¿QUIENES SOMOS? Pharmamel es una empresa biotecnológica surgida en el seno de la Universidad de Granada a través del programa Spin-Off. Pharmamel nace en el año 2014, pero su historia se remonta muchos años atrás. Desde principios de los años 80, los Investigadores Darío Acuña-Castroviejo y Germaine Escames vienen realizando un crucial trabajo de investigación en el campo de la melatonina, envejecimiento celular y su aplicación en distintos ámbitos entre ellos la piel. Pharmamel es la forma de poner al servicio de la sociedad la experiencia investigadora de los profesores Germaine Escames y Dario Acuña. Buscamos conocer y desarrollar nuevas formas de negocio basadas en el desarrollo tecnológico, haciendo posible que la innovación este al alcance de todos. Y para lograrlo, nos adaptamos, a las necesidades del consumidor. Y todo ello se puede alcanzar, gracias a disponer de un equipo humano altamente cualificado, porque el conocimiento reside en las personas y ellos son el motor de nuestra compañía.
EL EQUIPO CIENTÍFICO DE PHARMAMEL Los Profesores Don Darío Acuña-Castroviejo y Doña Germaine Escames llevan estudiando los efectos de la melatonina a nivel celular y mitocondrial, y su aplicación clínica desde hace años, lo que se refleja en el gran número de publicaciones y proyectos concedidos sobre este tema. Han estudiado los efectos de la melatonina y sus metabolitos en diferentes modelos de enfermedad como envejecimiento, Parkinson, Alzheimer, epilepsia, sepsis, fibromialgia, enfermedad de Duchenne, así como la aplicación de melatonina en los efectos adversos de la radio y quimioterapia y en diferentes enfermedades inflamatorias. Todos los artículos publicados, libros y capítulos de libros, así como las diversas comunicaciones a congresos internacionales y nacionales, los proyectos de investigación, las colaboraciones internacionales, y jornadas de divulgación de los resultados, han tenido una gran aceptación en la comunidad científica. A su vez, los Dres Acuña-Castroviejo y Escames son miembros del Editorial Board de la revista Journal of Pineal Research, una de las revistas más prestigiosas en el área de la Fisiología y son referee de numerosas revistas internacionales de gran repercusión científica.
LA CALIDAD DE SUS PUBLICACIONES La calidad de sus publicaciones ha sido objeto de diversos premios, entre los que destacan el premio Serono a la Investigación por la caracterización de los ritmos ultradianos nocturnos de melatonina en niños; el premio a trabajos de Investigación de Excelencia concedido por la Universidad de Granada por demostrar que la melatonina protege la mitocondria del estrés oxidativo; el premio a la mejor publicación científica por caracterizar la óxido nítrico sintasa inducible mitocondrial y demostrar que la melatonina contrarresta su efecto; y el premio Sesvalia a un trabajo sobre el control del estrés oxidativo con el reposo. También posee varias patentes de aplicación de la melatonina, como una patente de la melatonina para su uso en la mucositis (proceso inflamatorio que aparece en el tracto gastro-intestinal durante la radio y quimioterapia), una patente de una formulación inyectable de melatonina que se está utilizando en un ensayo clínico en la sepsis, y una patente para el uso de la melatonina en la piel.
COLABORACIONES EN INVESTIGACIÓN Los investigadores D. Darío Acuña-Castroviejo y Dña. Germaine Escames mantienen colaboraciones con diversas Universidades: con la Universidad de San Antonio (Texas, USA) a través del profesor Russel J Reiter en cuyo laboratorio realiza asiduamente estancias y con el Instituto de Neurociencia de la Universidad de Antioquia (Colombia) a través de la Profesora Marlene Jiménez, siendo los Dres Acuña-Castroviejo y Escames asesores internacionales de proyectos de investigación. También colaboran con el Profesor Daniel Cardinali de la Universidad de Buenos Aires, gran experto en melatonina, sueño y enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, así como con diversas Universidades españolas (Valencia, Oviedo, Complutense Madrid, Zaragoza, Barcelona).
ESTUDIOS Estudios previos de nuestro grupo de investigación financiados a través de diversos proyectos, nos han permitido demostrar que la mitocondria es una diana fisiológica y terapéutica de la melatonina y sus metabolitos . Hemos demostrado la regulación de la función mitocondrial y producción de ATP a través de la estimulación de la cadena respiratoria por la melatonina, así como su eficacia para contrarrestar la disfunción mitocondrial en diversos modelos experimentales de sepsis, envejecimiento y parkinson. Por medio de numerosos proyectos de investigación, hemos demostrado la eficacia de la melatonina para contrarrestar el daño nigroestriatal inducido por diferentes neurotoxinas incluido el MPTP en ratones, así como en cultivos de células PC12 diferenciadas con NGF a neuronas dopaminérgicas. Específicamente, hemos visto que la melatonina regula los niveles de dopamina en el estriado, previene la autooxidación de la dopamina, normaliza la actividad del complejo I, la producción de ATP, y el status redox en mitocondrias de sustancia negra y estriado en dichos ratones. Asimismo, la melatonina sinergiza con el deprenilo en la recuperación de la motilidad de dichos ratones, así como en la recuperación de los niveles de dopamina y de la actividad de la tirosina hidroxilasa.
Hábitos saludables para retrasar el envejecimiento de tu piel
El medio ambiente o ambioma constituye una de las principales causas de envejecimiento. El ambioma es el conjunto de todos los factores externos que nos pueden afectar, y que engloba desde la calidad del aire que respiramos, la comida que ingerimos, pasando por la contaminación química y física, y llegando a nuestros hábitos de vida saludables. Es por ello que lo primero que hay que aconsejar es controlar nuestro ambioma, dentro de lo posible. De esta forma, el mantenimiento de la salud física, que debe acompañarse de salud psicológica, es el objetivo a mantener a lo largo de la vida. Si se altera alguno o ambos componentes de la salud tenemos que alcanzarlos de nuevo y conservarlos. En el envejecimiento, podemos considerar que un 35% de nuestro estado de salud conforme cumplimos años depende de nuestros genes, pero queda un 65% que resulta de ese ambioma. Por eso es enormemente elevada nuestra capacidad para influir en nuestro propio envejecimiento y la calidad de vida que tengamos conforme envejecemos. Ya que existe una relación muy estrecha entre radicales libres y envejecimiento, nuestros hábitos de vida van a influenciar de manera directa en nuestra salud.
Estrés oxidativo y daño celular El estrés oxidativo es el proceso de deterioro celular dependiente de la producción de radicales libres. Los radicales libres son generalmente átomos o moléculas pequeñas con alta capacidad reactiva, y que son consecuencia en la mayoría de los casos del metabolismo aerobio. Es decir, el oxígeno, molécula necesaria para la vida celular, tiene como contrapartida su capacidad de inducir la formación de dichos radicales libres a través de reacciones redox. Estos radicales libres tienen la capacidad de reaccionar ávidamente y dañar las moléculas de su entorno, como los lípidos y proteínas de la membrana plasmática y nuclear, los ácidos nucleicos que constituyen los cromosomas, así como otras estructuras celulares como las mitocondrias, pudiendo provocar la muerte celular y disfunción tisular. En condiciones fisiológicas, existe un equilibrio entre la formación de radicales libres y su eliminación. El problema surge cuando se pierde este equilibrio como sucede en el envejecimiento o en muchas patologías que cursan con un aumento de radicales libres. El medio ambiente, o ambioma, constituye la principal causa externa de desequilibrio redox. En segundo lugar, el propio organismo que, por diferentes causas como puede ser la edad, da lugar a un malfuncionamiento celular que genera más radicales libres.
¿Cómo prevenir el exceso de radicales libres? Sabemos que, además de los que se producen normalmente durante el metabolismo, diversos agentes externos favorecen su generación. Los antioxidantes previenen la formación de radicales libres eliminando enzimáticamente sus precursores o convirtiendo los radicales en moléculas menos reactivas. Este grupo engloba a los enzimas superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT), glutation peroxidasa (GPx) y reductasa (GRd), y glutation transferasa (GST). El segundo grupo de sistemas de defensa antioxidante incluye a los depuradores de radicales libres. Los más conocidos son las vitaminas E, B-caroteno, licopeno, coenzima Q, etc., que, debido a su solubilidad lipídica, son especialmente útiles para proteger las membranas celulares, ricas en lípidos, del ataque oxidativo, mientras que la vitamina C, hidrosoluble, reduce el daño oxidativo en el citosol. Por su parte, la mitocondria contiene su propio sistema de defensa antioxidante que incluye una isoforma de la SOD y el sistema del ciclo del glutation. Las vitaminas antioxidantes están cada vez más en entredicho. Si bien son necesarias, al igual que los minerales, en las cantidades que se encuentran en una dieta equilibrada, su administración en exceso causa más problemas que virtudes. En exceso, son prooxidantes, generan lípidos genotóxicos, e inhiben la respuesta endógena antioxidante.
¿Qué es la melatonina? La melatonina es una hormona indólica derivada del triptófano, un aminoácido esencial. Se sintetiza en la glándula pineal con un ritmo circadiano. Se secreta por la noche a la circulación con un pico máximo hacia las 3 de la madrugada, mientras que por el día los niveles son mínimos ya que la luz inhibe la producción de melatonina. La melatonina tiene una vida media de unos 30 minutos en plasma, se metaboliza principalmente en el hígado, y se elimina por la orina en forma de 6-sulfatoximelatonina (95%), un metabolito carente de actividad biológica. La melatonina no sólo se produce en la glándula pineal, sino que también se produce en otros lugares. En efecto, la melatonina se sintetiza en la mayoría de los órganos y tejidos de nuestro organismo, a concentraciones mucho mayores que en la pineal, alcanzando 2-3 órdenes de magnitud superiores. La retina, las células del sistema inmunitario, el intestino, la médula ósea, ovarios, testículos, cerebro, hígado, corazón, piel, entre otros, sintetizan su propia melatonina. Al contrario que la de origen pineal, esta melatonina extrapineal no sale a la circulación, y la utiliza con ines de protección local el propio tejido u órgano que la sintetiza. En estos tejidos, la melatonina presenta otra vía metabólica importante que es la formación de la N-acetil-N-formil-5-metoxi-quinurenamina (AFMK) y N-acetil-5metoxi-quinurenamina (AMK) que son, a su vez, metabolitos activos. La melatonina es una molécula implicada en muchos procesos fisiológicos.
Funciones de la melatonina Regulación de los ritmos circadianos: Es una molécula que está implicada en la regulación de los ritmos circadianos, tanto endocrinos como no endocrinos, como el ritmo sueño-vigilia. Es decir, actúa como reloj biológico para sincronizar las funciones diarias de las células y adaptarlas a un ritmo circadiano. Antioxidante: Existe una gran evidencia científica que avala la eficacia de la melatonina como antioxidante y depurador de radicales libres. Es el antioxidante endógeno más potente del organismo. Los efectos de la melatonina son mucho más efectivos que los de otros antioxidantes clásicos como las vitaminas E y C, o la N-acetilcisteína, lo cual en parte proviene de sus propiedades
físico-químicas, ya que es una molécula tanto liposoluble como hidrosoluble y alcanza todos los compartimentos subcelulares en concentraciones suficientes. Por tanto, tras su administración, la melatonina alcanza concentraciones elevadas no sólo en la membrana celular, sino también en el núcleo y en la mitocondria. Si tenemos en cuenta que la mitocondria es la principal fuente de radicales libres de la célula, la presencia de melatonina en esta organela asegura un control permanente del estado redox mitocondrial. Además, la melatonina regula la actividad de los enzimas antioxidantes dentro de la célula y de la mitocondria. La principal característica de la melatonina es que actúa donde más se necesita, ya que la mitocondria constituye su principal diana.
Antiinflamatorio.
Efecto en la mitocondria:
La melatonina es in potente antiinflamatorio que contrarresta todos los fenómenos de lesión y disfunción mitocondriales durante la inflamación.
En los últimos años, y principalmente en nuestro laboratorio, hemos demostrado no sólo la presencia de melatonina en la mitocondria, y la capacidad de ésta para concentrar melatonina del citosol, sino que sentamos las bases científicas de la mitocondria como principal diana intracelular de la melatonina.
Durante la inflamación, se producen cantidades elevadas de óxido nítrico (NO). El NO es una molécula que, al igual que el oxígeno, cumple funciones vitales para el organismo. Participa en múltiples procesos de regulación, desde neurotransmisor/neuromodulador, hasta regulador del endotelio vascular. Pero el NO también puede reaccionar con el radical superóxido produciendo peroxinitritos y otras moléculas derivadas de éstos, altamente reactivas y que en conjunto reciben el nombre de radicales libres de nitrógeno (RNS). Por tanto, llamamos estrés nitrosativo al daño celular producido por el aumento de los radicales de nitrógeno. En conjunto, el daño celular da lugar a la generación de radicales libres de oxigeno (ROS) y de nitrógeno (RNS), produciendo estrés oxidativo/nitrosativo, lo que a su vez induce más daño celular. Es, por tanto, un círculo vicioso que, entre otros efectos, está directamente relacionado con el proceso de envejecimiento, produciendo daño celular que lleva a la larga a un déficit funcional celular y tisular.
La melatonina ejerce un efecto antioxidante directo dentro de la mitocondria que es la organela que, como hemos visto, más radicales libres produce dentro de la célula, ya que es donde más oxígeno se consume. Además, hemos demostrado que dicha melatonina, una vez dentro, aumenta la eficiencia mitocondrial y, por tanto, la síntesis de ATP que es la energía que la célula necesita para realizar todas sus funciones. En definitiva, la melatonina ejerce un efecto directo y específico en el interior de la mitocondria, por lo que propusimos que la función principal de la melatonina en la célula es el mantenimiento de la homeostasis mitocondrial. Estas acciones de la melatonina permiten contrarrestar el estrés oxidativo en el momento en que se produce y, por tanto, actúa como un protector mitocondrial. Estos efectos espectaculares de la melatonina sobre la función mitocondrial no se han conseguido con ningún otro antioxidante, incluyendo las vitaminas C y E, o la N-acetilcisteína, incluso utilizándolos a concentraciones ¡¡¡10.000 veces mayores que las de la propia melatonina !!!
Toxicidad de la melatonina
Con el fin de determinar la existencia de efectos secundarios de la melatonina, se ha probado un amplio rango de concentraciones tanto fisiológicas como farmacológicas, y podemos decir hoy en día que la melatonina es una molécula muy segura, con muy pocos efectos secundarios. Teniendo en cuenta que llevamos más de 35 años estudiando la melatonina, estos resultados nos dan la seguridad de poder usarla tanto en la clínica como en dermocosmética.la estructura intracelular responsable de, entre otras funciones, generar alrededor del 95% de todo el ATP
En nuestro grupo llevamos más de 20 años trabajando con la melatonina aplicada al envejecimiento. La melatonina disminuye con la edad, y este descenso está directamente relacionado con los cambios que acontecen en los distintos órganos y tejidos, como la piel, mientras cumplimos años. Se considera actualmente que el proceso de envejecimiento empieza hacia los 40 años, que es el momento de iniciar las medidas preventivas para envejecer con buena salud. La melatonina empieza a descender entre los 35-40 años, como parte importante de ese proceso de envejecimiento y, hacia los 55-65 años, la amplitud del pico nocturno de melatonina se ha reducido un 40%, lo que hace que sea ya suficientemente pequeña como para no ser bien detectada por las células, lo que condiciona la pérdida de su capacidad para regular los ritmos circadianos dando lugar al proceso de desincronización interna. La melatonina extrapineral también disminuye con la edad, facilitando la aparición de signos de estrés oxidativo y nitrosativo que se agudizarán cuanto mayor sea el déficit de esta hormona, es decir, se agudizarán conforme vamos cumpliendo años. La melatonina previene la mayoría de las manifestaciones del envejecimiento, debido a la reducción de los radicales libres y por tanto el daño oxidativo e inflamatorio de la edad derivado de ellos. Por tanto, la melatonina es efectiva frente al efecto deletéreo del envejecimiento. Principalmente, el efecto de la melatonina se produce a nivel de la mitocondria, la organela celular responsable de la producción de energía para la célula, y cuya disfunción con la edad es causa de muerte celular y envejecimiento. La mitocondria se convierte, por tanto, en la principal diana intracelular de la melatonina, lo que explica sus importantes efectos en la piel.
Envejecimiento celular y melatonina
El efecto de la melatonina en tu piel
El aumento en la producción de radicales libres produce un aumento de la rigidez de las membranas celulares y tejido conectivo debido a enlaces cruzados. Esto lleva a una disminución del aporte de sangre a los órganos y tejidos, con la consiguiente disminución de la perfusión tisular. Los radicales libres van dañando inexorablemente a la célula y la función mitocondrial va disminuyendo lentamente, no sólo debido a los radicales de oxígeno que se generan dentro de la propia organela, sino también de los que recibe del citosol. Como consecuencia, la cadena de transporte electrónico y la fosforilación oxidativa se hacen ineficientes, disminuyendo la producción de ATP. Este déficit energético disminuye la capacidad de defensa mitocondrial, la cual se hace más vulnerable al ataque de los radicales libres, disminuyendo todavía más su eficiencia. Así se cierra un círculo vicioso que termina en la apoptosis celular. Por otro lado, las radiaciones ionizantes, como la ultravioleta son ejemplos claros de inductores de radicales libres responsables del daño
oxidativo y lesión inmune de los tejidos periféricos como la piel. La melatonina es una neurohormona que también se sintetiza y metaboliza en la propia piel, donde juega un papel de protección local muy importante. La melatonina activa la cascada antioxidante en la piel reduciendo los radicales libres, es un fuerte protector frente a las radiaciones ultravioleta, mejora el riego sanguíneo de la piel facilitando el aporte de nutrientes, y aumenta la síntesis de proteínas como el colágeno y la elastina. Las células de la piel dependen de la actividad mitocondrial para producir suficiente energía para la proliferación celular, replicación del ADN mitocondrial, síntesis de proteínas y otras actividades celulares para reparar los daños producidos por el medio ambiente. La función mitocondrial y la producción de ATP en los fibroblastos se reducen con la edad. La melatonina aumenta la función mitocondrial y, por tanto, la síntesis de ATP. Es decir, aumenta la producción de energía necesaria para que la célula lleve a cavo todas sus funciones de manera óptima, reduciendo de forma visible las manifestaciones del envejecimiento de la piel.
Como mejorar la salud de tu piel
En definitiva, hoy día sabemos que el déficit de melatonina que aparece con la edad es una de las causas del propio envejecimiento de la piel, que se manifiesta en los signos clínicos de estrés oxidativo, nitrosativo e inflamatorio, causando un daño lento e irreversible en las mitocondrias celulares. Atendiendo a estos resultados, la administración de una crema de melatonina a partir de los 40 años es un procedimiento de elección para frenar el deterioro que se produce en la piel con el envejecimiento.
Realidades y mitos
1. ¿qué datos hay en la literatura cientíSica sobre el uso de melatonina? Si accedemos a las bases de datos científicas, como el PubMed y buscamos como palabra clave “melatonin” (http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed?termfmelatonin) encontraremos más de 20900 artículos científicos sobre ella. Si intentamos encontrar artículos que hablen de efectos secundarios serios que aparecen con el uso de la melatonina, interferencias con otros tratamientos, toxicidad, etc., incluso en los ensayos clínicos realizados, veremos que no existen o son mínimos. Sin embargo, si buscamos “melatonina” o “melatonin” en un buscador de internet, encontraremos muchos sitios donde se dicen verdaderas barbaridades y falsedades sobre esta hormona. Esas falsas informaciones nunca están avaladas por nadie, son anónimas y sin ninguna publicación científica detrás que demuestre lo que se dice.
2. ¿la melatonina sirve para todo? No, en absoluto. Cuando se habla de la melatonina como el elixir de la eterna juventud y otros calificativos similares, se está mintiendo. La melatonina, como puede verse de manera resumida a lo largo de estas líneas, y de manera más amplia en nuestra web, es útil en aquellas situaciones que se acompañan, además de déficits de su producción, de estrés oxidativo e inflamatorio como sucede en el envejecimiento de la piel. 3. ¿por qué es tan efectiva? La clave de la alta eficacia de la melatonina se basa en que agrupa una serie de propiedades difícilmente encontradas en otras moléculas endógenas. La melatonina frena los procesos oxidativos e inflamatorios, y aumenta la producción de ATP en aquellas células que necesitan más energía. Por ello, el déficit de la producción de melatonina por el organismo favorece el proceso de envejecimiento.
4. ¿la melatonina disminuye con la edad? Como muchas otras hormonas, la melatonina desciende con la edad. Este descenso empieza a notarse a partir de los 35-40 años de edad. A los 55 años, tenemos ya cerca de un 40% menos de melatonina que a los 35 años, y esta pérdida de melatonina está reduciendo la capacidad de defensa antioxidante y antiinflamatoria del organismo, así como la capacidad de defensa de la propia célula, al disminuir la capacidad de generación de energía por parte de las mitocondrias. Por eso se habla actualmente del papel activo que tiene la pérdida de melatonina para promover el proceso de envejecimiento. 5. ¿es útil para retrasar el envejecimiento de la piel? Indudablemente, la pérdida de melatonina con la edad acelera el envejecimiento. Por todo ello, la melatonina contrarresta las manifestaciones de la edad y ayuda en el mantenimiento de un envejecimiento saludable en la piel.
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