представляют
Гормон роста длительного действия прошлое, настоящее, будущее Nutropin Depot
14
LB03002 Пегилирование и гормон роста NNC126-0083 Пролекарственная форма Гормона роста ACP-001 Технология гибридных белков Albutropin
i n f o
s u p p o r t
страниц уникальной информации
MOD-4023 VRS-317 Объединение гормона роста в комплекс со связывающим белком Заключение
IRON WORLD cпортивная фармакология
железный мир 09.2014
www.ironworld.ru
ГОРМОН РОСТА, КАК ПРОДУКТ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ИНДУСТРИИ, В НАШЕЙ СПОРТИВНОЙ ЖИЗНИ ПОЯВИЛСЯ НЕ ТАК ДАВНО, А ЕСЛИ ПОСМОТРЕТЬ НА ПОСТСОВЕТСКИЕ ПРОСТОРЫ, ТАК РЕКОМБИНАНТНЫЙ СОМАТОТРОПИН ВООБЩЕ НОВИЧОК. ОДНАКО ЗА ЭТОТ СРАВНИТЕЛЬНО КОРОТКИЙ ПЕРИОД ВРЕМЕНИ ОН СМОГ ПРОЧНО ЗАКРЕПИТЬСЯ В АРСЕНАЛЕ ПРАКТИЧЕСКИ ЛЮБОГО ПРЕДСТАВИТЕЛЯ СИЛОВЫХ ВИДОВ СПОРТА. ХОТЯ ЦЕНЫ НА НЕГО ДО СИХ ПОР «КУСАЮТСЯ» И КАЧЕСТВОМ ПРОДАВЦЫ НАС ИНОГДА НЕПРИЯТНО УДИВЛЯЮТ, НО ВСЕ ЖЕ ПОЧИТАТЕЛЕЙ ЭТОГО ПРОДУКТА СТАНОВИТСЯ ВСЕ БОЛЬШЕ И БОЛЬШЕ
2
СТВИЯ Й Е Д О Г ЬНО УЩЕЕ ДЛИТЕЛ СТОЯЩЕЕ, БУД о Устименк А Н Дмитрий , : р Е то в О А ПРОШЛ ВНИМАНИЕ! РЕДАКЦИЯ НЕ ОДОБРЯЕТ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ БЕЗ НАДЛЕЖАЩЕГО ВРАЧЕБНОГО КОНТРОЛЯ. ВСЯ ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДОСТАВЛЕНА ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ ОЗНАКОМЛЕНИЯ. БЕСКОНТРОЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ МОЖЕТ НАНЕСТИ СЕРЬЕЗНЫЙ ВРЕД ВАШЕМУ ЗДОРОВЬЮ
забывать, что это вообще-то лекарство, и служит оно в первую очередь для борьбы с нарушением роста. Дозировки при таком лечении не такие «ударные», как, например, в бодибилдинге, но продолжительность лечения порой достигает шести, восьми месяцев. Неудобство (ведь пациенты – это дети, ежедневные инъекции – это серьезный стресс), совместно со стоимостью гормона роста, как вы понимаете, существенно корректирует планы использования ГР. В общем, с этим нужно было что-то делать, и выход был найден. Нужно было оставить высоким качество, уменьшить частоту инъекций и постараться снизить цену (или хотя бы оставить ее на том же уровне, ведь если выполнить первые два условия, то цена уже не будет иметь решающего значения). Все более-менее просто, но, как всегда, достигаются такие цели не быстро (и, как показывает практика, не так уж и просто). Хотя некоторым компаниям все же улыбается удача в этих нелегких изысканиях.
NUTROPIN DEPOT. ПОПЫТКИ В ПРОМЫШЛЕННЫХ МАСШТАБАХ Если вы думаете, что над продлением жизни (периода полураспада) гормона роста ученые стали ломать свои и без того «уставшие» головы только недавно, то вы ошибаетесь. Как только удалось синтезировать гормон роста, научные деятели, подкрепляемые и стимулируемые
железный мир
Данная статья, как видно из ее названия, посвящена следующему этапу развития рекомбинантного гормона роста, а именно гормону роста длительного действия. Наука в целом (как и фармакология в частности) не стоит на месте, и зачастую ее двигателем выступает бизнес. В принципе, это вполне естественно, поскольку зарабатывать на гормоне роста хотят не только продавцы, но и производители. А зарабатывать, как показала практика применения соматотропина, есть на чем. Вот только наряду со всеми положительными качествами данного продукта есть у него один большущий минус (который, правда, добавляет ему некий элитарный характер) – это его цена. А если принять во внимание и высокую «хрупкость» рекомбинантного соматотропина и частоту инъекций (ведь период полураспада у него всего несколько часов), то для многих двух-трехмесячный курс соматотропина становится понастоящему недостижимой целью. Порой доходит до того, что выступающие спортсмены прекращают свою подготовку к соревнованиям либо отказываются от участия вследствие нехватки денег на «полноценный» (с их точки зрения) курс гормона роста. На вопрос «Почему?» часто можно услышать ответ о том, что «без гормона нормально не “просушишься”». Но это своеобразная специфическая сторона применения соматотропина. Давайте не
3
IRON WORLD IW
железный мир 09.2014
www.ironworld.ru
cпортивная фармакология
4
интересными финансовыми перспективами, задумались над структурой, которая смогла бы замедлить полураспад соматотропина. Первыми, кому удалось перейти от мыслей к действию, была одна из крупнейших фармацевтических корпораций Genentech, Inc. В далеком 1999 году этот фармакологический титан из США вывел на рынок поистине революционный продукт под названием Nutropin Depot. Ученым удалось молекулу рекомбинантного гормона роста «встроить» в биосовместимые, биоразлагаемые микросферы из полилактид-ко-гликолид кислоты. После подкожного введения эти микросферы постепенно разрушались, тем самым постепенно высвобождая гормон роста. Полное растворение происходило приблизительно за один месяц после инъекции. У взрослых пациентов с дефицитом гормона роста одноразовая эффективная дозировка составляла 0,250,5 мг/кг, что позволяло добиться секреции инсулиноподобного фактора роста – 1 (ИФР-1) в пределах нормальных значений
на протяжении 14–17 дней. У детей, в препубертатном периоде, Nutropin Depot применялся в диапазоне от 1,5 мг/кг в месяц до 0,75 мг/кг дважды в месяц, что влияло на положительную секрецию ИФР-1 на протяжении 16–20 дней. С вашего позволения немного отвлекусь, дабы пояснить, почему именно привязка идет к ИФР-1. Дело в том, что недостаток роста у пациента (ведь вы не забыли, что гормон роста – это лекарство?) во многом связывают с дефицитом инсулиноподобного фактора роста – 1. Данный белковопептидный гормон, помимо его эффективного влияния на скелетную мускулатуру, также отвечает за развитие и рост костей. Влияние ИФР-1 на костную ткань выражается в стимуляции дифференциации остеобластов (костные стволовые
клетки). Кроме того, в ряде источников отмечают, что ИФР-1 стимулирует активность остеокластов – клеток, разрушающих старую костную ткань. Таким образом (конечно, весьма упрощенно) происходит обновление и рост костей. Очень важно отметить, что действие ИФР-1 сильно модулируется посредством семейства из семи специфических связывающих белков (IGF-1 binding proteins,
IRON WORLD IW
железный мир 09.2014
www.ironworld.ru
cпортивная фармакология
6
IGFBP). Подробно описывать каждый из белков в рамках данной статьи я не буду, отмечу лишь, что, будучи связанным с какимлибо из этих белков, ИФР-1 способен оказывать совершенно разное влияние на ткани человека. Наиболее «положительными» с точки зрения нормального развития скелетной мускулатуры является IGFBP-3 (высокая концентрация которого зависит от гормона роста), а также для развития и роста костей важен IGFBP-5 (который в больших концентрациях находится непосредственно
в костях). Но вернемся к Nutropin Depot. В одном любопытном исследовании в 2005 году ученым удалось с помощью 135 взрослых добровольцев с дефицитом гормона роста сравнить влияние Nutropin Depot, ежедневных инъекций «простого» рекомбинантного гормона роста и, конечно же, плацебо на рост, массу и конституцию тела. Так вот, было отмечено, что Nutropin
Depot оказался эффективнее, чем ежедневные инъекции ГР, и в результате его применения (на один раз в 14 дней на протяжении 32 недель) отмечалось снижение жировой массы и увеличение сухой мышечной массы тела у испытуемых (я знаю, о чем вы подумали. Вы подумали: вот бы и мне поучаствовать в подобных тестах и «на шарика» «курсануть» гармошкой на 32 недельки. Да, уважаемые читатели, это было бы неплохо, но пока такие эксперименты у нас не проводят). Как я уже говорил, Genentech удалось в 1999 году вывести Nutropin Depot на рынок США, и этот препарат весьма неплохо продавался. Стоимость Nutropin Depot в 2004 году составляла в среднем $ 100–150 за 18 мг (этого хватило бы на 15–30 дней «не ударной», я бы даже сказал, нормальной терапии обычного аптечного рекомбинантного гормона роста). Но, как все хорошее, история Nutropin Depot тоже закончилась. В 2004 году Genentech Inc и Alkermes PLC (еще один биофармацевтический гигант из США) сделали совместное заявление о прекращении производства Nutropin Depot. Причиной они назвали «невозможность производства из-за отсутствия ресурсов, необходимых для производства и коммерциализации продукта». Как по мне, они просто красиво сформулировали нежелание тратить деньги на производство данного весьма перспективного лекарства. Давайте еще раз пробежимся по плюсам и минусам Nutropin Depot. К плюсам относили реальную способность данного продукта положительно влиять на рост у детей и на конституцию тела у взрослых. Недостатками же Nutropin Depot, как отмечалось в ряде исследований, являлись ранний пик гормона роста после инъекции (то есть все-таки особо плавного высвобождения гормона роста из микросфер не удалось добиться) и небольшие раздражения в местах инъекций. Самым же главным минусом данного продукта является то, что его уже не производят…
Как говорится, свято место пусто не бывает, а тем более, если это «место» может принести существенную прибыль. После ухода с рынка Nutropin Depot вопросом продления периода полураспада у гормона роста совместно занялись специалисты южнокорейской компании LG Life Sciences и польской компании Bioton S.A. Официально заявляется, что разработки и активные фазы испытаний продукта под кодовым названием LB03002 стартовали в 2006 году. Что же это за «зверь»? LB03002 – это рекомбинантный человеческий гормон роста, помещенный в микрочастицы гиалуроната натрия, смешиваемый перед инъекцией с триглицеридами со средней длиной цепочек, что позволяет замедлять
высвобождение гормона роста и производить инъекции только один раз в неделю. Проще говоря, это масляный раствор, в котором содержится заключенный в «шарики» (глобулы) гормон роста. Производится данный гормон роста с использованием пекарских дрожжей (сахаромицетов). При этом подобная технология позволяет получить молекулу с первичной структурой в 22 кДа, что идентично эндогенному гормону роста, секретируемому гипофизом человека. Рассматривая эффективность LB03002, учеными, как и в случае с Nutropin Depot, особое внимание уделялось уровню и продолжительности концентрации ИФР-1. Было установлено, что максимальный уровень ИФР-1 демонстрировался на протяжении семи суток с
момента подкожной инъекции и был на 34–41 % выше, чем после инъекции обычного рекомбинантного гормона роста. При этом, чтобы исключить влияние «своего» эндогенного гормона роста на результаты исследований, добровольцам предварительно, на протяжении семи дней до начала эксперимента, производились инъекции обычного рекомбинантного гормона роста в дозировке 0,03 мг/кг. Сравнивая результаты исследований 2006 года, проведенных на группе взрослых людей с дефицитом роста, с исследованиями 2009 года, проведенных на детях с таким же отклонением, было отмечено, что максимальный уровень гормона роста в крови достигал в первые несколько дней отметки 20–50 мкг/л (при норме 11–17 мкг/л для детей в допубертатном периоде и 3,4–4,4 мкг/л для взрослых). На протяжении последующих дней (до седьмого дня включительно) концентрация гормона роста снижалась до отметки 2 мкг/л. Что касается связывающего белка IGFBP-3, то его уровень также достиг весьма внушительных значений. Следует также
железный мир
LB03002. ИНЪЕКЦИЯ ОДИН РАЗ В НЕДЕЛЮ
Пегилирование представляет собой присоединение к молекуле действующего вещества, в нашем случае к молекуле рекомбинантного гормона роста, молекулы высокомолекулярного соединения полиэтилен гликоля
7
IRON WORLD IW
железный мир 09.2014
www.ironworld.ru
cпортивная фармакология
8
обратить внимание на то, что LB03002 хорошо переносился как детьми, так и взрослыми, причем в дозировках 0,2– 0,7 мг/кг. Никакого влияния на уровень глюкозы также продемонстрировано не было. В 2012 году были обнародованы еще одни результаты исследований по применению LB03002 на детях допубертатного периода. Ученые продемонстрировали, что использование LB03002 на протяжении 24 и 36 месяцев не снижает эффективности данного препарата, а также не вызывает каких-либо существенных побочных явлений даже у таких маленьких, хрупких «испытателей». Также в рамках данного эксперимента удалось установить оптимальную дозировку для лечения отклонений в росте. Такой дозировкой является 0,5 мг/кг в неделю. К сожалению, каких-либо данных о влиянии LB03002 на скелетную мускулатуру как у детей, так и у взрослых добровольцев ни один источник не содержит. Но если учесть столь высокие концентрации гормона роста и инсулиноподобного фактора роста – 1, то можно с определенной долей уверенности сказать, что на скелетную мускулатуру, а также на ткани суставов, хрящей и связок LB03002 сможет оказать позитивное (как с точки зрения «бытовой терапии», так и с точки зрения спорта) воздействие. Что касается коммерциализации этого
продукта, то на данный момент на рынке его нет. LG Life Sciences в 2012 году подала заявку в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для получения одобрения на запуск изготовления и реализации LB03002. Однако до сих пор Управление не ответило. Что ж, нам ничего не остается, как ждать и надеяться, что LB03002 все же попадет на рынок и будет доступен для населения, ведь, как вы могли увидеть, определенные перспективы (в спортивной практике) у данного продукта есть.
ПЕГИЛИРОВАНИЕ И ГОРМОН РОСТА Помнится, о пегилировании мы с вами уже говорили в прошлом году, рассматривая формы механического фактора роста. Если вдруг вы пропустили или читали невнимательно указанную тему, возьму на себя смелость немного повторить. Пегилирование представляет собой присоединение к молекуле действующего вещества, в нашем случае к молекуле рекомбинантного гормона роста, молекулы высокомолекулярного соединения полиэтилен гликоля (ПЭГ). Молекулы ПЭГ – это водорастворимые полимеры окиси этилена с двумя терминальными гидроксильными группами. Эта технология не нова и по своей стоимости может быть меньше, чем вышеперечисленные аналоги.
ПЭГ применялся и применяется весьма обширно в современной фармакологии. Как говорится, зачем изобретать всякие глобулы и специфические масляные растворы, когда можно взять старый добрый ПЭГ? Однако, ввиду очень сложной структуры гормона роста, с выбором оптимального веса молекулы ПЭГ, а также с выбором места для присоединения данной молекулы к гормону роста, ученым из Novo Nordisk A/S пришлось нелегко. Почему именно Novo Nordisk? Дело в том, что именно производитель всем известных «Нордитропина» и «Новорапида» выступил инициатором и финансировал (и сейчас финансирует) испытания нового продукта под «названием» NNC126-0083. Как заявляет производитель, этот пегилированный NNC126-0083 рассчитан на применение один раз в неделю. Инъекции должны производиться подкожно. Основной идеей для создания данного продукта является улучшение удобства, ведь подкожные инъекции по 1-2 раза в сутки – это не совсем удобные процедуры. Хотя мы-то с вами знаем, что одними из самых преданных (и сознательных) пользователей гормона роста являются представители различных видов спорта, и для них 1-2 инъекции в сутки – это совсем не проблема. Но производитель старается совсем не для когорты спортсменов, а для деток с проблемами роста. Ладно, не будем отвлекаться.
ПРЕЗЕНТУЯ NNC126-0083, NOVO NORDISK A/S УКАЗЫВАЕТ, ЧТО БЫЛА ИСПОЛЬЗОВАНА МОЛЕКУЛА ПЭГ ВЕСОМ В 43 КДА, КОТОРУЮ «ПРИКРЕПИЛИ» К 141 АМИНОКИСЛОТНОМУ ОСТАТКУ (ГЛЮТАМИНУ) В СТРУКТУРЕ РЕКОМБИНАНТНОГО ГОРМОНА РОСТА. ПРОДЛЕНИЕ «ЖИЗНИ» ГОРМОНА РОСТА В РАССМАТРИВАЕМОМ СЛУЧАЕ ДОСТИГАЕТСЯ БЛАГОДАРЯ СНИЖЕНИЮ КЛИРЕНСА ДАННОГО ПРОДУКТА В ПОЧКАХ (ПРОДЛЕВАЕТСЯ ФАЗА УСТРАНЕНИЯ ГОРМОНА РОСТА В ПОЧКАХ), А ТАКЖЕ БЛАГОДАРЯ МЕДЛЕННОМУ ПОГЛОЩЕНИЮ (АБСОРБЦИИ) ГОРМОНА РОСТА КЛЕТКАМИМИШЕНЯМИ. Проверяя действие NNC126-0083, норвежцы с 2008 года проводили ряд экспериментов, в которых поначалу в качестве добровольцев принимали участие взрослые люди в возрасте от 20 до 65 лет.
IRON WORLD IW
железный мир 09.2014
www.ironworld.ru
cпортивная фармакология
10
При этом ученые не ограничивались жителями какой-либо одной страны, а ставили эксперименты даже на добровольцах из Страны восходящего солнца. Лишь на второй год после первых положительных результатов в качестве добровольцев были приглашены дети в возрасте от 6 до 12 лет. Характерным свойством, которым обладали все испытуемые, как взрослые, так и дети, было наличие дефицита гормона роста и, как результат, замедление роста, ожирение. Результаты исследований продемонстрировали, что при одноразовом применении дозировки 10 мкг/кг средний уровень концентрации гормона роста в крови составлял 60,8 нг/мл; дозировка в 20 мкг/кг вызвала концентрацию на уровне 105,3 нг/мл; дозировка 40 мкг/кг (как оказалось, самая эффективная) вызвала среднюю концентрацию на уровне 152 нг/мл; дозировка в 60 мкг/мл не смогла тождественно увеличить концентрацию гормона роста в крови, а лишь добралась в среднем до отметки 42,0 нг/мл. Для того чтобы вам были понятны различия в концентрациях гормона роста после инъекций, приведу простой пример. 10 единиц классического аптечного «Джинтропина» от компании GeneScience Pharmaceuticals Co., LTD
равны 3,7 мг действующего вещества. Максимальная (я бы даже сказал, желаемая) концентрация гормона роста в крови после применения 10 единиц составляет 20–25 нг/мл. И эта концентрация держится недолго. Более реальным является уровень гормона роста в размере 12–15 нг/мл, который будет держаться в таких пределах на протяжении пяти часов после инъекции. Теперь взгляните на результаты исследований NNC126-0083, а именно на дозировку 10 мкг/кг. Если такую дозировку теоретически применить к атлету весом 90 кг, то мы используем 0,9 мг гормона роста, что эквивалентно 2,4 единицам, и получим недельную (168 часов) среднюю концентрацию в пределах 60,8 нг/мл. Если же к нашему теоретическому атлету весом 90 кг применить дозировку 40 мкг/кг, то это уже будет равно 3,6 мг, что почти соответствует 10 единицам гормона роста. Такая дозировка удержит недельную концентрацию гормона роста на уровне 152 нг/мл. Как видите, очень даже неплохие показатели. Но в наши расчеты справедливости ради стоит внести одну поправку (хотя и несущественную). Вышеуказанные дозировки и соответствующие показатели уровня гормона роста были определены в результате проведения
эксперимента на детях в возрасте до 12 лет. По идее, в этом возрасте у детей и так будет неплохой уровень своего гормона роста, однако дети, участвующие в исследованиях, страдают дефицитом гормона роста, а также они подвергались инъекциям рекомбинантного ГР («Нордитропина») за неделю до исследований, что способствовало полному подавлению выработки своего ГР. В общем, как видите, результаты очень многообещающие как в плане лечения, так и в плане спортивного применения. Однако пока неизвестно, как скоро NNC126-0083 появится на рынке. О будущей цене нам остается только предполагать. Интересным является и то обстоятельство, что NNC126-0083, применяемый в экспериментах, представлял собой классический флакончик с лиофилизатом внутри, и перед применением его растворяли самой обычной водой для инъекций.
IRON WORLD спортивная фармакология
железный мир 11.2014
www.ironworld.ru
ВНИМАНИЕ! РЕДАКЦИЯ НЕ ОДОБРЯЕТ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ БЕЗ НАДЛЕЖАЩЕГО ВРАЧЕБНОГО КОНТРОЛЯ. ВСЯ ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДОСТАВЛЕНА ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ ОЗНАКОМЛЕНИЯ. БЕСКОНТРОЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ МОЖЕТ НАНЕСТИ СЕРЬЕЗНЫЙ ВРЕД ВАШЕМУ ЗДОРОВЬЮ
2
ОРМА Ф Я А Н ТВЕН С Р А К Е ПРОЛ тименко
итрий Ус
Автор: Дм
Довольно интересный метод существенного продления периода полураспада рекомбинантного гормона роста предложили специалисты из международной фармакологической компании Ascendis Pharma. Свою разработку они таинственно назвали ACP-001 и утверждают, что данный продукт способен продлить период
полураспада гормона роста до одной недели. Технология предусматривает заключение рекомбинантного гормона роста в молекулу ПЕГ и «подсоединение» к данной конструкции специального «приспособления», позволяющего высвобождать гормон из молекулы ПЕГ (это «приспособление» изобретатели назвали TransCon Linker). Пролекарственная форма подразумевает собой, что гормон роста сам по себе не активен до того момента, пока не будет высвобожден из «защитной»
молекулы (которой является ПЕГ). Как это работает? После внутримышечной инъекции молекула ACP-001 абсорбируется в кровь, где происходит постепенное высвобождение гормона роста из резервуара, коим является ПЕГ. В свою очередь ПЕГ выводится из крови, а гормон роста достигает своих клеток-мишеней. Впервые официально ACP-001 был анонсирован на международной конференции и выставке ENDO 2012, где для наглядности был предоставлен отчет о
возьмем все тот же среднестатистический рекомбинантный гормон роста, который можно приобрести в аптеках. Итак, если предположить, что вес испытуемого составляет 90 кг, то 0,04 мг гормона роста на 1 кг массы тела – это будет 3,6 мг гормона роста. Помните, сколько миллиграммов гормона роста во флакончиках с 10 единицами? Правильно, 3,7 мг. А теперь взгляните на результаты испытания ACP-001. 0,04 мг ACP-001/кг массы тела в неделю эквивалентно 0,04 мг гормона роста на 1 кг массы тела в день. То есть получается, что при весе человека в 90 кг он сможет применить всего одну инъекцию ACP-001 в неделю, и это ему заменит семь инъекций по 10 единиц в сутки рекомбинантного гормона роста. Конечно, читая эти строки, можно мысленно поаплодировать ученым из Ascendis Pharma, ведь их ACP-001 может существенно облегчить жизнь современного спортсмена. Но, на мой взгляд, делать какие-
либо выводы немного преждевременно, поскольку до реальных рыночных цен на ACP-001 еще очень далеко, да и одного исследования как-то маловато. Хотя справедливости ради следует отметить, что на данный момент Ascendis Pharma уже располагает результатами педиатрического исследования ACP-001, в котором принимали участие дети с дефицитом гормона роста. Судя по пресс-релизам, эти испытания закончились в сентябре 2013 года, и закончились успешно. Даже можно найти видео в Сети, где демонстрируется прототип ручки-шприца и техника инъекций ACP-001. Вот только жаль, что более детальной информации пока нет. Подождем, посмотрим, может, в ближайшем будущем что-то будет известно о ACP-001.
железный мир
проведении исследования, стартовавшего в 2009 году, с участием 37 взрослых пациентов с дефицитом гормона роста. Данных людей разделили на три группы, в зависимости от дозировки: 0,02 мг ГР/кг массы тела в неделю; 0,04 мг ГР/кг массы тела в неделю; 0,08 мг ГР/кг массы тела в неделю. В качестве сравнения была выделена одна группа добровольцев, которой производили ежедневную инъекцию обычного рекомбинантного гормона роста, эквивалентную дозировке 0,04 ГР/кг массы тела в день. Продолжительность данного эксперимента составила 28 дней. Результаты показали, что применение ACP-001 в дозировке 0,04 мг ГР/кг массы тела в неделю по уровню секреции ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста – 1) равносильно ежедневному применению рекомбинантного гормона роста в количестве 0,04 мг на 1 кг массы тела. Давайте для большей наглядности попробуем немного интерпретировать данные результаты. Для сравнения
3
IRON WORLD IW спортивная фармакология
железный мир 11.2014
www.ironworld.ru
ТЕХНОЛОГИЯ ГИБРИДНЫХ БЕЛКОВ
4
Хотя данный раздел и данная технология звучат немного экзотично, но гибридные белки уже широко применяются как в фармакологии в общем, так и в «фармакологии гормона роста» в частности. Первым из представителей гибридных гомонов роста был альбутропин (аlbutropin) – разработка компании из США под названием Human Genome Science Inc. Учеными была предпринята попытка присоединения через N-терминальный конец молекулы гормона роста к молекуле человеческого альбумина в сыворотке крови. Период полураспада альбумина составляет 19 дней, и такой гибрид, по идее изобретателей, мог бы достичь или даже улучшить фармакологический профиль гормона роста с понижением частоты инъекций. Кроме того, такой гормон роста с длительным периодом полураспада и с устойчивым уровнем в плазме хотя и не будет имитировать физиологический выброс эндогенного гормона роста, все же способен позитивно повлиять на секрецию инсулиноподобного фактора роста – 1 и связывающего белка третьего типа (IGFBP-3), что в свою очередь приведет к стимуляции роста костей и скелетной мускулатуры. В 2001 и в 2002 годах на суд
общественности были обнародованы первые результаты испытаний, в ходе которых подопытным людям, крысам и обезьянам вводили подкожно раствор альбутропина. Единоразовая инъекция альбутропина в дозировке 0,3 мг/кг
продемонстрировала увеличение периода полураспада гормона роста в шесть раз в сравнении с аналогичной дозировкой рекомбинантного гормона роста. Полностью альбутропин был растворен в крови за период, в восемь раз превышающий период для клиренса гормона роста. Но самым интересным было то, что такая одноразовая инъекция существенно подняла уровень инсулиноподобного фактора роста – 1, и продолжительность такой концентрации сохранялась около семи дней. В ходе данных исследований также был поставлен эксперимент по ежедневному введению альбутропина. На протяжении тринадцати дней каждый день, через день и каждый четвертый день подопытным подкожно вводили 20 мкг/кг альбутропина, сравнение проводили с рекомбинантным гормоном роста, который ставился по такому же самому режиму, только в дозировке 5 мкг/кг. Подобное сравнение продемонстрировало, что общий вес подопытных менялся практически одинаково как при инъекции альбутропина, так и при инъекциях рекомбинантного гормона роста. Сказать по правде, именно этот результат меня несколько удивил, ведь он демонстрирует, что ежедневные инъекции обычного гормона роста в меньших дозировках обладают тем же эффектом, что и ежедневные инъекции альбутропина в дозировках, превышающих рекомбинантный гормон роста в четыре раза. Хотя, если взглянуть с другой стороны, то тот факт, что инъекции альбутропина «через день» практически сравнимы по результатам с ежедневными инъекция ГР, то это все же вселяет веру в данный продукт.
IRON WORLD IW
железный мир 11.2014
www.ironworld.ru
спортивная фармакология
6
Что касается инсулиноподобного фактора роста – 1, то еще раз повторюсь: концентрация была отличной, а именно на 75 % больше нормы. В общем, альбутропин проявил себя неплохо. Вот только у Human Genome Science Inc. или поменялись планы, или чтото пошло не так, и данный перспективный продукт был отложен в дальний ящик, пока им не заинтересовался фармацевтический титан из Израиля – Teva Pharmaceutical Industries. В 2012 году компания Teva стала проводить более масштабные эксперименты с альбутропином, и в декабре 2013 года была подана заявка на получение патента. Хотя фактически исследования, анонсированные в 2012 году, еще не закончились, но то, что этим продуктом занимается такая компания, как Teva, может воодушевить и дать надежду на то, что в скором времени мы сможем найти на полках наших аптек флакончик с белым лиофилизатом внутри и с лаконичной надписью «Albutropin».
MOD-4023 Иным представителем технологии гибридных белков является продукт под рабочим названием MOD-4023. На самом деле о MOD-4023 я уже упоминал во все той же статье о механическом факторе роста. Вот только я тогда не указал, что речь идет конкретно о MOD-4023. В общем, давайте восстановлю в памяти. Начиная с 2009–2011 годов, израильские ученые из Prolor Biotech Inc. активно занимались разработкой, тестированием и продвижением гормона роста продолжительного действия, который базировался на специальном молекулярном комплексе, в основу которого входит СТР-пептид (карбокситерминал пептид) из фрагмента хорионического гонадотропина. Хотя технология применения СТР-пептида не нова, и пионерами в ее использовании были фармакологи из немецкой Merck KGaA, тем не менее специалисты Prolor
Biotech Inc. также вдохновились этой идеей и «прикрутили» СТР-пептид к рекомбинантному гормону роста. Тестировался MOD4023 неоднократно и благополучно прошел четыре фазы клинических исследований с участием взрослых людей, страдающих дефицитом гормона роста. Результаты были многообещающими. Так, например, в результате четырехмесячных испытаний с участием 39 взрослых пациентов с синдромом дефицита гормона роста было продемонстрировано, что единоразовая инъекция в размере 7 мг в неделю (приблизительно 20 единиц «аптечного» рекомбинантного гормона роста) способна заменить ежедневные инъекции ГР. Фактически, по мнению исследователей, эта дозировка MOD-4023 является эффективной всего на 45 % от той, которую считают приемлемой. Разбив 21 мг MOD-4023 на две инъекции в месяц, Prolor Biotech заметила, что эффективность снижается незначительно. Также в ходе исследований было обнаружено, что по
VRS-317 ЕЩЕ ОДНИМ ПРЕДСТАВИТЕЛЕМ «ДЛИННЫХ» ГОРМОНОВ РОСТА, ИСПОЛЬЗУЮЩИХ ТЕХНОЛОГИЮ ГИБРИДНЫХ БЕЛКОВ, ЯВЛЯЕТСЯ РАЗРАБОТКА АМЕРИКАНСКОЙ КОМПАНИИ VERSARTIS INC. ПОД РАБОЧИМ НАЗВАНИЕМ «VRS-317». НА ЭТОТ РАЗ РАЗРАБОТЧИКИ ИСПОЛЬЗОВАЛИ СВОЮ ФИРМЕННУЮ XTEN TECHNOLOGY, КОТОРАЯ ЗАКЛЮЧАЕТСЯ В ПРОДЛЕНИИ ПЕРИОДА ПОЛУРАСПАДА ЗА СЧЕТ ПРИСОЕДИНЕНИЯ ЦЕПОЧЕК ГИДРОФИЛЬНЫХ АМИНОКИСЛОТ «К НАЧАЛУ И К КОНЦУ» (N-ТЕРМИНАЛУ И C-ТЕРМИНАЛУ) МОЛЕКУЛЫ РЕКОМБИНАНТНОГО ГОРМОНА РОСТА. ПРИСОЕДИНЯЯ ТАКИЕ ЦЕПОЧКИ АМИНОКИСЛОТ, БЫЛО ПРЕДПОЛОЖЕНО, ЧТО ЭТО ПОЗВОЛИТ УВЕЛИЧИТЬ ГИДРОДИНАМИЧЕСКИЙ РАЗМЕР РЕКОМБИНАНТНОГО ГОРМОНА РОСТА И ТЕМ САМЫМ ИЗБЕЖАТЬ КЛУБОЧКОВОЙ ФИЛЬТРАЦИИ В ПОЧКАХ. НАПОМНЮ, ЧТО КЛУБОЧКОВАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ ЯВЛЯЕТСЯ ОДНИМ ИЗ ФАКТОРОВ, УСКОРЯЮЩИХ ВЫВЕДЕНИЕ ГОРМОНА ИЗ ОРГАНИЗМА. ИНЫМИ СЛОВАМИ, ЕСЛИ ИСКУССТВЕННО УВЕЛИЧИТЬ РАЗМЕР МОЛЕКУЛЫ, ТО ОНА НЕ СМОЖЕТ ПРОЙТИ ЧЕРЕЗ МЕМБРАНЫ КЛУБОЧКОВОГО ФИЛЬТРА У НАС В ПОЧКАХ. МОЛЕКУЛА БУДЕТ И
читали о механическом факторе роста, американцы из Opko Health Inc. приобрели компанию Prolor Biotech за вполне приемлемую сумму в размере 480 миллионов долларов США. Конечно, совместно с компанией в собственность Opko Health Inc. перешли и все разработки, которыми занимались в Prolor. Хотя для израильской компании это означал вполне
ДАЛЬШЕ ЦИРКУЛИРОВАТЬ В КРОВИ ДО ТЕХ ПОР, ПОКА НЕ БУДЕТ РАЗРУШЕНА ФЕРМЕНТАМИ, ИЛИ НЕ БУДЕТ СВЯЗАНА С РЕЦЕПТОРАМИ В ПОЧКАХ И ЗАХВАЧЕНА ЧЕРЕЗ ЭНДОЦИТОЗ, ИЛИ ЖЕ ДО ТЕХ ПОР, ПОКА НЕ БУДЕТ СВЯЗАНА С РОДНЫМ РЕЦЕПТОРОМ В ИНЫХ ТКАНЯХ ОРГАНИЗМА. ПЕГИЛИРОВАНИЕ ГОРМОНА РОСТА РЕШАЛО ПРОБЛЕМУ С КЛУБОЧКОВЫМ ФИЛЬТРОМ, ОДНАКО ЭТОТ СПОСОБ НЕ ЗАЩИЩАЛ ОТ ЗАХВАТА МОЛЕКУЛЫ ПОЧКАМИ И ПОГЛОЩЕНИЯ ГОРМОНА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КЛЕТКОЙ ГИДРОФИЛЬНОГО МАТЕРИАЛА ДЛЯ СВОЕЙ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ. XTEN TECHNOLOGY В СВОЮ ОЧЕРЕДЬ ПОЗВОЛЯЕТ ОБОЙТИ ДВА ЭТИХ ПРЕПЯТСТВИЯ НА ПУТИ ПРОДЛЕНИЯ ПЕРИОДА ПОЛУРАСПАДА ГОРМОНА РОСТА. ТАК, ЦЕПОЧКА ГИДРОФОБНЫХ АМИНОКИСЛОТ НА NТЕРМИНАЛЕ РЕКОМБИНАНТНОГО ГОРМОНА РОСТА УВЕЛИЧИВАЕТ РАЗМЕР МОЛЕКУЛЫ, И МОЛЕКУЛА НЕ ПРОХОДИТ ЧЕРЕЗ КЛУБОЧКОВЫЙ ФИЛЬТР, А ЦЕПОЧКА ГИДРОФОБНЫХ АМИНОКИСЛОТ НА СТЕРМИНАЛЕ НЕ ДАЕТ РЕЦЕПТОРАМ КЛЕТОК В ПОЧКАХ ЗАХВАТИТЬ И ПОГЛОТИТЬ МОЛЕКУЛУ ГОРМОНА РОСТА. НА ДАННЫЙ МОМЕНТ ПРОВЕДЕНЫ ДВЕ ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ VRS-317. ОБЕ ФАЗЫ
ДЕМОНСТРИРУЮТ ВЕСЬМА ОБНАДЕЖИВАЮЩИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ. ТАК, НАПРИМЕР, ПРИ ДОЗИРОВКЕ 800 МКГ/КГ МАССЫ ТЕЛА ДОБРОВОЛЬЦА ПЕРИОД ПОЛУРАСПАДА VRS-317 СОСТАВИЛ 131 ЧАС (5 ДНЕЙ), И ЭТО ПРИТОМ, ЧТО КОНЦЕНТРАЦИЯ ГОРМОНА РОСТА В КРОВИ В ЭТОТ ПЕРИОД СОСТАВЛЯЛА БОЛЬШЕ, ЧЕМ 1000 НГ/МЛ. ПРИ ЭТОМ ПОЛНЫЙ РАСПАД VRS-317 ПОСЛЕ ОДНОЙ ИНЪЕКЦИИ МОЖНО БЫЛО НАБЛЮДАТЬ НЕ РАНЬШЕ, ЧЕМ ЧЕРЕЗ 35 ДНЕЙ С МОМЕНТА ВВЕДЕНИЯ 800 МКГ/КГ МАССЫ ТЕЛА. ЧТО КАСАЕТСЯ УРОВНЯ ИНСУЛИНОПОДОБНОГО ФАКТОРА РОСТА – 1, ТО ЕГО КОНЦЕНТРАЦИЯ В ПЕРВЫЕ ПЯТЬ ДНЕЙ РАВНЯЛАСЬ ОКОЛО 132–194 НГ/МЛ. КАК ВИДИТЕ, И ЗДЕСЬ РЕЗУЛЬТАТЫ ОБНАДЕЖИВАЮЩИЕ. ИССЛЕДОВАНИЯ СВЕЖИЕ, И КОМПАНИЯ VERSARTIS INC. И ДАЛЬШЕ НАМЕРЕНА РАЗВИВАТЬ ЭТОТ ПРОДУКТ, ТЕМ БОЛЕЕ ЧТО УЧЕНЫЕ РЕГУЛЯРНО ФИНАНСИРУЮТСЯ, И СЕЙЧАС ОБЪЕМ ФИНАНСИРОВАНИЯ СОСТАВЛЯЕТ ОКОЛО 121 МИЛЛИОНА ДОЛЛАРОВ США. НА ДАННЫЙ МОМЕНТ ПРОХОДЯТ ЭКСПЕРИМЕНТЫ С УЧАСТИЕМ ДЕТЕЙ, А ЭТО ГОВОРИТ О ТОМ, ЧТО VRS317 БЕЗОПАСЕН И ЕСТЬ ПЕРСПЕКТИВЫ ДЛЯ ВЫХОДА НА РЫНОК. МЫ ЖЕ, КАК ВСЕГДА, С НЕТЕРПЕНИЕМ БУДЕМ ЖДАТЬ И ПОКА ПРОДОЛЖИМ НАШ ОБЗОР
безбедный, но все же конец, тем не менее для MOD-4023 это означало и означает существенные надежды на будущее. В данный момент MOD-4023 тестируется, и о результатах шестимесячного исследования с участием детей будет объявлено в Дублине, Ирландия, на 53-й ежегодной встрече Европейского общества эндокринологии. Конечно, о результатах можно только догадываться, но, думаю, ни у кого не возникает мыслей о том, что продукт компании, которую приобрели за 480 миллионов долларов США, может вдруг оказаться «не рабочим».
ОБЪЕДИНЕНИЕ ГОРМОНА РОСТА В КОМПЛЕКС СО СВЯЗЫВАЮЩИМ БЕЛКОМ Рассматривая проблему продления периода полураспада гормона роста, многие ученые обращают внимание на сам гормон и пытаются модифицировать его, однако есть и другой лагерь научных деятелей, которые смотрят на проблему немного шире. Так, в свое время обратили внимание на механизм, который уже заложен в нас природой, а именно заметили, что в крови, помимо гормонов, ферментов, питательных и энергетических субстратов, еще циркулирует большое количество специфических элементов рецептора гормона роста, которые являются, по сути, связывающими белками данного гормона. Будучи связанным этими белками, гормон роста продляет свой период полураспада. Анонсируя применение этой технологии, ученые из Школы медицины и биомедицинских наук Университета Шеффилда в 2007 году заявляли, что огромнейший плюс этого подхода заключается в использовании нативных (родных) белков, что снижает риск возникновения иммунного ответа; кроме того, комплекс, связывающий белок плюс гормон и его роль в буферизации биологической активности гормона роста – это вполне нормальный физиологический процесс. Вот только разница во всей этой «природности» и «нативности» заключается в том, каким образом будут связаны гормон и связывающий белок. Отстаивая свою точку зрения, доктора из Университета Шеффилда при помощи генетической инженерии создали гибрид гормона роста со связывающим белком. Соединили их между собой при помощи гибкого N-терминального окончания. Такое соединение не «обволакивает» гормон со всех сторон, делая его неактивным, но одновременно увеличивает его размер (что позволяет избежать клубочковой
железный мир
уровню секреции инсулиноподобного фактора роста – 1 одна инъекция MOD4023 в неделю полностью эквивалентна каждодневной инъекции рекомбинантного гормона роста. Однако Prolor Biotech Inc. так и не смогла вывести на рынок свою разработку. Так получилось, что в августе 2013 года, когда вы в любимом журнале «ЖЕЛЕЗНЫЙ МИР»
7
IRON WORLD IW спортивная фармакология коммерческим, а это существенно затрудняет дальнейшее развитие. Вот мы с вами и пробежались по разработкам гормона роста длительного действия, которые в свое время были на рынке и которые, если все будет хорошо, еще смогут занять на рынке свою нишу. Судя по результатам исследований, по объемам финансирования, а также по компаниям, занимающимся созданием форм «длинного» соматотропина, у некоторых продуктов все-таки есть будущее. 25 лет безопасного и вполне успешного использования рекомбинантного гормона роста продемонстрировали эффективность данного препарата, и поэтому многие из разработчиков весьма осторожно подходят к представлению длинных форм гормона
железный мир 11.2014
www.ironworld.ru
фильтрации в почках) и защищает гормон от разрушения ферментами. В общем, прямо-таки «золотое изобретение». Вот только ложкой дегтя в этой бочке меда является то, что до сих пор отсутствуют какие-либо результаты по применению данного изобретения на людях. Хотя было бы не совсем справедливо заявлять, что лишь поэтому данный «продукт» бесперспективный и существует только на бумаге. Стоит отметить, что ученым в 2007 году все же удалось немного «полечить» лабораторных крыс и лабораторных обезьян, и результатами они (не крысы и не обезьяны, а, конечно же, ученые) остались довольны. Так, во время применения на обезьянах единоразовая инъекция данного «продукта» по концентрации гормона роста была сопоставима с месячной дозировкой, используемой людьми при лечении дефицита гормона роста. При этом никакого иммунного ответа или воспаления не наблюдалось. Неплохо? Неплохо. Перспектива есть? В принципе, есть. Вот только в отличие от вышеуказанных разработок, проект, «связывающий белок + гормон роста», еще пока не стал
8
В ближайшие годы будут все больше и больше доступны клинические данные по той или иной разработке, и весьма вероятно, что в ближайшие несколько лет появится рабочий гормон роста продолжительного действия. Но не стоит забывать, что, разрабатывая и продвигая тот или иной гормон роста, компании в первую очередь (помимо финансовой стороны) думают о предполагаемых
пациентах и о конкретных недугах, с которыми призвано бороться разрабатываемое лекарство. О спортсменах, для которых гормон роста длительного действия мог бы стать по-настоящему манной небесной, само собой, никто и не вспоминает, а если и вспоминают, то с оглядкой на кодекс WADA и на местное национальное законодательство. Не буду делать поспешных прогнозов,
роста на рынке. Так, например, для одной из пегилированных форм гормона роста было замечено осложнение в виде липоатрофии (липодистрофии), что, в принципе, для некоторых спортсменов может быть желаемым результатом. Предполагаемым объяснением такого побочного явления может быть продолжительное сохранение продукта в подкожной жировой клетчатке (хотя такая гипотеза еще должна быть проверена). Препараты, в принцип работы которых заключено депонирование гормона роста, отличаются более ранним пиком и более ранней активностью после инъекции, хотя не всегда это может являться недостатком, ведь между инъекциями может возникать период, в котором будет возобновляться своя секреция гормона роста и нормальные функции соматотропных клеток передней доли гипофиза. В общем, вопросы, конечно, есть.
но, учитывая уже сложившуюся практику, я не исключаю вариант, когда после выхода на рынок хотя бы одной из перечисленных в статье разработок, этот продукт будет более-менее успешно воспроизведен китайской фармацевтической промышленностью, для которой кодекс WADA или законодательство европейских и иных стран – весьма абстрактные материи. Конечно,
с одной стороны, это нехорошо, ведь пиратство, даже в фармакологическом бизнесе, – это очень некорректно, но с иной стороны, такие продукты, сделанные китайцами, могут существенно повлиять на цену, что уже неплохо для конечного (целевого и не совсем целевого) потребителя. Осталось только немножко запастись терпением и подождать.