Maistrenko N., Ianbukhtina V

Maistrenko N.

RAN academician, professor of Department of Faculty Surgery, S.M. Kirov Military Medical Academy

Ianbukhtina V.

Resident of Pulmonology Deartment, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ИНЦИДЕНТАЛОМ

Майстренко Н.А.

Академик РАН, профессор кафедры и клиники факультетской хирургии им. С.П. Федорова, Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Янбухтина В.Р.

Клинический ординатор кафедры пульмонологии ФПО ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России

Abstract

Standard methods of examination of endocrinological patients (determination of the levels of free cortisol, adrenocorticotropic hormone, aldosterone, renin, etc.) have insufficient sensitivity and specificity and are not universal. The possibilities of determining the qualitative and quantitative composition of steroids in biological fluids using chromatographic techniques in patients with tumor lesions of the adrenal glands are very promising for the early diagnosis of diseases, highlighting the differential diagnostic criteria for verifying subclinical forms of hormone-active formations, for determining the treatment tactics in such patients.

Аннотация

Стандартные методики обследования эндокринологических больных (определение уровней свободного кортизола, адренокортикотропного гормона, альдостерона, ренина и т.д.) обладают недостаточной чувствительностью и специфичностью и не являются универсальными. Возможности определения качественного и количественного состава стероидов в биологических жидкостях с использованием хроматографических методик у пациентов с опухолевыми поражениями надпочечников весьма перспективны для ранней диагностики заболеваний, выделяя дифференциально-диагностические критерии верификации субклинических форм гормонально-активных образований, для определения лечебной тактики у подобных больных.

Keywords: laboratory diagnostic, adrenal tumors, incidentalomas. Ключевые слова: лабораторная диагностика, опухоли надпочечников, инциденталомы.

Введение.

Частота выявления образований надпочечников в последние годы значительно увеличилась, прежде всего за счет широкого использования в практической медицине лучевых методов диагностики [1, c. 52; 4, c. 39; 7, c. 3]. Данные популяционных анализов демонстрируют факт, что около 65% инциденталом являются гормональнонеактивными образованиями надпочечников (ГНОН), 15% – метастатическими карцинонами надпочечников, до 10% – кортизолсекретирующими аденомами (КСА), до 5% –феохромоцитомами (ФХ), также до 5% – альдостерон-секретирующими аденомами (АСА) и, наконец, до 2% – адренокортикальным раком (АКР) [3, c. 70; 11, c. 830]. Причем, нередко, не выполняя полного диагностического алгоритма обследования больных с гормональнонеактивными инциденталомами, в эту же группу включают лиц, имеющих опухоли надпочечников со скрытой функциональной активностью. В большинстве случаев к ним относятся субклинические формы кортикостеромы надпочечника ("прекортикостерома"), альдостеромы ("преальдостерома"), "немая" феохромоцитома и, что особенно важно – нефункцинирующий АКР. Подобный подход чреват риском развития жизнеугрожающих сердечно-сосудстых, водноэлектролитных и метаболических нарушений, которые наблюдаются у лиц с манифестными формами заболеваний, что может приводить к летальному исходу [1, c. 55; 2, c. 622; 9, c. 1930]. Очевидно, подобный подход недопустим, так как современный этап научно-практического развития медицины требует выявления не только манифестных форм заболеваний надпочечников, но и гормонально-активных образований надпочечников с субклиническими проявлениями. То есть необходима ранняя диагностика заболеваний надпочечников и селекция таких больных для реализации обоснованной лечебной тактики.

Лабораторная диагностика XXI века характеризуется все более возрастающими возможностями в выявлении скрытой гормональной активности опухолей надпочечников, которые далеко не всегда реализуются в практической эндокринологии [9, c. 1915; 11, c. 827]. Стандартные методики обследования эндокринологических больных: определение уровней свободного кортизола, адренокортикотропного гормона (АКТГ), альдостерона, ренина и т.д. обладают недостаточной чувствительностью и специфичностью (88-97%) и не яв-

10 Norwegian Journal of development of the International Science No 45/2020 ляются универсальными [1, c. 56]. Ряд специали- Дифференциальную диагностику АКТГстов утверждают, что изучение стероидного про- независимых форм эндогенного гиперкортизолизфиля (СП) мочи и плазмы дает наиболее значимые ма проводили с помощью ночного и 48-часового показатели в диагностике АКР, а выявление по- подавляющего теста с дексаметазоном (1 мг и 2 мг вышенного уровня метаболитов катехоламинов – соотвественно). Злокачественный характер кортиподтверждением ФХ [2, c. 625]. Это делает подоб- кального образования надпочненика оценивали по ные исследования в диагностике злокачественных уровню ракового эмбрионального антигена (РЭА), новообразований надпочечников весьма перспек- интерлейкина-6 (ИЛ-6), сосудистого эндотелиальтивными для широкого использования. Возможно- ного теста (СЭФР), и, наконец, для исключения сти определения качественного и количественного нейроэндокринной природы опухоли надпочечнисостава стероидов в биологических жидкостях с ка, оценивали уровень хромогранина А [4, c. 40; 5, использованием хроматографических методик у c. 30; 6, c. 1647; 11, c. 828]. пациентов с опухолевыми поражениями надпо- Все удаленные опухоли подвергались обязачечников весьма перспективны для ранней диа- тельному морфологическому исследованию для гностики заболеваний, выделяя дифференциально- окончательной верификации диагноза. диагностические критерии верификации субкли- Статистическая обработка данных осуществнических форм гормонально-активных образова- лялась с использованием программной системы ний, для определения лечебной тактики у подоб- STATISTICA for Windows и Microsoft Excel ных больных. (Microsoft Office 2013, USA). Результаты пред-

Цель исследования – оптимизировать воз- ставлены в виде средних значений и стандартных можности лабораторной диагностики в выделении отклонений (М±m). При нормальном распределескрытых форм гормонально-активных новообра- нии достоверность различий оценивали по tзований надпочечников, определяющих лечебную критерию Student, при ненормальном – с испольтактику эндокринологических больных. зованием непараметрического критерия и крите-

Материалы и методы. рия Манна-Уитни (достоверным считали различия

Среди всех 1390 больных с патологией при р<0,05). надпочечников, обследованных нами, у 207 Результаты. (14,9%) целенаправленно изучали гормоны- Клинико-лабораторный анализ показал очепредшественники стероидогенеза и метаболиты видную необходимость интерпретации прежде катехоламинов методом высокоэффективной жид- всего лабораторных данных, так как отдельные костной хроматографии, а также онкомаркеры. клинические проявления не были патогномонич207 пациентов были разделены на две группы: ными. лица с субклиническими формами гормонально- Основываясь на результатах стандартной лаактивных образований надпочечников (n-173) и бораторной диагностики у больных с субклиничепациенты истинно гормонально-неактивными об- ской формой АСА при снижении ренина плазмы разованиями (n=34). крови (1,2±11,4 мкМЕ/мл), нормальном уровне

Всем пациентам проводился перечень иссле- альдостерона (64,0±128,9 нг/мл) и недостоверном дований согласно протокола. повышении АРС (до 14,6±13,7, р≥0,2) для под-

Анамнестически установлено, что образова- тверждения диагноза выполняли оценку гормоновние надпочечников выявлено случайно при ин- предшественников синтеза минералкортикоидов. струментальном обследовании по поводу иной Установлены статистически значимые (р<0,05) патологии у 56 пациентов (27,1%). Оценка клини- повышения кортикостерона (В) до 8,1±3,4 (норма: ческих проявлений позволила выявить у 151 боль- до 3,0 нг/мл), 11-дезоксикортикостерона (В) до ного (72,9%) скрытые проявления заболеваний 12,3±3,0 (норма: до 2 нг/мл) и 18надпочечников. гидроксикортикостерона (18-ОН-В) до 5,4±1,4

Среди пациентов преобладали женщины – 139 (норма: до 1 нг/мл). Это позволило установить (67,1%), средний возраст составил 51,1±14,5 лет. диагноз преальдостеромы у 49 (23,7%) из 207 па-

Оценку гормонального надпочечникового циентов. статуса выполнили всем 207 больным. Исследова- Исследование гормонального статуса лиц с ния включали определение уровня АКТГ и сво- субклиническими проявлениями эндогенного гибодного кортизола, альдостерона и ренина и их перкортизолизма продемонстрировало нормальсоотношения (АРС), дегидроэпиандростеронсуль- ный уровень АКТГ плазмы крови – 37,6±11,1 фата (ДГЭА-сульфата), мета- и норметанефринов в нг/мл, а повышенный уровень до 876,8±282,7 плазме крови методом иммуноферментного анали- нмоль/л – у 22 больных. Ввиду малой информаза. тивности иммуноферментного анализа в этой

Предшественники стероидогенеза в крови группе пациентов проведено изучение гормоновоценивались методом высокоэффективной жид- предшественников. Отмечено статистически знакостной хроматографии (ВЭЖХ): кортизол (F), чимое повышение кортизола (F) плазмы крови до кортизон (Е), кортикостерон (В), 11- 119,2±16,1нмоль/л (р≤0,05), 11-дезоксикортизола дезоксикортикостерон (DOC), 18- (S) – до 11,5±1,9 (норма: 1-3 нг/мл), 11гидроксикортикостерон (18-ОНВ), 11- деозоксикортикостерона (DOC) до 12,8±2,1 (нордезоксикортизол (S), 11-дегидрокортикостерон (А) ма: до 2 нг/мл), соотношение кортизол/кортизон [1, c. 53]. (F/E) до 9,1±1,6 (норма: до 3 нг/мл). Таким обра-

Norwegian Journal of development of the International Science No 45/2020 11 зом прекортикостерома диагностирована у 101 что у лиц с нетипичными клиническими формами больного (48,8%). гормонально-активных образований надпочечни-

У больных с подозрением на "немую" ФХ ков повышен риск сердечно-сосудистых заболевасредний уровень свободного метанефрина соста- ний и летальных исходов вследствие гемодинамивил 105,0±27,1 (норма: 0-90 нг/мл), свободного ческих и метаболических нарушений [8, c. 103; 13, норметанефрина – 196,0±43,6 (норма: 0-180 нг/мл). c. 69]. Значение хромогранина А составило 223,3±15,3 Таким образом очевидно, что вопросы адек(норма: 0-100 нг/мл). Из всех 207 больных выде- ватной оценки больных с субклиническими форлены 14 человек с субклинической формой ФХ мами заболеваний надпочечников далеки от ре(6,7%). ального достоверного разрешения и требуют даль-

Скрытые формы АКР были выявлены благо- нейшего изучения, а метод ВЭЖХ целесообразно даря характерному повышению в крови ДГЭА-С внести в протоколы обследования больных с индо 45,2±3,9 (норма: муж. 0,95-11,7, жен. 9,4-44,9 циденталомами. мкмоль/л) и РЭА – до 9,8±1,2 (норма:0-5,0 нг/мл). Выводы. Кроме того, у этих пациентов отмечено достовер- 1. Метод высокоэффективной жидкостной ное повышение лабораторных маркеров злокаче- хроматографии для изучения гормоновственности – СЭФР и ИЛ-6 – до 1122±24,5 (норма: предшественников стероидогенеза и метаболитов 0-250 нг/мл) и 95,4±1,8 (норма: 0-10 нг/мл) соот- катехоламинов является важнейшим в комплексветственно. Исследование дополнено результата- ной оценке больных с субклиническими формами ми ВЭЖХ, при которой выявлено достоверное гормонально-активных опухолей. повышение гормонов-предшественников стерои- 2. Исключение функциональной активности, догенеза. При этом установлено 10-кратное повы- основанное на оценке лабораторных данных, дошение уровня 11-дезоксикортизола (S) – 21,8±4,5 полняющих комплексное обследование больных с (норма: до 2,0 нг/мл) и двукратное – 11- образованиями надпочечников, обеспечивает дезоксикортикостерона (DOC) – 4,2±3,2 (норма: до 100% чувствительность применительно к гормо2,0 нг/мл). Убедительно установлена скрытая нально-неактивным опухолям. форма АКР у 9 человек (4,3%). 3. Выявление клинико-лабораторных при-

В остальных 34 клинических наблюдениях знаков гормональной активности и потенциала выявлены гормонально-неактивные образования злокачественности у больных с субклиническим (липома, миелолипома, киста, псевдокиста) на ос- формами гормонально-активных новообразований, новании отсутствия клинических и лабораторных а также у наблюдаемых лиц с гормональнопризнаков гормональной активности (данные им- неактивными опухолями требуют пересмотра лемуноферментного анализа и ВЭЖХ), а также дан- чебной тактики с ориентацией на минимально инных МСКТ с в/в контрастированием. вазивную хирургию.

Представленные данные позволили достоверно выделить субклинические формы гормонально- СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ: активных образований надпочечников. Их ранняя 1. Великанова Л.И., Шафигуллина З.Р., Водиагностика, прежде всего в случаях больных рохобина Н.В., Григорян К., Лисицын А.А., Объскрытой формой АКР, обеспечило своевременное едкова Е.В. Дифференциальная диагностика инцивыполнение оперативных вмешательств. А окон- денталом надпочечников различными лабораторчательное морфологическое исследование позво- ными технологиями // Вестник Северо-Западного лило сформулировать окончательный диагноз, государственного медицинского университета им. совпадающий с дооперационным [5, c. 35]. И.И. Мечникова, 2015 – №4, с. 52-57.

Обсуждение. 2. Великанова Л.И., Шафигуллина З.Р., Во-

ВЭЖХ приобрела характер протокольного ла- рохобина Н.В., Малеваная Е.В. Определение ранбораторного метода в обследовании эндокриноло- них признаков злокачественности новообразовагических больных в ряде клиник Санкт- ний надпочечников у больных с синдромом КуПетербурга [1, c. 52; 2, c. 622; 3, c. 67; 5, c. 30]. шинга в результате изучения метаболомики Однако руководящие документы Европейского стероидов мочи методом газовой хромато-массобщества эндокринологии и Европейской сети по спектрометрии // Бюллетень экспериментальной изучению опухолей надпочечников не содержат биологии и медицины, 2019 – №5, с. 621-625. требований по изучению уровней гормонов- 3. Ворохобина Н.В., Иванушко М.А., Велипредшественников, как и необходимости наблю- канова Л.И., Шустов С.Б., Шафигуллина З.Р., Лидения за пациентами с диагнозом гормонально- сицын А.А. Минералокортикоидная функция коры неактивной аденомы надпочечников при диаметре надпочечников у больных с феохромоцитомой // до 4 см [7, c. 33]. В то же время ряд исследований Вестник Северо-Западного государственного месвидетельствует о небезопасности соблюдения дицинского университета им. И.И. Мечникова, таких рекомендаций в связи с манифестацией гор- 2018 – Т. 10. № 1, с. 67-71. мональной активности у лиц молодого возраста, а 4. Молашенко Н.В., Платонова Н.М., Бельтакже высоком риске малигнизации образований у цевич Д.Г., Юкина М.Ю., Трошина Е.А. Диффепациентов старших возрастных групп [10, c. 37; ренциальная диагностика инциденталом надпо12, c. 33]. В определенной степени это согласуется чечников // Ожирение и метаболизм, 2016 – №4, с. с данными английских авторов, которые считают, 39-44.