Hoop op behandeling erfelijke oogziekten

ERFELIJKE OOGZIEKTEN

EINDELIJK HOOP OP BEHANDELINGEN

“de gesprekken met patiënten met erfelijke oogziekten zijn nu heel anders. eindelijk gloort er hoop aan de horizon; hoop op behandelingen”. prof.dr. camiel boon vertelt in zijn lezing tijdens het ovn-congres over erfelijke netvliesziekten en de nieuwste ontwikkelingen. ook gunt hij ons een blik in de toekomst.

TEKST Riens Gort

“Sinds de jaren ‘80 zijn we in staat bij een grote groep erfelijke oogziekten de genetische factoren in kaart te brengen. Met nieuwe technieken en een internationale samenwerking hebben we veel genen ontdekt. Op dit moment kunnen we bij ongeveer 70 procent van de retinitis-pigmentosagevallen genetisch vaststellen wat de oorzaak is. Veel van die genen, en dat is niet verrassend, bevinden zich in de visuele cyclus, in de fotoreceptoren van het RPE. Dus daar, in het retinale pigmentepitheel, zal ook de behandeling moeten plaatsvinden. Daar moeten de genen gecorrigeerd worden.

NETVLIESDYSTROFIËN Als we spreken over erfelijke netvliesdystrofiën zijn er twee basale tegenpolen: macula dystrofie, met de ziekte van Stargardt als de meest voorkomende, en perifere retinadystrofie, retinitis pigmentosa. Als clinici zijn we inmiddels in staat het netvlies niet alleen functioneel maar ook op celniveau in kaart te brengen. We hebben zicht op de kegeltjes en de functie van de cellen. Dat en de gemakkelijke bereikbaarheid van het oog maken het oog tot een pioniersorgaan voor gentherapie. De ontwikkeling van de gentherapie is een proces van vele jaren. Het onderzoek voor de voretigene neparvoved gentherapie (Luxturna®) voor het RPE65 gen is al midden jaren ‘90 gestart. En onlangs is in Het Oogziekenhuis die behandeling voor de eerste keer uitgevoerd. Deze RPE65-gen zorgt voor een zeldzame aandoening die ‘Leber congenitale amaurosis’ (LCA) wordt genoemd. Kinderen die drager zijn van dit gen zijn vanaf de geboorte ernstig slechtziend en het leidt in de meeste gevallen tot blindheid. Voor veel andere erfelijke netvliesziekten zoals Stargardt disease, choroideremia, achromatopsia en Usher syndrome zijn ook behandelingen onderweg. Op dit moment zijn zo’n 250 genen in kaart gebracht die een erfelijke oogziekte veroorzaken. Het ontdekken en in kaart brengen van de volgende genen en therapieën gaat nu wel sneller, maar nog steeds duurt het minstens tien jaar voordat het van de petrischaal van het lab (eventueel) op de markt gaat komen.

SUBRETINAAL De mogelijkheid en de keuze van de behandeling hangen onder andere af van het klinisch beeld, de overervingswijze, het stadium van de ziekte en de zeldzaamheid. Voor het vervangen van een afwezig gen is de techniek al vergevorderd, maar voor het vervangen van een slecht gen zijn andere technieken nodig. Op dit moment wordt de gentherapie toegediend via een subretinale injectie. Onder het netvlies, vlakbij de macula. Met een heel dun naaldje wordt er een cocktail geïnjecteerd van virusenvelopjes, onschadelijk gemaakte adeno-associated virussen (AAV), waar het goede gen inzit. Het wordt daar opgenomen door de fotoreceptoren die de nieuwe gen inbouwen in het DNA. Het zou mooi zijn als we een injectie in het oog kunnen doen, zoals we met Avastin doen. Maar dat is minder effectief en geeft meer kans op ontstekingen, al is het wel gemakkelijker en geeft het een meer widespread effect.

BEOORDELING VAN HET EFFECT De ziektes zijn wel heel dramatisch, maar ze gaan niet supersnel achteruit. We geven veel geld uit aan deze therapie en het is zonde als het een therapie is waar de patiënt weinig aan heeft. Het is dan ook een noodzaak om te bewijzen dat het effectief is. Naar dat effect doen we uitgebreide onderzoeken. Klinisch zinvolle parameters worden geanalyseerd en naast visus, microperimetrie en uitgebreide fundusonderzoeken, geldt dat ook voor de sociale aspecten. Functionele aspecten zoals hoe je beweegt op straat en de visus zijn niet gevalideerd, maar er lijkt een goede correlatie te zijn tussen structurele gegevens van een OCT, gezichtsveldkwaliteit en subjectieve ervaringen. Ook weten we dat de effectiviteit van een gen later wat kan uitdoven. Op dit moment worden door de plaats van de injectie (onder het netvlies) alleen de macula en de directe omgeving behandeld. Maar de periferie die zo belangrijk is bij retinitis pigmentosa behandel je er niet mee. Ook grote genen vormen nog een probleem, de virusjes kunnen alleen nog maar betrekkelijk kleine genen bevatten.

WAT ALS GENTHERAPIE NIET WERKT? Ik denk dat we over 5 tot 15 jaar meer mogelijkheden hebben met stamceltherapie. Afgestorven cellen vervangen door stamcellen. De fotoreceptoren en ook het retinal pigment epitheel wat ook atrofisch is, vervangen en onder het netvlies implanteren. Er zitten veel haken en ogen aan maar als we dat kunnen, dat zou fantastisch zijn. Induced pluripotent stem cells (IPSC) zijn een interessante ontwikkeling waar we binnen mijn groep ook veel onderzoek naar doen. Vanuit de bloedcellen van patiënten stamcellen opkweken en die dan met de juiste groeifactoren laten ontwikkelen tot netvliesreceptoren. Je kunt daar bijvoorbeeld proeven mee doen en gentherapie op testen. En als je die genen zou kunnen corrigeren in het kweekbakje dan zou je ze misschien ook kunnen terugplaatsen in het oog van de patiënt. Een enorme chirurgische uitdaging. Gepersonaliseerde, gentherapie-gecorrigeerde stamceltherapie. Artificial vision in de vorm van een chip in het oog is ook een mogelijkheid. Patiënten die niets zien, kunnen dan mogelijk weer globale vormen zien. Product identification met een camera aan de bril voor herkenning is nog in ontwikkeling maar biedt veel potentie. Zeker voor patiënten die (nog) niet in aanmerking komen voor gen- of stamceltherapie.

GEPERSONALISEERDE ZORG Nog niet zo lang geleden schreef ik in gedachten al een verwijsbrief voor Visio of Bartimeus als er een patiënt met een erfelijke netvliesziekte voor mij in de stoel zat. Nu is dat veranderd en zijn er voor veel mensen kansen. De zorg was al multidisciplinair, maar dat heeft zich steeds verder ontwikkeld. Naast klinische onderzoeken wordt er ook bloedonderzoek gedaan om een breder beeld te krijgen van welke genetische factor eraan ten grondslag ligt. De klinische geneticus komt eraan te pas om informatie over overerving te geven. Maar denk ook aan low vision en verdere support vanuit Visio en Bartimeus. Soms is psychologische ondersteuning belangrijk omdat het een flinke impact kan hebben op bijvoorbeeld je vooruitzicht om te kunnen blijven werken. Daarom is het in eerste instantie belangrijk dat de patiënten in een expertisecentrum terugkomen. Daar krijgen ze brede zorg en ondersteuning. Ook de patiënten die al even een oogziekte hebben en niet meer naar hun oogarts gaan omdat ze toch geen behandelingsmogelijkheden verwachten, zou ik zeker adviseren naar een expertisecentrum te gaan. Er zijn veel nieuwe ontwikkelingen qua behandelingen. We gaan met de erfelijke netvliesziektes een richting in van gepersonaliseerde therapie. Dat is de benadering al tijdens het consult, ik geef de patiënten altijd een reality check, voor lang niet iedereen zal de gentherapie mogelijk zijn. Niet voor iedereen is het een optie. Het oog vervult op het gebied van gentherapie een pioniersrol omdat het goed te onderzoeken is, chirurgisch goed te benaderen en ook omdat het relatief afgeschermd is van de rest van het lichaam. Je hebt dan minder kans op ernstige bijwerkingen. Ik denk met al die nieuwsberichten dat het nodig is dat we een eerlijk verhaal naar de patiënt houden waarin we geen gouden bergen beloven, maar duidelijk aangeven wat de nieuwe ontwikkelingen zijn. Hoe vroeger we starten, hoe beter de prognose”.