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις ασθενών που ταξινομούνται σε ομάδα υψηλού κινδύνου υποτροπής κατά τα διεθνή πρωτόκολλα. Νεότερες θεραπευτικές προσεγγίσεις περιλαμβάνουν βελτίωση των ήδη υπαρχόντων χημειοθεραπευτικών παραγόντων, νέα νουκλεοσιδικά ανάλογα και αντιμεταβολίτες, μονοκλωνικά αντισώματα και κυτταρική ανοσοθεραπεία καθώς και χρήση νεότερων μοριακών αναστολέων. Κάποιοι από τους παράγοντες αυτούς έχουν ήδη ενσωματωθεί στα σύγχρονα θεραπευτικά πρωτόκολλα ενώ άλλοι παραμένουν σε πρώιμα στάδια διερεύνησης και αξιολόγησης. Η μελλοντική έρευνα στρέφεται προς την κατεύθυνση της βαθύτερης κατανόησης των μηχανισμών που υπεισέρχονται στη λευχαιμογένεση, γεγονός που θα οδηγήσει στο σχεδιασμό θεραπευτικών παραγόντων με μεγάλη ειδικότητα και ελάχιστη αντοχή στη χημειοθεραπεία. Ο τελικός στόχος παραμένει πάντα η βελτίωση της μακροχρόνιας επιβίωσης των παιδιατρικών ασθενών με ΟΛΛ αλλά και η σημαντική ελάττωση της τοξικότητας μέσω της προσεκτικής συνεχούς τροποποίησης και διαβάθμισης της εφαρμοσθείσης χημειοθεραπείας.

Λέξεις-κλειδιά: Παιδική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, θεραπευτικά πρωτόκολλα, νουλεοσιδικά ανάλογα, μονοκλωνικά αντισώματα, μοριακοί αναστολείς.

Childhood acute lymphoblastic leukemia: outcome with current therapeutic protocols and modern therapeutic approaches Maria Abatzidou, Euthymia Rigatou and Sophia Polychronopoulou

Abstract

44

Currently applied therapeutic protocols in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) have led to the attribution of remarkable survival rates that exceed 85% in cases of standard and medium risk and 55-60% in cases of high risk patients. This success has been

Αλληλογραφία Μαρία Αμπατζίδου Σινώπης 34, Αμπελόκηποι Τ.Κ. 115 27, Αθήνα Τηλ: 6973631032 e-mail: mirellaaba@yahoo.gr Correspodence Maria Abatzidou 34 Sinopis St., Ampelokipi 115 27, Athens, Greece Tel: +306973631032 e-mail: mirellaaba@yahoo.gr

mainly accomplished through precise risk stratification and subsequent individualized treatment planning. In a recent study of our Department, we analyzed the epidemiological, morphological, flow cytometric, cytogenetic and molecular characteristics as well as the final outcome of patients with ALL in our Department since 1999. 136 pediatric patients have been analyzed that all received chemotherapy homogeneously according to ALL-BFM 95-2000 Protocol by two therapy risk groups (Medium Risk Group-MR and High Risk Group-HR) and a median follow up time of 5 years. In groups MR and HR, EFS percentages were 95,3% and 66,7% respectively while in the whole cohort OS and EFS percentages reached 89,6% and 92,5% respectively. However, despite the amazing progress in treatment strategies and prognosis of pediatric patients with ALL, the long term survival rates in relapsed and refractory disease have been consistently low during the past two decades. Early response to treatment remains one of the fundamental prognostic factors that highlights the need for advanced therapeutic strategies, especially in cases of patients that are in high risk of relapse according to contemporary treatment protocols.

Novel treatment strategies include new formulations of currently applied chemotherapeutic agents, new antimetabolites and nucleoside analogs, monoclonal antibodies and cellular immunotherapy, as well as new molecular inhibitors. Some of these agents have already been incorporated in contemporary treatment protocols while others remain in early stages of development and evaluation. Future research is oriented towards a more sophisticated understanding of mechanisms that are implicated in leukemogenesis that will allow formulation of treatment agents of great specification and low chemotherapy tolerance. The main goal always remains the improvement of long term outcome and survival of pediatric ALL patients as well as substantial treatment toxicity decrease through careful modification and gradiation of currently applied and novel therapy agents.

Key words: Childhood acute lymphoblastic leukemia, treatment protocols, nucleoside analogs, monoclonal antibodies, molecular inhibitors.

Θεραπευτικές στρατηγικές στην Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία

Κατάλογος Συντομογραφιών ΟΛΛ = Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία ΧΜΘ = Χημειοθεραπεία ΚΝΣ = Kεντρικό Νευρικό Σύστημα ALL = Acute Lymphoblastic Leukemia MRD = Minimal Residual Disease OS = Overall Survival EFS = Event-free survival

Η εφαρμογή των σύγχρονων θεραπευτικών πρωτοκόλλων στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) της παιδικής ηλικίας έχει αποδώσει θεαματικά ποσοστά επιβίωσης που αγγίζουν το 85% στις περιπτώσεις χαμηλού και ενδιαμέσου κινδύνου και 55-60% στους ασθενείς υψηλού κινδύνου. Η επιτυχία αυτή έχει επιτευχθεί, κυρίως, μέσω της ακριβέστερης διαστρωμάτωσης των ασθενών και την επακόλουθη εξατομίκευση του σχεδιασμού θεραπείας. Η διάκριση των ασθενών σε ομάδες κινδύνου καθώς και η ανίχνευση με σύγχρονες μεθόδους των ιδιαίτερων μορφολογικών, ανοσοφαινοτυπικών και κυτταρογενετικών χαρακτηριστικών αποτελούν προγνωστικούς δείκτες που συμβάλλουν στο σχεδιασμό της ορθής θεραπευτικής προσέγγισης ενώ η τροποποιημένη ΧΜΘ (risk-adjusted therapy) σε συνδυασμό με τη σωστή υποστηρικτική αγωγή έχουν βελτιώσει θεαματικά την επιβίωση των παιδιατρικών ασθενών με ΟΛΛ(1,2,3,4). Σε πρόσφατη μελέτη του Τμήματός μας αναλύσαμε τα επιδημιολογικά, μορφολογικά, ανοσοφαινοτυπικά, κυτταρογενετικά και μοριακά χαρακτηριστικά καθώς και την έκβαση των ασθενών με ΟΛΛ στο Τμήμα μας από το 1999 έως σήμερα. Αναλύθηκαν 136 παιδιατρικοί ασθενείς που έλαβαν ΧΜΘ ομοιογενώς σύμφωνα με το πρωτόκολλο ALLBFM 95/2000 με δύο σκέλη θεραπείας (Medium Risk Group-MR και High Risk Group-HR) και διάμεση τιμή παρακολούθησης τα 5 έτη. Στις ομάδες MR και HR το ποσοστό EFS ήταν 95,3% και 66,7% αντίστοιχα ενώ στο σύνολο των ασθενών τα ποσοστά OS και EFS άγγιζαν το 89,6% και 92,5% αντίστοιχα (5). (σχήμα 1) Σχήμα 1: Event-free survival (EFS) των ασθενών του Τμήματος Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας (καμπύλη Kaplan-Meier)

45

Παιδική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

Παρά το γεγονός όμως, ότι με τα τρέχοντα θεραπευτικά πρωτοκόλλα επιτυγχάνεται γρήγορη μείωση του κυτταρικού φορτίου στην πλειονότητα των ασθενών, που θεωρείται κομβικό στοιχείο επιτυχημένης ανταπόκρισης, τούτο αντισταθμίζεται συχνά με το κόστος οξειών αλλά και απώτερων επιπλοκών(6,7). Κατά τις τελευταίες δύο δεκαετίες, το ποσοστό επιβίωσης μετά από υποτροπή παραμένει επίμονα χαμηλό και δεν σχετίζεται με την περίοδο της αρχικής θεραπείας, το είδος των φαρμάκων πρώτης γραμμής και τη θεραπεία διάσωσης που χρησιμοποιήθηκε. Περαιτέρω δε εντατικοποίηση της θεραπείας όχι μόνο παραμένει περιορισμένη εξαιτίας της τοξικότητάς της αλλά και η χρήση της δεν έχει επιφερει σημαντικά αποτελέσματα(8,9). Μικρή εξ άλλου πρόοδος έχει επιτευχθεί θεραπευτικά στις μορφές της ανθεκτικής (refractory) λευχαιμίας όπως και στις περιπτώσεις υποτροπής της νόσου, όπου προεξάρχει το φαινόμενο της αντίστασης στη χημειοθεραπεία. Καθώς δε το όφελος από την εντατικοποίηση της θεραπείας “πρώτης γραμμής” αρχίζει να περιορίζεται, γίνεται ολοένα και πιο επιτακτική η ανεύρεση νέων θεραπευτικών παραγόντων ή στρατηγικών για τους ασθενείς που αποτυγχάνουν στα τρέχοντα θεραπευτικά πρωτόκολλα. Αναδυόμενες θεραπείες για την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Οι τρέχουσες προσεγγίσεις στη θεραπεία, περιλαμβάνουν νέες, υψηλότερες δοσολογίες των υπαρχόντων χημειοθεραπευτικών παραγόντων, νέους αντιμεταβολίτες και νουκλεοσιδικά ανάλογα, ανοσοθεραπεία και μονοκλωνικά αντισώματα εναντίον λευχαιμικών αντιγόνων και θεραπείες με μοριακές τεχνικές. Μερικά από τα παραπάνω έχουν ήδη ενσωματωθεί στα τρέχοντα θεραπευτικά σχήματα ενώ άλλα παραμένουν ακόμη σε πρώιμα στάδια εξέλιξης. Συνοπτικά θα αναφερθούν νέες θεραπευτικές προσπάθειες καθώς αυτές ενσωματώνονται στα θεραπευτικά πρωτόκολλα της ΟΛΛ.

Νέα Νουκλεοσιδικά Ανάλογα Η ομάδα αυτή περιλαμβάνει φάρμακα που παίζουν ρόλο κλειδί στη θεραπεία της ΟΛΛ, συμπεριφέρονται ως αντιμεταβολίτες και έχουν μερικά κοινά χαρακτηριστικά. Διαφέρουν όσον αφορά την αλληλεπίδρασή τους με διαφορετικούς ενδοκυττάριους στόχους. Η κλινική χρήση τους περιορίζεται ορισμένες φορές εξαιτίας σοβαρών παρενεργειών και ανάπτυξης αντοχής. Προσπάθεια γίνεται έτσι ώστε να συντεθούν νεά ανάλογα με νέες τεχνολογίες τα οποία να αυξήσουν το θεραπευτικό εύρος.

Κλοφαραμπίνη Η κλατριμπίνη και η φλουνταραμπίνη είναι ανάλογα αδενοσίνης, των οποίων η νευροτοξικότητα έχει περιορίσει τη χρήση τους. Η κλοφαραμπίνη είναι δομικά παρόμοια με τα δύο προαναφερθεντα ανάλογα. Η διαφορά στη χημική της δομή (παρουσία αλογονου στη θέση 2 του δακτυλίου της) ωστόσο την καθιστά ανθεκτική στην απαμίνωση. Επιπλέον η παρουσία και ενός πρόσθετου αλογόνου στο δακτύλιο της, αυξάνει τη σταθερότητά της σε όξινο περιβάλλον και τέλος αποτρέπει τη διάσπαση του δακτυλίου της από τα βακτηριακά ένζυμα (πουρινονουκλεοσιδοφωσφορυλάσες). Αυτές οι αλλαγές βελτιώνουν τη βιοδιαθεσιμότητά της και επιπλέον αποτρέπουν την απελευθέρωση ενός αδρανούς παραγώγου της (αλογονοποιημένης αδενίνης) που σχετίζεται με νευροτοξικότητα. Ακόμη, ενώ η φλουνταραμπίνη αναστέλλει τη DNA πολυμεράση και η κλατριμπίνη αναστέλλει κυρίως τη ριβονουκλενική ρεδουκτάση, η κλοφαραμπίνη αναστέλλει και τα δύο ένζυμα και επίσης προάγει την απόπτωση μέσω απελευθέρωσης του μιτοχονδριακού κυτοχρώματος C. Σημαντικά είναι τα αποτελεσματα της δράσης της σε ασθενείς με ανθεκτική λευχαιμία που έχουν αντιμετωπισθεί προηγουμένως με τα τρέχοντα σχήματα ή σε εκείνους που έχουν υποτροπιάσει(10,11). Η κλοφαραμπίνη είχε ταχεία αποδοχή στη θεραπεία των παιδιατρικών ασθενών με υποτροπή ή ανθεκτική ΟΛΛ και οι οποίοι είχαν λάβει

46

προηγούμενους κύκλους χημειοθεραπείας(11). Επειδή η κλοφαραμπίνη αναστέλλει τόσο τη σύνθεση όσο και την επιδιόρθωση του DNA, αρκετές μελέτες διερευνούν το συνδυασμό της κλοφαραμπίνης με παράγωγα που καταστρέφουν το DNA. Τα ενθαρρυντικά πρόδρομα αποτελέσματα ώθησαν ορισμένους ερευνητές να συμπεριλάβουν το συνδυασμό των τριών ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τους υψηλού κινδύνου ασθενείς(12).

Νελαραμπίνη Αναστολή του ενζύμου πουρινονουκλεοσιδοφωσφορυλάσης (PNP) προκαλεί ενδοκυττάρια συσσώρευση τριφοσφωρικών παραγώγων της δεοξυγουανοσίνης καταλήγοντας έτσι σε αναστολή της ριβονουκλεοτιδικής ρεδουκτάσης, αναστολή της σύνθεσης του DNA και σε κυτταρικό θάνατο. Τα Τ κύτταρα είναι πιο ευαίσθητα στην αναστολή της (PNP) από ότι τα Β κύτταρα εξαιτίας των εγγενώς υψηλότερων επιπέδων κινάσης και χαμηλότερων νουκλεοσιδάσης ευνοώντας έτσι τη φωσφορυλίωση της δεοξυγουανοσίνης. Η Νελαραμπίνη είναι ένα υδατοδιαλυτό προφάρμακο της 9-β-D-arabinofuranosylguanine (ara-G), ένα παράγωγο δεοξυγουανοσύνης που είναι ανθεκτικό στη διάσπαση από το ένζυμο PNP. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της νελαραμπίνης στο πλαίσιο συνδυασμένης χημειοθεραπείας και κρανιακής ακτινοβολίας, εξετάζεται από την ομάδα COG σε νεοδιαγνωσθείσες υψηλού κινδύνου Τ ΟΛΛ(13,14).

Φοροδεσίνη Ανήκει σε μια νέα γενιά αναλογικά σχεδιασμένων αναστολέων PNP και έχει δείξει δραστικότητα στην Β-ΟΛΛ. Σε Φάση I μελέτης προτάθηκε ότι η αποτελεσματικότητα της φοροδεσίνης είναι μεγαλύτερη με συνεχή καθημερινή χορήγηση και αυτό τώρα μελετάται στη φάση II. Επιπλέον η εξαιρετική βιοδιαθεσιμότητά της όταν αυτή χορηγείται p.os οδήγησε σε νεές κλινικές μελέτες που βρίσκονται σε φάση I και στις οποίες το φάρμακο χορηγείται από του στόματος. Η φοροδεσίνη δεν παρεμβαίνει στο DNA. Ακόμη δεν έχει καθορισθεί η μέγιστη ανεκτή δόση. Σε γενικές γραμμές δε σχετίζεται με αιματολογική και νευρολογική τοξικότητα.

Φοροδ μονοκλωνικά αντισώματα Εσίνη Αυτά στοχεύουν εναντίον αντιγόνων που εκφράζονται στα λευχαιμικά κύτταρα και χρησιμοποιούνται ολοένα και περισσότερο σε κακοήθειες του λεμφικού συστήματος. Χορηγούνται μη συζευγμένα ή συζευγμένα με αντιλευχαιμικά φάρμακα, ανοσοτοξίνες ή ραδιοενεργά μόρια. Στοχεύοντας το CD20: To CD-20 είναι ένα αντιγόνο διαφοροποίησης (cluster of differentiation) που εκφράζεται στην επιφάνεια σχεδόν όλων των φυσιολογικών και κακοήθων Β κύτταρων και επιπλέον στο 40-50% των πρόδρομών Β βλαστών της ΟΛΛ.

1. Το εξανθρωποποιημένο αντίσωμα αντι-CD-20 ή rituximab ήταν το πρώτο που εγκρίθηκε για χρήση το 1997 και έκτοτε εχει γίνει μέρος της θεραπείας για την Β κακοήθεια. Χρησιμοποιείται κυρίως σε δόση 375mg/m2 σε εβδομαδιαία έγχυση για 46 εβδομάδες ενώ και εναλλακτικά θεραπευτικά σχήματα έχουν διερευνηθεί. Επιτυχής ενδοκοιλιακή έγχυση έχει αναφερθεί σε ασθενείς με λέμφωμα και υποτροπή KNΣ. Η έκφραση του CD-20 δεν έχει προγνωστική σημασία στην παιδική ΟΛΛ και έτσι η χορήγησή του σε παιδιά περιορίζεται σε κακοήθειες από ώριμο Β-κύτταρο ή σε υποτροπή CD-20+ ΟΛΛ από πρόδρομο Β-κύτταρο(15).

2. Το ofatumumab είναι ένα πλήρως ανθρώπειο αντι-CD-20 που έχει μεγαλύτερη συνάφεια πρόσδεσης και κυτταροτοξικότητα (εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα)

47

Παιδική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

σε σχέση με το rituximab. Σε πρώιμες κλινικές μελέτες που διεξάγονται σε follicular λεμφώματα (ανθεκτικά ή υποτροπιάζοντα) και Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία, το ofatumumab χορηγήθηκε εβδομαδιαίως σε αυξανόμενες δόσεις (300-2000mg) με καλή ανταπόκριση, ακόμη και σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει rituximab(16).

3. Η εγγενής ευαισθησία των Λεμφικών κυττάρων στην ακτινοβολία οδήγησε στη δημιουργία ραδιοσημασμένων μονοκλωνικών αντι-CD-20. Αυτά είναι αντισώματα επίμυος έχουν γρήγορη κάθαρση από τον οργανισμό, περιορίζουν την έκθεση στην ακτινοβολία και έτσι έχουν χρησιμοποιηθεί μόνο σε ασθενείς με λέμφωμα(17). Στοχεύοντας το CD-22: Το CD-22 είναι ένα αντιγόνο διαφοροποίησης με υψηλή έκφραση σε περισσότερες από 90% των περιπτώσεων Β-ΟΛΛ από πρόδρομο κύτταρο.

1. To epratizumab είναι ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει το CD-22. Πιλοτική μελέτη από την ομάδα COG (Children’s Oncology Group) μελέτησε 15 ασθενείς με CD-22+ ΟΛΛ με μυελική υποτροπή. Οι ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία με epratizumab (360 mg/m2 ανά δόση I.V/ 2 φορες ανά εβδομάδα × 4 δόσεις) ακολουθούμενη από εβδομαδιαίες δόσεις epratizumab σε συνδυασμό με την καθιερωμένη θεραπεία επανεφόδου (prednisone, VCR, PEG Asparaginase, doxorubicin). Σε όλους εκτός από έναν, το CD-22 δεν ανιχνεύθηκε στα λευχαιμικά κύτταρα του αίματος με τη χρήση κυτταρομετρίας ροής, 24 ώρες μετά την έναρξη της χορήγησης του φαρμάκου. Το γεγονός αυτό υποδεικνύει την αποτελεσματική δράση του φαρμάκου. Σε εννέα ασθενείς επετεύχθη πλήρης ύφεση μετά τη χημειο-ανοσοθεραπεία και οι επτά από αυτούς ήταν MRD αρνητικοί(18).

2. Υπό εξέλιξη βρίσκονται οι αντι-CD-22 ανοσοτοξίνες με τελικό στόχο τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας του epratizumab. Υπάρχουν ήδη μελέτες (φάση I) σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με CD22+ κακοήθειες(19). Άλλα επιφανειακά αντιγόνα 1. Η μεμβρανική γλυκοπρωτείνη CD19 είναι ο πιο συχνά απαντώμενος δείκτης στα Β κύτταρα. Ωστόσο δεν έχουμε ικανοποιητικά αποτελέσματα από τη χρήση ανοσοτοξινών έναντι του CD19. Έτσι λοιπόν οι νέες θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν στο CD19 περιλαμβάνουν ανοσολογικά πεπτίδια που προέρχονται από το αντογόνο CD19 με σκοπό την παραγωγή ειδικών κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων για τα Β κύτταρα. Επιπλέον περιλαμβάνουν τη σύνθεση μιας νέας ειδικής πρωτεΐνης που προέρχεται από τη συγχώνευση της διφθεριδικής τοξίνης και δύο επαναλαμβανόμενων sFv υπομονάδων που αναγνωρίζουν τόσο το CD19, όσο και το CD22(20).

2. Το CD52 είναι κι αυτή μια γλυκοπρωτεΐνη που εκφράζεται στα περισσότερα Β κακοήθη κύτταρα και σε όλους σχεδόν τους Τ λεμφοβλάστες. Η εμπειρία από τη χρήση αντι CD52 στην ΟΛΛ, του alemtuzumab δεν έχει δημοσιευθεί και συνίσταται κυρίως σε μείωση των βλαστών και παρατεταμένη πανκυττοπενία με αυξημένο κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων(21).

3. Το CD33 εκφράζεται στο 80-90% των περιπτώσεων της ΟΜΛ και στο 15-20% των περιπτώσεων της ΟΛΛ. H Gemtuzumab ozogamicin είναι ένα ανθρωποποιημένο anti CD33 αντίσωμα το οποίο είναι συζευγμένο με το κυτταροτοξικό φάρμακο callicheamicin. Έχει εγκριθεί ως μονοθεραπεία στην CD33+ ΟΜΛ των ενηλίκων μετά από πρώτη υποτροπή με ποσοστό ανταπόκρισης 30-40%. Μπορεί όμως να προκαλέσει φλεβοαποφρακτική νόσο του ήπατος, ιδιαιτέρως όταν δίνεται τρεις μήνες προ ή μεταμεταμόσχευση. Έχει αναφερθεί και ύφεση με τη χρησιμοποίησή του σε CD33+ ασθενείς με ΟΛΛ(22).

Μοριακή Θεραπεία Αναστολείς τυροσινικής κινάσης Το πρώτο φάρμακο που είχε επιτυχία από τους μοριακούς παράγοντες ήταν το imatinib. Μεγαλύτερη διάρκεια ανταπόκρισης σε μονοθεραπεία στο imatinib παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΧΜΛ και Ph+. Ύφεση με τη χρησμοποίησή του έχει παρατηρηθεί και σε ασθενείς με ΟΛΛ και Ph+ (χρωμόσωμα Philadelphia). Έτσι χρησιμοποιείται σαν φάρμακο πρώτης γραμής σε ΟΛΛ και Ph+. Πολλές μελέτες αποδεικνύουν ότι το imatinib

48

σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε ασθενείς με ΟΛΛ και Ph+ είναι καλά με ανεκτό, επιφέρει πλήρη ύφεση σε ποσοστό 90-100% και βελτιώνει την επιβίωση ελεύθερης νόσου(23). Η ανοχή στο imatinib έχει οδηγήσει στη συγχορήγησή του με άλλα αντιλευχαιμικά φάρμακα και αύξηση της δόσης. Πολλά επίσης δείχνουν να υπόσχονται οι νεότεροι αναστολείς κινασών όπως το nilotinib και το dasatinib (το τελευταίο είναι αναστολεάς SRC/ABL.) Και τα δύο φάρμακα είναι περισσότερο ισχυρά από ότι το imatinib τόσο in vitro όσο και in vivo σε περιπτώσεις ΟΛΛ Ph+ και επιπλεόν σε Τ-ΟΛΛ με NUP214-ABL1 amplification(24). Kαι οι δύο παράγοντες είναι επίσης αποτελεσματικοί σε ασθενείς με Ph+ λευχαιμίες που παρουσιάζουν αντοχή στο imatinib (εκτός της Τ315I μετάλλαξης). Ένας νεότερος αναστολεάς ο ΜΚ-0457 έχει καλά αποτελέσματα in vitro σε BCR/ABL και Τ315Ι και καλή κλινική ανταπόκριση χωρίς παρενέργειες όταν χορηγήθηκε σε 3 ασθενείς με ΧΜΛ ή ΟΛΛ Τ315Ι BCR/ABL+. Το dasatinib φαίνεται να αντικαθιστά το imatinib σε πολλές περιπτώσεις Ph+ ΟΛΛ. Οι κυριότερες παρενέργειες, όταν αυτό χορηγείται στη συνήθη δόση ενηλίκου (70mg/Kgr) είναι μυελοκαταστολή και πλευριτική συλλογή. Ακόμη όμως παραμένει να αποφασισθεί το ωφέλιμο δοσολογικό σχήμα του dasatinib σε συνδυασμό με τα σκευάσματα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της Ph+ ΟΛΛ(25,26). Έχουν περιγραφεί διάφοροι μηχανισμοί που εξηγούν την αντοχή στους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης. Σε περίπου 45% των ασθενών με ΧΜΛ και αντοχή στο imatinib έχουν βρεθεί σημειακές μεταλλάξεις στην περιοχή της κινάσης του ABL και μπορεί να προϋπάρχουν σε υποπληθυσμό των βλαστικών κυττάρων πριν τη θεραπεία. Επιπλέον απώλεια της λειτουργικότητας του Ikaroς σε Ph+ ΟΛΛ ασθενείς έχει συσχετισθεί με αντίσταση στους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης(27). Αλλοι μοριακοί στόχοι 1. Το FLT3 γονίδιο συχνά υπερεκφράζεται στη ΟΜΛ, στις λευχαιμίας με MLL αναδιάταξη, στην ΟΛΛ με υπερδιπλοειδία και στην Τ-ΟΛΛ CD117/KIT+(28). Μικροί μοριακοί αναστολείς του FLT3 θα μπορούσαν να αποβούν αποτελεσματικοί εάν ενσωματωθούν στα θεραπευτικά σχήματα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ΟΛΛ με MLL αναδιάταξη, η οποία εχει φτωχή πρόγνωση. Τέτοιες μελέτες πραγματοποιούνται σε νεογνική ΟΛΛ(29,30).

2. Οι αναστολείς της φαρνεσυλτρανσφεράσης (FTIs), tipifarnib και lorafarnib, εμποδίζουν την κυτταρική ανάπτυξη, αναστέλλοντας τη φαρνεσυλίωση πολλών πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανόμενων και των RAS. Η χρήση τους σε ασθενείς με ΧΜΛ που δεν ανταποκρίθηκαν σε θεραπεία με imatinib είχε μέτρια ανταπόκριση ωστόσο, in vitro εχει βρεθεί συνεργική δράση με το imatinib. Συνδυασμός tipifarnib και imatinib είναι καλά ανεκτός και έχει δραστικότητα σε ABL μεταλλάξεις. RAS μεταλλάξεις που απαντώνται στη ΟΜΛ και ΟΛΛ, δε σχετίζονται με ευαισθησία στους FTIs. Επιπλεόν η Τ-ΟλλΛ είναι περισσότερο ευαίσθητη από την πρώιμη Β-ΟΛΛ(31).

3. Θεραπεία με azacytidine ή decitabine που είναι αναστολείς της μεθυλτρανσφεράσης, αποτρέπει τη μεθυλίωση του DNA. Και οι δύο παράγοντες, που είναι κυτταροτοξικοί σε υψηλές δόσεις, παρεμβαίνουν άμεσα στη σύνθεση του DNA. Ειναι γνωστό ότι στους βλάστες της ΟΛΛ υπάρχει υπερμεθυλίωση (με έκφραση των:p53, p15, p57kip2). Πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι η θεραπεία των Ph+ ΟΛΛ με decitabine αυξάνει την εκφραση του PTEN ογκοκατασταλτικού γονιδίου καθώς και την απόπτωση. Τα παραπάνω υποδηλώνουν ότι οι απομεθυλιωτικοί παράγοντες μπορούν να παίξουν ρόλο στη θεραπεία της ΟΛΛ(23).

4. Η αναστολή της ιστονικής δεακετυλάσης (HDACs) επιτρέπει τη φυσιολογική ακετυλίωση των ιστονών κι έτσι διευκολύνεται η γονιδιακή μεταγραφή. Εχουν δημιουργηθεί αρκετοί αναστολείς της ιστονικής δεακετυλάσης (HDACIs): depsipeptide, valproic acid, vorinostat, pivaloyloxymethyl butyrate. Ιn vitro μελέτες δείχνουν ότι HDACIs είναι δραστικοί εναντίον των βλαστών της ΟΛΛ και επιπλέον σε διάφορους συνδυασμούς έχουν δυνατότητα αντιλευχαιμικής δράσης. Οι HDACIs προάγουν την απόπτωση των βλαστών μέσω TNF(32).

49

Παιδική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

5. Αναστολείς πρωτεασών (bortezomib): εμποδίζουν τη μετάθεση του NFκB, επάγουν τη φωσφορυλίωση και την απόσχιση των BCL2 και BCLX και αναστέλλουν τη μιτωτική δραστηριότητα της πρωτεϊνικής κινάσης. Ετσι καθιστούν τα λευχαιμικά κύτταρα περισσότερο ευαίσθητα στη χημειοθεραπεία. Το bortezomib έχει λάβει έγκριση για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος αλλά δεν είναι αποτελεσματικό ως μονοθεραπεία σε άλλες αιματολογικές κακοήθειες. Μελετάται επίσης η χρήση του σε συνδυασμό με cytarabine και idarubicin σε ενήλικες με ΟΜΛ και μυελοδυσπλασία. Τέλος έχει in vivo δραστικότητα έναντι της ΟΛΛ. Άλλος αναστολέας αυτής της κατηγορίας (salinosporamide A), είναι αποτελεσματικός σε συνδυασμό με HDACIs σε λευχαιμικά ΟΛΛ Ph+ κύτταρα. Χρειάζονται περαιτέρω μελέτες σε ασθενείς με ΟΛΛ για να καθορισθεί η δραστικότητα των φαρμάκων της κατηγορίας αυτής σε διάφορους συνδυασμούς(33).

6. Αναστολείς της ενδοκυττάριας κινάσης mTOR* (mammalian target of rapamycin), και κυρίως οι β γενιάς: temsirolimus, everolimus, deforolimus, έχουν δράση σε προκλινικά μοντέλα ΟΛΛ και έχουν δυνατότητα συνεργικής δράσης με τη δοξορουμπισίνη και τη μεθοτρεξάτη. Αναστολή του mTOR και του P13K αποτρέπει την επέκταση των BCR-ABLθετικών λευχαιμικών κυττάρων. *(mTOR: κινάση σερίνης-θρεονίνης που ρυθμίζει τη μετάφραση τωνπρωτεινών, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου)(34).

7. Αναστολείς γάμμα σεκρετάσης (GSIS): Στό αιμοποιητικό σύστημα η ενεργοποίηση του NOTCH1 κατευθύνει τη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων. Συνεχής ενεργοποίηση του NOTCH1 οδηγεί σε λευχαιμία, σε μοντέλα θηλαστικών. Η γάμμα σεκρετάση είναι ένα πολυπρωτεϊνικό ενζυμικό σύμπλεγμα το οποίο καταλύει την απελευθέρωση ποικίλων κυτταρικών πρωτεινών στο κυτταρόπλασμα. Σε αυτές περιλαμβάνεται και ο υποδοχέας του NOTCH1. Ενεργοποιημένες μεταλλάξεις του NOTCH1 έχουν ανιχνευθεί σε περισσότερα από 50% των Τ κυττάρων στην οξεία ΟΛΛ. Γι’ αυτό το λόγο γίνονται κλινικές μελέτες με τη χρήση αναστολέων γάμμα σεκρετάσης σε κακοήθειες από Τ κύτταρα. Η κλινική τους χρήση εχει περιοροσθεί λόγω σοβαρής γαστρεντερικής τοξικότητας που προκαλούν. Επιπλέον γίνονται προσπάθειες για την καλύτερη κατανόηση της οδού NOTCH(35,36,37,38).

8. Αναστολέας της εξαρτώμενης από την κυκλίνη, κινάσης της σερίνης θρεονίνης (serine threonine cyclin-dependent kinase) (CDC)-flavopiridol: Προάγει την παύση του κυτταρικού κύκλου, επεμβαίνει στη μεταγραφή και είναι αποτελεσματικός έναντι των κυττάρων στην ΟΛΛ και ΟΜΛ. Έχει συνεργική δράση με τους HDACIs. Προθεραπεία με flavopiridol αυξάνει την προαποπτωτική και κυτταροτοξική δράση της cytarabine στούς βλάστες τόσο στην ΟΜΛ όσο και στην ΟΛΛ. Επιπλέον προάγει τη μιτοχονδριακή βλάβη και απόπτωση που προκαλεί το imanitib σε BCR-ABL+ λευχαιμικά κύτταρα(39).

9. Αναστολέας του BCL2: oblimersen. Υπερέκφραση του BCL2 έχει σαν αποτέλεσμα αντίσταση στους παράγοντες εκείνους που προάγουν την απόπτωση, όπως η ακτινοβολία, τα κορτικοστεροειδή και η χημειοθεραπεία. Το oblimersen μειώνει την έκφραση του BCL2 στα κακοήθη κύτταρα κι έτσι μπορεί να προάγει την αποτελεσματικότητα των αντιλευχαιμικών θεραπειών. Θεραπεία με oblimersen βελτίωσε την επιβίωση ποντικών που μεταμοσχεύθηκαν με BCR-ABL κύτταρα ανθεκτικά στο imanitib και ενίσχυσε την απόπτωση από αντιλευχαιμικους παράγοντες: imatinib, daunorubicin, cytarabine, etoposide. Έχει χορηγηθεί με ασφάλεια σε φάση Ι κλινικών μελετών σε συνδυασμό με άλλους αντιλευχαιμικούς παράγοντες και έχει μειώσει την έκφραση του BCR2 σε περισσότερο από το 60% των ασθενών(40).

10. Αναστολείς της πρωτεΐνης οξείας φάσης (Hsp90): Οι πρωτεΐνες οξείας φάσης, βοηθούν στην αναδίπλωση των λάθος σχηματισμένων πρωτεϊνών και στην αποβολή τους από το κύτταρο, εάν αυτές βλαφθούν ανεπανόρθωτα. Οι αναστολείς της Hsp90 διακόπτουν την αναδίπλωση των πρωτεϊνών κι έτσι επάγουν την κατάτμησή τους. Το tanespymicin ακυρώνει τη λειτουργία της Hsp90 και προάγει την απόπτωση. Αναστολή της Hsp90 είναι αποτελεσματική έναντι των BCR-ABL+ λευχαιμιών με αντοχή ή ευαισθησία στο imatinib(41).

50

Αντιμεταβολιτές Φυλλικού Κυρίως αναφέρονται οι αναστολείς της DHFR, οι οποίοι παρουσιάζουν μέγιστο κλινικό ενδιαφέρον. Η αμινοπτερίνη και η μεθοτρεξάτη ήταν οι πρώτοι αντιμεταβολίτες που χρησιμοποιήθηκαν, ενώ μελετώνται νεότεροι παράγοντες που αναστέλλουν τη διυδροφολική ρεδουκτάση (DHFR), τη θυμιδιλική συνθάση και τη σύνθεση της πουρίνης μειώνοντας επακόλουθα το λευχαιμικό φορτίο (42).

Βελτίωση των υπαρχόντων φαρμάκων 1. Ασπαραγινάση: φάρμακο που χρησιμοποιείται περίπου 40 χρόνια. Περιορισμός της αποτελεσματικότητάς της εξαιτίας υψηλού ποσοστού αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Η PEG (pegylated) ασπαραγινάση εχει μειώσει την ανοσογονικότητα και την δημιουργία αντισωμάτων κι έχει 5 φορές μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής. Ενώ αρχικά η χρήση της ήταν μόνο για ασθενείς που παρουσίασαν αλλεργία στην asparaginase, πρόσφατα το FDA ενέκρινε τη χρήση της σε όλους τους νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με OΛΛ. Δεν έχει ακόμη ταυτοποιηθεί πλήρως η αντιστοιχία της δοσολογίας μεταξύ των δύο σκευασμάτων. Υπό εξέλιξη είναι επίσης κι άλλες μορφές asparaginase: π.χ. συνδεδεμένη PEG-asparaginase, που θα βελτιώσει το χρόνο της ήδη υπάρχουσας. Επίσης ανασυνδυασμένη με E.Coli, βρίσκεται σε πρόδρομες μελέτες αλλά πλεονεκτεί διότι είναι ευκολότερο να παραχθεί. Για ασθενείς αλλεργικούς στην E.Coli asparaginase η μόνη εναλλακτική θεραπεία είναι η Erwinia asparaginase και η οποία είναι ήδη διαθέσιμη. Άλλες μορφές που είναι ακόμη υπό κλινικές μελέτες είναι η ανασυνδυασμενη Erwinia asparaginase και η Wolinella asparaginase.

2. Λιποσωμική cytarabine: Βρίσκεται εγκυστωμένη σε μόρια που έχουν ως βάση το λίπος και είναι ελεγχόμενης αποδέσμευσης. Τα κυτταροτοξικά επίπεδά της μετά από ενδορραχιαία έγχυση παραμένουν στο ΕΝΥ για δύο εβδομάδες ενώ το ελεύθερο σκεύασμα παραμένει μόνο 24 ώρες. Βέβαια ενώ η λιποσωμική cytarabine θα μπορούσε να έχει αποτελεσματικό έλεγχο της νόσου στο ΚΝΣ με λιγότερες ενδορραχιαίες εγχύσεις χρειάζονται μελέτες για να καθορισθεί η ασφάλειά της και η βέλτιστη χορήγησή της σε όλους τους ασθενείς με ΟΛΛ.

3. Λιποσωμικές ανθρακυκλίνες: Μελετώνται σε ενήλικους ασθενείς με ΟΛΛ.

4. Λιποσωμική Βινκριστίνη (VCR): Έχει χρόνο ημίσειας ζωής 8 ώρες ενώ η ελεύθερη μόλις 10 λεπτά. Μελετάται η χρήση της σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη σε ανθεκτική η υποτροπιάζουσα ΟΛΛ(23).

Συμπεράσματα Ο τελικός στόχος των κλασσικών αλλά και νεότερων θεραπευτικών πρωτοκόλλων παραμένει πάντα η βελτίωση της μακροχρόνιας επιβίωσης των παιδιατρικών ασθενών με ΟΛΛ αλλά και η σημαντική ελάττωση της τοξικότητας μέσω της προσεκτικής συνεχούς τροποποίησης και διαβάθμισης της εφαρμοσθείσης χημειοθεραπείας. Η διαβάθμιση αυτή έχει επιτευχθεί μέσω της διάκρισης των ασθενών σε ομάδες κινδύνου και της εποικοδομητικής αξιολόγησης νεότερων προγνωστικών παραγόντων. Εκτεταμένη έρευνα στο πεδίο της ΟΛΛ μας έχει βοηθήσει, επίσης, να καταλάβουμε τους μηχανισμούς που ελέγχουν τα λευχαιμικά κύτταρα και έτσι να σχεδιάσουμε νέα φάρμακα που εμπλέκονται με μεγάλη ειδικότητα στις λευχαιμικές οδούς και υπερπηδούν την αντοχή στη χημειοθεραπεία που εμφανίζεται με τα συνήθη θεραπευτικά μέσα. Τα μηνύματα από το συνδυασμό της ακριβέστερης διαστρωμάτωσης και της εφαρμογής νεότερων θεραπευτικών μέσων είναι, σαφώς, ελπιδοφόρα και έχουν οδηγήσει στη θεώρηση πως η παιδική ΟΛΛ είναι πλέον ένα νόσημα ιάσιμο σε ποσοστό που υπερβαίνει, σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία το 70-80%.

51

Παιδική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

Βιβλιογραφία 1. Papadhimitriou SI, Polychronopoulou S, Tsakiridou AA, Androutsos G, Paterakis GS, Athanassiadou F. p16 inactivation associated with aggressive clinical course and fatal outcome in TEL/AML1-positive acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol.

2005 Dec;27(12):675-7.

2. Dacou-Voutetakis C, Kitra V, Grafakos S, Polychronopoulou S, Drakopoulou M, Haidas S. Auxologic data and hormonal profile in long-term survivors of childhood acute lymphoid leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1993 Aug;15(3):277-83.

3. Kostaridou S, Polychronopoulou S, Psarra K, Kapsimali V, Parcharidou A, Katevas P, Papasteriades C, Haidas S. Decrease of CD4+ and B-lymphocyte populations is not associated with severe infectious complications in children with acute lymphoblastic leukemia during maintenance. Int J Hematol. 2004 Nov;80(4):354-60.

4. Katsimpardi K, Papadakis V, Pangalis A, Parcharidou A, Panagiotou JP, Soutis M, Papandreou E, Polychronopoulou S, Haidas S. Infections in a pediatric patient cohort with acute lymphoblastic leukemia during the entire course of treatment. Support Care Cancer. 2006 Mar;14(3):277-84.

5. Αμπατζίδου Μ, Παπαδάκης Β, Πατεράκης Γ, Παρχαρίδου Α, Παπαργύρη Σ, Τσίτσικας Κ, Παπαδημητρίου Σ, Αυγερινού Γ, Μαυρογεώργη Ζ, Σαμπάνη Κ, Μπέλεση Χ, Λαουτάρης Ν, Πολυχρονοπούλου Σ. Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία σε παιδιά και εφήβους 19992009: Χαρακτηριστικά και έκβαση. Haema 2009; 12(suppl.1):206-207 6. Pui CH, Evans WE. Treatment of acute lymphoblastc leukaemia. N Engl J Med. 2006; 354:166-78.

7. Oeffinger KC, Hudson MM. Long-term complications following childhood and adolescent cancer: foundations for providing risk-based health care for survivors. CA Cancer J Clin. 2004;54:208-36.

8. Rivera GK, Zhou Y, Hancock ML, Gajjar A, Rubnitz J, Ribeiro RC, et al. Bone marrow recurrence after initial intensive treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia.

Cancer. 2005;103:368-76.

9. Schroeder H, Garwicz S, Kristinsson J, Siimes MA, Wesenberg F, Gustafsson G. Outcome after first relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a population-based study of 315 patients from the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Med Pediatr Oncol. 1995;25:372-8.

10. Kantarjian HM, Gandhi V, Kozuch P, Faderl S, Giles F, Cortes J, et al. Phase I clinical and pharmacology study of clofarabine in patients with solid and hematologic cancers. J Clin Oncol. 2003;21:1167-73.

11. Jeha S, Gandhi V, Chan KW, McDonald L, Ramirez I, Madden R, et al. Clofarabine, a novel nucleoside analog, is active in pediatric patients with advanced leukemia. Blood.

2004;103:784-9.

12. Jeha S, Gaynon PS, Razzouk BI, Franklin J, Kadota R, Shen V, et al. Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2006;24:1917-23.

13. Berg SL, Blaney SM, Devidas M, Lampkin TA, Murgo A, Bernstein M, et al. Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2005;23:3376-82.

14. DeAngelo DJ, Yu D, Johnson JL, Coutre SE, Stone RM, Stopeck AT, et al. Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lym-

52

phoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood. 2007;109:5136-42.

15. Jeha S, Behm F, Pei D, Sandlund JT, Ribeiro RC, Razzouk BI, et al. Prognostic significance of CD20 expression in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2006;108:3302-4.

16. Teeling JL, French RR, Cragg MS, van den BJ, Pluyter M, Huang H, et al. Characterization of new human CD20 monoclonal antibodies with potent cytolytic activity against non-Hodgkin lymphomas. Blood 2004;104:1793-800.

17. Dillman RO. Radioimmunotherapy of B-cell lymphoma with radiolabelled anti-CD20 monoclonal antibodies. Clin Exp Med. 2006;6:1-12.

18. Raetz EA, Cairo NS, Borowitz MJ, Blaney SM, Krailo MD, Leil TA, et al. Chemoimmunotherapy reiduction with epratuzumab in children with acute lymphoblastic leukemia in marrow relapse: a Children’s Oncology Group Pilot Study. J Clin Oncol. 2008;26:375662.

19. Kreitman RJ, Squires DR, Stetler-Stevenson M, Noel P, FitzGerald DJ, Wilson WH, et al.

Phase I trial of recombinant immunotoxin RFB4(dsFv)-PE38 (BL22) in patients with B-cell malignancies. J Clin Oncol. 2005;23:6719-29.

20. Vallera DA, Todhunter DA, Kuroki DW, Shu Y, Sicheneder A, Chen H. A bispecific recombinant immunotoxic, DT2219, targeting human CD19 and CD22 receptors in a mouse xenograft model of B-cell leukemia/lymphoma. Clin Cancer Res. 2005;11:3879-88.

21. Tibes R, Keating MJ, Ferrajoli A, Wierda W, Ravandi F, Garcia-Manero G, et al. Activity of alemtuzumab in patients with CD52-positive acute leukemia. Cancer. 2006;106:264551.

22. Zwaan CM, Reinhardt D, Jurgens H, Huismans DR, Hahlen K, Smith OP, et al. Gemtuzumab ozogamicin in pediatric CD33-positive acute lymphoblastic leukemia: first clinical experiences and relation with cellular sensitivity to single agent calicheamicin. Leukemia. 2003; 17:468-70.

23. Sima Jeha. New Therapeutic Strategies in Acute Lymphoblastic Leukemia Seminars in Hematology, Vol 46, No 1, January 2009, pp 76–88.

24. Burmeister T, Gokbuget N, Reinhardt R, et al. NUP214-ABL1 in adult T-ALL: the GMALL study group experience. Blood 2006; 108:3556–3559.

25. Arico M, Valsecchi MG, Camitta B, et al. Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2000; 342:998–1006.

26. Schultz KR, Aledo A, Bowman WP, et al. Minimal toxicity of imatinib mesylate in combination with intensive chemotherapy for Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children: a report of the Childrens Oncology Group (COG) AALL0031 protocol for very high risk ALL. Blood 2006; 108:A-283.

27. Mullighan CG, Miller CB, Radtke I, Phillips LA, Dalton J, Ma J, et al. BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia is characterized by the deletion of Ikaros. Nature. 2008;453:110-4.

28. Brown P, Levis M, McIntyre E, et al. Combinations of the FLT3 inhibitor CEP-701 and chemotherapy synergistically kill infant and childhood MLLrearranged ALL cells in a sequence-dependent manner. Leukemia 2006; 20:1368–1376.

29. Armstrong SA, Kung AL, Mabon ME, Silverman LB, Stam RW, den Boer ML, et al. Inhibition of FLT3 in MLL. Validation of a therapeutic target identified by gene expression based classification. Cancer Cell. 2003;3:173-83.

53

Παιδική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

30. Torelli GF, Guarini A, Porzia A, Chiaretti S, Tatarelli C, Diverio D, et al. FLT3 inhibition in t(4;11)1 adult acute lymphoid leukaemia. Br J Haematol. 2005;130:43-50.

31. Hoover RR, Mahon FX, Melo JV, Daley GQ. Overcoming STI571 resistance with the farnesyl transferase inhibitor SCH66336. Blood. 2002;100:1068-71.

32. Garcia-Manero G, Yang H, Bueso-Ramos C, Ferrajoli A, Cortes J, Wierda WG, et al.

Phase 1 study of the histone deacetylase inhibitor vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) in patients with advanced leukemia and myelodysplastic syndromes. Blood.

2008;111:1060-6.

33. Miller CP, Ban K, Dujka ME, McConkey DJ, Munsell M, Palladino M, et al. NPI-0052, a novel proteasome inhibitor, induces caspase-8 and ROS-dependent apoptosis alone and in combination with HDAC inhibitors in leukemia cells. Blood. 2007;110:267-77.

34. Avelino R, Romano S, Parasole R, Bisogni R, Lamberti A, Poggi V, et al. Rapamycin stimulates apoptosis of childhood acute lymphoblastic leukemia cells. Blood. 2005;106:14006.

35. Breit S, Stanulla M, Flohr T, et al. Activating NOTCH1 mutations predict favorable early treatment response and long-term outcome in childhood precursor T-cell lymphoblastic leukemia. Blood 2006; 108:1151–1157.

36. Weng AP, Ferrando AA, Lee W, et al. Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science 2004; 306:269–271.

37. O’Neil J, Grim J, Strack P, et al. FBW7 mutations in leukemic cells mediate NOTCH pathway activation and resistance to gamma-secretase inhibitors. J Exp Med 2007; 204:1813-1824.

38. Zhu YM, Zhao WL, Fu JF, et al. NOTCH1 mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia: prognostic significance and implication in multifactorial leukemogenesis. Clin Cancer Res 2006; 12:3043–3049.

39. Jackman KM, Frye CB, Hunger SP. Flavopiridol displays preclinical activity in acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2008;50:772-8.

40. Marcucci G, Byrd JC, Dai G, Klisovic MI, Kourlas PJ, Young DC, et al. Phase 1 and pharmacodynamic studies of G3139, a Bcl-2 antisense oligonucleotide, in combination with chemotherapy in refractory or relapsed acute leukemia. Blood. 2003;101:425-32.

41. Pelicano H, Carew JS, McQueen TJ, Andreeff M, Plunkett W, Keating MJ, et al. Targeting Hsp90 by 17-AAG in leukemia cells: mechanisms for synergistic and antagonistic drug combinations with arsenic trioxide and Ara-C. Leukemia. 2006;20:610-9.

42. Walling J. From methotrexate to premetrexed and beyond. Invest New Drugs 2006;24:37-77.

54

55

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Λοιμώξεις από μύκητες-ιούς σε παιδιά με ανοσοανεπάρκεια Φιλίππου Όλγα1, Καλαμπαλίκης Παναγιώτης2, Βλιώρα Χριστιάννα1

Περίληψη Φιλίππου Όλγα1 Βλιώρα Χριστιάννα1 Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο “Ασκληπιείο Βούλας” Καλαμπαλίκης Παναγιώτης2 Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Παιδιών, Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”

Ο αριθμός των ανοσοκατασταλμένων/ανοσοανεπαρκών παιδιών αυξάνεται συνεχώς στις μέρες μας, κυρίως λόγω της προόδου στον τομέα των μεταμοσχεύσεων, του σ. επίκτητης ανοσοανεπάρκειας και της μακρότερης επιβίωσης των ατόμων με κακοήθεια. Οι λοιμώξεις στους ασθενείς αυτούς αποτελούν βασική αιτία νοσηρότητας και θνητότητας. Τα συμπτώματα και σημεία της λοίμωξης μπορεί να είναι αμβλυχρά και η διαγνωστική προσπέλαση δύσκολη, καθώς η φλεγμονώδης απάντηση μετριάζεται λόγω της ανοσοκαταστολής. Στην παρούσα ανασκόπηση συνοψίζονται τα κυριότερα χαρακτηριστικά των λοιμώξεων που προκαλούνται από μύκητες και ιούς, οι σύγχρονες μέθοδοι εργαστηριακής επιβεβαίωσης, καθώς και οι πρόσφατες οδηγίες αναφορικά με τη θεραπευτική τους αντιμετώπιση. Περιγράφονται αναλυτικότερα οι λοιμώξεις που προκαλούνται από Candida, Aspergillus και Pneumocystis carinii, καθώς και από CMV, που έχει πρωταρχική σημασία στους μεταμοσχευμένους. Επιπλέον επισημαίνεται ο καθοριστικός ρόλος της χορήγησης χημειοπροφύλαξης, σε ειδικές κατηγορίες ασθενών, για την πρόληψη των λοιμώξεων και οι ενδείξεις έγκαιρης έναρξης εμπειρικής αγωγής.

Λέξεις-κλειδιά: ανοσοκατασταλμένα παιδιά, μεταμοσχεύσεις, μυκητιάσεις, pneumocystis carinii, CMV λοίμωξη.

Infections in immunocompromised children Filippou Olga1, Kalambalikis Panagiotis2, Vliora Christianna1

Abstract

Filippou Olga1 Vliora Christianna1 Department of Paediatric, General Hospital “Asklipeio Voulas” Kalambalikis Panagiotis2 Paediatric Intensive Care Unit, “Aghia Sophia” Children’s Hospital

56

The number of immunosuppressed / immunocompromised children, in recent times is constantly rising, mainly due to advances in transplantations, the HIV syndrome and the extended survival of patients with neoplastic diseases. In these patients, infections are the main cause of morbidity and mortality. Symptoms and signs of infection can be very subtle and diagnostics made difficult, as the inflammatory response is moderated by immunosuppression. In this review, the main characteristics of infections caused by fungi and viruses, the modern methods of laboratory confirmation and the recent guidelines for their treatment are summarized. Also diseases caused by Candida, Aspergillus and Pneumocystis carinii, as well as CMV, which has primary importance in transplant recipients, are described in detail. Furthermore, emphasis is given in the defining role of administering prophylaxis to prevent infections, in special patient categories and in the recommendations for the prompt initiation of empirical treatment.

Key words: immunosuppressed children, transplantations, fungal infections, pneumocystis carinii, CMV infection.

Αλληλογραφία Φιλίππου Όλγα Β. Παύλου 1, Βούλα Τ.Κ. 16673 Τηλ.: 2108923751 e-mail: filiolga@hotmail.com Correspodence Filippou Olga 1 V. Pavlou St. 166 73, Voula, Attiki, Greece Tel.: 2108923751 e-mail: filiolga@hotmail.com

Ο αριθμός των ανοσοκατασταλμένων/ανοσοανεπαρκών παιδιών έχει αυξηθεί σημαντικά στις μέρες μας, λόγω της προόδου στον τομέα των μεταμοσχεύσεων, της ευρείας χρήσης των αντιβιοτικών και των ανοσοκατασταλτικών παραγόντων, της εντατικοποίησης της αντινεοπλασματικής αγωγής, του σ. επίκτητης ανοσοανεπάρκειας και της εξέλιξης των μέσων ανάνηψης και υποστήριξης της ζωής, που οδήγησαν στη μακρότερη επιβίωσή τους (1). Οι λοιμώξεις στα ανοσοκατασταλμένα/ανοσοανεπαρκή παιδιά αποτελούν βασική αιτία νοσηρότητας και θνητότητας, παρά τη σημαντική πρόοδο που σημειώθηκε στη διάγνωση, πρόληψη και θεραπεία τα τελευταία χρόνια. Τα συμπτώματα και σημεία της λοίμωξης μπορεί να είναι αμβλυχρά και η διαγνωστική προσπέλαση δύσκολη, επειδή η φλεγμονώδης αντίδραση μετριάζεται λόγω της ανοσοκαταστολής. Επομένως χρειάζεται εντατική προσπάθεια και συχνά επιθετική διαγνωστική προσέγγιση προς τη διερεύνηση φαινομενικά ήπιων ευρημάτων, καθώς και συνεχής παρακολούθηση και επανεκτίμηση. Ανοσοκαταστολή συμβαίνει όταν οποιοδήποτε από τα μείζονα αμυντικά συστήματα του οργανισμού υπολειτουργεί, με τρόπο ώστε να αυξάνεται η πιθανότητα λοίμωξης. Οι αμυντικοί μηχανισμοί μπορεί να κατασταλούν είτε συγγενώς, είτε από την επίπτωση της ίδιας της νόσου (νεοπλασίες του λεμφικού ιστού, AIDS), είτε από την επίπτωση θεραπείας για την υποκείμενη νόσο (κυτταροτοξικά χημειοθεραπευτικά, ακτινοθεραπεία, κορτικοστεροειδή, εκτεταμένη χορήγηση ανοσοκατασταλτικών στους ασθενείς που υφίστανται μεταμόσχευση ιστών ή οργάνων). Οι συχνότερες πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες είναι οι υπογαμμασφαιριναιμίες, η κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια, η βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια, η χρόνια κοκκιωματώδης νόσος, άλλες μικτές ανοσοανεπάρκειες (σ. Wiskott-Aldrich, ανωμαλία Di George) και άλλες ανεπάρκειες της Τ (ν. Duncan’s) και Β κυτταρικής σειράς (φυλοσύνδετη αγαμμασφαιριναιμία) (2). Στο άρθρο αυτό ανασκοπούνται συνοπτικά οι αρχές και τα νεότερα δεδομένα, σχετικά με ειδικές κατηγορίες λοιμώξεων, που εκδηλώνονται σε ανοσοκατασταλμένα/ ανοσοανεπαρκή παιδιά.

Λοίμωξη από Candida Συντομογραφίες ΑΜΒ = Αμφοτερικίνη Β Μ.Ε.Θ. = Μονάδα Εντατικής Θεραπείας ΚΦΚ = Κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες Χ/Θ = Χημειοθεραπεία ICI = Διεισδυτική καντιντίαση ΜΜΟ = Μεταμόσχευση μυελού οστών L-AMB = Λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β

Τα τελευταία χρόνια έχει αυξηθεί δραματικά ο αριθμός των μυκητιασικών λοιμώξεων. Η συχνότητα της σήψης που οφείλεται σε μύκητες αυξήθηκε την τελευταία 20ετία κατά 207% στις Η.Π.Α, ενώ σε έρευνα που πραγματοποιήθηκε σε 35 Μ.Ε.Θ. Παιδιών στην ίδια χώρα διαπιστώθηκε ότι η Candida ήταν το 2ο συχνότερο παθογόνο (17,3%) μετά τον σταφυλόκοκκο κοαγκουλάση (-) (21,3%) (3, 4). Ακόμη, σε πρόσφατη έρευνα των Ζαούτη και συν. καταδείχθηκε ότι η παρουσία καντινταιμίας σε παιδιατρικούς ασθενείς σχετίζεται με κατά 10% αύξηση της θνητότητας και σημαντική αύξηση του χρόνου (κατά 21,1 μέρες), αλλά και του κόστους νοσηλείας (5). Εκτός από τις λοιμώξεις από Candida και Αspergillus που θα αναλυθούν διεξοδικά στη συνέχεια, έχουν καταγραφεί και άλλα γένη μυκήτων που συνήθως προκαλούν ευκαιριακές λοιμώξεις σε ανοσοκατασταλμένα άτομα, όπως Cryptococcus, Fusarium, Scedosporium, Trichosporon, Zygomycetes κλπ. Στον πίνακα 1 καταγράφονται οι προδιαθεσικοί παράγοντες κινδύνου εμφάνισης συστηματικής μυκητίασης (6, 7, 8, 9) και στον πίνακα 2 οι ορισμοί που ισχύουν για τις μυκητιασικές λοιμώξεις και θα χρησιμοποιηθούν στην παρούσα ανασκόπηση.

BAL = Βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα HRCT = ΒΑξονική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας PCP = ΒΠνευμονία από pneumocystis carinii R = Βέκτης μοσχεύματος D = ΒΔότης μοσχεύματος VZV = ΒΙός ανεμευλογιάςζωστήρα

57

Λοιμώξεις από μύκητες-ιούς σε παιδιά με ανοσοανεπάρκεια

Πίνακας 1: Προδιαθεσικοί παράγοντες εκδήλωσης συστηματικής μυκητίασης CANDIDA

ASPERGILLUS

Αποικισμός: απομόνωση Candida spp. από βλεννογόνους, δέρμα ή ούρα, σε 2 τουλάχιστον δείγματα από διαφορετικά σημεία του σώματος.

Αποικισμός: κ/ες πτυέλων ή BAL (+), χωρίς κλινικά σημεία λοίμωξης.

Καντινταιμία ή Διεισδυτική (invasive) μυκητίαση (ΙCI): απομόνωση Candida spp σε μία τουλάχιστον κ/α αίματος.

Διηθητική ασπεργίλλωση κ/ες πτυέλων ή BAL (+) και χαρακτηριστική εικόνα στην α/α ή/και στην HRCT (ευρήματα διήθησης του πνευμονικού παρεγχύματος).

Διάχυτη καντιντίαση ή συστηματική μυκητιασική λοίμωξη: η λοίμωξη από Candida spp. που προσβάλλει πολλαπλά όργανα.

Διάχυτη ασπεργίλλωση: παρουσία Aspergillus spp σε άλλα όργανα, εκτός από τον πνεύμονα.

Αν και η Candida albicans ευθύνεται ακόμα για τις περισσότερες καντιντιακές λοιμώξεις, τα τελευταία χρόνια άλλα είδη Candida (C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata) απομονώνονται ως παθογόνα με αυξανόμενη συχνότητα, ιδιαίτερα στους ανοσοκατασταλμένους. Συγκεκριμένα σε πρόσφατη έρευνα των Mor και συνεργατών από το Ισραήλ, που συμπεριέλαβε 1047 παιδιά με κακοήθεια, καταδείχθηκε ότι το 60% των περιπτώσεων καντινταιμίας οφείλονταν σε είδη μη-albicans (10). Το γεγονός αυτό πιθανόν οφείλεται στην κατάχρηση των αντιβιοτικών ευρέος φάσματος, αλλά και στην εξαιρετικά διαδεδομένη χορήγηση των αζολών και της ΑΜΒ, ως προφυλακτική αντιμυκητιασική αγωγή (7, 11). Η επιδημιολογία της λοίμωξης από Candida ποικίλει ανάλογα με το αίτιο ανοσοκαταστολής. Όσον αφορά τους ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου, πολυκεντρική μελέτη 15 μεταμοσχευματικών κέντρων των Η.Π.Α. διαπίστωσε ότι η διεισδυτική καντιντίαση ήταν η συχνότερη μυκητιασική λοίμωξη σε όλους τους τύπους μεταμόσχευσης, εκτός από τη μεταμόσχευση πνεύμονα, όπου ο ασπέργιλλος ήταν το κύριο αίτιο. Αναφορικά δε με την κατανομή των ειδών, η Candida albicans ανευρέθει περίπου στο 45% των περιπτώσεων, με την Candida glabrata (24%) και την Candida parapsilosis (8,6%) να ακολουθούν (12). Οι ασθενείς με μεταμόσχευση αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων αποτελούν μια ειδική υποομάδα -έως και 2% των παιδιατρικών ασθενών οι οποίοι υποβλήθησαν σε αυτήν την επέμβαση ανέπτυξαν καντιταιμία (13). Σε αυτή την κατηγορία ασθενών η καντιτίαση αποτελεί το δεύτερο συχνότερο αίτιο μυκητίασης (28%), μετά τη διεισδυτική ασπεργίλλωση (43%), με τη Candida glabrata να είναι το συχνότερο στέλεχος (33%) και την Candida albicans να αντιπροσωπεύει το 20% των περιπτώσεων (14). Ειδικότερα, η καντιντίαση συναντάται συχνότερα στην αυτόλογη μεταμόσχευση, ενώ στην αλλογενή ο ασπέργιλλος αποτελεί το συχνότερο μύκητα με επίπτωση 6,3%. Οι ογκολογικοί παιδιατρικοί ασθενείς με λέμφωμα ή λευχαιμία εμφανίζουν ποσοστά καντινταιμίας έως και 8% στις διάφορες μελέτες (13). Ωστόσο, σε πολυκεντρική έρευνα 2019 ασθενών (συμπεριλαμβανομένων και παιδιών) με καντινταιμία, διαπιστώθηκε ότι οι αιματολογικές κακοήθειες αποτέλεσαν την υποκείμενη πάθηση στο 9,8%, ενώ οι συμπαγείς όγκοι στο 17,4% (15). Ανησυχητικός παραμένει και ο υψηλός συνολικός ρυθμός θνησιμότητας, σε αυτούς τους ασθενείς -έως 38% την 30η ημέρα μετά τη διάγνωση της καντιταιμίας (13).

58

Οι ανοσοκατασταλμένοι ασθενείς στη Μ.Ε.Θ. αποτελούν πληθυσμό υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση καντινταιμίας, που αρκετά συχνά οδηγεί σε διάχυτη νόσο με προσβολή απομακρυσμένων μεταξύ τους οργάνων (ήπαρ, σπλήνας, νεφροί, πνεύμονες). Μελέτες σε βαρέως πάσχοντες αναφέρουν πιθανή ή αποδεδειγμένη συσχέτισή της με τη χρήση ΚΦΚ (συμπεριλαμβανομένου του καθετήρα Hickman) και τον ενδοτραχειακό σωλήνα σε ποσοστό 35%-80% (8). Οι καθετήρες καταστρέφοντας τους φυσικούς φραγμούς του οργανισμού, επιτρέπουν στο μύκητα να διεισδύει, πολ/ζεται και τελικά να αποικίζει στείρες περιοχές. Ο αποικισμός φαίνεται να είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την εκδήλωση λοίμωξης. Χαρακτηριστικά, η συχνότητα της καντινταιμίας αυξάνεται από 0% σε 22,2% και 34,4%, όταν ο μύκητας αποικίζει 1, 3 ή περισσότερες περιοχές, αντίστοιχα (9). Αν η διεισδυτική καντιντίαση μείνει χωρίς θεραπεία, η θνητότητα στα μικρά βρέφη φτάνει 16%-44%, ενώ στους παιδιατρικούς ογκολογικούς ασθενείς 63% (9). Επομένως είναι απαραίτητη η άμεση (εντός 48 ωρών) έναρξη ειδικής αγωγής (16). Η διάγνωση της λοίμωξης από Candida είναι δύσκολη, παρά την πρόοδο που έχει συντελεστεί τα τελευταία χρόνια στις τεχνικές ανίχνευσης του μύκητα, γιατί: α. αποικισμός δε σημαίνει λοίμωξη, β. δεν μπορεί να διαφοροδιαγνωστεί με ασφάλεια ο αποικισμός από τη λοίμωξη και γ. τα κλινικά σημεία και συμπτώματα δεν είναι ειδικά. Ωστόσο, για τη διάγνωση χρησιμοποιούνται: 1) Κ/α αίματος (χαμηλή ευαισθησία: 50%60%). Απαραίτητη είναι η ταυτοποίηση του είδους της Candida, καθώς και ο προσδιορισμός της ευαισθησίας στα αντιμυκητιασικά φάρμακα, 2) Κ/α υλικού στείρας περιοχής (ΕΝΥ, πλευριτικό υγρό), 3) Βιοψία και κ/α ιστού. Είναι δύσκολη στη Μ.Ε.Θ., λόγω των πολ/πλών προβλημάτων που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς (αιμοδυναμική αστάθεια, θρομβοπενία, διαταραχές πήξεως κλπ), 4) Ανίχνευση της (1->3)-β-D γλυκάνης στον ορό (μη ειδική εξέταση για Candida, ανευρίσκεται και σε άλλες μυκητιάσεις), 5) Ορολογικές μέθοδοι προσδιορισμού Ag και Abs έναντι της μαννάνης. Τα βασικά μειονεκτήματα τους είναι: η μη ικανοποιητική ευαισθησία και ειδικότητα, η διαλείπουσα αντιγοναιμία, η ανεπαρκής παραγωγή αντισωμάτων στους ανοσοκατασταλμένους και ο μη ακριβής καθορισμός των κατώτερων τιμών (“κατώφλια”) (17), 6) PCR. Εμφανίζει υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα, αλλά είναι δαπανηρή και μη διαθέσιμη στην καθημέρα πράξη και παραμένει αντικείμενο μελέτης. Επανειλημμένες (+) PCR είναι υποβοηθητικές για τη διάγνωση, ενώ η μέθοδος ενδείκνυται και για την παρακολούθηση ασθενών υψηλού κινδύνου και την ανταπόκριση στην αντιμυκητιασική αγωγή. Η διάγνωση γίνεται ακόμη δυσκολότερη, όταν πρέπει να διαφοροδιαγνωστεί ο αποικισμός, από τη διεισδυτική νόσο. H απομόνωση της Candida από το BAL, σπάνια υποδηλώνει καντινταιμία. O αποικισμός των αεροφόρων οδών είναι συχνός, όπως και η επιμόλυνση των βρογχικών εκκρίσεων από το στοματοφάρυγγα, γεγονός που δεν απαιτεί χορήγηση αντιμυκητιασικής αγωγής, χωρίς ιστολογική επιβεβαίωση (18). Αντίθετα, στην περίπτωση των ουδετεροπενικών ασθενών, που εμφανίζουν μικροσκοπική εξέταση ούρων ή/και κ/α ούρων (+) για Candida, με ή χωρίς συμπτώματα, απαιτείται περισσότερο επιθετική προσέγγιση, λόγω της αυξημένης πιθανότητας η καντιντουρία, να αποτελεί τη μοναδική ένδειξη καντινταιμίας. (8, 18) Για την αντιμετώπιση της ICI συστήνεται: 1. η αφαίρεση και αντικατάσταση των ΚΦΚ και των άλλων καθετήρων. Ωστόσο, στα ουδετεροπενικά και βαρέως πάσχοντα παιδιά, είναι δύσκολο να διαφοροδιαγνωστεί αν η μυκηταιμία οφείλεται σε διαμετάθεση του μύκητα από το έντερο -translocation- ή αποτελεί λοίμωξη σχετιζόμενη με τον καθετήρα. Λαμβάνοντας δε υπόψη, τη δυσκολία εύρεσης αγγειακής γραμμής που συχνά συνυπάρχει, η παραπάνω σύσταση εφαρμόζεται κατά περίπτωση (18) και 2. η άμεση έναρξη αντιμυκητιασικών. Η επιλογή της αγωγής εξαρτάται από τη βαρύτητα της κλινικής εικόνας, την ηλικία του ασθενούς, την πιθανή δυσλειτουργία κύριων οργάνων, τη συγχορήγηση άλλων φαρμάκων, το είδος Candida, την ευαισθησία του απομονωθέντος στελέχους και την προηγούμενη λήψη αντιμυκητιασιακής αγωγής (8). Ουδετεροπενικοί ασθενείς με πυρετό που επιμένει παρά την αντιμικροβιακή αγωγή, θα λάβουν εμπειρική αντιμυκητιασική θεραπεία με L-AMB, κασποφουγγίνη, ή βορικοναζόλη. Εναλλακτικά, μπορούν να χρησιμοποιηθούν η φλουκοναζόλη και η ιτρακοναζόλη (πίνακας 2).

59

Λοιμώξεις από μύκητες-ιούς σε παιδιά με ανοσοανεπάρκεια

Πίνακας 2: Ορισμοί που ισχύουν στις μυκητιασικές λοιμώξεις ΠΟΛΥΕΝΙΑ

Amphotericin B δεοξυχολική (Fungizone)

0,6-1,5 mg/kgr/24ωρο, σε 1 δόση IV

Amphotericin B λιποσωμιακή (Ambisome)

3-5 mg/kgr/24ωρο, σε 1 δόση IV

Amphotericin B λιπιδικό σύμπλεγμα (Abelcet)

3-5 mg/kgr/24ωρο, σε 1 δόση IV

TΡΙΑΖΟΛΕΣ

Φλουκοναζόλη (Fungustatin)

6-12 mg/kgr/24ωρο, σε 2 δόσεις IV

Βορικοναζόλη (V-Fend)1

14 mg/kgr/24ωρο, σε 2 δόσεις IV

Ποσακοναζόλη (Noxafil)2

400-800 mg/24ωρο POS

ΕΧΙΝΟΚΑΝΔΙΝΕΣ

Κασποφουγγίνη (Cancidas)

50 mg/m²/24ωρο, σε 1 δόση IV.

1Μπορεί να απαιτηθούν και υψηλότερες δόσεις στα παιδιά που νοσούν από διεισδυτική νόσο (μέχρι και 20 mg/kgr/24h).

2 Η δόση δεν είναι σαφώς καθορισμένη στα παιδιά. Έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας 8-17 ετών, αλλά έχει έγκριση για τα άτομα ηλικίας ≥ 13 ετών.

Η διάρκεια της θεραπείας είναι 14-21 μέρες μετά την αρνητικοποίηση της κ/ας αίματος και εφόσον υπάρχει ύφεση των συμπτωμάτων και αποκατάσταση της ουδετεροπενίας (7, 9, 16, 18). Η παρατεταμένη διάρκεια καντινταιμίας, η ανοσοκαταστολή και η παρουσία ΚΦΚ αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου εξέλιξης της καντινταιμίας σε διάσπαρτη νόσο (19). Ακόμη, η θνητότητα δεν φαίνεται να εξαρτάται τόσο από το είδος της αντιμυκητιασικής αγωγής, όσο από την έγκαιρη έναρξή της και την άμεση αφαίρεση των ΚΦΚ (20). Σε προφυλακτική αγωγή θα τεθούν οι ασθενείς που έχουν υποστεί μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων και οι ουδετεροπενικοί που είτε λαμβάνουν Χ/Θ, είτε έχουν υποβληθεί σε ΜΜΟ. Χρησιμοποιούνται η φλουκοναζόλη, η ποσακοναζόλη ή η κασποφουγγίνη.

60

Λοίμωξη από Aspergillus

Εικόνα 3: Αγόρι 15 ετών με πνευμονική λοίμωξη από ασπέργιλλο 133 μέρες μετά από ΜΜΟ. Η HRCT αποκάλυψε μεγάλο όζο με ακανόνιστα όρια στη lingula και αρκετά μικρά οζίδια με κεντρολοβώδη ή τυχαία κατανομή.

Υφομύκητας, που αφθονεί στη φύση. Λίγα είδη του μπορεί να καταστούν παθογόνα για τον άνθρωπο (A. fumigatus, Α. Flavus, Α. Niger και A. terreus). Η μόλυνση γίνεται κυρίως από την εισπνοή των σπορίων (κονίδια), που είναι αναπαραγωγικά κύτταρα του μύκητα και αποικίζουν τους παραρρίνιους κόλπους, τους πνεύμονες και σπανιότερα το δέρμα, μετά από λύση της συνέχειάς του. Αυξημένο κίνδυνο νόσησης αντιμετωπίζουν τα παιδιά που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή επί μακρόν, όσα έχουν αιματολογική κακοήθεια, χρόνια κοκκιωματώδη νόσο, βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια, ή έχουν υποβληθεί σε αλλογενή ΜΜΟ ή μεταμόσχευση πνεύμονα (21). Κυριότεροι προδιαθεσικοί παράγοντες για την εμφάνιση λοίμωξης είναι η ουδετεροπενία (<500/ mm3) και ο κίνδυνος είναι ανάλογος με τη διάρκειά της, η συνύπαρξη CMV λοίμωξης, η ανάπτυξη νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή στους μεταμοσχευθέντες, καθώς και η προηγηθείσα χορήγηση μονοκλωνικών Αbs με σκοπό την ανοσοκαταστολή (20). Στη Μ.Ε.Θ. οι λοιμώξεις από ασπέργιλλο (oφείλoνται συχνότερα στα στελέχη Α. fumigatus και Α. flavus) αφορούν κυρίως το αναπνευστικό, με τη μορφή νεκρωτικής πνευμονίας (διηθητική πνευμονική ασπεργίλλωση). Γύρω από την αρχική εστία παρατηρείται διήθηση των αγγείων από υφές του μύκητα, με συνέπεια τη θρόμβωση και νέκρωση των περιβαλλόντων ιστών (22). Η κλινική εικόνα και η πορεία ποικίλλουν ανάλογα με το υπόστρωμα του ασθενούς (οι βαριά ανοσοκατασταλμένοι δεν εμφανίζουν ειδικά συμπτώματα και η νόσος εξελίσσεται ταχέως σε 1-2 εβδ). Μπορεί να παρατηρηθεί πυρετός, επίμονος ή υποτροπιάζον, δύσπνοια, μη παραγωγικός βήχας, αιμόπτυση, πλευριτικό άλγος, πνευμοθώρακας και υποξαιμία. Η διασπορά της νόσου σε άλλα όργανα (ΚΝΣ, καρδιά, οφθαλμοί) (διάχυτη ασπεργίλλωση) γίνεται είτε κατά συνέχεια ιστού, είτε αιματογενώς, οπότε η πρόγνωση είναι βαρύτατη και η θνητότητα φτάνει 50%-100%. Η διάγνωση παραμένει πρόκληση. Χρησιμοποιούνται οι ακόλουθες μέθοδοι: 1) Κ/α αίματος: δύσκολη η απομόνωση του μύκητα, ακόμα και σε διάσπαρτη νόσο (23), 2) Άμεση μικροσκοπική εξέταση και κ/α BAL, ΕΝΥ, ή/και υλικού βιοψίας, 3) Ιστολογική εξέταση (βιοψία), 4) Ανίχνευση και προσδιορισμός των επιπέδων γαλακτομανάνης (Αg του κυτταρικού τοιχώματος του ασπέργιλλου) στον ορό, BAL, ENY. Η ευαισθησία και ειδικότητα αγγίζουν το 80%, αλλά ποικίλλουν ευρέως, λόγω μη σαφούς καθορισμού των κατώτερων τιμών, βάσει των οποίων η δοκιμασία Εικόνα 1: Παρατηρούνται αμφοτεθεωρείται θετική (20, 24), 5) Ανίχνευση της (1->3)- ρόπλευρες μη τμηματικές πυκνώσεις β-D-γλυκάνης στον ορό (μη ειδική εξέταση για τον στη lingula και στο (Δε) άνω και ασπέργιλλο, ανευρίσκεται και σε άλλες μυκητιάσεις), κάτω λοβό. Από την κ/α πτυέλων 6) PCR. Οι διάφορες τεχνικές μοριακής βιολογίας απομονώθηκε Aspergillus fumigatus. ενισχύουν τη διάγνωση και την έναρξη πρώιμης εμπειρικής αγωγής, ενώ χρησιμοποιούνται και για την παρακολούθηση ασθενών υψηλού κινδύνου και την ανταπόκριση στη χορηγούμενη θεραπεία. Αν και σε πολλά εργαστήρια παραμένουν ακόμη σε ερευνητικό επίπεδο, επιτυγχάνουν υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα στις διάφορες μελέτες (25, 26), 7) α/α θώρακα: αρχικά μπορεί να είναι φυσιολογική και στην πορεία της νόσου να παρουσιάσει ποικίλα, μη ειδικά ευρήματα (Εικόνες 1 και 2). Συνήθης στα παιδιά είναι η παρουσία οζιδίων (21, 27), 8) HRCT: αρκετά ειδικά Εικόνα 2: Πνευμονική ασπεργίλλωση είναι το σημείο της άλω, του μηνίσκου, καθώς και η σε ασθενή με βαριά ουδετεροπενία, παρουσία σπηλαίου (παρατηρούνται σπανιότερα στα κατά τη διάρκεια Χ/Θ μετά από ΜΜΟ. Παρατηρείται φυσσαλίδα στο (ΔΕ) άνω παιδιά) (21, 28) (Εικόνα 3). και μέσο λοβό, καθώς και πυκνωτικές εστίες αμφοτερόπλευρα.

61

Λοιμώξεις από μύκητες-ιούς σε παιδιά με ανοσοανεπάρκεια

Για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης χρησιμοποιείται κυρίως η βορικοναζόλη αρχικά i.v. και στη συνέχεια p.os, εφόσον η κλινική κατάσταση το επιτρέπει. Εναλλακτικά, μπορεί να χορηγηθεί L-AMB, ενώ σε περιπτώσεις ανθεκτικότητας ή σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, εχινοκανδίνες (κασποφουγγίνη) (29, 30, 31). Η αγωγή διαρκεί τουλάχιστον 6-12εβδ, αλλά θα πρέπει να συνεχίζεται καθόλη την περίοδο της ανοσοκαταστολής και μέχρι να διαπιστωθεί απεικονιστικά λύση των βλαβών. Η προφυλακτική αγωγή με ποζακοναζόλη φαίνεται να πλεονεκτεί και γι’ αυτό το λόγο συστήνεται στα άτομα που έχουν υποβληθεί σε αλλογενή ΜΜΟ, λαμβάνουν Χ/Θ για ΟΜΛ ή μυελοδυπλαστικό σύνδρομο, καθώς και σε όσα υφίστανται ΜΜΟ και εκδηλώνουν νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή (29, 31). Τέλος, σε ανοσοκατασταλμένους ουδετεροπενικούς ασθενείς με πυρετό που επιμένει παρά τη λήψη αντιβιοτικής αγωγής, χορηγείται εμπειρικά αντιμυκητιασική αγωγή με ΑΜΒ, L-AMB, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη ή κασποφουγγίνη (πίνακας 3).

Λοίμωξη από Pneumocystis Carinii H P. carinii είναι ένας ευκαιριακό, ευκαριωτικό, εξωκυττάριο παθογόνο που πρόσφατα ταξινομήθηκε στους μύκητες (η νεότερη ονομασία της είναι P. jirovecii). Αποτελεί μια ετερογενή ομάδα οργανισμών, που έχουν απομονωθεί σε διάφορα θηλαστικά, ενώ η νόσηση που προκαλεί εξαρτάται από το είδος του ξενιστή (32, 33). Η πρωτοπαθής λοίμωξη στα φυσιολογικά άτομα μπορεί να είναι ασυμπτωματική, να προβάλλει ως ήπια αυτοπεριοριζόμενη νόσος του ανώτερου αναπνευστικού, ή ως διεισδυτική νόσος (πνευμονία, PCP) στα πολύ μικρά βρέφη. Η PCP εκτός από πρωτοπαθή λοίμωξη, μπορεί να οφείλεται σε επανεργοποίηση λανθάνουσας νόσου ή σε επαναλοίμωξη με νέο στέλεχος. Στα ανοσοκατασταλμένα άτομα η PCP μπορεί να έχει θανατηφόρο έκβαση. Σε αυξημένο κίνδυνο νόσησης βρίσκονται τα παιδιά με AIDS και ποσοστό CD4+ Tλεμφοκυττάρων <15%, οι ασθενείς με κακοήθεια (ιδιαίτερα του λεμφικού ιστού), υπό Χ/Θ, με συγγενή ανοσοανεπάρκεια, οι μεταμοσχευμένοι (εξαρτάται από τον τύπο της μεταμόσχευσης και τη βαρύτητα της ανασοκαταστολής), καθώς και όσοι λαμβάνουν κορτικοστεροειδή σε μεγάλη δόση, επί μακρόν (34). Αναφέρεται ότι ο κίνδυνος είναι σημαντικός σε δόσεις πρεδνιζόνης >30 mg/24ωρο για 12 εβδομάδες, ενώ ο κίνδυνος είναι υπαρκτός και με μικρότερες δόσεις και διάρκεια (16 mg/24ωρο, για 1 μήνα) (35). Τα τελευταία χρόνια στους ασθενείς υψηλού κινδύνου περιλαμβάνονται και οι πάσχοντες από φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, ρευματοειδή αρθρίτιδα, κοκκιωμάτωση Wegener, καθώς και όσοι λαμβάνουν αγωγή έναντι του παράγοντα νέκρωσης όγκων anti-TNF (36). Η μετάδοση είναι αερογενής. Οι τροφοζωίτες εισβάλλουν, προσκολλώνται στο αναπνευστικό επιθήλιο και πολ/ζονται αναστέλλοντας τους φυσιολογικούς μηχανισμούς αναδόμησης. Εάν δε δράσουν τα αμυντικά συστήματα του ξενιστή, η φλεγμονή εξελίσσεται, διεγείρεται η ανοσολογική απάντηση και η παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών, με αποτέλεσμα τη διάχυτη καταστροφή των κυψελίδων, τη διαταραχή της ανταλλαγής αερίων και τελικά, την αναπνευστική ανεπάρκεια. Στην παθογένεια της νόσου καθοριστικός είναι ο ρόλος των μακροφάγων και της Τ σειράς, αλλά φαίνεται ότι απαραίτητη για την προστασία του οργανισμού είναι η ομαλή λειτουργία και της Β σειράς (33). Η κλινική εικόνα της PCP ποικίλλει από ήπια νόσο με αμβλυχρά συμπτώματα έως βαριά κεραυνοβόλο αναπνευστική ανεπάρκεια, κάποιες φορές με συνοδό αυτόματο πνευμοθώρακα. Συχνότερα διαπιστώνεται ταχύπνοια (αριθμός αναπνοών: 80-100/ min), πυρετός και μη παραγωγικός βήχας, ενώ τα ακροαστικά ευρήματα είναι συνήθως περιορισμένα. Η α/α θώρακα μπορεί να είναι φυσιολογική στα αρχικά στάδια της νόσου, ενώ τα ευρήματα δεν είναι παθογνωμονικά (37). Συνηθέστερη εικόνα είναι οι διάχυτες

62

αμφοτερόπλευρες διάμεσες διηθήσεις, που χαρακτηρίζονται ως οζώδεις, δικτυωτές ή δίκην “θαμβής υάλου” διαυγάσεις (Εικόνα 4). Πολλές φορές παρατηρείται εικόνα μωσαϊκού, λόγω εναλλαγής προσβεβλημένων και μη προσβεβλημένων περιοχών, ενώ η πυλαία αδενίτιδα και οι υπεζωκοτικές συλλογές δεν είναι χαρακτηριστικές και πιθανόν οφείλονται σε άλλο παθογόνο (38). Σε ~5% των περιπτώσεων η α/α εικόνα είναι άτυπη, ενώ η HRCT στα αρχικά στάδια της νόσου, πιθανόν θα βοηθήσει τη διάγνωση. Η διάγνωση θα τεθεί με την ανεύρεση των κύστεων σε πτύελα (δύσκολη η παραγωγή τους στα παιδιά, ακόμα και μετά από πρόκληση με εισπνοές NaCL 3%), BAL και υλικό βιοψίας πνεύμονα (αποτελεί το “gold standard”). Στο BAL οι μικροοργανισμοί Εικόνα 4: Αμφοτερόπλευρες διάχυτες ανευρίσκονται έως και 72 ώρες από την έναρξη της θεραπείας, ενώ η βιοψία δεν αποτελεί διαυγάσεις δίκην «θαμβής υάλου» με μέθοδο ρουτίνας και συνιστάται σε επιλεγμένες περιπτώσεις (39). Οι διάφορες τεχνικές δικτυωτή προσβολή του διάμεσου PCR που εφαρμόζονται σε πτύελα, BAL και στοματο- και ρινο-φαρυγγικό έκπλυμα, έχουν ιστού. Η κ/α BAL ανέδειξε Pneumoυψηλή ευαισθησία, αλλά χαμηλή ειδικότητα, συγκριτικά με τις συμβατικές τεχνικές και cystis carinii. θα πρέπει να πραγματοποιούνται πριν την έναρξη της ειδικής αγωγής (καταγράφεται 100% ευαισθησία και 86% ειδικότητα στο BAL, και 65% και 80% αντίστοιχα στα πτύελα) (33, 40). Από τους ορολογικούς δείκτες η LDH είχε χρησιμοποιηθεί παλαιότερα για τη διάγνωση και οι αυξημένες τιμές της συσχετίστηκαν με τη βαρύτητα της φλεγμονής και της πνευμονικής βλάβης. Ωστόσο, διαπιστώθηκε ότι έχει χαμηλή ειδικότητα και επομένως περιορισμένη διαγνωστική αξία στα παιδιά. Πίνακας 3: Κυριότερα αντιμυκητιασικά φάρμακα

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ Φάρμακο εκλογής

ΤριμεθοπρίμηΣουλφαμεθοξαζόλη

TMP 150 mg/m², SMX 750 mg/m²/24h PO -σε 2 δόσεις 3 φορές την εβδομάδα σε συνεχείς ημέρες, -σε 1 δόση 3 φορές την εβδομάδα σε συνεχείς ημέρες, -σε 2 δόσεις 3 φορές την εβδομάδα ημέρα παρά ημέρα, -σε 2 δόσεις 7 φορές την εβδομάδα.

TMP 15-20 mg/kg/24h, SMX 75-100 mg/kg/24h IV ή PO σε 3-4 δόσεις

Εναλλακτικά Πενταμιδίνη

4 mg/kg/24h IV σε 1 δόση

300 mg ανά μήνα με νεφελοποιητή Respigard II® (≥5 ετών).

Ατοβακόνη

30-40 mg/kg/24h PO σε 2 δόσεις (<3 μηνών και >24μηνών) 45 mg/kg/24h PO σε 2 δόσεις (4-24 μηνών).

30 mg/kg/24h PO σε 1 δόση (1-3 μηνών) 45 mg/kg/24h PO σε 1 δόση (4-24 μηνών) 30 mg/kg/24h PO σε 1 δόση (>24 μηνών)

Πριμακίνη και Κλινδαμυκίνη

0,3 mg/kg/24h PO σε 1 δόση.

10 mg/kg/ δόση IV ή PO κάθε 6 ώρες.

Τριμεθοπρίμη και Δαψόνη

15 mg/kg/24h PO σε 3 δόσεις 2 mg/kg/24h PO σε 1 δόση (<13 ετών) 100 mg/24h PO σε 1 δόση (>13 ετών).

§ Αντενδείκνυται σε ανεπάρκεια G6PD # (>1 μηνών).

2 mg/kg/24h PO σε 1 δόση (max 100 mg) 4 mg/kg PO σε 1 δόση ανά εβδομάδα (max 200 mg)

63

Λοιμώξεις από μύκητες-ιούς σε παιδιά με ανοσοανεπάρκεια

Η θεραπεία εκλογής της PCP στα παιδιά >2 μηνών είναι η τριμεθοπρίμησουλφομεθοξαζόλη, αρχικά i.v. και στη συνέχεια p.os, εφόσον η κλινική κατάσταση το επιτρέψει. Η διάρκεια αγωγής είναι 21 μέρες. Αν παρατηρηθούν σοβαρές παρενέργειες ή αποτυχία ανταπόκρισης σε 5-7 ημέρες, μπορεί να χορηγηθεί η πενταμιδίνη (ενδέχεται να προκαλέσει καρδιοτοξικότητα, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, νεφρική δυσλειτουργία και παγκρεατίτιδα) (34, 41). Εναλλακτικά, σε ήπιες και μέτριες μορφές της νόσου, έχουν χρησιμοποιηθεί άλλα φάρμακα ή συνδυασμοί τους, κυρίως στα παιδιά με AIDS (πίνακας 3). Αν η PCP συνοδεύεται από υποξαιμία (PO2<70 mmHg ή P[A-a]O2 >35 mm Hg), στην αγωγή προστίθεται και πρεδνιζόνη σε δόση: 1-2 mg/kg/24ωρο σε 2 δόσεις i.v. και στη συνέχεια p.os x 7 24ωρα, με προοδευτική μείωση για 2 ακόμα εβδομάδες και αντικρουόμενα συμπεράσματα, ως προς την αποτελεσματικότητά της, στις διάφορες μελέτες (42, 43). Προφύλαξηθαλάβουνοιμεταμοσχευμένοιασθενείςπουλαμβάνουνανοσοκαταστολή, εκείνοι που έχουν ιστορικό PCP ή συχνών ευκαιριακών λοιμώξεων, παρατεταμένη ουδετεροπενία, συνυπάρχουσα CMV λοίμωξη, ή λαμβάνουν πρεδνιζόνη σε δόση ≥20 mg/24ωρο για ≥2-3 εβδομάδες (34, 41). Αναφορικά με τη λοίμωξη από τον ιό ΗΙV, οι συστάσεις προφύλαξης περιλαμβάνουν τα παιδιά ηλικίας ≥6 ετών με αριθμό CD4+ Tλεμφοκυττάρων <200 κύτταρα/mm3 ή <15%, παιδιά ηλικίας 1-5 ετών με αριθμό CD4+ T-λεμφοκυττάρων <500 κύτταρα/mm3 ή <15% και τα βρέφη <12 μηνών ανεξάρτητα από τον αριθμό ή το ποσοστό των CD4+ T-λεμφοκυττάρων (41). Η προφύλαξη έχει βρεθεί ότι μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης της PCP κατά 91% και τη θνητότητα κατά 83% (35). Χρησιμοποιείται κυρίως η τριμεθοπρίμη-σουλφομεθοξαζόλη σε ποικίλα σχήματα, ενώ επί ανεπιθύμητων ενεργειών χορηγούνται η ατοβακόνη, η δαψόνη και εισπνεόμενη πενταμιδίνη (44) (πίνακας 4). Ωστόσο, αν και η χημειοπροφύλαξη εμποδίζει την ενεργοποίηση λανθάνουσας νόσου, δεν εκριζώνει τον μικροοργανισμό και έτσι οι ασθενείς προστατεύονται από την PCP μόνον κατά τη διάρκεια της λήψης.

Λοίμωξη από CMV Από τις ιογενείς λοιμώξεις, η λοίμωξη από CMV μπορεί να αποδειχτεί ιδιαίτερα σοβαρή στα ανοσοανεπαρκή άτομα και κυρίως σε όσα έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση οργάνου. Οι μεταμοσχευμένοι νοσούν από τον ιό σε ποσοστό που κυμαίνεται από 11%72% στις διάφορες μελέτες, συνηθέστερα τους πρώτους 3 μήνες από τη μεταμόσχευση που η ανοσοκαταστολή είναι περισσότερο εντατική (45). Εκτός από εμπύρετη συνδρομή και διάσπαρτη νόσο ως αποτέλεσμα άμεσου ενοφθαλμισμού και πολ/σμού του ιού, η λοίμωξη από CMV συνδέεται με αύξηση της ανοσοκαταστολής, με αποτέλεσμα ευπάθεια σε άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις, απόρριψη μοσχεύματος, καθυστερημένη εμπέδωση μοσχεύματος στα παιδιά με ΜΜΟ, προδιάθεση για κακοήθεια (λεμφοϋπερπλαστική νόσος) και αυξημένη θνητότητα (46).

H CMV λοίμωξη μπορεί να είναι πρωτοπαθής, να οφείλεται σε αναζωπύρωση, ή σε επαναλοίμωξη με διαφορετικό στέλεχος σε οροθετικό ασθενή, ενώ είναι δυνατόν να μεταδίδεται στο μεταμοσχευμένο παιδί είτε από το όργανο του δότη, είτε από τα κυτταρικά παράγωγα αίματος. Για το λόγο αυτό, καθοριστική σημασία έχει η ορολογική κατάσταση του δότη, αλλά και του δέκτη του μοσχεύματος πριν τη μεταμόσχευση, ενώ ιδιαίτερα σοβαρή είναι η περίπτωση οροαρνητικού λήπτη (R -) και οροθετικού δότη (D +), καθώς και η αλλογενής ΜΜΟ. Η διάγνωση της CMV λοίμωξης γίνεται με: 1. PCR στο αίμα, ΕΝΥ, ΒΑL (gold standard) (47), 2. Aνίχνευση Ag του ιού (πρωτεΐνη pp65) στο περιφερικό αίμα με τη μέθοδο των μονοκλωνικών αντισωμάτων (χρησιμοποιείται επίσης για την έναρξη εμπειρικής αγωγής και την παρακολούθηση ανταπόκρισης στη θεραπεία, αλλά δίνει ψευδώς (-) αποτελέσματα επί βαριάς ουδετεροπενίας) (48), 3. Προσδιορισμό των anti-CMV IgG Abs, μέθοδο χρήσιμη πριν, αλλά όχι μετά τη μεταμόσχευση, 4. Κ/α του ιού σε υλικό βιοψίας, 5. Το QNAT test (quantitative nucleic acid testing) στο αίμα, στο πλάσμα, το BAL ή σε υλικό

64

Εικόνα 5: Αγόρι 13 ετών με χρόνια μυελογενή λευχαιμία και πνευμονία από CMV. H HRCT στο ύψος του στέρνου κατέδειξε πυκνωτικές περιοχές και περιοχές δίκην θαμβής υάλου. Παρατηρείται παρουσία αέρα στο μεσοθωράκιο.

βιοψίας. Προσδιορίζει το ιικό φορτίο και αποτελεί εναλλακτική μέθοδο της ανίχνευσης της πρωτεΐνης pp65. Ωστόσο, ασθενείς με βαριά διεισδυτική νόσο, μπορεί να έχουν χαμηλό ή/και μη ανιχνεύσιμο φορτίο του ιού (49) και 6. Κ/α του ιού στα λευκοκύτταρα του περιφερικού αίματος (χαμηλή ευαισθησία). Ο ιός προκαλεί συχνά πνευμονία στα ανοσοκατασταλμένα παιδιά (15%-20%) και ιδιαίτερα σε όσα έχουν υποβληθεί σε αλλογενή ΜΜΟ, που συνδέεται με αυξημένη θνητότητα, παρά την κατάλληλη αγωγή (30%-70%) (50, 51). Τα σημεία και συμπτώματα είναι μη ειδικά, ενώ στην α/α θώρακα παρατηρούνται διάχυτα αμφοτερόπλευρα διάμεσα και κυψελιδικά στοιχεία, με πιθανή ανάπτυξη πλευριτικής συλλογής. Τα κύρια ευρήματα στην HRCT είναι διαυγάσεις δίκην “θαμβής υάλου”, μικρά κεντρολοβώδη οζίδια και διάχυτες αμφοτερόπλευρες πυκνώσεις με ασύμμετρη κατανομή (Εικόνα 5) (52). Ο CMV μπορεί να προκαλέσει επίσης έλκη στο γαστρεντερικό σωλήνα, με αποτέλεσμα δυσφαγία και αιμορραγία, ηπατίτιδα με συνοδό ηπατική ανεπάρκεια, παγκρεατίτιδα και αμφιβληστροειδίτιδα, που μπορεί να οδηγήσει σε τύφλωση. Θεραπεία εκλογής είναι η γκανσικλοβίρη (cymevene): 10 mg/kgr/24ωρο i.v. σε 2 δόσεις. Η χορήγηση δεν μπορεί να διαρκεί λιγότερο από 2 εβδομάδες και συνεχίζεται μέχρι να αρνητικοποιηθούν 2 συνεχόμενες PCR με μεσοδιάστημα μίας εβδομάδας. Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι καταστολή του μυελού (συνηθέστερα ουδετεροπενία) και ήπια νεφροτοξικότητα, ενώ στην περίπτωση της CMV πνευμονίας ή εντερίτιδας χορηγείται επιπλέον και ειδική υπεράνοση γ-σφαιρίνη (47). Στις περιπτώσεις σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων ή ανθεκτικότητας μπορεί να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά Foscarnet (foscavir): 180 mg/kgr/24ωρο i.v. σε 2 ή 3 δόσεις για 2-3 εβδομάδες, ακολουθούμενη από δόση συντήρησης 90-120 mg/kgr/24ωρο ή cidofovir (vistide): 5 mg/kg i.v. 1 φορά την εβδομάδα, για 2 συνεχείς εβδομάδες, ακολουθούμενη από δόση συντήρησης 5 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες (53). Και τα δυο φάρμακα είναι ισχυρά νεφροτοξικά, ενώ ενδέχεται να προκαλέσουν τερατογένεση, καρκινογένεση και αυξημένη εναπόθεση στα οστά και τα δόντια, επιδράσεις ιδιαίτερα βλαπτικές στα βρέφη (54). Για την αντιμετώπιση της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV, χρησιμοποιείται στους ενήλικες και τα μεγαλύτερης ηλικίας παιδιά, η valgancyclovir (valcyte), η οποία αποτελεί προφάρμακο της γκανσικλοβίρης. Η θεραπεία εφόδου είναι 900 mg p.os δύο φορές ημερησίως για 14-21 ημέρες, ακολουθούμενη από 900 mg άπαξ ημερησίως, ως χρόνια θεραπεία συντήρησης. Ωστόσο, όσον αφορά τη χρήση valgancyclovir στα μικρότερης ηλικίας παιδιά δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Στο εμπόριο διατίθεται μόνο σε μορφή ταμπλέτας, ενώ δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται αυτοσχέδιες παρασκευές σιροπιού λόγω της άγνωστης φαρμακοκινητικής, βιοδιαθεσιμότητας, ασφάλειας και αντοχής αυτών των μορφών (41). Η προφύλαξη από τον CMV στους μεταμοσχευμένους ασθενείς συνίσταται σε: 1. προφύλαξη από την έκθεση (χορηγούνται CMV (-) προϊόντα αίματος, ορολογικά ελεγμένα ή φιλτραρισμένα) και 2. προφύλαξη από τη λοίμωξη. Χορηγείται χημειοπροφύλαξη σε CMV D(+)/R(-) και σε CMV R(+) παιδιά, ενώ για όσα έχουν υποβληθεί σε αλλογενή ΜΜΟ, άλλοι συγγραφείς συστήνουν την προφυλακτική αγωγή επί μακρόν και άλλοι τη στενή παρακολούθηση με PCR, με στόχο την έγκαιρη ανίχνευση και θεραπεία (στα παιδιά φαίνεται να κερδίζει έδαφος η πρώτη προσέγγιση) (55, 56). Σε κάθε περίπτωση, φάρμακο εκλογής είναι η γκανσικλοβίρη και η διάρκεια αγωγής εξαρτάται από το είδος του μεταμοσχευθέντος οργάνου ή ιστού και την ανοσολογική κατάσταση του δέκτη.

Άλλες ιογενείς λοιμώξεις Εκτός από τον CMV, o HHV-6 (πρωτοπαθής λοίμωξη ή αναζωπύρωση) μπορεί να προκαλέσει ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων στους ανοσοκατασταλμένους όπως πυρετό, ηπατίτιδα, πνευμονίτιδα, προσβολή του ΚΝΣ, απόρριψη του μοσχεύματος και νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή (στους μεταμοσχευμένους) και θάνατο. Ωστόσο, στις περισσότερες περιπτώσεις είναι δύσκολο να “ενοχοποιηθεί”, εφόσον πολύ συχνά συνυπάρχει με τον CMV (57).

65

Λοιμώξεις από μύκητες-ιούς σε παιδιά με ανοσοανεπάρκεια

Ο RSV, οι ιοί της γρίπης Α και Β και της παραγρίπης 1 και 3 ευθύνονται για την εκδήλωση βαριάς πνευμονίας, συχνά με θανατηφόρο έκβαση, ενώ ο VZV προκαλεί βαριά γενικευμένη λοίμωξη, που μπορεί όμως να προληφθεί με εμβολιασμό. Η πρωτογενής λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (ΗΒV), που αποκτάται από μετάγγιση ή από το δότη μοσχεύματος, διαδράμει συνήθως ήπια, ενώ στα παιδιά που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος και είναι χρόνιοι φορείς, μπορεί να παρατηρηθεί αναζωπύρωση με σημαντική νοσηρότητα και 50%-60% θνητότητα. Η λοίμωξη από αδενοϊούς στα ανοσοκατασταλμένα/ανοσοανεπαρκή παιδιά μπορεί να προβάλλει ως σοβαρή εντοπισμένη νόσος (πνευμονία, εντεροκολίτιδα, αιμορραγική κυστίτιδα, ηπατίτιδα, νεφρίτιδα), ή ως διάσπαρτη νόσος με πολυοργανική ανεπάρκεια και θνητότητα που φτάνει το 50%-80% (58). Στους μεταμοσχευμένους προσβάλλεται συχνά το μεταμοσχευθέν όργανο ή ιστός και ιδιαίτερα όταν ο ασθενής υποβάλλεται σε αλλογενή ΜΜΟ ή ο δότης δεν είναι απόλυτα συμβατός. Η διάγνωση θα γίνει με την ανεύρεση των χαρακτηριστικών ενδοπυρηνικών εγκλείστων σε άμεσο παρασκεύασμα, με απομόνωση του ιού σε ιστοκαλλιέργεια και με PCR στα ούρα, αίμα και ρινοφαρυγγικό επίχρισμα (59). Για την αντιμετώπιση της λοίμωξης χρησιμοποιείται cidofovir σε δόσεις και διάρκεια που ποικίλλουν ευρέως στα διάφορα θεραπευτικά πρωτόκολλα (59, 60, 61). Με κατάλληλη ενυδάτωση και παράλληλη χορήγηση προβενεσίδης και γ-σφαιρίνης, το φάρμακο αποδεικνύεται προς το παρόν, ασφαλές (λόγω της νεφροτοξικότητάς του) και αποτελεσματικό, ιδιαίτερα στα απειλητικά για τη ζωή περιστατικά. Ρόλο στους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς φαίνεται να διαδραματίζουν και νεοανακαλυφθέντες ιοί, όπως ο ανθρώπινος μεταπνευμονοϊός, που είναι πιθανό να προκαλεί σοβαρή και ενίοτε παρατεταμένη και επίμονη νόσηση. Οι συνεχείς επαναλοιμώξεις με διαφορετικά στελέχη εξαιτίας της ατελούς ανοσιακής απάντησης, η έλλειψη διασταυρούμενης προστασίας, καθώς και η παρατεταμένη απέκκριση του ιού πιθανόν ευθύνονται για την αυξημένη νοσηρότητα στους ασθενείς αυτούς. Η διάγνωση τίθεται με τη μέτρηση των αυξανόμενων τίτλων των αντισωμάτων ή με τη διενέργεια real-time PCR ανάστροφης μεταγραφής (RT-PCR) (62, 63, 64, 65).

O boca-ιός, μέλος της οικογένειας Parvoviridae, προκαλεί συμπτώματα από το αναπνευστικό όπως βήχα και ρινόροια, αλλά και πυρετό και διάρροια. Τα υπάρχοντα δεδομένα αναφορικά με την ανίχνευσή του σε ανοσοκατασταλμένα παιδιά είναι περιορισμένα και υπάρχει μόνο καταγραφή σποραδικών περιστατικών. Χαρακτηριστικό αποτελεί η παρατεταμένη απέκκριση και ανίχνευση του ιού, κυρίως σε δείγματα κοπράνων, γεγονός που υποδεικνύει τον πιθανό του ρόλο στην πρόκληση γαστρεντερικής νόσου (66, 67, 68, 69). Τέλος οι JC και BK ιοί, μέλη της οικογένειας polyomaviridae, χρήζουν ιδιαίτερης μνείας, λόγω της κατεξοχήν σύνδεσής τους με συγκεκριμένες ομάδες ανοσοκατασταλμένων, αλλά και της πιθανής ογκογονικότητάς τους (70, 71). Ο ιός JC εισβάλει στον οργανισμό μέσω του ιστού των αμυγδαλών, όπου στα ανοσοεπαρκή άτομα προκαλεί υποκλινική, περιορισμένη τοπικά λοίμωξη και λανθάνουσα, δια βίου εγκατάσταση. Υπολογίζεται ότι μέχρι και 50%-80% των ενηλίκων φέρουν αντισώματα για τον ιό (70). Στους ανοσοκατασταλμένους ο ιός είτε διασπείρεται στο ΚΝΣ μέσω των Β-λεμφοκυττάρων, είτε επανεργοποιείται τοπικά στον εγκεφαλικό ιστό οδηγώντας σε πρώιμη νέκρωση των εγκεφαλικών κυττάρων και δημιουργία πολλαπλών εστιών απομυελίνωσης της λευκής ουσίας (70, 72). Η προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια παρατηρείται κυρίως στους ασθενείς με HIV/AIDS, αλλά και με μεταμόσχευση οργάνων ή κληρονομικές ανοσοανεπάρκειες, ενώ έχουν πρόσφατα αναφερθεί περιστατικά σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας και ν. Crohn (70). Η πρόγνωση είναι πολύ φτωχή, με τους ασθενείς να καταλήγουν 6-12 μήνες από τη διάγνωση. Ο ιός ΒΚ, ακολουθεί παρόμοια πορεία, προσβάλλοντας αρχικά το νεφρικό ιστό, καθώς και άλλα όργανα (ΚΝΣ, πνεύμονες, οφθαλμοί) και στη συνέχεια παραμένοντας μακροχρόνια σε λανθάνουσα κατάσταση. Η μέγιστη συγκέντρωση αντισωμάτων παρατηρείται στην παιδική ηλικία (60%-100%) (71). Η πρωτογενής λοίμωξη καθώς και η επανεργοποίηση του ιού λόγω της ανοσοκαταστολής, προκαλεί ποικιλία νεφρικών

66

εκδηλώσεων, όπως ασυμπτωματική αιματουρία, αιμορραγική και μη-αιμορραγική κυστίτιδα, διάμεση νεφρίτιδα και ουρητηρική στένωση, κυρίως σε λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων. Έχουν επίσης αναφερθεί μη-ειδική λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, διάμεση πνευμονίτιδα, άτυπη αμφιβληστροειδίτιδα, παροδική ηπατίτιδα, εγκεφαλίτιδα, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα και σύνδρομο Guillain-Barre, ενώ μελετάται η πιθανή αιτιολογική σχέση του ιού με το συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και άλλες αυτοάνοσες παθήσεις. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει ειδική θεραπεία. Σε λήπτες μοσχευμάτων έχει αποπειραθεί η μείωση των δόσεων των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων με αντικρουόμενα αποτελέσματα (71). Καταλήγοντας, οι λοιμώξεις στα ανοσοκατασταλμένα/ανοσοανεπαρκή παιδιά, εξακολουθούν να παραμένουν πρόκληση και στον 21ο αιώνα. Ο αριθμός των ατόμων αυτών βαίνει διαρκώς αυξανόμενος, νέοι μικροοοργανισμοί εμφανίζονται και εξαπλώνονται ταχύτατα και παλιά παθογόνα καθίστανται ανθεκτικά και σε νεότερα φάρμακα. Η σχολαστική εφαρμογή μέτρων πρόληψης, η προσεκτική και λελογισμένη χρήση αντιβιοτικών, αντιμυκητιασικών και ανοσοκατασταλτικών, η ταχεία διάγνωση και η έγκαιρη έναρξη θεραπείας, αποτελούν ζωτικής σημασίας ενέργειες για τον έλεγχο και αυτών των λοιμώξεων.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

Ποσοτική (<1000/mm3) ή λειτουργική ανεπάρκεια των ουδετεροφίλων Συγγενείς ανοσοανεπάρκειες που αφορούν και στην Τ σειρά Ενδοφλέβιοι καθετήρες Παρατεταμένη λήψη ευρέος φάσματος αντιβιοτικών (>7 μέρες) Ολική παρεντερική διατροφή Νοσηλεία σε Μ.Ε.Θ. (>7 μέρες) Μηχανική υποστήριξη της αναπνοής Αιμοδιάλυση Προωρότητα (<32 εβδ) Προχωρημένη HIV λοίμωξη Εκτεταμένο τραύμα ή μείζονα χειρουργική επέμβαση Βαριά γενική κατάσταση

Βιβλιογραφία 1. Ροηλίδης Ε. Λοιμώξεις σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς: από τον 20ο στον 21ο αιώνα. Παιδιατρική 2001;64:272-275.

2. Σαλαβούρα Κ. Πρωτοπαθείς ανοσοανεπάρκειες. Δελτίο Α’ Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών 2005;52:32-46.

3. Pappas PG, Rex JH, Lee J, Hamill RJ, Larsen RA, Powderly W et al. A prospective observational study of candidemia: epidemiology, therapy, and influences on mortality in hospitalized adult and pediatric patients. Clin Infect Dis 2003;37:634-643.

4. Zaoutis TE. Candidemia in children. Current Med Res and Opin 2010;26;7;1761-1768.

5. Zaoutis TE, Argon J, Chu J, Berlin JA, Walsh TJ, Feudtner C. The epidemiology and attributable outcomes of candidemia in adults and children hospitalized in the United States: a propensity analysis. Clin Inf Dis 2005;41:1232-1239.

6. Tufano R. Focus on risk factors in ICU patients. Minerva Anesthesiol 2002;68:269-272.

7. Gullo A. Invasive fungal infections: The challenge continues. Drugs 2009;69(Suppl1):6573.

67

Λοιμώξεις από μύκητες-ιούς σε παιδιά με ανοσοανεπάρκεια

8. Σιδερή Γ. Νεότερα δεδομένα στις συστηματικές μυκητιάσεις. 23ο Σεμινάριο Επείγουσας και Εντατικής Παιδιατρικής 2009;18-24.

9. Filioti J, Spiroglou K, Roilides E. Invasive candidiasis in paediatric intensive care patients: epidemiology, risk factors, management and outcome. Int Care Med 2007;33:12721283.

10. Mor M, Gilad G, Kornreich L, Fisher S, Yaniv I, Levy I. Invasive fungal infections in pediatric oncology. Pediatr Blood Cancer 2011;56:1092-1097 (doi:0.1002/pbc.23005).

11. Blyth C, Chen S, Slavin M, Serena C, Nguyen Q, Marriot D et al. Not just little adults: candidemia epidemiology, molecular characterization and antifungal susceptibility in neonatal and paediatric patients. Pediatrics 2009;123:1360-1368.

12. Pappas PG, Alexander BD, Andes DR, Hadley S, Kauffman CA, Freifeld A et al. Invasive Fungal Infections among Organ Transplant Recipients: Results of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET). Clin Inf Dis 2010; 50:1101–1111.

13. Girmenia C, Finolezzi E, Federico V, Santopietro M, Perrone S. Invasive candida infections hematopoietic stem cell transplant recipients: current epidemiology and therapeutic options. Mediterr J Hematol Infect Dis 2011;3:e2011013 (doi: 10.4084/MJHID.2011.013) (Webpage: http://www.mjhid.org/article/view/7975).

14. Kontoyiannis DP, Marr KA, Park BJ, Alexander BD, Anaissie EJ, Walsh TJ et al. Prospective Surveillance for Invasive Fungal Infections in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients, 2001–2006: Overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Database. Clin Inf Dis 2010; 50:1091–1100.

15. Horn DL, Neofytos D, Anaissie EJ, Fishman JA, Steinbach WJ, Olyaei AJ et al. Epidemiology and Outcomes of Candidemia in 2019 Patients: Data from the Prospective Antifungal Therapy Alliance Registry. Clin Inf Dis 2009; 48:1695-703.

16. Schelenz S. Management of candidiasis in the intensive care unit. J Antimicrob Chemoth 2008;61(i31-i34).

17. Ellis M, Al-Ramadi B, Bernsen R, Kristensen J, Alizadeh H, Hedstrom U. Prospective evaluation of mannan and anti-mannan antibodies for diagnosis of invasive Candida infections in patients with neutropenic fever. J Med Microbiology 2009;58:606-615.

18. Pappas P, Kauffman C, Andes D, Benjamin D, Calandra T, Edwards J et al. Clinical Practice Guidelines for the management of Candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Inf Dis 2009;48:503-535.

19. Zaoutis TE, Greves HM, Lautenbach E, Bilker WB, Coffin SE. Risk factors for disseminated candidiasis in children with candidemia. Pediatr Infect Dis J 2004;23:635-541.

20. Zilberg M, Shorr A. Fungal infections in the ICU. Infect Dis Clin N Am 2009;23:625642.

21. Burgos A, Zaoutis T, Dvorak C, Hoffman J, Knapp K, Nania J et al. Pediatric Invasive Aspergillosis: a multicenter retrospective analysis of 139 contemporary cases. Pediatrics 2008;121:e1286-1294.

22. Ανταχόπουλος Χ. Μυκητιακές λοιμώξεις. Δελτίο Ά Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών 2003;50:348-358.

23. Αθανασιάδου Α, Τραγιαννίδης Α, Παπαγεωργίου Θ, Στάμου Μ, Δρεβελέγκας Α, Βελεγράκη Α. Ασπεργίλλωση του ΚΝΣ σε τρία παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Παιδιατρική 2005;68:74-78.

24. Deasai R, Ross LA, Hoffman JA. The role of bronchoalveolar lavage galactomannan in the diagnosis of pediatric invasive aspergillosis. Pediatr Infect Dis J 2009;28:283-286.

68

25. Hummel M, Spiess B, Roder J, Von Komorowski G, Durken M, Kentouche K et al. Detection of Aspergillus DNA by A nested PCR assay is able to improve the diagnosis of invasive aspergillosis in paediatric patients. J Med Microbiol 2009;58:1291-1297.

26. White PL, Linton CJ, Perry MD, Johnson EM, Barnes RA. The evolution and evaluation of a whole blood PCR assay for the detection of invasive Aspergillosis in haematology patients in a routine clinical setting. Clin Infect Dis 2006;42:479-86.

27. Ackerman A, Singhi S. Pediatric infectious diseases: 2009 update for the Rogers’ textbook of Pediatric Intensive Care. Pediatr Crit Care Med 2010;11:117-123.

28. Steinbach W, Walsh T. Mycoses in Pediatric Patients. Infect Dis Clin N Am 2006;20:663678.

29. Wash T, Anaissie E, Denning D, Herbrecht R, Kontoyiannis D, Marr K et al. Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America.

Clin Inf Dis 2008;46:327-360.

30. Blyth C, Palasanthiran P, O’ Brien T. Antifungal therapy in children with invasive fungal infections: a systematic review. Pediatrics 2007;119:772-784.

31. Ruping MJ, Vehreschild JJ, Cornely OA. Patients at high risk of invasive fungal infections: when and how to treat. Drugs 2008;68:1941-1962.

32. Wakefield A. Pneumocystis carinii. Brit Medi Bulletin 2002;61:175-188.

33. Huang L, Morris A, Limper A, Beck J. An official ATS Workshop: Recent advances and future directions in pneumocystis pneumonia (PCP). PROC Am Thorac Soc 2006;3:655664.

34. Pyrgos V, Sholam S, Roilides E, Walsh T. Pneumocystis pneumonia in children. Pediatric Resp Review 2009;10:192-198.

35. Green H, Paul M, Vidal L, Leibovici L. Prophylaxis of Pneumocystis pneumonia in nonHIV-infected patients: Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Mayo Clinic Pro 2007;82:1052-1059.

36. Ellerin T, Rubin RH, Weinblatt ME. Infections and anti-tumor necrosis factor alpha therapy. Arthritis Rheum 2003;48:3013-3022.

37. http://www.learningradiology.com [Webpage, Internet].

38. Ζάβρας ΓΜ, Πετεινέλλη ΑΒ, Μακρής ΝΑ. Η ακτινολογική απεικόνιση της νοσοκομειακής πνευμονίας στη Μ.Ε.Θ. Στο: Εντατική Θεραπεία και λοιμώξεις. Ιατρικές Εκδόσεις Πασχαλίδης. Αθήνα 2004; 812-820.

39. Stokes DC, Shenep JL, Parham D, Bozeman PM, Marienchek W, Mackert PW. Role of flexible bronchoscopy in the diagnosis of pulmonary infiltrates in pediatric patients with cancer. J Pediatr 1989;115:561-567.

40. Sing A, Trebesius K, Roggenkamp A, Russmann H, Tybus K, Pfaff F et al. Evaluation of diagnostic value and epidemiological implications of PCR for pneumocystis carinii in different immunosuppressed and immunocompetent patient groups. J Cli Microb 2000;38:1461-1467.

41. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections Among HIVExposed and HIV-Infected Children. Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the American Academy of Pediatrics. MMWR 2009;58:RR-11.

42. Delclaux C, Hemenway C, Klein AS, Barret DJ. Corticosteroids as adjunctive therapy for severe pneumocystis carinii pneumonia in non-human immunodeficiency virus-infected patients: retrospective study of 31 patients. Clin Infect Dis1999;29:670-672.

69

Λοιμώξεις από μύκητες-ιούς σε παιδιά με ανοσοανεπάρκεια

43. Pareja JG, Gar R, Koziel H. Use of adjunctive corticosteroids in severe adult non-HIV pneumocystis carinii pneumonia. Chest 1998;113:1215-1224.

44. Madden R, Pui CH, Hughes W, Flynn P, Leung W. Prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia with atovaquone in children with leukemia. Cancer 2007;109:1654-1658.

45. Hodson EM, Craig JC, Strippoli GFM, Webster AC. Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organs recipients. Cochrane Database Syst Rev 2008: CD003774.

46. Osawa R, Singh N. Cytomegalovirus infection in critically ill patients: a systematic review. Critical Care 2009;13:R68 (doi:10.1186/cc7875).

47. Kotton CA, Kumar D, Caliendo AM, Asperg A, Chou S, Snydman DR et al. International consensus guidelines on the management of Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation. Transplantation 2010;89:779-795.

48. Schroeder R, Michelon T, Fagundes, Bortolotto A, Lammerhirt E, Oliveira J et al. Antigenemia for cytomegalovirus in renal transplantation: Choosing a cutoff for the diagnosis criteria in CMV disease. Transplant Proc 2005;37:2781-2783.

49. Humar A, Kumar D, Boivin G, Caliendo AM. CMV virus load kinetics to predict recurrent disease in solid-organ transplant patients with CMV disease. J Infect Dis 2002;186:829833.

50. Ibrahim A, Gautier E, Roittmann S, Bourhis JH, Fajac A, Charnoz I et al. Should cytomegalovirus be tested for in both blood and BAL fluid of patients at a high risk of CMV pneumonia after bone marrow transplantation? Br J Haematol 1997;98:222-227.

51. Χατζηπαντελής ΕΣ. Ιογενείς λοιμώξεις σε ανοσοκατασταλμένα παιδιά με κακοήθειες. Παιδιατρική Β. Ελλάδος 2007;19:387-390.

52. Gasparetto EL, Ono SE, Escuissato D, Marchiori E, Roldan L, Marques HL et al. Cytomegalovirus pneumonia after bone marrow transplantation: high resolution CT findings. Brit J Radio 2004;77:724-727.

53. Eksborg S. The pharmacokinetics of antiviral therapy in paediatric patients. Herpes 2003;10:66-70.

54. Marshall BC, Koch WC. Antivirals for CMV infection in neonates and infants: focus on pharmacokinetics, formulations, dosing, and adverse events. Paediatr Drugs 2009;11:309321.

55. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, Gress R, Sepkowitz K, Storek J et al. Guidelines for preventing infectious complications among HCT recipients. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15:1143-1238.

56. Sullivan KM, Dykewicz CA, Longworth DL, Boeckh M, Baden LR, Rubin RH et al. Preventing opportunistic infections after Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2001;392-421.

57. Campadelli-Fiume G, Mirandola P, Menotti L. Human Herpesvirus 6: An emerging pathogen. Emerging Inf Dis 1999;5:353-366.

58. Gavin PJ, Katz BZ. Intravenous Ribavirin Treatment for severe Adenovirus Disease in Immunocompromised children. Pediatrics 2002;110:e9.

59. Legrand F, Berrebi D, Houhou N, Freymuth F, Faye A, Duval M et al. Early diagnosis of adenovirus infection and treatment with cidofovir after bone marrow transplantation in children. Bone Marrow Transplantation 2001;27:621-626.

60. Doan ML, Mallory GB, Kaplan SL, Dishop MK, Schecter MG, McKenzie ED et al. Treatment of adenovirus pneumonia with cidofovir in pediatric lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2007;26:883-889.

70

61. Yusuf U, Hale GA, Carr J, Gu Z, Benaim E, Woodard P et al. Cidofovir for the treatment of adenovirus infection in pediatric stem cell transplant patients. Transplantation 2006;27;8:1398-1404.

62. Pelletier G, Dery P, Abed Y, Boivin G. Respiratory tract reinfections by the new human metapneumovirus in an immunocompromised child. Emerg Infect Dis 2002;8:976–978.

63. Vargas SO, Kozakewich HP, Perez-Atayde AR, McAdam AJ. Pathology of human metapneumovirus infection: insights into the pathogenesis of a newly identified respiratory virus. Pediatr Dev Pathol 2004;7:478–486.

64. Broor S, Bharaj P, Chahar HS. Human metapneumovirus: a new respiratory pathogen.

J Biosci 2008;33:483–493.

65. Alto WA. Human Metapneumovirus: A Newly Described Respiratory Tract Pathogen.

J Am Board Fam Pract 2004;17:466–469.

66. Kainulainen L, Waris M, Söderlund-Venermo M, Allander T, Hedman K, Ruuskanen O. Hepatitis and human bocavirus primary infection in a child with T-cell deficiency. J Clin Microbiol 2008;46:4104–4105.

67. Koskenvuo M, Mottonen M, Waris M, Allander T, Salmi TT, Ruuskanen O. Human bocavirus in children with acute lymphoblastic leukemia. Eur J Pediatr 2008;167:1011–1015.

68. Schenk T, Strahm B, Kontny U, Hufnagel M, Neumann-Haefelin D, Falcone V. Disseminated bocavirus infection after stem cell transplant. Emerg Infect Dis 2007;13:1425– 1427.

69. Jutte JC, de Vries RG, Bredius M, van Rheenen PF, Smiers FJW, Schölvinck EH et al. Human Bocavirus in an Immunocompromised Child Presenting with Severe Diarrhea. J Clin Microbiol 2009;47:1241–1243 (doi:10.1128/JCM.01703-08).

70. Maginnisa MS, Atwooda WJ. JCV: An Oncogenic Virus in Animals and Humans? Semin Cancer Biol 2009; 19:261–269 (doi:10.1016/j.semcancer.2009.02.013.).

71. Reploeg MD, Storch GA, Clifford DB. BK Virus: A Clinical Review. Clin Infect Dis 2001; 33:191–202.

72. Sabath BF, Major EO. Traffic of JC Virus from Sites of Initial Infection to the Brain: The Path to Progressive Multifocal Leukoencephalopathy. J Infect Dis 2002;186(Suppl 2):S180–6.

71

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Πολυκεντρική συγκριτική 5ετής μελέτη μεταξύ ασθενών με νεανικό συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και συστηματικό ερυθηματώδη λύκο ενηλίκων (Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος σε παιδιά και ενήλικες)

Παναγιώτα Ναλμπάντη1, Στέλλα Στεφανίδου2, Σαπφώ Αλφαντάκη3, Αντιγόνη Σιαμοπούλου3, Μαρία Τραχανά1, Πολυξένη Πρατσίδου-Γκέρτση1, Βασιλική Γαλανοπούλου4, Ευαγγελία Φαρμάκη1, Φώτης Παπαχρήστου1, Αλέξανδρος Γαρύφαλλος2, Φλωρεντία Κανακούδη-Τσακαλίδου1

Περίληψη Παναγιώτα Ναλμπάντη1 Μαρία Τραχανά1 Πολυξένη Πρατσίδου-Γκέρτση1 Ευαγγελία Φαρμάκη1 Φώτης Παπαχρήστου1 Φλωρεντία ΚανακούδηΤσακαλίδου1 Α΄ Παιδιατρική Κλινική Ιπποκράτειο ΓΝ Θεσσαλονίκης Στέλλα Στεφανίδου2 Αλέξανδρος Γαρύφαλλος2 Δ΄ Παθολογική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο ΓΝ Θεσσαλονίκης Σαπφώ Αλφαντάκη3 Αντιγόνη Σιαμοπούλου3 Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Βασιλική Γαλανοπούλου4 Ρευματολογικό Τμήμα ΓΝ “Ν. Παπαγεωργίου”

Εισαγωγή: Ο διαφορετικός φαινότυπος έναρξης του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου (ΣΕΛ) σε διαφορετικές ηλικίες, είναι καθοριστικής σημασίας για την επιλογή της “θεραπείας εισαγωγής”, που είναι σημαντική για να συντομευθεί η περίοδος δραστηριότητας της νόσου και να περιοριστεί ο κίνδυνος εγκατάστασης αθροιστικής βλάβης. Σκοπός της εργασίας είναι η συγκριτική μελέτη του κλινικού και ανοσολογικού φαινότυπου μεταξύ Ελλήνων ασθενών με νεανικό ΣΕΛ (νΣΕΛ) και ΣΕΛ ενηλίκων (εΣΕΛ) κατά την έναρξη και την 5ετή πορεία της νόσου λόγω περιορισμένων αντίστοιχων βιβλιογραφικών δεδομένων από Μεσογειακές χώρες. Μέθοδοι: Στην αναδρομική αυτή μελέτη συμμετείχαν 163 ασθενείς, όλοι Έλληνες Καυκάσιοι, προερχόμενοι από τη Β. και Β.Δ. Ελλάδα: 66 ασθενείς με νΣΕΛ και 97 με εΣΕΛ που παρακολουθούνται σε 4 Ρευματολογικά Κέντρα. Μελετήθηκαν και καταγράφηκαν τα δημογραφικά, κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα των ασθενών, κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της 5ετούς πορείας της νόσου. Αποτελέσματα: Βρέθηκε ότι η μέση ηλικία έναρξης της νόσου στον νΣΕΛ ήταν 12,25±0,27 και στον εΣΕΛ 33,93±1,32 έτη, ενώ ο μέσος χρόνος παρακολούθησης 6,63±0,59 και 11,6±0,7 έτη, αντίστοιχα. Κλινικά, τα γενικά συμπτώματα, η λεμφοϋπερπλασία (ηπατοσπληνικό ή/και λεμφαδενοπάθεια) και οι αιματολογικές διαταραχές ήταν σημαντικά συχνότερα στην έναρξη του νΣΕΛ (p=0,001, p=0,015, p<0,001, αντίστοιχα) ενώ η φωτοευαισθησία σημαντικά συχνότερη στην έναρξη του εΣΕΛ (p =0,033). Η δραστηριότητα της νόσου στην έναρξη του νΣΕΛ είχε υψηλό SLEDAI score (11,43±6,63), συγκρίσιμο με τα βιβλιογραφικά δεδομένα. Σε αντίθεση με άλλες μελέτες, η προσβολή των νεφρών στην παρούσα μελέτη δεν βρέθηκε σημαντικά συχνότερη στον νΣΕΛ από ότι στον εΣΕΛ. Ωστόσο, η συχνότητα προσβολής οργάνων/συστημάτων ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στον νΣΕΛ από ότι στον εΣΕΛ (p=0,009). Η διαφορά αυτή δεν υπήρχε αθροιστικά στο τέλος της 5ετίας. Τα γενικά συμπτώματα και οι αιματολογικές διαταραχές παρέμειναν σημαντικά συχνότερες στον νΣΕΛ. Εργαστηριακά, η συχνότητα των anti-dsDNA, αντικαρδιολιπινικών, anti-Sm, anti-URNP αντισωμάτων και των χαμηλών επιπέδων των C3 και C4 αθροιστικά κατά την 5ετή πορεία της νόσου ήταν σημαντικά υψηλότερη στους ασθενείς με νΣΕΛ (p < 0,01). Συμπεράσματα: Τα ευρήματα της μελέτης μας ενισχύουν την άποψη ότι ο νΣΕΛ έχει βαρύτερο κλινικό και ανοσολογικό φαινότυπο έναρξης, με υψηλό δείκτη δραστηριότητας της νόσου και μεγαλύτερη συχνότητα προσβολής οργάνων/συστημάτων, συγκριτικά με τον εΣΕΛ, με αποτέλεσμα να χρειάζεται συχνότερα επιθετικότερη και ίσως πιο ειδική “θεραπεία εισαγωγής” (π.χ. anti-B-cell βιολογικούς παράγοντες).

Λέξεις-κλειδιά: Νεανικός συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος ενηλίκων, κλινικός φαινότυπος, ανοσολογικός φαινότυπος

72

A Greek multicenter study comparing the clinical and immunologic phenotypes between adult and juvenile-onset lupus P. Nalbanti1, S. Stefanidou2, S. Alfantaki3, A. Siamopoulou3, M. Trachana1, V. Galanopoulou4, P. Pratsidou-Gertsi1, E. Farmaki1, F. Papachristou1, A. Garyphallos2, F. Kanakoudi-Tsakalidou1

Abstract P. Nalbanti1 M. Trachana1 P. Pratsidou-Gertsi1 E. Farmaki1 F. Papachristou1 F. Kanakoudi-Tsakalidou1 11st Dept of Pediatrics, Aristotle University, Pediatric Immunology and Rheumatology Referral Center, Thessaloniki S. Stefanidou2 A. Garyphallos2 24th Dept of Internal Medicine, Aristotle University, Thessaloniki S. Alfantaki3 A. Siamopoulou3 3Dept of Child Health, University of Ioannina, Ioannina V. Galanopoulou4 4Rheumatology Unit, N. Papageorgiou Hospital, Thessaloniki, Greece

Αλληλογραφία Φ. Κανακούδη-Τσακαλίδου Ομότιμη Καθηγήτρια Παιδιατρικής ΑΠΘ Μ. Μπότσαρη 2 546 43 Θεσ/νίκη Τηλ.: 2310839291 e-mail: flkan@auth.gr

Background: Differences in the clinical and immunologic phenotype between adult and juvenile-onset SLE (aSLE, jSLE) affect the decision about the “induction therapy” which has to be used in order to shorten the time of disease activity and minimize the risk of cumulative damage overtime. The objective of this study is to compare the clinical and immunologic phenotypes between aSLE and jSLE, in Greek patients at disease onset and 5 yrs thereafter due to paucity of relevant data from Mediterranean countries.

Methods: This retrospective study enrolled 66 jSLE and 97 aSLE Greek Caucasian patients, all having been attended in 4 Rheumatology Centers. Demographic data, as well as clinical and immunologic findings at diagnosis and 5 yrs thereafter, were studied.

Results: At the disease onset, the mean (SD) ages were 12,25±0,27 and 33,93±1,32 yrs and the mean follow-up time 6,63±0,59 and 11,6±0,7 yrs, for jSLE and aSLE respectively. Regarding the clinical phenotype, general features, lymphoid hyperplasia (hepatosplenomegaly and/or lymphadenopathy) and blood disorders were more frequent in jSLE patients (p=0,001, p=0,015 and p<0,001 respectively), whereas photosensitivity was commoner in those with aSLE (p=0,033). In contrast with most of the relevant studies in the literature, renal involvement in this study was not found to be significantly commoner in jSLE patients compared to those with aSLE. Nevertheless, frequency of organ/system involvement in jSLE was significantly higher than in aSLE (p=0,009). At the end of 5 yrs, the cumulative number of clinical manifestations and organ involvement was similar in both groups. General symptoms and blood disorders remained significantly commoner in patients with jSLE. Frequency of anti-dsDNA, anti-cardiolipin, anti-Sm, anti-URNP antibodies and low C3 and C4 levels were cumulatively found to be significantly higher in jSLE patients (p<0,01).

Conclusions: The results of our study show that clinical and immunologic phenotypes of jSLE are more severe, disease activity index is high and frequency of organ/system involvement is higher at disease onset, compared with aSLE. These findings suggest that the induction therapy in patients with jSLE has to be more aggressive and probably more specific (i.e. anti B-cell biologics) than in those with aSLE.

Key words: Adult-onset lupus; juvenile-onset lupus; clinical phenotype; immunologic phenotype

Correspodence F. Kanakoudi-Tsakalidou Emeritus Professor of Paediatrics 2 M. Mpotsari St. 546 43 Thessaloniki, Greece Tel.: +302310839291 e-mail: flkan@auth.gr

73

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος σε παιδιά και ενήλικες

Εισαγωγή Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) τόσο στους ενήλικες όσο και στα παιδιά είναι ένα πολυσυστηματικό, αυτοάνοσο, χρόνιο νόσημα του συνδετικού ιστού με ευρύτερο κλινικό και εργαστηριακό φάσμα συγκριτικά με τα άλλα συστηματικά ρευματικά νοσήματα. Ως νεανικός ΣΕΛ (νΣΕΛ) ορίζεται το νόσημα, όταν αρχίζει σε ηλικία ≤16 ετών κατά τους περισσότερους συγγραφείς (1,2) ή <18 ετών κατά ορισμένους άλλους (3,4). Μεταξύ νΣΕΛ και ΣΕΛ ενηλίκων (εΣΕΛ) υπάρχουν επιδημιολογικές, κλινικές και εργαστηριακές διαφορές. Οι διαφορές αυτές έχουν επίδραση στον σχεδιασμό της θεραπευτικής στρατηγικής που θα εφαρμοστεί και που στοχεύει στη συντόμευση της περιόδου δραστηριότητας της νόσου και στην πρόληψη/ελάττωση του κινδύνου εγκατάστασης “αθροιστικής βλάβης” με την πάροδο του χρόνου. Ο στόχος αυτός έχει πολύ μεγάλη σημασία σήμερα, γιατί, ύστερα από αρκετές δεκαετίες χωρίς σημαντικές αλλαγές στη θεραπεία τόσο του νΣΕΛ όσο και του εΣΕΛ, νέες, πολλά υποσχόμενες θεραπείες βρίσκονται στο προσκήνιο (5,6). Το γεγονός αυτό δικαιολογεί το ενδιαφέρον των ερευνητών κατά τα τελευταία χρόνια, να μελετήσουν διεξοδικά τις διαφορές μεταξύ νΣΕΛ και εΣΕΛ ώστε να καθορίσουν και τις διαφορές στην αρχική θεραπευτική αντιμετώπιση ή “θεραπεία εισαγωγής (induction therapy)”, όπως ονομάζεται σήμερα (5,6), του νοσήματος. Οι κυριότερες επιδημιολογικές διαφορές που αναφέρονται βιβλιογραφικά είναι οι εξής: ο νΣΕΛ είναι σπανιότερος του εΣΕΛ καλύπτοντας μόνο το 15-20% όλων των περιπτώσεων ΣΕΛ (6-20 περιπτώσεις νΣΕΛ/100.000 κατοίκους λευκής φυλής έναντι 40 περιπτώσεων εΣΕΛ/100.000 κατοίκους λευκής φυλής) (1-4). Το νόσημα είναι σπάνιο σε ηλικία <10 ετών (μέση ηλικία διάγνωσης 12 χρόνια) (1-5). Η αναλογία κοριτσιών προς αγόρια είναι 3-7:1 στην ηλικία <12 ετών και 7-9:1 στην ηλικία ≥12 ετών (1-5). Η έκφραση και η βαρύτητα του ΣΕΛ επηρεάζονται από περιβαλλοντικούς παράγοντες και ποικίλλουν μεταξύ διαφορετικών φυλών και εθνοτήτων (7,8). Για το λόγο αυτό, όταν σχεδιάζονται συγκριτικές μελέτες είναι πολύ σημαντικό οι ασθενείς με νΣΕΛ και εΣΕΛ να προέρχονται από την ίδια φυλή ή/και εθνότητα και την ίδια γεωγραφική περιοχή (8). Κλινικά, ένα ευρύ φάσμα εκδηλώσεων χαρακτηρίζει τον νΣΕΛ, από τα πιο γενικά κλασσικά συμπτώματα (γενική κακουχία, ανορεξία και απώλεια βάρους, κόπωση, πυρετός) μέχρι τις πιο εξειδικευμένες εκδηλώσεις από τους νεφρούς, το ΚΝΣ, το μυοσκελετικό, το δέρμα, το περιφερικό αίμα, τα μάτια και πολλά άλλα συστήματα (1-5). Η έναρξη του ΣΕΛ μπορεί να μιμηθεί πολλά νοσήματα γι’ αυτό και στη διεθνή βιβλιογραφία η προσωνυμία του είναι “the great pretender” (ο μεγάλος υποκριτής). Ωστόσο, πολλά άλλα συμπτώματα και αντικειμενικά ευρήματα μπορεί να προστεθούν κατά την πορεία του νοσήματος, με άλλοτε άλλη αναφερόμενη στη βιβλιογραφία συχνότητα, που σχετίζεται με όλους τους προαναφερθέντες παράγοντες αλλά και με το Κέντρο από το οποίο προέρχονται οι ασθενείς (ρευματολογικό ή νεφρολογικό ή αιματολογικό κλπ). Όλες, όμως, οι μελέτες συμφωνούν στο ότι, συνήθως, η εικόνα έναρξης του νΣΕΛ είναι βαρύτερη και η προσβολή των νεφρών συχνότερη και βαρύτερη σε σύγκριση με τον εΣΕΛ (9-18). Εργαστηριακά, η κυριότερη διαφορά εντοπίζεται στα ανοσολογικά ευρήματα και κυρίως στα αυτοαντισώματα κατά διαφόρων πυρηνικών αντιγόνων όπως κατά της διπλής έλικας του DNA, κατά του RNP και κατά ιστονών του πυρήνα (2,4,11,12,17). Εξαιτίας της σπανιότητας του νΣΕΛ, οι χώρες με σχετικά μικρούς πληθυσμούς έχουν πιο περιορισμένη εμπειρία στο νόσημα από χώρες με μεγάλο αριθμό κατοίκων, όπως ο Καναδάς, οι ΗΠΑ, η Ινδία, η Αυστραλία κ.ά. Έτσι, τα βιβλιογραφικά δεδομένα που σχετίζονται με τις διαφορές μεταξύ νΣΕΛ και εΣΕΛ προέρχονται κυρίως από τέτοιες χώρες ή είναι πολυκεντρικές μελέτες. Και πάλι όμως, στις δημοσιεύσεις αυτές, ο αριθμός των ασθενών με νΣΕΛ σπάνια υπερβαίνει τους 50 (9-18). Τα βιβλιογραφικά δεδομένα από Μεσογειακές χώρες, είναι πολύ περιορισμένα (11).

74

Σκοπός της δικής μας μελέτης ήταν να ερευνήσουμε εάν και στη χώρα μας υφίστανται οι προαναφερθείσες διαφορές μεταξύ νΣΕΛ και εΣΕΛ τόσο κατά την έναρξη όσο και κατά την 5ετή πορεία του νοσήματος και αν εξακολουθούν να υφίστανται διαφορές στο τέλος της 5ετίας.

Υλικό - Μέθοδοι Πρόκειται για μια πολυκεντρική αναδρομική μελέτη ασθενών, μόνον ελληνικής καταγωγής, που κατοικούν στην ίδια περιοχή (βόρεια και βορειοδυτική Ελλάδα) και προέρχονται από δύο Τμήματα Γεν. Παιδιατρικής, στα οποία λειτουργούν ειδικά Παιδορευματολογικά Ιατρεία και από δύο Τμήματα Γεν. Παθολογίας, στα οποία λειτουργούν ειδικά Ρευματολογικά Ιατρεία.

Ασθενείς Μελετήθηκαν συνολικά 163 ασθενείς με ΣΕΛ (Θ=146, Α=17). Με βάση την ηλικία έναρξης της νόσου, οι ασθενείς εξαρχής ταξινομήθηκαν σε δύο ομάδες: στην ομάδα του νΣΕΛ που περιλάμβανε 66 ασθενείς (Θ=58 ή 87,87%, Α=8 ή 22,13%) με ηλικία έναρξης της νόσου ≤16 ετών και στην ομάδα του εΣΕΛ, που περιλάμβανε 97 ασθενείς (Θ=88 ή 90,76%, Α=9 ή 9,24%) με ηλικία έναρξης >16 ετών. Οι 66 ασθενείς με νΣΕΛ που συμμετείχαν στη μελέτη ήταν όλοι οι ασθενείς που παρακολουθούνταν στα δύο Παιδορευματολογικά Κέντρα ενώ οι 97 ενήλικες ασθενείς προέρχονταν από ένα σύνολο 462 ασθενών με εΣΕΛ που παρακολουθούνταν στα Ρευματολογικά Κέντρα ενηλίκων. Τα κριτήρια για να περιληφθούν οι ασθενείς στη μελέτη ήταν: α) Η διάγνωση του ΣΕΛ να είχε γίνει τουλάχιστον 5 χρόνια πριν την έναρξη της μελέτης, β) η διάγνωση να πληρούσε τα διεθνή διαγνωστικά κριτήρια (4 από τα 11 αναθεωρημένα κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας ή ACR) (19), γ) να υπήρχε τουλάχιστον 5ετής συστηματική παρακολούθηση του ασθενούς σε ένα από τα 4 Κέντρα της μελέτης, δ) να είχαν καταγραφεί στο φάκελο του ασθενούς τα δεδομένα που αφορούσαν όλες ή τις περισσότερες από τις παραμέτρους στις οποίες εστιάζονταν η μελέτη. Θεωρήθηκε ότι συστηματική παρακολούθηση είχε ένας ασθενής, εφόσον εξετάζονταν κλινικά σε τακτά χρονικά διαστήματα (που καθορίζονταν με βάση τη βαρύτητα της πορείας του ΣΕΛ) στα ειδικά παιδορευματολογικά ή ρευματολογικά ιατρεία (ή νοσηλεύονταν στα αντίστοιχα τμήματα Παιδιατρικής ή Παθολογίας, εάν υπήρχε ανάγκη) και εφόσον υποβάλλονταν σε περιοδικό εργαστηριακό/ανοσολογικό έλεγχο. Η επιλογή της 5ετούς παρακολούθησης έγινε με βάση τα βιβλιογραφικά δεδομένα που αναφέρουν προσδόκιμο επιβίωσης σήμερα για την 1η 5ετία ≥90% τόσο για τους ασθενείς με νΣΕΛ όσο και για τους ασθενείς με εΣΕΛ (2). Για τον νΣΕΛ μάλιστα, πρόσφατες μελέτες αναφέρουν ποσοστά 94-100% για τις χώρες του δυτικού κόσμου (1).

Μεθοδολογία Μελετήθηκαν αναδρομικά όλοι οι φάκελοι των 166 ασθενών με ΣΕΛ. Τα δεδομ-ένα που προέκυψαν από την μελέτη των φακέλων καταγράφηκαν σε ειδικές καρτέλες, οι οποίες περιλάμβαναν: α) Δημογραφικά στοιχεία: Ηλικία, φύλο, οικογενειακό ιστορικό, ατομικό αναμνηστικό. β) Κλινικές εκδηλώσεις τόσο κατά την έναρξη του νοσήματος όσο και κατά τη διάρκεια της 5ετούς πορείας του, μέχρι την ολοκλήρωση της μελέτης. Οι κλινικές εκδηλώσεις ταξινομήθηκαν στις παρακάτω κατηγορίες: 1) Γενικά συμπτώματα (πυρετός, καταβολή, κακουχία, απώλεια βάρους).2) Φωτοευαισθησία 3) Δερματικές εκδηλώσεις (χαρακτηριστικό εξάνθημα πεταλούδας, ερύθημα προσώπου, δισκοειδές εξάνθημα). 4) Αλωπεκία. 5) Φαινόμενο Raynaud/έλκη δακτύλων. 6) Στοματικά έλκη. 7) Μυοσκελετικές εκδηλώσεις (αρθραλγίες, αρθρίτιδα, μυαλγία, ενθεσίτιδα). 8) Ορογονίτιδα (περικαρδίτιδα, πλευρίτιδα, περιτονίτιδα). 9) Νεφρικές εκδηλώσεις (κλινική νεφρίτιδα διαφόρων σταδίων

75

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος σε παιδιά και ενήλικες

Ο-V κατά WHO). 10) Νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις (κεφαλαλγία, αλλαγή διάθεσης ή/και συμπεριφοράς, παροδική αμνησία, σπασμοί, χοριοαθέτωση, νευροπάθειες, ψυχώσεις κ.ά). 11) Λεμφοϋπερπλασία (ηπατοσπληνικό ή/και λεμφαδενοπάθεια). 12) Αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, αιμορραγικές εκδηλώσεις). 13) Πνευμονοπάθεια. 14) Εκδηλώσεις από το καρδιαγγειακό (καρδιοπάθεια, εκδηλώσεις αγγειίτιδας). 15) Εκδηλώσεις από το γαστρεντερικό (αιμορραγίες, ηπατίτιδα, παγκρεατίτιδα κ.ά). 16) Θυρεοειδίτιδα Hashimoto. 17) Οφθαλμικές εκδηλώσεις (αμφιβληστροειδοπάθεια, οπτική νευρίτιδα). 18) Εκδηλώσεις δευτεροπαθούς αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου (φλεβικές θρομβώσεις, αρτηριακή εμβολή, εγκεφαλικά επεισόδια). 19) Εκδηλώσεις από άλλα συστήματα/ όργανα γ) Εργαστηριακά ευρήματα που εστιάστηκαν κυρίως στις αιματολογικές διαταραχές (κυτταροπενίες) και τις ανοσολογικές παραμέτρους που αναζητούνται και ανιχνεύονται συχνότερα στους περισσότερους ασθενείς με ΣΕΛ, όπως διάφορες κατηγορίες αντιπυρηνικών αντισωμάτων (ΑΝΑ) και ειδικότερα κατά της διπλής έλικας του DNA (anti-dsDNA), κατά ιστονών του πυρήνα (anti-Sm) ή κατά του RNP (anti-URNP), τα αντικαρδιολιπινικά (AcL) αντισώματα και τα επίπεδα των C3 και C4 παραγόντων του συμπληρώματος. Ο προσδιορισμός των αυτοαντισωμάτων έγινε με τις κλασσικές τεχνικές του ανοσοφθορισμού, τις ανοσοενζυμικές τεχνικές ELISA και την τεχνική της ανοσοαποτύπωσης. Για την ανίχνευση των anti-DNA αντιπυρηνικών αντισωμάτων χρησιμοποιήθηκε ο ανοσοφθορισμός σε τομές Crithidia Luciliae (μεγάλη ευαισθησία και ειδικότητα στους ασθενείς με ΣΕΛ).

Στατιστική ανάλυση Τα αποτελέσματα εκφράστηκαν με τους μέσους όρους τους ± το σταθερό σφάλμα (mean ± SE). Η συγκριτική μελέτη των αποτελεσμάτων των συνεχών μεταβλητών έγινε με την εφαρμογή της στατιστικής δοκιμασίας Mann-Whitney U-test, ενώ αυτή των κατηγορικών μεταβλητών με την εφαρμογή της στατιστικής δοκιμασίας του χ2. Tιμές του p <0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη χρήση του στατιστικού προγράμματος SPSS (Statistical Package for Social Sciences, v.17.0, II, USA).

Αποτελέσματα

76

Δημογραφικά δεδομένα. Ως προς το φύλο, βρέθηκε ότι η προσβολή των θηλέων (Θ) τόσο στην ομάδα του νΣΕΛ όσο και στην ομάδα του εΣΕΛ ήταν συχνότερη από ότι των αρρένων (Α) (αναλογία Α:Θ = 1:7,25 στον νΣΕΛ και 1:9,8 στον εΣΕΛ) και δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων (p =0,56). Η μέση ηλικία έναρξης της νόσου ήταν 12,25 ± 0,27 χρόνια στους ασθενείς με νΣΕΛ (εύρος 5-16 χρόνια) και 33,93 ± 1,32 χρόνια στους ασθενείς με εΣΕΛ (εύρος 18-67 χρόνια). Τέλος, όλοι οι ασθενείς είχαν ≥5 χρόνια συστηματικής παρακολούθησης με μέση διάρκεια 6,6 ± 0,59 και 11,6 ± 0,7 χρόνια αντίστοιχα στις δύο ομάδες. Στη διάρκεια της 5ετίας κανείς ασθενής με νΣΕΛ ή εΣΕΛ δεν απεβίωσε. Κλινικά ευρήματα. Οι κλινικές εκδηλώσεις κατά την έναρξη του ΣΕΛ στους ασθενείς με νΣΕΛ και εΣΕΛ (αριθμός ασθενών και εκατοστιαία αναλογία) καταγράφονται στον πίνακα 1 ενώ οι πιο συχνές εκδηλώσεις (>10%) και στις δύο ομάδες των ασθενών απεικονίζονται συγκριτικά στην εικόνα 1. Αντίστοιχα, οι κλινικές εκδηλώσεις, αθροιστικά, μέχρι την ολοκλήρωση της 5ετούς πορείας του νοσήματος στις δύο ομάδες των ασθενών καταγράφονται στον πίνακα 2 και οι πιο συχνές (>10%) εκδηλώσεις και στις δύο ομάδες των ασθενών, απεικονίζονται συγκριτικά στην εικόνα 2. Τέλος, η συχνότητα του συνολικού αριθμού προσβεβλημένων οργάνων/συστημάτων κατά την έναρξη και την ολοκλήρωση της 5ετούς πορείας του ΣΕΛ, στις δύο ομάδες των ασθενών, φαίνεται συγκριτικά στην εικόνα 3. Όλοι οι ασθενείς με στοιχεία νεφρίτιδας στα ούρα είχαν υποβληθεί σε βιοψία νεφρού, η οποία έδειξε: από τους 12 ασθενείς με νΣΕΛ, 3 είχαν νεφρίτιδα σταδίου ΙΙ, 4 σταδίου ΙΙΙ, 3 σταδίου IV και 2 σταδίου V. Παρόμοια ήταν τα ευρήματα και από τους 12 ασθενείς με εΣΕΛ (3 είχαν νεφρίτιδα σταδίου ΙΙ προς ΙΙΙ, 3 σταδίου ΙΙΙ, 3 σταδίου IV και 3 σταδίου V).

Από την ανάλυση των ευρημάτων προκύπτουν τα εξής: Κατά την έναρξη του νοσήματος οι συχνότερες κλινικές εκδηλώσεις στον νΣΕΛ ήταν τα γενικά μη ειδικά συμπτώματα, οι εκδηλώσεις από το μυοσκελετικό, το δέρμα και το αίμα, η λεμφοϋπερπλασία (λεμφαδενοπάθεια ή/και ηπατοσπληνικό), το φαινόμενο Raynaud/έλκη δακτύλων και η κλινική νεφρίτιδα (Πίν. 1, Εικ. 1). Στον εΣΕΛ οι συχνότερες κλινικές εκδηλώσεις ήταν περίπου οι ίδιες αλλά με διαφορετική σειρά συχνότητας (Πίν. 1, Εικ. 1). Ειδικότερα, βρέθηκε ότι τα γενικά συμπτώματα, οι αιματολογικές διαταραχές και η λεμφοϋπερπλασία (ηπατοσπληνικό ή/και λεμφαδενοπάθεια) ήταν σημαντικά συχνότερες εκδηλώσεις στους ασθενείς με νΣΕΛ ενώ η φωτοευαισθησία σημαντικά συχνότερη στους ασθενείς με εΣΕΛ. Η συχνότητα των υπόλοιπων κλινικών εκδηλώσεων ήταν συγκρίσιμη στις δύο ομάδες των ασθενών. Η εντυπωσιακότερη διαφορά κατά την έναρξη του νοσήματος αφορούσε τον συνολικό αριθμό προσβεβλημένων οργάνων/συστημάτων, ο οποίος ήταν σημαντικά μεγαλύτερος στην ομάδα των ασθενών με νΣΕΛ (3,74 ± 2,04 vs 2,95 ± 1,54, p= 0,009) (Εικ. 3).

Πίνακας 1: Κλινικές εκδηλώσεις στους ασθενείς με νΣΕΛ και εΣΕΛ κατά την έναρξη του νοσήματος Κλινικές εκδηλώσεις

Ασθενείς με νΣΕΛ Ν (%)

Ασθενείς με εΣΕΛ Ν (%)

p

Γενικά συμπτώματα

45

(68,2)

41

(42,3)

0,001

Φωτοευαισθησία

8

(12,1)

25

(25,8)

0,033

Δερματικές εκδηλώσεις

34

(51,5)

39

(40,2)

0,154

Φ.Raynaud - έλκη δακτύλων

13

(19,7)

26

(26,8)

0,296

Στοματικά έλκη

9

(13,6)

12

(12,4)

0,813

Τριχόπτωση - αλωπεκία

7

(10,6)

8

(8,2)

0,609

Μυοσκελετικές εκδηλώσεις

43

(65,2)

69

(63,9)

0,872

Ορογονίτιδα

9

(13,6)

11

(11,3)

0,661

Νεφρική συμμετοχή

12

(18,2)

12

(12,4)

0,304

ΚΝΣ εκδηλώσεις

4

(6,1)

8

(8,2)

0,763

Λεμφουπερπλασία

19

(28,8)

13

(13,4)

0,015

Αιματολογικές διαταραχές

31

(47)

11

(11,3)

<0,001

Πνευμονική συμμετοχή

2

(3)

0

(0)

0,162

Καρδιαγγειακές εκδηλώσεις

4

(6,1)

1

(1)

0,159

Θ.Hashimoto

2

(3)

3

(3,1)

1

Οφθαλμική συμμετοχή

2

(3)

4

(4,1)

1

ΓΕΣ εκδηλώσεις

0

(0)

3

(3,1)

0,273

Δ. αντιφωσφολιπιδικό σ.

3

(4,5)

8

(8,2)

0,528

νΣΕΛ: νεανικός συστηματικός ερυθυματώδης λύκος εΣΕΛ: συστηματικός ερυθηματώδης λύκος ενηλίκων p<0,05: ύπαρξη στατιστικά σημαντικής διαφοράς

77

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος σε παιδιά και ενήλικες

Εικόνα 1: Συχνότητα των κυριότερων κλινικών εκδηλώσεων (συχνότητα >10%) στους ασθενείς με νΣΕΛ και εΣΕΛ κατά την έναρξη του νοσήματος. (νΣΕΛ: νεανικός συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, εΣΕΛ: ΣΕΛ ενηλίκων, p<0,05: ύπαρξη στατιστικά σημαντικής διαφοράς)

Πίνακας 2: Κλινικές εκδηλώσεις στους ασθενείς με νΣΕΛ και εΣΕΛ αθροιστικά κατά την 5ετη πορεία του νοσήματος Κλινικές εκδηλώσεις

78

Ασθενείς με νΣΕΛ Ν (%)

Ασθενείς με εΣΕΛ Ν (%)

p

Γενικά συμπτώματα

46

(69,7)

43

(44,3)

0,001

Φωτοευαισθησία

10

(15,2)

33

(34)

0,007

Δερματικές εκδηλώσεις

44

(66,7)

57

(58,8)

0,308

Φ.Raynaud - έλκη δακτύλων

18

(27,3)

36

(37,1)

0,19

Στοματικά έλκη

10

(15,2)

20

(20,6)

0,377

Τριχόπτωση - αλωπεκία

15

(22,7)

15

(15,5)

0,24

Μυοσκελετικές εκδηλώσεις

48

(72,7)

73

(75,3)

0,717

Ορογονίτιδα

11

(16,7)

18

(18,6)

0,757

Νεφρική συμμετοχή

23

(34,8)

25

(25,8)

0,212

ΚΝΣ εκδηλώσεις

13

(19,7)

19

(19,6)

0,986

Λεμφουπερπλασία

20

(30,3)

17

(17,5)

0,056

Αιματολογικές διαταραχές

38

(57,6)

13

(13,4)

<0,001

Πνευμονική συμμετοχή

5

(7,6)

3

(3,1)

0,271

Καρδιαγγειακές εκδηλώσεις

4

(6,1)

7

(7,2)

1

Θ.Hashimoto

2

(3)

6

(6,2)

0,475

Οφθαλμική συμμετοχή

4

(6,1)

7

(7,2)

1

ΓΕΣ εκδηλώσεις

2

(3)

9

(9,3)

0,202

Δ. αντιφωσφολιπιδικό σ.

4

(6,1)

11

(11,3)

0,252

νΣΕΛ: νεανικός συστηματικός ερυθυματώδης λύκος εΣΕΛ: συστηματικός ερυθηματώδης λύκος ενηλίκων p<0,05: ύπαρξη στατιστικά σημαντικής διαφοράς

Εικόνα 2: Συχνότητα των κυριότερων κλινικών εκδηλώσεων (συχνότητα >10%) στους ασθενείς με νΣΕΛ και εΣΕΛ κατά την 5ετη πορεία του νοσήματος αθροιστικά. (νΣΕΛ: νεανικός συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, εΣΕΛ: ΣΕΛ ενηλίκων, ΚΝΣ: κεντρικό νευρικό σύστημα, p<0,05: ύπαρξη στατιστικά σημαντικής διαφοράς)

Πίνακας 3: Ανοσολογικά ορολογικά ευρήματα στους ασθενείς με νΣΕΛ και εΣΕΛ αθροιστικά κατά την 5ετη πορεία του νοσήματος

Εργαστηριακά ευρήματα

Ασθενείς με νΣΕΛ Ν (%)

ΑΝΑ

63/63

(100)

85/89

(95,5)

0,142

anti-dsDNA

48/56

(85,7)

53/84

(63,1)

0,003

χαμηλό C3

25/38

(65,8)

20/76

(26,3)

<0,001

χαμηλό C4

46/52

(88,5)

39/75

(52)

<0,001

ACL

26/39

(66,7)

12/49

(24,5)

<0,001

anti -Sm

12/23

(52,2)

17/72

(23,6)

0,01

URNP

7/24

(29,1)

14/70

(20)

<0,001

Εικόνα 3: Μέσος αριθμός προσβεβλημένων οργάνων/ συστημάτων στους ασθενείς με νΣΕΛ και εΣΕΛ κατά την έναρξη και την 5ετη πορεία του νοσήματος (νΣΕΛ: νεανικός συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, εΣΕΛ: ΣΕΛ ενηλίκων, p<0,05: ύπαρξη στατιστικά σημαντικής διαφοράς)

Ασθενείς με εΣΕΛ Ν (%)

p

Στο τέλος της 5ετίας, αθροιστικά, τα γενικά συμπτώματα και οι αιματολογικές διαταραχές παραμένουν σημαντικά συχνότερες στους ασθενείς με νΣΕΛ, ενώ σε ότι αφορά τη λεμφοϋπερπλασία, η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων αγγίζει τα όρια στατιστικής σημαντικότητας υπέρ της ομάδας του νΣΕΛ. Επιπλέον, η φωτοευαισθησία παραμένει σημαντικά συχνότερη στους ασθενείς με εΣΕΛ (Πίν. 2, Εικ. 2). Τέλος, δε βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά ως προς τον συνολικό αριθμό προσβεβλημένων οργάνων αθροιστικά (Εικ. 3). Εργαστηριακά ευρήματα. Στον πίνακα 3 καταγράφονται τα κυριότερα ανοσολογικά ορολογικά ευρήματα στις δύο ομάδες των ασθενών του ΣΕΛ αθροιστικά κατά την 5ετή πορεία του νοσήματος. Βρέθηκε ότι τα αντιπυρηνικά αντισώματα κατά της διπλής έλικας του DNA (anti-dsDNA), τα anti-Sm, τα anti-URNP, τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα καθώς και οι χαμηλές τιμές των C3 και C4 παραγόντων του συμπληρώματος ήταν σημαντικά συχνότερα στους ασθενείς με νΣΕΛ (p = 0,003, p=0,01, p<0,001, p<0,001, p <0,001, αντίστοιχα).

79

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος σε παιδιά και ενήλικες

Τέλος, οι αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία και λευκοπενία) τόσο κατά την έναρξη όσο και στο τέλος της 5ετίας, αθροιστικά, ήταν σημαντικά συχνότερες στους ασθενείς με νΣΕΛ συγκριτικά με τους ασθενείς με εΣΕΛ (p <0,001) και κυρίως η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (p<0,048). Αναλυτικά, από τους 31 ασθενείς με νΣΕΛ, 13 εμφάνισαν αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, 10 αναιμία της χρόνιας νόσου, 4 θρομβοπενία, 3 πανκυτταροπενία και 2 λευκοπενία (ένας ασθενής εμφάνισε αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία και θρομβοπενία συγχρόνως). Από τους 11 ασθενείς με εΣΕΛ, 3 εμφάνισαν αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, 3 αναιμία της χρόνιας νόσου, 2 θρομβοπενία και 3 πανκυτταροπενία.

Συζήτηση Υπάρχουν αρκετές μελέτες στη βιβλιογραφία που συγκρίνουν τον νΣΕΛ με τον εΣΕΛ και τα αποτελέσματά τους δείχνουν ότι η ηλικία έναρξης της νόσου επηρεάζει τον κλινικό και ανοσολογικό φαινότυπο κυρίως κατά την έναρξη (9-18). Οι σημαντικότερες κλινικές διαφορές που προκύπτουν από τις μελέτες αυτές είναι ότι ο δείκτης δραστηριότητας της νόσου είναι υψηλότερος και η προσβολή σημαντικών οργάνων/συστημάτων συχνότερη και βαρύτερη στον νΣΕΛ συγκριτικά με τον εΣΕΛ ενώ σε ότι αφορά τα ανοσοορολογικά ευρήματα δεν υπάρχει ομοιομορφία αποτελεσμάτων μεταξύ των διαφόρων μελετών (4,11,12,16,17). Αποτέλεσμα της διαφορετικής κλινικής έκφρασης και δραστηριότητας της νόσου κατά την έναρξη του νΣΕΛ είναι η μεγαλύτερη ανάγκη χρήσης κορτικοστεροειδών και ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων (κυρίως κυκλοφωσφαμίδης και αζαθειοπρίνης) στους ασθενείς της παιδικής και εφηβικής ηλικίας με τις γνωστές συνέπειες/επιπλοκές (1,2,10,11,14,15). Υπάρχει σημαντική επίδραση της φυλής ή/και εθνότητας στις διαφορές αυτές (1,7,8,20). Η μη Καυκάσια φυλή και κυρίως η “μαύρη φυλή” είναι αυτή που προσβάλλεται συχνότερα και βαρύτερα συγκριτικά με την Καυκάσια. Και πρέπει να τονισθεί ότι στις περισσότερες από τις προαναφερθείσες μελέτες δεν υπάρχει ομοιογένεια του υλικού ως προς τη φυλή και εθνότητα ακόμη και εάν οι ασθενείς προέρχονται από την ίδια γεωγραφική περιοχή. Επίσης, μεταξύ των ομάδων νΣΕΛ και εΣΕΛ δεν υπάρχει η ίδια αναλογία ασθενών που ανήκουν στην Καυκάσια φυλή. Συνήθως, στην ομάδα του νΣΕΛ υπερτερεί η αναλογία της μη Καυκάσιας φυλής, γεγονός που επηρεάζει τα αποτελέσματα. Έτσι, π.χ. μελέτες με μεγάλη αναλογία στο υλικό τους ασθενών Αφρικο-Αμερικανικής, Νοτιο-Αμερικανικής-Ισπανικής ή Ασιατικής καταγωγής εμφανίζουν μεγαλύτερη συχνότητα νεφρικής προσβολής συγκριτικά με Ευρωπαίους Καυκάσιους ασθενείς (21). Ένας επιπλέον παράγοντας που επηρεάζει τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών είναι η προέλευση και η παρακολούθηση των ασθενών. Έτσι π.χ. όταν οι ασθενείς με ΣΕΛ προέρχονται από Νεφρολογικά ή Αιματολογικά ή Δερματολογικά Κέντρα ή δεν έχουν συστηματική παρακολούθηση από τους ίδιους θεράποντες γιατρούς, η συχνότητα νεφρικής προσβολής, αιματολογικών διαταραχών, δερματικών εκδηλώσεων αντίστοιχα εμφανίζεται αυξημένη ή η καταγραφή βασικών δεδομένων από την πορεία της νόσου ελλιπής. Επειδή η κλινική εμπειρία των δύο Παιδορευματολογικών Κέντρων που συμμετέχουν στη μελέτη ήταν ότι στα Ελληνόπουλα με νΣΕΛ η προσβολή των νεφρών ή/και άλλων σημαντικών οργάνων δεν είναι τόσο συχνή όσο αναφέρεται στις μελέτες από άλλες χώρες, θελήσαμε να επιβεβαιώσουμε την κλινική μας εντύπωση μελετώντας αναδρομικά όλα τα παιδιά με νΣΕΛ που παρακολουθήθηκαν συστηματικά στα δύο Παιδορευματολογικά Κέντρα της μελέτης κατά τα 5 πρώτα χρόνια από τη διάγνωση της νόσου συγκριτικά με μια σειρά ενηλίκων ασθενών προερχόμενων από αντίστοιχα Ρευματολογικά Κέντρα. Η υπεροχή της παρούσας μελέτης έγκειται στην ομοιογένεια του υλικού της και στον σχετικά μεγάλο για τον πληθυσμό της χώρας αριθμό ασθενών με νΣΕΛ. Ειδικότερα, αφορά

80

ασθενείς της ίδιας φυλής και εθνότητας (Έλληνες, Καυκάσιας φυλής) που προέρχονται από την ίδια γεωγραφική περιοχή (Β. Ελλάδα) και που παρακολουθήθηκαν συστηματικά στο ίδιο Κέντρο (Παιδορευματολογικό ή Ρευματολογικό Ιατρείο Ενηλίκων), από τους ίδιους γιατρούς, για όλη τη διάρκεια της μελέτης. Για να είναι επιπλέον συγκρίσιμοι οι ασθενείς των δύο ηλικιακών ομάδων, μελετήθηκαν όλοι οι ασθενείς με νΣΕΛ (ν=66) και από το σύνολο των ασθενών με εΣΕΛ (ν=462) μελετήθηκαν μόνον αυτοί που πληρούσαν τα κριτήρια της μελέτης (ν=97). Με το υλικό αυτό, αποκλείσθηκε η επίδραση της φυλής, της εθνότητας και του γεωγραφικού περιβάλλοντος στα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης και εξασφαλίσθηκε κατά το δυνατόν η αξιοπιστία της συγκριτικής ανάλυσης των ευρημάτων. Από την ανάλυση των ευρημάτων αυτών και τη σύγκρισή τους προς τα αντίστοιχα βιβλιογραφικά δεδομένα προέκυψαν τα εξής: Τα δημογραφικά ευρήματα ως προς το φύλο (αναλογία Α:Θ) και τη μέση ηλικία έναρξης της νόσου συμφωνούν με όλες τις μελέτες που αναφέρουν αναλογία Α:Θ=1:5-7 χρόνια στην περιεφηβική ηλικία, (7,25 στον νΣΕΛ της παρούσας μελέτης) και αναλογία Α:Θ=1:910 στον εΣΕΛ (9,8 χρόνια στον εΣΕΛ της παρούσας μελέτης) (1,2). Επίσης συμφωνούν με τις περισσότερες μελέτες που δεν βρίσκουν σημαντική διαφορά στην αναλογία προσβολής Α:Θ όταν η μέση ηλικία έναρξης του νΣΕΛ είναι στην περιεφηβική ηλικία, όπως βρέθηκε και στη δική μας μελέτη (12,25 ± 0,24 χρόνια) (2). Ορισμένοι συγγραφείς αναφέρουν μεγαλύτερη αναλογία αρρένων ασθενών με νΣΕΛ και μικρότερες ηλικίες έναρξης της νόσου. Σήμερα, το εύρημα αυτό αποδίδεται στην επίδραση της φυλής και εθνότητας των ασθενών της μελέτης (1,7,22). Τα κλινικά ευρήματα ως προς τις εκδηλώσεις έναρξης τόσο του νΣΕΛ όσο και του εΣΕΛ είναι σε γενικές γραμμές, επίσης συμβατά με τα βιβλιογραφικά δεδομένα, με ορισμένες διαφορές. Ειδικότερα, οι συχνότερες εκδηλώσεις (>10%) στους ασθενείς με νΣΕΛ στην παρούσα μελέτη ήταν, κατά σειρά συχνότητας, τα γενικά μη ειδικά συμπτώματα και κυρίως ο πυρετός, η κακουχία και η απώλεια βάρους, οι εκδηλώσεις από το μυοσκελετικό, το δέρμα και το αίμα, η λεμφοϋπερπλασία, το φαινόμενο Raynaud/τα έλκη δακτύλων και η κλινική νεφρίτιδα. Οι ίδιες κλινικές εκδηλώσεις έναρξης βρέθηκαν και στους ασθενείς με εΣΕΛ αλλά με διαφορετική σειρά συχνότητας. Ειδικότερα, τα γενικά συμπτώματα, οι αιματολογικές διαταραχές και η λεμφοϋπερπλασία (ηπατοσπληνικό ή/ και λεμφαδενοπάθεια) ήταν σημαντικά συχνότερες στον νΣΕΛ ενώ η φωτοευαισθησία σημαντικά συχνότερη στον εΣΕΛ. Η συχνότητα των υπόλοιπων εκδηλώσεων έναρξης ήταν συγκρίσιμη στις δύο ομάδες των ασθενών. Παρόμοιες κλινικές εκδηλώσεις έναρξης, τόσο του νΣΕΛ όσο και του εΣΕΛ αναφέρονται και στις αντίστοιχες μελέτες της βιβλιογραφίας με άλλοτε άλλη σειρά συχνότητας (9-18). Σε ορισμένες από αυτές αναφέρεται πολύ μεγάλη συχνότητα προσβολής των νεφρών (60-80%) (13,14,16) ή/και του ΚΝΣ (13,16) στον νΣΕΛ συγκριτικά με τον εΣΕΛ. Το εύρημα αυτό αποδίδεται στη μεγάλη αναλογία ασθενών μαύρης φυλής που περιλαμβάνονταν στην ομάδα του νΣΕΛ της μελέτης. Αντίθετα με τις περισσότερες συγκριτικές μελέτες, στο δικό μας υλικό δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην προσβολή των νεφρών μεταξύ νΣΕΛ και εΣΕΛ (18,2% vs 12,4% αντίστοιχα, p=0,3). Ωστόσο, τα ευρήματά μας ως προς την αναλογία νεφρικής προσβολής είναι παρόμοια με τα ευρήματα της μόνης συγκριτικής μελέτης από Μεσογειακές χώρες (Ισπανία) των Font και συν (19), στην οποία αναφέρονται αθροιστικά ποσοστά νεφρικής προσβολής στον νΣΕΛ και εΣΕΛ 20% και 9% αντίστοιχα, με οριακή σημαντικότητα διαφοράς (p=0,04). Όσον αφορά τις εκδηλώσεις από το ΚΝΣ, στο δικό μας υλικό, δεν συγκαταλέγονται στις συχνότερες κλινικές εκδηλώσεις ούτε του νΣΕΛ ούτε του εΣΕΛ (6,1% και 8,2% αντίστοιχα). Τα αντίστοιχα ευρήματα στη μελέτη των Font και συν (19) είναι 0% και 6% (p=NS). Παρά το γεγονός, ότι η νεφρική συμμετοχή δεν ήταν σημαντικά συχνότερη στον νΣΕΛ, ο συνολικός αριθμός προσβολής οργάνων/συστημάτων κατά την έναρξη του νοσήματος, βρέθηκε ότι ήταν σημαντικά μεγαλύτερος στους ασθενείς αυτούς. Επιπλέον, σε 30 από τους 66 ασθενείς με νΣΕΛ στους οποίους προσδιορίσθηκε κατά τη διάγνωση ο δείκτης δραστηριότητας της νόσου (SLEDAI score), ο δείκτης αυτός βρέθηκε υψηλός

81

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος σε παιδιά και ενήλικες

(SLEDAI score 11,43 ± 6,63, εύρος 2-25) και οι τιμές του βρέθηκε να είναι συγκρίσιμες με αυτές που αναφέρονται στη βιβλιογραφία (7,14). Οι τιμές αυτές, παρά το γεγονός ότι δεν υπήρχε δυνατότητα σύγκρισης με τον δείκτη δραστηριότητας της νόσου στους ασθενείς με εΣΕΛ, θεωρητικά τουλάχιστον, φαίνεται να υπερτερούν των αντίστοιχων τιμών του SLEDAI score στους ασθενείς με εΣΕΛ. Εξάλλου, ο δείκτης δραστηριότητας της νόσου σχετίζεται κυρίως με τη συχνότητα προσβολής σημαντικών οργάνων/συστημάτων ανεξάρτητα από την επίδραση φυλής, εθνότητας, ή και άλλων παραγόντων (7). Γενικά, τα ευρήματά μας κατά την έναρξη του ΣΕΛ συμφωνούν με τις περισσότερες μελέτες ως προς τις συχνότερες εκδηλώσεις έναρξης του νΣΕΛ και του εΣΕΛ (ανεξάρτητα με τη σειρά συχνότητας), ως προς το μεγαλύτερο αριθμό προσβολής οργάνων/ συστημάτων στον νΣΕΛ και ως προς τον υψηλό δείκτη δραστηριότητας της νόσου στον νΣΕΛ (1,2,9-18). Διαφέρουν κυρίως από τις μελέτες στις οποίες υπερτερούν οι ασθενείς μη Καυκάσιας φυλής, ως προς τη συχνότητα προσβολής των νεφρών που αποδίδεται και από τους ίδιους τους συγγραφείς των μελετών αυτών στην επίδραση της φυλής (1,2,7). Με την πάροδο των ετών, υπάρχει τάση μείωσης ή εξάλειψης της διαφοράς ως προς τη μεγαλύτερη συχνότητα προσβολής διαφόρων οργάνων/συστημάτων, εύρημα που αναφέρεται και από άλλους ερευνητές (7,8,11,12). Έτσι, στο τέλος της 5ετούς παρακολούθησης, η ανάλυση των ευρημάτων της παρούσας μελέτης έδειξε ότι τα γενικά συμπτώματα και οι αιματολογικές διαταραχές παρέμεναν σημαντικά συχνότερα καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης στους ασθενείς με νΣΕΛ και η φωτοευαισθησία στους ασθενείς με εΣΕΛ. Το σημαντικότερο εύρημα ήταν ότι στο τέλος της 5ετίας, αθροιστικά, δεν υπήρχε διαφορά στον συνολικό αριθμό προσβολής οργάνων/συστημάτων, εύρημα που αναφέρεται και σε άλλες μελέτες (7,8,11,12) ενώ σε ορισμένες άλλες αναφέρεται ότι εξακολουθεί ο δείκτης δραστηριότητας της νόσου να είναι υψηλότερος στους ασθενείς με νΣΕΛ (13,14). Τα εργαστηριακά ευρήματα (ανοσοορολογικές και αιματολογικές διαταραχές) εκτιμήθηκαν συγκριτικά αθροιστικά γιατί είναι γνωστό ότι η εμφάνισή τους μπορεί να είναι ετεροχρονισμένη σε σχέση με την κλινική έκφραση της νόσου (1,2). Βρέθηκε ότι τα αντιπυρηνικά αντισώματα (ANA) δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων των ασθενών ενώ τα κατά της διπλής έλικας του DNA (anti-dsDNA), τα antiSm, τα anti-URNP, τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα καθώς και οι χαμηλές τιμές των C3 και C4 παραγόντων του συμπληρώματος ήταν σημαντικά συχνότερα στους ασθενείς με νΣΕΛ. Γενικά υπάρχει ποικιλία ανοσοορολογικών ευρημάτων στις διάφορες συγκριτικές μελέτες μεταξύ νΣΕΛ και εΣΕΛ (2,9,11,12,16,23). Όλοι οι συγγραφείς συμφωνούν ότι δεν υπάρχει διαφορά μεταξύ ασθενών με νΣΕΛ και εΣΕΛ ως προς τα θετικά ΑΝΑ αντιπυρηνικά αντισώματα. Ειδικότερα όμως, ορισμένοι συμφωνούν ότι τα anti-dsDNA αντιπυρηνικά αντισώματα είναι σημαντικά συχνότερα στον νΣΕΛ (9,16,23), άλλοι (16,23), ότι επιπλέον τα αντισώματα έναντι των ιστονών του πυρήνα και της πρωτεΐνης Ρ των ριβοσωμάτων είναι σημαντικά συχνότερα στον νΣΕΛ, άλλοι ότι και τα αντικαρδιολιπινικά είναι σημαντικά συχνότερα στον νΣΕΛ (11) και τέλος άλλοι δεν βρίσκουν σημαντική διαφορά για κανένα από τα προναναφερθέντα αντισώματα (12). Τελευταία, μερικοί ερευνητές συσχετίζουν τη συνδυασμένη παρουσία ορισμένων αυτοαντισωμάτων με τον κλινικό φαινότυπο της νόσου (16,23). Έτσι, ο συνδυασμός anti-dsDNA και anti-Ρ ριβοσωματικής πρωτεΐνης αντισωμάτων προδιαθέτει σε συχνότερη προσβολή του ΚΝΣ ενώ η απουσία των τελευταίων σχετίζεται θετικά με νεφρική προσβολή (16). Τέλος ο συνδυασμός anti-dsDNA + anti-RNP + anti-Sm σχετίζεται θετικά με ψυχονευρολογικές εκδηλώσεις και νεφρίτιδα (23). Στη δική μας μελέτη τα anti-dsDNA, τα anti-uRNP, τα anti-Sm και τα anti-CL αντισώματα ήταν σημαντικά συχνότερα στους ασθενείς με νΣΕΛ συγκριτικά με τους ασθενείς με εΣΕΛ. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικές συσχετίσεις με την παρουσία ή την απουσία ορισμένων αυτοαντισωμάτων. Ως προς τις αιματολογικές διαταραχές, βρέθηκε ότι η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (Coombs +) ήταν σημαντικά συχνότερη στους ασθενείς με νΣΕΛ απ’ ότι στους ασθενείς με εΣΕΛ (p=0,048). Το εύρημα αυτό αναφέρεται και από άλλους ερευνητές (17).

82

Συμπερασματικά, συγκριτικά με τα βιβλιογραφικά δεδομένα, τα ευρήματα της μελέτης μας συμφωνούν στο ότι, κατά την έναρξη της νόσου, ο κλινικός και ανοσολογικός φαινότυπος στον νΣΕΛ είναι βαρύτερος και ο δείκτης δραστηριότητας υψηλός με αποτέλεσμα να χρειάζεται συχνότερα επιθετική “εισαγωγική θεραπεία” συγκριτικά με τον εΣΕΛ. Οι κυριότερες κλινικές εκδηλώσεις και πορείας του ΣΕΛ ήταν παρόμοιες με αυτές που περιγράφονται στη βιβλιογραφία εκτός από τη συχνότητα της νεφρικής προσβολής που δεν ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στον νΣΕΛ στην παρούσα μελέτη ούτε στην έναρξη ούτε στο τέλος της 5ετίας. Οι διαφορές στον κλινικό φαινότυπο, αθροιστικά, δεν υπήρχαν στο τέλος της 5ετούς πορείας της νόσου. Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι η στρατηγική αρχικής αντιμετώπισης του νΣΕΛ είναι διαφορετική από την αντίστοιχη του εΣΕΛ και χρειάζεται συχνότερα τη χρήση πιο ειδικών θεραπευτικών μέσων όπως είναι επί του παρόντος οι anti-B cell βιολογικοί παράγοντες.

Βιβλιογραφία 1. Kamphuis S and Silverman ED. Prevalence and burden of pediatric-onset systemic lupus erythematosus. Nature Reviews/Rheumatology 2010; 6:538-546.

2. Papadimitraki ED, Isenberg D. Childhood and adult-onset lupus: an update of similarities and differences. Expert Rev Clin Immunol 2009; 5:391-403.

3. Tucker LB. Making the diagnosis of systemic lupus erythematosus in children and adolescent. Lupus 2007; 16: 546-549.

4. Gottlieb B. Ilowite NT. Systemic lupus erythematosus inchildren and adolescents. Pediatrics in Review 2006; 27:323-330.

5. Brunner HI, Huggins J, Klein-Gitelman MS. Pediatric SLE-Toward a comprehensive management plan. Nature Reviews/Rheumatology 8/3/2011 http://www.medscape.org/ viewarticle/738088print.

6. Marks SD, Tullus K. Modern therapeutic strategies for paediatric systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Acta Paediatrica 2010;99:967-974.

7. Hiraki LT, Benseler SM, Tyrrell PN, Harvey E, Hebert D, Silverman ED. Ethnic differenced in Pediatric Systemic Lupus Erythematosus. Rheumatol 2009; 36: 2539-46.

8. Johnson AE, Gordon C, Palmer RG, Bacon PA. The prevalence and incidence of systemic lupus erythematosus in Birmigham, England: relationship to ethnicity and country of birth. Arthritis Rheum 1995; 38: 551-558.

9. Tucker LB, Menon S, Schaller JG, Isenberg DA. Adult- and childhood –onset systemic lupus erythematosus. A comparison of onset, clinical features, serology and outcome. Br J Rheumatolol 1995;34:866-872.

10. Janwityanujit S, Totemchokchyakarn K, Veasertniyom O, Vanichapuntu M, Vatanasuk M. Age related differences on clinical and immunological manifestations of SLE. Asian Pac J Allergy Immunol 1995;13: 145-149.

11. Font J, Cervera R, Espinosa G, Pallares L, Ramos-Casals M, Jimenez S, et al. Systemic lupus erythematosus (SLE) in childhood: analysis of clinical and immunological findings in 34 patients and comparison with SLE characteristics in adults. Ann Rheum Dis 1998; 57: 456-459.

12.Carreno L, Lopez-Longo FJ, Monteagudo I, Rodriquez-Mahou M, Bascones M, Gonzal-

83

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος σε παιδιά και ενήλικες

ez CM, et al. Immunological and clinical differences between juvenile and adult onset of systemic lupus erythematosus. Lupus 1999; 8: 287-292.

13.Tucker LB, Uribe AG, Fernandez M, Vila LM, McGwin G, Apte M, et al. Adolescent onset of lupus results in more aggressive disease and worse outcomes: results of a nested matched case-control study within LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA lvii). Lupus 2008; 17:314-322.

14.Brunner H.I, Gladman D.D., Ibanez D, Urowitz MD, Silverman ED. Difference in disease features between childhood-onset and adult-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis & Rheumatism 2008; 58: 556-562.

15.Hersh A.O, Von Scheven E, Yazdany J, Panopalis P, Trupin L, Julian L, et al. Differences in long-term disease activity and treatment of adult patients with childhood and adultOnset Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis & Rheumatism 2009; 61: 13-20.

16.Hoffman IEA, Lauwerys BR, De Keyser F, Huizinga TW, Isenberg D, Cebecauer L, et al.

Juvenile –onset systemic lupus erythematosus: different clinical and serological pattern than adult-onset systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2009; 68:412-415.

17.Feng JB, Ni JD, Yao X, Pan HF, Li XP, Xu JH, et al. Gender and age influence on clinical and laboratory features in Chinese patients with systemic lupus erythematosus: 1,790 cases. Rheumatol Int 2010; 30: 1017-1023.

18.Pande J, Sekharan NG, Kailash S, Uppal SS, Singh RR, Kumar A, et al. Analysis of clinical and laboratory profile in Indian childhood systemic lupus erythematosus and its comparison with SLE in adults. Lupus 1993; 2: 83-87.

19.Hochberg M. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997; 40: 1725.

20.Pons-Estel G.J, Alarcón G.S, Scofield L., Reinlib L & Cooper G.S. Understanding the epidemiology and progession of systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis & Rheuma 2009; 39: 257-268.

21.Cervera R, Khamashta MA, Font J, Sebastiani GD, Gil A, Lavilla R, et al. Systemic lupus erythematosus: Clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1.000 patients. Medicine (Baltimore) 1993;72:113-24.

22.Cooper GS, Parks CG, Treadwell EL, St Clair EW, Gilkeson GS, Cohen PL, et al. Differences by race, sex and age in the clinical and immunologic features of recently diagnosed systemic lupus erythematosus patients in the southeastern United States. Lupus 2002; 11: 161-167.

23.Jurencak R, Fritzler M, Tyrrell P, Hiraki L, Benseler S, Silverman E. Autoantibodies in pediatric systemic lupus erythematosus: ethnic grouping cluster analysis and clinical correlations. J Rheumatol 2009; 36: 416-21.

84

85

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Συμβολή του Εκπνεόμενου Μονοξειδίου του Αζώτου (eNO) στην τροποποίηση της θεραπευτικής αγωγής ασθματικών παιδιών Ελπίδα Χατζηαγόρου1, Βασιλική Αβραμίδου1, Φώτης Κυρβασίλης1, Αντιγόνη Μαυρουδή1, Μαρία Εμποριάδου2, Ιωάννης Τσανάκας1

Περίληψη Ελπίδα Χατζηαγόρου1

Βασιλική Αβραμίδου1 Φώτης Κυρβασίλης1 Αντιγόνη Μαυρουδή1 Ιωάννης Τσανάκας1 Γ΄ Παιδιατρική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης Μαρία Εμποριάδου2 Β΄ Παιδιατρική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

Elpis Hatziagorou1 Vasiliki Avaramidou1 Fotis Kirvassilis1 Antigoni Mavroudi1 John Tsanakas1 3rd Paediatric Department, Aristotle University of Thessaloniki, Hippokration Hospital of Thessaloniki Maria Emboriadou2 2nd Paediatric Department, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA Hospital

Εισαγωγή: Το εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου (eNO) είναι ένας ευαίσθητος δείκτης εκτίμησης της φλεγμονής των αεραγωγών. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η εκτίμηση της αντιφλεγμονώδους δράσης των εισπνεόμενων στεροειδών καθώς και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού χαμηλών δόσεων εισπνεόμενων στεροειδών με β2-διεγέρτες μακράς δράσης συγκριτικά με υψηλές δόσεις εισπνεόμενων στεροειδών σε παιδιά με επίμονο άσθμα, μέσω της μεταβολής στις τιμές του eNO. Υλικό - Μέθοδοι: Μελετήθηκαν 52 παιδιά (μέση ηλικία ± SD: 13,3 ± 3,3 έτη) με μέτριο άσθμα που δεν λάμβαναν αντιφλεγμονώδη αντιασθματική αγωγή, στα οποία χορηγήθηκαν εισπνεόμενα στεροειδή για δύο μήνες. Επιπλέον, μελετήθηκαν 36 παιδιά (μέση ηλικία ± SD: 14,6 ± 3,1 έτη) με επίμονο άσθμα, τα οποία έλαβαν είτε αυξημένες δόσεις εισπνεόμενων στεροειδών, είτε συνδυασμό εισπνεόμενων στεροειδών χαμηλής δόσης με μακράς διάρκειας β2-διεγέρτες. Η εκτίμηση έγινε με τη μέτρηση του eNO και της αναπνευστικής λειτουργίας με σπιρομέτρηση στην αρχή και στο τέλος της κάθε θεραπευτικής παρέμβασης. Αποτελέσματα: Η διάμεση τιμή του eNO ελαττώθηκε στατιστικά σημαντικά με τη χορήγηση εισπνεόμενων στεροειδών (p<0,05) σε παιδιά με μέτριο άσθμα. Στα παιδιά με επίμονο άσθμα η διάμεση τιμή του eNO ελαττώθηκε στατιστικά σημαντικά τόσο με το συνδυασμό χαμηλής δόσης εισπνεόμενων στεροειδών με β2-διεγέρτες (p=0,00001), όσο και με τη διπλάσια δόση εισπνεόμενων στεροειδών (p=0,00001). Συμπεράσματα: Ο προσδιορισμός του eNO αποτελεί χρήσιμο εργαλείο για τη ρύθμιση της αντιασθματικής αγωγής. Τα εισπνεόμενα στεροειδή βρέθηκε ότι ελαττώνουν σημαντικά τις τιμές του eNO. Ο συνδυασμός χαμηλής δόσης εισπνεόμενων στεροειδών με β2-διεγέρτες μακράς δράσης βρέθηκε ότι μειώνει σημαντικά τις τιμές του eNO και μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θέση υψηλής δόσης εισπνεόμενων στεροειδών.

Λέξεις-κλειδιά: Εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου, εισπνεόμενα στεροειδή, μακράς δράσης β2-διεγέρτες, βρογχικό άσθμα, παιδιά

The role of exhaled Nitric Oxide (eNO) in modification of treatment among asthmatic children Elpis Hatziagorou1, Vasiliki Avaramidou1, Fotis Kirvassilis1, Antigoni Mavroudi1, Maria Emboriadou2, John Tsanakas1

Abstract Background: Exhaled nitric oxide (eNO) is a sensitive marker of airway inflammation. The aim of the study was to assess the anti-inflammatory effect of inhaled steroids and to compare the combination of low doses of inhaled steroids with LABA (long acting beta agonists) vs. high doses of inhaled steroids among children with persistent asthma.

Methods: We studied 52 children (mean age ± SD: 13.3 ± 3.3 years) with moderate asthma, who had not received prophylactic anti-inflammatory treatment before, and were

86

Αλληλογραφία Ελπίδα Χατζηαγόρου, Πλουτάρχου 6 55236, Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310892400 Κινητό: 6972851721 e-mail: elpcon@otenet.gr Correspodence Elpis Hatziagorou Ploutarchou 6, 55236, Thessaloniki, Greece Τel.: +302310892400 Mob: +306972851721 e-mail: elpcon@otenet.gr

on inhaled steroids for two months. Furthermore, we studied 36 children (mean age ± SD: 14.6 ± 3.1 years) with persistent asthma that received either high doses of inhaled steroids or a combination of low doses of inhaled steroids with LABA. Children were evaluated by measuring eNO and FEV1 (spirometry).

Results: Median eNO values were significantly decreased by inhaled steroids among children with moderate asthma (p<0.05). Median eNO values were reduced significantly, by combination of low doses of inhaled steroids with LABA (p=0.00001) and by high dose of inhaled steroids (p=0.00001).

Conclusion: Measurement of eNO is a useful tool to regulate the anti-asthmatic treatment. Inhaled steroids were found to reduce significantly the eNO values. The combination of low doses of inhaled steroids with LABA were found to reduce eNO values significantly; they can be used instead of high dose of inhaled steroids.

Key words: Εxhaled nitric oxide, inhaler steroids, long acting beta agonists, asthma, children

Το βρογχικό άσθμα είναι χρόνια πνευμονοπάθεια, που χαρακτηρίζεται από εκτεταμένη στένωση ή απόφραξη και φλεγμονή των αεραγωγών. Κατά καιρούς προτάθηκαν διάφοροι δείκτες προσδιορισμού της ασθματικής φλεγμονής, οι περισσότεροι από τους οποίους απαιτούν μεθόδους επεμβατικές, χρονοβόρες, επώδυνες και πολυδάπανες. Το ενδιαφέρον των ερευνητών τα τελευταία χρόνια εστιάζεται στην ανακάλυψη νέων δεικτών προσδιορισμού της φλεγμονής με ευκολότερο τρόπο. Ένας από τους δείκτες αυτούς είναι το εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου (eNO) [1]. Το μονοξείδιο του αζώτου σχηματίζεται από το Ν-γουανιδικό τερματικό άκρο του αμινοξέος L-αργινίνη, με τη δράση του ενζύμου συνθάση του μονοξειδίου του αζώτου (NOS) [2], [3], [4]. Η επαγώγιμη μορφή της συνθάσης του ΝΟ (NOS II, iNOS) παράγεται στα μακροφάγα, επιθηλιακά και φλεγμονώδη κύτταρα των αεροφόρων οδών, ως απάντηση στη φλεγμονή ή τη λοίμωξη, μόνο μετά από την επίδραση φλεγμονωδών κυτταροκινών, ενδοτοξίνης, ιογενών λοιμώξεων ή από βακτηριακές λιποπολυσακχαρίδες και καταστρέφει τον επιτιθέμενο παράγοντα προκαλώντας παράλληλα απόπτωση των μακροφάγων [5], [6]. Σε φλεγμονώδεις παθήσεις, όπως το άσθμα, η αύξηση του εκπνεομένου ΝΟ αντανακλά αυξημένη παραγωγή της iNOS ως απάντηση σε φλεγμονώδη ερεθίσματα, όπως οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες [7], [8]. Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν 1) να εκτιμηθεί η επίδραση των εισπνεόμενων στεροειδών στην ασθματική φλεγμονή, όπως αυτή μπορεί να αξιολογηθεί με τη μεταβολή των τιμών του eNO και 2) να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα δύο θεραπευτικών σχημάτων σε παιδιά με επίμονο άσθμα: α) συνδυασμός εισπνεόμενων στεροειδών με β2 διεγέρτες μακράς δράσης (long-acting b2 agonists, LABA) και β) εισπνεόμενα στεροειδή σε υψηλή δόση. Πρόκειται για την πρώτη μελέτη εκτίμησης της αποτελεσματικότητας των εισπνεομένων στεροειδών, μέσω της εκτίμησης της μεταβολής του eNO στην Ελλάδα. Επιπλέον, είναι ιδιαίτερα σημαντικό να χορηγούνται στα παιδιά οι χαμηλότερες δόσεις εισπνεομένων στεροειδών που πετυχαίνουν ικανοποιητικό έλεγχο του άσθματος. Η σύγκριση των δύο θεραπευτικών σχημάτων σε παιδιά με επίμονο άσθμα (υψηλή δόση εισπνεομένων στεροειδών και συνδυασμού χαμηλής δόσης εισπνεομένων στεροειδών με LABA), μέσω της μεταβολής του eNO, έχει μελετηθεί κυρίως σε ενήλικες. Η παρούσα μελέτη συγκρίνει τα δύο θεραπευτικά σχήματα σε παιδιά με επίμονο άσθμα και εκτιμά την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού χαμηλής δόσης εισπνεομένων στεροειδών με LABA.

Ασθενείς Οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη επιλέχθηκαν από δείγμα ασθματικών παιδιών που παρακολουθούνταν στο ειδικό Παιδοπνευμονολογικό Ιατρείο της Γ΄Π/Δ. Κλινικής. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε στο διάστημα μεταξύ Οκτωβρίου - Φεβρουαρίου.

87

Συμβολή του Εκπνεόμενου Μονοξειδίου του Αζώτου (eNO) στην τροποποίηση της θεραπευτικής αγωγής ασθματικών παιδιών

Μετρήθηκαν το eNO, η αναπνευστική λειτουργία (FVC, FEV1, FEF25-75) και καταγράφηκαν τα αναπνευστικά συμπτώματα κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Μελετήθηκαν συνολικά 88 παιδιά που επιλέχθηκαν με διαφορετικά κριτήρια ως δύο διαφορετικά δείγματα του πληθυσμού και τα δεδομένα τους επεξεργάστηκαν ξεχωριστά: •52 παιδιά με μέτριο άσθμα που έλαβαν εισπνεόμενα στεροειδή (Ομάδα Ι) και •36 παιδιά με επίμονο άσθμα που έλαβαν συνδυασμό εισπνεόμενων στεροειδών με β2διεγέρτες μακράς δράσης ή εισπνεόμενα στεροειδή σε υψηλή δόση (Ομάδα ΙΙ). Μελετήθηκαν 52 ασθματικά ατοπικά παιδιά (22 κορίτσια), μέσης ηλικίας 13,3±3,3 έτη, πριν και οκτώ εβδομάδες μετά την έναρξη χορήγησης αντιασθματικής αγωγής με εισπνεόμενα στεροειδή.

Ομάδα Ι Οι ασθενείς επιλέχθηκαν με τα παρακάτω κριτήρια: 1) Διάγνωση μέτριας βαρύτητας άσθματος από παιδοπνευμονολόγο, σύμφωνα με τα κριτήρια GINA {Bateman, 2008 #1509}. 2) Θεραπεία μόνο με εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά βραχείας δράσης, χωρίς να έχουν πάρει προφυλακτική αγωγή με αντιφλεγμονώδη φάρμακα (εισπνεόμενα στεροειδή). 3) Απουσία ασθματικής κρίσης ή αναπνευστικής λοίμωξης το τελευταίο 15ήμερο. Οι ασθενείς έλαβαν εισπνεόμενα στεροειδή σε ημερήσια δόση ισοδύναμη με 400μcg μπεκλομεθαζόνης. Στην αρχή και στο τέλος της θεραπείας έγινε σπιρομέτρηση και μέτρηση του eNO. Σε περίπτωση ασθματικής κρίσης κατά τη διάρκεια της μελέτης, τα παιδιά έλαβαν μόνο εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά.

Ομάδα ΙI Μελετήθηκαν προοπτικά 36 ασθματικά ατοπικά παιδιά (14 κορίτσια), μέσης ηλικίας 11,6 ±3,1 έτη. Όλοι οι ασθενείς είχαν επίμονο άσθμα παρόμοιας βαρύτητας, που δεν ελέγχονταν ικανοποιητικά με χαμηλές δόσεις εισπνεόμενων στεροειδών και συγκεκριμένα με δόσεις φλουτικαζόνης 200 μcg ημερησίως. Τα παιδιά αυτά χωρίστηκαν σε δύο υποομάδες. Στην πρώτη υποομάδα (Ν= 18 παιδιά) χορηγήθηκε συνδυασμός β2 διεγέρτη μακράς δράσης (LABA) (σαλμετερόλη 100μcg) και φλουτικαζόνη 200μcg ημερησίως για διάστημα οκτώ εβδομάδων, ενώ στη δεύτερη υποομάδα (Ν=18 παιδιά) χορηγήθηκε διπλάσια δόση φλουτικαζόνης (400 μcg ημερησίως), επίσης επί οκτώ εβδομάδες. Οι ασθενείς και των δύο υποομάδων εκτιμήθηκαν με μέτρηση του eNO και σπιρομέτρηση κατά την εισαγωγή τους στη μελέτη, καθώς επίσης και μετά το πέρας των οκτώ εβδομάδων θεραπείας με τα σχήματα της μελέτης. Σε περίπτωση ασθματικής κρίσης κατά τη διάρκεια της μελέτης, οι ασθενείς έλαβαν μόνο εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά. Δε χρειάστηκαν εισαγωγή στο νοσοκομείο.

Μέθοδος 1. Μέτρηση eΝΟ Το eNO μετρήθηκε με τον αναλυτή ΝΙΟX® (Nitric Oxide Monitoring System: Aerocrine Sweden) με τη μέθοδο της χημειοφωταύγιας, σε άμεση μονήρη εκπνοή (single online method). Όλες οι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν στο Αναπνευστικό Εργαστήριο της Γ’ Παιδιατρικής Κλινικής, ΑΠΘ. Οι μετρήσεις έγιναν με βάση τις διεθνείς οδηγίες της

88

Ευρωπαϊκής και Αμερικανικής Πνευμονολογικής Εταιρείας [9]. Η μέτρηση του eNO πρέπει να προηγείται της σπιρομέτρησης, ώστε να μη μεταβληθεί η πραγματική συγκέντρωση στους αεραγωγούς με την εισπνοή αέρα κατά την προσπάθεια. Η αναπνευστική προσπάθεια που απαιτείται για τη μέτρηση γίνεται αρχικά με εισπνοή αέρα μέχρι την ολική ζωτική χωρητικότητα (Total Lung Capacity: TLC), μέσω ενός σωλήνα που είναι συνδεδεμένος με τη συσκευή. Ο εισπνεόμενος αέρας περιέχει χαμηλή συγκέντρωση eΝΟ (<5 ppb-parts per billion). Στη συνέχεια, ο εξεταζόμενος εκπνέει αργά με σταθερή ροή (50ml/sec), επί 10 δευτερόλεπτα. Κατά τη διάρκεια της ήρεμης εκπνοής γίνεται αυτόματος προσδιορισμός της τιμής του eNO με μετρήσεις που αντιστοιχούν στα τελευταία 3 δευτερόλεπτα της εκπνοής. Η τελική τιμή του eNO προκύπτει από το μέσο όρο τουλάχιστον τριών μετρήσεων, οι οποίες δεν πρέπει να έχουν απόκλιση μεγαλύτερη του 10% μεταξύ τους. Οι αριθμητικές ενδείξεις αντιπροσωπεύουν τον αριθμό των σωματιδίων του ΝΟ που περιέχονται σε ένα δισεκατομμύριο σωματίδια στο δείγμα του εκπνεόμενου αέρα (ppb). Ο συνολικός χρόνος που απαιτείται για την ολοκλήρωση μιας πλήρους δοκιμασίας ανέρχεται σε 15-20 λεπτά.

2. Σπιρομέτρηση Όλα τα παιδιά της μελέτης υποβλήθηκαν σε έλεγχο της αναπνευστικής λειτουργίας. Οι μετρήσεις έγιναν με ηλεκτρονικό σπιρόμετρο όγκου, ξηρού τύπου (Vitalograph 2120, Vitalograph Ltd, Ennis, Ireland). Οι προδιαγραφές λειτουργίας του οργάνου ήταν σύμφωνες με τις Διεθνείς Συστάσεις [10], [11]. Η ακρίβεια του οργάνου ελεγχόταν καθημερινά, με μια ογκομετρική σύριγγα χωρητικότητας 3lt αέρα, σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Πραγματοποιήθηκαν τρεις προσπάθειες μέγιστης εκπνοής και η καλύτερη από αυτές εκφράστηκε ως εκατοστιαίο ποσοστό της προβλεπόμενης τιμής. Κατά τη σπιρομέτρηση καταγράφηκαν η μέγιστη ζωτική χωρητικότητα (Forced Vital Capacity: FVC), ο μέγιστος εκπνεόμενος όγκος αέρα σε ένα δευτερόλεπτο (Forced Expiratory Volume 1sec: FEV1) και η μέγιστη εκπνευστική ροή μεταξύ 25-75% μέγιστης ζωτικής χωρητικότητας (Forced Expiratory Flow 25-75: FEF25-75). Ως τιμές αναφοράς για τις σπιρομετρήσεις χρησιμοποιήθηκαν οι Ευρωπαϊκές τιμές αναφοράς στα παιδιά, ανάλογα με το ύψος, την ηλικία και το φύλο [5], [12].

Στατιστική Ανάλυση Για τη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων της μελέτης χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα SPSS v.19.0 for Windows (SPSS, Chicago, Illinois, USA). Οι τιμές των παραμέτρων της μελέτης που αφορούν τα χαρακτηριστικά των ασθενών εκφράστηκαν ως μέση τιμή ± σταθερή απόκλιση (SD). Οι τιμές που αφορούν στη σύγκριση μεταξύ των διαφόρων παραμέτρων των ομάδων που μελετήθηκαν, εκφράστηκαν ως διάμεση τιμή με 95% διαστήματα αξιοπιστίας (confidence intervals-CI). Οι παράμετροι των ασθενών μεταξύ των δυο ομάδων συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας το Student-Τ-test. Για τη μελέτη της σχέσης μεταξύ των διαφόρων παραμέτρων χρησιμοποιήθηκε ο συντελεστής συσχέτισης κατά Pearson. Η σύγκριση των δύο θεραπευτικών ομάδων (συνδυασμός εισπνεόμενου στεροειδούς με μακράς δράσης β2 διεγέρτη και διπλάσια δόση εισπνεόμενου στεροειδούς ή και προσθήκη εισπνεόμενων στεροειδών σε ασθματικά παιδιά που προηγουμένως λάμβαναν β2 διεγέρτες βραχείας δράσης κατ’ επίκληση), ως προς τη μεταβολή του eNO και FEV1, έγινε με το δίπλευρο unpaired Τ-test. Το επίπεδο αξιοπιστίας στη στατιστική ανάλυση ορίστηκε με τιμές p<0,05.

300

eNO (ppb)

200

100

0

-100

N=

52

β2 διεγέρτες PRN

52

εισπνεόμενα στεροειδή inh steroids

Εικόνα 1: Διάμεση τιμή και SD της συγκέντρωσης του eNO (ppb) πριν και μετά τη χορήγηση εισπνεόμενων στεροειδών. Παρατηρείται σημαντική ελάττωση του eNO μετά τη χορήγηση εισπνεόμενων στεροειδών.

89

Συμβολή του Εκπνεόμενου Μονοξειδίου του Αζώτου (eNO) στην τροποποίηση της θεραπευτικής αγωγής ασθματικών παιδιών

Πίνακας 1: Σπιρομετρικά χαρακτηριστικά και συγκέντρωση eNO των παιδιών (Ομάδα Ι) πριν και μετά τη χορήγηση των εισπνεόμενων στεροειδών. Τα δεδομένα εκφράζονται ως διάμεση τιμή ± SD (95% confidence interval. CI). Αριθμός ασθενών Ν= 52

Επίσκεψη 1

Επίσκεψη 2

Τιμή p

eNO (ppb)

84.9±58.3

37.2±34.3

0.00001

FVC (%)

92.3±13.1

95.3±14.8

0.34

FEV1 (%)

83.6±16.8

94.4±15.4

0.045

FEF 25-75 (%)

72.4±38.5

77.4±42.4

0.25

Αποτελέσματα Ομάδα Ι Από τα αποτελέσματα φαίνεται ότι τόσο η τιμή του eNO, όσο και η τιμή του FEV1 βελτιώθηκαν σε βαθμό στατιστικά σημαντικό, με την τιμή του eNO να παρουσιάζει μεγαλύτερη στατιστικά μεταβολή. Έτσι, ο Μέγιστος Εκπνεόμενος Όγκος σε 1sec (FEV1) αυξήθηκε σημαντικά μετά την έναρξη χορήγησης εισπνεόμενων στεροειδών (διάμεση τιμή FEV1 πριν: 83,6 ± 16,8 % διάμεση τιμή FEV1 μετά: 94,4 ± 15,4%, p<0,05). Αντίθετα οι FVC και η FEF25-75 δεν παρουσίασαν στατιστικά σημαντική μεταβολή. (Πίνακας 1 και Εικόνα 1).

140 130

120

120 110

100

eNO (ppb)

100

FEV 1 (%)

80

90

60

80

40

70

20 0

60 50 N=

18

inh steroids

18

inh steroids +laba

Υποομάδα Α

18

inh steroids

18

inh steroids X 2

Υποομάδα Β

N=

18

inh steroids

18

18

inh steroids + laba

Υποομάδα Α

inh steroids

18

inh steroids X 2

Υποομάδα Β

Εικόνα 2: Διάμεση τιμή και SD της συγκέντρωσης του eNO (ppb) και του FEV1 (%) πριν και μετά την προσθήκη βρογχοδιασταλτικών μακράς δράσης στα εισπνεόμενα στεροειδή (υποομάδα Α) και μετά το διπλασιασμό της δόσης των εισπνεόμενων στεροειδών (υποομάδα Β).

90

Πίνακας 2: Χαρακτηριστικά των ασθματικών παιδιών που λάμβαναν εισπνεόμενα στεροειδή (Ομάδα ΙΙ) πριν και μετά τη χορήγηση συνδυασμού βρογχοδιασταλτικών μακράς δράσης με εισπνεόμενα στεροειδή (υποομάδα Α), καθώς και πριν και μετά την αύξηση της χορηγούμενης δόσης εισπνεόμενων στεροειδών (υποομάδα Β). Τα δεδομένα εκφράζονται ως διάμεση τιμή ± SD (95% confidence interval, CI).

Υποομάδα Α

Υποομάδα B

Συνδυασμός LABA με εισπνεόμενα στεροειδή

Διπλασιασμός δόσης εισπνεόμενων στεροειδών

Επίσκεψη 1

Επίσκεψη 2

Αριθμός ασθενών

18

18

eNO (ppb)

55.47 ± 23.6

35.58 ± 21.8

FVC (%)

95.8 ± 12.1

FEV1 (%) FEF 25-75 (%)

Τιμή p

Επίσκεψη 1

Επίσκεψη 2

Τιμή p

18

18

0.00001

57.38 ± 22.9

22.97 ±18.21

0.00001

99.1 ±12.3

0.268

95.9 ±13.2

98.3 ±11.5

0.32

86.1 ± 14.1

93.8 ±14.8

0.046

88.9 ± 12.9

93.76 ± 14.6

0.105

83.3 ± 24.3

87.4 V25.1

0.156

85.4 ±26.3

87.4 ±22.8

0.252

Ομάδα ΙΙ Οι 36 ασθενείς (14 κορίτσια) που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη χωρισμένοι σε δύο υποομάδες των 18 ατόμων, ήταν παιδιά μέσης ηλικίας 11,6 ± 3,1 έτη. Κατά την εισαγωγή τους στη μελέτη, όλοι οι ασθενείς είχαν επίμονο άσθμα παρόμοιας βαρύτητας, που δεν ελέγχονταν ικανοποιητικά με χαμηλές δόσεις φλουτικαζόνης (200 μcg ημερησίως) και οι τιμές του eNO και των σπιρομετρικών παραμέτρων δεν διέφεραν σημαντικά στις δύο υποομάδες. (Πίνακας 2) Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έδειξε ότι το eNO ελαττώθηκε σημαντικά τόσο με την προσθήκη β2 διεγερτών μακράς δράσης στα εισπνεόμενα στεροειδή (p<0,0001), όσο και με διπλασιασμό της δόσης των χορηγούμενων στεροειδών (p<0,0001). Η τιμή του FEV1 αυξήθηκε μόνο μετά από την προσθήκη β2 διεγερτών μακράς δράσης, ενώ δεν μεταβλήθηκε με την αύξηση της δόσης των εισπνεόμενων στεροειδών. (Πίνακας 2 και Εικόνα 2).

Συζήτηση Είναι γνωστό ότι τα εισπνεόμενα στεροειδή αποτελούν την πιο αποτελεσματική θεραπεία για την αντιμετώπιση της φλεγμονής των αεραγωγών στο άσθμα [13], [14]. Η χρήση τους έχει σαν αποτέλεσμα τη βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας [15], τον έλεγχο των ασθματικών συμπτωμάτων, την ελάττωση των φλεγμονωδών κυττάρων στις βρογχικές βιοψίες και στα προκλητά πτύελα [16], [17], [18]. Επίσης, τα εισπνεόμενα στεροειδή μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Τα φάρμακα αυτά αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της προφυλακτικής αγωγής στο βρογχικό άσθμα, επιτυγχάνοντας μεταξύ των άλλων και έλεγχο της φλεγμονής των αεραγωγών [8]. Εντούτοις, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η φλεγμονή των αεραγωγών δεν συμβαδίζει απόλυτα ούτε με την αναπνευστική λειτουργία, ούτε και με τα συμπτώματα [19], [20]. Σε κλινικό επίπεδο η ανταπόκριση στη θεραπεία με εισπνεόμενα στεροειδή καθορίζεται από τον έλεγχο των συμπτωμάτων και τη βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας. Και παρά το γεγονός ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της χορηγούμενης δόσης των στεροειδών και της απάντησης, η σχέση αυτή μπορεί να “επιπεδωθεί” στις υψηλές δόσεις στεροειδών. Ως εκ τούτου, μπορεί να προκύψει δυσκολία στη διάκριση του αποτελέσματος από τη χρήση στεροειδών σε διαφορετικές δοσολογίες [21].

91

Συμβολή του Εκπνεόμενου Μονοξειδίου του Αζώτου (eNO) στην τροποποίηση της θεραπευτικής αγωγής ασθματικών παιδιών

Μελέτες έδειξαν ότι το eNO είναι αυξημένο στο άσθμα και ιδιαίτερα ευαίσθητο στην αγωγή με στεροειδή [22-23], [24]. Έχει βρεθεί μείωση του eΝΟ σε 6 ώρες μετά από μια μόνο δόση στεροειδών χορηγούμενων με νεφελοποιητή, και σε 2-3 ημέρες μετά από εισπνεόμενα στεροειδή, φθάνοντας στο μέγιστο αποτέλεσμα στις 2 έως 4 εβδομάδες θεραπείας [25]. Μελέτες επιβεβαίωσαν ότι τα εισπνεόμενα στεροειδή ελαττώνουν το eNO σε ασθματικά παιδιά, με το αποτέλεσμα να είναι δοσο-εξαρτώμενο καθώς και ότι η ανταπόκριση στα εισπνεόμενα στεροειδή μπορεί να προβλεφθεί από τις τιμές του eNO [26], [27]. Στη μελέτη μας βρέθηκε σημαντική ελάττωση του eNO κατά 56% με τη χορήγηση εισπνεόμενων στεροειδών για δύο μήνες, σε ασθματικά παιδιά με μέτριο άσθμα που πριν λάμβαναν μόνο β2 διεγέρτες κατ΄ επίκληση (p<0,05). Επιπλέον βρέθηκε ότι το αποτέλεσμα της προσθήκης των εισπνεόμενων στεροειδών σε ασθματικά παιδιά είναι δοσοεξαρτώμενο, καθώς αύξηση της δόσης των στεροειδών ελάττωσε ακόμα περισσότερο τις τιμές του eNO. Η δράση των εισπνεόμενων στεροειδών ερμηνεύεται από το γεγονός ότι τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν τη δράση της επαγώγιμης μορφής της συνθάσης του ΝΟ στα ενδοθηλιακά κύτταρα, στα αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα και στα μακροφάγα [28]. Σε αντίθεση με τα εισπνεόμενα στεροειδή, τόσο οι βραχείας δράσης, όσο και οι μακράς δράσης β2-διεγέρτες, παρόλο που επιδρούν θετικά στην αναπνευστική λειτουργία βελτιώνοντας τον FEV1, δεν επηρεάζουν τα επίπεδα του eNO, καθώς δεν έχουν αντιφλεγμονώδη δράση στο άσθμα [29], [30], [31], [32]. Σε παιδιά με επίμονο μη ελεγχόμενο άσθμα με χαμηλές δόσεις εισπνεόμενων στεροειδών, τίθεται το ερώτημα αν είναι αποτελεσματικότερη η αύξηση της χορηγούμενης δόσης των στεροειδών ή ο συνδυασμός χορήγησης του στεροειδούς με έναν μακράς δράσης β2 διεγέρτη. Οι Currie και συν 2003 [30] εκτίμησαν την αντιφλεγμονώδη δράση του συνδυασμού φλουτικαζόνης με σαλμετερόλη, συγκριτικά με διπλάσια δόση φλουτικαζόνης σε ασθματικούς ενήλικες. Τόσο, η φλουτικαζόνη, όσο και ο συνδυασμός ελάττωσαν τα επίπεδα του eΝΟ. Εντούτοις, η ελάττωση του eNO ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα που έλαβε διπλάσια δόση στεροειδούς, συγκριτικά με συνδυασμό ελαττωμένης δόσης στεροειδούς και σαλμετερόλης. Αντίστοιχη μελέτη δεν υπάρχει στα παιδιά [33]. Στην παρούσα μελέτη, η προσθήκη του β2 διεγέρτη μακράς δράσης στα εισπνεόμενα στεροειδή, σε παιδιά με επίμονο άσθμα, μείωσε σημαντικά τα επίπεδα του eΝΟ, ενώ στα παιδιά που χορηγήθηκε διπλάσια δόση στεροειδούς, οι τιμές του eNO ελαττώθηκαν σε φυσιολογικά επίπεδα. Επιβεβαιώθηκε έτσι, η υπεροχή των εισπνεόμενων στεροειδών σε σχέση με τους β2-διεγέρτες, όσον αφορά στην αντιφλεγμονώδη δράση τους. Ο συνδυασμός χαμηλής δόσης εισπνεόμενου στεροειδούς με β2-διεγέρτη μακράς δράσης φαίνεται ότι είναι αποτελεσματικός στον έλεγχο των ασθματικών συμπτωμάτων σε ασθενείς που η χαμηλή δόση εισπνεόμενου στεροειδούς δεν είναι ικανοποιητική, σχήμα το οποίο προτείνεται από τις σύγχρονες διεθνείς οδηγίες αντιμετώπισης του άσθματος [8], [34]. Πιθανόν λοιπόν, οι β2-διεγέρτες μακράς δράσης να αυξάνουν τη δράση των εισπνεόμενων στεροειδών ασκούν αθροιστικό αποτέλεσμα στα εισπνεόμενα στεροειδή, επιτρέποντας έτσι τη χρησιμοποίηση χαμηλότερης δόσης [20, 35].

Συμπεράσματα

Συμπερασματικά, τα εισπνεόμενα στεροειδή αποκαθιστούν τις τιμές του eNO στα φυσιολογικά επίπεδα σε παιδιά με μέτριο επίμονο άσθμα, πιθανόν επειδή αναστέλλουν άμεσα την παραγωγή iNOS στα επιθηλιακά κύτταρα ελαττώνοντας έτσι και την παραγωγή του eNO. Ωστόσο, σε ασθματικά παιδιά, που το άσθμα τους δε ρυθμίζεται ικανοποιητικά με χαμηλές δόσεις εισπνεόμενων στεροειδών φάνηκε ότι και η προσθήκη β2 διεγέρτη μακράς δράσης ελαττώνει τα επίπεδα του eNO, προφανώς λόγω της συνεργίας που ασκεί ο συνδυασμός. Έτσι, το eNO μπορεί να αποτελέσει έναν πολύ ευαίσθητο δείκτη για τη ρύθμιση της αντιασθματικής αγωγής και την αυξομείωση της δόσης των εισπνεόμενων στεροειδών σε παιδιά με επίμονο άσθμα.

92

Βιβλιογραφία 1. Mayell, S.J., et al., A European consensus for the evaluation and management of infants with an equivocal diagnosis following newborn screening for cystic fibrosis. J Cyst Fibros, 2009. 8(1): p. 71-8.

2. Ziche, M. and L. Morbidelli, Nitric oxide and angiogenesis. J Neurooncol, 2000. 50(1-2): p. 139-48.

3. Jungersten, L., et al., Plasma nitrate as an index of nitric oxide formation in man: analyses of kinetics and confounding factors. Clin Physiol, 1996. 16(4): p. 369-79.

4. Dattilo, J.B. and R.G. Makhoul, The role of nitric oxide in vascular biology and pathobiology. Ann Vasc Surg, 1997. 11(3): p. 307-14.

5. Barnes, P.J., Transcription factors and inflammatory disease. Hosp Pract (Minneap), 1996. 31(6): p. 93-100, 105-6.

6. MacMicking, J., Q.W. Xie, and C. Nathan, Nitric oxide and macrophage function. Annu Rev Immunol, 1997. 15: p. 323-50.

7. Saleh, D., et al., Increased formation of the potent oxidant peroxynitrite in the airways of asthmatic patients is associated with induction of nitric oxide synthase: effect of inhaled glucocorticoid. FASEB J, 1998. 12(11): p. 929-37.

8. Gustafsson, L.E., et al., Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs and humans. Biochem Biophys Res Commun, 1991. 181(2): p. 852-7.

9. Baraldi, E. and J.C. de Jongste, Measurement of exhaled nitric oxide in children, 2001.

Eur Respir J, 2002. 20(1): p. 223-37.

10. Standardization of Spirometry, 1994 Update. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med, 1995. 152(3): p. 1107-36.

11. Quanjer, P.H., et al., Lung volumes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J Suppl, 1993. 16: p. 5-40.

12. Quanjer, P.H., et al., Spirometric reference values for white European children and adolescents: Polgar revisited. Pediatr Pulmonol, 1995. 19(2): p. 135-42.

13. Barnes, P.J., Efficacy of inhaled corticosteroids in asthma. J Allergy Clin Immunol, 1998. 102(4 Pt 1): p. 531-8.

14. Djukanovic, R., et al., Effect of an inhaled corticosteroid on airway inflammation and symptoms in asthma. Am Rev Respir Dis, 1992. 145(3): p. 669-74.

15. van Rensen, E.L., et al., Effect of inhaled steroids on airway hyperresponsiveness, sputum eosinophils, and exhaled nitric oxide levels in patients with asthma. Thorax, 1999.

54(5): p. 403-8.

16. van Grunsven, P.M., et al., Effect of inhaled corticosteroids on bronchial responsiveness in patients with “corticosteroid naive” mild asthma: a meta-analysis. Thorax, 1999.

54(4): p. 316-22.

17. Sont, J.K., et al., Relationship between the inflammatory infiltrate in bronchial biopsy specimens and clinical severity of asthma in patients treated with inhaled steroids. Thorax, 1996. 51(5): p. 496-502.

18. Haley, K.J. and J.M. Drazen, Inflammation and airway function in asthma: what you see is not necessarily what you get. Am J Respir Crit Care Med, 1998. 157(1): p. 1-3.

19. Foresi, A., et al., Inflammatory markers in bronchoalveolar lavage and in bronchial biopsy in asthma during remission. Chest, 1990. 98(3): p. 528-35.

93

Συμβολή του Εκπνεόμενου Μονοξειδίου του Αζώτου (eNO) στην τροποποίηση της θεραπευτικής αγωγής ασθματικών παιδιών

20. Lipworth, B.J., Leukotriene-receptor antagonists. Lancet, 1999. 353(9146): p. 57-62.

21. Toogood, J.H., et al., A graded dose assessment of the efficacy of beclomethasone dipropionate aerosol for severe chronic asthma. J Allergy Clin Immunol, 1977. 59(4): p.

298-308.

22. Kharitonov, S.A., D.H. Yates, and P.J. Barnes, Inhaled glucocorticoids decrease nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med, 1996. 153(1): p.

454-7.

23. Kraan, J., et al., Dosage and time effects of inhaled budesonide on bronchial hyperreactivity. Am Rev Respir Dis, 1988. 137(1): p. 44-8.

24. Carra, S., et al., Budesonide but not nedocromil sodium reduces exhaled nitric oxide levels in asthmatic children. Respir Med, 2001. 95(9): p. 734-9.

25. Jones, S.L., et al., Exhaled NO and assessment of anti-inflammatory effects of inhaled steroid: dose-response relationship. Eur Respir J, 2002. 20(3): p. 601-8.

26. Di Rosa, M., et al., Glucocorticoids inhibit the induction of nitric oxide synthase in macrophages. Biochem Biophys Res Commun, 1990. 172(3): p. 1246-52.

27. Smith, A.D., et al., Exhaled nitric oxide: a predictor of steroid response. Am J Respir Crit Care Med, 2005. 172(4): p. 453-9.

28. Fahy, J.V. and H.A. Boushey, Effect of low-dose beclomethasone dipropionate on asthma control and airway inflammation. Eur Respir J, 1998. 11(6): p. 1240-7.

29. Fuglsang, G., et al., Effect of salmeterol treatment on nitric oxide level in exhaled air and dose-response to terbutaline in children with mild asthma. Pediatr Pulmonol, 1998.

25(5): p. 314-21.

30. Currie, G.P., et al., Effects of fluticasone plus salmeterol versus twice the dose of fluticasone in asthmatic patients. Eur J Clin Pharmacol, 2003. 59(1): p. 11-5.

31. Aziz, I., A.M. Wilson, and B.J. Lipworth, Effects of once-daily formoterol and budesonide given alone or in combination on surrogate inflammatory markers in asthmatic adults. Chest, 2000. 118(4): p. 1049-58.

32. Pauwels, R.A., et al., Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med, 1997. 337(20): p. 1405-11.

33. Ducharme, F.M., et al., Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev, 2010(4): p. CD005533.

34. McIvor, R.A., et al., Potential masking effects of salmeterol on airway inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1998. 158(3): p. 924-30.

35. Lipworth, B.J., et al., Effects of adding a leukotriene antagonist or a long-acting beta(2)-agonist in asthmatic patients with the glycine-16 beta(2)-adrenoceptor genotype. Am J Med, 2000. 109(2): p. 114-21.

94

95

ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

CASE REPORTS

Το πλειόμορφο αδένωμα της παρωτίδας στην παιδική ηλικία: παρουσίαση περιστατικού και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας (Πλειόμορφο αδένωμα παρωτίδας σε παιδιά)

Ευαγγελία Τσακιροπούλου, Γεώργιος Κόντζογλου, Άρης Μαγγανάρης

Περίληψη Ευαγγελία Τσακιροπούλου Γεώργιος Κόντζογλου Άρης Μαγγανάρης Ωτορινολαρυγγολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Γ. Ν. Θεσσαλονίκης

Εισαγωγή: Στην παιδική ηλικία η εμφάνιση όγκων στους σιελογόνους αδένες και ιδιαίτερα στην παρωτίδα είναι σπάνια. Το πλειόμορφο αδένωμα ή μικτός όγκος είναι ο τρίτος σε συχνότητα όγκος παρωτίδας στην παιδική ηλικία μετά το αιμαγγείωμα και το λεμφαγγείωμα. Παρουσίαση περιστατικού: Παρουσιάζουμε την περίπτωση άρρενος 11 ετών με μονήρη ανώδυνη, σκληρή και σαφώς περιγεγραμμένη διόγκωση στην αριστερή παρωτιδική χώρα από 7μήνου. Η διερεύνηση περιελάμβανε απεικονιστικό έλεγχο με υπερηχογράφημα και μαγνητική τομογραφία. Επιπλέον, ο ασθενής υπεβλήθη σε λήψη βιοψίας δια λεπτής βελόνης καθοδηγούμενη από υπερηχοτομογράφο. Ακολούθησε η χειρουργική εξαίρεση της μάζας με επιπολής παρωτιδεκτομή και η διάγνωση του πλειόμορφου αδενώματος επιβεβαιώθηκε από το αποτέλεσμα της ιστολογικής εξέτασης του χειρουργικού παρασκευάσματος. Το προσωπικό νεύρο αναγνωρίστηκε και διατηρήθηκε. Επιπλοκές δεν παρουσιάστηκαν τόσο στην άμεση μετεγχειρητική περίοδο όσο και απώτερα σε διάστημα 1 έτους μετά το χειρουργείο ενώ ο ασθενής δεν εμφανίζει σημεία υποτροπής του όγκου. Συμπεράσματα: Λόγω της χαμηλής συχνότητας εμφάνισης του πλειόμορφου αδενώματος στην παιδική ηλικία, η διάγνωση και η αντιμετώπισή του αποτελούν πρόκληση για τους παιδίατρους και τους ωτορινολαρυγγολόγους.

Λέξεις-κλειδιά: πλειόμορφο αδένωμα, παρωτίδα, όγκοι παρωτίδας, παρωτιδεκτομή, σιελογόνοι αδένες

Parotid pleomorphic adenoma in childhood: report of a case and review of the literature Evangelia Tsakiropoulou, George Kontzoglou, Aris Maganaris

Abstract

Evangelia Tsakiropoulou George Kontzoglou Aris Maganaris Department of Otorhinolaryngology, “Hippokratio”General Hospital of Thessaloniki, Greece.

Background: Salivary gland tumors in childhood are rare. The most common tumors of the parotid gland in children are in order haemangioma, lemphangioma and pleomorphic adenoma.

Case presentation: We present the case of an 11-year old boy with 7-month history of a solitary, painless swelling of the left parotid area. Investigation studies included ultrasound and magnetic resonance imaging of the left parotid area. The fine needle aspiration cytology under ultrasound guidance was suggestive of pleomorphic adenoma.

Superficial parotidectomy was performed and the histology of the surgical specimen confirmed the diagnosis of the preoperative cytology. The facial nerve was identified and preserved. No complications were noticed during the early postoperative period and 1 year later no signs of tumor recurrence exist.

Conclusion: Due to the low incidence of pleomorphic adenoma in childhood, diagnosis and treatment remain a challenge for both pediatricians and otorhinolaryngologists.

Key words: Pleomorphic adenoma, parotid, parotid tumors, parotidectomy, salivary glands

96

Εισαγωγή Αλληλογραφία Τσακιροπούλου Ευαγγελία Καπετάν Κόττα 3 Θεσσαλονίκη τηλ: 2310321677 ltsak@hotmail.com Correspodence Tsakiropoulou Evangelia 3 Kapetan Kotta St. Thessaloniki tel: 2310321677 ltsak@hotmail.com

Η πλειοψηφία των διογκώσεων των σιελογόνων αδένων εντοπίζονται στους μείζονες σιελογόνους αδένες (79.5%) και κυρίως στην παρωτίδα (61%), ενώ σε ποσοστό 20% προέρχονται από τους ελάσσονες σιελογόνους αδένες (1). Σπάνιες εντοπίσεις τους είναι η γλώσσα, τα χείλη, τα ούλα και η παρειά (1). Οι όγκοι των σιελογόνων αδένων εμφανίζονται με συχνότητα μικρότερη του 5% σε ασθενείς νεότερους των 16 ετών (1,2). Ακόμα μικρότερη είναι η συχνότητα εμφάνισης των όγκων της παρωτίδας στα παιδιά. Το πλειόμορφο αδένωμα ή μικτός όγκος είναι ο τρίτος σε συχνότητα όγκος παρωτίδας στην παιδική ηλικία μετά το αιμαγγείωμα και το λεμφαγγείωμα (3). Εντοπίζεται συχνότερα στην παρωτίδα από ότι στον υπογνάθιο αδένα και σπανιότερα στον υπογλώσσιο αδένα (4). Η χαμηλή συχνότητα εμφάνισης όγκων παρωτίδας και γενικότερα σιελογόνων αδένων μεταξύ παιδιατρικών ασθενών είναι περιοριστικός παράγοντας στην απόκτηση διαγνωστικής και χειρουργικής εμπειρίας. Το γεγονός αυτό προκαλεί διαγνωστικά διλήμματα και προβληματισμούς σχετικά με την θεραπευτική αντιμετώπιση.

Παρουσίαση περιστατικού Άρρεν ασθενής 11 ετών προσήλθε στην ΩΡΛ κλινική του Γ.Ν.Θ. Ιπποκρατείου με μονήρη διόγκωση αριστερής παρωτιδικής χώρας από 7 μήνου. Κατά την κλινική εξέταση διαπιστώθηκε η παρουσία ανώδυνης μη ευπίεστης (σκληρής) μάζας, η οποία ήταν σαφώς περιγεγραμμένη, ευκίνητη, και χωρίς κλυδασμό. Η λειτουργία του προσωπικού νεύρου ήταν ακέραια. Η εκροή σιέλου από τον αδένα ήταν ευχερής, χωρίς παρουσία πύου. Κατά την κλινική εξέταση δεν παρατηρήθηκαν ψηλαφητοί τραχηλικοί λεμφαδένες. Οι εργαστηριακές εξετάσεις ήταν αρνητικές για ύπαρξη λοίμωξης (Hb 12,4 g/dL, Ht 36,6%, λευκά 9200/mm³, ΤΚΕ 15mm την 1η ώρα).

Σύνδρομο Sjogren Εικόνα 1: Υπερηχογραφική απεικόνιση πλειόμορφου αδενώματος (λευκό βέλος) που εντοπίζεται στον κάτω πόλο της αριστερής παρωτίδας.

Ο απεικονιστικός έλεγχος με υπερηχογράφημα (εικόνα1) και μαγνητική τομογραφία (εικόνα 2) επιβεβαίωσε την ύπαρξη συμπαγούς μάζας στον κάτω πόλο της αριστερής παρωτίδας διαστάσεων 1,40 x 1,53 εκ. Η διερεύνηση της διόγκωσης συμπληρώθηκε από βιοψία δια λεπτής βελόνης καθοδηγούμενη από υπερηχοτομογράφο. Το πόρισμα της κυτταρολογικής εξέτασης έθεσε την υποψία πλειόμορφου αδενώματος της αριστερής παρωτίδας. Ο ασθενής υπεβλήθη σε επιπολής παρωτιδεκτομή και ο όγκος εξαιρέθηκε με συναφαίρεση τμήματος υγιούς ιστού του επιπολής λοβού της παρωτίδας. Το προσωπικό νεύρο αναγνωρίστηκε και διατηρήθηκε. Το χειρουργικό παρασκεύασμα είχε διαστάσεις 3x2x1,5 εκ. Ο ασθενής ανένηψε ευχερώς από το χειρουργείο ενώ στην άμεση μετεγχειρητική περίοδο δεν παρουσιάστηκαν επιπλοκές. Εικόνα 2: Στεφανιαία τομή μαγνητικής τομογραφίας (Τ2 ακολουθία) όπου επισημαίνεται (λευκό βέλος) η παρουσία όγκου της αριστερής παρωτίδας με ενισχυμένο σήμα.

97

Πλειόμορφο αδένωμα παρωτίδας σε παιδιά.

Η ιστολογική εξέταση επιβεβαίωσε τη διάγνωση του πλειόμορφου αδενώματος. Σύμφωνα με την έκθεση της ιστοπαθολογικής εξέτασης το στρώμα ήταν έντονα μυξωματώδες. Μέσα σε αυτό παρατηρούνταν αδενοειδείς και δοκιδώδεις σχηματισμοί με επιθηλιόμορφα κύτταρα και ατρακτοειδείς πυρήνες. Επίσης, σε αρκετές θέσεις αναγνωρίστηκαν κολλαγόνες ίνες. Ανοσοιστοχημικά τα επιθηλιόμορφα στοιχεία εξέφραζαν τις κερατίνες ΑΕ1/ΑΕ3, CΚ7 και την πρωτεΐνη S-100. Ένα χρόνο μετά το χειρουργείο ο ασθενής παραμένει σε καλή κατάσταση και δεν παρατηρούνται σημεία τοπικής υποτροπής του όγκου.

Συζήτηση

Οι διογκώσεις της παρωτιδικής χώρας δεν είναι συχνές στην παιδική ηλικία και μπορεί να δημιουργούν διαφοροδιαγνωστικά προβλήματα με πολλές νοσολογικές οντότητες (πίνακας 1). Όπως και στους ενήλικες, στην πλειοψηφία τους είναι καλοήθεις βλάβες. Συχνότερο αίτιο διόγκωσης του παρωτιδικού αδένα στα παιδιά είναι οι φλεγμονές. Συναντώνται σε ποσοστό 37,1% και οφείλονται σε μικροβιακή ή ιογενή λοίμωξη (1). Οι φλεγμονώδεις βλάβες κλινικά εμφανίζονται ως υποτροπιάζουσα διόγκωση του αδένα η οποία μπορεί να οφείλεται σε διόγκωση είτε του αδένα είτε ενδοπαρεγχυματικών λεμφαδένων. Συχνά μιμούνται καλοήθεις ή κακοήθεις νεοπλασματκές βλάβες. Οι καλοήθεις όγκοι της παρωτίδας στον παιδιατρικό πληθυσμό ταξινομούνται ως αγγειακής και μη αγγειακής αιτιολογίας. Τα κακοήθη νεοπλάσματα που προέρχονται από τους παρωτιδικούς αδένες είναι ασυνήθη στην παιδική ηλικία, αποτελώντας το 16,1% των παρωτιδικών διογκώσεων. (1) Σε αναδρομική μελέτη των Orvidas και συν παρουσιάζονται 118 περιστατικά όγκων παρωτιδικού αδένα σε παιδιά από τους οποίους το 22,9% ήταν πλειόμορφο αδένωμα και το 10,2 % αιμαγγείωμα (3). Σε άλλη σειρά περιστατικών των Chong και συν το πλειόμορφο αδένωμα εμφανίζεται σε ποσοστό 30% ενώ οι αγγειακές βλάβες, στο 28% των ασθενών (5). Στους ενήλικες, οι όγκοι παρωτίδας εμφανίζονται σε συχνότητα 70%. Περίπου το 80% αυτών είναι καλοήθεις, με συχνότερο το πλειόμορφο αδένωμα (60%) (6). Το πλειόμορφο αδένωμα εμφανίζεται συχνότερα στην παρωτίδα, και σπανιότερα στους υπογνάθιους και υπογλώσσιους σιελογόνους αδένες. Το 42.9% των πλειόμορφων αδενωμάτων εντοπίζεται στον επιπολής λοβό της παρωτίδας (7) ενώ σπάνιες εντοπίσεις είναι στην παρειά (8) και στον δακρυϊκό αδένα (9). Η κλινική εικόνα χαρακτηρίζεται από την παρουσία βραδέως αυξανόμενης, ανώδυνης διόγκωσης στην παρωτιδική χώρα χωρίς αυξομειώσεις του μεγέθους της. Αν δεν αντιμετωπιστεί, εμφανίζει πιθανότητα κακοήθους εξαλλαγής σε ποσοστό 2-25% (10). Παράγοντες κινδύνου για υποτροπή του πλειόμορφου αδενώματος είναι η μικρή ηλικία της αρχικής εμφάνισης του όγκου και το γυναικείο φύλλο. Επιπλέον, τα ποσοστά υποτροπιάζουσας νόσου αυξάνονται σε περιπτώσεις ατελούς αφαίρεσης της κάψας του όγκου κατά την αρχική χειρουργική επέμβαση, την παρουσία ψευδοποδίων και σε κάποιους ιστολογικούς υπότυπους, όπως το βλεννώδες πλειόμορφο αδένωμα (7). Η διερεύνηση των όγκων παρωτίδας σε ασθενείς παιδικής ηλικίας πρέπει να ακολουθεί συγκεκριμένες κατευθυντήριες γραμμές, να είναι σύντομη και αποτελεσματική προκειμένου να αποφευχθεί η ταλαιπωρία του μικρού ασθενή. Γενικά στην περιοχή κεφαλής και τραχήλου το υπερηχογράφημα αποτελεί την πρώτη διαγνωστική απεικονιστική μέθοδο προσέγγισης κατά την παιδική ηλικία λόγω έλλειψης ακτινοβολίας και ευκολίας στη διενέργειά του. Οι διογκώσεις των μείζονων σιελογόνων αδένων της παιδικής ηλικίας αξιολογούνται σε συνδυασμό με την αναγνώριση σημείων τυχόν εξάπλωσης στους λεμφαδένες του τραχήλου. Η υπερηχοτομογραφία παρέχει πληροφορίες σχετικά με τη συμπαγή ή κυστική σύσταση του όγκου και την ενδο- ή εξωπαρωτιδική θέση του. Αναδεικνύει συγγενείς, φλεγμονώδεις αλλοιώσεις και χωροκατακτητικές εξεργασίες. Η υπερηχογραφική απεικόνιση του πλειόμορφου

98

αδενώματος είναι αυτή μιας υπό- ή ισόηχης μάζας σε σχέση με το υγιές παρωτιδικό παρέγχυμα, ενώ μπορεί να εμφανίζει και επασβεστώσεις. Σχεδόν το 90% αυτών των όγκων εντοπίζεται στον επιπολής λοβό της παρωτίδας ως σαφώς περιγεγραμμένη, εξεργασία με μικρού βαθμού λόβωση της παρυφής της (4). Η ευαισθησία της μεθόδου πλησιάζει το 100%. Υπό την καθοδήγηση του υπερηχογραφήματος επιτυγχάνεται πιο εύκολα και ασφαλέστερα η βιοψία δια λεπτής βελόνης αφού αποφεύγονται νεκρωτικές περιοχές και μεγάλα αγγεία. Ωστόσο, παρόμοια υπερηχογραφική εικόνα με υποηχογενείς αλλοιώσεις μπορεί να παρατηρηθεί στη φυματίωση, τη σαρκοείδωση ή και σε αποστήματα, αλλά και σε όγκους των σιελογόνων αδένων. Συνεπώς, η διαφορική διάγνωση με βάση μόνο τα υπερηχογραφικά ευρήματα δεν είναι εύκολη και η χρησιμότητα του υπερηχογραφήματος στον χειρουργικό σχεδιασμό είναι περιορισμένη. Σε όγκους που εντοπίζονται στην περιοχή κεφαλής και τραχήλου η αρχική απεικονιστική εξέταση, στην πλειοψηφία των περιστατικών είναι η αξονική τομογραφία. Αν και απεικονίζει χαρακτηριστικά όπως η παρουσία λοβών, η πρόσληψη σκιαστικού και η ομοιογένεια της μάζας, ωστόσο, τα ευρήματα αυτά δεν είναι χαρακτηριστικά για τη διάγνωση του πλειόμορφου αδενώματος. Επιπλέον, μπορεί να παραπλανήσει σχετικά με την επινέμεση των γύρω ιστών. Για το λόγο αυτό πρέπει ο απεικονιστικός έλεγχος να συμπληρώνεται από μαγνητική τομογραφία η οποία μπορεί να διακρίνει με ευκρίνεια την κάψα του όγκου από τους περιβάλλοντες μαλακούς ιστούς. Ειδικά στα παιδιά, η μαγνητική τομογραφία προτιμάται έναντι της αξονικής τομογραφίας στην απεικόνιση των παρωτιδικών όγκων λόγω της απουσίας ακτινοβολίας. Και οι δύο μέθοδοι παρέχουν διαφορική διάγνωση μεταξύ συμπαγούς και κυστικής βλάβης καθώς επίσης διαχωρίζουν τους λεμφαδένες από το παρωτιδικό παρέγχυμα. Τα απεικονιστικά χαρακτηριστικά του πλειόμορφου αδενώματος στην μαγνητική τομογραφία περιλαμβάνουν ένα σαφώς περιγεγραμμένο όγκο, με σήμα υψηλότερης έντασης σε σχέση με το παρωτιδικό παρέγχυμα στην Τ2 ακολουθία, ενώ στην Τ1 απεικονίζεται με σήμα χαμηλότερης ή ίσης έντασης με την παρωτίδα. Κάποιες μελέτες αναφέρουν πρόσληψη σκιαγραφικού από την κάψα που περιβάλει τον όγκο ή λοβωτή εμφάνιση (11). Οι όγκοι των μείζονων σιελογόνων αδένων χαρακτηρίζονται από μεγάλη ποικιλία στην ιστοπαθολογική εικόνα και τη βιολογική συμπεριφορά. Για το λόγο αυτό η διενέργεια βιοψίας δια λεπτής βελόνης έχει ένδειξη στη διαφορική διάγνωση των διογκώσεων και της παιδικής ηλικίας και συμβάλλει στον καλύτερο σχεδιασμό της θεραπευτικής αντιμετώπισης. Σύμφωνα με μελέτες η ευαισθησία της μεθόδου είναι 96% και η ειδικότητά της 91% (12). Ωστόσο η πιθανότητα μη συνεργασίας του μικρού ασθενή κάνει συχνά αδύνατη την διενέργεά της και η ιστολογική διάγνωση τίθεται μόνο μετά την χειρουργική αφαίρεση της βλάβης. Ηιστολογικήεικόνατουπλειόμορφουαδενώματοςστηνπαιδικήηλικίαχαρακτηρίζεται, όπως και στους ενήλικες, από αρχιτεκτονική ετερομορφία και χαρακτηρίζεται από την παρουσία επιθηλιακών και βλεννοεπιθηλιακών κυττάρων. Η χειρουργική αντιμετώπιση περιλαμβάνει αφαίρεση του όγκου με επιπολής παρωτιδεκτομή όταν ο όγκος βρίσκεται στον επιπολής λοβό της παρωτίδας ή ολική παρωτιδεκτομή με παρεκτόπιση του προσωπικού νεύρου σε περιπτώσεις που ο όγκος εντοπίζεται στον εν τω βάθει λοβό. Σύμφωνα με κάποιους συγγραφείς, η αντιμετώπιση του πλειόμορφου αδενώματος συνίσταται στην en bloc αφαίρεση της μάζας εντός ορίων φυσιολογικού ιστού με διατήρηση της ακεραιότητας του προσωπικού νεύρου (13). Ο κίνδυνος υποτροπής του πλειόμορφου αδενώματος κυμαίνεται από 20 έως 45% (14). Οι υποτροπές του όγκου συχνά συνοδεύονται από την ύπαρξη διογκωμένων λεμφαδένων. Στις περιπτώσεις αυτές η θεραπευτική αντιμετώπιση περιλαμβάνει παρωτιδεκτομή με προσπάθεια διατήρησης του προσωπικού νεύρου. H παρωτιδεκτομή ως αρχική θεραπευτική προσέγγιση συμβάλλει και στη μείωση των υποτροπών σε ποσοστό 2,4 % (14).

99

Πλειόμορφο αδένωμα παρωτίδας σε παιδιά.

Η χειρουργική αντιμετώπιση των υποτροπών έχει τεχνικές δυσκολίες και πιθανότητες επιπλοκών. Εξαιτίας της ίνωσης που έχει αναπτυχθεί και της αλλαγής των ανατομικών σχέσεων υπάρχει κίνδυνος τραυματισμού του προσωπικού νεύρου. Επί αφαίρεσης του όγκου σε μη υγιή όρια η μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία αποτελεί μια εναλλακτική λύση, ωστόσο οι παρενέργειες της θεραπείας και η επίδραση στην ανάπτυξη των δομών της κεφαλής και του προσώπου τη θέτουν υπό αμφισβήτηση (15,16). Λόγω της χαμηλής συχνότητας εμφάνισης του πλειόμορφου αδενώματος στην παιδική ηλικία, τόσο η διάγνωση όσο και η αντιμετώπισή του αποτελεί πρόκληση για τον Παιδίατρο και τον Ωτορινολαρυγγολόγο.

Βιβλιογραφία 1. Bentz BG, Hughes CA, Ludemann JP, et al. Masses of the Salivary Gland Region in Children. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 126:1435-1439.

2. Krolls SO, Trodahl JN, Boyers RC. Salivary gland lesions in children: survey of 430 cases.

Cancer 1972; 30:459-469.

3. Orvidas LJ, Kasperbauer JL, Lewis JE, et al. Pediatric Parotid Masses. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 126:177-184.

4. Garcia CJ, Flores PA, Arce JD, et al. Ultrasonography in the study of salivary gland lesions in children. Pediatr Radiol 1998; 28:418–425.

5. Chong GC, Beahrs OH, Chen ML, et al. Management of parotid gland tumors in infants and children. Mayo Clin Proc 1975; 50:279-283.

6. Nagler RM, Laufer D. Tumors of the major and minor salivary glands: review of 25 years of experience. Anticancer Res 1997; 17:701-707.

7. Ellies M, Schaffranietz F, Arglebe C, et al. Tumors of the Salivary Glands in Childhood and Adolescence. J Oral Maxillofac Surg 2006 ; 64:1049-1058.

8. Dalati T, Hussein MR. Juvenile pleomorphic adenoma of the cheek: a case report and review of literature. Diagnostic Pathology 2009; 4:32.

9. Faktorovich EG, Crawford JB, Char DH, et al. Benign mixed tumor (pleomorphic adenoma) of the lacrimal gland in a 6-year-old boy. Am J Ophthalmol 1996; 122: 446-447.

10. Rodriguez KH, Vargas S, Robson C, et al. Pleomorphic adenoma of the parotid gland in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2007;71: 1717-1723.

11. Ikeda K, Katoh T, Ha-Kawa SK, et al. The usefulness of MR in establishing the diagnosis of parotid pleomorphic adenoma. Am J Neuroradiol 1996; 17:555-559.

12. Cajulis RS, Gokaslan ST, Yu GH, et al. Fine needle aspiration biopsy of the salivary glands: a five-year experience with emphasis on diagnostic pitfalls. Acta Cytol 1997; 41:1412-1420.

13. Rehberg E, Schroeder HG, Kleinsasser O. Chirurgie bei gutartigen Parotistumoren individuell angepasste oderstandardisierte radikale Eingriffe? Laryngorhinootologie 1998;77:283–288.

14. Bullerdiek J, Wobst G, Meyer-Bolte K, et al. Cytogenetic subtyping of 220 salivary gland pleomorphic adenomas: correlation to occurrence, histological subtype, and in vitro cellular behavior. Cancer Genet Cytogenet 1993; 65: 27-31.

15. Stennert E, Wittekindt C, Klussmann JP, et al. Recurrent pleomorphic adenoma of the parotid gland: a prospective histopathological and immunohistochemical study. Laryngoscope 2004; 114: 158-163.

16. Carew JF, Spiro RH, Singh B, et al. Treatment of recurrent pleomorphic adenomas of the parotid gland. Otolaryngol. Head Neck Surg 1999; 121: 539-542.

100

Πίνακας 1. Αίτια παρωτιδικών διογκώσεων στα παιδιά Συγγενείς Βραγχιακή κύστη Καλοήθη νεοπλάσματα Αιμαγγείωμα Λεμφαγγείωμα, κυστικό ύγρωμα Πλειόμορφο αδένωμα (μικτός όγκος) Όγκος Warthin Νευροίνωμα Αγγειολίπωμα Αδένωμα Αμάρτωμα Λίπωμα Ογκοκύττωμα Κακοήθη νεοπλάσματα Βλεννοεπιδερμικό καρκίνωμα Καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο Αδενοκυστικό καρκίνωμα Αδενοκαρκίνωμα, αδιαφοροποίητο καρκίνωμα Ραβδομυοσάρκωμα Λέμφωμα, λευχαιμία Μεταστατκή λεμφαδενοπάθεια Φλεγμονώδη αίτια Παρωτίτιδα(ιογενής, βακτηριακή) Παρωτιδικό απόστημα Φυματίωση Φλεγμονή από άτυπα μυκοβακτηρίδια Ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) Σαρκοείδωση

101

ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

CASE REPORTS

Αρθρίτιδα-Οστεομυελίτιδα ως επιπλοκή Ανεμευλογιάς Ε. Παπαδημητρίου, Μ. Αργυρού, Ι. Καβαλιώτης

Περίληψη Ε. Παπαδημητρίου Μ. Αργυρού Ι. Καβαλιώτης Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείου Ειδικών Παθήσεων, Θεσσαλονίκη

Η ανεμευλογιά είναι συνήθης ιογενής λοίμωξη με υψηλή μεταδοτικότητα και υψηλή νοσηρότητα, τουλάχιστον πριν την εισαγωγή του εμβολίου. Σοβαρές επιπλοκές είναι σπάνιο να επισυμβούν σε προηγουμένως υγιή άτομα. Η περίπτωση που παρουσιάζεται αφορά παιδί με οστεομυελίτιδα κάτω άκρου μετά από ανεμευλογιά. Ένα μήνα μετά αγωγή η ασθενής ήταν σε άριστη γενική κατάσταση. Σκοπός της παρουσίασης είναι η υπενθύμιση αυτής της σπάνιας αλλά σοβαρής, αν δεν θεραπευθεί έγκαιρα, επιπλοκής της ανεμευλογιάς.

Λέξεις-κλειδιά: Ανεμευλογιά, Επιπλοκές, Αρθρίτιδα, Οστεομυελίτιδα.

Osteomyelitis: a complication of varicella H. Papadimitriou, M. Argyrou, J. Kavaliotis

Abstract

H. Papadimitriou M. Argyrou J. Kavaliotis Pediatric Department, Infectious Diseases Hospital, Thessaloniki

Varicella is a common viral infection which is highly contagious with high morbidity, at least before the introduction of the vaccine. Serious complications are rare in previously healthy people. The case presented is about a child with osteomyelitis of lower limp after varicella. One month after treatment the patient was in very good clinical condition. The aim of the presentation is to remind this rare but serious, if not treated in time, varicella complication.

Key words: Varicella, Complications, Arthritis, Osteomyelitis.

Εισαγωγή Η ανεμευλογιά είναι μια συνήθης ιογενής λοίμωξη που οφείλεται στον ιό ανεμευλογιάςέρπητα ζωστήρα (VZV). Έχει υψηλή μεταδοτικότητα, με συνέπεια να νοσεί συνήθως το μεγαλύτερο μέρος του παιδικού πληθυσμού. Αυτό θεωρητικά μπορεί να μειωθεί με τη γενικευμένη χρήση του ανάλογου εμβολίου. Η ανεμευλογιά εμφανίζει επιπλοκές κυρίως από επιμόλυνση των δερματικών βλαβών αλλά σπάνια παρουσιάζει σοβαρές επιπλοκές σε προηγουμένως υγιή παιδιά. Οι σοβαρές αυτές επιπλοκές με σειρά συχνότητας αφορούν το νευρικό σύστημα (παρεγκεφαλίτιδα, εγκεφαλίτιδα, μηνιγγίτιδα) και λοιμώξεις που οφείλονται σε βακτηριαιμία (σηπτική αρθρίτιδα, οστεομυελίτιδα, νεκρωτική υμενίτιδα, κυτταρίτιδα, πνευμονία)1. Σκοπός της παρουσίασης του περιστατικού είναι να υπενθυμίσει μια από αυτές, την οστεομυελίτιδα, που θα πρέπει να υποψιάζεται κανείς σε παιδί με πρόσφατο ιστορικό ανεμευλογιάς και οστικό άλγος.

Περιγραφή περιστατικού

102

Θήλυ 7 ετών, παρουσίαζε εμπύρετο από επταημέρου σταδιακά επιδεινούμενο σε ύψος και συχνότητα, ενώ την τρίτη ημέρα πυρετού παρουσίασε έκθυση κηλιδοβλατ ιδοφυσαλιδώδους εξανθήματος σε κορμό, άκρα, πρόσωπο και τριχωτό της κεφαλής. Τέθηκε η διάγνωση της ανεμευλογιάς. Στη συνέχεια η ασθενής παρουσίασε άλγος στη δεξιά κατά γόνυ άρθρωση και δυσχέρεια βάδισης. Για όλα τα παραπάνω προσκομίστηκε στην Κλινική μας.

Αλληλογραφία Ι. Καβαλιώτης Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείου Ειδικών Παθήσεων Γρ. Λαμπράκη 13 546 38 Θεσσαλονίκη Τηλ. 2313308719 e-mail: kavagr@hotmail.com Correspodence J. Kavaliotis Pediatric Department, Infectious Diseases Hospital 13 Gr. Lampraki St. 546 38 Thessaloniki, Greece Tel. 2313-308719 e-mail: kavagr@hotmail.com

Κατά την εισαγωγή το παιδί είχε τυπικό εξάνθημα ανεμευλογιάς, τραχηλικούς λεμφαδένες άμφω, 176 σφύξεις/λεπτό, ήπαρ μόλις ψηλαφητό, οίδημα δεξιάς κατά γόνυ άρθρωσης κυρίως πάνω από την επιγονατίδα, χωρίς συνοδό ερυθρότητα ή θερμότητα. Η κάμψη της Δ. κνήμης σε γωνία μεγαλύτερη των 90ο προκαλούσε άλγος. Η περίμετρος του γόνατος δεξιά αμέσως άνωθεν της επιγονατίδας ήταν 30cm και αμέσως κάτωθεν της επιγονατίδας: 26,5cm (αντίστοιχα αριστερά: 28 cm και 26,2 cm). Ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε: λευκοκύτταρα: 22530 κκχ (ουδετερόφιλα: 86,8%, λεμφοκύτταρα: 6,5%), CRP: 21,2 mg/dl, SGOT: 69 U/L, SGPT: 49 U/L, ΤΚΕ: 36 mm 1η ώρα. Η ασθενής τέθηκε σε αγωγή με αμοξικιλλίνη + κλαβουλανικό οξύ και κλινδαμυκίνη IV, λόγω παρατεινόμενου πυρετού στην πορεία ανεμευλογιάς και υπόνοιας για οστεομυελίτιδα. Ο απεικονιστικός έλεγχος που έγινε στην ασθενή, έδειξε: Υπερηχογράφημα δεξιάς κατά γόνυ άρθρωσης: συλλογή υγρού στον υπερεπιγονατιδικό θύλακο εύρους 1,3cm, όχι απολύτως διαυγής αλλά με λίγες διάσπαρτες ηχοανακλάσεις. Μαγνητική τομογραφία: παρουσία αρκετής ποσότητας υγρού στον υπερεπιγονατιδικό χώρο, στο μεσάρθριο χώρο, στους πλάγιους και οπίσθιους θυλάκους της άρθρωσης με συνοδό εμπλουτισμό των υμένων του αρθριτικού θυλάκου στα πλαίσια υμενίτιδας, διάχυτο οίδημα μαλακών μορίων - μυικών ομάδων του μηρού με συνοδό διάχυτο οίδημα του οστικού μυελού της μετάφυσης του μηριαίου οστού - προστάδιο οστεομυελίτιδας. Στην καλλιέργεια αίματος και στην καλλιέργεια επιμολυσμένης δερματικής βλάβης απομονώθηκε β-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος ομάδας Α. Η ασθενής έλαβε τέσσερις εβδομάδες αντιβιοτικής αγωγής. Βάσει αντιβιογράμματος (στρεπτόκοκκος ευαίσθητος και στα δύο αρχικώς λαμβανόμενα αντιβιοτικά) έγινε διακοπή της αμοξικιλλίνης-κλαβουλανικού οξέος (αφού το έλαβε συνολικά δύο εβδομάδες) και η αγωγή συνεχίστηκε ως μονοθεραπεία με κλινδαμυκίνη. Η ασθενής απυρέτησε την 4η ημέρα νοσηλείας και παρουσίασε σταδιακή βελτίωση της κατάστασής της, με εφελκιδοποίηση την 6η ημέρα νοσηλείας. Το άλγος στη δεξιά κατά γόνυ άρθρωση υποχώρησε πλήρως τη 10η μέρα νοσηλείας και το οίδημα μειώθηκε σταδιακά. Με το τέλος της αντιβιοτικής αγωγής έγινε ακτινογραφία που ήταν φυσιολογική. Επίσης μαγνητική τομογραφία της δεξιάς κατά γόνυ άρθρωσης που έδειξε: βελτίωση με α) υποχώρηση υγρικής συλλογής στο μεσάρθριο χώρο και τους θυλάκους της άρθρωσης, β) υποχώρηση της πάχυνσης του αρθρικού υμένα με παραμονή του εμπλουτισμού, γ) υποχώρηση του οιδήματος στα μαλακά μόρια του μηρού, δ) παραμονή του οιδήματος στον οστικό μυελό της διάφυσης του μηριαίου στον έξω μηριαίο κόνδυλο το οποίο είναι όμως περιορισμένο στην περιοχή, ε) μετά την iv χορήγηση ανομότιμος εμπλουτισμός του οστικού μυελού συγκριτικά αμετάβλητος. Η ασθενής εξήλθε σε άριστη γενική κατάσταση, χωρίς παθολογικά ευρήματα και με ουσιαστικά παρόμοια περίμετρο αμφοτέρων των κατά γόνυ αρθρώσεων. Δόθηκαν οδηγίες σταδιακής κινητοποίησης της ασθενούς. Μία εβδομάδα μετά την έξοδο από την κλινική η ασθενής παρέμεινε σε άριστη κατάσταση. Το ίδιο παρατηρήθηκε και 1 μήνα μετά.

Σχόλια Παρά την αυξημένη επίπτωση της ανεμευλογιάς στην παιδική ηλικία σοβαρές επιπλοκές σε υγιή παιδιά είναι σπάνιες. Στο νοσοκομείο μας από ανάλυση των περιστατικών ανεμευλογιάς των τελευταίων 41 χρόνων από τα 2232 παιδιά που νοσηλεύθηκαν με ανεμευλογιά (ανάλυση των 1920 ανακοινώθηκε2, τα υπόλοιπα προστέθηκαν και αναλύθηκαν συνολικά για την παρούσα μελέτη) επιπλοκές είχαν τα 1387 (62,14%) που αφορούσαν: δέρμα-επιμολύνσεις (51%), νευρικό σύστημα (20,4%),

103

Αρθρίτιδα-Οστεομυελίτιδα ως επιπλοκή Ανεμευλογιάς

αναπνευστικό σύστημα (16,3%), αιμοποιητικό (11,9%), πεπτικό (9,66%), μυοσκελετικό (1,8%), ουροποιητικό (0,5%), καρδιαγγειακό (0,14%) και διάφορες (5,2%). Από αυτά 289 παιδιά είχαν κάποιο υποκείμενο νόσημα.2 Από τις επιπλοκές από το μυοσκελετικό 4 περιπτώσεις αφορούσαν οστεομυελίτιδα, που παρατηρήθηκαν 10 και πλέον χρόνια πριν. Την τελευταία πενταετία δεν παρουσιάστηκε άλλο κρούσμα οστεομυελίτιδας μετά από ανεμευλογιά. Η οστεομυελίτιδα μετά από ανεμευλογιά είναι σπάνια με επίπτωση 0,1-2% και συχνότερο υπεύθυνο μικροοργανισμό τον Streptococcus pyogenes3. Η ανάπτυξη οστεομυελίτιδας οφείλεται: α. σε αιματογενή διασπορά βακτηριδίων ή β. σε επέκταση λοίμωξης κατά συνέχεια ιστού μετά τραύμα ή χειρουργική επέμβαση ή γ. είναι δευτεροπαθής λόγω ανεπάρκειας αγγείων4 Η ασθενής μας ανέπτυξε λοίμωξη κατά πάσα πιθανότητα εξαιτίας αιματογενούς διασποράς του στρεπτοκόκκου με πύλη εισόδου πέραν του πάσχοντος άκρου, αφού δεν υπήρχαν επιμολυσμένα στοιχεία κοντά στην κατά γόνυ άρθρωση. Σ’ αυτό συνηγορεί και η απομόνωση του μικροβίου στην καλλιέργεια αίματος. Βάσει των ευρημάτων της MRI της ασθενούς (οίδημα οστικού μυελού) πρόκειται για σταδίου I οστεομυελίτιδα κατά Cierny-Mader σταδιοποίηση, κατάσταση χαρακτηριζόμενη ως αρχόμενη οστεομυελίτιδα5. Η σταδιοποίηση κατά Cierny-Mader γίνεται σύμφωνα με την ανατομική επέκταση της νόσου. Το στάδιο I αφορά οστεομυελίτιδα περιορισμένη στη μυελική κοιλότητα του οστού συνήθως αιματογενούς διασποράς, το στάδιο II επιφανειακή που αφορά μόνο το φλοιικό οστό και πιο συχνά προέρχεται από άμεσο ενοφθαλμισμό, το στάδιο III βλάβη εντοπισμένη στο φλοιό και το μυελό του οστού και το στάδιο IV διάχυτη οστεομυελίτιδα που αφορά όλο το πάχος του οστού με απώλεια της σταθερότητας. Η οστεομυελίτιδα από αιματογενή διασπορά στους ενήλικες εντοπίζεται συχνότερα στη διάφυση, ενώ στα παιδιά συνήθως εντοπίζεται στη μετάφυση του οστού λόγω της αυξημένης αγγειοβρίθειας και της βραδείας ροής του αίματος και συνεπώς είναι απαραίτητη η παρακολούθηση της αύξησης για τυχόν ανισομελία. Η περιορισμένη φλεγμονή, μόνο στη μυελική κοιλότητα της ασθενούς μας, η οποία προήλθε από αιματογενή διασπορά, αντιμετωπίστηκε έγκαιρα και δεν εξελίχθηκε ώστε να προσβάλλει το φλοιό και όλο το πάχος του οστού. Για το λόγο αυτό η ακτινογραφία που έγινε κατά την ανάρρωση ήταν φυσιολογική. Η συγκέντρωση υγρού στη γειτονική άρθρωση του γόνατος δεν μπορεί να αξιολογηθεί και να χαρακτηριστεί αφού δεν έγινε αναρρόφηση υγρού και εξέτασή του. Μπορεί να οφείλεται είτε σε σηπτική αρθρίτιδα είτε σε αντιδραστική αρθρίτιδα ως προς την αρχόμενη οστεομυελίτιδα. Όσον αφορά την ασθενή μας δεν μπορούμε να είμαστε βέβαιοι για την παθογένεση και τον τύπο της αρθρίτιδας αν και τα περισσότερα δεδομένα συνηγορούν υπέρ αντιδραστικής αρθρίτιδας δευτεροπαθώς της οστεομυελίτιδας. Στην αντιδραστική αρθρίτιδα οι κινήσεις της άρθρωσης επιδεινώνουν το άλγος αλλά μπορεί με μικρές προσεχτικές κινήσεις της, αυτό να μην εκλυθεί. Στη σηπτική αρθρίτιδα κάθε κίνηση της άρθρωσης είναι επώδυνη και πρακτικά αδύνατη6. Επέκταση της λοίμωξης από το γειτονικό οστό στην άρθρωση συμβαίνει συνήθως σε νεογνά και μικρά βρέφη επειδή τα τελικά αρτηρίδια διέρχονται ελεύθερα μέσα από το συζευκτικό χόνδρο. Αντίθετα στα παιδιά ο συζευκτικός χόνδρος αναπτύσσεται και εμποδίζει το πέρασμά τους από την επίφυση. Στα μεγάλα παιδιά και τους ενήλικες η προσβολή της άρθρωσης συμβαίνει μόνο όταν ο θύλακος επιτρέψει να συμβεί ρήξη του περιοστέου προς τον αρθρικό χώρο. Η οστεομυελίτιδα είναι μία κατά βάση καταστροφική λοίμωξη ιδιαίτερα για τα παιδιά αλλά αν διαγνωστεί εγκαίρως και θεραπευθεί κατάλληλα λύεται χωρίς επιπλοκές. Η οστεομυελίτιδα πρέπει να τίθεται στη διαφορική διάγνωση κάθε κλινικού γιατρού σε παιδί με ανεμευλογιά και με πόνο σε άκρο ή σε άρθρωση, με ή χωρίς πυρετό.

104

2.

3.

1. Εικόνα 1,2,3: MRI δεξιάς κατά γόνυ άρθρωσης, μία εβδομάδα μετά την έναρξη αγωγής. Αρκετή ποσότητα υγρού στο μεσάρθριο διάστημα, οίδημα μαλακών μορίων και οίδημα οστικού μυελού της μετάφυσης του μηριαίου.

5.

4. Εικόνα 4: Echo δεξιού γόνατος. Συλλογή υγρού στον υπερεπιγονατιδικό θύλακο.

6.

7.

Εικόνα 5,6,7: MRI δεξιάς κατά γόνυ άρθρωσης με το τέλος της θεραπείας. Σαφής βελτίωση από την προηγούμενη.

105

Αρθρίτιδα-Οστεομυελίτιδα ως επιπλοκή Ανεμευλογιάς

Βιβλιογραφία 1. Ziebold C, Von Kries R, Lang R, Weigl J, Schmitt H. Severe Complications of varicella in previously healthy children in Germany. A 1-year Survey. Pediatrics 2001, 108:79.

2. Kavaliotis J, Sakellaropoulou A, Siskow A, Mataki Th. Varicella in children. Analysis of 1920 patients. 22th ESPID, Tampere-Finland 26-28/05/2004.

3. Grier D, Feinstein K. Osteomyelitis in hospitalized children with chickenpox. Imaging findings in four cases. AJR 1993, 161: 643-646.

4. Krogstad P. Osteomyelitis and Septic Arthritis. In Feigin, Cherry, Demmler, Kaplan.

Textbook of pediatric infectious diseases, 5th edition, Saunders:London, 2004:711-726.

5. Madder/. C, Pennick J. A clinical staging system for adult osteomyelitis. Contemp Orthop 1985, 10:17-37.

6. Symeonides P. Bone and joint infectious diseases. In P. Symeonides, ed. Orthopedics, 1st ed. Thessaloniki 1986:207-217.

7. Lazarini L, Mader J, Calhoun J. Osteomyelitis in long bones. J Bone Joint Surg Am 2004, 86: 2305-2318.

8. Al-Fifi, McDonald J. Group A streptococcus osteomyelitis and septic arthritis following variccella: case report and review of the literature. Ann Saudi Med 1998, Vol 18, No 5,1.

9. Koturoglu G, Kurugol Z, Cetin N, Hizarcioglou, Vardar F, Helvaci M, et al. Complications of varicella in healthy children in Izmir, Turkey. Pediatr Intern 2005, 47:296-299.

106

107

ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

CASE REPORTS

Ιστιοκυτταρική νεκρωτική λεμφαδενίτιδα (Νόσος Kikuchi-Fujimoto) σε κορίτσι με ολιγοαρθρική επιμένουσα νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα E. Σπάτουλα1, Φ. Χαλιώτης1, Κ. Στεφανάκη2, Ε. Ευθυμίου1, Ν. Μανωλάκη1

Περίληψη E. Σπάτουλα1 Φ. Χαλιώτης1 Ε. Ευθυμίου1 Ν. Μανωλάκη1 Κ. Στεφανάκη2 Β΄ Παιδιατρική Κλινική1 και Παθολογοανατομικό εργαστήριο2, Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”

Η Ιστιοκυτταρική Νεκρωτική Λεμφαδενίτιδα ή νόσος Κikuchi-Fujimoto είναι καλοήθης αυτοπεριοριζόμενη πάθηση, σπάνια στα παιδιά. Εκδηλώνεται, κυρίως, με τραχηλική λεμφαδενοπάθεια με ή χωρίς πυρετό. Η διάγνωση τίθεται αποκλειστικά με βιοψία προσβεβλημένων λεμφαδένων βάσει χαρακτηριστικής ιστολογικής εικόνας. Η αιτιολογία παραμένει άγνωστη. Σχετίζεται με λοιμώδη και αυτοάνοσα νοσήματα και, ιδιαίτερα, με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Περιγράφεται η περίπτωση νόσου Kikuchi-Fujimoto σε κορίτσι ηλικίας 12 ετών με ολιγοαρθρική επιμένουσα μορφή νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας που εκδηλώθηκε ενάμιση χρόνο νωρίτερα με χωλότητα και αρθρίτιδα δεξιού γόνατος. Χορηγήθηκαν μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη και η νόσος ήταν σε πλήρη ύφεση τους τελευταίους 12 μήνες. Στην παρούσα φάση, η λεμφαδενίτιδα συνοδευόταν με πυρετό, αρθραλγία, κακουχία και απώλεια βάρους. Εγινε χειρουργική εξαίρεση των λεμφαδένων και η ιστολογική εικόνα ήταν χαρακτηριστική νόσου Kikuchi-Fujimoto. Η νόσος υφέθηκε πλήρως χωρίς υποτροπή σε διάστημα παρακολούθησης 14 μηνών. Πρόκειται για την πρώτη περίπτωση νόσου Κιkuchi-Fujimoto σε παιδί με ολιγοαρθρική μορφή νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας χωρίς επιπλοκές σε αντίθεση με τρεις περιπτώσεις παιδιών με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, που αναφέρονται στη βιβλιογραφία, τα οποία εμφάνισαν και αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο. Η νόσος Κιkuchi-Fujimoto πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση τραχηλικής λεμφαδενοπάθειας με ή χωρίς πυρετό και να παρακολουθείται στενά ο ασθενής είτε για επιπλοκές αν συνυπάρχει αυτοάνοσο νόσημα είτε για εκδήλωση αυτοάνοσου νοσήματος αργότερα.

Λέξεις-κλειδιά: ιστιοκυτταρική νεκρωτική λεμφαδενίτιδα, νόσος Kikuchi-Fujimoto, νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα, τραχηλική λεμφαδενοπάθεια, αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο

Κikuchi-Fujimoto disease in a 12-year old girl with pauciarticular juvenile idiopathic arthritis E. Spatoula1, F. Haliotis1, C. Stefanaki2, E. Efthimiou1, N. Manolaki1

Abstract

E. Spatoula1

F. Haliotis1 E. Efthimiou1 N. Manolaki1 C. Stefanaki2 2nd Department of Pediatrics1 and Department of Pathology2, “Aghia Sophia” Children΄s Hospital, Athens, Greece.

108

Kikuchi-Fujimoto disease is a benign, self limited disease, rare in children, of unknown aetiology. Clinically it manifests as cervical lymphadenopathy with or without fever. Diagnosis is established by characteristic histological findings on affected lymph nodes biopsy. It has been associated with infectious agents and autoimmune diseases especially systemic lupus erythematosus. We describe a case of Κikuchi–Fujimoto disease in a 12-year old girl with pauciarticular persistent juvenile idiopathic arthritis, who presented with arthritis of the right knee 18 months ago. Non steroidal anti-inflammatory medication resulted in full remission for the last 12 months. Lymphadenopathy was accompanied with fever, joint pain, malaise and weight loss. Excision biopsy of cervical lymph nodes confirmed Kikuchi- Fujimoto disease. There was complete recovery and over a 14-month

follow up period no recurrence was noted in contrast to three other reported cases of Kikuchi-Fujimoto disease in children with systemic juvenile idiopathic arthritis which were complicated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. To our knowledge this is the first case of Kikuchi-Fujimoto disease in a child with pauciarticular persistent juvenile idiopathic arthritis. Kikuchi-Fujimoto disease should be included in the differential diagnosis of cervical lymphadenopathy with or without fever and the patient should be closely followed up either for complications if he has an autoimmune disease or for manifestations of an autoimmune disease later on.

Key words: histiocytic necrotizing lymphadenitis, Kikuchi-Fujimoto disease, juvenile idiopathic arthritis, cervical lymphadenopathy, hemophagocytic lymphohistiocytosis

Εισαγωγή

Αλληλογραφία Ελένη Σπάτουλα Β΄ Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία” Δερβενακίων 5, Ν. Χαλκηδόνα Αθήνα 143 43 τηλ: 6945423996 e-mail: elspat10@yahoo.gr Correspodence Eleni Spatoula 2nd Department of Pediatrics“Aghia Sophia” Children΄s Hospital, Athens, Greece.

5 Dervenakion St., N. Chalkidona Athens, 143 43 tel: +306945423996 e-mail: elspat10@yahoo.gr

Η νόσος Kikuchi-Fujimoto (Kikuchi-Fujimoto Disease, KFD) περιγράφηκε το 1972 στην Ιαπωνία από τους παθολογοανατόμους Κikuchi (1) και Fujomoto (2). Είναι, συνήθως, καλοήθης αυτοπεριοριζόμενη νόσος, άγνωστης αιτιολογίας, σπάνια στα παιδιά. Έχει συσχετιστεί με λοιμώξεις και αυτοάνοσα νοσήματα, κυρίως με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ). Η συσχέτισή της με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (ΝΙΑ) φαίνεται ότι είναι πολύ σπάνια, αν ληφθεί υπόψη ότι στη βιβλιογραφία αναφέρονται μόνο τέσσερις ανάλογες περιπτώσεις, από τις οποίες οι τρεις αφορούσαν σε παιδιά με συστηματική ΝΙΑ και η τέταρτη σε παιδί με αρθρίτιδα συσχετιζόμενη ενθεσίτιδα (3-6) και καμία σε ολιγοαρθρική μορφή της νόσου, όπως στην περιγραφόμενη περίπτωση.

Περιγραφή περίπτωσης Συντομογραφίες KFD = Νόσος Kikuchi-Fujimoto ΝΙΑ = νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα ΣΕΛ = συστηματικός ερυθηματώδης λύκος ΗLH = αιμοφαγοκυτταρικό σύδρομο JIA = juvenile idiopathic arthritis SLE = systemic lupus erythematosus ΜΣΑΦ = μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη

Κορίτσι ηλικίας 12 ετών με ολιγοαρθρική επιμένουσα ΝΙΑ, σε ύφεση από 12μήνου υπό αγωγή με ΜΣΑΦ, προσήλθε λόγω εμπυρέτου από 15ημέρου με συνοδό διόγκωση τραχηλικών λεμφαδένων, αρθραλγία στη δεξιά κατά γόνυ άρθρωση και απώλεια βάρους. Κατά την εισαγωγή, η ασθενής ήταν σε καλή γενική κατάσταση. Από την αντικειμενική εξέταση διαπιστώθηκαν πολλαπλοί τραχηλικοί λεμφαδένες αμφοτερόπλευρα μέγιστης διαμέτρου 2 cm. Η αρθραλγία του δεξιού γόνατος δεν συνοδευόταν από εικόνα αρθρίτιδας. Από τα υπόλοιπα συστήματα δεν διαπιστώθηκε κάτι παθολογικό. Στο ιστορικό της αναφέρεται χωλότητα και αρθρίτιδα δεξιού γόνατος πριν από 18 μήνες, που ανταποκρίθηκαν αμέσως σε αγωγή με ΜΣΑΦ. Η νόσος υποτροπίασε τρεις μήνες αργότερα λόγω μη συμμόρφωσης με την αγωγή, αλλά επανελέγχθηκε με την επαναχορήγηση ΜΣΑΦ και η ασθενής ήταν σε πλήρη ύφεση τους τελευταίους 12 μήνες. Από τον αρχικό εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώθηκαν: αιμοσφαιρίνη 11.2 gr/dl, αιματοκρίτης 33,4%, ερυθρά αιμοσφαίρια 4,08×103/mm3, λευκά αιμοσφαίρια 6140/ mm3 (Π 40%, Λ 40%, Η 7%, Μ 10%, άτυπα λεμφοκύτταρα ιώσεως 3.2%), αιμοπετάλια 350.000/mm3, ταχύτητα καθίζισης ερυθρών ΤΚΕ 107 mm, C-αντιδρώσα πρωτείνη 48,8 mg/L. Από τον λοιπό έλεγχο διερεύνησης εμπύρετου με διόγκωση λεμφαδένων, που περιέλαβε ιολογικό (PCR για ιούς Parvo Β19, γρίπης, παραγρίπης, ερπητοϊούς και εντεροϊούς), αντισώματα για Toxoplasma gondii, αντισώματα για Βαrtonella henselae, δερμοαντίδραση Mantoux, ανοσιακό έλεγχο, καλλιέργειες αίματος και φαρυγγικού

109

Ιστιοκυτταρική νεκρωτική λεμφαδενίτιδα (Νόσος Kikuchi-Fujimoto) σε κορίτσι με ολιγοαρθρική επιμένουσα νεανική ιδιοπαθή αρθ

επιχρίσματος, δεν προέκυψαν παθολογικά ευρήματα. Το μυελόγραμμα ήταν φυσιολογικό καθώς και η ακτινογραφία θώρακα. Tο σπινθηρογράφημα οστών έδειξε αυξημένη πρόσληψη στη δεξιά κατά γόνυ άρθρωση. Σε υπερηχογράφημα τραχήλου διαπιστώθηκε διόγκωση πολλαπλών τραχηλικών λεμφαδένων με αυξημένη αιμάτωση. Παρά τη χορήγηση ενδοφλέβιας αντιβιοτικής αγωγής και ΜΣΑΦ, τα πυρετικά κύματα έγιναν συχνότερα, 2 με 3 την ημέρα, με ρίγος, και επηρέαζαν τη γενική κατάσταση της ασθενούς, η οποία βελτιωνόταν με την υποχώρηση του πυρετού. Η αρθραλγία επέμεινε και, σε διάστημα 6 ημερών, η τιμή των λευκών αιμοσφαιρίων παρουσίασε σταδιακή πτώση από 6140/mm3 σε 3460/mm3. Την 6η έκτη ημέρα νοσηλείας, ο πυρετός και η αρθραλγία υφέθηκαν, και η ασθενής παρουσίασε κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα σε κορμό και άκρα, το οποίο εξαφανίσθηκε σε 48 ώρες. Την 7η ημέρα νοσηλείας έγινε χειρουργική εξαίρεση δύο ετερόπλευρων τραχηλικών λεμφαδένων. Τα ιστολογικά ευρήματα ήταν συμβατά με ΚFD. Συγκεκριμένα παρατηρήθηκαν μεγάλες σαφείς περιοχές νέκρωσης με άφθονα πυρηνικά αποτρίμματα περιβαλλόμενες από λεμφοκύτταρα σε μετατροπή, ιστιοκύτταρα και πλασματοκυτταροειδή μονοκύτταρα. Τα κοκκιοκύτταρα απουσίαζαν σχεδόν πλήρως (Εικόνα 1). Ανοσοϊστοχημικά, οι νεκρωτικές περιοχές περιβάλλονταν από λεμφοκύτταρα κυρίως Τ [CD3, CD5, CD2, CD7, CD4, CD8] και σε μικρό ποσοστό Β [CD20/L-26] κυτταρικής διαφοροποίησης, με επικράτηση των CD8+ έναντι των CD4+, και έκφραση CD68/PG- Εικόνα 1: Βιοψία λεμφαδένα α) Αιματοξυλίνη-Ηωσίνη×100. Περιοχή νέκρωσης με περιφερική διατήρηση λεμφαδενικού ιστού. β) Αιματοξυλίνη-Ηωσίνη×200. Περιοχή νέκρωσης με λεμφοκύτταρα και ιστιοκύτταρα.

M1 στα άφθονα ιστιοκύτταρα/μακροφάγα και σε πλασματοκυτταροειδή μονο-κύτταρα (Εικόνα 2). Σταδιακά αποκαταστάθηκε ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων και η ασθενής εξήλθε σε άριστη γενι-κή κατάσταση μετά από 20 ημέρες νοσηλείας. Σε διάστημα παρακολούθησης 14 μηνών δεν παρατηρήθηκε έξαρση της υποκείμενης νόσου ή υποτροπή της λεμφαδενικής διόγκωσης.

110

Εικόνα 2: α) Ανοσοϊστοχημική έκφραση CD20/L-26 δείκτου Β κυτταρικής διαφοροποίησης στις υπολειπόμενες Β περιοχές. β) Ανοσοιστοχημική έκφραση CD3 στα επικρατούντα Τ λεμφοκύτταρα. γ) Ανοσοϊστοχημική έκφραση CD68/PGM1 στα υπάρχοντα μακροφάγα/ιστιοκύτταρα×200. δ) Ανοσοϊστοχημική έκφραση CD8 στα Τ λεμφοκύτταρα.

θρίτιδα.

Συζήτηση Η KFD είναι σπάνια νόσος, που τυπικά προσβάλλει νεαρούς ενηλίκους ηλικίας 20-30 ετών. Αν και συχνότερη στη Νοτιοανατολική Ασία, είναι νόσος με παγκόσμια κατανομή. Αφορά, κυρίως, στους τραχηλικούς λεμφαδένες, συχνότερα τους οπίσθιους, ενώ είναι σπάνια η εξωτραχηλική προσβολή. Η διόγκωση μπορεί να είναι επώδυνη ή ανώδυνη και, σε ποσοστό 80%, είναι ετερόπλευρη. Συχνά συνοδεύεται από γενικά συμπτώματα (ναυτία, εμέτους, κακουχία, εύκολη κόπωση, απώλεια βάρους, αρθραλγίες, νυχτερινούς ιδρώτες), ενώ σπανιότερες είναι οι εξωλεμφαδενικές εκδηλώσεις, όπως εξάνθημα, ηπατοσπληνομεγαλία και αρθρίτιδα. Τα εργαστηριακά ευρήματα είναι μη ειδικά, όπως μέτρια λευκοπενία (3), παρουσία ατύπων λεμφοκυττάρων, μέτρια αύξηση της ΤΚΕ και CRP. O ανοσιακός έλεγχος είναι συνήθως φυσιολογικός. Η αιτιολογία είναι άγνωστη, αν και έχουν ενοχοποιηθεί διάφοροι λοιμογόνοι παράγοντες όπως CMV, EBV, HSV, VZV, ιός παραγρίππης, Parvo B19, ερπητοιοί HHV-6 και HHV-8, βρουκέλλα, Yersinia enterocolitica και Pasteurella multocida (7). Η αυτοάνοση αιτιολογία είναι μία άλλη πιθανή εκδοχή λόγω της στενής συσχέτισης της KFD με τον ΣΕΛ αλλά και με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα όπως η μεικτή νόσος του συνδετικού ιστού και το σύνδρομο Sjogren.(8) Σε ότι αφορά τη συσχέτιση με το ΣΕΛ έχει προταθεί η θεωρία της μοριακής μίμησης (molecular mimicry) σύμφωνα με την οποία λοιμογόνος παράγοντας που προσομοιάζει με πεπτίδιο του ξενιστή πυροδοτεί αυτοάνοσες αντιδράσεις μέσω κυρίως των Τ-λεμφοκυττάρων. Άλλη θεωρία υποστηρίζει ότι αποπεπτοκότα κύτταρα είναι η πηγή των αυτοαντιγόνων του ΣΕΛ, πολλά από τα οποία εκφράζονται στην επιφάνεια τους. Σε ασθενείς με διαταραχή στους μηχανισμούς κάθαρσης των αποπεπτοκότων κυττάρων (π.χ. σε ανεπάρκεια συμπληρώματος), τα κύτταρα αυτά μπορεί να πυροδοτούν αυτοάνοσο νόσημα.(9) Η διάγνωση τίθεται ιστολογικά σε βιοψία προσβεβλημένου λεμφαδένα. H ιστολογική εικόνα μεταβάλλεται με την εξέλιξη της νόσου. Έτσι, στα αρχικά στάδια παρατηρούνται περιοχές στον παραφλοιό με διαφόρου βαθμού νέκρωση και διήθηση από ιστιοκύτταρα και πλασματοκύτταρα (υπερπλαστική φάση), και στη συνέχεια περιοχές εκτεταμένης νέκρωσης που διαταράσσουν τη φυσιολογική αρχιτεκτονική του λεμφαδένα (νεκρωτική φάση), ενώ υπάρχει έντονη καρυορρηξία και απουσία κοκκιοκυττάρων. Τέλος, στην ξανθωματώδη φάση το νεκρωτικό υλικό φαγοκυτταρώνεται από αφρώδη κύτταρα.(7) Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία. Η νόσος αυτοπεριορίζεται σε διάστημα 1-4 μηνών (9), αν και έχουν περιγραφεί περιπτώσεις με θανατηφόρα έκβαση, μεταξύ των οποίων και ένα παιδί 19 μηνών (10). Στα πλαίσια συμπτωματικής αντιμετώπισης έχουν χορηγηθεί αντιφλεγμονώδη, ενώ σε επιπλεγμένες περιπτώσεις με προσβολή του νευρικού συστήματος ή του ήπατος ή αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο συζητείται η χορήγηση κορτικοστεροειδών. Μετά την αποδρομή απαιτείται στενή παρακολούθηση του ασθενούς για αρκετά χρόνια για μεταγενέστερη εκδήλωση ΣΕΛ ή σπανιότερα για υποτροπή της KFD (9). Στις περισσότερες περιπτώσεις ΚFD με αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο και, η αιτιολογία παρέμεινε άγνωστη, ενώ ενοχοποιήθηκαν διάφοροι λοιμογόνοι παράγοντες (11). Φαίνεται ότι η KFD στα παιδιά επιπλέκεται συχνότερα με αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο, αλλά η έκβαση είναι συνήθως καλύτερη από αυτή των ενηλίκων (12). Οσον αφορά στη συσχέτιση της KFD με ΝΙΑ, έχουν περιγραφεί τέσσερις μόνον περιπτώσεις (3-6). Οι τρεις αφορούσαν σε παιδιά με συστηματική μορφή ΝΙΑ, τα οποία εμφάνισαν αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο πριν (4), ταυτόχρονα (6) ή μετά την εκδήλωση της ΚFD (3), και η τέταρτη σε παιδί με αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα, στο οποίο η KFD υποχώρησε, ενώ η αρθρίτιδα επέμεινε και υφέθηκε τελικά με μεθοτρεξάτη (5).

H KFD είναι μια αινιγματική νόσος που πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση τραχηλικής λεμφαδενοπάθειας με ή χωρίς πυρετό, ώστε να γίνεται έγκαιρα βιοψία λεμφαδένων, και να παρακολουθείται στενά ο ασθενής είτε για επιπλοκές αν συνυπάρχει αυτοάνοσο νόσημα, είτε για μεταγενέστερη εκδήλωση αυτοανόσου νοσήματος.

111

Ιστιοκυτταρική νεκρωτική λεμφαδενίτιδα (Νόσος Kikuchi-Fujimoto) σε κορίτσι με ολιγοαρθρική επιμένουσα νεανική ιδιοπαθή αρθ

Βιβλιογραφία 1. Kikuchi M. Lymphadenitis showing focal reticulum cell hyperplasia with nuclear debris and phagocytes. Acta Hematol Jpn 1972; 35: 379-380.

2. Fujimoto Y, Kozima Y, Yamaguchi K. Cervical subacute necrotising lymphadenitis: a new clinicopathologic entity. Naika 1972; 20: 920-927.

3. Ramanan AV, Wynn RF, Kelsey A, Baildam E M. Systemic juvenile idiopathic arthritis.

Kikuchi’s disease and haemophagocytic lymphohistiocytosis-is there a link? Case report and literature review. [Letter to the editor] Rheumatology 2003; 42(4): 596-598.

4. Οliveira S, Destri UBW, Vasquez LCO, Ferman S, Romano S, Sztajnbok FR. Systemic juvenile idiopathic arthritis associated with Kikuchi΄s disease. [Abstr.] Ann Rheum Dis 2000; 59(9): 731.

5. Singh YP, Agarwal V, Krishnani N, Misra R. Enthesitis-related arthritis in Kikuchi-Fujimoto disease. Mod Rheumatol. 2008; 18(5): 492-495.

6. Ohta A, Matsumoto Y, Ohta T, Kaneoka H, Yamaguchi M. Still’s disease associated with necrotizing lymphadenitis (Kikuchi’s disease): report of 3 cases. J Rheumatol. 1988; 15(6): 981-983.

7. Wong VK, Campion-Smith J, Khan M, Smith S. Kikuchi disease in association with Pasteurella multocida infection. Pediatrics 2010; 125: 679-682.

8. Οgata S, Bando Y, Saito N, Katsuoka K, Ishii M. Kikuchi-Fujimoto disease developed into autoimmune disease: a report of two cases. Mod Rheumatol 2010; 20(3): 301-305.

9. Μahajan T, Merriman RC, Stone MJ. Kikuchi – Fujimoto disease (histiocytic necrotizing lymphadenitis): report of a case with other autoimmune manifestations. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2007; 20: 149-151.

10. Child fatality associated with pathological features of histiocytic necrotizing lymphadenitis (Kikuchi-Fujimoto disease). Pediatr Pathol Lab Med 1998;18:79-88 11. Lee HY, Huang YC, Lin TY, Huang JL, Yang CP, Tsun H, et al. Primary Epstein-Barr virus infection associated with Kikuchi’s disease and hemophagocytic lymphohistiocytosis. A case report and review of the literature. J Microbiol Immunol Infect 2010; 43 (3): 253257.

12. Kim YM, Lee YJ, Nam SO, Park SE, Kim JY, Lee EY. Hemophagocytic syndrome associated with Kikuchi’s disease. J Korean Med Sci 2003;18(4): 592-594.

112

θρίτιδα.

113

ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

CASE REPORTS

Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο στα παιδιά: κλινική προβολή και έκβαση Γεωργία Αυγερινού, Βασίλειος Παπαδάκης, Κλεονίκη Ρόκα και Σοφία Πολυχρονοπούλου

Περίληψη Γεωργία Αυγερινού Βασίλειος Παπαδάκης, Κλεονίκη Ρόκα και Σοφία Πολυχρονοπούλου Τμήμα Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας, Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”, Αθήνα

Η Αιμοφαγοκυτταρική Λεμφοϊστιοκυττάρωση (Hemophagocytic Lymphohistiocytosis) ή Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο (ΑΦΣ), υπάγεται στην κατηγορία ΙΙ, των Ιστιοκυτταρικών συνδρόμων. Είναι νόσος των μακροφάγων κυττάρων, μη κλωνική, γενικευμένη και χαρακτηρίζεται από σοβαρή δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Περιγράφονται 3 ασθενείς (2 Αγόρια - 1 Κορίτσι) με Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο, διάμεσης ηλικίας 6 ετών, τα οποία προέβαλαν με πυρετό, εκσεσημασμένη σπληνομεγαλία, κυτταροπενίες και αυξημένες τιμές φερριτίνης ορού. Η διάγνωση της νόσου ετέθη βάσει των διεθνώς θεσπισμένων κριτηρίων. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία ομοιογενώς, βάσει του πρωτοκόλλου HLH-2004. Από το σύνολο των ασθενών, οι δύο βρίσκονται εν ζωή ελεύθεροι νόσου ενώ μία κατέληξε. Παρουσιάζονται και συζητώνται οι μέθοδοι διάγνωσης της νόσου και επισημαίνεται η βαρύτατη πρόγνωση, αν οι ασθενείς δεν υποβληθούν εγκαίρως σε κατάλληλη, συνδυαστική θεραπεία.

Λέξεις-κλειδιά: Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο, διάγνωση, θεραπεία, παιδιά

Haemophagocytic syndrome: report of three cases Georgia Avgerinou, V. Papadakis, Kleoniki Roka and Sophia Polychronopoulou

Abstract

Georgia Avgerinou Vasilios Papadakis Kleoniki Roka and Sophia Polychronopoulou Paediatric Department of Hematology-Oncology, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Athens

Τhree children with Haemophagocytic lymphohistiocytosis (2 Males – 1 Female) with median age of 6 years are being presented. The patients were admitted to the hospital with prolonged fever, pancytopenia, hepatoslenomegaly and increased serum ferritin levels. The diagnosis was based on internationally established diagnostic criteria, present at the onset of the illness. All patients received therapy according to the HLH-2004 protocol. Two patients are in remission, alive more than ten months from diagnosis while, the third patient died due to Multiple Organ System Failure. Awareness of the clinical presentation and of the diagnostic criteria of HLH is crucial in establishing HLH diagnosis promptly and initiating life-saving combination therapy.

Key words: Haemophagocytosis, diagnosis, treatment, child Εισαγωγή Η Αιμοφαγοκυτταρική Λεμφοϊστιοκυττάρωση αποτελεί τον κύριο εκπρόσωπο της κατηγορίας ΙΙ, των Ιστιοκυτταρικών συνδρόμων. Είναι νόσος των μακροφάγων κυττάρων, μη κλωνική, γενικευμένη και παριστά σύνδρομο ανοσολογικής ανεπάρκειας με μειωμένη καταστολή της κυτταρικής απάντησης/έλλειμμα στην έναρξη της απόπτωσης και της κυτταροτοξικότητας των λεμφοκυττάρων. Δύναται να είναι πρωτοπαθές ή δευτεροπαθές νόσημα. Το πρωτοπαθές ή οικογενές είναι συνηθέστερα κληρονομούμενο, με υπολειπόμενο σωματικό χαρακτήρα ή αποτέλεσμα de novo μετάλλαξης. Προσβάλλει κυρίως βρέφη αλλά και παιδιά μικρής ηλικίας, ενώ έχουν αναφερθεί και σποραδικές

114

Αλληλογραφία Γεωργία Αυγερινού Αργοναυτών 4, 19005, Νέα Μάκρη τηλ: 6944944535 e-mail: g.avgerinou@yahoo.gr Correspodence Georgia Avgerinou 4 Argonauton St., 19005 Nea Makri tel: +306944944535 e-mail: g.avgerinou@yahoo.gr

περιπτώσεις με ηλικία διάγνωσης πάνω από τα οκτώ έτη [1, 2, 3, 4]. Το δευτεροπαθές ΑΦΣ απαντάται σε όλες τις ηλικίες, σχετίζεται με λοιμώξεις, λήψη φαρμάκων, συστηματικές νόσους (ΣΕΛ, ΝΡΑ) ή κακοήθη νοσήματα όπως λευχαιμίες, λεμφώματα, συμπαγείς όγκους [2, 3, 5, 6, 7, 10, 11, 12, 13]. Ιδιαίτερος λόγος πρέπει να γίνει για το σύνδρομο των ενεργοποιημένων μακροφάγων (MAS), που αναφέρεται στη μορφή εκείνου του ΑΦΣ που σχετίζεται με νοσήματα του συνδετικού ιστού [10, 11, 12, 14]. Η βασική βλάβη συνίσταται σε αδυναμία ρύθμισης της ανοσοδιέγερσης, η οποία προκαλείται από τους ανωτέρω παράγοντες. Το συνηθέστερο αίτιο πρόκλησης πρωτοπαθούς ή δευτεροπαθούς ΑΦΣ είναι οι λοιμώξεις και λοίμωξη από τον ιό EpsteinBarr (EBV) ειδικότερα. Περιγράφονται τρεις παιδιατρικοί ασθενείς με ΑΦΣ, οι οποίοι νοσηλεύθηκαν στο Τμήμα μας από το 2007 έως και σήμερα. Σκοπός της μελέτης αυτής είναι η ανασκόπηση και παρουσίαση των τριών ασθενών και η ευαισθητοποίηση των παιδιάτρων ως προς την κλινική σημειολογία και τα εργαστηριακά ευρήματα της νόσου και την έγκαιρη διάγνωσή της που επηρεάζει καθοριστικά την έκβασή της.

Πρώτη περίπτωση

Συντομογραφίες HLH = Haemophagocytic lymphohistiocytosis ΑΦΣ = Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο ΣΕΛ = Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος ΝΡΑ = Νεανική Ρευματοειδής Αρθρίτιδα TG = Triglycerides NK = Natural Killer ΜΕΘ = Μονάδα Εντατικής Θεραπείας FHL = Familial Haemophagocytic Lymphohistiocytosis MAS = Macrophage Activation Syndrome IL-2 = Ιντερλευκίνη-2

Αγόρι ηλικίας 7 ετών, Ελληνικής καταγωγής, παρουσίαζε από έτους εμπύρετα επεισόδια με συνοδό εξάνθημα, οίδημα άκρων και μυαλγίες για τα οποία νοσηλεύθηκε επανειλημμένως σε παιδιατρικό τμήμα. Στον ασθενή ετέθη η διάγνωση της νόσου του Still και χορηγήθηκαν κορτικοστεροειδή. Κατά τη διάρκεια της τελευταίας νοσηλείας το παιδί παρουσίασε εικόνα σηπτικής καταπληξίας και εισήχθη στη ΜΕΘ. Πραγματοποιήθηκε μυελόγραμμα όπου ανευρέθησαν στοιχεία αιμοφαγοκυττάρωσης. Ο ασθενής πληρούσε 6 από τα 8 κύρια κριτήρια διάγνωσης ΑΦΣ (Πίνακας 1): πυρετό, κυτταροπενία (Hb 7,5 g/dL, PLT 50 k/uL), TG 626 mg/dL, φερριτίνη 2400 μg/L, μειωμένη δραστηριότητα των ΝΚ φυσικών κυτταροκτόνων κυττάρων, αιμοφαγοκυττάρωση και αρκετά από τα δευτερεύοντα: τρανσαμινασαιμία (SGOT 696 U/L, SGPT 283 U/L), υπονατριαιμία (Na 118 mmol/L), LDH ορού 3082 U/L, κύτταρα στο ΕΝΥ 25 κ.ο.π. Έγινε άμεσα έναρξη αγωγής βάσει του πρωτοκόλλου HLH-2004 (Διάγραμμα 1). Κατά την εισαγωγή του στο Τμήμα μας, το παιδί είχε προσωπείο Cushing (προηγούμενες θεραπείες με στεροειδή), αραιό στικτό αιμορραγικό εξάνθημα στον κορμό, οιδήματα κάτω άκρων, μη ψηλαφητά υποχόνδρια. Επρόκειτο για το μοναδικό παιδί φαινοτυπικά υγιών γονέων. Ο έλεγχος για την ανίχνευση γενετικών βλαβών στα γονίδια της συνταξίνης-11 (STX11) και MUNC 13-4 (UNC13-1) ήταν αρνητικός. Δεν επιβεβαιώθηκε λοιμογόνος παράγοντας. Στο τέλος της θεραπείας εφόδου (8 εβδομάδες), ο ασθενής πληρούσε 4 από τα 8 κριτήρια (αιμοφαγοκυττάρωση, κυτταροπενία, μειωμένη δραστηριότητα των NK κυττάρων, υπερτριγλυκεριδαιμία). Ο ασθενής ολοκλήρωσε τη θεραπεία του χωρίς προβλήματα προ 9 μηνών και βρίσκεται σε μόνιμη και διαρκή ύφεση της νόσου. Διάγραμμα 1: Διαγραμματικά, η σύνοψη του πρωτοκόλλου θεραπείας HLH-2004 Από το: Βασίλειος Παπαδάκης. Αιμοφαγοκυτταρικά Σύνδρομα. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής, 2011;28:1-7 (κατόπιν αδείας).

115

Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο στα παιδιά: κλινική προβολή και έκβαση

Πίνακας 1: Διαγνωστικά κριτήρια Αιμοφαγοκυτταρικής Λεμφοϊστιοκυττάρωσης

Η διάγνωση τίθεται αν πληρούται ένα από τα κάτωθι Α ή Β

(Α) Μοριακή διάγνωση συμβατή με ΑΦΣ (Β) Διαγνωστικά κριτήρια ΑΦΣ: πρέπει να πληρούνται 5 ή περισσότερα από τα ακόλουθα 8: 1. Πυρετός 2. Σπληνομεγαλία 3. Κυτταροπενίες (να επηρεάζονται >/=2 κυτταρικές σειρές στο περιφερικό αίμα) *Αιμοσφαιρίνη <9 g/dL (νεογνά <4 εβδομάδων: αιμοσφαιρίνη <10 g/dL) *Αιμοπετάλια <10 k/uL *Ουδετερόφιλα (ANC) < 1000 4. Υπερτριγλυκεριδαιμία και /ή υποϊνωδογοναιμία: *Τριγλυκερίδια νήστεως >/=265mg/dl *Ινωδογόνο </=15 0mg/dL 5. Αιμοφαγοκυττάρωση σε: μυελό οστών, σπλήνα, λεμφαδένες ή ΕΝΥ: χωρίς ενδείξεις κακοήθειας 6. Ελαττωμένη ή πλήρης έλλειψη δραστηριότητας των κυττάρων ΝΚ (σύμφωνα με τις τιμές αναφοράς του εκάστοτε εργαστηρίου) 7. Αυξημένα επίπεδα φερριτίνης (>/=500μg/L) 8. Διαλυτός υποδοχέας της ιντερλευκίνης-2(sCD25) πάνω από τα φυσιολογικά όρια για την ηλικία Επικουρικές ενδείξεις: *Συμπτώματα ΚΝΣ και Ευρήματα ΕΝΥ: (α) μέτρια πλειοκυττάρωση 20-80 λεμφοκύτταρα/μL ΕΝΥ (κυρίως Τ λεμφοκύτταρα) (β) αύξηση λευκώματος σε 0,5-1 g/L ΕΝΥ( γ) αιμοφαγοκυττάρωση στα ιστιοκύτταρα-μακροφάγα του ΕΝΥ *Τρανσαμινασαιμία *Χολερυθριναιμία *LDH ορού>1000U/L

Δεύτερη περίπτωση Νήπιο θήλυ 17 μηνών Αλβανικής καταγωγής, διεκομίσθη σε ΜΕΘ με εικόνα αιμόλυσης και σηπτικής καταπληξίας. Προηγήθηκε εμπύρετο νόσημα από 5ημέρου. Αρχική αιματολογική εικόνα: Hb 2,5 g/dL, HCT 7,2 %, WBC 15,9 k/uL, PLT 96 k/uL, Ddimers 754,5 mg/dL, INR 37,8. Στον απεικονιστικό έλεγχο με υπερηχογράφημα κοιλίας ανευρέθη ηπατοσπληνομεγαλία. Σημειώνονται υψηλές τιμές φερριτίνης (18000 μg/L), υπερτριγλυκεριδαιμία (353 mg/dL), έντονη αιμοφαγοκυττάρωση στο μυελό των οστών ενώ οι καλλιέργειες αίματος, βρογχικού και ρινικού εκπλύματος και κοπράνων ήταν όλες θετικές για Candida albicans. Η ασθενής ετέθη σε αντιμυκητιασική, αντιμικροβιακή και αντιική αγωγή, κοινή γ-σφαιρίνη και κορτικοειδή παράλληλα με υποστηρικτική αγωγή με μεταγγίσεις παραγώγων αίματος. Ένα μήνα μετά, λόγω της εμμένουσας συμπτωματολογίας πραγματοποιήθηκε εκ νέου μυελόγραμμα όπου διαπιστώθηκε εκ νέου σταθερή εικόνα αιμοφαγοκυττάρωσης (Εικόνα 1). Στην φάση αυτή χορηγήθηκε anti-

116

CD- 20 αντίσωμα και έγινε έναρξη αποσιδήρωσης (επίπεδα φερριτίνης 34000 μg/L), με διάρκεια της θεραπείας ένα μήνα, χωρίς ανταπόκριση οπότε και διακομίσθηκε στο Τμήμα μας. Κατά την εισαγωγή της, η ασθενής πληρούσε και τα οκτώ κύρια κριτήρια διάγνωσης ΑΦΣ (Πίνακας 1) και όλα τα δευτερεύοντα. Από τον ιολογικό έλεγχο ανευρέθησαν υψηλοί τίτλοι αντισωμάτων IgG και IgM για τον ιό Epstein-Barr (EBV) και τον κυτταρομεγαλοϊό (CMV). Έγινε άμεσα έναρξη αγωγής για ΑΦΣ σύμφωνα με το πρωτόκολλο HLH-2004.

Mετά την ολοκλήρωση της πρώτης φάσης του πρωτοκόλλου η ασθενής παρουσίαζε ακόμη ενεργό νόσο (και τα οκτώ κύρια κριτήρια). Λόγω της εμμένουσας σπληνομεγαλίας και των αυξημένων αναγκών σε μεταγγίσεις παραγώγων αίματος κρίθηκε σκόπιμη η διενέργεια σπληνεκτομής. Στην ιστολογική εξέταση του σπληνός (μετά από χορήγηση στεροειδών, αντί-CD-20 αντισώματος, HLH-2004 θεραπείας) ανευρέθη σημαντική φαγοκυττάρωση. Μετά από πολύμηνη υποστηρικτική αντιμετώπιση, υπήρξε κλινική και εργαστηριακή επανενεργοποίηση της νόσου με άνοδο του πυρετού, θρομβοπενία, ηπατομεγαλία, αύξηση φερριτίνης και τρανσαμινασών. Ο ιολογικός έλεγχος έδειξε πάλι υψηλούς τίτλους των αντισωμάτων IgG και IgM για EBV και CMV. Έγινε έναρξη θεραπείας επανεφόδου και εντατικοποιήθηκε η αναζήτηση δότη για μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Τρεις μήνες όμως μετά, το νήπιο κατέληξε στη ΜΕΘ από καρδιακή ανεπάρκεια-ανακοπή και πολυοργανική ανεπάρκεια, σε έδαφος βαρέως μη ανταποκρινόμενου αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου. Εικόνα 1: Μυελός των οστών με εικόνα φαγοκυττάρωσης (Ασθενής 2)

Τρίτη περίπτωση Αγόρι ηλικίας 6 ετών μεταφέρθηκε αρχικά στο Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία” από Νοσοκομείο της Αλβανίας όπου και νοσηλευόταν λόγω εμπυρέτου νοσήματος με συνοδό κυτταροπενία, διάρκειας 20 ημερών. Στην αντικειμενική εξέταση εισόδου είχε εικόνα βαρέος πάσχοντος παιδιού με ωχρότητα δέρματος, οίδημα κάτω άκρων, διατεταμένη κοιλία και γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια. Διαπιστώθηκαν βαρειά κυτταροπενία (Hb 6,6 g/dL, HCT 20,3 %, WBC 180 k/uL, PLT 40 k/uL), τρανσαμινασαιμία (SGOT 176 IU/L, SGPT 75 IU/L), αυξημένη LDH 1740 U/L, υπονατριαιμία (Na 120 mmol/ L), υποϊνωδογοναιμία (Ινωδογόνο 97 mg/dL), αυξημένους τίτλους αντισωμάτων IgG και IgM για EBV και CMV, ηπατοσπληνομεγαλία, παρουσία πλευριτικού και περικαρδιακού υγρού. Ο ασθενής μεταφέρθηκε στη ΜΕΘ με εικόνα καταπληξίας. Στο μυελόγραμμα ανεδείχθησαν στοιχεία έντονης αιμοφαγοκυττάρωσης. Συνεκτιμώντας τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα τέθηκε η διάγνωση του Αιμοφαγοκυτταρικού Συνδρόμου (ο ασθενής πληρούσε οκτώ κύρια κριτήρια και αρκετά από τα δευτερεύοντα) και έγινε άμεση έναρξη αγωγής βάσει του πρωτοκόλλου HLH-2004 υπό την ευθύνη του Τμήματός μας πλέον. Κατά τη διάρκεια νοσηλείας του παρουσίασε επεισόδια σπασμών και εγκεφαλική αιμορραγία οπτικού φλοιού, βαρύτατη εστιακή νευρολογική σημειολογία

117

Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο στα παιδιά: κλινική προβολή και έκβαση

(περιλαμβανομένης παροδικής τύφλωσης) νεφρική ανεπάρκεια, αιμορραγία ανώτερουκατώτερου πεπτικού με μειωμένη συσταλτικότητα μυοκαρδίου και αιμοδυναμική αστάθεια, πιθανά λόγω συνέργειας στεροειδών και βαριάς θρομβοπενίας. Λόγω των ανωτέρω διεκόπη η θεραπεία και ο ασθενής μεταφέρθηκε στη ΜΕΘ. Αντιμετωπίστηκε υποστηρικτικά και ακολούθησε σταδιακή βελτίωση της κλινικής και αιματολογικής του εικόνας, η οποία και επέτρεψε την επανέναρξη της ανοσοτροποποιητικής θεραπείας του δύο εβδομάδες αργότερα. Ολοκλήρωσε τη θεραπεία του βάσει του πρωτοκόλλου HLH2004 προ 11 μηνών και ευρίσκεται σε πλήρη ύφεση εκτός θεραπείας.

Συζήτηση

Το ΑΦΣ είναι σπάνιο νόσημα του οποίου η έκβαση αποβαίνει μοιραία, εάν η νόσος δεν αντιμετωπιστεί έγκαιρα. Η μέση επιβίωση των ασθενών με οικογενή μορφή ΑΦΣ που δεν υποβάλλονται σε θεραπεία είναι μόλις δύο μήνες, γεγονός που αναδεικνύει τη σημασία της έγκαιρης διάγνωσης και ορθής θεραπείας [5, 13, 15]. Το ΑΦΣ κλινικά δυνατόν να προβάλλει με επίμονα εμπύρετα επεισόδια, μη ανταποκρινόμενα σε αντιμικροβιακή αγωγή καθώς και σπληνομεγαλία και κυτταροπενίες. Λεμφαδενοπάθεια, ίκτερος, εξάνθημα και συμπτώματα από το ΚΝΣ, όπως ευερεθιστότητα, σπασμοί, παράλυση κρανιακών νεύρων μπορεί να συνυπάρχουν [2, 3, 5, 6, 7, 16, 22]. Η συχνότητα εμφάνισης διαταραχών από το ΚΝΣ ανέρχεται σε 20100% των ασθενών [16, 22, 23]. Οι υπεύθυνοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί δεν είναι απολύτως γνωστοί και κατανοητοί, έχουν αποκαλυφθεί όμως πολλές από τις μεταβολές που επισυμβαίνουν σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο. Πρόσφατα έγινε ταξινόμηση της FHL με βάση τις εκάστοτε ευρισκόμενες γενετικές ανωμαλίες που κωδικοποιούν την πρωτεΐνη περφορίνη (Πίνακας 2) [ 5, 6, 7, 8, 13, 18, 22, 23].

Πίνακας 2: Μοριακή Διάγνωση FHL Ποσοστό ανίχνευσής %

Χρωμόσωμα

Γονίδιο

FHL 1

9q21.2-22

Άγνωστο

FHL 2

10q21

Perforin (PRF 1)

20-50

FHL 3

17q25

Munc 13-4

20-30

FHL 4

6q24

Syntaxin 11 (STX11)

~10

Το ΑΦΣ θεωρείται σύνδρομο έντονης ανοσοδιέγερσης με ελλιπή ανοσορρύθμιση που συνήθως υποδιαγιγνώσκεται. Χαρακτηρίζεται από υπερδραστήρια φαγοκύτταρα, μη αποτελεσματική έναρξη της απόπτωσης και μειωμένη δραστηριότητα των Τ και ΝΚ κυττάρων. Στους ασθενείς με οικογενές ΑΦΣ ο αριθμός των ΝΚ κυττάρων είναι φυσιολογικός με μειωμένη δραστηριότητα. Ασθενείς με δευτεροπαθές ΑΦΣ δύνανται να έχουν χαμηλό αριθμό ΝΚ κυττάρων και μειωμένη δραστηριότητα κατά την ενεργό φάση της νόσου. Μετά την θεραπεία παρατηρείται ανάκαμψη της λειτουργικότητας των ΝΚ κυττάρων [6, 13]. Όλα τα συμπτώματα και τα εργαστηριακά ευρήματα που απαντώνται στο ΑΦΣ μπορούν να εξηγηθούν από τις υψηλές συγκεντρώσεις των κυτταροκινών της φλεγμονής όπως TNF-α, INF-γ, IL-6, IL-8,IL-12, IL-18 κ.α. και από την διήθηση των οργάνων από ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα και ιστιοκύτταρα. Στα ευρήματα αυτά περιλαμβάνονται κυτταροπενίες, υπερτριγλυκεριδαιμία, πυρετός, υποϊνωδογοναιμία, αυξημένη φερριτίνη, ηπατοσπληνομεγαλία, συμπτώματα από το ΚΝΣ, αυξημένα επίπεδα

118

διαλυτού υποδοχέα της IL-2 (sCD-25 ορού). [5, 6, 19, 20, 22]. Πολύ αυξημένα επίπεδα sCD-25 είναι προγνωστικά δυσμενούς πρόγνωσης για όλες τις κατηγορίες των ασθενών [6, 13, 17, 18]. Η απουσία αιμοφαγοκυττάρωσης δεν πρέπει να αποτελεί εμπόδιο στην άμεση έναρξη θεραπείας, εφόσον πληρούνται τα άλλα διαγνωστικά κριτήρια [2, 3, 6, 14]. Η αιμοφαγοκυττάρωση στο μυελό των οστών είναι απλά ένα από τα οκτώ κύρια κριτήρια διάγνωσης και μόνον. Χαρακτηριστικά εργαστηριακά ευρήματα της νόσου αποτελούν η αύξηση της φερριτίνης, των τρανσαμινασών, της LDH, η υποϊνωδογοναιμία/υπερτριγλυκεριδαιμία, η μειωμένη δραστηριότητα των NK κυττάρων, η αύξηση λευκώματος στο ΕΝΥ ή/και η μέτρια πλειοκυττάρωση-αιμοφαγοκυττάρωση σε αυτό [2, 3, 5, 6, 7]. Το 1991, η ομάδα μελέτης για το ΑΦΣ δημοσίευσε τα πρώτα διαγνωστικά κριτήρια για το HLH. Τα κριτήρια αυτά, έχουν πρόσφατα επανεκτιμηθεί και φαίνονται στον Πίνακα 1 [2, 3]. Πολλές καταστάσεις μπορεί να οδηγήσουν σε κλινική εικόνα όμοια με αυτή του ΑΦΣ, όπως κακοήθειες, λοιμώξεις και αυτοάνοσα νοσήματα του συνδετικού ιστού. Επιπροσθέτως, υπάρχουν νοσήματα τα οποία αναπτύσσουν αληθές ΑΦΣ κατά την κλινική τους πορεία όπως, το φυλοσύνδετο λεμφοϋπερπλασιαστικό σύνδρομο (X-linked lymphoproliferative syndrome: XLP), το σύνδρομο Chediac-Higashi, το σύνδρομο Griscelli (type2), το σύνδρομο DiGeorge και το σύνδρομο Ommen’s [5, 6, 15, 21]. Το 2004 άρχισε η εφαρμογή του πρωτοκόλλου HLH-2004, που αποτελεί τη δεύτερη γενιά διεθνών πρωτοκόλλων HLH [2, 3]. (Διάγραμμα 1) Στο πρωτόκολλο συνδυάζεται χημειοθεραπεία και ανοσοθεραπεία, με συνακόλουθη ετερόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων για τις επίμονες, υποτροπιάζουσες και οικογενείς μορφές της νόσου. Επιμέρους αγωγές, όπως στεροειδή ή άλλου τύπου ανοσοκαταστολή (κυκλοσπορίνη αποσπασματικά, αντί-CD20 αντίσωμα κλπ) δεν αντιμετωπίζουν συνολικά θεραπευτικά το ΑΦΣ. [2, 3, 22] Ο άμεσος στόχος της θεραπείας είναι η καταστολή της έντονης ανοσοδιέγερσης με πρόκληση απόπτωσης των διεγερμένων κυττάρων. Δευτερευόντως, σκοπός είναι η καταστροφή των πασχόντων αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων και η εξουδετέρωση με τον τρόπο αυτό του ερεθίσματος που επάγει έντονη αλλά αναποτελεσματική δραστηριότητα των ΝΚ και κατασταλτικών Τ-κυττάρων [2, 3, 13, 22]. Μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων είναι κατάλληλη θεραπεία για τις οικογενείς και ανθεκτικές μορφές της νόσου. Σε δευτεροπαθές ΑΦΣ, σημαντική είναι και η αντιμετώπιση/ θεραπεία του εκλυτικού παράγοντα, πχ της κακοήθειας ή της λοίμωξης. Οι τρεις ασθενείς που περιγράψαμε πιθανώς ανήκουν σε διαφορετικές υποομάδες του ΑΦΣ. Ενδιαφέρον επίσης παρουσιάζει ότι οι δύο από τους τρεις είχαν κοινή γεωγραφική προέλευση (Αλβανία). Και στις τρεις περιπτώσεις των ασθενών που μελετήσαμε η διάγνωση ετέθη με συνδυασμό κλινικών και εργαστηριακών ευρημάτων. Συμπερασματικά, η πιθανή διάγνωση του ΑΦΣ οφείλει να τίθεται για κάθε ασθενή με εκδηλώσεις από άλλα συστήματα, ανεξαρτήτως ηλικίας, για τον οποίο επιμέρους διαγνώσεις όπως λοίμωξη, αυτοάνοσο νόσημα κλπ δε δικαιολογεί όλα τα ευρήματα ή η ανταπόκριση στην υποτιθέμενη σωστή αγωγή δεν απέδωσε τα αναμενόμενα. Η διαπίστωση ύπαρξης ή όχι των κριτηρίων διάγνωσης ΑΦΣ και, ακόμη καλύτερα, η μοριακή επιβεβαίωση της νόσου οφείλει να γίνεται άμεσα για την έγκαιρη χορήγηση κατάλληλης και αποτελεσματικής αγωγής. Σημειώνεται ότι η ανεύρεση λοίμωξης (π.χ. EBV) ή η απουσία οικογενειακού ιστορικού δεν αποκλείει το συγγενές ΑΦΣ. Επίσης, η απουσία αιμοφαγοκυττάρωσης στο μυελό των οστών δεν σημαίνει αδυναμία τεκμηρίωσης της διάγνωσης ΑΦΣ. Η έγκαιρη κλινική σκέψη, επιβεβαίωση της διάγνωσης και κατάλληλη θεραπευτική παρέμβαση αποβαίνει σωτήρια για κάθε ηλικίας ασθενείς με ΑΦΣ.

119

Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο στα παιδιά: κλινική προβολή και έκβαση

Βιβλιογραφία 1. Michaela Allen, Carmela De Fusco, Faeseh Legrand, Rita Clementi, Valentino Conter, Cesare Danesino, et al (2001). Familial hemophagocytosis: how late can the onset be?

Haematologica 2001;86: 499-503.

2. Βασίλειος Παπαδάκης. Αιμοφαγοκυτταρικά Σύνδρομα. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 2011;28:1-7.

3. Jan-lnge Henter, MD, PhD, Anna Carin Horne, MD, Mauritzio Arico, MD, R. Maarteen Egeler, MD, PhD, Alexandra H. Filipovitch, MD, Shinsaku Imashuku, MD, et al for the Histiocyte Society (2007). Review HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124-131.

4. Ost A, Nilsson Ardnor S, Henter JI (1998). Autopsy findings in 27 children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Histopathology 1998;32: 310-316.

5. Gritta E. Janca (2007). Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr (2007) 166:95-109.

6. Gritta E. Janca (2007) Hemophagocytic syndromes. Blood Reviews (2007) 21, 245253.

7. Gritta Janca and Udo zur Stadt (2005). Familial and Acquired Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Hematology 2005.

8. Eiichi Ishii, Ikuyo Ueda, Ryutaro Shirakawa, Ken Yamamoto, Hisanori Horiuchi, Shouichi Ogha et al. Genetic subtypes of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: correlations with clinical features and cytotoxic T lymphocyte/natural killer cell functions. Blood, 1 May 2005, Vol 105, No.9, pp3442-3448.

9. Juan Mayordomo-Colunga, Corsino Rey, Soledad Gonza’lez and Andres Concha (2008).

Multiorgan failure due to hemophagocytic syndrome: A case report. Cases journal 2008, 1: 209.

10. Stephan JL, Kone’-Paut I, Galambrun C, Mouy R, Bader-Meunier B, Prieur AM (2001).

Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients. Rheumatology ( Oxford). 2001 Nov;40(11): 1285-92.

11. Cortis E, Insalaco A.(2006). Macrophage activation syndrome in juvenile idiopathic arthritis. Acta Paediatr Suppl. 2006 Jul;95(452): 38-41.

12. A. Stabile, B. Bertoni, V. Ansuini, La Torraca, A. Salli, D. Rigante (2006). The clinical spectrum and treatment options of macrophage activation syndrome in the pediatric age.

European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2006;10: 53-59.

13. Janca GE, Schneider EM (2004). Modern management of children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2004;124: 4-14.

14. Kelly A, Ramanan AV. Recognition and management of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis. Curr Opin Rheumatol 2007;19: 477-481.

15.

Schmidt MH, Sung L, Shuckett BM (2004). Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in children: Abdominal u/s findings within one week of presentation. Radiology 2004; 230: 685-689.

16. Henter JI, Neresmo I, (1997). Neuropathologic findings and symptoms in twenty three children with hemophagocytic lymphohistiocytosis. J. Pediatr 1997;130: 358-365.

17. Imashuku S, Kuriyama T, Ishii E,et al. Requirement for etoposide in the treatment of Epstein-Barr virus–associated hemophagocytic lymphohistiocytosis, J Clin Oncol 2001;2665-2673.

18. Ueda I, Ishii E, Morrimoto A, Ogha S, Sako M, Imashuku S. Correlation between phe-

120

notypic heterogeneity and gene mutational characteriostics in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2006;46: 482-488.

19. Schneider EM, Lorentz I, Muller-Rosenberger M, Steinbach G, Kron M, Janka-Schaub GE. Hemophagocytic lymphohistiocytosis is associated with deficiencies of cellular cytolysis but normal expression of transcripts relevant to killer-cell-induced apoptosis.Blood 2002;100:2891-8.

20. Henter JI, Elinder G, Soder O, Hansson M, Andersson B, Andersson U. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 1991;78: 2918-22.

21. Aleman K, Noordzij JG, de Groot R, et al. Reviewing Omenn syndrome. Eur J Pediatr2001;160:718-725.

22. Χ. Κουτσαυτίκη, Ε. Μάντζιου, Ν. Μυριοκεφαλιτάκης (2009). Αιμοφαγοκυτταρική Λεμφοϊστιοκυττάρωση. Παιδιατρική 2009;72: 89-96.

23. Παπαδάκης Βασίλειος. Αιμοφαγοκυτταρικά Σύνδρομα. Ημερίδα Παιδιατρικής Αιματολογίας; 2009. Σελ. 69-78.

121

122