Παιδιατρική | Τόμος 82 • Τεύχος 3 • Σεπτέμβριος - Οκτώβριος - Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2019

Τόµος 82 | Τεύχος 3

Τετραµηνιαίο επιστηµονικό περιοδικό της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας

Σεπτέµβριος Οκτώβριος Νοέµβριος ∆εκέµβριος 2019

Volume 82 | Number 3

F o u r mo n t h l y scie ntific jo ur nal o f the G reek P aedi atri c Soci ety

September October November December 2019

198

Νέο όνομα Νέα συσκευασία Πάντα…

bio αγελαδινό µε χαµηλή πρωτεΐνη 2,1g/100ml

bio κατσικίσιο µε εύπεπτη πρωτεΐνη κατσικίσιου γάλακτος

Τα µόνα ελληνικά βιολογικά παιδικά γάλατα (χωρίς γενετικά τροποποιηµένους οργανισµούς-GMO). Εµπλουτισµένα µε όλες τις απαραίτητες βιταµίνες, ιχνοστοιχεία και σίδηρο για τη σωστή ανάπτυξη των παιδιών από τον 12° µήνα. Χωρίς γλυκαντικές ουσίες. Με υπέροχη γεύση που αρέσει και στα “δύσκολα’’ παιδιά. Γεωργία Ελλάδα ΚΠ Α182737

ΝΕΕΣ ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΕΣ ΜΕ ΤΟ SPINRAZA1

Φωτογραφία αρχείου (όχι πραγματικός ασθενής)

Βιβλιογραφία: 1. Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος Για συνταγογραφικές πληροφορίες ανατρέξτε στη σελίδα 283 του εντύπου Περαιτέρω πληροφορίες διατίθενται από τη Genesis Pharma.

SPIN.ADV.NUR/12.2019

Λ. Κηφισίας 274, 15232 Χαλάνδρι, Αθήνα Τηλ.: 210 8771500, Fax: 210 6891918 e-mail: info@genesispharma.com www.genesispharma.com

Παιδιατρική

Τόμος 82 | Τεύχος 3 | Σεπτέμβριος - Οκτώβριος - Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2019 Τετραμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας

Περιεχόμενα 124

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΟN ΔΙΕΥΘΥΝΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗΣ Στέλιος Αντωνιάδης

206

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Επιδημιολογικά δεδομένα παιδιών με καρδιακή ανεπάρκεια απότοκη μυοκαρδιοπάθειας μυοκαρδίτιδας. Αναδρομική μελέτη ενός τριτοβάθμιου νοσοκομείου Γεώργιος Κουρέλης, Γεώργιος Βαγενάκης, Φελίτσια Κακαβά, Κλειώ Λάσκαρη, Αλέξανδρος Τσούτσινος, Κωνσταντίνος Κυριακούλης, Σωτηρία Αποστολοπούλου, Σπυρίδων Ράμμος

216

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο: Διάγνωση και αντιμετώπιση Ελπιδοφόρος Μανταδάκης, Βασίλειος Παπαδάκης

230

Παράγοντες που προβλέπουν τη μη ανταπόκριση στην κολχικίνη σε παιδιά με οικογενή μεσογειακό πυρετό Ασημένια Αθουσάκη, Φανή Λαδομένου

238

Ο ρόλος της Τεχνολογίας στην Ανάπτυξη Κοινωνικών Δεξιοτήτων σε Μαθητές με Διαταραχή Αυτιστικού Φάσματος Χριστίνα Συριοπούλου-Δελλή, Ελένη Γκιόλντα

250

Παθήσεις μαστού: Παράγοντες κινδύνου από την παιδική και εφηβική ηλικία Θάνου Χρυσάνθη, Χριστόπουλος Παναγιώτης, Δημητρούλης Δημήτριος, Βλάχος Νικόλαος

Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Σ. Αντωνιάδης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

Υποβολή εργασιών e-mail: grammateia@e-child.gr Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

260

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ Νεογνική πυκνοκυττάρωση: Μια σπάνια αιτία αιμολυτικής αναιμίας των νεογνών. Περιγραφή δύο περιπτώσεων Ευάγγελος Χρήστου, Κωνσταντίνα Αυγερινού, Θεοδώρα Μπαχού, Βαρβάρα Ντούνα, Μερσύνη Μαυρίκου, Δημήτρης Δελής

266

Καθυστερημένη διάγνωση διαφραγματοκήλης στην παιδική ηλικία - παρουσίαση περιστατικού Ευτυχία Κανιούρα, Ιωάννης Σκόνδρας

272

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ Στέλιος Αντωνιάδης

274

ΚΡΙΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΥ Στέλιος Αντωνιάδης

276

ΝΕΕΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΕΣ

278

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

Paediatriki

Volume 82 | Number 3 | September - October - November - December 2019 Four monthly publication of the Greek Paediatric Society

Contents 124

EDITORIAL Stelios Antoniadis

206

RESEARCH STUDY Epidemiology data for paediatric heart failure due to cardiomyopathy - myocarditis. Single tertiary centre retrospective study.

Georgios Kourelis, Georgios Vagenakis, Felicia Kakava, Cleo Laskari, Alexandros Tsoutsinos, Konstantinos Kyriakoulis, Sotiria Apostolopoulou, Spyridon Rammos

216

REVIEW ARTICLES Haemophagocyticlymphohistiocytosis: Diagnosis and management Elpidoforos Mantadakis, Vasileios Papadakis

230

Factors that predict response to colchicine in children with familial Mediterranean fever Asimenia Athousaki, Fani Ladomenou

238

The role of Technology in the Development of Social Skills of Students with Autism Spectrum Disorders (ASD) Christina Syriopoulou-Delli, Eleni Gkiolnta

250

Breast diseases: Risk factors from childhood and adolescence Thanou Chrissanthi, Christopoulos Panagiotis, Dimitroulis Dimitrios, Vlachos Nikolaos

President A. Constantopoulos Editorial board Editor- in- Chief S. Antoniadis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr

260

CASE REPORTS

Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Infantile pyknocytosis: A rare cause of newborn hemolytic anemia - 2 case reports Evangelos Christou, Konstantina Avgerinou, Theodora Bachou, Varvara Douna, Mersini Mavrikou, Dimitris Delis

Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st.

GR - 15451, Î?. Psychiko Tel.: +302107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr

266

Annual subscription All foreign countries: US$50

272

Late presenting diaphragmatic hernia in childhood - case report Eftychia Kanioura, Ioannis Skondras

BETWEEN COLLEAGUES Stelios Antoniadis

274

BOOK PRESENTATION Stelios Antoniadis

276

NEW PUBLICATION

278

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

204

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗΣ

Α

γαπητοί συνάδελφοι, εκλεκτοί φίλοι Το καλοκαίρι τελείωσε, τώρα μπορούμε να ανοίγουμε τις πόρτες και τα παράθυρα μας (αν και τώρα κάνει κρύο) μια και πέρασε ο κίνδυνος του Δυτικού Νείλου αφήνοντας πίσω του 195 κρούσματα και 25 θανάτους (οι αριθμοί μπορεί να έχουν αλλάξει). Τώρα πρέπει να πάρουμε τα μέτρα μας για την εποχιακή γρίπη. Κάθε εποχή με τα προβλήματά της. Επίσης πρέπει να ευαισθητοποιηθούμε για το ενδεχόμενο της αναζωπύρωσης της Ιλαράς για την οποία τελευταία γίνεται πολύς λόγος. Στο περασμένο τεύχος είχα παρουσιάσει τα αποτελέσματα μελέτης του 2018 από τις ΗΠΑ με θέμα τις αρνητικές επιδράσεις της ιατρικής σε αυτούς που τη διακονούν, η οποία με είχε εντυπωσιάσει. Στη συνέχεια διάβασα πολλά παρόμοια άρθρα και αναρτήσεις στο διαδίκτυο. Τελικά, μολονότι τα έχω συμπεριλάβει σε βιβλίο μου, ξαναδιάβασα αυτά που έλεγε ο πατέρας της ιατρικής και χωρίς ίχνος προγονολατρείας ή προγονοπληξίας αισθάνθηκα για μια ακόμα φορά το πνευματικό μεγαλείο των προγόνων μας. Παραθέτω το απόσπασμα: "Η μάθηση μερικών τεχνών είναι δύσκολη, παρόλο που μπορεί να έχουν θετικά αποτελέσματα σε αυτούς που τις ασκούν. Οι τέχνες αυτές ενώ έχουν ευεργετική επίδραση στην ανθρωπότητα, δημιουργούν στενοχώριες σε αυτούς που τις ασκούν. Στις τέχνες αυτές ανήκει εκείνη που οι Έλληνες ονομάζουν ιατρική. Ο γιατρός βλέπει τα δεινά, έρχεται σε επαφή με τα δυσάρεστα και στενοχωριέται για τη δυστυχία των άλλων ενώ οι ασθενείς απαλλάσσονται από τις αρρώστιες, τον πόνο, τη λύπη, τον θάνατο και όλα αυτά με την ιατρική που προσφέρει βοήθεια για την αντιμετώπιση τους". Ιπποκράτης (460;-377 π.Χ.). Από το βιβλίο μου «ΔΟΞΟΓΡΑΦΗΜΑ», Εκδόσεις Τσουκάτου, Αθήνα 2013 (σελ.253). Υ-Λίγο πριν από την έκδοση πληροφορηθήκαμε για την εμφάνιση κρούσματος διφθερίτιδας. Περισσότερα προσεχώς. Με αυτά και όλα τα άλλα που θα διαβάσετε στις επόμενες σελίδες, σας εύχομαι ΚΑΛΑ ΧΡΙΣΤΟΥΓΕΝΝΑ ΚΑΙ ΕΝΑΝ ΕΥΤΥΧΙΣΜΕΝΟ ΚΑΙΝΟΥΡΙΟ ΧΡΟΝΟ Με ιδιαίτερη πάντα εκτίμηση και συναδελφική αγάπη Στέλιος Αντωνιάδης Καθηγητής - Διευθυντής

205

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

206

Επιδημιολογικά δεδομένα παιδιών με καρδιακή ανεπάρκεια απότοκη μυοκαρδιοπάθειας-μυοκαρδίτιδας. Αναδρομική μελέτη ενός τριτοβάθμιου νοσοκομείου

Αλληλογραφία Γεώργιος Κουρέλης Δημοκρατίας 35 Ζωγράφου, 15772 Τ. 6973815395 e-mail: gkourelis@yahoo.gr

Γεώργιος Κουρέλης, Γεώργιος Βαγενάκης, Φελίτσια Κακαβά, Κλειώ Λάσκαρη, Αλέξανδρος Τσούτσινος, Κωνσταντίνος Κυριακούλης, Σωτηρία Αποστολοπούλου, Σπυρίδων Ράμμος

Περίληψη

Εισαγωγή: Οι μυοκαρδιοπάθειες και η μυοκαρδίτιδα αποτελούν ομάδα νοσημάτων του καρδιακού μυός σχετιζόμενες με σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα. Στην Ελλάδα υπάρχουν ελάχιστα επιδημιολογικά δεδομένα για παιδιά με καρδιακή ανεπάρκεια (KA) απότοκη μυοκαρδιοπάθειας ή μυοκαρδίτιδας. Σκοπός: Η παρουσίαση δημογραφικών χαρακτηριστικών και επιδημιολογικών δεδομένων σχετικών με τη διάγνωση και την κλινική εικόνα των παιδιών με KA οφειλόμενη σε μυοκαρδιοπάθεια ή μυοκαρδίτιδα. Υλικό - Μέθοδος: Αναδρομική ανάλυση δεδομένων παιδιατρικών ασθενών με KA, που νοσηλεύτηκαν στο νοσοκομείο μας για το διάστημα 2004 - 2017. Αποτελέσματα: Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν 75 ασθενείς. Η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν τα 5,5 έτη (IQR 1,6-12,2). Σαράντα τέσσερις ασθενείς (59%) ήταν άρρενος φύλου. Διατατική μυοκαρδιοπάθεια διαγνώστηκε σε 56 ασθενείς (74%), υπερτροφική σε 5 (7%), περιοριστική σε 3 (4%) και αρρυθμιογόνος σε 2 (3%). Ιστολογική εικόνα οξείας μυοκαρδίτιδας περιγράφηκε σε 9 περιπτώσεις (12%), ενώ 23 ασθενείς (32%) είχαν ίνωση του μυοκαρδίου στη βιοψία. Σαράντα εννέα ασθενείς (71%) παρουσίαζαν KA σταδίου ΙΙΙ/IV κατά τη διάγνωση, ενώ 43 (57%) χρειάστηκαν νοσηλεία στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) κατά την εισαγωγή τους. Τριάντα έξι εκ των ασθενών που εισήχθησαν στη ΜΕΘ (84%) χρειάστηκαν διασωλήνωση ή / και υποστήριξη με ενδοφλέβια ινότροπα / αγγειοσυσπαστικά φάρμακα. Συμπεράσματα: Η πλειονότητα των ασθενών του πληθυσμού μελέτης είχαν διάγνωση διατατικής μυοκαρδιοπάθειας, παρουσίαζαν σημαντικού βαθμού KA κατά τη διάγνωση (στάδιο III/IV) και νοσηλεύτηκαν στη ΜΕΘ κατά την εισαγωγή τους. Λέξεις-κλειδιά: παιδιά, καρδιακή ανεπάρκεια, μυοκαρδιοπάθειες, μυοκαρδίτιδα, μονάδα εντατικής θεραπείας.

Γεώργιος Κουρέλης Φελίτσια Κακαβά Κωνσταντίνος Κυριακούλης Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Παίδων και Συγγενών Καρδιοπαθειών Ενηλίκων, Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο, Αθήνα Γεώργιος Βαγενάκης Κλειώ Λάσκαρη Αλέξανδρος Τσούτσινος Σωτηρία Αποστολοπούλου Σπυρίδων Ράμμος Καρδιολογικό Τμήμα Παίδων και Συγγενών Καρδιοπαθειών Ενηλίκων, Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο, Αθήνα

RESEARCH STUDY

207 Correspondence Georgios Kourelis Dimokratias 35 Zografou, 15772 T. +306973815395 e-mail: gkourelis@yahoo.gr

Epidemiology data for paediatric heart failure due to cardiomyopathy - myocarditis. Single tertiary centre retrospective study Georgios Kourelis, Georgios Vagenakis, Felicia Kakava, Cleo Laskari, Alexandros Tsoutsinos, Konstantinos Kyriakoulis, Sotiria Apostolopoulou, Spyridon Rammos

Abstract

Introduction: Cardiomyopathies and myocarditis are diseases of the heart muscle leading to significant morbidity and mortality. Epidemiologic data available in Greece regarding children with heart failure (HF) secondary to cardiomyopathies or myocarditis are scarce.

Objective: To present demographics and epidemiologic data regarding diagnosis and clinical presentation of children with HF due to cardiomyopathy or myocarditis.

Materials - methods: Retrospective data analysis of children with HF who were hospitalized in our institution between 2004 and 2017.

Results: 75 patients were included in the study. Median age at presentation was 5.5 years (IQR 1.6-12.2). Male sex predominated [44/75 (59%)]. Fifty six patients (74%) were diagnosed with dilated cardiomyopathy, 5 (7%) with hypertrophic, 3 (4%) with restrictive and 2 (3%) with arrhythmogenic. Histologic evidence of acute myocarditis was present in 9 patients (12%), while 23 patients (32%) had fibrosis on endomyocardial biopsy. Forty nine (71%) patients had HF stage III/IV at presentation, while 43 (57%) needed intensive care unit (ICU) admission. Thirty six out of the ICU patients (84%) needed intubation and / or intravenous inotropic / vasopressor agents.

Conclusions: Dilated cardiomyopathy was the predominant diagnosis in our studied population. Most of our patients presented with significant heart failure (stage III/IV), requiring ICU admission.

Georgios Kourelis Felicia Kakava Konstantinos Kyriakoulis Paediatric Intensive Care Unit and Adults with Congenital Heart Disease, Onassis Cardiac Surgery Centre, Athens Georgios Vagenakis Cleo Laskari Alexandros Tsoutsinos Sotiria Apostolopoulou Spyridon Rammos Department of Paediatric Cardiology and Adults with Congenital Heart Disease, Onassis Cardiac Surgery Centre, Athens

Key words: children, heart failure, cardiomyopathies, myocarditis, intensive care unit.

Εισαγωγη

Οι μυοκαρδιοπάθειες αποτελούν ετερογενή ομάδα παθήσεων του μυοκαρδίου, στις οποίες ο καρδιακός μυς είναι δομικά και λειτουργικά μη φυσιολογικός, εν τη απουσία στεφανιαίας νόσου, υπέρτασης, βαλβιδοπάθειας ή συγγενούς καρδιοπάθειας ικανών να προκαλέσουν την παρατηρούμενη δυσλειτουργία (1). Οι μυοκαρδιοπάθειες αποτελούν την συχνότερη αιτία καρδιακής ανεπάρκειας (ΚΑ) σε παιδιά με ανατομικά φυσιολογική καρδιά, με κυριότερο εκπρόσωπο τη διατατική μυοκαρδιοπάθεια (ΔΜ). Το μεγαλύτερο ποσοστό των νέων περιπτώσεων παιδιών με ΚΑ διαγιγνώσκονται στο στάδιο της σοβαρής και μη αντιρροπούμενης αποσταθεροποίησης, ενώ η 5ετής επιβίωση των παιδιατρικών ασθενών με συμπτωματική νόσο χωρίς μεταμόσχευση καρδιάς είναι <50%. Παράλληλα, οι μυοκαρδιοπάθειες αποτελούν την πιο συχνή αιτία που οδηγεί σε μεταμόσχευση καρδιάς για παιδιά ηλικίας >1 έτους (2-5). Ως μυοκαρδίτιδα ορίζεται η φλεγμονώδης νόσος του μυοκαρδίου, η οποία συχνά σχετίζεται με την παρουσία δυσλειτουργίας του καρδιακού μυός. Η μυοκαρδίτιδα μπορεί να εξελιχθεί σε ΔΜ και να οδηγήσει στην εμφάνιση χρόνιας ΚΑ με πτωχή πρόγνωση (6), ενώ έχει αναφερθεί ως η συχνότερη αιτία ΔΜ στα παιδιά (7).

Επιδημιολογικά δεδομένα παιδιών με καρδιακή ανεπάρκεια απότοκη μυοκαρδιοπάθειας - μυοκαρδίτιδας

208 Τα ανωτέρω στοιχεία καταδεικνύουν τη σημασία της μελέτης και κατανόησης των μυοκαρδιοπαθειών στον παιδιατρικό πληθυσμό, καθώς σχετίζονται με σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η ανάλυση των παιδιατρικών ασθενών με ΚΑ οφειλόμενη σε μυοκαρδιοπάθεια ή μυοκαρδίτιδα που νοσηλεύτηκαν στο κέντρο μας, η παρουσίαση των επιδημιολογικών δεδομένων αυτής της ομάδας ασθενών και η σύγκριση των αποτελεσμάτων μας με τα βιβλιογραφικά δεδομένα.

Yλικό και μέθοδος

Η παρούσα αναδρομική μελέτη πραγματοποιήθηκε με ανασκόπηση των δεδομένων παιδιατρικών ασθενών με ΚΑ, που νοσηλεύτηκαν στο νοσοκομείο μας για το διάστημα 2004 - 2017. Τα κριτήρια εισόδου στην μελέτη ήταν η ηλικία <18 ετών και η διάγνωση μυοκαρδιοπάθειας και / ή μυοκαρδίτιδας. Για τη διάγνωση των μυοκαρδιοπαθειών χρησιμοποιήθηκαν τα κριτήρια και το σύστημα ταξινόμησης που έχει προταθεί από την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία (1). Στην υποκατηγορία των ασθενών με διάγνωση οξείας μυοκαρδίτιδας συμπεριελήφθησαν μόνο οι ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένη νόσο, δηλαδή με παρουσία φλεγμονώδους διήθησης του μυοκαρδίου, μυοκυτταρικής εκφύλισης και νέκρωσης μη ισχαιμικής αιτιολογίας (6, 8). Οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια εισόδου αναγνωρίστηκαν μέσω του ηλεκτρονικού συστήματος δεδομένων του νοσοκομείου και ακολούθως μελετήθηκαν οι ιατρικοί τους φάκελοι. Τα δεδομένα που αναζητήθηκαν προκειμένου να γίνει η περιγραφή του δείγματος ήταν: • φύλο, διάγνωση και ηλικία κατά τη διάγνωση • νοσοκομείο παραπομπής (εντός - εκτός Αττικής) • συμπτωματολογία και ταξινόμηση βαθμού καρδιακής ανεπάρκειας κατά την διάγνωση • υπερηχογραφικά δεδομένα κατά την εισαγωγή (κλάσμα βράχυνσης της αριστεράς κοιλίας Left Ventricular Fractional Shortening - LVFS, παρουσία ενδοκαρδιακού θρόμβου, παρουσία περικαρδιακής συλλογής) • αιμοδυναμικά δεδομένα από τον διαγνωστικό καθετηριασμό (τελοδιαστολική πίεση αριστεράς κοιλίας - Left Ventricular End Diastolic Pressure - LVEDP) • ιστολογικά δεδομένα από τη βιοψία μυοκαρδίου (παρουσία φλεγμονώδους διήθησης του μυοκαρδίου, μυοκυτταρικής εκφύλισης και νέκρωσης μη ισχαιμικής αιτιολογίας καθώς και παρουσία ίνωσης) • βιοχημικοί δείκτες εισόδου [τροπονίνη Ι για τις περιπτώσεις οξείας μυοκαρδίτιδας, αμινοτελικό άκρο του προ-πεπτιδίου του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (NT-proBNP) για το σύνολο των ασθενών] • παρουσία συννοσηρότητας • νοσηλεία στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) κατά την εισαγωγή, διασωλήνωση και χορήγηση ενδοφλέβιων ινότροπων / αγγειοσυσπαστικών φαρμάκων κατά την νοσηλεία στη ΜΕΘ • παρουσία αρρυθμιών κατά την εισαγωγή Για την συμπτωματική κατηγοριοποίηση των ασθενών <5 ετών χρησιμοποιήθηκε η ταξινόμηση κατά Ross (9), ενώ για τα παιδιά ≥5 ετών η κατάταξη κατά New York Heart Association (NYHA) (10). Προσδιορισμός του NT-proBNP για τους παιδιατρικούς ασθενείς πραγματοποιείται τακτικά στο κέντρο μας από το 2012. Τα ενδοφλέβια ινότροπα / αγγειοσυσπαστικά φάρμακα αναφέρονται στους κατεχολαμινεργικούς παράγοντες ντοπαμίνη, ντομπουταμίνη, αδρεναλίνη και νοραδρεναλίνη, καθώς και στην μιλρινόνη, που αποτελεί αναστολέα της φωσφοδιεστεράσης. Η επιστημονική επιτροπή και η επιτροπή βιοηθικής και δεοντολογίας ενέκρινε την πραγματοποίηση της μελέτης, κρίνοντας μη απαραίτητη τη λήψη της γονικής συγκατάθεσης. Καμία εξέταση ή θεραπευτική παρέμβαση δεν πραγματοποιήθηκε στους ασθενείς για το σκοπό της παρούσας μελέτης. Τα ποιοτικά δεδομένα παρουσιάζονται με απόλυτη και σχετική συχνότητα (%), ενώ τα ποσοτικά με διάμεση τιμή και ενδοτεταρτημοριακό εύρος (interquartile range-IQR). Ο έλεγχος της κανονικότητας των ποσοτικών δεδομένων πραγματοποιήθηκε γραφικά με ιστογράμματα. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το στατιστικό πακέτο SPSS v.20.

209 Συντομογραφίες:

ΔΜ: Διατατική μυοκαρδιοπάθεια ΕΣΥ: Εθνικό Σύστημα Υγείας ΚΑ: Καρδιακή ανεπάρκεια

Αποτελέσματα

Συνολικά 75 ασθενείς συμπεριελήφθησαν στη μελέτη. Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού μελέτης φαίνονται στους πίνακες 1-2 και τα σχήματα 1-3. Η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν τα 5,5 έτη (IQR 1,6-12,2). Σαράντα τέσσερις εκ των 75 ασθενών (59%) ήταν άρρενος φύλου, ενώ η διατατική μυοκαρδιοπάθεια ήταν η συχνότερη διάγνωση [56/75 ασθενείς (74%)]. Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (ΥΜ) διαγνώσθηκε σε 5 ασθενείς (7%), περιοριστική μυοκαρδιοπάθεια (ΠΜ) σε 3 ασθενείς (4%) και αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια σε 2 (3%) (πίνακας 1). Πίνακας 1: Χαρακτηριστικά μελετώμενου πληθυσμού (Ν=75)

ΜΕΘ: Μονάδα Εντατικής Θεραπείας ΠΜ: Περιοριστική μυοκαρδιοπάθεια ΥΜ: Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια HF: Heart Failure (καρδιακή ανεπάρκεια)

Χαρακτηριστικά ασθενών

Ν(%)

Φύλο άρρεν

44(59%)

θήλυ

31(41%)

Ηλικία (έτη) 0-1

14(19%)

1-5

22(29%)

5-12

20(27%)

IQR: Interquartile Range (ενδοτεταρτημοριακό εύρος)

12-18

19(25%)

Επαρχία

35(51%)

LVEDP: Left Ventricular End Diastolic Pressure (τελοδιαστολική πίεση αριστεράς κοιλίας)

Νοσοκομεία Παίδων Αθηνών

20(29%)

Νοσοκομεία Αθηνών (εκτός Παίδων)

10(15%)

ICU: Intensive Care Unit (Μονάδα Εντατικής Θεραπείας)

LVFS: Left Ventricular Fractional Shortening (κλάσμα βράχυνσης της αριστεράς κοιλίας)

Νοσοκομείο

Εξωτερικά ιατρεία του νοσοκομείου μας Παραπομπές από το εξωτερικό Νοσηλεία στη ΜΕΘ κατά την εισαγωγή

3(4%) 1(1%) 43(57%)

Διασωλήνωση στη ΜΕΘ κατά την πρώτη νοσηλεία

23/43(53%)

Ινότροπα / αγγειοσυσπαστικά στη ΜΕΘ κατά την πρώτη νοσηλεία

27/43(63%)

NT-proBNP: N-terminal probrain natriuretic peptide (αμινοτελικό άκρο του προ-πεπτιδίου του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου)

Διάγνωση

NYHA: New York Heart Association

Οξεία μυοκαρδίτιδα

9(12%)

Χρόνια μυοκαρδίτιδα (ασθενείς με διατατική μυοκαρδιοπάθεια)

31(55%)

WPW: Wolf-ParkinsonWhite

Παρουσία ίνωσης στη βιοψία μυοκαρδίου

23(32%)

Συννοσηρότητα

10(13%)

Διατατική μυοκαρδιοπάθεια

56(74%)

Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια

5(7%)

Αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια

2(3%)

Περιοριστική μυοκαρδιοπάθεια

3(4%)

ιστορικό μυοκαρδίτιδας κατά το παρελθόν (n=1) σύνδρομο Danon (και WPW) (n=1) ιστορικό κακοήθειας / ακτινοθεραπείας / χημειοθεραπείας (n=3) νόσος του Crohn (n=1) μυοϊνιδιακή μυοπάθεια (n=1) ανοιχτός βοτάλειος πόρος (n=1) ενδοκαρδιακή ινοελάστωση (n=1)

Επιδημιολογικά δεδομένα παιδιών με καρδιακή ανεπάρκεια απότοκη μυοκαρδιοπάθειας - μυοκαρδίτιδας

210 αταξία Friedreich (n=1) Ρυθμός εκτός φλεβοκομβικού

6(8%)

Παρουσία περικαρδιακού υγρού

7(9%)

Παρουσία ενδοκαρδιακού θρόμβου

4(5%) Ν

Διάμεση τιμή (IQR)

Ηλικία (έτη)

75

5.5(1.6-12.2)

LVEDP (mm Hg)

72

16.5(12-22)

LVFS (%)

74

17.5(11-25)

τροπονίνη Ι εισόδου (ng/ml)

8

14.25(0.71-1425.48)

ΝΤ-proBNP εισόδου (pg/ml)

26

9248.5(2728-16729)

ΜΕΘ = Μονάδα Εντατικής Θεραπείας, WPW = Wolf-Parkinson-White, LVEDP = τελοδιαστολική πίεση αριστεράς κοιλίας, LVFS = κλάσμα βράχυνση της αριστεράς κοιλίας, NT-proBNP = αμινοτελικό άκρο του προπεπτιδίου του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου

Το ήμισυ των περιστατικών αφορούσαν παραπομπές από επαρχιακά νοσοκομεία εκτός Αττικής [35/69 ασθενείς (51%)]. Η πλειονότητα των ασθενών [49/69 (71%)] παρουσίαζε καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου ΙΙΙ/IV κατά τη διάγνωση, ενώ 43/75 ασθενείς (57%) χρειάστηκαν νοσηλεία στη ΜΕΘ κατά την εισαγωγή τους (πίνακας 1, σχήματα 1-3). Είκοσι τρεις εκ των 43 ασθενών που εισήχθησαν στη ΜΕΘ (53%) χρειάστηκαν διασωλήνωση κατά την νοσηλεία τους, ενώ ενδοφλέβια ινότροπα ή/και αγγειοσυσπαστικά φάρμακα χορηγήθηκαν σε 27 εξ’ αυτών (63%). Συνολικά 36/43 ασθενείς που εισήχθησαν στη ΜΕΘ (84%) χρειάστηκαν διασωλήνωση ή / και υποστήριξη με ενδοφλέβια ινότροπα / αγγειοσυσπαστικά φάρμακα (πίνακας 1). Και οι 36 αυτοί ασθενείς παρουσίαζαν σημαντικού βαθμού ΚΑ κατά τη διάγνωση (σταδίου III/IV). Η συχνότητα εμφάνισης συμπτωμάτων και κλινικών ευρημάτων κατά τη διάγνωση παρουσίαζε διαφοροποίηση ανάλογα με την ηλικία των ασθενών (πίνακας 2). Ένα όχι αμελητέο ποσοστό παιδιών με ΚΑ παραπέμφθηκε για αξιολόγηση και διαγνώστηκε είτε κατά τον έλεγχο παρουσίας φυσήματος είτε σε τυχαίο ή τακτικό καρδιολογικό έλεγχο (14% και 11% για παιδιά <2 και ≥2 ετών αντιστοίχως). Ασθενείς ηλικίας <2 ετών παρουσίαζαν κυρίως αναπνευστική δυσχέρεια (91%), εφίδρωση (77%), δυσχερή λήψη τροφής με στασιμότητα ή ελάττωση του σωματικού βάρους (73%), ηπατομεγαλία – οίδημα (73%) και γογγυσμό (59%). Αντίθετα για τα παιδιά ηλικίας ≥2 ετών τα συχνότερα περιγραφόμενα συμπτώματα και κλινικά ευρήματα ήταν η εύκολη κόπωση και το αίσθημα δυσφορίας (38%), η παρουσία αναπνευστικής δυσχέρειας (32%), εμπύρετου νοσήματος με εικόνα λοίμωξης ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος (32%), εμέτων και κοιλιακού άλγους (23%), ηπατομεγαλίας - οιδήματος (17%) και θωρακικού άλγους (15%) (πίνακας 2). Έξι ασθενείς (9%) παρουσίασαν μη φλεβοκομβικό ρυθμό στο ηλεκτροκαρδιογράφημα κατά την εισαγωγή τους, με τις περιπτώσεις αυτές να αφορούν σε παρουσία κολπικής μαρμαρυγής (n=1), κομβικού ρυθμού (n=1), πλήρους κολποκοιλιακού αποκλεισμού (n=1), κολπικού πτερυγισμού με ποικίλη κοιλιακή ανταπόκριση (n=1), εναλλαγής βραδυκαρδίας με κοιλιακή ταχυκαρδία (n=1) και υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας (n=1) (πίνακας 2). Δέκα ασθενείς (13%) παρουσίαζαν συννοσηρότητες, όπως αναλυτικά αναφέρεται στον πίνακα 1. Διαγνωστικός καθετηριασμός και βιοψία μυοκαρδίου διενεργήθηκε σε 73 ασθενείς (97%). Ιστολογική εικόνα φλεγμονώδους διήθησης του μυοκαρδίου υπήρχε στους 31 εκ των 56 (55%) διαγνωσθέντων ασθενών με ΔΜ (στις περιπτώσεις αυτές δηλαδή η ΔΜ ήταν απότοκη μυοκαρδίτιδας, η οποία διέλαθε κλινικά κατά την οξεία της φάση και τελικά εξελίχθηκε σε ΔΜ με εκδηλώσεις χρόνιας ΚΑ). Εικόνα ίνωσης του μυοκαρδίου παρατηρήθηκε συνολικά σε

211 23 ασθενείς (32%), ενώ ιστολογική εικόνα οξείας μυοκαρδίτιδας περιγράφηκε σε 9 ασθενείς (12%) (πίνακας 1). Η διάμεση τιμή του LVFS (φυσιολογικές τιμές 25-42%) κατά την εισαγωγή ήταν 17,5% (IQR 11-25) και της LVEDP (φυσιολογικές τιμές 4-12 mmHg) κατά τον διαγνωστικό καθετηριασμό 16,5 mmHg (IQR 12-22). Παρουσία περικαρδιακής συλλογής και ενδοκαρδιακού θρόμβου κατά τη διάγνωση παρατηρήθηκε σε 7 (9%) και 4 (5%) ασθενείς αντιστοίχως. Η διάμεση τιμή της τροπονίνης Ι για τις περιπτώσεις οξείας μυοκαρδίτιδας ήταν 14,25 ng/ml (IQR 0,71-1425,48) (φυσιολογική τιμή <0,1 ng/ml), ενώ η διάμεση τιμή του NTproBNP ήταν 9248,5 pg/ml (IQR 2728-16729) (φυσιολογική τιμή <125 pg/ml) (πίνακας 1). Πίνακας 2: Συμπτώματα και κλινικά ευρήματα του μελετώμενου πληθυσμού

Ηλικία <2 ετών (n=22) Ν(%)

Ηλικία ≥2 ετών (n=47) Ν(%)

20(91%)

15(32%)

-

18(38%)

16(73%)

8(17%)

2(9%)

15(32%)

Εφίδρωση

17(77%)

-

Ηπατομεγαλία - οίδημα

16(73%)

8(17%)

Συμπτώματα - κλινικά ευρήματα Αναπνευστική δυσχέρεια Κόπωση - δυσφορία Στασιμότητα - απώλεια βάρους - μειωμένη σίτιση Εμπύρετο - λοίμωξη ανωτέρου αναπνευστικού

Έμετοι - κοιλιακό άλγος

-

1123%)

Γογγυσμός

13(59%)

-

Φύσημα - τυχαίο εύρημα σε καρδιολογικό έλεγχο

3(14%)

5(11%)

-

7(15%)

2(9%)

4(9%)

Μυοπάθεια - μυοσίτιδα

-

4(9%)

Αίσθημα παλμών

-

3(6%)

Κεντρική κυάνωση

-

1(2%)

Συγκοπτικό επεισόδιο

-

1(2%)

Θωρακικό άλγος Αρρυθμίες

Επιδημιολογικά δεδομένα παιδιών με καρδιακή ανεπάρκεια απότοκη μυοκαρδιοπάθειας - μυοκαρδίτιδας

212 Σχήμα 1: Κατηγοριοποίηση καρδιακής ανεπάρκειας για ασθενείς <5 ετών (n=34)

!

Σχήμα 2: Κατηγοριοποίηση καρδιακής ανεπάρκειας για ασθενείς ≥5 ετών (n=35)

!

213 Σχήμα 3: Κατηγοριοποίηση καρδιακής ανεπάρκειας για το σύνολο των ασθενών (n=69)

!

NYHA = New York Heart Association

Συζήτηση

Η παρούσα μελέτη, όπως προκύπτει από τη βιβλιογραφική μας ανασκόπηση, είναι η πρώτη που διενεργείται στην Ελλάδα σχετικά με την καταγραφή και παρουσίαση επιδημιολογικών δεδομένων παιδιατρικών ασθενών με ΚΑ απότοκη μυοκαρδίτιδας / μυοκαρδιοπάθειας. Η πλειονότητα των ασθενών από τoν μελετώμενο πληθυσμό είχε διάγνωση ΔΜ, παρουσίαζε σημαντικού βαθμού ΚΑ κατά τη διάγνωση (τάξη III/IV κατά Ross ή NYHA) και χρειάστηκε νοσηλεία στη ΜΕΘ. Η περισσότεροι εκ των ασθενών που νοσηλεύτηκαν στη ΜΕΘ χρειάστηκαν διασωλήνωση ή / και υποστήριξη με ενδοφλέβια ινότροπα – αγγειοσυσπαστικά φάρμακα. Σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία η πλειονότητα των περιπτώσεων μυοκαρδιοπάθειας στα παιδιά οφείλεται σε ΔΜ σε ποσοστό 50-76%, ενώ η κατανομή εμφάνισης της νόσου στο άρρεν φύλο κυμαίνεται από 46-60% (3, 4, 11-12). Παράλληλα αναφέρεται πως το 82% των νέων περιπτώσεων ΚΑ απότοκης μυοκαρδιοπάθειας στα παιδιά διαγιγνώσκονται στο στάδιο III/IV με διάμεση τιμή LVFS 11%, με το 41% των ασθενών αυτών να χρειάζονται διασωλήνωση και το 54% ενδοφλέβια ινότροπη υποστήριξη κατά την πρώτη τους νοσηλεία (11). Το ποσοστό παρουσίας ενδοκαρδιακού θρόμβου κατά τη διάγνωση αναφέρεται στο 9% (11). Στη δική μας μελέτη η ΔΜ ήταν η συχνότερη διάγνωση (74% των περιπτώσεων), ενώ υπήρχε επικράτηση του άρρενος φύλου (59% επί του συνόλου). Παράλληλα η πλειοψηφία των ασθενών (71%) παρουσίαζε ΚΑ τάξης III/IV κατά τη διάγνωση με διάμεση τιμή LVFS17% (IQR11-25), ενώ 47% και 55% επί των ασθενών με ΚΑ τάξης ΙΙΙ/IV χρειάστηκαν διασωλήνωση και ενδοφλέβια ινότροπη υποστήριξη κατά την πρώτη τους νοσηλεία αντιστοίχως. Παρουσία ενδοκαρδιακού θρόμβου κατά τη διάγνωση περιγράφηκε στο 5% των ασθενών. Τα ανωτέρω δεδομένα που προκύπτουν από τη μελέτη μας είναι πλήρως συγκρίσιμα με αυτά της διεθνούς βιβλιογραφίας (3, 4, 11-12). Οι περισσότερες περιπτώσεις μυοκαρδιοπάθειας αφορούν παιδιά της βρεφικής ηλικίας (4163%) με τη διάμεση ηλικία διάγνωσης να εξαρτάται από τη διαγνωστική κατηγορία και να κυμαίνεται από 4-36 μήνες για τις περιπτώσεις ΔΜ έως και τα 13 έτη για περιπτώσεις ΥΜ (3, 4, 11, 13). Στον πληθυσμό μελέτης μας η διάμεση ηλικία διάγνωσης ήταν τα 5,5 έτη (IQR 1,6-12,2) χωρίς επικράτηση της βρεφικής ηλικίας (πίνακας 1). Τα ευρήματα αυτά θα μπορούσαν να αντανακλούν διαφορές κατά πρώτον στους υπό εξέταση πληθυσμούς σχετικές

Επιδημιολογικά δεδομένα παιδιών με καρδιακή ανεπάρκεια απότοκη μυοκαρδιοπάθειας - μυοκαρδίτιδας

214 με την εθνότητα, καθώς οι αντίστοιχες αναφορές αφορούν μελέτες που έχουν διεξαχθεί στην Αυστραλία (4), τις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής (3), το Ηνωμένο Βασίλειο και την Ιρλανδία (11) και την Φινλανδία (13), και κατά δεύτερον στο δείγμα ασθενών που χρησιμοποιήθηκε στην κάθε μελέτη. Κάποιες από τις μελέτες συμπεριέλαβαν μόνο ασθενείς που έχριζαν νοσηλείας και φαρμακευτικής αγωγής λόγω ΚΑ (11) ενώ άλλες και ασυμπτωματικούς ασθενείς που δεν έχριζαν φαρμακευτικής αγωγής (13). Παράλληλα σε κάποιες μελέτες συμπεριελήφθησαν μόνο ασθενείς με διάγνωση ιδιοπαθούς μυοκαρδιοπάθειας (13), ενώ κάποιες άλλες αναφέρονται και σε ασθενείς με δευτεροπαθή νόσο (3, 4, 11). Η δική μας μελέτη, όπως φαίνεται και στον πίνακα 1, αφορούσε μεικτό πληθυσμό παιδιών με ΚΑ απότοκη μυοκαρδιοπάθειας – μυοκαρδίτιδας που έχριζαν νοσηλείας. Τέλος σημειώνεται πως τα διαγνωστικά κριτήρια διαφέρουν στις επί μέρους μελέτες. Για παράδειγμα η μελέτη που διενεργήθηκε στην Φινλανδία (13) αφορά την περίοδο 1980 – 1991 τη στιγμή που η δική μας μελέτη αφορά ασθενείς που διαγνώσθηκαν την περίοδο 2004 – 2017, οπότε και υπάρχει διαφοροποίηση σχετικά με τους ορισμούς αλλά και ταξινόμηση των μυοκαρδιοπαθειών (1, 14). Η μυοκαρδίτιδα αναφέρεται ότι αποτελεί την πλέον συχνή αιτία ΔΜ σε ποσοστό 46%, για τις περιπτώσεις εκείνες που αναγνωρίζεται αιτιολογικός παράγοντας (7). Η πιθανότητα αναγνώρισης αιτιολογικού παράγοντα για τα περιστατικά ΔΜ σε παιδιά αυξάνεται σημαντικά εφόσον πραγματοποιηθεί βιοψία μυοκαρδίου και ιστολογική εξέταση εντός 2 μηνών από την εκδήλωση της νόσου. Για τους ασθενείς αυτούς η παρουσία λεμφοκυτταρικής μυοκαρδίτιδας έχει περιγραφεί σε ποσοστό 40% (4). Στον πληθυσμό μελέτης μας παρατηρήθηκε ιστολογική εικόνα φλεγμονώδους διήθησης του μυοκαρδίου σε ποσοστό 55% των περιπτώσεων ΔΜ, εύρημα συμβατό με τα ανωτέρω βιβλιογραφικά δεδομένα (4, 7). Η συχνότητα παρουσίας συμπτωμάτων ΚΑ σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΔΜ προσεγγίζει το 90%, ενώ είναι μικρότερη για άλλες διαγνωστικές κατηγορίες (8-39% για ασθενείς με ΥΜ και 5066% για ασθενείς με ΠΜ) (4, 13). Παράλληλα η ηλεκτροκαρδιογραφική εμφάνιση αρρυθμιών κατά τη διάγνωση κυμαίνεται από 5-21% ανάλογα με τη διαγνωστική κατηγορία (13). Τα κυρίαρχα συμπτώματα στα βρέφη και τα μικρά νήπια <2 ετών σύμφωνα με τη βιβλιογραφία είναι η δυσκολία στη σίτιση (με χαρακτηριστικά την παράταση του χρόνου σίτισης >20 λεπτά, την ελάττωση του προσλαμβανόμενου όγκου τροφής και την παρουσία εμέτων), η ανεπαρκής πρόσληψη βάρους, η ταχύπνοια και η εφίδρωση, ενώ στα παιδιά ≥2 ετών και τους εφήβους η προοδευτική εμφάνιση κόπωσης και δυσανεξίας στην άσκηση, η προϊούσα αναπνευστική δυσχέρεια με εμφάνιση δύσπνοιας και ορθόπνοιας καθώς και τα γαστρεντερικά ενοχλήματα με την εμφάνιση κοιλιακού άλγους, ναυτίας και εμέτων (5). Στη δική μας μελέτη οι συμπτωματικοί ασθενείς ήταν 53/69 (77%) (σχήμα 3), ενώ αρρυθμίες κατά τη διάγνωση παρουσιάστηκαν σε 6 ασθενείς (9%). Τα ποσοστά αυτά, καθώς επίσης και η συχνότητα εμφάνισης των συμπτωμάτων, όπως αυτή παρουσιάζεται στον πίνακα 2 και αναλύεται στην παράγραφο των αποτελεσμάτων, είναι απολύτως συμβατά με τα δεδομένα από την υπάρχουσα διεθνή βιβλιογραφία (4, 5, 13). Το 96% των ασθενών που μελετήθηκαν αφορούσαν παραπομπές από άλλα νοσοκομεία, ποσοστό που αντανακλά το γεγονός ότι το νοσοκομείο μας δεν συμμετείχε στο σύστημα εφημεριών του Εθνικού Συστήματος Υγείας (ΕΣΥ) κατά την περίοδο που αφορούσε τη μελέτη. Ποσοστό 50% αφορούσε διακομιδές από νοσοκομεία εκτός Αττικής. Το γεγονός ότι 36 ασθενείς (84% των ασθενών που νοσηλεύτηκαν στη ΜΕΘ και 48% επί του συνόλου) χρειάστηκαν διασωλήνωση ή / και υποστήριξη με ενδοφλέβια ινότροπα / αγγειοσυσπαστικά φάρμακα καταδεικνύει την βαρύτητα της νόσου. Ο βασικός περιορισμός της παρούσας μελέτης έγκειται στον αναδρομικό και περιγραφικό της χαρακτήρα. Παρόλα ταύτα παρουσιάζει με συστηματικό τρόπο επιδημιολογικά δεδομένα παιδιών με καρδιακή ανεπάρκεια απότοκη μυοκαρδιοπάθειας – μυοκαρδίτιδας. Αν και ο αριθμός των ασθενών που συμπεριελήφθησαν στη μελέτη είναι σχετικά μικρός, είναι συγκρίσιμος με αντίστοιχες μελέτες ενός κέντρου (single centre) του εξωτερικού.

215 Συμπεράσματα

Η παρούσα μελέτη παρά τους περιορισμούς της αποτελεί την πρώτη περιγραφική μελέτη στην Ελλάδα σχετική με την επιδημιολογία των μυοκαρδιοπαθειών στα παιδιά, όπως προέκυψε από την βιβλιογραφική μας ανασκόπηση. Από την μελέτη προκύπτει ότι οι περισσότεροι εκ των παιδιατρικών ασθενών με ΚΑ απότοκη μυοκαρδιοπάθειας - μυοκαρδίτιδας που νοσηλεύτηκαν στο κέντρο μας το διάστημα 2004 - 2017 είχαν διάγνωση ΔΜ, παρουσίαζαν σημαντικού βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια κατά τη διάγνωση και χρειάστηκαν νοσηλεία στη ΜΕΘ κατά την εισαγωγή τους, καταδεικνύοντας τη βαρύτητα της νόσου.

Βιβλιογραφία

1. Elliott P, Andersson B, Arbustini E, Bilinska Z, Cecchi F, Charron P, etal. Classification of the cardiomyopathies: apposition statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2008; 29:270.

2. Wilkinson JD, Landy DC, Colan SD, Towbin JA, Sleeper LA, Orav EJ, et al. The pediatric cardiomyopathy registry and heart failure: key results from the first 15 years. Heart Fail Clin.

2010 Oct;6(4):401-13, vii.

3. Lipshultz SE, Sleeper LA, Towbin JA, Lowe AM, Orav EJ, Cox GF, et al. The incidence of pediatric cardiomyopathy in two regions of the United States. N Engl J Med. 2003 Apr 24;348(17):1647-55.

4. Nugent AW, Daubeney PE, Chondros P, Carlin JB, Cheung M, Wilkinson LC, et al. The epidemiology of childhood cardiomyopathy in Australia. N Engl J Med. 2003;348(17):1639.

5. Kantor PF, Lougheed J, Dancea A, McGillion M, Barbosa N, Chan C, et al. Presentation, diagnosis, and medical management of heart failure in children: Canadian Cardiovascular Society guidelines. Can J Cardiol. 2013 Dec;29(12):1535-52.

6. Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, Basso C, Gimeno-Blanes J, Felix SB, et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2013; 34:2636.

7. Towbin JA, Lowe AM, Colan SD, Sleeper LA, Orav EJ, Clunie S, et al. Incidence, Causes, and Outcomes of Dilated Cardiomyopathy in Children. JAMA. 2006;296(15):1867–1876.

8. Sagar S, Liu PP, Cooper LT Jr. Myocarditis. Lancet 2012; 379:738-47.

9. Rosenthal D, Chrisant MR, Edens E, Mahony L, Canter C, Colan S, et al. International Society for Heart and Lung Transplantation: Practice guidelines for management of heart failure in children. J Heart Lung Transplant. 2004 Dec;23(12):1313-33.

10. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE Jr, Drazner MH, et al. 2013 ACCF/ AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013 Oct;62(16):e147-239.

11. Andrews RE, Fenton MJ, Ridout DA, Burch M. New-onset heart failure due to heart muscle disease in childhood: a prospective study in the United Kingdom and Ireland. Circulation. 2008 Jan 1;117(1):79-84.

12. Bakeet MA, Mohamed MM, Allam AA, Gamal R.Childhood Cardiomyopathies: A Study in Tertiary Care Hospital in Upper Egypt. Electron Physician. 2016 Nov 25;8(11):3164-3169.

13. Arola A, Jokinen E, Ruuskanen O, Saraste M, Pesonen E, Kuusela AL, et al. Epidemiology of idiopathic cardiomyopathies in children and adolescents. A nationwide study in Finland.Am J Epidemiol. 1997 Sep 1;146(5):385-93.

14. Richardson P, McKenna W, Bristow M, Maisch B, Mautner B, O'Connell J, et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies. Circulation 1996; 93:841.

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

216

Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο: Διάγνωση και αντιμετώπιση Ελπιδοφόρος Μανταδάκης, Βασίλειος Παπαδάκης

Περίληψη

Αλληλογραφία Ελπιδοφόρος Μανταδάκης, MD, PhD 6o χιλιόμετρο Αλεξανδρούπολης-Μάκρης 68100, Αλεξανδρούπολη Τ. 25513-51411 Κ. 6946-064690 F.25510-30340 e-mail: emantada@med. duth.gr

Το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο (HLH) είναι ένα συστηματικό υπερφλεγμονώδες σύνδρομο, που χαρακτηρίζεται από υψηλό πυρετό, κυτταροπενίες και ηπατοσπληνομεγαλία. Συνήθως συνυπάρχει γενετική προδιάθεση και εξωγενής εκλυτικός παράγοντας, συνηθέστερα λοίμωξη. Χαρακτηριστικό παθολογοανατομικό εύρημα του συνδρόμου, που όμως δεν είναι απαραίτητο για τη διάγνωση, είναι η φαγοκυττάρωση κυττάρων του αίματος από ενεργοποιημένα μακροφάγα σε διάφορες ανατομικές θέσεις. To HLH έχει περιγραφεί σε όλες τις φυλές και τις εθνικές ομάδες, ενώ το πρωτοπαθές που κληρονομείται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα είναι συχνότερο σε πληθυσμιακές ομάδες που εμφανίζουν ενδογαμία. Για τη διάγνωση του συνδρόμου απαιτείται μοριακή διάγνωση ή 5 από 8 κλινικοεργαστηριακά κριτήρια, όπως αυτά προτάθηκαν από την Histiocyte Society το 2004. Το δευτεροπαθές HLH σχετίζεται με ιογενείς, βακτηριδιακές, παρασιτικές ή μυκητιασικές λοιμώξεις, νεοπλασίες, ρευματολογικά νοσήματα ή ιατρογενείς παρεμβάσεις και είναι συχνότερο στους ενήλικες. Η επίπτωση του συνδρόμου εκτιμάται σε 1:225 περιστατικά ανά 300.000 γεννήσεις ζώντων νεογνών, ενώ ο επιπολασμός του συνδρόμου παραμένει άγνωστος, γιατί η νόσος υποδιαγιγνώσκεται σημαντικά. Η βασική διαφορική διάγνωση του HLH περιλαμβάνει τη σήψη, μεταβολικές παθήσεις που προκαλούν οργανομεγαλία και/ή υπερτριγλυκεριδαιμία και διάφορες αιματολογικές νεοπλασίες: λευχαιμίες, λεμφώματα και πολλαπλούν μυέλωμα. Toπρωτοπαθές HLH είναι θανατηφόρος νόσος χωρίς έγκαιρη θεραπεία και μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. Η αρχική θεραπεία του πρωτοπαθούς HLH βασίζεται στο πρωτόκολλο της Histiocyte Society HLH-94, που περιλαμβάνει τη χρήση δεξαμεθαζόνης, ετοποσίδης, κυκλοσπορίνης και ενδορραχιαίας μεθοτρεξάτης με απώτερο στόχο τη μεταμόσχευση. Η πρόσφατη έγκριση στις ΗΠΑ ενός ανθρώπινου μονοκλωνικού αντισώματος έναντι της ιντερφερόνης – γ(emapalumab) αναμένεται να βελτιώσει την πρόγνωση των ασθενών με ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα νόσο. Λέξεις-κλειδιά: Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο, MAS, ανοσοανεπάρκειες, φλεγμονή, ινωδογόνο, λοιμώξεις, μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, φερριτίνη

Ελπιδοφόρος Μανταδάκης Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Αλεξανδρούπολης, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης Βασίλειος Παπαδάκης Τμήμα Παιδιατρικής Αιματολογίας - Ογκολογίας, Μονάδα Β. Βαρδινογιάννη - ΕΛΠΙΔΑ, Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”, Αθήνα

REVIEW ARTICLES

217 Correspondence Elpidoforos Mantadakis, MD, PhD 6th Kilometer Alexandroupolis-Makris 68100, Alexandroupolis T. +302551351411 M. +306946064690 F. +302551030340 e-mail: emantada@med. duth.gr

Haemophagocytic lymphohistiocytosis: Diagnosis and management Elpidoforos Mantadakis, Vasileios Papadakis

Summary

Haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is a hyperin flammatory syndrome characterized by high fever, cytopenias and hepatosplenomegaly. The development of the syndrome usually requires the presence of genetic susceptibility along with an exogenous triggering factor, usually an infection. A characteristic, but not necessary finding for diagnosing HLH is haemophagocytosis by activated macrophages in various body compartments. HLH has been described in all races and ethnic groups, while familial HLH is an autosomal recessive disease that is more common in populations where inbreeding is prevalent. A molecular diagnosis or fulfillment of 5 out of 8 criteria is required for diagnosis according to the Histiocyte Society (HLH 2004 criteria).

Secondary HLH is associated with viral, bacterial, parasitic or fungal infections, neoplasias, rheumatologic conditions or medical interventions and is more common in adults. The incidence of HLH varies from 1 to 225 cases per 300.000 livebirths, while the prevalence of the syndrome is unknown, as it is frequently underdiagnosed. The main differential diagnosis of HLH includes sepsis, metabolic diseases that cause organomegaly and/or hypertriglyceridemia and various hematologic malignancies, such as leukemias, lymphomas and multiple myeloma. Primary HLH is a deadly disease that requires prompt therapy initiation and then haematopoietic stem cell transplantation. Initial HLH therapy is based on the HLH-94 protocol of the Histiocyte Society that uses dexamethasone, etoposide, cyclosporine and intrathecal methotrexate with the goal of eventually transplanting the patient. The recent approval in the US of emapalumab, a human monoclonal antibody against interferon-γis expected to improve the prognosis of patients with resistant or refractory disease.

Key words: Haemophagocytic lymphohistiocytosis, MAS, immune deficiencies, inflammation, fibrinogen, infections, haematopoietic stem cell transplantation, ferritin

Εισαγωγή Elpidoforos Mantadakis Department of Pediatrics University General Hospital of Alexandroupolis, Democritus University of Thrace Vasileios Papadakis Department of Pediatric Hematology - Oncology, Unit B Vardinogiannis ELPIDA, Aghia Sophia Children’s Hospital, Athens

Το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) είναι ένα συστηματικό, απειλητικό για τη ζωή υπερφλεγμονώδες σύνδρομο, που χαρακτηρίζεται από υψηλό και παρατεταμένο πυρετό, κυτταροπενίες και ηπατοσπληνομεγαλία (1-4). Ο πυρετός είναι σχεδόν καθολικό εύρημα, αν και σπάνια μπορεί να απουσιάζει στα αρχικά στάδια της νόσου στα νεογνά. Άλλα χαρακτηριστικά του συνδρόμου είναι η λεμφαδενοπάθεια, που δεν είναι τόσο συχνή όσο η σπληνομεγαλία, η φλεγμονή του ήπατος, που κλινικοεργαστηριακά εκδηλώνεται με τρανσαμινασαιμία, αμέσου τύπου υπερχολερυθριναιμία, ίκτερο, διαταραχές πήξης και ηπατική ανεπάρκεια, τα οιδήματα, η δερματική συμμετοχή με τη μορφή εξανθημάτων και η εστιακή ή διάχυτη προσβολή του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Η ηπατική συμμετοχή με υπερχολερυθριναιμία, όπως και η συμμετοχή του ΚΝΣ αποτελούν δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες (5,6). Τα συμπτώματα και σημεία νευρολογικής προσβολής σε HLH περιλαμβάνουν ευερεθιστότητα, διαταραχές επιπέδου συνείδησης, εγκεφαλοπάθεια, παρέσεις εγκεφαλικών νεύρων, ημιπάρεση, αυχενική δυσκαμψία, αταξία και σπασμούς (6). Το HLH αποτελεί τον τελικό κοινό φαινότυπο μίας πολύ σοβαρής, συχνά θανατηφόρου νόσου, που χαρακτηρίζεται από την τοξική ενεργοποίηση κυττάρων του ανοσολογικού συστήματος με διάφορους υποκείμενους μηχανισμούς. Απαραίτητη για την εμφάνιση του συνδρόμου φαίνεται

Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο: Διάγνωση και αντιμετώπιση

218 να είναι η ύπαρξη γενετικής προδιάθεσης και η παρουσία εξωγενούς εκλυτικού παράγοντα, συνηθέστερα λοίμωξης, που ενίοτε όμως μπορεί και να μην πιστοποιείται. Χαρακτηριστικό παθολογοανατομικό εύρημα του συνδρόμου είναι η αιμοφαγοκυττάρωση, η φαγοκυττάρωση δηλαδή κυττάρων του αίματος από ενεργοποιημένα μακροφάγα σε μυελό των οστών, σπλήνα, ήπαρ, λεμφαδένες ή αλλού. Η αιμοφαγοκυττάρωση δεν είναι παθογνωμονική του συνδρόμου και μπορεί να απουσιάζει εντελώς, ιδίως στα αρχικά στάδια (7). Εργαστηριακά ευρήματα του HLH εκτός από την υψηλή φερριτίνη ορού, το χαμηλό ινωδογόνο και τα υψηλά τριγλυκερίδια είναι οι υψηλές τιμές γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) ορού, η υποπρωτεϊναιμία, η υψηλή χοληστερόλη VLDL, η χαμηλή χοληστερόλη HDL, η υπονατριαιμίακαιη ανεύρεση αυξημένου αριθμού κυττάρων και πρωτεΐνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Απεικονιστικά χαρακτηριστικές είναι οι πολυεστιακές και αμφοτερόπλευρες, συχνά συμμετρικές βλάβες σε T2 μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (6). Σύμφωνα με την αναθεωρημένη πρόσφατη ταξινόμηση των ιστιοκυτταρώσεων και των νεοπλασμάτων δενδριτικής-μακροφαγικής προέλευσης της Histiocyte Society, το HLH ανήκει στην ομάδα Η, η οποία περιλαμβάνει το πρωτοπαθές ή κληρονομούμενο σύνδρομο, το δευτεροπαθές, που δεν σχετίζεται με μενδελιανή κληρονομικότητα, καθώς και το HLH άγνωστης ή ακαθόριστης αιτιολογίας (8). Πέντε αρχικά διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόμου περιγράφηκαν αρχικά το 1991 (9). Το 2004 προστέθηκαν τρία ακόμα κριτήρια, με υψηλή διαγνωστική αξία (10). Τα 8 διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόμου (κριτήρια HLH 2004) περιγράφονται αναλυτικά στον Πίνακα 1. Για τη διάγνωση απαιτείται μοριακή διάγνωση HLH ή 5 από τα 8 κλινικοεργαστηριακά κριτήρια HLH 2004. Το 2009 προτάθηκε αναθεώρηση των κριτηρίων, που όμως δεν χρησιμοποιείται ευρέως (11). Η σύγχρονη θεώρηση του συνδρόμου HLH περιλαμβάνει την νόσο HLH στην οποία ανήκει α) το οικογενές HLH (familial HLH, FHLH), β) το σχετιζόμενο με νεοπλασίεςHLH (malignancy-associated HLH, M-HLH), γ) το σχετιζόμενο με ρευματολογικές παθήσειςHLH (rheumatologic HLH, R-HLH, γνωστό και ως σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων, macrophage activation syndrome, MAS-HLH), δ) το σχετιζόμενο με ανοσολογική δυσλειτουργία HLH (immune compromise HLH, IC-HLH) και ε) τo ιατρογενές HLH (iatrogenic HLH, Rx-HLH) (12). Επίσης περιλαμβάνεται το λεγόμενο Forme Fruste ή ατελές HLH, στο οποίο δεν πληρούνται πλήρως τα διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόμου και τέλος τους μιμητές της νόσου HLH (HLH disease mimics), που έχουν πολύ παρόμοια κλινική εικόνα, αλλά απαιτούν τελείως διαφορετική θεραπευτική αντιμετώπιση (π.χ., σπλαχνική λεϊσμανίαση). Πρωτοπαθές ή οικογενές HLH (familial HLH, FHLH) Το FHLH κληρονομείται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα, μέχρι στιγμής έχουν περιγραφεί τέσσερα διαφορετικά γονίδια που εμπλέκονται στην λεμφική κυτταροτοξικότητα και σχετίζονται με το σύνδρομο. Για το οικογενές σύνδρομο τύπου 1 (FHLH1), παρόλο που η κληρονομικότητα είναι μενδελιανή, δεν έχει ακόμα πιστοποιηθεί υπεύθυνο γονίδιο (13). Αντίθετα, για τα FHLH τύπου 2-5 έχουν βρεθεί τα υπεύθυνα γονίδια, που είναι αντίστοιχα το γονίδιο της περφορίνης PRF1 (οικογενές HLH τύπου 2, FHLH2), το UNC13D (οικογενές HLH τύπου 3, FHLH3), το STX11 (οικογενές HLH τύπου 4, FHLH4) και το STXBP2 (οικογενές HLH τύπου 5, FHLH5) (13). Στο πρωτοπαθές ή γενετικό HLH ταξινομούνται επίσης και τα σύνδρομα που περιπλέκουν κληρονομούμενες ανοσοανεπάρκειες που διαταράσσουν την ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος, όπως είναι το φυλοσύνδετο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο τύπου 2 (XLP2), που οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου BIRC4, καθώς και το σύνδρομο που οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου NLRC4 (mutation of Nod-like recept or family, caspase recruitment domain-containing 4). Κληρονομικό ή γενετικό θεωρείται και το HLH που συσχετίζεται με υποκείμενα σύνδρομα ανοσοανεπάρκειας-αλβινισμού, όπως το σύνδρομο Griscelli τύπου 2, που

219 Συντομογραφίες:

HLH: Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο LDH: Γαλακτική αφυδρογονάση sHLH: Δευτεροπαθές αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο EBV: Ιός Epstein Barr ΚΝΣ: Κεντρικό Νευρικό Σύστημα FHLH: Οικογενές αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο MAS: Σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων XLP syndrome: Φυλοσύνδετο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο

οφείλεται σε διαταραχές του γονιδίου RAB27A, το σύνδρομο Chediak-Higashi (αιμορραγική διάθεση, υποτροπιάζουσες πυογόνες λοιμώξεις) που οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου LYST και το σύνδρομο Hermansky-Pudlak τύπου 2 (ανοσοανεπάρκεια με αιμορραγική διάθεση), που οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου AP3B1 (13). Τα τελευταία τρία σύνδρομα ανοσοανεπάρκειας διαταράσσουν την αγκυροβόληση (docking) ή την κυκλοφορία (trafficking) των κυστιδίων της ανοσολογικής σύναψης (immunologic synapse, IS), που δημιουργείται μεταξύ κυτταροτοξικού ή ΝΚ κυττάρου καιμακροφάγου (δες παρακάτω). Χαρακτηριστικό και των τριών είναι η παρουσία μερικού αλβινισμού, ενός χρήσιμου κλινικού χαρακτηριστικού στην διαγνωστική προσέγγιση του συνδρόμου. Πρωτοπαθές ή κληρονομικό θεωρείται και το HLH που επάγεται μετά από λοίμωξη με τον ιό Epstein Barr (EBV) στα πλαίσια υποκείμενων ανοσοανεπαρκειών χωρίς αλβινισμό. Εδώ ανήκει το φυλοσύνδετο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο τύπου 1 (XLP-1), που χαρακτηρίζεται από υπογαμμασφαιριναιμία και ανάπτυξη λεμφωμάτων (υπεύθυνο γονίδιο το SH2D1A), η έλλειψη ITK (IL-2 inducible, υπεύθυνο το γονίδιο ITK), η έλλειψη CD27, που προκαλεί συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια και το σύνδρομο ΧΜΕΝ, δηλαδή φυλοσύνδετη ανοσοανεπάρκεια με έλλειμα μαγνησίου, που οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου MAGT1 και που εκδηλώνεται με χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις και ανάπτυξη λεμφωμάτων (13). Τέλος υπάρχουν δύο μεταβολικά νοσήματα κληρονομούμενα με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα, που διαταράσσουν την φλεγμονώδη αντίδραση και προκαλούν HLH: Η δυσανεξία λυσυνουρικής πρωτεΐνης (υπεύθυνο το γονίδιο SLC7A7) και η μετάλλαξη της οξυγενάσης 1 της αίμης, που οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου HMOX1. Επομένως επί του παρόντος τα υπεύθυνα γονίδια που ενέχονται σε κληρονομικό HLH είναι τουλάχιστον 15, αν και ο όρος FHLH τυπικά περιορίζεται στα σύνδρομα που υπάρχει έλλειμα της λεμφικής κυτταροτοξικότητας. Σε μία μεγάλη μονοκεντρική μελέτη παιδιών με HLH από το Texas Children’s Hospital, μελετήθηκαν 122 ασθενείς σε περίοδο 17 ετών, σε 101 εκ των οποίων έγινε στοχευμένος γενετικός έλεγχος (14). Είναι ενδιαφέρον ότι γενετικά ελλείματα και στα δύο υπεύθυνα αλληλόμορφα γονίδια που σχετίζονται με FHLH βρέθηκαν μόνο στο 19% των ασθενών που ελέγχθηκαν και η ανεύρεσή τους σχετιζόταν με ηλικία <1 έτους κατά την διάγνωση. Επομένως η στοχευμένη αλληλούχηση γονιδίων που εμπλέκονται στο FHLH είναι ανεπαρκής για τον καθορισμό παθογενετικών μηχανισμών. Πίνακας 1: Διαγνωστικά κριτήρια αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου (HLH)

Μοριακή διάγνωση HLH ή παρουσία 5 από τα ακόλουθα 8 κριτήρια: 1. Πυρετός >38,3°C 2. Σπληνομεγαλία 3. Κυτταροπενίες (Hb<9g/dL [σε βρέφη <4 εβδομάδων <10g/dL], αιμοπετάλια <100.000/ μL, ουδετερόφιλα <1.000/μL 4. Υπερτριγλυκεριδαιμία (τριγλυκερίδια νηστείας >3mmol/L ή>265mg/dL) και/ή υποϊνωδογοναιμία (ινωδογόνο<150mg/dL) 5. Αιμοφαγοκυττάρωση σε μυελό των οστών, σπλήνα, ήπαρ, λεμφαδένες ή άλλους ιστούς, χωρίς παρουσία νεοπλασίας 6. Χαμηλή ή απούσα δραστικότητα κυττάρων ΝΚ (με βάση τοπικές τιμές αναφοράς)* 7. Φερριτίνη>500 μg/L (ng/ml)* 8. sCD25 (δηλαδή sIL2R) ≥2,400 U/ml* * Τα κριτήρια 6,7,8 προστέθηκαν το 2004 στα αρχικά 5 κριτήρια της Histiocyte Society.

Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο: Διάγνωση και αντιμετώπιση

220 Δευτεροπαθές HLH (secondary HLH, sHLH) Το sHLH σχετίζεται με λοιμώξεις (ιογενείς, βακτηριδιακές, παρασιτικές ή μυκητιασικές), νεοπλασίες, ρευματολογικά νοσήματα ή ιατρογενείς παρεμβάσεις και είναι συχνότερο στους ενήλικες. Για το πρώτο χρησιμοποιείται ο όρος IA-HLH (infection-associated HLH) (15). Για το δεύτερο, η υποκείμενη νεοπλασία μπορεί να είναι αιματολογική ή συμπαγής όγκος, ενώ ιδιαίτερη υποκατηγορία θεωρείται το HLH που προκαλείται από τη χορήγηση χημειοθεραπείας και όχι από την υποκείμενη νεοπλασία αυτή καθ’ εαυτή (15). Για το σχετιζόμενο με ρευματολογικές παθήσεις HLH χρησιμοποιείται ο όρος σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων (MAS, MAS-HLH), που τυπικά συνδέεται με συστηματικής έναρξης νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (sJIA), με νόσο του Still με έναρξη στην ενήλικο ζωή, με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, με αγγειίτιδες και άλλες καθορισμένες ή ακαθόριστες αυτοάνοσες καταστάσεις. Τέλος, ιατρογενές ή συνθετικό (synthetic HLH) είναι το HLH που εμφανίζεται μετά από μεταμόσχευση, μετά από θεραπεία με T λεμφοκύτταρα με χειμερικό αντιγονικό υποδοχέα (CART-cells), γνωστό και ως σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών (cytokine release syndrome, CRS), αλλά και άλλες ανοσοτροποποιητικές θεραπείες (16,17). Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει περιληπτικά τις διάφορες μορφές πρωτοπαθούς, καθώς και sHLH. O Πίνακας 3 παρουσιάζει γνωστά λοιμώδη αίτια sHLH και ο Πίνακας 4 παρουσιάζει νεοπλασματικά αίτια sHLH σε παιδιά και ενήλικες. Πίνακας 2: Ταξινόμηση HLH από την Histiocyte Society

Α. Πρωτοπαθές HLH (με το γονίδιο που πάσχει) HLH που συνδέεται με ελλειμματική λεμφική κυτταροτοξικότητα Οικογενές HLH τύπου 2 (PRF1) Οικογενές HLH τύπου 3 (UNC13D) Οικογενές HLH τύπου 4 (STX11) Οικογενές HLH τύπου 5 (STXBP2) Λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο τύπου1 (SH2D1A) Σύνδρομο Griscelli τύπου 2 (RAB27A) Σύνδρομο Chediak-Higashi (LYST) Σύνδρομο Hermansky-Pudlak τύπου 2 HLH που συνδέεται με διαταραχές στην δημιουργία του φλεγμονοσώματος Λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο τύπου 2 (BIRC4) Mutation of Nod-like receptor family, caspase recruitment domain-containing 4 (NLRC4) HLH που συνδέεται με μενδελιανές διαταραχές που επηρεάζουν την φλεγμονώδη απάντηση Δυσανεξία λυσυνουρικής πρωτεΐνης (SLC7A7) Μετάλλαξη στην οξυγενάση 1 της αίμης (ΗΜΟΧ1) Οικογενές μενδελιανά κληρονομούμενο HLH άγνωστης προέλευσης Β. Δευτεροπαθές HLH HLH σχετιζόμενο με λοίμωξη HLH σχετιζόμενο με ιογενείς λοιμώξεις HLH σχετιζόμενο με βακτηριδιακές λοιμώξεις HLH σχετιζόμενο με παρασιτικές λοιμώξεις HLH σχετιζόμενο με μυκητιασικές λοιμώξεις

221 HLH σχετιζόμενο με νεοπλασίες HLH σχετιζόμενο με την χορήγηση χημειοθεραπείας HLH σχετιζόμενο με καθορισμένες ρευματολογικές νόσους (σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων) HLH σχετιζόμενο με νόσους με ακαθόριστο αυτοάνοσο μηχανισμό HLH σχετιζόμενο με μεταμοσχεύσεις Ιατρογενές HLH HLH που συνδέεται με άλλες μη μενδιαλιανές καταστάσεις

Πίνακας 3: Λοιμώδη αίτια HLH

Ιοί: EBV, CMV, VZV, HSV-1 &HSV-2 (30% των νεογνικών περιπτώσεων HLH στην Ιαπωνία), HHV-6, HHV-7, HHV8, γρίπηςA, γρίπης Β, HIV, HTLV, ηπατίτιδας Α, B και C, adenovirus, ιλαράς, παρωτίτιδας, ερυθράς, παρβοϊός Β19, Eastern equine encephalitis virus, φλαβοϊοί (π.χ., δάγκειος), hanta virus, BKV, εντεροϊοί, JCvirus, RSV Παράσιτα: Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Leishmania spp., Strongy loides spp., Babesia spp. Βακτήρια: Mycobacterium tuberculosis, Brucella melitensis, Rickettsia spp., Campylobacter spp., Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus, Streptococcus spp., Haemophilus spp., Serratia spp., Salmonella typhi, Ehrlichiach affeensis, Chlamydiae, Mycoplasma spp., Borrelia spp., Bartonella henselae, Legionnella spp., Fusobacterium spp., Acinetobacter baumannii Μύκητες: Candida spp., Trichosporon asahii, Cryptococcus spp., Pneumocystis spp., Histoplasma spp., Penicillium marneffei, υφομύκητες (Aspergillus spp., Fusarium spp.) Πίνακας 4: Νεοπλασματικά αίτια HLH

Λεμφώματα: Συχνότερο σε Τ και ΝΚ λεμφώματα (π.χ., περιφερικά λεμφώματα από NK/T-κύτταρα), αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα, λέμφωμα Hodgkin Οξείες λευχαιμίες: Οξεία μυελογενής και οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Πολλαπλούν μυέλωμα Συμπαγείς όγκοι ενηλίκων: Καρκίνος προστάτη, πνεύμονα, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, θύμωμα Συμπαγείς όγκοι παιδιών: Νεφροβλάστωμα, νευροβλάστωμα, σάρκωμα Ewing, όγκος από αρχέγονα γεννητικά κύτταρα Μελέτες αποκαλύπτουν ότι υπάρχει αλληλοεπικάλυψη μεταξύ FHLH και MAS στα πλαίσια sJIA (18), ενώ δεδομένα από την Ιταλική εθνική βάση δεδομένων HLH δείχνουν ότι ενίοτε μεταλλάξεις σε ένα μόνο αλλήλιο ενός από τα υπεύθυνα γονίδια λεμφικής κυτταροτοξικότητας μπορεί να προκαλέσουν “σποραδικό” HLH, κάτι που υποδεικνύει ότι το FHLH δεν είναι αυστηρά υπολειπόμενη νόσος (19). Τέλος, μία κινεζική μελέτη 252 εφήβων και ενηλίκων με HLH έδειξε ότι το 7,1% είχαν μεταλλάξεις στα γονίδια της λεμφικής κυτταροτοξικότητας, με τις μεταλλάξεις στο γονίδιο RPF1 να είναι οι συχνότερες (20), συνεπώς το FHLH μπορεί να διαγνωσθεί και στην ενήλικο ζωή.

Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο: Διάγνωση και αντιμετώπιση

222 Επίπτωση και επιπολασμός HLH To HLH έχει περιγραφεί σε όλες τις φυλές και τις εθνικές ομάδες, ενώ το πρωτοπαθές είναι συχνότερο σε πληθυσμιακές ομάδες που εμφανίζουν ενδογαμία. Το είδος των υπεύθυνων μεταλλάξεων ποικίλει σε κάθε φυλή και πληθυσμιακή ομάδα, ενώ το πρωτοπαθές σύνδρομο είναι συχνότερο στα αγόρια, λόγω των XLP-1 και XLP-2. Η επίπτωση του συνδρόμου εκτιμάται σε 1:225 ανά 300.000 γεννήσεων ζώντων νεογνών (21). Στη Σουηδία, η επίπτωση του FHLH με βάση αναδρομικά δεδομένα των περιόδων 1971-1986 και 1987-2006 ήταν 1,21,5 περιστατικά ανά 1.000.000 παιδιά ανά έτος (22,23). Το sHLH είναι σίγουρα συχνότερο από το πρωτοπαθές, αλλά ο επιπολασμός και η επίπτωσή του σε παιδιά και ενήλικες δεν έχουν μελετηθεί και η νόσος σαφώς υποδιαγιγνώσκεται. Από μία αναδρομική μελέτη παιδιατρικών νοσοκομείων του Texas της περιόδου 1992-2007 με 70 καταγεγραμμένα περιστατικά, φαίνεται ότι ο επιπολασμός του συνδρόμου ήταν 1 περιστατικό ανά 100.000 παιδιά (24). Παθοφυσιολογία HLH Στο HLH, τα κύτταρα ΝΚ και τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα αποτυγχάνουν να θανατώσουν τα ενεργοποιημένα μακροφάγα, η θανάτωση των οποίων προϋποθέτει την άψογη λειτουργία του κυτταροτοξικού συστήματος της περφορίνης, για την οποία απαραίτητη είναι η δημιουργία IS(1-4, 25-31). Η IS οδηγεί στον σχηματισμό οπών στην κυτταρική μεμβράνη των μακροφάγων, μέσω των οποίων εισέρχονται στα μακροφάγακυτταροτοξικά κοκκία των ΝΚ και κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων που περιέχουν ένζυμα, όπως granzyme A,B,K,H,M, που οδηγούν στην απόπτωση του κυττάρου μέσω ενεργοποίησης του συστήματος των κασπασών. Όταν η δημιουργία IS είναι αδύνατη, λόγω μεταλλάξεων σε γονίδια πρωτεϊνών που συμβάλουν στη δημιουργία της, τα ενεργοποιημένα μακροφάγα δεν μπορούν να θανατωθούν. Η υπερενεργοποίηση των μακροφάγων οδηγεί σε εξαιρετικά υψηλές συγκεντρώσεις ορού ιντερφερόνης -γ, IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-12, IL-16, IL-18, sCD25, sCD163 (soluble hemoglobin scavenger receptor), δηλαδή κυτοκινών που είναι υπεύθυνες για την πολυοργανική ανεπάρκεια και την υψηλή θνητότητα του συνδρόμου. Ιδιαίτερα κεντρικός θεωρείται ο ρόλος της ιντερφερόνης-γ, του TNF-α και της IL-18, που είναι κυτοκίνες τύπου Th1. Ειδικότερα, ο πυρετός θεωρείται αποτέλεσμα της υπερπαραγωγής IL-1 και IL-6 (32). Hηπατοσπληνομεγαλία, η τρανσαμινασαιμία, η υπερχολερυθριναιμία και τα νευρολογικά συμπτώματα είναι αποτέλεσμα διήθησης των οργάνων στόχων από ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα και ιστιοκύτταρα. Οι κυτταροπενίες είναι κυρίως αποτέλεσμα της κατασταλτικής δράσης των ιντερφερόνης-γ και του TNF-α στην αιμοποίηση και δευτερευόντως οφείλονται στην αιμοφαγοκυττάρωση, που όπως ειπώθηκε μπορεί και να απουσιάζει. Η υπερτριγλυκεριδαιμία είναι αποτέλεσμα της αναστολής της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης από τη δράση των ιντερφερόνης-γ και του TNF-α. Η υποϊνωδογοναιμία είναι αποτέλεσμα της αυξημένης παραγωγής ενεργοποιητή πλασμινογόνου από τα ενεργοποιημένα μακροφάγα. Τέλος, η υπερφερριτιναιμία είναι αποτέλεσμα της επαγωγής της οξυγενάσης της αίμης, μίας heat-shock πρωτεΐνης παρουσία Th-1 κυτοκινών (32). Παρόλο που διάφορα κυτταρικά μονοπάτια φέρουν σε πέρας την τοξική δράση των κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων, η εξωκυττάρωση των λυτικών κοκκίων μέσω περφορίνης και η αλληλεπίδραση Fas/Fasligand είναι οι σημαντικότεροι μηχανισμοί αντιγονο-ειδικής τοξικότητας των κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων, που ενέχονται στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου (3). Εργαστηριακή διάγνωση HLH Από τα διαγνωστικά κριτήρια της Histiocyte Society,η invitroμέτρηση της κυτταροτοξικότητας των κυττάρων ΝΚ δεν είναι ευρέως διαθέσιμη, γιατί είναι κοπιώδης, απαιτεί τη χρήση ραδιενέργειας σε εργαστήριο αναφοράς, ενώ επηρεάζεται και από την μείωση του αριθμού των ΝΚ κυττάρων. Έτσι, για διαγνωστικούς λόγους είναι πολύ χρήσιμες: 1. Ο συνδυασμός κοινών εργαστηριακών παραμέτρων (ποσοστό Τ λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος, LDH και φερριτίνη ορού) (33), 2.Η μέτρηση του sCD163 στον ορό (34), 3. Η κυτταρομετρία ροής για μέτρηση της έκφρασης περφορίνης (στο FHL2), SLAM-associated protein (SAP, στο XLP1) και X-linkedin hibitor of apoptosis (XIAP, στο XLP-2) (35), 4.Η κυτταρομετρία ροής για

223 μέτρηση πρωτεϊνών που ενέχονται στην μεταφορά και εξωκυττάρωση των λυτικών κοκκίων των κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων, π.χ., μέτρηση της πρωτεΐνης CD107a, που συνεντοπίζεται με την περφορίνη στα λυτικάκυστίδια των ΝΚ και κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων (35), 5. Η κυτταρομετρία ροής υποπληθυσμών Τ λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα (η εύρεση υψηλού ποσοστού CD127−PD1+ CD57+CD4+T κυττάρων είναι χαρακτηριστική FHLH) (36), 6. Η κυτταρομετρία ροής μυελού, που τυπικά δείχνει αντιδραστική λεμφοκυττάρωση, εξεσημασμένη στροφή προς πρόδρομες μορφές των κοκκιοκυττάρων, ανεξαρτήτως αιτιολογίας HLH και ποιοτικές διαταραχές των Τ-λεμφοκυττάρων σε σχετιζόμενες με τον EBVπεριπτώσεις, (37), 7. Το προφίλ έκφρασης γονιδίων, σε ερευνητικά κέντρα που έχουν αυτή την δυνατότητα (38). Φερριτίνη ορού >10.000ng/ml είναι ειδικός και ευαίσθητος δείκτης HLH (39). Ειδικότερα, παρόλο που υψηλή φερριτίνη ορού μπορεί να παρατηρηθεί σε πάρα πολλές καταστάσεις, όπως σε καταπληξία, καρδιοπάθειες, ηπατοπάθειες, νεφροπάθειες, χρόνιες μεταγγίσεις, ινοκυστική νόσο, νεοπλασίες, ιογενείς και βακτηριδιακές λοιμώξεις, μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων και αυτοάνοσες παθήσεις, οι τιμές φερριτίνης ορού στο HLH είναι ακόμα υψηλότερες. Επίσης ο συνδυασμός φερριτίνης ορού και sCD163 έχει μεγαλύτερη AUC από την AUC της φερριτίνης ή τoυs CD163 από μόνη της, ως διαγνωστικός και προγνωστικός βιοδείκτης σε σχετιζόμενο με σήψη HLH σε βαρέως πάσχοντα παιδιά (34). Επίσης ασθενείς με FHLH έχουν χαμηλότερη φερριτίνη και LDH ορού, υψηλότερο ποσοστό Τ λεμφοκυττάρων αίματος και υψηλότερο λόγο sCD25 προς φερριτίνη ορού σε σχέση με ασθενείς με HLH σχετιζόμενο με τον ιό EBVή MAS (33). Τέλος, ο ρυθμός πτώσης της φερριτίνης μετά την έναρξη θεραπείας σχετίζεται με τη θνητότητα των ασθενών (40). Ασθενείς με FHLH τύπου 3,4 και 5 έχουν πολύ χαμηλή μεταβολή στην έκφραση CD107a μετά από επώαση invitro κυττάρων NK και/ή κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων με κύτταρα στόχους, ενώ χαμηλή είναι η έκφραση CD107a και σε ασθενείς με HLH στα πλαίσια συνδρόμων ανοσοανεπάρκειας με αλβινισμό (35). Αντιθέτως, η μεταβολή στην έκφραση CD107a δεν μπορεί να διακρίνει το FHLH2, τα XLP1/XLP2 και το sHLH από φυσιολογικούς μάρτυρες (35). Στην Εικόνα 1 φαίνεται το προτεινόμενο screening διερεύνησης του FHLH. Εικόνα 1: Προτεινόμενο screening πρωτοπαθούς αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου (από βιβλιογραφική αναφορά Νο. 29)

Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο: Διάγνωση και αντιμετώπιση

224 Διάκριση FHLH από MAS Στην κλινική πράξη συναντάμε παιδιατρικούς ασθενείς που μπορεί να πληρούν μερικά ή όλα τα διαγνωστικά κριτήρια HLH και/ήMAS (41). Επειδή το MAS μπορεί να είναι η αρχική εκδήλωση υποκείμενου ρευματολογικού νοσήματος, συνηθέστερα sJIA είναι χρήσιμη η διάκριση από FHLH, γιατί διαφέρει σημαντικά η πρόγνωση και η χορηγούμενη θεραπεία. Για το σκοπό αυτό έχει αναπτυχθεί η βαθμολογία ΜΗ (MH score), που χρησιμοποιώντας μία δημογραφική, μία κλινική και τέσσερις εύκολα μετρήσιμες εργαστηριακές παραμέτρους μπορεί να διακρίνει το MAS από πρωτοπαθές HLH (42) (Πίνακας 5). Έτσι, ένα βρέφος ηλικίας <19 μηνών με ουδετεροπενία στα πλαίσια εμπύρετου νοσήματος με σπληνομεγαλία έχει HLH και όχι MAS, ενώ αντίθετα παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας με υψηλά λευκά είναι πολύ πιθανότερο να έχουν MAS από ότι HLH. Στους ενήλικες έχει αναπτυχθεί μία βαθμολογία εννέα παραμέτρων για την διάγνωση του sHLH, αλλά η συγκεκριμένη βαθμολογία (HScore) δεν έχει επικυρωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (43). Πίνακας 5: Βαθμολογία ΜΗ (ΜΗ score) για τη διάκριση πρωτοπαθούς αιμοφαγοκυτταρικού συνδρόμου (pHLH) από σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων (MAS)

Ηλικία (έτη) 0 βαθμοί (>1,6), 37 βαθμοί (≤ 1,6) Ουδετερόφιλα (x 109/L) 0 βαθμοί (>1,4), 37 βαθμοί (≤ 1,4) Ινωδογόνο (mg/dL) 0 βαθμοί (>131), 15 βαθμοί (≤ 131) Σπληνομεγαλία 0 βαθμοί (όχι), 12 βαθμοί (ναι) Αιμοπετάλια 0 βαθμοί (>78), 11 βαθμοί (≤ 78) Μέγιστη βαθμολογία: 123, Ελάχιστη βαθμολογία: 0. Η πιθανότητα διάγνωσης pHLH κυμαίνεται από <1% για βαθμολογία<11 ως >99% για βαθμολογία 123. Μία τιμή ≥60 διακρίνει καλύτερα το pHLH από MAS.

Διαφορική διάγνωση HLH Η βασική διαφορική διάγνωση του HLH περιλαμβάνει τη σήψη και διάφορα αυτοφλεγμονώδη νοσήματα. Στην διαφορική διάγνωση περιλαμβάνεται επίσης η νόσος Kawasaki, η νόσος Castleman, η ιστιοκυττάρωση Langerhans, η νεογνική αιμοχρωμάτωση (προκειμένου για νεογνά και μικρά βρέφη), μεταβολικές παθήσεις που προκαλούν οργανομεγαλία και/ή υπερτριγλυκεριδαιμία και διάφορες αιματολογικές νεοπλασίες. Ιδιαίτερα σημαντική για την Ελλάδα είναι η διάκριση του HLH από σπλαχνική λεϊσμανίαση, καθώς η θεραπεία είναι τελείως διαφορετική και η έκβαση βέλτιστη. Στη βιβλιογραφία υπάρχει αναφορά τριών νεαρών παιδιών από τη Γαλλία, που πληρούσαν κριτήρια HLH στα πλαίσια λεϊσμανίασης και που λανθασμένα έλαβαν θεραπεία για FHLH με κορτικοστεροειδή και ετοποσίδη. Στους ασθενείς αυτούς, η διάγνωση καθυστέρησε 50, 74 και 134 ημέρες, αντίστοιχα (44). Επίσης, αναφέρεται αγόρι 21 μηνών από τον Καναδά, περιοχή μη ενδημική για Leishmania spp., που θεωρήθηκε ότι πάσχει από ανθεκτικό FHLH λόγω συχνών υποτροπών, στο οποίο λίγο πριν από την σχεδιαζόμενη μεταμόσχευση μυελού των οστών έγινε μυελόγραμμα, που ανέδειξε λεϊσμάνιες (45). Προϋπήρξε ταξίδι της οικογένειας στις δαλματικές ακτές.

Θεραπεία HLH To FHLH είναι θανατηφόρα νόσος χωρίς έγκαιρη μεταμόσχευση μυελού των οστών (46). Η θεραπεία του πρωτοπαθούς HLH βασίζεται στο πρωτόκολλο της Histiocyte Society HLH94 (47) (Εικόνα 2). Η νόσος του ΚΝΣ αντιμετωπίζεται με τέσσερις ενδοραχιαίες εγχύσεις μεθοτρεξάτης, αλλά οι ασθενείς με νόσο ΚΝΣ εξακολουθούν να λαμβάνουν ενδοραχιαία μεθοτρεξάτη μέχρι και μία εβδομάδα μετά την πλήρη κλινική και εργαστηριακή υποχώρηση της νευρολογικής νόσου. Στο τέλος της 8ης εβδομάδας θεραπείας επαγωγής στην ύφεση που σκοπό της έχει την καταστολή της θανατηφόρας υπερφλεγμονώδους αντίδρασης, οι ασθενείς

225 είτε διακόπτουν την θεραπεία (στις περιπτώσεις που δεν τεκμηριώνεται γενετικά η διάγνωση FHLH και που έχει επιτευχθεί ύφεση) ή μεταβαίνουν στη θεραπεία συνέχισης, που σκοπό έχει να δράσει ως γέφυρα προς την μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων. Η θεραπεία συνέχισης περιλαμβάνει τη χορήγηση δεξαμεθαζόνης και ετοποσίδης σε ώσεις μαζί με καθημερινή χορήγηση κυκλοσπορίνης, με έναρξη μετά την 8η εβδομάδα θεραπείας (48). Εικόνα 2: Συνοπτικά, η συνολική θεραπευτική στρατηγική του πρωτοκόλλου θεραπείας HLH-94

Τα αποτελέσματα της μελέτης HLH-94 δημοσιεύθηκαν αρχικά το 2002 και με μεγαλύτερη διάρκεια παρακολούθησης το 2011 και έδειξαν 5-ετή χωρίς πρόοδο νόσου επιβίωση 56% (5063%) (49,50). Στην επόμενη μελέτη HLH-2004 έγινε εξ’ αρχής χορήγηση κυκλοσπορίνης, καθώς και προσθήκη πρεδνιζολόνης στην ενδορραχιαία έγχυση μεθοτρεξάτης. Παρά τις προσθήκες αυτές και την μείωση του χρόνου αναμονής για μεταμόσχευση μυελού των οστών, η συνολική επιβίωση δεν βελτιώθηκε (62%, με εύρος 56-68%, p=0,15), ανεξάρτητα από την ύπαρξη αδελφού με HLH ή την τεκμηρίωση οικογενούς νόσου (51). Τόσο στο πρωτοπαθές όσο και στο sHLH πολύ σημαντικός είναι ο ρόλος της έγκαιρης χορήγησης ετοποσίδης. Μία ιαπωνική μελέτη έδειξε ότι σε ασθενείς με HLH σχετιζόμενο με λοίμωξη από EBV, η χορήγηση ετοποσίδης πριν την 4η εβδομάδα από τη διάγνωση σχετιζόταν με επιβίωση 90,2% ± 6,9% έναντι επιβίωσης μόλις 56,5% ± 12,6% όταν η χορήγηση ετοποσίδης καθυστέρησε (p<0.01)(52). Επίσης σε αναδρομική γαλλική πολυκεντρική μελέτη 162 ασθενών με sHLH, η χορήγηση ετοποσίδης συνδέθηκε με καλύτερη έκβαση (p=0,079)(53). Εναλλακτικά των θεραπειών της Histiocyte Society, αλλά με παρόμοια αποτελέσματα και αποδεκτή τοξικότητα έχει χορηγηθεί στη Γαλλία μονοθεραπεία με αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη, τόσο στην πρωτοδιάγνωση όσο και στην υποτροπή παιδιών με FHLH (54). Τέλος, σημαντική είναι η συνεισφορά του αντι-CD52 μονοκλωνικού αντισώματος alemtuzumab στην θεραπεία ασθενών με ανθεκτικό ή υποτροπιάζων HLH, μετά αρχική θεραπεία με βάση τα πρωτόκολλα HLH-94 και 2004, δεδομένης και της έκφρασης του αντιγόνου CD52 τόσο στα Τ και ΝΚ λεμφοκύτταρα όσο και στα μακροφάγα. Σε μελέτη που έγινε στο Cincinnati Children’s Hospital, 64% των παιδιών με ανθεκτικό ή υποτροπιάζων HLH προχώρησαν σε μεταμόσχευση μετά τη χρήση alemtuzumab (55).

Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο: Διάγνωση και αντιμετώπιση

226 Αναφορικά με τη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, οι ασθενείς που μεταμοσχεύθηκαν στη μελέτη HLH-94 είχαν 62% 5-ετή ελεύθερη νόσου επιβίωση (ENE) (49). Η έκβαση της μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων είναι βέλτιστη όταν χρησιμοποιηθεί σχήμα προετοιμασίας μειωμένης έντασης με φλουνταραμπίνη-μελφαλάνη και alemtuzumab έναντι κλασσικού μυελοαφανιστικού σχήματος με μπουσουλφάνηκυκλοφωσφαμίδη-αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη (56,57). Επίσης πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι καλύτερη πενταετή επιβίωση ελεύθερη νόσου έχουν ασθενείς με συμβατό αδελφό (73%), την χειρότερη οι ασθενείς με μερικά συμβατό συγγενή δότη (9%) και ενδιάμεση πρόγνωση έχουν οι ασθενείς που μεταμοσχεύονται από συμβατό μη συγγενή δότη (63%) (58). Στις 20 Νοεμβρίου 2018 έλαβε έγκριση για χρήση σε ανθεκτικό ή υποτροπιάζων HLH από τον Ομοσπονδιακό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ το ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα emapalumab, το πρώτο αντίσωμα έναντι της ιντερφερόνης-γ (59). Σε μία πολυκεντρική μελέτη ανοιχτού σχεδιασμού ενός σκέλους 27 παιδιών που πληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια HLH2004 ή είχαν επιβεβαιωμένο FHLH που ήταν ανθεκτικό, εξελισσόμενο ή υποτροπιάζων παρά τη χορήγηση συμβατικής θεραπείας, η συνολική ανταπόκριση στη χορήγηση emapalumab ήταν 63%, συμπεριλαμβανομένων 7 (26%) πλήρων υφέσεων (https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT01818492). Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (≥20%) ήταν λοιμώξεις, υπέρταση, αντιδράσεις κατά την έγχυση και πυρετός. Στον ασθενή που ανταποκρίνεται στο emapalumab, το μονοκλωνικό αντίσωμα βελτιώνει τις κυτταροπενίες, αυξάνει τoινωδογόνο ορού, ενώ μειώνει τα δ-διμερή, τις τρανσαμινάσες, τη φερριτίνη και το sCD25 ορού (60). Επιλογικά το HLH είναι μία εξαιρετικά σοβαρή, απειλητική για τη ζωή υπερφλεγμονώδης κατάσταση, που χαρακτηρίζεται από ύπαρξη τεράστιων συγκεντρώσεων διαφόρων κυτοκινών στον ορό. Το FHLH απαιτεί επιθετική ανοσοχημειοθεραπεία αρχικά, με στόχο την μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, ενώ το sHLH απαιτεί αποτελεσματική θεραπεία της υποκείμενης νόσου που το προκάλεσε, σε συνδυασμό με χορήγηση κορτικοστεροειδών και/ή ανοσοχημειοθεραπείας. Η πρόσφατη έγκριση στις ΗΠΑ του μονοκλωνικού ανθρώπινου αντισώματος emapalumab έρχεται να καλύψει ένα μεγάλο κενό στην θεραπευτική αντιμετώπιση του HLH. Έτσι, το μέλλον των παιδιών με HLH μετά από δεκαετίες στασιμότητας εμφανίζεται καλύτερο. Αναφορικά με την χώρα μας, χρειάζεται καλύτερη επιμόρφωση των γιατρών (Νεογνολόγων, Παιδιάτρων, Παθολόγων, Γενικών Ιατρών και Αιματολόγων) στην έγκαιρη αναγνώριση του συνδρόμου, καθώς και εθνική βάση δεδομένων (registry) για την ακριβή πανελλαδική καταγραφή περιστατικών HLH.

Βιβλιογραφία

1. Chandrakasan S, Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: advances in pathophysiology, diagnosis, and treatment. J Pediatr. 2013;163(5):1253-1259.

2. Allen CE, McClain KL. Pathophysiology and epidemiology of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015;2015:177-182.

3. Ishii E. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: pathogenesis and treatment. Front Pediatr. 2016;4:47.

4. Παπαδάκης Β. Αιμοφαγοκυτταρικά σύνδρομα. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 2011;28(2):175181.

5. Kogawa K, Sato H, Asano T, Ohga S, Kudo K, Morimoto A, et al. Prognostic factors of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: report of the Japan Histiocytosis Study Group. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(7):1257-1262.

6. Horne A, Wickström R, Jordan MB, Yeh EA, Naqvi A, HenterJI,et al. How to treat involvement of the central nervous system in hemophagocytic lymphohistiocytosis? Curr Treat Options Neurol. 2017;19(1):3.

7. Gupta A, Tyrrell P, Valani R, Benseler S, Weitzman S, Abdelhaleem M. The role of the initial bone marrow aspirate in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2008;51(3):402-404.

8. Emile JF, Abla O, Fraitag S, Horne A, Haroche J, Donadieu J, et al; Histiocyte Society.

Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages.

227 Blood. 2016;127(22):2672-2681.

9. Henter JI, Elinder G, Ost A. Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis.

The FHL Study Groupof the Histiocyte Society. Semin Oncol. 1991;18(1):29-33.

10. Henter JI, Horne A, AricĎ&#x152; M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2):124-131.

11. Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:127-131.

12. Jordan MB, Allen CE, Greenberg J, Henry M, Hermiston ML, Kumar A, et al. Challenges in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis: recommendations from the North American Consortium for Histiocytosis (NACHO). Pediatr Blood Cancer. 2019:e27929.

13. Al-Samkari H, Berliner N. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Annu Rev Pathol.

2018;13:27-49.

14. Chinn IK, Eckstein OS, Peckham-Gregory EC, Goldberg BR, Forbes LR, Nicholas SK, et al. Genetic and mechanistic diversity in pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood.

2018;132(1):89-100.

15. Maakaroun NR, Moanna A, Jacob JT, Albrecht H. Viral infections associated with haemophagocytic syndrome. Rev Med Virol. 2010;20(2):93-105.

16. Strenger V, Merth G, Lackner H, Aberle SW, Kessler HH, SeidelMG, et al.Malignancy and chemotherapy induced haemophagocytic lymphohistiocytosis in children and adolescents-a single centre experience of 20 years. Ann Hematol. 2018;97(6):989-998.

17. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, Wierda W, Gutierrez C, LockeFL, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management oftoxicities. Nat Rev Clin Oncol.

2018;15(1):47-62.

18. Kaufman KM, Linghu B, Szustakowski JD, Husami A, Yang F, Zhang K, et al. Wholeexome sequencing reveals overlap between macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis and familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheumatol.

2014;66(12):3486-3495.

19. Cetica V, Sieni E, Pende D, Danesino C, De Fusco C, Locatelli F, et al. Genetic predisposition to hemophagocytic lymphohistiocytosis: report on 500 patients from the Italian registry. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(1):188-196.e4.

20. Wang Y, Wang Z, Zhang J, Wei Q, Tang R, Qi J, et al. Genetic features of late onset primary hemophagocytic lymphohistiocytosis in adolescence or adulthood. PLoS One. 2014;9(9):e107386.

21. Schram AM, Berliner N. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis in the adult patient. Blood. 2015;125(19):2908-2914.

22. Henter JI, Elinder G, SĂśder O, Ost A. Incidence in Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Acta Paediatr Scand. 1991;80(4):428-435.

23. Meeths M, Horne A, Sabel M, Bryceson YT, Henter JI. Incidence and clinical presentation of primary hemophagocytic lymphohistiocytosis in Sweden. Pediatr Blood Cancer.

2015;62(2):346-352.

24. Niece JA, Rogers ZR, Ahmad N, Langevin AM, McClain KL. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in Texas: observations on ethnicity and race. Pediatr Blood Cancer. 2010;54(3):424428.

25. Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr.

2007;166(2):95-109.

26. Gholam C, Grigoriadou S, Gilmour KC, Gaspar HB. Familial haemophagocytic lymphohistiocytosis: advances in the genetic basis, diagnosis and management. Clin Exp Immunol.

2011;163(3):271-283.

27. Filipovich AH. The expanding spectrum of hemophagocytic lymphohistiocytosis. CurrOpin Allergy Clin Immunol. 2011;11(6):512-516.

28. Filipovich AH, Chandrakasan S. Pathogenesis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(5):895-902.

29. Marsh RA, Haddad E. How I treat primary haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 2018;182(2):185-199.

Αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο: Διάγνωση και αντιμετώπιση

228 30. Marsh RA, Bleesing JJ, Filipovich AH. Using flow cytometry to screen patients for X-linked lymphoproliferative disease due to SAP deficiency and XIAP deficiency. J Immunol Methods.

2010;362(1-2):1-9.

31. Degar B. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(5):903-913.

32. Rosado FG, Kim AS. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: an update on diagnosis and pathogenesis. Am J Clin Pathol. 2013;139(6):713-727.

33. Yasumi T, Hori M, Hiejima E, Shibata H, Izawa K, Oda H, et al. Laboratory parameters identify familial haemophagocytic lymphohistiocytosis from other forms of paediatric haemophagocytosis. Br J Haematol. 2015;170(4):532-538.

34. Cui Y, Xiong X, Ren Y, Wang F, Wang C, Zhang Y. CD163 as a valuable diagnostic and prognostic biomarker of sepsis-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in critically ill children. Pediatr Blood Cancer. 2019:e27909.

35. Bryceson YT, Pende D, Maul-Pavicic A, Gilmour KC, Ufheil H, Vraetz T, et al. A prospective evaluation of degranulation assays in the rapid diagnosis of familial hemophagocytic syndromes. Blood. 2012;119(12):2754-2763.

36. Ammann S, Lehmberg K, Zur Stadt U, Janka G, Rensing-Ehl A, Klemann C, et al; HLH study of the GPOH. Primary and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis have different patterns of T-cell activation, differentiation and repertoire. Eur J Immunol. 2017;47(2):364373.

37. McCall CM, Mudali S, Arceci RJ, Small D, Fuller S, Gocke CD, et al. Flow cytometric findings in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Am J Clin Pathol. 2012;137(5):786-794.

38. Sumegi J, Nestheide SV, Barnes MG, Villanueva J, Zhang K, Grom AA, et al. Gene-expression signatures differ between different clinical forms of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2013;121(7):e14-24.

39. Allen CE, Yu X, Kozinetz CA, McClain KL. Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(6):1227-1235.

40. Lin TF, Ferlic-Stark LL, Allen CE, Kozinetz CA, McClain KL. Rate of decline of ferritin in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis as a prognostic variable for mortality. Pediatr Blood Cancer. 2011;56(1):154-155.

41. Ravelli A, Minoia F, Davì S, Horne A, Bovis F, Pistorio A, et al; Paediatric Rheumatology International Trials Organization; Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Histiocyte Society. 2016 classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: a European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organization Collaborative Initiative. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):481-489.

42. Minoia F, Bovis F, Davì S, Insalaco A, Lehmberg K, Shenoi S, et al; Pediatric Rheumatology International Trials Organization, the Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance, the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group, and the Histiocyte Society. Development and initial validation of the macrophage activation syndrome/primary hemophagocytic lymphohistiocytosis score, a diagnostic tool that differentiates primary hemophagocytic lymphohistiocytosis from macrophage activation syndrome. J Pediatr. 2017;189:72-78.e3.

43. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, Marzac C, Aumont C, Chahwan D, et al. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome.

Arthritis Rheumatol. 2014;66(9):2613-2620.

44. Gagnaire MH, Galambrun C, Stéphan JL. Hemophagocytic syndrome: a misleading complication of visceral leishmaniasis inchildren--a series of 12 cases. Pediatrics. 2000;106(4):E58.

45. Singh G, Shabani-Rad MT, Vanderkooi OG, Vayalumkal JV, Kuhn SM, Guilcher GM,et al.

Leishmania in HLH: a rare finding with significant treatment implications. J Pediatr Hematol Oncol. 2013;35(3):e127-129.

46. Nikiforow S. The role of hematopoietic stem cell transplantation in treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(5):943-959.

47. Henter JI, Aricò M, Egeler RM, Elinder G, Favara BE, Filipovich AH, et al. HLH-94: a treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis. HLH study Group of the Histio-

229 cyte Society. Med Pediatr Oncol. 1997;28(5):342-347.

48. Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, Filipovich AH, McClain KL. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2011;118(15):4041-4052.

49. Henter JI, Samuelsson-Horne A, Aricò M, Egeler RM, Elinder G, Filipovich AH, et al; Histocyte Society. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immuno chemotherapy and bone marrow transplantation. Blood. 2002;100(7):2367-2373.

50. Trottestam H, Horne A, Aricò M, Egeler RM, Filipovich AH, Gadner H, et al; Histiocyte Society. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Blood. 2011;118(17):4577-4584.

51. Bergsten E, Horne A, Aricó M, Astigarraga I, Egeler RM, Filipovich AH, et al. Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study. Blood. 2017;130(25):2728-2738.

52. Imashuku S, Kuriyama K, Teramura T, Ishii E, Kinugawa N, Kato M, et al. Requirement for etoposide in the treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Clin Oncol. 2001;19(10):2665-2673.

53. Arca M, Fardet L, Galicier L, Rivière S, Marzac C, Aumont C, et al. Prognostic factors of early death in a cohort of 162 adult haemophagocytic syndrome: impact of triggering disease and early treatment with etoposide. Br J Haematol. 2015;168(1):63-68.

54. Mahlaoui N, Ouachée-Chardin M, de Saint Basile G, Neven B, Picard C, BlancheS, et al.

Immunotherapy of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with antithymocyte globulins: a single-center retrospective report of 38 patients. Pediatrics. 2007;120(3):e622-628.

55. Marsh RA, Jordan MB, Talano JA, Nichols KE, Kumar A, Naqvi A, et al; Histiocyte Society Salvage Therapy Working Group. Salvage therapy for refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis: a review of the published experience. Pediatr Blood Cancer. 2017;64(4).

56. Marsh RA, Allen CE, McClain KL, Weinstein JL, Kanter J, Skiles J, et al. Salvage therapy of refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis with alemtuzumab. Pediatr Blood Cancer.

2013;60(1):101-109.

57. Marsh RA, Vaughn G, Kim MO, Li D, Jodele S, Joshi S, et al. Reduced-intensity conditioning significantly improves survival of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2010;116(26):5824-5831.

58. Messina C, Zecca M, Fagioli F, Rovelli A, Giardino S, Merli P, et al. Outcomes of children with hemophagocytic lymphohistiocytosis given allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Italy. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(6):1223-1231.

59. Al-Salama ZT. Emapalumab: first global approval. Drugs. 2019;79(1):99-103.

60. Lounder DT, Bin Q, de Min C, Jordan MB. Treatment of refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis with emapalumab despite severe concurrent infections. Blood Adv. 2019;3(1):47-50.

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

230

Παράγοντες που προβλέπουν τη μη ανταπόκριση στην κολχικίνη σε παιδιά με Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό

Αλληλογραφία Λαδομένου Φανή, MD, PhD Τ. 6976311544 e-mail: fladomenou@gmail. com

Ασημένια Αθουσάκη, Φανή Λαδομένου

Περίληψη

Εισαγωγή: Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός (ΟΜΠ) είναι μία αυτοφλεγμονώδης νόσος, κληρονομούμενη με το αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο, η οποία χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα επεισόδια εμπύρετου με πολυορογονίτιδα ή/και αρθρίτιδα. Η κολχικίνη αποτελεί το φάρμακο πρώτης γραμμής στην αντιμετώπιση των κρίσεων και στην πρόληψη της εμφάνισης δευτεροπαθούς αμυλοείδωσης. Ωστόσο, 5-10% των ασθενών δεν ανταποκρίνονται στην κολχικίνη και είναι υποψήφιοι για βιολογικούς παράγοντες. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν ο προσδιορισμός των παραγόντων που επηρεάζουν την ανταπόκριση στην κολχικίνη στους παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΜΠ. Μέθοδοι: Άρθρα από την βάση δεδομένων PubMed αναζητήθηκαν, χωρίς χρονικό περιορισμό στη βιβλιογραφία. Συμπεριελήφθησαν μόνο μελέτες με παιδιατρικούς ασθενείς. Αποτελέσματα: Η μη ανταπόκριση στη θεραπεία έχει σχετισθεί με υψηλότερη ενεργότητατης νόσου που σχετίζεται με συγκεκριμένες μεταλλάξεις στο γονίδιο MEFV (Μ694V/Μ694V), περιβαλλοντικούς παράγοντες και συνοδάφλεγμονώδη νοσήματα (π.χ. σπονδυλαρθρίτιδες). Άλλοι παράγοντες αφορούνστη βιοδιαθεσιμότητα της κολχικίνης με έμφαση σε γενετικούς πολυμορφισμούς στο γονίδιο μεταφορέα ABCB1 (MDR1) και αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που αναστέλλουν την πρωτεΐνη CYP3A4 (του κυτοχρώματος Ρ450) καθώς και την πρωτεΐνη μεταφορέα Ρgp (ABCB1). Τέλος, η μη συμμόρφωση στη θεραπεία θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε όλους τους ασθενείς με φτωχή ανταπόκριση στην κολχικίνη. Συμπεράσματα: Δεδομένων των ανεπιθύμητων ενεργειών και του υψηλού κόστους των βιολογικών παραγόντων κρίνεται ζωτικής σημασίας η έγκαιρη αναγνώριση των ασθενών εκείνων που δεν ανταποκρίνονται στην κολχικίνη καθώς και ο προσδιορισμός των αιτιών της αναποτελεσματικότητάς της θεραπείας σε αυτή την ομάδα ασθενών. Λέξεις-κλειδιά: οικογενής μεσογειακός πυρετός, παιδιά, κολχικίνη, ανταπόκριση

Ασημένια Αθουσάκη Τμήμα Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Φανή Λαδομένου Παιδιατρική Κλινική, Βενιζέλειο Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου

REVIEW ARTICLES

231 Correspondence Ladomenou Fani, MD, PhD T. +306976311544 e-mail: fladomenou@gmail. com

Factors that predict response to colchicine in children with Familial Mediterranean Fever Asimenia Athousaki, Fani Ladomenou

Abstract

Introduction: Familiar Mediterranean Fever (FMF) is an auto inflammatory disease which is inherited with an autosomal recessive pattern and characterized by recurrent episodes of fever with polyserositis or/and arthritis. Colchicine is the first-line drug in treating this disease and preventing the occurrence of secondary amyloidosis. However, 5-10% of patients do not respond to colchicine and are candidates to receive biological agents. The purpose of this study was to determine the factors that affect the response to colchicine in pediatric patients with FMF. Methods: Articles from the PubMed database were searched without time limitation in the bibliography. Only studies with pediatric patients were included.

Results: Non-response to treatment has been associated with higher disease activity associated with specific mutations in the MEFV gene (eg M694V / M694V). Moreover, environmental factors and co-inflammatory diseases (eg, spinal arthritis) contribute to the severity of the disease.

Other factors are related to the bioavailability of colchicine with emphasis on genetic polymorphisms in the ABCB1 transporter gene (MDR1) and interactions with drugs that inhibit the cytochrome P450 protein as well as the Pgp transporter protein (ABCB1). Finally, non-compliance to treatment should be considered in all patients with a poor response to colchicine.

Conclusions: Given the side effects and the high cost of biological factors, it is crucial to accurately identify those patients who do not respond to colchicine and to determine the causes of ineffectiveness of treatment in this patient group.

Key words: FMF, children, colchicine, resistance

Εισαγωγή

Ο Οικογενής Μεσογειακός πυρετός (ΟΜΠ) είναι μια αυτοφλεγμονώδης νόσος που κληρονομείται κατά βάση με αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο και χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού με πολυορογονίτιδα, αρθρίτιδα και εξάνθημα. (1, 2) Τα τυπικά εμπύρετα επεισόδια διαρκούν 1-3 ημέρες και είναι αυτοπεριοριζόμενα. Οι ασθενείς διατρέχουν τον κίνδυνο να αναπτύξουν δευτερογενή αμυλοείδωση, η οποία συνήθως επηρεάζει τους νεφρούς και οδηγεί σε πρωτεϊνουρία και χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου. (3) Ο ΟΜΠ είναι πιο κοινός σε περιοχές της ανατολικής Μεσογείου, ιδιαίτερα στους Τούρκους, τους Εβραίους, τους Αρμένιους και τους Άραβες. Σπανίως εμφανίζεται σε Ισπανούς, Ιταλούς, Έλληνες, Πορτογάλους, Κούρδους, Ινδιάνους και Κινέζους. (4,5) Asimenia Athousaki School of Medicine, University of Crete Fani Ladomenou Department of Paediatrics, Venizeleion General Hospital, Heraklion, Crete

Το γονίδιο MEFV (ΜEditerranean FeVer) που σχετίζεται με την ασθένεια κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη 781 αμινοξέων, που ονομάζεται πυρίνη και έχει ταυτοποιηθεί με μεθόδους ανοσοφθορισμού μαζί με μικροσωληνίσκους στο κυτταρόπλασμα των κοκκιοκυττάρων του αίματος και αρθρικών ινοβλαστών. (6) Έχει εντοπιστεί μεγάλος αριθμός μεταλλάξεων στο γονίδιο MEFV και ορισμένες από αυτές φαίνεται να είναι ενδημικές σε συγκεκριμένες γεωγραφικές περιοχές. Σε πληθυσμούς όπου η επίπτωση της νόσου είναι αυξημένη, η πλειονότητα των περιπτώσεων, εκδηλώνει την τυπική κλινική μορφή της νόσου και φέρει μία από τις πέντε κοινές μεταλλάξεις: M694V, V726A, M694I, M680I και E148Q. (7,8,9) Παρουσία μεταλλάξεων του γονιδίου MEFV, η λειτουργία της πυρίνης αίρεται καθώς χάνει την ιδιότητά της ως αρνητικός

Παράγοντες που προβλέπουν τη μη ανταπόκριση στην κολχικίνη σε παιδιά με Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό

232 ρυθμιστής της φλεγμονώδους διαδικασίας. Έτσι, υπολειμματικές μεταλλάξεις με απώλεια της λειτουργίας, δεν καταφέρνουν να ελέγξουν τη δράση της κασπάσης-1, οδηγώντας σε φλεγμονώδη απόκριση μέσω της προφλεγμονώδους κυτοκίνης IL-1B. (10) Σύμφωνα με ένα άλλο μοντέλο, οι κυρίαρχες μεταλλάξεις επιτρέπουν την αλλαγή της διαμόρφωσης της πυρίνης και ως συστατική δραστική πρωτεΐνη τη συμμετοχή της στο φλεγμονώδες μακρομοριακό σύμπλεγμα, το φλεγμονόσωμα (NLRP3), το οποίο είναι υπερδραστήριο. Αυτό ενεργοποιεί την κασπάση-1, η οποία μετατρέπει την προ-ιντερλευκίνη-1β σε ιντερλευκίνη-1β, οδηγώντας σε άμεση φλεγμονή και πυρετό. (11) Η κολχικίνη είναι το φάρμακο πρώτης γραμμής για τη θεραπεία του Οικογενούς Μεσογειακού Πυρετού. Δεν προλαμβάνει μόνο τις εξάρσεις της νόσου αλλά και την εναπόθεση αμυλοειδούς Α (SAA) σε όργανα στόχους όπως οι νεφροί, αποτρέποντας έτσι την εμφάνιση της θανατηφόρας επιπλοκής της νόσου, της δευτερογενούς αμυλοείδωσης. (12,13). Αν και ο ακριβής μηχανισμός δράσης της κολχικίνης στον ΟΜΠ δεν έχει πλήρως αποσαφηνιστεί, πιστεύεται ότι σχετίζεται με τη ρύθμιση των κυτταροσκελετικών δομών στα κύτταρα στα οποία συσσωρεύεται και τα οποία εμπλέκονται στον ΟΜΠ όπως στα κοκκιοκύτταρα αίματος, ιδιαίτερα τα ουδετερόφιλα. Το αντιφλεγμονώδες και αντιμιτωτικό αποτέλεσμα έγκειται στο γεγονός ότι αλληλεπιδρά με τους μικροσωληνίσκους και τους αποπολυμερίζει. (14,15) Η κολχικίνη φαίνεται ότι εκδηλώνει την αντιφλεγμονώδη δράση της αναστέλλοντας τη χημειοταξία των ουδετερόφιλων (16) και μειώνοντας τα επίπεδα φλεγμονωδών κυτταροκινών στον ορό, όπως της IL-6, IL-8 και TNF-A σε ασθενείς με ΟΜΠ. (17) Η κολχικίνη χορηγείται σε καθημερινή βάση και λόγω του στενού θεραπευτικού της εύρους, η μέγιστη δόση για τα παιδιά είναι 2mg / ημέρα, ενώ η αντίστοιχη δόση για ενήλικες δεν υπερβαίνει τα 3mg / ημέρα. (18) Μολονότι η πλειονότητα των ασθενών ανταποκρίνονται σε μεγάλο βαθμό στην κολχικίνη, είτε σταματώντας τις εξάρσεις είτε μειώνοντας δραστικά τη συχνότητα και τη σοβαρότητά τους, υπάρχει ένα ποσοστό 5-10% που δεν ανταποκρίνεται στο φάρμακο. (2) Σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες μελέτες και δοκιμές, λαμβάνοντας υπόψη την παθογένεια της νόσου και τα υψηλά επίπεδα της IL-1β, βιολογικοί παράγοντες, και δη αναστολείς της IL-1 όπως anakinra, canakinumab και rilonacept θεωρούνται ως η πλέον έγκυρη και αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με ΟΜΠ που είναι ανθεκτικοί στην κολχικίνη. (19,20) Ωστόσο, επί του παρόντος, δεν έχουν πραγματοποιηθεί πολλές μελέτες που να εξηγούν με ακρίβεια τους λόγους της μη ανταπόκρισης στην κολχικίνη σε αυτήν την ομάδα ασθενών. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να προσδιοριστούν και να συγκεντρωθούν οι παράγοντες που επηρεάζουν την ανταπόκριση στην κολχικίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΜΠ.

Μέθοδοι

Για την ανασκόπηση της μη ανταπόκρισης στην κολχικίνη, αναζητήθηκαν στη βιβλιογραφία άρθρα από τη βάση δεδομένων Pub Med χωρίς χρονικό περιορισμό. Επιλέχθηκαν 23 πρωτότυπες μελέτες που είχαν δημοσιευτεί στην αγγλική γλώσσα και αφορούσαν αποκλειστικά παιδιατρικούς ασθενείς. Για τους σκοπούς της αναζήτησης, χρησιμοποιήθηκαν λέξεις-κλειδιά που σχετίζονται με τη μη ανταπόκριση στην κολχικίνη σε παιδιά με ΟΜΠ “αντίσταση στην κολχικίνη, μη ανταπόκριση, δυσανεξία” καθώς και οι λέξεις “βιολογικοί παράγοντες”, “αντιIL” σε παιδιά με ΟΜΠ που ανταποκρίνονται ανεπαρκώς στην κολχικίνη. Επιπλέον, έγινε διεξοδική έρευνα σε βιβλιογραφικές αναφορές στα ανευρεθέντα άρθρα, για να εντοπιστούν μελέτες που δεν εμφανίστηκαν μέσω της διαδικασίας αναζήτησης σε βάση δεδομένων.

Αποτελέσματα

Πολλοί παράγοντες έχουν σχετισθεί με την απουσία ανταπόκρισης στην κολχικίνη σε ασθενείς με ΟΜΠ. Αυτοί οι παράγοντες μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε αυτούς που σχετίζονται με υψηλότερη δραστηριότητα της νόσου και, κατά συνέπεια, με βαρύτερο φαινότυπο και εκείνους που σχετίζονται με την ίδια την κολχικίνη και τη βιοδιαθεσιμότητα της στα κύτταρα. Επιπλέον,

233 η μη συμμόρφωση στη θεραπεία πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε όλους τους ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση.

1. Παράγοντες που σχετίζονται με υψηλότερη ενεργότητα της ασθένειας Ο ΟΜΠ παρουσιάζει μεγάλη ετερογένεια στην κλινική εικόνα μεταξύ διαφορετικών ατόμων, και αυτό εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τον τύπο της μετάλλαξης που φέρει κάθε άτομο. Περισσότερες από 70 μεταλλάξεις στο γονίδιο MEFV έχουν ταυτοποιηθεί διεθνώς. Η διεισδυτικότητα της μετάλλαξης M694V όταν είναι σε ομοζυγωτία είναι πολύ υψηλή (99%) και σχετίζεται με σοβαρή ασθένεια και βαρύ φαινότυπο. Εξίσου σοβαρός είναι ο φαινότυπος που εκδηλώνεται από την παρουσία άλλων μεταλλάξεων στη θέση 694, όπως η μετάλλαξη M694I καθώς και οι μεταλλάξεις της θέσης 680 όπως η M680I. Το αλληλόμορφο V726A που εμφανίζεται αρκετά συχνά συνδέεται με ηπιότερα κλινικά συμβάματα, αν και σε συνδυασμό με το αλληλόμορφο M694V (π.χ. M694V / V726A), προσδίδει στον ασθενή έναν πιο σοβαρό φαινότυπο. Υπάρχουν πολλές μελέτες που έχουν δείξει ότι η παρουσία της μετάλλαξης M694V σε ομοζυγωτία (M694V / M694V) είναι σχεδόν καθοριστική για τη μη ανταπόκριση στην κολχικίνη σε σύγκριση με άλλες μεταλλάξεις στο εξόνιο 10 ή ετερόζυγους ασθενείς, π.χ. M694V / V726A. Οι ασθενείς με ομοζυγωτία (M694V / M694V) υποφέρουν από περισσότερες και πιο παρατεταμένες κλινικές εξάρσεις. (21) Πολυάριθμες μελέτες έχουν αναδείξει ότι διάφοροι περιβαλλοντικοί παράγοντες σχετίζονται με την υψηλή φλεγμονώδη δραστηριότητα της νόσου. Σε κάποιους ασθενείς η αντοχή στην κολχικίνη είναι προσωρινή. Η έκθεση σε μολυσματικούς παράγοντες, το συναισθηματικό και σωματικό στρες, η κόπωση, η διατροφή, συμπεριλαμβανομένης της ασιτίας και οι ορμονικοί παράγοντες, όπως η εμμηνόπαυση, φαίνεται να είναι ισχυροί παράγοντες κινδύνου για εξάρσεις της νόσου. Συγκεκριμένα, οι λοιμώξεις, το στρες και τα ορμονικές διαταραχές σχετίζονται περισσότερο με εξάρσεις που περιλαμβάνουν ορογονίτιδα, ενώ η κόπωση και η σωματική άσκηση σχετίζονται περισσότερο με εξάρσεις που περιλαμβάνουν αρθρίτιδα. (22,23) Οι συνυπάρχουσες φλεγμονώδεις ασθένειες όπως οι σπονδυλοαρθροπάθειες, αρνητικές για HLA-B27, συμπεριλαμβανομένης της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας και της ιερολαγονίτιδας, φαίνεται επίσης να συνδέονται με υψηλότερη φλεγμονώδη δραστηριότητα της νόσου. (24,25). Επιπλέον, οι μυοσκελετικές εκδηλώσεις όπως το άλγος των άκρων και οι εμπύρετες μυαλγίες είναι μερικά από τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου που συμβάλλουν στον βαρύτερο φαινότυπο και έχουν συσχετισθεί με φτωχότερη ανταπόκριση στην κολχικίνη. (26,27) 2. Παράγοντες που σχετίζονται με τη βιοδιαθεσιμότητα της κολχικίνης Έχει αναφερθεί συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμών στο γονίδιο ABCB1 (MDR1) και φτωχής ανταπόκρισης στην κολχικίνη. Το γονίδιο ABCB1 (MDR1) κωδικοποιεί για τη μεμβρανική Ρ-γλυκοπρωτεΐνη με λειτουργία αντλίας εκροής που ανήκει στην υπερ-οικογένεια των μεμβρανικών μεταφορέων (ATP-Binding Cassete - ABC) (28). Ειδικότερα, ο πολυμορφισμός C3435T στο εξόνιο 26 του γονιδίου είναι αυτός που σχετίζεται με την έκφραση γονιδίου και συνεπώς με τα επίπεδα της γλυκοπρωτεΐνης, την πρόσληψη φαρμάκου και την ανταπόκριση στη φαρμακευτική αγωγή. (29) Αρκετές μελέτες έχουν συσχετίσει τον πολυμορφισμό του MDR1 γονιδίου 3435 C-->T με την έλλειψη ανταπόκρισης στην κολχικίνη και την απαίτηση για μεγαλύτερη δόση κολχικίνης στα θεραπευτικά πρωτόκολλα του Οικογενούς Μεσογειακού Πυρετού. (30,31) Επιπροσθέτως, δεδομένης της απουσίας της αντλίας εκροής Ρ-Glu στην κυτταρική μεμβράνη των ουδετερόφιλων, όπως έχουν αποδείξει πολλές μελέτες που ασχολούνται με την αντοχή των φαρμάκων, έχει προταθεί η “προτίμηση” της κολχικίνης για συσσώρευση στα ουδετερόφιλα αντί για τα λεμφοκύτταρα. Έτσι, η κολχικίνη αναστέλλει την ανεξέλεγκτη χημειοταξία των ουδετερόφιλων και, κατά συνέπεια, τη φλεγμονώδη απόκριση. Αυτό το μοντέλο μπορεί να δώσει μια εξήγηση για την έλλειψη ανταπόκρισης στην κολχικίνη σε ένα ποσοστό ασθενών με ΟΜΠ. (1) Η βιοδιαθεσιμότητα της κολχικίνης εξαρτάται από τον μεταβολισμό και τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων. Δεδομένου ότι η κολχικίνη είναι υπόστρωμα όχι μόνο για την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη

Παράγοντες που προβλέπουν τη μη ανταπόκριση στην κολχικίνη σε παιδιά με Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό

234 (ABCB1) αλλά και για το CYP3A4 του κυτοχρώματος P450, φάρμακα που αλληλεπιδρούν με αυτές τις πρωτεΐνες μπορεί να επηρεάσουν τη συγκέντρωση της κολχικίνης στον ορό. Στη βιβλιογραφία, αναφέρονται επτά κοινά φάρμακα που αναστέλλουν την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη και το CYP3A7 και αυξάνουν τη συγκέντρωση της κολχικίνης στον ορό και στα κύτταρα, καθιστώντας την τοξική. Αυτά τα φάρμακα περιλαμβάνουν την κυκλοσπορίνη, τις συχνά χρησιμοποιούμενες στην κλινική πράξη κλαριθρομυκίνη και αζιθρομυκίνη, την κετοκοναζόλη, τη ριτοναβίρη και τη βεραπαμίλη παρατεταμένης αποδέσμευσης και τη διλτιαζέμη. Απαιτείται προσαρμογή της δόσης της κολχικίνης όταν συγχορηγείται με οποιοδήποτε από τα παραπάνω φάρμακα. (32,33) 3. Συμμόρφωση στη θεραπεία Σύμφωνα με τις συστάσεις της EULAR (Eυρωπαικός Σύνδεσμος κατά των Ρευματοπαθειών), η μη συμμόρφωση στη θεραπεία με κολχικίνη πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε όλους τους ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση, καθώς δεν υπάρχει διαθέσιμος τρόπος μέτρησης των επιπέδων κολχικίνης στον ορό του ασθενούς. (3). Η μη συμμόρφωση στην αγωγή οδηγεί στην εσφαλμένη πεποίθηση ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν τη βέλτιστη δόση δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία και ως εκ τούτου θεωρούνται ψευδώς ως μη ανταποκρινόμενοι. (34) Οι ασθενείς αναφέρουν διάφορους λόγους για την ανεπαρκή συμμόρφωση στη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων γαστρεντερικών παρενεργειών όπως διάρροια και κοιλιακό άλγος, κράμπες και άγχος για τη μακροπρόθεσμη φύση της θεραπείας και την επίδραση στη γονιμότητα.(3) Τέλος, όσον αφορά τα χαρακτηριστικά των ασθενών, η κακή συμμόρφωση στη θεραπεία έχει σχετισθεί με το χαμηλό κοινωνικοοικονομικό και μορφωτικό επίπεδο καθώς και την ανεργία.(35)

Συζήτηση

Υπάρχουν αρκετές αναφορές για ασθενείς με ΟΜΠ και αντίσταση στην κολχικίνη που παρουσίασαν παρατεταμένη βελτίωση των συμπτωμάτων τους όταν υποβλήθηκαν σε αγωγή με ανταγωνιστές υποδοχέων IL-1 (36,3,38,39). Τα ευρήματα αυτά εξηγούνται από το ότι τα φλεγμονώδη συμπτώματα του ΟΜΠ έχουν αποδειχθεί ότι προκαλούνται από την ενεργοποίηση της φλεγμονής και την έκκριση IL-1β. Παρ 'όλα αυτά, έχουν γίνει πολλές μελέτες για την ασφάλειά των βιολογικών αυτών παραγόντων και φαίνεται ότι η χρήση τους δεν είναι χωρίς ανεπιθύμητα συμβάματα. Το άλγος στο σημείο της έγχυσης, η κνιδωτική δερματική αντίδραση, η σοβαρή πνευμονία και η ήπια ουδετεροπενία είναι μερικά από αυτά. (39) Επιπλέον, αν και η θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες μπορεί να διατηρήσει την εναπομένουσα νεφρική λειτουργία, σε αντίθεση με την κολχικίνη δεν έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να αναστρέψει την ήδη εγκατασταθείσα αμυλοείδωση. Επιπρόσθετα, δεν μπορεί κανείς να παραβλέψει το υψηλό κόστος των βιολογικών παραγόντων, το οποίο αποτελεί τροχοπέδη για τη διαθεσιμότητά τους, στις αναπτυσσόμενες χώρες όπου επικρατεί ο ΟΜΠ. Με βάση τα παραπάνω, είναι σημαντικό να προσδιοριστούν με ακρίβεια οι ασθενείς που δεν θα ανταποκριθούν στην κολχικίνη και να προσδιοριστούν οι αιτίες της αναποτελεσματικότητας της θεραπείας σε αυτή την ομάδα ασθενών.

Βιβλιογραφία

1. Ben-ChetritE, LevyM. Does the lack of the P glycoprotein efflux pump in neutrophils explain the efficacyof colchicine in Familiar Mediterranean Fever? Med Hypotheses. 1998;51:377-80.

2. Lidar M, Scherrmann JM, Shinar Y. Colchicine non-responsiveness in familial Mediterranean fever: clinical, genetic, pharmacokinetic, and socioeconomic characterization. Semin Arthritis Rheum. 2004; 33:273–82.

3. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, Livneh A, Ben-Chetrit E, Giancane G. EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2016; 75:644–51.

4. Dode C, Pecheux C, Cazeneuve C, Cattan D, Dervichian M, Goossens M et al. Mutations in the MEFV gene in a large series of patients with a clinical diagnosis of familial Mediterranean fever. Am J Med Genet. 2000; 92:241-246.

5. Ozen F, Silan C, UludagΑ, Candan F, Silan F, Ozdemir S et al.Association between ABCB1 (MDR1) Gene 3435 C>T Polymorphism and Colchicine Unresponsiveness of FMF Patients.

Renal Failure. 2011;33: 899–903.

235 6. Mansfield E1, Chae JJ, Komarow HD, Brotz TM, Frucht DM, Aksentijevich I et al.The familial Mediterranean fever protein, pyrin, associates with microtubules and colocalizes with actin filaments. Blood. 2001Aug 1;98(3):851-9.

7. Sohar E, Gafni J, Pras M, Heller H. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 1967;43:227-53.

8. Touitou I. The spectrum of Familial Mediterranean Fever (FMF) mutations.Eur J Hum Genet 2001; 9:473-83.

9. Ben-Chetrit E, Ben-Chetrit A. Familial Mediterranean fever and menstruation. BJOG 2001; 108:403–407 10. Srinivasula SM, Poyet JL, Razmara M, Datta P, Zhang Z, Alnemri ES. The PYRIN-CARD protein ASC is an activating adaptor for caspase-1. J Biol Chem. 2002; 277:21119-22112.

11. Ting JP, Kastner DL, Hoffman HM.Caterpillers,pyrin and hereditary immunological disorders.Nat Rev Immunol. 2006;6:183-95.

12. Dinarello CA, Wolff SM, Goldfinger SE, Dale DC, Alling DW. Colchicine therapyfor Familial Mediterranean Fever. A double-blind trial. NEJM. 1974;291:934–937.

13. Zemer D, Revach M, Pras M, Modan B, Schor S, Sohar E. et al. A controlled trial ofcolchicine in preventing attacks of Familial MediterraneanFever. NEJM. 1974; 291:932–934.

14. Chappey ON, Niel E, Wautier JL, Hung PP, Dervichian M, Cattan D. et al. M. Colchicine disposition in human leukocytes after single and multiple oral administration.Clinical Pharmacology & Therapeutics.1993; 54:360–367.

15. Mansfield E, Chae JJ, Komarow HD, BrotzTM,Frucht DM, Aksentijevich I. et al. The Familial Mediterranean Fever protein, pyrin, associates with microtubules and colocalizes with actin filaments. Blood 2001; 98:851–859.

16. Bar-Eli M, Ehrenfeld M, Levy M, Gallily R, Eliakim M. Leukocyte chemotaxis in recurrentpolyserositis (familial Mediterranean fever). American Journal of the Medical Sciences1981; 281:15–18.

17. Kiraz S, Ertenli I, Arici M, Calguneri M, Haznedaroglu I, Celik I et al. Effects of colchicine on inflammatory cytokines and selectins in familial Mediterraneanfever. Clinical and Experimental Rheumatology 1998; 16:721–724.

18. Hentgen V, Grateau G, Kone-Paut I, Livneh A, Padeh S, Rozenbaum M, et al. Evidencebased recommendations for the practical management of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 2013; 43:387–91.

19. Meinzer U, Quartier P., Alexandra J. F., Hentgen V., Retornaz F., Kone-Paut I,Interleukin-1 targeting drugs in familial mediterranean fever: a case series and a review ofthe literature, Seminars in Arthritis and Rheumatism, Volume 41, Issue 2,2011 pp. 265– 271 20. Soriano A., Verrecchia E., Afeltra A., Landolfi R., and Manna R., IL-1 biological treatment of familial Mediterranean fever, Clinical Reviews in Allergy & Immunology.2013;A ug;45(1):117-30.

21. Lidar M, Yonath H, Shechter N, Sikron F, Sadetzki S, Langevitz Pet al. Incomplete response to colchicine in M694V homozygote FMF patients. Autoimmun Rev 2012;12:72e6.

22. Ben-Zvi I, Brandt B, Berkun Y,Lidar M, Livneh A.The relative contribution of environmental and genetic factors to phenotypic variation in familial Mediterranean fever (FMF). Gene 2012;491:260e3.

23. Omer Karadag, Abdurrahman Tufan, VeliYazisiz, Kemal Ureten, Sedat Yilmaz, Muhammet Cinar et al. The factors considered as trigger for the attacks in patients with familial Mediterranean fever. Rheumatol Int. 2013 Apr;33(4):893-7.

24. Langevitz P, Livneh A, Zemer D, Shemer J, Pras M. Sero negative spondyloarthropa¬thy in familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 1997; 27: 67-72.

25. Akar S, Soysal O, Balci A, Solmaz D, Gerdan V, Onen F et al. High prevalence of spondyloarthritis and ankylos¬ing spondylitis among familial Mediterranean fever patients and their first-degree relatives: further evidence for the connection. Arthritis Res Ther2013; 15: R21.

26. Eshed I1, Rosman Y, Livneh A, Kedem R, Langevitz P, Ben-Zvi I et al. Exertional leg pain in familial Mediterranean fever: a manifestation of an underlying enthesopathy and a marker of more severe disease. Arthritis Rheumatol2014;66:3221e6.

Παράγοντες που προβλέπουν τη μη ανταπόκριση στην κολχικίνη σε παιδιά με Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό

236 27. Kaplan E1, Mukamel M, Barash J, Brik R, Padeh S, Berkun Y et al.Protracted febrile myalgia in children and young adults with familial Mediterranean fever: analysis of 15 patients and suggested criteria for working diagnosis. ClinExpRheumatol2007; 25 (Suppl. 45): S114-7.

28. Sissung TM1, Gardner ER, Piekarz RL, Howden R, Chen X, Woo Set al. Impact of ABCB1 allelic variants on QTc interval prolongation. Clin Cancer Res. 2011;17(4):937–946.

29. Tang K, Wong LP, Lee EJ, Chong SS, Lee CG. Genomic evidence for recent positive selection at the human MDR1 gene locus. Hum Mol Genet. 2004;13(8):783–797.

30. Tufan A1, Babaoglu MO, Akdogan A, Yasar U, Calguneri M, Kalyoncu U et al. Association of drug transporter gene ABCB1 (MDR1) 3435C to T polymorphism with colchicine response in familial Mediterranean fever. J Rheumatol. 2007;34(7):1540–1544.

31. Bernal ML, Sinues B, Fanlo A, Mayayo E. Frequency distribution of C3435T mutation in exon 26 of the MDR1 gene in a Spanish population. Ther Drug Monit. 2003;25(1): 107–111.

32. Lidar M1, Yonath H, Shechter N, Sikron F, Sadetzki S, LangevitzP,et al. Incomplete response to colchicine in M694V homozygote FMF patients. Autoimmun Rev 2012;12:72e6.

33. Gül A. Treatment of familial Mediterranean fever: colchicine and beyond. Isr Med Assoc J 2014;16:281e4.

34. Ben-Chetrit E, Ozdogan H. Non-response to colchicine in FMF – definition, causes and suggested solutions Clin Exp Rheumatol 2008; 26 (Suppl. 50): S49-S51.

35. Melikoglu MA, Senel K. Non-response to colchicine in familial Mediterranean fever should be identified accurately. International Journal of Rheumatic Diseases. 2014;20(12):2118-2121.

36. Calligaris L., Marchetti F., Tommasini A., Ventura A. The efficacy of anakinra in an adolescent with colchicine-resistant familial Mediterranean fever. European Journal of Pediatrics 2008;167:695–696.

37. Roldan R., Ruiz A. M., Miranda M. D., Collantes E. Anakinra: new therapeutic approach in children with Familial Mediterranean Fever resistant to colchicine. Joint Bone Spine 2008;75:504–505.

38. Gül Α, Ozdogan H, Erer B, Ugurlu S, Kasapcopur O, Davis N et al. Efficacy and safety of canakinumab in adolescents and adults with colchicine resistant familial Mediterranean fever, Arthritis Research & Therapy;2015;Sep 4;17:243.

39. Eroglu FK, Beşbaş N, Topaloglu R, Ozen S. Treatment of colchicine-resistant Familial Mediterranean fever in children and adolescents. Rheumatology International. 2015;35(10):17331737.

237

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

238

Ο ρόλος της Τεχνολογίας στην Ανάπτυξη Κοινωνικών Δεξιοτήτων σε Μαθητές με Διαταραχή Αυτιστικού Φάσματος

Αλληλογραφία Χριστίνα Κ. ΣυριοπούλουΔελλή e-mail: csyriop@gmail.com

Χριστίνα Συριοπούλου-Δελλή, Ελένη Γκιόλντα

Περίληψη

Η χρήση της ρομποτικής μπορεί να αποτελέσει ένα πολλά υποσχόμενο μέσο για την ενίσχυση των κοινωνικών δεξιοτήτων των παιδιών με αυτισμό. Πολλές είναι οι έρευνες οι οποίες έχουν γίνει σε αυτό το πεδίο τα τελευταία χρόνια, καταδεικνύοντας πως η χρήση των ρομπότ ως βοήθημα μπορεί να επιφέρει οφέλη στην ανάπτυξη των κοινωνικών δεξιοτήτων των παιδιών με διαταραχή αυτιστικού φάσματος, στους τομείς όπου παρατηρείται πως εμφανίζουν ελλείμματα. Στην παρούσα βιβλιογραφική ανασκόπηση επιχειρείται να παρουσιαστούν, να ταξινομηθούν και να αξιολογηθούν τα σημαντικότερα στοιχεία και αποτελέσματα δώδεκα (12) ερευνών που έχουν γίνει από διάφορες ερευνητικές ομάδες. Η ανάλυση των στοιχείων αυτών αναμένεται να δώσει απάντηση στα ερευνητικά ερωτήματα που τίθενται και αφορούν την επίδραση των ρομποτικών εργαλείων στην ενίσχυση της κοινωνικής αλληλεπίδρασης των παιδιών με αυτισμό στο σύνολό της, και συγκεκριμένα στους τομείς της βλεμματικής επαφής, της λεκτικής επικοινωνίας, της μίμησης κ.α. Από την ανάλυση των ερευνών βάσει των παραπάνω μεταβλητών προκύπτει η θετική επίδραση των ρομποτικών εργαλείων στον συγκεκριμένο τομέα και δίνονται κάποιες προτάσεις για μελλοντική έρευνα. Λέξεις-κλειδιά: αυτισμός, ρομποτική, κοινωνικές δεξιότητες, ρομποτική κοινωνικής αρωγής

Χριστίνα Συριοπούλου-Δελλή Ελένη Γκιόλντα Τμήμα Εκπαιδευτικής και Κοινωνικής Πολιτικής, Πανεπιστήμιο Μακεδονίας

REVIEW ARTICLES

239 Correspondence Christina Syriopoulou-Delli e-mail: csyriop@gmail.com

The role of Technology in the Development of Social Skills of Students with Autism Spectrum Disorders (ASD) Christina Syriopoulou-Delli, Eleni Gkiolnta

Αbstract

The use of social robotics could be a very promising method of improving social skills of children with autism. There are many studies that have been conducted in this field during the past years, proving that the use of robots as support may have positive effects in the development of social skills for children of the autism spectrum, especially in those areas where they present great deficits. In this literature review we are attempting to display, organize and evaluate the most important features and results of twelve (12) scientific articles. The analysis of those results is expected to answer our research hypotheses about the effectiveness of robotics in enhancing social skills of children with autism like joint attention, verbal communication, imitation skills etc. From the analysis that is resulting from these variables it is shown that robotic tools have a positive affect and some suggestions for future research is also being provided.

Key words: autism spectrum disorder, robotics, social robotics, social skills

Εισαγωγή

H διαταραχή αυτιστικού φάσματος είναι μια νευροαναπτυξιακή διαταραχή που εμφανίζεται με τη μορφή σοβαρών δυσκολιών στην κοινωνική επικοινωνία και αλληλεπίδραση καθώς και περιορισμένων, επαναλαμβανόμενων συμπεριφορών ή δραστηριοτήτων (στερεοτυπιών) (1). Κάποια συνηθισμένα χαρακτηριστικά που εμφανίζονται είναι οι δυσκολίες στη συγκέντρωση της προσοχής και στις γνωστικές, αισθητηριακές, κινητικές και συναισθηματικές λειτουργίες. Στον κοινωνικό τομέα, τα παιδιά με αυτισμό εμφανίζουν σοβαρές δυσκολίες στη διαχείριση των κοινωνικών τους σχέσεων, στην αλληλεπίδραση, στην κατανόηση των συναισθημάτων και των κινήτρων των άλλων, στην αντίληψη της γλώσσας του σώματος κλπ. Επειδή πρόκειται για ένα φάσμα, στον γνωστικό τομέα τα παιδιά με αυτισμό είναι δυνατό να εμφανίζουν χαμηλές νοητικές λειτουργίες και χαμηλού επιπέδου γνωστικές ικανότητες ή να έχουν υψηλότερο δείκτη νοημοσύνης. Οι δεξιότητες λεκτικής και μη λεκτικής επικοινωνίας στα παιδιά με αυτισμό βρίσκονται σε χαμηλό επίπεδο, και μάλιστα τα περισσότερα από αυτά δεν αναπτύσσουν ολοκληρωμένο και λειτουργικό λόγο που να αντιστοιχεί στην χρονολογική τους ηλικία (2).

Christina Syriopoulou-Delli Eleni Gkiolnta Department of Educational and Social Policy, University of Macedonia

Κάθε παιδί με αυτισμό έχει διαφορετικές δυνατότητες και ανάγκες, επομένως είναι απαραίτητο να αναπτυχθεί κάποιο εξατομικευμένο πρόγραμμα για το καθένα. Ενώ τα παιδιά φυσιολογικής ανάπτυξης έχουν τη δυνατότητα να προσαρμόζονται σε νέες συνθήκες και δεδομένα σχετικά εύκολα, οι συνομήλικοί τους με διαταραχή στο αυτιστικό φάσμα συνηθίζουν πιο εύκολα προγράμματα που επαναλαμβάνονται με τον ίδιο τρόπο καθημερινά (ρουτίνες). Πέραν των παραδοσιακών μεθόδων παρέμβασης για τον αυτισμό, τα τελευταία χρόνια δίνεται ιδιαίτερη βαρύτητα στη χρήση της υποστηρικτικής τεχνολογίας για την καλλιέργεια δεξιοτήτων

Ο ρόλος της Τεχνολογίας στην Ανάπτυξη Κοινωνικών Δεξιοτήτων σε Μαθητές με Διαταραχή Αυτιστικού Φάσματος

240 των παιδιών με χαρακτηριστικά του αυτιστικού φάσματος. Σύμφωνα με στοιχεία ερευνών, τα άτομα με αυτισμό δείχνουν θετικότερα αποτελέσματα από την επαφή τους με την τεχνολογίες πληροφοριών και επικοινωνίας σε σχέση με τις παραδοσιακές μεθόδους θεραπείας. Το γεγονός αυτό ίσως οφείλεται στο ότι μέσω αυτής η πληροφορία οπτικοποιείται και καταλήγει να είναι λιγότερο “απειλητική” για τα άτομα αυτά, αφού ο υπολογιστής έχει σταθερή συμπεριφορά και δεν εμφανίζει συναισθηματικές μεταπτώσεις. Η χρήση της τεχνολογίας μπορεί να γίνει με διάφορα μέσα, ένα από αυτά είναι ο ηλεκτρονικός υπολογιστής. Το περιβάλλον των ηλεκτρονικών υπολογιστών παρέχει έναν βαθμό συνέπειας και προβλεψιμότητας, δίνοντας περισσότερα κίνητρα στα παιδιά με αυτισμό. Υπάρχουν διάφορα λογισμικά που έχουν σχεδιαστεί για τις ανάγκες των παιδιών αυτά (3). Τα Περιβάλλοντα Εικονικής Πραγματικότητας (Virtual Reality Environments) μπορούν να προσφέρουν έναν τρόπο παρουσίασης εκπαιδευτικών δραστηριοτήτων που να είναι ρεαλιστικός αλλά και απλοποιημένος. Παρέχουν προβλέψιμη αλληλεπίδραση, η οποία συμβάλλει στη μείωση του άγχους των συμμετεχόντων (4). Υπάρχουν διάφορες μέθοδοι που βασίζονται στην καταγραφή και στην προβολή βίντεο που απεικονίζουν συμπεριφορές και δεξιότητες, οι οποίες διδάσκονται σε παιδιά με αυτισμό όπως είναι το “Video Modeling” και το “Video Self-modeling”. Και στις δύο περιπτώσεις, μετά την καταγραφή της συμπεριφοράς στόχου, το video προβάλλεται στο μαθητή και του ζητείται να μιμηθεί τις δεξιότητες που προβάλλονται. Οι παρεμβάσεις που χρησιμοποιούν ως εργαλείο το video θεωρείται πως χρησιμοποιούν ένα βασικό δυνατό σημείο των παιδιών με ΔΑΦ, αφού έχει αποδειχθεί πως μαθαίνουν καλύτερα μέσω της οπτικοποίησης της πληροφορίας (5). Η ρομποτική τεχνολογία αποτελεί έναν τομέα συνεχούς ανάπτυξης και εξέλιξης. Ο σχεδιασμός των “κοινωνικών” ρομπότ ή “Ρομπότ Κοινωνικής Αρωγής” έχει γίνει από επιστημονικές ομάδες με σκοπό την ανάπτυξη δεξιοτήτων σε παιδιά με αυτισμό. Πολλές είναι οι έρευνες στις οποίες αποδεικνύεται πως η αλληλεπίδραση των παιδιών του αυτιστικού φάσματος με “κοινωνικά” ρομπότ μπορεί να προκαλέσει κοινωνικές συμπεριφορές (6).

1. Θεωρητικό πλαίσιο 1.1 Ρομποτική και αυτισμός Η ρομποτική είναι ένας κλάδος της τεχνολογίας ο οποίος ασχολείται με τη σχεδίαση, την ανάπτυξη και τη μελέτη ρομποτικών εργαλείων. Τα τελευταία χρόνια η ρομποτική επιστήμη έχει κάνει άλματα προόδου και έχει προσφέρει πολλά τεχνολογικά θαύματα. Τα ρομποτικά συστήματα συνεχώς εξελίσσονται και είναι ήδη μέρος της ζωής μας σε πολλούς τομείς. Ο όρος “Ρομποτική Κοινωνικής Αρωγής” αναφέρεται σε μία νέα υποκατηγορία ρομποτικής τεχνολογίας με σκοπό την παροχή βοήθειας κατά την αποκατάσταση και τη θεραπεία μέσω ενός περιβάλλοντος κοινωνικής αλληλεπίδρασης (1). Η χρήση της ρομποτικής τεχνολογίας ξεκίνησε με σκοπό να ξεπεραστούν τα εμπόδια της ανθρώπινης αλληλεπίδρασης στη διδασκαλία ένας προς έναν, καθώς τα ρομπότ προσφέρουν μία πιο απλουστευμένη και προβλέψιμη μορφή επικοινωνίας για τα παιδιά με αυτισμό. Έτσι νιώθουν πιο ασφαλή, με αποτέλεσμα να είναι περισσότερο πιθανό να συμμετέχουν στις δραστηριότητες που έχει σχεδιάσει ο εκπαιδευτής. Το πρώτο και κυριότερο στοιχείο που θα πρέπει να έχει ένα ρομπότ που χρησιμοποιείται για την ενίσχυση κοινωνικών δεξιοτήτων είναι τα χαρακτηριστικά που παραπέμπουν σε ανθρώπινο πρόσωπο (στόμα, μάτια, μύτη κλπ.). Η παρουσία τέτοιων χαρακτηριστικών είναι που κάνει δυνατή την ανάπτυξη βλεμματικής επαφής μεταξύ του παιδιού και του ρομπότ. Το ανθρώπινο πρόσωπο φαίνεται πιο απειλητικό από αυτό ενός ρομπότ, του οποίου οι εκφράσεις και οι αντιδράσεις είναι πιο προβλέψιμες και ελεγχόμενες. Ένα δεύτερο στοιχείο που θα πρέπει να έχει ένα ρομπότ είναι η κίνηση ή τουλάχιστον η δυνατότητα λεκτικής αλληλεπίδρασης με τον άνθρωπο. Είναι πολύ σημαντικό για ένα Ρομπότ Κοινωνικής Αρωγής να είναι κατασκευασμένο

241 με τη δυνατότητα να αλληλεπιδρά εάν στόχος του ερευνητή είναι η ανάπτυξη κοινωνικών δεξιοτήτων (7).

1.2 Σκοπός της ανασκόπησης και ερευνητικά ερωτήματα Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι η διερεύνηση της αποτελεσματικότητας των ρομποτικών εργαλείων στην καλλιέργεια και την ενίσχυση των κοινωνικών δεξιοτήτων των παιδιών με αυτισμό. Επιχειρείται η παρουσίαση της αποτελεσματικότητας διαφόρων ρομποτικών εργαλείων με βάση τα χαρακτηριστικά του καθενός στην ενίσχυση διαφορετικών κοινωνικών δεξιοτήτων. Τα ερευνητικά ερωτήματα της μελέτης είναι: • Είναι δυνατόν να αυξηθεί η βλεμματική επαφή όταν χρησιμοποιείται ένα ρομπότ κατά την παρέμβαση; • Εμφανίζουν τα παιδιά με αυτισμό αυξημένη λεκτική επικοινωνία απέναντι σε ένα ρομπότ; • Είναι δυνατόν να βελτιωθούν οι μιμητικές ικανότητες των παιδιών με αυτισμό μέσω της παρέμβασης με ρομπότ; • Αποτελεί η ρομποτική ένα αποτελεσματικότερο μέσο για την βελτίωση των κοινωνικών δεξιοτήτων των παιδιών με αυτισμό σε σχέση με την ανθρώπινη αλληλεπίδραση; • Εμφανίζουν τα παιδιά με αυτισμό κοινωνικές συμπεριφορές απέναντι σε ένα ρομπότ; •Μπορεί ένα ρομπότ να είναι το μέσο για την εκδήλωση κοινωνικών συμπεριφορών των παιδιών με αυτισμό απέναντι σε άλλους ανθρώπους; 2. Μεθοδολογία 2.1 Η συστηματική αξιολόγηση Η παρούσα μελέτη αποτελεί μία βιβλιογραφική ανασκόπηση η οποία ενσωματώνει τα στοιχεία μιας συστηματικής αξιολόγησης. Η συστηματική αξιολόγηση βασίζεται στο μοντέλο της Barbara Kitchenham (8). Ως συστηματική αξιολόγηση (systematic review) ορίζεται η έρευνα που έχει ως σκοπό την παρουσίαση, την εκτίμηση και την αξιολόγηση όλων των ερευνών που έχουν διενεργηθεί σχετικά με ένα συγκεκριμένο ερευνητικό ερώτημα ή επιστημονικό θέμα. Η επιλογή των ερευνών αυτών γίνεται βάσει κριτηρίων που τίθενται από τον ερευνητή. Aποτελεί ένα είδος δευτερεύουσας έρευνας και επιχειρεί να αξιολογήσει με δίκαιο τρόπο ένα επιστημονικό θέμα.

2.2 Αναζήτηση ερευνών Η αναζήτηση των ερευνητικών άρθρων που χρησιμοποιήθηκαν έγινε στις βάσεις Research Gate, Google Scholar, Scopus, Pub Med και Science Direct. Οι λέξεις-κλειδιά που χρησιμοποιήθηκαν για την αναζήτηση ήταν οι λέξεις “autism”, “robot”, “robotics”, “asd” με φίλτρο αναζήτησης για τα έτη 2008-2018. Αρχικά τέθηκε το βασικό κριτήριο συμπερίληψης, το οποίο είχε σχέση με την ημερομηνία έκδοσης των ερευνών. Συμπεριλήφθηκαν λοιπόν έρευνες της τελευταίας δεκαετίας, από το 2008 μέχρι το 2018. Στη συνέχεια τέθηκαν τα κριτήρια καταλληλότητας σύμφωνα με τα οποία κάθε έρευνα θα πρέπει να έχει σχέση με την αποτελεσματικότητα ή την αναποτελεσματικότητα της ρομποτικής στη διδασκαλία κοινωνικών δεξιοτήτων σε παιδιά με αυτισμό. Επίσης θα πρέπει να περιλαμβάνει κάποια παρέμβαση, πείραμα ή μελέτη περίπτωσης σε τουλάχιστον μία ομάδα παιδιών στο φάσμα του αυτισμού. Επίσης, είναι πολύ σημαντικό να συμπεριλαμβάνεται σε κάθε έρευνα μία αναλυτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του ρομποτικού εργαλείου. Στη δεύτερη φάση της διαλογής, αποκλείστηκαν έρευνες οι οποίες είχαν ως πρωταρχικό ερευνητικό στόχο την κατασκευή ενός ρομποτικού εργαλείου χωρίς να υπάρχει σαφής συσχέτιση με την παρέμβαση σε παιδιά του αυτιστικού φάσματος. Στη συνέχεια τέθηκαν τα ανάλογα κριτήρια αποκλεισμού και συγκεκριμένα εξαιρέθηκαν: • Όσες έρευνες ήταν θεωρητικές και δεν εμφάνιζαν πειραματικά αποτελέσματα που θα προέρχονταν από άμεση εφαρμογή σε ομάδα παιδιών με αυτισμό.

• Όσες έρευνες δεν συμπεριλάμβαναν την εφαρμογή παρέμβασης σε τουλάχιστον μία ομάδα με παιδιά με αυτισμό.

• Έρευνες οι οποίες δεν παρουσίαζαν με ακρίβεια την ηλικία των συμμετεχόντων.

Ο ρόλος της Τεχνολογίας στην Ανάπτυξη Κοινωνικών Δεξιοτήτων σε Μαθητές με Διαταραχή Αυτιστικού Φάσματος

242 • Έρευνες οι οποίες δεν παρείχαν ακριβή παρουσίαση των αποτελεσμάτων τους.

• Εξαιρέθηκαν έρευνες στις οποίες οι συμμετέχοντες ήταν προσχολικής ηλικίας (λιγότερο των 6 ετών).

2.3 Τελική επιλογή άρθρων Η επιλογή έγινε ανάμεσα από 212 έρευνες βάσει των κριτηρίων που προαναφέρθηκαν. Μετά την εφαρμογή τους και την αφαίρεση των διπλοτύπων παρέμειναν 12 έρευνες ως σημείο αναφοράς και υλικό για την παρούσα μελέτη.

2.4 Ορισμός μεταβλητών Σε κάθε παρέμβαση που χρησιμοποιεί ένα ρομποτικό εργαλείο σαν μέσο, τα χαρακτηριστικά του ίδιου ρομποτικού εργαλείου αποτελούν μία ανεξάρτητη μεταβλητή (9). Aνεξάρτητη μεταβλητή στην παρούσα έρευνα είναι το είδος του ρομπότ (ανθρωπόμορφο, μη-ανθρωπόμορφο, με μορφή ζώου κλπ.). Άλλες μεταβλητές που αφορούν τους συμμετέχοντες είναι η ηλικία τους, ο δείκτης νοημοσύνης, το φύλο και το είδος της παρέμβασης που εφαρμόστηκε. Πίνακας 1 Πίνακας 1: Ανεξάρτητες μεταβλητές των ερευνών

Αριθμός Έρευνας

Ηλικία Δείκτης Συμμετεχόντων Νοημοσύνης

Φύλο Συμμετεχόντων (αγόρια/κορίτσια )

Έρευνα

Αριθμός Συμμετεχόντων

Ονομασία Ρομπότ

1

A. Pop et al. (2014)

11

Probo

4-7

ΔΑ

11/ 0

2

Conti et al. (2015)

3

NAO

11-12

ήπια ΝΥ/ σοβαρή ΝΥ

3/ 0

3

Costa et al. (2015)

8

Kaspar

6-9

ΔΑ

8/0

4

Costa et al. (2013)

8

Kaspar

6-10

ΔΑ

8/0

5

Feil-Seifer et al.

(2011)

8

Bandit

5-10

ΔΑ

6

Hanafiah et al.

(2012)

1

NAO

10

107

1/0

7

Huskens et al.

(2013)

6

NAO

8-14

85-111

6/0

8

Kim et al.

(2013)

24

Pleo

4-12

≥70

21/3

9

Kim et al.

(2012)

18

Pleo

9-14

ΔΑ

15/3

10

Severson et al.

(2008)

11

AIBO

5-8

ΔΑ

10/ 1

11

Waineretal (2014)

6

Kaspar

8-9

ΔΑ

5/1

12

Yussofetal (2013)

2

NAO

6-9

ΔΑ

2/ 0

243 Ως εξαρτημένες μεταβλητές στην έρευνα ορίζονται οι συμπεριφορές που αναμένεται να αλλάξουν/μεταβληθούν μετά από την παρέμβαση. Στον παρακάτω πίνακα φαίνονται όλες οι εξαρτημένες μεταβλητές και οι έρευνες στις οποίες εμφανίζονται Πίνακας 2 Πίνακας 2: Εξαρτημένες μεταβλητές των ερευνών

Αριθμός

Βλεμματική επαφή

Λεκτική επικοινωνία

1

x

x

Μίμηση

Εγγύτητα/ Άγγιγμα

2

x

x

x

3

x

x

x

4

x

Δεξιότητες παιχνιδιού

Στερεοτυπίες

x

x

Ικανοποίηση

5 6

x x

x

7

x

8

x

9

x

10 11 12

x

x

x

x

x

x x x

3. Αποτελέσματα 3.1 Βλεμματική επαφή H βλεμματική επαφή είναι μία παράμετρος με την οποία ασχολούνται οι περισσότερες έρευνες που γίνονται σε παιδιά του αυτιστικού φάσματος. Στην πρώτη έρευνα (10) η ανάλυση που έγινε έδειξε πως η βλεμματική επαφή ήταν αυξημένη με τη χρήση ρομπότ η σύμφωνα με τον δείκτη Cohen (d=3.59) σε σχέση με τη μέτρηση που έγινε με τον ανθρώπινο συνεργάτη (d=1.01). Στην έρευνα (11) όπου χρησιμοποιήθηκε ένα παιχνίδι μίμησης, το πρώτο υποκείμενο εμφάνισε βλεμματική επαφή κατά το 38% της συνολικής διάρκειας του πειράματος, το δεύτερο εμφάνισε 54% και το τρίτο 84%. Ωστόσο η παρατήρηση που έγινε σχετικά με την βλεμματική επαφή προς τον εκπαιδευτή έδειξε πως τα παιδιά που συμμετείχαν στο πείραμα έστρεφαν περισσότερο το βλέμμα προς αυτόν σταδιακά. Σε μία από τις έρευνες με το ρομπότ Kaspar (12) η βλεμματική επαφή προς το ρομπότ ήταν σαφώς μεγαλύτερη σε διάρκεια (>47.3% της συνολικής διάρκειας του πειράματος) σε σχέση με τη βλεμματική επαφή προς τον εκπαιδευτή ή προς άλλες κατευθύνσεις (27.26% - 39.74%). Η βλεμματική επαφή προς τον εκπαιδευτή στο τελευταίο μέρος της παρέμβασης αυξήθηκε στο πενταπλάσιο. Σε άλλη έρευνα με το ρομπότ Kaspar (13) καταγράφηκαν δύο μετρήσεις για κάθε φάση της παρέμβασης και η κατεύθυνση του βλέμματος των παιδιών ήταν στραμμένη για περισσότερη ώρα προς το ρομπότ Kaspar (75.04% και 51.01% για την πρώτη και την τελευταία φάση αντίστοιχα). Mείωση της βλεμματικής επαφής προς το ρομπότ φαίνεται στην τελευταία φάση του πειράματος, αφού η προσοχή του παιδιού στρέφεται περισσότερο προς τον εκπαιδευτή (4.29% και 16.01% στην πρώτη και στην τελευταία φάση αντίστοιχα).

Ο ρόλος της Τεχνολογίας στην Ανάπτυξη Κοινωνικών Δεξιοτήτων σε Μαθητές με Διαταραχή Αυτιστικού Φάσματος

244 Σε έρευνα με το ρομπότ Nao (14) ο μαθητής διατηρεί την βλεμματική του επαφή με αυτό, ωστόσο δεν στρέφει την προσοχή του προς τον εκπαιδευτή σχεδόν σε καμία φάση του πειράματος. Στο πείραμα όμως που συμμετείχαν 6 μαθητές με αυτισμό (15), διαπίστωσαν πως η βλεμματική επαφή μεταξύ των παιδιών αυξανόταν σταδιακά στην πορεία του πειράματος με την παρουσία του Kaspar. Επιπλέον, μετά την εισαγωγή του Kaspar στο πείραμα οι μαθητές έκαναν περισσότερες εναλλαγές της βλεμματικής τους επαφής μεταξύ του παιχνιδιού και του συνεργάτη.

3.2 Λεκτική επικοινωνία Στην πρώτη έρευνα (10) μετρήθηκε η εκφορά αυθόρμητου λόγου των μαθητών που συμμετέχουν και βρέθηκε πως το 73% των συμμετεχόντων που πήραν μέρος στο συνεργατικό παιχνίδι χωρίς την παρουσία του ρομπότ είχε χειρότερη επίδοση. Σε άλλη έρευνα (16) μετρήθηκε το ποσοστό εκφοράς ερωτήσεων από τους μαθητές με αυτισμό με τη χρήση ή χωρίς τη χρήση του ρομπότ και τα αποτελέσματα ήταν θετικά. Οι βαθμοί επίδοσης των μαθητών ήταν ήδη υψηλοί από την αρχή του πειράματος και η αύξηση του αριθμού των ερωτήσεων ήταν συγκριτικά μικρή με τη χρήση του ρομποτικού εργαλείου. Σε έρευνα που χρησιμοποιήθηκε το ρομπότ Pleo (17) η ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με t test (one-tailed paired t-test) και διαπιστώθηκε πως οι συμμετέχοντες παρήγαγαν περισσότερο ομιλούμενο λόγο με το ρομπότ (M=43.0, SD=19.4) συγκριτικά με την παρουσία μόνο του εκπαιδευτή (M=36.8, SD=19.2, t(23)=1.97, p< 0.05). Επίσης, και στις δύο περιπτώσεις ο λόγος ήταν περισσότερος από την χρήση μίας συσκευής tablet (M=25.2, SD=13.4). Με τη χρήση του ρομποτικού συνεργάτη η λεκτική επικοινωνία ήταν μεγαλύτερη και όταν κατευθυνόταν προς τον εκπαιδευτή. Σε άλλη μελέτη (18) τα αποτελέσματα έδειξαν πως η επικοινωνία με το ρομπότ (M=2.73 λέξεις το λεπτό, SD=3.05) ήταν περισσότερο αυξημένη σε σχέση με την επικοινωνία με ένα λούτρινο παιχνίδι (M=1.07 λέξεις το λεπτό, SD=1.62), Z=-2.073, p=.038. Με το ρομπότ Kaspar δεν σημειώθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές όταν συγκρίθηκε το ποσοστό του παραγόμενου λόγου με ή χωρίς ρομπότ (15).

3.3 Μίμηση Στην έρευνα με το ρομπότ Nao (11) ο πρώτος μαθητής παρουσιάζει ενδιαφέρον και καταφέρνει να μιμηθεί κάποιες κινήσεις. Ο δεύτερος μαθητής είναι αυτός που εμφανίζει αδυναμία να μιμηθεί τις κινήσεις του ρομπότ και ο τρίτος μαθητής μιμήθηκε τις κινήσεις και εμφάνισε την περισσότερη κοινωνική αλληλεπίδραση με το ρομποτικό εργαλείο. Είναι σημαντικό να αναφερθεί πως ο δεύτερος μαθητής με αυτισμό είχε διαγνωσθεί και με σοβαρή νοητική υστέρηση και εμφάνιζε σημάδια απογοήτευσης και παραίτησης μετά από την αποτυχία του να μιμηθεί σωστά. Στην έρευνα με το ρομπότ Kaspar (12) ενώ τα αρχικά αποτελέσματα έδειχναν μία πτώση στην επιτυχία των παιδιών να μιμηθούν το ρομπότ, τελικά σημειώθηκε αύξηση της ικανότητας αυτής.

3.4 Εγγύτητα / Άγγιγμα Στην έρευνα με το ρομπότ Nao (11) το άγγιγμα των μαθητών που κατευθύνεται προς τον ρομποτικό συνεργάτη δεν εμφανίζεται τόσο συχνά όσο άλλες κοινωνικές συμπεριφορές. Συγκεκριμένα, ο μαθητής 1 άγγιξε το ρομπότ κατά το 11% και οι μαθητές 2 και 3 κατά το 3% της συνολικής διάρκειας του πειράματος αντίστοιχα. Αναλυτικότερη περιγραφή γίνεται από άλλους ερευνητές και υπάρχει η δυνατότητα σύγκρισης της έντασης του αγγίγματος, αφού το ρομπότ Kaspar διαθέτει αισθητήρες αφής. Ο αριθμός των ήπιων αγγιγμάτων που σημειώθηκαν προς το ρομπότ Kaspar ήταν 8.5 φορές μεγαλύτερος από τα δυνατά αγγίγματα. Σε σχέση με τον εκπαιδευτή, τα ήπια αγγίγματα ήταν 23.6 φορές περισσότερα από τα δυνατά αγγίγματα. Κατά την αλληλεπίδραση με το ρομπότ όμως οι μαθητές με αυτισμό εκδήλωσαν περισσότερα αυθόρμητα αγγίγματα. Έπειτα από τις κατάλληλες προτροπές, το άγγιγμα προς τον ρομποτικό

245 συνεργάτη ήταν ήπιο σε ένταση, γεγονός που αποδεικνύει πως η χρήση ρομπότ μπορεί να αποτελέσει, σε παιδιά με αυτισμό, την αφή ως τρόπο επικοινωνίας (12).

3.5 Δεξιότητες παιχνιδιού Πολλές έρευνες χρησιμοποιούν το συμβολικό παιχνίδι ως μέσο για την αξιολόγηση των δεξιοτήτων των μαθητών με αυτισμό και σε πολλές περιπτώσεις γίνεται χρήση της ρομποτικής για την ανάπτυξη των δεξιοτήτων παιχνιδιού. Σύμφωνα με την πρώτη έρευνα που αναφέραμε (10), τα παιδιά με αυτισμό εμφάνισαν μεγαλύτερη εμπλοκή στο συνεργατικό παιχνίδι όταν υπήρχε ο ρομποτικός συνεργάτης στην ομάδα τους σε σχέση με την παρουσία του ανθρώπινου συνεργάτη (U=1.00, Z=-2.55, p=.011 για τη φάση της παρέμβασης). Στο λειτουργικό παιχνίδι τα παιδιά ήταν περισσότερο πρόθυμα να αλληλεπιδράσουν με το ρομπότ και συμμετείχαν περισσότερο στις δραστηριότητες όταν ο ρομποτικός συνεργάτης βρισκόταν εκεί με στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των επιδόσεων των δύο ομάδων (U=4.00, Z=2.08, p=.037 για τη φάση της παρέμβασης). Σε έρευνα με το ρομπότ Aibo οι μαθητές με αυτισμό εμφάνισαν δεξιότητες παιχνιδιού με την παρουσία του περισσότερο απ’ ότι με το λούτρινο παιχνίδι Kasha. Μάλιστα εμφάνισαν και περισσότερες κοινωνικές συμπεριφορές (18). Μία έρευνα έρχεται σε αντίθεση με τις αρχικές υποθέσεις των ερευνητών και δείχνει πως τα παιδιά που πήραν μέρος στην έρευνα δεν συμμετείχαν περισσότερο στο συνεργατικό παιχνίδι με την παρουσία του ρομπότ. Σημειώνεται όμως πως και οι 6 μαθητές που συμμετείχαν στο πείραμα εμφάνιζαν δυσκολίες στο κοινωνικό παιχνίδι. Παρά τις δυσκολίες αυτές, οι ερευνητές παρατήρησαν πως όλοι οι μαθητές κατάφεραν να συμμετέχουν στο συνεργατικό παιχνίδι για αρκετή ώρα και εμφάνισαν κοινωνικές συμπεριφορές μετά από την αλληλεπίδρασή τους με τον Kaspar (15).

3.6 Στερεοτυπική συμπεριφορά Η έρευνα με το ρομπότ Probo δείχνει πως τα παιδιά του αυτιστικού φάσματος, όταν συμμετείχαν στις δραστηριότητες με το ρομποτικό εργαλείο, είχαν εμφανίσει συνολικά λιγότερες στερεοτυπικές συμπεριφορές σε σχέση με την εκτέλεση του παιχνιδιού από τον εκπαιδευτή. Τα παραπάνω υποστηρίζονται και από τους ανάλογους δείκτες (U=4.00, Z=-2.05, p=.040) που δείχνουν στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων (10). Άλλη έρευνα (14) δείχνει πως ο μαθητής K εμφάνισε στερεοτυπικές συμπεριφορές για μόλις 2.5% του συνολικού χρόνου της παρέμβασης με το ρομπότ Nao σε σχέση με την επίδοσή του στην τάξη, όπου εμφάνιζε στερεοτυπική συμπεριφορά κατά το 25% του συνολικού χρόνου. Θετικά ήταν και τα αποτελέσματα μίας έρευνας (18) όπου αποδείχθηκε πως η χρήση του ρομπότ Aibo επέφερε την εκδήλωση λιγότερων στερεοτυπικών συμπεριφορών σε σχέση με τη χρήση του λούτρινου παιχνιδιού Kasha. Συγκεκριμένα, το ποσοστό εμφάνισης στερεοτυπιών ανά λεπτό με το ρομπότ Aibo ήταν .75 ενώ με το λούτρινο παιχνίδι ήταν 1.1 και βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο μεθόδων παρέμβασης (Z=- 1.84, p=.066). Άλλη έρευνα (19) εμφανίζει ως ερευνητική υπόθεση το ότι οι μαθητές με αυτισμό εμφανίζουν λιγότερες στερεοτυπικές συμπεριφορές όταν ένας ρομποτικός συνεργάτης είναι παρών. Οι στερεοτυπικές συμπεριφορές που χρησιμοποιήθηκαν ως δείκτες προέρχονταν από τη λίστα “The Gilliam Autism Rating Scale” (GARS-2). Τα ευρήματα συμφωνούν με την υπόθεση των ερευνητών, αφού ο πρώτος μαθητής εμφάνισε μόλις το 6% των αυτιστικών συμπεριφορών που εμπεριέχονταν στη λίστα, ενώ ο δεύτερος μαθητής το 17%.

3.7 Ικανοποίηση Μία από τις έρευνες με το ρομπότ Pleo (20) διερεύνησε την εμπλοκή των παιδιών στις δραστηριότητες που έγιναν με το ρομπότ με μετρήσεις που έγιναν σε μία ομάδα παιδιών με αυτισμό και σε μία ομάδα παιδιών τυπικής ανάπτυξης. Μετρήθηκε το ποσοστό της εμπλοκής

Ο ρόλος της Τεχνολογίας στην Ανάπτυξη Κοινωνικών Δεξιοτήτων σε Μαθητές με Διαταραχή Αυτιστικού Φάσματος

246 των παιδιών τόσο με το ρομπότ όσο και με άλλους ανθρώπους με διαβαθμισμένη κλίμακα Likert και βρέθηκε πως η ομάδα παιδιών με αυτισμό δεν έδειξε δυσκολίες στην εμπλοκή σε σχέση με την ομάδα των τυπικά αναπτυσσόμενων παιδιών (TD: M=4.36, SD=.50; ASD: M=4.27, SD=.62; t(27)=.39). Σε μία από τις έρευνες με το ρομπότ Kaspar (15) διατυπώθηκε από τους ερευνητές η υπόθεση πως οι μαθητές με αυτισμό θα εμφάνιζαν μεγάλη εμπλοκή στην αλληλεπίδρασή τους με τον συνεργάτη τους στο παιχνίδι όταν θα ήταν παρών ο ρομποτικός συνεργάτης (τριαδική αλληλεπίδραση) και υποστηρίχθηκε από τα τελικά αποτελέσματα. Η έρευνα με το ρομπότ Bandit (21) έρχεται να υποστηρίξει μία αντίθετη άποψη από τις προηγούμενες. Συγκεκριμένα, πραγματοποιήθηκε ένα πείραμα με ένα ανθρωπόμορφο ρομπότ και 8 παιδιά με αυτισμό. Σκοπός ήταν να παρατηρηθεί η ποιότητα της αλληλεπίδρασης μεταξύ του ρομπότ και του παιδιού σε μία δραστηριότητα ελεύθερου παιχνιδιού με παρουσία ενός οικείου προσώπου. Η καταγραφή των αποτελεσμάτων έδειξε πως τα μισά παιδιά (n=4) εμφάνισαν στοιχεία θετικής αλληλεπίδρασης με τον ρομποτικό συνεργάτη. Ωστόσο, παρατηρήθηκε πως τα υπόλοιπα παιδιά (n= 4) έδειξαν αρνητικά σημάδια κατά την αλληλεπίδραση. Μετά από τη σύγκριση των δύο ομάδων, παρατηρήθηκε πως η πρώτη ομάδα (θετική αλληλεπίδραση) πέρασε το 78% της συνεδρίας αλληλοεπιδρώντας με το ρομπότ, το 3% προσκολλημένο στον γονέα και το 11% προσκολλημένο στον τοίχο. H δεύτερη ομάδα που εμφάνισε αρνητικά αποτελέσματα πέρασε το 36% της συνεδρίας αλληλοεπιδρώντας με το ρομπότ, το 2.6% προσκολλημένο στον γονέα, το 20% αποφεύγοντας το ρομπότ και το 38% προσκολλημένο στον τοίχο.

4. Συζήτηση - Συμπεράσματα Στην παρούσα μελέτη επιχειρήσαμε να παρουσιάσουμε με αναλυτικό τρόπο τα οφέλη που μπορεί να έχει η χρήση των ρομπότ κοινωνικής αρωγής σε παιδιά του αυτιστικού φάσματος. Παρόλο που κάθε ρομποτική πλατφόρμα έχει τα δικά της ιδιαίτερα χαρακτηριστικά, έχει αποδειχθεί από πολλές έρευνες πως η χρήση τους μπορεί να φέρει ανάπτυξη στις κοινωνικές δεξιότητες των παιδιών με αυτισμό. Οι κοινωνικές αυτές δεξιότητες κατηγοριοποιήθηκαν στον Πίνακα 2 και κωδικοποιήθηκαν ως μεταβλητές για την εξαγωγή συμπερασμάτων. Σε αυτό το σημείο θα συζητηθεί εάν επιβεβαιώνονται οι αρχικές μας ερευνητικές υποθέσεις, σύμφωνα με τα στοιχεία των ερευνών. Αναφορικά με το πρώτο ερώτημα, μπορούμε να πούμε πως οι περισσότεροι ρομποτικοί συνεργάτες μπορούν να προκαλέσουν την εμφάνιση και τη διατήρησή της βλεμματικής επαφής. Πολλοί θεωρούν πως αυτό το αποτέλεσμα δεν αποτελεί έκπληξη, καθώς ένα ρομπότ που είναι σχεδιασμένο για παιδιά φαντάζει στα μάτια τους σαν ένα ελκυστικό παιχνίδι. Η ικανότητα των αυτιστικών παιδιών να κατευθύνουν το βλέμμα τους από ένα αντικείμενο σε ένα άτομο με τη χρήση των ρομποτικών εργαλείων εμφανίζεται αυξημένη, αφού οι ρομποτικοί συνεργάτες είναι σχεδιασμένοι με την ικανότητα να δίνουν νύξεις στρέφοντας το βλέμμα τους προς την κατεύθυνση-στόχο. Σχετικά με το δεύτερο ερευνητικό ερώτημα οι έρευνες στην πλειονότητά τους δείχνουν πως τα εκπαιδευτικά ρομπότ μπορούν να προκαλέσουν μεγαλύτερη εκφορά λόγου συγκριτικά με την παρέμβαση από έναν εκπαιδευτή. Μία μονάχα έρευνα υποδεικνύει πως το ρομπότ Kaspar δεν προκάλεσε την εμφάνιση περισσότερης λεκτικής επικοινωνίας σε σχέση με την επαφή με ένα συνομήλικο παιδί κατά την εκτέλεση ενός συνεργατικού παιχνιδιού. Αξίζει ωστόσο να αναφερθεί πως άλλες κοινωνικές συμπεριφορές, όπως είναι η βλεμματική επαφή, αυξήθηκαν ακόμη και σε δυαδική αλληλεπίδραση, ενώ είχε προηγηθεί τριαδική αλληλεπίδραση με το ρομπότ. Το τρίτο ερευνητικό ερώτημα αφορά στη μίμηση. Δύο έρευνες μελέτησαν τη μεταβλητή αυτή, εμφανίζοντας θετικά και αρνητικά αποτελέσματα. Οι δύο έρευνες που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη αφορούν στη μίμηση κινήσεων του σώματος το συνολικό δείγμα των παιδιών όμως ήταν σχετικά μικρό, γεγονός που δεν μας δίνει ξεκάθαρα αποτελέσματα.

247 Το τέταρτο και πέμπτο ερευνητικό ερώτημα αφορούν την εκδήλωση κοινωνικής συμπεριφοράς απέναντι σε ένα εκπαιδευτικό ρομπότ και τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας αυτής της μεθόδου έναντι της ανθρώπινης παρέμβασης στην εμφάνισή της. Σε αυτό το ερώτημα απαντάμε λέγοντας πως έχει αποδειχθεί από τις περισσότερες έρευνες ότι η ρομποτική τεχνολογία μπορεί να λειτουργήσει θετικά στις περισσότερες περιπτώσεις παιδιών στο φάσμα του αυτισμού ενισχύοντας τις κοινωνικές τους δεξιότητες. Η επαναλαμβανόμενη έκθεση, μάλιστα, σε παρεμβάσεις που εκτελούνται από εκπαιδευτικά ρομπότ μπορεί να επιτύχει την διαρκώς αυξανόμενη εμφάνιση κοινωνικών συμπεριφορών. Σε ορισμένες περιπτώσεις ερευνών παρατηρήθηκε αυξημένη λεκτική αλληλεπίδραση προς τον εκπαιδευτή με την παρουσία του ρομπότ. Επίσης, κατά τη διάρκεια του συνεργατικού παιχνιδιού δύο συνομηλίκων παιδιών με αυτισμό όπου το ρομπότ Kaspar λειτουργούσε ως μεσάζοντας οι συμμετέχοντες κατηύθυναν το βλέμμα τους περισσότερο ο ένας προς τον άλλο και έτσι, απαντάται και το έκτο ερευνητικό ερώτημα. Η προβλεψιμότητα των αντιδράσεων ενός ρομπότ καθώς και η σταθερότητα κατά τη συνδιαλλαγή είναι στοιχεία που κάνουν το αυτιστικό παιδί να αισθάνεται ασφάλεια, “γεφυρώνοντας” το χάσμα μεταξύ αυτού και ενός παιδιού ή ενήλικα τυπικής ανάπτυξης. Εδώ δεν πρέπει, ωστόσο, να παραλείψουμε την αναφορά πως οι περισσότερες έρευνες δεν μελετούν την ικανότητα γενίκευσης των κοινωνικών δεξιοτήτων που αποκτήθηκαν από τη θεραπεία με ρομποτικούς συνεργάτες και σε άλλα πλαίσια εκτός της κλινικής δοκιμής. Ενδιαφέρον θα παρουσίαζε η διερεύνηση της αποτελεσματικότητας της ρομποτικής και σε διαφορετικές ηλικιακές ομάδες παιδιών του φάσματος του αυτισμού. Οι δραστηριότητες που σχεδιάζονται από εκπαιδευτές και ερευνητές για τη ρομποτική θεραπεία θα πρέπει να απευθύνονται στην ομάδα παιδιών που θα συμμετέχει στο πείραμα λαμβάνοντας υπόψιν την ηλικία, το νοητικό επίπεδο και άλλα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του παιδιού. Η ρομποτική μπορεί να λειτουργήσει συμπληρωματικά ως πολύτιμος συνεργάτης στο απαιτητικό έργο της αξιολόγησης, του σχεδιασμού και της υλοποίησης παρεμβάσεων. Ωστόσο, ένα ρομπότ κοινωνικής αρωγής δεν μπορεί να αντικαταστήσει έναν θεραπευτή ή έναν εκπαιδευτικό για πολλούς λόγους. Ο βαθμός αυτονομίας του κάθε ρομπότ επηρεάζει σημαντικά τις δυνατότητες και τους περιορισμούς του, ωστόσο η παρουσία του ανθρώπου-χειριστή είναι απαραίτητη. Επίσης, χωρίς την παρουσία του ανθρώπου, είναι σχεδόν αδύνατη η δυνατότητα γενίκευσης των κοινωνικών δεξιοτήτων που αποκτούνται και ενέχει ο κίνδυνος η παρέμβαση να είναι ελλιπής. Η θετική επίδραση της ρομποτικής στην παρέμβαση για την ενίσχυση των κοινωνικών δεξιοτήτων στον αυτισμό αποδεικνύεται από μεγάλο αριθμό άρθρων της διαθέσιμης βιβλιογραφίας. Ενώ γνωρίζουμε πως οι προβλέψιμες αντιδράσεις, οι απλούστερες νύξεις και το ελκυστικό για τα παιδιά παρουσιαστικό των ρομπότ μπορεί να προκαλέσει τόσο την εμφάνιση όσο και την διατήρηση κοινωνικών συμπεριφορών, είναι εντούτοις σημαντικό να διερευνηθεί ο συνδετικός κρίκος μεταξύ αυτών των στοιχείων, κάτι το οποίο μπορεί να αποτελέσει μελλοντική κατεύθυνση στην έρευνα της ρομποτικής για τον αυτισμό.

Βιβλιογραφία

1. Cho, S.-J., & Ahn, D. H. Socially Assistive Robotics in Autism Spectrum Disorder. Hanyang Medical Reviews, 2016;36(1),17.

2. Συριοπούλου-Δελλή, Κ. Χ. Εκπαίδευση και Ειδική Αγωγή Ατόμων με Διαταραχή Φάσματος Αυτισμού. Εκδόσεις Πανεπιστημίου Μακεδονίας: Θεσσαλονίκη, 2016.

3. Bauminger, N., Gal, E., Goren-Bar, D. Enhancing social communication in high functioning children with autism through a colocated interface. 6th International Workshop on Social Intelligence Design, 2007;24(1):75-84.

4. Chaby, L., Chetouani, M., Plaza, M., & Cohen, D. Exploring Multimodal Social-Emotional Behaviors in Autism Spectrum Disorders: An Interface between Social Signal Processing and

Ο ρόλος της Τεχνολογίας στην Ανάπτυξη Κοινωνικών Δεξιοτήτων σε Μαθητές με Διαταραχή Αυτιστικού Φάσματος

248 Psychopathology. 2012 International Conference on Privacy, Security, Risk and Trust and 2012 International Confernece on Social Computing, 2012;950-954.

5. Bellini, S., McConnell, L. Strength-based educational programming for students with autism spectrum disorders: A case for video modeling. Preventing School Failure,2010;54,220– 227.

6. Robins, B., Dautenhahn, K., Boekhorst, R., Billard, A. Robotic assistants in therapy and education of children with autism: can a small humanoid robot help encourage social interaction skills? Universal Access in the Information Society, 2005;4(2),105–120.

7. Amran, N. A. B., Gunasekaran, S. S., Mahmoud, M. A. Investigating the factors that influence the efficiency of using robots as social skills therapy for children with autism spectrum disorders (ASD). Journal of Fundamental and Applied Sciences, 2018;10(6S), 1779-1792.

8. Kitchenham, B. (2004). Procedures for performing systematic reviews. Keele University, UK and National ICT Australia,2004;33,28.

9. Begum, M., Serna, R. W., &Yanco, H. A. Are Robots Ready to Deliver Autism Interventions? A Comprehensive Review. International Journal of Social Robotics,2016;8(2),157–181.

10. Pop, C. A., Pintea, S., Vanderborght, B., & David, D. O. Enhancing play skills, engagement and social skills in a play task in ASD children by using robot-based interventions. A pilot study.

Interaction Studies Interaction Studies Social Behaviour and Communication in Biological and Artificial Systems,2014;15(2),292-320.

11. Conti, D., Nuovo, S. D., Buono, S., Trubia, G., &Nuovo, A. D. Use of robotics to stimulate imitation in children with Autism Spectrum Disorder: A pilot study in a clinical setting. 2015 24th IEEE International Symposium on Robot and Human Interactive Communication (ROMAN),2015;1-6.

12. Costa, S., Lehmann, H., Dautenhahn, K., Robins, B., &Soares, F. Using a Humanoid Robot to Elicit Body Awareness and Appropriate Physical Interaction in Children with Autism. International Journal of Social Robotics, 2015;7(2),265-278.

13. Costa, S., Lehmann, H., Robins, B., Dautenhahn, K., &Soares, F. “Where is Your Nose?”

- Developing Body Awareness Skills Among Children With Autism Using a Humanoid Robot.

ACHI 2013, The Sixth International Conference on Advances in Computer-Human Interactions, 2013;117–122 (ανακτήθηκε από https://www.researchgate.net/publication/235350482).

14. Hanafiah, F. A., Zahari, N. I., Shamsuddin, S., Yussof, H., Ismail, L. I., & Mohamed, S. Initial Response in HRI- a Case Study on Evaluation of Child with Autism Spectrum Disorders Interacting with a Humanoid Robot NAO. Procedia Engineering, 2012;41(Iris), 1448–1455.

15. Wainer, J., Robins, B., Amirabdollahian, F., & Dautenhahn, K. Using the humanoid robot KASPAR to autonomously play triadic games and facilitate collaborative play among children with autism. IEEE Transactions on Autonomous Mental Development, 2014;6(3), 183–199.

16. Huskens, B., Verschuur, R., Gillesen, J., Didden, R., &Barakova, E. Promoting question-asking in school-aged children with autism spectrum disorders: Effectiveness of a robot intervention compared to a human-trainer intervention. DevelopmentalNeurorehabilitation,2013;16(5),345–356.

17. Kim, E. S., Berkovits, L. D., Bernier, E. P., Leyzberg, D., Shic, F., Paul, R., et al. Social robots as embedded reinforcers of social behavior in children with autism. Journal of Autism and Developmental Disorders,2013;43(5),1038–1049.

18. Severson, R. L., Stanton, C. M., Gill, B. T., Ruckert, J. H., & Kahn Jr., P. H. Robotic animals might aid in the social development of children with autism, Proceedings of the 3rd ACM/ IEEE international conference on Human robot interaction,2008;271-278.

19. Yussof, H., Miskam, M. A., Malik, N. A., Hamid, M. A. C., Shamsuddin, S., &Basir, S. N. Study on Social Interaction between Children with Autism and Humanoid Robot NAO. Applied Mechanics and Materials, 2013;393,573–578 (ανακτήθηκεαπόwww.scientific.net/ amm.393.573).

20. Kim, E., Paul, R., Shic, F., &Scassellati, B. Bridging the Research Gap: Making HRI Useful to Individuals with Autism. JournalofHuman-RobotInteraction, 2012;1(1),26–54.

21. Feil-Seifer, D., &Mataric, M. (2011). Automated detection and classification of positive vs. negative robot interactions with children with autism using distance-based features, Proceedings of the 6th international conference on Human-robot interaction, 2011;323-330.

249

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

250

Παθήσεις μαστού: Παράγοντες κινδύνου από την παιδική και εφηβική ηλικία

Αλληλογραφία Παναγιώτης Χριστόπουλος Μουσών 1 Αθήνα Τ. 2106919219 e-mail: info@healthylady.gr

Θάνου Χρυσάνθη, Χριστόπουλος Παναγιώτης, Δημητρούλης Δημήτριος, Βλάχος Νικόλαος

Περίληψη

Εισαγωγή: Ορισμένοι παράγοντες κατά τη διάρκεια της παιδικής και εφηβικής ηλικίας είναι δυνατό να οδηγήσουν στην ανάπτυξη πολλαπλασιαστικών καλοήθων παθήσεων (Π-ΚΠ) και καρκίνου του μαστού (ΚΜ) στην ενήλικο ζωή, καθώς ο μαστικός ιστός είναι ευάλωτος στην παιδική και εφηβική ηλικία επειδή τα κύτταρα σε αυτή την κρίσιμη περίοδο πολλαπλασιάζονται. Επομένως η έκθεση σε συγκεκριμένους επιβαρυντικούς παράγοντες σε αυτή την περίοδο μπορεί να οδηγήσει στην εκδήλωση καλοήθων παθήσεων (ΚΠ) και ΚΜ στους ενήλικες. Στόχος της ανασκόπησης είναι να αναδείξει τη σημασία πιθανών προδιαθεσικών παραγόντων που μπορεί να αποτελέσουν τη βάση για την ανάπτυξη παθολογίας μαστών κατά την ενήλικο ζωή. Μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκε ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας από τον Μάιο του1988 μέχρι τον Ιανουάριο του 2014 και ανάλυση των παραγόντων που οδηγούν στην εκδήλωση ΚΠ και ΚΜ. Αποτελέσματα: Από την ανάλυση των μελετών φαίνεται ότι η αύξηση της κατανάλωσης κόκκινου κρέατος, αλκοόλ, η πρώιμη ηλικία εμμηναρχής, ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) καθώς και η ακτινοβολία κατά την παιδική και εφηβική ηλικία έχουν σαφή συσχέτιση με πολλαπλασιαστικές καλοήθεις παθήσεις μαστού και εκδήλωση ΚΜ κατά την ενήλικο ζωή. Αντίστοιχα η αυξημένη κατανάλωση φυτικών ινών σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο για ΚΠΜ. Συμπεράσματα: Η διατροφή, η ταχύτητα ανάπτυξης στην παιδική και εφηβική ηλικία, η ηλικία εμμηναρχής και η ακτινοβολία σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης πολλαπλασιαστικών παθήσεων μαστού. Λέξεις-κλειδιά: καλοήθεις παθήσεις μαστού, καρκίνος μαστού, εφηβεία, παιδική ηλικία, παράγοντες κινδύνου.

Θάνου Χρυσάνθη Μεταπτυχιακή φοιτήτρια ΕΚΠΑ Χριστόπουλος Παναγιώτης Βλάχος Νικόλαος Β΄ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική ΕΚΠΑ, Αρεταίειο Νοσοκομείο Δημητρούλης Δημήτριος Β΄ Κλινική Γενικής Χειρουργικής ΕΚΠΑ, Λαϊκό Νοσοκομείο

REVIEW ARTICLES

251 Correspondence Panagiotis Christopoulos Mouson 1 Athens, Greece T. +3021069192129 e-mail: info@healthylady.gr

Breast diseases: Risk factors from childhood and adolescence Thanou Chrissanthi, Christopoulos Panagiotis, Dimitroulis Dimitrios, Vlachos Nikolaos

Abstract

Background: Definite factors during childhood and adolescence may lead to the development of proliferative benign diseases (P-BD) and breast cancer (BC) in adulthood, as breast tissue is vulnerable in childhood and adolescence because cells in this crucial period multiply. Therefore any exposure during this period may lead to the manifestation of benign diseases and BC in adulthood. The aim of the review is to analyze the importance of possible predisposing factors that may form the basis for the development of adult breast pathology.

Methods: Review of international literature from May 1988 to January 2014 and analysis of factors leading to the emergence of benign diseases and BC. Results: The analysis of the studies shows that the increase in red meat consumption, alcohol, early menstrual age, body mass index (BMI), and radiation in childhood and adolescence have a clear correlation with proliferative benign breast diseases (P-BBD) and BC during adult life.

Conversely, increased fiber consumption is associated with reduced risk for benign breast disorders.

Conclusions: Nutrition, growth rate in childhood and adolescence, menstrual age and radiation are associated with a risk of developing proliferative breast disorders.

Key words: benign breast disorders, breast cancer, adolescence, childhood, risk factors

Εισαγωγή

Πρόσφατες μελέτες αξιολογούν κατά πόσο η πρώιμη έκθεση σε παράγοντες κινδύνου θα μπορούσαν να επηρεάσουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ΚΠΜ. Η διάγνωση Π-ΚΠΜ, αυξάνει επίσης τον κίνδυνο για ΚΜ [1]. Επομένως οι παράγοντες έκθεσης κατά τη διάρκεια της εφηβείας και η ανάπτυξη ΚΠΜ μπορεί να δώσουν πληροφορίες για τα αίτια που οδηγούν στον ΚΜ και να παρουσιάσουν πιθανές νέες στρατηγικές για την αποτροπή του [2].

Thanou Chrissanthi Postgratuate student, National and Kapodistrian University of Athens Christopoulos Panagiotis Vlachos Nikolaos 2nd Department of Obstetrics and Gynecology, National and Kapodistrian University of Athens, Aretaieio Hospital Dimitroulis Dimitrios 2nd General Surgery Clinic, National and Kapodistrian University of Athens, Laiko Hospital

Σύγχρονες επιδημιολογικές μελέτες τονίζουν τη σημασία συγκεκριμένων γεγονότων που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της εφηβείας, όπως η ηλικία έναρξης της εμμήνου ρύσεως και της πρώτης κύησης, το βάρος και ο ΔΜΣ, στον καθορισμό του επικείμενου κινδύνου για ΚΜ [3]. Αυτές οι παρατηρήσεις οδηγούν στο συμπέρασμα ότι ο ιστός του μαστού μπορεί να είναι ευάλωτος στην περίοδο μεταξύ της ηλικίας εμμηναρχής όταν τα κύτταρα του μαστού πολλαπλασιάζονται, μέχρι την επίτευξη της πρώτης εγκυμοσύνης όπου o μαστικός ιστός υφίσταται την τελική διαφοροποίηση σε γαλακτοπαραγωγά κύτταρα [1]. Διατροφικοί παράγοντες Το 1988 οι de Waard και Trichopoulos έδειξαν ότι μια ενεργειακά πλούσια διατροφή κατά τη διάρκεια της εφηβείας διεγείρει την ανάπτυξη των μαστικών αδένων και αυξάνει την εμφάνιση προκαρκινικών αλλοιώσεων στο μαστό [4]. Επίσης αξίζει να σημειωθεί ότι η διατροφή μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο αλλάζοντας το ορμονικό περιβάλλον του μαστού [5]. Σε μια μελέτη κοόρτης κατά τη διάρκεια της εφηβείας, οι Baer και συν, ερεύνησαν τη σχέση μεταξύ συγκεκριμένου τύπου λιπαρών και ΚΠΜ. Βρήκαν ότι οι γυναίκες που κατανάλωναν μεγαλύτερες ποσότητες ζωικού λίπους, είχαν 33% αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν Π-ΚΠΜ, ενώ εκείνες που είχαν τη μεγαλύτερη πρόσληψη φυτικού λίπους παρουσίασαν μειωμένο κίνδυνο

Παθήσεις μαστού: Παράγοντες κινδύνου από την παιδική και εφηβική ηλικία

252 για Π-ΚΠΜ κατά 27%. Στο υψηλότερο πεμπτημόριο κατανάλωσης μονοακόρεστων λιπαρών βρέθηκε σχετικός κίνδυνος 1.52. Δεν βρέθηκε συσχέτιση με την κατανάλωση ολικού λίπους [6]. Διάφορες θεωρίες εξηγούν πως η πρόσληψη κόκκινου κρέατος θα μπορούσε να συμβάλλει στην καρκινογένεση όπως: το υψηλό περιεχόμενο σε βιοδιαθέσιμο σίδηρο, οι αυξητικές ορμόνες που χρησιμοποιούνται στη ζωική παραγωγή, οι καρκινογόνες ετεροκυκλικές αμίνες που παράγονται κατά τη διάρκεια του μαγειρέματος, και τα λιπαρά οξέα που περιέχονται στο κρέας [7]. Οι Linos και συν, σε μια προοπτική μελέτη κοόρτης βρήκαν ότι οι γυναίκες που κατανάλωναν μεγαλύτερες ποσότητες κόκκινου κρέατος στην εφηβεία είχαν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν ΚΜ (RR, 1,34; 95% CI, 0,94-1.89; Pvalue=0.05) σε σχέση με αυτές που κατανάλωναν μικρότερες ποσότητες. Επιπρόσθετα η συσχέτιση ήταν ισχυρότερη για τους αρνητικούς για υποδοχείς οιστρογόνων (ΕR-) και θετικούς για υποδοχείς προγεστερόνης (PR+) όγκους [7]. Σε μία μελέτη των Linos και συν, βρέθηκε μειωμένος κίνδυνος για καρκίνο μαστού μεταξύ εκείνων των γυναικών που βρίσκονταν στην υψηλότερη ποσοστιαία θέση κατανάλωσης φυτικού λίπους σε σύγκριση με εκείνες που βρίσκονταν στην χαμηλότερη [8]. Επίσης οι έφηβες που κατανάλωναν περισσότερες φυτικές ίνες παρουσίαζαν 25% χαμηλότερο κίνδυνο για Π-ΚΠΜ σε σχέση με αυτές που κατανάλωναν μικρότερες ποσότητες [9]. Μία μελέτη πού διεξήχθη από τους Liu και συν, δείχνει μία ισχυρή αντίστροφη σχέση διηθητικού ΚΜ και της κατανάλωσης φυτικών ινών, και φυτικής πρωτεΐνης στην εφηβεία [10]. Διάφοροι βιολογικοί μηχανισμοί εξηγούν την προστατευτική επίδραση των φυτικών ινών έναντι των όγκων του μαστού. Οι φυτικές ίνες αυξάνουν την απέκκριση των οιστρογόνων αναστέλλοντας την επαναρρόφησή τους από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Επιπρόσθετα, η προστατευτική δράση τους μπορεί να οφείλεται εν μέρει στην αντι-οιστρογονική δράση των λιγνανών που έχουν ανασταλτική δράση στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων στους όγκους μαστού [9]. Άλλα σύγχρονα ερευνητικά δεδομένα καταδεικνύουν τη σόγια σαν το πιο εκτεταμένα μελετούμενο διατροφικό στοιχείο κατά τη διάρκεια της παιδικής και εφηβικής ηλικίας. Σε μελέτη που αφορούσε μετανάστες από την Ασία στις ΗΠΑ, όπου μητέρες ανακάλεσαν το διαιτολόγιο των παιδιών τους σε διάφορες ηλικιακές περιόδους της παιδικής και εφηβικής ηλικίας, βρέθηκε ότι η υψηλότερη πρόσληψη σόγιας κατά την παιδική ηλικία είχε προστατευτική δράση (ΟR 0.40), και μικρότερη προστατευτική δράση όταν η πρόσληψη σόγιας γινόταν κατά τη διάρκεια της εφηβείας (OR 0.80) και κατά την ενηλικίωση (OR 0.76) [11]. Σε μια μετα-ανάλυση 7 μελετών βρέθηκε ότι η πρόσληψη μεγαλύτερης ποσότητας σόγιας (20 mg την ημέρα) σε Ασιάτισσες σχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο για ΚΜ, σε σύγκριση με γυναίκες που κατανάλωναν μικρότερες ποσότητες (5mg ημερησίως) [12]. Μια μεταγενέστερη μελέτη που διεξήχθη στη Σανγκάη επιβεβαίωσε αυτή την προστατευτική συσχέτιση της πρόσληψης σόγιας σε πληθυσμούς από την Ασία [13]. Παράγοντες που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής Κατανάλωση αλκοόλ Το αλκοόλ θεωρείται από τον Διεθνή Οργανισμό Ερευνών για τον Καρκίνο ότι σχετίζεται αιτιολογικά με τον διηθητικό ΚΜ [14]. Σχετικά λίγες μελέτες έχουν αξιολογήσει την επίδραση της κατανάλωσης αλκοόλ στις νεαρές ηλικίες για τον κίνδυνο ΚΜ [15,16]. Δύο προοπτικές μελέτες δεν βρήκαν συσχέτιση μεταξύ της χρήσης αλκοόλ πριν την ηλικία των 23 ετών και τον κίνδυνο ΚΜ [15,16]. Ωστόσο μία μελέτη που διεξήχθη από τους Liu και συν, εστίασε στην κατανάλωση αλκοόλ κατά τη διάρκεια του μεσοδιαστήματος μεταξύ δύο σημαντικών γεγονότων της αναπαραγωγής: την εμμηναρχή και την πρώτη εγκυμοσύνη. Η σχέση μεταξύ της πρόσληψης αλκοόλ κατά τη διάρκεια αυτού του διαστήματος και του

253 Συντομογραφίες

ΔΜΣ: Δείκτης μάζας σώματος ΚΠΜ: Καλοήθεις παθήσεις μαστού Π-ΚΠM: Πολλαπλασιαστικές καλοήθεις παθήσεις μαστού ΚΜ: Καρκίνος μαστού P-BD: Proliferative benign diseases BC: Breast cancer BMI: Body mass index P-BBD: Proliferative benign breast diseases RR: Relative Risk: σχετικός κίνδυνος CI: Confidence Interval: Διάστημα εμπιστοσύνης P.Value: στατιστική σημαντικότητα ER: Estrogen receptor: υποδοχέας οιστρογόνων PR: Progesterone receptor: υποδοχέας προγεστερόνης OR: Odds ratio: λόγος πιθανοτήτων IGF1: Insulin Growth Factor: ινσουλινόμορφος παράγοντας 1 NHS II: Nurses’ Health Study II GUTS: Growing Up Today Study

κινδύνου ΚΜ ποικίλει από τη διάρκεια του διαστήματος. Μεταξύ των γυναικών με μεγαλύτερο διάστημα μεταξύ της εμμηναρχής και της πρώτης εγκυμοσύνης (10 χρόνια ή περισσότερα), κάθε 10g/ ημέρα αύξηση της πρόσληψης αλκοόλ αυξάνει τον κίνδυνο ΚΜ κατά 21%, ανεξάρτητα από την πρόσληψη αλκοόλ μετά την πρώτη εγκυμοσύνη. Μεταξύ των γυναικών με μικρότερο διάστημα μεταξύ εμμηναρχής και πρώτης εγκυμοσύνης, η κατανάλωση αλκοόλ δεν αυξάνει τον κίνδυνο ΚΜ. Αυτό δείχνει ότι μια παρατεταμένη περίοδος έκθεσης σε ένα στάδιο όπου ο ιστός του μαστού είναι πιο ευάλωτος μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ΚΜ [14]. Τα περιορισμένα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν επίσης τη σύνδεση μεταξύ της κατανάλωσης αλκοόλ κατά τη διάρκεια της εφηβείας και της ενηλικίωσης και του κινδύνου εμφάνισης ΚΠΜ. Οι Berkey και συν, σε μια προοπτική μελέτη κοόρτης ανέφεραν ότι εκείνες οι γυναίκες που κατανάλωναν αλκοόλ (1 ποτό που ισοδυναμεί με 1 ποτήρι κρασί ή 1 μπουκάλι μπύρα) 6 έως 7 ημέρες την εβδομάδα σε ηλικία 16 έως 23 ετών είχαν περισσότερο από 5 φορές αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν ΚΠΜ και περισσότερο από 3 φορές αυξημένο κίνδυνο αυτές που κατανάλωναν αλκοόλ 3 έως 5 φορές ανά εβδομάδα, σε σύγκριση με αυτές που δεν κατανάλωναν κανένα αλκοολούχο ποτό ή έπιναν λιγότερο από μία φορά ανά εβδομάδα [17]. Δεδομένα από τη μελέτη NHS II δείχνουν ότι τα αυξανόμενα επίπεδα κατανάλωσης αλκοόλ πριν από την πρώτη εγκυμοσύνη αλλά όχι μετά από αυτήν, αυξάνουν πολλαπλασιαστικά τον κίνδυνο για KΠΜ [18].

Aυτά τα ευρήματα σε συνδυασμό με αναφορές ότι η πρόσληψη αλκοόλ στους ενηλίκους δεν αυξάνει τον κίνδυνο για ΚΠΜ [19], δείχνουν ότι η κατανάλωση αλκοόλ σε νεαρή ηλικία έχει τη μεγαλύτερη επίδραση σε αυτές τις καταστάσεις του μαστού. Η επίδραση του αλκοόλ στην εφηβεία και ο κίνδυνος για ΚΠΜ μπορεί να είναι ιδιαίτερα ισχυρός για τα κορίτσια με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού ή μια μητέρα με καλοήθη όγκο μαστού [20]. Προτεινόμενοι μηχανισμοί για τις επιδράσεις του αλκοόλ στο μαστό, περιλαμβάνουν την επίδραση των κυκλοφορούντων επιπέδων των ορμονών και την παραγωγή καρκινογόνων ουσιών όπως η ακεταλδεΰδη και το οξειδωτικό στρές. Ωστόσο είναι ακόμα άγνωστο ποιοί αυξάνουν τον κίνδυνο για καλοήθεις παθήσεις και καρκίνο μαστού [21]. Σωματική δραστηριότητα Οι Monninkof και συν., βρήκαν μια αντίστροφη σχέση μεταξύ της σωματικής δραστηριότητας στην εφηβική ηλικία και του ΚΜ σε περίπου μισές από τις μελέτες που είχαν αξιολογήσει τη συνολική σωματική δραστηριότητα ή δραστηριότητα κατά τον ελεύθερο χρόνο πριν από την ηλικία των 20 ετών [22]. Σε μια άλλη μελέτη οι Peters και συν., βρήκαν ότι >7 ώρες την εβδομάδα πρόσφατης (κατά τη διάρκεια των τελευταίων 10 ετών), αλλά όχι δραστηριότητας του μακρινού παρελθόντος ( από την ηλικία 15-18, 19-29 ή 35-39 ετών) μέτριας προς έντονης σωματικής δραστηριότητας (κολύμπι, ποδηλασία, γρήγορο περπάτημα), συσχετίστηκε με 16% μειωμένο κίνδυνο μετεμμηνοπαυσιακού καρκίνου του μαστού [23]. Τα οφέλη της σωματικής δραστηριότητας κατά τη διάρκεια της εφηβικής ηλικίας έχουν αναφερθεί τόσο για τον προεμμηνοπαυσιακό όσο και για τον μετεμμηνοπαυσιακό ΚΜ, αλλά είναι σημαντικό να διατηρηθεί αυτή η σωματική δραστηριότητα μέχρι την ενηλικίωση με σκοπό να διατηρηθούν αυτά τα οφέλη. Στη μελέτη ΝΗS II, για παράδειγμα, ο μειωμένος κίνδυνος προεμμηνοπαυσιακού ΚΜ ήταν περισσότερο εμφανής μεταξύ των γυναικών που είχαν εντονότερη δραστηριότητα τόσο σε νεαρές ηλικίες (12-22) όσο και στην ενηλικίωση σε σύγκριση με εκείνες με χαμηλά επίπεδα δραστηριότητας κατά τη διάρκεια και των δυο ηλικιακών περιόδων. Οι γυναίκες με τα υψηλότερα επίπεδα δραστηριότητας είχαν 30% μειωμένο κίνδυνο για ΚΜ (RR=0.70, 95% CI: 0.53-0,93) [24]. Σε μια πιο πρόσφατη μελέτη από τους Boeke και συν, η σωματική δραστηριότητα (έντονη, μέτρια, περπάτημα) μεταξύ των 14 και 22 χρόνων ήταν μέτρια προστατευτική για τον

Παθήσεις μαστού: Παράγοντες κινδύνου από την παιδική και εφηβική ηλικία

254 προεμμηνοπαυσιακό ΚΜ, αλλά προσαρμόζοντας κάποια άλλα χαρακτηριστικά όπως η άσκηση κατά την ενηλικίωση και ο ΔΜΣ μείωσαν τη συσχέτιση. Επίσης η συσχέτιση εμφανίστηκε ελαφρά πιο ισχυρή στις γυναίκες με ER- όγκους και σε νεαρότερες προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, παρόλο που οι διαφορές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές [25]. Υπάρχουν λίγα αποδεικτικά στοιχεία ότι η άσκηση κατά την παιδική και εφηβική ηλικία έχει σημαντική επίδραση στην ανάπτυξη ΚΠΜ. Οι Baer και συν, βρήκαν προστατευτική επίδραση (RR: 65,95% CL: 50-84) στις γυναίκες που έκαναν έντονη άσκηση 4 έως 6 μήνες το χρόνο κατά την εφηβική ηλικία, όμως αυτή η επίδραση δεν ήταν εμφανής στις γυναίκες που ανέφεραν πιο συχνή έντονη δραστηριότητα κατά τη διάρκεια αυτού του χρονικού διαστήματος [31]. Μια πρόσφατη μελέτη ερεύνησε την δια βίου άσκηση, περιλαμβάνοντας την συχνότητα, την διάρκεια, και τον τύπο της άσκησης και ανέφερε μια σχέση μεταξύ της αυξημένης σωματικής δραστηριότητας και μείωσης του κινδύνου για Π-ΚΠΜ [26]. Συγκεκριμένοι μηχανισμοί είναι δυνατό να επιδράσουν στη μείωση του καρκίνου του μαστού μέσω της σωματικής άσκησης, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της νεαρής ηλικίας όταν ο ιστός του μαστού αναπτύσσεται. Η εμμηναρχή καθυστερεί στους αθλητές που βρίσκονται στην εφηβική ηλικία και υπάρχουν μειωμένοι εμμηνορρυσιακοί κύκλοι/ανωορρηξία, που αλλάζει την έκθεση στις ορμόνες του φύλου. Υψηλά επίπεδα ενδογενών ορμονών όπως τα οιστρογόνα, τα ανδρογόνα, και η προλακτίνη αυξάνουν τον κίνδυνο για καρκίνο του μαστού [27]. H άσκηση, μπορεί να μειώσει τον λιπώδη ιστό και επομένως να αλλάξει την έκθεση στις αντιποκίνες [25]. Επίσης, αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, μειώνει τον ινσουλινόμορφο παράγοντα 1 (IGF-1), και την φλεγμονή, που μπορεί να βοηθήσει στην προστασία ενάντια στον καρκίνο του μαστού [27].

Aνθρωπομετρικοί παράγοντες Δείκτης μάζας σώματος και βάρος Οι vandenBrandt και συν, βρήκαν ότι η παχυσαρκία στους ενήλικες είναι αντίστροφα σχετιζόμενη με τον προεμμηνοπαυσιακό ΚΜ και θετικά σχετιζόμενη με τον μετεμμηνοπαυσιακό [28]. Σε προοπτικές μελέτες, μετρήσεις πάνω στην παιδική και εφηβική παχυσαρκία δείχνουν επίμονη αντίστροφη σχέση με τον καρκίνο του μαστού στα χρόνια μετά την εμμηνόπαυση, ακόμα και μετά την προσαρμογή του ΔΜΣ και του βάρους κατά την ενηλικίωση [3]. Συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις δείχνουν μια αντίστροφη σχέση μεταξύ του ΔΜΣ στην εφηβεία και προεμμηνοπαυσιακού καρκίνου που παρατηρείται στις καυκάσιες και αφρικανικές φυλές, ενώ στοιχεία από την Ασία ποικίλουν [29]. Αυτή η αντίστροφη σχέση με τον προεμμηνοπαυσιακό καρκίνο του μαστού, όπως περιγράφεται παραπάνω, παρατηρείται επίσης για τις Π-ΚΠΜ. Οι Berkey και συν, βρήκαν ότι ο υψηλότερος ΔΜΣ, όπως μετρήθηκε κατά τη διάρκεια της εφηβικής ηλικίας σχετίστηκε με ελαφρά μειωμένο κίνδυνο ΚΠΜ. Τα κορίτσια με ΔΜΣ στα ανώτερα δύο πεμπτημόρια είχαν λιγότερο από το ήμισυ τον κίνδυνο (OR: 46,95% CI: 26-81) σε σύγκριση με εκείνα με ΔΜΣ στα κατώτερα τρία πεμπτημόρια [30]. Αυτό συμφωνεί με τα αποτελέσματα από τη μελέτη ΝHS II, που βρήκε ότι το σωματικό λίπος που μετρήθηκε στην παιδική ηλικία μεταξύ των 5 και 10 χρόνων σχετίστηκε αντίστροφα με τον κίνδυνο Π-ΚΠΜ με τα πιο παχύσαρκα παιδιά να έχουν χαμηλότερο κίνδυνο για ΚΠΜ (RR:61,95% CL: 44-86). Αυτή η προστατευτική επίδραση ήταν εμφανής αργότερα στην εφηβεία καθώς: ένας ΔΜΣ> ή ίσος με 25 στην ηλικία των 18 ετών σχετίστηκε με μειωμένο κατά 33% κίνδυνο για ΚΠΜ [31]. Ταχύτητα αύξησης ύψους Μελέτες έχουν δείξει ότι ο πιο γρήγορος ρυθμός ανάπτυξης κατά τη διάρκεια της εφηβείας μπορεί να είναι ένας παράγοντας για την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού. Η λογική είναι ότι όταν η ανάπτυξη στην παιδική ηλικία είναι πιο γρήγορη, υπάρχει πιο λίγος χρόνος για επιδιόρθωση της βλάβης του DNA που προκαλείται από έκθεση σε καρκινογόνους παράγοντες [32].

255

Μια μελέτη από τους Ahlgren και συν, που διεξήχθη στη Δανία, πήρε τα ετήσια ύψη και βάρη από τα σχολικά αρχεία καθώς και τις περιπτώσεις διηθητικού καρκίνου του μαστού από καταχωρημένα αρχεία, και βρήκαν ότι η ταχύτητα ανάπτυξης από τα 8 έως τα 14 έτη σχετίστηκε στατιστικώς σημαντικά με τον καρκίνο του μαστού (RR=1.17/(5 εκ αύξηση), CI: 1.09-1.25), ενώ η ανάπτυξη κατά τη διάρκεια της αιχμής του έτους ήταν οριακά σημαντική (OR=1.15/(5εκ αύξησης), CI:0.97-1.36) [33]. Σε μελέτη κοόρτης που διεξήχθη στη Βρετανία, βρέθηκε ότι η ταχύτητα ανάπτυξης από τις ηλικίες των 4 έως 7 χρόνων και από τα 11 έως 15 έτη, σχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο για ΚΜ [34]. Πιο πρόσφατα στοιχεία υποστηρίζουν την σχέση μεταξύ της ταχύτητας ανάπτυξης και ΚΠΜ. Στη μελέτη κοόρτης GUTS, οι Berkey και συν, ανέφεραν ότι ο ταχύτερος ρυθμός ανάπτυξης σχετίστηκε με τον κίνδυνο ανάπτυξης KΠΜ. Έφηβες με ταχύτητα ανάπτυξης >8.9 εκ/έτος είχαν σχεδόν την διπλάσια πιθανότητα να αναπτύξουν ΚΠΜ σε σχέση με εκείνες που είχαν ταχύτητα ανάπτυξης < ή ίσο με 7.6 εκ/έτος [30]. Ηλικία εμμηναρχής Η πρώιμη ηλικία εμμηναρχής σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο προεμμηνοπαυσιακού και μετεμμηνοπαυσιακού καρκίνου μαστού. Σε μια μετα-ανάλυση περισσότερων από 100 επιδημιολογικών μελετών, κάθε ένα έτος μείωσης στο χρόνο εμμηναρχής αυξάνει τον κίνδυνο για καρκίνο του μαστού κατά 5% [35]. O μηχανισμός που διέπει αυτή την σχέση δεν είναι απόλυτα κατανοητός, αλλά μπορεί να περιλαμβάνει υψηλότερα επίπεδα οιστρογόνων τόσο νωρίτερα [36] όσο και αργότερα [37] στη ζωή των κοριτσιών με πρώιμη εμμηναρχή. Σε μια πολυεθνική μελέτη κοόρτης, η ηλικία εμμηναρχής σχετίστηκε με θετικό για υποδοχείς οιστρογόνων (ER+) και θετικό για υποδοχείς προγεστερόνης (PR+) καρκίνο του μαστού, αλλά όχι με ER-/PR- KM [38]. Πέραν των επιπτώσεων που προκαλούνται από τα οιστρογόνα ή άλλες ορμόνες, η πρώιμη ηλικία εμμηναρχής θα μπορούσε επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού με την παράταση του χρονικού διαστήματος μεταξύ εμμηναρχής και πρώτης εγκυμοσύνης [39]. Η σχέση μεταξύ της ηλικίας εμμηναρχής και του κινδύνου για ΚΠΜ δεν έχει αποδειχθεί, με αρκετές μελέτες να μην έχουν καταλήξει σε αποτελέσματα [30]. Στη μελέτη κοόρτης GUTS, οι Berkey και συν, δεν βρήκαν καμιά συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας εμμηναρχής και του κινδύνου για ΚΠΜ [20,30]. Αυτά τα ευρήματα είναι σύμφωνα με άλλες μελέτες που επίσης δεν βρήκαν συσχέτιση μεταξύ πρώιμης ηλικίας εμμηναρχής και Π-ΚΠΜ [40]. Επίσης, οι Tamimi και συν, ανέφεραν μια διαφορετική επίδραση του παθολογικού τύπου ΚΠΜ στη σχέση μεταξύ ηλικίας εμμηναρχής και του επακόλουθου καρκίνου του μαστού μεταξύ των γυναικών στη μελέτη NHS II [41]. Οι γυναίκες με Π-ΚΠΜ χωρίς ατυπία είχαν χαμηλότερο κίνδυνο για καρκίνο του μαστού (RR: .93, 95% CL: .86-.99), ενώ οι γυναίκες με μη Π- ΚΠΜ που είχαν ηλικία εμμηναρχής στα 15 έτη είχαν υψηλότερο κίνδυνο (RR: 1.16, 95% CL: 1.081.24) σε σύγκριση με εκείνες που βρίσκονταν σε ηλικία 11 ετών [41]. Η ηλικία εμμηναρχής καθορίζεται εν μέρει από κληρονομικούς παράγοντες, όμως το μέγεθος του σώματος, η διατροφή και η σωματική δραστηριότητα μπορεί επίσης να παίξει ρόλο [42].

H εμμηναρχή τείνει να εμφανίζεται νωρίτερα στα κορίτσια με περισσότερο σωματικό λίπος και αργότερα στα κορίτσια που ασκούνται [43]. Μια δίαιτα στην παιδική ηλικία που είναι υψηλή σε ζωική πρωτεΐνη και χαμηλή σε φυτική πρωτεΐνη μπορεί επίσης να σχετίζεται με πρώιμη εμμηναρχή [44]. Ακτινοβολία Τα άτομα που έλαβαν θεραπεία με ακτινοβολία στο θώρακα κατά την παιδική και εφηβική ηλικία για άλλες παιδιατρικές κακοήθειες διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΚΜ

Παθήσεις μαστού: Παράγοντες κινδύνου από την παιδική και εφηβική ηλικία

256 αργότερα στη ζωή τους. Η έκθεση σε ακτινοβολία κατά τη διάρκεια της αιχμής της ανάπτυξης του μαστού, συνήθως σε κορίτσια ηλικίας 10 έως 16 ετών είναι η πιο επιβλαβής. Περίπου το 40% των κοριτσιών που έλαβαν θεραπεία με ακτινοβολία για λέμφωμα Hodgin θα αναπτύξει ΚΜ, το οποίο παίρνει κατά μέσο όρο 20 χρόνια για να αναπτυχθεί [45]. Ο κίνδυνος καρκίνου του μαστού είναι μεγαλύτερος μεταξύ των γυναικών που έλαβαν θεραπεία για λέμφωμα Hodgin με υψηλή δόση ακτινοβολίας, αλλά είναι επίσης αυξημένος και στις γυναίκες που έλαβαν μέτρια δόση ακτινοβολίας στο θώρακα (π.χ στο μεσοθωράκιο, πνεύμονα) για άλλους καρκίνους στην παιδική και εφηβική ηλικία, όπως το λέμφωμα μη-Hodgin, όγκος Wilms, λευχαιμία, καρκίνος οστών, νευροβλάστωμα και σάρκωμα μαλακών μορίων [46]. Οι Inskip και συν, ανέφεραν ότι ο κίνδυνος για τη διάγνωση καρκίνου του μαστού αυξάνεται ανάλογα με τη δόση της ακτινοβολίας, φθάνοντας το 10.8 (95% CI, 3.8-31) για τις ασθενείς που έπαιρναν ακτινοβολία 40Gy σε σχέση με εκείνες που δεν έπαιρναν [47]. Επίσης σε μεταγενέστερη μελέτη βρέθηκε ότι μεταξύ των γυναικών που επιβίωσαν από καρκίνο κατά την παιδική ηλικία και έλαβαν θεραπεία ακτινοβολίας στο θώρακα, εκείνες με ακτινοβολία ολόκληρου του πνεύμονα, είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν ΚΜ, τονίζοντας τη σημασία του όγκου της ακτινοβολίας [48]. Άλλη μελέτη δείχνει ότι ο κίνδυνος μπορεί να σχετίζεται με τον όγκο της ακτινοβολίας, δίνοντας αυξημένο κίνδυνο (odds ratio 2.7 (95% CL, 1.1-6.9) στις γυναίκες που έλαβαν ακτινοβολία με κάλυψη σε σύγκριση με εκείνες με παρόμοια δόση ακτινοβολίας του μεσοθωρακίου (παραλείποντας τους μασχαλιαίους λεμφαδένες) [49]. Σε πιο πρόσφατη μελέτη από τους Schellong και συν, που διεξήχθη μέχρι τον Ιούλιο του 2012, διαγνώστηκε δευτεροπαθής καρκίνος του μαστού σε 26 από 590 με νόσο Ηodgin. H ηλικία τους κατά το χρονικό διάστημα της θεραπείας ήταν 9.9 έως 16.2 έτη. Η δόση ακτινοβολίας στο διαφραγματικό πεδίο κυμαινόταν από 20 έως 45 Gy. H αθροιστική επίπτωση για δευτεροπαθή ΚΜ 30 χρόνια μετά τη θεραπεία για νόσο Hodgin ήταν 19% (95% CI, 12% , έως 29%). Για τις γυναίκες ηλικίας 25 έως 45, η συχνότητα ΚΜ ήταν 24 φορές τόσο υψηλή όσο στον αντίστοιχο φυσιολογικό πληθυσμό [50].

Συμπεράσματα

Eξαιτίας του πλήθους των βιβλιογραφικών αναφορών που συσχετίζουν τους παράγοντες του τρόπου ζωής όπως η διατροφή και η άσκηση, η εμπλεκόμενη με αυτές παχυσαρκία, και η ηλικία εμμηναρχής, επιβάλλεται η βαθύτερη ανάλυση αυτών των παραγόντων που επιδρούν νωρίς στην παιδική και εφηβική ηλικία, και αποτελούν σημαντικούς παράγοντες για την κατανόηση της παθογένεσης των Π-ΚΠ και ΚΜ στην ενήλικο ζωή. Πιο συγκεκριμένα, η κατανάλωση μεγαλύτερης ποσότητας κόκκινου κρέατος κατά την εφηβεία, αυξάνει τον κίνδυνο για ΚΜ. Αντίστοιχα οι έφηβες που κατανάλωναν υψηλότερα ποσοστά φυτικών ινών παρουσίαζαν χαμηλότερο κίνδυνο για Π-ΚΠΜ. Όσον αφορά την κατανάλωση αλκοόλ, βρέθηκε ότι έχει σχετισθεί με τον κίνδυνο ΚΜ. Η ίδια συσχέτιση βρέθηκε και για τις ΚΠΜ. Επιπρόσθετα άλλες μελέτες καταδεικνύουν την επίδραση της σωματικής δραστηριότητας στην εφηβική ηλικία και τη συσχέτισή της με μειωμένο κίνδυνο για ΚΜ. Επίσης μελέτες πάνω στον ΔΜΣ, δείχνουν ότι όσο αυξάνεται, τόσο υπάρχει μείωση για τον προεμμηνοπαυσιακό ΚΜ. Η ίδια αντίστροφη σχέση παρατηρείται και για τις Π-ΚΠΜ. Άλλες μελέτες έδειξαν ότι η ταχύτητα ανάπτυξης κατά την παιδική και εφηβική ηλικία σχετίστηκε στατιστικώς σημαντικά με ΚΜ, καθώς και με ΚΠΜ. Αξίζει να σημειωθεί ότι και η πρώιμη ηλικία εμμηναρχής έχει σχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο

257 προεμμηνοπαυσιακού και μετεμμηνοπαυσιακού ΚΜ. Επίσης, άτομα που εκτέθηκαν σε ακτινοβολία στο θώρακα για άλλους καρκίνους κατά την παιδική και εφηβική ηλικία έχουν αυξημένο κίνδυνο για ΚΜ. Τέλος μπορούμε να πούμε ότι οι μέχρι τώρα βιβλιογραφικές αναφορές παρέχουν αποδεικτικά στοιχεία υποστηρίζοντας περαιτέρω τη σημασία της προσέγγισης κατά τη διάρκεια της ζωής του ατόμου για την πρόληψη καλοήθων και κακοήθων παθήσεων του μαστού από πολύ μικρή ηλικία από τη γέννηση και μετά.

Βιβλιογραφία

1. Frazier AL and Rosenberg SM. Preadolescent and adolescent risk factors for benign breast disease. Journal of adolescent Health 2013; 52 S36-S40 2. Berkey CS, Willett WC, Tamimi RM, Rosner B, et al. Diary intakes in older girls and risk of benign breast disease in young women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013; 22(4): 670674 3. Baer HJ, Tworoger SS, Hankinson SE, Willett WC. Body fatness at young ages and risk of breast cancer throughout life. Am J Epidemiol 2010; 171:1183-94 4. deWaard F, Trichopoulos D. A unifying concept of the etiology of breast cancer. Int J Cancer.

1988;41:666–669 5. Berkey CS, Willett WC, Tamimi RM, et al. Vegetable protein and vegetable fat intakes in pre-aolescence and adolescent girls, and risk for benign breast disease in young women. Breast Cancer Res Treat. 2013; 141: 299-306 6. Baer HJ, Schnitt SJ Connolly JL, et al. Adolescent diet and incidence of proliferative benign breast disease. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003; 12: 1159-67 7. Linos E, Willett WC, Cho E, Colditz G, and Frazier L. Red meat consumption during adolescence among premenopausal women and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17(8): 2146-51 8. Linos E, Willett WC, Cho E, Frazier L. Adolescent diet in relation to breast cancer risk among premenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19:689-96 9. Su X, Tamimi RM, Colins LC, et al. Intake of fiber and nuts during adolescence and incidence of proliferative benign breast disease. Cancer Causes Control. 2010; 21(7):1033-1046 10. Liu Y, Colditz GA, Cotterchio M, Boucher BA, Kreiger N. Adolescent dietary fiber, vegetable fat, vegetable protein, and nut intakes and breast cancer risk. Breast cancer research and treatment. 2014 doi: 10.1007/s10549-014-2953-3.

11. Korde LA, Wu AH, Fears T, Nomura AM, West DW, Kolonel LN, Pike MC, Hoover RN, Ziegler RG. Childhood soy intake and breast cancer risk in Asian American women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(4):1050–1059. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-08-0405.

12. Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Pike MC. Epidemiology of soy exposures and breast cancer risk. Br J Cancer. 2008;98(1):9–14. doi: 10.1038/sj.bjc.6604145.

13. Lee SA, Shu XO, Li H, Yang G, Cai H, Wen W, Ji BT, Gao J, Gao YT, Zheng W. Adolescent and adult soy food intake and breast cancer risk: results from the Shanghai Women’s Health Study. Am J Clin Nutr. 2009;89(6):1920–1926. doi: 10.3945/ajcn.2008.27361 14. Liu Y, Colditz GA, Rosner B, et al. Alcohol intake between menarche and first pregnancy: a prospective study of breast cancer risk. J Nat Cancer Inst. 2013; 105(20):1571-1576.

15. Garland M, Hunter DJ, Colditz GA, Spiegelman DL, Manson JE, Stampfer MJ, Willett WC. Alcohol consumption in relation to breast cancer risk in a cohort of United States women 25-42 years of age. Cancer epidemiology, biomarkers &prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 1999;8(11):1017–1021.

16. Horn-Ross PL, Canchola AJ, West DW, Stewart SL, Bernstein L, Deapen D, Pinder R, Ross RK, Anton-Culver H, Peel D, Ziogas A, Reynolds P, Wright W. Patterns of alcohol consumption and breast cancer risk in the California Teachers Study cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13(3):405–411.

17. Berkey CS, Willett WC, Frazier AL, Rosner B, Tamimi RM, Rockett HR, Colditz GA. Prospective study of adolescent alcohol consumption and risk of benign breast disease in young

Παθήσεις μαστού: Παράγοντες κινδύνου από την παιδική και εφηβική ηλικία

258 women. Pediatrics. 2010;125(5):e1081–1087. doi: 10.1542/peds.2009-2347.

18. Liu Y, Tamimi RM, Berkey CS, Willett WC, Collins LC, Schnitt SJ, Connolly JL, Colditz GA. Intakes of alcohol and folate during adolescence and risk of proliferative benign breast disease. Pediatrics. 2012;129(5):e1192–1198. doi: 10.1542/peds.2011-2601.

19. Cui Y, Page DL, Chlebowski RT, Beresford SA, Hendrix SL, Lane DS, Rohan TE. Alcohol and folate consumption and risk of benign proliferative epithelial disorders of the breast. Int J Cancer. 2007;121(6):1346–1351. doi: 10.1002/ijc.22861.

20. Berkey CS, Tamimi RM, Rosner B, Frazier AL, Colditz GA. Young women with family history of breast cancer and their risk factors for benign breast disease. Cancer. 2012;118(11):2796– 2803. doi: 10.1002/cncr.26519.

21. Seitz HK, Pelucchi C, Bagnardi V, La Vecchia C. Epidemiology and pathophysiology of alcohol and breast cancer: Update 2012. Alcohol and alcoholism. 2012;47(3):204–212. doi: 10.1093/alcalc/ags011.

22. Monninkhof EM, Elias SG, Vlems FA, van der Tweel I, Schuit AJ, Voskuil DW, van Leeuwen FE. Tfpac. Physical activity and breast cancer: a systematic review. Epidemiology.

2007;18(1):137–157. doi: 10.1097/01.ede.0000251167.75581.98.

23. Peters TM, Moore SC, Gierach GL, Wareham NJ, Ekelund U, Hollenbeck AR, Schatzkin A, Leitzmann MF. Intensity and timing of physical activity in relation to postmenopausal breast cancer risk: the prospective NIH-AARP diet and health study. BMC cancer. 2009;9:349. doi: 10.1186/1471-2407-9-349.

24. Maruti SS, Willett WC, Feskanich D, Rosner B, Colditz GA. A Prospective Study of AgeSpecific Physical Activity and Premenopausal Breast Cancer. J Natl Cancer Inst 2008.

25. Boeke CE, Eliassen AH, Oh H,et al. Adolescent physical activity in relation to breast cancer risk. Breast Cancer Res Treat. 2014; 145(3):715-724.

26. Jung MM, Coldritz GA, Collins LC, et al. Lifetime physical activity and the incidence of proliferative benign breast disease. Cancer Causes Control. 2011; 22:1297-305.

27. Tworoger SS, Rosner BA, Willet WC, Hankinson SE. The combined influence of multiple sex and growth hormons on risk of postmenopausal breast cancer: a nested case-control study.

Breast Cancer Res. 2011; 13(5):R99. Doi:10.1186/bcr3040.

28. Van den Brandt PA, Spiegelman D, Yaun SS, Adami HO, et al. Pooled analysis of prospective cohort studies on height, weight, and breast cancer risk. Am J Epidemiol. 2000; 152:514527.

29. Amadou A, Ferrari P, Muwonge R, Moskal A, Biessy C, Romieu I, Hainaut P. Overweight, obesity and risk of premenopausal breat cancer according to ethnicity: review and dose-response meta-analysis. Obes Rev. 2013 doi: 10.1111/obr.12028.

30. Berkey CS, Willet WC, Frazier AL, et al. Prospective study of growth and development in older girls and risk of benign breast disease in young women. Cancer 2011; 117:1612-20.

31. Baer HJ, Schnitt SJ, Connolly JL, et al. Early life factors and incidence of proliferative benign breast disease. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 2889-97.

32. Preston-Martin S, Pike MC, Ross RK, jones PA, Henderson BE. Increased cell division as a cause of human cancer. Cancer Res. 1990; 50:7415-7421.

33. Ahlgren M, Melbye M, Wohlfahrt J, Sorensen TI. Growth patterns and the risk of breast cancer in women. N Engl J Med. 2004; 351 (16): 1619-1626.

34. De Stavola BL, Dos Santos Silva I, Mc Cormack V, Hardy RJ, Kuh DJ, Wadsworth ME, Childhood growth and breast cancer. American Journal of epidemiology. 2004; 159(7):671-682.

35. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast C, Menarche, menopause, and breast cancer risk: individual participant meta-analysis, including 118 964 women with breast cancer from 117 epidrmiological studies. The lancet oncology. 2012; 13(11):1141-1151.

36. Shi L, Remer T, Buyken AE, Hartman MF, Hoffmann P, wudy SA. Prepubertal urinary estrogen excretion and its relationship with pubertal timing. American journal og physiology Endocrinology and metabolism. 2010; 299(6):E990-997.

37. Madigan MP, Troisi R, Potischman N, et al. Serum hormone levels in relation to reproductive and lifestyle factors in postmenopausal women (United States) Cancer Causes Control.

1998; 9(2):199-207.

38. Setiawan VW, Monroe KR, Wilkens LR, Kolonel LN, Pike MC, Henderson BE, Breast

259 cancer risk factors defined by estrogen and progesterone receptor status:themultiethnic cohort study. American journal of epidemiology. 2009; 169(10): 1251-1259.

39. Coldritz GA, Bohlke K, Berkey CS. Breast cancer risk accumulation starts early-prevention must also. Breast Cancer Res Treat. 2014; 145(3):567-569.

40. Silvera SA, Rohan TE. Benign proliferative epithelial disorders of the breast: A review of epidemiologic evidence. Breast Cancer Res Treat 2008; 110: 397-409.

41. Tamimi RM, Rosner B, Colditz GA. Evaluation of a breast cancer risk prediction model expanded to include category of prior benign breast disease lesion. Cancer 2010; 116: 4944-53.

42. Karapanou O, Papadimitriou A. Determinants of menarche. Reproductive biology and endocrinology: RB&E. 2010;8:115. Doi: 10.1186/1477-7827-8-115.

43. Morris DH, Jones ME, Schoemaker MJ, Ashoworth A, Swerdlow AJ. Determinants of age at menarche in the UK: analysis from the Breakthrough Generations Study. Br j Cancer. 2010; 103(11):1760-1764.

44. Berkey CS, Gardner JD, Frazier AL, Golditz GA. Relation of childhood diet and body size to menarche and adolescent growth in girls. American journal of epidemiology. 2000; 152(5):446452.

45. Kennedy Raelene D and Boughey Judy C. Management of pediatric and adolescent breast masses. SeminPlast Surg. 2013; 27(1): 19-22.

46. Henderson Tara O, Amsterdam A, Bhatia S, Hudson Melissa M, et al. Surveillance for breast cancer in women treated with chest radiation for a childhood, adolescent or young adult cancer: a report from the children’s oncology group. Ann Intern Med. 2010; 152(7): 444-W154.

47. Inskip PD, Robison LL, Stovall M, Smith SA, Hammond S, Mertens AC, et al. Radiation dose and breast cancer risk in the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol. 2009.

48. Moskowitz Chaya S, Chou Joanna F, Wolden Suzanne L, et al. Breast cancer after chest radiation therapy for childhood cancer. J Clin Oncol. 2014; 32(21):2217-2223.

49. De Bruin ML, Sparidans J, Van’t Veer MB, et al. Breast Cancer risk in Female Survivors of Hodgkin’s Lymphoma: Lower Risk After Smaller Radiation Volumes. J Clin Oncol. 2009.

50. Schellong G, Riepenhausen M, Ehlert K, et al, Breast Cancer in Young Women After Treatment for Hodgkin’s Disease During Childhood or Adolescence. DtschArzteblInt. 2014; 111(12):3-9.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

260

Νεογνική πυκνοκυττάρωση: Μια σπάνια αιτία αιμολυτικής αναιμίας των νεογνών. Περιγραφή δύο περιπτώσεων

Αλληλογραφία Ευάγγελος Χρήστου Τ. 6982889279 e-mail: va.xristou@gmail.com

Ευάγγελος Χρήστου, Κωνσταντίνα Αυγερινού, Θεοδώρα Μπαχού, Βαρβάρα Ντούνα, Μερσύνη Μαυρίκου, Δημήτρης Δελής

Περίληψη

Εισαγωγή: H νεογνική πυκνοκυττάρωση (ΝΠ) αποτελεί μια σπάνια αιτία αιμολυτικής νόσου των νεογνών. Περιγράφτηκε για πρώτη φορά από τον Τuffy και συν. τo 1959. Στη διεθνή βιβλιογραφία έχουν αναφερθεί λιγότερα από 60 περιστατικά. Η αιτιοπαθογένεση της δεν είναι πλήρως κατανοητή. Χαρακτηρίζεται από προτεινόμενο ίκτερο και παροδική αιμολυτική αναιμία που συνδέεται με αυξημένο αριθμό πυκνοκυττάρων στο περιφερικό αίμα. Η διάγνωση τίθεται αποκλειστικά με την ανίχνευση υψηλού ποσοστού “πυκνοκυττάρων” στο επίχρισμα του περιφερικού αίματος. Υποχωρεί αυτόματα εντός του πρώτου τριμήνου ζωής. Μέθοδος: Στην παρούσα μελέτη, παρουσιάζουμε τη διαγνωστική προσέγγιση, τη θεραπευτική παρέμβαση και την έκβαση δύο νεογνών που προσκομίσθηκαν λόγω έμμεσης υπερχολερυθριναιμίας και σοβαρής αιμόλυσης, τη 17η και 21η ημέρα ζωής αντίστοιχα, που θεραπεύτηκαν με φωτοθεραπεία και είχαν άριστη έκβαση. Αποτελέσματα: Η νεογνική πυκνοκυττάρωση (IP) αποτελεί μία καλοήθη αιματολογική διαταραχή που αν και σπάνια, πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση σε νεογνά με αιμολυτικό παρατεινόμενο νεογνικό ίκτερο, εφόσον έχουν αποκλειστεί τα συνηθισμένα αίτια. Λέξεις-κλειδιά: Νεογνική πυκνοκυττάρωση, ίκτερος, αιμολυτική αναιμία

Ευάγγελος Χρήστου Κωνσταντίνα Αυγερινού Θεοδώρα Μπαχού Μερσύνη Μαυρίκου Δημήτρης Δελής Α’ Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Παίδων “Π. & Α. Κυριακού” Βαρβάρα Ντούνα Αιματολογικό Εργαστήριο, Γενικό Νοσοκομείο Παίδων “Π. & Α. Κυριακού”

CASE REPORTS

261 Correspondence Evangelos Christou Τ. +306982889279 e-mail: va.xristou@gmail.com

Infantile pyknocytosis: A rare cause of newborn hemolytic anemia.

2 Case reports Evangelos Christou, Konstantina Avgerinou, Theodora Bachou, Varvara Douna, Mersini Mavrikou, Dimitris Delis

Abstract

Background: Infantile pyknocytosis (IP) is a rare cause of neonatal hemolytic disease. It was first described by Tuffy et al (1959). Less than 60 reports are described in international literature. The exact etiology of this entity remains unclear. It is characterized by prolonged jaundice and transient hemolytic anemia, combined with increased proportion of pyknocytes in peripheral blood smear. Diagnosis is exclusively based on the detection of a higher proportion of pyknocytes in peripheral blood smear. IP is a self-restricted disease.

Methods: In this case series study we present the diagnostic approach, therapeutic intervention and outcome of two neonates, presented with unconjugated hyperbilirubinemia and major hemolysis, the 17th and 21st day of life respectively, treated with phototherapy and excellent outcome.

Conclusions: Despite the low incidence of this entity, IP should be included in the differential diagnosis in case of prolonged neonatal jaundice not well explained by other common causes of hemolytic anemia.

Key words: Infantile Pyknocytosis, jaundice, hemolytic anemia

Εισαγωγή

Μετά τις πρώτες ημέρες ζωής η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης (Hb) ελαττώνεται σταδιακά, για να φθάσει σ΄ ένα ελάχιστο επίπεδο (11,4±0,9g/dL) στα τελειόµηνα νεογνά στην ηλικία των 12 εβδομάδων και (7-10g/dL) στα πρόωρα νεογνά την 6η εβδομάδα ζωής. Όμως, προοδευτική αναιμία και η έμμεση υπερχολερυθριναιμία στα νεογνά μπορούν να προκαλέσουν αρκετές παθολογικές καταστάσεις όπως οι ενζυμοπάθειες (έλλειψη αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης, πυρουβικής κινάσης κα.), αιμοσφαιρινοπάθειες, διαταραχές της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων, ισοάνοσες αιμολυτικές αναιμίες (ασυμβατότητα Rh, ΑΒΟ, υποομάδων, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία της μητέρας, κ.ά).(3) Evangelos Christou Konstantina Avgerinou Theodora Bachou Mersini Mavrikou Dimitris Delis First Department of Pediatrics, Athens General Children’s Hospital “Panagiotis and Aglaia Kyriakou Varvara Douna Laboratory of Hematology, Athens General Children’s Hospital “Panagiotis and Aglaia Kyriakou”

Η ΝΠ είναι υπεύθυνη για περίπου το 10% των περιπτώσεων νεογνικής αναιμίας που δεν έχει διευκρινιστεί η αιτιολογία τους. (4) Χαρακτηρίζεται από την παρουσία πυκνοκυττάρων στο περιφερικό αίμα που αρχικά περιγράφηκαν ως “πολύ παραμορφωμένα, εντελώς ακανόνιστα, υπέρπυκνα ερυθροκύτταρα, συνήθως αισθητά μικρότερα σε σχέση με τα φυσιολογικά, τα οποία φέρουν πολυάριθμες ακανθώδεις προσεκβολές στην επιφάνεια τους”. (10) Αποτελεί μια φτωχά κατανοημένη οντότητα. Η αιτιολογία της δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. Πιθανώς οφείλεται στην παρουσία ενός εξω-ερυθροκυτταρικού παράγοντα που αλληλοεπιδρά με την μεμβράνη των ερυθρών αιμοσφαιρίων και εξαφανίζεται αυτόματα εντός των πρώτων τριών μηνών ζωής.

(4) Οικογενειακή προδιάθεση έχει αναφερθεί. Η θεραπεία της απαιτεί υποστηρικτικά μέτρα όπως φωτοθεραπεία, μεταγγίσεις με συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια ενώ έχει δοκιμαστεί και η χορήγηση ανασυνδυασμένης ανθρώπινης ερυθροποιητίνης (r-HuEPO) με ικανοποιητικά αποτελέσματα. (5) Παρουσιάζουμε δύο περιπτώσεις νεογνών, που προσκομίσθηκαν την 3η εβδομάδα ζωής λόγω παρατεινόμενου νεογνικού ίκτερου με συνοδό προοδευτική αιμολυτική αναιμία. Η διάγνωση κατά την εισαγωγή τους στο νοσοκομείο, βασίστηκε στην προσεκτική

Νεογνική πυκνοκυττάρωση: Μια σπάνια αιτία αιμολυτικής αναιμίας των νεογνών

262 παρατήρηση του επιχρίσματος του περιφερικού αίματος. Η έκβαση των περιστατικών ήταν άριστη.

Περιγραφή 1ης περίπτωσης

Όψιμο πρόωρο νεογνό γεννήθηκε την 36+6 εβδομάδα κύησης με καισαρική τομή λόγω ολιγαμνίου. Το Apgar score ήταν 9 και 10, 1 και 5 min αργότερα. Το βάρος γέννησης ήταν (2460 gr), το μήκος γέννησης (46cm) και η περίμετρος κεφαλής (32 cm). Ήταν πρωτότοκος. Λόγω του περιγεννητικού ιστορικού έλαβε αντιβιοτική αγωγή για 5 24ωρα με αμπικιλλίνη και γενταμυκίνη. Από το οικογενειακό ιστορικό αναφέρεται ότι η μητρική γιαγιά είχε χρειαστεί αφαιμαξομετάγγιση χωρίς να υπάρχουν περισσότερα στοιχεία. Το 2ο προς 3ο 24ωρο ζωής λόγω ίκτερου χρειάστηκε φωτοθεραπεία. Τις επόμενες ημέρες παρέμεινε ελεύθερο συμπτωμάτων και σιτίζονταν με συνδυασμό μητρικού θηλασμού και γάλατος πρώτης βρεφικής ηλικίας. Την 22η ζωής προσκομίσθηκε λόγω παρατεταμένου ίκτερου (Ολ. Χολ.: 18 Mg/dl, Έμ. Χολ.: 16,4 mg/dl). Στην αντικειμενική εξέταση παρουσίαζε ικτερική χροιά δέρματος, επιπεφυκότων, χωρίς ηπατομεγαλία και σπληνομεγαλία. Το παιδί ήταν αιμοδυναμικά σταθερό. Η Hb ηταν (9,7g/dl) και τα ΔΕΚ (3,3%). Η LDH ήταν εντός φυσιολογικών ορίων (375 U/I). Η άμεση και έμμεση εξέταση coombs ήταν αρνητική. O έλεγχος για λοιμώξεις ήταν αρνητικός. Η δραστικότητα του ενζύμου G-6-PD, η ηλεκτροφόρηση Hb γονέων-παιδιού, ο έλεγχος για ασυμβατότητα AB0-Rh-ελάσσονων αυτοαντιγόνων ήταν φυσιολογικός. Ο έλεγχος της θυρεοειδικής λειτουργίας επίσης φυσιολογικός. Στο επίχρισμα του περιφερικού αίματος ανιχνεύτηκαν 5,5% ανώμαλα, δύσμορφα, υπέρπυκνα ερυθρά αιμοσφαίρια. Εύρημα που έθεσε τη διάγνωση της ΝΠ.

To 2o 24ωρο νοσηλείας το νεογνό παρουσίασε εικόνα αιμόλυσης με Hb (7,8 g/dl), ΔΕΚ (4,5%), η LDH ήταν μετρίως αυξημένη (547 U/I), οι απτοσφαιρίνες ορού (0 mg/dl), έγινε μετάγγιση με συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια. Έκτοτε δεν χρειάστηκε άλλη μετάγγιση και σε όλη τη διάρκεια της νοσηλείας του παρέμεινε αιμοδυναμικά σταθερό. Ο ίκτερος σταδιακά υποχώρησε με την εφαρμογή φωτοθεραπείας όπου και διακόπηκε την 7η ημέρα νοσηλείας. Στο follow up, στην ηλικία των 2 και 3 μηνών ζωής, το βρέφος ήταν σε άριστη γενική κατάσταση, χωρίς ίκτερο και αναιμία, ευρήματα συμβατά με την καλοήθη πορεία της νόσου. Στους 6 μήνες ζωής ο έλεγχος με ωτοακουστικές εκπομπές για την πιθανότητα νευροαισθητήριας βαρηκοΐας λόγω του παρατεινόμενου ίκτερου ήταν αρνητικός.

Περιγραφή 2ης περίπτωσης

Πρώιμο τελειόμηνο νεογνό (37 εβδομάδων κύησης), καυκάσιας φυλής, γεννημένο με καισαρική τομή λόγω επιθυμίας της μητέρας, πρωτότοκος κύηση. Από το οικογενειακό ιστορικό αναφέρεται ότι ο πατέρας χρειάστηκε φωτοθεραπεία για σύντομο διάστημα λόγω νεογνικού ίκτερου. Την 3η ημέρα ζωής το νεογνό εμφάνισε κλινικά ίκτερο με Έμ. Χολ. (15,3 mg/dl) και εφαρμόσθηκε για 2 ημέρες φωτοθεραπεία. Την 7η ημέρα ζωής ο ίκτερος ξαναεμφανίστηκε με τιμή Έμ. Χολ. (17mg/dl) και το νεογνό χρειάστηκε εκ νέου φωτοθεραπεία για 3 ημέρες. Την 17η ημέρα ζωής το νεογνό προσκομίσθηκε στο ΤΕΠ του νοσοκομείου μας με ωχρότητα και έντονα ικτερική χροιά δέρματος και βλεννογόνων. Ήταν αιμοδυναμικά σταθερό και η

263 Συντομογραφίες

ΝΠ: Νεογνική πυκνοκυττάρωση Ολ. Χολ.: Ολική χολερυθρίνη Έμ. Χολ.: Έμμεση Χολερυθρίνη

κλινική εξέταση από τα υπόλοιπα συστήματα δεν ανέδειξε παθολογικά ευρήματα. Κατά την εισαγωγή του ο εργαστηριακός έλεγχος ανέδειξε εικόνα ήπιας αιμολυτικής αναιμίας Hb (10,3 mg/dl), ΔΕΚ (3,5%), LDH (661 U/I), απτοσφαιρίνες ορού (0 mg/dl) και Έμ. Χολ. (19,3mg/dl). Άμεσα τέθηκε σε φωτοθεραπεία και υποστηρικτική αγωγή με ενδοφλέβια χορήγηση υγρών. Το 3ο 24ωρο παρουσίασε χειροτέρευση της αιμόλυσης Ηb (8g/dl), ΔΕΚ (4,5%), αύξηση της Έμ. Χολ. (22,8mg/dl) και αιμοδυναμική αστάθεια με αποτέλεσμα να μεταγγιστεί για πρώτη φορά με συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια. Ο σοβαρός ίκτερος αντιμετωπίστηκε με ενίσχυση της φωτοθεραπείας και ενδοφλέβια χορήγηση υπεράνοσης γ-σφαιρίνης. Ο διαφοροδιαγνωστικός έλεγχος διερεύνησης του παρατεταμένου νεογνικού αιμολυτικού ίκτερου (έλεγχος για μεμβρανοπάθειες, ενζυμοπάθειες, αιμοσφαιρινοπάθειες -επιβεβαιώθηκε αργότερα και με γονιδιακό έλεγχο-, λοιμώξεις, ασυμβατότητα ABO-Rh-Kell-υπόλοιπων αυτοαντιγόνων) ήταν φυσιολογικός. Στο επίχρισμα του περιφερικού αίματος παρατηρήθηκαν αρκετές ανωμαλίες, όπως η παρουσία > 5% δύσμορφων ερυθρών αιμοσφαιρίων, ανώμαλου σχήματος με αρκετές προσεκβολές στην κυτταρική τους μεμβράνη, έθεσε τη διάγνωση της ΝΠ. (σχήμα 1) Σχήμα 1: Επίχρισμα περιφερικού αίματος κατά τη διάρκεια της αιμολυτικής φάσης σε νεογνό με νεογνική πυκνοκυττάρωση (τα πυκνοκύτταρα σημαίνονται από τα μπλε βέλη)

Από το 4ο 24ωρο νοσηλείας το νεογνό σταθεροποιήθηκε, η έμμεση χολερυθρίνη σταδιακά μειώνονταν με αποτέλεσμα το 10ο 24ωρο να διακοπεί η φωτοθεραπεία. Χρειάστηκαν ακόμα δύο μεταγγίσεις με συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια την 5η και 8η ημέρα νοσηλείας. Έκτοτε σταμάτησε η αιμόλυση, η τιμή της Hb σταθεροποιήθηκε και εξήλθε το 13ο 24ωρο με τιμή Hb (10,3mg/dl), Έμ. Χολ. (3mg/dl). Κατά τη νοσηλεία του έγινε καρδιολογικός έλεγχος που ήταν φυσιολογικός για τον αποκλεισμό της πνευμονικής υπέρτασης που έχει αναφερθεί ως πιθανή επιπλοκή, βιβλιογραφικά (6). Σε ηλικία 3 και 6 μηνών έγινε επανέλεγχος. Δεν παρουσίασε αναιμία και ίκτερο. Τα πυκνοκύτταρα είχαν εξαφανιστεί από το περιφερικό αίμα. Είχε άριστη ψυχοκινητική ανάπτυξη και ο έλεγχος για νευροαισθητήρια βαρηκοΐα ήταν φυσιολογικός.

Νεογνική πυκνοκυττάρωση: Μια σπάνια αιτία αιμολυτικής αναιμίας των νεογνών

264 Συζητηση

Η ΝΠ αποτελεί μια όχι συχνή αλλά παροδική, καλοήθης αιματολογική διαταραχή, που μπορεί να προβάλει ως μια οξέως απειλητική κατάσταση για τη ζωή των νεογνών. Τα πυκνοκύτταρα ανιχνεύονται φυσιολογικά στα τελειόμηνα νεογνά (από 0,3% έως 1,9%) και στα πρόωρα νεογνά (από 0,3% έως 5,6%). (1) Τα πυκνοκύτταρα μπορούν να ανιχνευθούν και σε άλλες παθολογικές καταστάσεις όπως στην έλλειψη δραστικότητας ενζύμου G-6-PD, ανεπάρκεια πυρουβικής κινάσης (12), στην κληρονομική ελλειπτοκυττάρωση (4) και στην ανεπάρκεια της βιταμίνης Ε (9). Προβάλει με ίκτερο λόγω σοβαρής έμμεσης υπερχολερυθριναιμίας και προοδευτική αιμολυτική αναιμία που φτάνει στο μέγιστο την 3-4 εβδομάδα ζωής και υποχωρεί αυτόματα εντός του πρώτων 6 μηνών (5). Η διάγνωση τίθεται αποκλειστικά με την προσεκτική παρατήρηση του επιχρίσματος του περιφερικού αίματος. Δεν έχει διευκρινιστεί ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός που οδηγεί στην μετατροπή των ερυθροκυττάρων σε πυκνοκύτταρα. Η παροδική εμφάνιση ενός εξωερυθροκυτταρικού παράγοντα που δρα στη μεμβράνη των ερυθρών αιμοσφαιρίων έχει ενοχοποιηθεί για την εκδήλωση της νόσου, που φαίνεται να είναι η επικρατούσα άποψη. Αυτό υποστηρίζεται από μελέτες, όπου τα ερυθρά αιμοσφαίρια που χορηγήθηκαν στα ασθενή νεογνά μέσω μεταγγίσεων απέκτησαν μορφολογικές αλλοιώσεις όπως των πυκνοκυττάρων μετά από μεταγγίσεις (3). Η κληρονομική προδιάθεση δεν μπορεί να αποκλειστεί (8) κάτι που φαίνεται και στην παρούσα εργασία αφού στις οικογένειες και των δύο ασθενών υπάρχει ιστορικό ανεξήγητου νεογνικού ίκτερου. Ακόμα έχει προταθεί πως πιθανό ρόλο στην εκδήλωση της νόσου έχει η επίδραση του ελεύθερου κλάσματος της έμμεσης χολερυθρίνης -που είναι φυσιολογικά αυξημένη τις πρώτες εβδομάδες ζωής- στην μεμβράνη των ερυθροκυττάρων (11). Η θεραπεία είναι υποστηρικτική. Κυρίαρχη θέση έχουν η φωτοθεραπεία για την αντιμετώπιση του ίκτερου και οι μεταγγίσεις αίματος για την αιμοδυναμική σταθεροποίηση του ασθενούς. Επιπλέον έχει δοκιμαστεί η χορήγηση ανθρώπινης ανασυνδυασμένης ερυθροποιητίνης με ενθαρρυντικά αποτελέσματα (2,7) αφού στην ΝΠ τα δικτυοερυθροκύτταρα δεν προσβάλλονται όπως δείχνουν οι αναλύσεις κυτταρομετρίας ροής σε ασθενείς. Η έκβαση της νόσου είναι άριστη. Έχει αναφερθεί μόνο μία περίπτωση θανάτου λόγω πνευμονικής υπέρτασης που αναπτύχθηκε δευτεροπαθώς πιθανώς λόγω της σοβαρής αιμολυτικής αναιμίας (6). Περισσότερες μελέτες χρειάζονται για να αποδειχτεί η χρησιμότητα του καρδιολογικού ελέγχου στα νεογνά που πάσχουν από ΝΠ. Συμπερασματικά, η ΝΠ αποτελεί μια καλοήθη, αυτοπεριοριζόμενη αιματολογική διαταραχή που χρειάζεται να την συμπεριλαμβάνουμε στη διαφορική διαγνωστική σε περιπτώσεις παρατεταμένου νεογνικού αιμολυτικού ίκτερου. Η πρώιμη διάγνωση και παρέμβαση εξασφαλίζει άριστο αποτέλεσμα για τους ασθενείς, όπως φάνηκε και στα δύο νεογνά της παρούσας μελέτης.

Βιβλιογραφια

1. Ackerman B.D., 1969. Infantile pyknocytosis in Mexican-American infants. American Journal of Diseases of Children. 117, 417–423.

2. Amendola G., Di Concilio R., D’Urzo G., Danise P., Parisi G., della Ragione F., Rossi F., Nobili B., Perrotta S., 2008. Erythropoietin treatment can prevent blood transfusion in infantile pyknocytosis. Br J Haematol. 143, 593-595 3. BerardiΑ., Balestri Ε., Bonacorsi G., Chiossi C., Palazzi G., Spaggiari E., Ferrari F., 2017. Neonatal pyknocytosis in a preterm dizygotic twin. World J Clin Pediatr. November 8;6, 176-179 4. Carpentieri U., Gustavson, L., Haggard M.E., 1977. Pyknocytosis in a neonate: an unusual presentation of hereditary elliptocytosis. Clinical Pediatrics. 16, 76–78.

5. Dabbous I.A., Bahlawan L.E., 2002. Infantile pyknocytosis: a forgotten or a dead diagnosis.

Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 24, 507 6. Dahoui H. A., Abdoud M.R., Saab R., Sinno D., Dabbous I., Muwakkit S.A., 2008. Familial infantile pyknocytosis in association with pulmonary hypertension. Pediatr. Blood Cancer 51, 290–292.

265 7. Eyssette-Guerreau S., Bader-Meunier B., Garcon L., Guitton C, Cynober T., 2006. Infantile pyknocytosis: a cause of haemolytic anaemia of the newborn. Br J Haematol.133, 439-442 8. Limme B., Dresse M.F., Ketelslegers O., Rigo V., Hoyoux C., 2008. Infantile pyknocytosis: a rare form of neonatal hemolytic anemia. Five case-study. Arch. Pediatr. 15, 1765–1768.

9. Oski F.A., Barness L.A., 1967. Vitamin E deficiency: a previously unrecognized cause of hemolytic anemia in the premature infant. Journal of Pediatrics. 70, 211–220.

10. Tuffy P., Brown A.K., Zuelzer W., 1959. Infantile pyknocytosis; a common erythrocyte abnormality of the first trimester. AMA J Dis Child. 98, 227-241 11. Vos MJ., Martens D., van de Leur S.J., van Wijk R., 2014. Neonatal hemolytic anemia due to pyknocytosis.Eur J Pediatr. December; 173, 1711-4 12. Zannos-Mariolea L., Kattamis C., Paidoucis, M., 1962. Infantile pyknocytosis and glucose6-phosphate dehydrogenase deficiency. British Journal of Haematology. 8, 258–265

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

266

Καθυστερημένη διάγνωση Διαφραγματοκήλης στην παιδική ηλικία Παρουσίαση περιστατικού

Αλληλογραφία Ιωάννης Σκόνδρας Τ. 6932572226, 2132009354 e-mail: skondras@yahoo.gr

Ευτυχία Κανιούρα, Ιωάννης Σκόνδρας

Περίληψη

Εισαγωγή Η συγγενής διαφραγματοκήλη ορίζεται ως μια κατάσταση κατά την οποία ενδοκοιλιακά όργανα περνούν διά μέσω ελλείματος του διαφράγματος στον θώρακα. Παρουσιάζεται συνήθως κατά τη νεογνική περίοδο αν και σε μια μικρή ομάδα ασθενών είναι δυνατό να διαγνωστεί και σε μεγαλύτερη ηλικία. Στην περίπτωση αυτή η κλινική συμπτωματολογία ποικίλει από μακροχρόνια, περιοδικά, μη ειδικά συμπτώματα έως οξέα επικίνδυνα για την ζωή συμπτώματα. Παρουσιάζεται περίπτωση διαφραγματοκήλης Bochdalek με ιδιαίτερο διαγνωστικό ενδιαφέρον. Μέθοδοι - Παρουσίαση περιστατικού Κορίτσι 8 ετών, με ελεύθερο μαιευτικό και ατομικό ιστορικό, παρουσιάστηκε στα εξωτερικά ιατρεία λόγω εμπυρέτου από τετραημέρου και βήχα μη παραγωγικό από διημέρου. Στον ακτινολογικό έλεγχο αναδείχθηκε εικόνα αριστερής διαφραγματοκήλης. Αποτελέσματα - Συζήτηση H κλινική εικόνα της διαφραγματοκήλης με καθυστερημένη εμφάνιση συνήθως περιλαμβάνει συμπτώματα από το αναπνευστικό και το γαστρεντερικό σύστημα, με αποτέλεσμα συχνά να διαλάθει με τη διάγνωση του αιμοπνευμοθώρακα, του πνευμοθώρακα, της πνευμονίας κατώτερου λοβού, της πλευριτικής συλλογής και της πνευμονικής κύστης. Συμπεράσματα Η απουσία τυπικής κλινικής εικόνας μπορεί να οδηγήσει στη καθυστέρηση της διάγνωσης μιας συγγενούς διαφραγματοκήλης. Η νοσολογική αυτή οντότητα όμως θα πρέπει να τίθεται στην διαφοροδιάγνωση σε παιδιά με αναπνευστική δυσχέρεια ή συμπτώματα από το γαστρεντερικό σύστημα ανεξαρτήτως ηλικίας. Η χειρουργική αντιμετώπιση θα πρέπει να είναι άμεση για την αποφυγή επιπλοκών πολλές φορές επικίνδυνων για τη ζωή του παιδιού. Λέξεις-κλειδιά Διαφραγματοκήλη, Bochdalek, διαφοροδιάγνωση

Ευτυχία Κανιούρα Ιωάννης Σκόνδρας Β΄ Παιδοχειρουργική Κλινική ΓΝΠΑ Π. & Α. Κυριακού

CASE REPORTS

267 Correspondence Ioannis Skondras Τ. +306932572226, +302132009354 e-mail: skondras@yahoo.gr

Late preisenting Diaphragmatichernia in childhood - Case report Eftychia Kanioura, Ioannis Skondras

Summary

Backround Congenital diaphragmatic hernia is called the condition where intraabdominal organs are located in the thorax due to a deficit in the diaphragm. It is more usual in the neonatal period, although in a small group of patients the diagnosis is placed after the neonatal period. In these cases symptoms vary from long-lasting, periodical, non-specific symptoms to acute symptoms that could be harmful for the child’s life. In this article a case-report of a Bochdalek type diaphragmatic hernia is presented.

Methods - Case report A previously healthy 8-year-old girl presented in the ER due to symptoms of fever during the past 4 days and cough during the past 2 days. The X-Ray revealed a left diaphragmatic hernia.

Results - Discussion Symptoms of late-presenting diaphragmatic hernia usually involve either the breathing or the gastrointestinal system. This situation leads to misdiagnosing a diaphragmatic hernia hemopneumothorax, pneumothorax, lower lobe pneumonia, pleural effusion, lung cyst.

Conclusions Lack of typical symptoms may lead to delayed recognition of a diaphragmatic hernia. That is the reason why it should be always part of the differential diagnosis in children presenting with symptoms of breathing disorders or symptoms from the gastrointestinal system, regardless of their age. Surgical treatment of a diaphragmatic hernia should be immediate in order to avoid complications that could be dangerous for a patient’s life.

Key Words Diaphragmatic hernia, Bochdalek, differential diagnosis

Εισαγωγή

Eftychia Kanioura Ioannis Skondras Second Department of Pediatric Surgery GPHA, P. & A. Kyriakou

Η συγγενής διαφραγματοκήλη ορίζεται ως μια κατάσταση κατά την οποία ενδοκοιλιακά όργανα περνάνε διά μέσω ελλείματος του διαφράγματος στον θώρακα και παρουσιάζεται συνήθως κατά τη νεογνική περίοδο (1-3). Αποτελεί το 8% των συγγενών δυσπλασιών και στην βιβλιογραφία έχει ποσοστό εμφάνισης από 1 στις 2500 γεννήσεις έως 1 στις 5000 γεννήσεις (1,4,5). Σε μια μικρή ομάδα ασθενών (5-25%) είναι δυνατόν να διαγνωστεί μετά τη νεογνική ηλικία (1,3,4,6,7), είτε ως τυχαίο εύρημα σε ακτινογραφία θώρακος είτε λόγω της εμφάνισης συμπτωμάτων (1). Η αναλογία αρρένων προς θήλεα που νοσούν είναι 2:1. Συνηθέστερα η συγγενής διαφραγματοκήλη εμφανίζεται διά του τρήματος του Bockdalek και η εντόπιση στην αριστερή πλευρά είναι συνηθέστερη από ότι στην δεξιά (1,4-6). Στις περιπτώσεις που η εκδήλωση της νόσου γίνεται καθυστερημένα, δηλαδή μετά τη νεογνική ηλικία η κλινική συμπτωματολογία ποικίλει από μακροχρόνια, περιοδικά, μη ειδικά συμπτώματα έως οξέα επικίνδυνα για την ζωή συμπτώματα (6). Η ανομοιογένεια της κλινικής εικόνας συχνά οδηγεί σε καθυστερημένη διάγνωση και λανθασμένη θεραπευτική αντιμετώπιση της πάθησης (3,7). Παρουσιάζεται περίπτωση διαφραγματοκήλης Bochdalek με ιδιαίτερο διαγνωστικό ενδιαφέρον.

Παρουσίαση περιστατικού

Κορίτσι 8 ετών, με ελεύθερο μαιευτικό και ατομικό ιστορικό, παρουσιάστηκε στα εξωτερικά

Καθυστερημένη διάγνωση Διαφραγματοκήλης στην παιδική ηλικία

268 ιατρεία λόγω εμπύρετου από τετραημέρου και μη παραγωγικό βήχα από διημέρου. Στον ακτινολογικό έλεγχο αναδείχθηκε εικόνα αριστερής διαφραγματοκήλης Bochdalek (εικόνα 1). Εικόνα 1: H ακτινογραφία εισαγωγής του περιστατικού μας. Πρόκειται για απλή ακτινογραφία θώρακος και κοιλίας όπου αναδεικνύεται εικόνα αριστερής διαφραγματοκήλης Bochdalek

Συμπληρωματικός απεικονιστικός έλεγχος με αξονική θώρακος ανέδειξε ευμέγεθες χάσμα του οπισθίου τμήματος του αριστερού ημιδιαφράγματος και προβολή στο αριστερό ημιθωράκιο τμήματος του παχέος εντέρου, του σπληνός, τμήματος του στομάχου και του αριστερού νεφρού. Παρατηρείται επίσης ατελεκτασία του κάτω πνευμονικού λοβού και τμήματος της γλωσσίδας καθώς και υποαερισμός του αριστερού άνω πνευμονικού λοβού (εικόνα 2 και 3).

Εικόνα 2 και 3: Aπεικονίζεται αξονική θώρακος του περιστατικού μας. Στις εικόνες αναδεικνύεται ευμέγεθες χάσμα του οπισθίου τμήματος του αριστερού ημιδιαφράγματος και προβολή στο αριστερό ημιθωράκιο τμήματος του παχέος εντέρου, του σπληνός, τμήματος του στομάχου και του αριστερού νεφρού. Συνύπαρξη ατελεκτασίας του κάτω πνευμονικού λοβού και τμήματος της γλωσσίδας καθώς και υποαερισμός του αριστερού άνω πνευμονικού λοβού.

269 Το παιδί μετά την αντιμετώπιση της υποκείμενης λοίμωξης υπεβλήθη σε χειρουργική αντιμετώπιση της διαφραγματοκήλης. Η μετεγχειρητική του πορεία ήταν ομαλή ενώ ο μετεγχειρητικός ακτινολογικός έλεγχος ανέδειξε πλήρη έκπτυξη του αριστερού πνεύμονα και επιτυχή διόρθωση του ελλείμματος του διαφράγματος.

Συζήτηση

Η συγγενής διαφραγματοκήλη είναι αποτέλεσμα της ανεπιτυχούς σύγκλεισης του πλευροπεριτοναϊκού καναλιού κατά τη νεογνική ηλικία (3). Παρόλο που ο μηχανισμός δημιουργίας της διαφραγματοκήλης είναι ενιαίος η συμπτωματολογία και η αντιμετώπιση της νόσου διαφέρει ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς. Η νόσος χωρίζεται σε 4 κατηγορίες (3). Η πρώτη περιλαμβάνει ασθενείς στους οποίους η κήλη δημιουργήθηκε στην πρώιμη περίοδο του βρογχιακού διαχωρισμού με αποτέλεσμα το νεογνό να εμφανίζει αμφοτερόπολευρη πνευμονική υποπλασία και συνεπώς να πεθαίνει στην περιγεννητική περίοδο. Στην δεύτερη κατηγορία ανήκουν οι ασθενείς στους οποίους η κήλη δημιουργήθηκε στην ύστερη περίοδο του βρογχιακού διαχωρισμού με αποτέλεσμα η πνευμονική υποπλασία να είναι ετερόπλευρη. Στις περιπτώσεις αυτές υπάρχει πιθανότητα επιβίωσης του νεογνού έπειτα από χειρουργική αντιμετώπιση της νόσου. Η τρίτη κατηγορία αναφέρεται σε περιπτώσεις που η δημιουργία της κήλης γίνεται είτε προς το τέλος της κύησης είτε στην πρώιμη νεογνική ηλικία. Στην τέταρτη κατηγορία η κήλη δημιουργείται μετά την νεογνική ηλικία. Οι δύο τελευταίες κατηγορίες αποτελούν τις περιπτώσεις καθυστερημένης εμφάνισης της διαφραγματοκήλης. Στις περιπτώσεις αυτές τα συμπτώματα είναι ποικίλα και εμφανίζονται τόσο από το γαστρεντερικό όσο και από το αναπνευστικό σύστημα με αποτέλεσμα να δυσχεραίνεται κατά πολύ η διάγνωση (1,3,6).

H κλινική εικόνα της διαφραγματοκήλης με καθυστερημένη εμφάνιση συνήθως περιλαμβάνει συμπτώματα από το αναπνευστικό και το γαστρεντερικό σύστημα, όπως θωρακικό και κοιλιακό πόνο, δύσπνοια, βήχα, απουσία αναπνευστικού ψιθυρίσματος κατά την ακρόαση των πνευμόνων, ναυτία, εμετό, εντερική απόφραξη ή νέκρωση ή διάτρηση, αναπνευστική δυσχέρεια, ταχύπνοια, κυάνωση, πυρετό, ανορεξία και δυσκοιλιότητα (3,4,6). Ένα μικρό ποσοστό ασθενών παραμένει ασυμπτωματικό (1). Τα συμπτώματα που αφορούν το αναπνευστικό είναι συνηθέστερα σε νεότερους ασθενείς (1,4) και σε εντόπιση της διαφραγματοκήλης στη δεξιά πλευρά, ενώ τα συμπτώματα από το γαστρεντερικό είναι συνηθέστερα σε παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας και σε εντόπιση της διαφραγματοκήλης στην αριστερή πλευρά (4). Η ηλικία εμφάνισης της διαφραγματοκήλης είναι μεταξύ 5 εβδομάδων και 14 ετών (7) και σχετίζεται με το μέγεθος τους ελλείμματος στο διάφραγμα (4). Συγκεκριμένα σε περιπτώσεις μικρού ελλείμματος η διάγνωση καθυστερεί, καθώς ενδοκοιλιακά όργανα περνούν διά μέσου του μόνο εάν η ενδοκοιλιακή πίεση αυξηθεί σημαντικά. Τέτοια περίπτωση για παράδειγμα είναι αυτή του τραύματος (4). Η απεικονιστική μέθοδος που χρησιμοποιείται κατά κόρον είναι η ακτινογραφία θώρακος και ο περαιτέρω έλεγχος περιλαμβάνει υπέρηχο, αξονική ή μαγνητική τομογραφία (3,4,6,7). Στο 25% των περιπτώσεων η αρχική η απεικονιστική εικόνα της ακτινογραφίας θώρακα είναι παραπλανητική (7) και η διαφραγματοκήλη διαλάθει με τη διάγνωση του πνευμονικού οιδήματος (εικόνα 4) (1), του αιμοπνευμοθώρακα (4), του πνευμοθώρακα (2-4), της πνευμονίας κατώτερου λοβού, της πλευριτικής συλλογής (2,3,6) ή της πνευμονικής κύστης (εικόνα 5 και 6) (2,3). Υπάρχει επίσης πιθανότητα η κλινική εικόνα να κατευθυνθεί λανθασμένα τη διάγνωση προς την παρουσία άσθματος ή κάποιου συνδρόμου δυσαπορρόφησης (7). Στο σημείο αυτό είναι σημαντικό να τονίσουμε ότι η λανθασμένη διάγνωση της διαφραγματοκήλης ως αιμοπνευμοθώρακα, πνευμοθώρακα ή πνευμονικής συλλογής, συχνά οδηγεί στην τοποθέτηση σωλήνα παροχεύτευσης του πνεύμονα με αποτέλεσμα να προκαλείται ως επιπλοκή η ιατρογενής διάτρηση του στομάχου (3).

Καθυστερημένη διάγνωση Διαφραγματοκήλης στην παιδική ηλικία

270 Εικόνα 4: Ακτινογραφία θώρακος που έγινε λανθασμένη γνωμάτευση πνευμονικού οιδήματος

Εικόνα 5: Ακτινογραφία θώρακος όπου στην αρχική εκτίμηση έγινε λανθασμένη διάγνωση πνευμονικής κύστης

271 Εικόνα 6: Αξονική τομογραφία θώρακος που απεικονίζει τη μετατόπιση των δομών του μεσοθωρακίου προ τα δεξιά και εντερικές έλικες εντός του αριστερού ημιδιαφράγματος (το βέλος δείχνει το σημείο του ελλείμματος του διαφράγματος)

Η αντιμετώπιση της διαφραγματοκήλης περιλαμβάνει αρχικά την σταθεροποίηση του ασθενή ανάλογα με το αρχικό σύμπτωμα και στη συνέχεια τη χειρουργική αποκατάσταση του ελλείματος (3-5). Η πρόγνωση των ασθενών με καθυστερημένη διάγνωση της διαφραγματοκήλης είναι καλύτερη από ότι αυτή των ασθενών που η διάγνωση γίνεται προγεννητικά και η επιβίωση τους φτάνει το 97-100% (3,4,6,7). Ο λόγος για τον οποίο συμβαίνει αυτό είναι ότι όσο αργότερα δημιουργείται η κήλη τόσο μικρότερος είναι ο βαθμός της πνευμονικής υποπλασίας (3).

Συμπέρασμα

Η απουσία τυπικής κλινικής εικόνας μπορεί να οδηγήσει στη καθυστέρηση της διάγνωσης μιας συγγενούς διαφραγματοκήλης. Η νοσολογική αυτή οντότητα όμως θα πρέπει να τίθεται στην διαφοροδιάγνωση σε παιδιά με αναπνευστική δυσχέρεια ή συμπτώματα από το γαστρεντερικό σύστημα ανεξαρτήτως ηλικίας. Η χειρουργική αντιμετώπιση θα πρέπει να είναι άμεση για την αποφυγή επιπλοκών πολλές φορές επικίνδυνων για τη ζωή του παιδιού.

Βιβλιογραφία

1. Lu X, Shen Zh, Dong K, Zheng S. Hyper splinism associated with late-presenting congenital diaphragmatic hernia, Medicine (Baltimore) 2016;95(21):1-4.

2. Ozkan A, Cil A, Kaya M, Etcioglu I, Okur M. Late presenting Bochdalek hernia with gastric perforation, Pediatr Emerg Care 2015; 31(1):47-49.

3. Dong J and Jae H. Late-presenting congenital diaphragmatic hernia in children: the experience of single institution in Korea, Yonsei Med J 2013;54(5) 1143-1148.

4. Topor L, Patrancus T, Caragata R, Moga A. Left congenital diaphragmatic hernia – case report, Chirurgia 2015;110(1):84-87.

5. Karaci M, Toroslu E, That D, Unlu M, Piskin I. Late presenting congenital diaphragmatic hernia as tension gastrothorax, Indian J Pediatr, 2015;82(5):483-484.

6. Hamid R, Baba AA, Shera AH, Wani SA, Altaf T, Kant M. Late- presenting congenital diaphragmatic hernia, Afr J Paediatr Surg 2014;11:119-123.

7. Conberiati P, Giacomello L, Camoglio F, Peroni DG. Diaphragmatic hernia in a pediatric emergency department, PediatrEmerg Care 2015;31(5): 354-356.

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

272

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

Τ

ΣΥΝΕΧΕΙΑ ΑΠΟ ΤΟ ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΟ

ο ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ του προηγούμενου τεύχους τελείωνε με τη φράση: μετά από τον καφέ με τους γιατρούς και την απόλυτη αποδοχή αυτών που έλεγα και ενώ όλα έδειχναν να είναι θαυμάσια καλέσανε τη γραμματέα για να με οδηγήσει στο δωμάτιο μου και εκεί ήρθε η μεγάλη και πολύ δυσάρεστη έκπληξη. Η έκπληξη ήταν πραγματικά πολύ δυσάρεστη. Το κτήριο στο οποίο βρισκόταν το δωμάτιο μου ήταν ακριβώς δίπλα στο νοσοκομείο, εξωτερικά φαινόταν πολύ καλό, ένα είδος διατηρητέου αλλά πολύ όμορφου αρχιτεκτονικά κτηρίου. Μετά από την είσοδο υπήρχε ένα εντυπωσιακό λόμπι με μια τεράστια βιβλιοθήκη, μεγάλες δερμάτινες πολυθρόνες, τραπέζια, όλα βαριά σκουρόχρωμα ξύλινα έπιπλα. Ως εκεί τα πράγματα έμοιαζαν να είναι καλά, τα κακά παρουσιάστηκαν όταν φτάσαμε στο δωμάτιο. Αυτά που αντίκρισα δεν μπορούσα να τα φανταστώ ποτέ. Το δωμάτιο ήταν πολύ μικρό με παμπάλαια έπιπλα, ένα άθλιο κρεβάτι και μια τρισάθλια πολυθρόνα κάτω από ένα πεντάθλιο λαμπατέρ πιθανότατα από την εποχή του πρώτου αποικισμού της αμερικανικής ηπείρου. Τουαλέτα στο δωμάτιο δεν υπήρχε παρά μόνο ένας νιπτήρας. Η τουαλέτα και το μπάνιο βρίσκονταν στην άλλη άκρη του κτηρίου, στο τέλος του διαδρόμου! Κάτι ακόμα που δεν ξέρω για ποιο λόγο με είχε φοβερά ενοχλήσει ήταν ότι η λαδομπογιά στους τοίχους του δωματίου μου, που είχε παντού σκασίματα. Στη φάση αυτή ή όμορφη γραμματέας έχοντας καταλάβει τη δυσαρέσκεια μου με χαιρέτησε ευγενικά και έφυγε ακροποδητί αφήνοντας με μέσα στην ασχήμια να μένω ασκαρδαμυκτί. Δεν αισθανόμουν καθόλου καλά. Δεν ήθελα ούτε τα ρούχα μου να βγάλω. Ντυμένος με υψηλές μπότες καπέλο, γάντια, μάλλινο κασκόλ και ένα πολύ βαρύ πανωφόρι πήγα να δω το μπάνιο το οποίο δεν διέφερε σε κάτι από την υπόλοιπη αθλιότητα. Μπήκα και πάλι στο δωμάτιο μου και σήκωσα την κουβέρτα για να ελέγξω το κρεβάτι, του οποίου η εικόνα ολοκλήρωσε την όλη δραματική κατάσταση. Σεντόνια γαριασμένα, βρώμικα, μαξιλάρι τραγικό. Έκατσα ντυμένος όπως ήμουν στην πολυθρόνα με τη μια βαλίτσα μου δεξιά και την άλλη αριστερά, σκέφτηκα, σκέφτηκα και έκλαψα. Ήμουν παιδίατρος με διδακτορική διατριβή, εξειδικευμένος στην παιδοκαρδιολογία σε ένα από τα καλύτερα νοσοκομεία του κόσμου για περισσότερα από δύο χρόνια. Δεν ήμουν πια μικρός μια και τα χρόνια είχαν περάσει με στρατιωτικά, αγροτικά, αναμονές, ειδικότητα, διδακτορική διατριβή, Λονδίνο και όλα τα άλλα. Έκλαψα νομίζω δικαιολογημένα και έκλαψα πικρά σκεπτόμενος τι τραβάει ένας γιατρός. Έμεινα έτσι για κάμποση ώρα και τελικά αιστάνθηκα ότι δεν αξίζει να ταλαιπωρούμαι άλλο. Αποφάσισα να πάω σε ένα κοντινό αξιοπρεπές ξενοδοχείο, να μείνω μερικά βράδια και να δω τι θα κάνω στη συνέχεια. Πήρα τις βαλίτσες μου και κατέβηκα στην είσοδο. Η ώρα είχε περάσει, έξω έπεφτε πυκνό χιόνι. Παρακάλεσα την κυρία που καθόταν στο γραφείο να καλέσει ένα ταξί για να πάρω την απάντηση: “που θα πας τέτοια ώρα με τέτοιον καιρό;”. Της είπα ότι είναι μόνο εννέα και ο καιρός, από ότι μου είχαν πει, η συνηθισμένη βαρυχειμωνιά αυτής της εποχής στη Βοστώνη. Μιλώντας λίγο ακόμη με ρώτησε από που είμαι και όταν της είπα ότι είμαι Έλληνας άρχισε να φωνάζει “πατριωτάκι μου, αγόρι μου, πως μπορώ να σε αφήσω να φύγεις;” Της είπα ότι δεν μπορώ να ζήσω στην αθλιότητα που είδα. Επέμενε πως θα με πάει στο καλύτερο δωμάτιο, ότι θα μου βάζει πάντα τα πιο καινούρια και καθαρά σεντόνια, το καλύτερο μαξιλάρι. Συμπληρώνοντας ότι τα μεσημέρια εργάζεται στο ταμείο του σέλφ σέρβις του νοσοκομείου και με συμβούλεψε να βάζω μεγαλύτερη μερίδα από την κανονική, να την κλείνω στο κουτάκι να μην φαίνεται για να έχω να φάω και το βράδυ! Με πήρε από το χέρι και με ανέβασε στον υψηλότερο

BETWEEN COLLEAGUES

273 όροφο να μου δείξει το καλύτερο δωμάτιο το οποίο στην πραγματικότητα δεν διέφερε και πολύ από το άλλο. Μου έφερε καθαρά σεντόνια και μαξιλαροθήκη, καθαρή κουβέρτα, καθαρά καινούρια προσόψια ρωτώντας τί άλλο θα ήθελα. Δωμάτιο με δική του τουαλέτα δεν υπήρχε σε ολόκληρο το κτίριο, παρόλα ταύτα με συμβούλεψε να μείνω μια και όλες οι άλλες λύσεις θα ήταν πολύ πιο ακριβές τονίζοντας την ύπαρξη υπόγειου διαδρόμου ο οποίος συνέδεε το κτήριο με το νοσοκομείο κάτι ιδιαίτερα σημαντικό μια και ήταν οι πρώτες μέρες του Γενάρη και το χιόνι στη Βοστώνη θα κρατούσε μέχρι τον Μάη. Τι να έκανα; Τι έκανα; Οι απαντήσεις στο επόμενο τεύχος ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ Στέλιος Αντωνιάδης

ΚΡΙΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΥ

274

ΑΝΕΜΟΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗΝ ΕΠΤΑΛΟΦΟ ΚΑΙ ΑΛΛΕΣ ΙΣΤΟΡΙΕΣ του Γιάννη Πατσώνη

Για το προηγούμενο βιβλίο του Γιάννη Πατσώνη που έχει τίτλο “Σκεύος Μετανοίας”, έχω γράψει κριτική στην “Παιδιατρική” αλλά και στο βιβλίο μου “ΚΡΙΤΙΚΗ” Θέατρο, Βιβλίο, Κινηματογράφος, Εικαστικά (Σελ. 208-209). Στο τότε κείμενο είχα δώσει έμφαση σε δύο σημεία, στο θέμα (προσπάθεια εξισλαμισμού των ελληνορθόδοξων υπηκόων), που έχει πολύ μεγάλο ενδιαφέρον μια και αφορά στα προβλήματα του ελληνισμού της εποχής της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας αλλά ακόμα περισσότερο είχα τονίσει το γλωσσικό ιδίωμα που χρησιμοποιεί και κυρίως τον τρόπο με τον οποίο το χρησιμοποιεί στο βιβλίο. Λόγω της Κωνσταντινουπολίτικης και Μικρασιατικής καταγωγής μου γνωρίζω σε βάθος την τουρκική γλώσσα και αυτό με κάνει να μπορώ να εκτιμήσω τη δουλειά του συγγραφέα σε ότι αφορά στις λέξεις, στις φράσεις και κυρίως στην ένταξη τους στο κείμενο. Στο καινούριο βιβλίο, η πρώτη ιστορία αφορά στο πογκρόμ της 6ης Σεπτεμβρίου του 1955 και σε όλα τα αποτρόπαια, τραγικά, βάρβαρα και απίστευτα που έγιναν μέσα σε μία μόνο νύχτα. Το θέμα, λόγω της σοβαρότητας του, έχει απασχολήσει πολλούς Κωνσταντινουπολίτες και μη συγγραφείς, ακόμα και τούρκους που λυπούνται και μέμφονται την τότε κυβέρνηση για όσα έγιναν. Παρενθετικά να αναφέρω ό,τι η κυβέρνηση ήταν αυτή του Δημοκρατικού κόμματος με πρωθυπουργό τον Αντνάν Μεντερές και τραγική ειρωνεία το ότι οι Έλληνες της Πόλης, στη συντριπτική μας πλειοψηφία, ψηφίζαμε αυτό το κόμμα το οποίο θεωρούσαμε λιγότερο ανθελληνικό. Και λίγο πολύ είχαμε δίκαιο μια και το άλλο πολιτικό κόμμα ήταν που έδωσε το τελειωτικό χτύπημα. Το θέμα όπως προανέφερα έχει παρουσιαστεί από πολλούς συγγραφείς με έμφαση σε αυτά που αφορούν στη διεθνή πολιτική, στις ελληνοτουρκικές σχέσεις, στην ελληνική εξωτερική πολιτική και πολλά άλλα (το έχω παρουσιάσει και εγώ, με τις δικές μου απόψεις. στο βιβλίο μου “Κωνσταντινούπολη”, Η πόλη που με ακολουθεί). Αυτό που κάνει τη διαφορά στο κείμενο του Πατσώνη είναι η γλώσσα. Και στους “Ανεμοδείκτες στην Επτάλοφο” συνεχίζει εκείνο που έκανε στο προηγούμενο βιβλίο του, εντάσσοντας με έναν αξιοθαύμαστο τρόπο στην αφήγηση τούρκικες λέξεις, εκφράσεις, ιστορίες, παροιμίες. Πολλές από αυτές που χρησιμοποιούμαι στην καθημερινότητά μας και στην Ελλάδα. Δεν είναι μόνο η γλώσσα αλλά και η δομή του κειμένου που έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Η ιστορία των γεγονότων του 55 καταλαμβάνει το ένα τρίτο του βιβλίου.

BOOK PRESENTATION

275 Σε μια άλλη ιστορία ο συγγραφέας περιγράφει όλα όσα πέρασαν οι Έλληνες της Ανατολικής Θράκης. Ένα ακόμα πολύ ενδιαφέρον θέμα για το οποίο ίσως θα έπρεπε να γραφτούν και να ειπωθούν πολλά από πολλούς μια και αφορά σε μία ακόμα συμφορά του ελληνισμού. Σε ένα από τα άλλα κείμενα περιγράφονται τα προβλήματα των Ελλήνων μεταναστών στη Γερμανία. Οι επόμενες ιστορίες έχουν ως θέμα την υπεραλίευση και την καταστροφή του βυθού από τις ανεπίτρεπτες μεθόδους που χρησιμοποιήθηκαν και είχαν ως αποτέλεσμα να τρώμε ψάρια από ιχθυοκαλλιέργειες καθώς και άλλα ενδιαφέροντα θέματα. Εκείνο που κάνει το βιβλίο να ξεχωρίζει είναι η γλώσσα η οποία χρησιμοποιείται ανάλογα με το περιεχόμενο της κάθε αφήγησης. Ο συγγραφέας αξίζει συγχαρητήρια για αυτό του το κατόρθωμα καθώς και τις γνώσεις του σε τόσο πολλά και ποικίλου ενδιαφέροντος θέματα. Ο Γιάννης Πατσώνης έχει γράψει και τα βιβλία: Κυλιόμενες σκάλες, Τα μάτια των περαστικών καθώς και ένα παραμύθι σε συλλογικό τόμο. Άρθρα του έχουν δημοσιευτεί σε λογοτεχνικά και ιατρικά περιοδικά. Απόλαυσα το βιβλίο, καλαίσθητη έκδοση από τις Εκδόσεις Καστανιώτη (2019) και πιστεύω ότι θα το απολαύσει, με τον δικό του τρόπο, ο κάθε αναγνώστης. Ευχή μου οι αναγνώστες αυτοί να είναι πολλοί, πάρα πολλοί. Στέλιος Αντωνιάδης

ΝΕΕΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΕΣ

276

ΝΕΕΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΕΣ

Η

αναδίφηση και η μελέτη σε βάθος του επιστημονικού έργου του Γεωργίου Ν. Παπανικολάου, προϊόν συστηματικής επιστημονικής έρευνας 15 και πλέον ετών του κ. Αριστείδη Διαμαντή, τον οδήγησαν στη συγγραφή του καινούργιου του πονήματος με τίτλο: "Γεώργιος Ν. Παπανικολάου. Το επιστημονικό του έργο μέσα από τα μάτια ενός σύγχρονου Κυτταρολόγου". Το βιβλίο αυτό έρχεται να συμπληρώσει την ήδη υπάρχουσα ελληνική και ξένη βιβλιογραφία για τη ζωή και το έργο του μεγάλου ερευνητή γιατρού, εστιάζοντας κυρίως στο πρωτοπόρο και ρηξικέλευθο επιστημονικό του έργο, με το οποίο θεμελιώθηκε ένας νέος κλάδος της Ιατρικής, η Αποφολιδωτική Κυτταρολογία, και δημιουργήθηκε μια νέα ιατρική ειδικότητα, αυτή της Κλινικής Κυτταρολογίας, όπως τη γνωρίζουμε σήμερα.

NEW PUBLICATIONS

277

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

278 A. Γενικές πληροφορίες Το περιοδικό “Παιδιατρική” είναι η επιστημονική έκδοση και ιδιοκτησία της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας, που διανέμεται στα μέλη της. Έχει ως βασικούς στόχους την αποτύπωση του παιδιατρικού επιστημονικού έργου και τη συνεχή ενημέρωση των Παιδιάτρων. Για το σκοπό αυτό δέχεται για δημοσίευση ποικιλία άρθρων και συγκεκριμένα: 1. Άρθρα σύνταξης (μετά από πρόσκληση της Συντακτικής Επιτροπής) 2. Ανασκοπήσεις 3. Βραβευμένες εργασίες 4. Ερευνητικές μελέτες 5. Κλινικά κουίζ 6. Επιλεγμένες συζητήσεις στρογγυλών τραπεζών 7. Επίκαιρα θέματα 8. Θέματα εκπαίδευσης και οργάνωσης υγείας 9. Ενδιαφέρουσες περιπτώσεις 10. Σύντομα νέα 11. Βραχείες δημοσιεύσεις 12. Επιστολές προς τη σύνταξη 13. Περιλήψεις της βιβλιογραφίας 14. Ανακοινώσεις προσεχών συνεδρίων και επιστημονικών εκδηλώσεων 15. Αναφορές και κριτική νέων εκδόσεων, ελληνικών και ξένων, παιδιατρικού ενδιαφέροντος Η Συντακτική Επιτροπή διατηρεί το δικαίωμα να δημοσιεύει άρθρα με ιδιαίτερο επιστημονικό ενδιαφέρον, καθώς και άρθρα με επίκαιρα θέματα χωρίς να τηρείται η σειρά υποβολής. Επίσης, μπορεί να αποφασίζει για τη δημοσίευση εργασιών που έχουν παρουσιαστεί στο ετήσιο Παιδιατρικό Συνέδριο, την ολική ή μερική δημοσίευση παρουσιάσεων ιδιαίτερου ενδιαφέροντος και την ολική ή μερική δημοσίευση επιστολών που αναφέρονται σε δημοσιευμένα επιστημονικά άρθρα του περιοδικού. Στις εργασίες με επίκαιρα θέματα πρέπει να αναγράφεται στην πρώτη σελίδα η πρόθεση των συγγραφέων για την αναγκαιότητα της ταχείας δημοσίευσης. Η Επιτροπή Σύνταξης διατηρεί το δικαίωμα της αποδοχής της ταχείας δημοσίευσης. Όλες οι εργασίες πρέπει να μην έχουν εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό. Επιπλέον, στην εργασία θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσειςχορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Όλες οι κλινικές έρευνες πρέπει να έχουν γίνει μετά από πληροφορημένη συναίνεση των μετεχόντων ή των νομίμων εκπροσώπων τους, σύμφωνα με τις διακηρύξεις του Ελσίνκι και του Τόκιο. Επίσης, πρέπει να έχουν τηρηθεί οι οδηγίες για τη φροντίδα πειραματόζωων του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ (DHEW Publication, ΝΙΗ, 80-23). Οι κλινικές μελέτες πρέπει να έχουν εγκριθεί από την επιτροπή Ηθικής και Δεοντολο­γίας του Νοσοκομείου. Οι απόψεις και τα συμπεράσματα των συγγραφέων που διατυπώνονται στις δημοσιευμένες εργασίες δεν αντικατοπτρίζουν απαραίτητα αυτές του περιοδικού. Η καταχώριση διαφημίσεων στο περιοδικό δεν υποδηλώνει οπωσδήποτε έγκριση των περιεχομένων τους από την Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία, τη Συντακτική Επιτροπή ή από τον εκδότη του περιοδικού. Όλες οι δημοσιευμένες εργασίες θεωρούνται ιδιοκτησία του περιοδικού “Παιδιατρική” και η ολική ή μερική αναδημοσίευσή τους επιτρέπεται μόνο μετά από έγγραφη συγκατάθεση του περιοδικού.

279 Β. Σύνταξη των εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να ακολουθούν “Κοινές Προδιαγραφές για Χειρόγραφα που υποβάλλονται σε Βιοϊατρικά Περιοδικά” (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals), οι οποίες τροποποιήθηκαν πρόσφατα και δημοσιεύονται στις διευθύνσεις: www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf Το κείμενο πρέπει να έχει την ακόλουθη διάταξη: σελίδα τίτλου, βραχύς τίτλος, περίληψη στα ελληνικά και τα αγγλικά, κατάλογος συντομογραφιών, κείμενο, ευχαριστίες καθώς και αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης, βιβλιογραφία, πίνακες, εικόνες, τίτλοι εικόνων. Η έκταση προσδιορίζεται: • Για τις ανασκοπήσεις σε 2000-3000 λέξεις.

• Για τις ερευνητικές εργασίες σε 1500-2500 λέξεις και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις σε 10001500 λέξεις.

• Για τις βραχείες δημοσιεύσεις σε 1000-1500 λέξεις.

• Για τις επιστολές σε 250-500 λέξεις. Σελίδα τίτλου Πρέπει να περιλαμβάνει: • Τον τίτλο (<14 λέξεις), καθώς και το βραχύ τίτλο (5 λέξεις) του άρθρου. Δεν επιτρέπονται συντμήσεις.

• Το όνομα και το επώνυμο κάθε συγγραφέα στην ονομαστική.

• Το επιστημονικό κέντρο (ίδρυμα, κλινική, εργαστήριο) από όπου προέρχεται η εργασία. Σε περίπτωση έλλειψης συνεργασίας με συγκεκριμένα κέντρα, πρέπει να αναφέρεται η ιδιότητα του/των συγγραφέα/ων (π.χ. ιδιώτης παιδίατρος) και ο τόπος διαμονής του/τους.

• Την πλήρη διεύθυνση, e-mail και το τηλέφωνο του συγγραφέα με τον οποίο γίνεται η αλληλογραφία. Περιλήψεις Η περίληψη πρέπει να ανακεφαλαιώνει τους στόχους της εργασίας, τη μεθοδολογία, τα κυριότερα αποτελέσματα και τα συμπεράσματα της μελέτης.

• Θα πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον 200 λέξεις, όμως δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 250 λέξεις.

• Η περίληψη των εργασιών πρέπει να είναι δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα.

Στην περίληψη στα αγγλικά πρέπει να αναγράφονται στην αρχή του κειμένου ο τίτλος της εργασίας και τα ονόματα των συγγραφέων στα αγγλικά. Το περιεχόμενο του αγγλικού κειμένου πρέπει να είναι δομημένο σε: εισαγωγή (background), μέθοδοι (methods), αποτελέσματα (results) και συμπεράσματα (conclusions). Η περίληψη στα αγγλικά δεν πρέπει να διαφέρει από την αντίστοιχη στα ελληνικά. Κάτω από την ελληνική και την αγγλική περίληψη σημειώνονται τρεις έως πέντε λέξεις κλειδιά που θα χρησιμοποιηθούν για το θεματικό ευρετήριο. Κείμενο Οι ερευνητικές εργασίες περιλαμβάνουν: εισαγωγή, μεθόδους, αποτελέσματα και συζήτηση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τα τελευταία δεδομένα της έρευνας στο συγκεκριμένο θέμα με τις κυριότερες βιβλιογραφικές παραπομπές και το σκοπό της εργασίας. Η περιγραφή των μεθόδων πρέπει να είναι ακριβής και αρκετά λεπτομερής, ώστε να επιτρέπει την αναπαραγωγή τους από άλλους ερευνητές. Επίσης, πρέπει να αναφέρονται με λεπτομέρειες οι στατιστικές μέθοδοι ανάλυσης και αξιολόγησης των αποτελεσμάτων. Τα αποτελέσματα πρέπει να παρουσιάζονται

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

280 με σαφήνεια και να συνοδεύονται από την απαραίτητη στατιστική ανάλυση. Η συζήτηση πρέπει να περιλαμβάνει τα συμπεράσματα που προκύπτουν από την εργασία, τη σημασία που μπορεί να έχουν και την πιθανή συσχέτισή τους με παρατηρήσεις άλλων ερευνητών. Οι ενδιαφέρουσες περιπτώσεις περιλαμβάνουν σύντομη εισαγωγή, περιγραφή της περίπτωσης και βραχεία συζήτηση, με έμφαση στη διαφορική διάγνωση. Τα υπόλοιπα θέματα έχουν ελεύθερη δομή κατά την κρίση των συγγραφέων τους. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) θα πρέπει να αναφέρονται στο τέλος του κειμένου και πριν από τις βιβλιογραφικές παραπομπές. Τιμές εργαστηριακών εξετάσεων Οι τιμές των εργαστηριακών εξετάσεων πρέπει να εκφράζονται στο Διεθνές Σύστημα Μονάδων (SI Units) και στο Μετρικό (Conventional-Συμβατικό) Σύστημα μέσα σε παρένθεση. Πίνακες μετατροπής περιλαμβάνονται στις διευθύνσεις: www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf. Συντομογραφίες Οι συντομογραφίες που έχουν επιβληθεί διεθνώς, δημοσιεύονται σε κάθε τεύχος του περιοδικού. Σύνθετοι και μακροσκελείς όροι που επαναλαμβάνονται συχνά στο κείμενο μπορούν να αντικαθίστανται από συντομογραφίες που επεξηγούνται από τους συγγραφείς σε ειδικό κατάλογο, ο οποίος υποβάλλεται μαζί με την εργασία. Οι συντομογραφίες αναφέρονται σε παρένθεση μόνο στις περιλήψεις. Βιβλιογραφικές παραπομπές Στο τμήμα της βιβλιογραφίας καταχωρούνται όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές με τη σειρά που αναφέρονται στο κείμενο. Στο κείμενο, οι βιβλιογραφικές παραπομπές αναφέρονται με αραβικούς αριθμούς σε παρένθεση. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να υπερβαίνουν: τις 70 στις ανασκοπήσεις τις 40 στις ερευνητικές εργασίες • τις 20 στα επίκαιρα θέματα και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις • τις 10 στις βραχείες δημοσιεύσεις και τις επιστολές • •

Η σύνταξη των βιβλιογραφικών παραπομπών γίνεται σύμφωνα με τις πρόσφατα τροποποιημένες προδιαγραφές της International Committee of Medical Journal Editors/Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, (www.icmje.org και www.icmje.org/icmje. pdf). Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών γίνονται με βάση το Cumulated Index Medicus [List of Journals Indexed in Index Medicus (www.nlm.nih.goν/bsd/uniform_requirements. html)]. Παραδείγματα βιβλιογραφικών παραπομπών Ι. ΠΕΡΙΟΔΙΚA Αν οι συγγραφείς είναι έως έξι, αναγράφονται όλοι, ενώ αν είναι επτά ή περισσότεροι, αναγράφονται οι πρώτοι έξι και προστίθεται “et al” ή “και συν”. Τακτική έκδοση περιοδικού: Αντωνίου Δ, Μπάρα Χ, Γιαννάτου Χ. Εμβόλια: επίδραση στην επιδημιολογία των λοιμωδών νοσημάτων και την παιδιατρική πράξη. Παιδιατρική 1999;59:272-279.

Proesmans W. Bartter syndrome and its neonatal νariant. Eur J Pediatr 1997;156:669-679. Συμπληρωματικό τεύχος περιοδικού: Flyvbjerg Α. Role of growth hormone, insulin-like growth factors (IGFs) and IGF-binding proteins in the renal complications of diabetes. Kidney Ιnt 1997;52 (60 Suppl):S12-S19.

281 Χωρίς συγγραφέα: National Institutes of Health Consensus Deνelopment Conference. Neurofibromatosis conference statement. Arch Neurol1988;45:575-578. Προσδιορισμός τύπου άρθρου: Schreiner GF, Lange L. Ethanol modulation of macrophage influx in glomerulonephritis [Abstract]. J Am Soc Nephrol 1991;2:562.

Should antileukotriene therapies be used instead of inhaled corticosteroids in asthma? [Editorial].

Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1697-1701.

Laux-End R, Inaebnit D, Gerber ΗΑ, Bianchetti MG. Vasculitis associated with leνamisole and circulating autoantibodies [Let­ter]. Arch Dis Child 1996;75:355-356.

II. ΒΙΒΛΙΑ Κεφάλαιο σε βιβλίο: Clark AG, Barratt ΤΜ. Steroid-responsiνe nephrotic syndrome. Ιn: Barratt ΤΜ, Arner ED, Harmon WE, editors. Pediatric Nephrology. 4th ed. Baltimore: Lippincott William Wilkins; 1999. p. 742. Σύγγραμμα ή μονογραφία: Gorlin RJ, Cohen ΜΜ, Leνin LS. Syndromes of the head and neck. 3rd ed. New York: Oxford Uniνersity Press; 1990. Δημοσίευση σε τόμο πρακτικών: Bauer ΑW. The two definitions of bacterial resistance. In: Smith AJ, Rogers CA, eds. Proceedings of the Third International Congress of Chemotherapy; 1962 May 29-31; New York: International Society of Chemotherapy; 1963. p. 484-500. Διδακτορική διατριβή: Παπαδόπουλος Χ. Η θεραπεία του στραβισμού [διδακτορική διατριβή]. Αθήνα: Πανεπιστήμιο Αθηνών; 1979.

Kaplan SJ. Post hospital home health care: the elderly’s access and utilization [dissertation]. St. Louis (Μο): Washington Univ.;1995.

III. CD-ROM Andersoη SC, Poulsen ΚΒ. Anderson’s electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.

IV. ΣΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ Άρθρο σε περιοδικό: Abood S. Quality improνement initiatiνe in nursiηg homes: the ΑΝΑ acts in an adνisory role. Am J Nurs [Internet]. 2002 Jun: Webpage: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm Μονογραφία: Foley ΚΜ, Gelbaηd Η, editors. Improving palliative care for cancer [Monograph, Internet].

Washington: National Academy Press; 2001.

Webpage: http://www.nap.edu/books/0309074029/html

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

282 Ιστοσελίδες: Cancer-Pain.org [Webpage, Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Ιnc.; 2002: http://www.cancer-pain.org/ Πίνακες και Εικόνες Οι πίνακες αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο. Περιλαμβάνουν βραχύ τίτλο και επεξήγηση των συντμήσεων στο κάτω μέρος. Όλο το απεικονιστικό υλικό (σχήματα, διαγράμματα, φωτογραφίες, κ.λπ.) χαρακτηρίζεται ως εικόνες και θα πρέπει να αποστέλλεται σε ηλεκτρονική μορφή και σε αρχεία υψηλής ανάλυσης. Σε περίπτωση που αυτό δεν είναι δυνατό, το υλικό θα αποστέλλεται ταχυδρομικώς και στο πίσω μέρος των εικόνων θα σημειώνεται με μολύβι ο αριθμός της εικόνας και το όνομα του πρώτου συγγραφέα, καθώς και ένα βέλος το οποίο να δείχνει το πάνω μέρος της εικόνας. Στις φωτογραφίες ασθενών δεν πρέπει να αναγνωρίζεται η ταυτότητά τους. Οι ασθενείς δεν πρέπει να αναφέρονται ονομαστικά. Γ. Υποβολή και Δημοσίευση των Εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να αποστέλλονται στην ηλεκτρονική διεύθυνση της εταιρείας ( grammateia@e-child.gr). Σε ξεχωριστό μήνυμα θα δηλώνεται ότι η εργασία δεν έχει εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό και ότι οι συγγραφείς εγκρίνουν τη δημοσίευσή της στο περιοδικό “Παιδιατρική”. Επιπλέον, θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Εφόσον η εργασία γίνει αποδεκτή, το διορθωμένο σύμφωνα με τις υποδείξεις των κριτών κείμενο πρέπει να υποβάλεται στη Συντακτική Επιτροπή μέσω e-mail που να περιλαμβάνει την εργασία σε πρόγραμμα Word. Σε ξεχωριστό αρχείο θα περιλαμβάνεται επιστολή όπου θα αναφέρονται αναλυτικά οι τροποποιήσεις ή οι αντιρρήσεις στις προτάσεις των κριτών. Η καθυστέρηση της επανυποβολής του τροποποιημένου κειμένου πέραν των 30 ημερών συνεπάγεται νέα υποβολή. Τα κείμενα των εργασιών που δε γίνονται αποδεκτές για δημοσίευση, δεν επιστρέφονται. Μπορεί να επιστραφούν, εφόσον ζητηθεί εντός εξαμήνου, τα σχήματα και οι φωτογραφίες που τα συνοδεύουν. Πριν αποστείλετε ηλεκτρονικά την εργασία σας, βεβαιωθείτε ότι το αρχείο περιλαμβάνει: 1. Σελίδα τίτλου που περιέχει: • τίτλο και βραχύ τίτλο εργασίας • όνομα και επώνυμο συγγραφέων (ολογράφως) • επιστημονικό/ά κέντρο/α όπου έγινε η εργασία • όνομα, διεύθυνση, ηλεκτρονική διεύθυνση και τηλέφωνο συγγραφέα για αλληλογραφία 2. Περίληψη ελληνική-αγγλική (200-250 λέξεις), δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα 3. Λέξεις κλειδιά 4. Κατάλογο συντομογραφιών 5. Κείμενο 6. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) 7. Βιβλιογραφία 8. Πίνακες (ο καθένας σε χωριστή σελίδα) 9. Εικόνες (η καθεμία σε χωριστή σελίδα) 10. Τίτλους εικόνων

ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

 Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει το γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. Παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: Spinraza 12 mg ενέσιμο διάλυμα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ: Κάθε φιαλίδιο των 5 ml περιέχει nusinersen sodium που αντιστοιχεί σε 12 mg nusinersen. Κάθε ml περιέχει 2,4 mg nusinersen. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. Παράγραφο 6.1 της Περίληψης Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ: Ενέσιμο διάλυμα. Διαυγές και άχρωμο διάλυμα με pH περίπου 7,2.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ: 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις: Το Spinraza ενδείκνυται για τη θεραπεία της Νωτιαίας Μυϊκής Ατροφίας 5q. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης: Η έναρξη της αγωγής με το Spinraza θα πρέπει να γίνεται από γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση της Νωτιαίας Μυϊκής Ατροφίας (Spinal muscular atrophy, SMA). Η απόφαση για θεραπεία θα πρέπει να βασίζεται στην εξατομικευμένη εκτίμηση του ειδικού, σταθμίζοντας τα αναμενόμενα οφέλη της θεραπείας, για το συγκεκριμένο άτομο, έναντι του δυνητικού κινδύνου της θεραπείας με Spinraza. Ασθενείς με σοβαρή υποτονία και αναπνευστική ανεπάρκεια κατά τη γέννηση, όπου το Spinraza δεν έχει μελετηθεί, ενδέχεται να μην εμφανίσουν κλινικά σημαντικό όφελος λόγω σοβαρής έλλειψης της πρωτεΐνης Επιβίωσης του Κινητικού Νευρώνα (survival motor neuron, SMN). Δοσολογία: Το Spinraza προορίζεται για ενδορραχιαία χρήση μέσω οσφυονωτιαίας παρακέντησης. Η συνιστώμενη δοσολογία είναι 12 mg (5 ml) ανά χορήγηση. Η θεραπεία με Spinraza θα πρέπει να ξεκινά το συντομότερο δυνατόν μετά τη διάγνωση με 4 δόσεις εφόδου τις Ημέρες 0, 14, 28 και 63. Δόση συντήρησης θα πρέπει να χορηγείται μία φορά κάθε 4 μήνες εφεξής. Διάρκεια θεραπείας: Δεν διατίθενται πληροφορίες για τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος. Η ανάγκη για συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να αξιολογείται τακτικά και να εξετάζεται σε εξατομικευμένη βάση ανάλογα με την κλινική εικόνα του ασθενούς και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Παράλειψη ή καθυστέρηση δόσης: Αν μια δόση εφόδου καθυστερήσει ή παραληφθεί, το Spinraza θα πρέπει να χορηγείται το συντομότερο δυνατόν, με διάστημα τουλάχιστον 14 ημερών μεταξύ των δόσεων, και η συχνότητα της δοσολογίας να συνεχίζεται σύμφωνα με τη συνταγογράφηση. Αν μια δόση συντήρησης καθυστερήσει ή παραληφθεί, το Spinraza θα πρέπει να χορηγείται το συντομότερο δυνατόν και η δοσολογία να συνεχίζει κάθε 4 μήνες. Ειδικοί πληθυσμοί: Νεφρική δυσλειτουργία: Το Spinraza δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν τεκμηριωθεί και θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Ηπατική δυσλειτουργία: Το Spinraza δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Το Spinraza δεν μεταβολίζεται μέσω του ενζυμικού συστήματος του κυτοχρώματος P450 στο ήπαρ, συνεπώς είναι απίθανο να απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2 της Περίληψης Χαρακτηριστικών του Προϊόντος). Τρόπος χορήγησης: Η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματίες υγείας με εμπειρία στη διενέργεια οσφυονωτιαίας παρακέντησης. Το Spinraza χορηγείται ως ταχεία (bolus) ενδορραχιαία ένεση για χρονικό διάστημα 1 έως 3 λεπτών, με χρήση βελόνας ραχιαίας αναισθησίας. Η ένεση δεν πρέπει να χορηγείται σε περιοχές δέρματος όπου υπάρχουν σημεία λοίμωξης ή φλεγμονής. Πριν από τη χορήγηση του Spinraza, συνιστάται να αφαιρείται ο όγκος του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) που αντιστοιχεί στον όγκο του Spinraza που πρόκειται να ενεθεί. Μπορεί να απαιτείται καταστολή για τη χορήγηση του Spinraza, ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο υπερήχου (ή άλλων τεχνικών απεικόνισης) ως οδηγός για την ενδορραχιαία χορήγηση του Spinraza, ιδιαίτερα σε νεότερους ασθενείς και σε ασθενείς με σκολίωση. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται άσηπτη τεχνική κατά την προετοιμασία και τη χορήγηση του Spinraza. Βλ. οδηγίες χρήσης στην παράγραφο 6.6 της Περίληψης Χαρακτηριστικών του Προϊόντος. 4.3 Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 της Περίληψης Χαρακτηριστικών του Προϊόντος. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση: Διαδικασία οσφυονωτιαίας παρακέντησης: Υπάρχει κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται ως μέρος της διαδικασίας οσφυονωτιαίας παρακέντησης (π.χ. κεφαλαλγία, οσφυαλγία, έμετος, βλ. παράγραφο 4.8). Ενδέχεται να παρατηρηθούν πιθανές δυσκολίες με αυτή την οδό χορήγησης σε πολύ νεαρούς ασθενείς και σε εκείνους με σκολίωση. Η χρήση υπερηχογραφήματος ή άλλων απεικονιστικών τεχνικών προς διευκόλυνση της ενδορραχιαίας χορήγησης του Spinraza, μπορεί να εξεταστεί σύμφωνα με την κρίση του γιατρού. Θρομβοπενία και ανωμαλίες στην πήξη: Ανωμαλίες στην πήξη και θρομβοπενία, συμπεριλαμβανομένης οξείας σοβαρής θρομβοπενίας, έχουν παρατηρηθεί μετά τη χορήγηση άλλων υποδορίως ή ενδοφλεβίως χορηγούμενων αντινοηματικών ολιγονουκλεοτιδίων. Εάν ενδείκνυται κλινικά, συνιστάται εργαστηριακός έλεγχος των αιμοπεταλίων και της πήξης πριν από τη χορήγηση του Spinraza. Νεφρική τοξικότητα: Έχει παρατηρηθεί νεφρική τοξικότητα μετά τη χορήγηση άλλων υποδορίως ή ενδοφλεβίως χορηγούμενων αντινοηματικών ολιγονουκλεοτιδίων. Εάν ενδείκνυται κλινικά, συνιστάται εξέταση πρωτεΐνης στα ούρα (κατά προτίμηση χρησιμοποιώντας το πρώτο πρωινό δείγμα ούρων). Σε περίπτωση επιμένουσας αυξημένης πρωτεΐνης στα ούρα, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο περαιτέρω αξιολόγησης. Υδροκέφαλος: Επικοινωνών υδροκέφαλος μη σχετιζόμενος με μηνιγγίτιδα ή αιμορραγία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nusinersen μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Σε κάποιους ασθενείς εμφυτεύθηκε κοιλιοπεριτοναϊκή παροχέτευση. Σε ασθενείς με μειωμένο επίπεδο συνείδησης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης για υδροκέφαλο. Τα οφέλη και οι κίνδυνοι της θεραπείας με nusinersen σε ασθενείς με κοιλιοπεριτοναϊκή παροχέτευση δεν είναι προς το παρόν γνωστά και η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το nusinersen δεν αποτελεί επαγωγέα ή αναστολέα του μεταβολισμού μέσω του κυτοχρώματος P450 (CYP450). Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η πιθανότητα για αλληλεπιδράσεις με το nusinersen λόγω ανταγωνισμού για τη δέσμευση με τις πρωτεΐνες πλάσματος, ή ανταγωνισμού με τους μεταφορείς ή αναστολής των μεταφορέων, είναι χαμηλή. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία: Κύηση: Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση του nusinersen στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3 της Περίληψης Χαρακτηριστικών του Προϊόντος). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του Spinraza κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Θηλασμός: Δεν είναι γνωστό εάν το nusinersen/οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με Spinraza, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Γονιμότητα: Σε μελέτες τοξικότητας σε ζώα δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών (βλέπε παράγραφο 5.3 της Περίληψης Χαρακτηριστικών του Προϊόντος). Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τις πιθανές επιδράσεις στη γονιμότητα στον άνθρωπο. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων: Το Spinraza δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες: Περίληψη του προφίλ ασφάλειας: Η αξιολόγηση της ασφάλειας του Spinraza βασίστηκε σε δύο κλινικές μελέτες Φάσης 3 σε βρέφη (CS3B) και παιδιά (CS4) με SMA, σε μία μελέτη Φάσης 2 σε βρέφη και παιδιά με SMA (CS7), καθώς και σε ανοιχτές μελέτες που συμπεριλάμβαναν προ-συμπτωματικά βρέφη (CS5) γενετικά διαγνωσμένα με SMA και βρέφη και παιδιά με SMA. Στη Mελέτη CS11 συμμετείχαν ασθενείς με SMA έναρξης κατά τη βρεφική ηλικία και SMA όψιμης έναρξης, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που είχαν ολοκληρώσει τις μελέτες CS3B, CS4 και CS12. Από τους 346 ασθενείς που έλαβαν Spinraza έως και μια μέγιστη διάρκεια θεραπείας 5 ετών, 258 ασθενείς έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 1 έτος. Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα: Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται στα παρακάτω δεδομένα συχνότητας: Πολύ συχνές (≥ 1/10). Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη διαδικασία οσφυονωτιαίας παρακέντησης και αναφέρθηκαν στη μελέτη CS4 (SMA όψιμης έναρξης) με επίπτωση τουλάχιστον 5% υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Spinraza σε σχέση με την εικονική θεραπεία Kατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA Διαταραχές του νευρικού συστήματος Διαταραχές του γαστρεντερικού Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Προτιμώμενος όρος κατά MedDRA Κεφαλαλγία* Έμετος* Οσφυαλγία*

Κατηγορία συχνότητας του Spinraza, n=84 Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές

*Ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκε ότι σχετίζονται με τη διαδικασία οσφυονωτιαίας παρακέντησης. Αυτά τα συμβάματα μπορούν να θεωρηθούν εκδηλώσεις του συνδρόμου μετά από οσφυονωτιαία παρακέντηση. Εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά: Ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί κατά τη χρήση μετά την έγκριση του Spinraza. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Spinraza με οσφυονωτιαία παρακέντηση, παρατηρήθηκε σοβαρή λοίμωξη, όπως μηνιγγίτιδα. Έχουν επίσης αναφερθεί επικοινωνών υδροκέφαλος, άσηπτη μηνιγγίτιδα και υπερευαισθησία (π.χ. αγγειοοίδημα, κνίδωση και εξάνθημα). Η συχνότητα αυτών των αντιδράσεων δεν είναι γνωστή καθώς έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών: Έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίστηκαν με τη χορήγηση του Spinraza μέσω οσφυονωτιαίας παρακέντησης. Η πλειοψηφία αυτών αναφέρονται εντός 72 ωρών μετά τη διαδικασία. Η επίπτωση και η σοβαρότητα αυτών των συμβαμάτων ήταν σε συμφωνία με τα συμβάματα που αναμένονταν να εμφανιστούν με οσφυονωτιαία παρακέντηση. Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές επιπλοκές της οσφυονωτιαίας παρακέντησης, όπως σοβαρές λοιμώξεις στις κλινικές μελέτες του Spinraza. Μερικές ανεπιθύμητες ενέργειες που συσχετίζονται συχνά με την οσφυονωτιαία παρακέντηση (π.χ. κεφαλαλγία και οσφυαλγία) δεν μπορούσαν να αξιολογηθούν στον πληθυσμό βρεφών που εκτέθηκε σε Spinraza λόγω της περιορισμένης επικοινωνίας αυτής της ηλικιακής ομάδας. Ανοσογονικότητα: Η ανοσολογική ανταπόκριση στο nusinersen προσδιορίστηκε σε 346 ασθενείς όπου αρχικά δείγματα πλάσματος και δείγματα πλάσματος μετά την έναρξη, αξιολογήθηκαν για αντισώματα έναντι του φαρμάκου (anti-drug antibodies, ADA). Συνολικά, η επίπτωση των ADAs ήταν χαμηλή, με 15 (4%) ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν συνολικά ως θετικοί σε ADA, εκ των οποίων 4 εμφάνισαν παροδική ανίχνευση, 5 εμφάνισαν ανθεκτική παρουσία και 6 ασθενείς είχαν ανιχνεύσιμα αντισώματα που δεν ήταν δυνατό να κατηγοριοποιηθούν ως παροδικά ή ανθεκτικά τη στιγμή της αποκοπής δεδομένων. Η επίπτωση της ανοσογονικότητας στην ασφάλεια δεν αναλύθηκε επίσημα, καθώς ο αριθμός ασθενών με ADAs ήταν μικρός. Ωστόσο, εξετάστηκαν μεμονωμένα δεδομένα ασφάλειας για τις περιπτώσεις ασθενών θετικών σε ADA λόγω της θεραπείας και δεν εντοπίστηκαν αξιοσημείωτες ανεπιθύμητες ενέργειες. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών: Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλουςκινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Ελλάδα: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr. Κύπρος: Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Φαξ: + 357 22608649, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs.

4.9 Υπερδοσολογία: Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις υπερδοσολογίας σχετιζόμενες με ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να παρέχεται υποστηρικτική ιατρική φροντίδα συμπεριλαμβανομένων συμβουλευτικής με επαγγελματία υγείας και στενής παρακολούθησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: Biogen Netherlands B.V., Prins Mauritslaan 13, 1171 LP Badhoevedorp, Ολλανδία.

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: EU/1/17/1188/001.

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ: Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 30 Μαΐου 2017.

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ: 08/2019 Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

TΡΟΠΟΣ ΔΙΑΘΕΣΗΣ: Με περιορισμένη ιατρική συνταγή: Μόνο για Νοσοκομειακή χρήση. ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΗ ΤΙΜΗ (N.T.): SPINRAZA INJ.SOL 12MG/VIAL BTx1 VIAL x 5ML: 67.914,17€

Λ. Κηφισίας 274, 15232 Χαλάνδρι, Αθήνα Τηλ.: 210 8771500, Fax: 210 6891918 e-mail: info@genesispharma.com www.genesispharma.com

Βοηθήστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή και Αναφέρετε ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για ΟΛΑ τα φάρμακα Συμπληρώνοντας την «ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ»

www.e-child.gr creative communication services

creative communication services

284