PROČ, KDY A JAK DLOUHO U ITP PODÁVAT KORTIKOSTEROIDY?
Proč mají v 1. linii léčby imunitní trombocytopenie (ITP) své místo kortikosteroidy (KS)?
Jak s nimi v této indikaci zacházet a na co dát pozor? O tom hovořil MUDr. Jaromír Gumulec z Kliniky hematoonkologie LF OU a FN Ostrava.
Hypertenze podle poznatků z registru riziko neovlivňuje, komorbidity (kategorizované na základě skóre CCI − Charlson Comorbidity Index) ho mění nevýznamně, přičemž se potvrdilo, že méně závažných krvácení je u lidí bez komorbidit. Co se týká farmakoterapie, riziko krvácení zvyšuje antikoagulační léčba, užívání NSAIDs a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, naopak protidestičková léčba ho nezvyšovala. Počty destiček < 20 × 10 9/l a < 10 × 109/l tvořily prahy pro významně zvýšené riziko jakéhokoliv a mukózního krvácení. Počet destiček, ženské pohlaví a expozice NSAIDs by podle závěrů této práce měly být zvažovány pro hodnocení rizika jakéhokoliv krvácení. Expozice antikoagulačním lékům byla hlavním rizikovým faktorem pro těžké krvácení.
DEXAMETHASON, NEBO PREDNISON?
a prednisonu u 533 pacientů s ITP. Dexamethason byl užíván v režimu 1–3 čtyřdenních cyklů při denní dávce 40 mg, prednison v denní dávce 1 mg/kg po dobu 2–4 týdnů s postupným vysazováním. Po 6 měsících byla srovnatelná celková odpověď z hlediska počtu destiček (54 vs. 43 %; relativní riziko [RR] 1,16), po 14 dnech byla celková odpověď lepší u uživatelů dexamethasonu (79 vs. 59 %; RR 1,22; p = 0,048). Podle prospektivní randomizované studie 192 pacientů s nově diagnostikovanou ITP (Wei et al., Blood 2016) byl medián doby do odpovědi u u těchto dvou modalit 3 dny (rozpětí 1–9) a 6 dnů (2–24). Z uvedeného plyne, že vysokodávkovaný dexamethason může být preferovanou možností u pacientů s nově diagnostikovanou ITP a potřebou rychlé odpovědi.
NA CO DÁT POZOR
PŘI LÉČBĚ ITP KORTIKOSTEROIDY?
ZAHÁJENÍ A CÍLE LÉČBY ITP
Zahájení terapie by mělo probíhat při počtu destiček 20–30 × 109/l, krvácivém fenotypu, v přítomnosti rizikových prokrvácivých faktorů, mezi něž patří věk, pohlaví, užívání antikoagulancií či nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs), komorbidity a stavy predisponující ke krvácení, určitý typ zaměstnání a životní styl, a také ve shodě s rozhodnutím pacienta.
Cíle léčby by podle doporučeních postupů (Provan et al., Blood Adv 2019) měly být individualizovány podle pacienta a fáze onemocnění, terapie by měla vést k prevenci těžkých krvácivých epizod, udržet cílový počet destiček > 20–30 × 109/l minimálně pro symptomatické nemocné (protože riziko velkého krvácení se zvyšuje pod touto hranicí), mít minimální toxicitu a optimalizovat kvalitu života související se zdravím (HRQoL).
DATA Z REGISTRU CARMEN
Kortikosteroidy snižují clearance destiček, zvyšují produkci destiček a ovlivňují endotel kapilár a venul nezávisle na počtu destiček. Odpověď se dostavuje v 59−80 % případů, a to velmi rychle – během 3–6 dnů, v zásadě bez ohledu na to, který kortikosteroid (methylprednison, dexamethason, prednison) je použit, navíc se jedná o velmi levnou léčbu. Metaanalýza 5 studií (Mithoowani et al., Lancet Haematol 2016) porovnávala účinky podávání dexamethasonu
Nežádoucí účinky se při užívání KS vyskytují u více než 95 % pacientů. V prvních 3–6 měsících dochází k poklesu kostní denzity o 75 % a radiodiagnosticky jsou patrné známky fraktur obratlů u 30–40 % takto léčených osob. Dále je zde riziko krvácení v gastrointestinálním traktu, jsou-li KS kombinovány s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) nebo NSAIDs. S dávkou prednisonu > 20 mg denně je spojeno riziko infekcí.
Obr. 1 Frekvence krvácení dle počtu krevních destiček (upraveno dle: Piel Julian et al., 2018)
Údaje o riziku krvácení u nové ITP byly získány v souboru 302 pacientů vedených v registru CARMEN (Piel-Julian et al., J Thromb Haemost 2018). Jakékoliv krvácení bylo zjištěno u 57,9 % sledovaných osob. Při počtu destiček < 20 × 109/l to bylo u 86 %, slizniční krvácení se vyskytlo u 30,1 % a závažné krvácení u 6,6 % pacientů. Počet destiček > 20 × 10 9/l mělo při závažném krvácení 5 pacientů, přičemž u 1 byl zjištěn hemangiom mozku, 2 užívali protidestičkovou a 2 antikoagulační léčbu. Závažná krvácení se vyskytla častěji ve věku > 80 let, jakákoliv krvácení častěji u žen, ale závažná spíše u mužů.
Obr. 2 Nežádoucí účinky kortikosteroidů (upraveno dle: Amboss, 2022)
4 5
Přesto celosvětově nejrozšířenější metodu léčby napříč liniemi představují právě kortikosteroidy. Jsou podávány u více než 80 % pacientů s ITP a jiné režimy jich dostává jenom 7–8 %. Více než polovina (59,5 %) užívá KS déle než 6 týdnů. V 1. linii přitom mají být podávány maximálně 6 týdnů, při opakování se má jednat pouze o přemostění k jiné léčbě.
JAK DLOUHO KS PODÁVAT?
Dle doporučených postupů Americké hematologické společnosti (ASH) pro iniciální léčbu nově diagnostikovaných pacientů z roku 2019 jsou kortikosteroidy standardem iniciální léčby pro dospělé s ITP. Prednison má být podáván v dávce 1 mg/kg a v maximální denní dávce 80 mg i u osob s tělesnou hmotností > 80 kg, a to po dobu 2, maximálně 3 týdnů. Dexamethason se podává v dávce 40 mg za den po dobu 4 dnů a může to být zopakováno až 3× po sobě v týdenních intervalech. Jestliže nastane odpověď, například počet destiček stoupne na > 50 × 109/l, dávka prednisonu by měla být snižována, což umožní vysadit ho během 6, maximálně 8 týdnů, i když zároveň klesá počet destiček. Jestliže nedojde k odpovědi na iniciální dávku do 2 týdnů, dávka prednisonu by měla být snižována rychle,
během 1 týdne, a měl by být vysazen. Dále je třeba monitorovat případný rozvoj nežádoucích účinků léčby napříč orgánovými systémy, a to u obou zmíněných léčiv.
Delšího průběhu podávání KS je vhodné se vyvarovat, ačkoliv určití pacienti mohou profitovat z jejich pokračujícího, dlouhodobějšího nízkodávkového užívání, například 5 mg denně či méně. Tento typ pokračující nízkodávkované KS léčby by měl být založen na individuálních potřebách pacienta, dřívějších terapiích atp.
Pokud kortikosteroidy v léčbě ITP selžou, má dojít k neodkladnému startu 2. linie. KS mají být rychle vysazovány a následně mají být preferovány léky s robustními daty o účinnosti a bezpečnosti a s rychlým nástupem odpovědi.
Jako přemostění do nástupu odpovědi udržovací léčby jsou s otazníkem intravenózní imunoglobuliny (IVIG). Delší dobu lze ve vybraných případech podávat prednison jen v dávce ≤ 5 mg/den.
Zdroje:
1. Gumulec J. Kortikosteroidy – dobrý sluha, zlý pán. 23. pražské hematologické dny, Praha, 20. ledna 2023.
2. Provan D. et al. Updated International Consensus Report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019; 3 (22): 3780–3817, doi: 10.1182/ bloodadvances.2019000812.
3. Piel Julian M. L. et al. Risk factors for bleeding, including platelet count threshold, in newly diagnosed immune thrombocytopenia adults. J Thromb Haemost 2018; 16 (9): 1830–1842, doi: 10.1111/jth.14227.
4. Mithoowani S. et al. High dose dexamethasone compared with prednisone for previously untreated primary immune thrombocytopenia: a systematic review and meta analysis. Lancet Haematol 2016; 3 (10): e489–e496, doi: 10.1016/S2352 3026(16)30109 0.
5. Wei Y. et al. High dose dexamethasone vs prednisone for treatment of adult immune thrombocytopenia: a prospective multicenter randomized trial. Blood 2016; 127 (3): 296–302, doi: 10.1182/blood 2015 07 659656.
6. Glucocorticoids. Amboss, 2022 Jul 1. Dostupné na: www.amboss.com/us/knowledge/Glucocorticoids
7. Neunert C. et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019; 3 (23): 3829–3866, doi: 10.1182/bloodadvances.2019000966.
6 7
PROČ A JAK JE ROMIPLOSTIM PŘÍNOSNÝ V ČASNÉ FÁZI ITP?
Co lze očekávat od nasazení romiplostimu u časné imunitní trombocytopenie (ITP)
podle současných poznatků, přiblížila MUDr. Eva Konířová z 1. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze.
Obr. 3 Dosažení setrvalé remise při léčbě romiplostimem – čas do dosažení remise. Po dosažení remise byli pacienti sledováni po dobu 6 měsíců (24 po sobě jdoucích týdnů), aby byla remise potvrzena (upraveno dle: Newland et al., 2016)
ROMIPLOSTIM VS. ELTROMBOPAG
ROMIPLOSTIM V LÉČBĚ ITP
Romiplostim je Fc-peptidový fúzní protein, který signalizuje a aktivuje intracelulární transkripční dráhy prostřednictvím trombopoetinového (TPO) receptoru, čímž zvyšuje tvorbu krevních destiček.
O účincích romiplostimu u ITP trvající různě dlouhou dobu vypovídá sdružená analýza dat z 9 klinických studií, v nichž u pacientů s touto chorobou došlo k selhání 1. linie léčby a byl nasazen romiplostim nebo bylo podáváno placebo, případně byla poskytována standardní péče. ITP u účastníků studií trvala buď ≤ 1 rok, tzn. byla nově diagnostikovaná či perzistující (to se týkalo 311 pacientů), nebo > 1 rok, tzn. byla chronická (726 nemocných). Odpověď destiček v rameni s romiplostimem byla zjištěna alespoň v 75 % testování u 74 a 71 % probandů. Z pacientů, kteří byli ve studii alespoň 9 měsíců, udrželo remisi minimálně 6 měsíců po vysazení romiplostimu 16 % s ITP trvající ≤ 1 rok a 6 % s ITP trvající déle – při kratším trvání ITP tedy byla 2,7× vyšší šance na setrvalou remisi (Kuter et al., Br J Haematol 2019).
Romiplostim byl hodnocen i u ITP trvající jen 6 měsíců (Newland et al., Br J Haematol 2016). Jednoramenné studie fáze II se účastnili pacienti, kteří užívali pouze 1. linii terapie a v rámci tohoto hodnocení dostávali maximálně 12 měsíců romiplostim. Celková odpověď se v průběhu těchto 12 měsíců dostavila u > 90 %, nástup odpovědi byl rychlý (medián 2 týdny). Po 52 týdnech 32 % (24) pacientů
dosáhlo setrvalé remise a u 83 % nastala remise ještě před zahájením snižování dávky. Porovnány byly také výsledky pacientů, kteří dosáhli remise, a těch, u nichž nenastala (viz rámeček níže)
Pro usnadnění rozhodování o využití agonistů trombopoetinového receptoru (TPO-RA) romiplostimu a eltrombopagu v léčbě nemocných s ITP byla v reálné praxi provedena retrospektivní multicentrická observační studie s dlouhodobým sledováním, v níž byla hodnocena data 121 dospělých s ITP, kteří začali užívat TPO-RA v období od ledna 2012 do prosince 2014 (Lozano et al., Sci Rep 2019). V tomto souboru 16,5 % tvořili jedinci s nově diagnostikovanou ITP, 15,7 % s perzistující a u 67,8 % se jednalo o chronickou ITP.
Jak vyplynulo ze získaných údajů, počet destiček ≤ 25 × 109/l v době nasazení TPO-RA byl spojen s 2,8× vyšší pravděpodobností, že bude upřednostněn romiplostim před eltrombopagem (p = 0,01). Setrvalé remise dosáhlo 51,3 % pacientů léčených romiplostimem a 24,4 % na eltrombopagu. Medián dávky činil 2 µg/kg za týden u romiplostimu a 350 mg za týden u eltrombopagu. Podávání romiplostimu jako prvního TPO-RA, bez následného switche TPO-RA, se pojilo s 50% pravděpodobností dosažení setrvalé remise (TFR – treatmentfree remission) s mediánem trvání léčby 2,9 roku (3,3 roku u chronické ITP).
Medián doby do dosažení odpovědi trombocytů činil u pacientů s remisí (n = 24) i bez remise (n = 51) 2,1 týdne.
Nejvyšší počet trombocytů během prvních
4 týdnů byl 102 × 10 9 /l vs. 111 × 10 9 /l.
Medián doby trvání léčby činil 22 vs. 52 týdnů, medián celkového počtu dávek 19 vs. 51, medián týdenní dávky 1,7 vs. 3,4 µg/kg.
Dávka před první odpovědí trombocytů byla 1 vs. 2 µg/kg.
Průměrný počet trombocytů v prvních 2 měsících činil 139 × 10 9 /l vs. 87 × 10 9 /l.
Obr. 4 Pravděpodobnost dosažení setrvalé remise. Míra odpovědi u celé kohorty pacientů (n = 121). Setrvalá remise (TFR) byla definována jako dosažení počtu destiček > 50 × 10 9/l po dobu nejméně 6 měsíců, a to bez podání jakékoliv léčby za účelem zvýšení počtu krevních destiček (upraveno dle: Lozano et al., 2019)
8 9
Přednášející se podělila i o zkušenosti ze svého pracoviště. Eltrombopag tam byl podán u 18 pacientů, medián léčebné linie činil 5, odpovědi jich dosáhlo 72 %, setrvalé remise 23 %. Romiplostim dostávalo 33 pacientů, medián léčebné linie byl 4, odpovědi jich dosáhlo 91 %, setrvalé remise 27 %.
PREDIKTIVNÍ FAKTORY SETRVALÉ REMISE A ÚSPĚŠNÉHO TAPERINGU
Na základě recentní literatury jsou prediktivními faktory setrvalé remise a úspěšného snižování dávky (tapering) mladší věk, kratší trvání ITP, nižší dávky romiplostimu, kratší doba trvání léčby, dobrá odpověď na TPO-RA, vyšší počet trombocytů v prvních 2 měsících léčby, počet trombocytů > 100 × 10 9/l po 6 měsících užívání TPO-RA, méně komorbidit a méně konkomitantní léčby (Cooper et al., Acta Haematol 2021).
Snižování dávky s cílem vysazení terapie je doporučeno u pacientů se stabilním počtem trombocytů a nízkým rizikem krvácení. Vysazování romiplostimu by mělo obnášet redukci dávky o 1 µg/kg každý 2. týden, a to až na 1 µg/kg.
Poté by mělo dojít k prodloužení intervalu na 14 dní, po 2−3 dávkách k dalšímu prodloužení intervalu na 21 dní a poté k vysazení.
DOPORUČENÍ PRO 2. LINII TERAPIE ITP
Pokud jde o doporučení pro 2. linii terapie ITP, podle International Consensus Report (ICR) by měli být TPO-RA preferováni před rituximabem a splenektomií. Podle doporučení Americké hematologické společnosti (ASH) by měli být TPO-RA upřednostňováni, pokud pacient preferuje šanci na dlouhodobou odpověď. V urgentních situacích by podle Provana et al. (Blood Adv 2019) měly být podávány ve 2. linii kombinace s TPO-RA při selhání 1. linie, tj. kortikosteroidů nebo intravenózních imunoglobulinů (IVIG), a je-li zapotřebí vysoká efektivita a relativně rychlý nástup účinku.
ZÁVĚR
Nasazení romiplostimu v časnější linii a časnější fázi onemocnění poskytuje vyšší šanci na odpověď na setrvalou remisi. TPO-RA jsou preferovanou modalitou ve 2. linii a byli jí při pandemii COVID-19. Romiplostim má od ledna 2023 nově úhradu již od 2. linie v případě ITP trvající < 1 rok, a to u dospělých pacientů, kteří jsou refrakterní k jiným způsobům léčby.
Zdroje:
1. Konířová E. Přínos romiplostimu v časné fázi ITP.
23. pražské hematologické dny, Praha, 20. ledna 2023.
2. Kuter et al. Romiplostim in adult patients with newly diagnosed or persistent immune thrombocytopenia (ITP) for up to 1 year and in those with chronic ITP for more than 1 year: a subgroup analysis of integrated data from completed romiplostim studies. Br J Haematol 2019; 185 (3): 503–513, doi: 10.1111/bjh.15803.
3. Newland et al. Remission and platelet responses with romiplostim in primary immune thrombocytopenia: final results from a phase 2 study. Br J Haematol 2016; 172 (2): 262−273, doi: 10.1111/bjh.13827.
4. Lozano M. et al. Deciphering predictive factors for choice of thrombopoietin receptor agonist, treatment free responses, and thrombotic events in immune thrombocytopenia. Sci Rep 2019; 9 (1): 16680, doi: 10.1038/s41598 019 53209 y.
5. Provan D. et al. Updated International Consensus Report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019; 3 (22): 3780–3817, doi: 10.1182/bloodadvances.2019000812.
6. Neunert C. et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019; 3 (23): 3829–3866, doi: 10.1182/bloodadvances.2019000966.
7. Cooper N. et al. Tapering and discontinuation of thrombopoietin receptor agonist therapy in patients with immune thrombocytopenia: results from a modified Delphi panel. Acta Haematol 2021; 144 (4): 418–426, doi: 10.1159/000510676.
zpracovala Eva Srbová redakce proLékaře.cz
10
