UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE ZACATECAS UNIDAD ACADÉMICA DE ODONTOLOGÍA
ESPECIALIDAD EN ODONTOPEDIATRÍA
SEMINARIO DE ODONTOPEDIATRÍA III
CASO CLÍNICO “SINDROME DE NOONAN”
PRESENTA: Jorge Adrián Mejía Cruz
ASESORES: Dra. Martha Elena Hernández Montoya Dr. Heraclio Reyes Rivas
Zacatecas, Zacatecas. 23 de noviembre del 2011
SINDROME DE NOONAN: REPORTE DE UN CASO 2011 INTRODUCCIÓN El síndrome de Noonan se informó por primera vez por Kobylinski (1883), donde reportó que un joven de 20 años de edad se presentaba con características básicas del síndrome, Weissenberg (1928) contribuyó con una completa descripción de la patología1. Ullrich (1930) y Turner (1938) describieron mujeres con un síndrome de estatura corta, infantilismo sexual y un patrón característico de anomalías menores como el pterigium colli 2. Este síndrome, originalmente nombrado como el síndrome de Ullrich-Turner, pero fue reconocido por primera vez como una entidad única en el año 1963 cuando el pediatra y especialista en corazón Jacqueline Noonan y Ehmke describen una serie de pacientes con facies inusuales y malformaciones múltiples, incluyendo defectos cardíacos congénitos.
Las
anormalidades características se asemejan a los del síndrome de Turner, que sólo afecta a las mujeres y por lo tanto el síndrome de Noonan se utilizó para ser llamado como "síndrome de Turner masculino 2. Los niños afectados, de uno u otro sexo, han recibido varias denominaciones: fenotipo Turner con cromosomas normales, XY con fenotipo Turner (varones), XX con fenotipo Turner (hembras), síndrome de Ulrich, fenotipo de Turner familiar, síndrome de pseudoturner 3, Noonan, Síndrome de Pterigium Colli, Status Bonnevie-Ullrich.4 El síndrome de Noonan es una enfermedad congénita que provoca el desarrollo morfológico anómalo de diversas partes del cuerpo. La forma habitual de diagnóstico es el análisis genético. Generalmente se transmite un rasgo genético autosómico dominante. Se caracteriza por una serie de signos y particularidades físicas que pueden variar ampliamente en rango y severidad según los casos 5. A diferencia del síndrome de Turner, los afectados por Noonan no tienen alteraciones del cariotipo, es decir, no tienen dificultades con el número ni la organización de los cromosomas, estructuras que contienen la información genética 5. Trabajadores holandeses mostraron por primera vez en 1994 el gen causante del síndrome de Noonan localizado en el brazo largo del cromosoma 12. Después de tener acceso a estudiar un
SINDROME DE NOONAN: REPORTE DE UN CASO 2011 grupo de familias numerosas, fueron capaces de definir con mayor precisión y mayor exactitud el síndrome 1. En la actualidad se considera que es causado por mutaciones germinales que, por diferentes mecanismos, hiperactivan la vía intracelular de transducción de señales Ras-MAPK. Hasta ahora se conoce la existencia de 7 genes implicados (PTPN11, SOS1, KRAS, SHOC2, RAF1, BRAF Y MEK1), responsables de aproximadamente el 70% de los casos de síndrome de Noonan o de cuadros clínicos estrechamente relacionados con él. El diagnóstico es clínico y se puede confirmar molecularmente en la mayoría de los casos 6. Aproximadamente, 50% de los pacientes con SN presentan mutaciones en sentido equivocado en el gen PTPN11. El gen PTPN11 está constituido por 15 exones, se localiza en el brazo largo del cromosoma 12 en la banda 24.1 (12q24.1) y codifica para la proteína SHP-2 fosfatasa de tirosina no-receptora (SHP-2) 7. Esta enzima participa en una amplia variedad de señales intracelulares por debajo de los receptores de factores de crecimiento, citosinas y hormonas, además que se requiere en distintos procesos de desarrollo de la proteína SHP-2 que comprende 593 aminoácidos; está presente en todo tipo de tejidos, tanto embrionario como en adulto y está involucrada en varias vías de señalización intracelular transduccionales 7. La reciente detección de mutaciones en la proteína tirosina fosfatasa, PTPN11 en la mitad de todas las personas con Síndrome de Noonan ha abierto una nueva perspectiva desde el punto de vista endócrino, ya que el SHP2 tirosina fosfatasa, que es codificada por PTPN11 está implicada en la regulación a la baja de señalización del receptor de la hormona de crecimiento (GH). Los datos actuales muestran una disminución similar a la insulina factor de crecimiento (IGF)-I e IGFproteína de unión 3 (IGFBP-3) en los niveles de los niños con Síndrome de Noonan que llevan mutaciones PTPN11 8. Otras mutaciones en el mismo gen causan el síndrome de Leopard, cuyo cuadro clínico se puede superponer al de Noonan pero en éste además se encuentran lentígenes múltiples acompañando a la sordera. En ambos síndromes pueden existir defectos cardíacos tales como estenosis valvular pulmonar y miocardiopatía hipertrófica 9.
SINDROME DE NOONAN: REPORTE DE UN CASO 2011 El diagnóstico diferencial se plantea, especialmente, con un grupo de síndromes con fenotipos muy similares y con base patogénica común, denominados genéricamente “síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos” 6. EPIDEMIOLOGÍA El síndrome de Noonan es un trastorno autosómico dominante, una anomalía múltiple congénita relativamente común. La incidencia se estima por Nora y col. entre 1 por cada 1,0002´500 nacidos vivos. Méndez y Opitz consideran que la frecuencia sea aún superior, con 1 por cada 1,000 casos gravemente afectados, y 1 por cada 100 con manifestación leve 10. DESCRIPCIÓN CLÍNICA CARACTERÍSTICAS FACIALES Aspecto típico de la cara con filtrum (surco vertical en el centro del labio superior marcado) (95%) Hipertelorismo (aumento en la separación de los ojos) (95%) Nariz ancha Orejas displasicas, de implantación baja y rotadas (95%) Parpados gruesos (95%) Epicantus (dobleces adicionales de la piel en las esquinas internas de los ojos) (95%) 6. Exoftalmos y Ptosis palpebral (95%) 11. Cara triangular con frente amplia (44-90%) Anomalías en el cuello (corto o palmeado- Pterigium colli) (34-45%) Implantación baja de cabello en la parte posterior del cuello (55%) 6. CARDIOVASCULAR Defecto cardiaco congénito (50-75%): Estenosis Pulmonar Valvular (50%) Defectos septales auriculares (10%) Defectos septales ventriculares (5%) Ductus arterioso persistente (3%) EKG característico 6.
SINDROME DE NOONAN: REPORTE DE UN CASO 2011 TORAX Anomalías en el esternón (Pectus carinatum y excavatum inferior) (70-95%) Tórax ancho con aumento en la distancia intermamilar (70-95%) 6. GENITOURINARIO Criptorquidia (60-80%) Fertilidad disminuida en varones y normal en mujeres Malformaciones del tracto urinario (estenosis pielo-ureteral y/o hidronefrosis) (10%) 6. MANIFESTACIONES ORALES Paladar ojival (34-45%) Maloclusión dentaria (35%) 6. Hipoplasia de los maxilares (35%) Doble hilera de dientes de la mandíbula con retención de dientes deciduos (25%) Presencia de órganos dentarios supernumerarios (20%) Micrognatia (45%) 12. ANOMALÍAS ESQUELÉTICAS Cubitus valgo (50%) Clinobraquidactilia (30%) Sinostosis radio-ulnar (2%) Hiperextensibilidad articular (50%) Talipes equinovaros (12%) Anomalías vertebrales y/o escoliosis torácica (25%) 6. NEUROLÓGICO Retraso leve en el desarrollo motor (26%) Retraso del lenguaje (20%) Trastornos del aprendizaje (15%) Retraso mental, habitualmente leve (cociente intelectual medio de 85, pero con un rango muy amplio) (25-35%)
SINDROME DE NOONAN: REPORTE DE UN CASO 2011 Problemas sociales, de atención y conducta 6. HEMATOLÓGICO Dentro de los Hallazgos hematológicos en SN se han descrito los primeros informes, algunos de ellos con hemorragia mortal. Noonan (1968) describió a una mujer afectada que tenia trombocitopenia persistente 13. La deficiencia de los factores de coagulación especialmente los factores XI también se consideran parte de este síndrome. Por otra parte, la asociación de trastornos mieloproliferativos, la leucemia mielanocitica crónica, principalmente en la infancia y SN no se considero fortuito. La prevalencia de anormalidades hemostáticas en SN varia ampliamente desde 20% hasta un máximo de 74% 13. Un estudio de cohorte de 72 pacientes con SN por Sharland y col., encontraron una frecuencia de Diátesis Hemorrágica en el 50% de los pacientes 13. Otro estudio encontró resultados similares (56%) en una evaluación de 18 pacientes 13. Además se pueden presentar aumento de hematomas y sangrado, deficiencia del factor VII (Von Willebrand), y XII, Trombocitopenia, defectos en la función plaquetaria 6. DERMATOLÓGICO Nevus pigmentados (25%) Manchas café con leche (10%) Lentígenes (3%) Queratosis pilaris en miembros y queratosis pilaris athropicans en la cara, que puede conducir a la desaparición de las cejas Anomalías en el pelo: escaso y fino (10%) o espeso y rizado (30%) 6. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de síndrome de Noonan se realiza mayoritariamente por la clínica, pero es posible confirmar el diagnóstico genéticamente hasta en el 50% de los casos. Son necesarios nuevos estudios para determinar otros genes causantes de este síndrome y saber las posibles implicaciones de estos en el diagnóstico diferencial y pronóstico 14.
SINDROME DE NOONAN: REPORTE DE UN CASO 2011 Dada la expresividad tan variable, se han descrito criterios diagnósticos. (Van der Burght, 2007) 15
.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL En niñas el síndrome de Noonan se puede diagnosticar como Síndrome de Turner debido debido a las similitudes en las características clínicas entre estos 2 síndromes, la presencia de hipogonadismo hipergonadotropico y cariotipo anormal en las niñas facilita la distinción entre estos síndromes. Algunos otros trastornos, con la función normal Gonadal y cariotipo normal que se asemejan a las características fenotípicas del síndrome de Noonan es el síndrome de Leopard 16. El síndrome de Leopard, es un trastorno autosómico dominante. Su acrónimo que recoge las principales características del síndrome: Lentinginosis, anomalías de conducción en el EKG, hipertelorismo Ocular, estenosis Pulmonar, genitales Anormales, Retraso de crecimiento y sordera Neuro sensorial (sensorineural deafnes). La presencia de manchas “café con leche” en la infancia temprana y múltiples lentigos generalizados después de los 5-6 años de edad son las principales características de este síndrome 16. Además se encuentran 2 síndromes raros, el síndrome de Costello y el síndrome CardioFacio-Cutáneo, que presentan rasgos fenotípicos y malformaciones cardiacas que se asemejan al SN. En comparación con el SN estos síndromes presentan una cara más gruesa, retraso del desarrollo más grave. Los pacientes con síndrome de Costello por lo general tienen macrocefalia, cutis laxo, papilomas nasales y periorales, pliegue palmar profundo y los pliegues plantares, hiperpigmentación cutánea difusa y dismorfías en uñas 16.
SINDROME DE NOONAN: REPORTE DE UN CASO 2011 SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO Para guiar una adecuada atención multidisciplinaria del paciente con SN, deben realizarse una serie de exploraciones complementarias, independientemente de la edad del paciente 15. Examen físico y neurológico completo. Comprobación de percentiles de crecimiento según las tablas. Estudio genético (cariotipo y estudio molecular si es posible, según estrategia diagnostica, al menos exones 3, 8, 9 y 13 del gen PTPN11. Evaluación cardiológica. Evaluación oftalmológica. Evaluación auditiva. Exploración clínica de columna y caja torácica. Evaluación de desarrollo psicomotor y mental 15. Sobre la importancia para el odontopediatra reside en que: 1) Es uno de los síndromes no cromosómicos más frecuentes similar o superior a otros síndromes más conocidos, como sería el caso del propio síndrome de Turner. 2) Después del síndrome de Down, es el síndrome más frecuente responsable de Enfermedad cardiaca congénita. 3) Si se conoce, su reconocimiento clínico es factible al menos en la edad pediátrica, y se dispone de sistemas de puntuación clínica que pueden facilitar su diagnostico (Tabla I). 4) La confirmación diagnostica mediante estudios genéticos no solo es posible, sino que está disponible, al menos, para la mayoría de los pacientes. 5) Se han producido considerables avances etiopatogénicos, diagnósticos y terapéuticos, referentes a este síndrome en los últimos años 6.
SINDROME DE NOONAN: REPORTE DE UN CASO 2011 REPORTE DE UN CASO; SÍNDROME DE NOONAN Nombre del Paciente: E.J.C.C Paciente masculino de 11 años de edad, estado de salud aparentemente sano, con retraso motor y de lenguaje, con dismorfías y diagnóstico de Síndrome de Noonan, confirmado por el IMSS, de acuerdo a sus características fenotípicas. Acude a consulta refiriendo la madre “que tiene los dientes chuecos y exceso de dientes ANTECEDENTES PERSONALES NO PATOLÓGICOS: Paciente producto de primera gesta con 24 semanas de gestación, de parto eutócico, estudiante de tercero de primaria de educación especial, vive en casa propia construida de block y cemento, bien ventilada, 4 habitaciones, cuenta con todos los servicios, viven 5 personas (3 hermanos y los 2 padres), su alimentación es buena en calidad, come 3 veces al día, aseo personal general de forma diaria, así como su cambio de ropa. Esquema de vacunación completo no comprobable. ANTECEDENTES PERSONALES PATOLÓGICOS: Paciente cursa cuadros de gripe y tos, 4 veces al año, amigdalitis de repetición en edad preescolar, durante el periodo neonatal padeció cianosis, durante la primera semana de haber nacido, tuvo convulsiones por febrícula, ictericia a las 2 semanas de haber nacido, dentro de las malformaciones se observó la presencia de criptorquidia, dentro del aspecto neurológico se encontró con trastornos en el desarrollo psicomotor y de lenguaje, fue hospitalizado en varias ocasiones debido a neumonía (3 años), transfusiones sanguíneas (al nacer), criptorquidia (4 años), fiebre por temperatura en diferentes periodos, ganglios indurados (tuberculosis) fue descartado cáncer, el segundo diagnostico fue tuberculosis, no contagiosa, tuvieron que administrarle ampolletas (no recuerda el nombre) diarias durante 2 meses, su respiración es buco-nasal, 2 intervenciones quirúrgicas en el cuello por cirugía de ganglios y transfusión sanguínea. ANTECEDENTES FAMILIARES PATOLÓGICOS: Alergia a la penicilina por parte de la madre así como caries dental, murió de cáncer la abuela paterna (no sabe el tipo de Ca), infarto por parte del abuelo paterno (vivo), presencia de supernumerarios; padre padeció caries. DESARROLLO PSICOMOTOR: Sostuvo la cabeza: 6 meses Se sentó: 8 meses esfínteres: 36 meses
Se paró: 13 meses
MEDIDAS ANTROPOMÉTRICAS: Talla: 1.51 Peso: 40.5kg Circunferencia cefálica: 54cm
Habló: 16 meses Controló
SINDROME DE NOONAN: REPORTE DE UN CASO 2011 SIGNOS VITALES: Tensión arterial: 127 / 70 Pulso: 80 x min Frecuencia respiratoria: 21 x min Temperatura: 36° EXPLORACIÓN EXTRAORAL: Paciente masculino de edad no aparente a la cronológica, no bien conformado, algunas veces consciente, ocasionalmente no está orientado en tiempo, lugar y espacio , marcha coordinada, movimientos normales, dificultad en la cooperación, cráneo tipo dolicocéfalo, perfil convexo, cara leptoprosopico, asimétrica (mas grande tercio inferior), pelo de coloración castaño y fino, con implantación baja de la línea posterior del cuello (w), implantación alta en la frente, cejas semi pobladas, uniceja y en forma de arco, hipertelorismo, exoftalmos, ptosis palpebral, nariz hipotónica(respira por boca), orejas con implantación baja y rotadas hacia atrás, cuello cilíndrico ancho y corto con movimientos normales, tez moreno claro, labios hipotónicos e incompetentes con filtrum marcado. EXPLORACIÓN INTRAORAL: Mucosas de manera generalizada con poca hidratación, encía marginal generalizada hiperplasica (valproato de mg ), disminución del flujo salival, frenillos maxilares y mandibulares con inserción medial en forma de apéndice, sin patología aparente permitiendo la movilidad normal de los labios, arcada superior forma de “V”, arcada inferior en forma de “U”, paladar profundo, rugas palatinas marcadas, se observa rafe medio. Clínicamente presenta 29 dientes en boca, de los cuales 2 son órganos dentarios supernumerarios (mesiodens y paramolar inferior) erupcionados, apiñamiento en región antero-superior y anteroinferior, clase I molar derecha y clase II molar con M.C.P izquierda según Angle, clase III canina derecha y clase II izquierda, cúspide accesoria en o.d. 23 (factible a producir lesión cariosa por surco), ausencia de cúspide lingual y surco central de desarrollo en o.d. 34 y 44, o.d. restantes libre de lesiones cariosas, Overjet aumentado 10mm EXAMEN RADIOGRÁFICO: Oclusal: Imagen radiolúcida de forma cónica a nivel de incisivos centrales superiores en línea media del maxilar, con raíz pequeña, ocasionando protrusión de o.d. 21 Panorámico: Presencia de 29 imágenes radiopacas correspondientes a los o.d. erupcionados, imagen radiopaca densa de germen dentario del o.d. 17, imagen radiopaca circular pequeña correspondiente a o.d. 18, imagen radiopaca oval amórfica, correspondiente a o.d. 28, imágenes radiopacas circulares normales correspondientes a germen dentario de o.d. 38 y 48. Imagen radiolúcida con pérdida de la continuidad a nivel radicular, correspondiente a conducto radicular de o.d. 44, con
SINDROME DE NOONAN: REPORTE DE UN CASO 2011 ensanchamiento en tercio medio de raíz, conservando el espacio correspondiente al ligamento Periodontal (hipercementosis), imagen radiolúcida a nivel de canino y primer premolar correspondiente a o. d supernumerario (paramolar), imagen radiolúcida con pérdida de la continuidad y bifurcándose a nivel de tercio medio en o.d. 35, cóndilo más alto y delgado del lado derecho y vías aéreas estrechas. Lateral: Análisis cefalométrico de Jarabak PLANOS y ÁNGULOS
NORMA
MEDIDA
LBCA LBCP LRM LCM AFP/AFA SILLA (n-s-ar) ARTICULARE (s-ar-go)
71mm 32mm 44mm 71mm 62-65% 123° 143°
70mm 40mm 40mm 71mm 56.3% 135° 150°
GONIACO (ar-go-me)
130°
125°
SILLA + ARTICULARE+ GONIACO
396-400°
410°
SNA SNB ANB Sn-1sup Impa (Go-gn-1inf)
82° 80° 2° 103° 90°
73° 66° 7° 110° 106°
Plano facial (1sup-npg)
5mm
23mm
Plano facial (1inf-npg) Perfil labial superior Perfil labial inferior
2mm (-1 a -4) (0 a +-2)
6mm 4mm 4mm
DIAGNÓSTICO GENERAL O SISTÉMICO: Síndrome de Noonan DIAGNÓSTICOS CLÍNICOS Y RADIOGRÁFICOS: Diagnósticos clínicos: Órgano dentario supernumerario (mesiodens)
SINDROME DE NOONAN: REPORTE DE UN CASO 2011 Órgano dentario supernumerario (paramolar) Apiñamiento región antero- superior e inferior Hiperplasia gingival por medicamentos (valproato) Cúspide accesoria en o.d. 23 Hipodesarrollo de cúspide lingual en o.d. 34 y 44 Fluorosis según Dean 4 en o.d. 11, 12, 21, grado 2 en o.d. 13 y 23, grado 1 en molares. Sobremordida Horizontal Aumentada (10mm) Diagnósticos radiográficos: Órganos dentarios supernumerarios entre incisivos y premolares. Hipercementosis de o.d. 44 Microdoncia de o.d. 18 Conducto radicular accesorio en o.d. 35 Crecimiento vertical del paciente. Clase II esquelética por: Retrusión maxilar y Retrognatismo (micrognatia) Tendencia a Mordida abierta esqueletal Proinclinación D.A. sup e inf Protrusión D.A. sup e inf Proquelia sup-inf
PLAN DE TRATAMIENTO: FASE SISTÉMICA: Integrar historia clínica completa. FASE PREVENTIVA: instrucción de técnica de cepillado a la madre, debido a la condición del paciente, profilaxis y aplicación tópica de flúor, además de colocar barniz fluorado en molares como prevención.
SINDROME DE NOONAN: REPORTE DE UN CASO 2011 FASE TERAPÉUTICA: extracción de órganos dentarios supernumerarios (paramolar y mesiodens) y canalizar a ortodoncista para tratamiento ortodóncico: correctivo debido a que tiene la dentición permanente. FASE DE MANTENIMIENTO: asesoramiento de técnica de cepillado y alimentación no cariogénico, citas control cada 6 meses para aplicación de fluoruro en gel y profilaxis superficial, observar si hay presencia de nuevas lesiones cariosas, y valorar avance de tratamiento ortodóncico. PRONÓSTICO: Reservado para fluorosis, reservado para hiperplasia gingival por medicamentos, favorable para la extracción de supernumerarios, reservado para tratamiento ortodóncico. EJECUCIÓN DEL TRATAMIENTO: 17-mzo-11 Se presenta a consulta, se le realiza tratamiento profiláctico con cepillo, a la inspección bucal se observa hiperplasia gingival por medicamentos y factor local (placa dentobacteriana) por deficiencia en la técnica de cepillado, el px es respirador bucal y está actualmente en tratamiento con valproato de magnesio. “NO ACUDIÓ EL PACIENTE A SUS CITAS PROGRAMADAS HASTA LOCALIZARLO Y CONTINUAR EL TTO.” 6-sept-11 Se presenta a consulta, se le toma rx Oclusal para corroborar dx de presencia de o.d supernumerario a nivel de incisivos centrales superiores. Se procede a realizar técnica anestésica infiltrativa en nervio palatino anterior y refuerzo intraligamentario, se realiza sindesmotomia con cucharilla de tejidos circundantes con cucharilla, luxación y avulsión con elevadores rectos. Posteriormente se procede a realizar hemostasia en alveolo. Indicaciones pos-operatorias a la madre. 27-sep-11 Acude a consulta, para revisión. Se observa cicatriz de la lesión, sin presencia de anormalidades. Se toman fotografías clínicas. 16-nov-11 No asistió a consulta.
SINDROME DE NOONAN: REPORTE DE UN CASO 2011 BIBLIOGRAFÍA 1. Saenger P,; Noonan Syndrome-Certitude Replaces Conjecture. The journal of clinical endocrinology and metabolism. Vol. 87 (8) 3527-3528. 2. Asokan S., Muthu M.S., Rathna Prabhu V.; Noonan syndrome: A case report. J Indian Soc Pedod Prevent Dent- September 2007. 3. Álvarez L., Pacheco D., Salcedo M.; Síndrome de Noonan. Presentación de un caso. Medisan 2002;6(1):86-90. 4. Cruz M, Bosch J. Atlas de Síndromes Pediátricos, Volumen 1. Ed. ESPAXS, S.A. Barcelona, 2003, pp78-79. 5. Castro L., Sánchez T., Naranjo R., Díaz A., García M.; Síndrome de Noonan. Presentación de 2 casos. Revista cubana de oftalmología. 2009;22(1). 6. Román J.; Síndrome de Noonan y síndromes relacionados (síndrome neuro-facio-cardiocutáneos). Pediatr Integral 2010; XIV (8):636-647. 7. Huerta N., Huerta L., Vega M., Mendoza E., Márquez L.; Análisis molecular del gen PTPN11 en el síndrome de Noonan. Rev Med Hosp Gen Mex 2008; 71(3):141-145. 8. Binder G.; Noonan Syndrome, the Ras-MAPK signalling Pathway and Short Stature. Horm Res 2009; 71(suppl 2):64-70. 9. Quintero J., Martinez D., Cordero M., Allende L.; Neurosensory hypoacusis in Noonan’s syndrome and Poland´s sequence. Revista Cubana de Pediatría 2010:82(3) 62-68. 10. Raajimakers R., Noordam C., Noonan J., Croonen E.; Are ECG abnormalities in Noonan syndrome characteristic for the syndrome?. Eur J Pediatr (2008)167:1363-1367. 11. Chavarrias C., Sisniega A., Rodriguez-Ruano A., García-Vázquez A., Vaquero J., XXVI Congreso Anual de la Sociedad Española de Ingeniería Biomédica. Valladolid, 15, 16 y 17 de octubre de 2008. 12. Terezhalmy G., Moore W.; Noonan Syndrome presenting with oral and dentofacial abnormalities. Clinical images in Oral Medicine and maxillofacial radiology. Quintessence international. 13. Bertola D,. Carneiro J., Kim Ch., Albano L., Gonzales C.; Hematological findings in Noonan syndrome. Rev Hosp Clin Vol. 58 no.1 Sao Paulo 2003. 14. Lloreda-García J., Tartaglia M., Siguero J.; Síndrome de Noonan por mutación en el gen PTPN11. An Pediatr (barc). 2006; 65(6):626-642. 15. Ballesta M., Guillen-Navarro E.; Síndrome de Noonan. Protoc Diagn Ter Pediatr. 2010; 1:56-63. 16. Alexander A., Malaquías A., Arnhold I., Mendonca B.; Noonan Syndrome and Related Disorders: A Review of clinical Features and Mutations in genes of the RAS/MAPK Pathway. Horm Res 2009;71:185-193