Nytt läkemedel mot kronisk smärta på väg Det uppskattas att nästan 30 % av världens befolkning drabbas av kronisk smärta. Tillstån det försämrar livskvaliteten hos de drabbade, begränsar utrymmet för dagliga aktiviteter och hämmar normal social funktion. Ofta följer också mental ohälsa, något som ytterligare ökar belastningen för såväl patient som anhöriga.
De läkemedel mot kronisk smärta som f.n. finns har brister i effektivitet och förknippas med potentiellt dödliga fysiska biverkningar och förhöjd missbrukspotential. Framförallt ser man i USA en veritabel epidemi av missbruk av morfinopioider (μ-opioider). Opioiderna tillhör som kemisk klass μ-δ-κ-receptoragonisterna. Typsubstansen morfin karakteriseras av god effekt vid akut smärta (men inte så bra vid kronisk), andningsdepression och tillvänjningsproblematik, samt toleransutveckling, vilket innebär att med tiden krävs ökande doser för att uppnå den önskade effekten. Detta medför ökande risk för biverkningar; speciellt farlig är andningsdepressionen. Sedan c:a 20 år tillbaka finns forskning som tyder på att agonister för en annan typ av smärtreceptor, δ-receptorn, kan ha potential för kronisk smärtlindring. I prekliniska smärtmodeller har sådana substanser visat effekt på inflammatorisk och neuropatisk smärta, liksom cancersmärta. Biverkningar vanliga för morfinopioider såsom andningsdepression, hämning av tarmfunktion, samt utveckling av beroende saknas. Däremot visade de tidiga föreningarna i denna klass på pro-epileptisk aktivitet och toleransutveckling. Det har visat sig att dessa biverkningar är ligand-specifika, vilket innebär att det borde vara möjligt att hitta föreningar som via specifika ligander kan mediera analgetisk men inte pro-konvulsiv effekt, s.k. ”biased agonists”. Ett svenskt företag i Lund, PharmNovo AB (www. pharmnovo.com), har nu utvecklat en sådan ”biased” δ-receptor-agonist (DORA), och nyligen har resultaten av omfattande djurstudier publicerats.1 Substansen, kallad PN6047, har visats vara en oralt tillgänglig DORA med
”bias” för G-protein, som har potent smärtstillande egenskaper, saknar pro-epileptisk effekt och inte tycks ge toleransutveckling. Detta har visats i smärtmodeller där substanser med känd effekt vid neuropatisk smärta och smärta vid kronisk inflammation har använts som referens. Resultaten stämmer också med andra försök som visar att δ-receptorer uttrycks både i myeliniserade och o-myeliniserade känselnerver, vilket är viktigt för den analgetiska effekten. PN6047 hade däremot inte effekt i modeller för inflammatorisk smärta, vilket talar för att medlet inte är lämpligt för akut behandling av sådan smärta. Tidigare har också andra DORA visats ha en anti-depressiv effekt, och PN6047 visades ha sådan effekt i ett simtest på möss på samma sätt som serotoninupptagshämmare (SSRI) och tricykliska antidepressiva. I modeller för att visa epileptisk effekt sågs ingen sådan tendens i doser 80 ggr högre än vad som gav effekt på smärta.
Bilden visar länd ryggraden hos en man med kronisk ryggsmärta som antagligen skulle vara en lämplig kandidat för PN 6047. Arkivbild.
Sammanfattning
PN6047 är en lovande δ-opioid-receptor agonist (DORA) för behandling av kronisk smärta och eventuellt depression. Viss djurfarmakologi återstår för bestämning av den exakta verkningsmekanismen, men i huvudsak förmedlas effekten genom ”biased” G-proteinkoppling och selektiv ligandbindning på ett sätt som medför mindre biverkningar än tidigare DORA. Potentiella fördelar är frånvaro av andningsdepression, tillvänjning och utveckling av tolerans. Närmast följer toxikologiska tester, och därefter humanförsök. GUNNAR NYBERG Docent em. Mölndal kgfnyberg@gmail.com
Referens 1. Conibear AE, Ashgar J, Hill R, Henderson G, Borbely E, Tekus V, Helyes Z, Palandri J, Bailey C, Starke I, vMemtzer B, Kendall D, Kelly E. A novel G protein-biased agonist at the δ opioid receptor with analgesic efficacy in models of chronic pain. JPET Fast Forward, Oct. 8 2019. DOI: 10.1124/jpet.119.258640
#1 2020
57
