Παιδιατρική | Τόμος 74 • Τεύχος 4 • Οκτώβριος - Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2011 by E-chlld

Τόμος 74 • Τεύχος 4 • Οκτώβριος-Νοέμβριος-Δεκέμβριος 2011

Volume 74 • Number 4 • October-November-December 2011 ISSN 0377-2551

www.paediatriki.edu.gr

Παιδιατρική Τόμος 74 • Τεύχος 4 • Οκτώβριος-Νοέμβριος-Δεκέμβριος 2011

Τριμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας Πρόεδρος

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

Α. Κωνσταντόπουλος

Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Γ. Σ. Βαρλάμης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

Υποβολή εργασιών

06 08

Σ. Νάκου

Εγκεφαλικός μεταβολισμός της γλυκόζης στην παιδική ηλικία και επιληψία Σ. Γ. Βαρλάμης, Α. Ευαγγελίου

Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου του υποδοχέα της βιταμίνης D και η σχέση τους με τη σωματική αύξηση Ε. Εμμανουηλίδου, Α. Γαλλή-Τσινοπούλου

Θρομβοπενία νεογνικής ηλικίας Λ. Κόσσυβα, Τ. Σδόγγου

42 48

Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία© Mιχαλακοπούλου 92 Aθήνα 115 28 Tηλ.: 2107771140 2107771663 Fax: 2107758354 e-mail: hps@ath.forthnet.gr

Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

Ηθικά διλήμματα στη σύγχρονη ιατρική Φ. Παπαδέλλης

http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf

Φιλολογική επιμέλεια Eπιμέλεια αγγλικών κειμένων

ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ

ANAΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

e-mail: hps@ath.forthnet.gr

Οδηγίες προς τους συγγραφείς:

ΕΠΙΣΤΟΛH ΑΠO ΤΗ ΣYΝΤΑΞΗ

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ Παρεμβάσεις με ζώο συντροφιάς σε δημόσιο παιδικό σταθμό Κ. Λουκάκη, Μ. Μυριοκεφαλιτάκη, Ε. Κτενάς, Δ. Καφετζής, Π. Κουκουτσάκης Κλινικοεργαστηριακά χαρακτηριστικά της μικροβιαιμίας στα παιδιά με καρκίνο. Επταετής εμπειρία ενός ογκολογικού τμήματος Δ. Δογάνης, Α. Πουρτσίδης, Ε. Λεμπέση, Δ. Μπουχούτσου, Μ. Mπάκα, Μ. Βαρβουτσή, Μ. Φουστούκου, Ε. Κοσμίδη

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ Υποτροπιάζοντα επεισόδια μικροβιαιμίας: νόσος Caroli (περιγραφή περίπτωσης και ανασκόπηση βιβλιογραφίας) Μ. Τζούφη, Μ. Ρογαλίδου, Α. Δρίμτζια, Ε. Σιόντη, Μ. Αργυροπούλου, Ε. Τσιάνος, Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου

Αναφορά περίπτωσης και ανασκόπηση κλινικών και εργαστηριακών ενδείξεων λευχαιμίας σε παιδιά με οστικά άλγη Ε. Μανταδάκης, Α. Βαλσαμίδης, Α. Χατζημιχαήλ

Βρέφος με σοβαρή πνευμονική υπέρταση που αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με συγχορήγηση sildenafil και bosentan Χ. Μπαρμπαρέσου, Ε. Γάκη, Χ. Τσίπου, Μ. Καζαντζή, Τ. Χατζής

Υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο σε αιμοκαθαιρόμενο παιδί Μ. Μήλα, Μ. Μπάκα, Α. Μητσιώνη, Α. Ζαμπέτογλου, Ε. Κοσμίδη, Κ. Στεφανίδης

Οξεία μέση ωτίτιδα με ενδοκράνιες επιπλοκές Ε. Παπαδημητρίου, Λ. Γιαννοπούλου, Σ. Κουσκουβεκάκης, Δ. Χανιωτάκης, Φ. Τσιτσόπουλος, Ι. Καβαλιώτης

Paediatriki Volume 74 • Number 3 • October-November-December 2011

Trimonthly publication of the Greek Paediatric Society President

CONTENTS

A. Constantopoulos

Editorial board Director G. S. Varlamis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

EDITORIAL SPECIAL ARTICLE

Moral dilemmas in modern medicine F. Papadellis

REVIEW ARTICLES

12 20 32

Brain glucose metabolism and epilepsy in childhood S. G. Varlamis, A. Evangeliou Τhe polymorphisms of vitamin D receptor gene and their relationship with growth E. Emmanouilidou, A. Galli-Tsinopoulou Neonatal thrombocytopenia L. Kossiva, T. Sdogou

ORIGINAL ARTICLES Manuscript submission

An animal facilitated active with companion animal in a greek public kindergarten K. Loukaki, M. Myriokefalitaki, E. Ktenas, D. Kafetzis, P. Koukoutsakis

Clinical and laboratory characteristics of bloodstream infections in children with cancer. A 7-year experience at a single center D. Doganis, A. Pourtsidis, E. Lempesi, D. Mpouhoutsou, M. Mpaka, M. Varvoutsi, M. Foustoukou, E. Kosmidi

e-mail: hps@ath.forthnet.gr

Instructions to authors: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf

Manuscript editing English editing S. Nakou

Owner Greek Paediatric Society 92, Michalakopoulou st. GR - 115 28, Athens Tel.: +302107771140 +302107771663 Fax: +302107758354 e-mail: hps@ath.forthnet.gr

Annual subscription All foreign countries: US$50

60 70 78 84 92

CASE REPORTS Recurrent bacterial infections: Caroli’s Disease (case report & review of literature) M. Tzoufi, M. Rogalidou, E. Drimtzia, I. Sionti, M. Argyropoulou, E.V. Tsianos, A. Siamopoulou-Mavridou Case report and review of clinical and laboratory evidence of leukemia in children with bone pain Ε. Mantadakis, Α. Valsamidis, Α. Hatzimichail An infant with severe pulmonary arterial hypertension was treated successfully with sildenafil and bosentan C. Barbaresou, E. Gaki, H. Tsipou, M. Kazantzi, T. Xatzis Hypereosinophilic syndrome in a haemodialysis child M. Mila, M. Baka, A. Mitsioni, A. Zampetoglou, E. Kosmidi, K. Stefanidis Acute otitis media with intracranial complications Ε. Papadimitriou, L. Giannopoulou, S. Kouskouvekakis, D. Haniotakis, F. Tsitsopoulos, Ι. Kavaliotis

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ

EDITORIAL

Αγαπητοί μου συνάδελφοι Τηρούμε την υπόσχεσή μας και δίνουμε στη δημοσιότητα και το 4ο τεύχος του 74ου τόμου της Παιδιατρικής με άρθρα με πραγματικό ενδιαφέρον, όσο πιο σύντομα ήταν αυτό δυνατό. Υπήρχε παράδοση στο περιοδικό αυτό και την ακολουθούμε, να γίνεται πολύ φροντισμένη η κατανομή της ύλης σε κάθε τεύχος, ώστε να υπάρχει ενδιαφέρον τόσο για το μαχόμενο, όσο και τον ερευνητή παιδίατρο, αλλά - όπου αυτό είναι δυνατό - και για γιατρούς άλλων ειδικοτήτων, που θα ήθελαν να προστρέξουν σε ό,τι αφορά στην παιδική ηλικία. Για το λόγο αυτό κάποια καθ΄ όλα ενδιαφέροντα άρθρα ενδέχεται να φυλάσσονται για επόμενο τεύχος. Στο παρόν τεύχος δημοσιεύεται άρθρο του κ. Φραγκλίνου Παπαδέλλη με το άκρως ενδιαφέρον και πάντοτε επίκαιρο θέμα των ηθικών διλημμάτων στην Ιατρική πράξη. Οι ανασκοπήσεις των Βαρλάμη Σ. και Ευαγγελίου Α. και των Εμμανουηλίδου Ε. και Γαλλή Α., αντίστοιχα, φαινομενικά αφορούν εξειδικευμένους παιδίατρους, αλλά στην πραγματικότητα πρόκειται για νεότατη προσέγγιση σε ιδιαίτερα «καυτά» (αν μου επιτρέπεται η έκφραση) θέματα της καθημερινότητας του παιδίατρου, όπως οι σπασμοί ή η παντός είδους επιληψία και ο μεταβολισμός της βιταμίνης D, τη μεγάλη σημασία της οποίας θυμόμαστε από τα φοιτητικά μας χρόνια. Η τρίτη ανασκόπηση των Κόσυβα και συν αναφέρεται στο εξαιρετικά ενδιαφέρον κλινικό πρόβλημα της νεογνικής θρομβοπενίας, το οποίο αναλύεται εμπεριστατωμένα. Οι ερευνητικές εργασίες του τεύχους αυτού αναφέρονται σε πρακτικά - στην πραγματικότητα - προβλήματα, όπως είναι οι τρόποι αγωγής που οφείλουμε να ακολουθούμε, ώστε να αποφεύγεται η ιδρυματοποίηση των παιδιών στους παιδικούς σταθμούς (Λουκάκη και συν), όπως επίσης είναι η μικροβιαιμία στα λευχαιμικά παιδιά (Δογάνης και συν), που αποτελεί, δυνητικά, αιτία απώλειάς τους. Σπάνια σύνδρομα, όπως η νόσος Caroli και το υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο, αλλά και τρεις πολύ ενδιαφέρουσες περιπτώσεις με πρακτικό κλινικό ενδιαφέρον παρουσιάζονται στο τμήμα των ενδιαφερουσών περιπτώσεων. Με συναδελφικούς χαιρετισμούς

Γιώργος Βαρλάμης Διευθυντής της Συντακτικής Επιτροπής

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ - ΒΡΑΧΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ

ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ 1. «Παπαδέλλης Φραγκλίνος. Ηθικά διλήμματα στη σύγχρονη Ιατρική» Με μια άκρως ενδιαφέρουσα και επίκαιρη εισήγηση, ο επ. Καθηγητής, πρώην Βουλευτής - Υφυπουργός Υγείας Φραγκλίνος Παπαδέλλης, πραγματεύεται με επιτυχία το τεράστιας σημασίας θέμα των ηθικών διλημμάτων στην άσκηση της Ιατρικής, θέμα που υπήρχε σε όλες τις εποχές και υφίσταται και σήμερα με τη νέα μορφή της Ιατρικής. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 2. «Σ. Γ. Βαρλάμης, Α. Ευαγγελίου. Εγκεφαλικός μεταβολισμός της γλυκόζης στην παιδική ηλικία και επιληψία» Βάσει ισχυρών ενδείξεων, η διαταραχή στο νευρομεταβολισμό της γλυκόζης συσχετίζεται με την επιληπτογένεση μέσω αλλαγών στις συγκεντρώσεις νευροδιαβιβαστών. Οι συγγραφείς ανασκοπούν τη διεθνή βιβλιογραφία προκειμένου να γίνει κατανοητή η αρχαιότατη κλινική παρατήρηση, ότι ορισμένες ειδικές δίαιτες, με κυριότερη από αυτές την κετογονική, έχουν ευνοϊκά αποτελέσματα στην ανθεκτική στη φαρμακευτική θεραπεία επιληψία. Από πειραματικές και άλλες μελέτες αποδεικνύεται ότι οι πιο πιθανοί μηχανισμοί δράσης αυτών σχετίζονται με το μεταβολισμό της γλυκόζης. 3. «Ε. Εμμανουηλίδου, Α. Γαλλή-Τσινοπούλου. Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου του υποδοχέα της βιταμίνης D και η σχέση τους με τη σωματική αύξηση» Υποστηρίζεται ότι υπάρχει σχέση του γονιδίου του VDR (Vitamin D Receptor) και του πολυμορφισμού fok-1 του ίδιου γονιδίου με την αύξηση και το τελικό ύψος. Οι συγγραφείς περιγράφουν την πρωτεΐνη, το γονίδιο και τον πολυμορφισμό του γονιδίου και προβαίνουν σε ευρεία ανασκόπηση της βιβλιογραφίας σε ότι αφορά τη σχέση των πολυμορφισμών του VDR με τα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά, όπως το ύψος και το βάρος, από τη νεογνική έως και την ενήλικο ζωή. 4. «Λ. Κόσσυβα, Τ. Σδόγγου. Θρομβοπενία νεογνικής ηλικίας» Η παρουσία θρομβοπενίας κατά τη νεογνική περίοδο αφορά σε 20-35% των νεογνών που νοσηλεύονται σε μονάδες εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ). Οι συγγραφείς αναλύουν τη νόσο σε μια εμπεριστατωμένη ανασκόπηση παραθέτοντας και πολύ ικανοποιητική διεθνή βιβλιογραφία. Πιστεύουμε ότι πρόκειται για ανασκόπηση με ρεαλιστικό κλινικό ενδιαφέρον για όλους τους παιδίατρους. ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ 5. «Κ. Λουκάκη, Μ. Μυριοκεφαλιτάκη, Ε. Κτενάς, Δ. Καφετζής, Π. Κουκουτσάκης. Παρεμβάσεις με ζώο συντροφιάς σε δημόσιο παιδικό σταθμό» Οι συγγραφείς μελέτησαν και κατέγραψαν, για πρώτη φορά στην Ελλάδα, τις αντιδράσεις των παιδιών και του προσωπικού, με την παρουσία ζώου συντροφιάς, στο περιβάλλον Δημόσιου Παιδικού Σταθμού. Διαπιστώθηκε ότι με την παρουσία του ζώου, η κοινωνικοποίηση, η επικοινωνία και η συναισθηματική έκφραση των παιδιών αυξήθηκε σταδιακά. Η εφαρμογή ενός τέτοιου προγράμματος είναι εφικτή και αποτελεσματική. 6. «Δ. Δογάνης, Α. Πουρτσίδης, Ε. Λεμπέση, Δ. Μπουχούτσου, Μ. Mπάκα, Μ. Βαρβουτσή, Μ. Φουστούκου και Ε. Κοσμίδη. Κλινικοεργαστηριακά χαρακτηριστικά της μικροβιαιμίας στα παιδιά με καρκίνο. Επταετής εμπειρία ενός ογκολογικού τμήματος»

Στην αναδρομική αυτή μελέτη οι συγγραφείς ανέλυσαν 138 επεισόδια μικροβιαιμίας

σε 58 παιδιά με λευχαιμία (90 επεισόδια) και σε 41 παιδιά με λέμφωμα ή συμπαγείς όγκους (48 επεισόδια). Διαπιστώθηκε αυξημένος κίνδυνος για περισσότερα από ένα επεισόδια μικροβιαιμίας σε παιδιά με λευχαιμία. Ως προς τη συχνότητα των υπεύθυνων μικροοργανισμών, Ε coli απομονώθηκε συχνότερα σε παιδιά με λευχαιμία και S aureus σε παιδιά με λέμφωμα ή συμπαγή όγκο. Η παρουσία σοβαρών επιπλοκών ήταν ανεξάρτητη από τον τύπο της νεοπλασίας. ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ 7. «Μ. Τζούφη, Μ. Ρογαλίδου, Α. Δρίμτζια, Ε. Σιόντη, Μ. Αργυροπούλου, Ε. Τσιάνος, Α. ΣιαμοπούλουΜαυρίδου. Υποτροπιάζοντα επεισόδια μικροβιαιμίας: νόσος Caroli (περιγραφή περίπτωσης και ανασκόπηση βιβλιογραφίας)» Οι συγγραφείς περιγράφουν και συζητούν περίπτωση της σπάνιας συγγενούς νόσου Caroli που χαρακτηρίζεται από κυστική διάταση των μεγάλου μεγέθους ενδοηπατικών χοληφόρων οδών. Η νόσος Caroli, θα πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση παιδιών με υποτροπιάζοντα εμπύρετα χωρίς εστία και συμπτωματολογία έστω και ήπια από το πεπτικό σύστημα. 8. «Ε. Μανταδάκης, Α. Βαλσαμίδης, Α. Χατζημιχαήλ. Αναφορά περίπτωσης και ανασκόπηση κλινικών και εργαστηριακών ενδείξεων λευχαιμίας σε παιδιά με οστικά άλγη» Οι συγγραφείς παρουσιάζουν ένα πεντάχρονο αγόρι με ήπια σκελετικά ενοχλήματα για ένα μήνα, στο οποίο διαγνώστηκε οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) παρά τη φυσιολογική αντικειμενική εξέταση και την ελάχιστα επηρεασμένη γενική αίματος (ήπια αναιμία και λεμφοκυττάρωση χωρίς βλάστες) και συζητούν τις κλινικές ενδείξεις της ΟΛΛ οι οποίες ενδέχεται να είναι παραπλανητικές. 9. «Χ. Μπαρμπαρέσου, Ε. Γάκη, Χ. Τσίπου, Μ. Καζαντζή, Τ. Χατζής. Βρέφος με σοβαρή πνευμονική υπέρταση που αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με συγχορήγηση sildenafil και bosentan» Η θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης με ανταγωνιστές των υποδοχέων ενδοθηλίνης έχει να παρουσιάσει σημαντικές επιτυχίες σε ενήλικες αλλά πιο πρόσφατα και σε παιδιά. Οι συγγραφείς περιγράφουν περίπτωση βρέφους με πνευμονική υπέρταση εξαιτίας συγγενούς καρδιοπάθειας, που αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με συγχορήγηση sildenafil και bosentan. 10. «Μ. Μήλα, Μ. Μπάκα, Α. Μητσιώνη, Α. Ζαμπέτογλου, Ε. Κοσμίδη, Κ. Στεφανίδης. Υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο σε αιμοκαθαιρόμενο παιδί» Η εμφάνιση ηωσινοφιλίας σε παιδιά που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση είναι σχετικά συχνή, ενώ η ανάπτυξη υπερηωσινοφιλικού συνδρόμου με προσβολή οργάνων είναι εξαιρετικά σπάνια. Οι συγγραφείς περιγράφουν περίπτωση υπερηωσινοφιλικού συνδρόμου σε αιμοκαθαιρόμενο έφηβο και συζητούν την ηωσινοφιλία και την ανάπτυξη το εν λόγω συνδρόμου, παραθέτοντας πλούσια βιβλιογραφία. 11. «Ε. Παπαδημητρίου, Λ. Γιαννοπούλου, Σ. Κουσκουβεκάκης, Δ. Χανιωτάκης, Φ. Τσιτσόπουλος, Ι. Καβαλιώτης. Οξεία μέση ωτίτιδα με ενδοκράνιες επιπλοκές» Μια ενδιαφέρουσα, από πρακτική πλευρά, περίπτωση παιδιού με σημαντικές επιπλοκές που εξελίχθηκαν μετά από μια συνήθη νόσηση, παρουσιάζουν και συζητούν η κ. Παπαδημητρίου και οι συνεργάτες. Γ.Σ. Βαρλάμης

ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ

SPECIAL ARTICLE Ηθικά διλήμματα στη σύγχρονη ιατρική Moral dilemmas in modern medicine Φ. Παπαδέλης F. Papadellis Η παγκόσμια ιατρική κοινότητα έχει βρεθεί πολλές φορές μπροστά σε κρίσιμης σημασίας ηθικά διλήμματα. Αυτά αφορούν συνήθως τη στάση που θα πρέπει να τηρήσουν οι γιατροί απέναντι στους πάσχοντες, π.χ. από πανώλη πριν από μερικούς αιώνες, στους προσβεβλημένους από λέπρα και φυματίωση αργότερα, στους φορείς και στους αρρώστους με AIDS σύγχρονα, στους νοσούντες από την επιδημική γρίπη πρόσφατα και άλλα. Βέβαια τα διλήμματα αυτά αποτελούν μέρος του καθολικού κοινωνικού προβληματισμού που έχει προκληθεί εξ αιτίας των κατά καιρούς δοξασιών και αντιλήψεων αλλά και του γνωστικού επιπέδου και των υπαρκτών δυνατοτήτων αντιμετώπισής τους. Όσο όμως και αν είναι γεγονός αναμφισβήτητο πως τα ηθικά, οικονομικά, νομικά, θρησκευτικά και ευρύτερα κοινωνικά προβλήματα που ανακύπτουν, προδιαγράφουν άμεση την απειλή πρόκλησης καίριων ρηγμάτων στις διανθρώπινες σχέσεις, οι προβληματισμοί του ιατρικού σώματος έχουν κυρίαρχα χαρακτηριστικά. Γιατί η στάση των γιατρών απέναντι στα μείζονα αυτά, κατά καιρούς, ιατροκοινωνικά προβλήματα, αποτελούν και ΚΟΙΝΩΝΙΚΑ ΠΡΟΤΥΠΑ για τις στάσεις και των άλλων μελών τις κοινωνίας μας. Είναι συνεπώς μεγάλη η ευθύνη των γιατρών στην αναζήτηση των καταλληλότερων τρόπων προσέγγισης των προβληματισμών και της ορθής τους αντιμετώπισης. Ο κοινωνικός πανικός που προκαλείται από αφορμή παρόμοια γεγονότα, η διαγραφόμενη αρνητική πορεία των ανθρώπινων σχέσεων και ο αιφνιδιασμός συχνά του επιστημονικού κόσμου, επιβάλουν βαθύ προβληματισμό, ήρεμο στοχασμό και επανατοποθέτηση των ηθικών αξιών του ιατρικού επαγγέλματος. Οι προσωπικές απόψεις, οι ατομικές στάσεις, οι κοινωνικοπολιτικές αντιλήψεις και οι δυνατότητες φιλοσοφικής ενατένισης του καθενός θα παίξουν αναμφίβολα καθοριστικό ρόλο. Τα βασικά διλήμματα για το ιατρικό σώμα προκύπτουν από την υποχρέωση της σαφούς τοποθέτησής του απέναντι: • στο καθήκον του γιατρού προς τον άρρωστο και το κοινωνικό σύνολο, • στο χρέος προς τον εαυτό του και την οικογένειά του, • στις ηθικές δεσμεύσεις που ο Ιατρικός Όρκος επιβάλει για τον ρόλο και την αποστολή του. Οι τρόποι που οι γιατροί εξισορροπούν κάθε φορά τα προσωπικά τους ενδιαφέροντα και τα ατομικά τους συμφέροντα με εκείνα του αρρώστου είναι ο δρόμος που αποκαλύπτει την πίστη στις ηθικές αξίες του λειτουργήματός τους. Δεν είναι λίγες οι φορές που το ιατρικό σώμα βρίσκεται μπροστά σε τέτοιας φύσης ηθικά διλήμματα. Θα τολμούσα να πω μάλιστα πως αυτά είναι εγγενή της Ιπποκράτειας φιλοσοφίας για την τέχνη της Ιατρικής. Συνιστούν όμως εξαιρετικές ευκαιρίες και μάλιστα τώρα, στη σύγχρονη εποχή του τεχνοκρατικού υλισμού, ώστε οι γιατροί να συμβάλουν αποφασιστικά και γιατί όχι να πρωτοπορήσουν, σ’ έναν κοινωνικό αγώνα για επανατοποθέτηση των ηθικών αξιών τόσο της ιατρικής επιστήμης όσο και της κοινωνίας μας. Οι ΑΞΙΕΣ που αναδεικνύονται, μέσα απ’ την εφιαλτική πραγματικότητα των εκατομμυρίων θυμάτων των κατά καιρούς εμφανιζόμενων επιδημιών αλλά και, κυρίως, όσων με βεβαιότητα αναμένονται στα επόμενα χρόνια, είναι η ΓΝΩΣΗ, ο σεβασμός της ΑΥΤΟΝΟΜΙΑΣ, η ΩΦΕΛΙΜΟΤΗΤΑ, η ΑΜΟΙΒΑΙΟΤΗΤΑ, η ΣΩΣΤΗ και ΔΙΚΑΙΗ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ. Τα μοναδικά κοινωνικά προνόμια που παρέχονται στους γιατρούς συνεπάγονται και τη μοναδικότητα ίσως των ευθυνών αλλά και το μέγεθος της απαιτούμενης υπευθυνότητας στην κοινωνική τους συμπεριφορά. Στους γιατρούς παρέχεται η δυνατότητα της παραβίασης του πιο κατοχυρωμένου ατομικού δικαιώματος. Της ΙΔΙΩΤΙΚΟΤΗΤΑΣ. Μπορούν να ανατέμνουν το ανθρώπινο σώμα για να διδαχθούν τις λεπτομέρειες της ανατομικής του. Έχουν το δικαίωμα να

εφαρμόζουν θεραπευτικές αγωγές στον άρρωστο, φυσικά επιστημονικά τεκμηριωμένες, κατά την κρίση τους. Και, ακόμα περισσότερο, τους επιτρέπεται και να πειραματίζονται διαγνωστικά και θεραπευτικά με ανθρώπινα όντα, τηρώντας φυσικά τους ηθικούς και δεοντολογικούς κανόνες. Η ιδιωτικότητα του ατόμου επιτρέπεται να παραβιάζεται από τους γιατρούς γιατί είναι κοινωνικά αποδεκτό να προσεγγίζουν την παγκόσμια ιατρική γνώση με την παρατήρηση και το πείραμα. Γιατί η ΓΝΩΣΗ, εν τέλει, αποκτάται μέσα από το δικαίωμα για ιατρική εκπαίδευση. Η μοναδικότητα όμως αυτού του δικαιώματος, σε συνάρτηση με την οικονομική επιχορήγηση των σπουδών, αντανακλά την κοινωνική προσδοκία αλλά και την απαίτηση για ανταπόδοση με την προσφορά της καλύτερης δυνατής ποιότητας ιατρικών υπηρεσιών. Δεν παρέχεται δηλαδή η ιατρική γνώση με όρους ατομικής ιδιοκτησίας. Και δεν μπορεί φυσικά να τη διανέμει ο γιατρός στην αγορά υπηρεσιών όπως οποιοδήποτε άλλο καταναλωτικό αγαθό. Παρέχεται με την προϋπόθεση πως θα χρησιμοποιηθεί για το καλό των ανθρώπων και όχι για προσωπικό όφελος, για γόητρο και για απόκτηση δύναμης. Θα χαρακτηρίζαμε τη συμφωνία αυτή κοινωνίας - γιατρών σαν κοινωνικό συμβόλαιο που συνυπογράφεται με τη δέσμευση και των δύο πλευρών να μη μπορούν να το ερμηνεύσουν μονομερώς. Τυπική δημόσια επικύρωση του κοινωνικού αυτού συμβολαίου αποτελεί ο ιατρικός όρκος. Είναι η δημόσια υπόσχεση του νέου γιατρού πως αντιλαμβάνεται και αναλαμβάνει την ευθύνη της κοινωνικής πρόσκλησης και υπόσχεται να είναι επαρκής και να χρησιμοποιεί την επάρκεια και τη γνώση του αποκλειστικά για το συμφέρον του αρρώστου. «……. Θα χρησιμοποιώ τα θεραπευτικά μου μέσα για το όφελος των αρρώστων όσο μπορώ και όσο κρίνω καλύτερα και θα αποφεύγω κάθε κακό και κάθε αδικία προς τον άρρωστο» γράφει ο Ιπποκράτης. Όπως γίνεται φανερό μέσα από τον Ιπποκράτειο όρκο επιβάλλεται στο γιατρό η εξάλειψη του ΑΤΟΜΙΚΙΣΜΟΥ. Προσδιορίζεται δηλαδή πως το ατομικό του συμφέρον πρέπει να υποχωρεί μπροστά στο κοινωνικό του χρέος. Και πως οι ηθικές αξίες του αλτρουισμού και της αυτοθυσίας θα πρέπει να χαρακτηρίζουν την άσκηση του επαγγέλματός του. Μοναδική είναι και η σχέση που αναπτύσσεται ανάμεσα στο γιατρό και τον άρρωστο. Γιατί το να είσαι άρρωστος ή να έχεις ανάγκη ιατρικής ή νοσηλευτικής φροντίδας δεν μπορεί να είναι το ίδιο με το να χρειάζεσαι οποιαδήποτε άλλη υπηρεσία ή εμπόρευμα. Η εξάρτηση των αρρώστων από τους γιατρούς είναι απόλυτη και συχνά βασανιστική. Οφείλουν να απογυμνώνονται ψυχικά και σωματικά μπροστά τους και να αποκαλύπτουν απόλυτα προσωπικά στοιχεία από το σώμα, τη σκέψη και τη ψυχή τους. Βρίσκονται αναπόφευκτα σε μειονεκτική θέση και επομένως δυνητικά εκμεταλλεύσιμη. Για να αναπτυχθεί σχέση εμπιστοσύνης ο γιατρός γνωρίζει, οφείλει να γνωρίζει, πως πρέπει να αποδείξει ότι δεν επιθυμεί να εκμεταλλευτεί τη θέση ισχύος του. Κι αυτό θα γίνει μονάχα αν πείσει πως προσφέρει τη γνώση του στην υπηρεσία τους. Είναι θα λέγαμε αναμφισβήτητο πως μια ιατρική ανάγκη καθεαυτή συνιστά ηθική αξία γι’ αυτούς που έχουν τα εφόδια να την ικανοποιήσουν, δηλαδή τους γιατρούς. «Ωφελέειν ή μη βλάπτειν», είχε διακηρύξει ο μεγάλος Έλληνας γιατρός – φιλόσοφος, αναδεικνύοντας σε κυρίαρχο σκοπό της Ιατρικής Τέχνης την ηθική αξία της ΩΦΕΛΙΜΟΤΗΤΑΣ. Ωφελιμότητας όμως όχι μονάχα σε ότι έχει σχέση με τη σωστή άσκηση της διαγνωστικής και θεραπευτικής τέχνης. Αλλά και ίσως κύρια, ως προς τον ανθρωπιστικό ρόλο που η κοινωνία του αναθέτει να διαδραματίσει στη δύσκολη επαγγελματική του πορεία. Το πόσο ο ρόλος αυτός γίνεται διαρκώς επιτακτικός όσο και ουσιαστικός φαίνεται από ένα απόσπασμα μιας συγκλονιστικής επιστολής πάσχοντος από AIDS: «……. είναι βασικό να μπορούν οι γιατροί να μοιράζονται με τους αρρώστους τους μιαν αντίληψη για την υγεία όπου «ΥΓΕΙΑ» δεν προσδιορίζεται σαν μακροζωία. Η βοήθεια των γιατρών μπορεί να συμβάλλει στη δημιουργία της αίσθησης του εύ ζείν. Όταν δεν υπάρχει ελπίδα θεραπείας για τους αρρώστους με AIDS είναι δυνατόν μόνο με την ενθάρρυνση των γιατρών να επιτευχθεί προσωπική και ατομική νίκη ενάντια στην αρρώστια». Μέσα στις θεωρητικές μας όμως περιπλανήσεις δεν θα πρέπει να αγνοήσουμε ή να υποβαθμίσουμε βασικές πραγματικότητες. Οι γιατροί είναι κι αυτοί κοινοί άνθρωποι που

Ηθικά διλήμματα στη σύγχρονη ιατρική

διακατέχονται από τους ίδιους φόβους και ανησυχίες, τους ίδιους προβληματισμούς και τα άγχη όπως και κάθε άλλος άνθρωπος. Στο χώρο της υγείας δεν εργάζονται υπεράνθρωποι. Δεν είναι δυνατόν συνεπώς να απαιτηθεί υπέρβαση του εαυτού τους για να ανταποκριθούν στο καθήκον τους προς τον άρρωστο. Ούτε μπορεί να απαιτηθεί το ξεπέρασμα των φόβων, των ανησυχιών και των προκαταλήψεων ακόμα, στο όνομα του χρέους προς την κοινωνία. Μια τέτοια απαίτηση θα ερχόταν σε σύγκρουση με τις αρχές της ωφελιμότητας και του σεβασμού της ΑΥΤΟΝΟΜΙΑΣ. Η διαφοροποίηση στη στάση των γιατρών απέναντι στους αρρώστους με μεταδοτικά κυρίως νοσήματα όπως το AIDS, η φυματίωση, η γρίπη αλλά και σε κάθε αντίστοιχη περίπτωση, επέρχεται μόνο μέσα από τη ΓΝΩΣΗ. Τη γνώση της αιτιοπαθογένειας της αρρώστιας, της επιδημιολογίας της, των μέσων προφύλαξης και των κοινωνικών της προεκτάσεων. Μονάχα τότε, μέσα απ’ τη κατανόηση και τη γνώση, θα περιμένουμε την υιοθέτηση σωστής στάσης των γιατρών στο υπαρκτό δίλημμα. Και φυσικά σωστή στάση είναι εκείνη που δεν θα επέτρεπε άρνηση προσφοράς υπηρεσιών σε αντίστοιχες περιπτώσεις, ακόμα κι αν οι κίνδυνοι θεωρούνταν μεγαλύτεροι απ’ ότι στην πραγματικότητα, χωρίς άσκοπους ηρωισμούς αλλά με αυτοθυσία και αυταπάρνηση. «Η φροντίδα φορέων ή ασθενών με AIDS» γράφει μια νοσηλεύτρια «δεν είναι δύσκολη αν επικρατήσει κοινή λογική. Δεν χρειάζεται ειδική εκπαίδευση. Απλά απαιτείται πρώτης τάξεως κλινική φροντίδα, θέληση να μάθεις και να καταλάβεις και επιθυμία να φροντίζεις με πάθος!!». Θα πρέπει να ομολογήσουμε πως δεν είναι αυτονόητη για το ιατρικό σώμα η γνώση της έκτασης και του βάθους των ιατρικών προβλημάτων. Εκείνων δηλαδή που διαπλέκονται πολύ στενά μεταξύ τους για να συναποτελέσουν ότι ορίζουμε ως τρόπο άσκησης της ιατρικής τέχνης και ως ατομική προσωπικότητα του γιατρού. Η μελέτη της βιβλιογραφίας αποκαλύπτει πλούτο σκέψεων γιατρών, που έχουν το προνόμιο να στοχάζονται. Των γιατρών που οι σκέψεις και οι προβληματισμοί τους θα πρέπει να μας κάνουν να κατανοήσουμε πως πέρα από ιδεολογικές αντιλήψεις, πολιτικές θέσεις, αμετακίνητες προσωπικές απόψεις και συνδικαλιστικές σκοπιμότητες που δυστυχώς συχνά υπαγορεύουν τη στάση μας και όχι πάντα σωστά, υπάρχουν άλλες σημαντικές παράμετροι που αναδεικνύουν το πραγματικό μεγαλείο αλλά και την ουσία του λειτουργήματός μας. Και δυστυχώς τις αγνοούμε. Μήπως άραγε η πρόσφατη τραγική εμπειρία του AIDS και της γρίπης των χοίρων αποτελεί για όλους μας μοναδική ευκαιρία στοχασμού, προβληματισμού, ενδοσκόπησης και αναζήτησης; Της αναζήτησης θα έλεγα μιας σύγχρονης φιλοσοφίας της Ιατρικής μέσα στα πλαίσια της κλασικής ηθικής. Μήπως δηλαδή διαμορφώνονται συνθήκες τέτοιες ώστε πέρα από επαγγελματικούς κώδικες και δεοντολογικούς κανόνες μας επιτρέπουν, αν δεν μας επιβάλλουν, να προβληματιστούμε και να προβάλουμε θέσεις πάνω στο πώς πρέπει να είναι ένας ΚΑΛΟΣ γιατρός και στο τι πρέπει να προσδιορίζει η έννοια ΣΩΣΤΟΣ γιατρός. Στόχος μας θα έπρεπε νομίζω να είναι το να δημιουργήσουμε εμείς σήμερα εκείνο που ο Ισπανός φιλόσοφος José Ortega Y Gasset πριν από μισό αιώνα περίπου διαπίστωνε πως έλειπε: «……. Σε καμιά Ιατρική Σχολή σ’ όλο τον κόσμο δεν υπάρχει κάποιος που να ασχολείται σοβαρά με ο,τι πραγματικά σημαίνει να είναι κανείς καλός γιατρός και με το ποιο είναι το πρότυπο του γιατρού που ταιριάζει στον καιρό …..». Ίσως μια απάντηση - πρόκληση, παράλληλα είναι και ιδιαίτερα ελκυστική, δίνεται σε μια ακόμα Ιπποκρατική διατύπωση: «Ο ΓΙΑΤΡΟΣ ΠΟΥ ΕΙΝΑΙ ΦΙΛΟΣΟΦΟΣ ΕΙΝΑΙ ΙΣΟΘΕΟΣ». Δρ. Φραγκλίνος Παπαδέλλης επ. Καθηγητής Παιδιατρικής τ. Δ/ντής Γ. Ν. Π. Πεντέλης τ. Βουλευτής - Υφυπουργός Υγείας

ÁÍÁΣÊÏΠΗÓΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Εγκεφαλικός μεταβολισμός της γλυκόζης στην παιδική ηλικία και επιληψία Σωτήριος Γ. Βαρλάμης1, Αθανάσιος Ευαγγελίου2

Περίληψη Σωτήριος Γ. Βαρλάμης1 Εργαστήριο Βιολογικής Χημείας Ιατρικής Σχολής Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Αθανάσιος Ευαγγελίου2 Δ΄ Παιδιατρική Κλινική Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Νοσοκομείο Παπαγεωργίου, Θεσσαλονίκη

Η γλυκόζη είναι το κύριο καύσιμο του εγκεφάλου. Εναλλακτικό καύσιμο σε νηστεία ή δίαιτα είναι τα κετονοσώματα. Σε επίπεδο νευρώνα - νευρογλοίας, τα μεταβολικά μονοπάτια συνδέονται με τη συναπτική δραστηριότητα. Βάσει ισχυρών ενδείξεων, η διαταραχή στο νευρομεταβολισμό συσχετίζεται με την επιληπτογένεση μέσω αλλαγών στις συγκεντρώσεις νευροδιαβιβαστών. Με βάση πειραματικά δεδομένα που αφορούν σε διαταραχές του ενδιάμεσου μεταβολισμού στην ανθεκτική επιληψία, αναπτύχθηκαν διαιτητικές θεραπείες που βοήθησαν στη μείωση των σπασμών, έχοντας ταυτόχρονα λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με τα φάρμακα. Η κετογονική δίαιτα με τις διάφορες παραλλαγές της είναι η σημαντικότερη εφαρμοζόμενη δίαιτα. Η χρήση των διαιτητικών θεραπειών αφορά κυρίως στα παιδιά με ανθεκτική επιληψία, χωρίς ο τύπος της επιληψίας να επηρεάζει την αποτελεσματικότητά τους. Οι πιο πιθανοί μηχανισμοί δράσης της κετογονικής δίαιτας σχετίζονται με το μεταβολισμό της γλυκόζης, και ένας από αυτούς, η γλυκολυτική θεωρία, υποστηρίζει ότι η παράκαμψη της γλυκόλυσης συμβάλλει αποτελεσματικά στη μείωση της επιληπτικής δραστηριότητας. Το συμπέρασμα αυτό ενισχύεται από μελέτες που καταδεικνύουν την αύξηση του γαλακτικού στους σπασμούς αλλά και την αντιεπιληπτική δράση ενός αναλόγου της γλυκόζης, της 2-δεοξυγλυκόζης, που αποδείχθηκε σε πειραματικό επίπεδο in vitro και in vivo σε πειραματόζωα. Η έρευνα γύρω από την παθοφυσιολογία της νόσου στρέφεται ολοένα και περισσότερο προς το πεδίο του νευρομεταβολισμού.

Λέξεις – κλειδιά: Γλυκόζη, επιληψία, κετογονική δίαιτα, παιδιά

Brain glucose metabolism and epilepsy in childhood Sotirios G. Varlamis1, Athanasios Evangeliou2

Abstract Sotirios G. Varlamis1 Laboratory of Biochemistry, Medical School of Aristotle University of Thessaloniki, Greece. Athanasios Evangeliou2 4th Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, Papageorgiou Hospital, Thessaloniki, Greece.

Glucose is the main fuel of the brain. Ketone bodies act as an alternative fuel in the case of fasting or diet. Metabolic pathways are related to synaptic activity at the level of neuron - glia. There is strong evidence suggesting that neurometabolic disturbances are related to epileptogenesis, through changes occurring at neurotransmitters’ concentrations. Based on experimental data related to intermediate metabolism disturbances in reluctant epilepsy, dietary treatments contributing to the decrease of seizures with fewer side effects than drugs, have been developed. The ketogenic diet and its variations is the most important applied diet. The use of dietary treatments is mostly applied to children with reluctant epilepsy. However, the type of epilepsy does not affect the effectiveness of said diets. The most likely mechanisms of action for the ketogenic diet are related to glucose metabolism, and one of these, the theory of glycolysis, suggests that bypassing glycolysis can effectively contribute to the reduction of epileptic activity. This conclusion is further reinforced by studies suggesting the increase of lactate during seizures and other studies supporting the antiepileptic actions of 2-deoxyglucose, a glycose analogue, as proved at an experimental level in vitro and in vivo in animal models. Research regarding the pathophysiology of the disease is increasingly oriented towards the field of neurometabolism.

Key Words: Glucose, epilepsy, ketogenic diet, children

Εισαγωγή Τα τελευταία χρόνια, ο μεταβολισμός της γλυκόζης και, γενικότερα, το βιοχημικό

Αλληλογραφία Βαρλάμης Σωτήριος Λευκωσίας 26, Καλαμαριά 55133, Θεσσαλονίκη Τηλ: 2310482220 e-mail: sotirisvarlamis@yahoo.gr Correspodence Varlamis Sotirios Lefkosias 26, Kalamaria 551133, Thessaloniki, Greece. Τel: +30 2310482220 e-mail: sotirisvarlamis@yahoo.gr

προφίλ επιληπτικών ασθενών και ειδικά των παιδιών με ανθεκτική επιληψία, ελκύει όλο και πιο έντονα το επιστημονικό ενδιαφέρον (1,2,3,4,5,6). Η μεταβολική ρύθμιση της νευρωνικής διεγερσιμότητας αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως παράγοντας της παθοφυσιολογίας των σπασμών και του ελέγχου τους7. Η δυσκολία στην αντιμετώπιση ειδικά της ανθεκτικής επιληψίας των παιδιών με τη συνήθη φαρμακευτική αγωγή και οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτής, οδήγησαν στην ανάδειξη διαιτητικών θεραπευτικών πρωτοκόλλων, όπως είναι η κετογονική δίαιτα (ΚΔ) και οι παραλλαγές της, όπως η δίαιτα Atkins και η χορήγηση αμινοξέων πλαγίας αλύσου σαν προσθήκη στην (ΚΔ8,9,10,11,12). Αντικείμενο έρευνας στο πεδίο του νευρομεταβολισμού αποτελεί και η αντιεπιληπτική δράση αναλόγων της γλυκόζης, όπως της 2-δεοξυ-D-γλυκόζης (2DG) σε in vivo και in vitro μοντέλα σπασμών (7,13,14,15). Στην παρούσα ανασκόπηση γίνεται προσπάθεια να αποσαφηνισθεί, με βάση τα νεότερα ερευνητικά δεδομένα, η σχέση του μεταβολικού δρόμου της γλυκόζης με την επιληπτογένεση και τις θεραπευτικές δυνατότητες για την αντιμετώπιση της επιληψίας, ειδικά στα παιδιά με ανθεκτική μορφή της νόσου.

Ι. Νευρομεταβολισμός και επιληπτογένεση

Κατάλογος Συντομογραφιών ΚΔ = κετογονική δίαιτα 2DG = 2-δεοξυ-D-γλυκόζη TCA κύκλος = κύκλος του κιτρικού οξέος GNU = μονάδα νευρώνα– νευρογλοίας GABA = γ-αμινοβουτυρικό οξύ DON = 6-διαζο-5-οξο-Lνορλευκίνη AEDs = αντιεπιληπτικά φάρμακα MCT1 = μονοκαρβοξυλικοί υποδοχείς 1 ATP = τριφωσφορική αδενοσίνη

Ο ενεργειακός μεταβολισμός στον εγκέφαλο είναι πολυπλοκότερος σε σχέση με τους άλλους ιστούς εξαιτίας της κυτταρικής (νευρώνες και νευρογλοία) αλλά και μεταβολικής τμηματοποίησης (σύνθεση νευροδιαβιβαστών)(16). Ο καταβολισμός της γλυκόζης, του κύριου καύσιμου του εγκεφάλου και υπεύθυνης για τη διατήρηση της εγκεφαλικής λειτουργίας, ακολουθεί το αερόβιο μονοπάτι σε ποσοστό >90% [διαμέσου της γλυκόλυσης και της αερόβιας οξείδωσης μέσω του κύκλου του κιτρικού οξέος (TCA κύκλος)17] και, εκτός του ότι παρέχει την ενέργεια που απαιτείται για τη νευροδιαβίβαση, προσφέρει και τον ανθρακικό σκελετό για τη σύνθεση των νευροδιαβιβαστών, των λιπιδίων, των αμινοξέων και των νουκλεϊκών οξέων στα εγκεφαλικά κύτταρα. Ο εγκέφαλος έχει σχετικά μικρές ενεργειακές εφεδρείες, όπως συμπεραίνεται από την εξάρτησή του από την εισερχόμενη γλυκόζη. Όμως τα εγκεφαλικά κύτταρα είναι μεταβολικώς ευέλικτα καθώς μπορούν να χρησιμοποιούν ως πηγή ενέργειας τη γλυκόζη, αλλά μετά από νηστεία ή κατάλληλη δίαιτα και τα κετονοσώματα (ακετοξικό και β-υδροξυβουτυρικό οξύ)(5), τα οποία παρέχουν υποστρώματα για τον TCA κύκλο. Ειδικότερα, ο παιδικός εγκέφαλος δείχνει να ανταποκρίνεται καλύτερα στη χρησιμοποίηση των κετονοσωμάτων στην περίπτωση των διαιτών (18,19). Τι μπορεί όμως να αλλάζει στην ενεργειακή ομοιόσταση και στο μεταβολισμό της γλυκόζης στον επιληπτικό εγκέφαλο; Είναι σαφής ακόμη η δυσκολία να διευκρινιστεί πλήρως η παθοφυσιολογία της επιληπτογένεσης και να συνδεθεί μέσω «αποδεικτικών στοιχείων» με διαταραχές στο νευρομεταβολισμό, δηλαδή το μεταβολισμό στο επίπεδο της μονάδος νευρώνας-νευρογλοία (GNU). Υπάρχουν, όμως, ισχυρές ενδείξεις ότι το δίπτυχο μεταβολισμού - νευρωνικής διεγερσιμότητας είναι στενά συνδεδεμένο και διαταράσσεται στην επιληπτική διαταραχή (20,21) και ότι, επίσης, στην επιληψία ανεξάρτητα από την αιτιολογία της, υπάρχει διαταραχή της εγκεφαλικής ενεργειακής ομοιόστασης (2). Το μοντέλο της συσχέτισης της συναπτικής δραστηριότητας με το νευρομεταβολισμό και, συγκεκριμένα, τη χρησιμοποίηση της γλυκόζης από νευρώνες και νευρογλοία καταδείχθηκε στη μελέτη των Magistretti και Pellerin (22) και παρουσιάζεται στην (Εικόνα 1). Εικόνα 1. Στις γλουταμεργικές συνάψεις, η συμμεταφορά του γλουταμικού με Na+ μέσα στο αστροκύτταρο ενεργοποιεί τη Na+-K+-ATPάση αντλία και, έτσι, ενεργοποιείται και η πρόσληψη της γλυκόζης και το γλυκολυτικό μονοπάτι καταβολισμού της με αποβολή γαλακτικού. (Τροποποιημένη από Magistretti PJ, Pellerin L. Cellular mechanisms of brain energy metabolism and their relevance to functional brain imaging. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1999; 354: 1155-1163).

Εγκεφαλικός μεταβολισμός της γλυκόζης στην παιδική ηλικία και επιληψία

Επίσης, οι Magistretti & Pellerin (22) συνδύασαν τη νευροδιαβίβαση με το μεταβολισμό με ενδιάμεσο «κλειδί» και έναν παράδρομο του TCA κύκλου, το «παρακύκλωμα» του GABA (Εικόνα 2). Εικόνα 2. Το GABA προκύπτει από το γλουταμικό μέσω της δεκαρβοξυλάσης του γλουταμικού, αφού η γλουταμίνη σχηματίσει το γλουταμικό με τη δράση της γλουταμινάσης. (Τροποποιημένη από Pan JW, Williamson Anne, Cavus I, Hetherington HP, Zaveri H, Petroff OAC, Spencer DD. Neurometabolism in human epilepsy. Epilepsia 2008; 49(Suppl. 3): 31-41).

Η μελέτη των Pan et al (20) του 2008, προχωρά ακόμη παραπέρα, παρουσιάζοντας ισχυρές ενδείξεις ότι η διαταραχή στο νευρομεταβολισμό σχετίζεται με την επιληπτογένεση, κυρίως μέσω αλλαγών στις συγκεντρώσεις των νευροδιαβιβαστών γλουταμικό και GABA. H αύξηση του διεγερτικού νευροδιαβιβαστή γλουταμικού θεωρήθηκε από τους Pan et al το σημείο κλειδί για τη σύνδεση της νευρομεταβολικής διαταραχής με την επιληπτογένεση, αναγνωρίζοντας, βέβαια, πως η χρόνια επιληψία μπορεί να εμφανισθεί μετά από επίδραση πολλών άλλων παραγόντων (γενετικό υπόβαθρο, φύση της αρχικής διαταραχής) στη διαταραγμένη σε επίπεδο μεταβολισμού μονάδα GNU. Η διαταραχή αυτή μπορεί να αφορά στην κάθαρση του νευροδιαβιβαστή από τη συναπτική σχισμή ή στον τρόπο διαχείρισης της ενέργειας μέσω των μεταβολικών δρόμων, όπως αποδείχθηκε σε αρκετές μελέτες όπου διαπιστώθηκε αύξηση του εξωκυτταρικού γλουταμικού στην επιληψία (23,24,25). Οι Pan et al (20), ξεχώρισαν και την πιθανή συμμετοχή του GABA στη διαδικασία συσχέτισης της διαταραχής του νευρομεταβολισμού με την επιληπτογένεση. Συνoψίζοντας παλαιότερες μελέτες που καταδείκνυαν ότι μία διακοπή του κύκλου του GABA μέσω του αναστολέα της γλουταμινάσης DON (6-διαζο-5-οξο-L-νορλευκίνη) (26) συνοδευόταν από μείωση της GABA-εργικής λειτουργίας και συγκεντρώσεις GABA που έπεφταν γρηγορότερα και πιο πολύ από το γλουταμικό (27), κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι πιθανώς οποιαδήποτε διαταραχή του μεταβολισμού των νευροδιαβιβαστών θα έχει περίπλοκες συνέπειες στη συναπτική λειτουργία. Για να συνδέσουν το συμπέρασμα αυτό με την επιληπτογένεση αυτή καθεαυτή, στηρίχθηκαν σε μελέτες (28,29), όπου χορήγηση αναστολέων του κύκλου των νευροδιαβιβαστών κατέληξε σε γένεση σπασμών in vivo. Παρ’ όλα αυτά, απαιτείται παραπάνω ερευνητική εργασία για να θεωρηθούν τα παραπάνω ως ένας αυτόνομος παράγοντας της επιληπτογένεσης.

ΙΙ. Γλυκόζη και θεραπευτικές δίαιτες στην παιδική ηλικία Η έρευνα οδηγείται στο συμπέρασμα ότι οι επιληπτικοί σπασμοί συνδέονται με δυσλειτουργία στην καύση της γλυκόζης - πιθανότατα στο στάδιο της γλυκόλυσης (30,31) -προκαλώντας τελικά, έλλειμμα στο ενεργειακό ισοζύγιο του εγκεφάλου (18,19). Οι ίδιοι οι σπασμοί είναι ένα φαινόμενο που απαιτεί κατανάλωση μεγάλου ποσού ενέργειας και επιδεινώνει την υπάρχουσα δυσλειτουργία της καύσης της γλυκόζης. Μέχρι τώρα, η βασική θεραπεία στην επιληψία συνίσταται στην φαρμακευτική αντιμετώπιση που αποσκοπεί να αποτρέψει τα επιληπτικά επεισόδια καταστέλλοντας τον εγκέφαλο ενεργειακά, με τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες. Αντίθετα, οι διαιτητικές παρεμβάσεις αποσκοπούν στο να φορτίσουν τον εγκέφαλο ενεργειακά παρακάμπτοντας την ενεργοβόρο και δυσλειτουργούσα γλυκολυτική οδό.

Γιατί στα παιδιά η εφαρμογή των διαιτών; Στην παιδική ηλικία, η συχνότητα της επιληψίας διαφέρει ανάλογα με τις ηλικιακές ομάδες και τη γεωγραφική περιοχή. Επαναλαμβανόμενοι απρόκλητοι σπασμοί συμβαίνουν σε 1-2% των παιδιών, με το μεγαλύτερο ποσοστό να εντοπίζεται στο 1ο έτος της ζωής. Η συχνότητα της νόσου σταθεροποιείται στην πρώιμη παιδική ηλικία και μειώνεται μετά τα 10 έτη της ηλικίας (32,33). Με κριτήριο την εμφάνιση σπασμών παρά την εφαρμογή φαρμακευτικής, χειρουργικής θεραπείας και εφαρμογής διεγέρτη του πνευμονογαστρικού, το ποσοστό της ανθεκτικής επιληψίας στα παιδιά προσδιορίστηκε σε 25% (34). H ανθεκτική επιληψία χαρακτηρίζεται από αδυναμία ελέγχου των επιληπτικών κρίσεων παρά την εφαρμογή τουλάχιστον 2 αντιεπιληπτικών φαρμάκων (AEDs) στις μέγιστες ανεκτές δόσεις για 18 μήνες - 2 χρόνια, ή ικανό έλεγχο των κρίσεων, αλλά με μη αποδεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες της φαρμακευτικής αγωγής (35). Λαμβάνοντας υπόψη τις δυσμενείς επιπτώσεις των επαναλαμβανόμενων σπασμών στην ανάπτυξη του εγκεφάλου, τη μάθηση και τη μνήμη, αλλά και τις επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής και την ψυχοκοινωνική λειτουργικότητα αυτών των παιδιών (36), είναι επιτακτική η ανάγκη ελέγχου των κρίσεων, ειδικά αν δεν πληρούν τις προϋποθέσεις της επιλογής χειρουργικής θεραπείας. Έτσι, οι προσπάθειες για θεραπεία στρέφονται ολοένα και περισσότερο την τελευταία δεκαετία5 στα διαιτητικά πρωτόκολλα, με κυρίαρχο την ΚΔ και τις παραλλαγές της (37,38,39). Η χρήση των διαιτητικών θεραπειών βασίζεται στην άποψη ότι η παθοφυσιολογία της επιληψίας συσχετίζεται με αλλαγές των μεταβολικών οδών και η τροποποίηση του μεταβολισμού μπορεί να δημιουργήσει ένα φυσιολογικό φαινότυπο παρά τη διαρκή παρουσία των υπευθύνων για τη νόσο γενετικών ή επίκτητων παραγόντων (20,40,41). Μελέτες σε παιδιατρικό πληθυσμό απέδειξαν ότι η ηλικία, το φύλο και ο τύπος (42,43) των σπασμών δεν επηρέασε την αποτελεσματικότητα της δίαιτας. Η χρήση των διαιτών είναι συνηθέστερη στα παιδιά με επιληψία (5,41), ειδικά με ανθεκτική μορφή (8,9,10,11,12), σε σχέση με τους ενήλικες. Η ηλικιακή διαφοροποίηση στην δραστικότητα και στη χρήση των διαιτών στα παιδιά, πιθανώς εξηγείται λόγω της αυξημένης έκφρασης και λειτουργίας των μονοκαρβοξυλικών υποδοχέων (MCT1) που μεταφέρουν τα κετονοσώματα διαμέσου του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (19,44,45) ή λόγω της μεγαλύτερης μεταβολικής ικανότητας και συμμόρφωσης στην ΚΔ στα παιδιά(46,47). Παρ’ όλα αυτά, εκφράζεται και η αντίθετη άποψη: η ΚΔ παρουσιάζεται το ίδιο δραστική έναντι των σπασμών ανεξάρτητα από την ηλικία (48,49) - γεγονός που αποδεικνύει την δυσκολία στην πλήρη κατανόηση των μηχανισμών της. Παρ’ όλη την εκτεταμένη έρευνα, ο ακριβής μηχανισμός δράσης της υψηλής σε λίπη, χαμηλής σε υδατάνθρακες και παρέχουσα μόνο τις απαραίτητες για την ανάπτυξη πρωτεΐνες ΚΔ, δεν είναι ακόμη σαφής (18,34). Όλοι οι προτεινόμενοι μηχανισμοί δράσης έχουν υποστηρικτές, όμως, αυτοί που σχετίζονται με το μεταβολισμό της γλυκόζης έχουν σημαίνουσα θέση μεταξύ αυτών. Έτσι, εκτός της υπόθεσης του pH, των κετονοσωμάτων και της ακετόνης, προτείνονται οι λεγόμενες μεταβολικές υποθέσεις, στις οποίες περιλαμβάνονται η γλυκολυτική θεωρία με τη μείωση της «άμεσα απαιτητής ενέργειας», η υπόθεση της αυξημένης ενέργειας του εγκεφάλου, η αύξηση του αριθμού των μιτοχονδρίων και η υπόθεση του κύκλου του GABA (5,50). Η παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζει τη γλυκολυτική θεωρία που συμφωνεί και με δεδομένα της χρήσης της 2DG.

H γλυκολυτική θεωρία / θεωρία της «άμεσα απαιτητής» ενέργειας Ο απότομα αυξημένος ρυθμός του μεταβολισμού της γλυκόζης και, συγκεκριμένα της γλυκόλυσης συσχετίσθηκε ευθέως με τη νευρωνική διεγερσιμότητα και τους επιληπτικούς σπασμούς σε πλήθος μελετών (30,31). Έχει διευκρινισθεί πως η ενέργεια της γλυκόλυσης είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της συναπτικής δραστηριότητας και πως η ενέργεια που απαιτούν οι σπασμοί προέρχεται κυρίως από τη γλυκόλυση (51) (2 ΑΤP/μόριο γλυκόζης) (2). Σύμφωνα με τη γλυκολυτική θεωρία, η μείωση της γλυκολυτικής ενέργειας θα σήμαινε και μείωση της άμεσα απαιτητής ενέργειας που είναι απαραίτητη για τη γένεση και διάδοση των σπασμών και, κατ’ επέκταση, θα συνέβαλε αποτρεπτικά στην επιληπτογένεση, εφόσον τα εγκεφαλικά κύτταρα θα εξασφάλιζαν ενέργεια από

Εγκεφαλικός μεταβολισμός της γλυκόζης στην παιδική ηλικία και επιληψία

άλλο καύσιμο (τα κετονοσώματα, που παρακάμπτουν το γλυκολυτικό δρόμο και, έτσι, δεν μπορούν να αποδώσουν την «άμεσα απαιτητή» ενέργεια για τους σπασμούς παρά μόνο «αργή» ενέργεια μέσω του TCA κύκλου) σε ποσό που δεν θα ενίσχυε τη γένεση σπασμών αλλά τις εγκεφαλικές λειτουργίες σε φυσιολογικές συνθήκες. Τα αυξημένα ποσά γαλακτικού στον εγκέφαλο (52) κατά τη διάρκεια των σπασμών, αντανακλούν τη ραγδαία αύξηση του ρυθμού της γλυκόλυσης και ενισχύουν τη θεωρία αυτή. Συγκεκριμένα, κατά τη διάρκεια των σπασμών, η πυροσταφυλική αφυδρογονάση δεν μετατρέπει το παραγόμενο πυροσταφυλικό σε ακετυλο-CoA στον ίδιο ρυθμό που παράγεται το πυροσταφυλικό και, έτσι, η γαλακτική αφυδρογονάση μετατρέπει το πυροσταφυλικό σε γαλακτικό. Ακόμη, όμως, δεν είναι απολύτως διευκρινισμένο το αν και πόσο ο αυξημένος ρυθμός της γλυκόλυσης σχετίζεται με την αιτία ή το αποτέλεσμα της επιληπτικής δραστηριότητας.

ΙΙΙ. Η αντιεπιληπτική δράση της 2DG

Πειραματικά δεδομένα με επίκεντρο την 2DG (53) ενισχύoυν την άποψη ότι η δυσλειτουργία στο μεταβολισμό της γλυκόζης συμμετέχει στην παθοφυσιολογία της επιληψίας. Η 2DG είναι ένα ανάλογο της γλυκόζης, που παραλαμβάνεται από τα κύτταρα αλλά δεν ακολουθεί τη γλυκολυτική πορεία μετά τη 6-φωσφογλυκόζη, καθώς αναστέλλει τη δράση της ισομεράσης της φωσφογλυκόζης (7). Η αντιεπιληπτική της δράση που αποδείχθηκε σε in vitro μοντέλα σπασμών (ανεξάρτητα από τη μέθοδο πρόκλησης σπασμών) και σε πειραματόζωα(53), αποδόθηκε στην παράκαμψη της γλυκόλυσης (Εικόνα 3). Βέβαια, οι θεραπευτικές δυνατότητες της 2DG είναι ακόμη πεδίο έρευνας.

Εικόνα 3. Η γλυκόζη σε μικρό ποσοστό μπορεί να ακολουθήσει το μονοπάτι των φωσφορικών πεντοζών (ΜΦΠ) μέσω της 1,6-διφωσφορικής φρουκτόζης (ΔΦΦ). Η 2DG αναστέλλει τη γλυκόλυση και τα κετονοσώματα την παρακάμπτουν παρέχοντας απευθείας ακέτυλο-συνένζυμο Α (A-CoA) για τον TCA κύκλο. (Τροποποιημένη από: Stafstrom CE, Roopra A, Sutula TP. Seizure suppression via glycolysis inhibition with 2-deoxy-D-glucose (2DG). Epilepsia 2008; 49 Suppl 8: 97-100).

ΙV. Συμπεράσματα Στην παθοφυσιολογία της επιληψίας φαίνεται ότι συμμετέχει η αδυναμία της γλυκόζης να καλύψει ενεργειακά τον εγκέφαλο. Σ’ αυτό το σημείο στηρίζονται οι θεραπευτικές δίαιτες που αποσκοπούν στο να εξασφαλίσουν την ενεργειακή ομοιόσταση του εγκεφάλου παρακάμπτοντας την ενεργοβόρο γλυκολυτική οδό.

Βιβλιογραφία 1. Szutowicz A, Jankowska A, Tomaszewicz M. Disturbances of glucose metabolism in epilepsy and other neurodegenerative diseases. Neurol Neurochir Pol. 2000;34 (8 Suppl):S59-S66. 2. Greene AE, Todorova MT, Seyfried TN. Perspectives on the metabolic management of epilepsy through dietary reduction of glucose and elevation of ketone bodies [Mini Review]. J Neurochem 2003 Aug;86:529-37. 3. Benedek K, Juhász C, Chugani DC, Muzik O, Chugani HT. Longitudinal changes in cortical glucose hypometabolism in children with intractable epilepsy. J Child Neurol 2006;21:2631. 4. Vianna JB, Atallah AN, Prado GF, Valente O, Duarte-Barros ML, Vianna EC, et al. The oral glucose tolerance test is frequently abnormal in patients with uncontrolled epilepsy. Epilepsy Behav 2006 Aug;9:140-4. 5. Nylen K, Likhodii S, McIntyre Burnham W. The ketogenic Diet: Proposed Mechanisms of Action. Neurotherapeutics 2009;6:402-405. 6. Kossoff EH, Zupec-Kania BA, Rho JM. Ketogenic diets: an update for child neurologists. J Child Neurol 2009 Aug;24:979-88. 7. Stafstrom CE, Roopra A, Sutula TP. Seizure suppression via glycolysis inhibition with 2deoxy-D-glucose (2DG). Epilepsia 2008;49 (8 Suppl):S97-S100. 8. Pfeifer HH, Thiele EA. Low-glycemic-index treatment: A liberalized ketogenic diet for treatment of intractable epilepsy. Neurology 2005 Dec13;65:1810-12. 9. Kossoff EH, Krauss GL, McGrogan JR, Freeman JM. Efficacy of the Atkins diet as therapy for intractable epilepsy. Neurology 2003 Dec 23;61:1789-91. 10. Hartman A, Vining E. Clinical aspects of the ketogenic diet. Epilepsia 2007;48:31-42. 11. Evangeliou AE, Spilioti M, Doulioglou V, Kalaidopoulou P, Ilias A, Skarpalezou A, et al. Branched chain amino acids as adjunctive therapy to ketogenic diet in epilepsy: pilot study and hypothesis. J Child Neurol. 2009;24:1268-72. 12. Weber S, Mølgaard C, Karentaudorf, Uldall P. Modified Atkins diet to children and adolescents with medical intractable epilepsy. Seizure. 2009 May;18:237-40. 13. Stafstrom CE, Ockuly JC, Murphree L, Valley MT, Roopra A, Sutula TP. Anticonvulsant and antiepileptic actions of 2-deoxy-D-glucose in epilepsy models. Ann Neurol 2009;65:435-47. 14. Yamada KA. Calorie restriction and glucose regulation. Epilepsia 2008 Nov;49 (8 Suppl):S94-S96. 15. Huang YZ, McNamara JO. Inhibiting glycolysis to reduce seizures: how it might work. Nature Neuroscience 2006 November;9:1351-1352. 16. Waagepetersen HS, Sonnewald U, Larsson OM, Schousboe A. Multiple compartments with different metabolic characteristics are involved in biosynthesis of intracellular and released glutamine and citrate in astrocytes. Glia 2001;35:246-252. 17. Panteliadis C, Papavassiliou A. Brain development and metabolism: biochemical and nutritional correlates. In: Panteliadis C, Darras B. Encyclopaedia of Paediatric Neurology, Theory and Practice. 2nd Edn. Thessaloniki: Giahoudi – Giapouli; 1999. pp 50-52. 18. Papandreou D, Pavlou E, Kalimeri E, Mavromichalis I. The ketogenic diet in children with epilepsy. British Journal of Nutrition 2006;95:5-13. 19. Wheless JW, Baumgartner J, Ghanbari C. Vagus nerve stimulation and the ketogenic diet. Neurol Clin 2001;19:371-407. 20. Pan JW, Williamson A, Cavus I, Hetherington HP, Zaveri H, Petroff OAC, et al. Neurometabolism in human epilepsy. Epilepsia 2008;49(3 Suppl):S31-S41.

Εγκεφαλικός μεταβολισμός της γλυκόζης στην παιδική ηλικία και επιληψία

21. Pfund Z, Chugani DC, Juhász C, Muzik O, Chugani HT, Wilds IB, et al. Evidence for coupling between glucose metabolism and glutamate cycling using FDG PET and 1H magnetic resonance spectroscopy in patients with epilepsy. J Cereb Blood Flow Metab. 2000;20:871-8. 22. Magistretti PJ, Pellerin L. Cellular mechanisms of brain energy metabolism and their relevance to functional brain imaging. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1999;354:11551163. 23. Pan JW, Kim JH, Cohen-Gadol A, Pan C, Spencer DD, Hetherington HP. Regional energetic dysfunction in hippocampal epilepsy. Acta Neurol Scand 2005;111:218-214. 24. During MJ, Spencer DD. Extracellular hippocampal glutamate and spontaneous seizure in the conscious human brain. Lancet 1993;341:1607-1610. 25. Cavus I, Kassof WS, Cassaday MP, Jacob R, Gueorguieva R, Sherwin RS, et al. Extracellular metabolites in the cortex and hippocampus of epileptic patients. Ann Neurol 2005;57:226-235. 26. Newcomb R, Sun X, Taylor L, Curthoys N, Giffard RG. Increased production of extracellular glutamate by the mitochondrial glutaminase following neuronal death. J Biol Chem 1997;272:11276-11282. 27. Williamson A, Garganta CL, Petroff OA. Disruption in glutamate glutamine cycling alter GABA function. Epilepsia 2004;45(6 Suppl):S360. 28. Wang Y, Zaveri H, Ghosh A, Beckstrom H, DeLanerolle N, Eid T. Inhibition of hippocampal glutamine synthetase causes spontaneously recurrent seizures in rats. In: American Epilepsy Society Meeting; 2006 December 1-5; San Diego CA, 4. p112. 29. Eid T, Schwarcz R, Ottersen OP. Ultrastracture and immunocytochemical distribution of GABA in layer III of the rat medial entorhinal cortex following aminooxyacetic acid-induced seizures. Exp Brain Res 1999;125:463-475. 30. Ikemoto A, Bole DG, Ueda T. Glycolysis and glutamate accumulation into synaptic vesicles. Role of glyceraldehydes phosphate dehydrogenase and 3-phosphoglycerate kinase. J Biol Chem 2003;278:5929-5940. 31. Schwechter EM, Veliskova J, Velisek L. Correlation between extracellular glucose and seizure susceptibility in adult rats. Ann Neurol 2003;53:91-101. 32. Camfield CS, Camfield PR, Gordon K, Wirell E, Dooley JM. Incidence of epilepsy in childhood and adolescence: a population-based study in Nova Scotia from 1977 to 1985. Epilepsia 1996;37:19-23. 33. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935-1984. Epilepsia 1993;34:453-468. 34. Zupec-Kania BA, Spellman E. An overview of the ketogenic diet for pediatric epilepsy. Nutr Clin Pract. 2008 Dec-2009 Jan;23:589-96. 35. Go Christina, Snead OC III. Pharmacologically intractable epilepsy in children: diagnosis and preoperative evaluation. Neurosurg Focus 2008;25:E2. 36. McEwan MJ, Espie CA & Metcalfe J. A systematic review of the contribution of qualitative research to the study of quality of life in children and adolescents with epilepsy. Seizure 2004;13:3-14. 37. Henderson CB, Filloux FM, Alder SC, Lyon JL, Caplin DA. Efficacy of the ketogenic diet as a treatment option for epilepsy: meta-analysis. J Child Neurol 2006;21:193-198. 38. Kang HC, Lee YM, Kim HD, Lee JS, Slama A. Safe and effective use of ketogenic diet in children with epilepsy and mitochondrial respiratory chain complex defects. Epilepsia 2007;48:82-88. 39. Yudkoff M, Daikhin Y, Nissim I, Lazarow A, Nissim I. Ketogenic diet, brain glutamate metabolism and seizure control [Review]. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2004;70:277-85.

40. Veech RL, Chance B, Kashiwaya Y, Lardy HA, Cahill GF Jr. Ketone bodies, potential therapeutic uses. IUBMB Life 2001;51:241-247. 41. Strohman R. Maneuvering in the complex path from genotype to phenotype. Science 2002;296:701-703. 42. DiMario FJ, Holland J. The ketogenic diet: a review of the experience at Connecticut Childrenâ&#x20AC;&#x2122;s Medical Center. Pediatr Neurol 2002;26:288-292. 43. Maydell BV, Wyllie E, Akhtar N, Kotagal P, Powaski K, Cook K, et al. Efficacy of the ketogenic diet in focal versus generalized seizures. Pediatr Neurol 2001;25:208-212. 44. Leino RL, Gerhart DZ, Duelli R, Enerson BE, Drewes LR. Diet-induced ketosis increases monocarboxylate transporter (MCT-1) levels in rat brain. Neurochem Int 2001;38:519527. 45. Morris AA. Cerebral ketone body metabolism. Journal of Inherited Metabolic Disease 2005;28:109-121. 46. Bough KJ, Valiyil R, Han FT, Eagles DA. Seizure resistance is dependent upon age and calorie restriction in rats fed a ketogenic diet. Epilepsy Research 1999;35:21-28. 47. Rho JM, Kim DW, Robbins CA, Anderson GD, Schwartzkroin PA. Age-dependent differences in flurothyl seizure sensitivity in mice treated with a ketogenic diet. Epilepsy Research 1999;37:233-240. 48. Coppola G, Veggiotti P, Cusmai R, Bertoli S, Cardinali S, Dionisi-Vici C, et al. The ketogenic diet in children, adolescents and young adults with refractory epilepsy: an Italian multicentric experience. Epilepsy Research 2002;48:221-227. 49. Mady MA, Kossoff EH, McGregor AL, Wheless JW, Pyzik PL, Freeman JM. The ketogenic diet: adolescents can do it, too. Epilepsia 2003;44:847-851. 50. Bough KJ, Rho JM. Anticonvulsant Mechanisms of the Ketogenic Diet. Epilepsia 2007;48:43-58. 51. Li X, Yokono K, Okada Y. Phosphofructokinase, a glycolytic regulatory enzyme has a crucial role for maintance a synaptic activity in guinea pig hippocampal slices. Neurosci Lett 2000;294:81-4. 52. Cornford EM, Shamsa K, Zeitzer JM, Enriquez CM, Wilson CL, Behnke EJ, et al. Regional analysis of CNS microdialysate glucose and lactate in seizure patients. Epilepsia 2002;43:1360-1371. 53. Rejdak K, Rejdak R, Sieklucka-Dziuba M, Stelmasiak Z, Grieb P. 2-deoxyglucose enhances epileptic tolerance evoked by transient incomplete brain ischemia in mice. Epilepsy Res 2001;43:271-278.

ÁÍÁΣÊÏΠΗÓΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου του υποδοχέα της βιταμίνης D και η σχέση τους με τη σωματική αύξηση Ελευθερία Εμμανουηλίδου, Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου

Περίληψη

Ελευθερία Εμμανουηλίδου Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου Δ΄ Παιδιατρική Κλινική, Ιατρική Σχολή, Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Νοσοκομείο Παπαγεωργίου

Η εμπλοκή της βιταμίνης D στον οστικό μεταβολισμό την καθιστά πιθανό ρυθμιστή της αύξησης κατά την βρεφική, παιδική και ενήλικο ζωή. Οι βιολογικές δράσεις της 1α,25(ΟΗ)2D3 πραγματοποιούνται μετά τη σύνδεσή της με έναν ενδοκυτταρικό υποδοχέα, τον υποδοχέα της βιταμίνης D (Vitamin D Receptor-VDR). Η παρούσα ανασκόπηση αποτελείται από δύο μέρη. Στο πρώτο μέρος γίνεται μια σύντομη περιγραφή της πρωτεΐνης, του γονιδίου και των πολυμορφισμών του γονιδίου του VDR. Στο δεύτερο μέρος παρουσιάζονται τα δεδομένα της σύγχρονης βιβλιογραφίας, σε ότι αφορά τη σχέση των πολυμορφισμών του VDR με τα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά, όπως το ύψος και το βάρος, από τη νεογνική έως και την ενήλικο ζωή. Οι περισσότεροι ερευνητές υποστηρίζουν την ύπαρξη σχέσης του γονιδίου του VDR με την αύξηση και το τελικό ύψος ενώ υπάρχουν αναφορές οι οποίες συσχετίζουν τον πολυμορφισμό Fok I του γονιδίου του VDR με το ιδιοπαθές κοντό ανάστημα.

Λέξεις κλειδιά: υποδοχέας της βιταμίνης D, πολυμορφισμοί του γονιδίου του υποδοχέα της βιταμίνης D, τελικό ανάστημα, ιδιοπαθές κοντό ανάστημα.

Τhe polymorphisms of vitamin D receptor gene and their relationship with growth Eleftheria Emmanouilidou, Assimina Galli-Tsinopoulou

Abstract

Eleftheria Emmanouilidou Assimina Galli-Tsinopoulou 4th Department of Pediatrics, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, Papageorgiou General Hospital, Thessaloniki, Greece

As Vitamin D plays an important role in bone metabolism, it can be considered as a possible regulator of growth during infancy, childhood and adulthood. The biological actions of 1α,25(ΟΗ)2D3 are expressed after its binding with an intracellular receptor, the Vitamin D Receptor-VDR. This review consists of two parts. The first part is a brief description of the protein, the gene and gene polymorphisms of VDR. The second part presents the literature data, regarding the relationship of VDR gene polymorphisms with anthropometric characteristics such as height and weight from the neonatal to the adult life. Most researchers support the existence of a correlation between the VDR gene and growth and final height and there are reports that relate the Fok I polymorphism of VDR gene with idiopathic short stature.

Keywords: vitamin D receptor (VDR), gene polymorphisms of vitamin D receptor, final stature, idiopathic short stature.

Εισαγωγή

Aλληλογραφίας: Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής-Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας, Δ΄ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, Νοσοκομείο Παπαγεωργίου Περιφερειακή Οδός Νέα Ευκαρπία, 56403, Θεσσαλονίκη Τηλ./Fax: 2310-991537 e-mail: galtsin@otenet.gr assimina@med.auth.gr

Το 1968 η 1α,25(ΟΗ)2D3 αναγνωρίσθηκε ως ο βιολογικά ενεργός μεταβολίτης της βιταμίνης D και ως στεροειδική νεφρική ορμόνη, η οποία ρυθμίζει το μεταβολισμό του ασβεστίου (1). Το 1969 περιγράφηκε ο πυρηνικός υποδοχέας της βιταμίνης D (Vitamin D Receptor-VDR) (2) ενώ η απομόνωση του cDNA του γονιδίου του ανθρώπινου VDR έγινε το 1988 (3) και η δομή του γονιδίου του ανθρώπινου VDR το 1997 (4). Η παραγόμενη στο εγγύς νεφρικό σωληνάριο 1α,25(ΟΗ)2D3, είναι υπεύθυνη για τις ενδοκρινικές δράσεις της βιταμίνης D (απορρόφηση ασβεστίου και φωσφόρου από το έντερο, επαναρρόφηση ασβεστίου από τους νεφρούς, ρύθμιση αρτηριακής πίεσης, έκκριση ινσουλίνης). Η παραγόμενη σε άλλους ιστούς 1α,25(ΟΗ)2D3 (προστάτης, μαζικός αδένας, κόλον, ανοσοκύτταρα, δέρμα), παίρνει μέρος σε αυτοκρινικές και παρακρινικές δράσεις οι οποίες αφορούν την ιδιότητα της να αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, να προωθεί την κυτταρική διαφοροποίηση και να ρυθμίζει την ανοσολογική απάντηση. Η σύνδεση της βιταμίνης D με τον οστικό μεταβολισμό έχει οδηγήσει πολλούς ερευνητές στη διερεύνηση της σχέσης του γονίδιου του υποδοχέα της με τη σωματική αύξηση σε όλες τις ηλικίες.

Ο υποδοχέας της βιταμίνης D (Vitamin D Receptor: VDR)

Correspondence Assimina Galli-Tsinopoulou Assistant Professor of Pediatric Endocrinology 4th Department of Pediatrics, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki, Papageorgiou General Hospital, Thessaloniki, Greece Τel/Fax: +30 2310-991537 e-mail: galtsin@otenet.gr assimina@med.auth.gr

Οι βιολογικές δράσεις της 1α,25(ΟΗ)2D3 πραγματοποιούνται μετά τη σύνδεσή της με έναν ενδοκυτταρικό υποδοχέα - αρχαίο μέλος της οικογένειας των πυρηνικών και ορφανών υποδοχέων- τον υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR). Ο VDR είναι πρωτεΐνη ρυθμιστής της έκφρασης γονιδίων και αποτελεί μεταγραφικό παράγοντα του οποίου η δράση ενεργοποιείται όταν συνδεθεί με την 1α,25(ΟΗ)2D3 (ligand-activated cellular transcription factor) (5). Η πρωτεΐνη του VDR αποτελείται από τέσσερις περιοχές: α) Την περιοχή σύνδεσης της βιταμίνης D [ligand binding domain (LBD)], β) την περιοχή του ετεροδιμερισμού με τον υποδοχέα του Ρετινοειδούς X [Retinoid X receptor (RXR)], γ) την περιοχή σύνδεσης με συνενεργοποιητές/ συναναστολείς της μεταγραφής (Transactivation Domain) και δ) την περιοχή σύνδεσης με το DNA [DNA-binding domain (DBD)] των προαγωγέων των γονιδίων στόχος, [vitamin D-responsive elements (VDREs)] (5).

Το γονίδιο του VDR και οι πολυμορφισμοί του Το γονίδιο του VDR εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 12 (12q12-q14) και αποτελείται από 11 εξόνια (4). Το μη κωδικοποιούμενο 5΄- άκρο του αποτελείται από τα εξόνια 1A, 1B, και 1C. Τρία διαφορετικά mRNA προκύπτουν από τη διαφορετική συγκόλληση των εξονίων 1B και 1C. Η περιοχή του προαγωγέα του γονιδίου είναι πλούσια σε αλληλουχίες GC και δεν περιέχει TATA box. Η πρωτεΐνη VDR προέρχεται από τη μετάφραση των υπόλοιπων 8 εξονίων (2 έως 9). Τα εξόνια 2 και 3 αντιστοιχούν στην περιοχή σύνδεσης του DNA ενώ τα 7, 8 και 9 στην περιοχή σύνδεσης της 1α,25(ΟΗ)2D3 (4, 6). Τα τελευταία χρόνια, γίνεται προσπάθεια να συσχετισθούν επιδημιολογικά δεδομένα νοσημάτων με την ύπαρξη πολυμορφισμών διαφόρων γονιδίων. Οι πολυμορφισμοί προκύπτουν είτε από εστιακές σημειακές μεταλλάξεις μίας μόνο βάσης (Single Nucleotide Polymorphisms-SNPs) είτε από εισδοχές γενετικού υλικού με τη μορφή διαδοχικών επαναλήψεων (Variable Number of Tandem Repeats-VNTRs) είτε από διαφόρου αριθμού επαναλήψεις μιας απλής αλληλουχίας 1-4 βάσεων (Single Sequence Repeats-SSRs). Όταν οι πολυμορφισμοί SNPs απαλείφουν ή προσθέτουν με τυχαίο τρόπο θέσεις αναγνώρισης για ενδονουκλεάσες περιορισμού, ονομάζονται πολυμορφισμοί μήκους θραύσματος εκ περιορισμού (Restriction Fragment Length Polymorphisms-RFLPs) (7).

Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου του υποδοχέα της βιταμίνης D και η σχέση τους με τη σωματική αύξηση

Tο γονίδιο VDR και η περιοχή του προαγωγέα του εμφανίζουν μεγάλο μήκος (80kb). Λαμβάνοντας υπόψη τη συχνότητα των παρατηρούμενων SNPs στο γονιδίωμα, αναμένεται ότι περισσότεροι από 100 πολυμορφισμοί υπάρχουν στο γονίδιο VDR. Οι περισσότερο μελετημένοι πολυμορφισμοί είναι RFLPs. Οι RFLPs, αν και μη λειτουργικοί, έχουν συσχετισθεί με τη συχνότητα διαφόρων νοσημάτων και αυτό γιατί είναι συχνά σε σύνδεση (linkage disequilibrium-LD), δηλαδή συγκληρονομούνται με μεγαλύτερη συχνότητα από ότι αναμένεται από την τυχαία κατανομή, με λειτουργικούς πολυμορφισμούς. Η μικρή συχνότητα ανασυνδυασμού κατά τη διάρκεια του χρόνου, σε συγκεκριμένες περιοχές των γονιδίων, οδηγεί στη συχνή συνύπαρξη συγκεκριμένων αλληλίων πολυμορφισμών. Σε περιπτώσεις στις οποίες υπάρχει υψηλό επίπεδο σύνδεσης LD, συγκεκριμένα αλλήλια δημιουργούν ομάδες, τους απλότυπους (haplotypes) (8). Οι Nejentsev και συν. ανέλυσαν την αλληλουχία του γονιδίου VDR σε τέσσερις ευρωπαϊκούς έναν αφρικάνικο πληθυσμό. Βρέθηκαν 245 πολυμορφισμοί σε τρεις ανεξάρτητες περιοχές σύνδεσης. Ο αφρικανικός πληθυσμός εμφάνισε πολύ μεγαλύτερη ποικιλία απλοτύπων από τους ευρωπαϊκούς. Το γεγονός αυτό καθιστά τον ευρωπαϊκό πληθυσμό “ευκολότερο” σε μελέτες συσχέτισης (9). Οι πολυμορφισμοί εντοπίζονται στις περιοχές του προαγωγέα, της έναρξης της μετάφρασης και του 3΄ άκρου (3΄ UTR: 3΄ Untranslated Region) του γονιδίου VDR (Εικόνα 1). Στην περιοχή του προαγωγέα του γονιδίου, υπάρχει ένας λειτουργικός SNP ο οποίος προκύπτει από την εναλλαγή γουανίνης-αδενίνης στη θέση σύνδεσης του ειδικού για τα εντεροκύτταρα μεταγραφικού παράγοντα Cdx2 (Εικόνα 1) (10). Ο πολυμορφισμός αυτός παίζει σημαντικό ρόλο στη μεταγραφή του γονιδίου VDR στα εντεροκύτταρα και συγκεκριμένα στην ποσότητα του παραγόμενου mRNA και σχετίζεται με τη ρύθμιση της απορρόφησης του ασβεστίου από αυτά (6). Ο Fang και συν. εντόπισαν 36 πολυμορφισμούς, 5 VNTRs και 31 SNPs στον προαγωγέα και συγκεκριμένα στα εξόνια 1a–1f (11). Ο D’ Alèsio και συν. περιγράφουν δύο SNPs 1521 βάσεις (G/C) και 1012 βάσεις (A/G) από το σημείο αρχής της μεταγραφής του προαγωγέα του VDR (12). Στην περιοχή του σημείου έναρξης της μεταγραφής του γονιδίου VDR, περιγράφηκε λειτουργικός SNP, ο οποίος εντοπίστηκε χρησιμοποιώντας την ενδονουκλεάση περιορισμού Fok I, από την οποία πήρε και το όνομά του. Δύο πιθανά σημεία έναρξης της μετάφρασης (αλλήλια F και f) προκύπτουν από την εναλλαγή θυμίνης-κυτοσίνης (ACG αντί ATG) στο πρώτο στη σειρά πιθανό σημείο (Εικόνα 1). Το αλλήλιο F (ACG) κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη μικρότερη σε μέγεθος (424 αμινοξέα) και δράση συγκριτικά με το f (ATG) το οποίο αντιστοιχεί σε μεγαλύτερη (427 αμινοξέα) και λιγότερο λειτουργική πρωτεΐνη (6). Ο Fok σχετίζεται με την ικανότητα της παραγομένης VDR πρωτεΐνης να ευοδώνει ή να καταστέλλει τη μεταγραφή γονιδίων στόχος (6). Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενοι πολυμορφισμοί σε μελέτες συσχέτισης ανευρίσκονται κοντά στο 3΄ άκρο (3΄ UTR: 3΄ Untranslated Region) του γονιδίου VDR, στο εσώνιο 8 (BsmI, ApaI, EcoRV και Tru91) και στο εξώνιο 9 (TaqI). Δεν έχουν γνωστή λειτουργία και καθορίζονται από τις ενδονουκλεάσες περιορισμού BsmI, TaqI, ApaI, EcoRV και Tru91 (Εικόνα 1). Οι πιο γνωστοί από αυτούς και τα αλλήλια τους είναι οι: BsmI (Bb), TaqI(Tt) και ApaI (Aa) και συνδέονται μεταξύ τους σε απλότυπους, οι πιο συχνοί από τους οποίους στην καυκάσια φυλή είναι οι baT, Bat και bAT (6). Δεν είναι λειτουργικοί, αλλά φαίνεται ότι είναι συνδεδεμένοι με λειτουργικούς πολυμορφισμούς μέσα στην 3΄UTR περιοχή. Η περιοχή 3΄UTR των γονιδίων είναι ρυθμιστική και συσχετίζεται με την έκφραση τους στα διάφορα κύτταρα, κυρίως μέσω ρύθμισης της σταθερότητας του παραγόμενου mRNA. Στην 3΄UTR περιοχή του γονιδίου VDR, ανευρίσκεται ένας VNTR πολυμορφισμός (διαδοχικές επαναλήψεις αδενίνης: 12 έως 24 μόρια), ο οποίος έχει τουλάχιστον 12 διαφορετικά αλλήλια στον πληθυσμό, αλλά συμπεριφέρεται ως διαλληλικός. Τα άτομα του πληθυσμού χωρίζονται σε αυτά με το μακρύ (long polyA stretch, n=18-24) και αυτά

με το βραχύ αλλήλιο (short polyA stretch, n=13-17). Το μακρύ αλλήλιο είναι σε ισχυρή σύνδεση με το αλλήλιο b και το βραχύ με το B του πολυμορφισμού Bsm. Κατά συνέπεια, ο απλότυπος baT είναι συχνότερα συνδεδεμένος με το μακρύ αλλήλιο ενώ ο απλότυπος Bat με το βραχύ. Γενικά, υπάρχει η τάση ο απλότυπος Bat-βραχύ αλλήλιο, να προσδίδει μεγαλύτερη σταθερότητα στο mRNA (λιγότερη αποδόμηση) από τον baT-μακρύ αλλήλιο (6).

Σωματική αύξηση και πολυμορφισμοί του γονιδίου VDR Η εμπλοκή της βιταμίνης D στον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και την ωρίμανση των κυττάρων, των υπευθύνων για τη σκελετική αύξηση (χονδροκύτταρα του συζευκτικού χόνδρου, οστεοβλάστες) την καθιστούν πιθανό ρυθμιστή της αύξησης κατά την εμβρυική, βρεφική και παιδική ηλικία (5, 13). Επιπλέον, η έλλειψη της βιταμίνης D και οι κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού της (ραχίτιδες), συνοδεύονται από υπολειπόμενη σωματική αύξηση. Έτσι, τελευταία ερευνητές αναζητούν πιθανή σχέση της βιταμίνης D και των πολυμορφισμών του γονιδίου του υποδοχέα της με το ύψος και το βάρος κατά τη νεογνική, βρεφική, παιδική και ενήλικο ζωή. Αρκετές από αυτές τις μελέτες δεν κατάφεραν να συνδέσουν το γονότυπο του VDR με την αύξηση κατά την ενδομήτρια (14-16) και τη βρεφική ζωή (17). Μελέτη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έδειξε ότι αυτές με γονότυπο tt, του πολυμορφισμού Taq1, εμφάνισαν σημαντικά μεγαλύτερο βάρος σε ηλικία ενός έτους από τις TT. Η ίδια, όχι στατιστικά σημαντική σχέση, υπήρχε και για το βάρος γέννησης (18). Γαλλική έρευνα κατέληξε ότι στα νεογνά, στα βρέφη 10 μηνών και στα νήπια δύο ετών, οι διαφορές στο μήκος, στο βάρος και στην επιφάνεια σώματος, οι οποίες φυσιολογικά υπάρχουν ανάμεσα στα δύο φύλα, δεν παρατηρούνται ανάμεσα στα άτομα με γονότυπο BB(tt) σε αντίθεση με τα άτομα Bb(Tt) και bb (TT). Τα κορίτσια με γονότυπο BB(tt) είχαν μεγαλύτερο μήκος, βάρος και επιφάνεια σώματος από τα bb (TT) ενώ τα αγόρια BB(tt) εμφάνισαν μικρότερο μήκος, βάρος και επιφάνεια σώματος από τα Bb(Tt) και τα bb (TT) (19). Καυκάσια έφηβα αγόρια με γονότυπο BB βρέθηκε ότι έχουν μικρότερο μήκος γέννησης σε σχέση με αυτά που έχουν Bb και bb (20). Στην ίδια έρευνα μελετήθηκε και ο πολυμορφισμός Fok I και δε βρέθηκε καμία διαφορά στο μήκος και το βάρος γέννησης των αγοριών ανάλογα με το γονότυπο (21). Πολλές μελέτες, οι οποίες αναζήτησαν την πιθανή σχέση ανάμεσα στο γονίδιο VDR και στην αύξηση στην παιδική και εφηβική ηλικία, δε βρήκαν διαφορά στο ύψος, το βάρος και σε άλλα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά παιδιών ανάλογα με τους πολυμορφισμούς ApaI (22-25), BsmI (22, 23, 25-27), TaqI (22, 23, 24) και FokI (21, 23, 24, 28). Οι Minamitani και συν. ανέλυσαν τη σχέση μεταξύ του ύψους και του γονοτύπου του Fok I σε πληθυσμούς νεαρών υγιών γυναικών, υγιών 13χρονων παιδιών και παιδιών με ιδιοπαθές κοντό ανάστημα. Παρατήρησαν ότι οι ετεροζυγώτες (Ff) είχαν σημαντικά υψηλότερο ύψος από τους ομοζυγώτες (FF ή ff), σε όλες τις ομάδες. Επιπλέον, βρήκαν ότι η συχνότητα του γονοτύπου (Ff) ήταν σημαντικά μειωμένη στα παιδιά με ιδιοπαθές κοντό ανάστημα. Κατέληξαν ότι και τα δύο αλλήλια F και f έχουν λειτουργική σημασία για τον καθορισμό του ύψους (27). Όταν οι Abrams και συν. μελέτησαν τον ίδιο πολυμορφισμό σε έφηβα κορίτσια και αγόρια, βρήκαν ότι τα άτομα με ff ήταν κοντύτερα σε σχέση με τα Ff και τα FF (29). Οι Terpstra και συν. κατέληξαν ότι τα αγόρια με γονότυπο ff είχαν μεγαλύτερη οστική μάζα από τα FF και Ff. Στα κορίτσια δεν εντοπίστηκε διαφορά στην οστική μάζα αλλά βρέθηκε ότι τα Ff και ff είναι οριακά ψηλότερα από τα FF και ότι τα ff εμφάνισαν υψηλότερα επίπεδα δεικτών οστικής σύνθεσης και αποδόμησης σε σχέση με τα Ff και τα FF. (30).

Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου του υποδοχέα της βιταμίνης D και η σχέση τους με τη σωματική αύξηση

Οι Tao και συν. μελέτησαν 7χρονα παιδιά ως προς τους Taq I, Bsm I και Fok I. Τα κορίτσια με γονότυπο TT (bb) ήταν ψηλότερα και βαρύτερα από τα tt (BB) (15). Οι Lorentzon και συν. βρήκαν ότι καυκάσια αγόρια με γονότυπο BB έχουν μικρότερο μήκος κατά τη γέννηση σε σχέση με αγόρια που έχουν Bb και bb. Τα αγόρια αυτά εξακολουθούν να είναι κοντύτερα και στην εφηβεία αλλά και μετά την ενηλικίωση. Επιπλέον, η αύξηση του ύψους και του βάρους από τη νεογνική έως την εφηβική ηλικία είναι μικρότερες στα αγόρια BB σε σχέση με τους άλλους γονότυπους. Τα αλλήλια του πολυμορφισμού Bsm I φαίνεται ότι συμμετέχουν από μόνα τους στη διαμόρφωση του τελικού ύψους κατά 8% (20). Οι Ferrara και συν. μελέτησαν την επίδραση των Fok I και Bsm I στο ύψος και στην οστική πυκνότητα παιδιών και εφήβων με ομόζυγη β-μεσογειακή αναιμία. Βρήκαν ότι τα παιδιά FF είχαν σημαντικά χαμηλότερο ύψος και μικρότερη οστική πυκνότητα από τα Ff και ff. Επιπλέον, τα κορίτσια BB είχαν σημαντικά χαμηλότερο ύψος και μικρότερη οσφυϊκή οστική πυκνότητα από τα υπόλοιπα θήλεα άτομα (31). Οι Ruza και συν. συγκρίνανε ως προς το ύψος παιδιά με οστεοσάρκωμα και σάρκωμα Ewing με υγιή παιδιά και συμπέραναν ότι τα παιδιά με το σάρκωμα ήταν σημαντικά ψηλότερα από το μέσο Ισπανικό πληθυσμό παιδιών. Η ομάδα οστεοσαρκώματος εμφάνισε σημαντικά μεγαλύτερη συχνότητα του γονοτύπου Ff σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (32). Σε μελέτη 148 καυκάσιων παιδιών (4-19 ετών), μελετήθηκε η σχέση των πολυμορφισμών Apa I, Bsm I, και Taq I με το ύψος. Τα παιδιά χωρίστηκαν σε γονότυπους ανάλογα με τους συχνότερους απλότυπους στον καυκάσιο πληθυσμό (baT: απλότυπος 1, Bat: απλότυπος 2, Bat: απλότυπος 3) (6). Τα άτομα με τον απλότυπο 3 ήταν σημαντικά ψηλότερα από τα υπόλοιπα ενώ αυτά με 2 αντίγραφα του απλοτύπου 3 ήταν ακόμη ψηλότερα (33). Οι D’Alèsio και συν. ανακάλυψαν δύο πολυμορφισμούς στην περιοχή του προαγωγέα του VDR [1521 bp (G/C), 1012 bp (A/G)]. Η γενετική ανάλυση 185 υγιών προεφηβικών κοριτσιών κατέληξε στην ανεύρεση 2 κυρίων απλοτύπων από τον συνδυασμό των παραπάνω SNPs, των 1521G/1012A και 1521C/1012G (ομόζυγοι γονότυποι 1521GG/ 1012AA, 1521CC/1012GG /ετερόζυγος 1521GC/1012AG). Η δραστηριότητα του προαγωγέα, βρέθηκε να είναι δύο φορές μεγαλύτερη στον απλότυπο 1521G/1012A από ότι στον 1521C/1012G. Επιπλέον, τα κορίτσια 1521CC/1012GG έχουν μικρότερη ποσότητα 25(ΟΗ)D3 και ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1(IGF-1: Insulinlike Growth Factor 1) στο αίμα καθώς και χαμηλότερο ύψος από την εφηβεία ως την ενηλικίωση (12). Οι Bezerra και συν. αναζήτησαν τη σχέση ανάμεσα στους πολυμορφισμούς Apa I, Bsm I και Taq I, στην οστική πυκνότητα και την περιεκτικότητα ασβεστίου του μητρικού γάλατος εφήβων μητέρων. Στη μελέτη αυτή, οι έφηβες μητέρες tt ήταν σημαντικά ψηλότερες και είχαν μεγαλύτερο IGF-1 από τις Tt και TT (25). Η σαφής σύνδεση του ορμονικού συστήματος της βιταμίνης D με τη σκελετική αύξηση και την οστική μάζα, καθιστά το ανωτέρω σύστημα υποψήφιο παράγοντα για τον καθορισμό του τελικού ύψους. Πολλές μελέτες, οι οποίες αφορούν στην οστική πυκνότητα και στον κίνδυνο οστεοπόρωσης ανάλογα με τους πολυμορφισμούς VDR, παρουσιάζουν στοιχεία για τη σχέση των παραπάνω πολυμορφισμών με το τελικό ύψος. Πολλές έρευνες οι οποίες μελέτησαν τους Bsm I, Apa I και Taq I σε προεμμηνοπαυσιακές (16, 34-36, 36, 38-40) και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (16, 39, 41-54) και τον Fok I, στις ενήλικες γυναίκες (16, 49, 53, 55, 56), δε βρήκαν διαφορά στο ύψος. Σε νεαρούς άνδρες, πολλοί ερευνητές κατέληξαν ότι το τελικό ύψος δε διαφοροποιείται ανάλογα με το γονότυπο του πολυμορφισμού Bsm I (36, 57, 58), του Apa I (35), του Taq I (35) και του Fok I (57). Το ίδιο ίσχυσε και για μεγαλύτερους άνδρες για τον Bsm I (47, 58, 59) και για το Fok I (59).

Επίσης, σε μια μελέτη στην οποία αποδεικνύεται ο αυξημένος κίνδυνος κατάγματος σε άτομα με συγκεκριμένους απλότυπους της 5΄ 1a/1e, 1b περιοχής του προαγωγέα και της 3΄ UTR περιοχής του VDR, δεν εντοπίζεται διαφορά ως προς το τελικό ανάστημα ανάμεσα στους απλότυπους αυτούς και στα δύο φύλα (11). Επίσης δεν εντοπίσθηκε σχέση του Apa I καθώς και των άλλων πολυμορφισμών με τη διαφορά του ύψους σε κινέζικο πληθυσμό, όπου μελετήθηκαν οι πολυμορφισμοί VDR (60). Διαφορά στο ύψος δεν εντοπίστηκε επίσης σε άτομα με ή χωρίς διαβήτη για τον Taq I (61) καθώς και σε άτομα με σχιζοφρένεια για τους Bsm I, Apa I, Taq I και Fok I (62). Για το θήλυ φύλο, διαφορά στο τελικό ύψος ανάλογα με τον Fok I εντοπίστηκε από τους ερευνητές Minamitani και συν. (27) και Windelinckx και συν. (59). Οι πρώτοι, παρατήρησαν ότι σε μια ομάδα θήλεων ενήλικων Γιαπωνέζων, οι ετεροζυγώτες (Ff) για τον πολυμορφισμό Fok I είχαν σημαντικά υψηλότερο ύψος από τους ομοζυγώτες (FF ή ff) (27). Οι δεύτεροι, μελέτησαν τους Bsm I και Fok I σε γυναίκες και άνδρες μέσης ηλικίας και εντόπισαν διαφορά στο ύψος μόνο στις γυναίκες για τον Fok I. Συγκεκριμένα, οι ομοζυγώτες (ff) είχαν σημαντικά υψηλότερο ύψος από τους ομοζυγώτες FF και τους ετεροζυγώτες Ff (59). Σε μελέτη ανάλυσης σύνδεσης βρέθηκε ότι οι πολυμορφισμοί του VDR και ιδιαίτερα αυτοί του 3΄UTR άκρου, συνδέονται με την ποικιλότητα του ύψους στην ενήλικο ζωή. Συγκεκριμένα, τα άτομα τα οποία έφεραν τα αλλήλια b ή T ήταν ψηλότερα από αυτά τα οποία έφεραν τα B ή t των Bsm I και Taq I, αντίστοιχα. Επιπλέον, τα άτομα με τον απλότυπο bT ήταν ψηλότερα από αυτά με όλους τους άλλους απλότυπους. Αυτή η συσχέτιση βρέθηκε να είναι ειδική για το θήλυ φύλο και να επηρεάζεται από τον καταμήνιο κύκλο (63). Στο άρρεν φύλο, εντοπίστηκε διαφορά στο ύψος σε νεαρούς ενήλικες ανάλογα με τον Bsm I (BB άτομα κοντύτερα από τα Bb και bb) (20) και σε μεσήλικες ανάλογα με τον Taq I (TT άτομα κοντύτερα από τα Tt και tt) (64). Ανάλυση σύνδεσης από τη Γερμανία απέδειξε συσχέτιση της περιοχής 12q11 του χρωμοσώματος 12, η οποία φέρει το γονίδιο VDR, με το ιδιοπαθές κοντό ανάστημα, αφού προέκυψε ότι σε οικογένειες παιδιών με ιδιοπαθές κοντό ανάστημα εμφανίζεται πιο συχνά το μεταγραφικά πιο δραστικό G (F) αλλήλιο του Fok I. Η συσχέτιση αυτή αποδίδεται πιθανόν στο λειτουργικό πολυμορφισμό Fok I του γονιδίου VDR, ο οποίος πιθανόν ευθύνεται για το 34% των περιπτώσεων ιδιοπαθούς κοντού αναστήματος (65). Η μελέτη αυτή ενισχύει τα αποτελέσματα άλλων ερευνών οι οποίες συνδέουν το χρωμόσωμα 12 με την ποικιλότητα του αναστήματος στην ενήλικο ζωή (66-69). Ολλανδική έρευνα, η οποία περιλάμβανε τα αποτελέσματα δύο μελετών συσχέτισης (Rotterdam Study, Longitudinal Aging Study Amsterdam study: LASA Study) και μιας μετα-ανάλυσης, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι συγκεκριμένοι απλότυποι του γονιδίου VDR συνδέονται με διαφορές στο ύψος στην ενήλικο ζωή και στο μέγεθος των οστών. Συγκεκριμένα, ο απλότυπος 3 της περιοχής σύνδεσης (linkage disequilibrium - LD) 3 (block 3 - hap3), η οποία βρίσκεται στην περιοχή του προαγωγέα, σχετίζεται με χαμηλότερο ανάστημα από τους άλλους απλότυπους της ίδιας περιοχής. Ομοίως, ο απλότυπος 2 της περιοχής σύνδεσης 5 (block 5 - hap2), η οποία βρίσκεται στην 3΄UTR περιοχή, συνδέεται με υψηλότερο ανάστημα. Ο συνδυασμός των παραπάνω απλοτύπων έχει αθροιστικό αποτέλεσμα στο τελικό ανάστημα. Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης, δείχνουν ότι τα άτομα με γονότυπο BB του πολυμορφισμού Bsm I είναι ψηλότερα από τα bb. Το παραπάνω αποτέλεσμα συμφωνεί με τα ευρήματα των μελετών συσχέτισης και αυτό γιατί το αλλήλιο B περιλαμβάνεται στον απλότυπο block 5-hap2, ο οποίος όπως προαναφέρθηκε συνδέεται με ψηλότερο ανάστημα (70). Πρόσφατη έρευνα σε οικογένειες διδύμων ως προς τους Bsm I, Taq I, Fok I και 1521 bp (G/C), κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το γονίδιο VDR δε σχετίζεται με τη διαφοροποίηση του ύψους κατά την εφηβική και την ενήλικο ζωή (71).

Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου του υποδοχέα της βιταμίνης D και η σχέση τους με τη σωματική αύξηση

Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα ερευνών σχετικά με την επίδραση των πολυμορφισμών του γονιδίου του υποδοχέα της βιταμίνης D στα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά, όπως το ύψος και το βάρος, από τη νεογνική έως και την ενήλικο ζωή, είναι αντικρουόμενα. Ωστόσο τα περισσότερα δεδομένα υποστηρίζουν την ύπαρξη σχέσης του γονιδίου του υποδοχέα της βιταμίνης D με την αύξηση και το τελικό ανάστημα.

Βιβλιογραφία 1. Lawson DE, Fraser DR, Kodicek E, Morris HR, William DH. Identification of 1,25-dihydroxycholecalciferol, a new kidney hormone controlling calcium metabolism. Nature 1971; 230:228-230 2. Haussler MR, Norman AW. Chromosomal receptor for a vitamin D metabolite. Proc Natl Acad Sci 1969; 62:155-162 3. Baker AR, McDonnell DP, Hughes M, Crisp TM, Mangelsdorf DJ, Haussler MR, Pike JW, Shine J, O’Malley BW. Cloning and expression of full-length cDNA encoding human vitamin D receptor. Proc Nat Acad Sci 1988; 85: 3294-3298 4. Miyamoto K, Kesterson RA, Yamamoto H, Taketani Y, Nishiwaki E, Tatsumi S et al.. Structural organization of the human Vitamin D Receptor chromosomal gene and its promoter. Mol Endocrinol 1997; 11:1165-1179 5. Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol 2005;289:8328 6. Uitterlinden AG, Fang Y, van Meurs JBJ, Pols HAP, van Leeuwen JPTM. Genetics and biology of Vitamin D Receptor polymorphisms. Gene 2004; 338: 143-156 7. Κώτσης Α. Πολυμορφισμός DNA. Μοριακή Ιατρική. 1η Έκδοση. 2002. pp 35 8. Uitterlinden AG, Fang Y, Bergink AP, van Meurs JBJ, van Leeuwen HPTM, Pols HAP. The role of vitamin D receptor gene polymorphisms in bone biology. Mol Cell Endocrinol 2002; 197: 15-21 9. Nejentsev S, Godfrey L, Snook H, Rance H, Nutland S, Walker NM, Lam AC, Guja C, Ionescu-Tirgoviste C, Undlien DE, Rønningen KS, Tuomilehto-Wolf E, Tuomilehto J, Newport MJ, Clayton DG, Todd JA. Comparative high-resolution analysis of linkage disequilibrium and tag single nucleotide polymorphisms between populations in the vitamin D receptor gene Hum Mol Genet 2004;13:1633-1639 10. Arai H, Miyamoto K, Yoshida M, Kubota M, Yamamoto H, Taketani Y, et al. The polymorphism in the caudal-related homeodomain protein Cdx-2 binding element in the human vitamin D receptor gene. J Bone Miner Res. 2001; 16:1256-1264 11. Fang Y, van Meurs JBJ, d’Alesio A, Jhamai M, Zhao H, Rivadeneira F, Hofman A, van Leeuwen JPT, et al. Promoter and 3’-untranslated region haplotypes in the vitamin D receptor gene predispose to osteoporotic fracture: the Rotterdam study. Am J Hum Genet 2005;77:807-823 12. D’Alèsio A, Garabèdian M, Sabatier JP, Guaydier-Souquières G, Marcelli C, Lemaçon A, Odile Walrant-Debray O, et al. Two single-nucleotide polymorphisms in the human vitamin D receptor promoter change protein-DNA complex formation and are associated with height and vitamin D status in adolescent girls. Hum Mol Genet 2005;14:3539-3548

13. Arnaud RS. The direct role of vitamin D on bone homeostasis. Arch. Biochem Biophys 2008;473:225-230 14. Kelly PJ, Howard GM, Harris M, Nguyen TV, Eisman JA. Neonatal and maternal BMD and 1, 25-dihydroxyvitamin D in relation to vitamin D receptor alleles. J Bone Miner Res 1995; 10(suppl 1): S185 15. Tao C, Yu T, Garnett S, Briody J, Knight J, Woodhead H, Cowell CT. Vitamin D receptor alleles predict growth and bone density in girls. Arch Dis Child 1998; 79:488-494 16. Sweeney C, Murtaugh MA, Baumgartner KB, Byers T, Giuliano AR, Herrick JS, Wolff R, Caan BJ,Slattery ML. Insulin-Like Growth Factor pathway polymorphisms associated with body size in hispanic and non-hispanic white women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 1802-1809 17. Specker BL, Williams LA, Kalkwarf H, Langland C, Ho M, Hess H, Giddens J, Wenstrup RJ. Vitamin D receptor genotype and its relation to bone growth and bone mineralization in infants 3 to 12 months of age. J Bone Miner Res 1995; 10(suppl 1): S188 18. Keen RW, Egger P, Fall C, Major PJ, Lanchbury JS, Spector TD, Cooper C. Polymorphisms of the vitamin D receptor, infant growth, and adult bone mass. Calcif Tissue Int 1997; 60:233-235 19. Suarez F, Zeghoud F, Rossignol C, Walrant O, Garabedian M. Association between vitamin D receptor gene polymorphism and sex-dependent growth during the first two years of life. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:2966-2970 20. Lorentzon M, Lorentzon R, Nordström P. Vitamin D receptor gene polymorphism is associated with birth height, growth to adolescence, and adult stature in healthy caucasian men: a cross-sectional and longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:16661671 21. Strandberg S, Nordström P, Lorentzon R, Lorentzon M. Vitamin D receptor start codon polymorphism (FokI) is related to bone mineral density in healthy adolescent boys. J Bone Miner Metab 2003;21:109-113 22. Sainz J, Van Tornout JM, Loro ML, Sayre J, Roe TF, Gilsanz V. Vitamin D-receptor gene polymorphisms and bone density in prepubertal American girls of Mexican descent. N Engl J Med 1997; 337:77-82 23. Lorentzon M, Lorentzon R, Nordström P. Vitamin D receptor gene polymorphism is related to bone density, circulating osteocalcin, and parathyroid hormone in healthy adolescent girls. J Bone Miner Metab 2001;19:302-307 24. Katsumata K, Nishizawa K, Unno A, Fujita Y, and Tokita A. Association of gene polymorphisms and bone density in Japanese girls. J Bone Miner Metab 2002;20:164-169 25. Bezerra FF, Cabello GMK, Mendonca LMC, Donangelo CM. Bone mass and breast milk calcium concentration are associated with vitamin D receptor gene polymorphisms in adolescent mothers. J Nutr 2008; 138:277-281 26. Gunnes M, Berg JP, Halse J, Lehmann EH. Lack of relationship between vitamin D receptor genotype and forearm bone gain in healthy children, adolescents, and young adults. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:851–855 27. Minamitani K, Takahashi Y, Minagawa M, Yasuda T, Niimi H. Difference in height associated with a translation start site polymorphism in the vitamin D receptor gene. Ped Res 1998; 44:628-632

Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου του υποδοχέα της βιταμίνης D και η σχέση τους με τη σωματική αύξηση

28. Ferrari SL, Rizzoli R, Slosman DO, Bonjour JP. Do dietary calcium and age explain the controversy surrounding the relationship between bone mineral density and vitamin D receptor gene polymorphisms? J Bone Miner Res 1998; 13:363-370 29. Abrams SA, Griffin IJ, Hawthorne KM, Chen Z, Gunn SK, Wilde M, Darlington G, Shypailo RJ Ellis KJ. Vitamin D receptor Fok1 polymorphisms affect calcium absorption, kinetics, and bone mineralization rates during puberty. J Bon Min Res 2005 ; 20:945-953 30. Terpstra L, Knol DL, Van Coeverden SC, Delemarre-van de Waal HA. Bone metabolism markers predict increase in bone mass, height and sitting height during puberty depending on the VDR Fok1 genotype. Clin Endocrinol 2006; 64:625-631 31. Ferrara M, Matarese SM, Francese M, Borrelli B, Coppola A, Coppola L, Esposito L. Effect of VDR polymorphisms on growth and bone mineral density in homozygous beta thalassaemia. Br J Haematol 2002; 117:436-440 32. Ruza E, Sotillo E, Sierrasesúmaga L, Azcona C, Patiño-García A. Analysis of polymorphisms of the vitamin D receptor, estrogen receptor, and collagen I [alpha]1 genes and their relationship with height in children with bone cancer. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25:780-786 33. Van der Sluis, I, de Muinck Keizer-Schrama SM, Krenning EP, Pols HA, Uitterlinden AG. Vitamin D receptor gene polymorphism predicts height and bone size, rather than bone density in children and young adults. Calcif Tis Int 2003; 73:332–338 34. Garnero P, Borel O, Sornay-Rendu E, Delmas PD. Vitamin D receptor gene polymorphisms do not predict bone turnover and bone mass in healthy premenopausal women. J Bone Miner Res 1995; 10:1283-1288 35. Tsai KS, Hsu SH, Cheng WC, Chen CK, Chieng PU, Pan WH. Bone mineral density and bone markers in relation to vitamin D receptor gene polymorphisms in Chinese men and women. Bone 1996 ; 19:513-518 36. Lazaretti-Castro M, Duarte-de-Oliveira MA, Russo EM, Vieira JG. Vitamin D receptor alleles and bone mineral density in a normal premenopausal Brazilian female population. Braz J Med Biol Res 1997; 30: 929-932 37. Alahari KD, Lobaugh B, Econs MJ. Vitamin D receptor alleles do not correlate with bone mineral density in premenopausal Caucasian women from the southeastern United States. Metabolism 1997; 46:224-226 38. Holmberg-Marttila D, Sievanen H, Jarvinen TL, Jarvinen TA 2000 Vitamin D and estrogen receptor polymorphisms and bone mineral changes in postpartum women. Calcif Tis Int 2000 ; 66:184-189 39. Laaksonen M, Karkkainen M, Outila T, Vanninen T, Ray C, Lamberg- Allardt C. Vitamin D receptor gene BsmI-polymorphism in Finnish premenopausal and postmenopausal women: its association with bone mineral density, markers of bone turnover, and intestinal calcium absorption, with adjustment for lifestyle factors. J Bone Miner Metab 2002;20:383-390 40. Grundberg E, Brandstrom H, Ribom EL, Ljunggren O, Kindmark A, Mallmin H. A poly adenosine repeat in the human vitamin D receptor gene is associated with bone mineral density in young Swedish women. Calcif Tiss Int 2003; 73:455-462 41. Garnero P, Borel O, Sornay-Rendu E, Arlot ME, Delmas PD. Vitamin D receptor gene

polymorphisms are not related to bone turnover, rate of bone loss, and bone mass in postmenopausal women: the OFELY Study. J Bon Miner Res 1996; 11:827-834 42. Zmuda JM, Cauley JA, Danielson ME, Wolf RL, Ferrell RE. Vitamin D receptor gene polymorphisms, bone turnover, and rates of bone loss in older African-American women. J Bon Miner Res 1997; 12:1446-1452 43. Vandevyver C, Wylin T, Cassiman JJ, Raus J, Geusens P. Influence of the vitamin D receptor gene alleles on bone mineral density in postmenopausal and osteoporotic women. J Bon Miner Res 1997; 12:241-247 44. Hansen TS, Abrahamsen B, Henriksen FL, Hermann AP, Jensen LB, Horder M, Gram J. Vitamin D receptor alleles do not predict bone mineral density or bone loss in Danish perimenopausal women. Bone 1998; 22:571-575 45. Tsuritani I, Brooke-Wavell KS, Mastana SS, Jones PR, Hardman AE, Yamada Y. Does vitamin D receptor polymorphism influence the response of bone to brisk walking in postmenopausal women? Horm Res 1998; 50:315-319 46. Gennari L, Becherini L, Masi L, Mansani R, Gonnelli S, Cepollaro C, Martini S, Montagnani A, Lentini G, Becorpi AM, Brandi ML. Vitamin D and Estrogen receptor allelic variants in Italian postmenopausal women: evidence of multiple gene contribution to bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:939-944 47. Gomez C, Naves ML, Barrios Y, Diaz JB, Fernandez JL, Salido E, Torres A, Cannata JB. Vitamin D receptor gene polymorphisms, bone mass, bone loss and prevalence of vertebral fracture: differences in postmenopausal women and men. Osteoporos Int 1999; 10:175-182 48. Kikuchi R, Uemura T, Gorai I, Ohno S, Minaguchi H. Early and late postmenopausal bone loss is associated with Bsm I vitamin D receptor gene polymorphism in Japanese women. Calcif Tiss Int 1999; 64:102-106 49. Efstathiadou Z, Kranas V, Ioannidis JPA, Georgiou I, Tsatsoulis A. The Sp1 COLIA1 gene polymorphism, and not Vitamin D receptor or Estrogen receptor gene polymorphisms, determines bone mineral density in postmenopausal Greek women. Osteoporos Int 2001; 12:326-331 50. Kim JG, Kwon JH, Kim SH, Choi YM, Moon SY, Lee JY. Association between vitamin D receptor gene haplotypes and bone mass in postmenopausal Korean women. Am J Obstet Gynecol 2003; 189:1234-1240 51. Garnero P, Munoz F, Borel O, Sornay-Rendu E, Delmas PD. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with the risk of fractures in postmenopausal women, independently of bone mineral density. The OFELY study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4829â&#x20AC;&#x201C;4835 52. Qin YJ, Zhang ZL, Huang QR, He JW, Hu YQ, Zhou Q, Lu JH, Li M, Liu YJ. Association of vitamin D receptor and estrogen receptor-Îą gene polymorphism with peak bone mass and bone size in Chinese women. Acta Pharmacol Sin 2004; 25:462-464 53. Kurabayashi T, Matsushita H, Tomita M, Kato N, Kikuchi M, Nagata H, Honda A, Yahata T, Tanaka K. Association of vitamin D and estrogen receptor gene polymorphism with the effects of long term hormone replacement therapy on bone mineral density. J Bone Miner Metab 2004;22:241-247

Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου του υποδοχέα της βιταμίνης D και η σχέση τους με τη σωματική αύξηση

54. Nguyen TV, Esteban LM, White CP, Grant SF, Center JR, Gardiner EM, Eisman JA. Contribution of the collagen I_ 1 and vitamin D receptor genes to the risk of hip fracture in elderly women. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:6575–6579 55. Lucotte G, Mercier G and Burckel A. The vitamin D receptor FokI start codon polymorphism and bone mineral density in osteoporotic postmenopausal French women. Clin Genet 1999; 56: 221-224 56. Wynne F, Drummond F, O’Sullivan K, Daly M, Shanahan F, Molloy MG, Quane KA. Investigation of the genetic influence of the OPG, VDR (Fok1), and COLIA1 Sp1 Polymorphisms on BMD in the Irish population. Calcif Tissue Int 2002; 71:26-35 57. Ferrari S, Manen D, Bonjour JP, Slosman D, Rizzoli R. Bone mineral mass and calcium and phosphate metabolism in young men: relationships with vitamin D receptor allelic polymorphisms. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:2043-2048 58. Need AG, Horowitz M, Stiliano A, Scopacasa F, Morris HA, Chatterton BE. Vitamin D receptor genotypes are related to bone size and bone density in men. Eur J Clin Invest 1996; 26:793-796 59. Windelinckx A, De Mars G, Beunen G, Aerssens J, Delecluse C, Lefevre J, Thomis MAI. Polymorphisms in the vitamin D receptor gene are associated with muscle strength in men and women. Osteoporos Int 2007; 18:1235-1242 60. Lei SF, Wang YB, Liu MY, Mo XY, Deng HW. The VDR, COL1A1, PTH, and PTHR1 gene polymorphisms are not associated with bone size and height in Chinese nuclear families. J Bone Miner Metab 2005;23:501-505 61. Taverna MJ, Sola A, Guyot-Argenton C, Pacher N, Bruzzo F, Slama G, Reach G, Selam JL. Taq I polymorphism of the vitamin D receptor and risk of severe diabetic retinopathy. Diabetologia 2002; 45:436–442 62. Handoko HY, Nancarrow DJ, mowry BJ, Mcgrath JJ. Polymorphisms in the vitamin D receptor and their associations with risk of schizophrenia and selected anthropometric measures. Am J Hum Biol 2006;18:415-417 63. Xiong, D.H., Xu, F.H., Liu, P.Y., Shen, H., Long, J.R., Elze, L., Recker, R.R. and Deng, H.W.. Vitamin D receptor gene polymorphisms are linked to and associated with adult height. J Med Genet 2005; 42:228-234 64. Remes T, Vaisanen SB, Mahonen A, Huuskonen J, Kroger H, Jurvelin JS, Rauramaa R 2005 Bone mineral density, body height, and vitamin D receptor gene polymorphism in middle-aged men. Ann Med 2005; 37:383-392 65. Dempfle A, Wudy SA, Saar K, Hagemann Set al. Evidence for involvement of the vitamin D receptor gene in idiopathic short stature via a genome-wide linkage study and subsequent association studies. Hum Mol Gen 2006;15:2772-2783 66. Hirschhorn JN, Lindgren CM, Daly MJ, Kirby A, Schaffner SF, Burtt NP, Altshuler D, Parker A, Rioux JD, Platko Jet al. Genomewide linkage analysis of stature in multiple populations reveals several regions with evidence of linkage to adult height. Am J Hum Genet 2001;69:106-116 67. Xu J, Bleecker ER, Jongepier H, Howard TD, Koppelman GH, Postma DS and Meyers DA. Major recessive gene(s) with considerable residual polygenic effect regulating adult height: confirmation of genomewide scan results for chromosomes 6, 9 and 12. Am J

Hum Genet 2002;71:646-650 68. Geller F, Dempfle A, Gorg T. Genome scan for body mass index and height in the Framingham Heart Study. BMC Genet 2003; 4(Suppl. 1): S91 69. Sammalisto S, Hiekkalinna T, Schwander K, Kardia S, Weder AB, Rodriguez BL, Doria A, Kelly JA, Bruner GR, Harley JB, Redline S, Larkin EK, Patel SR, Ewan AJ, Weber JL, Perola M, Peltonen L. Genome-wide linkage screen for stature and body mass index in 3.032 families: evidence for sex- and population-specific genetic effects. Eur J Hum Genet 2009;17:258-266 70. Fang Y, van Meurs JBJ, Rivadeneira F, van Schoor NM, van Leeuwen JPT, Lips P, Pols HAP, Uitterlinden AG. Vitamin D receptor gene haplotype is associated with body height and bone size. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: 1491- 1501 71. Klaus G, Weber L, Rondríguez J, Fernández P, Klein T, Grulich- Henn J, Hugel U, Ritz E, Mehls O. Interaction of IGF-1 and 1α,25(OH)2D3 on receptor expression and growth stimulation in rat growth plate chondrocytes. Kid Intern 1998; 53:1152-1161

ÁÍÁΣÊÏΠΗÓΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Θρομβοπενία νεογνικής ηλικίας Λυδία Κόσσυβα, Τριανταφυλλιά Σδόγγου

Περίληψη

Λυδία Κόσσυβα Tριανταφυλλιά Σδόγγου Β’ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Αθήνα

Κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ζωής, η παραγωγή αιμοπεταλίων από τα μεγακαρυοκύτταρα λαμβάνει χώρα αρχικά στο ήπαρ και στη συνέχεια στο μυελό των οστών. Ο αριθμός αιμοπεταλίων του εμβρύου φθάνει τις φυσιολογικές τιμές της εξωμήτριας ζωής (150-450×109/L) ήδη από την 18η εβδομάδα κύησης. Η παρουσία θρομβοπενίας κατά τη νεογνική περίοδο αφορά σε 20-35% των νεογνών που νοσηλεύονται σε μονάδες εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ). Αν και στις περισσότερες περιπτώσεις η διάρκεια της θρομβοπενίας είναι βραχεία, ποσοστό 2.5-5% των θρομβοπενικών νεογνών εμφανίζουν σοβαρού βαθμού θρομβοπενία, η οποία μπορεί να διαρκέσει για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και να χρήζει αντιμετώπισης με μετάγγιση αιμοπεταλίων.

Λέξεις κλειδιά: Νεογνό, θρομβοπενία

Neonatal thrombocytopenia Lydia Kossiva, Triantafyllia Sdogou

Abstract

Lydia Kossiva Triantafyllia Sdogou Second department of Paediatrics, University of Athens “P. & A. Kyriakou” Children Hospital, Athens Greece

During gestation the production of platelets from megakaryocytes starts in the liver and continues in the bone bone marrow. Adequate number of platelets is achieved at the 18th week of gestation. Thrombocytopenia is common among sick neonates, affecting 20-35% of all patients admitted to the neonatal intensive care unit (NICU). While most cases of neonatal thrombocytopenia are mild to moderate and resolve in a short-time period with appropriate therapy, 2.5-5% of NICU patients experience severe thrombocytopenia lasting longer and requiring platelet transfusions.

Keywords: Neonate, thrombocytopenia Ορισμός

Ως θρομβοπενία ορίζεται αριθμός αιμοπεταλίων μικρότερος των 150.000/μL. Εμφανίζεται σε1-4% των νεογνών, με τις περισσότερες περιπτώσεις να εκδηλώνονται εντός των πρώτων 72 ωρών ζωής.(1-3) Αναλόγως του αριθμού των αιμοπεταλίων, η θρομβοπενία χαρακτηρίζεται ως ήπια (100.000-150.000/μL), μέτρια (50.000-99.000/μL) ή σοβαρή (<50.000/μL). Η θρομβοπενία στα νεογνά συχνά συνοδεύεται από αυξημένη αιμορραγική διάθεση, στην εκδήλωση της οποίας ενδέχεται να συμβάλλει ποιοτική και ποσοτική ανεπάρκεια των παραγόντων πήξης, νοσήματα της μητέρας, φάρμακα, τραυματισμός ή άλλες καταστάσεις, όπως σηψαιμία και περιγεννητική ασφυξία. Η μεγαλύτερη επίπτωση της θρομβοπενίας παρατηρείται στα «πάσχοντα», πρόωρα νεογνά 25% των οποίων θα εμφανίσει θρομβοπενία σοβαρού βαθμού θρομβοπενία (<50.000/μL) η οποία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Θρομβοπενία δύναται να εμφανισθεί ήδη από την ενδομήτρια ζωή ή εντός των πρώτων 72 ωρών ζωής (πρώιμη εμφάνιση) ή μετά τις 72 ώρες (όψιμη εμφάνιση). Τα αίτια της θρομβοπενίας καταγράφονται στον πίνακα 1.

Αλληλογραφία: Λυδία Κόσσυβα Β’ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Αθήνα e-mail: lydiakossiva@hotmail.com Correspondence: Lydia Kossiva Second Department of Paediatrics, Medical School, University of Athens “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens, Greece e-mail: lydiakossiva@hotmail.com

Η συχνότερη αιτία θρομβοπενίας κατά την ενδομήτρια ζωή είναι η αλλοάνοση θρομβοπενία και ακολουθούν οι συγγενείς λοιμώξεις και οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Η εμφάνιση θρομβοπενίας κατά τις πρώτες 72 ώρες ζωής είναι συχνότερη στα πρόωρα νεογνά και οφείλεται κυρίως σε διαταραγμένη πλακουντιακή λειτουργία ή εμβρυϊκή υποξία. Τα νεογνά χαρακτηριστικά εμφανίζουν αμέσως μετά τη γέννηση ήπια θρομβοπενία (100.000/μL), η οποία γίνεται πιο σοβαρή τις επόμενες 4-5 ημέρες ζωής, με σταδιακή αποκατάσταση του αριθμού των αιμοπεταλίων εντός 7-10 ημερών. Κατά τη διάρκεια της θρομβοπενίας, το κλινικώς σταθερό πρόωρο νεογνό δεν διατρέχει ιδιαίτερο κίνδυνο αιμορραγίας, εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων παραμένει άνω των 50.000/μL. Εμφάνιση θρομβοπενίας μετά τις πρώτες 72 ώρες ζωής αποδίδεται σε σηψαιμία ή νεκρωτική εντεροκολίτιδα μέχρις αποδείξεως του εναντίου. Στις περιπτώσεις αυτές παρατηρείται γρήγορη πτώση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε επίπεδα κάτω των 50.000/μL, οπότε και ο κίνδυνος αιμορραγίας είναι αυξημένος. Η αιτιολογική θεραπεία οδηγεί σε αποκατάσταση της θρομβοπενίας εντός 5-7 ημερών.

Διερεύνηση θρομβοπενικού νεογνού Συντομογραφίες NICU: neonatalintensivecareunit Abbreviations: NICU: neonatal intensive care unit

Η διερεύνηση θρομβοπενικού νεογνού βασίζεται στο ιστορικό, την αντικειμενική εξέταση και τον εργαστηριακό έλεγχο. α) Ιστορικό Αναζητώνται παράγοντες σχετιζόμενοι με τη μητέρα, οι οποίοι μπορεί να οδηγήσουν σε εμφάνιση θρομβοπενίας, τόσο κατά την ενδομήτρια όσο και την εξωμήτρια ζωή. Οι συχνότερες αιτίες παρουσιάζονται στον πίνακα 2. β) Αντικειμενική εξέταση Στη διερεύνηση θρομβοπενικού νεογνού αξιολογείται η γενική κατάσταση, η παρουσία σκελετικών ή αγγειακών ανωμαλιών, καθώς και η εμφάνιση και ένταση των αιμορραγικών εκδηλώσεων. Το «πάσχον» θρομβοπενικό νεογνό χρήζει άμεσης διερεύνησης και αιτιολογικής αντιμετώπισης. Αντιθέτως, το «υγιές» θρομβοπενικό νεογνό, στις περισσότερες περιπτώσεις χρειάζεται μόνο στενή παρακολούθηση.(3) Τα συχνότερα αίτια θρομβοπενίας τόσο των «πασχόντων» όσο και των «υγιών» θρομβοπενικών νεογνών καταγράφονται στους πίνακες 3 και 4. Νεογνά μητέρων με προεκλαμψία μπορεί να εμφανίσουν θρομβοπενία και ουδετεροπενία. Το ναδίρ της θρομβοπενίας συνήθως παρατηρείται τις πρώτες 3-4 ημέρες και η αποκατάσταση του αριθμού των αιμοπεταλίων γίνεται εντός 7-10 ημερών. Στο σηψαιμικό νεογνό η θρομβοπενία οφείλεται τόσο σε βλάβη του ενδοθηλίου, ενεργοποίηση ανοσολογικών μηχανισμών και συσσώρευση αιμοπεταλίων όσο και σε μειωμένη παραγωγή τους. Ιογενείς λοιμογόνοι παράγοντες, μέσω παραγωγής νευραμινιδάσης, οδηγούν σε απώλεια του σιαλικού οξέος της μεμβράνης των αιμοπεταλίων και αποδόμησή της, προκαλώντας έτσι θρομβοπενία.(4) Κατά τη νεογνική ηλικία, φλεβοθρόμβωση μπορεί να συνοδεύεται από θρομβοπενία. Συνεπώς, νεογνά με ανερμήνευτη θρομβοπενία πρέπει να ελέγχονται και για πιθανή θρόμβωση.

Νεογνική αλλοάνοση θρομβοπενία Πρόκειται για κατάσταση με συχνότητα εμφάνισης 1/1000-2000 γεννήσεις ζώντων νεογνών. Οφείλεται σε αντιγονική ασυμβατότητα των αιμοπεταλίων μητέρας - εμβρύου και παραγωγή αντισωμάτων από τη μητέρα έναντι αντιγόνων πατρικής προέλευσης των αιμοπεταλίων του εμβρύου. Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός μοιάζει με τον αντίστοιχο της αιμολυτικής νόσου λόγω Rh ασυμβατότητας, με τη διαφορά ότι αλλοάνοση θρομβοπενία μπορεί να εμφανισθεί ήδη από την πρώτη κύηση ενώ η βαρύτητα της

Θρομβοπενία νεογνικής ηλικίας

θρομβοπενίας κατά την πρώτη εγκυμοσύνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης επικινδυνότητας για εμφάνιση σοβαρότερου βαθμού θρομβοπενίας σε επόμενη κύηση, ιδιαιτέρως εάν κατά την πρώτη εγκυμοσύνη έχει παρουσιασθεί ενδομήτρια ενδοκράνια αιμορραγία.(5) Επί σοβαρής θρομβοπενίας, το έμβρυο ή το νεογνό διατρέχει κίνδυνο ενδοκράνιας αιμορραγίας. Η βαριά αυτή επιπλοκή εμφανίζεται σε 10-30% των προσβεβλημένων νεογνών, ενώ το 1/4 -1/2 αυτών παρουσιάζει θρομβοπενία ήδη από την ενδομήτρια ζωή.(6) Έτσι η εμφάνιση σοβαρής θρομβοπενίας σε ένα κατά τα λοιπά «υγιές» νεογνό πρέπει πάντα να εγείρει υποψία για πιθανή αλλοάνοση θρομβοπενία. Το πιο συχνό αντιγόνο έναντι του οποίου παράγονται αντισώματα είναι το HPA-1a (HumanPlateletAntigen 1a).(7) Αναλυτικότερα, φαίνεται πως ευθύνεται πολυμορφισμός του ΗΡΑ-1 αντιγόνου, ο οποίος προκύπτει από μία αλλαγή της βάσης κυτοσίνης σε θυμίνη στη θέση 196 του γονιδίου που κωδικοποιεί την γλυκοπρωτεϊνη IIIA. Αυτό οδηγεί σε αντικατάσταση της προλίνης από λευκίνη στη θέση 33 της πρωτεΐνης. Θρομβοπενία προκύπτει όταν μητέρα που δεν φέρει το αντιγόνο [ΗΡΑ-1a (-)]ευαισθητοποιηθεί από το ΗΡΑ-1a (+) έμβρυο. Το 98% της Καυκάσιας φυλής φέρει το συγκεκριμένο αντιγόνο στα αιμοπετάλια, ενώ σε πολύ μικρότερο βαθμό φέρει το HPA-5b, HPA-3a, HPA-3b, HPA1b, HPA-2b. Έτσι η πιθανότητα μία γυναίκα ΗΡΑ-1a(-) να κυοφορεί HPA-1a(+) έμβρυο είναι μικρή (0.3-0.4%). Εάν ο πατέρας είναι ομοζυγώτης του συγκεκριμένου αντιγόνου, τότε η πιθανότητα ανάπτυξης αλλοάνοσης θρομβοπενίας είναι 100% ενώ εάν είναι ετεροζυγώτης τότε η πιθανότητα μειώνεται στο 50%. Έχει περιγραφεί παραγωγή των IgG HPA-1a αντισωμάτων και διαπλακουντιακή μεταφορά τους στο έμβρυο ήδη από τη 14η εβδομάδα κύησης. Επί υποψίας νεογνικής αλλοάνοσης θρομβοπενίας, διενεργείται έλεγχος στον ορό της μητέρας για πιθανή παρουσία αντισωμάτων έναντι των πατρικών αιμοπεταλίων. Η συγκεκριμένη εξέταση έχει σχετικά χαμηλή ευαισθησία (49-66%) και ειδικότητα (78-92%). Μητέρες με ιστορικό προηγούμενης γέννησης νεογνού με αλλοάνοση θρομβοπενία πρέπει να ελέγχονται και να παρακολουθούνται στενά σε κάθε επόμενη κύηση. Εφόσον ο πατέρας είναι όμοζυγώτης του αντιγόνου HPA-1a και η μητέρα ομοζυγώτης του αντιγόνου HPA-1b τότε κάθε επόμενο κύημα θα κινδυνεύει από θρομβοπενία και κρίνεται σκόπιμη η έγκαιρη φαρμακευτική αντιμετώπιση της εγκύου με χορήγηση γ-σφαιρίνης+/κορτιζόνης ήδη από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης (8-12). Για τις περιπτώσεις όπου ο πατέρας είναι ετεροζυγώτης και δεν υπάρχει προηγούμενο έμβρυο με εγκεφαλική αιμορραγία προτείνεται η διενέργεια αμνιοκέντησης μεταξύ 18ης - 20ης εβδομάδας, προκειμένου να προσδιορισθεί ο αριθμός αιμοπεταλίων του εμβρύου. Η συγκεκριμένη πρακτική θα πρέπει να εφαρμόζεται σε αυστηρά επιλεγμένες περιπτώσεις καθώς μπορεί να προκαλέσει σοβαρή αιμορραγία στο θρομβοπενικό έμβρυο και θα πρέπει να υπάρχουν πάντα διαθέσιμα αιμοπετάλια δότη συμβατά για πιθανή ενδομήτρια μετάγγιση. Με βάση τα αποτελέσματα των μετρήσεων του αριθμού αιμοπεταλίων, εκτιμάται ο κίνδυνος που διατρέχει το έμβρυο για εμφάνιση ενδοκράνιας αιμορραγίας και αποφασίζεται η προγεννητική χορήγηση στη μητέρα IVIG με ή χωρίς την προσθήκη κορτικοστεροειδών. Σε επιλεγμένες περιπτώσεις μπορεί να γίνει ενδομήτρια μετάγγιση αιμοπεταλίων ή μετάγγιση αιμοπεταλίων αμέσως μετά τη γέννηση. Τα αιμοπετάλια αυτά πρέπει να είναι HPA-1a(-) και συνήθως λαμβάνονται από τη μητέρα. Σε περιπτώσεις που δεν είναι άμεσα διαθέσιμα πλυμμένα αιμοπετάλια της μητέρας, μπορεί να δοκιμασθεί η χορήγηση IVIG στο νεογνό. Είναι σημαντική η διατήρηση ασφαλούς αριθμού αιμοπεταλίων στο νεογνό κατά τις πρώτες 72-96 ώρες ζωής, διάστημα κατά το οποίο ο κίνδυνος εμφάνισης εγκεφαλικής αιμορραγίας είναι αυξημένος. Μετά τις 96 ώρες ζωής, η απόφαση για μετάγγιση βασίζεται κυρίως στην παρουσία ή όχι κλινικών εκδηλώσεων (13-16). Σημειώνεται ότι σε νεογνό με αλλοάνοση θρομβοπενία θα πρέπει πάντοτε να διενεργείται υπερηχογράφημα εγκεφάλου για διερεύνηση ενδεχόμενης εγκεφαλικής αιμορραγίας (17). Η διάρκεια της αλλοάνοσης θρομβοπενίας είναι 2-4 εβδομάδες. Η επιλογή του τρόπου γέννησης αποτελεί σημείο διαμάχης. Προτείνεται, πάντως, διενέργεια καισαρικής τομής σε περιπτώσεις που υπάρχει ιστορικό μεγαλύτερου

αδερφού με αλλοάνοση θρομβοπενία συνοδευόμενη από σοβαρό αιμορραγικό σύμβαμα. Συμπερασματικά, η αλλοάνοση θρομβοπενία είναι κατάσταση που χρειάζεται τη συνεργασία μαιευτήρα, νεογνολόγου και αιματολόγου προγεννητικά και μετά τον τοκετό προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης εγκεφαλικής αιμορραγίας στο έμβρυο ή το νεογνό.

Αυτοάνοση θρομβοπενία νεογνού Η αυτοάνοση θρομβοπενία οφείλεται σε παρουσία μητρικών IgG αντισωμάτων τα οποία στρέφονται τόσο έναντι των μητρικών όσο και των εμβρυϊκών αιμοπεταλίων, λόγω παθητικής μεταφοράς τους μέσω του πλακούντα. Παρατηρείται σε νεογνά μητέρων με άνοση θρομβοκυτταροπενία ή συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Η διάγνωση βασίζεται στο ιστορικό θρομβοπενίας της μητέρας. Τα νεογνά είναι σε γενική καλή κατάσταση, αλλά ενδέχεται να εμφανίζουν κλινικές εκδηλώσεις θρομβοπενίας (πετέχειες, εκχυμώσεις, αιμορραγική διάθεση). Τα περισσότερα νεογνά μητέρων με άνοση θρομβοκυτταροπενία έχουν ασφαλή επίπεδα αιμοπεταλίων (>50.000/μL). Μικρό ποσοστό (10%) παρουσιάζει μέτρια θρομβοπενία και ακόμα μικρότερο (4%) βαριά. Ο κίνδυνος εμφάνισης θρομβοπενίας στο νεογνό σχετίζεται με το βαθμό θρομβοπενίας της μητέρας. Επιβαρρυντικοί προγνωστικοί παράγοντες θεωρούνται η προηγηθείσα σπληνεκτομή της μητέρας, αριθμός αιμοπεταλίων της μητέρας <50.000/μL κατά τη διάρκεια της κύησης καθώς και ύπαρξη μεγαλύτερου αδελφού που εμφάνισε θρομβοπενία κατά τη νεογνική ηλικία.(18) Η αντιμετώπιση εξαρτάται από το βαθμό θρομβοπενίας και τις κλινικές εκδηλώσεις. Αφορά τόσο στη μητέρα όσο και το νεογνό. Στο νεογνό μητέρας με αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα ή συστηματικό ερυθηματώδη λύκο θα πρέπει να γίνεται μέτρηση αιμοπεταλίων αμέσως μετά τη γέννηση και καθημερινά για τις επόμενες 3-4 ημέρες οπότε και αναμένεται το ναδίρ της τιμής τους πριν την σταδιακή αποκατάσταση της θρομβοπενίας μετά την πρώτη εβδομάδα ζωής. α) Νεογνό Χορήγηση IVIG διενεργείται συνήθως σε περιπτώσεις σοβαρής θρομβοπενίας (ΑΜΠ<30000/μL). Προσθήκη κορτικοστεροειδών απαιτείται σπανίως. Σε σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες, μετάγγιση αιμοπεταλίων μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως λύση ανάγκης επειδή η μετάγγιση δεν είναι τόσο αποτελεσματική όσο στην αλλοάνοση νεογνική θρομβοπενία καθώς τα κυκλοφορούντα αντισώματα στρέφονται και έναντι των αιμοπεταλίων του δότη. β) Μητέρα Εάν η έγκυος έχει αριθμό ΑΜΠ>50000/μL δε χρειάζεται θεραπευτική αντιμετώπιση. Το ίδιο ισχύει και για ΑΜΠ>300000 - 50000/μL κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο. Αγωγή με IVIG ή /και κορτικοστεροειδή προτείνεται για τις περιπτώσεις με ΑΜΠ<10000/μL στο τρίτο τρίμηνο της κύησης ή επί αιμορραγίας. Προσοχή χρειάζεται κατά τη χορήγηση των κορτικοειδών λόγω των παρενεργειών που μπορεί να παρουσιάσουν (οστεοπόρωση, αύξηση του βάρους της εγκύου, υπέρταση και διαβήτη κύησης). Σπληνεκτομή διενεργείται σε αυστηρά επιλεγμένες περιπτώσεις όταν έχουν αποτύχει οι φαρμακευτικοί παράγοντες και η έγκυος παρουσιάζει βαριά θρομβοπενία (ΑΜΠ<10000/μL) και αιμορραγικές εκδηλώσεις. Η σπληνεκτομή γίνεται λαπαροσκοπικά κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης. Τέλος προφυλακτική χορήγηση συμβατών αιμοπεταλίων διενεργείται κοντά στο χρόνο του τοκετού εάν ΑΜΠ<10000/μL ή εάν υπάρχουν αιμορραγικά συμβάματα.(3,19,20) Η έκβαση των νεογνών με αυτοάνοση θρομβοκυτταροπενία είναι κατά κανόνα καλή καθώς η συχνότητα εμφάνισης και η βαρύτητα της θρομβοπενίας και ο κίνδυνος εμφάνισης εγκεφαλικής αιμορραγίας είναι σημαντικά μικρότεροι σε σχέση με την αλλοάνοση θρομβοπενία. Σ.Wiskott-Aldrich

Θρομβοπενία νεογνικής ηλικίας

Κληρονομούμενα σύνδρομα μακροθρομβοπενίας (Σύνδρομα σχετιζόμενα με μεταλλάξεις του γονιδίου MYH9-RD) Φυλοσύνδετο νόσημα που χαρακτηρίζεται από ανοσοανεπάρκεια, έκζεμα και μέτριου βαθμού θρομβοπενία με χαρακτηριστικά μικρά αιμοπετάλια. Ο κίνδυνος κατά τη βρεφική ηλικία οφείλεται κυρίως στην ανοσοανεπάρκεια. Οριστική θεραπεία επιτυγχάνεται με μεταμόσχευση μυελού οστών. Μεταλλάξεις του γονιδίου MYH9-RD (Myosinheavychain 9-relatedplateletdisorders) μεταβιβάζονται με τον αυτοσωματικό επικρατητικό χαρακτήρα και ευθύνονται για τις συχνότερα κληρονομούμενες μορφές θρομβοπενίας.Το συγκεκριμένο γονίδιο κωδικοποιεί τη βαριά αλυσίδα πρωτείνης του κυτταροσκελετού (nonmusclemyosinheavychainIIA).(21-24) Η θρομβοπενία είναι συνήθως ήπια και οφείλεται σε διαταραχές της ωρίμανσης των μεγακαρυοκυττάρων και του σχηματισμού των αιμοπεταλίων. Σύμφωνα με τη νεώτερη κατάταξη ο όρος MYH9-RD περιλαμβάνει τις τέσσερις παλαιότερες κατηγορίες των κληρονομούμενων με αυτοσωματικό επικρατητικό χαρακτήρα θρομβοπενιών (May-Hegglin, Sebastian, Fechtner, Epstein). Άτομα με τον συγκεκριμένο τύπο θρομβοπενίας η οποία χαρακτηρίζεται από παρουσία γιγάντιων αιμοπεταλίων στο επίχρισμα περιφερικού αίματος, μπορεί να εμφανίσουν πέραν την ήπιας-μέτριας αιμορραγικής διάθεσης και διαταραχές στη νεφρική λειτουργία, κώφωση και καταρράκτη. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί 31 μεταλλάξεις του υπεύθυνου γονιδίου ενώ ενθαρρυντικά αποτελέσματα προκύπτουν από μελέτη μικρού αριθμού ατόμων με κληρονομούμενη θρομβοπενία οφειλόμενη σε μεταλλάξεις του MYH9-RD γονιδίου αναφορικά με την ευεργετική επίδραση μη πεπτιδικού παραγώγου θρομβοποιητίνης όσον αφορά στη βελτίωση του βαθμού θρομβοπενίας και της αιμορραγικής διάθεσης.

Άλλα σύνδρομα που σχετίζονται με θρομβοπενία

Το σύνδρομο Bernard-Soulier αν και ανήκει στις θρομβασθένειες μπορεί να συνοδεύεται και από θρομβοπενία, η οποία είναι συνήθως ήπιου βαθμού. Το σύνδρομο Alport (κληρονομική νεφρίτιδα) χαρακτηρίζεται από αιματουρία, θρομβοπενία, προοδευτική έκπτωση νεφρικής λειτουργίας, κώφωση και οφθαλμολογικές διαταραχές ενώ παρατηρούνται και έγκλειστα εντός των λευκοκυττάρων.

Άλλα σύνδρομα που σχετίζονται με θρομβοπενία

Το νεογνό με μορφολογικά στίγματα ή σκελετικές ανωμαλίες και θρομβοπενία συνήθως δεν έχει άλλα προβλήματα. Εξαίρεση αποτελούν οι περιπτώσεις γιγαντιαίου αιμαγγειώματος που συνοδεύεται από διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (σύνδρομο Kasabach-Merritt), όπου λόγω των μικροθρομβώσεων που παρατηρούνται εντός του αιμαγγειώματος εκτός από θρομβοπενία μπορεί να εμφανισθεί και αναιμία κατά τη νεογνική περίοδο. Σε περίπτωση ανάγκης χορήγηση αίματος και αιμοπεταλίων ενδέχεται να αποδώσουν, ενώ οριστική αντιμετώπιση επιτυγχάνεται με τη θεραπεία του αιμαγγειώματος με τη χρήση κορτικοστεροειδών, προπρανολόλης, εμβολισμού ή χρήσης χημειοθεραπευτικών παραγόντων (βινκριστίνη, κυκλοφωσφαμίδη, ακτινομυκίνη D). Το σύνδρομο θρομβοπενίας - απουσίας κερκίδας (σ. TAR) κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Αμφοτερόπλευρη απουσία κερκίδας συνοδεύεται από σοβαρή θρομβοπενία που είναι παρούσα κατά τη γέννηση και αφορά σε 60% των προσβεβλημένων νεογνών. Η θρομβοπενία οφείλεται σε δυσμεγακαρυοποίηση με διακοπή της ωρίμανσης στα αρχικά στάδια της μεγακαρυοποίησης. Ο κίνδυνος ενδοκράνιας αιμορραγίας κατά τη νεογνική και τη βρεφική περίοδο είναι αυξημένος και για την περίοδο αυτή το παιδί υποστηρίζεται με μετάγγιση αιμοπεταλίων. Μετά τον πρώτο χρόνο ζωής η θρομβοπενία αποκαθίσταται αυτόματα. Αναιμία Fanconi: πρόκειται για κληρονομούμενο σύνδρομο μυελικής ανεπάρκειας,

που σπανίως εκδηλώνεται κατά τη νεογνική ηλικία. Συνήθως οι πάσχοντες εμφανίζουν παγκυτταροπενία στην πρώτη δεκαετία ζωής. Σκελετικές ανωμαλίες που συνοδεύουν το συγκεκριμένο σύνδρομο μπορεί να είναι εμφανείς ήδη από τη γέννηση, ενώ συχνά τα νεογνά αυτά είναι μικρά για την ηλικία κύησης. Συγγενής αμεγακαρυοκυτταρική θρομβοπενία: πρόκειται για σπάνια νόσο που χαρακτηρίζεται από σχεδόν πλήρη απουσία των μεγακαρυοκυττάρων από το μυελό των οστών και εκδηλώνεται με σοβαρού βαθμού θρομβοπενία κατά τη νεογνική ηλικία. Αργότερα, κατά την παιδική ηλικία, εμφανίζεται παγκυτταροπενία. Η μόνη αποτελεσματική θεραπεία είναι η μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων. γ) Εργαστηριακός και απεικονιστικός έλεγχος Γενική αίματος και επίχρισμα περιφερικού αίματος πρέπει να γίνεται στα νεογνά θρομβοπενικής μητέρας ή σε εκείνα που εμφανίζουν σημεία λοίμωξης ή αυξημένη αιμορραγική διάθεση. Στα νεογνά αυτά επιπλέον πρέπει να γίνεται έλεγχος πήξης (PT, aPTT) καθώς και έλεγχος ούρων και κοπράνων για πιθανή παρουσία αίματος. Στα «πάσχοντα» νεογνά επιβάλλεται ο πλήρης έλεγχος πιθανής σηψαιμίας. Επί υποψίας νεογνικής αλλοάνοσης θρομβοπενίας (διάγνωση εξ αποκλεισμού άλλων αιτίων θρομβοπενίας σε νεογνό) προσδιορισμός του αριθμού αιμοπεταλίων της μητέρας και έλεγχος φαινοτύπου αιμοπεταλίων μητέρας, νεογνού και αναζήτηση αντισωμάτων έναντι των πατρικών αιμοπεταλίων στον ορό της μητέρας. Σε νεογνά με θρομβοπενία και υποψία σκελετικών ανωμαλιών διενεργείται ακτινολογικός έλεγχος. Τέλος υπερηχογράφημα εγκεφάλου θα πρέπει να διενεργείται σε όλα τα νεογνά με θρομβοπενία προς αποκλεισμό πιθανής εγκεφαλικής αιμορραγίας. Προγεννητικός έλεγχος δύναται να διενεργηθεί σε περιπτώσεις γνωστών κληρονομούμενων συνδρόμων θρομβοπενίας (MYH9-RD, αναιμίας Fanconi, κ.α.).

Θεραπεία

Είναι αιτιολογική κυρίως και στοχεύει κυρίως στον έλεγχο κλινικής συμπτωματολογίας (αιμορραγίας) και δευτερευόντως στην αποκατάσταση φυσιολογικού αριθμού αιμοπεταλίων. Το θρομβοπενικό νεογνό λόγω του υψηλού κινδύνου για αιμορραγία τις πρώτες ημέρες ζωής πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η μετάγγιση αιμοπεταλίων, η οποία κατά βάση δεν έχει θέση σε άνοσες θρομβοπενίες, στοχεύει στην ταχεία αποκατάσταση της θρομβοπενίας. Δεν υπάρχει ομοφωνία ως προς το αριθμητικό όριο μετάγγισης. Ωστόσο υπάρχουν ορισμένες οδηγίες που ακολουθούνται από αρκετά μεγάλα νεογνολογικά κέντρα όσον αφορά στο ποια νεογνά πρέπει να μεταγγίζονται με αιμοπετάλια. Οι οδηγίες αυτές παρουσιάζονται στον πίνακα 5. Τα αιμοπετάλια που μεταγγίζονται σε νεογνά πρέπει να είναι απολευκοκυτταρωμένα και CMV αρνητικά. Επί υποψίας ανοσοανεπάρκειας πρέπει να είναι και ακτινοβολημένα.(25,26)

Συμπέρασμα

Η διερεύνηση και αντιμετώπιση του θρομβοπενικού νεογνού βασίζεται τόσο στο ιστορικό της μητέρας όσο και στο ιστορικό προηγούμενων κυήσεων καθώς και την κλινική εικόνα του νεογνού. Η θεραπευτική αντιμετώπιση μπορεί να ξεκινά ήδη από την εμβρυϊκή ζωή και να συνεχίζεται και μετά τη γέννηση. Δεν υπάρχουν σαφείς οδηγίες για το εάν η διενέργεια καισαρικής τομής υπερτερεί σε σχέση με το φυσιολογικό τοκετό. Φαίνεται όμως ότι προτιμάται για τις περιπτώσεις αλλοάνοσης θρομβοπενίας όπου αναφέρεται ήδη προηγούμενη γέννηση θρομβοπενικού νεογνού που εμφάνισε εγκεφαλική αιμορραγία. Οι περισσότερες περιπτώσεις αυτοάνοσης ή ισοάνοσης νεογνικής θρομβοπενίας έχουν καλή έκβαση εφόσον το νεογνό αντιμετωπισθεί εγκαίρως και δεν εμφανίσει εγκεφαλική αιμορραγία και η θρομβοπενία αποκαθίσταται στους πρώτους μήνες ζωής.

Εμβρυική ζωή

• Νεογνική αλλοάνοση θρομβοπενία

Θρομβοπενία νεογνικής ηλικίας

Πίνακας 1: Αίτια θρομβοπενίας κατά την ενδομήτρια ζωή και τη νεογνική ηλικία • • • • •

Μητέρα με αυτοάνοση θρομβοκυττοπενία ή συστηματικό ερυθυματώδη λύκο Σοβαρή αιμολυτική νόσος λόγω Rh ασυμβατότητας Συγγενείς λοιμώξεις (ερυθρά, κυτταρομεγαλοϊός, τοξοπλάσμωση κ.α.) Χρωμοσωμικές ανωμαλίες (τρισωμία 21, 13, 18) Κληρονομικές διαταραχές (σ. TAR, σ.Wiskott-Aldrich)

Θρομβοπενία τις πρώτες 72 ώρες ζωής • • • • • • • • • • • •

Πλακουντιακή ανεπάρκεια Ασφυξία ΔΕΠ Περιγεννητικήλοίμωξη (groupBstreptococcus, E. coli, Listeria) Συγγενείς λοιμώξεις Αλλοάνοση θρομβοπενία του νεογνού Μητέρα με αυτοάνοση θρομβοκυττοπενία ή συστηματικό ερυθυματώδη λύκο Θρόμβωση Συγγεννής λευχαιμία Αιμαγγείωμα Kasabach-Merritt Μεταβολικά νοσήματα (προπιονική και μεθυλμαλονική οξυαιμία) Κληρονομικές διαταραχές (σ. TAR, συγγ. Αμεγακ. θρομβοπενία)

Θρομβοπενία μετά τις πρώτες 72 ώρες ζωής • • • • • • •

Νοσοκομειακές λοιμώξεις Νεκρωτική εντεροκολίτιδα Μητέρα με αυτοάνοση θρομβοκυττοπενία ή συστηματικό ερυθυματώδη λύκο Συγγενείς λοιμώξεις Αιμαγγείωμα Kasabach-Merritt Μεταβολικά νοσήματα (προπιονική και μεθυλμαλονική οξυαιμία) Κληρονομικές διαταραχές (σ.Wiskott-Aldrich, σ.TAR, συγγ. Αμεγ. Θρομβ.)

Πίνακας 2: Μητρικά αίτια θρομβοπενίας νεογνού • Μητέρα με γνωστή ΙΘΠ, συστημ. Ερυθ. Λύκο • Προεκλαμψία • Πλακουντιακή ανεπάρκεια • Φάρμακα: ασπιρίνη, ινδομεθακίνη • Σακχαρώδης διαβήτης μητέρας • Κληρονομούμενες λειτουργικές διαταραχές αιμοπεταλίων • Λοιμώξεις της μητέρας κατά τη διάρκεια της κύησης

Πίνακας 3: Αίτια θρομβοπενίας στο πάσχον νεογνό • Υποξία και οξέωση μετά τη γέννηση • Χρόνια υποξία, λόγω πλακουντιακής ανεπάρκειας • Υποθερμία • Προεκλαμψία • Σηψαιμία • Συγγενείς λοιμώξεις • Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη • Νεκρωτική εντεροκολίτιδα • Διήθηση μυελού (νεογνική λευχαιμία, νευροβλάστωμα, θησαυρισμώσεις) • Θρόμβωση • Αφαιμαξομετάγγιση

Πίνακας 4: Αίτια θρομβοπενίας στο «υγιές» θρομβοπενικό νεογνό • Μητέρα με γνωστή άνοση θρομβοπενία • Νεογνική αλλοάνοση θρομβοπενία • Συγγενής αμεγακαρυοκυτταρική θρομβοπενία • Κληρονομούμενα σύνδρομα μακροθρομβοπενίας (MYH9 RD όπως May-Hegglin κλπ, Bernard-Soulier, Alport) • σ. Wiskott-Aldrich • Ανεπάρκεια παραγόντων πήξης (π.χ.Τύπος 2ΒνόσουvonWillebrand ) • Ανεπάρκεια βιταμίνης Κ μόνο αν συνυπάρχει ηπατική ανεπάρκεια ή διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, αλλά τότε το νεογνό δεν είναι «υγιές»

Πίνακας 5: Οδηγίες μετάγγισης θρομβοπενικών νεογνών

Αριθμός αιμοπεταλίων (×109) <30

30-49

Μετάγγιση Σε όλες τις περιπτώσεις Μετάγγιση επί αιμορραγίας ΒΣ<1000gr Αιμοδυναμική αστάθεια Προηγηθείσα αιμορραγία Συνυπάρχουσα διαταραχή πήξης Ανάγκη για αφαιμαξομετάγγιση ή χειρουργείο

50-99

Μετάγγιση μόνο επί αιμορραγίας

>99

Συνήθως δε χρειάζεται μετάγγιση

Θρομβοπενία νεογνικής ηλικίας

Βιβλιογραφία 1.Sola MC, Del Vecchio A, Rimza LM. Evaluation and treatment of thrombocytopenia in the neonatal intensive care unit. Clin Perinatol 2000;27:655-79 2.Dreyfus M, Kaplan C, Verdy E, et al. Frequency of immune thrombocytopenia in newborns: a prospective study. Immune Thrombocytopenia Working Group. Blood 1997;89:4402-6 3.Roberts I, Murray NA. Neonatal thrombocytopenia: causes and management. Arch Dis Child Fetal Neonatol Ed 2003;88:F 359-F364 4.Bussel JB, Zacharoulis S, Kramer K, et al. Clinical and diagnostic comparison of neonatal alloimmune thrombocytopenia to non-immune cases of thrombocytopenia. Pediatr Blood Cancer 2005;45:176-83 5.Bussel JB, Jumbelic MI, Ancona RJ, et al. Clinical and diagnostic comparison of neonatal alloimmune thrombocytopenia to non-immune cases of thrombocytopenia. Pediatr Blood Cancer 2005;45:176-83 6.Aspr o usb Bussel 2009 7.Mao C, Guo J, Chituwo BM. Intraventricular haemorrhage and its prognosis, prevention and treatment in term infants. J Trop Pediatr 1999;45:237-40 8.Bassler D Greinacher A, Okascharoen C, et al. Systematic review and survey of the management of unexpected neonatal alloimmune thrombocytopenia. Transfusion 2008;48(1):92-98 9.Stavrou E, McCrae KR. Immune thrombocytopenia in pregnancy. Hematol Oncol Clin North Am. 2009;23(6):1299-316 10. Kaplan C. Neonatal alloimmune thrombocytopenia. Haematologica 2008;93(6):805807 11. Rayment R, Brunskill SJ, Soothill PW, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011. 11;5: CD004226 12. Skogen B, Killie MK, Ahlen MT, et al. Reconsidering fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia with a focus on screening and prevention. Expert Rev Hematol 2010;3 (5): 559-66 13. Kjeldsen-Kragh J, Killie MK, Tomter G, et al. A screening and intervention program aimed to reduce mortality and serious morbidity associated with severe neonatal alloimmune thrombocytopenia. Blood 2007;110:833-839 14. Roberts IA, Muray NA. Thrombocytopenia in the newborn. Curr Opin Pediatr 2003;15:17-23 15. Murray NA. Evaluation and treatment of thrombocytopenia in the neonatal intensive care unit. Acta Paediatr Suppl, 2002; 91:74-81 16. Bussel JB, Marcia MD, Zabusky BA, et al. Fetal alloimmune thrombocytopenia. New Engl J Medicine. 1997; 337:22-6 17. Vinograd CA, Bussel JB. Antenatal treatment of fetal alloimmune thrombocytopenia: a current persective. Haematologica 2010;95:1807-11 18. Althaus K, Greinacher A. MYH9-Related Platelet Disorders. Seminars in Thrormbosis and Hemostasis. 2009;35:189-203 19. Skogen B, Husebekk A, Killie MK, et al. Neonatal alloimmune thrombocytopenia is not what it was. A lesson learned from a large prospective screening and intervention program. Scand J Immunol. 2009;70: 531-34

20. Birchall JE, Murphy MF Kaplan C, et al. European Fetomaternal Alloimmune Thrombocytopenia Study Group. European collaborative study of the antenatal management of feto-maternal alloimmune thrombocytopenia. Br J Haemantol 2003; 122: 275-88 21. Nugent DJ. Immune thrombocytopenic purpura in childhood. Hematology 2006;97103 22. Balduini CL, Cattaneo M, Fabris F, et al. Italian Gruppo di Studio delle Piastrine. Inherited thrombocytopenias: a proposed diagnostic algorithm from the Italian Gruppo di Studio delle Piastrine. Haematologica. 2003;88:582-92 23. Balduini CL, Iolascon A, Savoia A. Inherited thrombocytopenias: from genes to therapy. Haematologica. 2002;87:860-80 24. Geddis AE, Kaushansky K. Inherited thrombocytopenias: toward a molecular understanding of disorders of platelet production. Curr Opin Pediatr. 2004;16: 15-22 25. Ghevaert C, Campbell K, Walton J, et al. Management and outcome of 200 cases of fetomaternal alloimmune thrombocytopenia. Transfusion 2007;47:901-10 26. Josephson CD, Su LL, Christensen RD, et al. Platelet transfusion Practices Among Neonatologists in the United States and Canada: Results of a Survey. Pediatrics 2009;123(1):278-285

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Παρεμβάσεις με ζώο συντροφιάς σε δημόσιο παιδικό σταθμό Λουκάκη Κατερίνα 1, Μυριοκεφαλιτάκη Μαρία 2, Κτενάς Ευτύχιος3 , Καφετζής Δημήτρης1, Κουκουτσάκης Πέτρος1

Περίληψη

Λουκάκη Κατερίνα 1 Καφετζής Δημήτρης1 Κουκουτσάκης Πέτρος1 B’ Τμήμα Παιδιατρικής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων Π.&Α. Κυριακού Μυριοκεφαλιτάκη Μαρία 2 Δημοτικός Παιδικός Σταθμός Δήμου Ηλιούπολης Αττικής Κτενάς Ευτύχιος3 Εθνική Σχολή Δημόσιας Υγείας, Τομέας Επιδημιολογίας

Τα τελευταία χρόνια η συμβολή των ζώων συντροφιάς στην κοινωνικοποίηση, στην επικοινωνία, στη συναισθηματική έκφραση καθώς και στην εκπαίδευση των ανθρώπων και ιδιαίτερα των παιδιών γίνεται μέσω εξειδικευμένων μεθόδων παρέμβασης οι οποίες αναφέρονται ως Υπηρεσίες - Παρεμβάσεις διαμέσου των ζώων. ΠΑΙΔΙΑ - ΜΕΘΟΔΟΣ: Μελετήσαμε και καταγράψαμε, για πρώτη φορά στην Ελλάδα, τις αντιδράσεις των παιδιών και του προσωπικού, με την παρουσία ζώου συντροφιάς, στο περιβάλλον Δημόσιου Παιδικού Σταθμού. Επιλέχθηκε ομάδα 39 υγιών παιδιών που μόλις είχε αρχίσει να παρακολουθεί το πρόγραμμα του παιδικού σταθμού, ηλικίας 2,5 - 4 ετών και με ζώο συντροφιάς ένα κουνέλι. Καταρτίστηκαν σταθμισμένα ερωτηματολόγια σχετικά με τον έλεγχο της κοινωνικοποίησης, της επικοινωνίας, της συναισθηματικής έκφρασης και της επίδρασης της επαφής του ζώου στα παιδιά. Ως μέθοδος στατιστικής ανάλυσης, πέραν της περιγραφής των δεδομένων, χρησιμοποιήθηκε η απλή ανάλυση διακύμανσης με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις. Αποτελέσματα: Διαπιστώθηκε ότι με την παρουσία του ζώου τόσο η κοινωνικοποίηση όσο και η επικοινωνία αλλά και η συναισθηματική έκφραση των παιδιών αυξήθηκε σταδιακά από μέτρηση σε μέτρηση. Οι νηπιαγωγοί διαπίστωσαν σταδιακή αύξηση της επίδρασης του ζώου και θεωρούν ιδιαίτερα θετική την παρέμβαση όσον αφορά την κοινωνικοποίηση, την επικοινωνία και την συναισθηματική έκφραση των παιδιών. Συμπεράσματα: Η εφαρμογή προγράμματος Παρεμβάσεις με ζώο συντροφιάς σε δημόσιο παιδικό σταθμό είναι εφικτή και αποτελεσματική, προσφέροντας στα παιδιά τη δυνατότητα για μάθηση, ευχάριστη διαβίωση και την ευκαιρία να έρθουν σε στενότερη επαφή με τη φύση.

Λέξεις-Κλειδιά: ζώο συντροφιάς, κουνέλι, παιδικός σταθμός, επικουρική παρέμβαση ζώου

An Animal facilitated active with companion animal in a greek public kindergarten Katerina Loukaki1, Maria Myriokefalitaki2, Eytyxios Ktenas3, Dimitrios Kafetzis1, Petros Koukoutsakis1

Abstract In recent years the contribution of pets in the socialization, communication and emotional expression as long as the education of the people and especially children is achieved by specialized methods of intervention referred to as Animal facilitated activities. Children - method: We studied and recorded the reactions of children and staff, at a presence of a pet, for the first time in Greece in the environment of a public Kindergarten. We selected a group of 39 health children who were just enrolled in the program of kindergarten, aged 2,5 - 4 years and a rabbit as a pet. Developed risk questionnaires were

Katerina Loukaki1 Dimitrios Kafetzis1 Petros Koukoutsakis1 2nd Department of Paediatrics, Medicine School, of Athens University, P. & A. Kyriakou Children Hospital Maria Myriokefalitaki2 Public Nursery School of Municipality of Helioupolis, Athens Eytyxios Ktenas3 National School of Public Health, Domain of Epidemiology

established concerning the control of socialization, communication, emotional expression and influencal contact the animal had on children. As a method of statistical analysis, in addition to the description of the data, we used the simple analysis of variance measures. Results: it was found that in the presence of the animal both the socialization and communication but also the emotional expression of children grew gradually from measurement to measurement. The nursery teachers recorded progressively increasing impact of the animal and considered the intervention as very positive regarding the socialization, communication and emotional expression of children. Conclusion: The implementation of an Animal facilitated activity program in public kindergarten is feasible and effective, giving the children the opportunity of learning, pleasant living and the chance to have a closer contact with nature.

Keywords: companion animal, rabbit, animal facilitated activity, kindergarten

Εισαγωγή Οι ιστορικές αναφορές μας πληροφορούν ότι οι Άνθρωποι και τα Ζώα είχαν άρρηκτους δεσμούς ενώ υπήρχαν μεταξύ τους σημαντικές αλληλοεπιδράσεις (1). Τα τελευταία εικοσιπέντε χρόνια υπάρχουν εξειδικευμένες μέθοδοι παρέμβασης οι οποίες αναφέρονται ως Υπηρεσίες - Παρεμβάσεις διαμέσου των ζώων (Animalfacilitatedactivities) (2). Σημαντικός αριθμός μελετών δείχνει ότι η παρουσία των ζώων συντροφιάς σε νοσοκομεία, ιδρύματα, σχολεία και παιδικούς σταθμούς έχουν αξιοσημείωτα αποτελέσματα. Τα ζώα αναφέρονται ως εξαίρετοι βοηθοί μάθησης στη βελτίωση τόσο της φυσικής κατάστασης της υγείας όσο και στην υποβοήθηση ίασης των ασθενών, ιδιαίτερα των παιδιών (3).

Σκοπός και στόχοι μελέτης Η μελέτη μας είχε ως σκοπό να διερευνήσει για πρώτη φορά στην Ελλάδα και τη γνωστή διεθνή βιβλιογραφία την επίδραση κουνελιού σε παιδιά προσχολικής ηλικία, χωρίς προβλήματα υγείας στο περιβάλλον Δημόσιου Παιδικού Σταθμού. Μελετήθηκαν και αξιολογήθηκαν οι αντιδράσεις τόσο των παιδιών, όσο και του προσωπικού κατά τη διάρκεια της παρουσίας του ζώου στην τάξη.

Παιδιά - Μεθοδολογία παρέμβασης

Αλληλογραφία: Λουκάκη Κατερίνα Πρωτόπαπα 29 Ηλιούπολη 16342 Αθήνα Τηλ.: 2109932295 e-mail: loukaki1@otenet.gr Correspondence: Katerina Loukaki Protopapa 29, Helioupolis 16342 Athens Τel.: +30 2109932295 e-mail: loukaki1@otenet.gr

Επιλέχθηκε ομάδα 39 υγιών παιδιών που μόλις είχε αρχίσει να παρακολουθεί το πρόγραμμα του παιδικού σταθμού, την περίοδο Ιανουάριος 2010 - Μάιος 2010. Η εφαρμογή του προγράμματος στο Δημόσιο Παιδικό Σταθμό έγινε μετά από αίτημα της Β’ Παιδιατρικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολή του Πανεπιστήμιου Αθηνών με τη σύμφωνη γνώμη και σχετική άδεια των Τοπικών αρχών και των Υπεύθυνων του Δημοτικού Παιδικού σταθμού. Το ζώο της παρέμβασης ήταν ένα κουνέλι, ηλικίας 2 χρόνων. Πριν και κατά την διάρκεια των παρεμβάσεων διέμενε ως κατοικίδιο ζώο σε οικογενειακό ελεγχόμενο περιβάλλον. Η διατροφή του ήταν σύμφωνα με τα επιστημονικά δεδομένα και είχε καθημερινή κτηνιατρική κλινική παρακολούθηση. Το κουνέλι ήταν απαλλαγμένο ζωοαν-θρωπονόσων και μεταφερόταν στον παιδικό σταθμό, 2 φορές την εβδομάδα, σε ειδικά διαμορφωμένο κουτί, όπου και παρέμενε για 2 ώρες. Καθ’ όλη τη διάρκεια της παρέμβασης το ζώο είχε στη διάθεσή του νερό και φαγητό και ήταν προστατευμένο από στρεσσογόνους παράγοντες,

Παρεμβάσεις με ζώο συντροφιάς σε δημόσιο παιδικό σταθμό

που επηρεάζουν το είδος του (4) και (5). Το ειδικό διαφανές κουτί μεταφοράς ήταν τοποθετημένο στην τάξη, όπου τα παιδιά μπορούσαν να έρχονται σε οπτική και απτική επαφή με το ζώο. Ακολουθήθηκε από τα παιδιά ένα ειδικό πρόγραμμα δραστηριοτήτων στην τάξη και στον κήπο του παιδικού σταθμού. Η διαδικασία παρέμβασης περιελάμβανε δραστηριότητες, όπως χτένισμα, τάϊσμα, χάιδεμα του ζώου, ζωγραφική - χειροτεχνίες σχετικές με το ζώο και ομαδικό παιχνίδι με τη συμμετοχή του και τέλος το κουνέλι γινόταν σημείο αναφοράς και αφορμή για διδασκαλία σχετικά με τη φύση, το περιβάλλον, τις οικογενειακές και τις κοινωνικές σχέσεις (6,7). Η αποτελεσματικότητα της παρέμβασης εκτιμήθηκε μέσω ειδικά σταθμισμένων ερωτηματολογίων τα οποία συμπεριελάμβαναν τον έλεγχο της βελτίωσης της κοινωνικοποίησης, της επικοινωνίας, της συναισθηματικής έκφρασης και της επίδρασης της επαφής του ζώου στα παιδιά. Στη συμπλήρωσή τους συμμετείχαν από κοινού η συνοδός-κτηνίατρος του ζώου και οι νηπιαγωγοί - υπεύθυνοι της τάξης. Ερωτηματολόγιο σχετικά με την επίδραση της επαφής του ζώου με τα παιδιά συμπλήρωναν και οι υπεύθυνοι νηπιαγωγοί. Στατιστική ανάλυση: Πέραν της περιγραφής των δεδομένων, χρησιμοποιήθηκε η απλή ανάλυση διακύμανσης με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις, με σκοπό να καταγραφούν οι πιθανές διαφοροποιήσεις των κλιμάκων των ερωτηματολογίων ανάλογα με τα δεδομένα των τριών διαδοχικών μετρήσεων. Αρχικά και πριν την περιγραφή και ανάλυση ελέγχθηκε η αξιοπιστία του ερωτηματολογίων και κατά τις τρεις επαναλήψεις της δεκάβαθμης κλίμακα (8).

Αποτελέσματα Έγινε ανάλυση αξιοπιστίας των ερωτηματολογίων βάση του συντελεστή Cronbach’sAlpha, και διαπιστώθηκε η αξιοπιστία τους και στις τρεις επαναλήψεις. Ο βαθμός αξιοπιστίας ήταν αρκετά υψηλός της τάξεως 0.955, 0.958 και 0.963 αντίστοιχα (8). Μετά την ανάλυση των ερωτηματολογίων και στις τρεις επαναλήψεις κατά την παρέμβαση διαπιστώθηκαν τα παρακάτω:

Α Διάγραμμα1

Α.Μέσος βαθμός κοινωνικοποίησης, Β.Μέσος βαθμός επικοινωνίας Γ.Μέσος βαθμός συναισθηματικής έκφρασης μέτρησης

Από τα δεδομένα του Διαγράμματος 1(Α,Β,Γ) προκύπτουν ότι τόσο η κοινωνική δραστηριότητα (Α), όσο και ο βαθμός επικοινωνίας των παιδιών στον παιδικό σταθμό (Β), αυξάνει κατά μέσο όρο από μέτρηση σε μέτρηση. Η ίδια τάση διαπιστώθηκε και όσον αφορά τη συναισθηματική έκφραση των παιδιών στο σταθμό.(Γ) Στον Πίνακα 1 εμφανίζονται οι μέσες τιμές και οι τυπικές αποκλίσεις των αποτελεσμάτων τωντριώνμετρήσεωντωνκλιμάκωνκοινωνικοποίησης,επικοινωνίαςκαισυναισθηματικής έκφρασης κατά τη διάρκεια της παρέμβασης. Διαπιστώθηκε μια διαδοχική αύξηση της βαθμολογίας των παιδιών από μέτρηση σε μέτρηση και για τις τρεις κλίμακες, η οποία ήταν στατιστικά σημαντική.

Πίνακας 1: Μέσες τιμές και τυπικές αποκλίσεις των κλιμάκων κοινωνικοποίησης, επικοινωνίας, συναισθηματικής έκ-

φρασης κατά τις τρεις μετρήσεις.

Κλίμακες

1η Μέτρηση

2η Μέτρηση

3η Μέτρηση

Ρ-τιμη

Κοινωνικοποίησης

Μέση τιμή Τυπική απόκλ.

6,43 10,22

2,43 9,32

6,78 7,67

0,001

Επικοινωνίας

Μέση τιμή Τυπική απόκλ.

45,57 27,86

72,53 30,04

88,26 26,25

0,001

Συναισθηματικής έκφρασης

Μέση τιμή Τυπική απόκλ.

26,27 11,47

32,97 10,06

37,92 7,78

0,001

Η επίδραση στο παιδί της επαφής με το κουνέλι, όπως αυτό προκύπτει μετά και από την Τρίτη κατά σειρά μέτρηση συμπλήρωσης των σχετικών ερωτηματολογίων από τις υπεύθυνες της τάξης ήταν ιδιαίτερα θετικές. Τα παιδιά με την παρουσία του ζώου, συνεργάζονταν και συμμετείχαν στις δραστηριότητες της ομάδας σε ποσοστό 92,3%, χωρίς συναίσθημα δυσφορίας ή επιθετικότητας, ποσοστό 94,7%. Παρέμεναν ήρεμα (83%) και χαρούμενα (85%). Σε ποσοστό που αγγίζει το 100% οι υπεύθυνες εκτίμησαν ότι με την παρουσία του ζώου τα παιδιά έρχονται σε άμεση επαφή με τη φύση.

Συζήτηση Από τα πρώτα χρόνια τους τα παιδιά έχουν οπτική και ακουστική επαφή με τα ζώα. Το διαπιστώνουμε στα παιχνίδια, στα τραγούδια, στα παραμύθια και στις ιστορίες που διηγούνται οι μεγάλοι, στα βιβλία, τα καρτούν, στις ζωγραφιές που διακοσμούν το παιδικό δωμάτιο, αλλά και στις πρώτες τους ζωγραφιές. Η παρουσία ενός ζώου παρέχει πολλά πλεονεκτήματα όπως είναι η ανάπτυξη ευαισθησίας, η κατανόηση των αισθημάτων των άλλων, η αυξημένη ανεκτικότητα, η αποδοχή και ο αυτοέλεγχος, η αίσθηση ισορροπίας και η κατανόηση της ιεραρχίας καθώς και η εισαγωγή τους στη γνώση της πραγματικότητας των φαινομένων της ζωής, όπως είναι η αναπαραγωγή, η γέννηση, η ανάπτυξη, η ασθένεια, η γήρανση και τέλος ο θάνατος. (9) Η παρέμβαση ζώου συντροφιάς σε Παιδικό Σταθμό γίνεται για πρώτη φορά στη χώρα μας και είχε θετική αποδοχή όπως διαπιστώνεται από το υψηλό ποσοστό των θετικών απαντήσεων-παρατηρήσεων των ερωτηματολογίων που αφορούν τόσο τα παιδιά, όσο και τις νηπιαγωγούς. Η επιλογή και η διαμόρφωση των ερωτηματολογίων έγινε σύμφωνα με τις οδηγίες και τα κριτήρια της DeltaSociety, του πλέον αξιόπιστου οργανισμού στον διεθνή χώρο σχετικά με Παρεμβάσεις με τη βοήθεια των ζώων (7). Η επιλογή του κουνελιού, για πρώτη φορά διεθνώς σε βρεφονηπιακό σταθμό, ως του

Παρεμβάσεις με ζώο συντροφιάς σε δημόσιο παιδικό σταθμό

ζώου αναφοράς προς μελέτη, για τη συγκεκριμένη παρέμβαση έγινε με τα ακόλουθα κριτήρια: Οικείο ζώο στην πλειονότητα των παιδιών αυτής της ηλικίας (10), που επιτρέπει την απτική, παράλληλα με την οπτική επαφή, ήρεμο που δε θα δημιουργούσε πρόβλημα με ήχους στο χώρο της παρέμβασης και μικρό σε μέγεθος. Οι ελεγχόμενες συνθήκες υγιεινής κατά τη μεταφορά του ζώου και καθ’ όλη τη διάρκεια της παρέμβασης, ήταν σύμφωνα με τις καθιερωμένες διεθνώς προδιαγραφές (11,12). Παράγοντες όπως η έλλειψη εξειδικευμένου στον τομέα αυτό προσωπικού και το σημαντικότερο η μέχρι τώρα συνήθως αρνητική θέση στην παρουσία ζώων όπως σκύλων ή γάτων σε ένα δημόσιο εκπαιδευτικό χώρο, μας οδήγησαν σε επιλογή ζώου μικρού μεγέθους και διαφορετικού είδους. Η πλειοψηφία των καταγεγραμμένων μελετών στη σχετική βιβλιογραφία αφορά παρεμβάσεις με τη βοήθεια κυρίως σκύλων (13,14). Κατά τη διάρκεια της παρέμβασης δεν παρατηρήθηκε κανένα πρόβλημα υγείας των παιδιών, που να έχει σχέση με το ζώο και δε διαπιστώθηκε μετάδοση οιοδήποτε ζωοανθρωπονόσου, όπως άλλωστε δεν έχει διαπιστωθεί παρόμοιο πρόβλημα και σε άλλες μελέτες όπου έγιναν παρεμβάσεις με ζώα (15,16). Ο Condoret (17) αναφέρει αυξημένο ενδιαφέρον για συμμετοχή στις δραστηριότητες και την αποδοχή του σχολικού περιβάλλοντος όταν υπάρχουν ζώα, κυρίως σκύλοι, σε παιδιά ηλικίας 4-5 χρονών σε τάξεις παιδικών σταθμών. Μεγάλο ποσοστό παιδιών της ηλικίας των 2,5-4 ετών (97,4%) και στη δική μας παρέμβαση διαπιστώθηκε ότι παρουσία του ζώου συνεργάζεται καλύτερα στις δραστηριότητες της τάξης. Τα παιδιά συμμετέχουν ευκολότερα στο παιχνίδι, εκφράζουν συναισθήματα, είναι χαρούμενα, ανταλλάσσουν πληροφορίες και μπορούν να κατανοήσουν καλύτερα διάφορες έννοιες με την παρουσία ενός ζώου στην τάξη τους, ως έχει αναφερθεί σε σχετική μελέτη (18). Η συναισθηματική έκφραση των παιδιών του Παιδικού σταθμού κατά τις διαδοχικές μετρήσεις της σχετικής κλίμακας, δείχνει ότι και εδώ τα παιδιά με την παρουσία του κουνελιού εκφράζουν ελεύθερα τα συναισθήματα τους. Από τις απαντήσεις των νηπιαγωγών καταγράφηκε σε υψηλό ποσοστό (84,6%), το γεγονός ότι τα παιδιά είναι χαρούμενα με την παρουσία του κουνελιού. Ο Arkow (19) αναφέρει ότι ένας σκύλος μπορεί να βοηθήσει στην κοινωνικοποίηση και στην καλύτερη επικοινωνία του παιδιού με τα άλλα παιδιά. Όπως διαπιστώθηκε και στη δική μας μελέτη όμως, με την παρουσία του κουνελιού, η κοινωνικοποίηση και η επικοινωνία αυξάνονταν σταδιακά από μέτρηση σε μέτρηση. Οι νηπιαγωγοί εμφανίζονται θετικές στην παρέμβαση και διαπιστώνεται αύξηση των ποσοστών από μέτρηση σε μέτρηση όσον αφορά τη θετική επίδραση του ζώου. Σε υψηλό ποσοστό (84,2%) των παιδιών μειώθηκε η πλήξη που αισθάνονταν όταν ασχολούνταν με δραστηριότητες που είχαν σχέση με σκύλους το οποίο επίσης αναφέρεται σε σχετικές μελέτες (3,17,20) και σχεδόν το ίδιο ποσοστό παιδιών (79,5%) στην παρέμβαση μας αισθάνεται μεγαλύτερη αυτοπεποίθηση συμμετέχοντας σε δραστηριότητες με το κουνέλι. Η παρουσία ζώου σε σχολικό περιβάλλον είναι βοήθημα μάθησης των φαινομένων της φύσης (18). Στην παρέμβασή μας καταγράφεται σε πολύ υψηλό ποσοστό η πεποίθηση στα όρια της βεβαιότητας των νηπιαγωγών ότι με την παρουσία του κουνελιού τα παιδιά έρχονται άμεσα σε επαφή με τη φύση. Καταγράφεται επίσης ότι ένα ιδιαίτερα υψηλό ποσοστό παιδιών δε φοβούνται το ζώο και είναι ήρεμα κατά τη διάρκεια της παρέμβασης. Η μελέτη μας επιτρέπει να συμπεράνουμε ό,τι: το ζώο έγινε σύντροφος των νηπίων, τα βοήθησε να προσαρμοστούν σε ένα άγνωστο για αυτά περιβάλλον, να συμμετέχουν στην ομάδα και να υπακούουν σε κανόνες διατροφής και συμπεριφοράς. Επίσης, μπόρεσαν να έρθουν σε επαφή με το φυσικό κόσμο, να μάθουν αβίαστα, να παίξουν και να εκφράζουν ελεύθερα τα συναισθήματα τους. Η παρέμβαση του κουνελιού ως ζώου συντροφιάς σε οργανωμένο σχολικό περιβάλλον, είναι εφικτή στη χώρα μας και μπορεί να συμβάλει στη βελτίωση των συνθηκών διαβίωσης των παιδιών προσχολικής ηλικίας μέσα στο οργανωμένο περιβάλλον του παιδικού σταθμού, προσφέροντας τη δυνατότητα στα παιδιά της μεγαλούπολης να βρεθούν πιο κοντά στη φύση.

Βιβλιογραφία 1. SherpellA.James. Animal - AssistedInterventionsinHistoricalPerspective cited InAnimalAssistedtherapyHandbooktheoreticalfoundationasandGuidelinesforPractice (A.H.Fine, ed) 2ndEdition, 2006 AcademicPressElsevierLondon, pp3-30 2. NimerJ., Lundahl (2006) AnimalAssistedTherapy: Ametanalysis, Anthrozoos, Volume 20, issue3 p.225-238 3. Owens R.&Williams N (1995) A new breed of teachers Pet. Teaching PreK-26, (50-54) 4. BrandleyBays, T., Lighthoot T., Mayer J. (2006) Exotic Pet Behavior: Birds, Reptiles and Small Mammals, Saunders, Elsevier (25-38) 5. Brown-HarcourtFr. (2001) TextbookofRabbitMedicine, AcademicPressVet.R, Butterworth-Heinemann; 1st ed. (45-52) 6. Delta Society. Definitions Development Task Force of the Standards Committee (1992) Generic Terms and Definitions. Handbook for the Animal Assisted Activities and Animal Assisted Therapy, Renton, Delta Society (ed), WA(25-45) 7. Delta Society (2005), Animals in the classroom Handbook (35-55) 8. Κτενάς Ε., Στατιστική στο χώρο της Υγείας, Εκδόσεις ZYMEL, Αθήνα 2003 (22-48) 9. Melson G.F (2003), Child Development and Human Companion Animal Bond, American Behavioral Scientist, September, vol47, no.1, p.31-39 10. Shalev A., Ben-Mondehai, Dror (1996) Snakes: Interactions with children with disabilities and the elderly-Some psychological consideration, Anthrozoos: volume 9, number 4, pp.182-187 11. Adbill M. N, Juppe D(2000) Pets in Therapy, Ravensdale, Idyll Arbor, Inc., WA, (55-83) 12. Kaminski M., T.Pellino and J.Wish (2002), Children ‘s Health Care, v31, p.321-335 13. Dimitrijevic I (2009) Animal Assisted therapy a new trend in the treatment of children and adults, PsychiatriaDnubina 21(2): 236-41 14. Arken M (1984) There is a real dog in the Classroom. ChildrensEnviromentQualterly 1(3) 23-26 15. ManiI., MaguireJ.H (2009), Small Animal Zoonoses and immunocompromised pet owners. Top Companion Anim. Med 24(4): 164-174 16. Morrison G. (2001) Zoonotic infections from pets. Understanding the risks and treatment. Postgraduate Medicine 110(1): 24-26 17. Condoret A (1983). Speech and Companion Animals: Experiments with normal and disturbed nursery school children, cited in A. Katcher and A.Beck (eds). New Perspectives in our lives with Companion Animals, Philadelphia, PA: University Pennsylvania press (125-185) 18. RudA.G., Beck A.M. (2003) Companioin Animals in Indiana elementary schools, Anthrozoos,16, pp.241-253 19. Arkow P. (1981) Pet Therapy: A study of the use of companion animals in selected therapies. Colorado Springs, CO: The Human Society of the Pikes Peak REGION Colorado Springs, CO 3rd edition (75-98) 20. Kaye D.M. (1984) Animal affection and student behavior. In Anderson, R.K Hart B.L. Hart L.A. (eds): The Pets Connection. Minneapolis, University of Minnesota Center to Study Human Animal Relation ships and Environments. Hawthorne Press (67-97)

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Κλινικοεργαστηριακά χαρακτηριστικά της μικροβιαιμίας στα παιδιά με καρκίνο. Επταετής εμπειρία ενός ογκολογικού τμήματος Δογάνης Δημήτριος, Πουρτσίδης Απόστολος, Λεμπέση Ευαγγελία*, Μπουχούτσου Δέσποινα, Mπάκα Μαργαρίτα, Βαρβουτσή Μαίρη, Φουστούκου Μαρία* Κοσμίδη Ελένη

Περίληψη

Δογάνης Δημήτρης Επιμελητής Πουρτσίδης Απόστολος Διευθυντής Λεμπέση Ευαγγελία* Διευθύντρια Μπουχούτσου Δέσποινα Διευθύντρια Μπάκα Μαργαρίτα Διευθύντρια Βαρβουτσή Μαίρη Διευθύντρια Φουστούκου Μαρία* Διευθύντρια Κοσμίδη Ελένη Συντονίστρια Διευθύντρια του Ογκολογικού Τμήματος Ογκολογικό τμήμα, μικροβιολογικό εργαστήριο* νοσοκομείο παίδων Π. & Α. Κυριακού

Eισαγωγή-μέθοδοι: Τα παιδιά με καρκίνο παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο λοιμωδών επιπλοκών όπως η μικροβιαιμία. Προκειμένου να διαπιστώσουμε τα εργαστηριακά και κλινικά χαρακτηριστικά των επεισοδίων μικροβιαιμίας σε παιδιά με καρκίνο, μελετήσαμε τα επεισόδια που διαπιστώθηκαν στο τμήμα μας κατά τη διάρκεια μίας επταετίας. Καταγράφηκαν παράγοντες όπως δημογραφικά χαρακτηριστικά, κλινικά, εργαστηριακά ευρήματα καθώς και η θεραπεία και η έκβαση ή οι σοβαρές επιπλοκές. Διερευνήσαμε επίσης διαφορές ως προς τη παρουσία των παραγόντων αυτών σε σχέση με τη νόσο δημιουργώντας δύο μεγάλες ομάδες: παιδιά που έπασχαν από λευχαιμία και αυτά που έπασχαν από λέμφωμα ή συμπαγή όγκο. Aποτελέσματα: Μελετήσαμε 138 επεισόδια μικροβιαιμίας σε 58 παιδιά με λευχαιμία (90 επεισόδια) και σε 41 παιδιά με λέμφωμα ή συμπαγείς όγκους (48 επεισόδια). Εικοσιέξι παιδιά (21 με λευχαιμία και 5 με λέμφωμα ή συμπαγείς όγκους, p=0.015) παρουσίασαν περισσότερα από ένα επεισόδια. Στα παιδιά με λευχαιμία διαπιστώθηκε πιο συχνά gram αρνητικός μικροοργανισμός (57%) ενώ στα παιδιά με λέμφωμα ή συμπαγή όγκο πιο συχνά gram θετικός μικροοργανισμός (64%). Οι πιο συχνοί μικροοργανισμοί που απομονώθηκαν ήταν: E coli (23 επεισόδια, συχνότερα στην ομάδα της λευχαιμίας), Pseudomonas sp (15), Klebsiella sp (10), Staphylococcus aureus (12, συχνότερα στην ομάδα των συμπαγών όγκων / λεμφωμάτων) και Staphylococcus coagulase negative (32). Σε 99 επεισόδια (72%) οι ασθενείς ήταν ουδετεροπενικοί και σε 125 έφεραν καθετήρα τύπου Hickman / Broviac (91%) χωρίς διαφορές ως προς τη νόσο. H επίπτωση της σχετιζόμενης με καθετήρα λοίμωξης ήταν 2.53 επεισόδια ανά 1000 μέρες καθετήρα 2.45 και 2.7 επεισόδια ανά 1000 μέρες καθετήρα στα παιδιά με λευχαιμία και στα παιδιά με λέμφωμα ή συμπαγή όγκο αντίστοιχα, p=ns. Σοβαρές επιπλοκές εξαιτίας της λοίμωξης διαπιστώθηκαν σε 29 (21%) επεισόδια μικροβιαιμίας -22 στην ομάδα της Λευχαιμίας και 7 στα υπόλοιπα παιδιά, p=ns. Δε διαπιστώθηκε θάνατος που να οφείλεται αποκλειστικά και μόνο στη λοίμωξη. Συμπεράσματα: Διαπιστώθηκε αυξημένος κίνδυνος για περισσότερα από ένα επεισόδια μικροβιαιμίας σε παιδιά με λευχαιμία. Ε coli απομονώθηκε συχνότερα σε παιδιά με λευχαιμία και S aureus σε παιδιά με λέμφωμα ή συμπαγή όγκο. Τέλος, η παρουσία σοβαρών επιπλοκών ήταν ανεξάρτητη από τον τύπο της νεοπλασίας.

Λέξεις κλειδιά: παιδί, καρκίνος, μικροβιαιμία

Clinical and laboratory characteristics of bloodstream infections in children with cancer. A 7-year experience at a single center Doganis Dimitrios, Pourtsidis Apostolos, Lempesi Evangelia, Bouhoutsou Despina, Baka Margarita, Varvoutsi Maria, Foustoukou Maria, Kosmidi Helen

Abstract Background-methods: Pediatric cancer patients have an increased risk of potentially lifethreatening infections such as bloodstream infections (BSI). In this study our aim was to

Doganis Dimitrios MD Pourtsidis Apostolos MD Lebessi Evangelia* MD Bouhoutsou Despina MD Baka Margarita MD Varvoutsi Maria MD Foustoukou Maria* MD Kosmidis Helen MD Oncology Department, Microbiology Department*, «P & A Kyriakou» Children’s Hospital, Athens

evaluate the laboratory and clinical characteristics of children with cancer and BSI who were treated in our department during 7 years. We recorded demographic characteristics, clinical and laboratory findings, treatment variables as well as the outcome and the complications during these episodes. We also correlated all these factors with the type of underlying malignancy: children treated for leukemia and children treated for lymphoma or solid tumors Results: We evaluated 138 consecutive BSI detected in 58 children treated for leukemia (90 BSIs) and in 41 children treated for lymphoma or solid tumors (48 BSIs). Twenty six children (21 treated for leukemia and 5 treated for lymphoma or solid tumors, p=0.015) had more than one distinct episodes. In patients suffering from Leukemia we detected more frequently gram negative organisms (57%) whereas in patients suffering from lymphoma or solid tumor the majority of isolated organisms were gram positive (64%). The most common organisms isolated were: Escherichia coli (23 episodes, more frequently in leukemia patients), Pseudomonas sp (15), Klebsiella sp (10), Staphylococcus aureus (12, more frequently in lymphoma / solid tumor patients) and Staphylococcus epidermidis (32). In 99 BSIs (72%), children were neutropenic whereas Hickman / Βroviac type catheters were used in 125 BSI (91%) without differences concerning the disease. The incidence of catheter related infection was 2.53 episodes per 1000 catheter days -2.45 and 2.7 in leukemia patients and lymphoma / solid tumor patients respectively, p=ns. Serious medical complications were present in 29 (21%) episodes -in 22 and 7 BSI in leukemia patients and lymphoma / solid tumor patients respectively, p=ns. No death was attributed to infection alone in this group of patients. Conclusions: There was increased risk for more than one distinct bloodstream infection episodes in children treated for leukemia. Escherichia coli was isolated more frequently in children suffered from leukemia and Staphylococcus aureus in children with lymphoma or solid tumors. The presence of serious medical complications did not differ significantly between the two groups of patients.

Κey words: children, cancer, blood stream infections Εισαγωγή

Αλληλογραφία Δογάνης Δημήτριος Παιδίατρος Ογκολόγος, Επιμελητής Ογκολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού» Καπετάν Πετρούτσου 12, Αμπελόκηποι, 11523, Αθήνα Τηλ.: 210 7707775 (εργασίας) e-mail: doganisd@gmail.com Correspodence Doganis Dimitrios Pediatric Oncologist Oncology Department, «P & A Kyriakou» Children’s Hospital 12 Kapetan Petroutsou st, 115 23 Athens, Greece Τel.: +30 210 7707775 e-mail: doganisd@gmail.com

Στους ασθενείς όλων των ηλικιών αλλά και ειδικότερα στα παιδιά που πάσχουν από καρκίνο οι λοιμώξεις αποτελούν την κύρια αιτία της συνδεόμενης με τη θεραπεία νοσηρότητας και θνητότητας (1). Η ίδια η νόσος και η εντατική χημειοθεραπεία οδηγούν σε ανεπάρκεια της άμυνας έναντι των λοιμώξεων: παρατεταμένη ουδετεροπενία, διαταραγμένη λειτουργία των πολυμορφοπυρήνων, διαταραχή της χυμικής και κυτταρικής ανοσίας και διάσπαση των φυσικών φραγμών άμυνας του οργανισμού (2-3). Επιπλέον, οι ασθενείς συνήθως φέρουν κεντρικό φλεβικό καθετήρα με αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης βακτηριαιμίας ή μυκηταιμίας (4-5) που αποτελούν απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές (6). Η συχνότητα της μικροβιαιμίας αυξάνει δραματικά σε περιόδους ουδετεροπενίας και συνεπώς απαιτείται αυξημένη επαγρύπνηση για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης ώστε να εφαρμοσθεί άμεσα η κατάλληλη εμπειρική αντιβιοτική αγωγή. Συνεπώς η γνώση της επίπτωσης των παθογόνων στην κοινότητα ή στο νοσοκομείο, η γνώση της χλωρίδας του ασθενούς καθώς και η ευαισθησία τους στα αντιβιοτικά είναι κρίσιμα στοιχεία για το χειρισμό του παιδιού με ουδετεροπενία (3,7). Ο ρόλος της καλλιέργειας αίματος στη διάγνωση της μικροβιαιμίας είναι φυσικά καθοριστικός. Παρ’ όλα αυτά, ακόμη και αν τελικά διαπιστωθεί μικροβιαιμία, το αποτέλεσμα της καλλιέργειας αίματος στην πρώτη εκτίμηση του ουδετεροπενικού παιδιού με πυρετό δεν είναι διαθέσιμο καθώς απαιτούνται ακόμη και 3 μέρες για τη ανάπτυξη μικροοργανισμού ενώ η κλινική εικόνα από μόνη της στερείται ευαισθησίας και ειδικότητας για την πρόβλεψη της μικροβιαιμίας (8-9). Επιπλέον, καθώς στην παθογένεια της λοίμωξης μπορεί δυνητικά να συμμετέχει πλήθος παθογόνων, συμπεριλαμβανομένων των ιών, μυκήτων, παρασίτων, η χρήση της ως διαγνωστικού εργαλείου δεν είναι απόλυτα αξιόπιστη (10).

Κλινικοεργαστηριακά χαρακτηριστικά της μικροβιαιμίας στα παιδιά με καρκίνο

Έχουν μελετηθεί εργαστηριακοί και κλινικοί παράμετροι ως προγνωστικοί της παρουσίας μικροβιαιμίας ώστε να προσδιοριστούν τα χαρακτηριστικά του ασθενούς με χαμηλό κίνδυνο. Αυτό θα οδηγούσε σε βραχύτερη νοσηλεία, αντιμετώπιση των ασθενών με ενδοφλέβια αγωγή στο σπίτι, ή ακόμη και σε χορήγηση από του στόματος αντιβίωσης μειώνοντας ταυτόχρονα την πιθανότητα νοσοκομειακής λοίμωξης, την ανάπτυξη ανθεκτικών μικροοργανισμών ενώ θα περιοριζόταν και το οικονομικό κόστος και θα βελτιωνόταν και η ποιότητα ζωής (11). Αντίστοιχα, ο προσδιορισμός ασθενών υψηλού κινδύνου θα οδηγούσε σε εντατικοποίηση της θεραπείας. Στις μέρες μας υπάρχει αυξημένο ενδιαφέρον για τον καθορισμό αυτών των παραγόντων κινδύνου στα παιδιά με καρκίνο ενώ μεγάλες σειρές παιδιών έχουν μελετηθεί ώστε να προκύψουν συστήματα βαθμονόμησης και να εφαρμόζεται προσαρμοσμένη αγωγή (12-14). Σκοπός της παρούσης μελέτης είναι να μελετήσουμε τα κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά των ασθενών με μικροβιαιμία σε μια παιδιατρική ογκολογική μονάδα. Διερευνήθηκε επίσης η παρουσία παραγόντων που έχουν συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μικροβιαιμίας ενώ ξεχωριστό στόχο αποτέλεσε η αναζήτηση διαφορών ως προς τη μικροβιαιμία μεταξύ των ασθενών με λευχαιμία και αυτών με λέμφωμα ή συμπαγή όγκο.

Μέθοδοι-κριτήρια

Μελετήσαμε αναδρομικά τα ιστορικά όλων των παιδιών με καρκίνο που νοσηλεύθηκαν στο τμήμα μας λόγω βακτηριαιμίας στη διάρκεια μίας επταετίας. Καταγράφηκαν παράγοντες όπως δημογραφικά χαρακτηριστικά, κλινικά, εργαστηριακά ευρήματα καθώς και η θεραπεία και η έκβαση ή οι σοβαρές επιπλοκές (shock, εστιακή λοίμωξη, ARDS-Αcute Respiratory Distress Syndrome, αφαίρεση του καθετήρα) (15). Ως ουδετεροπενία θεωρήθηκε τιμή πολυμορφοπυρήνων ≤ 0.5 x 109/L (9). Η διάρκεια της ουδετεροπενίας καθορίσθηκε με βάση το χρόνο (σε ημέρες) από την πρώτη γενική αίματος στην οποία διαπιστωνόταν τιμή πολυμορφοπυρήνων ≤ 0.5 x 109/L. Διερευνήσαμε επίσης διαφορές ως προς τη παρουσία των παραγόντων αυτών σε σχέση με τη νόσο δημιουργώντας δύο μεγάλες ομάδες: παιδιά που έπασχαν από λευχαιμία και αυτά που έπασχαν από λέμφωμα ή συμπαγή όγκο. Στο τμήμα μας, στα παιδιά με αριθμό πολυμορφοπυρήνων >0.5 x 109/L και κεντρικό φλεβικό καθετήρα που εμφάνιζαν πυρετό και στα οποία διαπιστωνόταν ένα από τα ακόλουθα ευρήματα: εστιακή λοίμωξη, εικόνα φλεγμονής στην περιοχή του καθετήρα, υπόταση ή ρίγος, εχορηγείτο μετά τη λήψη των καλλιεργειών αίματος τεικοπλανίνη ενδοφλέβια μέχρι τη διαπίστωση μη ανάπτυξης μικροοργανισμού στην καλλιέργεια αίματος και την απυρεξία του ασθενούς. Οι καλλιέργειες αίματος στο τμήμα μας λαμβάνονται από την περιφέρεια και από κάθε αυλό του κεντρικού φλεβικού καθετήρα. Στα παιδιά με ουδετεροπενία ανεξαρτήτως της παρουσίας κεντρικού καθετήρα σε περίπτωση εμφάνισης ενός μόνο πυρετικού κύματος 38.3 οC ή θερμοκρασίας 38 oC επί 1 ώρα τουλάχιστον (9) εχορηγείτο συνδυασμός κεφιπίμης ή πιπερασιλίνης-ταζομπακτάμης ή κεφταζιντίμης με αμινογλυκοσίδη επί 48 ώρες. Σε περίπτωση απυρεξίας ο συνδυασμός αυτός εχορηγείτο μέχρι ο αριθμός των πολυμορφοπυρήνων να υπερβεί τα 0.5 x 109/ L. Επί επιμονής του εμπυρέτου πέραν των 48 ωρών επροστίθετο και τεικοπλανίνη ενώ μετά από 5ήμερο εχορηγείτο προφυλακτικά και λιποσωμιακή αμφοτερικίνη. H χορήγηση αντιβίωσης σταματούσε όταν ο αριθμός των πολυμορφοπυρήνων υπερέβαινε τα 0.5 x 109/L και ο ασθενής ήταν απύρετος. Σε περίπτωση βακτηριαιμίας, η διάρκεια της παρεντερικής αντιβιοτικής αγωγής ήταν τουλάχιστον 10 μέρες από την πρώτη καλλιέργεια αίματος χωρίς ανάπτυξη παθογόνου (1,16). Ως θετική (αληθώς) χαρακτηριζόταν κάθε καλλιέργεια με ανάπτυξη κάποιου αναγνωρισμένου παθογόνου (Staphylococcus Aureus, Candida sp, Gram negative κλπ) ενώ σε περίπτωση Staphylococcus coagulase negative, Propionobacterium, Corynobacterium ή άλλων μικροοργανισμών της χλωρίδας του δέρματος απαιτείτο επιπλέον η διαπίστωση πυρετού και / ή φρικίων ή ρίγους και / ή υπότασης.

Στα παιδιά υπό χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία εχορηγείτο προληπτικά έναντι της Pneumocystis carinii κοτριμοξαζόλη τρεις φορές τη βδομάδα ενώ επί αλλεργίας ή επί ανεπάρκειας G-6PD εχορηγείτο εισπνεόμενη πενταμιδίνη ανά 4 εβδομάδες. Στα παιδιά μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών εχορηγείτο επιπλέον πενικιλλίνη και ακυκλοβίρη ως προφύλαξη. Κατά τη διάρκεια των επεισοδίων μικροβιαιμίας καταγράφηκαν παράγοντες όπως δημογραφικά χαρακτηριστικά, κλινικά, εργαστηριακά ευρήματα καθώς και η θεραπεία και η έκβαση ή οι σοβαρές επιπλοκές. Διερευνήσαμε επίσης διαφορές ως προς τη παρουσία των παραγόντων αυτών σε σχέση με τη νόσο δημιουργώντας δύο μεγάλες ομάδες: παιδιά που έπασχαν από λευχαιμία και αυτά που έπασχαν από λέμφωμα ή συμπαγή όγκο.

Αποτελέσματα

Διαπιστώθηκαν 138 επεισόδια μικροβιαιμίας σε 99 παιδιά (4 μηνών - 17 ½ ετών, 1.4 επεισόδια ανά παιδί). Πάνω από ένα επεισόδιο μικροβιαιμίας παρουσίασαν κατά τη διάρκεια της μελέτης 26 παιδιά (15 με δύο επεισόδια, 9 με τρία και 2 με τέσσερα). Συνολικά διαπιστώθηκαν 90 επεισόδια στα παιδιά με λευχαιμία (1.55 / παιδί) και 48 στα υπόλοιπα παιδιά (1.17 / παιδί), πίνακας 1. Στον ίδιο πίνακα περιγράφονται επίσης τα κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά των επεισοδίων μικροβιαιμίας στο σύνολο των επεισοδίων και ανάλογα με τη νόσο. Σε 125/138 επεισόδια (91%) τα παιδιά έφεραν καθετήρες τύπου Hickman / Broviac - σε 80 επεισόδια (89%) σε παιδιά με λευχαιμία και σε 45 (94%) στα υπόλοιπα παιδιά, p=ns. Η επίπτωση της μικροβιαιμίας σε σχέση με τους καθετήρες ήταν 2.53 επεισόδια ανά 1000 μέρες-καθετήρα - 2.45/1000 μέρες-καθετήρα για τα παιδιά με λευχαιμία και 2.7/1000 μέρες-καθετήρα για τα υπόλοιπα παιδιά, p=ns. Στον πίνακα 2 καταγράφεται η προηγηθείσα λήψη αντιβιοτικών, αυξητικού παράγοντα, κορτικοστεροειδών, παρεντερικής διατροφής, αντιόξινων, η ενδεχόμενη προηγηθείσα νοσηλεία σε εντατική μονάδα, μονάδα μεταμόσχευσης ή χειρουργική επέμβαση. Σοβαρές επιπλοκές διαπιστώθηκαν σε 29/138 (21%) επεισόδια: εστιακή λοίμωξη σε 10, εστιακή λοίμωξη και shock σε 2, shock σε 9, σπασμοί σε 2, σπασμοί και shock σε 1, ARDS (Αcute Respiratory Distress Syndrome) σε 1 και αφαίρεση καθετήρα σε 4 επεισόδια. Επιπλοκές συνέβησαν σε 22 επεισόδια σε ασθενείς με λευχαιμία και σε 7 σε αυτούς με λέμφωμα ή συμπαγή όγκο (p=ns) ενώ δε διαπιστώθηκε θάνατος οφειλόμενος αποκλειστικά σε μικροβιαιμία.

Συζήτηση

Στην παρούσα μελέτη διαπιστώσαμε 138 επεισόδια βακτηριαιμίας ή μυκηταιμίας σε 99 παιδιά με νεοπλασία. Η διάμεση ηλικία των παιδιών με μικροβιαιμία ήταν 5 1/12 έτη ενώ η αναλογία αγοριών προς κορίτσια 1.2:1, αντίστοιχη με το σύνολο των παιδιών με καρκίνο στο τμήμα μας. Έχει αναφερθεί πως η ηλικία κάτω των 5 ετών και το θήλυ φύλο είναι προγνωστικοί παράγοντες σοβαρής λοίμωξης (13) χωρίς όμως αυτό να επιβεβαιώνεται από άλλους ερευνητές (5). Στη βιβλιογραφία αναφέρεται πως τα περισσότερα επεισόδια βακτηριαιμίας συμβαίνουν σε ασθενείς με λευχαιμία ή λέμφωμα και συνήθως στην περίοδο χημειοθεραπείας εφόδου (17-19). Οι Santolaya και συν διαπίστωσαν πως παράμετροι όπως η υποτροπή Λευχαιμίας και το χρονικό διάστημα ίσο ή μικρότερο από 7 μέρες από την τελευταία ΧΘ, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον καθορισμό του κινδύνου για μικροβιαιμία σε παιδιά με καρκίνο (12). Στη μελέτη μας, 2 στα 3 παιδιά με μικροβιαιμία έπασχαν από Λευχαιμία ή Λέμφωμα ενώ στη συντριπτική πλειοψηφία το επεισόδιο

Κλινικοεργαστηριακά χαρακτηριστικά της μικροβιαιμίας στα παιδιά με καρκίνο

μικροβιαιμίας συνέβη μετά από φάσεις εντατικής χημειοθεραπείας. Κατά τη διάρκεια των επεισοδίων βακτηριαιμίας σε παιδιά με καρκίνο, αναφέρεται διάμεση θερμοκρασία 38.8°C (17) σε συμφωνία με τα ευρήματά μας. Αρκετοί είναι οι συγγραφείς που έχουν διαπιστώσει συσχέτιση του ύψους του πυρετού με την εμφάνιση βακτηριαιμίας (13,20-21) ενώ άλλες μελέτες αναφέρουν ως παράγοντες κινδύνου την παρουσία φρικίων - ρίγους (41% & 43% αντίστοιχα παρόντα επί μικροβιαιμίας στους ασθενείς μας), την υπόταση και την ανάγκη για ανάνηψη (19). Αντίθετα άλλοι συγγραφείς δε διαπίστωσαν αντίστοιχη συσχέτιση της διαταραχής των ζωτικών σημείων και γενικά της τοξικής εμφάνισης (5,9). Στα παιδιά με νεοπλασία ο κίνδυνος μικροβιαιμίας έχει διαπιστωθεί επίσης να συνδέεται με το βαθμό αλλά και τη διάρκεια της ουδετεροπενίας (17,22). Διάφορες μελέτες προσδιορίζουν ως κρίσιμο όριο τον αριθμό ουδετεροφίλων μικρότερο από 0.1 ή 0.2 ×109/L (18-19,22-23) καθώς και αριθμό μονοκυττάρων μικρότερο από 0.1 ×109/L (12,20). Μεταξύ των ασθενών μας με μικροβιαιμία, σε αναλογία 72% ήταν ουδετεροπενικοί και μάλιστα με απόλυτο αριθμό ουδετεροφίλων <0.1 x 109/L σε αναλογία 62%. Η πιθανότητα να είναι ένα παιδί ουδετεροπενικό ήταν σαφώς μεγαλύτερη για τα παιδιά με λευχαιμία χωρίς όμως διαφορά για τα επεισόδια με πολύ χαμηλό αριθμό πολυμορφοπυρήνων. Η διάρκεια της ουδετεροπενίας ήταν επίσης σαφώς μεγαλύτερη στα παιδιά με λευχαιμία ενώ η επίπτωση της μικροβιαιμίας ανά 1000 ημέρες ουδετεροπενίας ήταν μεγαλύτερη στα παιδιά με συμπαγή όγκο ή λέμφωμα. Οι Pizzo και συν (9) επιπλέον διαπίστωσαν πως σε εμπύρετους μη ουδετεροπενικούς ασθενείς με καρκίνο, διαπιστώθηκε βακτηριαιμία σε αναλογία μόλις 0.9%. Με βάση αυτό το εύρημα οι συγγραφείς πρότειναν να μη χορηγούνται αντιβιοτικά σε μη ουδετεροπενικούς ασθενείς με πυρετό. Έχει προταθεί μάλιστα η πρώιμη έξοδος από το νοσοκομείο και η από του στόματος αντιβίωση (σε ενηλίκους) (24-26). Αντίθετα, άλλοι συγγραφείς πρόσφατα, υπολόγισαν τη συχνότητα βακτηριαιμίας σε εμπύρετα μη ουδετεροπενικά παιδιά με καρκίνο σε αναλογία 6.3% (5). Με βάση αυτές τις διαπιστώσεις πιθανότατα η χρήση των κεντρικών φλεβικών γραμμών είναι ο παράγοντας που έχει αυξήσει τον κίνδυνο για βακτηριαιμία ακόμη και σε μη ουδετεροπενικούς ασθενείς. Σεασθενείςμεκαρκίνο,ουδετεροπενίακαιλοίμωξη,ηάνοδοςτωνπολυμορφοπυρήνων είναι σημαντικότατη. Η προσθήκη αυξητικού παράγοντα συνεπώς είναι χρήσιμη ιδιαίτερα σε ασθενείς με κλινική επιδείνωση, πνευμονία, υπόταση, σήψη ή μυκητίαση (27). Στους ασθενείς μας εχορηγείτο αυξητικός παράγοντας πριν ή κατά το επεισόδιο της μικροβιαιμίας σε αναλογία 20%. Αρκετές μελέτες υποδεικνύουν πως παιδιά με καρκίνο που έλαβαν αυξητικό παράγοντα είχαν ταχύτερη άνοδο των ουδετεροφίλων με αποτέλεσμα λιγότερα επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας, βραχύτερη νοσηλεία και την χωρίς καθυστερήσεις χορήγηση της χημειοθεραπείας. Αντίθετα, η χρήση αυξητικού παράγοντα σε παιδιά με καρκίνο δεν περιόρισε την εμφάνιση σοβαρών λοιμώξεων και τη συνδεόμενη με λοίμωξη θνητότητα (28-31). Όσον αφορά τον αριθμό των αιμοπεταλίων, τιμές χαμηλότερες από 20 × 109/L (13) ή και 50 × 109/L (12) είναι προγνωστικές για σοβαρή λοίμωξη. Στη μελέτη μας η διάμεση τιμή (ΔΤ) των αιμοπεταλίων παιδιών με μικροβιαιμία ήταν 37 × 109/L και ήταν σαφώς μικρότερη στα παιδιά με λευχαιμία. Ως προς τη CRP έχει αναφερθεί πως τιμή > 90 mg/L είναι χρήσιμος προγνωστικός παράγοντας σοβαρής λοίμωξης και μάλιστα για βακτηριαιμία από gram αρνητικό οργανισμό (10,12). Διαπιστώθηκε επίσης πως κυλιόμενες τιμές CRP μπορεί να χρησιμοποιηθούν για να ταυτοποιηθούν οι ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο (32). Κατά τη διάρκεια των επεισοδίων της μικροβιαιμίας η ΔΤ της CRP στους ασθενείς μας ήταν 56 mg/L χωρίς διαφορά ως προς τη νόσο. Όσον αφορά την εφαρμογή ολικής παρεντερικής διατροφής, αναφέρεται συχνότητα μικροβιαιμίας έως και 26.2% στους ασθενείς με κεντρικό καθετήρα χορήγησης παρεντερικής διατροφής. Πιθανότατα η αυξημένη αυτή συχνότητα αποδίδεται στο ότι τα διαλύματα αυτά ευνοούν την ανάπτυξη λοίμωξης ενώ υπάρχει πάντα ο κίνδυνος επιμόλυνσης κατά την παρασκευή τους (33). Οι Sutter και συν μάλιστα αναφέρουν

πως σε αναλογία 52% των επεισοδίων πολυμικροβιακής μικροβιαιμίας, οι ασθενείς (όχι αποκλειστικά ογκολογικοί) ελάμβαναν παρεντερική διατροφή (34). Ολική παρεντερική διατροφή ελάμβανε το 9% των ασθενών μας, αμέσως πριν ή κατά το επεισόδιο μικροβιαιμίας ενώ σε αναλογία 47%, 7%, 59%, 7% ελάμβαναν αντιβιοτικά, αντιόξινα, κορτικοστεροειδή ή είχαν υποβληθεί σε χειρουργείο αντίστοιχα. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία η χρήση αντιβιοτικών και σκευασμάτων όπως αντιόξινα και κορτικοστεροειδή και οι παρεμβατικές ιατρικές πράξεις αποτελούν παράγοντα κινδύνου για βακτηριαιμία (35). Η χρήση κεντρικών φλεβικών καθετήρων με τούνελ (Ηickman / Broviac) ή εμφυτεύσιμων (τύπου port a cath) μετά το 1980 παρά τα γνωστά και τεκμηριωμένα πλεονεκτήματα, οδήγησε σε αυξημένο κίνδυνο για λοιμώξεις (5). Κατά το επεισόδιο της μικροβιαιμίας, καθετήρα έφερε το 91% των παιδιών μας. Σε παλαιότερη μελέτη του τμήματός μας, διαπιστώθηκε πως οι ασθενείς με καθετήρα Hickman-Broviac είναι σε αυξημένο κίνδυνο για συστηματική βακτηριακή λοίμωξη ανεξάρτητα από τον αριθμό των ουδετεροφίλων (36). Στην παρούσα μελέτη η επίπτωση της μικροβιαιμίας ήταν 2.53 επεισόδια ανά 1000 μέρες-καθετήρα. Η μεγάλη πλειοψηφία των παιδιών στα οποία διαπιστώνεται μικροβιαιμία αντιμετωπίζεται χωρίς την αφαίρεση του καθετήρα. Σε περίπτωση αφαίρεσης, η επανατοποθέτηση νέου είναι ασφαλής όταν δε διαπιστώνεται πια θετική καλλιέργεια αίματος (6). Ειδικά για τον Staphylococcus aureus εξαιτίας του μεγάλου κινδύνου για σηπτικό shock και διάχυτη λοίμωξη, σε συνδυασμό με τη μεγάλη πιθανότητα να μην υποχωρήσει η μικροβιαιμία διατηρώντας τον καθετήρα στη θέση του, προτείνεται η αφαίρεση. Eπιπλέον η διαπίστωση Candida sp ή μυκοβακτηρίων σε καλλιέργεια αίματος είναι απόλυτη ένδειξη για την αφαίρεση εκτός αν δεν υπάρχει άλλη εναλλακτική φλεβική γραμμή (37). Παρ’ όλα αυτά, η χρήση διαοισοφαγικού υπερηχογραφήματος καρδιάς για τον αποκλεισμό ενδοκαρδίτιδας και η χρήση «αντιβιοτικής lock» θεραπείας μπορεί να μειώσει τη συχνότητα αφαίρεσης του καθετήρα σε περίπτωση λοίμωξης από S aureus (38) και ιδιαίτερα από Staphylococcus Coagulase negative (37). Στο τμήμα μας, ο καθετήρας αφαιρείται σε περίπτωση επιμονής της μικροβιαιμίας παρά την κατάλληλη αγωγή ή αν o ασθενής είναι τοξικός ενώ συνεκτιμάται επίσης το είδος του μικροβίου. O απομονωθέντες μικροοργανισμοί στη μελέτη μας είναι ανάλογοι με άλλες πρόσφατες μελέτες με την εξαίρεση του S aureus που διαπιστώθηκε σε αυξημένη συχνότητα (39-41). Ο Coagulase-negative σταφυλόκοκκος (CNS) είναι και στη μελέτη μας το πιο συχνό βακτήριο όπως είχαμε διαπιστώσει και στο παρελθόν (36) ή αναφέρουν και άλλοι ερευνητές (6). Το εύρημά μας, πως η E coli και η ψευδομονάδα αποτελούν τα πιο κοινά gram αρνητικά βακτήρια είναι σε συμφωνία με άλλες μελέτες (42). Διαπιστώσαμε επιπλέον πως στους ασθενείς με λευχαιμία επικρατούν τα gram αρνητικά βακτήρια ενώ στους ασθενείς με λέμφωμα ή συμπαγή όγκο τα gram θετικά, εύρημα πιθανότατα συνδεόμενο με τη μεγαλύτερη σε διάρκεια αλλά και βαθύτερη ουδετεροπενία σε παιδιά με λευχαιμία. Αντίθετα, στους συμπαγείς όγκους η παρουσία καθετήρα παίζει πιθανότατα σημαντικότερο ρόλο και γι αυτό επικρατούν τα gram θετικά. Επιβεβαιώνεται συνεπώς και από τη μελέτη μας η αλλαγή στη συχνότητα απομόνωσης των παθογόνων σε σχέση με προηγούμενες δεκαετίες (42). Επίσης η συχνότητα της μυκηταιμίας (1.6%) δεν απέχει από αυτή (2%) άλλων μελετών που διεξήχθησαν στην Ελλάδα (43). Η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης gram θετικών βακτηρίων σε σχέση με το παρελθόν φαίνεται να συνδέεται με την εισαγωγή της χρήσης κεντρικών φλεβικών καθετήρων, την πιθανή χρήση μακρόχρονης αντιβιοτικής προφυλακτικής αγωγής και την εντατικοποίηση της θεραπείας με συνέπειες όπως η διάσπαση των αμυντικών φραγμών και κυρίως η εμφάνιση βλεννογονίτιδας (44). Η συχνότητα των πολυμικροβιακών λοιμώξεων έφθασε το 10% στους ασθενείς μας. Συνήθως πολυμικροβιακές μικροβιαιμίες παρουσιάζονται σε ασθενείς με υποκείμενο νόσημα, παρουσία καθετήρα και χρήση παρεντερικής διατροφής (34). Η σχετική βιβλιογραφία στα παιδιά είναι περιορισμένη. Η μελέτη όλων αυτών των προγνωστικών μικροβιαιμίας παραγόντων είναι ιδιαίτερα

Κλινικοεργαστηριακά χαρακτηριστικά της μικροβιαιμίας στα παιδιά με καρκίνο

χρήσιμη καθώς μπορεί να καθοριστούν ομάδες κινδύνου ώστε σε επιλεγμένο αριθμό ασθενών να είναι δυνατή η με ασφάλεια πρώιμη διακοπή των αντιβιοτικών (45). Δυστυχώς κανένας παράγοντας από μόνος του δεν είναι καθοριστικός, ενώ επιπλέον ορισμένοι (θήλυ φύλο, ο τύπος του νεοπλάσματος, ο αριθμός των λευκοκυττάρων, μονοκυττάρων, ουδετεροφίλων, αιμοπεταλίων, η παρουσία πνευμονίας, η ύπαρξη βλεννογονίτιδας, ο χρόνος από τη χημειοθεραπεία) βρέθηκαν να είναι προγνωστικοί σε μονοπαραγοντικές αναλύσεις αλλά σε πολυπαραγοντική ανάλυση δεν παρέμειναν στο σύνολο σημαντικοί. Σε μελέτη των Rondinelli στο τελικό μοντέλο πρόγνωσης περιλαμβάνεται η ηλικία <5 ετών, αιμοσφαιρίνη <7 g/dL, θερμοκρασία >38.5 0C, παρουσία κεντρικού φλεβικού καθετήρα, απουσία λοίμωξης του ανωτέρου αναπνευστικού και οποιαδήποτε κλινική εστία στην εισαγωγή (13). Και άλλα τέτοιου είδους μοντέλα έχουν προταθεί χρησιμοποιώντας ως παράγοντες τιμή CRP ≥90mg/L, παρουσία υπότασης, υποτροπή λευχαιμίας, αιμοπετάλια ≤50 x 109/L και το χρόνο από χημειοθεραπεία <7 ημέρες προκειμένου να καθορισθεί ποια παιδιά με καρκίνο είναι σε κίνδυνο για σοβαρή λοίμωξη (46). Όσον αφορά την έκβαση, αναφέρεται τριπλάσια θνητότητα σε παιδιά με καρκίνο και μικροβιαιμία σε σχέση με αυτά χωρίς ανάπτυξη παθογόνου (47). Σε περίπτωση εμπύρετης ουδετεροπενίας ειδικότερα, η θνητότητα φθάνει το 6.6% (42). Η θνητότητα βέβαια σχετίζεται και με το παθογόνο (11% για CNS και 29% σε P. Aeruginosa). Σε πολυμικροβιακές λοιμώξεις μάλιστα φθάνει το 12% (48). Γενικότερα, οι κλινικές επιπλοκές σε παιδιά με μικροβιαιμία και εμπύρετη ουδετεροπενία είναι αυξημένες και κυμαίνονται από 14-32% (13,42) - 21% στη μελέτη μας. Αντίθετα, κανένας από τους ασθενείς μας δεν κατέληξε λόγω της λοίμωξης ως αποκλειστικού παράγοντα. Αυτό το εύρημα πιθανώς σχετίζεται με το γεγονός πως όσοι θάνατοι συνέβησαν αφορούσαν παιδιά τελικού σταδίου στα οποία ο θάνατος αποδόθηκε στην πρόοδο της νόσου. Ένα σημαντικό ερώτημα που έχει προκύψει τα τελευταία χρόνια σχετίζεται με την αναγκαιότητα της καλλιέργειας αίματος από την περιφέρεια σε παιδιά με καθετήρα. Αυτή θα ήταν χρήσιμη αν το παθογόνο αναπτυσσόταν μόνο από την περιφέρεια και όχι από τον καθετήρα. Σε παιδιά με καρκίνο, αναφέρεται πως το 12% των επεισοδίων μικροβιαιμίας δε θα είχαν διαπιστωθεί αν δεν είχε ληφθεί καλλιέργεια από την περιφέρεια (17). Επιπλέον, για τη διάγνωση -χωρίς αφαίρεση του καθετήρα- της συνδεόμενης με καθετήρα μικροβιαιμίας είναι απαραίτητη η καλλιέργεια από περιφέρεια (37) ενώ χρήσιμη είναι και στη διάκριση της ψευδώς από την αληθώς θετική βακτηριαιμία. Συνεπώς η λήψη αίματος από περιφερική φλέβα εξακολουθεί να είναι σημαντική στη μελέτη των παιδιών με καρκίνο και πυρετό. Η καλλιέργεια από καθετήρα επίσης είναι σημαντική καθώς το 37% των θετικών καλλιεργειών δε θα είχε διαπιστωθεί αν δε λαμβανόταν καλλιέργεια από κεντρική φλεβική γραμμή (17). Πρόσφατη μεταανάλυση υποστηρίζει επαρκώς τη λήψη καλλιέργειας από καθετήρα (49). Τελευταία, προτείνεται η χρήση της διαφοράς του χρόνου θετικοποίησης μίας καλλιέργειας από καθετήρα και από την περιφέρεια ενώ και οι πρόσφατες οδηγίες της Αμερικανής Εταιρείας Λοιμώξεων χρησιμοποιούν τη διαφορά αυτή για τη διάγνωση της συνδεόμενης με καθετήρα μικροβιαιμίας (37).

Συμπεράσματα

Επιβεβαιώνεται και στη μελέτη μας η αλλαγή στον τύπο των βακτηρίων που διαπιστώνονται στα παιδιά με καρκίνο, γεγονός που πιθανότατα συνδέεται με την ευρεία χρήση κεντρικών καθετήρων. Διαπιστώσαμε επιπλέον πως gram αρνητικά βακτήρια στο σύνολο και ειδικότερα η Ε coli απομονώνονται συχνότερα σε παιδιά που πάσχουν από λευχαιμία ενώ gram θετικά και ιδιαίτερα ο S aureus σε παιδιά με λέμφωμα ή συμπαγή όγκο. Επιπλέον διαπιστώθηκε αυξημένος κίνδυνος για περισσότερα από ένα επεισόδια μικροβιαιμίας σε παιδιά με λευχαιμία. Σοβαρές επιπλοκές διαπιστώθηκαν σε αναλογία 1/5 επεισόδια αλλά κανένας θάνατος παιδιού με καρκίνο δεν αποδόθηκε αποκλειστικά σε μικροβιαιμία.

Βιβλιογραφία 1. Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatment-induced neutropenia. N Engl J Med. 1993;328:1323-1332 2. Albano EA, Pizzo PA. Infectious complications in childhood acute leukemias. Pediatr Clin North Am. 1988;35:873-901 3. Walsh T, Roilides E, Groll A, Gonzales C, Pizzo P. Infectious complications in pediatric cancer patients; in Pizzo PA, Poplack DG (eds): Principles and practice of pediatric oncology, ed 5. Philadelphia: Lippincott; 2006. pp 1270-1319 4. Simon A, Bode U, Beutel K. Diagnosis and treatment of catheter related infections in pediatric oncology: an update. Clin Microbiol Infect. 2006;12:606-620 5. Kelly MJ, Vivier PM, Panken TM, Schwartz CL. Bacteremia in febrile non-neutropenic pediatric oncology patients. Pediatric Blood Cancer. 2010;54:83-87 6. Robinson JL, Rennie RP. Outcome of bacteremia and fungemia in pediatric oncology patients. Can J Infect Dis. 2002;13:375-381 7. Lowis S, Goulden N, Oakhill A. Acute complications; in Pinkerton R, Plowman P.N, Pieters R (eds): Pediatric Oncology, ed 3. London: Arnold; 2004. pp 623-649 8. Klastersky J. Febrile neutropenia. Curr Opin Oncol. 1993;5:625-632 9. Pizzo PA, Robichaud KJ, Wesley R. Fever in the pediatric and young adult patient with cancer: A prospective study of 1001 episodes. Medicine. 1982;61:163-165 10. El-Maghraby SM, Moneer MM, Ismail MM, Shalaby LM, El-Mahallawy HA. The diagnostic value of C-reactive protein, interleukin-8, and monocyte chemotactic protein in risk stratification of febrile neutropenic children with hematologic malignancies. J Pediatr Hematol Oncol. 2007;29:131-136 11. Diepold M, Noellke P, Duffner U, Kontny U, Berner R. Performance of Interleukin-6 and Interleukin-8 serum levels in pediatric oncology patients with neutropenia and fever for the assessment of low-risk. BMC Infect Dis. 2008;8:28 12. Santolaya ME, Alvarez AM, Becker A, Cofré J, Enríquez N, O’Ryan M, Payá E, Pilorget J, Salgado C, Tordecilla J, Varas M, Villarroel M, Viviani T, Zubieta M Prospective, multicenter evaluation of risk factors. J Clin Oncol. 2001;19:3415-3421 13. Rondinelli PI, Ribeiro Kde C, de Camargo B. A proposed score for predicting severe infection complications in children with chemotherapy-induced febrile neutropenia. J Pediatr Hematol Oncol. 2006;28:665-670 14. Paganini HR, Aguirre C, Puppa G, Garbini C, Javier RG, Ensinck G, Vrátnica C, Flynn L, Iacono M, Zubizarreta P. A prospective, multicentric scoring system to predict mortality in febrile neutropenic children with cancer. Cancer. 2007;109:2572-2579 15. Goldstein B, Giroir B, Randolph A; International Consensus Conference on Pediatric Sepsis. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med. 2005;6:2-8 16. Castagnola E, Caviglia I, Haupt R. Guidelines for the management of bacterial and fungal infections during chemotherapy for pediatric acute leukemia or solid tumors: what is available in 2010? Pediatr Rep. 2011;24;3:e7 17. Scheinemann K, Ethier MC, Dupuis LL, Richardson SE, Doyle J, Allen U, Sung L. Utility of peripheral blood cultures in bacteremic pediatric cancer patients with a central line. Support Care Cancer. 2010; 18:913-919 18. Jones GR, Konsler GK, Dunaway RP, Pusek SN. Infection risk factors in febrile, neutropenic children and adolescents. Pediatr Hematol Oncol. 1996;13:217-229

Κλινικοεργαστηριακά χαρακτηριστικά της μικροβιαιμίας στα παιδιά με καρκίνο

19. Lucas KG, Brown AE, Armstrong D, Chapman D, Heller G. The identification of febrile, neutropenic children with neoplastic disease at low risk for bacteremia and complications of sepsis. Cancer. 1996;77:791-798 20. Rackoff WR, Gonin R, Robinson C, Kreissman SG, Breitfeld PB. Predicting the risk of bacteremia in children with fever and neutropenia. J Clin Oncol 1996;14:919–924 21. Klaassen RJ, Goodman TR, Pham B, Doyle JJ. ‘‘Low-risk’’ prediction rule for pediatric oncology patients presenting with fever and neutropenia. J Clin Oncol. 2000;18:1012– 1019 22. Freifeld A, Pizzo PA. The outpatient management of febrile neutropenic in cancer patients. Oncology. 1996;10:599–616 23. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Brown AE, Edwards JE, Feld R, Pizzo P, Rolston KV, Shenep JL, Young LS. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. J Infect Dis. 1997;25:551–573 24. Aquino VM, Tkaezewski Y, Buchanan G. Early discharge of low-risk febrile neutropenic children and adolescents with cancer. Clin Infect Dis. 1997;25:74-78 25. Aquino VM, Buchanan GR, Tkaczewsky I, Mustafa MM. Safety of early hospital discharge of selected febrile children and adolescents with cancer with prolonged neutropenia. Med Pediatr Oncol. 1997;28:191-195 26. Kern WV, Cometta A, De Bock R, Langenaeken J, Paesmans M, Gaya H. Oral versus intravenous empirical antimicrobial therapy for fever in patients with granulocytopenia who are receiving cancer chemotherapy. International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med. 1999;341:312-318 27. American Society of Clinical Oncology. Recommendations for the use of hematopoietic colony stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol. 1994;12:2471–2508 28. Clark OA, Lyman GH, Castro AA, Clark LG, Djulbegovic B. Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol. 2005;23:4198-4214 29. Sasse EC, Sasse AD, Brandalise S, Clark OA, Richards S. Colony stimulating factors for prevention of myelosupressive therapy induced febrile neutropenia in children with acute lymphoblastic leukemia. Cochrane Database Syst Rev. 2005;3:CD004139 30. Sung L, Nathan PC, Lange B, Beyene J, Buchanan GR. Prophylactic granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor decrease febrile neutropenia after chemotherapy in children with cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol. 2004;22:3350-3356 31. Creutzig U, Zimmermann M, Lehrnbecher T, Graf N, Hermann J, Niemeyer CM, Reiter A, Ritter J, Dworzak M, Stary J, Reinhardt D. Less toxicity by optimizing chemotherapy, but not by addition of granulocyte colony-stimulating factor in children and adolescents with acute myeloid leukemia: results of AML-BFM 98. J Clin Oncol. 2006;24:4499-4506 32. Santolaya ME, Cofre J, Beresi V. C-reactive protein: Valuable aid for the management of febrile children with cancer and neutropenia. Clin Infect Dis. 1994;18:589-595 33. Opilla M. Epidemiology of bloodstream infection associated with parenteral nutrition. Am J Infect Control. 2008;36:S173.e5-8 34. Sutter D, Stagliano D, Braun L, Williams F, Arnold J, Ottolini M, Epstein J. Polymicrobial bloodstream infection in pediatric patients: risk factors, microbiology, and antimicrobial management. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:400-405

35. Van Houten MA, Uiterwaal CS, Heesen GJ, Arends JP, Kimpen JL. Does the empiric use of vancomycin in pediatrics increase the risk for Gram-negative bacteremia? Pediatr Infect Dis J. 2001;20:171-177 36. Stamou SC, Maltezou HC, Pourtsidis A, Psaltopoulou T, Skondras C, Aivazoglou T..Hickman-Broviac catheter-related infections in children with malignancies. Mt Sinai J Med. 1999;66:320-326 37. Mermel LA, Allon M, Bouza E, Craven DE, Flynn P, O’Grady NP, Raad II, Rijnders BJ, Sherertz RJ, Warren DK. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related infection: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009;49:1-45 38. Dudgale DC, Ramsey PG. Staphylococcus aureus bacteremia in patients with Hickman catheters. Am J Med. 1990;89:137-41 39. Aquino VM, Pappo A, Buchanan GR, Tkaczewski I, Mustafa MM. The changing epidemiology of bacteremia in neutropenic children with cancer. Pediatr Infect Dis J. 1995;14:140-143 40. Harms D, Gortitz I, Lambrecht W, Kabisch H, Erttmannn R, Janka-Schaub G. Infectious risks of Broviac catheters in children with neoplastic diseases: A matched pairs analysis. Pediatr Infect Dis J. 1992;11:1014-1018 41. Aledo A, Heller G, Ren L, Gardner S, Dunkel I, McKay SW, Flombaum C, Brown AE. Septicemia and septic shock in pediatric patients: 140 consecutive cases on a pediatric hematology-oncology service. J Pediatr Hematol Oncol 1998;20:215-221 42. Hakim H, Flynn PM, Knapp KM, Srivastava DK, Gaur AH. Etiology and clinical course of febrile neutropenia in children with cancer. J Pediatr Hematol Oncol. 2009;31:623-629 43. Roilides E, Sidi V, Gompakis N, Tsivitanidou M, Katsaveli A, Koliouskas D. Patterns and outcome of septicemia in neutropenic children with cancer in a Greek hospital. Infection. 1998;26:189-191 44. Rubio M, Palau L, Vivas JR, del Potro E, Diaz-Mediavilla J, Alvarez A, Martinez R, Picazo JJ. Predominance of Gram-positive microorganisms as a cause of septicemia in patients with hematological malignancies. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 1994;15:101–104 45. Santolaya ME, Villarroel M, Avendaño LF, Cofré J. Discontinuation of antimicrobial therapy for febrile, neutropenic children with cancer: Prospective study. Clin Infect Dis. 1997;25:92-97 46. Santolaya ME, Alvarez AM, Avilés CL, Becker A, Cofré J, Enríquez N, O’Ryan M, Payá E, Salgado C, Silva P, Tordecilla J, Varas M, Villarroel M, Viviani T, Zubieta M. Prospective evaluation of a model of prediction of invasive bacterial infection risk among children with cancer, fever, and neutropenia. Clin Infect Dis. 2002;35:678–683 47. Gray J, Gossain S, Morris K. Three-year survey of bacteremia and fungemia in a pediatric intensive care unit. Pediatr Infect Dis J. 2001;4:416–421 48. Wisplinghoff H, Seifert H, Tallent SM, Bischoff T, Wenzel RP, Edmond MB. Nosocomial bloodstream infections in pediatric patients in United States hospitals: epidemiology, clinical features and susceptibilities. Pediatr Infect Dis J. 2003;22:686-691 49. Falagas ME, Kazantzi MS, Bliziotis IA. Comparison of utility of blood cultures from intravascular catheters and peripheral veins: a systematic review and decision analysis. J Med Microbiol. 2008;57:1-8

Κλινικοεργαστηριακά χαρακτηριστικά της μικροβιαιμίας στα παιδιά με καρκίνο

Πίνακας 1: Πληθυσμός της μελέτης, κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά των ασθενών κατά τo

επεισόδιo μικροβιαιμίας

148 ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ

90 ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ

ΣΥΜΠΑΓΕΙΣ ΟΓΚΟΙ /ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ: 41* ΝΒΛ: 10 ΛΕΜΦΩΜΑ: 8 (Burkitt 6, Aναπλαστικό 2) WILMS: 4 EWING: 4 ΟΣΤΕΟΣΑΡΚΩΜΑ: 3 ΡΜΣ: 2 ΟΓΚΟΙ ΚΝΣ: 2 ΑΛΛΟΙ ΤΥΠΟΙ: 8 48 ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ

5 1/12 54:45 26* (19%)

5 6/12 33:25 21* (36%)

4 8/12 21:20 5* (12%)

ΠΡΩΤΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ:83

ΕΦΟΔΟΣ: 25

ΠΡΩΤΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ:34 ΥΠΟΤΡΟΠΗ:8 ΔΕΥΤΕΡΗ ΥΠΟΤΡΟΠΗ:2 ΤΕΛΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ:4

ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ: 58* ΟΛΛ: 44 ΣΥΝΟΛΟ 99 ΠΑΙΔΙΑ

ΧΜΛ: 1

ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΔΙΑΜΕΣΗ ΗΛΙΚΙΑ (έτη) ΑΓOΡΙΑ : ΚΟΡΙΤΣΙΑ >1 ΕΠΕΙΣΟΔΙΟ

ns ns 0.015

ΜΕΤΑ ΥΠΟΤΡΟΠΗ:55

ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗ:8 ΕΠΑΝΕΦΟΔΟΣ:12 ΣΥΝΤΗΡΗΣΗ:4 ΥΠΟΤΡΟΠΗ:41

ΔΧ εμφάνισης επεισοδίου***

6 μήνες

7 μήνες

5 μήνες

Διάμεση θερμοκρασία

39 οC

38.5 οC

Ρίγος**

57/138 (41%)

36/90 (40 %)

21/48 (44%)

Φρικία**

60/138 (43%)

38/90 (42%)

22/48 (46%)

ΠΑΘΟΓΟΝΑ (gram) (μονομικροβιακή λοίμωξη)

Gram pos 68 (50%) Gram neg 68 (50%)

Gram positive 38 (43%) Gram negative 51 (57%)

Gram positive 30 (64%) Gram negative 17 (36%)

ΠΑΘΟΓΟΝΑ**

Escherichia coli : 23 Pseudomonas sp:15 Klebsiella sp : 10 Str pneumonia : 6 S aureus : 12 CNS: 32 Candida sp : 2 Άλλο : 24

Escherichia coli : 20 Pseudomonas sp:8 Klebsiella sp : 8 Str pneumonia : 5 S aureus : 3 CNS : 19 Candida sp : 1 Άλλο : 17

Escherichia coli : 3 Pseudomonas sp:7 Klebsiella sp : 2 Str pneumonia : 1 S aureus : 9 CNS : 13 Candida sp : 1 Άλλο : 7

0.028 ns ns ns 0.007 ns ns

Πολυμικροβιακή λοίμωξη**

ΛΑ (x 109/L)

0.85 (0.1-410)

0.7 (0.1-410)

1.35 (0.1-29)

ΠΟΛΥ (%)

0 (0-96.4)

0 (0-95.9)

26.1 (0-96.4)

0.000

ΠΟΛΥ<0.5(x 109/L)

99 (72%)

73 (81%)

26 (54%)

0.002 ns

ΦΑΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ**

ΟΜΛ: 13

0.03

ΠΟΛΥ<0.1

85/99 (86%)

64/73 (88%

21/26 (81%)

ΔΤ διάρκειας ουδετεροπενίας#

3 μέρες

5 μέρες

2.5 μέρες

0.001

Επεισόδια/ 1000 ημέρες##

8.6

14.4

0.000

ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ (x 109/L)

37 (2-1000)

30 (2-715)

106 (7-1000

0.000

CRP (mg/L)

56 (0-598)

58 (0-598)

54 (3-231)

Τιμές σακχάρου>180mg/dl¥

3/138 (2%)

2/90 (2%)

1/48 (2%)

*αριθμός παιδιών, **αριθμός επεισοδίων, ***ΔΧ: διάμεσος χρόνος σε σχέση με τη διάγνωση της νεοπλασίας, # έως το επεισόδιο μικροβιαιμίας, ## ουδετεροπενίας, ¥ την τελευταία εβδομάδα, ΝΒΛ: Nευροβλάστωμα, ΡΜΣ: Ραβδομυοσάρκωμα, CNS: Staphylococcus coagulase negative, ΛΑ: Λευκά Αιμοσφαίρια, ΠΟΛΥ: Πολυμορφοπύρηνα,

Πίνακας 2: Θεραπευτικές παρεμβάσεις και μικροβιαιμία AΥΞΗΤΙΚΟΣ ANTIBIOTIKA* ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ**

ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΟΦΗ*

ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ*** ΑΝΤΙΟΞΙΝΑ#

MONAΔΑ XEΙΡΟΥΡΓΕΙΟ ΜΜΟ## ###

ΣΥΝΟΛΟ

65/138 (47%)

28/138 (20%)

12/138 (9%)

81/138 (59%)

10/138 (7%)

8/138 (6%)

10/138 (7%)

ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ

46/90 (51%)

15/90 (17%)

7/90 (8%)

64/90 (71%)

6/90 (7%)

5/90 (5.5%)

2/90 (2%)

ΣΥΜΠΑΓΕΙΣ & ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ

19/48 (40%)

13/48 (27%)

5/48 (10%)

17/48 (35%)

4/48 (8%)

3/48 (6%)

8/48 (17%)

0.000

0.0056

*τον προηγούμενο μήνα, ** κατά το επεισόδιο, ***τους προηγούμενους 3 μήνες, # τις τελευταίες 15 μέρες, ## το τελευταίο έτος, ### τους τελευταίους 2 μήνες , συμπεριλαμβανομένης της λήψης μυελού των οστών

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

CASE REPORTS

Υποτροπιάζοντα επεισόδια μικροβιαιμίας: νόσος Caroli Μερόπη Τζούφη1, Μαρία Ρογαλίδου1, Αικατερίνη Δρίμτζια1, Ειρήνη Σιόντη1, Μαρία Αργυροπούλου2, Επαμεινώνδας Τσιάνος3, Αντιγόνη ΣιαμοπούλουΜαυρίδου1

Περίληψη

Μερόπη Τζούφη1 Μαρία Ρογαλίδου1 Αικατερίνη Δρίμτζια1 Ειρήνη Σιόντη1 Αντιγόνη Σιαμοπούλου-Μαυρίδου1 Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων Μαρία Αργυροπούλου2 Ακτινολογικό Τμήμα Επαμεινώνδας Τσιάνος3 Τμήμα Παθολογίας

Η νόσος Caroli είναι μια σπάνια συγγενής νόσος η οποία χαρακτηρίζεται από κυστική διάταση των μεγάλου μεγέθους ενδοηπατικών χοληφόρων οδών. Οι πιο συχνές επιπλοκές προκύπτουν εξαιτίας της χολικής στάσης και είναι: η χολολιθίαση, η χολαγγειίτιδα, τα συχνά επεισόδια σήψης και μακροπρόθεσμα η ανάπτυξη χολαγγειοκαρκινώματος. Οι ασθενείς με τη νόσο αυτή μπορεί είτε να παραμένουν ασυμπτωματικοί τα πρώτα 5-20 χρόνια της ζωής τους, είτε να εμφανίζονται με διαλείπον κοιλιακό άλγος, κνησμό, ή/και με σημεία και συμπτώματα χολαγειίτιδας. Έτσι πολύ σπάνια η διάγνωση τίθεται στην παιδική ηλικία. Περιγράφεται η περίπτωση ενός 12χρονου αγοριού με νόσο Caroli. Ο ασθενής παρουσίασε 4 συνολικά υποτροπιάζοντα επεισόδια βακτηριαιμίας, από ηλικίας 2 ετών (το ενδιαφέρον είναι ότι στο μεσοδιάστημα των 10 ετών, που μεσολάβησε μέχρι της επιβεβαίωσης της διαγνώσεως, παρέμεινε πλήρως ασυμπτωματικός). Η διάγνωση τέθηκε κατά την τελευταία του νοσηλεία όταν παρουσίασε 2 επεισόδια (εντός μηνός) με πυρετό και ήπιο κοιλιακό άλγος, συμπτώματα ύποπτα για χολαγγειίτιδα. Η διάγνωση βασίστηκε στα ευρήματα του ακτινολογικού έλεγχου U/S, CT, MRI και ειδικά στην MRCP σε συνάρτηση με την κλινική εικόνα. Η συστηματική παρακολούθηση έκτοτε και για μια δεκαετία, έδειξε ότι ο ασθενής παραμένει ασυμπτωματικός, σε πολύ καλή γενική κατάσταση και με αμετάβλητα απεικονιστικά ευρήματα, γεγονός ιδιαίτερα σπάνιο για τη συγκεκριμένη νόσο. Συμπερασματικά: Η νόσος Caroli, αν και σπάνια νόσος θα πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση παιδιών με υποτροπιάζοντα εμπύρετα χωρίς εστία και συμπτωματολογία έστω και ήπια από το πεπτικό σύστημα. Επιπρόσθετα η καλοήθης πορεία αποτελεί σπάνια, αλλά όχι ανύπαρκτη εξέλιξη.

Λέξεις κλειδιά: Νόσος Caroli, υποτροπιάζουσες μικροβιακές λοιμώξεις, παιδική ηλικία

Recurrent bacterial infections, Caroli’s Disease Meropi Tzoufi1, Maria Rogalidou1, Ecaterini Drimtzia1, Irini Sionti1, Maria Argyropoulou2 , Epameinondas V. Tsianos3, AntigonSiamopoulou-Mavridou1

Abstract Meropi Tzoufi1 Maria Rogalidou1 Ecaterini Drimtzia1 Irini Sionti1 Antigone Siamopoulou-Mavridou1 Depts of Child Health of the University of Ioannina Medical School, Ioannina, Greece Maria Argyropoulou2 Clinical Radiology Epameinondas V. Tsianos3 Internal Medicine

Caroli’s disease is a rare congenital disorder characterized by cystic dilatation of the large intrahepatic bile ducts. The most frequent complications due to biliary stasis are cholelithiasis, cholangitis and sepsis as well as an increased risk of cholangiocarcinoma. The clinical course can be asymptomatic for the first 5-20 years or patients may have a history of intermittent abdominal pain, pruritus and/or symptoms of cholangitis. It is rarely diagnosed in childhood. A 12-year old boy with isolated Caroli’s disease is described. This child presented since the age of 2 years, 4 episodes of recurrent bacterial infections (interestingly remained in between asymptomatic for over 10 years). The diagnosis was made during the last hospi-

Αλληλογραφία: Μαρία Ρογαλίδου Επιμελήτρια Β΄ Παιδιατρικής, Παιδιατρική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων ,45500 Tηλ: 6944773233 e-mail: rogalidoum@yahoo.com Correspondence: Maria Rogalidou, Department of Pediatrics, University Hospital of Ioannina, 45500, Greece Tel +30 6944773233 e-mail: rogalidoum@yahoo.com

talization, when he presented, during the period of one month, two episodes of fever and slight abdominal pain, symptoms suspected of cholangitis. The diagnosis was made on the base of radiological findings: U/S, CT, MRI and especially with MRCP, in relation with the clinical picture. Since then he has been followed-up systematically for ten years and remains in good clinical condition without further relapses and with unchanged radiological findings. This is particularly rare for the specific disease. In Conclusion: Caroli’s disease although a rare disease, should be included in differential diagnosis of children with recurrent episodes of fever especially when symptoms from gastrointestinal system and even mild are present. In addition the benign course of the disease is very rare, but not a non-existent development.

Key words: Caroli’s disease, recurrent bacterial infections, childhood

Εισαγωγή

Συντομογραφίες ΠΥ: Πνευμονική υπέρταση NYHA: New York Heart Association ΜΕΝΝ: Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών ΜΕΘ: Μονάδα Εντατικής Θεραπείας NYHA: New York Heart Association WHO: World Health Organization QP/Qs: pulmonary blood flow\ systemic blood flow Rp: resistance pulmonary Φ.Τ.: Φυσιολογικές τιμές

Η νόσος και το σύνδρομο Caroli είναι σπάνια συγγενή νοσήματα, χαρακτηριζόμενα από διάταση του ενδοηπατικού χοληφόρου δέντρου (1,2). Η νόσος Caroli εμφανίζεται σποραδικά, λιγότερο συχνά από το σύνδρομο, με συχνότητα εμφάνισης μια περίπτωση ανά 1.000.000 (3,4). Το σύνδρομο Caroli κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο κληρονομικότητας, ενώ υπάρχουν και αναφορές όπου πιθανολογούνται και άλλες μορφές κληρονομικότητας (αυτοσωματικός επικρατητικός τύπος) (5, 6). Φαίνεται ότι η απώλεια στο κάτω μέρος του χρωμοσώματος 3p και αντικατάσταση του στο 8q χρωμόσωμα είναι παθολογικής σημασίας (7). Το σύνδρομο Caroli συνοδεύεται συχνά με την αυτοσωματική υπολειπόμενη νεφρική νόσο (ARPKD) (8, 9) και πιο σπάνια με την αυτοσωματική επικρατούσα νεφρική νόσο (ADPKD) (10,11). Η νόσος Caroli χαρακτηρίζεται από τμηματική μη αποφρακτική κυστική διάταση των ενδοηπατικών χοληφόρων οδών χωρίς κάποιες άλλες συνοδούς ηπατικές βλάβες. Και οι δύο καταστάσεις προκαλούνται από διαταραχές στην εμβρυογένεση της πορογενούς πλάκας κατά την 8η εβδομάδα κύησης. Έχουν περιγραφεί 2 μορφές της νόσου. Η σπάνια ονομαζόμενη και «καθαρή» μορφή περιγράφτηκε αρχικά από τον Jacqui Caroli, χαρακτηρίζεται από τμηματική, κυστική διάταση των χοληφόρων αγγείων επικοινωνούσα με το χοληφόρο δέντρο. Στη νόσο Caroli οι διαταραχές αφορούν τα μεσαίου μεγέθους ενδοηπατικά χοληφόρα αγγεία, ενώ στο σύνδρομο Caroli τα πιο περιφερικά, και συνοδεύεται από ανωμαλίες της πυλαίας φλέβας καθώς και από ίνωση των πυλαίων διαστημάτων ευρήματα τυπικά συγγενούς ηπατικής ίνωσης (12, 13). Η νόσος είναι χρόνια, μπορεί να αφορά όλο το ήπαρ, ένα λοβό η κάποιο τμήμα του (1,14). Προβάλει συνήθως με υποτροπιάζοντα επεισόδια χολαγγειίτιδας, που μπορεί να περιπλέκονται από χολολιθίαση των ενδοηπατικών χοληφόρων και δημιουργία ενδοηπατικών αποστημάτων. Υπάρχει επίσης συσχέτιση της νόσου με ανάπτυξη κακοηθειών σε ποσοστό ~7% των περιστατικών (15). Η διάγνωση της νόσου Caroli βασίζεται στην ανεύρεση των κυστικών βλαβών που είναι σε συνέχεια του χοληφόρου δέντρου. Οι νέες απεικονιστικές τεχνικές, και ιδιαίτερα το υπερηχογράφημα και η μαγνητική χολαγγειοπαγκρεατογραφία (MRCP) βοηθούν στο να γίνεται πιο εύκολα η διάγνωση, χωρίς τη χρήση επεμβατικών τεχνικών απεικόνισης του χοληφόρου δέντρου, όπως η ενδοσκοπική ανάστροφη χολαγγειοπαγκρεατογραφία (ERCP) (10, 16). Παρουσιάζεται η περίπτωση ασθενούς 12 ετών με νόσο Caroli, λόγω της σπανιότητας της νόσου, της καθυστερημένης επιβεβαίωσης της διάγνωσης (μετά από μια 10ετία από την αρχική εισβολή, με τη μορφή υποτροπιαζουσών βακτηριακών λοιμώξεων) χάρις στη βοήθεια του απεικονιστικού ελέγχου και ειδικά της MRCP, αλλά και της καλοήθους διαδρομής της έκτοτε (κλινικά ασυμπτωματικός και απεικονιστικά αμετάβλητος για μια δεκαετία και πλέον), η οποία είναι σπάνια εξέλιξη για τη συγκεκριμένη νόσο.

Υποτροπιάζοντα επεισόδια μικροβιαιμίας: νόσος Caroli

Περιγραφή περίπτωσης Πρόκειται για 12χρόνο αγόρι, το οποίο εισήχθη στην κλινική μας λόγω υψηλού πυρετού (40.5oC) με συνοδό ρίγος και με ήπιο κοιλιακό άλγος στο δεξιό υποχόνδριο, τις τελευταίες δυο ημέρες. Το κοιλιακό άλγος επιδεινώνονταν κατά την άνοδο του πυρετού. Πριν την εισαγωγή του είχε προηγηθεί χορήγηση αντιβίωσης (αμοξυκιλλίνης και κλαβουλανικού) χωρίς κάποια βελτίωση. Από την κλινική εξέταση διαπιστώθηκαν μόλις ψηλαφητό ήπαρ (+1cm) και σπλήνας (+1cm) κάτω των αντιστοίχων πλευρικών τόξων. Ήπια ευαισθησία στο δεξιό υποχόνδριο διαπιστώθηκε μόνο κατά την άνοδο του πυρετού. Ίκτερος, ασκίτης, σπληνομεγαλία ή διάταση του περιφερικού φλεβικού συστήματος του κοιλιακού τοιχώματος δε διαπιστώθηκαν. Η κατά συστήματα κλινική εξέταση ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων, όπως και η αρτηριακή πίεση η οποία κυμαίνονταν από 100110/ 60-70 mmHg. Ένα μήνα πριν αυτό το επεισόδιο είχε νοσηλευθεί ξανά με παρόμοια κλινική εικόνα: πυρετός για 8 ημέρες, (38-40.5oC), με ρίγος, μυαλγίες και διάχυτο κοιλιακό άλγος. Τα αποτελέσματα του εργαστηριακού έλεγχου φαίνονται στον πίνακα 1, όπου διαπιστώνονται στη 2η νοσηλεία κυρίως, ευρήματα μικροβιακής λοίμωξης (με αρνητικές καλλιέργειες) και οριακή αύξηση των τρανσαμινασών. Το ατομικό ιστορικό ήταν ελεύθερο πλην δυο διαδοχικών νοσηλειών σε ηλικία 2 και 2,5 ετών λόγω πιθανής μικροβιαιμίας. Κατά τις δύο πρώτες νοσηλείες ο ασθενής παρουσίαζε πυρετό 38,5-39,5ΟC για 3-4 24ωρα χωρίς εμφανή εστία, σε καλή γενική κατάσταση και χωρίς άλλη συνοδό συμπτωματολογία, ενώ είχε και επηρεασμένο εργαστηριακό έλεγχο (Πίνακας 1). Και στα δύο πρώτα επεισόδια λίγες ώρες μετά την έναρξη του εμπυρέτου (χωρίς να προηγηθεί κάποια αντιβιοτική αγωγή po) εξετάσθηκε στα επείγοντα του νοσοκομείου μας και λόγω επηρεασμένου εργαστηριακού ελέγχου εισήχθη στην κλινική μας. Αντιμετωπίστηκε ως πιθανή μικροβιαιμία με αντιβιοτική αγωγή ευρέως φάσματος και απυρέτησε την 3η προς 4η ημέρα νοσηλείας με επακόλουθη αποκατάσταση των εργαστηριακών ευρημάτων (πτώση λευκών αιμοσφαιρίων και δεικτών φλεγμονής σε φυσιολογικά επίπεδα). Μετά την έξοδό του δε χρειάστηκε κάποια περαιτέρω παρακολούθηση (πλην της τακτικής παιδιατρικής παρακολούθησης) και παρέμεινε ασυμπτωματικός, με φυσιολογική ανάπτυξη τα τελευταία 10 χρόνια. Το υπερηχογράφημα κοιλίας ανέδειξε δύο μικρούς κυστικούς σχηματισμούς στο επάνω μέρος του δεξιού άνω ηπατικού λοβού. Λόγω της εντόπισης του πόνου, που επιδεινώνονταν με την άνοδο του πυρετού και τα ευρήματα από το υπερηχογράφημα διενεργήθηκε εκτενέστερος απεικονιστικός έλεγχος με αξονική τομογραφία κοιλίας, που ανέδειξε αρκετούς κυστικούς σχηματισμούς στο τμήμα VII του ήπατος. Στη μαγνητική τομογραφία αναδείχθηκαν αρκετές καλά αφοριζόμενες, στρογγυλές βλάβες διαμέτρου ~2cm, υπερηχογενείς σε Τ2 και υποηχογενείς σε Τ1 ακολουθίες αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκε πρόσληψη σκιαγραφικού στις παραπάνω βλάβες, και έτσι τα ευρήματα αυτά θεωρήθηκαν συμβατά με κύστεις (Εικόνες 1, 2).

Εικόνα 1 (ακολουθία T1): Tρεις καλά αφοριζόμενες στρογγυλές βλάβες (βέλη) με χαμηλής έντασης σήμα, στο τμήμα VII ήπατος.

Εικόνα 2 (Τ1 ακολουθία μετά από χορήγηση σκιαγραφικού): Δεν υπάρχει πρόσληψη σκιαγραφικού στις βλάβες (βέλη). Η πρόσληψη σκιαγραφικού που φαίνεται στην εικόνα αφορά αγγειακά τμήματα (κεφαλές βελών).

Επιπλέον δεν αναδείχθηκαν άλλα παθολογικά ευρήματα από τα υπόλοιπα όργανα (νεφροί, σπλήνας, πάγκρεας), ούτε ευρήματα συμβατά με πυλαία υπέρταση. Ακολούθησε μαγνητική χολαγγειοπαγκρεατογραφία (MRCP) η οποία και ανέδειξε επικοινωνία των κυστικών σχηματισμών με το χοληφόρο δέντρο (Εικόνα 3), ευρήματα που είναι συμβατά με νόσο Caroli. Εικόνα 3 (MRCP): Αναδεικνύει την επικοινωνία των κύστεων με το χοληφόρο δέντρο (βέλη).

Το παιδί αντιμετωπίσθηκε με ευρέος φάσματος αντιβιοτική αγωγή, ως επί χολαγγειίτιδας. Απυρέτησε την 4η μέρα θεραπείας, ενώ το κοιλιακό άλγος υποχώρησε την 9η μέρα νοσηλείας. Κατά την έξοδο του συνεστήθη τακτικός επανέλεγχος της ηπατικής λειτουργίας (AST, ALT, γGT, CEA, CA19-9, aFP) και τακτική υπερηχογραφική παρακολούθηση. Έκτοτε παρακολουθείται συστηματικά και παραμένει σε άριστη γενική κατάσταση, ασυμπτωματικός, με φυσιολογικό εργαστηριακό έλεγχο και αμετάβλητα απεικονιστικά ευρήματα 10 και πλέον έτη μετά τη διάγνωση της νόσου. Οι τελευταίες επανεξετάσεις έγιναν από το Γαστρεντερολογικό τμήμα ενηλίκων μια και ο ασθενής μας είναι πια ενήλικας.

Συζήτηση

Ασθενείς με νόσο/σύνδρομο Caroli υποφέρουν από υποτροπιάζοντα επεισόδια χολαγγειίτιδας, με σοβαρό κίνδυνο μικροβιαιμίας και σήψης. Συνήθως αναφέρουν ιστορικό υποτροπιάζοντος κοιλιακού άλγους, που πιθανά οφείλεται στη χολόσταση και στη χολολιθίαση. Πολύ σπάνια υπάρχουν εκδηλώσεις στην παιδική ηλικία και η διάγνωση συνήθως τίθεται στην ενήλικο ζωή (6, 17, 18). Ο ασθενής μας είχε παρουσιάσει στην ηλικία των 2-2.5 ετών, δυο επεισόδια υποτροπιάζουσας «βακτηριαιμίας», χωρίς σαφή εστία, μέσα σε 6 μήνες, για τα οποία νοσηλεύθηκε και αντιμετωπίστηκε με ευρέος φάσματος αντιβιοτικά. Τότε δεν τέθηκε υπόνοια νόσου ήπατος-χοληφόρων λόγω του ότι δεν υπήρχε συμτωματολογία από το πεπτικό και δεν κρίθηκε σκόπιμη η διενέργεια απεικονιστικού ελέγχου. Κατά την τελευταία νοσηλεία λόγω και της ύπαρξης συμπτωμάτων από το πεπτικό σύστημα τέθηκε υπόνοια νόσου χοληφόρων που επιβεβαιώθηκε με τον απεικονιστικό έλεγχο που έγινε. Υπάρχουν αναφορές για μεμονωμένες σποραδικές περιπτώσεις παιδιών με νόσο Caroli, τα οποία παρουσίασαν κλινικά σημεία υποτροπιάζοντος κοιλιακού άλγους, συνοδευόμενου με διαλείπουσες κρίσεις χολοστατικού ίκτερου (18). Μια ασυνήθης παρουσίαση αναφέρεται σε ένα μικρό κορίτσι 2 χρόνων με ψηλαφητή μάζα κάτω του δεξιού πλευρικού τόξου και παρεκτόπιση του δεξιού κόλου, στο οποίο η διάγνωση τέθηκε ιστολογικά μετά από εξαίρεση της «μάζας» (17). Σε μια άλλη αναφορά σε δυο αδέλφια με νόσο Caroli, η διάγνωση στο 5χρονο κορίτσι τέθηκε λαπαροσκοπικά, λόγω ηπατομεγαλίας και ύπαρξης ακτινοσκιερών βλαβών στην χολαγγειογραφία, ενώ στον 9χρονο ασυμπτωματικό αδελφό της μέσω χολαγγειογραφίας, λόγω του θετικού οικογενειακού ιστορικού. Οι βιοχημικές παράμετροι στη νόσο είναι συνήθως φυσιολογικές ή συνοδεύονται με μια ήπια αύξηση τρανσαμινασών ή της χολερυθρίνης ή όταν υπάρχει λοίμωξη και με αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων και της ταχύτητας καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων, ευρήματα που παρατηρήθηκαν και στον ασθενή μας (Πίνακας 1). Λόγω

Υποτροπιάζοντα επεισόδια μικροβιαιμίας: νόσος Caroli

πιθανής συνύπαρξης νεφρικής νόσου, θα πρέπει επίσης να διερευνάται η νεφρική λειτουργία, η οποία στον ασθενή μας, όπως και το μέγεθος και η δομή των νεφρών ήταν φυσιολογικά. Τα χαρακτηριστικά απεικονιστικά ευρήματα της νόσου στο υπερηχογράφημα και την αξονική κοιλίας είναι διευρυσμένοι σακκοειδείς ή σωληνοειδείς διατάσεις των ενδοηπατικών χοληφόρων «central dot sign» (15). Στο αγόρι που περιγράψαμε, το υπερηχογράφημα ανέδειξε δυο μικρούς κυστικούς σχηματισμούς στο ήπαρ, οι οποίοι αρχικά θεωρήθηκαν απλές κύστεις ήπατος. Απλές κύστεις ήπατος ανευρίσκονται συχνά στο υπερηχογράφημα κοιλίας, συνήθως όμως δεν προκαλούν συμπτώματα, παρά μόνον όταν είναι πολύ μεγάλου μεγέθους. Άλλη πιθανή διάγνωση θα μπορούσε να ήταν η πολυκυστική νόσος ήπατος, αλλά σ’ αυτή την κατάσταση, παρόλο που οι ευρείες κύστεις εξορμώνται από το χολικό δέντρο, δεν αποφράσουν τα χοληφόρα αγγεία. Έτσι η κλινική εικόνα διαφέρει, καθώς οι κύστεις μπορούν να προκαλέσουν πόνο, αλλά δεν επηρεάζουν την ηπατική λειτουργία και στους περισσότερους ασθενείς υπάρχουν πολλαπλές κύστεις και στους νεφρούς (10). Ευρήματα για κύστεις στους νεφρούς, δεν υπήρχαν στο δικό μας ασθενή. Η συσχέτιση της νόσου Caroli και των κύστεων χοληφόρων είναι αμφιλεγόμενη. Σύμφωνα με τους Todani και συνεργάτες ο τύπος V κύστεων χοληφόρων είναι παρόμοιος στην εμφάνιση με τη νόσο Caroli και θεωρούν ότι είναι η ίδια οντότητα (19) παρόλο που στα περιστατικά που περιέγραψαν, οι κύστεις χοληφόρων συνυπήρχαν με άλλες ανωμαλίες του ήπατος και των νεφρών. Στο σύνδρομο Caroli, η αξονική τομογραφία και το υπερηχογράφημα, επιπλέον δείχνουν εστιακή μεσαίου βαθμού διάταση των ενδοηπατικών χοληφόρων οδών (23mm), ενώ υπάρχουν και σημεία συμβατά με ύπαρξη πυλαίας υπέρτασης (συρρίκνωση ήπατος, σπληνομεγαλία, κιρσοί οισοφάγου και ασκίτης) και λιθίαση των ενδοηπατικών χοληφόρων, τα οποία απουσίαζαν στην περίπτωση του ασθενούς μας. Η ενδοσκοπική ανάστροφη χολαγγειοπαγκρεατογραφία (ERCP) και ειδικά στα παιδιά σήμερα η μαγνητική χολαγγειοπαγκρεατογραφία MRCP, είναι η πιο ειδική μη επιθετική εξέταση (20, 21), που αναδεικνύει πολλαπλές διατάσεις των αγγείων που υπάρχουν στην νόσο Caroli, εικόνα δίκην “lollipop tree” «δέντρο γλειφιτζούρι» στις (T2 και ειδικά σε T1 ακολουθίες μετά χορήγηση σκιαγραφικού). Αναδεικνύονται οι εκκολπωματοειδείς σάκοι των ενδοηπατικών χοληφόρων αγγείων, εκτασίες διαφόρου μεγέθους, μορφής, και κατανομής που επικοινωνούν ελεύθερα με το χοληφόρο δέντρο, ευρήματα τα οποία αναδείχθηκαν και στον ασθενή μας και έθεσαν την διάγνωση. Αντίθετα στο σύνδρομο Caroli υπάρχει εστιακή τμηματική διάταση (20), οι εκτασίες είναι μικρότερου βαθμού (<2 cm) και συνυπάρχει περιπυλαία ηπατική ίνωση στην Τ2 ακολουθία, ως υψηλού σήματος περιοχές. Έτσι με τη βοήθεια της MRCP η οποία είναι μια πλήρης μη επεμβατική μέθοδος, ακίνδυνη για τον ασθενή, προσφέροντας παρόμοια ευρήματα με την (ERCP) χωρίς τις πιθανές επιπλοκές της χολαγγείτιδα και απόστημα χοληφόρων (16, 19, 20), επιτεύχθηκε η διάγνωση της σπάνιας αυτής νόσου και ξεκαθαρίστηκαν τα διαφοροδιαγνωστικά προβλήματα, αφού παρέχει λεπτομερέστατες πληροφορίες τόσο για το χοληφόρο δέντρο, όσο και για το ηπατικό παρέγχυμα (21). Βιοψία ήπατος για τον αποκλεισμό της συνύπαρξης συγγενούς ηπατικής ίνωσης δεν κρίθηκε σκόπιμο να γίνει στον ασθενή μας, επειδή δεν υπήρχαν ευρήματα συμβατά με πυλαία υπέρταση και ο ασθενής είχε μια πολύ καλή και ήπια πορεία νόσου. Η βιοψία ήπατος δεν είναι απαραίτητη για τη διάγνωση ειδικά όταν δεν υπάρχει εικόνα χρόνιας χολαγγειίτιδας. Γενετικός έλεγχος δεν έγινε στον ασθενή μας, λόγω της προφανούς διάγνωσης και για οικονομικούς λόγους. Η θεραπεία εξαρτάται από τα κλινικά ευρήματα και την τοποθεσία της ανωμαλίας του χοληφόρου δέντρου. Το ουρσοδεοξυχολικό οξύ ενδείκνυται όταν υπάρχει πρωτοπαθής χολολιθίαση των ενδοηπατικών χοληφόρων στη νόσο Caroli (22), αφού μπορεί να μειώσει την συχνότητα των επιπλοκών της λιθίασης, δρώντας ως διαλύτης στους χολόλιθους, ενώ μειώνει και την ηπατική σύνθεση της χοληστερόλης, την απέκκρισή

της, καθώς και την εντερική απορρόφησή της. Χορηγείται στα παιδιά όπως και στους ενήλικες (11 mg/kg/d ρ.ο σε 2-3 δόσεις) με αμφιλεγόμενη αποτελεσματικότητα. Ευρέως φάσματος αντιβιοτικά χορηγούνται κατά τα επεισόδια χολαγγειίτιδας για τον έλεγχο της λοίμωξης. Ωστόσο λόγω της υποκείμενης ανατομικής ανωμαλίας η μόνιμη αποστείρωση είναι ανέφικτη (2). Χειρουργική αντιμετώπιση χρειάζεται όταν υπάρχουν επιπλοκές της χολόστασης όπως λιθίαση ή μηχανική απόφραξη ή αν υπάρχει χολλαγγειοκαρκίνωμα (15, 23). Σε περίπτωση μονολοβιακής νόσου χωρίς συνοδό ηπατική ίνωση ή κίρρωση, η μερική ηπατεκτομή αποτελεί μια θεραπευτική επιλογή, αποφέροντας ικανοποιητικά αποτελέσματα στην αντιμετώπιση των υποτροπιαζόντων επεισοδίων χολαγγειίτιδας, σχηματισμού λίθων και της ανάπτυξης χολλαγγειοκαρκινώματος (23, 24, 25). Σε διάχυτη νόσο Caroli, θεραπευτικές επιλογές αποτελούν η συντηρητική ενδοσκοπική θεραπεία, εσωτερική χολική παράκαμψη και πιθανά μεταμόσχευση ήπατος σε επιλεγμένες περιπτώσεις (2). Σε περίπτωση διλοβιακής νόσου με συνοδό ηπατική ίνωση ή κίρρωση η μεταμόσχευση ήπατος φαίνεται να είναι η θεραπεία εκλογής (23, 26). Κύριοι λόγοι για νοσηλεία των παιδιών με νόσο Caroli είναι η υπόνοια χολαγγειίτιδας, ή σήψης, όπως και σε αποφρακτική χοληδοχολιθίαση που χρειάζεται χειρουργική επέμβαση. Η μακροχρόνια πρόγνωση στους ασθενείς με νόσο Caroli εξαρτάται από τη συχνότητα εμφάνισης και τη βαρύτητα των επεισοδίων χολαγγειίτιδας, που μπορούν να οδηγήσουν σε σήψη και θάνατο ή δημιουργία ηπατικών αποστημάτων. Άλλες επιπλοκές μπορεί να είναι η ηπατική ανεπάρκεια που χρειάζεται μεταμόσχευση ήπατος και η εμφάνιση κακοήθειας. Υπολογίζεται ότι κίνδυνος ανάπτυξης χολαγγειοκαρκινώματος είναι 100 φορές μεγαλύτερος στους ασθενείς με νόσο Caroli σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό (2). Η αμυλοείδωση έχει επίσης περιγραφεί ως επιπλοκή της νόσου (15). Η καλύτερη δυνατή πρόγνωση εξαρτάται από την σωστή και άμεση αντιμετώπιση των επιπλοκών της νόσου, με τακτική παρακολούθηση και έγκαιρη αναγνώριση μεταβολών ή ύπαρξης λίθων. Το ιδιαίτερο ενδιαφέρον της περίπτωσης του δικού μας ασθενούς, είναι ότι παρέμεινε ασυμπτωματικός, για δέκα έτη πριν την οριστική διάγνωση, αλλά και για το ίδιο χρονικό διάστημα στη συνέχεια, χωρίς καμιά ειδική θεραπεία. Η μεμονωμένη, μονολοβιακή μορφή της νόσου, η απουσία χολολιθίασης, όπως και τα περιορισμένα επεισόδια χολαγγειίτιδας, είναι κάποιες από τις εξηγήσεις, για αυτή την καλή μακροχρόνια πορεία νόσου. Υποθετικά μερική ηπατεκτομή δεξιού λοβού θα μπορούσε να είναι μια εναλλακτική θεραπευτική επιλογή, αν υπήρχαν περισσότερα επεισόδια χολαγγειίτιδας. Στη βιβλιογραφία αναφέρονται μόνον δυο περιπτώσεις παιδιών, ενός κοριτσιού που διαγνώσθηκε με τη νόσο σε ηλικία 5 ετών και παρέμεινε ασυμπτωματικό και σε καλή γενική κατάσταση για πάνω από 21 έτη και του αδελφού της, που ενώ παρέμενε ασυμπτωματικός για το ίδιο χρονικό διάστημα, ξαφνικά υποτροπίασε με αιματέμεση, λόγω κιρσών του οισοφάγου (6). Απαιτούνται πολύ περισσότερες μελέτες, ειδικά όσον αφορά στην μακροχρόνια πρόγνωση, αλλά και τις θεραπευτικές επιλογές, για τα παιδιά, με το σπάνιο αυτό νόσημα.

Βιβλιογραφία 1.Caroli JR, Soupault J, Kossakowski L, Plocker M, Paradowska: La dilatation polykystique congenitale des voies biliares intraphepatiques: essai de classification. Semin Hop Paris 1958; 34: 488-95 2.Taylor AC, Palmer KR. Caroli’s disease Eur J Gastroenterol Hepatol 1998; 2: 105-108 3.Veigel MC, Focht JP, Rodriguez MG, Zinati , Shao L, Moore CA et al. Fibrocystic liver disease in children. Ped Radiol 2009;39:317-27

Υποτροπιάζοντα επεισόδια μικροβιαιμίας: νόσος Caroli

4.Miwala F, Segev D, Thuluvath P. Caroli’s disease and outcomes after liver transplantation. Liver Transplantation 2008;14:11-7 5.Yoshizawa K, Kiyosawa K, Yabu K, Usada S, ShimizuZ, Fujimori Y et al. Caroli’s disease in three siblings. Gastroent Jpn 1992; 27: 780-4 6.Tsuchida Y, Sato T, Sango K, Etoh T, Hata K, Terawaki K et al Evaluation of long- term results of Caroli’s disease: 21 years observation of a family with autosomal “dominant” inheritance, and review of the literature. Hepatogastroenterology 1995; 42:175-181 7.Parada La, Hallen M, Hagestrand I, Tranberg KG, Johansson B. Clonal chromosomal abnormalities in congenital bile duct dilatation (Caroli’s disease). Gut 1999;45:780-2 8.Jung G, Benz-Bohm G, Kugel H, Keller KM, Querfield U. MR cholangiography in children with autosomal recessive polycystic kidney disease. Pediatr Radiol 1999; 29: 463-466 9.Pirson Y, Lannoy N, Peters D, Geubel A, Gigot JF, Breunning M. Isolated polycystic liver disease as a distinct genetic disease, unlinked to polycystic kidney disease 1 and polycystic kidney disease. Hepatology 1996; 23: 249-252 10. Itai Y, Ebihara R, Eguchi N, Saida Y, Kurosaki Y, Minami M. Hepatobiliary cysts in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: prevalence and CT findings. AJR 1995; 164: 339-342 11. Mousson C, Rabec M, Cercueil JP, Viret JS, Hillon P, Rifle G. Caroli’s disease and autosomal dominant polycystic kidney disease: a rare association? Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 1481-1483 12. Desmet V. Pathogenesis of ductal plate abnormalities. Mayo Clin Proc 1998; 73: 80-9 13. Summerfield JA, Nagufuchi Y, Sherlock S, Cadafalch J, Scheuer P. Hepatobiliary fibropolycystic diseases. A clinical and histological review of 51 patients. J Hepatol 1986; 2:141-156 14. Bernstine J. What is Caroli’s disease? Gastroenterology 1975; 68: 417-419 15. Gupta AK, Gupta A, et al Caroli’s Disease. Indian Journal of Pediatrics 2006;73:233-5 16. Hussain SZ, Bloom DA, Tolia V: Caroli’s disease diagnosed in a child by MRCP. Clin Imag 2000; 24: 289-291 17. Keramidas D.C, Kapouleas G.P, Sakellaris G. Case Report. Isolated Caroli’s disease presented as an exophytic mass in the liver. Ped Surg Internat 1998; 13: 177-179 18. Fagundes-NetoU, Schettini ST, Wehba J, Pinus J, Patricio FR. Caroli’s disease in childhood: report of two new cases. JPediatr Gastroenterol Nutr 1983 ; 2: 708-711 19. Todani T, Watanabe Y, Narusue M, Tabuchi K, Okajima K. Congenital bile duct cysts: Classification, operative procedures, and review of thirty-seven cases including cancer arising from choledochal cyst. Am J Surg. 1977 ;134 (2):263-9 20. Krausé D, Cercueil JP, Dranssart M, Cognet F, Piard F, Hillon P: MRI for Evaluating Congenital Bile Duct Abnormalities. J Comput Assist Tomogr 2002;24: 541-552 21. Guy F, Cognet F, Dranssart M, Cercueil JP, Conciatori L, Krause D. Caroli’s disease: magnetic resonance imaging features. Eur Radiol 2002;12:2730-6 22. Ros E, Navarro S, Bru C, Gilabert R, Bianchi L, Bruguera M. Ursodeoxycholic acid treatment of primary hepatolithiasis in Caroli’s syndrome. Lancet. 1993;342:404-6 23. Kassahun WT, Kahn T, Wittekind C et al. Caroli’s disease: liver resection and liver transplantation. Experience in 33 patients. Surgery 2005;138:888-98 24. Espinoza R, San Martin S, Court F, et al. hepatic resection in localized Caroli disease.

Rev Med Chil. 2003;131:183-9 25. Mabrut JY, Partensky C, Jaeck D, Oussoultzoglou E, Baulieux J, Boillot O et al Congenital intrahepatic bile duct dilatation is a potentially curable disease: long-term results of a multi-institutional study. Ann Surg.2007;246:236-45 26. Habib S, Shakil O, Couto OF, Demetris AJ, Fung JJ, Marcos A et al. Caroli’s disease and orthotopic liver transplantation. Liver Transpl. 2006;12:416-21

Πίνακας 1: Εργαστηριακά ευρήματα σε όλες τις νοσηλείες 2 ετών 1η νοσηλεία Hct(%) αιματοκρίτης WBC λευκά αιμοσφ. (k/μl) πολυμορφοπύρηνα % PLT αιμοπετάλια( k/μl) ΤΚΕ mm/1st h CRP(mg/L) AST (IU/L)

2,5ετών 2η νοσηλεία

12 ετών 3η νοσηλεία

12 ετών 4η νοσηλεία

35,2 6990 75 202000 51 87 33 102* 29 94* 28 70 1.0/0.20 25 0,7 ΚΦ

36 16500 80 280000 70 110 46

35-45 4.5-13.500 54-62% 150-400000 0-13 0-0,5 5-45

5-45

80 1.3/0.23 24 0,6 ΚΦ

30-100 0-0,2 5-26 0.5-1

γGT (IU/L Αμυλάση (IU/L) Χολερυθρίνη / άμεση (mg/dl) Ουρία (mg/dl) Κρεατινίνη (mg/dl) Χρόνοι πήξης (PT, APTT, FIB)

34,2 33 18000 21800 350000 280000 75 65 180 130 40 35 37 38 28 25 24 0,7 0,6 ΚΦ ΚΦ ΚΦ ΚΦ

Ανοσοσφαιρίνες, C3, C4, ANA, anti DNA

Αντισώματα για EBV, HIV, CMV, HBV, HCV, HAV, Echo, Coxsakies

(-)

Αντισώματα για for Yersinia, Bartonella, Toxoplasma, Yersinia Borellia, Leishmania, Mycoplasma pneumonia, Chlamydia psittaci, echinococcus, entamoeba histolytica, leptospira, rickettsiae

(-)

Κ/ες αίματος, ούρων, κοπράνων , ΕΝΥ

(-)

Μυελός, οστεομυελική βιοψία

ΚΦ

Σπινθηρογράφημα οστών

(-)

α/α θώρακος, ΗΚΓ/ οφθαλμολογική εκτίμηση

ΚΦ

Ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών

μικρή α1 α2

CEA, α1AT, CER, aFP, CA19-9 Χαλκός, σερουλοπλασμίνη ούρων Mantoux: Αέρια αίματος

(-) (-)

ΚΦ Κ.Φ (-) Κ.Φ

ALT (IU/L)

ΚΦ

ΦΤ

(-)

(*) Κατά την 14η ημέρα οι τιμές των τρανσαμινασών τριπλασιάστηκαν και μετά ήλθαν πάλι σε φυσιολογικά επίπεδα

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

CASE REPORTS

Περίληψη

Ε. Μανταδάκης Επίκουρος Καθηγητής Α. Βαλσαμίδης Α. Χατζημιχαήλ Παιδιατρική Kλινική Δημοκρίτειου Πανεπιστήμιου Θράκης

Οι συγγραφείς παρουσιάζουν ένα πεντάχρονο αγόρι με ήπια σκελετικά ενοχλήματα για ένα μήνα, στο οποίο διαγνώστηκε οξεία λεμφοβλαστική αναιμία (ΟΛΛ) παρά την φυσιολογική αντικειμενική εξέταση και την ελάχιστα επηρεασμένη γενική αίματος (ήπια αναιμία και λεμφοκυττάρωση χωρίς βλάστες). Παιδιά με ΟΛΛ και σκελετικά ενοχλήματα μπορεί να έχουν παραπλανητικά φυσιολογική αντικειμενική εξέταση κατά την προσέλευση, απουσία βλαστών στο περιφερικό αίμα και ελάχιστες ανωμαλίες στην αρχική γενική αίματος. Στην παρούσα εργασία γίνεται ανασκόπηση της σχετικής ιατρικής βιβλιογραφίας και συζήτηση για τις κλινικές και εργαστηριακές ενδείξεις λευχαιμίας. Αυτές περιλαμβάνουν οστική ευαισθησία ή πόνο, ιδιαίτερα όταν αυτός είναι νυκτερινός και χωρίς εντόπιση στις αρθρώσεις, αναιμία οποιουδήποτε βαθμού, χαμηλά-φυσιολογικά λευκά με σχετική λεμφοκυττάρωση και χαμηλά-φυσιολογικά αιμοπετάλια, ιδιαίτερα όταν σχετίζονται με αυξημένη ταχύτητα καθίζησης ερυθρών και LDH ορού. Η κλινική και εργαστηριακή αξιολόγηση παιδιών με λευχαιμία και σκελετικά ενοχλήματα πρέπει να γίνεται προσεκτικά ώστε να μην χαθεί η υποκείμενη διάγνωση, διαγνωστεί εσφαλμένα νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα και/ή χορηγηθούν κορτικοστεροειδή.

Λέξεις κλειδιά: Λευχαιμία, νεανική αρθρίτιδα, σκελετικά ενοχλήματα, διαφορική διάγνωση

Case report and review of clinical and laboratory evidence of leukemia in children with bone pain Ε. Mantadakis, Α. Valsamidis, Α. Hatzimichail

Abstract

Ε. Mantadakis Α. Valsamidis Α. Hatzimichail

The authors present a 5-year-old boy with mild skeletal complaints for a month that was diagnosed with acute lymphoblastic leukemia (ALL) despite a normal physical examination and minimally affected complete blood count (mild anemia and lymphocytosis without blasts). Children with ALL and musculoskeletal complaints may have a deceptively normal physical examination at presentation, absence of circulating blasts, and few if any abnormalities on the initial complete blood count. The relevant medical literature is reviewed and clinical and laboratory pointers to leukemia are discussed. These include bone tenderness or pain, especially if nocturnal and non-articular, anemia of any degree, low-normal leukocytes with relative lymphocytosis, low-normal platelet counts, especially when associated with elevated erythrocyte sedimentation rate and increased serum LDH. Care is needed in the clinical and laboratory evaluation of children with leukemia and skeletal complaints in order not to miss the underlying diagnosis, misdiagnose juvenile arthritis and/or administer corticosteroids.

Key words: Leukemia, juvenile arthritis, skeletal complaints, differential diagnosis

Εισαγωγή

Αλληλογραφία: Ελπιδοφόρος Μανταδάκης Επίκουρος Καθηγητής Παιδιατρικής ΔΠΘ Παιδιατρική Kλινική Δημοκρίτειου Πανεπιστήμιου Θράκης, 6ο χλμ. Αλεξανδρούπολης-Μάκρης, 68 100, Αλεξανδρούπολη Τηλ.: 25510-74411 Fax: 25510-30340 e-mail: emantada@med.duth.gr

Η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) είναι η πιο συχνή νεοπλασία των παιδιών, αποτελώντας περίπου το 35% όλων των καρκίνων της παιδικής ηλικίας (1). Περίπου 2030% των παιδιών με ΟΛΛ παρουσιάζουν κατά την πρωτοδιάγνωση έντονα οστικά άλγη, κυρίως στα κάτω άκρα, που μπορεί να οδηγήσουν σε χωλότητα ή άρνηση βάδισης. Κάποιες φορές τα σκελετικά ενοχλήματα είναι ανεπαίσθητα αλλά επίμονα. Αυτά τα παιδιά πάσχουν σχεδόν αποκλειστικά από ΟΛΛ από πρόδρομα Β κύτταρα και συχνά παρουσιάζουν μια σχεδόν φυσιολογική γενική αίματος με λίγους ή καθόλου βλάστες στο περιφερικό αίμα (2). Στην παρούσα εργασία περιγράφουμε ένα πεντάχρονο αγόρι με ΟΛΛ, που προσήλθε με ήπια οστικά άλγη στα κάτω άκρα και νυχτερινούς πυρετούς, το οποίο αρχικά θεωρήθηκε από ορθοπαιδικό, αλλά και από ιδιώτη παιδίατρο ότι πάσχει από νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΝΡΑ). Παράλληλα γίνεται ανασκόπηση στη σχετική ιατρική βιβλιογραφία με έμφαση στις κλινικές και εργαστηριακές ενδείξεις που βοηθούν στη διαφορική διάγνωση της ΟΛΛ από την ΝΡΑ.

Περιγραφή περίπτωσης

Correspodence: Elpis Mantadakis, MD Assistant Professor of Pediatrics Democritus University of Thrace and University General District Hospital of Alexandroupolis 6th Kilometre AlexandroupolisMakris 68 100 Alexandroupolis, Thrace, Greece Tel: +30 25510-74411 Fax: +30 25510-30340 E-mail: emantada@med.duth.gr

Συντομογραφίες: ΟΛΛ: Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία TKE: Tαχύτητα Kαθίζησης Eρυθρών ΝΡΑ: Nεανική Ρευματοειδής Αρθρίτιδα ANA: Aντιπυρηνικά Aντισώματα LDH: Γαλακτική Δεϋδρογονάση

Ένα πεντάχρονο αγόρι παραπέμφθηκε στην κλινική μας από τον παιδίατρο του με πιθανή διάγνωση ρευματικού νοσήματος, λόγω οστικού άλγους που ξεκίνησε προ μηνός. Περίπου κατά την έναρξη του άλγους, άρχισε να εμφανίζει και χαμηλούς νυχτερινούς πυρετούς έως 38,4oC. Λόγω του άλγους στο μηριαίο οστό εξετάστηκε αρχικά από ορθοπαιδικό, ο οποίος συνταγογράφησε τολφεναμικό οξύ και παρέπεμψε τον ασθενή για μέτρηση αντιπυρηνικών αντισωμάτων (ΑΝΑ) στον ορό. H μέτρηση δεν ανέδειξε μετρήσιμο τίτλο ΑΝΑ. Επειδή τα ενοχλήματα επέμειναν, επισκέφτηκε και τον παιδίατρό του, ο οποίος πραγματοποίησε μία γενική αίματος που ανέδειξε λευκά 9.980/ μl, αιμοσφαιρίνη 9,4g/dl, ερυθρά 3,94*106/μl και αιμοπετάλια 313.000/μl. H ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ) ήταν 120mm/ώρα. Λόγω της τριψήφιας ΤΚΕ, παραπέμφθηκε στην κλινική μας με την υπόνοια ρευματικού νοσήματος. Στην αρχική αντικειμενική εξέταση, το παιδί φαινόταν υγιές και χωρίς έκδηλη νόσο, αλλά παραπονιόταν για ήπιο άλγος στην μεσότητα του αριστερού μηριαίου, χωρίς αντικειμενικά ευρήματα. Δεν εμφάνιζε άλγος στις κατ’ ισχίον αρθρώσεις και ήταν σε θέση να περπατά και να τρέχει με ελάχιστη ενόχληση. Δεν είχε πετέχειες, πορφύρα, ηπατοσπληνομεγαλία ή αξιοσημείωτη λεμφαδενοπάθεια. Η γενική αίματος ανέδειξε λευκά 10.910/μl, αιμοσφαιρίνη 10,2 g/dl, ερυθρά 4,38*106/μl, MCV 71fl, MCH 23,3pg, RDW 14,2%, αιμοπετάλια 344.000/μl και δικτυοερυθροκύτταρα 0,51%. Η εξέταση επιχρίσματος περιφερικού αίματος έδειξε 17% πολυμορφοπύρηνα, 2% ραβδοπύρηνα, 1% μυελοκύτταρα, 80% λεμφοκύτταρα χωρίς βλάστες, ήπια υποχρωμία, μικροκυττάρωση και φαγοκυττάρωση με απουσία πολυχρωματοφιλίας. Η c-αντιδρώσα πρωτεΐνη ήταν 2,05mg/dl (φτ < 0.5). Οι βιοχημικές εξετάσεις ήταν φυσιολογικές εκτός από την γαλακτική δεϋδρογονάση (LDH) που ήταν 389U/l (φτ < 248). Η ακτινογραφία του αριστερού μηριαίου οστού ήταν φυσιολογική. Εξ’ αιτίας της οστικής φύσης των ενοχλημάτων, της μη εμφανούς εστίας του πυρετού, της αυξημένης LDH, της ήπιας αναιμίας και της σχετικής λεμφοκυττάρωσης στο περιφερικό αίμα, το παιδί υποβλήθηκε σε μυελόγραμμα που ανέδειξε >90% διήθηση από CD10+, CD38+, DR+ θετικούς λεμφοβλάστες, ενδεικτική ΟΛΛ από πρόδρομα Β-κύτταρα (κοινή ΟΛΛ).

Αναφορά περίπτωσης και ανασκόπηση κλινικών και εργαστηριακών ενδείξεων λευχαιμίας σε παιδιά με οστικά άλγη

Συζήτηση Κατά την εμφάνιση της λευχαιμίας μπορεί να προεξάρχουν συμπτώματα από τα οστά και τις αρθρώσεις και όταν συμβαίνει αυτό είναι συνήθης η εσφαλμένη διάγνωση αρθροπαθειών (3-5). Η ηλικία και το φύλο δεν βοηθούν στην διαφορική διάγνωση της ΝΡΑ (όρος που χρησιμοποιείται συνολικά για ρευματοειδή, χρόνια και ιδιοπαθή αρθρίτιδα) από την ΟΛΛ με προεξάρχοντα οστεοαρθρικά συμπτώματα. Στα παιδιά ηλικίας < 15 ετών, η ΟΛΛ είναι λιγότερο συχνή από την ΝΡΑ (6-13). Επιπλέον, αν και η ΟΛΛ σε παιδιά < 15 ετών είναι ελαφρώς συχνότερη στα αγόρια (1.2:1) (14), ενώ η ΝΡΑ είναι πιο συχνή στα κορίτσια (7), είναι σαφές ότι παιδιά και των δύο φύλων μπορούν να προσβληθούν και από τις δύο ασθένειες κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας. Οι σκελετικές αλλοιώσεις της οξείας λευχαιμίας έχουν περιγραφεί εκτενώς στη βιβλιογραφία και περιλαμβάνουν διάχυτη οστεοπενία, μεταφυσιακές ταινίες, νέο περιοστικό σχηματισμό οστού, γεωγραφική οστεόλυση, οστεοσκλήρυνση ή μείγμα και των δύο (15). Εντούτοις, οι απλές ακτινογραφίες του ασθενή μας ήταν φυσιολογικές. Οι Silverstein και Kelly περιέγραψαν 35 παιδιά και ενήλικες με λευχαιμία όπου τα οστεοαρθρικά συμπτώματα προεξήρχαν. Περίπου 17% αυτών που διαγνώστηκαν εν τέλει με λευχαιμία δεν είχαν αναιμία ούτε αριθμητικές αλλαγές των λευκών αιμοσφαιρίων. Ωστόσο, ακόμα και αυτοί οι ασθενείς είχαν αλλαγές στον τύπο των λευκών αιμοσφαιρίων, κάτι που φάνηκε και στην περίπτωση του ασθενούς μας, καθώς είχε σχετική λεμφοκυττάρωση (16). Οι Wallendal και συν. σύγκριναν μια ομάδα 12 παιδιών που αρχικά θεωρήθηκε ότι έπασχαν από ρευματοειδή αρθρίτιδα, αλλά εν τέλει διαγνώστηκε κάποια κακοήθεια, κυρίως ΟΛΛ (8 στα 12), με μια ομάδα παιδιών με ΝΡΑ. Κατά την αρχική εξέταση δεν σημειώθηκε σημαντική διαφοροποίηση στην τιμή της αιμοσφαιρίνης, στον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων μεταξύ των δύο ομάδων. Η ΤΚΕ ήταν αυξημένη, αλλά δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων. Οι τρανσαμινάσες ορού επίσης δεν διέφεραν μεταξύ των δύο ομάδων. Ωστόσο, η LDH ορού στην ομάδα των παιδιών με κακοήθεια ήταν σημαντικά υψηλότερη (2,2 έναντι 0,8 φορές η φυσιολογική τιμή στην ομάδα των παιδιών με ΝΡΑ)(17). Η περίπτωσή μας τεκμηριώνει την δυνητική αξία της LDH ορού ως βιοχημικού δείκτη λευχαιμίας. Ο ασθενής μας είχε αρνητική δοκιμασία για ΑΝΑ. Εντούτοις, θα πρέπει να τονιστεί ότι η σημασία μιας θετικής δοκιμασίας για ΑΝΑ σε παιδιά χωρίς κλινικά εμφανές αυτοάνοσο νόσημα είναι αμφισβητήσιμη. Οι Chudwin και συν. βρήκαν ότι στο 14% του πληθυσμού που εξέτασαν με θετική δοκιμασία για ΑΝΑ, η θετικότητα δεν οφειλόταν σε αυτοάνοσο ή ρευματικό νόσημα. Από τους ασθενείς αυτούς, ένας είχε λευχαιμία (18). Συνεπώς, αν και τα παιδιά με λευχαιμία δεν αναπτύσσουν συνήθως αυτοαντισώματα, η παρουσία μιας θετικής δοκιμασίας για ΑΝΑ δεν μπορεί να αποκλείσει την λευχαιμία. Οι Jones και συν. διενέργησαν μια πολυκεντρική αναδρομική ανασκόπηση 277 ασθενών με σκοπό να συγκρίνουν τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα που παρουσίαζαν κατά την εισαγωγή τους αυτοί που τελικά διαγνώστηκαν με ΝΡΑ (206 παιδιά) ή ΟΛΛ (71 παιδιά). Η πλειονότητα (75%) των παιδιών με ΟΛΛ δεν είχαν περιφερικούς βλάστες κατά την αρχική αξιολόγηση. Στα παιδιά που παρουσίαζαν ανεξήγητα σκελετικά ενοχλήματα, οι τρεις πιο σημαντικοί προβλεπτικοί παράγοντες διάγνωσης ΟΛΛ ήταν ο χαμηλός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (<4.000/μl), ο αριθμός αιμοπεταλίων στα κατώτερα φυσιολογικά όρια (150.000-250.000/μl) και το ιστορικό νυχτερινού άλγους. Όταν συνυπήρχαν και οι τρεις αυτοί παράγοντες, η ευαισθησία και η ειδικότητα για την διάγνωση της ΟΛΛ ήταν 100% και 85%, αντίστοιχα. Ούτε τα ΑΝΑ, ούτε και τα κλινικά σημεία αρθρίτιδας βοηθούσαν στη διαφοροδιάγνωση ΟΛΛ από ΝΡΑ (19). Στην ίδια μελέτη, εκτός από τους τρείς προαναφερθέντες παράγοντες, η χαμηλή αιμοσφαιρίνη και η υψηλή LDH ορού διέφεραν σημαντικά ανάμεσα στους ασθενείς με ΝΡΑ και ΟΛΛ.

Ο ασθενής μας είχε φυσιολογικό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπετάλια κοντά στα ανώτερα φυσιολογικά όρια (344.000/μl). Οι Blatt και συν. περιέγραψαν τις περιπτώσεις 7 παιδιών, όλα αγόρια, από δείγμα 217 παιδιών με ΟΛΛ που είχαν αιμοπετάλια >400.000/μl κατά την πρωτοδιάγνωση. Εκτός από το άρρεν φύλο, κανένα κλινικό ή εργαστηριακό χαρακτηριστικό δεν σχετίζονταν σαφώς με τη θρομβοκυττάρωση (20). Επομένως, αν και ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι συνήθως ελαττωμένος κατά την διάγνωση της ΟΛΛ, μπορεί να είναι φυσιολογικός ή ακόμα και αυξημένος. Οι Alter και συν. αξιολόγησαν τη γενική αίματος 39 παιδιών με ΟΛΛ κατά την πρωτοδιάγνωση. Μακροκυττάρωση και/ή ανισοκυττάρωση παρατηρήθηκε στο 70% των παιδιών (21). Έτσι, παρόλο που η μακροκυττάρωση είναι πολύ συχνό εύρημα στα παιδιά με ΟΛΛ που λαμβάνουν χημειοθεραπεία, συχνά υπάρχει κατά την πρωτοδιάγνωση, δηλαδή πριν τη χορήγηση οποιασδήποτε χημειοθεραπείας. Ο ασθενής μας δεν είχε μακροκυττάρωση αλλά ούτε και αξιόλογη ανισοκυττάρωση. Οι Marwaha και συν. μελέτησαν 49 παιδιά με ΟΛΛ στα οποία αρχικά είχε διαγνωστεί εσφαλμένα ΝΡΑ και 698 παιδιά με ΟΛΛ, τα οποία είχαν διαγνωσθεί σωστά εξ’ αρχής. Η πρώτη ομάδα είχε σημαντικά μεγαλύτερο χρονικό διάστημα συμπτωμάτων πριν την διάγνωση (91±20 μέρες έναντι 54,6±4 μέρες), υψηλότερη τιμή αιμοσφαιρίνης (8.09±0.8 g/dl έναντι 7.03±0.2 g/dl) και χαμηλότερο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων κατά την προσέλευση (23.6±9.6*106/μl έναντι 48.7±6.26*106/μl )(23). Οι Jonsson και συν. ανασκόπησαν το ιστορικό παιδιών που διαγνώστηκαν με ΟΛΛ και έλαβαν θεραπεία σε ένα νοσοκομείο σε διάστημα 13 ετών, προκειμένου να προσδιορίσουν τη σχέση μεταξύ οστικού άλγους και αιματολογικών ευρημάτων κατά την πρωτοδιάγνωση. Από τα 296 παιδιά με ΟΛΛ, 179 (60%) δεν είχαν πόνο στα οστά, 65 (22%) είχαν ήπιο άλγος και 52 (18%) είχαν έντονο οστικό άλγος, που υπερκάλυπτε άλλες εκδηλώσεις της λευχαιμίας κατά τη διάγνωση. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην ηλικία διάγνωσης ή το φύλο του παιδιού. Τα παιδιά της ομάδας με έντονο οστικό άλγος είχαν πιο κοντά στα φυσιολογικά όρια τις τιμές της αιμοσφαιρίνης, των λευκών αιμοσφαιρίων, του απόλυτου αριθμού ουδετερόφιλων και των αιμοπεταλίων, σε σχέση με τις άλλες υποομάδες παιδιών με ΟΛΛ. Επιπλέον, τα παιδιά με ΟΛΛ και έντονα οστικά άλγη είχαν συμπτώματα κατά μέσο όρο πάνω από δύο εβδομάδες πριν από την διάγνωση (24). Οι Ostrov και συν. μελέτησαν 10 παιδιά με ΟΛΛ και 10 παιδιά με συστηματική ΝΡΑ. Υψηλός πυρετός, πρωινή δυσκαμψία και εξάνθημα ανέφεραν το 80-90% των παιδιών με συστηματική ΝΡΑ και μόνο στο 10-20% των παιδιών με λευχαιμία. Μυοσκελετικό άλγος που προκαλούσε νυχτερινή αφύπνιση αναφέρθηκε σε 5 από τους 6 ασθενείς με λευχαιμία και σε κανέναν από τους 6 ασθενείς με συστηματική αρθρίτιδα. Οστικό άλγος που δεν περιελάμβανε τις αρθρώσεις εμφάνισαν όλοι οι ασθενείς με ΟΛΛ, αλλά όχι αυτοί με ΝΡΑ. Στα παιδιά με λευχαιμία, η αρθρίτιδα αφορούσε λίγες αρθρώσεις, ενώ η αρθρίτιδα ήταν πιο επώδυνη και πιο πρόσκαιρη. Αντίθετα, στα παιδιά με ΝΡΑ η αρθρίτιδα ήταν εμμένουσα και αθροιστική (25). Τέλος, οι Cabral και συν. πραγματοποίησαν μια αναδρομική ανασκόπηση 19 αγοριών και 10 κοριτσιών, που διαγνώσθηκαν τελικά με νεοπλασία (13 με λευχαιμία) και παραπέμφθηκαν σε δύο παιδορευματολογικά κέντρα. Οι ασθενείς είχαν τυπικά χαρακτηριστικά πολλών ρευματικών νοσημάτων. Ανάμεσα στα χαρακτηριστικά τα οποία ήταν ενδεικτικά υποκείμενης κακοήθειας συμπεριλαμβάνονταν το οστικό άλγος χωρίς συμμετοχή από τις αρθρώσεις, η αρχικά παθολογική γενική αίματος, η αυξημένη τιμή LDH ορού και η δυσαναλογία στην τιμή της ΤΚΕ και του αριθμού των αιμοπεταλίων, δηλαδή αυξημένη ΤΚΕ με φυσιολογικό ή χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (26).

Αναφορά περίπτωσης και ανασκόπηση κλινικών και εργαστηριακών ενδείξεων λευχαιμίας σε παιδιά με οστικά άλγη

Αν και δεν υπάρχουν δεδομένα που να δείχνουν ότι η καθυστερημένη διάγνωση της ΟΛΛ επιφέρει δυσμενή κλινικά επακόλουθα, όπως στην περίπτωση των συμπαγών όγκων, η λανθασμένη προθεραπεία με κορτικοστεροειδή παιδιών με υποκείμενη ΟΛΛ μπορεί να οδηγήσει σε παροδική ύφεση της νόσου, καθώς από μόνη της η πρεδνιζόνη οδηγεί σε ύφεση το 60% των παιδιών με ΟΛΛ (27). Δυστυχώς, τα παιδιά αυτά υποτροπιάζουν με περισσότερο ανθεκτική νόσο. Αυτό φάνηκε σε μια μελέτη 699 παιδιών με ΟΛΛ από την Ουγγαρία, 34 από τα οποία είχαν λάβει θεραπεία με πρεδνιζόνη πριν να τεθεί η διάγνωση της αιματολογικής νεοπλασίας, επειδή είχε θεωρηθεί εσφαλμένα ότι έπασχαν από απλαστική αναιμία ή αρθροπάθεια. Αν και παρουσίασαν πλήρη ύφεση στην ίδια αναλογία με τα υπόλοιπα παιδιά, η διάρκεια της ύφεσης ήταν σημαντικά μικρότερη σε σχέση με παιδιά που δεν είχαν λάβει κορτικοστεροειδή πριν από την διάγνωση (28). Συμπερασματικά, η περίπτωση του ασθενούς που παρουσιάζουμε υπενθυμίζει ότι τα παιδιά με ΟΛΛ και μυοσκελετικά ενοχλήματα μπορεί να έχουν μία παραπλανητικά φυσιολογική αντικειμενική εξέταση κατά την προσέλευση, απουσία περιφερικών βλαστών και ελάχιστες διαταραχές στην αρχική γενική αίματος. Συνεπώς, χρειάζεται εξαιρετική προσοχή στην κλινική και εργαστηριακή αξιολόγησή τους προκειμένου να μην καθυστερήσει η διάγνωση της υποκείμενης νεοπλασίας, διαγνωστεί εσφαλμένα ΝΡΑ και/ή χορηγηθούν κορτικοστεροειδή. Οι κλινικοεργαστηριακές ενδείξεις ΝΡΑ και λευχαιμίας συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Επομένως, για την σωστή εκτίμηση παιδιών με άτυπη αρθρίτιδα ή μυοσκελετικά ενοχλήματα και έστω και ελάχιστες αλλοιώσεις στην γενική αίματος είναι απαραίτητη η έγκαιρη παραπομπή σε Παιδίατρο Αιματολόγο/ Ογκολόγο.

Βιβλιογραφία 1. Pui CH, Relling MV, Downing JR. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2004; 350: 1535-48 2. Smith OP, Hann IM. Clinical features and therapy of lymphoblastic leukemia in Pediatric Hematology (Third edition). Arceci RJ, Hann IM, Smith OP (eds). Blackwell Publishing, 2006, pages 450-81 3. Schaller J. Arthritis as a presenting manifestation of malignancy in children. J Pediatr. 1972; 81: 793-7 4. Bradlow A, Barton C. Arthritic presentation of childhood leukaemia. Postgrad Med J. 1991; 67: 562-4 5. Murray MJ, Tang T, Ryder C, Mabin D, Nicholson JC. Childhood leukaemia masquerading as juvenile idiopathic arthritis. BMJ. 2004; 329: 959-61 6. Andersson Gäre B, Fasth A, Andersson J, Berglund G, Ekström H, Eriksson M, Hammarén L, Holmquist L, Ronge E, Thilen A. Incidence and prevalence of juvenile chronic arthritis: a population survey. Ann Rheum Dis. 1987; 46: 277-81 7. Andersson Gäre B, Fasth A. Epidemiology of juvenile chronic arthritis in Southwestern Sweden: a 5-year prospective population study. Pediatrics 1992; 90: 950-8 8. Kaipiainen-Seppanen O, Savolainen A. Changes in the incidence of juvenile rheumatoid arthritis in Finland. Rheumatology (Oxford) 2001; 40:928-32 9. von Koskull St, Truckenbrodt H, Holle R, Hormann A. Incidence and prevalence of juvenile arthritis in an urban population of southern Germany: a prospective study. Ann Rheum Dis. 2001; 60: 940-5 10. Berntson L, Andersson Gäre B, Fasth A, Herlin T, Kristinsson J, Lahdenne P, Marhaug G, Nielsen S, Pelkonen P, Rygg M; Nordic Study Group. Incidence of juvenile idiopathic arthritis in the Nordic countries. A population based study with special reference to the

validity of the ILAR and EULAR criteria. J Rheumatol. 2003; 30: 2275-82 11. Pruunsild C, Uibo K, Liivamägi H, Tarraste S, Talvik T, Pelkonen P. Incidence of juvenile idiopathic arthritis in children in Estonia: a prospective population-based study. Scand J Rheumatol. 2007; 36: 7-13 12. Riise ØR, Handeland KS, Cvancarova M, Wathne KO, Nakstad B, Abrahamsen TG, Kirkhus E, Flatø B. Incidence and characteristics of arthritis in Norwegian children: a population-based study. Pediatrics. 2008; 121: e299-306 13. Ehrmann Feldman D, Bernatsky S, Houde M. The incidence of juvenile rheumatoid arthritis in Quebec: a population data-based study. Pediatr Rheumatol Online J. 2009 Nov 19; 7: 20 14. Smith MA, Gloeckler Ries LA, Gurney JG, Ross JA. Leukemia: SEER pediatric monograph. In: Ries LAG, Smith MA, Gurney JG, et al. (eds). Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995, National Cancer Institute, SEER Program. NIH Pub No. 99-4649. Bethesda, MD, 1999 15. Gallagher DJ, Phillips DJ, Heinrich SD. Orthopedic manifestations of acute pediatric leukemia. Orthop Clin North Am. 1996; 27: 635-44 16. Wallendal M, Stork L, Hollister JR. The discriminating value of serum lactate dehydrogenase levels in children with malignant neoplasms presenting as joint pain. Arch Pediatr Adolesc Med. 1996; 150: 70-3 17. Silverstein MN, Kelly PJ. Leukemia with osteoarticular symptoms and signs. Ann Intern Med. 1963; 59: 637-45 18. Chudwin DS, Ammann AJ, Cowan MJ, Wara DW. Significance of a positive antinuclear antibody test in a pediatric population. Am J Dis Child. 1983; 137: 1103-6 19. Jones OY, Spencer CH, Bowyer SL, Dent PB, Gottlieb BS, Rabinovich CE. A multicenter case-control study on predictive factors distinguishing childhood leukemia from juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics. 2006; 117: e840-4 20. Blatt J, Penchansky L, Horn M. Thrombocytosis as a presenting feature of acute lymphoblastic leukemia in childhood. Am J Hematol 1989; 31: 46-9 21. Alter BP, Weiner MA, Harris MB. Erythrocyte characteristics in childhood acute leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1989; 11: 8-15 22. Dallman PR, Siimes MA. Percentile curves for hemoglobin and red cell volume in infancy and childhood. J Pediatr. 1979; 94: 26-31 23. Marwaha RK, Kulkarni KP, Bansal D, Trehan A. Acute lymphoblastic leukemia masquerading as juvenile rheumatoid arthritis: diagnostic pitfall and association with survival. Ann Hematol. 2010; 89: 249-54 24. Jonsson OG, Sartain P, Ducore JM, Buchanan GR. Bone pain as an initial symptom of childhood acute lymphoblastic leukemia: association with nearly normal hematologic indexes. J Pediatr. 1990; 117(2 Pt 1): 233-7 25. Ostrov BE, Goldsmith DP, Athreya BH. Differentiation of systemic juvenile rheumatoid arthritis from acute leukemia near the onset of disease. J Pediatr. 1993; 122: 595-8 26. Cabral DA, Tucker LB. Malignancies in children who initially present with rheumatic complaints. J Pediatr. 1999; 134: 53-7 27. Gaynon PS, Lustig RH. The use of glucocorticoids in acute lymphoblastic leukemia of childhood. Molecular, cellular, and clinical considerations. J Pediatr Hematol Oncol. 1995; 17: 1-12 28. Révész T, Kardos G, Kajtár P, Schuler D. The adverse effect of prolongedprednisolone pretreatment in children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 1985; 55: 1637-40

Αναφορά περίπτωσης και ανασκόπηση κλινικών και εργαστηριακών ενδείξεων λευχαιμίας σε παιδιά με οστικά άλγη

Πίνακας 1: Κλινικές και εργαστηριακές ενδείξεις που πρέπει να θέτουν υποψία για υποκείμενη λευχαιμία σε παιδιά με μυοσκελετικά ενοχλήματα. Κλινικές ενδείξεις Οστικά άλγη χωρίς προηγηθέν ιστορικό τραυματισμού, ιδίως όταν είναι νυκτερινά και δεν περιλαμβάνουν τις αρθρώσεις (οστικός παρά αρθρικός πόνος) Οστικά άλγη δυσανάλογα έντονα με τα αντικειμενικά ευρήματα αρθρίτιδας Ασύμμετρη αρθρίτιδα λίγων αρθρώσεων

Εργαστηριακές ενδείξεις Αναιμία οποιουδήποτε βαθμού με χαμηλά δικτυοερυθροκύτταρα Μακροκυττάρωση και/ή ανισοκυττάρωση Λευκά αιμοσφαίρια στα χαμηλότερα φυσιολογικά επίπεδα με σχετική λεμφοκυττάρωση (π.χ., αναστροφή λευκοκυτταρικού τύπου σε παιδιά >4-6ετών) Αριθμός αιμοπεταλίων στα κατώτερα φυσιολογικά επίπεδα Αυξημένη ΤΚΕ και/ή αυξημένη LDH ορού Ο συνδυασμός πολλαπλών κλινικών και εργαστηριακών ευρημάτων είναι πιο ενδεικτικός υποκείμενης λευχαιμίας από ότι μία κλινικοεργαστηριακή διαταραχή

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

CASE REPORT

Βρέφος με σοβαρή πνευμονική υπέρταση που αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με συγχορήγηση sildenafil και bosentan Χαρίκλεια Μπαρμπαρέσου1, Ελένη Γάκη1, Χαρούλα Τσίπου 2, Μαρία Καζαντζή1, Τ.Χατζής1

Περίληψη

Xαρίκλεια Μπαρμπαρέσου1 Ελένη Γάκη1 Μαρία Καζαντζή1 Τ.Χατζής1 Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Γενικό Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία» Χαρούλα Τσίπου 2 Ιατρός

Η πνευμονική υπέρταση αποτελεί βαριά νόσο τόσο στην παιδική όσο και στην ενήλικο ζωή. Την τελευταία δεκαετία εμφανίστηκαν νέοι θεραπευτικοί παράγοντες σε μία προσπάθεια να ανακοπεί η ολέθρια πορεία της. Μεταξύ αυτών, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ενδοθηλίνης, έχει δειχθεί σε πολλές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς ότι είναι αποτελεσματικοί. Πρόσφατα, παρόμοια αποτελεσματικότητα φαίνεται και σε μελέτες ασθενών παιδιών. Παρουσιάζουμε ένα βρέφος με πνευμονική υπέρταση εξαιτίας συγγενούς καρδιοπάθειας που αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με συγχορήγηση sildenafil και bosentan.

Λέξεις-Κλειδιά: βρέφος, πνευμονική υπέρταση, bosentan, sildenafil

An infant with severe pulmonary arterial hypertension was treated successfully with sildenafil and bosentan Haricleia Barbaresou1, Eleni Gaki1, Haroula Tsipou2 , Maria Kazantzi1, T. Xatzis1

Abstract Haricleia Barbaresou1 Eleni Gaki1 Maria Kazantzi1 T. Xatzis1 Intensive Care Unit “Agia Sofia” General Children’s Hospital, Athens, Greece Haroula Tsipou2 Doctor

Pulmonary hypertension is a devastating disease for children and adults. Attempting to change the course of this disease various new therapeutic agents have been introduced in the last decade. Dual endothelin receptor antagonist bosentan is one of them, as its efficacy has been shown in many studies carried out in adult patients. Lately, the same results are emerging from studies in children. Here we present the case of an infant with pulmonary hypertension due to congenital heart disease that was successfully treated with administration of sildenafil and bosentan.

Keywords: infant, pulmonary hypertension, bosentan, sildenafil

Εισαγωγή

Αλληλογραφία Χαρούλα Τσίπου Παύλου Μελά 14, 5343 Αγία Παρασκευή Τηλ.: 6972260155 e-mail: haroula_tsipou@yahoo.com ctsipou@med.uoa.gr Correspondence Haroula Tsipou 14, Pavlou Mela St., 15343, Agia Paraskevi Tel.: +30 6972260155 e-mail: haroula_tsipou@yahoo.com ctsipou@med.uoa.gr

Ως πνευμονική υπέρταση (ΠΥ) ορίζεται η αύξηση της πίεσης στην πνευμονική αρτηρία περισσότερο από 25mmHg στην ανάπαυση ή περισσότερο από 30 mmHg σε δραστηριότητα. Σύμφωνα με τις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας, προτείνεται μια νεότερη ταξινόμηση των νόσων που χαρακτηρίζονται από αύξηση της πνευμονικής αρτηριακής πίεσης, η οποία βασίζεται στο πρόσφατο, 4ο Παγκόσμιο Συμπόσιο για την πνευμονική υπέρταση, που έγινε στο Dana Point της Καλιφόρνιας το 2008. Στην ομάδα 1, μεταξύ άλλων, βρίσκεται η δευτεροπαθής πνευμονική αρτηριακή υπέρταση που οφείλεται σε διαφυγή από τη συστηματική στην πνευμονική κυκλοφορία. Στο παρελθόν οι ασθενείς με πνευμονική υπέρταση είχαν ιδιαίτερα φτωχή πρόγνωση, λόγω δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας και επακόλουθου θανάτου, αλλά αυτό με την εμφάνιση νέων θεραπευτικών παραγόντων έχει αλλάξει τα τελευταία χρόνια. Μέχρι το 1998 τα μόνα φάρμακα για την αντιμετώπιση της πνευμονικής υπέρτασης ήταν οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου και η εσοπροστενόλη. Σήμερα γίνεται ευρεία χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων ενδοθηλίνης, των αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης και των αναλόγων προστακυκλίνης με αισιόδοξα αποτελέσματα για καλύτερο έλεγχο της νόσου.

Περιγραφή περίπτωσης

Το κορίτσι που παρουσιάζουμε γεννήθηκε με φυσιολογικό τοκετό μετά 38 εβδομά-δες κύησης. Την 2η ημέρα ζωής εμφάνισε κυάνωση, εισήχθη στη μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών, όπου βρέθηκαν, με ηχοκαρδιογραφία και δεξιό καρδιακό καθετηριασμό, ισθμική στένωση της αορτής, μεσοκοιλιακή επικοινωνία και ανοικτός αρτηριακός πόρος (Εικόνα 1). Εικόνα 1. Δεξιός καρδιακός καθετηριασμός (1ος και 2ος)-καταγραφή πιέσεων της πνευμονικής αρτηρίας

WHO: World Health Organization QP/Qs: pulmonary blood flow\ systemic blood flow Rp: resistance pulmonary Φ.Τ.: Φυσιολογικές τιμές

Διασωληνώθηκε, ετέθη σε μηχανικό αερισμό και σε ηλικία 15 ημερών διορθώθηκαν χειρουργικά η στένωση του ισθμού της αορτής και ο ανοικτός αρτηριακός πόρος. Μετεγχειρητικά ελάμβανε διγοξίνη, καπτοπρίλη, φουροσεμίδη και σπιρονολακτόνη και εξήλθε από την καρδιοχειρουργική μονάδα κλινικά βελτιωμένη. Στη συνέχεια παρουσίασε επαναλαμβανόμενα επεισόδια λοιμώξεων του κατώτερου αναπνευστικού, συχνά συνοδευόμενα από έντονη αναπνευστική δυσχέρεια και κυάνωση, για τα οποία ελάμβανε εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά και κορτικοστεροειδή από του στόματος. Έλεγχος που έγινε για ινοκυστική νόσο και σύνδρομο DiGeorge απέβη αρνητικός. Σε ηλικία 6 μηνών διενεργήθηκε νέος καρδιολογικός έλεγχος με ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) (Εικόνα 2) το οποίο ανέδειξε φλεβοκομβικό ρυθμό, άξονα QRS +1200 Εικόνα 2. Ηλεκτροκαρδιογράφημα της ασθενούς - χαρακτηριστικό της πνευμονικής υπέρτασης

Βρέφος με σοβαρή πνευμονική υπέρταση

(Φ.Τ:+10o εως+125o με μέση τιμή +70o) και εικόνα αμφικοιλιακής υπερτροφίας και δεύτερο δεξιό καρδιακό καθετηριασμό, ο οποίος ανέδειξε: μεσοκοιλιακή επικοινωνία (ίδιου μεγέθους περιμεμβρανώδης), διάταση των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων και της πνευμονικής αρτηρίας και μικρό ανοικτό ωοειδές τρήμα. Αναλυτικότερα τα ευρήματα του καθετηριασμού ήταν τα εξής: 1) Πίεση στην πνευμονική αρτηρία 93/33 mmHg (Εικόνα 1) (Φ.Τ:25/10 mm Hg). Μέτρια αύξηση των πιέσεων στην πνευμονική κυκλοφορία (76.86% της συστηματικής) 2) Μικρή - μέτρια αριστεροδεξιά διαφυγή αίματος μέσω της μεσοκοιλιακής επικοινωνίας (Qp/Qs=1.39/1) (Φ.Τ:1/1). 3) Αντιστάσεις στην πνευμονική αρτηρία (Rp): 9.92 units/m2 (Φ.Τ:1-3 units/m2). 4) Σε ηρεμία με χορήγηση Ο2 100% τα αντίστοιχα ευρήματα ήταν: Qp/Qs=2.21/1(Φ.Τ:1/1) και Rp: 3.61 units/m2(Φ.Τ:1-3 units/m2). Μερικές ημέρες αργότερα παρουσίασε υπερκοιλιακή ταχυκαρδία και κυκλοφορική καταπληξία και χρειάστηκε να νοσηλευτεί για πρώτη φορά στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ). Η ταχυκαρδία ανατάχθηκε με αδενοσίνη και ετέθη σε αγωγή με αμιοδαρόνη. Εξήλθε από τη ΜΕΘ με αγωγή: διουρητικά, διγοξίνη και sildenafil, αλλά συνέχισε να παρουσιάζει επεισόδια κυάνωσης και αναπνευστικής δυσχέρειας παρά τη συνεχή χορήγηση οξυγόνου στο σπίτι. Στους 8 μήνες ζωής έγινε σύγκλειση της μεσοκοιλιακής επικοινωνίας με εμβάλωμα Dacron, αλλά το βρέφος συνέχισε να παρουσιάζει αναπνευστική δυσχέρεια και συχνά επεισόδια υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας. Σε ηλικία 11 μηνών εισήχθη ξανά στη ΜΕΘ με υπερκοιλιακή ταχυκαρδία και κυκλοφορική καταπληξία και ετέθη σε μηχανικό αερισμό. Το υπερηχοκαρδιογράφημα έδειξε: διάταση της δεξιάς κοιλίας με μειωμένη συσταλτικότητα, 1 προς 2/4 ανεπάρκεια της τριγλώχινας με υπολογιζόμενη συστολική πίεση στη δεξιά κοιλία 54 mmHg (Φ.Τ:15-25 mm Hg) (σοβαρή πνευμονική υπέρταση δεδομένου ότι βρισκόταν σε μηχανικό αερισμό με 100% παροχή οξυγόνου), πρώτου βαθμού ανεπάρκεια της πνευμονικής, σημαντική διάταση του στελέχους και των δύο κύριων κλάδων της πνευμονικής αρτηρίας, αριστερή κοιλία με καλή συσταλτικότητα και πίεση από τη δεξιά κοιλία (αρχόμενη επιπέδωση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος). Η πίεση στη συστηματική κυκλοφορία ήταν 80/40 mmHg.(Φ.Τ:96/65 mm Hg) Σε επανειλημμένες προσπάθειες κατέστη αδύνατο να αποδεσμευτεί από το μηχανικό αερισμό και τραχειοτομήθηκε. Ο κύριος λόγος παραμονής της στη μηχανική υποστήριξη ήταν η σοβαρού βαθμού ανθιστάμενη πνευμονική υπέρταση και γι’ αυτό προστέθηκε στη θεραπεία με διουρητικά και sildenafil, εισπνεόμενη ιλοπροστόλη. Δύο μήνες μετά η ιλοπροστόλη διεκόπη καθώς δε σημειώθηκε βελτίωση και αποφασίστηκε να δοκιμαστεί ο ανταγωνιστής των υποδοχέων ενδοθηλίνης, bosentan. Το βρέφος παρέμεινε συνολικά 10 μήνες με μηχανική υποστήριξη, αλλά σταδιακά μετά την έναρξη της θεραπείας με bosentan και ενώ παρέμενε σε αγωγή με sildenafil η πνευμονική υπέρταση υποχώρησε και η συστολική πίεση στην πνευμονική μειώθηκε σε 43mmHg. (Φ.Τ: 25 mm Hg). Έλαβε 31,5 mg ημερησίως για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια 31,5 mg δις ημερησίως μέχρι την ηλικία των 28 μηνών, δηλαδή συνολικά για 17 μήνες. Η χορήγηση sildenafil διεκόπη μετά από 12μηνη συνολική χορήγηση σε δόση 1mg/kgΒΣ *3/24ωρο. Aποδεσμεύτηκε από το μηχανικό αερισμό και επέστρεψε στο σπίτι χωρίς να χρειάζεται οξυγόνο, δεν παρουσίασε άλλα επεισόδια παροξυσμικής υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας και είχε ικανοποιητική ψυχοκινητική ανάπτυξη. Σε περιοδικούς υπερηχοκαρδιογραφικούς ελέγχους διατήρησε σχετικά χαμηλή πίεση στην πνευμονική (35 mm Ηg) (Φ.Τ:25 mm Hg) και τούτο παρέμεινε και αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή του bosentan. Λόγω της ομαλής μετεγχειρητικής εξέλιξης και της χαμηλής πίεσης στην πνευμονική αρτηρία σε επανειλημμένους υπερηχοκαρδιογραφικούς ελέγχους δεν έγινε νέος καρδιακός καθετηριασμός.

Συζήτηση Στην παθογένεση της πνευμονικής υπέρτασης ενέχεται μία πληθώρα αγγειοδραστικών ουσιών, όπως η προστακυκλίνη, η ενδοθηλίνη-1 και το οξείδιο του αζώτου. Η ενδοθηλίνη1 δρα στο ενδοθήλιο και προκαλεί αναδιαμόρφωση του αγγείου, υπερπλασία των λείων μυϊκών κυττάρων και αγγειοσύσπαση.[1,2] Το bosentanείναι ένας μη εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων ενδοθηλίνης Α και Β (ETA και ETB), ο οποίος εγκρίθηκε

από τον FDAτο 2001 για τη θεραπεία ασθενών με ΠΟΥ τάξης ΙΙΙ και IVκατά NYHA (New York Heart Association) (Πίνακας 1)[3]. Έχει δειχθεί ότι η θεραπεία ενηλίκων ασθενών με bosentan βελτιώνει την ικανότητα για άσκηση και την καρδιοαναπνευστική αιμοδυναμική τους κατάσταση[4], ενώ η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Καρδιολογίας (Τask force on diagnosis and treatment of Pulmonary arterial hypertension of the European Society of Cardiology) το έχει επίσης συμπεριλάβει στη θεραπεία ασθενών με συμπτώματα τάξης ΙΙΙ και IV κατά NYHA [5]. Το 2002 ιδρύθηκε στο Ηνωμένο Βασίλειο η Εταιρεία Αντιμετώπισης της ΠΥ στα παιδιά και το 2008, με την εισαγωγή των νέων θεραπευτικών παραγόντων, εξέδωσαν κατευθυντήριες οδηγίες [6]. Σύμφωνα με αυτές, παιδιά με συγγενή καρδιοπάθεια που είναι συμπτωματικά και παρουσιάζουν σύνδρομο Eisenmenger πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστή των υποδοχέων ενδοθηλίνης ή sildenafil. Σε μία αναδρομική μελέτη φάνηκε ότι η μονοθεραπεία με bosentan σε παιδιά με δευτεροπαθή ΠΥ για μέση περίοδο 12,7 μήνες είχε σαν αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση ως προς την τάξη WHO/NYHA (World Health Organization/New York Heart Association ), το τεστ με 6 λεπτά περπάτημα και την αύξηση του βάρους[7]. Παρόμοιο ευεργετικό αποτέλεσμα σημειώθηκε από τους Rosenzweig et al[8], οι οποίοι επιπρόσθετα βρήκαν ότι υπήρχε μεγαλύτερη βελτίωση στα παιδιά που ξεκίνησαν bosentan χωρίς σύγχρονη χορήγηση προστανοειδούς παρά σε αυτά που έλαβαν συνδυασμένη αγωγή με bosentan και προστανοειδές. Τα δεδομένα για την ανταπόκριση των παιδιών, ιδίως των μικρών βρεφών με δευτεροπαθή ΠΥ οφειλόμενη σε διαφυγή από τη συστηματική στην πνευμονική κυκλοφορία, είναι λιγοστά. Το κορίτσι που παρουσιάζουμε διαγνώστηκε ότι πάσχει από δευτεροπαθή ΠΥ οφειλόμενη σε συγγενή καρδιοπάθεια με όλα τα απαραίτητα μέσα (ενδεικτική ακτινογραφία θώρακος και ηλεκτροκαρδιογράφημα, διαθωρακική Doppler υπερηχοκαρδιογραφία και δεξιό καρδιακό καθετηριασμό). Η λειτουργική της ικανότητα κατά NYHA/WHO πριν την έναρξη θεραπείας με bosentan ήταν τάξη ΙΙΙ, καθώς παρουσίαζε μεγάλη δυσκολία στη σίτιση, συχνά επεισόδια κυάνωσης και αναπνευστική δυσχέρεια στην ηρεμία. Κατά την πορεία της νόσου έλαβε διουρητικά και sildenafil με μικρή βελτίωση, ενώ ακόμα και με την προσθήκη εισπνεόμενης ιλοπρόστης για 2 μήνες δεν σημειώθηκε σημαντική βελτίωση. Η προσθήκη στην αγωγή του bosentan οδήγησε σε πτώση της πίεσης στην πνευμονική αρτηρία και σε εμφανή κλινική βελτίωση, ενώ δεν παρουσίασε ανεπιθύμητες ενέργειες. Μόνο μετά την συγχορήγηση του bosentan κατάφερε να αποδεσμευτεί από τη μηχανική υποστήριξη της αναπνοής, διατηρώντας συγχρόνως τα χαμηλά επίπεδα της αρτηριακής πνευμονικής πίεσης. Σημαντική ήταν επίσης η χρήση του μηχανικού αερισμού για παρατεταμένο χρονικό διάστημα, κατά το οποίο το βρέφος απαλλάχθηκε από τα συχνά υποξαιμικά επεισόδια, που επιδεινώνουν την πνευμονική υπέρταση. Για διάστημα 7 μηνών το bosentan συγχορηγήθηκε με sildenafil και παραμένει άγνωστο αν η συνδυασμένη αυτή χορήγηση ήταν περισσότερο ευεργετική παρά αν το βρέφος ελάμβανε μόνο bosentan, αλλά υπάρχουν αναφορές για συνεργική δράση[9]. Το bosentan δόθηκε συνολικά για 17 μήνες, αρκετά μεγάλη περίοδος συγκριτικά με το χρόνο που δίνεται συνήθως, όπως αναφέρεται σε άλλες μελέτες και το θετικό αποτέλεσμα παρέμεινε μέχρι και μετά τη αποδέσμευσή του από τη μηχανική αναπνοή. Υπάρχει ίσως συσχέτιση της διάρκειας θεραπείας με την παράταση του θετικού αποτελέσματος; Σε μία μελέτη[10] βρέθηκε ότι σε μακροπρόθεσμη παρακολούθηση ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με bosentan, σταδιακά η θετική δράση μειώθηκε και η μείωση αυτή ήταν πιο έντονη στα παιδιά σε σχέση με τους ενήλικες. Για να αξιολογηθεί η απάντηση στοbosentan πρέπει να ληφθούν υπόψιν πολλές παράμετροι ειδικές για παιδιά. Έχει αποδειχθεί ότι η θεραπεία με bosentan έχει καλά αποτελέσματα στην παιδική ηλικία και ειδικότερα σε παιδιά ηλικίας εφτά ετών και άνω[11-13]. Μεγάλες μελέτες σε βρέφη μπορούν να εδραιώσουν τα κριτήρια επιλογής της κατάλληλης θεραπείας για την πρώτη γραμμή θεραπείας για κάθε παιδί με ΠΥ και να διερευνηθεί εάν δίνοντας μονοθεραπεία bosentan ή συνδυασμό με άλλη φαρμακευτική αγωγή στα παιδιά στην αρχική θεραπεία είναι ωφέλιμο για να επιτευχθεί μέγιστο και έγκαιρο θεραπευτικό κέρδος.

Βρέφος με σοβαρή πνευμονική υπέρταση

Βιβλιογραφία 1.Humbert, M., Morrell NW, Archer SL, Stenmark KR, MacLean MR, Lang IM, et al., Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43(12 Suppl): S13-S24 2.Jeffery, T.K. and J.C. Wanstall, Pulmonary vascular remodeling: a target for therapeutic intervention in pulmonary hypertension. Pharmacol Ther 2001;92:1-20 3.Barst, R.J., McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka MJ, Olschewski H, et al., Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43(12 Suppl):S40-S47 4.Channick, R.N., Simonneau G, Sitbon O, Robbins IM, Frost A, Tapson VF,et al., Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet 2001;358(9288):1119-1123 5.Galie, N., Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA et al., Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30(20):2493-2537 6.Haworth, S.G., The management of pulmonary hypertension in children. Arch Dis Child 2008;93(7):620-625 7.Maiya, S., Hislop AA, Flynn Y, Haworth SG., Response to bosentan in children with pulmonary hypertension. Heart 2006;92(5):664-670 8.Rosenzweig, E.B., Ivy DD, Widlitz A, Doran A, Claussen LR, Yung D, et al., Effects of long-term bosentan in children with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2005;46(4):697-704 9.Brancaccio, G., Toscano A, Bevilacqua M, Di Chiara L, Parisi F., Bosentan and sildenafil: should the combination therapy be a valid alternative in childhood to prostacyclin infusion? Pediatr Transplant 2007;11(1):110-112 10. van Loon, R.L., Hoendermis ES, Duffels MG, Vonk-Noordegraaf A, Mulder BJ, Hillege HL, et al., Long-term effect of bosentan in adults versus children with pulmonary arterial hypertension associated with systemic-to-pulmonary shunt: does the beneficial effect persist? Am Heart J 2007;154(4):776-782 11. Ivy, D.D., Doran A, Claussen L, Bingaman D, Yetman A., Weaning and discontinuation of epoprostenol in children with idiopathic pulmonary arterial hypertension receiving concomitant bosentan. Am J Cardiol 2004;93(7):943-946 12. Li, A.M., Yu CC, Tsang T, So HK, Wong E, Chan D et al., The six-minute walk test in healthy children: reliability and validity. Eur Respir J 2005;25(6):1057-1060 13. Garofano, R.P. and R.J. Barst, Exercise testing in children with primary pulmonary hypertension. Pediatr Cardiol 1999;20(1):61-64

Πίνακας 1: Ταξινόμηση Λειτουργικής Κατάστασης Ασθενών με Πνευμονική Υπέρταση κατά NYHA/WHO ΤΑΞΗ

ΠΡΟΦΙΛ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ

Ασθενείς χωρίς περιορισμό της φυσικής δραστηριότητας.

Ασθενείς με ήπιο περιορισμό της φυσικής δραστηριότητας. Αισθάνονται δύσπνοια ή κόπωση, θωρακικό πόνο ή συγκοπτικό επεισόδιο.

III

Ασθενείς με αξιοσημείωτο περιορισμό της σωματικής δραστηριότητας. Λιγότερηαπότησυνήθησωματικήδραστηριότηταπροκαλείαδικαιολόγητη δύσπνοια ή κόπωση, θωρακικό πόνο ή συγκοπτικό επεισόδιο.

Ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν αδυναμία διεκπεραίωσης οποιασδήποτε σωματικής δραστηριότητας χωρίς την εμφάνιση συμπτωμάτων. Εμφανίζουν σημεία δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας. Δύσπνοια ή/και κόπωση παρουσιάζονται ακόμη και σε κατάσταση ηρεμίας.

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

CASE REPORTS

Υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο σε αιμοκαθαιρόμενο παιδί Μ. Μήλα1, Μ. Μπάκα2, Α. Μητσιώνη1, Α. Ζαμπέτογλου1, Ε. Κοσμίδη2, Κ. Στεφανίδης1

Περίληψη

Μ. Μήλα1 Α. Μητσιώνη1 Α. Ζαμπέτογλου1 Κ. Στεφανίδης1 Νεφρολογικό τμήμα Νοσοκομείο Παίδων Αθηνών Π.&Α. Κυριακού Αθήνα Μ. Μπάκα2 Ε. Κοσμίδη2 Ογκολογικό τμήμα Νοσοκομείο Παίδων Αθηνών Π.&Α. Κυριακού Αθήνα

To υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο είναι σπάνια νοσολογική οντότητα που ορίζεται από ηωσινοφιλία περιφερικού αίματος (>1500/mm3) για περισσότερο από έξι μήνες, προσβολή οργάνων, και αποκλεισμό άλλων αιτιών ηωσινοφιλίας όπως αλλεργία, παρασιτώσεις ή νεοπλάσματα. Περιγράφεται αγόρι ηλικίας 16 χρόνων με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια λόγω εστιακής σπειραματοσκλήρυνσης, που έξι μήνες μετά την έναρξη αιμοκάθαρσης παρουσίασε σταδιακά λευκοκυττάρωση, ηωσινοφιλία και θρομβοπενία με βήχα και πυρετό στο τέλος κάθε συνεδρίας αιμοκάθαρσης. Εκτενής εργαστηριακός έλεγχος που περιελάμβανε καρδιολογική εκτίμηση, υπερηχογράφημα κοιλίας, έλεγχο χυμικής και κυτταρικής ανοσίας, ορολογικό έλεγχο για ιούς και παράσιτα, μυελόγραμμα και αναζήτηση με κυτταρογενετικό έλεγχο ειδικών γονιδίων για υπερηωσηνοφιλική λευχαιμία απέβη αρνητικός. Στην ακτινογραφία και την αξονική τομογραφία θώρακος διαπιστώθηκε προσβολή των πνευμόνων με μικροκοκκώδη διάσπαρτα στοιχεία, ενώ η κυτταρολογική εξέταση βρογχοπνευμονικού εκπλύματος ανέδειξε 80% ηωσινόφιλα. Μετά από ένα μήνα θεραπείας με πρεδνιζολόνη βελτιώθηκε θεαματικά η κλινική, η ακτινολογική και η αιματολογική εικόνα, ο ασθενής σταθεροποιήθηκε σε δόση συντήρησης. Συμπέρασμα: Ενώ η εμφάνιση ηωσινοφιλίας σε παιδιά που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση είναι σχετικά συχνή, η ανάπτυξη υπερηωσινοφιλικού συνδρόμου με προσβολή οργάνων είναι εξαιρετικά σπάνια. Η παρούσα περίπτωση υποδεικνύει τόσο την ανάγκη θεραπευτικής αντιμετώπισης όσο και διερεύνησης και παρακολούθησης των ασθενών αυτών για το ενδεχόμενο εμφάνισης κλωνικού αιματολογικού νοσήματος.

Λέξεις κλειδιά: ηωσινοφιλία, αιμοκάθαρση, παιδιά, θεραπεία

Hypereosinophilic syndrome in a haemodialysis child M. Mila1, M. Baka2, A. Mitsioni1, A. Zampetoglou1, E. Kosmidi2, K. Stefanidis1

Abstract M. Mila1 A. Mitsioni1 A. Zampetoglou1 K. Stefanidis1 Νephrology Department ”P.&A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens, Greece M. Baka2 E. Kosmidi2 Oncology Department ”P.&A. Kyriakou”Children’s Hospital, Athens, Greece

Hypereosinophilic syndrome is a rare and heterogeneous group of disorders defined by blood eosinophilia for longer than six months, signs and symptoms of organ involvement, and lack of evidence for known causes of eosinophilia, such as allergic, parasitic or malignant disorders. A 16-year-old boy with end stage renal insufficiency due to focal segmental glomerulosclerosis is described, who six months after the onset of haemodialysis presented with marked leucocytosis, eosinophilia, and thrombocytopenia, together with cough and fever at the end of each dialysis session. Extensive laboratory investigation including echocardiogram, abdominal ultrasound, immunological tests, serology and myelogram, has been negative. The chest plain radiograph and CT showed bilateral reticular opacities and bronchoalveolar lavage (BAL) specimen examination revealed the presence of more than 80% eosinophils, establishing the diagnosis of acute eosinophilic pneumonia. After a month of treatment with prednizolone dramatical improvement of the clinical, radiological and hematological abnormalities was noted. The patient remained stable on low-dose prednisolone and continued his haemodialysis sessions uneventfully.

Conclusion: Although mild peripheral blood eosinophilia is common among haemodialysis patients, full-blown hypereosinophillic syndrome with organ involvement is rather unusual. Together with appropriate treatment, careful investigation and close follow-up are necessary in such cases, for definite exclusion of clonal haematological disease.

Key words: eosinophilia, dialysis, children

Εισαγωγή

Aλληλογραφία Μήλα Μαρία Νεφρολογικό τμήμα Νοσοκομείου Παίδων Αθηνών Π.&Α. Κυριακού, Θηβών και Λεβαδείας, 11527, Αθήνα e-mail: p.n@aglaiakyriakou.gr Correspodence Mila Maria Νephrology Department ”P.&A. Kyriakou” Children’s Hospital, Livadias 11527, Athens, Greece e-mail: p.n@aglaiakyriakou.gr

Ο αριθμός των ηωσινόφιλων στο περιφερικό αίμα είναι συνήθως 0,4x109/L (0,10,6x109/L) και είναι το αποτέλεσμα της ισορροπίας μεταξύ της παραγωγής τους στο μυελό των οστών, της μετανάστευσής τους στους ιστούς μέσω των τριχοειδών και της απόπτωσής τους. Ο αριθμός των ηωσινοφίλων στο περιφερικό αίμα αυξάνει, ως αποτέλεσμα διέγερσης της παραγωγής τους και αυξημένου ρυθμού εξόδου τους από το μυελό. H ηωσινοφιλία ταξινομείται σε ήπια όταν ο αριθμός των ηωσινόφιλων στο περιφερικό αίμα είναι μεταξύ 0,6 και 1,5x109/L, σε μέτρια όταν ο αριθμός των ηωσινόφιλων είναι μεταξύ 1,5 και 5x109/L, και σε σοβαρή όταν ο αριθμός των ηωσινόφιλων στο περιφερικό αίμα υπερβαίνει τα 5x109/L (1) ενώ διακρίνεται σε πρωτοπαθή (ιδιοπαθές υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο, [ΙΥΣ]) και δευτεροπαθή που είναι συχνότερη (2). Τα αίτια της δευτεροπαθούς ηωσινοφιλίας συχνά αποκαλύπτονται μόνο με τη λήψη του ιστορικού και την αντικειμενική εξέταση. Εντούτοις, σε ορισμένους ασθενείς απαιτείται ενδελεχής διερεύνηση για τη διάγνωση αλλεργιών, παρασιτώσεων, συστηματικών νοσημάτων, αιματολογικών διαταραχών, λεμφωμάτων ή συμπαγών όγκων. Το ΙΥΣ ορίζεται κλασσικά ως αριθμός ηωσινοφίλων περιφερικού αίματος > 1,5x109/L, για διάστημα μεγαλύτερο των 6 μηνών, συμμετοχή οργάνων όπως η καρδιά, το νευρικό σύστημα, οι πνεύμονες, το δέρμα, οι οφθαλμοί, οι αρθρώσεις ή το πεπτικό και αρνητικός έλεγχος για δευτεροπαθή ηωσινοφιλία (2). Είναι συχνότερο σε άνδρες ηλικίας 20-50 ετών και έχει θνητότητα που αναφέρεται έως και 50% εντός ενός έτους, αν δεν αντιμετωπισθεί (3,4,5). Ήπια περιφερική ηωσινοφιλία περιγράφεται σε σημαντικό αριθμό ασθενών σε αιμοκάθαρση (6,7,8). Αν και τα αίτια και οι μηχανισμοί της δεν έχουν πλήρως διευκρινιστεί, αποδίδεται σε αντίδραση στην ίδια τη διαδικασία της αιμοκάθαρσης και στα υλικά που χρησιμοποιούνται, η οποία επάγεται με την έκκριση κυτταροκινών. Η αντίδραση αυτή σπάνια είναι σοβαρή ώστε να χρειαστεί αντιμετώπιση και κατά κανόνα είναι ασυμπτωματική (9). Η περίπτωση που ακολουθεί περιγράφει αγόρι σε αιμοκάθαρση που παρουσίασε σοβαρό υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο με κλινική συμπτώματολογία που χρειάστηκε θεραπευτική αντιμετώπιση.

Περιγραφή περίπτωσης Συντομογραφίες ΙΥΣ: Υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο

Αγόρι ηλικίας 16 χρόνων με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια λόγω εστιακής σπειραματοσκλήρυνσης, έξι μήνες μετά την έναρξη της αιμοκάθαρσης παρουσίασε σταδιακή αύξηση των ηωσηνοφίλων, έως και 80%, στον τύπο των λευκών (2x109/L) και προοδευτικά βήχα και πυρετό. Ο πυρετός εμφανιζόταν στο τέλος κάθε συνεδρίας αιμοκάθαρσης. Παράλληλα παρουσίασε και αύξηση του αριθμού των λευκών (έως 3,3x 109/L) καθώς και πτώση των αιμοπεταλίων(10x109/L). Η κατά συστήματα αντικειμενική εξέταση ήταν φυσιολογική. Από το ατομικό αναμνηστικό δεν αναφέρθηκε ιστορικό άσθματος ή αλλεργίας ενώ το κληρονομικό αναμνηστικό ήταν ελεύθερο. Έγινε εργαστηριακός έλεγχος διερεύνησης της ηωσινοφιλίας που περιελάμβανε καρδιολογική εκτίμηση με ΗΚΓ και ηχοκαρδιογράφημα και υπερηχογράφημα κοιλίας που ήταν φυσιολογικά. Έγινε έλεγχος χυμικής και κυτταρικής ανοσίας με ανοσοσφαιρίνες

Υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο σε αιμοκαθαιρόμενο παιδί

(IgG: 1435mg/dL, IgA: 224mg/dL, IgM: 92mg/dL, C3: 153mg/dL, C4: 47,9mg/dL) και ανοσοφαινότυπο (CD4+: 43%, CD8+: 35,2%, κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα: 31,3%), που ήταν φυσιολογικός. Επίσης ορολογικός έλεγχος για ιούς (HSV, CMV, EBV, VZV) και επανειλημμένες παρασιτολογικές κοπράνων καθώς και αντισώματα για Toxoplasma gondii και Toxocara canis που ήταν αρνητικά. Μυελόγραμμα και αναζήτηση με κυτταρογενετικό έλεγχο ειδικών γονιδίων FIP1L1, LNX, PDGFRA στην περιοχή 4q12 που έγινε με μοριακή κυταρογενετική ανάλυση (fluorescent in situ hybridization, FISH) για την ανίχνευση χρωμοσωματικών ανωμαλιών που εντοπίζονται στα ηωσινόφιλα στην υπερηωσηνοφιλική λευχαιμία, απέβησαν αρνητικά. Ο αλλεργιολογικός έλεγχος με μέτρηση της ολικής IgE (387 kU/L), ειδικών IgE για συγκεκριμένα αλλεργιογόνα (RAST), καθώς και δερματικές δοκιμασίες για Latex ήταν αρνητικός. Η ακτινογραφία θώρακος ανέδειξε εικόνα διάμεσης πνευμονίτιδας με μικροκοκκώδη διάσπαρτα στοιχεία αμφοτερόπλευρα. Σε περαιτέρω έλεγχο με αξονική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας (HRCT), διαπιστώθηκαν περιοχές διάχυτης θολερότητας του διάμεσου ιστού κατά τόπους, κυρίως στην περιφέρεια των πνευμόνων με εικόνα δίκην «θολής υάλου», συμβατή με ηωσινοφιλική πνευμονία που παρατηρείται στο σύνδρομο Loeffler. Η ηωσινοφιλική προσβολή του αναπνευστικού επιβεβαιώθηκε με κυτταρολογική εξέταση βρογχοπνευμονικού έκπλυματος, όπου διαπιστώθηκε η παρουσία ηωσινοφίλων σε ποσοστό 80% των κυττάρων. Με την ολοκλήρωση της διερεύνησης της ηωσηνοφιλίας αποφασίστηκε η έναρξη της αγωγής, μετά από πέντε μήνες παρουσίας ηωσηνόφιλων στο περιφερικό αίμα. Το παιδί τέθηκε σε αγωγή με πρεδνιζολόνη 2 mg/kg/24ωρο τρεις μήνες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Ένα μήνα αργότερα παρατηρήθηκε θεαματική βελτίωση της κλινικής και της ακτινολογικής εικόνας. Επίσης μειώθηκε ο αριθμός των ηωσινοφίλων σε 12%-19% του τύπου των λευκών. Η πρεδνιζολόνη μειώθηκε σταδιακά σε 16 εβδομάδες και δόση συντήρησης 7,5 mg/48ωρο παρέμεινε για έξι μήνες. Περαιτέρω μείωση της πρεδνιζολόνης σε 5 mg/ 48ωρο οδήγησε σε εκ νέου αύξηση των ηωσινοφίλων, οπότε η αγωγή παρέμεινε σε δόση που να κρατά χαμηλά τα ηωσινόφιλα. Σήμερα δύο έτη μετά την εικόνα υπερηωσινοφιλικού συνδρόμου το παιδί λαμβάνει ακόμη μικρή δόση πρεδνιζολόνης, 12,5mg σε παρήμερο σχήμα και έχει ήπια ηωσινοφιλία, είναι ασυμπτωματικό και συνεχίζει την αιμοκάθαρση χωρίς ιδιαίτερα προβλήματα.

Συζήτηση Η ηωσηνοφιλία σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς έχει περιγραφεί στη δεκαετία του ’80 και φαίνεται ότι αφορά σε σημαντικό αριθμό των ασθενών αυτών, που φτάνει το 25% σε κάποιες σειρές (9). Τα δεδομένα αυτά φαίνεται ότι ισχύουν και για παιδιά που αντιμετωπίζονται με αιμοκάθαρση, αν και δεν υπάρχουν αναφορές με αμιγώς παιδιατρικό πληθυσμό. Χωρίς να έχουν γίνει καλά κατανοητοί οι μηχανισμοί, η αντίδραση αυτή αποδίδεται σε αλλεργία στα διαλύματα ή στα υλικά των φίλτρων αιμοκάθαρσης και σε ενεργοποίηση του συμπληρώματος καθώς και κυτταροκινών που κινητοποιούν τα ηωσινόφιλα ή/και επάγουν την παραγωγή τους στο μυελό (9). Η ουραιμία των ασθενών με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια φαίνεται επίσης να έχει κάποιο ρόλο (10). Κατά κανόνα πρόκειται για ήπια ηωσινοφιλία χωρίς κλινικά συμπτώματα (11). Περιπτώσεις σοβαρής ηωσινοφιλίας με ποικίλη κλινική εικόνα, όπως έντονο κοιλιακό άλγος και δυσανεξία στην αιμοκάθαρση (12), σοβαρή ησωσινοφιλική πνευμονία (13) και λεμφαδενίτιδα Kimura (14) έχουν περιγραφεί ως μεμονωμένα περιστατικά σε ενήλικες αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, στους οποίους συχνά συνυπήρχε και πρόσθετος παράγοντας που θα μπορούσε να σχετίζεται με ηωσινοφιλία εκτός από την αιμοκάθαρση, συνήθως φάρμακο (14,15). Ανάλογες περιπτώσεις σε παιδιά, καθ’ όσον γνωρίζουμε δεν έχουν περιγραφεί. Το ΙΥΣ, που χαρακτηρίζεται από επιμένουσα εκσεσημασμένη περιφερική ηωσινοφιλία, κλινική συμπτωματολογία από συγκεκριμένα όργανα και μη αναγνώριση συγκεκριμένου

αιτίου, περιλαμβάνει όχι μόνο την κλινική οντότητα που περιέγραψε ο Loeffler το 1932 ως καλοήθη και αυτοπεριοριζόμενη με κύριο χαρακτηριστικό την αμφοτερόπλευρη πνευμονική διήθηση, αλλά και διαταραχές με κλινική συμμετοχή άλλων οργάνων ή πολύ σοβαρότερη πορεία και έκβαση (16,17). Στην πραγματικότητα πρόκειται για ομάδα ετερογενών διαταραχών για τις οποίες προτείνεται σήμερα ο όρος «υπερηωσινοφιλικά σύνδρομα» χωρίς το «ιδιοπαθές» και χωρίς συγκεκριμένη διάρκεια συμπτωμάτων, όπως το 6μηνο που πρότειναν παλαιότεροι ορισμοί (16,17). Σε κάθε περίπτωση, πρόκειται για σπάνια κατάσταση, που αφορά <1% των ηωσινοφιλιών για την οποία δεν υπάρχουν επαρκή επιδημιολογικά δεδομένα (18). Η συχνότητά της αναφέρεται πολύ μικρή στις ηλικίες κάτω των 15 ετών (4,19,20). Ο ασθενής μας πληρούσε τα κριτήρια ΙΥΣ και μάλιστα παρουσίαζε χαρακτηριστικά του συνδρόμου που περιγράφηκε από τον Loeffler με τυπική πνευμονική συμμετοχή. Τεκμηριωμένα αίτια δευτεροπαθούς ηωσινοφιλίας (Πίνακας) αποκλείστηκαν στο συγκεκριμένο παιδί με συστηματικό εργαστηριακό έλεγχο. Η ταξινόμηση των διαταραχών που περιλαμβάνει ο όρος ΙΥΣ είναι σήμερα αντικείμενο συζήτησης και αναθεώρησης καθώς αναπτύσσονται συνεχώς μοριακές τεχνικές που επιτρέπουν την καλύτερη αναγνώριση και περιγραφή τους (4,16,21). Με τις νέες μεθόδους κατέστη εφικτό να περιγραφούν σαφέστερα δύο αδρές κατηγορίες ΙΥΣ: η λεμφοκυτταρική παραλλαγή, που σχετίζεται με αυξημένη κινητοποίηση των ηωσινόφιλων ως απάντηση σε κυτταροκίνες που εκκρίνονται από Τ-λεμφοκύτταρα και η μυελουπερπλαστική παραλλαγή που σχετίζεται με αυξημένη παραγωγή ηωσινοφίλων στο μυελό (21). Και για τις δύο κατηγορίες έχει περιγραφεί κλωνική εκτροπή που αποτελεί τη σοβαρότερη έκβαση για τους συγκεκριμένους ασθενείς (4, 21). Στο παιδί που περιγράφεται τόσο ο ειδικός έλεγχος με ανοσοφαινότυπο λεμφοκυττάρων, μυελόγραμμα και κυτταρογενετικό έλεγχο για μεταλλάξεις σχετιζόμενες με ηωσινοφιλική λευχαιμία όσο και η στενή παρακολούθηση στη συνέχεια δεν διαπίστωσαν ενδείξεις κλωνικότητας. Η εκσεσημασμένη ηωσινοφιλία μπορεί να προκαλέσει τόσο άμεση βλάβη των ιστών από τις ουσίες που απελευθερώνονται από τα κοκκία των ηωσινοφίλων όσο και θρομβοεμβολικές επιπλοκές (22). Η απόφαση ωστόσο για φαρμακευτική αντιμετώπιση της ηωσινοφιλίας εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την παρουσία ή όχι συμπτωμάτων (21,22). Σε ασυμπτωματικούς ασθενείς, ανεξάρτητα από το βαθμό ηωσινοφιλίας συνιστάται αναμονή, ολοκλήρωση του διαγνωστικού ελέγχου και στενή παρακολούθηση. Σε απουσία ενδείξεων κλωνικότητας τη βάση της θεραπείας αποτελούν τα κορτικοστεροειδή και συγκεκριμένα η πρεδνιζολόνη από του στόματος σε δόση 1 mg/ kg για 2 εβδομάδες και αργή μείωση σε 2-3 μήνες. Υποτροπή σε δόση πρεδνιζολόνης μεγαλύτερη των 10 mg/ημέρα υπαγορεύει την προσθήκη εναλλακτικής θεραπείας, όπως η υδροξυουρία και η ιντερφερόνη α που έχουν χρησιμοποιηθεί με καλά αποτελέσματα (4,21). Σε αποτυχία των φαρμάκων πρώτης γραμμής έχουν χρησιμοποιηθεί κυτταροστατικά και μη κυτταροστατικά ανοσοκατασταλτικά όπως η βινκριστίνη, η χλωραμβουκίλη, η ετοποσίδη, η κλαντριμπίνη και η κυκλοσπορίνη, το ενδιαφέρον όμως σήμερα στρέφεται στους νεώτερους φαρμακευτικούς παράγοντες που είναι η ιμαντινίμπη και τα μονοκλωνικά αντισώματα mepolizumab και alemtuzumab, το πρώτο έναντι της ιντερλευκίνης 5 και το δεύτερο έναντι του αντιγόνου CD52 που εκφράζεται στα ηωσινόφιλα (18,23). Οι παράγοντες αυτοί συνιστώνται μόνο σε ανθεκτικές μορφές ΙΥΣ και αποτελούν θεραπείες τρίτης γραμμής. Η ιμαντινίμπη θεωρείται φάρμακο επιλογής σε περιπτώσεις κλωνικής ηωσινοφιλίας αφού γίνει ο ειδικός έλεγχος και αναγνωριστούν μεταλλάξεις που είναι γνωστό ότι απαντούν στο φάρμακο (21,24). Τέλος, η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών ή αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων περιφερικού αίματος αποτελεί λύση σε ορισμένες πολυανθεκτικές μορφές σε νέους ασθενείς (25). Ο ασθενής μας ανταποκρίθηκε στην πρεδνιζολόνη και δεν χρειάστηκε εναλλακτική αγωγή, παρουσίασε όμως σημεία υποτροπής με τη μείωση της δόσης και βρίσκεται ακόμη σε αγωγή με χαμηλή δόση σε παρήμερο σχήμα. Στους ασθενείς με ΙΥΣ η συνεχής αναζήτηση κλωνικότητος αποτελεί βασικό στοιχείο

Υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο σε αιμοκαθαιρόμενο παιδί

της παρακολούθησής τους. Έτσι γενική αίματος, τύπος λευκών και πλήρης βιοχημικός έλεγχος πρέπει να γίνονται τουλάχιστον μια φορά/6μηνο, ενώ κυτταρογενετικές και μοριακές αναλύσεις είναι απαραίτητες ετησίως. Πτώση της αιμοσφαιρίνης, μείωση ή αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων, αύξηση των επιπέδων της βιταμίνης Β12, παθολογική αλκαλική φωσφατάση, παρουσία στο περιφερικό αίμα παθολογικών ουδετερόφιλων, εμπύρηνων ερυθρών, δακρυοκυττάρων ή αυξημένων βασεόφιλων, μπορεί να αποτελούν ενδείξεις κλωνικής διαταραχής (26). Επειδή η καρδιακή συμμετοχή είναι συνήθης στο ΙΥΣ, η συχνή παρακολούθηση με υπερηχογράφημα καρδιάς της καρδιακής λειτουργίας είναι επίσης απαραίτητη (27). Συμπερασματικά, η θεωρούμενη καλοήθης ηωσινοφιλία που μπορεί να παρουσιάσουν παιδιά σε αιμοκάθαρση μπορεί να εξελιχθεί σε κλινικό ΙΥΣ και χρειάζεται πλήρη διερεύνηση και στενή παρακολούθηση.

Πίνακας: Αίτια δευτεροπαθούς ηωσινοφιλίας Λοιμώξεις

Παράσιτα (έλμινθες, εχινόκοκκος) Πρωτόζωα (αμοιβάδα, τοξόπλασμα,) Βακτηρίδια (οστρακιά, φυματίωση, Borrelia burgdorferi, χλαμύδια) Μύκητες (κοκκιδιοϊδομύκωση)

Φάρμακα

Αντισπασμωδικά Αντιβιοτικά Αλλοπουρινόλη Αντι-ρευματικά

Φλεγμονώδη - τοξικά αίτια

Άσθμα Αλλεργικές δερματίτιδες (έκζεμα) Δερματικά φλεγμονώδη νοσήματα (ερπητόμορφος δερματίτιδα, ερυθρά πιτυρίαση) Ηωσινοφιλική περιτονεϊτιδα (eosinophillic fasciitis, συνδρ. Schulman) Αντίδραση σε συμπληρώματα διατροφής (συνδρ. ηωσινοφιλίας-μυαλγίας) Αυτοάνοσα νοσήματα

Αυτοάνοσα νοσήματα

Αγγειίτιδες Ρευματοειδής αρθρίτιδα Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος Δερματομυοσίτιδα Σκληροδερμία Ηπατίτιδα χολοστατική Φλεγμονώδη νοσήματα εντέρου

Νεοπλάσματα

Μεταστατικές κακοήθειες Λέμφωμα Hodgkin Χρόνιες μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές Συμπαγείς όγκοι

Ανοσοανεπάρκειες Ανοσολογικές διαταραχές

Σύνδρομο Wiskott-Aldrich Υπερ-IgE Ανεπάρκεια IgA Νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή Κυκλική ουδετεροπενία

Ενδοκρινοπάθειες

Νόσος Addison Υποϋποφυσισμός

Άλλα

Διάμεση νεφρίτιδα Μετά από σπληνεκτομή Μετά από καταστολή του μυελού των οστών Κατά την αποδρομή ιογενών λοιμώξεων

Υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο σε αιμοκαθαιρόμενο παιδί

Βιβλιογραφία 1.Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 1994; 83: 2759–2779 2.Chusid MJ, Dale DC, West BC, Wolff SM. The hypereosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the literature. Medicine (Baltimore) 1975; 54: 1–27 3.Spry C. Eosinophils. A comprehensive review and guide to the scientific and medical literature: Oxford Medical Publications 1988. Oxford, UK 4.Sheikha J, Weller PF. Advances in diagnosis and treatment of eosinophilia. Current Opinion in Hematology 2009;16:3-8 5.Fauci AS, Harley JB, Roberts WC, Ferrans VJ, Gralnick HR, Bjornson BH. NIH conference. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Clinical, pathophysiologic and therapeutic considerations. Annals of Internal Medicine 1982; 97: 78-92 6.Hoy WE, Cestero RV. Eosinophilia in maintenance hemodialysis patients. J Dial. 1979; 3: 73-87 7.Montoliu J, López-Pedret J, Andreu L, Revert L. Eosinophilia in patients undergoing dialysis. Br Med J 1981;282: 2098 8.Voudiclaris S, Kalmantis T, Virvidakis K, Karafoulidou A, Papaspyrou-Zona A. Eosinophilia in patients undergoing dialysis. Br Med J 1982; 284: 272-273 9.Hertel J, Kimmel PL, Phillips TM, Bosch JP. Eosinophilia and cellular cytokine responsiveness in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1992; 3: 1244-1252 10. Backenroth R, Spinowitz BS, Galler M, Golden RA, Rascoff JH, Charytan C. Comparison of eosinophilia in patients undergoing peritoneal dialysis and hemodialysis. Am J Kidney Dis 1986; 8: 186-191 11. Bodner G, Peer G, Zakuth V, Spirer ZH, Aviram A. Dialysis-induced eosinophilia. Nephron 1982; 32: 63-66 12. Higuchi T, Yamazaki T, Ohnishi Y, Matsumoto S, Yabuki M, Kitajima S, et al. A case report of hemodialysis intolerance with eosinophilia. Ther Apher Dial 2007; 11: 70-73 13. Noh H, Lee YK, Kan SW, Choi KH, Ha DS, Lee HY. Acute eosinophilic pneumonia associated with amitriptyline in a hemodialysis patient. Yonsei Med J 2001; 42: 357-359 14. Lee S, Jung SJ, Park SK, Kang KP, Jang KY, Kang MJ, et al. Kimura’s disease involving thoracic and abdominal lymphonodes in a hemodialysis patient. Korean J Intern Med 2005; 20: 159-162 15. Takeda K, Nakamoto M, Nishihara G, Ueno K, Yasunaga C, MatsuoK, et al. Severe eosinophilia related with lansoprazole in a hemodialysis patient. Nephron. 1998; 79:115-6 16. Simon HU, Rothenberg ME, Bochner BS, Weller PF, Wardlaw AJ, Wechsler ME, et al. Refining the definition of hypereosinophilic syndrome. J Allergy ClinImmunol 2010; 126: 45-49 17. Roufosse F. Hypereosinophilic syndrome variants: diagnostic and therapeutic considerations. Haematologica 2009; 94: 1188-1193 18. Tefferi A, Patnaik MM, Pardanani A. Eosinophilia: secondary, clonal and idiopathic. Br J Haematol 2006;133: 468-492

19. Katz HT, Haque SJ, Hsieh FH. Pediatric hypereosinophilic syndrome (HES) differs from adult HES. J Pediatr 2005; 146:134–136. 20. Rives S, Alcorta I, Toll T, et al. Idiopathic hypereosinophilic syndrome in children: report of a 7-year-old boy with FIP1L1-PDGFRA rearrangement. J Pediatr Hematol Oncol 2005; 27:663–665. 21. Tefferi A, Gotlib J, Pardanni A. Hypereosinophilic syndrome and clonal eosinophilia: point-of-care diagnostic algorithm and treatment update. Mayo Clin Proc 2010; 85: 158164 22. Gleich GJ, Leiferman KM. The hypereosinophilic syndromes: current concepts and treatments. Br J Haematol 2009; 145: 271-285 23. Rothenberg ME. Mechanisms of disease: eosinophilia. N Engl J Med 1998; 338: 1592 1600 24. Metzgeroth G, Walz C, Erben P, Popp H, Schmitt-Graeff A, Haferlach C, et al. Safety and efficacy of imatinib in chronic eosinophilic leukaemia and hypereosinophilic syndrome: a phase-II study. Br J Haematol 2008;143:707-71 25. Ueno NT, Anagnostopoulos A, Rondón G, Champlin RE, Mikhailova N, Pankratova OS, et al. Successful non-myeloablative allogeneic transplantation for treatment of idiopathic hypereosinophilic syndrome. Br J Haematol 2002;119:131-134 26. Allen JN, Pacht ER, Gadek JE,et al. Acute eosinophilic pneumonia as a reversible cause of non infectious respiratory failure.N Engl J Med 1989; 321: 569-74 27. Ommen SR, Seward JB, Tajik AJ. Clinical and echocardiographic features of hypereosinophilic syndromes. Am J Cardiol 2000; 86: 110-113

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

CASE REPORTS

Περίληψη Ε. Παπαδημητρίου Λ. Γιαννοπούλου Σ. Κουσκουβεκάκης Δ. Χανιωτάκης, Φ. Τσιτσόπουλος Ι. Καβαλιώτης Παιδιατρική Κλινική ΝΕΠ Θεσσαλονίκης.

Αγόρι 10 χρονών διακομίσθηκε στην κλινική μας λόγω μαστοειδίτιδας-μηνιγγίτιδας που εμφανίσθηκαν ως επιπλοκή μετά από Οξεία Μέση Ωτίτιδα (ΟΜΩ). Κατά τη νοσηλεία του ο ασθενής εμφάνισε επιπλέον ως επιπλοκές υποσκληρίδιο εμπύημα και οστεομυελίτιδα του κροταφικού οστού. Σκοπός της παρουσίασης είναι η υπενθύμιση των επιπλοκών της ΟΜΩ όταν αυτή δεν αντιμετωπισθεί έγκαιρα ή σωστά.

Λέξεις κλειδιά: ωτίτιδα, μαστοειδίτιδα, οστεομυελίτιδα.

Acute otitis media with intracranial complications Ε. Papadimitriou, L. Giannopoulou, S. Kouskouvekakis, D. Haniotakis, F. Tsitsopoulos, Ι. Kavaliotis

Abstract Ε. Papadimitriou L. Giannopoulou S. Kouskouvekakis D. Haniotakis F. Tsitsopoulos Ι. Kavaliotis Pediatric Department Hospital of Infectious diseases Thessaloniki

Εισαγωγή

A 10 year old boy, was admitted to our department for mastoiditis and meningitis, following a 7 day history of acute otitis media. During his hospitalization the patient also developed subdural abscess as well as osteomyelitis of temboral bone. The aim of this case report is to remind the complications of acute otitis media if it is inadequately or improperly treated.

Key words: otitis media, mastoiditis, osteomyelitis

Η οξεία μέση ωτίτιδα αποτελεί την πιο συχνή βακτηριακή λοίμωξη στα παιδιά από τη νεογνική έως και την ηλικία των 7 χρόνων. Το 80% των επεισοδίων της Ο.Μ.Ω υποχωρεί μέσα σε 3 μέρες χωρίς θεραπεία. Παρόλα αυτά η μη σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση μπορεί να επιφέρει σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή του παιδιού επιπλοκές (1). Σκοπός της παρουσίασης του περιστατικού είναι να θέσει τους παιδιάτρους σε εγρήγορση όταν αντιμετωπίζουν τέτοια περιστατικά γιατί τελικά η Ο.Μ.Ω. δεν αποτελεί πάντα ήπια και χωρίς κινδύνους λοίμωξη.

Παρουσίαση περιστατικού Αγόρι 10 χρονών παρουσίασε ωταλγία αριστερά χωρίς λοιπή συμπτωματολογία που διήρκεσε 4 ημέρες. Την 5η ημέρα νόσου, προστέθηκε και πυρετός έως 39,4. Αντιμετωπίστηκε συντηρητικά μόνο με λήψη αντιπυρετικών. Την 7η ημέρα νόσου ο ασθενής παρουσίασε 2 επεισόδια εμέτου και επεισόδιο προσήλωσης βλέμματος διάρκειας περίπου 5 λεπτών εξαιτίας του οποίου προσκομίστηκε στο περιφερικό νοσοκομείο της περιοχής του. Εκεί παρουσίασε επιπρόσθετα απώλεια συνείδησης με έλλειψη αντίδρασης στα επώδυνα ερεθίσματα και συνοδό απώλεια ούρων. Ο

Αλληλογραφία Ι. Καβαλιώτης Παιδιατρική κλινική ΝΕΠΘ Νοσοκομείο Ειδικών Παθήσεων Θεσσαλονίκης Γρ. Λαμπράκη 13 54638, Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2313308719 E-mail: kavagr@hotmail.com

Correspondence J. Kavaliotis Pediatric Department Hospital of Infectious diseases 13 Gr. Lambraki St. 54638 Thessaloniki, Greece Phone: +30 2313308719 E-mail: kavagr@hotmail.com

εργαστηριακός έλεγχος έδειξε έντονη λευκοκυττάρωση. Χορηγήθηκε κεφτριαξόνη και δεξαμεθαζόνη και ο ασθενής διακομίσθηκε σε Γ.Ν. της Θεσσαλονίκης όπου διαπιστώθηκε συγχυτική κατάσταση, αντίδραση μόνο σε επώδυνα ερεθίσματα, αυχενική δυσκαμψία και θολερότητα τυμπάνου (ΑΡ). Ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε: Λευκοκύτταρα 23230 κκχ (Π 94,2%), INR 1,23, ινωδογόνο 823. ΟΝΠ: κύτταρα 560 (Π 64%), γλυκόζη 104, λεύκωμα 139. Γλυκόζη ορού /Γλυκόζη ΕΝΥ: 237/104mg/dl. Κ/α ΕΝΥ ,Κ/α ΕΝΥ σε ζωμό: Αρνητικές (ο ασθενής ήταν ήδη υπό αγωγή). Gram χρώση και latex δεν αναφέρονται. Βυθοσκόπηση κφ. CT εγκεφάλου: Μέση ωτίτιδα (ΑΡ) με επέκταση στις μαστοειδείς κυψέλες και στη σκληρά μήνιγγα κροταφικά (ΑΡ) με παθολογικό εμπλουτισμό. Απουσία αιμορραγικού υλικού από το ενδοκράνιο, η ροή στα κεντρικά αρτηριακά στελέχη κφ, κοιλιακό σύστημα κφ. Με τη διάγνωση ΜΗΝΙΓΓΟΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ διακομίστηκε στο ΝΕΠΘ για περαιτέρω αντιμετώπιση. Κατά την εισαγωγή: όψη πάσχοντος, αυχενική δυσκαμψία, συγχυτική κατάσταση, απώλεια προσανατολισμού και συγκέντρωσης, δυσφασία, αντανακλαστικά κφ, κόρες ισομεγέθεις αντιδρώσες στο φως. Εργαστηριακώς: Αριθμός λευκών 12670 κκχ (Π 89%), ΤΚΕ 75, CRP 5,89, βιοχημικός έλεγχος κφ. ONΠ: κύτταρα 450 κκχ, (Π 75%), Glu 46, λεύκωμα 93, γαλακτικό οξύ 22,15, όψη διαυγή. Γλυκόζη ορού/Γλυκόζη ΕΝΥ: 117/46 mg/dl. Κ/α ΕΝΥ (-) αρνητική, Κ/α ΕΝΥ σε ζωμό (-) αρνητική. Gram χρώση και latex: χωρίς ευρήματα. Καλλιέργεια αίματος, 1η: σταφυλόκοκκος πηκτάση (-), 2η (-). Με βάση τα παραπάνω τέθηκε η διάγνωση μηνιγγίτιδας και χορηγήθηκε κεφτριαξόνη συστηματικά και μανιττόλη εφάπαξ. Kατά την παραμονή του στην κλινική ο ασθενής παρουσίασε βελτίωση ως προς το επίπεδο συνείδησης, ενώ το εμπύρετο εξακολουθούσε. Τέσσερις ημέρες μετά, η κλινική εικόνα επιδεινώθηκε. Έγινε ΗΕΓ και MRI που έδειξαν: ΗΕΓ: παθολογικό με στοιχεία αποδιοργάνωσης και εστιακές αλλοιώσεις στην (ΔΕ) βρεγματοινιακή περιοχή. ΜRI εγκεφάλου: Τοπική υποσκληρίδια συλλογή ΑΡ κροταφικά με πάχυνση της σκληράς μήνιγγας και παθολογικό εμπλουτισμό (εμπύημα) 2Χ1,5cm. Συνοδό οίδημα παρακείμενου κροταφικού φλοιού. Λοιπό εγκεφαλικό παρέγχυμα κφ, κοιλιακό σύστημα κφ, η ροή στα κεντρικά αρτηριακά στελέχη του ενδοκρανίου κφ (εικ.1). Λόγω των ευρημάτων αυτών τροποποιήθηκε η αντιβιοτική αγωγή σε μεροπενέμη και αμπικιλλίνη. Προστέθηκε επίσης βαλπροϊκό νάτριο. Στη συνέχεια ο ασθενής διακομίσθηκε σε Νευροχειρουργική Κλινική με διάγνωση για περαιτέρω αντιμετώπιση του εμπυήματος. Εκεί έγινε κρανιοανάτρηση (ΑΡ) κροταφικά και αφαίρεση της υποσκληρίδιας συλλογής. Η καλλιέργεια του υλικού της συλλογής ήταν αρνητική. Η μετεγχειρητική πορεία του ασθενούς ήταν ομαλή και η νευρολογική του εικόνα καλή. Κατά την παραμονή του στη νευροχειρουργική κλινική λάμβανε μεροπενέμη, αμπικιλλίνη και σετιριζίνη. Ο απεικονιστικός έλεγχος που έγινε στη νευροχειρουργική κλινική έδειξε: CT εγκεφάλου (1η μετεγχειρητική μέρα): Δεν παρατηρήθηκε εμφανής παθολογική επισκληρίδια συλλογή. Υπήρχαν εστίες ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας (ΑΡ) κροταφοβρεγματικά με συνοδό περιεστιακό οίδημα οφειλόμενες στο χειρουργείο. Ήπια πιεστικά φαινόμενα επί του μεσεγκεφάλου και της (ΑΡ) πλάγιας κοιλίας χωρίς παρεκτόπιση των δομών της μέσης γραμμής και αλλοιώσεις μαστοειδίτιδας (ΑΡ) (εικ.2). MRI εγκεφάλου (3η μετεγχειρητική μέρα): Υλικό φλεγμονώδες στις μαστοειδείς κυψέλες (ΑΡ). Υγρική εξωπαρεγχυματική συλλογή (ΑΡ) κροταφικά με περιφερική πρόσληψη σκιαστικού. Πρόσληψη σκιαστικού από τις γειτνιάζουσες μήνιγγες στα πλαίσια της γνωστής μηνιγγίτιδας. Ήπια απώθηση του μεσεγκεφάλου από ανωτέρω περιγραφείσα βλάβη.

Οξεία μέση ωτίτιδα με ενδοκράνιες επιπλοκές

CT εγκεφάλου και λιθοειδών (15η μετεγχειρητική μέρα): Κατάληψη των κυψελών του άντρου και του έσω ωτός από υλικό. Βελτίωση ως προς τα αιμορραγικά στοιχεία που οφείλονταν στο χειρουργείο τα οποία βρίσκονται σε φάση απορρόφησης (εικ.3). Σπινθηρογράφημα κεφαλής με Ga67-Σπινθηρογράφημα οστών κεφαλής με Tc99 (30η μετεγχειρητική μέρα): Συγκέντρωση ραδιοφαρμάκου στην βάση του (ΑΡ) κροταφ. οστού με οστεοβλαστική αντίδραση στην ίδια περιοχή. Κυκλική «ψυχρή» περιοχή με οστεοβλαστική αντίδραση στο λεπιδολιθοειδές τμήμα του (ΑΡ) κροταφικού οστού που πιθανότατα οφείλεται στη χειρουργική διάνοιξη. Συμπέρασμα: ενδείξεις φλεγμονής στην βάση του (ΑΡ) κροταφικού οστού δηλαδή σε σημείο διαφορετικό από εκείνο της κρανιοανάτρησης (οστεομυελίτις). 30 μέρες μετά την παραμονή του στη νευροχειρουργική κλινική επέστρεψε στην κλινική μας σε άριστη γενική και νευρολογική κατάσταση για ολοκλήρωση της θεραπείας του. Λόγω της οστεομυελίτιδας, ο ασθενής έλαβε συνολικά 6 εβδομάδες διπλής αντιβιοτικής αγωγής. Η αντιεπιληπτική αγωγή με βαλπροϊκό νάτριο χορηγήθηκε για 3 μήνες συνολικά σύμφωνα με τις συστάσεις του παιδονευρολόγου. Εξήλθε με διάγνωση «ωτίτιδα-μαστοειδίτιδα-μηνιγγίτιδα-χειρουργηθέν υποσκληρίδιο εμπύημα-οστεομυελίτιδα κροταφικού οστού-ίαση».

Συζήτηση Η οξεία μέση ωτίτιδα (ΟΜΩ) είναι η πιο συχνή βακτηριακή λοίμωξη στα παιδιά από τη νεογνική έως και την ηλικία των 7 ετών. Υπολογίζεται ότι περίπου το 70% των παιδιών έχουν ένα ή περισσότερα επεισόδια ωτίτιδας έως τα τρίτα γενέθλιά τους (1). Παράγοντες προδιαθετικοί για ΟΜΩ είναι: οι ανωμαλίες της ευσταχιανής σάλπιγγας, οι ανοσολογικές διαταραχές και οι ιογενείς λοιμώξεις του δακτυλίου τουWaldeyer, του ρινοφάρυγγα και των παραρρίνιων κόλπων (2). Η χρήση των αντιβιοτικών στη θεραπεία της ΟΜΩ έχει οδηγήσει σε μείωση της εμφάνισης επιπλοκών από τη νόσο καθώς και σε μείωση της θνησιμότητας εξ’αιτίας αυτών των επιπλοκών.Πριν την χρήση των αντιβιοτικών, ο ρυθμός θνησιμότητας στις Η.Π.Α. ήταν περίπου 76,4% ενώ κατά την περίοδο 1978-1990 ο ρυθμός θνησιμότητας μειώθηκε στο 18,1 (1). Ωστόσο, το πρόβλημα παραμένει, ιδιαίτερα στις χώρες του τρίτου κόσμου. Σύμφωνα με πρόσφατη μελέτη (Αίγυπτος), από 3364 ασθενείς με οξεία και χρόνια ωτίτιδα που παρακολουθήθηκαν την τελευταία δεκαετία, οι 422 (12,54%) παρουσίασαν επιπλοκές και το ποσοστό θνησιμότητας ήταν 1,42% (3). Αποτυχία της θεραπείας ή υποθεραπεία οδηγεί σε επιπλοκές από επέκταση της φλεγμονής μέσω προϋπάρχοντων οδών (συγγενής έλλειψη οστού προς το επιτυμπάνιο, γραμμές προηγούμενων καταγμάτων κ.α.), μέσω διάβρωσης οστών, λόγω θρομβοφλεβίτιδας, ή τέλος λόγω αιματογενούς διασποράς (4). Οι επιπλοκές διακρίνονται σε ενδοκροταφικές και ενδοκρανιακές. Οι ενδοκροταφικές αφορούν το κροταφικό οστό και είναι μαστοειδίτιδα, λαβυρινθίτιδα, οστειίτιδα του λιθοειδούς οστού και παράλυση του προσωπικού νεύρου. Οι ενδοκρανιακές αφορούν το ενδοκράνιο και είναι επισκληρίδιο και υποσκληρίδιο εμπύημα, μηνιγγίτιδα, θρόμβωση σιγμοειδούς κόλπου, εγκεφαλικό απόστημα, ωτογενής ενδοκράνια υπέρταση (2,5). Όταν η φλεγμονή, οξεία ή χρόνια, επεκταθεί από το έσω ους στη μαστοειδή απόφυση και προσβληθεί το οστέινο τμήμα των κυψελών, τότε έχουμε την πιο συχνή και σοβαρή ενδοκροταφική επιπλοκή της μέσης ωτίτιδας, τη μαστοειδίτιδα. Χωρίς αντιμετώπιση είναι δυνατόν να έχουμε περαιτέρω επέκταση της φλεγμονής. Η ρήξη της πυώδους συλλογής προς την έξω επιφάνεια της μαστοειδούς έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία υποπεριοστικού αποστήματος και εκδηλώνεται με διόγκωση που κλυδάζει πίσω από το πτερύγιο. Όταν η ρήξη του αποστήματος γίνει προς την κορυφή της μαστοειδούς τότε μπορεί να συμβεί επέκταση κατά μήκος των πλάγιων τραχηλικών μυών και τη δημιουργία του αποστήματος Bezold. Όταν η επέκταση της φλεγμονής συμβεί προς την ζυγωματική

απόφυση τότε προκαλείται ζυγωματίτιδα, ενώ λιθοειδίτιδα προκαλείται από επέκταση της φλεγμονής προς την κορυφή του λιθοειδούς οστού. Αυτή είναι γνωστή ως σύνδρομο Gradenigo και χαρακτηρίζεται από ωτόρροια, νευραλγία του τριδύμου και πάρεση του απαγωγού (2,5). Η επέκταση της φλεγμονής δυνατόν να εξελιχθεί περαιτέρω. Τυχόν διάβρωση του οστέινου περιβλήματος τού μέσου κρανιακού βόθρου (άνω τμήμα μαστοειδούς) μπορεί να οδηγήσει σε επισκληρίδιο και υποσκληρίδιο εμπύημα και στη συνέχεια σε πυώδη μηνιγγίτιδα. Συχνό είναι και το απευθείας απόστημα κροταφικού λοβού. Αν η επέκταση της φλεγμονής γίνει προς τον οπίσθιο κρανιακό βόθρο, τότε μπορεί να υπάρξει προσβολή της μήνιγγας και, ανάλογα με τη θέση, περικολπικό ή επισκληρίδιο εμπύημα. Εάν συμβεί είσοδος μικροβίων στον σιγμοειδή κόλπο παρατηρείται θρόμβωση του κόλπου και θρομβοφλεβίτιδα. Ακόμη δυνατόν να προκληθεί και απόστημα παρεγκεφαλίδας(2,5). Οι επιπλοκές της ΟΜΩ παρατηρούνται συχνότερα στα παιδιά. Σε μεγάλη μελέτη από την Ν. Αφρική βρέθηκε ότι σχεδόν το 80% των ενδοκροταφικών και περίπου το 70% των ενδοκρανιακών επιπλοκών συνέβησαν σε παιδιά (1). Η πλέον συχνή ενδοκροταφική επιπλοκή ήταν η οξεία μαστοειδίτιδα και η πλέον συχνή ενδοκρανιακή, η μηνιγγίτιδα(1). Οι ενδοκρανιακές επιπλοκές έχουν μικρή συχνότητα (0,36%) (1). Κατά την περίοδο 1990-2000 στο ωτορινολαρυγγολογικό τμήμα του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου του Ελσίνκι 33 παιδιά ηλικίας 3 μηνών έως 14,2 χρονών τέθηκαν σε θεραπεία λόγω ενδοκροταφικών [97%(32/33)] και ενδοκρανιακών επιπλοκών [3%(1/33)] μετά από ΟΜΩ. Πάρεση προσωπικού βρέθηκε σε 9% (3/33) των ασθενών. Η μόνη ενδοκράνια επιπλοκή της μελέτης αυτής ήταν το επισκληρίδιο αιμάτωμα με μηνιγγίτιδα. 18 ασθενείς (55%) βρισκόταν υπό αντιβιοτική αγωγή εξαιτίας ΟΜΩ (6). Ο ασθενής μας παρουσίασε επέκταση της φλεγμονής στο μαστοειδές άντρο, στις μαστοειδείς κυψέλες και στη σκληρά μήνιγγα του κροταφικού λοβού, με υποσκληρίδιο εμπύημα και ανάπτυξη οστεομυελίτιδας στο αριστερό κροταφικό οστό ακριβώς πάνω από την περιοχή της υποσκληρίδιας συλλογής μετά από ΟΜΩ. Η οστεομυελίτιδα του κροταφικού οστού είναι μία σπάνια επιπλοκή. Σε μελέτη από το Ισραήλ, αναφέρονται 6 περιπτώσεις οστεομυελίτιδας κροταφικού οστού σε 120 παιδιά με οξεία μαστοειδίτιδα. Μετά μαστοειδεκτομή και χορήγηση αντιβιοτικών ευρέως φάσματος, η πορεία των ασθενών ήταν καλή με πλήρη ίαση (7). Η θρόμβωση του σιγμοειδούς κόλπου είναι επίσης μία σπάνια ενδοκράνια επιπλοκή, ιδιαίτερα σε χώρες με κακή ιατρική περίθαλψη. Στο παιδιατρικό Νοσοκομείο Φιλαδέλφειας κατά την περίοδο 1997-2007 νοσηλεύθηκαν 13 παιδιά με θρόμβωση σιγμοειδούς κόλπου η πλειονότητα των οποίων είχαν ιστορικό οξείας ωτίτιδας για την οποία είχαν λάβει αντιβιοτική αγωγή (8). Από τη βιβλιογραφία προκύπτει ότι παρά την κατάλληλη αντιβιοτική αγωγή, οι ενδοκράνιες επιπλοκές της μέσης ωτίτιδας, αν και σπάνιες, αποτελούν ακόμη απειλή για τα παιδιά, ακόμη και στις ανεπτυγμένες χώρες. Ο κίνδυνος για επιπλοκές μετά από μέση ωτίτιδα αυξάνει όταν ένα οξύ επεισόδιο επιμένει περισσότερο από 2 εβδομάδες. Ο ασθενής μας ήδη την 7η ημέρα νόσου παρουσίασε συμπτώματα προσβολής από το ΚΝΣ. Είχε μείνει όμως χωρίς αντιβιοτική κάλυψη τις πρώτες 4-5 ημέρες. Πρώιμα συμπτώματα επιπλοκών αποτελούν ο πονοκέφαλος, ο πυρετός καθώς και η σοβαρή ωταλγία, η δύσοσμη ωτόρροια, ο ίλιγγος, ο λήθαργος, η ναυτία, ο έμετος, οι αλλαγές στο επίπεδο συνείδησης, τα εστιακά νευρολογικά σημεία και οι σπασμοί (1). Η θεραπεία της ΟΜΩ είναι ένα θέμα που απασχολεί πολλά χρόνια τον παιδιατρικό πληθυσμό. Το 2004 η Αμερικανική Παιδιατρική Ακαδημία θέσπισε κατευθυντήριες οδηγίες που αφορούν τη διάγνωση και την θεραπεία της ΟΜΩ. Σύμφωνα λοιπόν με αυτές σε άμεση αντιμικροβιακή θεραπεία τίθενται τα παιδιά με ωτίτιδα: <6 μηνών, 6 μηνών-2 ετών με βέβαιη διάγνωση ή με μη βέβαιη διάγνωση αλλά σοβαρή νόσο (σοβαρή ωταλγία και πυρετό >39), ηλικία>2 ετών με βέβαιη διάγνωση ωτίτιδας και σοβαρή νόσο. Αντίθετα τίθενται σε παρακολούθηση και επανεκτίμηση παιδιά ηλικίας: 6 μηνών-2 ετών με μη βέβαιη διάγνωση αλλά ήπια νόσο (μέτρια ωταλγία και πυρετό<39) και παιδιά>2ετών με βέβαιη διάγνωση αλλά ήπια νόσο ή με μη βέβαιη διάγνωση(9). Παρά τις κατευθυντήριες οδηγίες οι παιδίατροι γενικά θεραπεύουν την ΟΜΩ

Οξεία μέση ωτίτιδα με ενδοκράνιες επιπλοκές

με αντιμικροβιακά φάρμακα από την έναρξη της νόσου με αποτέλεσμα να γίνεται κατάχρηση στην συνταγογράφηση αντιβιοτικών ανά τον κόσμο. Στο Ηνωμένο Βασίλειο από μία αναδρομική μελέτη παιδιών ηλικίας από 3 μηνών έως 15 ετών με ΟΜΩ κατά τα έτη 1990-2006, προέκυψε ότι χρειάζεται θεραπεία χιλιάδων ασθενών για να προληφθεί μία μόνο μαστοειδίτιδα. Έτσι η θεραπεία όλων των επεισοδίων ωτίτιδας είναι δυνατόν να προκαλέσει άλλο πρόβλημα, την αύξηση αντοχής των μικροβίων στα αντιβιοτικά (10). Η Ακαδημία Παιδιάτρων των ΗΠΑ συστήνει περισσότερη φειδώ στην αντιμικροβιακή αντιμετώπιση της ΟΜΩ(11). Σύμφωνα με την πρόσφατη βιβλιογραφία, η προσέγγιση “wait and see“ φαίνεται να κερδίζει έδαφος στη θεραπεία της ΟΜΩ. Μελέτη που έγινε στη Σερβία έδειξε ότι από τα 314 παιδιά που παρακολουθήθηκαν λόγω ΟΜΩ τελικά 191 από αυτά ποσοστό 61% αυτοιάθηκαν ενώ φαρμακευτική αγωγή χορηγήθηκε σε 123 παιδιά ποσοστό 39% (12). Οι Fischer και συν. παρακολούθησαν 145 παιδιά με ΟΜΩ και στο 73% των περιπτώσεων τα συμπτώματα υποχώρησαν αυτόματα χωρίς θεραπεία με αντιβιοτικά(13). Σε άλλη μελέτη των Spiro D. Mand και συνεργατών του στις ΗΠΑ παρακολουθήθηκαν 283 παιδιά και σε 62% των ασθενών δεν χορηγήθηκε κανένα αντιβιοτικό και παρόλα αυτά επιτεύχθηκε λύση της ΟΜΩ(14). Οι παραπάνω μελέτες δείχνουν ότι η προσέγγιση της προσεκτικής παρακολούθησηςαναμονής μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περισσότερο από το 60% των παιδιών χωρίς να θέτει σε κίνδυνο τη ζωή αυτών, παράλληλα όμως μειώνει την πιθανότητα ανάπτυξης ανθεκτικών στελεχών. Συμπερασματικά: η ΟΜΩ αποτελεί την πιο συχνή μικροβιακή λοίμωξη της παιδικής ηλικίας. Το 80% των επεισοδίων της ΟΜΩ υποχωρεί μέσα σε 3 μέρες χωρίς θεραπεία(15). Η επέκταση της όμως προς τους γειτονικούς ιστούς μπορεί να προκαλέσει επιπλοκές είτε εξωκρανιακά είτε στο ενδοκράνιο. Η αντιμετώπιση και η θεραπεία της ΟΜΩ καθορίζεται από την ηλικία του παιδιού και τη σοβαρότητα της πάθησης. Μικρά παιδιά και με σοβαρή νόσο θεραπεύονται με αντιμικροβιακά φάρμακα άμεσα, ενώ στα μεγαλύτερα παιδιά η αναμονή και παρακολούθηση μπορεί να μειώσει την ανεξέλεγκτη συνταγογράφηση αντιβιοτικών σε κάθε επεισόδιο.

Βιβλιογραφία 1.Debbie A Eaton, Alan D Murray: Complications of otitis Media. Medscape Aug 10,2007 2.Θ. Ηλιάδης, Ωτολαρυγγολογία, Ιατρικές εκδόσεις Σιώκης, Θεσσαλονίκη, 1996:74-82 3.Mostafa ΒΕ, ΕI Fiky LM, EI Sharnouby MM. Complications of Suppurative Otitis Media: Still a problem in the 21st century, ORL 2009:71:87-92 4.Vasquez E, Cas tellote A, Piqueras J. Imaging of complications of acute mastoiditis in children, Radio Graphics 2003, 23:359-372 5.Devan PP, Donaldson JD: Middle Ear, Mastoiditis. Medscape Mar 19,2008. 6.Leskinen K, Jero J. Complications of acute otitis media in children in southern Finland. Intern J Pediatr Otolaryngol 2004, 68:317-324 7.Dudkiewicz M, Livni G, Kornreich L, Nageris B, Ulanovski D, Raveh E. Acute mastoiditis and osteomyelitis of the temporal bone. Intern J Pediatr Otolaryngol 2005, 69:13991405 8.Bales C, Sobol S, Wetmore R, Elden LM. Lateral sinus thrombosis as a complication of otitis media: 10 year experience at the children’s hospital of Philadelphia. Pediatrics 2009, 123:709-713 9.American Academy of Pediatrics. Diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics 2004, 113:1451-1465

10. Thomson PL, Gilbert RL, Long PF, Saxena S, Sharland M, Wong IC. Effect of antibiotics For Otitis Media on Mastoiditis in Children: a Retrospective Cohort Study Using the United Kingdom General Practice. Pediatrics 2009, 123:424-430 11. Keit M. Pediatric Academic Societies 2009. AAP Guidelines For Acute Otitis Media may Encourage Overtreatment, Medscape May 4,2009 12. Stevanovic T, Komazec Z, Lemajic Komazec S, Jovic R. Acute otitis media: To follow-up or treat? Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010,74(8):930-3 13. Fischer, AJ. Singer, S.Chale.Observation option for acute otitis media in the emergency department.Pediatr.Emerg.Care 25 (September 2009)575-578 14. D.M.Spiro, KY.Tay, D.H.Amold, J.D.Dziura, M.D.Baker, E.D.Shapiro.Wait and see prescription for the treatment of acute otitis media:a randomized controlled trial. JAMA 296 (September 2006)1235-1241 15. Γκέλης Δ, Σκουλάκος Χ, Βαλαγιάννης Δ, κ.α.: Οξεία Μέση Ωτίτιδα, κλινικές και θεραπευτικές απόψεις. Εκδόσεις Βελερεφόντης, Κόρινθος 2008:1-44