Παιδιατρική | Τόμος 80 • Τεύχος 2 • Μάιος - Ιούνιος - Ιούλιος - Αύγουστος 2017 by E-chlld

Τόµος 80 | Τεύχος 2

Τετραµηνιαίο επιστηµονικό περιοδικό της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας

Μάιος Ιούνιος Ιούλιος Αύγουστος 2017

Volume 80 | Number 2

F o u r mo n t h l y scie ntific jo ur nal o f the G reek P aedi atri c Soci ety

May June July August 2017

070

Παιδιατρική

Τόμος 80 | Τεύχος 2 | Μάιος - Ιούνιος - Ioύλιος - Αύγουστος 2017 Τετραμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας

Περιεχόμενα 075

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ Στέλιος Αντωνιάδης

076

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ Διαχρονικές μεταβολές φλεγμονώδους αντίδρασης ενδογενούς ανοσίας, βιοενέργειας και μεταβολισμού σε παιδιά με σοβαρή σήψη Άννα-Μαρία Σπανάκη, Θεονύμφη Ταβλαδάκη, Ελένη Δημητρίου, Ευάγγελος Μπλευράκης, A.V.Kozlov, J.C. Duvigneau, S. Dumitrescu, A. Weidinger, Γεώργιος Μπριασούλης

088

Συνήθειες στοματικής υγιεινής μαθητών ΣΤ’ Δημοτικού (12 ετών) σχολείων της Δυτικής Αττικής Σουλτάνα Γεώργα, Βενετία Σωτήρη, Διονύσης Καρακαϊδός, Χρυσαυγή Λιούλη, Ελένη Καναβούρα, Πέτρος Αλμαγκούτ, Λυκούργος Κανάρης

100

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ Διαγνωστική διερεύνηση του παιδιού με χαμηλό ανάστημα Σοφία Λέκα-Εμίρη, Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου, Στέφανος Μιχαλάκος

112

Εκδηλώσεις από το καρδιαγγειακό σύστημα σε παιδιά με νευροδερματικά σύνδρομα Μαρία Γώγου, Ανδρέας Γιαννόπουλος

120 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ (Πρό) σχέδιο δράσης για τον εμβολιασμό έναντι του HPV Πως η Θεωρία της Προσχεδιασμένης Συμπεριφοράς συμβάλλει ως μέθοδος σχεδιασμού προληπτικών παρεμβάσεων σε θέματα υγείας Παναγιώτης Χριστοδούλου

Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Σ. Αντωνιάδης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

071

Υποβολή εργασιών e-mail: grammateia@e-child.gr Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

130 ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ Συγγενής πολυερυθραιμία με υψηλή ερυθροποιητίνη ορού Βασιλική-ΣωτηρίαΤζότζολα, Ιωάννης Παναγιώτου, Μαρία Αμπατζίδου, Σοφία Πολυχρονοπούλου

140

Σύνδρομο Gianotti-Crosti συσχετιζόμενο με στρεπτοκοκκική λοίμωξη Κλήμη Ελένη

144

ΦΩΤΟΓΡΑΦΙΚΗ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ Ανάπτυξη ευμεγεθών χηλοειδών ωτικού πτερυγίου µετά από τοποθέτηση σκουλαρικιών σε έφηβη Ματθαίος Ε. Αγγελάκης

146

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

148

ΒΙΒΛΙΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ Παιδιατρική Ωτορινολαρυγγολογία του Μιχάλη Χουλάκη

150

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

072

Paediatriki

Volume 80 | Number 2 | May - June - July - August 2017

Four monthly publication of the Greek Paediatric Society

Contents 076

EDITORIAL S. Antoniadis

088 RESEARCH STUDIES Longitudinal changes of inflammatory-hormonal response innate-immunity bioenergetics and metabolism in critically ill children with severe sepsis A.M. Spanaki, T. Tavladaki, H. Dimitriou, E. Blevrakis, A.V. Kozlov, J.C. Duvigneau, S. Dumitrescu, A. Weidinger, G. Briassoulis

100

Oral hygiene habits among 12 years old (grade 6th) school children in elementary schools of western Soultana Georga, Venetia Sotiri, Dionysis Karakaidos, Chrisavgi Liouli, Eleni Kanavoura, Petros Almagout, Lykourgos Kanaris

112 REVIEW ARTICLES The child with short stature Sofia Leka-Emiris, Elpis-Athina Vlachopapadopoulou, Stefanos Michalacos

040

Cardiovascular manifestations in children with neurocutaneous syndromes Maria Gogou, Andreas Giannopoulos

120 EPIDEMIOLOGICAL STUDY (Pro) action plan for HPV vaccination How the Theory of Planned Behavior contributes as a method of planning health interventions Christodoulou Panayiotis

President A. Constantopoulos Editorial board Director S. Antoniadis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

073

Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st. GR - 15451, Î?. Psychiko Tel.: +302107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Annual subscription All foreign countries: US$50

130 CASE REPORTS Congenital polycythemia with elevated erythropoietin levels Vassiliki-Sotiria Tzotzola, Ioannis Panagiotou, Maria Ambatzidou, Sofia Polichronopoulou

140

Gianotti-Crosti syndrome associated with streptococcal infection Klimi Eleni

144 CASE REPORT IN PICTURES Cheloids of considerable size in the ear lobe of an adolescent, after ear piercing Matheos Angelakis

146

BETWEEN COLLEAGUES

148

BOOK PRESENTATION Otorhinolaringology for children By Michalis Choulakis

150

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

A C

W-135

W-135 W-135

075

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ

γαπητοί συνάδελφοι Χριστός Ανέστη. Εύχομαι σε όλους σας μια πραγματική ανάσταση πνεύματος και ψυχής, τώρα που την έχουμε ανάγκη περισσότερο από ποτέ (οι ευχές αυτές ισχύουν για σαράντα μέρες μετά το Πάσχα). Στο προηγούμενο τεύχος, όπως θα παρατηρήσατε, υπήρξαν και άλλες αλλαγές για τις οποίες ακούσαμε πολύ καλά σχόλια και σας ευχαριστούμε πάρα πολύ. Το εξώφυλλο του περιοδικού άλλαξε, έγινε έγχρωμο με ωραίους πιστεύω συνδυασμούς χρωμάτων και ενδιαφέρον καινούριο σχέδιο (το χρώμα στη διαδικτυακή εικόνα είναι πάντα ευχάριστο και ελκυστικό). Έγιναν και άλλες αλλαγές, όπως αυτές των υπότιτλων, που επίσης άρεσαν και νομίζω πως είναι σωστές. Το σημαντικότερο από όλα όμως ήταν ότι έπιασαν τόπο, ως ένα βαθμό, οι εκκλήσεις για την αύξηση της αποστολής εργασιών προς δημοσίευση. Έγιναν προσωπικές αλλά και ηλεκτρονικές προσκλήσεις που βελτίωσαν την προσφορά. Αύξηση πράγματι υπήρξε αλλά δε νομίζω ότι πλησιάζει το προσδοκώμενο επίπεδο, για αυτό οι προσπάθειες πρέπει να συνεχιστούν και να εντατικοποιηθούν. Στο τελευταίο διάστημα υπήρξαν δυσερμήνευτα προβλήματα που αφορούν σε θέματα υγείας τα οποία παρουσιάστηκαν ευρέως στα μέσα μαζικής ενημέρωσης: διαδίκτυο, ραδιόφωνο, εφημερίδες, περιοδικά, τηλεόραση. Ένα από τα θέματα αυτά ήταν οι ενδονοσοκομειακές λοιμώξεις που αυξάνουν τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα των ασθενών, προκαλώντας απύθμενη οδύνη στους ίδιους και στους συγγενείς τους. Είναι πράγματι λυπηρό οι προσπάθειες των συναδέλφων για όσο το δυνατό καλύτερα αποτελέσματα να αμαυρώνονται και να απαξιώνονται από τα προβλήματα που δημιουργούν οι ενδονοσοκομειακές λοιμώξεις, κάτι το οποίο, χωρίς να αποτελεί αφοριστικό στοχασμό, νομίζω πως αξίζει να διερευνηθεί και να τεκμηριωθεί με επιστημονικές εργασίες. Ένα άλλο θέμα που θα μπορούσε επίσης να διερευνηθεί επιστημονικά είναι η αντιμετώπιση των παιδιών των μεταναστών και των προσφύγων από τον έλληνα παιδίατρο. Φυσικά υπάρχουν και πολλά άλλα θέματα που αξίζουν το επιστημονικό μας ενδιαφέρον. Με αυτές τις σκέψεις και ελπίζοντας να συναντηθούμε στο προσεχές 55ο Πανελλήνιο Παιδιατρικό Συνέδριο, στην όμορφη Κω, σας εύχομαι ένα ξεκούραστο και ευχάριστο καλοκαίρι.

Με συναδελφική πάντα εκτίμηση και αγάπη Στέλιος Αντωνιάδης Παιδίατρος - Καρδιολόγος Καθηγητής - Διευθυντής

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

076

Διαχρονικές μεταβολές φλεγμονώδους αντίδρασης ενδογενούς ανοσίας, βιοενέργειας και μεταβολισμού σε παιδιά με σοβαρή σήψη

Aλληλογραφία Άννα-Μαρία Σπανάκη Κυρά της Ρω 10, 71307 Κηπούπολη, Ηράκλειο Κρήτης Τ. 6944962133 e-mail: spanakam@yahoo.gr

Άννα-Μαρία Σπανάκη, Θεονύμφη Ταβλαδάκη, Ελένη Δημητρίου, Ευάγγελος Μπλευράκης, A.V. Kozlov, J.C. Duvigneau, S. Dumitrescu, A. Weidinger, Γεώργιος Μπριασούλης

Περίληψη

Εισαγωγή: Το κυτταρικό στρες από σοβαρή σήψη (severe sepsis, SS) ή Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης (Systemic inflammatory response syndrome, SIRS) εκδηλώνεται με οξείες φλεγμονώδεις ορμονικές ανοσολογικές και μεταβολικές διαταραχές. Η συσχέτισή τους με πιθανή δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων δεν έχει επαρκώς μελετηθεί. Σκοπός της μελέτης ήταν η εκτίμηση των διαχρονικών μεταβολών φλεγμονώδους-ορμονικής αντίδρασης ενδογενούς-ανοσίας, βιοενέργειας και μεταβολισμού σε παιδιά με σοβαρή σήψη και η σύγκριση με παιδιά με SIRS καθώς και υγιή παιδιά-controls (H). Υλικά/Μέθοδοι: Μελετήθηκαν 62 παιδιά (SS/15, SIRS/20, H/27) στην 1, 3 και 5 ημέρα της νοσηλείας τους. Υπολογίστηκαν τα scores δείκτη μάζας σώματος (Body mass index (BMI) z-scores) και βαρύτητας νόσου (PeLOD, APACHE, SOFA). Μετρήθηκαν: καρδιακή συσταλτικότητα (EF, SF), τροπονίνη (Tn), γαλακτικό και η κατανάλωση ενέργειας (Energy expenditure, EE) με Gas Module E-COVX, ATP στα λευκά αιμοσφαίρια με τη δοκιμασία λουσιφεράσης (luciferase luminescent assay). Επίσης μετρήθηκαν τα επίπεδα γλουταμίνης και NO2/NO3 με υγρή χρωματογραφία υψηλής πίεσης (HPLC), τα προϊόντα υπεροξείδωσης λιπιδίων (TBARS) με χρωματομετρική δοκιμασία, resistin, Antiponectin ορού, οι εξωκυττάριες Heat Shock Proteins (HSP) με την ποσοτική ανοσοενζυμική μέθοδο sandwich enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), καθώς και οι ενδοκυττάριες HSP72, HSP90α με κυτταρομετρία ροής (flow cytometry). Αποτελέσματα: Οι ασθενείς με SS και αυξημένους δείκτες βαρύτητας νόσου είχαν χαμηλότερα SF, EF, EE, αλβουμίνη, γλουταμίνη, ATP, TBARS και υψηλότερα γαλακτικό, resistin, ΝΟ2 σε σύγκριση με τους ασθενείς με SIRS και τα υγιή παιδιά. Οι μεταβολές διατηρήθηκαν την 3η και μετριάσθηκαν την 5η ημέρα (p<0.05), συνοδεύονταν από καταστολή της ενδοκυττάριας έκφρασης των HSP72, HSP90α με αύξηση της εξωκυττάριας HSP72 (p<0.05) και σχετίζονταν με τη θνητότητα (p<0.05). Συμπέρασμα: Η SS χαρακτηρίζεται από διαχρονικά ισχυρότερη ενδοκυττάρια καταστολή ATP, HPS72, HSP90α μεταβολισμού (κατανάλωση ενέργειας αλβουμίνη, γλουταμίνη), εξωκυττάρια διέγερση φλεγμονωδών ορμονών (resistin) και πρωτεϊνών έμφυτης ανοσίας που σηματοδοτούν οξύ στρες και κίνδυνο (HSP72) σε σύγκριση με το SIRS. Λέξεις κλειδιά: σήψη, SIRS, βιοενέργεια, μιτοχόνδρια, μεταβολισμός

Άννα-Μαρία Σπανάκη Θεονύμφη Ταβλαδάκη Ευάγγελος Μπλευράκης Γεώργιος Μπριασούλης Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Παίδων, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Ιατρική Σχολή, Ηράκλειο Κρήτης Ελένη Δημητρίου Εργαστήριο Παιδιατρικής Αιματολογίας Ογκολογίας, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Ιατρική Σχολή, Ηράκλειο Κρήτης A.V. Kozlov S. Dumitrescu A. Weidinger Ludwig Boltzmann Institute for Experimental and Clinical Traumatology in the AUVA, Vienna, Austria J.C. Duvigneau University of Veterinary Medicine, Vienna, Austria

RESEARCH STUDIES

077 Correspondence Άnna-Maria Spanaki Κyra tis Ro 10, 71307 Κipoupoli, Ηraklio Crete Τ. +306944962133 e-mail: spanakam@yahoo. gr

Longitudinal changes of inflammatory-hormonal response innate-immunity bioenergetics and metabolism in critically ill children with severe sepsis A.M. Spanaki, T. Tavladaki, H. Dimitriou, E. Blevrakis, A.V. Kozlov, J.C. Duvigneau, S. Dumitrescu, A. Weidinger, G. Briassoulis

A. M. Spanaki T. Tavladaki E. Blevrakis G. Briassoulis PICU, University of Crete/University Hospital, Heraklion, Greece H. Dimitriou Paediatric Haematology Oncology, University of Crete, Medical School, Heraklion, Greece A.V. Kozlov S. Dumitrescu A. Weidinger Ludwig Boltzmann Institute for Experimental and Clinical Traumatology in the AUVA, Vienna, Austria J.C. Duvigneau University of Veterinary Medicine, Vienna, Austria

Introduction: Cell stress induced by severe sepsis (SS) or systemic inflammatory response syndrome (SIRS) presents with acute inflammatory, hormonal, immune and metabolic derangements. Their relation with mitochondrial dysfunction has not been adequately studied. Objectives: To examine the longitudinal inflammatory, hormonal, immune, bioenergy and metabolic changes in children with SS; to compare with those of children with SIRS or healthy controls (H). Methods: Blood samples obtained from 62 children (SS/15; SIRS/20; H/27) on days 1, 3 and 5. Body mass index (BMI) z-scores, PeLOD, APACHE, SOFA scores were calculated. Lactate, Tn, EF and SF were measured. Energy expenditure (EE) was determined by the Gas Module E-COVX, ATP-levels in white blood cells by luciferase luminescent assay, plasma glutamine and NO2/NO3 by HPLC; lipid peroxidation products (TBARS) by a colorimetric test. Intracellular Heat Shock Proteins (HSP72, HSP90α) expressions by flow cytometry; serum HSP72, adiponectin and resistin by ELISA. Results: SS patients with increased severity of illness had lower SF, EF, EE, albumin, glutamine, ATP, TBARS and higher levels of lactate, resistin, ΝΟ2 compared to patients with SIRS, SIRS and H (p<0.05). Changes were persisted through day 3 and were ameliorated by day 5. Longitudinal changes were associated with intracellular repression of HSP72, HSP90α and increased levels of extracellular HSP72 (p<0.05) and were related to mortality (p<0.05). Non-survivors were hypometabolic, with lower EF, SF and higher PRISM, PeLOD, resistin, Tn (p<0.05). Plasma glutamine increased after trauma (p<0.04). Conclusion: SS is characterized from longitudinally stronger intracellular repression of ATP, HPS72, HSP90α, metabolism (EE, albumin, glutamine) and extracellular induction of inflammatory hormones (resistin) and innate immunity proteins signaling acute stress danger (HSP72) compared to SIRS. Key words: sepsis, SIRS, bioenergy, HSP, resistin, metabolism

Εισαγωγή

Η σήψη αποτελεί την κύρια αιτία παιδικής νοσηρότητας και θνητότητας παγκόσμια, αφορά περίπου στο 80% των παιδιών σε όλο τον κόσμο. Η ενδονοσοκομειακή θνητότητα σε παιδιά με σήψη υπολογίζεται >10% (1). Μόνο στις ΗΠΑ 72 000 παιδιά νοσηλεύονται με σήψη ετησίως, με αναφερόμενη θνητότητα 25% και οικονομικό κόστος που υπολογίζεται στο $4.8 Δις (2). Στη σοβαρή σήψη (severe sepsis/septic shock, SS) η θνητότητα σχετίζεται με την κυτταρική βλάβη και την ανάπτυξη πολυοργανικής ανεπάρκειας (Multiple Organ System Failure, MOSF) (3). Το Σύνδρομο Συστηματικής Φλεγμονώδους Απάντησης (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS) που σχετίζεται με το τραύμα μπορεί επίσης να προκαλέσει σοβαρή κυτταρική βλάβη και MOSF οδηγώντας στον θάνατο (4). Μέχρι σήμερα, ο συνδυαστικός ρόλος της φλεγμονώδους ορμονικής και έμφυτης ανοσιακής απόκρισης με τις διαχρονικές μεταβολές της βιοενέργειας και τις μεταβολικές διαταραχές σε μιτοχονδριακό επίπεδο και στις δυο ομάδες υψηλού κινδύνου ασθενών δεν έχει συστηματικά μελετηθεί (5) (6).

078 Μεταξύ των πρωτεϊνών του στρες (Heat Shock Proteins, HSPs) η τσαπερόνη HSP72 έχει δειχθεί να ασκεί προστατευτική αντιφλεγμονώδη δράση μετά από έκθεση σε ενδοτοξίνη, υπερπυρεξία και σήψη σε κυτταρικούς πληθυσμούς και ζωικά μοντέλα σήψης (7). Η HSP90α, η αφθονότερη ενδοκυττάριος πρωτεΐνη, ασκεί μια παρόμοια δράση τσαπερόνης εξασφαλίζοντας τη σωστή δομή των πρωτεϊνών και τη μεταφορά ενδοκυττάριων σημάτων (8). Οι HSP72, HSP90α, σε καταστάσεις στρες, εξέρχονται από τα κύτταρα στον εξωκυττάριο χώρο διεγείρουν την προ και αντι-φλεγμονώδη διαδικασία (9) και σχετίζονται με τη βαρύτητα της νόσου, την οργανική ανεπάρκεια και τη θνητότητα (10). Παράλληλα με την ενδογενή ανοσία που χαρακτηριστικά εκφράζεται με τις HSPs, το ενδοκρινικό σύστημα διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην απάντηση στο στρες. Εντούτοις, οι ορμόνες που προέρχονται από τον λιπώδη ιστό, οι αντιποκίνες, με εξαίρεση τη λεπτίνη (11) δεν έχουν μελετηθεί στη σήψη. Οι αντιποκίνες ρυθμίζουν τον μεταβολισμό και έχουν πολλαπλές αλληλεπιδράσεις με το ανοσοποιητικό και το ενδοκρινικό σύστημα (12). Συγκεκριμένες αντιποκίνες, όπως η resistin, προέρχονται από ανοσοκύτταρα και μεταβολές των επιπέδων που πιθανώς σχετίζονται με τη φλεγμονώδη απάντηση (13). Έχει επίσης περιγραφεί ότι η adiponectin σχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου και τον βαθμό φλεγμονώδους απάντησης, για καμία όμως από αυτές δεν υπάρχουν μελέτες με διαχρονικές μετρήσεις στη σοβαρή νόσο (14). Στις μέρες μας υποστηρίζεται η άποψη ότι σε βαριά νόσο το οξειδωτικό στρες, μέσω κυτοκινών, οδηγεί σε καταστολή της μιτοχονδριακής λειτουργίας, ενεργειακή δυσλειτουργία κυττάρων και οργάνων, διαταραχή μεταβολισμού, βιοενεργειακή ανεπάρκεια και τελικά επιφέρει την πολυοργανική ανεπάρκεια και θάνατο (15) (6). Η μεταβολική απάντηση των βαρέως πασχόντων παιδιών χαρακτηρίζεται από οξεία διαταραχή του μεταβολισμού και της κατανάλωσης ενέργειας και πολυεπίπεδη διαταραχή του μεταβολισμού (16) (17). Από την American Society for Parenteral and Enteral Nutrition προτείνεται η ακριβής μέτρηση κατανάλωσης ενέργειας (Energy Expenditure, ΕΕ) με έμμεση θερμιδομετρία σε κάθε διασωληνωμένο ασθενή με ενδεχόμενη διαταραχή μεταβολισμού ή υποθρεψία (18). Ο μεταβολισμός των αμινοξέων σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς, κατά την τελευταία δεκαετία, αποτελεί θέμα εκτεταμένης έρευνας στους ενήλικες (19) (20), ενώ δεν έχουν αποσαφηνιστεί οι ακριβείς απαιτήσεις αμινοξέων στις διάφορες φάσεις του στρες, στη σήψη στα παιδιά (15). Ιδιαίτερα η γλουταμίνη σε καταστάσεις στρες απελευθερώνεται από τους μυς σε μεγάλες ποσότητες ώστε να παράσχει ζωτική ενεργειακή πηγή σε ταχέως πολλαπλασιαζόμενα ανοσοκύτταρα και κύτταρα του εντερικού βλεννογόνου και να αποτελέσει την κύρια πηγή σύνθεσης νουκλεϊκού οξέος, νιτρικού οξέος (nitric oxide, NO), και του αντιοξειδωτικού γλουταθειόνη (21). Οι ευεργετικές ανοσο-ενισχυτικές επιδράσεις της γλουταμίνης που έχουν δειχθεί και σε ζωικά μοντέλα σήψης, ασκούνται μέσω της διέγερσης των HSPs (22), δεν έχουν όμως μέχρι σήμερα επιβεβαιωθεί σε κλινικές μελέτες σε παιδιά και βρέφη με σήψη (23). Πρόσφατη παιδιατρική μελέτη της επίδρασης της γλουταμίνης στο οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονώδη απάντηση σε σοβαρά άρρωστα παιδιά, έδειξε ότι η προσθήκη της διεγείρει τα επίπεδα HSP72, χωρίς να επηρεάζει τις ιντερλευκίνες 6 και 10 (24) (10). Σκοπός της προοπτικής αυτής εργασίας ήταν να μελετηθούν οι διαχρονικές μεταβολές της βιοενέργειας, της ενδογενούς ανοσίας μέσω των HSPs, μεταβολισμού, της φλεγμονώδους ορμονικής αντίδρασης, resistin και adiponectin, καθώς και της οργανικής δυσλειτουργίας στην οξεία φάση σοβαρής σήψης (SS) και SIRS σε παιδιά σε μηχανικό αερισμό και να συγκριθούν με ομάδα υγιών παιδιών.

Υλικό και μέθοδοι

Ασθενείς Συνολικά, στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν (12/2012-2014) 68 παιδιά (≤18 ετών), μετά από έγγραφη συναίνεση των γονιών τους (έγκριση Επιτροπής Βιοηθικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου). Από αυτά 23 νοσηλεύτηκαν στη ΜΕΘ Παίδων με διάγνωση SIRS, λόγω σοβαρής κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης και 18 με SS (λοίμωξη, κριτήρια SIRS και υπόταση). Από τη μελέτη

079 αποκλείσθηκαν ασθενείς με όψιμη σήψη ή SIRS (>48-hours), αυτοάνοσο νόσημα, κακοήθεια, ανοσοανεπάρκεια, μεταβολικό ή χρόνιο νόσημα. Οι αιμοληψίες πραγματοποιήθηκαν εντός των πρώτων 24 ωρών από την εισαγωγή τους. Η ομάδα ελέγχου ήταν 27 υγιή παιδιά, που προσήλθαν για προεγχειρητικό έλεγχο. Ανοσοενζυμική μέθοδος ELISA Τα επίπεδα της πρωτεΐνης HSP72 στο πλάσμα αίματος προσδιορίσθηκαν με την ποσοτική ανοσοενζυμική μέθοδο sandwich enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), με συσκευασίες του εμπορίου και σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή [Enzo Life Sciences-Lausen, Switzerland]. Ειδικότερα, ποσότητα γνωστής συγκέντρωσης (standards) της προς προσδιορισμό τσαπερόνης και ορός του κάθε δείγματος προστέθηκαν σε προαριθμημένα βοθρία και επώασαν υπό ανάδευση. Τα βοθρία ήταν προ-επικαλυμμένα με μονοκλωνικό αντίσωμα ειδικό για HSP72 και τα δείγματα είχαν αραιωθεί 1:1. Μετά την έκπλυση για την απομάκρυνση των μη συνδεδεμένων ουσιών προστέθηκε το ειδικό πολυκλωνικό αντίσωμα και μετά από επώαση και πλύση, προστέθηκε το διάλυμα ραφανιδικής υπεροξειδάσης. Ακολούθησε πάλι πλύση για την απομάκρυνση οποιουδήποτε μη ειδικά συνδεδεμένου αντιδραστηρίου και προστέθηκε το διάλυμα του υποστρώματος με αποτέλεσμα την ανάπτυξη αναλόγου χρώματος, η ένταση του οποίου είναι ανάλογη προς την συγκέντρωση της HSP72 σε κάθε δείγμα. Με την ολοκλήρωση της αντίδρασης η οπτική πυκνότητα κάθε βοθρίου προσδιορίστηκε στα 450nm σε φωτόμετρο ειδικό για μικροπλάκα. Όλες οι μετρήσεις διεξήχθησαν εις διπλούν. Οι ευαισθησίες των ανιχνεύσεων ήταν 90pg/mL για την Hsp72. Τα επίπεδα ορού adiponectin (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) και resistin (R&D Systems, Abingdon UK) επίσης αναλύθηκαν με τη μέθοδο ELISA, σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Πιο συγκεκριμένα τα δείγματα αραιώθηκαν 1:2000 για την adiponectin και 1:5 για resistin. Με την ολοκλήρωση της αντίδρασης η οπτική πυκνότητα κάθε βοθρίου προσδιορίστηκε στα 450nm. Οι ευαισθησίες των προσδιορισμών ήταν 100pg / mL για την adiponectin και 0,026ng/mL για την resistin. Κυτταρομετρία ροής Ολικό αίμα επωάστηκε με μονοκλωνικά αντισώματα CD33-PeCy5 (phycoerythrin-Cy5) και CD45-PeCy7 (phycoerythrin-Cy7). Τα κύτταρα στη συνέχεια σταθεροποιήθηκαν (Fixation Buffer, Biolegend) και επωάστηκαν με μονοκλωνικά αντισώματα Hsp70/Hsp72-FITC (Fluorescein Isothiocyanate, Enzo), and Hsp90a-PE phycoerythrin (Enzo Life Sciences, NY, USA). IgG isotype controls χρησιμοποιήθηκαν για κάθε ασθενή. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε σε EPICS Coulter (CYTOMICS FC500) κυτταρομετρητή. Τα κύτταρα αρχικά απομονώθηκαν σύμφωνα με την έκφραση CD45. Η MFI των Hsp70 και Hsp90 υπολογίστηκε σε μονοκύτταρα (m) και πολυμορφοπύρηνα (η) κύτταρα σε διάγραμμα διασποράς του συνδυασμού CD33 με το αντίστοιχο αντιγόνο. Μέτρηση NOx, επιπέδων ATP (βιοενέργεια), δεικτών οξειδωτικού στρες (oxidative stress marker) (TBARS) και γλουταμίνης. Τα δείγματα πλάσματος για τη μέτρηση βιοενέργειας αποθηκεύονταν στους -80°C μέχρι την ανάλυση και μεταφέρονταν σε υγρό άζωτο. Για τον προσδιορισμό των παραγώγων μονοξειδίου του αζώτου (NOx) στον ορό (νιτρικά, νιτρώδη, S- Νιτροδοθειόλες (RSNOs) χρησιμοποιήθηκε ο αναλυτής Sievers Nitric Oxide Analyzer. Για τον προσδιορισμό της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ΑΤΡ) τα κύτταρα του αίματος αναμιγνύονταν με αντιδραστήριο 100uL ATP assay (PromegaCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, Austria) και μετά από επώαση μετριόταν η φωταύγεια με φωτόμετρο. Τα Thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) προσδιορίστηκαν σύμφωνα τους Kozlov et al (25). Για τον προσδιορισμό της γλουταμίνης χρησιμοποιήθηκε ειδικός αναλυτής (Hitachi AminoacidanalyzerL 8900) όπου το δείγμα εξετάστηκε υπό συνεχή ροή σε στήλη ανταλλαγής κατιόντων υψηλής ανάλυσης με τη χρήση ρυθμιστικού διαλύματος και σε συνθήκες διαβάθμισης θερμοκρασίας. Στο έκπλυμά της προστέθηκε νινυδρίνη και διεξήχθη αντίδραση στους 135°C.

080 Μέτρηση κατανάλωσης ενέργειας (Energy Expenditure, EE) Υπολογίστηκε με έμμεση θερμιδομετρία, χρησιμοποιώντας το μόνιτορ εκτίμησης μεταβολικού προφίλ E-COVX (GE Healthcare/Datex-Ohmeda 2000) (5). Η συσκευή διαθέτει ένα γρήγορο παραμαγνητικό αναλυτή O2 και CO2 και πνευμοταχογράφο συνδεδεμένο που μετρά εισπνεόμενους και εκπνεόμενους όγκους. Το μηχάνημα χρησιμοποιεί τον τύπο Weir για να μετατρέψει την κατανάλωση οξυγόνου (VO2) και την παραγωγή διοξειδίου του άνθρακα (VCO2) σε κατανάλωση ενέργειας (energy expenditure [kcal/d]). Η προβλεπόμενη ενεργειακή κατανάλωση και τα μεταβολικά πρότυπα υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τους τύπους που συνιστώνται (26). Στατιστική ανάλυση Τα αποτελέσματα εκφράζονται ως μέση τιμή±SE (standard error of mean) ή διάμεση τιμή (IQR, interquartile range) για παραμετρικές ή μη παραμετρικές τιμές. Αντίστοιχα, σύγκριση μεταξύ των ομάδων έγινε με την ανάλυση ANOVA με τη διόρθωση Welch και Games-Howell post hoc tests ή με το Kruskal Wallis με το Mann Whitney U-test για ανεξάρτητα δείγματα. Οι κατηγορικές μεταβλητές ελέγθηκαν με τη δοκιμασία x2 ενώ για τη συσχέτιση μεταβλητών χρησιμοποιήθηκε ο συντελεστής Spearman rank correlation. Τιμή p μικρότερη του 0,05 στα συγκρινόμενα αποτελέσματα θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση του λογισμικού SPSS v22.

Αποτελέσματα

Κλινικά χαρακτηριστικά ασθενών Τα κύρια χαρακτηριστικά των ομάδων και οι βασικές διαφορές κατά την είσοδό τους στη μελέτη παρουσιάζονται στον πίνακα 1. Οι δύο ομάδες διέφεραν τόσο ως προς τη βαρύτητα της νόσου, όσο και ως προς τη φλεγμονώδη αντίδραση και τη διαταραγμένη μεταβολική ανταπόκριση. Πίνακας 1: Βασικά χαρακτηριστικά ασθενών κατά την είσοδό τους στη μελέτη Healthy control

SIRS

Severe Sepsis/ Septic Shock

N=27

N=23

N=18

11 (8-13)

10 (6-14.5)

6.3 (1.8-12.5)

0.06

21/6 (78/22%)

21/2 (91/9%)

7/11 (39/61%)

0.001

APACHE II, median (IQR)

11 (9-15)

20 (15-29)

0.000

APACHE II, probability of death, (%), median (IQR)

13 (10-21)

36 (21-67)

0.000

PELOD, median (IQR)

2 (2-15)

18 (2-52)

0.011

SOFA, median (IQR)

6 (4-7)

8 (6-10)

0.002

Mortality, n (%)

1 (4%)

4 (22%)

0.016

LOS, days, median (IQR)

6 (4-13)

18 (6.5-66)

0.06

Temp. Maximum, C, mean±SE

37.3±.16

38.7±0.3

0.001

MAP, mmHg, mean±SE

80.8±2.6

67.9±3.2

0.003

34±1.3

28.2±1.8

0.02

Troponin, ng/mL, median (IQR)

0.01 (0.0-0.6)

0.025 (0.1-0.25)

0.3

LDH, U/L, median (IQR)

313 (234-384)

357 (248-949)

0.2

4.9±1.3

13.7±2.1

0.001

54.5±11 , **

0.001

13.5±2.3

0.2

Sampling day (PICU day 1)

Age, years, median (IQR) Males/Females, n (%)

SF, %, mean±SE

CRP, mg/dL, mean±SE resistin, ng/mL, mean±SE adiponectin, ng/mL, mean±SE

10.7±1.2*, **

22.6±3.9*,

18±1.6

13.7±2.3

P value

081 Lactate, mg/dL mean±SE

8.8±1

9.9±0.9

0.5

SID, mean±SE

33.4±.9

32±1

0.4

Anion Gap, mean±SE

12.5±0.7

13.8±0.9

0.06

Glucose, mg/dL, mean±SE

112±10

113±5.4

0.9

Albumin, g/dL, mean±SE

3.5±0.6

3±0.2

0.02

74±5

56.5±5

0.02

EE, kCal/BMI/d, mean±SE mHSP72, MFI, mean±SE

18.6±2.4

28.7±4

13±2

0.005

nHSP72, MFI, mean±SE

32±4.7

39.5±5.7

23±3.8

0.06

25.3±4.6

29.6±4.5

30.5±5.2

0.72

mHSP90α, MFI, mean±SE

nHSP90α, MFI, mean±SE

8.9±1.2**

9.8±1.1

16±3.5**

0.04

eHSP90α, ng/mL, mean±SE

0.35±0.32

0.68±0.35

0.88±0.32

0.2

Data are expressed as mean±SE (standard error of mean) or median (IQR, interquartile range) for normally distributed values and non-gaussian values, respectively and as n (%) of patients for categorical parameters. ANOVA wit h Welch correction, Games-Howell post hoc tests, p<0.05: * SIRS vs. H, ** SS vs. H, # SS vs. SIRS PICU, Pediatric Intensive Care Unit; SIRS, systemic inflammatory response syndrome; APACHE 11, Acute Physiologic Assessment and Chronic Health Evaluation II; SOFA, Sequential Organ Failure Assessment; PELOD, Pediatric Logistic Organ Dysfunction; LOS, Length Of Stay; MAP, Mean Arterial Pressure; SF, Shortening Fraction; EE, energy expenditure; ATP, adenosine triphosphate; TBARS, thiobarbituric acid reactive substances; NOx, Total NO Nitrite; n, neutrophil; HSP, Heat-Shock Proteins; MFI, Mean Fluorescence Intensity; SID, Strong Anion Difference; LDH, Lactate Dehydrogenase; CRP, C-Reacting Protein;

Διαχρονικές διαφορές μεταξύ ομάδων Φλεγμονώδης αντίδραση - Βαρύτητα νόσου Οι ασθενείς με SS, στην 1η ημέρα της νόσου παρουσίαζαν σημαντική μείωση της συσταλτικότητας (SF%) του μυοκαρδίου (p<0.02) και της μέσης αρτηριακής πίεσης (p<0.002) παράλληλα με αυξημένα επίπεδα γαλακτικού οξέος (p<0.001), CRP (p<0.002), και resistin (p<0.002) σε σύγκριση με τους ασθενείς με SIRS. Οι ασθενείς με SIRS είχαν επίσης αυξημένα επίπεδα resistin σε σύγκριση με τα υγιή παιδιά (p<0.02). Οι μεταβολές αυτές συνδυάζονταν με αυξημένους δείκτες βαρύτητας της νόσου στην ομάδα SS όπως οι PELOD (p<0.03), APACHE II (p<0.001), SOFA (p<0.002) scores, αλλά και μέγιστη θερμοκρασία σώματος (p<0.001) και διάρκεια νοσηλείας (p<0.02). Αυξημένα επίπεδα γαλακτικού (p<0.001), resistin (p<0.05), SOFA (p<0.02), APACHEII (p<0.002) και μειωμένα SF (p<0.01) καταγράφηκαν και την 3η ημέρα νοσηλείας. Αυξημένα παρέμειναν τα επίπεδα γαλακτικού (p<0.001) και τα σκορ SOFA (p<0.001), APACHE II (p<0.001) και μειωμένη η SF (p<0.001) και την 5η ημέρα νοσηλείας (Εικόνα 1). Μεταβολισμός - Βιοενέργεια Οι ασθενείς με SS, στην 1η ημέρα της νόσου παρουσίαζαν σημαντική καταστολή της κατανάλωσης ενέργειας (ΕΕ) (p<0.02), παρά τη συγκριτικά αυξημένη χορήγηση ενέργειας, σε σχέση με τους ασθενείς με SIRS (p<0.01). Παρόμοια μειωμένα ήταν τα επίπεδα αλβουμίνης στην ομάδα SS σε σύγκριση με την SIRS (p<0.01) με παράλληλη πτωτική τάση των επιπέδων της γλουταμίνης (p<0.06). Μια τάση μεγαλύτερου ποσοστού υποθρεπτικών ασθενών ανίχνευσαν οι αρνητικές διάμεσες τιμές των z-scores για τις τιμές BMI στην ομάδα ασθενών με σήψη σε σύγκριση με SIRS (p<0.06). Σε ότι αφορά στην επίδραση στους δείκτες βιοενέργειας τα επίπεδα ATP ήταν σημαντικά χαμηλότερα στη σήψη σε σύγκριση με το τραύμα (p<0.01) ενώ αντίθετα υψηλότερα ήταν τα επίπεδα ATP στο SIRS σε σύγκριση με υγιή άτομα (p<0.02). Αντίθετα, τα επίπεδα TBARS ήταν σημαντικά χαμηλότερα και στις δυο ομάδες βαριάς νόσου σε σύγκριση

082 Εικόνα 1: Διαχρονικές διαφορές δεικτών βαρύτητας νόσου, οργανικής ανεπάρκειας και φλεγμονώδους αντίδρασης μεταξύ των ομάδων. Σημαντική στατιστική διαφορά υποσημαίνεται με * μεταξύ SS και SIRS, # μεταξύ SIRS και υγιών, ** μεταξύ SS και υγιών

με υγιείς, όμως μόνο στην ομάδα SIRS η διαφορά έφθασε σε στατιστικά σημαντικά επίπεδα (p<0.001). Όπως αναμενόταν, τα επίπεδα ΝΟ2 (nitrite) ήταν σημαντικά υψηλότερα τόσο σε ασθενείς με SS (p<0.01) όσο και σε αυτούς με SIRS (p<0.02) σε σχέση με τους υγιείς (Εικόνα 2). Την 3η ημέρα της νόσου, οι ασθενείς με SS, εξακολούθησαν να παρουσιάζουν σημαντική μείωση των επιπέδων ATP (p<0.02), αλβουμίνης (p<0.02), αλλά και γλουταμίνης (0.003) σε σύγκριση με ασθενείς με SIRS, μείωση που παρέμεινε και την 5η ημέρα νοσηλείας (Εικόνα 2). Εικόνα 2: Διαχρονικές διαφορές δεικτών μεταβολισμού και βιοενέργειας μεταξύ των ομάδων. Σημαντική στατιστική διαφορά υποσημαίνεται με * μεταξύ SS και SIRS, # μεταξύ SIRS και υγιών, ** μεταξύ SS και υγιών

Ενδογενής ανοσιακή απόκριση - HSP72 - HSP90α Οι ασθενείς με SS, στην 1η ημέρα της νόσου παρουσίαζαν σημαντική καταστολή των HSP72, ιδιαίτερα στα μονοκύτταρα (p<0.005) σε αντίθεση με τους ασθενείς με SIRS που αντέδρασαν με διέγερση των HSP72. Η διαφορά αυτή παρέμεινε σημαντική την 3η ημέρα φθάνοντας σε μη σημαντικά επίπεδα την 5η ημέρα νοσηλείας (Εικόνα 3). Αντίθετες τάσεις παρουσίαζαν οι HPS90α την 1η ημέρα με την έκφρασή τους στα πολυμορφοπύρηνα να είναι σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς με σήψη σε σύγκριση με του υγιείς (p<0.05). Στο εξωκυττάριο περιβάλλον η eHSP72 παρουσίαζε αυξημένα επίπεδα όλες τις ημέρες ελέγχου στην ομάδα SS συγκριτικά με την SIRS, φθάνοντας σε σημαντική διαφορά το 3ο 24 νοσηλείας (p<0.02).

083 Εικόνα 3: Διαχρονικές διαφορές της ενδοκυτταρίας έκφρασης των HSP72 και HSP90α σε μονοκύτταρα και πολυμορφοπύρηνα ασθενών των ομάδων. Σημαντική στατιστική διαφορά υποσημαίνεται με * μεταξύ SS και SIRS, # μεταξύ SIRS και υγιών, ** μεταξύ SS και υγιών

Διαχρονικές διαφορές σε σχέση με τη θνητότητα Οι ασθενείς που κατέληξαν είχαν στο πρώτο 24ωρο νοσηλείας σημαντικά (p<0.05) αυξημένα επίπεδα γαλακτικού, resistin, eHSP72, τροπονίνης, PELOD, APACHE II, SOFA scores και χαμηλά επίπεδα μυοκαρδιακής συσταλτικότητας (SF) και μεταβολισμού. Οι τάσεις αυτές διατηρήθηκαν στο 3ο και 5ο 24ωρο χωρίς όμως να φθάσουν σε στατιστικά σημαντική διαφορά (Εικόνα 4). Εικόνα 4: Διαχρονικές διαφορές βιοπαθολογικών δεικτών που επιβίωσαν ή όχι. Σημαντική στατιστική διαφορά υποσημαίνεται με * p<0.05 μεταξύ SS και SIRS. Τις ημέρες 3 και 5 οι διαφορές παρέμειναν όμως δεν έφθασαν σε στατιστικη σημαντικότητα λόγω του μικρότερου αριθμού ασθενών

Διαχρονικές διακυμάνσεις βιοδεικτών Οι διαφορές των βιοδεικτών μεταξύ των ομάδων στην 1η ημέρα νοσηλείας αλλά και μεταξύ των ασθενών που επιβίωσαν ή όχι διατηρήθηκαν στην 3η και 5η ημέρα νοσηλείας αναδεικνύοντας παρόμοιες τάσεις χωρίς όμως να φθάσουν σε στατιστικά σημαντική διαφορά. Επιπλέον, στη διαχρονική πορεία των τάσεων αυτών των βιοδεικτών, παρατηρήθηκε μια συνεχής ανοδική πορεία για τη resistin συνοδευόμενη από πτωτική τάση της ΕΕ και επιπέδων γλουταμίνης στους ασθενείς που δεν επιβίωσαν (Εικόνα 5). Αντίθετα, στους ασθενείς που επιβίωσαν η resistin παρουσίασε συνεχή πτωτική πορεία ακολουθούμενη από μείωση του ΝΟ2 στην 5η ημέρα, με τάση αποκατάστασης των επιπέδων ΕΕ και γλουταμίνης στο ίδιο διάστημα.

084 Εικόνα 5: Διαχρονική διακύμανση των βιοδεικτών ασθενών με σήψη ή SIRS τις πρώτες 5 ημέρες από την εισαγωγή στη ΜΕΘ. Παρατηρείται μια αυξητική τάση της restistin και περαιτέρω καταστολή της κατανάλωσης ενέργειας σε ασθενείς που απεβίωσαν σε αντιδιαστολή με ασθενείς που επιβίωσαν και παρουσιάζουν αντίθετες τάσεις

Συζήτηση

Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης έδειξαν ότι τα παιδιά με σοβαρή σήψη και αυξημένους δείκτες βαρύτητας νόσου παρουσιάζουν από την 1η ημέρα σημαντική καταστολή της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου και αυξημένα επίπεδα γαλακτικού οξέος και resistin σε σύγκριση με τους ασθενείς με SIRS και τους υγιείς. Οι μεταβολές διατηρούνται σε μεγάλο βαθμό στην 3η και μετριάζονται στην 5η ημέρα. Τις μεταβολές αυτές ακολουθεί παράλληλη μείωση της κατανάλωσης ενέργειας και των επιπέδων αλβουμίνης και γλουταμίνης που επιμένουν έως το 5ο 24ωρο. Για πρώτη φορά δείχθηκε ότι τις διαταραχές του μεταβολισμού συνοδεύουν σημαντικές μεταβολές της βιοενέργειας με πτώση των επιπέδων ATP στη σήψη και αύξηση στο SIRS, σημαντική μείωση των επιπέδων TBARS και αύξηση του ΝΟ2 στις δύο ομάδες σε σύγκριση με τα υγιή παιδιά. Μειωμένα επίπεδα ATP καταγράφονται έως το 5ο 24ωρο. Οι διαχρονικές αυτές μεταβολές, ενδεικτικές ενός έντονου ενδοκυττάριου στρες που αναδίδει ισχυρό σήμα κινδύνου στα κύτταρα των οργανικών συστημάτων στη σήψη, δείχθηκε να συνοδεύονται από καταστολή της ενδοκυττάριας έκφρασης των HSP72 με αυξημένα επίπεδα στην κυκλοφορία. Οι διαχρονικές αυτές μεταβολές και συσχετίσεις αναδεικνύονται ιδιαίτερα έντονες μεταξύ των ασθενών που δεν επιβιώνουν.

Τα μιτοχόνδρια αποτελούν κύριο μέρος της δομής του κυττάρου, και της παραγωγής ενέργειας μέσω της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και των καθοριστικών μεταβολικών λειτουργιών (4) στην πορεία και στην τελική έκβαση της σήψης (27). Η αύξηση του ΝΟ και η καταστολή του ATP σε παιδιά με σοβαρή σήψη ή με κακή έκβαση, που καταγράφηκαν στην παρούσα έρευνα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η επιβίωση στη σοβαρή νόσο συνδέεται με πρώιμη ενεργοποίηση της μιτοχονδριακής λειτουργίας (28). Πρόσφατη έρευνα δείχνει ότι το NO μέσω της αλληλεπίδρασής του με την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων (27) (29) μπορεί να λειτουργήσει σαν φυσιολογικός ρυθμιστής της κυτταρικής αναπνοής (30) και να αυξήσει την παραγωγή δραστικών ριζών οξυγόνου από τα μιτοχόνδρια, ενεργοποιώντας έτσι μηχανισμούς επιβίωσης ή θανάτου των κυττάρων (31). Εξάλλου, η αύξηση των μεταβολιτών ΝΟ2/ΝΟ3 σε σηπτικούς ασθενείς, όπως καταγράφηκε και στην παρούσα μελέτη, η μείωση του τόνου των αγγείων μετά από τη χορήγηση ενδοτοξίνης ή προφλεγμονωδών κυτοκινών, με παράλληλη αύξηση παράγοντα προερχόμενου από το ενδοθήλιο, οδηγεί στο συμπέρασμα ότι το ΝΟ εμπλέκεται στις καρδιαγγειακές μεταβολές στη σηπτική καταπληξία (32). Στην παρούσα μελέτη, η μειωμένη μυοκαρδιακή συσταλτικότητα και η αύξηση της τροπονίνης και του γαλακτικού οξέος παράλληλα με την αύξηση ΝΟ2 σε ασθενείς με SS υποστηρίζει μια τέτοια συσχέτιση. Τα αποτελέσματα επίσης υποστηρίζουν ότι είναι πιθανή και η συμμετοχή της φλεγμονώδους ορμόνης resistin και της εξωκυττάριας HSP72 στις μεταβολές αυτές, καθώς έχει δειχθεί ότι η ενδοτοξίνη, TNF, ιντερφερόνη, ιντερλευκίνη-1 οδηγούν σε αύξηση της παραγωγής του ΝΟ (33).

085 Αν και η αποτυχία εξασφάλισης οξυγόνου σε καταστάσεις καταπληξίας είναι μία εμφανής αιτία, εξίσου σημαντικό ρόλο στη σήψη φαίνεται να παίζει η αδυναμία του κυττάρου να χρησιμοποιήσει το οξυγόνο μέσα στα μιτοχόνδρια (κυτοπαθολογική δυσοξία). Η καλή έκβαση επομένως θα μπορούσε να εξαρτάται από μια έγκαιρη διατήρηση ή αποκατάσταση της λειτουργίας των μιτοχονδρίων ώστε να εξασφαλιστούν οι απαιτούμενες μεταβολικές ενεργειακές ανάγκες, όπως και η εξασφάλιση άλλων καταστάσεων ισορροπίας (34). Το οξειδωτικό στρες εμπλέκεται στη σήψη και σχετίζεται με τη σοβαρότητά της (35). Ο όρος οξειδωτικό στρες αναφέρεται στη σοβαρή διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ της παραγωγής ριζών Ο2 (ROS) και της αντιοξειδωτικής άμυνας ενός κυττάρου, ιστού ή οργάνου, υπέρ της πρώτης. Η οξειδωτική βλάβη των μιτοχονδρίων στη σήψη προκαλείται από μια υπερβολική αμυντική και φλεγμονώδη απόκριση του οργανισμού, που χαρακτηρίζεται από μαζική αύξηση ROS, ΝΟ και φλεγμονωδών κυτοκινών (48). Σε καταστάσεις ομοιοστασίας, τα αντιοξειδωτικά αμυντικά συστήματα ελέγχουν το οξειδωτικό στρες μέσα στα μιτοχόνδρια. Αντίθετα, στη σήψη εξαντλούνται τα αντιοξειδωτικά συστήματα, μειώνεται η κατανάλωση Ο2 και τα επίπεδα ΑΤΡ, όπως δείχθηκε και στην παρούσα μελέτη, καταστέλλεται η κυτταρική αναπνοή σε μιτοχονδριακό επίπεδο οδηγώντας σε βλάβη του ενδοθηλίου, καταστροφή ιστών και πολυοργανική ανεπάρκεια (49). Κατ’ επέκταση, μελέτες έχουν δείξει αύξηση των ευαίσθητων δεικτών οργανικής βλάβης, όπως τα επίπεδα προϊόντων υπεροξείδωσης λιπιδίων (thiobarbituric acid substances-TBARS) σε αντίστοιχους πάσχοντες ιστούς (36). Η μείωση των TBARS που παρατηρήθηκε στις ομάδες SS και SIRS της παρούσας έρευνας δεν επιβεβαιώνουν τα ευρήματα μελέτης σε ενήλικες όπου παρατηρήθηκε μια προοδευτική αυξητική τάση στις τιμές τους μετά από την εκδήλωση της σήψης συνδεόμενη με τη βαρύτητα της νόσου (37). Εντούτοις, στην παρούσα μελέτη καταγράφηκε μια παρόμοια αύξηση των TBARS στα παιδιά με SIRS ακολουθούμενη από μια διαχρονική τάση ανάκαμψης στην SS ομάδα.

Συμπεράσματα

Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη διαχρονική μελέτη που συγκρίνει μεταβολές φλεγμονώδουςορμονικής αντίδρασης, ενδογενούς-ανοσίας, βιοενέργειας και μεταβολισμού παιδιατρικών ασθενών με σοβαρή σήψη, χωρίς υποκείμενο νόσημα με τις αντίστοιχες παιδιών με SIRS (ημέρες 1-5) και ομάδα φυσιολογικών παιδιών. Η επίδραση του στρες της σοβαρής σήψης είναι πολύ ισχυρότερη εκείνης του τραύματος σε κυτταρικό βιοενεργειακό επίπεδο και διαφοροποιεί το πρότυπο μεταβολικής-φλεγμονώδους αντίδρασης και κλινικής έκφρασής τους στη βαρύτητα της νόσου και τα οργανικά συστήματα. Η σοβαρή σήψη χαρακτηρίζεται από έντονη ενδοκυττάρια καταστολή ATP, HPS72, HSP90α, ενέργειας και μεταβολικών δεικτών όπως η γλουταμίνη και υπέρμετρη εξωκυττάρια διέγερση φλεγμονωδών ορμονών (resistin) και πρωτεϊνών έμφυτης ανοσίας που σηματοδοτούν οξύ στρες και κίνδυνο (HSP72). Και στις δυο ομάδες παιδιών-ασθενών, η φλεγμονώδης αντίδραση, η αλλαγή μεταβολισμού, η σύνθεση πρωτεϊνών, η κινητοποίηση της ενδογενούς ανοσίας μέσω HSPs, η έξοδος αυτών από τα κύτταρα κι η αλληλεπίδραση ή μεταφορά μηνυμάτων σε άλλα κύτταρα (eHSPs), η έκκριση ορμονών, η τροποποίηση της βιοενέργειας και ενεργειακής παραγωγής, διαρκούν 3-5 ημέρες και καθορίζουν το μέγεθος της οργανικής δυσλειτουργίας, τη βαρύτητα και την έκβαση της νόσου. Η εξασφάλιση ενέργειας για τη λειτουργία των κυττάρων και των οργάνων, και η ανάκτηση της μιτοχονδριακής λειτουργίας συνδέονται με την επιβίωση. Ασθενείς που δεν αποκαθιστούν τη βιοενέργεια και διατηρούν χαμηλή κατανάλωση ενέργειας και χαμηλό μεταβολισμό με εμμένουσα φλεγμονώδη αντίδραση έως και την 5η ημέρα σοβαρής νόσου, έχουν κακή πρόγνωση. Περαιτέρω έρευνα είναι απαραίτητη ώστε να διερευνηθεί και να αποσαφηνιστεί η διαδικασία της οξειδωτικής βλάβης, βιοενεργειακής ανεπάρκειας και ενεργειακής καταστολής και να εξετασθούν πιθανές συνδυαστικές παρεμβάσεις στοχεύοντας στην εξασφάλιση της μιτοχονδριακής λειτουργίας σε ασθενείς με σοβαρή σήψη ή SIRS και ανεξέλεγκτη φλεγμονώδη αντίδραση και ανοσοκαταστολή.

086 Χρηματοδότηση

Η παρούσα έρευνα έχει συγχρηματοδοτηθεί από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο ΕΚΤ) και από εθνικούς πόρους μέσω του Επιχειρησιακού Προγράμματος “Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση” του Εθνικού Στρατηγικού Πλαισίου Αναφοράς (ΕΣΠΑ), Ερευνητικό Χρηματοδοτούμενο Έργο: ΘΑΛΗΣ. Επένδυση στην κοινωνία της γνώσης μέσω του Ευρωπαϊκού Κοινωνικού Ταμείου.

Έγκριση

Η παρούσα κλινική μελέτη έχει γραπτή έγκριση από την Επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας του Νοσοκομείου.

Βιβλιογραφία

1. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med. 2001 Jul;29(7):1303–10. 2. Mathias B, Mira JC, Larson SD. Pediatric sepsis. Curr Opin Pediatr. 2016 Jun;28(3):380–7. 3. Proulx F, Joyal JS, Mariscalco MM, Leteurtre S, Leclerc F, Lacroix J. The pediatric multiple organ dysfunction syndrome. Pediatr Crit Care Med J Soc Crit Care Med World Fed Pediatr Intensive Crit Care Soc. 2009 Jan;10(1):12–22. 4. Sena LA, Chandel NS. Physiological roles of mitochondrial reactive oxygen species. Mol Cell. 2012 Oct 26;48(2):158–67. 5. Framson CMH, LeLeiko NS, Dallal GE, Roubenoff R, Snelling LK, Dwyer JT. Energy expenditure in critically ill children. Pediatr Crit Care Med J Soc Crit Care Med World Fed Pediatr Intensive Crit Care Soc. 2007 May;8(3):264–7. 6. Briassoulis G, Venkataraman S, Thompson AE. Energy expenditure in critically ill children. Crit Care Med. 2000 Apr;28(4):1166–72. 7. Briassoulis G, Briassouli E, Fitrolaki D-M, Plati I, Apostolou K, Tavladaki T, et al. Heat shock protein 72 expressing stress in sepsis: unbridgeable gap between animal and human studies--a hypothetical “comparative” study. BioMed Res Int. 2014;2014:101023. 8. Pratt WB, Morishima Y, Gestwicki JE, Lieberman AP, Osawa Y. A model in which heat shock protein 90 targets protein-folding clefts: rationale for a new approach to neuroprotective treatment of protein folding diseases. Exp Biol Med Maywood NJ. 2014 Nov;239(11):1405–13. 9. Vardas K, Apostolou K, Briassouli E, Goukos D, Psarra K, Botoula E, et al. Early response roles for prolactin cortisol and circulating and cellular levels of heat shock proteins 72 and 90α in severe sepsis and SIRS. BioMed Res Int. 2014;2014:803561. 10. Flom G, Weekes J, Johnson JL. Novel interaction of the Hsp90 chaperone machine with Ssl2, an essential DNA helicase in Saccharomyces cerevisiae. Curr Genet. 2005 Jun;47(6):368–80. 11. Langouche L, Vander Perre S, Frystyk J, Flyvbjerg A, Hansen TK, Van den Berghe G. Adiponectin, retinol-binding protein 4, and leptin in protracted critical illness of pulmonary origin. Crit Care Lond Engl. 2009;13(4):R112. 12. Robinson K, Prins J, Venkatesh B. Clinical review: adiponectin biology and its role in inflammation and critical illness. Crit Care Lond Engl. 2011;15(2):221. 13. Anderson PD, Mehta NN, Wolfe ML, Hinkle CC, Pruscino L, Comiskey LL, et al. Innate immunity modulates adipokines in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jun;92(6):2272–9. 14. Vassiliadi DA, Tzanela M, Kotanidou A, Orfanos SE, Nikitas N, Armaganidis A, et al. Serial changes in adiponectin and resistin in critically ill patients with sepsis: associations with sepsis phase, severity, and circulating cytokine levels. J Crit Care. 2012 Aug;27(4):400–9. 15. Hirose T, Shimizu K, Ogura H, Tasaki O, Hamasaki T, Yamano S, et al. Altered balance of the aminogram in patients with sepsis - the relation to mortality. Clin Nutr Edinb Scotl. 2014 Feb;33(1):179–82. 16. Druml W, Heinzel G, Kleinberger G. Amino acid kinetics in patients with sepsis. Am J Clin Nutr. 2001 May;73(5):908–13. 17. Fitrolaki D-M, Dimitriou H, Kalmanti M, Briassoulis G. CD64-Neutrophil expression and

087 stress metabolic patterns in early sepsis and severe traumatic brain injury in children. BMC Pediatr. 2013;13:31. 18. Briassoulis G, Briassouli E, Tavladaki T, Ilia S, Fitrolaki DM, Spanaki AM. Unpredictable combination of metabolic and feeding patterns in malnourished critically ill children: the malnutrition-energy assessment question. Intensive Care Med. 2014 Jan;40(1):120–2. 19. Chiarla C, Giovannini I, Siegel JH, Boldrini G, Castagneto M. The relationship between plasma taurine and other amino acid levels in human sepsis. J Nutr. 2000 Sep;130(9):2222–7. 20. Heidegger CP, Berger MM, Graf S, Zingg W, Darmon P, Costanza MC, et al. Optimisation of energy provision with supplemental parenteral nutrition in critically ill patients: a randomised controlled clinical trial. Lancet Lond Engl. 2013 Feb 2;381(9864):385–93. 21. Neu J. Glutamine in the fetus and critically ill low birth weight neonate: metabolism and mechanism of action. J Nutr. 2001 Sep;131(9 Suppl):2585S – 9S; discussion 2590S. 22. Briassouli E, Goukos D, Daikos G, Apostolou K, Routsi C, Nanas S, et al. Glutamine suppresses Hsp72 not Hsp90α and is not inducing Th1, Th2, or Th17 cytokine responses in human septic PBMCs. Nutr Burbank Los Angel Cty Calif. 2014 Oct;30(10):1185–94. 23. Briassouli E, Briassoulis G. Glutamine randomized studies in early life: the unsolved riddle of experimental and clinical studies. Clin Dev Immunol. 2012;2012:749189. 24. Jordan I, Balaguer M, Esteban ME, Cambra FJ, Felipe A, Hernández L, et al. Glutamine effects on heat shock protein 70 and interleukines 6 and 10: Randomized trial of glutamine supplementation versus standard parenteral nutrition in critically ill children. Clin Nutr Edinb Scotl. 2016 Feb;35(1):34–40. 25. Kozlov AV, Panasenko OM, Yegorov DYu null, Vol’nova TV, Vladimirov YuA null, Azizova OA. Antioxidant properties of albumin during the oxidation of linolenic acid and low density lipoproteins in the presence of ferrous ions. Biomed Sci. 1991;2(5):530–5. 26. Sion-Sarid R, Cohen J, Houri Z, Singer P. Indirect calorimetry: a guide for optimizing nutritional support in the critically ill child. Nutr Burbank Los Angel Cty Calif. 2013 Sep;29(9):1094– 9. 27. Kozlov AV, Bahrami S, Calzia E, Dungel P, Gille L, Kuznetsov AV, et al. Mitochondrial dysfunction and biogenesis: do ICU patients die from mitochondrial failure? Ann Intensive Care. 2011;1(1):41. 28. Carré JE, Orban J-C, Re L, Felsmann K, Iffert W, Bauer M, et al. Survival in critical illness is associated with early activation of mitochondrial biogenesis. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Sep 15;182(6):745–51. 29. Vincent JL, Zhang H, Szabo C, Preiser JC. Effects of nitric oxide in septic shock. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Jun;161(6):1781–5. 30. Galkin A, Higgs A, Moncada S. Nitric oxide and hypoxia. Essays Biochem. 2007;43:29–42. 31. Moncada S, Erusalimsky JD. Does nitric oxide modulate mitochondrial energy generation and apoptosis? Nat Rev Mol Cell Biol. 2002 Mar;3(3):214–20. 32. Alves-Filho JC, de Freitas A, Spiller F, Souto FO, Cunha FQ. The role of neutrophils in severe sepsis. Shock Augusta Ga. 2008 Oct;30 Suppl 1:3–9. 33. Chandra A, Enkhbaatar P, Nakano Y, Traber LD, Traber DL. Sepsis: emerging role of nitric oxide and selectins. Clin São Paulo Braz. 2006 Feb;61(1):71–6. 34. Ribeiro Nogueira C, Ramalho A, Lameu E, Da Silva Franca CA, David C, Accioly E. Serum concentrations of vitamin A and oxidative stress in critically ill patients with sepsis. Nutr Hosp. 2009 Jun;24(3):312–7. 35. Biesalski HK, McGregor GP. Antioxidant therapy in critical care--is the microcirculation the primary target? Crit Care Med. 2007 Sep;35(9 Suppl):S577–83. 36. Andrades M, Ritter C, de Oliveira MR, Streck EL, Fonseca Moreira JC, Dal-Pizzol F. Antioxidant treatment reverses organ failure in rat model of sepsis: role of antioxidant enzymes imbalance, neutrophil infiltration, and oxidative stress. J Surg Res. 2011 May 15;167(2):e307–13. 37. Andresen M, Regueira T, Bruhn A, Perez D, Strobel P, Dougnac A, et al. Lipoperoxidation and protein oxidative damage exhibit different kinetics during septic shock. Mediators Inflamm. 2008;2008:168652.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

088

Συνήθειες στοματικής υγιεινής μαθητών ΣΤ΄ δημοτικού (12 ετών) σχολείων της δυτικής Αττικής

Aλληλογραφία Σουλτάνα Γεώργα Δωδεκανήσου 1 Αγία Βαρβάρα, 12351 Τ. 2132073070 6944623737 e-mail: paidpent@yahoo.gr

Σουλτάνα Γεώργα, Βενετία Σωτήρη, Διονύσης Καρακαϊδός, Χρυσαυγή Λιούλη, Ελένη Καναβούρα, Πέτρος Αλμαγκούτ, Λυκούργος Κανάρης Περίληψη Εισαγωγή: Η καλή στοματική υγεία αποτελεί πυλώνα πρόληψης πολλών νοσημάτων, στοματικών και μη και η διατήρησή της αποτελεί ευθύνη και των παιδιάτρων. Σκοπός: Να αποτυπωθούν οι συνήθειες στοματικής υγιεινής των μαθητών της ΣΤ΄ Δημοτικού (12 ετών) Σχολείων της Δυτικής Αθήνας. Υλικό - Μέθοδος: Σε συνεργασία με τον Δήμο Αγίας Βαρβάρας, προσήλθαν στο Νοσοκομείο μας για προληπτικό οδοντιατρικό έλεγχο, 145 (από τους 274, συμμετοχή 53%) μαθητές της ΣΤ΄ Δημοτικού, όπου αγόρια=50,3%, ελληνόπαιδες =74,5%, αλλοδαποί =6,2%, ρομά =19,3%. Οι μαθητές απάντησαν σε ανώνυμο ερωτηματολόγιο σχετικό με τις συνήθειες της στοματικής υγιεινής τους. Αποτελέσματα: Από τα αποτελέσματά μας φάνηκε ότι, 35,8% των μαθητών είχαν τουλάχιστον ένα τερηδονισμένο δόντι, 3 στους 10 είχαν σφραγίσματα και 9 στους 10 οδοντική-μικροβιακή πλάκα. Από αυτούς 53,8% βουρτσίζει καθημερινά τα δόντια του (~οι μισοί 2 φορές/ημέρα, με υπεροχή των κοριτσιών), ενώ 35,8% όποτε το θυμούνται ή μετά από παρότρυνση των γονιών τους. Όλοι χρησιμοποιούν φθοριούχο οδοντόκρεμα, ενώ χρήση φθοριούχων διαλυμάτων αναφέρει το 23,4% των παιδιών και οδοντικού νήματος το 2,7%. Τα κορίτσια έχουν καλύτερες συνήθειες και καλύτερο επίπεδο στοματικής υγιεινής από τα αγόρια {DI-s (Μ)=0,98 vs DI-s(F)=0,9). Το 55% επισκέπτεται τον οδοντίατρο επί προβλήματος, το 13,1% προληπτικά ετησίως ,ενώ για 7% ήταν η πρώτη οδοντιατρική επίσκεψη. Όλα σχεδόν τα παιδιά γνώριζαν ότι η ζάχαρη προκαλεί τερηδόνα. Συχνή κατανάλωση γλυκών και επεξεργασμένων υδατανθράκων (≥3 φορές/εβδομάδα) αναφέρει το 72,4% (22% καθημερινά), ενώ αναψυκτικών/συσκευασμένων χυμών ≥3φορές/εβδομάδα το 53,7% (15% καθημερινά). Συμπεράσματα: Οι συνήθειες στοματικής υγιεινής και η οδοντιατρική παρακολούθηση των μαθητών μας είναι ανεπαρκείς, ενώ υψηλό ποσοστό έχει εμπεδώσει διατροφικά πρότυπα, που επιδεινώνουν την στοματική του υγεία. Απαιτείται η σωστή ενημέρωση γονέων και παιδιών και από τον παιδίατρο σε ότι αφορά στην αναγκαιότητα του προληπτικού οδοντιατρικού ελέγχου και στην σωστή στοματική υγιεινή. Λέξεις κλειδιά: Στοματική υγιεινή, τερηνοδογόνες τροφές, μαθητές, Αθήνα

Σουλτάνα Γεώργα Διονύσης Καρακαϊδός Χρυσαυγή Λιούλη Ελένη Καναβούρα Λυκούργος Κανάρης Παιδιατρική Κλινική, Γ.Ν. Νίκαιας-Πειραιά “Άγιος Παντελεήμων”Γ.Ν. Δυτικής Αττικής “Αγία Βαρβάρα”, Αθήνα Βενετία Σωτήρη Πέτρος Αλμαγκούτ Οδοντιατρικό Τμήμα, Γ.Ν. Δυτικής Αττικής “Αγία Βαρβάρα”, Αθήνα

RESEARCH STUDIES

089 Correspondence Soultana Georga Dodekanisou 1 Agia Varvara, 12351 Greece Τ. +302132073070 +306944623737 e-mail: paidpent@yahoo.gr

Oral hygiene habits among 12 years old (grade 6th) school children in elementary schools of Western Attica Soultana Georga, Venetia Sotiri, Dionysis Karakaidos, Chrisavgi Liouli, Eleni Kanavoura, Petros Almagout, Lykourgos Kanaris Abstract Introduction: Good oral-health is a pillar of prevention of many diseases oral and non oral, and its preservation is a responsibility of the paediatrician as well. Aim: To record the oral-hygiene habits of grade 6th school children (12 years old) in Western Athens. Materials - Methods: In cooperation with the Municipality of St. Barbara and following parental permission, a preventive dental check-up was performed in our Hospital for 145 students (out of 274, participation of 53%, where boys=50.3%, Greek children=74.5%, immigrants=6.2%, Roma=19.3%). Students answered an anonymous questionnaire regarding their oral-hygiene habits. Results: In our results 35.8% of students had at least one decayed tooth, 3 in 10 had fillings and 9 in 10 microbial-dental plaque. The 53.8% of participants brushes their teeth daily (half of them twice/day, mostly girls) while 35.8% whenever they remember, or at the urging of their parents. All use fluoride toothpaste while the use of fluorinated solutions was mentioned in 23.4% of children and dental-flossing in 2.7%. Girls have better oral-hygiene level and habits than boys {DI-s(Μ)=0,98 vs DI-s(F)=0,9). The 55% visit the dentist on the occasion of a problem, 13.1% for preventive reasons yearly, while for 7% was their first visit. Almost all children were aware that sugar cause tooth decay. Frequent consumption of sweets and processed carbohydrates (≥3 times/week)was reported by 72.4% (22% daily), while soft drinks/packaged juices consumption (≥3times/week) was reported by 53.7% (15% daily). Conclusions: The oral-hygiene habits and dental monitoring of students is inadequate, while a high percentage has adopted poor nutritional standards which exacerbate oral-health. Paediatricians should be able to properly inform students and their parents regarding the necessity of preventative dental check-ups and proper oral hygiene.

Soultana Georga Dionysis Karakaidos Chrisavgi Liouli Eleni Kanavoura Lykourgos Kanaris Department of Pediatrics, General Hospital of Nikaia-Piraeus “Agios Panteleimon” - General Hospital of Western Attica “Agia Varvara”, Athens, Greece Venetia Sotiri Petros Almagout Depatment of Dentistry, General Hospital of Western Attica “Agia Varvara”, Athens, Greece

Key words: Oral hygiene, cariogenic foods, schoolchildren, Athens Εισαγωγή H στοματική υγεία αποτελεί σημαντικό καθοριστικό παράγοντα της γενικότερης υγείας και ευζωίας του ατόμου (1,2). Η καλή στοματική υγεία είναι συνυφασμένη με τη φυσιολογική ανάπτυξη της στοματικής κοιλότητας, του κρανιοπροσωπικού συμπλέγματος και των δοντιών, συμβάλλει θετικά στις λειτουργίες της μάσησης, κατάποσης και ομιλίας, προάγει την ψυχική και κοινωνική υγεία του ατόμου και αποτελεί πυλώνα πρόληψης πολλών νοσημάτων στοματικών και μη. Το επίπεδο στοματικής υγείας ενός πληθυσμού προσδιορίζεται κυρίως από την παρουσία ή απουσία τερηδόνας και περιοδοντικής νόσου, μπορεί να διαφέρει μεταξύ ατόμων της ίδιας ηλικίας και επηρεάζεται καθοριστικά από τις συνήθειες στοματικής υγιεινής των ατόμων (3,4). Προγενέστερες μελέτες σε εφήβους ηλικίας 12ετών έχουν συσχετίσει τις συνήθειες στοματικής υγιεινής τους με την εμφάνιση τερηδόνας (5-8) και περιοδοντικής νόσου (9).

Συνήθειες στοματικής υγιεινής μαθητών ΣΤ΄ δημοτικού (12 ετών) σχολείων της δυτικής Αττικής

090 Υποστηρίζεται, ότι στην πρώιμη εφηβεία οι νέοι αναπτύσσουν συμπεριφορές που αυξάνουν τον κίνδυνο προσβολής από τερηδόνα, όπως η χαμηλή συχνότητα βουρτσίσματος των δοντιών (5,6) και η αυξημένη κατανάλωση σακχαρούχων τροφών και αναψυκτικών (7,10), ενώ παράλληλα η καλή στοματική υγιεινή θεωρείται το αποτελεσματικότερο μέσο για την πρόληψη της περιοδοντικής νόσου (9,11). Οι σωστές συνήθειες στοματικής υγιεινής που σχετίζονται με την πρόληψη τερηδόνας και περιοδοντίτιδας περιλαμβάνουν: χρήση φθοριούχου οδοντόπαστας (12-14), βούρτσισμα των δοντιών 2 φορές ημερησίως (12,15), χρήση οδοντικού νήματος για τον καθαρισμό των μεσοδόντιων διαστημάτων, περιορισμό στην κατανάλωση επεξεργασμένων υδατανθράκων μεταξύ των γευμάτων (12,16,17) και τακτικούς προληπτικούς οδοντιατρικούς ελέγχους. Στη διεθνή βιβλιογραφία, μελέτες σχετικές με την στοματική υγεία και υγιεινή, που έγιναν σε εφήβους ηλικίας 12 ετών, με τη μέθοδο της συμπλήρωσης ανώνυμων ερωτηματολογίων, έδειξαν ότι η μέθοδος είναι αξιόπιστη και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση των επιπέδων στοματικής υγιεινής και στοματικής υγείας του αντίστοιχου εφηβικού πληθυσμού (δείκτες στοματικής υγείας 12 ετών) (5,18). Για τις επιδημιολογικές οδοντιατρικές μελέτες, η ηλικία των 12 ετών είναι καθοριστική, γιατί έως αυτή συνήθως συντελείται η ανατολή όλων των μονίμων δοντιών στη στοματική κοιλότητα, εκτός των τρίτων γομφίων (WHO 1997, (19)). Επίσης η ηλικία των 12 ετών αποτελεί ηλικία-στόχο για την εφαρμογή προγραμμάτων πρόληψης τόσο της τερηδόνας, όσο και της περιοδοντικής νόσου (20). Στους στόχους που έχει θέσει η WHO για την στοματική υγεία ως το 2020 περιλαμβάνεται και η ευρύτερη εφαρμογή των ατομικών προληπτικών μέτρων στοματικής υγιεινής (12,21). Για την επίτευξη των στόχων αυτών στον εφηβικό πληθυσμό είναι σημαντική η αποτύπωση των συνηθειών στοματικής υγιεινής των εφήβων, που θα επιτρέψει τον σχεδιασμό στοχευμένων προγραμμάτων αγωγής στοματικής υγείας, βασισμένων στις ανάγκες και ιδιαιτερότητες του εφηβικού πληθυσμού. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να διερευνηθούν οι συνήθειες στοματικής υγιεινής σε πληθυσμό εφήβων-μαθητών ηλικίας 12 ετών, που κατοικούν σε αστική περιοχή της Δυτικής Αθήνας και να προσδιορισθεί η πιθανή επίδραση του φύλου σε αυτές. Επίσης να αξιολογηθεί ο βαθμός εφαρμογής των προτεινόμενων, από την παγκόσμια οδοντιατρική κοινότητα,προληπτικών μέτρων καθώς και τα περιθώρια παρέμβασης. Υλικό και Μέθοδος Η μελέτη πραγματοποιήθηκε στον Δήμο Αγίας Βαρβάρας, που ανήκει στα Δυτικά Προάστεια της Αθήνας και εμφανίζει σημαντική ετερογένεια ως προς την σύνθεση του μαθητικού πληθυσμού, με το 1/3 των μαθητών να υπάγονται σε εθνικές μειονότητες. Στα 7 δημόσια Δημοτικά σχολεία του Δήμου φοιτούν συνολικά 1437 μαθητές, όπου οι 956 είναι ελληνικής καταγωγής (66,5%), οι 381 είναι ελληνικής καταγωγής ρομά (26,5%) και οι 100 είναι αλλοδαποί (7%). Σε συνεργασία με την Κοινωνική Υπηρεσία του Δήμου και στα πλαίσια εφαρμογής προγραμμάτων Προληπτικής Ιατρικής, ζητήθηκε από τους γονείς/κηδεμόνες των 274 μαθητών της ΣΤ΄τάξης (σχολικό έτος 2013-14) των 7 δημόσιων Δημοτικών Σχολείων του Δήμου, η συναίνεσή τους για την συμμετοχή των παιδιών τους σε πρόγραμμα προληπτικού οδοντιατρικού ελέγχου που περιλάμβανε: μεταφορά των παιδιών στο Γ.Ν.Δ.Α “Αγία Βαρβάρα”, οδοντιατρική εξέταση και συμπλήρωση ατομικής καρτέλας υγείας για κάθε μαθητή, συμπλήρωση από τα παιδιά ανώνυμων ερωτηματολογίων σχετικών με τις συνήθειες στοματικής υγιεινής τους και παροχή συμβουλών για την βελτίωση της στοματικής τους υγείας. Το πρόγραμμα υλοποιήθηκε τους μήνες Μάρτιο και Απρίλιο του 2014 και συμμετείχαν 145 μαθητές της ΣΤ΄τάξης (συμμετοχή 53%) και από τα 7 δημόσια Δημοτικά Σχολεία του Δήμου (ιδιωτικά Δημοτικά Σχολεία δεν υπάρχουν στον Δήμο). Οι ηλικίες των μαθητών κυμαίνονταν από 11έτη+4μήνες έως 12 έτη +4 μήνες (έτος γέννησης 2002). Στους μαθητές, μετά την ολοκλήρωση του κλινικού οδοντιατρικού ελέγχου, διανεμήθηκαν ερωτηματολόγια σχετικά με την κατάσταση της στοματικής τους υγείας, τις συνήθειες στοματικής υγιεινής τους, τις διαιτητικές τους συνήθειες και τις πηγές ενημερωσής τους, τα οποία βασίστηκαν σε διεθνή βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με τους παράγοντες που καθορίζουν την καλή στοματική υγεία του ατόμου(12-17) (Πίνακας 1). Η συμπλήρωση των ερωτηματολογίων έγινε ανώνυμα, ώστε να ελαχιστοποιηθεί πιθανό συστηματικό σφάλμα αναφοράς. Για την στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πακέτο SPSS και η μέθοδος z test calculator for 2 population proportions and two-tailed hypoth-

091 Συντομογραφίες:

WHO: Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας DI-s: Δείκτης μικροβιακής-οδοντικής πλάκας 95%CL: 95% διάστημα εμπιστοσύνης Ε.Ε.Σ.Υ: Εθνική Επιτροπή Στοματικής Υγείας ΜΜΕ: Μέσα Μαζικής Ενημέρωσης

esis. To επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε στο p < 0,05 ,ενώ για τον προσδιορισμό του 95% διαστήματος εμπιστοσύνης (95% CL) στον υπό μελέτη πληθυσμό όπου n >100, χρησιμοποιήθηκαν οι πίνακες κανονικής κατανομής. Πίνακας 1: Ερωτηματολόγιο μαθητών ΣΥΝΗΘΕΙΕΣ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗΣ ΥΓΙΕΙΝΗΣ (κύκλωσε την απάντησή σου) ΦΥΛΟ: α) ΑΓΟΡΙ

β) ΚΟΡΙΤΣΙ

1) Πόσο συχνά βουρτσίζεις τα δόντια σου; α) 2 φορές την ημέρα

β) 1 φορά την ημέρα

ε) όποτε μου το θυμίζουν οι γονείς μου

γ) μετά από κάθε γεύμα

στ) σπάνια

δ) όποτε το θυμάμαι

ζ) καθόλου

2) Ποιός σου έδειξε πώς να βουρτσίζεις τα δόντια σου; α) οι γονείς μου

β) στο σχολείο

γ) ο οδοντίατρος

δ) κανένας

3) Ματώνουν τα ούλα σου κατά το βούρτσισμα; α) Ναί

β) Μερικές φορές

γ) Όχι

4) Έχεις κάνει σφραγίσματα; α) Ναί

β) Όχι

5) Χρησιμοποιείς φθοριούχο οδοντόκρεμα; α) Πάντα

β) Συχνά

γ) Σπάνια

δ) Όχι

6) Χρησιμοποιείς οδοντικό νήμα; α) Πάντα

β) Συχνά

γ) Σπάνια

δ) Όχι

7) Χρησιμοποιείς στοματικό διάλυμα; α) Πάντα

β) Συχνά

γ) Σπάνια

δ) Όχι

8) Πότε επισκέπτεσαι τον οδοντίατρο; α) Προληπτικά τουλάχιστον 1 φορά τον χρόνο γ) όποτε πονάω ή έχω πρόβλημα

β) προληπτικά κάθε 2 ή περισσότερα χρόνια

δ) δεν έχω επισκεφτεί οδοντίατρο

9) Πόσο συχνά καταναλώνεις τροφές που περιέχουν ζάχαρη; α) καθημερινά 2 ή περισσότερες φορές δ) περιστασιακά

ε) Σπάνια

β) καθημερινά 1 φορά

γ) συχνά (3-5 φορές/εβδομάδα)

στ) Ποτέ

11) Ποιές από τις παρακάτω τροφές είναι πλούσιες σε ζάχαρη (κύκλωσε όσες απαντήσεις νομίζεις). α) Γλυκά

β) Παγωτά

η) Ζυμαρικά

γ) Δημητριακά δ) Μπισκότα ε) Φρούτα

θ) Όσπρια

ι) Σοκολάτες

κ) Γαλακτοκομικά

στ) Χυμοί

ζ) Αναψυκτικά

λ) Λαχανικά

μ) Γαριδάκια

Συνήθειες στοματικής υγιεινής μαθητών ΣΤ΄ δημοτικού (12 ετών) σχολείων της δυτικής Αττικής

092 12) Η κατανάλωση τροφών πλούσιων σε ζάχαρη προκαλεί την εμφάνιση τερηδόνας; α) ΝΑΙ

β) ΟΧΙ

γ) Δεν το γνωρίζω

13) Το φθόριο προστατεύει από την εμφάνιση τερηδόνας; α) ΝΑΙ

β) ΟΧΙ

γ) Δεν το γνωρίζω

14) Είσαι ενημερωμένος για την στοματική υγεία; α) Πολύ

β) Αρκετά

γ) Καθόλου

15) Από που έχεις ενημερωθεί; α) Γονείς

β) Φίλους

γ) Σχολείο

δ) ΜΜΕ - Διαδίκτυο

ε) Οδοντίατρο

στ) Παιδίατρο

Αποτελέσματα Τον πληθυσμό της μελέτης αποτέλεσαν οι 145 μαθητές της ΣΤ΄ τάξης των Δημοτικών Σχολείων του Δήμου (53% του συνόλου), που είχαν τη συγκατάθεση των γονέων τους για τη συμμετοχή τους, οπότε πρέπει να συνεκτιμηθεί και ο παράγοντας της γονικής συναίνεσης, ο οποίος επηρεάζεται από διάφορες μεταβλητές, όπως το μορφωτικό και το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο των γονέων, οι γνώσεις τους και η σημασία που αποδίδουν στην στοματική υγεία ειδικά και στους προληπτικούς ελέγχους γενικά, καθώς και το επίπεδο της δικής τους στοματικής υγιεινής (22-24). Στον πίνακα 2 απεικονίζεται η δημογραφική σύνθεση του υπό μελέτη πληθυσμού και του συνολικού πληθυσμού της ΣΤ΄ τάξης των Σχολείων του Δήμου. Πίνακας 2: Δημογραφική σύνθεση πληθυσμού δείγματος και συνολικού πληθυσμού ΣΤ’τάξης Υποομάδα

N δείγματος

% δείγματος

Ν συνολικού

% συνολικού

Αγόρια

50,3

130

47,5

Κορίτσια

49,7

144

52,5

Ελληνόπαιδες

108

74,5

181

Έλληνες ρομά

19,3

25,5

Αλλοδαποί

6,2

8,5

Σχετικά με τη συχνότητα βουρτσίσματος των δοντιών, ποσοστό 28,2% (95%CL=20,9%35,5%) των συμμετεχόντων στην μελέτη αναφέρει, ότι βουρτσίζει τα δόντια του 2 φορές την ημέρα, το 25,5% (95%CL=18,5%-32,5%) μία φορά την ημέρα, ενώ το 35,8% (95% CL= 28%43,6%) όποτε το θυμάται ή του το θυμίσουν οι γονείς του (Πίνακας 3).

093 Πίνακας 3: Συχνότητα βουρτσίσματος δοντιών κατά φύλο N

Αγόρια

% Αγόρια

Κορίτσια

% Κοριτσιών

145

100

2 φορές/ημέρα

28,27

20,5

36,1

0,037

1 φορά/ημέρα

25,5

31,5

23,6

0,289

Μετά κάθε γεύμα

2,75

1,4

4,2

0,30

Όποτε το θυμάμαι/θυμίζουν

35,8

37,0

34,7

0,779

Σπάνια

7,5

9,6

1,4

0,03

Βούρτσισμα δοντιών

Όλοι σχεδον οι μαθητές χρησιμοποιούν φθοριούχο οδοντόκρεμα (99,2%), ενώ πλύσεις με στοματικό διάλυμα κάνει το 23,4% των μαθητών και χρήση οδοντικού νήματος το 2,7% (Πίνακας 4). Πίνακας 4: Χρήση άλλων προληπτικών οδοντιατρικών μέτρων κατά φύλο N

95% CL

Αγόρια

% Αγόρια

Κορίτσια

% Κοριτσιών

Στοματικό διάλυμα

23,4

16,5% -30,3%

20,5

26,38

Οδοντικό νήμα

2,7

0,1% -5,3%

1,4

4,2

Αναφορικά με την κατάσταση της στοματικής τους υγείας, 16 έφηβοι (ποσοστό 11%) αναφέρουν αιμορραγία κατά το βούρτσισμα, με στατιστικά σημαντική υπεροχή των αγοριών, 46 έφηβοι αναφέρουν ότι έχουν κάνει ήδη σφραγίσματα (31,7%), ενώ κατά τον οδοντιατρικό έλεγχο διαπιστώθηκε μικροβιακή πλάκα στο 94,5% των εφήβων με στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο φύλων (Πίνακας 5). Η στοματική υγιεινή εκτιμήθηκε με τη βοήθεια του απλοποιημένου δείκτη οδοντικής-μικροβιακής πλάκας DI-s (Greene,1967) βάσει του οποίου διακρίνονται τρία επίπεδα στοματικής υγιεινής: καλό, μέτριο και κακό. Στην ερώτηση που αφορούσε στις επισκέψεις στον οδοντίατρο, 19 έφηβοι απάντησαν ότι τον επισκέπτονται προληπτικά τουλάχιστον 1 φορά τον χρόνο (13,1%, 95%CL=12,6%-25,4%), 36 τον επισκέπτονται προληπτικά κάθε 2 ή περισσότερα χρόνια (24,8%, 95%CL=17,8%31,8%), 80 μόνο επί πόνου ή προβλήματος (55%,95%CL=47%-63%), ενώ για 10 παιδιά (7%, 95%CL=2,9%-11%) ήταν η πρώτη τους οδοντιατρική επίσκεψη. Οι έφηβοι που βουρτσίζουν τα δόντια τους 1 φορά ημερησίως ή όποτε το θυμούνται/θυμίζουν (n=89) επισκέπτονται τον οδοντίατρο επί πόνου συχνότερα από αυτούς που τα βουρτσίζουν 2 ή περισσότερες φορές ημερησίως (n= 45) {72% vs 31%, p=0}. Όλοι σχεδόν οι συμμετέχοντες απάντησαν, ότι η ζάχαρη ενέχεται στην εμφάνιση τερηδόνας (97,7%, 95% CL=95,3%-100%), ενώ η συχνότητα κατανάλωσης σακχαρούχων τροφών από τους εφήβους του υπό μελέτη πληθυσμού απεικονίζεται στον πίνακα 6. Οι μαθητές που βουρτσίζουν τα δόντια τους 1 φορά την ημέρα ή όποτε το θυμούνται/θυμίζουν εμφανίζουν μεγαλύτερη καθημερινή κατανάλωση γλυκών/αναψυκτικών σε σχέση με αυτούς που τα βουρτσίζουν 2 η περισσότερες φορές ημερησίως. (22,2% vs 40,4%, p =0,035). Σχεδόν 7 στους 10 εφήβους (69%), θεωρούν ότι είναι αρκετά ενημερωμένοι σχετικά με την στοματική υγεία και υγιεινή, ενώ οι πηγές ενημέρωσής τους απεικονίζονται στο διάγραμμα 1.

Συνήθειες στοματικής υγιεινής μαθητών ΣΤ΄ δημοτικού (12 ετών) σχολείων της δυτικής Αττικής

094 Πίνακας 5: Κατάσταση στοματικής υγείας και δείκτες DI-s των μαθητών του υπό μελέτη πληθυσμού κατά φύλο N

95% CL

Αγόρια

% Αγόρια

Κορίτσια

% Κοριτσιών

Ουλορραγία

6%-16%

17,8%

4,2

0,008

Εμφράξεις

31,7

24,1%39,27%

26,5%

34,7%

0,44

Μικροβιακή πλάκα

137

94,5

90,8%98,2%

98,6%

90,2%

0,027

DI-s

0,94

0.98

0.9

Πίνακας 6: Συχνότητα κατανάλωσης σακχαρούχων τροφών από τον υπό μελέτη πληθυσμό Κατανάλωση

95% CL

Αγόρια

Κορίτσια

≥2φορές/ημέρα

20,6

14%-27,2%

0,435

1 φορά/ημέρα

12,4

7%-17,7%

0,638

Συχνά (3-5) φορές/εβδομάδα

42,7

34,6%-50,7%

0,681

Περιστασιακά

21,3

14,7%-27,9%

0,515

Σπάνια

2,75

0,09%-5,41%

0,99

Διάγραμμα 1: Αναφερόμενες πηγές ενημέρωσης για την στοματική υγεία και υγιεινή 80 70 60 50 40

Πηγές ενημέρωσης

30 20 10 0

Γονείς

Σχολείο

ΜΜΕ/Ιnternet

Οδοντίατρο

Παιδίατρο

Συζήτηση Η κακή στοματική υγιεινή αποτελεί καθοριστικό παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση τερηδόνας και περιοδοντικής νόσου (25,11), ενώ όπως διαπιστώθηκε και στην μελέτη των Ουλής Κ. και συν.,σε παιδιά και εφήβους πανελλαδικά, η ηλικία των 12 ετών είναι η πιο προβληματική σχετικά με την στοματική υγιεινή, με το 78,2% των 12χρονων εφήβων να έχουν μέτρια έως κακή στοματική υγιεινή (9). Το βούρτσισμα των δοντιών 2 φορές την ημέρα με φθοριούχο οδοντόπαστα θεωρείται η αποτελεσματικότερη μέθοδος για την πρόληψη των στοματικών αυτών νοσημάτων (12-14), ενώ η τακτική χρήση οδοντικού νήματος για τον καθαρισμό δυσπρόσιτων περιοχών της στοματικής κοιλότητας και των μεσοδόντιων διαστημάτων, καθώς και η χρήση φθοριούχων διαλυμάτων συστήνονται επίσης ώς προληπτικά μέτρα (26,27).

095 Στην παρούσα μελέτη φαίνεται, ότι η χρήση φθοριούχου οδοντόπαστας είναι ευρέως διαδεδομένη, αλλά το καθημερινό βούρτσισμα των δοντιών 2 φορές και η χρήση φθοριούχου στοματικού διαλύματος ή οδοντικού νήματος από τους 12χρονους εφήβους της περιοχής μας είναι περιορισμένη και χαμηλότερη συγκριτικά με άλλες μελέτες (8,9,28,29). Τα αποτελέσματα της σύγκρισης με την πανελλήνια μελέτη των Ουλής Κ. και συν.(9) σε εφήβους ηλικίας 12 ετών απεικονίζονται στον πίνακα 7. Πίνακας 7: Σύγκριση της συχνότητας βουρτσίσματος των δοντιών μεταξύ του πληθυσμού εφήβων 12 ετών της παρούσας μελέτης και του πληθυσμού εφήβων 12 ετών της πανελλήνιας μελέτης (9) Συχνότητα βουρτσίσματος

Παρούσα μελέτη

Πανελλήνια μελέτη

≥2φορές/ημέρα

382

0,96

1 φορά/ημέρα

518

0,0001

Περιστασιακά/Σπάνια

321

Σύνολο

145

1224

Υποστηρίζεται, ότι η συχνότητα και η ποιότητα των πρακτικών στοματικής υγιεινής που πραγματοποιούνται από έναν έφηβο επηρεάζεται και από παράγοντες που δεν εξαρτώνται από τον ίδιο, όπως είναι το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο της οικογένειας, η υπαγωγή του σε εθνικές μειονότητες, το μορφωτικό επίπεδο και το επίπεδο στοματικής υγείας των γονέων του, αλλά και ο βαθμός ενημέρωσης των γονέων και άσκησης του γονεϊκού ελέγχου (3,9,2225,30) το διανεμηθέν ερωτηματολόγιο για λόγους ηθικής δεοντολογίας δεν ζητήθηκε από τους μαθητές να προσδιορίσουν την καταγωγή τους, όμως η δημογραφική σύνθεση του δείγματος ήταν γνωστή λόγω του προηγηθέντος οδοντιατρικού ελέγχου. Έτσι, προκύπτει ότι η συμμετοχή των ελληνικής καταγωγής μαθητών στο προληπτικό οδοντιατρικό πρόγραμμα και στην παρούσα μελέτη ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από των ρομά και των αλλοδαπών μαθητών (Ελληνόπαιδες=69,7% vs ρομά=46,6%, p=0,00168) και (Ελληνόπαιδες=69,7% vs αλλοδαποί=45%, p=0,0271). Εμμέσως, διαπιστώνουμε την μεγαλύτερη ενασχόληση και το αυξημένο ενδιαφέρον των Ελλήνων γονέων για την στοματική υγεία των παιδιών τους, αλλά και πιθανώς την ελλιπή ενημέρωση και ίσως δυσχερέστερη πρόσβαση των ασθενέστερων κοινωνικοοικονομικών ομάδων στην οδοντιατρική περίθαλψη, που στην χώρα μας είναι κυρίως ιδιωτική και δαπανηρή (31,32). Η μέτρια και κακή στοματική υγιεινή έχει επίσης συσχετιστεί με επιβλαβείς διατροφικές συνήθειες, όπως είναι η αυξημένη πρόσληψη τροφών πλούσιων σε επεξεργασμένους υδατάνθρακες, αναψυκτικών/σακχαρούχων χυμών και γλυκών (25,33,34). Ομοίως και στην παρούσα μελέτη, οι έφηβοι φαίνεται να υιοθετούν διατροφικά πρότυπα που απομακρύνονται από τις αρχές της μεσογειακής διατροφής, αφού το 1/3 του εφηβικού πληθυσμού καταναλώνει πλούσιες σε ζάχαρη τροφές καθημερινά και περισσότεροι από 4 στους 10 πολύ συχνά (3-5 φορές/εβδομάδα). Σύμφωνα με τις συστάσεις της παγκόσμιας οδοντιατρικής κοινότητας, ο ετήσιος προληπτικός οδοντιατρικός έλεγχος αποτελεί σημαντικό μέτρο για την πρόληψη των στοματικών νοσημάτων και την διατήρηση καλού επιπέδου στοματικής υγιεινής (35,36). Στην παρούσα μελέτη, προληπτικές επισκέψεις στον οδοντίατρο πραγματοποιεί το 37,9% των εφήβων, αλλά μόνο το 13,1% σε ετήσια βάση. Συγκριτικά με την πανελλήνια μελέτη του 2005 των Ουλής Κ. κ συν., όπου ο προληπτικός οδοντιατρικός έλεγχος αφορούσε στο 45,5% των 12χρονων εφήβων, οι έφηβοι της μελέτης μας υστερούν στον τομέα της πρόληψης, αλλά όχι σε στατιστικά σημαντικό βαθμό (37,9% vs 45,5%, p=0,083). Είναι γεγονός, ότι στην Ελλάδα καταγράφεται ένα απο τα χαμηλότερα ποσοστά οδοντιατρικών επισκέψεων μεταξύ των ευρωπαϊκών κρατών (32), ενώ

Συνήθειες στοματικής υγιεινής μαθητών ΣΤ΄ δημοτικού (12 ετών) σχολείων της δυτικής Αττικής

096 ειδικότερα για τους εφήβους της παρούσας μελέτης, όπου σε υψηλό ποσοστό προέρχονται από οικογένειες με χαμηλά εισοδήματα, είναι ανασφάλιστοι ή ανήκουν σε εθνικές μειονότητες, η πρόσβαση στην οδοντιατρική περίθαλψη είναι πολύ περιορισμένη. Συμπεράσματα Συμπερασματικά, στην ηλικιακή ομάδα των 12 ετών, μόνο ένα μικρό ποσοστό εφήβων συμμορφώνεται με τις συνιστώμενες οδηγίες διατήρησης σωστής στοματικής υγιεινής, που περιλαμβάνουν βούρτσισμα των δοντιών περισσότερο από 1 φορά ημερησίως, χρήση φθοριούχου οδοντόκρεμας, κατανάλωση σακχαρούχων τροφών μεταξύ των γευμάτων λιγότερο από μια φορά ημερησίως και ετήσιους προληπτικούς οδοντιατρικούς ελέγχους (12,35,36). Διαπιστώθηκε μεγαλύτερου βαθμού συμμόρφωση των κοριτσιών με τις συστάσεις της παγκόσμιας οδοντιατρικής κοινότητας και σημειώθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο φύλων, ως προς τις παραμέτρους εκείνες που χρησιμοποιούνται ώς δείκτες του επιπέδου στοματικής υγιεινής ενός πληθυσμού, όπως είναι η συχνότητα βουρτσίσματος των δοντιών περισσότερο από 1 φορά την ημέρα (Αγόρια=20,5% vs Kορίτσια=36,1%, p=0,037), η παρουσία ουλορραγίας κατά το βούρτσισμα των δοντιών (Αγόρια=13 vs Kορίτσια=3, p=0,008) καθώς και η παρουσία μικροβιακής πλάκας (Αγόρια=72 vs Kορίτσια=65, p=0,027). Οι διαπιστώσεις αυτές αντανακλούν ένα καλύτερο επίπεδο στοματικής υγιεινής των κοριτσιών στην ηλικία των 12 ετών, όπως υποστηρίζεται και από την ελληνική και διεθνή βιβλιογραφία (9,12,37-39), ενώ και η σχεδόν ίδια (συμπτωματικά) αναλογία αρρένων και θηλέων συμμετεχόντων στην παρούσα μελέτη, εκμηδενίζει την πιθανότητα συστημικού σφάλματος και ενισχύει την αξιοπιστία των συμπερασμάτων. Επίσης οι νόσοι του περιοδοντίου συσχετίζονται με την υιοθέτηση καλών συνηθειών στοματικής υγιεινής, όπως είναι το καθημερινό βούρτσισμα των δοντιών 2 φορές/ημέρα (9), ενώ και ο τρόπος και η διάρκεια του βουρτσίσματος παίζουν καθοριστικό ρόλο. Ομοίως και στην παρούσα μελέτη, τα κορίτσια που γενικά έχουν καλύτερες προληπτικές συνήθειες από τα αγόρια, έχουν καλύτερο επίπεδο στοματικής υγιεινής και πιο υγιή περιοδοντικό ιστό. Οι μελέτες αποτύπωσης του επιπέδου στοματικής υγιεινής σε εφήβους, μέσω της χρήσης ερωτηματολογίων, έχουν δείξει ότι οι αυτοαναφερόμενες συνήθειες στοματικής υγιεινής όπως η συχνότητα βουρτσίσματος των δοντιών, είναι αξιόπιστες μέθοδοι και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την εκτίμηση του επιπέδου στοματικής υγιεινής (5,12,18). Η παρούσα μελέτη αντανακλά το επίπεδο στοματικής υγιεινής των 12χρονων εφήβων της περιοχής μας, που είναι μέτριο και ανάλογο με αυτό της πανελλήνιας έρευνας (9). Υποστηρίζεται, ότι η υλοποίηση προγραμμάτων αγωγής στοματικής υγείας στην πρώιμη εφηβεία είναι σημαντική, διότι μετά την ηλικία των 11 ετών μειώνεται σταδιακά ο γονεϊκός έλεγχος και τα παιδιά αναλαμβάνουν περισσότερες πρωτοβουλίες για την ατομική και στοματική υγιεινή τους (3,11,12), ενώ έχει αποδειχθεί, ότι οι μεγαλύτεροι έφηβοι (15 ετών) έχουν καλύτερες συνήθειες στοματικής υγιεινής και καλύτερο επίπεδο στοματικής υγείας από τους μικρότερους (9,12,32). Επιπλέον, η ηλικία των 12 ετών αποτελεί ηλικία-στόχο για την εφαρμογή προγραμμάτων πρόληψης τόσο για την τερηδόνα (μαζί με την ηλικία των 6 ετών), όσο και για την περιοδοντική νόσο (μαζί με την ηλικία των 15 ετών) (8,9). Με γνώμονα λοιπόν τους στόχους της WHO για το 2020 (21) και τους στόχους της Ε.Ε.Σ.Υ. για το 2015 (32) και συνεκτιμώντας τις πληθυσμιακές και κοινωνικοοικονομικές ιδιαιτερότητες του εφηβικού πληθυσμού της περιοχής μας, είναι επιβεβλημένος ο σχεδιασμός και η υλοποίηση προγραμμάτων αγωγής στοματικής υγείας, που να στοχεύουν στην βελτίωση των συνηθειών στοματικής υγιεινής των εφήβων. Επίσης είναι αναγκαία η έγκυρη και υπεύθυνη ενημέρωση των γονέων και ιδιαίτερα των ευαίσθητων κοινωνικών ομάδων για τα οφέλη της καλής στοματικής υγείας, που συνδυαστικά με την φιλτραρισμένη άντληση πληροφοριών από τα ΜΜΕ και το Διαδίκτυο μπορούν να συμβάλλουν στην υιοθέτηση καλύτερων συνηθειών και πρακτικών στοματικής υγιεινής. Τέλος, πρέπει να επισημανθεί και ο σημαντικός ρόλος του παιδιάτρου στην προαγωγή της στοματικής υγείας των παιδιών και των εφήβων, που πρέπει

097 να είναι ουσιαστικότερος, αφού είναι ο κύριος και για μακρό χρονικό διάστημα ο μόνος ιατρός που έρχεται σε επαφή με τα παιδιά και τους νέους εφήβους (3,40,41).

Βιβλιογραφία

1. Planning and implementation of community oral health programs for caries management in children. Chu CH, Chau AM, Lo EC, Lam A: Gen Dent 2012, 60:210–215. 2. Dental caries and erosion status of 12-year-old Hong Kong children, Zhang S, Chau AM, Lo EC, Chu CH1, BMC Public Health. 2014 Jan 8;14:7. doi: 10.1186/1471-2458-14-7 3. An Assessment of Oral Hygiene in 7-14-Year-Old Children undergoing Orthodontic Treatment., Krupińska-Nanys M1, Zarzecka J2. Int Oral Health. 2015 Jan ;7(1):6-11. 4. Oral self-care practices among university students in Port Harcourt, Rivers State. Bashiru BO1, Anthony IN1.,Niger Med J. 2014 Nov;55(6):486-9. doi: 10.4103/03001652.144703. 5. Reliability of self-reported toothbrushing frequency as an indicator for the assessment of oral hygiene in epidemiological research on caries in adolescents: a cross-sectional study. Gil GS1, Morikava FS2, Santin GC3, Pintarelli TP4, Fraiz FC5, Ferreira FM6. BMC Med Res Methodol. 2015 Mar 8;15:14. doi: 10.1186/s12874-015-0002-5. 6. Oral hygiene habits and use of dental services among teenage students in a city in southern Brazil (in Portuguese), Freddo SL, Aerts DRGC, Abegg C, Davoglio R, Vieira RC, Monteiro L., Cad Saude Publica.2008;24:1991–2000. doi: 10.1590/S0102-311X2008000900005. [PubMed] [Cross Ref] 7. Associations between dietary intake, dental caries experience and salivary bacterial levels in 12-year-old English schoolchildren. Beighton D, Adamson A, Rugg-Gunn A ,Arch Oral Biol. 1996;41:271–80. doi: 10.1016/0003-9969(96)84555 [PubMed] [Cross Ref] 8. Caries prevalence of 5, 12 and 15-year-old Greek children: a national pathfinder survey.Oulis CJ1, Tsinidou K, Vadiakas G, Mamai-Homata E, Polychronopoulou A, Athanasouli T., Community Dent Health. 2012Mar;29(1):29-32. 9. Oral hygiene and periodontal status of 12 and 15-year-old Greek adolescents. A national pathfinder survey. Vadiakas G, Oulis CJ, Tsinidou K, Mamai-Homata E, Polychronopoulou A Eur Arch Paediatr Dent. 2012 Feb;13(1):11-20. PubMed ,PMID: 22293100. 10. Sugar consumption and dental health: is there a correlation? Pereira SM, Tagliaferro EP, Pardi V, Cenci MS, Cortelazzi KL, Ambrosano GM, et al. Gen Dent. 2010;58:6–12. [PubMed] 11. Prevalence of dental caries, periodontitis, and oral hygiene status among 12-year-old schoolchildren having normal occlusion and malocclusion in Mathura city: a comparative epidemiological study. Arora G1, Bhateja S. Indian J Dent Res. 2015 Jan-Feb;26(1):48-52. doi: 10.4103/0970-9290.156801. 12. Preventive oral health practices of school pupils in Southern Nigeria., Folayan MO1, Khami MR, Onyejaka N, Popoola BO, Adeyemo YI., BMC Oral Health. 2014 Jul 7;14:83. doi: 10.1186/1472-6831-14-83. 13. Fluoride toothpastes for preventing dental caries in children and adolescents. . Marinho VC, Higgins JP, Sheiham A, Logan S., Cochrane Database Syst Rev. 2003;1:CD002278. [PubMed] 14. Caries-preventive effect of fluoride toothpaste: a systematic review.Twetman S, Axelsson S, Dahlgren H, Holm AK, Källestål C, Lagerlöf F, Lingström P, Mejàre I, Nordenram G, Norlund A, Petersson LG, Söder B., Acta Odontol Scand. 2003;61:347–355. [PubMed] 15. The prevention of dental caries and periodontal disease from the cradle to the grave: what is the best available evidence? Davies RM. Dent Update. 2003;30:170–176. [PubMed] 16. Sugar consumption and caries risk: a systematic review. Burt BA, Pai S. J Dent Educ. 2001;65:1017–1023. [PubMed] 17. Changing concepts in cariology: forty years on. Kidd E, Fejerskov O. Dent Update. 2013;40:277–278.280–82, 285–286. [PubMed] 18. Prevalence and correlates of self-reported state of teeth among schoolchildren in Kerala. India .. David J, Astrom AN, Wang NJ BMC Oral Health. 2006;6:10. doi: 10.1186/1472-6831-610.[PMC free article] [PubMed] [Cross Ref] 19. World Health Organization. Oral Health Survey: Basic method. 3rd ed. Geneva: Oral Health Unit; 1997

Συνήθειες στοματικής υγιεινής μαθητών ΣΤ΄ δημοτικού (12 ετών) σχολείων της δυτικής Αττικής

098 20. Η επιδημιολογική κατάσταση της στοματικής υγείας του ελληνικού πληθυσμού, Προτάσεις για την βελτίωσή της. Κ. Ουλής, Μ.Θεοδώρου, Τ .Μαστρογιαννάκης, Χ. Μαμάη - Χωματά, Α.Πολυχρονοπούλου, Α.Παπαγιαννούλη, Θ. Αθανασούλη. Ελληνικά στοματολογικά χρονικά 53: 97-120 ,2009. 21. World Health Organization. Global action plan for the prevention and control of noncommunicable diseases 2013–2020. 2013. Available at:http://www.who.int/nmh/events/2013/ revised_draft_ncd_action_plan.pdf. Accessed 6th March, 2014. 22. Oral health information for Appalachia-West Virginia children: a cross-sectional analysis. R Constance Wiener,1 Alcinda Trickett Shockey,2 and Regina Wiener-Pla3, Research (Lambertville). 2014;1. pii: 993. 23. Associations between socio-economic circumstances at two stages of life and adolescents’ oral health status. Nicolau B1, Marcenes W, Bartley M, Sheiham A.,. J Public Health Dent. 2005 Winter;65(1):14-20. 24. A systematic review of the impact of parental socio-economic status and home environment characteristics on children’s oral health related quality of life. Kumar S, Kroon J, Lalloo R., Health Qual Life Outcomes. 2014 Mar 21;12:41 25. Assessment of food habits in children aged 6–12 years and the risk of caries. Liliya Doichinova*a, Peter Bakardjieva and Milena Peneva a , Βiotechnol Biotechnol Equip. 2015 Jan 2; 29(1): 200–204. 26. Self-reported oral health behavior and attitudes of dental and technology students in Lithuania., Pacauskiene IM1, Smailiene D, Siudikienė J, Savanevskyte J, Nedzelskiene I., Stomatologija. 2014;16(2):65-71. 27. Effects of a short behavioural intervention for dental flossing: randomized-controlled trial on planning when, where and how. Schüz B, Wiedemann AU, Mallach N, Scholz U. J Clin Periodontol 2009;36:498-505 28. Συνήθειες στοματικής υγιεινής και διατροφής μαθητών πρωτοβάθμιας εκαπίδευσης Ν. Φωκίδας, Κωνσταντινίδης Ρ., Σαραφίδου Ε., Παπασταθοπούλου Β., Δαμασκηνού Π., Σεληνίδου Α., Δημητριάδης Δ., Καραθανασοπούλου Δ., Καπούρου Α., Στοματολογία 2007, 64 29. Epidemiology Programme Survey of 12-year-old children, 2008/09. NHS Dental ,Reporting measures of plaque, self-perception of enamel opacities, self-reporting of symptoms and impact on quality of life. Supplementary Report September 2011 30. Dental care considerations for young children., Edelstein BL1, Spec Care Dentist. 2002;22 (3 Suppl):11S-25S. 31. Socioeconomic inequalities in the non-use of dental care in Europe. Tchicaya A, Lorentz N. Int J Equity Health. 2014 Jan 29;13:7. 32. Εθνικό Σχέδιο Δράσης για την Στοματική Υγεία 2008-2012. Υπουργείο Υγέιας και Κοινωνικής Αλληλεγγύης. 33 Impact of individual health-oriented parent education on eating and hygienic habits, oral hygiene level, and dentition condition in children with high risk of caries. Turska-Szybka A, Gozdowski D, Olczak-Kowalczyk D. Dev Period Med. 2014;18(2):233-40. 34. Moderate evidence support a relationship between sugar intake and dental caries. Freeman R1. Evid Based Dent. 2014 Dec;15(4):98-9. 35. Determinants of preventive oral health behaviour among senior dental students in Nigeria. . Folayan MO, Khami MR, Folaranmi N, Popoola BO, Sofola OO, Ligali TO, Esan AO, Orenuga OO, BMC Oral Health. 2013;13:28. 36. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. Canadian Guide to Clinical Preventive Health Care. .Ismail AI, Lewis DW, Dingle JL Ottawa: Health Canada; 1994. Prevention of periodontal disease; pp. 420–431. 37. Teenagers’ oral health attitudes and behavior in Japan: comparison by sex and age group .Kawamura M1, Takase N, Sasahara H, Okada M.. J Oral Sci. Jun 2008 ;50(2):167-74. 38. Oral hygiene habits of 11-year-old schoolchildren in 22 European countries and Canada in 1993/1994., Kuusela S, Honkala E, Kannas L, Tynjälä J, Wold B (1997) J Dent Res 76, 16021609 39. Gender differences in child-related and parent-related determinants of oral health-related

099 lifestyle among 11- to 12-year-old Finnish schoolchildren. Poutanen R, Lahti S, Tolvanen M, Hausen H (2007)Acta Odontol Scand 65, 194-200 40. Children’s oral health and the role of the pediatrician. Krol DM1. Curr Opin Pediatr. 2010 Dec;22(6):804-8. 41. Pediatrician’s role in children’s oral health: an Indiana survey. Ditto MR1, Jones JE, Sanders B, Weddell JA, Jackson R, Tomlin A. Clin Pediatr (Phila). 2010 Jan;49(1):12-9.

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

100

Διαγνωστική διερεύνηση του παιδιού με χαμηλό ανάστημα Σοφία Λέκα-Εμίρη, Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου, Στέφανος Μιχαλάκος

Aλληλογραφία Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου Θηβών και Λεβαδείας, 11527 Αθήνα Τ. 2132009851 F. 2132009531 Κ. 6932247228 e-mail: elpis.vl@gmail.com

Περίληψη

Εισαγωγή: Ως παιδί με χαμηλό ανάστημα ορίζεται εκείνο με ύψος μικρότερο κατά ≤-2 SDS από τον μέσο όρο των παιδιών του ιδίου φύλου, χρονολογικής ηλικίας και ιδανικά ίδιας εθνικότητητας. Το χαμηλό ανάστημα μπορεί να είναι είτε μια φυσιολογική παραλλαγή της αύξησης είτε να έχει κάποιο παθολογικό υπόστρωμα. Μέθοδοι: Έγινε ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας και επικέντρωση σε κλινικά, εργαστηριακά και απεικονιστικά δεδομένα που αναδεικνύουν το παιδί με παθολογικά χαμηλό ανάστημα. Αποτελέσματα - Συμπεράσματα: Τα δύο πιο συχνά αίτια χαμηλού αναστήματος είναι το οικογενές χαμηλό ανάστημα (ΟΧΑ) (γενετικής αιτιολογίας) και η ιδιοσυστασιακή καθυστέρηση αύξησης και ενήβωσης (ΙΚΑΕ) οι οποίες αποτελούν “φυσιολογικές παραλλαγές” της αύξησης. Όλα τα χρόνια νοσήματα (σύνδρομα δυσαπορρόφησης του πεπτικού, νεφρικά και αιματολογικά νοσήματα όπως και ο υποσιτισμός) καθώς και η χρόνια θεραπεία με κορτικοστεροειδή οδηγούν σε καθυστέρηση αύξησης και/ή καθυστέρηση εφηβείας. Οι σκελετικές δυσπλασίες και τα διάφορα γενετικά σύνδρομα (π.χ: σύνδρομο Turner, Noonan, Russell-Silver) συνοδεύονται από χαμηλό ανάστημα και απουσία ή καθυστέρηση ήβης, με ή χωρίς την παρουσία τυπικών δυσμορφικών χαρακτηριστικών. Τέλος, τα ενδοκρινικά αίτια αποτελούν μόλις το 1-5% των αιτίων χαμηλού αναστήματος. Η ενδελεχής διαφορική κλινική και εργαστηριακή διερεύνηση θα μας οδηγήσει στην ασφαλή διάγνωση και αντίστοιχη θεραπευτική παρέμβαση. Λέξεις κλειδιά: χαμηλό ανάστημα, μεσογονεϊκό ύψος στόχος, ρυθμός αύξησης, οστική ηλικία, χρόνιο νόσημα, σκελετικές δυσπλασίες, γενετικά σύνδρομα

Σοφία Λέκα-Εμίρη Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου Στέφανος Μιχαλάκος Τμήμα Ενδοκρινολογικό Αύξησης και Ανάπτυξης, Νοσοκομείο Παίδων “Π. & Α. Κυριακού”, Αθήνα

REVIEW ARTICLES

101 Correspondence Elpis-Athina Vlachopapadopoulou Thivon & Livadias, 11527 Athens, Greece Τ. +302132009851 F. +302132009531 Κ. +306932247228 e-mail: elpis.vl@gmail.com

The child with short stature Sofia Leka-Emiris, Elpis-Athina Vlachopapadopoulou, Stefanos Michalacos

Abstract

Background: Short stature is a term applied to a child whose height is 2 standard deviations (SD) or more below the mean for children of the same sex and chronologic age (and ideally of the same racial-ethnic group). Short stature may be either a variant of normal growth or caused by a disease process. Methods: Review of the literature during the recent years, focusing on clinical, laboratory and imaging data that aid in distinguishing normal from pathological short stature. Results - Conclusions: The two most common causes of short stature are familial (genetic) short stature and delay of growth and puberty (CDGP) because of the idiosystasy, which are normal variants of growth. These growth patterns can often be distinguished from one another, but some children have features of both. Almost any serious systemic disease can cause growth failure. Systemic disorders or processes that may present with growth failure and/or delayed puberty include undernutrition, glucocorticoid therapy, gastrointestinal disease (especially Crohn disease and celiac disease), and renal disease. A variety of genetic syndromes and congenital malformations are associated with short stature. Turner syndrome is particularly important, as shortness and/or absence of pubertal development may be the presenting feature, with or without other characteristic clinical features. Most of these syndromes can be recognized by characteristic clinical features. These include Noonan, Russell-Silver, and Down syndromes. Endocrine diseases represent 1-5% of known etiologies of short stature. The detailed and targeted clinical and laboratory approach will lead to the correct diagnosis and the proper management. Key words: short stature, target height, growth velocity, bone age, skeletal dysplasias, chronic disease, genetic syndromes

Εισαγωγή

Sofia Leka-Emiris Elpis-Athina Vlachopapadopoulou Stefanos Michalacos Dept. of Endocrinology - Growth and Development, The Hospital for sick Children (P&A. Kyriakou) Athens-Greece

Ως χαμηλό ορίζεται το ανάστημα που είναι μικρότερο κατά 2 τουλάχιστον σταθερές αποκλίσεις (SD) από τον μέσο όρο για το φύλο και την ηλικία. Τα πιο συχνά αίτια χαμηλού αναστήματος, μετά τα δύο-τρία πρώτα χρόνια ζωής, είναι το οικογενές χαμηλό ανάστημα (συνήθως γενετικής αιτιολογίας) και η ιδιοσυστασιακή καθυστέρηση αύξησης και ενήβωσης (που έχει και αυτή οικογενή χαρακτήρα). Και οι δύο αυτές καταστάσεις αναφέρονται και ως φυσιολογικές παραλλαγές του χαμηλού αναστήματος και παραμένουν εν πολλοίς αγνώστου αιτιολογίας. Στόχος της διαγνωστικής διερεύνησης παιδιού με χαμηλό ανάστημα είναι να αποκλειστούν τα παθολογικά αίτια, όπως χρόνια νοσήματα, γενετικά ή ορμονικά. Επιπλέον, σημασία έχει η πρόγνωση της εξέλιξης της αύξησης και του τελικού αναστήματος καθώς και οι θεραπευτικές επιλογές. Η αρχική προσέγγιση του παιδιού με χαμηλό ανάστημα αφορά στον γενικό παιδίατρο και θα πρέπει να περιλαμβάνει την λεπτομερή σύνταξη των καμπυλών αύξησης, τον υπολογισμό του ρυθμού αύξησης, καθώς και τον βασικό εργαστηριακό έλεγχο αποκλεισμού χρόνιων νοσημάτων, βάσει του ιστορικού και της κλινικής εξέτασης. Επισημαίνεται η μεγάλη σημασία της ακρίβειας των μετρήσεων ύψους και βάρους από τον παιδίατρο, οι οποίες πρέπει να γίνονται με αναστημόμετρο, ετησίως και να καταγράφονται στις καμπύλες ανάπτυξης. Όταν διαπιστώνεται μείωση του ρυθμού αύξησης θα πρέπει ο έλεγχος να συμπληρωθεί με την ακτινογραφία αριστερής άκρας χειρός για τον προσδιορισμό της οστικής ηλικίας, ενώ εάν συνυπάρχουν σκελετικές ανωμαλίες να γίνονται και άλλες απεικονιστικές εξετάσεις κατά περίπτωση και το παιδί να παραπέμπεται στον ειδικό παιδίατρο-ενδοκρινολόγο, ορθοπαιδικό ή/και γενετιστή. Τα αγόρια σε σύγκριση με τα κορίτσια παραπέμπονται για έλεγχο χαμηλού αναστήματος πιο συχνά (1.9:1), σε μικρότερες ηλικίες και για λιγότερο σημαντικές αποκλίσεις ύψους από τον

Διαγνωστική διερεύνηση του παιδιού με χαμηλό ανάστημα

102 μέσο όρο (Z-score, -2.4 έναντι 1.9), ενώ στα κορίτσια διαπιστώνονται πιο συχνά οργανικά αίτια (40% συγκριτικά με 15%). Οι διαφορές αυτές μπορεί να υποδηλώνουν την αυξημένη κοινωνική πίεση που ασκείται στα αγόρια όσον αφορά στο ανάστημα και παράλληλα να εξηγούν το γεγονός ότι τα αγόρια λαμβάνουν πιο συχνά θεραπεία με αυξητική ορμόνη από ότι τα κορίτσια (1-4). Τέλος, υπογραμμίζουν την αναγκαιότητα σωστής παρακολούθησης των σωματομετρικών στοιχείων όλων των παιδιών και την έγκαιρη παραπομπή στον ειδικό. Σε αυτή την ανασκόπηση θα γίνει αρχικά μια σύντομη αναφορά στη φυσιολογική αύξηση και τα αίτια χαμηλού αναστήματος και ακολούθως θα αναφερθούμε αναλυτικά στην διαγνωστική διερεύνηση του παιδιού με χαμηλό ανάστημα.

Βιολογία της αύξησης

Οι φυσιολογικές και οι παθολογικές παραλλαγές της αύξησης καθορίζονται από παράγοντες που επιδρούν στα χονδροκύτταρα στο επίπεδο της αυξητικής πλάκας όπως: • Ενδοκρινικοί παράγοντες: η αυξητική ορμόνη (GH), οι σωματομεδίνες (IGF-I και IGF-II), η θυροξίνη και τα ανδρογόνα ευοδώνουν τη χονδρογέννεση, ενώ τα γλυκοκορτικοειδή την αναστέλλουν. Τα οιστρογόνα προάγουν την αύξηση ενισχύοντας την έκκριση της αυξητικής ορμόνης και του IGF-I, ενώ παράλληλα επιταχύνουν τη γήρανση των χονδροκυττάρων που οδηγεί στη σύγκλειση των επιφύσεων και την ολοκλήρωση της αύξησης (5). • Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες: Ορισμένες κυτταροκίνες που αυξάνονται στα χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα επιδρούν αρνητικά στη λειτουργία των χονδροκυττάρων. Επιβραδύνουν την αύξηση του παιδιού αλλά και τη γήρανση των χονδροκυττάρων. Τα παιδιά αυτά αναπληρώνουν σε αύξηση (catch-up growth) μετά την αντιμετώπιση του αιτιολογικού παράγοντα (6,7). • Παρακρινικοί παράγοντες: Περιλαμβάνουν τους ινοβλάστες, την παραθορμόνη αλλά και άλλες μορφογενετικές πρωτεΐνες του οστίτη ιστού. • Εξωκυττάριοι παράγοντες των επιφύσεων: Όπως το κολλαγόνο, πρωτεογλυκάνες κά. • Ενδοκυττάρια μονοπάτια: Περιλαμβάνουν τους μεταγραφικούς παράγοντες των χονδροκυττάρων, όπως το γονίδια SHOX και SOX, καθώς και το σύστημα MAPK (MAPK signaling pathway). Οι παραπάνω παράγοντες συνδυαστικά, εξηγούν τις παραλλαγές της φυσιολογικής αλλά και της παθολογικής αύξησης (εξαιτίας υποσιτισμού, δυσαπορρόφησης, χρόνιας φλεγμονώδους νόσου ή υπερκορτιζολαιμίας αλλά και σκελετικής δυσπλασίας) καθώς και την εκρηκτική περίοδο αύξησης κατά την εφηβεία. Επίσης εξηγούν το ιδιοπαθές χαμηλό ανάστημα που μπορεί να αποδοθεί σε πολυμορφισμούς αυτών των γονιδίων, ενώ αξίζει να αναφερθεί, ότι οι απενεργοποιητικές μεταλλάξεις ενός γονιδίου μπορεί να ενοχοποιούνται για το χαμηλό ανάστημα, ενώ οι ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του ίδιου γονιδίου να ευθύνονται για το υψηλό ανάστημα (8-10).

Φυσιολογία της αύξησης

Ο φυσιολογικός ρυθμός αύξησης είναι δείκτης καλής υγείας. Η αύξηση είναι συνεχής αλλά όχι γραμμική και έχει τέσσερις φάσεις, σε αγόρια και κορίτσια που διαφοροποιούνται ανάλογα με την ηλικία (11): • Ενδομήτρια αύξηση - Το μήκος γέννησης καθορίζεται περισσότερο από το ενδομήτριο περιβάλλον (διατροφή, πλακούντας) παρά από γενετικούς παράγοντες, καθώς πολλά από τα γονίδια που εμπλέκονται στην αύξηση δεν εκφράζονται κατά τη γέννηση. Κατά συνέπεια ο παράγοντας συσχέτισης (correlation factor) μήκους γέννησης και τελικού αναστήματος είναι μόνον 0.25 (12). • Βρεφική ηλικία - Στα δύο πρώτα χρόνια της ζωής έχουμε ταχεία αύξηση (30-35εκ για τα 2 χρόνια). Το μήκος (και το βάρος) των πρόωρων νεογνών πρέπει να διορθώνεται για την ηλικία κύησης τουλάχιστον για τον πρώτο χρόνο της ζωής. Στα υγιή πρόωρα νεογνά παρατηρείται επιτάχυνση του ρυθμού αύξησης ιδίως μετά τον 6ο μήνα.

103 Συντομογραφίες:

ΙΚΑΕ: Iδιοσυστασιακή καθυστέρηση αύξησης και ενήβωσης ΟΧΑ: Οικογενές χαμηλό ανάστημα ΕΡΑ: Ετήσιος Ρυθμός Αύξησης SD: Σταθερή απόκλιση ΧΑ: Χαμηλό ανάστημα ΟΗ: Οστική ηλικία GH: Αυξητική ορμόνη IGF: Σωματομεδίνη SHOX: Short stature HOmeoboX gene ΙΧΑ: Ιδιοπαθές χαμηλό ανάστημα

Σε αυτό το χρονικό διάστημα, η καμπύλη αύξησης συχνά τέμνει τις εκατοστιαίες θέσεις καθώς το νήπιο απομακρύνεται από το ενδομήτριο περιβάλλον και βαδίζει περισσότερο προς το γενετικά καθορισμένο δυναμικό αύξησης. Χαρακτηριστικά, τα λιποβαρή νεογνά τέμνουν προς τα επάνω τις καμπύλες αύξησης σε αντίθεση με τα μεγαλόσωμα που τις τέμνουν προς τα κάτω. Μετά από αυτήν την περίοδο προσαρμογής ο παράγοντας συσχέτισης του μήκους στα δύο πρώτα έτη με το τελικό ανάστημα είναι 0.80 (11). • Παιδική ηλικία - Στην φάση αυτή η αύξηση έχει σχετικά σταθερό ρυθμό και παρουσιάζει μια μικρή επιβράδυνση λίγο πριν την εφηβεία. Τα περισσότερα παιδιά μεγαλώνουν με τους ακόλουθους ρυθμούς (10η - 90η εκατοστιαία θέση): • 2 έως 4 ετών: 5.5 - 9εκ/χρόνο •4 έως 6 ετών: 5 - 8.5εκ/χρόνο •6 ετών έως την εφηβεία: 4 - 6εκ/χρόνο τα αγόρια, 4.5 - 6.5εκ/χρόνο τα κορίτσια • Εφηβεία - Στην περίοδο αυτή έχουμε μια “εκρηκτική” αύξηση κατά 8-14εκ/χρόνο χάρη στην επίδραση των στεροειδών του φύλου στην έκκριση της αυξητικής ορμόνης (12). Η εφηβική επιτάχυνση αύξησης στα κορίτσια αρχίζει μεταξύ 8 και 10 ετών ενώ στα αγόρια μεταξύ 10 και 12 ετών (13).

Αρχική προσέγγιση παιδιού με χαμηλό ανάστημα

Μετά την αναλυτική καταγραφή των στοιχείων από το ατομικό ιστορικό του παιδιού (διάρκεια κύησης, βάρος, μήκος και περίμετρος κεφαλής γέννησης, διατροφικές συνήθειες, προηγούμενες μετρήσεις), το οικογενειακό ιστορικό (συγγένεια γονιών, αναστήματα και εφηβεία γονιών, κοινωνικο/οικονομικό επίπεδο γονιών) και την κλινική εξέταση (μήκος/ύψος, βάρος, αναλογία κορμού/άκρων, ιδιόμορφα χαρακτηριστικά, ανωμαλίες μέσης γραμμής, κατανομή λίπους/ μυικής μάζας, στάδιο ενήβωσης κατά Tanner), τρία είναι τα βασικά ερωτήματα που πρέπει να απαντηθούν: • Ποιο είναι το ακριβές ανάστημα και βάρος του παιδιού; Ιδανικά το παιδί πρέπει να μετριέται από το ίδιο άτομο στο ίδιο αναστημόμετρο κάθε 6-12 μήνες. Τα παιδιά ηλικίας μικρότερης των 2 ετών μετρούνται σε κατακεκλιμένη θέση από δύο άτομα με το κρανίο σε σταθερή θέση και ευθειασμό των κάτω άκρων. Τα παιδιά ηλικίας μεγαλύτερης των 2 ετών μετρούνται σε όρθια θέση, χωρίς υποδήματα (τουλάχιστον 2 μετρήσεις, 4mm η μέγιστη επιτρεπτή διαφορά των δύο μετρήσεων). Ώμοι, γλουτοί και πτέρνες πρέπει να εφάπτονται στο αναστημόμετρο. Ο έξω κανθός και το άνω άκρο ωτικού λοβίου πρέπει να βρίσκονται σε οριζόντια γραμμή. Πρέπει να γίνεται μέγιστη έκταση προς τα άνω με έλξη των μαστοειδών αποφύσεων και να καταγράφεται το ανάστημα μετά από βαθιά εισπνοή στο τέλος της εκπνοής (εικόνα 1).

Εικόνα 1: Ενδεδειγμένη μέθοδος μέτρησης παιδιού σε όρθια στάση

Διαγνωστική διερεύνηση του παιδιού με χαμηλό ανάστημα

104 Οι ανακριβείς μετρήσεις είναι η πιο συχνή αιτία χαμηλού ρυθμού αύξησης. Οι μετρήσεις πρέπει να αναγράφονται στις κατάλληλες για την ηλικία και το φύλο του παιδιού καμπύλες αύξησης και να υπολογίζονται οι σταθερές αποκλίσεις (SD). Χαμηλού αναστήματος θεωρείται το παιδί με ύψος <2SD. Απαραίτητος είναι και ο υπολογισμός αναλογίας άνω/κάτω ημιμορίου κορμού. Το κάτω ημιμόριο (ΚΗ) ορίζεται από το άνω όριο της ηβικής σύμφυσης ως το έδαφος ενώ το άνω ημιμόριο (ΑΗ) από την αφαίρεση του κάτω ημιμορίου από το ύψος σε όρθια θέση. Ποιο είναι το προβλεπόμενο τελικό ανάστημα του παιδιού; Μεσογονεϊκό ανάστημα - Ύψος στόχος (target height): Αποτελεί εκτίμηση του γενετικού δυναμικού του παιδιού. Είναι προτιμότερο να μετράται το ανάστημα των γονέων και να υπολογίζεται το μεσογονεϊκό ανάστημα ώς εξής: • Για τα κορίτσια, αφαιρούνται 13εκ από το άθροισμα του αναστήματος του πατέρα και της μητέρας και το σύνολο διαιρείται διά του 2. • Για τα αγόρια, προστίθενται 13cm στο άθροισμα του αναστήματος του πατέρα και της μητέρας και το σύνολο διαιρείται διά του 2. Ας σημειωθεί ότι τα 13εκ είναι η μέση διαφορά του τελικού αναστήματος των ανδρών από αυτό των γυναικών. Για αγόρια και κορίτσια, η αύξηση πρέπει να βαδίζει στα ±8.5εκ από το μεσογονεϊκό ανάστημα που αφορά στην 3η και 97η ΕΘ (12). Ποιoς είναι ο ετήσιος ρυθμός αύξησης (ΕΡΑ) του παιδιού; Ο φυσιολογικός ρυθμός αύξησης (ΕΡΑ) είναι δείκτης καλής υγείας και απαιτεί πολλαπλές μετρήσεις. Πρέπει να υπολογίζεται ως εκατοστά/έτος και να μετράται τουλάχιστον ετησίως. Για παιδιά ηλικίας από 3 ετών ως την εφηβεία είναι ανησυχητικό η γραμμή αύξησης του παιδιού να τέμνει 2 καμπύλες (π.χ να περνά από >25η ΕΘ σε θέση <10η ΕΘ). Με άλλα λόγια στις ακόλουθες περιπτώσεις: • Από 2 έως 4 ετών: ΕΡΑ <5.5εκ/έτος • Από 4 έως 6 ετών: ΕΡΑ <5εκ/έτος • Από 6 ετών έως την εφηβεία: ΕΡΑ <4 εκ/έτος για αγόρια και ΕΡΑ <4.5εκ/έτος για κορίτσια Παιδιά με ανάστημα <2SD αλλά με ΕΡΑ μεγαλύτερο από τα προηγούμενα όρια συνήθως έχουν κάποια φυσιολογική παραλλαγή χαμηλού αναστήματος, όπως οικογενές χαμηλό ανάστημα ή ιδιοσυστασιακή καθυστέρηση αύξησης και ενήβωσης. Παιδιά με ανάστημα <2SD αλλά με ΕΡΑ μικρότερο από αυτά τα όρια συνήθως υποκρύπτουν μια παθολογική αιτία. Η απάντηση θα δοθεί και από την εργαστηριακή διερεύνηση όπως φαίνεται στον ακόλουθο αλγόριθμο (εικόνα 2) για τον αποκλεισμό χρόνιας νόσου ή ενδοκρινικής/ γενετικής αιτιολογίας χαμηλού αναστήματος (εικόνες 3ΑΒ και 4ΑΒ) (14).

Εικόνα 2: Διαγνωσικός αλγόριθμος παιδιού με χαμηλό ανάστημα (Tροποποιημένος από Argente J Horm Res Paed 2016)

105

Εικόνα 3: Καμπύλες ανάπτυξης σε κορίτσι με διάγνωση κοιλιοκάκης στην ηλικία των 6 ετών όπου διαπιστώνεται πρώτα πτώση στην καμπύλη του βάρους (Β) και ακολούθως στην καμπύλη ύψους (Α)

Εικόνα 4: Καμπύλες ανάπτυξης σε αγόρι ηλικίας 10 ετών με διάγνωση ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης στα πλαίσια Συνδρόμου διατομής μίσχου υπόφυσης. Παρατηρείται προοδευτική πτώση στην καμπύλη ύψους >2 SDs από την ηλικία των 3 ετών (Α) με σταθερή εκατοστιαία θέση του Βάρους (Β)

Εναλλακτικά, ο ΕΡΑ του παιδιού μπορεί να αναγραφεί στις καμπύλες ΡΑ και να υπολογιστεί η ΕΘ του ΕΡΑ ανάλογα με την ηλικία και το φύλο του. Γενικά ΕΡΑ μεταξύ 10ης και 25ης ΕΘ είναι ανησυχητικός ενώ ΕΡΑ <10η ΕΘ χρειάζεται οπωσδήποτε εργαστηριακή διερεύνηση.

Οστική ηλικία και χρησιμότητά της

Όλα τα παιδιά με ανάστημα <2SDS ή πτώση του ΡΑ, όπως προαναφέρθηκε, πρέπει να διερευνούνται με έλεγχο της οστικής ηλικίας (ΟΗ). Πρόκειται για την ακτινογραφία της αριστεράς άκρας χειρός και απαιτεί γνωμάτευση από ειδικό. Οι πιο συχνές μέθοδοι εκτίμησης της ΟΗ είναι αυτή με βάση τον άτλαντα των Greulich - Pyle Atlas (15) και αυτή των Tanner-

Διαγνωστική διερεύνηση του παιδιού με χαμηλό ανάστημα

106 Whitehouse (TW2) (16). H OH επιτρέπει, στον ειδικό, την εκτίμηση του δυναμικού αύξησης καθώς και του τελικού αναστήματος του παιδιού, λαμβάνοντας υπ’όψιν τα ακόλουθα: • Η ΟΗ πρέπει φυσιολογικά να απέχει ±2SD από τη χρονολογική ηλικία. Αυτή η απόκλιση αντιστοιχεί σε 12 μήνες για τις ηλικίες 2 έως 4 ετών, 18 μήνες για τις ηλικίες 4 έως 12 μήνες και 24 μήνες για τις ηλικίες μετά τα 12 έτη. • Η ΟΗ μπορεί να βοηθήσει στην πρόβλεψη του τελικού αναστήματος του παιδιού. Η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη μέθοδος είναι των Bayley-Pinneau για παιδιά μεγαλύτερα των 6 ετών (17, 18). Η ΟΗ μπορεί να μας κατευθύνει και στην διάγνωση του χαμηλού αναστήματος. • Όταν έχουμε σημαντική καθυστέρηση στην ΟΗ, πιθανότατα πρόκειται για ιδιοσυστασιακή καθυστέρηση αύξησης και ενήβωσης (ΙΚΑΕ) αλλά δεν αποκλείεται η χρόνια νόσος (π.χ κοιλιοκάκη) ή η ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης. Ωστόσο στην ΙΚΑΕ τα παιδιά τείνουν να έχουν φυσιολογικό ή οριακά χαμηλό ΡΑ μέχρι τα 11 έτη για τα κορίτσια και τα 13 έτη για τα αγόρια ενώ σε περίπτωση χρόνιας νόσου ή ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης παρατηρείται σταδιακή επιβράδυνση του ΡΑ. Όλα τα παιδιά με καθυστερημένη ΟΗ πρέπει να εξετάζονται κλινικά και εργαστηριακά για αποκλεισμό των παραπάνω καταστάσεων. • Όταν η ΟΗ βρίσκεται μέσα στις ± 2SD για την ΧΗ, πιθανότατα πρόκειται για οικογενές χαμηλό ανάστημα (όταν τουλάχιστον ο ένας γονέας αναφέρεται να έχει ΧΑ). Ωστόσο δεν αποκλείεται και το σύνδρομοTurner σε νεαρά κορίτσια ή ήπιες μορφές κάποιας χρόνιας νόσου. • Σπανιότερα η ΟΗ μπορεί να είναι σημαντικά προχωρημένη σε μεγαλύτερα παιδιά ή εφήβους με χαμηλό ανάστημα και υπερθυρεοειδισμό ή πρώιμη ήβη. Σε αυτές τις περιπτώσεις εάν δεν αντιμετωπιστούν έγκαιρα μπορεί να έχουμε χαμηλό τελικό ανάστημα λόγω πρόωρης σύγκλεισης των επιφύσεων. • Προβλεπόμενο τελικό ανάστημα - Από την ηλικία των 2 ετών το προβλεπόμενο ανάστημα ορίζεται από την προέκταση της καμπύλης αύξησης έως τα 18 - 20 έτη (19, 20). Εάν η ΟΗ του παιδιού είναι καθυστερημένη ή προχωρημένη το προβλεπόμενο τελικό ανάστημα πρέπει να υπολογίζεται βάσει αυτής. Στη συνέχεια το προβλεπόμενο τελικό ανάστημα συγκρίνεται με το μεσογονεϊκό ύψος στόχο: Εάν το προβλεπόμενο τελικό ανάστημα είναι ≤-2SDS αλλά βρίσκεται εντός των -2SD (-8.5εκ) από το μεσογονεϊκό ύψος στόχος, τότε πιθανότατα το παιδί έχει οικογενές χαμηλό ανάστημα (εφόσον τουλάχιστον ένας από τους γονείς έχει χαμηλό ανάστημα). Εάν το προβλεπόμενο τελικό ανάστημα είναι ≥-2SDS (αδρά π.χ ≥160εκ για αγόρια και ≥150εκ για κορίτσια) και βρίσκεται εντός των -2SD (-8.5εκ) από μεσογονεϊκό ύψος στόχος τότε πιθανότατα το παιδί έχει ΙΚΑΕ (συχνά υπάρχει οικογενειακό ιστορικό ιδιοσυστασιακής καθυστέρησης αύξησης ή/ και ενήβωσης). Σε αντίθετη περίπτωση θα πρέπει να διερευνηθεί αναλυτικά η αιτία χαμηλού αναστήματος.

Αναλυτική διερεύνηση παιδιού με χαμηλό ανάστημα

Επιπλέον της αρχικής προσέγγισης η στοχευμένη λήψη ιστορικού και η κλινική εξέταση θα βοηθήσουν στη διάγνωση. Τα δύο πιο συχνά αίτια ΧΑ, το οικογενές ΧΑ και η ΙΚΑΕ έχουν διακριτές καμπύλες αύξησης αλλά πολλά παιδιά μπορεί να παρουσιάζουν και τα δύο. Εφόσον δεν υπάρχουν σημεία ή συμπτώματα χρόνιας νόσου σε αυτές τις περιπτώσεις ο βασικός έλεγχος και μια ΟΗ είναι επαρκείς για την διάγνωση. Υπάρχουν στοιχεία που υποδεικνύουν χρόνια νόσο; Στοιχεία από την κλινική εξέταση και το ιστορικό θα κατευθύνουν τον εργαστηριακό έλεγχο. Στοιχεία κλειδιά από το ιστορικό είναι τα ακόλουθα: • Συμπτώματα από το πεπτικό σύστημα, όπως μειωμένη όρεξη, κοιλιακό άλγος, διάρροια, βλενοαιματηρές κενώσεις μπορεί να υποδηλώνουν κοιλιοκάκη, νόσο του Crohn και άλλα σύνδρομα δυσαπορρόφησης.

107 • Συμπτώματα από το αναπνευστικό σύστημα, όπως σοβαρό άσθμα ή υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του αναπνευστικού μπορεί να παραπέμπουν σε κυστική ίνωση ή κάποιου τύπου ανοσοανεπάρκεια. • Υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του μέσου ωτός μπορεί να υποδηλώνουν σύνδρομο Τurner. • Αρθραλγίες ή αρθρίτιδα μπορεί να υποδηλώνουν κάποιο χρόνιο φλεγμονώδες νόσημα όπως νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα αλλά και χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου. • Έντονη κόπωση ή αδυναμία στην άθληση, που απαιτεί αυξημένες ενεργειακές ανάγκες, ίσως υποδηλώνουν καρδιολογική νόσο. • Φάρμακα - Παρατεταμένη ή συχνή χρήση γλυκοκορτικοειδών ή φαρμάκων ενισχυτικών της νόσου διάσπασης προσοχής είναι δυνατόν να επιβραδύνουν την αύξηση. Σημεία κλειδιά από το ιστορικό που υποδεικνύουν ενδοκρινική νόσο είναι: • Βραδύτητα, υπνηλία, δυσκοιλιότητα και δυσανεξία στο ψύχος παραπέμπουν σε υποθυρεοειδισμό. • Ψυχοκινητική καθυστέρηση/δυσκολίες μάθησης είναι συχνά στο σύνδρομα Turner ή άλλα σύνδρομα όπως το σύνδρομα Noonan, το σύνδρομο Russell-Silver, το σύνδρομο Down, το σύνδρομο Prader-Willi, το σύνδρομο Bloom και στον ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμό. Μείωση συγκέντρωσης και σχολικής επίδοσης είναι δυνατόν να έχουμε στον επίκτητο υποθυρεοειδισμό. • Νευρο/ψυχιατρικές διαταραχές παρουσιάζονται στα μισά παιδιά με σύνδρομο Cushing. Σημεία κλειδιά στην κλινική εξέταση είναι τα ακόλουθα: • Η απώλεια βάρους, η μη καλή πρόσληψη βάρους, η πτώση στην καμπύλη του βάρους όταν προηγείται χρονικά της πτώσης στην καμπύλη ύψους ή/και η καθυστέρηση ήβης παραπέμπουν σε χρόνιο νόσημα, ψυχοκοινωνικό περιορισμό ή μειωμένη πρόσληψη τροφής. Σε αντίθεση με αυτό, τα περισσότερα παιδιά με ενδοκρινική νόσο είναι υπέρβαρα για το αναστημά τους. • Τα στοματικά έλκη και τα δερματικά επάρματα της πρωκτικής περιοχής μπορεί να είναι τα αρχικά σημεία της νόσου του Crohn. Σημεία κλειδιά από την κλινική εξέταση που παραπέμπουν σε γενετική ή ενδoκρινική νόσο είναι τα ακόλουθα: • Υπέρβαρο παιδί για το ανάστημά του μπορεί να υποδηλώνει υποθυρεοειδισμό, ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, σύνδρομo Cushing ή ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμό. • Δυσμορφικά στοιχεία όπως: o Ο υπερτελορισμός και η χαμηλή πρόσφυση αυτιών στο σύνδρομο Noonan. o Το τριγωνικό πρόσωπο και το προέχον μέτωπο στο σύνδρομο Russell-Silver. o Η υποπλασία της μέσης γραμμής με προέχον μέτωπο στην αχονδροπλασία και υποαχονδροπλασία. o Οι Ανωμαλίες της μέσης γραμμής όπως: χειλεοσχιστία, μονήρης κοπτήρας στην πανυποφυσιακή ανεπάρκεια. • Σημεία από την βυθοσκόπηση όπως: o Το οίδημα της οπτικής θηλής υποδηλώνει εξεργασία στο κεντρικό νευρικό σύστημα. o Η υποπλασία του οπτικού νεύρου υποδηλώνει διαφραγματο-οπτική δυσπλασία η οποία συνοδεύεται από ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης. • Σημεία από την κλινική εξέταση τραχήλου και θώρακα όπως: o Η βρογχοκήλη υποδηλώνει θυρεοειδική νόσο και συνήθως υποθυρεοειδισμό. o Το πτερύγιο τραχήλου και ο ευρύς θώρακας είναι χαρακτηριστικά του συνδρόμου Turner. o Το πτερύγιο τραχήλου και ο προέχων θώρακας είναι χαρακτηριστικά του συνδρόμου Noonan. o Οι ιδιάζουσες εναποθέσεις λίπους στην υπερκλείδια και μεσοπλάτεια χώρα μπορεί να υποδηλώνουν σύνδρομο Cushing, εάν και μπορεί να εμφανίζονται σε περιπτώσεις σιτιογενούς παχυσαρκίας (ψευδο-Cushing). •Σημεία από την κλινική εξέταση των άκρων όπως: o Η βλαισογονία παρατηρείται συχνά στο σύνδρομο Turner ή σε απλοανεπάρκεια/

Διαγνωστική διερεύνηση του παιδιού με χαμηλό ανάστημα

108 μετάλλαξη του SHOX γονιδίου (Short stature HOmeoboX gene). o H δυσπλασία πηχεοκαρπικής άρθρωσης κατά Madelung (Madelung deformity) παρατηρείται συχνά στο σύνδρομο Turner ή σε απλοανεπάρκεια/μετάλλαξη του SHOX γονιδίου. o Δυσανάλογα μακριά άκρα σε σχέση με τον κορμό υποδηλώνουν σπονδυλοεπιφυσιακή δυσπλασία. o Δυσανάλογα κοντά άκρα σε σχέση με τον κορμό και “trident like” άκρα χείρα υποδηλώνει αχονδροπλασία ή υποαχονδροπλασία. Επιπλέον, σημεία από το δέρμα όπως ατροφία ή ραγάδες είναι χαρακτηριστικά του συνδρόμου Cushing. Μείωση των τενόντιων αντανακλαστικών υποδηλώνει υποθυρεοειδισμό. Τέλος, η κρυψορχία ή το μικρό πέος παραπέμπει σε υποθάλαμο-υποφυσιακή ανεπάρκεια, ενώ η καθυστέρηση ήβης και ο υπογοναδισμός υποδηλώνει συνηθέστερα υποθυρεοειδισμό ή σύνδρομο Turner. Σπανιότερα είναι δυνατόν να παρατηρηθεί ενωρίς ήβη στον υποθυρεοειδισμό, στην αρρενοποιητική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων ή σε σύνδρομο Cushing.

Εργαστηρική διερεύνηση - Δεν υπάρχει συμφωνία στην βιβλιογραφία αναφορικά

με το εύρος του εργαστηριακού ελέγχου που θα πρέπει να γίνεται σε παιδιά υγιή με χαμηλό ανάστημα αλλά φυσιολογικό ρυθμό αύξησης και χωρίς συμπτώματα. Σε μια μελέτη που αποτύπωσε το κόστος εργαστηριακής διερεύνησης σε 235 παιδιά με χαμηλό ανάστημα αλλά χαμηλού ρίσκου όπως περιγράφηκε προηγουμένως, 99% των παιδιών βρέθηκε να παρουσιάζουν μια φυσιολογική παραλλαγή χαμηλού αναστήματος (23% οικoγενές χαμηλό ανάστημα, 41% ιδιοσυστασιακή καθυστέρηση αύξησης και ενήβωσης και 36% ιδιοπαθές χαμηλό ανάστημα) (21). Το κόστος ανά διάγνωση ήταν μεγαλύτερο από $100 μολονότι οι ασθενείς δεν έκαναν όλον τον εργαστηριακό έλεγχο που προβλέπουν οι κατευθυντήριες οδηγίες (22). Με βάση τα προηγούμενα προτείνουμε τον ακόλουθο αλγόριθμο εργαστηριακού ελέγχου: • H αρχική προσέγγιση θα πρέπει να περιλαμβάνει τον προσδιορισμό της οστικής ηλικίας σε όλα τα παιδιά με χαμηλό ανάστημα (≤-2.5 SDs) ακόμα και όταν έχουμε απουσία συμπτωμάτων και αναμενόμενο για την ηλικία ΕΡΑ (τουλάχιστον 5εκ για ηλικίες 4 χρ. έως 6 χρ. και τουλάχιστον 4εκ για ηλικίες 6 χρ. έως την εφηβεία). Η οστική ηλικία μπορεί να προβλέψει το τελικό ανάστημα και να μας καθοδηγήσει άμεσα στην διάγνωση. Εάν υπάρχουν συμπτώματα από το πεπτικό ή οικογενειακό ιστορικό κοιλιοκάκης ενδείκνυται ο ορολογικός έλεγχος για κοιλιοκάκη. • Διεύρυνση εργαστηριακού ελέγχου πρέπει να γίνεται στο παιδί με χαμηλό ανάστημα και πτώση ρυθμού αύξησης διασταυρώνοντας δύο (2) καμπύλες αύξησης ή/και ΕΡΑ < 5εκ για ηλικίες 4 χρόνων έως 6 χρόνων και < 4εκ για ηλικίες 6 χρ έως την εφηβεία ή εάν υπάρχει υποψία συστηματικής, ενδοκρινικής ή γενετικής νόσου. Με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες συστήνεται ο ακόλουθος έλεγχος (22). o Γενική αίματος και ταχύτητα καθίζησης ερυθρών. o Ηλεκτρολύτες, ουρία κρεατινίνη, αλβουμίνη, ασβέστιο, φωσφόρο και αλκαλική φωσφατάση. o Ορολογικός έλεγχος για κοιλιοκάκη (αντιγλοιαδινικά αντισώματα-AGA και έναντι ενδομυίου-EMA, τα αντισώματα έναντι ιστικής τρανσγλουταμινάσης – tTG είναι τα πιο ειδικά) και ολική IgA για αποκλεισμό ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων επί επιλεκτικής ανεπάρκειας IgA. o Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH) και ελεύθερη θυροξίνη (FT4), σωματομεδίνη (IGF-1) και συνδέουσα πρωτεΐνη αυτής (IGFBP3). Η τελευταία είναι χρήσιμη σε παιδιά μικρότερα των τριών (3) ετών καθώς εξαρτάται λιγότερο από διατροφικούς παράγοντες. o Καρυότυπος σε όλα τα κορίτσια, για αποκλεισμό συνδρόμου Turner, καθώς και στα αγόρια που παρουσιάζουν ανωμαλίες των έξω γεννητικών οργάνων. o Πρωινά επίπεδα ωχρινοτρόπου (LH) και θυλακιοτρόπου (FSH) ορμόνης σε παιδιά με σημεία πρώιμης ήβης. o Σε παιδιά με χαμηλό ΕΡΑ, χαμηλή IGF1/IGFBP3 και καθυστερημένη οστική ηλικία πρέπει να διερευνηθούν με δοκιμασίες πρόκλησης αυξητικής ορμόνης για διερεύνηση ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης.

109 o Σε διάγνωση ανεπάρκειας αυξητικής ορμόνης ή σε παιδιά με σημεία που υποδηλώνουν πανυποφυσιακή ανεπάρκεια (π.χ. υπογλυκαιμία, μικρό πέος, κρυψορχία, διαφραγματο - οπτική δυσπλασία ή ιστορικό όγκου ο έλεγχος πρέπει να ολοκληρώνεται με Μαγνητική Τομογραφία Υποθαλάμου Υπόφυσης με σκιαγραφικό. Σε απουσία ενδοκρινικής, μεταβολικής ή άλλης νόσου τίθεται η διάγνωση Ιδιοπαθούς Χαμηλού αναστήματος (ΙΧΑ). Πρόκειται για διάγνωση εξ αποκλεισμού. Η εκατοστιαία θέση αύξησης του παιδιού είναι -2SDS από το μεσογονεϊκό ανάστημα και η οστική ηλικία δεν υπολείπεται της χρονολογικής ηλικίας. Αυτά τα παιδιά έχουν φυσιολογικό ή οριακά χαμηλό ρυθμό αύξησης και φυσιολογικό εργαστηριακό έλεγχο (23). Μολονότι από κάποιες μελέτες το ΙΧΑ αναφέρεται ως “φυσιολογική” παραλλαγή χαμηλού αναστήματος, παιδιά σε αυτήν την κατηγορία χρειάζονται σχολαστικό έλεγχο για αποκλεισμό αρχόμενης υποκείμενης νόσου (23). Μελέτες με Genome- wide screening έχουν δείξει ότι η μεταβλητότητα στο τελικό ανάστημα εξηγείται από εκατοντάδες γονιδιακές παραλλαγές οι περισσότερες από τις οποίες όμως έχουν μικρή επίδραση (24). Σε ένα μικρό ποσοστό πληθυσμού με ΙΧΑ υπάρχουν συγκεκριμένες γενετικές παραλλαγές με σημαντική επίδραση στο τελικό ανάστημα. Για παράδειγμα σε ποσοστό 1-4% αυτού του πληθυσμού με ΙΧΑ παρουσιάζουν μεταλλάξεις στο γονίδιο SHOX (Short stature HOmeoboX). Περαιτέρω, επιγενετικές μεταβολές φαίνεται να επιδρούν επιπρόσθετα σε κάποιες περιπτώσεις με ΙΧΑ. Σε μια πρόσφατη μελέτη το ΙΧΑ είχε συσχετιστεί με αυξημένη μεθυλίωση δύο ενισχυτικών περιοχών (promoter regions) του γονιδίου IGF1. Αυτές οι επιγενετικές αλλαγές προβλέπεται να μειώνουν την ευαισθησία του ατόμου στην θεραπεία με αυξητική ορμόνη (25). Μελλοντικά δεν θα έχει ίσως τόσο σημασία κατά πόσο το παιδί με χαμηλό ανάστημα έχει ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης αλλά κατά πόσο είναι ευαίσθητο στη θεραπεία με αυξητική ορμόνη.

Βιβλιογραφία

1. Grimberg A, Kutikov JK, Cucchiara AJ. Sex differences in patients referred for evaluation of poor growth. J Pediatr 2005; 146:212-6. 2. August GP, Lippe BM, Blethen SL, Rosenfeld RG, Seelig SA, Johanson AJ, et al. Growth hormone treatment in the United States: demographic and diagnostic features of 2331 children. J Pediatr. 1990; 116(6):899-903. 3. Chatelain P. Trends in the diagnosis and treatment of short stature as revealed by KIGS. In: Growth Hormone Therapy in KIGS: 10 Years’ Experience, Ranke, MB, Wilton, P (Eds), Johann Ambrosius Barth Verlag, Heidelberg, 1999. p. 11. 4. Grimberg A, Feemster KA, Pati S, Ramos M, Grundmeier R, Cucchiara AJ, et al. Medically underserved girls receive less evaluation for short stature. Pediatrics 2011; 127:696-702. 5. Nilsson O, Weise M, Landman EB, Meyers JL, Barnes KM, Baron J. Evidence that estrogen hastens epiphyseal fusion and cessation of longitudinal bone growth by irreversibly depleting the number of resting zone progenitor cells in female rabbits. Endocrinology 2014; 155:2892-9. 6. Emons JA, Boersma B, Baron J, Wit JM. Catch-up growth: testing the hypothesis of delayed growth plate senescence in humans. J Pediatr 2005; 147:843-6. 7. Sederquist B, Fernandez-Vojvodich P, Zaman F, Sävendahl L. Recent research on the growth plate: Impact of inflammatory cytokines on longitudinal bone growth. J Mol Endocrinol 2014; 53:T35-44. 8. Olney RC, Bükülmez H, Bartels CF, Prickett TC, Espiner EA, Potter LR, et al. Heterozygous mutations in natriuretic peptide receptor-B (NPR2) are associated with short stature. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:1229-32. 9. Bartels CF, Bükülmez H, Padayatti P, Rhee DK, van Ravenswaaij-Arts C, Pauli RM, et al. Mutations in the transmembrane natriuretic peptide receptor NPR-B impair skeletal growth and cause acromesomelic dysplasia, type Maroteaux. Am J Hum Genet 2004; 75:27-34. 10. Hannema SE, van Duyvenvoorde HA, Premsler T, Yang RB, Mueller TD, Gassner B, et al. An activating mutation in the kinase homology domain of the natriuretic peptide receptor-2 causes extremely tall stature without skeletal deformities. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:E1988-98. 11. Karlberg J. A biologically-oriented mathematical model (ICP) for human growth. Acta Pae-

Διαγνωστική διερεύνηση του παιδιού με χαμηλό ανάστημα

110 diatr Scand Suppl 1989; 350:70-94. 12. Healy MJ, Lockhart RD, Mackenzie JD, Tanner JM, Whitehouse RH. Aberdeen growth study. The prediction of adult body measurements from measurements taken each year from birth to 5 years. Arch Dis Child 1956; 31:372-78. 13. Kerrigan JR, Rogol AD. The impact of gonadal steroid hormone action on growth hormone secretion during childhood and adolescence. Endocr Rev 1992; 13:281-98. 14. Argente J. Challenges in the Management of Short Stature. Horm Res Paediatr. 2016;85(1):210 15. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist, Stanford University Press, Stanford 1976. 16. Tanner JM, Healy MJR, Goldstein H, Cameron N. Assessment of skeletal maturity and prediction of adult height (TW2 Method). 3rd edition. Saunders, London; 2001. 17. Bayley N, Pinneau SR. Tables for predicting adult height from skeletal age: revised for use with the Greulich-Pyle hand standards. J Pediatr 1952; 40:423-41. 18. Topor LS, Feldman HA, Bauchner H, Cohen LE. Variation in methods of predicting adult height for children with idiopathic short stature. Pediatrics 2010; 126:938-44. 19. Tanner JM, Goldstein H, Whitehouse RH. Standards for children’s height at ages 2-9 years allowing for heights of parents. Arch Dis Child 1970; 45:755-62. 20. Tanner JM, Davies PS. Clinical longitudinal standards for height and height velocity for North American children. J Pediatr 1985; 107:317-29. 21. Sisley S, Trujillo MV, Khoury J, Backeljauw P. Low incidence of pathology detection and high cost of screening in the evaluation of asymptomatic short children. J Pediatr 2013; 163:1045-51. 22. Cohen P, Rogol AD, Deal CL, Saenger P, Reiter EO, Ross JL et al. Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature: a summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:4210-7. 23. Wit JM, Clayton PE, Rogol AD, Savage MO, Saenger PH, Cohen P. Idiopathic short stature: definition, epidemiology, and diagnostic evaluation. Growth Horm IGF Res 2008; 18:89110. 24. Wood AR, Esko T, Yang J, Vedantam S, Pers TH, Gustafsson S. Defining the role of common variation in the genomic and biological architecture of adult human height. Nat Genet 2014; 46:1173-86. 25. Ouni M, Castell AL, Rothenbuhler A, Linglart A, Bougnères P. Higher methylation of the IGF1 P2 promoter is associated with idiopathic short stature. Clin Endocrinol (Oxf) 2015 Jul 28. doi: 10.1111/cen.12867. [Epub ahead of print].

111

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

112

Εκδηλώσεις από το καρδιαγγειακό σύστημα σε παιδιά με νευροδερματικά σύνδρομα

Aλληλογραφία Μαρία Γώγου Δημητρίου Νίκα 44, 60 134, Κατερίνη e-mail: mariaangogou@ gmail.com

Μαρία Γώγου, Ανδρέας Γιαννόπουλος

Περίληψη

Οι καρδιαγγειακές εκδηλώσεις απαντώνται σε αρκετά νευροδερματικά νοσήματα ήδη από την παιδική ηλικία και εξαρτώνται από τον υποκείμενο παθοφυσιολογικό μηχανισμό της νόσου. Ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών με οζώδη σκλήρυνση εμφανίζει καρδιακά ραβδομυώματα, τα οποία συνδέονται με αιμοδυναμικές επιπλοκές, αρρυθμίες και δυσλειτουργία των βαλβίδων. Παράλληλα, σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 παρατηρούνται συχνά: υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, αρτηριακή υπέρταση, διαστολική δυσλειτουργία, καθώς επίσης ανεπάρκειες/στενώσεις βαλβίδων και επιπλοκές από τα αγγεία της περιφέρειας. Στα υπόλοιπα νευροδερματικά νοσήματα (αταξία-τηλαγγειεκτασία, σύνδρομο Sturge-Weber, σύνδρομο von Hippel-Lindau, ακράτεια μελανίνης) η συμμετοχή του καρδιαγγειακού συστήματος δεν έχει μελετηθεί συστηματικά αλλά φαίνεται ότι αφορά μεμονωμένες περιπτώσεις ασθενών. Λέξεις κλειδιά: νευροδερματικά σύνδρομα, φακωματώσεις, οζώδης σκλήρυνση, νευροϊνωμάτωση, καρδιά, καρδιαγγειακές εκδηλώσεις, παιδιά

Μαρία Γώγου Ανδρέας Γιαννόπουλος Β’ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ

REVIEW ARTICLES

113 Correspondence Maria Gogou Dimitriou Nika 44, 60 134, Katerini, Greece e-mail: mariaangogou@ gmail.com

Cardiovascular manifestations in children with neurocutaneous syndromes Maria Gogou, Andreas Giannopoulos

Abstract

Cardiovascular manifestations are encountered in a variety of neurocutaneous syndromes, even from childhood and their appearance depends on the underlying pathophysiological mechanism. A significant proportion of children with tuberous sclerosis present cardiac rhabdomyomas, which are associated with hemodynamic complications, arrhythmias and valvular dysfunction. Besides, frequent heart complications in children with neurofibromatosis type 1 are left ventricle hypertrophy, arterial hypertension, diastolic dysfunction, as well as regurgitation or stenosis of valves and complications from peripheral vessels. On the contrary, the cardiovascular involvement in other neurocutaneous syndromes (ataxia-telangiectasia, Sturge-Weber syndrome, incontinentia pigmenti, von Hippel-Lindau disease) has not been systematically studied, but according to the literature data, heart problems in these cases usually affect isolated patients. Key words: neurocutaneous syndromes, phakomatosis, tuberous sclerosis, neurofibromatosis, heart, cardiovascular manifestations, children

Εισαγωγή

Με τον όρο νευροδερματικά σύνδρομα ή φακωματώσεις ορίζονται πολυσυστηματικές διαταραχές που έχουν ως χαρακτηριστικό τους γνώρισμα την προσβολή του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, των οφθαλμών αλλά και δερματικές βλάβες ποικίλης βαρύτητας (1). Η χαρακτηριστική ταυτόχρονη προσβολή του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος και του δέρματος μπορεί να ερμηνευθεί από την κοινή εμβρυολογική προέλευση αυτών των δύο συστημάτων από το εξώδερμα (2). Τα σημαντικότερα νοσήματα που ανήκουν σε αυτήν την κατηγορία είναι η οζώδης σκλήρυνση, η νευροϊνωμάτωση, η αταξία-τηλαγγειεκτασία, το σύνδρομο Sturge-Weber, το σύνδρομο von Hippel-Lindau και η ακράτεια μελανίνης. Ο τρόπος κληρονομικότητας στις περισσότερες από αυτές τις διαταραχές είναι αυτοσωματικός επικρατής, ενώ η ακράτεια μελανίνης και το σύνδρομο Sturge-Weber εμφανίζουν Χ-φυλοσύνδετη και σποραδική μεταβίβαση αντίστοιχα (1,3). Εκτός από το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα και το δέρμα, τα νευροδερματικά σύνδρομα έχουν συσχετιστεί και με εκδηλώσεις από το καρδιαγγειακό σύστημα. Οι διαταραχές αυτές, αν και σπανιότερες, αποτελούν σε ορισμένες περιπτώσεις αιτίες σημαντικής νοσηρότητας αλλά και θνησιμότητας. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι να παρουσιάσει τις βασικότερες καρδιαγγειακές διαταραχές που παρατηρούνται σε παιδιά με νευροδερματικά σύνδρομα.

Maria Gogou Andreas Giannopoulos 2nd Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece

1. Οζώδης σκλήρυνση Τα διαγνωστικά κριτήρια της οζώδους σκλήρυνσης φαίνονται στον πίνακα 1. Η χαρακτηριστική τριάδα συμπτωμάτων περιλαμβάνει σπασμούς, νοητική υστέρηση και αγγειοϊνώματα προσώπου, ωστόσο λιγότεροι από το 1/3 των ασθενών θα παρουσιάσουν ταυτόχρονα και τα 3 αυτά συμπτώματα. Η νόσος οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου TSC1 (χρωμόσωμα 9) ή TSC2 (χρωμόσωμα 16) (4). Τα παιδιά με οζώδη σκλήρυνση μπορούν να εμφανίσουν ένα ευρύ φάσμα διαταραχών από το καρδιαγγειακό σύστημα. Πιο συγκεκριμένα, τα καρδιακά ραβδομυώματα αποτελούν τον πιο συχνό καλοήθη καρδιακό όγκο στην παιδική ηλικία και σχετίζονται σε μεγάλο βαθμό με τη διάγνωση της οζώδους σκλήρυνσης. Ειδικότερα, υπολογίζεται ότι το 70-90% των παιδιών με ραβδομυώματα πάσχουν

Εκδηλώσεις από το καρδιαγγειακό σύστημα σε παιδιά με νευροδερματικά σύνδρομα

114 από οζώδη σκλήρυνση, ενώ αντιστρόφως τα μισά από τα παιδιά με τη διάγνωση της οζώδους σκλήρυνσης εμφανίζουν ραβδομυώματα. Φαίνεται ότι υπάρχει σημαντική συσχέτιση των καρδιακών ραβδομυωμάτων με μεταλλάξεις στο γονίδιο TSC2 (5). Αντίθετα, οι πρωτοπαθείς καρδιακοί όγκοι είναι εξαιρετικά σπάνιοι στην παιδική ηλικία, καθώς σύμφωνα με κλινικές μελέτες και μελέτες αυτοψίας απαντώνται μόλις στο 0,027-0,17% των παιδιών. Γενικά, στα παιδιά με οζώδη σκλήρυνση τα ραβδομυώματα έχουν συνήθως πολλαπλή εντόπιση και σε αρκετές περιπτώσεις είναι ορατά κατά τον προγεννητικό έλεγχο. Ωστόσο, σε 4% περίπου των ασθενών αναπτύσσονται μετά τη γέννηση, κατά κύριο λόγο κατά τη νεογνική περίοδο αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις ακόμη και μετά τη βρεφική ηλικία (6,7). Επιπλέον, παρόλο που τα ραβδομυώματα είναι δυνατόν να αποτελούν την μόνη εκδήλωση από το καρδιαγγειακό σύστημα σε παιδιά με οζώδη σκλήρυνση, συχνά συνυπάρχουν και με άλλες συγγενείς καρδιακές βλάβες (μετάθεση μεγάλων αγγείων, μεσοκοιλιακά ελλείμματα, ατρησία πνευμονικής βαλβίδας) (8). Πίνακας 1: Διαγνωστικά κριτήρια οζώδους σκλήρυνσης - Για τη διάγνωση απαιτούνται 2 μείζονα ή 1 μείζον και 2 ελάσσονα κριτήρια ΜΕΙΖΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

Αγγειοϊνώματα προσώπου (ή σμηγματογόνα αδενώματα)

Διαταραχές εναπόθεσης αδαμαντίνης

Υπονύχια ή περιονύχια ινώματα

Οστικές κύστεις

Υπόχρωμες κηλίδες (>3)

Αμαρτωματώδεις πολύποδες ορθού

Πλάκα Shagreen (σπίλος συνδετικού ιστού στον κορμό)

Ινώματα ούλων

Πολλαπλά αμφιβληστροειδικά οζώδη αμαρτώματα

Γραμμοειδείς βλάβες στη λευκή ουσία (λόγω διαταραχής της μετανάστευσης νευρώνων)

Δυσπλασίες του εγκεφαλικού φλοιού

Πολλαπλές νεφρικές κύστεις

Υποεπενδυματικός όζος ή γιγαντοκυτταρικό αστροκύτωμα

Υπομελανωτικές κηλίδες τύπου “confetti” διαμέτρου 1-2mm

Καρδιακά ραβδομυώματα (μονήρη ή πολλαπλά) Λεμφαγγειολειομυωμάτωση πνευμόνων* Νεφρικό αγγειομυολίπωμα*

* από κοινού θεωρούνται ως 1 μείζον κριτήριο Γενικά, τα ραβδομυώματα έχουν την τάση να επηρεάζουν παρακείμενες καρδιακές δομές, προκαλώντας απόφραξη των χώρων εισόδου/εξόδου αίματος και οδηγώντας σε αιμοδυναμικές επιπλοκές (ελαττωμένο κλάσμα εξώθησης, ελαττωμένη πλήρωση των κοιλιών) με τελική κατάληξη την καρδιακή ανεπάρκεια (9). Η παρουσία ενός μεμονωμένου ραβδομυώματος δεν αποτελεί ένδειξη για χειρουργική επέμβαση. Ωστόσο, σε περιπτώσεις σημαντικής αιμοδυναμικής επιβάρυνσης αποτελεί την πλέον ενδεδειγμένη επιλογή με ικανοποιητικά αποτελέσματα, ακόμη και σε μικρές ηλικίες. Οι Dereddy και συν. (2008) περιέγραψαν μια σειρά νεογνών με οζώδη σκλήρυνση που εμφάνισαν καρδιακή ανεπάρκεια λόγω απόφραξης των χώρων εξόδου των κοιλιών από καρδιακά ραβδομυώματα και υποβλήθηκαν σε χειρουργική εξαίρεση των ραβδομυωμάτων με άριστο μετεγχειρητικό αποτέλεσμα (10). Θα πρέπει όμως να λαμβάνεται υπ όψη και η πιθανότητα αυτόματης υποχώρησης, σε ραβδομυώματα μικρού μεγέθους, χωρίς επιπλοκές (11).

115 Σε παιδιά με οζώδη σκλήρυνση δεν είναι σπάνιες οι διαταραχές του καρδιακού ρυθμού. Τα καρδιακά ραβδομυώματα φαίνεται ότι υπεισέρχονται στον υποκείμενο παθοφυσιολογικό μηχανισμό. Ειδικότερα, ιστός ορμώμενος από τα ραβδομυώματα μπορεί να δημιουργεί παθολογικές συνδέσεις μεταξύ του κολπικού και του κοιλιακού μυοκαρδίου και να δίνει γένεση σε παραπληρωματικά δεμάτια, προδιαθέτοντας με τον τρόπο αυτόν στην εμφάνιση αρρυθμιών επανεισόδου (9). Οι συχνότερες διαταραχές καρδιακού ρυθμού που έχουν παρατηρηθεί στα παιδιά αυτά, σύμφωνα με τα δεδομένα της βιβλιογραφίας, είναι η παροξυσμική υπερκοιλιακή ταχυκαρδία και το σύνδρομο προδιέγερσης (Wolff-Parkinson-White) (12,13). Σε ότι αφορά στις καρδιακές βαλβίδες, η βαλβιδική προσβολή δεν περιγράφεται συχνά ως μεμονωμένη καρδιακή επιπλοκή σε ασθενείς με οζώδη σκλήρυνση και μάλιστα σε παιδιά. Οι Sandoval-Tress και συν. (2009) έχουν περιγράψει περίπτωση βαλβιδικής και υποβαλβιδικής στένωσης της αορτικής βαλβίδας σε κορίτσι 9 ετών με οζώδη σκλήρυνση. Επιπλέον, μέτρια προς σοβαρή μιτροειδική στένωση ως αποτέλεσμα εκτεταμένης επασβέστωσης των βαλβιδικών δακτυλίων με οζώδη σκλήρυνση έχει αναφερθεί από τους Singla και συν. (2012) αλλά σε ενήλικο ασθενή (14,15). Αντίθετα, η δυσλειτουργία των βαλβίδων είναι πιο συχνή σε ασθενείς με καρδιακά ραβδομυώματα. Στην περίπτωση αυτή είναι πιθανό τα ραβδομυώματα, μέσω συνεχούς μηχανικής επίδρασης σε παρακείμενες βαλβίδες, να οδηγούν σε σταδιακή διάβρωση των βαλβιδικών γλωχίνων (9,16). Σε θεραπευτικό επίπεδο η ανακάλυψη της σηματοδοτικής οδού της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά έχει προσφέρει νέες θεραπευτικές δυνατότητες στην οζώδη σκλήρυνση. Παρόλο που οι αναστολείς της οδού (εβερολίμη-everolimus) έχουν λάβει έγκριση μόνο για ασθενείς με οζώδη σκλήρυνση και συνοδά υποεπενδυματικά αστροκυτώματα γιγαντιαίων κυττάρων ή νεφρικά αγγειομυολιπώματα, υπάρχουν ισχυρές κλινικές ενδείξεις ότι η συγκεκριμένη αγωγή είναι αποτελεσματική για την αντιμετώπιση και άλλων βλαβών (π.χ. καρδιακά ραβδομυώματα) (17,18). 2. Νευροϊνωμάτωση Η νευροϊνωμάτωση διακρίνεται σε τύπου 1 και 2. Η τύπου 1 (γνωστή και ως νόσος von Recklinghausen) αντιπροσωπεύει το 90% των περιπτώσεων της νόσου και οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων στο χρωμόσωμα 17. Τα διαγνωστικά της κριτήρια φαίνονται στον πίνακα 2. Η τύπου 2 οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων στο χρωμόσωμα 22, εκδηλώνεται με αμφοτερόπλευρα ακουστικά νευρινώματα και ενδοκράνιους-ενδομυελικούς όγκους και εμφανίζεται συνήθως μεταξύ συγγενών 1ου βαθμού (19,20). Ποικίλες καρδιαγγειακές εκδηλώσεις συχνά συνοδεύουν τη νευροϊνωμάτωση τύπου 1. Σύμφωνα με πρόσφατες αναδρομικές μελέτες, η συχνότητά τους υπολογίζεται από 15% έως 27% και σε αυτές περιλαμβάνονται κατά κύριο λόγο διαταραχές των βαλβίδων (ανεπάρκεια/στένωση, πρόπτωση μιτροειδούς) και ελλείμματα μεσοκολπικού και μεσοκοιλιακού διαφράγματος (21,22). Παρόλα αυτά σε παλαιότερες μελέτες με μεγάλο δείγμα ασθενών η συχνότητα ήταν μικρότερη (<5%) (23). Επιπλέον, σε υπερηχογραφικές μελέτες που έχουν διεξαχθεί στον συγκεκριμένο πληθυσμό έχουν ανευρεθεί σημεία υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας (κυρίως του οπίσθιου τοιχώματος και του μεσοκοιλιακού διαφράγματος), ακόμη και σε ασθενείς χωρίς συμπτώματα. Αξίζει, μάλιστα, να σημειωθεί ότι η ύπαρξη καρδιαγγειακών εκδηλώσεων σχετίζεται σημαντικά με το είδος της μετάλλαξης, με τις μεταλλάξεις απαλοιφής (deletion mutations) να προδιαθέτουν στην εμφάνιση καρδιακών βλαβών (24). Μια επιπρόσθετη καρδιαγγειακή επιπλοκή στα παιδιά αυτά είναι η αρτηριακή υπέρταση, η οποία, όπως είναι αναμενόμενο, σχετίζεται με αύξηση των διαστάσεων των καρδιακών κοιλοτήτων αλλά και με σημεία διαστολικής δυσλειτουργίας (25,26). Η διαστολική δυσλειτουργία έχει βρεθεί ότι αναδεικνύεται καλύτερα κατά την υπερηχογραφική εξέταση με τη χρήση ιστικού Doppler (27). Παράλληλα, σύμφωνα με περιστατικά της βιβλιογραφίας, διαταραχές στην καρδιακή λειτουργία μπορούν να προκύψουν και λόγω διήθησης του μυοκαρδίου από παρακείμενα νευρινώματα (28).

Εκδηλώσεις από το καρδιαγγειακό σύστημα σε παιδιά με νευροδερματικά σύνδρομα

116 Σε ότι αφορά στις επιπλοκές από τα μεγάλα αγγεία, σε παιδιά με τη συγκεκριμένη νόσο έχει περιγραφεί στένωση της θωρακικής αορτής και της πνευμονικής αρτηρίας, όπως επίσης ανευρύσματα και αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες. Εκτός από τα μεγάλα αγγεία που εκφύονται από την καρδιά, προσβάλλονται συχνά οι νεφρικές αρτηρίες, οι μεσεντέριες αρτηρίες και οι καρωτίδες (22,29). Αξίζει να σημειωθεί ότι οι αγγειακές επιπλοκές έχουν ενοχοποιηθεί για αιφνίδιο θάνατο σε παιδιά με νευροϊνωμάτωση τύπου 1, ενώ έχουν περιγραφεί και περιπτώσεις παιδιών που ανέπτυξαν νεφραγγειακή υπέρταση (30,31). Διαφορές παρατηρούνται ακόμη και σε υποκλινικό επίπεδο, καθώς έχει βρεθεί ότι τα αγγεία ασθενών με νευροϊνωμάτωση τύπου 1 εμφανίζουν ελαττωμένη διατασιμότητα και μεγαλύτερου βαθμού ενδοθηλιακή δυσλειτουργία (32). Η αντιμετώπιση των επιπλοκών από τα αγγεία είναι χειρουργική και τις περισσότερες φορές έχει ικανοποιητικά αποτελέσματα (29). Πίνακας 2: Για να τεθεί η διάγνωση της νευροϊνωμάτωσης τύπου 1 απαιτείται η ύπαρξη τουλάχιστον 2 από τα παραπάνω κριτήρια Διαγνωστικά κριτήρια για τη νευροϊνωμάτωση τύπου 1 Café au lait κηλίδες (≥6 με διάμετρο >0,5cm πριν από την εφηβεία, ≥6 με διάμετρο >1,5cm μετά την εφηβεία) Εφηλίδες μασχαλιαίας ή βουβωνικής χώρας ≥2 νευρινώματα οποιουδήποτε τύπου ή ≥1 πλεγματοειδές νευρίνωμα ≥2 οζίδια του Lisch (αμαρτώματα της ίριδας) Χαρακτηριστική οστική βλάβη (δυσπλασία του σφηνοειδούς, λέπτυνση του φλοιού των μακρών οστών με ή χωρίς ψευδάρθρωση) Συγγενή 1ου βαθμού με νευροϊνωμάτωση

3. Ακράτεια μελανίνης Η ακράτεια μελανίνης είναι ένα φυλοσύνδετο νόσημα που οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίου, το οποίο υπεισέρχεται στην ενδοκυττάρια σηματοδότηση. Χαρακτηρίζεται από δερματικές εκδηλώσεις, οι οποίες στην παιδική ηλικία εξελίσσονται σε 3 στάδια: φυσαλιδώδες, θηλωματώδες, μελαγχρωματικό. Οι εξωδερματικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν οδοντικές και στοματικές ανωμαλίες, διαταραχές της τριχοφυΐας, οφθαλμικές ανωμαλίες (διαταραχές αμφιβληστροειδούς, στραβισμός, νυσταγμός, καταρράκτης, ατροφία οπτικού νεύρου) και νευρολογικές εκδηλώσεις (επιληπτικές κρίσεις, ψυχοκινητική καθυστέρηση) (33). Εκδηλώσεις από το καρδιαγγειακό έχουν περιγραφεί σε μεμονωμένες περιπτώσεις και είναι κατά κανόνα μη ειδικές. Πιο συγκεκριμένα, οι Yasuda και συν. (2016) περιέγραψαν την ύπαρξη σοβαρής πνευμονικής υπέρτασης σε θήλυ βρέφος με ακράτεια μελανίνης, η οποία οδήγησε στο θάνατο του παιδιού. Η νεκροτομική εξέταση ανέδειξε την παρουσία σοβαρού βαθμού πάχυνσης του έσω χιτώνα του αγγείου και σχεδόν πλήρη απόφραξη του αυλού του (34). Παράλληλα, έχουν περιγραφεί περιφερικές αρτηριακές αποφράξεις, καθώς και συγγενείς καρδιακές ανατομικές βλάβες (π.χ. μεσοκοιλιακά ελλείμματα) σε συνδυασμό, όμως, με ανωμαλίες και από άλλα συστήματα του οργανισμού (35-37). 4. Αταξία-τηλεαγγειεκτασία Η αταξία-τηλεαγγειεκτασία είναι μια σπάνια αυτοσωματική υπολειπόμενη διαταραχή με υπολογιζόμενη συχνότητα παγκοσμίως 1/40.000-1/100.000. Οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου ΑΤΜ στο χρωμόσωμα 11, το οποίο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη, η οποία παίζει σημαντικό ρόλο στην απάντηση του κυττάρου στη θραύση των αλυσίδων του DNA. Σε κλινικό επίπεδο χαρακτηρίζεται κυρίως από εκτασίες αγγείων, οφθαλμοκινητική απραξία, ανοσοανεπάρκεια και υψηλή συχνότητα εμφάνισης κακοήθων νοσημάτων, αν και συχνά παρατηρούνται εκδηλώσεις από όλα σχεδόν τα συστήματα του οργανισμού (38).

117 Σε γενικές γραμμές, οι εκδηλώσεις από το καρδιαγγειακό έχουν μελετηθεί ελάχιστα στα παιδιά αυτά. Μια αναδρομική υπερηχοκαρδιογραφική μελέτη των Bastianon και συν. δείχνει ότι εκδηλώσεις από την καρδιά μπορούν να ανευρεθούν έως και στο 45% των συγκεκριμένων ασθενών, παρόλο που η μελέτη αυτή βασίστηκε σε μικρό δείγμα ασθενών. Ειδικότερα, οι καρδιακές διαταραχές που εντοπίστηκαν περιελάμβαναν πρόπτωση μιτροειδούς βαλβίδας, ανεπάρκειες βαλβίδων (μιτροειδούς, τριγλώχινας), ήπια πνευμονική υπέρταση και διάταση της ρίζας της αορτής. Οι ανωτέρω διαταραχές δε συνοδεύονταν από κλινικά συμπτώματα ή ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλοιώσεις και μπορούν να θεωρηθούν σχετικά καλοήθεις (39). Ωστόσο, η σχετικά υψηλή συχνότητά τους θα δικαιολογούσε την τακτική παιδοκαρδιολογική παρακολούθηση των ασθενών αυτών. 5. Άλλα νευροδερματικά σύνδρομα H νόσος von Hippel-Lindau οφείλεται σε μεταλλάξεις στο ογκοκατασταλτικό γονίδιο von Hippel-Lindau που εδράζεται στο χρωμόσωμα 3 και η πρωτεΐνη που κωδικοποιεί ρυθμίζει την έκφραση του παράγοντα hypoxia inducible factor. H συχνότητά της υπολογίζεται σε 1 ανά 36.000. Μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία και κατά βάσιν εκδηλώνεται με την εμφάνιση όγκων σε πολλαπλά όργανα του σώματος (αιμαγγειώματα, αιμαγγειοβλάστώματα, νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, φαιοχρωμοκύτωμα, κύστεις παγκρέατος) (40). Η σημαντικότερη καρδιαγγειακή επιπλοκή που έχει αναφερθεί σε ασθενείς με μεταλλάξεις του συγκεκριμένου γονιδίου είναι η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, η οποία συνήθως αποδίδεται στη διαταραγμένη έκφραση του hypoxia inducible factor και στην επακόλουθη διαταραχή των επιπέδων ποικίλων αγγειοδραστικών παραγόντων (41). Ωστόσο, η συγκεκριμένη επιπλοκή είναι αρκετά σπάνια και πρακτικά δεν εμφανίζεται σε παιδιατρικούς ασθενείς. Όσο για το σύνδρομο Sturge-Weber, η συχνότητά του είναι περίπου 1 σε 50.000 γεννήσεις και κλινικά χαρακτηρίζεται από αγγειώματα προσώπου, φαρμακοανθεκτική επιληψία, αναπτυξιακές διαταραχές, ημιπάρεση και γλαύκωμα (42). Σε μεμονωμένους ασθενείς έχουν περιγραφεί δυσπλασίες αγγείων της περιφέρειας, όπως απλασία ή ανώμαλη έκφυση ειλεακών, ιγνυακών ή μηριαίων φλεβών. Ωστόσο, στους συγκεκριμένους ασθενείς το σύνδρομο Sturge-Weber συνυπήρχε με άλλα σύνδρομα (π.χ.Klippel-Trenaunay, May-Thurner) (43,44). Σε άτομα με μονωμένο Sturge-Weber άλλες καρδιαγγειακές διαταραχές δεν έχουν περιγραφεί.

Συμπέρασμα

Τα νευροδερματικά σύνδρομα που σχετίζονται συχνότερα με τις καρδιαγγειακές εκδηλώσεις είναι η νευροϊνωμάτωση τύπου 1 και η οζώδης σκλήρυνση. Στα νοσήματα αυτά οι διαταραχές από το καρδιαγγειακό σύστημα είναι ποικίλες, μπορούν να εμφανίζονται ακόμη και σε πολύ μικρή ηλικία, ενώ συχνά παραμένουν ασυμπτωματικές για μεγάλο χρονικό διάστημα. Το γεγονός αυτό καθιστά επιβεβλημένη την τακτική παιδοκαρδιολογική παρακολούθηση των παιδιών αυτών. Στα υπόλοιπα νευροδερματικά σύνδρομα, έχουν επίσης περιγραφεί καρδιαγγειακές εκδηλώσεις, η συχνότητά τους όμως είναι σημαντικά μικρότερη, περιγράφονται συνήθως σε μεμονωμένους ασθενείς.

Βιβλιογραφία

1. Barbagallo JS, Kolodzieh MS, Silverberg NB, Weinberg JM. Neurocutaneous disorders. Dermatol Clin. 2002;20:547-60 2. Neau JP, Godeneche G, Mathis S, Guillet G. Neurodermatology. Handb Clin Neurol. 2014;121:1561-94 3. Klar N, Cohen B, Lin DD. Neurocutaneous syndromes. Handb Clin Neurol. 2016;135:565-89 4. Crino PB, Nathanson KL, Henske EP. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med. 2006;355:1345-56 5. Jóźwiak S, Kotulska K, Kasprzyk-Obara J, Domańska-Pakieła D, Tomyn-Drabik M, Roberts P, et al. Clinical and genotype studies of cardiac tumors in 154 patients with tuberous sclerosis complex. Pediatrics. 2006;118:e1146-51 6. Benyounes N, Fohlen M, Devys JM, Delalande O, Moures JM, Cohen A. Cardiac rhabdomyo-

Εκδηλώσεις από το καρδιαγγειακό σύστημα σε παιδιά με νευροδερματικά σύνδρομα

118 mas in tuberous sclerosis patients: a case report and review of the literature. Arch Cardiovasc Dis 2012; 105:442-5 7. Thatte NM, Guleserian KJ, Veeram Reddy SR. New-onset cardiac rhabdomyoma beyond infancy in a patient with tuberous sclerosis complex. Cardiol Young 2016;26:396-9 8. Jiang ZY, Pircova A, Sekarski N, Hack I, Laurini R, Janzer R, Payot M. Transposition of the great arteries, pulmonary atresia, and multiple ventricular septal defects associated with multiple cardiac rhabdomyomas in a case of tuberous sclerosis. Pediatr Cardiol 2000; 21:165-9 9. Hinton RB, Prakash A, Romp RL, Krueger DA, Knilans TK. Cardiovascular manifestations of tuberous sclerosis complex and summary of the revised diagnostic criteria and surveillance and management recommendations from the international tuberous sclerosis consensus group. J Am Heart Assoc 2014; 3:e001493 10. Dereddy NR, Sett SS, Krishnan U. Resection of ventricular rhabdomyomas in infants presenting with cardiac failure. Cardiol Young 2008;18:635-7 11. Shen Q, Shen J, Qiao Z, Yao Q, Huang G, Hu X. Cardiac rhabdomyomas associated with tuberous sclerosis complex in children. From presentation to outcome. Herz 2015;40:675-8 12. Mas C, Penny DJ, Menahem S. Pre-excitation syndrome secondary to cardiac rhabdomyomas in tuberous sclerosis. J Paediatr Child Health. 2000;36:84-6 13. O’Callaghan FJ, Clarke AC, Joffe H, Keeton B, Martin R, Salmon A, et al. Tuberous sclerosis complex and Wolff-Parkinson-White syndrome. Arch Dis Child 1998;78:159-62 14. Sandoval-Tress C, Martínez-Baumbach EB, Rodríguez-Mora EA, López-Terrazas JH. Valvular and subvalvular aortic stenosis. Unusual expression of tuberous sclerosis. An Pediatr (Barc) 2009 ;71:467-8 15. Singla S, Bansal M, Agarwal A. Mitral stenosis in tuberous sclerosis: a case of dystrophic calcification. J Postgrad Med 2012; 58:167 16. Ono M, Boethig D, Akin E, Goerler H, Breymann T. Coexistent cardiac rhabdomyoma with mitral valve anomaly in patients with tuberous sclerosis: a case report. Thorac Cardiovasc Surg 2007; 55:120-1 17. Moavero R, Coniglio A, Garaci F, Curatolo P. Is mTOR inhibition a systemic treatment for tuberous sclerosis? Ital J Pediatr 2013; 39:57 18. Hoshal SG, Samuel BP, Schneider JR, Mammen L, Vettukattil JJ. Regression of massive cardiac rhabdomyoma on everolimus therapy. Pediatr Int 2016; 58:397-9 19. Williams VC, Lucas J, Babcock MA, Gutmann DH, Korf B, Maria BL. Neurofibromatosis type 1 revisited. Pediatrics 2009;123:124-33 20. Asthagiri AR, Parry DM, Butman JA, Kim HJ, Tsilou ET, Zhuang Z, et al. Neurofibromatosis type 2. Lancet 2009; 373:1974-86 21. İncecik F, Hergüner ÖM, Alınç Erdem S, Altunbaşak Ş. Neurofibromatosis type 1 and cardiac manifestations. Turk Kardiyol Dern Ars 2015;43:714-6 22. Tedesco MA, Di Salvo G, Natale F, Pergola V, Calabrese E, Grassia C, et al. The heart in neurofibromatosis type 1: an echocardiographic study. Am Heart J 2002; 143:883-8 23. Lin AE, Birch PH, Korf BR, Tenconi R, Niimura M, Poyhonen M, et al. Cardiovascular malformations and other cardiovascular abnormalities in neurofibromatosis 1. Am J Med Genet 2000; 95:108-17 24. Nguyen R, Mir TS, Kluwe L, Jett K, Kentsch M, Mueller G, et al. Cardiac characterization of 16 patients with large NF1 gene deletions. Clin Genet 2013; 84:344-9 25. Tedesco MA, Di Salvo G, Natale F, Graziano L, Grassia C, Calabrò R, et al. Early cardiac morphologic and functional changes in neurofibromatosis type 1 hypertensives: an echocardiographic and tissue Doppler study. Int J Cardiol 2005; 101:243-7 26. Lama G, Graziano L, Calabrese E, Grassia C, Rambaldi PF, Cioce F, et al. Blood pressure and cardiovascular involvement in children with neurofibromatosis type1. Pediatr Nephrol 2004;19:413-8 27. Tedesco MA, Di Salvo G, Natale F, Caputo S, Calabrese E, Grassia C, et al. Cardiac abnormalities detected by Doppler imaging in patients with neurofibromatosis type 1. Am J Cardiol 2001; 88:1198-200 28. Noubani H, Poon E, Cooper RS, Kahn E, Kazadevich M, Parnell VA. Neurofibromatosis with cardiac involvement. Pediatr Cardiol 1997;18:156-8

119 29. Oderich GS, Sullivan TM, Bower TC, Gloviczki P, Miller DV, Babovic-Vuksanovic D, et al. Vascular abnormalities in patients with neurofibromatosis syndrome type I: clinical spectrum, management, and results. J Vasc Surg 2007; 46:475-484 30. Kanter RJ, Graham M, Fairbrother D, Smith SV. Sudden cardiac death in young children with neurofibromatosis type 1. J Pediatr 2006; 149:718-20 31. Estepa R, Gallego N, Orte L, Puras E, Aracil E, OrtuĂąo J. Renovascular hypertension in children. Scand J Urol Nephrol 2001; 35:388-92 32. Tedesco MA, Di Salvo G, Ratti G, Natale F, Calabrese E, Grassia C, et al. Arterial distensibility and ambulatory blood pressure monitoring in young patients with neurofibromatosis type 1. Am J Hypertens 2001;14:559-66 33. Minic S, Trpinac D, Obradovic M. Incontinentia pigmenti diagnostic criteria update. Clin Genet 2014; 85:536-42 34. Yasuda K, Minami N, Yoshikawa Y, Taketani T, Fukuda S, Yamaguchi S. Fatal pulmonary arterial hypertension in an infant girl with incontinentia pigmenti. Pediatr Int 2016; 58:394-396 35. Beccastrini E, Baldereschi G, Dâ&#x20AC;&#x2122;Elios MM, Emmi L. Arterial occlusion mimicking vasculitis in a patient with incontinentia pigmenti. Auto Immun Highlights 2013; 4:63-5 36. Chung WK, Lee DW, Chang SE, Lee MW, Choi JH, Moon KC. A case of incontinentia pigmenti associated with multiorgan abnormalities. Ann Dermatol 2009; 21:56-9 37. Buinauskiene J, Buinauskaite E, Valiukeviciene S. Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger syndrome) in neonates. Medicina (Kaunas) 2005; 41:496-9 38. Rothblum-Oviatt C, Wright J, Lefton-Greif MA, McGrath-Morrow SA, Crawford TO, Lederman HM. Ataxia telangiectasia: a review. Orphanet J Rare Dis 2016; 11:159 39. Bastianon V, Giglioni E, Businco L, Fiorilli M, Chessa L. Cardiac anomalies in ataxia-telangiectasia. Am J Dis Child 1993; 147:20-1 40. Kim JJ, Rini BI, Hansel DE. Von Hippel Lindau syndrome. Adv Exp Med Biol 2010; 685:228-49 41. Caravita S, Deboeck G, Vachiery JL, Naeije R. Pulmonary arterial hypertension associated with a von Hippel-Lindau gene mutation. J Heart Lung Transplant 2016; 35:1138-9 42. Comi A. Current Therapeutic Options in Sturge-Weber Syndrome. Semin Pediatr Neurol 2015; 22:295-301 43. Cheema ZF, Lumsden AB. Museum of TMH Multimodality Imaging Center. Congenital aplasia of the left iliac vein in a patient with concomittant Sturge-Weber syndrome and MayThurner syndrome with congenital aberrant left femoral to right greater saphenous vein bypass. Methodist Debakey Cardiovasc J 2012; 8:49 44. Kaur T, Sharma N, Sethi A, Kooner S, Banger H. Phacomatosis cesiomarmorata with hypospadias and phacomatosis cesioflammea with Sturge-Weber syndrome, Klippel-Trenaunay syndrome and aplasia of veins -- case reports with rare associations. Dermatol Online J 2015; 21, pii: 13030/qt0r26h8pm

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ

120

(Προ)σχέδιο δράσης για τον εμβολιασμό έναντι του HPV

Πως η Θεωρία της Προσχεδιασμένης Συμπεριφοράς συμβάλλει ως μέθοδος σχεδιασμού προληπτικών παρεμβάσεων σε θέματα υγείας

Aλληλογραφία Παναγιώτης Χριστοδούλου Σολωμού 12, Ιωάννινα 45221 e-mail: Christodp17@ gmail.com

Παναγιώτης Χριστοδούλου

Περίληψη

Οι γνώσεις των μελετών της ανθρώπινης συμπεριφοράς στον τομέα της Ψυχολογίας, χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη της ανθρώπινης συμπεριφοράς απέναντι στην υγεία και στις ασθένειες. Η Θεωρία της Προσχεδιασμένης Συμπεριφοράς είναι μια γνωστική θεωρία η οποία υπολογίζει την αντίδραση του ατόμου, με βάση τις πεποιθήσεις του, την επιρροή σημαντικών ατόμων του περιβάλλοντός του και τις αντιδράσεις του απέναντι σε αυτό. Ιδιαίτερα, οι ιδιότητες του αυτές την καθιστούν μια πρωτοποριακή θεωρία για την εξέταση της αντίδρασης των ασθενών για αρρώστιες στις οποίες χρειάζεται να σχεδιαστεί ένα μοντέλο πρόληψης. Σε αυτό το πλαίσιο η ΘΠΣ είναι χρήσιμη στη διερεύνηση της στάσης των νεαρών γυναικών απέναντι στον εμβολιασμό για των ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV), ο οποίος αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους καρκινογόνους παράγοντες (καρκίνος του τραχήλου της μήτρας). Για το σκοπό αυτό αποτιμάται η χρησιμότητα ενός ερωτηματολογίου και στη συνέχεια παρουσιάζεται συνέντευξη από νεαρή κοπέλα. Τα αποτελέσματα της συνέντευξης αποδεικνύουν ότι ο σημαντικότερος παράγοντας που δυσχεραίνει την ασθένεια είναι η έλλειψη γνώσης για τον τρόπο μετάδοσης του ιού. Άρα ο στόχος είναι η επέμβαση στο επίπεδο της πρόληψης για τη διεύρυνση της χρήσης του εμβολίου. Λέξεις κλειδιά: HPV, Θεωρία της Προσχεδιασμένης Συμπεριφοράς, καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, εμβολιασμός

Χριστοδούλου Παναγιώτης Ειδικευόμενος Ιατρικής Βιοπαθολογίας ΓΝΙ Χατζηκώστα Μεταπτυχιακός Φοιτητής Διοίκησης Μονάδων Υγείας ΕΑΠ

EPIDEMIOLOGICAL STUDY

121 Correspondence Christodoulou Panayiotis

(Pro) action plan for HPV vaccination How the Theory of Planned Behavior contributes as a method of planning health interventions Christodoulou Panayiotis

Summary

The knowledge of the studies of human behavior in the field of psychology are now being used in the study of human behavior towards health and disease. The Theory of predesigned conduct is a cognitive theory which determines the reaction of the patient based on his convictions, influence of important people of his entourage and his reactions against it. Especially the properties of the latter to make an innovative theory to examine the response of patients to diseases need to be designed as a prevention model. In this context, the THPS is useful to investigate the attitudes of young women towards vaccination for the human papilloma virus (HPV), which is one of the most important carcinogens (cancer of the cervix of the uterus). To this end, the usefulness of a questionnaire is examined and then used for interviewing a young girl. The results of the interviews show that the most important factor that complicates the disease is the lack of knowledge on how HIV transmits. So the goal is to expand prevention for greater use of the vaccine. Key words: HPV, THPS, cervix cancer, vaccination

Εισαγωγή

Η ερμηνεία της συμπεριφοράς είναι το βασικό αντικείμενο της Ψυχολογίας. Οι θεωρίες που κατά καιρούς αναπτύσσονται για να ερμηνεύσουν την ανθρώπινη συμπεριφορά δεν είναι ανεξάρτητες από τη συνολική κοσμοαντίληψη που επικρατεί στις εκάστοτε χρονικές περιόδους (Νασιάκου, 1982). Για την ερμηνεία της συμπεριφοράς έχουν αναπτυχθεί, συνοπτικά, τέσσερις βασικές θεωρίες: η νευροψυχολογική θεωρία (με έμφαση στις νευροβιολογικές διαδικασίες), η συμπεριφορική (η συμπεριφορά ερμηνεύεται ως άμεση αντίδραση σε περιβαλοντολογικό ερέθισμα), η γνωστική (εξέλιξη της συμπεριφορικής στην οποία ανάμεσα στο ερέθισμα και στην αντίδραση μεσολαβούν γνωστικές επεξεργασίες) και η ψυχαναλυτική (ερμηνεία με βάση το ασυνείδητο) (Κουλιεράκης και συν., 1999). Στις μέρες μας, στον τομέα των επιστημών, έχει αναπτυχθεί τεράστια πρόοδος τόσο σε γνωστικό όσο και σε τεχνολογικό επίπεδο. Δημιουργείται μια διεργασία στην οποία απαντώνται συνεχώς ερωτήματα αλλά ταυτόχρονα δημιουργούνται καινούρια, τα οποία οι επιστήμονες προσπαθούν να απαντήσουν. Μέσα σε αυτόν τον ερευνητικό κύκλο, έχει διαπιστωθεί ότι οι περιπτώσεις διάφορων ασθενειών δεν ερμηνεύονται μέσα από τους αμιγώς βιολογικούς παράγοντες, δηλαδή η εξέλιξη τους δεν καθορίζεται αμιγώς από οργανικά αίτια, συμπτώματα ή αποτελέσματα εργαστηριακών εξετάσεων (Curson and Butcher, 1992). Το κενό που δημιουργήθηκε στην ερμηνεία των ασθενειών δεν αφορούσε το σύνολο των επιστημών, αλλά ανέδειξε τους περιορισμούς του βιοϊατρικού μοντέλου (DiMatteo, 2011). Ως αποτέλεσμα δόθηκε βάρος στην διερεύνηση της ανθρώπινης συμπεριφοράς σε θέματα υγείας και αρρώστιας και στο πως πυροδοτεί ή αποτρέπει ασθένειες (Koop, 1983). Στο πλαίσιο αυτό αναπτύχθηκε ιδιαίτερα και ο τομέας της προληπτικής ιατρικής. Διαπιστώθηκε ότι είναι ενδεχομένως πιο αποτελεσματικό να καλλιεργείται στους ανθρώπους ένας κατάλληλος τρόπος ζωής ο οποίος αποτρέπει διάφορα νοσήματα (υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, κλπ) παρά να δαπανώνται πόροι και δυναμικό μετά την εμφάνιση τους (Χριστοδούλου, 2016). Ένα από τα νοσήματα που απασχολούν τον γυναικείο πληθυσμό είναι ο καρκίνος της μήτρας, για τον οποίο ένας από τους σημαντικούς προδιαθεσιακούς παράγοντες είναι ο ιός των ανθρώπινων

(Προ)σxέδιο δράσης για τον εμβολιασμό έναντι του HPV

122 θηλωμάτων (HPV). Ο ιός αυτός (και συγκεκριμένοι υπότυποι του) οδηγεί στη δημιουργία κονδυλωμάτων και στη συνέχεια καρκίνου, του οποίου η μετάδοση (καθώς και η εξέλιξη της φορίας) εξαρτάται από συνήθειες όπως οι σεξουαλικές επαφές (Δημητρακόπουλος, 1996). Η ανάγκη πρόληψης είναι εντονότερη σε περιπτώσεις πρώιμης έναρξης σεξουαλικών επαφών σε συνδυασμό με συνήθειες στη σεξουαλική συμπεριφορά όπως οι πολλαπλοί σύντροφοι, η μη χρήση προφυλακτικού, οι παράλληλοι σεξουαλικοί σύντροφοι (Fernández-Esquer, 2010). Μια κομβική προληπτική δράση απέναντι στον ιό HPV, εκτός από τον τρόπο της σεξουαλικής ζωής και κυρίως τη χρήση προφυλακτικού, είναι ο εμβολιασμός (Αναστασίου, 2004). Στην περίπτωση αυτή προκύπτει ένας συνδυασμός των ιατρικών εξελίξεων και της ψυχολογικής επιστήμης, ώστε να δημιουργηθεί μια μέθοδος δράσης μέσα από τη μελέτη της συμπεριφοράς του πληθυσμού στόχου, όπως θα αναλυθεί στη συνέχεια.

Η ΘΠΣ, τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματά της, ως πλαίσιο μελέτης της προληπτικής συμπεριφοράς των ατόμων

Στο πλαίσιο της ψυχολογικής επιστήμης σε ότι αφορά στην ερμηνεία της ανθρώπινης συμπεριφοράς, αναπτύχθηκαν διάφορες θεωρίες: το μοντέλο πεποιθήσεων για την υγεία, η θεωρία της κινητοποίησης για την προστασία της υγείας, η θεωρία για την απόδοση ελέγχου της υγείας και η θεωρία της προσχεδιασμένης συμπεριφοράς (ΘΠΣ). Στον τομέα της συμπεριφοράς που αφορά στην υγεία οι πρώτες θεωρίες αδυνατούν να παρουσιάσουν μια ολοκληρωμένη ερμηνεία στο πως οι άνθρωποι εμπλέκονται σε συγκεκριμένες δράσεις σε ότι αφορά στην υγεία τους: τα μοντέλα αυτά περιγράφουν γενικές αρχές ενώ προσπαθούν να προβλέψουν συγκεκριμένες συμπεριφορές, χωρίς ταυτόχρονα να διαθέτουν ενδιάμεσες μεταβλητές ανάμεσα στις στάσεις των ατόμων και τη συμπεριφορά τους (Κουλιεράκης, 1999). Η ΘΠΣ είναι ένα μοντέλο συνειδητών διεργασιών, στο οποίο τα άτομα παίρνουν αποφάσεις με βάση μια προσεκτική θεώρηση των διαθέσιμων πληροφοριών σε μια συγκεκριμένη συνθήκη (Conner and Sparks, 1996). Διαθέτει λοιπόν αρκετές έννοιες και μεταβλητές και ερμηνεύει συγκεκριμένες δράσεις σε συγκεκριμένες καταστάσεις. Η ΘΠΣ διατυπώθηκε από τον Ajzen (1985) αποτελώντας προέκταση της θεωρίας της έλλογης δράσης, στην οποία ο ουσιαστικός προσδιοριστικός παράγοντας για την υιοθέτηση μιας συμπεριφοράς είναι η πρόθεση του ατόμου να υιοθετήσει τη συγκεκριμένη συμπεριφορά (Ajzen and Fisbein, 1977). Η ΘΠΣ βασίζεται στην αρχή της συμβατότητας στην οποία οι στάσεις και οι συμπεριφορές εμπεριέχουν τέσσερα στοιχεία: τη δράση, τον στόχο, το πλαίσιο, τον χρόνο (Ajzen and Fisbein, 1977). Με στόχο να υπερβεί τον περιορισμό της θεωρίας της έλλογης δράσης σε περιπτώσεις που αφορούν στην ελεύθερη βούληση του ατόμου (τις πράξεις στις οποίες επιλέγει να προβεί), χρησιμοποιήθηκε ο παράγοντας της υποκειμενικής αντίληψης για την άσκηση ελέγχου, δηλαδή την πεποίθηση του ατόμου στο κατά πόσο το ίδιο μπορεί να επηρεάσει με τις πράξεις του την έκβαση της ασθένειας. (Ajzen, 1991). Ο παράγοντας εκφράζει την αντίληψη του ατόμου για το πόσο εύκολη ή δύσκολη είναι η εκδήλωση μιας συμπεριφοράς. Η συμπεριφορά ενός ατόμου συνιστά άμεση συνάρτηση της πρόθεσης του και της υποκειμενικής αντίληψης για την άσκηση ελέγχου, όπως αποτυπώνεται με την παρακάτω εξίσωση: Σ=(w1×ΠΣ)+(w2×ΕΣ), όπου Σ είναι η συμπεριφορά, ΠΣ η πρόθεση για τη συμπεριφορά, ΕΣ ο έλεγχος πάνω στη συμπεριφορά και w1, w2 οι δείκτες της εξίσωσης (Κουλιεράκης και συν., 1999). Με βάση τη θεωρία της έλλογης δράσης, οι στάσεις διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στη διαμόρφωση της πρόθεσης ενός ατόμου να ακολουθήσει μια ορισμένη συμπεριφορά. Η στάση (attitude) είναι η γενική αξιολόγηση της συμπεριφοράς ενός ατόμου και υπολογίζεται σύμφωνα με την αρχή της συμβατότητας στο ίδιο επίπεδο γενικότητας με τη συμπεριφορά. Ο δεύτερος προσδιοριστικός παράγοντας της πρόθεσης είναι ο υποκειμενικός κανόνας συμπεριφοράς (subjective norm), ο οποίος αποτελεί την πεποίθηση ενός ατόμου σχετικά με το αν οι “σημαντικοί άλλοι” κρίνουν ότι θα έπρεπε να εμπλακεί στη συμπεριφορά. Στη ΘΠΣ ενσωματώνεται και ένας τρίτος προσδιοριστικός παράγοντας, η υποκειμενική αντίληψη για την άσκηση ελέγχου, δηλαδή η αντίληψη του ατόμου για το αν η εφαρμογή της συγκεκριμένης συμπεριφοράς είναι εύκολη ή

123 δύσκολη. Η πρόθεση λοιπόν διαμορφώνεται με βάση την εξίσωση γραμμικής παλινδρόμησης Π=(w3×ΑΣ)+(w4×ΥΚ)+(w5×ΕΣ), όπου Π είναι η πρόθεση, ΑΣ οι στάσεις, ΥΚ οι υποκειμενικοί κανόνες, ΕΣ ο έλεγχος της συμπεριφοράς και w3, w4, w5 οι δείκτες της εξίσωσης (Κουλιεράκης και συν. 1999). Οι στάσεις με τη σειρά τους προσδιορίζονται από τις πεποιθήσεις ενός ατόμου σχετικά με το αποτέλεσμα και την αξιολόγηση των θετικών η αρνητικών συνεπειών. Οι υποκειμενικοί κανόνες συμπεριφοράς προσδιορίζονται από τις πεποιθήσεις των “σημαντικών άλλων” και τη βούληση του ατόμου να συμμορφωθεί με αυτές. Η υποκειμενική αντίληψη για την άσκηση ελέγχου προσδιορίζεται από τις πεποιθήσεις του ατόμου σχετικά με το εάν διαθέτει τα απαραίτητα μέσα, τις απαραίτητες ευκαιρίες και την υποκειμενική του αίσθηση για καθένα από τα μέσα. Τα αποτελέσματα από έρευνες που έχουν χρησιμοποιήσει τη ΘΠΣ είναι υπέρ της ικανότητας της θεωρίας να προβλέπει υπό διερεύνηση συμπεριφορές (Ajzen, 1991). Η ΘΠΣ αντιπροσωπεύει το “λογικό κομμάτι” των αποφάσεων για την υγεία, αποτυπώνοντας όμως και την αίσθηση τρωτότητας (πόσο επικίνδυνη είναι η υιοθέτηση μιας συμπεριφοράς) μέσω της πεποίθησης για το αναμενόμενο αποτέλεσμα και την αίσθηση σοβαρότητας (κατά πόσο αποδίδει η αλλαγή μιας συμπεριφοράς) μέσω της αξιολόγησης των συνεπειών της συμπεριφοράς (Weinstein, 1993). Πρόκειται λοιπόν για μια γνωστική θεωρεία που μελετά πολύπλευρα τα συναισθήματα, τις αντιλήψεις και τις φοβίες του ασθενή. Σε σχέση μάλιστα με τα υπόλοιπα μοντέλα, η ΘΠΣ λαμβάνει υπόψη τη συμβολή των κανόνων συμπεριφοράς και τις πεποιθήσεις των άλλων σε συνάρτηση με την τάση του ατόμου ως προς αυτές (Norman and Conner, 1996). Γι αυτόν τον λόγο το σημαντικότερο πλεονέκτημα της ΘΠΣ είναι η δυνατότητα της να ερμηνεύει τις συμπεριφορές που δεν προκύπτουν άμεσα από τη βούληση του ατόμου, αλλά διαμορφώνονται ή επιβάλλονται από το περιβάλλον του (στερεότυπα, νόρμες, σημαντικοί άλλοι) (Armitage and Conner, 2001). Η ΘΠΣ εστιάζει κυρίως σε υποκειμενικά ερεθίσματα, δηλαδή σε μη μετρήσιμα μεγέθη. Ο ρόλος του ελέγχου στη διαμόρφωση των προθέσεων και στην εκδήλωση συμπεριφορών, παραμένει ασαφής, με δεδομένο ότι αξιολογείται η αντίληψη για τον έλεγχο στη συμπεριφορά, και όχι ο ίδιος ο έλεγχος (Κουλιεράκης, 1999). Στο κοινωνικό περιβάλλον του ατόμου εμφανίζονται παράγοντες (όπως τα καταναλωτικά πρότυπα) οι οποίοι συγκρούονται με την αίσθηση ελέγχου και δε μπορούν να αναλυθούν με βάση τη συγκεκριμένη θεωρία. Σε ανάλογες περιπτώσεις χρειάζεται επαναπροσδιορισμός των αποτελεσμάτων της ΘΠΣ, με εξαίρεση τις περιπτώσεις όπου υπάρχει ισχυρή αίσθηση ελέγχου, η οποία αντισταθμίζει τις εξωτερικές επιρροές που επηρεάζουν τη βούληση (Baron and Kenny, 1986, Terry & O’Leary, 1995). Από την άλλη πλευρά σε περιπτώσεις που συνυπάρχουν ισχυρά εξωτερικά ερεθίσματα και χαμηλή αίσθηση ελέγχου, η αξιοπιστία εφαρμογής της ΘΠΣ είναι αμφισβητήσιμη, και ως εκ τούτου χρειάζεται πιο ακριβής εκτίμηση της έννοιας του ελέγχου (Langer, 1975, Lerner, 1977). Συνοπτικά, μετά από παρατήρηση μελετών που αφορούν κενά στη ΘΠΣ έχουν παρατηρηθεί (Manstead, 2011): ότι δεν λαμβάνει επαρκώς υπόψη τον ρόλο που διαδραματίζουν οι κοινωνικοί παράγοντες (Kashima, Gallois and McCamish, 1993) ότι παραβλέπει την ύπαρξη κοινωνικών συμπεριφορών που δεν είναι “αιτιολογημένες” ή “προγραμματισμένες”, αλλά “συνήθης”, και ως εκ τούτου εμπίπτουν εκτός των ορίων της ΘΠΣ (Bentler and Speckart, 1979, Ouellette and Wood,1998, Triandis, 1977, Verplanken, 2006), ότι δεν υπολογίζει τη σημασία των συναισθηματικών παραγόντων και του ελέγχου ή της αυτοαποτελεσματικότητα (τη δυνατότητα το άτομο να συμβάλει θετικά με τις πράξεις του στην αλλαγή στον τρόπο ζωής του) (Terry and O’Leary, 1995) και τέλος τη σημασία που διαδραματίζει ο ρόλος/ταυτότητα που κατέχει το άτομο στην κοινωνία (Terry, Hogg and White, 1999). Παρόλαυτα το σύνολο των ερευνών που έχουν πραγματοποιηθεί γύρω από την αποτελεσματικότατα της ΘΠΣ (Armitage and Conner, 2001) αναδεικνύουν ότι προβλέπει καλύτερα συμπεριφορές που αναφέρονται από τον ίδιο τον ασθενή (αυξημένο επίπεδο συνειδητότητας και ελέγχου) παρά σε συμπεριφορές που παρατηρούνται χωρίς την άμεση συμμέτοχή του (υπεισέρχονται παράμετροι όπως η αυτοαποτελεσματικότητα, η επιθυμία

(Προ)σxέδιο δράσης για τον εμβολιασμό έναντι του HPV

124 και οι κοινωνικές νόρμες που δεν λαμβάνονται υπόψη στην ΘΠΣ). Άρα στην περίπτωση της συνέντευξης και καταγραφής της δυνατότητας εμβολιασμού για τον HPV, κρίνεται ως μια επαρκής θεωρεία μελέτης.

Εφαρμογή της ΘΠΣ στον εμβολιασμό έναντι του HPV

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως ο ιός HPV είναι διπλής έλικας DNA ιός της οικογένειας Papillomaviridae, ο οποίος έχει τόσο πληθώρα υποτύπων όσο και νοσολογικής έκφρασης, από δερματικά εξανθήματα έως καρκίνο του τραχήλου (Einstein et al, 2009). Παρά τη σημαντική επίδραση του διαγνωστικού test Pap, ο HPV παραμένει ο πιο συχνά σεξουαλικά μεταδιδόμενος ιός, και είναι ένας από τους συχνότερους καρκινογόνους παράγοντες, με μεγαλύτερη έκφραση στις ανεπτυγμένες χώρες (Tota, 2011). Παρά την επιστημονική σημασία του εμβολίου, ένα μεγάλο ποσοστό γυναικών στην Ευρώπη, παραμένει ανεμβολίαστο (Kahn, 2009). Αντίστοιχη έρευνα στην Ελλάδα (Mammas et al., 2016) ανέδειξε ότι ο μισός γυναικείος πληθυσμός παραμένει ανεμβολίαστος λόγω του φόβου των παρενεργειών (70% των ανεμβολίαστων γυναικών), των οικονομικών προβλημάτων (20%) και της άγνοιας (10%). Οι οικονομικές δυσκολίες μάλιστα αποτελούν τον σημαντικότερο παράγοντα για τη διακοπή της δεύτερης και τρίτης δόσης του εμβολίου. Παράγοντες όπως οι θρησκευτικές πεποιθήσεις, η διαφωνία με τη χρήση εμβολίων κινούνται σε πολύ χαμηλά ποσοστά και δε φαίνεται να επηρεάζουν τη βούληση για ένταξη σε πρόγραμμα εμβολιασμού, σε αντίθεση με την ενημέρωση από το διαδίκτυο, τα ΜΜΕ και τους παιδίατρους και γυναικολόγους. Περαιτέρω έρευνες σε γυναίκες ηλικίας 14-26 ετών οι οποίες σπούδαζαν σε ιδρύματα τριτοβάθμιας εκπαίδευσης ανέδειξαν ότι εμβολιάζονται ευκολότερα οι γυναίκες που δεν καπνίζουν, αυτές που προέρχονται από οικογένειες υψηλού μορφωτικού επιπέδου, όσες είναι φοιτήτριες ΑΕΙ, όσες χρησιμοποιούν προφυλακτικό και αυτές που έχουν εύκολη πρόσβαση στο σύστημα υγείας (Donadiki, 2012). Στο σύνολο όμως του γυναικείου πληθυσμού, η συντριπτική πλειονότητα δεν γνωρίζει ούτε την ύπαρξη εμβολίου, ούτε τις συνέπειες από τη νόσηση με HPV (Vaidakis, 2016). Είναι απαραίτητο λοιπόν να αναπτυχθεί μια μεθοδολογία που θα ερμηνεύει τα προαναφερθέντα συμπεράσματα, με στόχο να μελετήσει σε ποιες συμπεριφορές και σε ποιους παράγοντες πρέπει να δοθεί βάρος για τη συμμετοχή στον εμβολιασμό. Η ΘΠΣ κρίνεται ιδιαίτερα επιτυχημένη στην ερμηνεία της συμπεριφοράς των ανθρώπων ως προς τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα, καθώς επικεντρώνεται στις προθέσεις των ατόμων που διαμορφώνονται από τις πεποιθήσεις τους για τη σοβαρότητα της ασθένειας και την επιρροή που δέχονται από σημαντικά άτομα του κοινωνικού περίγυρου (Sweeney, 2015). Συγκεκριμένα για τη μελέτη της συμπεριφοράς απέναντι στον εμβολιασμό, σειρά δημοσιεύσεων προκρίνει την ΘΠΣ, καθώς η πρόθεση των ατόμων και η επίδραση των σημαντικών άλλων στις οποίες βασίζεται, την καθιστούν πιο αποτελεσματική σε σχέση με τις υπόλοιπες θεωρίες (Gerend and Shepherd, 2012), (Bennett et al., 2012). Ο σημαντικότερος παράγοντας που επηρεάζει τη συμμετοχή σε πρόγραμμα εμβολιασμού είναι η αποφασιστικότητά (που σχετίζεται με τη χρησιμότητα του εμβολίου), ενώ οι αντιλήψεις γύρω από τον εμβολιασμό και ο κοινωνικός περίγυρος χρησιμοποιούνται ως μέσο δικαιολογίας για την ήδη ειλημμένη απόφαση (Fisher et al., 2013), συμπέρασμα που ευνοεί τη χρήση της ΘΠΣ. Το δεύτερο σημείο που καθορίζει τη στάση των γυναικών προς τον εμβολιασμό, είναι η παρότρυνση των σημαντικών άλλων, στην προκειμένη περίπτωση του γιατρού και του στενού οικογενειακού περιβάλλοντος (Krowczyk et al., 2012), γεγονός που επίσης ενισχύει την επιλογή της ΘΠΣ.

Σχεδιασμός ερωτηματολογίου παρέμβασης για τον εμβολιασμό και σχολιασμός συνέντευξης αναφοράς

Το πρώτο βήμα είναι η επιλογή του πληθυσμού που θα συμμετάσχει στην έρευνα: νεαρές γυναίκες μεταξύ 14 και 26 ετών, σε ηλικία που αφορά η εφαρμογή των δόσεων των εμβολίων, με την εξαίρεση όσων έχουν πραγματοποιήσει τον εμβολιασμό, καθώς δεν υφίσταται πλέον

125 πρόθεση. Στη συνέχεια διαμορφώνονται οι θεματικές του ερωτηματολογίου με βάση τα διεθνή πρότυπα (Olivier et al., 2016): μια κατηγορία ερωτήσεων που αφορούν στην πρόθεση, μια που αφορά στην επιρροή των σημαντικών άλλων και μια την αυτοαποτελεσματικότητα ως προς την πραγμάτωση του εμβολιασμού. Προκύπτει με αυτό τον τρόπο το ερωτηματολόγιο (Παράρτημα 1) το οποίο θα απευθυνθεί στον υπό μελέτη πληθυσμό αναφοράς (νεαρές γυναίκες) και είναι σχεδιασμένο με βάση τη ΘΠΣ, δηλαδή οι ερωτήσεις του αφορούν στην πρόθεση του ατόμου ως προς τον εμβολιασμό, η οποία καθορίζεται από: 1. Τη στάση του ατόμου a. Πεποίθηση για το αποτέλεσμα : 5 (σχετικά με τα οφέλη και τα εμπόδια) b. Αξιολόγηση των αρνητικών ή θετικών συνεπειών : 5 (σχετικά με τα οφέλη και τα εμπόδια) 2. τους υποκειμενικούς κανόνες a. πεποιθήσεις σημαντικών άλλων : 8, 9, 10 b. τάση συμμόρφωσης ως προς αυτές : 9, 10 3. Την υποκειμενική αντίληψη σχετικά με την αίσθηση ελέγχου a. Κτήση των απαραίτητων μέσων : 1 (ένδειξη για δράση), 2 (ένδειξη για δράση), 3 (ένδειξη για δράση), 4 (ένδειξη για δράση) b. Πόσο ισχυρό θεωρείται το κάθε μέσο : 5 (αναφορικά με τα οφέλη) 4. Το έλεγχο πάνω στη συμπεριφορά : 6, 7, 11, Με βάση τα παραπάνω το ερωτηματολόγιο κρίνεται επαρκές καθώς καλύπτει όλο το φάσμα των παραμέτρων που χρειάζονται, με τη χρήση ερωτήσεων που συνδυάζουν παραπάνω από μια παράμετρο. Το μόνο πεδίο που δεν καλύπτεται άμεσα είναι η πεποίθηση του ατόμου σε σχέση με την τρωτότητα και τη σοβαρότητα της νόσησης από τον HPV, παράμετρος όμως που δεν επιζητείται άμεσα στη ΘΠΣ, καθώς προκύπτει έμμεσα από το σχολιασμό των απαντήσεων που αφορούν στην πρόθεση δράσης, και κυρίως την ερώτηση 5. Η συνέντευξη απευθύνθηκε σε νεαρή γυναίκα, υψηλού μορφωτικού επιπέδου. Οι απαντήσεις στις ερωτήσεις επιβεβαίωσαν την έλλειψη ενημέρωσης γύρω από την υπόθεση του εν λόγω εμβολιασμού. Ενώ θεωρούνταν εύκολη (και αυτονόητη) η πρόσβαση στο εμβόλιο και υπήρχε γνώση γύρω από το θέμα της κάλυψης, δεν θεωρείται το ίδιο αυτονόητη η χρησιμότητά του. Η απροθυμία στην πραγματοποίηση του εμβολιασμού σχετίζεται με μη σωστή γνώση των προϋποθέσεων για την πραγματοποίηση του. Χαρακτηριστικά αναφέρθηκε ότι προϋπόθεση είναι η μη ύπαρξη σεξουαλικών επαφών και η αποχή από τις σεξουαλικές επαφές για ένα χρόνο. Ταυτόχρονα η συνεντευξιαζόμενη ανέφερε πως εφόσον λαμβάνει προφυλάξεις και κάνει τον τακτικό κυτταρολογικό έλεγχο (test pap) δεν είναι απαραίτητο να κάνει το εμβόλιο. Δηλαδή εκτιμώντας τα κατά τη γνώμη της υπέρ και κατά, κρίνει ότι δεν είναι ιδιαίτερη η ωφελιμότητα του εμβολίου για την ίδια. “Οι σημαντικοί άλλοι”, είτε δεν θεωρούσαν απαραίτητο το εμβόλιο (οικογένεια, σεξουαλικοί σύντροφοι), είτε δεν πραγματοποιούσαν ουσιαστική ενημέρωση (γυναικολόγος). Από τη συζήτηση προέκυψε άγνοια στο επίπεδο μετάδοσης του ιού, αλλά όχι και των συνεπειών του. Η ύπαρξη ισχυρού αισθήματος ελέγχου, δείχνει ότι ακόμα και σε άτομα υψηλού επιπέδου μόρφωσης, ο ιός αντιμετωπίζεται ως κάτι που δεν απειλεί ή αφορά αυτούς, άρα και το εμβόλιο, αν και όχι επιβλαβές, δεν είναι χρήσιμο γι αυτές, αλλά για ένα ακαθόριστο υπόλοιπο του κοινωνικού συνόλου.

Συμπεράσματα

Η εφαρμογή της θεωρίας της προσχεδιασμένης συμπεριφοράς είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για τη διερεύνηση της στάσης των νέων γυναικών ως προς τον εμβολιασμό για τον ιό HPV. Με απλό, προσιτό τρόπο ανιχνεύει τους κύριους παράγοντες που εστιάζουν στο γιατί επιλέγουν να εμβολιαστούν ή όχι, μέσα από ένα σύντομο ερωτηματολόγιο. Οι πληροφορίες που συλλέγονται με αυτό τον τρόπο είναι εύκολα προσβάσιμες και αξιοποιήσιμες για τη πρόβλεψη της τάσης ως προς τον εμβολιασμό.

(Προ)σxέδιο δράσης για τον εμβολιασμό έναντι του HPV

126 Φυσικά δεν αρκεί η πρόβλεψη της τάσης. Στόχος της μελέτης είναι να ανατρέψει στο τέλος την αρχική πρόβλεψη, μέσα από μια παρέμβαση που θα τροποποιήσει τις τάσεις μέσω των παραγόντων που τις επηρεάζουν. Τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν ότι χρειάζεται τόνωση της πεποίθησης των γυναικών για την αναγκαιότητα του προγράμματος εμβολιασμού, μέσω της παρέμβασης του ιατρικού προσωπικού. Επειδή στην περίοδο της οικονομικής κρίσης δεν υπάρχουν άπειροι οικονομικοί πόροι, η προσπάθεια ενημέρωσης για την αναγκαιότητα του εμβολιασμού και την πληροφόρηση για τις συνέπειες της ασθένειας θα γίνεται ταυτόχρονα με τη λήψη του ερωτηματολογίου στα κέντρα υγείας, από γυναικολόγους του γενικού νοσοκομείου που υπάγεται το κέντρο υγείας, οι οποίοι θα επισκέπτονται την περιοχή. Επίσης, είναι απαραίτητο οι νέες γυναίκες να αισθάνονται καλυμμένες, ώστε να έχουν πρόσβαση στις δομές του συστήματος υγείας. Μια αποδοτική πρόταση, τόσο κοινωνικά όσο και οικονομικά, είναι η δωρεάν ασφάλιση των ανήλικων παιδιών, ανεξάρτητα με την ασφαλιστική δυνατότητα των γονέων. Το κόστος που δαπανάται εξάλλου στην πρόληψη, είναι συνήθως μικρότερο από αυτό που δαπανάται στην αντιμετώπιση.

Παράρτημα

Ερωτηματολόγιο, σελίδα 1 (Ελληνικό Ανοιχτό Πανεπιστήμιο 2017)

127

Ερωτηματολόγιο σελίδα 2 (ΕΑΠ, 2017)

(Προ)σxέδιο δράσης για τον εμβολιασμό έναντι του HPV

128

Ερωτηματολόγιο σελίδα 3 (ΕΑΠ, 2017)

Βιβλιογραφία

1. Ajzen I., From intentions to action: a theory of planned behaviour, Εκδ. Springer, New York, 1985 2. Ajzen I., Fisbein M., Attitude behaviour relations: a theoretical analysis and review of empirical research, Psychological Bulletin, 1977 3. Ajzen I., the theory of planned behaviour, Organizational Behaviour and Human Decision Processes, 1991 4. Αναστασίου Ε., Ιατρική Ιολογία, εκδ. Πανεπιστημίου Πατρών, Πάτρα 2004 5. Armitage C., Conner K., Efficacy of the Theory of Planned Behaviour: A meta-analytic review, BJCS 2001 6. Baron, R. M. & Kenny, D. A. (1986). The moderator–mediator variable distinction in socialpsychological research: Conceptual, strategic, and statistical considerations. Journal of Personality and Social Psychology, 51, 1173–1182, 1986 7. Bennett K., Buchannan J., Adams A., Social-Cognitive Predictors of Intention toVaccinate Against the Human Papillomavirus inCollege-Age Women, JSP 2012 8. Bentler, P. M., & Speckart G., Models of attitude-behavior relations. Psychological Review,86, 452–464.1979

129 9. Conner M., Sparks P, The theory of planned behaviour and health Behaviour, εκδ Open University Press, Buckingham 1996 10. DiMatteo M., Martin R., Εισαγωγή στην ψυχολογία της υγείας, εκδ. Πεδίο, Αθήνα 2011 11. Δημητρακόπουλος Γ., Κλινική Μικροβιολογία, εκδ. Πανεπιστημίου Πατρών, Πάτρα 1996 12. Donadiki E., Jiménez-García R., Hernández-Barrera V., Carrasco-Garrido P., López de Andrés A., Velonakis E., Human papillomavirus vaccination coverage among Greek higher educationfemale students and predictors of vaccine uptake, Elsevier 2012 13. Einstein MH, Schiller JT, Viscidi R, Clinician’s guide to humanpapillomavirus immunology: knowns and unknowns. Lancet Infect Dis 2009 14. Fernández-Esquer ME, Ross MW, Torres I., The importance ofpsychosocial factors in the prevention of HPV infection and cervicalcancer. Int J STD AIDS 2000;11:701–13 15. Fisher W., Taylor Kohut, Claire M., Salisbury A., Salvadori, M., Understanding Human Papillomavirus Vaccination Intentions: Comparative Utility of the Theory of Reasoned Action and theTheory of Planned Behavior in Vaccine Target Age Womenand Men, ISXM 2013 16. Gerend M., Shepherd J., Predicting Human Papillomavirus Vaccine Uptakein Young Adult Women: Comparing the HealthBelief Model and Theory of Planned Behavior, SBM 2012 17. Kahn JA, HPV vaccination for the prevention of cervical intraepithelial neoplasia, N Engl J Med 2009 18. Kashima, Y., Gallois, C., & McCamish, M. (1993). The theory of reasoned action and cooperativebehaviour: It takes two to use a condom. British Journal of Social Psychology, 32, 227–239 1993 19. Koop C., Perspectives on future health care, Health Psychology,1983 20. Κουλιεράκης Γ., Μεταλληνού Ο., Πάντζου Π., Συμπεριφορές Υγείας, Πρότυπα και Μεταβολές, εκδ. ΕΑΠ, Πάτρα 1999 21. Κουλιεράκης Γ., Κοινωνικο-ψυχολογικά μοντέλα της συμπεριφοράς σε σχέση με την υγεία και την αρρώστια, εκδ. ΕΑΠ, Πάτρα 1999 22. Krowczyk A., Perez S., Lau E., Holcraft E., Amsel R., Knauper B., Rasberger Z., Human Papillomavirus Vaccination Intentions and Uptakein College Women, APA 2012 23. Langer, E. J., The illusion of control. Journal of Personality and Social Psychology, 32, 311– 328., 1975 24. Lerner, M. J., The justice motive: Some hypotheses as to its origins and forms. Journal ofPersonality, 45, 1–52., 1977 25. Mammas N, Theodoridou M, Koutsaftiki C., Bertsias G, Sourvinos G., Demetrios A., Spandidos A., Vaccination against Human Papillomavirus in relation to FinancialCrisis: The “Evaluation and Education of Greek Female Adolescentson Human Papillomaviruses’ Prevention Strategies” ELEFTHERIA study, NASPAG, Elsevier 2016 26. Manstead A., The benefits of a critical stance: A reflection onpast papers on the theories of reasoned actionand planned behaviour, BJSP 2011 27. Νασιάκου Μ., Η ψυχολογία σήμερα, εκδ. Παπαζήσης, 1988 28. Norman P., Conner M., The role of social recognition models in predicting health behaviours, εκδ. Open University press, Buckingham 1996 29. Olivier G., Smith L., Niekerk D., Khurshed F, Pedersen H., Taylor D., Thomson K., Greene S., Babich S., Franco E., Coldman A., Correlates of women’s intentions to bescreened for human papillomavirus forcervical cancer screening with an extendedinterval, BMC 2016 30. Ouellette, J. A., & Wood, W, Habit and intention in everyday life: The multiple processesby which past behavior predicts future behavior. Psychological Bulletin, 124, 54–74. doi:101037/0033-2909.124.1.54, 1998 31. Sweeney J., McAnulty R., Reeve C., Cann A., An Intervention for HPV Risk Reduction Basedon the Theory of Planned Behavior: AnExploratory Study with College-Aged Women, AJSE 2015 32. Terry, D. J., Hogg, M. A., White, K. M., The theory of planned behaviour: Self-identity,social identity, and group norms. British Journal of Social Psychology, 38, 225–244. 1999 33. Terry, D. J., O’Leary, J. E., The theory of planned behavior: The effects of perceivedbehavioural control and self-efficacy. British Journal of Social Psychology, 34, 199–220. 1995 34. Triandis, H. C., Interpersonal Behavior. Monterey, CA: Brooks/Cole., 1977

(Προ)σxέδιο δράσης για τον εμβολιασμό έναντι του HPV

130 35. Tota JE, Chevarie-Davis M, Richardson LA, Epidemiology and burden ofHPV infection and related diseases: implications for prevention strategies, Prev Med 2011 36. Vaidakis D., Moustaki I., Zervas I, Barbouni A., Merakou K., Chrysi M., Creatsa G., Panoskaltsis T., Knowledge of Greek adolescents on humanpapilloma virus (HPV) and vaccination, Medicine 2017 37. Verplanken, B., Beyond frequency: Habit as mental construct. British Journal of SocialPsychology, 45, 639–656. doi:10.1348/014466605X49122, 2006 38. Weinstein N.D., Testing four competing theories of health protective behaviour, Health Psychology 1993 39. Χριστοδούλου Π., Υγεία και πρόληψη: Προκλήσεις στην Ελλάδα και την Ευρώπη, Ελληνική Ιατρική Επιθεώρηση 2016

131

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

132

Συγγενής πολυερυθραιμία με υψηλή ερυθροποιητίνη ορού

Aλληλογραφία Βασιλική-Σωτηρία Τζότζολα Τ. 6947070973 e-mail: vtzotzola@gmail.com

Βασιλική-Σωτηρία Τζότζολα, Ιωάννης Παναγιώτου, Μαρία Αμπατζίδου, Σοφία Πολυχρονοπούλου

Περίληψη

Εισαγωγή: Η πολυερυθραιμία είναι σπάνια στα παιδιά. Κατά τη διαγνωστική της προσπέλαση είναι σημαντικό να αποκλειστούν τα αίτια της σχετικής πολυερυθραιμίας (πχ. αφυδάτωση). Σε περίπτωση απόλυτης πολυερυθραιμίας, για τη διάκριση της πρωτοπαθούς (φυσιολογικά ή χαμηλά επίπεδα) από τη δευτεροπαθή πολυερυθραιμία (υψηλά επίπεδα ερυθροποιητίνης), χρησιμοποιείται ο προσδιορισμός των επιπέδων ερυθροποιητίνης ορού. Ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας είναι οι αφαιμάξεις, όμως υπάρχουν και άλλες θεραπευτικές προσεγγίσεις που εφαρμόζονται ανάλογα με την υποκείμενη παθογένεια. Μέθοδος/Αποτελέσματα: Σε κορίτσι ηλικίας 4 ετών, κατά τον έλεγχο που έγινε στα πλαίσια εμπύρετης νόσου, μπήκε διάγνωση πολυερυθραιμίας (ερυθρά αιμοσφαίρια 9.530.000/μl, Hg 17.7 gr/L, Ht 60.8%). Η υψηλή τιμή της ερυθροποιητίνης ορού απέκλεισε τα αίτια της πρωτοπαθούς πολυερυθραιμίας (πχ. αληθής πολυερυθραιμία). Η φυσιολογική τιμή της μερικής πίεσης του Ο2, κατά την οποία ο κορεσμός της αιμοσφαιρίνης ήταν 50% (P50), καθώς και ο εκτενής εργαστηριακός έλεγχος απέκλεισαν τα αίτια δευτεροπαθούς πολυερυθραιμίας οφειλόμενης σε ιστική υποξία (πχ. πνευμονοπάθεια, αιμοσφαιρινοπάθεια, μεθαιμοσφαιριναιμία, κ.ά.). Συνεπώς, το υποκείμενο αίτιο της πολυερυθραιμίας πιθανολογήθηκε ότι αφορούσε σε διαταραχή του αισθητηριακού μηχανισμού της υποξίας. Σημαντικό ρόλο σε αυτόν τον μηχανισμό καταλαμβάνει η πρωτεΐνη von Hippel-Lindau (VHL), καθώς οι μεταλλάξεις στο ογκοκατασταλτικό της γονίδιο καταλήγουν σε υπερέκφραση του γονιδίου της ερυθροποιητίνης (ΕΠΟ). Στην ασθενή μας έγινε μοριακός έλεγχος για μεταλλάξεις του γονιδίου VHL, ο οποίος απέβη αρνητικός. Η ασθενής αντιμετωπίζεται επιτυχώς με αφαιμάξεις. Συμπέρασμα: Η πολυερυθραιμία χρήζει ενδελεχούς διερεύνησης ως προς τον υποκείμενο αιτιολογικό παράγοντα, ενώ τα υψηλά επίπεδα ερυθροποιητίνης, παρά το ότι υποδεικνύουν δευτεροπαθή, δεν αποκλείουν τη συγγενή πολυερυθραιμία. Με την σωστή διάγνωση, είναι δυνατό να προσδιοριστεί πιο αποτελεσματικά η θεραπευτική αντιμετώπιση, η παρακολούθηση και η πρόγνωση του κάθε ασθενούς. Απώτερος στόχος της θεραπείας είναι να αποφευχθούν μείζονα θρομβοεμβολικά ή αιμορραγικά επεισόδια και παράλληλα να διατηρείται σε ικανοποιητικό επίπεδο η ποιότητα ζωής. Λέξεις κλειδιά: πολυερυθραιμία, ερυθροκυττάρωση, ερυθροποιητίνη

Βασιλική-Σωτηρία Τζότζολα Ιωάννης Παναγιώτου Μαρία Αμπατζίδου Σοφία Πολυχρονοπούλου Τμήμα Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας (Τ.Α.Ο.), Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”

CASE REPORTS

133 Correspondence Vassiliki-Sotiria Tzotzola Τ. +306947070973 e-mail: vtzotzola@gmail. com

Congenital polycythemia with elevated erythropoietin levels Vassiliki-Sotiria Tzotzola, Ioannis Panagiotou, Maria Ambatzidou, Sofia Polichronopoulou

Abstract

Introduction: Polycythemia is a rare disease in childhood. Relative polycythemia should firstly be excluded (i.e. dehydration). In case of absolute polycythemia, normal or low levels of erythropoietin are found in primary polycythemia, while elevated levels in the secondary one. The cornerstone of therapy is phlebotomy, though there are additional therapeutic approaches that can be applied in certain cases. Method/Results: A 4 year old girl was diagnosed with polycythemia (red blood cells 9.530.000/ μl, Hg 17.7 gr/L, Ht 60.8%), while she was tested for a febrile infection. The elevated erythropoietin levels ruled out the primary polycythemia’s causes (i.e. polycythemia vera). Moreover, the normal value of the partial pressure of Ο2 when the Hb saturation is 50% (P50), as well as further investigation ruled out secondary polycythemia’s causes due to hypoxia (i.e. pneumonopathy, hemoglobinopathy, methylhemoglobulinemia, etc.). To conclude, a disorder of hypoxia sensing pathway was suspected as the underlying cause of this polycythemia. Protein von Hippel-Lindau (VHL) plays a central role in this pathway, as mutations of the tumor suppressor VHL promote the overexpression of the erythropoietin’s gene (EPO). In our patient, molecular test for VHL gene mutations was performed, but it proved to be negative. The patient is satisfactorily treated with phlebotomies. Conclusion: A detailed investigation for the causes of polycythemia is mandatory. By this approach, a more detailed therapeutic management, follow up and prognosis of the patient could be determined while it is important to note that elevated serum erythropoietin levels do not exclude congenital erythrocytosis. The latter treatment goal is to avoid thromboembolic or hemorrhagic events, maintaining a satisfactory quality of life for the patient. Key words: polycythemia; erythrocytosis; erythropoietin

Εισαγωγή

Vassiliki-Sotiria Tzotzola Ioannis Panagiotou Maria Ambatzidou Sofia Polichronopoulou Department of Hematology-Ongology “Agia Sophia” Children’s Hospital

Η πολυερυθραιμία ή ερυθροκυττάρωση απαντάται σπάνια στα παιδιά και χαρακτηρίζεται από άνοδο του αριθμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων, της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη σε σχέση με τις φυσιολογικές τιμές προσαρμοσμένες ως προς την ηλικία, το φύλο, τη φυλή και το υψόμετρο διαβίωσης. Η πολυερυθραιμία διακρίνεται σε απόλυτη και σχετική. Η απόλυτη πολυερυθραιμία διακρίνεται, περαιτέρω, στην πρωτοπαθή και στη δευτεροπαθή. Οι πρωτοπαθείς πολυερυθραιμίες αφορούν καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από υπερβολική ανταπόκριση των προγονικών κυττάρων της ερυθράς σειράς στην ερυθροποιητίνη (ΕΠΟ), τα επίπεδα της οποίας είναι φυσιολογικά ή χαμηλά. Αντίθετα, οι δευτεροπαθείς πολυερυθραιμίες χαρακτηρίζονται από αυξημένα επίπεδα ΕΠΟ και φυσιολογική ανταπόκριση των προγονικών κυττάρων σε αυτήν. Η αύξηση των επιπέδων της ΕΠΟ προκαλείται από ιστική υποξία ή οφείλεται σε παρανεοπλασματική αντίδραση. Τέλος, έχουν περιγραφεί περιστατικά στα οποία διαπιστώθηκε η παρουσία αυξημένων επιπέδων ΕΠΟ, χωρίς όμως να διευκρινισθεί ο παθογενετικός μηχανισμός μέσω του οποίου προκλήθηκε η αύξηση αυτή (1).

Περιγραφή περίπτωσης

Κορίτσι, ηλικίας 4 ετών, προσήλθε στην κλινική μας για διερεύνηση πιθανής πολυερυθραιμίας που διαπιστώθηκε σε τυχαίο εργαστηριακό έλεγχο, στα πλαίσια ελέγχου εμπύρετου νοσήματος (Hb=17.8 gr/L Ht=58.6%).

Συγγενής πολυερυθραιμία με υψηλή ερυθροποιητίνη ορού

134 Από την αντικειμενική εξέταση εισαγωγής, διαπιστώθηκε καλή γενική κατάσταση, έντονη ερυθρότητα παρειών, ικανοποιητικά σωματομετρικά ευρήματα (ύψος= 111cm >97η, βάρος 18,5kg μεταξύ 75ης και 90ης εκατοστιαίας θέσης), ψηλαφητός σπλήνας 2cm κάτω από το αριστερό πλευρικό τόξο, συστολικό φύσημα 1-2/6 στο αριστερό χείλος του στέρνου και απουσία νευρολογικής σημειολογίας. Ατομικό, κληρονομικό και οικογενειακό ιστορικό ήταν ελεύθερα, ενώ δεν αναφερόταν πρόσφατη παραμονή σε μεγάλο υψόμετρο. Προηγούμενη γενική αίματος, σε ηλικία 2 μηνών, ήταν φυσιολογική, αλλά έκτοτε δεν αναφέρεται άλλος εργαστηριακός έλεγχος. Ο έλεγχος που ακολούθησε στα πλαίσια της διαφορικής διάγνωσης πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς πολυερυθραιμίας περιελάμβανε: • Γενική αίματος: ερυθρά αιμοσφαίρια 9.530.000/μl, Hg 17.7 gr/L, Ht 60.8%, MCV 63.8 fl, RDW 26.8, ΔΕΚ 3.63%, λευκά αιμοσφαίρια 7.580/μl, ουδετερόφιλα 29.5%, λεμφοκύτταρα 62.2%, ηωσινόφιλα 0.1%, μονοπύρηνα 7.4%, αιμοπετάλια 162.000/μl. Στο επίχρισμα του περιφερικού αίματος βρέθηκαν έντονες μορφολογικές αλλοιώσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων (υποχρωμία, ανισοκυττάρωση, μικροκυττάρωση, πολυχρωματοφιλία). • Βιοχημικός έλεγχος νεφρών - ήπατος: Εντός των φυσιολογικών ορίων. • Απεικονιστικός έλεγχος: Η απλή ακτινογραφία θώρακα ήταν φυσιολογική. Το υπερηχογράφημα κοιλίας επιβεβαίωσε την αύξηση των διαστάσεων του σπληνός κατά 1-1.5cm, με φυσιολογική ηχοδομή, ενώ τα υπόλοιπα όργανα δεν παρουσίαζαν παθολογικά ευρήματα. Η υπολογιστική τομογραφία άνω και κάτω κοιλίας δεν ανέδειξε παρουσία όγκων ή άλλα παθολογικά ευρήματα πλην της σπληνομεγαλίας. Η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου ήταν φυσιολογική. • Καρδιολογική εξέταση: Ηλεκτροκαρδιογράφημα και υπερηχοκαρδιογράφημα: χωρίς παθολογικά ευρήματα. • Ποιοτικός έλεγχος αιμοσφαιρίνης: Ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης: επίπεδα HbΑ2= 2,1% και HbF <0,5%, δοκιμασία ισοπροπανόλης αμφίβολα θετική, δοκιμασία δρεπάνωσης αρνητική. • Μεθαιμοσφαιρίνη 0.65% (κφ) • 2,3-Διφωσφογλυκερινικό οξύ: κφ. • Έλεγχος ιστικής οξυγόνωσης: Η μερική πίεση O2 στο φλεβικό αίμα, όταν ο κορεσμός αιμοσφαιρίνης είναι 50% (P50), ήταν φυσιολογική. • Βιοχημικοί δείκτες σιδηροπενίας: Σίδηρος ορού 22μg/dl (ΦΤ=50-150μg/dl), φερριτίνη 23ng/ ml (ΦΤ=10-150ng/ml). • Μυελόγραμμα: Κυτταρικότητα φυσιολογική με επικράτηση της ερυθράς σειράς (60% των εμπύρηνων κυττάρων του μυελού των οστών), μείωση των ενδομυελικών επιπέδων του σιδήρου, απουσία νεοπλασματικών κυττάρων ή παρασίτων. • Καλλιέργεια μυελικών κυττάρων: Στις κυτταρικές καλλιέργειες των μυελικών κυττάρων δεν παρατηρήθηκε αυτόνομη ανάπτυξη ερυθροκυτταρικών αποικιών (CFU-E ή ΒFU-E). • Άλλες εργαστηριακές εξετάσεις: LDH 901 U/L, VMA ούρων εντός φυσιολογικών ορίων, επίπεδα ερυθροποιητίνης εξαιρετικά υψηλά (≥2000 U/L με ΦΤ=5-20 U/l), εύρημα που επαληθεύτηκε και σε επόμενες μετρήσεις. • Έλεγχος οικογένειας: Η γενική αίματος, η ερυθροποιητίνη και η ηλεκτροφόρηση του πατέρα, της μητέρας, της μικρότερης αδερφής και της μητρικής γιαγιάς ήταν φυσιολογικές. Η δοκιμασία ισοπροπανόλης και η δοκιμασία θερμοαστάθειας της αιμοσφαιρίνης ήταν θετικές μόνο στον πατέρα. Βάσει των παρακλινικών ευρημάτων και ειδικά των υψηλών τιμών της ερυθροποιητίνης ορού, η πολυερυθραιμία της ασθενούς χαρακτηρίστηκε ως δευτεροπαθής. Η υποκείμενη διαταραχή αποδόθηκε σε αυξημένη παραγωγή της ερυθροποιητίνης και δεδομένης της φυσιολογικής τιμής της P50, σε συνδυασμό με την απουσία αιτιών ιστικής υποξίας παρά τον ενδελεχή έλεγχο, η πολυερυθραιμία της ασθενούς συσχετίσθηκε με διαταραχή του οξυγονο-αισθητηριακού μηχανισμού. Σημαντικό ρόλο σε αυτόν τον μηχανισμό καταλαμβάνει η πρωτεΐνη von Hippel-Lindau (VHL). Συγκεκριμένα, σε φυσιολογικές συνθήκες οξυγόνωσης, η πρωτεΐνη VHL συνδέεται με την υδροξυλιωμένη μορφή του παράγοντα επαγόμενου από την υποξία, (Hypoxia In-

135 Συντομογραφίες:

ΕΠΟ: Ερυθροποιητίνη VHL: von HippelLindau PHD: Prolyl Hydroxylase Domain HIF: Hypoxia induced factor P50: Μερική πίεση O2, όταν ο κορεσμός αιμοσφαιρίνης είναι 50%

duced Factor-HIF). Το γεγονός αυτό οδηγεί στην αποδόμηση του ιδίου του παράγοντα HIF. Αντίθετα, μεταλλάξεις στο ογκοκατασταλτικό γονίδιο της VHL καταλήγουν σε συσσώρευση του HIF1 και υπερέκφραση των γονιδίων στόχων του, ανάμεσα στα οποία είναι και το γονίδιο της ερυθροποιητίνης (ΕΠΟ) (2). Για αυτόν τον λόγο, σε περιπτώσεις δευτεροπαθών πολυερυθραιμιών με υψηλή τιμή ερυθροποιητίνης ορού θα πρέπει να αναζητηθούν μεταλλάξεις του γονιδίου VHL, όπως έγινε και στην ασθενή μας σε συνεργασία με εργαστήριο του εξωτερικού. Ωστόσο, ο έλεγχος αυτός απέβη αρνητικός. Μετά την ολοκλήρωση του ελέγχου το παιδί τέθηκε σε συστηματικές αφαιμάξεις, η διενέργεια των οποίων καθοριζόταν από τα επίπεδα του αιματοκρίτη (>60%) καθώς και από την παρουσία συστηματικής συμπτωματολογίας (αίσθημα ζάλης, κεφαλαλγία, παραισθησίες, κόπωση). Η ασθενής είναι σήμερα 21 ετών και βρίσκεται σε καλή γενική κατάσταση, 17 χρόνια μετά την αρχική διάγνωση της νόσου. Συνεχίζει τις αφαιμάξεις, οι οποίες είναι συχνότερες κατά την διάρκεια των θερμών μηνών και αραιώνουν τους ψυχρούς μήνες του έτους. Δεν έχει παρουσιάσει θρομβωτικά ή αιμορραγικά επεισόδια και η ποιότητα ζωής της είναι ικανοποιητική. Οι τιμές της ΕΠΟ είναι σταθερά υψηλές >1500 U/l, χωρίς να παρατηρείται σημαντική αύξησή της μετά την αφαίμαξη.

Συζήτηση

Η απόλυτη πολυερυθραιμία αποτελεί σχετικά σπάνιο αιματολογικό νόσημα της παιδικής ηλικίας, χαρακτηριζόμενο από αύξηση του αριθμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων, των επιπέδων αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη. Της διάγνωσης προηγείται πάντα ο αποκλεισμός της σχετικής πολυερυθραιμίας, η οποία οφείλεται σε μείωση της ποσότητας του πλάσματος (αιμοσυμπύκνωση) και εμφανίζεται σε καταστάσεις αφυδάτωσης (πχ. αυξημένη απώλεια ή μειωμένη πρόσληψη υγρών, εκτεταμένα εγκαύματα, κ.ά). Παρομοίως, παράγοντες όπως το κάπνισμα πρέπει να ληφθούν υπόψιν, καθώς είναι υπεύθυνοι για αιματολογική εικόνα ψευδούς πολυερυθραιμίας. Η σχετική πολυερυθραιμία αποκαθίσταται πλήρως μετά την αντιμετώπιση του αιτίου που την προκάλεσε (1). Η απόλυτη πολυερυθραιμία διακρίνεται στην αληθή πολυκυτταραιμία (polycythemia vera) και τη μεγάλη ομάδα των δευτεροπαθών πολυερυθραιμιών (Πίνακας 1). Η αληθής πολυκυτταραιμία ανήκει στα μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα και αφορά αιματολογικό νόσημα με χαρακτηριστικά την: α) αύξηση των ερυθρών με ή χωρίς συνοδό λευκοκυττάρωση ή/ και ήπια θρομβοκυττάρωση, β) σπληνομεγαλία, και γ) φυσιολογική ή χαμηλή τιμή ΕΠΟ (3). Από την αντικειμενική εκτίμηση και τον εργαστηριακό έλεγχο της ασθενούς και ιδίως την υψηλή τιμή της ΕΠΟ, το νόσημα αυτό αποκλείσθηκε. Οι δευτεροπαθείς πολυερυθραιμίες οφείλονται είτε σε αυξημένη έκκριση ΕΠΟ λόγω υποκείμενης ιστικής υποξίας, ή σε αυτόνομη παραγωγή της ορμόνης παρά την φυσιολογική οξυγόνωση των ιστών. Στην πρώτη περίπτωση θα πρέπει να διευκρινισθεί το αίτιο που προκάλεσε την ιστική υποξία ενώ στην δεύτερη επιβάλλεται η ανεύρεση του μηχανισμού μέσω του οποίου προκαλείται η απρόσφορη παραγωγή της ορμόνης. Σε καταστάσεις ιστικής υποξίας, η αυξημένη παραγωγή οφείλεται στην διέγερση του “οξυγονοαισθητηριακού” μηχανισμού που υπάρχει στα νεφρικά κύτταρα. Μέσω του αισθητήρα αυτού γίνεται αντιληπτή η μειωμένη παροχή Ο2 στους ιστούς, αυξάνεται η μεταγραφή του γονιδίου της ΕΠΟ, αυξάνονται τα επίπεδα της ορμόνης στο αίμα με τελικό αποτέλεσμα τον συνεχή πολλαπλασιασμό της ερυθράς σειράς (1). Από τον εκτεταμένο έλεγχο που διενεργήθηκε στην ασθενή δεν διαπιστώθηκε η παρουσία νοσήματος που να σχετίζεται με μειωμένη οξυγόνωση των ιστών.

Συγγενής πολυερυθραιμία με υψηλή ερυθροποιητίνη ορού

136 Πίνακας 1: Ταξινόμηση πολυερυθραιμίας Πολυερυθραιμία 1. Σχετική 2. Απόλυτη 2.1. Πρωτοπαθής πολυερυθραιμία (φυσιολογικά ή ελαττωμένα επίπεδα ΕΠΟ) 2.1.1 Πρωτοπαθής συγγενής οικογενής πολυερυθραιμία (PCFP) 2.1.2 Αληθής πολυερυθραιμία (Polycythemia Vera) 2.2. Δευτεροπαθείς πολυερυθραιμίες (αυξημένα επίπεδα ΕΠΟ ) 2.2.1. Ιστική υποξία Αιμοσφαιρίνη υψηλής συγγένειας για το O2 Μεθαιμοσφαιριναιμία Έλλειψη 2,3 BPG Διαβίωση σε υψηλό υψόμετρο Χρόνια πνευμονοπάθεια/ Αποφρακτική άπνοια ύπνου Διαφυγή αίματος από την δεξιά προς της αριστερή κυκλοφορία

2.2.2. Απρόσφορη έκκριση ερυθροποιητίνης 2.2.2.1. Ορμονοπαραγωγοί όγκοι και καταστάσεις Κακοήθεις όγκοι (αδενοκαρκίνωμα νεφρού, νεφροβλάστωμα, ηπάτωμα, αιμαγγειοβλάστωμα παρεγκεφαλίδας) Νοσήματα νεφρών (κύστες, υδρονέφρωση, καλοήθεις όγκοι, στένωση νεφρικής αρτηρίας) Νοσήματα επινεφριδίων (σύνδρομο Cushing, αρρενοποιητική υπερπλασία) 2.2.2.2. Διαταραχές του αισθητηριακού μηχανισμού υποξίας Μεταλλάξεις της πρωτεΐνης VHL (Πολυερυθραιμία Chuvash) Μεταλλάξεις της πρωτεΐνης HIF2 Μεταλλάξεις της πρωτεΐνης PHD2

Απρόσφορη έκκριση ΕΠΟ παρατηρείται επίσης σε περιπτώσεις ορμονοεκκριτικών κακοήθων όγκων. Ωστόσο, οι περιπτώσεις αυτές είναι σπάνιες στα παιδιά και από την ανασκόπηση της σχετικής βιβλιογραφίας, προκύπτει ότι σε αυτές τις παθολογικές οντότητες, τα επίπεδα της ΕΠΟ είναι το πολύ δύο με τρεις φορές υψηλότερα από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα. Στους ορμονοεκκριτικούς όγκους που οδηγούν σε πολυερυθραιμία συμπεριλαμβάνονται: όγκοι του νεφρού (νεφροβλάστωμα, αδένωμα, αδιαφοροποίητο καρκίνωμα), όγκοι του ήπατος (αμάρτωμα, ηπάτωμα), όγκοι των επινεφριδίων (αδένωμα, φαιοχρωμοκύττωμα, αιμαγγειοβλάστωμα), το παρεγκεφαλιδικό αιμαγγειοβλάστωμα και το ινομύωμα της μήτρας (Πίνακας 2) (1). Από τον απεικονιστικό έλεγχο που διενεργήθηκε στην ασθενή αποκλείσθηκαν όλες οι ανωτέρω πιθανές παθήσεις. Πίνακας 2: Ορμονοεκκριτικοί όγκοι που προκαλούν πολυερυθραιμία

Νεφροβλάστωμα Αδενοκαρκίνωμα νεφρού Ηπατικό αδένωμα Φαιοχρωμοκύττωμα Αιμαγγειοβλάστωμα Ινομύωμα μήτρας

137 Η εξέταση που αποκλείει την ύπαρξη παθολογικής αιμοσφαιρίνης, με αυξημένη χημική συγγένεια με το οξυγόνο, είναι ο προσδιορισμός της μερικής πίεσης του οξυγόνου στο φλεβικό αίμα, όταν ο κορεσμός της αιμοσφαιρίνης σε οξυγόνο είναι 50%, γνωστή και ως P50. Έτσι, προσδιορίζεται με ακρίβεια η ικανότητα της αιμοσφαιρίνης να αποδίδει το οξυγόνο στην περιφέρεια. Φυσιολογικά επίπεδα της Ρ50 αποκλείουν όλη την ομάδα των νοσημάτων που μέσω ιστικής υποξίας προκαλούν την αύξηση των επιπέδων της ΕΠΟ (4, 5). Παρότι, στην ασθενή μας το P50 ήταν φυσιολογικό, προχωρήσαμε και στον υπόλοιπο έλεγχο για τυχόν ανεύρεση αιμοσφαιρινών με παθολογική συγγένεια ως προς το οξυγόνο. Ο έλεγχος απέβη αρνητικός με μοναδική εξαίρεση την ασθενώς θετική δοκιμασία ισοπροπανόλης και τη θετική δοκιμασία ισοπροπανόλης και θερμοαστάθειας που παρατηρήθηκε στον πατέρα, εύρημα όμως που δεν μπορεί να συνδεθεί με το αιματολογικό πρόβλημα της ασθενούς. Τα τελευταία χρόνια το ενδιαφέρον είχε στραφεί στην διερεύνηση περιστατικών με πολυερυθραιμία, αυξημένα επίπεδα ΕΠΟ και φυσιολογική Ρ50, που αποκλείει το ενδεχόμενο της αληθούς ύπαρξης ιστικής υποξίας. Στο πλαίσιο αυτό, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι σημαντικό ρόλο στην διαδικασία αναγνώρισης της υποξίας διαδραματίζει το ογκοκατασταλτικό γονίδιο της πρωτεΐνης Von Hippel-Lindau (VHL), μέσω της παραγόμενης από το γονίδιο πρωτεΐνης (Πίνακας 3) (4, 6, 7). Πίνακας 3: Συγγενής πολυερυθραιμία με υψηλή ερυθροποιητίνη ορού Επίπεδα Ρ50 Μειωμένη Ρ50

Αίτια Αιμοσφαιρινοπάθειες υψηλής συγγένειας στο Ο2 Μεθαιμοσφαιρινοπάθεια Έλλειψη 2,3 BPG

Φυσιολογική Ρ50

Μεταλλάξεις γονιδίου της πρωτεΐνης VHL (Πολυερυθραιμία Chuvash) Μεταλλάξεις γονιδίου του Παράγοντα Επαγόμενου από την υποξία 2 (HIF2), EPAS1 mutations Μεταλλάξεις του γονιδίου της περιοχής της υδροξυλάσης της προλίνης 2 (PHD2), EGLN1 mutations

Φυσιολογικός μηχανισμός σε περιβάλλον ιστικής υποξίας: Φυσιολογικά, η ελαττωμένη ιστική οξυγόνωση οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή ερυθροποιητίνης μέσω του μεταγραφικού ενεργοποιητή της, του παράγοντα επαγόμενου από την υποξία (HIF) (Σχήμα 1).

Σχήμα 1: Η πρωτεΐνη VHL παρουσία οξυγόνου βοηθά στην αποδόμηση του HIF-α. Αντίθετα σε καταστάσεις υποξίας υπάρχει συνάθροιση του HIF-α και δραστηριοποιεί τα γονίδια που σχετίζονται με την υποξυγοναιμία.

Συγγενής πολυερυθραιμία με υψηλή ερυθροποιητίνη ορού

138 Σε κατάσταση φυσιολογικής οξυγόνωσης, ο HIF υδροξυλιώνεται από την υδροξυλάση της προλίνης (prolyl hydroxylase domain 2, PHD2) και στη συνέχεια συνδέεται με την πρωτεΐνη von Hippel-Lindau (VHL). Αυτό επιτρέπει την πρωτεοσωμική αποδόμηση του HIF, και τη μη παραγωγή της ερυθροποιητίνης (2, 5, 7, 8). Διαταραχή αισθητηριακού μηχανισμού της υποξίας: Μεταλλάξεις στο VHL γονίδιο (Πολυερυθραιμία Chuvash) ή στα γονίδια των πρωτεϊνών HIF1 και PHD2, εμποδίζουν την αποδόμηση του HIF, ο οποίος συσσωρεύεται, με αποτέλεσμα την ανεξέλεγκτη έκφραση και παραγωγή της ΕΠΟ [4, 5]. Η πολυερυθραιμία Chuvash κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο, ενώ οι μεταλλάξεις στα γονίδια των HIF και PHD2 με τον αυτοσωματικό επικρατούντα (2, 5, 8, 9). Ο έλεγχος του γονιδίου VHL στην ασθενή μας, για τις μέχρι σήμερα γνωστές μεταλλάξεις ήταν αρνητικός, ωστόσο περιγράφονται συνεχώς νέες μεταλλάξεις της νόσου. Μεταλλάξεις στα γονίδια των πρωτεϊνών HIF και PHD2 δεν ελέχθηκαν, ωστόσο όπως ήδη αναφέρθηκε έχουν επικρατούντα χαρακτήρα, και οι γονείς της ασθενούς μας δεν είχαν πολυερυθραιμία. Η θεραπεία της πολυερυθραιμίας στηρίζεται σε αφαιμάξεις όταν ο αιματοκρίτης υπερβαίνει το 60% ή όταν ο ασθενής εμφανίζει συμπτώματα υπεργλοιότητας (κεφαλαλγία, ζάλη, κλπ) ή και επιπλοκές (πχ. θρομβοεμβολικά επεισόδια). Ο στόχος των αφαιμάξεων είναι να διατηρείται ο αιματοκρίτης σε επίπεδα μεταξύ 45% και 50% (1). Επιπροσθέτως στην αντιμετώπιση της αληθούς πολυερυθραιμίας, που δεν αφορά στην ασθενή μας, έχουν επιστρατευθεί κυτταρομειωτικές θεραπείες (πχ υδροξυουρία), η πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη-α και οι JAK-2 αναστολείς (10, 11). Στην ασθενή μας διενεργούνται τακτικές αφαιμάξεις, με καλή συμμόρφωση και διατηρώντας σε ικανοποιητικό επίπεδο την ποιότητα της ζωής της. Μείζονες επιπλοκές της νόσου, όπως θρομβοεμβολικά ή αιμορραγικά επεισόδια, δεν έχουν σημειωθεί. Όπως προκύπτει από την περιγραφή της περίπτωσης αυτής, τα αυξημένα επίπεδα ερυθροποιητίνης ορού δεν αποκλείουν τις συγγενείς μορφές της νόσου (congenital), οι οποίες, αν και χαρακτηρίζονται ως δευτεροπαθείς ερυθροκυτταρώσεις, δεν προκύπτουν από υποκείμενο συστηματικό νόσημα, είναι γονιδιακά καθοριζόμενες και με υποστηρικτική αγωγή και τακτικό πρόγραμμα αφαιμάξεων έχουν, στην πλειονότητά τους, άριστη πρόγνωση.

Βιβλιογραφία

1. Cario, H., et al., Erythrocytosis in children and adolescents-classification, characterization, and consensus recommendations for the diagnostic approach. Pediatr Blood Cancer, 2013. 60 (11): p. 1734-8. 2. Lee, F.S. and M.J. Percy, The HIF pathway and erythrocytosis. Annu Rev Pathol, 2011. 6: p. 165-92. 3. Hofmann, I., Myeloproliferative Neoplasms in Children. J Hematop, 2015. 8 (3): p. 143-157. 4. Lanzkowsky, P., Manual of Pediatric Hematology and Oncology. 5th ed. 2011: Elsevier. 5. Semenza, G.L., Involvement of oxygen-sensing pathways in physiologic and pathologic erythropoiesis. Blood, 2009. 114 (10): p. 2015-2019. 6. Sarangi, S., et al., The homozygous VHL(D126N) missense mutation is associated with dramatically elevated erythropoietin levels, consequent polycythemia, and early onset severe pulmonary hypertension. Pediatr Blood Cancer, 2014. 61(11): p. 2104-6. 7. Gordeuk, V.R., D.W. Stockton, and J.T. Prchal, Congenital polycythemias/erythrocytoses. Haematologica, 2005. 90 (1): p. 109-16. 8. Percy, M.J., Familial erythrocytosis arising from a gain-of-function mutation in the HIF2A gene of the oxygen sensing pathway. Ulster Med J, 2008. 77(2): p. 86-8. 9. Sidhu, A., K. Bhambhani, and M.U. Callaghan, Novel mutations in the von Hippel-Lindau gene associated with congenital polycythemia. Pediatr Blood Cancer, 2015. 62(6): p. 1113-4. 10. Barbui, T., M.C. Finazzi, and G. Finazzi, Front-line therapy in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood Rev, 2012. 26 (5): p. 205-11. 11. Verstovsek, S. and R.S. Komrokji, Novel and emerging therapies for the treatment of polycythemia vera. Expert review of hematology, 2015. 8 (1): p. 101-113.

139

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

140

Σύνδρομο Gianotti-Crosti συσχετιζόμενο με στρεπτοκοκκική λοίμωξη

Aλληλογραφία Κλήμη Ελένη Τ. 2107010529 e-mail: klimel2015@in.gr

Κλήμη Ελένη

Περίληψη

Παρουσιάζεται κορίτσι ηλικίας 2 ετών με τυπική κλινική συμπτωματολογία συνδρόμου GianottiCrosti και αποδεδειγμένη εργαστηριακά στρεπτοκοκκική λοίμωξη, σπάνια σχετικά αιτία αυτού του συνδρόμου. Λέξεις κλειδιά: Σύνδρομο Gianotti-Crosti, στρεπτοκοκκική λοίμωξη

Κλήμη Ελένη Δερματολόγος, Δερματολογικά εξωτερικά ιατρεία Θριάσιο Νοσοκομείο, Ελευσίνα

CASE REPORTS

141 Correspondence Klimi Eleni Τ. +302107010529 e-mail: klimel2015@in.gr

Gianotti-Crosti syndrome associated with streptococcal infection Klimi Eleni

Abstract

Summary: We present a case of a two year old girl with clinical symptoms typical of GianottiCrosti syndrome associated with a proven streptococcal infection, a rather rare cause of this syndrome. Key words: Gianotti-Crosti syndrome, streptococcal infection

Εισαγωγή

Το σύνδρομο Gianotti-Crosti εκδηλώνεται κλινικά με την εμφάνιση βλατίδων χρώματος ροζ στους γλουτούς, στο πρόσωπο, στα άνω και κάτω άκρα, ενώ ο κορμός μένει ελεύθερος βλαβών. Οφείλεται κυρίως σε ιούς, στον Ebstein Barr, αλλά και σε ροταϊούς, αδενοϊούς, ερπητοϊό τύπου 6, αναπνευστικό συγκυτιακό ιό, κυτταρομεγαλοιό, ερυθρά, παρβοϊό Β19, σπανιότερα σε μικρόβιαστρεπτόκοκκο, σταφυλόκοκκο-ακόμα σπανιότερα σε εμβολιασμό κατά της ανεμευλογιάς.

Περιγραφή περίπτωσης

Ασθενής ηλικίας 2 ετών, αθιγγανίς με οικογενειακό και ατομικό ιστορικό ελεύθερο για ατοπία, νοσηλεύθηκε στη Παιδιατρική Κλινική του Θριάσιου Νοσοκομείου για στρεπτοκοκκική λοίμωξη ρινοφάρυγγα,-επιβεβαιωμένη εργαστηριακά με θετικό streptest, για την οποία της χορηγήθηκε ενδοφλέβια συνδυασμός αμοξυκιλλίνης και κλαβουλανικού οξέος. Τρείς μέρες μετά την έναρξη της νοσηλείας εμφάνισε βλατιδώδες συμμετρικό εξάνθημα, - βλατίδες χρώματος ροζ-και στους δυο γλουτούς, ενώ ο κορμός και τα άκρα ήταν ελεύθερα βλαβών. Το εξάνθημα ήταν κνησμώδες. Ετέθη υποψία συνδρόμου Gianotti-Crosti, ζητήθηκε βιοψία την οποία αρνήθηκαν οι γονείς του παιδιού. Οι ορολογικές εξετάσεις για Ebstein Barr, αναπνευστικό συγκυτιακό ιό και Παρβοιό Β19 απέβησαν αρνητικές. Η διάγνωση έγινε κλινικά αφού αποκλείσθηκαν άλλες νόσοι όπως ατοπική δερματίτιδα, δείγματα εντόμων κλπ. Χορηγήθηκε τοπικό στεροειδές-mometasone furoate αλοιφή, 2 φορές ημερησίως για 10 μέρες και συνεστήθη επανεξέταση σε 1 μήνα αλλά το παιδί δεν επανήλθε. Για τη διάγνωση του σύνδρομο Gianotti-Crosti η κλινική εικόνα θεωρήθηκε ικανοποιητική.

Klimi Eleni Thriassio Hospital Elefsina Εικόνα 1: Σύνδρομο Gianotti - Crosti. Ερυθηματώδεις βλατίδες γλουτού

Εικόνα 2: Σύνδρομο Gianotti Crosti. Διακρίνεται η συμμετρία του εξανθήματος

Εικόνα 2: Σύνδρομο Gianotti - Crosti. Διακρίνεται η ελεύθερη επιφάνεια αμφοτέρων των μηρών

Συγγενής πολυερυθραιμία με υψηλή ερυθροποιητίνη ορού

142 Συζήτηση

Το σύνδρομο Gianotti-Crosti ή αλλιώς βλατιδώδης ακροδερματίτιδα της παιδικής ηλικίας (1) εκδηλώνεται κλινικά με την αιφνίδια εμφάνιση, συμμετρικά κατανεμημένων, ροζ ή χρώματος δέρματος βλατίδων στο πρόσωπο, στις εκτατικές επιφάνειες των άνω και κάτω άκρων και στους γλουτούς ενώ χαρακτηριστικά ο κορμός παραμένει ελεύθερος βλαβών (1). Αν και αρχικά είχε περιγραφεί σε συσχετισμό με λοίμωξη από Ηπατίτιδα Β, σήμερα ο ιός Ebstein Barr θεωρείται ως η συχνότερη υποκείμενη αιτία παγκοσμίως. Το σύνδρομο Gianotti-Crosti μπορεί να αποτελεί τη μοναδική κλινική εκδήλωση λοίμωξης από ιό Ebstein Barr (2). Συσχετίζεται επίσης με λοίμωξη από εντεροϊό, κυτταρομεγαλοϊό, αδενοϊό, ροταϊούς, Παρβοϊό Β19, ερπητοϊό τύπου 6, ερυθρά όπως και με αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (1). Συσχετίσθηκε επίσης με εμβολιασμό κατά της, διφθερίτιδας, του τετάνου, του κοκκύτη, της πολιομυελίτιδας με το από του στόματος λαμβανόμενο Sabin εμβόλιο (3). Επίσης με εμβόλιο κατά της ανεμευλογιάς με εξασθενημένο ζωντανό στέλεχος του ιού (4). Μία περίπτωση ιδιοπαθούς υπερηωσινοφιλικού συνδρόμου σε παιδί σε συνδυασμό με σύνδρομο Gianotti-Crosti έχει αναφερθεί από Ινδούς (5). Η διαφορική διάγνωση τίθεται από τα δείγματα εντόμων, την ατοπική δερματίτιδα, τον ομαλό λειχήνα και τη λειχηνοειδή αντίδραση σε φάρμακα. Η θεραπευτική αντιμετώπιση είναι συμπτωματική. Χρησιμοποιούνται αντιισταμινικά από του στόματος αν υπάρχει κνησμός, ενώ τα τοπικά κορτικοειδή δεν φαίνεται να ωφελούν. Αν δεν διαγνωσθεί, το σύνδρομο Gianotti-Crosti αυτοϊάται μέσα σε διάστημα 3 εβδομάδων έως 2 μηνών.

Συμπέρασμα

Πρόκειται για σχετικά σπάνια περίπτωση Gianotti-Crosti σε 2 ετών θήλυ συσχετιζόμενο με στρεπτοκοκκική λοίμωξη.

Βιβλιογραφία

1. Daniel P. Knowchok. Anthony J. Mancini Pediatric Dermatology Textbook 2007 page 91-93 2. Gumus P., Teksam O., Akinci H., Boztepe G., Kara A., Gianotti - Crosti syndrome as the only manifestation of primary Ebstein Barr infection a case report Turk J P ediatr 2008 May Jun 50 (3)302-304 3. Babu TA, Arivazhahan A. Gianotti- Crosti syndrome following immunization in an 18 months old child Indian Dermatol online J 2015Nov- Dec (6)413-5 4. Retrouvey M., Koch LH, Williams JV Gianotti-Crosti syndrome following childhood vaccinations Pediatr Dermatol 2013 Jan –Feb30(1)137-8 5. Malvi MA., Sharma YK., Dash K., Patwekar M., Kohli S., Panicker NK. Pediatric idiopathic hypereosinophilic Syndrome associated with Gianotti - Crosti syndrome: a novel presentation Int J Dermatol2015 Dec;54(12):1416-9

143

ΦΩΤΟΓΡΑΦΙΚΗ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ

144

Ανάπτυξη μεγάλου μεγέθους χηλοειδών ωτικού πτερυγίου µετά από τοποθέτηση σκουλαρικιών σε έφηβη

Aλληλογραφία Ματθαίος Ε. Αγγελάκης Δίπλα Β. 8, Νέος Κόσμος, 11745 Τ. 2109016200

Ματθαίος Ε. Αγγελάκης

Πρόκειται για έφηβη 16 ετών η οποία, µετά από τοποθέτηση σκουλαρικιών στο πτερύγιο του δεξιού ωτός, εµφάνισε δυο ευµεγέθη ογκίδια (δίκην κλεψύδρας) τα οποία σε διάστηµα 4 ετών αυξήθηκαν σηµαντικά προκαλώντας έντονη δυσµορφία. Έγινε χειρουργική αφαίρεση από Ωτορινολαρυγγολόγο και η ιστολογική έδειξε ότι ήταν χηλοειδή. (Ευχαριστώ τη συνάδελφο κ. Παταρίδου Ανατολή για την παραχώρηση

Εικόνα 1: ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ

2011

Εικόνα 2: ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ

2013

Correspondence Matheos Angelakis Dipla Β. 8, Νeos Kosmos Τ. +302109016200

Εικόνα 2: ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ

2015

CASE REPORT IN PICTURES

145

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

146

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

ρόσφατα γεγονότα και παράπονα συναδέλφων σε ότι αφορά στην όλο και πιο δύσκολη καθημερινότητά τους με έκαναν και πάλι να θυμηθώ κάποια μαθήματα που, μαζί με τις παιδοκαρδιολογικές γνώσεις, πήρα στα χρόνια της εξειδίκευσης μου στο γνωστό σε όλους μας Νοσοκομείο Παίδων Great Ormond Street του Λονδίνου. Στην παιδοκαρδιολογική κλινική, τρείς φορές την εβδομάδα, είχαμε J.C.C (Joint Cardiac Conference) δηλαδή παρουσίαση περιστατικών. Τα περιστατικά αυτά δεν ήταν μόνο τα περίεργα και δύσκολα στη διάγνωση, σαν αυτά που παρουσιάζαμε σε άλλες συγκεντρώσεις (όπως και οι Πέμπτες στο Αγία Σοφία), αλλά σχεδόν όλα τα παιδιά που έμπαιναν στην κλινική ή και γνωστά περιστατικά των εξωτερικών ιατρείων. Οι τρεις επιμελητές του τμήματος, ο ένας από τους οποίους είχα την τιμή να είμαι εγώ, είχαμε την υποχρέωση, με τη βοήθεια της γραμματέως, να μαζέψουμε όλα τα στοιχεία του κάθε παιδιού και να τα μελετήσουμε πριν από την παρουσίαση. Στη μέση της αίθουσας συγκεντρώσεων υπήρχε ένα μακρύ τραπέζι στη μια πλευρά του οποίου κάθονταν οι 6-8 παιδοκαρδιολόγοι της κλινικής. Πιο πίσω κάθονταν μερικοί ομότιμοι καθηγητές και ομότιτλοι διευθυντές που συμμετείχαν ενεργά στη συζήτηση, προσφέροντας την πολύτιμη, μακρόχρονη πείρα τους. Ακόμα πιο πίσω κάθονταν πολλοί observer παιδοκαρδιολόγοι από την Αγγλία αλλά και από άλλες χώρες της Ευρώπης και από όλον τον κόσμο, που έρχονταν για να παρακολουθήσουν αυτές τις συγκεντρώσεις, χωρίς συνήθως να συμμετέχουν στη συζήτηση. Στην άλλη πλευρά του τραπεζιού κάθονταν 5-6 παιδοκαρδιοχειρουργοί, και ένας δύο παλαιότεροι που είχαν πάρει σύνταξη. Πίσω από τους χειρουργούς κάθονταν συνήθως ένας παθολογοανατόμος, ένας-δύο ακτινολόγοι, ένας-δύο αναισθησιολόγοι και πιο πίσω υπήρχαν τεχνολόγοι, χειριστές εξωσωματικής, ειδικοί στο αιμοδυναμικό εργαστήριο και μερικοί άλλοι. Στη διάρκεια της συγκέντρωσης παρουσιάζονταν από εμάς: το ιστορικό του ασθενούς, τα αποτελέσματα της κλινικής εξέτασης, το ηλεκτροκαρδιογράφημα, η ακτινογραφία, το υπέρηχοκαρδιογράφημα καθώς και τα αποτελέσματα του καθετηριασμού και προβαλλόταν το φιλμ της άγγειοκαρδιογραφίας. Εάν υπήρχαν και άλλες εξετάσεις συζητιούνταν και αυτές. Μετά από την παρουσίαση άρχιζε η ανταλλαγή απόψεων και οι ερωτήσεις. Έπρεπε να έχουν γίνει όλα, σωστά και στο έπακρο, όπως είχαμε εκπαιδευτεί. Στην περίπτωση π.χ. που δεν είχαμε κατορθώσει στον καθετηριασμό να μπούμε σε ένα αγγείο ερωτούμαστε εάν καλέσαμε διευθυντή για να πάρουμε τη γνώμη του (άλλοτε μας έλεγε τι να κάνουμε, άλλοτε όταν έβλεπε τη δυσκολία ντυνόταν και αναλάμβανε ο ίδιος και όποτε έκρινε ότι είναι πολύ δύσκολο μας έλεγε να εγκαταλείψουμε την προσπάθεια). Η συζήτηση κρατούσε ώρες μια και τα περισσότερα περιστατικά ήταν δύσκολα, μικρής ηλικίας παιδιά (ημερών-μηνών) με βαριές σύμπλοκες καρδιοπάθειες όπως και μεγαλύτερα που είδη είχαν χειρουργηθεί αλλά παρουσίαζαν προβλήματα τα οποία έπρεπε να διορθωθούν. Ο χρόνος δεν είχε σημασία, σημασία είχε να παρθεί η πιο σωστή απόφαση για την όσο το δυνατό καλύτερη αντιμετώπιση του ασθενούς. Στη διάρκεια αυτών των “ιερών” προβληματισμών εμφανιζόταν και μια νεαρά, συνήθως όμορφη ύπαρξη (ή έτσι μας φαινόταν), σπρώχνοντας ένα καροτσάκι που είχε τσάι, καφέ και μαλακά τοστάκια για την αποφυγή του όποιου πιθανού θορύβου μια και οι ώρες ήταν ώρες έντασης.

BETWEEN COLLEAGUES

147 Στο τέλος αποφασιζόταν ο ιδανικός τρόπος αντιμετώπισης και υπογραφόταν πρωτόκολλο από τον, για εκείνη τη συγκέντρωση, αρχηγό των παιδοκαρδιολόγων και αυτόν των παιδοκαρδιοχειρουργών. Αγαπητοί συνάδελφοι με τα παραπάνω σίγουρα αντιλαμβάνεστε πόση σημασία έδιναν, εκεί, στην ομαδική εργασία και στις ομαδικές αποφάσεις, που μειώνουν σίγουρα τα λάθη, προσφέροντας στον ασθενή την καλύτερη δυνατή για την περίπτωσή του αντιμετώπιση. Επίσης με τη σύγκριση αντιλαμβάνεστε τη μοναξιά του Έλληνα γιατρού, του ελεύθερου επαγγελματία αλλά και του νοσοκομειακού γιατρού. Του ευσυνείδητου, φιλότιμου Έλληνα γιατρού που με άγχος, αγωνία και πολλές φορές φόβο, αναλαμβάνει μόνος τις δύσκολες και σε αρκετές περιπτώσεις επικίνδυνες αποφάσεις ρισκάροντας την καριέρα του αλλά και την ψυχική του ηρεμία. Και όπως είναι πολύ καλά σε όλους μας γνωστό οι καριέρες κτίζονται δύσκολα.

Στέλιος Αντωνιάδης

ΒΙΒΛΙΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ

148

“Παιδιατρική Ωτορινολαρυγγολογία” (με 405 έγχρωμες εικόνες)

του Μιχάλη Χουλάκη Τον αγαπητό φίλο, εκλεκτό συνάδελφο και εξαίρετο ωτορινολαρυγγολόγο παίδων Μιχάλη Χουλάκη, τον γνωρίζουμε όλοι από την μακρόχρονη ενασχόλησή του με τα ωτορινολαρυγγολογικά προβλήματα των παιδιών. Στα πολλά χρόνια που υπηρέτησε στην αντίστοιχη κλινική του Νοσοκομείου Παίδων “Η Αγία Σοφία” αντιμετώπισε με μεγάλη, πανθομολογούμενα, επιτυχία έναν πολύ σημαντικό αριθμό περιστατικών ανάμεσα σε αυτά πολλά σπάνια και δύσκολα. Τώρα στο εξαιρετικό αυτό βιβλίο παρουσιάζει τις τελευταίες διεθνείς απόψεις σε ότι αφορά στην ειδικότητά του αλλά και τη δική του προσωπική εμπειρία και γνώση. Το σύγγραμμα προλογίζουν: Ο Καθηγητής Ε.Κ.Π.Α και Διευθυντής της Α’ Ω.Ρ.Λ. Κλινικής του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου, Αριστείδης Αθανασιάδης-Σισμάνης, ο Καθηγητής και Διευθυντής της Α’ Πανεπιστημιακής Παιδιατρικής Κλινικής του Νοσοκομείου Παίδων Αγία Σοφία, Γεώργιος Χρούσος, ο γνωστός σε όλους μας και στενός, για πολλά χρόνια, συνεργάτης του συγγραφέα Γιώργος Χριστόπουλος (τ. Διευθυντής Ω.Ρ.Λ. Τμήματος του Νοσοκομείου Παίδων “Αγία Σοφία”) και φυσικά ο ίδιος ο συγγραφέας. Η διαμόρφωση του βιβλίου από τις “Εκδόσεις ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ” είναι καλαίσθητη, φροντισμένη, επιμελημένη, ευπαρουσίαστη, με 474 σελίδες σε σχήμα 21x28, πλαστικοποιημένο, γυαλιστερό εξώφυλλο και φωτογραφίες που δίνουν ένα πρώτο μικρό δείγμα όλων αυτών που υπάρχουν στο περιεχόμενό του. Ένα σύγγραμμα το οποίο πιστεύω πως έλειπε και είναι σίγουρο ότι θα αποτελέσει πολύτιμο βοήθημα για τους παιδίατρους, τους ωτορινολαρυγγολόγους και όλους όσους θέλουν να αποκτήσουν γνώσεις στο θέμα το οποίο παρουσιάζει. Ευανάγνωστο βιβλίο με εύληπτο περιεχόμενο και πλούσια βιβλιογραφική τεκμηρίωση. Ευχόμαστε να είναι καλοτάξιδο. Στέλιος Αντωνιάδης

149

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

150 A. Γενικές πληροφορίες Το περιοδικό “Παιδιατρική” είναι η επιστημονική έκδοση και ιδιοκτησία της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας, που διανέμεται στα μέλη της. Έχει ως βασικούς στόχους την αποτύπωση του παιδιατρικού επιστημονικού έργου και τη συνεχή ενημέρωση των Παιδιάτρων. Για το σκοπό αυτό δέχεται για δημοσίευση ποικιλία άρθρων και συγκεκριμένα: 1. Άρθρα σύνταξης (μετά από πρόσκληση της Συντακτικής Επιτροπής) 2. Ανασκοπήσεις 3. Βραβευμένες εργασίες 4. Ερευνητικές μελέτες 5. Κλινικά κουίζ 6. Επιλεγμένες συζητήσεις στρογγυλών τραπεζών 7. Επίκαιρα θέματα 8. Θέματα εκπαίδευσης και οργάνωσης υγείας 9. Ενδιαφέρουσες περιπτώσεις 10. Σύντομα νέα 11. Βραχείες δημοσιεύσεις 12. Επιστολές προς τη σύνταξη 13. Περιλήψεις της βιβλιογραφίας 14. Ανακοινώσεις προσεχών συνεδρίων και επιστημονικών εκδηλώσεων 15. Αναφορές και κριτική νέων εκδόσεων, ελληνικών και ξένων, παιδιατρικού ενδιαφέροντος Η Συντακτική Επιτροπή διατηρεί το δικαίωμα να δημοσιεύει άρθρα με ιδιαίτερο επιστημονικό ενδιαφέρον, καθώς και άρθρα με επίκαιρα θέματα χωρίς να τηρείται η σειρά υποβολής. Επίσης, μπορεί να αποφασίζει για τη δημοσίευση εργασιών που έχουν παρουσιαστεί στο ετήσιο Παιδιατρικό Συνέδριο, την ολική ή μερική δημοσίευση παρουσιάσεων ιδιαίτερου ενδιαφέροντος και την ολική ή μερική δημοσίευση επιστολών που αναφέρονται σε δημοσιευμένα επιστημονικά άρθρα του περιοδικού. Στις εργασίες με επίκαιρα θέματα πρέπει να αναγράφεται στην πρώτη σελίδα η πρόθεση των συγγραφέων για την αναγκαιότητα της ταχείας δημοσίευσης. Η Επιτροπή Σύνταξης διατηρεί το δικαίωμα της αποδοχής της ταχείας δημοσίευσης. Όλες οι εργασίες πρέπει να μην έχουν εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό. Επιπλέον, στην εργασία θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσειςχορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Όλες οι κλινικές έρευνες πρέπει να έχουν γίνει μετά από πληροφορημένη συναίνεση των μετεχόντων ή των νομίμων εκπροσώπων τους, σύμφωνα με τις διακηρύξεις του Ελσίνκι και του Τόκιο. Επίσης, πρέπει να έχουν τηρηθεί οι οδηγίες για τη φροντίδα πειραματόζωων του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ (DHEW Publication, ΝΙΗ, 80-23). Οι κλινικές μελέτες πρέπει να έχουν εγκριθεί από την επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας του Νοσοκομείου. Οι απόψεις και τα συμπεράσματα των συγγραφέων που διατυπώνονται στις δημοσιευμένες εργασίες δεν αντικατοπτρίζουν απαραίτητα αυτές του περιοδικού. Η καταχώριση διαφημίσεων στο περιοδικό δεν υποδηλώνει οπωσδήποτε έγκριση των περιεχομένων τους από την Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία, τη Συντακτική Επιτροπή ή από τον εκδότη του περιοδικού. Όλες οι δημοσιευμένες εργασίες θεωρούνται ιδιοκτησία του περιοδικού “Παιδιατρική” και η ολική ή μερική αναδημοσίευσή τους επιτρέπεται μόνο μετά από έγγραφη συγκατάθεση του περιοδικού.

151 Β. Σύνταξη των εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να ακολουθούν “Κοινές Προδιαγραφές για Χειρόγραφα που υποβάλλονται σε Βιοϊατρικά Περιοδικά” (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals), οι οποίες τροποποιήθηκαν πρόσφατα και δημοσιεύονται στις διευθύνσεις: www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf Το κείμενο πρέπει να έχει την ακόλουθη διάταξη: σελίδα τίτλου, βραχύς τίτλος, περίληψη στα ελληνικά και τα αγγλικά, κατάλογος συντομογραφιών, κείμενο, ευχαριστίες καθώς και αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης, βιβλιογραφία, πίνακες, εικόνες, τίτλοι εικόνων. Η έκταση προσδιορίζεται: • Για τις ανασκοπήσεις σε 2000-3000 λέξεις. • Για τις ερευνητικές εργασίες σε 1500-2500 λέξεις και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις σε 10001500 λέξεις. • Για τις βραχείες δημοσιεύσεις σε 1000-1500 λέξεις. • Για τις επιστολές σε 250-500 λέξεις. Σελίδα τίτλου Πρέπει να περιλαμβάνει: • Τον τίτλο (<14 λέξεις), καθώς και το βραχύ τίτλο (5 λέξεις) του άρθρου. Δεν επιτρέπονται συντμήσεις. • Το όνομα και το επώνυμο κάθε συγγραφέα στην ονομαστική. • Το επιστημονικό κέντρο (ίδρυμα, κλινική, εργαστήριο) από όπου προέρχεται η εργασία. Σε περίπτωση έλλειψης συνεργασίας με συγκεκριμένα κέντρα, πρέπει να αναφέρεται η ιδιότητα του/των συγγραφέα/ων (π.χ. ιδιώτης παιδίατρος) και ο τόπος διαμονής του/τους. • Την πλήρη διεύθυνση, e-mail και το τηλέφωνο του συγγραφέα με τον οποίο γίνεται η αλληλογραφία. Περιλήψεις Η περίληψη πρέπει να ανακεφαλαιώνει τους στόχους της εργασίας, τη μεθοδολογία, τα κυριότερα αποτελέσματα και τα συμπεράσματα της μελέτης. • Θα πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον 200 λέξεις, όμως δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 250 λέξεις. • Η περίληψη των εργασιών πρέπει να είναι δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα.

Στην περίληψη στα αγγλικά πρέπει να αναγράφονται στην αρχή του κειμένου ο τίτλος της εργασίας και τα ονόματα των συγγραφέων στα αγγλικά. Το περιεχόμενο του αγγλικού κειμένου πρέπει να είναι δομημένο σε: εισαγωγή (background), μέθοδοι (methods), αποτελέσματα (results) και συμπεράσματα (conclusions). Η περίληψη στα αγγλικά δεν πρέπει να διαφέρει από την αντίστοιχη στα ελληνικά. Κάτω από την ελληνική και την αγγλική περίληψη σημειώνονται τρεις έως πέντε λέξεις κλειδιά που θα χρησιμοποιηθούν για το θεματικό ευρετήριο. Κείμενο Οι ερευνητικές εργασίες περιλαμβάνουν: εισαγωγή, μεθόδους, αποτελέσματα και συζήτηση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τα τελευταία δεδομένα της έρευνας στο συγκεκριμένο θέμα με τις κυριότερες βιβλιογραφικές παραπομπές και το σκοπό της εργασίας. Η περιγραφή των μεθόδων πρέπει να είναι ακριβής και αρκετά λεπτομερής, ώστε να επιτρέπει την αναπαραγωγή τους από άλλους ερευνητές. Επίσης, πρέπει να αναφέρονται με λεπτομέρειες οι στατιστικές μέθοδοι ανάλυσης και αξιολόγησης των αποτελεσμάτων. Τα αποτελέσματα πρέπει να παρουσιάζονται

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

152 με σαφήνεια και να συνοδεύονται από την απαραίτητη στατιστική ανάλυση. Η συζήτηση πρέπει να περιλαμβάνει τα συμπεράσματα που προκύπτουν από την εργασία, τη σημασία που μπορεί να έχουν και την πιθανή συσχέτισή τους με παρατηρήσεις άλλων ερευνητών. Οι ενδιαφέρουσες περιπτώσεις περιλαμβάνουν σύντομη εισαγωγή, περιγραφή της περίπτωσης και βραχεία συζήτηση, με έμφαση στη διαφορική διάγνωση. Τα υπόλοιπα θέματα έχουν ελεύθερη δομή κατά την κρίση των συγγραφέων τους. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) θα πρέπει να αναφέρονται στο τέλος του κειμένου και πριν από τις βιβλιογραφικές παραπομπές. Τιμές εργαστηριακών εξετάσεων Οι τιμές των εργαστηριακών εξετάσεων πρέπει να εκφράζονται στο Διεθνές Σύστημα Μονάδων (SI Units) και στο Μετρικό (Conventional-Συμβατικό) Σύστημα μέσα σε παρένθεση. Πίνακες μετατροπής περιλαμβάνονται στις διευθύνσεις: www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf. Συντομογραφίες Οι συντομογραφίες που έχουν επιβληθεί διεθνώς, δημοσιεύονται σε κάθε τεύχος του περιοδικού. Σύνθετοι και μακροσκελείς όροι που επαναλαμβάνονται συχνά στο κείμενο μπορούν να αντικαθίστανται από συντομογραφίες που επεξηγούνται από τους συγγραφείς σε ειδικό κατάλογο, ο οποίος υποβάλλεται μαζί με την εργασία. Οι συντομογραφίες αναφέρονται σε παρένθεση μόνο στις περιλήψεις. Βιβλιογραφικές παραπομπές Στο τμήμα της βιβλιογραφίας καταχωρούνται όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές με τη σειρά που αναφέρονται στο κείμενο. Στο κείμενο, οι βιβλιογραφικές παραπομπές αναφέρονται με αραβικούς αριθμούς σε παρένθεση. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να υπερβαίνουν: τις 70 στις ανασκοπήσεις τις 40 στις ερευνητικές εργασίες • τις 20 στα επίκαιρα θέματα και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις • τις 10 στις βραχείες δημοσιεύσεις και τις επιστολές • •

Η σύνταξη των βιβλιογραφικών παραπομπών γίνεται σύμφωνα με τις πρόσφατα τροποποιημένες προδιαγραφές της International Committee of Medical Journal Editors/Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, (www.icmje.org και www.icmje.org/icmje. pdf). Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών γίνονται με βάση το Cumulated Index Medicus [List of Journals Indexed in Index Medicus (www.nlm.nih.goν/bsd/uniform_requirements. html)]. Παραδείγματα βιβλιογραφικών παραπομπών Ι. ΠΕΡΙΟΔΙΚA Αν οι συγγραφείς είναι έως έξι, αναγράφονται όλοι, ενώ αν είναι επτά ή περισσότεροι, αναγράφονται οι πρώτοι έξι και προστίθεται “et al” ή “και συν”. Τακτική έκδοση περιοδικού: Αντωνίου Δ, Μπάρα Χ, Γιαννάτου Χ. Εμβόλια: επίδραση στην επιδημιολογία των λοιμωδών νοσημάτων και την παιδιατρική πράξη. Παιδιατρική 1999;59:272-279. Proesmans W. Bartter syndrome and its neonatal νariant. Eur J Pediatr 1997;156:669-679. Συμπληρωματικό τεύχος περιοδικού: Flyvbjerg Α. Role of growth hormone, insulin-like growth factors (IGFs) and IGF-binding proteins in the renal complications of diabetes. Kidney Ιnt 1997;52 (60 Suppl):S12-S19.

153 Χωρίς συγγραφέα: National Institutes of Health Consensus Deνelopment Conference. Neurofibromatosis conference statement. Arch Neurol1988;45:575-578. Προσδιορισμός τύπου άρθρου: Schreiner GF, Lange L. Ethanol modulation of macrophage influx in glomerulonephritis [Abstract]. J Am Soc Nephrol 1991;2:562. Should antileukotriene therapies be used instead of inhaled corticosteroids in asthma? [Editorial]. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1697-1701. Laux-End R, Inaebnit D, Gerber ΗΑ, Bianchetti MG. Vasculitis associated with leνamisole and circulating autoantibodies [Letter]. Arch Dis Child 1996;75:355-356. II. ΒΙΒΛΙΑ Κεφάλαιο σε βιβλίο: Clark AG, Barratt ΤΜ. Steroid-responsiνe nephrotic syndrome. Ιn: Barratt ΤΜ, Arner ED, Harmon WE, editors. Pediatric Nephrology. 4th ed. Baltimore: Lippincott William Wilkins; 1999. p. 742. Σύγγραμμα ή μονογραφία: Gorlin RJ, Cohen ΜΜ, Leνin LS. Syndromes of the head and neck. 3rd ed. New York: Oxford Uniνersity Press; 1990. Δημοσίευση σε τόμο πρακτικών: Bauer ΑW. The two definitions of bacterial resistance. In: Smith AJ, Rogers CA, eds. Proceedings of the Third International Congress of Chemotherapy; 1962 May 29-31; New York: International Society of Chemotherapy; 1963. p. 484-500. Διδακτορική διατριβή: Παπαδόπουλος Χ. Η θεραπεία του στραβισμού [διδακτορική διατριβή]. Αθήνα: Πανεπιστήμιο Αθηνών; 1979. Kaplan SJ. Post hospital home health care: the elderly’s access and utilization [dissertation]. St. Louis (Μο): Washington Univ.;1995. III. CD-ROM Andersoη SC, Poulsen ΚΒ. Anderson’s electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. IV. ΣΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ Άρθρο σε περιοδικό: Abood S. Quality improνement initiatiνe in nursiηg homes: the ΑΝΑ acts in an adνisory role. Am J Nurs [Internet]. 2002 Jun: Webpage: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm Μονογραφία: Foley ΚΜ, Gelbaηd Η, editors. Improving palliative care for cancer [Monograph, Internet]. Washington: National Academy Press; 2001. Webpage: http://www.nap.edu/books/0309074029/html

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

154 Ιστοσελίδες: Cancer-Pain.org [Webpage, Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Ιnc.; 2002: http://www.cancer-pain.org/ Πίνακες και Εικόνες Οι πίνακες αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο. Περιλαμβάνουν βραχύ τίτλο και επεξήγηση των συντμήσεων στο κάτω μέρος. Όλο το απεικονιστικό υλικό (σχήματα, διαγράμματα, φωτογραφίες, κ.λπ.) χαρακτηρίζεται ως εικόνες και θα πρέπει να αποστέλλεται σε ηλεκτρονική μορφή και σε αρχεία υψηλής ανάλυσης. Σε περίπτωση που αυτό δεν είναι δυνατό, το υλικό θα αποστέλλεται ταχυδρομικώς και στο πίσω μέρος των εικόνων θα σημειώνεται με μολύβι ο αριθμός της εικόνας και το όνομα του πρώτου συγγραφέα, καθώς και ένα βέλος το οποίο να δείχνει το πάνω μέρος της εικόνας. Στις φωτογραφίες ασθενών δεν πρέπει να αναγνωρίζεται η ταυτότητά τους. Οι ασθενείς δεν πρέπει να αναφέρονται ονομαστικά. Γ. Υποβολή και Δημοσίευση των Εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να αποστέλλονται στην ηλεκτρονική διεύθυνση της εταιρείας ( grammateia@e-child.gr). Σε ξεχωριστό μήνυμα θα δηλώνεται ότι η εργασία δεν έχει εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό και ότι οι συγγραφείς εγκρίνουν τη δημοσίευσή της στο περιοδικό “Παιδιατρική”. Επιπλέον, θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Εφόσον η εργασία γίνει αποδεκτή, το διορθωμένο σύμφωνα με τις υποδείξεις των κριτών κείμενο πρέπει να υποβάλεται στη Συντακτική Επιτροπή μέσω e-mail που να περιλαμβάνει την εργασία σε πρόγραμμα Word. Σε ξεχωριστό αρχείο θα περιλαμβάνεται επιστολή όπου θα αναφέρονται αναλυτικά οι τροποποιήσεις ή οι αντιρρήσεις στις προτάσεις των κριτών. Η καθυστέρηση της επανυποβολής του τροποποιημένου κειμένου πέραν των 30 ημερών συνεπάγεται νέα υποβολή. Τα κείμενα των εργασιών που δε γίνονται αποδεκτές για δημοσίευση, δεν επιστρέφονται. Μπορεί να επιστραφούν, εφόσον ζητηθεί εντός εξαμήνου, τα σχήματα και οι φωτογραφίες που τα συνοδεύουν. Πριν αποστείλετε ηλεκτρονικά την εργασία σας, βεβαιωθείτε ότι το αρχείο περιλαμβάνει: 1. Σελίδα τίτλου που περιέχει: • τίτλο και βραχύ τίτλο εργασίας • όνομα και επώνυμο συγγραφέων (ολογράφως) • επιστημονικό/ά κέντρο/α όπου έγινε η εργασία • όνομα, διεύθυνση, ηλεκτρονική διεύθυνση και τηλέφωνο συγγραφέα για αλληλογραφία 2. Περίληψη ελληνική-αγγλική (200-250 λέξεις), δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα 3. Λέξεις κλειδιά 4. Κατάλογο συντομογραφιών 5. Κείμενο 6. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) 7. Βιβλιογραφία 8. Πίνακες (ο καθένας σε χωριστή σελίδα) 9. Εικόνες (η καθεμία σε χωριστή σελίδα) 10. Τίτλους εικόνων

155