Çocuk Endokrinolojisi by Nobel Tip Kitabevi Ltd

ÇOCUK

ENDOKRİNOLOJİSİ Editörler

Prof. Dr. Peyami Cinaz

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara

Prof. Dr. Ayşehan Akıncı

İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Diyabet Bilim Dalı, Malatya

Prof. Dr. Bumin N. Dündar

İzmir Katip Çelebi Üniversitesi, Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir

Prof. Dr. Feyza Darendeliler

İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi Büyüme - Gelişme ve Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul

Prof. Dr. Behzat Özkan

İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul

Doç. Dr. Ayhan Abacı

Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir

Doç. Dr. Teoman Akçay

Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Bölümü, İstanbul

NOBEL TIP KİTABEVLERİ

© 2014 Nobel Tıp Kitabevleri Tic. Ltd. Şti. ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİ Editörler Prof. Dr. Peyami Cinaz - Prof. Dr. Feyza Darendeliler Prof. Dr. Ayşehan Akıncı - Prof. Dr. Behzat Özkan Prof. Dr. Bumin N. Dündar - Doç. Dr. Ayhan Abacı Doç. Dr. Teoman Akçay ISBN: 978-605-335-011-8 ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİ VE DİYABET DERNEĞİ YAYINLARI-IV 5846 ve 2936 sayılı Fik ir ve Sanat Eserleri yasası hükümleri gereğince herhangi bir bölümü, resmi veya yazısı, yazarların ve yayınlayıcısının yazılı izni alınmadan tekrarlanamaz, basılamaz, kopyası çık arılamaz, fotokopisi alınamaz veya kopya anlamı taşıyabilecek hiçbir işlem yapılamaz.. “Metin içerisinde geçen alıntı yapılmış resim ve şekiller ile ilgili izin durumu bölüm yazarlarının sorumluluğu altındadır. Bu konu ile ilgili ileride doğabilecek hukuki bir sorundan derneğimiz sorumlu değildir”

Yayımcı : Nobel Tıp Kitabevleri Tic. Ltd. Şti. Millet Cad. No:111 34104 Fatih-İstanbul Yayımcı Sertifika No : 15710 Baskı / Cilt : No-bel Matbaacılık San. Tic. Ltd. Şti. Kurtini Mevki, General Şükrü Kanatlı Cad. Ömerli - Hadımköy - İstanbul Matbaa Sertifika No : 12565 Sayfa Tasarımı - Düzenleme : Nobel Tıp Kitabevleri, Hakkı Çakır Metin Düzeltme : Doç. Dr. Teoman Akçay Kapak Tasarım : Hakkı Çakır Baskı Tarihi : Eylül 2013 - İstanbul

NOBEL TIP KİTABEVLERİ TİC. LTD. ŞTİ. MERKEZ - ÇAPA Millet Cad. No:111 Çapa-İstanbul Tel: (0212) 632 83 33 Faks: (0212) 587 02 17 CERRAHPAŞA Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Karşısı Park içi Cerrahpaşa-İstanbul Tel: (0212) 586 17 58 KADIKÖY Rıhtım Cad. Derya İş Merkezi No: 7 Kadıköy-İstanbul Tel: (0216) 336 60 08

ANKARA Sağlık Sokak No:17/C Çankaya (Sıhhiye) Tel: (0312) 434 10 87 ANTALYA Meltem Mahallesi Dumlupınar Bulvarı Başkent Sit. B Blok. No: 4 Meltem Tel: (0242) 238 15 55 BURSA Sakarya Mah. Bahriye Üçok Cad. Menekşe Sok. No: 21/18 Görükle, Nilüfer Tel: (0224) 224 60 21 DİYARBAKIR Kurt İsmail Paşa 2. Sokak No: 12/C Ofis Tel: (0412) 228 93 93 ELAZIĞ Yahya Kemal Cad. Üniversite Mah. No: 36/B Tel: (0424) 233 43 43 İZMİR Kazım Dirik Mahallesi, 186 Sokak No: 21/B Bornova Tel: (0232) 343 10 50 SAMSUN Ulugazi Mah. 19 Mayıs Bulvarı 16/6 Tel: (0362) 435 08 03

ÖNSÖZ

Değerli Meslektaşlarım, Türkiye’deki tıp öğrencileri, araştırma görevlileri ve endokrin ihtisası yapan hekim arkadaşlarımız olmak üzere tüm tıp camiasına çok faydalı olacağına inanıyorum. Kitabımızın basılmasında büyük katkıları olan başta yazar olarak yer almış değerli hocalarımız ve editör arkadaşlarımız olmak üzere emeği geçen herkese derneğimiz yönetim kurulu adına teşekkür ediyorum. Yazıların düzenlenmesi aşamasında özverili çalışmalarıyla katkıda bulunan Doç. Dr. Teoman AKÇAY’a ayrıca teşekkürlerimi sunarım. Çocuk endokrinolojisi ailesinin başarılı ve özverili çalışmalarının devamı dileğiyle hepinize sevgi ve saygılarımı sunuyorum.

Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet Derneği’nin yayınladığı ilk kitap olan “Pediatrik Endokrinoloji” kitabı 2003 yılında basılmış ve bu güne kadar endokrin alanında ihtiyacı karşılamıştır. Geçen süreçte tıp bilimindeki hızlı ilerlemelere paralel olarak çocuk endokrinoloji biliminde de hızlı gelişmelere tanık olduk. Bu nedenle çocuk endokrinolojisi konularında yeni bilgilerle güncellenmiş ve zenginleştirilmiş, geçen süreçte çocuk endokrinolojisi konularındaki yeni gelişmelerin de eklendiği bir kitabın çıkarılması kaçınılmaz oldu. Bu amaçla hazırlayıp basımını gerçekleştirdiğimiz “Çocuk Endokrinolojisi” isimli yeni kitabımızı uzun süren çalışmalarımızın sonucunda sizlerle buluşturmanın mutluluğunu yaşıyoruz. Yeni kitabın başta

Prof. Dr. Peyami Cinaz Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet Derneği Başkanı

İÇİNDEKİLER ¢ BÖLÜM 1 MOLEKÜLER ENDOKRİNOLOJİ . . . . . . . . . . . . . 1 Prof. Dr. A. Kemal Topaloğlu

¢ BÖLÜM 6 NORMAL PUBERTE VE PUBERTE BOZUKLUKLARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137

BÖLÜM 2 HORMON ÖLÇÜMÜNDE TEMEL LABORATUVAR TEKNİKLER VE ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİ PRATİĞİNDE KULLANIMI . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Doç. Dr. Tülay Güran, Prof. Dr. Abdullah Bereket

¢ BÖLÜM 6.1 PUBERTE FİZYOLOJİSİ . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 Prof. Dr. Gönül Öcal, Prof. Dr. Zeynep Şıklar

¢ BÖLÜM 6.2 ERKEN PUBERTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 Prof. Dr. Gönül Öcal

¢ BÖLÜM 3 NORMAL BÜYÜME VE BÜYÜME BOZUKLUKLARI 19

¢ BÖLÜM 6.3 HİPOGONADİZM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 Prof. Dr. Pelin Bilir

¢ BÖLÜM 3.1 NORMAL BÜYÜME . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Prof. Dr. Rüveyde Bundak, Prof. Dr. Olcay Neyzi

¢ BÖLÜM 3.2 BÜYÜME BOZUKLUKLARI . . . . . . . . . . . . . . . 31 Prof. Dr. Hülya Günöz ¢ BÖLÜM 4 NORMAL CİNSİYET GELİŞİMİ VE CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI . . . . . . . . . 77

¢ BÖLÜM 8 HİRSUTİZM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 Prof. Dr. Filiz Tütüncüler

¢ BÖLÜM 4.1 NORMAL CİNSİYET GELİŞİMİ . . . . . . . . . . . . . 79 Prof. Dr. Zeynep Şıklar ¢

BÖLÜM 7 ADOLESAN DÖNEMİ ENDOKRİN SORUNLARI . 179 Prof. Dr. Olcay Evliyaoğlu, Prof. Dr. Müjgan Alikaşifoğlu, Prof. Dr. Atilla Büyükgebiz, Prof. Dr. Oya Ercan

¢ BÖLÜM 9 ADRENAL HASTALIKLAR . . . . . . . . . . . . . . . 211

BÖLÜM 4.2 CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARINA GENEL YAKLAŞIM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 Prof. Dr. Gönül Öcal

¢ BÖLÜM 4.3 46,XX CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI . . . . . 97 Prof. Dr. Merih Berberoğlu

BÖLÜM 9.1 ADRENAL KORTEKS VE FONKSİYONLARI . . . . 213 Prof. Dr. M. Orhun Çamurdan, Doç. Dr. Ediz Yeşilkaya

¢ BÖLÜM 9.2 KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ . . . . . . . . 223 Prof. Dr. Peyami Cinaz, Doç. Dr. Fatma Demirel

¢ BÖLÜM 4.4 46,XY CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI . . . . 107 Prof. Dr. Zehra Aycan, Doç. Dr. Semra Çetinkaya

¢ BÖLÜM 9.3 ADRENAL YETMEZLİK . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 Doç. Dr. Fatma Demirel, Prof. Dr. Aysun Bideci

¢ BÖLÜM 5 İNMEMİŞ TESTİS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 Prof. Dr. Bumin N. Dündar, Doç. Dr. Özgür Pirgon

¢ BÖLÜM 9.4 CUSHİNG SENDROMU . . . . . . . . . . . . . . . . . 257 Doç. Dr. Mehmet Emre Taşcılar VII

VIII

İçindekiler

¢ BÖLÜM 10 ADRENAL MEDULLA HASTALIKLARI . . . . . . . 267 Prof. Dr. İlknur Arslanoğlu ¢ BÖLÜM 11 YENİDOĞANDA ENDOKRİN TARAMA TESTLERİ . 277 ¢

BÖLÜM 11.1 KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ YENİDOĞAN TARAMASI . . . . . . . . . . . . . . . 279 Prof. Dr. Ayşenur Ökten, Dr. Fatma Çavuşoğlu

BÖLÜM 11.2 YENİDOĞANLARDA DOĞUMSAL HİPOTİROİDİ TARAMASI . . . . . . . . . . . . . . . 283 Doç. Dr. Gülay Karagüzel

BÖLÜM 12 ENDOKRİN HİPERTANSİYON . . . . . . . . . . . . . 293 Prof. Dr. Mehmet Emre Atabek, Uzm. Dr. Beray Selver Eklioğlu

¢ BÖLÜM 13 TİROİD HASTALIKLARI . . . . . . . . . . . . . . . . 301 ¢

BÖLÜM 13.1 ÇOCUKLUK VE ADOLESAN DÖNEMİNDE TİROİD HASTALIKLARI . . . . . . . . . . . . . . . . 303 Prof. Dr. E. Nazlı Gönç

¢ BÖLÜM 13.2 HİPOTİROİDİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 Doç. Dr. Nesibe Andıran ¢

BÖLÜM 13.3 HİPERTİROİDİZM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335 Prof. Dr. E. Nazlı Gönç, Prof. Dr. Ayfer Alikaşifoğlu

BÖLÜM 13.4 GUATR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345 Prof. Dr. E. Nazlı Gönç, Prof. Dr. Nurgün Kandemir

¢ BÖLÜM 13.5 İYOT VE İYOT EKSİKLİĞİ . . . . . . . . . . . . . . . . 355 Prof. Dr. Mehmet Keskin, Prof. Dr. Mustafa Kendirci ¢ BÖLÜM 13.6 TİROİD NODÜLLERİ VE KANSERLERİ . . . . . . . 361 Prof. Dr. Alev Özön, Prof. Dr. E. Nazlı Gönç

¢ BÖLÜM 14 OBEZİTE VE METABOLİK SENDROM . . . . . . . . 369 ¢ BÖLÜM 14.1 OBEZİTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371 Prof. Dr. Ayşehan Akıncı ¢ BÖLÜM 14.2 METABOLİK SENDROM . . . . . . . . . . . . . . . . 381 Prof. Dr. Betül Ersoy ¢ BÖLÜM 15 ÇOCUK VE ADOLESANLARDA DİABETES MELLİTUS . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395 ¢

BÖLÜM 15.1 ÇOCUK VE ADOLESANLARDA DİABETES MELLİTUSUN TANIMI VE SINIFLANDIRILMASI . 397 Uzm. Dr. Doğuş Vurallı, Prof. Dr. Nurgün Kandemir

¢ BÖLÜM 15.2 TİP 1 DİABETES MELLİTUS . . . . . . . . . . . . . . 399 Uzm. Dr. Doğuş Vurallı, Prof. Dr. Nurgün Kandemir ¢ BÖLÜM 15.3 TİP 2 DİABETES MELLİTUS . . . . . . . . . . . . . . 453 Prof. Dr. Alev Özön ¢

BÖLÜM 15.4 BETA HÜCRE FONKSİYONLARININ GENETİK BOZUKLUKLARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 461 Prof. Dr. E. Nazlı Gönç

¢ BÖLÜM 15.5 NEONATAL DİYABET . . . . . . . . . . . . . . . . . . 465 Prof. Dr. Ayfer Alikaşifoğlu ¢ BÖLÜM 15.6 DİYABETİN DİĞER NEDENLERİ . . . . . . . . . . . 471 Prof. Dr. Ayfer Alikaşifoğlu ¢ BÖLÜM 16 HİPOGLİSEMİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 473 Doç. Dr. Cengiz Kara, Prof. Dr. Murat Aydın ¢

BÖLÜM 17 ÇOCUKLUK ÇAĞINDA LİPİD BOZUKLUKLARI VE TEDAVİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 517 Prof. Dr. Şükrü Hatun

İçindekiler ¢ BÖLÜM 18 KALSİYUM-FOSFOR METABOLİZMASI VE VİTAMİN D İLE İLİŞKİLİ HASTALIKLAR . . . . . . . 525 ¢

BÖLÜM 18.1 NORMAL KALSİYUM, FOSFOR VE MAGNEZYUM METABOLİZMASI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527 Prof. Dr. Yaşar Cesur

¢ BÖLÜM 18.2 HİPOKALSEMİ-HİPERKALSEMİ . . . . . . . . . . . 535 Prof. Dr. Yaşar Cesur ¢ BÖLÜM 18.3 D VİTAMİNİ METABOLİZMASI . . . . . . . . . . . . 573 Prof. Dr. Behzat Özkan ¢

BÖLÜM 18.4 SERUM VİTAMİN D DÜZEYİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 579 Prof. Dr. Behzat Özkan

¢ BÖLÜM 18.5 VİTAMİN D’NİN KEMİK DOKU DIŞI ETKİLERİ . . . 583 Prof. Dr. Behzat Özkan ¢ BÖLÜM 18.6 RİKETS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595 Prof. Dr. Zerrin Orbak ¢ BÖLÜM 18.7 RİKETSİN NADİR FORMLARI . . . . . . . . . . . . . 603 Doç. Dr. Hakan Döneray ¢

BÖLÜM 18.8 VİTAMİN D İNTOKSİKASYONU . . . . . . . . . . . 611 Prof. Dr. Behzat Özkan, Uzm. Dr. Atilla Çayır, Prof. Dr. Zerrin Orbak

BÖLÜM 19 ÇOCUKLUK ÇAĞINDA OSTEOPOROZ . . . . . . . 617 Prof. Dr. Şükran Darcan, Doç. Dr. Ceyhun Dizdarer, Prof. Dr. Damla Gökşen

¢ BÖLÜM 20 SU METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI . . . . . . . 633 Prof. Dr. Ömer Tarım ¢ BÖLÜM 21 OTOİMMÜN POLİGLANDÜLER SENDROMLAR . 647 Prof. Dr. Sema Akçurin, Prof. Dr. İffet Bircan

BÖLÜM 22 ÇOCUK VE ADOLESANLARDA HİPOFİZER TÜMÖRLER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 657 Prof. Dr. Enver Şimşek

¢ BÖLÜM 23 MEN SENDROMLARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . 689 ¢ BÖLÜM 23.1 MULTİPL ENDOKRİN NEOPLAZİ TİP 1 . . . . . . . 691 Prof. Dr. Sibel Tulgar Kınık ¢ BÖLÜM 23.2 MULTİPL ENDOKRİN NEOPLAZİ TİP 2 . . . . . . . 697 Prof. Dr. Ayça Törel Ergür ¢

BÖLÜM 24 ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİNDE SIK GÖRÜLEN GENETİK SENDROMLAR . . . . . . . . . . . . . . . 703 Doç. Dr. Nihal Hatipoğlu, Prof. Dr. Selim Kurtoğlu

¢ BÖLÜM 25 TURNER SENDROMU . . . . . . . . . . . . . . . . . 719 Prof. Dr. Abdullah Bereket ¢ BÖLÜM 26 İSKELET DİSPLAZİLERİ . . . . . . . . . . . . . . . . 731 Doç. Dr. Yasemin Alanay ¢

BÖLÜM 27 KANSER TEDAVİSİNİN ENDOKRİN KOMPLİKASYONLARI . . . . . . . . . . . . . . . . . 741 Doç. Dr. Semra Çetinkaya

¢ BÖLÜM 28 ENDOKRİN BOZUCULAR . . . . . . . . . . . . . . . 753 ¢

BÖLÜM 28.1 ENDOKRİN BOZUCULAR: GENEL ÖZELLİKLER VE YAKLAŞIM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 755 Prof. Dr. İsmet Çok

BÖLÜM 28.2 ENDOKRİN BOZUCULARIN PUBERTAL GELİŞİME ETKİLERİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 771 Prof. Dr. Atilla Büyükgebiz

BÖLÜM 28.3 ENDOKRİN BOZUCULAR: PUBERTE DIŞINDA DİĞER SİSTEMLER VE ORGANLAR ÜZERİNE ETKİLERİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 779 Prof. Dr. Feyza Darendeliler

X ¢

İçindekiler BÖLÜM 29 ENDOKRİN HASTALIKLARDA PERİOPERATİF YAKLAŞIMLAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 787 Doç. Dr. Ayhan Abacı, Uzm. Dr. Gönül Çatlı, Prof. Dr. Ece Böber

¢ BÖLÜM 30 ENDOKRİN TESTLER, DİNAMİK TESTLER . . . . . 799 Bölüm Editörü: Prof. Dr. Nurçin Saka ¢ BÖLÜM 30.1 HİPOFİZ FONKSİYON TESTLERİ . . . . . . . . . . . 801 Doç. Dr. Ayla Güven ¢

BÖLÜM 30.2 BÜYÜME HORMONU VE İNSÜLİN BENZERİ BÜYÜME FAKTÖRÜ-1 EKSENİ . . . . . . . . . . . . 815 Doç. Dr. Pınar İşgüven

¢ BÖLÜM 30.3 ORAL GLUKOZ TOLERANS TESTİ (OGTT) . . . . . 819 Uzm. Dr. Metin Yıldız ¢ BÖLÜM 30.4 ADRENAL DİNAMİK TESTLER . . . . . . . . . . . . 823 Prof. Dr. Nurçin Saka ¢

BÖLÜM 30.5 HCG (İNSAN KORİYONİK GONADOTROPİN) UYARI TESTİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 827 Prof. Dr. Firdevs Baş

BÖLÜM 31 ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİNDE NORMALLER VE REFERANSLAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 833 Doç. Dr. Hasan Önal, Doç. Dr. Erdal Adal, Prof. Dr. Oya Ercan

¢ DİZİN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 947

YAZARLAR * Prof. Dr. Sema Akçurin Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Antalya

Prof. Dr. Aysun Bideci Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara

Prof. Dr. Ayşehan Akıncı İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Diyabet Bilim Dalı, Malatya

Prof. Dr. Pelin Bilir Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara

Prof. Dr. Ayfer Alikaşifoğlu Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara

Prof. Dr. İffet Bircan Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Antalya

Prof. Dr. Müjgan Alikaşifoğlu İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Adolesan Bilim Dalı, İstanbul

Prof. Dr. Ece Böber Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir

Prof. Dr. İlknur Arslanoğlu Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Düzce

Prof. Dr. Rüveyde Bundak İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul

Prof. Dr. Mehmet Emre Atabek Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Konya

Prof. Dr. Atilla Büyükgebiz Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul

Prof. Dr. Zehra Aycan Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara

Prof. Dr. M. Orhun Çamurdan Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara

Prof. Dr. Murat Aydın Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Samsun

Prof. Dr. Yaşar Cesur Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul

Prof. Dr. Firdevs Baş İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Büyüme-Gelişme ve Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul

Prof. Dr. Peyami Cinaz Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. İsmet Çok Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi F. Toksikoloji Anabilim Dalı, Ankara

Prof. Dr. Merih Berberoğlu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara

Prof. Dr. Şükran Darcan Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, İzmir

Prof. Dr. Abdullah Bereket Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul *İsimler ünvan ve soyadı alfabetiğine göre sıralanmıştır.

XII

Yazarlar

Prof. Dr. Feyza Darendeliler İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Büyüme - Gelişme ve Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Bumin N. Dündar İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir Prof. Dr. Oya Ercan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Ayça Törel Ergür Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Betül Ersoy Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Manisa Prof. Dr. Olcay Evliyaoğlu İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Damla Gökşen Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, İzmir Prof. Dr. E. Nazlı Gönç Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Hülya Günöz İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Emekli Öğretim Üyesi, İstanbul Prof. Dr. Şükrü Hatun Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Diyabet Bilim Dalı, Kocaeli Prof. Dr. Nurgün Kandemir Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Mustafa Kendirci Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, Kayseri Prof. Dr. Mehmet Keskin Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Gaziantep

Prof. Dr. Sibel Tulgar Kınık Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Selim Kurtoğlu Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Kayseri Prof. Dr. Olcay Neyzi İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Emekli Öğretim Üyesi, İstanbul Prof. Dr. Gönül Öcal Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Ayşenur Ökten Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Trabzon Prof. Dr. Zerrin Orbak Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Erzurum Prof. Dr. Behzat Özkan İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Alev Özön Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Nurçin Saka İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Büyüme - Gelişme ve Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Enver Şimşek Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Eskişehir Prof. Dr. Zeynep Şıklar Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Ömer Tarım Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Bursa Prof. Dr. A. Kemal Topaloğlu Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Adana

Yazarlar

Prof. Dr. Filiz Tütüncüler Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Edirne Doç. Dr. Ayhan Abacı Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir Doç. Dr. Erdal Adal İstanbul Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul Doç. Dr. Yasemin Alanay Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Genetik Bilim Dalı, İstanbul Doç. Dr. Nesibe Andıran Sağlık Bakanlığı Keçiören Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Endokrinoloji Kliniği, Ankara Doç. Dr. Semra Çetinkaya Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara Doç. Dr. Fatma Demirel Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim Araştırma Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Kliniği, Ankara Doç. Dr. Ceyhun Dizdarer Sağlık Bakanlığı Dr. Behçet Uz Çocuk Hastanesi, İzmir Doç. Dr. Hakan Döneray Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, Erzurum

XIII

Doç. Dr. Pınar İşgüven Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Kliniği, İstanbul Doç. Dr. Cengiz Kara Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Samsun Doç. Dr. Gülay Karagüzel Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Trabzon Doç. Dr. Hasan Önal Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Metabolizma Bölümü, İstanbul Doç. Dr. Özgür Pirgon Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Isparta Doç. Dr. Mehmet Emre Taşcılar GATA Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Doç. Dr. Ediz Yeşilkaya GATA Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Uzm. Dr. Gönül Çatlı Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir Uzm. Dr. Atilla Çayır Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Erzurum Uzm. Dr. Beray Selver Eklioğlu Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Konya

Doç. Dr. Tülay Güran Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul

Uzm. Dr. Doğuş Vurallı Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara

Doç. Dr. Ayla Güven Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Kliniği, İstanbul

Uzm. Dr. Metin Yıldız Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Kliniği, İstanbul

Doç. Dr. Nihal Hatipoğlu Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Kayseri

Dr. Fatma Çavuşoğlu Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Trabzon

KISALTMALAR ACTH

Adrenokortikotropik hormon

ADA

Amerikan Diyabet Birliği (Derneği)

AHO

Albright’ın herediter osteodistrofisi

AIRE

Otoimmün regülatör

AMH

Anti müllerian hormon

Büyüme hormonu

BOS

Beyin omurilik sıvısı

BPES

Blefarofimozis-epikantus sendromu

BWS

Beckwith-Wiedemann sendromu

CBG

Cinsiyet gelişim bozuklukları

DAS

Duygusal açlık sendromu

DAX

Dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia

DDDBT

Düşük doz deksametazon baskılama testi

DES

Dietilstilbesterol

DHT

Dihidrotestosteron

DIC

Yaygın damariçi pıhtılaşması

Diabetes melllitus

DUK

Disfonksiyonel uterus kanaması

EGF

Endotelyal büyüme faktörü

FAH

Fonksiyonel adrenal hiperandrojenizm

FGF

Fibroblast büyüme faktörü

FHH

Ailesel hipokalsiürik hiperkalsemi

FOH

Fonksiyonel ovaryen hiperandrojenizm

GDH

Glikojen depo hastalığı

GEP

Gerçek erken puberte

GLUT

Glukoz taşıyıcısı

hCG

İnsan koriyonik gonadotropin

HFİ

Herediter fruktoz intoleransı

HPLC

Yüksek performanslı likit kromatografisi

IDF

Uluslararası Diyabet Federasyonu

İHH

İdiyopatik infantil hiperkalsemi

İM

İntramusküler

İUBG

İntrauterin büyüme geriliği

İV

İntravenöz

IDD KARS KİBAS KMD, KMY KMİ KT MEN MRG MTC MTP NAFLD NHANES NSD NSHPT PHP PKOS POMC PPHP PRL PTTG PWS ROS RT SD SDS SED SF SHBG SOD SYA TNF VEGF VKİ WHO YEP XV

İyot eksikliği hastalıkları Komplet androjen rezistans sendromu Kafa içi basınç artışı sendromu Kemik mineral dansitesi, Kemik mineral yoğunluğu Kemik mineral içeriği Kemoterapi Multipl endokrin neoplazi Manyetik rezonans görüntüleme Medüller tiroid karsinomu Mitokondriyal trifonksiyon protein Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı National Health and Nutrition Examination Survey Nörosekretuar disfonksiyon Neonatal ağır primer hiperparatiroidizm Psödohipoparatiroidi Polikistik over sendromu Proopiomelanokortin Psödopsödohipoparatiroidi Prolaktin Pitüiter tümör transforme edici gen Prader-Willi sendromu Reaktif oksijen türleri Radyoterapi Standart deviyasyon (sapma) Standart sapma skoru Spondiloepifizyal displazi Steroidojenik faktör Seks hormonu bağlayıcı globulin Septo-optik displazi Serbest yağ asitleri Tümör nekrozis faktör Vasküler endotelyal büyüme faktörü Vücut kitle indeksi Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Yalancı erken puberte

BÖLÜM 1

MOLEKÜLER ENDOKRİNOLOJİ Prof. Dr. A. Kemal Topaloğlu

Pediatrik endokrinolojik hastalıkların birçoğunda etiyolojide genetik önemli bir yer tutar. Son 10-20 yılda moleküler genetikteki hızlı gelişmeler, genetik bozuklukların endokrin hastalıkların gelişimindeki rolünü daha net görülebilir hale getirmiştir. Bu gelişmelerle birlikte, endokrinolojideki temel paradigma klasik fizyolojiden moleküler genetiğe doğru evrilmektedir. Endokrin belirti ve bulguların değerlendirilmesinde genetik danışma temelli sistematik bir yaklaşım takınılmalıdır. Ülkemizde batılı ülkelerle karşılaştırılamayacak derecede yüksek (%20-25’e karşı <0.1) düzeyde olan akraba evlilikleri ve çoğu endokrin hastalığın tek gen bozukluklarına bağlı oluşu nedeniyle bu özellikle önemlidir. Aileler sıklıkla mevcut hastalığın zaman içindeki nasıl bir seyir izleyeceğini ve bir sonraki çocuklarının ya da ailedeki bir başka bireyin de aynı hastalığa yakalanıp yakalanmayacağını sorarlar; yani genetik danışma talep ederler. Genetik danışma, en genel anlamıyla bir hekimin bir ailedeki hastalık ve bu hastalığın kalıtım şekli konusunda yeterli bilgiye sahip olarak, o aileye olası sağlık riskleri ve bunların tanı ve tedavisi konusunda bilgiler sağladığı bir eğitim ve iletişim sürecidir. Bir pediatrik endokrinoloğun uğraştığı hastalıkların varsa kalıtsal geçiş şeklini ve doğal seyrini (natural history) bilmesi, en hafif ve en ağır şekillerini tanıyabilmesi, tedavi olanakları ile hastasının ailesini olası riskler konusunda aydınlatabilecek donanıma sahip olması gerekir. Doğru bir soyağacı tanıyı koymaya, ailedeki bir bireyin ilgili hastalığı geliştirip geliştirmeyeceğine ya da o ailenin ileride hastalıklı yeni çocuk sahibi olup olmayacağına ilişkin riskleri belirlemeye yardım eder. Bir soyağacı en az 3 kuşağı içine almalıdır; 1. derece yakınlar: anne, baba, kardeşler, 2. derece

yakınlar: amca, teyze, dayı, hala, 3. derece yakınlar: kuzenler ve büyük anne ve babalar. Bir soyağacında yalnızca akrabalık ilişkileri değil, aynı zamanda aile bireylerinin sağlık sorunları, ölüm yaşları, ölüm nedenleri ve daha önce yapılmışsa söz konusu hastalığa ilişkin genetik test sonuçları yer alır. Daha önce ölen kardeşler varsa, bunların arşiv dosyaları incelenmeli, genetik çalışmalar için biyolojik materyal saklanıp saklanmadığı sorgulanmalıdır. Bu süreçte ilgili hastalığa tanısal yaklaşım öykü, fizik muayene, genel ve özel laboratuvar testleriyle gerçekleştirilir. Bir kalıtsal hastalık modelinde, hastalığın ilk kez tanı konduğu kişiye proband veya indeks olgu denir. Genetik danışmada en önemli basamak probanddaki hastalığın tam olarak tanınmasıdır (fenotip belirleme). Fenotipi doğru belirlemek her zaman kolay değildir. Bazı hastalıklarda klinik zaman içinde gelişir. Örneğin kistik fibroz hastalığında yenidoğan döneminde çoğu kez yalnızca mekonyum ileusu tablosu vardır. Endokrin sistemle ilgili olarak daha ileri yaşlarda büyüme geriliği ve diabetes mellitus gelişebilir. Bazen birbiriyle ilişkisiz organ ve sistemlerine ait klinik özellikler tek bir gen defektine bağlıdır (pleiotropizm). Örneğin EIF2AK3 genindeki inaktive edici mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkan Wolcott-Rallison sendromunda, hastalar yenidoğan döneminde insüline bağımlı diabetes mellitus tablosuyla karşımıza çıkarlar. Bu hastalarda sıklıkla büyüme geriliği, nötropeni, karaciğer ve böbrek yetmezliği de vardır. Literatürdeki yayınlar bir hastalığın en ağır şeklini bildirme eğilimindedirler. Bu yüzden görece daha hafif belirti ve bulgular da dikkate alınmalıdır (değişken ekspresyon). Fenotipik olarak aynı görünen hastalıklar farklı genotiplerin sonucunda ortaya çıkabilir. Dolayı1

BÖLÜM 1 • MOLEKÜLER ENDOKRİNOLOJİ

sıyla bunların kalıtım şekilleri de farklı olabilir (genetik heterojenite). Örneğin hipokalsemik konvülziyonla başvuran ve izole hipoparatirodisi saptanan bir hastada bu durum GCM2 veya PTH genlerinden birindeki inaktive edici mutasyonun sonucunda ortaya çıkmış olabilir. Bazen aynı gendeki değişik mutasyonlar farklı kalıtım şekilleri ile farklı klinik tablolara yol açarlar. Örneğin: CASR (calcium-sensing receptor) genindeki otozomal resesif kalıtımlı (homozigot) inaktive edici mutasyon ağır neonatal hiperparatiroidiye yol açarken, otozomal dominant kalıtımlı (heterozigot) inaktive edici mutasyon daha ileri yaşlarda familyal hipokalsiürik hiperkalsemiye, üçüncü olarak otozomal dominant kalıtımlı (heterozigot) aktive edici mutasyon otozomal dominant hipokalsemiye neden olur. Akılda tutulmalıdır ki, her familyal hastalık herediter değildir. Eğer söz konusu olgu yeterince karmaşık ise klasik kaynakların ötesinde internet kaynaklarından yararlanılabilir. Tüm herediter hastalıklar konusunda sık sık güncelleştirilen ve en kapsamlı klinik, laboratuvar ve genetik bilgileri içeren bir veri tabanı olan OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man. www.ncbi.nlm.nih.gov) oldukça kullanışlıdır. OMIM’de aramalar hem fenotipe (örneğin hypoglycemia) hem de gene (örneğin PROP1) göre yapılabilir. Fenotipi belirledikten sonra ikinci aşama bu hastalığın herediter olup olmadığının anlaşılmaya çalışılmasıdır ve bunu izleyen soru ise eğer herediterse, hastalık Mendel kurallarına göre mi kalıtılmaktadır? olmalıdır. Aile öyküsünün olmaması özellikle küçük ailelerde herediter olmadığı anlamına gelmez. Eğer fenotip bir sitogenetik anormalliğin sonucuysa, bunlar genel olarak sporadiktir (Down, Turner, Klinefelter, DiGeorge, Williams, Prader-Willi sendromları vb). Genetik hastalıkların geçiş şekli iki ana grupta incelenir.

I. Mendel kurallarına göre geçiş Otozomal dominant: • Hasta kişinin hasta bir ebeveyni vardır. • Kız ve erkek çocuklar eşit olasılıkla hasta olabilirler. • Hasta kişinin çocuklarında hastalığın yineleme riski %50’dir. • Örnek: GCK genindeki heterozigot aktive edici mutasyona bağlı neonatal hiperinsülinizm. Otozomal resesif: • Hasta kişinin ana-babası sağlıklıdır. • Anababalar genellikle asemptomatik taşıyıcılardır. • Akraba evliliklerinde daha sık görülür. Dolayısıyla

%21 gibi çok yüksek bir oranda akraba evliliklerinin yapıldığı ülkemizde en sık karşılaşılacak kalıtım şekli budur. • Kız ve erkek çocuklar eşit olasılıkla hasta olabilirler. • Hasta bir çocuğun doğumundan sonraki her bir yeni çocuğun hasta olma şansı 1/4’tür. Örnek: PROP1 mutasyonuna bağlı çoklu hipofizer hormon eksikliği. X’e bağlı resesif: • Neredeyse yalnızca erkekler etkilenmiştir. • Anne sağlıklı taşıyıcıdır ve hasta erkek akrabalara sahip olabilir. • Kızlar eğer anne taşıyıcı, baba hastaysa hasta olabilirler. • Babadan oğula geçiş yoktur. • Örnek: DAX1 mutasyonuna bağlı konjenital adrenal hipoplazi. X’e bağlı dominant: • Her iki cinsiyeti de etkiler. • Kızlar her zaman erkeklere göre daha hafif ve değişken olarak etkilenmiştir. • Cinsiyete bakmaksızın hasta annenin çocuğuna geçirme olasılığı %50’dir. • Hasta babanın bütün kızları hasta ama bütün oğulları sağlıklıdır. • Örnek: X’e bağlı hipofosfatemik rikets Bu dört temel Mendel geçiş paterni non-penetrans, değişken ekspresyon, yeni mutasyonlar, X- inaktivasyonu gibi bir takım mekanizmalarla değişikliklere uğrayabilir ve genetik danışmada yanılgılara yol açabilir. Bir genotipin fenotipe herhangi bir şekilde yansımasına penetrans denir. Non-penetrans o genotipi taşıyan birisinde hastalığın hiçbir belirtisinin görülmediği anlamına gelir. Aynı genotipe sahip kişilerde hastalığın klinik bulgularının birbirinden farklı olmasına değişken ekspresyon denir. Bu, hastalığın klinik şiddetinin farklı olması, farklı organ veya dokuların tutulması veya hastalık başlama yaşının ya da ilerlemesinin farklı olması şeklinde olabilir. Penetransın düşük olması veya ekspresyonun değişkenliği tüm kalıtım biçimlerinde bulunabilir. X inaktivasyonu kızlarda erken fetal dönemde her bir hücrede bulunan X kromozomlarından birisinin inaktive olması olarak tanımlanır. Bu durum kızları da erkekler gibi X kromozomunda bulunan genler için işlevsel olarak hemizigot yapar. Dolayısıyla bir kızda mutant allelin taşındığı değil de sağlıklı allelin bulunduğu X kromozomu inaktive edilmişse, X’e bağlı olarak kalıtılan fenotip erkek kardeşteki gibi ortaya çıkabilir.

BÖLÜM 1 • MOLEKÜLER ENDOKRİNOLOJİ

II. Mendel kurallarına göre olmayan geçiş 1. Multifaktöriyel kalıtım: Kişi kendisini ilgili hastalığa yatkın kılan birden çok genotipik değişikliğe sahiptir. Bu genetik yüklülük zemininde çevresel faktörlerin etkisiyle hastalık ortaya çıkar. Yineleme riskleri popülasyon çalışmalarının ışığında ampirik olarak verilir. Bütün birinci derece akrabalarda benzer olan yineleme riski tipik olarak %2-10’dur. Yineleme riski hastalığın toplumdaki insidansıyla ilişkilidir. Bir cinsiyette daha sık görülme olabilir (örneğin pilor stenozu). Hastalığın daha az görüldüğü cinsiyete sahip indeks olgudan daha sık görüldüğü cinsiyetteki çocuğa geçiş olasılığı daha yüksektir (örneğin pilor stenozlu bir anneden erkek çocuğa geçiş). Tek yumurta ikizlerinde yineleme riski %21-63’tür. Yineleme riski ailede etkilenmiş birey sayısı arttıkça artar (örneğin bir yarık damaklı kardeş varsa risk %4 iken, iki yarık damaklı kardeş varlığında risk %9’dur). Ayrıca hastalığın ağırlığı arttıkça yineleme riski artar. 2. Mitokondriyal kalıtım: Ovumun aksine sperm mitokondri içermediği için özellik (trait) yalnızca anneden çocuğa geçer. X’e bağlı resesiften farklı olarak annenin hem kızı hem de oğlu olmak üzere bütün çocukları etkilenmiştir. Maternal gamet hücresi içindeki mitokondri anne total mitokondriyal genotipini yansıtmaz, o yüzden aynı aile içinde klinik görünüm çok değişken olabilir. Wolfram sendromu bu kalıtım şekline bir örnek oluşturur. 3. Kromozom anomalileri: Sık karşılaşılan sayı anomalilerinden endokrin sistemle ilişkili olarak Down sendromunda büyüme geriliği, doğumsal hipotiroidi ve otoimmün endokrin hastalıklara karşı eğilim, Turner sendromunda intrauterin büyüme geriliği, hipogonadizm, otoimmün tiroid hastalığı, Klinefelter sendromunda hipogonadizm görülür. Sık görülen mikrodelesyon sendromlarında endokrin sistemle ilişkili olarak DiGeorge sendromunda hipoparatiroidizm, Williams sendromunda hiperkalsemi, Prader-Willi sendromunda büyüme geriliği, obezite ve hipogonadizm görülür.

III. Atipik kalıtım şekilleri

1. Germline Mozaisizm. Ebeveynlerde bazı gamet hücreleri normal, bazıları mutanttır. Ebeveynler sağlıklı görünümde olup somatik hücreleri normaldir. Eğer zigot oluşumu sırasında tesadüfî olarak mutant geni içeren gamet hücresi kullanılmışsa (bazı akondroplazi olgularında olduğu gibi) doğan çocukta hastalık fenotipi oluşur.

2. Somatik mozaisizm. Embriyonal gelişim sırasında belli bir dokuda oluşan bir mutasyon sonucu (McCune-Albright sendromu örneğinde olduğu gibi) mutant ve mutant olmayan iki türlü hücre dizisi ortaya çıkar. 3. İmprinting (damgalanma): Bazı kromozomal bölgelerin bir ebeveynden gelen kopyasındaki genler sessizleştirilmiştir (imprinted), yani eksprese olmazlar. Bu bölgelerde yalnızca diğer ebeveynden gelen kromozomal materyal eksprese olmaktadır. Yani kişi bu bölgedeki genler için hemizigottur. Örneğin, 15. kromozom uzun kolunda babadan gelen kopyada delesyon olduğunda neonatal hipotoni ve hipoplastik genitalya ile karakterize PraderWilli sendromu oluşur, zira anneden gelen kopya imprinted’dir. 4. Uniparental disomi: Bir kromozom çiftinin aynı ebeveynden kalıtılmasıdır. Normal olarak farklı ebeveynlerden gelen kromozomlar birbirini tamamlayıcı ancak farklı rollere sahiptir. Diğer bir deyişle bir bölgedeki genlerin 2 kopyasından her biri farklı ebeveynden gelmelidir. Örneğin 7. kromozomun maternal UPD’sinde intrauterin büyüme geriliği ile karakterize Russel-Silver sendromu olur. Çoğu zaman özellikle tek gen hastalıklarında hastalığın var olup olmadığını, varsa hastalığın tam olarak hangi genetik defektle ilişkili olduğunu anlamak için moleküler genetik testlerin yapılması gerekir. Günümüzde hemen bütün genler klonlanmış olduğu için rutin olarak PCR temelli direk dizileme tekniği kullanılmaktadır. Ülkemizde yapılmayan genetik testler konusunda uzman laboratuvarların oluşturduğu uluslararası bir konsorsiyum olan GENETests (www.genetests.org)’den yararlanılabilir. Bu veritabanında fenotip ya da gen adı girilerek arama yapılabilmektedir. İlgili genin bulunduğu sayfadaki “TESTING” adı altındaki laboratuvarlar bu geni mutasyonlar açısından ticari olarak inceleyen laboratuvarları, “RESEARCH” adı altındaki laboratuarlar ise araştırma amaçlı olarak, ücret talep etmeden inceleyen laboratuarları göstermektedir. Son yıllarda genomik tekniklerde çok önemli gelişmeler olmuştur. Bunlardan en önemlisi yeni nesil DNA dizi analizi tekniğidir (Next generation sequencing). Bu teknikle çok büyük miktardaki DNA aynı anda paralel olarak dizilenebilmekte, çok kısa zamanda yüksek güvenilirlikte DNA dizi sonuçları elde edilebilmektedir. Bu yeni yöntemin çok yakın bir gelecekte, bir iki yıl içinde geleneksel Sanger dizi analizi yönteminin yerini alacağına kesin gözüyle bakılmaktadır. Yeni nesil dizi analizi tekniğinin özel bir şekli olan “exome

BÖLÜM 1 • MOLEKÜLER ENDOKRİNOLOJİ

sequencing”de yalnızca genomdaki protein kodlayan bölgeler dizilenmektedir. Elde edilen verinin normal veritabanlarıyla karşılaştırılmasıyla tek bir hastada dahi hastalığa yol açan tek gen mutasyonu saptanabilmektedir. Bu tekniğin yakın gelecekte tanısal amaçlı olarak rutin olarak kullanabileceği öngörülmektedir. Tek gen hastalıklarında literatüre rapor edilen bütün mutasyonların kapsamlı bir şekilde bulunabileceği bir veri tabanı olan HGMD (human gene mutation database http://www.hgmd.cf.ac.uk/) adlı bir veritabanı da vardır. Endokrinolojik hastalıkların temelini oluşturan mutasyonların en sık şekilleri aşağıda verilmiştir: Missense (yanlış anlamlı) mutasyonlar: Proteinin yapısındaki amino asitlerden bir tanesi bir başka amino asit ile yer değiştirmiştir. Örneğin; p.P353S mutasyonunda TACR3 geninde normalde P ile gösterilen ve Prolin olan 353. amino asitin S ile gösterilen Serin’e değişmiş olduğu anlaşılmaktadır. Mutasyon tanımındaki başlangıçtaki “p.” tanımın proteine göre yapıldığını göstermektedir. Bu amino asit değişikliğine yol açmış olan DNA değişikliği ise c.C1057T şeklinde gösterilir. Burada “c.” tanımın cDNA’ya göre yapıldığını, normalde “C” ile gösterilen ve sitozin olan 1057. nükleotidin “T” ile gösterilen Timin’e değiştiği anlaşılmaktadır. Bir missense mutasyonun proteinin fonksiyonunu değiştirerek hastalığa yol açıp açmadığını anlamak her zaman kolay değildir. İlk yapılacak iş bu mutasyonun bilinen zararsız değişiklikleri (SNP: single nucleotide polimorphism) gösteren veritabanlarında (http://www. ncbi.nlm.nih.gov/snp) yer alıp almadığını kontrol edilmesidir. Eğer mutasyon bilinen bir SNP değil ise bu mutasyonun zararlılık durumunu tahmin etmekte kullanılan internet temelli programlardan yararlanılabilir. En sık kullanılan programlardan polyphen-2 (http:// genetics.bwh.harvard.edu/pph2/index.shtml) bu amino asitin evrim boyunca basitten karmaşığa doğru değişik türlerdeki homolog genlerde korunmuş olup olmadığına göre değerlendirme yapar. Korunmanın derecesi bu değişikliğin zararlı olma olasılığıyla doğru orantılıdır. Her durumda bir missense mutasyonun ilgili proteinin fonksiyonunu bozup bozmadığı in vitro deneysel ortamda kanıtlanmalıdır. Örneğin; p.P353S mutasyonunu içeren TACR3 geni HEK293 hücre kültüründeki hücrelerin hücre zarında eksprese edilmelidir. Daha sonra, bu hücreler bir reseptör olan bu proteinin (Nörokinin reseptör 3) ligandı (Nörokinin B) tarafından uyarılmalıdır. G protein yapısında olan bu doğal reseptör uyarıldığında hücre içi kalsiyum artışı olurken mutant reseptörü taşıyan hücrelerde bu durum gözlen-

meyecektir. Mutasyonun proteinin işlevini bozduğunu gösteren bu tür çalışmalara fonksiyonel çalışmalar denir. Akraba evliliği oranının yüksek olduğu popülasyonlarda bulunan mutasyonlar genellikle homozigottur; yani her iki allelde aynı mutasyon mevcuttur ve bu mutasyonun kökeni kuşaklar öncesindeki ortak bir atadır. Bazen aynı genin iki allelinde birbirinden farklı zararlı mutasyonlar vardır. Örneğin; TACR3 geninde bir allelde p.P353S mutasyonu varken diğer allelde p.G93D mutasyonu vardır. Bu mutasyonlardan her ikisi de kendi başına zararlıdır. Otozomal resesif kalıtımın bu birbirinden farklı iki mutant allelin aynı bireyde bulunmasıyla hastalık fenotipi oluşturması şekline bileşik heterozigot (compound heterozigot) denir. Nonsense (anlamsız) mutasyonlar: Nonsense mutasyonlarda ise DNA dizisindeki bir değişiklik sonucu kodon STOP olarak değişmiştir ve bu değişikliğin bir sonucu olarak translasyon bu noktada duracaktır. Örneğin; p.W153X mutasyonunda normalde “W” ile gösterilen ve triptofan olan 153. amino asit STOP olarak değişmiştir. Buna yol açan cDNA değişikliği ise c.G458A şeklindedir. Nonsense mutasyonlar sonucu protein işlevi çok yüksek olasılıkla bozulmuştur. Nonsense mutasyonlar hemen hemen tüm durumlarda zararlı mutasyonlar olarak kabul edilir. Çerçeve kayması (Frameshift) mutasyonları: Kodlayan bölgelerdeki normal nükleotid dizisinin, 3’ün katları şeklinde olmayan delesyon veya insersiyonlar sonucu değişmesiyle ortaya çıkan doğal olandan tamamen farklı amino asit dizilerinin oluşmasını tanımlarlar. Örneğin; PRAMEF4 genindeki c.1256_1257insC:p. R419fs, mutasyonunda cDNA’daki 1256. nükleotidin sağına fazladan “C” ile gösterilen bir sitozinin girdiği ve bunun nükleotid dizisini tamamen değiştirdiği (çerçeve kaymasına yol açtığını) ve bunun sonucu olarak da protein yapısının “R” ile gösterilen 149. amino asit olan Arjinin’den sonra tamamen değiştiği anlaşılmaktadır. Splice site mutasyonları: Normalde transkripsiyon sırasında kodlayan bölgeler (ekzonlar) arasında kalan intronik bölgelerin kesilip atılması (splicing) gerekir. Bunu sağlamada her bir ekzon başlangıcından önceki iki (AG) ve bitiminden sonraki iki nükleotid (GT) çok önemlidir. Bu bölgelere splice site denir. Bu nükleotidlerdeki mutasyonlar splicing fonksiyonunu bozar ve böylelikle kodlayan DNA dizisi bozulmuş olur. Splice site mutasyonları da olguların büyük çoğunluğunda proteinin fonksiyonunu bozar, yani zararlı mutasyonlardır.

BÖLÜM 1 • MOLEKÜLER ENDOKRİNOLOJİ

Moleküler Sitogenetik Sitogenetik anomalilere bağlı sendromların tanısında geleneksel karyotip ve FISH yöntemlerine ek olarak, son yıllarda sayısal kromozomal anomalilerini belirlemek ve X ve Y kromozomlarının durumunu saptamak için hızlı bir tanı yöntemi olarak kantitatif floresan PCR (QF-PCR) yöntemi kullanılmaya başlanmıştır. QF-PCR yönteminde her biri kromozoma özel STR’lerin (Short Tandem Repeat) uzunluğuna göre kromozomlar tanınabilmektedir. Mikrodelesyon sendromlarını tanımlamak için ise son yıllarda Array CGH (Comparative Genomic Hybridization) yöntemi geliştirilmiştir. Bu yöntem ile 10.000 baz kadar kısa genomik bölgelerin duplikasyonu veya delesyonu saptanabilmektedir.

Sonuç olarak, endokrinolojik sorunların tanınmasında ve yönetiminde takınılacak bu sistematik tutum ile başarılı bir klinik uygulama sağlanabilir. Tanı konulamayan olgularda özellikle yeni nesil dizi analizi ve Array CGH gibi yeni yöntemlerin kullanılmasıyla henüz tanımlanmamış hastalık genlerinin ya da sendromların ortaya çıkarılması olası görünmektedir.

KAYNAKLAR 1. Strachan T, Read AP. Human Molecular Genetics. Bios Scientific Publishers, New York, 2010. 2. Menon RK, Trucco M, Stratakis CA. Molecular Endocrinology and Endocrine Genetics. In: Sperling MA (Eds) Pediatric Endocrinology, Philadelphia, Saunders, 2008. 3. Biesecker LG. Exome sequencing makes medical genomics a reality. Nat Genet 2010 42:13-4.

BÖLÜM 3.1

NORMAL BÜYÜME Prof. Dr. Rüveyde Bundak, Prof. Dr. Olcay Neyzi

BÜYÜME VE GELİŞMEYİ YÖNLENDİREN FİZYOLOJİK KURALLAR

Çocukluk çağı, döllenme anında başlar ve ergenliğin tamamlanmasına kadar devam eder. Bütün diğer canlılara kıyasla insanda çocukluk çağı çok daha uzundur. Tek hücre olarak yaşama başlayan insan yavrusu büyür, gelişir ve karmaşık becerileri yapabilen, soyut düşünebilen, düşüncelerini ifade edebilen, kişilik sahibi bir erişkin durumuna gelir. Büyüme, vücut hacminin ve kütlesinin artması anlamına gelir. Gelişme (olgunlaşma, farklılaşma) biyolojik işlevlerin kazanılmasını anlatan bir terimdir. Büyüme, organizmadaki hücre sayısının ve hücrelerin büyüklüğünün artmasıdır. Gelişme ise hücre ve dokuların yapı ve bileşimindeki değişimler sonucu oluşur. Çocuk organizmasını erişkinden ayıran en önemli özellik, sürekli bir büyüme, gelişme ve değişme süreci içinde olmasıdır. Sağlık durumunu bozan durumlar büyüme ve gelişme sürecini normalden saptırır. “Sağlıklı çocuk” hastalık belirtileri göstermeyen, aynı zamanda takvim yaşına (kronolojik yaşına) uygun bir vücut büyümesi, fizyolojik olgunlaşma, ruh ve zeka gelişimi gösteren çocuk olarak tanımlanır. Yaşa göre büyüme ve gelişme durumunun değerlendirilmesi, klinik muayenenin en önemli bölümünü oluşturur. Ayrıca genel nüfusu ya da belirli grupları temsil eden örneklere dayalı büyüme ve gelişme değerlendirmeleri, toplumda çocukların sağlık düzeyinin belirlenmesinin önemli bir öğesidir. Olumsuz koşulların en fazla etkilediği kesim, büyümenin en hızlı ve dış etkilere en duyarlı olduğu antenatal dönem ile süt çocukluğu ve erken çocukluk dönemleridir. Bu yaşlarda karşılaşılan kötü beslenme, enfeksiyonlar gibi olumsuz durumlar, geri dönüşümsüz bozukluklarla sonuçlanabilir. Bu nedenle bir toplumun çocuklarının büyüme ve gelişme durumu, o toplumun sosyoekonomik durumunun da güvenilir bir göstergesidir (1,2).

Süreklilik Büyüme ve gelişme, döllenmeden ergenliğin tamamlanmasına kadar devam eden bir süreçtir.

Yaşa göre değişkenlik

Boy büyüme hızı (cm/ay)

DOĞUM

Boy (cm)

Büyüme ve gelişme temposu, çocukluk dönemine göre farklılık gösterir. Doğum öncesi dönemde en hızlıdır.

Yaş (ay) ekil 1. ntrauterin ve postnatal büyüme ve büyüme hz

Şekil 1. İntrauterin ve postnatal büyüme ve büyüme hızı. 21 28

BÖLÜM 3 • NORMAL BÜYÜME VE BÜYÜME BOZUKLUKLARI

Boy büyüme hızının doruğu, antenatal dönemin 4. ayında görülür, bundan sonra büyüme hızı giderek yavaşlar (Şekil 1). Ağırlık artması da boy artmasına benzer bir tempo gösterir, ancak doruk noktası daha geçtir. Doğumda çocuğun büyüklüğü, annenin iriliği ve uterusun büyüklüğü ile yakın ilişki gösterir. Süt çocukluğunda vücut büyümesi ve gelişme hızla devam eder. İlk yaştan sonra azalmaya başlayan büyüme ve gelişme hızı, üçüncü yaştan sonra 10-11 yaşlarına kadar daha yavaş ve yaşa göre çok değişmeyen bir tempo ile devam eder. Ergenlikte büyüme yeniden hızlanır. Biyolojik değişim ve olgunlaşmanın tamamlanmasıyla büyüme süreci durur.

Sıra düzeni Büyüme ve gelişme sürecinde belirli bir sıra düzeni vardır. Örneğin vücut kısımlarının büyümesinde başlangıçta en hızlı büyüyen bölüm baştır; ilk 6 aydan sonra göğüs çevresi hızla artar, 9-12 aydan sonra ekstremite uzaması ön plana geçer. Ergenlikte görülen büyüme hızlanmasında da önce ayak ve bacak uzunluğunda hızlı bir artış gözlenir. Bunu kalçaların enine büyümesi, daha sonra da göğsün ön-arka çapının artması, omuzların genişlemesi ve gövde uzunluğunun artması izler.

LENF SİSTEMİ

ERİŞKİNİN %’si

SİNİR SİSTEMİ

GENEL BÜYÜME

GENİTAL SİSTEM

Yaş (yıl) �ekil 2. De i ik sistemlerin büyüme temposu Şekil 2. Değişik sistemlerin büyüme temposu.

Organlara özgü büyüme Göğüs çevresi, kas ve iskelet sistemi, kalp, dalak, karaciğer, böbrekler gibi bir çok iç organ ve dokuların büyüme hızı, boy büyüme eğrisini izler. Buna karşın bazı organ ve dokular kendilerine özgü bir büyümegelişme temposu gösterir. Bunun bir örneği MSS’nin büyüme ve gelişmesidir. Beyin, kafatası, göz ve kulağın büyüme-gelişme temposu, fetal yaşamda ve doğumdan sonraki ilk aylarda çok hızlıdır. Doğumda beyin ağırlığı erişkin değerin %25’ine erişmiştir. Bu oran 2 yaşında erişkin düzeyinin %60’ına, 5 yaşında %90’ına, 10 yaşında %95’ine erişir. Baş büyümesi MSS’nin büyüme temposunu yansıtır. Lenf sistemi de gelişmesini kendine özgü bir tempoyla sürdürür. Doğumdan sonra hızlı bir gelişme gösterir. Çocukluk yaşlarında lenf sistemi erişkindekine kıyasla vücutta çok daha önemli bir hacim işgal eder, ergenlikten sonra ise geriler. Bu nedenle çocuklarda lenf sisteminin hiperplazisine bağlı patolojilere, örneğin timus hiperplazisine bağlı hırıltılı solunum, tonsil ve adenoid hiperplazisine bağlı üst solunum yolu bozukluklarına oldukça sık rastlanır. Genital sistemin büyüme ve gelişmesi erken ve orta çocuklukta çok yavaştır, 10-12 yaşlarında hızlanır (Şekil 2).

Biyolojik farklılık (varyasyon) Sağlıklı çocuklar arasında genetik yapıya bağlı olarak boy, vücut yapısı, büyüme temposu, fizyolojik özellikler ve kişilik yönlerinden büyük farklılıklar vardır. Bu nedenle değişik yaşlarda vücut ölçümleri, biyolojik değerler ve diğer özellikler için ortalama değerlerle yetinilmemesi, alt ve üst sınırların da dikkate alınması gerekir. Vücut ağırlığı, boy uzunluğu, baş çevresi, kemik olgunlaşması gibi büyüme-gelişme ve ilgili çeşitli parametrelerin değişik yaşlarda gösterdikleri dağılım ile normalin alt ve üst sınırları, sağlıklı çocuk gruplarından elde edilmiş verilere dayanılarak hazırlanmış tablo ve eğriler ile belirlenmiştir. Sağlıklı bir çocuğun vücut hacmi genetik yapısına bağlı olarak görece küçük ya da iri olabilir. Bazı çocuklar diğerlerine kıyasla daha hızlı büyür, ergenliğe daha erken erişir ve büyümeleri daha erken yaşta tamamlanır. Yavaş büyüme temposu gösteren çocuklar ise genellikle ergenlik öncesinde yaşıtlarına kıyasla daha ufaktırlar, ergenliğe ve erişkin vücut yapısına daha geç yaşta erişirler. Yürüme, konuşma, mesane kontrolü kazanma gibi gelişme parametreleri yönünden de normal çocuklar arasında belirgin farklılıklar gözlenir. Biyolojik farklılıklar, yaş ilerledikçe daha belirgin olur ve psikososyal anlam kazanır. Örneğin 14 yaşında ve aynı sınıfta okuyan iki çocuğun

BÖLÜM 3.1 • NORMAL BÜYÜME

boy uzunluğu, ergenlik gelişmesi ve becerileri çok farklı düzeylerde olabilir.

yapının ortam faktörlerinden etkilenebileceğini ortaya koymaktadır (4,5).

Cinsiyete bağlı farklılık

Beslenme

Eş doğum ağırlığı gösteren kız ve erkek çocuklar kıyaslandığında kızlar daha ileri bir gelişme düzeyi gösterirler. İki cinsiyet arasındaki bu gelişme farklılığı ileri yaşlarda da devam eder. 10-11 yaşlarına kadar erkek çocuklar daha iri olur. 11-14 yaşları arasında kızlar, genellikle erkeklerden daha iri olurlar. Bu yaşlardan sonra erkekler kızları geçer. Erişkin yaşlarda erkeklerde boy uzunluğu kızlardan 12-13 cm kadar daha uzundur. Kas dokusu da erkek çocuklarda kızlardan daha fazla gelişmiştir.

Normal büyüme ancak yeterli bir beslenme ile gerçekleşebilir. Fetal dönemde büyüme genetik faktörlerden çok, beslenme ve metabolik etmenler ile anne ve plasentadan sağlanan oksijen ve hormonların etkisindedir. Bu nedenle doğum ağırlığı, anne - baba boy ortalamasından çok, annenin doğum öncesi ağırlığı ile ilişki gösterir. Doğumdan sonra, büyümenin hızlı olduğu dönemlerde besinlerle alınan enerjinin %10’undan fazlası büyümeye harcanır. Normal hücre büyümesi için protein alımı da önemlidir. Yapı ve enerji maddeleri yeteri kadar sağlanamayan bir çocuk organizması ilk önce büyüme ve gelişmesini durdurarak yaşamını sürdürmeye çalışır.

Yüzyılın eğilimi (secular trend) Bugün birçok ülkede çocuklar geçmiş yıllara göre daha iyi beslenmekte, daha iyi hijyen koşullarında büyümekte, hastalıklardan daha iyi korunmakta, daha iyi tıbbi yardım görmekte, daha iyi eğitim görmüş anne ve babalar tarafından yetiştirilmekte ve yıllar öncesinin çocuğuna kıyasla büyüme ve gelişmelerini çok daha uygun bir fizik ortamda gerçekleştirebilmektedir. Birçok ülkede son 10 yıllarda doğmuş daha çok çocuk, daha eski yıllarda doğanlara kıyasla büyüme ve gelişme potansiyeline erişme olanağını bulmakta, daha uzun boya ve ağırlığa erişmekte, ergenlik belirtileri de daha erken yaşta ortaya çıkmaktadır. Büyüme ve gelişme temposunda gözlenen bu hızlanma ve olgunlaşmanın daha erkene kayması, yüzyılın eğilimi (secular trend) olarak adlandırılmıştır (1,2).

BÜYÜME VE GELİŞMEYİ ETKİLEYEN ETMENLER Genetik yapı Genetik faktörler hem antenatal, hem de postnatal büyüme üzerine etkilidirler. Çocuğun döllenme anında edindiği genetik yapı ve taşıdığı genlerin karşılıklı etkileşimleri büyüme ve gelişme potansiyelini belirler. Irk ve ailelere özgü farklılıklar da kalıtımla ve genetik yapı ile ilgilidir. Kısa boylu ailelerin çocukları kısa, uzun boylu ailelerin çocukları ise uzun boylu olmaya eğilimlidirler. Genlere bağlı özellikler yalnız normal kişiler arasındaki farklılıkları değil, çeşitli hastalıkların ortaya çıkışını da etkiler (3). Genetik yapı kalıtsal bir özellik olmakla birlikte, son yıllarda yürütülmüş epigenetik çalışmalar, özellikle antenatal dönemde genetik

Hormonal faktörler Antenatal dönemde somatik büyüme ile büyüme hormonu ve tiroid hormonu arasında belirgin bir ilişki yoktur. Buna karşın, insüline benzer büyüme faktörlerinin (insulin-like growth factors - IGF’ler) fetal büyüme üzerine önemli etkileri vardır. Bu faktörlerden IGF-II, IGF-I’e göre fetal büyüme üzerine daha etkilidir. İnsülin de fetal büyüme üzerine etkilidir. Postnatal dönemde büyüme hormonu özellikle hücre çoğalması için önemlidir. Büyüme hormonunun büyüme üzerine etkisi IGF-I ve onun ana bağlayıcı proteini olan IGFBP-3 aracılığı ile oluşur. Ergenlik döneminde cinsiyet hormonlarının artışı ile IGF-I de artar. Tiroid hormonlarının büyüme üzerine etkisi ise hem doğrudan kemik büyümesi, hem de dolaylı olarak büyüme hormonu - IGF-I ekseni üzerindendir. Normal büyüme hormon salınımı için de tiroid hormonuna gereksinim vardır. Glukokortikoidlerin fazlası büyümeyi bozar. Aşırı miktarda glukokortikoid hem büyüme hormonu salınımını somatostatini artırmak yolu ile baskılar, hem de doğrudan kıkırdak hücrelerinde büyüme hormonu ve IGF-I etkisini engeller (6-8).

Çevre etkileri Döllenmiş yumurtanın sağlıklı bir yenidoğan durumuna gelebilmesi için gebe annede çocuğa zararlı olabilecek bozukluklar bulunmaması, uterus ve plasenta fonksiyonlarının normal olması gerekir. Gebelikte alı-

BÖLÜM 3 • NORMAL BÜYÜME VE BÜYÜME BOZUKLUKLARI

nan bir kısım ilaçlar, gebelikte röntgen, radyum gibi ışınlara maruz kalma gibi etmenler çocukta doğumsal anomalilere yol açabilir. Gebelikte annenin geçirdiği enfeksiyonlar (örn: kızamıkçık, sifilis, toksoplazmoz) da çocuğa zarar verebilir. Doğumdan sonra büyüme-gelişmenin normal devamı için uygun beslenmenin yanı sıra sağlık durumunun da iyi olması gereklidir. Doğumsal veya edinsel hastalıklar kronik gidişleri veya bıraktıkları kalıcı bozukluklarla büyüme ve gelişmeyi durdurur ve düzenini bozar. Kronik hastalığı olan çocuklarda büyüme ve gelişme bozukluklarına yol açan neden, hipoksi, yetersiz beslenme, immün yetersizliğe bağlı sık enfeksiyonlar ve tedavilerin yan etkileri olabilir (8). Son yıllarda, bireyin büyüme-gelişme sürecinde «kritik» veya «ortam etkilerine duyarlı» dönemler olarak nitelendirilen süreler olabileceğini ortaya koyan çalışmalar yayınlanmıştır. Özellikle antenatal ve erken süt çocukluğu gibi kritik dönemlerde olumsuz bir ortam etkisi ile karşılaşma, epigenomda ve dolaylı olarak gen yapısında kalıtsal olabilecek bir fenotipik varyasyon ya da hastalık ile sonuçlanan değişikliklere yol açabilmektedir (4,5).

Postnatal yaşamda boy büyümesinde en ağırlıklı etmenler Çocuklarda boy büyümesi, süt çocukluğu dönemi, çocukluk dönemi ve ergenlik dönemi olarak değerlendi-

Puberte

Boy (cm)

Çocukluk

Süt çocukluğu �

�ekil.3

rilmektedir. Bu ayrım, bu dönemlerde büyüme eğrisinin eğiminin matematiksel olarak birbirinden farklı olmasının yanı sıra, büyümeyi ağırlıklı olarak etkileyen etmenlerin de farklı olmasına dayanmakta ve süt çocuğu – çocuk – ergen (ICP) modeli olarak bilinmektedir (Şekil 3). Doğumdan sonraki ilk 2-3 yaşa özgü hızlı, ancak giderek yavaşlama gösteren büyüme süreci, fetal yaşamda da etkili olan büyüme faktörleri ile doğumdan sonraki beslenme durumunun bileşik etkisini yansıtır. Bu dönemde büyümeyi en ağırlıklı olarak etkileyen etmen, beslenmedir. 2-3 yaşlarından 9-10 yaşlarına uzanan dönemde çevre etmenleri yine bir ölçüde etkili olmakla birlikte, büyüme hormonu, boy büyümesini etkileyen en ağırlıklı etmendir. 8-9 yaşlarında büyüme hormonu etkisine cinsiyet steroidlerinin etkisi de eklenir ve bir süre sonra cinsiyet steroidlerinin etkisi ön plana geçer. Tiroid hormonu, postnatal yaşamın her döneminde büyümeyi ağırlıklı olarak etkiler (9).

BÜYÜMENİN DEĞERLENDİRİLMESİ İlk basamak sağlık hizmetlerinin önemli bir görevi, doğan her çocuğu aralıklı olarak değerlendirmek ve çocukluk yaşlarında birçok hastalığın ilk belirtisi olan büyüme hızında azalmayı, büyüme ve gelişmede duraklamayı erken dönemde belirleyerek gerekli önlemlerin alınmasını sağlamaktır. Her çocuğun doğumdan itibaren büyümesinin izlenip değerlendirilmesi gerekir. Yenidoğan döneminin ilk 15 gününde özellikle ağırlık artışı sık aralarla (haftada bir kez ya da daha sık) değerlendirilir. Birinci aydan itibaren 6. aya kadar ayda bir, 6. aydan iki yaşına kadar üç ayda bir, 2 yaşından 6 yaşına kadar altı ayda bir ve 6 yaşından başlayarak erişkin döneme kadar yılda bir her çocuğun büyüme ve gelişme yönünden değerlendirilmesi uygundur. Bu değerlendirme aynı yaştan normal çocukların anatomik ve fizyolojik özellikleri göz önünde tutularak yapılır. Büyümenin değerlendirilmesinde kullanılan başlıca ölçütler aşağıda sıralanmıştır.

Vücut ağırlığı

Yaş (yıl)

Şekil 3. Süt çocukluğu, çocukluk ve ergenlik dönemlerinde ekil 3. Süt çocuklu�u, çocukluk ve ergenlik dönemlerinde boy büyüme eğrisi. boy büyüme e�risi

Vücut ağırlığını ölçmek için kullanılan teraziler hassas olmalıdır. İki yaşından küçük çocuklar en fazla 10 g’a duyarlı bebek terazileri, daha büyük çocuklar ise 100 g’a duyarlı teraziler kullanılarak ölçülmelidir. Ölçüm sırasında bebek giysisiz ve bezsiz olmalıdır (Şekil 4). Daha büyük çocuklar iç çamaşırları ile tartılabilirler. Ölçüm yapılmadan önce terazinin mutlaka ayarı yapıl-

ekil 4- Süt çocuklu unda vücut a rl  ölçümü

BÖLÜM 3.1 • NORMAL BÜYÜME

ekil 4- Süt çocuklu unda vücut a rl  ölçümü

Şekil 4. Süt çocukluğunda vücut ağırlığı ölçümü.

ekil 5 – Yatar pozisyonda boy uzunlu u ölçümü

Şekil 5. Yatar pozisyonda boy uzunluğu ölçümü.

malı ve ölçüm yapılırken çocuk terazinin herhangi bir bölümüne dokunmamalıdır. Doğumdan sonraki ilk 3-4 gün içinde, fizyolojik ağırlık kaybı denilen ve genellikle çocuğun doğum ağırlığının %5-6’sı kadar olan bir ağırlık azalması olur. Bu ilk günlerden sonra sağlıklı bir süt çocuğunun vücut ağırlığı düzenli olarak artar.

Boy uzunluğu Boy ölçümü standart boy ölçüm araçları ile yapılmalıyatar pozisyonda, daha büyüklerde ayakta dik pozisyonda ölçülür. Sırtüstü yatar pozisyonda ölçüm, bir kenarında bir mezür ve çocuğun ayaklarına uygulanan hareketli bir bölümü bulunan özel boy ölçüm masasında ölçülür. Bir kişinin çocuğu, başı masanın sabit ucuna sıkıca değecek şekilde tutması, ikinci bir kişinin masanın hareketli bölümünü çocuğun ayak tabanına gelecek şekilde uygulaması ile boy ölçümü yapılır (Şekil 5). Ayakta dik pozisyonda rahat durabilen her çocukta boy ölçümü ayakta yapılır. Çocuk boyu, durabileceği en dik pozisyonda iken ölçülmelidir. Ayaklar çıplak olmalıdır. Ölçümde topuk, kalça ve skapula bölgesinin ölçüm tahtasına temas etmesine dikkat edilmelidir. Ölçülen çocukta çene, iki tarafta mandibula köşesinden yukarıya doğru hafif itilerek, göz-kulak kepçesinin üst kısmından geçirilen çizginin yere paralel ve aynı düzlemde olmasına dikkat edilmelidir (Şekil 6). Ayakta boy ölçümü için en uygun araç stadiometre tipi ölçüm araçlarıdır. Ölçüm aracında dikkat edilecek nokta başa temas edecek düzlemin geniş olmasıdır. Yatar pozisyonda yapılan boy uzunluğu ölçümleri, ayakta yapılan ölçümlerden ortalama 1 cm daha yüksek sonuç verir.

ekil 5 – Yatar pozisyonda ölçümü dır. Boy uzunluğu ilkboy 2-3uzunlu u yaşta sırtüstü

ekil 6 . Ayakta boy uzunlu u ölçümü

Şekil 6. Ayakta boy uzunluğu ölçümü.

BÖLÜM 3 • NORMAL BÜYÜME VE BÜYÜME BOZUKLUKLARI

Vücut bölümlerinin birbirine oranları Gövde ve ekstremite büyümesinin birbirine uyumlu olup olmadığını kontrol için kullanılan ölçütlerdir. Bunlar arasında baş-pubis uzunluğu, pubis-ayak uzunluğu, oturma yüksekliği, kulaç uzunluğu sayılabilir. En çok kullanılanlar oturma yüksekliği ve kulaç uzunluğudur. Yenidoğanda baş–pubis/pubis–ayak oranı 1.7’dir. İlk yaşlarda ekstremitelerin gövdeye kıyasla hızlı büyümesi ile bu oran gittikçe küçülür. Bu oran 10 yaşında 1.0, ergenlik döneminden sonra 1.0’den küçüktür. Ekstremite büyümesinin geri kaldığı durumlarda (tiroid hormonu eksikliği, akondroplazi gibi) bu oranlar infantil değerlerde kalır. Şekil 7. Baş çevresi ölçümü. ekil 7. Ba çevresi ölçümü

Baş çevresi Baş çevresi esnek olmayan bir mezür ile ölçülmelidir. Ölçüm, mezür arkada başın en çıkıntılı noktasından, yanda pariyetal bölgeden ve önde glabelladan geçirilerek yapılır (Şekil 7). Doğumdan önceki haftalarda ve doğumdan sonraki ilk aylarda vücudun en hızlı büyüyen bölümü baştır. Baş büyüklüğü ailevi özellik gösterir. Mikrosefali (başın anormal küçüklüğü) ve megasefali veya makrosefali, (başın anormal büyüklüğü) tanısında ailevi özellik, ayrıca belirli aralıklarla ölçüm yapılarak başın büyüme hızı dikkate alınmalıdır. Genellikle baş çevresinin yaşa göre normal ortalama değerin –3 SDS (standart sapma skoru, z-skoru) altında olması mikrosefali olarak adlandırılır. Mikrosefali hemen her zaman beyin gelişmesinde gerilik ile birliktedir. Başın anormal büyümesinin ise en önde gelen nedeni ventrikül boşluklarında ve subaraknoid aralıkta fazla miktarda beyin-omurilik sıvısı toplanmasıdır (hidrosefali). Subdural hematom da makrosefaliye neden olabilir. Rahitiste periost kalınlaşması sonucu baş büyük olabilir.

Vücut kitle indeksi (VKİ) Beslenme durumunun değerlendirilmesinde vücut ağırlığı ile birlikte boy uzunluğunu da dikkate almak gerekir. Bu değerlendirmede vücut ağırlığı (kg)/boy uzunluğu (m)2 formülü ile hesaplanan vücut kitle indeksi [VKİ, body mass index (BMI)] standart tablo ve eğrileri kullanılmaktadır. VKİ, şişmanlık ve zayıflık gibi durumların değerlendirmesinde önemli bir ölçüttür.

Büyüme değerlendirilmesinde standartlar (referans değerler) Bir çocuğun büyüme ve gelişmesinin değerlendirilmesi aynı yaştaki sağlıklı çocukların ölçümlerinden elde edilmiş standart tablo ya da eğriler ile karşılaştırılarak yapılır. Aynı yaşta ve iyi ortam koşullarında yetişen sağlıklı çocuklar arasında da genetik özelliklere bağlı farklılıklar vardır. Dünya Sağlık Örgütü, uluslararası bir standardın tüm ülkelerde kullanılmasını önermektedir (10). Ancak, her yaşta ve özellikle 2 yaşından büyük sağlıklı çocuklarda, toplumun genetik özellklerine bağlı farklılıklar olduğu, çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir (11,12,13,14). Bu nedenle referans olarak her toplumun, kendi sağlıklı ve iyi ortamda yetişmiş çocuklarının ölçümlerinden, uygun istatistiksel yöntemlerle elde 33 edilmiş değerlerin kullanılması en uygun yoldur. Kıyaslamada yalnız ortalama ya da ortanca değerler kullanıldığı zaman sağlıklı çocuklar arasında var olan farklılıklar dikkate alınmamış olur ve muayene edilen çocuğun büyüme durumu doğru olarak değerlendirilemez. Bu nedenle sağlıklı çocuklardan elde edilen ve standart referans değerlerini oluşturacak tüm ölçümler normal dağılımı gösterecek biçimde persentil dağılım ya da z-skoru (ortalama ve ortadan sapma) olarak ifade edilir. Persentil eğrileri, değişik yaşlardan sağlıklı çocuk gruplarında genellikle aynı zaman dilimi içinde (kesitsel) ve standart yöntemlere uyularak yapılmış ölçümlerden belirli istatistiksel yöntemler kullanılarak türetilmiş, yaşlara göre vücut ölçümlerine ilişkin dağılımı gösteren eğrilerdir. Klinik uygulamada en sık olarak kullanılan yöntem, bireyin ölçümlerinin (yaşa göre boy, ağırlık, baş çevresi, vb) persentil eğrileri üzerine işlenerek değerlendirilmesidir. Bunun için her doğan çocuğun dosyasında persentil büyüme eğrileri yaprağı (kız ya da erkek) bu-

BÖLÜM 3.1 • NORMAL BÜYÜME

lunmalı ve her muayenede çocuğun ölçümleri bu standart eğriler üzerine işlenmelidir. Büyüme ve gelişme yaş ile bağımlıdır. Bu nedenle ölçümlerin değerlendirilip yorumlanması için takvim yaşının (kronolojik yaş) doğru olarak bilinmesi çok önemlidir. Çocuğun doğum tarihi ile muayene tarihinin dikkatle kaydedilmesi ve takvim yaşının yıl ve ay olarak (örneğin 3 3/12 yaş, 4 6/12 yaş) olarak belirlenmesi gerekir. Klinik uygulamada muayene edilen ve takvim yaşı hesaplanan çocuğun ölçümleri standart eğriler üzerine işaretlenerek bu ölçümlerin normal sınırlar içinde olup olmadığı ve hangi persentil gruba uyduğu saptanır. Z-skoru, bireyin ölçülen parametresinin, toplumun normal ortalama değerinden sapma derecesini ifade eden bir terimdir. Z-skoru için, ortadan sapma veya standart sapma skoru (SSS, SDS) terimleri de kullanılır. Vücut ölçümlerinin z-skoru olarak belirlenmesi, bu yöntem ile büyüme durumunun yaş ve cinsiyetten bağımsız olarak ifade edilebilmesi ve küçük değişikliklerin de gösterilebilmesi açılarından, özellikle boy büyümesi sorunu olan çocukların değerlendirilmesinde persentil dağılımı gibi güvenilir bir yöntemdir. SDS değerleri genellikle kesitsel yöntem ile elde edilmiş ölçümlerden hesaplanır. – 2 SDS yaklaşık olarak 3. persentile, +2 SDS 97. persentile karşılık gelir. Ölçümleri yapılan çocuğun değerlerinin z-skoru hesaplanmasında takvim yaşını desimal yaş olarak kaydetmek en uygundur. Desimal yaş hesaplanmasında bir yıl 10’a bölünür. Yılın her günü için hesaplanmış değerler Tablo 1’de verilmiştir. Çocuğun muayene edildiği güne uyan değerden, doğum gününe uyan değerin çıkarılması ile desimal yaş elde edilir. Örnek: Muayene edildiği tarih: 25 Mayıs 1999 Doğum tarihi: 3 Kasım 1990 1999.395 - 1990.838 Desimal yaş: 8.557 (yıl) (örnekteki değerler Tablo 1’den alınmıştır).

Hedef boy Büyümeyi etkileyen önemli faktörlerden biri kalıtımdır. Normal büyüyen bir çocuğun boyu 6-12 aylıktan sonra genetik potansiyeline uygun bir persentil değerine yaklaşmaya başlar. Genellikle 2-3 yaşlarından sonra anne-baba boyu ile çocuğun boyu anlamlı bir korelasyon gösterir. Bu nedenle boy uzunluğunu değerlendirirken, çocuğun persentil eğrisindeki konumunun

anne ve babanın boy ortalamasını yansıtan hedef boya uygun olup olmadığını saptamak önemlidir. Hedef boyu hesaplarken her toplumun kendi standartlarına göre kadın ve erkek boyu arasındaki farkı göz önüne almak gerekir. Kadın ve erkek arasındaki bu fark Türk toplumu için 13 cm’dir. Bu nedenle bir kız çocuğunda hedef boy, [(baba boyu – 13 cm) + anne boyu/2) formülü ile hesaplanır. Erkek çocuk için hedef boy ise [(anne boyu + 13) + baba boyu/2] formülü ile hesaplanır (2).

Kemik olgunlaşması Büyüme ve gelişmenin değerlendirilmesinde kullanılan en iyi ölçütlerden birisi kemiklerin olgunluk derecesinin saptanmasıdır. Kemik olgunlaşma düzeyinin belirlenmesi, somatik dokuların olgunlaşmasını yansıtır. Kemik olgunlaşma düzeyinin değerlendirilmesi, kronolojik yaşın saptanması gereken durumlarda (örn. adli raporlarda), çocuğun erişkin yaşta ulaşacağı boy uzunluğunun hesaplanmasında, büyüme-gelişme bozukluklarının tanısında ve izlenmesinde kullanılan bir muayene yöntemidir. Kemik yaşının değerlendirilmesi ilk 3 ayda diz ve ayak kemiklerinin, daha büyüklerde el ve el bileği kemiklerinin radyolojik incelemesi ile yapılır. İlk 6 yaşta kemik olgunlaşma düzeyi, röntgen filminde sekonder kemikleşme merkezlerinin ve bilek kemiklerinin sayı ve büyüklüğü dikkate alınarak değerlendirilir. Daha ileri yaşlarda ise ölçüt, epifiz-diyafiz birleşme derecesidir. El ve el bileği grafilerinin okunmasında standart olarak kullanılan atlaslar vardır (Greulich-Pyle atlası, Tanner-Whitehouse atlası). Bu atlaslar sol el-el bileği grafilerinden hazırlanmıştır. Kız çocuklarında kemik olgunlaşması daima erkeklerden daha erken olur. Çeşitli yaşlardaki sağlıklı çocuklar arasında da kemiklerin olgunluk derecesi farklılık gösterir. Bu nedenle ağırlık ve boy ölçümlerinde olduğu gibi kemik gelişmesi için de ortadan sapma (SD) tabloları ve persentil norm eğrileri vardır. Altı-yedi yaşlarından başlayarak ilk önce humerus başı ile büyük tuberosite ve iskiumda olmak üzere epifiz kapanmaları başlar. El ve el bileği epifizlerinin kapanmaları kız çocuklarında 13 yaş, erkeklerde 15 yaş civarında distal falanks epifizlerinden başlar. En son olarak radius distal epifizi kapanarak (kızlarda 16-16.5, erkeklerde 17.5-18 yaşta) el ve ön kol büyümesi durur. Kemik yaşı normalde çocuğun kronolojik yaşı ile uygunluk gösterir. Büyüme bozukluğu olan bir çocukta kemik yaşı değeri, etiyoloji ve prognoz yönünden önemli bir parametredir.

BÖLÜM 3 • NORMAL BÜYÜME VE BÜYÜME BOZUKLUKLARI

Tablo 1. Desimal yaşı hesaplamak için kullanılan değerler Ocak

Şubat

Mart

Nisan

Mayıs

Haziran

Temmuz

Ağustos

Eylül

Ekim

Kasım

Aralık

000

085

162

247

329

414

496

581

666

748

833

915

003

088

164

249

332

416

499

584

668

751

835

918

005

090

167

252

334

419

501

586

671

753

838

921

008

093

170

255

337

422

504

589

674

756

841

923

011

096

173

258

340

425

507

592

677

759

844

926

014

099

175

260

342

427

510

595

679

762

847

929

016

101

178

263

345

430

512

597

682

764

849

932

019

104

181

266

348

433

515

600

685

767

852

934

022

107

184

268

351

436

518

603

688

770

855

937

025

110

188

271

353

438

521

605

690

773

858

940

027

112

189

274

356

441

523

608

693

775

860

942

030

115

192

277

359

444

526

611

696

778

863

945

033

118

195

279

362

447

529

614

699

781

866

948

036

121

197

282

364

449

532

616

701

784

868

951

038

123

200

285

367

452

534

619

704

786

871

953

041

126

203

288

370

455

537

622

707

789

874

956

044

129

205

290

373

458

540

625

710

792

877

959

047

132

208

293

375

460

542

627

712

795

879

962

049

134

211

296

378

463

545

630

715

797

882

964

052

137

214

299

381

466

548

633

718

800

885

967

055

140

216

301

384

468

551

636

721

803

888

970

058

142

219

304

386

471

553

638

723

805

890

973

000

145

222

307

389

474

556

641

726

808

893

975

008

148

225

310

392

477

559

644

729

811

896

978

066

151

227

312

395

479

562

647

731

814

899

981

068

153

230

315

397

482

564

649

734

816

901

984

071

156

233

318

400

485

567

652

737

819

904

986

074

159

236

321

403

488

570

655

740

822

907

989

077

238

323

405

490

573

658

742

825

910

992

079

241

326

408

493

575

660

745

827

912

995

082

244

578

663

411

830

997

Ocak

Şubat

Mart

Nisan

Mayıs

Haziran

Temmuz

Ağustos

Eylül

Ekim

Kasım

Aralık

BÖLÜM 3.1 • NORMAL BÜYÜME

Kemikleşmenin, ara kıkırdak evresi olmadan doğrudan doğruya bağ dokusunun kemikleşmesi şeklinde olduğu yassı kemiklerde de doğumda olgunlaşma tamamlanmamıştır. Kraniyum kemikleri buna en iyi örnektir. Yenidoğanın baş kemikleri, membranöz kısımlar (fontaneller) ile birbirinden ayrılmıştır. Doğumda 6 fontanel bulunur (anterior, posterior, 2 sfenoid ve 2 lambdoid fontaneller). Anterior fontanel dışında, diğerleri ilk aylar içinde kapanır. Normal çocukta anterior fontanelin kapanması genellikle 10-16 aylar arasında olur (en erken 3 ay, en geç 18 ay; bazen normal çocukta ön fontanel doğumda da kapanmış olabilir). İlk yaşlarda baş kemikleri arasında suturalar da açıktır. Suturaların kapanması puberte de tamamlanır. Suturaların bir kısmının zamanından evvel kapanması, anormal kafa şekillerine ve bazen de kafaiçi basıncının artmasına yol açar. Bütün suturaların erken kapanması nadir bir mikrosefali nedenidir. Paranazal sinüsler yenidoğanda mevcuttur. Ancak çok küçüktür ve röntgen filminde görülmez. Frontal sinüslerin oluşumu 3 yaşına doğru başlarsa da ancak 6-7 yaşında radyolojik olarak saptanabilir. Mastoid antrumunda hava boşlukları ise 4-5 yaştan sonra görülür (2,18).

KAYNAKLAR 1. Tanner JM. Foetus into Man: Ware:Castle Publications, 1989. 2. Bundak R, Neyzi O. Büyüme-gelişme. Neyzi O, Ertuğrul T (yazarlar). Pediyatri, İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2010:89-113. 3. Rosenfield RL, Cuttler L. Somatic growth and maturation. In: DeGroot LJ, Jameson JL (eds). Endocrinology. fourth edition, Philadelphia, London: W. B. Saunders Company, 2001: 477. 4. Barker DJ. The development origins of adult disease. J AM Coll Nutr 2004; 23:588-95.

5. Skinner MK. Environmental epigenetic transgenerational inheritance and somatic epigenetic mitotic stability. Epigenetics 2011; 6: 838-842. 6. Gluckman PD. The endocrine regulation of fetal growth in late gestation: The role of insulin-like growth factors. J Clin Endocrinol Metab 1994; 80: 1047-1050. 7. Hay WW Jr, Catz CS, Grave GD, Yaffe SJ. Workshop summary: Fetal growth: Its regulation and disorders. Pediatrics 1997; 99: 585-591. 8. Reither EO and Rosenfeld RG. Normal and aberrant growth. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds). Williams Textbook of Endocrinology. 9th edition, Philadelphia: W. B. Saunders Company, 1998:454-471 9. Karlberg J, Engstron I, Karlberg P, Fryer JG. Analysis of linear growth using a mathematical model. Acta Paediatr Scand 1987;Suppl. 76:478-88 10. WHO Multicentre Growth Reference Study Group (2006). WHO Child Growth Standards based on length/height, weight and age. Acta Paediatr Supl 450:76-85. 11. Fredriks AM, van Buuren S, Jeurissen SER et al. Height, weight, body mass index, and pubertal development reference values for children of Moroccan origin in the Netherklands. Acta Paediatr 2004; 93: 817-824. 12. Tate AR, Dezateux C, Cole TJ. Millenium Cohort Study Child Health Group. Is infant growth changing? Int. J Obes 2006; 30: 1094-1096. 13. Neyzi O, Furman A, Bundak R, Günöz H, Darendeliler F, Bas F. Growth references for Turkish children aged 6 to 18 years. Acta Paediatr 2006; 95(12):1635-41. 14. Gökçay G, Furman A, Neyzi O. Updated growth curves for Turkish children aged 15 days to 60 months. Child Health, Care and Development. 15. Bundak R, Furman A, Gunoz H et al. Body mass index references for Turkish children. Acta Paediatr 2006;95(2):194-8. 16. Neyzi O, Günöz H, Furman A et al. Türk çocuklarında vücut ağırlığı, boy uzunluğu, baş çevresi ve vücut kitle indeksi referans değerleri. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2008; 51: 1-14 17. Turan S, Bereket A, Omar A, Berber M, Ozen A, Bekiroglu N. Upper segment/lower segment ratio and armspan–height difference in healthy Turkish children. Acta Paediatr 2005; 94:407-413. 18. Bundak R. Türk çocuklarında oturma yüksekliği ve oturma yüksekliği/boy oranlarının referans değerleri. Tez çalışması, 2010. 19. Matkovic V, Jelic T, Wardlaw GM, et al. Timing of peak bone mass in Caucasian females and its implication for the prevention of osteoporosis: Inference from a cross sectional model. J Clin Invest 1994; 93: 799-808.

BÖLÜM 4.1

NORMAL CİNSİYET GELİŞİMİ Prof. Dr. Zeynep Şıklar

Heterozigot SF1 gen mutasyonlarnda, XY bireyde cinsiyet de i imi, XX bireyde over yetmezli i, her iki cinste skl  az olmak üzere adrenal yetmezlik görülebilir (6). Normal cinsiyet gelişimi, kromozomal yapının belirlederm tabakasının üzerinde ürogenital katlantı (ridge) diği genetik cinsiyet varlığında önce primitif gelişir. Ürogenital katlantının kalınlaşması ile yaklaşık Gonadlarn geli iminde bir gonaddan sonraki basamak primordial germ hücrelerinin göçüdür. over veya testis gelişimi, daha sonra da iç ve dış genital birinci aydan sonra ilk gonad belirir (2). Bipotansiyel yapılarınAllantois farklılaşması aşamalarını önceleri yoğun olarak somatik hücrelerden tabanndaki yolk içermektedir. kesesinde, 4.Gohaftanngonad sonunda belirmeye ba layan primordial germoluşnadların oluşumuna kadar olan evre “cinsiyet belirmaktadır. Mezodermden kaynaklanan çölomik epitel lenmesi”hücreleri, (sex determination), iç ve dış genital yapının ve ürogenital katlantıdaki mezenşimal epitel ürogenital katlantya göçleri srasnda hücreleri ço almaya devam ederler. Bu srada stem cell tamamlanması ise “cinsiyet farklılaşması” (sex diffehücreleri somatik hücreleri oluştururlar. Çölomik epi(kök hücre) faktöre (SCF) gereksinim vardr. Germ hücrelerinin göçü ve genital köprüde rentiation) olarak tanımlanmaktadır (1). telden gelen hücreler daha sonra germ hücrelerini sararak testiküler kordları meydana getirecektir (3). kolonize olmas için ayrca stromal hücre kaynakl 1 (SDF1=CXCL12) ve reseptörü olan faktör Ürogenital katlantının gelişiminde çeşitli transkripsiyon faktörlerinin rolü son yıllarda daha iyi anlaCİNSİYETİN BELİRLENMESİNDE CXCR4, fibronektin gibi faktörlerin de ortamda olmas gereklidir (7). Germ hücreleri şılmaya başlanmıştır. Bu faktörler arasında LHX1 (LIM İLK ADIM: BİPOTANSİYEL homeobox gen1), LHX9, EMX2, PAX2, CBX2, ATRX, GONADIN GELİŞİMİ yerle tikten yakla k bir hafta sonra, gonad bipotansiyel özelli ini kaybetmeye ba layacak, insülin reseptör (Ir), insülin büyüme faktörü reseptörü 1 (Igfr1), WT1 (Wilms tümör supresorkadar gen 1)XX ve SF1 Bipotansiyel gonadın testis veya over yönünde gelişim testis ya da overe farklla acaktr. Ara mezodermden bipotansiyel gonad geli imine (steroidojenik faktör 1) sayılabilir (4). WT1 geni gosürecidir. Embriyonik dönemde ilk olarak, ara mezohem XY gonadda pek çok gen benzer düzeyde eksprese edilmektedir ( ekil 1).

Mezonefroz

Gonad

Bipotansiyel gonad

Ara (intermediyal) Mezoderm

PAX2 EMX2 LHX1

Ürogenital köprü

SF1 WT1 LHX9 GATA 4 IR, IRR

Şekil 1. Cinsiyetin Belirlenmesinde ilk evre: Ara mezodermden bipotansiyel gonad gelişimi.

WNT4

ekil 1. Cinsiyetin Belirlenmesinde ilk evre: Ara mezodermden bipotansiyel gonad geli imi 79

ERKEK YÖNÜNDE C NSEL GEL ME:

BÖLÜM 4 • NORMAL CİNSİYET GELİŞİMİ VE CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI

nadların ve böbreklerin gelişimi için gereklidir. Ürogenital köprüde, çölomik epitelde, daha sonra da Sertoli ve granüloza hücrelerinde eksprese edilmektedir. WT1 gen mutasyonunda gonadal disgenezi, Wilms tümörü, glomerüler mezengial skleroz görülebilmektedir (4,5). SF1 ise gonadal köprü, adrenal bez, hipotalamus ve hipofizde eksprese edilen bir nükleer reseptördür. Adrenal bezlerin, gonadların ve ventromedial hipotalamusun gelişimi; gonadotropların normal işlevi için gereklidir. Farklı gen ve proteinler tarafından düzenlenir. Heterozigot SF1 gen mutasyonlarında, XY bireyde cinsiyet değişimi, XX bireyde over yetmezliği, her iki cinsiyette sıklığı az olmak üzere adrenal yetmezlik görülebilir (6). Gonadların gelişiminde bir sonraki basamak primordial germ hücrelerinin göçüdür. Allantois tabanındaki yolk kesesinde, 4. haftanın sonunda belirmeye başlayan primordial germ hücreleri, ürogenital katlantıya göçleri sırasında çoğalmaya devam ederler. Bu sırada stem cell (kök hücre) faktöre (SCF) gereksinim vardır. Germ hücrelerinin göçü ve genital köprüde kolonize olması için ayrıca stromal hücre kaynaklı faktör 1 (SDF1=CXCL12) ve reseptörü olan CXCR4, fibronektin gibi faktörlerin de ortamda olması gereklidir (7). Germ hücreleri yerleştikten yaklaşık bir hafta sonra, gonad bipotansiyel özelliğini kaybetmeye başlayacak, testis ya da overe farklılaşacaktır. Ara mezodermden bipotansiyel gonad gelişimine kadar hem XX hem de XY gonadda pek çok gen benzer düzeyde eksprese edilmektedir (Şekil 1).

ERKEK YÖNÜNDE CİNSİYET GELİŞİMİ Testis farklılaşması Bipotansiyel gonad testis yönünde gelişecekse 5. haftadan sonra seminifer tubuluslar belirginleşir. Germ hücreleri spermatogonia yönünde farklılaşmaya başlar. Puberte başlangıcına kadar mayoz bölünme olmayacaktır (4,8). Fetal dönemde 6. haftaya kadar küme şeklinde duran gonadal hücreler daha sonra testiküler kord ve interstistal doku şeklinde ayrılmaya başlar. Damar yapısı morfolojik olarak testis dokusunu ayırt edici yönde belirginleşir. Testisin gelişiminin bütünlüğü açısından, gonositlerin öncül hücreleri olan germ hücrelerinin yanı sıra somatik hücrelerin de varlığı önemlidir. Somatik hücreler Sertoli, Leydig hücreleri ve peritubuler miyoid hücrelerden oluşur. Yedinci haftadan sonra Sertoli hücreleri germ hücrelerini kuşatır ve peritubu-

ler miyoid hücreler ile etkileşerek bazal membran ve testiküler kord oluşumuna yardımcı olur (9). Daha sonra interstisyel alanda Leydig hücreleri belirir. Leydig hücreleri, çölomik epitelyum ve mezonefrik mezenkimden gelen steroidojenik öncül hücrelerden kaynaklanır. Farklılaşması için Sertoli hücrelerinden salınan AMH, desert hedge hog (DHH), FGF9 gibi uyaranlara gereksinimi vardır (4). Sekizinci haftanın sonunda fetal Leydig hücreleri testosteron üretmeye başlar. Başlangıçta plasental hCG ile düzenlenirken; gebeliğin ikinci trimesterinde hipotalamus-hipofiz-gonad ekseninin aktifleşmesiyle, hipofizer LH’un etkisi altına girer. Orta gestasyon evresinde testis kitlesinin %40’ını oluşturan Leydig hücreleri, doğumdan sonra ilk 2-3 ay sayıca artmaya devam eder (9). Testisin oluşumu sırasında etkili olan tüm transkripsiyon faktörlerinin yeterli düzeyde ve uygun zamanda eksprese edilmesi gereklidir. Bazı transkripsiyon faktörleri çok kısa bir zaman aralığında etkilidirler (10). Sertoli hücrelerinin gelişiminde FSH ve FSH reseptörlerinin rolü de önemlidir (9). Testis belirlenmesinde en önemli transkripsiyon faktörü “sex-determining region Y” SRY’dir. Y kromozomonun kısa kolunda Yp11.3 bölgesinde kodlanır. Erkek yönünde gelişimi sağlayan başlıca faktörün Y kromozomu olduğu anlaşıldıktan sonra, Y kromozomundaki çeşitli aday genler “testis belirleyici faktör” olarak incelenmiş ve 1990 yılında SRY izole edilmiştir (11). XY karyotipine sahip olup dişi yönünde cinsiyet değişimi gösteren olguların %15’inde SRY bölgesinde mutasyon saptanmaktadır (12). SRY’nin cinsiyet belirlenmesindeki rolü çok iyi anlaşılmış olsa da, etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Erkek yönündeki genleri baskılayan faktörleri inhibe ederek ya da bazı genlerin transkripsiyonunu arttırarak etki gösterdiği ileri sürülmektedir. SRY erken gonad gelişimi sırasında eksprese edilir (11). SRY’nin hedef geni SOX9’dur. Hücre farklılaşması ve organ gelişiminde rol alan “SRY-related HMG bOX” (SOX) ailesinin bir üyesi olan SOX9, transkripsiyon kaskadını uyararak, cinsiyet farklılaşmasını düzenler. Otozomal bir gen olup 17. kromozom üzerinde kodlanır. SRY’nin eksprese edilmesinden kısa bir süre sonra, Sertoli hücrelerinden eksprese edilir. SOX9 artışı ile Sertoli hücre oluşumu ve testis farklılaşması başlar (13). Aynı zamanda kondrositlerde eksprese edilmekte ve kondrosit farklılaşmasında görev almaktadır. SOX9 gen mutasyonunda kampomelik displazi ve gonadal disgenezi ile XY cinsiyet değişimi gözlenmektedir. SOX9 ayrıca anti müllerian hormon (AMH) ekspres-

gonaddan testis ve over yönünde farklla mada ekil rol alan faktörler ekil 2’de gösterilmi tir. faktörler 2’de

BÖLÜM 4.1 • NORMAL CİNSİYET GELİŞİMİ

FOXL2

OVER ß-

RSPO1 ßCatenin b-Katenin Catenin XX

WNT4

Bipotansiyel Gonad XY SRY SOX9 WT1 GATA 4/ FOG2

DAX1

SOX9 SF1

CBX2/ M33

FGF9 FGF9 PGD2 PGD2

TEST S

DAX1

DHH DHH ATRX ATRX TSPYL1 TSPYL1 DMRT1 DMRT1

2. Bipotansiyel gonaddangonaddan over ya da testis gelişimi rol alan faktörler. ekil 2. Bipotansiyel over ya dasırasında testis geli imi srasnda rol alan faktörler miŞekilsrasnda rol alan

yonunu da arttırır (14). SOX9 ekspresyonu, testisin belirlenmesinden kısa süre sonra SRY’nin azalmasına rağmen yüksek düzeyde devam eder. SOX9 artışı için sadece SRY değil SF1 de gereklidir. SRY ve SF1 birlikte “testis spesifik SOX9 arttırıcı çekirdek element”= TESCO bölgesinin ekspresyonunu arttırırlar. SOX9 daha sonra FGF9 ve PGD2 ekspresyonlarını arttırırken WNT4, DAX1, FOXL2 gibi over gelişiminde rol alan genleri baskılar. Testis gelişiminde rol alan FGF9, SOX9 ile pozitif geri bildirim etkileşim içindedir (11). X’e bağlı bir antitestis geni olarak adlandırılan DAX1, her iki gonadın gelişiminde gerekli bir gendir. Ancak gereken dozlar cinsiyete göre değişkendir. DAX1 fazla olduğunda (duplikasyonlarında) SF1’i antagonize eder ve XY bireyde cinsiyet değişimine neden olur. Bu doza duyarlı cinsiyet değişimi (dosage sensitive sex reversal, DSS) olarak adlandırılır (15). Leydig hücreleri testosteron biyosentezinin yanı sıra SF1’i ve testisin karın içinde inişinden sorumlu olan insülin benzeri büyüme faktörü 3 (INSL3)’ü de üretmektedir. Leydig hücre farklılaşmasında Sertoli hücrelerinden salınan FGF9, DHH, PDGFs de etkilidir (4,9). Peritubuler miyoid hücreler, seminifer tubulusların bazal membranı boyunca yer alır. Peritubuler miyoid hücrelerin gonada göçü, SRY ile uyarılır (9). Sertoli hücrelerinin farklılaşması, peritubuler hücrelerin oluşması, Sertoli-peritubuler hücre etkileşimi, ba-

zal laminanın bütünlüğünün sağlanmasında Vanin-1, Nexin-1, DHH ve reseptörü Patched2 gibi faktörlere gereksinim vardır (4,16). Tam mekanizması anlaşılmamış olsa da 9. kromozomda yer alan DMRT1 geninin testis farklılaşmasında etkin olduğu bilinmektedir (17). Bipotansiyel gonaddan testis ve over yönünde farklılaşmada rol alan faktörler Şekil 2’de gösterilmiştir.

Erkek İç Genital Organların Gelişimi Fetal dönemde 8. haftaya kadar iç genital organlar her iki cinsiyette benzerdir. Hem Wolf, hem de Müller kanalı bulunur. Wolf kanalları mezonefroz kaynaklı olup embriyonik dönemde primitif böbreğin boşaltım kanalları olarak işlev görür. Böbrek gelişimini tamamladıktan sonra genital sistemin içinde yer alacak ve epididim, vas deferens, seminal vezikülere farklılaşacaktır. 46,XY bireylerde Müller kanalının gerilemesi ve Wolf kanallarının stabilizasyonu gereklidir. Testiste Sertoli hücrelerinden salınan antimüllerian hormon (AMH) erkek yönündeki somatik gelişim için gereklidir. İntrauterin 2. aydan itibaren AMH, müller kanalında eksprese edilen AMHRII ile birleşerek etkisini gösterir ve Müller kanalında gerileme olur. Transforme edici büyüme faktörü-β ailesinin bir üyesi olan AMH, erkekte testisin farklılaşmasından puberteye kadar olan dönemde yüksek düzeyde salgılanır (1,18).

BÖLÜM 4 • NORMAL CİNSİYET GELİŞİMİ VE CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI

Gonad

Erkek Yönünde Farklılaşması Erkek YönündeCinsiyet Cinsel Farklla ma Leydig hücreleri

Sertoli hücreleri

D genital yap

ç genital yap

TEST S Testosteron

AMH Testisin ini i MÜLLER •Uterus •Tüpler •2/3 vajen

INSL3 CGRP AMH Androjenler

WOLF 5 alfa redüktaz 2

•Epididim •Duktus deferens •Seminal vezikül

Dihidrotestosteron Genital sinüs

PROSTAT

Genital çknt

GLANS PEN S

Üretral kvrm Labioskrotal i lik

( ) ()

PEN L GÖVDE SKROTUM

Şekil 3. ekil Erkek3. yönde cinsiyet şematik ematik görünümü. Erkek yöndefarklılaşmasının cinsel farklla mann görünümü

Müller kaybolması yaklaşık 10. haftada prostatik utrikul (vaginal poş artığı) gelişimi ile birlikte D kanallarının YÖNÜNDE C NSEL GEL ME: tamamlanır. Wolf kanallarından epididimin farklılaşolur (1). Over farklla mas: ması ise 9-13. haftalarda başlar. Bunu vas deferensin Testisler fetal gelişim sırasında karın içinde bulunoluşumu izler. Seminal vesiküller vas deferensin son duğu böbreklerin yanındaki konumdan skrotuma inÖnceleri overlerin, XY yoklu unda, pasif olarak geli ti i söylenmekteydi. Oysa günümüzde kısmının genişlemesiyle meydana gelir. Wolf kanalı melidir. Bu iniş, çeşitli fazları içeren kompleks bir süürogenital içine gerekti i açılır (1).anla lm tr Wolf kanallarının fark-hücrelerinin reçtir.varl  Cinsiyet farklılaşmasının başında testis kraniyal aktif sinüs bir sürecin (11). Germ ovaryen yapnn lılaşmasında testosteron etkindir (3). Testosteron 9. ve kaudal bağ ile ürogenital katlantıya bağlıdır. Kraniorganizasyonu ve sürdürülmesi için Germ hücreleri yoksa“kraniyal folikül yaps haftadan itibaren sentezlenmektedir. İlkesastr. dönemlerde yal bağ, asıcıolu amaz. bağ”, kaudal bağ ise “gubernakoryonik gonadotropin (hCG) etkisi ile sentezlenmekkulum” olarak adlandırılır. Testisin inişi transabdomite; üçüncü trimesterde hipotalamo-hipofizer sistem nal ve inguinal olmak üzere iki safhada gerçekleşir. İlk devreye girmektedir. Cinsiyet farklılaşma basamakolarak gerçekleşen transabdominal iniş sırasında kranilarının en önemli kısmı ilk 4 ayda hCG’nin etkisinin yal asıcı bağ geriler, gubernakulum şişer ve testisi aşağı sürdüğü dönemde olmaktadır. Leydig hücrelerinden doğru çeker. Gestasyonun 10-15. haftaları arası gerçeküretilen testosteron “lokal etkiyle” Wolf kanallarının leşen bu dönemde görev alan iki önemli hormon vardevamlılığının sağlanmasında, testosteronun indirdır: AMH ve INSL3. AMH’nin etkisinin gubernakulum genmesi sonucu oluşan dihidrotestosteron (DHT) ise üzerine olduğu ileri sürülmektedir. INSL3 ise relaksinürogenital sinüs ve dış genital yapının virilizasyonunda benzeri faktör olarak da tanımlanan, insülin benzeri gereklidir (Şekil 3). hormon ailesinin bir üyesidir. Testis gelişiminden kısa 46,XY bireyde ürogenital sinüs, prostat gelişimi ve bir süre sonra Leydig hücrelerinden salınmaya başlar vaginal gelişimin baskılanması yönünde değişmekteve gubernakulumun şişme reaksiyonunu kontrol eder. dir. Müllerian tüberkülün bulunduğu yerde 10. haftaİnmemiş testisli olgularda INSL3 gen mutasyonunun da prostat tomurcuğu görülür. Prostatın olgunlaşması, sık olmayarak saptanabildiği gösterilmiştir (19,20).

BÖLÜM 4.3

46,XX CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI Prof. Dr. Merih Berberoğlu

Fetal androjen fazlalığı

Sınıflandırma ve adlandırmanın değişmesi ile birlikte eski dişi yalancı hermafrodit başlığı altında tartışılan hastalıklara ek olarak, 46,XX cinsiyet gelişim bozukluklarına (CGB) 46,XX gonadal disgenezi, bu genotipteki ovotestiküler CGB’leri de eklenmiştir (1). Buna karşın bu başlık altında Tablo 1’de listesi verilen virilize dişi nedenleri tartışılmıştır. Gonadal disgeneziler ve ovotestiküler CGB ayrı başlıklar altında irdelenmiştir.

Kuşkulu genital yapının en sık nedeni fetal yaşamdaki cinsiyet steroidleri biyosentezinde yetersizlikle sonuçlanan sentez basamaklarındaki enzim eksiklikleridir. Fetal yaşamda steroid sentezinde rol alan enzimler plasenta, gonadlar ve adrenal bezde eksprese olurlar. Fetal adrenal bezler büyük miktarlarda dehidroepiandrostenedion ve sülfatı (DHEAS) üretir. Üretilen DHEAS fetal adrenal ve karaciğerde 16 beta hidroksilasyona uğrar. Plasentada ise aril sülfataz C ile tekrar DHEA haline döner. Aril sülfataz eksikliği X’e bağlı resesif iktiyozis nedenidir (2). Plasentada daha potent androjenler olan androstenedion ve testosterona çevrilirler. Bunlarda önce östrona sonrada östrodiole çevrilirler. Androjen substratlarından da östriol oluşur. Fetal adrenal fetal zon ve erişkin zon olarak iki zondan oluşur. Fetal zon ağırlıklı olarak DHEA sentezler. Plasenta 17alfahidroksilaz/17,20-liyaz içermediğinden fetal zonun esas görevi plasental östrojen biyosentezi için substrat oluşturmaktır. Doğumu takiben farklılaşan erişkin zon esas olarak kortizol biyosentezinden sorumludur. Onuncu gestasyon haftasından itibaren adrenal bezler DHEAS salgılamaya başlar ve hipotalamus-hipofiz-adrenal eksende fonksiyoneldir. Steroid hormon sentez basamakları ve enzimler Şekil 1’de verilmiştir. Virilizan konjenital adrenal hiperplazide steroid sentezinde eksikliğe neden olan enzimlerin gen mutasyonları 3 beta-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 (HSD3B2), 21-hidroksilaz (CYP21A2) ve 11 beta-hidroksilaza (CYP11B1) aittir. Enzim eksikliği sonucunda yetersiz kortizol sentezi, negatif geri bildirimin bozulmasına, ACTH artışına ve enzim basamağının gerisinde kalan steroid metabolitlerinde artışa neden olur. Hasta-

Tablo 1. Virilize dişi nedenleri A) Androjen fazlalığı 1. Fetal a) 21- hidroksilaz eksikliği (CYP21) b) 3 beta hidroksisteroid dehidrogenaz 2 (HSD3B2) c) 11-beta hidroksilaz eksikliği (CYP11B1) d) P450 oksidoredüktaz eksikliği (POR) 2. Fetoplasental a) Plasental aromataz eksikliği (CYP19) b) P450 oksidoredüktaz eksikliği (POR) 3. Maternal a) Maternal virilizan tümörler b) Androjenik ilaçlar B) Gonadal (Ovaryen) gelişim bozuklukları 1. Gonadal disgenezi 2. Ovotestiküler CGB 3. 46,XX testiküler CGB C) Diğer 1. Sendromik bozukluklar (Kloakal anomaliler) 2. Müllerian ageneziler (MURCS) 3. Uterus anomalileri 4. Vaginal atrezi (McKusick-Kaufman sendromu) 5. Labial adezyon 6. Çevresel endokrin bozucular 97

BÖLÜM 4 • NORMAL CİNSİYET GELİŞİMİ VE CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI

Tablo 2. Virilizan konjenital adrenal hiperplazide klinik bulgular Enzim Tipi

Defektif gen

Kromozom İnsidans

İlk bulgu

Kuşkulu genitalya

Yüksek metabolit

Diğer bulgular

21-hidroksilaz eksikliği

CYP21

6p21.3

1:15000

Akut adrenal kriz

Dişi fetusta

17OHP

11β-hidroksilaz eksikliği

CYP11B1

8q24.3

1.100000

Akut adrenal kriz

Dişi fetusta

DOC, 11-deoksikortizol

Hipertansiyon

3β-hidroksilaz eksikliği

HSD3B2

1p13.1

Nadir

Akut adrenal kriz

Her iki cinsiyette de

DHEA, 17Δ5pregnenolon

Adolesanda PKOS

POR eksikliği

POR

7q11.2

Nadir

Değişken

Her iki cinsiyette de

17OHP

İskelet bulguları±

Plasental aromataz eksikliği

Aromataz

15q21.1

Nadir

Virilizasyon

Dişi fetusta

Testosteron androstenedion

Maternal virilizasyon

lığın klinik bulgularına glukokortikoid ve mineralokortikoidlerin değişik derecelerdeki eksikliği ve androjen fazlalığı neden olur. Enzim eksikliğinin derecesi klinik tablonun şiddetini belirler. Tablo 2’de konjenital adrenal hiperplazinin klinik bulguları verilmiştir.

21-hidroksilaz eksikliği En sık görülen tiptir. Olguların %90-95’ini oluşturur. Bu enzimin geni (CYP21A2) HLA sınıf 3 bölgesinde

�ekil 1. Steroid hormon sentez emas�

Şekil 1. Steroid hormon sentez şeması.

6p21.3’de bulunur (3). Etnik kökene göre insidansı 1:5000 ile 1:15 000 arasında değişmektedir (4). Bu enzimin eksikliğinde zona fasikülatada glukokortikoid sentezinde 17-hidroksiprogesteron (17OHP) 11-deoksikortizole, zona glomerülozada ise progesteron deoksikortikosterona dönüşemez (Şekil 1). Artan metabolit 17-OHP, DHEA, DHEAS ve androstenediona dönüşür. Bunun sonucu artan androjen 46,XX dişi fetusta genital köprüde virilizasyona yol açar (Şekil 2). Ayrıca 17OHP arka kapı yolağı olarak isimlendirilen farklı

BÖLÜM 4.3 • 46,XX CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI

Tablo 3. Enzim aktivitelerine göre 21 hidroksilaz gen mutasyonları Enzim aktivitesi

Hastalığın seyri

%0 Ağır (Klasik)

Mutasyon Gen delesyonu, büyük gen dönüşümü, 3. ekzonda 8 bp’lik delesyon, ekzon 6 cluster mut., F306+t, Q318X, R356V

A/C 659 G (İntron 2 ayıklanma [splicing] bölge mutasyonu) (IVS2)

%1-11

I172N

%20-50

Orta (Non klasik)

P30L, V281L, P453S

bir yolla da dihidrotestosterona (DHT) dönüşür (5). Arka kapı yolağı 17OHP’nin 5α pregnane-17α-o1-3, 20-diona dönüşüm için 5 α-redüksiyonunu içerir. Bunun sonucu büyük oranda androstenediol oluşumudur ki, androstenediol 3α-redüksiyon için DHT’a dönüşümde substrat rolü oynar (Şekil 3). Fetal yaşamda 17OHP’nin birikmesine yol açan CYP21A2, CYP11B2 veya p450 oksidoredüktaz (POR) mutasyonları hep bu

kil 2. Virilizasyon Skorlamas Evre

Fenotip

Evre

III

Fenotip

PRADER SKORLAMASI Şekil 2. Virilizasyon skorlaması.

arka yolağı kullanarak DHT düzeyinde artışa neden olur (6). Klasik 21-OHD eksikliğinde CYP21 geninin her iki allelinde de ağır mutasyonlar vardır. Tablo 3’te enzim aktivitelerine göre 21 hidroksilaz gen mutasyonları verilmiştir. Enzim aktivitesi %1’den az olan olgularda hastalığın seyri ağırdır. Tuz kaybı bulguları ile sonuçlanır. Enzim aktivitesinin derecesi %1–11 arasında olan olgularda aldosteron sentezlenebilir ve basit virilizan tip ortaya çıkar (7). Bu olgular normal koşullarda tuz kaybı bulguları göstermezler ancak araya giren stres durumlarında sürrenal kriz riski ile karşı karşıyadırlar. Nonklasik formlu hastalarda ise her iki allelde iki hafif mutasyon veya bir allelde ağır ve diğerinde hafif mutasyon taşımaktadır. Bu tip hastalar “bileşik heterozigot” olarak tanımlanırlar. Enzim eksikliğinin derecesi %20-50 arasındadır (7). Günümüze kadar 100’den fazla mutasyon tanımlanmıştır (8). Tablo 2’de enzim aktivitesine göre en sık görülen CYP21 gen mutasyonları gösterilmiştir.

Klinik bulgular Kuşkulu genitalya klasik formda 21 OHD eksikliğinde 46,XX olgularda ana bulgudur. Altıncı gebelik haftasından itibaren yüksek androjene maruz kalan genital

BÖLÜM 6.2

ERKEN PUBERTE Prof. Dr. Gönül Öcal

Sekonder cinsiyet özeliklerinin belirginleştiği yaşın, bu özelliklerin normal popülasyonda görülmeye başladığı yaş ortalamasından 2.5 standart sapmadan (SD) daha öne kayması erken puberte olarak yorumlanmaktadır (1-17). Bu sınır yakın zamana dek kızlar için 8 yaş, erkekler için 9 yaş olarak bilinmekte iken, gözlemler bu yaşın daha erkene kaydığını göstermektedir (1-6). Günümüzde düzelen sosyo-ekonomik ve beslenme koşullarına paralellik göstererek normal puberte daha küçük yaşlarda başlamaktadır. Pubertenin başlaması tanımında kızlarda Tanner evre II meme gelişimi, erkeklerde testis volümünün 4 ml’nin üstüne çıkması esas alınmaktadır. Tanımlamalarda pubertal evrenin derecesi ve bulguların ilerleme hızı da dikkate alınmalıdır. Rosenfeld ve arkadaşları pubertal evreyi dikkate alarak kızlarda meme gelişiminin 8 yaştan, pubik kıllanmanın 8.5 yaşından, menarşın 9.5 yaşından önce başlamasını erken puberte olarak tanımlamaktadır (9). Styne ve arkadaşları erkeklerde P2 puberteye 9 yaşından, P3 puberteye 10 yaşından önce ulaşmayı erken puberte olarak değerlendirmektedirler (8). Son yıllarda pubertal bulgular kızlarda 7 yaşından, erkeklerde 9 yaşından önce başlamışsa erken puberte; kızlarda 7-8 yaş arasında, erkeklerde 9.5-10.5 yaş arasında başlamışsa erkene kaymış puberte (gri bölge) olarak adlandırılmaktadır (6,10,11,16,17). Erkene kaymış (erkence) puberte parafizyolojik bir durum olarak kabul edilmekte, olguların yakın izlemi önerilmektedir. Erken puberte gonadotropin bağımlı erken puberte (gerçek erken puberte, santral erken puberte, komplet erken puberte) ve gonadotropin-bağımlı olmayan erken puberte (yalancı erken puberte, periferik erken puberte, inkomplet erken puberte) olmak üzere iki ana gruba ayrılmaktadır (9,10,17). Prematür telarş ve prematür adrenarş normal varyant erken puberte olarak

adlandırılmaktadır. Prematür menarş daha önceleri normal varyant grup içinde ele alınıyorsa da bu listeden çıkarılmıştır (9,17). Pubertal jinekomasti ise bazı kitaplarda normal varyant puberte içinde yer almakta ise de bu durumun bir erken puberte varyantı olarak ele alınması tartışılabilir (9,17). Erken puberte nedenleri Tablo 1’de verilmiştir.

Tablo 1. Erken puberte nedenleri I. GONADOTROPİN BAĞIMLI (Komplet -Gerçek, Santral) • İdiyopatik (sporadik, ailesel) • Organik • Kraniyal tümörler (optik glioma, astrositoma ve diğerleri) • Hipotalamik hamartom • Statik ensefalopati (post enfeksiyöz, postanoksik, posttravmatik) • Granülomatöz lezyonlar • Yapısal anomaliler (septa-optik displazi, hidrosefali, meningomiyelosel) • Nörokütanöz sendromlar (tuberoskleroz, nörofibromatoz) • Hipotiroidi • Düşük doz kraniyal ışınlama • Dismorfik sendromlar (Kabuki make-up S., RusselSilver S., Williams S.) • Nonketotik hiperglisinemi II. GONADOTROPİN BAĞIMSIZ ERKEN PUBERTE (Yalancı-Periferik Erken Puberte) III. KOMBİNE ERKEN PUBERTE IV. NORMAL VARYANT PUBERTE • Prematür Telarş • Prematür Pubarş • Jinekomasti? 151

152

BÖLÜM 6 • NORMAL PUBERTE VE PUBERTE BOZUKLUKLARI

gösteren erkene kaymış (erkence) puberte, hızlı ilerleme gösteren idiyopatik erken puberte ve hızlı ilerleme gösteren organik erken puberte olarak ayrılmaktadır. İdiyopatik GEP’te GnRH nöronal şebekede intrensek bir defekt sonucu trans-sinaptik/astroglial kontrolden çıkma söz konusudur. İdiyopatik GEP özellikle kızları tutan bir disfonksiyondur, sporadik ya da ailevi olabilir (Şekil 1). Olguların bir kesiminde GnRH nöronlarının moleküler olarak uyarıcı sistemlere aşırı yanıtı ve otonomik fonksiyon kazanımı da söz konusu olabilir. Kisspeptin reseptöründeki (GPR54) aktive edici mutasyonlar gonadotropin-bağımlı erken puberte nedeni olabilmektedir (18-23). Kiss protein oluşumunda rolü olan Nörokinin B genindeki aktive edici mutasyonlar da GEP’e yol açabilmektedir. Ayrıca sürrenal, hipotalamus-hipofiz ve gonad gelişiminde yeri olan DAX1 geni pubertal regulasyonda önemli rol oynamaktadır. DAX1 gen mutasyonları değişik derecelerde surrenal yetmezlikle beraber hipogonadotropik hiŞekil 1. Hızlanmış somatik gelişim, prematür telarş, prematür pubarş, vajinal pogonadizme yol açarken bazı olgularda kanama gösteren iki yaşında idiyopatik GEP’li bir olgu. santral erken puberte de tanımlanmakta ekil 1. Hzlanm somatik geli im, prematür telar , prematür pubar , dır (24). vajinal kanama gösteren iki ya nda idiyopatik GEP’li bir olgu Organik nedenlerle ya da işlevsel olarak baskıdan kurtulan GnRH nöronları GONADOTROPİN-BAĞIMLI ERKEN epizodik LHRH salgılamaya başlamakta ve buna yanıt PUBERTE olarak özellikle LH predominant pulsatil hipofizer gonadotropin salınımı oluşmakta ve gonadlar uyarılmakHipotalamus-hipofiz-gonad ekseninin işlevsel olarak tadır. ya da organik bir patoloji sonucu erken olgunlaşmasıdır. Gerçek erken puberte (GEP) hipotalamik puls Gerçek Erken Puberteye Yol Açabilen jeneratörünün prematür reaktivasyonu sonucu oluşan Başlıca Organik Patolojiler fizyolojik olarak normal, ancak kronolojik olarak erken (1,2,5,7-11,14-17,26-34) pubertedir (1-17). Pubertal bulguların her zaman hastanın cinsiyetine uygunluğu ve HHG ekseninin kompPineal tümörler ve kistler, astrositoma, kiazmatik ve let aktivasyonu söz konusu olduğundan bu tür puberte hipotalamik gliomlar, germinomlar, ependimoma, “komplet izoseksüel erken puberte” olarak da adlandıhipotalamik hamartomlar (Şekil 2), granülomatoz lezrılmaktadır. yonlar, beyinde genel disfonksiyona yol açan neden Gerçek erken puberte, GnRH nöronları üzerindeki ler (düşük doz kafa ışınlaması, travmalar), doğumsal santral baskılayıcı sistemlerin etkinliğini yitirmesi ve beyin malformasyonları (hidrosefali, araknoid kistler uyarıcı sistemlerin ön plana çıkması sonucu oluşmak[Şekil 3], suprasellar kistler, nöral tüp defektleri [Şekil tadır (8,15,17). Bu değişimi kraniyal organik lezyon4], septooptik displazi, boş sella), ensefalit/menenjit lar ya da, yapısal anomaliler (organik GEP, nörojenik sekelleridir. Yineleyen cinsel tacize uğrayan çocukGEP) oluşturabildiği gibi, tamamen işlevsel bir disrelarda, gelişmekte olan ülkelerden evlatlık alınan çogülasyon (idiyopatik GEP) sonucu da gelişebilmektedir cuklarda GEP sıklığının arttığı bildirilmektedir (29). (Tablo 1). Gonadotropin-bağımlı erken puberte yapıMetabolik bir hastalık olan nonketotik hiperglisinemi sal erken puberte olarak da adlandırılan yavaş ilerleme

ekil 2. Hipotalamik hamartomlu 4 ya ndaki gerçek erken puberteli bir olguda klinik bulgular ekilve 2. MRG Hipotalamik hamartomlu 4 ya ndaki gerçek erken puberteli BÖLÜM 6.2bir • ERKEN PUBERTE olguda klinik ve MRG bulgular

153

Şekil 2. Hipotalamik hamartomlu 4 yaşındaki gerçek erken puberteli bir olguda klinik ve MRG bulguları.

GEP ile birliktelik gösterebilmektedir. Organizmada geniş göz çizgisi, hipertelorizm, üçgen şeklinde kaşbiriken glisin maddesi LHRH nöronları için uyarıcı lar, uzun filtrum, renal anomaliler, prematür telarş, bir amino asit olan glutamatın (Glu) ön maddesidir. başlıca klinik özellikleridir (Şekil 5). Tip I nörofibGlutamat artımı HHG sistemini aktive edebilmektedir romatozis (NFM) otozomal dominant kalıtımla ge(28). çen 3300 doğumda bir görülen, deride sütlü-kahve Gerçek puberte prekoks bazı dismorfik sendromlekeleri, koltuk altında çillenme (Crown belirtisi), larla birliktelik gösterebilmektedir (9,15,17,28-34). gözde Lisch nodülleri (iris hamartomu), olguların bir Silver-Russel sendromu, Kabuki make-up sendrokesiminde mental gerilik ve yaygın nörofibrom gelimu, Williams-Beuren sendromu bu özelliği gösteşimine eğilimle karakterize bir hastalıktır (26). Tip 1 ren sendromlardır. Williams Beuren sendromu 7. NFM’li yetişkinlerde en sık rastlanan endokrinopati kromozomun uzun kolunda hemizigot mikrodelesfeokromositoma iken, çocuklarda GEP ve BH eksikliyonla karakterize genetik bir bozukluktur. Tipik yüz ğidir. Olguların yaklaşık yarısında ekil 3. Üç ya ndaki bir olguda büyük bir araknoid kiste ba l gerçek erken hipotalamik gliom görünümü, puberte psikomotor gelişme geriliği, aşırı dostça asemptomatik kalmakta tanı cilt lekeleri ve GEP ile ekil 3. Üç ya ndaki bir olguda araknoid kiste ba l gerçek erken davranış biçimi, supravalvüler aort büyük stenozu,birrenal konulmaktadır. Özellikle optik kiazmadaki gliomlar puberte anomaliler ve radio-ulnar sinostoz sendromun başlıGEP nedeni olmaktadır. ca özellikleridir (30,31). Kabuki make-up sendromu Gerçek erken pubertenin en önemli organik neJapon Kabuki sanatçılarının makyajlarını andırır yüz denlerinden biri hipotalamik hamartomlardır (35görünümü ile karakterizedir (32-34). Büyük kulaklar 39). Santral sinir sisteminin bir malformasyonu olan

Şekil 3. Üç yaşındaki bir olguda büyük bir araknoid kiste bağlı gerçek erken puberte.

BÖLÜM 6.3

HİPOGONADİZM Prof. Dr. Pelin Bilir

Erkeklerde testis, kızlarda over dokularının primer ya da sekonder nedenlere bağlı olarak yeterli düzeyde hormon salgılayamaması sonucu gelişen tabloya hipogonadizm denir. Etiyolojik nedene ve başlangıç zamanına göre klinik bulgular farklılık göstermektedir. Pubertenin başlaması ve ilerlemesi sağlıklı çalışan bir hipotalamus-hipofiz-gonad ekseninin varlığına bağlı olduğundan etiyolojik nedene göre olgular gecikmiş puberte ile de başvurabilmektedir. Puberte normalde kızlarda 10-11, erkeklerde 11-12 yaşlarında başlamakta ve ortalama 4.9±1.2 yılda tamamlanmaktadır, ortalama menarş yaşı 12.2±0.9 yaştır. Kızlarda 13 yaşından sonra meme tomurcuklanmasının (T2) olmaması, erkeklerde ise 14 yaşından sonra testis volümünün 4 ml’ye ulaşmaması durumunda gecikmiş puberteden söz edilir. 16 yaşını bitirmiş bir kız çocukta menarşın olmaması ya da telarşın başlamasından 3 yıl sonra menarşın hala gerçekleşmemiş olmasına primer amenore denir (1-7). Hipogonadizm; etiyolojisinde rol oynayan etkenin bulunduğu düzeye göre hipogonadotropik hipogonadizm ve hipergonadotropik hipogonadizm olmak üzere iki ana grupta incelenmektedir. Hipotalamo-hipofizer ekseni ilgilendiren patolojiler sonucunda hipogonadotropik hipogonadizm gelişirken, primer gonada bağlı nedenlerde hipergonadotropik hipogonadizmden söz edilir.

Tablo 1. Hipogonadotropik Hipogonadizm Nedenleri Hipotalamik Nedenler: • GnRH ilgili gen mutasyonu (GNRH1 mutasyonu) • GnRH nöronların migrasyonu ile ilgili gen mutasyonları (KAL1, FGF8, FGFR1, PROK2, PROKR2, NELF, CDH7) • GnRH sekresyon bozuklukları (GPR54/KISS1R, TAC3, TACR3) • GnRH reseptör bozukluğu • Leptin ve/veya leptin reseptör bozuklukları • SF1 ve DAX1 mutasyonları Hipofizer Nedenler: • Hipofiz bezi gelişim bozuklukları (boş sella, doğumsal orta hat defektleri vb.) • LHb/FSHb reseptör gen mutasyonları • İntrakraniyal yer kaplayan lezyonlar (malign/benign tümörler: kraniofaringeoma, prolaktinoma, metastatik karsinomlar vb.) • Granülamotöz hastalıklar (tüberküloz, sarkoidoz, Langerhans hücreli histiyositoz vb.) • Vasküler anomaliler • Radyoterapi • Travmalar/hipofiz sapı kesileri (doğum travmaları vb.) • Sheehan sendromu (postpartum hipofizer nekroz) Fonksiyonel Nedenler: • Ağır seyirli kronik sistemik hastalıklar (kistik fibroz, astım, kronik böbrek yetmezliği, orak hücre hastalığı, hipotiroidi, Cushing sendromu vb.) • Beslenme yetersizlikleri (anoreksiya nevroza, blumia, malnutrisyon, ani hızlı kilo kayıpları vb.) • Ağır stres • Yoğun egzersiz • Metabolik hastalıklar (Gaucher hastalığı) • İyatrojenik Sendromlarla birlikte: Laurence-Moon-Biedl sendromu, Prader- Willi sendromu, Gordon-Holmes spinoserebellar ataksi, CHARGE birlikteliği (kolobom, doğumsal kalp hastalığı, koanal atrezi, büyüme ve gelişme geriliği, sağırlık, genital hipoplazi) Diğer İdiyopatik

Hipogonadotropik Hipogonadizm (HH) Doğumsal HH heterojen bir grubu içerir. Doğumda erkek bebeklerde sıklıkla mikropenis (gerili penis boyu <2.5 cm) ve inmemiş testis görülürken, kızlarda klinik bulgu yoktur. Edinsel hipogonadotropik hipogonadizm ise pubertenin hiç başlamaması/gecikmesi ve 173

174

BÖLÜM 6 • NORMAL PUBERTE VE PUBERTE BOZUKLUKLARI

Tablo 2. Hipogonadotropik hipogonadizmle giden genetik bozukluklar ve eşlik eden klinik bulgular Gen

Lokus

Kalıtım

Eşlik Eden Bulgular

KAL

Xp22

X’e bağlı

Anosmi, renal agenezi, sinkinezi, yarık damak/dudak, okülomotor/ görsel-uzaysal bozukluk, barsak malrotasyonu

FGFR1

8p11.2-11.1

Yarık damak; diş agenezisi; sinkinezi

Leptin/R

7q31/1p31

Obezite

PC1

5q15-21

Obezite; hipokortizolemi Yarık damak; korpus kallosum agenezisi; 4-5. metakarplarda füzyon

GPR54

19p13.3

GNRHR

4q21

HESX1

3p21

LHX3 (Lim-homeodomain factor)

9q34

ACTH dışındaki diğer hormonların eksikliği; servikal omurga rijiditesine bağlı baş-boyun hareketlerinde rotasyon anomalisi; mikropenis ve kriptorşidizm, gecikmiş puberte

PROP1 (Prophet of Pit1)

5q35

Panhipopitüitarizm (büyüme hormonu ve TSH eksikliği sıklıkla eşlik eder)

FSH b

11p13

LH ↑ (+)

Septooptik displazi, kombine hipofizer hormon yetmezlikleri (de Morsier sendromu) İzole BH eksikliği

LH b

19q13

LH ↑(biyoinaktif ); FSH ↑

SF1

9p33

OD/OR

Primer adrenal yetmezlik, XY, uterus (+)

DAX1

Xp21

X’e bağlı

Primer adrenal yetmezlik; bozulmuş spermatogenez

infertilite ile giden bir klinik tablodur. Tümör, travma, radyoterapi gibi edinsel nedenlere bağlı gelişebileceği gibi hipotalamo-hipofizer eksenin gelişiminde rol oynayan genetik bozukluklara bağlı olarak da görülür. İster edinsel isterse doğumsal nedenlerle gelişsin, her durumda da hipotalamo-hipofizer eksenden gonadal uyarı yapılamamaktadır. Tablo 1’de hipogonadotropik hipogonadizm nedenleri verilmiştir (1-3). Tek gen mutasyonlarına bağlı bu bozukluklarda, HH yanı sıra diğer hipofizer hormon yetmezlikleri ile birlikte panhipopitüitarizm tablosu da ortaya çıkabilir. GnRH salınımında ve etkisinde bozukluk; anormal gonadotropin salınımı gibi bozuklukların yanı sıra ek başka bulgular da (adrenal yetmezlik, yarık damak vb.) görülebilir. Tablo 2’de literatürde tanımlanmış olan genetik bozukluklar ve eşlik eden klinik bulgular verilmiştir. İntrauterin dönemde GnRH salgılatan nöronların, olfaktor sinirlerle birlikte hipotalamusa göçü KAL gen ve anosmin-1 tarafından yapılmaktadır. Ayrıca anosmin-1 Purkinje hücrelerinin oluşumunda da eksprese olmaktadır. Bu genlerin mutasyonlarında Kallman sendromu gelişir. Hiposmi/anosmi ile birlikte hipogonadotropik hipogonadizm görülür. En sık görülen nedenlerdendir (8). Son yıllarda KAL1 geninin yanı sıra FGF8, FGFR1, PROK2 ve PROKR2 genleri de sorumlu

tutulmaktadır (8-11). Topaloğlu ve ark. (12) tarafından FGF8 ve CHD7’nin de sorumlu olduğu bildirilmiştir. Puberte gecikmesi, sinkinezi, renal agenezi, görsel anormallikler ve orta hat defektleri de bildirilmiştir. Bu olguların puberte indüklemesine yanıt verdikleri gözlemlenmiştir (12-16). Ön hipofizin gelişiminde rol oynayan HESX1, LHX3, PROP1 gen mutasyonları da hipogonadotropik hipogonadizme yol açmaktadır (17). SF1 geni erkek cinsiyet farklılaşmasında, Mülleryen kanalın regresyonunda; steroidogeneziste, testislerin inişinde ve gonadotropinlerin fonksiyonlarında rol oynamaktadır. SF1 gen mutasyonlarında adrenal yetmezlikle birlikte hipogonadotropik hipogonadizm bildirilmiştir (18,19). DAX1 hipotalamus ve hipofizer gonadotroplarda eksprese olmaktadır. DAX1 gen mutasyonlarında X’e bağlı konjenital adrenal hipoplazi ve hipogonadotropik hipogonadizm bildirilmiştir (20,21). Hızlı kilo kayıpları ve obezitede etkilenen leptin düzeyleri hipotalamo-hipofizer ekseni bozmaktadır. Erişkin erkek obez olgularda infertilite bildirilmiştir (22,23). Kronik sistemik hastalıklar, radyoterapi, doğum travmaları, infiltratif hastalıklara sekonder olarak da gelişebilir. Sheehan sendromu postpartum dönemde

BÖLÜM 6.3 • HİPOGONADİZM

hipofizer nekroz sonucu gelişir. Adolesan gebelik sonrasında akılda tutulması gereken nedenlerden biridir. Kan hastalıkları nedeniyle yoğun kan transfüzyonlarına bağlı demir yüklenmesi de yine hatırda tutulması gereken nedenlerden biridir. Prolaktinomada yüksek prolaktin düzeylerinin baskılayıcı etkisi ve tümörün kitlesel etkisi ile de hipogonadotropik hipogonadizm gelişebilir (1,2,7,23). Hipogonadotropik hipogonadizm sendromlarla da birliktelik gösterebilmektedir. Bu nedenle olguların değerlendirilmesi sırasında eşlik eden anomaliler dikkate alınmalıdır. Laurence-Moon-Biedl sendromu, PraderWilli sendromu, CHARGE birlikteliği (kolobom, doğumsal kalp hastalığı, koanal atrezi, büyüme ve gelişme geriliği, sağırlık, genital hipoplazi) öncelikli olarak hatırda tutulmalıdır (24-26). İdiyopatik olguların büyük bir çoğunluğunda ailevi öykü bulunur. Genetik değerlendirmelerin gelişmesi ile bu olgularında gen tanımlarının da ileride aydınlığa kavuşması kaçınılmazdır (16).

175

Tablo 4. Erkeklerde Hipergonadotropik Hipogonadizm Nedenleri Kromozom anomalileri • Klinefelter (47,XXY mozaik varyantları) • Miks gonadal disgenezi(46,XY/ 45X) Gonad gelişim anomalileri • Testiküler disgenezi (SRY, SOX9, SF1, WT1, DMRT, ARX) Sendromlar • Noonan sendromu • Robinow sendromu Steroid sentez/Etki problemleri • LH direnci • SF-1, StAR, CYP11a Diğer • Vanishing testis • Kriptorşidizm • Sertoli-cell-only sendromu • Radyoterapi • Kemoterapi • Orşit • Siroz • Kronik böbrek yetmezliği • Travma

Hipergonadotropik Hipogonadizm: Primer Gonadal Yetmezlik Kromozomal, sendromik, steroid sentez bozuklukları ya da ikincil hastalıklara, travmaya bağlı olarak gonad-

Tablo 3. Kızlarda hipergonadotropik hipogonadizm nedenleri Kromozom anomalileri • Turner sendromu (45,X ve mozaik varyantları) • Miks gonadal disgenezi (46,XY/45X) Gonad gelişim anomalileri ve sendromlarla birlikte • Ovaryen disgenezi • Perrault sendromu • Maximilian sendromu • Quayle-Copeland sendromu • Pober sendromu • Malouf sendromu • Diğer Steroid sentez ve etki bozuklukları • FSH/LH direnci • Psödohipoparatiroidizm tip 1a • (46XX)-SF-1 StAR, CYP 11a, • CYP 17, aromataz (46XY)-HSD17B2, • ADS (androjen duyarsızlığı sendromu, SRD5A2 (5-alfa redüktaz eksikliği) Rezistan over sendromu Diğer • Otoimmün hastalıklar • Hiperandrojenizm/PKOS • Radyoterapi • Kemoterapi • Travma

ların primer olarak etkilenmesi sonucu gelişir. Hipotalomo-hipofizer eksen çalışmakta, ancak gonadlardan yanıt oluşmamaktadır. Parsiyel ya da inkomplet olgularda puberte başlasa da tamamlanamaz. Gonadotropin düzeyleri, özellikle FSH düzeyleri çok yüksek bulunur. Etiyolojik nedene ve cinsiyete göre kuşkulu genitalya, adrenal yetmezlik tabloya eşlik edebilir. Kızlarda ve erkeklerde farklı olarak ele alınmasını gerektiren sendromlara da (Turner sendromu, Klinefelter sendromu gibi) bağlı olabileceği için Tablo 3 ve Tablo 4’te kız ve erkek olarak iki ayrı grup halinde verilmiştir. Kızlarda Turner sendromu en sık rastlanılan hipergonadotropik hipogonadizm nedenidir. Yaklaşık 2500 canlı kız doğumda bir görülür. X kromozomunun tam ya da kısmi kaybı söz konusudur. Prenatal ultrason ile gelişme geriliği saptanan fetusta intrauterin tanı koyulabildiği gibi doğumdan sonra puberte yokluğu/ gecikmesi, kısa boy, yele boyun, aort koarktasyonu, atnalı böbrek, multipl nevüsler, skolyoz, kubitis valgus, otoimmün hastalıklarla başvurabilir. Overler genellikle bant şeklinde görüntülenir (27). Erkeklerde ise Klinefelter sendromu hipergonadotropik hipogonadizmin sık görülen nedenlerindedir. X kromozomu fazlalığı (47,XXY ve varyantları) ile karakterizedir. Uzun boylu, önikoid yapıda olan bu erkeklerde testis işlevleri puberteyi başlatmasına rağmen tamamlanması genellikle mümkün olamamakta-

176

BÖLÜM 6 • NORMAL PUBERTE VE PUBERTE BOZUKLUKLARI

dır. Çocukluk çağında ufak sert testisler, hipospadias, öğrenme bozuklukları, davranış problemleri ile tanı alabilirler. Pubertede jinekomasti yetersiz virilizasyon dikkat çekicidir. Erişkin yaşlarda libido yokluğu ve osteoporoz nedeni ile yapılan androjen replasman tedavileri ile jinekomasti daha da ağırlaşabilir. Cerrahi yaklaşımlarla bu problem çözülebilir. İnfertilite bu olgularda intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu ile çözülebilmekteyse de kromozomal anomali riskleri açısından dikkatli olunmalıdır (28). Steroid etki ve sentez bozukluklarında da hipergonadotropik hipogonadizm bildirilmiştir (29-31).

dirilebilir. Erkek olguda primer gonadal yetersizlik düşünülüyorsa hCG testi ile denetlenebilir. FSH, LH yüksekliğinde hipergonadotropik hipogonadizmin ayırıcı tanıları üzerinde durulmalıdır. Karyotip analizi pelvik görüntüleme yapılmalıdır. Hipogonadotropik hipogonadizm düşünülen olgularda FSH, LH değerleri düşük bulunur. Bu olgularda olası kraniyal patolojilerin ayırıcı tanısı açısından kraniyal ve sella MRG yapılmalı, olfaktor bölge mutlaka görüntülenmelidir. Eşlik eden diğer hipofizer hormonlar da denetlenmeli, prolaktin düzeyleri saptanmalıdır. Osteoporoz varlığı açısından kemik mineral yoğunluğu değerlendirilmelidir.

Klinik Bulgular ve Yaklaşım

Tedavi

Etiyolojik nedene bağlı olarak klinik yakınmalar çok geniş bir spektrum göstermektedir. Kızlarda meme gelişiminin olmaması, primer amenore, boy kısalığı başvuru yakınması olarak sıklıkla gözlenirken erkek olgularda androjen sentezi de etkilendiği için yenidoğan döneminde kuşkulu genitalya, mikropenis, inmemiş testisle başvurulabilir ve ergenlik döneminde puberte başlamaması/duraklaması, jinekomasti, mikropenis, önikoid yapı ile gelebilirler. Başvuru sırasında aile öyküsü değerlendirilmeli, benzer bireylerin varlığı sorgulanmalıdır. Doğum öyküsü (doğum ağırlığı, prezentasyon şekli, yenidoğan döneminde hipoglisemi varlığı vb) mutlaka irdelenmelidir. Kronik sistemik hastalık, tekrarlanan tedaviler, otoimmün hastalıklar, geçirilmiş kazalar, operasyonlar, radyoterapi ve kemoterapi sorgulanmalıdır. Koku alma problemi mutlaka irdelenmeli, başlamışsa puberte başlangıç yaşı öğrenilmelidir. Beslenme öyküsü, egzersiz alışkanlıkları, psikolojik değerlendirmesi (anoreksiya nervosa, blumia açısından ve stres açısından) dikkatli bir şekilde incelenmeli ve sonrasında antropometrik değerlendirmesi yapılmalıdır. Genital muayene çok özenli yapılmalı mikropenis, gonad palpasyonu dikkate alınmalıdır. Eşlik edebilecek olası sendromlar açısından hasta soyularak tüm sistemik muayene yapılmalıdır. Yapısal gecikmeleri ayırt etmek amacı ile mutlaka kemik yaşı değerlendirmesi yapılmalıdır. Primer amenore ile gelen olgular da Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser sendromu da (vajen ve uterus agenezisi, MURCS: mülleryen kanal aplazisi, renal agenezi/ektopisi, servikal somit displazi) akla gelmelidir. Hematokolpos açısından dikkatli olunmalıdır (32). Hipogonadizm düşünülen olgularda sabah LH, FSH kızlarda östrojen erkeklerde testosteron düzeyleri ölçülmelidir. FSH, LH yüksekliği görülen olgularda gerekirse LHRH testi ile gonadotropin yanıtları değerlen-

Öncelikle altta yatan etiyolojik neden saptanmalı ve intrakraniyal bir kitle ya da enfeksiyon gibi nedenler söz konusu ise bunların da tedavisi ilgili bölümlerle birlikte planlanmalıdır (33). Tedavi planı esnasında osteoporoz, boy gelişimi ve psikososyal etmenler göz ardı edilmemeli, gerekirse olgular bu yönlerden de denetlenmelidir. Hormonal tedavisi ise olgunun yaşına göre boy kazancı da hesaplanarak düşük doz östrojen tedavisiyle (2 µg/gün etinil östradiol) başlanmalıdır. Altı-12 aylık sürelerle doz artırımı yapılmalıdır. Yeterli meme gelişimi sağlandıktan sonra progesteron da tedaviye eklenilerek siklik tedaviye geçilmelidir. Bu siklik tedavi sadece menstrüasyonların sağlanması amacı ile değil aynı zamanda olası neoplazik gelişimlerinde önlenmesi amacı ile verilmelidir. Osteoporozun gelişimi ve önlenmesi açısından da önem taşımaktadır. Turner sendromu söz konusu olduğunda büyüme hormonu tedavi şemasına eklenmeli ve boy kazancına göre östrojen replasman tedavisi hasta için en uygun olan zamanda ilave edilmelidir. Turner sendromlu olgularda östrojen tedavisine başlama yaşı tartışmalıdır, olguların boy kazancına göre 14 yaşa kadar beklenebileceğini savunan görüşler vardır. İnfertilite tedavisi ise hCG veya hMG/FSH ile planlanabilir (27). Erkeklerde 12-14 yaşlarında tedavi başlanmalıdır. Üreteral uzunluk ve penil boyutlar açısından da hastalar dikkatli izlenmelidir. Testosteron enantat 50-100 mg ayda bir enjeksiyonlar ile başlanmalı ve doz aşamalı olarak 6-12 ayda bir 25-50 mg arttırılmalıdır. Optimal boy gelişimi sağlandığında 3 haftada bir 200-250 mg ile tedaviye devam edilmelidir. Doz yetersizliği olan olgularda 2 haftada bir 200 mg doza geçilebilir. Transdermal uygulamada 5 mg/gün (2.5 mg/günde iki kez, ya da 5 mg/tek doz nonskrotal; 40 cm2 skrotal yama günde 1 kez 5 mg yama) kullanılabilir (34-36).

BÖLÜM 6.3 • HİPOGONADİZM

KAYNAKLAR 1. Lee PA, Houk CP. Puberty and its disorders (vol2) In Lifshitz F(eds) Pediatric Endocrinology (5th ed) NewYork:Informa Healthcare 2007; 290-300 2. Styne DM. The testes. Disorders of sexual differentiatism and puberty in male. In:Pediatric Endocrinology. Sperling MA(ed). Saunders, Philadelphia. 2002, 565-628. 3. Rosenfeld RL. Puberty in female and its disorders. In:Pediatric Endocrinology. Sperling MA(ed). Saunders, Philadelphia. 2002, 445518. 4. Bundak R, Darendeliler F, Günöz H, Baş F, Saka N, Neyzi O. Puberty and pubertal growth in healthy Turkish girls: no evidence for secular trend. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2008;1(1):8-14. 5. Semiz S, Kurt F, Kurt DT, Zencir M, Sevinç O. Pubertal development of Turkish children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008;21(10):95161. 6. Achermann JC. Delayed Puberty In Pescovitz OH, Eugster EA(Eds) Pediatric Endocrinology Mechanisms, Manifestations and Management Philedelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2004; 334-349. 7. Heinrichs C. Normal puberty and delayed puberty. Rev Med Brux. 2011;32(4):256-62. 8. Fichna P, Fichna M, Zurawek M, Nowak J. Hypogonadotropic hypogonadism due to GnRH receptor mutation in a sibling. Endokrynol Pol. 2011;62(3):264-7. 9. Hardelin JP, Dode C. The complex genetics of Kallman syndrome: KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2, et al. Sex Dev 2008; 2: 181–193. 10. Semple RK, Topaloglu AK. The recent genetics of hypogonadotropic hypogonadism — novel insights and new questions. Clin Endcorniol (Oxf) 2010; 72: 427–435. 11. Guran T, Tolhurst G, Bereket A, Rocha N, Porter K, Turan S, Gribble FM, Kotan LD, Akcay T, Atay Z, Canan H, Serin A, O’Rahilly S, Reimann F, Semple RK, Topaloglu AK. Hypogonadotropic hypogonadism due to a novel missense mutation in the first extracellular loop of the neurokinin B receptor. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(10):3633-9. 12. Topaloglu AK, Kotan LD Molecular causes of hypogonadotropic hypogonadism. Curr Opin Obstet Gynecol. 2010;22(4):264-70. 13. Canto P, Munguía P, Söderlund D, Castro JJ, Méndez JP. Genetic analysis in patients with Kallmann syndrome: coexistence of mutations in prokineticin receptor 2 and KAL1. J Androl 2009;30:41–5. 14. Raivio T, Falardeau J, Dwyer A, et al. Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med 2007;357:863–73. 15. Caronia LM, Martin C, Welt CK, et al. A genetic basis for functional hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med. 2011 20;364(3):215-25. 16. Bianco SD, Kaiser UB. The genetic and molecular basis of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Nat Rev Endocrinol 2009;5:569– 76. 17. Achermann JC, Weiss J, Lee EJ, Jameson JL. Inherited disorders of the gonadotropin hormones. Mol Cell Endocrinol. 2001 20;179(12):89-96. 18. Zhao L, Bakke M, Krimkevich Y, et al. Steroidogenic factor 1 (SF1) is essential for pituitary gonadotrope function. Development. 2001;128(2):147-54.

177

19. Jeyasuria P, Ikeda Y, Jamin SP, et al. Cell-specific knockout of steroidogenic factor 1 reveals its essential roles in gonadal function. Mol Endocrinol. 2004;18(7):1610-9. 20. Jadhav U, Harris RM, Jameson JL. Hypogonadotropic hypogonadism in subjects with DAX1 mutations. Mol Cell Endocrinol. 2011 22;346(1-2):65-73. 21. Wu CM, Zhang HB, Zhou Q, et al. Two novel DAX1 gene mutations in Chinese patients with X-linked adrenal hypoplasia congenita: Clinical, hormonal and genetic analysis. J Endocrinol Invest. 2011;34(8):e235-9. 22. Donato J Jr, Cravo RM, Frazão R, Leptin’s effect on puberty in mice is relayed by the ventral premammillary nucleus and does not require signaling in Kiss1 neurons. J Clin Invest. 2011 4;121(1):35568. 23. Teerds KJ, de Rooij DG, Keijer J. Functional relationship between obesity and male reproduction: from humans to animal models. Hum Reprod Update. 2011 Sep-Oct;17(5):667-83. 24. Keppler-Noreuil KM, Blumhorst C, Sapp JC, Brinckman D, Johnston J, Nopoulos PC, Biesecker LG. Brain tissue- and region-specific abnormalities on volumetric MRI scans in 21 patients with BardetBiedl syndrome (BBS). BMC Med Genet. 2011 27;12(1):101. 25. Dauber A, Hirschhorn JN, Picker J, Maher TA, Milunsky A. Delayed puberty due to a novel mutation in CHD7 causing CHARGE syndrome. Pediatrics. 2010;126(6):e1594-8. 26. Foppiani L, Maffè A, Forzano F. CHARGE syndrome as unusual cause of hypogonadism: endocrine and molecular evaluation. Andrologia. 2010;42(5):326-30. 27. Zenaty D, Laurent M, Carel JC, Léger J. Turner Syndrome: What’s new in medical care? Arch Pediatr. 2011 Oct 29. 28. Wikström AM, Dunkel L. Klinefelter syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25(2):239-50. 29. Sunil Kumar Kota, Kirtikumar Modi, Ratan Jha, 1 and Surya Narayan. Mandal17-α-Hydroxylase deficiency: An unusual case with primary amenorrhea and hypertension Indian J Endocrinol Metab. 2011; 15(2): 127–129. 30. Kota SK, Modi K, Jha R, Mandal SN. 17-α-Hydroxylase deficiency: An unusual case with primary amenorrhea and hypertension. Indian J Endocrinol Metab. 2011 Apr;15(2):127-9. 31. Li N, Liu R, Zhang H, et al. Seven novel DAX1 mutations with loss of function identified in Chinese patients with congenital adrenal hypoplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Sep;95(9):104-11. 32. Sultan C, Biason-Lauber A, Philibert P. Mayer-Rokitansky-KusterHauser syndrome: recent clinical and genetic findings. Gynecol Endocrinol. 2009 Jan;25(1):8-11. 33. Mushtaq T, Wales JK. Diagnosis, investigation and treatment of delayed puberty in children. Pediatr and Child Health 2007;17: 34955. 34. Bhasin S, Basaria S Diagnosis and treatment of hypogonadism in men. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25(2):251-70. 35. Hellstrom JGW, Pinsky MR. Hypogonadism, ADAM, and hormone replacement. Ther. Adv Urol. 2010; 2(3):99-104. 36. Yang L, Zhang SX, Dong Q, Xiong ZB, Li X. Application of hormonal treatment in hypogonadotropic hypogonadism: more than ten years experience. Int Urol Nephrol. 2011, 12.

BÖLÜM 7

ADOLESAN DÖNEMİ ENDOKRİN SORUNLARI Prof. Dr. Olcay Evliyaoğlu, Prof. Dr. Müjgan Alikaşifoğlu, Prof. Dr. Atilla Büyükgebiz, Prof. Dr. Oya Ercan AKNE

nabilir (8-10). Son zamanlarda kadınlarda süt tüketimi ile akne arasında ilişki olduğu da gösterilmiştir (11). Androjenlerin akne patogenezinde can alıcı rol oynadığı düşünülmektedir. Aknenin pubertede başlaması, menstruasyon sırasında ve hiperandrojenik durumlarda şiddetlenmesi bu düşünceyi destekleyen klinik gözlemlerdir. Ciddi aknesi olan kızlarda dehidroepiandrosteron sülfat (DHEA-SO4) titreleri sağlıklı akranlarından ve hafif ve orta şiddette aknesi olan akranlarından daha yüksek bulunmuştur (12). Aknenin ciddiyeti ile DHEA-SO4 düzeyleri arasındaki ilişki oldukça spesifiktir ve böyle bir ilişki diğer androjenlerle gösterilememiştir (12). Ancak, erkeklerde aknenin varlığı ile androjen düzeyleri arasında lineer bir ilişki gösterilememiştir (13). Bu bulguların klinik önemi henüz tam bilinmemektedir. Androjen düzeyleri ile akne arasındaki ilişki halen netlik kazanmamıştır. Akılda tutulması gereken akneli pek çok kadında androjen düzeylerinin anormal seviyelerde olmadığı ve altta yatan bir endokrinopati saptanmadığıdır. Diğer taraftan akneli kız hastalarda hiperandrojenizmin virilizasyon ve menstrual düzensizlik gibi diğer bulguları aranmalı ve polikistik over sendromu, geç başlangıçlı konjenital adrenal hiperplazi ya da androjen salgılayan tümörler gibi endokrinopatiler akla getirilmelidir. (7).

Akne insidansı ergenler ve genç erişkinler arasında %80 civarındadır. Ergenlerin hemen hemen %100’ü ise çeşitli düzeylerde olmakla birlikte komedon oluşumu ile karşılaşır (1,2,3). Tipik olarak akne erken ergenlik evresinde başlar. Aknenin pilosebase foliküllerin kronik enflamatuar bir hastalığı olduğu çok uzun süredir bilinmektedir. Açık ve kapalı komedon, papül, püstül ve nodülle karakterizedir. Ancak, akne lezyonu gelişiminde rol oynayan mekanizmalar henüz tam olarak aydınlatılamamıştır (4). Elimizdeki kanıtlar pilosebase ünitenin kandaki androjenlerle uyarılmasının akne fizyopatolojisinde rolü olduğunu göstermektedir. Yedi-sekiz yaşlarından itibaren adrenarşın başlaması sebum üretiminde artışa yol açar (5). Sebum üretiminde artış retansiyon hiperkeratozuna ve foliküler infundibulumun blokajına ve dilatasyonuna yol açarak komedon oluşumuna neden olur. Tüm akne lezyonlarında komedon oluşumu vardır (6). Folikülün tıkalı olmasının yanı sıra Propionibacterium acnes ile kolonizasyonu deriden enflamatuar sitokinlerin salınmasına yol açar. Etkilenmiş pilosebase ünitede ve etrafında nötrofil, lenfosit ve yabancı cisim dev hücrelerinin birikimi sonucu papül, püstül ve nodül gibi enflamatuar lezyonlar gelişir (7). Akne tipik olarak cinsiyet steroidlerinin artışına paralel olarak pubertede gelişme eğilimindedir. Akneli hastalarda post-enflamatuar skar ve hiperpigmantasyon da dahil olmak üzere farklı evrelerde lezyonlar bir arada görülür (7). Akne gelişimine yol açabilecek diğer potansiyel etkenler genetik yatkınlık, stres ve polivinil klorid, kortikosteroidler, androjenler ve halojenler gibi androjenik etkili maddelere maruz kalma olarak sırala-

Tanı Akne lezyonları yüzde, göğüste, sırtın ve kolların üst kısmında görülebilir. Lezyonlar açık ya da kapalı komedonlar, papül, püstül, nodül ve skar şeklindedir. Hastalar sıklıkla farklı yaşlarda ve evrelerde lezyonlarla başvururlar. Akne sıklıkla komedon, eritematöz papülden püstüle kadar değişen lezyonların bulunduğu ha179

180

BÖLÜM 7 • ADOLESAN DÖNEMİ ENDOKRİN SORUNLARI

fif-orta şiddette olgular ve papülo-nodüler, nodülo-kistik lezyonlar ve skar gözlenen orta-ağır şiddette olgular olarak derecelendirilir. Aknenin ayırıcı tanısı Rosacea, perioral dermatit, folikülit ve ilaçlara bağlı erüpsiyon ile yapılmalıdır (7). Çene ve mandibuler bölgede akne lezyonları ile başvuran kız hastalarda bu lezyonların menstrual siklusun belli dönemlerinde alevlendiği ve hormonal tedaviye (bakınız tedavi) yanıt verdiği gözlemlenmiştir (7). Bu hastalarda hiperandrojenizm yoktur, ancak hormonal tedavi lezyonların iyileşmesinde yardımcı olmaktadır. Bununla birlikte akneyle beraber hirsutizmin ya da erkek tipi kıllanmanın söz konusu olduğu kızlada sıklıkla altta yatan bir endokrinopati saptanmaktadır (7). Öykü ve fizik muayene ile aşırı androjen varlığı olup olmadığı anlaşılmalıdır. Bu nedenle menstrual düzensizlik, infertilite, hirsutizm, trunkal obezite, polikistik over, menstruasyon sıklığı, kadın ya da erkek tipi alopesi, seste kalınlaşma, kliteromegali ve akantozis nigrikans araştırılmalıdır. Öyküde ekzojen androjenlere maruz kalma sorgulanmalıdır (7). Tüm akneli hastalara rutin endokrinolojik değerlendirme önerilmemektedir (14). Endokrinolojik testler akne ile birlikte hiperandrojenizm bulgularının varlığında ya da hasta hiperandrojenizm bulguları göstermese de inatçı aknesi olduğunda ve hormonal tedavi başarısız olduğunda yapılmalıdır. Bu durumda endokrinolojik testler ile over ya da adrenal kaynaklı androjen salgılayan tümör, polikistik over sendromu ve klasik olmayan 21 hidroksilaz yetersizliği dışlanmalıdır. Oral antibiyotiklere ve retinoik aside dirençli ağır kistik akne, klasik olmayan 21 hidroksilaz yetersizliği ile ilişkilendirilmiştir (15). Bu bağlamda yapılan çalışmalar çelişkili sonuçlar vermiştir (16,17). Bir çalışmada akne ve/veya hirsutizmi olan 31 genç hastanın hiç birinde düşük doz ACTH uyarısı ile 21 hidroksilaz yetersizliği saptanmamıştır (16). Diğer bir çalışmada ise akneli 10 olguda kontrol olgularına göre ACTH infüzyonuna cevaben idrarda pregnanetriol artışı kısmi 21 hidroksilaz yetersizliği ile ilişkilendirilmiştir (17).

Tedavi Aknenin tedavi seçenekleri hormonal ve hormonal olmayan olmak üzere iki ana grupta incelenebilir. Aknenin nasıl tedavi edileceğine karar verilirken hastada baskın olan lezyonun tipi ve ciddiyeti, hastanın sağlık durumu, hastanın oral ya da topikal tedaviye uyum kolaylığı ve endokrinolojik öyküsü gibi bireysel etkenler de göz önüne alınmalıdır. Eğer hasta akne lezyonlarının menstrual siklusla ilişkili olarak şiddet-

lendiğini ifade ediyorsa ve/ya da fizik muayenede akne lezyonlarının hormonal dağılımı dikkati çekiyorsa, hiperandrojenizm söz konusu olmasa da hormonal olmayan tedavinin yanı sıra hormonal tedavi düşünülmelidir. Tedavi başarısı genellikle akne patogenezinde rol oynayan birden fazla mekanizmaya yönelik kombine tedavilerle elde edilir (18).

Hormonal Olmayan Tedavi Seçenekleri Hormonal olmayan akne tedavisi genellikle sinerjistik etki nedeniyle hormonal bir ajanla birlikte uygulanır. Hormonal olmayan tedavide kullanılan ajanlar topikal ve sistemik retinoidler (özellikle isotretinoin) ve topikal ve sistemik antibiyotiklerdir (genellikle doksisiklin ve minosiklin). Araştırmalar her iki ajanın bir arada kullanımının tek başlarına kullanılmalarına göre daha etkili olduğunu göstermiştir (19). Hafif komedonal akne olgularında topikal bir retinoid ve sıvı ya da krem formda bir antibiyotiğin bir arada kullanımı yeterli olmaktadır. Sistemik antibiyotikler orta-ağır şiddette akne olgularında tercih edilir. Tipik olarak tetrasiklin ve tetrasiklin türevleri kullanılır. Alternatif olarak makrolidler, eritromisin ve klindamisin kullanılabilir (5). Bu olgularda topikal retinoidler sistemik antibiyotiklerle kombine edilir. Antibiyotik direnci 8-16 haftalık tedavi sonrasında yanıt alınamayan hastalarda düşünülmelidir (5). Antibiyotik direncini önlemek için antibiyotik tedavisinin lezyonlarda iyileşme gözlendiğinde kesilmesi ve topikal tedaviye geçilmesi, topikal tedavide antibiyotiklerin tek başına değil benzamisin (BPO) ile birlikte kullanılması önerilmektedir (5). Benzamisin bakterilerin hızla azalmasına yol açan kuvvetli bakterisidal etkili bir antimikrobiyaldir. P. acnes dahil olmak üzere mikroorganizmalar BPO’ya direnç geliştiremezler (20). Bir topikal antibiyotik BPO ile birlikte kullanıldığında P. acnes’in dirençli suşlarının gelişimini önleyerek tedavinin uzun süreli etkili olmasını sağlar (20). Sistemik retinoidler ciddi enflamatuar nodulo-kistik akne tedavisinde oldukça etkilidir. Retinoidler mikrokomedon oluşumunu inhibe ederek yeni lezyonların oluşmasını önlerler ve bu nedenle idame tedavisinin vazgeçilmez elemanı olarak kabul edilirler (5). Etkilerini foliküler epitelin döngüsünü ve matürasyonunu engelleyerek keratinositlerin deskuamasyonunu azaltma yoluyla gösterirler (21). Topikal retinoidlerin direk antienflamatuar etkisi de vardır (5). Ayrıca, keratinizasyonu azalttıklarından topikal antibiyotiklerin penetrasyonunu da artırırlar. Topikal retinoidler başlangıçta ciltte yanma hissi ve irritasyona yol açabilirler (5).

BÖLÜM 15.5

NEONATAL DİYABET Prof. Dr. Ayfer Alikaşifoğlu

Hayatın ilk altı ayı içinde ortaya çıkan diyabet neonatal diyabet olarak adlandırılır. Neonatal diyabet oldukça nadirdir, 300 000–400 000 canlı doğumda bir görülür (1-4). Geçici (GNDM) ve kalıcı (KNDM) olmak üzere iki farklı klinik seyri vardır. Geçici neonatal diyabet hayatın ilk haftalarında saptanır, ancak birkaç ay içinde diyabet ortadan kalkar. Geçici neonatal diyabet olgularında diyabetin adolesan dönemde veya erişkin hayatta tekrar başlaması ihtimali vardır. Diyabet tekrar başlarsa hayat boyu devam eder. Kalıcı neonatal diyabette ise başlangıçtan sonra remisyon söz konusu değildir. Son yıllarda neonatal diyabetin moleküler etiyopatogenezi konusunda bilgilerimiz çok hızlı bir artış göstermiştir ve her geçen gün bu bilgilere yenileri eklenmektedir. Her ne kadar vakaların bir bölümünde etiyoloji hala aydınlatılamasa da hayatın ilk 6 ayı içinde saptanan diyabet çoğunlukla monogenik bir bozukluk nedeniyle ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle “neonatal diyabet” yerine “süt çocukluğunun monogenik diyabeti” terminolojisi daha fazla tercih edilmeye başlanmıştır. Neonatal diyabet tipleri ve nedenleri Tablo 1’de özetlenmiştir. Geçici neonatal diyabeti olan bebeklerin kalıcı neonatal diyabetli olan bebeklere göre daha az ketoasidoz geliştirmeleri ve başlangıçtaki insülin ihtiyaçlarının daha az olmasına rağmen bu iki grubun birbirinden ayrılması ancak klinik seyirlerinin izlemi ve genetik çalışmalar ile yapılmaktadır.

sından gebeliğin özellikle son trimestrindeki insülin eksikliği sorumlu tutulmaktadır. İnsülin fetal büyümede kritik rolü olan bir hormondur. Postnatal dönemde tanı dehidratasyon, kilo alamama ve idrar miktarındaki artışın dikkati çekmesi nedeniyle yapılan testlerde hipergliseminin saptanması ile konur. İnsülin yapımı yetersizdir, tip 1 diyabet için spesifik otoantikorlar negatif bulunur. Az sayıda hastada egzokrin pankreas yetersizliği saptanmıştır. Geçici neonatal diyabetin hücresel düzeydeki etiyopatogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır. Diyabet tanısı alan vakaların diyabeti ilk bir yıl içinde düzelmekte ancak bu vakaların uzun dönem izleminde bir kısmında tekrar diyabet saptanmaktadır. Geçici neonatal diyabet genellikle sporadiktir. Rapor edilmiş vakaların 1/3’ünde paternal geçiş gösteril-

Tablo 1. Neonatal diyabet tipleri ve nedenleri Geçici Neonatal Diyabet

Kalıcı Neonatal Diyabet

6. kromozom anomalileri • Paternal dublikasyonlar • Paternal isodisomi • Metilasyon defektleri ABCC8 (SUR1) gen mutasyonları KCN11 (Kir6.2) gen mutasyonları

• • • • •

GEÇİCİ NEONATAL DİYABET

• • •

Neonatal diyabet vakalarının %50-60’ını oluşturur (1). Bu vakalarda genellikle intrauterin büyüme geriliği (IUGR) vardır. IUGR’nin yüksek oranda saptanma-

• •

465

ABCC8 ve KCNJ11 geninin heterozigot aktive edici mutasyonları INS gen mutasyonları FOXP3 gen mutasyonları (IPEX sendromu) PDX1 (IPF1) mutasyonu EIF2AK3 gen mutasyonları (Wolcott-Rallison sendromu) PTF1A mutasyonu GLIS3 mutasyonu NEUROD1 gen mutasyonları SLCA2 gen mutasyonları SLC19A2 gen mutasyonları

466

BÖLÜM 15 • ÇOCUK VE ADOLESANLARDA DİABETES MELLİTUS

miştir, ancak bu babaların bir kısmında diyabet klinik bulgusu yoktur. Paternal 6. kromozomun uzun kolunun parsiyel duplikasyonu, isodisomisi saptanmış vakalar vardır. Son yıllarda anne ve babanın 6. kromozomlarının metilasyon paterninin de geçici neonatal diyabetle ilişkili olduğu gösterildi. Bu sonuçlar 6q24 bölgesinde yer alan aday genleri sorumlu olarak gündeme getirdi. Hücre siklusunun düzenlenmesinde ve apopitozda rol alan bir transkripsiyon faktörü ZAC ve fonksiyonu henüz bilinmeyen HYMAI genleri bunlardan ikisidir. Çok az sayıda neonatal diyabet vakasında KCNJ11 ve ABCC8 gen defektleri gösterilmiştir (1).

KALICI NEONATAL DİYABET Tüm neonatal diyabet vakalarının%40-50’sini kalıcı neonatal diyabet oluşturur (1). Mutasyonları KNDM’e neden olan genler hem pankreas β hücrelerinin farklılaşması hem de fonksiyonları için gereklidir. Oldukça nadir olan bu hastalığın genetik nedenlerinin saptanması ile beraber elde edilen klinik tecrübe bu hasta grubunda bariz bir genotip-fenotip ilişkisinin varlığını ortaya koydu. Kalıcı neonatal diyabetin en sık nedeni KCNJ11 gen mutasyonlarıdır ve hemen hemen vakaların yarısında saptanır. Daha nadir olarak INS ve ABCC8 genindeki, çok nadir olarak da PDX1 (IPF1), GCK, PTF1A, EIF2AK3, FOXP3, GLIS3, NEUROD1, RFX6, SLCA2, SLC19A2 genindeki mutasyonlar nedeni ile ortaya çıkmaktadır.

KCNJ11 gen mutasyonlarının neden olduğu kalıcı neonatal diyabet Kalıcı neonatal diyabet vakalarının 1/3-1/2 oranında nedeni KCNJ11 geninin aktive edici mutasyonlarıdır. KCNJ11 geni Kir6.2’yi kodlar. Kir6.2 ATP’ye hassas potasyum (KATP) kanallarının fonksiyonu için önemli bir subunittir. KCNJ11 genindeki dominant aktive edici mutasyon KATP kanallarının devamlı açık olmasını sağlar. Bu durum pankreas β hücre membranında devamlı hiperpolarizasyona neden olur ve insülin sekresyonu inhibe olur. Kalıcı neonatal diyabet vakaların bir kısmında doğum ağırlığı düşüktür. Semptomatik hiperglisemi vardır, bazı vakalar ketoasidoz ile tanı alırlar. Genellikle 3 aydan önce tanı alırlar ancak 3-6 ay arasında tanı alan vakalar da vardır. KCNJ11 gen mutasyonu vakalarının %75-80’inde sadece diyabet saptanırken %20-25’inde ise diyabet dışında epilepsi, gelişme geriliği, kas güçsüzlüğü gibi nörolojik bulgular saptanır. Nörolojik

bulguların eşlik ettiği bu vakalar DEND sendromu (“developmental delay, epilepsy, neonatal diabetes) olarak adlandırılır. KCNJ11 beyin, periferik sinirler özellikli olmak üzere pankreas dışında birçok doku ve organda da eksprese olduğu için klinikte diyabet dışında bulgular saptanmaktadır. Mutasyonların çoğu de novo olduğu için aile öyküsü tanıda fazla yardımcı değildir. KCNJ11 gen mutasyonlarının neden olduğu kalıcı neonatal diyabetin önemli bir özelliği sülfonilüre tedavisine iyi yanıt vermesidir. Sülfonilüre tedavisi KATP kanallarının kapanmasını sağladığı için faydalı olur. Bildirilen vakaların çoğunda glibenklamid (gliburid) nonselektif olduğu için kullanılmıştır ve tip 2 DM tedavisinde kullanılan dozların üzerinde etkili bulunmuştur. Sülfonilüre tedavisi ile geçici diyare ve dişlerin boyanması gibi minör yan etkiler dışında ilacın kesilmesine neden olacak önemli bir yan etki saptanmamış; nörolojik bulguların kısmen düzelmesine yardımcı olarak hayat kalitesini artırdığı bildirilmiştir.

INS gen mutasyonlarının neden olduğu kalıcı neonatal diyabet Preproinsülini kodlayan INS genindeki mutasyonlar kalıcı neonatal diyabet vakalarının %15-20’sini oluşturmaktadır. Hem dominant hem resesif kalıtım gösterilmiştir (5-6). Resesif kalıtımın söz konusu olduğu hastalar hayatın ilk haftasında bulgu vermekte heterozigot vakaların tanısı ortanca 9 haftada olmaktadır. Bazı hafif heterozigot vakalar daha ileri yaşlarda hafif MODY tipi diyabet kliniği ile başvurmaktadır.

ABCC8 gen mutasyonlarının neden olduğu kalıcı neonatal diyabet Kalıcı neonatal diyabet vakalarının yaklaşık %1015’inde ABCC8 gen mutasyonu saptanır. ABCC8 geni SUR1’i kodlar. SUR1, KATP kanallarının fonksiyonlarını düzenleyen subunittir. Heterozigot fonksiyon kazandıran mutasyon, homozigot veya birleşik heterozigot mutasyonlar bildirilmiştir. ABCC8 geninin aktive edici mutasyonları geçici veya kalıcı neonatal diyabet olguları dışında çocuk ve erişkin dönemde diyabet saptanan vakalarda da gösterilmiştir. KCNJ11 ve ABCC8 genlerindeki mutasyonların böylesine farklı klinik seyir göstermesinin etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. Aynı mutasyona sahip aynı aileden farklı bireylerin klinik seyri değişken olabilmektedir. Moleküler tanısı ile ABCC8 gen mutasyonu doğrulanmış hastaların tedavisine sülfonilüre grubu ilaçlar

BÖLÜM 15.5 • NEONATAL DİYABET

467

Tablo 2. Kalıcı neonatal diyabette genotip – fenotip ilişkisi Gen

Etkilenen protein Sıklık

Başlangıç yaşı

Kalıtım tipi

Tedavi

KCNJ11

Kir6.2

% 30-50

1-3 ay

Sp/ OD

Çoğu vakada Vakaların %20’si DEND sendromu SU etkili

ABCC8

Sülfonilüre reseptör-1

% 13

1-3 ay

Sp/ OD, OR Çoğu vakada SU etkili

INS

Proinsülin

% 16

1-3 ay

Sp/ OD, OR İnsülin

GCK

Glukokinaz

Nadir

Hayatın ilk günleri

İnsülin

PDX1

Pankreatik ve duodenal homeobox1

Nadir

Hayatın ilk günleri

İnsülin

Çoğu vakada pankreas hipoplazi veya aplazisi

PTF1A

Pankreas transkripsiyon faktör 1A

Nadir

Hayatın ilk günleri

İnsülin

Çoğu vakada pankreas hipoplazi veya aplazisi

FOXP3

Forkhead box 3

Nadir

Hayatın ilk günleri

X’e bağlı

İnsülin

İmmün disregülasyon, poliendokrinopati, enteropati, IPEX sendromu

EIF2AK3

Translasyonu başlatan faktör 2alfa kinaz 3

Nadir

3 ay

İnsülin

Wolcott-Rallison sendromu (skeletal displazisi ve karaciğer disfonksiyonu

GLIS3

Kruppel-like zinc finger transkripsiyon faktör3

Nadir

Hayatın ilk günleri

İnsülin

Doğumsal hipotiroidizm, doğumsal glokom, kc fibrozisi, polikistik böbrekler

SLC2A2 (GLUT2a)

Glukoz transporter Nadir member 2

Hayatın ilk günleri

İnsülin

Glikojen depo hastalığı tip XI

SLC19A2

Thiamin transporter member 2

Nadir

Hayatin ilk aylarından adolesan yaşa kadar

İnsülin

Megaloblastik anemi, sensörinöral işitme kaybı

Nadir

Hayatın ilk günleri

İnsülin

İntestinal atrezi, safra kesesi hipoplazisi

RFX6

eklendiğinde insülini tamamen kesmek söz konusu olmasa da doz azalması sağlanmaktadır.

GCK gen mutasyonlarının neden olduğu kalıcı neonatal diyabet: Kalıcı neonatal diyabet nedenleri içinde glukokinaz (GCK) gen mutasyonları nadirdir. Glukokinaz enzimi pankreas β-hücrelerinde glukozun glukoz 6-fosfata dönüşümünü sağlayan, ATP sentezinde ve insülin sekresyonunda regülatör fonksiyonu olan bir enzimdir. GCK geninin heterozigot fonksiyon kaybı ile seyreden mutasyonları hafif açlık hiperglisemisi ile seyreden MODY tip 2’den sorumlu iken homozigot inaktive edici mutasyonları kalıcı neonatal diyabete neden olur (7-9). GCK geninin aktive edici mutasyonlarında ise doğumsal

Diğer özellikler

hiperinsülinizm saptanır (10). Bugüne kadar GCK gen mutasyonu nedeniyle bildirilen kalıcı neonatal diyabetli vakaların sayısı azdır. Tüm vakalarda düşük doğum ağırlığı saptanır. Aşikar hiperglisemi ilk günlerde ortaya çıkar ve bazı vakalarda ketoasidoz bildirilmiştir.

Kalıcı neonatal diyabetin diğer nedenleri PDX1 (IPF1), PTF1A, NEUROD1, RFX6 pankreas farklılaşmasında rol alan genler olup mutasyonlarında pankreas aplazisi ve hipoplazisi ortaya çıkmaktadır. PTFA1 ve NEUROD1 gen mutasyonlarında nörogelişimsel bozukluklar, RFX6 gen mutasyonlarında ise intestinal atrezi ve safra kesesi hipoplazisi, pankreas gelişim bozukluklarına eşlik etmektedir.

468

BÖLÜM 15 • ÇOCUK VE ADOLESANLARDA DİABETES MELLİTUS

IPF1 bir transkripsiyon faktörü olan insülin promoter faktör 1’i kodlar. Embriyogenez esnasında pankreasın normal gelişimi için IPF1 gereklidir. Gelişimini tamamlamış olan pankreas β hücrelerinde insülin sekresyonunda da IPF1 rol oynar. IPF1’in her iki kopyasındaki fonksiyon kaybına sebep olan mutasyonlarda pankreas agenezisi, dolayısı ile endokrin ve ekzokrin pankreas yetersizliği ortaya çıkar (11). Heterozigot mutasyonlarda pankreas normal olarak gelişir ancak pankreas β hücrelerinde insülin sekresyonunda ilerleyici bir kayıp olur, MODY 4 kliniği ortaya çıkar (12). PTF1A geni pankreas transkripsiyon faktör 1’i kodlar. Bu transkripsiyon faktörü pankreas farklılaşması ve ekzokrin pankreas fonksiyonu için gereklidir. PTF1A gen mutasyonu olan hastalarda pankres hipoplazisi veya agenezisi vardır (1-3). NEUROD1 hem gelişmekte olan hem maturasyonunu tamamlamış β-hücrelerinde eksprese olan bir transkripsiyon faktörüdür. NEUROD1 geninde homozigot mutasyon saptanan hastalarda hayatın ilk ayları içinde ortaya çıkan kalıcı diyabete eşlik eden serebellar hipoplazi, iletim tipi işitme kaybı, retinal distrofi, ileri derecede miyopi, öğrenme güçlüğü bildirilmiştir (13). Bu hastalarda pankreasın morfolojik olarak normal olduğu, pankreas egzokrin fonksiyonlarında bozukluk olmadığı bildirilmiştir. Homozigot NEUROD1 gen mutasyonu gösterilen neonatal diyabetli olgularda saptanan nörolojik bulgular NEUROD1’in hem pankreas hem santral sinir sistemi gelişiminde rol oynadığını göstermektedir. FOXP3 gen mutasyonlarının neden olduğu IPEX sendromu immün disregülasyon, poliendokrinopati, enteropati ile karakterizedir. X’e bağlı kalıtım gösteren bir klinik tablodur. Xp11.23 bölgesindeki FOXP3 geninin kodladığı protein scurfindir. Bu protein CD4 ve CD25 oluşumu ve fonksiyonları için gereklidir. Literatürde Türk hastaların da rapor edildiği, moleküler olarak çalışılmış 50 kadar IPEX sendromu hastası vardır. Kalıcı neonatal diyabetin yalnızca bu tipinde β-hücre antijenlerine karşı gelişen antikorlar mevcuttur. Klinik bulgular doğumdan hemen sonra saptanır. Hemen hemen hastaların hepsinde enteropati, %70’inde diyabet, %65’inde cilt bulguları, %30’unda tiroidit ve %20’sinde tekrarlayan enfeksiyonlar vardır. Daha nadir olarak otoimmün sitopeni, pnömoni, nefrit, hepatit, vaskülit, artrit, miyosit, alopesi, lenfadenopati ve splenomegali saptanır (14). EIF2AK3 gen mutasyonları Wolcott-Rallison sendromu olarak da adlandırılan klinik tabloya yol açar. EIF2AK3 translasyonun başlatılmasında önemli bir

faktördür, mutasyonları endoplazmik retikulum disfonksiyona neden olur. Neonatal diyabete ek olarak, iskelet displazisi ve karaciğer disfonksiyonu vardır (15). Günümüze kadar bildirilen hasta sayısı 60’ın altındadır. Neonatal diyabet tanısı genellikle ilk aylarda ortaya çıkar ancak 2 vakada daha ileri dönemde 14 ve 30 uncu ayda tespit edilmiştir. Hepatik disfonksiyon akut ataklar halinde olup spontan remisyon gelişebildiği gibi bazı vakalarda hızlı ilerleyip multiorgan yetmezliği ve ölüm ile sonuçlanabilir. Araya giren enfeksiyonlar hepatik disfonksiyonu tetikler. Diyabet başlangıcından daha sonra izlemde boy kısalığı nedeni ile araştırılırken iskelet displazisi saptanır. İskelet displazisinin erken bulguları yürüme güçlüğü ve gecikmesi, uzun kemikler, vertebra ve pelviste aşikar osteoporoz, platispondili şeklinde vertebra değişiklikleri saptanır, dorsal kifoz ve lumbar lordoz vardır. Olguların takibinde kemik kırıkları görülebilir. GLIS3 ekspresyonu embriyogenezin erken döneminde olur ve birçok organın gelişiminde ve bu organlardaki hücrelerin fonksiyonlarında önemli rol oynayan bir transkripsiyon faktörü olduğu düşünülmektedir. GLIS3 geninde çerçeve kayması mutasyonunu saptanan ilk hastalarda intrauterin büyüme geriliği, neonatal diyabet, doğumsal hipotiroidizm, doğumsal glokom, renal kistik displazi, progresif hepatik fibroz bildirilmiştir (16-17). İlk bildirilen bu hastaların süt çocukluğu döneminde kaybedilmelerine karşın son dönemde GLIS3 geninde delesyon saptanan hastalarda karaciğer ve böbrek bulguları olmayan neonatal dönemde diyabet ve hipotiroidizm saptanan daha hafif klinik seyirli vakalar bildirilmiştir. SLC19A gen mutasyonları Roger sendromu olarak da adlandırılan tiamine yanıt veren diyabete yol açar. Roger sendromu megaloblastik anemi, diyabet ve işitme kaybı ile karakterizedir. Hafif-orta dereceli bir diyabet vardır. SLC19A gen mutasyonlarının neden olduğu klinik tabloda tiamin transporter defekti mevcuttur. SLC19A geni membrana bağlanan tiamin transporter’ı olan THTR-1’i kodlar. Hastalar B1 vitamini tedavisine yanıt verir. Bu gruptaki tüm vakalarda insülin kan şekerinin düzenlenmesindeki tek seçenektir.

NEONATAL DİYABETTE GENETİK TANI Hayatın ilk 6 ayı içinde ortaya çıkan diyabete neden olan moleküler bozukluğun gösterilmesi hastalığın prognozunun ve tedavi planının belirlenmesinde

BÖLÜM 15.5 • NEONATAL DİYABET

469

Kalıcı neonatal diyabet

İzole kalıcı neonatal diyabet

KCNJ11, eğer negatifse INS ve ABCC8 geni araştırılmalıdır.

Akrabalık olan ailelerde INS, GCK, ABCC8

DEND klinik tablosu

KCNJ11, eğer negatifse ABCC8

Spesifik klinik bulguların eşlik ettiği kalıcı neonatal diyabetin nadir formları

Klinik tabloya göre gerekli olan aşağıdaki genlere ait genetik çalışmalar yapılır: IPF-1, PTF1A, EIF2AK3, FOXP3, GLIS3, NEUROD1, RFX6, SLC2A2 SLC19A2

Eğer pozitifse insülin tedavisi yanında glibenklamid denenir

KCNJ11 ve ABCC8 gen mutasyonlarında sulfonilürenin etkisi denenir INS gen mutasyonunda insülin kullanılır

INS ve GCK gen mutasyonlarında tedavide insülin kullanılır. ABCC8 mutasyonlarında insülin ile birlikte sülfonilüre denenir

Tedavide insülin kullanılır

Şekil 1. Kalıcı neonatal diyabette genetik çalışmaların planlanması ve saptanan moleküler bozukluğa göre tedavi planının belirlenmesi için kullanılam algoritma (3).

önemlidir. Bu nedenle bu hasta grubunda genetik çalışmaların yapılması önerilmektedir. Neonatal diyabetin geçici veya kalıcı olması konusunda klinik ayırımın henüz yapılamadığı erken evrede ve sendromik bir özellik göstermiyorsa öncelikle 6q24 anomalileri, daha sonra KCNJ11 gen mutasyonları araştırılmalıdır. Bu testlerin negatif bulunması durumunda ABCC8 gen mutasyonları aranmalıdır. Kalıcı neonatal diyabetli hastalarda ise genetik tetkiklerin yapılması önerilen sıralaması Şekil 1’de gösterilmiştir.

KAYNAKLAR 1. Flechtner I, Vaxillaire M, Cavé H, Scharfmann R, Froguel P, Polak M. Neonatal hyperglycemia and abnormal development of the pancreas. Best Practise & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2008;22(1):17-40. 2. Polak M, Cavé H. Neonatal diabetes mellitus: a disease linked to multiple mechanisms. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007;2:1219. 3. Rubio-Cabezas O, Klupa T, Malecki MT. (CEED3 Consortium). Permanent neonatal diabetes mellitus- the importance of diabetes differential diagnosis in neonates and infants. Eur J Clin Invest 2011;41(3):323-333. 4. Grulich-Henn J, Wagner V, Thon A, Schobert E, Marg W, Kapellen

470

7. 8. 9.

BÖLÜM 15 • ÇOCUK VE ADOLESANLARDA DİABETES MELLİTUS

TM, Haberland H, Raile K, Ellars S, Flanagan SE, Hattersley AT, Holl RW. Entities and frequency of neonatal diabetes: data from the diabetes documentation and quality management system (DPV). Diabetic Medicine 2010;27:709-712. Stuy J, Edghill EL, Flanagan SE, Ye H, Paz VP, Pluzhnikov A, Below JE, Hayes MG, Cox NJ, LipkindGM, Lipton RB, Greeley SAW, Patch A; Ellard E, Steiner DF, Hattersley AT, Philipson LH, Bell GI. Insulin gene mutations as a cause of permanent neonatal diabetes. PNAS 2007;104(38):15040-15044. Garin I, Edghill EL, Akerman I, Rubio-Cabezas O, Rica I, Locke JM, Maestro MA, Alshaikh A, Bundak R, Castillo G, Deeb A, Deiss D, Fernandez JM, Godbole K, Hussain K, O’Connell M, Klupa T, Kolouskova S, Mohsin F, Perlman K, Sumnik Z, Rial JM, Ugarte E, Vasanthi T, Neonatal Diabetes International Group, Johnstone K, Flanagan SE, Rosa Martínez R, Castaño C, Patch AM, FernándezRebollo E, Raile K, Morgan N, Harries LW, Castaño L, Ellard S, Ferrer J, de Nanclares GP, and Hattersley AT. Recessive mutations in the INS gene result in neonatal diabetes through reduced insulin biosynthesis. Proc Natl Acad Sci 2010;107(7):3105-3110. Njolstad PR, Sovik O, Cuesta-Munoz A, et al Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med 2001; 344:1588-92. Njolstad PR, Sagen JV, Bjorkhaug L, Odili S, Permanent neonatal diabetes caused by glucokinase deficiency: inborn error of the glucose-insulin signaling pathway. Diabetes 2003; 52:2854-60. Froguel P, Zouali H, Vionnet N, Velho G, Vaxillaire M, Sun F, Lesage S, Stoffel M, Takeda J, Passa P. Familial hyperglycemia due to mutations in glucokinase. Definition of a subtype of diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993; 328:697-702.

10. Meissner T, Beinbrech B, Mayatepek E. Congenital hyperinsulinism: molecular basis of a heterogeneous disease. Hum Mutat 1999; 13:351-61. 11. Stoffers DA, Zinkin NT, Stanojevic V, Clarke WL, Habener JF. Pancreatic agenesis attributable to a single nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat Genet 1997;15:106-10. 12. Stoffers DA, Ferrer J, Clarke WL, Habener JF (1997) Early-onset type-II diabetes mellitus (MODY4) linked to IPF1. Nat Genet 1997;17:138-9. 13. Rubio-Cabezas O, Minton JAL, Kantor I, Williams D, Ellard S, Hattersley AT. Homozygous mutations in NEUROD1 are responible for a novel syndrome of permanent neonatal diabetes and neurological abnormalities. Diabetes 2010;59(9):2326-31. 14. Rubio-Cabezas O, Minton JAL, Caswell R, Shield JP, Deiss D, Sumnik Z, Cayssial A, Herr M, Loew A, Lewis V, Ellard S, Hattersley AT. Clinical heterogeneity in patients with FOXP3 mutations presenting with permanent neonatal diabetes. Diabetes Care 2009;32 (1): 111-116. 15. Julier C, Nicolino M. Wolcott-Rallison syndrome. Orphanet J Rare Dis 2010;5:29-38. 16. Dimitri P, Warner JT, Minton JAL, Patch MA, Ellard S, Hattersley AT, Barr S, Hawkes D, Wales JK, Gregory JW. Novel GLIS3 mutations demonstrate an extended multisystem phenotype. Eur J Endocrinol 2010;164:1-7. 17. Senee V, Chelala C, Duchatelet S, Feng D, Blanc H, Cossec JC, Charon C, Nicolino M, Boileau P, Cavener DR, Bougneres P, Taha D, Julier C. Mutations in GLIS3 are responsible for a rare syndrome with neonatal diabetes mellitus and congenital hypothyroidism. Nat Genet 2006;38:682–7.

BÖLÜM 18

KALSİYUM-FOSFOR METABOLİZMASI VE VİTAMİN D İLE İLİŞKİLİ HASTALIKLAR BÖLÜM 18.1 NORMAL KALSİYUM, FOSFOR VE MAGNEZYUM METABOLİZMASI Prof. Dr. Yaşar Cesur BÖLÜM 18.2 HİPOKALSEMİ-HİPERKALSEMİ Prof. Dr. Yaşar Cesur BÖLÜM 18.3 D VİTAMİNİ METABOLİZMASI Prof. Dr. Behzat Özkan BÖLÜM 18.4 SERUM VİTAMİN D DÜZEYİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER Prof. Dr. Behzat Özkan BÖLÜM 18.5 VİTAMİN D’NİN KEMİK DOKU DIŞI ETKİLERİ Prof. Dr. Behzat Özkan BÖLÜM 18.6 RİKETS Prof. Dr. Zerrin Orbak BÖLÜM 18.7 RİKETSİN NADİR FORMLARI Doç. Dr. Hakan Döneray BÖLÜM 18.8 VİTAMİN D İNTOKSİKASYONU Prof. Dr. Behzat Özkan, Uzm. Dr. Atilla Çayır, Prof. Dr. Zerrin Orbak

BÖLÜM 18.1

NORMAL KALSİYUM, FOSFOR VE MAGNEZYUM METABOLİZMASI Prof. Dr. Yaşar Cesur

Kalsiyum, fosfor (dokularda fosfat olarak) ve magnezyum, vücudun yapısal bütünlüğü ve hücre işlevleri için gerekli minerallerdir (1). Kalsiyum, kemiğin mineral kısmının temel bileşenlerinden biridir. Vücut kalsiyumunun %99’u, yavaş bir şekilde değişebilen derince yerleşimli, iskelet kristallerinde depolanmış olarak bulunurken; %1’i hızlı bir şekilde alan değiştirilebilen son zamanlarda oluşmuş kemiğin yüzeyel kısımlarında, vasküler, hücre dışı ve hücre içi (yumuşak dokular) mesafelerde bulunur. Kalsiyum ve fosfat, birlikte kemiğin hidroksiapatit kristalini [Ca10(PO4)10(OH)2] oluşturur. Hidroksiapatit, kemik ağırlığının yaklaşık %65’inden sorumlu olup kemiğin mekanik ve ağırlık taşıma gücünü sağlar. Hidroksiapatit, iç-denge ve işlevsel amaçlar için acil ihtiyaç duyulan kalsiyum deposu olarak da hizmet eder. Kemik-dışı kalsiyum, vücut kalsiyumunun %1’inden azını (erişkinlerde ~10 g) oluşturur. Kalsiyum havuzları arasında devamlı ve hızlı alış-veriş vardır; kalsiyum, hücre dışı ve hücre içi sinyalizasyon, sinir uyarı iletimi ve kas kasılması gibi birçok işlevler için gereklidir (2,3,4,5). Günümüzde anne sütü alanlar dâhil süt çocukları, çocuklar ve ergenlere günlük en az 400 IU (10 mg) kolekalsiferol (vitamin D3) verilmesi önerilmektedir; ancak bu miktar yetersiz olabilir (6,7). Gelişen iskeletin uygun mineralizasyonunu için bebekler, çocuklar ve ergenler yaşlara göre belirli miktarlarda elementer kalsiyum almaları önerilmektedir (Tablo 1) (9). Düşük kalsiyum alımının çocuk ve ergenlerde kırık ihtimalinde artma ile ilişkili olduğu görüldüğünden; süt çocukluğu, ço-

cukluk çağı ve özellikle ergenlik esnasında kırık riski ile daha sonraki yaşamda osteopeni gelişiminin azaltılması ile doruk kemik kitlesinin kazanılması için yeterli diyeter kalsiyum alımı gereklidir (8). Kalsiyum, sadece diyeter kaynaklardan vücuda giren vazgeçilmez bir elementtir. Güncel diyet ile alınması önerilen kalsiyum miktarı yaşa bağlı olarak günde 1000-1500 mg’dır (1,9). Bu değerler, çeşitli yaş gruplarındaki kalsiyum denge incelemelerine dayanan en yüksek birikimi başarmak için gereksinim duyulan en az kalsiyum miktarıdır. Çocukluk çağındaki doruk kemik büyümesi esnasında en yüksek birikimin başarılması, erişkin yaşam kemik sağlamlığının geliştirilmesi ve yaşlılıktaki kemik kaybının en aza indirilmesi için önemlidir.

Tablo 1. Çocuk ve ergenlerde yaşa göre besinsel kalsiyum gereksinimleri (10) Yaş (Yıl) 0 – 0.5

Diyetle Alım (mg/gün) NAS

NIH

210

400

0.5 – 1

270

600

1–3

500

800

4–8

800

4–5

800

6 – 10

1,000

9 – 18 11 – 18

1, 300 1, 350

NAS = National Academy of Science (1997 verisi), NIH = National Institutes of Health (1994 verisi)

527

528

BÖLÜM 18 • KALSİYUM-FOSFOR METABOLİZMASI VE VİTAMİN D İLE İLİŞKİLİ HASTALIKLAR

Bazal düzeyde kalsiyum alımının (çocuk ve ergenlerde >500 mg/gün) sağlanmasından sonra, süt ve süt ürünleri ile fazla kalsiyum alımının kemik mineralizasyon indisleri üzerinde sadece geçici etkiye sahip olduğu bildirilmiş; kırık ve gelecekte osteoporoz gelişim riskleri üzerinde uzun süreli pozitif etkileri kanıtlanamamıştır (6). Yine de, bu kılavuzlara uyma Amerikan Pediatri Akademisi tarafından güçlü bir şekilde savunulmaktadır (9). Erişkinlerde osteoporoz gelişmesini ve kemik kaybını yavaşlatmak için D vitamini ile birlikte veya D vitamini olmaksızın kalsiyum takviyeleri uzun süredir kullanılmaktadır (11,12). Kalsiyum yetersizliğini tersine çeviren bu kalsiyum takviyesi, yaşlı kişilerdeki kemik kaybını azaltmaktadır (2,41). Besinsel kalsiyum alımı ve D vitamini durumuna ek olarak, kemik mineralizasyonunun en önemli belirleyicisi, ağırlık taşıyan fiziksel etkinliktir (13). İntrauterin yaşamda kalsiyum, plasentadan kimyasal gradiente karşı taşındığından, fetal serum kalsiyum düzeyi oldukça yüksektir (12-13 mg/dl). Umbilikal kord kanında yüksek kalsiyum düzeyleri (12 mg/dl) postnatal olarak hızlı bir şekilde (24-48 saat içinde) en düşük değer olan 9 mg/dl’ye iner. Sonra yaklaşık olarak 10 mg/ dl’ye yükselerek sabitleşir; gelecek 18 ayda ise hafifçe azalır. Çocuk ve ergenlerde, serum kalsiyum düzeyleri erişkinlerden hafifçe daha yüksektir (8.5-10.5 mg/dl). Preterm bebeklerde veya miadında bebeklerde, hipokalsemiye PTH sekretuar cevabı kördür; salgılanması abartılı ve uzun sürelidir. Kemik mineralizasyonu ve hücresel işlevler için gerekli kalsiyum varlığını; onun alımı, emilimi, atılımı ve döngüsü belirler. Sağlıklı bir erişkinde diyet ile alınan kalsiyumun yaklaşık %30’u ince barsaklardan emilir. Diyetteki kalsiyum düşük olduğunda veya talep arttığında ileum ve kolondan da kalsiyum emilebilir. Kalsiyum emilimi, düşük kalsiyum alımlarında özellikle önemli olan 1,25(OH)2D tarafından kontrol edilen etkin taşımanın; yüksek kalsiyum alımlarında ise, pasif difüzyonun eğemen olduğu işlev ile olur. Normal kalsiyum alımında 1,25(OH)2D-bağımlı taşıma emilimin çoğunu açıklarken, %8-23 kadarını pasif difüzyon sağlar (14). Enterosite girdikten sonra kalsiyum, sitozol içinde veya kalbindine bağlı olarak lizozomal vezikül içinde taşınır. Bazolateral plazma zarı ile vezikülün füzyonu sonrası iyonize kalsiyum enterosit dışına çıkar. İyonize kalsiyum bazolateral Na+–Ca+2 değiştirici veya ATPaz bağımlı Ca+2–Mg+2 kanalı aracılığı ile de dolaşıma salınır. PTH, böbrekteki 25-hidroksivitamin D-1a-hidrokilaz etkinliğini ve kalsitriol sentezini artırarak barsaktan kalsiyum emilimini dolaylı olarak artırır.

Barsaktan kalsiyum emiliminde; serum vitamin D düzeyi, besinin kaynağı (kalsiyum biyoyararlanımı inek sütü formülalarında %38, anne sütünde %58 iken yeşil yapraklı sebzeler de diyetsel kalsiyum için iyi kaynak) ve alınan kalsiyum tuzunun şekli [fitatlar, oksalatlar ve fosfatlar (örneğin, kolalı içecekler) gibi kalsiyum emilimini engelleyen maddelerin besinlerde olması] etkili olur (15). Büyüme hormonu ve östrojenler barsaktan kalsiyum emilimini artırırken; glukokortikoidler ve tiroid hormonu bu süreci engeller. Serum kalsiyumunun yaklaşık %40’ı albümin ve globuline bağlı iken, %9’u sitrat, fosfat, laktat, bikarbonat, okzalat ve sülfat ile kompleks/şelasyon yapmıştır; %51’ini ise biyolojik olarak etkin kısım olup düzeyi sıkıca ayarlanan iyonize kalsiyum oluşturur (16). Serum iyonize kalsiyum düzeyinde, iyonize kalsiyumu algılayan reseptör (CaSR) yanı sıra iki majör kalsiyum-bağlayıcı hormon ve onların reseptörleri [PTH ve PTH reseptörü (PTHR) (17) ile 1,25(OH)2D ve D vitamini reseptörü (VDR) (18)] rol oynar (Şekil 1, 2, Tablo 2) (19). Barsak, böbrek ve kemikteki kalsiyum taşınmasını denetleyen bütünleşmiş hormonal sistem aracılığı ile serum iyonize kalsiyum düzeyi dar sınırlar içinde tutulur. Sağlıklı kimselerde serum total kalsiyumu ~8.8– 10.4 mg/dl, iyonize kalsiyumu 4.4–5.4 mg/dl fizyolojik sınırları içindedir (20). Serum total ve iyonize kalsiyum düzeyleri; serum albümin, kreatinin, PTH, fosfat ve pH düzeyleri ile ilişkilidir. Serum kalsiyum konsantrasyonundaki değişkenliğin yaklaşık %75’i genetik faktörler ile açıklanır (21). Ölçülen iyonize kalsiyum düzeyi, serum pH’sına bağlıdır: Alkali (daha yüksek pH) durumunda kalsiyumun albümine bağlanması artar, dolayısı ile iyonize kalsiyum düzeyi azalır; asidik değişikliklerde (daha düşük pH) ise albümine bağlanma azalır ve dolayısı ile iyonize kalsiyum düzeyi artar (22). Kalsiyum, başlıca böbreklerden atılır: Glomerüllerden ultrafiltre edilen kalsiyumun %98’i böbrek tubullerinden (%70’i proksimal tubulden, %20’si henle kulpunun çıkan kalın kolundan, %8’i PTH ve kalsitriol ile düzenlenen etkin transsellüler yol ile distal kıvrımlı tubulden) geri emilir; sadece %2’si idrar ile atılır (1,23). Henle kulpunun çıkan kalın kolundaki hücrelerin bazolateral zarında CaSR bulunur. Peritubuler iyonize kalsiyum ile etkinleştiğinde bu G-protein-birleşik reseptör, Na+-K- 2Cl- taşıyıcısının etkinliğini baskılayarak ve lümenin pozitif voltajını düşürerek parasellüler kanallar aracılığı ile böbrek tubulunden kalsiyum geri-emilimini azaltır. PTH, böbreğin distal tubul hücre-

zaman periyodunda (genellikle >1 yď&#x192;ľl) ĂślĂ§ĂźldĂź Ăźnde kemik mineral iĂ§eri i, uzun-sĂźreli kalsiyum dengesini gĂśsterir. 529 BĂ&#x2013;LĂ&#x153;M 18.1 â&#x20AC;˘ NORMAL KALSÄ°YUM, FOSFOR VE MAGNEZYUM METABOLÄ°ZMASI

Ĺ&#x17E;ekil 1. Serum kalsiyum dengesinin ayarlanmasÄą (32). Serum kalsiyum dengesi, serumdaki iyonize kalsiyumun (Ca, yeĹ&#x;il oklar) ekil 2: Serum kalsiyum dengesinin ayarlanmasď&#x192;ľ (32). dĂźzeyi ve paratiroid bezinden paratiroid hormon salgÄąlanÄąmÄą (PTH, mavi oklar) ile iliĹ&#x;kili hÄązlÄą negatif geri-bildirim hormonal yolakSerum kalsiyum dengesi, serumdaki iyonize kalsiyumun (Ca, ye il oklar) dĂźzeyi ve paratiroid bezinden larÄą ile ayarlanÄąr. Serum kalsiyumundaki dĂźĹ&#x;me (â&#x2020;&#x201C; Ca) paratiroid hĂźcredeki kalsiyum reseptĂśrĂźnĂź (CaR; yeĹ&#x;il daire) etkisizleĹ&#x;tirir paratiroid hormon salgď&#x192;ľlanď&#x192;ľmď&#x192;ľ (PTH, mavi oklar) ile ili kili hď&#x192;ľzlď&#x192;ľ negatif geri-bildirim hormonal yolaklarď&#x192;ľ ile ve kalsiyum rezorpsiyonunu artÄąrmak ve bĂśbrekte tubuler kalsiyum geri-emilimini artÄąrmak iĂ§in kemik ve bĂśbrekteki paratiroid ayarlanď&#x192;ľr. Serum kalsiyumundaki dĂź me ( Ca) paratiroid hĂźcredeki kalsiyum reseptĂśrĂźnĂź (CaR; ye il daire) reseptĂśrĂźnĂź (PTHR; mavi daire) etkinleĹ&#x;tirmek suretiyle serum kalsiyumunu geri dĂźzelten (â&#x2020;&#x2018;Ca) PTH salÄąnÄąmÄąnÄą artÄąrÄąr (â&#x2020;&#x2018;PTH). PTH etkisizle tirir vevitamin-D kalsiyumreseptĂśrĂź rezorpsiyonunu artď&#x192;ľrmak veĂźzerinden bĂśbrekte etki tubuler kalsiyum geri-emiliminiDartď&#x192;ľrmak salgÄąlanmasÄąndaki artma barsakta (VDR, kÄąrmÄązÄą daire) eden 1,25-dihidroksivitamin (1,25D; iĂ§in kemikte ve bĂśbrekteki paratiroid reseptĂśrĂźnĂź (PTHR; mavi daire) etkinle tirmek suretiyle serum kalsiyumunu kÄąrmÄązÄą oklar)â&#x20AC;&#x2122;nin bĂśbrekten salÄąnÄąmÄąnÄą artÄąrÄąr; bunun sonucunda etkin kalsiyum emilimi ve kemiklerden kalsiyum rezorpsiyonunu geri dĂźzelten normalizasyonu ( Ca) PTH salď&#x192;ľnď&#x192;ľmď&#x192;ľnď&#x192;ľ artmasÄą ile serum kalsiyumunun saÄ&#x;lanÄąr.artď&#x192;ľrď&#x192;ľr ( PTH). PTH salgď&#x192;ľlanmasď&#x192;ľndaki artma barsakta vitamin-D reseptĂśrĂź

(VDR, kď&#x192;ľrmď&#x192;ľzď&#x192;ľ daire) Ăźzerinden etki eden 1,25-dihidroksivitamin D (1,25D; kď&#x192;ľrmď&#x192;ľzď&#x192;ľ oklar)â&#x20AC;&#x2122;nin bĂśbrekten salď&#x192;ľnď&#x192;ľmď&#x192;ľnď&#x192;ľ artď&#x192;ľrď&#x192;ľr; bunun sonucunda etkin kalsiyum emilimi ve kemiklerden kalsiyum rezorpsiyonunu artmasď&#x192;ľ ile serum kalsiyumunun normalizasyonu sa lanď&#x192;ľr.

sinin bazolateral zarÄąndan klor akÄąĹ&#x;ÄąnÄą artÄąrarak distal tubulden kalsiyum geri-emilimini artÄąrÄąr. Ä°yonize kalsiyumun bĂśbrek tubuler geri-emilimini glukortikoidler, mineralokortikoidler ve bizzat iyonize kalsiyum baskÄąlarken; PTH ve PTHrP artÄąrÄąr. GlomerĂźl filtrasyonundaki artma ve/veya bĂśbrek tubullerinden geri-emilimde azalma kalsiyum, fosfor ve magnezyumun bĂśbreklerden atÄąlÄąmÄąnÄą artÄąrÄąr. Besinsel alÄąmÄąn artmasÄą, hiperkalsemi, hĂźcre dÄąĹ&#x;Äą sÄąvÄąnÄąn artmasÄą, metabolik asidoz ve loop diĂźretikler (furosemid) idrarla kalsiyum atÄąmÄąnÄą artÄąrÄąr. Plazma iyonize kalsiyum dĂźzeyi CaSR ile algÄąlanÄąr (24). CaSR, paratiroid Ĺ&#x;ef hĂźcrelerde, Ă§oÄ&#x;u bĂśbrek tubul hĂźcrelerinin apikal veya bazolateral zarlarÄąnda, tiroidin parafolikĂźler C hĂźcre zarÄąnda, kÄąkÄąrdak ve kemikte, akciÄ&#x;erlerde, bĂśbrek ĂźstĂź bezlerinde, meme, barsaklar, deri, lens, plasental sitotrofoblastlar ve sinir dokusunda bulunmaktadÄąr (24,25). Ä°yonize kalsiyumun CaSRâ&#x20AC;&#x2122;ne baÄ&#x;lanmasÄą ile PTHâ&#x20AC;&#x2122;un salgÄąlanmasÄą ve kalsiyumun bĂśbrek tubulundan geri-emilimi deÄ&#x;iĹ&#x;tirilerek bu anyonun dĂźzeyi duyarlÄą bir Ĺ&#x;ekilde dĂźzenlenir

CaSR, bĂśbrekte en fazla medĂźller ve kortikal Henle kulpunun Ă§Äąkan kalÄąn kolundan bazolateral (plazma) zarÄąnda bulunmakla birlikte, glomerĂźler hĂźcreler ve diÄ&#x;er bĂśbrek tubul kÄąsÄąmlarÄąnda da bulunur. Peritubuler iyonize kalsiyum ve Mg+2 dĂźzeyleri fazla miktarda ise filtre olan iyonize kalsiyumun bĂśbrek tubulundan geri-emilimi baskÄąlanÄąr. CaSR aracÄąlÄą serum iyonize kalsiyum dĂźzeyinde artÄąĹ&#x;, tiroidin C hĂźcrelerinden kalsitonin salÄąnÄąmÄąnÄą uyarÄąr. Ä°yonize kalsiyumun bĂśbrekte CaSRâ&#x20AC;&#x2122;ne baÄ&#x;lanmasÄą sadece filtre edilen iyonize kalsiyumun transselĂźler taĹ&#x;ÄąnmasÄąnÄą azaltmaz; aynÄą zamanda Henle kulpunun Ă§Äąkan kalÄąn kolundaki paraselĂźler taĹ&#x;ÄąnmasÄąnÄą da azaltÄąr. CaSR genindeki etkisizleĹ&#x;tirici mutasyonlar ailevi hipokalsiĂźrik hiperkalsemiye yol aĂ§arken; iĹ&#x;lev kazandÄąran mutasyonlar, otozomal-dominant hipoparatiroidizm (â&#x20AC;&#x153;ailevi hiperkalsiĂźrik hipokalsemiâ&#x20AC;?) ile iliĹ&#x;kilidir (26). Serum iyonize kalsiyum dĂźzeyi ile kandaki PTH dĂźzeyleri arasÄąnda ters ve doÄ&#x;rusal bir iliĹ&#x;ki vardÄąr. Serum iyonize kalsiyum dĂźzeyindeki artÄąĹ&#x; ile paratiroid bez Ĺ&#x;ef hĂźcresindeki CaSR etkinleĹ&#x;ir, PTHâ&#x20AC;&#x2122;un sentez ve

530

BĂ&#x2013;LĂ&#x153;M 18 â&#x20AC;˘ KALSÄ°YUM-FOSFOR METABOLÄ°ZMASI VE VÄ°TAMÄ°N D Ä°LE Ä°LÄ°Ĺ&#x17E;KÄ°LÄ° HASTALIKLAR

" # " # +( # "

'%(*& ! )

# +( # " "

ekil 3: Plazma iyonize kalsiyum konsantrasyonunun iĂ§-dengesi (37)

Ĺ&#x17E;ekil 2. Plazma iyonize kalsiyum konsantrasyonunun iĂ§-dengesi (37). Negatif geri-bildirim dĂśngĂźsĂź, eĹ&#x;-zamanlÄą kan fosfat Negatif geri-bildirim dĂśngĂźsĂź, kan e -zamanlď&#x192;ľ kan fosfat dĂźzeyleri Ăźzerinde normalin Ăźzerinde dĂźzeyleri Ăźzerinde normalin Ăźzerinde artÄąĹ&#x; olmaksÄązÄąn Ca+2â&#x20AC;&#x2122;unu normale dĂźĹ&#x;ĂźrĂźr +2

artď&#x192;ľ olmaksď&#x192;ľzď&#x192;ľn kan Ca â&#x20AC;&#x2122;unu normale dĂź ĂźrĂźr

salgÄąlanÄąmÄąnÄą derhal baskÄąlanÄąr; distal bĂśbrek tubulunsuretiyle kalsitriol sentezini uyarÄąr. PTH, Na+-HPO4 birdaki CaSR etkinleĹ&#x;tiÄ&#x;inde glomerĂźlden sĂźzĂźlen kalsilikte-taĹ&#x;ÄąyÄącÄą proteini kodlayan genin ifadesini azaltarak Fosfat yumun geri-emilimi azalÄąr ve idrarla kalsiyum atÄąlÄąmÄą bĂśbreÄ&#x;in proksimal ve distal tubuler fosfat geri-emilimiVĂźcut fosfatď&#x192;ľnď&#x192;ľn %85â&#x20AC;&#x2122;i hidroksiapatit olarak kemikte depo eklinde bulunur. Kalan kď&#x192;ľsmď&#x192;ľ artar; tiroid bezinden kalsitonin salÄąnÄąr. Serum iyonize ni baskÄąlayarak fosfatÄąn idrarla atÄąlÄąmÄąnÄą artÄąrÄąr. hĂźcre iĂ§inde (sitozolde veya inorganik fosfat esterleri ve tuzlarď&#x192;ľ eklinde mitokondride, zar kalsiyum dĂźzeyi dĂźĹ&#x;tĂźÄ&#x;Ăźnde, CaSR aracÄąlÄąÄ&#x;Äą ile sinyal DolaĹ&#x;Äąmdaki PTH1-84â&#x20AC;&#x2122;Ăźn yarÄąlanma sĂźresi yaklaĹ&#x;Äąk fosfolipidleri ve fosforile metabolik ara bile iklerin yapď&#x192;ľsď&#x192;ľnda), interstisiyel sď&#x192;ľvď&#x192;ľ veyametaserumda azalÄąrâ&#x20AC;&#x201D;dolayÄąsÄą ile PTH salgÄąlanÄąmÄą ve bĂśbreklerden olarak 2 dakikadÄąr. HÄązlÄą bir Ĺ&#x;ekilde karaciÄ&#x;erde +2 (%0,1)tubuler [serbest ortofosfatartar; anyonlar veedilir H2PO (%55), proteinlere ba lď&#x192;ľ (%10) veya 4 sĂźzĂźlen kalsiyumun geri-emilimi osteok- HPObolize ve 4bĂśbreklerden atÄąlÄąr. kalsiyum, magnezyum veya sodyum ile tĂźmle ik (%35) halde] bulunur HĂźcre lastik kemik rezorpsiyonu etkinleĹ&#x;ir; 1,25 dihidroksivi PTH yapÄąmÄą Ăźzerinde; hipofosfatemi(1,11). baÄ&#x;ÄąmsÄąz ve iĂ§i sitozoliksentezi serbest fosfat dĂźzeyi, yakla ď&#x192;ľk olarak serumdaki kadar, 3â&#x20AC;&#x201C;6 mg/dLâ&#x20AC;&#x2122;dď&#x192;ľr. Fosfat; tamin D3 (kalsitriol) doÄ&#x;rudan baskÄąlayÄącÄą etki, yani hiperfosfatemi ise artÄąrÄąve kalsiyumun barsaktan hĂźcre zarlarď&#x192;ľn fosfolipidleri, ve deoksiribonĂźkleik asitler, enerji cÄą etkiribonĂźkleik gĂśsterir. Kronik bĂśbrek yetmezlikli hastalarda emilimi artarhĂźcresel (Tablo 2).ve CaSR, PTHiĂ§i salÄąnÄąmÄą ve dolayÄąsÄą Ăźreten dĂźzeyi ATP Ăźzerine ve hĂźcre iĂ§i sinyal ileti sisteminin ve kesinlikle bile enidir uzun sĂźreliayrď&#x192;ľlmaz hiperfosfatemi paratiroid gerekli bez hiperplaziile iyonize kalsiyum dakikalar iĂ§inde etsine katkÄąda bulunabilir. Kalsitriol; PTH transkripsikide bulunur.(2,33). Bu bĂźtĂźnleĹ&#x;miĹ&#x; hormonal cevap, serum yonunu doÄ&#x;rudan engeller, CaSR ve VDR ifadelerini kalsiyumunu normalleĹ&#x;tirir; saÄ&#x;lÄąklÄą kiĹ&#x;ilerde total kalSerum fosfat dĂźzeyi; besinlerle alď&#x192;ľm, barsaktan emilim, bo altď&#x192;ľm ve bĂśbrek tubuler denetler ve paratiroid hĂźcrelerin proliferasyonunu siyum dĂźzeylerinin nispeten dar fizyolojik ~%10â&#x20AC;&#x2122;luk geri-emilim mekanizmalarď&#x192;ľ ile dĂźzenlenir; ya , cinsiyet, bĂźyĂźme hď&#x192;ľzď&#x192;ľ, diyet ve serum azaltÄąr. Kronik hipokalsemi, paratiroid bezdeki VDR sÄąnÄąrlar iĂ§erisinde tutulmasÄąna yardÄąm eder. kalsiyum dĂźzeyleri ile de i ir enzimi(1,52). BĂźtĂźn hĂźcrelerde besinlerde bulundu u iĂ§in,kalfosfatď&#x192;ľn sayÄąsÄąnÄą azaltarakvePTH transkripsiyonu Ăźzerinde PTH, 25-hidroksivitamin D3- 1a-hidroksilaz besinsel eksikli i nadirdir. Diyetsel fosfat emilimi, Ăśzellikle duodenum ve jejunumun fď&#x192;ľrĂ§amsď&#x192;ľ sitriolĂźn baskÄąlayÄącÄą etkilerinin Ăźstesinden gelir. Hiponi kodlayan genin bĂśbrek tubulundeki ifadesini artÄąrmak

kenarď&#x192;ľndan olur. Fosfor, hem luminal fosfor konsantrasyonu ile ba lantď&#x192;ľlď&#x192;ľ olarak pasif paraselĂźler difĂźzyon, hem de kalsitriol ile uyarď&#x192;ľlan etkin transselĂźler mekanizmalar ile emilir.

BÖLÜM 18.1 • NORMAL KALSİYUM, FOSFOR VE MAGNEZYUM METABOLİZMASI

531

Tablo 2. Kalsiyum ve Fosfat Dengesinin Endokrin Ayarı (37) Hormon

Barsaktaki Etkisi

Böbreklerdeki Etkisi

Kemikteki Etkisi

İlişkili Hastalıklar

Paratiroid hormon (PTH)

Doğrudan etkisi yok

Ca+2 geri-emilimini uyarır; PO4−3 geriemilimini engeller

Rezorpsiyonu uyarır

Fazla PTH nedeniyle hiperkalsemili osteitis fibroza sistika

1,25-dihidroksi vitamin D3

Ca+2 ve PO4−3 emilimini uyarır

Ca+2 ve PO4−3 geriemilimini uyarır

Rezorpsiyonu uyarır

1,25-dihidroksivitamin D3 eksikliği nedeniyle osteomalazi (erişkinler) ve raşitizm (çocuklar)

Kalsitonin

Etkisi yok

Ca+2 ve PO4−3 geriemilimini engeller

Depozisyonu uyarır

İlişkili hastalık yok

magnezemi ve hipermagnezemi, PTH salınımını baskılar (sentezini değil). CaSR ayrıca osteoblastlar, osteositler ve osteoklastlarda da bulunur. CaSR, yüksek iyonize kalsiyum düzeyli yerlere osteoblast prekürsör hücrelerinin toplanmasına ve yerel osteoklastik etkinlik artışına aracılık edebilir; bu yüzden yapım-yıkım ve kemiğin yeniden şekillenmesi (remodeling) ile bağlantılı olabilir. Kalsiyum dengesi, geniş zaman periyodundaki (genellikle günler, haftalar veya aylar) vücut kalsiyum depolarının durumunu ifade eder. Kemik dengesi, kemik oluşumu ve yıkımının nispi oranlarına bağlı olarak yaşam boyunca değişir. Kemik, büyüme ve fiziksel egzersiz için değişen ihtiyaçlara gücünü uyarlamak için eşgüdümlü hücresel mekanizmalar ile sürekli yeniden şekillenir (27). Eski, hasarlanmış ve gereksiz kemik dokusu, kemik yıkımı ile kaldırılır ve kemik oluşumu ile yeri doldurulur. Bu süreçlerden birini veya her ikisini etkileyen hastalıklar, kalsiyum dengesininde bozulmaya yol açarlar. Besinsel kalsiyum alımı, özellikle doruk kemik kitle oluşum periyodu olan ergenlik döneminde kalsiyum dengesinin temel belirleyicisidir. Yaşlıların diyetine kalsiyum eklenmesi yaşla ilgili kemik kaybını önler (28) ve yaşlanma ile ilişkili osteoporozun önlenmesi için geçerli bir öneridir. Çocuklar sağlıklı iskelet büyümesini garanti edecek şekilde pozitif kemik dengesindedir. Kemik mineral içeriği çocukluk çağı boyunca artar (29), ergenlik döneminde zirve yapar (30) (kemik oluşumu > kemik yıkımı). Sağlıklı genç erişkinler nötral kemik dengesindedir (kemik oluşumu = kemik yıkımı) ve doruk kemik kitlesine ulaşırlar (31). Yaşlı kişiler, yaşlanma ile ilişkili kemik kayıplarına yol açacak şekilde tipik olarak negatif kemik dengesine sahiptirler (kemik oluşumu < kemik yıkımı). Dual x-ray absorpsiometri ve bilgisayarlı tomografi gibi teknikleri ile ölçülen kemik mineral içeriği, toplam vücut kalsiyumunun kestirimini mümkün kılmaktadır.

Genişletilmiş zaman periyodunda (genellikle >1 yıl) ölçüldüğünde kemik mineral içeriği, uzun-süreli kalsiyum dengesini gösterir.

Fosfat Vücut fosfatının %85’i hidroksiapatit olarak kemikte depo şeklinde bulunur. Kalan kısmı hücre içinde (sitozolde veya inorganik fosfat esterleri ve tuzları şeklinde mitokondride, zar fosfolipidleri ve fosforile metabolik ara bileşiklerin yapısında), interstisiyel sıvı veya serumda (%0,1) [serbest ortofosfat anyonlar HPO4+2 ve H2PO4- (%55), proteinlere bağlı (%10) veya kalsiyum, magnezyum veya sodyum ile tümleşik (%35) halde] bulunur (1,11). Hücre içi sitozolik serbest fosfat düzeyi, yaklaşık olarak serumdaki kadar, yani 3–6 mg/dL’dır. Fosfat; hücresel ve hücre içi zarların fosfolipidleri, ribonükleik ve deoksiribonükleik asitler, enerji üreten ATP ve hücre içi sinyal ileti sisteminin ayrılmaz ve kesinlikle gerekli bileşenidir (2,33). Serum fosfat düzeyi; besinlerle alım, barsaktan emilim, boşaltım ve böbrek tubuler geri-emilim mekanizmaları ile düzenlenir; yaş, cinsiyet, büyüme hızı, diyet ve serum kalsiyum düzeyleri ile değişir (1,52). Bütün hücrelerde ve besinlerde bulunduğu için, fosfatın besinsel eksikliği nadirdir. Diyetsel fosfat emilimi, özellikle duodenum ve jejunumun fırçamsı kenarından olur. Fosfor, hem luminal fosfor konsantrasyonu ile bağlantılı olarak pasif paraselüler difüzyon, hem de kalsitriol ile uyarılan etkin transselüler mekanizmalar ile emilir. Düşük fosfat alımlarında, duodenum, jejunum ve distal ileumdaki emilim etkin iken; yüksek alımlarda ağızdan alınan fosfatın %60-80’i difüzyonla emilir. Serum fosfat düzeyi bebeklerde ve erken çocuklukta en yüksek (4–7 mg/dL) iken orta-çocukluk çağı ve ergenlik esnasında erişkin düzeyler olan 2.5–4.5 mg/dL’a iner.

BÖLÜM 18.7

RİKETSİN NADİR FORMLARI Doç. Dr. Hakan Döneray

1. HİPOFOSFATEMİK RİKETS

(4). Mutant gen kız taşıyıcılarda da hastalığa yol açar. Bu yüzden, hastalık X’e bağlı dominant bir bozukluk olarak bilinir. Hastalığın sıklığı 1/20 000’dir (5).

Böbreklerden fosfat kaybına bağlı gelişen hipofosfatemik riketsin nedenleri Tablo 1’de gösterilmiştir.

Fizyopatoloji

1. X’e bağlı hipofosfatemik rikets

Fibroblast büyüme faktörü (FGF)-23, fibroblast büyüme faktörü (FGF)-7, frizzled ilişkili protein (FRP)-4 ve matriks ekstraselüler fosfoglikoprotein (MEPE) “fosfatonin” veya “minhibin” olarak adlandırılan proteinlerdir (6). Fosfatoninler böbrekte fosfat atılımını uyarır ve 1α-hidroksilaz aktivitesini inhibe eder (2,7,8). Bunlar arasında FGF-23, 12. kromozomun kısa kolu (12p13) üzerinde bulunan bir gen tarafından üretilir ve herediter hipofosfatemik riketsin fizyopatolojisinde önemli bir rol oynar (3). Fosfat, böbrek proksimal tubulus hücresinin apikal mebranı üzerinde yer alan “sodyum-fosfat co-transporter tip IIA-C” adlı taşıyıcı protein vasıtasıyla geri emilir. Osteoblast ve osteositlerde eksprese edilip, bu hücreler tarafından salgılanan FGF-23, bahsedilen taşıyıcı proteinin gen ekspresyonunu azaltarak fosfatürik bir etki gösterir. Bunun yanısıra, 1α-hidroksilaz aktivitesini inhibe ederek, serum 1,25-dihidroksi D vitamini (aktif D vitamini) düzeyinde düşüklüğe ve bağırsaklardan fosfat emiliminde azalmaya yol açar. Böylece FGF-23’ün serum fosfat düzeyini düşürürken, idrar fosfat atılımını arttırdığı söylenebilir. Serum FGF-23 ve fosfat düzeyleri arasında ters yönde bir ilişki mevcuttur. Bir çalışmada, fosfat kısıtlaması ile serum FGF-23 düzeyinin azaldığı, fosfat yüklemesi ile arttığı gösterilmiştir (9). FGF-23, bir pro-protein konvertaz olan “furin” ve metalik bir endopeptidaz olan “PHEX” (phosphate-regulating endopeptidase homo-

X’e bağlı hipofosfatemik rikets (XBHR), X kromozomunun kısa kolu (Xp22.1) üzerinde bulunan PHEX (phosphate-regulating endopeptidase homolog, X-linked) genindeki bir mutasyon sonucu gelişen genetik bir hastalıktır (3). Herediter hipofosfatemik rikets nedenleri arasında en sık görülen bozukluktur. Aile üyeleri arasında en az bir hipofosfatemik riketsli bireyin bulunduğu 118 aileyi kapsayan bir çalışmada PHEX gen mutasyonunun ailesel olguların %87’sinde ve sporadik vakaların %72’sinde bulunduğu gösterilmiştir

Tablo 1. Böbrek fosfat kaybına bağlı gelişen hipofosfatemik rikets nedenleri (1, 2) 1. 2. 3. 4.

X’e bağlı hipofosfatemik rikets Otozomal dominant hipofosfatemik rikets Otozomal resesif hipofosfatemik rikets Hiperkalsiürinin eşlik ettiği hipofosfatemik rikets a) Hiperkalsiürinin eşlik ettiği otozomal resesif herediter hipofosfatemik rikets b) Dent hastalığı (X’e bağlı resesif hipofosfatemik rikets ve X’e bağlı hiperkalsiürik nefrolitiazis) c) idiyopatik hiperkalsiüri 5. Aşırı fosfatonin üretimi ile ilişkili hipofosfatemik rikets a) Tümör ile indüklenen rikets b) McCune-Albright sendromu c) Epidermal nevüs sendromu d) Nörofibromatozis 6. Fanconi sendromu 603

604

BÖLÜM 18 • KALSİYUM-FOSFOR METABOLİZMASI VE VİTAMİN D İLE İLİŞKİLİ HASTALIKLAR

Şekil 1. Böbrek fosfat kaybına bağlı gelişen hipofosfatemik rikets fizyopatolojinde rol oynayan faktörler. XBHR: X’e bağlı hipo-

ekil 1. Böbrek fosfat kaybna geli en rikets, hipofosfatemik fizyopatolojinde rolAFRH: artmış fosfatemik rikets, ORHR: otozomal resesifba l hipofosfatemik ODHR: otozomalrikets dominant hipofosfatemik rikets, fosfatonin üretimi ile ilişkili hipofosfatemik rikets, HHHR: hiperkalsiüri ile ilişkili hipofosfatemik rikets, PHEX: phosphate oynayan faktörler. XBHR: X’e ba l hipofosfatemik rikets, ORHR: otozomal resesif regulating endopeptidase on the X chromosome, DMP1: dentin matriks asidik fosfoprotein 1, FGF-23: fibroblast büyüme faktörü 23, PTH: hipofosfatemik rikets, ODHR: otozomal dominant hipofosfatemik rikets, AFRH: artm paratiroid hormon ve TBR: tubuler fosfat reabsorbsiyonu. fosfatonin üretimi ile ili kili hipofosfatemik rikets, HHHR: hiperkalsiüri ile ili kili hipofosfatemik rikets, PHEX: phosphate regulating endopeptidase on the X chromosome, DMP1: dentin matriks asidik fosfoprotein 1, FGF-23: fibroblast büyüme faktörü 23, PTH: gözlenen boy kısalığının erken çocukluk ve preadolelog, X-linked) tarafından parçalanır ve etkisiz hale geparatiroid hormon ve TBR: tubuler fosfat reabsorbsiyonu. san dönemden kaynaklandığı söylenebilir (3,16). tirilir. PHEX’i kodlayan genin kemik (osteoblast), kas,

Riketsin diğer formlarından farklı olarak diş apakciğer, karaciğer, testis ve over dokusunda eksprese seleri çok sıklıkla tespit edilir. Hipofosfatemiye bağlı olduğu gösterilmiştir (3). Bu gende fonksiyon kaybına mineralizasyonu, mine tabakasında yol açan bir mutasyon, PHEX apopitotik üretiminin azalmasına Fosfat mitokondriyal yola  aktivedentinin ederek,yetersiz büyüme pla nda bulunan incelme ve diş pulpasında genişlemeye yol açar. Mikbağlı olarak, serum FGF-23 düzeyinin artmasına ve hipertrofik kondrositlerin ölümününeden ve farklla masn indükler. Yenipulpa kemik roorganizmaların içine olu umu girmesi diş ile çürüğü olmanihayetinde XBHR’in gelişmesine olur (Şekil dan dişBöylece, apselerininhipertrofik ortaya çıkmasına neden olur. X’e 1) (10). PHEX tanımlanmış mutasyonlar tamamlanan bu genine süreç,aithipofosfatemi varl ndaileolu amaz. kondrosit bağlı hipofosfatemik rikets tedavisinin hastalığa ait pek XBHR’in klinik seyri ve şiddeti arasında bir korelassaysndaki belirgin art , büyüme pla nda riketse özgü ortaya karşılık, çkmasna yol çokgeni lemenin bulguyu düzeltmesine diş bulguları üzeriyon bulunmamasına karşılık (11,12), serum FGF-23 ne etkili olmadığı gösterilmiştir (3,16). ile hipofosfateminin derecesi arasında pozitif açardüzeyi (14,15). Eklem hareketlerinde azalma, kemik ve eklem ağyönde bir ilişki olduğu gösterilmiştir (13). rıları, diz ekleminde dejenerasyon, osteomalazi, spinal Fosfat mitokondriyal apopitotik yolağı aktive edekanalda stenoz, entezopati ve psödofraktür gibi komprek, büyüme plağında bulunan hipertrofik kondrositlikasyonlar XBHR’li erişkin hastalarda sık karşılaşılan lerin ölümünü ve farklılaşmasını indükler. Yeni kemik sorunlar olup, çocukluk çağında da görülebilir (18). oluşumu ile tamamlanan bu süreç, hipofosfatemi varKlinik lığında oluşamaz. Böylece, hipertrofik kondrosit sayısındaki belirgin artış, büyüme plağında riketse özgü Laboratuvar Kz çocuklar mutant gen için heterozigot oldu u için, klinik tablo erkek çocuklara göre daha genişlemenin ortaya çıkmasına yol açar (14,15). hafiftir. Klinikte nutrisyonel riketsi dü ündüren bulgulardan frontaldikkat i kinlik, tespih,Çocukların Hipofosfatemi çekicira itik bir bulgudur. serum fosfat düzeyi erişkinlerden daha yüksektir. Bu Klinik eklem mesafesinde geni leme, “O” veya “X” bacak deformitesi ve boy ksal  saptanrken, yüzden, hipofosfatemi varlığını atlamamak için, yaşa Kız çocukları tetani mutant ve gen kas için heterozigot olduğu için, kraniyotabes, güçsüzlü ü bulunmaz. Hastalarn do um boylar normaldir. klinik tablo erkek çocuklara göre daha hafiftir. KlinikBüyüme hznn riketsi yava düşündüren olmas, ilerleyici bir boy ksal na yol açar. Puberte boyunca olu an te nutrisyonel bulgulardan frontal Tablo 2. Yaşa göre normal serum fosfat düzeyleri (19). şişkinlik, raşitik tespih, eklem mesafesinde genişleme, boy kazanm XBHR’li kz ve erkek çocuklarda normaldir. Böylece, eri kin Yaş mg/dl olgularda “O” veya “X” bacak deformitesi ve boy kısalığı sapta0-5 gün 4.8-8.2 gözlenen ksal nn erken çocukluk ve preadolesan dönemden kaynakland  söylenebilir nırken,boy kraniyotabes, tetani ve kas güçsüzlüğü bulun1-3 yaş 3.8-6.5 maz. Hastaların doğum boyları normaldir. Büyüme hı(3,16). 4-11 yaş 3.7-5.6 zının yavaş olması, ilerleyici bir boy kısalığına yol açar. 12-15 yaş 2.9-5.4 Puberte boyunca oluşan boy kazanımı XBHR’li kız ve yaş Riketsin di er formlarndan farklolgularda olarak di 16-19 apseleri çok sklkla2.7-4.7 tespit edilir. erkek çocuklarda normaldir. Böylece, erişkin

Hipofosfatemiye ba l dentinin yetersiz mineralizasyonu, mine tabakasnda incelme ve di

BÖLÜM 18.7 • RİKETSİN NADİR FORMLARI

605

göre normal serum fosfat düzeylerinin bilinmesi gereklidir (Tablo 2). Fosfat böbrek tubulusundan kaybedildiği için, hesaplanan tubuler fosfat reabsorbsiyonu (TFR) düşük bulunur. TFR aşağıdaki formülle hesaplanabilir. Normal düzey > %85’dir (20).

25(OH)D düzeyleri), XBHR tanısını koydurur. Tanı PHEX geninde mutasyonun gösterilmesi ile doğrulanabilir. Biyokimyasal bulgulara göre XBHR’in diğer rikets tiplerinden ayırıcı tanısı Tablo 3’de gösterilmiştir.

idrar fosfat (mg/dL) X plazma kreatinin (mg/dl) TFR: 1- _______________________________________ X 100 plazma fosfat (mg/dL) X idrar kreatinin (mg/dL)

X’e bağlı hipofosfatemik rikets tedavisi yaşam boyu süren palyatif bir tedavidir. Konvansiyonel tedavide kalsitriol 25-70 ng/kg/gün 2 dozda ve elementer fosfor 30-70 mg/kg/gün 4-6 dozda oral yolla verilir. Konvansiyonel tedavinin amacı serum fosfat düzeyini normalin alt sınırında ve serum alkalen fosfataz düzeyini normalin üst sınırında tutmaktır. Serum fosfat düzeyindeki varyasyonlardan dolayı, tedaviye yanıtı değerlendirmede serum alkalen fosfataz düzeyindeki azalma dikkate alınmalıdır (1). Bunun yanı sıra tedavinin ilk yılında belirgin olan büyüme hızındaki artış, tedaviye yanıtı gösteren yararlı bir göstergedir. Tedavi uyumuna rağmen, klinik ve laboratuvar bulgularındaki düzelme yetersizse, fosfat ve kalsitrol dozları birlikte arttırılmalıdır (2,3). Tek başına fosfat dozunda yapılan artış doğru değildir. Çünkü böyle bir uygulama serum fosfat düzeyinin artmasına yol açar. Bu durum plazma iyonize kalsiyum düzeyinde azalmaya ve hipofosfateminin aktif D vitamini üretimi uyarıcı etkisinin zayıflamasına ikincil olarak serum 1,25(OH)2D düzeyinde daha fazla bir düşüklüğe neden olur. Hipokalseminin yanı sıra PTH sentezi üzerine aktif D vitamininin baskılayıcı etkisinin azalması sonucu sekonder hiperparatiroidizm gelişir. Hiperparatiroidizm kemik hastalığını kötüleştirir ve idrarla fosfat atılımını arttırır. Tedavi sı-

Tedavi

Serum alkalen fosfataz düzeyi riketsin diğer formlarında görüldüğü kadar olmamakla birlikte yüksektir. Serum kalsiyum, paratiroid hormon (PTH) ve 25-hidroksi D vitamini (25(OH)D) düzeyleri normaldir. Bu bulgular XBHR’i kalsiyopenik riketsten ayırt ettirir. Hipofosfatemi normal olarak 1α-hidroksilaz aktivitesini uyarır ve serum 1,25(OH)2D düzeyinde artışa yol açar. X’e bağlı hipofosfatemik riketste 1α-hidroksilaz aktivitesi baskılanmış olduğu için, hipofosfatemiye rağmen, serum 1,25(OH)2D düzeyi uygunsuz bir biçimde düşük bulunur. Bu bulgu XBHR’i, hipofosfatemi ve artmış serum 1,25(OH)2D düzeyi birlikteliğinin görüldüğü diğer böbrek tubulus bozukluklarından ayırt ettirir (16,21). Düz kemik grafilerinde nutrisyonel riketsli olgulara özgü radyolojik değişiklikler görülür.

Tanı Aile öyküsü, klinik tablo, röntgen bulguları ve laboratuvar verileri (hipofosfatemi, düşük TFR, düşük serum 1,25(OH)2D ve normal serum kalsiyum, PTH ve

Tablo 3. Riketse yol açan farklı hastalıkların biyokimyasal bulguları (1). Hastalık

ALP ↑

PTH

25(OH)D

1,25(OH)2D

iCa ↓

iP ↑

XBHR

P ↓

ODHR

↓

↑

↓

↑

HHHR

↓

↑

N, ↓

↑

AFHR

↓

↑

↓

↑

Fanconi sendromu

↓

↑

GD, ↑ ↓

↓, ↑ ↓

↑ ↑

↑↑

↓

↑

↓

↑

DVBR tip 1

N, ↓

↓

↑

N ↑

DVBR tip 2

N, ↓

↓

↑

D vitamini eksikliği

N, ↓

↓

↑

N N ↓

Diyette Ca eksikliği

N, ↓

↓

↑

↓, N, ↑ ↑

↓

↑

Diyette P eksikliği

↓

↑

↓

KBY

N, ↓

↑

N, ↓ ↑

↓

N, ↓

↓

XBHR: X’e bağlı hipofosfatemik rikets, ORHR: otozomal resesif hipofosfatemik rikets, ODHR: otozomal dominant hipofosfatemik rikets, HHHR: hiperkalsiüri ile ilişkili hipofosfatemik rikets, AFRH: artmış fosfatonin üretimi ile ilişkili hipofosfatemik rikets, DVDR: D vitamini bağımlı rikets, KBY: kronik böbrek yetersizliği, Ca: kalsiyum, P: fosfat, ALP: alkalen fosfataz, PTH: paratiroid hormon, 25(OH)D: 25-hidroksi D vitamini, 1,25(OH)2D: 1,25-dihidroksi D vitamini, iCa: idrar kalsiyum, iP: idrar fosfat, ↑: artmış, ↓: azalmış, N: normal ve GD: görece düşük.

BÖLÜM 31

ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİNDE NORMALLER VE REFERANSLAR Doç. Dr. Hasan Önal, Doç. Dr. Erdal Adal, Prof. Dr. Oya Ercan

İçindekiler Tablo 1: Kızlar için gestasyonel yaşa göre ağırlık, boy ve baş çevresi değerleri (ABD)

Tablo 7: Kızlar için gestasyonel yaşa göre baş çevresi persentil değerleri

Tablo 2: Erkekler için gestasyonel yaşa göre ağırlık, boy ve baş çevresi değerleri (ABD)

Tablo 8: Erkekler için gestasyonel yaşa göre baş çevresi persentil değerleri

Olsen IE, Groveman SA, Lawson ML, Clark RH, Zemel BS. New intrauterine growth curves based on United States data. Pediatrics 2010; 125: e214-e224.

Kurtoğlu S, Hatipoğlu N, Mazıcıoglu MM ve ark. Kayseri ili intrauterin büyüme standartları. Ed: Kurtoğlu S. Yenidoğan dönemi endokrin hastalıkları. İstanbul, Nobel Tıp Kitabevleri, 2011: 636-644.

Olsen IE, Groveman SA, Lawson ML, Clark RH, Zemel BS. New intrauterine growth curves based on United States data. Pediatrics 2010;125: e214-e224.

Tablo 9: Kız yenidoğanlar için Ponderal İndeks persentil değerleri

Tablo 3: Kızlar için gestasyonel yaşa göre ağırlık persentil değerleri

Landmann E, Reiss I, Misselwitz B, Gortner L.Ponderal index for discrimination between symmetric and asymmetric growth restriction: percentiles for neonates from 30 weeks to 43 weeks of gestation.J Matern Fetal Neonatal Med 2006;19:157-60.

Tablo 4: Erkekler için gestasyonel yaşa göre ağırlık persentil değerleri

Tablo 10: Erkek yenidoğanlar için Ponderal İndeks persentil değerleri

Landmann E, Reiss I, Misselwitz B, Gortner L. Ponderal index for discrimination between symmetric and asymmetric growth restriction: percentiles for neonates from 30 weeks to 43 weeks of gestation.J Matern Fetal Neonatal Med 2006;19:157-60.

Tablo 5: Kızlar için gestasyonel yaşa göre boy persentil değerleri

Tablo 11: Kız yenidoğanlarda gestasyonel yaşa göre vücut kitle indeksi (kg/m 2) persentil değerleri

Brock RS, Falcão MC, Leone C.Body mass index values for newborns according to gestational age.Nutr Hosp 2008;23:487-92.

Tablo 6: Erkekler için gestasyonel yaşa göre boy persentil değerleri

Tablo 12: Erkek bebeklerde gestasyonel yaşa göre vücut kitle indeksi (kg/m2) persentil değerleri

Brock RS, Falcão MC, Leone C.Body mass index values for newborns according to gestational age.Nutr Hosp 2008;23:487-92.

833

834

BÖLÜM 31 • ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİNDE NORMALLER VE REFERANSLAR

Tablo 13: 0-18 yaş Türk çocuklarında vücut ağırlığı (kg) persentil değerleri (İstanbul)

Neyzi O, Gunoz H, Furman A, Bundak R, Gökçay G. Türk çocuklarında vücut ağırlığı, boy uzunluğu, baş çevresi ve vücut kitle indeksi referans değerleri. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2008; 51: 1-14.

Tablo 14. 0 2-18 yaş Türk çocuklarında ortalama ve SD değerleri ile -3 ve +3 arası z-skoru değerlere uyan boy uzunluğu değerleri (cm) Bundak R. Neyzi O. Büyüme-gelişme, Neyzi O, Ertuğrul T (yazarlar), Pediyatri, İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2010: 89-113.

Tablo 15: 0-3 yaş arası Türk çocuklarında baş çevresi (cm) persentil değerleri (İstanbul) Neyzi O, Gunoz H, Furman A, Bundak R, Gökçay G. Türk çocuklarında vücut ağırlığı, boy uzunluğu, baş çevresi ve vücut kitle indeksi referans değerleri. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2008; 51: 1-14.

Tablo 16. 0-18 yaş Türk çocuklarında boy uzunluğu (cm) persentil değerleri (İstanbul)

Tablo 17: 0-18 yaş arası Türk çocuklarında vücut kitle indeksi (kg/m2) persentil değerleri (İstanbul) Neyzi O, Gunoz H, Furman A, Bundak R, Gökçay G. Türk çocuklarında vücut ağırlığı, boy uzunluğu, baş çevresi ve vücut kitle indeksi referans değerleri. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2008; 51: 1-14.

Tablo 18: 2-18 yaş çocuklarda fazla ağırlık ve obezite için sınır vücut kitle indeksi değerleri

Cole TJ, Freeman JV, Preece MA. Body mass index reference curves for the UK, 1990. Arc Dis Child 1995; 73: 25-9.

Tablo 19: 0-84 ay erkek çocuklarda ağırlık (g) persentil değerleri (Kayseri)

Altunay C, Kondolot M, Poyrazoğlu S, Öztürk A, Mazıcıoğlu MM, Kurtoğlu S. Weight and height percentiles for 0-84 month old children in Kayseri – A Central Anatolia City in Turkey. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2010; 3(4): 184-191.

Tablo 20: 0-84 ay kız çocuklarda ağırlık (g) persentil değerleri (Kayseri) Altunay C, Kondolot M, Poyrazoğlu S, Öztürk A, Mazıcıoğlu MM, Kurtoğlu S. Weight and height percentiles for 0-84 month old children in Kayseri – A Central Anatolia City in Turkey. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2010; 3(4): 184-191.

Tablo 21: 0-84 ay erkek çocuklarda boy uzunluğu (cm) persentil değerleri (Kayseri)

Tablo 22: 0-84 ay kız çocuklarda boy uzunluğu (cm) persentil değerleri (Kayseri)

Tablo 23: 0-18 yaş erkek çocuklarda boy uzunluğu (cm) persentil değerleri (Kayseri)

Öztürk A, Borlu A, Çiçek B ve ark. 0-18 yaş çocuk ve adolesanlarda büyüme eğrileri. Türk Aile Hek Der 2011; 15:112-129.

Tablo 24: 0-18 yaş kız çocuklarda boy uzunluğu (cm) persentil değerleri (Kayseri) Öztürk A, Borlu A, Çiçek B ve ark. 0-18 yaş çocuk ve adolesanlarda büyüme eğrileri. Türk Aile Hek Der 2011; 15:112-129.

Tablo 25: 0-18 yaş erkek çocuklarda ağırlık (kg) persentil değerleri (Kayseri) Öztürk A, Borlu A, Çiçek B ve ark. 0-18 yaş çocuk ve adolesanlarda büyüme eğrileri. Türk Aile Hek Der 2011; 15:112-129.

Tablo 26: 0-18 yaş kız çocuklarda ağırlık (kg) persentil değerleri (Kayseri) Öztürk A, Borlu A, Çiçek B ve ark. 0-18 yaş çocuk ve adolesanlarda büyüme eğrileri. Türk Aile Hek Der 2011; 15:112-129.

Tablo 27: 0-18 yaş erkek çocuklarda VKİ (kg/m2) persentil değerleri (Kayseri) Öztürk A, Borlu A, Çiçek B ve ark. 0-18 yaş çocuk ve adolesanlarda büyüme eğrileri. Türk Aile Hek Der 2011; 15:112-129.

Tablo 28: 0-18 yaş kız çocuklarda VKİ (kg/m2) persentil değerleri (Kayseri) Öztürk A, Borlu A, Çiçek B ve ark. 0-18 yaş çocuk ve adolesanlarda büyüme eğrileri. Türk Aile Hek Der 2011; 15:112-129.

Tablo 29: 7-17 yaş arası Türk erkek çocuklarında bel çevresi (cm) persentil değerleri (Kayseri) Hatipoglu N, Ozturk A, Mazicioglu MM, Kurtoglu S, Seyhan S, Lokoglu F. Waist circumference percentiles for 7- to 17-year-old Turkish children and adolescents. Eur J Pediatr. 2008;167(4):383-9.

Tablo 30: 7-17 yaş arası Türk kız çocuklarında bel çevresi (cm) persentil değerleri (Kayseri)

Hatipoglu N, Ozturk A, Mazicioglu MM, Kurtoglu S, Seyhan S, Lokoglu F. Waist circumference percentiles for 7- to 17-year-old Turkish children and adolescents. Eur J Pediatr 2008;167(4):383-9.

Tablo 31: 0-18 yaş erkek çocuklarda bel çevresi (cm) persentil değerleri (Kayseri)

Öztürk A, Borlu A, Çiçek B ve ark. 0-18 yaş çocuk ve adolesanlarda büyüme eğrileri. Türk Aile Hek Der 2011; 15:112-129.

Tablo 32: 0-18 yaş kız çocuklarda bel çevresi (cm) persentil değerleri (Kayseri) Öztürk A, Borlu A, Çiçek B ve ark. 0-18 yaş çocuk ve adolesanlarda büyüme eğrileri. Türk Aile Hek Der 2011; 15:112-129.

Tablo 33: 0-18 yaş erkek çocuklarda boyun çevresi (cm) persentil değerleri Öztürk A, Borlu A, Çiçek B ve ark. 0-18 yaş çocuk ve adolesanlarda büyüme eğrileri. Türk Aile Hek Der 2011; 15:112-129

Tablo 34: 0-18 yaş kız çocuklarda boyun çevresi (cm) persentil değerleri

Öztürk A, Borlu A, Çiçek B ve ark. 0-18 yaş çocuk ve adolesanlarda büyüme eğrileri. Türk Aile Hek Der 2011; 15:112-129.

BÖLÜM 31 • ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİNDE NORMALLER VE REFERANSLAR

Tablo 35: 6-18 yaş arası Türk erkek çocuklarında vücut yağı (%) persentil değerleri Kurtoglu S, Mazıcıoglu MM, Ozturk A, Hatipoglu N, Cicek B, Ustunbas HB. Body fat reference curves for Turkish children and adolescents. Eur J Pediatr 2010 ; 169(11): 1329-35.

Tablo 36: 6-18 yaş arası Türk kız çocuklarında vücut yağı (%) persentil değerleri

Kurtoglu S, Mazıcıoglu MM, Ozturk A, Hatipoglu N, Cicek B, Ustunbas HB. Body fat reference curves for Turkish children and adolescents. Eur J Pediatr 2010 ; 169(11): 1329-35.

Tablo 37: 0-84 ay arası Türk erkek çocuklarında interpopliteal mesafe (cm) persentil değerleri

Kurtoglu S, Mazicioglu MM, Ozturk A, Hatipoglu N, Balci E, Ustunbas HB. Interpopliteal distance percentiles to diagnose bowleg in 0-84 month-old Turkish children. Eur J Pediatr 2011;170(9):1143-50.

Tablo 38: 0-84 ay arası Türk kız çocuklarında interpopliteal mesafe (cm) persentil değerleri

Kurtoglu S, Mazicioglu MM, Ozturk A, Hatipoglu N, Balci E, Ustunbas HB. Interpopliteal distance percentiles to diagnose bowleg in 0-84 month-old Turkish children. Eur J Pediatr 2011;170(9):1143-50.

Tablo 39: 0-84 ay arası Türk çocuklarında interpopliteal mesafe Z skoru tablosu

Kurtoglu S, Mazicioglu MM, Ozturk A, Hatipoglu N, Balci E, Ustunbas HB. Interpopliteal distance percentiles to diagnose bowleg in 0-84 month-old Turkish children. Eur J Pediatr 2011;170(9):1143-50.

Tablo 40: 6-17 yaş arası Türk çocuklarında orta üst kol çevresi persentil değerleri Ozturk A, Budak N, Cicek B, Mazıcıoğlu MM, Bayram F, Kurtoğlu S. Cross-sectional reference values for mid-upper arm circumference, triceps skinfold, thickness and arm fat area of Turkish children and adolescents. Int J Food Sci Nutr 2009;60(4):267-81.

Tablo 41: 6-17 yaş arası Türk çocuklarında Triseps cilt kıvrım kalınlığı persentil değerleri Ozturk A, Budak N, Cicek B, Mazıcıoğlu MM, Bayram F, Kurtoğlu S. Cross-sectional reference values for mid-upper arm circumference, triceps skinfold, thickness and arm fat area of Turkish children and adolescents. Int J Food Sci Nutr 2009;60(4):267-81.

Tablo 42: 6-17 yaş arası Türk çocuklarında kol yağ yüzey alanı (m2) çevresi persentil değerleri Ozturk A, Budak N, Cicek B, Mazıcıoğlu MM, Bayram F, Kurtoğlu S. Cross-sectional reference values for mid-upper arm circumference, triceps skinfold, thickness and arm fat area of Turkish children and adolescents. Int J Food Sci Nutr 2009;60(4):267-81.

835

Tablo 45: Term yenidoğanın penis uzunluğu ve çevresi persentil değerleri Akın Y, Ercan O, Telatar B, Tarhan F. Penil size in term newborn infants.Turk J Pediatr 2011;53(3):301-7.

Tablo 46: 0-11 yaş arası Türk çocuklarında penis uzunluğu referans değerleri Cinaz P, Yeşilkaya E, Onganlar YH ve ark. Penile anthropometry of normal prepubertal boys in Turkey. Acta Paediatr 2012;101(1):e33-6.

Tablo 47: 0-11 yaş arası Türk çocuklarında penis çevresi referans değerleri

Cinaz P, Yeşilkaya E, Onganlar YH ve ark. Penile anthropometry of normal prepubertal boys in Turkey.Acta Paediatr 2012; 101(1): e33-6.

Tablo 48: Term kız yenidoğanlarda klitoris uzunluk persentil değerleri

Kutlu HA, Akbıyık F. Clitoral length in female newborns: a new approach to the assessment of clitoromegaly. Turk J Med Sci 2011; 41 (3): 495-9.

Tablo 49: Yaşamın ilk 6 ayında testis volümü

Cassorla FG, Golden SM, Johnsonbaugh RE, Heroman WM, Loriaux DL, Sherins RJ. Testicularvolume during early infancy.J Pediatr. 1981; 99(5): 742-3.

Tablo 50: 1-18 yaş çocuklarda ultrason ve Prader orşidometresi ile testis volümü (Hollanda)

Goede J, Hack WW, Sijstermans K et al.Normative values for testicular volume measured by ultrasonography in a normal population from infancy to adolescence. Horm Res Paediatr 2011;76(1):56-64.

Tablo 51: 1-18 yaş çocuklarda testis volümü

Daniel WA, Freinstein RA, Howard-Peebles R, Baxley WD. Testicular volumes of adolescents. J Pediatr 1982; 101:1010.

Tablo 52: Dişi yenidoğanlarda genital ölçümler

Özkan B, Konak B, Çayır A, Konak M. Anogenital distance in Turkish newborns. J Clin Res Endo 2011; 3(3): 122-5.

Tablo 53: Erkek yenidoğanda genital ölçümler

Özkan B, Konak B, Çayır A, Konak M. Anogenital distance in Turkish newborns. J Clin Res Endo 2011; 3(3): 122-5.

Tablo 54: 3-18 yaş arası Türk erkek çocuklarında üst/ alt segment oranı

Turan S, Bereket A, Omar A, Berber M, Ozen A, Bekiroglu N.Upper segment/lower segment ratio and armspan-height difference in healthy Turkish children. Acta Paediatr 2005; 94(4): 407-13.

Tablo 55: 3-17 yaş arası Türk kız çocuklarında üst/alt segment oranı

Turan S, Bereket A, Omar A, Berber M, Ozen A, Bekiroglu N.Upper segment/lower segment ratio and armspan-height difference in healthy Turkish children. Acta Paediatr 2005; 94(4): 407-13.

Tablo 43: 7-17 yaş Türk çocuklarında triseps cilt kıvrım kalınlığı (mm) persentil değerleri (Van)

Tablo 56: 3-18 yaş arası Türk erkek çocuklarında kulaç-boy farkı (İstanbul)

Tablo 44: 7-17 yaş Türk çocuklarında subskapular cilt kıvrım kalınlığı (mm) persentil değerleri (Van)

Tablo 57: 3-17 yaş arası Türk kız çocuklarında kulaçboy farkı (İstanbul)

Yuca SA, Cesur Y, Yilmaz C, Mazicioglu M, Kurtoglu S. Assessment of nutritional status: Triceps and subscapular skin-fold thickness in Turkish children and adolescent. Pak J Med Sci 2011; 1: 115-9.

Turan S, Bereket A, Omar A, Berber M, Ozen A, Bekiroglu N.Upper segment/lower segment ratio and armspan-height difference in healthy Turkish children. Acta Paediatr 2005; 94(4): 407-13.

836

BÖLÜM 31 • ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİNDE NORMALLER VE REFERANSLAR

Tablo 58: Türk çocuklarında oturma yüksekliği z-skoru değerleri (cm) Turan S, Bereket A, Omar A, Berber M, Ozen A, Bekiroglu N. Upper segment/lower segment ratio and armspan-height diference in healthy Turkish children. Acta Pediatr 2005; 94:407-413.

Tablo 59: Türk çocuklarında oturma yüksekliği/boy uzunluğu oranı z-skoru değerleri

Turan S, Bereket A, Omar A, Berber M, Ozen A, Bekiroglu N. Upper segment/lower segment ratio and armspan-height diference in healthy Turkish children. Acta Pediatr 2005; 94:407-413.

Tablo 60: 6-17 yaş arası Türk erkek çocuklarında kulaç boyu (cm) persentil değerleri (Kayseri)

Mazicioglu MM, Hatipoglu N, Ozturk A, Gun I, Ustunbas HB, Kurtoglu S. Age references for the arm span and stature of Turkish children and adolescents.Ann Hum Biol 2009; 36(4): 442-3.

Tablo 61: 6-17 yaş arası Türk kız çocuklarında kulaç boyu (cm) persentil değerleri (Kayseri)

Mazicioglu MM, Hatipoglu N, Ozturk A, Gun I, Ustunbas HB, Kurtoglu S. Age references for the arm span and stature of Turkish children and adolescents.Ann Hum Biol 2009; 36(4): 442-3.

Tablo 62: 6-17 yaş arası Türk çocuklarında kulaç-boy farkı persentil değerleri (Kayseri)

Mazicioglu MM, Hatipoglu N, Ozturk A, Gun I, Ustunbas HB, Kurtoglu S. Age references for the arm span and stature of Turkish children and adolescents.Ann Hum Biol 2009; 36(4): 442-3.

Tablo 63: Ferriman-Gallwey değerlendirmesi

Ferriman D, Gallwey JD. J Clin Endocrinol Metab 1961:1440–1447.

Tablo 64: Kız ve erkeklerde yaşa göre L1-L4 aBMD ve vBMD değerleri

Goksen D, Darcan S, Coker M, Kose T. Bone mineral density of healty Turkish children, adolescents. J Clin Densitom 2006; 9(1): 84-90.

Tablo 65: Kız ve erkeklerde yaşa göre femur aBMD ve vBMD değerleri Goksen D, Darcan S, Coker M, Kose T. Bone mineral density of healty Turkish children, adolescents. J Clin Densitom 2006; 9(1): 84-90.

Tablo 66: Yenidoğanda tiroid volüm değerleri

Mutlu M, Karagüzel G, Alıyazicioğlu Y, Eyüpoğlu I, Okten A, Aslan Y.Reference intervals for thyrotropin and thyroid hormones and ultrasonographic thyroid volume during the neonatal period. J Matern Fetal Neonatal Med 2011. DOI: 10.3109/14767058.2011.561894.

Tablo 67: 6 -15 aş arası çocuklarda WHO kaynaklarına göre tiroid volümü

Tablo 70: Kız çocuklarda yaşa göre tiroid volümü (Sivas)

Taş F, Bulut S, Eğilmez H, Oztoprak I, Ergür AT, Candan F. Normal thyroid volume by ultrasonography in healthy children. Ann Trop Paediatr 2002; 22(4): 375-9.

Tablo 71: 6-11 yaş arası çocuklarda tiroid volümü (Antalya)

Semiz S, Şenol U, Bircan O, Gümüşlü S, Akçürin S, Bircan İ, Thyroid gland volume and urinary iodine excretion in children 6-11 years old in a endemic area. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 245-251.

Tablo 72: 0 ile 16 yaş arası Türk çocuklarında tiroid volümü (Kayseri) Kurtoglu S, Covut IE, Kendirci M, Uzum K, Durak AC, Kırış A. Normal thyroid volume of children in Turkey: Pilot study in Kayseri province. IDD Newsletter 1995; 11:41-42.

Tablo 73: Kemik ve kronolojik yaşa göre over volümü

Orsini LF, Salardi S, Pilu G, Bovicelli L, Cacciari E. Pelvic organs in premenarcheal girls: real-time ultrasonography. Radiology 1984; 153:113.

Tablo 74: 2-13 yaş arası kız çocuklarında uterus uzunluğu ve hacmi

Orsini LF, Salardi S, Pilu G, Bovicelli L, Cacciari E. Pelvic organs in premenarcheal girls: real-time ultrasonography. Radiology 1984; 153:113.

Tablo 75: Tanner Evrelenmesine göre uterus ve over hacmi

Orsini LF, Salardi S, Pilu G, Bovicelli L, Cacciari E. Pelvic organs in premenarcheal girls: real-time ultrasonography. Radiology 1984; 153:113.

Tablo 76: Tanner evrelenmesine göre uterus uzunluğu

Orsini LF, Salardi S, Pilu G, Bovicelli L, Cacciari E. Pelvic organs in premenarcheal girls: real-time ultrasonography. Radiology 1984; 153:113.

Tablo 77: 8-18 yaş arası Türk kız çocuklarının pelvik ultrasonografi ölçümleri Orbak Z, Sağsöz N, Alp H, Tan H, Yıldırım H, Kaya D. Pelvik ultrasound measurements in normal girls: Relation to puberty and sex hormone concentration. J Pediatr Endocrinol Metab 1998; 11: 525-30.

Tablo 78: 8-16 yaş arası Türk kız çocuklarında puberte evresine göre uterus, over ve fundus/serviks oranı ölçümleri Orbak Z, Sağsöz N, Alp H, Tan H, Yıldırım H, Kaya D. Pelvik ultrasound measurements in normal girls: Relation to puberty and sex hormone concentration. J Pediatr Endocrinol Metab 1998; 11: 525-30.

Tablo 68: Çocuklarda yaşa göre tiroid volümü (Sivas)

Tablo 79: Yenidoğanlarda over volümü ve uterus uzunluğu persentil değerleri

Tablo 69: Erkek çocuklarda yaşa göre tiroid volümü (Sivas)

Tablo 80: Hipofiz fonksiyonları normal olan çocuklarda hipofiz yüksekliği (MRG ile)

Taş F, Bulut S, Eğilmez H, Oztoprak I, Ergür AT, Candan F. Normalthyroidvolume by ultrasonography in healthychildren. Ann Trop Paediatr 2002; 22(4): 375-9.

Taş F, Bulut S, Eğilmez H, Oztoprak I, Ergür AT, Candan F. Normal thyroidvolume by ultrasonography in healthy children. Ann Trop Paediatr 2002; 22(4): 375-9.

Orbak Z, Kantarci M, Yildirim ZK, Karaca L, Doneray H. Ovarian volume and uterine length in neonatal girls. J Pediatr Endocrinol Metab 2007; 20(3): 397-403.

Argyropoulou M, Perignon F, Brunelle F, Brauner R, Rappaport R. Height of normal pituitary gland as a function of age evaluated by magnetic resonance imaging children. Pediatr Radiol 1991; 21: 247-9.

BÖLÜM 31 • ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİNDE NORMALLER VE REFERANSLAR

837

Şekil 1. Fenton prenatal-postnatal büyüme eğrileri Kaynak: Fenton TR. A new growth chart for preterm babies: Babson and Benda’s chart updated with recent data and a new format. BMC Pediatr 2003;16:13.

838

Â Â? Â?Â? Â? Â Â ÂÂ&#x20AC;Â&#x201A;Â&#x192; Â&#x201A;Â BĂ&#x2013;LĂ&#x153;M 31 â&#x20AC;˘ Ă&#x2021;OCUK ENDOKRÄ°NOLOJÄ°SÄ°NDE NORMALLER VE REFERANSLAR

Ĺ&#x17E;ekil 2. PrematĂźre bebekler iĂ§in ekstrauterin bĂźyĂźme eÄ&#x;rileri. Kaynak: Shaffer SG, Quimiro CL, Anderson JV, et al. Postnatal weight changes in low birth weight infants. Pediatrics 1987;79: 702.

Â? Â&#x201E; Â?

Â&#x2026; Â&#x2026;Â&#x2020;Â&#x2021; Â&#x2C6;Â? Â?Â&#x2030;Â&#x2021; Â&#x160;Â&#x2039;Â&#x2021; Â? Â? Â&#x201A;Â&#x152;Â&#x17D;Â&#x2018;Â&#x20AC;Â&#x2018;Â&#x152; Â&#x2018;Â .

Ĺ&#x17E;ekil 3. KÄązlar iĂ§in intrauterin bĂźyĂźme eÄ&#x;rileri (ABD). Kaynak: Olsen IE, Groveman SA, Lawson ML, Clark RH, Zemel BS. New intrauterine growth curves based on United States data. Pediatrics 2010; 125: e214-e224.

Â Â?Â? Â? Â? Â Â Â&#x20AC; Â&#x201A;

BĂ&#x2013;LĂ&#x153;M 31 â&#x20AC;˘ Ă&#x2021;OCUK ENDOKRÄ°NOLOJÄ°SÄ°NDE NORMALLER VE REFERANSLAR

839

Ĺ&#x17E;ekil 4. Erkekler iĂ§in intrauterin bĂźyĂźme eÄ&#x;rileri (ABD). Kaynak: Olsen IE, Groveman SA, Lawson ML, Clark RH, Zemel BS.New intra uterine growth curves based on United States data.Pediatrics 2010;125:e214-e224.

Â Â? Â?Â? Â? Â Â Â Â&#x20AC; Â Â&#x201A; Â&#x192; Â&#x201E; Â&#x2026; Â&#x201E; Â&#x201E; Â Â&#x2020; Â&#x201E; Â&#x192; Â&#x2021;Â&#x2C6;Â&#x2030;Â&#x2C6;Â&#x160;Â&#x2030;Â&#x2021;Â&#x2039; Â&#x2021;Â&#x2030; Â&#x152; Â&#x2021;Â&#x2021; Â

Tablo 1. KÄązlar iĂ§in gestasyonel yaĹ&#x;a gĂśre aÄ&#x;ÄąrlÄąk, boy ve baĹ&#x; Ă§evresi deÄ&#x;erleri (ABD) Gestasyonel yaĹ&#x;, hafta

Ortalama

Persentil 3.

10.

25.

50.

75.

90.

477 524 584 645 719 807 915 1052 1196 1352 1545 1730 1869 2028 2260 2526 2724 2855 2933

528 585 657 732 822 928 1052 1204 1361 1530 1738 1944 2123 2324 2575 2829 3012 3136 3214

584 651 737 827 936 1061 1204 1373 1546 1731 1956 2187 2413 2664 2937 3173 3338 3454 3530

639 715 816 921 1047 1193 1354 1542 1731 1933 2178 2434 2711 3015 3308 3525 3670 3776 3851

687 772 885 1004 1147 1310 1489 1693 1897 2116 2379 2661 2985 3339 3651 3847 3973 4070 4142

97.

AÄ&#x;ÄąrlÄąk, g

23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41

133 438 603 773 966 1187 1254 1606 2044 3007 4186 5936 5082 4690 4372 5755 5978 5529 1906

587 649 738 822 934 1058 1199 1376 1548 1730 1960 2194 2420 2675 2946 3184 3342 3461 3546

80 89 121 143 168 203 226 246 271 300 328 357 440 514 551 512 489 465 477

VY 464 511 558 615 686 778 902 1033 1177 1356 1523 1626 1745 1958 2235 2445 2581 2660

VY 828 953 1085 1244 1425 1621 1842 2062 2297 2580 2888 3261 3667 3997 4172 4276 4363 4433

Devam ediyor

840

BÖLÜM 31 • ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİNDE NORMALLER VE REFERANSLAR

Tablo 1. Kızlar için gestasyonel yaşa göre ağırlık, boy ve baş çevresi değerleri (ABD) —Devamı Gestasyonel yaş, hafta

Ortalama

133

29.9

1.8

24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41

438 603 773 966 1187 1254 1606 2044 3007 4186 5936 5082 4690 4372 5755 5978 5529 1906

31.0 32.3 33.4 35.0 36.4 37.8 39.6 40.9 42.1 43.7 45.0 46.0 47.2 48.4 49.5 50.1 50.7 51.3

23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

133 438 603 773 966 1187 1254 1606 2044 3007 4186 5936 5082 4690 4372 5755 5978 5529

20.8 21.7 22.7 23.5 24.5 25.5 26.5 27.5 28.4 29.3 30.2 31.1 31.9 32.6 33.3 33.8 34.0 34.2

1906

34.5

Persentil 3.

10.

25.

50.

75.

90.

97.

19.5

20.1

20.9

21.6

22.2

20.3 21.1 22.0 22.8 23.7 24.6 25.6 26.5 27.4 28.3 29.1 29.8 30.5 31.1 31.7 32.0 32.3 32.6

21.0 21.9 22.7 23.6 24.6 25.5 26.5 27.4 28.3 29.2 30.1 30.8 31.5 32.2 32.7 33.0 33.3 33.5

21.8 22.7 23.6 24.5 25.5 26.5 27.5 28.4 29.3 30.2 31.1 31.9 32.7 33.3 33.7 34.0 34.3 34.5

22.5 23.4 24.4 25.4 26.5 27.5 28.5 29.4 30.3 31.2 32.2 33.0 33.8 34.4 34.8 35.1 35.3 35.5

23.2 24.1 25.1 26.2 27.3 28.4 29.4 30.3 31.2 32.1 33.1 34.0 34.8 35.4 35.7 36.0 36.1 36.3

23.8 24.8 25.9 27.0 28.1 29.2 30.2 31.1 32.0 33.0 34.0 34.9 35.8 36.3 36.7 36.9 37.0 37.1

19.5 20.3 21.1 22.0 22.8 23.7 24.6 25.6 26.5 27.4 28.3 29.1 29.8 30.5 31.1 31.7 32.0 32.3

20.1 21.0 21.9 22.7 23.6 24.6 25.5 26.5 27.4 28.3 29.2 30.1 30.8 31.5 32.2 32.7 33.0 33.3

20.9 21.8 22.7 23.6 24.5 25.5 26.5 27.5 28.4 29.3 30.2 31.1 31.9 32.7 33.3 33.7 34.0 34.3

21.6 22.5 23.4 24.4 25.4 26.5 27.5 28.5 29.4 30.3 31.2 32.2 33.0 33.8 34.4 34.8 35.1 35.3

22.2 23.2 24.1 25.1 26.2 27.3 28.4 29.4 30.3 31.2 32.1 33.1 34.0 34.8 35.4 35.7 36.0 36.1

VY 23.8 24.8 25.9 27.0 28.1 29.2 30.2 31.1 32.0 33.0 34.0 34.9 35.8 36.3 36.7 36.9 37.0

32.6

33.5

34.5

35.5

36.3

37.1

Boy, cm VY

1.7 27.5 2.0 28.3 2.2 29.2 2.3 30.2 2.5 31.4 2.7 32.8 2.6 34.3 2.6 35.7 2.6 37.1 2.6 38.6 2.6 39.8 2.7 40.9 2.8 42.0 2.8 43.2 2.6 44.4 2.5 45.3 2.4 46.1 2.4 46.7 Baş çevresi, cm 1.2 VY 1.1 19.6 1.2 20.4 1.2 21.2 1.3 21.9 1.5 22.7 1.5 23.6 1.5 24.6 1.5 25.5 1.5 26.5 1.5 27.3 1.6 28.1 1.6 28.8 1.7 29.4 1.7 30.1 1.6 30.7 1.5 31.1 1.5 31.4 1.5

31.7

VY: Veri yok. Kaynak: Olsen IE, Groveman SA, Lawson ML, Clark RH, Zemel BS. New intrauterine growth curves based on United States data. Pediatrics 2010; 125: e214-e224.

BÖLÜM 31 • ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİNDE NORMALLER VE REFERANSLAR

841

Tablo 2. Erkekler için gestasyonel yaşa göre ağırlık, boy ve baş çevresi değerleri (ABD) Gestasyonel yaş, hafta

Ortalama

Persentil

10.

25.

50.

75.

90.

97.

Ağırlık, g 23

153

622

509

563

621

677

727

451

689

497

561

623

690

756

813

869

722

777

116

550

626

700

780

857

926

992

881

888

145

613

704

794

890

983

1065

1145

1030

1001

170

680

789

895

1009

1120

1218

1312

1281

1138

203

758

884

1007

1141

1271

1385

1496

1505

1277

218

845

988

1128

1280

1429

1560

1688

1992

1435

261

955

1114

1272

1443

1612

1761

1906

2460

1633

275

1093

1267

1441

1631

1818

1984

2147

3677

1823

306

1246

1433

1622

1829

2034

2218

2398

5014

2058

341

1422

1625

1830

2057

2284

2488

2688

7291

2288

364

1589

1810

2035

2285

2536

2763

2987

6952

2529

433

1728

1980

2238

2527

2819

3084

3348

7011

2798

498

1886

2170

2462

2792

3127

3432

3737

6692

3058

518

2103

2401

2708

3056

3411

3736

4060

8786

3319

527

2356

2652

2959

3306

3661

3986

4312

8324

3476

498

2545

2833

3131

3469

3813

4129

4446

7235

3582

493

2666

2950

3245

3579

3919

4232

4545

2538

3691

518

2755

3039

3333

3666

4007

4319

4633

Boy, cm 23

153

30.5

1.6

28.0

29.1

30.3

31.4

32.4

451

31.5

1.8

27.9

29.1

30.3

31.5

32.8

33.9

34.9

722

32.7

2.1

28.8

30.2

31.5

32.9

34.2

35.4

36.5

881

34.2

2.2

29.9

31.3

32.8

34.3

35.7

37.0

38.2

1030

35.6

2.4

31.0

32.6

34.1

35.7

37.3

38.6

39.8

1281

37.2

2.5

32.2

33.9

35.5

37.2

38.8

40.2

41.5

1505

38.6

2.5

33.5

35.2

36.9

38.7

40.3

41.7

43.1

1992

39.9

2.8

34.8

36.6

38.3

40.1

41.8

43.2

44.6

2460

41.5

2.5

36.2

38.0

39.8

41.6

43.3

44.7

46.1

3677

42.8

2.7

37.7

39.5

41.2

43.0

44.7

46.1

47.5

5014

44.3

2.6

39.1

40.9

42.6

44.4

46.1

47.5

48.9

7291

45.6

2.6

40.4

42.2

43.9

45.7

47.4

48.9

50.3

6952

46.8

2.7

41.5

43.3

45.0

46.9

48.6

50.2

51.6

7011

48.0

2.8

42.7

44.5

46.2

48.1

49.9

51.5

53.0

6692

49.2

2.7

44.0

45.7

47.4

49.3

51.1

52.6

54.1

8786

50.2

2.7

45.2

46.8

48.5

50.2

52.0

53.5

55.0

8324

51.0

2.4

46.1

47.7

49.3

51.0

52.7

54.2

55.6

7235

51.6

2.4

46.9

48.4

49.9

51.6

53.2

54.7

56.1

2538

52.1

2.4

47.5

49.0

50.5

52.1

53.7

55.1

56.5

Devam ediyor

842

BÖLÜM 31 • ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİNDE NORMALLER VE REFERANSLAR

Tablo 2. Erkekler için gestasyonel yaşa göre ağırlık, boy ve baş çevresi değerleri (ABD) —Devamı Gestasyonel yaş, hafta

Ortalama

153

21.3

1.0

451

22.2

722

23.1

881

24.1

Persentil 3.

10.

25.

50.

75.

90.

97.

20.0

20.6

21.3

22.0

22.7

1.1

20.1

20.8

21.5

22.2

23.0

23.6

24.3

1.1

20.9

21.7

22.4

23.2

23.9

24.6

25.3

1.3

21.8

22.5

23.3

24.2

25.0

25.7

26.4

Baş çevresi, cm

1030

25.2

1.3

22.6

23.5

24.3

25.2

26.0

26.8

27.6

1281

26.1

1.4

23.5

24.3

25.2

26.1

27.1

27.9

28.6

1505

27.0

1.4

24.3

25.2

26.1

27.1

28.0

28.8

29.6

1992

27.9

1.5

25.1

26.1

27.0

28.0

29.0

29.8

30.6

2460

28.9

1.5

26.0

27.0

27.9

28.9

29.9

30.8

31.6

3677

29.8

1.5

26.9

27.8

28.8

29.9

30.9

31.8

32.6

5014

30.7

1.6

27.7

28.7

29.7

30.8

31.8

32.7

33.6

7291

31.6

1.6

28.5

29.5

30.5

31.6

32.7

33.6

34.6

6952

32.4

1.6

29.2

30.3

31.3

32.4

33.6

34.5

35.5

7011

33.2

1.7

29.9

31.0

32.1

33.2

34.3

35.3

36.3

6692

33.8

1.7

30.6

31.7

32.7

33.9

35.0

36.0

36.9

8786

34.4

1.7

31.2

32.2

33.2

34.4

35.5

36.4

37.3

8324

34.6

1.6

31.5

32.5

33.5

34.6

35.7

36.6

37.6

7235

34.8

1.5

31.8

32.8

33.8

34.8

35.9

36.8

2538

35.1

1.5

32.0

33.0

34.0

35.0

36.1

37.0

37.7 37.8

VY: Veri yok. Kaynak: Olsen IE, Groveman SA, Lawson ML, Clark RH, Zemel BS. New intrauterine growth curves based on United States data. Pediatrics 2010;125: e214-e224.

960

DİZİN

W WAGR, 91-92 Waterhouse-Friderichsen sendromu, 248 Weaver sendromu, 713t, 715 Wermer sendromu. Bkz MEN 1 Whiple triadı, 507t Williams sendromu büyüme bozuklukları, 57-58 erken puberte, 151t, 153 hiperkalsemi, 551t, 552t, 554-555, 566t hipotiroidi, 328 Wilms tümörü cinsiyet gelişimi, 80, 91 Hiperparatiroidizm-Çene Tümörü Sendromu, 563 Hipoglisemi, 507 WAGR, 92-93 Wolff-Chaikof etkisi, 306, 797 Wolfram sendromu, 3, 398t, 454, 471-472 Wolman hastalığı, 241, 244-245 WT1 geni cinsiyet gelişimi, 79-86, 79ş, 81ş, 86t hipogonadizm, 175t inmemiş testis, 128 puberte fizyolojisi, 142 WAGR, 92

X X kromozumu aşırı büyüme sendromları, 492 cinsiyet gelişimi, 114 dirençli rahitis, 54 hipofizer hormon eksikliği, 62 Klinefelter sendromu, 706 mendel kurallarına bağlı geçiş, 2 Turner sendromu, 175, 719

X-bağlı hipofosfatemik raşitizm, 548t, 596t, 603-606 XXY erkek. Bkz Klinefelter sendromu

Y Y kromozumu cinsiyet gelişimi, 80 Turner sendromu, 708-709, 725 Yağ asidi oksidasyon bozuklukları-500-501 Yalancı hipoglisemi, 507 Yapısal büyüme gecikmesi, 49-50 Yaşa göre büyüme değişkenliği, 19, 19ş Yeni nesil DNA dizi analizi, 3 Yenidoğan hiperkalsemisi, 551-552 Yenidoğanın primer hiperparatiroidizmi, 552 Yoğun insülin tedavisi, 444 Yüzyılın eğilimi (secular trend), 23

Z Z skoru, 600 Zehirlenme A vitamini, 551t, 566 alkol, 506 D vitamini, 548t, 551t, 552t, 554, 566 kurşun, 755 salisilat, 425, 482t, 505-506 su, 603, 636, 638, 643 tiroid hormon, 339 Zellweger sendromu adrenal yetmezlik, 241, 244 iskelet displazisi, 738t Zona fasikülata, 98, 103, 213 Zona retikülaris, 147, 213 Zuckerkandl organı, 267