Международные обзоры: клиническая практика и здоровье by Издательство ЮпокомИнфоМед

Содержание

ISSN 2311–3596

Проблемные статьи и обзоры

клиническая практика и здоровье

международный мультимедийный электронный научно-практический и информационно-аналитический журнал для врачей и руководителей здравоохранения

Издается в Республике Беларусь с 2013 г. Учредитель: Частное издательское унитарное предприятие ЮпокомИнфоМед Главный редактор Шарабчиев Ю.Т.

Редакционная коллегия Бова А.А. Михайлов А.Н. Пересада О.А. Пономарев В.В. Ушакова Л.Ю. Шусталик М.В. (отв. секретарь) Эйсмонт О.Л. Периодичность – 1 раз в два месяца Адрес для переписки: 220030, Минск, пл. Свободы, 23-35. Тел. 3270754, моб. (029) 6678687 (Velcom) Еmail: mo2013@tut.by www.mednovosti.by Для сведения Рукописи рецензируются независимыми специалистами C информацией «К сведению авторов» можно ознакомиться на сайте www.mednovosti.by Ответственность за достоверность и интерпретацию предоставленной информации несут авторы Перепечатка материалов только с разрешения редакции. Рукописи не возвращаются Дата выхода в свет 25. 03. 2014 г. Распространяется бесплатно Электронная подписка на сайте www.mednovosti.by © «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье», 2014

Вилков В.Г., Шальнова С.А., Деев А.Д. Способ кластеризации факторов риска связанных с атеросклерозом заболеваний Смит C. , Линь В.-Дж., Берлиз Ж., Панов B.B., Градов О.В., Яблоков А.Г. Интраоперационная физико-химическая и физиолого-биохимическая квалиметрия как принцип многофакторного контроля хирургических манипуляций (международная библиографическая справка с учетом неанглоязычной литературы). Часть I: Общие принципы контроля.

Величко Л.С., Ящиковский Н.В. Совершенствование методики 31 непосредственного зубного протезирования Дривотинов Б.В., Семак А.Е., Головко В.А., Апанель Е.Н., Войцехович Г.Ю., Мастыкин А.С. 40 Компьютезированная прогнозная диагностика транзиторных ишемических атак: приобретенный опыт и перспективы

Хидирбегишвили О.Э. Современные аспекты использования прокладок и адгезивных систем (Часть 1)

Шарабчиев Ю.Т. Почему научные публикации не 63 цитируются и как повысить свою цитируемость Презентация Способ диагностики динамики про-

81 лиферативной активности раневого процесса

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

107

124

Жерносек В.Ф. Аллергический ринит у детей: современное понимани проблемы, возможности контроля ринита резистентного типа Арестова И.М., Киселева Н.И. Современные возможности сочетанной химиотерапии и иммунокоррекции урогенитального герпеса в гинекологии и акушерстве

142

Трисветова Е.Л. Лизиноприл в лечении хронической сердечной недостаточности

152

Космачёв В.Е., Шамова Т.М. Лечение вертеброгенных синдромов в амбулаторной практике

159 Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

Журнал размещается в РИНЦ eLibrary.ru

КАК

ЧИТАТЬ

Закладки

Все страницы на экран

Страницы таблицей

Увеличить/уменьшить

Музыка/звук

Поиск по журналу

Отправить

Полноэкранный режим

Печать журнала

ЖУРНАЛ

Пролистывание на предыдущую и следующие страницы

рекомендуемый

Мультимедийные

возможности

журнала

mednovosti.by Аудио

Видео

Слайд-шоу

Фото

Анимация

Переход по ссылкам

Проблемные статьи и обзоры

Способ кластеризации факторов риска связанных с атеросклерозом заболеваний В.Г. Вилков, С.А. Шальнова, А.Д. Деев ФГБУ “Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины”, Москва Резюме. Разработан новый способ расчета риска фатальных событий в самоорганизующихся кластерах факторов риска. Проведен вторичный анализ данных проспективных исследований неорганизованных когорт России и США (the First National Health and Nutrition Examination Survey – NHANES I, NHANES I Epidemiologic Followup Study – NHEFS, the Second National Health and Nutrition Examination Survey – NHANES II, NHANES II Mortality Study – NH2MS), общее число наблюдений 26840 человек, длительность наблюдения до 28 лет. Ключевые слова: Сердечно-сосудистые заболевания, суммарный сердечно-сосудистый риск, общий риск, фактор риска, моделирование, искусственные нейронные сети, Россия, США. Key words: Cardiovascular disease, total risk, risk factor, model analysis, artificial neural networks, Russia, United States of America.

онцепция факторов риска (ФР) в последние десятилетия является основополагающей для многих медицинских дисциплин и в значительной степени определяет профилактические, лечебные и диагностические стратегии в отношении ряда заболеваний, в частности связанных с атеросклерозом. У индивида нередко сочетаются несколько ФР, многие из которых взаимосвязаны. Следовательно, при изучении ФР необходимо использовать многомерные статистические методы. Современные знания о ФР, включая способы прогноза неблагоприятных исходов [1, 2, 3, 4], получены, как правило, с использованием методов статистического анализа, подразумевающих линейность зависимостей и нормальный закон распределения величин показателей. 5

Однако к настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие о том, что для сложных медико-биологических систем характерны многообразие связей между элементами, нелинейность этих связей и ненормальные распределения величин показателей [5, 6]. В частности, среди 23 характеризующих ФР сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) показателей не обнаружено ни одного, распределение величин которого строго подчинялось нормальному закону [7]. Мы предположили, что использование нелинейных статистических методов может способствовать обнаружению новых фактов и уточнению оценок риска. Цель настоящего исследования – разработка нового способа оценки суммарного риска развития фатального события.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

Методика Использовали данные проспективных российских исследований, выполненных в Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины [8, 9, 4] и нескольких исследований неорганизованной популяции США: the First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I), NHANES I Epidemiologic Followup Study (NHEFS), the Second National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES II), NHANES II Mortality Study (NH2MS) [10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18]. В настоящей работе использованы данные обследования лиц в возрасте 35 лет и старше (только белых), всего 15355 мужчин (6935 смертей на 251 тысячу «человеко-лет» наблюдения) и 11485 женщин (2694 смерти на 174 тысячи «человеко-лет» наблюдения). Анализировали смертность от ССЗ и общую смертность раздельно в российской и американской когортах. Причины смерти кодировались по международной классификации болезней 8 (Россия) или 9 (США) пересмотра. Первичные обследования проводились в 1971-1982 гг., последняя информация о жизненном статусе обследуемых получена в 2002 г. (Россия) и 1992 г. (США). После предварительного анализа принято решение использовать в на-

стоящей работе следующие характеризующие ФР переменные: возраст, пол, статус курения, уровень образования, величины систолического артериального давления (САД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Предлагаемый нами подход состоит в использовании прямого расчета рисков в однородных в отношении ФР (с учетом их взаимосвязей) частях когорты. Это достигается посредством выделения в многомерном пространстве «самоорганизующихся кластеров факторов риска» (СОК ФР)*, объединяющих лиц с близкими величинами показателей, характеризующих учтенные ФР. Для кластеризации с неуправляемым обучением (классификацией без учителя) применяли искусственные нейронные сети (ИНС), а именно самоорганизующиеся карты Кохонена [19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28]. Среду нейрокомпьютера эмулировали с использованием программыимитатора [22]. Для сравнения с результатами традиционного подхода были рассчитаны риски фатальных событий для тех же когорт с использованием модели пропорциональных интенсивностей Кокса [29, 30, 31]. Результаты исследования и их обсуждения Мы использовали прямой расчет

В качестве англоязычного эквивалента нашего термина предлагаем “Self-Organizing Clusters of Risk Factors (SOC RF)”



Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

рисков в однородных многомерных СОК ФР вместо моделирования с неизбежно присущими последнему ограничениями, упрощениями и искажениями [32]. Для каждого СОК ФР по реальным данным рассчитывается абсолютный риск фатального события, величина которого в дальнейшем соотносится с соответствующими ячейками таблицы риска типа представленной на рис. 1. Применение ИНС обеспечивает следующие принципиальные преимущества: ИНС представляют собой исключительно мощный метод моделирования, позволяющий воспроизводить зависимости практически любой сложности; они нелинейны по своей природе, тогда как до сих пор рассматриваемая задача решалась средствами линейного моделирования; по сравнению с традиционными методами ИНС лучше работают при большом числе переменных; они обучаются на примерах, не требуя априорных знаний о характере связей между входными данными и результатом, в нашем случае – о механизме влияния ФР на выживаемость. Однако применение ИНС сопряжено с рядом трудностей. В отличие от методов традиционной статистики при использовании ИНС для конкретной практической задачи может быть построено много работоспособных и удовлетворяющих формальным критериям точности сетей, и, 7

соответственно, найдено не одно, а несколько решений, поэтому возникает проблема выбора лучшей сети. Применительно к кластеризации и сетям Кохонена выбор усложняется отсутствием формальных критериев оценки успешности решения поставленной задачи данной конкретной сетью. Имеется также ряд технических вопросов (размер сети, ее конфигурация, выбор параметров пре- и постпроцессирования и др.), не имеющих на данный момент общепринятых способов решения, однако сильно влияющих на конечный результат. Попытки найти способ выбора единственной лучшей сети Кохонена не дали удовлетворившего нас результата. Полезной находкой, использованной в дальнейшем, оказался критерий оценки качества сети, основанный на стабильности результатов осуществляемой с ее помощью кластеризации в нескольких случайных подвыборках. Работа сети признавалась удовлетворительной, если величины характеризующих ФР и исходы показателей в данном выделенном с ее использованием кластере значимо не различались в нескольких случайных подвыборках. Однако описанная техника не позволяет выбрать единственную сеть. Проблема была решена следующим образом. Не пытаясь найти единственную наилучшую сеть, для

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

каждой задачи обучали большое количество подходящих по размерам сетей Кохонена. Из их числа отбирали несколько перспективных сетей, учитывая известные эмпирические правила построения ИНС [21] и описанный выше критерий, основанный на стабильности результатов кластеризации. Дальнейшие действия производили в 2 этапа. На первом этапе работали с каждой отобранной сетью по отдельности. Вначале определяли номера кластеров, соответствующих ячейкам таблицы риска, образец которой представлен на рис. 1. Для этого через сеть прогоняли набор условных наблюдений, в которых величины учитываемых в таблице ФР соответствуют «центрам» ячеек таблицы. Например, для представленной на рис. 1 таблицы риска через сеть необходимо прогнать 96 условных записей. В первой записи значения ФР: пол – женский, САД 120 мм рт.ст, ЧСС 70 уд./мин, возраст 40 лет, статус курения – некурящие, образовательный уровень – среднее или ниже; во второй записи: пол – женский, САД 120 мм рт.ст, ЧСС 90 уд./мин, возраст 40 лет, статус курения – некурящие, образовательный уровень – среднее или ниже; и т.д. В результате каждую условную запись сеть отнесет к одному из кластеров и всем ячейкам таблицы риска можно будет присвоить номера соответствующих кластеров. 8

Затем через сеть прогоняли весь набор реальных данных и для каждого кластера рассчитывали риск фатального события, этот риск соотносили с ячейками таблицы риска, относящимися к данному кластеру. В итоге каждой ячейке таблицы будет соответствовать рассчитанный с использованием данной сети риск, выраженный как отношение числа умерших в течение указанного периода времени (числитель) к числу подверженных риску (знаменатель). Описанную процедуру повторяли с каждой из отобранных сетей для сердечно-сосудистой и общей смертности и периодов наблюдения 10 и 20 лет. На втором этапе производили усреднение результатов для каждой ячейки таблицы риска. Для этого суммировали для данной ячейки таблицы величины числителей и знаменателей, рассчитанные для всех использованных на первом этапе сетей, после чего посредством операции деления суммы величин числителей на сумму величин знаменателей вычисляли риск. Описанный подход позволил обойти принципиальную трудность, связанную с выбором единственной лучшей сети, а также избежать чрезмерных колебаний величин риска в близких ячейках таблицы. Имеются и другие плюсы, связанные со спецификой нейросетевых методов, в

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

частности становится возможным сочетать сети с разным числом нейронов и др. характеристиками, каждая из которых привносит в конечный результат свои преимущества. Увеличивая количество используемых на первом этапе сетей, можно добиться требуемого сглаживания величин риска при перемещении по таблице. В данной работе при построении каждой таблицы использовали от 16 до 20 сетей. Описанным выше способом были построены таблицы рисков обусловленных ССЗ и всеми причинами фатальных событий в течение 10 и 20 ближайших лет для когорт России и США, всего 16 таблиц (рис. 1 – 16). Недостатком нашего способа является снижение надежности расчета риска для ячеек таблиц, которым соответствует малое число реальных наблюдений в когорте. Однако эта проблема в неявном виде присутствует и при использовании основанных на моделировании способах-прототипах. Малое число лиц с данным сочетанием значений ФР в выборке при любом способе оценки риска обусловит ненадежный и нестабильный результат. В зависимости от техники расчета риска это может проявляться явно (при нашем способе) или маскироваться за счет усреднения, интер- и экстраполяции (при регрессионных методах). В настоящей работе использовали сле9

дующее решение – в ячейках таблиц с числом наблюдений менее 10 рассчитанные посредством кластерной техники величины риска были заменены на полученные с использованием соответствующей модели регрессии (см. ниже). Величины риска в таких ячейках цветных таблиц (рис. 1 – 16) маркированы синим цветом. Известные способы прогнозирования риска основаны на многомерных регрессионных моделях [1, 2, 3, 4, и др.]. Преимуществами такого подхода являются наличие хорошо разработанных статистических методов, относительная простота математического аппарата, наглядность, непротиворечивость и удобство интерпретации результатов. Поскольку модель базируется на всей совокупности наблюдений, число которых в популяционных исследованиях весьма велико, обеспечивается высокая статистическая достоверность. Однако это достигается за счет минимизации ошибок для наблюдений с наиболее часто встречающимися сочетаниями величин ФР, тогда как для относительно редко встречающихся наблюдений ошибки прогноза могут быть большими. Недостатки данного подхода обусловлены налагаемыми линейным моделированием ограничениями, влекущими, в частности, утрату нелинейных составляющих связей между переменными. Одним из прототипов предлага-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

Рис. 1-16

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

емого нами способа является российская шкала 10-летнего риска смерти от ССЗ на базе регрессионной модели SCORE, построенная с использованием той же когорты [4]. Поскольку в нашей работе набор ФР отличается наличием ЧСС и отсутствием концентрации общего холестерина в крови, для сравнения нового и традиционного подходов с применением последнего были построены регрессионные модели и на их основе рассчитаны таблицы 10- и 20-летних сердечно-сосудистых и общих рисков для когорт России и США, которые далее считали ближайшим прототипом (рис. 17 – 32). Как и следовало ожидать, по данным регрессионных моделей связи риска с возрастом, полом, статусом курения, уровнем образования и величинами САД существенно не отличались от известных [2, 4]. Связь ЧСС с суммарным риском по данным регрессионных моделей однозначная – при тахикардии риск выше, на иллюстрациях (рис. 17 – 32) в подгруппах с очень низким риском этот эффект может маскироваться вследствие округления величин риска до целых значений. Разработанный нами способ (рис. 1 – 16) позволил выявить ряд особенностей влияния ФР на суммарный риск в сравнении с базирующимся на регрессионной технике прототипом (рис. 17 – 32). 11

Курение. По данным основанных на регрессионных моделях таблиц (рис. 17 – 32) у курящих по сравнению с некурящими риск в 1,5-2 раза выше вне зависимости от популяции, пола, возраста, образовательного уровня, величин САД и ЧСС (за исключением подгрупп с очень низким, близким к нулю суммарным риском). Такое единообразие может быть обусловлено техническими особенностями линейного моделирования. Более корректным будет утверждение, что для большинства включенных в когорту лиц курение при 20-летнем наблюдении в среднем в 1,5-2 раза повышает сердечно-сосудистый и общий риски. Этого в принципе достаточно для общего вывода о важной и безусловно негативной роли данного ФР, и соответствующих практических рекомендаций, ориентированных на популяцию в целом. Наш способ позволил дать более дифференцированную оценку влияния курения на суммарный риск (рис. 1 – 16). В частности, выявлены категории лиц, у которых значимость курения особенно велика – риск у курящих более чем в 2 раза (до 9 раз) выше в сравнении с некурящими. Это женщины без высшего образования с нормальной ЧСС 40-50 лет с нормальным или пограничным САД (Россия) или 50 лет вне зависимости от уровня САД (США); в российской когорте лица 40 лет с высшим обра-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

Рис. 17-32

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

зованием, тахикардией, нормальным или пограничным САД (у женщин данный эффект проявляется только при 20-летнем наблюдении). Систолическое АД оказывает сильное и однозначное влияние на смертность по данным обоих способов – по мере повышения САД риск увеличивается. Зависимость вычисленных по регрессионным моделям рисков от САД близка к линейной (рис. 17 – 32), что согласуется и с данными литературы [4, 2]. По результатам нашего способа (рис. 1 – 16) данная зависимость наблюдается как для общей, так и сердечнососудистой смертности, у женщин и у мужчин, однако использование нелинейных методов позволило выявить ряд существенных особенностей – в ряде случаев обращает внимание более выраженный в сравнении с регрессионными моделями прирост риска при САД 180 мм рт.ст. (иногда 160-180 мм рт.ст.) по отношению к предыдущим градациям САД. Например, при изменении САД от 160 до 180 мм рт.ст. 10-летний сердечно-сосудистый риск в российской когорте у некурящих женщин со средним или ниже образованием и нормальной ЧСС увеличился с 9 до 20% в возрасте 60 лет и с 3 до 7% в возрасте 50 лет (рис. 1 – 16). По данным регрессионного метода (рис. 17 – 32) в соответствующих категориях лиц прирост риска не превышает 2%, 13

сходные результаты демонстрирует и таблица SCORE [4]. Выраженный прирост риска при повышении САД до 160-180 мм рт.ст. обнаруживается преимущественно у некурящих с нормальной ЧСС при умеренных величинах рисков (рис. 1 – 16). Можно предположить, что при сочетанном воздействии высоких уровней других ФР данный эффект становится менее заметным. Частота сердечных сокращений. Рассчитанный по регрессионным моделям риск фатальных событий во всех случаях выше у лиц с тахикардией (рис. 17 – 32). Предлагаемый нами способ (рис. 1 – 16) в большинстве случаев демонстрирует сходный результат, однако в 1/4 случаев связи между ЧСС и суммарным риском не столь однотипны – наблюдаются небольшие (максимум ±5%) разнонаправленные различия суммарного риска в подгруппах с нормальной ЧСС и тахикардией. Это характерно для лиц с низким суммарным риском (не более 2-3%); нормальным САД; а также некурящих женщин с образованием выше среднего (Россия). Вышеизложенное в целом согласуется с данными ряда эпидемиологических исследований, в которых выявлены ассоциации смертности с ЧСС, наблюдавшиеся, однако, не во всех группах обследованных лиц [33, 34]. Оценка сочетаний ФР представ-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

ляет особый интерес. В известных способах, в частности основанных на системе SCORE, по существу используется суммирование эффектов ФР: по мере повышения АД риск увеличивается по линейному закону, курение удваивает риск и т.п. [4]. Использованные нами нейросетевые методы нелинейны и в принципе не имеют ограничений, свойственных упомянутым выше прототипам. Это позволило выявить неочевидные ранее особенности. · Зависимость суммарного абсолютного риска от таких ФР, как пол, возраст, статус курения, уровень образования, величины САД и ЧСС не является столь однозначной, как считалось ранее, в частности исходя из системы SCORE. · Как при низком (до 2-3%), так и при очень высоком суммарном риске он относительно слабо связан с уровнями отдельных ФР. · При средних для данного вида смертности и срока наблюдения уровнях суммарного риска особенности влияния на смертность отдельных ФР проявляются сильнее. В частности, увеличение САД более 170 (в части случаев более 150) мм рт.ст. влечет более резкий прирост риска в сравнении с предыдущими градациями САД. · В когорте США в сравнении с российской смертность в целом ниже, различия наиболее выраже14

ны у мужчин в возрасте до 55 лет. У женщин и мужчин старше 55 лет различия смертности в указанных когортах выражены меньше. Построенные разработанным нами способом таблицы риска демонстрируют согласующиеся друг с другом результаты в российской и американской когортах (рис. 1 – 16). Это свидетельствует о стабильности и воспроизводимости результатов предлагаемой статистической техники и косвенно подтверждает корректность примененного нами подхода. Заключение Разработанный нами способ оценки риска в многомерных самоорганизующихся кластерах ФР (СОК ФР) и традиционный подход, основанный на моделировании дожития, имеют свои плюсы и минусы. При разработке профилактических стратегий, ориентированных на популяцию в целом, представляются более удобными основанные на использовании регрессии системы типа SCORE, при этом свойственные им эффекты усреднения не являются помехой, а простота и однозначность интерпретаций влияния отдельных ФР представляют собой важное преимущество. Наш способ более перспективен в случаях, когда требуется дать дифференцированные рекомендации, учитывающие особенности конкретной подгруппы.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

В частности, на его основе можно сформулировать некоторые дополнения к общепринятым [4, 2] рекомендациям: У лиц с высоким суммарным риском фатальных событий целесообразно стремиться в первую очередь скорректировать наиболее значимые для прогноза ФР, а именно повышение САД более 170 (иногда более 150) мм рт.ст. и, в части подгрупп, курение. После достижения среднего для данных возраста и пола уровня суммарного риска для максимальной эффективности профилактических мероприятий последние могут быть дифференцированы в зависимости от особенностей подгруппы с тем, чтобы сконцентрировать усилия на коррекции наиболее значимых для данного контингента ФР. В одних случаях более перспективно дальнейшее снижение уровня АД, в других – нормализация повышенной ЧСС, либо сочетание указанных мероприятий. Лица, для которых характерна сильная связь суммарного риска с ЧСС, составляют значительную часть популяции. Для этого контингента снижение ЧСС может оказаться одним из приоритетных направлений профилактики. При наличии артериальной гипертонии перспективны антигипертензивные лекарственные средства, обладаю15

щие отрицательным хронотропным эффектом. У нормотоников можно рекомендовать немедикаментозные способы, в частности повышение уровня физической активности. Л И Т Е Р АТ У Р А 1. Kannel W.B., McGee D., Gordon T. // Am. J. Cardiol. - 1976. - V. 38. - N 1. - P. 46-51. 2. Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - Т. 3. - № 4. - С. 99-112. 3. Elousua R., Marrugat J. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2002. - Т. 1. - № 1. - С. 84-85. 4. Шальнова С.А., Оганов Р.Г., Деев А.Д. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - Т. 3. - № 4. - С. 4-11. 5. Hall J.C. // Br. J. Surg. - 1982. - V. 69. - N 1. - P. 55-56. 6. Максимов Г.К., Синицын А.Н. Статистическое моделирование многомерных систем в медицине. - Л.: Медицина, 1983. 7. Вилков В.Г. Сердечно-сосудистый риск и дисфункция щитовидной железы (по данным популяционных исследований). - М.: Издатель “Гайнуллин”, 2004. 8. Константинов В.В., Жуковский Г.С., Тимофеева Т.Н. // Кардиология. - 1996. - № 1. - С. 37-41. 9. Шальнова С.А., Деев А.Д., Шестов Д.Б. // Кардиология. - 1997. - № 9. - С. 49-54. 10. Cox C.S., Mussolino M.E., Rothwell S.T., et al. // Vital Health Stat. - 1997. - V. 1. - N 35. 11. http://www.cdc.gov/nchs/about/major/nhefs/ nhefspuf.htm 12. Miller H.W. // Vital Health Stat. - 1973. - V. 1. - N 10a,b. 13. Engel A., Murphy R.S., Maurer K., et al. // Vital Health Stat. - 1978. - V. 1. - N 14. 14. http://www.cdc.gov/nchs/about/major/nhanes/ nhanesi.htm 15. Loria C.M., Sempos C.T., Vuong C. // Vital Health Stat. - 1999. - V. 1. - N 38. 16. http://www.cdc.gov/nchs/r&d/nchs_datalinkage/ nhanesii_data_linkage_activities.htm 17. National Center for Health Statistics. Plan and operation of the Second National Health and Nutrition Examination Survey, 1976-80. - Vital Health Stat. - 1981. - V. 15.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры 18. http://www.cdc.gov/nchs/about/major/nhanes/ nhanesii.htm 19. Kohonen T. Self-Organizing Maps. - Heidelberg: Springer-Verlag, 1995. 20. Mueller J.-A., Lemke F. Self-Organising Data Mining. - Hamburg: Libri, 2000. 21. Нейронные сети: STATISTICA Neural Networks. - М.: Горячая линия - Телеком, 2001. 22. Круглов В.В., Борисов В.В. Искуственные нейронные сети: Теория и практика. - М.: Горячая линия - Телеком, 2001. 23. Медведев В.С., Потемкин В.Г. Нейронные сети: MATLAB 6. - М.: ДИАЛОГ-МИФИ, 2002. 24. http://www.cis.hut.fi/research/som-bibl/ 25.http://www.cis.hut.fi/research/som-research/ nnrc-programs.shtml 26. http://www.cis.hut.fi/research/som_pak/

27.http://www.cis.hut.fi/research/som-research/ nnrc-programs.shtml 28. http://www.orc.ru/%7estasson/n3.zip 29. Cox D.R. // J Royal Statistical Society. - 1972. - V. 34. - P. 187-220. 30. Кокc Д.Р., Оукс Д. Анализ данных типа времени жизни. - М.: Финансы и статистика, 1988. 31. Боровиков В. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. СПб.: Питер, 2001. 32. http://www.megaputer.ru/download/book.zip 33. Маколкин В.И., Зябрев Ф.Н. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5. - № 6. - С. 5-9. 34. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г., и др. // Кардиология. - 2005. - № 10. - С. 45-50.

ПАНАНГИН помощь сердцу

ролик

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

Интраоперационная физико-химическая и физиолого-биохимическая квалиметрия как принцип многофакторного контроля хирургических манипуляций (международная библиографическая справка с учетом неанглоязычной литературы)

Часть I: Общие принципы контроля. Stanley Smith (C. Смит) сетевой консультант проекта по подбору библиографии в США United States Department of Health and Human Services W.J. Lin (В.-Дж. Линь) сетевой консультант проекта по библиографии на восточных языках; Cit. Sci. Group on Nonst. LoC, Maryland (USA) J. Berlitz (Ж. Берлиз) научный переводчик романо-германской группы, специалист по сетевому краудсорсингу ФРГ B.B. Панов консультант по гистохимическим методам и специфическому окрашиванию Научный Центр Нефрологии РАМН О.В. Градов консультант по вопросам алгоритмизации и data mining в интраоперационной физико-химической квалиметрии; Institute of Mathematical Statistics, SIAM Activity Group on Life Sciences (USA). Институт Энергетических Проблем Химической Физики им Тальрозе (РФ) Яблоков А.Г. консультант по вопросам микроскопии и микрометрического обеспечения DIY-измерений, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

1. Проблема интраоперационной квалиметрии как задача неразрушающего контроля. Проблема контроля и повышения качества операций в хирургии является предметом национальной безопасности любого государства и, как следствие, объектом специального внимания государственных медицинских структур развитых стран. Так, в США действует Национальная Хирургическая Программа Повышения Качества – NSQIP. [30], работает специализи17

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

рованное агентство (AHRQ), в компетенцию которого входит контроль качества системы здравоохранения и, в частности - хирургии [17]. «Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology» регулярно печатает в специальных изданиях Рекомендации по контролю качества в хирургической патологии и аутопсии1. В Канаде апробировались инициативные проекты по квалиметрии в хирургии раковых опухолей [72]. Аналогичные проекты запускаются по всему Евросоюзу, включая страны, являвшиеся членами СЭВ. Так, в Польше действует Комитет по качеству и безопасности в анестезиологии при Польском обществе по анестезиологии и интенсивной терапии [86]. Существуют международные группы обеспечения качества в различных отраслях хирургии, в том числе в экзотических по российским меркам - таких как радиохирургия [37] / в частности - роботизированная радиохирургия [23] /. Отдельные проекты ведутся в качестве поисковых НИР во Франции [4]. В последнее время тренд на квалиметрический контроль в хирургии дошел до республик Африки - таких как Танзания [53] и ЮАР [19]. Все зарубежные программы повышения и контроля качества для хирургии, опираясь на стандарты GMP (Good Medical Practice), направляют свои усилия на автоматизированный контроль параметров операции, не зависящий от человеческой оценки ситуации, что в идеале позволит избежать проблем, возникающих при принятии решений хирургом в неоднозначных случаях, в особенности - при симультанных операциях. Очевидно, что в таком случае встает вопрос: как и в каких единицах измерять объективное качество хирургических операций? Несмотря на то, что пациентно-ориентированные принципы контроля качества в хирургии давно известны [41], в печати регулярно появляются статьи с заголовками типа «In search of surgical quality» [21], что говорит о наличии проблем с унификацией и физической стандартизацией признаков, по которым хирург мог бы объективно узнать о качестве проведенной им операции на стадии оперативного приёма. Действительно: множественные программы обеспечения качества (QA, Quality Assurance) в терапии и диагностике имеют тривиальные критерии последнего, о чем свидетельствуют столь же множественные зарубежные издания с

Recommendations on quality control and quality assurance in surgical pathology and autopsy pathology (The Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology).: Mod. Pathol., Vol. 5, N 5, P. 567-568 (1992); Am. Journ. Clin. Pathol., Vol. 126, P. 337-340 (2006); Am. Journ. Surg. Pathol., Vol. 20, N 11, P. 1469-1471 (2006); Hum. Pathol., Vol. 37, P. 985-988 (2006) и т.д.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

изложением таковых2, а наиболее радикальная, комплексная и неотложнодейственная отрасль – хирургия не может быть однозначно охарактеризована по анамнезу и постоперационным анализам пациента. Этому есть вполне очевидно-обоснованные причины: пациент при анестезии и после таковой, равно как и в состоянии физиологического послеоперационного стресса, не может адекватно оценивать свое состояние, стандартные анализы in situ при проведении их в интраоперационной модальности, несут на себе отпечаток физиологического стресса, а анализы post factum едва ли имеют оперативную ценность до следующего оперирования. Для эвристически-ценной характеристики состояния пациента необходимо получение аналитической информации непосредственно в процессе операции, in situ, но без артефактов стресса и предоперационной подготовки. Понятно, что качество хирургического процесса складывается из качеств предоперационной подготовки [42], превентивных действий [31], анестезии [56], качества хирургического поля [33] и качества интраоперационной диагностики [63], сводимой в большинстве тривиальных случаев к анатомо-патологическому кругу проблем [18]. Поэтому контроль качества операции может быть классифицирован на четыре группы: преоперационный контроль, периоперационный контроль, интраоперационный и постоперационный контроль. Преоперационный и постоперационный контроль являются частью общего лабораторного контроля качества, источники по которому недавно появились и в российской практике. С остальными ситуация сложнее. Наиболее верифицируемым с точки зрения сопоставления контроля объективного и субъективного качества (с «пациентно-ориентированным акцентом» значения терминов) является контроль качества анестезии, иногда встречающийся в литературе под названием «pain control» [71]. Следует отметить лингвистическую тонкость: в английском языке (и в ряде иных пользующихся латиницей, а значит и в соответствующих статьях) «контроль» означает не наблюдение или упреждение, как в языках некоторых славян2 См.: Lunn J.N. Quality of care in anaesthetic practice. Royal Society of Medicine, Macmillan Press, 336 p., 1984; Quality Assurance in Dialysis (Ed. by L.W. Henderson, R.S. Thuma), Kluwer Academic Publisher, 304 p., 1999; Quality Assurance in Healthcare Service Delivery, Nursing and Personalized Medicine: Technologies and Processes (Ed. by A. Lazakidou, A. Daskalaki), IGI Global, 302 p., 2012; Quality Control in Endoscopy: Report of an International Forum held in May 1991 (Ed. by R. McRoy), Springer, 110 p., 1991 и т.д. по различным областям.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

ских этносов, а управление3. Совершенствование контроля качества, а следовательно – и собственно качества анестезии [48] должно учитывать риски и возможные проблемы сенсорного плана при обезболивании с учетом индивидуальных флуктуаций чувствительности [34]. Это, в свою очередь, может быть достигнуто только при определимых индицируемых биохимических носителях этой чувствительности – то есть при полном нейрохимическом анализе перед анестезией и локальном цитохимическом анализе в режиме реального времени в процессе операции. Авторы широко известного канадского исследования [20] задают правомерный вопрос: «Can (anaesthetic) outcomes be used to assess the quality of anaesthesia care?». На этот вопрос, в сущности, уже нельзя ответить качественно без учета скрининговых данных с позиционно-чувствительной привязкой к топографической анатомии и лучевой анатомии. Последнее утверждение, как будет доказано далее, правомерно не только для контроля анестезии, но и для других факторов, перетекающих из периоперационного периода через оперативный доступ в начальный постоперационный период. Имеются источники по контролю качества инфузий в периоперационной практике [65], в которых основным критерием контроля является химизм или, глубже, биохимизм реакции. Они могут быть подобны алгоритмически-аналогичным объективным компьютеризованным методам получения информации о качестве анестезии по данным физиологического мониторинга [49] и соответствующим интраоперационным техникам [69]. Но связность операций в данных методах теряется ввиду неполноты информации на промежуточных этапах. У впервые знакомящегося с тематикой настоящего обзора специалиста при беглом осмотре работ по подобным направлениям в международной периодике может создаться ощущение, что литературноозначенная связка между интраоперационной и периоперационой фазами в аспекте индикации имеется только в контексте биогидродинамики [14], а связь между интраоперационным и ранним постоперацонным периодами регистрируется только по нервно-мышечной реактивности [57], но такое впечатление в корне неверно, так как оно не учитывает большинства высокорелевантных биофизико-биохимических параметров, влияющих на ход Поэтому термин pain control означает «управление болью» в смысле нейтрализации очага, а не, что было бы абсурдно, «мониторирование нейрофизиологических ощущений боли пациента под ножом». Аналогичное замечание относится и к вышеизложенному,, и к излагаемому далее материалу. В связи с этим могут появляться работы с вызывающими для русского читателя элементами в названии типа «trends in use of morphine for control of intraoperative pain».Понятно, что речь идет о купировании боли.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

операции и состояние оперируемого4. Поэтому стоит продемонстрировать все разнообразие разрозненных естественнонаучных методов контроля в хирургии, чтобы затем свести его «к общему знаменателю», использовав их многообразие для унификации принципов их контроля. Это будет сделано в следующем подразделе. 2. Границы применимость интраоперацонного контроля. Весьма широко распространены методы интраоперационного контроля качества в васкулярной хирургии5 [68,81]. Визуальные методы базируются, что очевидно, на интраоперационной ангиоскопии [66], что может быть использовано, как известно с 1970-х гг., и при интраоперацонном контроле реваскуляризации [54] как индикатор необходимости повторного вмешательства. Возникает рациональный вопрос: неужели существующие методы контроля настолько неполновесны, что позволяют говорить о необходимости вмешательства или же отсутствии таковой только после начала первичного вмешательства? Этот вопрос, с точки зрения пациента или пользователя результатов хирургии, тождественен другому: неужели контроль в хирургии является только «разбором полетов с обучением на ошибках», ценой которых может быть здоровье или жизнь пациента? Очевидная несообразность указанного вопроса для медиков не исключает его возникновения в среде неспециалистов-пациентов, пользующихся результатами работы хирурга. Необходим интраоперационный контроль в процессе операции [83], то есть такой оперативный контроль, который влиял бы на принятие оперативных решений хирургом в приемлемое для хирургии время. Но тогда возникает известная проблема. Попробуем прояснить её на примере васкулярной хирургии. Если использовать интервенционную ультразвуковую диагностику [38], то можно получить ценную структурную информацию о состоянии сосуда для контроля качества в периферической васкулярной хирургии, наряду с другими методами контроля [26], но другие физические методы контроля качества, такие как анализ сопротивления [50] и мониторинг давления с велосиметрией [75] поодиночке также не являются репрезентативными, так как в случае надреза живой ткани неизбежно зависят от альтерационных потенциалов и неспецифической систолической реакции альтерационного стресса соответствен4 Это замечание, вероятно, характерно и для зародышевых форм интраоперационного и периоперационного менеджмента, как показывает относительно недавний отчет The Carpal Tunnel Quality Group из Нью-Йорка [61].

Мы взяли васкулярную хирургию как обиходно-распространенный и как следствие репрезентативный по качеству пример хирургических направлений, в которых задействован интраоперационный контроль. Ниже будут рассмотрены и другие направления. 5

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

но. То есть необходима комплексная диагностика, что, по мнению многих авторитетов квалиметрии, тождественно множеству агентов воздействия, способных повлиять на результат измерений6. Эту проблему можно условно охарактеризовать как проблему пространственной несовместимости. С другой стороны, получение информации об интактном организме до вмешательства (как и о реактивном организме после такового) неравноценно предоперационному контролю в процессе операционного приема, то есть ни послеоперацонный контроль, ни предоперационный контроль не могут заменить контроля в процессе операционного приема. Иначе говоря, существует также проблема временной несовместимости в операционной аналитике. Очевидным, вроде бы, выходом из создавшегося положения является принцип совмещения процесса резки и процесса регистрации, то есть агентов квалиметрии и хирургии. Только тогда можно говорить о получении данных о качестве хирургии в процессе таковой, а не предшествующих ей или последействующих процессов до или после нее соответственно. Хорошим примером этого подхода, хотя и слишком обобщенным, чтобы быть конкретным, является лапаротомия и сопутствующий лапароскопический контроль [44], в особенности – компьютеризованный контроль качества в ходе лапароскопии [43]. В настоящее время это направление подвержено стандартизации во всех отраслях – от васкулярной хирургии с ангиографией [2] до гастроэнтерологии, где данный «квалиметрический» подход внедрен даже в практику подготовки молодых медиков [74]. С другой стороны, лапароскопия как метод является недостаточно универсальным средством и, по крайней мере, не способом неразрушающего контроля (по сравнению, например, с интраоперационным ультразвуковым [38,51] или интраоперацонным томографическим контролем [40], однако в совмещении с лапаротомией собственно она не наносит тканевых повреждений или более глубоких травм. Для уточнения различия между разрушающим и неразрушающим контролем в хирургии следует внести очевидную ремарку: любой интраоперационый метод контроля не может быть в целом неразрушающим, так как осуществляется уже после вмешательства в ткань, являющуюся для него аналитом. Речь идет лишь о том, что инструмент контроля не должен сам негативно воздействовать на ткань. Выполнение принципа совмещения оперативного и диагностического агентов как раз является способом и критерием минимизации «разрушений». Любой image-guided метод контроля качества хорош тем, что позволяет осуществлять позиционно-чувствительную Это замечание формально эквивалентно принципу неопределенности Гейзенберга в контексте философии Бора , так как неопределенность в физике и физиологии имеет одинаковую природу [60].

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

привязку «индикаторов качества», то есть точек со значениями определенных физико-химических или биофизико-биохимических параметров, говорящих о качестве для секомой ткани или текущей стадии операции. При этом, естественно, качество и дискретизация интраоперационного функционального картирования (мэппинга) определяет качество и дискретизацию алгоритма операции, в связи с чем действительный минимализм мэппинга - его детальность и точность – является критерием минимальности повреждения здоровой ткани и оптимизации времени операций при элиминации нецелесообразных стадий [10]. Интраоперацонный мэппинг тканей, физиологическое состояние которых по переменным, несущим диагностическую квалиметрическую информацию, характеризуется выраженной динамикой, целесообразно осуществлять комплексно с мониторингом последней, как это делается, например, в нейрохирургии при резекции опухолей [12]. Очевидно, что, если говорить об измерении непосредственно в точке резки, то совмещать мониторинг во времени по траектории скальпеля (1D-трэйсинг развертки 0D-точки движения скальпеля с измерителем) с пространственным 3D или даже 2D мэппингом, тем более – с временной дискретизацией (часто неверно позиционируемой как «4D»), физически невозможно. Поэтому для информационно-полноценного воплощения данных целей необходим комплекс, действующий на нескольких (многих) физических принципах одновременно, за счет чего будет достигаться получение «картинки» (в том числе - динамической) с одних детекторов (приспособленных для получения данных соответствующей размерности / в соответствующих координатах), а записываемых физико-химических сигналов – с других детекторов (для данных другой размерности), точки регистрации которых соответствуют позиции скальпеля в процессе движения детектора по определяемой или управляемой его положением траектории7. Алгоритмическая определимость следующих позиций манипуляции на множестве оперативных ситуаций позволяет перейти от контроля качества к планированию операций и, в частности - адаптивному тактическому imageguided-планированию непосредственно последовательно по ходу манипуляций [84]. Сравнительно недавние тренды в области контроля качества радиографического гистопатологического контроля в биопсии8 [36] позволяют говорить о сопоставимости увеличения площади маркируемой иссекаемой ткани, то есть сопрягать масштаб контроля качества с технологическим масТо есть могут быть взаимно-однозначно привязаны на записи «картинки» к его позиции. Это не тавтология – авторы цитируемой работы представляют «quality control of … imaging within the scope of histopathological control of … biopsy tN». 7

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

штабом инструментария для оперирования и детектирования. С формальнометрологических позиций, этот принцип математически экстраполируется и на большое число других методов. Рассмотрим еще несколько методов, прежде чем переходить к выводам, фундировав тем самым недостаточно очевидные, хотя и принципиальноправомерные позиции. Возьмем, к примеру, каротидную хирургию. Этот предмет «на слуху» у большинства специалистов. Контроль качества каротидной хирургии был предметом международных дискуссий еще чуть более десятка лет назад [85,76,29]. Повышение качества рассматривалось количественно как понижение риска [58] или статистической вероятности инсульта [52]. Сравнительные обсуждения эффективности соответствующих методов контроля, одним из которых являлось интраоперационное дуплексное сканирование [77], велись еще в середине 1990-х [32], однако, несмотря на то, что к настоящему моменту это направление, несомненно, продвинулось вперед, в нем (в отличие от васкулярной хирургии с лапароскопическим контролем [2]), отсутствуют выраженные тренды унификации, что, очевидно, сопряжено с нерепрезентативностью используемых мер контроля – по крайней мере, при одиночном их применении и без конкретной специфической физико-химической привязки. Указанная выше и широко распространенная в данном направлении хирургического искусства ангиографическая9 форма контроля [16,82] даже при использовании принципов математической морфометрии и при их расшифровке выдает результат, говорящий, максимум, о типе морфофизиологического состояния, но не о его физико-химических индукторах. Таким образом, в данном случае картинка для image-guided-форм контроля есть, но ей не сопряжено в достаточной мере физическое содержание10. Аналогично обстоит дело с коронарной хирургией, интраоперационный контроль в которой может осуществляться как известными и в сравнительно малоразвитых странах методами [55], так и прогрессивными методами, основанными на принципах SPY [67], но любые новые методы имеют в основе своей квалиметрии целью сохранение биологической функциональности пациента [11], а не комплекса взаимно-сопряженных, т.е. квалиметрическиВ аспекте автоматизированного контроля качества хирургии следует различать взаимозаменимые методы [78] ангиоскопию и ангиографию, несмотря на то что содержание терминов может быть близким [13,80]. Это связано с тем, что мофометрический анализ и автоматический контроль свойств по габитусу доступен только для уже записанных в память ЭВМ изображений или спектрозональных карт распределений: то есть вместо «скопия» должна быть «графия». 10 Говоря языком прикладной математики, не осуществлено проецирование пространства признаков низшей размерности на пространство признаков высшей размерности. 9

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

оцениваемых факторов – индикаторов первого. Поэтому контроль как основа прогноза может быть в данном случае (как и во многих других областях) лишь качественным11. В реальности существует ряд количественных параметров гемодинамики, вычислимых в ходе ультразвукового исследования (пульсметрия, пульсоксиметрия и т.д.), но квалиметрическое интраоперационное использование их чрезвычайно мало за исключением некоторых методов, работающих в ближнем инфракрасном диапазоне (см. ниже). Таким образом, можно констатировать факт, что при наличии множества контрольных методов, потенциально применимых в интраоперацинной квалиметрии, их распространенность и, как следствие репрезентативность последней, остается недостаточной, непропорциональной объективной потребности в них. В настоящее время, исходя из многочисленных и разнообразных литературных данных, можно констатировать факт, что контроль качества является необходимым во всех конвенционных отраслях хирургии: офтальмологии [47], имплантологии [27], остеологии [62], нейрохирургии12 [70] и в том числе – нейроонкологии [64], гинекологической хирургии и хирургической обстетрике [22,39], тиреоидной хирургии [25], торакальной хирургии грудно-поясничных переломов [9] и т.д., и пр. Однако в большинстве изученных авторами случаев контроль также не является репрезентативным в вышеозначенном смысле. Исходя из общих соображений, описанных в первом разделе, можно выдвинуть ряд необходимых (для достижения репрезентативности квалиметрии) выводов: 1. Для достижения контролируемой квалиметрической оптимальности необходимо стремиться к сохранению пациента как комплекса физиологобиохимических или физико-химических процессов и параметров, каждый из которых находится под контролем, в том числе - непосредственно в зоне оперирования. Любой выпадающий из внимания параметр влечет за собой понижение контролируемости процесса (и, как следствие этого, состояния пациента) в целом, если он связан в сетях биохимических процессов или физиологических алгоритмах с другими параметрами или процессами связями опосредованного управления (например, существует аллостерическая регуляция реакции или положительная обратная связь в процессах ирраОт многих российских медиков, уехавших в крупные центры NIH США, где правила квалиметрии лечения определяют методами математической статистики и компьютерного прогнозирования, нередко приходится слышать иронию относительно российской «двоичной логики», встречавшейся ранее в историях болезни в прогностическом разделе: «прогноз благоприятный» и «прогноз неблагоприятный», что хорошо с позиций пациента, но не имеет эвристической ценности с позиций доказательной медицины и прогноза фаз лечения. 12 Приятно отметить отечественный вклад в этот тренд [1]. 11

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

диации), поэтому многие из существующих монопараметрических систем контроля не могут считаться комплексно - физиологически - репрезентативными. 2. Для того, чтобы квалиметрия была репрезентативной, необходимо использовать её в том количестве измерений, в котором существует организм, а не в том, в каком удобно для упрощения конструкции медицинской техники и понимания состояния оперируемого медперсоналом в рамках известных по стандартизированным руководствам принципов. В частности, мониторинг должен осуществляться позиционно-чувствительно по траектории хирургического инструмента с использованием физического фактора, на котором основан принцип работы инструмента, и в 2D / 3D с использованием неразрушающего контроля на отличном и не интерферирующем с фактором оперирования принципе. Измерение в точке должно извлекать дополнительное измерение для пространства признаков в виде спектра сигнала или иной многоточечной диагностической выборки. Измерение на линии должно повышать размерность спектрального анализа по разрезу на единицу оси - протяженность линии или время резки. Плоскостные или объемные отображения при поточечном сборе данных также могут нести кодированные и открываемые по запросу спектральные данные (например, микроспектрофотометрические). Позиционно-чувствительная информация по любым переменным хирургического контроля на линии ценна только для линии секции. 3. Для того, чтобы позиционно-чувствительное детектирование по линии отображало состояние именно в данной точке фокусирования скальпеля, необходимо, чтобы позиция воздействующей части инструмента (точки фокусирования) и детектора была одинакова, а сигнал детектирования во времени имел наименьшее запаздывание и был бы максимально синхронизирован с процессом воздействия на ткань. При автоматизированном принятии решений необходимо использовать алгоритмы в реальном времени, поскольку параметры контроля (в частности, времена) локальных манипуляций, которые подвергаются анализу (квалиметрии), сбора данных и принятия решений должны быть алгоритмически увязаны между собой, объединены в единый циклически-регистрируемый фрейм данных и, таким образом, взаимно-однозначно сопоставлены друг другу. 4. Квалиметрия должна быть безэталонной, поскольку предоставление контрольного эталонного образца ткани в процессе операции, в особенности индивидуализировано - для конкретного оперируемого, невозможно, а 26

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

процесс принятия решений при оперировании должен быть автоматизирован и статистически-робастно реализуем в течение секунд при анализе пробы. Использование биохимических молекулярных дайджестов в квалиметрии, оправданное в ряде аналитических приложений, не покрывает требований хирургического контроля по причинам, описание которых можно найти выше. Поэтому возможно пойти усложненным путем, связанным с сопоставлением по мультиспектральной базе данных и взаимно-однозначной привязкой по фрагментарным диапазонам неполных спектральных данных к потенциально-соответствующим им по базе данных файлам-идентификаторам с полной спектральной характеристикой того или иного аналита. Иными словами, требования по обеспечению квалиметрической репрезентативности контроля хирургической операции можно свести к четырем пунктам - комплексирование, синхронизация, пространственная консолидация, безэталонная унификация. Этот системный метрологический подход напрямую следует из основных принципов квалиметрии [5,7], постулирующей «подход к качеству как единому динамическому сочетанию отдельных свойств, каждое из которых в силу своего характера и взаимосвязей с другими свойствами (с учетом их весомости и важности) оказывает влияние на формирование иерархической структуры качества» при возможности «измерения в количественной форме как любых отдельных свойств, так и их сочетаний, в том числе комплексного или интегрального качества» (обратное невозможно, так как «использование случайных показателей, взятых в простом механическом перечислении, еще не решает поставленной задачи», так как «при этом не учитываются их единство, взаимное влияние и значение») «для решения задач его планирования и контроля»13. Современное состояние квалиметрии [6] позволяет делать более глубокие высокоскоростные компьютеризованные прогнозы, чем это было возможно в момент её зарождения и начального состояния [8], что дает возможность говорить о перспективности такого подхода. Достижение унификации разрозненных методов возможно только если они объединены одной базовой идеей. Такая унификация в предельном случае должна опираться на фундаментальное единство некоторой группы (пацентов, кадавров, препаратов, образцов) по критериям биофизической химии и физико-химической медицины, поскольку патологии могут быть разными, а принципы их возникновения как частный случай принципов физико-химического функционирования живого организма – едины. Тогда един 13

Приводится по тексту цитируемого автора - основателя квалиметрии, найденному в электронном виде.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

и предмет исследования в интраоперационном мониторинге в режиме реального времени. С точки зрения аналитической химии любой субпродукт операции есть аналит, а его идентификация может отвечать на любой вопрос, в зависимости от того, в какую кластерную группу занесен опорный или интактный образец – аналит (эталон). Соответственно, принципами неразрушающего интраоперационного квалиметрического контроля являются (должны являться), преимущественно, принципы или методы аналитической химии. Как таковые можно воспринимать методы спектроскопии / спектрометрии, позволяющие осуществлять «фингерпринтинг» маркерных или патогномонических соединений, методы картирования пространственного распределения индикаторных химических (физиолого-биохимических или физико-химических14) параметров в биологическом объёме или на плоскости тканевой поверхности и пр. Соответствующие методы и их распространенность в современной хирургии рассматривается в следующих частях. Во второй части будут рассмотрены различные прогрессивные методы спектроскопического операционного контроля, включая интраоперационную магнитно-резонансную спектроскопию, интраоперационный мониторинг в инфракрасном и ультрафиолетовом диапазоне, интраоперационную радиочастотную и гамма- спектроскопию, интраоперационную лазерную флуоресцентную спектроскопию и спектроскопию упругого рассеяния etc. В третьей части будут рассмотрены методы IGS (image-guided surgery) и смежные видеографические и цейттраферные методы. Будут рассмотрены масс-спектрометрические и радиографические принципы интраоперационного контроля и сделаны некоторые выводы о возможных и необходимых мерах, которые требуются для успешного внедрения конкретных технологий в экспериментальную операционную (а затем - и повседневную) практику, а также для получения максимальной эвристической и аналитической ценности получаемых данных для процесса на всех стадиях от оперативного доступа до квалиметрии оперативного выхода. Л итература 1. Малкаров М.С. и др. // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. - 2010. - Вып. 3. - C. 20-25. 2. Arul G.S. et al. // Endoscopy,. - 1999. - Vol. 31, N 3. - P. 248-252. 3. Aschendorff A. et al. // Otol. Neurotol. - 2005. - Vol. 26, N 1. - P. 34-37. 4. Avril A. et al. // J. Chir. - 1993. - Vol. 130, N 2. - P. 79-86 (in French).

Последнее достаточно очевидно, так как «физиология есть, разумеется, физика и в особенности химия живого тела, но, вместе с тем, она перестает быть специально химией» (МЭ, Т. 20); Небезынтересно отметить, что в англоязычной транскрипции «физик» и «медик» (физиолог) имеют близкую транскрипцию «physician» 14

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры 5. Azgal’dov G.G. // Measurement Techniques. - 1970. - Vol. 13, N 7. - P. 1085-1087. 6. Azgaldov G.G., Kostin A.V. // Benchmarking: An International Journal. - 2011. - Vol. 18, N 3. - P. 428-444. 7. Azgal’dov G.G., Raikhman E.P. // Measurement Techniques. - 1970. - Vol. 13, N 1. - P.143-146. 8. Azgal’dov G.G., Raikhman E.P. // Measurement Techniques. - 1971. - Vol. 14, N 10. - P. 1571-1575. 9. Beck M. et al. // Z. Orthop. Unfall. - 2009. - Vol. 147, N 1. - P. 37-42 (in German). 10. Berger M.S. // Clin. Neurosurg. - 1996. - Vol. 43. - P. 324-337. 11. Bergsland J. // Acta. Inform. Med. - 2011. - Vol. 19, N 4. - P. 203–215. 12. Bertani G. et al. // Neurosurg. Focus. - 2009. - Vol. 27, N 4. - P. E4. 13. Bonatti J. et al. // Eur. J. Cardiothorac Surg. - 2003. - Vol. 24, N 4. - P. 647-649. 14. Bosma J. et al. // Vasc. - 2010. - Vol. 18, N 6. - P. 344-349. 15. Brachmann K., Lorenz J. // Langenbecks Arch. Chir. Suppl. Kongressbd. - 1997. - Vol. 114. - P. 1295-1297 (in German). 16. Bredenberg C.E. et al. // J. Vasc. Surg. - 1989. - Vol. 9, N 4. - P. 530-534. 17. Camp M. et al. // Ann. Surg. - 2010. - Vol. 251, N 1. - P. 165-170. 18. Cerski C.T. et al. // Rev. Assoc. Med. Bras. - 1994. - Vol. 40, N 4. - P. 243-246 (in Portuguese). 19. Clarke D.L. et al. // South African Journal of Surgery. - 2013. - Vol. 51, N 3. - P. 84-86. 20. Cohen M.M. et al. // Can. J. Anaesth. - 1992. - Vol. 39, N 5. - P. 430-439. 21. Conn J. // Mod. Healthc. - 2005. - Vol. 35, N 32. - P. 7. 22. Dequesne J., De Grandi P. // Rev. Med. Suisse. Romande. - 1981. - Vol. 101, N 11. - P. 863-880 (in French). 23. Dieterich S. et al. // Med. Phys. - 2011. - Vol. 38, N 6. - P. 2914-2936. 24. Dietrich G., Kretschmer V. // Beitr. Infusionsther. - 1991. - Vol. 28. - P. 348-355 (in German). 25. Duclos A. et al. // Br. J. Surg. - 2009. - Vol. 96, N 2. - P. 171-174. 26. Enzler M. et al. // Swiss. Surg. - 1995. - Vol. 1. - P. 48-56 (in German). 27. Ewers R. et al. // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2010. - Vol. 68, N 11. - P. 2868-2878. 28. Ezzedine H. et al. // Surgery. - 1991. - Vol. 109, N 3. - P. 259-264. 29. Fiorani P. et al. // Ann. Ital. Chir. - 1997. - Vol. 68, N 4. - P. 483-488 (in Italian). 30. Fuchshuber P.R. et al. // Perm. Journ. - 2012. - Vol. 16, N 1. - P. 39–45. 31. Gaiardo S. // Krankenpfl Soins Infirm. - 1992. - Vol. 85, N 7. - P. 27-29 (in German). 32. Gaunt M.E. et al. // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 1996. - Vol. 11, N 1. - P. 4-11. 33. Gilbey P. et al. // Laryngoscope. - 2009. - Vol. 119, N 12. - P. 2449-2453. 34. Gisvold S.E. et al. // Tidsskr. Nor. Laegeforen. - 1990. - Vol. 110, N 1. - P. 71-75 (in Norwegian). 35. Goossens H. // Acta Clin. Belg. - 1997. - Vol. 52, N 5. - P. 306-312 (in Dutch). 36. Grunert J.H. et al. // Rofo. - 2000. - Vol. 172, N 1. - P. 68-72 (in German). 37. Hartmann G.H. et al. Quality Assurance Program on Stereotactic Radiosurgery: Report from a Quality Assurance Task Group. - Berlin - Heidelberg - New York - Barcelona - Budapest - Hong Kong - London - Milan - Paris - Tokyo: Springer, 1995. 38. Heiss J.M. et al. // Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1991. - Vol. 39, N 3. - P. 252-254. 39. Hochuli E. et al. // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 1987. - Vol. 47, N 12. - P. 829-837 (in German). 40. Hoffmann J. et al. // Biomed. Tech. - 2002. - Vol. 47, N 6. - P. 155-158 (in German). 41. Holmes E.C. // Chest. - 1994. - Vol. 106, N 6. - P. 334S-336S. 42. Huang J., Wang Y. // Zhonghua Hu Li Za Zhi. - 1991. - Vol. 26, N 1. - P. 6-8 (in Chinese). 43. Jacobs V.R., Morrison J.E. // Stud. Health Technol. Inform. - 1998. - Vol. 50. - P. 359-360. 44. Jacobs V.R. et al. // JSLS. - 2000. - Vol. 4, N 3. - P. 189-195. 45. Jain A.K. et al. // J. Anaesthesiol. Clin. Pharmacol. - 2012. - Vol. 28, N 1. - P. 62–65. 46. Koehler L.C. et al. // J. Intraven. Nurs. - 1991. - Vol. 14, N 3. - P. 193-197. 47. Krieglstein G.K., Duzanec Z. // Fortschr. Ophthalmol. - 1983. - Vol. 80, N 6. - P. 451-456 (in German). 29

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры 48. Kupperwasser B. // Ann. Fr. Anesth. Reanim. - 1996. - Vol. 15, N 1. - P. 57-70 (in French). 49. Lagasse R.S. et al. // Anesthesiology. - 1995. - Vol. 82, N 5. - P. 1181-1188. 50. Lang W., Schweiger H. // Vasa Suppl. - 1992. - Vol. 35. - P. 79-80 (in German). 51. Lazennec J.Y. et al. // Unfallchirurg. - 1998. - Vol. 101, N 5. - P. 353-359 (in German). 52. Lennard N. et al. // Eur. Journ. Vasc. Endovasc. Surg. - 1999. - Vol. 17, N 3. - P. 234-240. 53. Mbembati N.A. et al. // East Afr. Journ. Public Health. - 2008. - Vol 5., N 1. - P. 13-16. 54. Meisner H. et al. // Thoraxchir. Vask. Chir. - 1977. - Vol. 25, N 3. - P. 172-180 ( in German). 55. Mujanović E. et al. // Med. Arh. - 2006. - Vol. 60, N 6. - P. 351-355 (in Bosnian). 56. Muñoz-Ramón J.M. // Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. - 1995. - Vol. 42, N 3. - P. 91-95 (in Spanish). 57. Murphy G.S. et al. // Anesthesiology. - 2011. - Vol. 115, N 5. - P. 946-954. 58. Naylor A.R. et al. // J. Vasc. Surg. - 2000. - Vol. 32, N 4. - P. 750-759. 59. Nekhendzy V. et al. // Anesth. Analg. - 2007. - Vol. 105, N 5. - P. 1404-1409. 60. Norwich K.H. // Bulletin of Mathematical Biology. - 1981. - Vol. 43, N 2. - P. 141-149. 61. Nuckols T.K. et al // Hand. - 2011. - Vol. 6, N 2. - P. 119–131. 62. Pässler H.H., Höher J. // Unfallchirurg. - 2004. - Vol. 107, N 4. - P. 263-272 (in German). 63. Pirini M.G., Eusebi V. // Pathologica. - 1996. - Vol. 88, N 1. - P. 29-35 (in Italian). 64. Prott F.J. et al. // Front. Radiat. Ther. Oncol. - 1997. - Vol. 31. - P. 97-101. 65. Rasmussen L.A. et al. // Ugeskr. Laeger. - 1996. - Vol. 158, N 38. - P. 5286-5290 (in Danish). 66. Reither L. et al. // Vasa. - 1996. - Vol. 25, N 4. - P. 349-351 (in German). 67. Reuthebuch O. et al. // Chest. - 2004. - Vol. 125, N 2. - P. 418-424. 68. Salenius J.P. et al. // Duodecim. - 1997. - Vol. 113, N 20. - P. 2111-2119 (in Finnish). 69. Sanborn K.V. et al. // Anesthesiology. - 1996. - Vol. 85, N 5. - P. 977-987. 70. Schönherr B. et al. // Z. Arztl. Fortbild. Qualitatssich. - Vol. 93, N 4. - P. 273-280 (in German). 71. Senba M. // Kango. - 1994. - Vol. 46, N 15. - P. 149-161 (in Japanese). 72. Simunovic M. et al. // CMAJ. - 2010. - Vol. 82, N 12. - P. 1301–1306. 73. Spain D.A. et al. // Am. Surg. - 1997. - Vol. 63, N 12. - P. 1059-1064. 74. Tokunaga M. et al. // Surg. Endosc. - 2009. - Vol. 23, N 2. - P. 289-295. 75. Treharne G.D. et al. // J. Endovasc. Surg. - 1999. - Vol. 6, N 3. - P. 239-245. 76. Wack C. et al. // Zentralbl. Chir. - 2000. - Vol. 125, N 3. - P. 251-258 (in German). 77. Walker R.A. et al. // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 1996. - Vol. 11, N 3. - P. 364-367. 78. Wamser P. et al. // Vasa Suppl. - 1992. - Vol. 35. - P. 78 (in German). 79. Waters J.H. // Anesth. Analg. - 2009. - Vol. 109, N 5. - P. 1706-1707. 80. Wilson Y.G. et al. // Eur. Journ. Vasc. Endovasc. Surg. - 1996. - Vol. 11, N 1. - P. 12-18. 81. Wipper S. et al. // Journ. Cardiovasc. Surg. - 2012. - Vol. 53, N 1. - P. 145-149. 82. Woelfle K.D. et al. // Cardiovasc. Surg. - 2002. - Vol. 10, N 2. - P. 116-122. 83. Wölfle K.D. et al. // Chirurg. - 1992. - Vol. 63, N 2. - P. 82-89 (in German). 84. Zaider M. et al. // Int. Journ. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2008. - Vol. 71, N 1. - P. S152-S156 85. Zannetti S., Cao P. // Eur. Journ. Vasc. Endovasc. Surg. - 2000. - Vol. 20, N 4. - P. 321-322. 86. Ziętkiewicz M., Nestorowicz A. // Anaesthesiol. Intensive Ther. - 2012. - Vol. 44, N 2. - P. 57-62.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДИКИ НЕПОСРЕДСТВЕННОГО ЗУБНОГО ПРОТЕЗИРОВАНИЯ Величко Л.С., доктор медицинских наук, профессор кафедры ортопедической стоматологии Белорусского государственного медицинского университета, Минск Ящиковский Н.В., ассистент кафедры ортопедической стоматологии Белорусского государственного медицинского университета, Минск

Velichko L.S., Yashchykouski N.V. The Belarusian State Medical University, Minsk

Improving the methods of direct dental prosthesis

Резюме. Описаны методы совершенствования непосредственного зубного протезирования: способы получения функционального оттиска для изготовления непосредственного протеза без специальной индивидуальной оттискной ложки и определения центральной окклюзии съемным протезам пациента, который был изготовлен раньше вместо утраченных боковых зубов этой челюсти. Ключевые слова: непосредственное протезирование, оттискная ложка, слепок, зубной протез. Summary. Described ways to improve direct dental prosthesis: method for producing a functional print for making direct prosthesis without special individual print tray and method for determining and fixing the central occlusion using removable denture of the patient which was made earlier instead of lost teeth this side of the jaw. Keywords: immediate restoration, imprinting spoon, a mould, a dental prosthesis.

ри утрате всех зубов челюсть следует протезировать полными съемными протезами. Для выполнения этого известно три формы протезирования в зависимости от сроков удаления зубов. 1. Отдаленное протезирование – после полного заживления раны с 31

нормализацией костной части лунки (30–40 дней). 2. Раннее протезирование – через 10–15 дней после операции при частичном заживлении раны. 3. Непосредственное протезирование – заранее изготовленный протез накладывается на челюсть сразу

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

после удаления зубов, но не позднее 48 часов [5]. В практике широко применяется метод отдаленного протезирования, преимуществом которого является проведение протезирования после полного заживления раны и формирования костной ткани в месте удаленных зубов. Эти протезы, как правило, не требуют исправлений и коррекций, связанных с атрофией костной ткани в местах удаленных зубов, что бывает при проведении раннего протезирования. С этой точки зрения отдаленное протезирование обеспечивает наиболее высокие результаты. Однако метод имеет ряд отрицательных моментов, главным из которых является длительный срок протезирования, он составляет 70– 80 дней (46–50 – заживление раны, 25–30 – период протезирования). Полная утрата зубов вызывает у человека анатомические, функциональные и эстетические нарушения: отсутствует возможность откусывания и жевания, нарушается речь, теряется фиксация челюстей при их смыкании, что приводит к изменению элементов сустава и может стать причиной заболеваний ВНЧС. Кроме того утрата зубов вызывает эстетические нарушения (признаки старческого лица). Все это влияет на психику и ограничивает профессиональную деятельность человека (лекторы, дикторы, артисты и др.). 32

Недостатки отдаленного протезирования в значительной степени можно предупредить, применяя методику непосредственного протезирования. Суть заключается в том, что пациент приходит в поликлинику с зубами, подлежащими удалению, а уходит с искусственными, то есть с протезами, наложенными на челюсть через несколько минут после удаления собственных зубов. Непосредственный протез не нарушает нормальное заживление раны, наоборот, способствует ускорению процесса [1, 2, 5]. Показание для применения методики непосредственного протезирования – удаление всех зубов челюсти, особенно во фронтальном участке, что может стать причиной развития перечисленных выше нарушений. Непосредственное протезирование было известно около ста лет тому назад. Сегодня эта методика не нашла широкого внедрения в стоматологической практике из-за определенных трудностей. Наибольшую сложность представляет получение функционального оттиска, обеспечивающего фиксацию будущего протеза. Известен способ изготовления непосредственного протеза с получением анатомического оттиска стандартной оттискной ложкой [1]. Протез, изготовленный на модели с

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

анатомического оттиска, не имеет точных данных рельефных границ для присасывания протеза и плохо фиксируется. Автор предлагает уточнять границы готового протеза в полости рта пациента термопластической массой с последующей заменой ее на базисную в лабораторных условиях. К недостаткам этого способа можно отнести неоднородность базисной и наслоенной пластмасс и изменение режимов полимеризации, что может отрицательно влиять на состояние слизистой оболочки [4]. Период замены термопластической массы на акриловую вынуждает пациента быть определенное время без протеза. Известен способ изготовления непосредственного протеза в два этапа [2]. Вначале на модели, полученной по анатомическому оттиску, готовят базис будущего протеза, затем его припасовывают в полости рта и снимают оттиск вместе с базисом. Отливают модель с базисом, после чего модель загипсовывают в окклюдатор, срезают зубы, подлежащие удалению, и изготавливают протез по обычной методике. Недостатки изготовления непосредственного протеза в два этапа: – двухэтапность изготовления протеза, то есть изготовление двух протезов; – изготовление непосредствен33

ного протеза на беззубую челюсть по этой методике невозможно, так как нет анатомических данных, обеспечивающих его фиксацию. Учитывая невозможность изготовления индивидуальной ложки при наличии на челюсти зубов, подлежащих удалению, предложена методика получения разборного функционального оттиска [5]. Функциональный оттиск состоит из двух частей – оральной и вестибулярной (рис. 1). Для получения оттиска оттискной материал вводится двумя порциями, сначала с оральной стороны челюсти, затем с вестибулярной. Края оттиска формируют функциональными пробами. После нормализации оттискного материала оттиск выводят изо рта по частям. Точно складывают части и склеивают их воском. Таким способом получают функциональный оттиск, обес-печивающий фиксацию будущего протеза на беззубой челюсти, отливают гипсовую рабочую модель для изготовления непосредственного протеза. К недостаткам, обусловливающим ограниченное внедрение методики в практику, можно отнести: – сложность и трудоемкость методики; – возможность ошибок на этапах протезирования; – сложность правильного введения частей оттискного материала в

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

полость рта и формирование из них оттиска; – трудность правильного составления частей оттиска после выведения из полости рта; – деформация оттиска во время отливки гипсовой модели. На конкретном клиническом опыте нами разработана методика получения функционального оттиска для изготовления непосредственного зубного протеза. Она позволяет получить функциональный оттиск без специально изготовленной индивидуальной оттискной ложки с челюсти, на которой имеются зубы, подлежащие удалению и замещению их непосредственным протезом. Методика проста и доступна. Подана заявка на изобретение в НЦИС Республики Беларусь «Способ получения функционального оттиска для изготовления непосредственного зубного протеза» от 15.05.2013 г. № а20130606. Имеется уведомление о положительном результате предварительной экспертизы по заявке на выдачу патента на изобретение. Задача, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, заключается в получении функционального оттиска для изготовления непосредственного зубного протеза. Стандартной оттискной ложкой получаем анатомический оттиск материалом ЗЕТА ПЛЮС (ZETAPLUS), 34

которая дает отпечаток объекта с некоторым промежутком между оттиском и объектом (рис. 2). На полученном оттиске острым ножом срезаем часть оттискного материала, условно между переходной складкой на 1,5–2 мм для нанесения на это место корригирующего материала (рис. 3). Рабочую часть оттиска, обращенную к слизистой оболочке полости рта, и оттиски зубов покрываем корригирующим оттискным материалом ORANVACH и плотно накладываем оттиск на свое место в полости рта. Функциональными пробами Гербста формируем точные края оттиска всех анатомических образований, обеспечивающих фиксацию протеза на беззубой челюсти. После готовности оттискного материала уточненный оттиск выводим из полости рта, отливаем гипсовую модель, на которой с высокой точностью отображены все данные, необходимые для изготовления непосредственного протеза (рис. 4). Вспомогательную модель получаем по оттиску, выполненному обычным оттискным материалом. Проводим определение центрального соотношения челюстей и гипсовку моделей в окклюдатор. Определение центрального соотношения беззубых челюстей – процесс сложный и часто сопровождается ошибками, которые в отдаленном

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

Рис. 1. Разборный функциональный оттиск (Г.П. Соснин)

Рис. 2. Анатомический оттиск, схема

Рис. 3. Этап подготовки анатомического оттиска. Удаление края анатомического оттиска

Рис. 4. Функциональный оттиск

Рис. 5. Протез, которым пользовался пациент после удаления боковых зубов

Рис. 6. Модели с протезами в положении центральной окклюзии, загипсованные в окклюдатор

протезировании можно устранить при проверке конструкции воскового протеза. При изготовлении непосредственного протеза исправление ошибок невозможно, так как после

постановки зубов протез окончательно изготовлен на «готово» без этапа проверки конструкции. Учитывая, что часто непосредственное протезирование приходит-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

Рис. 7. Форма альвеолярного отростка после срезания зубов с модели

Рис. 9. Готовый непосредственный протез

ся проводить при необходимости удаления фронтальных зубов и наличии съемных протезов, устраняющих дефекты ранее удаленных боковых зубов, мы разработали методику определения центрального соотношения челюстей с использованием этих протезов вместо восковых шаблонов, если протезы в хорошем состоянии и соответствуют предъявляемым к ним требованиям (рис. 5). Суть методики заключается в следующем: определение центрального соотношения челюстей проводится не прикусными валиками во рту пациента, а наложением на 36

Рис. 8. Восковой протез, подготовленный для замены воска пластмассой

рабочую модель старого протеза в руках врача. Убедившись, что протез плотно прилегает к модели, рабочую и вспомогательную модели вручную составляем в положение центральной окклюзии, скрепляем воском и гипсуем в окклюдатор (рис. 6). Стопорным винтом окклюдатора фиксируем межальвеолярное положение моделей. Снимаем с модели протез и срезаем подлежащие удалению зубы (на уровне их шеек). Гребню альвеолярного отростка придается закругленная форма (рис. 7). Таким образом готовим модель для изготовления на ней протеза. На подготовленной модели и расположении ее в положении центрального соотношения с окклюзионной поверхностью противоположного зубного ряда противоположной челюсти изготавливаем (как обычно) будущий протез из воска (рис. 8). Восковой протез вместе с моделью отсоединяем от окклюдатора

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

и гипсуем в кювету, где известным методом готовим протез. Он должен быть очень точно и аккуратно изготовлен, так как исправления и коррекции на раневой поверхности проводить невозможно (рис. 9). Перед наложением на челюсть протез должен быть гигиенически обработан и простерилизован в спирту. После удаления зубов и образования первичного кровяного сгустка, но не позднее 48 часов, протез накладываем на свое место. При возможности целесообразно определить центральное соотношение челюстей имеющимися у пациента съемными протезами, замещающими ранее удаленные боковые зубы (рис. 5), так как эта методика имеет преимущества перед методом определения центрального соотношения челюстей восковыми шаблонами с прикусными валиками. Можно выделить следующие преимущества методики: – сохраняются анатомо-физиологичес-кие данные и рефлексы в полости рта, имеющиеся до протезирования, что сокращает адаптационный период к новому протезу; – сохраняется положение артикуляционных взаимоотношений челюстей, высоты прикуса и элементов височно-нижнечелюстного сустава; – исключается необходимость использовать воск для изготовления прикусных валиков, что экономиче37

ски эффективно, поскольку позволяет сократить рабочее время зубного техника для их создания. Предлагаемые нами методики просты и доступны, применение их позволяет расширить возможности внедрения непосредственного протезирования в клиническую практику. Подана заявка на изобретение в НЦИС Республики Беларусь «Способ определения центрального соотношения челюстей при непосредственном протезировании» от 31.07.2013 г. № 20130916. Имеется уведомление о положительном результате предварительной экспертизы по заявке на выдачу патента на изобретение. Рекомендации пациенту и наблюдение в послеоперационный период Пациент не должен снимать протез на протяжении 20–24 часов до прихода к врачу на контрольный осмотр. Исключением могут быть случаи, когда отмечается выраженная кровоточивость. Питание в первый период наложения протеза на раневую поверхность. Пища не должна быть твердой и жесткой. Рекомендуется вносить пищу в рот небольшими порциями, исключая откусывание ее, что может отрицательно влиять на фиксацию протеза и вызывать травмирование подлежащих тканей. После заживления мягких тканей раневой поверхности, новообразования кости

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

можно употреблять обычную пищу, но стараться избегать слишком твердой и вязкой. Уход за протезом и ротовой полостью ограничивается чисткой протеза зубной щеткой с пастой и полосканием рта 1% раствором пищевой соды. Первую неделю рекомендуется снимать протез не чаще 2 раз в день, хорошо промывать его поверхность, прилегающую к слизистой оболочке протезного ложа. В первые 5–7 дней пациент не должен снимать протез во время сна. Клинический случай Пациент В. 87 лет, 05.11.2012 г. обратился в клинику ортопедической стоматологии Белорусского государственного медицинского университета с жалобами на невозможность пользования зубными протезами. Диагноз: вторичная частичная адентия обеих челюстей, состояние после протезирования (8 лет назад). Фронтальные зубы верхней и нижней челюстей зашинированы металлокерамическими протезами. Дефекты боковых зубов устранены бюгельными протезами. Протезирование нижней челюсти находится в удовлетворительном состоянии и не требует ортопедических вмешательств. Блок зашинированных фронтальных зубов имеет подвижность III степени. Корни зашинированных зубов не имеют костной основы (данные рентгенограммы), зубы подлежат удалению. 38

План лечения: изготовить непосредственный протез и наложить его на беззубую верхнюю челюсть, сразу после удаления зубов. 13.11.2012 г. Получен анатомический оттиск, который сразу переведен в функциональный. По функциональному оттиску изготовлена рабочая модель, на которой по описанной методике изготовлен непосредственный протез. 19.11.2012 г. Удалены зубы, после остановки кровоточивости и образования первичного кровяного сгустка наложен протез на свое место челюсти, артикуляционные отношения в пределах нормы. 20.11.2012 г. Жалоб нет, протез фиксируется хорошо, при приеме пищи болезненности не отмечается, протез в коррекции не нуждается. После соответствующей обработки протез наложен на свое место. 22.11.2012 г. Жалоб нет. Объективно отмечается состояние прежнего осмотра, альвеолы заполнены кровяным сгустком. Даны рекомендации по уходу за протезом. 26.11.2012 г. Контрольный осмотр. Жалобы на болезненность в области уздечки. Объективно на уздечке имеется травматическая язва, альвеолы хорошо заполнены кровяным сгустком. Отмечается уменьшение раны с образованием по ее краям нормального состояния слизистой

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

оболочки. Укорочен край протеза в области прилегания его к уздечке. Даны рекомендации по уходу за протезом. 08.12.2012 г. Жалоб нет. Протез фиксируется хорошо, хорошо пережевывает пищу. Раневая поверхность приближается к полному заживлению. 04.02.2013 г. Жалобы на незначительное нарушение фиксации протеза при откусывании пищи. При осмотре: раневая поверхность покрыта слизистой оболочкой с незначительной гиперемией. При получении оттиска установлено, что толщина оттискного материала во фронтальном участке значительно больше по сравнению с дистальными участками, за счет атрофии, происходящей после удаления зубов. Проведена

перебазировка протеза в положении центральной окклюзии. 05.02.2013 г. Жалоб нет. Протез полноценно фиксируется. 13.11.2013 г. Жалоб нет. Протез фиксируется хорошо. Нет необходимости проводить повторное протезирование по замене непосредственного протеза постоянным. ЛИТЕРАТУРА 1. Гаврилов Е.И. Теория и практика протезирования частичными съемными протезами. – М.: Медицина, 1973. – 366 с. 2. Гаврилов Е.И., Оксман И.М. Ортопедическая стоматология. – М.: Медицина, 1978. – 164 с. 3. Гаврилов Е.И., Щербаков А.С. Ортопедическая стоматология. – М.: Медицина, 1984. – 576 с. 4. Жулев Е.Н. Материаловедение в ортопедической стоматологии. – Н. Новгород, 1997. – 132 с. 5. Соснин Г.П. Пiсляоперацiйне протезування зубiв i щелеп. – Киiв: Державне медичне вiдавнiцтво УРСР, 1960. – 144 с.

СТОПДИАР! ролик

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Поступила 14.01.2014

Проблемные статьи и обзоры

КОМПЬЮТЕРИЗИРОВАННАЯ ПРОГНОЗНАЯ ДИАГНОСТИКА ТРАНЗИТОРНЫХ ИШЕМИЧЕСКИХ АТАК: ПРИОБРЕТЕННЫЙ ОПЫТ И ПЕРСПЕКТИВЫ (краткий историко-аналитический обзор)

Б.В. Дривотинов, А.Е. Семак, В.А. Головко, Е.Н. Апанель, Г.Ю. Войцехович, А.С. Мастыкин Брестский технический университет, Беларусь РНПЦ неврологии и нейрохирургии, Минск, Беларусь

B.V. Drivotinov, A.E. Semak, V.A. Golovko, E.N. Apanel, H.Yu. Vaitsekhovich, A.S. Mastykin Brest State Technical University, Belarus Republican Research and Clinical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus

Computerize predictive diagnostics of transient ischemic attack: experiences and perspectives (Brief historical and analytical review)

Резюме. Приведен краткий обзор сделанного за прошлые годы в решении проблемы диагностики, прогнозирования и проведения лечебно-профилактических мероприятий по предупреждению возникновения и развития транзиторных ишемических атак (ТИА). Дано краткое описание роботизированной системы прогнозной диагностики ТИА. Статистические параметры: чувствительность – 73%, специфичность – 89%, точность – 78%. Ключевые слова: транзиторная ишемическая атака, прогнозная диагностика, нейроинтеллектуальная ангионейропревентология, роботизированная система прогнозной диагностики. Summary. Brief review made over the past years to solve the problem diagnostics of the forecasting and conducting preventive and curative action by a warning occurrence and development of transient ischemic attack (TIA). Description of robotic system for predictive diagnostics TIA. Statistical parameters: sensitivity ‑ 73%, specificity ‑ 89%, accuracy ‑ 78%. Keywords: transient ischemic attack, predictive diagnostics, neurointelligent angioneuropreventology, robotic system.

ранзиторные ишемические атаки (ТИА) – это результат нарушения естественного, гармонично функционирующего единства сосуда и крови. Выявление ТИА эмболического генеза сравнительно просто, если источник эмболии очевиден. Гораздо сложнее обстоит дело с определением причины раз40

вития ТИА, обусловленных локальным снижением кровоснабжения. В таком случае важную роль играет недостаточность коллатерального притока крови к зоне ишемии, показатели состояния крови, эндотелия, эластичности сосудистой стенки. Системная скоротечная цереброваскулярная динамика характеризу-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

ется конфликтом: с одной стороны, стремлением защитных механизмов головного мозга сохранить кровоснабжение, с другой – слабовыраженными патогенными неустойчивыми влияниями. Этот конфликт с «устойчиво нестабильным паритетом сил» между адаптивно-саногенными и патогенными процессами сравнительно непродолжительный, за время которого первые, как правило, полностью не реализуются, а последние – не достигают завершающей стадии развития [1–5]. Несвоевременность диагностики и лечения пациентов с ТИА зачастую обусловлена отсутствием соответствующего специализированного лечебного учреждения. Стационары по типу stroke unit не ориентированы на эти цели. Фактически служба дезорганизована [6]. В наши дни проблема предотвращения ТИА приобретает все более выраженный превентологический характер. По мере освоения и осознания приобретенного опыта в проведении оздоровительных лечебно-профилактических мероприятий прочно укореняются такие понятия, как духовность и нравственность пациента, его индивидуальное исповедание духовно-нравственных ценностей [2–5, 7, 8]. Все больше акцентируется внимание на необходимости мультидисциплинарного подхода к ре41

шению проблемы предотвращения эпизодов ТИА. Цель работы – придерживаясь хронологического порядка, упорядочено изложить предыдущие результаты и представить новые веяния в решении проблемы диагностики, прогнозирования и проведения лечебно-профилактических мероприятий по предупреждению возникновения и развития острых преходящих цереброваскулярных нарушений по типу ТИА. Общие представления о проблеме Наиболее аргументированным представляется взгляд на проблему прогнозной диагностики ТИА с позиций пластичности и уязвимости мозга. Считается, что термин «пластичность» (мозга) в нейробиологию ввел итальянский психиатр Эрнесто Лугаро (1906). Пластичность мозга – саногенноадаптивный фактор, который может превратиться и в свою противоположность: «ряд физиологических стимулов при определенных условиях может сопровождаться формированием защитных реакций, направленность которых способна приобретать патологический характер» [9]. Тем не менее, четко обозначена естественная превентологическая предопределенность деятельности мозга и нервной системы – прежде всего, обеспечивать безопасность и защиту себя и всех

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

систем жизнеобеспечения в непростых внешних условиях пребывания организма, при влиянии на него как психогенных (дистрессовых), так и физических воздействий. Исторически, в плане структурно-функциональных соотношений и взаимосвязей мозга и нервной системы в целом внимание привлекли результаты исследований Рамон-иКахала и Папеца. Рамон-и-Кахал в своих гистологических исследованиях четко обозначил и доказал единство структуры и функции мозга как динамический процесс мышления, нейронной организации и реорганизации структур мозга. Мысли, повторяемые в ходе психической тренировки, укрепляют существующие нейронные связи и создают новые. Этот процесс особенно выражен в нейронах, контролирующих пальцы у пианистов, которые много времени уделяют эстетическим психоэмоциональным упражнениям в напряженных условиях духовно-нравственной сосредоточенности [10]. Не утрачивает своей актуальности теория Папеца о единстве структуры и функции мозга, сформулированной в его теории «циркуляции эмоционального возбуждения». Он писал: «Эмоции – это настолько важная функция, что каков бы ни был их механизм, он должен иметь морфологическую основу» [11]. Та42

кой морфологической основой является лимбическая система, или эмоциональное кольцо Папеца: гиппокамп – свод мозолистого тела – мамиллярное тело – переднее ядро таламуса – поясная извилина – гиппокамп. Результаты классических основополагающих работ Рамон-и-Кахала и Папеца мы рассматриваем как исходный пункт начала отсчета для дальнейшего продолжения изучения механизмов мозга, в нашем случае – составления модели защитных механизмов его кровоснабжения в контексте пластичности и уязвимости. Безусловно, ясно, что такая модель может быть разработана только благодаря усилиям специалистов из различных областей знаний и практической деятельности (в ключе современной обобщенной концепции нейронаук). Все более отчетливо обозначается необходимость в интеграции мультидисциплинарных усилий. «Реорганизация корковых структур в условиях неврологического дефицита представляет собой актуальную междисциплинарную проблему. Она объединяет тесным образом неврологов, физиологов, математиков, что дает возможность подойти к разработке реабилитационных мероприятий с учетом индивидуальных особенностей. Идеальной моделью для изучения процессов нейропластичности является иссле-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

дование мелкой моторики кисти в условиях патологии двигательной функции» [12]. Неоднозначный взгляд на проблему медицинской прогностики высказывают В.Б. Симоненко и Е.А. Широков (2008): «Врач должен вносить поправки в прогноз в соответствии со своим субъективным впечатлением и клиническим опытом. Отсюда следует практически важный вывод: любой прогноз, даже основанный на достоверных исследованиях, применительно к конкретному пациенту, будет иметь значительные отклонения, а стремление получить надежную математическую модель индивидуального прогноза следует считать малоперспективным». [13]. Что касается первой клинической части этой цитаты, то здесь не нужно комментариев. Считаем себя вправе высказать свое мнение по заключительной части. Если под «надежной математической моделью индивидуального прогноза» понимать устаревшие статистические и экспертные модели на базе байесовских решений, то это, следует согласиться, бесперспективно. С другой стороны, распознавательно-классификационные роботизированные системы на базе современных нейроинтеллектуальных нейросетевых моделей уже прочно утвердились и значительно помогают в реше43

нии распознавательных прогнозно-диагностических задач, причем не только медицинских. С каждым годом они продолжают совершенствоваться. Краткий исторический экскурс Соблюдая историческую последовательность, публикации прошлых лет представлены в хронологическом порядке с 1976 по 1999 годы [15–20]. Начало интенсивного развития компьютеризированных диагностических и прогнозно-диагностических систем пришлось на вторую половину прошлого столетия. Методически они строились на байесовских и статистических решениях, экспертных оценках. В то время такой подход представлялся обнадеживающим, но широкого распространения в повседневной практике не получил из-за ряда методологических несовершенств, которые представлялись незначительными (эффект «мусор на входе, мусор на выходе», GIGO; «переобучивание», overfitting; корреляционное «зашумливание» и т. д.). Однако результаты тех лет послужили основой и стимулом для дальнейшего поиска подходов к решению прогнозно-диагностических задач в неврологии. Современный подход к проблеме предотвращения эпизодов ТИА Разработана концепция нейроинтеллектуальной ангионейропревентологии, коотрая основана на принципах

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

нейроинтеллектуальной методологии и нейросетевого моделирования. Также концептуально изменился подход к анализу и выводам диагностической информации [14–19]. В настоящее время сделан акцент на индивидуализированный подход (в клинике сердечно-сосудистых заболеваний перешли от унификации и стандартизации к индивидуализированным превентивным профилактическим мероприятиям). Речь идет об определении резервов адаптации индивидуумов в зависимости от предполагаемого направления лечения. Это может быть коронарный, мозговой, почечный кровоток. Попытка стандартизировать нагрузочные диагностические пробы уходит в прошлое, прокладывая дорогу индивидуализированному подходу [20]. В неврологии все четче озвучивается та же мысль, но с акцентом на сформировавшееся новое нейропрофилактическое направление (нейропревентологию), которое как раздел неврологии исходит из индивидуальных интересов пациента избежать возникновения и дальнейшего развития заболевания. При использовании термина «превентивный» предусматривается личная ориентация и более высокая ответственность индивида за свое физическое, нервно-психическое и духовное благополучие. Речь идет о смене акцентов в научной и практи44

ческой деятельности от общества к конкретному человеку [7–8]. Мы исходим из общей схемы системного кардиоангионеврологического подхода к этиопатогенетической гетерогенности ТИА, который предполагает индивидуализированный комплекс лечебно-профилактических (превентивных) мероприятий. При нестабильных острых преходящих цереброваскулярных нарушениях гомеостатическая динамика жизнедеятельности организма, нелинейная и стохастическая по своему характеру, обеспечивается неразрывным защитным «союзом сосуда и крови». Концепция «Нейроинтеллектуальная ангионейропревентология» Разработана прогнозно-диагностическая система по распознанию этиопатогенетических подтипов ТИА, которая концептуально позиционируется как «Нейроинтеллектуальная ангионейропревентологическая система прогнозной диагностики этиопатогенетических подтипов ТИА». Как сформированное направление в неврологии она базируется на общих неврологических принципах, на основах клинической превентологии и нейросетевых моделях распознавания образов. Блок-схема формирования этой концепции приведена на рис. 1. Концепция нейроинтеллектуальной ангионейропревентологии – про-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

Рис. 1. Блок-схема формирования концепции «Нейроинтеллектуальная ангионейропревентология»

изводное от неврологии, клинической превентологии и нейроинтеллектуальных технологий. То есть изучение механизмов мозга, в том числе и защитных механизмов мозгового кровоснабжения, – это мультидисциплинарный комплекс исследований нейрофизиологов, нейроклиницистов и математиков. Об этом прямо или косвенно упоминается в отечественных и зарубежных публикациях по философии, теоретической биологии и медицине, в статьях и монографиях по клинической медицине. Учитывая произошедшие за последние годы существенные значимые изменения в представлениях о прогнозе и профилакти45

ке ТИА, считаем целесообразным обозначить эту концепцию как научно-практическое направление в неврологии. Фундаментально-теоретическая база концепции «Нейроинтеллектуальная агионейропревентология» Фундаментально-теоретической базой нейроинтеллектуальной ангионейропревентологии является разработанная концепция эшелонировано упорядоченной структурнофункциональной модели защитных механизмов обеспечения нормального кровоснабжения мозга. В основу функциональной части положен защитный рефлекс Парина [21, 22].

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

Рис. 2. Формализованная модель эшелонированного упорядочения защитных механизмов кровоснабжения мозга по экстра- и интракраниальным сосудам в норме и при патологии

Структурная часть построена на базе геометрии Пифагора («дерево Пифагора») и концепции фрактальной геометрии в приложении к анализу гетерогенных систем. Применительно к клинике сердечно-сосудистых заболеваний «у постели больного» это было сделано в медицинских учреждениях США (Harvard 46

Medical School, Institute for Nonlinear Dynamics in Medicine) [23]. Графическое изображение концепции структурно-функциональной модели защитных механизмов обеспечения нормального кровоснабжения мозга приведена на рис. 2а, при патогенных влияниях – на рис. 2б.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

Фактически любая острая преходящая дисфункция мозга, обусловленная неврологическим дефицитом любого генеза, может рассматриваться как синдром ТИА. Защитное «единство сосуда и крови» привязано к конкретному месту кровообеспечения – мозгу. Напрашивается мысль о параллелизме кардиоангионейропревентологического комплекса мероприятий и здорового образа жизни, но едва ли об этом следует говорить – они конвертируют, существенно пересекаясь в условиях «почти единства» первичных и вторичных профилактических мероприятий. В таком случае речь идет о взаимопересечении, взаимопроникновении и взаимодополнении этих лечебно-профилактических мероприятий. Эти понятия могут быть объединены единой нейропревентологической парадигмой, в которой здоровый образ жизни, прогнозная диагностика и ангионейропревентологические мероприятия сгруппированы для достижения одной цели – не допустить возникновения и развития острой ангиоцереброваскулярной патологии, обеспечить целевое этиотропное профилактическое патогенетическое лечение. Реализация этой концепции осуществляется с помощью нейросетевого моделирования роботизиро47

ванной прогнозно-диагностической системой. Роботизированная система прогнозной диагностики ТИА Разработана роботизированная система прогнозной диагностики ТИА, индивидуализировано по подтипам, рис. 3. По тридцати восьми диагностическим признакам-предикторам (входной вектор) классифицируются четыре возможных состояния (выходной вектор). Дифференциация прогнозных диагнозов ТИА осуществляется по четырем этиопатогенетическим подтипам: 1. Атеротромботический. 2. Кардиоэмболический. 3. Гипертензивный. 4. Прочие состояния (другие нозологии «неТИА»), включая состояние «НОРМА». Обучение проведено на тестовой выборке по методу обратного распространения ошибки (back propagation algorithm). Значения основных статистических параметров по тестированию следующие: ● чувствительность – 73%; ● специфичность – 89%; ● точность – 78%. В последних экспериментальных разработках точность превышает 90%. Место нейроинтеллектуальной ангионейропревентологической си-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

Рис. 3. Пользовательский интерфейс системы прогнозной диагностики ТИА

стемы в достационарном обследовании пациента с подозрением на ТИА Предлагаемая схема амбулаторно-поликлинического обследования дает возможность пациенту значительно сократить промежуток времени, в течение которого ему приходится переживать неприятный период неопределенности от первого амбулаторного обследования до последующих нейровизуализационных исследований, который может длиться несколько дней и более. Следует особо подчеркнуть различие между реальной и прогнозной диагностикой. Традиционное клиническое мышление в повседневной 48

работе ориентировано на реальный диагноз, исходя из реальной симптоматики. Хотя и здесь не все так однозначно. В повседневной работе поставить стопроцентно исчерпывающий и точный диагноз невозможно, в каком-то смысле клинический диагноз – это всегда нераскрытая до конца «вещь в себе». Останутся проигнорированными «незначимые нюансы», что может повлечь серьезные непоправимые последствия. Возможность реализации прогнозного диагноза неопределенна, обозначена нечетко, сомнительна. В предлагаемой ангионейропревентологической прогнозной системе

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

диагноз – это не окончательный «диагноз-приговор», но виртуальный «диагноз-предупреждение», указывающий на возможную угрозу его реализации, на необходимость принятия своевременной безотлагательной лечебно-профилактической коррекции. Традиционный подход к профилактическому лечению ТИА не утрачивает своей актуальности (эту проблему приходится решать неврологу или врачу общего профиля). Сегодня основное направление решения – это симптоматические патогенетические мероприятия [24, 25]. В последние годы наблюдается повышенное обострение депрессивных и дистрессовых состояний, что связано с информационными перегрузками человека. Такая ситуация настоятельно диктует необходимость смещения превентологического акцента на действия, которые позволят подавление кардиальный стресс, стимулировать индивидуальную стрессоустойчивость. В последних экспериментальных сериях проводимого исследования по прогнозной диагностике ТИА внимание акцентируется на дистрессовых и депрессивных, тревожных, тревожно-мнительных состояниях, связанных с кардиальными нарушениями которые в целом представляют собой кардиальный стресс. 49

Заключение Таким образом, усилия специалистов направлены на достижение следующих целей: ● уточнение релевантных дифференциально-диагностических признаков прогнозного диагноза ТИА; ● совершенствование нейросетевого моделирования интеллектуальной дифференциально-распознавательной деятельности врача, повышение разрешающей способности прогнозной дифференциально-диагностической системы; ● внедрение разработанной нейросетевой прогнозно-диагностической системы в повседневную практическую работу. ЛИТЕРАТУРА 1. Верещагин Н.В. Системный подход в изучении нарушений мозгового кровообращения при атеросклерозе и артериальной гипертензии: результаты и перспективы. Мозг. Теоретические и клинические аспекты. – М., 2003. – С. 521–533. 2. Апанель Е.Н. Транзиторные ишемические атаки: системный анализ. – ВЕСЦI НАН Беларуси, сер. мед. навук. – 2011. – № 1. – С. 81–90. 3. Апанель Е.Н. Формализованная интерпретация модели защитных механизмов кровоснабжения мозга // Военная медицина. – 2013. – № 4. – С. 77–80. 4. Войцехович Г.Ю., Апанель Е.Н., Головко В.А., Мастыкин А.С. Разработка модели распознавания образов для прогнозной диагностики транзиторных ишемических атак // Военная медицина. – 2013. – № 1. – С. 148–151. 5. Golovko V., Voytsehovich H., Apanel E., Mastykin А. Neural network model for transient ischemic attacks diagnostics // Optical Memory And Neural Networks (Springer Link) . – 2012. – Vol. 21, N 3. – P. 166–176.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры 6. Goldstein L.B. // Nat. Rev. Neurol. – 2011. – Vol. 7, N 4. – P. 190–192. 7. Трошин В.Д. Духовная доминанта и старение организма // Бюлл. сибирской медицины. – 2009. – № 3 (2). – С. 67–71. 8. Шахов Б.Е., Трошин В.Д. Клиническая превентология. – М., 2011. – 736 с. 9. Кульчицкий В.А Нейрофизиология защитных рефлексов. – Минск, 1998. – 142 с. 10. Cajal S.R. Textura del sistema nervioso del hombre y los vertebrados. – Madrid, 1899–1904. 11. Papez J.W. // Arch. Neurol-Psychiatry. – 1937. – Vol. 38. – P. 725–743. 12. Шавловская О.А. Пластичность корковых структур в условиях неврологического дефицита, сопровождающегося расстройством движения в руке // Современные подходы в реабилитации. Физиология человека. – 2006. – Т. 32, № 6. – С. 119–126. 13. Симоненко В.Б., Широков Е.А. Превентивная кардионеврология. – М., 2008. – 224 с. 14. Семак А.Е., Смычек В.Б., Карнацевич Ю.С., Дражина Л.С. Прогнозирование повторных мозговых инсультов: Юбилейный сборник к 100-летию клиники Аствацатурова. – СПб, 1997. – С. 178–179. 15. Shalkevich V., Mastykin A. Prognostic symptomatology of transient ischemic attacks // European J. of Neurol. – 1998. – Vol. 5 (suppl. 3). – P. S6–S9. 16. Семак А.Е., Евстигнеев В.В., Адамович В.И. Система прогнозирования возникновения мозговых инсультов и их профилактики: Методические рекомендации. – Минск, 1999.

17. Мастыкин А.С., Дривотинов Б.В., Апанель Е.Н. Алгоритмы транзиторных ишемических атак // Бел. мед. журн. – 2005. – № 3. – С. 60–62. 18 Дривотинов Б.В., Мастыкин А.С., Апанель Е.Н. Пирамидный или спастический синдром? // Мед. журн. – 2005. – № 4. – С. 123–126. 19. Дривотинов Б.В., Апанель Е.Н., Мастыкин А.С. Прогноз-диагностика транзиторных ишемических атак и их лечебно-профилактическое предупреждение // Мед. журн. – 2006. – № 3. – С. 116–119. 20. Дривотинов Б.В., Головко В.А., Апанель Е.Н., Войцехович Г.Ю., Мастыкин А.С. Прогнозная диагностика транзиторных ишемических атак // Военная медицина. – 2013. – № 3. – С. 38–41. 21. Сидоренко Г.И. Развитие учения о прекондиционировании миокарда // Весцi НАН Беларуси. Сер. мед. навук. – 2010. – № 2. – С. 108–111. 22. Сидоренко Г.И. Академик Парин глазами его ученика. Материалы V научно-практич. конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы». – М., 2003. – С. 26–29. 23. Parin V.V. The role of pulmonary vessels in reflex control of blood circulation // Am. J. M. – 1947. – Vol. 214 (2). – P. 167–175. 24. Goldberger A. Nonlinear dynamics for clinicians: chaos theory, fractals, and complexity at the bedside // Lancet. – 1996. – Vol. 347. – P. 1312–1314. 25. Лихачев С.А., Астапенко А.В., Белявский Н.Н., Кузнецов В.И. Лечение и профилактика транзиторных ишемических атак // Мед. новости. – 2004. – № 1. – С. 32–37. 26. Транзиторные ишемические атаки: лечение или профилактика? // http://neurosite.biz/stati/tialip.html.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

Современные аспекты использования прокладок и адгезивных систем (Часть 1)

Хидирбегишвили О.Э., врач-стоматолог, стоматологическая клиника «Дентстар», Тбилиси, Грузия

1885 г. Chаpin Harris опубликовал статью, в которой рекомендовал при использовании металлических пломб применять специальные материалы (асбест, гуттаперчу, тонкий слой пробки и т.д.) для предотвращения термического повреждения пульпы.Впоследствии эти материалы были заменены фосфатными, поликарбоксилатными, стеклоиономерными цементами, гидроксидом кальция и названы прокладочными, которые, в свою очередь, были разделены на изолирующие и лечебные В процессе их применения возникло множество разногласий, а в некоторых случаях выработался ошибочный, на мой взгляд, стереотип их использования, который до сих пор трудно изменить.Это особенно ощутимо, когда читаешь современные стоматологические издания, где до сих пор целесообразность использования прокладок рассматривается, как возможность предот51

вращения токсического воздействия постоянных пломбировочных материалов на пульпу зуба, а также как средство обратной изоляции реставрации от влияния зубной лимфы. Именно поэтому авторы этих изданий рекомендуют помещать между основным пломбировочным материалом и дентином промежуточный слой – прокладку. В данном случае само название «изолирующая прокладка» свидетельствует о разделительной функции этих материалов. Наряду с этим прокладки занимают пространство, где ,по сути, должны располагаться средства связывания пломбировочного материала с дентином зуба (адгезивные системы). Именно это обстоятельство стало причиной возникновения многих осложнений, встречающихся при использовании прокладок, поскольку ни одна из них не обладает достаточной силой сцепления с дентином, сравнимой по силе связывания постоянных пломбировочных матери-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

алов и адгезивных систем с тканями зуба.Подобный факт исключает возможность применения прокладок в качестве средств связывания, что ,несомненно, усложняет адгезивные мероприятия и ослабляет реставрацию Рассматривая перечень требований, предъявляемых материалам для прокладок, можно заметить, что на самом деле это требования к совершенному пломбировочному материалу, поэтому если подобный материал будет когда нибудь создан, необходимость в прокладках просто отпадёт, т.к. клиницисты смогут уже использовать для восстановления зубов универсальный материал для постоянных пломб.Необходимо наконец-то уяснить, что применение прокладок связано с отсутствием «идеального» пломбировочного материала, ибо прокладка – слабое звено в реставрации, т.к. она не повышает ее прочность, а ,напротив, снижает. Хотелось бы поделиться своими соображениями относительно этой проблемы, однако в первую очередь необходимо выяснить, что, собственно, мы желаем защитить от воздействия постоянных пломбировочных материалов. В данном случае основным объектом защиты является пульпа зуба, без понимания структурных и функциональных свойств которой рассматривать эти вопросы невозможно.Она является 52

уникальным примером соединительной ткани, которая почти полностью окружена твердой тканью – дентином, ограничивающим возможность расширения пульпы, уменьшая таким образом ее способность переносить отек . Кроме того, она является единственным органом, способным вырабатывать репаративный дентин для защиты от повреждений. Высокую жизнеспособность пульпы обеспечивают: дополнительные источники питания зуба – анастомозы, соустья, кольцевая система кровообращения в коронковой пульпе; рыхлая соединительная ткань, окружающая сосуды возле апикального отверстия, что исключает возможность сдавливания их при воспалении; обильная капиллярная сеть коронковой пульпы; клетки ретикуло-эндотелиальной системы и гиалуроновая кислота, являющиеся важным фактором защиты структурных образований пульпы от вредных воздействий; стабильность ферментноингибиторной системы. По сути , пульпа и дентин являются единым образованием, где состояние пульпы связано с тем, что происходит в дентине и наоборот. Поскольку одонтобласты отвечают за дентиногенез , они являются наиболее характерными клетками этого комплекса.Отростки одонтобластов проникают в дентинные трубочки и образуют единую функциональную

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

Рис.1. Строение дентинно-пульпарного комплекса (Trowbridge, 1982).

систему–дентинно-пульпарный комплекс (рис.1) . Немаловажное значение в этой системе отводится перитубулярному дентину, который непосредственно окружает каждую дентинную трубочку и образует ее стенку, а интертубулярный дентин располагается между дентинными трубочками , составляя основную массу околопульпарного дентина(рис.2). По сравнению с интертубулярным дентином перитубулярный дентин характеризуется повышенным содержанием минеральных веществ.Именно в результате отложения перитубулярного дентина происходит постепенное сужение и облитерация дентинных трубочек, в результате чего образуются скле53

розированный и заместительный дентин, являющиеся защитно-приспособительными зонами кариозного процесса. Нередко параллельно с образованием этих зон, клеточные элементы пульпы заменяются фиброзной соединительной тканью, что в данном случае также считается защитно-приспособительной реакцией .В случае отсутствия защитных зон и наличия тонкого слоя дентина над пульпой, широких дентинных канальцев и обширных зон деминерализации имеет место гистологическая манифестация воспаления . То , что пульпа заключена в изолированную полость, делает её не только практически недоступной для осмотра, но и усложняет лечение. Когда же она объективно обнаруживается , сохранить её, как правило, не удаётся . Однако даже тогда, когда воспаление утихает, у врача всё же нет уверенности, что процесс не перешёл в острое и хроническое воспаление на различных участках пульпы, при равновесии кото-

Рис.2. Схема строения перитубулярного и интертубулярного дентина ( Tr o w b r i d g e , 1982).

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

рых обострение процесса довольно долго может не происходить . В подобном состоянии практически воспалённая пульпа может долго функцианировать под пломбой с лечебной прокладкой ,не возвращаясь в первоначальное состояние, однако когда и в результате чего произойдёт нарушение этого равновесия (обострение процесса) современная наука определить пока бессильна .На этом основании в спорных ситуациях , например , в зубах, использующихся под опору мостовидного протеза , желательно провести их депульпацию. Долгое время считалось, что основным источником повреждений и, в конечном итоге, некроза пульпы является токсическое воздействие мономеров композитных смол, поэтому настоятельно рекомендовалось все пломбы из композита тщательно изолировать цементом.Однако в исследованиях, в которых тестировались композитные материалы, был обнаружен весьма интересный факт, а именно, что композитные материалы не настолько токсичны, чтобы вызвать воспаление пульпы , а напротив , первичная реакция пульпы на композиты со временем уменьшалась до полного исчезновения. Результаты многолетних клинических наблюдений позволили Brannstrom заключить, что цитотоксический эффект, инициированный 54

наложением, например, силикатных или композиционных материалов непосредственно на околопульпарный дентин существенно не отличался от тех случаев, когда последний не был изолирован прокладками.Более того, сами кислоты, входящие в состав некоторых пломбировочных материалов, стали использовать для протравливания эмали и дентина.С этого момента, казалось бы , неоспоримая теория «токсичности композитных смол», как причины воспаления пульпы рухнула.Ученые пришли к выводу,что повреждения пульпы, вызываемые токсическим воздействием композитных материалов ,как правило, незначительны и имеют временный и обратимый характер, а в некоторых случаях вообще отсутствуют.Кроме того, было доказано, что при толщине «дентинного мостика» в 0,5 мм патологическое воздействие на пульпу уменьшается на 75%, а при толщине в 1 мм – на 90%.Следовательно , лучшими «прокладками» на самом деле являются склерозированный и заместительный дентин. В этой связи поучительно высказывание сэра John Tomes, который ещё в 1859 году заявил, что «лучше оставить слой пигментированного дентина для защиты пульпы, чем подвергаться риску принести в жертву зуб». Основной же причиной повреждения пульпы, развившегося в ре-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

зультате реставраций, являются продукты жизнедеятельности бактерий, которые проникают в пульпу из-за нарушения краевого прилегания пломбировочного материала. Это обычно связано с полимеризационной усадкой этих материалов, когда появляются краевые щели в различных участках реставрации (рис.3).Суть этого явления заключается в том, что отверждение пломбировочных материалов происходит в результате реакции полимеризации, когда материал переходит из жидкого в твердое состояние. При этом происходит значительное изменение его объема вследствие уменьшения расстояния между молекулами и ,как следствие, сжатие материала. В результате полимеризационной усадки возникает напряжение (по-

Рис.3. Три разновидности возникновения краевой щели (Trowbridge,1998). 1. Между дентином и смазанным слоем. 2. Между смазанным слоем и прокладкой. 3. Между прокладкой и восстановительным материалом.

лимеризационный стресс), приводящее к «стягиванию» стенок полости, когезивному разрыву гибридного слоя и к возникновению отрицательного давления, вызывающего движение жидкости в дентинных канальцах с последующим натяжением отростков одонтобластов и гибелью последних. Кроме того, многие авторы указывают на возможность возникновения в результате полимеризационного стресса пьезоэлектрического заряда, отрицательно действующего на пульпу. Именно из-за перечисленных осложнений полимеризационная усадка является основной причиной возниковения послеоперационной чувствительности, рецидива кариеса, некроза пульпы и т.д.. Многочисленные клинические исследования доказали прямую связь между воспалением пульпы и негерметичностью пломбы. Выяснилось, что для пульпы крайне важна идеальная герметичность дентинных канальцев, т.к. любое движение жидкости в них вызывает раздражение нервных волокон и сопровождается болью.Как известно, дентинная жидкость в канальцах удерживается под действием капиллярных сил, однако физическое, химическое или осмотическое раздражения вызывают её движение.Это движение может возникнуть в результате пересушивания полости пустером,

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

раздражения теплом или холодом, применения осмотически активных субстанций, например, сахара и т. д..Следовательно, гиперчувсвительность зуба зависит от перемещения влаги в дентинных канальцах и ни в коем случае не связана с отсутствием прокладки, которая якобы защищает ткани зуба от различных раздражителей. Опасным для пульпы является не только сообщение с внешней средой, но и движение жидкости в дентинных канальцах при наличии щели, которая даже не всегда связана с полостью рта. Это происходит, например, при восстановлении полостей I класса композитами, когда сохраняется краевой затвор, а щель образуется глубже. Пломба при жевательной нагрузке начинает «пружинить» и при этом действует как мембранный насос (pumping effect). Движение жидкости повреждает одонтобласты и раздражает субодонтобластический слой пульпы, где располагаются многочисленные нервные окончания, в результате чего пациент ощущает острую боль. Возникшие патологические процессы не только являются причиной послеоперационной чувствительности, но со временем могут привести к гибели пульпы. Наиболее эффективной методикой, предотвращающей возникновение повышенной чувствительности зуба, является 56

герметизация дентинных канальцев адгезивной системой . Однако в некоторых случаях , как , например , при пломбировании полости амальгамой, чувствительность может исчезнуть вне зависимости от того, применялись адгезивные системы или нет .Предполагается , что причина этого – блокировка щелей и входов в дентинные канальцы продуктами коррозии амальгамы. Пожалуй, это единственный случай, когда коррозия играет «положительную» роль в природе. По этой причине перед применением пломбы из амальгамы всегда стоит серьезно подумать, нужно ли использовать адгезивные системы и прокладки. Единственной же ситуацией, когда прокладка под амальмагу показана, является глубокая кариозная полость, в которой «дентинный мостик» необходимо покрыть лечебной и изолирующей прокладкой с целью искусственного образования заместительного дентина. Во всех остальных случаях, когда стенки и дно кариозной полости достаточно плотные, в результате образования защитно-приспособительных зон, целесообразно заполнить полость непосредственно амальгамой или использовать в качестве средств связывания адгезивные системы. Совершенно иная ситуация складывается при использовании композитных пломбировочных ма-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

териалов, качественное применение которых практически невозможно без адгезивных систем, поскольку сила связывания композитов с тканями зуба значительно ниже чем у амальгам . Современные адгезивные системы связываются с дентином силой, превышающей 20 МПа и способны надёжно фиксировать композит в отпрепарированной полости.Если подложить композит прокладкой из фосфатного или поликарбоксилатного цемента, сила адгезии которого 0,7 МПа, прокладка может легко сместиться вследствие усадки пломбы. Не намного лучше и прокладки из стеклоиномерного цемента типа liner. Когда же принимается решение о комбинировании композита с другим материалом, который в данной ситуации играет связующую роль, речь, как правило,идет о сэндвич-технике.В этой методике количество стеклоиономерного цемента должно быть больше или хотя бы равняться количеству композита, чтобы в процессе полимеризационной усадки композита стеклоиономер не отслоился от стенок полости .Исходя из этого, следует ли называть базовой прокладкой постоянный пломбировочный материал, который заполняет полость до эмалево-дентинной границы и его количество больше или равно количеству покрывающего его композта . Кроме того, полагаю, 57

нелогично считать сэндвич-технику одной из разновидностей базовых прокладок, поскольку эта технология выполняет не разделительную,а ,наоборот, связующую функцию в тех случаях, когда применение адгезивных систем малоэффективно.Поэтому более подходящим является определение – стеклоиономерная пломба, покрытая композитом. Иногда можно встретиться с рекомендацией подкладывать композитную пломбу так называемыми жидкотекучими (flowable) композитами, для элиминации внутреннего напряжения и лучшей адаптации композита к дентину. Эти композиты имеют пониженный модуль упругости, в результате чего создаётся «суперадаптационный» слой на дне полости, позволяющий компенсировать напряжение полимеризации благодаря созданию эластичной «подушки» под пломбой .Однако, поскольку речь идет о лечении, где комбинируются два композитных материала, различающиеся лишь по своей вязкости и количеству наполнителя, данная технология ничего общего не имеет с прокладочной техникой. Подобный метод ,вне всякого сомнения, имеет свои преимущества, однако слой текучего композита в данном случае нельзя считать прокладкой. Трудно также согласиться с мнением авторов, которые считают

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

адгезивную систему одной из разновидностей лайнерной прокладки.Несмотря на то, что она плотно запечатывает мельчайшие щели в дентинных канальцах , предотвращая проникновение микробов и других раздражителей в пульпу зуба, первостепенной функцией адгезивной системы является связывание пломбировочного материала с тканями зуба, а не их защита от якобы токсического действия восстановительного материала. Адгезивные системы и прокладки ,по сути, являются диаметрально противоположными средствами,поэтому их совместное применение зачастую проблематично . Например, не исключено, что герметизация дентинных канальцев адгезивной системой на поверхностях, не покрытых прокладкой, может отрицательно повлиять на процесс образования заместительного дентина под лечебной повязкой вследствие нарушения функционального состояния дентинно-пульпарного комплекса. Кроме того, бактерии смазанного слоя, которые остались в непротравленном участке под лечебной и защитной подкладкой, могут проникнуть в пульпу зуба и вызвать ее воспаление.Наиболее же уязвимо место прикрепления изолирующей прокладки к адгезивной системе и композиту, так как именно здесь может нарушиться краевое прилегание 58

материала вследствие полимеризационной усадки. Кроме того, полагаю, нецелесообразно вести речь об использовании прокладок и адгезивных систем без учета состояния тканей, пораженных кариесом, защитноприспособительных зон кариозного процесса, полимеризационной усадки пломбировочных материалов и т. д..Клиницисту особенно важно учитывать наличие зон минерализованного и заместительного дентина в отпрепарированной кариозной полости. Какой смысл использовать, например, при глубоком кариесе лечебную прокладку, единственным назначением которой является стимулирование образования заместительного дентина, если он уже образовался естественным путём в результате защитных сил зуба? Какой смысл вообще использовать защитную прокладку в современных условиях, если наукой доказано, что только адгезивные системы последних поколений могут создать надежное краевое прилегание пломбировочного материала к тканям зуба?Необходимо уяснить,что дентин—это живая органическая ткань после препарирования которой образуется так называемая«дентинная рана», при лечении которой необходимо учитывать физиологические особенности тканей зуба. В частности, поверхность дентина

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

всегда влажная и её высушивание в клинических условиях практически неосуществимо, поскольку движение жидкости в дентинных канальцах приводит к обновлению влаги на поверхности дентина.Кроме того, иссечение патологически измененных тканей зуба производится исключительно хирургическим путем с помощью бормашины , в результате чего происходит распечатывание дентинных канальцев и дентинная жидкость, находящаяся в них под постоянным пульпарным давлением в 20-30 мм. рт. ст. выпрыскивается на поверхность дентина . Следует также отметить, что алмазный бор не срезает, а стирает ткани зуба, т. е. происходит «размозжение» дентина и на поверхности отпрепарированной полости образуется инфицированный смазанный слой. Содержимое этого слоя затирается бором в дентинные канальцы, что препятствует адгезии различных пломбировочных средств . В связи с этим любые виды прокладок и даже гидрофобные эмалевые бонд-агенты и композиты надёжно фиксироваться к дентину не могут, и, как следствие, имеет место дебондинг— отслоение материала от тканей зуба.Единственным же средством, которое возможно применить, особенно если размягчённый околопульпарный дентин удалён полностью , является гидрофильный бонд-агент, способный сма59

чивать влажную поверхность дентина и глубоко проникать в дентинные канальцы , образуя гибридный слой , состоящий из полимерной смолы и коллагеновых волокон.Этот слой обеспечивает надежную фиксацию композита к дентину, предупреждает постоперационную чувствительность и является эффективным защитным барьером против инвазии микроорганизмов и химических веществ в полость зуба. Этот факт подтверждается и тем, что в запломбированном зубе могут возникнуть 4 основных очага инфекции : 1) микроорганизмы смазанного слоя, скопившиеся до и после проведения оперативных и восстановительных лечебных мероприятий 2) микроорганизмы, скопившиеся на поверхности зуба в просвете, образованном между стенкой полости и пломбой в результате полимеризационной усадки последней ; 3) микроорганизмы, скопившиеся в полостях, образованных в результате отслоения прокладок или адгезивных систем ; 4) микроорганизмы, непосредственно проникшие в дентинные канальцы . Именно четвёртый очаг инфекции особенно трудно нейтрализировать, поскольку составляющие лечебных прокладок не способны глубоко проникать в дентинные канальцы,

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

воздействуя на микробы, скапливающиеся в дентинной жидкости (см. ниже).Подобное воздействие можно осуществить, только используя адгезивные системы последних поколений, которые способны не только глубоко проникать в дентинные канальцы, но и герметизировать их.Учитывая этот факт, в настоящее время, прежде чем использовать лечебные и изолирующие прокладки, надо всё предварительно хорошо обдумать и решить, стоит ли их применять в конкретной ситуации и , что самое главное, стоит ли оставлять на дне полости размягчённый дентин, который существенно препятствует адгезивным мероприятиям и одновременно является очагом инфекции. На основании многолетней практической деятельности считаю научно обоснованным при пломбировке неглубоких (поверхностный и средний кариес) , а также достаточно глубоких полостей с плотным слоем околопульпарного дентина или минерализированными стенками и дном ( заместительный дентин ) применение только адгезивных систем. Единственным же показанием, когда необходимо использовать лечебные и изолирующие прокладки, является наличие на дне глубокой кариозной полости тонкого слоя частично деминерализованного ,размягчённого околопульпарного дентина, 60

удаление которого в данном случае нежелательно (см. ниже). Вместе с тем многие клиницисты в подобных ситуациях, и даже в полостях с вскрытой пульпой , предпочитают использовать адгезивные системы вместо проведения непрямого или прямого покрытия пульпы . Наилучшей же тактикой они считают кондицирование дентина и его последующую герметизацию праймером (Шмидседер Дж. , 2004) . Сторонники подобной методики полагают , что глютаральдегид , содержащийся в адгезиве, обладает бактериоцидными свойствами, а бондинговый материал продуцирует адреналиноподобные вещества , вызывающие сокращение гладких мышц сосудистой стенки, вследствие чего происходит вазоконстрикция и прекращение кровотечения из вскрытой пульпы при проведении прямого покрытия .Кроме того, они считают вполне реальной вероятность образования заместительного дентина в результате воздействия компонентов адгезивной системы. Одновременно с этим профессор Накаяма убедительно доказал, что сила связи адгезива с пораженным дентином значительно слабее, чем с интактным, поэтому его применение в рассмотренной выше ситуации нецелесообразно. Известно также, что даже необратимо воспалённая пульпа может вырабатывать репара-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

тивный дентин, поэтому в тех случаях, когда, исходя из сложившейся ситуации , удаление размягчённого дентина не имеет смысла (неплатежеспособность пациента, несформированная верхушка корня, аллергический статус и т. д.), необходимо искусственно стимулировать образование заместительного дентина для его последующей минерализации . Вместе с тем следует отметить,что существующие методики применения лечебных прокладок не лишены недостатков, поэтому сторонникам непрямого покрытия пульпы предлагаю модифицированную методику их использования. Первый этап лечения заключается в купировании воспалительного процесса в пульпе. Это достигается использованием препаратов, обладающих сильным, но кратковременным действием. Хорошо зарекомендовал себя в подобной ситуации ,например, препарат «Pulpomixine» (Septodont), который накладывают под временную повязку на 1-3 суток. Этот препарат выполняет также и диагностическую роль, так как, если в течении этого времени произойдёт обострение процесса, показана депульпация зуба.В дальнейшем, при благоприятном течении патологического процесса, показано применение препаратов, содержащих гидроксид кальция для нормализации обмена веществ и стимуля61

ции образования заместительного дентина.Эти препараты желательно оставлять на определённый срок под герметично закрытым слоем водного дентина, поверх которого накладывается слой стеклоиономерного цемента. Слой водного дентина в данном случае выполняет защитную функцию, по мере возможности инактивируя выделяемую стеклоиономерным цементом смесь поликарбоновых кислот (полиакриловую полиитаконовую и полималеиновую кислоты), которые способны нейтрализировать щелочную реакцию лечебной прокладки, снижая тем самым её лечебную эффективность (см. ниже) . Необходимо уяснить, что пульпа является достаточно устойчивой тканью и имеет большой потенциал для восстановления, в результате чего она некротизируется только тогда, когда все компенсаторные механизмы в ней исчерпаны. Установлено, что скорость отложения репаративного дентина в течение первых трех недель составляет 3,5 мкм в день, а затем она значительно снижается. К 132-му дню после лечения формирование заместительного дентина почти прекращается. Поэтому срок от четырёх до шести месяцев, в отличие от применяемого двухнедельного срока наложения лечебных прокладок, считается наиболее оптимальным диагностическим ориентиром для возможного

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

образования заместительного дентина, в течение которого, полагаю, нецелесообразно нарушать целостность лечебной прокладки, так как это может отрицательно повлиять на процесс образования защитно-приспособительных слоёв. Кроме того, столь длительный срок позволяет более достоверно оценить качество образованного дентина, от которого непосредственно зависит благоприятный прогноз лечения . По истечении указанного срока удаляем весь слой стеклоиономерного цемента и прокладку, причём убирать последнюю необходимо полностью, так как кальцийсодержащие лечебные прокладки адсорбируют воду, что делает их непрочными, ослабляя структуру будущей реставрации. Стеклоиономерные же цементы способны создавать обширный поток ионов фтора, что со временем делает их непрочными, поэтому они также по возможности должны быть полностью удалены.Если в результате этого окажется, что размягчённый дентин не минерализовался или образовавшийся заместительный дентин плохого качества , то лучше провести депульпацию зуба с целью предотвращения возможных осложнений.Если же качественная минерализация дентина произошла, накладываем пломбу 62

из композита, предварительно покрыв всю полость адгезивной системой. Важно отметить, что в подобной ситуации лечебная, изолирующая прокладка и адгезивная система применяются не одновременно, а отдельно, в разные посещения, что ,несомненно, исключает отрицательные последствия их взаимодействия. Л итература 1. Бушан М.Г. , Кодола Н. А.. Кариес зубов .Госкомиздат–.1975.-С. 114 . 2. Дедова Л.Н. ,Кандрукевич О.В..Кариес корня зуба:теоретические аспекты (часть 1) . // Стоматологический журнал – 2007– № 3 3. Дедова Л.Н. ,Кандрукевич О.В. .Кариес корня зуба:теоретические аспекты (часть 2) . // Мед. журнал – 2008– № 1 4. Иванов В. С. ,Урбанович Л. И. Воспаление пульпы зуба.-.Медицина, 1990. 5. Международная классификация стоматологических болезней ISD-DA, WHO, Geneva,1995. 6,. Мелконян К. Г. Кариес корня зуба как частная проблема терапии болезней пародонта // Стоматология для всех.-2004-№3. 7. Рикота Ю. Н. Кариозные повреждения корня зуба и особенности их лечения: Авт. реф. дис. … канд. мед. наук.-Киев, 1992. 8. Хидирбегишвили О. Э.. Современная кариесология . – Москва: Медицинская книга , 2006 - С. 134. 9. Хельвиг Э., Климек Й., Аттин Т. Терапевтическая стоматология. – Львов: ГалДент, 1999.-С. 155, 30,155, 228, 49. 10. Cohen, S. , R. C. Burn; Pathways of the pulp, Mosby , St. Louis 1984.- С. 319, 285, 312, 597,597 , 602 11. Борисенко А. В. Кариес зубов. Киев: Книга плюс.-2000.-С. 120. 12. .Seltzer S. Bender J.R. The Dental Pulp. Considerations in Dental Procedures. – Philadelphia , P. A. USA : Zippincot, 1984.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

Почему научные публикации не цитируются и как повысить свою цитируемость

Шарабчиев Ю.Т. Редакция журнала «Медицинские новости», Минск

Sharabchiev Yu.T. Editorial office of the “Medical news” journal, Minsk, Belarus

Why are scientific publications not quoted and how to increase the citation level Резюме. Анализируются причины, по которым ученые и их публикации не цитируются. Даны рекомендации, способствующие повышению цитируемости. Указывается на необходимость повышения культуры и соблюдения этики цитирования, активного использования метода цитатного анализа в научных организациях и ведомствах для мониторинга оценки эффективности НИР, выдвижения, поощрения и аттестации научных кадров. Цитируемость рассматривается как первый этап инновационного процесса (внедрения), продвижения и распространения идей и технологий, формирования научного статуса ученого. Цитируемости публикаций препятствуют: информационный шум, отсутствие доступа к публикациям, языковой барьер, низкий информационный уровень публикующего журнала (источник информации) и самой статьи. На наших глазах формируется новая парадигма научной и информационной деятельности, и это следует учитывать при организации и планировании науки, аттестации научных кадров. Приведены рейтинги цитируемости ученых медиков и научных медицинских журналов Беларуси. Ключевые слова: Российский индекс научного цитирования, eLibrary.ru, Scopus, цитирование, наукометрия, научные исследования, ученые, научные коллективы, научные журналы, эффективность НИР. Summary. There are analyzed the reasons why some scientists and their publications are not cited. There are given recommendations that help to increase the citation level. It is important to improve culture and ethics of citation, to use the method of quotation analysis in scientific organizations to monitor the effectiveness of scientific works and for promotion and certification of scientific staff. The citation level is regarded as the first stage of innovative process (introduction) and promotion of ideas and technologies, the formation of scientific status. The citation level of publications can be prevented with: information noise, no access to publications, language barrier, low information level of the journal (the source of information) and the article itself. Nowadays there is formed a new paradigm of scientific and information activity and it should be taken into account in organization and planning of science, certification of scientific staff. There are given the citation ratings of doctors and scientific medical journals of Belarus. Key words: the Russian index of scientific citation, elibrary.ru, Scopus, citation, scientometrics, scientific research, scientists, research teams, scientific journals, effectiveness of scientific works.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

аньше считалось, что публикация научной статьи является значимой конечной точкой научного исследования, без учета того, кто прочтет и кто будет использовать заложенные в статье идеи. Теперь на ученого возлагается ответственность за внедрение опубликованных идей в умы и действия других ученых, что фиксируется через цитируемость. Библиографические ссылки являются своеобразными «индикаторами» информационных связей между научными документами и их авторами, необходимым условием этики научного творчества, критерием вклада отдельных ученых и научных коллективов в науку, степени их общественного признания и научного престижа. Поскольку каждая библиографическая ссылка в явной или неявной форме содержит сведения об авторе и соавторах, название публикации (ключевые слова), ее составные элементы в контексте с элементами цитируемой статьи обеспечивают извлечение целого ряда аналитических данных о состоянии науки, ее социальной и когнитивной структуре. Считают, что цитируемые статьи (ссылки) могут служить маркерами важнейших идей, изобретений и технологий и в связи с этим цитирование можно использовать для «картографирования» науки. Традиция цитирования создает в науке своеобразную разновидность 64

непрерывно действующей коллективной экспертной оценки, автоматически обеспечивающей компетентность экспертов и авторов. Цитируемость – наиболее важный показатель значимости публикаций, научных журналов, ученых и научных коллективов [1–10]. Во многих странах мира, а в последние годы и встранах СНГ, при оценке научной деятельности и аттестации научных кадров большое внимание уделяется не количеству опубликованных ими работ, а цитируемости ученого и наличию у него индекса Хирша. В мире не существует единой автоматизированной системы, позволяющей по цитируемости оценивать любой научный журнал, ученого или научный коллектив. Однако имеется несколько автоматизированных баз данных, позволяющих в рамках отдельной страны (групп стран) оценивать по критерию «цитируемость» как отдельные журналы, так и отдельных ученых и научные организации: по англоязычным журналам – Web of Science и Scopus; по японским – Citation Database for Japanese Papers, по китайским – Chinese Science Citation Index, по российским – Российский индекс научного цитирования Национальной электронной библиотеки РФ (eLibrary.ru). Когда цитируемость наконец-то стали признавать одним из основных

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

критериев научной деятельности (вслед за Россией и в нашей стране), многие ученые, авторы сотен публикаций, обнаружили, что их цитируемость крайне мала или вовсе отсутствует (табл. 1). Давайте разберемся, почему это происходит. Еще в обозримом прошлом документальный информационный поток по медицине был более или менее обозреваем, во всяком случае с помощью

реферативных журналов (РЖ). Сейчас количество публикаций по медицине настолько велико и многообразно по видам и каналам информации, что, несмотря на наличие большого числа электронных баз данных и Интернета, большая часть информации просто не достигает конечного пользователя и оказывается невостребованной. Ежегодно в мире издается более 15 тыс. научных медицинских жур-

Таблица 1. ТОП-120 цитируемости белорусских медиков, декабрь 2013 г.ХХ eLibrary.ru

Scopus*

Ранг

Ф.И.О. ученого

Место работы

Кол-во ссылок

Индекс Хирша

Кол-во ссылок

Улащик В.С.

Институт физиологии НАН, БелМАПО, редакция журнала «Здравоохранение»

1143

Адаскевич В.П.

ВГМУ

666

Разводовский Ю.Е.

ГрГМУ

601

Новиков Д.К.

ВГМУ

536

Зинчук В.В.

ГрГМУ

512

Бузук Г.Н.

ВГМУ

379

Леус П.А.

БГМУ

311

Пиманов С.И.

ВГМУ

309

Жаврид Э.А.

РНПЦ онкологии и мед. радиологии

292

Потапнев М.П.

Бел. науч. общество иммунологов и аллергологов

291

Зиматкин С.М.

ГрГМУ

251

Гаин Ю.М.

БелМАПО

243

Еремин В.Ф.

РНПЦ эпидемиологии и микробиологии

238

Дорошенко Е.М.

ГрГМУ

192

Пилипцевич Н.Н.

БГМУ

191

Боешко А.А.

БГМУ

187

Океанов А.Е.

РНПЦ онкологии и мед. радиологии

180

Бова А.А.

БГМУ

169

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры Продолжение таблицы 1 19

Лукомский И.В.

ВГМУ

164

Солодков А.П.

Трисветова Е.Л.

ВГМУ

163

БГМУ

159

Алексеев С.А.

БГМУ

157

Генералов И.И.

БГМУ

145

Истомин Ю.П.

РНПЦ онкологии и мед. радиологии

145

Митьковская Н.П.

БГМУ

132

Занько С.Н.

ВГМУ

129

–

Винницкая А.Г.

ГрГМУ

128

–

Сороко Н.Ф.

БГМУ

127

–

Королева С.В.

БелМАПО

122

Мохорт Т.В.

БГМУ

121

Атрощенко Е.С.

РНПЦ кардиологии

120

Дубовик Б.В.

БГМУ

116

Макаренко Е.В

ВГМУ

116

Артюшкевич А.С.

БелМАПО

114

Чернякова Ю.М.

ГомГМУ

110

Гарелик П.В.

ГрГМУ

106

Наумович С.А.

БГМУ

104

Смирнов В.Ю.

ГрГМУ

104

Федулов А.С.

БГМУ

Снежицкий В.А.

ГрГМУ

Илюкевич Г.В.

БелМАПО

Лелевич С.В.

ГрГМУ

–

Воробей А.В.

БелМАПО

Дмитраченкова Т.И.

ВГМУ

–

Бойцов И.В.

ООО «Профдиаг», Минск

Жаворонок С.В.

БГМУ

Терехова Т.Н.

БГМУ

–

Конорев М.Р.

ВГМУ

Панкратов В.Г.

БГМУ

Шарабчиев Ю.Т.

РНПЦ медицинских технологий, редакция журнала «Медицинские новости»

Чур Н.Н.

БГМУ

Кубарко А.И.

БГМУ

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

Воронович И.Р.

РНПЦ травматологии и ортопедии

Силивончик Н.Н

Рычагов Г.П.

БелМАПО

–

БГМУ

–

57 58

Игумнов С.А.

БГМУ, РНПЦ психического здоровья

–

Богдан В.Г.

БГМУ

Василевский И.В.

БелМАПО

–

Максимович Н.Е.

ГрГМУ

Хоров О.Г.

ГрГМУ

Нечипоренко Н.А.

ГрГМУ

Цыбин А.К.

БГМУ

–

Циркунов В.М.

ГрГМУ

–

Барковский Е.В.

БГМУ

–

Карпов И.А.

БГМУ

Мацюк Я.Р.

ГрГМУ

Глушанко В.С.

ВГМУ

Кизюкевич Л.С.

ГрГМУ

Третьяк С.И.

БГМУ

–

Бычко Г.Н.

БГМУ

Красный С.А.

РНПЦ онкологии и мед. радиологии

–

Ивашенко С.В.

БГМУ

–

Матуш Л.И.

БГМУ

Борисенко Л.Г.

БГМУ

–

Бушма М.И.

ГрГМУ

Дорохина Л.В.

ГрГМУ

Полонецкий Л.З.

РНПЦ кардиологии

Сачек М.Г.

ВГМУ

Козловский В.И.

ГрГМУ

–

Ходосовский М.Н.

ГрГМУ

–

Спас В.В.

ГрГМУ

Строцкий А.В.

БГМУ

–

Тищенко Е.М.

ГрГМУ

Кузьмичева Н.А.

ВГМУ

Сушков С.А.

ВГМУ

Тихоновская И.В.

ВГМУ

–

Стожаров А.Н.

БГМУ

Рубникович С.П.

БелМАПО

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры Продолжение таблицы 1 89

Суконко О.Г.

РНПЦ онкологии и мед. радиологии

Тимошенко П.А.

БГМУ

Алексеенко Ю.В.

ВГМУ

Кондратенко Г.Г.

БГМУ

Попруженко Т.В.

БГМУ

Гутикова Л.В.

ГрГМУ

Кулагин А.Е.

БГМУ

Наумов А.В.

ГрГМУ

Соколовский О.А.

РНПЦ травматологии и ортопедии

–

Подпалов В.П.

ВГМУ

Выхристенко Л.Р.

ВГМУ

100

Жильцов И.В.

ВГМУ

101

Походенько-Чудакова И.О.

БГМУ

–

102

Сурмач М.Ю.

ГрГМУ

103

Кулеш С.Д.

ГрГМУ

104

Пронько Т.П.

ГрГМУ

–

105

Вольф С.Б.

ГрГМУ

–

106

Гельберг И.С.

ГрГМУ

107

Ласый Е.В.

БелМАПО

–

108

Юдина Н.А.

БелМАПО

–

109

Косинец В.А.

ВГМУ

110

Шепелькевич А.П.

ВГМУ

–

111

Бегун И.В.

БелМАПО

112

Климович И.И.

ГрГМУ

113

Нечипоренко А.Н.

ГрГМУ

114

Семенов В.М.

ВГМУ

115

Климович В.В.

БГМУ

116

Коневалова Н.Ю.

ВГМУ

117

Савченко В.В.

Национальная академия наук Беларуси

118

Хурса Р.В.

БГМУ

119

Осочук С.С.

ВГМУ

120

Шман Т.В.

РНПЦ детской онкологии и гематологии

«–» – цитируемость отсутствует или не выявляется. * – http://www.scopus.com/results/authorNamesList хх – с января 2014 г. лидером цитируемости стал В.С. Камышников (БелМАПО) – 1514 ссылок.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

налов, сотни профильных реферативных журналов и электронных баз данных, более 3 млн. публикаций (статей, тезисов докладов, монографий и т.д.), посвященных проблемам медицины. Из них менее 1% (около 30000) становятся достоянием международной медицинской общественности, формируя передний край медицинской науки, и только 0,1% (около 3000) оказывают то или иное воздействие на последующее развитие медицинской науки, формируя ядро медицинских знаний. В реальную медицинскую практику на международном уровне ежегодно включается еще меньше научных результатов (не более 1% от числа включенных в ядро медицинских знаний, т.е. примерно 30–100 нововведений в год). В практику здравоохранения ежегодно внедряются десятки новых лекарственных препаратов, медицинских технологий и оборудования. Объем медицинских знаний обновляется наполовину в течение 10 лет. Причем газетная информация теряет 10% своей ценности в день, журнальная статья – 10% в месяц, книга – 10% в год. Объем медицинской информации настолько велик, что не может быть усвоен одним человеком (количество известных заболеваний превышает 10 тыс., симптомов и синдромов – 100 тыс., операций и 69

их модификаций, лабораторных, цитологических, биохимических, клинических и других методов насчитывается десятки тысяч). Количество ежегодно проводимых научных исследований и рекомендуемых к внедрению в медицинскую практику результатов НИР превышает возможности врачей и организаторов здравоохранения по осмыслению и практическому использованию научных результатов. В то же время, когда дело доходит до реального внедрения, оказывается, что из этого обилия предложений только 8% «прибавляют знания», а остальные – «информационный шум». Значительный рост числа публикуемых работ происходит за счет дублирования содержания одного и того же документа в различных источниках (разных журналах) и в разных видах (статья, тезисы докладов, материалы научной конференции). Хотя в разумных пределах повторное опубликование может иметь место (первая публикация для заявки приоритета преимущественно в виде тезисов докладов, затем публикации в региональном журнале, а затем и в солидном зарубежном издании – для ознакомления мировой научной общественности), тем не менее следует учитывать, что только за счет искусственной фрагментации работ и повторного опубликования информационный поток возрастает в 10–20

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

раз. Как следствие, действительно ценные публикации становятся менее «заметными» и размываются в потоке «информационного шума». Помимо всего прочего, это означает, что между публикациями, идеями, технологиями и учеными отмечается конкуренция, в том числе за место в списке цитируемой литературы. Чтобы быть процитированной, статья должна: 1) содержать конкурентоспособные идеи и технологии, 2) быть опубликована в журнале с большим тиражом, широкой географией распространения по странам, в том числе через Интернет, с высокой читаемостью, 3) содержать англоязычный фактографический реферат, позволяющий цитировать статью без прочтения (из-за незнания русского языка или при использовании РЖ или реферативных баз данных), а также информативные ключевые слова для поисковиков Интернета и баз данных. Важное значение имеют неформальные связи между цитирующим и цитируемым авторами, концептуальное отношение цитирующего автора к определенным идеям и технологиям. Давайте представим, каким образом статьи белорусских ученых-медиков, опубликованные в отечественных журналах, могут быть прочитаны и процитированы за рубежом. В русскоговорящих странах (преимущественно это страны СНГ) отсутству70

ет языковой барьер. Однако наши журналы поступают в эти страны в таких мизерных количествах, что трудно ожидать существенного цитирования. Сайты наших журналов и электронные библиотеки, включая eLibrary.ru, позволяют увеличить доступность наших авторов в русскоговорящем мире (страны СНГ, Восточной Европы, наши бывшие соотечественники в странах дальнего зарубежья) и повышают шанс цитирования ученых Беларуси. В страны дальнего зарубежья белорусские медицинские журналы не поступают, в зарубежных реферативных журналах и базах данных (в том числе в Scopus) не расписываются (отечественные РЖ отсутствуют). Единственная возможность отечественных ученых, публикующихся в медицинских журналах Беларуси, пробиться к зарубежному читателю – это eLibrary.ru и Интернет-сайты наших журналов (если они есть). Однако поскольку сейчас сайтов в Интернете больше, чем листьев в лесу, реально достижимы только наиболее престижные и посещаемые сайты. Но и в этом случае языковые барьеры препятствуют усвоению информации зарубежными пользователями, не знающими русского языка (англоязычные рефераты в наших журналах, как правило, не несут в себе требуемого для цитирования объема фактографии).

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

Сравнение цитируемости белорусских ученых медиков в eLibrary. ru и Scopus показало, что в Scopus публикации белорусских ученыхмедиков цитируются, как правило, существенно ниже, чем в указателе eLibrary.ru (в 2–10 раз). Хотя определенное количество авторов (10–20%) Scopus цитирует намного выше, чем eLibrary.ru. (см. табл. 1). Это исключительно ссылки на работы, опубликованные в России и странах дальнего зарубежья, в том числе на английском языке. По сравнению с eLibrary.ru зарубежные базы цитируемости фиксируют принципиально иной пласт публикаций и ссылок. Достаточно сказать, что в базе данных Microsoft academic search содержится 1628245 ссылок на 108341 публикацию Кембриджского университета и только 638 ссылок на 147 публикаций Белорусского государственного медицинского университета (в Scopus – 2397 ссылок на 790 публикаций). Зарубежные базы данных цитируемости (Scopus) фиксируют цитируемость только тех публикаций белорусских авторов, которые опубликованы за рубежом (в журналах, расписываемых в Scopus и на английском языке), eLibrary.ru преимущественно фиксирует цитируемость белорусских авторов, публикующихся в странах СНГ. То есть Scopus показывает, как ученые дальнего зарубежья, а eLibrary. 71

ru – как ученые стран СНГ реально «видят» и используют публикации белорусских ученых. К сожалению, из 5–7 тыс. ежегодно публикуемых статей белорусских медиков менее 10% достигает зарубежных ученых и попадает в зарубежные базы данных и только менее 1% цитируется. Лидерами цитируемости по Scopus являются В.И. Вотяков, В.С. Улащик, Л.П. Титов, Г.И. Сидоренко, С.А. Лихачев, В.Д. Новиков. Огромное влияние на цитируемость оказывает наличие формальных и неформальных связей ученого, включение его в состав крупных научных школ и «незримых коллективов», связанных сетью взаимного цитирования. Так, зарубежные авторы, имеющие всего 300–400 (!) опубликованных работ, но более 1 тыс. соавторов (!), имеют цитируемость, превышающую 10 тыс. ссылок. А у наших авторов при таком же количестве опубликованных работ не более 100–150 соавторов, а ссылок в сотни раз меньшее, чем у зарубежных авторов. Это свидетельствует о необходимости развития международного сотрудничества, участия наших ученых в международных проектах и программах. Можно предположить, что существующие указатели научных ссылок фиксируют только незначительную часть реально имеющихся ссылок. Если суммировать цитируемость

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

белорусских ученых-медиков, отраженную в англоязычном указателе цитируемости Scopus и русскоязычном eLibrary.ru, то полученные цифры в какой-то мере будут адекватно отражать реальную цитируемость. Многие публикации и авторы будут цитироваться значительно больше, если будет усовершенствована система учета цитируемости, а авторы будут грамотно оформлять и размещать свои публикации в наиболее эффективных журналах и сайтах. Таким образом, практика доведения результатов научных исследований в форме публикаций в научных журналах, сложившаяся в ХIХ–ХХ веках (до эпохи «информационного взрыва»), уже не является оптимальной и эффективной в ХХI веке, когда объем генерируемой научной информации настолько велик, что не достигает конечного пользователя. И это наглядно показывает цитируемость, а точнее – нецитируемость, большей части документального информационного потока. Публикация результатов научных исследований до сих пор считается одним из основных критериев оценки значимости завершенных НИР и аттестации научных кадров (конкурсы, защита диссертаций), хотя реально цитируется менее 10% публикуемого потока, а определенная часть публикуемых статей в условиях информационного взрыва вообще остается 72

невостребованной или даже непрочитанной. Тем не менее, большая часть публикаций, даже если они не способствуют развитию науки, обеспечивает повышение квалификации специалистов и продвижение новых идей и технологий в практику. Тот факт, что большая часть публикаций не востребуется – вина не ученых, а скорее издателей и организаторов науки, которые не могут предложить ученым новые формы оценки научной деятельности и новые каналы целевого доведения информации до конечного пользователя. Следовательно, необходимо совершенствовать систему доведения научной информации до конечного пользователя (включая структуру, формы научных журналов), сознавая, что цитируемость – только первый шаг на пути к реальному внедрению новых идей и технологий. Но это очень важный шаг, свидетельствующий о том, что процесс внедрения начался, а цитированная публикация сыграла определенную, возможно, пусковую, роль в реализации инновационного процесса. Многие ученые, завершив научные исследования и подготовив статью, задаются вопросом: где же ее опубликовать? Конечно, хотелось бы в престижном журнале с большим тиражом, чтобы ее прочитали многие и процитировали. Но, как правило, выбирают путь наименьшего

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

сопротивления. А зря. Мы поставили перед собой задачу: выявить, в каких научных медицинских журналах были опубликованы наиболее высокоцитируемые статьи белорусских ученых-медиков. Была исследована цитируемость белорусских ученыхмедиков по eLibrary.ru (июнь 2013 г.). Всего выявлено 37 публикаций, получивших от 10 до 50 ссылок. Из них 26 статей было опубликовано в России, 10 – в журналах дальнего зарубежья (на английском языке) и только одна высокоцитируемая статья была опубликована в отечественном журнале («Медицинские новости»). Из этого следует, что наши отечественные ученые должны публиковаться в высокоцитируемых журналах стран СНГ (прежде всего это Россия, Беларусь, Украина) и отслеживать их цитируемость по eLibrary. ru (табл. 2). Как видно из данных, представленных в табл. 2, показатели цитируемости белорусских медицинских журналов существенно (в десятки раз) ниже цитируемости ведущих медицинских журналов России (хотя в России сотни региональных журналов цитируются на уровне белорусских, а десятки вообще не цитируются). Цитируемость украинских научных журналов в целом аналогична цитируемости белорусских журналов. Например, цитируемость журнала «Медицинские новости» (Беларусь) сопоставима с 73

цитируемостью журнала «Врачебное дело» (Украина). Можно предположить, что высокая цитируемость ведущих медицинских журналов России обусловлена тем, что в них публикуются корифеи медицинской науки. Однако, скорее всего, это связано с тем, что информационная значимость российских журналов (тираж, количество выпусков в год, роспись в зарубежных реферативных журналах и базах данных и т.д.) выше, чем у белорусских журналов. Кроме того, ведущие медицинские журналы России, в отличие от наших отечественных журналов, расписываются в Scopus и Web of Science. Следует учитывать и тот факт, что в России количество потенциальных читателей журналов (врачей и ученых-медиков) в 10 раз больше, чем в Беларуси. В Беларуси среди медицинских журналов пока нет ни одного периодического издания, соответствующего международному уровню (по количеству цитированных работ, индексу цитирования Хирша, росписи в зарубежных базах данных, тиражу, географии распространения, наличию англоязычной версии, международной редколлегии, уровню отбора и рецензирования и т.д.). Хотя некоторые «подвижки» есть: 31 журнал цитируется, 23 журнала включены в базу данных eLibrary.ru, 14 журналов имеют импакт-фактор цитируемости («Медицинские ново-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

сти» – 0,105; «Кардиология в Беларуси» – 0,085, «Современная стоматология» – 0,079). Все 783 белорусских ученых-медиков, цитируемых в eLibrary.ru, получили более 20 000 ссылок. Всего 120 ученых из списка ТОП-120 (декабрь, 2013) цитируются 13555 раз (в среднем – 112,9 раза). Все 31 журнал Беларуси цитируются 6081 раз (в среднем – 196,2 раза/журнал). Тот факт, что зарубежные базы данных, в том числе базы данных цитирования, не расписывают русскоязычные журналы, нельзя однозначно относить на низкий информационный уровень наших изданий и публикуемых там статей. И дело здесь не столько в географических и языковых барьерах (хотя и это влияет на цитируемость), сколько в предвзятости и политизированности западных ученых, ориентации на узкий круг «своих» ученых. Клановость свойственна многим научным сообществам, и в отличие от «незримых колледжей» (открытых сетей цитирования и социтирования), она препятствует международному общению ученых. И пока у нас не появятся журналы международного уровня (типа The British Medical Journal (Brit. Med. J.), The Journal of the American Medical Association (JAMA) и др.), с нашим информационным потоком научных публикаций западные ученые считаться не будут. 74

Простой пример. Если мы хотим процитировать англоязычного автора, мы на компьютере переходим на латиницу. Процитировать японского или китайского автора мы не сможем по техническим причинам, потому что у нас нет требуемой раскладки клавиатуры. Аналогичные проблемы существуют и у зарубежных авторов в отношении кириллицы. Многие ученые и специалисты в области науковедения и наукометрии считают, что для учета цитируемости, оценки продуктивности ученых, информативности научных журналов страны СНГ должны ориентироваться на англоязычные базы данных Scopus и Web of Science. Нам кажется, что предпочтение следует отдавать российской базе данных eLibrary.ru. Во-первых, eLibrary. ru учитывает 31, а расписывает 23 из 36 научных медицинских журналов Беларуси (публикации остальных журналов, вероятно, вообще не цитируются), в то время как Scopus и Web of Science не расписывают ни одного нашего журнала и менее 10% российских медицинских журналов (хотя расписывают десятки журналов Центральной Африки, Азии, Центральной Америки). По базам данных Scopus и Web of Science белорусские медики цитируются в десятки, сотни раз меньше, чем по eLibrary.ru, хотя и ментально, и по уровню своих разработок ученые стран СНГ не уступают

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

своим коллегам из Западной Европы и Северной Америки. Различие в цитируемости – следствие того, что и через 20 лет после распада СССР научные информационные потоки стран СНГ и остального мира пересекаются мало. Причины низкой цитируемости (нецитируемости) публикаций ученых стран СНГ: 1. Несовершенство инструментов оценки цитируемости. Так, eLibrary.ru расписывает только 20 из 35 научных медицинских журналов Беларуси; Scopus белорусские медицинские журналы не расписывает вовсе, а из российских учитывает только 52, т.е. менее 10%. 2. Естественные неточности и ошибки компьютеров. Хотя разночтения транслитераций фамилий белорусских авторов в eLibrary.ru не должно быть, возможны случаи, когда цитируемость белорусского автора может быть отнесена его однофамилицу из России или Украины (возможет и обратный вариант). Кроме того, поскольку в разных странах есть журналы с одинаковыми названиям, то возможна путаница в цитируемости как самих журналов, так и их авторов. Поскольку авторы по-разному указывают место своей работы или работают и публикуются от лица разных организаций, очень сложно вести учет цитируемости научных организаций. В Scopus отмечаются существенные ошибки, 75

связанные с транслитерацией кириллицы в латиницу. 3. Публикации не цитируются, если заложенные в них идеи не воспринимаются мировым сообществом ученых (например, устарели или опережают мировой уровень науки). 4. Статьи опубликованы в малоизвестных, малотиражных журналах, не расписываемых в eLibrary. ru или в тезисах докладов, материалах конференций. Т.е. статьи труднодоступны как для ученых, которые могли бы их прочесть и процитировать, так и для eLibrary. ru, обеспечивающего возможность учета цитирования. 5. Авторы, как правило, не знают, что резюме, ключевые слова, однотипно написанное наименование организаций и исполнителей нужны не столько людям (ученым-читателям), сколько компьютерам и поисковым системам Интернета. От грамотно составленного резюме и выходных данных статьи во многом зависит не только цитируемость, но и ее попадание на верхние строчки поисковиков Интернета и в международные базы данных. 6. Неясно изложенная суть исследования, отсутствие четких выводов. 7. Статус ученого существенно влияет на цитируемость. Хотя можно предположить, что именно цитируемость, а также то, что она характеризует, во многом определяет статус

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

ученого. Лидеры крупных научных школ цитируются значительно чаще ученых, работающих в маленьких, малоизвестных научных коллективах. 8. Публикации из области фундаментальных исследований цитируются значительно чаще, чем публикации прикладного характера. 9. Культура, этика и практика цитирования, широта и глубина знаний цитирующего автора. Цитирование – неотъемлемая часть научной этики, своеобразная дань вежливости по отношению к своим коллегам, чьи знания и опыт позволили автору выполнить исследование, интерпретировать полученные данные. Увы, очень часто ученые не следуют этому правилу, ссылаясь преимущественно на работы ведущих зарубежных ученых. Вероятно, авторы считают, что тем самым они повышают рейтинг своей публикации. На публикации конкурирующих научных школ также, к сожалению, не принято ссылаться, разве что в критическом аспекте. Ошибочно считается, что если в списке литературы только иностранные авторы, то это исследование соответствует мировой новизне. Существующая практика, этика и культура цитирования в определенной степени снижает цитируемость белорусских ученых и искусственно повышает цитируемость зарубежных авторов и журналов. 10. Цитируемости публикаций препятствуют: информационный шум, 76

отсутствие доступа к публикациям, языковой и географический барьеры, низкий информационный уровень публикующего журнала (малый тираж, отсутствие сайта, резюме, ключевых слов в публикациях), а также содержательный уровень самой статьи. Выводы и рекомендации 1. Выбор инструментов автоматизированной оценки цитируемости ученых, научных коллективов и журналов в настоящее время достаточно разнообразен, но их полнота и объективность пока оставляют желать лучшего. Для наукометрического анализа цитируемости белорусских ученых eLibrary.ru (самая молодая, но быстро развивающаяся международная база данных) имеет значительное преимущество перед англоязычными указателями цитируемости (Scopus и др.), поскольку очерчивает именно тот ареал, в котором читаются и цитируются статьи наши авторов (страны СНГ). Scopus отражает реальную видимость и используемость печатных работ белорусских ученых, публикующихся за рубежом и преимущественно на английском языке, у авторов дальнего зарубежья. 2. Scopus практически не дублирует цитируемость, учитываемую в eLibrary.ru, а естественно дополняет ее. Поскольку Scopus и eLibrary. ru в определенной мере взаимодополняют друг друга, цитируемость обоих указателей с некоторыми

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

оговорками можно суммировать для грубых подсчетов. Scopus характеризует всемирное признание цитируемых публикаций, eLibrary. ru – признание в рамках русскоговорящих стран (СНГ). 3. При аттестации научных кадров (научных учреждений) должен действовать принцип: «Не важно, сколько ты опубликовал работ. Важно – сколько раз, где и кто тебя процитировал». Рейтинги цитируемости (см. табл. 1, сайт mednovosti.by) должны быть известны в каждом научно-исследовательском учреждении, ученом совете, ВАКе. 4. Научные организации и фонды, ведомства, ВАК могут активно использовать анализ цитирования в качестве критерия оценки научного вклада при распределении финансовых средств, при планировании НИР, выдвижении, поощрении и аттестации научных кадров, определении результативности

НИР, ученых, научных коллективов, для выявления приоритетных направлений в науке. 5. Для повышения своей цитируемости авторы должны зарегистрироваться в eLibrary.ru (это сразу повысит адекватность учета публикаций ученого в системе eLibrary.ru), публиковать свои статьи только в престижных журналах, расписываемых в указателях научных ссылок. 6. Правильная стратегия публикационной деятельности – это подготовка одной, но солидной статьи, которая сначала будет опубликована в отечественном журнале, расписываемом в eLibrary.ru (табл. 2), затем в престижном российском журнале, затем на английском языке в зарубежном журнале, расписываемом в Scopus. Следует помнить, что не количество опубликованных работ, а их качество и место публикации (канал коммуникации) определяют уровень

Таблица 2. Рейтинг цитируемости научных медицинских журналов Беларуси, России и Украины по базе данных eLibrary.ru, декабрь, 2013 Ранг

Журнал

Кол-во ссылок на журнал

Кол-во учтенных статей

Доступный архив в eLibrarу.ru

Импактфактор

1766

654

с 2011 г.

0,105

БЕЛАРУСЬ

Медицинские новости

Здравоохранение*

749

238

с 2012 г.

–

Медицинская панорама

494

–

Медицина

462

–

Медицинский журнал*

404

957

с 2012 г.

0,031

Современная стоматология

330

176

с 2011 г.

0,079

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры Продолжение таблицы 2 7

Вестник фармации

326

525

с 2006 г.

0,031

8 9

Рецепт

307

1113

с 2009 г.

0,028

Новости хирургии

265

797

с 2005 г.

0,049

Вопросы организации и информатизации здравоохранения

190

–

Журнал Гродненского гос. мед. ун-та

172

1463

с 2003 г.

0,004

Охрана материнства и детства

394

с 2005 г.

0,034

Новости медико-биологических наук

–

Кардиология в Беларуси

939

с 2009 г.

0,085

Военная медицина

с 2012 г.

–

Стоматологический журнал

–

Проблемы здоровья и экологии

–

Вестник Витебского гос. мед. ун-та

894

с 2003 г.

0,010

Репродуктивное здоровье. Восточная Европа*

665

с 2009 г.

0,022

Becцi HAH Беларусi. Серыя мед. навук

–

Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа

431

с 2009 г.

0,023

Психиатрия, психотерапия и клиническая психология

239

с 2010 г.

–

Онкологический журнал

–

Офтальмология. Восточная Европа*

302

с 2009 г.

0,021

Оториноларингология. Восточная Европа

259

с 2010 г.

–

Медико-биологические проблемы жизнедеятельности

163

с 2009 г.

0,014

Хирургия. Восточная Европа

345

с 2012 г.

–

Экстренная медицина

125

с 2012 г.

–

Лабораторная диагностика. Восточная Европа

124

с 2012 г.

–

Клиническая инфектология и паразитология

111

с 2012 г.

–

Педиатрия. Восточная Европа

с 2013 г.

–

РОССИЯ. ТОП 20

Бюллетень экспериментальной биологии и медицины

21266

3294

–

0,451

Кардиология

20843

2476

–

0,858

Терапевтический архив

19049

2556

–

0,674

Биохимия

17680

2538

–

1,045

Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова

15860

1493

–

0,456

Русский медицинский журнал

14735

1780

–

1,130

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры Продолжение таблицы 2 7

Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова

14312

2312

–

0,642

Клиническая лабораторная диагностика

12722

3399

–

0,383

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова

11516

2245

–

0,347

Клиническая медицина

11322

2430

–

0,395

Вестник Российской академии медицинских наук

10678

1892

–

0,499

Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского

10150

3195

–

0,609

Гигиена и санитария

9872

1904

–

0,505

Акушерство и гинекология

9435

1124

–

0,628

Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии

9505

2118

–

0,405

Иммунология

8043

1221

–

0,451

Вестник хирургии им. И.И. Грекова

7988

1370

–

0,255

Экспериментальная и клиническая фармакология

6489

2335

–

0,360

Архив патологии

6348

1540

–

0,341

Стоматология

6109

832

–

0,315

Ортопедия, травматология и протезирование

3316

522

–

0,095

Офтальмологический журнал

1989

–

Врачебное дело. Лiкарська справа

1796

–

Цитология и генетика

1214

–

0,149

Журнал ушных, носовых и горловых болезней

1000

–

Микробиологический журнал

941

–

Экспериментальная онкология

616

151

–

УКРАИНА. ТОП 10

Международный неврологический журнал

559

932

–

0,085

Украинский медицинский журнал

443

–

Здоровье ребенка

423

1029

–

0,036

* – суммарная цитируемость по всем изменениям названия журнала.

их распространения и цитирования. Авторам не следует дробить свои работы на ряд мелких статей, публикуемых в разных малозначимых журналах, – это неправильная стра79

тегия. Статья должна быть актуальной, содержательной, грамотно написанной, содержать четкие выводы, информативный фактографический реферат (резюме), информативные

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Проблемные статьи и обзоры

ключевые слова, реферат на хорошем английском языке. 7. На Ученых советах НИИ и вузов следует периодически обсуждать вопросы, связанные с публикационной активностью (цитируемостью) сотрудников и организации в целом. 8. Продвижение своих статей в Интернете становится творческой технологией, которую должен освоить и активно использовать каждый ученый. Индивидуальная цитируемость ученого является составной частью его научного статуса. Цитируемость должна существенным образом определять карьерный рост ученого и указываться в его аттестационных характеристиках и научных отчетах. 9. Цитируемость – только первый шаг на пути к реальному внедрению новых идей и технологий, свидетельствующий о том, что процесс внедрения начался, а процитированная публикация сыграла определенную (возможно, пусковую) роль в реализации инновационного процесса. 10. На наших глазах формируется новая парадигма научной и информационной деятельности, и это следует учитывать при организации и планировании науки, аттестации научных кадров. ЛИТЕРАТУРА 1. Березкина Н.Ю., Хренова Г.С. Анализ публикационной активности ученых Беларуси с ис-

пользованием базы данных «Web of Sciens» // Информ. ресурсы России. – 2008. – №4. – С.5. 2. Березкина Н. Как сделать, чтобы нас цитировали? // Наука и инновации. – 2013. – №1. – С.8–10. 3. Гарфилд Ю. Можно ли выявить и оценивать научные достижения и научную продуктивность? // Вестн. АН СССР. – 1982. – № . – С.42–50. 4. Кара-Мурза С.Г. Цитирование в науке и подходы к оценке научного вклада // Вестн. АН СССР. – №5. – С.68–75. 5. Маршакова И.В. Система цитирования научной литературы как средство слежения за развитием науки. – М.: Наука, 1988. – 288 с. 6. Маршакова-Шайкевич И.В. Библиометрическая оценка российских естественно-научных журналов // Вестн. РАН. – 2003. – №9. – С.788– 796. 7. Стародубов В.И., Кузнецов С.Л., Куракова Н.Г., Цветкова Л.А. Представленность публикаций ученых РАМН в WEB of Science:оценка текущих показателей и перспектив их увеличения // Вестн. РАМН. – 2012. – №9. – С.59–64. 8. Титов Л.П. Современные тенденции развития медицинской науки и факторы, способствующие профессиональному росту ученых // Здравоохранение. – 2012. – №7. – С.55–61. 9. Хайтун С.Д. Наукометрия: состояние и перспективы. – М.: Наука,1983. – 344 с. 10. Шарабчиев Ю.Т. Анализ цитируемости публикаций как один из критериев оценки эффективности научной деятельности (на примере ученых-медиков Беларуси) // Здравоохр. Белоруссии. – 1987. – №4. – С.25–28. 11. Шарабчиев Ю.Т. Коммуникации в науке: социометрический аспект. – Мн.: Право и экономика, 1995. – 256 с. 12. Шарабчиев Ю.Т. Иммунология: картография научной дисциплины во 2-й половине ХХ века // Мед. новости. – 2009. – №5. – С.17–27. 13. Шарабчиев Ю.Т., Гук О.С. Научные медицинские журналы Беларуси: какие они? // Мед. новости. – 2012. – №3. – С.11–18. 14. Шарабчиев Ю.Т. Использование наукометрических методов для мониторинга продуктивности научной деятельности // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. – 2013. – №4. – С.118–133. (электронный журнал, Интернет-ресурс http://www. obzory.mednovosti.by).

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Презентация

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

Аллергический ринит у детей: современное понимание проблемы, возможности контроля ринита резистентного типа

Жерносек В.Ф.,

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой поликлинической педиатрии Белорусской медицинской академии последипломного образования

Zhernosek V. F. Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Allergic rhinitis at children: modern understanding of a problem, possibility of control of resistant type of rhinitis Резюме. Приведены современные представления об аллергическом рините, диагностике, подходы к его терапии у детей, принятые в мире. Особое внимание уделено лечению резистентных форм аллергического ринита. Приведена информация о антилейкотриеновом препарате Синглон®. Представлена ступенчатая терапия аллергического ринита у детей с учетом лекарственных средств, зарегистрированных в Респуб-лике Беларусь. Ключевые слова: аллергический ринит, дети, лечение, Синглон®. Summary. Modern ideas of allergic rhinitis, diagnostics, approaches are given to its therapy at children, accepted in the world. The special attention is paid to treatment of resistant forms of allergic rhinitis. Information on the antileukotrien’s preparation Singlon® is provided. Step therapy of allergic rhinitis at children taking into account the medicines registered in Republic of Belarus is presented. Keywords: allergic rhinitis, children, treatment, Singlon®.

ллергический ринит в современной детской аллергологии рассматривается как последовательный этап аллергического марша [1]. Начало его формирования приходится на возрастную категорию детей 2–3 лет жизни, пик – на возраст 15–20 лет жизни с последу-

107

ющим персистированием в аллергический ринит взрослых [13]. К настоящему времени сформировалось представление об аллергическом рините как об IgEопосредованном аллергическом заболевании. Концепция IgE -опосредованного воспаления была за-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

креплена в определении аллергического ринита, представленном в международном согласительном документе ARIA [5]. В национальных консенсусах последних лет также доминирует представление об аллергическом рините как об IgE-опосредованном аллергическом заболевании [4, 8, 12, 14]. Итак, аллергический ринит – заболевание, возникающее после контакта с аллергеном и обусловленное IgEопосредованным воспалением слизистой оболочки носа, с характерными симптомами (ринорея, назальная обструкция, зуд носа, чихание), обратимыми спонтанно или под влиянием лечения [5, 8, 12, 14]. Развитие аллергического ринита прежде всего ассоциируется с воздействием ингаляционных аллергенов. Аллергены, способные инициировать аллергическое воспаление в слизистой носа, подразделяют на внутрижилищные и внежилищные. Из внутрижилищных аллергенов ведущую роль играют микроклещи домашней пыли (в большей степени Dermatophagoides farinae и Dermatophagoides pteronyssinus) [5, 10]. Имеют значение также споры плесневых грибов, распространенных преимущественно внутри жилища (Aspergillus, Penicillum), аллергены теплокровных домашних животных (кошки, собаки и др.) и аллергены синантропных видов жи108

вотных (тараканы, мыши, крысы), сухой корм для аквариумных рыб (рачки-циклопы, дафнии), библиотечная пыль. Из внежилищных аллергенов большее значение имеют пыльцовые аллергены (пыльца деревьев, злаковых и сорных трав), споры плесневых грибов, распространенных преимущественно вне жилища (Alternaria, Cladosporium). Наряду с воздействием ингаляционных аллергенов придается значение участию в генезе аллергического ринита у детей пищевых, а также контактных аллергенов [4, 6, 12, 14, 19]. В ответ на поступление аллергена в слизистую оболочку полости носа в ней и региональной лимфоидной ткани продуцируются специфические IgE-антитела, которые могут образовываться и на системном уровне. IgE-антитела фиксируются на тучных клетках слизистой. Под воздействием аллергенов в слизистой формируется аллергическое воспаление, которое протекает в две фазы: раннюю и позднюю. Ранняя фаза стартует через несколько минут после воздействия аллергена, обусловлена высвобождением преформированных медиатров из тучных клеток в результате взаимодействия аллергена с IgE-антителами, фиксированными на их поверхности. Основными медиаторами ранней фазы являются гистамин и цистеини-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

ловые лейкотриены. Эти медиаторы воздействуют на окончания сенсорных нервов, повышают проницаемость сосудов и активируют железы слизистой оболочки полости носа, что вызывает чихание, водянистую ринорею, отек слизистой. Поздняя фаза развивается через 6–8 ч после экспозиции аллергена. Протекает с вовлечением различных типов клеток: тучных, Тh2-лимфоцитов, эозинофилов, эпителиальных, эндотелиальных, фибробластов. Активация тучных клеток и Тh2-лимфоцитов сопровождается образованием и выбросом вновь синтезируемых биологически активных веществ (интерлейкины 4, 5, 8, 13, 18, 33; гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор; интерферон-альфа, лейкотриены, тромбоксаны, эотаксин и др.), которые вызывают активацию эпителильных и эндотелиальных клеток, фибробластов, инфильтрацию слизистой эозинофилами, нейтрофилами, базофилами и лимфоцитами. Эти клетки, в свою очередь, продуцируют воспалительные субстанции. Клеточная инфильтрации и воспалительный отек приводят к блокаде носа [12, 14, 18]. Степень и продолжительность воспаления зависит от концентрации аллергенов в окружении больного. При постоянном воздействии аллергенов воспаление персистирует круглый год. При сезонном воздей109

ствии аллергенов воспаление имеет интермиттирующий характер, оно постепенно угасает при прекращении воздействия причинно-значимого аллергена. Такой характер воспаления имеет место при аллергии к пыльце деревьев и растений, а также при сенсибилизации к микрогрибам, обитающим преимущественно вне жилища. Концентрация спор этих микрогрибов в атмосферном воздухе в нашей климато-географической зоне повышается ранней весной и поздней осенью. В процессе аллергического воспаления формируется повышенная неспецифическая реактивность слизистой полости носа. Она представляет собой усиленную реакцию на обычные стимулы в виде чихания, отека и/или секреции слизистой. В качестве неспецифических раздражителей (триггеров) выступают поллютанты жилых помещений, среди которых главным является табачный дым, а также холодный и сырой воздух, резкие запахи (парфюмерия, средства бытовой химии), выхлопные газы автотранспорта и др. Они без воздействия аллергена могут вызывать симптомы аллергического ринита. Полость носа, околоносовые пазухи и трахеобронхиальное дерево представляют собой единое целое. Это объясняет частое сосуществование бронхиальной астмы, аллергического ринита и полипозного риносину-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

сита. Возможные причины сочетания ринита и бронхиальной астмы: сходство строения мерцательного эпителия, участие в патогенезе аллергии и идентичность вызывающих болезнь аллергенов, наследование атопии. Другой возможный механизм развития сочетанной патологии – ринобронхиальная гиперреактивность и ринобронхиальный рефлекс. Диагностика аллергического ринита основывается на совокупности основных клинических симптомов. Кроме того, у пациентов с аллергическим ринитом могут выявляться определенные дополнительные и общие неспецифические симптомы. Основные клинические симптомы аллергического ринита: 1) ринорея – водянистые выделения из носа; 2) чихание, нередко приступообразное, чаще в утренние часы, пароксизмы чихания могут возникать спонтанно; 3) зуд, реже чувство жжения в носу, иногда сопровождается зудом неба и глотки, может проявляться характерным симптомом – «аллергическим салютом» (постоянное почесывание кончика носа с помощью ладони движением снизу вверх), в результате чего у части детей появляется поперечная носовая складка, расчесы, царапины на носу; 4) заложенность носа, характерное дыхание ртом, сопение, храп, изменение голоса; снижение обоняния. Дополнительные 110

симптомы: 1) раздражение, отечность, гиперемия кожи над верхней губой и крыльев носа; 2) носовые кровотечения вследствие форсированного сморкания и ковыряния в носу; 3) боль в горле, покашливание из-за сопутствующего аллергического фарингита, ларингита; 4) боль и треск в ушах, особенно при глотании, нарушение слуха за счет аллергического туботита; 5) глазные симптомы в результате сопутствующего аллергического конъюнктивита в виде слезотечения, зуда, инъецированности склер и конъюнктивы, фотофобии, темные круги под глазами, вызванные венозным застоем, причиной которого является отек слизистой оболочки носа и придаточных пазух. Общие неспецифические симптомы: 1) слабость, недомогание, раздражительность; 2) головная боль, повышенная утомляемость, нарушение концентрации внимания; 3) потеря аппетита, иногда тошнота, чувство дискомфорта в области живота вследствие проглатывания большого количества слизи или при сопутствующих аллергических заболеваниях; 4) нарушение сна, подавленное настроение; 5) повышение температуры (крайне редко). Диагноз аллергического ринита и сопутствующая ему патология могут быть уточнены с помощью дополнительных методов исследования.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

Основные диагностические исследования и их значение при аллергическом рините у детей: 1. Подтверждение эозинофильного характера воспаления слизистой носа: цитограмма мазка слизи из носа (выявление в лейкоцитарной формуле эозинофилов более 10% – вероятный признак аллергического воспаления), мазки-отпечатки слизистой оболочки полости носа (эозинофильная инфильтрация слизистой – вероятный признак аллергического воспаления). 2. Оценка активности аллергического воспаления: определение концентрации эозинофильного катионного белка (повышение его уровня – признак активности аллергического процесса). 3. Передняя риноскопия (бледность и отечность слизистой оболочки – характерный признак аллергического воспаления). 4. Функциональные исследования: назальная пикфлоуметрия (типично симметричное снижение проходимости носовых ходов), активная передняя риноманометрия (типично симметричное повышение сопротивления). 5. Исключение синусита: эндоскопия придаточных пазух носа по показаниям, рентгенологическое исследование околоносовых пазух, или компьютерная томография, или магнитно-резонансная томография. 6. Мазок из носа на флору и чув111

ствительность к антибиотикам при наличии синусита. 7. Диагностика спектра сенсибилизации: кожные пробы с аллергенами, анализ уровня общего и специфических IgE, провокационные тесты с аллергенами по показаниям (осуществляются аллергологом) [5, 14]. Клиническая картина аллергического ринита в большой степени зависит от спектра сенсибилизации. Так, при сенсибилизации к микроклещам домашней пыли превалирует назальная обструкция, симптомы, как правило, круглогодичные, аллергические проявления со стороны глаз редки, ответ на антигистаминные препараты плохой, в реализации симптомов большее значение играют кинины, в меньшей степени – гистамин. При сенсибилизации к пыльцовым аллергенам ведущими симптомами являются зуд носа и чихание, а назальная обструкция выражена незначительно, типичны сезонные проявления, хотя симптоматика может персистировать круглый год, наблюдается хороший ответ на антигистаминные препараты, в развитии симптомов большее значения имеет гистамин. Но оба варианта хорошо отвечают на терапию стероидами [18]. В японском коненсусе по аллергическому риниту выделено два клинических типа заболевания: «тип с преобладанием чихания и ринореи» и «тип с преобладанием обструкции носа» [12].

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

Классификационные подходы к аллергическому риниту остаются предметом дискуссии. Долгое время аллергический ринит делили на сезонный и круглогодичный. Сезонный аллергический ринит ассоциировали с понятием «поллиноз». Но сезонные проявления могут быть ассоциированы не только с пыльцовой сенсибилизацией, они могут быть обусловлены гиперчувствительностью к микрогрибам, вегетирующим преимущество вне жилища. При круглогодичном рините может наблюдаться причинная сенсибилизация как к внутрижилищным, так и внежилищным аллергенам. Поэтому в большинстве стран мира отошли от прежней классификации ринита. Наиболее распространенной и общепринятой в мире в настоящее является классификация, официально поддержанная ВОЗ в рамках программы ARIA [5]. Согласно этой классификации выделяют две формы аллергического ринита: интермиттирующий и персистирующий. В Японском национальном консенсусе выражено согласие с принципом классификации аллергического ринита, заложенным в программе ARIA, но сохранено деление аллергического ринита на круглогодичный и сезонный [12]. Следует подчеркнуть ошибочность мнения, что термин «сезонный ринит» равнозначен понятиям «поллиноз» и «интермиттирующий ринит», а термин 112

«круглогодичный ринит» аналогичен диагнозу «персистирующий ринит». Заболевание с причинной сенсибилизацией как к внежилищным, так и внутрижилищным аллергенам может иметь разное течение: с сезонными и круглогодичными клиническими проявлениями, персистирующее и интермиттирующее течение. В МКБ-10 выделены аллергический ринит, вызванный пыльцой растений (J 30.1); другие сезонные аллергические риниты (J 30.2); другие аллергические риниты (J 30.3); аллергический ринит неуточненный (J 30.4). В программе ARIA также выделены две градации степени его тяжести: легкий, среднетяжелый (табл. 1) [5]. Однако в некоторых национальных консенсусах предлагается иной подход разделения аллергического ринита по тяжести основных симптомов. Так, в Японском национальном консенсусе аллергический ринит подразделяют на легкий, средней тяжести и тяжелый [12]. Примеры формулировки диагноза согласно программе ARIA: 1. Аллергический ринит, интермиттирующее течение, легкий, период ремиссии. Сенсибилизация к пыльце райграса, тимофеевки. 2. Аллергический персистирующий ринит, умеренно тяжелый, период обострения. Сенсибилизация к Dermatophagoides pteronyssinus.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

Программа лечения аллергического ринита должна быть комплексной. Она включает следующие позиции: 1. Обучение пациента и его родителей. 2. Контроль триггеров. 3. Гипоаллеpгенная диета по показаниям. 4. Симптоматическая терапия. 5. Базисная противовоспалительная терапия. 6. Иммунотерапия причинно-значимым аллергеном. Контроль окружающей среды при аллергическом рините не только уменьшает вероятность обострения заболевания. Создание гипоаллергенного быта предохраняет ребенка от расширения спектра сенсибилизации. Поэтому контроль окружающей среды важен не только при рините, обусловленном сенсибилизацией к бытовым, эпидермальным и грибковым аллергенам. Он актуален и должен рекомендоваться пациентам с сезонными проявлениями аллергического ринита, обусловленными пыльцовой сенсибилизацией [1, 5]. При круглогодичном аллергическом рините, обусловленном бытовой и эпидермальной сенсибилизацией, специальной диеты не требуется. Она назначается только при наличии сопутствующей пищевой аллергией. Определенные ограничения в диете требуются пациентам с аллергией 113

к пыльце растений. Из питания исключаются пищевые продукты, перекрестно реагирующие или имеющие антигенное родство с пыльцой причинно-значимых растений. Пищевые продукты с антигенным родством и способные вызывать перекрестные аллергические реакции могут поддерживать аллергическое воспаление в полости носа и служить причиной персистенции симптомов в осенне-зимний период года при поллинозах. В настоящее время в лечении аллергического ринита применяются стабилизаторы мембран тучных клеток, антагонисты рецепторов химических медиаторов (антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов (антигистаминные); антагонисты рецепторов лейкотриенов; антагонисты рецепторов простагландина D2/ тромбоксана А2; ингибиторы цитокинов Th2-лимфоцитов; стероиды (назальные спреи, системные) и другие медикаменты [12]. В согласительные документы чаще включают 5 основных групп лекарственных препаратов: интраназальные кортикостероиды, антилейкотриеновые препараты, кромоны, Н1-гистаминоблокаторы, деконгестанты, антихолинергики [4, 5, 9, 12]. Степень их влияния на различные проявления аллергического ринита отличается (табл. 2). Интраназальные кортикостероиды способны эффективно купиро-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов Таблица 1. Клиническая классификация аллергического ринита по программе ARIA [5] Характер течения Интермиттирующий

Тяжесть болезни

Персистирующий

Симптомы <4 дней в Симптомы >4 дней в неделю или неделю или >4 недель <4 недель

Легкий

Среднетяжелый

1) Сон не нарушен; 2) дневная активность, спорт, досуг не нарушены; 3) полноценная работоспособность и успеваемость в школе; 4) симптомы не носят мучительного характера

1) Нарушение сна; 2) нарушение физической, дневной активности, досуга; 3) отрицательное влияние на труд и обучение; 4) мучительные симптомы (одно или более проявлений)

Таблица 2. Влияние медикаментов на симптомы ринита [14, 18] Симптомы Препараты

чихание

ринорея

назальная обструкция

зуд носа

глазные симптомы

Кортикостероиды интраназальные

+++

Н1блокаторы

оральные

+++

интраназальные

–

Антилейкотриеновые препараты Кромоны интраназальные

–

Деконгестанты

интраназальные

–

++++

–

оральные

–

Антихолинергики

вать все симптомы аллергического ринита. Основные препараты, зарегистрированные в нашей стране: мометазона фуроат – с 2 лет жизни, флутиказона фуроат – с 2 лет, флутиказона пропионат – с 4 лет, беклометазон – с 6 лет. Самая низкая системная биодоступность из применяющихся в нашей стране 114

интраназальных стероидов характерна для мометазона (менее 0,1%), самая высокая – для беклометазона (более 40%) [18]. Низкие дозы интраназальных кортикостероидов безопасны [2]. Антилейкотриеновые препараты. Обладают эффектом в отношении чихания, ринореи и назальной об-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

струкции. Они с успехом могут использоваться в контроле аллергического ринита [11]. В настоящее время с 2 лет жизни для лечения аллергического ринита используются монтелукаст. Монтелукаст рассматривается как препарат второй или третьей линии после топических стероидов в контроле симптомов аллергического ринита [15–17]. Антилейкотриеновые препараты подобно антигистаминным средствам позволяют контролировать многие симптомы аллергического ринита, включая глазные [13]. Антилейкотриеновым препаратам у детей отдается предпочтение при сочетании бронхиальной астмы и аллергического ринита, что позволяет одновременно контролировать оба заболевания [14, 18]. Эффект антилейкотриеновых препаратов нарастает по мере удлинения времени терапии [12]. Антилейкотриеновые препараты подавляют дилатацию сосудов и отек слизистой, уменьшая таким образом заложенность носа, более эффективно действуют на затрудненное носовое дыхание, чем антигистаминные препараты второго поколения, подавляют эозинофильную инфильтрацию и назальную секрецию, уменьшая чихание и ринорею в течение 2 недель от начала приема, эффект начинается через неделю после начала приема и достигает максимума к 4-й неделе лечения [12]. Эксперты програм115

мы ARIA в ходе пересмотра 2010 г. рекомендуют антилейкотриеновые препараты взрослым и детям с сезонным аллергическим ринитом и детям дошкольного возраста с персистирующим ринитом [7]. Примером препарата, зарегистрированного на нашем рынке, является Синглон® (ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) [3]. Препарат выпускается в жевательных таблетках по 4 и 5 мг, таблетках по 10 мг, 14 и 28 таблеток в упаковке. Назначаются один раз в сутки. Суточная доза зависит от возраста пациента: по 4 мг в возрасте 2–5 лет, 5 мг – в 6–14 лет, 10 мг – старше 15 лет. Антигистаминные средства. Для лечения аллергического ринита применяются интраназальные и системные антигистаминные препараты. Из системных антигистаминных препаратов предпочтение отдается антигистаминным препаратам второго поколения и метаболитам [13]. Самый ранний возраст регистрации применения различных антигистаминных препаратов в нашей стране следующий: хифендин – с рождения, цетиризин – с 6 месяцев, дезлоратадин – с 6 месяцев, левоцитеризин – с 2 лет, лоратадин – с 2 лет, фексофенадин – с 6 лет, эбастин – с 6 лет. Из интраназальных антигистаминных средств чаще применяется азеластин, назальный спрей которого зарегистрирован с 6 лет.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

Препараты кромоглициловой кислоты. Обладают более слабым противовоспалительным эффектом по сравнению с интраназальными глюкокортикостероидами и антилейкотриеновыми препаратами, не имеют возрастных ограничений. Устойчивый клинический эффект наступает отсроченно. Местные деконгестанты. Применяются для контроля симптомов аллергического ринита. Используются местные деконгестанты коротким курсом не более 5–7 дней. Антихолинергические средства. Представлены ипратропиумом. Не являются препаратами выбора. Аллергенспецифическая иммунотерапия в реальной клинической практике аллерголога при аллергическом рините у детей получила широкое распространенение [18]. Так, по результатам исследования, проведенного в Испании, 56,9% детей с аллергическим ринитом, обусловленным сенсибилизацией к микроклещам домашней пыли, получают аллергенспецифическую иммунотерапию [10]. Она включает применение повышающихся доз экстрактов аллергена для того, чтобы индуцировать клиническую переносимость аллергенов у пациентов с аллергическим ринитом. Аллергенспецифическая иммунотерапия подкожным методом стандартизированными экстрактами аллергенов (внутри116

жилищные пылевые клещи, перхоть животных, пыльца трав и деревьев) клинически эффективна при аллергическом рините. Сублингвальная аллергенспецифическая иммунотерапия является безболезненной и дружественной ребенку по способу введения аллергена, предоставляя вариант приема препарата дома и более благоприятный профиль безопасности по сравнению с аллергенспецифической иммунотерапией подкожным методом; подтверждена эффективность у детей с аллергическим ринитом. Специфический возрастной предел, выше которого можно начать иммунотерапию, в настоящее время не четко определен. Возраст старше пяти лет может быть рекомендован как возрастная граница, при которой доказана безопасность и эффективность этого метода лечения. В настоящее время в лечении аллергического ринит используется ступенчатая терапия. Общепринятым в мире является подход, основанных на рекомендациях программы ARIA [5]. Выделяют три ступени терапии. Первая соответствует легкому интермиттирующий риниту, вторая – среднетяжелому интермиттирующему и легкому персистирующему варианту, третья – среднетяжелому персистирующему риниту (табл. 3). На первой ступени терапии осуществляется выбор пре-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов Таблица 3. Ступенчатая схема терапии аллергического ринита по ARIA [5] Интермиттирующий аллергический ринит Легкий

Среднетяжелый

Персистирующий аллергический ринит Легкий

Среднетяжелый

I ступень

II ступень

III ступень

– оральные или интраназальные Н1блокаторы – и/или деконгестанты – или антилейкотриеновые средства (не в порядке предпочтения)

– интраназальные кортикостероиды или оральные либо интраназальные Н1-блокаторы – и/или деконгестанты – или антилейкотриеновые средства (либо интраназальные кромоны) (не в порядке предпочтения). При персистирующем рините при улучшении в течение 2–4 недель – продолжить лечение 1 мес., при отсутствии эффекта – ступень вверх

В порядке предпочтения: – интраназальные кортикостероиды; оральные Н1-блокаторы или антилейкотриеновые средства. При улучшении в течение 2–4 недель ступень вниз и продолжить лечение в течение 1 мес. При отсутствии эффекта: – увеличить дозу интраназальных кортикостероидов; – при зуде и ринорее добавить ипратропиума бромид; – при зуде и чихании добавить Н1блокаторы. При отсутствии эффекта решить вопрос о целесообразности хирургического лечения (например, полипов носа)

При наличии конъюнктивита добавить оральные Н1-блокаторы или интраокулярные Н1-блокаторы При наличии показаний рассмотреть возможность применения иммунотерапии аллергенами на любой ступени терапии При улучшении – ступень вниз, при ухудшении – ступень вверх

парата не в порядке предпочтения, а длительность терапии определяется индивидуально. На второй ступени терапии предпочтение отдается интраназальным кортикостероидам. Препаратами второй линии являются антилейкотриеновые препараты и Н1-гистаминоблокаторы. При интермиттирующем течении ринита на этой ступени терапии длительность лечения определяется индивидуально. При персистирующем течении эффект оценивается на протяжении 117

2–4 недель. Если терапия эффективна, лечение необходимо продолжить минимум 1 мес. В случае отсутствия эффекта назначают терапию третьей ступени. На третьей ступени лечения препаратами выбора являются интраназальные стероиды. Эффект стартовой терапии оценивается в течение 2–4 недель. При получении клинического эффекта на стартовую терапию лечение продолжают еще как минимум 1 мес. При отсутствии эффекта терапия модифицируется.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

В то же время в Южноафриканском консенсусе рабочей группы по аллергическому риниту представлены две ступени терапии. Первая соответствует легкому риниту (терапия выбора – неседативные антигистаминные препараты), вторая соответствует среднетяжелому аллергическому риниту (терапия выбора – топические стероиды) [8]. Большой проблемой клинической практики остается терапия резистентного к лечению персистирующего ринита. В таких случаях применяется комбинированная терапия. Так, комбинированная терапия рекомендуется при тяжелом рините и при персистирующих симптомах [17]. Например, в Японском консенсусе при тяжелом круглогодичном аллергическом рините с преобладанием чихания и ринореи стартовая терапия представлена комбинацией назального спрея стероида и антигистаминного препарата второго поколения, при преобладании блокады носа назначается комбинация назального спрея стероида и антилейкотриенового препарата, в то время как при поллинозе при тяжелом рините с преобладанием чихания и ринореи стартовая терапия представлена комбинацией назального спрея стероида и антигистаминного препарата второго поколения, а при преобладании блокады носа – комбинацией назального спрея стероида, антилейкотриенового препарата и 118

антигистаминного препарата второго поколения [12]. Подходы, принятые к лечению аллергического ринита в Японии, представлены в табл. 4 и 5. Стратегия и тактика терапии аллергического ринита с учетом арсенала средств, зарегистрированных в Республике Беларусь. Терапия на различных этапах оказания помощи строится с учетом тяжести ринита и ответа на проводимую терапии: 1. Гипоаллергенный быт. 2. Индивидуальная гипоаллергенная диета при пыльцовой сенсибилизации с исключением или ограничением перекрестно-реагирующих пищевых аллергенов, меда. 3. Ступенчатая терапия в зависимости от степени тяжести: 3.1. Ступень I (легкий интермиттирующий ринит), длительность терапии подбирается индивидуально, варианты терапии на выбор: – один из антигистаминных препаратов внутрь на выбор (хифенадин с первых дней жизни, дезлоратадин с 6 мес., цетиризин с 6 мес., лоратадин с 2 лет, левоцетиризин с 2 лет, фексофенадин с 6 лет, эбастин с 6 лет); – один из интраназальных антигистаминных препаратов (азеластин с 6 лет; диметинден/фенилэфрин с 1 года); – монтелукаст (Синглон®) 1 раз в сутки (2–5 лет – 4 мг, 6–14 лет – 5 мг, старше 15 лет – 10 мг). 3.2. Ступень II (умеренно тяжелый

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов Таблица 4. Выбор лечения круглогодичного аллергического ринита (Япония) [12] Тяжесть и тип заболевания

Среднетяжелый Легкий

Лечение Выбрать один из вариантов: 1) антигистаминный препарат второго поколения; 2) стабилизатор мембран тучных клеток

с преобладанием чихания и ринореи Выбрать один из четырех: 1) антигистаминный препарат второго поколения; 2) стабилизатор мембран тучных клеток; 3) ингибитор цитокинов Th2лимфоцитов; 4) интраназальный глюкокортикостероид. Или комбинация одного из первых трех с интраназальным глюкокортикостероидом

Тяжелый

с преобладанием с преобладас преобладаблокады носа, нием блокады нием чихания комбинированноса, комбинии ринореи ный тип рованный тип Выбрать один из трех: 1) антилейкотриеновый препарат; 2) антагонисты рецепторов простагландина D2/ тромбоксана А2; 3) интраназальный глюкокортикостероид. Или комбинация одного из первых двух с интраназальным глюкокортикостероидом

Комбинация интраназального глюкокортикостероида с антигистаминным препаратом второго поколения

Комбинация назального спрея глюкокортикостероида с антилейкотриеновым препаратом или антагонистом рецепторов простагландина D2/тромбоксана А2. Использовать сосудосуживающие спреи только в течение 5–7 дней в начале терапии при необходимости

Выполнение хирургической коррекции в случаях деформаций носа при типе с преобладанием блокады носа Аллергенспецифическая иммунотерапия Элиминация и исключение контакта с аллергенами

интермиттирующий, легкий персистирующий). При персистирующем рините при улучшении в течение 2–4 недель продолжить лечение 1 мес., при отсутствии эффекта перейти на ступень вверх. Один из вариантов терапии на выбор: – один из антигистаминных пре119

паратов внутрь (хифенадин с первых дней жизни, дезлоратадин с 6 мес., цетиризин с 6 мес., лоратадин с 2 лет, левоцетиризин с 2 лет, фексофенадин с 6 лет, эбастин с 6 лет); – один из интраназальных антигистаминных препаратов (азеластин

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов Таблица 5. Выбор лечения при поллинозе (Япония) [12] Среднетяжелый Тяжесть и тип ринита

Превентивная терапия

Лечение Выбрать один из четырех вариантов: 1) антигистаминный препарат второго поколения; 2) стабилизатор мембран тучных клеток; 3) антилейкотриеновый препарат; 4) антагонисты рецепторов простагландина D2/ тромбоксана А2

Легкий

Стартовать с антигистаминного препарата второго поколения и глазных капель, добавить интраназальный стероид при необходимости

с преобладанием чихания и ринореи Комбинация антигистаминного препарата второго поколения и интраназального стероида

с преобладанием блокады носа, комбинированный тип Комбинация антилейкотриенового препарата с интраназальным стероидом и антигистаминным препаратом второго поколения

Тяжелый с преобладанием чихания и ринореи

с преобладанием блокады носа, комбинированный тип

Комбинация интраназального глюкокортикостероида с антигистаминным препаратом второго поколения

Комбинация интраназального спрея стероида с антилейкотриеновым препаратом и антигистаминным препаратом второго поколения. Применять сосудосуживающий спрей только в течение 5–7 дней в начале лечения при необходимости. В случаях с тяжелой блокадой носа можно стартовать с оральных стероидов, которые можно назначить на 4–7 дней.

Глазные капли с антигистаминным или Глазные капли с антигистаминмембраностабилизирующим эффектом ным или мембраностабилизирующим эффектом, интраокулярные кортикостероиды Выполнение хирургической коррекции в случаях деформаций носа при типе с преобладанием блокады носа Аллергенспецифическая иммунотерапия Элиминация и исключение контакта с аллергенами 120

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

с 6 лет; диметинден/фенилэфрин с 1 года); – монтелукаст (Синглон®) 1 раз в сутки (2–5 лет – 4 мг, 6–14 лет – 5 мг, старше 15 лет – 10 мг); – один из интраназальных кортикостероидов (мометазона фуроат с 2 лет, флутиказона фуроат с 2 лет, флутиказона пропионат с 4 лет, беклометазон с 6 лет); – препараты кромоглициловой кислоты в виде назального спрея 4–5 раз в сутки. 3.3. Ступень III (умеренно тяжелый персистирующий ринит). При улучшении в течение 2–4 недель ступень вниз и продолжить лечение в течение 1 мес. 3.3.1. Препарат выбора – один из интраназальных кортикостероидов (мометазона фуроат с 2 лет, флутиказона фуроат с 2 лет, флутиказона пропионат с 4 лет, беклометазон с 6 лет). 3.3.2. Альтернативные препараты на выбор: – один из антигистаминных препаратов внутрь (хифенадин с первых дней жизни, дезлоратадин с 6 мес., цетиризин с 6 мес., лоратадин с 2 лет, левоцетиризин с 2 лет, фексофенадин с 6 лет, эбастин с 6 лет); – монтелукаст (Синглон®) 1 раз в сутки (2–5 лет – 4 мг, 6–14 лет – 5 мг, старше 15 лет – 10 мг). 3.3.3. При отсутствии эффекта (терапия на выбор с учетом преобладания симптомов): 121

– увеличить в 2 раза дозу интраназального кортикостероида; – при некупирующейся блокаде носа к интраназальным стероидам добавить антилейкотриеновый препарат (Синглон®) 1 раз в сутки (2–5 лет – 4 мг, 6–14 лет – 5 мг, старше 15 лет – 10 мг); – при некупирующихся зуде, чихании и ринорее к интраназальным стероидам добавить один из Н1гистаминоблокаторов внутрь (хифенадин с первых дней жизни, дезлоратадин с 6 мес., цетиризин с 6 мес., лоратадин с 2 лет, левоцетиризин с 2 лет, фексофенадин с 6 лет, эбастин с 6 лет). 4. Аппаратная физиотерапия. 5. При выявлении причинного аллергена – аллергенспецифическая иммунотерапия при наличии показаний амбулаторно под наблюдением аллерголога. 6. Обучение в аллергошколе. 7. Госпитализация в аллергологическое отделение при среднетяжелом непрерывно рецидивирующем рините и для проведения аллергенспецифической иммунотерапии в сложных случаях. Аллергический ринит, умеренно тяжелый непрерывно рецидивирующий, при выраженном нарушении качества жизни пациентов: 1. Индивидуальная гипоаллергенная диета при пыльцовой сенсибилизации с исключением или ограни-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

чением перекрестно реагирующих пищевых аллергенов, меда. 2. Короткий курс системных стероидов (преднизолон внутрь 1–2 мг/кг/ сут, до 20 мг у детей до 2 лет и до 60 мг у детей более старшего возраста в 2 приема 5 дней). 3. Базисная терапия соответственно III ступени терапии с индивидуальным подбором лечения. 4. Аппаратная физиотерапия. 5. Обучение в аллергошколе. Внедрение современных подходов в клиническую практику, несомненно, будет способствовать улучшению контроля аллергического ринита у детей, в том числе резистентных к терапии типов заболевания. ЛИТЕРАТУРА 1. Аллергия у детей: от теории – к практике / под ред. Л.С. Намазовой-Барановой. – М.: Союз педиатров России, 2011. – 668 с. 2. Жерносек, В.Ф. Эффективность и безопасность топических кортикостероидов у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом / В.Ф. Жерносек // Мед. новости. – 2010. – № 10. – С. 31–35. 3. Жерносек, В.Ф. Новые подходы к пониманию бронхиальной астмы согласно рекомендациям международного консенсуса по детской астме / В.Ф. Жерносек // Семейный доктор. – 2012. – № 1. – С. 51–56. 4. Allergic rhinitis (hay fever) in Australia / Australian Institute of Health and Welfare. Cat. No. ACM 23 – Canberra: AIHW, 2011. – 42 p. [Electronic resource]. – Mode of access: www.aihw.gov.au/ publication-detail/?id=10737420585>. – Date of access: 15.08.2013. 5. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 Update (in collaboration with World Health 122

Organization, GA2LEN and AllerGen) // Allergy. – 2008 (Suppl. 86). – P. 8–160. 6. Study of allergic rhinitis in childhood / D.G. Balatsouras [et al.] // Int. J. Otolaryngology. – Vol. 2011 (2011). – Art. ID487532. – 7 p. [Electronic resource]. – Mode of access: 10.1155/2011/487532. – Date of access: 10.08.2013. 7. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision / J.L. Brosek [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2010. – Vol. 126, N 3. – P. 466–476. 8. Allergic rhinitis in South Africa: 2012 guidelines / R.J. Green [et al.] // S. Afr. Med. J. – 2012. – Vol. 102, N 8. – P. 693–696. 9. Rhinitis in children less than 6 years of age: current knowledge and challenges/ A. Hardjojo [et al.] // Asia Pac. Allergy. – 2011. – N 1. – P. 115–122. 10. Diagnosis and treatment of allergic rhinitis in children: results of the PETRA study / M. Ibero [et al.] // Allergol. Immunopathol. (Madr.). – 2012. – Vol. 40, N 3. – P. 138–143. 11. Neighbour, H. Montelucast in the treatment of asthma and allergic rhinitis / H. Neighbour, A. McIvor // Summary Clin. Pract. – 2013. – Vol. 10, N 3. – P. 257–263. 12. Japanese guidline for allergic rhinitis / K.O. Okubo [et al.] // Allergology International. – 2011. – Vol. 60, N 2. – P. 171–189. 13. Sanford, T. Allergic rhinitis in children / T. Sanford // Missouri Med. – 2008. – Vol. 105, N 3. – P. 230–234. 14. BSACI guidelines for the management of allergic and non-allergic rhinitis / G.K. Scadding [et al.] // Clin. Exp. Allergy. – 2008. – Vol. 38. – P. 19–42. 15. Scow, D.T. Leukotrine inhibitors in the treatment of allergy and asthma / D.T. Scow, G.K. Luttermoser, K.S. Dickerson // Am. Fam. Physician. – 2007. – Vol. 75, N 1. – P. 65–70. 16. Small, P. Allergic rhinitis / P. Small, H. Kim // Allergy, Asthma Clin. Immunol. – 2011. – N 7, Suppl. 1. – S3 [Electronic resource]. – Mode of access: 101186/1710-1492-7-S1-S3. – Date of access: 15.08.2013. 17. Sur, D.K. Treatment of allergic rhinitis / D.K. Sur, S Scandale // American Fam. Phisician. – 2010. – Vol. 81, N 12. – P. 1440–1446. 18. Turner, P. Allergic rhinitis in children / P.J. Turner, A.S. Kemp // J. Paed. Child. Health. – 2012. – Vol. 48. – P. 302–310. 19. Zahedi, F.D. Sensitisation to common allergens in children with allergic rhinitis / F.D. Zahedi, B.S. Gendeh, S. Husain // Brunei Int. Med. J. – 2011. – Vol. 7, N 4. – P. 200–206.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

Современные возможности сочетанной химиотерапии и иммунокоррекции урогенитального герпеса в гинекологии и акушерстве Арестова И.М., Киселева Н.И. Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет

Arestova I.M., Kiseleva N.I Vitebsk State Order of Peoples’ Friendship Medical University, Belarus

Modern possibilities of combined chemotherapy and immune correction of urogenital herpes in obstetrics and gynecology

Резюме. Представлены данные литературы и результаты собственных исследований о роли герпетической инфекции в возникновении патологии репродуктивной системы женщин, об особенностях клиники, диагностики, состоянии иммунной системы, дана оценка эффективности существующих методов лечения данной патологии. Проведено обоснование иммунокоригирующей терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях женских половых органов, выбора иммуномодуляторов для комплексного лечения герпетической инфекции. К оптимальным иммуномодуляторам можно отнести синтетические аналоги инозина, одним из представителей которых является препарат «Гроприносин». Рассмотрены механизмы влияния этого препарата и его клиническая эффективность в сочетании с применением ациклических нуклеозидов и вакцинотерапии. Ключевые слова: генитальный герпес, химиотерапия герпеса, иммунокорригирующая терапия, иммуномодуляторы. Summary. The paper presents data of literature and the results of its own studies on the role of herpes infection in causing the pathology of the women’s reproductive system, about the clinics, Diagnostics, condition of the immune system, evaluate the effectiveness of existing methods of treatment of this pathology. A justification of immunocorrective therapy for infectious and inflammatory diseases of female genital organs, justification of a choice of immunomodulators for complex treatment of a herpetic infection are carried out. The best immunomodulâtors are synthetic analogues of inosine, one of which is the drug Groprinosin. Reviewed the mechanisms of influence of this drug and its clinical efficacy in combination with application of acyclic nucleosides and vakcinoterapii. Keywords: genital herpes, herpes chemotherapy, immunocorrective therapy, immunomodulators.

о данным ВОЗ, половина населения земли подвергается риску заражения различными инфекционными заболеваниями, что ежегодно сопровождается смертью 124

около 17 млн человек [1, 2, 8]. Наглядным примером появления новых для людей инфекционных агентов или модифицированных штаммов возбудителей инфекционных болез-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

ней, которые угрожают новыми пандемиями, являются ВИЧ-инфекция, вспышки птичьего и свиного гриппа в течение последних лет. Глобальные изменение климата, загрязнение окружающей среды, внедрение модифицированных пищевых продуктов и ежедневный стресс, присущие нашей эпохе, кардинально изменили образ жизни людей и адаптационные возможности человеческого организма [14, 25]. Антибиотики существенно снизили заболеваемость и смертность от инфекционных заболеваний и тем самым сохранили жизнь и здоровье миллионов людей. Ряд факторов, такие как неуклонный рост потребления антибактериальных препаратов, беспорядочный и бесконтрольный прием антибиотиков, привели к формированию антибиотикоустойчивых штаммов возбудителей инфекции. По данным центров контроля болезней, вследствие антибактериальной резистентности ежегодный бюджет клиник возрастает на 661 млн долларов США [1, 9, 14, 18]. В настоящее время выбор антибактериальных и противовирусных препаратов для лечения распространенных инфекционных заболеваний становится лимитированным и порою невозможным. В результате агрессивного воздействия всех вышеуказанных факторов чаще и чаще возникают мутации в геноме человека, про125

исходит нарушение в гомеостазе и иммунной системе, что приводит к снижению резистентности организма, повышению риска развития заболеваний, вызываемыми оппортунистическими возбудителями. Нарушение иммунной защиты организма сопровождается клинической манифестацией инфекций, вызванных бактериями, вирусами простого герпеса (ВПГ), опоясывающего лишая, папилломы человека, цитомегаловирусом, грибками рода кандида [19]. Результаты исследований последних лет свидетельствуют, что в возникновении инфекционно-воспалительных осложнений в акушерскогинекологической практике важное место принадлежит нарушениям в иммунной системе пациенток с определенными инфекциями. Отношение практикующих врачей к проблеме остается неоднозначным. Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) являются одной из самых распространенных причин обращения женщины к гинекологу. Под ВЗОМТ понимают весь спектр воспалительных процессов верхнего отдела репродуктивного тракта у женщин. Они могут быть представлены как одной нозологической формой (эндометрит, сальпингит, оофорит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит), так и любыми их сочетаниями [8, 14, 18, 21].

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

Инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), оказывают множество неблагоприятных воздействий на здоровье человека, но наиболее значимым из них является вред, наносимый репродуктивной функции. Больные с ВЗОМТ составляют 60–65% всех пациенток на приеме у гинеколога, при этом именно воспалительные заболевания органов малого таза остаются самой частой причиной негормонального бесплодия, эктопических беременностей, невынашивания беременности, пороков развития плода и др. [21]. Наибольший пик заболеваемости ВЗОМТ наблюдается у лиц в возрасте от 15 до 24 лет. Обоснование иммунокоригирующей терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях женских половых органов. Воспаление – это ответная реакция макроорганизма на повреждение, заключающаяся в определенных изменениях пораженной ткани и направленная на ликвидацию повреждающего агента. В очаге воспаления возникают сложные динамические процессы, которые не могут протекать автономно и являются сигналом для включения в воспалительную реакцию различных систем организма в целом, в первую очередь иммунной системы. В настоящее время известно, что возбудители инфекционно-воспалительных заболеваний обладают 126

способностью влиять на иммунологические механизмы, направленные на уничтожение и элиминацию этиологического агента. Накапливаются данные, характеризующие иммунопатогенез заболеваний, особенности иммунного ответа при каждом из них. Знание иммунопатогенеза заболевания во многом определяет обоснованность использования и выбор иммунотропных препаратов [18, 23, 24]. Существующие традиционные методы терапии инфекций половой сферы с применением этиотропных антибактериальных и химиотерапевтических препаратов часто неэффективны или оказывают кратковременное действие, особенно при лечении хронических рецидивирующих форм заболеваний. Это обусловлено не только изменением чувствительности и возникновением резистентности возбудителей к применяемым антибактериальным препаратам, рядом побочных эффектов проводимой терапии (аллергические реакции, дисбактериоз, иммуносупрессивное действие и др.), но и отсутствием воздействия в ходе такой терапии на измененную тканевую реактивность и местный иммунитет. Развивающийся на этом фоне так называемый синдром «иммунологической недостаточности» может привести как к длительной персистенции возбудителя, частым

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

рецидивам заболевания, так и к возможности последующих заражений инфекционными агентами другой природы, поскольку восстановление иммунного статуса и нормализация микробиоценоза происходит в недостаточном объеме и темпе или не происходит вовсе [6, 11, 19]. Очевидно, что подбор лекарственных средств с целью коррекции биоценоза целесообразно осуществлять с учетом целого ряда факторов: возраста, сопутствующей патологии, стадии инфекционновоспалительного процесса, характера и длительности предшествующей терапии, состояния репродуктивной функции и т. д. Кроме того, одним из важнейших факторов в ходе патогенетического подбора метода и средств терапии должен стать результат комплексного диагностического поиска нарушений в иммунной системе [19, 20, 22]. На основании характера и типа выявленных иммунологических нарушений в комплексную противовоспалительную терапию целесообразно включать иммунотропные препараты, способствующие стимуляции факторов неспецифической резистентности и наделенные иммунокорригирующими свойствами. Роль герпетической инфекции в возникновении патологии репродуктивной системы женщин. Среди возбудителей вирусных заболева127

ний человека вирус простого герпеса занимает одно из ведущих мест. Одной из нозологических форм, вызываемых ВПГ у человека, является генитальный герпес (ГГ), который в настоящее время считается наиболее распространенным заболеванием среди ИППП. В последнее время возрастает частота воспалительных заболеваний гениталий герпетической этиологии с преобладанием латентного, хронического рецидивирующего течения и развитием различных нарушений репродуктивного и соматического здоровья [3, 7, 10]. По результатам крупномасштабного исследования, проведенного за последние десять лет в США, отмечена тенденция к увеличению частоты выявления ГГ, которая уже достигла 45 млн человек [25]. Следует отметить, что ГГ выявляют у каждой пятой женщины репродуктивного возраста [13, 15]. Учитывая разнообразие клинических проявлений, биологические особенности возбудителей, их способность к распространению различными путями, Европейское региональное бюро ВОЗ включило герпетическую инфекцию в число заболеваний, предопределяющих будущее инфекционной патологии человека. Согласно данным литературы, в настоящее время только ВПГ 2-го типа (ВПГ-2) инфицирова-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

но около 20% населения планеты, а число вновь заболевших ГГ ежегодно возрастает более чем на 10% [6]. Серологические исследования, проведенные в США, показали, что антитела к ВПГ-2 выявляются у 22,0% взрослых лиц, по данным британских исследователей – у 23,0% [12]. Согласно сообщениям экспертов ВОЗ, у 30–50% инфицированных на протяжении первых 2–3 лет наблюдаются рецидивы заболевания, а хроническая герпетическая инфекция отмечена у 2–12% человек. В зависимости от локализации поражения и степени тяжести у больных ГГ условно выделяют три стадии заболевания: 1) герпетическое поражение наружных половых органов; 2) герпетические кольпиты, цервициты, уретриты; 3) герпетические эндометриты, сальпингиты, циститы. Особенностью ВПГ-2 является способность к латентному сохранению в организме после первичного инфицирования с последующей активацией и появлением клинических проявлений заболевания. Установлено, что местом латентного сохранения ВПГ-2 в организме человека являются ганглии тазовых нервов. Реактивация герпетических вирусов из латентного состояния происходит после первичного инфицирования, проявляется при диссеминированной (генерализованной) и локализованной формах [12, 13]. Адекватный 128

иммунологический ответ при этом может ограничивать инфекцию местом реактивации, а генерализованное заболевание с угрозой для жизни активно развивается на фоне иммунодефицитных состояний. Заболевание преимущественно ограничивается входными воротами вируса и нервной тканью, иннервирующей место инокуляции, а особенности развития и течения определяются состоянием иммунной системы больного. Состояние иммунодефицита обуславливает увеличение частоты рецидивов и длительности течения данного заболевания [15, 20]. Герпетическая инфекция может проявляться поражением центральной нервной системы (энцефалит, менингит, энцефаломиелит), глаз (кератит, кератоконьюнктивит, увеит) и кожи (экзема, везикулярные высыпания). Накапливается число клинико-экспериментальных наблюдений, подтверждающих этиологическую роль биотипов ВПГ в развитии карциномы шейки матки. Бессимптомное носительство ВПГ-2 установлено у 45–78% женщин репродуктивного возраста [17, 20]. ГГ часто протекает атипично. Только у 20% всех пациентов с различными жалобами правильно диагностируется ГГ, и только 10–20% людей с наличием антител к ВПГ-2 отмечают клинические проявления. Таким образом, 4 из 5 больных ГГ не

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

знают о том, что они инфицированы. К атипичным проявлениям ГГ у женщин относятся вульводиния, вульвовагиниты, эндометриты, сальпингоофориты, проктиты, уретриты и циститы герпетической этиологии при отсутствии в анамнезе типичных герпетических высыпаний на половых органах, а также зуд, отек и трещины наружных гениталий и перианальной области. Атипичная форма ГГ может протекать как бурно (развитие буллезного отека, язвенно-некротического вульвита и др.), так и субклинически (наличие микротрещин). ВПГ-инфекция имеет склонность к развитию многоочаговости и распространению инфекции с наружных на внутренние половые органы. Особая атипичная форма ГГ – нейропатия. При этом не выявляется никакой другой симптоматики, кроме жалоб на боли различной интенсивности по ходу пораженных веток нервов наружных половых органов, ягодиц и нижних конечностей, усиливающихся при контакте с одеждой, физической нагрузке, переутомлении. С герпетической невралгией тазового нервного сплетения часто связан тазовый ганглионеврит, который проявляется диспареунией, ноющими болями внизу живота, иррадиирующими в промежность и прямую кишку. Эти формы ГГ очень трудно поддаются лечению и 129

требуют больших доз противовирусных препаратов [12, 13]. Особого внимания заслуживает влияние ГГ на течение беременности, состояние матери и плода. ГГ у беременных может приводить к ряду осложнений, особенно при рецидивирующих генитальных формах инфекции. Активация латентной герпетической инфекции в организме беременных способствует увеличению потенциальной опасности трансплацентарной передачи ВПГ плоду. Наличие ВПГ в нижних отелах генитального тракта, особенно в последнем триместре беременности, связано с высокой степенью риска инфицирования ребенка при прохождении через родовые пути матери. Новорожденные могут инфицироваться ВПГ внутриутробно, во время родов (75–80%) и постнатально. Клинические проявления генитальной инфекции у плода предопределены термином гестации, во время которого произошло инфицирование, и путем ее попадания. У большинства детей внутриутробная инфекция проявляется после рождения и характеризуется триадой клинических проявлений: герпетические пузырьки или рубцы на коже, заболевание глаз и микроцефалия [6]. ГГ у женщин сопряжен с большей степенью психоэмоциональных осложнений, чем у мужчин. Кроме эстетических аспектов проблемы,

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

часто рецидивирующее и длительное течение ГГ вызывает тяжелые физические страдания, способствует возникновению сексуальной дисгармонии пары. Так, у 48% женщин с ГГ специализированное обследование позволило установить отклонение личности, а у 11% – неврастенические, депрессивные синдромы [2,28]. Состояние иммунной системы при генитальном герпесе. Герпесвирусам в организме противостоит многокомпонентная система защиты, включающая: 1) видовой иммунитет, эффективность которого проявляется в том, что люди, как правило, не подвержены герпесвирусным инфекциям, присущим животным; 2) неспецифический иммунитет, представленный барьерными свойствами кожи, слизистых оболочек, биологических мембран, а также системами комплемента и интерферонов (ИФН); 3) специфический иммунный ответ, возникающий после заболевания или искусственной иммунизации. Изучение иммунопатогенетических нарушений у женщин с рецидивирующей герпетической инфекцией подтверждает, что у больных с ВПГинфекцией имеет место иммунодефицитное состояние, сопровождающееся угнетением функциональной активности иммунокомпетентных 130

клеток и клеток моноцито-макрофагального типа, а также нарушением регуляторных взаимоотношений в иммунной системе. Инфицирование ВПГ иммунокомпетентных клеток является одной из причин нарушения продукции интерлейкина-1 (ИЛ1) и ИЛ-2 и отвечаемости на них лимфоцитов, что может привести к дефектам пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток. У беременных с угнетенной Т-клеточной функцией может развиться генерализация инфекции, тогда как беременные с иммуноглобулиновыми дефектами более компетентны в контроле ВПГ-инфекции и менее предрасположены к рецидивам и генерализации инфекции. Развивающийся на этом фоне синдром «иммунологической недостаточности» может привести к длительной персистенции возбудителя и частым рецидивам заболевания. Иммунный ответ организма человека на вирус герпеса делится на две фазы – фазу локализации вируса на ограниченной анатомической площади и фазу позднего специфического воздействия [2, 15, 23]. Фаза локализации включает в себя приток фагоцитирующих клеток – в основном полиморфноядерных лейкоцитов, а также клеток моноцитарно-макрофагального ряда, которые поглощают и разрушают ВПГ. Активация комплемента

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

способствует направленному движению клеток к очагу воспаления. ИФН-α и ИФН-β повышают активность макрофагов и нормальных киллеров (НК-клеток). В реализации естественной резистентности организма важная роль пренадлежит семейству ИФН. У больных с частыми рецидивами ГГ выявляются снижение индуцированной продукции ИФН-α и ИФН-γ и значительные изменения уровня сывороточного ИФН, характерные для хроничеcких вирусных инфекций. Очень важным показателем иммунного ответа при вирусных инфекциях является активность НК-клеток. При хроническом рецидивирующем ГГ наблюдается значительное снижение активности НК-клеток при повышении их общего количества. Местный иммунитет участвует в обеспечении резистентности кожи и слизистых оболочек, являясь неразрывной частью иммунитета в целом. У больных с тяжелым течением заболевания (частые рецидивы) наблюдается угнетение местного клеточного иммунитета, преобладание зрелых форм возбудителя (вирионов) и незавершенность фагоцитоза [6, 9, 10]. Поздняя фаза инфицирования (фаза специфического иммунного воздействия) начинается с переработки антигена – так называемого процессинга. Последний заключается в разрушении вируса внутри фа131

гоцитирующей клетки, связывании вирусного антигена и гликопротеидов МНС в антигенпредставляющих клетках. Активация Т-клеток сопровождается синтезом на их поверхности рецепторов к ИЛ-2 – CD25, обнаружение которых считается показателем активности инфекционного процесса [20]. Th-2-клетки выделяют ИЛ-4, 5, 6 и 10, которые индуцируют синтез антител и тормозят реакции клеточного иммунитета. Гуморальный ответ на герпетическую инфекцию имеет важное диагностическое и прогностическое значение. При первичной вирусной инфекции как проявление гуморального иммунного ответа в организме человека образуются антитела IgM, IgG и IgA, а при вторичной – популяция антител IgG с повышенным аффинитетом. Первичная ВПГиндуцированная инфекция сопровождается подъемом титров антител IgM с максимальным уровнем через 4–6 недель после первичной инфекции и дальнейшим сохранением на достаточно стабильном уровне. IgM продуцируются в начальной стадии инфекции и сохраняются затем в циркуляторном русле на протяжении 6–8 недель, что важно для определения времени возникновения инфекции [23]. Все сказанное выше подтверждает тот факт, что иммунные реакции

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

играют существенную роль в развитии ГГ, клинических проявлениях и реактивации ВПГ. Оценка состояния системы иммунитета в клинической практике важна для прогнозирования течения инфекции и оценки эффективности проводимой противовирусной терапии. Подходы к терапии герпеса в акушерско-гинекологической практике. Для лечения герпетической инфекции разработано и применяется большое количество препаратов. Однако эффект противовирусной терапии носит, как правило, кратковременный характер. Основная масса противогерпетических средств наиболее активна при остром течении рецидивирующего ГГ и мало влияет на продолжительность ремиссии. Часто при отмене препаратов рецидивы повторяются с прежней частотой. К некоторым противовирусным средствам развивается устойчивость. Поэтому, несмотря на широкий ряд существующих противогерпетических и иммунотропных средств, лечение пациентов с хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией, вызванной ВПГ, остается сложной задачей. К сожалению, современная медицина не располагает методами лечения, позволяющими полностью элиминировать ВПГ из организма человека. Основной целью проводимой терапии является предупреж132

дение развития острого процесса или рецидива, укорочение, а также облегчение течения рецидива заболевания, увеличение длительности периода между рецидивами заболевания, предупреждение дальнейшего распространения возбудителя. В настоящее время существуют два основных направления в лечении простого герпеса [9, 12, 15, 22]. 1. Использование противовирусной химиотерапии, основное место в которой отводится препаратам из группы ациклических нуклеозидов, в первую очередь ацикловиру. 2. Комплексный метод лечения, включающий иммунотерапию (специфическую и неспецифическую) в сочетании с противовирусной терапией. Появление ацикловира практически решило вопрос купирования рецидивов герпеса, за исключением тех редких случаев, когда у пациента имеется резистентность (нечувствительность) к этому препарату. Ацикловир остается «золотым стандартом» противогерпетической терапии. В настоящее время существуют два варианта терапии рецидивирующего ГГ с использованием аналогов нуклеозидов: эпизодическая (циклическая) и превентивная (супрессивная) терапия. Критерии выбора варианта лечения больных с рецидивирующим ГГ: частота рецидивов

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

и тяжесть клинических симптомов (на основании субьективной оценки больного), состояние иммунной системы, психосоциальные особенности, наличие риска передачи инфекции половому партнеру или новорожденному, а также экономические аспекты. Эпизодическая терапия подразумевает пероральный прием препаратов в момент обострения инфекции. Этот метод применялся больным с редкими, клинически невыраженными обострениями или при наличии четко определяемого продромального синдрома. Применение во время рецидива ГГ ацикловира в дозе 1000–1200 мг/сут в течение 10 дней значительно уменьшает болевые ощущения и дискомфорт в зоне поражения, сокращает время заживления герпетических высыпаний на 1–2 дня, а также сокращает период вирусовыделения. Эпизодическая терапия, несомненно, уменьшает тяжесть и продолжительность заболевания, успешна в короткий срок, но не предотвращает последующих рецидивов – рецидив может быть минимальным, но все же повторяется. Психологически пациенты осознают, что «вирус контролирует их жизнь» [12, 14, 20]. Для большинства больных с частыми рецидивами превентивная профилактическая терапия более целесообразна, чем эпизодическое 133

лечение. Такой режим приема препаратов показан пациентам с редкими, но тяжелыми рецидивами, при наличии выраженных психосоциальных и психосексуальных реакций на рецидивы. В современных условиях, учитывая распространенность хронических форм воспалительных заболеваний гениталий герпетической этиологии и устойчивость по отношению к традиционным схемам терапии, актуально комбинированное использование иммуномодулирующих средств и антивирусных химиопрепаратов [9]. Наиболее перспективным направлением профилактики рецидивов инфекции, вызываемой ВПГ, является иммунокоррекция, позволяющая восстановить контроль иммунной системы над латентным состоянием вируса. За последние десятилетия появилось множество иммуномодулирующих препаратов, среди которых необходимо выбрать именно тот, который показан конкретному пациенту. Препараты, влияющие на звенья Т- и В-клеточного иммунитета рекомендуется назначать только после исследования иммунного статуса. Вместе с тем имеются лекарственные препараты, которые короткими курсами можно назначать при обострениях герпеса (наряду с ацикловиром) без дополнительных исследований.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

Обоснование выбора иммуномодуляторов для комплексного лечения герпетической инфекции. Как следует из самого названия, целью иммунотерапии является воздействие на иммунитет. Теоретически мишенями иммунотерапии могут быть системный иммунитет, специфический противогерпетический иммунитет, а кроме того, типоспецифический иммунитет. Стимулировать дефектную иммунную систему больных с рецидивирующими герпесвирусными болезнями нецелесообразно. Тем не менее оправданно применение иммуномодулирующих средств с целью блокады персистенции вируса. Иммуномодуляторы должны применяться после предварительного изучения количества и функционального резерва клеток-мишеней иммунной системы [6, 12, 14, 18]. Назначение иммуномодуляторов оправданно тем больным, которые находятся в пролиферативной фазе противогерпетического иммунного ответа, т.е. не раньше 14-го дня при остром и 7-го дня при рецидивирующем ответе. В настоящее время существуют многочисленные иммуномодулирующие препараты как естественного, так и искусственного происхождения (см. таблицу). Среди неспецифических стимуляторов иммунитета различающихся по происхождению, структуре и ме134

ханизму действия, лишь немногие получили широкое применение в медицине. Это связано с токсичностью ряда стимуляторов или вызываемыми ими побочными явлениями, недостаточностью или непостоянством стимулирующего эффекта некоторых препаратов [20, 22, 24]. По мнению академика А.А. Воробьева [5], назначение лечения, направленное воздействие на иммунную систему должно исходить из общих принципов иммунотерапии. Основными требованиями для иммуномодулирующих препаратов являются наличие у данного препарата иммуномодулирующего или иммуностимулирующего свойства, клинически доказанная высокая противовирусная эффективность, предпочтительное естественное происхождение, безопасность, безвредность, отсутствие привыкания, отсутствие побочных и канцерогенных эффектов. Иммуномодуляторы не должны вызывать чрезмерную сенсибилизацию и индукцию иммунопатологических реакций, а также не должны потенцировать ее у других медикаментов [5, 9, 10]. В идеале оптимальными иммуномодуляторами считаются вещества, принимающие участие в регуляции иммунных процессов в организме (цитокины) или их синтетические, или рекомбинантные аналоги. К таким иммуномости-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов Таблица. Иммуномодулирующие препараты и их применение

Препарат

Способ применения

Дозировка

Длительность применения

Оказываемый эффект

Противовирусные антитела Иммуноглобулин нормальный КИП (комплексный иммуноглобулиновый препарат)

Внутримышечно 1 раз в 3–4 дня

3 мл

Перорально 1 флакон 2 раза в день или в свечах интравагинально

5–7 инъек- Пассивная неспецифичеций ская терапия 5–7 дней

Пассивная неспецифическая терапия

Все коммерческие биопрепараты должны применяться по назначению клинического иммунолога, строго по инструкции и под контролем показателей клеточного иммунитета

Биопрепараты Тактивин

Подкожно 2 раза в неделю

100 мкг

10 инъекций

Тималин

Внутримышечно 1 раз в день

10 мг

10 инъекций

Миелопид

Внутримышечно 1 раз в 2–3 дня

0,03 г

5 инъекций

Индукторы интерфероногенеза Дибазол

Внутрь, 2 раза в день

0,02 г

10-дневный курс

Профилактический эффект. Курс можно повторить после 10-дневного перерыва

Полудан

Ежедневно

200 мкг

10-дневный курс

Профилактический эффект

Интерлок

Ежедневно внутримышечно

500 000 МЕ

2 недели

Подавляет размножение ВПГ

муляторам можно отнести синтетические аналоги инозина (САИ), предшественники которых – природные пурины. Пурины обладают мощными иммуномодулирующими свойствами и являются одними из основополагающих веществ необ135

ходимых для нормальной жизнедеятельности клеток. Инозин обладает аналогичными предшественнику свойствами, включая противовоспалительный эффект [16, 17, 26]. Инозин пранобекс – синтетический аналог инозина. Одним из

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

представителей САИ, хорошо зарекомендовавшим себя в клинической практике при лечении различных заболеваний с признаками иммунодефицита, является препарат группы инозина – «Гроприносин» (ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия). Гроприносин считается иммуномодулятором универсального стимулирующего типа с преобладанием тимомиметических эффектов, одна таблетка которого содержит инозина пранобекса (комплекс инозина и соли пранобекса 1:3) 500 мг. Инозин пранобекс состоит из двух компонентов: активный (первый) компонент – инозин, метаболит пурина; вспомогательный (второй) компонент повышает доступность инозина для лимфоцитов[4]. Гроприносин – комплексный синтетический препарат, сочетающий в себе свойства универсального иммуномодулятора с прямой противовирусной активностью в отношении широкого спектра ДНК и РНК вирусов [27]. Механизм действия препарата имеет ряд отличительных особенностей (см. рисунок). Гроприносин блокирует размножение ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения; препятствует использованию рибосомальной РНК клеток для воспроизводства вирусов; 136

усиливает дифференцировку пре-Т-лимфоцитов, стимулирует индуцированную митогенами пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышает функциональную активность Т-лимфоцитов, в том числе их способность к образованию лимфокинов. Препарат значительно усиливает продукцию ИЛ-2 лимфоцитами человека, активированными ФГА, и способствует экспрессии рецепторов для этого интерлейкина. Добавление препарата в культуру лимфоцитов сопровождается повышенным накоплением эндогенного интерферона. Гроприносин потенцирует эффекты естественных и синтетических интерфероногенов [4, 16, 29]. Гроприносин стимулирует синтез ИЛ-1, экспрессию мембранных рецепторов, способность реагировать на лимфокины и их хемотаксические факторы. Таким образом, препарат обладает тимозиноподобным действием, стимулируя преимущественно клеточный иммунитет, особенно эффективно в условиях клеточного иммунодефицита. Механизм противовирусного действия Гроприносина состоит как в прямом ингибировании вирусов, так и в усилении специфического и неспецифического противовирусного иммунитета. Клинические эффекты Гроприносина: 1) способствует быстрой ло-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

кализации очагов инфекции, вследствие чего уменьшается вирусная (инфекционная) нагрузка на организм; 2) уменьшаются манифестные симптомы основного заболевания; 3) сокращаются сроки реконвалесценции; 4) снижается риск осложнений и вероятность реинфекции и суперинфекции; 5) уменьшается потребность в антибактериальных и противовоспалительных средствах [4, 17, 26]. Современные возможности сочетанной химиотерапии и иммунокоррекции урогенитального герпеса. Собственный практический опыт позволяет нам рассматривать два новых направления использования Гроприносина: 1. Комплексное лечение рецидивирующей герпетической инфекции сочетанием супрессивной этиотропной химиотерапии ациклическими нуклеозидами и иммуномодулирующей терапии с использованием Гроприносина. 2. Применение Гроприносина в комплексной прегравидарной подготовке к беременности пациенток с рецидивирующей герпетической инфекцией путем этапной вакцинотерапии [2]. Комплексное лечение рецидивирующей герпетической инфекции включало применение ацикловира в непрерывном режиме в дозе 1000– 1200 мг/сут в течение 3–6 мес. и 137

Гроприносина – по 2 таблетки 3 раза в день 5–7 дней ежемесячно или по 2 таблетки (1000 мг/сут), продолжительность курса – от 2–3 недель до 3–4 месяцев. Обследование больных, получавших супрессивную терапию, показало прогрессивное уменьшение частоты рецидивов. Количество пациенток без рецидивов увеличилось с 38 до 64%. При возникновении рецидива заболевания на фоне супрессивной терапии продолжительность его уменьшалась до 3–4 дней (у пациенток, получавших циклическую терапию, – до 5 дней). Заметно улучшалось психологическое состояние больных, восстанавливалась сексуальная жизнь, повышалась работоспособность. Помимо снижения частоты рецидивов, превентивная терапия уменьшала асимптоматическое выделение вируса. Этапы вакцинотерапии и вакцинопрофилактики с целью подготовки женщин к предстоящей беременности проводили по собственной методике. Для проведения вакцинации использовали культуральную герпетическую вакцину (НИИ вакцин и сывороток, Санкт-Петербург) [2]. Применение герпетической вакцины с целью специфической иммунотерапии и профилактики осуществляли в условиях дневного стационара, поэтапно: 1-й этап – купирование рецидива; 2-й этап –

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов Рисунок

Схема инициирования защитной реакции естественной иммунной системы под действием САИ (Гроприносина/инозина пранобекса) (адаптирован из [19])

стартовый курс вакцинации; 3-й и 4-й этап – вакцинотерапия; 5-й этап – диспансерное наблюдение и реабилитация. До начала и во время лечения для оценки терапевти138

ческой эффективности проводили иммунологическое обследование на наличие антител к ВПГ 1-го и 2-го типов, реакцию бласттрансформации лимфоцитов с антигенами вирусов и

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

добавлением рекомбинантного ИЛ2. Противопоказаниями для вакцинации являлись острые инфекционные и неинфекционные заболевания, рецидив герпетической инфекции, обострение хронических заболеваний, беременность, злокачественные новообразования. На первом этапе всем больным проводилось противорецидивное лечение – противогерпетические препараты (внутривенно, перорально, местно), природные антиоксиданты (витамины Е, С, АОК-селен), иммуномодулирующая терапия. Второй этап стартовой вакцинации назначался сразу после первого при легкой форме герпетической инфекции или через 2–3 недели – при среднетяжелых и тяжелых формах герпеса. Вакцину вводили внутрикожно по 0,2 мл один раз в 4 дня в количестве 5 доз. Третий и четвертый этапы вакцинотерапии проводили соответственно через 8–10 дней после первого курса вакцинации и через 3–4 мес. по окончании третьего по указанной выше методике. Диспансерное наблюдение и реабилитацию больных (5-й этап) осуществляли в течение 2–3 лет, при этом пациентам проводился курс противорецидивного лечения и вакцинации ежегодно [2]. В периоды между этапами вакцинации проводили иммунотропную поддержку с использованием препарата «Гроприносин» – по 2 таблет139

ки (1000 мг/сут), продолжительность курса – от 2–3 недель до 3–4 месяцев. Рецидивы герпеса протекали с минимальными манифестными симптомами, были короткими по продолжительности, при этом сроки лечения и дозы противовирусных препаратов, необходимых для купирования обострения инфекции, снижались. Результаты двух лет наблюдений за больными, получающими герпетическую вакцину с использованием иммуномодулятора «Гроприносин», показали, что при кожных формах герпеса положительный эффект выявлен в 90% случаев, при ГГ рецидивы прекратились у 67% пациенток. Таким образом, комплексная терапия герпетической инфекции с этапной вакцинацией имеет следующие преимущества: 1. Увеличение межрецидивного периода и стойкой ремиссии герпетической инфекции. 2. Сокращение продолжительности рецидивов и сроков лечения. 3. Возможность снижения дозы противовирусного химиопрепарата, а следовательно, сокращение вероятности развития побочных эффектов, уменьшение токсического воздействия на организм больного [2]. Выводы: 1. Клинические исследования свидетельствуют о хорошей переносимости Гроприносина у больных

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

всех возрастных групп с отсутствием побочных эффектов, а также демонстрируют высокую эффективность препарата при лечении герпетической инфекции. 2. С целью повышения эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий у женщин репродуктивного возраста с хроническими ВЗОМТ, хроническими персистирующими инфекциями, для снижения выраженности воспалительно-деструктивных процессов, продления межрецидивного периода и стойкой ремиссии герпетической инфекции, сокращения продолжительности рецидивов, улучшения психоэмоционального состояния и восстановления нарушенных репродуктивных функций целесообразно использование комплексных схем терапии с использованием иммуномодулятора «Гроприносин». 3. Применение Гроприносина оказывает выраженное корригирующее влияние на показатели иммунного статуса, способствуя ускорению выздоровления при воспалительных заболеваниях половых органов. 4. Включение в комплекс лечебных мероприятий при инфекциях женских половых органов иммуномодулирующего препарата «Гроприносин» позволяет существенно улучшить качество прегравидарной подготовки и течение последующей беременности с благоприятным ис140

ходом. Это дает право рекомендовать Гроприносин для широкого использования в практическом здравоохранении. ЛИТЕРАТУРА 1. Абрамченко В.В., Башмакова М.А., Корхов В.В. Антибиотики в акушерстве и гинекологии. – СПб., 2000. – 220 с. 2. Арестова И.М., Занько С.Н., Семенов В.М. Рецидивирующая герпетическая инфекция в репродуктивной и перинатальной патологии. – Витебск, 2003. – 146 с. 3. Баринский И.Ф. Герпесвирусные инфекции – иммунодефицитные заболевания ХХI века // Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций. – М., 2004. – С. 5–7. 4. Буцель А.Ч. // Медицина. – 2007. – № 2. – С. 90– 91. 5. Воробьев А.А. Иммунология и аллергология (цветной атлас): учеб. пособие для студентов медицинских вузов. – М., 2006. – 288 с. 6. Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А., Мaсихи К.Н. и др. // Проблемы репродукции. – 2009. – № 1. – С. 25–35. 7. Европейское руководство по лечению генитального герпеса // ИППП. – 2003. – № 1. – С. 40–45. 8. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний передаваемых половым путем. – М., 2006. – 272 с. 9. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях: рук-во для врачей. – М., 2007. – 363 с. 10. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпеcвирусные инфекции человека: рук-во для врачей. – СПб., 2006. – 303 с. 11. Кохреидзе Н.А. Оптимизация методов диагностики и терапии женщин с рецидивирующей генитальной герпетической инфекцией: автореф. дис. ... канд. мед. наук. – СПб., 2001. – 24 с. 12. Кудин А.П., Германенко И.Г., Астапов А.А. // Мед. новости. – 2004. – № 9. – С. 3–10. 13. Кругликов В.Т., Руденко А.В, Ромащенко О.В., Гулей Я.Т. // Сучасні інфекції. – 2002. – № 4. – С. 20–23. 14. Кулаков В.И, Гуртовой Б.Л., Анкирская А.С., Антонов А.Г. // Акушерство и гинекология. – 2004. – № 1. – С. 3–6.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов 15. Марченко Л.А., Лушкова И.П. // Проблемы репродукции. – 2006. – № 3. – С. 15–18. 16. Мынбаев О.А., Елисеева М.Ю., Масихи К.Н. и др. // Трудный пациент. – 2009. – № 8–9. – С. 5–12. 17. Мынбаев О.А., Елисеева М.Ю., Доорбар Дж., Манухин И.Б. // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2009. – Т. 8, № 3. – С. 69–79. 18. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. – М., 2002. – 379 с. 19. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: рук-во для практических врачей / под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Серова. – М., 2005. – С. 724–727. 20. Ромащенко О.В., Руденко А.В., Кругликов В.Т. и др. // Репродуктивное здоровье женщины. – 2008. – № 3 (37). – С. 3–10. 21. Серов В.Н., Дубницкая Л.В., Тютюнник В.Л. // Рус. мед. журн. – 2011. – Т. 19, № 1 (395). – С. 46–50. 22. Семенова Т.Б. // Рус. мед. журн. – 2002. – Т. 10, № 20. – С. 24–30.

23. Федотов В.П., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Очерки по иммунокоррекции в дерматовенерологии: пособие для врачей. – СПб., 2005. – 78 с. 24. Хаитов Р.М., Гущин И.С., Пинегин Б.В., Зебрев А.И. Методические указания по изучению иммунотропной активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / отв. ред. В.П Фесенко. – М., 2000. – С. 257–263. 25. Centers for Disease Control and Prevention Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines // MMWR. – 2002. – Vol. 51 (RR–6). – P. 48–52. 26. Golebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K., Ko-zar A. et al. // Pol. Merkur Lekarski. – 2005. – Vol. 19, N 111. – P. 379–382. 27. Masihi K.N. // Expert Opin. Biol. Ther. – 2001. – Vol. 1, N 4. – P. 641–653. 28. Mindel A. // Scand. J. Infect. Dis. – 1996. – Vol. 100, N 1. – P. 27–32. 29. Ohnishi H., Kosuzume H., Inaba H. et al. // Kansenshogaku Zasshi. – 1981. – Vol. 55, N 8. – P. 551–557.

ролик Гроприносин

141

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

Лизиноприл в лечении хронической сердечной недостаточности Трисветова Е.Л. Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Trisvetova E.L. Belarusian State Medical University, Minsk

Lisinopril in the treatment of chronic heart failure Резюме. Распространенность и высокий уровень смертности при хронической сердечной недостаточности обусловливают выбор препаратов класса ингибиторов АПФ с доказанным эффектом для лечения пациентов различных возрастных групп. Лизиноприл в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом является препаратом первой линии для лечения хронической сердечной недостаточности. Ключевые слова: лизиноприл, ингибиторы АПФ, хроническая сердечная недостаточность. Summary. Prevalence and high death rate at chronic heart failure cause a choice of preparations of a class ingibitor ACF with the proved effect for treatment of patients of various age groups. Lisinopril in the form of monotherapy or a combination with hidrochlortiasid is a preparation of the first line for treatment of chronic heart failure. Keywords: Lisinopril, ingibitor ACF, chronic heart failure.

роническая сердечная недостаточность (ХСН) относится к распространенным заболеваниям и ассоциируется с высоким уровнем смертности у населения всех стран мира. Хронической сердечной недостаточностью страдают

142

около 23 млн людей во всем мире, что составляет от 0,4% до 2% взрослого населения [1]. Поскольку такое же количество населения имеет бессимптомную дисфункцию левого желудочка, общее количество пациентов с ХСН достигает 4%. По при-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

близительным оценкам AHA, в США ежегодно регистрируют 550 тыс. новых случаев ХСН [2]. Хроническая сердечная недостаточность чаще всего встречается у лиц пожилого возраста, и в возрасте старше 65 лет распространенность этого заболевания составляет 10 случаев на 1000 человек. D.M.Lloyd-Jones et al. (2002) по результатам Фремингемского исследования показали, что риск развития ХСН после 40 лет достигает 21% у мужчин и 20% у женщин. Риск развития ХСН коррелирует с уровнем АД и зависит от наличия перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), однако и в отсутствие ИМ риск развития ХСН в этой возрастной группе достигает 11% у мужчин и 15% у женщин [3]. Согласно результатам Роттердамского исследования (G.S. Bleumink et al., 2004), риск ХСН у лиц старше 55 лет составляет 33% у мужчин и 28,5% у женщин. Известно, что риск ХСН снижается при активном влиянии на факторы, вызывающие развитие заболевания. К наиболее существенным факторам риска ХСН относят артериальную гипертензию (АГ), перенесенный ИМ, сахарный диабет, врожденные и приобретенные пороки сердца, ожирение. По мнению исследователей Российской Федерации, существуют особенности распространенности основных этиологических факторов риска ХСН: АГ – 88%, ИБС – 59% 143

случаев, сочетание АГ и ИБС – у половины пациентов с ХСН, хроническая обструктивная болезнь легких – 13% случаев, СД – 11,9%, перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения – 10,3% случаев [4]. По данным V.L. Roger et al. (2004), смертность от ХСН в течение 1 года достигает 21% у мужчин и 17% у женщин, таким образом, в течение года после диагностирования заболевания умирает каждый пятый больной ХСН. Известно также, что в течение 8 лет от ХСН умирают 80% заболевших мужчин и 70% женщин (моложе 65 лет) [1]. Глобальное постарение населения, улучшение качества и продолжительности жизни при основных сердечно-сосудистых заболеваниях способствуют возрастанию распространенности ХСН. Достижениями в лечении сердечно-сосудистых заболеваний ознаменовался конец 80-х годов прошлого века благодаря введению в клиническую практику класса ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Обоснование важной роли ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС) в патогенезе основных сердечнососудистых заболеваний (АГ, ИБС, ХСН) позволило планировать и выполнять исследования, тем самым сформировать доказательную базу по применению ингибиторов АПФ. Доказана клиническая эффектив-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

ность ингибиторов АПФ у лиц с АГ и гипертрофией миокарда, систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка, гипертонической и диабетической нефропатией, атеросклерозом сонных артерий, сахарным диабетом и др. Результаты многоцентровых международных исследований показали преимущества различных представителей класса ингибиторов АПФ и целесообразность их применения в определенных клинических ситуациях [5]. Согласно современным представлениям, ингибиторы АПФ относятся к препаратам первой линии в лечении ХСН. Ингибиторы АПФ показаны всем больным с симптомами ХСН независимо от этиологии и стадии сердечной недостаточности. Имеются убедительные доказательства, что ингибиторы АПФ увеличивают выживаемость, улучшают клиническую симптоматику и повышают качество жизни пациентов с ХСН, замедляют прогрессирование сердечной недостаточности, начиная с функционального класса (ФК) I (по классификации NYHA), снижают необходимость в госпитализации по поводу декомпенсации ХСН (рисунок) [5, 6]. На основании доказательной медицины для длительной терапии больных с ХСН рекомендуют в первую очередь использовать каптоприл, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, периндоприл. 144

В метаанализе крупных многоцентровых исследований (SOLVD-treatement, V-HeFT-II, SOLVD-prevention, CONSENSUS-I), представленном R.Garg и S.Yusuf, показано, что применение ингибиторов АПФ в комплексном лечении снижает риск смерти больных ХСН на 12–39% (в среднем на 23 %), при этом на 31% снижается риск смерти собственно от сердечной недостаточности, и на 35% уменьшается риск прогрессирования декомпенсации [7, 8, 9] . Лизиноприл (Диротон, ОАО «Гедеон Рихтер») относится к наиболее известным и хорошо изученным ингибиторам АПФ, рекомендованным для лечения ХСН. Основной механизм действия препарата, как и других ингибиторов АПФ, основан на блокировании активного цинксодержащего домена ангиотензинпревращающего фермента, что вызывает снижение синтеза ангиотензина II и снижение активности РААС в целом. Химический состав лизиноприла, содержащего карбоксильную группу, обусловливает более продолжительный эффект действия и лучшую переносимость по сравнению с представителями класса ингибиторов АПФ с сульфгидрильной группой. Ингибиторы АПФ подавляют также кининазу II и повышают уровни брадикинина, который стимулирует β2-рецепторы и вызы-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

вает высвобождение оксида азота и вазоактивных простагландинов (простациклина и простагландина Е2). В отличие от большинства ингибиторов АПФ лизиноприл не является пролекарством. Всасываясь в желудочно-кишечном тракте, он не подвергается дальнейшим метаболическим превращениям в печени и выводится в неизмененном виде почками. Препарат обладает достаточной биодоступностью – до 60 %. Лизиноприл не липофилен и практически не связывается с белками плазмы, поэтому его фармакокинетика существенно не изменяется при гипопротеинемии и совместном назначении с лекарственными средствами, способными вытеснять другие препараты из связи с плазменными белками (амиодарон и др.). Его действие начинается через час после приема внутрь, максимальный эффект развивается через 4–6 часов, а продолжительность действия достигает 24 часов, что обеспечивает однократный прием в течение суток [10, 11]. Антигипертензивная эффективность лизиноприла доказана во многих клинических исследованиях (TROPHY, STOP-2, ALLHAT) [12, 13]. В рандомизированных многоцентровых клинических исследованиях ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival), APTH (Ambulatory Blood Pressure 145

and Treatment of Hypertension), EUCLID (Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulindependent Diabetes), CALM (Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria Study) применение лизиноприла в дозе 10–40 мг и его положительное кардиопротективное, нефропротективное влияние показано в различных возрастных группах пациентов с АГ [14, 15]. В других исследованиях продемонстрирована cпособность лизиноприла улучшать эндотелиальную функцию атеросклеротически измененных коронарных артерий при сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе ХСН [7]. Результаты эпидемиологических исследований АГ свидетельствуют о том, что гипертрофия левого желудочка является самостоятельным фактором риска развития сердечнососудистых осложнений и сердечной недостаточности. При наличии гипертрофии левого желудочка у лиц с АГ частота развития ИМ повышается в 3 раза, внезапной смерти – в 3–5 раз, желудочковой аритмии и ХСН – в 5 раз по сравнению с лицами, имеющими повышенное АД без гипертрофии левого желудочка. Применение ингибиторов АПФ при АГ вызывает регресс гипертрофии миокарда левого желудочка и относится к мероприятиям, снижающим риск развития ХСН [16,17]. В исследовании SAMPLE участвовали 206 пациентов с АГ и гипертро-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов Рисунок

Профиль действия ингибиторов АПФ при ХСН: уменьшение симптомов, ремоделирование миокарда, профилактика развития ХСН, улучшение прогноза и качества жизни

фией левого желудочка. Назначение лизиноприла (20 мг/сут) в сочетании с гидрохлортиазидом (12,5–25 мг/ сут) способствовало нормализации АД и снижению индекса массы миокарда левого желудочка на 15,8%. Наряду с регрессом гипертрофии левого желудочка, лизиноприл вызывал обратное развитие мелконодулярного фиброза миокарда, тем самым способствуя улучшению систолической и диастолической функции левого желудочка. Механизмы регрессии гипертрофии левого желудочка являются следствием не только снижения АД, но 146

и уменьшения постнагрузки, специфического эффекта на ангиотензин  II – изменения способности к стимуляции роста, подавления активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, уменьшения образования коллагена [18]. Согласно результатам рандомизированного многоцентрового открытого исследования GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarcto Miocardico), у 18895 пациентов через 24 часа после развития острого ИМ со стабильной гемодина-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

микой назначение лизиноприла в дополнение к стандартной терапии тромболитическими средствами, аспирином, β-адреноблокаторами снижало общую смертность, сочетание общей смертности с тяжелой левожелудочковой недостаточностью и благоприятно влияло на ремоделирование левого желудочка. Исследование через шесть месяцев от начала лечения показало, что применение лизиноприла (5–10 мг/ сут) приводило к снижению конечного диастолического объема левого желудочка, определяемого после 6 недель приема препарата и сохранявшегося весь период наблюдения. Данные, опубликованные в 2008 г. по результатам GISSI-3, свидетельствуют об уменьшении риска смерти в период госпитализации на 12% (р=0,052) и риска разрыва сердца на 39% (р<0,05) в случае продолжительного применения (в среднем 56 месяцев) лизиноприла, начатого во время острого ИМ. В  целом применение ингибитора АПФ у этих пациентов в течение не менее 6 недель позволяет предотвратить 8 смертей на 1000 пациентов, а при продолжительности лечения не менее 5 лет – 10 смертей на 1000 пациентов [19]. Результаты GISSI-3 согласуются с данными крупных клинических исследований (ISIS-4, CCS-1, SMILE), в которых использовались другие представители класса ингибиторов 147

АПФ. На основании метаанализа исследований с применением ингибиторов АПФ при остром ИМ в разработанных Европейским обществом кардиологов рекомендациях указывают на необходимость назначения ингибиторов АПФ перорально в первые 24–36 часов после развития острого ИМ у пациентов, не имеющих признаков артериальной гипотонии, с высоким сердечно-сосудистым риском. Начинать лечение следует с низкой дозы препарата, увеличивая ее постепенно под контролем АД и функции почек [20]. У пациентов с ХСН лизиноприл, снижая ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, способствует повышению ударного и минутного объема крови без увеличения частоты сердечных сокращений, повышает толерантность к физической нагрузке. Гемодинамические эффекты препарата вызывают снижение давления в малом круге кровообращения и в правом предсердии, уменьшая напряжение стенок желудочков и выраженность гипертрофии миокарда. Лизиноприл улучшает внутрипочечную гемодинамику, повышает уровень клубочковой фильтрации, в первую очередь у пациентов с АГ и снижением клиренса креатинина (<60 мл/мин) или скорости клубочковой фильтрации (< 60 мл/ мин/1,73 м2).

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

Многоцентровое рандомизированное исследование ATLAS проведено с целью определения оптимальных переносимых и эффективных доз лизиноприла у пациентов с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. Сравнивали эффективность и переносимость длительной терапии низкими и высокими дозами лизиноприла у 3164 пациентов с ХСН ФК II–IV и фракцией выброса левого желудочка < 30%. До рандомизации все пациенты в течение 2–4 недель получали лизиноприл в дозе 12,5–15 мг/сут. После рандомизации для одной группы дозу лизиноприла постепенно увеличивали до 32,5–35 мг/сут, для другой – уменьшали до 2,5–5 мг/сут. Длительность наблюдения составила 39–56 месяцев. За время наблюдения в группе, получавшей высокие дозы лизиноприла, наблюдали более низкую смертность от всех причин (снижение на 8%; р=0,126) и смертность от сердечно-сосудистых причин (снижение на 10%; р=0,068). Общее число случаев смерти и госпитализации было достоверно меньше в группе леченных высокими дозами лизиноприла по сравнению с пациентами, получавшими низкие дозы препарата (снижение на 12%; р=0,002) [15]. Преимущество высоких доз лизиноприла в отношении предупреждения смерти отмечено у па148

циентов ХСН ФК II, в то время как при ФК IV эффективность высоких и низких доз лизиноприла была одинаковой. Наиболее значимое снижение смертности и заболеваемости пациентов с выраженной ХСН ассоциировалось с использованием высоких доз лизиноприла в сочетании с β-адреноблокатором и дигоксином. Высокие дозы лизиноприла более эффективно предупреждали смерть у лиц моложе 70 лет и мужчин, в то время как у лиц старше 70 лет и женщин эффективность высоких и низких доз лизиноприла была одинаковой. Число госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН уменьшилось при использовании высоких доз в среднем на 24% (р=0,002), а число госпитализаций в связи с ишемическими событиями – на 20% (р=0,085). При высоких дозах ингибитора АПФ достоверно увеличивался риск побочных реакций (гипотония, гиперкалиемия). Вместе с тем запланированного уровня доз лизиноприла достигли 90% участников исследования, среди которых были пациенты пожилого возраста, с сахарным диабетом, а также с исходным низким уровнем систолического АД (< 120 мм рт.ст.), повышенным уровнем креатинина плазмы (> 132 мкмоль/л). Исследователи отметили хорошую переносимость и безопасность вы-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

соких доз лизиноприла при постоянном мониторировании возможных нежелательных реакций. К одной из дополнительных задач исследования ATLAS отнесли анализ суточной вариабельности сердечного ритма и систолического АД, – снижение этих показателей имеет неблагоприятное прогностическое значение. Суточное мониторирование АД проводилось до включения пациентов в исследование и через 4 недели лечения низкими (5 мг/сут) и высокими (35 мг/сут) дозами лизиноприла. При анализе индекса суточной вариабельности систолического АД оказалось, что высокие дозы лизиноприла ассоциируются с большей вариабельностью систолического АД [21, 22]. Таким образом, ингибиторы АПФ применяют при любой этиологии и тяжести ХСН, поскольку установлено, что препараты этого класса эффективны от начальных проявлений сердечной недостаточности, включая бессимптомную дисфункцию левого желудочка, до поздних стадий декомпенсации. Применение лизиноприла начинают с минимальных доз (2,5–5 мг/сут), один раз в каждые 2–3 дня увеличивают дозу до целевой (10 мг/сут) или максимальной переносимой. При исходном низком систолическом АД (100–85 мм рт.ст.) 149

стартовую дозу лизиноприла уменьшают вдвое. Назначение ингибитора АПФ сопровождают контролем клинического состояния пациента, регулярно измеряют АД. Мониторируют функцию почек: определяют уровень креатинина и сывороточный уровень калия. При снижении скорости клубочковой фильтрации < 60 мл/мин дозу лизиноприла уменьшают вдвое, а при снижении <30 мл/мин  – на 3/4. Учитывая 100% элиминацию лизиноприла почками, при значительном снижении скорости клубочковой фильтрации следует выбрать ингибитор АПФ с двумя путями выведения. Гипотония часто развивается у пациентов с ХСН высокого ФК, при сочетанном применении с другими периферическими вазодилататорами (нитраты, блокаторы кальциевых каналов и т.д.), после обильного диуреза, при высокорениновой форме ХСН. Перед назначением лизиноприла целесообразно за 24 часа отменить диуретики и вазодилататоры, терапию ингибитором АПФ начинать вечером, поскольку возможно развитие гипотонии первой дозы. В случае плохой переносимости и трудности достижения целевой дозы ингибитора АПФ не следует отказываться от применения препарата в более низких дозах. Резкая отмена пре-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

парата возможна в случае развития угрожающих жизни осложнений (ангионевротический отек), в других ситуациях не следует допускать внезапного прекращения лечения для предупреждения декомпенсации ХСН. Абсолютными противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ являются ангионевротический отек, имевший место при ранее проводимой терапии ингибиторами АПФ, беременность, лактация, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки, выраженная гипотония, тяжелый аортальный стеноз, выраженная гиперкалиемия (>5,5 ммоль/л) [15]. Согласно рекомендациям, при ХСН, начиная с ФК II (с застоем), ингибиторы АПФ применяют в сочетании с мочегонными, лечение часто начинают с тиазидных диуретиков. Комбинация ингибитора АПФ лизиноприла и тиазидного диуретика гипотиазида относится к рациональным благодаря влиянию препаратов на различные механизмы АГ, подавлению активации контррегуляторных механизмов, развивающихся при назначении одного антигипертензивного препарата. Известно, что ингибиторы АПФ менее эффективны при низкорениновой форме АГ, усиление активности РААС под влиянием натрийуретического дей150

ствия тиазидных диуретиков повышает активность ингибитора АПФ. Нарушения электролитного баланса крови: снижение концентрации калия, магния, мочевой кислоты, инсулинорезистентность при лечении тиазидными диуретиками нивелируются в случае комбинации с ингибитором АПФ, способным повышать концентрацию мочевой кислоты и калия в крови. Комбинированная терапия двумя антигипертензивными средствами позволяет уменьшать дозу компонентов комбинации и тем самым снижать риск развития нежелательных реакций [23]. К принципам рациональной терапии пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями относится использование фиксированных комбинаций лекарственных средств. Фиксированная комбинация лизиноприла и гипотиазида 10/12,5 и 20/12,5 мг (Ко-Диротон, ОАО «Гедеон Рихтер») эффективно влияет на выживаемость пациентов на всех стадиях развития хронической сердечной недостаточности, независимо от возраста, пола и исходного поражения сердечно-сосудистой системы. Использование фиксированной комбинации лизиноприл и гипотиазид повышает приверженность к лечению пациентов, получающих большое количество препаратов, и рекомендуется для

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

уменьшения риска развития ХСН, лечения бессимптомной и клинически манифестирующей ХСН. Литература 1. Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology // Eur. Heart. J. –2005. – Vol. 26 (22). – P. 2472. 2. Dickstein K., Cochen-Solal A., Filippatos G. et al. // Eur. Heart. J. 2008. – Vol. 29 (19). – P. 2388– 2442. 3. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. Рекомендации ВНОК 2010. Сердечная недостаточность. – 2010. – Vol. 1 (57). – P. 69–160. 4. McMurray J.J., Pfeffer M.A. // Lancet. – 2005. – Vol. 365. – P. 1877–1889. 5. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) / под ред. А.Г. Чучалина, А.И. Вялкова, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова. Вып. V. – М.: ЭХО, 2004. – 944 с. 6. Demers C., Mody A., Teo K.K. et al. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. – 2005. – Vol. 5(6). – P. 351– 359. 7. Заключение экспертов Европейского общества кардиологов по применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при сердечно-сосудистых заболеваниях. Рабочая группа по ингибиторам АПФ Европейского общества кардиологов (Lopez-Sendon J. и др.) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2005. – Vol. 1. – P. 49–69. 8. The CONSENSUS Trial Study Group: Effects on enalapril on mortality in sever congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) // N. Engl. J. Med. – 1987. – Vol. 316. – P. 1429–1435.

151

9. The SOLVD Investigations. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive cardiac failure // N. Enl. J. Med. – 1991. – Vol. 325. – P. 293–302. 10. Джаиани Н.А. // Рус. мед. журн. – 2005. – Vol. 27. – P. 1858–1863. 11. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю. // Атмосфера. – 2007. – Vol. 2. – P. 2–5. 12. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 2981–2997.  13. Reisin E. et al. // Hypert. – 1997. – Vol. 30. – P. 140–145. 14. The EUCLID Study Group. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria // Lancet. – 1997. – Vol. 349 (9068). – P. 1787–1792.  15. Packer M., Poole-Wilson P., Armstrong P. et al. // Circulation. – 1999. – Vol. 100 (23). – P. 2312–2318.  16. Беленков Ю.Н. // Сердечная недостаточность. – 2004. – Vol. 1(5). – P.  4–7. 17. Terpstra W.L., May J.F., Smit A.J. et al. // J. Hypert. – 2001. – P. 19.  18. Pool J.L., Gennari J., Goldstein R. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1987. – Vol. 9 (Suppl. 3). – S.  36–42. 19. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction // Lancet. – 1994. –Vol. 343. – P. 1115–1122. 20. Borghi C., Ambrosioni E. // Am. Heart. J. – 2003. – Vol. 145(1). 21. Majumdar S.R., McAlister F.A., Cree M. et al. // Clin. Ther. – 2004. – Vol. 26(5). – P. 694–703. 22. Mancia G., Grassi G. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1997. – Vol. 30(5). – P. 548–553. 23. Leduc J.J., Madonna O., Gressin V. // Therapie. – 1994. – Vol. 49(1). – P. 17–22.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

Лечение вертеброгенных синдромов в амбулаторной практике Космачёв В.Е., Шамова Т.М. Гродненский государственный медицинский университет

Kosmachev V.E., Shamova T.M. Grodno State Medical University, Belarus

Out-patient treatment of vertebrogenic syndromes Резюме.Проведена оценка эффективности и безопасности аэртала (ацеклофенака) и диклофенака при вертеброгенных синдромах в амбу-латорной практике с использованием визуальной аналоговой шкалы. Пациенты 1-й группы (82) получали аэртал (200 мг/сут), 2-й группы (25) – диклофенак (100 мг/ сут). Аэртал хорошо переносился больными и был более эффективен в купировании болевого и мышечнотонического синдромов. Ключевые слова: боль в спине, вертеброгенный синдром, лечение, ацеклофенак. Summary. Efficacy and safety of airtal (aceclofenac) and diclofenac in vertebrogenic syndromes in outpatient treatment have been evaluated using the Visual-Analogous scale. Patients of the first group (82) received airtal (200 mg per day), of the second group (25) – diclofenac (100 mg per day). Airtal was welltolerated and more effective in the control of pain and muscle-tonic syndromes. Keywords: back pain, vertebrogenic syndromes, treatment, aceclofenac.

оли в спине хотя бы раз в жизни случаются у каждого человека. Эта проблема, имеющая огромное социально-экономическое и научно-медицинское значение, давно уже стала междисциплинарной [1, 7, 9]. Это одна из наиболее распространенных причин обращения за медицинской помощью в неврологической практике [5]. Рефлекторные и компрессионные вертеброгенные синдромы в большинстве случаев возникают вследствие дегенеративно-дистрофических процессов в позвоночнике. При неадекватных терапевтических подходах болевой синдром часто становится хроническим, существенно

152

ухудшает качество жизни людей, страдающих дорсалгией, и способствует повышению риска сопутствующих заболеваний. Спектр методов терапевтического воздействия при болях в спине широк и включает в себя, наряду с лекарственной терапией, такие популярные методики немедикаментозного воздействия, как массаж, мануальная терапия, акупунктура, физиотерапевтические процедуры. Однако неумелое или несвоевременное применение этих методов может не только не облегчить состояние больного, но и усугубить его. При остром болевом синдроме рекомендуется ограничение физиче-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

ской активности. Медикаментозную терапию следует начинать как можно раньше и добиваться эффективного купирования боли. Для этой цели используется три основные группы препаратов: парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и опиоидные анальгетики. Наиболее широко применяются НПВП, обладающие анальгезирующим и противовоспалительным действием, которое реализуется путем подавления циклооксигеназы (ЦОГ), ключевого фермента синтеза простагландинов и других метаболитов арахидоновой кислоты. Каскад синтеза провоспалительных метаболитов запускается ЦОГ-2. С подавлением физиологичной ЦОГ-1 связывают нежелательные побочные эффекты НПВП, прежде всего гастропатии. Поиск новых НПВП ведется в направлении разработки средств, обладающих высокой противовоспалительной эффективностью и благоприятным профилем безопасности. Казалось, проблема была решена с появлением селективных НПВП, избирательно подавляющих ЦОГ-2, однако высказывается мнение, что, возможно, сбалансированные по отношению к обеим изоформам препараты обладают большей противовоспалительной активностью, нежели селективные НПВП [3]. В связи с этим мы обратили внимание на производное фенилук153

сусной кислоты – ацеклофенак, который, по литературным данным, обладает высокой эффективностью, сравнимой с большинством современных НПВП, при минимальном количестве побочных влияний [4, 6]. Действие препарата направлено в основном на ЦОГ-2, что приближает его к селективным НПВП. При сравнении эффективности НПВП в рандомизированном контролируемом исследовании при остеоартрите снижение болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) у пациентов, принимавших ацеклофенак, было на 7,6 мм больше, чем при приеме парацетамола [8]. Цель настоящего исследования – оценить эффективность и безопасность ацеклофенака при лечении вертеброгенных синдромов в амбулаторных условиях. Нами обследовано 107 больных с вертеброгенными синдромами. Все пациенты прошли курс амбулаторного лечения в поликлинике Столинской ЦРБ. 1-ю группу составили 82 пациента, в качестве базисной терапии получавших ацеклофенак (аэртал, ОАО «Гедеон Рихтер»), 2-ю (контрольную) группу составили 25 пациентов, принимавших диклофенак. При неврологическом обследовании оценивались моторные, сенсорные и рефлекторные функции. Болевой синдром характеризовался с учетом ограничения объема движе-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

ний, степени напряжения паравертебральных мышц, симптомов натяжения. Пациенты оценивали болевые ощущения по ВАШ, градуированной от 0 до 10 баллов. Мышечно-тонический синдром определялся с помощью пальпации заинтересованных мышц с оценкой по трем степеням [8]. Оценивалась также переносимость препарата: регистрировались побочные эффекты, проводился анализ гематологических и биохимических показателей крови, артериального давления в динамике. Соотношение мужчин и женщин в обследованных группах было приблизительно одинаковым и составило 35,3% : 64,7% в 1-й группе и 28% : 72% во 2-й группе. Распределение пациентов по возрасту представлено в таблице. Большинство в обеих группах составили сельские жители: 64,7 и 72%. Горожан было 35,3 и 28% соответственно. В контрольной группе у 36% пациентов трудовая деятельность связана с физическими нагрузками, у 24% – с длительным вынужденным положением, у 4% – с переохлаждением.  Не отметили связи повседневной деятельности с вышеуказанными факторами 53,6% пациентов 1-й группы, физическим трудом заняты 32,9% больных, работа связана с вынужденным положением у 12,1%, с переохлаждением – у 1,21%. 154

Таблица

Распределение больных с неврологическими проявлениями остеохондроза позвоночника по возрасту 1-я группа

2-я группа

Абс. (%)

18–30 лет

2 (2,4)

1 (4)

31–45 лет

29 (35,4)

11 (44)

46–60 лет

36 (43,9)

8 (32)

Старше 60 лет

15 (18,3)

5 (20)

Возраст

Острое начало заболевания наблюдалось у большинства обследованных: 54,8% – в 1-й группе и 48% – во 2-й. Соответственно у 45,1 и 52% пациентов болевой синдром развивался подостро. У 5 пациентов в контрольной группе и у 3 – в экспериментальной наблюдались шейные синдромы, у остальных патологический процесс локализовался на поясничном уровне. У подавляющего большинства пациентов имели место рефлекторные синдромы, лишь у 9 пациентов 1-й группы и у 2 – контрольной наблюдались симптомы поражения корешков спинного мозга. Клиническая симптоматология по группам представлена на рис. 1. У пациентов обеих групп, наряду с болевым синдромом, часто регистрировался выраженный мышечно-тонический синдром (87,1 и 92% соответственно), нейродистрофические проявления имели место у одного пациента 1-й группы.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

пациентов 1-й группы и у 84% – 2-й группы (рис. 3). Обострения пациенты связывали с физическими перегрузками (62,1% в 1-й группе и 52% – во 2-й), переохлаждением (24,3 и 40% соответственно). 4 человека в 1-й группе связывали рецидивы болевого синдрома с психоэмоП р и м е ч а н и е: 1 – цервикокраниалгия, 2 – цервикобрациональными факторахиалгия, 3 – люмбалгия, 4 – люмбоишалгия, 5 – корешковые синдромы. ми, 1 – с травмой спины. Длительность наРисунок 2 Длительность болезни стоящего обострения у у обследованных пациентов большинства обследованных не превышала 2 недель (рис. 4). Тем не менее значительная часть пациентов самостоятельно принимали НПВП до обращения к врачу: 57,3% в 1-й группе и 76% – во 2-й. При первичном осмотре болевой синдром был оценен как резко выраженный у 40,2 и у 28%, умеренно выраженДорсалгия возникла впервые ный – у 59,7 и у 72% пациентов 1-й и лишь у 9 обследованных 1-й группы и 2-й групп соответственно. В результау одного – 2-й. У остальных длитель- те лечения в обеих группах обследоность болезни составила от 1 до 32 ванных больных интенсивность боли лет (рис. 2). достоверно снизилась (t=3,67 и 2,3 Обострения болевого синдрома соответственно). При этом у 50% ежегодно возникали более чем у 70% пациентов 1-й группы при повторном Рисунок 1 Симптоматология неврологических

проявлений в обследованных группах

155

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов

Недостаточно эффективным лечение оказалось у 28,05 и 64% обследованных соответственно. Сами пациенты при оценке болевого синдрома отметили значительное улучшение самочувствия. Исходные показатели ВАШ по группам существенно не различались и составили в среднем 6,74±0,11 Рисунок 4 Длительность последнего обострения и 6,68±0,14 балла. болевого синдрома После проведения курса терапии самооценка пациентами достоверно (t=18,55 и 7,69 соответственно) снизилась и составила 3,64±0,16 и 4,6±0,26 балла, что свидетельствовало о значительном регрессе болевых ощущеП р и м е ч а н и е : 1 – до 2 недель, 2 – от 3 до 12 недель, 3 – ний (рис. 5). Причем свыше 12 недель. улучшение самочувствия отмечали и те пациенты, осмотре отмечен легкий болевой синдром (в группе сравнения – у которых эффект лечения был 12%). Эффект терапии расценили расценен как недостаточный. Не как хороший 59,75 и 36% пациентов отметили положительной динамсоответственно. Очень хороший эф- ки 6 (7%) пациентов 1-й и 2 (8%) фект имел место у 12,2% обследо- пациента 2-й группы, повышение ванных 1-й группы, во 2-й подобного оценки на 1 балл имело место в эффекта лечения не наблюдали. 2 и 32% случаев соответственно. Рисунок 3 Количество обострений заболевания

в год

156

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов Рисунок 5 Оценка интенсивности болевого синдрома по ВАШ до (1)

и после лечения (2) аэрталом и диклофенаком

Учитывая патогенетическое значение мышечно-тонического компонента, нами проведен анализ динамики синдрома под воздействием терапии (рис. 6). При первичном осмотре мышечно-тонический синдром в той или иной степени имел место у всех обследованных. После курса лечения у пациентов 1-й группы отмечен регресс мышечно-тонических проявлений (t=2,7) в отличие от 2-й группы (t<2). При резко выраженном синдроме хороший миорелаксирующий эффект наблюдался от применения толперизона (мидокалма). Особый интерес представляло изучение профиля безопасности ацеклофенака (аэртала). Несмотря на то что в группу больных, получавших аэртал, были включены 7 пациентов, имевших в анамнезе заболевания ЖКТ, гастропа157

тий в ходе лечения индуцировано не было. Лишь у одного пациента на 3-й день курса появилась преходящая тошнота, не потребовавшая лечения. Аэртал не оказывал влияния ни на гематологические и биохимические показатели, ни на уровень артериального давления. Последнее обстоятельство представляется весьма значимым, поскольку у 24% пациентов имела место сопутствующая артериальная гипертензия. Ни в одном случае у пациентов обследованных групп не наблюдалось побочных эффектов, потребовавших отмены препарата. Таким образом, проведенное исследование показало целесообразность применения аэртала, обладающего высокой эффективностью в купировании болевого и мышечнотонического синдромов, при вертеброгенных синдромах у пациентов

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Опыт клинического использования новых фармацевтических препаратов 2. Лихачев, С.А. Опыт применения артроксана (теноксикама) тонического синдрома до (1, 2) и после при спондилогенных дорсалги(1а, 2а) лечения соответственно группам ях / С.А.Лихачев, В.В.Войтов, В.В.Ващилин // Мед. новости. – 2010. – №1. – С.50–53. 3. Насонов, Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: клин. рекоменд. / Е.Л.Насонов и др. – М.: Алмаз, 2006. 4. Насонова, В.А. Ацеклофенак (аэртал) в ревматологической практике // Тер. архив. – 2005. – Т.77, №5. – С.87–90. 5. Павленко, С.С. Боли в нижней части спины (эпидемиология, клинико-диагностическая классификация, современные направления в диагностике, различных возрастных групп, в том лечении и стандартизации медицинской помочисле при хронических дорсалгиях. щи). Руководство. – Новосибирск: Сибмедиздат, Благоприятный профиль безопас- 2007. – 172 с. Силивончик, Н.Н. Ацеклофенак: профиль ганости позволяет широко назначать 6. строинтестинальной безопасности / Н.Н. Силипрепарат для лечения в амбулатор- вончик // Мед. новости. – 2010. – №7. – С. 59–63. ных условиях. При выраженных мы- 7. Хабиров, Ф.А. Руководство по клинической неврологии позвоночника. – Казань: Медицина, шечно-тонических проявлениях кро- 2006. – 520 с. 8. Battle-Gualda, E. Aceclofenac vs paracetamol ме НПВП показан мидокалм. in the management of symptomatic osteoarthritis of the knee: a double-blind 6-week randomized controlled trial / E.Battle-Gualda et al. // ЛИТЕРАТУРА Osteoarthr. Cartilage. – 2007. – Vol.15, №8. – P. 900–908. 1. Вознесенская, Т.Г. Боли в спине и конечно- 9. Brelvik, H. Survey of chronic pain in Europe: стях // Болевые синдромы в неврологической prevalence, impact on daily life, and treatment / практике / под ред А.М.Вейна. – М.: МЕДпресс- H.Brelyik [et al.] // Eur. J. Pain. – 2006. – Vol.10, информ, 2001. – С.217–283. №4. – P.287–233. Рисунок 6 Степень выраженности мышечно-

158

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

Ультразвуковая диагностика Клиническая эхокардиография (показатели нормы)

Сердечно-сосудистая система Нормальные значения массы миокарда левого желудочка Масса, г Среднее значение: мужчины.....................................135 женщины......................................95 Верхняя граница: мужчины....................................183 женщины....................................141 Индекс массы (г/м2) Среднее значение: мужчины......................................71 женщины.....................................62 Верхняя граница: мужчины......................................94 женщины.....................................89 Нормальные значения конечно-диастолического объема (КДО) левого желудочка, мл 1. Формула «площадь—длина» в апикальной четырехкамерной позиции: мужчины...............112±27 (65—193) женщины................89±20 (59—136) 2. Формула «площадь—длина» в апикальной двухкамерной позиции:

159

в записную книжку кардиолога

мужчины...............130±27 (73—201) женщины.................92±19 (53—146) 3. По Simpson во взаимоперпендикулярных позициях: мужчины.................111±22 (62—170) женщины.................80±12 (55—101) Конечный диастолический размер полости, см........................4,6—5,7 Конечный систолический размер полости, см........................3,1—4,3 Конечный систолический объем, мл............45 Толщина стенок в диастолу, см.....1 Гипертрофия: незначительная, см............1,2—1,4 умеренная, см....................1,4—1,6 выраженная, .......................1,6—2,0 высокой степени,.............более 2,0 Глобальная сократимость (фракция выброса),%............................55—60 Ударный объем, мл..............60—100 Минутный объем, л..............4,5—5,5 Отношение конечно-диастолического объема к массе миокарда, мл/г.............................................1,1 Правый желудочек Толщина стенки, см.....................0,5 Диастолический размер, см.....................................0,95—2,05 Индекс размера, см/м2..0,75—1,25

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

в записную книжку кардиолога Ультразвуковая диагностика Клиническая эхокардиография (показатели нормы)

Предсердия Левое предсердие Размер, см...................... 1,85—3,3 Индекс размера, см/м2................................1,45—2,9 Значение конечно-диастолического объема: 1.Алгоритм «площадь—длина» в двухкамерной позиции: мужчины, мл..................50 (до 82) женщины, мл.................36 (до 57) 2. Алгоритм «площадь—длина» в четырехкамерной позиции: мужчины, мл..................41 (до 64) женщины, мл.................34 (до 60) 3. Алгоритм Simpson в двух- и четырехкамерной позициях: мужчины, мл..................41 (до 65) женщины, мл.................32 (до 52) Правое предсердие Значение конечно-диастолического объема, мл: уменьшен........................менее 20 значительно увеличен...более 100 гигантских размеров.....более 300 Давление в правом предсердии, мм рт. ст. ......................не более 5 Митральный клапан Общая экскурсия движения, мм......................................19; 25; 5 Диастолическое расхождение створок, мм..........................14—20 160

Скорость диастолического открытия передней створки, мм/с..................................253—283 Скорость раннего диастолического закрытия передней створки, мм/с...................................120—170 Степени митрального стеноза (по площади митрального отверстия): 1. Незначительная, см2.более 2,0 2. Небольшая, см2..............1,6—2,0 3. Умеренная, см2.............. 1,1—1,5 4. Высокая, см2...................0,8—1,0 5. Критическая, см2.........менее 0,8 Аорта Просвет основания, см.......1,8—3,0 Линейная скорость кровотока (см/с) Общая сонная артерия.....21,9±5,01 Внутренняя сонная артерия.............................23,5±6,08 Позвоночная артерия.........13,0±5,1 Легочная артерия Интеграл линейной скорости кровотока, см/с.........................…15 Перикард Объем жидкости в полости при патологии, мл: небольшой............................до 100 средний................................до 500 большой.........................более 500 Милягин В.А. Норма в медицинской практике: справ. пособие. — М.: МЕДпресс, 2001.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

Остеопороз — социальная проблема XXI века Болезни костей и суставов занимают все больший удельный вес среди заболеваний людей старше 50 лет. Предсказывается удвоение числа жителей пожилого возраста к 2010 г., в связи с чем первое десятилетие ХХI века провозглашено «Декадой костей и суставов» («Bone and Joint Decade», 2000–2010). Остеопороз (ОП) – одно из наиболее распространенных в мире заболеваний опорно–двигательного аппарата человека, характеризующееся снижением массы костной ткани, нарушением ее микроархитектоники и приводящее к травматизму. Эпидемиологические исследования показали, что нет расы, нации, страны, свободной от ОП. Так, в США (240 млн жителей) низкая минеральная плотность кости по критериям ВОЗ была обнаружена у 18,6 млн чел., при этом ОП страдали 8 млн женщин (среди лиц 50 лет и старше частота его составила 21%) и 2 млн мужчин. Среди 1,5 млн ежегодно регистрируемых переломов 700 тыс. случаев – это переломы позвонков, 300 тыс. – переломы дистального отдела предплечья и по 250 тыс. – переломы бедренной кости и переломы всех остальных локализаций. Затраты на лечение этих переломов достигают 13,8 млрд долларов. В отдельных регионах России частота ОП среди женщин составляет в среднем 30,5—33,1%, среди мужчин – 22,8—24,1%, примерно у такого же количества женщин и мужчин отмечается остеопения. Одним из наиболее распространенных типов переломов при ОП являются переломы позвонков. В возрасте 50 лет 161

и старше одна из 4 женщин в США и одна из 8 женщин в Европе имеют рентгенологические признаки перелома по крайней мере одного позвонка. Самое серьезное осложнение ОП – перелом проксимального отдела бедра. Переломы бедренной кости имеют тяжелые медико–социальные последствия. Так, летальность в первые 6 мес после таких переломов составляет в некоторых городах России от 9 до 32,2%, через 12 мес – 15,1–51,8%, а через 24 мес – 31,6 — 63,4%. Через 12 мес после перелома 20% пациентов остаются прикованными к постели, жизнь еще 29,5% больных ограничена квартирой, а 35,4% при передвижениях пользуются вспомогательными средствами. Лишь 15% оставшихся в живых людей считают себя полностью восстановившими свое здоровье. Беневоленская Л.И., Никитинская О.А., Торопцова Н.В. // РМЖ. — 2007.—Т.15, №4.—С. 315—318.

Хламидийная инфекция – одна из самых частых причин бактериального конъюнктивита у новорожденных Chlamydia trachomatis – патогенный микроорганизм, который часто передается при родах от матери к ребенку и может стать причиной бактериального конъюнктивита (БК) и пневмонии. В Ни-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

дерландах пренатальный скрининг на хламидийную инфекцию (ХИ) и лечение беременных женщин от этой патологии не является обычной практикой. Изучение роли C. trachomatis как причинного фактора БК у младенцев, проведенное в двух медицинских центрах г. Роттердама, а также оценка лечения БК, вызванного ХИ, в сравнении с другими инфекциями показали, что ХИ является главной причиной БК в популяции изучения. По мнению авторов, многие пациенты, обследованные на ХИ, не получают соответствующее антибактериальное лечение. Ограничением настоящего исследования было то, что в него были включены только младенцы с БК, направленные в центры изучения специалистами. Кроме того, часть исследования основывалась на ретроспективных данных; у некоторых пациентов отсутствовали сведения о клинике болезни; количество наблюдений было недостаточным для получения статистически достоверных результатов. Авторы считают, что для предотвращения последствий ХИ для матери и ребенка необходимо плановое внедрение дородового скрининга на данную инфекцию. I. G. Rours et al. // Pediatrics.—2008.–Vol. 121, N 2.—P. e321-e326.

Вакцина против штаммов вируса птичьего гриппа H5N1 Австрийские исследователи создали и апробировали цельновирионную вакцину, полученную в результате инактивации ультрафиолетом и формалином дикого штамма вируса A/ Vietnam/1203/2004, выращенного на клеточной среде Vero. В июне 2008 г. появились сообщения о первых успешных результатах апробирования вак162

цины. Первую дозу получили 275 чел., вторую — 257. Вакцина переносилась хорошо, тяжелых неблагоприятных реакций не наблюдалось. Боль в месте инъекции отмечалась у 9—27%, головная боль — у 6—31% обследованных. К 21-му дню нейтрализующие антитела обнаружены у всех участников исследованиия. Новая цельновирионная вакцина продемонстрировала свою безопасность и эффективность. В случае возникновения эпидемии птичьего гриппа эту вакцину можно получать непосредственно из циркулирующего вируса в течение короткого времени. Отсутствие дозозависимой реакции свидетельствует о том, что минимальная доза 7,5 мг достаточна для адекватной защиты. H.J. Ehrlich et al. // New Engl. J. Med.—2008.— Vol.358.—P.2573—2584.

Эффективность основных противоглистных препаратов Геогельминтами называются гельминты, яйца которых обязательно должны дозревать в почве. К самым распространенным геогельминтам относятся аскариды, власоглав и анкилостомиды. Геогельминтами заражен каждый четвертый житель планеты; ущерб от них в

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

развивающихся странах сравним с малярией. В список основных лекарственных для лечения геогельминтозов ВОЗ включила альбендазол, мебендазол, левамизол и пирантел. Группа исследователей из Швейцарского тропического института выполнила метаанализ контролированных испытаний по базам данных PubMed, ISI Web of Science, Science Direct, Кохрейновского регистра, а также баз данных библиотеки ВОЗ, посвященных эффективности этих основных противоглистных препаратов. Идентифицировано 168 исследований в 54 странах. Установлено, что при однократном назначении при аскаридозе альбендазол, мебендазол и пирантел достаточно эффективны. При анкилостомидозах альбендазол эффективнее, чем мебендазол и пирантел. Ни один из препаратов не показал хорошего результата при инвазии власоглавом. Авторы подчеркивают необходимость разработки и внедрения новых противоглистных препаратов. J.Keiser et al. // JAMA. – 2008.—Vol.299, N 16.—P.1937—1948.

Роль вакцин против кори, свинки и краснухи и риск развития фебрильных судорог у детей раннего возраста Совершенствование вакцин значительно снижает пост-вакцинальные осложнения. Тем не менее известно, что вакцины против дифтерии, столбняка, коклюша (цельноклеточная) (DTP/Hib), кори, свинки и краснухи (MMR), вводимые в раннем детском возрасте, могут вызывать серьезные негативные прояв163

ления. Наиболее частым поствакцинальным осложнением DTP/Hib и MMR считаются фебрильные судороги, имеющие, как правило, доброкачественное течение. Однако не исключается возможность развития и тяжелых вакцин-ассоциированных неврологических заболеваний (НЗ), в том числе энцефалитов и энцефалопатий, протекающих с лихорадкой и судорогами. Ученые из Великобритании и Ирландии изучали риск развития тяжелых НЗ, развившихся вследствие иммунизации у детей раннего возраста. Учитывая, что вакцинация ММR проводится в 13-месячном возрасте, когда развитие фебрильных судорог отмечается чаще всего и ассоциируется с первичной человеческой герпес-вирусной инфекцией 6 и 7 (HHV-6 и HHV-7), ученые уделили особое внимание вкладу этих вирусов в развитие НЗ после иммунизации. Установлено, что у детей на 6–11-е дни после MMR-вакцинации имеет место повышенный риск развития лихорадки и судорог продолжительностью до 30 мин. Все оцененные эпизоды вакцинассоциированных неврологических заболеваний по времени были связаны с проведением иммунизации и протекали как тяжелые фебрильные судороги. Наличие HHV-6 и HHV-7 инфекций не повышало степень риска НЗ в постиммунизационном периоде. Не выявлено также доказательств повышенного риска НЗ после DTP/ Hib, а также в сроки 5–35 дней после MMR вакцины. Ward K.N. et al. // Pediatrics. – 2007. – Vol. 120. – P. 314–321.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

Ингаляции оксида азота улучшают психомоторное развитие недоношенных новорожденных Несмотря на достижения перинатологии за последние 10 лет, частота послеродовой дыхательной недостаточности недоношенных детей и связанных с ней последующих нарушений психомоторного развития продолжает оставаться высокой. Американскими учеными оценено психомоторное развитие 207 младенцев в возрасте 2 года, родившихся недоношенными и пролеченными ингаляционным оксидом азота (iNO). Начальная доза iNO составляла 10 ppm в течение первого дня, затем 5 ppm в течение шести дней. Психомоторное состояние детей оценивали с использованием шкалы Bayley (определением индекса нервно-психического развития и индекса психомоторного развития). Установлено, что дети, получавшие iNO, имели почти в 2 раза меньший риск развития неврологических нарушений. Авторы исследования пришли к выводу, что недоношенные дети, пролеченные iNO, имели более высокий уровень психомоторного развития в возрасте 2 года, хотя механизмы такого влияния iNO пока не совсем ясны.

стика заболеваний ССС в этом возрасте представляет большие сложности, поскольку проявляется симптомами, сходными с другими заболеваниями, в том числе бронхиолитами, сепсисом, а также симптомами тахипноэ, тахикардии, анорексии, утомляемости, снижения аппетита, гепатомегалии и др. Наибольшие трудности возникают в случаях развития критической ситуации при поступлении в отделение неотложной помощи (ОНП), где нет детских специалистов и невозможно провести эхокардиографию. Интенсивный поиск маркеров кардиальной патологии у детей заставил исследователей обратить внимание на В-тип натрийуретического пептида (BNP), который уже используется для дифференциальной диагностики сердечно-сосудистых и бронхо-легочных заболеваний у взрослых в ОНП. Американские ученые решили проверить возможность использования BNP в качестве маркера экстренной диагностики кардиальной патологии у детей, поступающих в критическом состоянии в ОНП. С этой целью был исследован уровень BNP крови иммунофлюоресцентным методом в двух когортах детей – кардиальной и некардиальной. Значение BNP = 100 пг/мл было

Karen K.L. et al. // New Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 353.—P. 23--32.

Новый маркер кардиальной патологии у детей 1% детей появляется на свет с врожденными заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС), еще больше приобретает кардиальную патологию, начиная с первых дней жизни. Диагно164

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

принято в качестве порогового для диагностики кардиальной патологии. Установлено, что уровень BNP существенно повышался у детей, находившихся в критическом состоянии, возникшем вследствие гемодинамически значимой врожденной и приобретенной патологии ССС. Значения BNP при некардиальных заболеваниях были гораздо ниже. Следовательно, уровень BNP может служить достоверным критерием в экстренной диагностике патологии ССС у детей, находящихся в критическом состоянии. Единственное исключение составляют новорожденные в течение первых двух суток, у которых значения BNP могут достигать 231 пг/ мл. У детей старше 2 дней жизни BNP – 100%-ный маркер врожденной и приобретенной кардиальной патологии. Maher K.O. et al. // Pediatrics. – 2008. – Vol. 121. – P. e1484–e1488. Пульсогемоиндикация в физиотерапии

Пульсогемоиндикация – объективный сертифицированный метод лечения и нагрузочной диагностики реакций организма пациента. Еще в 1934 г. российский ученый Н.П. Кравков обнаружил, что любые биологические объекты реагируют на аппликацию препаратов и передаваемая через них информация может влиять на активность процессов и функции других органов. Регистрация ответа организма на аппликацию препарата получила название медикаментозного тестирования. Метод пульсогемоиндикации, разработанный российским ученым в области космической и экстремальной медицины Р.М. Баевским, базируется на оценке состояния вегетативной нервной системы и организма в целом на основании регистрации и 165

математического анализа вариабельности сердечного ритма. Неоспоримое преимущество метода заключается в мгновенной регистрации ответа сердечно-сосудистой и вегетативной нервной системы на любой раздражитель (в том числе гомеопатический препарат). Для записи реакции сердечно-сосудистой системы в пульсогемоиндикации используется принцип фотоплетизмографии. Главным электронным компонентом аппаратно-программного комплекса пульсогемоиндикации является медикаментозный селектор, содержащий около 9000 препаратов. Врач получает возможность прогнозировать успех терапии и назначать лишь те препараты, на которые организм пациента среагирует положительно. Новый виток развития метод пульсогемоиндикации получил с появлением вегетативно-резонансной технологии (ВР-зонда), позволяющей апплицировать препараты непосредственно на пораженный орган. Зонд формирует на некотором расстоянии от рабочего органа (42—64 см) зону активности препарата, которая как бы «висит» в воздухе и может быть «погружена» в тело пациента. Неинвазивный и нетравмирующий доступ к органам и тканям позволяет проводить также локальное лечение стимулирующими методами. С.А. Лоскин, О.И. Бирюков, С.Ю. Абрамов, Р.Н. Хайруллин // Физиотерапевт. — 2008. — № 4. — С. 59–64.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

Альтернативная методика сердечно-легочной реанимации при внегоспитальной остановке сердца Внегоспитальная остановка сердца остается одной из ведущих причин смерти. Понятно, что чем чаще прерывается закрытый массаж сердца при остановке сердца, тем хуже прогноз. Американскими исследователями предложена альтернативная стратегия оказания помощи при внегоспитальной остановке сердца — MICR (Minimally Interrupted Cardiac Resuscitation – минимально прерываемая сердечная реанимация) и проведено проспективное ее сравнение со стандартными реанимационными мероприятиями. Методика MICR представляет собой несколько циклов компрессий грудной клетки без дыхания рот в рот. Сначала проводят 200 начальных компрессий грудной клетки без остановки с частотой 100 в минуту (1 цикл) и последующий анализ пульса с однократной дефибрилляцией. После чего немедленно возобновляется непрямой массаж сердца — 200 компрессий, проверяется пульс или выполняется повторный анализ сердечного ритма. Интубация трахеи осуществляется только после трех циклов непрямого массажа сердца и анализов ритма сердца. Адреналин в дозе 1 мг вводится внутривенно сразу, с началом реанимации. В последующем введение адреналина повторяют после каждого цикла компрессий грудной клетки и анализа ритма сердца. При проведении реанимации по данной методике рекомендуется избегать ранней и избыточной вентиляции. Предпочтение отдается методам пас166

сивной инсуффляции кислорода, а не традиционным методам вентиляции с созданием положительного давления в дыхательных путях. Применение MICR позволяет значительно увеличить процент выживших после внегоспитальной остановки сердца по сравнению со стандартной методикой реанимационных мероприятий. J. Bentley Bobrow et al. // JAMA. — 2008.—Vol. 299.—P.1158—1165.

Нестероидные противовоспалительные средства и риск инсульта у лиц старше 55 лет О связи селективных и неселективных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) с риском инсульта известно мало, и данные эти противоречивы. В ряде клинических испытаний использование селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (иЦОГ2) сопровождалось увеличением риска атеротромботических заболеваний и смертности. Голландские ученые в проспективном популяционном исследовании «Rotterdam Study» проследили связь между приемом различных типов НПВС и первым инсультом. Средний возраст участников составил 70,2 года. Преобладали женщины (61,3%). За время наблюдения 70 063 человеко-лет (в среднем 9,2 года) было зафиксировано

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

807 инсультов. Диагноз инсульта устанавливался на основании регистрации заболевания в базах данных врачей общей практики. Известно, что все НПВС делят на селективные ингибиторы ЦОГ1 (иЦОГ-1): индометацин, пироксикам, кетопрофен, флурбипрофен; неселективные: диклофенак и его комбинации, напроксен, ибупрофен, сулиндак; селективные иЦОГ-2 (рофекоксиб, целекоксиб, мелоксикам, эторикоксиб, валдекоксиб). В общей популяции лиц преимущественно пожилого возраста установлено, что при использовании как неселективных НПВС, так и селективных (иЦОГ-2) риск инсульта значительно увеличивался. M.D.M. Haag, M.J. Bos, A. Hofman et al. // Arch. Intern. Med.—2008.—Vol. 168 (11).— P.1219—1224.

Иммуномодулирующая терапия при хронической сердечной недостаточности Несмотря на имеющиеся свидетельства о роли воспаления в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности (ХСН), доказательства эффективности иммунологических вмешательств в данной популяции пациентов отсутствуют. Более того, испытания антагонистов фактора некроза опухоли α — инфликсимаба и этанерцепта завершились неудачей. Тем не менее на основании некоторых исследований остается надежда на эффективность неспецифической иммуномодулирующей терапии (НИМТ), основой которой является внутримышечное введение аутологичной цельной крови, предварительно подвергнутой дозированному оксидативному стрессу, вызывающему апоптоз лей167

коцитов. Иммунная система пациента отвечает на это введение снижением продукции воспалительных цитокинов, повышением чувствительности к противовоспалительным цитокинам и уменьшением гибели клеток. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом испытании, проведенном в 177 центрах 7 стран (Дания, Германия, Израиль, Канада, Норвегия, Польша, США), было убедительно показано, что внутримышечная НИМТ потенциально полезна и безопасна у пациентов c ХСН, а именно у больных II класса (по NYHA) и больных без перенесенного инфаркта миокарда независимо от функционального класса ХСН. G.Torre-Amione, S.D.Anker, R.C. Bourge et al.// Lancet. – 2008.—Vol. 371.—P. 228–236.

Инновационные технологии в лечении хронического болевого синдрома у онкологических больных Выраженный болевой синдром на фоне прогрессирования злокачественной опухоли пациенты испытывают в 60–80% случаев. За последние годы появилось значительное количество новых анальгетиков как ненаркотического ряда, так и опиоидов. Достижением современной фармакотерапии являются новые лекарственные формы анальгетиков — ретард–таблетки и трансдермальные терапевтические системы. Одним из таких длительнодействующих препаратов является морфин в виде таблеток пролонгированного действия. Поскольку этот препарат может вызывать классические опиоидные побочные эффекты, в ряде случаях более приемлемо использование транс-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

дермальной доставки лекарств. Инновационные анальгетики применяют в новой лекарственной форме – в виде трансдермальной терапевтической системы (ТТС). Длительность действия пластыря, содержащего лекарственный препарат (ЛП), составляет 72 часа. При нанесении пластыря на кожу молекула лекарственного вещества диффундирует через ее роговой слой, проникает в эпидермис, дерму, затем через сосудистую сеть поступает в кровоток и далее — к соответствующим органам и системам. Этот путь введения ЛП имеет целый ряд преимуществ — неинвазивность, удобный режим приема (1 раз в 3 суток), т.е. налицо повышение качества жизни пациентов с хронической болью. Кроме того, концентрация ЛП в крови нарастает постепенно и сохраняется без колебаний при его постоянном применении, что обеспечивает препарату наибольшую наркологическую безопасность, снижает риск депрессии дыхательного центра, характерный для опиоидных анальгетиков короткого действия, особенно инъекционных. Известны два опиоидных анальгетика, используемых в виде трансдермальной терапевтической системы, – ТТС фентанила и ТТС бупренорфина. Эти опиоиды отличаются как по механизму взаимодействия с опиатными рецепторами, так и по силе анальгетического 168

эффекта. Фентанил является в 100 раз более сильным анальгетиком, чем морфин. Бупренорфин – частичный агонист–антагонист, его анальгетический потенциал равен 30. Обе терапевтические системы эффективно контролируют боль у инкурабельных онкологических больных в течение длительного времени, обеспечивая им оптимальную жизненную активность и повышая качество жизни. В.В. Брюзгин // РМЖ. — 2007. — Т. 15, № 25. — С.1892–1895

Гастропротекция у больных артритом с высоким риском желудочно-кишечного кровотечения B большинстве современных руководств для пациентов, вынужденных длительно принимать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и имеющих риск осложнений гастропатий, рекомендуется использование селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) или сочетание традиционных НПВП с ингибиторами протонной помпы (ИПП). Китайскими учеными проведено первое рандомизированное проспективное двойное слепое испытание гастропротективной эффективности монотерапии ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом в сравнении с его комбинацией с эзомепразолом у больных с недавним НПВП-индуцированным язвенным кровотечением. Терапия с применением эзомепразола оказалась более эффективной в предотвращении повторных язвенных кровотечений у больных с высоким риском такого рецидива. V.W.S. Chan Wong, B.Y. Suen et al. // Lancet. – 2007.—Vol. 369.—P. 1621—1626.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

Новое в лечении инфекций мочевых путей Инфекции мочевых путей (ИМП) продолжают оставаться одними из наиболее распространенных инфекционных заболеваний. Так, в России частота встречаемости ИМП составляет около 1000 случаев на 100 тыс. населения, а по данным специалистов США эта группа заболеваний ежегодно является причиной более 7 млн посещений и более чем 1 млн экстренных обращений к врачам. Структура возбудителей большинства инфекционных заболеваний с течением времени не претерпевает существенных изменений, тем не менее выявление ранее неизвестных возбудителей, создание новых, более эффективных препаратов, а также развитие резистентности микроорганизмов к применяемым антимикробным средствам усложняют эффективное лечение ИМП. В настоящее время на первый план в терапии ИМП выдвинулись препараты из группы фторхинолонов, характеризующиеся широким спектром антибактериальной активности и хорошими фармакологическими свойствами. Несмотря на достаточно длительный период их применения, резистентность возбудителей внебольничных ИМП к данной группе препаратов продолжает оставаться сравнительно низкой. Считается, что одна из важных причин развития резистентности к этой группе препаратов — несоблюдение пациентами правил их приема, приводящее к колебаниям концентрации в крови и, как следствие, к колебаниям антибактериальной активности, способствующим селекции резистентных штаммов. 169

Одним из путей решения этой проблемы может быть разработка более удобных для пациентов препаратов с замедленным высвобождением. Создана новая форма ципрофлоксацина с замедленным высвобождением: препарат безопасен, не требует корректировки дозы у пожилых, больных со стабильным циррозом печени и почечной недостаточностью. Концентрации действующего вещества в моче и простате при приеме ципрофлоксацина с замедленным высвобождением значительно превышают необходимые для угнетения роста уропатогенных микроорганизмов. Клинически подтверждено, что ципрофлоксацин с замедленным высвобождением высокоэффективен, хорошо переносится и входит в состав антибактериальных средств первого выбора при лечении ИМП. Фармакокинетические характеристики ципрофлоксацина с замедленным высвобождением превосходят таковые для стандартной формы препарата. Можно рассчитывать, что применение данной формы позволит предотвратить или замедлить развитие резистентности возбудителей ИМП к ципрофлоксацину. В.В. Иремашвили // Рус.мед. журнал. — 2008 .—Т. 16, № 5.—С. 312—315.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 1 2014