Tekrarlayan Gebelik Kayıpları by Nobel Tip Kitabevi Ltd

TEKRARLAYAN GEBEL襤K KAYIPLARI Edit繹r

Prof. Dr. Sedat Kadanal覺

Nobel T覺p Kitabevleri

Bu kitabın, 5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri Yasası Hükümleri gereğince yazarın yazılı izni olmadan kitabın bir bölümünden alıntı yapılamaz; fotokopi yöntemiyle çoğaltılamaz; resim, şekil, şema, grafik, vb’ler kopya edilemez. Her hakkı Nobel Tıp Kitabevleri Ltd Şti’ne aittir. Bu kitabın bölümlerindeki bilimsel içerikten bölüm yazarları sorumludur. Düzenleme: Nobel Tıp Kitabevleri / Selçuk Ertürk Kapak: Selçuk Ertürk Baskı / Cilt: Nobel Matbaacılık, Hadımköy-İSTANBUL

Eşim Ayten, kızlarım Nihan ve Seda’ya

Yazarlar Editör: Prof. Dr. Sedat Kadanalı Medicalpark Göztepe Hastanesi Kompleksi

Dr. İlhan Delibaş Atatürk Üniv. Tıp Fakültesi

Doç. Dr. Murat Api Adana Numune EAH Klinik Şefi

Doç. Dr. L. Cem Demirel Ataşehir Memorial Hastanesi

Uzm. Dr. Yunus Aydın Anadolu Üniv. Tıp Fakültesi

Prof. Dr. Osman Deviloğlu Uludağ Üniv. Tıp Fakültesi

Dr. Serkan Aydoğdu Memorial Ataşehir Hastanesi

Uzm. Dr. Yasemin Doğan İstanbul Üniv. Tıp Fakültesi

Dr. Barış Ata Uludağ Üniv. Tıp Fakültesi

Dr. Murat Ekin Bakırköy Sadi Konuk EAH

Prof. Dr. Tayfun Bağış Acıbadem Üniv. Tıp Fakültesi

Dr. Nida Ergin Haseki Devlet Hastanesi

Uzm. Dr. Ercan Baştu İstanbul Üniv. Tıp Fakültesi

Doç. Dr. Mehmet Güney Süleyman Demirel Üniv. Tıp Fakültesi

Prof. Dr. Bülent Berker Ankara Üniv. Tıp Fakültesi

Prof. Dr. Recep Has İstanbul Üniv. Tıp Fakültesi

Bio. Çağrı Beyazyürek Memorial Hastanesi

Prof. Dr. Hikmet Hassa Anadolu Üniv. Tıp Fakültesi

Prof. Dr. H. Faruk Buyru İstanbul Üniv. Tıp Fakültesi

Prof. Dr. Metin İngeç Atatürk Üniv. Tıp Fakültesi

Prof. Dr. A. Serhan Cevrioğlu Sakarya Üniv. Tıp Fakültesi

Prof. Dr. Sedat Kadanalı Medicalpark Göztepe Hastane Kompleksi

Yard. Doç. Dr. Ebru Çelik İnönü Üniv. Tıp Fakültesi

Prof. Dr. Semra Kahraman Memorial Hastanesi

vi Yazarlar

Prof. Dr. Engin Oral İstanbul Üniv. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Op. Dr. Deniz Usal Acıbadem Kadıköy Hastanesi

Prof. Dr. Esat Orhon GATA Emekli Öğretim Üyesi

Dr. İbrahim Yalçın Ankara Üniv. Tıp Fakültesi

Prof. Dr. Selçuk Özden Sakarya Üniv. Tıp Fakültesi

Doç. Dr. Kayhan Yakın VKV Amerikan Hastanesi

Dr. Ayşe Seyhan Uludağ Üniv. Tıp Fakültesi

Dr. Levent Yaşar Bakırköy Sadi Konuk EAH

Prof. Dr. H. Alper Tanrıverdi Adnan Menderes Üniv. Tıp Fakültesi

Prof. Dr. Murat Yayla International Hastanesi

Prof. Dr. Bülent Urman Koç Üniv. Tıp Fakültesi

Prof. Dr. Hulusi Bülent Zeyneloğlu Başkent Üniv. Tıp Fakültesi

vii

Önsöz Tekrarlayan gebelik kayıpları hekimler için adeta bir kara kutudur. Tekrarlayan gebelik kayıplarına yol açan faktörlerin net olarak ortaya konamaması tedavisi ve takibini de güçleştirmektedir. Hızla artan bilimsel literatür tekrarlayan gebelik kayıpları hakkında geniş bir birikimi getirmiştir. Ancak bu birikim pratikteki kadın doğumcunun kafasını iyice karıştırmıştır. Bu karışıklık hastalara da yansımaktadır, zira gebelik kayıplarının nedenini merak eden hastaya net bir cevap verilememektedir. Tekrarlayan gebelik kayıplarına yol açan faktörlerin belirlenmesi ve tanısında da hekimler arasında bir fikir birliği oluşmamıştır. Patofizyolojide rolü olduğuna inanılan faktörler zaman içerisinde yapılan bilimsel çalışmalar ile değerini yitirirken yeni faktörler eklenmektedir. Bu kitap da okuyuculara bu değişimi yansıtmayı da amaçladık. Kitapta konularında tecrübeli ve birikimi olan hocaların katkıları ile tekrarlayan gebelik kayıpları bütün yönleri ile incelenmiştir. Konu ile ilgili güncel literatür verilerek klinisyenlerin kendilerini güncellemesi amaçlanmıştır. Klinisyenin tekrarlayan gebelik kayıpları konusunda merak ettiği her konuyu ayrıntılı olarak bulabileceği bir kaynak kitap oluşturulması hedeflenmiştir. Kitabın hazırlanmasında emekleri geçen tüm yazarlara bu destekleri için çok teşekkür ederim. Ülkemizde tekralayan gebelik kayıpları konusunda yayınlanmış olan bu ilk kitabın Türk tıbbına faydalı olması dileklerimle...

Prof. Dr. Sedat Kadanalı

İçindekiler 1. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Tekrarlayan Gebelik Kayıplarının Tanısı ve Epidemiyolojisi Doç. Dr. Murat Api 2. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Spontan Abortusun Genetiği Doç. Dr. Kayhan Yakın 3. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Fetal Karyotipleme Prof. Dr. Recep Has, Uzm. Dr. Yasemin Doğan 4. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Preimplantasyon Genetik Tanı (PGT) ve Comparative Genomik Hibridizasyon (CGH) Prof. Dr. Semra Kahraman, Bio. Çağrı Beyazyürek 5. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Sperm Faktörünün Rolü Prof. Dr. Esat Orhon 6. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Gebelik Kayıplarının Endokrinolojisi Prof. Dr. Tayfun Bağış, Op. Dr. Deniz Usal 7. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Progesteron Tedavisinin Yeri Doç. Dr. L. Cem Demirel, Dr. Serkan Aydoğdu 8. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 Antifosfolipid Sendromu Prof. Dr. Sedat Kadanalı

İçindekiler

9. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 Tekrarlayan Gebelik Kayıplarına Yol Açan Koagulasyon Bozuklukları Yard. Doç. Dr. Ebru Çelik, Prof. Dr. Engin Oral 10. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Trombofili Varlığında Tromboproflaksi Prof. Dr. Bülent Berker, Dr. İbrahim Yalçın

11. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143 Açıklanamayan Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Antitrombotik Tedavi Dr. Barış Ata, Prof. Dr. Bülent Urman

12. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Uterus Anomalileri Prof. Dr. Hikmet Hassa, Uzm. Dr. Yunus Aydın

13. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 Tekrarlayan Gebelik Kayıplarının İmmunobiyolojisi Doç. Dr. Mehmet Güney

14. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında İmmünoterapi Prof. Dr. H. Faruk Buyru, Uzm. Dr. Ercan Baştu

15. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 Servikal Yetmezlik Tanısı ve Serklajin Yeri Prof. Dr. A. Serhan Cevrioğlu, Prof. Dr. Selçuk Özden

16. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207 Tekrarlayan Gebelik Kayıpları Sonrası Gebelik ve Doğum Prof. Dr. Metin İngeç, Dr. İlhan Delibaş

17. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219 Tekrarlayan Gebelik Kayıpları ve İnfeksiyonlar Prof. Dr. Murat Yayla, Dr. Nida Ergin

İçindekiler

18. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 Tekrarlayan Gebelik Kayıpları Tedavi Yöntemlerinin Kanıta Dayalı Tıp Açısından Değerlendirilmesi Dr. Barış Ata, Dr. Ayşe Seyhan, Prof. Dr. Osman Deviloğlu

19. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237 Tekrarlayan Gebelik Kayıpları İnceleme Protokolleri Prof. Dr. Hulusi Bülent Zeyneloğlu

20. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245 Gebelik Kaybının Öngörülmesinde Erken Gebelik Ultrasonografisi Prof. Dr. H. Alper Tanrıverdi

21. BÖLÜM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259 Erken Gebelik Kayıplarının Sonlandırılması Dr. Levent Yaşar, Dr. Murat Ekin

. BÖLÜM

Spontan Abortusun Genetiği Doç. Dr. Kayhan Yakın

Gebelik kaybı sebebiyle hekimin karşısına gelen bir çiftin ilk sorusu kaybın hangi sebep ile gerçekleştiği sorusudur. Tıbbi veriler, erken gebelik kayıplarının çoğundan embriyo veya fetusa ait kromozom anomalilerinin sorumlu olduğunu göstermektedir. Keza pek çok kromozomal anomalili embriyo genetik açıdan incelenebilecek seviyeye ulaşmadan biokimyasal abortus olarak kaybedilmektedir. Bununla birlikte hücre kültürü ve konvansiyonel sitogenetik esasına dayanan karyotip analizleri fetusun genetik yapısını tanımlamakta yetersiz kalmaktadır. Floresan in situ hibridizasyon (FISH) veya komperatif genomik hibridizasyon (CGH) gibi yeni analiz tekniklerinin devreye girmesi ile erken gebelik kayıplarının %75’inde kromozom anomalilerinin sorumlu olduğu görülmektedir (Fritz 2001, Philipp 2003).

Abort materyallerine ait genetik incelemeler, ilk trimester gebelik kayıplarının yaklaşık %50’sinde, ikinci trimester kayıplarının %30’unda ve ölüdoğumların %3’ünde kromozom anomalilerinin saptandığını göstermekte, ancak gerçek oranların bu değerlerden daha yüksek olduğu düşünülmektedir (Hassold 1985, Warburton 1987, Boue 1975, Guerneri 1987, Simpson 1980).

35 yaş ve üzerindeki tekrarlayan erken gebelik kaybı (TEGK) olgularında fetal kromozom anomalileri daha sık görülmektedir (Stephenson 2002, Stern 1996, Ogasawara 2000). Anne yaşının 35’in altında olması, yüksek sayıda gebelik kaybı ve daha önce

2. Bölüm

normal karyotipe sahip bir fetus kaybı hikayesi, kromozom anomalisine bağlı kayıp olasılığı azalmaktadır (Warburton 1987, Carp 2001, Ogasawara 2000, Stephenson 2002, Marquard 2010, Jaslow 2010).

Genetik kaynaklı sebep riskini azaltan faktörler • Genç maternal yaş • Çok sayıda tekrarlayan gebelik kaybı • Daha önce normal karyotipe sahip bir abortus hikayesi

Abort materyallerinde saptanan kromozom anomalilerinin %90’ından fazlası sayısal anomalilerdir. Kalan kısmı ise translokasyon veya inversiyon gibi yapısal anomaliler ve mozaisizm oluşturmaktadır (Fritz 2001, Phillipp 2003). Anöploidiler arasında en sık görüleni trizomiler olup tüm anöploidilerin %52 kadarını oluşturur. En sık olarak trizomi 16 görülmekte olup bunu sırasıyla 13, 18 ve 21 numaralı kromozomların trizomileri izlemektedir. Monozomi tüm anöploidilerin %18’ini oluşturur. En sık X kromozomu monozomisi görülür. Triploidiler anöploidilerin %17’sini, mozaisizm ise %13’ünü oluşturur. En sık görülen mozasizim ise 45X/46XX mozaik yapısıdır (Kiwi 2006). TEGK olguları ile genel populasyon arasında maternal yaş ve gestasyonel yaş da dikkate alındığında, kromozom anomalilerinin tipleri açısından bir fark olmadığı gözlenmiştir (Stephenson 2002).

Fetusun bir kromozom anomalisine sahip olmasının iki sebebi olabilir. Birincisi sağlıklı bir gamet ile anöploid bir gametin birleşmesi, ikincisi ise iki sağlıklı gametin

Spontan Abortusun Genetiği

birleşmesi sırasında veya embriyogenez sürecinde meydana gelen “non-dysjunction” nedeniyle kromozomların dengesiz olarak dağılım göstermesidir. Fetusta anöploidi riskini attıran faktörler İleri maternal yaş Mayotik iplikçik oluşumunu ve fonksiyonunu kontrol eden bazı hücresel mekanizmalarda ileri anne yaşına bağlı ortaya çıkan değişikliklerin, bu yapının instabilitesine veya yıkımına yol açarak anöploid oositlerin gelişimine zemin hazırladığını gösteren çok sayıda kanıt bulunmaktadır (Pellestor 2003, Kuliev 2003, Nasmyth 2001, Volarcik 1998). 35 yaşından önce %10’un altında olan oosit anöploidi oranının 40 yaş civarında %40’a, 43 yaş civarında %50’ye ve 45 yaşından sonra %100’e yakın seviyelere çıktığı iddia edilmektedir (Pellestor 2003). Bu bilgiler ileri yaş ile birlikte görülen gebelik kaybı olasılığındaki artış ve bu olgularda abort materyallerinde görülen yüksek kromozom anomalisi sıklılığı ile de örtüşmektedir (Maroulis 1991, Hassold 1985, Warburton 1987, Kuliev 2003). Keza trizomilerin çoğu maternal mayoz bölünme hataları ve oosit anöploidisi ile ilişkililendirilmektedir (Hassold 2001). Erken yaşta düşük over rezervi Tekrarlayan erken gebelik kaybı yaşayan kadınların bazılarında altta yatan sebebin azalmış over rezervi olduğu düşünülebilir (Trout 2000, Hofmann 2000). İzah edilemeyen TEGK olgularında over rezervi testlerinin, normal populasyonla kıyaslandığında daha yüksek oranda anormal olarak saptanması dikkat çekicidir (Hofmann 2000). Bu bulgular, yaştan bağımsız olarak, follikül havuzun azaldığı durumlarda gebelik kaybı riskinin arttığını göstermektedir (Maroulis 1991, Hassold 1985, Warburton 1987, Levi 2001). Bu risk artışı, hastalık veya cerrahi nedeniyle over rezervini yitiren kadınlar için de geçerlidir. Trizomik bir fetusa sahip olan bir kadının yaşıtlarına oranla daha erken yaşta menopoza girdiği bildirilmiştir (Kline 2000). Over rezervinin değerlendirilmesi, TEGK olgularında prognoz açısından bilgilendirme yönünde fayda sağlayacak bir yöntemdir.

! Yaştan bağımsız olarak, bazal FSH değeri yüksek olan kadınlarda Down sendromu riskinin artmış olduğu gösterilmiştir (van Montfrans 1999).

Sperm kaynaklı anöploidi Fetustaki kromozomal anomali her zaman oositten değil bazen anöploid bir spermden de kaynaklanabilir. İzah edilemeyen TEGK yaşayan çiftlerde erkeklerin sperm analizlerinde anormal sperm morfolojisi, anöploidi ve DNA fragmantasyonu oranlarının daha yüksek

2. Bölüm

olduğu görülmektedir (Carrell 2003, Rubio 1999, Egozcue 2000, Shi 2001). Sperm anöploidi oranı, ilerleyen yaşla birlikte hafifçe artmakta (Egozcue 2003, Shi 2000). Tüm bu bulgular kötü sperm kalitesinin de TEGK üzerinde etkili olduğunu göstermektedir. Ne var ki oositten kaynaklı problemlerin yanında sperm kaynaklı olanların oranı oldukça düşük kalmaktadır.

Yaşlı bir erkekle evli kadınlarda gebelik kayıpları, genç bir erkekle evli olan kadınlara göre daha yüksek oranda görülmektedir (Slama 2003).

Seçici X kromozom inaktivasyonu Anne ve babadan gelen X kromozomlarından birisi random olarak inaktive edildiği ve bu şekilde çift X kromozomundan kaynaklanan X’e bağlı gen dozu dengelendiği bilinmektedir. Bu olgularda özellikle tercihli olarak bir tip X kromozomunun (ya özellikle anne ya da baba kaynaklı) inaktivasyonu dikkati çekmektedir. Kriptik X kromozomu anomalilerinde (dengeli X-otozom translokasyonu, X kromozom mikrodelesyonları), gen mutasyonu veya genomik imprinting hatalarında, tercihli olarak anomalili X kromozomunun inaktive olduğu görülmektedir (Li 2002).

Çalışmalarda fertil kontrol grubunda %5.6 olarak saptanan X kromozom inaktivasyonunun, TEGK olgularında %16.7’i olduğu gösterilmiştir (Uehara 2001).

Parental kromozom anomalisi taşıyıcılığı i. Translokasyonlar TEGK olgularının yaklaşık %6-7’sinde dengeli translokasyon taşıyıcılığı görülür. Bunların üçte biri Robertsonian, üçte ikisi ise resiprokal translokasyonlardır. Dengeli resiprokal translokasyonlarda, iki farklı otozomal kromozoma ait birer parça karşılıklı olarak yer değiştirmiştir. Dengeli bir Robertsonian tipi translokasyonda ise iki akrosentrik kromozom (13, 14, 15, 21 ve 22 numaralı kromozomlar) sentromerlerinden birleşerek, kısa kollarının kaybı sonrasında, uzun kolların füzyonu ile tek bir kromozom oluşturular. Her iki durumda da taşıyıcı genetik açıdan dengeli, fenotipik olarak da normaldirler. Ancak denge, spermatogenez veya oogenez sırasında bozulur ve mayotik segregasyondaki düzensizlik nedeniyle gametler dengeli veya dengesiz bir kromozom yapısına sahip olabilirler. Kromozomların mayotik bölünme sırasında nasıl bir segregasyon göstediklerine göre gamet, kromozomal olarak normal (etkilenmiş iki kromozomun sadece normal olan kopyalarını içeren), anormal ama dengeli (etkilenmiş iki kromozomun translokasyon taşıyanlarını içeren) veya anormal ve dengesiz (etkilenmiş iki kromozomun çift kopyasına sahip olan veya bu kromozomları tamamen kaybeden) bir yapıya sahip ola-

Spontan Abortusun Genetiği

bilir. Kromozomal olarak dengesiz bir gamet, sağlıklı bir diğer gamet ile birleştiğinde oluşan genetik yapı ya trizomik ya da monozomik olacak, çok büyük olasılıkla da erken dönemde gebelik kaybı olarak karşımıza çıkacaktır (Gardner 1996). Teorik olarak bir resiprokal translokasyon taşıyıcısının oluşturacağı dört gametten birinin normal, diğer birinin anormal ve dengeli, kalan ikisinin ise anormal ve dengesiz olması beklenir. Bu durumda oluşacak gebeliklerin %50’sinin normal veya dengeli bir anomaliye sahip olacağı, diğer %50’sinin ise düşükle veya anomalili bir doğumla sonuçlanması beklenebilir. Bu oranlar Robertsonian translokasyonlarında değişiklik göstermekte, taşıyıcısının oluşturacağı altı gametten birinin normal, diğer birinin anormal ve dengeli, kalan dördünün ise anormal ve dengesiz olması beklenmektedir. Yani gebeliklerin üçte birinde normal veya dengeli bir kromozom yapısı gözlenecek, üçte