Παιδιατρική | Τόμος 82 • Τεύχος 2 • Μάιος - Ιούνιος - Ιούλιος - Αύγουστος 2019 by E-chlld

Τόµος 82 | Τεύχος 2

Τετραµηνιαίο επιστηµονικό περιοδικό της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας

Μάιος Ιούνιος Ιούλιος Αύγουστος 2019

Volume 82 | Number 2

F o u r mo n t h l y scie ntific jo ur nal o f the G reek P aedi atri c Soci ety

May June July August 2019

118

Νέο όνομα Νέα συσκευασία Πάντα…

bio αγελαδινό µε χαµηλή πρωτεΐνη 2,1g/100ml

bio κατσικίσιο µε εύπεπτη πρωτεΐνη κατσικίσιου γάλακτος

Τα µόνα ελληνικά βιολογικά παιδικά γάλατα (χωρίς γενετικά τροποποιηµένους οργανισµούς-GMO). Εµπλουτισµένα µε όλες τις απαραίτητες βιταµίνες, ιχνοστοιχεία και σίδηρο για τη σωστή ανάπτυξη των παιδιών από τον 12° µήνα. Χωρίς γλυκαντικές ουσίες. Με υπέροχη γεύση που αρέσει και στα “δύσκολα’’ παιδιά. Γεωργία Ελλάδα ΚΠ Α182737

Παιδιατρική

Τόμος 82 | Τεύχος 2 | Μάιος - Ιούνιος - Ιούλιος - Αύγουστος 2019 Τετραμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας

Περιεχόμενα 124

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΟN ΔΙΕΥΘΥΝΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗΣ Στέλιος Αντωνιάδης

126

ΒΡΑΒΕΥΜΕΝΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Μελέτη των παραγόντων κινδύνου για εμφάνιση δυσλιπιδαιμίας στην παιδική και νεαρή ενήλικη ζωή Κυριακή Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου, Ιωάννης Δουνδουλάκης, Αναστασία Παπαδοπούλου, Ιωάννης Μπαρμπαλιάς, Μαρία Εμποριάδου-Πετικοπούλου

136

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ Αξιολόγηση του τεστ Töllner και άλλων κλινικοεργαστηριακών δεικτών στην πρώιμη διάγνωση της νεογνικής σηψαιμίας Χατζηϊωαννίδης Η., Λιθοξοπούλου Μ., Παπαχαραλάμπους Ε., Μπαμπάτσεβα Ε., Κοκοβιάδου Κ., Κοντού Α., Τσακαλίδης Χ., Καραγιάννη Π., Μητσιάκος Γ.

148

Σύγκριση των αποτελεσμάτων των συσκευών θετικής εκπνευστικής πιέσεως (PEP) και Flutter σε παιδιά με κυστική ίνωση Ντίνου Στεφανία-Ραφαηλία, Χριστάρα Παπαδοπούλου Αλεξάνδρα, Χατζηαγόρου Ελπίδα, Τσανάκας Ιωάννης, Φυτιλή Δήμητρα

158

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ Πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες και κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (σύνδρομο Rendu-Osler-Weber) Γκέτση Βασιλική, Κυροχρήστου Ηλέκτρα, Βλάχου Γεωργία, Τσούτσινος Αλέξανδρος, Αποστολοπούλου Σωτηρία

Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Σ. Αντωνιάδης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

Υποβολή εργασιών e-mail: grammateia@e-child.gr Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

172

Παροδική μυασθένεια σε νεογνό ασυμπτωματικής μητέρας με Μυασθένεια Gravis: Παρουσίαση περιστατικού Α. Δρούγια, Φ. Μπαλωμένου, Μ. Κατσαλούλη, Ε. Δομουζόγλου, Β. Γιάπρος

178

Oξεία σπειραματονεφρίτιδα ως επιπλοκή της λοίμωξης από ιό γρίπης A H1N1 Γαρυφαλλιά Συρίδου, Ιωάννης Δρίκος, Ελένη Παπά, Παναγιώτης Ρούγγας, Δημήτριος Κυριαζόπουλος, Αντιγόνη Πέγκου, Άρτεμις Βιντίλα, Ελένη Αντωνοπούλου

184

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ Στέλιος Αντωνιάδης

186

ΝΕΕΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΕΣ Στέλιος Αντωνιάδης

188

ΚΡΙΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΥ Στέλιος Αντωνιάδης

190

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

Paediatriki

Volume 82 | Number 2 | May - June - July - August 2019

Four monthly publication of the Greek Paediatric Society

Contents 124

EDITORIAL Stelios Antoniadis

126

AWARDED ARTICLE Study of risk factors for dyslipidemia in childhood and young adulthood Kyriaki Papadopoulou-Legbelou, Ioannis Doundoulakis, Anastasia Papadopoulou, Ioannis Barbalias, Maria Emporiadou-Petikopoulou

136

RESEARCH STUDIES Evaluation of Tรถllner test and other biomedical markers in early detection of neonatal sepsis Chatziioannidis I., Lithoxopoulou M., Papacharalambous E., Babatseva E., Kokoviadou K., Kontou A., Tsakalidis C., Karagianni P., Mitsiakos G.

148

Positive-expiratory pressure (PEP) device compared with Flutter device in children with cystic fibrosis Ntinou Stefania-Rafailia, Hristara-Papadopoulou Alexandra, Hatziagorou Elpida, Tsanakas Ioannis, Fitili Dimitra

158

CASE REPORTS Pulmonary arteriovenous malformations and hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu- Osler- Weber syndrome) Gketsi Vasiliki, Kyrochristou Electra, Vlachou Georgia, Tsoutsinos Alexandros, Apostolopoulou Soteria

President A. Constantopoulos Editorial board Editor- in- Chief S. Antoniadis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st. GR - 15451, Î?. Psychiko Tel.: +302107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Annual subscription All foreign countries: US$50

172

Transient neonatal myasthenia Gravis due to a mother with asymptomatic myasthenia gravis: a case study A. Drougia, F.Balomenou, M. Katsalouli, E. Domouzoglou, V. Giapros

178

Glomerulonephritis as a complication of H1N1 influenza virus infection Garyfallia Syridou, Ioannis Drikos, Eleni Papa, Rougas Panagiotis, Dimitrios Kyriazopoulos, Antigoni Pegkou, Artemis Vintila, Eleni Antonopoulou

184

BETWEEN COLLEAGUES Stelios Antoniadis

186

NEW PUBLICATIONS Stelios Antoniadis

188

BOOK PRESENTATION Stelios Antoniadis

190

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

124

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗΣ

γαπητοί συνάδελφοι, εκλεκτοί φίλοι Στην προηγούμενη επικοινωνία μας είχα γράψει για το βιβλίο με τίτλο “Η δυστυχία του να είσαι γιατρός” το οποίο ετοιμάζω. Στην αρχή σκεπτόμουν να προσθέσω “στην Ελλάδα” αλλά διαβάζοντας την παρακάτω έρευνα κατάλαβα ότι το πρόβλημα είναι διεθνές και μάλιστα πολύ σοβαρό. Σε αυτό το κείμενο θα αναφέρω μόνο τα κυριότερα στατιστικά στοιχεία, σε επόμενο μπορεί να τα αναλύσω ή να προσθέσω και άλλα. Σε μια μεγάλη έρευνα που έγινε στις Η.Π.Α. το 2018 με τη συμμετοχή 15.069 γιατρών από 29 ειδικότητες (49% νοσοκομειακοί, 41% ιδιώτες) με θέμα την ψυχολογική επιβάρυνση των γιατρών από την άσκηση του ιατρικού επαγγέλματος φάνηκε ότι: 44% των γιατρών υπέφεραν από έντονη χρόνια κόπωση, σε βαθμό εξάντλησης, λόγω του συνεχούς επαγγελματικού στρες ενώ 15% έπασχαν από κατάθλιψη. Ως προς την ανά ειδικότητα κατάταξη τα παραπάνω αφορούσαν στο 41% των παιδιάτρων. Σε ότι αφορά στο φύλο 38% ήταν άνδρες και 50% γυναίκες (πιθανότατα λόγω του πολλαπλού τους ρόλου ως σύζυγοι, μητέρες, νοικοκυρές). Τα κυριότερα αίτια ήταν: 34% οι πολλές ώρες εργασίας σε ένα τόσο δύσκολο και υπεύθυνο επάγγελμα, 30% η ανεπαρκής αναγνώριση του έργου που προσφέρουν, 16% η έλλειψη σεβασμού από τους ασθενείς οι οποίοι σε ποσοστό 35% τους εκνεύριζαν. Όλα όσα αναφέρονται είχαν αρνητική επίδραση στην υγεία των γιατρών, στην προσωπική, στην οικογενειακή καθώς και στην κοινωνική τους ζωή. Τα προβλήματα υγείας με συχνές κεφαλαλγίες, ημικρανίες, η ψυχολογική επιβάρυνση και η σωματοποίηση των ψυχολογικών προβλημάτων αποτελούσαν πιθανότατα την αρχή σοβαρότερων καταστάσεων. Σε ποσοστό 45% ανέφεραν απομόνωση, 32% κακή διατροφή, 23% χρήση αλκοόλ, 14% αυτοκτονικές σκέψεις. Θεραπευτικά κατέφευγαν στη σωματική άσκηση και στην υποστήριξη από το οικογενειακό τους περιβάλλον, 64% δεν είχαν ζητήσει ιατρική βοήθεια. Στην έρευνα υπάρχουν και πολλά άλλα τα οποία δεν συμπεριέλαβα λόγω χώρου αν και δεν νομίζω πως υπάρχει ανάγκη μια και πολύ εύκολα επιβεβαιώνει ο κάθε γιατρός αυτά που λιγότερο ή περισσότερο ξέρει και βιώνει στην καθημερινή ιατρική του πράξη. Μετά από τα παραπάνω απαισιόδοξα που προβληματίζουν, σας εύχομαι ένα ξεκούραστο και ευχάριστο καλοκαίρι Με ιδιαίτερη πάντα εκτίμηση και συναδελφική αγάπη Στέλιος Αντωνιάδης Καθηγητής - Διευθυντής

125

ΒΡΑΒΕΥΜΕΝΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

126

Μελέτη των παραγόντων κινδύνου για εμφάνιση δυσλιπιδαιμίας στην παιδική και νεαρή ενήλικη ζωή

Αλληλογραφία Κυριακή ΠαπαδοπούλουΛεγμπέλου Τ. 2310991463, 6944421060 e-mail: kelipap@gmail.com, kpapadopoulou@auth.gr

Κυριακή Παπαδοπούλου-Λεγμπέλου, Ιωάννης Δουνδουλάκης, Αναστασία Παπαδοπούλου, Ιωάννης Μπαρμπαλιάς, Μαρία Εμποριάδου-Πετικοπούλου

Περίληψη

Εισαγωγή: Η έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας στην παιδική ηλικία είναι απαραίτητη, διότι αποτελεί έναν από τους κύριους παράγοντες κινδύνου για πρώιμη αθηροσκλήρωση. Σκοπός της εργασίας ήταν η καταγραφή των παραγόντων κινδύνου (κληρονομικών και επίκτητων) για την εμφάνιση δυσλιπιδαιμίας στην παιδική ηλικία. ΥλικόΜέθοδος: Μελετήθηκαν 35 παιδιά/έφηβοι (17 αγόρια) ηλικίας 6-22 χρόνων (μέση ηλικία 12,43±3,9 χρόνων) που παρακολουθούνταν σε Τακτικό Εξωτερικό Ιατρείο Δυσλιπιδαιμίας. Η λήψη εκτενούς ιστορικού από ασθενείς/γονείς έγινε με τη συγκατάθεσή τους. Αποτελέσματα: Όλοι οι συμμετέχοντες είχαν αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης (21/35<250mg/dl, 14/35>250mg/dl), ενώ 33/35 (94,3%) είχαν επιπλέον αυξημένη non-HDL χοληστερόλη. Οι 20/35 (57,1%) είχαν επίσης αυξημένη λιποπρωτεΐνη (a), 8/35 (22,8%) αυξημένα τριγλυκερίδια και 6/35 (17,1%) χαμηλή HDL-χοληστερόλη. Τα 32/35 παιδιά είχαν φυσιολογικό βάρος (BMI<85η ΕΘ), ένα ήταν υπέρβαρο και δύο παχύσαρκα. Τα 20/35 παιδιά έκαναν μεσογειακή διατροφή, 10/35 ανέφεραν μεγάλη κατανάλωση κρέατος και 5/35 τρέφονταν συχνά με πρόχειρο φαγητό. Η πλειονότητα των παιδιών (21/35) έκανε ήπια άθληση (<5 ώρες την εβδομάδα), ενώ το υπόλοιπο 40% έκανε μέτρια/εντατική άθληση (>5ώρες/εβδομάδα). Από το κληρονομικό ιστορικό: τουλάχιστον ένας γονέας είχε παχυσαρκία σε 45% των παιδιών, υπερχοληστερολαιμία 88,8%, υπέρταση 17,1%, πρώιμη στεφανιαία νόσο σε 28,6% ή ήταν καπνιστής σε 68,6% των ερωτηθέντων. Συμπεράσματα: Η non-HDL χοληστερόλη αποτελεί ένα δείκτη υψηλής ευαισθησίας για την διαπίστωση της υπερχοληστερολαιμίας στην παιδική ηλικία. Η απουσία παχυσαρκίας, ανθυγιεινής διατροφής ή μειωμένης φυσικής δραστηριότητας των παιδιών δεν μπορεί να αποκλείσει την πιθανότητα διαταραχών των λιπιδίων, ιδίως αν υπάρχει θετικό κληρονομικό ιστορικό δυσλιπιδαιμίας, πρώιμης στεφανιαίας νόσου, καπνίσματος ή παχυσαρκίας τουλάχιστον σε ένα από τους δύο γονείς. Λέξεις-κλειδιά: δυσλιπιδαιμία, υπερχοληστερολαιμία, παράγοντες κινδύνου, παιδιά και έφηβοι Κυριακή ΠαπαδοπούλουΛεγμπέλου Ιωάννης Δουνδουλάκης Αναστασία Παπαδοπούλου Ιωάννης Μπαρμπαλιάς Μαρία ΕμποριάδουΠετικοπούλου Δ' Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, Νοσοκομείο "Παπαγεωργίου" Θεσσαλονίκη

AWARD WINNING REPORT

127 Correspondence Kyriaki PapadopoulouLegbelou Τ. +30 2310991463, +30 6944421060 e-mail: kelipap@gmail.com, kpapadopoulou@auth.gr

Study of risk factors for dyslipidemia in childhood and young adulthood Kyriaki Papadopoulou-Legbelou, Ioannis Doundoulakis, Anastasia Papadopoulou, Ioannis Barbalias, Maria Emporiadou-Petikopoulou

Abstract

Backround: Prompt diagnosis and management of dyslipidemia in childhood is imperative, as it is one of the main risk factors for premature atherosclerosis. Our aim was to record the risk factors (hereditary and acquired) responsible for dyslipidemia in childhood. Methods: Thirty-five children/adolescents (17 boys) aged 6-22years (mean age 12.43±3.9years) were studied, being followed-up in the outpatient clinic of dyslipidemia. A detailed medical history was given by all patients/parents with their consent. Results: All participants had increased levels of total cholesterol (21/35<250mg/dl, 14/35>250mg/dl), while 33/35 (94.3%) also had increased non-HDLcholesterol levels. Furthermore, high levels of lipoprotein (a) and triglycerides were observed in 20/35 (57.1%) and 8/35 (22.8%) respectively, as well as low levels of HDL-Cholesterol in 6/35 (17.1%). Most children (32/35) had normal body weight (BMI<85th percentile), one of the remaining was overweight and two were obese. As for food habits, 20/35 children followed a Mediterranean diet, 10/35 overconsumed red meat and 5/35 consumed fast food frequently. The majority of children (21/35) had low-intensity exercise (<5hours/week), while the remaining 40% had medium/high-intensity exercise (>5hours/week). Family history revealed that at least one parent was obese (45% of participants), or had hypercholesterolemia (88.8%), hypertension (17.1%), coronary artery disease (28.6%), or was a smoker (68.6%). Conclusions: Non-HDL-cholesterol is a highly-sensitive marker for diagnosing hypercholesterolemia in childhood. Dyslipidemia cannot be excluded even in the absence of obesity, unhealthy diet or limited exercise-especially if there is family history of dyslipidemia, premature coronary artery disease, smoking, or obesity in at least one parent. Key words: Dyslipidemia, hypercholesterolemia, risk factors, children and adolescents

Εισαγωγή

Kyriaki PapadopoulouLegbelou Ioannis Doundoulakis Anastasia Papadopoulou Ioannis Barbalias Maria Emporiadou-Petikopoulou 4th Department of Pediatrics, School of Medicine, Faculty of Health Sciences, Aristotle University of Thessaloniki, "Papageorgiou" General Hospital, Thessaloniki, Greece

Τα αυξημένα επίπεδα λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών αποτελούν έναν από τους κύριους παράγοντες κινδύνου για πρώιμη αθηροσκλήρωση (1). Ακόμη και στην ετερόζυγη μορφή της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας υπάρχουν αρκετές βιβλιογραφικές αναφορές για την παρουσία υποκλινικής αθηροσκλήρωσης σε παιδιά μετά την ηλικία των 10 χρόνων (αύξηση του πάχους του έσω και μέσου χιτώνα των καρωτίδων) (2-4). Εκτός από την κληρονομικού τύπου δυσλιπιδαιμία τα τελευταία χρόνια αυξάνουν τα ποσοστά της υπεριλιπιδαιμίας στην παιδική και εφηβική ηλικία λόγω της ανθυγιεινής διατροφής, της μειωμένης φυσικής δραστηριότητας των παιδιών, της παχυσαρκίας και άλλων παραγόντων κινδύνου. Ως εκ τούτου κρίνεται αναγκαία η ανίχνευση της δυσλιπιδαιμίας από την παιδική ηλικία, καθώς επίσης η έγκαιρη αντιμετώπιση των παραγόντων κινδύνου που συμβάλουν σε αυτήν. Σκοπός της εργασίας ήταν η καταγραφή των κληρονομικών και επίκτητων παραγόντων κινδύνου για την εμφάνιση δυσλιπιδαιμίας από την παιδική ηλικία.

Μελέτη των παραγόντων κινδύνου για εμφάνιση δυσλιπιδαιμίας στην παιδική και νεαρή ενήλικη ζωή

128 Υλικό-Μέθοδοι

Μελετήθηκαν 35 ασθενείς (17 αγόρια, 18 κορίτσια) ηλικίας 6-22 χρόνων (μέση ηλικία 12,43±3,9 χρόνων) που παρακολουθούνταν σε Τακτικό Εξωτερικό Ιατρείο Δυσλιπιδαιμίας. Η λήψη εκτενούς ιστορικού από ασθενείς και γονείς έγινε με τη συγκατάθεσή τους. Από το κληρονομικό ιστορικό καταγράφηκε η παρουσία δυσλιπιδαιμίας, η ύπαρξη πρώιμης στεφανιαίας νόσου σε συγγενείς πρώτου βαθμού, ή παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα: παχυσαρκίας, υπέρτασης, ή καπνίσματος. Στη συνέχεια λήφθηκε εκτενές ιστορικό διατροφικών συνηθειών της οικογένειας και καταγράφηκε η ενασχόληση των παιδιών με αθλητικές δραστηριότητες. Με βάση το βαθμό άθλησης τα παιδιά διακρίθηκαν σε 3 κατηγορίες: παιδιά που έκαναν ήπια άθληση (<5 ώρες/εβδομάδα), μέτρια άθληση (5-10 ώρες/ εβδομάδα) και παιδιά που έκαναν εντατική άθληση (>10 ώρες/εβδομάδα) Σε όλους τους συμμετέχοντες μετρήθηκε το βάρος σώματος (kg), το μήκος σώματος (m) και ο δείκτης μάζας σώματος (ΒΜΙ) (kg/m2). Παιδιά με BMI>85η ΕΘ<95η εκατοστιαία θέση (ΕΘ) θεωρήθηκαν υπέρβαρα και παιδιά με ΒΜΙ>95η ΕΘ θεωρήθηκαν παχύσαρκα. Η αρτηριακή πίεση (ΑΠ) μετρήθηκε σε καθιστή θέση στον δεξιό βραχίονα με κατάλληλου μεγέθους περιχειρίδα. Ως φυσιολογικές τιμές θεωρήθηκαν τιμές αρτηριακής πίεσης <90η ΕΘ με βάση την ηλικία και το ύψος των παιδιών. Επί πλέον έγινε εργαστηριακός έλεγχος για αποκλεισμό νοσημάτων που προκαλούν δευτεροπαθή δυσλιπιδαιμία (υποθυρεοειδισμός, νοσήματα ήπατος, νεφρών) και από το ιστορικό αποκλείστηκε η παρουσία άλλων ασθενειών ή η λήψη φαρμάκων που προκαλούν δυσλιπιδαιμία. Σε πρωινό δείγμα αίματος μετά 12ωρη νηστεία προσδιορίσθηκαν: ολική χοληστερόλη (TC), τριγλυκερίδια (TG), HDL-χοληστερόλη (HDL-C), LDL- χοληστερόλη ( LDL-C), απολιποπρωτεϊνη Α-I (ApoA-I), απολιποπρωτεϊνη Β (ApoB), λιποπρωτεϊνη (α) [Lp(a)]. O προσδιορισμός της χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων και της HDL-χοληστερόλης έγινε με ενζυμική χρωματομετρική μέθοδο χρησιμοποιώντας τον αυτόματο βιοχημικό αναλυτή Olympus Au 560 και Olympus Au 400 της εταιρείας Medicon. H τιμή της LDL-χοληστερόλης υπολογίσθηκε με βάση τον τύπο Friedewald: (χοληστερόλη-τριγλυκερίδια/5)-HDL. Oι ApoA-I, ApoB και Lp(a) προσδιορίσθηκαν με ανοσονεφελομετρία, χρησιμοποιώντας το νεφελόμετρο Beckman Array 360 System. Οι φυσιολογικές τιμές των λιπιδίων εκτιμήθηκαν με βάση τις οδηγίες της Αμερικανικής Ακαδημίας Παιδιατρικής (5). Ειδικότερα οι φυσιολογικές τιμές των επιπέδων των τριγλυκεριδίων εκτιμήθηκαν με βάση την ηλικία (παιδιά <10 χρόνων: <75mg/dl και παιδιά >10 χρόνων: <90mg/dl) σύμφωνα με τις ίδιες οδηγίες (5).

Αποτελέσματα

Όλοι οι ασθενείς είχαν αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης. Στους 21/35 η τιμή της ολικής χοληστερόλης ήταν<250 mg/dl και στους 14/35 ήταν>250 mg/dl. Η τιμή της non-HDL χοληστερόλης ήταν αυξημένη σε όλους τους συμμετέχοντες. Από αυτούς οι 33/35 (94,3%) είχαν τιμή >145 mg/dl, ενώ μόνο 2/35 είχαν οριακά αυξημένες τιμές (>120 mg/dl<145 mg/ dl). Οι 20/35 (57,1%) είχαν επίσης αυξημένη λιποπρωτεΐνη (α) (>30 mg/dl), 8/35 (22,8%) αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων και 6/35 (17,1%) χαμηλή HDL-χοληστερόλη. (Πίνακας 1). Τα 32/35 παιδιά είχαν φυσιολογικό δείκτη μάζας σώματος (BMI<85η ΕΘ), ένα ήταν υπέρβαρο και δύο παχύσαρκα (Πίνακας 2). Κανένα από τα παιδιά δεν είχε αυξημένη τιμή αρτηριακής πίεσης (>90η ΕΘ). Όσον αφορά τις διαιτητικές τους συνήθειες τα 20/35 ακολουθούσαν την μεσογειακή διατροφή, σε 10/35 αναφέρθηκε μεγάλη κατανάλωση κρέατος και 5/35 τρέφονταν συχνά με πρόχειρο φαγητό (Πίνακας 3). Η πλειονότητα των παιδιών (21/35) έκανε ήπια άθληση (<5 ώρες την εβδομάδα), ενώ το υπόλοιπο 40% έκανε συστηματική άθληση >5 ώρες/εβδομάδα (μέτρια-εντατική) (Πίνακας 4). Από το κληρονομικό ιστορικό διαπιστώθηκε ότι τουλάχιστον ο ένας γονέας είχε υπερχοληστερολαιμία σε 88,8% των παιδιών, πρώιμη στεφανιαία νόσο σε 28,6%, παχυσαρκία 45%, υπέρταση 17,1% και κάπνισμα σε 68,6% των ερωτηθέντων (Πίνακας 5).

129 Πίνακας 1: Επίπεδα λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών των παιδιών και εφήβων της μελέτης

Αριθμός παιδιών

Ολική χοληστερόλη

<250 mg/dl >250 mg/dl

21/35 14/35

60 40

HDL-χοληστερόλη

>40 mg/dl <40 mg/dl

29/35 6/35

82,9 17,1

<120 mg/dl 120-145 mg/dl >145 mg/dl

0/35 2/35 33/35

0 5,7 94,3

Τριγλυκερίδια

Φυσιολογικά Αυξημένα

27/35 8/35

77,1 22,9

Λιποπρωτεΐνη (α)

30-100 mg/dl >100 mg/dl

18/35 2/35

51,4 5,7

Non-HDL χοληστερόλη

Πίνακας 2: Δείκτης μάζας σώματος (BMI) Αριθμός παιδιών

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΒΑΡΟΣ (BMI<85η ΕΘ)

32/35

91,4

ΥΠΕΡΒΑΡΑ ΠΑΙΔΙΑ (BMI >85η ΕΘ<95η ΕΘ)

1/35

2,9

ΠΑΧΥΣΑΡΚΑ ΠΑΙΔΙΑ (BMI>95η ΕΘ)

2/35

5,7

Αριθμός παιδιών

Μεσογειακή διατροφή

20/35

57,1

Μεγάλη κατανάλωση κρέατος

10/35

28,6

Πρόχειρο φαγητό

5/35

14,3

Πίνακας 3: Διατροφικές Συνήθειες

Πίνακας 4: Ενασχόληση με αθλητικές δραστηριότητες Αριθμός παιδιών

Ήπια (<5 ώρες/εβδομάδα)

21/35

Μέτρια (5-10 ώρες/ εβδομάδα)

12/35

34,3

Εντατική (>10 ώρες/ εβδομάδα)

2/35

5,7

Μελέτη των παραγόντων κινδύνου για εμφάνιση δυσλιπιδαιμίας στην παιδική και νεαρή ενήλικη ζωή

130 Πίνακας 5: Κληρονομικό ιστορικό των παιδιών και εφήβων της μελέτης Αριθμός παιδιών

Όχι Σε ένα γονέα Δύο γονείς

6/35 27/35 2/35

17,1 77,1 5,7

Ιστορικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου

Όχι Ναι

25/35 10/35

71,4 28,6

Ιστορικό υπέρτασης

Όχι Ναι

29/35 6/35

82,9 17,1

Κάπνισμα γονέων

Όχι Ναι

11/35 24/35

31,4 68,6

Όχι Ένας γονέας Δύο γονείς

19/35 13/35 3/35

54,3 37,1 8,6

Δυσλιπιδαιμία

Παχυσαρκία γονέων

Συζήτηση

Στη μελέτη μας διαπιστώθηκε ότι το μεγαλύτερο ποσοστό δυσλιπιδαιμίας σχετιζόταν με το θετικό οικογενειακό ιστορικό. Το ανωτέρω εύρημα είναι συμβατό με τις διεθνείς συστάσεις για προληπτικό έλεγχο του λιπιδαιμικού προφίλ στην παιδική ηλικία, σύμφωνα με τις οποίες συστήνονταν έλεγχος σε παιδιά με οικογενειακό ιστορικό δυσλιπιδαιμίας ή πρώιμης στεφανιαίας νόσου (6,7). Ωστόσο έχει φανεί από πολλές μελέτες ότι ο επιλεκτικός έλεγχος με βάση το θετικό οικογενειακό ιστορικό έχει σαν αποτέλεσμα να διαφεύγει ένα μεγάλο ποσοστό παιδιών με δυσλιπιδαιμία (6-9). Το 2011 θεσπίστηκαν νέες κατευθυντήριες οδηγίες για τον έλεγχο των λιπιδίων στην παιδική και εφηβική ηλικία (10). Σύμφωνα με αυτές συστήνεται καθολικός έλεγχος με μέτρηση της nonHDL χοληστερόλης χωρίς νηστεία, στις ηλικίες 9-11 χρόνων και 17-21 χρόνων. Στα άτομα με παθολογικά επίπεδα non-HDL-χοληστερόλης (>145mg/dl), πρέπει να γίνουν 2 επί πλέον μετρήσεις όλων των λιπιδίων μετά από νηστεία σε 2 εβδομάδες έως 3 μήνες και να ληφθεί ο μέσος όρος. Εναλλακτικά μπορεί να γίνει επιλεκτικός έλεγχος με πλήρες λιπιδαιμικό προφίλ στην ηλικία 2-8 χρόνων σε παιδιά με θετικό οικογενειακό ιστορικό (δυσλιπιδαιμίας ή πρώιμης στεφανιαίας νόσου), σε παιδιά υπέρβαρα ή παχύσαρκα, ή σε παιδιά με άλλους παράγοντες κινδύνου για δυσλιπιδαιμία (10). Οι παράγοντες κινδύνου διακρίνονται σε υψηλού και μέτριου κινδύνου: Υψηλού κινδύνου παράγοντες θεωρούνται η νοσογόνος παχυσαρκία (BMI>97η ΕΘ), ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 ή τύπου 2, η χρόνια νεφρική νόσος, η νόσος Kawasaki με παρουσία ανευρυσμάτων, η υπέρταση που χρειάζεται φαρμακευτική αγωγή και το κάπνισμα. Μέτριου κινδύνου παράγοντες θεωρούνται η παχυσαρκία με BMI>95η <97η ΕΘ, τα χαμηλά επίπεδα HDL-χοληστερόλης (<40 mg/dl), η χρόνια φλεγμονώδης νόσος, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα, το νεφρωσικό σύνδρομο, η νόσος Kawasaki με ανευρύσματα που υποχώρησαν, η νόσος HIV καθώς και η υπέρταση που δεν χρειάζεται φαρμακευτική αγωγή (2,11). Τα τελευταία χρόνια αυξάνουν οι περιπτώσεις δυσλιπιδαιμίας στην παιδική ηλικία εξαιτίας της αύξησης του ποσοστού της παχυσαρκίας και άλλων παραγόντων κινδύνου (1). Η διάγνωση και αντιμετώπιση των ανωτέρω παραγόντων από την παιδική ηλικία μπορεί να καθυστερήσει την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης (12).

131 Η αυξημένη τιμή της LDL-χοληστερόλης ήταν ο πρώτος παράγοντας κινδύνου που συσχετίσθηκε με την πρώιμη στεφανιαία νόσο ακόμη και σε νεαρούς ενήλικες (13,14). Αντιθέτως η ελάττωση των επιπέδων της είχε σαν αποτέλεσμα σημαντική μείωση του ποσοστού της στεφανιαίας νόσου (15). Ως εκ τούτου από το 1992 οι οδηγίες της Αμερικανικής Ακαδημίας Παιδιατρικής για την αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας στην παιδική ηλικία (National Cholesterol Education Program), στόχευαν στην μείωση των επιπέδων της LDL-χοληστερόλης (5). Από τότε ακολούθησαν πολλές επικαιροποιήσεις των οδηγιών (1,7). Αυτές συστήνουν έλεγχο λιπιδίων μετά την ηλικία των 2 χρόνων σε παιδιά με θετικό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου ή δυσλιπιδαιμίας, καθώς επίσης και σε παιδιά με άγνωστο οικογενειακό ιστορικό (1,5,7). Επιπλέον συστήνεται έλεγχος των λιπιδίων σε παιδιά με άλλους παράγοντες κινδύνου όπως παχυσαρκία, έλλειψη φυσικής δραστηριότητας, καπνίσματος ή σακχαρώδη διαβήτη (7). Ο κίνδυνος από τα αυξημένα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης είναι αθροιστικός και αυξάνει με την πάροδο των χρόνων, γι’ αυτό και είναι πιο αυξημένος στις οικογενείς παρά στις δευτεροπαθείς υπερλιπιδαιμίες (Tomson 2010) (16). Επί πλέον όπως έδειξε η Bogalusa Heart Study η συνύπαρξη πολλαπλών παραγόντων κινδύνου σχετίζεται με μεγαλύτερο βαθμό αθηροσκλήρωσης ακόμη και στην παιδική ηλικία (17). Επίσης στη μελέτη των Morrison et al διαπιστώθηκε ότι, εκτός από την ηλικία, άλλοι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για αυξημένο πάχος των καρωτίδων σε παιδιά και εφήβους ήταν η δυσλιπιδαιμία και το θετικό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου (18). Στους ενήλικες τα αυξημένα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α) αποτελούν κύριο παράγοντα κινδύνου για εκδήλωση στεφανιαίας νόσου και αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (19-21). Τα τελευταία χρόνια υπάρχουν μελέτες και σε παιδιά που διαπιστώνουν συσχέτιση των αυξημένων επιπέδων της με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (22-24). Γι’ αυτό σε παιδιά με θετικό οικογενειακό ιστορικό δυσλιπιδαιμίας συνιστάται πλέον η μέτρηση και της λιποπρωτεΐνης (α) για διαστρωμάτωση του κινδύνου (25). Άτομα με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία συχνά έχουν επίπεδα λιποπρωτεΐνης (α) πάνω από 60 mg/dl, τα οποία αποτελούν έναν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για εμφάνιση στεφανιαίας νόσου (26). Η παχυσαρκία όταν συνοδεύεται από αντίσταση στην ινσουλίνη ή άλλα χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου, αυξάνει επίσης τον κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα (27-29). Ιδιαίτερα όταν η παχυσαρκία συνδυάζεται με δυσλιπιδαιμία (αύξηση της ολικής χοληστερόλης, της LDL-χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων ή/και ελάττωση της HDL-χοληστερόλης) πρέπει να αντιμετωπίζεται από την παιδική ηλικία. Ένας άλλος σημαντικός παράγοντας που μπορεί να συμβάλλει στην εμφάνιση αντίστασης στην ινσουλίνη στη μετέπειτα ζωή, είναι το χαμηλό βάρος γέννησης (30,31). Ο ανωτέρω παράγοντας όταν συνδυάζεται με υπέρμετρη αύξηση του δείκτη μάζας σώματος μετά την ηλικία των δύο χρόνων προδιαθέτει σε στεφανιαία νόσο, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (30). Αντιθέτως η παχυσαρκία της παιδικής ηλικίας που δεν παραμένει στην ενήλικη ζωή, δεν είναι βέβαιο ότι σχετίζεται με μακροπρόθεσμο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η μετα-ανάλυση των Juonala et al, η οποία μελέτησε τα δεδομένα 4 μεγάλων μελετών σχετικά με τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου που ξεκινούν από την παιδική ηλικία (της Bogalusa Heart Study, Muscatine Study, Childhood Determinants of Adult Health study και της Cardiovascular Risk in Young Finns Study) (17, 32-34), έδειξε ότι μόνο τα παιδιά που παρέμειναν υπέρβαρα ή παχύσαρκα ως ενήλικες είχαν αυξημένο κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία ή αυξημένο πάχος καρωτίδων (35). Όσον αφορά στη φυσική δραστηριότητα έχει φανεί ότι η μέτρια και η έντονη άσκηση στην παιδική και την εφηβική ηλικία μειώνει το σωματικό βάρος, την αρτηριακή πίεση, τα επίπεδα των λιπιδίων, καθώς επίσης την αντίσταση στην ινσουλίνη (10). Ειδικότερα ως προς το

Μελέτη των παραγόντων κινδύνου για εμφάνιση δυσλιπιδαιμίας στην παιδική και νεαρή ενήλικη ζωή

132 λιπιδαιμικό προφίλ, υπάρχουν αρκετές μελέτες που δείχνουν ότι η συστηματική άσκηση μπορεί να βελτιώσει τα αυξημένα επίπεδα λιπιδίων των παιδιών και εφήβων (36-37). Ωστόσο δεν είναι απολύτως ξεκαθαρισμένο πιο είδος και πόση διάρκεια άσκησης είναι απαραίτητα για τη βέλτιστη ωφέλεια του καρδιαγγειακού συστήματος. Γενικά θεωρείται ότι άσκηση 20-60 λεπτά ημερησίως, 2-5 φορές την εβδομάδα με συνδυασμό δυναμικού και ισομετρικού τύπου ασκήσεων, σε παιδιά ηλικίας 3-17 χρόνων είναι αρκετή για την επίτευξη αυτού του στόχου (10). Οι πιο πρόσφατες οδηγίες της Αμερικανικής Ακαδημίας Παιδιατρικής συνιστούν καθημερινή άσκηση διάρκειας 1 ώρας σε όλα τα παιδιά ηλικίας μεγαλύτερης των 5 χρόνων, από τις οποίες οι 3 ώρες την εβδομάδα να περιλαμβάνουν πιο εντατική άσκηση (10). Ταυτόχρονα συστήνεται η μείωση της καθιστικής ζωής / παρακολούθησης τηλεόρασης ή ενασχόλησης με βιντεοπαιχνίδια σε λιγότερες από 2 ώρες ημερησίως (10). Τέλος ως προς το κάπνισμα οι συμβουλευτικές παρεμβάσεις πρέπει να στοχεύουν πρωτίστως στους γονείς αλλά και στα παιδιά, δεδομένου ότι οι γονείς αποτελούν πρότυπα για τα παιδιά τους. Επί πλέον είναι γνωστό ότι ακόμη και το παθητικό κάπνισμα επηρεάζει την υγεία των παιδιών (10). Ωστόσο παρόλα τα μέτρα που συστήνονται για τη μείωση του παθητικού καπνίσματος, δεν φαίνεται να υπάρχουν προς το παρόν πειστικές αποδείξεις για τον περιορισμό του (38).

Βιβλιογραφία

1. McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA, Jacobson MS, Steinberger J, Rocchini AP et al. Drug Therapy of High-Risk Lipid Abnormalities in Children and Adolescents. A Scientific Statement From the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee, Council of Cardiovascular Disease in the Young, With the Council on Cardiovascular Nursing. Circulation 2007;115:1948-1967. 2. Kavey RE, Allada V, Daniels SR, Hayman LL, Mc-Crindle BW, Newburger JW, et al. Cardiovascular risk reduction in high-risk pediatric patients: a scientific statement. From the American Heart Association Expert Panel on Population and Prevention Science (Wash DC); the Councils on Cardiovascular Disease in the Young, Epidemiology and Prevention, Nutrition, Physical Activity and Metabolism, High Blood Pressure Research, Cardiovascular Nursing, and the Kidney in Heart Disease; and the Interdisciplinary Working Group on Quality of Care and Outcomes Research: endorsed by the American Academy of Pediatrics. Circulation 2006;114:2710 –38. 3. Narverud I, Retterstøl K, Iversen PO, Halvorsen B, Ueland T, Ulven SM, et al. Markers of atherosclerotic development in children with familial hypercholesterolemia: a literature review. Atherosclerosis 2014; 235:299–309. 4. Kusters DM, Wiegman A, Kastelein JJ, Hutten BA. Carotid intima-media thickness in children with familial hypercholesterolemia. Circ Res 2014;114:307–310. 5. American Academy of Pediatrics: National Cholesterol Education Program: report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Pediatrics 1992;89(3 Pt 2):525-84. 6. Haney EM, Huffman LH, Bougatsos C, Freeman M, Steiner RD, Nelson HD. Screening and treatment for lipid disorders in children and adolescents: systematic evidence review for the US Preventive Services Task Force. Pediatrics 2007;120: e189–214. 7. Daniels SR, Greer FR. Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics 2008;122:198–208. 8. Ritchie SK, Murphy EC, Ice C, et al. Universal versus targeted blood cholesterol screening among youth. Pediatrics. 2010;126:260–265. 9. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013;34:3478-90a. 10. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics 2011;128 (5 Suppl):S213– S256.

133 11. Peterson AL, McBride PE. A review of guidelines for dyslipidemia in children and adolescents. WMJ 2012;111:274-81. 12. McNeal CJ, Dajani T, Wilson D, Cassidy-Bushrow AE, Dickerson JB, Ory M. Hypercholesterolemia in Youth: Opportunities and Obstacles to Prevent Premature Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Curr Atheroscler Rep 2010;12:20–28. 13. Klag MJ, Ford DE, Mead LA, He J, Whelton PK, Liang K-Y, Levine DM. Serum cholesterol in young men and subsequent cardiovascular disease. N Engl J Med 1993,328:313-8. 14. Stamler J, Daviglus ML, Garside DB, Dyer AR, Greenland P, Neaton JD. Relationship of baseline serum cholesterol levels in 3 large cohorts of younger men to long-term coronary, cardiovascular, and all-cause mortality and to longevity. JAMA 2000;284:311-8. 15. Law MR. Lowering heart disease risk with cholesterol reduction: evidence from observational studies and clinical trials. Eur Heart J 1999; (Suppl):S3-S8. 16. Thompson GR, Catapano A, Saheb S, Atassi-Dumont M, Barbir M, Eriksson M, et al. Severe hypercholesterolaemia: therapeutic goals and eligibility criteria for LDL apheresis in Europe. Curr Opin Lipidol 2010;21:492-8. 17. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, Newman WP III, Tracy RE, Wattigney WA. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study. N Engl J Med 1998;338:1650-6. 18. Morrison KM, Dyal L, Conner W, Helden E, Newkirk L, Yusuf S, et al. Cardiovascular risk factors and non-invasive assessment of subclinical atherosclerosis in youth. Atherosclerosis 2010;208:501-5. 19. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009;301:2331–2339. 20. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med 2009;361:2518–2528. 21. Emerging Risk Factors Collaboration, Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, Di Angelantonio E, Thompson A, White IR et al. Lipoprotein (a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA 2009;302:412–423. 22. Palmeira ÁC, Leal AA, Ramos Nde M, Neto Jde A, Simões MO, Medeiros CC. Lipoprotein (a) and cardiovascular risk factors in children and adolescents. Rev Paul Pediatr 2013;31:531-7. 23. Goldenberg NA, Bernard TJ, Hillhouse J, Armstrong-Wells J, Galinkin J, Knapp-Clevenger R, et al. Elevated lipoprotein (a), small apolipoprotein (a), and the risk of arterial ischemic stroke in North American children. Haematologica 2013;98:802-7. 24. Lapinleimu J, Raitakari OT, Lapinleimu H, Pahkala K, Rönnemaa T, Simell OG, et al. High lipoprotein(a) concentrations are associated with impaired endothelial function in children. J Pediatr 2015;166:947-52.e1-2. 25. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, Chapman MJ, Ginsberg HN, Cuchel M et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015;36:2425-37. 26. Civeira F. International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004;173:55-68. 27. Freedman DS, Dietz WH, Srinivasan SR, Berenson GS. The relation of overweight to cardiovascular risk factors among children and adolescents: the Bogalusa Heart Study. Pediatrics 1999;103(pt1):1175–1182. 28. Steinberger J, Moran A, Hong CP, Jacobs DR Jr, Sinaiko AR. Adiposity in childhood predicts obesity and insulin resistance in young adulthood. J Pediatr 2001;138:469–473. 29. Sinaiko AR, Jacobs DR Jr, Steinberger J, Moran A, Luepker R, Rocchini AP, et al. Insulin resistance syndrome in childhood: associations of the euglycemic insulin clamp and fasting insulin with fatness and other risk factors. J Pediatr 2001;139:700 –707. 30. Barker DJ: The developmental origins of insulin resistance: Horm Res 2005;64: (3 Suppl):2–7. 31. Norman M: Low birth weight and the developing vascular tree: a systematic review: Acta

Μελέτη των παραγόντων κινδύνου για εμφάνιση δυσλιπιδαιμίας στην παιδική και νεαρή ενήλικη ζωή

134 Paediatr 2008;97:1165–1172. 32. Davis PH, Dawson JD, Riley WA, Lauer RM. Carotid intimal-medial thickness is related to cardiovascular risk factors measured from childhood through middle age:the Muscatine Study. Circulation 2001;104:2815-9. 33. Magnussen CG, Raitakari OT, Thomson R, et al. Utility of currently recommended pediatric dyslipidemia classifications in predicting dyslipidemia in adulthood: evidence from the Childhood Determinants of Adult Health (CDAH) study, Cardiovascular Risk in Young Finns Study, and Bogalusa Heart Study. Circulation 2008;117:32-42. 34. Raitakari OT, Juonala M, K.h.nen M, et al. Cardiovascular risk factors in childhood and carotid artery intima-media thickness in adulthood: the Cardiovascular Risk in Young Finns Study. JAMA 2003;290:2277-83. 35. Juonala M, Magnussen CG, Berenson GS, Venn A, Burns TL, Sabin MA, et al. Childhood adiposity, adult adiposity, and cardiovascular risk factors. N Engl J Med 2011;365:1876-85. 36. Tolfrey K, Campbell IG, Batterham AM. Exercise training induced alterations in prepubertal children’s lipid-lipoprotein profile. Med Sci Sports Exerc 1998;30:1684 –1692. 37. Katzmarzyk PT, Malina RM, Bouchard C. Physical activity, physical fitness, and coronary heart disease risk factors in youth: the Quebec Family Study. Prev Med 1999;29:555–562. 38. Nanninga S, Lhachimi SK, Bolte G. Impact of public smoking bans on children's exposure to tobacco smoke at home: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Helth 2018;18:749. doi: 10.1186/s12889-018-5679-z.

135

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

136

Αξιολόγηση του τεστ Töllner και άλλων κλινικοεργαστηριακών δεικτών στην πρώιμη διάγνωση της νεογνικής σηψαιμίας

Αλληλογραφία Η. Χατζηϊωαννίδης Αγ. Τριάδος 3Β, 57010 Πεύκα, Θεσσαλονίκη T. 2310910401, 6977244542 e-mail: drilias@windowslive. com

Χατζηϊωαννίδης Η., Λιθοξοπούλου Μ., Παπαχαραλάμπους Ε., Μπαμπάτσεβα Ε., Κοκοβιάδου Κ., Κοντού Α., Τσακαλίδης Χ., Καραγιάννη Π., Μητσιάκος Γ.

Περίληψη

Εισαγωγή: Η πρώιμη διάγνωση της σηψαιμίας αποτελεί σημαντικό βήμα στην έγκαιρη έναρξη θεραπείας. Σκοπός: H αξιολόγηση κλινικοεργαστηριακών δεικτών από το τεστ Töllner με την προσθήκη επιπλέον δεικτών, σε νεογνά ύποπτα για σηψαιμία προκειμένου να αναπτυχθεί ένα προγνωστικό μοντέλο κινδύνου. Υλικό και Mέθοδοι: Στην παρούσα μελέτη εξετάσθηκαν προοπτικά τα κλινικoεργαστηριακά ευρήματα από 55 νεογνά με 74 πιθανά επεισόδια σηψαιμίας “στην αρχή της νόσου” τα οποία νοσηλεύθηκαν σε ΜΕΝΝ. Τα νεογνά χωρίσθηκαν στην ομάδα Α με θετική αιμοκαλλιέργεια (ν=22) και Β με αρνητική αιμοκαλλιέργεια (ν=52). Σηψαιμία θεωρήθηκε η παρουσία θετικής αιμοκαλλιέργειας. Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη χρήση του στατιστικού πακέτου SPSS 17. Aποτελέσματα: Από τις παραμέτρους του τεστ Töllner, ο χρωματισμός του δέρματος, η μικροκυκλοφορία, η υποτονία, η βραδυκαρδία, η εμφάνιση λευκοκυττάρωσης / λευκοπενίας και θρομβοπενίας και από τους επιπλέον δείκτες η αύξηση της θερμοκρασίας, η υπεργλυκαιμία, η υπόταση και η CRP απετέλεσαν τους δείκτες που διέφεραν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό (p < 0,05) υπέρ της ομάδας Α. Το παθολογικό τεστ Töllner και η CRP βρέθηκαν να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο σηψαιμίας. Συμπέρασμα: Η διαταραχή από το δέρμα και την μικροκυκλοφορία, η υποτονία, η βραδυκαρδία, η εμφάνιση λευκοκυττάρωσης /λευκοπενίας, θρομβοπενίας, η αύξηση της θερμοκρασίας, η υπεργλυκαιμία, η υπόταση και η αύξηση της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) αποτελούν σημαντικούς κλινικοεργαστηριακούς δείκτες στην πρώιμη διάγνωση της σηψαιμίας. Κύριους προγνωστικοούς δείκτες αυξημένου κινδύνου για σηψαιμία αποτελούν το παθολογικό τεστ Töllner και η CRP. Λέξεις-κλειδιά: Töllner τεστ, σηψαιμία, νεογνά, κλινικοεργαστηριακοί δείκτες

Χατζηϊωαννίδης Η. Λιθοξοπούλου Μ. Παπαχαραλάμπους Ε. Μπαμπάτσεβα Ε. Τσακαλίδης Χ. Καραγιάννη Π. Μητσιάκος Γ. Β΄ Νεογνολογική Κλινική Α.Π.Θ., ΓΠΝ “Παπαγεωργίου”, Θεσσαλονίκη Κοκοβιάδου Κ. Αιματολογικό Τμήμα, ΓΠΝ Παπαγεωργίου, Θεσσαλονίκη Κοντού Α. Α' Νεογνολογική Κλινική Α.Π.Θ., ΓΠΝ “Ιπποκράτειο”, Θεσσαλονίκη

RESEARCH STUDIES

137 Correspondence Ι. Chatziioannidis 3B Ag. Triados Str., 57010 Pefka, Thessaloniki, Greece. Τ. +30 2310 910401, +306977244542 e-mail: drilias@windowslive. com

Evaluation of Töllner test and other biomedical markers in early detection of neonatal sepsis Chatziioannidis I., Lithoxopoulou M., Papacharalambous E., Babatseva E., Kokoviadou K., Kontou A., Tsakalidis C., Karagianni P., Mitsiakos G.

Abstract

Backround: Early diagnosis of sepsis is an important step to early initiation of therapy. Aim: Assessment of clinical-laboratory indicators from Töllner test by adding additional indicators in neonates suspected of sepsis in order to develop a predictive risk model. Materials and Methods: This study prospectively examined the clinical-laboratory findings from 55 newborn infants with 74 possible sepsis episodes in the “early stage” of the disease hospitalized in the NICU. The newborns were divided in group A with positive blood culture (n=22) and group B with negative blood culture (n=52). The presence of positive blood culture was considered as sepsis. Statistical analysis was performed using the SPSS v.17. Results: From the Töllner score clinical and hematological symptoms, skin coloration, microcirculation, muscular hypotonia, bradycardia, leucocytosis/leukocytopenia, thrombocytopenia and additional markers as temperature increase, hyperglycemia hypotension and CRP were found statistically significant (p<0,05) for group A. Pathological Töllner test and CRP were associated with increased risk for sepsis. Conclusions: Skin coloration, microcirculation, hypotonia, bradycardia, presence of leucocytosis/leukocytopenia, thrombocytopenia, temperature increase, hyperglycemia hypotension and increased CRP are important clinical-laboratory indicators for early diagnosis of sepsis. Major prognostic indicators for early diagnosis of sepsis were found to be pathological Töllner test and CRP. Chatziioannidis I. Lithoxopoulou M. Papacharalambous E. Babatseva E. Tsakalidis C. Karagianni P. Mitsiakos G. B΄ Neonatal Intensive Care Unit A.U.T., General Hospital Papageorgiou, Thessaloniki, Greece

Kokoviadou K. Hematology Department, G.P.N. Papageorgiou, Thessaloniki

Kontou A. Α' Neonatal Intensive Care Unit A.U.T., General Hospital Hippokration, Thessaloniki

Key words: Töllner test, sepsis, neonates, biomedical markers, indicators

Εισαγωγή

Η συχνότητα των νεογνικών λοιμώξεων έχει αυξηθεί στις Μονάδες Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών (ΜΕΝΝ) καθώς επιζούν όλο και μικρότερα νεογνά (1). H διάγνωση της νεογνικής σηψαιμίας ορισμένες φορές είναι δύσκολη καθώς τα πρώιμα σημεία της είναι μη ειδικά και διαφέρουν αναλόγως της διάρκειας κύησης του νεογνού, το είδος του παθογόνου αιτίου και τους μηχανισμούς ανοσίας του ξενιστή (1,2,3). Η πρώιμη διάγνωση της νεογνικής σηψαιμίας αποτελεί το πλέον σημαντικό βήμα για την έγκαιρη έναρξη της θεραπείας και θα πρέπει να βασίζεται σε αξιόπιστα κλινικά κριτήρια, δεδομένης της καθυστέρησης στη λήψη οριστικά θετικής /αρνητικής αιμοκαλλιέργειας (4,5). Η διάγνωση της σηψαιμίας τίθεται με τη λήψη θετικής αιμοκαλλιέργειας, συνήθως σε διάστημα 48-72 ωρών, αν και η μέθοδος είναι περιορισμένη λόγω χαμηλής ευαισθησίας (μόλις στο 30-70%) (6). Στην πράξη, η ύπαρξη σηψαιμίας αποτελεί υποθετική διάγνωση, βασιζόμενη σε μια σειρά κριτηρίων που ακολουθείται από άμεση χορήγηση αντιβιοτικών (7,8). Ο χρόνος διάγνωσης είναι κριτικής σημασίας αφού η σηψαιμία μπορεί να εξελιχθεί ταχύτατα, ακόμη και με θανατηφόρα κατάληξη (2,9). Πολλές προοπτικές και αναδρομικές μελέτες παρατήρησης έχουν εξετάσει διάφορους εργαστηριακούς δείκτες και μοντέλα βαθμολόγησης της σηψαιμίας, προκειμένου να χρησιμοποιηθούν με ευκολία από τον κλινικό ιατρό ως ακριβή και αξιόπιστα προγνωστικά “εργαλεία” (1,4,6,10,11). Η χρησιμότητα του τεστ Τöllner έχει επιβεβαιωθεί, όμως δεν περιλαμβάνει μια σειρά από κλινικοεργαστηριακούς δείκτες που χρησιμοποιούνται στην καθημερινή κλινική πράξη και δεν έχει αξιολογηθεί σε πολλές μελέτες (9,12). Σκοπός της μελέτης ήταν η αξιολόγηση

138 βιολογικών κλινικοεργαστηριακών δεικτών με τη χρήση του τεστ Τöllner σε συνδυασμό με επιπλέον δείκτες [θερμοκρασία, γλυκόζη, χολερυθρίνη, αρτηριακή πίεση, διαταραχές πήξης, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP)] σε ύποπτα για σηψαιμία νεογνά νοσηλευόμενα σε ΜΕΝΝ, προκειμένου να εφαρμοσθεί στην κλινική πράξη. Υποθέσαμε ότι η χρήση επιπλέον βιολογικών κλινικοεργαστηριακών δεικτών του τεστ Τöllner αυξάνει την ευαισθησία προσδιορισμού της νεογνικής σηψαιμίας.

Ασθενείς και μέθοδοι

Η παρούσα προοπτική εργασία αποτελεί μελέτη στην οποία εξετάσθηκαν τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα 55 νεογνών με πιθανό επεισόδιο σηψαιμίας “στην αρχή της νόσου” πριν από την έναρξη ιατρικών παρεμβάσεων, τα οποία νοσηλεύθηκαν από τον Μάρτιο έως τον Οκτώβριο του 2014 σε Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών. Εικόνα ύποπτη για σηψαιμία θεωρήθηκε η παρουσία τουλάχιστο δύο ή περισσοτέρων κλινικών σημείων από: (α) το νευρικό σύστημα (υποτονία, λήθαργος, σπασμοί), (β) το αναπνευστικό σύστημα [αναπνευστική δυσχέρεια, άπνοια (διακοπή αναπνοής για ≥20sec ή βραδυκαρδία και διακοπή αναπνοής ≥10sec), ταχύπνοια (>60 αναπνοές/λεπτό), κυάνωση ή επεισόδια πτώσης κορεσμού οξυγόνου ≤85%], (γ) το καρδιαγγειακό σύστημα (βραδυκαρδία (σφύξεις <100 παλμοί/λεπτό), ταχυκαρδία, υπόταση) (δ) το πεπτικό σύστημα (δυσανεξία στη σίτιση, γαστρικά υπόλοιπα > 30%, μετεωρισμός) και ε) τη θερμορύθμιση με υποθερμία (θερμοκρασία ορθού <36oC) ή υπερθερμία (θερμοκρασία ορθού >38oC). Η διάγνωση της σηψαιμίας βασίσθηκε στην παρουσία θετικής αιμοκαλλιέργειας. Τα νεογνά χωρίσθηκαν στην ομάδα Α με θετική αιμοκαλλιέργεια (επιβεβαιωμένη σηψαιμία) και στην ομάδα Β με αρνητική αιμοκαλλιέργεια. Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν νεογνά με περιγεννητική ασφυξία, ιστορικό προεκλαμψίας της μητέρας, συγγενείς διαμαρτίες και προηγηθείσα χορήγηση παραγόντων αίματος ή αντιβιοτικών (13). Η καταγραφή των κλινικών σημείων γινόταν στη φόρμα του κλινικού τεστ Töllner με την προσθήκη κλινικοεργαστηριακών δεικτών (θερμοκρασία >38oC ή <36,2oC, γλυκόζη, χολερυθρίνη, αρτηριακή πίεση, διαταραχές πήξης, CRP) (4,14). Το τεστ Töllner αποτελείται από 11 κατηγορίες κλινικοεργαστηριακών δεικτών, με εύρος βαθμολογίας από 0 έως 4 (Πίνακας 1). Πίνακας 1: Κλινικοεργαστηριακές παράμετροι του Töllner τεστ TOLLNER

Δέρμα

Μικροκυκλοφορία

Μεταβολική Οξέωση

SCORE 0

Φυσιολογικό

ωχρό, ζωηρό ροζ ή ροζ

Μέτρια αλλαγή

μικρός ή ασταθής αποχρωματισμός

Σημαντική αλλαγή

έντονη και επίμονη αλλαγή προς το σκούρο πράσινο-γκρίζο

Φυσιολογική

άμεσο αίσθημα

Επηρεασμένη

σημείο πίεσης ορατό για 1sec, μαρμαροειδές δέρμα από πίεση

Σοβαρά επηρεασμένη

σημείο πίεσης ορατό για αρκετά sec, σοβαρά διαταραγμένη κυκλοφορία

Όχι

ph 7,35-7,45

Ήπια

ph 7,20-7,30

Σοβαρή

ph <7,2

139 TOLLNER

Μυική Υποτονία

Βραδυκαρδία Άπνοια

Hπατομεγαλία

Γαστρεντερολογικά Συμπτώματα

Λευκά

Στροφή αριστερά

Θρομβοπενία

SCORE 0

Όχι

Υποτονία

ελάττωση μυϊκού τόνου, μπορεί να ελαττωθούν οι αυτόματες κινήσεις

Ατονία

καθόλου μυϊκός τόνος, χωρίς αυτόματες κινήσεις

Όχι

Ναι

Όχι

ΣΦ<80

Ναι

διάρκεια >20 sec

0-2cm

φυσιολογικό

0,5

2-4cm

μέτρια διόγκωση

>4cm

αξιοσημείωτη διόγκωση

Όχι

όχι

Ναι

αύξηση περιεχομένου στομάχου, έμετος, μετεωρισμός, διάρροια, (+) Μayer

Φυσιολογικά

Λευκοκυττάρωση

>1 SD

Λευκοπενία

<1 SD

Όχι

Μέτρια

έως 25% άωρες μορφές ουδετεροφίλων

Σημαντική

>25% άωρες μορφές ουδετερόφιλων

Όχι

αιμοπετάλια >100000

Ναι

αιμοπετάλια <100000

Η καταγραφή του τεστ ήταν πλήρης και η βαθμολογία θεωρήθηκε παθολογική σε τιμή ίση ή μεγαλύτερη από 5. Οι επιπρόσθετοι κλινικοεργαστηριακοί δείκτες επιλέχθηκαν από τις παραμέτρους του SNAP ΙΙ (Score for Neonatal Acute Physiology), του συνδρόμου φλεγμονώδους απάντησης (SIRS -severe inflammatory response syndrome) ή και δεικτών σηψαιμίας από άλλα τεστ (5, 15-17). Η ταυτόχρονα ληφθείσα καλλιέργεια αίματος (ποσότητα 1ml) και η γενική αίματος (με εκτίμηση του λόγου αώρων/ολικών ουδετεροφίλων) (ποσότητα 0.3ml) αποστελλόταν άμεσα στο αιματολογικό-μικροβιολογικό εργαστήριο του νοσοκομείου. Επίσης, οι αιματολογικοί δείκτες αξιολογήθηκαν με βάση τις τιμές αναφοράς των Manroe και συν (18). Τα επίπεδα της CRP προσδιορίσθηκαν με τη θολωσιμετρική μέθοδο (ΘΟΛ) με την τεχνική Quick Read System (ΟRION Diagnostica, Espoo, Finland) (6,18,19). Πρόκειται για ταχεία μέθοδο διάρκειας 2,5 λεπτών, που στηρίζεται στη σύνδεση της CRP με μονοκλωνικό αντίσωμα, με το οποίο επενδύει μικροσωματίδια latex. Η μεταβολή της θολερότητας μετά τη σύνδεση μετρείται με ειδικό όργανο. Ο όγκος του αίματος που απαιτείται είναι 20 μl και το εύρος μέτρησης βρίσκεται μεταξύ 8 και 160mg/l. Ως υπεργλυκαιμία ορίσθηκε η αύξηση της γλυκόζης >180mg/dl, αύξηση θερμοκρασίας >38°C, ως υπερχολερυθριναιμία τιμή χολερυθρίνης >17mg /dl μετά την 3η ημέρα ζωής και υπόταση, αρτηριακή πίεση <2SD για την ηλικία και βάρος του νεογνού (14,15). H ευαισθησία, ειδικότητα, η θετική (NPV) και αρνητική προγνωστική αξία (NPV) υπολογίσθηκαν για το τεστ Töllner και τους κλινικοεργαστηριακούς δείκτες με στατιστικά σημαντική διαφορά. Τα αποτελέσματα εκφράστηκαν ως μέσες τιμές με τις σταθερές τους αποκλίσεις (x ± SD). Για τη σύγκριση των κατηγορικών μεταβλητών χρησιμοποιήθηκε η ακριβής δοκιμασία Fisher (Fisher’s exact test) ενώ

140 για τη σύγκριση των ποσοτικών μεταβλητών η παραμετρική μέθοδος Student’s t test ή Mann Whitney U test, ανάλογα με την κατανομή. Τέλος, με τη διχοτομημένου τύπου ανάλυση (binary logistic regression analysis) αξιολογήθηκε το τεστ Töllner καθώς και οι κλινικοεργαστηριακοί δείκτες (ο καθένας ξεχωριστά). Tιμή p μικρότερη από 0,05 ορίστηκε ως στατιστικά σημαντική σε όλες τις δοκιμασίες. Η επεξεργασία των δεδομένων έγινε με τη χρήση του SPSS 17 for Windows (SPSS Inc., Chicago, Ill). Συναίνεση από τους γονείς δεν απαιτήθηκε διότι οι παρεμβάσεις έγιναν στα πλαίσια της συνήθους κλινικής πρακτικής και οι αιματολογικές εξετάσεις στην Αιματολογική Κλινική του Νοσοκομείου.

Αποτελεσματα

Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 55 νεογνά ηλικίας 20,9±20,2 ημ. με 74 ύποπτα επεισόδια σηψαιμίας. Τα νεογνά χωρίσθηκαν στην ομάδα Α με επεισόδια αποδεδειγμένης σηψαιμίας με θετική αιμοκαλλιέργεια (ν=22) και Β με αρνητική αιμοκαλλιέργεια (ν=52) (Πίνακας 2). Πίνακας 2: Δημογραφικά χαρακτηριστικά νεογνών ΟΜΑΔΑ Α (n=22)

ΟΜΑΔΑ Β (n=52)

P-value

31.6 (3.2)

29.8 (3.3)

Βάρος Γέννησης (γ)a

1547(390.1)

1323(630.8)

Ηλικία (ημ)a

24.45(21.7)

19.4(19.5)

Διάρκεια Κύησης (εβδ)a

a. Το t-test χρησιμοποίηθηκε αναλόγως της κατανομής; δεδομένα παρουσιάζονται ως mean (±SD) Από τα 55 νεογνά, 7 ελέχθησαν στις πρώτες 72 ώρες χωρίς ιστορικό περιγεννητικής λοίμωξης (χοριοαμνιονίτιδα ή εμπύρετο μητέρας). Από τις 22 θετικές αιμοκαλλιέργειες σε 18 απομονώθηκαν gram-θετικοί μικροοργανισμοί (17 CoNS (Staphylococcus epidermidis), 1 group B streptococcus (GBS)), σε 3 gram-αρνητικοί (Κlebsiella pneumoniae) και σε 1 μύκητας (Candida parapsilosis). Κλινικοεργαστηριακές παραμέτροι του Töllner τεστ που διέφεραν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό μεταξύ της ομάδας Α και Β αποτέλεσαν η εμφάνιση του δέρματος, η μικροκυκλοφορία, η υποτονία, η βραδυκαρδία, η εμφάνιση λευκοκυττάρωσης/ λευκοπενίας και θρομβοπενίας (Πίνακας 3). Πίνακας 3: Σύγκριση των κλινικοεργαστηρικών παραμέτρων του Töllner τεστ, της ομάδας Α και Β ΟΜΑΔΑ Α (n=22)

ΟΜΑΔΑ Β (n=52)

P-value

Töllner sca

11.6±2.7

4.9±3.2

0,001

Διαταραχή από δέρμαb

20 (90.9)

22 (42.3)

0,001

Μικροκυκλοφορίαb

21 (95.4)

16 (72.7)

0,001

1 (4.5)

2 (3.9)

Μεταβολική οξέωσηb

141 Υποτονίαb

21 (95.5)

17 (32.7)

0.001

13 (59)

9 (17.3)

0,001

Άπνοιαb

12 (54.5)

21 (40.4)

Αναπνευστική δυσχέρειαbc

5 (22.7)

21 (40.4)

Ηπατομεγαλίαb

5 (22.7)

7 (13.5)

Γαστρεντερικές διατ-χέςb

14 (63.6)

32 (61.5)

Α/Ο μορφέςb

18 (81.8)

30 (57.7)

Λευκοκυττάρωση/ Λευκοπενίαb

12 (54.5)

13 (25)

0,015

Θρομβοπενίαb

5 (22.7)

2 (3.8)

0,022

Βραδυκαρδίαb

a. Το t-test χρησιμοποίηθηκε αναλόγως της κατανομής; δεδομένα παρουσιάζονται ως mean (±SD) b. χ2 exact t-test χρησιμοποιήθηκε αναλόγως; δεδομένα παρουσιάζονται ως n (%) Από τους επιπλέον δείκτες η αύξηση της θερμοκρασίας (5/22 έναντι 3/52), η υπεργλυκαιμία (10/22 έναντι 7/52), η υπόταση (5/22 έναντι 1/52) και η αύξηση της CRP (C-Reactive Protein) παρουσίασαν στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της ομάδας Α (Πίνακας 4). Πίνακας 4: Σύγκριση των επιπλέον κλινικοεργαστηριακών δεικτών, της ομάδας Α και Β ΟΜΑΔΑ Α (n=22)

ΟΜΑΔΑ Β (n=52)

P-value

54.9 ± 43.6

15.3 ± 13.9

0,001

Θερμοκρασίαb (υπερθερμία, υποθερμία)

5 (22.7)

3 (5.8)

0,046

Ικτεροςb

6 (27.3)

4 (7.7)

Υπεργλυκαιμίαb

10 (45.5)

7 (13.5)

0.005

Υπότασηb

5 (22.7)

1 (1.9)

0.008

Διατ-χές πήξηςb

3 (15)

2 (3.9)

Ολιγουρίαb

1 (4.5)

1 (1.9)

CRPa

a. Το t-test χρησιμοποίηθηκε αναλόγως της κατανομής; δεδομένα παρουσιάζονται ως mean (±SD) b. χ2 exact t-test χρησιμοποιήθηκε αναλόγως; δεδομένα παρουσιάζονται ως n (%)

142 Η αξιολόγηση του κλινικού τεστ Töllner με παθολογικό score >5 έδειξε ότι έχει υψηλή ευαισθησία 95,5%, αρνητική προγνωστική αξία 97,3% με χαμηλό αρνητικό λόγο πιθανότητας (Likelihood Ratio 0,06) ενώ σε παθολογικό score >10 έδειξε υψηλή ειδικότητα 86,5%, θετική προγνωστική αξία 73,1% και υψηλό θετικό λόγο πιθανότητας 6,4 (Πίνακας 5).

Πίνακας 5: Εκτίμηση του test Töllner αναλόγως του παθολογικού ορίου

Töllner sca

>10

Eυαισθησία (Sensitivity)b

95,5

86,4

Ειδικότητα (Specificity)b

69,2

86,5

Θετική Προγνωστική Αξία (PPV)b

56,8

73,1

Αρνητική Προγνωστική Αξία (NPV)b

97,3

93,8

Αναλογία πιθανότητας (+) (Likelihood Ratio (+))

3,1

6,4

Αναλογία πιθανότητας (-) (Likelihood Ratio (-))

0,065

0,16

a. Παθολογικό όριο b. Αποτελέσματα ως % Το μοντέλο βηματικής ανάλυσης παλινδρόμησης (stepwise logistic regression analysis) έδειξε ότι το παθ. Töllner και η αυξημένη CRP σχετίζονταν με αυξημένο κίνδυνο παρουσίας σηψαιμίας. Η ανάλυση ROC για το τεστ Töllner ανέδειξε τιμή 5,5 (AUC 0,911, p<0,001) ως βέλτιστη ουδό με τη μέγιστη ευαισθησία και ειδικότητα ενώ για την CRP τιμή 13,5 (AUC 0,835, P<0,0001) (Εικόνα 1). Εικόνα 1. Aνάλυση ROC για το τεστ Töllner και την CRP

143 Συζήτηση

Η σηψαιμία αποτελεί σημαντικό πρόβλημα κατά τη διάρκεια της νοσηλείας των νεογνών, με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα. Η αδυναμία αποκλεισμού της διάγνωσης της σηψαιμίας, οδηγεί σε περιττή και παρατεταμένη χρήση αντιβιοτικών ευρέος φάσματος (11,20). Έχει δημοσιευθεί πλήθος τεστ βαθμολογήσεων της σηψαιμίας, με ορισμένα ειδικά για την όψιμη σηψαιμία. Τα τεστ αυτά διαθέτουν μεν υψηλή προγνωστική αξία, αφού εφαρμόζονται και αξιολογούνται, κύρια σε μελέτες παρατήρησης, πολλές φορές όμως επηρεάζονται από την ήδη εφαρμοζόμενη αγωγή (1,21). Τα αποτελέσματα της μελέτης μας, λαμβάνοντας υπόψιν την ευαισθησία, ειδικότητα, θετική / αρνητική προγνωστική αξία αλλά και το προγνωστικό μοντέλο της διχοτομημένης λογιστικής ανάλυσης, υποδηλώνουν την χρησιμότητα του τεστ Töllner και της CRP στην πρώιμη διάγνωση της σηψαιμίας (16,22). Το Töllner τεστ βρέθηκε να έχει υψηλή ευαισθησία, ικανοποιητική ειδικότητα, σχετικά χαμηλή θετική προγνωστική σχέση (PPV) αλλά και πολύ υψηλή αρνητική προγνωστική σχέση (ΝPV). Κριτήρια επιλογής ενός τεστ αποτελούν η εγκυρότητα και η ταχύτητα που αυτό προσφέρει στη διάγνωση ώστε να αποφευχθούν οι επιπλοκές από τη μη διάγνωση της σηψαιμίας (ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα) ή η αποφυγή της μη απαραίτητης θεραπείας των μη σηπτικών νεογνών (ψευδώς θετικά αποτελέσματα) (12,23). Λόγω της υψηλής νοσηρότητας και θνητότητας της νεογνικής σηψαιμίας, ένα τεστ θα πρέπει να έχει υψηλή ευαισθησία, ούτως ώστε να αποκλείονται οι περιπτώσεις με αρνητικά αποτελέσματα (υψηλή αρνητική προγνωστική αξία) (12). Μειωμένη ειδικότητα (υψηλή πιθανότητα για ψευδώς θετικό αποτέλεσμα) και θετική προγνωστική αξία, σημαίνει ότι η αγωγή με αντιβιοτικά είναι αναπόφευκτη και θα πρέπει να μειώνεται κατά το δυνατό, όπως συνέβη στα νεογνά της ομάδας Β, προκειμένου να μειωθεί η πιθανότητα αύξησης της αντοχής των μικροβίων (12,23,24). Έτσι, το φυσιολογικό τεστ Töllner, αποτελεί ισχυρό δείκτη αποκλεισμού της σηψαιμίας, λόγω της υψηλής ευαισθησίας και της αρνητικής προγνωστικής αξίας. Aντίθετα, όσο υψηλότερη είναι η βαθμολογία του τεστ Töllner, τόσο μεγαλύτερη και η πιθανότητα της νεογνικής σηψαιμίας, χωρίς να αποκλείονται οι ψευδώς θετικές περιπτώσεις. Η βαθμολογία Töllner (Töllner score) εξάγεται από το άθροισμα μιας σειράς παραμέτρων – κλινικοεργαστηριακών δεικτών με τιμές από 0-4. Στη δημοσίευση του τεστ Töllner, η βαθμολογία αξιολογήθηκε σε τρείς φάσεις, πριν (φάση Α), στην αρχή (Φάση Β) και στην κορύφωση (peak) (φάση Γ) της λοίμωξης (4). Η βαθμολογία των νεογνών πριν την έναρξη της λοίμωξης (Φάση Α) δεν ξεπέρασε το 5. Τα νεογνά που χρησιμοποιήθηκαν σαν ομάδα ελέγχου (control) έλαβαν τιμές ≤2 σε ποσοστό 95% με μέγιστη τιμή 4. Στην δική μας μελέτη η βαθμολογία Töllner θεωρήθηκε παθολογική είτε σε τιμές ≥5 ή >10. Στη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν επιπλέον παράμετροι από το τεστ Töllner, συγκεκριμένα από τα διαγνωστικά τεστ των Οkasharoen, Mahieu και Singh και συν. (14,25,26). Η χρήση των τεστ, βασιζόμενη σε κλινικοεργαστηριακούς δείκτες και συνήθεις παράγοντες κινδύνου, πρέπει να είναι αξιόπιστη, να μην είναι δαπανηρή και εύκολη στη χρήση, με εφαρμογή δίπλα στον ασθενή (14,22). Η στατιστικά σημαντική διαφορά κλινικοεργαστηριακών δεκτών (διαταραχή από το δέρμα, μικροκυκλοφορία, επεισόδια απνοιών, βραδυκαρδία, διαταραχή λευκών αιμοσφαιρίων/ αιμοπεταλίων) μεταξύ των νεογνών της ομάδας Α και Β δείχνει και τη σημασία τους στην πρώιμη διάγνωση της σηψαιμίας στα νεογνά. Η μεταβολή κλινικών σημείων, όπως η διαταραχή από το δέρμα και τη μικροκυκλοφορία ήταν αναμενόμενη, αφού η εμφάνισή τους είναι εξαιρετικά συνηθισμένη σε σηψαιμία (5). H άπνοια ως πρώιμο κλινικό σημείο αναφέρεται στην εργασία των Fanaroff και συν., ενώ οι Khattua και συν. αναγνώρισαν ως πρώιμα κλινικά σημεία την διαταραχή σίτισης, διάρροιες, λήθαργο (27,28). Η υπόταση αν και δεν είναι σύνηθες κλινικό σημείο, αποτελεί ισχυρό προγνωστικό δείκτη σηψαιμίας (5,16,26). Οι Gonzalez και συν. ανέφεραν ότι με την εξαίρεση της άπνοιας και βραδυκαρδίας, τα υπόλοιπα κλινικά σημεία δεν μπορούν να διαγνώσουν αξιόπιστα τα σηπτικά από τα μη σηπτικά νεογνά, ενώ οι Griffin και οι Coggins και συν. χρησιμοποίησαν τις μεταβολές του καρδιακού ρυθμού ως δείκτη

144 πρόγνωσης της νεογνικής σηψαιμίας (16,21,29,30). Οι Singh και συν. βρήκαν ότι η μεταβολή της θερμοκρασίας (υπερθερμία / υποθερμία) έχει χαμηλή ευαισθησία και υψηλή ειδικότητα (26). H μη στατιστική σημαντικότητα των υπόλοιπων κλινικών σημείων δεν σημαίνει ότι δεν είναι χρήσιμα, αλλά δεδομένου ότι τα νεογνά εντατικής νοσηλείας βρίσκονται σε πολύ στενή παρακολούθηση, είτε αξιολογούνται πολύ πρώιμα είτε δεν είναι συνηθισμένα (26). Δεν υπάρχουν δείκτες σηψαιμίας που να έχουν υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα. Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων είναι χαμηλής προγνωστικής αξίας, όμως στη δική μας μελέτη η λευκοκυττάρωση / λευκοπενία και θρομβοπενία βρέθηκαν να έχουν οριακά στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ των σηπτικών νεογνών (p 0,015 και 0,022 αντίστοιχα). Από τους αιματολογικούς δείκτες, η λευκοπενία, η ουδετεροφιλία και ουδετεροπενία αποτελούν ισχυρούς δείκτες σηψαιμίας (10,12,24). Επίσης, ο λόγος Α/Ο (άωρα/ ολικά) ουδετερόφιλα (>0.30) έχει σημαντική θετική (LR +) και αρνητική σχέση (LR -) με τη σηψαιμία(10,24,31). Στη δική μας μελέτη για τη σχέση των άωρων/ολικών μορφών ουδετερόφιλων αν και οριακή υπέρ της ομάδας Α δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ της ομάδας Α. Η συσχέτιση της θρομβοπενίας με τη σηψαιμία είναι υψηλή (Likelihood Ratio, RL +), αν και αποτελεί δείκτη προχωρημένης νόσου (2,24,32). Τέλος, σε μελέτες η ευαισθησία της CRP βρέθηκε από 47-100% και η ειδικότητα 86% - 97% και σύμφωνα με τους Berger και συν. αποτελεί τον πλέον αξιόπιστο δείκτη σηψαιμίας > 72 ώρες ζωής (24,29). Στους περιορισμούς της μελέτης μας θα αναφέρουμε το μικρό σχετικά μέγεθος του δείγματος. Μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος πιθανότατα θα έδινε πιο ακριβή αποτελέσματα, για τη συνεισφορά των επιπλέον κλινικοεργαστηριακών δεικτών, στο προγνωστικό μοντέλο παλινδρόμησης για την διάγνωση σηψαιμίας. Επίσης, στη μελέτη μας δεν καταγράφηκε με απόλυτη ακρίβεια ο χρόνος που παρεμβάλλεται από τα πρώιμα κλινικά σημεία μέχρι τον έλεγχο της λοίμωξης (sepsis work up) με την αντίστοιχη μεταβολή των αιματολογικών εξετάσεων. Ο χρόνος ελέγχου νεογνών με πιθανή σηψαιμία, εξαρτάται από την εμπειρία του ιατρού, αφού τα κλινικά σημεία είναι πολλές φορές αμβληχρά και οι αιματολογικές παράγοντες μη ειδικοί (33). Η διαταραχή από το δέρμα και την μικροκυκλοφορία, η υποτονία, η βραδυκαρδία, η εμφάνιση λευκοκυττάρωσης / λευκοπενίας/ θρομβοπενίας, το παθολογικό Töllner τεστ, η αύξηση της θερμοκρασίας, η υπεργλυκαιμία, η υπόταση και η αύξηση της CRP αποτελούν μείζονος σημασίας κλινικοεργαστηριακούς δείκτες στην πρώιμη διάγνωση της σηψαιμίας (34). Σημαντικότεροι από αυτούς βρέθηκαν το παθολογικό Töllner τεστ και η αύξηση της CRP στην πρόβλεψη της σηψαιμίας. Η βαθμολόγηση του κάθε ενός κλινικοεργαστηριακού δείκτη, που συμπεριλαμβάνεται στο τεστ, ποσοτικοποιεί με αντικειμενικό τρόπο την ύποπτη κλινική εικόνα. Εξαιτίας των ταχέων αλλαγών της σηπτικής εικόνας (μέχρι την εξέλιξη σε αιμοδυναμική αστάθεια) θα πρέπει να επανελέγχεται, με τη χρήση της βαθμολογίας, ανά τακτά διαστήματα ωρών δεδομένης και της ευκολίας εφαρμογής. Η χρήση του Töllner τεστ, με την υψηλή ευαισθησία και αρνητική προγνωστική αξία, αναμένεται να βοηθήσει στην ελάττωση του κόστους νοσηλείας καθώς περιορίζει σημαντικά τις εργαστηριακές εξετάσεις και το σημαντικότερο οδηγεί σε λογική χρήση αντιβιοτικών (35). Τέλος, ο γρήγορος υπολογισμός της CRP με τη ΘΟΛ μέθοδο χωρίς αιμοληψία σε τριχοειδικό αίμα, καθώς χαρακτηρίζεται από υψηλή ευαισθησία και αρνητική προγνωστική αξία βοηθά προκειμένου στο περιβάλλον της μονάδας να ελέγχεται η εξέλιξη της κλινικής εικόνας (36). To Töllner τεστ και η ταχεία μέτρηση της CRP με τη ΘΟΛ μέθοδο έχουν το πλεονέκτημα της εύκολης και γρήγορης εφαρμογής, σε όλα τα νεογνά ακόμη και από έναν μη έμπειρο ιατρό. Επιπλέον, το φυσιολογικό τεστ Töllner βοηθάει στην εύκολη παρακολούθηση της κλινικής εικόνας οπότε σε συνδυασμό με αρνητική CRP και φυσιολογική κλινική εικόνα δίνει τη δυνατότητα διακοπής της αντιβιοτικής αγωγής ακόμη και πριν από τη λήψη της αιμοκαλλιέργειας. Eξάλλου, πολλοί συγγραφείς συστήνουν την άμεση έναρξη αντιβιοτικής

145 αγωγής σε κλινική εικόνα ύποπτη για σηψαιμία αλλά και τη διακοπή της αντιβιοτικής αγωγής μετά συνεχείς φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις (37). Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της εργασίας μας υποδηλώνουν την ανάγκη χρήσης του Töllner τεστ σε συνδυασμό με τη μέτρηση της CRP για την έγκαιρη, εύκολη, γρήγορη και έγκυρη διάγνωση και κατά συνέπεια αντιμετώπιση της σηψαιμίας σε νεογνά που νοσηλεύονται σε μονάδες εντατικής νοσηλείας.

Βιβλιογραφία

1. Tarnow-Mordi WO. What is the role of neonatal organ dysfunction and illness severity scores in therapeutic studies in sepsis? Pediatr Crit Care Med. 2005;6(3 Suppl):S135-7. 2. Narasimha A, Harendra Kumar ML. Significance of Hematological Scoring System (HSS) in Early Diagnosis of Neonatal Sepsis. Indian J Hematol Blood Transfus. 2011;27(1):14–7. 3. Shah BA, Padbury JF. Neonatal sepsis: an old problem with new insights. Virulence. 2014;5(1):170–8. 4. Töllner U. Early diagnosis of septicemia in the newborn. Clinical studies and sepsis score. Eur J Pediatr. 1982;138(4):331–7. 5. Wynn J, Cornell TT, Wong HR, Shanley TP, Wheeler DS. The host response to sepsis and developmental impact. Pediatrics. 2010;125(5):1031–41. 6. Manucha V, Rusia U, Sikka M, Faridi MMA, Madan N. Utility of haematological parameters and C-reactive protein in the detection of neonatal sepsis. J Paediatr Child Health. 2002;38(5):459–64. 7. Mahieu LM, De Muynck AO, De Dooy JJ, Laroche SM, Van Acker KJ. Prediction of nosocomial sepsis in neonates by means of a computer-weighted bedside scoring system (NOSEP score). Crit Care Med. 2000;28(6):2026–33. 8. Guerti K, Devos H, Ieven MM, Mahieu LM. Time to positivity of neonatal blood cultures: fast and furious? J Med Microbiol. 2011;60(Pt 4):446–53. 9. Cortese F, Scicchitano P, Gesualdo M, Filaninno A, De Giorgi E, Schettini F, et al. Early and Late Infections in Newborns: Where Do We Stand? A Review. Pediatr Neonatol. 2016;57(4):265–73. 10. Kite P, Millar MR, Gorham P, Congdon P. Comparison of five tests used in diagnosis of neonatal bacteraemia. Arch Dis Child. 1988;63(6):639–43. 11. Khaertynov KS, Boichuk S V, Khaiboullina SF, Anokhin VA, Andreeva AA, Lombardi VC, et al. Comparative Assessment of Cytokine Pattern in Early and Late Onset of Neonatal Sepsis. J Immunol Res. 2017;2017:8601063. 12. Rodwell RL, Taylor KM, Tudehope DI, Gray PH. Hematologic scoring system in early diagnosis of sepsis in neutropenic newborns. Pediatr Infect Dis J. 1993;12(5):372–6. 13. Fairchild KD, O’Shea TM. Heart rate characteristics: physiomarkers for detection of lateonset neonatal sepsis. Clin Perinatol. 2010 ;37(3):581–98. 14. Okascharoen C, Sirinavin S, Thakkinstian A, Kitayaporn D,Supapanachart S. A bedside prediction-scoring model for late-onset neonatal sepsis. J Perinatol. 2005;25(12):778–83. 15. Sundaram V, Dutta S, Ahluwalia J, Narang A. Score for neonatal acute physiology II predicts mortality and persistent organ dysfunction in neonates with severe septicemia. Indian Pediatr . 2009 ;46(9):775–80. 16. Griffin MP, Lake DE, O’Shea TM, Moorman JR. Heart rate characteristics and clinical signs in neonatal sepsis. Pediatr Res. 2007 ;61(2):222–7. 17. Chiesa C, Pellegrini G, Panero A, Osborn JF, Signore F, Assumma M, et al. C-reactive protein, interleukin-6, and procalcitonin in the immediate postnatal period: influence of illness severity, risk status, antenatal and perinatal complications, and infection. Clin Chem. 2003;49(1):60–8. 18. Manroe BL, Weinberg AG, Rosenfeld CR, Browne R. The neonatal blood count in health and disease. I. Reference values for neutrophilic cells. J Pediatr. 1979;95(1):89–98. 19. Chen Q, Shi J, Fei A, Wang F, Pan S, Wang W. Neutrophil CD64 expression is a predictor of mortality for patients in the intensive care unit. Int J Clin Exp Pathol. 2014;7(11):7806–13. 20. Kuppala VS, Meinzen-Derr J, Morrow AL, Schibler KR. Prolonged initial empiri-

146 cal antibiotic treatment is associated with adverse outcomes in premature infants. J Pediatr. 2011;159(5):720–5. 21. Camacho-Gonzalez A, Spearman PW, Stoll BJ. Neonatal infectious diseases: evaluation of neonatal sepsis. Pediatr Clin North Am. 2013;60(2):367–89. 22. Hofer N, Zacharias E, Müller W, Resch B. An update on the use of C-reactive protein in early-onset neonatal sepsis: current insights and new tasks. Neonatology. 2012;102(1):25–36. 23. Chu A, Hageman JR, Schreiber M, Alexander K. Antimicrobial Therapy and Late Onset Sepsis. Neoreviews. 2012;13(2):e94–102. 24. Berger C, Uehlinger J, Ghelfi D, Blau N, Fanconi S. Comparison of C-reactive protein and white blood cell count with differential in neonates at risk for septicaemia. Eur J Pediatr. 1995;154(2):138–44. 25. Mahieu LM, De Dooy JJ, Cossey VR, Goossens LL, Vrancken SL, Jespers AY, et al. Internal and external validation of the NOSEP prediction score for nosocomial sepsis in neonates. Crit Care Med. 2002;30(7):1459–66. 26. Singh SA, Dutta S, Narang A. Predictive clinical scores for diagnosis of late onset neonatal septicemia. J Trop Pediatr [Internet]. 2003 Aug;49(4):235–9. 27. Fanaroff AA, Korones SB, Wright LL, Verter J, Poland RL, Bauer CR, et al. Incidence, presenting features, risk factors and significance of late onset septicemia in very low birth weight infants. The National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Pediatr Infect Dis J. 1998;17(7):593–8. 28. Khatua SP, Das AK, Chatterjee BD, Khatua S, Ghose B, Saha A. Neonatal septicemia. Indian J Pediatr. 53(4):509–14. 29. Bhandari V, Wang C, Rinder C, Rinder H. Hematologic profile of sepsis in neonates: neutrophil CD64 as a diagnostic marker. Pediatrics. 2008;121(1):129–34. 30. Coggins SA, Weitkamp J-H, Grunwald L, Stark AR, Reese J, Walsh W, et al. Heart rate characteristic index monitoring for bloodstream infection in an NICU: a 3-year experience. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2016;101(4):F329-32. 31. Newman TB, Draper D, Puopolo KM, Wi S, Escobar GJ. Combining immature and total neutrophil counts to predict early onset sepsis in term and late preterm newborns: use of the I/ T2. Pediatr Infect Dis J. 2014;33(8):798–802. 32. Ree IMC, Fustolo-Gunnink SF, Bekker V, Fijnvandraat KJ, Steggerda SJ, Lopriore E. Thrombocytopenia in neonatal sepsis: Incidence, severity and risk factors. PLoS One. 2017;12(10):e0185581. 33. Murphy K, Weiner J. Use of leukocyte counts in evaluation of early-onset neonatal sepsis. Pediatr Infect Dis J. 2012;31(1):16–9. 34. Benitz WE, Han MY, Madan A, Ramachandra P. Serial serum C-reactive protein levels in the diagnosis of neonatal infection. Pediatrics. 1998;102(4):E41. 35. Cantey JB, Wozniak PS, Sánchez PJ. Prospective surveillance of antibiotic use in the neonatal intensive care unit: results from the SCOUT study. Pediatr Infect Dis J. 2015;34(3):267–72. 36. Χατζηιωαννίδης Η, Ναούμ Α, Μητσιάκος Γ, Τσακαλίδης Χ, Γουλής ΔΓ, Νικολαίδης Ν. Ποσοτικός προσδιορισμός της C-αντιδρώσας πρωτείνης στο αίμα νεογνών-Συγκριτική μελέτη δύο μεθόδων. Παιδιατρική 2007; 70 (3): 217-20. 37. Benitz WE. Adjunct laboratory tests in the diagnosis of early-onset neonatal sepsis. Clin Perinatol. 2010;37(2):421–38.

147

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

148

Σύγκριση των αποτελεσμάτων των συσκευών θετικής εκπνευστικής πιέσεως (PEP) και Flutter σε παιδιά με κυστική ίνωση

Αλληλογραφία Ντίνου Στεφανία-Ραφαηλία Κορυτσάς 23, 5133 Καλαμαριά-Θεσσαλονίκη Τ. 2310446478, 6979335279 e-mail: stefi_ntinou@hotmail.com

Ντίνου Στεφανία-Ραφαηλία, Χριστάρα-Παπαδοπούλου Αλεξάνδρα, Χατζηαγόρου Ελπίδα, Τσανάκας Ιωάννης, Φυτιλή Δήμητρα

Εισαγωγή: Η αναπνευστική φυσικοθεραπεία πρέπει να βρίσκεται στην καθημερινότητα των ασθενών με Κυστική Ίνωση. Πολλές φορές όμως οι τεχνικές της είναι χρονοβόρες έτσι ο ασθενής φτάνει στο σημείο να την παραμελεί. Έπειτα από έρευνες έχουν ανακαλυφθεί συσκευές που απαιτούν λίγο χρόνο εφαρμογής και είναι εύχρηστες, οικονομικές και αποτελεσματικές. Συγκρίναμε τα αποτελέσματα δύο αναπνευστικών συσκευών, της PEP και της Flutter, σε ασθενείς με κυστική ίνωση που έχουν κάνει εισαγωγή στο νοσοκομείο για ενδοφλέβια χορήγηση. Μέθοδος: Δεκαεπτά (17) ασθενείς με Κυστική Ίνωση έλαβαν μέρος στην έρευνα. Μετρήθηκαν ο μέγιστος εκπνεόμενος όγκος αέρα το πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1), ο LCI (LungClearanceIndex) και το βάρος τους. Ο πληθυσμός της μελέτης χωρίστηκε σε 2 ομάδες: Ομάδα Α: φυσικοθεραπεία με PEP και ενεργό κύκλο αναπνοής και Ομάδα Β: φυσικοθεραπεία με Flutter και ενεργό κύκλο αναπνοής. Αποτελέσματα: Στη συσκευή Flutter παρατηρήσαμε σημαντική αύξηση της μέσης τιμής της FEV1 από 59,72 σε 73,54. Οι διαφορές με τη συσκευή PEP δεν παρουσιάζουν ευκρινείς μεταβολές στη μεταβλητή FEV1 από 82,13 σε 87,08. Η μέση τιμή της LCI με τη συσκευή Flutter μειώθηκε από 15,80 σε 13,82. Επίσης, με τη συσκευή PEP έχουμε τις αντίστοιχες μειώσεις του LCI στη μέση τιμή κατά 2,35 (από 14,07 στο 11,72). Τέλος η μέση τιμή του βάρους με τη συσκευή LCI από 47,83 έγινε 48,31 ενώ με τη συσκευή PEP από 50,03 έγινε 49,80. Συμπεράσματα: Διαπιστώσαμε ότι υπήρξε μια στατιστικά σημαντική διαφορά στη FEV1 και στο βάρος των ατόμων της ομάδας Flutter ενώ δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στον δείκτη LCI. Στην ομάδα με την συσκευή PEP υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στον δείκτη FEV1 καθώς και στον δείκτη LCI, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στο βάρος. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης μας, δεν είναι δυνατός ο ισχυρισμός της υπεροχής της μιας συσκευής έναντι της άλλης. Λέξεις-κλειδιά: Κυστική Ίνωση, Αναπνευστική φυσικοθεραπεία, Συσκευή PEP, Συσκευή Flutter, Ενεργός κύκλος αναπνοής

Ντίνου Στεφανία-Ραφαηλία Χριστάρα Παπαδοπούλου Αλεξάνδρα Φυτιλή Δήμητρα Τμήμα Φυσικοθεραπείας, ΑΤΕΙ Θεσσαλονίκης Χατζηαγόρου Ελπίδα Τσανάκας Ιωάννης Γ΄ Παιδιατρική Κλινική, Παιδοπνευμονολογική Μονάδα, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο, Θεσσαλονίκη

RESEARCH STUDIES

149 Correspondence Ntinou Stefania-Rafailia Koritsas 23, 5133 Kalamaria-Thessaloniki Τ. +302310446478, +306979335279 e-mail: stefi_ntinou@hotmail.com

Background: Respiratory physiotherapy should be a daily activity in the life of Cystic Fibrosis patients. However, the patients usually tend to neglect the importance of respiratory physiotherapy, due to its time-consuming techniques. Through researches, easy to use, time saving, economical and effective devices have been developed to support those techniques. The purpose of this study is to compare the effects of two respiratory devices, PEP and Flutter, on patients with cystic fibrosis who have been admitted to the hospital for intravenous administration. Material and methods: Seventeen (17) Cystic Fibrosis patients took part in the study. The maximum exhaled air volume of first second (FEV1), LCI (Lung Clearance Index) and their weight were measured. The study population was divided into 2 groups: Group A: Physiotherapy session with PEP and active cycle of breathing technique (6 individuals) and Group B: Physiotherapy session with Flutter and active cycle of breathing technique (11 individuals). Results: The mean value of the variable FEV1 with the Flutter device increased from 59.72 to 73.54 units. Differences with PEP do not show marked changes in FEV1 from 82.13 to 87.08. The mean value of the variable LCI with the Flutter device dropped from 15.80 to 13.82 units. Moreover, the PEP device showed a corresponding decrease in the mean value of the variable LCI by 2.35 units (from 14.07 to 11.72). Finally, the average weight value increased from 47.83 to 48.31 when using the Flutter device, while with the PEP device there was a decrease from 50.03 to 49.80. Conclusions: There was a statistically significant difference in FEV1 and the weight of the individuals using the Flutter device, while there was no statistically significant difference in the LCI. In PEP group, there was a statistically significant difference in the FEV1 and in the LCI, but there was no difference observed in the weight. Based on our results, we could not conclude that one device is superior to another.

Ntinou Stefania-Rafailia Hristara-Papadopoulou Alexandra Fitili Dimitra Department of physiotherapy, Alexander Technological Educational Institute of Thessaloniki, Greece

Hatziagorou Elpida Tsanakas Ioannis Pediatric Clinic, Pediatric Pulmonary Unit, Aristotle University of Thessaloniki, Gen. Hospital Ippokrateio, Thessaloniki, Greece

Key words: Cystic Fibrosis, Respiratory Physiotherapy, PEP Device, Flutter Device, Active Cycle of Breathing Technique

Εισαγωγή

Η Κυστική Ίνωση προκαλείται από ελάττωμα στο γονίδιο που είναι υπεύθυνο για την παραγωγή της πρωτεΐνης CFTR - Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (1). Η δυσλειτουργία της πρωτεΐνης αυτής στα διάφορα όργανα οδηγεί στο να παράγεται από το επιθήλιο παχύρρευστη και κολλώδης βλέννα που φράσσει τους πόρους των αγωγών ή των αδένων που υπάρχουν σε αυτά. Ένα από τα συστήματα που πλήττονται ιδιαίτερα είναι το αναπνευστικό. Η αναπνευστική φυσικοθεραπεία θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ως ένα πρόγραμμα καθημερινής αγωγής το οποίο προσαρμόζεται συνεχώς στις μεταβολές των αναγκών του ασθενή και το οποίο εφαρμόζεται δια βίου (2). Η αναπνευστική φυσικοθεραπεία λοιπόν έχει καθιερωθεί εδώ και πολλά χρόνια (3.4) και συνδυάζεται με τη φαρμακευτική αγωγή. Σκοπός της είναι η βελτίωση του αερισμού, η μείωση του έργου αναπνοής και η μείωση των λοιμώξεων. Στην κυστική ίνωση η φυσικοθεραπεία είναι πολύωρη και γίνεται συνήθως δυο φορές την ημέρα ή και παραπάνω. Αυτό σημαίνει πως η αναπνευστική φυσικοθεραπεία καταλαμβάνει μεγάλο κομμάτι της ημέρας

Σύγκριση των αποτελεσμάτων των συσκευών θετικής εκπνευστικής πιέσεως (PEP) και Flutter σε παιδιά με κυστική ίνωση

150 του πάσχοντος με αποτέλεσμα η συμμόρφωση πολλές φορές να είναι φτωχή (5). Πέρα από το γεγονός ότι τα σχήματα της φυσιοθεραπείας είναι χρονοβόρα, πολλές φορές δεν είναι και τόσο ενδιαφέροντα ειδικά στην παιδική ηλικία, γι 'αυτό είναι πολύ σημαντικό να βρεθούν τεχνικές και συσκευές με μεγαλύτερο κίνητρο για τα παιδιά (6.7.8.9.10.11). Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η σύγκριση των αποτελεσμάτων της εφαρμογής της συσκευής PEP μαζί με ενεργό κύκλο αναπνοής και της συσκευής Flutter μαζί με ενεργό κύκλο αναπνοής, όσον αφορά την επίδρασή τους στη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας, σε παιδιά με Κυστική ίνωση που νοσηλεύονται για χορήγηση ενδοφλέβιας αντιβίωσης.

Μέθοδος

Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του Ιπποκράτειου Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης. Το χρονικό διάστημα που διεξάγονταν η έρευνα οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν τη συνήθη φαρμακευτική αγωγή τους.

Ασθενείς

Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελούνταν από δεκαεπτά παιδιά και νεαρούς ενήλικες (7 αγόρια, 10 κορίτσια), ηλικίας 7 έως 27 ετών, με διαγνωσμένη Κυστική Ίνωση. Η διάγνωση της κυστικής ίνωσης έγινε με δύο παθολογικές τιμές χλωριούχων ιδρώτα και/ ή την εύρεση δύο χαρακτηριστικών μεταλλάξεων της πρωτεΐνης CFTR για την κυστική ίνωση. Οι ασθενείς αυτοί προσήλθαν στον Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης για δεκαπενθήμερη χορήγηση ενδοφλέβιας αντιβίωσης. Η εκτίμηση των ασθενών πραγματοποιήθηκε στο διάστημα που περιλαμβάνεται από τον Φεβρουάριο του 2017 έως τον Αύγουστο του 2017. Πριν από τη συμμετοχή των παιδιών, δόθηκαν στους γονείς εξηγήσεις για την ερευνητική διαδικασία της παρούσας μελέτης και ελήφθη γραπτή συγκατάθεση για τη συμμετοχή τους στην έρευνα για τα άτομα ηλικίας μικρότερης των 18 ετών και από τους ίδιους τους ασθενείς όταν αυτοί ήταν μεγαλύτεροι των 18 ετών.

Υλικό

Όλοι οι ασθενείς εξετάστηκαν στο ίδιο περιβάλλον χρησιμοποιώντας τον ίδιο ιατρικό εξοπλισμό, ακολουθώντας την ίδια διαδικασία. Σε όλους δόθηκε ο κατάλληλος χρόνος για να εξοικειωθούν με τον τεχνικό εξοπλισμό και να κατανοήσουν τη σωστή λειτουργία του. Η λειτουργία του πνεύμονα αξιολογήθηκε από τον ίδιο ερευνητή, ο οποίος εκπαιδεύτηκε εκτενώς σε δοκιμές πνευμονικής λειτουργίας. Όλοι οι ασθενείς ήταν σε θέση να εκτελέσουν αξιόπιστες δοκιμές πνευμονικής λειτουργίας. Η φυσικοθεραπεία γινόταν πάντα από τον ίδιο θεραπευτή. Στην έρευνα ο φυσικοθεραπευτής γνωρίζει τη συσκευή που χρησιμοποιεί ο κάθε ασθενής, παρόλα αυτά ο ερευνητής που έκανε τις μετρήσεις του δείγματος δεν την γνώριζε. Υπολογίστηκε ο μέγιστος εκπνεόμενος όγκος στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1) σύμφωνα με τις οδηγίες των ATS/ERS (Beydon N, Davis SD, Lombardi E, Allen JL et al. 2007) με ηλεκτρονικό σπιρόμετρο (Vitalograph 2120, VitalographLtdEnnis, Ireland). Αναπνευστική λειτουργία με τιμή FEV1 ≥85% θεωρήθηκε ως φυσιολογική ενώ με τιμή FEV1 ≤ 85% ήπια ή μέτρια επηρεασμένη. Στη μέτρηση μας ο ασθενής δεν φορούσε σφιχτά ρούχα και στεκόταν όρθιος κατά τη διάρκεια της σπιρομέτρησης. Για λόγους υγιεινής το στόμιο του σπιρόμετρου άλλαζε κάθε φορά μετά τη χρήση από κάποιον ασθενή. Επίσης, υπολογίστηκε ο δείκτης πνευμονικής κάθαρσης (LCI) με μία συσκευή μέτρησης

151 ροής, όγκου και μοριακής μάζας (Exhalyzer D, Ecomedics, Switzerland) σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της Consensus ERS / ATS. Έχει βρεθεί ότι οι φυσιολογικές τιμές του LCI είναι μικρότερες του 7 (Fuchs SI, Gappa M., 2011) αυτές θεωρήσαμε και εμείς στην έρευνα μας ως φυσιολογικές. Μία πνευμονική ασθένεια που προκαλεί ανομοιόμορφη κατανομή εξαερισμού παρατείνει τη διάρκεια της έκπλυσης, αυξάνοντας έτσι την LCI. Οι ασθενείς κατά τη μέτρηση βρίσκονταν σε καθιστή θέση. Τέλος, μετρήθηκε το βάρος με τους ασθενείς να φοράνε ελαφριά ρούχα και χωρίς υποδήματα σε ηλεκτρονική ζυγαριά εδάφους (secamodel 767 max 200kg, Germany).

Πρωτόκολλο

Οι ασθενείς νοσηλεύονταν στο Ιπποκράτειο γενικό νοσοκομείο Θεσσαλονίκης για χορήγηση ενδοφλέβιας αντιβίωσης. Η ενδοφλέβια περιλάμβανε 2 φάρμακα, που χορηγούνταν το ένα 3 φορές την ημέρα και το δεύτερο μια φορά την ημέρα για 15 ημέρες. Κατά την εισαγωγή τους στο νοσοκομείο (1η ημέρα) οι ασθενείς υποβάλλονταν σε σπιρομέτρηση και μέτρηση του δείκτη πνευμονικής κάθαρσης. Πριν από κάθε μέτρηση καταγραφόταν το βάρος και το ύψος του ασθενή. Στη συνέχεια ακολουθούσε η χορήγηση της αντιβίωσης και η φυσικοθεραπεία. Η φυσικοθεραπεία περιελάμβανε μια αναπνευστική συσκευή σε συνδυασμό με την τεχνική του ενεργού κύκλου αναπνοής. Η έρευνα για κάθε ασθενή διαρκούσε ένα μήνα και είχε ως περιορισμό να μην παρουσιαστεί νέα λοίμωξη του αναπνευστικού ή πνευμονική έξαρση σε αυτό το χρονικό διάστημα. Το δείγμα χωρίστηκε ανάλογα με τη συσκευή που χρησιμοποιούσαν ήδη οι ασθενείς. Έτσι δημιουργήθηκαν δύο (2) ομάδες. Η ομάδα Α αποτελούνταν από έξι (6) άτομα (1 αγόρι και 5 κορίτσια) που χρησιμοποιούσαν την PEP ενώ η ομάδα Β αποτελούνταν από 11 άτομα (6 αγόρια και 5 κορίτσια) που χρησιμοποιούσαν το Flutter. Παρόλο που οι ασθενείς ήταν εξοικειωμένοι με τη χρήση των δύο συσκευών μέσα από αρκετά χρόνια πρακτικής, τους δόθηκαν ακριβείς οδηγίες για το πώς να τις χρησιμοποιήσουν. Η φυσικοθεραπεία διαρκούσε 30-35 λεπτά και γινόταν 2 φορές την ημέρα (πρωί και απόγευμα). Η φυσικοθεραπεία συνεχιζόταν για 30 ημέρες. Την 31η ημέρα γινόταν η δεύτερη μέτρηση σπιρομετρίας, LCI καθώς και μέτρηση του βάρους τους.

Στατιστική Ανάλυση

Αρχικά για να διαπιστώσουμε αν οι ομάδες των ασθενών διαφέρουν στατιστικά σημαντικά σε ό,τι αφορά στο βάρος, το ύψος και την ηλικία εφαρμόσαμε μη παραμετρική δοκιμασία Mann-Whitney για ανεξάρτητα δείγματα. Από τα αποτελέσματα παρατηρήσαμε ότι οι ομάδες δεν διέφεραν στατιστικά σημαντικά μεταξύ τους. Οι ομάδες που χρησιμοποιούν τις δύο (2) αναπνευστικές συσκευές Flutter και PEP είχαν κοινά χαρακτηριστικά. Τόσο το μέγεθος του δείγματος όσο και ο έλεγχος κανονικότητας των κατανομών, μας οδήγησαν στην εφαρμογή μη παραμετρικών μεθόδων ανάλυσης για εξαρτημένες μεταβλητές. Συγκεκριμένα χρησιμοποιήθηκε ο έλεγχος των προσημασμένων θέσεων του Wilcoxon (Wilcoxonsigned-ranktest). To επίπεδο σημαντικότητας σε όλους τους ελέγχους είναι το p <0,05. Για τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε η 20η έκδοση του προγράμματος SPSS (SPSS IBM Statistics 20). Αρχικά για τη μεταβλητή FEV1 από τα περιγραφικά αποτελέσματα του παρακάτω πίνακα διαπιστώνουμε ότι υπάρχουν διαφορές μεταξύ της αρχικής και τελικής μέτρησης. Συγκεκριμένα στη συσκευή Flutter παρατηρούμε σημαντική αύξηση της μέσης τιμής από 59,72 σε 73,54. Στην αρχική μέτρηση οι μισοί ασθενείς ήταν κάτω από το 56 και η τελική μέτρηση μας δείχνει

Σύγκριση των αποτελεσμάτων των συσκευών θετικής εκπνευστικής πιέσεως (PEP) και Flutter σε παιδιά με κυστική ίνωση

152 τους μισούς να βρίσκονται πάνω από 82. Παρότι η ελάχιστη τιμή παρέμεινε στα ίδια επίπεδα. Οι διαφορές της μέσης τιμής με τη συσκευή PEP παρουσιάζει μικρές ανοδικές αλλαγές. Πίνακας 1: Περιγραφικά μέτρα μεταβλητής FEV1 Μέση τιμή (FEV1 ΠΡΙΝ)

Μεταβολή (ΔFEV1)

p - value

Flutter

59,72 (±20,91)

13,82

0,01

PEP

82,13 (±15,28)

4,95

0,04

Η ίδια εικόνα παρουσιάζεται και στο παρακάτω διάγραμμα όπου είναι εμφανείς οι διαφορές στη FEV1. Διάγραμμα 1: Κατανομή FEV1 πριν και μετά, ανά συσκευή

Ο έλεγχος της διαφοράς για εξαρτημένα δείγματα του WilcoxonSignedRanks (Πίνακας 1) μας έδειξε ότι η διαφορά που υπάρχει στη συσκευή Flutter (p 0,019< 0,05) είναι στατιστικά σημαντική. Όπως επίσης και για τη συσκευή PEP (p 0,046<0,05). Στη συνέχεια σε ό,τι αφορά στη μεταβλητή LCI παρατηρούμε (Πίνακας 2) ότι και εδώ έχουμε διαφορές μεταξύ αρχικής και τελικής μέτρησης ανά συσκευή. Ειδικότερα διαπιστώνουμε μειώσεις της LCI και στις δύο συσκευές. Η μέση τιμή της LCI με τη συσκευή Flutter μειώνεται από 15,8 γίνεται 13,82 μετουςμισούς ασθενείς να βρίσκονται κάτω από 14,26 στην τελική μέτρηση έναντι 17,04 στην αρχική. Επίσης με τη συσκευή PEP έχουμε τις αντίστοιχες μειώσεις του LCI στη μέση τιμή από 14,07 στο 11,72. Οι μισοί ασθενείς βρίσκονται κάτω από το 11,71 στην τελική μέτρηση. Πίνακας 2: Περιγραφικά μέτρα μεταβλητής LCI

Flutter PEP

Μέση τιμή (LCI ΠΡΙΝ)

Μεταβολή (ΔLCI)

p - value

15,8 (±4,1)

-1,98

0,06

14,07 (±5,35)

-2,35

0,02

153 Οι διαφορές που περιγράψαμε είναι πιο κατανοητές αν παρατηρήσουμε το παρακάτω διάγραμμα. Διάγραμμα 2: Κατανομή LCI πριν και μετά, ανά συσκευή

Για να διαπιστώσουμε αν οι διαφορές αυτές είναι στατιστικά σημαντικές εφαρμόσαμε και εδώ τον μη παραμετρικό έλεγχο για εξαρτημένα δείγματα του Wilcoxon όπου σύμφωνα με τα δεδομένα του πίνακα 2 παρατηρούμε ότι οι διαφορές αυτές δεν είναι στατιστικά σημαντικές στην Flutter (p 0,062 > 0,05) ενώ είναι στατιστικά σημαντικές στη συσκευή PEP (p 0,028 <0,05). Τέλος για τη μεταβλητή βάρος δεν παρατηρούνται (Πίνακας 3) μεγάλες διαφορές μεταξύ των αρχικών και τελικών μετρήσεων σε κάθε συσκευή. Πίνακας 3: Περιγραφικά μέτρα μεταβλητής Βάρος Μέση τιμή (Βάρος ΠΡΙΝ)

Μεταβολή (Δβάρος)

p - value

Flutter

47,83 (±19,41)

0,48

0,03

PEP

50,03 (±10,44)

-0,23

0,7

Στο διάγραμμα 3 παρατηρούμε μια ελάχιστη ανοδική μετακίνηση των ατόμων που χρησιμοποίησαν τη συσκευή Flutter.

Σύγκριση των αποτελεσμάτων των συσκευών θετικής εκπνευστικής πιέσεως (PEP) και Flutter σε παιδιά με κυστική ίνωση

154 Διάγραμμα 3: Κατανομή Βάρους πριν και μετά, ανά συσκευή

Από τα αποτελέσματα του τεστ Wilcoxon (Πίνακας 3) διαπιστώνουμε ότι οι διαφορές που παρατηρήσαμε στο βάρος με τη συσκευή Flutter είναι στατιστικά σημαντικές (p 0,036 < 0,05) ενώ οι διαφορές που παρατηρήθηκαν στο βάρος για τους ασθενείς που χρησιμοποίησαν τη συσκευή PEP δεν είναι στατιστικά σημαντικές (p 0,753> 0,05).

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη θέλησε να αξιολογήσει και να συγκρίνει τα αποτελέσματα που είχε η φυσικοθεραπεία, με δύο διαφορετικές συσκευές, στην πνευμονική λειτουργία των ασθενών. Στην έρευνα πήραν μέρος 17 ασθενείς (7 αγόρια και 10 κορίτσια) ηλικίας 7 έως 27 ετών, με διαγνωσμένη Κυστική Ίνωση. Το δείγμα της έρευνας συλλέχθηκε στο Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης. Η φυσικοθεραπεία ξεκινούσε την πρώτη ημέρα της νοσηλείας των ασθενών και διαρκούσε για ένα μήνα. Οι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν την 1η και την 31η ημέρα. Μετρήθηκε ο μέγιστος εκπνεόμενος όγκος αέρα στο πρώτο δευτερόλεπτο (F.E.V1), ο δείκτης κάθαρσης πνευμόνων (LCI), καθώς και το βάρος των ασθενών. Στην έρευνά μας διαπιστώσαμε πως υπήρχε διαφορά στην αρχική και τελική τιμή του δείκτη FEV1 στην ομάδα που χρησιμοποιούσε τη συσκευή Flutter. Σε αντίθεση με τους C.M.Q. vanWinden, A. Visser, et al. οι οποίοι στο άρθρο τους: "Effects of flutter and PEP mask physiotherapy on symptoms and lung function in children with cystic fibrosis" δεν κατέγραψαν σημαντικές αλλαγές σε καμία από τις παραμέτρους λειτουργίας του πνεύμονα στις ομάδες (14). Στην ομάδα που χρησιμοποιούσε την συσκευή Flutter παρατηρήσαμε σημαντική αύξηση της μέσης τιμής από 59,72 σε 73,54. Ενώ δηλαδή στην αρχική μέτρηση οι μισοί ασθενείς ήταν κάτω από το 56 στην τελική βρίσκονταν πάνω από το 82, παρότι η ελάχιστη τιμή παρέμεινε στα ίδια επίπεδα. Βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία με το Flutter υπήρχε και στην έρευνα των: Magdalen Gondor, Patricia A. Nixon et al., που είδαν βελτίωση από την πρώτη κιόλας εβδομάδα (15). Η ομάδα που χρησιμοποιούσε την συσκευή PEP παρουσίασε μεταβολές στον δείκτη FEV1 καθώς και στον δείκτη LCI. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με την έρευνα των: Tyrrell J.C., Hiller E.J., Martin J, που μετά από ένα μήνα θεραπείας με PEP, δεν παρατήρησαν διαφορά στην πνευμονική λειτουργία (16). Καθώς επίσης και με την έρευνα με τίτλο "ShortTerm Effects of Three Chest Physiotherapy Regimens in Patients Hospitalized for Pulmonary Exacerbations of Cystic Fibrosis" όπου συγκρίθηκε η συσκευή PEP με δύο άλλες μεθόδους και σε καμία από τις τρείς δεν σημειώθηκαν σημαντικές αλλαγές στη λειτουργία των πνευμόνων (17). Στατιστικά σημαντικές διαφορές υπήρξαν και με τις δύο συσκευές και δεν αποδείχθηκε πως κάποια υπερτερούσε έναντι της άλλης. Αντίθετα, στην έρευνα τους οι: P. Maggie McIlwaine, Wong LT, Et al. παρατήρησαν πως το Flutter δεν ήταν τόσο αποτελεσματικό στη διατήρηση

155 της πνευμονικής λειτουργίας σε άτομα με κυστική ίνωση σε σύγκριση με το PEP και ήταν πιο δαπανηρό λόγω του αυξημένου αριθμού νοσηλειών και της χρήσης αντιβιοτικών (18). Αντίθετα αποτελέσματα είχε επίσης και η έρευνα των: P. Borka, K Gyurkovits, J Bódis που απέδειξαν το PEP σημαντικά πιο αποτελεσματικό από το Flutter. Ενώ το Flutter θεωρήθηκε ως χρήσιμη συμπληρωματική συσκευή (19). Στην μέτρηση της μεταβλητής LCI δεν βρήκαμε στατιστικά σημαντικές διαφορές με τη συσκευή Flutter στην αρχή και στο τέλος του μήνα, παρόλο που η μέση τιμή είχε μειωθεί. Ο δείκτης του βάρους είχε μια ελάχιστη ανοδική μετακίνηση στα άτομα που χρησιμοποίησαν τη συσκευή Flutter, χωρίς όμως να μας δίνουν ένα ξεκάθαρο αποτέλεσμα.

Συμπεράσματα

Από τη συνολική διερεύνηση των δεικτών FEV1, LCI και βάρος, διαπιστώσαμε ότι υπάρχουν στατιστικά σημαντικές διαφορές στη FEV1 και στο βάρος στα άτομα που χρησιμοποίησαν τη συσκευή Flutter αλλά δεν μπορούμε να ισχυριστούμε το ίδιο για το δείκτη LCI καθώς δεν απορρίπτεται η μηδενική υπόθεση περί ισότητας των μέσων τιμών της. Στην ομάδα με την συσκευή PEP διαπιστώσαμε ότι υπάρχουν στατιστικά σημαντικές διαφορές στον δείκτη FEV1 και LCI αλλά για το βάρος δεν έχουμε τις ίδιες ενδείξεις. Από την αρχική διερεύνηση ως προς την ομοιογένεια των ομάδων διαπιστώθηκε ότι οι ομάδες δεν διαφέρουν στατιστικά σημαντικά μεταξύ τους, ως προς τις βασικές μεταβλητές. Μια ελάχιστη ανομοιογένεια, μεταξύ των ομάδων, παρατηρήθηκε μόνο στο δείκτη FEV1. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης μας, δεν είναι δυνατός ο ισχυρισμός της υπεροχής της μιας συσκευής έναντι της άλλης.

Βιβλιογραφία

1. Lowe CU, May CD, Reed SC. (1949) Fibrosis of the pancreas in infants and children: a statistical study of clinical and hereditary features. Am J Dis Child. 1949;78:349–374 2. Elkins MR, Jones A, Van der Schams C. (2006). Positive expiratory pressure physiotherapy for airway clearance in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Systimatic Review;19:CD003147 3. Feldman J, Traver GA, Tuassig LM. (1979) Maximal expiratory flows after postural drainage. Am Rev Respir Dis 1979;119:239-45. 4. Maxwell M, Redmond A. (1979) Comparative trial of manual and mechanical percussion techniques with gravity assisted bronchial drainage in patients with cystic fibrosis. Arch Dis Child 1979;54:542-4. 5. Pryor JA, Webber BA, Hodson ME, Batten JC., (1979) Evaluation of the forced expiration technique as an adjunct to postural drainage in treatment of cystic fibrosis. Br Med J 1979;ii:4178 6. Bradley JM, Moran FM, Elborn JS., (2006) Evidence for physical therapies (airway clearance and physical training) in cystic fibrosis: An overview of five Cochrane systematic reviews. Respiratory Medicine 100, 191–201 7. Garrod R, Lasserson T., (2007) Role of physiotherapy in management of chronic lung disease: An overview of systematic reviews. Respiratory Medicine 101, 2429–2439 8. Hristara – Papadopoulou A, Tsanakas J, Diomou G, Papadopoulou O. (2008) Current devices of respiratory physiotherapy. REVIEW ARTICLE, HIPPOKRATIA, 12, 4: 211-220 9. Mcllwaine PM, Wong LT, Peacock D, Davidson AG., (2001) Long-term comparative trial of positive expiratory pressure versus oscillating positive expiratory pressure (flutter) physiotherapy in the treatment of cystic fibrosis. J Pediatr 2001; 138: 845-849 10. Orlik T, Sands D., (2001) Long-term evaluation of effectiveness for selected chest physiotherapy methods used in the treatment of cystic fibrosis. Med. Wieku Rozwoj. 5 (3), 245–257 11. Schechter MS., (2007) Airway clearance applications in infants and children. Respiratory Care 52, 10 12. Beydon N, Davis SD, Lombardi E, Allen JL, Arets HG, Aurora P, Bisgaard H, Davis GM,

Σύγκριση των αποτελεσμάτων των συσκευών θετικής εκπνευστικής πιέσεως (PEP) και Flutter σε παιδιά με κυστική ίνωση

156 Ducharme FM, Eigen H, Gappa M, Gaultier C, Gustafsson PM, Hall GL, Hantos Z, Healy MJ, Jones MH, Klug B, Lødrup Carlsen KC, McKenzie SA, Marchal F, Mayer OH, Merkus PJ, Morris MG, Oostveen E, Pillow JJ, Seddon PC, Silverman M, Sly PD, Stocks J, Tepper RS, Vilozni D, Wilson NM, (2007) An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: pulmonary function testing in preschool children. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1304–45. 13. Fuchs SI, Gappa M. (2011) Lung clearance index: clinical and research applications in children. Paediatric respiratory reviews. 2011;12(4):264-70. 14. Winden C.M.Q., Visser A., Hop W., Sterk P.J., Beckers S., J.C. de Jongste, (1998) Effects of flutter and PEP mask physiotherapy on symptoms and lung function in children with cystic fibrosis, Copyright ©ERS Journals Ltd 1998 European Respiratory Journal ISSN 0903 – 1936 15. Gondor Magdalen, MD, Nixon Patricia A., PhD, Mutich Rebecca, RRT, Rebovich Paul, MS, Orenstein David M., MD, (1999) Comparison of Flutter Device and Chest Physical Therapy in the Treatment of Cystic Fibrosis Pulmonary Exacerbation, Pediatric Pulmonology 28:255–260 16. Tyrrell J.C., Hiller E.J., Martin J., (1986) Face mask physiotherapy in cystic fibrosis, Archives of Disease in Childhood, 1986, 61, 598-611 17. Braggion C, MD, L.M. Cappelletti, PT, M. Cornacchia, PT, L. Zanolla, MD, and G. Mastella, MD, (1995) Short-Term Effects of Three Chest Physiotherapy Regimens in Patients Hospitalized for Pulmonary Exacerbations of Cystic Fibrosis: A Cross-Over Randomized Study, Pediatric Pulmonology 19:16-22 18. Mcllwaine PM, Wong LT, Peacock D, Davidson AG., (2001) Long-term comparative trial of positive expiratory pressure versus oscillating positive expiratory pressure (flutter) physiotherapy in the treatment of cystic fibrosis. J Pediatr 2001; 138: 845-849 19. Borka P, Gyurkovits K, Bódis J, (2012) «Comparative study of PEP mask and Flutter on expectoration in cystic fibrosis patients» , Acta PhysiologicaHungarica, Volume 99 (3), pp. 324– 331

157

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

158

Πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες και κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (σύνδρομο RenduOsler-Weber)

Αλληλογραφία Γκέτση Βασιλική Νεοχωρόπουλο Ιωαννίνων 339, 45500 Τ. 6945398479 e-mail: vikigetsi@gmail.com

Γκέτση Βασιλική, Κυροχρήστου Ηλέκτρα, Βλάχου Γεωργία, Τσούτσινος Αλέξανδρος, Αποστολοπούλου Σωτηρία

Περίληψη:

Εισαγωγή: Στις πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες υπάρχει ανώμαλη απευθείας επικοινωνία μεταξύ κλάδου ή κλάδων της πνευμονικής αρτηρίας και των πνευμονικών φλεβών. Στη διάγνωση της νόσου συμβάλλει η τριάδα: πολυκυτταραιμία, κυάνωση, πληκτροδακτυλία. Το 50% των ασθενών πάσχουν από κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (σύνδρομο Rendu-Osler-Weber) που χαρακτηρίζεται από πολλαπλές τηλεαγγειεκτασίες, υποτροπιάζοντα επεισόδια επίσταξης και θετικό κληρονομικό ιστορικό. Κληρονομείται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα τύπο μεταβίβασης. Μέθοδοι: Περιγράφεται η περίπτωση αγοριού, ηλικίας 7½ ετών, με υποτροπιάζοντα επεισόδια επίσταξης, κυάνωση και πολυκυτταραιμία. Αποτελέσματα: Από την κλινική εξέταση το παιδί είχε κυάνωση χειλέων, ονύχων και ωτικών πτερυγίων και διάσπαρτες τηλεαγγειεκτασίες. Η ακτινογραφία θώρακος, το ηλεκτροκαρδιογράφημα και το υπερηχοτομογράφημα καρδιάς ήταν χωρίς παθολογικά ευρήματα. Από τα αέρια αρτηριακού αίματος διαπιστώθηκε μόνο υποξαιμία. Με τη δοκιμασία υπεροξίας δεν παρατηρήθηκε βελτίωση της μερικής πίεσης οξυγόνου στο αρτηριακό αίμα ενώ το Bubble test ήταν θετικό. Στην αγγειογραφία πνευμονικής αρτηρίας διαπιστώθηκαν πολλαπλές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες οπότε και έγινε εμβολισμός αυτών με αποτέλεσμα την άμεση βελτίωση του κορεσμού του παιδιού. Συμπεράσματα: Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται εφόρου ζωής καθώς η σημαντικότερη επιπλοκή είναι τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Οι συγγενείς τους θα πρέπει επίσης να διερευνώνται για πιθανή ύπαρξη της νόσου. Λέξεις-κλειδιά: πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία, σύνδρομο Rendu-Osler-Weber Γκέτση Βασιλική Βλάχου Γεωργία Παιδιατρική Κλινική Γενικού Νοσοκομείου Ιωαννίνων "Γ. Χατζηκώστα" Κυροχρήστου Ηλέκτρα Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Τσούτσινος Αλέξανδρος Αποστολοπούλου Σωτηρία Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο

CASE REPORTS

159 Correspondence Gketsi Vasiliki Neochoropoulos of Ioannina, 339, 45500 T. +306945398479 e-mail: vikigetsi@gmail.com

Pulmonary arteriovenous malformations and hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu- Osler- Weber syndrome) Gketsi Vasiliki, Kyrochristou Electra, Vlachou Georgia, Tsoutsinos Alexandros, Apostolopoulou Soteria

Abstract:

Introduction: In pulmonary arteriovenous malformations there is an abnormal direct communication between one or several branches of the pulmonary artery and the pulmonary veins. The diagnosis is directed by the triad; polycythemia, cyanosis, nail clubbing. 50% of patients suffer from hereditary hemorrhagic telangiectasias (Rendu-Osler-Weber syndrome) which is characterized by multiple telangiectasias, recurrent episodes of epistaxis and a positive family history. It is inherited in an autosomal dominant type of transfer. Methods: We report the case of a boy, 7 and half years old, with recurrent episodes of epistaxis, cyanosis and polycythemia. Results: From the clinical examination, the child had cyanosis of lips, nails and ears and telangiectasies. Chest radiography, electrocardiogram and echocardiogram were normal. The arterial blood gas result showed hypoxemia. A hyperoxic test was negative while the bubble test was positive. Pulmonary angiography revealed multiple arteriovenous malformations and embolization was successfully performed in with immediate improvement in child’s saturation. Conclusion: Long term systematic follow-up is indicated as the most important complication is stroke. Screening family members for signs of Rendu- Osler-Weber disease is reasonable. Key words: pulmonary arteriovenus malformations (PAVMs), hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT), Rendu-Osler-Weber syndrome

Εισαγωγή

Gketsi Vasiliki Vlachou Georgia Pediatric Clinic of the General Hospital of Ioannina "G. Hatzicosta"

Kyrochristou Electra Medical School of the University of Ioannina

Tsoutsinos Alexandros Apostolopoulou Soteria Onassis Cardiac Surgery Center

Στις πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, υπάρχει παθοφυσιολογικά απευθείας επικοινωνία μεταξύ κλάδου ή κλάδων της πνευμονικής αρτηρίας και των πνευμονικών φλεβών. Οι πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες διακρίνονται ανάλογα με το μέγεθός τους σε μικρές και μεγάλες και ανάλογα με τον αριθμό τους σε μονήρεις, πολλαπλές και διάσπαρτες. Οι διάσπαρτες συχνά προβάλουν από την παιδική ηλικία, ενώ οι εντοπισμένες συνήθως δίνουν συμπτωματολογία στην ενήλικο ζωή (3). Συχνότερα εκδηλώνονται με μειωμένη αντοχή στη σωματική άσκηση και δύσπνοια. Η τριάδα των ευρημάτων πολυκυτταραιμίας, κυάνωσης και πληκτροδακτυλίας κατευθύνει στη διάγνωση (2,8). Σπανιότερα μπορεί να εμφανιστούν αιμόπτυση ή πνευμοθώρακας. Μερικοί ασθενείς είναι ασυμπτωματικοί και ανακαλύπτονται με τον έλεγχο που γίνεται στις οικογένειες ασθενών με σύνδρομο Rendu-Osler-Weber. Το 50% των ασθενών στην πραγματικότητα πάσχουν από κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (10). Η νόσος περιγράφτηκε από τον Rendu το 1896, τον Osler το 1901 και τον Weber το 1907, γι’ αυτό και είναι γνωστή ως σύνδρομο Rendu-Osler-Weber (8). Κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατούντα τύπο. Η επίπτωση της νόσου υπολογίζεται σε 1-2 περιπτώσεις ανά 100.000 άτομα. Έχουν μελετηθεί δύο τύποι της νόσου, που οφείλονται σε μεταλλάξεις στα γονίδια της ενδογλίνης στο χρωμόσωμα 9 και της ALK-1 (activin receptor-like kinase) στο χρωμόσωμα 12 (1,7). Ερευνάται η σχέση άλλων δύο γονιδίων. Το 20% των περιπτώσεων οφείλεται σε

Πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες και κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (σύνδρομο Rendu-Osler-Weber)

160 νέες μεταλλάξεις (1). Η ρινορραγία αποτελεί την πρώτη εκδήλωση της νόσου στο 80% των περιπτώσεων. Στο 15-30% των ασθενών παρατηρούνται μικρές ή μεγάλες πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, που μπορεί να εκδηλωθούν με αιμόπτυση ή υποξαιμία (2,4). Οι ασθενείς με τηλεαγγειεκτασίες έχουν φυσιολογική λειτουργία αιμοπεταλίων και πηκτικότητα αίματος. Τα διαγνωστικά κριτήρια της νόσου είναι: α) υποτροπιάζουσες ρινορραγίες, β) τηλεαγγειεκτασίες, γ) σπλαχνικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες και δ) θετικό οικογενειακό ιστορικό. Η διάγνωση θεωρείται οριστική αν υπάρχουν τουλάχιστον 3 κριτήρια, πιθανή αν υπάρχουν 2 κριτήρια και μη πιθανή αν υπάρχουν λιγότερα από 2 κριτήρια (2). Περιγράφεται η περίπτωση αγοριού, ηλικίας 71/2 ετών, με συχνά επεισόδια ρινορραγίας (με έναρξη από την ηλικία των 3.5 ετών), κυάνωση, πολυκυτταραιμία και υποξυγοναιμία, που πληρούσε τα κριτήρια του συνδρόμου Rendu-Osler- Weber. Συζητούνται η μοριακή βάση, οι κλινικές εκδηλώσεις, η διαφορική διάγνωση, ο παρακλινικός έλεγχος που είναι απαραίτητο να γίνει για την επιβεβαίωση της διάγνωσης, τα διαγνωστικά κριτήρια, καθώς και η θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου.

Περιγραφή περίπτωσης

Αγόρι ηλικίας 7½ ετών προσκομίστηκε στην Παιδιατρική Κλινική του Γενικού Κρατικού Νοσοκομείου Ιωαννίνων για διερεύνηση χαμηλού κορεσμού οξυγόνου και πολυκυτταραιμίας, γνωστής από την ηλικία των 3 ετών. Είναι το μοναδικό παιδί της οικογένειας ρομά, γεννηθέν με καισαρική τομή λόγω προηγηθείσας ινομυωματεκτομής, με ηλικία κύησης 39 εβδομάδων και βάρος γέννησης 2600g. Στο ατομικό του αναμνηστικό αναφέρονται: • Συχνά επεισόδια βρογχίτιδας (πάνω από 8 ανά έτος) από την ηλικία των 3½ ετών, με εποχική κατανομή (κυρίως φθινόπωρο και άνοιξη), που αντιμετωπίζονταν με χορήγηση εισπνεόμενων (β2 διεγέρτες) και κορτιζόνη per os. • Αδενοειδεκτομή σε ηλικία 3 ετών • Ρινορραγίες άμφω, από την ηλικία των 3 ετών, τουλάχιστον 5 ανά εβδομάδα, μερικές φορές μέχρι και 3 ημερησίως. Όπως προαναφέρθηκε, το παιδί σε ηλικία 3 ετών υποβλήθηκε σε αδενοειδεκτομή. Στον τότε προεγχειρητικό έλεγχο βρέθηκε υψηλή τιμή αιματοκρίτη χωρίς να γίνει κάποιος περαιτέρω έλεγχος. Οι ακόλουθοι εργαστηριακοί έλεγχοι, που επαναλαμβανόντουσαν τακτικά (κάθε 3 με 6 μήνες) λόγω ανησυχίας της μητέρας, ανέδειξαν τις ίδιες υψηλές τιμές αιματοκρίτη (45-50 %). Την ημέρα της εισαγωγής, η μητέρα με δική της πρωτοβουλία επισκέφθηκε αιματολόγο, ο οποίος την παρέπεμψε σε πνευμονολόγο. Τότε έγινε για πρώτη φορά παλμική οξυμετρία και διαπιστώθηκε διαδερμικός κορεσμός οξυγόνου 85%, οπότε και το παιδί παραπέμφθηκε σε παιδιατρική κλινική για περαιτέρω έλεγχο. Το παιδί κατά την εισαγωγή ήταν σε άριστη γενική κατάσταση. Το βάρος σώματος (32.9 Kg) ήταν μεταξύ 75ης-90ης εκατοστιαίας θέσης,ενώ το ύψος (125.5 cm) και η περίμετρος κεφαλής (51.8 cm) στην 50η εκατοστιαία θέση. Ο διαδερμικός κορεσμός οξυγόνου ήταν πράγματι 85%. Το παιδί, όπως και ο πατέρας του, είχε σκουρόχρωμη επιδερμίδα, δεδομένου ότι ήταν ρομά, όπως ήδη αναφέρθηκε. Με προσεκτική κλινική εξέταση διαπιστώθηκε κυάνωση χειλέων, ονύχων και ωτικών πτερυγίων. Ο μικρός ασθενής δεν είχε πληκτροδακτυλία. Στις παρειές υπήρχαν μικρές διάσπαρτες τηλεαγγειεκτασίες. Η κλινική εξέταση του αναπνευστικού δεν ανέδειξε κάτι παθολογικό: η έκπτυξη των ημιθωρακίων κατά τις φάσεις της αναπνοής ήταν συμμετρική, το αναπνευστικό ψιθύρισμα ομότιμο και φυσιολογικό. Οι αναπνοές μετρήθηκαν 18 ανά λεπτό και δεν υπήρχαν εισολκές ευένδοτων σημείων. Από την εξέταση του κυκλοφορικού συστήματος: οι καρδιακοί τόνοι ήταν ευκρινείς, ρυθμικοί. Η ακρόαση δεν ανέδειξε φύσημα, οι μηριαίες ήταν ψηλαφητές και η αρτηριακή πίεση ήταν 96/58 mm Hg (που αντιστοιχεί στην 50η ΕΘ). Η βυθοσκόπηση ήταν χωρίς παθολογικά ευρήματα. Δεν διαπιστώθηκε ηπατοσπληνομεγαλία.

161 Στον εργαστηριακό έλεγχο εισαγωγής διαπιστώθηκαν: αιμοσφαιρίνη:16,4 g/dl, αιματοκρίτης: 49,2%, αιμοπετάλια: 373.000/μl. Η μορφολογία ερυθρών ήταν χωρίς ιδιαίτερα παθολογικά ευρήματα. Ο βιοχημικός έλεγχος και ο αδρός έλεγχος πηκτικότητας ήταν εντός φυσιολογικών ορίων (PT:12,4΄΄, aPPT: 33,2΄΄, INR: 1,08, ινωδογόνο: 308,7mg/dl, d-dimmers: 0,34 mg/l). Στα αέρια αρτηριακού αίματος στον ατμοσφαιρικό αέρα διαπιστώθηκαν: SatO2: 86,5%, PaO2: 50 mmHg και PaCO2: 32 mmHg. Οι τιμές του pH, των διττανθρακικών και του ελλείμματος βάσης ήταν εντός φυσιολογικών ορίων: pH: 7,40, HCO3-: 19,6 mmol/l, BE:-3,8 mmol/L. Ήταν λοιπόν ένα αγόρι 7½ χρονών με υποξαιμία και προφανώς δευτεροπαθή πολυκυτταραιμία λόγω της υποξαιμίας. Οι διαφορικές διαγνωστικές μας σκέψεις κατευθύνθηκαν προς τα νοσήματα που φαίνονται στον πίνακα 1: πνευμονικά νοσήματα, συγγενείς κυανωτικές καρδιοπάθειες, αιμοσφαιρινοπάθειες, με κύριο εκπρόσωπο την κληρονομική μεθαιμοσφαιριναιμία. Μάλιστα αυτή η νόσος (πίνακας 2) συζητήθηκε ιδιαίτερα καθώς κάποιοι τύποι της - οι Ι, ΙΙΙ, ΙV - εκδηλώνονται κλινικά μόνο με κυάνωση, της οποίας η ένταση ποικίλει ανάλογα με την εποχή και τη δίαιτα. Μπορεί δε να εμφανισθεί ακόμα και στην εφηβεία. Η διαβίωση σε μεγάλο υψόμετρο, το σύνδρομο κεντρικού υποαερισμού και η υπνική άπνοια αποκλείονταν από το ιστορικό. Πίνακας 1: Αίτια υποξαιμίας - δευτεροπαθούς πολυκυτταραιμίας Πνευμονικά νοσήματα Συγγενείς κυανωτικές καρδιοπάθειες Αιμοσφαιρινοπάθειες •Κληρονομική Μεθαιμοσφαιριναιμία •Χρόνια έκθεση σε CO •Θειοαιμοσφαιριναιμία •Παραλλαγές Hb υψηλής συγγένειας Διαβίωση σε μεγάλο υψόμετρο Σύνδρομα κεντρικού υποαερισμού Αποφρακτική υπνική άπνοια

Η ακτινογραφία θώρακα (εικ1.) σε πρώτη φάση θεωρήθηκε φυσιολογική. Εκ των υστέρων, και αφού είχε τεθεί διάγνωση στον ασθενή μας, επανεκτιμήθηκε (όπως θα συζητηθεί παρακάτω). Η Mantoux ήταν αρνητική, το τεστ ιδρώτα φυσιολογικό, η τιμή του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης φυσιολογική για την ηλικία του ασθενή και ο έλεγχος προς την πλευρά αυτοάνοσων νοσημάτων με πνευμονική συμμετοχή (CRP, ΙgG, IgM, IgA, ANAs, anti-ds-DNA, ANCAs) χωρίς ιδιαίτερα παθολογικά ευρήματα. Σημειώνεται η σχετικά υψηλή τιμή της IgE (574 IU/L).

Πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες και κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (σύνδρομο Rendu-Osler-Weber)

162 Εικόνα 1: Α/α θώρακα κατά την εισαγωγή

H σπιρομετρία ήταν επίσης φυσιολογική. Στον πίνακα 3 φαίνονται οι τιμές των κύριων σπιρομετρικών παραμέτρων καθώς και η γραφική απόδοση των δεδομένων με τις καμπύλες ροής-όγκου και όγκου-χρόνου, η μορφή των οποίων ήταν φυσιολογική και δεν παραπέμπει σε πνευμονικό νόσημα. Ενδεικτικά, οι τιμές της βίαια εκπνεόμενης ζωτικής χωρητικότητας (FVC), του βίαια εκπνεόμενου όγκου στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1) και της μέγιστης εκπνευστικής ροής (Peak Expiratory Flow, PEF) είναι πάνω από 120% των προβλεπόμενων για την ηλικία, το φύλο και τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά του ασθενούς. Το ηλεκτροκαρδιογράφημα και το υπερηχοτομογράφημα καρδιάς και μεγάλων αγγείων ήταν επίσης φυσιολογικά, αποκλείοντας τις συγγενείς καρδιοπάθειες. Η ηλεκτροφόρηση και χρωματογραφική ανάλυση της αιμοσφαιρίνης του παιδιού και των γονέων του δεν ανέδειξε παθολογικά αιμοσφαιρινικά κλάσματα. Έτσι αποκλείσθηκε η κληρονομική μεθαιμοσφαιριναιμία και άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες (πίνακας 2). Πίνακας 2: Κληρονομική μεθαιμοσφαιριναιμία

- Αυτοσωμικός υπολειπόμενος χαρακτήρας - Οφείλεται σε ανεπάρκεια NADH αναγωγάσης του κυτοχρώματος b5 - 4 τύποι: Τύποι I, III & IV: εκδηλώνονται μόνο με κυάνωση Τύπος ΙΙ: Βαριά εγκεφαλοπάθεια

163 Πίνακας 3: Σπιρομέτρηση ασθενούς

Ακολούθησε η δοκιμασία υπεροξίας (πίνακας 4). Χορηγήθηκε οξυγόνο σε συγκέντρωση 100% για 15 λεπτά. Δεν παρατηρήθηκε ουσιαστική βελτίωση της μερικής πίεσης οξυγόνου στο αρτηριακό αίμα. Εφόσον οι συγγενείς κυανωτικές καρδιοπάθειες είχαν ήδη αποκλεισθεί, τέθηκε πλέον η ισχυρή υποψία για την ύπαρξη πνευμονικών αρτηριοφλεβικών επικοινωνιών. Το Bubble test που έγινε στη συνέχεια ήταν θετικό και πρακτικά επιβεβαίωσε την διάγνωση. Κατά την δοκιμασία αυτή στείρο διάλυμα φυσιολογικού ορού ανακινείται μέχρι να δημιουργηθούν μικροσκοπικές φυσαλίδες που εγχύονται σε περιφερική φλέβα, συνήθως στο αριστερό άνω άκρο. Παρακολουθείται υπερηχοκαρδιογραφικά η καρδιακή λειτουργία για 4-5 κύκλους. Οι φυσαλίδες φυσιολογικά μεταφέρονται στις δεξιές κοιλότητες και μέσω της πνευμονικής αρτηρίας φιλτράρονται στους πνεύμονες. Η εμφάνισή τους όμως στις αριστερές κοιλότητες αποκαλύπτει διαφυγή αίματος δεξιά προς αριστερά, είτε στο επίπεδο της καρδιάς (πχ ανοιχτό ωοειδές τρήμα), είτε σε πνευμονική αρτηριοφλεβώδη επικοινωνία, όπως στην περίπτωσή μας. Ακολούθησε αγγειογραφία πνευμονικής αρτηρίας. Η εξέταση ανέδειξε πολλαπλές αρτηριοφλεβώδεις επικοινωνίες. Η μεγαλύτερη βρέθηκε στον δεξιό κάτω λοβό, με προσαγωγό αγγείο της τάξης των 10 χιλιοστών και δύο απαγωγές φλέβες, με αιμοδυναμικά σημαντική και γρήγορη ροή σκιαγραφικού. Επίσης ανιχνεύθηκαν δύο μικρότερες επικοινωνίες στον δεξιό και αριστερό κάτω λοβό αντίστοιχα, με προσαγωγά αγγεία της τάξης των 3 χιλιοστών. Έγινε σύγκλειση αυτών με εμβολισμό με την χρήση αγγειακών εμβόλων Amplatzer τύπου ΙΙ, με επακόλουθη άμεση αύξηση του αρτηριακού κορεσμού οξυγόνου σε 98-99% (εικ.2,3,4). Πίνακας 4: Δοκιμασία υπεροξίας

Στον ατμοσφαιρικό αέρα

Μετά χορήγησης Ο2 100% για 15 λεπτά

7,40

7,42

86,5%

94%

PO2

50,3mm Hg

62,6mm Hg

CO2

31,8mmHg

32,1mmHg

HCO3

19,6mmol/lt

20,5mmol/lt

3,8mmol/lt

2,8mmol/lt

Αέρια αρτηριακού αίματος

pH SatO2

Πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες και κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (σύνδρομο Rendu-Osler-Weber)

164 Εικόνα 2α: Εκλεκτική αγγειογραφία πνευμονικής αρτηρίας με αρτηριοφλεβώδη δυσπλασία προ εμβολισμού

Εικόνα 2β: Εκλεκτική αγγειογραφία πνευμονικής αρτηρίας με αρτηριοφλεβώδη δυσπλασία προ εμβολισμού

Εικόνα 3: Εκλεκτική αγγειογραφία πνευμονικής αρτηρίας με εμβολισμό με Amplatzer τύπου ΙΙ

165 Εικόνα 4: Εκλεκτική αγγειογραφία πνευμονικής αρτηρίας με έγχυση σκιαγραφικού μετά τον εμβολισμό

Ο ασθενής μας πληρούσε τα κριτήρια της Κληρονομικής Αιμορραγικής Τηλεαγγειεκτασίας (πίνακας 5), νόσου γνωστής και ως σύνδρομο Rendu-Osler-Weber. Πίνακας 5: Κριτήρια Curacao

Επιστάξεις (αυτόματες, υποτροπιάζουσες) Πολλαπλές τηλεαγγειεκτασίες (χείλη, στοματική κοιλότητα, δάκτυλα, μύτη) Σπλαχνικές τηλεαγγειεκτατικές βλάβες (γαστρεντερικού, πνεύμονα, ήπατος, εγκεφάλου, σπονδυλικής στήλης) Οικογενειακό ιστορικό (1ου βαθμού συγγενής με τη νόσο σύμφωνα με τα κριτήρια) ΣΗΜΕΙΩΣΗ: ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΒΕΒΑΙΗ ΜΕ 3 ΚΡΙΤΗΡΙΑ, ΠΙΘΑΝΗ ΜΕ 2 ΚΡΙΤΗΡΙΑ. • Είχε συχνές ρινορραγίες • Αιμορραγικές τηλεαγγειεκτασίες στις παρειές • Πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις επικοινωνίες • Όσον αφορά στο τέταρτο κριτήριο, τεκμηριώθηκε όταν εκ των υστέρων πάρθηκε πληρέστερο ιστορικό. Ο πατέρας είχε από μικρή ηλικία συχνότατες σοβαρές ρινορραγίες σχεδόν καθημερινά και πολλαπλές εμφανείς αιμορραγικές τηλεαγγειεκτασίες στα χείλη και το στοματικό βλεννογόνο. Παρά τις επίμονες συστάσεις των ιατρών δεν πείσθηκε να υποβληθεί σε απεικονιστικό έλεγχο, ίσως επειδή είχε κορεσμό 97% και αιματοκρίτη 46%. Ένα χρόνο αργότερα υποβλήθηκε σε νευροχειρουργική επέμβαση λόγω εγκεφαλικού αποστήματος, χωρίς να γίνει περαιτέρω διερεύνηση. Όσον αφορά τον ασθενή μας, για αποκλεισμό άλλων αρτηριοφλεβικών δυσπλασιών έγινε υπερηχογράφημα κοιλίας, Μαγνητική Αγγειογραφία θωρακικής και κοιλιακής αορτής καθώς και Μαγνητική Τομογραφία και Μαγνητική Αγγειογραφία εγκεφάλου, που ήταν χωρίς παθολογικά ευρήματα. Οι Mayer κοπράνων ήταν αρνητικές, γι’ αυτό και δεν έγινε σε πρώτη φάση ενδοσκοπικός έλεγχος του γαστρεντερικού συστήματος.

Πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες και κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (σύνδρομο Rendu-Osler-Weber)

166 Τέσσερα χρόνια μετά τη διάγνωση ο ασθενής μας διατηρούσε κορεσμό οξυγόνου 98-99% και αιματοκρίτη 40%. Συνεχιζόταν οι σχεδόν καθημερινές επιστάξεις. Ήταν υπό συζήτηση η αντιμετώπισή τους με Laser ή χορήγηση προπανολόλης. Έξι χρόνια μετά ο κορεσμός οξυγόνου ήταν 95-96%. Σήμερα, στον έβδομο χρόνο μετά τον εμβολισμό των πνευμονικών αγγείων, οι ρινορραγίες έχουν ελαττωθεί, όμως στον προγραμματισμένο επανέλεγχο διαπιστώθηκε κορεσμός οξυγόνου 92-93% και Ht 49-50%. Στην αγγειογραφία πνευμονικής αρτηρίας που ακολούθησε, διαπιστώθηκε εκ νέου διαφυγή από την αρχική αρτηριοφλεβώδη επικοινωνία στο δεξιό κάτω λοβό, που ήταν και η μεγαλύτερη σε μέγεθος. Για το λόγο αυτό, αποφασίστηκε από τους θεράποντες ιατρούς να γίνει εκ νέου εμβολισμός στο ίδιο σημείο.

Συζήτηση

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΕΣ ΑΡΤΗΡΙΟΦΛΕΒΩΔΕΙΣ ΔΥΣΠΛΑΣΙΕΣ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Στις αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες υπάρχει απευθείας επικοινωνία μεταξύ κλάδου ή κλάδων της πνευμονικής αρτηρίας και των πνευμονικών φλεβών. Η τυπική αρτηριοφλεβώδης δυσπλασία περιλαμβάνει: α) τα αγγεία που φέρνουν το αίμα στην περιοχή και είναι αρτηρίες, β) τον κεντρικό σχηματισμό ("φωλιά", nidus) και γ) τα αγγεία (φλέβες) που απάγουν το αίμα χωρίς την παρεμβολή τριχοειδών (εικ. 5). Η τάση για αιμορραγία των εμπλεκόμενων αγγείων στις τηλεαγγειεκτασίες και τις αρτηριοφλεβώδεις αναστομώσεις αποδίδεται στην τοπική αδυναμία και ευθρυπτότητα των αγγείων, λόγω των παθολογικών διαμεμβρανικών πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται από παθολογικά γονίδια και που παίζουν σημαντικό ρόλο στην αναγέννηση των ιστών και την αγγειογένεση (10,11). Άλλωστε, η απευθείας επικοινωνία μεταξύ ενός αγγείου ζωηρής αιματικής ροής (αρτηρία) με ένα άλλο του οποίου το τοίχωμα είναι λεπτότερο, άρα και πιο ευάλωτο (φλέβα), εύκολα μπορεί να οδηγήσει σε ρήξη των αγγείων. Εικόνα 5: Αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες (12,13,14)

ΠΑΡΑΚΛΙΝΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Στους ασθενείς με αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, η μερική τάση του οξυγόνου του αίματος είναι χαμηλή (<80%) και δε βελτιώνεται σημαντικά με τη χορήγηση 100% οξυγόνου (test υπεροξίας), γεγονός που πιθανολογεί διαφυγή αίματος από δεξιά προς αριστερά (18). Η ακτινογραφία θώρακα μπορεί να είναι φυσιολογική ή να δείχνει καρδιομεγαλία, επίταση των πνευμονικών αγγείων, έντονα περιφερικά αραχνοειδή πνευμονικά αγγεία, περιφερικές οζώδεις σκιάσεις που μπορεί να συνδέονται με την πύλη με αγγείο. Η αξονική τομογραφία πνεύμονα μπορεί να αποκαλύψει τη βλάβη. Η πνευμονική αγγειογραφία επιβεβαιώνει ή αποκλείει τη νόσο και καθορίζει τον τρόπο και το χρόνο αντιμετώπισης της. Η νόσος υποδιαγιγνώσκεται (16,17). Μόνο 10% των ασθενών διαγιγνώσκονται πριν την εφηβεία, παρόλο που πολλοί είναι συμπτωματικοί από την παιδική ηλικία. Αξίζει εδώ να γίνει ένα μικρό σχόλιο σχετικό με την ακτινογραφία θώρακα του ασθενή μας (εικ1.). Αρχικά, είχε θεωρηθεί ότι ήταν χωρίς παθολογικά ευρήματα. Αφού τέθηκε η διάγνωση,

167 επανεκτιμήθηκε: αναγνωρίστηκε προπετές αγγείο, που συνέχεται με τη δεξιά πύλη, καθώς και δεύτερος ακτινοσκιερός ωοειδής σχηματισμός στα όρια του δεξιού καρδιακού χείλους, ο οποίος δεν συνέχεται σαφώς με το εν λόγω αγγείο. Αυτός ο σχηματισμός θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει την "φωλεά", δηλαδή τον κεντρικό σχηματισμό της αρτηριοφλεβώδους επικοινωνίας. ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Κλασικές επιπλοκές της νόσου αποτελούν τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και τα εγκεφαλικά αποστήματα (όπως συνέβη στον πατέρα του ασθενή μας), τα οποία οφείλονται σε έμβολα που παρακάμπτουν τα πνευμονικά τριχοειδή και εισέρχονται στη συστηματική κυκλοφορία ή σε θρόμβους που σχηματίζονται στα ανώμαλα αγγεία (8,18). Η εμφάνιση επιπλοκών συσχετίζεται με το μεγάλο εύρος των αρτηριών στη θέση της αναστόμωσης (διάμετρος >3mm). ΘΕΡΑΠΕΙΑ Επεμβατική θεραπεία εφαρμόζεται όταν η νόσος είναι συμπτωματική ή όταν η διάμετρος της αρτηρίας στη θέση της αναστόμωσης υπερβαίνει τα 3mm (5). Συνήθως, τα αγγεία φράσσονται με μεταλλικό σπειρωτό έμβολο ή μπαλόνι σιλικόνης. Στον ασθενή μας χρησιμοποιήθηκαν αγγειακά έμβολα Amplatzer τύπου ΙΙ (εικ.6). Προηγουμένως πρέπει να μετριέται η πίεση στην πνευμονική αρτηρία, γιατί σε ύπαρξη πνευμονικής υπέρτασης μπορεί να προκύψει επιδείνωση. Πνευμονική υπέρταση μπορεί να αναπτυχθεί μετά την επέμβαση ακόμη κι αν η πίεση προηγουμένως ήταν φυσιολογική. Σε μερικούς ασθενείς μετά από χρόνια ο αυλός που έχει αποφραχθεί μπορεί να ανοίξει. Αυτό συνέβη στην περίπτωσή μας επτά χρόνια μετά. Στις περιπτώσεις που ο εμβολισμός είναι τεχνικά αδύνατος ή έχει αποτύχει, απολινώνονται τα ανωμάλως επικοινωνούντα αγγεία ή αφαιρείται χειρουργικά το πάσχον τμήμα του πνεύμονα, αν βέβαια οι δυσπλασίες δεν είναι διάσπαρτες (6). Μετά τη θεραπεία εξακολουθεί να διαφεύγει αίμα μέσα από μικρότερες αρτηριοφλεβώδεις επικοινωνίες, γι αυτό σε οδοντιατρικές επεμβάσεις πρέπει να χορηγείται προφυλακτικά αντιβίωση. Οι τρέχουσες συστάσεις με βάση τη βιβλιογραφία, αναφορικά με την αντιμετώπιση των ασθενών διαφορετικών ομάδων (2) αναγράφονται στον Πίνακα 6. Εικόνα 6: Συσκευή Amplatzer τύπου ΙΙ (15)

AVP= Amplatzer vascular plugs

Πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες και κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (σύνδρομο Rendu-Osler-Weber)

168 Πίνακας 6: Ταξινόμηση ασθενών: Σημεία κλειδιά στην αντιμετώπιση Evidence rating

Σχόλια

Όλοι οι ασθενείς με πιθανές ή επιβεβαιωμένες HHT θα πρέπει να ελέγχονται για ύπαρξη AVMs

PAVMs συμβαίνουν περίπου στο ένα τρίτο των ασθενών με HHT

Οι HHT μπορούν να διαγνωστούν είτε βάσει των κριτηρίων Curacao, είτε με την ανεύρεση του υπεύθυνου μεταλλαγμένου γονιδίου

Ασυμπτωματικά παιδιά με ένα γονιό πάσχων από HHT, πρέπει να θεωρούνται πάσχοντα μέχρι η ασθένεια να αποκλειστεί με γενετικό έλεγχο

Επειδή πολλές από τις κλινικές των HHT εμφανίζονται αργότερα στη ζωή, τα κριτήρια Curacao είναι λιγότερο ευαίσθητα για τη διάγνωση στα παιδιά

Η διαθωρακική ηχοκαρδιογραφία αντίθεσης πρέπει να χρησιμοποιείται ως η αρχική εξέταση για αναζήτηση PAVMs

Ενήλικες με πιθανές ή επιβεβαιωμένες HHT θα πρέπει να υποβάλλονται μαγνητική τομογραφία για διαλογή των εγκεφαλικών ΑVΜs, χρησιμοποιώντας πρωτόκολλο με και χωρίς αντίθεση και αλληλουχίες που ανιχνεύουν τα προϊόντα αίματος για μεγιστοποίηση της ευαισθησίας

Έλεγχος ρουτίνας για εγκεφαλική ΑVΜ μπορεί να ανιχνεύσει κρυφές βλάβες, οι οποίες είναι παρούσες σε περίπου 10 τοις εκατό των ασθενών με HHT.

Παιδιά με πιθανές ή επιβεβαιωμένες HHT θα πρέπει να ελέγχονται για αγγειακές εγκεφαλικές ανωμαλίες κατά τους πρώτους έξι μήνες της ζωής (ή κατά το χρόνο της διάγνωσης) με MRI χωρίς σκιαγραφικό: όλοι οι ασθενείς με θετικά για αυτές τις βλάβες αποτέλεσμα θα πρέπει να προσκομίζονται σε ειξιδικευμένο νευραγγειακό κέντρο για παρακολούθηση ή επεμβατική εξέταση και περαιτέρω θεραπεία

Όλοι οι ασθενείς άνω των 35 ετών με HHT πρέπει να μετράνε ετησίως τιμές αιματοκρίτη και αιμοσφαιρίνης

Η μέθοδος προσφέρει ανακούφιση από τις επιστάξεις αλλά η επίδρασή της μπορεί να είναι παροδική

Κλινική σύσταση

Το clipping με ενδορινική προσέγγιση θα πρέπει να θεωρείται η θεραπεία εκλογής για ασθενείς με HHT και επιστάξεις που απαιτούν χειρουργική παρέμβαση

169 Κλινική σύσταση

Ασθενείς με τεκμηριωμένη PΑVΜ (αντιμετωπισθείσα και μη) θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν χημειοπροφύλαξη για οποιεσδήποτε διαδικασίες που ενέχουν κίνδυνο βακτηριαιμίας (π.χ., οδοντιατρική), να έχουν φίλτρα αέρα σε όλες τις ενδοφλέβιες γραμμές και να αποφεύγουν τις καταδύσεις, λόγω του κινδύνου της νόσου των δυτών.

Evidence rating

Σχόλια

HHT= κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία AVMs= αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες PAVMs= πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες MRI= Μαγνητική Τομογραφία ΠΡΟΓΝΩΣΗ Η πρόγνωση εξαρτάται από τον τύπο της ανώμαλης επικοινωνίας και το αποτέλεσμα της διορθωτικής επέμβασης. Συμπτωματικοί άρρωστοι, που δεν αντιμετωπίζονται ή αντιμετωπίζονται ανεπιτυχώς, παρουσιάζουν σοβαρές επιπλοκές και συχνά αποθνήσκουν. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την απώτερη πρόγνωση των ασθενών με ασυμπτωματικές βλάβες. ΣΥΝΔΡΟΜΟ RENDU-OSLER-WEBER Σημαντικό ποσοστό των ασθενών με αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες (30-60%), στην πραγματικότητα πάσχει από κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία ή σύνδρομο Rendu-Osler-Weber. Το σύνδρομο αυτό χαρακτηρίζεται από την παρουσία πολλαπλών αρτηριοφλεβικών δυσπλασιών, οι οποίες μπορεί να αφορούν στο δέρμα, τους βλεννογόνους, τα σπλάχνα και τον εγκέφαλο. Η σοβαρότητα της νόσου εξαρτάται από το όργανο που προσβάλλεται. Έτσι, η κλινική έκφραση της νόσου ποικίλει από τηλεαγγειεκτασίες στο δέρμα και τους βλεννογόνους, μέχρι μεγάλες αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες και σοβαρή αυτόματη αιμορραγία (8,11). ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΒΑΣΗ Η νόσος κληρονομείται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα τύπο μεταβίβασης και εμφανίζει μεγάλη ετερογένεια στις διαφορετικές οικογένειες, ακόμη και στη ίδια οικογένεια. Για την παθογένεια της νόσου έχουν ενοχοποιηθεί μεταλλάξεις σε δύο γονίδια που χαρακτηρίζουν τους δύο γενετικούς τύπους της νόσου. Για τον τύπο HHT1 έχει ενοχοποιηθεί μετάλλαξη στο γονίδιο της ενδογλίνης (OWR1) στο χρωμόσωμα 9 (9q33-4). Η ενδογλίνη είναι μια γλυκοπρωτεΐνη της μεμβράνης των ενδοθηλιακών κυττάρων των φλεβιδίων, αρτηριδίων και τριχοειδών αγγείων και βρέθηκε να εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα σε όλους τους ιστούς των ασθενών με τύπο Ι της νόσου. Για τον τύπο HHT2, η μετάλλαξη αφορά στο γονίδιο της κινάσης που μοιάζει στον υποδοχέα της ακτιβίνης (ΑLK-1, activin receptorlike kinase) στο χρωμόσωμα 12 (12q13) (7). Ερευνάται, ακόμη, η σχέση άλλων δύο γονιδίων. Το 20% των περιπτώσεων οφείλεται σε νέες μεταλλάξεις. Η καλύτερη κατανόηση στο μέλλον της μοριακής βάσης του συνδρόμου θα επιτρέψει τη γενετική καθοδήγηση και την αναγνώριση των νέων περιπτώσεων στην ίδια οικογένεια (1). ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ-ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η συχνότερη κλινική εκδήλωση της νόσου (80-90%), είναι η υποτροπιάζουσα επίσταξη, με

Πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες και κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (σύνδρομο Rendu-Osler-Weber)

170 μέση ηλικία εμφάνισης τα 12 έτη. Οι τηλεαγγειεκτασίες αποτελούν την επόμενη σε συχνότητα εκδήλωση και παρουσιάζονται συνήθως κατά τη διάρκεια της δεύτερης με τρίτης δεκαετίας της ζωής. Μεγάλες πνευμονικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες παρατηρούνται στο 15-20% των ασθενών. Εκδηλώσεις από το γαστρεντερικό σύστημα αναφέρονται στο 10-40% των ασθενών, συνήθως μετά την 5η δεκαετία της ζωής. 5-11% των ενηλίκων εμφανίζει τις δυσπλασίες στον εγκέφαλο (8). Τα διαγνωστικά κριτήρια, όπως ανακοινώθηκαν από τον Curacao (2) το 1999, είναι: α) ρινορραγία-επίσταξη, που είναι υποτροπιάζουσα, αυτόματη (συχνά συμβαίνει κατά τη διάρκεια της νύχτας), β) οι τηλεαγγειεκτασίες, που είναι μικρές κόκκινες κηλίδες, με χαρακτηριστική εντόπιση στη μύτη, τα χείλη, τη γλώσσα, το στοματικό βλεννογόνο, τα αυτιά, το πρόσωπο, τις παλάμες, τις κοίτες των νυχιών και τον αμφιβληστροειδή, γ) οι σπλαχνικές αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, που εντοπίζονται κυρίως στους πνεύμονες, το ήπαρ, το γαστρεντερικό και τον εγκέφαλο και δ) το θετικό οικογενειακό ιστορικό, δηλαδή η ύπαρξη α’ βαθμού συγγενή που πληροί τα κριτήρια της νόσου. Η διάγνωση θεωρείται βέβαιη αν υπάρχουν 3 ή περισσότερα κριτήρια, πιθανή αν υπάρχουν 2 κριτήρια και μη πιθανή αν υπάρχουν λιγότερα από 2 κριτήρια (πίνακας 5). Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει παθήσεις που εκδηλώνονται επίσης με τηλεαγγειεκτασικές βλάβες, όπως η καλοήθης κληρονομική τηλεαγγειεκτασία, η ιδιοπαθής τηλεαγγειεκτασία, το σύνδρομο αταξίας-τηλεαγγειεκτασίας, το σύνδρομο CREST, καθώς και νοσήματα με αιμορραγική διάθεση, όπως η νόσος von Willebrand. Ωστόσο, αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι το σύνδρομο Rendu-Osler-Weber μπορεί να συνυπάρχει με συστηματικές διαταραχές που προκαλούν αιμορραγική διάθεση και ιδιαίτερα τη νόσο von Willebrand (8,9). ΘΕΡΑΠΕΙΑ H θεραπεία περιλαμβάνει την αντιμετώπιση των αρτηριοφλεβωδών δυσπλασιών με εμβολισμό ή χειρουργική εκτομή της πάσχουσας περιοχής (2,5,8). Οι ρινορραγίες αντιμετωπίζονται με επιπωματισμό, επαλείψεις βαζελίνης, τοπικά αιμοστατικά φάρμακα (c-αμινοκαπροϊκό οξύ), διαφραγματική δερμοπλαστική, χορήγηση συνδυασμού προγεστερόνης και οιστρογόνων ή laser με CO2 ή Argon. Εναλλακτικές συντηρητικές θεραπείες που έχουν αναπτυχθεί και θεωρήθηκαν επιτυχείς σε μικρές κλινικές μελέτες αποτελούν ποικίλοι ορμονικοί παράγοντες. Παραδείγματα αποτελούν τα σκευάσματα οιστρογόνων, όπως η ταμοξιφαίνη, η δαναζόλη, η οκτρεοτίδη, η δεσμοπρεσίνη, η αιθινυλοιστραδιόλη και η υψηλή δόση τρανεξαμικού οξέος. Ωστόσο, όλοι αυτοί οι παράγοντες δεν βρέθηκαν αποτελεσματικοί σε μεγαλύτερες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές (19). Μια νέα επαναστατική προσέγγιση αποτελεί η θεραπεία με αναστολείς της αγγειογένεσης όπως η θαλιδομίδη και η λεναλιδομίδη. Μικρές κλινικές μελέτες έχουν ήδη αναδείξει το όφελος αυτών των φαρμάκων ως εφόδια στο θεραπευτικό οπλοστάσιο, αλλά απαιτείται σίγουρα περισσότερη εμπειρία και καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών που αυτά επηρεάζουν (19).

Συμπεράσματα

Όσον αφορά το περιστατικό μας, η διάγνωση θα μπορούσε να είχε τεθεί πολύ νωρίτερα αν είχε αξιολογηθεί η επιμένουσα πολυερυθραιμία και αν είχε διαπιστωθεί από την κλινική εξέταση η κυάνωση, που στον μικρό ασθενή μας δεν ήταν ιδιαίτερα εμφανής λόγω της σκουρόχρωμης επιδερμίδας του (ήταν αθίγγανος). Η περίπτωσή μας υποστηρίζει επίσης την ανάγκη ευαισθητοποίησης των παιδιάτρων στην χρήση του παλμικού οξύμετρου κατά την κλινική εξέταση.

Βιβλιογραφία

1. DanielaS.Ardelean and Michelle Letarte, «Anti-angiogenic therapeutic strategies in hereditary hemorrhagic telangiectasia», frontiers in GENETICS, published: 11February2015 doi:

171 10.3389/fgene.2015.0003 2. SCOTT E. OLITSKY, MD, Children’s Mercy Hospitals and Clinics, Kansas City, Missouri, “ Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia: Diagnosis and Management”, Am Fam Physician. 2010 Oct 1;82(7):785-90. 3. Westermann CJ, Rosina AF, De Vries V, de Coteau PA. «The prevalence and manifestations of hereditary hemorrhagic telangiectasia in the Afro-Caribbean population of the Netherlands Antilles: a family screen¬ing.» Am J Med Genet A. 2003;116A(4):324-328. 4. Kjeldsen AD, Oxhøj H, Andersen PE, Elle B, Jacobsen JP, Vase P., «Pul¬monary arteriovenous malformations: screening procedures and pulmonary angiography in patients with hereditary hemorrhagic telan-giectasia.» Chest. 1999;116(2):432-439. 5. Trerotola SO, Pyeritz RE, «PAVM embolization: an update.» AJR Am J Roentgenol 195: 837-845, 2010. 6. S.Akiyama, S.Hanada, H.Uruga, H.Takaya, A.Miyamoto, N.Morokawa, A.Kurosaki, T.Fujii, T.Kohno and K.Kishi, «Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia with Pulmonary Arteriovenous Malformations and Embolic Strokes Treated Successfully with Video-assisted Thoracoscopic Resection», Intern Med 52: 1091-1094, 2013) 7. J.McDonald, W.Wooderchak-Donahue, C.Webb , K.Whitehead, D.A.Stevenson and P.Bayrak-Toydemir, «Hereditary hemorrhagic telangiectasia: genetics and molecular diagnostics in a new era», frontiers in GENETICS, published: 26 January 2015 doi: 10.3389/ fgene.2015.00001 8. Σ.Μάρακα, Ε.Σαριδάκης, Β.Αγγελάκου, Σ.Μπάκωση, Γ.Βλαχάκη, Ε.Κόκορη, «Κληρονομική αιμορραγική τηλεαγγειεκτασία (σύνδρομο Rendu-Osler-Weber). Περιγραφή περίπτωσης και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας», Παιδιατρική 2004;67:200-204 9. http://emedicine.medscape.com/article/2048472-overview 10. Ν.Ματσανιώτης, Θ.Καρπάθιος και συνεργάτες, «ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ, τόμος τρίτος», 1999;S1385-1386 11. Behrman, Kliegman, Arviin, «Nelson, Παιδιατρική ιι», 2000;S2096 12. h t t p : / / w w w . g o o g l e . g r / i m g r e s ? i m g u r l = h t t p : / / w w w . c i r s e . o r g / _ f i l e s / f o t o a l bum//0001_0002_1134658943_0001.jpg&imgrefurl=http://www.cirse.org/print.php?pid%3 D182%26lang%3D5&h=350&w=400&tbnid=m46qtATEOa8NUM:&zoom=1&docid=N6I nWmB8kdfgUM&ei=eFocVdjpNsWoPICMgMgE&tbm=isch&ved=0CB8QMygBMAE 13. h t t p : / / w w w . g o o g l e . g r / i m g r e s ? i m g u r l = h t t p : / / w w w . c i r s e . o r g / _ f i l e s / f o t o a l bum//0001_0002_1134658936_0001.jpg&imgrefurl=http://www.cirse.org/print.php?pid%3 D182%26lang%3D5&h=350&w=400&tbnid=MziAcivkayryhM:&zoom=1&docid=N6InW mB8kdfgUM&ei=eFocVdjpNsWoPICMgMgE&tbm=isch&ved=0CCAQMygCMAI 14. https://www.google.gr/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja &uact=8&ved=0CAcQjRw&url=http%3A%2F%2Friversideonline.com%2Fhealth_ reference%2Fnervous-system%2Fds01126.cfm&ei=6l0cVZy4FtbvaP2tgJAG&bvm=bv.89744 112,d.d2s&psig=AFQjCNGrdZJ7gbJDfUd-kq71lEzY4eOq3w&ust=1428008323249393 15. http://www.annalspc.com/article.asp?issn=0974-2069;year=2013;volume=6;issue=2;spage= 132;epage=140;aulast=Barwad 16. P.M. Agnollitt, A.R. Faηanha Barreto, R.F.Pinsetta Barbieri, J.E. Junior, V.Muglia, “RenduOsler-Weber syndrome: what radiologists should know. Literature review and three cases report”, Radiol Bras. 2013 Mai/Jun;46(3):168–172 17. Cottin V, Dupuis-Girod S, Lesca G, et al., “Pulmonary vascular manifestations of hereditary hemorrhagic telangiectasia (rendu-osler disease).” Respiration,2007;74:361–78. 18. N.Garg, M.Khunger, A.Gupta, N.Kumar, “ Optimal management of hereditary hemorrhagic telangiectasia”, Journal of Blood Medicine, 2014:5 19. M.Aftab Alam, S.Sami, and S.Babu, «Successful treatment of bleeding gastro-intestinal angiodysplasia in hereditary haemorrhagic telangiectasia with thalidomide», BMJ Case Rep. 2011; 2011: bcr0820114585.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

172

Παροδική μυασθένεια σε νεογνό ασυμπτωματικής μητέρας με Μυασθένεια Gravis: Παρουσίαση περιστατικού

Αλληλογραφία Βασίλειος Γιάπρος T. 2651099326 Κ. 6974754893 e-mail: vgiapros@uoi.gr

Α. Δρούγια, Φ. Μπαλωμένου, Μ. Κατσαλούλη, Ε. Δομουζόγλου, Β. Γιάπρος

Περίληψη

Εισαγωγή: Η παροδική νεογνική μυασθένεια Gravis αποτελεί σπάνια διαταραχή, που εμφανίζεταιστο 10-20% των νεογνών μητέρων με μυασθένεια Gravis (MG). Οφείλεται συνήθως στη διαπλακουντιακή μεταφορά μητρικών αντισωμάτων έναντι των υποδοχέων ακετυλοχολίνης της νευρομυϊκής σύναψης. Tα μυασθενικά συμπτώματα εκδηλώνονται τις πρώτες 24-72 ώρες ζωής με ποικίλη βαρύτητα. Η προσβολή του νεογνού δεν σχετίζεται με την ενεργότητα της μητρικής MG και τον τίτλο αντισωμάτων. Πρόκειται για παροδική διαταραχή, που αν δεν διαγνωστεί και αντιμετωπιστεί έγκαιρα μπορεί να αποβεί απειλητική για τη ζωή. Περιγραφή περιστατικού: Νεογνό μητέρας με γενικευμένη ΜG σε πλήρη ύφεση κατά τηνκύησηκαι με ιστορικό προηγούμενηςκύησηςμε ενεργό νόσο και ασυμπτωματικό νεογνό, εμφάνισε προοδευτικά μετά τη γέννηση αδυναμία θηλασμού, αδύναμο κλάμα και υποτονίαμυϊκή αδυναμία, κλινικές εκδηλώσεις που έθεσαν τη διάγνωση παροδικής νεογνικής MG. Σιτίστηκε με καθετήρα και τέθηκε άμεσα σε αγωγή με πυριδοστιγμίνη με καλή ανταπόκριση και πλήρη ανάρρωση.Το περιστατικό περιγράφεται λόγω της σπανιότητας της διαταραχής και των διαφορετικών επιπτώσεων της ΜG σε νεογνά της ίδιας μητέρας. Συμπεράσματα: Η πρόγνωση της επίδρασης της MG στην έγκυο και στο νεογνό είναι δύσκολη. Η στενή παρακολούθηση όλων των νεογνών μυασθενικών μητέρων είναι σημαντική για την έγκαιρη αναγνώριση των σπάνιων περιστατικών παροδικής νεογνικής ΜG και την κατάλληλη αντιμετώπιση. Λέξεις-κλειδιά: παροδική νεογνική μυασθένεια Gravis, κύηση

Α. Δρούγια Φ. Μπαλωμένου Ε. Δομουζόγλου Β. Γιάπρος ΜΕΝΝ, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Ιωάννινα Μ. Κατσαλούλη Νευρολογική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων "Η Αγία Σοφία", Αθήνα

CASE REPORTS

173 Correspondence Vasileios Giapros T. +302651099326 M.+30 6974754893 e-mail: vgiapros@uoi.gr

Transient neonatal myasthenia Gravis due to a mother with asymptomatic myasthenia gravis: a case study A. Drougia, F. Balomenou, M. Katsalouli, E. Domouzoglou, V. Giapros

Abstract

Introduction: Transient neonatal myasthenia Gravis is a rare disorder that affects 10-20% of neonates of mothers with myasthenia gravis (MG). In most cases it is caused by transplacental transfer of maternal antibodies against the acetylcholine receptor at the neuromuscular junction. Myasthenic symptoms are manifested during the first 24-72 hours of life with variable severity. The risk for the neonate to develop symptoms is not linked to the maternal state of MG nor to the antibody title. It is a transient disorder, and if not treated promptly it could be life threatening. Case presentation: A neonate of a mother with generalized MG in full clinical remission during the pregnancy is presented. The older sibling was born after a pregnancy with exacerbation of myasthenia, and he remained asymptomatic. The neonatein our case, developed gradually after birth poor sucking, weak cry and hypotonia-muscle weakness, clinical signs that led to the diagnosis of transient neonatal MG. The neonate was tube fed and treatment with pyridostigmine was initiated with good response and total recovery. This case is reported due to the rarity of the disorder and the different impacts of MG in neonates born to the same mother. Conclusions: The impacts of MG in the pregnant and her offsprings are variable in each case. Τhe close observation of all neonates born to mothers with MG It is of utmost importance for the prompt recognition of the rare cases of TNMG and the initiation of appropriate treatment. Key words: transient neonatal myasthenia gravis, pregnancy

Εισαγωγή

A. Drougia F. Balomenou E. Domouzoglou V. Giapros NICU, University Hospital of Ioannina, Ioannina M. Katsalouli Neurology Department, Children’s Hospital "Agia Sofia", Athens

Η ΜG είναι σπάνιο αυτοάνοσο νόσημα που οφείλεται στην ύπαρξη αντισωμάτων έναντι πρωτεϊνών της μετασυναπτικής μεμβράνης της νευρομυϊκής σύναψης, που συμμετέχουν στη σύνδεση της ακετυλοχολίνης. Στο 85-90% των περιστατικών τα αντισώματα είναι έναντι των υποδοχέων ακετυλοχολίνης και πιο σπάνια (5%) έναντι του ειδικού μυϊκού υποδοχέα της κινάσης (ΜuSK), ενώ πρόσφατα έχουν προσδιοριστεί νέα αντισώματα που δεν ανιχνεύονται με τις εργαστηριακές μεθόδους ρουτίνας (οροαρνητική ΜG) (1-4). Η επίπτωση της MG είναι 4-18/100,000 άτομα και προσβάλλει συχνότερα γυναίκες 20-40 ετών συμπίπτοντας έτσι με την ηλικία τεκνοποίησης (4,5). Οι επιπτώσεις της κύησης στην MG και η έκβαση της κύησης και του νεογνού ποικίλλουν η δε πρόγνωση τους είναι δύσκολη. (2,6,7). Το 10-20% των νεογνών εμφανίζουν παροδική νεογνική μυασθένεια Gravis λόγω διαπλακουντικής μεταφοράς των μητρικών αντισωμάτων. Τα μυασθενικά συμπτώματα εμφανίζονται εντός 24-72 ωρών από τη γέννηση, υποχωρούν προοδευτικά με τη μείωση των κυκλοφορούντων αντισωμάτων και η ανάρρωση είναι πλήρης εντός περίπου 2 μηνών. Η ενεργότητα, η διάρκεια, η βαρύτητα της μητρικής ΜG, ο τίτλος και ο τύπος των αντισωμάτων, δεν αποτελούν προγνωστικά σημεία σε ό,τι αφορά στον κίνδυνο και τη βαρύτητα προσβολής του νεογέννητου (2,4,8). Συστήνεται στενή παρακολούθηση των νεογνών μητέρων με MG στις πρώτες ημέρες ζωής για την έγκαιρη αναγνώριση των συμπτωματικών νεογνών (9). Η αντιμετώπιση της παροδικής νεογνικής ΜG είναι υποστηρικτική και φαρμακευτική (8,9). Η εμβρυϊκή προσβολή με σοβαρές βλάβες και θνητότητα είναι εξαιρετικά σπάνια (2,10, 11).

Παροδική μυασθένεια σε νεογνό ασυμπτωματικής μητέρας με Μυασθένεια Gravis: Παρουσίαση περιστατικού

174 Περιγραφή περιστατικού

Πρόκειται για νεογνό άρρεν, με ηλικία κύησης 36+6 εβδομάδες και βάρος γέννησης 3.670g, που γεννήθηκε με καισαρική τομή, από δευτεροτόκο μητέρα ηλικίας 34 ετών με γνωστή MG. Οι κλινικές εκδηλώσεις της MG στη μητέρα εμφανίστηκαν προ επταετίας, στη διάρκεια της πρώτης κύησης, με μυϊκή αδυναμία των άκρων και εύκολη κόπωση που αρχικά αποδόθηκαν στην εγκυμοσύνη. Η νόσος διαγνώστηκε δύο μήνες μετά τη γέννηση του πρώτου παιδιού το οποίο ήταν τελειόμηνο και ασυμπτωματικό. Η μητέρα είχε γενικευμένη MG, με θετικά αντισώματα έναντι των υποδοχέων ακετυλχολίνης στη διάγνωση της νόσου και μετά την πάροδο τετραετίας (τίτλος αντισωμάτων AChR-Αb:16nmol/L, θετικά>0.5nmol/L) και παθολογικό ηλεκτροφυσιολογικό έλεγχο. Τέθηκε σε αγωγή με πυριδοστιγμίνη με καλή ανταπόκριση, την οποία διέκοψε αυτόβουλα έξι μήνες προ της κύησης. Η νόσος ήταν σε πλήρη κλινική ύφεση τόσο πριν όσο στη διάρκεια της κύησης. Η κύηση εξελίχθηκε χωρίς επιπλοκές και οι προγεννητικοί εμβρυϊκοί υπέρηχοι ήταν φυσιολογικοί. Η μητέρα μετά τον τοκετό εμφάνισε σοβαρή κλινική επιδείνωση που υφέθηκε με την επανέναρξη αντιχοληνεστερασικής αγωγής. To νεογνό δεν χρειάστηκε ανάνηψη στη γέννηση, ήταν ζωηρό με καλό μυϊκό τόνο και εισήχθη στην ΜΕΝΝ για παρακολούθηση λόγω της μητρικής MG. Στο πρώτο 24ωρο ζωής εμφάνισε προοδευτικά αδύναμες θηλαστικές κινήσειςκαι ακολούθως, σταδιακή επιδείνωση κατά τη δεύτερη ημέρα με αδύναμο κλάμα, μέτρια γενικευμένη υποτονία και μυϊκή αδυναμία, με κύρια την αδυναμία των τραχηλικών και προσωπικών μυώνκαι αδυναμία σίτισης. Λόγω αδύναμων θηλαστικώνκαταποτικών κινήσεων, τέθηκε άμεσα σε σίτιση μέσω καθετήρα. Δεν παρουσίασε συμπτώματα από το αναπνευστικό, είχε φυσιολογικούς κορεσμούς οξυγόνου και αέρια αρτηριακού αίματος, ούτε εμφάνισε οφθαλμική προσβολή. Με βάση το ιστορικό ΜG της μητέρας και τη συμπτωματολογία του νεογνού, σε ηλικία δύο ημερών τέθηκε σε αγωγή με πυριδοστιγμίνη, με τιτλοποίηση της δόσης σε μέγιστη 7mg ανά 4ωρο (μισή ώρα προ των γευμάτων) και ακολούθως, μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων και την επίτευξη ικανοποιητικής σίτισης, προοδευτικά μειώθηκε (συνολική διάρκεια αγωγής 42 ημέρες). Η ανταπόκριση στην αγωγή ήταν καλή, χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες. Το νεογνό εμφάνισε σταδιακά κλινική βελτίωση μετά την πρώτη εβδομάδα ζωής, επανέναρξη σίτισης με μπιμπερό την 17η ημέρα και αποκλειστική σίτιση με μπιμπερό από την 25η ημέρα ζωής. Στην έναρξη της νόσου ο τίτλος των αντισωμάτων κατά των υποδοχέων ακετυλχολίνης (AChRΑb) ήταν θετικός (15nmol/L), μειώθηκε κατά 92% μετά από πέντε εβδομάδες και σε ηλικία 64 ημερών ήταν αρνητικός. Οι λοιπές εργαστηριακές εξετάσεις δεν παρουσίαζαν παθολογικά ευρήματα (έλεγχος λοίμωξης, βιοχημικός έλεγχος, θυρεοειδική λειτουργία). Στο πρόγραμμα παρακολούθησης η κλινική και νευρολογική του εξέταση ήταν φυσιολογικές.

Συζήτηση

Η μυασθένεια Gravis προσβάλλει συχνότερα γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας (60-70% των περιστατικών) και απαντάται σε 1/20,000 κυήσεις (4,12). Η γενικευμένη ΜG με θετικά αντισώματα έναντι των υποδοχέων ακετυλοχολίνης είναι η συχνότερη μορφή (85%) της νόσου (4). Η επίδραση της κύησης στη ΜG ποικίλει και η πορεία της νόσου σε μία κύηση δεν προβλέπει την έκβαση στην επόμενη. Το 40-50% εμφανίζει επιδείνωση, συχνότερα στο πρώτο τρίμηνο και στη λοχεία που μπορεί να είναι αιφνίδια και σοβαρή, όπως στο περιστατικό, και το 30% εμφανίζει βελτίωση (4,6,9,13). Μελέτες σειρών κυήσεων με MG έδειξαν ότι επιπλέκονται συχνότερα με πρόωρη ρήξη υμένων, περιγεννητική υποξία, παρεμβάσεις στον τοκετό και καισαρική τομή, ακόμη και όταν οι έγκυες είναι ασυμπτωματικές (13-16). Συστήνεται αποφυγή κύησης για τουλάχιστο 1-2 έτη μετά την αρχική διάγνωση της MG λόγω αυξημένου κινδύνου έξαρσης και θνητότητας, συνέχιση κατάλληλης αγωγής στην κύηση και τοκετός σε τριτοβάθμιο νοσηλευτικό κέντρο (6,9). Η πρώτη εμφάνιση της MG κατά την κύηση δεν είναι σπάνια (12,14,17). Στο περιστατικό ήταν ευτυχές το ότι στην πρώτη κύηση η μητέρα, παρότι στην έναρξη της νόσου και χωρίς αγωγή, δεν εμφάνισε σοβαρές εκδηλώσεις και το νεογνό ήταν ασυμπτωματικό. Το γιατί μόνο το 10-20% των νεογνών μυασθενών μητέρων εμφανίζει παροδική συγγενή MG, παρά τη διαπλακουντιακή μεταφορά των μητρικών αυτοαντισωμάτων, παραμένει

175 Συντομογραφίες:

Μυασθένεια Gravis: MG

αδιευκρίνιστο. Ως πιθανοί παράγοντες αναφέρονται ο τύπος των αντισωμάτων (αντισώματα έναντι των υποδοχέων ακετυλοχολίνης μεγαλύτερο κίνδυνο από αντισώματα έναντι του ειδικού μυϊκού υποδοχέα της κινάσης, ΜuSK-Ab), η υψηλή αναλογία από αντισώματα έναντι των υποδοχέων ακετυλοχολίνης έναντι των εμβρυϊκού τύπου υποδοχέων ακετυλοχολίνης και κυρίως ιδιοσυστατικοί παράγοντες (παραλλαγές των επιτόπων των υποδοχέων ακετυλοχολίνης και συνάφεια σύνδεσης αυτών, ιδιαιτερότητες της νευρομυϊκής σύναψης, πιθανή γενετική προδιάθεση) (2,5,8). Τα νεογνά μητέρων με MG, ανεξάρτητα της ενεργότητας, βαρύτητας, διάρκειας της μητρικής νόσου και του τίτλου και του τύπου των αντισωμάτων, είναι σε κίνδυνο για παροδική συγγενή ΜG. Επιπρόσθετα, οι ανωτέρω παράγοντες δεν αποτελούν προγνωστικό σημείο για την πορεία της νεογνικής νόσου (2,4,6,8). Ασυμπτωματικές μητέρες μπορεί να έχουν προσβεβλημένα νεογνά όπως και το αντίστροφο, γεγονός που επιβεβαιώνεται και στο περιστατικό μας (2,1719). Η προσβολή προηγούμενου νεογνού είναι σημαντικός παράγοντας για τη νόσο στα επόμενα (2). Τα συμπτώματα της παροδικής νεογνικής μυασθένειας Gravis εκδηλώνονται στην πλειονότητα των περιστατικών (80%) εντός του πρώτου 24ώρου, και το αργότερο μέχρι την τρίτη ημέρα ζωής ενώ η εξέλιξη μπορεί να είναι ταχεία. Η γενικευμένη υποτονία και οι αδύναμες θηλαστικές κινήσεις αποτελούν σταθερά ευρήματα. Άλλες συχνές εκδηλώσεις είναι: αδύναμο κλάμα, δυσκολία κατάποσης, προσωπική διπληγία και αναπνευστική δυσχέρεια. Η οφθαλμική προσβολή είναι σπάνια. Σίτιση μέσω καθετήρα χρειάζεται στο 1/3 των περιπτώσεων και μηχανικός αερισμός περίπου στο 30%. Τα συμπτώματα βελτιώνονται σε 1-2 εβδομάδες και σπάνια διαρκούν περισσότερο από 4 εβδομάδες. Πλήρης ανάρρωση αναμένεται σε λιγότερο από 2-3 μήνες (2,4,8). Αντίστοιχα, το περιστατικό μας εμφάνισε βελτίωση μετά την πρώτη εβδομάδα ζωής και ανάρρωσε πλήρως την τέταρτη εβδομάδα. Η διάγνωση βασίζεται στο ιστορικό MG της μητέρας και τις κλινικές εκδηλώσεις στο νεογέννητο. Τα αντισώματα έναντι των υποδοχέων ακετυλοχολίνης είναι αυξημένα τόσο στα προσβεβλημένα όσο και στα ασυμπτωματικά νεογνά και ακολουθούν το πρότυπο της μητέρας. Η προοδευτική όμως μείωση της συγκέντρωσής τους στον ορό συμβαδίζει με την κλινική βελτίωση και τεκμηριώνει τη διάγνωση (8,9). Παρόμοια, στο περιστατικό που παρουσιάζουμε ο αρχικός τίτλος από τα αντισώματα έναντι των υποδοχέων ακετυλοχολίνης ήταν ίδιος με της μητέρας του και ακολούθως μειώθηκε. Στις περιπτώσεις μητέρων με αδιάγνωστη MG, η διαφορική διάγνωση θα γίνει από καταστάσεις που προκαλούν νεογνική υποτονία και κυρίως από τα συγγενή μυασθενικά σύνδρομα, τα οποία αποτελούν ομάδα σπάνιων κληρονομικών γενετικών διαταραχών που εκδηλώνονται με μυασθενικά συμπτώματα στη νεογνική ηλικία (20). Νευροφυσιολογικές δοκιμασίες συστήνονται στα νεογνά με πιθανά μυασθενικά συμπτώματα και απουσία MG στη μητέρα (2). Το παρόν περιστατικό είχε χαρακτηριστική συμπτωματολογία και κλινική πορεία και με βάση το ιστορικό MG της μητέρας τέθηκε εύκολα η διάγνωση, η οποία επιβεβαιώθηκε με την μείωση του τίτλου από τα αντισώματα έναντι των υποδοχέων ακετυλοχολίνης. Στα νεογνά μητέρων με ΜG συστήνεται παρακολούθηση σε ΜΕΝΝ για τουλάχιστο 48 ώρες και ακολούθως στενή κλινική παρακολούθηση την πρώτη εβδομάδα ζωής (6,9). Η θεραπεία των συμπτωματικών νεογνών είναι υποστηρικτική της σίτισης (μικρά-συχνά γεύματα, σίτιση μέσω καθετήρα) και του αναπνευστικού και φαρμακευτική. Περίπου το 80% χρήζει αγωγής με αντιχοληνεστερασικά, πυριδοστιγμίνη ή νεοστιγμίνη (στο περιστατικό μας επιλέχθηκε η πυριδοστιγμίνη διότι έχει μεγαλύτερη διάρκεια δράσης και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες). Συστήνεται η χορήγησή τους προ των γευμάτων και η προοδευτική μείωσή τους όταν υποχωρήσουν πλήρως τα συμπτώματα. Όταν υπάρχουν επαρκείς κλινικές αποδείξεις για παροδική νεογνική MG, όπως στο δικό μας περιστατικό, η αγωγή θα πρέπει να αρχίζει άμεσα.

Παροδική μυασθένεια σε νεογνό ασυμπτωματικής μητέρας με Μυασθένεια Gravis: Παρουσίαση περιστατικού

176 Εξαιρετικά σπάνια, σε σοβαρά προσβεβλημένα νεογνά, έχει ένδειξη η χορήγηση γ-σφαιρίνης και η αφαιμαξομετάγγιση (2,8,9). Η παροδική νεογνική ΜG αποτελεί παροδική διαταραχή και δεν καταλείπει μόνιμες βλάβες. Η θνητότητα, ενώ παλαιότερα ήταν περίπου 10%, τα τελευταία χρόνια είναι σπάνια και αφορά μεμονωμένα περιστατικά με σοβαρή ενδομήτρια προσβολή (2,8). Η εμβρυϊκή προσβολή είναι πολύ σπάνια και εκδηλώνεται με σοβαρή αρθρογρύπωση, πολυυδράμνιο και πνευμονική υποπλασία συνήθως θανατηφόρα, ενώ στις λιγότερο σοβαρές περιπτώσεις καταλείπει μόνιμες μυοπαθητικές διαταραχές που περιγράφονται πρόσφατα με τον όρο "σύνδρομο απενεργοποίησης των εμβρυϊκών υποδοχέων ακετυλοχολίνης". Οφείλεται στην ύπαρξη υψηλού τίτλου αντισωμάτων έναντι της γ-υποομάδος των εμβρυϊκού-τύπου υποδοχέων ακετυλοχολίνης. Ο κίνδυνος προσβολής σε επόμενη κύηση είναι υψηλός. Η μητέρα συχνά είναι ασυμπτωματική και παραμένει αδιάγνωστη (2,10,11). Συμπερασματικά, οι επιδράσεις της MG στην έγκυο και τα νεογνά της έχουν διαφορετικό φάσμα κάθε φορά και δεν δύνανται να προβλεφτούν με ακρίβεια. Είναι σημαντικό οι μαιευτήρες και οι νεογνολόγοι, που εμπλέκονται στον χειρισμό των σπάνιων αυτών περιστατικών, να είναι ενήμεροι και να έχουν την κλινική υποψία γιατί η μη έγκαιρη και κατάλληλη αντιμετώπισή τους ενέχει σοβαρούς κινδύνους.

Βιβλιογραφία

1. Oger J, Frykman H. An update on laboratory diagnosis in myasthenia gravis. ClinChimActa 2015;449:43-48. 2.Gilhus NE, Hong Y. Maternal myasthenia gravis represents a risk for the child through autoantibody transfer, immunosuppressive therapy and genetic influence. European Journal of Neurology 2018;25:1402-1409. 3. Avidan N, Le Panse R, Berrih-Aknin S, Miller A. Genetic basis of myasthenia gravis - A comprehensive review. J Autoimmun 2014;52:146-153. 4. Berrih-Aknin S, Frenkian-Cuvelier M, Eymard B. Diagnostic and clinical classification of autoimmunemyasthenia gravis. J Autoimmun 2014;48-49:143-148. 5.Gilhus NE, Verschuuren JJ. Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies. Lancet Neurol 2015;14:1023-1036. 6. Varner M. Myasthenia gravis and pregnancy. Clinical Obstet Gynecol2013;56:372-381. 7. Ferrero S, Pretta S, Nicoletti A, Petrera P, Ragni N. Myasthenia gravis: management issues during Pregnancy. Eur J Obstet Reprod Biol. 2005;1;121:129-138. 8. Papazian O. Transient neonatal myasthenia gravis. J Child Neurol 1992;7:135-141. 9. Norwood F, Dhanjal M, Hill M, James N, Jungbluth H, Kyle P, et al. Myasthenia in pregnancy: best practice guidelines from a U.K. multispecialty working group. J Neurol Neurosurg Psychiatry2014;85:538-543. 10. Hoff JM, MidelfartA. Maternal myasthenia gravis: a cause for arthrogryposis multiplex congenita. J Child Orthop2015;9:433-435. 11. Hacohen Y, Jacobson LW, Byrne S, Norwood F, Hall A, Robb S, et al.: Fetal acetylcholine receptor inactivation syndrome: A myopathy due to maternal antibodies. NeurolNeuroimmunol Neuroinflamm 2015;2:e57. 12. Kalidindi M, Ganpot S, Tahmesebi F, Govind A, Okolo S, Yoong W. Myasthenia gravis and pregnancy. J Obstet Gynaecol 2007;27:30-32. 13. Ducci RD, Lorenzoni PJ, Kay CS, Werneck LC, Scola RH. Clinical follow-up of pregnancy in myasthenia gravis patients. Neuromuscul Dis 2017;27:352-357. 14. Hoff JM, Daltveit AK, Gilhus NE. Myasthenia gravis in pregnancy and birth: identifying risk factors, optimising care. Eur J Neurol 2007;14:38-43. 15. Hoff JM, Daltveit AK, Gilhus NE. Myasthenia gravis: consequences for pregnancy, delivery, and the newborn. Neurology 2003;61:1362-1366. 16.Hoff JM, Daltveit AK, Gilhus NE. Asymptomatic myasthenia gravis influences pregnancy and birth. Eur J Neurol 2004;11:559-562. 17. Lee JY, Min JH,Han SH, Han J. Transient neonatal myasthenia gravis due to a mother with

177 ocular onset of anti-muscle specific kinase myasthenia gravis. Neuromascul Dis 2017;27:665657. 18. Hassoun M, Turjuman UE, Chokr I,Fakhoury H. Myasthenia Gravis in the Neonate. NeoReviews 2010;11e200-e205. 19.Townsel CT, Keller R, Johnson K, Hussain N, Campbell WA. Seronegative Maternal Ocular Myasthenia Gravis and Delayed Transient neonatal Myasthenia Gravis. Am J Perinatol Rep 2016;6:e133-e136. 20. Engel AG, Shen XM, Selcen D, Sine SM. Congenital myasthenic syndromes: pathogenesis, diagnosis, and treatment. LancetNeurol 2015;14:420-434.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

178

Oξεία σπειραματονεφρίτιδα ως επιπλοκή της λοίμωξης από ιό γρίπης A H1N1

Αλληλογραφία Δρ. Ιωάννης Δρίκος Λεωφόρος Γεννηματά, Μαγούλα Τ. 2132028822 K. 6972710576 e-mail: johndrikos@yahoo. com

Γαρυφαλλιά Συρίδου, Ιωάννης Δρίκος, Ελένη Παπά, Παναγιώτης Ρούγγας, Δημήτριος Κυριαζόπουλος, Αντιγόνη Πέγκου, Άρτεμις Βιντίλα, Ελένη Αντωνοπούλου

Περίληψη

Εισαγωγή Ο ιός της γρίπης μπορεί σπανίως να προκαλέσει εξωπνευμονικές επιπλοκές, με συχνότερες στα παιδιά την οξεία μέση ωτίτιδα και τους πυρετικούς σπασμούς. Η οξεία σπειραματονεφρίτιδα ως επιπλοκή της λοίμωξης από τον ιό της γρίπης Α H1N1 έχει περιγραφεί μόνο σποραδικά. Μέθοδος Στην παρούσα εργασία περιγράφεται περίπτωση οξείας σπειραματονεφρίτιδας σε έφηβο, στα πλαίσια λοίμωξης από τον ιό της γρίπης Α Η1Ν1. Αποτελέσματα Έφηβος ηλικίας 15 ετών εισήχθη στο παιδιατρικό τμήμα του νοσοκομείου μας με αναφερόμενο πυρετό από 36ώρου έως 39,2°C, συνοδό φαρυγγαλγία, βήχα, ένα επεισόδιο εμέτου, ζάλη και μειωμένη σίτιση. Με βάση τη συμπτωματολογία του ασθενούς και την εποχική επιδημιολογία έγινε έναρξη εμπειρικής θεραπείας με οσελταμιβίρη εν αναμονή των αποτελεσμάτων RT-PCR φαρυγγικού επιχρίσματος για γρίπη, εξέταση η οποία ήταν θετική για τον ιό γρίπης A H1N1. Τις πρώτες 24 ώρες νοσηλείας, ο ασθενής παρουσίασε μακροσκοπική αιματουρία, η οποία υποχώρησε πλήρως την πέμπτη ημέρα νοσηλείας, σε συνδυασμό με την πτώση του πυρετού. Η μικροσκοπική ανάλυση αντίθεσης φάσης των ούρων έδειξε ευρήματα συμβατά με οξεία σπειραματονεφρίτιδα, ενώ ο διενεργηθείς εργαστηριακός και απεικονιστικός έλεγχος στα πλαίσια της ΟΣΝ ήταν φυσιολογικός. Τα επίπεδα αντιστρεπτολυσίνης Ο (ΑSTO) τα οποία αρχικά ήταν άνω των φυσιολογικών ορίων (562 IU/ml) δεν αυξήθηκαν σημαντικά σε επόμενο έλεγχο, ενώ σε συνδυασμό με τα φυσιολογικά επίπεδα C3 και την καλ/εια φαρυγγικού επιχρίσματος που ήταν αρνητική για πυογόνο στρεπτόκοκκο, δεν θεωρήθηκαν ικανά για συσχέτιση με μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα. Συμπεράσματα Η λοίμωξη από τη γρίπη Α είναι μια σπάνια αιτία οξείας σπειραματονεφρίτιδας στα παιδιά και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση σε ασθενείς με άτυπα συμπτώματα όπως αιματουρία και συνοδό έστω και ήπια συμπτωματολογία από το αναπνευστικό σύστημα. Λέξεις-κλειδιά: H1N1, οξεία σπειραματονεφρίτιδα, αιματουρία, επιπλοκές γρίπης Γαρυφαλλιά Συρίδου Ιωάννης Δρίκος Ελένη Παπά Παναγιώτης Ρούγγας Δημήτριος Κυριαζόπουλος Αντιγόνη Πέγκου Άρτεμις Βιντίλα Ελένη Αντωνοπούλου Παιδιατρική Κλινική, Θριάσιο Γενικό Νοσοκομείο, Ελευσίνα

CASE REPORTS

179 Correspondence Dr. Ioannis Drikos Gennimata Avenue, Magoula T.+302132028822 M. +306972710576 e-mail: johndrikos@yahoo. com

Summary

Introduction Influenza virus primarily affects the respiratory system. It rarely causes extrapulmonary complications, with otitis media and febrile seizures being the most common in children. Acute glomerulonephritis as a complication of H1N1 influenza virus infection has been described only sporadically. Methods We present a case of acute glomerulonephritis in a previously healthy adolescent, in the context of infection with influenza A H1N1 virus. Results A 15-year old adolescent was admitted to our pediatric department due to fever up to 39.2°C since 36h before admission, along with pharyngalgia, cough, vomit, dizziness and fatigue. Based on his symptoms and the seasonal epidemiology, empiric treatment with oseltamivir was initiated while waiting for RT-PCR for influenza virus in pharyngeal swab, which turned out positive for A H1N1 influenza virus. In the first 24 hours of admission, the patient presented macroscopic haematuria, which completely subsided in the following days, along with fever recession. Urinary phase contrast analysis showed findings compatible with acute glomerulonephritis while the laboratory and imaging testing in the context of AGN were normal. Anti-streptolysin O (ASTO) levels, which were initially above normal (562 IU/ml), did not increase significantly in the following days, and given the fact that C3 levels were constantly within normal limits and pharyngeal culture was negative for pyogenic streptococcus, they were not considered sufficient for poststreptococcal glomerulonephritis diagnosis. Conclusions Influenza A virus infection is a rare cause of acute glomerulonephritis in children and should be considered in differential diagnosis in patients with flu-like illness and concomitant haematuria. Key words: H1N1, acute glomerulonephritis, haematuria, complications of influenza

Εισαγωγή

Garyfallia Syridou Ioannis Drikos Eleni Papa Rougas Panagiotis Dimitrios Kyriazopoulos Antigoni Pegkou Artemis Vintila Eleni Antonopoulou Department of Pediatrics, Thriasio General Hospital, Athens, Greece

Οι επιπλοκές στα πλαίσια λοίμωξης από τον ιό της γρίπης αποτελούν αιτία νοσηλείας και εισαγωγής στη ΜΕΘ κυρίως σε ασθενείς μεγάλης ηλικίας, σε ανοσοκατεσταλμένους και σε ασθενείς με χρόνια νοσήματα. Ωστόσο, μπορεί να εμφανιστούν και σε παιδιά χωρίς υποκείμενο νόσημα. Στις ΗΠΑ, το ποσοστό νοσηλείας παιδιών μη υψηλού κινδύνου λόγω επιπλοκών της γρίπης ανερχόταν σε 9 ανά 10.000 παιδιά ηλικίας <5 ετών, πριν από την εφαρμογή του αντιγριπικού εμβολιασμού στον παιδιατρικό πληθυσμό [1]. Η πιο συνηθισμένη επιπλοκή στα παιδιά είναι η εμφάνιση σοβαρής πνευμονίας, ενώ οι πιο κοινές εξωπνευμονικές επιπλοκές είναι η μέση ωτίτιδα και οι πυρετικοί σπασμοί [2]. Σπάνια έχουν περιγραφεί νεφρικές εκδηλώσεις, με τη βιβλιογραφία να αναφέρει μόνο 3 περιπτώσεις οξείας σπειραματονεφρίτιδας (ΟΣΝ) σχετιζόμενες με γρίπη [3-7]. Συχνότερα οι επιπλοκές εμφανίζονται στην οξεία φάση της λοίμωξης και μερικές φορές εκδηλώνονται ως αρχική συμπτωματολογία, καθυστερώντας έτσι τη διάγνωση της γρίπης

Oξεία σπειραματονεφρίτιδα ως επι-πλοκή της λοίμωξης από ιό γρίπης A H1N1

180 απουσία τυπικής κλινικής εικόνας. Στην παρούσα εργασία περιγράφεται περίπτωση οξείας σπειραματονεφρίτιδας στα πλαίσια λοίμωξης από ιό γρίπης Α Η1Ν1 σε έφηβο με ελεύθερο ατομικό ιστορικό.

Περιγραφή περιστατικού

Έφηβος ηλικίας 15 ετών εισήχθη στην κλινική μας με αναφερόμενο πυρετό από 36ώρου εως 39,2oC, φαρυγγαλγία, βήχα, έμετο, κεφαλαλγία και αίσθημα κόπωσης από 3ημέρου. Το προγενέστερο ιατρικό ιστορικό του ήταν ελεύθερο, ενώ αναφέρεται νοσηλεία στην ΜΕΝΝ (Ηλικία κύησης 35+4 εβδομάδες) λόγω σηψαιμίας από στρεπτόκοκκο ομάδας Β. Κατά την εισαγωγή ήταν σε καλή γενική κατάσταση (θ 39,3οC, ΑΠ 135/80 mmHg, Σφ 120/min, SatO2 98%), χωρίς παθολογικά ευρήματα από την αντικειμενική εξέταση. Από τον εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώθηκαν: WBC / 6400 / ml (Ν: 78,1%, L: 9,0%, Μ: 12,7%), Hb 12,4 g / dl, PLT 184000 / ml, CRP 44,6 mg / L. Ο βιοχημικός έλεγχος ήταν φυσιολογικός, ενώ στη γενική ούρων παρουσίασε αιματουρία χωρίς συνοδό πρωτεϊνουρία (ΕΒ: 1025 pH: 6,0 Αιμοσφαιρίνη (+++), Λέυκωμα: (-) Νιτρώδη: (-), Πυοσφαίρια: 3-5/κοπ Ερυθρά: 20-25/κοπ). Οι καλλιέργειες αίματος και ούρων ήταν στείρες, η καλλιέργεια φαρυγγικού επιχρίσματος ανέδειξε φυσιολογική χλωρίδα και η ακτινογραφία θώρακα ήταν χωρίς παθολογικά ευρήματα. Με βάση την κλινική εικόνα και την εποχική επιδημιολογία έγινε εμπειρικά έναρξη θεραπείας με οσελταμιβίρη pos εν αναμονή της RT-PCR για γρίπη σε φαρυγγικό επίχρισμα, η οποία ήταν θετική για ιό γρίπης Α Η1Ν1. Τη δεύτερη ημέρα νοσηλείας ο ασθενής εμφάνισε μακροσκοπική αιματουρία, ενώ η μικροσκοπική ανάλυση αντίθεσης φάσεως των ούρων (phasecontrast) αποκάλυψε εικόνα συμβατή με οξεία σπειραματονεφρίτιδα (ΟΣΝ) με G1 45%, 90% δύσμορφα ερυθρά αιμοσφαίρια, 50% Ηb και 80% διακύμανση μεγέθους. Στα πλαίσια περαιτέρω εργαστηριακού ελέγχου έγιναν τα κάτωθι: ASTO 562 IU / ml, C3 95,3 mg / dl C4 32,4 mg / dl, ΙgG 1050 mg / dl, IgA 173 mg / dl, IgM 108 mg/ dl και ANA (-), antiDNA(-), cANCA(-), pANCA (-), U/S NOK φυσιολογικό. Κατά τη διάρκεια της νοσηλείας, ο ασθενής εμφάνισε ήπια πρωτεϊνουρία για 2 ημέρες (ΕΒ: 1025 pH: 6,0 Αιμοσφαιρίνη (+++), Λέυκωμα: (+) Νιτρώδη: (-) Κετόνες: (-) Πυοσφαίρια: 1-3 Ερυθρά: 15-20/κοπ), με Ca/Cr=0.0076, Cr Ούρων=303mg/dl, Ca Ούρων=2,32mg/dl) σε δείγμα μιας ούρησης, ενώ η ολική πρωτεΐνη και αλβουμίνη ορού ήταν εντός φυσιολογικών ορίων. Ο έφηβος ανταποκρίθηκε καλά στην θεραπευτική αγωγή, ήταν συνεχώς νορμοτασικός και η αιματουρία του υποχώρησε προοδευτικά. Κατά την παρακολούθηση του ασθενούς για ένα τουλάχιστον εξάμηνο μετά την έξοδό του, δεν υπήρξε υποτροπή της αιματουρίας.

Συζήτηση

Ο ιός της γρίπης είναι κατεξοχήν αναπνευστικό παθογόνο, αλλά σπανίως μπορεί να συχετιστεί και με εξωπνευμονικές επιπλοκές. Στους ενήλικες οι εξωπνευμονικές επιπλοκές περιλαμβάνουν την εμφάνιση μυοκαρδίτιδας, εγκεφαλίτιδας, οξείας νεφρικής βλάβης και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με υποκείμενη νεφροπάθεια [2]. Οι περισσότερες επιπλοκές εμφανίζονται στην οξεία φάση της λοίμωξης ενώ άλλες κατά την αποδρομή, όπως το σύνδρομο Guillain Barre. Στα παιδιά, η μέση ωτίτιδα είναι η συνηθέστερη εξωπνευμονική επιπλοκή, ειδικά σε ηλικίες <2 ετών και ακολουθούν νευρολογικές εκδηλώσεις, με συχνότερους τους πυρετικούς σπασμούς, ενώ περιγράφονται επίσης μυοσίτιδα και μυοκαρδίτιδα [2, 3, 8]. Οι νεφρικές εκδηλώσεις είναι ασυνήθεις. Στο παρόν περιγράφεται περίπτωση ΟΣΝ σχετιζόμενης με λοίμωξη από ιό γρίπης Η1Ν1. Από το ιατρικό ιστορικό δεν διαπιστώθηκε συστηματική χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, η οποία αναφέρεται ως αιτία ΟΣΝ. Επιπλέον, δεν υπήρχε ιστορικό κοιλιακού άλγους, δυσουρικών συμπτωμάτων ή τραύματος που να σχετίζονται με αιματουρία. Στα

παιδιά,

ΟΣΝ

είναι

συνήθως

επιπλοκή

προηγηθείσας

στρεπτοκοκκικής

181 Συντομογραφίες:

ΜΕΘ: Μονάδα εντατικής θεραπείας ΟΣΝ: Oξεία σπειραματονεφρίτιδα ΔΕΠ: Διάχυτη ενδοαγειακή πήξη ΣΝ: Σπειραματονεφρίτιδα RT-PCR: Αντίστροφης μεταγραφής αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης ASTO: Αντιστρεπτολυσίνη Ο ATN: Oξεία σωληναριακή νέκρωση HHS: Aιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο AGN: Οξεία σπειραματονεφρίτιδα

φαρυγγοαμυγδαλίτιδας ή δερματικής λοίμωξης ενώ ιοί όπως ο ιός της ηπατίτιδας Α, Β και ο HIV είναι λιγότερο συχνά παθογόνα. Οξεία σπειραματονεφρίτιδα σχετιζόμενη με λοίμωξη από τον ιό H1N1 της γρίπης Α έχει αναφερθεί σποραδικά στη βιβλιογραφία. Στα διαγνωστικά κριτήρια της οξείας μεταστρεπτοκοκκικής σπειραματονεφρίτιδας συμπεριλαμβάνονται τόσο η καλλιέργεια φαρυγγικού επιχρίσματος όσο και η ανιστρεπτολυσίνη Ο (ASTO). Στην περίπτωση μας, η τιμή της ASTO ήταν πάνω από τα φυσιολογικά όρια, αλλά δεν αυξήθηκε σημαντικά τις επόμενες εβδομάδες και δεν υπήρχε προηγούμενο ιστορικό φαρυγγοαμυγδαλίτιδας ούτε θετική καλλιέργεια φαρυγγικού επιχρίσματος ή χαμηλά επίπεδα C3 που σχετίζονται με μεταστρεπτοκοκκική ΟΣΝ. Επιπλέον, η βελτίωση των συμπτωμάτων του ασθενούς και η ύφεση της αιματουρίας σε συνδυασμό με την περίοδο ανάρρωσης από τη γρίπη συνάδουν υπέρ ΟΣΝ σχετιζόμενης με γρίπη. Σε ενήλικες νοσηλευόμενους σε ΜΕΘ με σοβαρή λοίμωξη από τον ιό της γρίπης ένα ποσοστό έως 66% εμφανίζει οξεία νεφρική βλάβη στα πλαίσια της λοίμωξης [2]. Σε παιδιά, οι σχετιζόμενες με τη γρίπη νεφρικές επιπλοκές περιγράφονται ως επί το πλείστο σε νοσηλευόμενους ασθενείς με υποκείμενη νεφρική νόσο ή σε ασθενείς ΜΕΘ [8]. Οι σχετιζόμενες με τη γρίπη νεφρικές επιπλοκές περιλαμβάνουν οξεία νεφρική ανεπάρκεια, οξεία σωληναριακή νέκρωση (ATN), ραβδομυόλυση, ΟΣΝ, σύνδρομο Goodpasture και αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (HHS) [3, 8]. Ειδικότερα για τη σπειραματονεφρίτιδα, η λοίμωξη από τον ιό της γρίπης φαίνεται να συνδέεται με διάφορους τύπους όπως τη σχετιζόμενη με ανοσοσυμπλέγματα ΣΝ, τη μεμβρανουπερπλαστική ΣΝ, και την εστιακή τμηματική σπειραματο-σκλήρυνση [9]. Υπάρχουν μόνο 3 αναφορές περιπτώσεων που έχουν δημοσιευθεί έως τώρα και παρουσιάζουν την ΟΣΝ ως μία από τις πρώτες εξωπνευμονικές εκδηλώσεις της λοίμωξης από τον ιό της γρίπης στον παιδικό πληθυσμό. Όλες συσχετίστηκαν με τον υποτύπο H1N1/2009 και σημειώθηκαν κατά την τελευταία πανδημία [4, 5, 7]. Ο ιός της γρίπης H1N1/2009 που προκάλεσε πανδημία στην Κίνα φαίνεται να συσχετίζεται συχνότερα με εξωπνευμονικές επιπλοκές. Σε μια προοπτική μελέτη από τους Lee et al σημαντικά μεγαλύτερος αριθμός νοσηλευόμενων ενήλικων ασθενών είχαν εξωπνευμονικές επιπλοκές κατά τη διάρκεια της πανδημίας 2009-2010 σε σύγκριση με τους ασθενείς που έπασχαν από εποχική γρίπη (23% έναντι 16%, P = 0.004), με το 5,8% να παρουσιάζουν νεφρικές εκδηλώσεις [10]. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι ο ιός H1N1 δεν περιορίζεται μόνο στους πνεύμονες. Ο ιός μπορεί να εντοπιστεί στα σπειραματικά μακροφάγα των νεφρών, στα επιθηλιακά κύτταρα στην κάψα του Bowman και στα περιφερικά σωληνοειδή κύτταρα όπως έχει αναφερθεί σε κλινικές περιπτώσεις [11]. Χρησιμοποιώντας μοριακές μεθόδους, ο ιός της πανδημικής γρίπης H1N1 ανιχνεύθηκε επίσης στα ούρα νοσηλευόμενων ασθενών από τους To et al [12]. Από τα δεδομένα της βιβλιογραφίας διαπιστώθηκε ότι η άμεση βλάβη στον νεφρό δεν είναι ο μοναδικός παθογενετικός μηχανισμός μετά τη λοίμωξη από τον ιό της γρίπης Α. Η παθογένεση δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί πλήρως, αλλά φαίνεται ότι σε σοβαρές περιπτώσεις νεφρικών εκδηλώσεων μπορεί να εμπλέκεται η ραβδομυόλυση, η υποδιήθηση των νεφρών δευτερογενώς σε καταστάσεις υποογκαιμίας, η σπειραματική βλάβη σε ΔΕΠ και η επηρεασμένη ανοσοαπόκριση με συνοδό συστηματική ενεργοποίηση των μονοπύρηνων [2]. Εν κατακλείδι, καθίσταται επιβεβλημένη ανάγκη να συμπεριληφθεί η λοίμωξη από τον ιό της γρίπης στη διαφορική διάγνωση σε παιδιά που εμφανίζουν άτυπα συμπτώματα όπως αιματουρία με συνοδό ακόμη και ήπια συμπτωματολογία εκ του αναπνευστικού συστήματος, κατά την περίοδο της γρίπης. Έτσι θα αποφευχθεί η καθυστερημένη διάγνωση και αντιμετώπιση της λοίμωξης, καθώς και η αδικαιολόγητη χρήση αντιμικροβιακών στα πλαίσια άλλων πιθανών διαγνώσεων.

Oξεία σπειραματονεφρίτιδα ως επι-πλοκή της λοίμωξης από ιό γρίπης A H1N1

182 Βιβλιογραφία

1. Jules A, Grijalva C, Zhu Y, Talbot H, Williams J, et al. Griffin Influenza-Related Hospitalization and ED Visits in Children Less Than 5 Years: 2000–2011. Pediatrics. 2015; 135(1): 66–74. 2. Sellers SA, Hagan RS, Hayden FG, Fischer WA. The hidden burden of influenza: A review of the extra-pulmonary complications of influenza infection. Influenza Other Respir Viruses. 2017; 11(5): 372-393. 3. Watanabe T. Renal complications of seasonal and pandemic influenza A virus infections. Eur J Pediatr. 2013; 172: 15–22. 4. Kupferman JC, Trachtman H, Spitzer ED. Acute glomerulonephritis and acute kidney injury associated with 2009 influenza A: H1N1 in an infant. Pediatr Nephrol. 2011; 26(1): 153-4. 5. Jain T, Hemington L, Etuwewe B. A case of post-infectious glomerulonephritis following infection with influenza A subtype H1N1. Pediatr Nephrol. 2011; 26(1): 151-2. 6. Ashtiani N, Mulder M, van Wijk J, Bokenkamp A. A case of tubulointerstitial nephritis in a patient with an influenza H1N1 infection. Pediatr Nephrol. 2012; 27(10): 1985–1987. 7. Ghiggeri GM, Losurdo G, Ansaldi F, Canepa A, Magnasco A. Two cases of swine H1N1 influenza presenting with hematuria as prodrome. Pediatr Nephrol. 2010; 25(4):779-80. 8. Watanabe T, Yoshikawa H, Abe Y, Yamazaki S, Uehara Y, Abe T. Renal involvement in children with influenza A virus infection. Pediatr Nephrol. 2003; 18: 541–544. 9. Scott E. Wenderfer. Viral-associated glomerulopathies in children. Pediatr Nephrol. 2015; 30(11): 1929–1938. 10. Lee N, Chan PKS, Lui GC, et al. Complications and Outcomes of Pandemic 2009 Influenza A (H1N1) Virus Infection in Hospitalized Adults: How Do They Differ From Those in Seasonal Influenza? The Journal of Infectious Diseases. 2011; 203(12): 1739–1747. 11. Carmona F, Carlotti AP, Ramalho LN, Costa RS, Ramalho FS. Evidence of renal infection in fatal cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1). Am J Clin Pathol. 2011; 136: 416–423. 12. To KK, Chan KH, Li IW, Tsang TY, Tse H, Chan JF, et al. Viral load in patients infected with pandemic H1N1 2009 influenza A virus. J Med Virol. 2010; 82(1): 1-7.

183

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

184

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

ΣΥΝΕΧΕΙΑ ΑΠΟ ΤΟ ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΟ

υτά που άκουσα από τη γραμματέα του καθηγητή της Παιδοκαρδιολογίας στο Πανεπιστήμιο Harvard ήταν ένα πρώτό μάθημα που πήρα για τις συνήθειες των Αμερικανών της εποχής εκείνης. Η αλήθεια είναι πως τώρα τα πράγματα είναι τελείως διαφορετικά, δεν παντρεύονται πια τόσο νέοι (στην ουσία ακολουθούν τα ευρωπαϊκά πρότυπα), φλερτάρουν και κάνουν σαφώς λιγότερα παιδιά. Τότε όταν με ρώταγαν εάν είμαι παντρεμένος ή πόσα παιδιά έχω και τους απαντούσα πως ούτε παντρεμένος είμαι αλλά ούτε και παιδιά έχω, τους φαινόταν πολύ παράξενο. Όλα αυτά βέβαια άλλαξαν με το πέρασμα των χρόνων, για καλύτερα; Για χειρότερα; Σε κάθε τί υπάρχουν τα υπέρ και τα κατά. Δεν πέρασε πολύ ώρα και ήρθε ο καθηγητής που θεωρείτο ο πατέρας της παιδιατρικής καρδιολογίας και με καλωσόρισε εγκάρδια. Περάσαμε στο γραφείο του και για περισσότερο από μισή ώρα συζητήσαμε επάνω σε θέματα της εξειδίκευσης μας, για τα νέα του Great Ormond Street, για τα νέα του εκεί καθηγητού μου, άλλων γιατρών καθώς και πολλά άλλα. Μετά το τέλος της συζήτησης μου είπε να πάμε μαζί να μου γνωρίσει τους γιατρούς της κλινικής. Μπήκαμε σε ένα ευρύχωρο γραφείο όπου υπήρχαν πέντε-έξι σχετικά νέοι γιατροί οι οποίοι επίσης με καλωσόρισαν εγκάρδια. Μου πρόσφεραν έναν ακόμα καφέ και άρχισαν να με ρωτούν τα περί της Αγγλίας. Στη αρχή οι ερωτήσεις ήταν γενικές σε λίγο όμως έγιναν ειδικές και στη συνέχεια πολύ ειδικές του τύπου πως αντιμετωπίζατε ένα τέτοιο περιστατικό; Πως καθετηριάζατε μια σύμπλοκη καρδιοπάθεια με την τάδε ανατομία; Πως μπαίνατε σε αυτόν τον χώρο ή το αγγείο; Τι καθετήρες χρησιμοποιούσατε; Τι αγγειογραφίες κάνατε; Πως αντιμετωπίζατε το παιδί χειρουργικά; Πως παίρνατε τις αποφάσεις; Και συνέχιζαν με μια βροχή, στην ουσία όχι βροχή αλλά μπόρα, ερωτήσεων. Στην αρχή νόμισα ότι ρωτάνε από ενδιαφέρον σε λίγο όμως κατάλαβα πως ούτε λίγο ούτε πολύ με εξέταζαν και μάλιστα με πολύ κομψό τρόπο. Επίσης κατάλαβα την αξία της καλής εκπαίδευσης μια και όλα αυτά που ρωτούσαν για εμάς στο Great Ormond Street ήταν καθημερινότητα. Μια “καθημερινότητα” όμως που είχε πολύ κόπο, ατελείωτες ώρες εργασίας, ορθοστασίας, άγχους και αγωνίας, ακτινοβολίας και ιδρώτα. Θυμάμαι πάντα τα μουσκεμένα από ιδρώτα χειρουργικά ρούχα μου κάτω από την προστατευτική για την ακτινοβολία ποδιά. Παρενθετικά να αναφέρω πως επίσης πάντα θυμάμαι τους εκατοντάδες καθετηριασμούς που έκανα στο Λονδίνο, στο Great Ormond Street, την προετοιμασία του ασθενούς, τον καθετηριασμό στον οποίο είμαστε υποχρεωμένοι να μπούμε σε κάθε χώρο της καρδιάς και σε κάθε αγγείο παίρνοντας πιέσεις, οξυγονώσεις και κάνοντας τις απαραίτητες μετρήσεις. Στις δύσκολες περιπτώσεις, εμείς οι επιμελητές ακόμα και στην έμπειρη περίοδο μας, όταν δεν καταφέρναμε να εισάγουμε τον καθετήρα μας εκεί που έπρεπε μετά από μεγάλη προσπάθεια, οφείλαμε να καλέσουμε τον εφημερεύοντα διευθυντή, και να ζητήσουμε τη βοήθειά του. Ο διευθυντής άλλοτε μας έδινε οδηγίες και στις περιπτώσεις που το θεωρούσε απαραίτητο έβαζε τα αποστειρωμένα χειρουργικά ρούχα και τα γάντια του για να κάνει και εκείνος την προσπάθειά του, (give me a try), αν τα κατάφερνε είχε καλώς αν όχι σταματούσαμε την προσπάθεια. Δεν είχαμε δικαίωμα να μην κάνουμε κάτι εάν δεν ζητούσαμε τη γνώμη των διευθυντών και λέω διευθυντών γιατί και αυτοί καμιά φορά, σε πολύ δύσκολα περιστατικά, καλούσαν συναδέλφους τους για βοήθεια. Τελικά θυμάμαι την ικανοποίηση που αισθανόμουν όταν τελείωνα έναν καλό καθετηριασμό και περνούσα στην εκτέλεση της αγγειογραφίας, με δύο-τρεις νοσηλεύτριες έτοιμες, με τρεις τεχνολόγους στα μηχανήματα, οπότε όταν όλα ήταν

BETWEEN COLLEAGUES

185 έτοιμα, έδινα τις εντολές: run the ECG, run the videos, run the cameras, fire και όταν έκρινα ότι ήταν η κατάλληλη στιγμή φώναζα thank you για να σταματήσει η έγχυση του σκιαγραφικού. Το πρωτόκολλο ήταν, όποτε σου έδιναν ένα εργαλείο ή έδινες εσύ π.χ. μια σύριγγα με δείγμα αίματος, να λες thank you. Ωραίες εποχές με άψογη υψηλού επιπέδου συνεργασία και ευγένεια. Όλα αυτά συνοψίζονται στα στενά όρια μιας λέξης, αιμοδυναμιστής, που κρύβει ώρες ολόκληρες άγχους, αγωνίας, έκκρισης κατεχολαμινών, ταχυκαρδίας αλλά και αρνητικής επίδρασης στα στεφανιαία μαζί φυσικά με την επίδραση της ακτινοβολίας που μόνο καλό δεν κάνει (και να μην ξεχνάμε ό,τι πολλές φορές τα παιδιά ήταν νεογνά ηλικίας μερικών ημερών). Κλείνει η παρένθεση. Μετά από το καφέ με τους γιατρούς και την απόλυτη αποδοχή αυτών που έλεγα και ενώ όλα έδειχναν να είναι θαυμάσια καλέσανε τη γραμματέα για να με οδηγήσει στο δωμάτιο μου και εκεί ήρθε η μεγάλη και πολύ δυσάρεστη έκπληξη. ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ

ΝΕΕΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΕΣ

186

ΝΕΕΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΕΣ

ιογραφικό Σταματίου Εμμανουήλ

Γεννήθηκε στη Ρόδο, αποφοίτησε από το Βενετόκλειο Λύκειο Ρόδου και εισήχθη στην Ιατρική Σχολή του Εθνικού Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Aθηνών. Μετά το πέρας της Υπηρεσίας Υπαίθρου ξεκίνησε την ειδικότητα του και έλαβε τον τίτλο του Παιδιάτρου στο Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”. Στη συνέχεια εγκαταστάθηκε μονίμως στη Ρόδο όπου ασκεί την Παιδιατρική διατηρώντας ιδιωτικό ιατρείο. Το 1998 συνέγραψε και εξέδωσε εγχειρίδιο με τίτλο “Μητρικός Θηλασμός Τεχνητή Διατροφή”. To 2018 έγινε η δεύτερη - διορθωμένη, βελτιωμένη και εμπλουτισμένη με σύγχρονες απόψεις έκδοση του βιβλίου με τίτλο “Μητρικός Θηλασμός”. Στη δεύτερη αυτή έκδοση γίνεται προσπάθεια για την όσο το δυνατό πληρέστερη ενημέρωση, με την επιστημονικά τεκμηριωμένη γνώση, ενώ παράλληλα αντλούνται συμβουλές από τη βιωματική εμπειρία. Επίσης έχει ασχοληθεί με το θέμα της εφηβείας και έχει συγγράψει υπό έκδοση βιβλίο με θέμα: εφηβεία - τρόποι αυτοβελτίωσης - προβλήματα υγείας των εφήβων - παραβατικότητα. Από το 2014 κατέχει τον τίτλο του διεθνώς πιστοποιημένου συμβούλου γαλουχίας IBCLC.

NEW PUBLICATIONS

187

ΚΡΙΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΥ

188

“ΑΝΑΠΑΝΤΕΧΝΑ” του Χάρη Κανδηλώρου

Καλά και αξιανάγνωστα βιβλία γράφονται από γνωστούς επαγγελματίες συγγραφείς, γράφονται όμως και από εξίσου καλούς, άγνωστους στο πολύ κοινό, ερασιτέχνες συγγραφείς. Ο αγαπητός φίλος και εκλεκτός συνάδελφος Χάρης Κανδηλώρος είναι πολύ γνωστός για το επιστημονικό του έργο στην ιατρική - ενδοκρινολογία, καιρός είναι να γίνει γνωστός και για τη συγγραφική του δεινότητα γιατί του αξίζει. Το βιβλίο του “ΑΝΑΠΑΝΤΕΧΝΑ” είναι ένα θαυμάσιο βιβλίο με μικρά διηγήματα, από δύο μέχρι έξι σελίδες, τα οποία όπως ο ίδιος χαρακτηρίζει είναι “μεγάλες ιστορίες για παιδιά αλλά και μικρά διηγήματα για μεγάλους”. Πράγματι, σε όλα τα διηγήματα υπάρχει ένας τρόπος αφήγησης που μοιάζει να απευθύνεται σε παιδιά αλλά μόνο μοιάζει. Κάθε διήγημα είναι εφαλτήριο στοχασμών και αναντίλεκτα ένα εξαιρετικά καλά γραμμένο κείμενο. Υπάρχουν μηνύματα κοινωνικά, ιστορικά, μυθολογικά, πολιτικά ακόμα και αισθησιακοί υπαινιγμοί. Ο τρόπος γραφής είναι πρωτότυπος γεμάτος από νεολογισμούς με πολύ ενδιαφέρον, χαρακτηριστική γραφή στυλίστα. Το χιούμορ είναι διάχυτο όπως και το στοιχείο του υπέρλογου. Το βιβλίο διαβάζεται εύκολα, σαν παραμυθάκι όταν όμως τελειώσει θέλεις να το ξαναδιαβάσεις για να θυμηθείς τα νοήματα, να προσέξεις περισσότερο τις λέξεις που είναι πρωτόγνωρες αλλά και να ξαναδείς τα σχέδια, έργα του συγγραφέα που έχει ταλέντο και στη ζωγραφική, τα οποία συνοδεύουν τα κείμενα σε μια θαυμάσια σύζευξη λόγου και εικόνας. Η έκδοση είναι καλαίσθητη, οι σελίδες χωρίς αρίθμηση. Τυχερός όποιος διαβάσει αυτό το βιβλίο.

BOOK PRESENTATION

189

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

190 A. Γενικές πληροφορίες Το περιοδικό “Παιδιατρική” είναι η επιστημονική έκδοση και ιδιοκτησία της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας, που διανέμεται στα μέλη της. Έχει ως βασικούς στόχους την αποτύπωση του παιδιατρικού επιστημονικού έργου και τη συνεχή ενημέρωση των Παιδιάτρων. Για το σκοπό αυτό δέχεται για δημοσίευση ποικιλία άρθρων και συγκεκριμένα: 1. Άρθρα σύνταξης (μετά από πρόσκληση της Συντακτικής Επιτροπής) 2. Ανασκοπήσεις 3. Βραβευμένες εργασίες 4. Ερευνητικές μελέτες 5. Κλινικά κουίζ 6. Επιλεγμένες συζητήσεις στρογγυλών τραπεζών 7. Επίκαιρα θέματα 8. Θέματα εκπαίδευσης και οργάνωσης υγείας 9. Ενδιαφέρουσες περιπτώσεις 10. Σύντομα νέα 11. Βραχείες δημοσιεύσεις 12. Επιστολές προς τη σύνταξη 13. Περιλήψεις της βιβλιογραφίας 14. Ανακοινώσεις προσεχών συνεδρίων και επιστημονικών εκδηλώσεων 15. Αναφορές και κριτική νέων εκδόσεων, ελληνικών και ξένων, παιδιατρικού ενδιαφέροντος Η Συντακτική Επιτροπή διατηρεί το δικαίωμα να δημοσιεύει άρθρα με ιδιαίτερο επιστημονικό ενδιαφέρον, καθώς και άρθρα με επίκαιρα θέματα χωρίς να τηρείται η σειρά υποβολής. Επίσης, μπορεί να αποφασίζει για τη δημοσίευση εργασιών που έχουν παρουσιαστεί στο ετήσιο Παιδιατρικό Συνέδριο, την ολική ή μερική δημοσίευση παρουσιάσεων ιδιαίτερου ενδιαφέροντος και την ολική ή μερική δημοσίευση επιστολών που αναφέρονται σε δημοσιευμένα επιστημονικά άρθρα του περιοδικού. Στις εργασίες με επίκαιρα θέματα πρέπει να αναγράφεται στην πρώτη σελίδα η πρόθεση των συγγραφέων για την αναγκαιότητα της ταχείας δημοσίευσης. Η Επιτροπή Σύνταξης διατηρεί το δικαίωμα της αποδοχής της ταχείας δημοσίευσης. Όλες οι εργασίες πρέπει να μην έχουν εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό. Επιπλέον, στην εργασία θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσειςχορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Όλες οι κλινικές έρευνες πρέπει να έχουν γίνει μετά από πληροφορημένη συναίνεση των μετεχόντων ή των νομίμων εκπροσώπων τους, σύμφωνα με τις διακηρύξεις του Ελσίνκι και του Τόκιο. Επίσης, πρέπει να έχουν τηρηθεί οι οδηγίες για τη φροντίδα πειραματόζωων του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ (DHEW Publication, ΝΙΗ, 80-23). Οι κλινικές μελέτες πρέπει να έχουν εγκριθεί από την επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας του Νοσοκομείου. Οι απόψεις και τα συμπεράσματα των συγγραφέων που διατυπώνονται στις δημοσιευμένες εργασίες δεν αντικατοπτρίζουν απαραίτητα αυτές του περιοδικού. Η καταχώριση διαφημίσεων στο περιοδικό δεν υποδηλώνει οπωσδήποτε έγκριση των περιεχομένων τους από την Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία, τη Συντακτική Επιτροπή ή από τον εκδότη του περιοδικού. Όλες οι δημοσιευμένες εργασίες θεωρούνται ιδιοκτησία του περιοδικού “Παιδιατρική” και η ολική ή μερική αναδημοσίευσή τους επιτρέπεται μόνο μετά από έγγραφη συγκατάθεση του περιοδικού.

191 Β. Σύνταξη των εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να ακολουθούν “Κοινές Προδιαγραφές για Χειρόγραφα που υποβάλλονται σε Βιοϊατρικά Περιοδικά” (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals), οι οποίες τροποποιήθηκαν πρόσφατα και δημοσιεύονται στις διευθύνσεις: www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf Το κείμενο πρέπει να έχει την ακόλουθη διάταξη: σελίδα τίτλου, βραχύς τίτλος, περίληψη στα ελληνικά και τα αγγλικά, κατάλογος συντομογραφιών, κείμενο, ευχαριστίες καθώς και αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης, βιβλιογραφία, πίνακες, εικόνες, τίτλοι εικόνων. Η έκταση προσδιορίζεται: • Για τις ανασκοπήσεις σε 2000-3000 λέξεις. • Για τις ερευνητικές εργασίες σε 1500-2500 λέξεις και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις σε 10001500 λέξεις. • Για τις βραχείες δημοσιεύσεις σε 1000-1500 λέξεις. • Για τις επιστολές σε 250-500 λέξεις. Σελίδα τίτλου Πρέπει να περιλαμβάνει: • Τον τίτλο (<14 λέξεις), καθώς και το βραχύ τίτλο (5 λέξεις) του άρθρου. Δεν επιτρέπονται συντμήσεις. • Το όνομα και το επώνυμο κάθε συγγραφέα στην ονομαστική. • Το επιστημονικό κέντρο (ίδρυμα, κλινική, εργαστήριο) από όπου προέρχεται η εργασία. Σε περίπτωση έλλειψης συνεργασίας με συγκεκριμένα κέντρα, πρέπει να αναφέρεται η ιδιότητα του/των συγγραφέα/ων (π.χ. ιδιώτης παιδίατρος) και ο τόπος διαμονής του/τους. • Την πλήρη διεύθυνση, e-mail και το τηλέφωνο του συγγραφέα με τον οποίο γίνεται η αλληλογραφία. Περιλήψεις Η περίληψη πρέπει να ανακεφαλαιώνει τους στόχους της εργασίας, τη μεθοδολογία, τα κυριότερα αποτελέσματα και τα συμπεράσματα της μελέτης. • Θα πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον 200 λέξεις, όμως δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 250 λέξεις. • Η περίληψη των εργασιών πρέπει να είναι δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα.

Στην περίληψη στα αγγλικά πρέπει να αναγράφονται στην αρχή του κειμένου ο τίτλος της εργασίας και τα ονόματα των συγγραφέων στα αγγλικά. Το περιεχόμενο του αγγλικού κειμένου πρέπει να είναι δομημένο σε: εισαγωγή (background), μέθοδοι (methods), αποτελέσματα (results) και συμπεράσματα (conclusions). Η περίληψη στα αγγλικά δεν πρέπει να διαφέρει από την αντίστοιχη στα ελληνικά. Κάτω από την ελληνική και την αγγλική περίληψη σημειώνονται τρεις έως πέντε λέξεις κλειδιά που θα χρησιμοποιηθούν για το θεματικό ευρετήριο. Κείμενο Οι ερευνητικές εργασίες περιλαμβάνουν: εισαγωγή, μεθόδους, αποτελέσματα και συζήτηση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τα τελευταία δεδομένα της έρευνας στο συγκεκριμένο θέμα με τις κυριότερες βιβλιογραφικές παραπομπές και το σκοπό της εργασίας. Η περιγραφή των μεθόδων πρέπει να είναι ακριβής και αρκετά λεπτομερής, ώστε να επιτρέπει την αναπαραγωγή τους από άλλους ερευνητές. Επίσης, πρέπει να αναφέρονται με λεπτομέρειες οι στατιστικές μέθοδοι ανάλυσης και αξιολόγησης των αποτελεσμάτων. Τα αποτελέσματα πρέπει να παρουσιάζονται

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

192 με σαφήνεια και να συνοδεύονται από την απαραίτητη στατιστική ανάλυση. Η συζήτηση πρέπει να περιλαμβάνει τα συμπεράσματα που προκύπτουν από την εργασία, τη σημασία που μπορεί να έχουν και την πιθανή συσχέτισή τους με παρατηρήσεις άλλων ερευνητών. Οι ενδιαφέρουσες περιπτώσεις περιλαμβάνουν σύντομη εισαγωγή, περιγραφή της περίπτωσης και βραχεία συζήτηση, με έμφαση στη διαφορική διάγνωση. Τα υπόλοιπα θέματα έχουν ελεύθερη δομή κατά την κρίση των συγγραφέων τους. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) θα πρέπει να αναφέρονται στο τέλος του κειμένου και πριν από τις βιβλιογραφικές παραπομπές. Τιμές εργαστηριακών εξετάσεων Οι τιμές των εργαστηριακών εξετάσεων πρέπει να εκφράζονται στο Διεθνές Σύστημα Μονάδων (SI Units) και στο Μετρικό (Conventional-Συμβατικό) Σύστημα μέσα σε παρένθεση. Πίνακες μετατροπής περιλαμβάνονται στις διευθύνσεις: www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf. Συντομογραφίες Οι συντομογραφίες που έχουν επιβληθεί διεθνώς, δημοσιεύονται σε κάθε τεύχος του περιοδικού. Σύνθετοι και μακροσκελείς όροι που επαναλαμβάνονται συχνά στο κείμενο μπορούν να αντικαθίστανται από συντομογραφίες που επεξηγούνται από τους συγγραφείς σε ειδικό κατάλογο, ο οποίος υποβάλλεται μαζί με την εργασία. Οι συντομογραφίες αναφέρονται σε παρένθεση μόνο στις περιλήψεις. Βιβλιογραφικές παραπομπές Στο τμήμα της βιβλιογραφίας καταχωρούνται όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές με τη σειρά που αναφέρονται στο κείμενο. Στο κείμενο, οι βιβλιογραφικές παραπομπές αναφέρονται με αραβικούς αριθμούς σε παρένθεση. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να υπερβαίνουν: τις 70 στις ανασκοπήσεις τις 40 στις ερευνητικές εργασίες • τις 20 στα επίκαιρα θέματα και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις • τις 10 στις βραχείες δημοσιεύσεις και τις επιστολές • •

Η σύνταξη των βιβλιογραφικών παραπομπών γίνεται σύμφωνα με τις πρόσφατα τροποποιημένες προδιαγραφές της International Committee of Medical Journal Editors/Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, (www.icmje.org και www.icmje.org/icmje. pdf). Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών γίνονται με βάση το Cumulated Index Medicus [List of Journals Indexed in Index Medicus (www.nlm.nih.goν/bsd/uniform_requirements. html)]. Παραδείγματα βιβλιογραφικών παραπομπών Ι. ΠΕΡΙΟΔΙΚA Αν οι συγγραφείς είναι έως έξι, αναγράφονται όλοι, ενώ αν είναι επτά ή περισσότεροι, αναγράφονται οι πρώτοι έξι και προστίθεται “et al” ή “και συν”. Τακτική έκδοση περιοδικού: Αντωνίου Δ, Μπάρα Χ, Γιαννάτου Χ. Εμβόλια: επίδραση στην επιδημιολογία των λοιμωδών νοσημάτων και την παιδιατρική πράξη. Παιδιατρική 1999;59:272-279. Proesmans W. Bartter syndrome and its neonatal νariant. Eur J Pediatr 1997;156:669-679. Συμπληρωματικό τεύχος περιοδικού: Flyvbjerg Α. Role of growth hormone, insulin-like growth factors (IGFs) and IGF-binding proteins in the renal complications of diabetes. Kidney Ιnt 1997;52 (60 Suppl):S12-S19.

193 Χωρίς συγγραφέα: National Institutes of Health Consensus Deνelopment Conference. Neurofibromatosis conference statement. Arch Neurol1988;45:575-578. Προσδιορισμός τύπου άρθρου: Schreiner GF, Lange L. Ethanol modulation of macrophage influx in glomerulonephritis [Abstract]. J Am Soc Nephrol 1991;2:562. Should antileukotriene therapies be used instead of inhaled corticosteroids in asthma? [Editorial]. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1697-1701. Laux-End R, Inaebnit D, Gerber ΗΑ, Bianchetti MG. Vasculitis associated with leνamisole and circulating autoantibodies [Letter]. Arch Dis Child 1996;75:355-356. II. ΒΙΒΛΙΑ Κεφάλαιο σε βιβλίο: Clark AG, Barratt ΤΜ. Steroid-responsiνe nephrotic syndrome. Ιn: Barratt ΤΜ, Arner ED, Harmon WE, editors. Pediatric Nephrology. 4th ed. Baltimore: Lippincott William Wilkins; 1999. p. 742. Σύγγραμμα ή μονογραφία: Gorlin RJ, Cohen ΜΜ, Leνin LS. Syndromes of the head and neck. 3rd ed. New York: Oxford Uniνersity Press; 1990. Δημοσίευση σε τόμο πρακτικών: Bauer ΑW. The two definitions of bacterial resistance. In: Smith AJ, Rogers CA, eds. Proceedings of the Third International Congress of Chemotherapy; 1962 May 29-31; New York: International Society of Chemotherapy; 1963. p. 484-500. Διδακτορική διατριβή: Παπαδόπουλος Χ. Η θεραπεία του στραβισμού [διδακτορική διατριβή]. Αθήνα: Πανεπιστήμιο Αθηνών; 1979. Kaplan SJ. Post hospital home health care: the elderly’s access and utilization [dissertation]. St. Louis (Μο): Washington Univ.;1995. III. CD-ROM Andersoη SC, Poulsen ΚΒ. Anderson’s electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. IV. ΣΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ Άρθρο σε περιοδικό: Abood S. Quality improνement initiatiνe in nursiηg homes: the ΑΝΑ acts in an adνisory role. Am J Nurs [Internet]. 2002 Jun: Webpage: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm Μονογραφία: Foley ΚΜ, Gelbaηd Η, editors. Improving palliative care for cancer [Monograph, Internet]. Washington: National Academy Press; 2001. Webpage: http://www.nap.edu/books/0309074029/html

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

194 Ιστοσελίδες: Cancer-Pain.org [Webpage, Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Ιnc.; 2002: http://www.cancer-pain.org/ Πίνακες και Εικόνες Οι πίνακες αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο. Περιλαμβάνουν βραχύ τίτλο και επεξήγηση των συντμήσεων στο κάτω μέρος. Όλο το απεικονιστικό υλικό (σχήματα, διαγράμματα, φωτογραφίες, κ.λπ.) χαρακτηρίζεται ως εικόνες και θα πρέπει να αποστέλλεται σε ηλεκτρονική μορφή και σε αρχεία υψηλής ανάλυσης. Σε περίπτωση που αυτό δεν είναι δυνατό, το υλικό θα αποστέλλεται ταχυδρομικώς και στο πίσω μέρος των εικόνων θα σημειώνεται με μολύβι ο αριθμός της εικόνας και το όνομα του πρώτου συγγραφέα, καθώς και ένα βέλος το οποίο να δείχνει το πάνω μέρος της εικόνας. Στις φωτογραφίες ασθενών δεν πρέπει να αναγνωρίζεται η ταυτότητά τους. Οι ασθενείς δεν πρέπει να αναφέρονται ονομαστικά. Γ. Υποβολή και Δημοσίευση των Εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να αποστέλλονται στην ηλεκτρονική διεύθυνση της εταιρείας ( grammateia@e-child.gr). Σε ξεχωριστό μήνυμα θα δηλώνεται ότι η εργασία δεν έχει εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό και ότι οι συγγραφείς εγκρίνουν τη δημοσίευσή της στο περιοδικό “Παιδιατρική”. Επιπλέον, θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Εφόσον η εργασία γίνει αποδεκτή, το διορθωμένο σύμφωνα με τις υποδείξεις των κριτών κείμενο πρέπει να υποβάλεται στη Συντακτική Επιτροπή μέσω e-mail που να περιλαμβάνει την εργασία σε πρόγραμμα Word. Σε ξεχωριστό αρχείο θα περιλαμβάνεται επιστολή όπου θα αναφέρονται αναλυτικά οι τροποποιήσεις ή οι αντιρρήσεις στις προτάσεις των κριτών. Η καθυστέρηση της επανυποβολής του τροποποιημένου κειμένου πέραν των 30 ημερών συνεπάγεται νέα υποβολή. Τα κείμενα των εργασιών που δε γίνονται αποδεκτές για δημοσίευση, δεν επιστρέφονται. Μπορεί να επιστραφούν, εφόσον ζητηθεί εντός εξαμήνου, τα σχήματα και οι φωτογραφίες που τα συνοδεύουν. Πριν αποστείλετε ηλεκτρονικά την εργασία σας, βεβαιωθείτε ότι το αρχείο περιλαμβάνει: 1. Σελίδα τίτλου που περιέχει: • τίτλο και βραχύ τίτλο εργασίας • όνομα και επώνυμο συγγραφέων (ολογράφως) • επιστημονικό/ά κέντρο/α όπου έγινε η εργασία • όνομα, διεύθυνση, ηλεκτρονική διεύθυνση και τηλέφωνο συγγραφέα για αλληλογραφία 2. Περίληψη ελληνική-αγγλική (200-250 λέξεις), δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα 3. Λέξεις κλειδιά 4. Κατάλογο συντομογραφιών 5. Κείμενο 6. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) 7. Βιβλιογραφία 8. Πίνακες (ο καθένας σε χωριστή σελίδα) 9. Εικόνες (η καθεμία σε χωριστή σελίδα) 10. Τίτλους εικόνων

195

www.e-child.gr creative communication services

creative communication services

196