Международные обзоры: клиническая практика и здоровье by Издательство ЮпокомИнфоМед

ISSN 2311–3596

4 клиническая практика и здоровье

2014

Содержание

ISSN 2311–3596

клиническая практика и здоровье

международный мультимедийный электронный научно-практический и информационно-аналитический журнал для врачей и руководителей здравоохранения

Издается в Республике Беларусь с 2013 г. Учредитель: Частное издательское унитарное предприятие ЮпокомИнфоМед Главный редактор Шарабчиев Ю.Т. Редакционная коллегия Бова А.А. Михайлов А.Н. Пересада О.А. Пономарев В.В. Ушакова Л.Ю. Шусталик М.В. (отв. секретарь) Эйсмонт О.Л. Периодичность – 1 раз в два месяца Адрес для переписки: 220030, Минск, пл. Свободы, 23-35. Тел. 3270754, моб. (029) 6678687 (Velcom) Еmail: mo2013@tut.by www.mednovosti.by Для сведения Рукописи рецензируются независимыми специалистами C информацией «К сведению авторов» можно ознакомиться на сайте www.mednovosti.by Ответственность за достоверность и интерпретацию предоставленной информации несут авторы Перепечатка материалов только с разрешения редакции. Рукописи не возвращаются Дата выхода в свет 15. 08. 2014 г. Распространяется бесплатно Электронная подписка на сайте www.mednovosti.by © «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье», 2014

Проблемные статьи и обзоры Выхристенко Л.Р., Смирнова О.В. Иммунотерапия бронхиальной астмы

Ходюкова А.Б., Батуревич Л.В. 24 Лабораторное исследование выпотных жидкостей Опыт клинического использования фармацевтических препаратов Тябут Т.Д., Буглова А.Е., Тябут Г.Д. 32 Аэртал – возвращение в клиническую практику врачей Беларуси

Голубев С.А. Фиксированные лекарственные комбинации в лечении артериальной гипертензии: оценка с позиций доказательной медицины

Суджаева О.А., Суджаева С.Г., Казаева Н.А., Губич Т.С., Сукало Т.И., Феоктистова Н.В. 56 Возможности сентора (Лозартана) в коррекции основных патогенетических звеньев метаболического синдрома Козловский А.А., Пыркова И.В. 77 Опыт применения препарата «Гроприносин» при лечении острых респираторных вирусных инфекций у детей Журнал размещается в РИНЦ eLibrary.ru

Е.Л. Трисветова 84 Особые «ниши» применения блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана при артериальной гипертензии ДИСКУССИИ В.Р. Окушко 94 К физиологии одонтона здравоохранение за рубежом Камышников В.С. 98 Лабораторная медицина за рубежом: подготовка и клиниколабораторная деятельность специалистов с медицинским и немедицинским образованием 116 Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать опыт клинического использования отечественных препаратов Тельцова А.В., Заборовский И.Г., Войтеховская М.В., Витт В.А., Кукина С.В. 119 Сравнительная оценка эффективности использования «Черники с лютеином» в комплексной терапии препролиферативной диабетической ретинопатии и макулодистрофии Воронов Г.Г., Покачайло Л.И., Рождественский Д.А., Якимович И.Ф., Клыга Е.К. 130 Лекарственные средства на основе черники в современной офтальмологии

Малащицкий Д.А., Варакса А.Н., Рождественский Д.А. 139 Консервативная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы и сравнительная оценка эффективности Унопроста и Простамола Уно Рождественский Д.А., Бокий В.А. 149 Клиническая фармакология проантоцианидинов клюквы: современный взгляд на терапию инфекций мочевых путей Метельский С.М., Жарин В.А., Ермолкевич Р.Ф., Алехнович А.О., Бова В.И., Решетникова Н.В. 161 Эффективность и безопасность применения Аллеркапса в терапии аллергического ринита Руденко Э.В., Сердюченко Н.С., Фомин О.Ю., Трушина А.С., Руденко Е.В., Сукало С.Л. 169 Клинический опыт применения капсул Кальций-Д3-МИК в комплексе с магнитолазерной терапией для профилактики остеопороза

КАК

ЧИТАТЬ

Закладки

Все страницы на экран

Страницы таблицей

Увеличить/уменьшить

Музыка/звук

Поиск по журналу

Отправить

Полноэкранный режим

Печать журнала

ЖУРНАЛ

Пролистывание на предыдущую и следующие страницы

рекомендуемый

Мультимедийные

возможности

журнала

mednovosti.by Аудио

Видео

Слайд-шоу

Фото

Анимация

Переход по ссылкам

Проблемные статьи и обзоры

к.м.н. Выхристенко Л.Р., к.м.н. Смирнова О.В. Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, Беларусь

Иммунотерапия бронхиальной астмы Резюме. В обзорной статье рассматриваются методы лечения, воздействующие на иммунологические механизмы бронхиальной астмы. Обсуждаются подходы к проведению специфической аллерговакцинации – наиболее эффективному методу лечения и профилактики рецидивов аллергической бронхиальной астмы. Специфическая аллерговакцинация обладает клиническими и иммунологическими преимуществами перед фармакотерапией и ее следует проводить на ранней стадии болезни. Наиболее безопасными и простыми в применении являются сублингвальный и пероральный методы введения аллергенов. Эффективность сублингвальной аллерговакцинации доказана при аллергическом рините и астме, пероральный метод остается менее изученным. Исследуются возможности применения комбинации аллергена с монофосфорил-липидом А или мотивами CpG, активирующими работу врожденного иммунитета и способствующими развитию Th1-ответа, совместной анти-IgE терапии и аллерговакцинации. Представлены результаты экспериментальных и клинических исследований эффективности и безопасности иммуномодуляторов – анти-CD23-антител, костимулирующих молекул CD28, СD86 и CTLA4, анти-IgE- и анти-IL-5-антител, IL-10 и других лекарственных средств, изменяющих активность Th2-клеток при бронхиальной астме. Ключевые слова: астма, специфическая аллерговакцинация, иммуномодуляторы Summary. In a review article deals with methods of treatment, influencing the immunological mechanisms of bronchial asthma. Specific allergovaccination is the most effective is the most effective method of treatment and relapse prevention of allergic asthma. Specific allergovaccination has clinical and immunological advantages over pharmacotherapy and it should be done at an early stage of the disease. Sublingual and oral methods of allergovaccination are simple application, high safety. The efficacy of sublingual allergovaccination proved with allergic rhinitis and asthma, the oral method of allergovaccination is less studied. Investigate the possibility of using a combination of allergen with monofosforil-lipid A or motifs CpG, activates the innate immune system and promoting development of Th1response, combination anti-IgE therapy and specific allergovaccination. The article discusses the results of experimental and clinical studies of efficacy and safety immunomodulators - anti-CD23antibody, costimulatory molecules CD28, CD86 and CTLA4, anti-IgE- and anti-IL-5 antibody, IL-10 and other drugs that alter the activity of Th2-cells in bronchial asthma. Keywords: аsthma, specific allergovaccination, immunomodulators 5

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

Особое место среди аллергических заболеваний занимает бронхиальная астма (БА), существенно снижающая качество жизни и представляющая угрозу для жизни при тяжелом течении. Распространенность БА растет во всем мире и колеблется от 1 до 18% [46]. В Республике Беларусь, по данным обращаемости, общая заболеваемость БА составила: в 2003 г. – 614,1 случаев на 100 тыс. населения, в 2006 г. – 577,6; в 2007 г. – 592,6. Начиная с 2008 г. заболеваемость БА учитывается в рамках хронической обструктивной болезни легких (http://minzdrav.gov.by). Уровень заболеваемости БА за указанный период не претерпел серьезных изменений. Необходимость длительной фармакотерапии больного астмой формирует зависимость от лекарственных средств (ЛС) и приводит к существенным экономическим затратам, при этом незначительно влияя на ее прогрессирование. Поэтому в настоящее время большое внимание уделяется разработке наиболее эффективных методов иммунотерапии БА, воздействующих на иммунологические механизмы формирования болезни. Ранее полагали, что в основе развития БА лежит обратимая обструкция дыхательных путей, которая может быть устранена бронходилататорами, поэтому лечение ограничивалось применением ЛС указанной группы. В настоящее время известно, что основным патогенетическим механизмом БА является врожденная или приобретенная гиперреактивность и гиперчувствительность бронхов, сопровождающаяся развитием хронического, рецидивирующего, гиперергического (аллергического) воспаления дыхательных путей.

оспалительная концепция БА определяет включение в терапию противовоспалительных ЛС – ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) и их комбинаций с β2-агонистами длительного действия, антагонистов лейкотриеновых рецепторов, кромонов. Однако, несмотря на высокую эффективность этих ЛС, у многих больных БА имеет плохо контролируемое или неконтролируемое течение. Проведенные в Европе исследования демонстрируют, что это явление является глобальным – контролируемое течение БА колеблется в пределах 28–55% [32]. Низкую эффективность лечения БА связывают с клиническими и поведенческими факторами: недостаточным использованием имеющихся методов лечения, отсутствием или несоблюдением 6

схемы лечения, слабым взаимодействием пациента и врача, отказом от применения противовоспалительных ЛС из-за преувеличения пациентом их побочных реакций, недооценкой тяжести БА или переоценкой уровня ее контроля пациентами и врачами. На наш взгляд, основной причиной недостаточного контроля над симптомами астмы является отсутствие или позднее применение специфической иммунотерапии аллергенами или специфической аллерговакцинации (САВ) – единственного метода, изменяющего естественное течение аллергиче-ского заболевания, способного повлиять на механизмы формирования и прогрессирования болезни. В современных руководствах по диагностике и лечению БА в основ-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

ном освещается фармакотерапия, предлагается унифицированный подход к лечению, несмотря на наличие различных клинических фенотипов (форм) болезни. В этом обзоре мы концентрируем внимание на САВ, а также на разработке новых подходов к иммунотерапии БА, обсуждении результатов исследований с точки зрения их эффективности и безопасности. Гетерогенность БА, клинические варианты БА развивается в результате взаимодействия нескольких факторов: генетической, аллергической и/или дисметаболической предрасположенности, воздействия аллергенов и поллютантов, а также других неблагоприятных факторов среды. Центральным механизмом патогенеза бронхиальной обструкции при астме является гиперреактивность и гиперчувствительность бронхов. Гиперреактивность бронхов – это повышенный, в отличие от нормы, ответ на аллергены или неспецифические агенты, характеризующийся снижением к ним порога чувствительности. Гиперчувствительность бронхов – повышенная чувствительность рецепторов бронхов к низким дозам аллергенов и поллютантов. Различают несколько вариантов гиперреактивности: аллергический, псевдоаллергический и смешанный (аллергический и 7

псевдоаллергический). Аллергическая гиперреактивность опосредована иммуноглобулинами класса Е (IgE) – антителами к аллергену (I тип немедленной реакции), или IgG – антителами к аллергену (II и III типы немедленной реакции), или Т-лимфоцитами с Т-клеточным рецептором (IV тип – реакция гиперчувствительности замедленного типа). Псевдоаллергическая, неспецифическая гиперреактивность опо-средована дегрануляцией базофилов, альтернативной активацией комплемента, неспецифической активацией моноцитов и Т-лимфоцитов, выделением цитокинов, дисбалансом медиаторов (например, аспириновая астма). Результат реакций гиперреактивности и гиперчувствительность – хроническое, рецидивирующее, гиперергическое (аллергическое) воспаление дыхательных путей. Таким образом, БА – гетерогенное заболевание, имеющее различные формы, которые отличаются по триггерам (неинфекционные аллергены, инфекционные аллергены, химические вещества, физические факторы, стресс), патогенетическим механизмам (иммунные, неиммунные), клиническим проявлениям, лечению и профилактике. В докладах экспертов GINA (Global Initiative for Asthma) начиная с 1998 г. и в документах последующих лет, которые

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

неоднократно переиздавались в России и в Беларуси, классификация БА по формам и вариантам заменена характеристикой ее по тяжести течения или степени «контроля» над течением заболевания. Такая подмена позволяет унифицировать терапию БА, не делая различий даже между основными ее формами – атопической и «неспецифической». В существующей Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) также не отражены все клинические варианты БА. Д.К. Новиков, В.И. Новикова в 1990–1994 гг. предложили дополнения к МКБ-10, отражающие существующие формы (варианты) БА: аллергическая: атопическая, экзогенная аллергическая; неаллергическая (псевдоаллергическая): экзогенная псевдоаллергическая (идио-синкразическая), иммунодефицитная, эндогенная псевдоаллергическая (дисметаболическая) – дисгормональная, астма физического усилия, аспириновая, нервно-психическая, холинергическая [7]. А.Г. Чучалиным предложена классификация, подразделяющая БА по следующим клиническим формам: атопическая, инфекционная, аспириновая, бронхоконстрикция, вызванная физиче-ской нагрузкой, нутритивная (астма пищевого генеза), стероидозависимая [5]. 8

Выделение отдельных форм БА имеет большое значение при разработке профилактических мероприятий и схем лечения. Такая позиция отражена в Брюссельской декларации (2008), посвященной необходимости изменений подходов к терапии БА [49]. В документе критикуется существующий единый шаблон лечения и предлагается осуществлять подбор ЛС и методов лечения индивидуально для каждого больного астмой. Специфическая иммунотерапия аллергенами Всемирной организацией здравоохранения признано, что САВ – наиболее эффективный метод противорецидивного лечения БА и других IgE-зависимых аллергических заболеваний [75]. САВ приводит к формированию иммунологической толерантности к действию причиннозначимого аллергена, вследствие чего уменьшаются или полностью исчезают клинические симптомы аллергического заболевания, улучшается качество жизни больного, исключается зависимость от ЛС. После прекращения САВ длительно сохраняется постиммунотерапевтическая ремиссия, предотвращается прогрессирование болезни и развитие новой сенсибилизации. Стоимость САВ по сравнению с фармакотерапией существенно ниже, в основном за счет уменьшения сим-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

птомов БА и потребности в ЛС. Так, по результатам исследования 2000 г. стоимость САВ за 5 лет составила 1960 долларов, тогда как стоимость фармакотерапии за такой же период была 6000 долл. [17]. Механизм САВ. САВ вызывает переключение иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа (Th2) на Т-хелперы 2-го типа (Th1), а также индуцирует популяцию регуляторных Т-лимфоцитов, продуцирующих интерлейкин (IL) IL-10 и трансформирующий ростовой фактор β (TGF-β), которые подавляют Th2 иммунный ответ [47]. Введение высоких доз аллергена приводит Т-клетки в состояние анергии и даже апоптоза, в то время как многократные низкие дозы активируют регуляторные клетки с супрессивным влиянием на иммунный ответ [29]. Влияние САВ на В-клетки заключается в снижении уровня IgE-антител, увеличении продукции «блокирующих» IgG4, IgG1, а также секреторных IgА- и IgМ-антител [15]. Вследствие описанных механизмов уменьшается количество и подавляется активация эффекторных клеток (тучных клеток, базофилов и эозинофилов) в слизистых оболочках органов-мишеней, ослабляется экспрессия адгезивных молекул. Таким образом, иммуномодулирующее действие САВ распространяется на все этапы аллергического ответа и приводит к уменьшению специфической и 9

неспецифической тканевой гиперреактивности. Приведенные данные демонстрируют широкий спектр изменений иммунологических параметров под влиянием САВ, однако их значимость в реализации эффекта САВ до настоящего времени не определена. Так, получены достаточно противоречивые результаты исследований уровня IgE-антител при проведении САВ. Наблюдалось как повышение IgE-антител, так и отсутствие изменений содержания IgE-антител при наличии клинического эффекта САВ, увеличение IgG-антител также не позволяло прогнозировать продолжительность и степень эффективности САВ [29]. Следовательно, механизмы САВ, несущие ответственность за клиническую эффективность метода, сложны и нуждаются в дальнейшем изучении. В последние 20 лет активно разрабатываются безинъекционные методы САВ – сублингвальный и пероральный. Полагают, что механизмы пероральной и парентеральной толерантности к аллергену во многом сходны [15, 29, 62]. Иммунологическая толерантность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта поддерживается клетками Лангерганса, эпителиальными клетками и моноцитами, вырабатывающими IL-10, TGF-β и активины, а также секреторными IgA-антителами. При су-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

блингвальной и пероральной аллерговакцинации происходит наиболее выраженное образование секреторных IgA- и IgМ-антител. Перекрестное связывание Fc-рецептора для IgG на моноцитах индуцирует выработку IL-10 и индолеамин 2,3-диоксигеназы, что обуславливает снижение уровня триптофана и, соответственно, ослабление стимулирующей способности Т-лимфоцитов. Сублингвальная и пероральная САВ в значительной степени стимулируют выброс IL-12 и включают активность Th1. Взаимодействие клеток Лангерганса с аллергенспецифическими Тh2-клетками памяти приводит к подавлению активности последних или их превращению в регуляторные Т-клетки либо Тh1-клетки, что и опосредует эффект десенсибилизации. Методы САВ. Различают парентеральные и мукозальные (сублингвальный, пероральный, интраназальный, ингаляционный) методы САВ. Чаще в клинической практике применяют подкожное введение водно-солевых экстрактов аллергенов или аллергоидов. Некоторые недостатки подкожного метода САВ (низкая эффективность у некоторых больных, высокая стоимость, потери рабочего времени, неудобный режим лечения, боязнь инъекций) снижают приверженность к лечению [66]. В настоящее время существенно возрос интерес к мукозальным 10

методам САВ. При сублингвальном приеме аллерговакцина в течение 1–2 мин удерживается под языком, а затем проглатывается, при пероральном приеме аллерговакцина проглатывается немедленно. Оба метода отличаются простотой применения, высокой безопасностью, осуществляются пациентами на дому без прямых медицинских наблюдений. На Глобальном саммите Всемирной организации по аллергии (WAO, 2009), посвященном практике использования сублингвальной САВ, подчеркивалась ее значимость и необходимость включения в рекомендации для врачей-клиницистов [62]. Пероральный метод САВ остается менее изученным и поэтому реже применяется по сравнению с сублингвальным. В качестве сублингвальных и пероральных аллерговакцин используются: водно-солевые экстракты аллергенов, глицериновые аллергены, аллергоиды и аллергены, помещенные в биодеградирующие микросферы. Лекар-ственные формы аллерговакцин: капсулы, таблетки, капли, спрей. Конструируются специальные мукозальные аллерговакцины – рекомбинантные и синтетические пептиды, и вакцины, комплексированные с адъювантами или носителями. Показания и противопоказания к проведению САВ. Проведение САВ показано всем больным с IgE-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

зависимой формой аллергического заболевания при невозможности полной элиминации аллергена [29, 75]. Важно подчеркнуть, что САВ рекомендовано проводить в качестве терапии первой линии, не дожидаясь доказательств неэффективности медикаментозного ле-чения. Оптимальная длительность САВ должна составлять не менее 3–5 лет. Важный фактор, повышающий приверженность пациента к лечению, – информирование его о клинических и иммунологических преимуществах САВ [66]. Проведение САВ противопоказано при обострении основного заболевания, тяжелой астме, неконтролируемой фармакотерапией (объем форсированного выдоха за первую секунду – менее 70% после проведения лечения), при тяжелых иммунодефицитах, тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой, нервной и эндокринной систем с нарушением их функций, при лечении β2-адреноблокаторами, при активно протекающем онкологическом заболевании, невозможности соблюдения пациентом схемы лечения, возрасте больного моложе 5 лет, при обострении любого сопутствующего заболевания, при тяжелых психических расстройствах [29, 75]. Для сублингвальной САВ дополнительными противопоказаниями являются персистирующие повреж11

дения слизистой оболочки ротовой полости (язвы, эрозии); персистирующие заболевания пародонта, открытая рана в полости рта, недавняя экстракция зуба или другие хирургические манипуляции в полости рта, гингивит, сопровождающийся кровоточивостью десен [62]. Сублинвальную или пероральную САВ можно использовать во всех возрастных группах, так как доказана высокая безопасность лечения. Кроме того, в противоположность подкожному методу неконтролируемое фармакотерапией течение БА не является ограничением для назначения сублингвальной или пероральной САВ. При проведении САВ рекомендуется одновременный прием противоспалительных ЛС для более быстрого достижения стабилизации состояния больного БА [29, 62, 75]. Так, если подкожная САВ показана пациентам со среднетяжелой или тяжелой БА, имеющим показатели функции внешнего дыхания ниже необходимых, оправдано сочетание САВ и терапии иГКС. Показано, что на фоне применения такой комбинированной терапии снижалась доза используемых иГКС или даже была возможна их полная отмена [9, 13, 21]. Оправдано сочетание САВ с полуспецифической иммунотерапией (аутосеротерапией) [9], а при наличии повторных вирусно-бактериальных инфекций респираторного

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

тракта – сочетание САВ с приемом иммуномодуляторов [6, 12]. Эффективность САВ. В многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях убедительно доказана эффективность подкожной САВ при БА, аллергическом рините, инсектной аллергии у детей и взрослых. Проведено 75 исследований с участием 3188 больных с БА, в которых доказано, что подкожная САВ приводит к значительному уменьшению симптомов астмы и потребности в ЛС, а также к снижению бронхиальной гиперреактивности [14]. Сублингвальная САВ эффективна при аллергическом рините у взрослых и у детей, что продемонстрировано на результатах более чем 50 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний [62]. Опубликованы результаты 28 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний сублингвальной САВ при рините и астме, 8 из них проведены только при астме. Результаты 22 исследований были положительными, в пяти исследованиях отмечена незначительная клиническая эффективность (в трех использовали пыльцевые аллергены, в двух – аллерген клещей домашней пыли), в одном – полностью отрицательная (аллерген кошачьей шерсти) [62]. Таким образом, в большинстве исследований подтверждено положи12

тельное влияние сублингвальной САВ на симптомы БА и частоту приема ЛС, лечение препят-ствовало развитию новой сенсибилизации. Наибольшая эффективность сублингвальной САВ была отмечена при пыльцевой аллергии. Лучшие результаты достигались при продолжительности лечения в течение 4–5 лет, хотя сообщается о наступлении эффекта от курса САВ продолжительностью от нескольких недель до 6 месяцев. Продемонстрирована долгосрочная постиммунотерапевтическая ремиссия после проведения сублингвальной САВ на протяжении 2–3 последовательных лет. Изучается эффективность сублингвальной САВ при латексной аллергии, атопическом дерматите, пищевой аллергии, аллергии на яд перепончатокрылых насекомых. Считается, что эффективность пероральной САВ изучена недостаточно, показатели значительно варьируются – от 55 до 95% [29, 62]. В 11 исследованиях, проведенных при БА, были получены положительные результаты, в одном результат оказался ниже по сравнению с подкожной САВ. В семи исследованиях пероральную САВ при БА проводили бытовыми аллергенами, в четырех – аллергенами пыльцы деревьев или трав, в одном – шерстью кошки, еще в одном – аллергеном альтернарии. В собственном исследовании САВ проводилась разработанной нами

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

пероральной аллерговакциной, представляющей собой комплекс бытовых аллергенов, конъюгированных с волокнистым носителем-сорбентом, не всасывающемся в желудочно-кишечном тракте [1]. Показано, что клиническая эффективность высокодозовой пероральной САВ сопоставима с эффективностью подкожного метода, а безопасность значительно выше. Следует отметить, что до настоящего времени не определены оптимальные ежемесячная и курсовая дозы пероральных аллерговакцин, продолжительность курса лечения, не изучены долгосрочные эффекты и клиническая эффективность пероральной САВ по сравнению с подкожной. Существует необходимость разработки специальных форм пероральных аллерговакцин, максимально контактирующих с системой иммунитета желудочно-кишечного тракта, а также дальнейшего изучения пероральной САВ в рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях. Безопасность САВ. Соблюдение методических аспектов проведения процедуры обеспечивает высокую безопасность САВ. Рекомендовано при подкожной САВ дозу вводимого аллергена наращивают до уровня поддерживающей в течение 4–6 мес., при ускоренных курсах – в течение нескольких недель или дней. 13

Быстрое наращивание дозы, когда поддерживающая концентрация достигается за 1–2 дня, сопряжено с учащением побочных реакций. При подкожной САВ применяют высокие дозы аллергенов: максимальная доза аллергена, индуцирующая толерантность, колеблется в пределах 6–20 мкг [15]. Примерно у 0,1% пациентов, получавших подкожную САВ, возникали системные жизнеугрожающие реакции, требующие назначения адреналина, наблюдались летальные исходы от анафилаксии [24], поэтому после каждой очередной инъекции аллерговакцины рекомендовано наблюдение врача-аллерголога в течение 30 мин. При проведении сублингвальной или пероральной САВ экстрактами аллергенов, главными аллергенами или аллергоидами обычно назначаются дозы аллергенов в 5–300 раз выше, чем при подкожной САВ [62], хотя возможно достижение и низкодозовой пероральной толерантности [8, 71]. На основании обзора опубликованных исследований по сублингвальной САВ, проведенной 3984 пациентам, только в 14 исследованиях были зарегистрированы серьезные побочные эффекты (обострения астмы) [30, 45]. Сообщается о трех случаях анафилаксии без летального исхода более чем за 25-летний период использования сублингвальной САВ [18, 30, 37].

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

Наиболее безопасным из всех суще-ствующих методов САВ является пероральный, при котором наблюдались только легкие системные побочные эффекты (ринит или приступ астмы, легко купирующиеся симптоматической терапией, крапивница, вздутие живота, боль и/или диарея) у 3–8% пациентов [58, 70]. Наш опыт показывает, что при высокодозовой пероральной САВ бытовыми аллергенами число легких системных реакций у больных БА составило 18,4%, при низкодозовой пероральной САВ – 8,3%, тогда как при подкожной САВ – 39,4% [1, 8]. В последние годы испытаны ускоренные курсы сублингвальной и пероральной САВ, при которых период насыщения составлял 2–4 дня, или даже лечение начинали с максимальной дозы аллергена [30]. Такая схема лечения признана более удобной и простой для применения. При приеме полной дозы аллергена у 50% пациентов наблюдались местные побочные эффекты (зуд и жжение слизистой оболочки полости рта), не требующие прекращения иммунотерапии. Крайне редко возникали отек неба, зуд в ушах, раздражение в горле, и потому первый прием аллергена рекомендовано выполнять в присутствии врача. Перспективы развития САВ. Большое внимание уделяется качеству аллерговакцин и их стандартизации. Изучаются возможности примене14

ния фрагментов молекул аллергенов, сохраняющих Т-клеточные эпитопы аллергенов, молекул естественных аллергенов с блокированными В-клеточными эпитопами, рекомбинантных и синтетических пептидов аллергенов, способных изменять функциональную активность Т-клеток, но не распознающихся IgE-антителами. Рассматриваются возможности введения аллергена в комбинации с монофосфорил липидом А [35] или мотивами CpG [31], которые активируют работу врожденного иммунитета, способствуя развитию Th1-зависимого ответа. Исследуется эффективность и безопасность совместного применения САВ и анти-IgE терапии [53, 60]. Повышенный интерес исследователей и клиницистов вызывают сублингвальный и пероральный методы САВ, преимуще-ством которых является высокая безопасность, удобный режим и безболезненность процедуры, экономия времени на посещение врача. Продолжаются крупномасштабные научные исследования по определению дозировки, стандартизации и унификации протоколов введения сублингвальных и пероральных аллергенов, разрабатываются специальные формы мукозальных аллерговакцин [2, 27, 69]. Лекарственные средства противоаллергической неспецифической иммунотерапии

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

Изучение патогенеза БА позволило разработать новые ЛС, влияющие на иммунологические механизмы развития болезни. Предприняты попытки воздействия на активацию Т-клеток, баланс популяции Th, синтез и активацию провоспалительных цитокинов Th2-клеток, блокирование эффектов медиаторов. На сегодняшний день результаты некоторых исследований уже внедрены в клиническую практику, ряд других исследований носит экспериментальный характер, поиск наиболее эффективных лекарственных средств лечения БА активно продолжается. Антитела к IgE. Омализумаб – рекомбинантные человеческие моноклональные антитела против IgE. Анти IgE-антитела уменьшают циркуляцию IgE-антител в сыворотке, снижают экспрессию рецептора для IgE (FcεR1) на поверхности тучных клеток, базофилов, моноцитов и дендритных клеток. Контролируемые клинические испытания, изучающие влияние омализумаба на измерения Th1/Th2 баланса в нижних дыхательных путях у больных БА, не проводились [25]. Омализумаб показан при персистирующей атопической БА среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением глюкокортикоидов, у пациентов 12 лет и старше. При применении омализу15

маба могут возникать системные реакции, включая анафилактические, которые наблюдаются у 1–2 больных из 1000. Существенным недостатком препарата является его высокая стоимость – от 10 000 до 30 000 долл. на год лечения. Сообщается о кумуляции эффекта и повышении безопасности лечения при совместном применении подкожной САВ и омализумаба [53, 60]. Однако в отличие от САВ отмена омализумаба не сопровождается постиммунотерапевтической ремиссией и, как правило, приводит к возврату повышенного уровня IgE и развитию симптомов болезни. Данный факт демонстрирует разнообразие иммунопатогенетических механизмов развития атопической БА, опосредованных не только IgEантителами. TLR-9-вакцины, BCG-вакцина. Согласно существующей гигиенической гипотезе, возникновение и развитие аллергии связывают с недостаточностью микробного воздействия в раннем детстве. В связи с этим в последние годы активно изучается возможность использования бактериальных продуктов в качестве иммуномодуляторов при аллергии. Рецепторы, распознающие патогенассоциированные молекулы микробов – Toll-подобные рецепторы (TLR), имеются на мембранах макрофагов, нейтрофилов, дендритных клеток и

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

В-лимфоцитов. Связавшись с разнообразными соединениями микробов, TLR проводят активационные сигналы внутрь клетки и индуцируют синтез провоспалительных цитокинов и хемокинов, снижают синтез Th2цитокинов, в том числе IL-4, IL-5 и, тем самым, угнетают Тh2-зависимый проаллергический иммунный ответ, переключая его на Тh1-ответ. Показано, что неметилированный олигодинуклетотид CpG (cytosineguanosine phosphorothioate) с высокой специфичностью связывается с рецептором TLR-9, экспрессированным на дендритных клетках [50, 54]. Это приводит к активации внутриклеточных сигнальных путей, включая МАРК (mitogem-activated protein kinase), NF-κB, противовоспалительных цитокинов (интерферонов IFN-α, IFN-β, IL-10, IL-12), и экспрессии костимулирующих молекул (например, CD40, B7). Таким путем оказывается влияние на Тh2 иммунный ответ, доминирующий при аллергических заболеваниях. В экспериментальных исследованиях на мышах [23] и приматах [38] показано, что введение TLR-9 лиганда – CpG ДНК, не конъюгированного с аллергеном, подавляет активность Th2, эозинофильную инфильтрацию тканей бронхов, гиперреактивность и ремоделирование дыхательных путей. В случае, когда CpG ДНК был конъюгирован с аллергеном, иммунный ответ на 16

аллерген повышался примерно в 100 по сравнению с изолированным введением аллергена в той же дозе [65]. Полагают, что активное взаимодействие биологического адъюванта CpG ДНК с рецепторным аппаратом антигенпредставляющих клеток способствует усилению иммуногенных свойств аллерговакцины и снижению ее аллергенности. Было изучено действие CpGолигодинуклеотида, вдыхаемого через небулайзер, у пациентов с легкой БА в стадии ремиссии. Исследование продемонстрировало, что CpG ДНК не уменьшает количество эозинофилов в мокроте в поздней фазе ответа на провокацию с аллергеном, и не снижает гиперреактивность дыхательных путей в тесте с метахолином [44]. Для определения эффективности вакцин у больных с персистрирующей БА необходимы дальнейшие исследования. Не сообщается о каких-либо системных реакциях при лечении TLR-9-вакцинами, хотя нельзя исключить возможность индукции аутоантител или аутоиммунных заболеваний (рассеянный склероз, диабет, ревматоидный артрит). В другой работе показано активное взаимодействие бактериального липополисахарида Моносфорил липида А с TLR4 – рецепторным аппаратом клеток Лангерганса слизистых

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

оболочек [16]. TLR4 экспрессирован также на Т-регуляторных клетках. Моносфорил липид А, являясь агонистом TLR4-рецептора, повышает экспрессию коингибирующих молекул B7-H1 и B7-H3, но уменьшает экспрессию костимулирующей молекулы CD86. Такое связывание TLR4 с адъювантом индуцирует синтез IL-10, TGF-β1, Foxp3+, IFN-γ, продукцию Т-клетками IL-2. Авторы делают вывод, что агонист TLR4-рецептора Моносфорил липид А может успешно использоваться в качестве адъюванта при сублингвальной и подкожной САВ. Попытки лечения аллергии введением BCG-вакцины были предприняты в начале развития клинической аллергологии [72]. В настоящее время стимуляция Тh1-ответа посредством введения BCG-вакцины изучена на модели БА у мышей [48]. Введение BCG-вакцины за 14 дней до сенсибилизации животных уменьшало IgE-опосредованный ответ на аллерген, специфическую гиперреактивность бронхов и эозинофильное воспаление, и увеличивало продукцию IFN-γ. У больных БА BCGвакцинация уменьшала симптомы астмы и маркеры Th2-активации [50]. В качестве иммуномодулятора, активирующего Тh1 и синтез их цитокинов, апробирован глюкозаминил-мурамилдипептид (ликопид), который оказывал положительный клинический эффект при астме у 17

детей [10], усиливал секрецию IFN-γ и снижал уровень продукции IL-4 стимулированными лимфоцитами больных атопической БА [3]. Создана вакцина Иммуновак®, содержащая набор бактериальных лиганд, стимулирующих TLR, которая уменьшает аллергические реакции [11]. Анти CD23-антитела. CD23 является низкоафинным рецептором для IgE (FcεRII) и играет важную роль в регуляции уровня IgE. Антитела к CD23 уменьшают уровень IgE у больных БА, что показано в недавних клинических исследованиях [63]. Костимулирующие молекулы CD28, B7.2 (СD86) и CTLA4 (цитотоксический Т-лимфоцитассоциированный антиген, экспрессированный на активных Т-клетках) играют важную роль во взаимодействии антигенпрезентирующих клеток и Th. Проходят экспериментальные испытания анти-CD28-антитела, анти-B7.2-антитела и CTLA4антитела (cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4-Ig), ингибирующие функции молекул костимуляции и блокирующие пролиферативный ответ Т-клеток на аллерген [74]. Модуляторы синтеза или активации провоспалительных цитокинов Th2-клеток. В патогенезе БА принимают участие более 100 медиаторов, среди которых несколько цитокинов, хемокины, факторы роста. Создание антагониста к одно-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

му из них, по-видимому, не будет более эффективным по сравнению с противовоспалительным действием ГКС, имеющих широкий спектр действия. Однако ГКС не всегда бывают достаточно эффективными, их высокие дозы вызывают выраженные побочные эффекты. Разработан ряд препаратов, способных блокировать Th2 цитокины провоспалительного действия, такие как IL-4, IL-5 и IL-13. При терапии БА, вероятно, могут использоваться и противовоспалительные цитокины, такие как IL-10, IL-12, IL-18, IL-21, IL-23, IL-27, интерфероны, а также блокаторы ФНО-α. Анти-IL-5 моноклональные антитела. В патогенезе БА важное внимание принадлежит IL-5, который является специфическим фактором роста эозинофилов. Проведено изучение эффективности человеческих анти-IL-5-антител для внутривенного введения (mepolizumab) больным с легким и среднетяжелым течением БА. Введение анти-IL-5-антител снижало уровни эозинофилов в крови и мокроте на несколько месяцев, однако не оказывали влияния на симптомы БА, показатели функции внешнего дыхания и специфическую гиперреактивность дыхательных путей [42, 55]. В другом исследовании показано, что анти-IL-5 терапия уменьшала ремоделирование дыхательных путей у больных БА [41]. Ремоделирование дыхательных путей при БА характе18

ризуется развитием субэпителиального фиброза, отложением белков внеклеточного матрикса под эпителием, гипертрофией/гиперплазией гладкомышечной ткани, метаплазией слизистой оболочки, ангиогенезом. В цитируемом исследовании было отмечено уменьшение эозинофильного воспаления, а также эозинофилов, экспрессирующих TGF-β1, и общего уровня TGF-β1, который является важным фактором ремоделирования дыхательных путей. На модели БА у мышей испытан ингибитор рецептора IL-4, местное введение которого с помощью небулайзера подавляло аллергическое воспаление [52], однако у больных с легким течением БА подобный эффект не был зарегистрирован [22]. Вакцина, содержащая IL-4-пептид, при введении мышам вызывала образование высоких титров IgG к IL-4, что уменьшало аллергениндуцированный воспалительный процесс в легких и гиперреактивность бронхов. Разработан антагонист IL-4- и IL-13рецепторов, который одновременно связывается с обоими рецепторами и блокирует действия IL-4 и IL-13. Данное соединение в настоящее время проходит 2-ю фазу клинических испытаний, сообщается о снижении аллергениндуцированной поздней астматической реакции у больных БА. Полагают, что перспективными для лечения тяжелой БА могут быть анти-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

тела к человеческому интерлейкину 13 – анти-IL-13-IgG4 моноклональные антитела (ЛС CAT-354) и IL-13Rα2растворимая форма рецептора, блокирующие эффекты IL-13 [73]. Мощное иммуносупрессивное и противовоспалительное действие IL10 позволяет предположить, что назначение IL-10 может быть полезно в лечении астмы. Рекомбинантный человеческий IL-10 применяется при лечении болезни Крона и псориаза, достаточно хорошо переносится, вызывая лишь обратимую дозозависимую анемию и тромбоцитопению. Проходят экспериментальные испытания препараты агонистов IL-10 рецепторов [19]. Показано, что витамин D3 в сочетании с ГКС может восстановить секрецию IL-10 Тh2-клетками у пациентов с тяжелой астмой [67]. Поскольку IL-12 вызывает пролиферацию Th1, стимулирует Th1клетки и продукцию IFN-γ, ингибирует синтез IgE, были проведены исследования его действия у больных БА. Однако использование препарата было прекращено из-за отсутствия клинической эффективности, несмотря на значительное сокращение количества эозинофилов в крови и мокроте пациентов, кроме того, системное введение IL-12 оказывало токсическое действие. Рассматривается возможность интраназального применения IL-12, связанного с фрагментами полиэтиленгликоля [56]. 19

Иммуносупрессирующие препараты. В качестве иммуносупрессирующей терапии при БА применялись тролеандомицин, ауранофин, циклоспорин, метотрексат. Препараты оказывают иммуносупрессирующий эффект на активность Т-клеток. В ряде случаев удавалось снизить дозу кортикостероидов, но их применение при БА остается сомнительным из-за большой вариабельности эффектов, большого количества побочных реакций и ограниченного клинического опыта [46]. Установлена эффективность и безопасность применения ингаляций ультранизких доз алкилирующего препарата мелфалан и циклоспорина у пациентов со среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА; выявлен иммуномодулирующий эффект данных ЛС [4]. Антагонисты хемокиновых рецепторов. Низкомолекулярные антагонисты хемокиновых рецепторов CCR3, CCR4, CCR8, и CRTH2 принимают участие в активации Th2клеток в легких. В эксперименте показано, что препараты антагонистов хемокиновых рецепторов предотвращают активацию и вовлечение эозинофилов в воспалительный процесс в нижних дыхательных путях. Селективные пероральные антагонисты ССR3, а также композиция антагониста ССR3 и антагониста Н1рецепторов разрабатываются многими фармацевтическими компаниями

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

и некоторые из них проходят клинические испытания [20, 68]. Проходит 2-ю фазу клинических испытаний ингаляционный РНК-олигоонуклеотид (RNAtargeting oligonucleotides TPIASM8) против рецептора CCR3 и общей субъединицы β для рецепторов IL-3, IL-5 и GM-CSF. Недавно разработаны и проходят клинические испытания антагонисты CCR8 и CCL1-рецепторов,CCR8 лиганд-антагонист [43, 57, 59]. Представляет большой интерес изучение эффективности антагониста CRTH2 у больных БА [61], которой ослабляет простагландин D2-индуцированную бронхиальную гиперреактивность и эозинофилию дыхательных путей. Предполагается потенциальная роль в лечении астмы CCR5 агониста и агониста рецептора сфингозина FTY720, подавляющего миграцию Т-лимфоцитов в ткани, пролифирацию и продукцию Т-клетками цитокинов. Модуляторы транскрипционных факторов. В патогенезе БА ключевую роль играют такие компоненты воспалительного каскада, как провоспалительные белки – цитокины, хемокины, ростовые факторы, ферменты, рецепторы и молекулы адгезии. Повышенная экспрессия этих белков формируется в результате изменений транскрипции генов, которая регулируется посредством транскрипционных факторов – бел20

ков, связывающихся с ДНК. Многие факторы транскрипции причастны к дифференцировке Th2-лимфоцитов и усилению Th2-опосредованного воспалительного процесса, например, NF-κB, AP-1, GATA-3, STAT-1, STAT-6, NFATs и др. Для лечения БА разрабатываются несколько новых соединений, взаимодействующих с конкретными транскрипционными факторами или влияющих на пути их активации. В эксперименте испытаны ингибиторы NF-κB и AP-1, продемонстрировано ослабление эозинофилии дыхательных путей, гиперреактивности бронхов, продукции антител, синтеза IL-4, IL-5, IL-13 в легких [33, 39]. Представляет интерес разработка ингибитора транскрипционного фактора GATA-3, одновременно подавляющего несколько провоспалительных цитокинов Th2 [40]. Проходит клиническое испытание олигонуклеотида АVТ-01, блокирующего деятельность SТAT1 – промежуточного преобразователя внутриклеточного сигнала и сигнала активации транскрипции Th1-клеток. В периферических тканях SТAT1 регулирует хоминг антиген-специфических Тh1клеток через индукцию хемокинов CXCL9, CXCL10, CXCL11 и CXCL16. Нуклеарный фактор активации лимфоцитов NFATs включает семейство цитоплазматических и ядерных факторов транскрипции, которые

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

активируются при стимуляции рецепторов, связанных с мобилизацией кальция. В стимулированных T-клетках NFATs участвует в регуляции пролифирации и Th1/Th2 продукции цитокинов. Иммуносупрессивные лекарственные средства, такие, как циклоспорин и FK506 (такролимус) подавляют дефосфорилирование NFATs и являются ингибиторами IL-2. Разработан новый ингибитор Th1/Th2 продукции цитокинов – Bis (трифторметил) pyrazoles, терапевтическая активность которого в 10 раз превышает активность циклоспорина в отношении ингибировнаия синтеза IL-2, показано торможение IL-4, IL-5, IL-8 и CCL11 [28, 34]. Ингибитор активности Th2клеток – суплатаст тозилат. Suplatast tosilate является новым пероральным ингибитором Th2. Селективно ингибирует выделение Th2-клетками IL-4 и IL-5, ослабляет хемотаксис эозинофилов и адгезию эозинофилов к эндотелиальным клеткам. В процессе проводимой терапии больные с легкой и среднетяжелой БА уменьшили дозу иГКС, отмечено улучшение функции легких, подавление гиперреактивности бронхов и эозинофильного воспаления [25, 64]. Селективные ингибиторы митогенактивированной протеинкиназы p38 МAPК для перорального и ингаляционного введения разработаны для клинических испытаний [36]. 21

Ингибитор p38 МАРК оказывает влияние на транскрипцию генов, кодирующих синтез многих воспалительных посредников, таких как TNF-α, IL-4, IL-5, IL-8, RANTES и эотаксин, и считается важным в патогенезе астмы. Селективные ингибиторы p38 MAPК ингибируют синтез многих цитокинов, хемокинов и воспалительных ферментов и оказывают тормозящее влияние на синтез Th2цитокинов. Разработаны и прошли 1-ю фазу клинических испытаний на здоровых добровольцах селективные ингибиторы янускиназы (Jun NH2-terminal kinases). Таким образом, до настоящего времени БА является серьезной проблемой здравоохранения, пристальное внимание уделяется поискам наиболее эффективных средств ее лечения. В клинической практике сегодня используются противовоспалительные средства с доказанной высокой эффективностью, например, иГКС или их комбинации с β2агонистами длительного действия. Но эти препараты не лишены побочных эффектов, у ряда пациентов малоэффективны, не оказывают влияния на ремоделирование дыхательных путей и, самое главное, после их отмены симптомы БА возобновляются. Представляется чрезвычайно важным информировать как врача, так и больного о преимуществах САВ перед фармакотерапией,

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

о безопасных и эффективных неинъекционных методах введения лечебных аллергенов и разработках новых рентабельных аллерговакцин. В стадии разработки, на этапе экспериментальных и клинических исследований находится множество новых иммуномодуляторов, оказывающих влияние на Th2-клетки, которым отводится центральная роль в патогенезе астмы. Создание препаратов этой группы является перспективной терапевтической стратегией, некоторые из них, вероятно, смогут не только контролировать симптомы и изменять естественный ход развития астмы, но и предотвращать болезнь или вылечивать больного. ЛИТЕРАТУРА 1. Выхристенко Л.Р., Новиков П.Д., Янченко В.В. // Иммунология, аллергология, инфектология. – 2001. – № 1. – C. 69–78. 2. Выхристенко Л.Р., Янченко В.В., Дудко Н.В. и др. // Вестн. ВГМУ. – 2010. – T. 9, № 2. – C. 82–86. 3. Гурьянова С.В., Козлов И.Г., Мещерякова Е.А. и др. // Иммунология. – 2009. – № 5. – C. 305–308. 4. Зыков К.А. Клинико-иммунологические и морфологические изменения при терапии бронхиальной астмы иммунодепрессивными препаратами: дис. … д-ра мед. наук. – М., 2009. – 210 с. 5. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред. А.Г. Чучалина. – М., 2002. – 272 с. 6. Нестерова И.В. // Астма. – 2009. – T. 10, № 1. – C. 20–22. 7. Новиков Д.К. Клиническая аллергология. – Минск, 1991. – 511 с. 8. Новиков Д.К., Выхристенко Л.Р. // Аллергология и иммунология. – 2003. – T. 4, № 2. – C. 37–50. 9. Новиков Д.К., Выхристенко Л.Р., Смирнова О.В. // Аллергология и иммунология. – 2008. – Т. 9, № 4. – С. 478–480. 10. Новикова Н.Д., Новикова В.И., Новиков Д.К. 22

// Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2003. – № 4. – C. 52–56. 11. Семенов Б.Ф., Зверев В.В., Хаитов Р.М. // Иммунология. – 2009. – № 6. – C. 324–335. 12. Сокуренко С.И., Федосеев А.Н., Бондаренко Н.Л. и др. Проблемы и перспективы терапии бронхиальной астмы // Успехи клинической иммунологии и аллергологии» / Под ред. А.В. Караулова. – М., 2001. – Т. 2. – 356 с. 13. Черняк Б.А., Воржева И.И. // Практическая медицина. – 2009. – № 3 (35). – C. 55–58. 14. Abramson M.J., Puy R.M., Weiner J.M. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2003. – Vol. 4. – CD001186. 15. Adkis M, Akdis CA. // J. Allergy Clin. Immunol. – 2007. – Vol. 119. – P. 780–789. 16. Allam J.P., Peng W.M., Appel T. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 2008. – Vol. 121, N 2. – P. 368–374. 17. Antero G., Palma-Carlos M., Palma-Carlos L. // Int. Journ. on Immunorehabilitation. – 2010. – Vol. 12, N 1. – P. 8–11. 18. Antico A., Pagani M., Crema A. // Allergy. – 2006. – Vol. 61. – P. 1236–1237. 19. Barnes P.J. // Cytokine Growth Factor Rev. – 2003. – Vol. 14, N. 6. – P. 511–522. 20. Batt D.G., Houghton G.C., Roderick J. et al. // Bioorg. Med. Chem .Lett. – 2005. – Vol. 15, N. 3. – P. 787–791. 21. Blumberga G., Groes L., Haugaard L. et al. // Allergy. – 2006. – Vol. 61, N 7. – P. 843–848. 22. Borish L.C., Nelson H.S., Corren J. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 2001. – Vol. 107, N 6. – P. 963–970. 23. Broide D., Schwarze J., Tighe H. et al. // J. Immunol. – 1998. – Vol. 161. – P. 7054–7062. 24. Calderon M.A., Alves B., Jacobson M. et al. // Cochrane Database of Systemic Reviews. – 2007. – 1: CD001936. 25. Caramori G., Adcock I. // Pulm. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 16, N 5. – P. 247–277. 26. Caramori G., Groneberg D., Ito K. et al. // Journ. of Occupational Medicine and Toxicology. – 2008. – Vol. 3 (suppl. 1). – S6. 27. Chapman M.D., Smith A.M., Vailes L.D. et al. // Allergy and Asthma Proceeding. – 2002. – Vol. 23, N 1. – P. 5–8. 28. Chen Y., Smith M.L., Chiou G.X. et al. // Cell Immunol. – 2002. – Vol. 220, N 2. – P. 134–142. 29. Cox L., Li J.T., Nelson H. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 2007 – Vol. 120. – P. 25–85. 30. Cox S., Linnemann L., Nolte H. et al. // Allergy Clin. Immunol. – 2006. – Vol. 117, N 5. – P. 1021–1035. 31. Creticos P.S., Schroeder J.T, Hamilton R.G.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры et al. // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 355. – P. 1445–1455. 32. Desfougeres J.L., Sohier D., Freedman K. et al. Perception of asthma control by patient: results of survey in 5 european countries // ERS. – 2007. – Session 172. 33. Desmet C., Gosset P., Henry E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2005. – Vol. 172, N 6. – P. 671–678. 34. Djuric S.W., BaMaung N.Y., Basha A. et al. // J. Med. Chem. – 2000. – Vol. 43, N 16. – P. 2975–2981. 35. Drachenberg K.J., Wheeler A.W., Stuebner P. et al. // Allergy. – 2001. – Vol. 56. – P. 498–505. 36. Duan W., Wong W.S. // Curr. Drug Targets. – 2006. – Vol. 7, N 6. – P. 691–698. 37. Dunsky F.H., Goldstein M.P., Dvorin D.J. et al. // Allergy. – 2006. – Vol. 61. – P. 1235. 38. Fanucchi M.V., Scheledle E.S., Baker G.L. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2004. – Vol. 170. – P. 1153–1157. 39. Fichtner-Feigl S., Fuss I.J., Preiss J.C. // J. Clin. Invest. – 2005. – Vol. 115, N 11. – P. 3057–3071. 40. Finotto S., De Sanctis G.T., Lehr H.A. et al. // J. Exp. Med. – 2001. – Vol. 193, N 11. – P. 1247–1260. 41. Flood-Page P., Menzies-Gow A., Phipps S. et al. // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 112. – P. 1029–1036. 42. Flood-Page P., Swenson C., Faiferman I. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 176. – P. 1062–1071. 43. Fox J.M., Najarro P., Smith G.L. et al. // J. Biol. Chem. – 2006. – Vol. 281, N 48. – P. 36652–36661. 44. Gauvreau G.M., Hessel E., Boulet et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2006. – Vol. 174. – P. 15–20. 45. Gidaro G.B., Marcucci F., Sensi L. et al. // Clin. Exp. Allergy. – 2005. – Vol. 35. – P. 565–571. 46. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2008 (update). The GINA reports are available. – 2008. – Mode of access: http://www. ginasthma.org – 92 p. – Date of access: 09.03.2011. 47. Hawrylowicz C.M., O’Gara A. // Nat. Rev. Immunol. – 2005. – Vol. 5. – P. 271–83. 48. Herz U. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1998. – Vol. 102. – P. 867–874. 49. Holgate S., Bisgaard H., Bjermer L. et al. // Eur. Respir. J. – 2008. – Vol. 32. – P. 1433–1442. 50. Horner A.A., Redecke V., Raz E. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. – 2004. – Vol. 4. – P. 555–561. 51. Horner A.A., Van Uden J.H., Zubeldia J.M. et al. // Immunol. Rev. – 2001. – Vol. 179. – P. 102–118. 52. Karras J.G., Crosby J.R., Guha M. et al. // Am. J. Respi. Cell Mol. Biol. – 2007. – Vol. 36, N 3. – P. 276–285. 53. Klunker S., Saggar L., Seyfert-Margolis V. et al. 23

// J. Allergy. Clin. Immunol. – 2007. – Vol. 120. – Р. 688–695. 54. Krieg A.M. // Nat. Rev. Drug Discov. – 2006. – Vol. 5. – P. 471–484. 55. Leckie M., Brinke A., Khan J. et al. // Lancet. – 2000. – Vol. 356. – P. 2144–2148. 56. Lim S., Crawley E., Woo P. et al. // Lancet. – 1998. – Vol. 352, N 9122. – P. 113–132. 57. Marro M.L., Daniels D.A., Andrews D.P. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2006. – Vol. 349, N 1. – P. 270–276. 58. Mosbech H., Dreborg S., Madsen F. et al. // Allergy. – 1987. – Vol. 42. – P. 451–455. 59. Norman P. // Exp. Opin. Ther. Patents. – 2007. – Vol. 17, N 4. – P. 465–469. 60. Parks K., Casale T. // Allergy. Asthma. Proc. – 2006. – Vol. 2 (suppl. 1). – Р. 33–36. 61. Pettipher R., Hansel T.T., Armer R. // Nat. Rev. Drug Discov. – 2007. – Vol. 6, N 4. – P. 313–325. 62. Philippe J., Bousquet., Linda S. Cox. et al. // WAO Journal. – 2009. – P. 233–281. 63. Rosenwasser L.J., Busse W.W., Lizambri R.G. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 2003. – Vol. 112. – P. 563–570. 64. Sano T., Nakamura Y., Yanagawa H. et al. // Lung. – 2003. – Vol. 181, N 4. – P. 227–235. 65. Santeliz J.V., Van Nest G., Traquina P. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 2002. – Vol. 109. – P. 455–462. 66. Senna G., Ridolo E., Calderon M. et al. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. – 2009. – Vol. 9, N 6. – P. 544–548. 67. Sitkauskiene B., Radinger M., Bossios A. et al. // Respir. Res. – 2005. – Vol. 6. – P. 33. 68. Suzuki K., Morokata T., Morihira K. et al. // Eur. J. Pharmacol. – 2007. – Vol. 563, N 1–3. – P. 224–232. 69. Takaiwa F. // Immunol. Allergy Clin. North. Am. – 2007. – Vol. 27, N 1. – P. 129–139. 70. Taudorf E., Laursen L.C., Lanner A. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 1987. – Vol. 80. – P. 153–161. 71. TePas E.C., Hoyte E.G., McIntire J.J. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. – 2004. – Vol. 92, N 1. – P. 1–2. 72. Urbach E., Gottlieb P. Allergy. – 2nd ed. – New York, 1946. – 968 р. 73. US National Institutes of Health. – 2011. – Mode of access: http://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT00873860. – Date of access: 09.03.2011. 74. van Neerven R. J. // Clin. Exp. Allergy. – 1998. – Vol. 28. – P. 808–816. 75. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases // Allergy. – 1998. – Vol. 53 (suppl. 44). – Р. 1–42.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

доц. Ходюкова А.Б., к.м.н. Батуревич Л.В. Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Лабораторное исследование выпотных жидкостей Резюме. Лабораторное исследование выпотной жидкости имеет большое значение для диагностики различных заболеваний, сопровождающихся образованием транссудатов и экссудатов, а также для мониторирования проводимого лечения инфекционных и опухолевых процессов. Ключевые слова: выпотные жидкости, транссудат, экссудат, лабораторное исследование. Summary. Laboratory research of synovial fluid is great importance for diagnostics of the various diseases, accompanying by education transudates and exsudates, and also for monitoring spent treatment of infectious and tumoral processes. Keywords: synovial fluids, transudate, exsudate, laboratory research.

Выпотные жидкости образуются в серозных полостях. Серозные полости покрыты серозными оболочками, образованными соединительной тканью. Серозная оболочка состоит из нескольких слоев эластических и коллагеновых волокон, кровеносных и лимфатических сосудов, обильно снабжена нервными окончаниями. Поверхность серозных оболочек покрыта одним слоем мезотелия, расположенного на базальной мембране. Мезотелий имеет мезенхимальное происхождение. Кровеносные, лимфатические сосуды и серозная оболочка участвуют в процессах транссудации и реабсорбции серозных жидкостей. Серозная жидкость способствует свободному перемещению внутренних органов в необходимых для них жизненных пределах [1]. Состав серозных жидкостей постоянно обновляется за счет фильтрации и реабсорбции плазмы крови и лимфы. Несмотря на это, биохимический и клеточный состав серозных жидкостей практически постоянен и меняется в малых пределах.

здоровом организме в серозных полостях имеется небольшое количество жидкости. Увеличение количества жидкости в серозных полостях наблюдается при патологических процессах. Выпотные жидкости подразделяются на транссудаты и экссудаты. Основное отличие между различными видами выпота заключается в способе образования избытка жидкости в серозных полостях. Транссудаты образуются при нарушении гидростатического и коллоидно-осмотического давления 24

крови, лимфе, серозных полостях. Основные причины, способствующие образованию транссудата: 1) повышение венозного давления при недостаточности кровообращения, заболеваниях почек, циррозе печени. При этом образование транссудата является результатом увеличения проницаемости капилляров; 2) повышение проницаемости капиллярных сосудов, вызванное различными токсинами, повышением температуры и расстройствами питания; 3) снижение концентрации белка в сы-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

воротке крови, что приводит к снижению коллоидно-осмотического давления, приводящему к образованию отеков и транссудатов; 4) закупорка лимфатиче-ских сосудов, приводящая к образованию хилезных транссудатов [3]. При этом серозные оболочки не вовлечены в первичный патологический процесс. Экссудаты образуются при первичном поражении и/или вовлечении сероз-ных оболочек в воспалительный процесс. Иногда выпотные жидкости имеют смешанный характер. Для правильной постановки клинического диагноза и оценки клинической ситуации необходимо качественное проведение основных лабораторных тестов и грамотная интерпретация полученных результатов [4]. Получение выпотных жидкостей осуществляется при пункции серозных полостей в условиях стационара специально обученным медицинским персоналом. Выпот собирается в чистую и при необходимости стерильную посуду. Если получено большое количество выпота, в лабораторию доставляется часть выпота, но обязательно последняя порция, так как она наиболее богата клеточными элементами. Для предотвращения свертывания выпота, что приводит к обеднению клеточными элементами, можно пользоваться антикоагулянтами (цитрат натрия, ЭДТА). Следует избегать использования в качестве 25

антикоагулянта гепарина, так как он приводит к изменению морфологии и деструкции клеточных элементов [4]. При проведении лабораторного исследования выпотной жидкости решается вопрос принадлежности выпота к транссудату или экссудату. При этом оцениваются физические, химические и микроскопические свойства выпота. При исследовании физических свойств выпотной жидкости определяют цвет, прозрачность, консистенцию. Цвет и прозрачность выпотной жидкости зависят от содержания в ней белка и клеточных элементов. Консистенция зависит от наличия и количества муцина и псевдомуцина. По макроскопическим свойствам и микроскопической картине различают серозные, серозно-гнойные, гнойные, гнилостные, геморрагические, хилезные, хилусподобные, холестериновые выпоты. Серозные выпоты могут быть как транссудатами, так и экссудатами. Они бывают прозрачные иногда мутные из-за примеси фибрина и клеточных элементов (в этом случае говорят о серознофибринозных экссудатах), окрашены в желтоватый цвет различной интенсивности. Микроскопически в серозно-фибринозных экссудатах определяются большое количество лимфоцитов. Такие выпоты наблюдаются при различной патологии, например при туберкулезе, ревма-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

тизме, сифилисе и т.д. Серозногнойные, гнойные экссудаты мутные, желтовато-зеленые с обильным, рыхлым осадком. Гнойные выпоты наблюдаются при эмпиеме плевры, перитонитах и др. Гнилостные экссудаты мутные, серо-зеленого цвета с резким гнилостным запахом они характерны для гангрены легкого и других процессов, сопровождающихся распадом ткани. Геморрагические экссудаты мутные, красноватого или буровато-коричневого цвета. Микроскопически в геморрагических экссудатах отмечается большое содержание измененных или неизмененных эритроцитов, что зависит от периода заболевания. Геморрагические экссудаты часто наблюдаются как при новообразованиях, так и при заболеваниях неопухолевой природы, например при травмах, инфарктах легкого, геморрагических диатезах. Хилезные экссудаты мутные, молочного цвета при добавлении эфира просветляются. Они содержат мелкие жировые капли и наблюдаются при разрушении крупных лимфатических сосудов при травмах, абсцессах, опухолях и других патологических состояниях. При этом лимфа из поврежденных лимфатических сосудах попадает в серозную полость и определяет особенность физических, химических и микроскопических свойствах выпотной жидкости [4, 5]. 26

Хилусподобные экссудаты мутные, имеют молочный цвет и образуются при обильном распаде клеток с признаками жировой дистрофии. Добавление эфира не просветляет либо частично просветляет хилусподобные экссудаты. Такой выпот наблюдается при саркоидозе, туберкулезе, новообразованиях, атрофическом циррозе печени [2]. Холестериновые экссудаты густые, мутные с желтовато буроватым цветом имеют перламутровый блеск. Микроскопически отмечается большое содержание лейкоцитов, кристаллов холестерина, жирных кислот и гематоидина. Подобные экссудаты образуются при осумковании жидкостей в серозных полостях при хроническом протекании воспалительного процесса и наблюдаются при туберкулезе, злокаче-ственных новообразованиях. При проведении биохимического исследования выпотной жидкости необходимо одновременно производить забор венозной крови для определения градиента сыворотка/ выпотная жидкость для ряда биохимических показателей. Химические свойства серозных жидкостей зависят от биохимических показателей сыворотки крови. Низкомолекулярные соединения в серозных жидкостях находятся в концентрациях близких к сывороточным, концентрация же высокомолекулярных соеди-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

нений ниже в выпотных жидкостях, чем в сыворотке [2]. В выпотных жидкостях возможно определение любого биохимического показателя, который определяется в сыворотке крови. Биохимические показатели определяют после центрифугирования выпотной жидкости. Для дифференцировки транссудатов и экссудатов имеет значение отношения биохимических показателей выпотной жидкости к таковым в сыворотке крови (см. таблицу) [2]. Уровень общего белка в выпотных жидкостях важен в дифференциации экссудатов и транссудатов. Самая низкая концентрация общего белка в выпоте наблюдается у пациентов с нефротическим синдромом, самая высокая – в плевральной жидкости у больных туберкулезом легких. Концентрация холестерина также отличается в транссудатах и экссудатах. Транссудаты содержат более низкую концентрацию холеТаблица

стерина, чем экссудаты. В экссудатах при злокачественных новообразованиях концентрация холестерина превышает 1,6 ммоль/л. Концентрация глюкозы в серозной жидкости совпадает с ее концентрацией в сыворотке крови. Уровень глюкозы в экссудате определяется гликолитическими свойствами микробов и лейкоцитов. Уровень глюкозы снижается в выпотных жидкостях при новообразованиях и может отражать активность опухолевого процесса. Очень низка концентрация глюкозы в экссудате является плохим прогностическим признаком. Низкий уровень лактата в выпотной жидкости указывает на неинфекционную этиологию процесса (в норме концентрация лактата в серозной жидкости составляет 0,67–5,2 ммоль/л). При злокачественных новообразованиях в выпотной жидкости наблюдается высокая концентрация лактата. Активность фермента ЛДГ в экссуда-

Биохимические критерии дифференциации транссудатов и экссудатов Показатель

Транссудат

Экссудат

5–25 г/л (менее 0,5)

Выше 30 г/л (более 0,5)

Альбумины/глобулины

2,5–4,0

0,5–2,0

ЛДГ (выпот/сыворотка)

Менее 0,6

Более 0,6

Менее 1,6 ммоль/л

Более 1,6 ммоль/л

1,005–1,015

Выше 1,015

7,35–7,45

Менее 7,2

Общий белок (выпот/сыворотка)

Холестерин Относительная плотность рН

П р и м е ч а н и е: ЛДГ – фермент лактатдегидрогеназа.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

тах выше, чем в транссудатах и является важным дифференциальным признакам [2, 3, 4, 5]. Для дифференциации транссудатов и экссудатов используют пробу Ривальта которая определяет в выпотной жидкости наличие серомукоида. Проба Ривальта положительна в экссудате и отрицательна в транссудате. В серозных жидкостях смешанного генеза проба Ривальта не всегда информативна. Ведущую роль в дифференциации транссудата и экссудата диагностике имеет микроскопическое исследование. Микроскопическое исследование выпотных жидкостей включает исследование нативных препаратов, подсчет цитоза в камере (при необходимости) и исследование окрашенных препаратов для дифференцировки клеточных элементов. При микроскопическом исследовании выпотной жидкости выявляют клеточные и неклеточные элементы. Среди клеточных элементов обнаруживают клетки крови (эритроциты, лейкоциты, гистоицитарные элементы), мезотелиоциты, клетки злокачественных новообразований. Среди неклеточных элементов обнаруживают клеточный детрит (осколки ядер, цитоплазмы и т.д.), капли жира, кристаллы холестерина, гематоидина, Шарко– Лейдена. В транссудатах в отличие от экссудатов микроскопически выявляются преимущественно лимфоциты и мезотелиоциты [2, 3, 4, 5]. 28

Исследование нативных препаратов имеет ориентировочный характер. Можно обнаружить и идентифицировать эритроциты, лейкоциты, опухолевые клетки, мезотелиальные клетки, кристаллические образования. Четкая дифференцировка лейкоцитов, гистиоцитарных элементов, а также мезотелиальных и опухолевых клеток возможна лишь в окрашенных препаратах. Количественное определение содержания клеточных элементов в выпотной жидкости осуществляется в камере Горяева. Для разведения выпота при необходимости пользуются изотоническим раствором хлорида натрия. При необходимости лизиса эритроцитов пользуются гипотоническим раствором хлорида натрия. Определение цитоза может быть использовано для мониторирования проводимого лечения и контроля его эффективности. Исследование выпотных жидкостей в окрашенных препаратах является основным методам микроскопического исследования. Клеточный состав выпотных жидкостей отличается разнообразием. Среди лейкоцитов наиболее часто встречаются нейтрофилы. Нейтрофилы в небольшом количестве присутствуют в выпоте любого характера. Нарастание количества нейтрофилов в выпотной жидкости указывает на неблагоприятный прогноз. При преобладании и увеличении количества нейтрофи-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

лов экссудат приобретает гнойный характер. Наличие нейтрофилов с дегенеративными признаками в экссудате, а также нарастание этих признаков свидетельствует о тяжести процесса. Фагоцитарная активность нейтрофилов – благоприятный признак. Лимфоциты в выпотных жидкостях в меньшей степени подвергнуты дегенеративным изменениям, чем нейтрофилы. Экссудаты с преобладанием лимфоцитов наблюдаются при туберкулезном поражении либо при злокачественных новообразованиях. Эозинофилы в выпотной жидкости имеют вид клеток с бисегментарными ядрами и оранжевой гранулярной зернистостью. Эозинофильный характер имеет выпот при количественном содержании эозинофилов более 10% клеточного состава. Эозинофильные выпоты могут наблюдаться при паразитарных заболеваниях, аллергических реакциях, туберкулезном процессе, новообразованиях. На начальных этапах диссеминации злокачественной опухоли по серозным полостям часто наблюдается повышение содержания эозинофилов в выпотных жидкостях. Повышение содержания эозинофилов в выпотных жидкостях наблюдается при по-вторных исследованиях в случае попадания в серозные полости воздуха либо крови во время проведения медицинских 29

манипуляций или травмах, например при пункции плевральной полости, травматическом гематороксе. Появление и увеличение количества плазматических клеток в выпотной жидкости наблюдается при затяжном течении воспалительного процесса. Плазматические клетки в выпотных жидкостях выглядят так же, как в крови. В выпотной жидкости часто встречаются гистиоциты и макрофаги. Гистиоциты характеризуются разнообразной формой и размерами. Ядро имеет овальную или бобовидную форму с нежной структурой хроматина, цитоплазма может иметь цвет от серовато-голубоватого до базофильного. Макрофаги отличаются от гистиоцитов наличием в цитоплазме признаков фагоцитоза [2, 3, 4, 5]. Мезотелиоциты – это клетки мезотелия, выстилающего серозную оболочку. Они очень реактивны. Мезотелиоциты могут присутствовать в препарате единичными или в виде скоплений. При патологических процессах могут выявляться дегенеративные, дистрофические и пролиферативные изменения мезотелиальных клеток. Мезотелиоцит имеет диаметр 12–30 мкм, округлую или овальную форму, ядро расположено центрально либо слегка эксцентрично, хроматин в ядре расположен равномерно, имеет мелкозернистую структуру, цитоплазма

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Проблемные статьи и обзоры

широкая, имеющая цвет от нежно голубого до синего [2, 3, 4, 5]. Клетки злокачественных новообразований в выпотной жидкости обнаруживаются при первичном (мезотелиоме) или вторичном (прорастание или метастазирование из других органов и тканей) поражении серозной оболочки. В большинстве случаев вопрос о первичном или вторичном поражении серозных оболочек опухолевым процессом решить трудно. Достоверным для диагноза злокачественного новообразования является обнаружение комплексов клеток с выраженными при-

знаками злокачественности. Для подтверждения характера неопластического процесса необходимо заключение цитолога. ЛИТЕРАТУРА 1. Лайт Р. У. Болезни плевры / Пер. с англ. – М.: Медицина, 1986. – 376 с. 2. Выпотные жидкости. Лабораторное исследование / В.В. Долгов, И.П. Шабалова, И.И. Миронова и др. – Тверь: Изд-во «Триада», 2006. – 161 с. 3. Лабораторные методы клинического исследования / Под ред. проф. М. Тульчинского. – Варшава: Польское гос. мед. изд-во, 1965. – 809 с. 4. Методы клинических лабораторных исследований: учебник / Под ред. проф. В.С. Камышникова. – 3-е изд., перераб. и доп. – М.: МЕДпрессинформ, 2009. – 752 с. 5. Справочник по клиническим лабораторным исследованиям / Под ред. Е.А. Кост. – М.: Медицина, 1975. – 382 с.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Тябут Т.Д., Буглова А.Е., Тябут Г.Д. Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск Витебский Государственный ордена Дружбы народов медицинский университет

Аэртал – возвращение в клиническую практику врачей Беларуси Tyabut T.D., Buglova A.E., Tyabut G.D. Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk Vitebsk State Order of Peoples’ Friendship Medical University, Belarus

Airtal – return to clinical practice of Belarusian doctors Резюме.Статья посвящена анализу литературных данных, описывающих результаты экспериментальных и клинических исследований эффективности и безопасности ацеклофенака (аэртала), представителя неселективных НПВС. Представлены данные по применению ацеклофенака у пациентов с остеоартрозом, ревматоидным артритом, спондилоартритом и при остром и хроническом болевых синдромах. Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные средства, аэртал, ацеклофенак, осеоартрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, боль. Summary. The article deals with the analysis of literature data, which describe the results of experimental and clinical studies of the efficacy and safety of Aceclofenac (Airtal), as a non-selective nonsteroidal antiinflammatory drug. There are presented data about the administration of Aceclofenac in patients with osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis and in patients with acute and chronic pain syndromes. Keywords: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Airtal, Aceclofenac, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, pain.

естероидные противовоспалительные средства (НПВС) заняли большую нишу среди используемых в клинической практике препаратов. Уникальность их свойств (обезболивающее, жаропонижающее, противовоспалительное, иммуномодулирующее) определяет использование препаратов данной группы врачами различных специальностей. НПВС – лекарственные средства первого ряда в купирова32

нии болевых синдромов различной природы. НПВС активно назначаются для купирования симптомов воспаления в ревматологии, неврологии, гинекологии. При использовании НПВС наряду с оценкой эффективности всегда стоит проблема безопасности применения, риска развития побочных эффектов. Механизм действия НПВС связан с подавлением активности изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ) –

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов Рисунок 1 Структура ацеклофенака

Рисунок 2 Структура дикло-

ЦОГ-1 и ЦОГ-2. В зависимости от избирательности подавления этих изоферментов НПВС разделили на препараты, которые блокируют оба изофермента – неселективные ингибиторы, и блокирующие преимущественно ЦОГ-1 или ЦОГ-2 – селективные ингибиторы. Риск развития наиболее опасных побочных эффектов НПВС – гастропатии и сердечнососудистых осложнений зависит от селективности препаратов. Подавление активности ЦОГ1 приводит к нарушению синтеза физиологически значимых простагландинов и развитию повреждения органов, функции которых ими регулируются – желудочно-кишечного тракта, печени, почек. В клинической практике часто используются неселективные ингибиторы ЦОГ. Поэтому появление новых или возвращение на фармацевтический рынок страны ранее присутствовавших препаратов, относящихся к НПВС, всегда требует анализа литературных данных об их эффектив-

ности и безопасности в различных клинических ситуациях. Ацеклофенак известен белорусским врачам более 10 лет. Однако длительное время препарат был недоступен для клинической практики. Возвращение оригинального ацеклофенака под торговым названием Аэртал, ОАО «Гедеон Рихтер», и возможность его широкого применения делает актуальным обзор литературы, позволяющий представить данные о клинической эффективности и безопасности препарата. Ацеклофенак (2-((2,6-дихлорфенил) амино)-фенил) ацетоксиацетиловой кислоты) имеет структурное сходство с хорошо известным и широко применяемым препаратом диклофенаком. Химическая структура препаратов представлена на рис. 1, 2. Ацеклофенак обладает высокой биодоступностью, быстро и полностью всасывается после перорального приема, что позволяет достигнуть пиковой концентрации в плазме через 1–3 часа. В человеческом

фенака натрия

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

организме он практически полно- клофенака – 50 мг. Ацеклофенак стью метаболизируется в печени, с существенно подавлял образование образованием биологически актив- ПГ Е2 (р<0,05), диклофенак не влиял ного 4-гидроксиацеклофенака (ос- на этот процесс (р>0,05) [6]. новной метаболит), диклофенака и Противовоспалительные эф4-гидрокси-диклофенака (около 5% фекты ацеклофенака связаны не от введенной дозы). Период полувы- только с ингибированием образоведения ацеклофенака составляет 4 вания ПГ Е2, но и ИЛ-1β и ФНО-α, часа, 70–80% экскретируется с мо- синтезируемых синовиоцитами чой, около 20% – с калом [1, 2]. [7–9]. Ингибирование ЦОГ-1, ЦОГ-2 и синПод влиянием ИЛ-1β и ФНО-α в теза простагландинов – ключевой хрящевой и костной тканях увеличимеханизм терапевтической эффек- вается синтез оксида азота, усилитивности НПВС и развития побочных вающего катаболические процессы эффектов. По данным Saraf S., со- в хрящевой ткани при ОА и оказываотношение ингибирующих концен- ющего провоспалительные эффекты траций ЦОГ-2/ЦОГ-1 у ацеклофенака в кости. Было установлено, что ацесоставляет 0,26, – это меньше, чем у клофенак, в отличие от пироксикама, эталонного селективного ингибитора в концентрациях 5 µg /мл и 10 µg/мл ЦОГ-2 целекоксиба, – 0,7, но боль- на 40 и 70% соответственно подаше, чем у рофекоксиба, – 0,12 [3]. вляет интерлейкин-стимулированный В исследовании, проведенном на синтез оксида азота человеческими эндотелиальных клетках бычьей аор- хондроцитами [10]. ты, было установлено, что для ингиИмеются литературные данные о бирования ЦОГ-2 и ЦОГ-1 необходимы том, что НПВС могут нарушать мегораздо меньшие концентрации аце- таболизм хрящевой ткани, ослабляя клофенака, чем с индометацином процессы синтеза и усиливая про[4]. Ацеклофенак избирательно ин- цессы деградации суставного хрягибирует активность ЦОГ-2 в неизме- ща. Ацеклофенак в дозах 0,4–10 µg/ ненных хондроцитах и хондроцитах мл значительно увеличивает синтез при остеоартрозе (ОА) [5], а также гликозаминогликанов (ГАГ) в хрящеобразование ПГ Е2 в синовиальной вой ткани пациентов с ОА и снижажидкости пациентов с острым про- ет ингибиторный эффект ИЛ-1. Для цессом в коленных суставах при сравнения: диклофенак в сходных ревматоидном артрите (РА). В ис- концентрациях не влияет на этот проследовании использованы суточные цесс, а напроксен в дозах 5–100 µg/ дозы ацеклофенака – 75 мг и ди- мл значительно ингибирует синтез 34

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

ГАГ в хрящевой ткани больных ОА [11]. Усиление синтеза ГАГ, блокируемого ИЛ-1, зависит от присутствия ростового фактора IGF-1 [12]. В исследованиях in vitro было показано, что ацеклофенак и мелоксикам, в отличие от диклофенака, дозозависимо увеличивают синтез протеогликанов и гиалуронана в хрящевых клетках пациентов с ОА [13]. Терапевтический эффект ацеклофенака при РА и ОА может быть также связан со снижением базальной или ИЛ-1β стимулированной продукции про-MMP-1 и про-ММР-3. Подобное действие характерно для основного метаболита ацеклофенака – 4-ОН-aceclofenac [14]. Суммируя представленные в литературе данные, можно отметить следующие фармакологические эффекты ацеклофенака: подавление экспрессии ЦОГ-2, угнетение синтеза простагландинов, ингибирование активности ИЛ-1,6, ФНО-α, подавление продукции оксида азота, стимуляция синтеза протеогликанов и гиалуроновой кислоты, ослабление ИЛ-1 опосредованного торможения синтеза ГАГ, ослабление экспрессии ММР-1 и ММР-3 [43]. Эффективность ацеклофенака, как и любого другого препарата, в первую очередь была доказана на экспериментальных моделях острого и хронического воспаления и клеточных культурах. Авторами ряда работ были получены данные о сходной 35

противовоспалительной активности ацеклофенака и диклофенака [15, 16]. Изучение безопасности применения препарата на экспериментальных животных показало, что число язв при введении в организм животных ацеклофенака было в 3,7–4,2 раза меньше, чем при использовании напроксена и диклофенака. Также показано, что проявления желудочно-кишечных кровотечений у крыс после однодневного лечения ацеклофенаком были значительно реже, чем при приеме диклофенака, однако после 4-дневного приема эти различия исчезали [17]. Клиническая эффективность ацеклофенака была доказана в ряде исследований у пациентов с ревматическими болезнями и болями различной природы. Проведенные исследования можно разделить на три группы: открытые исследования, плацебо-контролируемые исследования, сравнительные исследования ацеклофенака с другими НПВС. Открытое исследование выполнено у пациентов с ОА (86 человек) и РА (26 человек). Лечение ацеклофенаком в течение одного месяца приводило к статистически значимому снижению боли, ее усиление наблюдалось только через 12 месяцев наблюдения [18]. Эффективность ацеклофенака у пациентов с ОА оценивалась в двух

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

плацебо-контролируемых исследованиях. В первом из них, двойном слепом многоцентровом, в параллельных группах исследования 146 рандомизированных пациентов (средний возраст 61 год) получали ацеклофенак 100 мг в день или плацебо в течение 4 недель. Выраженность болевого синдрома при движении, в покое, ночью оценивали пациенты и врачи. К окончанию исследования интенсивность боли снизилась у 79% пациентов, получавших ацеклофенак, и у 52% – в группе плацебо (р=0,005) [19]. В другом двойном слепом исследовании 60 пациентов в возрасте 48–64 года были рандомизированы в две группы, получавшие ацекофенак 100 мг дважды в день или плацебо в течение 28 дней. При включении в исследование пациенты имели выраженный болевой синдром. После лечения только один пациент из группы, получавшей ацеклофенак, испытывал сильную боль: в группе плацебо – 14 человек (p<0,001). Достоверные различия уровней боли получены и в промежуточные периоды исследования – на 7, 14, 21 и 28-й дни. Исследователи оценили эффект как хороший у 23 из 29 пациентов, леченных ацеклофенаком: в группе плацебо – у 1 из 29 [20]. Оценка эффективности и безопасности ацеклофенака в сравнении с другими НПВС представлена во многих работах. Сравнительная 36

характеристика эффективности ацеклофенака и диклофенака у пациентов с ОА оценивалась в 6 исследованиях. В одном из них 20 пациентов получали ацеклофенак 75 мг и 19 – диклофенак 50 мг дважды в день. Оценивалась боль в покое, при движении и при пальпации. Через 6 дней лечения уровень боли относительно исходного уровня снизился в обеих группах (p<0,01). Улучшение функции суставов отмечено у 71,4% пациентов в группе ацеклофенака и у 52,9% – в группе диклофенака. По мнению врачей, эффективность была значительно выше в группе ацеклофенака: оценивалась как очень хорошая у 70% пациентов, получавших ацеклофенак, и только у 36,8% больных, получавших диклофенак [21]. Исследование Diaz C. et al. подтвердило высокую эффетивность ацеклофенака у пациентов с ОА при 4-недельном лечении, а также показало, что продолжительность эффекта разовой дозы ацекофенака составляет 6–12 часов, а дикофенака – 4–6 часов [22]. Длительный (трехмесячный) прием сравниваемых препаратов (116 пациентов в группе ацеклофенака и 113 в группе диклофенака) показал возможность достижения значительного снижения спонтанной боли, тяжести заболевания и боли при физических нагрузках на протяжении всего периода лечения. Авторами

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

исследования не было выявлено принципиальных различий в эффективности сравниваемых препаратов [23]. Наиболее крупное исследование сравнительной эффективности ацеклофенака и диклофенака проведено Diaz C. et al. [24]. Исследование проводилось в течение 6 месяцев у 335 пациентов с ОА. После 15 дней лечения индекс тяжести ОА и выраженность болевого синдрома значимо уменьшились в обеих группах (p<0,001). К концу лечения ацеклофенак и диклофенак значительно улучшали функцию коленного сустава. В исследовании Ward D.E et al. [25] также показана сравнимая эффективность обоих препаратов, однако указано, что в группе, получавшей ацеклофенак, парацетамол использовался гораздо реже, чем в группе диклофенака (в среднем 14 таблеток в неделю, в группе диклофенака – 22 таблетки; p<0,05). Для сравнения эффективности ацеклофенака и напроксена проведено мультицентровое двойное слепое исследование у 374 пациентов с ОА. Суточная доза ацеклофенака составляла 200 мг, напроксена – 1000 мг. Значимых различий в эффективности обоих препаратов, оцененной по снижению боли в покое, при движении и пальпации, скованности в суставах не установлено [26]. 37

В двойном слепом рандомизированном трехмесячном исследовании сравнивалась эффективность ацеклофенака (суточная доза 200 мг) и пироксикама (суточная доза 20 мг) у пациентов с ОА. Уровень боли по ВАШ снижался в обеих группах после 15 дней лечения и далее на протяжении всего исследования (p<0,01). На фоне терапии у пациентов обеих групп также снижался индекс тяжести ОА, увеличивался объем движений в коленном суставе от 1-го к 3-му месяцу лечения (p<0,01). Значимой разницы в эффективности препаратов не выявлено [27]. Представленные работы позволяют сделать вывод об эффективности ацеклофенака у пациентов с ОА. Применение препарата у данной категории пациентов позволяет снизить уровень боли в покое, при нагрузке и при пальпации, уменьшить индекс активности ОА и увеличить объем движений. Серия двойных слепых многоцентровых исследований по применению ацеклофенака у пациентов с РА показала, что через месяц от начала терапии ацеклофенак более эффективно, чем плацебо, купирует болевой синдром, уменьшает синдром утренней скованности и ограничения движений [28]. Доказана более высокая эффективность ацеклофенака в сравнении с кетопрофеном [29, 30], сходная эффективность с диклофенаком [31], теноксикамом [32], индо-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

метацином [33] с лучшим профилем желудочно-кишечной безопасности [30, 34]. Применение ацеклофенака у пациентов с анкилозирующим спондилитом показало его эффективность в 4 рандомизированных исследованиях, где сравнивалась эффективность препарата с такими широко применяемыми НПВС, как индометацин [35], теноксикам [36], напроксен [37]. Доказана сходная эффективность с препаратами сравнения по снижению уровня боли и лучший профиль безопасности. Исследование эффективности ацеклофенака при различных видах острой боли (дентальной), боли в нижней части спины показало его лучшую эффективность по сравнению с плацебо, парацетамолом и диклофенаком [38, 39]. Как видно из представленных литературных данных, эффективность ацеклофенака доказана при различных заболеваниях суставов и болевых синдромах. При выборе препаратов с аналогичной эффективностью преимущества имеют лекарства с лучшей переносимостью. Исследования ацеклофенака в различных клинических ситуациях позволяют констатировать, что препарат имеет более высокую безопасность, чем пироксикам, диклофенак, напроксен, кетопрофен, теноксикам и индометацин, в плане развития 38

побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, высокую печеночную безопасность [40–42]. Метаанализ по безопасности ацеклофенака включал 13 исследований у пациентов с ОА, РА, АС. Основные результаты можно представить в виде трех позиций: лучший комплайнс (соблюдение рекомендаций), чем при применении классических НПВС; лучшая переносимость, чем классических НПВС; лучшая желудочно-кишечная безопасность и переносимость, чем у диклофенака [43, 44]. Завершая обзор литературных данных по применению оригинального ацеклофенака (Аэртала), можно сделать вывод, что к нам вернулся препарат с высокой эффективностью и безопасностью для лечения пациентов с суставной патологией и болевыми синдромами различной природы. ЛИТЕРАТУРА 1. Brodie R.R., Chasseaud L.F., Irons S.R. Pharmacokinetics and bioavailability of the antiinflammatory agent aceclofenac after single oral doses of human subject: A dose proportionality study. Data of file. Amiral Prodesfarma SA. 2. Creamer J. // Br. J. Clin. Res. – 1992. – Vol.3. – P.99–107. 3. Saraf S. Aceclofenac: A Potent Non-Steroidal Anti-Inflammatory drugs: www.pharmainfo.net/.../ aceclofenac-potent 4. Dannhardt G., Ulbrich H. // Inflamm. Res. –2001. – Vol.50(5). – P.262–269. 5. Blanco F.J., Maneiro E., de Toro F.J. et al. // Lab. Invest. Rheumatol. – 2000. – P. THO17. 6. Cecchettin M., Cerea P., Torri G. // Clin. Trials J. 1988. – Vol.25. – P.144–151.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

7. Martel-Pelletier J., Cloutier J.M., Pelletier J.P. // Clin. Drag. Invest 1997. – Vol.14. – P.226–232. 8. Henrotin Y., de Leval X., Mathy-Hartet M.et al. // Inflam. Res. – 2001. – Vol.50 (8). – P.391–399. 9. Sanchez C., Mateus M., Defresne M. et al. // J. Rheumatol. – 2002. – Vol.29(4). – P.772–782. 10. Maniero E., Lopes-Armada M.J., Fernandes-Sueiro J.L. et al. // J. Rheumatol. – 2001. – Vol.28(12). – P.2692– 2699. 11. Dingle J.T. // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. – 1996. – Vol.16. – P.47–52. 12. Dingl J.T., Parker M. // Rev. Bras. Rheumatol. – 1997. – Vol.37. – P.37–46. 13. Blot L., Marcelis A., Devogelaer J.P., Manicourt D.H. // Br. J. Pharmacol. – 2000. – Vol.13(17). – P.1413–1421. 14. Yamazaki R., Kawai S., Mizushima Y. et.al. // Inflamm. – Res. 2000. – Vol.49. – P.133–138. 15. Grau M., Guasch J., Montero J.L. еt al. // Arzneimittelforschung. – 1991. – Vol.41. – P.1265– 1276. 16. Grau M., Montero J.L., Guasch J. et al. // Agents Action. – 1991. – Vol.32, suppl. – P.125–129. 17. Rimbau V., Fernandez M.F. Guirao I. et al. // Farmaco Ed. Prat. – 1988. – Vol.43. – P.19–26. 18. Accardo S., Seriolo B., Tirri G. et al. // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. – 1996. – Vol.16. – P.29–35. 19. Birrell D.H., Roma J., Bowdler J.M. // Br. J. Clin. Res. – 1995. – Vol.6. – P.45–55. 20. Torrejón V.A. // Acta Ther. – 1998. – Vol.14. – P.275–280. 21. Torri G. // Curr Ther Res. – 1987. – Vol.42. – P.453– 457. 22. Diaz C., Rodriguez de la Serna A., Geli C. et.al. // Curr. Ther. Res. – 1988. – Vol.44. – P.252–256. 23. Gonarthrosis Study Group. Еfficacy and tolerability aceclofenac in the treatment of gonarthrosis // Rev. Esp. Rheumatol. – 1992. – Vol.19. – P.142–146. 24. Diaz C., Rodriguez de la Serna A., Geli C. et.al. // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. – 1996. – Vol.16. – P.17– 22. 25. Ward D.E., Veys E.M., Bowdler J.M. et.al. // Clin. Rheum. – 1995. – Vol.14. – P.656–662. 26. Kornasoff D., Maisenbacher J., Bowdler J.M. et.al. // Rheum. Int. – 1996. – Vol.15. – P.225–230.

27. Torri G., Vignati C., Agrifoglio E. et al. // Curr. Ther. Res. – 1994. – Vol.55. – P.576–583. 28. Ballesteros R., Ansoleaga J.J., Tapounet R. // Clin. Trials. J. – 1990. – Vol.27. – P.12–19. 29. Martn-Mola E., Gijon-Banos J., Ansoleaga J.J. // Rheumatol Int. – 1995. – Vol.15(3). – P.111–116. 30. Obach J., Asensi E., Benito P. et al. // Rev. Esp. Rheumatol. – 1992. – Vol.19. – P.263–268. 31. Pasero G., Marcolongo R., Serni U. et al. // Curr. Med. Res. Opin. – 1995. – Vol.13(6). – P.305–315. 32. Peres-Ruiz F., Alonso-Ruiz A., Ansoleaga J.J. // Clin. Rheumatol. – 1996. – Vol.15(5). – P.473–477. 33. Kornasoff D., Maisenbacher J., Bowdler J., Raber A. // Rheumatol. – Int. 1996. – Vol.15(6). – P.225–230. 34. Martin-Mola E., Gijon-Banos J., Ansoleaga J.J. // Rev. Esp. Rheum. – 1992. – Vol.19. – P.263–268. 35. Veys E. A double-blind parallel group evaluation of the safety and efficacy of aceclofenac 100 mg twice daily compared with indometacin 50 mg twice daily in patients with ankylosing spondylitys. Data of file, Almirall Prodespharma SA. 36. Villa-Alcazar L.F., de Buergo M., Rico Lensa H., Montull Fruitos E. // J. Rheumatol. – 1996. – Vol.23(7). – P.1194–9. 37. Pasero J., Ruji G., Marcolongo R. et al. // Curr. Ther. Res. – 1994. – Vol.55. – P.833–842. 38. Bubani G. // Clin. Trial. J. – 1988. – Vol.25. – P.244–253. 39. Shattenkirchner M., Milachowski K.A. // Clin. Rheumatol. – 2003. – Vol.22(2). –P.127–135. 40. Huskisson E., Irani M., Murray F. // Europ. J. Rheumatol. Inflam. – 2000– Vol.7(1). – P.1–7. 41. Yanagawa A., Endo Т., Kusaraki K. et al. // Jap. J. Rheumatol. – 1998. – Vol.8. –P.245–259. 42. Marsicano L.J., Ocampo M.E. // Rev. Soc. Venezolana Gastroenterol. – 1994. – Vol.48. – P.250–255. 43. Peris F., Martinez E., Badia X., Brossa M. // Pharmacoeconomics. – 2001. – Vol.19(7). – P.779–790. 44. Aceclofenac monograph, 2003; Almiral Prodesfarma S.A. General Mitre 151, 08022 Barselona, Spain. 122 p.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Голубев С.А., кандидат медицинских наук, доцент, врач – клинический фармаколог Витебской областной клинической больницы, главный внештатный клинический фармаколог Управления здравоохранения Витебской области

Фиксированные лекарственные комбинации в лечении артериальной гипертензии: оценка с позиций доказательной медицины Высокое артериальное давление (АД), или артериальная гипертензия (АГ), является самой распространенной сердечно-сосудистой патологией во всем мире и одновременно главным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [1]. Данные, полученные в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), со всей очевидностью указывают, что эффективное медикаментозное лечение АГ существенно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности, в основном за счет улучшения контроля АД [2, 3]. Тем не менее, нарастает обеспокоенность экспертов тем фактом, что продемонстрированные в РКИ возможности антигипертензивной фармакотерапии не реализуются в полной мере в повседневной клинической практике, а степень индивидуального и популяционного контроля АД все еще далека от оптимальной по всему миру [1, 4, 5]. В качестве одной из основных причин неэффективности лечения отмечаются недостаточно рациональные программы лечения, а также дефекты реализации избранной стратегии и тактики фармакотерапии на практике [6].

ациональная фармакотерапия является важнейшим инструментом влияния на заболеваемость и смертность населения от терапевтической и иной патологии. К сожалению, реализация ее принципов в клинической практике сопряжена с 41

рядом существенных объективных и субъективных трудностей. Среди них ведущую роль играют недостаточно рациональный выбор компонентов и дозовых режимов медикаментозного вмешательства врачом, а также низкая степень привержен-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

ности долгосрочной фармакотерапии у пациента [7, 8]. Предложен ряд путей коррекции приверженности лечению, однако систематические обзоры результатов применения подобных вмешательств продемонстрировали их низкую эффективность и / или сложность применения в обычной терапевтической практике [9–11]. Более того, усилия по более полной реализации неоптимальных программ фармакотерапии АГ могут приводить к негативным результатам: повышению финансовых и трудозатрат при отсутствии улучшения контроля АД [12]. Современная фармакология предлагает оригинальный комплексный подход к преодолению как терапевтической инерции врачей, так и нерационального поведения пациентов: создание и внедрение в клиническую практику поликомпонентных лекарственных средств (фиксированных комбинаций). Идея «политаблетки» или «полипилюли» как средства повышения эффективности лечения распространенной хронической сердечно-сосудистой патологии, витавшая в воздухе, была сформулирована и опубликована N. Wald и M. Law в «Британском медицинском журнале» в 2003 г. [13]. Авторы предложили разработать 6-компонентную таблетку, заключаюшую в себе три антигипертензивных 42

средства в половинной дозе, статин, фолиевую кислоту и ацетилсалициловую кислоту в антиагрегантной дозе. По их мнению, широкое применение такой «полипилюли» пациентами старше 55 лет способно снизить частоту сердечно-сосудистых заболеваний в популяции более чем на 80%. Эксперты (после периода первоначального скепсиса) в целом позитивно оценили такие достоинства выдвинутой идеи, как реальный потенциал снижения сердечно-сосудистой заболеваемости, лучшая приверженность лечению (прежде всего за счет снижения количества приемов лекарств) и возможность снижения стоимости лечения. В то же время были отмечены и потенциальные проблемы: возможность роста побочных эффектов, ограничения в маневре дозой и компонентами, фармацевтические сложности создания лекарственной формы [14]. Современные возможности фарминдустрии позволяют успешно преодолевать эти проблемы при условии соблюдения принципов клинической фармакологии и с учетом данных доказательной медицины, рассматриваемых ниже. В терапевтической практике при лечении неинфекционной хронической патологии имеется несколько ниш для первоочередного внедрения современных фиксированных комбинаций: АГ, дислипопротеинемия, сахар-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

ный диабет второго типа. Наибольший прогресс наблюдается, в том числе в Беларуси, в области лицензирования и внедрения в практику фиксированных комбинаций для лечения АГ. Цель настоящей публикации – предоставить врачу терапевтического профиля современную информацию об эффективности и безопасности данной новой медицинской технологии с позиций доказательной медицины, а также дать на этой основе практические рекомендации по оптимальному применению современных комбинированных лекарственных средств в лечении АГ с учетом последних научных данных по проблеме. Выбор оптимальных компонентов для фиксированных комбинаций антигипертензивных средств Основные преимущества антигипертензивной терапии обусловлены прежде всего снижением АД как таковым и в значительной степени не зависят от класса применяемых препаратов. Этот постулат находит постоянное отражение в европейских (ESH / ESC) рекомендациях по АГ [15, 16], которые неизменно отмечают возможность выбора в качестве первой линии терапии лекарственного средства из любых пяти классов: диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), антагонисты (блокаторы) рецепторов ангиотензина II (АРА), блокаторы кальциевых каналов или 43

антагонисты кальция (АК), бета-блокаторы. Конкретный выбор того или иного лекарства предлагается делать лечащему врачу с учетом сопутствующих болезней и факторов риска у пациента, которые представляют собой довольно обширные списки дополнительных показаний или относительных противопоказаний для определенных классов антигипертензивных средств. При этом европейские эксперты не устают подчеркивать, что проблема первичного выбора оптимального препарата нивелируется необходимостью применения для адекватного контроля АД в большинстве случаев двух, а иногда (в 15–20% случаев) – трех и более лекарственных средств. Однако это только лишь часть правды, поскольку даже по соображениям формальной логики очевидно, что рациональная комбинация наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств лучше, чем таковая, составленная произвольно. Знание нюансов сравнительной эффективности и безопасности представителей базисных классов антигипертензивных лекарственных средств особенно важно для создания и применения их фиксированных комбинаций. К счастью, ряд крупных новых РКИ и их ретроспективных анализов добавили в последние годы больше ясности в решение этой проблемы.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Недифференцированная стартовая терапия АГ с использованием бета-блокаторов продолжает подвергаться критике. Наиболее крупный метаанализ по оценке сравнительной эффективности фармакотерапии АГ, который включал 147 РКИ, показал худшую эффективность бета-блокаторов в профилактике инсульта (17 против 29% снижения риска по сравнению с другими классами антигипертензивных средств), но не в профилактике коронарных событий и сердечной недостаточности, а также более высокую эффективность бета-блокаторов по сравнению с другими препаратами у пациентов с недавними острыми коронарными синдромами [3]. По сравнению с другими антигипертензивными средствами, в частности ингибиторами АПФ или АРА, бета-блокаторы менее эффективны в уменьшении гипертрофии миокарда левого желудочка, увеличенной толщины комплекса intima-media сонных артерий, артериальной жесткости и центрального АД. У них имеются широко известные побочные эффекты метаболического плана, усиливающиеся в сочетании с мочегонными средствами. Последний метаанализ РКИ по данным проблемам указывает на повышение риска развития диабета на 33% при применении бета-блокаторов по сравнению с плацебо или другими классами антигипертензивных 44

препаратов [17]. Очевиден как тот факт, что классические бета-блокаторы уступают по вышеприведенным соображениям другим современным антигипертензивным средствам при лечении неосложненной АГ, как и то, что эти средства имеют важнейшее значение для фармакотерапии АГ в сочетании с ишемической болезнью сердца. Возможно, что отмеченные недостатки могут быть преодолены новым поколением бета-блокаторов с дополнительными вазодилатирующими свойствами (карведилол, небиволол, целипролол), что требует дальнейшего их изучения в РКИ. Тиазидоподобные диуретики продолжают выделяться американскими рекомендациями по гипертензии (JNC-7) как препараты первого выбора в терапии неосложненной АГ в связи с непревзойденным уровнем доказательств их эффективности по влиянию на смертность и осложнения АГ [18]. Причем этот вывод относится к низким суточным дозам данных мочегонных средств, применяемым в настоящее время [19] Монотерапия гидрохлортиазидом подвергается в последние годы критике в связи с недостаточной продолжительностью его антигипертензивного действия в течение суток [20]. При этом нет доказательств того, что различия в продолжительности действия или иные фармакологические особенности тиазидоподобных диуретиков транс-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

формируются в различия в клинической эффективности их долгосрочного применения [21]. Европейские эксперты обращают традиционно большее внимание на возникающие на фоне приема тиазидоподобных диуретиков метаболические сдвиги, из которых наиболее клинически значимой, а также опосредующей повышение уровня глюкозы и параметров инсулинорезистентности, является опасность гипокалиемии. Следует отметить, что диабетоподобные сдвиги метаболизма при длительном применении тиазидов дозозависимы, обратимы и могут быть не идентичны по патогенезу и прогнозу классическому сахарному диабету. Широко известны также изменения в липидном спектре крови на фоне применения тиазидоподобных диуретиков, которые возникают в первые месяцы лечения и не отмечаются к двум годам терапии [22]. В целом, хотя в отношении присуждения тиазидоподобным диуретикам пальмы первенства среди антигипертензивных средств имеются определенные трансатлантические разногласия, эксперты единодушны в том, что эти препараты являются лучшими средствами второго ряда. Они усиливают антигипертензивный эффект всех других базисных групп, что особенно верно для лекарственных средств, снижающих активность ренин-ангиотензиновой системы 45

(РАС) – ингибиторов АПФ и АРА [15, 16, 18]. Дебаты относительно того, насколько значимы клинические различия между классами антигипертензивных лекарственных средств, влияющих на активность РАС, продолжаются уже более 15 лет [23]. Клиницистов по-прежнему интригует далекая пока (?) от разрешения проблема возможности замены ингибиторов АПФ на АРА. На сегодняшний день следует исходить из того, что АРА в целом обладают сравнимой с ингибиторами АПФ антигипертензивной эффективностью, но лучшей переносимостью, близкой к плацебо. Результаты наиболее крупного исследования ONTARGET по прямому сравнению эффективности и безопасности ингибитора АПФ и АРА не подтвердили выдвигавшиеся ранее гипотезы о меньшей эффективности АРА в предотвращении инфаркта миокарда, а ингибиторов АПФ – в предотвращении инсульта [24]. Доказана способность обеих групп лекарственных средств, влияющих на РАС, предотвращать возникновение и прогрессирование сахарного диабета. Выраженность и клиническая значимость этого эффекта у отдельных представителей ингибиторов АПФ и АРА являются предметом интенсивных научных исследований [25]. В отношении антагонистов кальция упоминавшийся выше послед-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

ний наиболее крупный метаанализ показывает, что этот класс антигипертензивных средств обеспечивает лучшую защиту против инсульта, но несколько менее эффективен в предотвращении недостаточности кровообращения. Однако эта разница относительно невелика и составляет 5% по сравнению с другими антигипертензивными средствами. АК обладают нейтральным метаболическим профилем и весьма низким потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами. В качестве компонента плановой фармакотерапии АГ рассматриваются только АК пролонгированного действия (специальные лекарственные формы или дигидропиридиновые производные третьего поколения – амлодипин и др.). Они полностью свободны от опасений повышения риска коронарных осложнений, являвшихся предметом интенсивных дискуссий в 1990-е годы и приведших к исключению короткодействующего нифедипина из схем ведения больных АГ. Таким образом, накопленные к настоящему времени данные доказательной медицины указывают на то, что оптимальными кандидатами на включение в поликомпонентные антигипертензивные лекарственные средства являются средства, воздействующие на РАС, АК пролонгированного дей46

ствия, а также тиазидоподобные диуретики. Выбор оптимальных сочетаний компонентов в комбинированных антигипертензивных лекарственных средствах Многочисленные РКИ убедительно продемонстрировали, что решение важнейшей задачи по достижению современных целевых уровней АД предполагает назначение по меньшей мере двух препаратов большинству пациентов с АГ [15, 16, 18]. Метаанализ 42 различных исследований показал, что рациональное добавление второго антигипертензивного средства в пять раз более эффективно, чем удвоение дозы первично выбранного препарата [22]. Комбинированная фармакотерапия может проявить синергизм не только в снижении АД, но и в защите органов-мишеней и возникновении неблагоприятных исходов заболевания (осложнений АГ и смертности), что нашло подтверждение в целом ряде крупных РКИ, завершенных в последние годы (ASCOT BPLA, ACCOMPLISH, ADVANCE и др.) и использовавших определенные комбинации антигипертензивных средств. Поэтому последние Европейские рекомендации по АГ (в редакции 2009 г.) решительно выступают за комбинированную терапию, в том числе стартовую, пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

и / или тех, кому необходимо снижение АД более 20/10 мм рт. ст. для систолического и диастолического АД соответственно [15]. Справедливо подчеркивается, что такое сочетание должно быть основано на взаимодополняющих (различных) механизмах антигипертензивного действия компонентов. Именно следование этому клинико-фармакологическому принципу позволяет обоснованно надеяться на дополнительное снижение АД и / или сведение к минимуму побочных эффектов отдельных лекарственных средств, что закономерно подтверждают и результаты РКИ. Они же в последние годы предоставили важные новые данные о существенных особенностях эффективности и / или безопасности различных сочетаний антигипертензивных лекарственных средств, что получает отражение и в последних европейских и американских клинических рекомендациях по ведению АГ. Сочетание тиазидоподобных диуретиков с блокадой РАС является наиболее изученным и максимально часто используемым в клинической практике. В основе этого факта лежат результаты многочисленных РКИ, продемонстрировавших высокую антигипертензивную эффективность присоединения малых доз тиазидоподобрных диуретиков, прежде всего гидрохлортиазида (12,5–25 мг в сутки) к первично вы47

бранному ингибитору АПФ или АРА [27]. Более того, именно сочетанное применение ингибитора АПФ (но не монотерапия данным средством) и тиазидоподобного диуретика доказало способность снижать риск повторного инсульта в исследовании PROGRESS [28]. Та же комбинация в первом РКИ HYVET, посвященном антигипертензивной терапии лиц старше 80 лет с систолическим АД более 160 мм рт. ст., продемонстрировала значимое снижение общей и сердечно-сосудистой смертности [29]. В группе активного лечения исследования HYVET серьезные нежелательные явления были гораздо более редкими, чем в группе плацебо (!), что определенно указывает на значимое положительное влияние данного варианта фармакотерапии не только на количество, но и на качество жизни у лиц преклонного возраста. Ранее в исследовании LIFE впервые было продемонстрировано существенно лучшее влияние комбинации АРА лозартана и тиазидного диуретика гидрохлортиазида на АД и гипертрофию миокарда левого желудочка в сравнении с комбинацией бета-блокатора атенолола и того же диуретика [30]. Весьма важен тот факт, что при потенцировании антигипертензивного эффекта эта комбинация обеспечивает и большую безопасность лечения, чем монотерапия диуре-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

тиком. Влияния антагонистов РАС и тиазидоподобных диуретиков на уровень калия крови разнонаправлены, что при адекватных дозовых сочетаниях (реализованных в современных фиксированных комбинациях) сводит риск клинически значимых колебаний калиемии к нулю. Это, в свою очередь, вносит вклад в нивелирование колебаний гликемии и изменений параметров инсулинорезистентности при комбинированной терапии в сравнении с монотерапией диуретиком [31]. Более того, в наиболее крупном исследовании с включением больных сахарным диабетом ADVANCE длительное применение фиксированной комбинации ингибитора АПФ и тиазидоподобного диуретика привело не только к снижению АД, но и к уменьшению частоты клинически значимых осложнений со стороны сердца, почек, а также риска общей и сердечно-сосудистой смертности вне зависимости от уровня исходного АД и каких-либо метаболических изменений [32]. Комбинация ингибитора АПФ или АРА с антагонистами кальция обеспечивает отличный метаболический профиль, выраженное аддитивное влияние на АД, а главное – эффективную защиту органов-мишеней. Это наиболее убедительно было показано в исследовании, где лечение сочетанием амлодипина и ингибито48

ра АПФ было более эффективным в снижении АД и сердечно-сосудистых осложнений, чем терапия сочетанием атенолола с тиазидным диуретиком [33]. В целом эти данные, наряду с более ранними результатами исследований Syst-Eur, Syst-China и HOT, убедительно подтверждают выраженный и клинически важный синергизм между блокаторами РАС и современными дигидропиридиновыми АК, постулированный фармакологами ранее. Эта комбинация, в особенности с использованием ингибитора АПФ, обеспечивает также большую безопасность лечения за счет достоверного уменьшения частоты и выраженности псевдоотека голеней – характерного побочного эффекта АК [34]. На основе клинических наблюдений и пилотных исследований было высказано предположение, что двойная блокада РАС через сочетание АРА и ингибитора АПФ может быть полезной у больных с поражением почек, у которых протеинурия недостаточно контролируется монотерапией каким-либо из блокаторов РАС. Крупное, тщательно спланирование исследование ONTARGET продемонстрировало прямо противоположное: широкое сочетанное применение ингибитора АПФ и АРА у больных АГ ведет к ухудшению сердечно-сосудистых и почечных исходов, прежде всего через ги-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

перкалиемию и снижение скорости клубочковой фильтрации [24]. Было бы более удивительно, если бы удалось продемонстрировать обратное, поскольку комбинирование двух средств, воздействующих на одну прессорную систему, противоречит вышеуказанному клинико-фармакологическому принципу рациональности комбинаций антигипертензивных средств различного механизма действия. Данная комбинация находит ограниченное применение и продолжает изучаться только в программах ведения осложненной АГ в случае необходимости агрессивной терапии хронической недостаточности кровообращения или/и хронической болезни почек, что требует тщательного клинико-лабораторного мониторинга. Сочетание АК с мочегонным, несмотря на меньшую выраженность положительного фармакологического взаимодействия по снижению АД, использовалось в ряде крупных РКИ (FEVER, ELSA, VALUE), продемонстрировавших, в частности, положительное влияние такой антигипертензивной терапии на прогрессирование атеросклеротического поражения крупных артерий. В то же время в недавно завершенном крупном популяционном исследовании группа пациентов, леченная указанной комбинацией, продемонстрировала больший риск развития инфаркта 49

миокарда, чем группа, получавшая бета-блокатор и диуретик [35]. В отношении иных вариантов двухкомпонентных комбинаций антигипертензивных лекарственных средств (бета-блокатор и средство блокады РАС, бета-блокатор и средство центрального действия) имеется еще меньше данных РКИ и меньше позитивной клинико-фармакологической информации по выраженности антигипертензивного эффекта. В отношении сочетания недигидропиридинового АК (верапамил, дилтиазем) и бета-блокатора давно установлена возможность усиления кардиодепрессивного действия вплоть до остановки сердца, в связи с чем в университетских и иных руководствах данная комбинация приводится как недопустимая. Резюме представленных оценок рациональности (эффективности и безопасности) возможных комбинаций двух антигипертезивных средств на основе последних данных доказательной медицины представлено в графическом виде на рисунке. Очевидно, что наибольшие перспективы для создания и использования в клинической практике имеют фиксированные комбинации ингибитора АПФ и тиазидоподобного диуретика, АРА и тиазидоподобного диуретика, ингибитора АПФ и дигидропиридинового АК последнего поколения (амлодипина), АРА и ди-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов Рисунок Возможные двухкомпонентные комбинации основных классов

антигипертензивных лекарственных средств и их оценка с позиций доказательной медицины [40]

Предпочтительные комбинации соединены непрерывными линиями; комбинации с недостаточно уточненными оценками соединены прерывистыми линиями; комбинации, которых следует избегать, соединены двойными линиями. Приведены аббревиатуры клинических исследований, результаты которых легли в основу оценок комбинаций. Группы лекарственных средств на рисунке: Thiazide/thiazide-like diuretics – тиазидоподобные диуретики, β-blockers – бета-блокаторы, Angiotensin receptor blockers – антагонисты рецепторов ангиотензина II, Calcium antagonists – антагонисты кальция, ACE inhibitors – ингибиторы АПФ.

гидропиридинового АК последнего поколения (амлодипина). Именно эти комбинации названы Американским обществом по АГ в качестве предпочтительных и предлагаются на фармацевтическом рынке США в качестве фиксированных комбинаций с различными вариантами дозировок действующих веществ [36]. Дифференцированный выбор фиксированных комбинаций для лечения различных клиникопатогенетических вариантов АГ 50

Важным этапом дальнейшего совершенствования менеджмента АГ является накопление новых данных о сравнительной эффективности и безопасности отмеченных предпочтительных фиксированных комбинаций, в том числе при различных стадиях и вариантах течения заболевания. Исследование ACCOMPLISH стало первым крупным РКИ, поставившим задачу провести сравнительную оценку таких двухкомпонентных ан-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

тигипертензивных лекарственных средств. Более 11000 пациентов с АГ и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений были случайным образом разделены на группу, получающую фиксированную комбинацию ингибитора АПФ беназеприла и амлодипина и группу, леченную фиксированной комбинацией беназеприла и гидрохлортиазида. Исследование было преждевременно прекращено ввиду явных преимуществ готовой комбинации ингибитора АПФ и АК в снижении смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых осложнений, за исключением недостаточности кровообращения [37]. Дальнейший анализ результатов исследования показал, что применение фиксированной комбинации ингибитор АПФ / дигидропиридиновый АК замедляло в этом исследовании прогрессирование хронического заболевания почек в большей степени, чем фиксированная комбинация ингибитор АПФ / тиазидный диуретик [38]. В контексте полученных новейших данных особо важным представляется факт доступности для пациентов Республики Беларусь с 2007 г. фиксированной комбинации ингибитора АПФ лизиноприла и АК амлодипина в виде лекарственного средства Экватор. Можно обоснованно утверждать, что указанная 51

фиксированная комбинация должна войти в арсенал базисной антигипертензивной терапии больных АГ высокого сердечно-сосудистого риска. Фиксированные комбинации лекарственных средств, воздействующих на активность РАС, и тиазидоподобного диуретика довольно многочисленны и предлагаются различными производителями, что создает проблему оценки их терапевтической эквивалентности. Лидером в таких фиксированных комбинациях в номинации «диуретик» является гидрохлортиазид; для решения вопроса о целесообразности его замены на иные препараты группы (индапамид, хлорталидон и др.) требуются РКИ по оценке их сравнительной эффективности и безопасности. Поскольку, как отмечалось выше, прием гидрохлортиазида 1 раз в день в виде монотерапии не обеспечивает антигипертензивного эффекта в течение суток, использование в сочетании с ним ингибиторов АПФ пролонгированного 24-часового действия (лизиноприл и др.), а также АРА (лозартан и др.) выглядит предпочтительным. С другой стороны, при соблюдении данного условия по выбору блокатора РАС пролонгированного действия такая фиксированная комбинация обеспечивает антигипертензивный эффект в течение суток, а наиболее эффективный

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

и полный контроль АД у конкретных больных успешно может быть достигнут через рациональный маневр дозами компонентов. В связи сэтим необходимо отметить важность положительного тренда, наблюдаемого на мировом и локальном фармацевтическом рынке последних лет и заключающегося в регистрации различных дозовых вариантов фиксированных комбинаций ингибитора АПФ (АРА) и гидрохлортиазида (например, лизино-прила 10 и 20 мг; гидрохлортиазида 12,5 и 25 мг). Клиническая практика последних лет продемонстрировала большую востребованность подобных полнодозовых комбинаций блокаторов РАС и тиазидоподобных диуретиков по сравнению с низкодозовыми (содержащими действующие компоненты в дозировке, равной половине среднетерапевтической дозы и менее). Очевидно, что это связано с современным позиционированием фиксированных комбинаций для клинических ситуаций, требующих более агрессивного снижения АД. Дифференцированный выбор конкретных поликомпонентных лекарственных средств на основе данных доказательной медицины при различных клинико-патогенетических вариантах АГ – актуальная задача ближайшего будущего. Сегодня для ее наиболее объективного решения мы можем опереться 52

на четко структурированные клинические рекомендации Канадской образовательной программы по гипертензии (CHEP, 2011), резюме которых в контексте обсуждаемых в данной работе проблем приведено в таблице [39]. Накопленные к настоящему времени объективные данные указывают на высокую эффективность и безопасность двухкомпонентных антигипертензивных лекарственных средств в клинической практике при соблюдении определенных условий, вытекающих из принципов клинической фармакологии и доказательной медицины. Мы полагаем, что важнейшими из этих условий являются: – выбор для фиксированной комбинации лучших, наиболее изученных и эффективных с позиций доказательной медицины (по влиянию на клинически значимые исходы заболевания) препаратов и их сочетаний; – выбор компонентов длительного действия, из которых хотя бы один должен обеспечивать желаемый антигипертензивный эффект в течение суток; – выбор оптимальных доз и возможность использования маневра дозой (через варианты дозировок в готовой лекарственной форме); – возможность уменьшения побочных эффектов через позитивное фармакодинамическое взаимодей-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Таблица 1. Матрица приоритетного выбора современных фиксированных комбинаций антигипертензивных лекарственных средств в зависимости от характера течения  АГ, ее осложнений и сопутствующих состояний Клинико-патогенетический вариант АГ

Ингибитор АПФ + АРА + тиазидоподобный тиазидоподобный диуретик диуретик

Ингибитор АПФ + АК

Систоло-диастолическая АГ без осложнений и сопутствующих состояний

Систолическая АГ без осложнений и сопутствующих состояний

АГ в сочетании с хронической ишемической болезнью сердца*

АГ в сочетании с перенесенным инфарктом миокарда*

АГ, осложненная хронической недостаточностью кровообращения*

АГ на фоне гипертрофии миокарда левого желудочка

АГ в сочетании с перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения

АГ и сахарный диабет с альбуминурией, вышеуказанными поражениями сердечно-сосудистой системы или высоким сердечно-сосудистым риском

АГ и сахарный диабет иного варианта течения

АГ и недиабетическое поражение почек с протеинурией

АГ и атеросклеротическое поражение периферических артерий

АГ и дислипидемия

П р и м е ч а н и я : * Целесообразно включение в схему лечения бета-блокатора. (+) – применение данной фиксированной комбинации в качестве средства первого выбора возможно; (++) – применение данной фиксированной комбинации в качестве средства первого выбора оптимально. АГ  – артериальная гипертензия; АПФ – ангиотензин-превращающий фермент; АРА – антагонист рецепторов ангиотензина II; АК – антагонист кальция (дигидропиридиновое производное пролонгированного действия).

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

ствие компонентов и улучшения тем самым переносимости лечения. Врач-терапевт должен быть в курсе последних достижений в области фармацевтического производства, фармакологии и доказательной медицины, к которым, безусловно, относится активная реализация концепции современных фиксированных комбинаций сердечно-сосудистых лекарственных средств. Эффективность, безопасность, экономическая и организационная привлекательность для клинической практики этой новой медицинской технологии являются предметом интенсивных научно-практических исследований. Однако уже сегодня созданы условия для широкого применения данных лекарственных средств в системе здравоохранения Республики Беларусь для лечения АГ. Можно спрогнозировать, что будут накапливаться и результаты РКИ с использованием фиксированных гиполипидемических комбинаций, новых поликомпонентных средств для лечения сахарного диабета второго типа. Если мечтать о трехкомпонентной таблетке для лечения АГ, то ее формула представляется простой: ингибитор АПФ 24-часового действия или АРА + амлодипин (или иной представитель третьего поколения дигидропиридиновых АК) + тиазидоподобный диуретик. 54

Дальнейшее воплощение идеи «полипилюли», в том числе для больных различными клинико-патогенетическими вариантами АГ, по-видимому, следует ожидать через присоединение современного статина к одному-двум (трем?) базисным антигипертензивным средствам. Менее ясны перспективы присоединения ацетилсалициловой кислоты к «полипилюле» для лечения неосложненной АГ, поскольку данный компонент имеет менее определенные позиции в первичной профилактике инсультов и ишемической болезни сердца, специфический профиль побочных эффектов и требует особых фармакокинетических условий, оптимально реализуемых через кишечнорастворимую оболочку. Несомненно одно: концепция фиксированных комбинаций современных лекарственных средств для лечения АГ оказалась плодотворной. Она позволяет более успешно решать важнейшую практическую задачу – проводить комплексную коррекцию факторов сердечно-сосудистого риска при данной распространенной патологии и тем самым предотвращать клинически и демографически значимые осложнения. В наших руках находится и требует активного применения действенное средство для снижения остроты переживаемого нами глобального кризиса менеджмента

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

сердечно-сосудистых заболеваний, заключающегося в разрыве между научными достижениями и реальной клинической практикой. Литература 1. Kearney P.M. et al. // Lancet. – 2005. – Vol. 365. – P. 217–223. 2. Psaty B.M. et al. // JAMA. – 2003. – Vol. 289. – P. 2534–2544. 3. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. // BMJ. – 2009. – Vol. 338. – P. b1665. 4. Ong K.L. et al. // Hypertension. – 2007. – Vol. 49. – P. 69–75. 5. Wolf-Maier K. et al. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the United States Hypertension. – 2004. – Vol. 43. – P. 10–17. 6. Redon J. et al. // J. Hypertens. – 2008. – Vol. 26 (Suppl. 4). – P. S1–S14. 7. Burnier M. // J. Hypertens. – 2002. – Vol. 20. – P. 1251–1253. 8. Burnier M. // Am. J. Hypertens. – 2006. – Vol. 19. – P. 1190–1196. 9. Schroeder K. et al. Interventions for improving adherence to treatment in patients with high blood pressure in ambulatory settings. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art. N CD004804. DOI: 10.1002/14651858. CD004804. 10. Haynes R.B. et al. Interventions for enhancing medication adherence. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. Art. N CD000011. DOI: 10.1002/14651858. CD000011.pub3. 11. Glynn L.G. et al. Interventions used to improve control of blood pressure in patients with hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 3. Art. N CD005182. DOI: 10.1002/14651858. CD005182. pub4. 12. Golubev S.A. // Eur. J. Hypertens. – 2010. – Vol. 28, e-suppl.A. –P. e269. 13. Wald N.J., Law M.R. // BMJ. – 2003. – Vol. 326. – P. 1419–1423. 14. Sleight P. et al. // Eur. Heart. J. – 2006. – Vol. 27. – P. 1651–1656. 15. Mancia G. et al. // /J. Hypertens. – 2009. – Vol. 27. – P. 2121–58. 16. Mancia G. et al. // J. Hypertens. – 2007. – Vol. 25. – P. 1105–87. 17. Bangalore S. et al. // Am J Cardiol. – 2007. – Vol. 100. – P. 1254–62. 18. Chobanian A.V. et al. // JAMA. – 2003. – Vol. 289. – P. 2560–72. 19. Wright J.M., Musini V.M. First-line drugs for 55

hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. N CD001841. DOI: 10.1002/14651858. CD001841. pub2. 20. Messerli F.H. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2011. – Vol. 57. – P. 590–600. 21. Psaty B.M. et al. // JAMA. – 2004. – Vol. 292, N 1. – P. 43–4. 22. Grimm R.H. Jr. et al. // JAMA 1996. – Vol. 275, N 20. – P. 1549–1556. 23. Голубев СА. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему: клиническая фармакология и рациональное применение. – Минск, 2006. – 41 с. 24. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 358. – P. 1547–1559. 25. Andraws R. et al. // Am. J. Cardiol. – 2007. – Vol. 99. – P. 1006–12. 26. Baguet J.P. et al. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. – 2005. – Vol. 5. – P. 131–40. 27. Epstein B.J. // Expert. Opin. Pharmacother. – 2010. – Vol. 11, N 12. – P. 2011–2026. 28. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 1033–41. 29. Beckett N.S. et al. // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 358. – P. 1887–98. 30. Dahlof B. et al. // Lancet. – 2002. – Vol. 359. – P. 995–1003. 31. Zappe D.H. et al. // J. Clin. Hypertens (Greenwich). – 2008. – Vol. 10. – P. 894–903. 32. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled trial // Lancet. – 2007. – Vol. 370. – P. 829–40. 33. Dahlof B. et al. // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 895–906. 34. Makani H. et al. // Am. J. Med. – 2011. – Vol. 124(2). – P.  128–36. 35. Boger-Megiddo I. et al. // BMJ. – 2010. – Vol. 340. – P. c103. 36. Gradman A.H. et al. // J. Am. Soc. Hypertens. – 2010. – Vol. 4. – P. 90–98. 37. Jamerson K. et al. // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359. – P. 2417–28. 38. Bakris G.L. et al. // Lancet. – 2010. – Vol. 375. – P. 1173–81. 39. Campbell N.R. et al. // Can. J. Cardiol. – 2011, Jun 2. [Epub ahead of print]. 40. Gaciong Z., Symonides B. // Expert. Opin. Pharmacother. – 2010. – Vol. 11. – P. 2579– 2597.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Суджаева О.А., Суджаева С.Г., Казаева Н.А., Губич Т.С., Сукало Т.И., Феоктистова Н.В. РНПЦ «Кардиология», Минск

Возможности сентора (Лозартана) в коррекции основных патогенетических звеньев метаболического синдрома Резюме. Обследованы 44 пациента с метаболическим синдромом (МС), рандомизировано 33 из них; 20 вошли в основную группу (ОГ), где проводилась терапия лозартаном, еще 13 – в контрольную группу (КГ), где лечение осуществлялось традиционно. Под влиянием приема препарата лозартана (Сентор) у пациентов ОГ наблюдался рост толерантности к физической нагрузке, нормализация среднесуточного, среднедневного и средненочного систолического и диастолического артериального давления, улучшение показателей систолической и диастолической функции левого желудочка, локальной сократимости миокарда. В КГ отсутствовала адекватная коррекция артериального давления и не осуществлялось воздействие на патогенетические механизмы МС – активность ренинангиотензин-альдостероновой системы, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность. В течение полугода в КГ имело место дальнейшее прогрессирование имевшихся исходно нарушений в системе гемостаза, воспаления и функционального состояния системы кровообращения. У пациентов с МС распространенность депрессии составила 47,7%, диагностировать ее лучше комплексно с использованием нескольких психометрических шкал. У пациентов, принимавших лозартан, через 1 и 6 мес. отмечалось значительное уменьшение выраженности и распространенности депрессии, в то время как в КГ распространенность депрессии оставалась высокой. Препарат Сентор, являясь метаболически нейтральным, способствует существенному улучшению функционального состояния системы кровообращения и психоэмоционального статуса у пациентов с МС и может использоваться для лечения АГ у этой категории лиц. Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение, сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение липидного обмена, гемостаз, воспаление, лозартан. Summary. 44 patients with metabolic syndrome were examined, 33 patients were randomized: 20 patients were randomized to the Main Group (MG), where the Losartan therapy was conducted, 13 patients were randomized to the Control Group (CG) where the treatment was prescribed by traditional way. Tolerance to the physical loading was significantly increased in the MG. Losartan (Sentor) contributed to the normalization of daily systolic and diastolic blood pressure, to the improvement of systolic and diastolic function of the left ventricle, local myocardial contractility. Significant changes in tolerance to physical loading, blood pressure, systolic and diastolic function and local contractility of the left ventricle were not revealed in CG were the activity of renin-angiotensin-aldosterone system, hyperinsulinemia, insulin resistance – was not carried out. Further progress of initial disorders of hemostasis system, inflammation and functional state of circulation system were revealed in CG after 6 month of observation. The prevalence of depression in patients with metabolic syndrome was 47.7%; it is better to diagnose depression using complex method with several psychometric scales. The significant decrease of depression took place in patients MG received Losartan in 1 and 6 months, while the prevalence of depression in the CG up was still high. Sentor (Losartan) is metabolically neutral medicine. It helps to improve the functional status of the blood circulation system and psycho-emotional status in patients with metabolic syndrome; it can be used for the treatment of arterial hypertension in such patients. Keywords: metabolic syndrome, arterial hypertension, abdominal obesity, diabetes mellitus, Impaired Glucose Tolerance (IPG), dislipidemia, hemostasis, inflammation, Losartan. 56

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

1988 г. G. Reaven в Бантингской лекции представил инсулинорезистентность (ИР) в качестве основного патогенетического звена метаболического синдрома (МС), с тех пор исследования в этой области не прекращаются. В цепи метаболических и последующих морфофункциональных нарушений при МС при наличии сахарного диабета (СД) первичной является гипергликемия, которая индуцирует аутоиммунные реакции, например образование антител к GAD-65 и усиленный синтез туморнекротизирующего фактора альфа (ТНФ-α) [7]. На обмен липидов инсулин действует даже активнее, чем на метаболизм углеводов. Гипер- и дислипидемия способствуют росту перекисного окисления липидов с развитием оксидативного стресса, который сопровождается спазмом сосудов, структурно-функциональным повреждением мембран и органелл, нарушением электрического заряда эндотелиальных пор, гиперкоагуляцией [1, 5, 6]. С гиперпероксидацией связано характерное для СД повышение тромбогенного потенциала крови, что прежде всего обусловлено дисфункцией тромбоцитов. Вследствие повреждения эндотелия в крови возрастает уровень фактора Виллебрандта, на фоне чего усиливается агрегационно-адгезивная способность тромбоцитов. Вышеизложенное приводит к 57

гиперкоагуляции, обусловливающей тромбозы как мелких, так и магистральных артерий и вен, а также повышение наклонности к тромбоэмболиям ДВС-синдрому [6]. Существенной частью гормонально-метаболической дезинтеграции при МС и СД является нарушение белкового обмена. Диспротеинемия проявляется повышением содержания в крови α2-глобулинов, гаптоглобинов, С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, гомоцистеина, что, в свою очередь, усугубляет эндотелиальную дисфункцию и оксидативный стресс, повышает адгезивные свойства и агрегационную активность тромбоцитов, ускоряет развитие атеросклероза. Наряду с перечисленными нарушениями углеводного, липидного и белкового обмена в результате ИР возникает гиперинсулинемия (ГИ), которая способствует усилению образования ангиотензина II (АТII) и активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), дестабилизирует функцию автономной нервной системы – тонизирует симпатический, тормозит парасимпатический отдел. В связи с этим представляется актуальным изучение воздействия блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БРАII) на вышеописанные патогенетические звенья МС у пациентов с СД и без нарушений углеводного обмена.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

ски детерминированная функциональная слабость сосудов, гемостаза и кардиомиоцитов. Пусковыми патогенетическими факторами служат экзогенные (средовые, социальные и поведенческие факторы * р < 0,05 – достоверность различия показателей ОГ и риска) и эндогенные КГ. (гормонально-метаболическая дезинтеграТканевая гиперсимпатикотония ция) патогены, которые реализуют активирует липолиз с повышением генетическую предрасположенность. в крови концентрации свободных Новым классом препаратов, влижирных кислот и синтеза триглице- яющих на ИР, являются БРА II [10]. ридов (ТГ) в печени. Гипертриглице- Однако влияние представителя БРАII ридемия усиливает ИР и атерогенез, лозартана на тромбогенность крови создавая порочный круг. Гипергли- и показатели воспаления является кемия и ГИ стимулируют провоспа- малоизученным. Недостаточно ослительную активность клеточных и вещены вопросы взаимосвязи уровгуморальных эффекторов иммунной ня артериального давления (АД) и системы. Провоспалительный диа- таких показателей воспаления, как тез усиливает ИР, что также приводит ТНФ-α, ИЛ-6 и СРБ. к формированию порочного круга, Цель исследования – оценка т.е. к прогрессированию нарушений влияния лозартана на показатели углеводного обмена. Провоспали- системы гемостаза, воспаления и тельные цитокины – TНФ-α, интер- функциональное состояние системы лейкины (ИЛ) 1 и 6 – экспрессируют кровообращения у пациентов с МС. β-клеточные аутоантигены, индуциМатериалы и методы руя образование цитотоксичных анОбследованы 44 пациента с МС. тител, в частности к GAD-65 [5, 7, 12], Оценка биохимических и клиникокоторые считаются эффекторами инструментальных показателей выаутоиммунной деструкции β-клеток. полнена у 33 больных, оценка психоТаким образом, повреждение сердца эмоционального статуса – у 44. МС и сосудов при МС и СД – генетиче- диагностирован согласно описанРисунок 1

Удельный вес лиц с повышенным уровнем фибриногена на этапах динамического наблюдения

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

ным ранее критериям [11]. Оценка функционального состояния системы кровообращения проводилась исходно (I тест), через один месяц (II тест) и через 6 мес. (III тест). Пациенты, рандомизированные в основную группу (ОГ), принимали лозартан (Сентор, ОАО «Гедеон Рихтер») начиная с 50 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. При отсутствии достижения при II тесте целевого АД доза лозартана увеличивалась до 100 мг 1 раз в сутки. Лечение больных, вошедших контрольную группу (КГ), осуществлялось врачами по месту жительства. В ОГ вошли 20 пациентов, из них 17 (85%) мужчин, 3 (15%) женщины, в КГ вошли 13 больных, из них 8 (62%) мужчин, 6 (46%) женщин. У всех включенных в исследование имелась артериальная гипертензия (АГ). Нарушения углеводного обмена диагностированы у 7 (35%) пациентов ОГ (у 5 – СД, у 2 – нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и у 4 (31%) больных КГ (у 2 – СД, у 2 – НТГ), р > 0,05. Средний возраст пациентов ОГ составил 42,5 ± 2,6 лет, КГ – 46,7 ± 3,5 лет (р > 0,05). Таким образом, больные обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу и характеру сопутствующей патологии. Забор венозной крови осуществлялся в вакуумные пробирки системы «вакутайнер» («Becton Dickinson», США). Количественное определение биохимических показателей выполнялось на автоматическом анали59

заторе «Olympus-AU 400» (Япония) латексным методом и методом иммунотурбидиметрии. У пациентов без СД в анамнезе проводился тест толерантности к глюкозе: утром натощак определялось содержание глюкозы в плазме крови, после чего больной принимал внутрь 75 г сухой глюкозы, растворенной в 200 мл воды. Повторно концентрация глюкозы в плазме определялась через 2 ч после нагрузки. Показатели гемостаза определялись в плазме, содержащей цитрат Na, на автоматическом коагулометре ACL-10000 («Instrumentation Laboratory», Италия-США) клоттинговым методом. Количест-венное определение ИЛ-6, кортизола и инсулина осуществлялось в сыворотке крови хемилюминесцентым методом на анализаторе «Access 2» фирмы «Beckman Coulter» (США) с использованием реагентов той же фирмы. ИР оценивали с помощью гомеостатической модели определения или критерия НОМА [2]: НОМА = концентрация инсулина (мкЕД/мл) ´ глюкоза натощак (моль/л) / 22,5 Нормальным значением для НОМА считали показатели <2,17. Исследования ТНФ-α выполнялось в сыворотке крови на плошечном ридере «Sunrise» фирмы «Tecan» (Австрия) иммуноферментным методом.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

СпироВЭП проводилась в вертикальном положении с помощью аппаратно-програмного комплекса фирмы «Schiller AG» AT-104 ErgoSpiro при отсутствии общепринятых противопоказаний для проведения нагрузочных тестов [3] по непрерывной ступенчато возрастающей методике, начиная с 25 Вт, с увеличением мощности нагрузки каждые 3 минуты на 25 Вт, до появления общепринятых критериев прекращения нагрузочных исследований. Эхокардиография (ЭхоКГ) проводилась на приборе VIVID 5 компании «Gene-ral Electric» датчиком 2,5 МГц с использованием М-модального и двухмерного исследований, а также цветного и импульс-ного доплеровского измерений. Исследование проводилось из парастернального и апикального доступов в положении больного лежа на левом боку. Оценивалась систолическая функция миокарда левого желудочка (ЛЖ): конечный диастолический объем (КДО), конечный систолический объем (КСО), фракция выброса (ФВ) ЛЖ, наличие или отсутствие зон нарушения локальной сократимости миокарда ЛЖ. Измерялось среднее и систолическое давление в легочной артерии (ДЛА) [17]. Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществлялось с использованием портативного регистратора фирмы «Phillips». В дневное время интервал между измерениями состав60

лял 15 мин, в ночное время – 30 мин. Рассчитывали следующие показатели: среднесуточное систолическое АД (ср. сут. САД, норма <130 мм рт. ст.); среднесуточное диастолическое АД (ср. сут. ДАД, норма <80 мм рт. ст.). Расстройства психоэмоциональной сферы диагностировали с помощью опросников: Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) и опросника Цунга [8]. Опросник HADS представляет собой 14 утверждений, обслуживающих 2 подшкалы: «А» – «тревога», «D» – депрессия. Каждому утверждению соответствуют 4 варианта ответа, отражающие градации выраженности признака и кодирующиеся по нарастанию тяжести симптома от 0 (отсутствие) до 4 (максимальная выраженность). Пациенту объяснялась суть задания, заполнение проводилось самостоятельно. При интерпретации данных учитывался суммарный показатель по каждой подшкале («А» и «D»), при этом выделяли 3 области значений: 0–7 баллов – норма; 8–10 баллов – субклинически выраженная тревога/ депрессия; ≥11 баллов – клинически выраженная тревога/депрессия. Шкала Цунга предназначена для самооценки депрессии. На основе факторного анализа измерялись 7 параметров: чувство душевной опустошенности, изменение настроения, соматические и психомоторные симптомы депрессии, суицидальные

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Таблица 1. Антропометрическая характеристика включенных в исследование пациентов с МС Показатель Вес, кг

Группа

I тест

II тест

III тест

ОГ

106,2 ± 3,3

105,3 ± 3,3

105,9 ± 5,1

КГ

105,6 ± 4,5

107,7 ± 5,3

103,1 ± 4,8

Индекс массы тела (ИМТ), кг/м2

ОГ

34,2 ± 1,1

33,9 ± 1,1

34,6 ± 1,3

КГ

35,4 ± 1,5

35,8 ± 1,9

33,7 ± 1,8

Окружность талии (ОТ), см

ОГ

111,7 ± 2,2

111,2 ± 2,3

112,3 ± 3,1

КГ

110,3 ± 3,0

110,5 ± 3,2

108,4 ± 3,0

Таблица 2. Динамика показателей системы гемостаза и воспаления у пациентов с МС на этапах реабилитации Группа

I тест

II тест

III тест

Фибриноген, N 2,0–4,0 г/л

Показатель

ОГ

4,0 ± 0,2

4,3 ± 0,2

КГ

3,2 ± 0,2*

3,6 ± 0,4

3,9 ± 0,7

СРБ, N 0–5 г/л

ОГ

6,0 ± 1,0

3,6 ± 0,5

6,3 ± 1,2

КГ

4,2 ± 0,9

6,6 ± 1,8*

4,4 ± 1,7

Интерлейкин-6, N <6,4 пг/мл

ОГ

1,9 ± 0,2

2,6 ± 0,4

–

КГ

2,6 ± 0,5

2,0 ± 0,6

–

ТНФ-α

ОГ

181,5 ± 46,2

185,2 ± 56,0

–

КГ

110,5 ± 33,7*

105,8 ± 33,1*

–

Кортизол, N 185–624 нмоль/л

ОГ

467,2 ± 33,6

425,5 ± 35,1

–

КГ

576,8 ± 26,9*

420,2 ± 46,9**

* Р < 0,05 – достоверность различия показателей ОГ и КГ; ** р < 0,05 – достоверность различия показателей ОГ и КГ внутри групп по сравнению с I тестом.

мысли и раздражительность-нерешительность. Тест «Шкала Цунга» обладает высокой чувствительностью и специфичностью и позволяет избежать дополнительных экономических и временных затрат, связанных с медицинским обследованием этических проблем [8]. В тестировании учитываются 20 факторов, которые определяли 4 уровня депрессии. В тесте присутствовали 10 позитивно 61

сформулированных и 10 негативно сформулированных вопросов. Каждый вопрос оценивался по шкале от 1 до 4 (на основе этих ответов: «никогда», «иногда», «часто», «постоянно»). Результаты шкалы от 20 до 80 баллов делятся на 4 диапазона: 20–49 – нормальное состояние; 50–59 – легкая депрессия; 60–69 – умеренная депрессия; 70 и выше – тяжелая депрессия.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

нению с I тестом не изменился, в КГ появилась тенденция к росту (табл. 2, р > 0,05). При обследовании через 6 мес. в обеих группах сохранялась тенденция к росту содержания фибриногена, несколько более выраженная в КГ (табл. 2, р * р < 0,05 – достоверность различия показателей ОГ > 0,05). и КГ по сравнению с I тестом. Для включенных в исследование пациентов с Статистическая обработка данных МС, АО и АГ наряду с широкой распропроводилась с использованием методов вариационной статистики с ис- страненностью гиперфибриногенемии пользованием t-критерия Стъюдента. была характерна также высокая частота встречаемости повышения уровня Результаты и обсуждение Исходно пациенты ОГ и КГ были СРБ. Содержание СРБ более 5 мг/л сопоставимы по степени выражен- выявлено при I тесте у 50% больных ОГ ности ожирения (табл. 1, р > 0,05). и у 38% пациентов КГ (рис. 2, р > 0,05). Под влиянием Сентора уже через В течение 6 мес. наблюдения суще1 мес. в ОГ повышение уровня СРБ ственного уменьшения степени ожирения в обеих группах не выявлено встречается у лишь у 25% пациентов, что значительно меньше исходного (табл. 1, р > 0,05). При I тесте распространенность показателя (р < 0,05) и значительно гиперфибриногенемии среди па- меньше, чем в КГ, где выявлен сущециентов обеих групп была высо- ственный рост удельного веса болькой и составила 45% в ОГ и 23% ных с повышенным уровнем СРБ от – в КГ (рис. 1, р < 0,05). Через1 и 38% при I тесте до 70% при II тесте 6 мес. в обеих группах появилась (рис. 2, р < 0,05). Уровень СРБ при I тесте был нетенденция (р > 0,05) к росту чиссколько выше в ОГ (табл. 2, р > 0,05). ла лиц с гиперфибриногенемией При II тесте в ОГ он снизился практи(рис. 1, р > 0,05). Уровень фибриногена в ОГ при чески в 2 раза, в КГ, напротив, в 1,5 I тесте был достоверно выше, чем раза увеличился (табл. 2, р < 0,05). Для включенных в исследование в КГ (табл. 2, р < 0,05). При II тесте уровень фибриногена в ОГ по срав- пациентов с МС не было характерРисунок 2 Удельный вес лиц с повышенным

уровнем СРБ на этапах динамического наблюдения

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

ным повышение уровня ИЛ-6: у всех включенных в исследование его значение не превышало верхней границы нормы 6,4 пг/мл и составило в ОГ 1,9 ± 0,2 пг/мл, в КГ – 2,6 ± 0,5 пг/мл (р > 0,05). При II тесте уровень ИЛ-6 в ОГ существенно не изменился по сравнению с исходным и составил 2,6 ± 0,4 пг/мл, в КГ – 2,0 ± 0,6 пг/ мл, т.е. показатели были сопоставимы (табл. 2, р > 0,05). Уровень гормона стресса кортизола при I тесте в ОГ составил 467,2 ± 33,6 нмоль/л, т.е. был несколько ниже, чем в КГ – 576,8 ± 26,9 (р < 0,05), но не превышал верхнюю границу нормы – 624,0 нмоль/л. При обследовании через 1 мес. в КГ отмечалось снижение уровня кортизола до 420,2 ± 46,9 нмоль/л (р < 0,05), т.е. этот показатель стал сопоставим с выявленным в ОГ при II тесте уровнем – 425,5 ± 35,1 (табл. 2). Если для СРБ, ИЛ-6 и кортизола референтные нормативные значения общеизвестны и устанавливаются производителями лабораторного оборудования и реактивов, то в отношении ТНФ-α единого мнения не существует. Производитель реактивов «DRG International Inc.» (США) в инструкции по применению реактивов от 24.02.2010 г. отмечает, что при обследовании 30 здоровых добровольцев с низким уровнем СРБ получены значения от 4,6 до 12,4 пг/мл. По дан63

ным группы компаний «БиоХимМак» (2002 г.), концентрация циркулирующего ТНФ-α у здоровых очень низка – <5 пг/мл [13]. Норма сывороточной концентрации ТНФ-α у здоровых лиц для тест-систем ООО «Цитокин» составляет от 0 до 50 пг/мл. О.В. Куценко и соавт. (2001) нормой ТНФ-α считают <2 пг/мл, И.П. Шлапак и соавт (2002) – 8,98 ± 0,68 пг/мл, Т.Е. Белокриницкая и соавт. (1999) – 16 ± 3 пг/ мл и т.д. Уровень ТНФ-α у пациентов с АГ исследовали Т.Н. Амбросова и соавт. У пациентов без ожирения с ИМТ <25 кг/м2 составил в их исследовании 14,74 ± 3,57 пг/мл, у пациентов с ожирением он был статистически достоверно выше – 30,52 ± 2,74 пг/мл (р = 0,004). В этом же исследовании установлено, что уровень ТНФ-α зависит от степени выраженности АО, в частности, от ОТ: так при ОТ<94 см у мужчин и <80 см у женщин уровень ТНФ-α составил 18,27 ± 1,9 пг/мл, при ОТ ≥94 см у мужчин и ≥80 см у женщин он был существенно выше – 35,56 ± 3,61 пг/ мл (р = 0,01) [9]. Критерием включения в настоящее исследование являлось АО, все пациенты имели АГ разной степени выраженности, вследствие этого уровень ТНФ-α у всех больных превышал указанные выше для здоровых лиц значения и составил в ОГ 181,5 ± 46,2г/мл, в КГ – 110,5 ± 33,7 пг/ мл (р < 0,05). При исследовании через

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

1 мес. ситуация существенно не изменилась: уровень ТНФ-α составил в ОГ и КГ 185,2 ± 56,0 и 105,8 ± 33,1 пг/ мл соответст-венно, был сопоставим с выявленным при I тесте (табл. 2, р > 0,05) и в ОГ по-прежнему был выше, чем в КГ (р < 0,05). Как видно из табл. 3, у всех включенных в исследование пациентов ОГ и КГ наиболее распространенными нарушениями липидного обмена явились повышение общего холестерина (ОХ), несколько более выраженное в ОГ (р > 0,05), и повышение содержа-

ния липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), также несколько более выраженное в ОГ по сравнению с КГ – 4,2 ± 0,2 и 3,8 ± 0,3 ммоль/л соответственно (р > 0,05). Снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и гипертриглицеридемия, описываемые среди наиболее часто встречающихся при МС нарушений липидного обмена, для пациентов, включенных в настоящее исследование, характерны не были. Сентор оказался метаболически нейтральным: через 1 и 6 мес. приема

Таблица 3. Динамика показателей углеводного и липидного обмена у пациентов с МС на этапах реабилитации Показатель

Группа

I тест

ОГ КГ

Мочевая кислота, мкмоль/л N 428,4 мкмоль/л Общий холестерин, ммоль/л

Глюкоза, ммоль/л

ТГ, ммоль/л ЛПВП, ммоль/л

II тест

III тест

5,7 ± 0,2

5,8 ± 0,1

5,5 ± 0,2

5,7 ± 0,2

5,6 ± 0,1

5,4 ± 0,2

ОГ

399,0 ± 17,1

373,4 ± 15,8

318,1 ± 48,5*,**

КГ

371,7 ± 22,0

384,6

396,7 ± 26,7

ОГ

6,1 ± 0,3

6,0 ± 0,2

6,1 ± 0,4

КГ

5,7 ± 0,4

5,4 ± 0,5

5,7 ± 0,6

ОГ

2,7 ± 0,4

2,4 ± 0,3

2,5 ± 0,3

КГ

2,5 ± 0,4

1,8 ± 0,3

2,1 ± 0,4

ОГ

1,2 ± 0,1

1,3 ± 0,1

КГ

1,3 ± 0,1

1,2 ± 0,1

ОГ

4,2 ± 0,2

4,1 ± 0,2

4,2 ± 0,3

КГ

3,8 ± 0,3

3,7 ± 0,4

3,9 ± 0,5

Инсулин N 1,9–23 мкМЕ/мл

ОГ

12,3 ± 2,3

17,1 ± 3,7

15,4 ± 2,4

КГ

11,1 ± 1,5

8,8 ± 1,4

10,0 ± 0,4

НОМА N <2,17

ОГ

3,47 ± 0,74

4,62 ± 1,02

3,56 ± 0,68

КГ

2,81 ± 0,43

2,19 ± 0,31**

2,29 ± 0,01**

ЛПНП, ммоль/л

* Р < 0,05 – достоверность различия показателей ОГ и КГ внутри групп по сравнению с I тестом; ** р < 0,05 – достоверность различия показателей ОГ и КГ.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

он не оказывал отрицательного действия на обмен глюкозы и холестерина (табл. 3, р > 0,05). Содержание мочевой кислоты в ОГ и КГ исходно составило 399,0 ± 17,1 и 371,7 ммоль/л соответственно (р > 0,05), т.е. не превышало норму – 428,4 мкмоль/л. Лозартан обладает урикозурической активностью, связанной с химической формулой самого препарата, а не с влиянием на РААС. Урикозурическая активность – способность лекарственного средства понижать уровень мочевой кислоты или уратов в сыворотке, увеличивая ее экскрецию почками. Гиперурикемия является независимым фактором риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Повышение мочевой кислоты на каждые 0,1 ммоль/л увеличивает риск сердечнососудистых осложнений на 27%, а при СД – на 49% (Alderman M.H., 2001). В настоящем исследовании доказано, что Сентор способствует снижению содержания мочевой кислоты: при III тесте ее уровень в ОГ составил 318,1 ± 48,5 мкмоль/л, т.е. был достоверно ниже, чем исходно – 399,0 ± 17,1 мкмоль/л (р < 0,05) и достоверно ниже, чем в КГ – 396,7 ± 26,7 (р < 0,05). В КГ, напротив, в течение 6 мес. наблюдения появилась тенденция к росту содержания мочевой кислоты (табл. 3, р > 0,05). 65

Как видно из данных, представленных в табл. 3, у включенных в настоящее исследование пациентов с МС при I, II и III тестах выявлялись нормальные показатели глюкозы плазмы натощак. Содержание инсулина также не превышало верхнюю границу нормы 23 мкМЕ/мл и составило в ОГ 12,3 ± 2,3 при I тесте, 17,1 ± 3,7 – при II тесте и 15,4 ± 2,4 мкМЕ/мл – при III тесте, в КГ – 11,1 ± 1,5, 8,8 ± 1,4 и 10,0 ± 0,4 мкМЕ/мл соответственно (табл. 3). Однако при использовании гомеостатической модели оценки ИР – критерия НОМА – установлено, что как исходно, так и в течение 6 мес. наблюдения у пациентов обеих групп имела место ИР. Так, при I тесте в ОГ значение НОМА составило 3,47 ± 0,74, в КГ – 2,81 ± 0,43 (р > 0,05) и превышало в обеих группах верхнюю границу нормы – 2,16. В дальнейшем в ОГ отмечается недостоверная тенденция к росту ИР – значение НОМА при II тесте 4,62 ± 1,02 стало несколько выше, чем исходно – 3,47 ± 0,74 (р > 0,05). Через 6 мес. уровень НОМА в ОГ 3,56 ± 0,68 также не превышал исходное значение (табл. 3, р > 0,05). В КГ степень выраженности ИР по критерию НОМА была несколько меньше, чем в ОГ на всех этапах наблюдения. При I тесте НОМА в КГ составил 2,81 ± 0,43, в ОГ – 3,47 ± 0,74 (р > 0,05), при II и

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

III тесте – 2,19 ± 0,31 и 2,29 ± 0,01 и 4,62 ± 1,02 и 3,56 ± 0,68 соответственно (табл. 3, р < 0,05). Таким образом, у пациентов с МС, АО и АГ для выявления ИР вычисление критерия НОМА является более информативным, чем определение только уровня свободного инсулина в плазме. Для оценки влияния лозартана на толерантность к физической нагрузке (ТФН), а также для исключения сопут-ствующей ишемической болезни сердца (ИБС) проводилась спироВЭП. При I тесте спироВЭП выполнена у 15 (75%) из 20 пациентов ОГ и у 13 больных КГ. Еще 5 (25%) пациентов ОГ не смогли пройти тестирование из-за АД в покое ≥180/100 мм рт. ст. Исходно максимально достигнутая мощность ФН в ОГ и КГ была сопоставима и составила 125,0 ± 10,7 и 102,1 ± 17,5 Вт соответственно (р > 0,05). Мощность нагрузки, при которой достигался анаэробный порог, также была сопоставима – 95,0 ± 7,8 и 83,3 ± 11,3 Вт соответственно (р > 0,05). В ОГ исходно выявлено более высокое, чем в КГ, максимальное потребление кислорода – 17,2 ± 1,3 мл/ кг/мин по сравнению с 13,0 ± 2,1 мл/кг/ мин (р < 0,05). Через 1 мес. у пациентов ОГ, получавших Сентор, выявлено некоторое улучшение переносимости ФН по данным спироВЭП: пробу смогли выполнить 13 (87%) человек из 15. 66

В КГ тест проведен у 7 (88%) из 8 больных. Не смогли выполнить нагрузочное тестирование из-за АД в покое ≥180/100 мм рт. ст. двое (13%) пациентов ОГ и один (12%) КГ. Таким образом, в ОГ в 2 раза по сравнению с I тестом уменьшилось число больных с исходно повышенным АД, препятствующим проведению нагрузочного тестирования, – от 25 до 13% обследованных. В КГ, напротив, наблюдалось некоторое ухудшение: появился пациент, имеющий противопоказания для проведения нагрузочного тестирования по повышению АД в покое. При II тесте по данным спироВЭП в ОГ наметилась тенденция к росту максимально достигнутой мощности нагрузки от 125,0 ± 10,7 Вт при I тесте до 134,6 ± 4,7 Вт при II тесте (р > 0,05), в КГ – 102,1 ± 17,5 и 128,6 ± 18,4 Вт соответственно (р > 0,05). Максимальное потребление кислорода в ОГ составило 18,8 ± 0,5 мл/кг/мин, т.е. больше, чем в КГ – 14,8 ± 2,2 мл/кг/мин (р < 0,05). Рост ФРС при спироВЭП в ОГ достигался за счет более адекватной реакции ДАД: при II тесте пиковое значение ДАД составило 105,4 ± 1,1 мм рт. ст., т.е. достоверно меньше, чем при I тесте – 112,5 ± 2,8 мм рт. ст. (р < 0,05), в то время как в КГ существенной динамики максимально достигнутого при спироВЭП ДАД не выявлено – при I тесте 107,9 ± 2,6 мм

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

рт. ст., при II – 102,1 ± 3,4 мм рт. ст. ( p > 0,05). При III тесте в ОГ выявлено дальнейшее улучшение переносимости ФН: мощность нагрузки при которой достигался анаэробный порог составила 112,5 ± 12,0 Вт, что существенно выше исходного показателя – 95,0 ± 7,8 Вт (р < 0,05). В КГ аэробная ФРС существенно не менялась: мощность, при которой достигался анаэробный порог, при III тесте была сопоставима с выявленной при I тесте – 87,5 ± 25,0 и 83,3 ± 11,3 Вт соответственно (р > 0,05). Трансторакальная ЭхоКГ при I тесте выполнена у 16 пациентов ОГ и у 12 больных КГ. Ни у одного из пациентов не выявлено гемодинамически значимого поражения клапанного аппарата сердца. У одного (8,3%) из 12 больных КГ выявлена умеренная недостаточность аортального клапана (АК) с аортальной регургитацией 1-й степени (гемодинамически незначимая). Динамика основных эхокардиографических показателей у пациентов изучаемых групп представлена в табл. 4. При анализе исходных данных ЭхоКГ установлено, что для пациентов ОГ были характерны более выраженные морфофункциональные изменения сердца по сравнению с КГ, что может свидетельствовать о большей выраженности АГ. Так, 67

в ОГ при I тесте КДД, составивший 54,3 ± 0,74 мм, был больше, чем в КГ – 52,3 ± 1,41 мм (р < 0,05), КДО в ОГ составил 144,6 ± 4,71 мм, т.е. был существенно выше, чем в КГ – 133,6 ± 8,49 мм (р < 0,05). Вышеописанные изменения могут быть обусловлены более выраженной хронической объемной перегрузкой миокарда ЛЖ в результате более высокого АД в ОГ по сравнению с КГ. О наличии более тяжелой АГ у пациентов ОГ свидетельствуют большая выраженность и распространенность гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), диагностированная по большей массе миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и более высокому индексу массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) (см. табл. 4, р < 0,05). Частота выявления ГМЛЖ среди пациентов ОГ составила 68,8%, в КГ – 50% (р > 0,05). Нарушения локальной сократимости миокарда ЛЖ (НЛСЛЖ) умеренной степени выраженности в виде зон гипокинеза при сохраненной общей сократительной способности миокарда ЛЖ диагностированы при I тесте у 9 (56,2%) пациентов ОГ и у 6 (50%) – КГ (р > 0,05). НЛСЛЖ у пациентов без инфаркта миокарда в анамнезе, а также без гемодинамически значимой клапанной патологии сердца может объясняться относительной коронарной недостаточностью в результате ГМЛЖ.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Таблица 4. Динамика структурно-функциональных показателей у пациентов с МС по данным ЭхоКГ Показатель

Группа

I тест

II тест

III тест

КДД, мм

ОГ

54,3 ± 0,74

53,8 ± 0,82

53,8 ± 0,86

КГ

52,3 ± 1,41*

52,9 ± 1,29

54,0 ± 0,56**

КСД, мм

ОГ

35,4 ± 0,9

35,2 ± 0,89

35,1 ± 0,45

КГ

33,0 ± 1,26

32,1 ± 1,02

33,7 ± 0,75

КДОм, мл

ОГ

144,6 ± 4,71

142,6 ± 5,05

140,6 ± 3,32

КГ

133,6 ± 8,49

134,8 ± 7,28

142,8 ± 4,0

КСОм, мл

ОГ

53,3 ± 3,29

52,7 ± 3,1

51,9 ± 1,62

КГ

45,5 ± 4,08

42,1 ± 3,19

48,2 ± 2,50

ФВм, %

ОГ

63,3 ± 1,47

63,4 ± 1,13

63,1 ± 1,02

КГ

66,3 ± 1,51

69,3 ± 1,1

66,3 ± 0,95

КДОв, мл

ОГ

135,3 ± 4,18

137,5 ± 4,66

143,5 ± 4,20*

КГ

136,8 ± 7,50

134,8 ± 7,28

134,5 ± 9,0

КСОв, мл

ОГ

56,5 ± 2,42

59,3 ± 3,43

60,0 ± 2,47

КГ

58,3 ± 4,72

56,6 ± 4,39

57,3 ± 4,80

ФВв, %

ОГ

58,8 ± 1,15

57,2 ± 1,09

57,8 ± 1,04

КГ

57,8 ± 1,31

59,0 ± 0,91

58,0 ± 1,10

ММЛЖ, г

ОГ

350,4 ± 24,86

349,5 ± 24,10

342,0 ± 29,8

КГ

295,1 ± 16,0*

311,7 ± 11,08

314,0 ± 10,34

ИММЛЖ, г/м2

ОГ

157,9 ± 11,33*

161,4 ± 12,10*

154,4 ± 13,5

КГ

135,7 ± 7,10

143,2 ± 6,20

144,0 ± 7,85

ГМЛЖ, абс., %

ОГ

11 (68,8%)

9 (69,2%)

3 (37,5%)**

КГ

6 (50%)

3 (33,3%)

2 (33,3%)

НДФЛЖ, абс., %

ОГ

10 (62%)

6 (46,2%)

3 (37,5%)**

КГ

4 (33,3%)*

1 (11,1%)

2 (33,3%)

ОГ

9 (56,2%)

4 (30,8%)

4 (50%)

КГ

6 (50%)2

3 (33,3%)

4 (66,7%)

НЛСЛЖ, абс., %

* Достоверность различий между ОГ и КГ, р < 0,05; ** достоверность различия показателей ОГ и КГ внутри групп по сравнению с I тестом.

Другой причиной нарушения сократительной функции миокарда ЛЖ у больных с МС может быть ухудшение перфузии миокарда за счет проли68

ферации и роста гладкомышечных клеток стенки коронарных артерий под воздействием ангиотензина и других гуморальных факторов. Еще

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

одним механизмом формирования ишемии миокарда может быть коронарный вазоспазм, обусловленный повышенным синтезом вазоконстрикторных веществ (эндотелина, ангиотензина) и уменьшением секреции вазодилататоров (оксид азота, простациклины). По данным Е.И. Соколова и соавт., существенная роль в развитии нарушения сократимости миокарда ЛЖ при МС принадлежит периваскулярному фиброзу, развивающемуся в миокарде пациентов с абдоминальным ожирением [9]. Развитие периваскулярного фиброза способствует нарушению трофики кардиомиоцитов, повреждению обменных процессов в них, что в итоге приводит к снижению их сократительной способности. Кроме того, авторами отмечается неравномерное кровенаполнение системы микроциркуляции: «сладж»-феномен в одних сосудах и запустевание других сосудов, снижение количества микрососудов на единицу площади, а также увеличение пространства между кардиомиоцитами и капиллярами, что еще в большей степени ухудшает питание кардиомиоцитов [9]. Мозаичность гистоморфологических изменений в миокарде объясняет наличие зон нарушения локальной сократимости у больных с МС при сохраненной общей сократительной способности миокарда ЛЖ. 69

При исследовании трансмитрального кровотока у 10 (62%) обследованных ОГ и у 4 (33,3%) из 12 пациентов КГ (р < 0,05) было выявлено замедленное расслабление миокарда ЛЖ – нарушение диастолической функции ЛЖ (НДФЛЖ) по первому типу (отношение пика Е к пику А менее 1,0), характеризующее замедленное расслабление ЛЖ [13]. При II тесте ЭхоКГ выполнена у 13 пациентов ОГ и у 9 – КГ. В ОГ после 1 мес. приема лозартана несколько снизилось количество пациентов с НДФЛЖ (с 68,8% до 42,9%, р > 0,05), а также количество пациентов с НЛСЛЖ (с 56,2 до 30,8%, р > 0,05). Поскольку в основе действия лозартана лежит блокада связывания ангиотензина II с эндотелием артерий, наиболее вероятным механизмом улучшения коронарной перфузии и, как следствие, улучшения диастолической и систоличе-ской функции миокарда ЛЖ у пациентов с МС при лечении лозартаном может быть уменьшение коронарного вазоспазма, обусловленного вазоконстрикторным действием ангиотензина. В КГ при II тесте количество больных с НДФЛЖ уменьшилось от 33,3% при I обследовании до 11,1% (р > 0,05), удельный вес пациентов с НЛСЛЖ снизился от 50% при I тесте до 22,2% при II тесте (р > 0,05). В ОГ и КГ в равной степени недостоверно уменьшилось число

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Рисунок 3

больных с локальными нарушениями сократимости миокарда ЛЖ: в ОГ от 56,2% при I тесте до 30,8% – при II тесте (р > 0,05), в КГ – от 50 до 33,3% соответственно (р > 0,05). Наличие ГМЛЖ у пациентов с МС свидетельствует о более длительном существовании метаболических нарушений и, соответственно, более длительном повреждающем действии гиперинсулинемии на миокард, развитии фиброзных изменений периваскулярного и интерстициального пространства. Периваскулярный фиброз ограничивает возможность вазодилатации коронарных артерий в ответ на физическую нагрузку, что приводит к ухудшению перфузии миокарда и проявляется появлением зон нарушения локальной сократимости. Очевидно, одного месяца приема лозартана недостаточно для выявления существенных морфо70

функциональных изменений у пациентов с МС, АГ и АО. Через 6 мес. обследованы 8 пациентов ОГ и 6 больных КГ. В группе принимавших Сентор отмечалась положительная динамика эхокардиографических показателей, в то время как у пациентов КГ наметилась тенденция к ухудшению основных морфофункциональных характеристик. Так, в ОГ наметилась тенденция к уменьшению КДД с 54,3 ± 0,74 мм при I тесте до 53,8 ± 0,86 мм – при III (р > 0,05), в то же время в КГ, напротив, выявлено увеличение КДД с 52,3 ± 1,41 до 54,0 ± 0,56 мм (р < 0,05). Если исходно в ОГ значение КДО было больше, чем в КГ (см. табл. 4, р < 0,05), то при III тесте в ОГ наметилась тенденция к уменьшению КДО с 144,6 ± 4,71 до 140,6 ± 3,32 мм (табл. 4, р > 0,05), в КГ напротив, отмечалось увеличение КДО с 133,6 ± 8,49 до 142,8 ± 4,0 мм (р < 0,05). При I тесте значение КДО в ОГ было достоверно больше, чем в КГ, а через 6 мес. приема лозартана данная разница нивелировалась (табл. 4, р > 0,05). В ОГ выявлено уменьшение гипертрофии ЛЖ, диагностированное по уменьшению ИММЛЖ от 157,9 ± 11,3 г/м2 при I тесте до 154,4 ± 13,5 г/м2

Частота выявления гипертрофии, нарушения диастолической функции и нарушений локальной сократимости миокарда левого желудочка у пациентов с МС, %

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

при III тесте (р > 0,05), в КГ, напротив, выявлено увеличение ИММЛЖ от 135,7 ± 7,1 до 144, 0 ± 7,85 г/м2 при III тесте (р > 0,05), т.е. исходно ИММЛЖ в ОГ был достоверно выше, чем в КГ (р < 0,05), через 6 мес. он был несколько ниже (р > 0,05). В ОГ наметилась тенденция к снижению ММЛЖ с 350,4 ± 24,86 г при I тесте до 342,0 ± 29,8 г при III тесте (р > 0,05), в КГ, напротив, выявлен рост ММЛЖ с 295,1 ± 16,0 до 314,0 ± 10,34 г соответственно, т.е. исходно ММЛЖ в ОГ была достоверно больше, чем в КГ (р < 0,05), а через 6 мес. несколько уменьшилась (р > 0,05). Число лиц с ГМЛЖ в ОГ уменьшилось с 68,8% при I тесте до 37,5% при III тесте (р < 0,05). В КГ столь существенной динамики не выявлено – при I тесте 50%, при III – 33,3% (р > 0,05). В ОГ отмечалось дальнейшее уменьшение размеров полостей сердца: КДД при I тесте составлял 54,3 ± 0,74 мм, при III тесте – 53,8 ± 0,86 мм (р > 0,05), в КГ, напротив, отмечен рост КДД с 52,3 ± 1,41 мм при I тесте до 54,0 ± 0,56 мм – при III тесте (р < 0,05), т.е. исходно КДД в ОГ был достоверно больше, через 6 мес. стал несколько меньше по сравнению с КГ. У пациентов КГ при III тесте в целом по группе отмечено ухудшение диастолической функции миокарда ЛЖ. Так, частота выявления НДФЛЖ в ОГ при III тесте составила 71

37,5%, что ниже исходного показателя – 62% (р < 0,05) и ниже, чем при II тесте – 46,2% (р > 0,05). В КГ при III тесте НДФЛЖ выявлена у 33,3%, т.е. несколько чаще, чем при II тесте – 11,1% (р > 0,05). Частота выявления НЛСЛЖ в ОГ при III тесте составила 50%, т.е. несколько ниже, чем исходно – 56,2% (р > 0,05). В КГ, напротив, число лиц с НЛСЛЖ увеличилось с 50 до 66,7% (р > 0,05). Наиболее вероятным объяснением указанной динамики может являться отсутствие адекватной коррекции АГ у больных КГ, а также воздействие лозартана на состояние РААС у пациентов ОГ. ГИ, стимулируя активацию РААС, способствует выработке факторов (эндотелины, норадреналин, ангиотензин II, фактор роста-1, ингибитор-1 активатора плазминогена), стимулирующих пролиферацию и рост кардиомиоцитов. Другим важным механизмом формирования гипертрофии миокарда у больных МС является хроническая объемная перегрузка миокарда в результате АГ, приводящая к возрастанию длины и массы кардиомиоцитов и увеличению массы миокарда [9]. Лозартан способен воздействовать на все вышеописанные патогенетические механизмы, за счет чего достигнуто уменьшение степени выраженности морфофункциональных изменений миокарда у пациентов ОГ.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Таблица 5. Динамика показателей СМ АД у пациентов с МС (М ± m) Показатель Среднесуточное САД, мм. рт. ст.

Среднесуточное ДАД, мм рт. ст.

Cреднедневное САД, мм рт. ст.

Cреднедневное ДАД, мм рт. ст.

Средненочное САД, мм рт. ст.

Средненочное ДАД, мм рт. ст.

ОГ

КГ

144,1 ± 4,2

129,1 ± 3,4*

139,5 ± 4,4

122,3 ± 2,9*

III

136,8 ± 2,6

124,6 ± 2,7*

88,0 ± 4,1

78,7 ± 2,0*

84,0 ± 2,0

72,0 ± 1,8*

III

79,0 ± 1,6**

74,8 ± 2,4*

146,9 ± 3,8

130,6 ± 2,4*

142,8 ± 4,1

124,9 ± 3,2*

III

125,4 ± 12,1**

126,2 ± 2,5*

91,2 ± 2,5

78,8 ± 2,1*

87,0 ± 2,2

74,2 ± 2,0*

III

81,4 ± 2,0**

76,6 ± 2,2*

129,6 ± 3,9

113,8 ± 2,9*

128,4 ± 6,0

113,9 ± 3,0*

III

127,3 ± 3,3

108,8 ± 3,1*

76,9 ± 2,9

67,5 ± 1,4*

73,2 ± 3,1

64,7 ± 2,2*

III

73,6 ± 3,1

62,0 ± 2,2*

* Р < 0,05 − достоверность различий показателей ОГ по сравнению с КГ; ** р < 0,05 − достоверность различий ОГ и КГ внутри групп по сравнению с I тестом.

О более выраженной АГ у больных ОГ свидетельствуют данные СМАД: при I, II и III тестах среднесуточные, среднедневные и средненочные САД и ДАД были статистически достоверно выше в ОГ по сравнению с КГ (табл. 5, р < 0,05). Под влиянием терапии Сентором через 6 мес. наблюдалось достоверное снижение среднедневного САД с 146,9 ± 3,8 мм рт. ст. при I тесте до 125,4 ± 12,1 мм рт. ст. при III тесте (р < 0,05), в КГ существенной 72

динамики среднедневного САД выявлено не было (табл. 5, р > 0,05). В ОГ выявлено также достоверное снижение среднедневного ДАД с 91,2 ± 2,5 до 81,4 ± 2,0 мм рт. ст. (табл. 5, р < 0,05). В КГ среднедневное ДАД на этапах наблюдения существенно не менялось (табл. 5, р > 0,05). Таким образом, под влиянием Сентора в течение 6 мес. происходила нормализация среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

В общесоматической клинике зачастую депрессия своевременно не диагностируется и не лечится, чему в немалой степени способствует то обстоятельство, что у пациентов общетерапевтического профиля, как правило, наблюдаются маскированные депрессии, которые также обозначаются как «скрытые», «ларвированные», «алекситимические». У таких лиц классические депрессивные проявления (собственно гипотимия – пониженное настроение, психомоторные расстрой-ства, идеи виновности, греха, ущерба и др.) мало выражены, а в ряде случаев не определяются вовсе. В этих ситуациях на первый план зачастую выходит и занимает доминирующее положение соматовегетативная симптоматика. Лишь незначительная часть пациентов с депрессией сообщают врачу о психологических признаках депрессии, тогда как большин-ство больных предъявляют жалобы только соматического характера. При этом возможности выявления депрессивного расстройства резко минимизируются. Так, при предъявлении психологических жалоб депрессия диагностируется врачами общей практики в 90% случаев, а при наличии изолированных соматических жалоб – только в 47% [14, 15, 16]. Выявление депрессивных расстройств в значительной степени облегчается при использовании 73

психометрических шкал и тестов, в т.ч. субъективных (на вопросы отвечает сам пациент). Их применение позволяет минимизировать затраты времени врача на обследование, при этом интерпретация результатов обследования не требует специальных знаний. При I тесте 43 пациента с МС заполнили опросник Цунга, 44 – опросник HADS (шкала «D»). По психометрической шкале Цунга легкая депрессия (от 50 до 57 баллов) установлена у 19 (44%) из 43 больных. Выявляемость субклинической депрессии по подшкале HADS «D» на выборке из 44 пациентов с МС составила всего 6,8% (3 человека). При этом всего у двух больных с отрицательным результатом по выявлению депрессии по шкале Цунга подшкала HADS «D» продемонстрировала положительный результат – наличие субклинической депрессии (8 баллов). У одного пациента депрессия выявлена и по шкале Цунга (57 баллов), и по подшкале HADS «D» (10 баллов). Таким образом, установлено, что у лиц с МС шкала Цунга обладает большей чувствительностью в выявлении легкой депрессии по сравнению с подшкалой HADS «D». Встречаемость депрессии среди лиц с МС при оценке по результатам двух тестов – HАDS «D» и Цунга – составляет 47,7% (21 из 44 пациентов).

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

У всех больных с установленной депрессией имела место АГ, расстройства углеводного обмена диагностированы у 4 обследованных с депрессией (у 3 – СД, еще у одного1 – НТГ). Из 21 пациента с установленной депрессией 13 (62%) составляли мужчины, 8 (38%) – женщины. У 44 больных с МС изучена встречаемость тревоги на основе изучения показателей подшкалы «A» шкалы HADS. Установлено, что встречаемость тревоги составила 38,6% (17 из 44 пациентов). При этом субклиническая тревога установлена у 13 (76%) из 17 больных, клинически выраженная тревога – у 4 (24%). Среди 17 пациентов с установленной тревогой 10 (59%) составляли женщины, 7 (41%) – мужчины. Среди четверых больных с клинически выраженной тревогой трое были женского пола. Сочетанное тревожно-депрессивное расстройство имело место у 8 (18,2%) из 44 пациентов, при этом депрессия была установлена по шкале Цунга у 5 человек, по подшкале HADS «D» – у 2, у одного – по обеим оценочным шкалам. При сравнительной оценке частоты встречаемости психоэмоциональных рас-стройств установлено, что при I тесте уровень депрессии в целом по группам не различался и составлял 47,9 ± 1,3 балла в ОГ и 48,3 ± 1,39 баллов в КГ (р > 0,05). В ОГ 5 (33,3%) из 15 пациентов и в КГ 74

4 (33,3%) из 12 больных демонстрировали наличие легкой депрессии (значения составляли от 50 до 54 баллов). При II тесте через месяц после проведения курса традиционного наблюдения и лечения у пациентов КГ среднее значение показателя депрессии в целом по группе осталось на исходном уровне (46,5 ± 1,8) баллов. При этом 3 (37,5%) из 8 больных показали наличие легкой депрессии (частота лиц с легкой депрессией несколько увеличилась). Через полгода с момента наблюдения пациентов из этой группы установлено, что у 2 из 4 обследованных (50%) существует депрессия (значения показателя составили 54 и 55 баллов). Через 1 мес. приема Сентора (лозартана), несмотря на то что среднее значение показателя депрессии по шкале Цунга осталось на прежнем уровне (45,0 ± 1,6 баллов), всего 3 из 15 пациентов (20%) показали наличие легкой депрессии. У 13% больных имевшая место при I тесте депрессия исчезла, а психологический статус пришел в норму. Через полгода с момента наблюдения пациентов из этой группы установлено, что у 5 (83,3%) из 6 обследованных психо-статус в норме: только у одного пациента диагностирована депрессия (50 баллов). Налицо положительная динамика психо-статуса в анализируемой группе.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

У пациентов ОГ и КГ при I тесте уровень тревоги по подшкале «А» Госпитального опросника HADS составляли 5,3 ± 0,9 и 7,3 ± 1,3 баллов соответственно (р > 0,05). В ОГ субликлически выраженная тревога отмечалась у 5 (33,3%) из 15 пациентов – значения составляли от 8 до 10 баллов. Выраженной тревоги не отмечено ни у одного больного. В КГ субликлически выраженная тревога отмечалась у 2 (15,4%) из 13 пациентов – значения составляли от 8 до 10 баллов. Выраженная тревога установлена у 3 (23,1%) из 13 обследованных КГ. Таким образом, в исходном состоянии синдром тревоги, характерный для КГ в целом по группе, формировался преимущественно за счет лиц с клинически выраженной тревогой. У пациентов ОГ на протяжении полугода с момента выполнения исследования отмечена выраженная положительная динамика (достоверная даже на представленном небольшом количественном материале, p < 0,05) по уровню тревоги в целом по группе: через 1 мес. приема Сентора уровень тревоги составлял всего 3,8 ± 0,7, через 6 мес. – 4,2 ± 1,1. Через полгода субклиническая тревога не зарегистрирована ни у одного больного. У пациентов КГ через полгода с момента выполнения исходного исследования отмечена существенная 75

отрицательная динамика по уровню тревоги в целом по группе: значение показателя по подшкале «А» составило – 9,3 ± 4,0; 3 из 4 обследованных больных с МС демонстрировали субклиническую или клиническую тревогу – значения от 9 до 18. При I тесте при оценке депрессии по подшкале «D» опросника HADS в ОГ ни у одного из обследованных не зарегистрировано депрессии, как субклинической, так и клинически выраженной, среднее значение по группе составило всего 3,4 ± 1,6 баллов. В КГ в целом по группе также не отмечено депрессии – 4,85 ± 0,8. Однако у 2 из 12 больных регистрировалась субклиническая депрессия – значения – 8 и 10 баллов соответственно. У пациентов ОГ ни при II, ни при III тестах не зарегистрировано появления депрессии. Значения в среднем по группе составляли 2,7 ± 0,6 баллов (II тест) и 3,3 ± 1,2 (III тест) баллов, т.е. средний уровень был очень низким на протяжении 6 мес. с момента начала приема Сентора. У пациентов КГ через 1 мес. после исходного тестирования значения в среднем по группе составляли 4,5 ± 1,0 баллов, при этом у двух больных отмечалась субклиническая тревога, а при III тесте уровень депрессии по подшкале «D» вырос до 6,0 ± 1,7 баллов, оставаясь в целом по группе в нормальном диапазоне

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

значения. Тем не менее, у 2 из 4 пациентов отмечена субклиническая депрессия. Таким образом, степень выраженности АГ оказывает существенно влияние на показатели системы гемостаза (фибриноген) и воспаления (СРБ и ТНФ-α). Под влиянием приема препарата Сентор (лозартан) наблюдался рост толерантности к физической нагрузке, нормализация среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД, улучшение показателей систолической и диастолической функции левого желудочка, локальной сократимости миокарда. При отсутствии воздействия на основные звенья патогенеза МС в течение 6 мес. наблюдается прогрессирование имевшихся исходно нарушений в системе гемостаза, снижение переносимости физической нагрузки, нарушений систолической и диастолической функции миокарда. У пациентов с МС распространенность депрессии достигает 47,7%, диагностировать ее лучше комплексно с использованием нескольких психометрических шкал. У больных, принимавших лозартан, через 1 и 6 мес. достигалось значительное снижение выраженности и распространенности депрессии, в то время как в контрольной группе распространенность депрессии оставалась высокой. Препарат Сентор, являясь метаболически нейтральным, 76

способствует существенному улучшению функционального состояния системы кровообращения и психоэмоционального статуса у пациентов с метаболическим синдромом и может использоваться для лечения АГ у этой категории больных. ЛИТЕРАТУРА 1. Алмазова И.И. Дислипидемии и их коррекция у больных стенокардией в сочетании с сахарным диабетом II типа: Автореф. дис. …канд. мед. наук. – М., 2007. – 24 с. 2. Амбросова Т.Н., Ковалева О.В., Ащеулова Т.В. // Український кардіологічний журнал. – 2009. – № 5. – C. 61–65. 3. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. – М.: Медпресс, 2002. – 273 с. 4. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца (пер. с анг.) / V. Fuster et al. (eds.). – М.: Медицина, 2004. – Т. 1–2. 5. Балаболкин М.И. Диабетология. – М.: Медицина, 2000. – 521 с. 6. Бышевский А.Ш., Умутбаева М.К., Алборов Р.Г. Связь гемостаза с перикисным окислением липидов. – М.: Медкнига, 2003. – 96 с. 7. Колуэлл Дж. Сахарный диабет. Новое в профилактике и лечении (пер. с анг.). – М.: Бином, 2007. – 288 с. 8. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. – М.: Мед. информ. агентство, 2001. – 256 с. 9. Соколов Е.И., Зыкова А.А., Средняков А.В. Морфологическая характеристика миокарда при метаболическом синдроме // http:// disbak.ru. 10. Стуров Н.В. Применение лозартана в кардиологической практике // Артериальная гипертензия. – 2008. – № 1 (1). – С. 14–16. 11. Суджаева О.А., Суджаева С.Г., Казаева Н.А. и др. // Кардиология в Беларуси. – 2010/ – № 4 (11). – С. 108–118. 12. Эндокринология. Национальное руководство (ред. И.И. Дедов и др). – М.: ГЭОТАР-М, 2008. – 1064 с. 13. Appleton C.P., Hatle L.K., Popp R.L. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1988. – Vol. 12, N 2. – P. 426–440. 14. Carney R.M., Freedland K.E., Rich M.W., Jaffe A.S. // Ann. Behav. Med. – 1995. – Vol. 17. – P. 142–149. 15. Coodnick P.J., Henry J.H., Buki V.M. // J. Clin. Psychiatry. – 1995. – Vol. 56, N 4. – P. 128–136. 16. Fava M., Abraham M., Pava J. et al. // Psychosomatics. – 1996. – Vol. 37. – P. 31–37. 17. Shiller N.B. // Circulation. – 1991. – Vol. 84 (suppl. 3). – P. 280.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Козловский А.А., Пыркова И.В. Гомельский государственный медицинский университет

Опыт применения препарата «Гроприносин» при лечении острых респираторных вирусных инфекций у детей

стрые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) – это группа острых инфекционных заболеваний органов дыхания, различающихся по этио-логии, но имеющих сходные патогенетические характеристики и клинические проявления. ОРВИ занимают ведущее место в структуре детской инфекционной заболеваемости: на ее долю приходится до 90% всей инфекционной патологии [8]. Заболеваемость ОРВИ превышает уровень всех остальных инфекций в 7–7,5 раз, а количество заболевших детей в 1,5–3 раза больше, чем взрослых [5]. К настоящему времени насчитывается свыше 142 различных вирусов-возбудителей ОРВИ, в том числе вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, респираторно-синцитиальный (РС) вирус, риновирусы и некоторые другие. Вирусы, вызывающие ОРВИ, не являются эндемичными для какого-либо региона или страны и распространены по всему миру. Чаще они вызывают эпидемии в зимнее

время, однако вспышки наблюдаются и в осенне-весенний периоды, а спорадические случаи ОРВИ – круглый год. Все возбудители ОРВИ чаще вызывают заболевания у детей дошкольного возраста, несколько реже у школьников, при этом дети являются основными распространителями инфекции. У взрослых здоровых лиц ОРВИ наблюдается реже, но при наличии хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, нарушений обмена веществ и функций иммунной системы частота ОРВИ, осложнения и смертность суще-ственно повышаются. Резервуаром возбудителей ОРВИ является только человек, при этом следует отметить, что в ряде случаев заражение может приводить к бессимптомной инфекции, а аденовирусы способны латентно присутствовать в миндалинах и аденоидах. Известно, что основной механизм передачи ОРВИ – воздушно-капельный. Вирусы передаются либо при прямом оральном контакте, либо за

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

счет микрокапель слюны, способных при кашле и особенно при чихании распространяться до 5 м. Возбудитель может передаваться также при рукопожатии и использовании инфицированной посуды и других предметов. Аденовирусы и энтеровирусы, вызывающие ОРВИ, могут передаваться фекально-оральным путем. Инкубационный период после инфицирования вирусами, вызывающими ОРВИ, продолжается от 1 до 10 дней, обычно – 3–5 дней. Инфицирование респираторными вирусами сопровождается взаимодействием возбудителей с рецепторами эпителиоцитов слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Вирусы проникают внутрь эпителиоцитов, высвобождают свой геном и перенастраивают работу инфицированной клетки. В результате этого клеточные ферменты начинают участвовать в синтезе вирусных белков, что приводит к образованию новых дочерних вирионов. При этом в инфицированной клетке нарушаются физиологические механизмы жизнедеятельности, нарастают метаболические изменения. Процесс первичной вирусной репликации заканчивается высвобождением дочерних вирионов из инфицированной клетки. Образовавшиеся вирионы проникают в еще неповрежденные эпителиоциты слизистой оболочки дыхательных пу78

тей, а также поступают в сосудистое русло, что приводит к развитию вирусемии. Клиническая картина ОРВИ складывается из общих и местных симптомов. Повышенная температура тела, озноб, головная боль, общее недомогание, чув-ство разбитости, потеря аппетита и другая общая симптоматика преимущественно обусловлены кратковременной вирусемией. Местные симптомы ОРВИ отражают процессы воспаления слизистых оболочек респираторного тракта и могут проявляться в виде чихания, заложенности носа, насморка, боли в горле, кашля и др. Выраженность клинических проявлений ОРВИ очень вариабельна и зависит от индивидуальных и возрастных особенностей организма, фоновых состояний, сопутствующей патологии и, конечно же, от этиологии заболевания. В настоящее время установлена избирательность возбудителей ОРВИ к эпителию определенных участков респираторного тракта (табл. 1). ОРВИ у детей могут приводить к развитию осложнений. Острый средний отит, синуситы, миокардит, менингоэнцефалит, гломерулонефрит и другие регистрируются у каждого четвертого ребенка, больного ОРВИ. Чем младше ребенок, тем больше у него вероятность развития осложнений. Эта вероятность уменьшается

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Таблица 1. Тропность возбудителей ОРВИ к уровню респираторного тракта Возбудитель

Уровень поражения респираторного тракта

Вирусы гриппа, парагриппа

Стенозирующий ларингит, ларинготрахеит

Риновирусы, коронавирусы

Ринит, назофарингит

Вирусы Коксаки

Фарингит, герпангина

Аденовирусы

Фарингоконъюнктивальная лихорадка

РС-вирус, вирусы парагриппа

Бронхиальная обструкция

на 20% каждые последующие 6 лет жизни ребенка [2, 9]. Улучшение исходов ОРВИ, уменьшение числа осложнений при них находится в прямой зависимости от своевременно назначенного и адекватного лечения. Современные противовирусные средства для лечения ОРВИ имеют ряд ограничений у детей. Это часто связано с узостью спектра их противовирусной активности, быстрым развитием к ним устойчивости вирусов, дороговизной и трудностями в использовании [4, 9]. В последние годы внимание врачей-педиатров привлек препарат «Гроприносин» (ОАО «Гедеон Рихтер»), механизм противовирусного действия которого состоит как в прямом ингибировании вирусов, так и в усилении специфического и неспецифического противовирусного иммунитета. Прямой противовирусный эффект препарата обусловлен нарушением синтеза вирусной РНК (стадия транскрипции), что делает невозможной репликацию полноценных ДНК и РНК соответствующих типов вирусов. Гроприносин оказывает иммуномодули79

рующее действие: восстанавливает сниженный клеточный иммунитет до нормального уровня, увеличивает синтез антител, индуцирует раннюю продукцию интерферонов, что выгодно отличает его от большинства противовирусных средств, применяющихся для лечения и профилактики ОРВИ [1, 3, 6, 7]. Цель исследования – изучение эффективности клинического использования Гроприносина при лечении острых респираторных вирусных инфекций у детей. Под нашим наблюдением находились 175 детей с ОРВИ в возрасте от 2 до 16 лет, госпитализированных в инфекционное отделение № 2 Гомельской областной детской клинической больницы. Больные были разделены на две клинические группы: 1-я группа – 100 пациентов (56 мальчиков и 44 девочки) в дополнение к базисной терапии получали Гроприносин в возрастных дозировках, 2 -я группа (группа контроля) – 75 человек (41 мальчик и 34 девочки) получали только базисную терапию. Базисная терапия включала

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Таблица 2. Характеристика групп наблюдавшихся детей по полу и возрасту Возраст

1-я группа

2-я группа

мальчики

девочки

мальчики

девочки

2–5 лет

34 (34,0%)

36 (36,0%)

20 (26,7%)

15 (20,0%)

6–10 лет

13 (13,0%)

6 (6,0%)

12 (16,0%)

9 (12,0%)

11–16 лет

9 (9,0%)

2 (2,0%)

9 (12,0%)

10 (13,3%)

56 (56,0%)

44 (44,0%)

41 (54,7%)

34 (45,3%)

Всего

Таблица 3. Распределение детей с ОРВИ по нозологическим формам заболевания Заболевание

1-я группа

2-я группа

абс. кол-во

Ринофарингит

29,0

16,0

Фаринготрахеит

32,0

30,7

Ларинготрахеит

17,0

12,0

Острый бронхит

14,0

34,7

Обструктивный бронхит

8,0

6,7

Таблица 4. Клинико-лабораторные показатели у детей при поступлении в стационар Клинико-лабораторные показатели

1-я группа

2-я группа

абс. кол-во

Длительность заболевания (<2 сут)

53,0

61,3

Длительность заболевания (>2 сут)

47,0

38.7

Повышение температуры (>38 °С)

95,0

93,3

Кашель

64,0

73,3

Насморк

31,0

42,7

Боль в горле

9,0

6,7

Головная боль

10,0

4,0

Лейкоцитоз

44,0

32,0

Лейкопения

5,0

6,7

Нейтрофильный сдвиг

56,0

34,7

Увеличение СОЭ (>15 мм/ч)

53,0

42,7

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

в себя симптоматиче-ское лечение и антибактериальную терапию (по показаниям) и не отличалась в обеих группах. Гроприносин назначался в суточной дозе 50 мг/кг массы тела за 3 приема в течение 5–7 дней. Две рандомизированные параллельные группы были полностью сопоставимы по полу и возрасту (табл. 2), нозологическим формам заболевания (табл. 3), клинико-лабораторным показателям (табл. 4). Для этиологической расшифровки диагноза применяли реакцию иммунофлуоресценции к респираторным антителам. Этиологическая структура ОРВИ была представлена ведущими респираторными вирусами – аденовирусом (29,5%), вирусом гриппа (26,2%), вирусом парагриппа (24,6%), РС-вирусом (19,7%). Пациенты поступали в стационар в первые двое-трое суток заболевания с жалобами на фебрильную лихорадку, плохое самочувствие и головную боль у детей старшего возраста; беспокой-ство, нарушение ритма сна, бледность, отказ от еды у детей младшего возраста. У всех больных отмечался респираторный синдром: заложенность носа до выраженного ринита, кашель, боль в горле. У 14,9% пациентов отмечалась клиника стеноза гортани I–II степени, у 22,9% – острый бронхит, у 7,4% – острый обструктивный бронхит разной степени выраженности. 81

Дети, проживающие в городе, посту-пали на стационарное лечение чаще, чем жители сельской местности (71,7 и 28,3% соответственно). Лечения до поступления в стационар не получали 17,4% детей, антибактериальную терапию получали 27,9% пациентов с ОРВИ. Эффект проводимой терапии ОРВИ оценивался в динамике. Критериями клинической эффективности являлись продолжительность госпитализации, развитие осложнений, сроки и темпы обратного развития основных проявлений болезни: нормализация температуры тела, ликвидация интоксикационного синдрома, уменьшение катарального синдрома. Прежде всего мы оценили влияние проводимой терапии на темп снижения и длительность лихорадки. Оказалось, что у больных, получавших Гроприносин, снижение температуры до нормальных цифр отмечалось значительно быстрее, чем у детей, получавших только базисную терапию (в течение 2,31 ± 0,07 и 3,57 ± 0,19 дней соответственно, р < 0,001) (рис. 1). «Обрывающий» лихорадку эффект отмечался у всех больных, получавших Гро-приносин. Вероятно, этот эффект можно объяснить противовирусным действием препарата в отношении всех респираторных вирусов. Токсикоз у пациентов, получавших Гроприносин, имел тенденцию к более

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов Рисунок 1

Длительность гипертермического синдрома у детей

Рисунок 2

Длительность интоксикационного синдрома у детей

Рисунок 3

Длительность респираторного синдрома у детей

Рисунок 4

Длительность пребывания больных в стационаре

быстрому купированию. Клинически это проявлялось улучшением самочувствия, аппетита, исчезновением бледности кожи и видимых слизистых, нормализацией пульса. Длительность интоксикации у больных, получавших Гроприносин, составляла 3,26 ± 0,09 дня по сравнению с группой контроля – 5,20 ± 0,21 дней (р < 0,001) (рис. 2). При анализе респираторного синдрома нами установлено, что интенсивность насморка, кашля и степень заложенности носа при назначении Гроприносина значительно уменьшались по сравнению с контрольной 82

группой больных и составляли 4,41 ± 0,15 дня и 6,71 ± 0,40 дней соответственно (р < 0,001) (рис. 3). Бактериальные осложнения со стороны ЛОР-органов (отит, гайморит, гаймороэтмоидит) отмечались, как правило, у детей с неблагоприятным преморбидным фоном, но у больных, получавших Гроприносин, при прочих равных условиях регистрировались достоверно реже, чем в контрольной группе (5,0% против 10,7%, р < 0,05). При назначении Гроприносина длительность пребывания больных в стационаре достоверно ниже, чем в

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

контрольной группе (5,71 ± 0,18 дней и 7,32 ± 0,18 дней; р < 0,001) (рис. 4). Таким образом, анализ полученных данных показал, что эффективность проводимой терапии в 1-й группе выше, чем во 2-й (контрольной), что позволяет рекомендовать Гроприносин для лечения ОРВИ в суточной дозе 50 мг/кг массы тела за 3 приема в течение 5–7 дней. ЛИТЕРАТУРА 1. Беляева Л.М. // Мед. новости. – 2007. – № 8. – С. 43–45.

2. Бережной В.В., Ершова И.Б., Кунегина Е.Н. Острые респираторные заболевания у детей и подростков. – Луганск, 2003. – 140 с. 3. Жерносек В.Ф., Василевский И.В., Рубан А.П., Юшко В.Д. // Мед. новости. – 2009. – № 9. – С. 45–47. 4. Инфекционные болезни. Обзор Комитета по инфекционным болезням Американской Академии Педиатрии. – Симферополь, 1993. – 671 с. 5. Крамарев С.А., Палатная Л.А., Литус В.И. // Рус. мед. журн. – 2003. – Т. 11, № 21. – С. 17–20. 6. Парамонова Н.С., Волкова О.А. // Медицина. – 2006. – № 4. – С. 66–67. 7. Сергиенко Е.Н., Шмелева Н.П., Германенко И.Г., Грибкова Н.В. // Мед. новости. – 2009. – № 14. – С. 1–4. 8. Торшоева Л.Б., Глухарева Н.С., Заплатников А.Л. // Рус. мед. журн. – 2010. – Т. 18, № 20. – С. 1237–1241. 9. Whitley R.J., Hayden F.G., Reisinger K.S. et al // Ped. Inf. Dis. – 2001. – N 2. – P. 127–133.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Е.Л. Трисветова Белорусский государственный медицинский университет

Особые «ниши» применения блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана при артериальной гипертензии

ажная роль активации ренинангио-тензин-альдостероновой системы (РААС) в формировании патофизиологических процессов при артериальной гипертензии (АГ), приводящих к развитию сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, мозговой инсульт, сосудистое ремоделирование, застойная сердечная недостаточность, нефропатия), обусловливает применение как препаратов выбора ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) [1]. Несколько лет после внедрения в клиническую практику БРА рекомендовали для замещения иАПФ в случае их непереносимости, поскольку иАПФ отнесли к основным лекарственным средствам, доказавшим способность улучшать прогноз пациентов с АГ. Сравнительная оценка представителей двух классов в многоцен84

тровых клинических исследованиях показала эффективное влияние БРА на жесткие конечные точки сердечно-сосудистого континуума при АГ, безопасность и перспективность их применения. Препараты класса БРА не только проявляют подобные иАПФ свойства, но и в связи с особенностями фармакокинетики оказывают другие положительные эффекты, обусловленные селективной и более полной блокадой АТ1 рецепторов [2, 3]. Исследователи отмечают следующие преимуще-ства БРА по сравнению с иАПФ: – лучшая переносимость, обусловленная отсутствием влияния на образование брадикинина; – более стабильное продолжительное угнетение ангиотензина II и альдостерона (отсутствие эффекта «ускользания»); – дополнительные положительные эффекты, опосредованные стимуляцией АТ2-рецепторов к

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

ангиотензину (репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация); – способность блокировать альтернативные пути трансформации ангиотензина I в ангиотензин II. Во многих национальных рекомендациях БРА заняли прочные позиции по лечению АГ и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1, 4–7]. К доказанным свойствам препаратов класса БРА относят стабильный длительный контроль АД, органопротективный (кардио-, нефро-, нейропротекция) эффект, улучшение гликемического профиля у пациентов с АГ. Различия в фармакокинетических и фармакодинамических характеристиках представителей класса БРА: лозартана, валсартана, кандесартана, телмисартана, эпросартана, ирбесартана, олмесартана, а также их дополнительные свойства определяют уникальность каждого препарата и особые «ниши» для клинического использования. Лозартан (Сентор, ОАО «Гедеон Рихтер») – бифениловое производное тетразола, первый БРА, который с 1995 г. официально признан в клинической практике как антигипертензивный препарат у пациентов с АГ. При однократном приеме лозартана в дозе 50–100 мг уровень АД контролируется в течение 85

суток. Его применение не сопровождается артериальной гипотонией. Антигипертензивный эффект лозартана достигает максимума через 4–8 недель от начала терапии. Помимо антигипертензивного дей-ствия, сопоставимого с иАПФ, отмечено положительное влияние лозартана при АГ и гипертрофии левого желудочка на регресс изменений миокарда, при этом уменьшение массы миокарда наблюдалось у симптомных и бессимптомных пациентов. При ультразвуковом исследовании сердца у пациентов, получавших лозартан, уменьшалась эхоплотность миокарда, а также изменялись биохимические маркеры фиброза, в то время как лечение атенололом сопровождалось менее выраженным эффектом [8, 9]. Опубликован анализ результатов субисследования LIFE в группах с лозартаном или атенололом, полученных при эхокардиографии (ЭхоКГ) пациентов (n =960) с АГ и признаками гипертрофии левого желудочка. Эхокардиографию выполняли исходно, далее через 1, 2, 3, 4, 5 лет лечения. У пациентов, получавших лозартан (женщины и мужчины в возрасте до 65 лет и старше, в случаях с умеренной и тяжелой исходной гипертрофией), определялось большее снижение индекса ММЛЖ по сравнению с группой больных,

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

получавших атенолол (–21,7±21,8 и –17,7±19,6 г/м2, соответ-ственно; р = 0,021) (рис. 1). Различия в регрессировании гипертрофии левого желудочка были обусловлены уменьшением концентричности левого желудочка в обеих группах и меньшим

Изменение индекса ММЛЖ, г/м2

Рисунок 1

увеличением внутреннего диаметра левого желудочка при терапии лозартаном [10]. К новым показаниям для назначения лозартана у пациентов с АГ относится пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Фи-

Лозартан эффективнее атенолола снижает индекс массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) у пациентов с АГ

Индекс ММЛЖ был снижен в большей степени у пациентов, получавших лозартан, по сравнению с пациентами, получавшими атенолол

Лозартан Атенолол

Годы Devereux R.B. et al., 2009

Рисунок 2

Риск развития эмболического инсульта и других сердечнососудистых событий возрастает при возникновении фибрилляции предсердий у пациентов с АГ

Фибрилляция предсердий при АГ увеличивает риск развития инсульта в 3 раза Исследование LIFE: 8 851 пациент с АГ и ГЛЖ Длительность наблюдения 4 года

События, %

Новые случаи ФП (n=371) Синусовый ритм (n=1 488)

СС события

Инсульт

Инфаркт миокарда

Госпитализация ХСН

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

брилляция предсердий повышает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в 2–5 раз и ассоциируется со значительным увеличением риска эмболического инсульта (рис. 2). В исследовании LIFE лечение лозартаном пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка привело к снижению риска развития фибрилляции предсердий на 33% по сравнению с атенололом (р<0,001) [11, 12]. Подобные результаты получены при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью, осложнившейся фибрилляцией предсердий. Благоприятное действие БРА в уменьшении риска развития фибрилляции предсердий связывают с положительным влиянием на гемодинамику, поскольку на фоне лечения снижается растяжение предсердий и уменьшается их дилатация, а также снижается конечно-диастолическое давление в желудочках [13, 14]. Лозартан предотвращает или вызывает регресс структурного ремоделирования сердца и уменьшает процессы апоптоза и фиброза предсердий. Наряду с морфологической перестройкой происходит обратное развитие электрического ремоделирования в связи с прямым действием препарата на ионные потоки в предсердиях и изменением симпатического тонуса [15]. Нейрогормональная концепция развития и прогрессирования хрони87

ческой сердечной недостаточности обосновывает применение БРА как нейрогормональных модуляторов. В Рекомендациях по диагностике и лечению сердечной недостаточности 2009 г. к основной группе препаратов, эффект которых на клинику, качество жизни и прогноз доказан и не вызывает сомнений, на 2-м месте после иАПФ находятся БРА [6, 7]. За десять лет изучения класса БРА при сердечной недостаточности препараты из группы дополнительных переместили в группу основных, поскольку эффективность их применения доказана в многоцентровых клинических исследованиях и не вызывает сомнений [16]. Блокаторы рецепторов ангиотензина II рекомендуют пациентам с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса при непереносимости иАПФ (уровень доказательности I-А) а также дополнительно к фоновой терапии, в числе которой иАПФ (уровень доказательности IIb-B) [7, 16]. В исследовании HEAAL, закончившемся в 2009 г., доказано дозозависимое действие лозартана при сердечной недостаточности. Применение 150 мг/сут против 50 мг/сут лозартана у пациентов с АГ и ишемической болезнью сердца приводило к снижению смертности и частоты госпитализаций пациентов (на 11%) с

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса с непереносимостью иАПФ [17]. Полученные данные свидетельствуют о необходимости титрации дозы БРА для достижения целей терапии у пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью. Лозартан в дозах 100 мг/сут может предупреждать развитие хронической сердечной недостаточности, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и нефропатией, что обусловливает его применение для профилактики декомпенсации сердечной деятельности (уровень доказательности II А-В) [1, 7]. Результаты когортных исследований и данные метаанализов показали преимущество БРА над иАПФ в лечении женщин при сочетании АГ и хронической сердечной недостаточности [18]. Известно, что АГ часто встречается у лиц пожилого возраста с коморбидным фоном и абсолютными или относительными противопоказаниями к назначению определенных антигипертензивных препаратов. У лиц с АГ старше 65 лет в 50% случаев выявляют хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), основное проявление которой – бронхиальная обструкция, сопровождающаяся одышкой и кашлем [19]. Поскольку антигипертензивный препарат в этом случае не должен усугублять обструкцию бронхиального дерева и 88

усиливать кашель, препаратами выбора являются блокаторы кальциевых каналов и БРА. Применение БРА доказано для пациентов с АГ и ХОБЛ как лекарственных средств, снижающих системное и легочное АД, к тому же оказывающих влияние на функциональное состояние легких, улучшающееся при длительном лечении. Экспериментальные данные показали, что использование лозартана в дозе 50–100 мг позволяет предотвращать или вызывает регресс признаков воспалительных изменений в легких, вызванных ХОБЛ, улучшая тем самым функцию респираторной системы. В клинической практике выполнены исследования, подтверждающие результаты экспериментальных наблюдений. В одном из исследований (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое) продолжительностью 48 недель у 40 мужчин и женщин (средний возраст 67 лет) с ХОБЛ и легочной гипертензией к сопоставимой в двух группах пациентов терапии ХОБЛ добавляли лозартан в дозе 50 мг/сут или плацебо. Критериями включения считали ОФВ1 / ФЖЕЛ ≤ 70%; давление в легочной артерии (Дла) по ЭхоКГ ≥ 30 мм рт.ст.; АД систолическое сидя ≥ 100 мм рт.ст. Критериями исключения из исследования являлись систолическая дисфункция левого желудоч-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

ка (ФВ<35%), инфаркт миокарда, почечная недостаточность, инфекционное обострение ХОБЛ, использование вазодилататоров, b-адреноблокаторов, калийсберегающих диуретиков. Исследование пациентов проводили исходно, затем через 3, 6, 12 месяцев. Результаты исследования (клинические, спирография, компьютерная томо-графия, ЭхоКГ, нагрузочное тестирование, газовый состав крови, вопросники качества жизни) показали, что в группе лозартана у 50% пациентов заболевание не прогрессировало. В этой же группе отмечено клинически значимое снижение системного давления и давления в легочной артерии, преимущественно в случаях с исходным высоким уровнем давления [20]. Таким образом, добавление лозартана к терапии ХОБЛ помимо антигипертензивного действия на системное и легочное давление сопровождается снижением частоты обострений заболевания и улучшением функционального состояния легких. При оценке состояния органовмишеней у пациентов с АГ большое значение имеет состояние почек. Наличие микроальбуминурии (показателя сосудистой дисфункции) у пациентов с АГ с/без сахарного диабета свидетельствует о повышенном риске развития нефропатии и появлении независимого фактора риска развития сердечно-сосуди89

стых осложнений [21]. Убедительные доказательства нефропротективного действия лозартана получены в нескольких многоцентровых клинических исследованиях [22, 23]. Применение лозартана (исследование RENAAL) у пациентов с сахарным диабетом и нефропатией привело к снижению суммарного риска удвоения сывороточного уровня креатинина, развития терминальной почечной недостаточности или смерти на 16% по сравнению с плацебо. При этом риск удвоения сывороточного креатинина снизился на 25%, а терминальной почечной недостаточности – на 28% [22]. Полученные результаты, объясняющиеся способностью препаратов класса БРА эффективно снижать не только системное АД, но и внутриклубочковое гидравлическое давление, учтены в рекомендациях по антигипертензивной терапии пациентов с сахарным диабетом [1]. В рекомендациях отмечено, что БРА следует включать в схемы комбинированной терапии и предпочитать при монотерапии, поскольку они препятствуют развитию и прогрессированию поражения почек, оказывая дополнительный нефропротективный эффект. Микроальбуминурия является основанием для включения в схему лечения препаратов класса БРА, оказывающих антипротеинурическое действие.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

Повышение концентрации мочевой кислоты в крови рассматривают как независимый фактор риска сердечно-сосудистых событий и хронических заболеваний почек, а также как переходный фактор от метаболического синдрома к нефропатии (рис. 3). Отмечено, что снижение повышенного уровня мочевой кислоты сыворотки крови способствует нормализации АД у подростков с новыми случаями АГ, замедлению прогрессирования дисфункции почек при хронических болезнях почек [24]. Лозартан способен снижать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови путем влияния на

реабсорбцию уратов в почечных проксимальных канальцах и проявлять умеренную урикозурическую активность у пациентов с АГ, начинающуюся через час после приема 50–100 мг препарата и продолжающуюся в течение 6 часов. При использовании лозартана происходит увеличение pH мочи, сохраняющееся в течение 60-часового периода наблюдения и предот-вращающее осаждение мочевой кислоты с образованием камней в почках и мочевых путях. Урикозурический эффект лозартана послужил основанием для проведения вторичного анализа ре-

Рисунок 3 Под воздействием фруктозы и

оксониевой кислоты мочевая кислота – основной метаболит пуриновых нуклеотидов, на ранних стадиях приводит к обратимой АГ, на поздних – к персистирующей АГ, обусловленной хроническими заболеваниями почек

Значение мочевой кислоты при АГ, сердечно-сосудистых событиях и хронический болезнях почек Мочевая кислота плазмы

Ранние стадии

РААС/ ¯NO

Микрососудистое заболевание почек

почечной/ системной резистентности

Хронические заболевания почек

АГ (обратимая)

Поздние стадии

Солечувствительная АГ (персистирующая)

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

зультатов исследования LIFE с целью оценки зависимости конечных и промежуточных результатов от уровней мочевой кислоты сыворотки крови и их динамики. В группе пациентов, получавших атенолол, отмечено большее повышение уровня мочевой кислоты (44,4±72,5 мкмоль/л) по сравнению с группой пациентов, получавших лозартан ((17,0±69,8 мкмоль/л; р<0,0001). Вклад уровня мочевой кислоты в результаты группы с лозартаном (влияние на первичную конечную точку) составил 29% (р=0,0004). Связь между изменявшимся уровнем мочевой кислоты и повышенным сердечно-сосудистым риском оказалась сильнее у женщин (р<0,0001) по сравнению с мужчинами (р=0,066), в целом связь «пол–исход» не была статистически значимой (р=0,079) [25]. Применение БРА у пациентов с АГ и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений основано на предупреждении патологических эффектов тканевого ангиотензина II, играющего важную роль в вазоконстрикции и прямом повреждающем влиянии на ткани [26]. Благоприятное действие на подавление тканевого АПФ связано не только со снижением АД, но и с улучшением функционального состояния эндотелия, дисфункция которого выявляется при заболеваниях и состояниях сердечно-со91

судистого континуума. Были исследованы биоптаты ягодичной мышцы у пациентов с АГ исходно и через год от начала лечения лозартаном либо атенололом – восстановление нарушенной эндотелийзависимой вазодилатации и уменьшение отношения толщины медии к диаметру сосуда наблюдалось исключительно у пациентов, получавших лозартан, несмотря на одинаковое снижение АД [27]. Улучшение эндотелиальной функции при применении БРА оказывает положительное влияние при многих ассоциированных с АГ заболеваниях. В клинической практике у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском часто применяют комбинации лекарст-венных препаратов. По данным Лопатина Ю.М., в российской популяции в 70% случаев для достижения целевого уровня АД используют два антигипертензивных препаратов и более. Рацио-нальная, аддитивная и эффективная комбинация – это сочетание лозартана и гидрохлортиазида. Потенцирующее действие гидрохлортиазида с другими антигипертензивными препаратами доказано во многих клинических исследованиях для пациентов с АГ различной степени и риском развития сердечнососудистых осложнений. На фармацевтическом рынке Республики Беларусь появилась фиксированная комбинация лозар-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

тана и гидрохлортиазида – препарат Ко-Сентор (ОАО «Гедеон Рихтер»), содержащий различные дозы лозартана и гидрохлортиазида – 50 и 12,5; 100 и 25; 100 и 12,5 мг соответ-ственно. Синергизм антигипертензивного действия компонентов препарата, направленность влияния на различные звенья патогенеза АГ, нейтрализация нежелательных реакций (повышение уровня мочевой кислоты при приеме гидрохлортиазида нейтрализует урикозурический эффект лозартана), метаболическая нейтральность и безопасность применения позволяют рекомендовать ко-сентор для лечения пациентов с АГ, в том числе с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, блокаторы рецепторов ангиотензина II, несмотря на небольшой период применения в клинике, заняли достойное место в лечении пациентов с артериальной гипертензией. В рекомендациях ESH-ESC (Европейского общества кардиологов и Европейского общества артериальной гипертензии) по диагностике и лечению АГ отмечены ситуации, в которых назначение БРА особенно целесообразно [1]: – сердечная недостаточность; – период после инфаркта миокарда; – микроальбуминурия и протеинурия; – диабетическая нефропатия; 92

– почечная недостаточность; – гипертрофия левого желудочка; – пароксизмальная форма фибрилляции предсердий; – метаболический синдром. Лозартан (Сентор) обладает многими характерными свойствами, присущими препаратам класса БРА, вместе с тем особенности химической структуры и фармакокинетических механизмов определяют уникальность лекарственного средства и предпочтительность назначения в особых случаях пациентам с АГ для успешного лечения заболевания и профилактики осложнений. Литература 1. ESH-ESC Guidelines Committee 2007 guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. – 2007. – Vol. 25. – P. 1105–1187. 2. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the reninangiotensin system // J. Hypertens. – 2007. – Vol. 25. – P. 951–958. 3. Scmieder R.E., Hilgers K.F., Schlaich M.P. et al. // Lancet. – 2007; DOI:1016/S0140–6736(07). – P. 60242–60246. 4. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ). Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Росcийские рекомендации (4-й пересмотр). 2010 г. // www.cardiosite.ru 5. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии. Национальные рекомендации. Минск. 2010 г. // www.cardio.by 6. Jessup M., Abraham W.T., Casey D.E. et al. // Circulation. – 2009. – Vol. 119 (14). – P. 1977–2016. 7. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (3-й пересмотр). 2009 г.; www.cardiosite.ru 8. Wachtell K., Okin P.M., Olsen M.H. et al. // Circulation. – 2007. – Vol. 116 (7). – P. 700–705.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов

9. Ciulla M., Pallioti R., Esposito A. et al. // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 552–557. 10. Devereux R., Dahlof B., Gerdts E. et al. // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 1456–1462. 11. Fogari R., Mugellini A., Destro M. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2006. – Vol. 47. – P. 46–50. 12. Dahlof В., Devereux R. B., Kjeldsen A. et al. // Lancet. – 2002. – Vol. 359. – P. 995–1003. 13. Ducharme A., Swedberg K., Pfeffer M.A. et al. // Am. Heart. J. – 2006. – Vol. 152 (1). – P. 86–92. 14. Maggioni A.P., Latini R., Carson P.E. et al. // Am. Heart. J. – 2005. – Vol. 149 (3):548-557. 15. Healey J.S., Baranchuk A., Crystal E. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 45. – P. 1832–1839. 16. Hudson M., Rahme E., Behlouli H. et al. // Eur. J. Heart. Fail. – 2007. – Vol. 9 (6–7). – P. 602–609. 17. Konstam M.A., Neaton J.D., Dickstein К. et al. // Lancet. – 2009. – Vol. 374 (9704). – P. 1840–1848. 18. Cohn J.N., Tognoni G.A. // N. Engl. J. Med. –2001. – Vol. 345 (23). – P. 1667–1675. 19. Вёрткин А.Л., Адонина Е.В., Звягинцева Е.И.

и др. Место блокаторов рецепторов ангиотензина в терапии артериальной гипертензии у пациентов с полипатией. – http.://www.rmj.ru 20. Mascitelli L., Pezzetta F. // Chest. – 2007. – Vol. 131. – P. 938–939. 21. Garg J.P., Bakris G.L. // Vasc. Med. – 2002. – Vol. 7. – P. 35–43. 22. Shahinfar S., Lyle P.A., Zhang Z. et al. // Expert. Opin. Pharmacother. – 2006. – Vol. 7 (5). – P. 623– 630. 23. Lozano J.V., Llisterri J.L., Aznar J. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. – 2001. – Vol. 16, suppl. 1. – P. 85–89. 24. Dawson J., Quinn T., Walters M. // Curr. Med. Chem. – 2007. – Vol. 14 (17). – P. 1879–1886. 25. Hoieggen A., Alderman M.H., Kjeldsen S.E. et al. // Kidney Int. – 2004. – Vol. 65. – P. 1041–1049. 26. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. et al. // Am. J. Cardiol. – 2001. – Vol. 88, suppl. L. – P. 1–20. 27. Klingbeil A.U., John S., Schneider M.P. et al. // Am. J. Hypertens. – 2003. – Vol. 16. – P. 123–128.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Дискуссии

К физиологии одонтона В.Р. Окушко

доктор медицинских наук, профессор, проректор по научно-исследовательской работе Приднестровского государственного университета им. Т. Г. Шевченко

егодня, судя по всему, вопрос о том, необходимы ли зубоврачеванию знания физиологии зуба, поднимается только в русскоязычной литературе. При этом здесь его обсуждение весьма своеобразно. Со стороны сторонников такого естественнонаучного подхода идёт череда публикаций и открытых выступлений. С противоположной стороны– лишь устные, неофициальные высказывания. Несмотря на явное отрицательное отношение многих учёных к фактическому материалу и его интерпретации такое отношение высказывается лишь кулуарно. Во всяком случае, мне, в качестве заинтересованного «лидера немногочисленной оппозиции» не удалось встретить ни единого открытого высказывания, содержащего прямое или, по крайней мере, косвенное опровержение наших материалов. В то же время, что касается многих сотен практикующих врачей-стоматологов и не стоматологов, с которыми мне приходилось обсуждать эти вопросы, то убеждённых консерваторов встретить мне не пришлось. Вообще не довелось пересечься ни с одним образованным человеком, встретившим в штыки мои доводы, высказанные в популярных издани94

ях. В то же время я прекрасно понимаю, что моя позиция, подобно любой другой не может не содержать некие слабые места. Именно поэтому я был безмерно благодарен аргументированному, критическому замечанию, высказанному мне устно, в неофициальном порядке, которое принадлежит профессиональному анатому, старшему преподавателю Т.А. Чепендюк (ставшему в последствие моим ближайшим сотрудником). Наша мини дискуссия, проходила в рабочем порядке, и её содержание могло бы остаться важным, но чисто «домашним» моментом. Со временем, однако, стало ясно, что обсуждаемое может оказаться полезным и широкому кругу специалистов. Суть же критического замечания сводилась к тому, что я в своих работах постоянно настаиваю на том, что кариес - обычное классическое заболевание, а отнюдь не повреждение тканей эмали кислотами микробного происхождения. Я действительно принципиально возражал против установки моих оппонентов об абсолютной доминирующей, безусловной и безраздельной роли микроорганизмов в возникновении и развитии кариесного процесса. По-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Дискуссии

чему я постоянно критикую ошибочность представлений об отсутствии активного противодействия флоре со стороны зуба. Но ведь фактически ситуация, с которой сталкивается стоматолог, именно такая. Врач обнаруживает анатомический дефект зуба того или иного масштаба. Дефект этот – результат комплексной дезинтеграции тканей, вызванной биологической активностью микрофлоры. Деструкция тканей локальная, комплексная, зависит от условий проникновения и задержки микроорганизмов рта. По существу речь идёт об обычном гниении, разложении тканей, совершенно независимом от состояния целостного организма. В любом случае стоматологом, как обычно, будет произведено удаление необратимо разрушенных разложившихся тканей в пределах тканей здоровых, сохранивших свои физические свойства. Фактически никогда не регистрируются и не учитываются антимикробные способности зуба - противодействие флоре со стороны зуба (т.е. макроорганизма). Микро - морфологические данные наличия реакций организма касаются лишь барьерной минерализации дентина и эмали. В конце – концов, наличие в тканях жидкости и закономерности её перемещения относятся к той же категории реальных, но клинически совершенно мало изученных фактов. Что можно ответить на такой упрёк в адрес поддерживаемой и развива95

емой физиологической концепции? Действительно кариес в качестве визуально определяемого анатомического дефекта трудно различим от обычного гниения. Это разложение мёртвых тканей зуба, которое не контролируются целостным организмом человека. Общеизвестно, что значительная доля знаний и умений искусства стоматологов сводится к «ампутации тканей», охваченных гнилостным, преимущественно анаэробным распадом. Здесь можно спорить лишь о терминологии, суть же происходящего очевидна. Зубы, начиная от самого поверхностного анатомического дефекта и до тотальной деструкции (вплоть до апикальной части корня) разрушаются именно микроорганизмами, дезинтегрирующими органические и неорганические структуры зубных тканей. При данном процессе никаких признаков активного противостояния функциональной защиты со стороны организма не обнаруживается. Такой точечный деструктивный процесс невозможно подвести ни под одно определение болезни. Но ведь именно им и занята вся клиническая одонтология (dentistry) всего мира! Очень трудно представить ситуацию, которая изменила бы такое положение вещей. Зубы у людей способны гнить, сохраняя до поры некоторую функциональную ценность, они будут требовать специализированной врачебной помощи очень далёкой от необходимости проникновения в

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Дискуссии

тайны процессов, происходящих на протяжении одонтогенеза. У меня никогда не было и не могло быть возражений против такого взгляда на суть процессов, ведущих в естественных условиях к тотальному разрушению зубов. И если кто-нибудь из специалистов не согласится с таким взглядом, то это будет касаться лишь применяемой терминологии, но не сути вопроса. В этом месте дискуссия просто неуместна. Конечно, решают всё микроорганизмы рта, конечно же менее зрелые зубы будут разрушаться в первую очередь конечно же легкоусвояемые углеводы способствуют активности микрофлоры. Так в чём же противоречие? Проанализировав основные собственные публикации, я пришёл к заключению, что почти всегда я писал о кариесе «вообще», почти никогда не акцентировал вопрос, о какой собственно фазе развития патологии, я веду речь. В свете изложенного становится ясным и оправданным выделение полостного кариеса – гниения, который может развиться и в качестве осложнения механической травмы, повреждения зуба и дефекта развития, и чаще всего подповерхностной деминерализации – мелового пятна. Но при этом сама по себе очаговая деминерализация это особое состояние, которое может осложниться формированием полости, но может излечиться при содействии врача и без такового. Мы называем это состояние начальным 96

кариесом, но при сопоставлении его с кариесом «анатомическим», полостным обнаруживается, что это принципиально различные процессы, вызываемые микроорганизмами рта. Пятно – будучи состоянием, принципиально обратимым, следует отнести к категории заболеваний. Как мы знаем, и все последующие этапы разрушения твёрдых тканей зуба качественно однородны, но принципиально отличны от начального. Это – однонаправленный, необратимый процесс разложения, гниения. При этом пятно – феномен, ограниченный во времени, краткосрочный, это фактически необлигатный предкариес. Реальный же кариес – «полость» в естественных условиях (вне врачебного вмешательства) в отличие от пятна временем не ограничен и завершается тотальной деструкцией зуба. Соответственно, и причина возникновения таких форм кариеса (микробиота ротовой среды) и способы его остановки известны тысячелетия и элементарно просты. Остановить процесс «легко», исключив попадание в полость и последующее размножение в ней микроорганизмов. (В качестве символического примера могу вспомнить собственное наблюдение реально остановившегося кариесного процесса у пожилого пациента на протяжении десятилетий «дезинфецирующего» полость, заполняя её турундой, смачиваемой тройным одеколоном или водкой). Таким образом, концептуально про-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Дискуссии

блемы уже не существует, требуется лишь технические решения, которые и поставляет современная прикладная кариесология. Совершенно иначе стоит вопрос о «начальном» кариесе. Его место в клинической практике мизерно, а его диагностика и лечение плохо оплачивается. Для специалиста экономическая значимость пятна на фоне огромной массы пациентов с реальным кариесом и его многочисленными осложнениями ничтожно мала. Когда клиницист говорит о проблеме кариеса, то перед его мысленным взором возникает рутинная картина кариесной деструкции зубных тканей. Соответственно, именно этот образ оказывается в центре внимания и интереса исследователей. О решённости именно этой стороны проблемы говорят оптимисты, полагающие, что современная концепция кариеса единственно верная. Что касается очаговой подповерхностной деминерализации эмали, то это явление редко наблюдается в обычной практике, поневоле уходя на дальний задний план. В то же время, достаточно понятно, что реальный контроль, за заболеваемостью кариесом будет осуществляться только на пути понимания процессов, лежащих в основе патогенеза мелового пятна в качестве факультативного предкариеса. Изучение и обсуждение проблемы кариеса «вообще» моя логическая ошибка. Объективно существует два достаточно различных, статистически 97

сопряжённых патологических процесса. Один – явный массовый, однозначно предопределяемый комплексом классических локальных кариесогенных факторов. Другой – скрытый, относительно редко выявляемый, обусловленный взаимодействием флоры с защитными, ликворными механизмами зуба, зависящих от общего состояния организма. При этом вопрос о том, можно ли считать начальный кариес особой нозологической формой отличным от деструктивных форм, будет окончательно решён после обнаружения флоры, очевидно анаэробной, инвазирующей эмаль и провоцирующей подповерхностную деминерализацию эмали. Поскольку этот вопрос очень близок к актуальным практическим решениям, именно он будет решён в ближайшее время. Что касается проблемы кариеса, понимаемой в качестве проблемы подповерхностной деминерализации эмали, то её решение – контроль заболеваемости экологически приемлемыми средствами – неизбежно лежит через раскрытие закономерностей органной физиологии зуба, на всех этапах его онтогенеза. Предстоит преодоление нынешней парадоксальной ситуации, когда огромная отрасль здравоохранения функционирует, не опираясь на фундаментальные знания процессов, протекающих в её центральном объекте – одонтоне.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

проф. Камышников В.С. Белорусская медицинская академия последипломного образования

Лабораторная медицина за рубежом: подготовка и клинико-лабораторная деятельность специалистов с медицинским и немедицинским образованием

линическая лабораторная диагностика (лабораторная медицина) – это научная медицинская дисциплина, которая возникла на стыке точных наук (химии и физики) и медико-биологиче-ских специальностей (биологии и медицины). Характерной особенностью этой клинической специальности является то, что она базируется на анализировании in vitro биологического материала пациентов. Основная задача клинической лабораторной диагностики (КЛД) состоит в том, чтобы помочь

лечащему врачу в постановке диагноза заболевания, лечении больных, осуществлении профилактиче-ских мероприятий. Лабораторно-диагностическое исследование биологических жидкостей и тканей человека осуществляется с использованием специальных видов анализа, применению которых во многом способствовало изобретение микроскопа, колориметра, открытие строения клетки. В настоящее время большинство клинико-лабораторных

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

процедур базируется на применении современных методов химического, физико-химического и молекулярно-биологического исследования, состоящего в использовании оптического, ионометрического, иммуноферментного, иммунофлуоресцентного, радиоиммунного, генетического, электрофоретического, хроматографического и других видов анализа, а также методов «сухой» химии, технологий автоматизированного выполнения биохимических, гематологических, иммунологических исследований. В последние годы в лечебно-профилактических учреждениях широко используется современное автоматизированное лабораторное оборудование, позволяющее за короткий промежуток времени выполнять необходимые лабораторно-диагностические исследования. Для выполнения срочных, экспрессных анализов у постели больного применяются методы «сухой» химии. Таким образом, используемые в клинико-лабораторной практике методы аналитических исследований основываются на новейших достижениях не только в области биологии и медицины, но также химического, физико-химического и молекулярнобиологического анализа, достижений информатики и инженерной техники. Существующая программа обучения студентов в системе вузов 99

медицинского профиля все еще недостаточна для специалистов широкого аналитического профиля с современным уровнем знаний в области различных отраслей прикладных физики химии, биохимии, биофизики, иммунологии, микробиологии, программного обеспечения и т.д., необходимых современной лабораторной диагностике для выполнения молекулярно-биологических, генетических, цитохимических и других высокотехнологичных методов исследования разнообразного биологического материала. Основные объекты клинико-лабораторного исследования: содержимое сосудов и полостей (кровь и ее морфологические элементы, плазма, сыворотка, цереброспинальная жидкость, транссудаты, экссудаты, внутрисуставная жидкость, содержимое желудочно-кишечного тракта), выделения человеческого организма (моча, кал, слюна, сперма, конденсат выдыхаемой влаги), ткань паренхиматозных органов, дериваты кожи (ногти, волосы) и др. В последние годы все большее внимание биохимиков привлекают эритроциты и лимфоциты, которые принято рассматривать как своеобразный биопунктат паренхиматозных органов. Полученная при анализировании биологического материала информация используется лечащим врачом для принятия правильного

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

клинического решения и контроля (мониторинга) эффективности проводимого лечения. Заслуживает внимания то обстоятельство, что до 80% объективной аналитической информации о состоянии пациента поступает из клинико-диагностических лабораторий лечебно-профилактических организаций. Клинико-диагностические (клинические) лаборатории и профиль их деятельности. Выполнение клинико-лабораторных исследований осуществляется в клинико-диагностических лабораториях (КДЛ), созданных на основании приказа МЗ СССР № 63 от 25.01.1968 г. «О мерах по дальнейшему развитию и совершенст-вованию лабораторной клинико-диагностической службы в СССР» и функционирующих в составе больниц, поликлиник, диспансеров и других учреждениях здравоохранения на правах их отделения. КДЛ представляют собой структурно-функциональное звено лечебно-профилактических учреждений, осуществляющее широкий спектр лабораторных исследований, необходимых для по-становки диагноза заболевания, оценки тяжести состояния пациента, эффективности проводимой терапии и прогноза заболевания. В зависимости от структуры, профиля и мощности организаций здравоохранения в их составе функционируют КДЛ общего типа, 100

централизованные и специализированные. В ряде городов республики открыты лаборатории медицинских диагностиче-ских центров, сочетающие в себе функции централизованных и специализированных лабораторий. КДЛ общего типа используются для выполнения рутинных (ординарных) лабораторных исследований – гематологиче-ских, биохимических, общеклинических и некоторых других с целью постановки диагноза заболевания, оценки тяжести его течения, прогноза и эффективности проводимой терапии. Централизованные КДЛ предназначены для централизованного выполнения исследований с использованием совершенной автоматизированной аппаратуры, что расширяет возможности лабораторно-диагностического исследования пациентов и создает условия для наиболее рационального, экономного и эффективного использования лабораторной техники, дорогостоящих реактивов и кадров специалистов. Специализированные КДЛ, как правило, входят в состав специализированных учреждений: эндокринологических, кардиологических, онкологических диспансеров, аллергологических центров и др. Структура клинической лабораторной службы Министерства здра-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

воохранения Республики Беларусь включает в себя широко разветвленную сеть КДЛ различных учреждений здравоохранения – от республиканских и региональных (областных и городских больниц) организаций здравоохранения до сельских участковых больниц и врачебных амбулаторий, а также ряд специализированных (узкопрофильных) лабораторий (республиканских, областных и городских). В Республике Беларусь насчитывается свыше 1300 КДЛ, из них около 800 – лаборатории городских, районных, поселковых, сельских участковых больниц и врачебных амбулаторий. В лабораториях сельских участковых больниц и врачебных амбулаторий выполнятся минимальный спектр лабораторно-диагностических исследований; в лабораториях республиканских, областных, городских, центральных районных больниц и поликлиник осуществляется значительно более широкий спектр биохимических, гематологических и общеклинических исследований. Созданы специальные лаборатории для осуществления радиоиммунных, молекулярно-биологических, иммуноферментных, серологических, бактериологических, гормональных, цитологических, генетических и других видов исследований, лаборатории трансплантологии, токсикологии и др., многие из которых располагаются на 101

базе крупных лечебно-профилактических организаций и диагностических центров республики. Исследования, относящиеся к категории неотложного анализа, выполняются в лечебно-профилактических организациях, располагающих отделениями реанимации (больницы скорой медицинской помощи и др.). В целом в медицинских учреждениях Республики Беларусь осуществляется 170–200 млн исследований в год, в том числе общеклинических – около 80–90 млн, гематологических – 70–80 млн, биохимических – 35–40 млн, иммунологических – 11–14 млн, цитологических – 5–6 млн, бактериологических – 5–6 млн. Новые молекулярно-биологические технологии лабораторного исследования, разработанные в Республике Беларусь в ходе выполнения финансируемых целевым назначением тем НИР, все более широко внедряются в деятельность КДЛ лечебно-профилактических учреждений. Специфический характер деятельности специалистов КЛД, состоящий в использовании ими многих новых, в том числе высоких технологий молекулярно-биологического и инструментального исследования, оказывает влияние и на формирование штата КДЛ в экономически развитых странах мира.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

Состояние штатно-кадровой структуры и подготовка специалистов высшего и среднего звена в области лабораторной медицины в странах дальнего и ближнего зарубежья В странах дальнего и ближнего зарубежья контингент работников, составляющих высшее звено штатно-кадровой структуры клинико-лабораторной службы, представлен в основном специалистами медицинского, биологического или фармакологического направления, тогда как специалисты среднего звена – медицинскими лабораторными техниками и медицинскими технологами, а также флеботомистами, лабораторными ассистентами и регистраторами. Кроме того, во многих крупных лабораториях в штате КДЛ состоят инженеры, программисты (специалисты по компьютерным технологиям), администраторы, финансовые менеджеры. Но, как правило, медицинским консультированием (и часто руководством лабораториями) занимаются специали-сты в области лабораторных исследований, имеющие высшее медицинское образование, – медицинские патологи. Медицинская (клиническая) патология и другие аналоги этой диагностической дисциплины – клиническая патология (в США), клиническая/медицинская биология (во Франции, Бельгии, Ни102

дерландах, Австрии и некоторых других странах), лабораторная медицина (в Германии), биопатология (в Греции), так же, как и анатомическая патология (патологическая анатомия), тесно связаны с выполнением лабораторных исследований состава и свойств биологических жидкостей с последующей трактовкой полученных результатов. Ее основными разделами являются клиническая химия, гематология, трансфузиология и коагулология, микробиология, иммунопатология, молекулярная патология, цитогенетика. В клинической (медицинской) патологии (лабораторной медицине, медицинской патологии) используются химические (энзиматические, хроматографические, масс-спектрометрические), культуральные, иммунологические, серологические, молекулярно-биологические, гематологические методы исследования, а также проточная цитометрия и другие виды инструментального исследования. Клинические (медицинские) патологи выступают в роли консультантов других врачей, используя свои знания для оказания помощи в диагностике заболеваний и лечении пациентов. Одновременно патологи работают в тесном контакте со специалистами среднего звена – медицинскими технологами.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

Многие из патологов выполняют в лаборатории и обязанности менеджеров (медицинского директора и др.), а также участвуют в развитии и совершенствовании лабораторных информационных систем. Специалисты в области научных исследований (research pathologist) изучают клинические случаи и экспериментальные модели заболеваний, работая с клеточными культурами и тканевыми препаратами. Таким образом, медицинская патология за рубежом как медицинская дисциплина объединяет морфологическую и лабораторную диагностику. Она подразделяется на анатомическую, клиническую и, в ряде случаев, научно-исследовательскую патологию, каждая из которых включает ряд «узких» субдисциплин. Сами же медицинские патологи представляют собой специалистов, которые по данным лабораторных исследований способны оценить состояние пациента, установить причины заболевания, осуществить правильную лабораторную диагностику и лабораторный контроль (мониторинг) лечения больных. Они отвечают за получение и интерпретацию всей клинико-лабораторной информации, консультируют лечащих врачей по всем входящим в их компетенцию вопросам. В США подготовка специалистов лаборатории с высшим медицинским 103

образованием предусматривает четырехлетнее освоение общенаучных дисциплин (биологии, химии, анатомии) с последующим четырехлетним изучением медицинских дисциплин в сочетании с практикой. В дополнение к этому осуществляется прохождение четырех- или трехгодичной специализации (резидентуры) в аккредитованном медицинском образовательном учреждении – колледже, университет-ской клинике, госпитале – либо по общей патологии, либо по избранному ее виду, а также получение степени доктора медицины (MD). При устройстве на работу в лечебно-профилактическое учреждение большое значение имеет сертификат, свидетель-ствующий об успешном освоении стратегии и тактики лабораторной диагно-стики при каждой патологии. Повторная сертификация проводится через 10 лет. Дополнительная стажировка по одной из субспециальностей занимает еще один год. Таким образом, общий срок подготовки высококвалифицированного специалиста в области лабораторной медицины составляет 11–12 лет. В Великобритании общая продолжительность подготовки медицинских патологов также составляет 11–12 лет (5 лет приходится на усвоение общенаучных дисциплин, 1–2 года – на общемедицинскую под-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

готовку, 5 лет – на резидентуру по патологии). По окончании обучения сдается экзамен. В Японии для будущих медицинских патологов с 2001 г. стала обязательной предварительная двухгодичная «общеклиническая» подготовка. Далее следует трехгодичная резидентура по лабораторным исследованиям. В странах Евросоюза требования к базовому образованию лабораторных специалистов различаются: оно может быть медицинским, биологическим, химическим или фармацевтическим. Соответствующие должности обозначаются как медицинский/клинический патолог, исследователь, биопатолог, фармацевтбиолог, клинический исследователь. Состояние штатно-кадровой структуры и подготовка специалистов с высшим и средним специальным образованием в области лабораторной медицины в странах Евросоюза В странах Евросоюза обучение специалистов проводится в соответ-ствии с требованиями Европейского Соглашения. Во Франции основная часть специалистов клинических лабораторий имеет университетское фармацевтическое образование. Фармацевты-биологи составляют 75% специалистов клинических лабораторий, остальная часть – медицинские био104

логи (врачи-патологи – 25%). Подготовка врачей занимает 10–12 лет. Медицинские биологи могут пройти дополнительную двухгодичную подготовку в области проявлений отдельных форм патологии. В Германии подготовка патолога (специалиста в области лабораторной медицины) занимает минимум 10 лет: первые 5 лет отводятся на получение базового медицинского образования, последующие 5 лет – последипломного. Для получения ученой степени предусмотрена трехгодичная научная стажировка. Как уже было отмечено, вместе с патологами в клинической лаборатории работают исследователи – биологи, биохимики, – которые занимающиеся как рутинными исследованиями, так и научными разработками на экспериментальном и клиническом и материале. После получения университетского образования (на что отводится 4 года) они проходят последипломную подготовку. Должность руководителей лаборатории и их отделов в клиниках университетов занимают, как правило, медицинские патологи, в виде исключения – исследователи, имеющие большой опыт и ученую степень. Последипломное образование специалистов высшего звена лабораторной медицины носит непрерывный характер и включает участие в семинарах и научных

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

симпозиумах, а также обучение на учебных курсах продолжительностью от половины дня до 5–6 дней, аудио- и телеконференции, «электронные» курсы с разбором клинических случаев и препаратов и т.д. Все образовательные мероприятия предварительно аккредитуются в соответствующих инстанциях. Краткосрочные курсы обычно проводятся непосредственно в госпиталях и клиниках. В результате специалист должен набрать обязательное количество образовательных кредитных единиц. Кроме патологов, биологов и исследователей в лабораториях работает большое количество специалистов среднего звена (медицинских технологов), которые составляют основную часть лабораторной службы. Их обязанности намного шире, чем у аналогичных специалистов в нашей стране. Медицинские (клинические) лабораторные технологи выполняют достаточно сложные химические, биологические, гематологические, иммунологические и бактериологические исследования. Они микроскопируют препараты крови, других биологиче-ских жидкостей, проводят культуральные исследования по поиску и идентификации бактерий, грибков, паразитов и других микроорганизмов, выполняют изосерологические тесты, 105

осуществляют автоматизированные исследования. В задачи технологов входит оценка результатов тестов, развитие и совершенствование аналитических процедур, освоение и мониторинг программ обеспечения точности выполнения лабораторных исследований. В небольших лабораториях технологи выполняют широкий спектр лабораторных тестов, в больших – обычно специализируются на каких-либо отдельных их видах: биохимических, гормональных, трансфузиологических, иммуногематологических, микробиологических, иммунологических, молекулярнобиологических или цитологических (цитотехнологи). Медицинские (клинические) лабораторные техники выполняют менее сложные лабораторные процедуры (в соответствии с инструкциями и под наблюдением медицинских технологов. В США и других экономически развитых странах утверждено более 470 программ подготовки медицинских технологов и техников в различных областях лабораторной медицины и более 60 программ подготовки флеботомистов и лабораторных ассистентов. Продолжительность их обучения составляет 2–3 года: оно проводится в медицинских колледжах или на медицинских факультетах университетов. В порядке

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

исключения лабораторные техники могут готовиться на рабочем месте. Последипломная подготовка специалистов среднего звена организуется и проводится менеджерами лабораторий и не носит систематического характера. В США и других странах Европы, Азии и Америки благодаря бурному прогрессу фундаментальных, биологиче-ских и медицинских наук медицинская патология развивается быстрее, чем другие медицинские специальности и считается весьма перспективным направлением. Таким образом, в разных странах мира используются две модели подготовки специалистов в области лабораторной медицины: врач-патолог (обладающий достаточно большими знаниями в области аналитических исследований) и биолог-аналитик (или химик-аналитик). В подавляющем большинстве стран мира лабораторные специалисты среднего и высшего звена представлены тремя градациями – специально обученного вспомогательного персонала («техника» за рубежом, у нас – «фельдшералаборанта»), врача лабораторной диагностики с медицинским образованием (организована специальная подготовка в Гомельском и Гродненском государственных медицинских университетах, а также в БелМАПО) и специалистов с 106

высшим образованием: аналитиков, биологов, химиков, физиков, программистов, обеспечивающих работу сложного современного клинико-лабораторного оборудования. В развитых европейских странах и в России эта категория сотрудников КДЛ в последние годы направленно расширяется вслед за внедрением новых технологий исследования и видов клинико-лабораторного оборудования. Состояние штатно-кадровой структуры и подготовка специалистов высшего и среднего звена в области лабораторной медицины в ближнем зарубежье, России и Беларуси Согласно одному из вариантов европейской модели штатного обеспечения КДЛ, их кадровый состав включает следующую номенклатуру должностей: 1) заведующий КДЛ; 2) врач КДЛ; 3) старший аналитик; 4) аналитик; 5) старший фельдшерлаборант; 6) фельдшер-лаборант; 7) инженер и/или инженер-программист; 8) лаборант; 9) санитарка. В этой модели должности заведующего лабораторией и врача КДЛ занимают специалисты с высшим медицинским образованием, а во врачебных амбулаториях, сельских участковых больницах – специалисты со средним медицинским образованием. Для лиц с высшим немедицинским образованием вво-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

дится должность «аналитик клиникодиагностической лаборатории». При этом должность старшего аналитика используется в крупных лабораториях, и замещающий ее специалист может быть заместителем заведующего лабораторией по организации аналитического процесса и осуществлению внутреннего контроля качества клинико-лабораторных исследований. Должность инженера (инженера-программиста) вводится в штатную структуру крупных КДЛ. В российской модели штатного обеспечения КДЛ, основывающейся на приказе № 380 Министерства здравоохранения Российской федерации от 25.12.1997 г., определен другой перечень должностей медицинского персонала: 1) заведующий КДЛ; 2) врач клинической лабораторной диагностики; 3) биолог КДЛ; 4) медицинский технолог; 5) медицинский лабораторный техник; 6) лаборант КДЛ. В соответствии с утвержденным Министерством здравоохранения Российской Федерации Положением о перечисленных должностях специалистов, на должность руководителя структурного подразделения назначается врач клинической лабораторной диагностики, имеющий сертификат специалиста и стаж практической работы не менее 5 лет. В соответствии с российским «Положением о заведующем клинико-диа107

гностической лаборатории» он не только обеспечивает своевременное и качественное проведение клинических лабораторных исследований (непосредственно выполняя часть из них), но и консультирует врачей других специальностей по вопросам диагностики заболеваний. Врач клинической лабораторной диагностики – специалист с высшим медицинским образованием, освоивший программу подготовки по КЛД и получивший сертификат специалиста. Проводит лабораторные исследования в соответствии с возложенными на него обязанностями (согласно мощности и профилю ЛПУ), обеспечивает использование аналитически и диагностически надежных методов, участвует в освоении и внедрении новых методов исследований и оборудования, консультирует врачей других специальностей по вопросам лабораторной диагностики, составляет рекомендации для персонала лечебных отделений ЛПУ по правилам взятия и доставки биологического материала в КДЛ, контролирует работу специалистов со средним медицинским образованием, участвует в интерпретации результатов лабораторных исследований, осуществляет мероприятия по проведению внутрилабораторного и внешнего контроля качества. Биолог КДЛ – специалист с высшим образованием, допущенный нор-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

мативными документами к осуществлению дея-тельности в области КЛД и получивший сертификат специалиста. Он проводит лабораторные исследования по определенному разделу работы, участвует в освоении и внедрении новых методов, контролирует работу специалистов со средним медицинским образованием, осуществляет мероприятия по проведению внутрилабораторного контроля качества. Медицинский технолог – сотрудник лаборатории, имеющий среднее медицинское образование по специальности «Лабораторная диагностика» (квалификация по диплому «медицинский технолог») и сертификат специалиста. Его функцио-нальные обязанности: подготовка реактивов, химической посуды, аппаратуры, дезинфицирующих растворов, регистрация поступающего в лабораторию биологического материала для исследования, в том числе с использованием персонального компьютера, обработка и подготовка материала к исследованию, взятие крови из пальца, освоение нового оборудования и новых методик исследований, контроль качества выполняемых исследований и обеспечение мероприятий по повышению их надежности, ведение документации (регистрация, записи в журналах и бланках результатов анализа, составление заявок на реактивы, учет своей работы, составление отчетов и т.д.), 108

выполнение поручений заведующего КДЛ по материально-техническому обеспечению лаборатории. Медицинский лабораторный техник – специалист, имеющий среднее медицинское образование по специальности «Лабораторная диагностика», квалификацию «медицинский лабораторный техник» («фельдшерлаборант») и сертификат специалиста. Его обязанности: подготовка реактивов, химической посуды, аппаратуры, дезинфицирующих растворов, регистрация поступающего в лабораторию биологического материала для исследований, в том числе с использованием персонального компьютера, обработка биологического материала и подготовка его к исследованию, стерилизация лабораторного инструментария в соответствии с действующими инструкциями, ведение необходимой документации, выполнение поручений заведующего КДЛ по материально-техническому обеспечению лаборатории. На должность лаборанта КДЛ назначаются специалисты, имеющие среднее медицинское образование, или другие специалисты, прошедшие переподготовку по утвержденной программе и получившие сертификат лаборанта. Обязанности этих специалистов: выполнение лабораторных исследований по разделу, определяемому заведующим

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

лабораторией в соответствии с квалификационными требованиями и установленными нормами нагрузки; подготовка реактивов, химической посуды, аппаратуры, дезинфицирующих растворов; регистрация поступающего биологического материала, его обработка и подготовка к исследованию; взятие крови из пальца; соблюдение правил эксплуатации оборудования; стерилизация лабораторного инструментария в соответствии с дей-ствующими инструкциями; ведение необходимой документации. Обе модели штатного расписания КДЛ отражают реализуемую в мировой практике стратегию многоуровневой подготовки специалистов КЛД, в том числе и среднего звена. В данном отношении особенно интересен опыт России, где с 1991 г. на факультете лабораторной диагностики 1-го Московского медицинского колледжа была введена новая для Российской Федерации структура подготовки кадров по двум квалификационным уровням. В течение первых двух лет студенты получают квалификацию «медицинский лабораторный техник» (согласно номенклатуре специалистов, принятой в России), что соответствует принятой в Белоруссии квалификации «фельдшер-лаборант». В последующие два года обучения они приобретают квалификацию «медицин-ский технолог» 109

и становятся специалистами в области медицинской генетики, лабораторной диагностики наследственных заболеваний, клинической микробиологии, клинической иммунологии, вычислительной техники и автоматизированных систем в лабораторной диагностике. Существующая в настоящее время в системе Министерства здравоохранения Республики Беларусь штатная структура клинической лабораторной службы включает следующую номенклатуру должностей: 1) заведующий КДЛ; 2) врач лабораторной диагностики; 3) старший фельдшер-лаборант; 4) фельдшерлаборант; 5) лаборант; 6) препаратор (санитарка). Вопрос о включении должности биолога в штатное расписание КДЛ обсуждался на VI и VII съездах Республикан-ского научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики (2002 и 2007 гг.). С учетом сделанных на этих форумах рекомендаций в классификатор специальностей дополнительно были внесены наименование должностей «биолог клинико-диагностической лаборатории» и «химик-аналитик». Согласно квалификационной характеристике биолога КДЛ, на эту должность назначается специалист с высшим образованием, допущенный нормативными документами к осуществлению деятельности в области

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

КЛД. Его обязанности: Проведение лабораторных исследований по видам деятельности, соответствующим профилю его профессиональной (базовой и дополнительной) подготовки; участие в освоении и внедрении новых методов исследования – коагулологических, общеклинических, молекулярно-биологических, медико-генетических, паразитологических, морфологических (по оценке морфологической структуре клеток крови и тканей); осуществление мероприятий по проведению контроля качества лабораторных исследований – внутрилабораторного (оценка сходимости и воспроизводимости изо дня в день), межлабораторного, республиканского, международного; контроль работы сотрудников лаборатории со средним специальным образованием. Биолог имеет право: вносить предложения заведующему КДЛ по вопросам улучшения организации и условий труда, проходить аттестацию на получение квалификационной категории, участвовать в совещаниях, на которых рассматриваются вопросы, связанные с работой подразделения, получать служебную информацию, необходимую для выполнения своих обязанностей, участвовать в работе заседаний научных обществ, конференций и съездов. Биолог несет ответственность за выполнение своих обязанностей, предусмотренных положением о 110

биологах и правилами внутреннего трудового распорядка. На должность химика КДЛ назначается специалист с высшим образованием, допущенный нормативными документами к осуществлению деятельности в области КЛД. Его обязанности: освоение и внедрение в практику работы лабораторий технологий химического и физико-химического исследования, выполнение аппаратных (инструментальных) методов исследования: всех спектральных, хроматографических, электрофоретиче-ских, масс-спектрометрических, ионометрических и др. Химик-аналитик выполняет химико-токсикологические исследования (мониторинг лекарственных препаратов, обнаружение наркотиков и их производных и др.), готовит стандартные калибровочные растворы, осуществляет качественное и количественное определение различных эндогенных веществ (гормонов и др.) и ксенобиотиков, проводит внутренний и внешний контроль качества лабораторных исследований, адаптирует автоматизированное оборудование к отечественным и импортным наборам реагентов Квалификационная характеристика «химик-аналитик» в полной мере соответствует основным направлениям работы химико-токсикологической лаборатории лечеб-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

но-профилактических организаций, деятельность которой связана с анализом биологических объектов организма (кровь, моча, слюна, волосы, ногти, потовые выделения), а также смывов с поверхности кожи на наличие алкоголя, наркотических средств, психотропных и других токсических веществ, вызывающих одурманивание, для чего используются сложное аналитическое оборудования (для выполнения хромато-графического анализа, поляризационной флуориметрии и т.д.). На наш взгляд, при решении вопросов о штатной структуре национальной клинической лабораторной службы следует исходить из сложившихся в ней традиций, сформировавшейся в республике системы подготовки кадров высшего (специалисты преимущественно с медицинским образованием) и среднего (фельдшеры-лаборанты) звена, получающих достаточно серьезную подготовку в области аналитики и осуществления контроля качества. Следует учитывать и наметившуюся перспективу существенного обновления штата лабораторий кадрами специалистов КЛД с медицинским образованием (что особенно важно для этой отрасли медицины), а также то, что введение в штатную структуру должностей старшего аналитика, аналитика, инженера и др. не предусмотрено существующими 111

программами подготовки врачей лабораторной диагностики и фельдшеров-лаборантов. Как было отмечено на Коллегии Министерства здравоохранения Республики Беларусь 25 ноября 2009 г., в системе Министерства здравоохранения страны на начало 2009 г. имелось около 3300 штатных должностей врачей, осуществляющих свою деятельность в различных сферах лабораторной диагностики (как в лечебно-профилактических организациях, так и в учреждениях санитарно-гигиенического профиля): врачей лабораторной диагностики, врачей-лаборантов, врачей-бактериологов, врачей-вирусологов. Эти должности были заняты примерно 2500 физическими лицами. Причем около 1500 таких должностей было занято 1200 специалистами, не имеющими высшего медицинского образования, что составляет более 45% от всех лиц, работающих на должностях врачей – специалистов лабораторной службы. Вместе с тем отмечено, что на данные должности возможен прием лиц с высшим медицинским образованием по специальностям «Медико-диагностическое дело» и «Медико-профилактическое дело», по которым в ближайшие годы будет наблюдаться значительный рост выпускников медицинских университетов (с 2010 г. по 2015 г. в среднем

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

более 300 выпускников ежегодно), что позволит в будущем более полно удовлетворять потребность практического здравоохранения не только во врачах-профилактиках (врачи-гигиенисты, врачи-эпидемиологи), но и во врачах-лаборантах. Одновременно с этим имеется возможность приема лиц с высшим немедицинским образованием на должности лаборанта, бактериолога, вирусолога и т.д. в соответствии с присвоенной квалификацией. Для этого необходимо внесение изменений в штатное расписание и замена штатной врачебной должности на неврачебную, должностные обязанности которых частично совпадают. В связи с этим ограничивается прием лиц без высшего медицинского образования на врачебные должности лабораторных служб организаций здравоохранения. Ориентировочное количество выпускников высших медицинских учреждений образования в 2010– 2014 гг. по специальности «медико-диагностическое дело» должно составить: в 2010 г. – 63 специалиста, в 2011 г. – 57, в 2012 г. – 74, в 2013 г. – 95, в 2014 г. – 292 человека. С целью выполнения поставленных задач по совершенствованию кадровой политики в отрасли здравоохранения, введения новых и более эффективных подходов к подготов112

ке и использованию медицинских и фармацевтических кадров Коллегия Министерства здравоохранения Республики Беларусь постановила: – обеспечить укомплектование как минимум одной штатной должности врача-специалиста сельских участковых больниц и врачебных амбулаторий. Принимать оперативные меры по укомплектованию организаций здравоохранения в сельской местности с учетом прогноза увольнения молодых специалистов; – исключить случаи отсутствия «узкого» специалиста в районе и при необходимости обеспечить своевременное направление на переподготовку по соответствующим специальностям; – продолжить практику персонального участия при распределении выпуск-ников учреждений, обеспечивающих получение высшего и среднего медицинского (фармацевтического) образования, с целью рационального использования кадрового потенциала молодых специалистов и устранения кадрового дефицита в регионах; – принимать меры по укомплектованию штатных врачебных должностей лабораторий организаций здравоохранения лицами с высшим медицинским образованием, допущенными в установленном законодательством порядке к занятию таких должностей;

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

– в случае отсутствия возможности укомплектования штатных должностей врачей лабораторной диагностики (врачей-бактериологов, врачей-вирусологов, врачей-лаборантов) лицом с высшим медицинским образованием вводить в штатное расписание в пределах общей штатной численности организаций здравоохранения штатные должности «микробиолог», «бактериолог», «биолог», «биохимик», «лаборант» и др. в соответствии с Единым квалификационным справочником должностей служащих Республики Беларусь, должностные обязанности которых частично совпадают с должно-стными обязанностями отдельных врачей-специалистов (выполнение лабораторных анализов, испытаний, измерений; слежение за исправным состоянием лабораторного оборудования, осуществление его наладки и калибровки; подготовка оборудования к проведению исследований; проведение метрологической оценки результатов анализов; выполнение работ с микроорганизмами и продуктами их жизнедеятельности; организация и контроль хранения исходных штаммов микроорганизмов, поддержка их на питательных средах и животных и т.д.) с установлением тарифных разрядов (коэффициентов) на уровне тарифных разрядов (коэффициентов), предусмотренных для врачей-специалистов; 113

– только в отдельных исключительных случаях при острой нехватке соответст-вующих врачей-специалистов по разрешению Министерства здравоохранения Республики Беларусь трудоустраивать в лаборатории организаций здравоохранения, преимущественно расположенных в сельской местности, малых городах, на территориях, пострадавших от аварии на Чернобыльской АЭС, на штатные должности врачей лабораторной диагностики (врачей-бактериологов, врачей- вирусологов, врачей-лаборантов) лиц с высшим биологическим (медико-биологическим) и средним медицинским образованием; – ходатайствовать перед Министерством здравоохранения Республики Беларусь о разрешении приема на должности врачей лабораторной диагностики (врачей-бактериологов, врачей-вирусологов, врачей-лаборантов) лиц, указанных в подпункте 12.3 п. 12 постановления Коллегии, только при наличии «хороших» и «отличных» (не ниже 6 баллов) результатов академической успеваемости по каждой из изученных дисциплин, со средним баллом академической успеваемости, как правило, не ниже 7,5. Система подготовки профессиональных и научных кадров в области клинической лабораторной диагностики

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

в Беларуси и других странах СНГ, ее отличительные особенности С вопросами о штатной структуре и кадровом обеспечении клинической лабораторной службы Республики Беларусь тесно связано решение проблемы унификации программ подготовки специалистов КЛД высшего и среднего звена на додипломном и последипломном уровнях. Подготовка врачей лабораторной диагностики в Республике Беларусь на «додипломном уровне» в последние годы осуществляется в Гомельском, Гроднен-ском и Витебском государственных медицинских университетах. Следует обратить внимание на то, что в ведущем медицинском университете страны – БГМУ – кафедра/курс клинической лабораторной диагностики отсутствует. Крупным вкладом в становление лабораторной службы на высокопрофессиональные и научные рельсы, а также в систему подготовки кадров было создание в 18 институтах усовершенствования врачей бывшего Союза кафедр клинической лабораторной диагностики (на основании приказа МЗ СССР № 63 от 25.01.1968 г. «О мерах по дальнейшему развитию и совершенствованию лабораторной клинико-диагностической службы в СССР»), в том числе организация в апреле 1970 г. 114

кафедры клинической лабораторной диагностики в БелГИУВ (в настоящее время – БелМАПО). БелМАПО является головным учреждением образования в системе непрерывного повышения квалификации и переподготовки кадров для специалистов с высшим образованием в Республике Беларусь (в том числе медиков, биологов, экономистов и др.). Если на протяжении первых 30 лет основной «кузницей» кадров – специалистов КЛД была соответствующая кафедра БелМАПО, то в течение нескольких последних лет созданы профильные курсы и кафедры при Витебском, Гродненском и Гомельском государственных медицинских университетах, а также Международном экологическом университете им. А.Д. Сахарова. На кафедре клинической лабораторной диагностики БелМАПО постоянно проводятся курсы повышения квалификации и переподготовки по различным направления КЛД продолжительностью от 0,5 до 4 мес. С участием сотрудников кафедры осуществляется аттестация специалистов КЛД на вторую, первую и высшую категории. При кафедре функционирует клиническая ординатура по специальности «клиническая лабораторная диагностика» (в ней прошли обучение более 40 отечественных специалистов и более 10 – иностранных), а с 1999 г.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Здравоохранение за рубежом

при кафедре открыта очная и заочная аспирантура по специальности 14.00.46 (14.03.10) – клиническая лабораторная диагностика. Для сдачи кандидатского экзамена используется программа-минимум по специальности «клиническая лабораторная диагностика». Применение современных лабораторно-диагностических технологий создало объективные предпосылки и для выполнения научных исследований в области лабораторной медицины, то есть для подготовки научно-педагогических кадров высшей квалификации (кандидатов и докторов наук) по специальности 14.00.46 (14.03.10) – клиническая лабораторная диагностика (медицинские науки) и 14.00.46 (14.03.10) – клиническая лабораторная диагностика (биологические науки). В БелМАПО на протяжении 10 лет осуществляется подготовка научно-педагогических кадров высшей квалификации по специальности 14.00.46 (14.03.10) – клиническая лабораторная диагностика. Президиумом ВАК Республики Беларусь утверждены постоянные паспорта специальности 14.0.46 (14.03.10) – клиническая лабораторная диагностика (по отраслям «медицинские науки» и «биологические науки»), а в БелМАПО с начала 2001 г. функционирует совет по защите докторских и кандидатских диссертаций по 115

специальности «клиническая лабораторная диагностика». Таким образом, в области в системе Министерства здравоохранения Республики Беларусь реализуется комплексный подход в решении проблемы подготовки кадров врачей лабораторной диагностики, в котором отводится важное место вопросам базового и дополнительного образования, аттестации специалистов (более 60% специалистов имеют высшую, первую и вторую категории) и подготовке специалистов высшей научной квалификации в области клинической лабораторной диагностики. Такой системной подготовки специалистов КЛД в медицинских академиях (институтах) последипломного образования нет в странах дальнего зарубежья, что и привлекает внимание к обучению в нашей стране специалистов из многих регионов мира. ЛИТЕРАТУРА 1. Долгов В.В. // Лаборатория. – 2003. – № 1. – C. 3–22. 2. Камышников В.С. // Здравоохранение. – 1995. – № 9. – С. 42–44. 3. Камышников В.С. // Медицина. – 2002. – № 3. – С. 37–40. 4.Камышников В.С. // Медицина. – 2003. – № 1. – С. 17–19. 5. Камышников В.С. // Медицина. – 2004. – № 1. – С. 6–8. 6. Камышников В.С., Сергейчик Н.Л., Зубовская Е.Т. Организация клинической лабораторной службы: метод. указания. – Минск, 2008. – 121 с.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

Нестероидные противовоспалительные средства и риск инсульта О связи селективных и неселективных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) с риском инсульта известно мало. Тем не менее, в ряде клинических испытаний применение селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 (иЦОГ-2) сопровождалось увеличением риска атеротромботических заболеваний и смертности. Голландские ученые проследили связь между приемом различных типов НПВС и первым инсультом в большом проспективном популяционном исследовании Rotterdam Study. Для анализа использовались данные о 7636 участниках, средний возраст которых составил 70,2 года, с небольшим преобладанием женщин (61,3%). Диагноз инсульта устанавливался на основании регистрации заболевания в базах данных врачей общей практики и рассматривался как ишемический при четкой клинической картине и проведении сканирования головного мозга. По данным исследователей, в общей популяции лиц, преимущественно пожилого возраста (старше 55 лет), риск инсульта увеличивается при текущем использовании как неселективных НПВС, так и особенно селективных иЦОГ-2. M.D.M. Haag, M.J. Bos, A. Hofman et al. // Arch. Intern. Med. — 2008. — Vol. 168, N 11. — P.1219—1224.

Общее и абдоминальное ожирение повышает риск смерти Считается, что абдоминальное ожирение сильнее связано с риском хронической заболеваемости, чем глю116

теофеморальное. Однако наверняка не известно, каким именно образом распределение жира связано с риском смерти. Проведено большое когортное многофакторное исследование EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition), в которое вошли 359 387 участников (средний возраст – 51,5±10,4 года; женщины составили 65,5%) из 9 стран Европы, не имевших в анамнезе онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта. У всех обследованных измеряли индекс массы тела (ИМТ) (как маркер общего ожирения), окружность талии (ОТ) и отношение ОТ к окружности бедра (ОБ) (как маркеры абдоминального ожирения). Длительность наблюдения — 9,7±2,0 года. Результаты исследования показали, что общее абдоминальное ожирение является независимым предиктором риска смерти. Исследователи замечают, что ОТ и ОТ/ОБ наряду с ИМТ должны использоваться для оценки риска смерти. T. Pischon, H. Boeing, K. Hoffmann et al. // New Engl. J. Med. – 2008.—Vol.359.—P. 2105—2120.

Дородовое использование антидепрессантов увеличивает риск развития аритмии у новорожденных Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) является существенным фактором риска аритмии и синдрома внезапной смерти. Антидепрессанты – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), довольно широко используемые беременными женщинами, могут способствовать удлинению интервала

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

QT у новорожденных. Израильскими учеными проведено сравнительное исследование 52, младенцев с гестационным возрастом (ГВ) ≥ 35 недель, рожденных женщинами, получавшими СИОЗС непосредственно перед родами, и 52 здоровых новорожденных, матери которых не принимали антидепрессанты (группа контроля). Всем пациентам в первые дни жизни была выполнена ЭКГ, результаты которой интерпретировались детским кардиологом, который не знал о принадлежности детей к той или иной группе. Авторы пришли к выводу, что дородовое использование СИОЗС достоверно связано с удлинением QT у новорожденных. По их мнению, несмотря на то что в настоящее время данных для ограничения применения СИОЗС во время беременности не достаточно, обнаруженное заметное удлинение QT у данного контингента новорожденных обосновывает проведение кардиомониторинга до нормализации ЭКГ показателей. Ограничением настоящего исследования стали единственный центр изучения и отсутствие стандартизированного протокола его проведения. G. Dubnov-Raz et al. // Pediatrics. – 2008. – Vol. 122, N 3.– P. e710–e715.

Эндометриоз связан с повышенным риском меланомы Проблема влияния гормональных и репродуктивных факторов на риск меланомы изучается уже давно. Установлено, что у женщин с диагностированной меланомой кожи чаще встречаются заболевания репродуктивной системы (доброкачественные опухоли, эндометриоз, гистерэктомия в анамне117

зе и др.) и в анамнезе меньшее число беременностей. Сам по себе эндометриоз довольно распространенное в настоящее время заболевание, этиология и патогенез которого являются предметом дискуссий. Действительно, эндометриоидная ткань способна к инфильтративному росту с проникновением в окружающие ткани, что может привести к их деструкции. Результатами большого исследования с помощью статистического анализа была установлена достоверная связь между постановкой диагноза эндометриоза и повышенным риском меланомы (относительный риск составил 1,62). Фиброма матки, хотя и в меньшей степени, также повышает риск злокачественной меланомы. Кроме того, исследователи установили, что пациентки с меланомой чаще являются обладательницами светлых, рыжих или каштановых волос, а их кожа более чувствительна к солнечному облучению и несет на себе больше невусов и веснушек. Авторы считают, что не сам эндометриоз провоцирует развитие опухоли (за исключением случаев, когда эндометриоидная ткань озлокачествляется), а существует неизвестный фактор (например, дефект гормональной или иммунной системы), предрасполагающий к развитию обеих патологий. Пока эти вопросы не решены, врачам и пациентам необходимо минимизировать факторы риска меланомы кожи в случае имеющегося в анамнезе эндометриоза (особенно у белокожих светловолосых и рыжеволосых женщин). M. Kvaskoff, S. Mesrine, A. Fournier et al. // Arch. Intern. Med. – 2007. – Vol. 167, N 19. – P. 2061–2065.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Зарубежный дайджест: это полезно и интересно знать

Эпинефрин при пищевых анафилактических реакциях у детей Пищевой аллергией (ПА) страдает более 6% детского населения развитых стран. Согласно современным практиче ским руководствам, пациентам с анафи лаксией вследствие пищевой аллергии в качестве неотложной помощи показано назначение эпинефрина. В США прове дено многоцентровое обзорное исследо вание с целью изучения необходимости применения повторных доз эпинефрина у детей с анафилаксией, обусловленной ПА. Результаты исследования подтвер дили, что эпинефрин – препарат неот ложной помощи, который у 12% детей с жизнеугрожающими анафилактически ми реакциями вследствие пищевой ал лергии должен вводиться повторно. Учи тывая полиорганный характер симптомов с развитием артериальной гипотензии при анафилаксии у детей с пищевой ал лергией, назначение эпинефрина – ад реномиметика, оказывающего прямое стимулирующее действие на α- и β-ад ренорецепторы, показано большинству больных. Детям, страдающим пищевой аллергией и имеющим риск развития анафилактических реакций, рекоменду ется самостоятельное введение двух доз эпинефрина с помощью индивидуальной шприц-ручки. Предпочтительный метод введения – внутримышечный. A. S. Rudders et al. // Pediatrics. – 2010. – N 125. – P.e711 – e718.

Электрокардиостимуляция провоцирует ремоделирование левого желудочка

В ряде наблюдений отмечается, что стандартная традиционная элек трокардиостимуляция (ЭКС) с локали 118

зацией электрода в области верхушки правого желудочка (ПЖ) может со провождаться структурным ремоде лированием левого желудочка (ЛЖ) и неблагоприятными клиническими исходами, по-видимому, в результа те развития дисинхронии сокращения желудочков. Бивентрикулярная ЭКС, напротив, не вызывает нарушения сис толической функции, которая даже может несколько улучшаться в случае ее исходного снижения. Тем не менее ЭКС ПЖ часто применяется в реаль ной практике из-за простоты ее выпол нения, относительной стабильности стимуляции и невысокой стоимости, хотя оптимальные режим и место ло кализации электрода окончательно не установлены. В небольшом, но хорошо спланированном исследовании PACE (Pacing to Avoid Cardiac Enlargement) сравнивалось влияние бивентрикуляр ной и стандартной ЭКС на показатели систолической функции ЛЖ у паци ентов с брадикардией и нормальной фракцией выброса ЛЖ. Исследование PACE было проспективным двойным слепым рандомизированным клини ческим испытанием; проведенно в 4 центрах Гонконга и Малайзии. Установ лено, что у пациентов с брадикардией при нормальной фракции выброса ЛЖ традиционная ЭКС ПЖ приводит к на рушению систолической функции ЛЖ. В то же время атриобивентрикулярная ЭКС предотвращает развитие ремо делирования ЛЖ. Ограничивают ши рокое применение бивентрикулярной ЭКС ее высокая стоимость и более высокий риск осложнений при имплан тации кардиостимулятора. Нет пока и долгосрочных клинических исходов двух стратегий ЭКС. С.М. Yu, J.Y. Chan, Q. Zhang et al. // N. Engl. J. Med. – 2009. – N 361. – P. 2123–2134.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

А.В. Тельцова, И.Г. Заборовский, М.В. Войтеховская, В.А. Витт, С.В. Кукина

Сравнительная оценка эффективности использования «Черники с лютеином» в комплексной терапии препролиферативной диабетической ретинопатии и макулодистрофии ______________________________________

10-я городская клиническая больница, Минск

Для современной офтальмологии актуальна разработка новых лекар ственных средств, которые позволят осуществлять полноценную профи лактику, лечение и реабилитацию при заболеваниях и травмах глаз. Раз личные общие заболевания (сахарный диабет, артериальная гипертензия, миопия, наследственные и возрастные дегенеративные изменения и т.д.) могут приводить к патологическим изменениям в сетчатке, в результате чего снижаются зрительные функции. Для поддержания антиоксидант ного состояния тканей глаза важны природные антиоксиданты – каро тиноиды, оксикаротиноиды, витамины. Кроме того, для нормального функционирования многих ферментных систем, в том числе обеспечи вающих антиоксидантную защиту, необходим достаточный уровень ря да микроэлементов [1]. Первые упоминания о применении черники в качестве лекарственного растения встречаются в лечебниках XVI века, где говорится о ее эффек тивности при лечении цинги, кашля, воспалительных процессов слизистых оболочек и желудочно-кишечного тракта, использовании в качестве саха ропонижающего средства [2]. Возрастная макулярная дегенерация является основной причиной развития слепоты в развитых странах (Klaver et al.,1998). Окислительный стресс, который заключается в повреждении тканей реакционноспособны ми кислородсодержащими промежуточными соединениями, и повреждение сетчатки коротковолновым световым излучением (синим) считаются состав ными частями этиопатогенеза сенильной макулодистрофии. В макуле накапливается пигмент, состоящий из трех каротиноидов: лютеина, зеаксантина и мезо-зеаксантина. Исследования показали, что механизм защитных реакций лютеина и зеаксантина основан на антиок 119

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Черника с лютеином

сидантной, поглощающей и экранирующей функциях. Лютеин и зеаксан тин препятствуют скоплению друз и развитию дистрофических изменений в макуле. Сохранность и плотность пигментного эпителия лежит в основе профилактики и лечения возрастной макулярной дегенерации. Чем плотнее макулярный пигмент, тем активнее выводятся продукты метаболизма сетчат ки и тем меньше задерживается друз в макулярном пигментном эпителии [5]. У человека лютеин и зеаксантин не могут синтезироваться заново. Единственный доступный путь их восполнения в организме – поступление с пищей (Malinow et аl.,1980). Мезо-зеаксантин образуется в основном из ретинального лютеина (Neuringer et al., 2004). Считается, что благодаря своей способности поглощать свет короткой длины волны (40–60% его ин тенсивности) [4] и антиоксидантным свойствам макулярные пигменты могут защищать от развития возрастной макулодистрофии. Изучаются механизмы воздействия экстракта черники на зрительный анализатор. В их основе лежит так называемый окислительно-антиокси дантный баланс, регулирующий содержание свободных радикалов и анти оксидантов в организме. Под воздействием различных неблагоприятных факторов происходит нарушение окислительного равновесия и избыточ ное накопл ение свободных радикалов в тканях, что может приводить к серьезным негативным последствиям для всего организма. Орган зрения наиболее чувствительно реагирует на деструктивное воздействие свобод ных радикалов. В 1980-х годах установлено, что основными действующими веществами черники являются антоцианозиды, относящиеся к биофла воноидам. Биофлавоноиды – сильнейшие растительные полифенольные антиоксиданты, которые эффективно нейтрализуют свободные радикалы, прерывая негативные патогенетические связи в развитии около 100 забо леваний, в том числе и процессы свободно-радикального окисления тка ней сетчатки глаза и хрусталика [3]. Экспериментальные и клинические исследования подтверждают способность антоцианозидов, содержащихся в листьях и плодах черники, ускорять регенерацию светочувствительного пигмента – родопсина, улучшать трофику сетчатки глаза, стимулировать ее микроциркуляцию и восстанавливать тканевые механизмы защиты сет чатки, что позволяет использовать эти препараты при различных заболе ваниях сетчатки. «Черника с лютеином» — комбинированное лекарственное средство (производитель УП «Минскинтеркапс», Республика Беларусь), содержащее 120

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

черники экстракта сухого стандартизованного (25% антоцианидинов) в пе ресчете на антоцианидины – 44,25 мг, лютеина – 6 мг, зеаксантина – 1,2 мг. «Черника с лютеином» обладает антиоксидантным, репаративным, вазо активным действием, оказывает заметное благоприятное воздействие на состояние сетчатки, зрительного нерва и всего зрительного анализатора в целом. Благодаря своим составляющим (лютеин, зеаксантин, антоциа нидины) защищает глаз от чрезмерного проникновения света в синей и УФ частях спектра, нейтрализует синглетный кислород свободных радикалов. Материалы и методы исследования На базе 10-й городской клинической больницы г. Минска было выполне но исследование на 50 добровольцах (98 глаз) старше 21 года обоего по ла – по протоколу двойного слепого рандомизированного исследования в параллельных группах пациентов с плацебо-контролем. Перед включением в испытание ни один из участников не принимал лютеин, зеаксантин или соантиок сиданты. Исследование проводилось в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и в соответствии с основными положениями Хельсинкской декларации. Протокол исследования согласован местным комитетом по этике. Перед началом участия в исследовании каждый пациент подписывал информи рованное согласие. Группы формировали методом рандомизации. Распределение больных по нозологическим группам было проведено в равнопропорциональном соотно шении: • диабетическая ретинопатия – 25 человек (48 глаз – 48,98%); • возрастная макулодистрофия – 25 человек (50 глаз – 51,02%). Испытуемые были поделены на 2 группы согласно рандомизационному коду: 1-я: пациенты, принимавшие препарат с маркировкой «А» – «Черника с лю теином» – 25 человек (49 глаз), 50% от всех пациентов. 2-я: пациенты, принимавшие препарат с маркировкой «В» – капсулы плаце бо – 25 человек (49 глаз), 50% от всех пациентов. Средний возраст пациентов с диабетической ретинопатией в основной группе «А» составил 46,08 года, в контрольной группе «В» – 59,76 года. Сред ний возраст пациентов с макулодистрофией в основной группе «А» составил 49,61 года, в контрольной группе «В» – 60,5 года. Таким образом, в контроль ных группах пациенты были в среднем на 12,28 года старше, чем в основных. Но при выяснении анамнеза сопутствующих заболеваний установлено, что со путствующая патология была тяжелее в группе «А» при диагнозе препролифе 121

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Черника с лютеином

ративная диабетическая ангиоретинопатия, чем в контрольной группе «В». Это в некоторой степени нивелирует более молодой состав группы наличием серь езных осложнений для глаз, так как при диабетической ретинопатии тяжесть заболевания прямо пропорциональна наличию сопутствующей сосудистой и обменной патологии, ухудшающей течение основного заболевания и прогноз. При диагнозе макулодистрофия, неэкссудативная форма, наоборот, у паци ентов в группе «В» сопутствующие заболевания глаз и организма встречались чаще, чем в группе «А», но для данной нозологии этот факт не является опре деляющим для степени тяжести заболевания. Таким образом, все пациенты соответствуют критериям включения в клинические испытания. Отбор испытуемых проводился поэтапно на основании общемедицин ских и лабораторных исследований с учетом критериев включения и исклю чения. Критерии включения в исследование: 1. Возраст старше 21 года. 2. Клинически верифицированный диагноз диабетической ретинопатии препролиферативной формы или возрастной макулодистрофии неэкссудатив ной формы. 3. Точечные и пятнистые кровоизлияния во всех 4 квадрантах при офтальмо скопии. 4. Извитость венозных и артериальных сосудов не менее чем в 2 квад рантах при офтальмоскопии. 5. Отчетливые интраретинальные микрососудистые аномалии не менее чем в одном квадранте при офтальмоскопии. 6. Ретинальные друзы, дефекты пигментного эпителия и перераспределе ние пигмента при офтальмоскопии. 7. Информированное согласие. Проводилось клиническое обследование по программе испытаний и на блюдение, а также лечение основного и сопутствующих заболеваний по об щепринятой методике. На больных, включенных в клинические испытания, заводились формы информированного согласия пациента, индивидуальные карты наблюдения, отражающие особенности заболевания и динамику ряда субъективных и объективных параметров. Эти пациенты принимали соответ ственно рандомизационному коду препараты с маркировкой «А» или «В» по схеме, указанной в инструкции по медицинскому применению. 122

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

До начала исследования, в процессе динамического наблюдения и по завершении испытаний проводилось клиническое обследование, вклю чающее анализ общего состояния больного, определение антропомет рических данных, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, ре гистрацию артериального давления; офтальмологическое обследование: визометрия по таблицам Головина – Сивцевой по общепринятой методике, биомикроскопия на щелевой лампе, статическая компьютерная пери метрия на 30 градусов на анализаторе поля зрения «Humphrey» фирмы Zeiss, осмотр глазного дна; лабораторные исследования: общий ана лиз крови, биохимический анализ крови. Результаты лечения оценивались методом клинического наблюдения и динамического протоколирования. Эффективность применения испытуемых препаратов изучалась с ис пользованием критериев, представленных в индивидуальной регистрацион ной карте (ИРК), позволяющих анализировать влияние препарата на тече ние заболевания и общее состояние больного. Основные критерии эффективности – улучшение функционального со стояния органа зрения, повышение остроты зрения, положительная динами ка изменений состояния глазного дна, а также уменьшение количества и интенсивности субъективных проявлений заболевания. Отмечалось наличие или отсутствие достижения следующих критериев эффективности препарата: • уменьшение количества и интенсивности субъективных проявлений за болевания (от – 3 до 3 баллов); • изменение остроты зрения; • изменение полей зрения; • изменение офтальмоскопической картины глазного дна по квадрантам в баллах. Регистрировалось наличие или отсутствие снижения остроты зрения, ощущения метаморфопсий, иных изменений функции органа зрения, аллер гических реакций, жалоб на другие органы и системы организма. Учитывалось число пациентов с побочными эффектами на препарат в опытной и контрольной группах. Математическая обработка полученных результатов терапии лекарственным средством «Черника с лютеином» в сравнении с приемом кап сул плацебо проведена методами параметрической и непараметриче 123

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Черника с лютеином

ской статистики с применением пакета прикладных программ «Microsoft Excel». Результаты и обсуждение Во всех исследуемых группах пациентов наблюдалось небольшое улучшение остроты зрения, определяемое по общепринятой методи ке по таблицам Головина – Сивцевой, рассчитываемое как средне арифметическое значение для каждой группы пациентов. Улучшение остроты зрения при макулодистрофии в основной группе существенно превышает улучшение в контрольной группе (в 7,36 раз выше, на 0,0795 единицы), положительная динамика в основной группе «А» появлялась и после одного месяца приема, но существенно выше острота зрения становилась после трех месяцев приема препарата – на 0,023 ед. (25% от общего повышения остроты зрения) за первый месяц и на 0,069 ед. (75% от общего повышения остроты зрения) – за два последующих ме сяца приема соответственно. Отрицательных эффектов, сопровождаю щихся снижением остроты зрения, в основной группе не было. В кон трольной группе динамики изменения остроты зрения не наблюдалось. В основной группе больных с препролиферативной диабетической ангиоретинопатией острота зрения стабильно повышалась. Максимальный положительный эффект наступал уже после первого месяца приема «Чер ники с лютеином» – 0,058 ед. (77,78% от общего повышения остроты зрения) в сравнении с 0,017 ед. (22,22% от общего повышения остроты зрения) в течение последующих двух месяцев приема препарата. Отрицательных эф фектов, сопровождающихся снижением остроты зрения, в основной группе не было. В контрольной группе прослеживались и положительные эффекты. Разница межд у средними величинами опытной и контрольной групп оказа лась достоверной при уровне Р<0,05. Полученные данные отражены в сводной таблице. По данным офтальмоскопии с использованием трехзеркальной линзы Гольдмана и фундус-линз Майнстера изменения на глазном дне оценива лись в баллах согласно локализации изменений калибра и хода сосудов, на личия твердых, «ватных» экссудатов, геморрагий по квадрантам (рис. 1, 2). В основной группе больных с диагнозом макулодистрофия, неэкссуда тивная форма, наблюдалось уменьшение количества влажных друз, умень шение диспигментации в макуле с выравниванием оптической плотности пигментного эпителия, оцениваемых в баллах визуально врачом-исследо 124

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Динамика остроты зрения пациентов различных групп, оцениваемая в средних арифметических единицах относительно первичного осмотра

вателем: за первый ме сяц – на 7,2%, к концу исследования – на 14%. Группа больных В контрольной группе Осмотр Диагноз препроДиагноз макулодибольных с этим же диаг лиферативная строфия, неэкссунозом за первый месяц диабетическая дативная форма состояние глазного дна ангиоретинопатия при осмотре не измени Основ- Контроль- Основ- Контрольлось, после 3 месяцев ная ная ная ная клинических испытаний Повторный +0,058 +0,08 +0,023 +0,0125 оценки стали лучше на Заключительный +0,075 +0,095 +0,092 +0,0125 6,2%. 2,75 2,75 3 2,58 В основной группе 2,23 2,07 2,5 1,92 па ц иентов с диагнозом 2 преп рол иф ер ат ивн ая 1,5 1 диабетическая ангиоре 0,5 тинопатия выявлено су 0 1 2 3 1 2 3 щественное и постоянно êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà "Â" îñíîâíàÿ ãðóïïà "À" нарастающее уменьше Рис. 1. Динамика балльной оценки состояния глазного дна ние количества интраре у пациентов основной «А» и контрольной «В» групп с диагнозом макулодистрофия, неэкссудативная форма: тинальных геморрагий, 1 – первично, 2 – через месяц, 3 – через 3 месяца «ватных» экссудатов, 30 микроаневризм по квад 19,23 16,46 16,62 17,58 15,42 14,58 20 рантам на глазном дне – 10 соответственно в балль 0 ной оценке на 12,29% за 1 2 3 1 2 3 êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà "Â" îñíîâíàÿ ãðóïïà "À" первый месяц приема Рис. 2. Динамика балльной оценки состояния глазного дна препарата и на 4,78% за у пациентов основной «А» и контрольной «В» групп с диагпоследующие два ме нозом препролиферативная диабетическая ангиоретинопатия: 1 – первично, 2 – через месяц, 3 – через 3 месяца сяца приема препара та. Все это происходило на фоне снижения гликемии на 2,75% (с 10,92 до 10,62 ммоль/л) за первый месяц исследования и на 17,88% (с 10,62 до 8,67 ммоль/л) за последующие два месяца. В группе контроля отмечалась иная динамика: за первый месяц участия в клинических испытаниях оценка в баллах состояния глазного дна пациентов улучшилась на 14,4%. Однако после трех месяцев наступило некоторое ухуд 125

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Черника с лютеином

4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 MD1

MD1

MD2

MD3

ãðóïïà "À" ïðàâûé ãëàç

ãðóïïà "À" ëåâûé ãëàç

ãðóïïà "Â" ïðàâûé ãëàç

ãðóïïà "Â" ëåâûé ãëàç

Рис. 3. Динамика изменений коэффициента MD при статической периметрии у пациентов основной и контрольной групп с диагнозом макулодистрофия, сухая форма (условные обозначения общие для рис. 3–6) 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 PSD1

PSD2

PSD3

Рис. 4. Динамика изменений коэффициента PSD при статической периметрии у пациентов основной и контрольной групп с диагнозом макулодистрофия, сухая форма 8 7 6 5 4 3 2 1 0 MD1

MD2

MD3

Рис. 5. Динамика изменений коэффициента MD при статической периметрии у пациентов основной и контрольной групп с диагнозом препролиферативная диабетическая ангиоретинопатия 6 5 4 3 2 1 0 PSD1

PSD2

PSD3

Рис. 6. Динамика изменений коэффициента PSD при статической периметрии у пациентов основной и контрольной групп с диагнозом препролиферативная диабетическая ангиоретинопатия

126

шение в состоянии глаз ного дна – оценки подня лись на 0,83%. Вероятно, в начале испытания паци енты контрольной груп пы, находясь под более частым врачебным на блюдением, больше вни мания уделяли лечению основного заболевания и добивались снижения и стабилизации уровня гли кемии – на 11,63% за пер вый месяц исследования (с 11,52 до 10,18 ммоль/л). В последующие два меся ца без частых контрольных осмотров уменьшение гли кемии было незначитель ным – на 2,68% (с 10,18 до ãðóïïà "À" ïðàâûé 9,88 ãëàçммоль/л), но наблю ãðóïïà "À" ëåâûé ãëàç ухуд далось шение картины ãðóïïà "Â" ïðàâûé глазнãëàç ого дна при оценке в ãðóïïà "Â" ëåâûé баллãëàç ах. При анализе резуль татов статической ком пьютерной периметрии в подгруппе «А», принимав шей препарат «Черника с лютеи ном», и в ãëàç подгруппе ãðóïïà "À" ïðàâûé ãðóïïà "À" ëåâûé ãëàç «В», ãðóïïà при"Â"ниïðàâûé мавш ей пре ãëàç паратãðóïïàпла цебо-кон троля, "Â" ëåâûé ãëàç произошло заметное улуч шение, что выразилось в уменьшении числового вы ражения коэффициентов

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

MD и PSD и наглядном изменении распечатанных полей зрения (уменьше ние количества и степени затемненности рисунка). У больных с диагнозом макулодистрофия при проведении статической ком пьютерной периметрии наблюдалось статистически достоверно значимое улуч шение состояния полей зрения: в 2,0–2,5 раза (Р<0,01 и Р<0,001 – правый глаз, Р<0,05 и Р<0,001 – левый глаз, согласно оценке по коэффициентам MD, PSD) (рис. 3, 4). У больных с диагнозом диабетическая ангиоретинопатия при проведении статической компьют ерной периметрии наблюдалось улучше ние состояния полей зрения по сравнению с группой плацебо-контроля в 1,2 раза (для правого глаза Р<0,05, для левого глаза Р≥0,05) (рис. 5, 6). При опросе пациентов были отмечены: а) улучшение сумеречного зре ния – у 25% больных с диабетическим поражением глаз и у 30,77% па циентов с возрастной дегенерацией макулы (в контрольной группе 0% и 0%); б) улучшение цветовосприятия и различения оттенков цвета – у 8,3% и 38,46% пациентов соответственно (в контрольной группе 0% и 0%); в) уменьшение пресбиопических жалоб – у 16,67% больных с диабетическим поражением глаз и 7,69% пациентов с возрастной дегенерацией макулы (в контрольной группе 0% и 0%). На основании проведенных клинических испытаний (IV фаза) лекарственного средства «Черника с лютеином» у больных с диабетической ретинопатией и ма кулодистрофией сетчатки сделаны следующие выводы: 1. Клинические результаты лечения основной группы больных (25 человек) показали улучшение состояния глазного дна и зрительных функций более вы раженное, чем в группе приема плацебо (25 человек). В основной группе не зарегистрировано ни одного случая ухудшения. В группе приема плацебо на блюдались случаи отрицательной динамики в состоянии глазного дна и остроты зрения: зафиксированы случаи ухудшения остроты зрения у 1 пациента после 1 месяца участия в испытаниях на 0,1 ед. и после 3 месяцев участия в испытани ях у другого пациента тоже на 0,1 ед., при офтальмоскопии средние балльные оценки состояния глазного дна за два последних месяца испытаний поднялись на 0,83%. Это отразилось в следующих изменениях в основных группах: • у 25% пациентов с диабетическим поражением глаз и 30,77% с возрастной дегенерацией макулы наблюдается улучшение сумеречного зрения (в сравне нии с контрольной группой 0% и 0%); • у 8,3% пациентов с диабетическим поражением глаз и 38,46% с воз 127

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Черника с лютеином

растной дегенерацией макулы наблюдается улучшение цветовосприятия и различения оттенков (в сравнении с контрольной группой 0% и 0%); • у 16,67% пациентов с диабетическим поражением глаз и 7,69% с воз растной дегенерацией макулы наблюдается уменьшение пресбиопических жалоб (в сравнении с контрольной группой 0% и 0%); • у пациентов с обоими диагнозами наблюдалось уменьшение патологиче ских проявлений на глазном дне, оцениваемых в баллах: при макулодистро фии – на 14%, при диабетической препролиферативной ангиоретинопатии – на 17,7% , однако эти положительные изменения не достигли статистического дос товерного порога вероятности (Р≥0,05); • у пациентов с обоими диагнозами наблюдалось статистически достоверно значимое улучшение остроты зрения, оцениваемое в единицах: при макулоди строфии – на 0,075 ед. (Р<0,05), при диабетической препролиферативной ан гиоретинопатии – на 0,092 ед. (Р<0,05); • в группе больных с макулодистрофией наблюдалось статистически досто верно значимое улучшение состояния полей зрения при проведении статиче ской компьютерной периметрии в 2,0–2,5 раза (Р<0,01 и Р<0,001 по правому глазу, Р<0,05 и Р<0,001 по левому глазу, согласно оценке по коэффициен там MD, PSD); • в группе больных с диабетической ангиоретинопатией наблюдалось улуч шение состояния полей зрения при проведении статической компьютерной пе риметрии по сравнению с группой плацебо-контроля в 1,2 раза (для правого глаза Р<0,05, для левого – Р≥0,05); • в группе больных сахарным диабетом зарегистрировано снижение уровня глюкозы в крови на 20,63% за 3 месяца приема «Черники с лютеином» (Р≥0,05). 2. Лекарственное средство «Черника с лютеином» безопасно, хорошо пере носится большинством пациентов, не оказывает аллергизирующего действия в течение всего периода применения. «Черника с лютеином» при пероральном приеме согласно инструкции по медицинскому применению не оказывает от рицательного влияния на показатели, отражающие функциональное состояние органов кровообращения, гепатобилиарной и других систем организма. Насыщение сетчатки глаза каротиноидами (лютеином, зеаксантином), по-ви димому, способствует улучшению функциональной активности клеток сетчатки, что приводит к повышению четкости ретинального изображения. Антиоксидант ная активность препарата может препятствовать чрезмерному проявлению фо тотоксического эффекта в условиях повышенной световой нагрузки. Взаимодо полняющий комплекс антоцианидинов черники, лютеина и зеаксантина повышает 128

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

работоспособность аккомодационной мышцы, снижает ее тонус. Накопление в ткани сетчатки глаза лютеина и зеаксантина во время приема препарата, вероят но, ведет к усилению светофильтрующей функции, защите структур сетчатки от повреждающего спектрального диапазона света и фототоксических соединений липофусцина, что приводит к повышению качества зрения. Кроме того, факторы антиоксидантной защиты способствуют повышению функциональной активности клеток сетчатки, тормозит прогрессирование возрастной макулярной дегенера ции сетчатки. «Черника с лютеином» показана для профилактики и комплексного лече ния возрастной дегенерации макулы сетчатки, препролиферативной диа бетической ретинопатии, миопии, при высоких зрительных нагрузках для устранения признаков зрительного утомления, при нарушениях адаптации глаза к темноте и гемералопии (нарушение ночного и сумеречного зре ния), для профилактики возрастных изменений зрения лицам старше 50 лет, а также в комплексной восстановительной терапии при состояниях по сле оперативного вмешательства (фоторефрактивной кератэктомии, при отслоении сетчатки и др.). Противопоказанием для назначения препарата является повышенная чувствительность к его компонентам. Прием лекарственного средства «Черника с лютеином» патогенетически оправдан при лечении больных с патологией сетчатки различного генеза. Схема применения по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение первого месяца и по 1 капсуле 1 раз в сутки в течение двух последующих месяцев может быть использована для профилактики и лечения больных с дегенеративно-дис трофическими, сосудистыми заболеваниями глаз, диабетической ангиоре тинопатией. литература 1. Морозов, В.И. Фармакотерапия глазных болезней: справочник / В.И. Морозов, А.А. Яковлев – М.: Медицина. – 2001. – С. 239–241. 2. Воронов, Г.Г. Лекарственные средства на основе черники в современной офтальмологии / Воронов Г.Г., Покачайло Л.И., Рождественский Д.А., Якимович И.Ф., Клыга Е.К. // Мед. новости. –2007. – №4. – С.7–13. 3. Ставицкая Т.В. Применение экстракта черники в офтальмологии / Т.В. Ставицкая // Клиническая офтальмология. – 2002. – Т. 3. – № 2. – С.86–87. 4. Бездетко П.А. Как сохранить зрение / П.А. Бездетко, Э.Л. Смольская // Офтальмология. – 2007.–№ 13–14. – С. 64–65. 5. Марченко, Л. Н. Патогенез и лечение центральной инволюционной хориоретинальной дистрофии / Л.Н. Марченко // Мед. новости. – 2001. – № 5. – С. 3–11. 6. Трофимова, Н.Н. Функциональная роль каротиноидов желтого пятна сетчатки глаза / Н.Н. Трофимова, П.П. Зак, М.А. Островский // Сенсорные системы. – 2003. – Т.17.– № 3.–С. 198–208. 129

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Г.Г. Воронов, Л.И. Покачайло, Д.А. Рождественский, И.Ф. Якимович, Е.К. Клыга

Лекарственные средства на основе черники в современной офтальмологии

________________________________________

Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении, УП «Минскинтеркапс», Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения, Минск

Черника обыкновенная (Vaccinium myrtillis L.) – растение семейства вересковых (Ericaceae). Благодаря высокой пищевой ценности на протяжении нескольких столетий плоды черники использовались в качестве продукта питания. Широкое распространение черники в качестве лекарственного растения начинается с XVI в., и в лечебниках появляются первые документальные сообщения о ее эффективности при лечении желчнокаменной болезни, цинги, кашля, туберкулеза. Позднее экстракт из плодов черники начинают применять в терапии диареи, дизентерии, воспалительных процессов слизистых оболочек полости рта и глотки. Отвар листьев черники употребляли как сахаропонижающее средство. В настоящее время научные медицинские исследования, посвященные применению препаратов черники, связаны в основном с изучением ее эффективности при сосудистой офтальмологической патологии и сосудистых осложнениях сахарного диабета. Химический состав. Из плодов черники выделено несколько видов фармакологически активных веществ. Черника содержит сахара: глюкозу, фруктозу, сахарозу (5,3—7,4% массы свежего плода); органические кислоты: лимонную, яблочную, янтарную, хинную, щавелевую и молочную (0,90—1,28%); пектины (0,14—0,69%), дубильные вещества (до 12% массы сухих плодов). В плодах обнаружены витамины: b-каротин (0,75—1,6 мг на 100 г свежих плодов), рибофлавин (0,08 мг), никотиновая кислота (2,1 мг), аскорбиновая кислота [4, 34, 38]. Черника содержит легкоусвояемые соединения марганца и железа, фенолкарбоновые кислоты. Плоды черники богаты флавоноидами (460—600 мг на 100 г массы плодов), представленными преимущественно кверцитрином, изокверцитрином, рутином, гиперином и астрагалином. Наиболее важ130

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Черника-Мик

ными с фармакотерапевтической точки зрения являются антоцианозиновые флавоноиды (антоцианидины), которые придают плодам иссиня-черный цвет. Основные антоцианидины черники — флавоноиды, сахаристую часть которых образуют остатки глюкозы, галактозы или арабинозы, а агликоновая часть представлена дельфинидином, цианидином, петунидином и мальвидином. Смесь эфиров дельфинидина и мальвидина образует красящий пигмент – миртиллин. Уровень антоцианидинов в свежих плодах черники составляет 0,1—0,25% и несколько повышается при их высушивании. Все применяемые в настоящее время в медицинской практике коммерческие препараты экстракта черники должны быть стандартизованы по антоцианидинам, содержание которых в экстракте менее 25% недопустимо. Фармакологическая активность. Несмотря на столь сложный химический состав плодов черники и получаемого из них экстракта, а также на широкий спектр фармакологической активности этих продуктов, подавляющее большинство современных работ, посвященных оценке фармакологической активности лекарственных средств на основе черники, касается изучения действия антоцианидинов. Антоцианидины обладают мощной антиоксидантной активностью [36], стабилизируют молекулы коллагена и ускоряют его биосинтез [13, 16, 23], снижают проницаемость и ломкость капилляров [18], подавляют агрегацию тромбоцитов. Антоцианидины предотвращают выделение и биосинтез провоспалительных медиаторов, таких как гистамин, простагландины и лейкотриены [2, 13,16, 23]. Цианидин и мальвидин обладают цитотоксическим действием, вызывая остановку деления клеток в фазу G2/M клеточного цикла и индуцируя апоптоз. Показатели IC50 для цианидина и мальвидина в культуре клеток человеческой моноцитарной лейкемии составляют 60 и 40 мкг/мл [19, 22]. Дельфинидин способствует подавлению развития опухоли, блокируя активность МАРК (митоген-активируемых протеинкиназ) – основного фактора индукции деления клеток [18]. Клиническое применение Офтальмологическая патология. До настоящего времени механизмы реализации терапевтического эффекта черники при патологии глаз не совсем ясны. Полагают, что здесь может играть роль как улучшение кровообращения и доставки кислорода в сетчатку глаз, так и нейтрализация свободнорадикальных процессов, которые повреждают коллагеновые структуры глаза и способствуют развитию таких заболеваний, как макулярная дегенерация и ка131

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

таракта. Кроме того, полагают, что антоцианидины имеют высокую тропность к пигментному эпителию сетчатки, где происходит синтез зрительного пурпура, а также к палочковидным клеткам сетчатки, обеспечивающим функцию различения света и тьмы (сумеречное или черно-белое зрение) [10, 41]. Впервые способность повышать остроту зрения у экстракта черники была обнаружена французскими исследователями при наблюдении летчиков британских ВВС во время Второй мировой войны, которые в качестве одного из компонентов предстартовой подготовки перед ночными вылетами использовали черничный джем. Применение черничного джема улучшало сумеречное зрение летчиков, ускоряло темновую и световую адаптацию [20, 39]. Исследования, выполненные в 60—70-е гг. XX в., подтвердили наличие данного эффекта и у экстракта черники [15, 35]. Однако исследования, проведенные в 2000 г. в рамках двойного слепого плацебо-контроля с перекрестным дизайном в группе летчиков ВМС США, не подтвердили столь обнадеживающих результатов применения экстракта черники у здоровых лиц [29]. Это противоречие заставило исследователей более взвешенно оценить терапевтический эффект черники, и при повторной оценке предыдущих работ [15, 21] было четко показано, что статистически достоверное улучшение периферического и сумеречного зрения наблюдается только в группах лиц с исходной офтальмологической патологией: гемералопией, пигментным ретинитом. P.H. Canter и E. Ernst систематизировали плацебо-контролируемые исследования сухого экстракта черники, посвященные изучению его влияния на сумеречное зрение. Из 30 исследований только в четырех были получены отрицательные результаты, что связали с исходно низкой приверженностью пациентов к лечению или с неудачной методологией экс-перимента. Несмотря на то что гипотеза о положительном влиянии антоцианидинов на сумеречное зрение основывается на достаточно ограниченном количественно экспериментальном материале, авторы рекомендуют использовать сухой экстракт черники у людей с ослабленным ночным зрением [8]. Положительный эффект экстракта черники в отношении течения глаукомы, как полагают, может быть связан с его воздействием на состояние и биосинтез коллагеновых структур глаза. Как правило, при глаукоме постепенное возрастное уменьшение силы натяжения коллагеновой сети волокон в глазе приводит к нарушению оттока внутриглазной жидкости, повышению интраокулярного давления и снижению периферического зрения. В небольшом исследовании, 132

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Черника-Мик

выполненном в 1985 г. L. Caselli, однократный прием экстракта черники в дозе 200 мг приводил к достоверному улучшению показателей электроретинографии у лиц с глаукомой, что, по мнению автора, было связано с коллаген-стабилизирующим эффектом экстракта в отношении трабекулярных щелей передней камеры глаза и с улучшением оттока внутриглазной жидкости [9]. Положительный терапевтический эффект черники при лечении катаракты был продемонстрирован как в экспериментальных исследованиях [17, 30], так и у человека. G. Bravetti в 1989 г. при обследовании 50 пациентов с сенильной катарактой показал, что применение экстракта черники (120 мг 2 раза в день) и a-токоферола приводит к прекращению прогрессирования заболевания в 96,0±2,8% случаев [7]. Наиболее мощной является доказательная база применения экстракта черники для лечения и профилактики сосудистых осложнений сахарного диабета – диабетической ретинопатии [10, 25, 32, 37, 40]. В небольшом рандомизированном контролируемом испытании у пациентов с диабетической и гипертонической ангиопатией в условиях двойного слепого контроля было продемонстрировано улучшение состояния больных, принимавших экстракт черники в дозе 115 мг/сут по антоцианидинам в течение месяца, по сравнению с группой плацебо. У 78,6±11,0% обследованных обнаружено улучшение показателей состояния глазного дна при офтальмоскопии, а у 85,7±9,4% наблюдалось и улучшение результатов ангиографического обследования [32]. Сосудистая патология. Экстракт черники улучшает микроциркуляцию в тканях. В экспериментах показано, что под влиянием антоцианидинов черники снижается сосудистая проницаемость, улучшается тонус сосудистой стенки и усиливается линейная скорость тока крови [11, 25]. Клинические испытания у человека дали аналогичные результаты. В исследовании, выполненном R.Pennarola et al. в 1980 г. среди 15 пациентов с полиневритами вследствие недостаточности периферических сосудов, назначение экстракта черники по 480 мг/сут приводило к улучшению микроциркуляции в тканях и нормализации неврологического статуса [31]. В аналогичном исследовании среди 47 больных с различными формами венозной недостаточности экстракт черники способствовал восстановлению микроциркуляции, устранению стагнации и стаза крови в сосудах нижних конечностей [14]. За 15 лет, с 1979 по 1985 г., доказательная база применения экстракта черники у пациентов с венозной недостаточностью увеличилась до 568 наблюдений, в которых был доказан позитивный терапевтический эффект экстракта в от133

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

ношении как венозного кровообращения, так и состояния микроциркуляторного русла [6]. Антидиабетическая активность. Гипогликемизирующая активность особенно выражена у антоцианидинов листьев черники. Полагают, что это обусловлено более высоким по сравнению с плодами содержанием в них миртиллина. В экспериментах на собаках с моделью сахарного диабета миртиллин обеспечивал сохранение эугликемического состояния не только натощак, но и на фоне сопутствующей инфузии глюкозы [1, 5]. Полагают, что антоцианидины черники могут обеспечить если не улучшение гликемического профиля, то профилактику сосудистых и неврологических нарушений при сахарном диабете. Прочие терапевтические эффекты экстракта черники • В экспериментах на животных с моделью ревматоидного артрита экстракт черники вызывал умеренный противовоспалительный эффект [34]. • У женщин с дисменореей применение экстракта черники в дозе, соответствующей 115 мг антоцианидинов в сутки, в течение 3 дней до начала месячных и на протяжении менструации сопровождалось снижением интенсивности тазовых болей, чувства напряжения в молочных железах, тошноты, тяжести и отеков ног [12]. • Прием экстракта черники в дозе 480 мг/сут на протяжении 30—60 суток вызывал выраженное антиагрегационное действие у человека [33]. • На экспериментальных моделях пептической язвы у животных была продемонстрирована противоязвенная активность экстракта черники [26]. • Экстракт черники оказывает антиоксидантное протекторное действие в отношении ЛПНП, предупреждая их медь-опосредованное окисление. Данный эффект проявляется уже в малых концентрациях антоцианидинов черники в плазме крови (15—20 мкг/мл) и, как полагают, по своей выраженности превосходит эффект аскорбиновой кислоты [24]. Профиль безопасности лекарственных средств на основе экстракта черники. Препараты на основе экстракта черники малотоксичны. В экспериментах, выполненных на крысах, введение экстракта в дозах до 400 мг/кг не сопровождалось сколько-нибудь значительным токсическим действием. Аналогичные исследования у здоровых добровольцев, которые получали экстракт черники в дозе 180 мг/кг антоцианидинов в течение 6 мес, не обнаружили каких-либо проявлений токсического действия [28]. Благодаря наличию гипогликемизирующей активности и антиагрегантным свой134

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Черника-Мик

ствам полагают, что применение экстракта черники у лиц, которые получают пероральные сахароснижающие средства, антиагреганты и антикоагулянты, может вызвать эффект усиления действия данных средств. При оценке профиля безопасности, выполненной более чем у 2 000 пациентов, обнаружены только умеренные нежелательные эффекты в виде диспепсических расстройств (боли в животе, диарея), кожных реакций и неврологических симптомов (головокружение, головная боль) [28]. С 2006 г. УП «Минскинтеркапс» выпускает лекарственное средство «Черника-МИК» на основе стандартизованного по антоцианидинам экстракта черники. Одна капсула содержит 177 мг сухого экстракта черники, что соответствует 44,25 мг антоцианидинов. Количество антоцианидинов, аналогичное одной капсуле «Черники-МИК», содержится приблизительно в 1200 — 1800 г свежих плодов черники. Исследование эффективности Черники-МИК в сравнении с плацебо в рамках двойного слепого рандомизированного контролируемого испытания у 50 пациентов с диабетической и (или) гипертонической ретинопатией было выполнено на базе Республиканского центра медицинской реабилитации и бальнеолечения. Средний возраст больных в опытной группе составил 55,5±12,5 года, давность заболевания артериальной гипертензией — 5—12 лет, сахарным диабетом – 2,5—18 лет. В группе плацебо средний возраст пациентов составлял 55,1±12,1 года, давность заболевания артериальной гипертензией и диабетом — 3—20 и 10—16 лет соответственно. Группы больных были сопоставимы по целевой (ретинопатия) и сопутствующей патологии (табл. 1), а также по проводимой фармакотерапии (табл. 2). В ходе испытания установлено, что применение препарата внутрь в дозе 1 капсула 3 раза в день в течение месяца сопровождается улучшением состояния пациентов по ряду параметров. Несмотря на то что в группе обследованных, получавших Чернику-МИК, не было изменений остроты зрения до начала курса фармакотерапии и после его завершения, у этой категории больных достоверно улучшались показатели периферического зрения по данным аппаратной периметрии. В среднем по вертикальным осям увеличение полей зрения составило 7—15% в группе лиц, получавших Чернику-МИК, и только 4—6% в группе плацебо; по горизонтальным осям эти показатели составили 5—8% в группе Черники-МИК и без изменения в группе плацебо. Во всех случаях указанные отличия носили достоверный характер. 135

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Еще более значительными были изменения в группе лиц, получавших Диагноз Плацебо Черника-МИК Чернику-МИК, при анаАртериальная гипертензия 22 (85%) 19 (79%) лизе результатов офСахарный диабет 15 (62,5%) 10 (42%) тальмоскопии с примеИБС 2 (8%) 3 (12,5%) нением фундус-линзы и Хрон. пиелонефрит 1 (4%) 1 (4%) Хрон. панкреатит 1 (4%) 1 (4%) разделением пациентов Хрон. гастродуоденит 1 (4%) 3 (12,5%) на подгруппы в зависиОбщее кол-во пациентов 26 24 мости от этиологии ретиТаблица 2 нопатии. Если в группах Дополнительная фармакотерапия у добровольцев суммарно по пациентам с гипертонической и диаЧерникаЛекарственное средство Плацебо бетической ретинопатиМИК ей отличия носили неИнсулин 6 8 достоверный характер и Производные сульфонилмочевины 6 2 Производные бигуанида 7 1 такие же недостоверные b-Адреноблокаторы 7 11 отличия наблюдались в ИАПФ 13 13 группах пациентов с гиТиазидные диуретики 3 4 пертонической ретинопаКлофелин/агонисты имидазолиновых 1 1 тией после применения рецепторов БКК: дигидропиридины 4 2 Черники-МИК и плацебо, БКК: недигидропиридины 2 0 то в группе лиц с диабетической ретинопатией имела место четкая положительная динамика (табл. 3). При этом наблюдалось достоверное уменьшение пролиферативных изменений сосудов глазного дна и кровоизлияний в сетчатку по сравнению с аналогичной группой пациентов, получавших плацебо. При оценке безопасности терапии Черникой-МИК путем анкетирования пациентов по шкале «Udvald for kliniske unedrsogelser scale» (1987) в развернутом варианте опросника ни по одному из показателей анкеты количество проставленных баллов не отличалось от 0. То есть Черника-МИК не вызывала каких-либо негативных проявлений в процессе фармакотерапии и ее переносимость была сопоставимой с таковой в группе плацебо. У одного пациента испытание было досрочно прекращено в связи с развитием гемофтальма, потребовавшего коррекции в условиях стационара. После вскрытия Таблица 1

Распределение добровольцев по нозологическим формам

136

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Черника-Мик Таблица 3

Результаты офтальмоскопии по квадрантам при осмотре в фундус-линзе (баллы) Черника-МИК Показатель Извитость вен Извитость артерий Мягкие экссудаты Твердые экссудаты Аневризмы Геморрагии

Плацебо

До начала лечения

В конце

До начала лечения

В конце

3,3 ± 1,5 2,8 ±1,9 0,0 ±0,0 0,4 ±1,3 1,6 ±2,1 1,3 ±1,9

1,9 ±1,8 2,7 ±2,0 0,0 ±0,0 0,1 ±0,0 1,1 ±0,6 0,9 ±0,7

3,3 ±1,5 3,3 ±1,5 0,1 ±0,3 1,3 ±1,9 0,5 ±1,4 1,6 ±1,9

3,3 ± 1,5 3,2 ± 1,7 0,1 ± 0,3 1,1 ± 1,8 0,3 ± 1,0 1,5 ± 1,9

0,04 >0,05 >0,05 0,04 >0,05 0,04

рандомизационных кодов по завершении испытания было установлено, что пациент принимал плацебо. В настоящее время бурное развитие биомедицинских технологий, безусловно, приведет к появлению лекарственных средств, которые смогут оказать значительное терапевтическое воздействие на течение сосудистых осложнений сахарного диабета и артериальной гипертензии. При этом очевидно, что препараты на основе стандартизованного экстракта черники и сейчас позволяют добиться удовлетворительного контроля над офтальмологическими осложнениями течения сахарного диабета. Результаты плацебо-контролируемого двойного слепого исследования эффективности и безопасности препарата «Черника-МИК» (УП «Минскинтеркапс») на основе стандартизованного по антоцианидинам экстракта черники показали: • на фоне применения препарата в дозе 531 мг/сут на протяжении месяца происходит улучшение периферического зрения на 7—15% по вертикальным и на 5—8% по горизонтальным осям по данным аппаратной периметрии; • Черника-МИК вызывает достоверное уменьшение пролиферативных изменений сетчатки при диабетической ретинопатии и сдерживает прогрессирование поражений сетчатки у больных сахарным диабетом. ЛИТЕРАТУРА 1. Allen F. M. // JAMA. – 1927. – V.89. – P. 1577—1581. 2. Amella M., Bronner C., Briancon F. et al. // Planta Medica. – 1985. – V. 51. – P. 16—20. 3. Baj A., Bombardelli E., Gabetta B., Martinelli E.M. // J. Chromatography. – 1983. – V. 279. – P. 365—372. 4. Benigni R., Capra C., Cattorini P.E. // Plante Medicinali – Chimica Farmacologia E Terapia. V. II. – Milano, Italia: Inverni della Beffa,1962. – P. 951—958. 137

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов 5. Bever B., Zahnd G. // Quart. J. Crude Drug Res. – 1979. – V.17. – P. 139—196. 6. Bratman S., Kroll D. // The Natural Pharmacist: Clinical Evaluation of Medicinal Herbs and Other Therapeutic Natural Products. – Roseville, CA: Prima Publishing, 1999. – Bilberry. – P. 1—5. 7. Bravetti G. // Ann. Ottalmol. Clin. Ocul. – 1989. – V.115. – P. 109. 8. Canter Ph., Ernst E. // Surv. Ophthalmol. – 2004. – V.49, N1. – P. 38—50. 9. Caselli L. // Arch. Med. Intern. – 1985. – V.37. – P. 29—35. 10. Chaundry P.S., Cambera J., Juliana H.R., Varma S.D. // Biochem. Pharmacol. – 1983. – V.32. – P. 1995—1998. 11. Colantuoni A., Bertuglia S., Magistretti M.J., Donato L. // Arzneim. Forsch. – 1991. – V.41. – P. 905—909. 12. Colombo D., Vescovini R. // G. Ital. Ost. Ginecol. – 1985. – V.7. – P. 1033—1038. 13. Gabor M. // Angiologica. – 1972. – V.9. – P. 355—374. 14. Ghiringhelli C., Gregoratti L., Marastoni F. // Minerva Cardioangiol. – 1978. – V.25. – P. 255—276. 15. Gloria E., Peria A. // Ann. Ottalmol. Clin. Ocul. – 1966. – V.92. – P. 595—607. 16. Harvsteen B. // Biochem. Pharmacol. – 1983. – V.32. – P. 1141—1148. 17. Hess H., Knapka J.J., Newsome D.A. et al. // Lag. Anim. Sci. – 1985. – V.35. – P. 47—53. 18. Hou D.X., Kai K., Li J.J. et al. // Carcinogenesis. – 2004. – V.25, N1. – P. 29—36. 19. Hyun J.W., Chung H.S. // J. Agric. Food Chem. – 2004. – V.52, N 8. – P. 2213—2217. 20. Jayle G.E., Aubert L. // Therapie. – 1964. – V.19. – P. 171—185. 21. Junemann G. // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. – 1967. – V.151. – P. 891—896. 22. Katsube N., Iwashita K., Tsushida T. et al. // J. Agric. Food Chem. – 2003. – V.51, N1. – P. 68—75. 23. Kuhnau J. // World Rev. Nutr. Diet. – 1976. – V.24. – P. 117—191. 24. Laplaud P.M., Lelubre A., Chapman M.J. // Fundam. Clin. Pharmacol. – 1997. – V. 11. – P. 35—40. 25. Lietti A., Cristoni A., Picci M. // Arzneim. Forsch. – 1976. – V.26. – P. 829—832. 26. Magistretti M.J., Conti M., Cristoni A. // Arzneim. Forsch. – 1988. – V.38. – P.686—690. 27. Mian E., Curri S.B., Lietti A., Bombardelli E. // Minerva Med. – 1977. – V. 68. – P. 3565—3581. 28. Morazzoni P., Bombardelli E. // Fitoterapia. – 1996. – V.67. – P. 3—29. 29. Muth E.R., Laurent J.M., Jasper P. // Altern. Med. Rev. – 2000. – V.5. – P. 164—173. 30. Pautler E.L., Ennis S.R. // Curr. Eye Res. – 1984. – V.3. – P. 1221—1224. 31. Pennarola R. et al. // Gazz. Med. Ital. – 1980. – V.139. – P. 485—491. 32. Perossini M. et al. // Ann. Ottalmol. Clin. Ocul. – 1987. – V.113. – P. 1173. 33. Puilleiro G. et al. // Fitoterapia. – 1989. – V.60. – P. 69—75. 34. Rao C.N., Rao V.H., Steinman B. // Ital. J. Biochem. – 1981. – V.30. – P. 54—62. 35. Sala D., Rolando M., Rossi P.L., Pissarello L. // Minerva Oftalmol. – 1979. – V.21. – P. 283—285. 36. Salvayre R., Braquet P., Perruchot T. Douste-Blazy L. //Flavonoids and Bioflavonoids 1981. — AmsterdamOxford-New York: Elsevier Press, 1982. — P. 437—442. 37. Scharrer A., Ober M. // Klin. Monatabl. Augenheilkd. – 1981. – V.178. – P. 386—389. 38. Taruscio T.G., Barney D.L., Exon J. // J. Agric. Food Chem. – 2004. – V.52, N10. – P. 3169—3176. 39. Terrasse J., Moinade S. // Presse Med. – 1964. – V.72. – P. 397—400. 40. Varma S.D., Mizuno A., Kinoshita J.H. // Science. – 1977. – V.195. – P. 87—89. 41. Wegmann R., Maeda K., Tronch P., Bastide P. // Ann. Histochim. – 1969. – V.14. – P. 237—256.

138

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Малащицкий Д.А., Варакса А.Н., Рождественский Д.А.

Консервативная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы и сравнительная оценка эффективности Унопроста и Простамола Уно ______________________________________

4-я городская клиническая больница, Минск 19-я центральная районная клиническая поликлиника, Минск Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении, Минск

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) относится к группе заболеваний, которые наиболее существенно изменяют качество жизни мужчины. Несмотря на относительно хорошо изученную патоморфологию и семиотику заболевания, причины и патофизиологический механизм его развития остаются до конца неясными. Активно изучается связь ДГПЖ с ожирением. Известные патофизиологические концепции развития ДГПЖ рассматривают ее в тесной связи с процессами, имеющими место при раке предстательной железы (РПЖ) [1]. Однако ключевыми отличиями при этом являются различная рецепторная и тканевая специфичность патологического процесса (табл. 1). В настоящее время полагают, что при ДГПЖ имеет место локальное повышение чувствительности андрогеновых рецепторов в области переходной зоны простаты к действию активной формы тестостерона – дигидротестостерона. При этом активность обоих типов эстрогеновых рецепторов – ERα и ERβ остается на фоновом уровне (рис. 1). Вследствие этого на фоне усиления пролиферации клеток переходной зоны не происходит одновременной активации апоптоза «излишних» структур через ERβ-опосредованные механизмы. Одновременно возрастает активность 5α-редуктазы в ткани переходной зоны за счет 1-го и 2-го типов изофермента в 1,5–2,0 раза по сравнению с его фоновой активностью в здоровой ткани предстательной железы [1, 2]. Исходя из сформулированных выше патофизиологических механизмов, выделяют следующие основные типы патогенетической и симптоматической фармакотерапии ДГПЖ: – активное наблюдение; 139

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Унопрост

– фитотерапия; – применение α-адреноблокаторов; – применение ингибиторов 5α- редуктазы. Перспективным направлением в фармакотерапии ДГПЖ является поиск и применение лекарственных средств из группы локальных простатспециТаблица 1

Патофизиологические механизмы развития РПЖ и ДГПЖ [1]

Патофизиологический фактор

РПЖ

ДГПЖ

Андрогены

Пролиферация клеток

Эстрогеновые рецепторы ERα

Негативное воздействие: индукция опухолевой трансформации, воспаление, пролиферация

Роль не установлена

Эстрогеновые рецепторы ERβ

Позитивное воздействие (?): проапоптоПозитивное воздействие: тическое действие, антипролиферативный антипролиферативный эфэффект фект, проапоптотическое действие

Ароматаза

Воспаление резко повышает активность

Патогенетическая терапия

Депривация андрогенов Антагонисты ERα

Депривация андрогенов Агонисты ERβ

Таблица 2 Фармакотерапевтические характеристики основных групп

лекарственных средств при ДГПЖ Группа

Режим дозирования

Полное развитие эффекта

Связанные эффекты

α1-адренергические антагонисты (теразозин, доксазозин)

1 раз в день, титрационный интервал 2–3 недели

4–6 недель

Ортостатическая гипотензия, головокружение, слабость, головная боль

α1А-адренергические антагонисты (тамсулозин)

1 раз в день, нет титрационного интервала

1 неделя

Ринит, нарушения эякуляции, инфекции, головокружение

Ингибиторы 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид)

1 раз в день, нет титрационного интервала

6–12 месяцев

Снижение либидо, нарушение эякуляции, импотенция, снижение уровня PSA

Экстракт Serenoa repens 1–2 раза в день, (Пермиксон, Простамол, Унопрост) нет титрационного интервала

6–12 месяцев

Гинекомастия

140

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

фических активаторов ERβ-типа эстрогеновых рецепторов. Фармакоэпидемиологические исследования 2006–2007 гг. показали различную приверженность врачей к тем или иным фармакотерапевтическим группам лекарственных средств и стандартам терапии ДГПЖ в странах европейского На выноске b показаны основные отделы предстательной железы, региона (рис. 2) [2]. при этом развитие ДГПЖ связано с увеличением переходной зоны В табл. 2 суммижелезы, тогда как опухолевый рост, как правило, отмечается в ткани периферической зоны. На выноске с показано, что при ДГПЖ рованы основные тканевые эстрогены (которые образуются из дигидротестостерона под влиянием ароматазы) за счет преимущественного влияхарактеристики ния на ERβ-тип эстрогеновых рецепторов могут ограничить гиперплазию клетки, так как ERα-тип рецепторов неактивен. При фармакотерапевканцерогенезе (выноска d), напротив, конвертируемые ароматазой тических агентов, эстрогены за счет влияния на ERα-тип рецепторов усиливают пролиферацию и онкотрансформацию железистых и мышечных используемых при элементов, повышают активность ароматазы, образуя при этом порочный круг. Цит. по [1] с изм. консервативном лечении ДГПЖ. Традиционно относительно высокая приверженность к средствам фитотерапевтического ряда наблюдается в Германии (до 25% всех пациентов). В 2002 г. доля фитопрепаратов в лечении ДГПЖ составляла в Германии более 50%; в США 1,1% взрослого населения (или 2,5 млн человек) принимали лекарственные средства на основе Serenoa repens [3]. Подобных фармакоэпидемиологических исследований на территории СНГ не проводилось, однако среди пациентов России, Украины и Беларуси традиционно также отмечается высокая приверженность лечению средствами фитотерапевтического ряда. Рисунок 1

141

Различие патофизиологических механизмов ДГПЖ и канцерогенеза в ткани простаты

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Унопрост

Рисунок 2

Применение активного наблюдения и различных видов фармакотерапии в странах европейского региона (в процентах от всех пациентов с ДГПЖ) [2]

14 43

25 27

69 8 20

Экстракт Serenoa repens как средство терапии ДГПЖ. Экстракт Serenoa repens, или Сабаля мелкопильчатого, представляет собой липостероловое извлечение из плодов растения, стандартизированное по содержанию свободных жирных кислот (70–95%) и фитостеролов (β-ситостерола) [4]. Точные молекулярные механизмы активности экстракта изучены недостаточно. Однако имеются работы, в которых показано, что в условиях in vitro компоненты экстракта снижают активность изоферментов 5α-редуктазы, препятствуют взаимодействию дигидротестостерона с цитозольными андрогеновыми рецепторами в тканях предстательной железы, обладают слабым α1-адреноблокирующим действием, нарушают передачу сигнала в системе пролактин – рецептор, оказывают слабое противовоспалительное действие [5]. В исследованиях in vivo было установлено, что на фоне применения экстракта снижается уровень дигидротестостерона и повышается уровень его предшественника – тестостерона, показано также, что экстракт оказывает антиэстрогеновое действие в отношении ERα-подтипа рецепторов, увеличивает апоптоз и снижает клеточную пролиферацию в тканях предстательной железы у пациентов с ДГПЖ [6–8]. Однако, в отличие от ингибиторов 5α-редуктазы, экстракт Serenoa repens практически не изменяет уровни PSA и оказывает менее выраженное влияние на объем предстательной железы [9]. 142

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Систематизированный обзор (2001 г.) продемонстрировал достоверное преимущество препаратов на основе Serenoa repens по сравнению с плацебо в отношении облегчения симптомов ДГПЖ [10]. В основу обзора был положен ряд рандомизированных клинических испытаний с участием более 1500 пациентов. Однако авторами обзора отмечено, что роль данного лекарственного средства в отношении замедления прогрессирования заболевания или предотвращения развития осложнений ДГПЖ остается неустановленной. Один из факторов, препятствующих точной оценке данного вида терапии, – слишком короткий (менее 3 месяцев) период наблюдения за пациентами. В Окленде (Калифорния, США) в 2001–2004 гг. было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование экстракта Serenoa repens с участием 225 пациентов [3]. Была изучена 12-месячная эффективность терапии стандартизированным экстрактом в дозе 160 мг 2 раза в день. На фоне терапии не отмечалось достоверного улучшения показателей функции простаты как при оценке по шкале симптомов Американской урологической ассоциации (индекс AUASI), так и при оценке показателей урофлуометрии и УЗ-сканирования мочевого пузыря (объем остаточной мочи). Тем не менее полученные результаты не являются бесспорными [11], поскольку в исследование включались пациенты с исходно низкими показателями индекса AUASI (что снижало исходную чувствительность метода индексной оценки), использованная доза (160 мг) была в 2 раза ниже стандартно рекомендуемой на прием (320 мг). В связи с этим интересны результаты, полученные в национальном многоцентровом рандомизированном клиническом испытании по сравнению эффективности двух генерических препаратов на основе экстракта Serenoa repens: Простамол УНО (Berlin-Chemie AG, Германия) и Унопрост (УП «Минскинтеркапс», Республика Беларусь). Рисунок 3

143

График расчета фактической мощности исследования в зависимости от числа включенных пациентов

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Унопрост

Результаты многоцентрового контролируемого рандомизированного клинического испытания лекарственных средств Унопрост и Простамол УНО Испытание включало фазу скринирования (не более 5 дней) и фазу лечения (3 месяца). Критерии включения пациентов в исследование: – возраст старше 50 лет; – клинически верифицированный диагноз ДГПЖ; – индекс IPSS 20–30 баллов; – пиковая скорость потока мочи Qmax=5–15 мл/с; – уровень остаточной мочи не более 125 мл; – уровень PSA в крови менее 4 нг/мл; – подписанное информированное согласие. Критерии исключения пациентов из исследования: – хирургические вмешательства на органах малого таза в настоящее время или в анамнезе; – термотерапия или лучевая терапия органов малого таза в настоящее время или в анамнезе; – осложненное течение ДГПЖ (включая конкременты и дивертикулы мочевого пузыря); – острая задержка мочи в настоящее время или в анамнезе; – гиперчувствительность к компонентам препарата; – участие в иных клинических испытаниях менее чем за 30 дней до включения в настоящее исследование. Первоначально по протоколу планировалось включение в исследование 60 пациентов при дисперсии (σ) показателей индекса IPSS в группах 10% и гарантированном выявлении отличий (δ) в эффекте между препаратами 5% по указанному показателю для обеспечения 80% мощности (β) испытания при чувствительности (α) 5%. В исследование было отобрано 46 пациентов, критерии включения выполнены по 42 пациентам, которые и вошли в испытание – популяция ВВБ. Первую группу (основную) составили 20 пациентов, принимавших Унопрост, вторую (контрольную) – 22 пациента, принимавших Простамол УНО. Фактическая мощность исследования на 42 пациентах показала величину дисперсии 4,7%, что для гарантированного уровня выявления отличий (δ) в эффекте между препаратами 5% по указанному показате144

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

лю при чувствительности (α) 5% давало мощность 100% (при стремлении ошибки второго рода к 0). Как следует из представленного на рис. 3 графика, для данного уровня величины дисперсии достаточная мощность исследования была достигнута уже после включения в каждую группу 10 пациентов. В ходе выполнения протокола из исследования выбыло 5 пациентов, у одного пациента протокол был завершен досрочно в связи с осложнением течения сопутствующего заболевания. Таким образом, испытание окончили 36 пациентов (по 18 в каждой группе) – популяция ПП. Средний возраст пациентов составил 73,9±9,4 года (медиана возраста 74 года) в группе контроля и 70,0±10,6 года (медиана возраста 73 года) в опытной группе. Индекс массы тела в группах составлял соответственно 26,5±2,9 и 28,3±5,2 кг/м2. При этом группы статистически не отличались между собой по демографическим показателям (р>0,05). Показатели исходного (при включении) уровня PSA составляли 2,13±1,76 нг/мл в группе Унопроста и 2,69±2,23 нг/мл – в группе Простамола УНО. Данные о сопутствующей патологии у пациентов представлены в табл. 3, о сопутствующей терапии – в табл. 4. Первичный параметр эффективности (частота прогрессии заболевания по данным динамики IPSS) оценивался на популяциях ПП и ВВБ. В анализ были включены пациенты, у которых имелись исходное измерение и не менее одного измерения в ходе 12-недельной терапии. Вторичные параметры эффективности (количественные вторичные параметры – изменение объема предстательной железы и данных урофлуометрии) анализировали с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и попарных сравнений методом Ньюмена–Кейлса при выявлении отличий. Анализ выполнялся в популяциях ПП и ВВБ. При этом основное значение имели показатели популяции ВВБ. Категорийные переменные – данные ранговой оценки по шкалам IPSS и интегральной оценки качества жизни в урологии (L) охарактеризованы методом анализа Крускала–Уоллеса при уровне статистической значимости (α=0,05) и мощности метода (1-β=0,8). Ни в одной из групп не наблюдалось пациентов с прогрессированием заболевания по шкале IPSS после 3 месяцев стандартной терапии лекарственными средствами на основе экстрактов Serenoa repens. Напротив, в обеих группах имела место положительная обратная попарная динамика индекса 145

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Унопрост

IPSS, начиная уже с 6-й недели терапии, которая составляла 3,0–4,5 балла Нозология Простамол УНО Унопрост (рис. 4). ИБС. Стенокардия 8 (36,4±10,3) 5 (25,0±9,7) Анализ оценАртериальная гипертензия 4 (18,2±8,2) 0 ки индекса IPSS в ХОБЛ 1 (4,5±4,4) 0 среднем (на 6-й и Хронический гастрит 1 (4,5±4,4) 1 (5,0±4,9) 12-й неделях тераМКБ 1 (4,5±4,4) 0 пии), по сравнению Сахарный диабет 0 2 (10,0±6,7) с исходными поХарактеристика сопутствующей казателями, устаТаблица 4 фармакотерапии в группах, абс, % новил достоверное Лекарственный препарат Простамол УНО Унопрост снижение индекса Ингибиторы АПФ 8 (36,4±10,3) 5 (25,0±9,7) тяжести расстройБлокаторы каналов кальция 4 (18,2±8,2) 0 ства мочеиспускания, обусловленноНитраты 4 (18,2±8,2) 5 (25,0±9,7) го ДГПЖ в обеих β-адреноблокаторы 2 (9,1±6,1) 3 (15,0±8,0) группах, начиная с β-адреномиметики 1 (4,5±4,4) 0 6-й недели (рис. 5). Сульфанилмочевины 0 1 (5,0±4,9) IPSS в группе УноМетформин 0 1 (5,0±4,9) проста снизился с 22 (21¸23) баллов до 15 (12¸17,5) (р<0,01), что было сопоставимо с группой Простамола УНО, где IPSS снизился с 25,5 (21,75¸29,25) до 21 (18,5¸24,25) балла. Аналогичное отсутствие негативной динамики отмечено и при анализе показателя объема предстательной железы в ходе УЗ-сканирования. В течение 12-недельного курса терапии не было выявлено статистически достоверных изменений в обеих группах как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения (что, очевидно, свидетельствует об отсутствии способности у данной группы лекарственных средств в целом уменьшать объем простаты на фоне ДГПЖ). Фактические показатели объема предстательной железы у пациентов в группе Простамола УНО составляли 43,3±16,0 см3 в начале терапии и 43,9±14,6 см3 – в конце (р>0,05). В группе Унопроста объем предстательной железы увеличился с 48,9±28,2 до 49,4±29,9 см3 (р>0,05) (рис.6). По данным урофлуометрии, в группе пациентов с применением в терапии Таблица 3 Характеристика групп Простамол УНО

и Унопрост по наличию у пациентов сопутствующей патологии, абс, %

146

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Рисунок 4

Динамика обратного развития индекса IPSS в группах Простамола УНО и Унопроста

Рисунок 6

Изменение объема предстательной железы по данным УЗИ сканирования в ходе терапии Простамол Унопрост

Простамол Унопрост

через 6 недель наблюдения

48,9

через 12 недель наблюдения

Рисунок 5 Изменение индекса

IPSS в ходе терапии лекарственными средствами на основе экстракта Serenoa repens

исходные данные

Рисунок 7

49,4

через 12 недель

Динамика изменения показателей пиковой скорости мочи при урофлуометрии Простамол Унопрост

Простамол Унопрост

15,2 10,57

IPSS1

IPSS2

IPSS3

IPSS1 – исходные показатели, IPSS2 – данные через 6 недель наблюдения, IPSS3 – данные через 12 недель наблюдения; * р<0,01 по отношению к исходным показателям в группе

исходные данные

через 12 недель

* –р<0,05 в сравнении с исходными показателями, ** р<0,05 в сравнении с аналогичными показателями в контрольной группе

Унопроста показатели пиковой скорости мочеиспускания в конце 12-недельной терапии были достоверно лучше по сравнению с исходными показателями: 10,6±2,8 мл/с исходно, 15,2±6,6 мл/с – в конце терапии (р<0,05), а также по сравнению с показателями на фоне применения препарата сравнения – Простамола УНО: 11,9±3,6 мл/с (р<0,05) (рис. 7). В ходе 12-недельной терапии препаратом Унопрост (УП «Минскинтеркапс», Беларусь) у пациентов с ДГПЖ I–II стадии выявлена равная эффек147

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Унопрост

тивность и безопасность по сравнению с использованием Простамола УНО (Berlin-Chemie AG, Германия) по показателям влияния на скорость прогрессии заболевания и изменения индекса IPSS, отражающего степень прогрессии заболевания. Лечение с использованием Унопроста позволяет добиться достоверно лучших показателей урофлуометрии к 12-й неделе терапии по сравнению с контрольной группой пациентов. Терапия с использованием лекарственных средств на основе экстракта Serenoa repens не сопровождалась развитием симптоматических или лабораторно подтвержденных нежелательных явлений, а также негативными изменениями кардиореспираторных показателей. Таким образом, белорусские пациенты имеют возможность получать финансово доступное лечение отечественным лекарственным средством Унопрост на основе экстракта Serenoa repens. Эффективность препарата Унопрост, хорошая переносимость и удобство в применении позволяют рекомендовать его для терапии пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. ЛИТЕРАТУРА 1. Ellem S.J., Risbridger G.P. // Natur. Rev. Cancer. – 2007. – Vol.7. – P. 621–627. 2. Djavan B. // Eur. Urol. Suppl. – 2007. – Vol.6. – P. 446–453. 3. Saw Palmetto for Benign Prostatic Hyperplasia / S.Bent, C.Kane, K.Shinohara et al. // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol.354, N6. – P.557–566. 4. Esmet P. // N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol.347, N25. – P.2046–2056. 5. Gerber G.S. Saw palmetto for the treatment of men with lower urinary tract symptoms // J. Urol. – 2000. – Vol.163. – P.1408–1412. 6. Effects of long-term treatment with Serenoa repens (Permixon) on the concentrations and regional distribution of androgens and epidermal growth factor in benign prostatic hyperplasia / Di Silverio F., Monti S., Sciarra A. et al. // Prostate. – 1998. – Vol.37. – P.77–83. 7. Evidence that Serenoa repens extract displays an antiestrogenic activity in prostatic tissue of benign prostatic hypertrophy patients / F.Di Silverio, G.D’Eramo, C.Lubrano et al. // Eur. Urol. – 1992. – Vol.21. – P.309–314. 8. Induction of apoptosis and inhibition of cell proliferation by the lipido-sterolic extract of Serenoa repens (LSESr, Permixon) in benign prostatic hyperplasia / F.Vacherot, M Azzouz., S.Gil-Diez-De-Medina et al. // Prostate. – 2000. – Vol.45. – P.259–266. 9. Comparison of phytotherapy (Permixon) with finasteride in the treatment of benign prostate hyperplasia: a randomized international study of 1,098 patients / J.C.Carraro, J.P.Raynaud, G.Koch et al. // Prostate. – 1996. – Vol.29. – P. 231–240. 10. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia / T.Wilt, A.Ishani, G.Stark et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2001. – Vol.2. – CD001423. 11. Saw Palmetto for Benign Prostatic Hyperplasia // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol.354, N18. – P.1950–1951.

148

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Рождественский Д.А., Бокий В.А.

Клиническая фармакология проантоцианидинов клюквы: современный взгляд на терапию инфекций мочевых путей ______________________________________

Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении, Минск, Беларусь Бобруйская городская клиническая больница скорой помощи им. В.О. Морзона, Беларусь

Под инфекциями мочевых путей (ИМП) понимают состояния, которые характеризуются наличием у пациента клинической симптоматики со стороны органов мочеполовой системы и присутствием в моче одного или более видов микроорганизмов, в количестве, превышающем физиологический порог (обычно 102–103 колониеобразующих единиц [КОЕ]/мл). О рецидивирующих ИМП говорят в случае повторных обострений (микробиологическое исследование мочи выявляет тот же тип возбудителя, что и в предыдущих эпизодах), либо реинфекциях (обнаруживается новый тип возбудителя), возникающих с частотой 2 и более случаев за 6 месяцев, либо 3 и более случаев за 1 год [13]. Подавляющее большинство ИМП вызывается микроорганизмами, в норме колонизирующими нижние отделы мочевыводящих путей. На первом этапе развития ИМП наблюдается пери-уретральная колонизация и восходящее распространение микроорганизмов по уретре, на втором – адгезия бактерий к уроэпителию слизистых оболочек за счет специфических образований – фимбрий I и P-типов (опосредованная CD14 антигенами) с запуском воспалительной иммунной реакции через Toll-like рецепторы 4-го типа и формированием активного пула медиаторов воспаления (интерлейкина-8, фактора некроза опухоли α, трансформирующего фактора роста β и ЦОГ-2 опосредованных простагландинов), которые и вызывают дальнейшее повреждение мезенхимы мочевыводящих путей и лоханок почек (рис. 1) [23]. Цель лечения ИМП – предотвращение рецидивов инфекции и перехода острых форм заболевания в рецидивирующие. Как правило, традиционный подход большинства рекомендаций по профилактике рецидивов заключается в длительном регулярном ежедневном или посткоитальном приеме низкодозовых антибактериальных средств, таких как триметоприм/сульфаметоксазол, нитрофурантоин, фторхинолонов. Длительный их прием, эффективный при первичных курсах, в последующем может приводить к фор149

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Цистивит

мированию микробной Рисунок 1 Патоненез микробной колонизации мочевых путей и формирования устойчивости. Поэтому воспалительного ответа приходится периодически менять лекарственную терапию, комбинировать синтетические противомикробные средства с фитотерапевтическими (хвощ полевой, трава брусничника, клюквенный сок). В настоящей статье приведен фитофармакологический анализ основных действующих компонентов плодов клюквы и клюквенного сока – проантоцианидинов, а также доказательная база эффективности их применения при мочевых инфекциях. TLR4 – Toll-like рецепторы 4-го типа, TNFα – фактор некроза опухоли α, TGFβ – трансформирующий фактор роста β, COXФитохимический со- 2 – циклооксигеназа 2-го типа. Цит. по [23] став клюквенного сока. Плоды (ягоды) клюквы на 88% состоят из воды со сложной смесью органических кислот, витамина С, флавоноидов, антоцианидинов, катехинов и тритерпеноидов в форме иридоидных гликозидов. В табл. 1 представлены основные биологически активные вещества клюквенного сока [6, 27, 32]. Натуральный клюквенный сок обладает плохими органолептическими свойствами: он очень кислый (pH<2,5) и горький, даже в сочетании с традиционными подслащивающими средствами. Содержание органических кислот в соке составляет 2,7–3,6%, витамина С – 200 мг/кг свежих ягод. Специфический кисловато-вяжущий вкус сока и ягод обусловлен, однако, не кислотами и витамином С, а иридоидными гликозидами. Основной компонент, который, как полагают, делает клюквенный сок эффективным при профилактике рецидивов ИМП – проантоцианидины. Эти 150

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Таблица Основные 1 биологически активные компоненты клюквенного сока

Органические кислоты Бензойная О-гидроксибензойная М-гидроксибензойная Р-гидроксибензойная 2,3-дигидроксибензойная Транскоричная кислота Гидроксикоричная Фталевая кислота Ванильная кислота Феруловая кислота Кофейная кислота Горчичная кислота Хинная кислота Яблочная кислота Шикимовая кислота Лимонная кислота

Флавоноиды (–)-эпикатехин Катехин Кверцетин Метоксикверцетин Мирицетин Метоксимирицетин Диметоксимирицетин Прунин Флоридин

Иридоидные гликозиды Монотропеин 6,7-дигидромонотропеин Кумароил

Антоцианидины Пеонидин Цианидин Пеларгонидин Петунидин Проантоцианидины: тример А-типа; димер А-типа; димер В-типа

растительные полифенольные флавоноиды присутствуют в значительном количестве в овощах, ягодах, фруктах и орехах. Ежедневное потребление биофлавоноидов с растительной пищей в европейских странах достигает 1,5 г [20]. Олигомерные проантоцианидины составляют основную (до 80%) часть потребляемых человеком биофлавоноидов, это одни из самых интересных и важных для человека представителей растительных полифенольных соединений. Ими богаты растения, фрукты и натуральные напитки, которые использовались человеком в значительных количествах с незапамятных времен. Употребление вина, например, насчитывает уже более 6000 лет. Кроме вина в список продуктов питания, богатых проантоцианидинами и их предшественниками – мономерными катехинами, входят виноград, яблоки, бобы, пшеница, а также какао, кофе, яблочный сидр, чай всех видов. При этом проантоцианидины всех вересковых (в том числе и клюквы) уникальны и отличаются от привычных для нашего организма проантоцианидинов винограда, яблок, чая и шоколада. Во всех перечисленных продуктах содержатся так называемые проантоцианидины В-типа (или односвязанные димеры). Структурной же единицей проантоцианидинов клюквы является флавоноид эпикатехин (рис. 2а), который образует как односвязанные димерные проантоцианидины типа В (рис. 2б), так и уникальные для вереско151

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Цистивит

вых бисвязанные проантоцианидины типа А в виде димеров и тримеров (рис. 2 в, г) [2]. Клиническая фармакодинамика компонентов клюквенного сока. Входящие в состав клюквенного сока биологически активные вещества обладают несколькими видами фармакологической активности, позволяющими защитить слизистые оболочки мочеполовой системы от колонизации патогенной микрофлорой: 1. Прямая противомикробная активность. Компоненты клюквенного сока проявляют бактериостатическое действие в отношении различных видов микроорганизмов: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Enterococcus faeceum, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis. Эффект наблюдается только при условии потребления концентрированного сока (1:2–4) или сухого извлечения из него [3, 9]. Бактериостатическое действие обычного сока в 2–4 раза ниже [5]. 2. Ингибирование адгезии микроорганизмов к поверхности эпителия слизистых оболочек. Клюквенный сок содержит два типа ингибиторов адгезии бактерий: ингибиторы I- и P-фимбрий микробной клетки [16, 30]. Ингибирующая способность сока сохраняется даже при использовании его разведения 1:100 (хотя и снижается при этом более чем в 4 раза). Наиболее чувствительРисунок 2 Проантоцианидины клюквы: а –

мономерная единица проантоцианидина (–)-эпикатехин, б – проантоцианидин димер В-типа; проантоцианидины А-типа: в – димер, г – тример

152

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

ны к ингибирующему эффекту грамотрицательные бактерии Escherichia coli, Enterococcus f a e c e u m , Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis [16, 30]. Способность клюквенного сока ингибировать адгезию микроорганизмов зависит от содержания в нем проантоцианидинов А-типа и является дозозависимой. Так, проантоцианидины А-типа ингибируют адгезию уже в концентрации 60 мкг/мл, а проантоцианидины В-типа – в концентрациях свыше 1200 мкг/мл (рис. 3). В коммерческих препаратах на основе извлечений из клюквы (ИК) содержание проантоцианидинов стандартизируют на уровне 9 мг/г порошка [1, 9, 15]. Молекулярный механизм защиты организма от уропатогенов при введении проантоцианидинов клюквы. Ранее полагали, что механизм действия извлечений из клюквы связан с закислением (ацидификацией) мочи за счет содержащихся в соке ягоды органических кислот, которые экскретируются в мочу (салициловая кислота, а также хинная и бензойная кислоты, которые метаболизируются в почках до гиппуровой кислоты). Однако, с одной стороны, количество сока, которое должен выпить пациент, чтобы обеспечить подкисление своей мочи, столь велико, что реализация такой возможности вызывает сомнения, с другой стороны – исследования с ацидифицирующими агентами (хлоридом аммония) показали, что само по себе подкисление мочи не оказывает никакого бактериостатического действия [6, 27]. В исследовании [29] показано, что P-фимбрии бактерий в процессе адгезии взаимодействуют с маннозоподобными структурами на CD14-антигенов клеток, именно этот процесс запускает сборку (кластеризацию) CD14-антигенов и их взаимодействие с Toll-like-рецепторами 4-го типа (TLR4). ПроантоциаРисунок 3 Влияние проантоцианидинов из различных соков на адгезивную способность культуры E. Сoli в моче человека после употребления 240 мл различных соков и напитков. Содержание проантоцианидинов: сок клюквы – 83 мг, яблока – 0,27 мг, винограда – 39,1 мг, зеленого чая – 4,4 мг на порцию 2 г, шоколада – 106 мг на порцию 40 г

153

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Цистивит

нидины клюквы содержат метил-γ-D-маннопиранозидный участок (γММ), который выступает в роли конкурентного ингибитора Р-фимбрий бактерий. Он связывается с ними и необратимо экранирует их таким образом, что фимбрии бактерий теряют способность взаимодействовать с CD14-антигенами клетки. В результате бактерии теряют способность к фиксации на эпителии мочевыводящих путей и элиминируются из них. Кроме того, под влиянием фиксированных на фимбриях проантоцианидинов фимбрии утрачивают способность к росту, становятся более короткими (сокращаются с 148 до 48 нм) за счет «уплотнения» структуры входящих в их состав протеинов [7, 29]. Клиническая фармакокинетика проантоцианидинов. После приема внутрь клюквенного сока или ИК в моче человека можно обнаружить 6 из 12 антоцианидинов – продуктов метаболизма проантоцианидинов. Количество экскретированных антоцианидинов составляет более 90% от общего количества проантоцианидинов в выпитом соке или принятом извлечении из него: пеонидин 3-О-галактозид составляет 56,1% всех антоцианидинов, цианидин 3-О-галактозид –14,3%, пеонидин 3-О-арабинозид – 14,1%, цианидин 3-О-арабинозид – 12,0%. Пик секреции антоцианидинов приходится на 3–6-й часы после употребления сока клюквы и продолжается в течение 12 часов [36]. Клиническая эффективность проантоцианидинов. Убедительных данных о том, что клюквенный сок (в чистом виде или в виде извлечений проантоцианидинов в дозах 400–800 мг) оказывает положительный эффект в отношении острой ИМП пока нет. Однако результаты большого числа рандомизированных клинических испытаний (РКИ) убедительно доказывают его профилактические свойства в отношении предупреждения рецидивов ИМП у взрослых, беременных женщин, детей (табл. 2). Эксперты Кокрановской базы данных в 2004 г. выполнили метаанализ на основании 7 рандомизированных клинических испытаний и выявили, что прием извлечений из клюквы снижает частоту ИМП в течение 12 месяцев на 39% (ОР=0,61; 95% ДИ 0,40–0,91; р<0,05) [19]. При этом в рамках сравнительного анализа различий в эффективности сока клюквы и ИК в форме капсул не было; ОР=1,11; 95% ДИ 0,49–2,50. Однако жалоб на ЖКТ-осложнения при приеме ИК в капсулах было в 5 раз меньше. В 2007 г. анализ был проведен повторно [17]. В реанализ было включено 1011 пациентов, дополнительно к плацебо была введена еще одна контрольная группа: пациенты принимали эубиотики из группы лекарственных средств на основе Lactobacillus GG. Результаты анализа оказались прежни154

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Таблица 2 Сравнительная характеристика основных рандомизированных

клинических испытаний клюквенного сока при профилактике ИМП

Популяция

Лечение

Результаты исследования

РКИ

Женщины с рецидивирующими ИМП 19 женщин 28–44 лет, РКИ ДС ПК

ИК 400 мг 1 раз в день 3 месяца в сравнении с плацебо

Частота рецидивирования составила 2,4 рецидива в год на фоне приема ИК и 6 рецидивов в год в период плацебо (p<0,005).

[8]

149 женщин моложе 55 лет, РКИ ПК

Концентрат сока 50 мл/сут 6 мес в сравнении с группой без лечения и группой приема Lactobacillus GG 100 мл/сут

В первые 6 мес. частота рецидивирования составила 16% в группе сока, 39% в группе Lactobacillus GG, 36% в группе без лечения. Снижение абсолютного риска в группе сока составило 20% (95% ДИ: 3–36; р=0,023; ЧПП=5 [95%ДИ: 3–34]). Спустя 12 мес. частота рецидивирования составляла 24% в группе сока, 43% в группе Lactobacillus GG, 38% в группе без лечения.

[26]

150 женщин 21–72 лет, РКИ ПС ПК

Сок 250 мл 3 раза в день, ИК 1:30 2 раза в день и плацебо на протяжении 12 мес.

Доля пациентов с обострениями составила 32% в группе плацебо, 20% в группе сока (р<0,05), 18% в группе ИК (p<0,05).

[33]

12 женщин с ИМП >6 рецидивов в год, 25–75 лет

ИК 200 мг 2 раза Не было обострений во время исследования, в периов день 12 недель де 2-летнего последующего наблюдения у 8 женщин, принимающих 150–300 мг ИК в сутки, не было обострений ИМП.

[4]

Пациенты с неврологической патологией (неврогенным мочевым пузырем) 135 пациентов с рассеянным склерозом, РКИ ДС ПК

ИК 8000 мг 1 раз Частота ИМП составила 34,6% в группе клюквы и в день 6 месяцев 32,4% в группе плацебо (p>0,05). в сравнении с плацебо

[21]

305 пациентов со спинальной травмой, РКИ ДС ПК

Метенамин 1 г 2 раза в день, ИК 800 мг 2 раза в день, комбинация Метенамин+ИК, плацебо, 2-летнее наблюдение

[31]

Ни в группе метенамина, ни в группе ИК, ни в группе комбинации метенамин+ИК не было обнаружено снижения частоты ИМП. Показатели отношения рисков: в группе метенамина ОР=0,96 (95%ДИ 0,68–1,35; р=0,75), в группе ИК ОР=0,93 (95%ДИ 0,67–1,31; р=0,91), в группе метенамин+ИК ОР=0,93 (95%ДИ 0,56–1,55; р=0,91).

Пациенты геронтологического профиля 153 пациента домов престарелых, РКИ ДС ПК

155

Клюквенный коктейль 300 мл/сут или плацебо на протяжении 6 мес.

В группе клюквы на 58% снижался риск выраженной бактериурии (>105 КОЕ/мл) и пиурии по сравнению с контролем, ОР=0,42 (95%ДИ 0,23-0,76; р=0,004). Эффект не зависел от предыдущего анамнеза в отношении тяжести существовавшей ИМП.

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

[28]

Цистивит

376 пациентов в возрасте >60 лет, РКИ ДС ПК

Клюквенный коктейль150 мл 2 раза в сутки или плацебо на протяжении 35 дней

Частота развития ИМП составила 7,4% в группе плацебо и 3,7% в группе клюквы (р>0,05). Частота развития нежелательных реакций составила 13,6% в группе плацебо, 7% в группе клюквы (р>0,05).

[11]

Беременные женщины 188 беременных до 16 недель гестации, РКИ ДС ПК

Концентрат клюквенного сока 240 мл 3 раза в сутки, альтернативно 240 мл/сут с завтраком. Плацебо 240 мл 3 раза в сутки

Способность мочевой культуры к уроэпителиальной адгезии составила 66±31% в группе клюквы 3 раза в сутки, 79±29% в группе альтернативного режима и 77±25% в группе плацебо (р=0,03). Отказались от лечения 39% пациентов в связи с раздражением ЖКТ в виде тошноты, рвоты, диареи и нарушений вкусовых ощущений.

[10]

Дети с неврогенным мочевым пузырем 40 детей с мочевым катетером, РКИ

Клюквенный коктейль 15 мг/кг в сутки в 4 приема 6 мес. и вода 6 мес., общее наблюдение 12 мес.

12 пациентов выбыли из исследования в связи с непереносимостью клюквенного коктейля. Не было отличий в числе пациентов с негативными результатами исследования мочевой культуры, бессимптомной ИМП и клинически выраженной ИМП на фоне приема коктейля и воды.

[12]

П р и м е ч а н и е : ИК – извлечение из клюквы, стандартизированное по проантоцианидинам, 95% ДИ – 95% доверительный интервал, ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения, РКИ – рандомизированное клиническое исследование, ДС – двойное слепое, ПС – простое слепое, ПК – плацебо контролируемое.

ми: эффективность извлечений клюквы превосходила плацебо и эубиотические средства на 35% (ОР=0,65; 95% ДИ 0,46–0,90) [7]. Реанализ 2008 г. основывался на данных 1049 пациентов из 10 РКИ и также подтвердил эффективность извлечений из клюквы, не изменив окончательной оценки 2007 г.: ОР=0,65; 95% ДИ 0,46–0,90 [18]. Таким образом, доказано, что регулярное применение извлечений из клюквы в дозе 400–800 мг по проантоцианидинам снижает риск обострений хронических форм ИМП в течение года на 35%. Переносимость и безопасность. Заставляют пациентов прекратить прием лекарственных средств на основе извлечений из клюквы в дозе по проантоцианидинам 400–1200 мг/сут чрезмерное повышение мочеотделения и появление изжоги вследствие возрастания кислотности желудочного сока. Прием извлечений из клюквы и клюквенного сока повышает риск мочекислого уролитиаза и снижает риск апатитного (оксалатного) и струвитного уролитиаза. По данным анализа мочи у пациентов, принимавших извлече156

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Таблица 3 Влияние флавоноидов на активность

системы цитохромов [14]

Тип цитохрома

Вид активности Агонист/ индуктор

Антагонист

Не влияет

Кверцетин Кемпферол

Генистеин Эквол Пренилхалконы Пренилфлавононы

1А1

Кверцетин Галангин Диосмин Диосмектин Тангеретин Флавон Апигенин

1А2

Тангеретин Флавон Апигенин

–

Флаванон Флавон Тангеретин

–

Нарингенин Бергамоттин Флаволигнан Силимарин Биапигенин Гиперфорин

–

2В1/2В2

3А4

Флавон Тангеретин

Генистеин Эквол

Таблица 4 БАД к пище на основе извлечений

из клюквы

Наименование; производитель Уринал; Wallmark, Чехия

Содержание Стоимость, проантоциау.е., нидинов упаковка (DDD) ?

5,1 (NA)

36 мг

11,7 (4,3)

Уропрофит*; Экомир, Россия

6,1 (NA)

Кранберри+С; Аконитум, Литва

4,6 (NA)

Монурель Превицист; Zambon, Италия

П р и м е ч а н и е : NA – не применимо,* – капсулы «Уропрофит» «стандартизируются» не по содержанию проантоцианидинов, а по содержанию органических кислот (25 мг суммы бензойной, яблочной и лимонной кислот). Как уже было указано выше, уровень органических кислот никак не связан с профилактическим действием в отношении ИМП.

157

ния из клюквы, прием ИК уменьшает экскрецию оксалатов и цитратов на 31% (р<0,001), кальция – на 30% (р=0,0031), фосфатов – на 24% (р=0,0139), понижает концентрацию насыщения для мочевой кислоты на 54% (p<0,001) [22]. Лекарственные взаимодействия. Флавоноиды, содержащиеся в извлечениях из клюквы и клюквенного сока, являются субстратами метаболизма системы цитохромов. Влияя на их активность, они способны изменить метаболизм лекарственных средств, которые также вовлечены в данную систему (табл. 3). Помимо системы цитохромов, флавоноиды оказывают индуцирующее воздействие на некоторые ферменты II фазы метаболизма лекарств, в частности глютатион-S-трансферазы и УДФ-глюкуронилтрансферазы. Установлена их способность тормозить активность ароматазы – ключевого фермента биосинтеза эстрогенов [14]. Считается, что наиболее критическим видом лекар-

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Цистивит

ственного взаимодействия для флавоноидов клюквенного сока является его способность ингибировать активность цитохрома CYP3A4 за счет наличия в нем нарингенина, бергамотина и биапигенина, а также антоцианидинов. Активность цито-хрома кишечной стенки при этом снижается на 12–18%, что приводит к возрастанию системной биодоступности лекарственных средств (например, у нифедипина – в 1,61 раза, клиренс снижается на 44%) и снижению биодоступности пролекарств (например, у циклоспорина А – на 6,6%) [25, 35]. Имеются сообщения о влиянии клюквенного сока на эффект варфарина [34]. Употребление клюквенного сока на фоне приема варфарина приводит к увеличению показателей МНО (международного нормализованного отношения) для протромбинового времени в 6–50 раз, вызывая желудочные и перикардиальные кровотечения [24]. Полагают, что это связано с влиянием клюквенного сока на активность цитохрома CYP2D6 и субъединицы 1 комплекса витамин К – эпоксидредуктаза (VKORC1). Белорусский фармацевтический рынок препаратов клюквы. Отечественный фармацевтический рынок до недавнего времени не мог предложить никаких лекарственных средств на основе извлечений из клюквы. В обращении находились только биологически активные добавки (БАД) к пище на основе компонентов клюквы, которые (как и другие БАД) не могут рассматриваться как средства терапии по ряду причин: – регистрация БАД осуществляется по заявительному принципу, т.е. содержание в них биологически активных веществ не контролируется, создавая предпосылки для злоупотреблений (несоответствие содержания биологически активных веществ заявленному количеству); – используемое для производства БАД сырье не относится к стандартизованному и сырью фармакопейного качества, т.е. каждая серия БАД отличается от другой содержанием биологически активных веществ; – БАД не проходят клинических испытаний и не имеют в своем регистрационном портфеле каких-либо реальных доказательств эффективности. Эти три причины заставили системы здравоохранения всех государств мира отказаться от использования БАД как средств профилактики у пациентов. Данные продукты рассматриваются исключительно как источники пищевых биологически активных веществ для здорового человека. На российском и украинском рынках представлен стандартизированный БАД клюквы «Монурель Превицист», содержащий 36 мг проантоцианидинов. Украинский рынок также предлагает БАД «Ноцисталь», который содержит 158

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

250 мг экстракта Vaccinium macrocarpon с высоким содержанием проантоцианидинов, однако их количество не стандартизируется. Данный БАД разработан как форма пролонгированного действия, обеспечивающая постепенное высвобождение проантоцианидинов в кишечнике в течение 12–16 часов, что позволяет перейти на однократный прием в сутки. Белорусский фармацевтический рынок предлагал четыре БАД разных производителей: «Уринал», «Монурель Превицист», «Уропрофит», «Кранберри+С» (табл. 4). В трех из четырех продуктов стандартизация содержания проантоцианидинов вообще не предусмотрена, то есть рассчитывать на какой-либо эффект от их применения невозможно. В 2013 г. белорусское фармацевтическое предприятие «Минскинтеркапс» вывело на рынок новое лекарственное средство собственного производства на основе стандартизованного экстракта клюквы – Цистивит. Препарат выпускается в виде мягких желатиновых капсул, содержащих стандартизованный по проантоцианидинам экстракт клюквы (каждая капсула содержит 36 мг проантоцианидинов). Рекомендуемый режим дозирования Цистивита для профилактики и в комплексном лечении заболеваний мочевыводящих путей: 1 капсула на ночь, запивая стаканом воды, курс приема 2–4 недели. Курсы можно повторять ежемесячно на протяжении 3 месяцев. Цистивит – единственное на отечественном рынке лекарственное средство, в котором постоянно контролируется содержание проантоцианидинов. Его применение, помимо стабильных показателей качества, эффективности и безопасности, также оправданно экономически. Ориентировочная стоимость упаковки (30 капсул) лекарственного средства составляет 6 долларов. ЛИТЕРАТУРА 1. A-type cranberry proanthocyanidins and uropathogenic bacterial antiadhesion activity / A.B.Howell, J.D.Reed, C.G.Krueger et al. // Phytochemistry. – 2005. – Vol.66. – P.2281–2291. 2. A-Type ProanthocyanidinTrimers from Cranberry that Inhibit Adherence of Uropathogenic P-Fimbriated Escherichia coli / L.Y.Foo, Y.Lu, A.B.Howell, N.Vorsa // J. Nat. Products. – 2000. – Vol.63, N9. – P.1225–1228. 3. Biosafety, antioxidant status, and metabolites in urine after consumption of dried cranberry juice in healthy women: a pilot double-blind placebo-controlled trial / K.Valentova, D.Stejskal, P.Bednar et al. // J. Agric. Food Chem. – 2007. – Vol.55. – P.3217–3224. 4. Can a concentrated cranberry extract prevent recurrent urinary tract infections in women? A pilot study / D.T.Bailey, C.Dalton, F.J.Daugherty et al. // Phytomedicine. – 2007. – Vol.14. – P.237-241. 5. Cavanagh H.M.A., Hipwell M., Wilkinson J.M. // J. Med. Food. – 2003. – Vol.6. – P.57–61. 6. Cranberry and prevention of urinary tract infections in children / V.Fanos, A.Atzei, M.Zaffanello et al. // J. Chemother. – 2006. – Vol.18, N3. – P.21–24. 7. Cranberry changes the physicochemical surface properties of E. coli and adhesion with uroepithelial cells 159

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Цистивит

/ Y.Liu, A.M.Gallardo-Moreno, P.A.Pinzon-Arango et al. // Coll. Surf. B: Biointerfaces. – 2008. – Vol.65. – P.35–42. 8. Cranberry concentrate: UTI prophylaxis / E.B.Walker, D.P.Barney, J.N.Mickelson et al. // J. Fam. Prac. – 1997. – Vol.45. – P.167–168. 9. Cranberry products inhibit adherence of p-fimbriated Escherichia coli to primary cultured bladder and vaginal epithelial cells / K.Gupta, M.Y.Chou, A.Howell et al. // J. Urol. – 2007. – Vol.177. – P.2357–2360. 10. Daily cranberry juice for the prevention of asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a randomized, controlled pilot study / D.A.Wing, P.J.Rumney, C.W.Preslicka et al. // J. Urol. – 2008. – Vol.180. – P.1367–1372. 11. Does ingestion of cranberry juice reduce symptomatic urinary tract infections in older people in hospital? A doubleblind, placebo-controlled trial / M.E.T.McMurdo, L.Y.Bissett, R.J.G.Price et al. // Age Ageing. – 2005. – Vol.34. – P.256–261. 12. Efficacy of cranberry in prevention of urinary tract infection in a susceptible pediatric population / M.M.R.Foda, P.F.Middlebrook, C.T.Gatfield et al. // Can. J. Urol. – 1995. –Vol.2. – P.98–102. 13. Guay D. // Drugs. – 2009. – Vol. 69, N7. – P.775–807. 14. Hodek P., Trefil P., Stiborova M. // Chem. Biol. Interact. – 2002. – Vol.139. – P.1–21. 15. Inhibition of uropathogenic Escherichia coli by cranberry juice: a new antiadherence assay / A.Turner, S.-N.Chen, M.K.Joike et al. // J. Agric. Food Chem. – 2005. – Vol.53. – P.8940–8947. 16. Inhibitory activity of cranberry juice on adherence of type 1 and type P fimbriated Escherichia coli to eukaryotic cells / D.Zafriri, I.Ofek, R.Adar et al. // Antimicrob. Agents Chemother. – 1989. – Vol.33. – P.92–98. 17. Jepson R.G., Craig J. // Mol. Nutr. Food Res. – 2007. – Vol.51. – P.738–745. 18. Jepson R.G., Craig J. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2008. –N1. – CD001321. 19. Jepson R.G., Mihaljevic L., Craig J. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2004. – N2. – CD001321. 20. Kuhnau J. // World Rev. Nutr. Diet. – 1976. – Vol.24, N1. – P.117–191. 21. McGuinness S.D., Krone R., Metz L.M. // J. Neurosci. Nurs. – 2002. – Vol.34. – P.4–7. 22. McHarg T., Rodgers A., Charlton K. // B. J. U. Int. – 2003. – Vol.92. – P.765–768. 23. Montini G., Tullus K. Hewitt I. Febrile Urinary Tract Infections in Children // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol. 365, N3. – P.239–250. 24. Pharmacodynamicinteraction of warfarin with cranberry but not with garlicin healthy subjects. / M.M.Abdul, X.Jiang, K.M.Williams et al. // Br. J.Pharmacol. – 2008. – Vol.154. – P.1691–1700. 25. Pomelo juice,but not cranberry juice, affects the pharmacokinetics ofcyclosporine in humans / Grenier J., Fradette C., Morelli G. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol.79. – P.255–262. 26. Randomized trial of cranberry-lingonberry juice and lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women / T.Kontiokari, K.Sundqvist, M.Nuutinen et al. // BMJ. – 2001. – Vol.322. – P.1571– 1573. 27. Raz R., Chazan B., Dan M. // Clin. Infect. Dis. – 2004. – Vol.38. – P.1413–1419. 28. Reduction of bacteriuria and pyuria after ingestion of cranberry juice / J.Avorn, M.Monane, J.A.Gurwitz et al. // JAMA. – 1994. – Vol.271. – P.751–754. 29. Role of cranberry juice on molecular-scale surface characteristics and adhesion behavior of Escherichia coli / Y.Liu, M.A.Black, L.Caron et al. // Biotechnol. Bioengineer. – 2006. – Vol.93. – P.297–305. 30. Sobota A.E. // J. Urol. – 1984. – Vol.131. – P.1013–1036. 31. Spinal-injured neuropathic bladder antisepsis (SINBA) trial / B.B.Lee, M.J.Haran, L.M.Hunt et al. // Spinal Cord. – 2007. – Vol.45. – P.542–550. 32. Stapleton A. // Infect. Dis. Clin. North. Am. – 2003. – Vol.17. – P.457–471. 33. Stothers L. // Can. J. Urol. – 2002. – Vol.9. – P.1558–1562. 34. Suvarna R., Pirmohamed M., Henderson L. // BMJ. – 2003. – Vol.327. – P.1454. 35. Uesawa Y., Mohri K. // J. Pharm.Pharmacol. – 2006. – Vol.58. – P.1067–1072. 36. Urinary excretion of anthocyanins in humans after cranberry juice ingestion / R.Ohnishi, H.Ito, N.Kasajima et al. // Biosci. Biotechnol. Biochem. – 2006. – Vol.70. – P.1681–1687.

160

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

С.М. Метельский, В.А. Жарин, Р.Ф. Ермолкевич, А.О. Алехнович, В.И. Бова, Н.В. Решетникова

Эффективность и безопасность применения Аллеркапса в терапии аллергического ринита ________________________________________

432 Главный военный клинический медицинский центр Вооруженных сил Республики Беларусь

Аллергический ринит (АР) относится к числу наиболее часто встречающихся заболеваний. Им страдает от 10 до 40% населения Земли [2, 7]. За последние десятилетия во всех экономически развитых странах отмечается увеличение количества больных АР [7]. Заболевание значительно снижает качество жизни, является фактором риска развития бронхиальной астмы (БА) и способствует развитию других болезней ЛОР-органов [9]. Нередко больные не расценивают АР (особенно интермиттирующие формы) как заболевание и не обращаются к врачам. В связи с этим имеет место тотальная гиподиагностика АР. Так, по данным эпидемиологических исследований, от 10 до 25% населения России и Беларуси страдают сезонным или круглогодичным аллергическим ринитом, при этом официальная статистика приводит значительно меньшие цифры распространенности заболевания — до 1% [4]. Тем не менее АР входит в десятку заболеваний, по поводу которых пациенты наиболее часто обращаются за медицинской помощью [10]. В зависимости от причинно-значимых аллергенов выделяют сезонную и круглогодичную формы АР. По характеру течения АР делится на интермиттирующий (симптомы беспокоят менее 4 дней в неделю или менее 4 недель в году) и персистирующий (симптомы беспокоят более 4 дней в неделю или более 4 недель в году) [2, 4, 5, 9]. По мнению ряда авторов, аллергический ринит и бронхиальная астма — это проявления одного и того же заболевания дыхательных путей, а АР — не что иное, как начальная стадия этой болезни, которая впоследствии может прогрессировать и в 20—40% случаев приводит к развитию астмы [2]. Сочетаемость АР с атопической БА достигает 40—47% [4, 8]. При этом сезонный (интермиттирующий) ринит встречается в 1,9 раза чаще, чем 161

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Аллеркапс

круглогодичный (персистирующий), а последний трансформируется в БА в 3 раза чаще [8]. Диагностика аллергического ринита основана на характерных жалобах больных, данных аллергологического анамнеза, результатах кожных, провокационных тестов, определения концентрации специфических IgE в сыворотке крови, риноскопии, а при необходимости – рентгенологического исследования придаточных пазух носа. Чрезвычайно важно аллергологическое обследование, которое осуществляется врачом-аллергологом. Именно его результаты позволяют подтвердить диагноз АР и выбрать правильную лечебную тактику. Основные направления в лечении АР — элиминация причинно-значимых аллергенов, специфическая иммунотерапия, фармакотерапия и обучение пациентов. Фармакотерапевтические средства первого ряда – антигистаминные препараты II поколения, к которым относится цетиризин. Селективно блокируя рецепторы гистамина I типа, цетиризин уменьшает выраженность выделений из носа, зуда, чихания. Он снижает экспрессию адгезивных молекул назальным эпителием, тормозит миграцию эозинофилов и за счет этого ослабляет позднюю фазу IgE -зависимой аллергической реакции [12]. Цетиризин представляет собой активный метаболит гидроксизина. Его абсорбция в кишечнике составляет 70%. Препарат практически не метаболизируется в печени, не связываясь с системой цитохрома P450. Благодаря этому он не взаимодействует с другими лекарственными средствами и не вызывает нарушений сердечного ритма [11]. Период полувыведения цетиризина — 7—11 часов. Препарат выводится с мочой преимущественно в неизменном виде. Действие цетиризина начинается через 20 минут, а максимальный эффект достигается через 60 минут после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, но может удлинять время достижения максимальной концентрации до 1,7 часа. Сохранение активности препарата в течение 24 часов позволяет назначать его один раз в сутки, что делает цетиризин удобным для использования, повышает доверие пациента к врачу и комплаентность к лечению. С 2005 г. в Республике Беларусь в рамках программы импортозамещения на базе УП «Минскинтеркапс» начато производство препарата «Аллеркапс» с содержанием в одной капсуле 5 или 10 мг цетиризина. Препарат прошел все необходимые этапы исследования, разрешен Министерством здравоохранения Республики Беларусь к промышленному производству и медицинскому применению (РУ № 05/05/1267 от 26.05.2005 г.). 162

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Цель исследования — оценка клинической эффективности и безопасности использования лекарственного препарата «Аллеркапс» у пациентов с сезонным и круглогодичным АР и возможность его широкого применения. Исследование проводилось с января по декабрь 2007 г. на базе пульмонологического и амбулаторного центров 432 ГВКМЦ в рамках IV фазы пострегистрационных клинических испытаний лекарственного средства «Аллеркапс» производства УП «Минскинтеркапс». Проведение исследования соответствовало требованиям Приказа МЗ РБ от 13 августа 1999 г. № 254 «Об утверждении правил проведения клинических испытаний лекарственных средств» и было одобрено комитетом по этике 432 ГВКМЦ. Дизайн исследования (рандомизированное, сравнительное, с активным контролем, открытое, слепое в отношении биолого-статистического этапа) предусматривал ознакомление врача-исследователя и пациента с кодом испытания. Для лица, выполнявшего биолого-статистический этап обработки и оценки полученных клинических данных, рандомизационный код был закрытым. В исследование были включены 40 пациентов (34 мужчины и 6 женщин) в возрасте от 23 до 73 лет (средний возраст — 37,7±11,1 года). Включение больных в исследование было добровольным, сопровождалось подписанием информированного согласия при первом визите к врачу. Диагноз АР подтвержден характерными жалобами, анамнезом заболевания, положительными результатами проведения кожно-скарификационных проб, внутриносового провокационного теста с причинно-значимым аллергеном. По результатам изучения жалоб, анамнеза и аллергологического обследования у 13 пациентов выявлен круглогодичный (персистирующий) АР, у 13 – сезонный (интермиттирующий) АР, а у 14 – круглогодичный АР с сезонными обострениями. В 8 случаях (20%) аллергический ринит сочетался с бронхиальной астмой. Методом случайной выборки 20 пациентов получали терапию Зиртеком, 20 – Аллеркапсом. Препараты назначались однократно в сутки с 1-го дня включения в исследование по 10 мг утром. Продолжительность участия испытуемых в исследовании составила 20 дней. Контрольные обследования проводились в 1-е, 10-е и 20-е сутки приема препарата. Динамика клинической симптоматики оценивалась по 7-балльным шкалам субъективных проявлений и объективной оценке врачом-исследователем (от –3 до +3), по данным передней риноскопии (все больных трижды осматривались оториноларингологом). Общий анализ крови включал определение уров163

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Аллеркапс

ня гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, тромбоцитов, СОЭ. При биохимическом анализе крови определялись общий белок и его фракции, глюкоза, общий и прямой билирубин, мочевина, креатинин, холестерин, липидные фракции крови, -ГГТ, АСТ и АЛТ. Уровень общего IgE определялся методом иммуноферментного анализа (нормальные показатели — 0—130 ME/мл). О безопасности применения препаратов судили по шкале оценки нежелательного действия лекарств «Udvald for kliniske unedrsogelser scale» (шкала UKU, 1987). Статистическая обработка полученных данных произведена при помощи пакетов программ Statistica 6,0, Microsoft Excel 2000. Статистический анализ и составление отчета об испытаниях проведены при непосредственном участии специалистов республиканской клинико-фармакологической лаборатории РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении». Анализ результатов исследования выполнен с использованием методов параметрической статистики (дисперсионный анализ) — для оценки данных микроскопии мазка отделяемого из полости носа, биохимического и гематологического анализов и непараметрической статистики (критерий Крускала—Уоллеса) — для оценки параметров динамики клинической ситуации, передней риноскопии, внутриносовых провокационных тестов и теста UKU после их ранговой оценки. Представление данных микроскопии мазка отделяемого из полости носа, биохимического и гематологического анализов осуществляется в виде М±m (где М — среднее арифметическое, m – стандартная ошибка среднего значения). Различия между изучаемыми параметрами признавались достоверными при Р<0,05. Схема проведения исследования, объем обследования в контрольных точках представлены в табл.1. Анализ однородности выделенных методом рандомизации групп больных показал отсутствие достоверных различий по таким показателям, как возраст, пол, наличие сопутствующих заболеваний, характер, форма и степень тяжести АР. Оценка субъективных и объективных признаков влияния изучаемых антигистаминных препаратов на симптомы АР представлена в табл. 2, на рис. 1 и 2. Из полученных данных видно, что в целом оценка эффективности лечения АР больными и врачами совпадала. В каждой группе отмечено по одному случаю отрицательной динамики заболевания на фоне проводимой терапии. 164

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Таблица 1

Схема проведения исследования Параметр обследования

1-е сутки

10-е сутки

20-е сутки

Анализ критериев включения/исключения

Оформление информированного согласия

Применение препаратов

по 10 мг 1 раз в день

Оценка клинического состояния

Передняя риноскопия

Внутриносовой провокационный тест с аллергеном

Мазок из носа на элементы аллергии (эозинофилы)

Общий анализ крови

Биохимическое исследование крови

Анализ крови на уровень общего IgE

Оценка безопасности по шкале UKU

Таблица 2

Оценка эффективности терапии аллергического ринита (количество случаев) Оценка больного (субъективная)

Критерии оценки

Зиртек

Оценка врача (объективная)

Аллеркапс

Зиртек

Аллеркапс

Незначительное ухудшение (-1)

Без перемен (0)

Незначительное улучшение (1)

Улучшение (2)

Значительное улучшение (3)

Лечебный эффект обоих препаратов в 85—90% случаев был отчетливо выражен уже к 10-му дню терапии и нарастал к 20-му дню. В процессе лечения наблюдалось уменьшение ринореи, заложенности носа, чихания, зуда в носу. Потребность в дополнительном назначении топических стероидов по клиническим данным (недостаточная эффективность монотерапии цетиризином) возникла в двух случаях в группе Аллеркапса и в трех случаях у принимавших Зиртек (Р>0,05). Добавление к проводимой терапии назального спрея флутиказона пропионата позволяло в полной мере контролировать симптомы АР. 165

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Аллеркапс

Рис. 1. Результаты субъективной оценки эффективности лечения

Рис. 2. Результаты объективной оценки эффективности лечения

При цитологическом исследовании мазков-отпечатков со слизистой полости носа эозинофилы в 1-е сутки более 10 в поле зрения (условие включения в исследование) выявлялись у 100% пациентов. На 10-е сутки в группе Аллеркапса уровень эозинофилии мазков менее 10 в поле зрения отмечен у 11 больных (55%), на 20-е сутки — у 12 (60%); в группе принимавших зиртек — соответственно у 11 (55%) и 15 (75%). Динамика повторных исследований в группах представлена на рис. 3. Группа пациентов, получавших Аллеркапс, исходно имела более высокий уровень эозинофилии в мазке отделяемого из слизистой носа (Р=0,04). В процессе терапии оба препарата вызывали существенное снижение показателей эозинофилии в мазке, Рис. 3. Динамика определения уровня эозинофилов в мазках из полости носа. при этом различия в * Р<0,01 в сравнении с исследованием в 1-е сутки; ** Р<0,001 в группах отсутствовали сравнении с исследованием в 1-е сутки (Р=0,13). 166

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Таблица 3

Показатели уровня эозинофилии и общего IgE периферической крови (M±m) Показатель

Аллеркапс

Зиртек

Уровень общего IgE крови, ME/мл: исходно

240,9±52,4

223,5±61,1

к 10-му дню терапии

255,5±54,7

217,9±62,2

к 20-му дню терапии

272,1±57,4

195,3±49,7

Уровень эозинофилов в крови, x 109/л: исходно

0,36±0,04

0,34±0,07

к 10-му дню терапии

0,29±0,05

к 20-му дню терапии

0,27±0,05

0,28±0,06

Уровни общего IgE и эозинофилии периферической крови представлены в табл. 3. При оценке показателей общего IgE периферической крови различия между группами исходно и на всем протяжении лечения Аллеркапсом и Зиртеком отсутствовали (Р=0,32). Не отмечено при этом и существенной динамики в уровне IgE крови за весь период наблюдения. В группе пациентов, получавших зиртек, установлена четкая отрицательная корреляция между уровнем IgE крови и показателями эозинофилии в мазке отделяемого из слизистой носа (r = - 0,20 – -0,34), тогда как в группе Аллеркапса она носила четко положительный характер (r = 0,07—0,34). Оценка уровня эозинофилии периферической крови показала отсутствие исходных различий между группами (Р=0,83). В процессе терапии наблюдалась четкая динамика понижения эозинофилии в крови, при этом отличия в эффекте между группами пациентов, получавших Аллеркапс и Зиртек, отсутствовали. Анализ результатов исходной оценки данных передней риноскопии и ее изменений в динамике показал, что оба препарата вызывали достоверное улучшение таких показателей, как отек, тест Воячека, гипертрофия, полипы слизистой, тест с эпинефрином, при этом различия между группами носили недостоверный характер в тесте Крускала—Уоллеса и тесте медиан (Р>0,05). Оба препарата — Аллеркапс и Зиртек — при анализе показателей провокационного теста с разведением аллергена способствовали достоверному улучшению по всем оцененным показателям в среднем с 1:100 в начале терапии в каждой группе до 1:10 в конце терапии в каждой группе, при этом по 167

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Аллеркапс

данным теста Крускала—Уоллеса и теста медиан различия между группами носили недостоверный характер (Р>0,05). Необходимость в назначении больным системных кортикостероидов в процессе лечения обострения АР не возникла ни в одном случае. За весь период терапии при анкетировании пациентов по шкале UKU в развернутом варианте опросника ни по одному из показателей анкеты количество проставленных баллов не отличалось от 0. Переносимость обоих препаратов была удовлетворительной. Как Зиртек, так и Аллеркапс не вызывали каких-либо негативных проявлений фармакотерапии у испытуемых. Не зафиксировано ни одного случая, потребовавшего отмены препарата. Проведенное исследование показало достоверное улучшение субъективных и объективных проявлений заболевания у пациентов с сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом на фоне терапии Аллеркапсом (производитель: УП «Минскинтеркапс»), сопоставимое с эффективностью и переносимостью Зиртека, а также биологическую (фармакокинетическую) эквивалентность препаратов. Безопасность терапии препаратами «Аллеркапс» и «Зиртек» сопоставима и не имеет статистически достоверных отличий в плане развития как прогнозируемых, так и непредвиденных нежелательных фармакотерапевтических реакций. Таким образом, в связи с доказанной эффективностью и безопасностью антигистаминный препарат 2-го поколения «Аллеркапс» может быть рекомендован к широкому применению при сезонных и круглогодичных аллергических ринитах. ЛИТЕРАТУРА 1. Горячкина Л.А., Передкова Е.В., Храмцова Н.Н. Поллинозы: учеб. пособие. – М.: ООО «Колор Ит Студио», 2004. 2. Диагностика, лечение и профилактика аллергического ринита в Вооруженных Силах Республики Беларусь: метод. рекомендации / В.А. Жарин, С.М. Метельский. — Минск, 2007. 3. Емельянов А.В. // Лечащий врач. – 2003. – № 3. – С. 4–11. 4. Ильина Н.И., Феденко Е.С., Курбачева О.М. // Рос. аллергол. журнал. — 2004. – № 3. – Приложение. 5. Клинические рекомендации. Аллергология / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. – М.: ГЭОТАРМедиа, 2006. — С. 42—58, 193—206. 6. Маслова Л.В. // Мед. панорама. — 2006. – № 7. – С. 12—13. 7. Сидоренко И.В. // Лечащий врач. – 2003. — № 8. — С. 34—37. 8. Скепьян Н.А. // Рецепт. — 2003. — № 2. – С. 83—85. 9. Bousquet J., van Cavuwenberge P., Khaltaev N. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. – 2001. – Vol. 108, N 5. — Suppl. – P.S. 147—334. 10. Gregory C., Cifaldi M., Tanner L.A. // Amer. J. Manag. Care. — 1999. —Vol. 5. —P. 485—496. 11. Nikolas J.–M. // Allergy. — 2000. — Vol. 55, N 60. — P. 46—52. 12. Walsh G.M. // Allergy. — 2000. — Vol. 55, N 60. — P. 53—61. 168

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Э.В. Руденко, Н.С. Сердюченко, О.Ю. Фомин, А.С. Трушина, Е.В. Руденко, С.Л. Сукало

Клинический опыт применения капсул Кальций-Д3-МИК в комплексе с магнитолазерной терапией для профилактики остеопороза Белорусская медицинская академия последипломного образования, 1-я городская клиническая больница Минска

дной из жизненно важных функций, выполняемых кальцием в организме человека и млекопитающих, является формирование скелета. С одной стороны, кальций — это пластический материал для его построения, а с другой – активный регулятор костного метаболизма. Большую роль кальций играет в профилактике такого серьезного заболевания, как остеопороз, среди основных причин формирования которого — дефицит кальция [11, 13]. Оптимальное потребление кальция сегодня рассматривается как мера первичной профилактики остеопороза. Данную профилактику необходимо проводить в течение всей жизни, начиная с раннего детского возраста; особое внимание следует уделять ей у подростков в период набора максимальной пиковой костной массы, а также у пожилых людей [4, 10]. Очевиден тот факт, что в последние годы уменьшается реальное потребление кальция с пищей. В рационе питания натуральные молочные продукты часто заменяются широко рекламируемыми напитками с отсутствием или недостаточным содержанием кальция, причем некоторые из них (например, кока-кола) и вовсе отрицательно влияют на формирование кости [18]. Для формирования здорового скелета взрослому организму требуется 900—1500 мг кальция в сутки. Эффективность абсорбции кальция уменьшается при увеличении его потребления, этот защитный механизм снижает возможность кальциевой интоксикации. Лучшей усвояемости солей кальция способствуют препараты витамина D: холекальциферол и кальци-триол. При их дефиците в желудочно-кишечном тракте может быть абсорбировано всего 10% поступающего в организм кальция [5, 11].

169

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Кальций-Д3-МИК

Для восполнения пищевого дефицита кальция и витамина D в настоящее время назначают комплексные препараты, содержащие карбонат либо цитрат кальция и холекальциферол. Эксперты ВОЗ по остеопорозу рекомендуют относиться к солям кальция как к лекарственным средствам со всеми предъявляемыми к ним требованиям по протоколам GMP [11]. Цель нашего исследования — оценка эффективности комплексной терапии болевого синдрома в поясничной области с применением лекарственного средства «Кальций-Д3-МИК» (УП «Минскинтеркапс», Республика Беларусь), содержащего карбонат кальция и витамин D3, а также курса низкочастотного лазерного излучения с последующим курсом системной магнитотерапии у пациенток с постменопаузальным остеопорозом. На первом этапе было проведено ультразвуковое (УЗ) исследование прочности костной ткани у 127 женщин, находящихся в постменопаузальном периоде, с помощью ультрасонометра «Achilles InSight, Lunar, GE» (США). Диагностические возможности этого аппарата позволяют на основе измерения затухания скорости ультразвука при прохождении через пяточную кость получать значение индекса прочности. Исходя из значений этого индекса можно делать прогнозы относительно риска развития остеопоротических переломов в будущем. Проведены исследования, подтверждающие наличие высоких корреляционных связей между индексом прочности (ИП) и определением минеральной плотности кости (МПК) при рентгеновской абсорбциометрии позвоночника или бедренной кости [15]. В процессе измерений нами оценивались и такие показатели, как скорость ультразвука (СУ), Z-критерий – стандартное отклонение от возрастных нормативов, широкополосное ослабление ультразвука (ШОУ). В исследовании приняли участие 53 пациентки с постменопаузальным остеопорозом, 44 из которых завершили его в полном объеме. Критерии включения в исследование: • наличие ранних клинических критериев остеопороза (быстрая утомляемость, боли в спине); • снижение скорости прохождения ультразвука в пяточной кости в соответствии с Т-критерием менее 1,5; • отсутствие хронических заболеваний внутренних органов, влияющих на метаболизм костной ткани; • неупотребление препаратов, влияющих на метаболизм костной ткани. Случайным образом женщины были разделены на две группы – основную (29 чел.) и контрольную (15 чел.). В основной группе (ОГ) пациентки 170

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

получали 6 капсул Кальций-Д3-МИК (66,7 МЕ холекальциферола и 0,4163 карбоната кальция в одной капсуле) в комплексе с курсом магнитотерапии и лазеротерапии + ЛФК, а в контрольной группе (КГ) – только Кальций-Д3МИК + ЛФК. В процессе лечения женщины не пользовались нестероидными противовоспалительными препаратами и другими обезболивающими средствами. Клиническая характеристика пациенток основной и контрольной групп представлена в табл. 1. Эффективность терапии оценивалась по стандартным опросникам по оценке качества жизни, по 10-балльной шкале ВАШ, по данным биохимических лабораторных тестов: кальция ионизированного, щелочной фосфатазы, остеокальцина, С-телопептида (Elecsys, 1010; Roche Diagnostics). Лазеротерапия осуществлялась с помощью аппарата «Родник» на паравертебральную область пояснично-крестцового отдела позвоночника ежедневно, симметрично с двух сторон, по 5 процедур (всего 10). Использовалась методика поочередного воздействия синей области лазерного спектра с длиной волны 0,47 ± 0,02 мкм, плотностью мощности 4,0 ± 1,0 мВт/см2 в течение 1 мин, затем минутное облучение красной областью спектра с длиной волны 0,67 ± 0,02 мкм, плотностью мощности 23,0 ± 2 мВт/см2. Курс магнитотерапии проводился спустя 1 месяц после лазеротерапии посредством аппарата «ОРТОСПОК» с аппликатором типа «матрац». Интенсивность индукции магнитного поля — 3 мТл. Длительность первых трех процедур составляла 15 мин, после чего сеансы удлинялись до 30 мин (всего 10 сеансов). Статистический анализ выполнен с помощью программ Microsoft Excel и Statistica (6-я версия). Анализ исследований структурно-функционального состояния костной ткани у постменопаузальных женщин с использованием аппарата «Achilles» показал, что значения УЗ параметров (СУ, ШОУ, ИП и Z-критерия) у них существенно различались, поэтому для участия в исследовании были отобраны пациентки с остеопеническим синдромом по Z-критерию и со сниженными значениями ИП (табл. 2). Клиническое обследование проводилось в начале исследования и спустя 3 месяца. Из 53 пациенток, начавших курсовое лечение, 44 полностью прошли его. Ежедневно они принимали Кальций-Д3-МИК в суточной дозе карбоната кальция до 1000 мг и витамина D3 400 МЕ. Среди причин выбывания из исследо171

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Кальций-Д3-МИК Таблица 1

Клиническая характеристика больных, включенных в исследование Показатель

Основная группа (n = 29)

Контрольная группа (n = 15)

Возраст, лет Длительность менопаузы, лет Возраст наступления менопаузы, лет ИМТ, кг/м2 Длительность болевого синдрома, лет

55,3 ± 7,79 8,6 ± 3,7 47 ± 3,2 28 ± 0,77 5,2 ± 0,9

56,2 ± 7,7 7,9 ± 4,2 46 ± 4,1 29,1 ± 0,86 4,4 ± 1,1 Таблица 2

Показатели структурно-функционального состояния костной ткани в зависимости от длительности постменопаузального периода Группа

СУ, м/с

ШОУ, дБ/МГц

ИП, %

Z-критерий, усл. ед.

Претендентки на включение в КГ (56,2 ± 7,7 года) Всего, n = 97 n = 15

1533 ± 4,3 1527 ± 5,6

109 ± 2,0 101 ± 2,9

85 ± 3,5 67 ± 2,6

–0,23 ± 0,19 –1,41 ± 0,08

118 ± 4,8 122 ± 2,7

76 ± 4,9 62 ± 4,6

–1,10 ± 0,06 –1,80 ± 0,21

Претендентки на включение в ОГ Всего, n = 110 n = 29

1524 ± 4,4 1507 ± 3,3

Таблица 3

Результаты комплексной терапии болевого синдрома в области поясницы Метод Лазеротерапия (n = 40) + Кальций-Д3-МИК Магнитолазерная терапия (n = 29) + Кальций-Д3-МИК Кальций-Д3-МИК

Интенсивность боли, баллов До лечения

После лечения

6,7 ± 0,74 6,9 ± 0,45

4,68 ± 0,61* 4,28 ± 0,74*

6,1 ± 0,59

5,57 ± 0,33

* Р < 0,05.

вания не было указаний на плохую переносимость препарата (2 уехали в отпуск, 3 – из-за временной неисправности лазерного аппарата, 4 не смогли продолжить курс магнитотерапии амбулаторно). При анализе интенсивности боли получены данные о достоверном влиянии комплексной терапии на снижение болевого синдрома в области поясницы (табл. 3). 172

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Как видно из табл. 3, у пациенток, получавших Кальций-Д3-МИК, отмечена тенденция к снижению интенсивности боли с 6,1 ± 0,59 до 5,57 ± 0,33. Эти данные совпадают с результатами рандомизированных клинических исследований оценки влияния карбоната кальция и витамина D на клинические проявления остеопороза [4, 12]. Положительный эффект был более выраженным при комплексном применении низкочастотной лазеротерапии в комбинации с Кальцием-Д3-МИК, что подтверждается анализом показателей шкалы ВАШ, которые достоверно изменились с 6,7 до 4,68. Эффективность низкочастотного лазерного излучения при лечении костно-суставной патологии продемонстрирована в работах Н.С. Сердюченко с соавт., а также А.С. Крюка с соавт. [3, 8]. Полученные нами результаты подтверждают данные литературы [2, 6 — 8] о положительном влиянии низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) и переменного магнитного поля на хронический болевой синдром при остеопорозе. После окончания курса лечения пациенты отмечали исчезновение дискомфорта в области поясничного отдела позвоночника, уменьшение болей и расширение объема движений. Наиболее выраженный обезболивающий эффект получен у пациенток, завершивших полный курс магнитолазерной терапии в сочетании с Кальцием-Д3-МИК. Данные шкалы ВАШ достоверно изменились с 6,9 ± 0,45 до 4,28 ± 0,74 при Р < 0,05. С целью профилактики последствий остеопоротического процесса целесообразно уменьшение скорости потерь качества костной ткани у женщин в пост-менопаузе. Динамика изменений метаболизма костной ткани оценивалась по уровням общей щелочной фосфатазы (ОЩФ), остеокальцина и С-телопептида в сыворотке крови через 3 месяца после терапии (табл. 4). Основное проявление остеопороза — снижение минерализации и качества костной ткани, что приводит к повышенному риску переломов при небольших воздействиях внешних механических факторов или при падении даже с высоты своего роста. В связи с этим целью профилактики переломов, связанных с остео-поротическими изменениями в скелете, является укрепление кости посредством влияния на основные параметры, определяющие механическую сопротивляемость физическому воздействию, такие как форма и размеры кости, толщина кортикального слоя, пористость, костная микроархитектоника и качество костных белков. Их суммарный вклад в снижение прочности кости может достигать 60% [1, 14, 19]. 173

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Кальций-Д3-МИК Таблица 4

Динамика показателей маркеров костного метаболизма и параметров УЗ сканирования пяточной кости под влиянием комплексной терапии остеопенического синдрома у женщин в постменопаузальном периоде Основная группа, n = 29 Параметр Остеокальцин, пг/мл ОЩФ, ед. в крови С-телопептид, пг/мл Са++, ммоль/л в крови Креатинин, ммоль/л СУ, м/с ШОУ, дБ/МГц ИП, % Z-показатель, усл. ед.

Контрольная группа, n = 15

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

33,82 ± 16,65 237,4 ± 3,46 0,909 ± 0,089 1,19 ± 0,02 6,6 ± 0,73 1507,3 ± 3,3 122 ± 12,7 62 ± 4,6 –1,80 ± 0,21

36,74 ± 11,65 179,2 ± 3,28* 0,428 ± 0,052* 1,21 ± 0,03 6,9 ± 0,51 1576 ± 22,2* 112 ± 19,2 78 ± 6,1* –1,2 ± 0,35

33,52 ± 16,69 166,0 ± 4,5 0,898 ± 0,069 1,16 ± 0,01 7,2 ± 0,52 1527 ± 5,6 101 ± 12,9 67 ± 2,6 –1,41 ± 0,38

39,79 ± 11,95 159 ± 3,9 0,679 ± 0,059* 1,19 ± 0,01 7,33 ± 0,24 1538,4 ± 29,4 104 ± 17,7 74 ± 5,9 –1,5 ± 0,41

* Р < 0,05.

В арсенале врача к настоящему времени имеются эффективные препараты для лечения остеопороза, способные воздействовать на рассогласованность процессов формирования кости и резорбции. Однако не все эти препараты могут влиять на качественные характеристики кости при монотерапии. Например, по данным гистоморфометрии было установлено, что лечение антирезорбентами (бисфосфонатами — селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов) повышает однородную минерализацию, но в целом костная масса не изменяется и не увеличивается объем трабекулярной кости [9, 16, 17]. Стимуляторы образования кости при монотерапии вызывают ряд нежелательных эффектов в отношении качества костной ткани. Например, фторид натрия, увеличивая минеральную плотность костной ткани (МПКТ) до 10% в год, при неправильном дозировании приводит к ухудшению прочности кости за счет нарушения структуры кристаллов гидроксиапатита [13]. Как показывают данные табл. 4, в процессе лечения под влиянием препаратов кальция отмечена тенденция к минимизации дисбаланса между процессами резорбции костной ткани. Об улучшении качественных характеристик кости свидетельствует положительная динамика параметров СУ, ШОУ и ИП. 174

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014

Опыт клинического использования отечественных фармацевтических препаратов

Таким образом, исходя из наших наблюдений и анализа литературных данных можно заключить, что в лечении остеопороза наиболее оптимальным подходом является комплексное воздействие медикаментозной терапии и физических факторов на стимуляцию образования кости и торможение резорбции. Полученные нами результаты доказывают эффективность и хорошую переносимость лекарственного средства «Кальций-Д3-МИК» в капсулах в терапии пациенток с постменопаузальным остеопорозом. ЛИТЕРАТУРА 1. Амман Р. // Медикография. — 2004. —Т. 26, № 3.— С. 11–17. 2. Гунько И.И., Берлов Г.А., Величко Л.С. и др. // Здравоохр. Беларуси. — 1992. — № 9. — С. 32—34. 3. Крюк А.С., Мостовников В.А., Сердюченко Н.С. и др. Способы комбинированной лазерной терапии заболеваний и повреждений органов опоры и движения: инструкция по применению. Peг. № 03/ 019–9202 / Гос. мед. ин-т. — Минск, 1992. 4. Лесняк Ю.Ф., Лесняк О.М. // Рос. семейный врач. — 2004. — № 1. — С. 22—27. 5. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации / под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 6. Редкий Ю.К., Фонин О.П. // Вопр. курортологии, физиотерапии и леч. физкультуры. —1998.—№ 1. — С. 39. 7. Руденко Э.В. // М-лы междунар. науч.-практ. конф. «Применение магнитных полей в медицине», 25–26 окт. 2000 г., Оренбург / под ред. В.С. Улащика. — Минск: Бел- ЦНМИ, 2001. — С. 159 —164. 8. Сердюченко Н.С., Врублевский В.А., Сорока Н.Ф. и др. Комбинированная лазерная и сочетанная магнитолазерная терапия остеоартроза: метод. рекомендации. — Минск, 2000. 9. Boivin G.Y., Chavassieux P.M., Santora A.C. et al. // Bone. — 2000. — N 27. — P. 687—694. 10. Bonjour J.P., Ammann P., Rizzoli R. // Osteoporos. Intern. —1999. — N 9. — P. 379—393. 11. Brown J.P., Josse R.G. // CMAJ. — 2002. —V. 167, N 10. —Suppl. —P. S1–S34. 12. Curhan G.C., Willett W.C., Knight E.L. et al. // Arch. Intern. Med. — 2004. —V. 164, N 8. — P. 885—891. 13. Grades F., Brazier M., Kamel S. et al. // Joint Bone Spine. —2003. —V. 70, N 3. — P. 157. 14. Granhed H., Jonson R., Hansson T. // Acta Orthop. Scand. —1989.—N 60. — P. 105—109. 15. Greenspan S.L., Bouxsein M.L., Melton M.E. et al. // J. Bone Miner. Res. — 1997.—N 12. — P. 1303—1313. 16. Meunier P.J., Sebert J.L., Reginster J.Y. et al. // Osteoporos. Intern. —1998. —N 8. — P. 1—4. 17. Riggs B.L., Melton S. // J. Bone Miner. Res. — 2002. – N 17. — P. 11—14. 18. Tucker K.L., Kyoko Morita, Ning Qiao et al. // Amer. J. of Clin. Nutrition. — 2006. — V. 84, N 4. — P. 936—942. 19. Turner C.H. // Osteoporos. Intern. — 2002.— N 13. — P. 97—104.

175

Международные обзоры: клиническая практика и здоровье 4 2014