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ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Cáncer de seno: de la epidemiología al tratamiento FERNANDO ANDRÉS ANGARITA1 SERGIO ANDRÉS ACUÑA1
Resumen El cáncer de mama es una enfermedad con gran impacto mundial, dado que es una de las patologías con más alta prevalencia en mujeres mayores de 50 años de edad y el cáncer con mayor tasa de mortalidad en mujeres en casi todos los países. Con una revisión de estudios de los últimos 10 años, este artículo examina la situación actual del cáncer de mama, haciendo énfasis en aspectos como epidemiología, factores de riesgo, biología, diagnóstico radiológico e histológico, tratamiento quirúrgico y farmacológico, reconstrucción, recurrencia y supervivencia. Logramos determinar que, a pesar de que los nuevos avances en el diagnóstico temprano y el tratamiento ofrecen mejoría en la supervivencia, no se ha logrado disminuir significativamente el número de muertes por esta enfermedad y el número de nuevos casos va en aumento. Esto se debe, posiblemente, al poco entendimiento de esta enfermedad. Palabras clave: neoplasias de la mama, epidemiología, factores de riesgo, diagnóstico, tratamiento.
Title Breast cancer
Abstract Breast cancer is a disease with great worldwide impact due to its being a disease with high prevalence in women over 50 years of age and because it is the cancer with the highest mortality rate in women in almost every country. With the revision of studies done in the past 10 years, this article examines breast cancer’s current situation, emphasizing aspects such as epidemiology, risk factors, biology, radiological and histological diagnosis, surgical and pharmacological treatment, reconstruction and survival. We were able to determine that in spite the fact that progress in early diagnosis and treatment has improved survival, there has not been a significant reduction in the number of deaths caused by this disease and the number of new cases is rising. This may be due to low levels of understanding of this illness. Key words: breast neoplasm, epidemiology, risk factors, diagnosis, treatment. 1
Estudiantes de pregrado de medicina, X semestre, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C., Colombia. Recibido: 19-05-2008
Revisado: 6-06-2008
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Aceptado: 27-06-2008
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La Organización Mundial de Salud dictaminó en 2004, que el cáncer de mama era la principal causa de muerte por neoplasia en mujeres en el mundo y, a pesar de que la incidencia varía entre países, los más afortunados son los países desarrollados, cuyas tasas de mortalidad están en disminución[1-5]. Tomando en perspectiva su importancia, se decidió hacer una revisión de tema de los puntos clave del cáncer de mama para ofrecer información actualizada.
Metodología de la búsqueda de la información Se realizó una búsqueda en PubMed, Science Direct, Blackwell Sinergy y LILACS, utilizando los siguientes términos en varias combinaciones: “breast cancer”, “epidemiology”, “risk factors”, “screening”, “diagnosis” “staging”, “treatment”, “surgery”, “reconstructive surgery”, “tamoxifen”, “aromatase inhibitors”, “recurrence”, “outcome”, “awareness”, “pregnancy associated breast cancer” y “male breast cancer”, limitando los artículos a inglés y español, y que hubiesen sido publicados entre enero de 2000 y diciembre de 2007. También, se incluyeron artículos clásicos y libros de referencia. Finalmente, se sometieron a revisión artículos originales, ensayos clínicos aleatorios, revisiones de tema, metanálisis y dos textos de referencia.
Epidemiología mundial y colombiana El cáncer de mama genera 10% de todas las neoplasias, lo que hace que sea el cáncer más frecuente en mujeres en el mundo[4,6]. La incidencia es mayor en los países desarrollados, donde es hasta 6 veces más alta que en los países en vías de desarrollo; Latinoamérica tiene una incidencia intermedia[3,4,7,8]. Es de notar que aun en Estados Unidos, las mujeres de familia latina tienen menores tasas de incidencia y mortalidad en comparación con las no latinas, lo cual sugiere que las razas tienen una presentación que se asemeja a la de su región natal[9-11]. En Colombia, es el segundo cáncer más frecuente en mujeres; en los departamentos de Antioquia, Arauca, Atlántico, Bolívar y Valle, genera hasta 22,3% de las muertes por cáncer, y en Bogotá, es la decimosegunda causa de muerte general[12,13]. Es el tumor cuya tasa de incidencia ha crecido más en los últimos 30 años[14] (figura 1) Esto se refleja en Colombia, donde pasó del quinto al segundo lugar en frecuencia y, en Estados Unidos, donde actualmente se constituye como el cáncer con mayor número de nuevos casos (26% de los nuevos casos por año de neoplasias)[ 9,13,15].
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Figura 1. Incidencia de cánceres ajustada a la edad para mujeres en Estados Unidos, 1973 a 1999[14]. Modificado por Angarita y Acuña (2007) de Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancer Statistics, 2003. CA Cancer J Clin. 2003;53:5-26.
Hoy en día se diagnostican un millón de nuevos casos en el mundo y existen más de 4,4 millones de mujeres que padecen esta enfermedad[5,14,16]. El cáncer de mama es una neoplasia casi exclusiva de las mujeres y a los hombres se les atribuye tan sólo 0,8 a 1,0% de los casos[17,18]. La incidencia se mantiene relativamente igual en todos los países hasta los 30 años y arranca a crecer sustancialmente de diferentes formas en cada país hasta los 60 a 70 años, haciendo que 75% de los casos se den en mayores de 55 años[4,7,18,19] (figura 2).
¿Por qué consultan las mujeres? Los motivos de consulta en orden de frecuencia, son: masa (46,4%), mastalgia (28,2%), nódulos (16,2%) y telorragia (5,5%)[20]. Sólo se comprueba cáncer en 4,5 a 8,7% de las pacientes, sin importar cuál sea el motivo de consulta; la presencia de masa es el síntoma que más se relaciona con la presencia de este tumor[21-24]. Es de anotar que la combinación de síntomas aumenta el riesgo, particularmente, si incluye masa o edad mayor de 40 años. En mujeres
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Figura 2. Incidencia de cáncer de mama por edad en 4 países[18]. Modificado por Angarita y Acuña (2007) de Hulka BS, Moorman PG. Breast cancer: hormones and other risk factors. Maturitas. 2001;38:103-16.
sintomáticas, el riesgo de cáncer de mama está directamente relacionado con la edad y es independiente de la presencia de síntomas [22,23].
¿Qué predispone para el cáncer de mama? Hay una serie de factores de riesgo con importancia oncológica (Tabla 1). Con base en los riesgos relativos de los factores de riesgo más importantes (edad de consulta, edad de menarquia, edad de primer parto, historia de biopsias previas y parientes en primer grado con cáncer de mama), se creó un modelo estadístico denominado el modelo Gail, que predice la probabili-
dad de desarrollar cáncer de mama a 5 años en mayores de 35 años[27]. Los factores de riesgo más estudiados son los siguientes: • Gestación. Hay bajo riesgo si la gestación del primer hijo es antes de los 20 años; sin embargo, si se tiene luego de los 35 años, es peor que si hubiese sido nulípara. Tener más de un hijo o lactar dan protección. Los abortos no aumentan el riesgo[3,5,17,28,29]. • Anticonceptivos orales. Consumirlos incrementa el riesgo, pero disminuye luego de 10 años de suspenderlos[30]. Si se diagnosti-
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Tabla 1 Factores de riesgo en cáncer de mama[5,25,26]
Factor de riesgo
Riesgo relativo
Sexo femenino Edad avanzada Tejido mamario denso en la mamografía País en desarrollo Hiperplasia atípica Antecedentes personales de cáncer de mama Pariente en primer grado con cáncer de mama Primer hijo después de los 40 años Menarquia antes de los 11 años Ooforectomía antes de los 35 años Menopausia plena después de los 54 años Dietilbestrol durante el embarazo Grupos socioeconómicos altos y bajos IMC elevado en posmenopausia Anticonceptivos orales Pariente en segundo grado con cáncer de mama Terapia de remplazo hormonal Menos de 16 meses de lactancia materna Consumo de alcohol IMC elevado en premenopausia
150 10 - 17 5-6 5,0 4-5 >4 2 - 3,6 1,9 - 3,5 1,5 - 3 3,0 2,0 2,0 2,0 1,6 - 2 1-2 1,5 1 - 1,4 1,37 1,07 0,7
Modificado por Angarita y Acuña (2007) de Veronesi U, Boyle P, Goldhirsch A, et al. Breast cancer. Lancet. 2005;365:1727-41; Clamp A, Danson S, Clemons M. Hormonal risk factors for breast cancer: identification, chemoprevention, and other intervention strategies. Lancet Onc. 2002; 3:611-9; Clemons M, Goss P. Estrogen and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 2001;334:276-85.
ca cáncer en una mujer que los está tomando, ésta será menos propensa a tener un estado avanzado con respecto a las nunca los consumieron. El riesgo es mayor entre menor sea la edad a la que se inicie su uso[5,7,26]. • Terapia de reemplazo hormonal. Se aumenta el riesgo al prolongar su uso, porque retrasa la menopausia y aumenta la densidad de la mama; se reduce luego de 5 años de suspensión. El uso por más de 5
años aumenta la incidencia en 30 a 50%[ 3,5,7,18,31]. • Estilo de vida. Hay menores niveles de estrógeno con dietas hipolipídicas, lo cual disminuye la densidad de la mama. Un estudio calculó la carga de mortalidad por cáncer de mama asociada a la inactividad física y se concluyó que 5% de esta patología podría evitarse si la inactividad física se redujera en 30%; éste y varios estudios indican que la actividad física tie-
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ne un efecto de beneficio “convincente” para el cáncer de mama [3,32,33]. El consumo de alcohol aumenta en 10% la probabilidad de desarrollarlo[3,34]. El tabaquismo no es un factor contundente de riesgo[3,5,7,26]. • Densidad en la mamografía. La densidad de la mama en la mamografía varía según la edad debido a cambios en la proporción de estroma y tejido graso. Al comparar mujeres con densidad menor de 10% en la mamografía con aquéllas con densidad mayor de 75%, el odds ratio es 4,7 para cáncer de mama en las mujeres con senos más densos[3,26,35,36]. • Genética e historia familiar. La herencia está presente en 7 a 10% de los casos, de los cuales, 80% se da por alteración de los genes BRCA1, BRCA2 o ambos[18,26,37]. Aunque las mujeres con parientes en primer grado tienen riesgos relativos elevados, la mayoría no desarrollan cáncer de mama y aquéllas que sí lo hacen tienen más de 50 años[3].
Autoexamen de seno El autoexamen es un método que, según varias organizaciones de salud, no es eficaz para el diagnóstico de cáncer de mama, afirmación que hacen con base en los siguientes hechos: en aquéllas que lo realizan no se de-
tecta mayor número de neoplasias con respecto a las que no lo realizan; su eficacia está basada en estudios retrospectivos; no hay diferencia significativa en la tasa de mortalidad entre los casos detectados por autoexamen y los detectados en exámenes de rutina, y aumenta el número de biopsias innecesarias por detectarse, generalmente, lesiones benignas[38-42]. Sin embargo, algunos estudios muestran que las pacientes que lo practican regularmente son más propensas a encontrar sus propios tumores, en comparación con aquéllas que no se lo practican (80% versus 67%, p=0,047) y que sí aumenta la supervivencia a 5 años en 16%[ 43,44]. A pesar de la diferencia en los resultados, se considera un “buen hábito de salud”[39].
Clínica ¿Qué se debe buscar? El examen clínico del seno tiene una sensibilidad de 54% y una especificidad de 94%[40]. Se desconoce su utilidad comparado con la mamografía, ya que no se ha evaluado el examen físico en pacientes sin tamización previa[45-46]. Durante el examen, se palpa una masa en 82% de las pacientes que consultan por masa y en 7% de los exámenes de rutina; estas masas son sos-
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pechosas de cáncer en 6% y terminan siendo cáncer en 4%[22,40,47]. Para el US Preventive Services Task Force no hay evidencia suficiente para recomendarlo o despreciarlo. Sin embargo, puede detectar tumores que a veces la mamografía no revela[4,46]. La mamografía como técnica de tamización Varios estudios individuales y metanálisis demuestran que el uso de la mamografía como tamización reduce significativamente la tasa de mortalidad por cáncer de mama en 20 a 35%, ya que los tumores que detecta son más pequeños, tienen menor riesgo de compromiso linfático, mayor probabilidad de ser tratados con cirugía conservadora y menor probabilidad de recibir quimioterapia, al compararlos con tumores detectados en exámenes de rutina[5,48-50]. Esto ha llevado a que todas las organizaciones estadounidenses de medicina recomienden que se realice cada 1 a 2 años desde los 40 años[47]. De las biopsias realizadas por mamografía anómala, 25 a 45% resultan en carcinoma y su tasa de falsos negativos es de 8 a 15%[51-53]. La sensibilidad de la mamografía está determinada por la técnica y la edad de la paciente: la digital es superior en técnica y es más sensible independientemente de la edad[53].
Sus efectos negativos son: exposición a radiación, “sobrediagnóstico” y falsos positivos[38,48,54-56]. Se ha visto que, a medida que el tumor tiene un estadio más avanzado, menor es la tasa de aquéllas tamizadas[54]. Al 57% de las mujeres que mueren por cáncer de mama en los Estados Unidos se les realizaba tamización frecuentemente[55]. Ultrasonido, resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones El ultrasonido es ideal para estudiar masas pequeñas en senos densos, diferenciar las lesiones quísticas de las sólidas y descartar neoplasias ocultas[53,57]. La resonancia magnética tiene aplicaciones estrictas como método de tamización en mujeres de alto riesgo, metástasis axilares sin neoplasia primaria evidente o vigilancia en pacientes de alto riesgo[5,49, 51,53]. La tomografía por emisión de positrones se está evaluando como método de tamización, pero actualmente se usa en pacientes sin tumor primario evidente o sospecha de recurrencia[53]. Histopatología La muestra de la lesión se puede obtener mediante dos técnicas: citología por aspiración con aguja fina y biopsia con aguja gruesa. No obstante, re-
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351 Tabla 2 Sensibilidad y especificidad de diferentes técnicas de imágenes en cáncer de mama (Angarita y Acuña, 2007)[40,48,49,51,53,58-63]
Técnica Mamografía convencional Mamografía digital Ultrasonido Resonancia magnética Tomografía por emisión de positrones Medicina nuclear Doppler74,5
cientemente se ha preferido la última porque aumenta la tasa de diagnóstico preoperatorio, la sensibilidad y la especificidad[64,65]. Sin importar la edad, el carcinoma canalicular infiltrante es el más frecuente, seguido del carcinoma lobulillar infiltrante[16,66,67]. Éste último tiene mayor tendencia a ser multifocal y bilateral[68]. La supervivencia a 10 años para ambos tumores es igual (35 a 50%)[69]. En Colombia, la distribución es igual a la estadounidense[70,71]. Los criterios histológicos que afectan la supervivencia son: los tumores menores de 1 cm tienen mejor pronóstico, una alta tasa de proliferación es de mal pronóstico a corto plazo y un alto grado histológico aumenta el riesgo de metástasis[67,72,73]. Cada tipo histológico tiene predilección para el sitio de metástasis: el
Sensibilidad (%)
Especificidad (%)
60 a 96 69,7 90 a 96,35 100 64 a 100 67 a 91,5 74,6
90 a 95 91,8 65,5 29 a 98 33 a 100 87 a 94,4
carcinoma ductal invasivo por parénquima pulmonar o pleura y, el lobulillar infiltrante, por sistema gastrointestinal y ginecológico, peritoneo y retroperitoneo, médula ósea y leptomeninges[68,74]. Receptores hormonales y HER2/neu Entre 38 y 85% de los cánceres tienen receptores de estrógeno positivos[75,76]. Se debe aclarar que en el seno normal hay receptores de estrógeno tipo beta y, en presencia de neoplasia, aparecen los de tipo alfa en mayor cantidad[77]. También, hay receptores de progesterona, que son inducidos por los estrógenos y son importantes ya que hay mejor respuesta al tratamiento si ambos son positivos[76,78,79]. El proto-oncogén HER-2/neu está presente en 15 a 30% de los tumores y codifica para una proteína transmem-
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brana capaz de unirse a factores de crecimiento, por lo que su expresión exagerada reduce la tasa general de supervivencia[80-86].
Estadios del cáncer de mama En los países en desarrollo la mayoría de las pacientes llegan en estadios II ó III [71,87-89]. En Estados Unidos, la mamografía de tamización ha hecho que hoy en día 42% se detecten en estadio I[8,55,90,91]. El estadio depende de la edad, porque las menores de 35 años se presentan en estadio I en menor proporción que aquéllas mayores de 50 años. Curiosamente, los estudios más recientes han demostrado que la distribución por estadios en mujeres de edad avanzada se está pareciendo a la de las mujeres más jóvenes[92,93]. De todos los casos de tumores, 7% son localmente avanzados y éstos generalmente se presentan con metástasis desde el momento del diagnóstico[94]. Generalmente, las metástasis del cáncer de mama se dan como una recurrencia distal de un carcinoma previamente tratado[74]. Un factor que determina el pronóstico es el sitio dominante de metástasis. El compromiso hepático, de los tejidos blandos o ambos es de mal pro-
nóstico, mientras que el óseo no influye[95].
Tratamiento Cirugía. Inicialmente, por ser considerado una enfermedad local, el cáncer de mama exigía una mastectomía. Hoy en día el manejo ha evolucionado a ser más conservador, llevando a que se tome como una enfermedad sistémica que requiere manejo multidisciplinario y no únicamente quirúrgico[96]. La cirugía de elección para lesiones pequeñas, actualmente es la cuadrantectomía[54]. Veronesi et al. asignaron en forma aleatoria el manejo con mastectomía radical o cuadrantectomía más radioterapia ipsilateral, a un grupo de mujeres con masa menor de 2 cm. Hubo recurrencias en 8,8% de los casos de cuadrantectomía y en 2,3% de los de mastectomía (p<0,0001); no se observaron diferencias en las tasas de carcinoma contralateral o metástasis. La tasa de muerte a los 20 años fue similar para ambos manejos[97]. Este estudio se reprodujo varias veces en 30 años, y se obtuvieron los mismos resultados, sin importar cuánto tiempo de espera se tomó para analizar la tasa de muerte[98-102]. Con estos hallazgos, los National Institutes of Health decidió que el manejo ideal para estadios I-II sería cuadrantectomía y radioterapia posoperatoria, y como desde entonces se
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diagnostica en estados más tempranos, 75 a 85% de todas las cirugías realizadas actualmente en pacientes con cáncer de mama son cuadrantectomías [5,103]. A pesar de esto, las mujeres mayores son sometidas con mayor frecuencia a cirugías extensas sin radioterapia posoperatoria[104]. Una técnica especial es la de la mastectomía con preservación de piel, la cual provee un manejo oncológico y estético favorable[105,106]. La mastectomía con preservación de piel puede generar hasta 7% de la recurrencia local[106,107]. Las tasas de recurrencia distante y de supervivencia a 5 años no son menores a las de la mastectomía sin preservación de piel[108]. Aunque las mujeres sometidas a mastectomía no requieren radioterapia, aquéllas manejadas con esta técnica y que tengan un tumor mayor de 5 cm o compromiso de varios ganglios linfáticos, la necesitarán[106,108]. El compromiso del pezón es relativamente escaso (5,6 a 30,2%) pero se extrae con muchas de las técnicas de mastectomía[109]. Si el tumor no compromete el complejo pezón-areola, ésta se puede conservar sin aumentar el riesgo de recurrencia local[105,110]. Se cree que preservarlo aumenta el riesgo de omitir una masa oculta, pero éste es tan sólo de 1,2%[105,110]. La mastectomía subcutánea se ofrecía anteriormente como técnica profi-
láctica para mujeres con alto riesgo de cáncer de mama pero, como extrae 95% del tejido mamario, el riesgo de que aparezca un tumor está presente[111]. Cabe anotar que unos estudios no encuentran diferencia en la supervivencia al compararlo con la mastectomía con preservación de piel[109]. La profilaxis con una mastectomía total reduce el riesgo de cáncer de mama en 100%, mientras que, con una mastectomía subcutánea, lo reduce en 24%[111]. El factor que más determina la escogencia del tipo de tratamiento quirúrgico es la edad. Las mujeres mayores, aquéllas con tumores grandes y sin pareja, escogen la mastectomía[100,112]. Sin importar el tipo de cirugía realizada, la calidad de vida es igual, pero lo que sí varía es la imagen corporal[113]. Ahora bien, por ser un órgano periférico de tejido blando, las complicaciones generalmente son leves y se manejan fácilmente[114] (tabla 3). Reconstrucción. La reconstrucción del seno se hizo primero para prevenir las deformidades torácicas y reducir las complicaciones, pero hoy se hace para proveer bienestar emocional. Es un procedimiento seguro que no retrasa la terapia adyuvante, no altera la detección de recurrencias ni aumenta la tasa de recurrencia[116,118].
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Tabla 3 Complicaciones posoperatorias en cirugía de seno conservadora (Angarita y Acuña, 2007)[104,114,115]
Complicación (%)
Frecuencia
Infección del sitio operatorio por Staphylococcus Seroma Hematoma Dolor crónico Tromboembolismo venoso Necrosis cutánea Linfedema de miembro superior Sintomatología en miembro superior
Al comparar la técnica de reconstrucción temprana con la tardía, ésta última tiene menos complicaciones, pero, la temprana es una opción válida para casos de estadios 0, I y II[116]. Disección axilar versus ganglio centinela. Anteriormente se hacía por disección axilar, pero ésta era invasiva y 80% de los casos terminaban con complicaciones[119]. Actualmente, la disección axilar depende de si se puede realizar la técnica de ganglio centinela, porque se sabe que tienen la misma tasa de supervivencia a 5 años, es menos invasiva y tiene menos complicaciones (linfedema, 7%; parestesia axilar, 8,6%; infección del sitio operatorio. 1,0%, y hematoma, 1,4%)[5,120,121]. El ganglio centinela se identifica en 89 a 98,7% de los casos, 8% son extra-axilares, 1,7 a 17% son falsos negativos y 66% es un único ganglio [37,119,121,123].
1 a 20 22 2 a 10 20 a 30 0,16 1a6 7 a 30 73
Actualmente, 90% de los cirujanos utilizan una mezcla de tinta azul y radiocoloide, porque tiene la mayor tasa de éxito y consistentemente predice el estado de los otros ganglios linfáticos[51,121]. Quimioterapia. El uso de poliquimioterapia reduce la tasa anual de cáncer de mama en 38% para menores de 50 años y en 20% para los de 50 a 69 años[124]. Esto ha hecho que las mayores de 50 años reciban en menor proporción este tipo de tratamiento[91,125,126]. Generalmente, reciben hormonoterapia, aun cuando el National Comprehensive Cancer Network no incluye la edad como factor determinante para recibir quimioterapia. Además, las mujeres mayores reciben un tratamiento menos agresivo en comparación con las mujeres más jóvenes [66,93,127].
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Al comparar la terapia neoadyuvante y adyuvante, ambas tienen una supervivencia de 70%, a 9 años y difieren en que las que reciben neoadyuvancia tienen mayor probabilidad de recibir cirugía conservadora en comparación con las que reciben adyuvancia (80 versus 67%)[128,129]. Cuando se combina la quimioterapia con la hormonoterapia, se reduce la tasa de recurrencia y muerte hasta por 15 años[126,130,131]. Los taxanos se incorporaron a los esquemas de quimioterapia porque tienen un efecto antitumoral importante en tumores avanzados y no tienen resistencia cruzada con la doxorrubicina[125,129-131]. En caso de metástasis, las antraciclinas son el agente más activo para el tratamiento en casos avanzados[132].
Una de las mayores controversias es si ésta genera un aumento en la supervivencia: los estudios iniciales concluyeron que no[126,134-136]. Recientemente se ha visto que hay algo de mejoría en la supervivencia[133, 137]. Cuando se combina con quimioterapia, la tasa de recurrencia local o regional es menor y la supervivencia es mayor que cuando se dan cada una por aparte[126]. Las nuevas técnicas de radioterapia (por ejemplo, braquiterapia) hacen que la irradiación sea guiada mediante imágenes, lo que lleva a mejor tolerancia, menor tasa de recurrencia local (4%) y mejores resultados estéticos [133].
Las complicaciones incluyen neutropenia (0 a 24%), náuseas y vómito (menos de 5% son graves), amenorrea (31,3 a 42,5%), alopecia (40 a 95%), toxicidad neurológica y aumento de peso (2,3 a 12%). La leucemia secundaria (menos de 0,5%) y la cardiotoxicidad (menos de 1%) se asocian con las antraciclinas[125,129].
Los efectos adversos a corto plazo son: fatiga moderada (más de 50%), mielosupresión moderada (más de 50%) y cambios en la piel (más de 50%); a largo plazo, incluyen: reducción del tamaño e induración del seno (10 a 50%), linfedema moderado (6 a 10%), plexopatía braquial (menos de 1%), neumonitis (menos de 1%), infarto del miocardio (menos de 1%) y cáncer secundario (menos de 1%) [96,125].
Radioterapia. Se confirmó su utilidad cuando se vio que las pacientes sometidas a radioterapia posoperatoria tenían menor tasa de recurrencia local y, actualmente, la reduce en 75%[126, 134-136].
El rango de mujeres con resultados estéticos pobres por radioterapia posterior a la reconstrucción inmediata, es de 17 a 60%, pero esto se logra reducir si la reconstrucción es autóloga [137,138 ].
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Moduladores selectivos del receptor de estrógeno. Este grupo de medicamentos se unen a los receptores de estrógeno y producen un efecto citostático, logrando antagonismo en el seno[139]. El tamoxifén es, entonces, el manejo ideal de primera línea para mujeres en la posmenopausia, aptas para la terapia endocrina[95].
Se debe tener en cuenta que el estado socioeconómico genera una disparidad en el tratamiento. Sin embargo, otros factores como las recomendaciones, la comunicación médico-paciente, la edad del paciente y el cumplimiento del tratamiento llevan a que las minorías reciban con menor frecuencia manejo multidisciplinario[146].
Se deben completar 5 años de tratamiento para reducir la tasa de recurrencia en 41 a 50% y, la de muerte, en 34 a 28%; si es menor, el uso será inefectivo y, si se prolonga, empeora la evolución y aumenta en dos veces el riesgo de cáncer del endometrio[126,140,141]. Sus efectos adversos más frecuentes incluyen: calores (39,7%), alteraciones osteomusculares (21,3%), alteración del ánimo (15,2%), fatiga (15,1%), flujo vaginal (11,4%), cáncer endometrial (0,5 a 7%) y trombosis venosa (0,9 a 3,5%)[ 125,142-144].
Inhibidores de la aromatasa. El estrógeno es la hormona principal que genera desarrollo y crecimiento del tumor y, al bloquear los receptores hormonales, se impide el crecimiento[75,147]. En la posmenopausia, los andrógenos producidos por las glándulas suprarrenales, son transformados por el tejido adiposo periférico en estrógenos a través de la aromatasa, constituyéndose esta vía en la fuente principal de estrógenos; esto que permite que los inhibidores de la aromatasa se comporten de forma similar a los moduladores selectivos del receptor de estrógeno[75].
Hay varios estudios que compararon la efectividad de las cirugías con la del tamoxifén y no encontraron diferencias en la supervivencia, pero sí que éste es una alternativa cuando la expectativa de vida es corta o los riesgos quirúrgicos son elevados[66]. Se reporta un gran número de pacientes mayores siendo tratadas con tamoxifén, a pesar de tener receptores negativos[145].
Aquellas pacientes sometidas a terapia con inhibidores de la aromatasa logran ser candidatas para cirugías conservadoras al reducir el tamaño de la masa[148]. No se usa en mujeres premenopáusicas, porque tiene un efecto incompleto y hace que se eleven los niveles de gonadotropina que, a su vez, estimula la producción de aromatasa en los ovarios[147,149].
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Al parecer, los inhibidores de la aromatasa son más eficaces que el tamoxifén, ya que, como agentes de primera línea, ejercen mayor efecto (83% versus 56%)[75,126,147]. Esto sucede porque, como terapia neoadyuvante, generan una tasa de regresión tumoral superior a la del tamoxifén y facilitan la posibilidad de una cirugía conservadora [147,148,150]. Sus efectos adversos incluyen: calores (34,3%), dolor osteomuscular (27,8%), fatiga (15,6%), alteraciones del estado de ánimo (15,5%), náuseas y vómito (10,5%) y fracturas (5,9%). No aumenta el riesgo de cáncer uterino ni de trombosis venosa[142,149]. Otros medicamentos. Las mujeres con metástasis y expresión exagerada de HER-2 son candidatas para trastuzumab, anticuerpos monoclonales “humanizados” que se unen al dominio extracelular del HER-2 con una tasa de respuesta de 20 a 25%. Si se combina con quimioterapia, aumenta la supervivencia[95,151]. El estudio que impulsó el uso de trastuzumab mostró resultados alentadores en la supervivencia: 4,6 meses en pacientes con quimioterapia versus 7,4 meses con trastuzumab/quimoterapia[152]. La inhibición de la angiogénesis es un nuevo punto de la farmacología oncológica. El VEGF (vascular endothelial growth factor) es el regu-
lador más importante de la angiogénesis del cáncer. Los inhibidores de VEGF (bevacizumab) son una opción para las pacientes con metástasis, ya que hay mayor tasa de supervivencia[95,151,153].
Recurrencia La mayoría de las recurrencias se dan en los primeros 5 años y se manifiestan con síntomas inespecíficos. El riesgo anual es de 0,5 a 1,0% y es mayor en jóvenes con antecedentes familiares o menores de 45 años manejadas con radioterapia[154]. Aun cuando sólo 40% de las recurrencias se detectan durante las consultas de rutina, es la paciente quien más fácilmente reconoce la recurrencia local y regional[155,156]. Como se ve en el siguiente esquema (figura 3), la incidencia de recurrencia varía según el manejo instaurado. Es igual si se maneja con mastectomía o cuadrantectomía/radioterapia (13 y 12%, respectivamente) y, mayor, cuando se hace cuadrantectomía sin radioterapia (43%). El carcinoma lobular infiltrante es el tipo histológico que más se relaciona con recurrencia local y regional después de una mastectomía[157]. Las mujeres jóvenes están en mayor riesgo de tener recurrencia, ya que
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Figura 3. Incidencia de recurrencia local y regional luego de cuadrantectomía y mastectomía a 5 años (modificado de 156). (A) Fosa supraclavicular; (B) fosa infraclavicular; (C) ganglios linfáticos mamarios internos; (D) ganglios linfáticos axilares; (E) recurrencia ipsilateral; (F) piel; (G) recurrencia en piel de la pared torácica; (H) cicatriz de cirugía. Modificado por Angarita y Acuña (2007) y tomado de Clemons M, Danson S, Hamilton T, et al. Locoregionally recurrent breast cancer: incidence, risk factors and survival. Cancer Treat Rev. 2001;27:67-82.
poseen tumores de gran tamaño, de alto grado, invasión linfovascular y sin receptor de estrógeno/progesterona[157,158].
pequeños, tamaño del tumor, ser de menor edad e invasión linfovascular (159).
Supervivencia Los factores de riesgo para recurrencia después de cirugía conservadora son, en su orden: márgenes de resección positivos, ser de menor edad, carencia de terapia sistémica, márgenes pequeños, invasión linfovascular, ganglios axilares positivos; en la mastectomía son: ganglios linfáticos axilares, carencia de sistémica linfático, márgenes positivos, márgenes
La supervivencia a 5 años ha mejorado desde 1975, de 75 a 86% a principios de 1990[8,154]. Entre mayor edad tenga la paciente, mayor probabilidad tiene de morir de otra patología, lo que lleva a que la supervivencia para mayores de 70 años de edad sea igual a la de mujeres de 40
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Figura 4. Tasa de supervivencia relativa 5 años desde el momento del diagnóstico de cáncer de mama en mujeres (Angarita y Acuña, 2007) [51].
a 70 años, lo cual indica que los tumores en las ancianas tienen un comportamiento menos agresivo a pesar de tener peor estado[91,145,160]. La supervivencia a 5 años es peor en mujeres menores de 35 años, en comparación con las mayores de 50 años, porque en las primeras no se hace tamización[161]. Los análisis de múltiples variables han demostrado que la herramienta más importante para determinar el pronóstico es el compromiso de los ganglios linfáticos[162,163]. El American College of Surgeons National Cancer Data Base recolectó información sobre la supervivencia relativa a 5 años de las mujeres diagnosticadas con cáncer de mama entre 1995 y 1998; estos son los datos más actua-
lizados de los que disponemos. No se incluye el estadio IIIC, ya que éste no ha completado el seguimiento a 5 años desde su introducción (figura 3)[51].
Cáncer de mama en el embarazo El cáncer de mama en el embarazo es aquél que se diagnostica durante el embarazo o hasta 1 año después del parto; genera hasta 3,8% de los casos de cáncer de mama[164-167]. La enfermedad se inicia con una masa, sin mastalgia y acompañada ocasionalmente de telorragia[164,165]. El diagnóstico en estas pacientes demora de 1 a 7 meses[165,168,169]. Las características principales de los tumores son: tamaño promedio más
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grande en el momento de diagnóstico en comparación con las no embarazadas, mayor número de ganglios linfáticos comprometidos en comparación con las no embarazadas, criterios histológicos de mal pronóstico (invasión linfovascular y alto grado histológico), estado de receptores hormonales negativo y HER2 positivo[164, 167172]. Esto hace que 90% de las embarazadas se diagnostiquen en estadios II-III[167]. En este grupo no se recomienda el uso de la mamografía por el aumento de la densidad del seno; el ultrasonido es la imagen de diagnóstico de elección, las demás técnicas de imagen no son aptas[165,167,168,172]. En el manejo, la terminación del embarazo no tiene indicación ya que no aumenta la supervivencia[165, 167]. El manejo se inicia cuando se hace el diagnóstico, a menos de que esté a 2 ó 3 semanas de la fecha probable de parto[165]. La cirugía es el manejo básico, el cual se puede posponer hasta después de la semana 12 por el riesgo de aborto espontáneo y parto prematuro[167,168,172]. Se ofrece la cuadrantectomía para aquéllas diagnosticadas después del segundo trimestre; la radioterapia se hace en el posparto[167,168]. A pesar de que los medicamentos de la quimioterapia son categoría D, éstos se dan después del primer trimestre[167,172].
En el manejo de la axila, se prefiere la disección axilar al ganglio centinela porque, generalmente, hay metástasis a los ganglios linfáticos desde el inicio y el radioisótopo es dañino para el feto[167,168]. Está contraindicada la radioterapia, por ser teratogénica e inducir neoplasias y patologías hematológicas en el niño, el tamoxifén, por asociarse a anomalías fetales y, la ooforectomía, porque los tumores no tienen receptores hormonales[165,167]. La supervivencia es igual a la de las mujeres no embarazadas[164, 167,168].
Cáncer de mama en el hombre Los casos en hombres corresponden a 1% de todos los casos de cáncer de seno[173]. Recientemente ha habido un aumento en la incidencia de casi 26% por aumento en la longevidad[174]. En este sexo, tiene un solo pico de incidencia a los 63 a 71 años[174-176]. Los factores de riesgo incluyen: historia familiar en primer grado (20%), mutaciones BRCA-1 y -2 (10%), trabajar en ambientes calientes o con exposición a derivados del petróleo, estrógenos exógenos, hiperestrogenismo y exposición a radiación[174]. No hay relación con la
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ginecomastia, el consumo excesivo de alcohol o el tabaquismo[174,176]. Hay un efecto conocido de los estrógenos sobre el desarrollo de este cáncer de mama. Sin embargo, no hay evidencia de que en estos hombres haya aumento de estrógenos circulantes ni un metabolismo diferente; lo que sí hay es una mayor excreción de metabolitos de estrógeno[177-179]. La anatomía de la mama del hombre permite que el cuadro clínico comprometa el pezón. En 75 a 85% se inicia con una masa subareolar, que se asocia a mastalgia (5%), telorragia (6%), ulceración (6%) y retracción del pezón (9%)[174,176]. El diagnóstico se demora entre 1 y 29 meses, por lo que 40% de los casos se encuentran en estadios III y IV [174,180]. La mamografía es sensible y específica en este sexo. El ultrasonido tiene la misma aplicación que en mujeres, pero en caso de quiste, la biopsia es obligatoria[174]. El tipo histológico sigue siendo el ductal invasivo, seguido del ductal in situ. El lobular infiltrante es muy raro en hombres ya que carecen de lóbulos[181-185]. El manejo tiene que ser quirúrgico, generalmente, con mastectomía[184]. La axila se puede manejar con ganglio centinela sin alterar la su-
pervivencia[176]. El uso de radioterapia tiene las mismas indicaciones que en las mujeres[176]. El 90 a 93% de estos tumores tienen receptores de estrógeno y, 73%, receptores de progesterona, por lo que el tamoxifén es la terapia adyuvante estándar; no obstante, si carecen de receptores, el manejo es igual que en las mujeres[176,180,185-189]. No hay estudios que indiquen que los inhibidores de la aromatasa tengan efectos en los hombres[190-191]. El uso de la quimioterapia adyuvante no se ha establecido, pero hay datos que sugieren beneficios[184]. La supervivencia es relativamente igual que la de las mujeres[174,176].
Conclusión El estudio del cáncer de mama requiere integrar el conocimiento de muchas aéreas del saber médico. No basta con entender que es el tumor más frecuente en mujeres en el mundo, que el estrógeno es la molécula responsable de casi todos los factores de riesgo o que la mamografía es el método de tamización que más reduce la mortalidad, así como que hoy en día la disección axilar de rutina ha sido remplazada por el ganglio centinela. El poco entendimiento de los diferentes aspectos del cáncer de mama hace que el manejo de un mismo pa-
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ciente sea difícil. Aun con recomendar un autoexamen mensual, realizar mamografía anualmente desde los 50 años y ofrecer cirugías menos invasivas con adyuvancia más eficaz, el número de casos nuevos va en aumento y la supervivencia permanece estable. La información confusa, y en muchos casos contradictoria, sobre el uso de las herramientas diagnósticas, así como el poco conocimiento de la epidemiología y la presentación usual de esta enfermedad, favorecen el poco uso que se hace de estas herramientas.
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Agradecimientos
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A nuestros profesores Mauricio Tawil Moreno, Lilian Torregrosa Almonacid y Álvaro Ruiz Morales, por su incondicional ayuda y orientación en la revisión del artículo.
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Se convierte, entonces, en prioridad fomentar el conocimiento de esta enfermedad, para que las mujeres tomen conciencia del impacto de esta patología y de la utilidad de la mamografía, el autoexamen y de acudir oportunamente al médico con sus dudas. Es así como se convierte al paciente en una herramienta para enfrentar al cáncer de mama y poder reducir su tasa de mortalidad.
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