Na konferenci Koagulace a krvácení 2023, která se uskutečnila na začátku května v Telči, probíhala čilá výměna zkušeností s profylaxí a léčbou krvácivých příhod u hemofilie B rekombinantním faktorem IX (rFIX) s prodlouženým poločasem (EHL) získaným technologickou úpravou s PEGylací. Po úvodním seznámení s první velkou studií z reálné klinické praxe, kterou nedávno publikovali kanadští výzkumníci, následovala řada kazuistik z předních českých hematologických pracovišť.
O výsledcích nonakog beta pegolu (N9-GP) v podmínkách reálné klinické praxe v Kanadě informovala ve svém příspěvku MUDr. Věra Geierová z Centra pro trombózu a hemostázu při Ústavu hematologie a krevní transfuze (ÚHKT) v Praze.
Ve všech kanadských provinciích s výjimkou Québeku jsou od 1. dubna 2018 všichni pacienti s hemofilií B léčeni povinně buď nonakog beta pegolem, nebo SHL rFIX. Nemocní, kteří si aplikovali jiný koncentrát faktoru IX (FIX), byli postupně převedeni na N9-GP, což poskytuje ideální příležitost ke zhodnocení výsledků změny terapie na velkém souboru pacientů v reálné klinické praxi.1
REGISTR CBDR
V roce 2015 byla zavedena databáze Canadian Bleeding Disorders Registry (CBDR), do které zadávají údaje využitelné pro výzkumné účely jak pacienti, tak jejich ošetřující lékaři (v rámci 24 center pro léčbu hemofilie). V roce 2022 byla publikována retrospektivní studie dat z tohoto registru, do které byli zahrnuti pacienti ve věku 7–72 let (medián 42), jimž byla podávána profylaxe FIX po dobu nejméně 6 měsíců a poté byli převedeni na léčbu
N9-GP a sledováni nejméně dalších 6 měsíců.2 Sběr dat byl ukončen k 31. březnu 2021 a průměrná doba sledování na profylaxi N9-GP činila 2,3 roku.
Do studie bylo zařazeno 42 pacientů, 61,9 % s těžkou, 35,7 % se středně těžkou a 2,4 % s lehkou hemofilií B. Před převedením na N9-GP bylo 16 pacientů léčeno přípravkem se standardním poločasem (SHL) a 26 pacientům byl podáván jiný přípravek rekombinantního FIX s prodlouženým poločasem (EHL). Celková doba sledování (před i po převedení) činila 148 pacientoroků.
Primárním sledovaným parametrem byla roční míra krvácení (ABR – annualized bleeding rate), která se u pacientů převedených z SHL celkově snížila na 2,10 oproti původním 6,06. Snížení se projevilo jak na počtu epizod spontánního krvácení, tak na výskytu kloubního krvácení (viz obr.). V této pacientské populaci došlo ke statisticky významnému snížení průměrné ABR (průměrně o 50 %; p = 0,03).
Pacienti převedení z jiného EHL dosahovali celkové ABR 0,73 oproti 1,44, jež byla reportovaná před změnou léčby, což odpovídalo průměrně snížení ABR o 37 % (p = 0,09).
BEZ KRVÁCENÍ A ZÁTĚŽ LÉČBOU
Celkem 29 % pacientů hlásilo nulový výskyt krvácení a 80 % krvácivých příhod se podařilo zvládnout podáním pouze jedné infuze N9-GP.
Medián roční spotřeby faktoru byl u N9-GP nižší než u předchozího užívaného SHL (2152 vs. 3018 IU/kg) či EHL (1766 vs. 2278 IU/kg). Pacienti si přípravek aplikovali v průměru méně než 1× týdně (0,8–1×).
První dostupná studie z reálné klinické praxe naznačuje, že pacienti s hemofilií B dosahují po převedení na N9-GP optimální kontroly krvácení s nízkou spotřebou podávaného faktoru, a to bez ohledu na předchozí léčbu.
(este)
Zdroje:
1. Geierová V. N9-GP: Dvouletá data z registru CBDR. Koagulace a krvácení, Telč, 5. 5. 2023.
2. Matino D., Iorio A., Keepanasseril A. et al. Switching to nonacog beta pegol in hemophilia B: outcomes from a Canadian real-world, multicenter, retrospective study. Res Pract Thromb Haemost 2022 Mar 31; 6 (3): e12661, doi: 10.1002/rth2.12661.
Obr. Roční míra krvácení u kanadských pacientů převedených na N9-GPO své zkušenosti s nonakog beta pegolem (N9-GP) se podělila MUDr. Eva Havlová z hematologické ambulance Ústavu klinické biochemie a hematologie LF UK a FN Plzeň.
V ambulanci je dlouhodobě léčen 70letý muž s těžkou formou hemofilie B, jehož hmotnost se stabilně pohybuje kolem 95 kg a léčen je pro arteriální hypertenzi. Životní styl pacienta je aktivní, rád rybaří a pracuje na zahradě. Muž podstoupil v roce 2003 implantaci totální endoprotézy (TEP) pravého kyčelního kloubu, následovanou levostranným zákrokem v roce 2006. V té době měl nasazenu profylaxi plazmatickým koncentrátem FIX v dávce 600 IU 2× týdně, což je poměrně nízká dávka (pacient se obával vzniku inhibitoru a nepřál si aplikaci vyšších dávek).
V červenci 2018 bylo zaznamenáno krvácení do levé kyčle a v dubnu 2019 byla provedena reimplantace TEP levého kyčelního kloubu. Pacient byl v srpnu převeden na rekombinantní FIX se standardním poločasem (medián biologického poločasu byl změřen jako cca 25 hod.).
V říjnu 2019 se muž dostavil na ambulanci s horečkou, elevací C-reaktivního proteinu a bolestí v levé kyčli. Vyšetření CT ukázalo periprotetické abscesové kolekce s destrukcí femuru v oblasti dříku TEP. Byla zahájena intenzivní substituční a antibiotická léčba, po 11 dnech bylo možno přistoupit k vynětí TEP a dočasné náhradě spacerem. Reimplantace TEP byla možná teprve v červnu 2020.
Po několikaměsíčním období klidu došlo v únoru 2021 k luxaci levé kyčle s masivním hematomem v levém stehně, stav byl řešen intenzivní substituční léčbou
(6000 IU/týden). K opětovnému vzniku hematomu či luxaci došlo dále v srpnu a prosinci 2021, objemný hematom v levém stehně přetrvával až do května 2022. Pacient nejprve udával compliance s doporučením o polohování kyčelního kloubu (úhel mezi femurem a trupem v sedu ≥ 90°), ale posléze se ukázalo, že během rybaření pravděpodobně není schopen doporučení dodržet.
Od června 2022 byl pacient převeden na N9-GP, tedy přípravek s prodlouženým poločasem (průměrný biologický poločas 115 hod.). Léčba byla zahájena intenzivním schématem 2000 IU 2× týdně (21 IU/kg) vzhledem k přetrvávajícímu hematomu v levém stehně a pacient byl nadále bez krvácivých epizod.
Aktuálně si pacient aplikuje N9-GP v dávce 2000 IU každých 7 dní, na kontroly chodí po 6 týdnech. Naměřená minimální (trough) hladina v tomto režimu je 9 %, ale u pacienta bude nutno zpřesnit farmakokinetické měření s vhodnými časy odběru vzorků. Předpokládaná spotřeba koncentrátu v roce 2023 byla vypočtena na 104 000 IU.
Pacient léčený N9-GP byl v průběhu dosavadních 11 měsíců léčby zcela bez krvácivých epizod. Udává pouze občasné pohybové potíže a minimální omezení v běžných činnostech, spokojen je i se snadnou aplikací derivátu. Svůj stav hodnotí jako dobrý, dle vlastních slov „občas i nejlepší možný za poslední roky.“
(este)
Případ pacienta s těžkou hemofilií B, jehož bylo nutno připravit k chirurgickému výkonu, popsal MUDr. Petr Smejkal, Ph.D., z Oddělení klinické hematologie
LF MU a FN Brno. Že i pacienti s mírnou formou onemocnění profitují z on demand profylaxe demonstroval na případu ze své praxe prof. MUDr. Petr Dulíček, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové.
Šestatřicetiletý muž (174 cm, 90 kg), který pracuje jako hlídač v bezpečnostní agentuře, je sledován v ambulanci OKH s těžkou hemofilií B. V dětství prodělal plastiku tříselné a pupeční kýly, dále v roce 2012 revizi dutiny břišní pro hemoperitoneum a v roce 2016 excizi pilonidálního sinu s fistulací. Pacient nesportuje, ale minimálně 1× za 2 roky přichází se zraněním z fyzických potyček. Po zátěži udává bolesti pravého kotníku, který jeví známky artrózy bez synovitidy.
V minulosti byl léčen plazmatickým koncentrátem faktoru IX (FIX). V posledních letech byl podáván nejprve rekombinantní FIX se standardním poločasem (SHL), a to 2× týdně v dávce 3000 IU a 2000 IU. Na této léčbě měl pacient 3 krvácení za rok, z toho 2 v souvislosti s traumatem. Od prosince 2020 byl podáván přípravek s prodlouženým poločasem (eftrenonakog alfa), nejprve v dávce 4000 IU 1× týdně, poté došlo k úpravě dávky na 6000 IU po 2 týdnech, později po 10 dnech. Pozorovaná míra krvácení zůstala shodná s předchozí terapií.
NUTNÁ OPERACE A ZMĚNA LÉČBY
Na podzim 2022 bylo nutno provést revizi jizvy po operaci kýly, která byla plánována na listopad 2022. Pacient zahájil profylaxi nonakog beta pegolem (N9-GP) na začátku října 2022 v dávce 4000 IU 1× týdně. Bezprostředně před chirurgickým výkonem bylo podáno 6000 IU, 19 hod. po výkonu a poté 1× za 24 hod po dobu dalších 6 dní bylo podáváno 2000 IU. Dávky byly posléze snižovány a 2 týdny po výkonu přešel pacient na obvyklý profylak-
tický režim v dávce 4000 IU každých 10 dní, který užívá dosud. Potřeba chirurgického výkonu tak byla pokryta celkem 22 000 IU (239 IU/kg) v rozmezí 12 dnů.
Při porovnání N9-GP s předchozí léčbou tohoto pacienta byla pozorována zjevně vyšší recovery i tzv. minimální (trough) hladina FIX:C po stejné dávce 4000 IU. Pacient je za déle než 6 měsíců od nasazení N9-GP dosud bez výskytu krvácivé příhody, vliv terapie na roční míru krvácení však vzhledem ke krátké době sledování nelze zatím spolehlivě hodnotit.
Profesor Dulíček popsal případ 68letého muže (170 cm, 73 kg) s mírnou hemofilií B (hladina FIX 17 %) a arteriální hypertenzí, který byl dosud léčen v režimu on demand U pacienta bylo nutno provést extrakci 3 zubů. Ráno v den zákroku bylo podáno 4000 IU N9-GP, extrakce následovala po 3 hodinách od podání. Zákrok proběhl bez komplikací a po 24 hod. byl opět aplikován N9-GP v dávce 2000 IU. Pacient se zotavoval bez problémů a substituce mohla být ukončena.
(este)
Zdroje:
1. Smejkal P., Prudková M. Hemofilie B – léčba –kazuistika. Koagulace a krvácení, Telč, 5. 5. 2023. 2. Dulíček P. Hemofilie B – léčba. Koagulace a krvácení, Telč, 5. 5. 2023.O zkušenosti s laboratorním monitorováním hladin faktoru IX (FIX) se podělila Mgr. Marie Prudková z Oddělení klinické hematologie LF MU a FN Brno.
INDIVIDUÁLNÍ FARMAKOKINETIKA FAKTOROVÉ LÉČBY
Aby se zabránilo spontánnímu krvácení, je třeba při podávání faktorové profylaxe udržet údolní koncentrace FIX
≥ 1 %. Interindividuální variabilita clearance a distribučních objemů je však značná, což limituje úspěchy empirického dávkování pouze podle hmotnosti pacienta.
Hodí se proto stanovit individuální farmakokinetický (PK) profil pacienta. Dávkování dle tohoto profilu pak může zabránit krvácení následkem krátkého poločasu a nedo-
statečné frekvence infuzí. Individuální PK profil by měl být stanoven vždy na počátku léčby daným koncentrátem, poté je možno odhadnout optimální dávku a frekvenci podání faktorové léčby, aby se dosáhlo požadované údolní koncentrace FIX.1
JAK STANOVIT HLADINU FIX?
Stanovení aktivity FIX je možno provést pomocí jednofázové koagulační metody (OSA – one-stage clotting assay) nebo dvoufázového chromogenního testu (CSA –chromogenic substrate assay).2
Metoda OSA je založena na aktivovaném parciálním protrombinovém času (aPTT), který monitoruje vnitřní koagulační systém. Naměřený čas nutný k tvorbě krevní sraženiny je závislý na koncentraci faktorů XII, XI, IX, VIII, prekalikreinu a vysokomolekulárního kininogenu. Přidáním parciálního tromboplastinu (kefalinu) a vápenatých iontů k vzorku dochází k aktivaci koagulačního systému vnitřní cestou. Pro urychlení tohoto procesu se přidávají různé aktivátory (kaolin, křemičitany, kyselina ellagová).3
Citlivost stanovení aPTT závisí na typu použitých reagencií. V konkrétním případě stanovení aktivity rekombinantního FIX s prodlouženým poločasem nonakog beta pegolu (N9-GP) dochází až k více než 400% nadhodnocení aktivity faktoru IX, pokud jsou jako aktivátor použity křemičitany. N9-GP se totiž prostřednictvím polyethylenglykolového zbytku adsorbuje na křemičitanové částice, kde je aktivován plazmatickým kalikreinem a aktivovaným FXI (FXIa). Naopak jiná činidla mohou způsobit podhodnocení o 30–50 %, pravděpodobně následkem adsorpce FXIa.4, 5
V případě CSA se nejprve testovaná plazma inkubuje s reagenciemi a substráty (FX, fosfolipidy, chloridem vápenatým, protrombinem či trombinem), aby došlo k rychlé aktivaci FX. Množství FXa je úměrné koncentraci FIX ve vzorku a detekuje se přídavkem chromogenního substrátu specifického pro FXa. Štěpením tohoto substrátu vzniká barevná sloučenina, jejíž koncentraci je možno stanovit spektrofotometricky.2
Vzhledem k interferenci polyethylenglykolu s různými reakčními činidly při stanovení aPTT se doporučuje k monitorování hladin FIX při léčbě N9-GP používat chromogenní test.5 Dle rozsáhlé analýzy provedené na Oddělení klinické hematologie LF MU a FN Brno se jako nejvhodnější jeví chromogenní metoda s využitím sady Biophen.4
Ze srovnání různých reagencií pro metodu OSA vyplynulo, že nejvhodnějším je činidlo s kyselinou ellagovou (Cephascreen), které však již není vyráběno. Nahraditelné je činidlem s kaolinovým aktivátorem (C. K. Prest) a v případě, že metoda bude kalibrována na produkt-specifický standard, je možné využít i činidlo s křemičitanovým aktivátorem (Pathromtin SL). Podle slov přednášející je však provádění takové kalibrace v rutinním provozu laboratoře velmi nevýhodné.4
Výsledky stanovení OSA v případě modifikovaných rekombinantních faktorů se mohou signifikantně lišit v závislosti na činidle použitém pro stanovení aPTT. Chromogenní testy umožňují vyhnout se některým limitům stanovení OSA.2
Mezi výrobci faktorových přípravků, ošetřujícími lékaři hemofiliků a klinickými laboratořemi by měla existovat čilá výměna informací, aby bylo zajištěno, že způsob monitorování odpovídá klinické situaci daného pacienta, výsledky analýzy jsou správně interpretovány a pacient tak může profitovat z optimálně nastaveného terapeutického režimu.
Zdroje:
1. Ragni M. V., Croteau S. E., Morfini M. et al.; Subcommittee on factor VIII, factor IX, and rare bleeding disorders. Pharmacokinetics and the transition to extended half-life factor concentrates: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2018; 16 (7): 1437–1441, doi: 10.1111/jth.14153.
2. Marlar R. A., Strandberg K., Shima M., Adcock D. M. Clinical utility and impact of the use of the chromogenic vs one-stage factor activity assays in haemophilia A and B. Eur J Haematol 2020; 104 (1): 3–14, doi: 10.1111/ejh.13339.
3. APTT. Národní číselník laboratorních položek – NČLP 2.84.02, 1. 6. 2023. Dostupné na: https://ciselniky.dasta.mzcr.cz/hypertext/202321/hypertext/_KOMP_202306112252APTT.htm
4. Prudková M., Chytrá D., Smejkal P. Zkušenosti s laboratorním monitorováním léčby koncentrátem Refixia na OKH FN Brno. Koagulace a krvácení, Telč, 5. 5. 2023.
5. Refixia® Souhrn údajů o přípravku. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ refixia-epar-product-information_cs.pdf
Refixia® PROFYLAXE
• 27% průměrná minimální hladina aktivity FIX před podáním dávky u dospívajících a dospělých2
• 100% deklasifikace cílových kloubů3
• 50% snížení průměrné ABR u téhož pacienta po přechodu z SHL rFIX na přípravek Refixia®* **5,6
Clayton, věk 34 let, je pilot a ve volném čase se věnuje horolezectví a kempování.
Clayton má hemofilii B.
rozpouštědlo pro injekční roztok ▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz SPC, bod 4.8.
Složení: jedna injekční lahvička obsahuje nominálně 500 IU, 1 000 IU nebo 2 000 IU nonakog beta pegolu. Po rekonstituci obsahuje 1 ml přípravku přibližně 125 IU (Refixia® 500 IU), 250 IU (Refixia® 1 000 IU) nebo 500 IU (Refixia® 2 000 IU) nonakog beta pegolu. Indikace: léčba a prevence krvácení u pacientů ve věku od 12 let s hemofilií B (vrozený deficit faktoru IX). Dávkování: léčba má probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie. Rutinní monitorování hladin aktivity faktoru IX za účelem úpravy dávkování není nutné. Profylaxe: 40 IU/kg tělesné hmotnosti jednou týdně. Úpravy dávek a intervaly podávání je možno zvážit na základě dosažených hladin FIX a individuální tendence ke krvácení. Pacienti na profylaxi, kteří dávku vynechají, mají být poučeni, aby si dávku aplikovali ihned po zjištění této skutečnosti a dále pokračovali v obvyklém dávkování jednou týdně. Nesmí se podat dvojnásobná dávka. Léčba v případě potřeby: dávka a trvání substituční terapie závisí na místě a závažnosti krvácení; návod pro stanovení dávky při krvácivých epizodách. Více viz SPC. Chirurgické zákroky: Výše dávky a interval podávání u chirurgických zákroků závisí na daném výkonu a místních postupech. Pediatrická populace: doporučené dávkování u dospívajících (12–18 let) je stejné jako u dospělých: 40 IU/kg tělesné hmotnosti. Dlouhodobá bezpečnost přípravku Refixia® u dětí do 12 let nebyla doposud stanovena. Způsob podání: Refixia® se podává intravenózní bolusovou injekcí v průběhu několika minut po rekonstituci prášku na injekci v histidinovém rozpouštědle. Rychlost podávání má být stanovena tak, aby vyhovovala pacientovi, až do maximální rychlosti injekce 4 ml/min. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Známá alergická reakce na křeččí protein. Zvláštní upozornění: při používání přípravku Refixia® se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce alergického typu. Objeví-li se příznaky hypersenzitivity, musí být pacienti poučeni o tom, aby okamžitě přerušili léčbu tímto léčivým přípravkem a kontaktovali svého lékaře. Po opakované léčbě přípravky obsahujícími lidský koagulační faktor IX (rDNA) je třeba sledovat, zda u pacientů nedochází k tvorbě neutralizačních protilátek. Při podávání tohoto přípravku pacientům s onemocněním jater, pacientům po operaci, novorozencům nebo pacientům s rizikem trombózy či DIC má být vzhledem k potenciálnímu riziku trombotických komplikací zavedeno klinické sledování časných známek trombotické a konzumpční koagulopatie pomocí vhodných biologických testů. U pacientů s existujícími kardiovaskulárními rizikovými faktory může substituční terapie FIX zvyšovat kardiovaskulární riziko. Pokud je vyžadováno použití centrálního žilního katétru (CVAD), je nutno zvážit riziko komplikací spojených s jeho použitím včetně lokálních infekcí, bakteriémie a trombózy v místě katétru. Více viz SPC. Významné interakce: nebyly hlášeny žádné interakce přípravků obsahujících lidský koagulační faktor IX (rDNA) s jinými léčivými přípravky. Těhotenství a kojení: s faktorem IX nebyly prováděny žádné reprodukční studie na zvířatech. Z důvodu vzácného výskytu hemofilie B u žen nejsou zkušenosti týkající se použití faktoru IX během těhotenství a kojení k dispozici. Proto může být faktor IX během těhotenství a kojení použit, pouze pokud je to jednoznačně indikováno. Nežádoucí účinky: časté: únava, reakce v místě vpichu, nauzea, svědění. Méně časté: nával horka, hypersenzitivita, palpitace. Další viz SmPC. Balení: jedno balení obsahuje 1 skleněnou injekční lahvičku s práškem, 1 sterilní adaptér injekční lahvičky pro rekonstituci, 1 předplněnou injekční stříkačku obsahující 4 ml histidinového rozpouštědla, 1 nástavec pístu. Uchovávání: uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Doba použitelnosti: Před otevřením: 2 roky. Během doby použitelnosti může být přípravek Refixia® uchováván při teplotě do 30 °C po jedno nepřetržité období nepřesahující 6 měsíců. Jakmile byl přípravek jednou vyjmut z chladničky, nesmí tam již být vrácen zpět. Po rekonstituci: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C) a 4 hodiny při uchovávání při pokojové teplotě (≤30 °C) chráněné před světlem. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím v odpovědnosti uživatele. Normálně nemá být tato doba delší než 4 hodiny při uchovávání při pokojové teplotě (≤30 °C) nebo 24 hodin při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C), pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validova-ných aseptických podmínek. Rekonstituovaný léčivý přípravek uchovávejte v injekční lahvičce. Způsob výdeje: vázán na lékařský předpis. Způsob hrazení: přípravek je částečně hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Datum první registrace:
2. června 2017. Datum revize textu: 12/2022. Držitel rozhodnutí o registraci: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, 2880-Bagsvaerd, Dánsko. Reg. číslo: Refixia® 500 IU EU/1/17/1193/001, Refixia® 1 000 IU EU/1/17/1193/002, Refixia® 2 000 IU EU/1/17/1193/003. Další informaci získáte z SPC, příbalové informace nebo na adrese firmy Novo Nordisk: Novo Nordisk s.r.o., Karolinská 706/3, 186 00, Praha 8.
*Kanadský registr krvácivých poruch (CBDR) shromažďuje údaje o pacientech s hemofilií z klinické reálné praxe. Podle retrospektivní studie pacientů s hemofilií B z CBDR, kteří užívali profylakticky přípravek Refixia® po dobu minimálně 6 měsíců po přechodu z rFIXFc nebo rFIX. Datový soubor obsahuje 5 pacientů mladších 18 let7 **Významné snížení s použitím binomického regresního modelu7
Reference:
1. Refixia® Souhrn údajů o přípravku. 2. Tiede A et al. Haemophilia 2017 Feb 24. doi: 10.1111/hae.13191. [Epub ahead of print]. 3. Negrier C et al. Haemophilia 2016; 22 (4): 507-513. 4. Collins PW et al. Blood 2014; 214 (26): 3880-3886. 5. Lee A et al. Blood 2020; 136:37–38. 6. Matino D et al. Res Pract Thromb Haemost 2022 [in press]. 7. Matino D et al. Res Pract Thromb Haemost 2022; 6:e12661.
