Gelişim Biyolojisi

Page 1

*HOLíLP %L\RORMLVL

6&277 ) *,/%(57

6ZDUWKPRUH &ROOHJH DQG 7KH 8QLYHUVLW\ RI +HOVLQNL Çeviri Editörleri

Prof. Dr. MELİKE ERKAN

Prof. Dr. TÜLAY İREZ

İstanbul Üniversitesi Fen Fakültesi Biyoloji Bölümü, Zooloji Anabilim Dalı

Yeni Yüzyıl Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı

NOBEL TIP KİTABEVLERİ

‹ 1REHO 7×S .LWDEHYOHUL /WG ÝWL *HOLßLP %L\RORMLVL dHYLUL (GLW|UOHUL 3URI 'U 0(/ú.( (5.$1 3URI 'U 7h/$< ú5(= ,6%1

'HYHORSPHQWDO %LRORJ\ WK (GLWLRQ 6FRWW ) *LOEHUW ,6%1 6LQDXHU $VVRFLDWHV ,QF

%X NLWDEĂ—Q 7 UNoH\H oHYLUL KDNNĂ— 6LQDXHU $ VVRFLDWHV ,QF WDUDIĂ—QGDQ 12%(/ 7,3 .Ăş7$%(9/(5ú¡QH YHULOPLĂźWLU YH VD\Ă—OĂ— )LNLU YH 6DQDW (VHUOHUL \DVDVĂ— JHUHĂšL KHUKDQJL ELU E|O P UHVPL YH\D \D]Ă—VĂ— \D]DUODUĂ—Q YH \D\Ă—QOD\Ă—FĂ—VĂ—QĂ—Q \D]Ă—OĂ— L]QL DOĂ—QPDGDQ WHNUDUODQDPD] EDVĂ—ODPD] NRS\DVĂ— oĂ—NDUĂ—OD PD] IRWRNRSLVL DOĂ—QDPD] YH\D NRS\D DQODPĂ— WDß×\DELOHFHN KLoELU LĂźOHP \DSĂ—ODPD]

DĂźzenleme: Kapak: BaskÄą /Cilt:

Nobel TĹp Kitabevleri - HakkĹ ÇakĹr HakkĹ ÇakĹr Nobel MatbaacĹlĹk, HadĹmkÜy-İSTANBUL

NOBEL TIP KÄ°TABEVLERÄ° LTD. ĹžTÄ°. ÇAPA Millet Cad. No:111 Çapa-Ä°stanbul Tel: (0212) 632 83 33 Fax: (0212) 587 02 17 CERRAHPAĹžA CerrahpaĹ&#x;a TÄąp FakĂźltesi KarĹ&#x;ÄąsÄą Park içi CerrahpaĹ&#x;a-Ä°stanbul Tel: (0212) 586 17 58 KADIKĂ–Y RÄąhtÄąm Cad. Derya Ä°Ĺ&#x; Merkezi No: 7 KadÄąkĂśy-Ä°stanbul Tel: (0216) 336 60 08

ANKARA SaÄ&#x;lÄąk Sokak No:17/C Çankaya (SÄąhhiye) Tel: (0312) 434 10 87 ANTALYA Meltem Mahallesi DumlupÄąnar BulvarÄą BaĹ&#x;kent Sit. B Blok. No: 4 Meltem-Antalya Tel: (0242) 238 15 55 BURSA UludaÄ&#x; Ăœniversitesi GĂśrĂźkle KampĂźsĂź KampĂźs AVM No: 7 NilĂźfer-Bursa Tel: (0224) 224 60 21 ELAZIÄž Yahya Kemal Cad. Ăœniversite Mah. No: 36/B Tel: (0424) 233 43 43 SAMSUN Ulugazi Mah. 19 MayÄąs BulvarÄą 16/6 Tel: (0362) 435 08 03

Daniel, Sarah ve David

.ÜVD ñÁHULNOHU

.,6,0 , 6258/$5 *HOLíLP %L\RORMLVLQH *LULí

%°/¶0

*HOLíLP $QDWRPLVL

%°/¶0

*HOLíLP *HQHWLðL

%°/¶0

*HOLíLPGH +ÖFUH +ÖFUH +DEHUOHíPHVL

.,6,0 ,, 63(6ñ)ñ.$6<21 +ÖFUH .DUDUOÜOÜðÜQD *LULí YH (UNHQ (PEUL\RQLN *HOLíLP

%°/¶0

'ÐOOHQPH

%°/¶0

6HÁLOPLí 2PXUJDVÜ]ODUGD (UNHQ *HOLíLP

%°/¶0

'URVRSKLODnGD (NVHQ 2OXíXPXQXQ *HQHWLN 7HPHOOHUL

%°/¶0

$PILELOHU YH %DOÜNODU

%°/¶0

.XíODU YH 0HPHOLOHU

.,6,0 ,,, .°. +¶&5( .$95$0, 2UJDQRJHQH]H *LULí

%°/¶0

(NWRGHUPLQ 2UWD\D ¡ÜNÜíÜ

%°/¶0

1ÐUDO .UHVW +ÖFUHOHUL YH $NVRQDO 6SHVLILWHVL

%°/¶0

3DUDNVL\DO YH $UD ñQWHUPHGL\HW 0H]RGHUP

%°/¶0

/DWHUDO 3ODN 0H]RGHUPL YH (QGRGHUPL

%°/¶0

7HWUDSRG (NVWUHPLWHQLQ *HOLíLPL

%°/¶0

&LQVL\HW %HOLUOHQPHVL

%°/¶0

3RVWHPEUL\RQLN *HOLíLP

%°/¶0

*HUP +ÖFUH 6R\X 'HVWDQÜ

.,6,0 ,9 6ñ67(0 %ñ<2/2-ñ6ñ *HOLíLP %L\RORMLVLQLQ 7ÜS (NRORML YH (YULPH 8]DQPDVÜ %°/¶0

*HOLíLPVHO %L\RORMLQLQ 7ÜEEL <ÐQOHUL

%°/¶0

*HOLíLPVHO 3ODVWLVLWH YH 6LPEL\R]

%°/¶0

(YULPVHO 'HðLíLPLQ *HOLíLPVHO 0HNDQL]PDODUÜ

ùà LQGHNLOHU

,

.,6,0 6258/$5 *HOLíLP %L\RORMLVLQH *LULí Çeviri: Yasemin TunalĹ Ayun

%°/œ0

%°/œ0

*HOLĂ­LP $QDWRPLVL

*HOLĂ­LP *HQHWLĂ°L

Çeviri: Cenk Tesal

Çeviri: Yasemin TunalĹ Ayun

<DĂ­DP 'Ă?QJĂ–VĂ– %LU .XUEDĂ°DQĂœQ <DĂ­DPĂœ

*HQRPLN 'HQNOLN ùà LQ .DQĂœWODU

Gametogenez ve dĂśllenme (fertilizasyon) 6 Segmentasyon ve gastrulasyon 7 Organogenez 10 Metamorfoz ve gametogenez 11

o1DVĂœOVĂœQĂœ]"p KarĹ&#x;ÄąlaĹ&#x;tÄąrmalÄą embriyoloji 12 Epigenez ve Ăśn oluĹ&#x;um 12 BĂślĂźmleri isimlendirmek: Birincil gamet katmanlarÄą ve erken oluĹ&#x;an organlarÄą 14 Karl Ernst von Baer’in dĂśrt ilkesi 16

+DUHNHW (GHQ +Ă–FUHOHUL Ăą]OHQHELOLU 7XWPDN .DGHU +DULWDODUĂœ YH +Ă–FUH 6R\ODUĂœ Kader haritasÄą 19 YaĹ&#x;ayan embriyonun doÄ&#x;rudan gĂśzlemi 19 Boya ile iĹ&#x;aretleme 19 Genetik etiketleme 20 Transgenik DNA kimerasÄą 22

(YULP (PEUL\RORMLVL Embriyonik homolojiler 24

0HGLNDO (PEUL\RORML YH 7HUDWRORML Genetik oluĹ&#x;um anomalileri ve sendromlarÄą 27 Bozukluk ve teratojen 28

Gametogenez ve dĂśllenme (fertilizasyon) 6 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 *HOLĂ­LP *HQHWLĂ°LQLQ 7HPHO $UDĂ ODUĂœ

)DUNOĂœODĂ­PĂœĂ­ *HQ 7UDQVNULSVL\RQX Genin anatomisi: Aktif ve baskÄąlanmÄąĹ&#x; kromatin 36 Genin anatomisi: Ekzonlar ve intronlar 37 Genin anatomisi: Promotorlar ve EnhansÄąrlar 39 Transkripsiyon faktĂśrĂźnĂźn fonksiyonu 42 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 <HQLGHQ 3URJUDPODQDQ +Ă–FUHOHU (PEUL\RQLN 7UDQVNULSVL\RQ )DNWĂ?UOHUL $UDFĂœOĂœĂ°Ăœ\OD +Ă–FUH )DUNOĂœODĂ­PDVĂœQĂœQ 'HĂ°LĂ­LPL

'1$ 0HWLODV\RQX YH 7UDQVNULSVL\RQXQ .RQWUROĂ– DNA metilasyonuyla transkripsiyonun bloke edilme mekanizmalarÄą 49 DNA metilasyon modellerinin kalÄątÄąmÄą ve stabilizasyonu 49 Ăą ƒ /*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 '1$ PHWLODV\RQXQXQ VRQXĂ ODUĂœ

)DUNOĂœODĂ­PĂœĂ­ 51$ ùíOHQPHVL Nuklear RNA seçimiyle erken geliĹ&#x;imin kontrolĂź 53 FarklÄąlaĹ&#x;mÄąĹ&#x; nRNA kesimi aracÄąlÄąÄ&#x;Äąyla protein ailelerin oluĹ&#x;turulmasÄą 54 Kesim enhansÄąrlarÄą ve faktĂśrlerin tanÄąmlanmasÄą 56

YLL

YLLL

ù¥ù1'(.ù/(5

7UDQVODV\RQ 'Ă–]H\LQGH *HQ $QODWĂœPĂœQĂœQ .RQWUROĂ–

+Ă–FUH *Ă?Ă Ă– +Ă–FUH 6LQ\DOOHPHVL

FarklÄąlaĹ&#x;mÄąĹ&#x; mRNA uzun ĂśmĂźrlĂźlĂźk 58 mRNA translasyonunun seçici inhibisyonu: Depolanan oosit mRNA’larÄą 58 mikroRNA’lar: mRNA translasyon ve transkripsiyonunun spesifik dĂźzenleyicileri 61 Ăą /*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 7UDQVNULSVL\RQHO ƒ *HQ 'Ă–]HQOHPHVLQGH PLNUR51$nODU Sitoplazmik yerleĹ&#x;im ile RNA anlatÄąmÄąnÄąn kontrolĂź 64 Beyin hĂźcrelerinde mRNA’larÄąn depolanmasÄą 65 Gen anlatÄąmÄąnÄąn posttranskripsiyonel dĂźzenlenmesi 66

UyarÄą ve yetkinlik 79 YĂśnlendirici ve izin verici etkileĹ&#x;imler 81 Epitelyal-mezenĹ&#x;imal etkileĹ&#x;imler 82

3DUDNULQ )DNWĂ?UOHU 8\DUĂœFĂœ 0ROHNĂ–OOHU Sinyal ileti Ĺ&#x;elaleleri: Uyaranlara yanÄąt 85 Fibroblast bĂźyĂźme faktĂśrleri ve RTK yolaÄ&#x;Äą 85 JAK-STAT yolaÄ&#x;Äą 88 Hedgehog ailesi 90 Wnt ailesi 92 TGF-β Ăźst ailesi 94 DiÄ&#x;er parakrin faktĂśrler 95 Ăą ƒ /*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 +Ă–FUH °OĂ–PĂ– <RODNODUĂœ

%°/œ0

-XNVWDNULQ 6LQ\DOOHPH

*HOLĂ­LPGH +Ă–FUH +Ă–FUH +DEHUOHĂ­PHVL

Notch YolaÄ&#x;Äą: BitiĹ&#x;ik konumlu ligandlar ve reseptĂśrler 98 Ăą /*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 -XVNWDNULQ ƒ 6LQ\DOOHPH YH +Ă–FUH ĂŹHNLOOHQPHVL

Çeviri: Bilge Özsait

+Ă–FUH $GH]\RQX

)DUNOĂœODĂ­PĂœĂ­ +DOLQ .RUXQPDVĂœ

FarklÄą hĂźcre afinitesi 70 HĂźcre etkileĹ&#x;imlerinin termodinamik modeli 72 Kaderinler ve hĂźcre adezyonu 73 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 ĂŹHNLO 'HĂ°LĂ­LPL YH (SLWHO\DO 0RUIRJHQH] o*Ă–Ă 6HQLQ ùà LQGH .XYYHWOLGLUp

,,

*HOLĂ­LP 6LQ\DOOHULQLQ .D\QDĂ°Ăœ 2ODUDN +Ă–FUH 'ĂœĂ­Ăœ 0DWULNV Ä°ntegrinler: HĂźcre dÄąĹ&#x;Äą matriks molekĂźlleri için reseptĂśrler 102

(SLWHO\DO 0H]HQĂ­LPDO *HĂ LĂ­

63(6Ăą)Ăą.$6<21 +Ă–FUH .DUDUOĂœOĂœĂ°ĂœQD *LULĂ­ .,6,0 YH (UNHQ (PEUL\RQLN *HOLĂ­LP Çeviri: Vahap Eldem .DUDUOĂœOĂœN 'Ă–]H\L 2WRQRP 6SHVLILNDV\RQ 'XUXPD %DĂ°OĂœ 6SHVLILNDV\RQ

0RUIRMHQ *UDGL\HQWOHUL YH +Ă–FUH 6SHVLILNDV\RQX 6LQVLV\DO 6SHVLILNDV\RQ °]HW

%°/œ0

'Ă?OOHQPH <HQL %LU &DQOĂœQĂœQ %DĂ­ODQJĂœFĂœ Çeviri: Ali Galip Zebitay

*DPHWOHULQ <DSĂœVĂœ Sperm 121 Yumurta 125 Yumurta ve spermi tanÄąma 127

'HQL] .HVWDQHOHULQGH 'ĂœĂ­ 'Ă?OOHQPH Spermin atraksiyonu: Belli bir uzaklÄąktaki etki 128 Akrozom reaksiyonu 130 YumurtanÄąn ekstrasellĂźler kÄąlÄąfÄąnÄąn tanÄąnmasÄą 131 Yumurta ve sperm hĂźcre membranlarÄąnÄąn fĂźzyonu 133 Polisperminin hÄązlÄą Ĺ&#x;ekilde engellenmesi 135 Polisperminin yavaĹ&#x; engeli 136 Kortikal granĂźl reaksiyonu baĹ&#x;latÄącÄąsÄą olarak kalsiyum 137

ù¥ù1'(.ù/(5

'HQL] .HVWDQHOHULQGH <XPXUWD 0HWDEROL]PDVĂœQĂœQ $NWLYDV\RQX Ä°ntrasellĂźler kalsiyum iyonlarÄąnÄąn salÄąnmasÄą 139 Kalsiyumun etkileri 142 Ăą ƒ /*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 .DQĂœWĂœQ .XUDOODUĂœ %XO .D\EHW +DUHNHW (WWLU Genetik materyalin kaynaĹ&#x;masÄą 145

0HPHOLOHUGH ùà 'Ă?OOHQPH Gametlerin ovidukta gelmesi: Translokasyon ve kapasitasyon 145 Ovumun civarÄąndaki: Hiperaktivasyon, termotaksi ve kemotaksi 148 Zona pellusidada tanÄąma 149 Gamet fĂźzyonu ve polisperminin engellenmesi 152 Genetik materyalin fĂźzyonu 153 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 0HPHOL 3URQXNOHXVODUĂœQĂœQ (Ă­LWVL]OLĂ°L Memeli yumurtasÄąnÄąn aktivasyonu 155

.DSDQĂœĂ­

%°/œ0

6HĂ LOPLĂ­ 2PXUJDVĂœ]ODUGD (UNHQ *HOLĂ­LP Çeviri: Meliha Ä°nceli

(5.(1 *(/ùÏù0 6Âś5(ÂĄ/(5Ăą *(1(/ %$.,ĂŹ %Ă?OĂ–QPH DĂśllenmeden bĂślĂźnmeye 160 Mitozun hĂźcre iskeleti mekanizmalarÄą 161 Embriyonik bĂślĂźnme biçimleri 162

*DVWUXODV\RQ +Ă–FUH 6SHVLILNDV\RQX YH (NVHQ 2OXĂ­XPX '(1Ăą= .(67$1(/(5Ăą1Ăą1 (5.(1 *(/ùÏù0Ăą 'HQL] .HVWDQHOHULQGH %Ă?OĂ–QPH Blastula oluĹ&#x;umu 166 Gelecek haritalarÄą ve deniz kestanesi blastomerlerinin saptanmasÄą 166 Genel dĂźzenleyici aÄ&#x;lar ve iskeletsel mezenĹ&#x;im spesifikasyonu 167 Vejetatif hĂźcrelerin spesifikasyonu 171 Eksen spesifikasyonu 172

'HQL] .HVWDQHVL *DVWUXODV\RQX Ä°skeletsel mezenĹ&#x;im giriĹ&#x;i 172 Arkenteronun invajinasyonu 176

L[

6$/<$1*2=/$5'$ (5.(1 *(/ùÏù0 6DO\DQJR] (PEUL\RODUĂœQGD %Ă?OĂ–QPH Salyangozun gelecek haritasÄą 181 Polar lob: HĂźcre belirlenmesi ve eksen oluĹ&#x;umu 182

6DO\DQJR]ODUGD *DVWUXODV\RQ

ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 (PEUL\RQLN %Ă?OĂ–QPH\L 'HĂ°LĂ­WLUHUHN $GDSWDV\RQ

781Ăą.$7/$5,1 (5.(1 *(/ùÏù0/(5Ăą 7XQLNDW %Ă?OĂ–QPHVL TunikatlarÄąn gelecek haritasÄą 187 Tunikat blastomerlerin otonom ve Ĺ&#x;artlÄą spesifikasyonu 188 Embriyonik eksenlerin spesifikasyonu 191

7XQLNDWODUGD *DVWUXODV\RQ 1(0$72' & (/(*$16 & HOHJDQVnWD %Ă?OĂ–QPH YH (NVHQ 2OXĂ­XPX C. elegans’Ĺn yumurtalarÄąnÄąn rotasyonal bĂślĂźnmesi 193 Anteriyor-posteriyor eksen oluĹ&#x;umu 193 Dorsal-ventral ve saÄ&#x;-sol eksenlerinin oluĹ&#x;umu 196 Blastomer kimliÄ&#x;inin kontrolĂź 197

& HOHJDQVnGD *DVWUXODV\RQ .DSDQĂœĂ­

%°/œ0

'URVRSKLODnGD (NVHQ 6SHVLILNDV\RQXQXQ *HQHWLðL Çeviri: Vahap Eldem

'52623+Ăą/$n'$ (5.(1 *(/ùÏù0 'Ă?OOHQPH %Ă?OĂ–QPH Orta-blastula geçiĹ&#x;i 205

*DVWUXODV\RQ '52623+,/$n1,1 9Âś&87 3/$1,1, %ù¥ù0/(1'Ăą5(1 *(1/(5 2RJHQH] 6ĂœUDVĂœQGD 3ULPHU (NVHQLQ 2OXĂ­XPX Oosit içindeki anteriyor-posteriyor polarite 209 Oosit içindeki dorso-ventral organizasyon 211

(PEUL\RnGD 'RUVR 9HQWUDO 2UJDQL]DV\RQXQ 2OXĂ­XPX Dorsal, ventral morfogen 213 Dorsal bir gradiyentin nukleusta belirlenmesi 214 Dorsal protein gradiyentinin etkileri 214 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 6DĂ° 6RO (NVHQ

[

ù¥ù1'(.ù/(5

6HJPHQWDV\RQ YH $QWHUL\RU 3RVWHUL\RU 9Ă–FXW 3ODQĂœ Maternal gradiyentler: Polaritenin oosit sitoplazmasÄą tarafÄąndan dĂźzenlenmesi 219 MolekĂźler model: Erken dĂśnemdeki embriyoda protein gradiyentleri 219 Anteriyor organizasyon merkezi: Bicoid ve Hunchback gradiyentleri 223 Terminal gen grubu 225 Erken dĂśnem Drosophila embriyosunda anteriyorposteriyor eksen oluĹ&#x;umunun Ăśzeti 226

6HJPHQWDV\RQ *HQOHUL

ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 6HJPHQWOHU YH 3DUDVHJPHQWOHU Gap genleri 228 Pair-rule genleri 229 Segment polarite genleri 331

+RPHRWLN 6HOHNWĂ?U *HQOHUL Homeotik gen ifadesinin baĹ&#x;latÄąlmasÄą ve sĂźrdĂźrĂźlmesi 235 ResilatĂśr genler 236

(NVHQ YH 2UJDQ 7DVODNODUĂœ .DUWH]\HQ .RRUGLQDW 0RGHOL .DSDQĂœĂ­

%°/œ0

$PILELOHU YH %DOĂœNODU (UNHQ *HOLĂ­LP YH (NVHQ 2OXĂ­XPX Çeviri: Arzu Çelik

(5.(1 $0)Ăą%Ăą *(/ùÏù0Ăą 'Ă?OOHPH .RUWLNDO 5RWDV\RQ YH %Ă?OĂ–QPH EĹ&#x;it olmayan radyal holoblastik bĂślĂźnme 243 Orta-blastula geçiĹ&#x;i: Gastrulasyona hazÄąrlÄąk 244

$PILEL *DVWUXODV\RQX Vejetal rotasyon ve Ĺ&#x;iĹ&#x;e hĂźcrelerinin invajinasyonu 245 Ăą /*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 )LEURQHNWLQ YH ƒ 0H]RGHUPDO *Ă?Ă <ROODUĂœ OlasÄą ektodermin epiboli hareketi 251

$PILELOHULQ (NVHQOHUL .DGHPHOL 2ODUDN %HOLUOHQLU Hans Spemann: DĂźzenleyici geliĹ&#x;imde uyarÄącÄą etkileĹ&#x;imler 253 Hans Spemann ve Hilde Mangold: Primer embriyonik uyarÄąlma 255

$PILELOHUGH (NVHQ 2OXĂ­XPXQXQ 0ROHNĂ–OHU 0HNDQL]PDODUĂœ Organizer bĂślge nasÄąl oluĹ&#x;ur? 257 Organizer iĹ&#x;levleri 262 NĂśral ektoderm ve dorsal mezodermin uyarÄąlmasÄą: BMP inhibitĂśrleri 263 Epidermal uyarÄącÄąlar: BMP’ler 265 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 %03 YH *HRIIUR\nXQ ĂąVWDNR]X

6LQLUVHO 8\DUĂœPĂœQ /RNDO °]JĂ–OOĂ–Ă°Ă–

BaĹ&#x; oluĹ&#x;umu uyarÄącÄąsÄą: Wnt inhibitĂśrleri 268 GĂśvde oluĹ&#x;umu: Wnt sinyalleri ve retinoik asit 270

6DĂ° 6RO (NVHQLQ %HOLUOHQPHVL (5.(1 =(%5$ %$/,ĂŻ, *(/ùÏù0Ăą %Ă?OĂ–QPH *DVWUXODV\RQ YH *HUP 7DEDNDODUĂœQĂœQ 2OXĂ­XPX =HEUD %DOĂœĂ°ĂœQGD (NVHQ 2OXĂ­XPX Dorsal-ventral eksen oluĹ&#x;umu 278 BalÄąk Nieuwkoop merkezi 281 Anteriyor-posteriyor eksen oluĹ&#x;umu 282 Sol-saÄ&#x; eksen oluĹ&#x;umu 282

.DSDQĂœĂ­

%°/œ0

.XíODU YH 0HPHOLOHU (UNHQ *HOLíLP YH (NVHQ 2OXíXPX Çeviri: Vahap Eldem

.8ĂŹ/$5'$ (5.(1 *(/ùÏù0 %Ă?OĂ–QPH .XĂ­ (PEUL\RVXQGD *DVWUXODV\RQ Hipoblast 288 Primitif çizgi 288 Primitif çizgi boyunca gerçekleĹ&#x;en gÜçßn molekĂźler mekanizmasÄą 292 Primitif çizginin gerilemesi ve ektodermin epiboli hareketi 293

.XĂ­ODUGD 2UJDQL]HU %Ă?OJH YH (NVHQ 2OXĂ­XPX Yerçekimi ve Posteriyor Marjinal Zon (PMZ)’un rolĂź 295 Tavukta organizer bĂślge 296 Anteriyor-posteriyor organizasyon 297 SaÄ&#x;-sol eksenin oluĹ&#x;umu 298

0(0(/ù/(5'( (5.(1 *(/ùÏù0

ù¥ù1'(.ù/(5

%Ă?OĂ–QPH

0HPHOLOHUGH (NVHQ 2OXĂ­XPX

Memelilerde bĂślĂźnmenin eĹ&#x;siz doÄ&#x;asÄą 300 KompaktlaĹ&#x;ma (Kompakt Hale Geçme) 301 Ăą ƒ /*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 7URIREODVW YH\D ùà +Ă–FUH .LWOHVL ,&0 Zona pellusidadan kurtuluĹ&#x; 304

0HPHOLOHUGH *DVWUXODV\RQ

BaĹ&#x;ka bir canlÄąnÄąn içinde geliĹ&#x;im için gereken modifikasyonlar 305 Ekstraembriyonik zarlarÄąn oluĹ&#x;umu 307 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 ĂąNL]OHU YH .LPHUL]P

,,,

[L

Anteriyor-posteriyor eksen: Ä°ki sinyal merkezi 311 Anteriyor-posteriyor eksenin FGF ve retinoik asit gradienti ile Ĺ&#x;ekillenmesi 312 Anteriyor-posteriyor dĂźzenlenme: Hox kodu hipotezi 314 Hox kodunun deneysel analizi 315

'RUVDO 9HQWUDO YH 6DĂ° 6RO (NVHQ Dorsal-ventral eksen 316 SaÄ&#x;-sol eksen 317

.DSDQĂœĂ­

.°. +Âś&5( .$95$0, 2UJDQRJHQH]H *LULĂ­ Çeviri: GĂśkhan Duruksu, Erdal KaraĂśz

.,6,0

.Ă?N +Ă–FUH .DYUDPĂœ .Ă?N +Ă–FUH 6Ă?]OĂ–Ă°Ă– (ULĂ­NLQ .Ă?N +Ă–FUHOHU (ULĂ­NLQ .Ă?N +Ă–FUH 1LĂ­L

%°/œ0

(NWRGHUPLQ 2UWD\D ÂĄĂœNĂœĂ­Ăœ

0HUNH]L 6LQLU 6LVWHPL YH (SLGHUPLV Çeviri: Emine Elif Gßzel, Elif Yaprak

1Ă?UDO +Ă–FUHOHULQ <DSĂœPĂœ 0(5.(=Ăą 6Ăą1Ăą5 6Ăą67(0Ăą1Ăą1 2/8ĂŹ808 1Ă?UDO 7Ă–SĂ–Q 2OXĂ­PDVĂœ Primer nĂśrĂźlasyon 335 Sekonder nĂśrĂźlasyon 340

%(<1Ăą1 <$3,/$1',5,/0$6, 1Ă?UDO 7Ă–SĂ–Q )DUNOĂœODĂ­PDVĂœ

0H]HQĂ­LPDO .Ă?N +Ă–FUHOHU 0XOWLSRWHQW (ULĂ­NLQ .Ă?N +Ă–FUHOHU 2UJDQRJHQH] Âś]HULQH <HQL %DNĂœĂ­ $Ă ĂœVĂœ

ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 ĂąQVDQ %H\QLQLQ (Ă­VL] *HOLĂ­LPL

2085*$/, *°=Âś *(/ùÏù0Ăą 2SWLN *HOLĂ­LPLQ 'LQDPLNOHUL *Ă?] $ODQĂœQĂœQ 2OXĂ­XPX 2PXUJDOĂœ *Ă?]Ă–QGH +Ă–FUH )DUNOĂœODĂ­PDVĂœ NĂśral retinanÄąn farklÄąlaĹ&#x;masÄą 362 Lens ve kornea farklÄąlaĹ&#x;masÄą 364

(3Ăą'(50Ăą6 9( '(5Ăą1Ăą1 (./(5Ăą (SLGHUPLVLQ .Ă?NHQL 'HULQLQ (NOHUL

ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 ('$5 6HQGURPODUĂœ

Anteriyor-posteriyor eksen 341 Dorsal-ventral eksen 343

%°/œ0

%H\LQGH 1Ă?URQODUĂœQ )DUNOĂœODĂ­PDVĂœ 0HUNH]L 6LQLU 6LVWHPLQLQ 'RNX <DSĂœVĂœ

1Ă?UDO .UHVW +Ă–FUHOHUL YH $NVRQDO 6SHVLILWHVL

Omurilik ve medulla organizasyonu 349 Serebellar organizasyon 350 Serebral organizasyon 351 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 <HWLĂ­NLQ 1Ă?UDO .Ă?N +Ă–FUHOHU

Çeviri: Emine Elif Gßzel, Pelin ErtßrkÜner

1°5$/ .5(67 1�UDO .UHVWLQ 6SHVLILNDV\RQX 1�UDO .UHVWLQ %�OJHVHOOHíPHVL

[LL

ù¥ù1'(.ù/(5

*Ă?YGH 1Ă?UDO .UHVW

GÜvde nÜral krest hßcrelerinin gÜç yollarĹ 377 GÜvde nÜral krest gÜçßnßn mekanizmasĹ 378 Ventral yolak 379 Dorsolateral gÜç yolu 382

.UDQL\DO 1Ă?UDO .UHVW Ä°ntramembranĂśz kemikleĹ&#x;me: NĂśral krestten tĂźremiĹ&#x; kafa iskeleti 385 YĂźz ve beyin geliĹ&#x;iminin koordinasyonu 387 DiĹ&#x; oluĹ&#x;umu 388

.DUGL\DN 1Ă?UDO .UHVW .UDQL\DO (PEUL\RQLN (QGRGHUPDO 'RNX .DOĂœQODĂ­PDVĂœ

ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 .UDQL\DO 1Ă?UDO .UHVW +Ă–FUH *Ă?Ă Ă– YH %HOLUOHQPHVL

1°521$/ %(/Ăą5/(10( 9( $.621$/ 63(6Ăą)Ăą7( 1Ă?URQDO ÂĄHĂ­LWOLOLĂ°LQ 2OXĂ­XPX 6LQLU 6LVWHPLQGH 0RGHO *HOLĂ­LPL Çekici ve serbest bÄąrakÄącÄą molekĂźller aracÄąlÄąÄ&#x;Äąyla hĂźcre adezyonu ve temas yĂśnlendirmesi 396 YayÄąlabilir molekĂźllerin yĂśnlendirmesi 398 Hedef seçimi 399 Sinaps oluĹ&#x;umu: Aktiviteye baÄ&#x;lÄą geliĹ&#x;im 402 Innervasyondan sonra canlÄąlÄąÄ&#x;Äą koruma: NĂśrotrofik faktĂśrler 403 Ăą /*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 %H\LQ .XĂ­DĂ°Ăœ ƒ Zafere giden yol: Retinal gangliyon aksonlarÄąnÄąn gÜçß 403

'DYUDQĂœĂ­ODUĂœQ *HOLĂ­LPL 6DELWOLN YH 3ODVWLVLWH

Anteriyor-posteriyor eksen boyunca somitin ĂśzelleĹ&#x;mesi 420 Somitlerin farklÄąlaĹ&#x;masÄą 421 Sklerotom tayini 424 Merkezi dermamiyotom tayini 425 Miyotomun saptanmasÄą 425

0L\RJHQH] .DV ÂśUHWLPL Miyogenik bHLH proteinleri 426 Kas ĂśncĂźl hĂźcrelerinin ĂśzelleĹ&#x;mesi 426 Miyoblast fĂźzyonu 427

2VWHRJHQH] .HPLNOHULQ *HOLĂ­LPL Endokondriyal kemikleĹ&#x;me 428 Omurga oluĹ&#x;umu 431

'RUVDO $RUWD 2OXĂ­XPX 7HQGRQ 2OXĂ­XPX 6LQGHWRP $5$ 0(=2'(50 Âś52*(1Ăą7$/ 6Ăą67(0 %Ă?EUHN 7Ă–UOHULQLQ *HOLĂ­LPL $UD 0H]RGHUPLQ 6SHVLILNDV\RQX 3D[ YH /LP *HOLĂ­HQ %Ă?EUHN 'RNXODUĂœQĂœQ .DUĂ­ĂœOĂœNOĂœ (WNLOHĂ­LPOHUL KarĹ&#x;ÄąlÄąklÄą tetiklemenin mekanizmalarÄą 437

.DSDQĂœĂ­

%°/œ0

/DWHUDO 3ODN 0H]RGHUPL YH (QGRGHUPL Çeviri: Elif Yaprak

%°/œ0

3DUDNVL\DO YH $UD ùQWHUPHGL\HW 0H]RGHUP Çeviri: Elif Yaprak, Emine Elif Gßzel

3$5$.6Ăą<$/ 0(=2'(50 620Ăą7/(5 9( 7Âś5(9/(5Ăą 6RPLWOHULQ 2OXĂ­XPX Somit oluĹ&#x;umunun tekrarlanmasÄą 417 Somitler nerede oluĹ&#x;ur: Notch yolaÄ&#x;Äą 417 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 6RPLW 2OXĂ­XPXQGD 'DOJD YH =DPDQODPD .RRUGLQDV\RQX SegmentleĹ&#x;memiĹ&#x; mezodermden somitlerin ayrÄąlmasÄą 420 Somitlerin epitel oluĹ&#x;turmasÄą 420

/$7(5$/ 3/$. 0(=2'(50Ăą .DOS *HOLĂ­LPL Kalp dokusunun ĂśzelleĹ&#x;mesi 446 Kardiyak ĂśncĂźl hĂźcrelerin gÜçß 448 Anteriyor ve posteriyor kardiyak birimlerinin belirlenmesi 450 Kalp hĂźcresi farklÄąlaĹ&#x;masÄą 450 Kalp parçalarÄąnÄąn birleĹ&#x;mesi ve ilk kalp atÄąĹ&#x;larÄą 452 Kalp bĂślmelerinin dĂśnĂźĹ&#x;Ăź ve oluĹ&#x;umu 453 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 <HQLGRĂ°DQ 0HPHOLGH .DQ $NĂœĂ­ĂœQĂœ <Ă?QOHQGLUPHN

.DQ 'DPDUODUĂœQĂœQ 2OXĂ­XPX

Kan damarlarÄąnÄąn oluĹ&#x;umunda sÄąnÄąrlamalar 456 VaskĂźlogenez: Kan damarlarÄąnÄąn ilk oluĹ&#x;umu 458

ù¥ù1'(.ù/(5

Anjiyogenez: Kan damarlarÄąnÄąn filizlenmesi ve vaskĂźler yataklarÄąn tekrar modellenmesi 461 Arteriyel ve venĂśz farklÄąlaĹ&#x;ma 462 Organa Ăśzel kapiler oluĹ&#x;umu 463 Normal ve anormal geliĹ&#x;imde anti-anjiyogenez 465 Lenfatik damarlar 465

+HPDWRSRH] .Ă?N +Ă–FUH .DYUDPĂœ Hematopoez bĂślgeleri 466 KoĹ&#x;ullanmÄąĹ&#x; kĂśk hĂźcreler ve akÄąbetleri 468 Hematopoietik tetikleyici mikroçevreler 470 KĂśk hĂźcre niĹ&#x;i yapÄąmÄą 470

(1'2'(50 )DUHQNV 6LQGLULP %RUXVX YH 7Ă–UHYOHUL BaÄ&#x;Äąrsak dokusunun ĂśzelleĹ&#x;mesi 473 KaraciÄ&#x;er, pankreas ve safra kesesi 475 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 .DUDFLĂ°HU YH 3DQNUHDVĂœQ °]HOOHĂ­PHVL

6ROXQXP %RUXVX (PEUL\R 'ĂœĂ­Ăœ =DUODU Amniyon ve koryon 481 Allantois ve yolk kesesi 482

%°/œ0

7HWUDSRG (NVWUHPLWHQLQ *HOLíLPL Çeviri: Ali Galip Zebitay

(NVWUHPLWH 7RPXUFXĂ°XQXQ 2OXĂ­XPX Ekstremite alanlarÄąnÄąn ĂśzelleĹ&#x;mesi 486 Erken ekstremite tomurcuÄ&#x;unun oluĹ&#x;umu: Wnt protein ve fibroblast bĂźyĂźme faktĂśrĂź 488 Ă–n ekstremite veya arka ekstremite ĂśzelleĹ&#x;mesi 488

(NVWUHPLWH 3URNVLPDO 'LVWDO (NVHQLQLQ 2OXĂ­XPX

Apikal-ektodermal kenar 491 AER oluĹ&#x;umunda FGF’ler 492 Ekstremite mezoderminin ĂśzelleĹ&#x;mesi: Ekstremitenin proksimal-distal uçlarÄąnÄąn belirlenmesi 493 Ekstremite ĂśzelleĹ&#x;mesinde reaksiyon-difĂźzyon modeli 494

$QWHUL\RU 3RVWHUL\RU (NVWUHPLWH (NVHQLQLQ °]HOOHíPHVL

Polarizasyon aktivite bĂślgesi 495 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 (NVWUHPLWH *HOLĂ­LPL 6ĂœUDVĂœQGD +R[ *HQ 'HĂ°LĂ­LNOLNOHUL

[LLL

Sonic hedgehog aracÄąlÄąÄ&#x;Äąyla parmak kimliÄ&#x;inin belirlenmesi 500

'RUVDO 9HQWUDO (NVHQ 2OXĂ­XPX ψ (NVHQLQ .RRUGLQDV\RQX +Ă–FUH °OĂ–PĂ– YH 3DUPDN YH (NOHP 2OXĂ­XPX Otopod Ĺ&#x;ekillenmesi 504 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 (NVWUHPLWH *HOLĂ­LPL YH (YULP Eklemlerin oluĹ&#x;umu 507

(NVWUHPLWH *HOLĂ­LPLQLQ 'HYDPĂœ (SLIL]\DO 7DEDNDODU Fibroblast bĂźyĂźme faktĂśrĂź reseptĂśrleri: CĂźcelik 508 BĂźyĂźme hormonu ve Ăśstrojen reseptĂśrleri 509 Paratiroid hormon iliĹ&#x;kili peptid ve Ä°ndian (Hintli; KÄązÄąlderili) hedgehog 509

.DSDQĂœĂ­

%°/œ0

&LQVL\HW %HOLUOHQPHVL Çeviri: Hakan Erenel, Metehan Ä°mamoÄ&#x;lu

.5202=20$/ &Ăą16Ăą<(7 %(/Ăą5/(10(6Ăą 0HPHOL 0RGHOL 3ULPHU YH 6HNRQGHU &LQVL\HW %HOLUOHQPHVL 0HPHOLOHUGH 3ULPHU &LQVL\HW %HOLUOHQPHVL GeliĹ&#x;en gonatlar 513 Memelilerde primer cinsiyet belirlenmesinin mekanizmalarÄą: Karar verme 515 Over yolaÄ&#x;Äą: Wnt4 ve R-spondin1 517 Testis yolaÄ&#x;Äą 518 DoÄ&#x;ru yer ve doÄ&#x;ru zaman 521 Ăą ƒ /*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 *RQDW )DUNOĂœODĂ­PDVĂœQĂœQ 6ĂœUODUĂœ

0HPHOLOHUGH 6HNRQGHU &LQVL\HW %HOLUOHQPHVL &LQVHO )HQRWLSLQ +RUPRQDO 'Ă–]HQOHQPHVL Sekonder cinsiyet belirlenmesinin genetik analizi 523 Beynin cinsiyeti: Sekonder cinsiyetin baĹ&#x;ka bir yoldan belirlenmesi mi? 525 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 %H\QLQ &LQVL\HWL )DUHOHU YH 6ĂœĂ DQODUGD &LQVL\HW %HOLUOH\LFLOHU YH 'DYUDQĂœĂ­ODU

'URVRSKLODnODUGD .URPR]RPDO &LQVL\HW %HOLUOHQPHVL

[LY

ù¥ù1'(.ù/(5

Sex-Lethal Geni 529 Doublesex: Cinsiyet belirlenmesinde anahtar gen 532 Drosophila’da beyin cinsiyeti 533

'R]DM 7HODILVL ÂĄ(95(6(/ &Ăą16Ăą<(7 %(/Ăą5/(<Ăą&Ăą/(5 6Ă–UĂ–QJHQOHUGH 6ĂœFDNOĂœN %DĂ°ĂœPOĂœ &LQVL\HW %HOLUOHQPHVL Çevresel cinsiyet geliĹ&#x;imi için aromataz hipotezi 535 Ă–strojenler, aromataz, seks dĂśnĂźĹ&#x;ĂźmĂź ve koruma biyolojisi 535

<HU %DĂ°ĂœPOĂœ &LQVL\HW %HOLUOHQPHVL .DSDQĂœĂ­

%°/œ0

3RVWHPEUL\RQLN *HOLĂ­LP 0HWDPRUIR] 5HMHQHUDV\RQ YH <DĂ­ODQPD

BaĹ&#x; inhibisyon gradiyenti 567 Bir “dĂźzenleyiciâ€? olarak hipostom 568 Bazal disk aktivasyonu ve inhibisyon gradiyentleri 569

0HPHOL .DUDFLĂ°HULQGH 'HQJHOH\LFL 5HMHQHUDV\RQ <$ĂŹ/$10$ <$ĂŹ/$10$ %Ăą<2/2-Ăą6Ăą *HQOHU YH <DĂ­ODQPD DNA onarÄąm proteinlerini kodlayan genler 571 YaĹ&#x;lanma ve insĂźlin sinyali kaskadÄą 573 KorunmuĹ&#x; yaĹ&#x;lanma yolaklarÄąnÄąn birleĹ&#x;tirilmesi 575

<DĂ­ODQPDQĂœQ ÂĄHYUHVHO YH (SLJHQHWLN 1HGHQOHUL

ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 <DĂ­ODQPD .XUDOĂœQĂœQ ĂąVWLVQDODUĂœ Uzun yaĹ&#x;amÄąn desteklenmesi 579

%°/œ0

Çeviri: Aylin Yaba Uçar

*HUP +Ă–FUH 6R\X 'HVWDQĂœ

0(7$025)2= *(/ùÏù0ù1 +25021$/ 2/$5$. <(1ù'(1 $.7ù9( 2/0$6, $PILEL 0HWDPRUIR]X

Çeviri: Bilge Özsait

Amfibi metamorfozu ile ilgili morfolojik deÄ&#x;iĹ&#x;iklikler 542 Amfibi metamorfozunun hormonal kontrolĂź 545 BĂślgesel olarak spesifik geliĹ&#x;imsel programlar 547 Ăą ƒ /*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 $PILEL 0HWDPRUIR]X .RQXVXQGDNL 'HĂ°LĂ­NHQOHU

Nematodlarda germ hĂźcrelerinin belirlenmesi 584 BĂśceklerde germ hĂźcrelerinin belirlenmesi 585 KurbaÄ&#x;a ve balÄąklarda germ hĂźcrelerinin belirlenmesi 588 Memelilerde germ hĂźcrelerinin belirlenmesi 588 Ä°nert genom hipotezi 589 Ăą ƒ /*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 3OXULSRWHQWOLN *HUP +Ă–FUHOHUL YH (PEUL\RQLN .Ă?N +Ă–FUHOHU

%Ă?FHNOHUGHNL 0HWDPRUIR]

Ä°majinal diskler 551 Kanat imajinal disklerinin belirlenmesi 554 BĂścek metamorfozunun hormonal kontrolĂź 556 20-hidroksiekdizon aktivitesinin molekĂźler biyolojisi 556

5(-(1(5$6<21 6HPHQGHU (NVWUHPLWHOHULQLQ (SLPRUILN 5HMHQHUDV\RQX Apikal ektodermal baĹ&#x;lÄąÄ&#x;Äąn oluĹ&#x;masÄą ve rejenerasyon blastemasÄą 561 Blastema hĂźcrelerinin proliferasyonu: Sinirler ve AEC için gerekenler 563 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 %ODVWHPD +Ă–FUHOHUL 3URNVLPDO YH 'LVWDO 6HYL\HOHULQL 1DVĂœO %LOL\RU"

+LGUDnGD 0RUIDODNWLN 5HMHQHUDV\RQ BaĹ&#x; aktivasyon gradiyenti 567

*HUP 3OD]PDVĂœ YH 3ULPRUGL\DO *HUP +Ă–FUHOHULQLQ %HOLUOHQPHVL

*HUP +Ă–FUH *Ă?Ă Ă–

Drosophila’da germ hĂźcre gÜçß 592 OmurgalÄąlarda germ hĂźcre gÜçß 594

0D\R]

ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 %Ă–\Ă–N .DUDUODU

0LWR] \D GD 0D\R]" 6SHUP \D GD <XPXUWD

*DPHW 2OJXQODĂ­PDVĂœ

KurbaÄ&#x;alarda oosit olgunlaĹ&#x;masÄą 603 Amfibi oositlerinde gen transkripsiyonu 604 BĂśceklerde meroistik oogenez 606

0HPHOLOHUGH *DPHWRJHQH] Spermatogenez 607 Oogenez 610

.DSDQĂœĂ­

ù¥ù1'(.ù/(5

,9

6Ăą67(0 %Ăą<2/2-Ăą6Ăą *HOLĂ­LP %L\RORMLVLQLQ 7ĂœS (NRORML YH (YULPH 8]DQPDVĂœ

.,6,0

Çeviri: GÜkhan Duruksu, Erdal KaraÜz

ùà HULĂ°H %DĂ°OĂœ °]HOOLNOHU 2OXĂ­XP 'Ă–]H\H °]JĂ–Q .XUDOODU

%°/œ0

*HOLĂ­LPVHO %L\RORMLQLQ 7ĂœEEL <Ă?QOHUL

+HWHURMHQ 1HGHQVHOOLN %Ă–WĂ–QOHĂ­PH 0RGĂ–OOHU YH 'D\DQĂœNOĂœOĂœN Embriyonik kĂśk hĂźcreler 649 Ä°ndĂźklenmiĹ&#x; pluripotent kĂśk hĂźcreler 651 EriĹ&#x;kin kĂśk hĂźcreleri ve rejenerasyon tedavisi 653 DoÄ&#x;rudan transdiferansiyon 655

.DSDQĂœĂ­

Çeviri: Pelin Kutsiye Ă–çal, Handan YÄąlmaz

*(/ùÏù06(/ +$67$/,./$5 ĂąQVDQ *HOLĂ­LPLQLQ *HQHWLN +DWDODUĂœ ĂąQVDQ 6HQGURPODUĂœQĂœQ 'RĂ°DVĂœ *HQHWLN +HWHURMHQLWH YH )HQRWLSLN +HWHURMHQLWH 7HUDWRMHQH] ĂąQVDQ *HOLĂ­LPLQH ÂĄHYUHVHO 6DOGĂœUĂœODU

ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 3UHQDWDO 7DQĂœ YH

3UHLPSODQWDV\RQ *HQHWLĂ°L Teratojen olarak alkol 631 Teratojen olarak retinoik asit 633 Endokrin bozucular 634 DiÄ&#x;er teratojenik ajanlar 639 Ăą ƒ /*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 7HVWLNĂ–OHU 'LVJHQH] $\UĂœĂ­PDPD 6HQGURPX YH (QGRNULQ %R]XFXODUĂœQ .XĂ­DNODU %R\X (WNLOHUL

*HOLĂ­LPVHO %LU +DVWDOĂœN 2ODUDN .DQVHU

Duruma baÄ&#x;lÄą tĂźmĂśrler 643 Kanser kĂśk hĂźcre hipotezi: KĂśk hĂźcre regĂźlasyonu hastalÄąÄ&#x;Äą olarak kanser 644 Embriyonik invazifliÄ&#x;e bir dĂśnĂźĹ&#x; olarak kanser: GÜç reaktivasyonu 645 Kanser ve epigenik gen dĂźzenlenmesi 645 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 (ULĂ­NLQ %DĂ­ODQJĂœĂ OĂœ +DVWDOĂœNODUĂœQ (PEUL\RORMLN .Ă?NHQOHUL

*(/ùÏù06(/ 7('$9Ăą/(5 $QWL $QML\RJHQH] .Ă?N +Ă–FUHOHU YH 'RNX 5HMHQHUDV\RQX

%°/œ0

*HOLĂ­LPVHO 3ODVWLVLWH YH 6LPEL\R] Çeviri: Onur GĂźralp, Metehan Ä°mamoÄ&#x;lu

)HQRWLSOHULQ 2OXĂ­WXUXOPDVĂœQGD ÂĄHYUHQLQ 1RUPDO 5ROĂ– Beslenme ile indĂźklenen polifenizmler 661 YÄąrtÄącÄąlar tarafÄąndan indĂźklenen polifenizmler 663 Çevresel bir ajan olarak sÄącaklÄąk 664

'DYUDQĂœĂ­VDO )HQRWLSOHULQ ÂĄHYUHVHO ĂąQGĂ–NVL\RQX YetiĹ&#x;kin anksiyetesi ve çevre tarafÄąndan regĂźle edilen DNA metilasyonu 667

°ðUHQPH *HOLĂ­LPVHO $Ă ĂœGDQ (VQHN 6LQLU 6LVWHPL Memeli gĂśrme yollarÄąnda deneysel deÄ&#x;iĹ&#x;iklikler 668

<DĂ­DP 'Ă?QJĂ–OHUL YH 3ROLIHQL]POHU KÄąĹ&#x; uykusu 670 Larva geliĹ&#x;imi 670 Kara kurbaÄ&#x;asÄą: Zor bir hayat 671 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 <DĂ­DP 'Ă?QJĂ–VĂ– 6HĂ LPOHUL 'LNWL\RVWHOLXP

*HOLĂ­LPVHO 6LPEL\R]

*HOLĂ­LPVHO VLPEL\R]XQ PHNDQL]PDODUĂœ 3DUWQHUOHUL ELU DUD\D JHWLUPHN (XSU\PD 9LEULR VLPEL\R]X

[Y

[YL

ù¥ù1'(.ù/(5

=RUXQOX JHOLĂ­LPVHO PXWXDOL]P 0HPHOL EDĂ°ĂœUVDNODUĂœQGD VLPEL\R]

.DSDQĂœĂ­

%°/œ0

(YULPVHO 'HĂ°LĂ­LPLQ *HOLĂ­LPVHO 0HNDQL]PDODUĂœ Çeviri: Mine ErgĂźven, Ayhan Bilir

o7Ă–U EĂ–WĂ–QOĂ–Ă°Ă–p YH o9DUROPDQĂœQ Ă­DUWODUĂœp &KDUOHV 'DUZLQ 6HQWH]L *HOLĂ­LPOH ĂąOJLOL 'HĂ°LĂ­LP <ROX\OD (YULPLQ °Q $Ă­DPDODUĂœ ModĂźlerlik: AyrÄąlma yoluyla çeĹ&#x;itlilik 684 MolekĂźler parsinomi: Gen duplikasyonu ve çeĹ&#x;itliliÄ&#x;i/ayrÄąlmasÄą 686

ĂŹLGGHWOL +RPRORML (YULPVHO 'HĂ°LĂ­LPLQ 0HNDQL]PDODUĂœ Heterotopi 689 Heterokroni 691 Heterometri 692 Heterotipi 696

(YULP Âś]HULQGH *HOLĂ­LP .ĂœVĂœWODPDVĂœ Fiziksel kÄąsÄątlamalar 697 Morfogenetik kÄąsÄątlamalar: Reaksiyon-difĂźzyon modeli 697 Filetik kÄąsÄątlamalar 700

6HĂ LOHELOLU (SLJHQHWLN 9DU\DV\RQ OluĹ&#x;turulan çevresel tarzlarÄąn kuĹ&#x;aklararasÄą kalÄątÄąmÄą 702 Genetik asimilasyon 705 ƒ Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5 63(.Âś/$6<21/$5 +VS YH *HQHWLN $VLPLODV\RQ Çevresel olarak oluĹ&#x;turulmuĹ&#x; fenotiplerin sabitlenmesi 708

(YULPLQ *HOLĂ­LP +HVDEĂœ 6Ă?]OĂ–N 6r %Ă?OĂ–P $Ă ĂœOĂœĂ­ .D\QDNODUĂœ %r <D]DU ĂąQGHNVL <r ĂąQGHNV Ăąr

°QVÐ] Öğrencilerden bu kitabın sekizinci baskısını okumalarını istemek, benim için gittikçe daha utanç verici hal almaktadır. 2006 yılında da, durum böyleydi. Gelişim biyolojisi geçen dört yıl içerisinde o kadar hızlı bir şekilde ilerlemiştir ki, vermiş olduğum son ders öğrencilerin okuduğu kitaptan esas itibarıyla daha farklı hale gelmişti. Transkripsiyon hakkındaki “büyük” dersim, şu an hücre geleceğini yeniden programlamak üzere bu faktörlerin yapabilecekleri üzerine yoğunlaşmaktadır; klonlama ve kök hücre hakkındaki dersim ise terapotik klonlama kavramı yerine, tümüyle uyarılmış pluripotent kök hücreler üzerine yoğunlaşmıştır. Her iki durumda da, normal gelişim için bunların ne anlama geldiğini ve aynı zamanda bu teknolojilerin tıbbın geleceği için ne tür uygulumalar içerdiğini tartışıyoruz. Bu kitabın son baskısı basıldığında, ne uyarılmış pluripotent kök hücreler ne de “transdifferensiasyon” belirlenmiştir. En temel derslerim dahi değişime uğramıştı. Döllenme ile ilgili dersim, memelilerdeki yumurta aktivasyonu hakkındaki yeni bilgileri kapsamaktadır. Deniz kestanesi gelişimi bir yüzyıl boyunca gelişim biyolojisi için temel olan bir çalışma alanı ile ilgili derslerim şu an çift negatif kapılar ve ileri beslemeli ağları içeren sistem teori uygulamalarını kapsamaktadır ve evo-devo (evolüsyon ve gelişim) hakkındaki konuşmalarım ise, matematiksel modelleme ve parazitizm tartışmalarına yol açmıştır. Kısa bacaklı Alman köpeği ve yarasalarda görülen varyasyonunu kapsamaksızın bacak gelişimi hakkında konuşamıyorum ve memelilerde ovaryum üretimi için gerekli olan `-katenin modeli olmaksızın cinsiyet belirlenmesi hakkında konuşamıyorum. Bu alanların hiç birisi, bu kitabın erken baskılarında mevcut değildi. Bu nedenle, bu kitap gerçekten oldukça yeni bir baskıdır. Editörüm bana 700 tane yeni referansa ulaştığımızdan bahsetti ve benden en azından eski olan bir çok referansı silmemi istedi. Gelişim biyolojisi hızlı bir metamorfoz durumu içerisindedir. Böcek ve amfibilerdeki metamorfoza benzer şekilde, bazı eski dokular aynı kalır, bazıları büyük ölçüde yeniden düzenlenir ve bazı eski dokular tümden ortadan kalkar; ve yeni dokular yeni yapıları şekillendirir. Bu düzeltmeleri yaptım ve umarım eklenen yeni materyaller zaman testine direneceklerdir. Bu materyalleri, daha

kapsamlı bilgileri içeren yeni anlatımların içinde yeniden düzenlemeyi denedim ve kitabın, lisans öğrencileri tarafından artık ihtiyaç duyulmayan erken evresindeki bilgi fazlasından uygun bir şekilde kurtuldum. Bir zamanlar, embriyolog John Fallon bana “yeni bilgi anlatılan hikayeyi değiştirir” diye yazmıştı. Söylediği gibi, bu bir yapbozu bir araya getirmeye benzemektedir. Öncelikle, önündeki yapının bir yelkenli olduğunu düşünürsün fakat diğer bir parçayı eklediğinde hayır, bir dakika bu bir dağ. Psikologlar bu değişimleri “Geştalt değişimleri” olarak adlandırırlar ve sanırım bu değişimleri hem verinin günlük yorumlamasında hem de gelişim biyolojisinin tüm alanında görüyoruz. Biyolojik bilimler içerisinde ters bir ilişkinin olduğunu görüyoruz. Genetik gelişim biyolojisinin gittikçe daha fazla bir alt kümesi haline gelmektedir. Benzer şekilde, evrimin dinamikleri gen ifadesi ve gen frekansının bir sorusu olarak çalışılmaktadır. Gelişim biyolojisi, mikrobiyolojinin yirminci yüzyıl dönümünde yaptığı gibi değişen tıbbın eşiğinde olabilir. Son baskının önsözüne Greatful Dead’dan bir alıntı ile başladım, “ Ne garip ve uzun bir yolculuktu”. Bu baskının vecizesi ise, Eminem’in “Dilediğin şey için dikkatli ol” olabilir. “10 kat” olmasını umduğumuz biyolojik gücümüze ulaşabiliriz. Bu nesil için aksiyom ise “büyük güçler büyük sorumluluk gerektirir” olmalıdır. Umarım, Gelişim Biyolojisi’nin dokuzuncu baskısı, gelişimsel biyolojinin öğretilmesi ve öğrenilmesinin (ve soru sorulmasının) en iyi yolunu sunar. Giriş kısmı 6 bölümden 3 bölüme-gelişimsel anatomi, farklılaşma esnasında gen ifadesinin düzenlenme mekenizması ve morfogenez esnasında hücre-hücre iletişimi modernize edildi. Gelişim biyolojisindeki anahtar konuları ele alan kısa ve kısmen açık “chaplet (boncuk dizisi)” lerdir. Bunlar, daha sonra gelen bölümler için bir giriş sağlar ve gelecek bilgileri özgün bir içeriğe ulaştırır. Her bir bölüm, bölümün içeriği ile ilişkili internet temelli bir kaynak rehber ile sonlanır ve Dokuzuncu baskı anahtar kelimelerin kapsamlı bir sözlüğünü içermesiyle bir ilktir. Bu baskının yazımı sırasında, ilk nesil deneysel embriyologlar tarafından yazılan bazı makaleleri yeniden okudum ve bu bilim adamları, bizim bugün denediğimiz [YLL

[YLLL °16°=

kadar önemli olan bir Geştalt değişimini deniyorlardı. Beni etkileyen onların olmazsa olmaz cevapları değildi (bu cevaplardan bazılarının bugünün standartlarında dahi oldukça iyi olmasına karşın); daha ziyade, onların “doğru” soruları sormasıydı. Bu araştırmalardan bazıları bize tümüyle yanıt vermemişti, ama sonuçlar, yeni nesil biyologlara soru sormanın ne olduğunu anlatmıştır. Bu embriyologlar, embriyo karmaşıklığının karşısında saygı ile durmuşlardı; fakat onlar döllenmiş bir yumurtanın nasıl farklı hücre tiplerinden oluşmuş bir vücut yapısını meydana getirdiğini çözmek için hücreleri kaldırmışlar, parçalamışlar, transplantasyona ve rekombinasyona uğratmışlardır. Onlar, bilimin nihayetinde bu bilimsel soruları yanıtlayacağı inancına sahiplerdi. Gelişim biyolojisinin ihtişamı, şu an bizim onların birçok sorusuna ilginç cevaplarımızın olmasıdır, ama, yüzyıl öncesi sorulan çok sayıdaki sorunun cevabı bulunmamaktadır. İnsan beyni düşünmemiz, plan yapmamız, hatırlamamız, yorumlamamız, nefret etmemiz ve sevmemiz için nasıl organize olmuştur ? Çiçekler, kendi tozlaştırıcılarının kokon kılıfını terk ettiği zaman ile aynı anda açılması nedeniyle, bitkiler ve böcekler gelişimlerini nasıl aynı zamana göre düzenlerler? Egzersis nasıl kas kütlesini arttırır ve nasıl yüzümüz diğerlerine göre ebevenlerimize daha fazla benzer ? Bu sorulara kısmen cevap verebiliriz, fakat hala kendi yolumuzda ilerliyoruz. Gelişim biyolojisi, çözülmeye değer çok sayıda ilginç sorulara ev sahipliği yapan başlangıç halinde olan bir bilimi öne çıkarmaktadır. Bu kitabın sunduğu davette budur. Herhangi biri gelişim biyolojisine birçok kapıdan, genetik, hücre biyolojisi, embriyoloji, fizyoloji, anatomi- birçok geçerli neden ile girebilir. Gelişim biyolojisi, her türlü yetkinliğe ve kabiliyete sahip olan insanlara ihtiyaç duyulan bir alandır. Gelişim biyolojisi metamorfik değişim geçiren eski bir alandır ve yeni gelenlere tüm kollarını açan, sorular ile dolu yeni doğan bir alandır.

7HíHNNÖU İlk bölümlerin kusursuz ve içten eleştirilerini yaparak bu kitabın daha iyi olmasını sağlayan, aşağıda listelenmiş olan eleştirmenlerin yanı sıra, yardımları kesinlikle eleştirisel olan kişilerde vardı. Özellikle, David McClay ve Bill Anderson bu kitabın oluşumunda bana olağanüstü derecede önemli öneriler sunmuştur. Aynı zamanda, bana

fotoğraflarını yollayan ve hatta bana görüştükleri diğer araştırıcılar hakkında bilgi sağlayan tüm yardımcı bilim insanlarına son derece minnetarım. Bu kitabın grafikleri gerçekten oldukça hayranlık vericidir ve bu başarı gelişim biyologlarının sayesinde gerçekleşmiştir. Bu kitabın güzelliği ve başarısı aynı zamanda, Andy Sinauer’in vizyonu ve Sinauer Associates’te bir araya getirmiş olduğu yetenekli araştırıcıların sıkı çalışmasının bir sonucudur. Davi McIntyre’nin genel ve özel veritabanlarından uygun fotoğrafları bulma yeteneği olağanüstüdür. Sinauer’in üretim bölümünden Chris Small ve Janice Holabi sanatsal çalışmaları, fotoğrafları ve metinleri hoş ve bilgi verici bir şablonda toparladı. Bu büyüklükte bir kitap için, bu görev kahramanlık gerektiren bir girişimdi. Bu kitap, diğer baskılarından daha fazla olmak üzere editörüm Carol Wigg (başlangıçtan bu yana kitabın tüm baskılarında birlikte olan)’in işbirliğine dayalı çabaları ile vücut bulmuştur. Kitap, hepimiz için tam zamanlı bir iş haline gelmiş gibi görünmekteydi. Özellikle, kitabın sözlüğünü bir araya getirmek için bu görevi omuzlarına almış Pennsylvania Üniversitesi, Veteriner Okulu hastanesinden Dr. Hannah Galantino-Homert’e teşekkürlerimi arz ediyorum. Birçok kişi öğrencileri için bir sözlük gerektiğini dile getirdi ve sözlüğü bir araya getirmek muazzam ölçüde ilgi ve deneyimi gerektiren aşırı zor bir görevdi. Bu kitap, resmi olarak “elektronik çağa” 90’lı yılların ortasında girmiştir ve kitabın internet bölümü, www.devbio.com, herbir baskı ile birlikte önemli ölçüde gelişmiştir. Bu baskı ile birlikte, 2002 yılında sahneye ilk defa çıkan rehber 3 bölümü aynı zamanda internettede yer almaktadır. Mary Tyler ve Ron Kozlowsk yalnızca laboratuvar kısmı ve model organizmalara giriş ile beraber rehber 3’ü oluşturmamıştır, aynı zamanda onlar bazı gelişim biyologları ile röportaj yapmış ve tekniklerini film haline getirmiştir. Gerçekten burada ne kadar değerli bir kaynak olduğunun farkına varmak için bu filmleri görmek isteyeceksiniz. Yapıcı eleştiriler yapmaktan çekinmeyen bazı harkulade öğrencilerin derslerine minnettarım. Umarım, onların eleştirileri, gelecek öğrencilerin yararına olacaktır. Son olarak, bu gözden geçirme süreci umduğumuzdan daha fazla zaman almıştır. Tüm bu olayların içinde bana katlanmak zorunda kalan eşim Anne Raunio’dan ve nerede olduğumu merak eden arkadaşlarımdan özür dilerim. Geri döneceğim. SCOTT F. GILBERT

¡HYLUL (GLWÐUOHULQLQ °QVÐ]Ö

“Gelişim Biyolojisi” ilk baskısının yayınlandığı 1985 yılından bu yana çok hızlı bir şekilde değişen yeni bilgilerle günümüze kadar ulaşmış olan, dünyanın birçok üniversitesinde bir ders ve başvuru kitabıdır. Gelişim Biyolojisi ve Embriyoloji alanında çalışan Embriyolog, Biyolog, Veteriner Hekim ve Tıp Doktorlarına, yeni basılan bu kitabımız, araştırma yöntemleri, gelişim mekanizmaları ve gelişim genetiği ile ilgili geniş bir bakış açısı ile destek olacaktır. “Developmental Biology” 9. Baskısı ilk kez Türkçeye editörlüğümüzde çevrildi. Günümüzde kök hücre araştırmalarının ve hücre, gen tedavi yöntemlerinin inanılmaz bir hızla geliştiği düşünülürse, canlı gelişiminin mekanizmalarının tüm detayları ile öğrenilmesinin öne-

mi ortaya çıkacaktır. Kitabımızda genel embriyolojinin yanında, hücre sinyal ve değişim mekanizmaları tüm detaylarıyla yer almaktadır. Bu kitabın basıma hazırlanmasında emeği geçen herkese ve basıma hazırlayan Nobel Tıp Kitabevleri çalışanlarına, dizgi servisinden Hakkı Çakır’a, Yayın Yönetmeni Erol Biroğlu’na ve Nobel Tıp Kitabevleri Genel Müdürü Ersal Bingöl’e teşekkürü bir borç biliriz. Bu kitapla ilgili görüş ve önerilerinizin editörlüğümüze bildirilmesinin, gelecek baskılar için yararının büyük olacağını düşünüyor, şimdiden teşekkürlerimizi sunuyoruz. Prof. Dr. Melike Erkan Prof. Dr. Tülay İrez

[L[

¡HYLUHQOHU Çeviri Editörleri Prof. Dr. MELİKE ERKAN İstanbul Üniversitesi Fen Fakültesi Biyoloji Bölümü, Zooloji Anabilim Dalı

Prof. Dr. TÜLAY İREZ Yeni Yüzyıl Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı

Çevirenler Araş. Gör. Dr. Yasemin Tunalı Ayun İstanbul Üniversitesi Fen Fakültesi Biyoloji Bölümü

Dr. Metehan İmamoğlu İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Prof. Dr. Ayhan Bilir İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı

Yrd. Doç. Dr. Meliha İnceli İstanbul Üniversitesi Fen Fakültesi Biyoloji Bölümü

Doç. Dr. Arzu Çelik Boğaziçi Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü Yrd. Doç. Dr. Gökhan Duruksu Kocaeli Üniversitesi Kök Hücre ve Gen Tedavileri Merkezi

Prof. Dr. Erdal Karaöz Kocaeli Üniversitesi Kök Hücre ve Gen Tedavileri Merkezi Doç. Dr. Pelin Kutsiye Öçal İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Araş. Gör. Vahap Eldem İstanbul Üniversitesi Fen Fakültesi Biyoloji Bölümü

Biyolog Dr. Bilge Özsait İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Tüp Bebek Ünitesi

Uzm. Dr. Hakan Erenel İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Araş. Gör. Dr. Cenk Tesal Marmara Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi Biyoloji Bölümü

Yrd. Doç. Dr. Mine Ergüven Yeni Yüzyıl Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı

Yrd. Doç. Dr. Aylin Yaba Uçar İstanbul Bilim Üniversitesi Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı

Araş. Gör. Dr. Pelin Ertürköner İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı

Biyolog Msc. Elif Yaprak İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı

Uzm. Dr .Onur Güralp İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Dr. Handan Yılmaz İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Doç. Dr. Emine Elif Güzel İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalı

Dr. Ali Galip Zebitay Süleymaniye Kadın Hastalıkları Hastanesi, Tüp Bebek Ünitesi [[L

'2.8=81&8 %$6.,1,1 (OHíWLUPHQOHUL Artık (daha önce böyle bir şey vardıysa bile) bir kişinin bu alanda her şeyi anlaması mümkün değildir. Bob Seger’in şarkısında da söylediği gibi “Üzerinde düşünmem gereken daha çok şey var neyi eklemeli, neyi çıkarmalıyım”. Bana doğru şeyleri ekleyip, çıkarmamda yardımcı olanlar bu eleştirileri yapanlardır. Belli konulardaki deneyimleri benim için hep artan bir değer taşıdı. Önerileri her bir bölümün erken baskısını oluşturdu. Ayrıca da görülebilecek herhangi bir hata için sorumlu tutulmamaları gereklidir. Arkhat Abzhanov, Harvard University

Kelly McLaughlin, Tufts University

Radwan Abu-Issa, University of Michigan, Dearborn

Sarah Millar, University of Pennsylvania

William Anderson, Harvard University

Kathleen Molyneaux, Case Western Reserve University

Blanche Capel, Duke University

Mary Mullins, University of Pennsylvania

Bradley Davidson, University of Arizona

Barry Shur, Emory University

Carol Erickson, University of California, Davis

Ana Soto, Tufts University

Susan Ernst, Tufts University

Claudio Stern, University College London

Mindy George-Weinstein, Lankenau Institute for Medical Research

David Stocum, Indiana University-Purdue University, Indianapolis

Stuart A. Kauffman, Santa Fe Institute

Kathleen Sulik, University of North Carolina

Daniel Kessler, University of Pennsylvania

Nicole Theodosiou Napier, Union College

Laura Lee, Vanderbilt University

Lien Van Speybroeck, Ghent University

Karen Liu, King’s College London

Steven Vokes, University of Texas

Thomas Maynard, University of North Carolina

Gary Wessel, Brown University

David McClay, Duke University

[[LLL

.,6,0

, 6258/$5 *HOLíLP %L\RORMLVLQH *LULí ¡HYLUL <DVHPLQ 7XQDOÜ $\XQ

%ÐOÖP *HOLíLP $QDWRPLVL

%ÐOÖP *HOLíLP *HQHWLðL

%ÐOÖP *HOLíLPGH +ÖFUH +ÖFUH +DEHUOHíPHVL

'ÐOOHQPH YH GRðXP DUDVÜQGDNL JHOLíHQ RUJDQL]PD HPEUL\R RODUDN ELOLQLU (PEUL\R NDYUDPÜ íDíÜUWÜFÜ ELU íH\GLU YH ELU HPEUL\RQXQ PH\GDQD JHOLíL \DSD ELOHFHðLQL] HQ ]RU íH\GLU %LU HPEUL\R ROPDN LÁLQ NHQGLPL]L WHN ELU KÖFUHGHQ ROXíWXUPDN ]RUXQGD\Ü] &LðHUOHUH VDKLS ROPDGDQ ÐQFH VROXN DOPDN VLQGLULP VLVWHPLQH VDKLS ROPDGDQ VLQGLULP \DSPDN ]RUXQGDVÜQÜ] GDKD KDPXU JLEL\NHQ NHPLNOHULQL]L \DSPDN YH QDVÜO GÖíÖQHFHðLQL]L ELOPHGHQ ÐQFHGH GÖ]HQOL QÐURQ GL]LOHULQL]L ROXíWXUPDQÜ] JHUHNLU 6L] YH ELU PDNLQH DUDVÜQGDNL NULWLN IDUNODUGDQ ELU WDQHVL PDNLQDQÜQ \DSÜOPDVÜQGDQ VRQUD\D NDGDU NHVLQOLNOH ÁDOÜíPDVÜ EHN OHQPH] +HU KD\YDQ NHQGLQL \DSDUNHQ ELOH IRQNVL\RQHO ROPDN ]RUXQGDGÜU +D\YDQODU PDQWDUODU YH ELWNLOHUGH \XPXUWDGDQ HUJLQ ROPDQÜQ WHN \ROX JHOLíHQ ELU HPEUL\RGXU (PEUL\R NDOÜWÜOPÜí JHQOHU YH HUJLQ RUJDQL]PDQÜQ DUD VÜQGDNL JHQRWLS YH IHQRWLS DUDVÜQGD DUDFÜOÜN \DSDU %L\RORMLQLQ ÁRðX DODQÜQGD HUJLQ \DSÜVÜ YH IRQNVL\RQX ÁDOÜíÜOPDVÜQD UDðPHQ JHOLíLP EL\RORMLVL GDKD HQWH UHVDQ RODQ HUJLQL ROXíWXUDQ JHÁLFL HYUHOHUL ÁDOÜíÜU *HOLíLP EL\RORMLVL \DíDPÜQÜ GHYDP HWWLUHQ RUJDQL]PDGDQ GDKD ÁRN RUJDQL]PDQÜQ EDíODQJÜFÜQÜ YH \DSÜPÜQÜ ÁDOÜíÜU 0H\GDQD JHOPHQLQ ROXíXQ ELOLPLGLU %X JHOLíLP NÜVPHQ KRPRMHQ ELU PDWHU\DOGHQ GÖ]HQOL ELU YÖFXW ROXíXPX +RPR VDSLHQVnOHULQ NHQGLOHULQL ELOGLNOHULQGHQ EHUL VRUGXNODUÜ WHPHO YH GHULQ VRUXODUD QHGHQ ROXU 9ÖFXW QDVÜO KHU ]DPDQ EDíÜ RPX]ODUÜQ Ö]HULQGH RODFDN íHNLOGH ROXíXU" .DOS QHGHQ YÖFXGXPX]XQ VRO WDUDIÜQGDGÜU" 1HGHQ GDKD ID]OD \D GD GDKD D] GHðLO GH KHU HOLPL]GH EHí SDUPDN YDU" 1HGHQ HNVWUHPLWHOHULPL ]L \HQLOH\HPL\RUX]" &LQVL\HWOHU QDVÜO IDUNOÜ DQDWRPLOHULQH JHOLíL\RUODU" 1HGHQ VDGHFH GLíLOHU EHEHN VDKLEL RODELOPHNWHGLU"

.,6,0 , %L]LP EX VRUXODUD YHUGLรฐLPL] FHYDSODU VRUJXQXQ NDUPDรญร NOร รฐร \OD LOJLOL ROPDOร YH IRQNVL\RQHO RUJDQGDQ JHQH WXWDUOร QHGHQVHO ELU Dรฐ ROXรญWXUPDOร ;; PHPH OLOHULQ JHQHOOLNOH GLรญL YH ;< PHPHOLOHULQ JHQHOOLNOH HUNHN ROGXรฐXQX Vร \OHPHN ;; JHQRWLSLQLQ QDVร O GLรญL\L ;< JHQRWLSLQLQ QDVร O HUNHรฐL ROXรญWXUGXรฐXQX ELOPHN LVWH\HQ JHOLรญLPVHO EL\RORJODU Lร LQ FLQVL\HW EHOLUOHQPHVLQL Dร ร NODPDPDNWDGร U $\Qร รญHNLOGH ELU JHQHWLNร L GH JORELQ JHQOHULQLQ ELU QHVLOGHQ GLรฐHULQH QDVร O DNWD Uร OGร รฐร Qร VRUDELOLU YH ELU IL]\RORJ JORELQ SURWHLQOHULQLQ Yร FXWWDNL IRQNVL\RQODUร Qร VRUDELOLU )DNDW JHOLรญLP EL\RORรฐX EX JORELQ JHQLQLQ H[SUHV\RQX QDVร O VDGHFH Nร UPร ]ร NDQ Kร FUHOHULQGH ROXU YH QDVร O EX JHQOHU JHOLรญLPGH EHOLUOL ]DPDQODUGD DNWLI KDOGHGLU GL\H VRUDU &HYDSODUร KHQร ] ELOPL\RUX] %L\RORMLQLQ KHU DODQร VRUGXรฐX VRUXODU WDUDIร QGDQ WDQร PODQร U 2 KDOGH Pร NHPPHO ELU GL]L ร QHPOL VRUX\D KRรญ JHOGLQL]

*HOLรญLP %L\RORMLVLQLQ 6RUXODUร *HOLรญLP LNL DQD DPDFร JHUร HNOHรญWLULU รฑON RODUDN Kร FUHVHO ร HรญLWOLOLN YH ELUH\VHO RUJDQL]PD Lร LQGH Gร ]HQ ROXรญWXUXU LNLQFLVL \DรญDP IRUPXQXQ ELU QHVLOGHQ GLรฐHULQH GHYDPOร Oร รฐร Qร VDรฐODGร รฐร QGDQ HPLQ ROXU %DรญND ELU GH\LรญOH JHOLรญLP EL\RORMLVLQGH LNL WHPHO VRUX YDUGร U 'ร OOHQPLรญ \XPXUWD \HWLรญNLQ Yร FXGXQX QDVร O PH\GDQD JHWLULU" 9H R HUJLQ EHGHQ QDVร O EDรญND ELU EHGHQL ร UHWLU" %X LNL Eร \ร N VRUX JHOLรญLP EL\RORJODUร WDUDIร QGDQ L\LFH LQFHOHQPLรญ \HGL JHQHO VRUX NDWHJRULVL DOWร QGD DOW Eร Oร POHUH D\Uร OPร รญWร U q )DUNOร ODรญPDQร Q VRUXVX 7HN ELU Kร FUH Gร OOHQPLรญ \XPXUWD \ร ]OHUFH IDUNOร Kร FUH WLSLQL ROXรญWXUXU NDV Kร FUHOHUL HSLGHUPDO Kร FUHOHU Qร URQODU OHQV Kร FUHOHUL OHQIRVLWOHU NDQ Kร FUHOHUL \Dรฐ Kร FUHOHUL YH GDKDVร %X Kร FUHVHO ร HรญLWOLOLรฐLQ ROXรญXPXQD IDUNOร ODรญPD GHQLU 9ร FXGXQ KHU Kร FUHVL ELU NDร LVWLV QD Gร รญร QGD D\Qร JHQ GL]LOHULQL Lร HUPHVLQGHQ GROD\ร QDVร O EX D\Qร JHQHWLN ELOJLOHU IDUNOร WLS Kร FUHOHUL ร UHWHELOLU" 1DVร O WHN ELU Kร FUH Gร OOHQPLรญ \XPXU WD ร RN VD\ร GD IDUNOร Kร FUH WLSOHULQL ROXรญWXUDELOLU" q 0RUIRJHQH]LQ VRUXVX 9ร FXGXPX]GDNL Kร FUHOHU NHQGLOHULQL IRQVL\RQHO \DSร ODUD QDVร O RUJDQL]H HGHUOHU" )DUNOร ODรญPร รญ Kร FUHOHULPL] UDVWJHOH GDรฐร Wร O PDPร รญWร U %LODNLV NDUPDรญร N GRNXODUD YH RUJDQODUD RUJDQL]H KDOH JHOLUOHU *HOLรญLP Vร UDVร QGD Kร FUHOHU Eร Oร Qร U Jร ร HGHU YH ร Oร UOHU GRNXODU NDWODQร U YH D\Uร รญร U 3DUPDNODUร Pร ] KHU ]DPDQ HOOHULPL]LQ Xร ODUร QGD DVOD RUWDVร QGD GHรฐLO Jร ]OHULPL] KHU ]DPDQ EDรญร Pร ]GD D\DN SDUPDNODUร Pร ]GD \D GD EDรฐร U VDรฐร Pร ]GD GHรฐLO %X Gร ]HQOL IRUP ROXรญXPXQD PRUIRJHQH] GHQLU YH Kร FUH Eร \ร PHVL Kร FUH Jร ร ร YH Kร FUH ร Oร Pร Qร NRRGLQH HWPH\L NDSVDU q %ร \ร PHQLQ VRUXVX (รฐHU \ร ]ร Pร ]GHNL KHU Kร FUH VDGHFH ELU NH] GDKD Kร FUH Eร Oร QPHVL JHร LULUVH NRUNXQร NXVXUOX RODUDN QLWHOHQGLULOHELOLUGLN (รฐHU NROODUร Pร ]GDNL KHU ELU Kร FUH VDGHFH WHN ELU VHIHU GDKD Eร Oร QPH JHร LUVH D\DNNDEร EDรฐFร NODUร Pร ]ร HรฐLOPHGHQ EDรฐOD\DELOLUGLN +ร FUHOHULPL] Eร Oร QPH\L QH ]DPDQ GXUGXUDFDNODUร Qร QDVร O ELOL\RUODU" .ROODUร Pร ] Yร FXGX PX]XQ KHU LNL WDUDIร QGD JHQHOOLNOH D\Qร ER\XWODUGDGร U +ร FUH Eร Oร QPHVL QDVร O EX NDGDU Vร Nร FD Gร ]HQOHQLU" q ยถUHPHQLQ VRUXVX 6SHUP YH \XPXUWD ร RN ร ]HOOHรญPLรญ Kร FUHOHUGLU YH ELU QHVLOGHQ GLรฐHULQH RUJDQL]PD \DUDWPDN Lร LQ JHUHNOL ELOJL\L \DOQร ]FD RQODU (UJLQ LQVDQGD nGDQ ID]OD IDUNOร Kร FUH WLSL YDUGร U IDNDW EX VD\ร ร RN D] \D GD KLร DQODPOร Oร รฐร VDKLS GHรฐLOGLU *HOLรญLP Vร UDVร QGD ROXรญDQ IDNDW HUJLQGH Jร Uร OPH\HQ ELUร RN JHร LFL Kร FUH WLSL YDUGร U %X HPEUL\RQLN Kร FUHOHUGHQ ED]ร ODUร JHร LFL HYUH OHUGLU \D GD HUJLQ Kร FUH WLSOHULQLQ ร QFร OOHULGLU 'LรฐHU HPEUL\RQLN Kร FUH WLSOHUL ELU RUJDQร Q ROXรญWXUXOPDVร QGD EHOLUOL IRQNVL\RQODUร \HULQH JHWLULU YH VRQUD Jร UHYOHULQL WDPDPODGร NODUร QGD SURJUDPOร Kร FUH ร Oร Pร QH XรฐUDUODU

6258/$5 WDรญร \DELOLUOHU %X JHUP Kร FUHOHUL HPEUL\RQXQ IL]LNVHO \DSร Vร Qร ROXรญWXUDQ Kร FUHOHUGHQ QDVร O D\Uร Oร U YH VRQUDNL QHVOL ROXรญWXUPD\D RODQDN VDรฐOD\DQ QXNOHXV YH VLWRSOD]PDGDNL ELOJLOHU QHOHUGLU" q 5HMHQHUDV\RQXQ VRUXVX %D]ร RUJDQL]PDODU Eร Wร Q EHGHQOHULQL \HQLOH \HELOLUOHU %D]ร VDODPHQGHUOHUL Jร ]OHULQL YH EDFDNODUร Qร \HQLOHUOHU YH ELU ร RN UHSWLO NX\UXNODUร Qร \HQLOH\HELOLUOHU 0HPHOLOHU JHQHOOLNOH UHMHQHUDV\RQ NRQXVXQGD \HWHUVL]GLU IDNDW JHQH GH Yร FXGXPX]GDNL ED]ร Kร FUHOHU Nร N Kร FUHOHU HUJLQGH ELOH \HQL \DSร ODU ROXรญWXUDELOPH \HWHQHรฐLQGHGLU .ร N Kร FUHOHU EX NDSDVLWHOHULQL QDVร O NRUXU YH EXQX VDNDWOD\ร Fร KDVWDOร NODUGD L\LOHรญWLUPHN Lร LQ QDVร O NRQWURO DOWร QD DODELOLUL]" q (YULP VRUXVX (YULP JHOLรญLP Lร LQGHNL NDOร WVDO GHรฐLรญLNOLNOHUL Lร HULU %XJร Q WHN SDUPDNOร DWร Q EHรญ SDUPDNOร ELU DWDVร YDUGร U GHGLรฐLPL]GH DWODUร Q DWDODUร Qร Q HPEUL\RODUร QGD ELU ร RN QHVLO VRQUD PH\GDQD JHOHQ Nร Nร UGDN YH NDVODUร Q JHOLรญLPLQGHNL GHรฐLรญLNOLNOHUL GL\RUX] *HOLรญLPGHNL GHรฐLรญLNOLNOHU \HQL ELU Yร FXW IRUPXQX QDVร O ROXรญWXUX\RU" +DQJL NDOร WVDO GHรฐLรญLNOLNOHU Nร Vร WODPD\D PDUX] NDOPร รญ RUJDQL]PDQร Q JHOLรญWLNร H KD\DWWD NDOPD LKWL\DFร WDUDIร QGDQ Pร PNร Q ROXU" q ยกHYUHVHO HQWHJUDV\RQXQ VRUXVX ยกRรฐX RUJDQL]PDQร Q EHONL Wร Pร Qร Q JHOLรญLPL HPEUL\R \D GD ODUYD\ร ร HYUHOH\HQ RUWDPGDNL LรญDUHWOHU WDUDIร QGDQ HWNLOHQPLรญWLU ยฐUQHรฐLQ VX NDSOXPEDรฐDODUร Qร Q ELUร RN Wร UOHULQLQ FLQVL\HWOHUL \XPXUWDGD\NHQ HPEUL\RQXQ PDUX] NDOGร รฐร Vร FDNOร รฐD EDรฐOร Gร U %D]ร Eร FHNOHULQ ร UHPH VLVWHPLQLQ ROXรญXPX \XPXUWDQร Q Lร LQH LOHWLOHQ ELU EDNWH UL\H EDรฐOร Gร U %XQD HN RODUDN ร HYUHGHNL ED]ร NLP\DVDOODU QRUPDO JHOLรญLPL ER]DELOLU \HWLรญNLQOHUGH NXVXUOX ROXรญXPODUD QHGHQ RODELOLU <DรญDP DODQร Qร Q Eร \ร N ELU Nร VPร ELU RUJDQL]PDQร Q JHOLรญLPLQH QDVร O NDWร Oร U" *HOLรญLP ร DOร รญPDODUร EL\RORMLQLQ GLรฐHU Wร P DODQODUร Qร DQOD\DELOPHN Lร LQ JHUHNOL KDOH JHOGL *HOLรญLP EL\RORJODUร WDUDIร QGDQ VRUXODQ VRUXODU D\Qร ]DPDQGD PROH Nร OHU EL\RORML IL]\RORML Kร FUH EL\RORMLVL JHQHWLN DQDWRPL NDQVHU DUDรญWร UPDODUร Qร UREL\RORML LPPXQRORML HNRORML YH HYULPVHO EL\RORMLGH GH NULWLN KDOH JHOGLรฐL GRรฐUXGXU 'ROD\ร Vร \OD PROHNร OHU EL\RORMLQLQ ELU ร RN DYDQWDMร Kร FUH Jร Uร QWร OHPHQLQ \HQL WHNQLNOHUL LOH ELUOLNWH QLKD\HW EX VRUXODUร FHYDSODQDELOLU Nร OGร %X GXUXP JHOLรญLP EL\RORJODUร Qร VRQ GHUHFH PXWOX HWWL nGH 1REHO ยฐGร Oร ND ]DQDQ JHOLรญLP EL\RORรฐX +DQV 6SHPDQQ GHGLรฐL JLEL 6ร UODUร Q YDUOร รฐร QGD GXUX\RUX] IDNDW RQODUร ร ร ]PH XPXGX ROPDGDQ GHรฐLO 9H ร ร ]ร P XPXGX LOH ELUOLNWH Vร UODUsELU ELOLP LQVDQร EDรญND QH DU]XOD\DELOLU" <DQL ร L]JLILOPGHNL DGDP JLEL VRUXODUOD JHOL\RUXP %XQODU ร QFHNL QHVLO EL\R ORJODU ILOR]RIODU YH HEHYH\QOHU WDUDIร QGDQ EL]H YDVL\HW HGLOHQ VRUXODUGร U %XQODU NHQGL JHร PLรญOHUL RODQ $ULVWR :LOOLDP +DUYH\ 6W $OEHUWXV 0DJQXV YH &KDUOHV 'DUZLQ JLEL LQVDQODU WDUDIร QGDQ DQDWRPLN ELU VHYL\HGH WDUWร รญร ODQ VRUXODUGร U 6RQ ]DPDQODUGD Gร Q\DQร Q KHU \HULQGH NHQGL EDNร รญ Dร ร Vร Qร YH ร DOร รญPDODUร Qร ODERUD WXYDUD JHWLUHQ KHU ELU NDGร Q YH HUNHN WDUDIร QGDQ EX VRUXODU Kร FUHVHO YH PROH Nร OHU VHYL\H\H DGUHVOHQPLรญWLU *HOLรญLP EL\RORรฐX ROPDN Lร LQ WHN ELU \RO \RNWXU YH EX DODQ Kร FUH EL\RORMLVL JHQHWLN EL\RNLP\D LPPร QRORML YH KDWWD DQWURSRORML Pร KHQGLVOLN IL]LN WDULK YH VDQDW DODQODUร QGD ร DOร รญPร รญ DUDรญWร Uร Fร ODUD VDKLS ROPD Vร QGDQ \DUDUODQPร รญWร U รฌLPGL VL] GH RQODU Lร LQ HPEUL\RQXQ KHP PHUDN KHP GH Gร Q\DQร Q HQ LOJLQร VRUXODUร Qร Q ND\QDรฐร RODQ VRUX VRUDQ WRSOXOXรฐXQ ELU SDUร DVร ROPD\D GDYHW HGLOGLQL] รฑOHULGHNL %ร Oร P EX VRUXODUร FHYDSODPDN Lร LQ LKWL\Dร GX\XODQ ED]ร NULWLN QRNWDODUร DQD KDWODUร \OD EHOLUWPHNWHGLU %ร Oร P \DรญDP Gร QJร Vร Qร RUJDQODUร

.,6,0 , ROXíWXUDQ ÖÁ JHUP WDEDNDVÜQÜ YH JHOLíLP VÜUDVÜQGD KÖFUHOHULQ JÐÁÖQÖ LÁHUHQ RU JDQL]PDO NDYUDPODUÜ WDUWÜíPDNWDGÜU %ÐOÖP KÖFUH IDUNOÜODíPDVÜQD JHQHWLN \DN ODíDUDN RGDNODQÜU YH GLIHUDQVL\HO JHQ HNVSUHV\RQXQXQ IDUNOÜ SURWHLQOHULQ D\QÜ NDOÜWÜOPÜí JHQOHUH VDKLS IDUNOÜ KÖFUHOHUGHQ QDVÜO ÖUHWLOHELOGLðLQL DÁÜNOD\DQ LONHVL QL DQD KDWODUÜ\OD DÁÜNODU %ÐOÖP PRUIRJHQH]H KÖFUHVHO \DNODíÜP LOH RGDNODQÜU GRNXODUGD YH RUJDQODUGD RQODUÜQ ROXíXPX LÁLQ NULWLN RODQ KÖFUHOHU DUDVÜQGDNL LOHWLíLPLQ QDVÜO ROGXðXQX JÐVWHULU %Ð\OHFH JHOLíLP RUJDQL]PDO JHQHWLNVHO YH KÖFUHVHO RODUDN VL]H WDQÜWÜOPÜí RODFDNWÜU YH GDKD VRQUD NLWDEÜQ EÖ\ÖN ELU NÜV PÜQGD RODðDQÖVWÖ WDP WHÁKL]DWOÜ KD\YDQ JHOLíLPLQL DQODWPDN LÁLQ EX VHYL\HOHULQ QDVÜO EÖWÖQOHíWLULOGLðL JÐVWHULOHFHNWLU

*HOLíLP $QDWRPLVL

¡HYLUL &HQN 7HVDO

Tarihte bilinen ilk embriyolog olan Aristo’ya göre, bilim merakla başlar. Buna bağlı olarak da insanlar felsefeyle uğraşmaya ve bilginin başlangıcını merak etmeye başlamışlardır (Aristo, Metafizik, ca. 350 M.Ö). Tarih boyunca hayvanların bir yumurtadan gelişmesi merak kaynağı olmuştur. Başarılı geçen 3 haftalık kuluçka döneminin sonunda tavuk yumurtasının kırılmasının basit yöntemi, bize bir hücrenin bütün bir kuşa dönüşmesi açısından hatırı sayılır bir deneyim sunmuştur. Aristo, bu yöntemi uygulayarak esas organların oluşumunu gözlemiştir. Herhangi bir kişi bu muhteşem –genel ilgi odağı- olayı merak edebilir. Fakat gerçekte bu gelişimin nasıl ortaya çıktığını bilim insanları inceler ve yayılan yeni bilgiler bunu ilerletir. Çok hücreli organizmalar, tamamen oluşmadan ortaya çıkamazlar. Daha ziyade, adına gelişme dediğimiz oldukça yavaş bir değişimden oluşurlar. Hemen bütün durumlarda, çok hücreli organizmaların gelişimi, vücut hücrelerini oluşturabilmek için mitotik olarak bölünen döllenmiş yumurta –zigot- adı verilen tek hücreden başlar. Hayvan gelişim çalışmalarına, organizma fazının döllenme ve doğum arasında bulunması, geleneksel olarak embryoloji denilmektedir. Fakat gelişme doğumda ve hatta yetişkinlikte bile sona ermez. Birçok organizmanın gelişimi asla durmaz. Her gün 1 gramdan fazla deri hücresi değiştiririz (daha yaşlı hücreler biz hareket ettikçe bir tarafa atılırlar) ve kemik iliklerimiz, hayatımızın her dakikasında milyonlarca kırmızı yeni kan hücresinin gelişmesini devam ettirir. Buna ek olarak, bazı hayvanlar tahrip olmuş parçalarını yenileyebilir ve birçok tür; iribaşın kurbağaya, tırtılın kelebeğe dönüşmesi gibi metamorfoza uğrayabilirler. Bundan dolayı, günümüzde gelişim biyolojisi embriyonik ve diğer gelişime dayalı olayları inceleyen bir bilim dalı olarak ortaya çıkmaktadır. Bölümün girişindeki noktalarda da görüldüğü gibi, bir bilim alanı sorularına aradığı cevaplarla anılmaktadır. Gelişim biyolojisindeki birçok soru, embriyolojik miras yardımıyla cevap bulmuştur. Embriyoloji çalışmalarını 3 ana dalda tanımlayabiliriz. • Anatomik Yaklaşım • Deneysel Yaklaşım • Genetik Yaklaşım Bu yaklaşımların her biri farklı dönemlerde öne çıkmıştır. Anatomik yaklaşımın, deneysel yaklaşıma katkıda bulunmasına ve genetik yaklaşımın bu iki yaklaşım yardımıyla oluşmasına rağmen, bu gün üç yaklaşım da gelişim biyolojisinde etkin rol oynamaya devam etmektedir. Gelişim biyolojisinin bütün araştırmalarındaki temel; organizmanın anatomik değişikliğidir. Bugün anatomik yaklaşım, mikroskoptaki yenilikler, bilgisayar destekli objelerin 3

Bir bebeğin anne rahmine düşüşü gibi mikroskobik değişimlerden yetişkinlikte ve yaşlılıktaki daha belirgin değişimlere kadar yaşam içindeki bütün farklı değişimler üzerinde çalışmak kadar güzel bir şey var mıdır? FRANKLIN MALL (CA. 1890)

Embriyolojideki en büyük ve ilerlemeci bilim insanları hipotezlere değil embriyoların kendisine bakmışlardır. JANE OPPENHEIMER (1955)

%°/¶0

boyutlu grafik şekillerinin tekrar yapılabilmesi, uygulamalı matematik metotlarının da biyolojiye olan katkısıyla gelişmekte ve sürekli ilerleme göstermektedir. Bu kitaptaki birçok harika fotoğraf embriyolojinin önemini, sürekli artan unsurlarını ifade etmektedir.

<DíDP 'ÐQJÖVÖ Tanımlayıcı embriyolojinin başarılarından biri de genelleştirilebilir hayvan yaşam döngüsü fikridir. Her hayvan, ister toprak solucanı olsun, ister kartal, termit ya da av köpeği bütün hayvanlar aynı gelişim sürecinden geçerler. Döllenme ve kuluçkadan çıkma dönemleri arasındaki süreçlerin toplamı embriyogenez olarak adlandırılmaktadır. Hayvanlar aleminde inanılmaz derecede çeşitli embriyo tipleri olmasına rağmen bir çok embriyo örneğinde 6 temel süreç vardır; 1. Döllenme: Gametler olarak adlandırılan, olgunlaşmış cinsiyet hücreleri olan sperm ve yumurtanın birleşmesiyle meydana gelir. Gamet hücreleri yumurtayı, gelişimi başlatmak için uyarır ve yeni bireyin oluşumu başlatılır. Gamet hücrelerinin füzyonu yumurtayı uyararak gelişmeyi ve yeni birey oluşumunu başlatır. Gamet nukleuslarının füzyonunda (her türde kromozom sayısının yarısının bulunduğu hücrelerde) gametler genomlarını embriyoya verir. Genlerin toplanması, ebeveynlerine çok benzer embriyo oluşturması için gelişmeye yardımcı olur. 2. Segmentasyon (Cleavage): Döllenmenin hemen ardından gerçekleşen çok hızlı ve seri mitotik bir bölünmedir. Bölünme esnasında çok sayıda zigot sitoplazma hacmi, blastomerler adı verilen birçok daha küçük hücreye bölünür. Bölünme sonuna gelindiğinde, blastomerler, genellikle blastula adı verilen bir küre oluşturmuş olur. 3. Mitotik bölünme hızı yavaşladıktan sonra, blastomerler dramatik hareketlere maruz kalır ve pozisyonlarını birbirleri ile değiştirirler. Bu geniş çaplı hücre tekrar düzenlenmesi, gastrulasyon ve embriyo ise için de “gastrulasyon safhasındadır” şeklinde ifade edilir. Gastrulasyon sonucu, embriyonun içerdiği 3 eşey tabakası, vücut organlarını oluşturmak için birbirleriyle etkileşime girer. 4. Bir kere eşey tabakası oluştuktan sonra, hücreler birleriyle etkileşime girer, doku ve organları oluşturmak için kendilerini tekrar düzenlerler. Bu sürece organogenez adı verilir. Birçok organ, birden fazla eşey tabakası katmanı içerir ve bir organın dış tabakasının birinin bir hücreden, diğerinin de başka bir hücreden oluşması olağandışı değildir. Örneğin, derinin iç tabakası (dermis) mezodermden oluşurken, dış tabakası (epidermis) ektoderm tabakasından oluşmaktadır. Ayrıca, organogenez sırasında bazı belli hücreler, orijinal yerlerinden son bulunacakları yere doğru uzun bir göçe maruz kalırlar. Bu göç eden hücreler arasında lenf, pigment ve cinsiyet (sex) hücreleri gibi öncü hücreler bulunmaktadır.

5. Birçok türde, gerek yumurtadan çıkan, gerekse doğumla dünyaya gelen organizmalar seksüel olarak olgunlaşmış değillerdir. Daha ziyade, organizmanın seksüel olgun yetişkin olması için metamorfoz geçirmesi gerekmektedir. Birçok hayvanda, genç organizmaya larva denir ve yetişkin halinden oldukça farklı gözükebilir. Birçok türde, beslenme ve yayılma için larva dönemi en uzun süren dönemdir. Bu gibi türlerde, yetişkinlik, tek amacı üreme olan basit bir süreçtir. Örneğin, ipek böceği larvasında, yetişkinlerin ağız kısımları yoktur ve beslenemezler. Larvanın yetişkin evresinde yaşamını sürdürmesi ve çiftleşmesinde gerekli olan enerjiyi depolaması için yeteri kadar beslenmelidir. Birçok dişi pulkanatlı pupadan çıktıklarında sadece bir defa yumurtalarını bırakmak için uçar. Daha sonra da ölürler. 6. Birçok türde, hücre grupları sonraki nesillerin oluşması için (geçerli embriyoyu biçimlendirmek yerine) ayrı yerleşirler. Bu hücreler gametlerin öncüleridir. Gametler ve bu öncü hücreler birlikte germ hücresi olarak adlandırılırlar. Üreme fonksiyonu için ayrı olarak düzenlenirler. Vücudun diğer bütün hücrelerine somatik hücreler denir. Somatik hücrelerin bu ayırımı (vücudun gelişimine sebep olan ) ve germ hücreleri (yeni nesil oluşumuna katkıda bulunan) hayvanın gelişmesi esnasında ortaya çıkan ilk farklılaşmadır. Neticede, germ hücreleri gametlere ayrıştıkları ve gametlere dönüşecekleri gonatlara göçederler. Gametogenez denilen gametlerin gelişmesi, genellikle organizma fiziksel olgunluğa erişinceye kadar tamamlanmaz. Olgunlukta, gametler serbest kalırlar ya da yeni embriyo için döllenmeye (fertilizasyona) başlarlar. Netice olarak yetişkin organizma yaşlanır ve ölür. Besinleri yavrularının erken embriyogenezine destek olur ve ortamda olmamaları ile daha az rekabet içeren ortam sağlanır. Böylelikle hayat döngüsü yenilenir.

%LU .XUEDðDQÜQ <DíDPÜ Bütün hayvanların yaşam döngüleri yukarıda açıklanan, genelleştirilen değişiklikler gibidir. ìHNLO , leopar kurbağanın (Rana pipiens) gelişimini gösterir ve temsili yaşam döngüsünü daha detaylı tartışma açısından iyi bir başlangıçtır.

*DPHWRJHQH] YH GÐOOHQPH IHUWLOL]DV\RQ

Bir yaşam döngüsünün sonu ve diğerinin başlangıcı genel olarak birbiriyle iç içedir. Yaşam döngüleri genellikle çevresel faktörlerle kontrol edilirler (iribaşlar sonbaharda yumurtadan çıksalardı besinleri olmadığından yaşayamazlardı). Bu yüzden, birçok kurbağanın gametogenezi ve fertilizasyonu (döllenmesi) mevsimsel bir olaydır. Fotoperiyot (gün ışığı saatleri) ve sıcaklık kombinasyonu, olgun dişi kurbağanın hipofiz bezine sonbahar olduğunu bildirir. Hipofiz daha sonra hormon salgılayarak dişinin östrojen hormonu yapması için yumurtalığı uyarır. Östrojen ka-

*(/ùÏù0 $1$720ù6ù

ĂŹ(.Ăą/ /HRSDU NXUEDĂ°D 5DQD SLSLHQVnLQ JHOLĂ­LPVHO WDULKL 'Ă?OOHQ PHGHQ GRĂ°XPD NDGDU RODQ VĂ–UHĂ HPEUL\RJHQH]GHNL JLELGLU °QFĂ– KĂ–FUHOHU LĂ LQ ELU NHQDUGD WRSODQDQ EĂ?OJH PRU UHQNWH JĂ?VWHULOPLĂ­WLU 6HNVĂ–HO RODUDN ROJXQODĂ­PĂœĂ­ \HWLĂ­NLQGH NXOODQĂœODQ JDPHWRJHQH] WĂ–UH EDĂ°OĂœ RODUDN GHĂ°LĂ­LN ]DPDQODUGD JHOLĂ­PH\H EDĂ­ODU %XUDGDNL UHQNOL \DUĂœN ER\XWODUĂœ UDVWJHOH JĂ?VWHULOPLĂ­WLU YH \DĂ­DP GĂ?QJĂ–VĂ–QĂ–Q JHĂ LUGLĂ°L KHU DGĂœPOD RUDQWĂœOĂœ RODUDN X\XĂ­PDPDNWDGĂœU

raciÄ&#x;erde yolk proteininin yapÄąmÄą ve salgÄąlanmasnÄą saÄ&#x;lar ve yolk proteini yumurtalÄąÄ&#x;a transfer edilerek yumurtanÄąn bĂźyĂźmesi saÄ&#x;lanÄąr. Yolk, embriyo için besin saÄ&#x;layan vejetal yarÄąmkĂźre adÄą verilen yumurtanÄąn alt bĂślĂźmĂźne taĹ&#x;ÄąnÄąr (ĂŹHNLO $). YumurtanÄąn Ăźst yarÄąm kĂźresine animal yarÄąmkĂźresi adÄą verilir. Sperm oluĹ&#x;umu da mevsimsel temellere baÄ&#x;lÄądÄąr. Erkek leopar kurbaÄ&#x;a yazÄąn sperm Ăźretir ve sonbaharda kÄąĹ&#x; uykusuna yatmadan Ăśnce (yattÄąklarÄąnda) bahardaki Ăźreme mevsimi için gerekli olan bĂźtĂźn spermi ĂźretmiĹ&#x; olur. Birçok kurbaÄ&#x;a tĂźrĂźnde dÄąĹ&#x; (eksternal) dĂśllenme gĂśrĂźlĂźr. Erkek, genç diĹ&#x;inin arkasÄąna yapÄąĹ&#x;Äąr ve diĹ&#x;i de yumurtalarÄąnÄą serbest bÄąrakÄąrken onlarÄą dĂśller (ĂŹHNLO %). BazÄą tĂźrler yumurtalarÄąnÄą gĂślet vejetasyonuna bÄąrakÄąrlar, yumurta jeli bitkiye yapÄąĹ&#x;Äąr ve yumurtaya tutunur (ĂŹH NLO &). DiÄ&#x;er tĂźrler, yumurtalarÄąnÄą gĂśletin merkezine hiçbir destekleri olmadan bÄąrakÄąrlar. Bu yĂźzden dĂśngĂź hakkÄąnda hatÄąrlanmasÄą gereken en Ăśnemli nokta Ĺ&#x;udur ki; dĂśngĂźler çevresel faktĂśrlerle çok yakÄąndan iliĹ&#x;kilidir. *Erken kurbaÄ&#x;a embriyosunun Ăźst ve alt yarÄąm kĂźreleri için kullanÄąlan animal ve vejetal terimleri hĂźcrelerin bĂślĂźnme oranlarÄąnÄą yansÄątÄąr. AĹ&#x;aÄ&#x;Äą yarÄądaki yolk-dolu hĂźcreler hareketsiz olarak gĂśrĂźlĂźyorken (bundan dolayÄą bitkiler gibi, ya da ‘‘vejetal’’), Ăźstteki hĂźcreler hÄązlÄąca bĂślĂźnĂźr ve aktif olarak hareketli (bundan dolayÄą ‘‘canlĹ’’) olur.

DĂśllenme, birkaç Ĺ&#x;eyi hayata geçirir. Ä°lk olarak, yumurtanÄąn haploid çekirdeÄ&#x;ine (diĹ&#x;i pronukleus) diploit zigot çekirdeÄ&#x;i oluĹ&#x;turmak için sperm (erkek pronukleus haploid hĂźcresine) yapÄąĹ&#x;tÄąrÄąr. Ä°kinci olarak dĂśllenme, yumurta sitoplazmasÄąnÄąn hareketine, Ăśyle ki sitoplazmanÄąn farklÄą kÄąsÄąmlarÄą kendilerine yeni lokasyonlar bulmalarÄąna sebep olurlar (ĂŹHNLO '). Bu sitoplazmik gÜç, kurbaÄ&#x;anÄąn Ăśnemli ßç embriyonik ekseninin; anteriyer-posteriyer (kafa-kuyruk), dorsal-ventral (sÄąrt-karÄąn) ve saÄ&#x;-sol olarak tanÄąmlanmasÄąnda Ăśnemlidir. ĂœçßncĂź olarak da fertilizasyon, segmentasyon ve gastrulasyon baĹ&#x;latmak için gerekli molekĂźlleri aktive eder (Rugh, 1950).

6HJPHQWDV\RQ YH JDVWUXODV\RQ Segmentasyon esnasÄąnda, kurbaÄ&#x;a yumurtasÄąnÄąn hacmi aynÄą kalÄąr, fakat on binlerce hĂźcreye bĂślĂźnĂźr (ĂŹHNLO ( +). YumurtanÄąn animal yarÄąmkĂźresindeki hĂźcreler, vejetal yarÄąmkĂźresindekinden daha hÄązlÄą bĂślĂźnĂźrler ve vejetal yarÄąm kĂźrenin hĂźcreleri sĂźrekli olarak daha fazla vejetal sitoplazma ile, daha bĂźyĂźk olurlar. Bu esnada, animal yarÄąmkĂźresinde, sÄąvÄą dolu bir boĹ&#x;luk (blastosĂśl) oluĹ&#x;ur (ĂŹHNLO ,). Bu boĹ&#x;luk, gastrulasyon sÄąrasÄąnda meydana gelen hĂźcre hareketliliÄ&#x;ine izin vermesi açĹsÄąndan Ăśnem arz edecektir. KurbaÄ&#x;a gastrulasyonu, embriyo yĂźzeyinde, spermin giriĹ&#x; noktasÄąnÄąn yaklaĹ&#x;Äąk olarak 180 derece karĹ&#x;ÄąsÄąnda, blastopor adÄą verilen boĹ&#x;luÄ&#x;un oluĹ&#x;umuyla baĹ&#x;lar. Embriyonun gelecekteki dorsal kenarÄą olarak belirlenecek olan bu boĹ&#x;luk, halka oluĹ&#x;turmak için geniĹ&#x;ler ve blastopor boyunca hĂźcre taĹ&#x;ÄąnmasÄą ile mezoderme dĂśnĂźĹ&#x;Ăźr (ĂŹHNLO $ &). DÄąĹ&#x;arÄąda kalan hĂźcrelerden ektoderm

*(/ùÏù0 $1$720ù6ù

haline dĂśnĂźĹ&#x;mezler. Onun yerine, bu dorsal ektoderm hĂźcreleri tĂźp oluĹ&#x;turur ve sinir sistemine dĂśnĂźĹ&#x;Ăźrler. Bu safhada, embriyo nĂśrula olarak adlandÄąrÄąlÄąr. NĂśral ĂśncĂź hĂźcreler, embriyo içinde gerilip, uzayÄąp, katlanarak nĂśral tĂźp oluĹ&#x;tururlar (ĂŹHNLO ' )), arka tarafÄąn gelecekteki epidermal hĂźcreleri nĂśral tĂźpĂź kaplar. NĂśral tĂźp oluĹ&#x;tuÄ&#x;unda, nĂśral tĂźp ve notokort etraflarÄąnda deÄ&#x;iĹ&#x;ikliÄ&#x;e sebep olurlar ve organogenez devam eder. NĂśral tĂźb ve notokorda yapÄąĹ&#x;Äąk mezodermal doku, kurbaÄ&#x;anÄąn arka kaslarÄąnÄąn ĂśncĂźleri, kurbaÄ&#x;anÄąn arka kaslarÄą spinal vertebra, derinin iç tabakasÄą olan dermis, somit parçalarÄąna (ĂŹHNLO * +) ayrÄąlÄąr. Embriyo, aÄ&#x;Äąz ve anĂźsĂź geliĹ&#x;tirerek bilinen iribaĹ&#x; yapÄąsÄąnÄą (ĂŹHNLO ) oluĹ&#x;turur. NĂśronlar kaslarla, diÄ&#x;er nĂśronlarla baÄ&#x;lantÄą kurar, solungaçlar oluĹ&#x;ur ve larva yumurta jĂślesinden çĹkmaya hazÄąrdÄąr. Yumurtadan çĹkan iribaĹ&#x;, annesi tarafÄąndan saÄ&#x;lanan yolk kaynaÄ&#x;Äą tĂźkenir tĂźkenmez kendi kendisini besleyecektir.

0HWDPRUIR] YH JDPHWRJHQH] Suda yaĹ&#x;ayan iri baĹ&#x; larvasÄąnÄąn, karada yaĹ&#x;ayabilen kurbaÄ&#x;aya dĂśnĂźĹ&#x;mesi (metamorfozu) biyolojinin en çarpÄącÄą dĂśnĂźĹ&#x;Ăźmlerinden biridir. Ä°ki yaĹ&#x;amlÄą (amfibilerde) hayvanlarda, metamorfoz, iri baĹ&#x; tiroit hormonuyla baĹ&#x;latÄąlÄąr (deÄ&#x;iĹ&#x;ikliklerin tiroit hormonu tarafÄąndan baĹ&#x;latÄąldÄąÄ&#x;Äą mekanizma, 15. bĂślĂźmde anlatÄąlacaktÄąr). KurbaÄ&#x;alarda, hemen her organ modifikasyona uÄ&#x;rar ve sonuçta oluĹ&#x;an Ĺ&#x;ekil deÄ&#x;iĹ&#x;iklikleri net ve çarpÄącÄądÄąr (ĂŹHNLO ). Ä°ribaĹ&#x; kurbaÄ&#x;anÄąn yĂźzgeç kuyruÄ&#x;u geri çekildiÄ&#x;inden, yetiĹ&#x;kin arka ve Ăśn ayaklarÄąnÄą hareket farklÄąlÄąÄ&#x;Äą için kullanÄąr. KÄąkÄąrdaklÄą iribaĹ&#x; kafatasÄą, predominant kemikli genç kurbaÄ&#x;a kafatasÄąyla yer deÄ&#x;iĹ&#x;tirir. AÄ&#x;Äąz ve çene yeni Ĺ&#x;eklini alÄąrken, iribaĹ&#x;ta gĂślet bitkilerini parçalamak amacÄąyla sert diĹ&#x;ler

meydana gelir ve kurbaÄ&#x;anÄąn sinek yakalayan dil kaslarÄą geliĹ&#x;ir. Bu esnada iribaĹ&#x;Äąn baÄ&#x;ÄąrsaÄ&#x;Äą-otçullarÄąn karakteristiÄ&#x;i olarak- yetiĹ&#x;kin kurbaÄ&#x;anÄąn daha etçil olan beslenmesine uyum saÄ&#x;lamak amacÄąyla kÄąsalÄąr. Solungaçlar geri çekilir ve akciÄ&#x;erler geniĹ&#x;ler. Metamorfozun hÄązÄą çevresel faktĂśrlere baÄ&#x;lÄądÄąr. Ă–rneÄ&#x;in ÄąlÄąman bĂślgelerde, Rana metamorfozu, kÄąĹ&#x;Äąn gĂślet donmadan Ăśnce gerçekleĹ&#x;mek zorundadÄąr. YetiĹ&#x;kin leopar kurbaÄ&#x;asÄą çamurun içine çukur kazabilir ve kÄąĹ&#x;Äąn yaĹ&#x;ayabilir, ama leopar kurbaÄ&#x;asÄąnÄąn iribaĹ&#x;Äą yaĹ&#x;ayamaz. Metamorfoz tamamlandÄąÄ&#x;Äąnda, eĹ&#x;ey hĂźcrelerinin geliĹ&#x;imi baĹ&#x;lar. Gametogenez uzun sĂźrebilir. Rana pipiens’in diĹ&#x;i ovaryumunda yumurtanÄąn olgunlaĹ&#x;masÄą 3 yÄąl sĂźrer (Spermin olgunlaĹ&#x;masÄą daha kÄąsa sĂźrmektedir. Rana erkekleri genellikle metamorfozdan hemen sonra fertildirler). OlgunlaĹ&#x;abilmek için eĹ&#x;ey hĂźcrelerinin mayoz tamamlamada uzman olmalarÄą gerekmektedir. Mayoz (ĂŹHNLO ), Ăśkaryotik organizmalarÄąn en Ăśnemli evrimsel sĂźreç Ăśzelliklerinden biridir. DoÄ&#x;urganlÄąÄ&#x;Äą mĂźmkĂźn kÄąlar ve her iki ebeveynin genlerinin taĹ&#x;ÄąnmasÄąnÄą saÄ&#x;lar. Hayvanlar alemindeki genetik geliĹ&#x;me ve evrim mayoz dĂśneminde tahmin edilir. Mayozu daha ayrÄąntÄąlÄą bir Ĺ&#x;ekilde bĂślĂźm 16’da inceleyeceÄ&#x;iz. Fakat mayoz hakkÄąnda hatÄąrlanmasÄą (unutulmamasÄą) gereken Ăśnemli noktalar; 1. Kromozomlar Ăśnceki hĂźcre bĂślĂźnmesini yinelerler, bĂśylece her gen 4 defa tekrar sunulmuĹ&#x; olur. 2. Homolog kromozomlar (her birine kromatit denir) kinetokorlarÄą tarafÄąndan tutulur ve 4 homolog kromotit çiftlenir.

ĂŹ(.Ăą/ 0D\R] Ă?]HWL '1$ LQWHUID] VĂ–UHVLQFH NRS\DODQĂœU %LULQFL SURID] VĂœUDVĂœQGD QXNOHXV ]DUĂœ SDUĂ DODQĂœU YH KRPRORJ NURPR]RPODU KHU ELU NURPR]RP NURPRWLWOH ELUOHĂ­HUHN ROXĂ­DQ Ă LIWWLU Ă LIW KDOH JHOLU .URPR]RP SDUĂ D GHĂ°LĂ­LPOHUL FURVVLQJ RYHU EX HYUHGH JĂ?UĂ–OĂ–U ĂąON PHWDID]GDQ VRQUD NLQHWHNRU D\UĂœOPDGDQ NDOĂœU YH KRPRORJ NUR PR]RP Ă LIWOHUL GHĂ°LĂ­LN KĂ–FUHOHUH D\UĂœOĂœUODU PD\RWLN EĂ?OĂ–QPHGH NLQRWRNRU D\UĂœOĂœU YH NDUGHĂ­ NURPRWLWOHU KHU ELUL KDSORLG NURPR]RP VHWL\OH ELUOLNWH IDUNOĂœ KĂ–FUHOHUH WDĂ­ĂœQĂœUODU

%°/¶0

3. Birinci mayotik bölünme, kromatit çiftlerini birbirinden ayırır. 4. İkinci mayotik bölünmede kinetokorlar ayrılır, örneğin; her kromatit kromozoma dönüşür 5. Sonuçta her biri haploid çekirdekli 4 eşey hücresi oluşur. Mayoz ile olgun sperm ve yumurta nukleusları döllenmede diploid kromozom sayısını tekrar oluşturur ve yaşam döngüsünün devamını ve gelişmeyi sağlar.

o1DVÜOVÜQÜ]"p Döllenmiş bir yumurtada kalp bulunmaz. Göz yoktur ve zigotta herhangi bir ekstremitede bulunmamaktadır. Peki, şu anda olduğumuz şekle nasıl geldik? Embriyonun hangi kısmı kalbi oluşturur? Gözün retinasını oluşturan hücreler lensi oluşturan hücrelerden uygun mesafeye nasıl taşınırlar? Kuşun kanadını oluşturan dokuların, balığın yüzgeçleri ya da insan eliyle nasıl bir ilişkisi vardır? Hangi organlar özel genlerdeki değişimden (mutasyon) etkilenir? Bunlar gelişim anatomistleri tarafından sorulan sorulardır. Birkaç sıra, gelişmenin anatomik yaklaşımlarını oluşturmak için bir araya gelir. İlk sıra karşılaştırmalı embriyoloji, yani farklı organizmaların gelişimi sırasında anatomilerinin nasıl değiştiğini inceleyen çalışma alanıdır. İkincisi ise, birincisini temel alarak, evrimsel embriyoloji, yani gelişimdeki değişikliklerin nasıl evrimsel değişikliğe yol açabileceğini ve bir organizmanın atalarının nasıl mümkün olan değişiklikleri kısıtlayabileceğini inceleyen bilim dalıdır. Anatomik yaklaşımın üçüncü sırası ise teratoloji, yani doğum kusurlarını konu alan çalışma alanıdır.

.DUíÜODíWÜUPDOÜ HPEUL\RORML Bilinen ilk karşılaştırmalı gelişimsel anatomi çalışması, M.Ö. 4. yy.’da Aristo tarafından yapılmıştır. Hayvan Oluşumu (The Generation of Animals)’nda bazı yaşam döngüsü temalarındaki çeşitliliklere değinmiştir: Kimi hayvanlar yumurtadan (yumurtlayıcılık-oviparite- kuşlar, kurbağalar ve çoğu omurgasızda olduğu gibi); kimileri canlı doğumla (viviparite, plesantalı memelilerde olduğu gibi) ve kimileri de vücut içinde büyüyen bir yumurta üretmek yoluyla (ovovivipar, belli sürüngen ve köpekbalığı türlerinde olduğu gibi) doğmuştur. Aristo, aynı zamanda, embriyoların oluşmasını sağlayan iki ana hücre bölünmesi modelini de belirlemiştir: Hücre bölünmesinin (cleavage) holoblastik düzeni (kurbağalarda ve memelilerde olduğu gibi, tüm yumurtanın daha küçük hücrelere bölünmesi) ve hücre bölünmesinin meroblastik düzeni (piliçlerde olduğu gibi, yumurtanın sadece bir kısmının embriyoya dönüşmesi, diğer parçanın da-yolk- embriyo için besin görevi görmesi). Ayrıca, plesantanın ve göbek bağının nasıl işlediğini ilk ortaya koyanın kim olduğu sorulacak olursa, o da yine Aristo’dur. Aristo’yu takip eden 2000 yılda, embriyoloji alanında şaşırtıcı derecede az gelişme kaydedilmiştir. Yalnızca, 1651’de

William Harvey, tüm hayvanların -hatta memelilerin bileyumurtadan geldiği sonucuna varmıştır. Harvey’nin Yaşayan Yaratıkların Oluşumu Üzerine (On the Generation of Living Creatures)’sinin ön sayfasındaki özdeyiş Ex ovo omnia (“Hepsi yumurtadan”) olmuştur ve Harvey, hayvanların kendiliğinden, çamur veya dışkıdan gelişmesini olanaksızlaştırmıştır. Bu önerme düşüncesizce yapılmamıştır, Harvey, hala saygı gösterdiği Aristo’nun görüşlerine karşı çıktığının bilincindedir (Aristo, menstrual sıvı embriyonun maddesini oluştururken, meninin ona şekil ve hareket verdiğini düşünmüştür.). Harvey aynı zamanda, piliç embriyosunun blastodermini (yumurtanın yolk dışında kalan sitoplazmasını içeren ve embriyoya hayat veren küçük kısmı) gören ve “adaların” kan dokusu oluşumunun, kalpten daha önce olduğunu fark eden ilk kişi olmuştur. Ayrıca Harvey, “amniyotik sıvı”nın, embriyo için “şok emici” olarak görev yapabileceğini öne sürmüştür. Beklenebileceği gibi, mikroskobun keşfi daha ayrıntılı embriyolojik incelemeleri olanaklı kılana kadar embriyoloji önemsiz ama spekülasyon olarak kaldı. 1672’de, Marcello Malpighi, piliç gelişimi üzerine ilk mikroskobik açıklamayı yayınladı. Burada ilk defa sinirsel oluk (sinirsel kanalın öncüsü), kas-oluşturan somitler, atardamar ve toplardamarların ilk sirkülasyonu-yolktan ve yolka doğru- tespit edilmiştir (ìHNLO ).

(SLJHQH] YH ÐQ ROXíXP Malpighi’yle birlikte embriyolojideki en büyük tartışmalardan biri başlar: Embriyonun organlarının her nesilde de novo (“ön başından”) olması veya organların minyatür halde yumurtada (veya spermde) hazır bulunması arasındaki münakaşa. İlk görüş, epigenez olarak adlandırılır, Aristo ve Harvey tarafından desteklenmiştir. İkinci görüş, ön oluşum, ise Malpighi’nin desteğiyle yeniden canlandırılmıştır. Malpighi, kuluçkalanmamış piliç yumurtasının zaten oldukça yapı sahibi olduğunu göstermiş ve bu gözlem ona, epigenezi sorgulaması için sebepler vermiştir. Ön oluşumcu görüşe göre, yetişkinin tüm organları minyatür olarak spermde veya (daha sıklıkla) yumurtada önceden canlandırılmıştır. Organizmalar “inşa edilmiş” olmaktan çok “yayılmış” olarak görülür. Ön oluşumcu hipotez, 18. yy. bilim, din ve felsefesinin desteğine sahiptir (Gould 1977; Roe 1981; Pinto-Correia 1997). Öncelikle, eğer tüm organlar önceden canlandırılmışsa, embriyonik gelişim yeni organların oluşumunu değil, sadece var olan yapıların büyümesini gerektirir. Embriyonik gelişme için fazladan gizemli bir güce gerek yoktur. İkinci olarak, ergin organizma gamet hücresinde önceden canlandırıldığında, bir başka nesil, önceden canlandırılmış halde, ilk önceden şekillenmiş nesilin gamet hücrelerinde

Maitre-Jan tarafından 1722’de belirtildiği gibi, Malpighi’nin incelediği yumurtalar teknik olarak “kuluçkalanmamış” olarak adlandırılabilir, ama ağustosta Bolonez güneşinde bırakıldıkları için, ısıtılmamış durumda değillerdir. Bu gibi yumurtaların piliçlerde gelişim göstermesi beklenir.

*(/ùÏù0 $1$720ù6ù

ĂŹ(.Ăą/ 3LOLFLQ JHOLĂ­LP DQDWRPLVLQLQ WDVYLUL $ DUNDQĂœQ QH RODEL OHFHĂ°L mDĂ­DĂ°Ăœn EDN nGH 0DUFHOOR 0DOSLJKLnQLQ WDVYLU HWWLĂ°L JLEL JĂ–QOĂ–N HPEUL\RQXQ GRUVDO JĂ?UĂ–QWĂ–VĂ– % nGH ( 5 /LOOLH WDUDIĂœQ GDQ DĂ ĂœNODQDQ HQ LQFH D\UĂœQWĂœVĂœ\OD PLNURVNRS LOH JĂ?UĂ–QWĂ–OHQHQ D\QĂœ HYUHGHNL SLOLĂ HPEUL\RVXQXQ YHQWUDO JĂ?UĂ–QWĂ–VĂ– JHOHFHNWHNL NDUĂœQ LĂ LQ m\XNDUĂœn EDN & nGH 3DQGHUnGDQ (GXDUG Gn$OWRQnXQ JĂ–Q OĂ–N HPEUL\RQXQ GDKD VRQUDNL HYUHVLQLQ EHWLPOHPHVL ' JĂ–QOĂ–N HPEUL\RQXQ WDVYLUL $QDWRPLQLQ GHWD\ODUĂœ GDKD VRQUDNL EĂ?OĂ–POHUGH DQODWĂœODFDNWĂœU $ 0DOSLJQL nGHQ % /LOOLH nGHQ & 3DQ GHU nGHQ &RXUWHV\ RI (UQVW 0D\U NDUĂ­ĂœODĂ­WĂœUPDOĂœ =RRORML 0Ă–]HVL .Ă–WĂ–SKDQHVL +DUYDUG L]QL\OH /LEUDU\ RI WKH 0XVHXP RI &RPSDUDWL YH =RRORJ\ +DUYDUG ' &DUOVRQ nGHQ VRQUD

zaten bulunmaktadÄąr. KuĹ&#x;atma adÄą verilen bu sonuç, tĂźrĂźn aynÄą Ĺ&#x;ekilde kalacaÄ&#x;ÄąnÄą garantilemiĹ&#x;tir. BazÄą mikroskop uzmanlarÄą, sperm veya yumurtada tamamen oluĹ&#x;muĹ&#x; halde insan minyatĂźrleri gĂśrdĂźklerini iddia etmiĹ&#x;lerse de; bu hipotezin asÄąl savunucularÄą-Albrecht von Hallen ve Charles Bonnet-organ sistemlerinin farklÄą hÄązlarda oluĹ&#x;tuÄ&#x;unun ve bu yapÄąlarÄąn yeni doÄ&#x;anda, embriyodaki ile aynÄą yerde olmasÄą gerekmediÄ&#x;inin bilincindedirler. Ă–n oluĹ&#x;umcularÄąn Ăśnceden oluĹ&#x;muĹ&#x; organizmalarÄąnÄąn boyutuna bir alt limit saÄ&#x;layacak herhangi bir hĂźcre te-

orileri olmadÄąÄ&#x;Äą gibi (hĂźcre teorisi 1800’lerin ortalarÄąnda ortaya çĹkmÄąĹ&#x;tÄąr), insanoÄ&#x;lunun DĂźnya’da bulunma sĂźresini potansiyel olarak sonsuz gĂśrmĂźĹ&#x;lerdir. Aksine, Bonnet (1764), “DoÄ&#x;a dilediÄ&#x;i kadar kßçßk çalÄąĹ&#x;Äąrâ€? demiĹ&#x;tir ve insan tĂźrleri YaratÄąlÄąĹ&#x; ve Yeniden DoÄ&#x;uĹ&#x; arasÄąndaki sÄąnÄąrlÄą zamanda var olmuĹ&#x;tur. Bu gĂśrĂźĹ&#x;, dĂśnemin en iyi bilimiyle uyum içinde, FransÄąz matematikçi-filozof Rene Descartes’Ĺn, TanrÄą tarafÄąndan doÄ&#x;al baĹ&#x;latÄąlan ama mĂźdahale edilmeyen, mekanik sonsuz bĂślĂźnebilme prensibine uygundur. Bu aynÄą zamanda ilahÄąn 18. yy. aydÄąnlanma dĂźĹ&#x;Ăźncesiyle de uyum gĂśsterir. Ä°lim adamÄą-papaz Nico-

%°/¶0

las Malebranche, ön oluşumculukta kural koyucu Tanrı ile Kartezyen biliminin birleşimini görmüştür (Churchill 1991; Pinto-Correia 1997). Epigenezin embriyolojik durumu, St. Petersburg’da çalışan Alman embriyolog Kaspar Friedrich Wolff ile aynı anda canlanmıştır. Piliç embriyolarını dikkatlice gözlemleyerek Wolff; embriyonik bölümlerin, ergin organizmada benzeri olmayan dokulardan geliştiğini göstermiştir. Kalp ve kan damarlarının (ki bunlar, ön oluşumculara göre, embriyonik büyümeyi korumak için en başından beri var olmalıdır) her embriyoda tekrardan oluştuğunu görmek mümkün olmuştur. Buna benzer olarak; bağırsak tübünün, aslında düz bir dokunun katlanmasıyla oluştuğu gözlemlenmiştir. Bu sonradan gelen gözlem, 1767’de “Bağırsağın oluşumda bu şekilde, gerektiği gibi bir tartım yapılırsa, neredeyse hiç şüphe kalmaksızın epigenezin doğruluğuna inanırım” görüşünü beyan eden Wolff tarafından açıkça detaylandırılmıştır. Fakat organizmaların nasıl her nesilde yeniden oluştuğunu açıklamak için Wolff; tıpkı yer çekimi ve magnetizma gibi doğa yasalarına uygun hareket eden, embriyonik gelişmeyi düzenleyen bilinmeyen bir gücün varlığını varsaymak zorunda kalmıştır. Ön oluşumculuk ve Epigenez arasındaki uzlaşma adımları, Alman filozof Immanuel Kant (1724-1804) ve meslektaşı biyolog Johann Friedrich Blumenbach (1752-1840) tarafından atılmıştır. Bir ırksal çöküş bilimsel teori yapılandırma denemesiyle, Blumenbach Bildungstrieb (“gelişimsel güç”) olarak bahsettiği, mekanik, hedefe yönelik bir güç olduğunu farz etmiştir. “Böyle bir güç, teorik değildir ama var olduğu deneyle ispat edilebilir” demiştir. Bir hidra kesildiğinde, var olan parçalarını yeniden ayarlayarak budanmış kısmını düzeltebilmektedir (bkz. 15. Bölüm). Herhangi bir amaçlı düzenleyici güç hareket halindeyken gözlemlenebilmektedir ve bu Bildungstrieb, gamet hücrelerce kalıtılan, organizmanın kendisine ait bir özelliktir. Böylelikle gelişim, embriyonun özünde doğuştan var olan, önceden belirlenmiş bir güç aracılığıyla devam ettirilebilmektedir (Cassirer 1950; Lenoir 1980). Üstelik salyangoz sarmalının sol-elli varyantlarında gösterildiği gibi (sol sarmallı salyangozların sağ sarmallı yavrular da üretebilmesi), bu gücün değişime duyarlı olduğuna inanılmıştır. Epigenetik gelişimin önceden oluşturulmuş talimatlarla yönetildiği bu hipotezde, modern biyologların benimsediği, bir organizmanın oluşumu için gereken talimatların Ön oluşumculuk, nesiller arasındaki değişim yoksunluğunu vurgulayan tutucu bir teoridir. Temel başarısızlığı, zamanın sinirli genetik kanıtlarının ortaya çıkardığı çeşitlilikleri açıklayamamasıdır. Sözgelimi, beyaz ve siyah ebeveynlerin çiftleşmesinin, ara bir renkte yavruyu meydana getireceği bilinmektedir ki bu, eğer kalıtım ve gelişim sadece sperm veya yumurta aracılığıyla oluyorsa, imkânsızdır. Daha kontrollü deneylerde, Alman botanist Joseph Kolreuter (1766), her iki türün de özelliklerini taşıyan melez bir tütün türü üretmiştir. Dahası, melezi erkek veya dişi ebeveynle çiftleştirerek Kolreuter, birkaç jenerasyon sonra melez ebeveynlerden birinin tipine “geri döndürebilmiştir”. Böylece kalıtım, parental bileşenlerin bir karışımından ortaya cıkmış gibi gözükmektedir.

döllenmiş yumurtada zaten var olduğu görüşünden çok da uzakta değiliz.

%ÐOÖPOHUL LVLPOHQGLUPHN %LULQFLO JDPHW NDWPDQODUÜ YH HUNHQ ROXíDQ RUJDQODUÜ Ön oluşumculuğun sonu; yeni boyama tekniklerinin, geliştirilmiş mikroskopların ve Alman üniversitelerindeki reformların birleşiminin, tanımlayıcı embriyoloji alanında bir devrim yarattığı 1820’lere kadar gelmemiştir. Yeni teknikler, mikroskop uzmanlarının anatomik yapıların epigenezini belgelemelerini olanaklı kılmış; ve kurumsal reformlar da bu raporlar için gerekli izleyici kitlesini ve öğrencilerin, öğretmenlerinin çalışmalarına devam etmelerini sağlamıştır. Bu mikroskoba yatkın yeni araştırmacı grubunun en yeteneklileri arasında, aynı yılda doğmuş, hepsi Baltık bölgesinden gelen ve kuzey Almanya’da eğitim görmüş üç arkadaş bulunmaktadır. Christian Pander, Karl Ernst von Baer ve Heinrich Rathke’nin çalışmaları, embriyolojiyi özelleşmiş bir bilim dalına dönüştürmüştür. Pander, (bir paleontolog olmadan önce) iki yıldan az süre boyunca piliç embriyosu üzerinde çalışmıştır fakat o, 15 ayda germ tabakalarını†-embriyonun, farklılaşmış hücre tiplerine ve belirli organ sistemlerine hayat veren üç ayrı parçasını-keşfetmiştir. (ìHNLO ). • Dış deri, embriyonun dış tabakasıdır. Derinin yüzey tabakasını (epidermis) üretir ve beyin ve sinir sistemini oluşturur. • Endoderm, embriyonun en iç tabakası olmuştur ve sindirim kanalının ve ilgili organlarının (akciğer dâhil olmak üzere) epitelini üretir. • Mezoderm, ektoderm ve endoderm arasında bir sandviç haline gelmiştir. Kan, kalp, böbrek, gonat, kemik, kas ve bağ dokuyu oluştururlar. Bu üç tabaka, tüm triploblastik (“üç tabakalı”) hayvanların embriyolarında bulunmaktadır. Poriferler (süngerler) ve ktenofor (ctenophores; taraklıgiller) gibi bazı filumlar, gerçek bir mezodermden yoksun olup diploblastik hayvanlar olarak düşünülmektedir. Pander ve Rathke aynı zamanda epigenezin lehine gözlemler de yapmışlardır. Rathke omurgalı kafatasının, boşaltım sisteminin ve solunum sisteminin karışık gelişimini takip ederek bunların kompleksliğinin arttığını göstermiştir. Ayrıca kompleksliklerinin, omurgalıların farklı sınıflarında, farklı yönlerde olduğunu da göstermiştir. Örneğin Rathke, faringiyal yayları belirleyen ilk kişi olmuş Fakat göreceğimiz gibi, oradaki tüm talimatlar değildir. Bu kitabın ilerleyen bölümlerinde, sıcaklığın, beslenme biçiminin, simbiyontların, engellenme ve diğer çevresel faktörlerin normalde gen ekspresyonunu düzenlediğini ve belirli fenotiplerin oluşmasına yol açabileceğini göreceğiz. † Çimlenme ile aynı kökten olan, Latince germen, “tomurcuk” veya “filiz” anlamına gelir. Üç gamet katmanının adı da Yunancadan gelmektedir: ektos (“disari”), buna ek olarak derma (“deri”); mezo (“ortada”)dan mezoderm; ve endon (“içinde”)dan endoderm.

*(/ùÏù0 $1$720ù6ù

ĂŹ(.Ăą/ 'Ă?OOHQPLĂ­ \XPXUWD IRUPXQXQ Ă–Ă HPEUL\RQLN JHUP WDED NDVĂœQD EĂ?OĂ–QPHVL +HU ELU JHUP WDEDNDVĂœ Ă RN VD\ĂœGD IDUNOĂœODĂ­PĂœĂ­ KĂ–F UH WLSLQL VDGHFH ELUNDĂ WDQH WHPVLOL RODUDN EXUDGD JĂ?VWHULOPLĂ­WLU YH EDĂ°ĂœPVĂœ] RUJDQ VLVWHPOHULQL GRĂ°XUXU ÂśUHPH KĂ–FUHOHUL VSHUP YH \X PXUWDGDQ NĂ?NHQOHQPLĂ­ JHOLĂ­LPLQ HUNHQ GĂ?QHPLQGH ELU NHQDUD \HU OHĂ­LUOHU YH KHUKDQJL ELU Ă?]HO HĂ­H\ NDWPDQĂœQGDQ PH\GDQD JHOPH]OHU

tur (ĂŹHNLO ). Rathke, bu benzer embriyonik yapÄąlarÄąn balÄąklarda solungaç desteklerine, memelilerde (diÄ&#x;er her Ĺ&#x;eyin arasÄąnda) aÄ&#x;Äąz ve kulaklara dĂśnĂźĹ&#x;tĂźÄ&#x;ĂźnĂź gĂśstermiĹ&#x;tir. Pander ise, germ tabakalarÄąnÄąn kendilerine ait organlarÄą baÄ&#x;ÄąmsÄązca ĂźretmediÄ&#x;ini açĹklamÄąĹ&#x;tÄąr (Pander 1817). Aksine her germ tabakasÄą “henĂźz gerçekte ne olduÄ&#x;unu belirleyebilecek kadar baÄ&#x;ÄąmsÄąz deÄ&#x;ildir; hala gezgin kardeĹ&#x;lerin yardÄąmÄąna ihtiyacÄą vardÄąr ve dolayÄąsÄąyla, farklÄą uçlar için belirlenmiĹ&#x; olmalarÄąna raÄ&#x;men, bu ßçlĂźnĂźn kendi aralarÄąndaki toplam etkisi uygun bir seviyeye ulaĹ&#x;ana kadardÄąr.â€? Pander, bizim bugĂźn indĂźksiyon dediÄ&#x;imiz doku

ĂŹ(.Ăą/ 2PXUJDOĂœ NDIDVĂœQGD \XWDN NDYL VLQLQ HYULPL $ .HUWHQNHOH $PE\VWRPD PH[LFDQXP HPEUL\RVXQGD \XWDN NDYLVL VROXQJDĂ NDYLVL GH GHQLU <Ă–]H\ HNWRGHU PL RUWDGDQ NDOGĂœUĂœOĂœUNHQ NDYLV JĂ?UĂ–QWĂ–VĂ–QĂ– DOPĂœĂ­WĂœU UHQNOL JĂ?VWHULOHQ EĂ?OJH % <HWLĂ­NLQ ELU EDOĂœNWD \XWDN NDYLVL KĂ–FUHOHUL Ă–VW Ă HQH NHPLNVL DĂ°]Ăœ YH VROXQJDĂ NDYLVL ROXĂ­XU & ĂąNL \DĂ­DPOĂœODUGD NXĂ­ODU YH VĂ–UĂ–QJHQOHUGH EXUD GD NHUWHQNHOH JĂ?VWHULOPLĂ­WLU EX D\QĂœ KĂ–FUH JUXEX Ă–VW Ă HQHQLQ NXDGUDWH NHPLN GĂ?UGĂ–O NHPLN YH DOW Ă HQHQLQ DUWLNXODU HNOHP NH PLĂ°LQL ROXĂ­WXUXU ' 0HPHOLOHUGH GĂ?UGĂ–O NHPLN LĂ VHOOHĂ­LU YH NXODN RUWDVĂœQGD Ă?UV NHPLĂ°L ROXĂ­WXUXU $UWLNXODU NHPLĂ°L RUWD NXODN Ă HNLĂ NHPLĂ°LQH PDOOHXVnXQD GĂ?QĂ–Ă­HQ GĂ?UGĂ–O NH PLN LOH EDĂ°ODQWĂœVĂœQĂœ VĂ–UGĂ–UĂ–U

%°/œ0

7$%/2 0H]HQĂ­LPDO YH HSLWHO\DO KĂ–FUHOHU WDUDIĂœQGDQ GĂ–]HQOHQHQ DQD PRUIRMHQLN ROXĂ­XPXQ Ă?]HWL 6Ă–UHĂ

$NVL\RQ

0RUIRORML

°UQHN

MEZENŞİM HĂœCRELERÄ°

YoÄ&#x;unlaĹ&#x;ma

MezenĹ&#x;im epiteline dĂśnĂźĹ&#x;Ăźr

KÄąkÄąrdak mezenĹ&#x;im

HĂźcre BĂślĂźnmesi

Mitoz daha fazla hĂźcre Ăźretir (hiperplazya)

Ekstremite mezenĹ&#x;imi

HĂźcre ĂślĂźmĂź

HĂźcreler ĂślĂźr

Ä°nterdijital mezenĹ&#x;im

GÜç

HĂźcreler belirli zamanlarda ve yerlerde hareket eder

Kalp mezenĹ&#x;im

Matriks salgÄąlanmasÄą ve ayrÄąĹ&#x;ma

HĂźcre dÄąĹ&#x;Äą katmanÄąn sentezi ya da kaldÄąrÄąlmasÄą

KÄąkÄąrdak mezenĹ&#x;im

BĂźyĂźme

HĂźcreler geniĹ&#x;ler (hipertropi)

YaÄ&#x; hĂźcreleri

YayÄąlma

Epitel mezenĹ&#x;ime dĂśnĂźĹ&#x;Ăźr (TĂźm parça)

MĂźllerian kanal dejenerasyonu

Tabakalara ayrÄąlma

Epitel mezenĹ&#x;ime dĂśnĂźĹ&#x;Ăźr (YapÄąnÄąn parçasÄą)

Biliç hipoblastĹ

EPÄ°TEL HĂœCRELER

Ĺžekil deÄ&#x;iĹ&#x;ikliÄ&#x;i ya da Morfolojileri deÄ&#x;iĹ&#x;tiÄ&#x;inden bĂźyĂźme hĂźcreler baÄ&#x;lÄą kalÄąr

NĂśrolasyon

Hßcre gÜçß (eklemearaya girme)

Epitel sÄąralarÄą daha az sÄąralÄą olmak için birleĹ&#x;ir

OmurgalÄą gastrulasyonu

HĂźcre bĂślĂźnmesi

SÄąrada veya sĂźtunda mitoz

OmurgalÄą gastrulasyonu

Matriks salgÄąlamasÄą ve ayrÄąĹ&#x;ma

EktraselĂźlar matriksin sentezi ya da kaldÄąrÄąlmasÄą

OmurgalÄąda organ oluĹ&#x;umu

GÜç

Serbest kenarlarÄąn oluĹ&#x;masÄą

Piliç ektodermi

• HĂźcrenin membran yapÄądaki kompozisyon deÄ&#x;iĹ&#x;ikliÄ&#x;i ya da salÄąnan ĂźrĂźnler: HĂźcre yapÄąlarÄą ve salÄąnan hĂźcre ĂźrĂźnleri, komĹ&#x;u hĂźcrelerin davranÄąĹ&#x;larÄąnÄą etkiler. Ă–rneÄ&#x;in, bir hĂźcre grubu tarafÄąndan salÄąnan ekstrasellĂźler

matriksler, komĹ&#x;u hĂźcrelerin gÜçßne izin verirler. DiÄ&#x;er hĂźcre tipleri tarafÄąndan Ăźretilen ekstrasellĂźler aynÄą hĂźcre tĂźrĂźnĂźn gÜçßne engel olurlar. Bu yolla hĂźcrenin taĹ&#x;ÄąnmasÄą için yĂśrĂźngeler ve kÄąlavuz hatlar yapÄąlmÄąĹ&#x; olur.

*HOLíLP *HQHWLðL ¡HYLUL <DVHPLQ 7XQDOÜ $\XQ

<ñ50ñ1&ñ <¶=<,/,1 %$ì,1'$ <$3,/$1 +¶&5(6(/ ¡$/,ì0$/$5/$ bir organizmanın vücudundaki her bir hücrenin kromozomlarının döllenmede oluşan kromozomların mitotik torunları olduğu tespit edilmiştir (Wilson, 1896; Boueri, 1904). Diğer bir deyişle, her bir somatik hücre nukleusu, diğer tüm somatik nukleuslar gibi, aynı kromozomlara -ve bu nedenle de aynı gen takımına- sahiptir. Bu temel görüş genomik denklik olarak adlandırılır. Bu kavram düşünüldüğünde, 20. yüzyılın başlarında biyologların karşılaştığı en büyük sorulardan biri nuklear genler her hücre tipinde aynı olduğu için bu genlerin gelişiminin nasıl yönetilebileceğidir (Harrison, 1937; Just, 1939). Eğer vücuttaki her hücre hemoglobin ve insülin proteinlerinin genlerini içeriyorsa, niçin hemoglobin proteini sadece kırmızı kan hücrelerinde, insülin proteini de sadece pankreas hücrelerinde üretiliyor ve neden bu proteinlerin hiçbiri böbrekte ya da sinir sisteminde üretilmiyor? Genomik denklik için embriyolojik kanıtlar temel alındığında (gen düzenlenmesinde bakteriyel modellerde olduğu gibi), bu soruya verilen cevabın farklılaşmış gen anlatımında yattığı konusunda ortak görüş 1960’larda ortaya çıkmıştır. Farklılaşmış gen anlatımının üç temeli vardır: • Her hücre nukleusu döllenmiş yumurtada yerleşen tam genomu içerir. Moleküler deyişle tüm farklılaşmış hücrelerin DNA’ları identikdir. • Farklılaşmış hücrelerde kullanılmayan genler, ne imha edilir ne de mutasyona uğrar, ancak gen anlatımı olması için potansiyelini korur. • Genomun sadece küçük bir yüzdesinin her bir hücrede anlatımı yapılır ve her bir hücrede sentezlenen RNA’nın bir kısmı bu hücre tipi için spesifiktir. Gen anlatımı birkaç düzeyde düzenlenebilir, öyle ki farklı hücre tipleri farklı protein takımlarını sentezler: • Farklılaşmış gen transkripsiyonu nuklear genlerin hangilerinin nuklear RNA’ya transkripsiyona uğrayacağını düzenler. • Seçici nuklear RNA’nın işlenmesi transkripsiyon yapılan RNA’ların hangilerinin (ya da böyle bir nuklear RNA’nın hangi parçalarının) mesajcı RNA’ları oluşturmak için sitoplazma içine girebileceğini düzenler. • Seçici mesajcı RNA translasyonu sitoplazmadaki mRNA’ların hangilerinin proteinlere çevrileceğini düzenler. • Farklılaşmış protein modifikasyonları hücrede hangi proteinlerin fonksiyonel olacağına ya da hangisinin değişmeden kalmasına izin verileceğini düzenler. Bazı genler (hemoglobinin globin proteinleri için kodlanması gibi) bu düzeylerin hepsinde düzenlenir.

Genlerin işleyişi nasıl olursa olsun, gelişimsel süreçler sınıfına ait oldukları ve bu nedenle de embriyolojinin alanına girdikleri tartışılmaz bir gerçektir. C. H. WADDINGTON (1956)

Hücrenin yani doğduğumuz malikanenin, içine girdik ve sonradan edinilmiş servetimizin envanterini tutmaya başladık. ALBERT CLAUDE (1974)

%°/œ0

*HQRPLN 'HQNOLN ùà LQ .DQĂœWODU 20. yĂźzyÄąlÄąn ortalarÄąna kadar, genomik denklik kanÄątlanmaya gerek gĂśrĂźlmeden varsayÄąldÄą, çßnkĂź her hĂźcre dĂśllenmiĹ&#x; yumurtanÄąn mitotik soyundan gelmektedir. GeliĹ&#x;imsel genetikçilerin ilk gĂśrevlerinden biri organizmanÄąn her bir hĂźcresinin, diÄ&#x;er hĂźcreler gibi gerçekte aynÄą genoma –yani aynÄą gen takÄąmÄąna- sahip olup olmadÄąÄ&#x;ÄąnÄą tanÄąmlamaktÄą. VĂźcuttaki her hĂźcrenin aynÄą genoma sahip olduÄ&#x;u orjinal olarak Drosophila’nÄąn kromozomlarÄąnÄąn analizi ile kanÄątlanmÄąĹ&#x;tÄąr. AyrÄąlma olmadan birçok halkasal DNA replikasyonu geçiren kromozomlarÄąn bu yapÄąsÄą, bazÄą larval dokularÄąn DNA’sÄąnda gĂśrĂźlebilir. Bu politen kromozomlarda (Yun. “birçok zincirâ€?) hĂźcreler arasÄąnda hiçbir yapÄąsal farklÄąlaĹ&#x;ma gĂśrĂźlmez; fakat farklÄą bĂślgelerin, farklÄą hĂźcre tiplerinde ve farklÄą zamanlarda “çĹkartÄąlmÄąĹ&#x;â€? olduÄ&#x;u gĂśrĂźlmĂźĹ&#x;tĂźr ve bu bĂślgelerin aktif olarak RNA yapan yerler olduÄ&#x;u ileri sĂźrĂźlmĂźĹ&#x;tĂźr (Beerman 1952). %DNĂœQĂœ] Ăą17(51(7 6Ăą7(6Ăą *HQRP \D GD VLWRSOD]PD JHOLĂ­LPL \Ă?QHWLU PL" %DNĂœQĂœ] Ăą17(51(7 6Ăą7(6Ăą *HOLĂ­LPVHO JHQHWLĂ°LQ NĂ?NHQL

Ăą/*Ăą1ÂĄ %Ăą/*Ăą/(5

Memeli kromozomlarÄąnda yapÄąlan Giemsa boyasÄą bu gĂśzlemlere izin verdiÄ&#x;inde, birçok hĂźcrede de hiçbir kromozomal bĂślgenin kaybolmadÄąÄ&#x;Äą saptanmÄąĹ&#x;tÄąr. Bu gĂśzlemlere gelince, nĂźkleik asit hibridizasyon çalÄąĹ&#x;malarÄą ile ĂśrneÄ&#x;in pankreatik dokudaki, globin proteinlerini yapmayan globin genlerinin bulunmasÄąyla doÄ&#x;rulanmÄąĹ&#x;tÄąr. FarklÄąlaĹ&#x;mÄąĹ&#x; bir hĂźcrenin nukleusunun geri dĂśnĂźĹ&#x;ĂźmsĂźz fonksiyonel sÄąnÄąrlama geçirip geçirmediÄ&#x;ini anlamak için o nukleusun vĂźcuttaki her tip farklÄąlaĹ&#x;mÄąĹ&#x; hĂźcreyi oluĹ&#x;turmasÄąnÄą saÄ&#x;lamak gerekir. EÄ&#x;er her bir hĂźcrenin nukleusu, zigot nukleusu ile eĹ&#x;lenik ise, her bir hĂźcrenin nukleusu aktive edilmiĹ&#x;, nukleussuz bÄąrakÄąlmÄąĹ&#x; yumurtanÄąn içine nakledildiÄ&#x;inde organizmanÄąn tĂźm geliĹ&#x;imini yĂśnetebilmelidir. Daha 1895 yÄąlÄąnda, embriyolog Yues Delage “EÄ&#x;er bozulma olmaksÄązÄąn yumurta nukleusu sÄąradan bir embriyonik hĂźcrenin nukleusu ile yer deÄ&#x;iĹ&#x;tirilebilirse, biz muhtemelen hiçbir deÄ&#x;iĹ&#x;im olmadan bu yumurtanÄąn geliĹ&#x;imini gĂśrebilirizâ€? demiĹ&#x;tir (Delage, 1895, p.738). 1952’de Briggs ve King blastula hĂźcre nukleuslarÄąnÄąn aktive edilmiĹ&#x; ve nukleussuz bÄąrakÄąlmÄąĹ&#x; kurbaÄ&#x;a yumurtalarÄąnÄąn sitoplazmalarÄąna nakledildiÄ&#x;inde tĂźm iribaĹ&#x;ÄąlarÄąn geliĹ&#x;imini yĂśnetebileceÄ&#x;ini gĂśsterdiler. Bu yĂśntem somatik nuklear transfer ya da daha yaygÄąn adÄąyla klonlama olarak adlandÄąrÄąlÄąr. Ancak ergin kurbaÄ&#x;alardan alÄąnan nukleuslar, ergin kurbaÄ&#x;alarÄą oluĹ&#x;turma kapasitesine sa-

&

63(.Âś/$6<21/$5

*HOLĂ­LP *HQHWLĂ°LQLQ 7HPHO $UDĂ ODUĂœ '1$ DQDOL]L

51$ $QDOL]L

%L\RLQIRUPDWLN

PEUL\RORJ 7KHRGRU %RYHUL JHOLĂ­LPLQ PHNDQL]PDVĂœQĂœ NHĂ­ IHWPHGH DQDOL] \DSDUDN L]ROH HGLOPHVL JHUHNHQ YH EĂ–\Ă–N PLNWDUODU GD WRSODQPDVĂœ JHUHNHQ Ă­H\LQ oKĂ–FUH QXNOHXVX KDWWD ELUH\VHO NURPR]RP ELOH GHĂ°LO ED]Ăœ KĂ–FUHOHUGHQ NURPR ]RPODUĂœQ ED]Ăœ SDUĂ DODUĂœ ROGXĂ°XQXp LOHUL VĂ–UGĂ– %X DQDOL] HQ VRQXQGD JHQ NORQODPD '1$ GL]LOHPH 6RXWKHUQ %ORWODPD JHQ QDNDYW YH HQKDQVĂœU \DNDODPD WHNQLNOHUL DUDFĂœOĂœĂ°Ăœ\OD \DSĂœO PDVĂœ PĂ–PNĂ–Q ROGX %XQD LODYH RODUDN KDQJL HQKDQVĂœU YH SURPRWRUXQ PHWLO OHQGLĂ°L YH KDQJLVLQLQ PHWLOOHQPHGLĂ°LQL JĂ?VWHUHQ WHNQLNOHU GDKD Ă RN Ă?QHP ND]DQPD\D EDĂ­ODGĂœ Ă Ă–QNĂ– IDUNOĂœODĂ­PĂœĂ­ JHQ WUDQVNULSVL\RQXQXQ DUDĂ­WĂœUĂœOPDVĂœ EX HOHPHQWOHU Ă–]HULQH RGDNODQPĂœĂ­WĂœU

)DUNOĂœODĂ­PĂœĂ­ JHQ WUDQVNULSVL\RQX JHOL Ă­LP DĂ ĂœVĂœQGDQ NULWLN Ă?QHPH VDKLSWLU *HQ DQODWĂœPĂœQĂœQ \HULQL YH ]DPDQĂœ QĂœ VDSWDPDN Ă–]HUH Ă?]HO ELU Ă HĂ­LW P51$nQĂœQ WDP RODUDN \HUOHĂ­LP \HULQLQ EHOLUOHQPHVL LĂ LQ JHUHNOL SURVHGĂ–UH VDKLS ROXQPDOĂœGĂœU %X WHNQLNOHU DUD VĂœQGD 1RUWKHUQ EORWODPD 57 3&5 LQ VLWX KLEULGL]DV\RQ YH DUUD\ WHNQRORMLVL YDUGĂœU %X P51$nODUĂœQ IRQNVL\RQXQX NHVLQ RODUDN VDSWDPDN LĂ LQ DQWL VHQ VH 51$ LQWHUIHUHQFH PHVDMODUĂœ \RN HGHQ &5( /2; DQDOL]L EHOOL KĂ–FUH WLSOHULQGH PHVDMODUĂœQ \DSĂœOPDVĂœQD \D GD \RN HGLOPHVLQH L]LQ YHUHQ YH &K,3 RQ &KLS \HUOHĂ­HQ DNWLI NURPDWLQH RODQDN VDĂ°OD\DQ LĂ HUHQ \HQL WHNQLNOHU IRUPĂ–OH HGLOPLĂ­WLU

0RGHUQ JHOLĂ­LP JHQHWLĂ°L VĂœN VĂœN '1$ GL]LOHULQLQ NDUĂ­ĂœODĂ­WĂœUĂœOPDVĂœQĂœ Ă?]HOOLNOH GĂ–]HQOH\LFL ELULPOHULQ HQKDQVĂœUODU YH ÂŽ 875 JLEL GĂ–]HQOH\LFL ELULPOHU YH JHQOHULQ QDVĂœO GĂ–]HQOHQGLĂ°LQL WDQĂœP ODPDN LĂ LQ JHQRPXQ Ă?]HO EĂ?OJHOHULQH EDNĂœOPDVĂœQĂœ NDSVDU 0LNURDUUD\ YH PDNURDUUD\ODUOD o<Ă–NVHN LĂ­OHP KDFPLQ GHp 51$ DQDOL]L DUDĂ­WĂœUĂœFĂœODUD ELQOHUFH P51$n\Ăœ NDUĂ­ĂœODĂ­WĂœUPD RODQDĂ°Ăœ YHULU YH ELOJLVD\DU \DUGĂœPĂœ\OD VHQWHWLN WHNQLNOHU SURWHLQOHU YH P51$nODU DUDVĂœQGDNL HWNLOHĂ­LPOHUL VDSWDPD\D \DUGĂœPFĂœ RODELOLU %LUĂ RN Ă–FUHWVL] LQWHUQHW VLWHVL DUDĂ­WĂœUPDFĂœODUĂœQ EX WĂ–U NDUĂ­ĂœODĂ­WĂœUPDODU \DSPDVĂœQD L]LQ YHUHQ DUDĂ ODUĂœQ NXOODQĂœ PĂœ LĂ LQ RODQDN VXQDU 'LĂ°HU VLWHOHU RU JDQL]PD \D GD RUJDQ VSHVLILNWLU YH Ă?]HO ELU RUJDQ \D GD RUJDQL]PD LOH Ă DOĂœĂ­DQ DUDĂ­WĂœUĂœFĂœODU WDUDIĂœQGDQ NXOODQĂœOĂœU

%X WHNQLNOHULQ WDUWĂœĂ­PDVĂœ LĂ LQ LQWHUQHW VLWHVL nH EDNĂœQĂœ]

%X VLWHOHU YH EDĂ°ODQWĂœODUĂœ LOH LOJLOL GDKD ID]OD ELOJL LĂ LQ LQWHUQHW VLWHVL nH EDNĂœQĂœ]

(

%X WHNQLNOHULQ WDUWĂœĂ­PDVĂœ LĂ LQ LQWHUQHW VLWHVL nH EDNĂœQĂœ]

*(/ùÏù0 *(1(7ùïù

ĂŹ(.Ăą/ (UJLQ VRPDWLN KĂ–FUHOHULQ QXNOHXVODUĂœ NXOODQĂœODUDN NORQODQ PĂœĂ­ PHPHOLOHU \DUDWĂœOPĂœĂ­WĂœU $ .R\XQ NORQODPD LĂ LQ NXOODQĂœODQ \Ă?Q WHP % 'ROO\ VROGDNL HUJLQ NR\XQ QXNOHXVVX] EĂœUDNĂœOPĂœĂ­ ELU RRVLW LOH PHPH EH]L KĂ–FUHVLQLQ QXNOHXVXQXQ ELUOHĂ­PHVLQGHQ VRQUD YHNLO ELU DQQHQLQ Ă–UH\HQ EDĂ­ND ELU DQQHGH UDKPLQH \HUOHĂ­WLULOPHVL YH EX DQQHQLQ 'ROO\nL GRĂ°XUPDVĂœ\OD Ă–UHWLOPLĂ­WLU 'ROO\ GDKD VRQUD QRUPDO Ă–UHPH\OH ELU NX]X GRĂ°XUPXĂ­WXU %RQQLH VDĂ°GD $ :LOPXW YH GLĂ° nGHQ VRQUD % )RWRĂ°UDI 5RGG\ )LHOG ƒ5RVOLQ (QVWLWĂ–VĂ–

hip deÄ&#x;ildi. Bununla birlikte, ergin nukleuslar (ĂśrneÄ&#x;in deri hĂźcrelerinden) iribaĹ&#x;Äąn tĂźm organlarÄąnÄąn geliĹ&#x;imini yĂśnetebilirler (Gurdan diÄ&#x;. 1975). TĂźm iribaĹ&#x;larÄąn beslenmeden Ăśnce Ăślmesine raÄ&#x;men, var olmalarÄą bile, tek bir farklÄąlaĹ&#x;mÄąĹ&#x; hĂźcre nukleusunun Ĺ&#x;aĹ&#x;ÄąrtÄącÄą potansiyelini ko-

ruduÄ&#x;unu gĂśsterir. Bir deri hĂźcresinin nukleusu, genç bir iribaĹ&#x;Äąn tĂźm hĂźcrelerini Ăźretebilir. 1997’de Ian Wilmut, ergin diĹ&#x;i bir koyunun somatik hĂźcresinin nukleusundan bir koyun klonladÄąÄ&#x;ÄąnÄą duyurdu. Ä°lk kez ergin bir omurgalÄądan, baĹ&#x;ka ergin bir omurgalÄą klonlanÄąyordu. Wilmut ve arkadaĹ&#x;larÄą ergin (6 yaĹ&#x;Äąnda) hamile bir koyunun meme bezinden hĂźcreleri aldÄąlar ve kĂźltĂźre koydular (Wilmut diÄ&#x;. 1997; ĂŹHNLO $). KĂźltĂźr medyumu hĂźcrelerdeki nukleuslarÄą, hĂźcre siklusunun dokunulmamÄąĹ&#x; diploid evresinde (G1) tutmak için formĂźle edilmiĹ&#x;ti. Bu hĂźcre siklusu evresinin, kritik olduÄ&#x;u ortaya çĹktÄą. AraĹ&#x;tÄąrÄącÄąlar sonra farklÄą koyun soylarÄąndan oositler elde ettiler ve nukleuslarÄąnÄą çĹkardÄąlar. Bu oositler ikinci mayozun metafazÄąndaydÄąlar (genellikle dĂśllendiÄ&#x;i evre olan). Verici hĂźcre ile nukleussuz bÄąrakÄąlmÄąĹ&#x; oositin birleĹ&#x;mesi, iki hĂźcrenin biraraya getirilmesi ve hĂźcreler boyunca elektrik sinyali gĂśnderilmesi, hĂźcrelerin membranlarÄąnÄąn destabilize edilmesi ve birleĹ&#x;mek için hĂźcrelere izin verilmesiyle gerçekleĹ&#x;tirilmiĹ&#x;tir. HĂźcreleri birleĹ&#x;tiren aynÄą elektrik akÄąmÄą yumurta geliĹ&#x;meye baĹ&#x;ladÄąÄ&#x;Äąnda aktive edildi. OluĹ&#x;an embriyolar sonunda hamile bir koyunun rahmine transfer edildi.

*(/ùÏù0 *(1(7ùïù

ĂŹ(.Ăą/ ` JORELQ YH KHPRJORELQ Ă–UHWLPLQL LĂ HUHQ DGĂœPODUĂœQ Ă?]HWL *HQ WUDQVNULSVL\RQX NHSWH NX\UXNWD ÂŽ YH ÂŽ WUDQVODV\R QD XĂ°UDPD\DQ EĂ?OJHOHUGH ROGXĂ°X JLEL HN]RQ YH LQWURQODUĂœ LĂ HUHQ QXNOHDU ELU 51$ \DUDWĂœU 1XNOHDU 51$ PHVDMFĂœ 51$n\D GĂ?QĂ–Ă­Ă–UNHQ

LQWURQODUĂœ Ă ĂœNDUĂœU 5LER]RPODUGD WUDQVODV\RQ ELU SURWHLQ NRGODQ PDVĂœ LĂ LQ P51$ NXOODQĂœU 'HĂ°LĂ­WLULOHQH NDGDU SURWHLQ LQDNWLIWLU YH DNWLI KHPRJORELQ DOWWD ROPDN LĂ LQ _ JORELQ YH KHPH LOH NRPSOHNV ROXĂ­WXUXU

*HQLQ DQDWRPLVL 3URPRWRUODU YH (QKDQVĂœUODU

TATA dizisi içerir. TATA kutusu olarak bilinen bu bĂślge genellikle ilk bazÄąn transkripsiyona uÄ&#x;radÄąÄ&#x;Äą yer olan bĂślgenin upstreamindeki yaklaĹ&#x;Äąk 30 baz çiftidir. Bu dizi promotor bĂślgelerden daha çok genomda rastgele olarak gĂśrĂźldĂźÄ&#x;Ăźnden beri, diÄ&#x;er bĂślgelerin onu yan taraftan kuĹ&#x;atmasÄą da Ăśnemlidir. Birçok TATA kutusu bĂślgesi bu

Genin protein kodlayan bĂślgelerine ek olarak, her iki ucunda (ya da içinde bile) yerleĹ&#x;ebilen dĂźzenleyici diziler vardÄąr. Bu diziler –promotorlar ve enhansÄąrlar- Ăśzel bir genin transkripsiyona uÄ&#x;rayacaÄ&#x;Äą zamanÄąn ve yerin kontrol edilmesinde gereklidir. Promotorlar transkripsiyonu baĹ&#x;latmak için DNA’ya RNA polimerazÄąn baÄ&#x;landÄąÄ&#x;Äą bĂślgelerdir. MesajcÄą RNA’larÄą sentezleyen genin promotorlarÄą (Ăśrn., proteinleri Ĺ&#x;ifreleyen genler ) tipik olarak RNA polimerazÄąn transkripsiyonu baĹ&#x;latan bĂślgeden hemen upstreaminde yerleĹ&#x;ir. Bu promotorlarÄąn birçoÄ&#x;u RNA polimerazÄąn baÄ&#x;lanabileceÄ&#x;i

Protein kodlamayan birkaç tip RNA vardÄąr. Bunlar ribozomal RNAlarÄą ve taĹ&#x;ÄąyÄącÄą RNAlarÄą (protein sentezinde kullanÄąlÄąr) ve kßçßk nuklear RNAlarÄą (RNA iĹ&#x;lenmesinde kullanÄąlÄąr) içerir. Buna ek olarak, gen anlatÄąmÄąnÄąn dĂźzenlenmesini içeren ve peptidlere translasyona uÄ&#x;ramayan dĂźzenleyici RNA’larda (ĂśrneÄ&#x;in, bu bĂślĂźmde ileride tartÄąĹ&#x;Äąlacak olan mikroRNAlar) vardÄąr.

%°/¶0

iki nükleotitte DNA zengin bölgeler olan CpG adaları tarafından yan taraftan kuşatılır (Down ve Hubbard, 2002). Ökaryotik RNA polimerazlar “çıplak” TATA dizisine bağlanmayacaktır; bunlar promotorda uygun olarak polimerazın yerleşmesi için ek proteinlerin varlığına ihtiyaç duyarlar (ìHNLO ). Bunların ikisi RNA polimerazın üzerinde bulunduğu bir “yuva” yaratmak için diğer proteinlerle bir kompleks (TFIID) oluşturan TATA-bağlayıcı protein (TBP) ve TBP’ye RNA polimerazı kuvvetlendiren ve bunun gibi DNA kodonlarını okuyabilecek pozisyon alan TFIIB’dir (Kostrewa ve diğ. 2009). Diğer proteinler (TFIIA ve TFIIH) kompleksi stabilize eder. Buna ek olarak, yardımcı transkripsiyonla ilgili faktörler (TAF’lar) promotorda RNA polimerazı stabilize eder ve transkripsiyona başlaması için olanak sağlar. Bu TAF’lar TATA kutusuna yakın ve genellikle onun upstreaminde DNA dizileri olan upstream promotor element (bazen proksimal promotor bölgeler olarak adlandırılır) tarafından bağlanır. Sonunda, TFIIH yuvadan salınabilmesi için RNA polimerazın karboksi ucunu fosforile edecektir, böylece mRNA transkripsiyonu olabilecektir. Enhansır özel bir promotordan transkripsiyonun hızını ve verimini kontrol eden DNA dizileridir. Diğer bir deyişle, enhansırlar bir promotorun nerede ve ne zaman kullanılabileceğini ve ne kadar gen ürünü yapılacağını söylerler. Enhansırlar özel transkripsiyon faktörlerine bağlanırlar. Transkripsiyon faktörleri (1) bölgede nükleozomları yıkan yeni enzimler (örneğin histon asetiltransferazlar) tarafından ya da (2) yukarıda tarif edildiği gibi transkripsiyon başlatıcı kompleksin stabilize edilmesiyle geni aktive eden proteinlerdir. Enhansırlar sadece cis-bağlı promotorları (örn. aynı kromozomdaki* promotorlar) aktive edebilir; bu nedenle bazen cis-düzenleyici element olarak adlandırılır. Bununla birlikte, DNA’nın katlanması yüzünden enhansırlar, promotordan çok uzaktaki (bazıları bir milyon baz kadar uzakta) genleri düzenleyebilir (Visel ve diğ. 2009). Dahası, enhansırın genin 5´ (upstream) tarafında olması gerekli değildir; 3´ ucunda ya da hatta intronlarda bile olabilirler (Maniatis ve diğ. 1987). İnsan β-globin geni 3´ UTR’sinde bir enhansıra sahiptir. Bu enhansır dizisi erişkin kırmızı kan hücresi öncüllerinde β-globin geninin anlatımı temporal- ve dokuya- özel olması için gereklidir (Trudel ve Constantini, 1987). Cis- ve trans-düzenleyici elementler E. coli genetiği ve organik kimya ile benzerlikle isimlendirilir. Burada, trans-elementler diğer kromozomdan (trans-, “diğer tarafta”) sağlanabilmiş olan düzenleyici elementlerken, cis-elementler DNA’nın aynı zincirinde kalan düzenleyici elementlerdir (cis-, “aynı tarafta olan”). Cis-düzenleyici elementler terimi şimdi DNA’nın aynı parçasında bir geni düzenleyen şu DNA dizilerini kasteder (örn., promotorlar ve enhansırlar). Trans-düzenleyici faktörler çözülebilir moleküllerdir. Bunların genleri genomda herhangi bir yerde yerleşir ve cis-düzenleyici elementlere bağlanır. Bunlar genellikle transkripsiyon faktörleri ya da mikroRNA’lardır.

ì(.ñ/ $NWLI ÐNDU\RWLN WUDQVNULSVL\RQ ÐQ EDíODWÜFÜ NRPSOHNV ROX íXPX 'L\DJUDPODU SURPRWRU Ö]HULQGH 51$ SROLPHUD]Ü L\LOHíWLUHQ YH VDðODPODíWÜUDQ NRPSOHNVLQ ROXíXPXQX JÐVWHULU 7) WUDQVNULSVL\RQ IDNWÐUÖQÖ VLPJHOHU ,, 51$ SROLPHUD] ,, LÁLQ JHUHNOL RODQ WDQÜPODQ PÜí LON IDNWÐUÖ JÐVWHULU SURWHLQ NRGOD\DQ JHQOHUL WUDQVNULSVL\RQD XðUDWDQ 51$ SROLPHUD] YH KDUIOHU VDIODíWÜUÜOPDN LÁLQ NXOODQÜODQ IRVIRVHOOÖOR] EDVDPDNODUGDQ Ð]HO DNWLI EÐOÖPOHUL LíDUHW HGHU

*(/ùÏù0 *(1(7ùïù (A)

(B)

ĂŹ(.Ăą/ 'RNX\D Ă?]JĂ– WUDQVNULSVL\RQX GĂ–]HQOH\HQ JHQHWLN HOHPHQWOHU Ă?]HO ELU KĂ–F UH WLSLQGH DQODWĂœODQ JHQOHULQ HQKDQVĂœU ROGXĂ°XQGDQ Ă­Ă–SKHOHQLOHQ EĂ?OJHOHULQH UHSRUWĂ?U JHQOHULQ ELUOHĂ­PHVL\OH WDQĂœPODQDELOLU $ .DVD Ă?]JĂ– SURWHLQ RODQ 0\I nL NRGOD\DQ JHQLQ HQKDQVĂœU EĂ?OJHVL ELU ` JDODNWR]LGD] UHSRUWĂ?U JHQL LOH ELUOHĂ­LU YH ELU IDUH HPEUL \RVXQD GDKLO ROXU ` JDODNWR]LGD] DNWLYLWHVL LĂ LQ ER\DQGĂœĂ°ĂœQGD NR\X ER\DQDQ EĂ?OJH JĂ–QOĂ–N IDUH HPEUL\RVX UHSRUWĂ?U JHQLQ DQODWĂœPĂœQĂœQ JĂ?] NDVODUĂœQGD \Ă–] NDVODUĂœQGD Ă?Q HNVWUHPLWH NDVODUĂœQGD YH VHJPHQWOL PL\RWRPODUGD VĂœUW NDVODUĂœQĂœ PH\GDQD JHWLUHQ \DSĂœOGĂœĂ°ĂœQĂœ JĂ?VWHULU % *)3 JHQL ;HQRSXV WURSLFDOLVnWH ELU OHQV FU\VWDOOLQ JHQLQH ELUOHĂ­LU 6RQXĂ LULEDĂ­ OHQVLQGH \HĂ­LO IORUHVDQV SURWHLQLQ DQODWĂœPĂœQĂœQ \DSĂœOPDVĂœGĂœU $ $ 3DWD SRXWLDQ YH % :ROGnXQ L]QL\OH % 2IILHOG YH GLĂ° nGHQ IRWRĂ°UDI 5 *UDLQJHUnĂœQ L]QL\OH

EnhansÄąr dizilerinin tanÄąmlanmasÄąnÄąn temel yĂśntemlerinden biri ilgilenilen geni yandan kuĹ&#x;atan DNA dizilerini klonlamadÄąr ve reportĂśr genlere onlarÄą kaynaĹ&#x;tÄąrmadÄąr. Bu reportĂśr genin ĂźrĂźnleri hem kolayca tanÄąmlanabilir hem de genellikle çalÄąĹ&#x;ÄąlmÄąĹ&#x; olan organizmada yapÄąlmaz. AraĹ&#x;tÄąrÄącÄąlar embriyolarÄąn içine muhtemel enhansÄąrlarÄąn ve reportĂśr genlerin yapÄąlarÄąnÄą yerleĹ&#x;tirebilir ve sonra reportĂśr genin anlatÄąmÄąnÄą izleyebilir. EÄ&#x;er dizi bir enhansÄąr içerirse, reportĂśr gen Ăśzel zaman ve yerlerde aktif olmalÄądÄąr. Ă–rneÄ&#x;in, β-galaktozidaz için E. coli geni (lacZ geni) reportĂśr gen olarak kullanÄąlabilir ve (1) her hangi bir hĂźcrede aktive edilebilen bir promotora ve (2) normal olarak kaslarda belirli bir fare geninin anlatÄąmÄąnÄą idare edebilen bir enhansÄąra kaynaĹ&#x;abilir. OluĹ&#x;an transgen yeni dĂśllenmiĹ&#x; fare yumurtasÄąna enjekte edildiÄ&#x;inde ve kendi DNA’sÄąna katÄąlmÄąĹ&#x; olduÄ&#x;unda, β-galaktozidazÄąn fare kas hĂźcrelerinde anlatÄąmÄą yapÄąlacaktÄąr. β-galaktozidazÄąn varlÄąÄ&#x;ÄąnÄą gĂśstermek için boyamayla, kasa Ăśzel genin anlatÄąm ĂśrneÄ&#x;i gĂśrĂźlebilir (ĂŹHNLO $). Benzer bir Ĺ&#x;ekilde, Xenopus’ta bir lens kristalin proteinini yandan kuĹ&#x;atan bir dizinin bir enhansÄąr olduÄ&#x;u gĂśrĂźlmĂźĹ&#x;tĂźr. Bu dizi yeĹ&#x;il floresan protein (GFP) için reportĂśr gene kaynaĹ&#x;tÄąÄ&#x;Äąnda (bkz. Ĺžekil 1.17), GFP’nin sadece lenste anlatÄąmÄą yapÄąlmÄąĹ&#x;tÄąr (ĂŹHNLO %; Offield ve diÄ&#x;. 2000). GFP reportĂśr genleri çok kullanÄąĹ&#x;lÄądÄąr, çßnkĂź canlÄą embriyolarda izlenebilir ve gen anlatÄąmÄąndaki deÄ&#x;iĹ&#x;iklikler tek bir hĂźcrede gĂśrĂźlebilir. (1+$16,5 02'Âś/(5Ăą7(6Ăą DNA’daki enhansÄąr dizisi en-

hansÄąrÄąn baÄ&#x;landÄąÄ&#x;Äą farklÄą transkripsiyon faktĂśr proteinleri olmasÄąna raÄ&#x;men, her hĂźcre tipinde aynÄądÄąr. EnhansÄąra bir kez baÄ&#x;landÄąÄ&#x;Äąnda, transkripsiyon faktĂśrleri transkripsiyonu baĹ&#x;latmak için RNA polimerazÄą arttÄąrma ya da baskÄąlama kapasitesine sahiptir. EnhansÄąrlar birçok transkripsi-

yon faktĂśrĂźne baÄ&#x;lanabilir ve Ăśzel bir hĂźcre tipinde aktif olan bir gene izin veren mevcut transkripsiyon faktĂśrlerinin Ăśzel bir kombinasyonudur. Yani, diÄ&#x;er faktĂśrlerle bir araya gelen aynÄą transkripsiyon faktĂśrĂź farklÄą hĂźcrelerde farklÄą promotorlarÄą aktive eder. Buna ek olarak, aynÄą gen birçok enhansÄąra sahip olabilir, bu enhansÄąrlarÄąn her biri farklÄą hĂźcre tiplerinde anlatÄąmÄą yapÄąlan, aynÄą geni çalÄąĹ&#x;Äąr kÄąlan transkripsiyon faktĂśrlerine baÄ&#x;lanan enhansÄąrlardÄąr. Ĺžekil 2.9 kornea ve pankreasta fare Pax6 geninin anlatÄąmÄą için bu fenomeni gĂśsterir. Fare Pax6 geni (gĂśzĂźn retinasÄą ve merceÄ&#x;inde, nĂśral tĂźpte, ve pankreasta anlatÄąmÄą yapÄąlan) birkaç enhansÄąra sahiptir (ĂŹHNLO $). Fare Pax6 geninin 5´ dĂźzenleyici bĂślgesi 5´ komĹ&#x;u dizisinden bĂślgelerin ve intronlarÄąn alÄąnmasÄąyla ve onlarÄą bir lacZ reportĂśr geniyle birleĹ&#x;tirilmesiyle keĹ&#x;fedilmiĹ&#x;tir. Bu transgenlerin her biri daha sonra yeni dĂśllenmiĹ&#x; fare pronukleusuna mikroenjekte edilir ve oluĹ&#x;an embriyo β-galaktozidaz ile boyanÄąr (ĂŹHNLO %; Kammandel ve diÄ&#x;. 1998; Williams ve diÄ&#x;. 1998). SonuçlarÄąn analizi, ikinci bir enhansÄąr yĂźzey ektoderminde (mercekler, kornea ve konjunktiva) Pax6 anlatÄąmÄąnÄą aktive ederken, promotordan upstream olarak en uzakta olan enhansÄąr pankreasta Pax6 anlatÄąmÄą için gerekli bĂślgeleride içerdiÄ&#x;ini ortaya koymuĹ&#x;tur. ĂœçßncĂź enhansÄąr lider dizi olarak kalÄąr; nĂśral tĂźpte Pax6 anlatÄąmÄąnÄą yĂśnlendiren dizileri içerir. Translasyon baĹ&#x;latÄącÄą bĂślgenin downstreaminde kÄąsa bir intronda yerleĹ&#x;en dĂśrdĂźncĂź enhansÄąr dizi, retinada Pax6’nÄąn anlatÄąmÄąnÄą tanÄąmlar. Pax6 geni enhansÄąr modĂźlerliÄ&#x;inin prensibini tanÄąmlar. Çok parçalÄą olan ayrÄą enhansÄąrlar diÄ&#x;erlerinin tĂźmĂźnde anlatÄąmÄą yapÄąlmazken, birkaç farklÄą dokuda anlatÄąmÄą yapÄąlan bir proteine izin verir. .20%Ăą1$725<$/ 257$./,. EnhansÄąrlar kendileri arasÄąnda modĂźler bir yapÄądayken, her bir enhansÄąrÄąn içinde karĹ&#x;ÄąlÄąklÄą olarak baÄ&#x;ÄąmlÄą modĂźller vardÄąr. EnhansÄąrlar

%°/œ0

ĂŹ(.Ăą/ (QKDQVĂœU EĂ?OJHVL PRGĂ–OHUOLĂ°L $ 2OGXNĂ D IDUNOĂœ ELUNDĂ GRNXQXQ JHOLĂ­LPLQGH NULWLN ELU SURWHLQ RODQ 3D[ LĂ LQ JHQ ELUNDĂ HQKDQVĂœU HOHPHQWH VDKLSWLU \HĂ­LO %X HQKDQVĂœUODU IDUNOĂœODĂ­PĂœĂ­ RODUDN SDQNUHDVWD JĂ?]Ă–Q OHQV YH NRUQHDVĂœQGD UHWLQDGD YH QĂ?UDO WĂ–SWH 3D[ DQODWĂœPĂœQĂœ \Ă?QHWLU VDUĂœ HN]RQODU % 3DQNUHDVD Ă?]HO HQKDQVĂœU HOHPHQWLQLQ '1$ GL]LVLQLQ ELU NĂœVPĂœ %X GL]L 3E[ YH 0HLV WUDQVNULSVL\RQ IDNWĂ?UOHUL LĂ LQ EDĂ°ODQPD EĂ?OJHOHULQH VDKLSWLU SDQNUHDVWD 3D[ JHQLQLQ DNWLYH ROPDVĂœ LĂ LQ KHU LNLVLQLQ GH EXOXQPDVĂœ JHUHNLU & %DNWHUL\HO ` JDODNWR]LGD] LĂ LQ JHQ SDQNUHDVWD YH OHQVWH NRUQHDGD DQODWĂœPĂœQĂœQ \DSĂœOPDVĂœ LĂ LQ 3D[ HQKDQVĂœUODUĂœQD ELUOHĂ­WLĂ°LQGH EX HQ]LP NROD\OĂœNOD ER\DQDQ EX GRNXODUGD JĂ?UĂ–OHELOLU & :LOOLDPV YH GLĂ° nGHQ 5 $ /DQJnĂœQ L]QL\OH

transkripsiyon faktĂśrlerini baÄ&#x;layan DNA bĂślgeleri içerirler ve bu, geni aktive eden transkripsiyon faktĂśrlerinin bir birleĹ&#x;imidir. Ă–rneÄ&#x;in Pax6 geninin pankreasa Ăśzel enhansÄąrÄą Pbx1 ve Meis transkripsiyon faktĂśrleri için baÄ&#x;lanma bĂślgelerine sahiptir (bkz. Ĺžekil 2.9A). EnhansÄąr pankreas hĂźcrelerinde Pax6’yÄą aktive edebilmek için her ikisine de ihtiyaç duyar (Zang ve diÄ&#x;. 2006). Bundan baĹ&#x;ka Pax6 geninin ĂźrĂźnĂź diÄ&#x;er transkripsiyon faktĂśrleri ile kombinatoryal bir ortaklÄąk içinde çalÄąĹ&#x;an bir transkripsiyon faktĂśrĂźne kodlanÄąr. Ĺžekil 2.10 Pax6’ya baÄ&#x;lanan iki gen dĂźzenleyici bĂślgeyi gĂśsterir. Ä°lki tavuk δ1 mercek crystallin genidir (ĂŹHNLO $; Cvekl ve Piatigorsky 1996; Muta ve diÄ&#x;. 2002). Bu gen, Ĺ&#x;effaf olan ve ÄąĹ&#x;ÄąÄ&#x;Äąn retinaya ulaĹ&#x;masÄąna izin veren bir mercek proteini olan crystallini kodlar. Crystallin genindeki bir promotor, TBP baÄ&#x;lamak için bir bĂślge ve Sp1 (tĂźm hĂźcrelerde bulunan genel bir transkripsiyonel aktivatĂśr) baÄ&#x;layan yukarÄą promotor element (upstream promotor element) içerir. Gen aynÄą zamanda crystallinin anlatÄąmÄąnÄą yeri ve zamanÄąnÄą kontrol eden ßçßncĂź intronunda bir enhansÄąra sahiptir. Bu enhansÄąr iki Pax6 baÄ&#x;layÄącÄą bĂślgeye sahiptir. Pax6 proteini sadece merceÄ&#x;i oluĹ&#x;turacak olan baĹ&#x; hĂźcrelerinde crystallin genini aktive edecek Sox2 ve L-Maf transkripsiyon faktĂśrleriyle çalÄąĹ&#x;Äąr. BĂślĂźm 10’da gĂśreceÄ&#x;imiz gibi, bu, baĹ&#x; ektodermi olan (Pax6’ya sahiptir), gĂśzĂź oluĹ&#x;turmak için uygun ektodermin bĂślgesindeki (L-Maf), ve gelecek retinal hĂźcrelerle (Sox2 anlatÄąmÄąnÄą teĹ&#x;vik eden; Kamachi ve diÄ&#x;. 1998) iliĹ&#x;ki içinde olan hĂźcreyi gerektirir. Bu arada, Pax6’nÄąn kullandÄąÄ&#x;Äą, baĹ&#x;ka bir takÄąm dĂźzenleyici bĂślgeler pankreasta insĂźlin, glukagon ve somatostatin genlerinin transkripsiyonunu dĂźzenleyen enhansÄąrlardÄąr (ĂŹHNLO %). Burada Pax6, gen anlatÄąmÄą için esastÄąr ve diÄ&#x;er transkripsiyon faktĂśrleriyle ĂśrneÄ&#x;in Pdx1 (endodermin pankreatik bĂślgesi için Ăśzel) ve Pbx1 gibi iĹ&#x;birliÄ&#x;i içinde çalÄąĹ&#x;Äąr (Andersen ve diÄ&#x;. 1999; Hussain ve Habener 1999).

Pax6’nÄąn yokluÄ&#x;unda (fare ve sĹçanlarda homozigot kßçßk gĂśz mutasyonundaki gibi), pankreasÄąn endokrin hĂźcreleri dĂźzgĂźn bir biçimde geliĹ&#x;emezler ve bu hĂźcrelerin hormonlarÄąnÄąn Ăźretimi kusurludur (Sander ve diÄ&#x;. 1997). Pax6 baÄ&#x;lanmasÄąyla aktive olan baĹ&#x;ka genler de vardÄąr ve bunlardan biri Pax6 geninin kendisidir. Pax6 proteini Pax6 geninin bir cis-dĂźzenleyici elementine baÄ&#x;lanabilir (Plaza ve diÄ&#x;. 1993). Bunun anlamÄą Pax6 geni bir kez açĹldÄąÄ&#x;Äąnda, orjinal olarak aktive eden sinyal daha fazla verilmese bile, gen anlatÄąmÄąna devam edecektir. Ă–zel proteinler için genlerin çeĹ&#x;itli kombinasyonlarda birçok transkripsiyon faktĂśrĂźnĂźn kullandÄąÄ&#x;Äą gĂśrĂźlebilir. BĂśylece, enhansÄąrlar modĂźlerdir (Ĺžekil 2.9’da gĂśsterildiÄ&#x;i gibi, Ăśyleki Pax6 geni gĂśzde, pankreasta ve sinir sisteminde anlatÄąlÄąr); fakat her bir cis-dĂźzenleyici modĂźl içinde transkripsiyon faktĂśrleri bir kombinatoryal biçimde çalÄąĹ&#x;Äąr (Ăśyle ki, Pax6, L-Maf ve Sox2 mercekteki cyristallinin transkripsiyonu için hepsi gereklidir). EnhansÄąr Ăźzerindeki transkripsiyon faktĂśrlerinin kombinatoryal iliĹ&#x;kileri herhangi Ăśzel bir genin zamansal ve mekansal Ăźretimine ĂśncĂźlĂźk eder (bkz. Davidson 2006; Zinzen ve diÄ&#x;. 2009).

7UDQVNULSVL\RQ IDNWĂ?UĂ–QĂ–Q IRQNVL\RQX Natalie Angier (1992) “Bir dizi yeni keĹ&#x;fin, DNA’nÄąn bir sĂźrĂź protein tutucularÄąyla çevrelendiÄ&#x;i için belirli bir tip politikacÄąya daha çok benzediÄ&#x;ini Ăśne sĂźrmĂźĹ&#x;tĂźr ve bunlar kuvvetlice masaj yapmalÄą, kÄąvrÄąlmalÄą, ve ara sÄąra, vĂźcudun bĂźyĂźk taslaÄ&#x;ÄąnÄąn bunlara anlam yĂźklemesinden Ăśnce yeniden keĹ&#x;fedilmelidirâ€?. Bu “tutucular ve danÄąĹ&#x;manlarâ€? transkripsiyon faktĂśrleridir. Bu faktĂśrler yapÄąsal benzerlikler temel alÄąnarak aileler içinde birlikte gruplandÄąrÄąlabilir (7DEOR ). Transkripsiyon faktĂśrleri içinde, DNAbaÄ&#x;lama bĂślgelerinde yaygÄąn bir taslaÄ&#x;ÄąnÄą ve baÄ&#x;lanma bĂślgelerindeki aminoasitlerinde kßçßk farklÄąlÄąklarÄąnÄą pay-

*(/ùÏù0 *(1(7ùïù

ĂŹ(.Ăą/ 3D[ n\Ăœ DNWLYDWĂ?U RODUDN NXOODQDQ PRGĂ–OHU WUDQVNULS VL\RQHO GĂ–]HQOH\LFL EĂ?OJHOHU $ 7DYXN b OHQV FU\VWDOOLQ JHQLQLQ SURPRWRUX YH HQKDQVĂœUĂœ 3D[ EX JHQL DNWLYH HWPHN LĂ LQ GLĂ°HU LNL WUDQVNULSVL\RQ IDNWĂ?UĂ– RODQ 6R[ YH / 0DI LOH HWNLOHĂ­LU b() SURWHLQL EX HWNLOHĂ­LPH L]LQ YHUHQ IDNWĂ?UOHUL EDĂ°ODU b() EXQODUĂœ LQKLEH HGHQ IDNWĂ?UOHUL EDĂ°ODU % 6ĂœĂ DQ VRPDWRVWDWLQ JHQLQLQ SURPRWRUX YH HQKDQVĂœUĂœ 3D[ 3E[ YH 3G[ WUDQVNULSVL\RQ IDNWĂ?UOHUL LOH LĂ­ELUOLĂ°L \DSDUDN EX JHQL DNWLYH HGHU &YHNO YH 3LDWLJRUVN\nGHQ % $QGHUVRQ YH GLĂ° nGHQ

laĹ&#x;an bĂśyle bir aile, farklÄą DNA dizilerini tanÄąmlamak için baÄ&#x;lanma bĂślgelerine yol açabilir. BildiÄ&#x;imiz gibi, enhansÄąrlar transkripsiyon faktĂśrlerine baÄ&#x;lanarak fonksiyon yaparlar ve her bir enhansÄąr birçok transkripsiyon faktĂśrĂź için baÄ&#x;layÄącÄą bĂślgeye sahiptir. Transkripsiyon faktĂśrĂź proteinin bir parçasÄą ile enhansÄąr, DNA’ya baÄ&#x;lanÄąr ve histon–deÄ&#x;iĹ&#x;tirici enzimleri kuvvetlendirmek için bir diÄ&#x;eriyle etkileĹ&#x;en proteindeki diÄ&#x;er bĂślgeleri kullanÄąr.

Ă–rneÄ&#x;in, mercek hĂźcrelerindeki Pax6, Sox2 ve L-Maf transkripsiyon faktĂśrlerinin iliĹ&#x;kisi asetil gruplarÄąnÄą histonlara transfer eden ve nĂźkleozomu, o bĂślgeden ayÄąran bir histon asetiltransferazÄą kuvvetlendirir (Yang ve diÄ&#x;. 2006). Benzer bir biçimde, kulak geliĹ&#x;imi ve pigment Ăźretimi için temel bir transkripsiyon faktĂśrĂź olan MITF kendisine ĂśzgĂź DNA dizisine baÄ&#x;landÄąÄ&#x;Äąnda, aynÄą zamanda nĂźkleozomlarÄąn da ayrÄąlmalarÄąnÄą kolaylaĹ&#x;tÄąran (farklÄą) histon asetiltransferaza baÄ&#x;lanÄąr (Ogryzko ve diÄ&#x;. 1996; Price ve diÄ&#x;. 1998). Kasa ĂśzgĂź genleri aktive eden Pax7 transkripsiyon faktĂśrĂź kas ĂśncĂź hĂźcrelerinde, bu genlerin enhansÄąr bĂślgelerine baÄ&#x;lanÄąr. Pax7 sonra bir histon metiltransferazÄą kuvvetlendirir. Bu histon metiltransferaz histon H3 (H3K4)’ßn dĂśrdĂźncĂź pozisyonundaki lizini metilasyona uÄ&#x;ratÄąr ve sonuçta bu lizinin ßçlĂź metilasyonu ve transkripsiyonun aktivasyonu olur (McKinnell ve diÄ&#x;. 2008). DNA boyunca nĂźkleozomlarÄąn yer deÄ&#x;iĹ&#x;tirmesi transkripsiyon faktĂśrleri-

7$%/2 %D]Ăœ EĂ–\Ă–N WUDQVNULSVL\RQ IDNWĂ?U DLOHOHUL YH DOW DLOHOHUL $LOH

7HPVLO HWWLĂ°L WUDQVNULSVL\RQ IDNWĂ?UOHUL

%D]Ăœ IRQVNVL\RQODUĂœ

+R[D +R[E HWF 3LI 8QF 2FW /LP )RUNKHDG 3D[ HWF

(NVHQ ROXĂşXPX +LSRÂż] JHOLĂşLPL Q|UDO NDGHU %DĂş JHOLĂşLPL 1|UDO |]HOOHĂşPH J|] JHOLĂşLPL

7HPHO KHOLNV LOPHN KHOLNV

0\R' 0,7) GDXJKWHUOHVV

.DV YH VLQLU |]HOOHĂşPHVL 'URVRSKLOD FLQVL\HW EHOLUOHQPHVL SLJPHQWDV\RQ

7HPHO O|VLQ IHUPXDU

& (%3 $3

.DUDFLáHU IDUNOĂ•ODĂşPDVĂ• <Dá K FUHVL |]HOOHĂşPHVL

6WDQGDUW

:7 .UÂ SSHO (QJUDLOHG

%|EUHN JRQDW YH PDNURIDM JHOLĂşLPL 'URVRSKLOD VHJPHQWDV\RQX

1XNOHDU KRUPRQ UHVHSW|UOHUL

øNLQFLO HĂşH\ EHOLUOHQPHVL NUDQLRIDVL\DO JHOLĂşLP *OXNRNRUWLNRLG UHVHSW|U |VWURMHQ UHVHSW|U WHVWRVWHURQ UHVHSW|U UHWLQRLN HNVWUHPLWH JHOLĂşLPL DVLW UHVHSW|UÂ

6U\ 6R[

6U\ 6R[' 6R[

+RPHRGDPLQ +R[ 328 /,0 3D[Z

dLQNR SDUPDN

%Â NÂ OPÂ Ăş '1$ PHPHOL ELULQFLO HĂşH\ EHOLUOHQPHVL HNWRGHUP IDUNOĂ•ODĂşPDVĂ•

%°/œ0

ĂŹ(.Ăą/ 51$ SROLPHUD] HQKDQVĂœUODUĂœQ NXYYHWOHQGLUGLĂ°L WUDQVNULSVL\RQ IDNWĂ?UOHUL WDUDIĂœQGDQ '1$nQĂœQ SURPRWRU EĂ?OJHVL Ă–]HULQGH VDELWOHĂ­WLULOLU 3URPRWRUGDNL 7$7$ GL]LVL 51$ SROLPHUD] LĂ LQ ELU o\XYDp RODUDN LĂ­ JĂ?UHQ ELU SURWHLQL EDĂ°ODU %XQXQOD ELUOLNWH 51$ SROLPHUD] WUDQVNULSVL\RQ IDNWĂ?UOHUL WD UDIĂœQGDQ VDELWOHĂ­WLULOHPHGLĂ°LQGHQ WUDQVNULSVL\RQX EDĂ­ODWPDN LĂ LQ \HWHULQFH X]XQ EDĂ°OĂœ NDODPD\DFDNWĂœU

nin baÄ&#x;lanacaklarÄą bĂślgeleri bulmalarÄą için bir fÄąrsat yaratÄąr (Adkins ve diÄ&#x;. 2004; Li ve diÄ&#x;. 2007). Yeni nĂźkleozom deÄ&#x;iĹ&#x;tirici enzimlere ek olarak, transkripsiyon faktĂśrleri aynÄą zamanda RNA polimerazÄąn promotora baÄ&#x;lanmasÄąna olanak saÄ&#x;layan Ăśn baĹ&#x;latÄącÄą kompleksin stabilize edilmesiyle çalÄąĹ&#x;abilir (ĂŹHNLO ). Ă–rneÄ&#x;in, kas hĂźcre geliĹ&#x;imi için kritik bir transkripsiyon faktĂśrĂź olan MyoD (bkz. BĂślĂźm 11), promotor bĂślgede RNA polimerazÄą destekleyen TFIIB’yi stabilize eder (Heller ve Bengal, 1998). Gerçekte, MyoD gen anlatÄąmÄąnÄą aktive etmek için birçok rol Ăźstlenir, çßnkĂź aynÄą zamanda nĂźkleozomun ayrÄąĹ&#x;masÄąnÄą ve yeniden oluĹ&#x;masÄąnÄą baĹ&#x;latan histon asetiltransferazlara baÄ&#x;lanabilir (Cao ve diÄ&#x;. 2006). Transkripsiyon faktĂśrlerinin kombinatoryal ortaklÄąÄ&#x;ÄąnÄąn Ăśnemli bir sonucu gen anlatÄąmÄąnÄąn koordine edilmesidir. Birçok hĂźcreye Ăśzel genlerin ardÄąĹ&#x;Äąk anlatÄąmÄą enhansÄąr elementler tarafÄąndan transkripsiyon faktĂśrlerinin baÄ&#x;lanmasÄąyla açĹklanabilir. Ă–rneÄ&#x;in, Ăśzel olarak merceklerde aktive edilen birçok gen Pax6’yÄą baÄ&#x;layan bir enhansÄąr içerir. Bunun anlamÄą diÄ&#x;er tĂźm transkripsiyon faktĂśrlerinin enhansÄąrda toplanabildiÄ&#x;ini, fakat Pax6 baÄ&#x;lanana kadar bunlarÄąn genleri aktive edemediÄ&#x;idir. Benzer bir biçimde, birlikte anlatÄąmÄą yapÄąlan kasa Ăśzel genlerin çoÄ&#x;u MEF2 transkripsiyon faktĂśrĂźnĂź baÄ&#x;layan enhansÄąrlar içerir; ve pigment Ăźreten enzimleri kodlayan genler Ăźzerindeki enhansÄąrlar MITF’ye baÄ&#x;lanÄąr (bkz. Davidson 2006).

baÄ&#x;lanmasÄąyla alakalÄą olan proteinlerle (ĂśrneÄ&#x;in TFIIB ya da TFIIE; bkz. Sauder ve diÄ&#x;. 1995) ya da histonlarÄą deÄ&#x;iĹ&#x;tiren enzimlerle etkileĹ&#x;ime geçmesi için olanak saÄ&#x;lar. Buna ek olarak, TAF’lar ya da diÄ&#x;er transkripsiyon faktĂśrleri tarafÄąndan transkripsiyon faktĂśrlerinin aktivitelerinin hafifletilmesine izin veren bir protein-protein etkileĹ&#x;im domaini olabilir. Kulak geliĹ&#x;imi ve pigment Ăźretimi için gerekli bir transkripsiyon faktĂśrĂź olan MITF, bir diÄ&#x;er MITF proteini ile dimerize olmasÄąna olanak saÄ&#x;layan bir protein-protein etkileĹ&#x;imi domainine sahiptir (FerrĂŠ-DĂ marĂŠ ve diÄ&#x;. 1993). Sonuçlanan homodimer (Ăśrn., iki eĹ&#x;lenik protein

75$16.5ù36ù<21 )$.7°5 '20$ù1/(5ù Transkripsiyon

faktĂśrleri ßç bĂźyĂźk domaine sahiptir. Birincisi enhansÄąrda Ăśzel bir DNA dizisi tanÄąmlayan bir DNA-baÄ&#x;lama domainidir. ĂŹHNLO daha Ăśnce tanÄąmlanan Pax6 proteininde bĂśyle bir domainin bir modelini gĂśsterir (bkz. Ĺžekil 2.9). Ä°kincisi promotorĂź ya da enhansÄąrÄą baÄ&#x;lanmÄąĹ&#x; olan genin transkripsiyonunu aktive eden ya da baskÄąlayan bir transaktive edici domaindir. Genellikle, bu trans-aktive edici domain transkripsiyon faktĂśrlerine RNA polimerazÄąn

ĂŹ(.Ăą/ '1$nGD HQKDQVĂœU HOHPHQWLQH EDĂ°ODQDQ 3D[ SURWHLQL QLQ VWHUHRVNRSLN PRGHOL 3D[ nQĂœQ '1$ EDĂ°OD\DQ EĂ?OJHVL VDUĂœ LOH JĂ?VWHULOLU '1$ Ă LIW ]LQFLUL PDYLGLU .ĂœUPĂœ]Ăœ QRNWDODU IRQNVL\RQHO ROPD\DQ 3D[ SURWHLQLQL PH\GDQD JHWLUHQ 3D[ JHQLQGH PXWDV \RQOD IRQNVL\RQX ND\ERODQ EĂ?OJHOHULQL LĂ­DUHW HGHU 0HUNH]L Ă–Ă ER\XWOX Ă­HNOL JĂ?UPHN LĂ LQ JĂ?]OHULQL]OH Ă L]PH\H Ă DOĂœĂ­PDN GHQHPH\H GHĂ°HUGLU ;X YH GLĂ° nGHQ )RWRJUDI 6 2 3žžERnQXQ L]QL\OH

*(/ñìñ0 *(1(7ñïñ

ñ/*ñ1¡ %ñ/*ñ/(5

&

63(.¶/$6<21/$5

<HQLGHQ 3URJUDPODQDQ +ÖFUHOHU (PEUL\RQLN 7UDQVNULSVL\RQ )DNWÐUOHUL $UDFÜOÜðÜ\OD +ÖFUH )DUNOÜODíPDVÜQÜQ 'HðLíLPL

=

KRX YH DUNDGDíODUÜ ÖÁ WUDQVNULSVL\RQ IDNWÐUÖQÖ HN]RN ULQ SDQNUHDV KÖFUHOHULQL DPLOD] NLPRWULSVLQ YH GLðHU VLQGLULP HQ]LP OHULQL \DSDU LQVÖOLQ ÖUHWHQ HQGRNULQ SDQNUHDV ` KÖFUHOHULQH GÐQÖíWÖUPHN LÁLQ NXOODQGÜðÜQGD WUDQVNULSVL\RQ IDNWÐUOHULQLQ JÖFÖ YH ÐQHPL JÖ]HO ELU íHNLOGH JÐVWHULOPLíWLU $UDíWÜUPDFÜODU \DíD\DQ LNL D\OÜN IDUHOHULQ SDQNUHDVOD UÜQÜ ÖÁ WUDQVNULSVL\RQ IDNWÐUÖQÖ LÁHUHQ ]DUDUVÜ] YLUÖVOHUOH HQIHNWH HWPLíOHUGLU 3G[ 1JQ YH 0DID 3G[ SURWHLQL SDQNUHDWLN WRPXU FXNODUOD VRQXÁODQDQ VLQGLULP NDQDOÜQÜQ JHOLíPHVLQL X\DUÜU %X SURWHLQ SDQNUH DV ER\XQFD EXOXQXU YH HQGRNULQ SUR WHLQOHUL NRGOD\DQ DNWLYH HGLFL JHQOHUGH ROGXðX JLEL RUJDQODUÜQ HQGRNULQ KÖF UHOHULQLQ Ð]HOOHíPHVL LÁLQ NULWLNWLU EN] ìHNLO % 1JQ HQGRNULQ SDQNUHDV KÖFUHOHULQGH EXOXQDQ IDNDW HN]RNULQ SDQNUHDV KÖFUHOHULQGH EXOXQPD\DQ ELU WUDQVNULSVL\RQ IDNWÐUÖGÖU *OXNR] GÖ]H\OHULQL GÖ]HQOH\HQ ELU WUDQVN ULSVL\RQ IDNWÐUÖ RODQ 0DID VDGHFH SDQNUHDV ` KÖFUHOHULQGH EXOXQXU ÐUQ LQVXOLQ ÖUHWHQ EX KÖFUHOHUGH YH LQVÖOLQ JHQLQLQ WUDQVNULSVL\RQXQX DNWLI KDOH JHWLUHELOLU 3G[ 1JQ YH 0DID ELU SDQNUHDV HQGRGHUPDO KÖFUHVLQL ELU LQVÖOLQ VDOJÜ OD\DQ ` KÖFUHVLQH GÐQÖíPHVLQGH HWNLQ RODQ GLðHU WUDQVNULSVL\RQ IDNWÐUOHULQL DNWLI KDOH JHWLULU =KRX YH DUNDGDíODUÜ WHVW HGLOHQ WÖP WUDQVNULSVL\RQ JHQOHUL DUDVÜQGDQ GÐQÖíÖP LÁLQ VDGHFH EX ÖÁÖQÖQ KD\DWL ÐQHPH VDKLS ROGXðXQX VDSWDGÜODU ìHNLO 'ÐQÖíWÖUÖO PÖí SDQNUHDV KÖFUHOHULQLQ QRUPDO ` KÖFUHOHULQH LGHQWLN ROGXðX JÐUÖOÖU YH QRUPDO ` KÖFUHOHUL JLELGLU EXQODU KHP LQVÖOLQ KHP GH NDQ GDPDUÜ WHíYLN HGLFL IDNWÐU VDOJÜODPD \HWHQHðLQGHGLU 'ÐQÖíWÖUÖOPÖí KÖFUHOHU \HQL Ð]HOOLN OHULQL D\ODUFD HOOHULQGH WXWDUODU 'DKDVÜ QRUPDO ` KÖFUHOHUL RODQ IDUHOHU EHOLUOL ELU LODÁ WDUDIÜQGDQ GL\DEHW JHOLíPHVL\OH \RN HGLOLU D\QÜ ` KÖFUHOHULQL ND\EHGHQ HUJLQ LQVDQODUGD 7LS GL\DEHW JÐUÖO PHVL JLEL %X GL\DEHW ÖÁ WUDQVNULSVL\RQ

ì(.ñ/ 3DQNUHDWLN VR\ YH WUDQVNULSVL\RQ IDN WÐUOHUL $ 3G[ SURWHLQLQLQ SDQNUHDWLN VR\ODUGD DQODWÜPÜ \DSÜOÜU 1JQ nÖ LÁHUHQ ELUNDÁ WUDQVNULS VL\RQ IDNWÐUÖ HQGRNULQ VR\GD D\ÜUW HGLOLU 0DIDn\Ü LÁHUHQ GLðHU ELUNDÁ WUDQNULSVL\RQ IDNWÐUÖ LQVÖOLQ ÖUHWHQ ` KÖFUHOHULQGH EXOXQPXíWXU % <HQL SDQNUHDWLN ` KÖFUHOHUL ÖÁ WUDQVNULSVL\RQ IDNWÐUÖ QÖQ 1JQ 3G[ 0DID LQ YLYRnGD YLUDO GDðÜOÜPÜQ GDQ VRQUD HUJLQ IDUH SDQNUHDVÜQGD ROXíXU 9LUDO RODUDN HQIHNWH HGLOPLí HN]RNULQ KÖFUHOHU NHQGLOH ULQLQ QXNOHDU \HíLO IORUHVDQV SURWHLQLQ DQODWÜPÜ\OD WDQÜQÜU NÜUPÜ]Ü ¡DNÜíPDODUÜ VDUÜ ÖUHWLU 7ÖP SDQNUHDWLN KÖFUHOHULQ QXNOHXVX PDYL ER\DQPÜíWÜU % ' 0HOWRQnXQ L]QL\OH

IDNWÐUÖQÖ EXOXQGXUDQ YLUÖVOHULQ IDUH\H HQMHNVL\RQX\OD WHGDYL HGLOHELOLUGL %X PH\GDQD JHOGLðLQGH HN]RNULQ SDQN UHDVÜQ KÖFUHOHULQLQ \DNODíÜN nVL ` KÖFUHOHUL ROXU YH LQVÖOLQ VDOJÜODU %X ÁDOÜíPD HPEUL\RGD \HQL KÖFUH

ÁHíLGLQL ROXíWXUPXí RODQ WUDQVNULSVL \RQ IDNWÐUOHULQLQ NXOODQÜOPDVÜ\OD ELU HUJLQ KÖFUH ÁHíLGLQLQ GLðHU ELU KÖFUH ÁHíLGLQH GÐQÖíPH RODVÜOÜðÜQÜ JÐVWHUHQ UHMHQHUDWLI WÜSÜQ WDPDPHQ \HQL ELU DODQÜQD NDSÜ DÁDU

%°/œ0

ĂŹ(.Ăą/ '1$nGD EH\D] SURPRWRU HOHPHQWLQH EDĂ°ODQDQ KR PRGLPHULN WUDQVNULSVL\RQ IDNWĂ?UĂ– 0,7)nQLQ Ă–Ă ER\XWOX ELU SURWHLQ NĂœUPĂœ]Ăœ JĂ?VWHULOLU GLĂ°HUL PDYL PRGHOL $PLQR XFX Ă­HNOLQ HQ DOWĂœQGD \HUOHĂ­PLĂ­WLU YH &$7*7* PHUNH] GL]LVLQH VDKLS '1$nQĂœQ ED] Ă LIWOLN GL]LVLQL WDQĂœ\DQ '1$ EDĂ°OD\ĂœFĂœ GRPDLQLQL ROXĂ­WXUXU 3URWHLQ SURWHLQ HWNLOHĂ­LPOL GRPDLQ EXQXQ KHPHQ Ă–VWĂ–QGH \HUOHĂ­LU 0,7) ELUĂ RN WUDQVNULSVL\RQ IDNWĂ?UĂ–QGH EXOXQDQ WHPHO KHOLNV LOPHN KHOLNV \DSĂœVĂœQD VDKLSWLU 0ROHNĂ–OĂ–Q NDUERNVLO XFX S &%3 NR DNWLYDWĂ?U SURWHLQLQH EDĂ°ODQDQ WUDQV DNWLYH HGLFL GRPDLQ ROGXĂ°X GĂ–Ă­Ă–QĂ–OĂ–U 6WHLQJULPVRQV YH GLĂ° nGHQ 1 -HQNLQVnLQ L]QL\OH

molekĂźlĂź birbirine baÄ&#x;landÄą) DNA’ya baÄ&#x;lanabilen ve belirli genlerin transkripsiyonunu aktive eden fonksiyonel proteindir (ĂŹHNLO ). MITF’nin DNA baÄ&#x;layan domaini, proteinin DNA ile iliĹ&#x;ki kurabilen aminoterminal ucuna yakÄąndÄąr (Hemesath ve diÄ&#x;. 1994; SteingrĂ­msson ve diÄ&#x;. 1994). Bu gĂśrev MITF için DNA baÄ&#x;layan bĂślgelerde haritalama yapan ve DNA’ya MITF proteininin baÄ&#x;lanmasÄąnÄą engelleyen çeĹ&#x;itli insan ve fare mutasyonlarÄąnÄąn bulunmasÄąyla doÄ&#x;rulandÄą. MITF baÄ&#x;lanma için diziler tirozinaz ailesinin pigment hĂźcresine Ăśzel ßç enzimi kodlayan genlerin dĂźzenleyici bĂślgelerinde bulundu (Bentley ve diÄ&#x;. 1994; Yasumoto ve diÄ&#x;. 1997). MITF olmadan; bu proteinler dĂźzgĂźn bir biçimde sentezlenemez ve melanin pigmenti yapÄąlamaz. Bu cis-dĂźzenleyici bĂślgelerin tĂźmĂź MITF tarafÄąndan tanÄąnan Ăśz dizisini (CATGTG) içeren aynÄą 11 baz çifti dizisini içerir. MITF’nin ßçßncĂź fonksiyonel bĂślgesi onun trans-aktive edici bĂślgesidir. Bu bĂślge proteinin merkezinde uzun bir aminoasit zinciri içerir. MITF dimeri enhansÄąrda kendisinin hedef dizisine baÄ&#x;landÄąÄ&#x;Äąnda, trans-aktive edici bĂślge bir TAF, p300/CBP’ye baÄ&#x;lanabilir. p300/CPB proteini nĂźkleozumda asetil gruplarÄąnÄą her bir histona transfer edebilen bir histon asetiltransferaz enzimdir (Ogryzko diÄ&#x;. 1996; Price diÄ&#x;. 1998). NĂźkleozomlarÄąn asetilasyonu onlarÄą destabilize eder ve pigment oluĹ&#x;turan enzimlerin anlatÄąmÄąnÄąn yapÄąlmasÄą için genlere izin verir. (3Ăą*(1(7Ăą. +$),=$ '2ĂŻ58 *(1/(5Ăą $ÂĄ,. <$ '$ .$ 3$/, 7870$ HistonlarÄąn modifikasyonlarÄą aynÄą zamanda

mitoz boyunca nesilden nesile transkripsiyonel durumun hafÄązasÄąnÄą sĂźrdĂźrebilen proteinlerin iĹ&#x;e sokulmasÄą için sinyal verebilir. Bunlar Trithorax ve Polycomb ailelerinin proteinleridir. Aktif genlerin nĂźkleozomlarÄąna baÄ&#x;landÄąÄ&#x;Äąnda, Thithorax proteinleri bu genleri aktif tutar, oysa yoÄ&#x;unlaĹ&#x;mÄąĹ&#x; nĂźkleozoma baÄ&#x;lanan Polycomb proteinleri genleri inaktif bir durumda tutar. Polycomb proteinleri baskÄąlamada ardÄą ardÄąna rol alan iki kategoriye bĂślĂźnĂźr. Birinci takÄąmÄą gen aktivitesini baskÄąlamak için H3K27 ve H3K9 lizinlerinin metillenmesini saÄ&#x;layan histon metiltransferaz aktivitelerine sahiptir. Birçok organizmada, bu baskÄąlama durumu Polycomb faktĂśrlerin ikinci takÄąmÄąnÄąn aktivitesiyle stabilize edilir. Bu faktĂśrler histon 3’ßn metillenmiĹ&#x; kuyruÄ&#x;una baÄ&#x;lanÄąrlar

ve metilasyonu aktif tutarlar ve aynÄą zamanda komĹ&#x;u nĂźkleozomu metilasyona uÄ&#x;ratÄąrlar, dolayÄąsÄąyla sÄąkÄąca paketlenmiĹ&#x; baskÄąlama kompleksi oluĹ&#x;ur (Grossniklaus ve Paro 2007; Margueron ve diÄ&#x;. 2009). Trithorax proteinleri aktivasyonun hafÄązasÄąnÄąn sĂźrdĂźrĂźlmesine yardÄąm eder; bunlar Polycomb proteinlerinin etkilerine karĹ&#x;Äą koymada rol alÄąrlar. Trithorax proteinleri nĂźkleozomu deÄ&#x;iĹ&#x;tirebilirler ya da kromatindeki pozisyonlarÄąnÄą deÄ&#x;iĹ&#x;tirebilirler. Bu da, Ăśnceden bu proteinler tarafÄąndan kaplanan DNA bĂślgelerine baÄ&#x;lanabilmek için transkripsiyon faktĂśrlerine izin verir. DiÄ&#x;er Trithorax proteinleri H3K4 lizinini ßçlĂź metilasyonda tutarlar (bunun ikilimetilasyon durumuna gelmesini Ăśnler; Tan ve diÄ&#x;. 2008). °1&Âś 75$16.5Ăą36Ăą<21 )$.7°5/(5Ăą 6(66Ăą=/ùïù %2= 0$ Bir promotor bulmak hiç kolay deÄ&#x;ildir, çßnkĂź DNA

genellikle Ăśyle sarÄąlmÄąĹ&#x;tÄąr ki promotor bĂślgeler açĹk deÄ&#x;ildir. Gerçekte, DNA’nÄąn 6 fitinden daha fazlasÄą her insan hĂźcresi nukleusunun kromozomlarÄąnda paketlenmiĹ&#x;tir (Schones ve Zhao, 2008). Bir transkripsiyon faktĂśrĂź nĂźkleozomlar tarafÄąndan ĂśrtĂźlmĂźĹ&#x;, enhansÄąrÄąn bulunduÄ&#x;u kendi baÄ&#x;lanacaÄ&#x;Äą bĂślgeyi nasÄąl bulabilir? YapÄąlan birkaç çalÄąĹ&#x;ma ile baskÄąlanmÄąĹ&#x; kromatinin içine giren ve onlarÄąn, enhansÄąr DNA dizilerine baÄ&#x;lanan bazÄą transkripsiyon faktĂśrleri tanÄąmlanmÄąĹ&#x;tÄąr

*(/ùÏù0 *(1(7ùïù

ĂŹ(.Ăą/ '1$nGDNL NDVD Ă?]JĂ– WUDQVNULSVL\RQ IDNWĂ?UĂ– 0\R'nQLQ GL]LOPHVLQGH oĂ?QFĂ–p WUDQVNULSVL\RQ IDNWĂ?UĂ– 3E[nLQ UROĂ– LĂ LQ PRGHO $ 3E[ SURWHLQL QĂ–NOHR]RPFD ]HQJLQ NURPDWLQLQ LĂ LQGH ELOH ROVD '1$ EDĂ°ODQPD EĂ?OJHVLQL 7*$7 WDQĂœU 3E[ PXKWHPHOHQ WUDQVNULSVL\RQ LQKLELWĂ?UOHULQH EDĂ°ODQĂœU % ( NRIDNWĂ?UĂ–\OH NRPSOHNV RODQ 0\R' WUDQVNULSVL\RQ LQKLELWĂ?UOHUL LOH \HU GHĂ°LĂ­ WLUHUHN 3E[nH EDĂ°ODQDELOLU 0\R' GDKD VRQUD '1$ Ă–]HULQGHNL WDQĂœQPD HOHPHQWLQH EDĂ°ODQĂœU & 0\R' ( NRPSOHNVL GDKD VRQUD KLVWRQ DVHWLO WUDQVIHUD]ODUĂœ YH GLĂ°HU WUDQVNULSVL\RQ IDNWĂ?U OHULQLQ 0HI YH 0HI YH 51$ SROLPHUD]ĂœQ NURPDWLQH JLULOHELOLU ROPDVĂœQĂœ VDĂ°OD\DQ QĂ–NOHR]RP \HQLGHQ Ă­HNLOOHQGLUPH ELOHĂ­LNOHULQL NXYYHWOHQGLUHELOLU 7DSVFRWWnGHQ

(Cirillo ve diÄ&#x;. 2002; Berkes ve diÄ&#x;. 2004). Bunlar â€œĂśncĂźâ€? transkripsiyon faktĂśrleri olarak isimlendirilir ve bazÄą hĂźcre soylarÄąnÄą tespit etmekte Ăśnem taĹ&#x;ÄądÄąÄ&#x;Äą açĹktÄąr. Bu transkripsiyon faktĂśrlerinden biri FoxA1’dir. FoxA1 bazÄą enhansÄąrlara baÄ&#x;lanÄąr ve promotora diÄ&#x;er transkripsiyon faktĂśrlerinin giriĹ&#x;ine izin vermek için kromatini açar (Lupien ve diÄ&#x;. 2008). FoxA proteinleri olasÄą karaciÄ&#x;er hĂźcrelerinde normal transkripsiyonu tekrardan kuran bir mekanizma saÄ&#x;lamak için mitoz boyunca DNA’ya baÄ&#x;lÄą kalÄąr (Zaret ve diÄ&#x;. 2008). DiÄ&#x;er ĂśncĂź transkripsiyon faktĂśrĂź yukarÄąda bahsedilen Pax7 proteindir. Pax7 kas kĂśk hĂźcrelerinin bir popĂźlasyonunda kendi DNA tanÄąma bĂślgelerine baÄ&#x;lanan ve nĂźkleozomda H3K4’te ikili metilasyonunu stabilize olan kasa-ĂśzgĂź gen transkripsiyonunu aktive eder. Sonra H3K4’ßn ikili metilasyonunu aktif transkripsiyon ile iliĹ&#x;kili olan H3K4’ßn ßçlĂź metilasyonuna çeviren histon metiltransferazlar çalÄąĹ&#x;Äąr (McKinnell ve diÄ&#x;. 2008). Kas geliĹ&#x;iminde diÄ&#x;er ĂśncĂź transkripsiyon faktĂśrĂź Pbx’tir. Pbx ailesinin Ăźyeleri her hĂźcrede Ăźretilir ve yoÄ&#x;un kompaklaĹ&#x;mÄąĹ&#x; kromatinde bile uygun bĂślgeleri bulabilir. Pbx’in diÄ&#x;er kas tanÄąmlayÄącÄą transkripsiyon faktĂśrĂź, MyoD (daha Ăśnceden bahsedildi) için bir “molekĂźler uyarÄą ÄąĹ&#x;ÄąÄ&#x;Äąâ€? olarak kullanÄąldÄąÄ&#x;Äą açĹktÄąr. MyoD embriyoda kas geliĹ&#x;iminin baĹ&#x;lamasÄą için kritiktir. MyoD kas fenotipi oluĹ&#x;turmak ile ilgili olan yĂźzlerce geni aktive eder. Bununla birlikte, MyoD, Pbx proteininin yardÄąmÄą olmadan DNA’ya baÄ&#x;lanamaz. Pbx proteini MyoD tarafÄąndan tanÄąmlanan DNA dizilerine komĹ&#x;u DNA elementlerine baÄ&#x;lanÄąr (ĂŹHNLO $). Berkes ve arkadaĹ&#x;larÄą (2004) MyoD’nin (diÄ&#x;er transkripsiyon faktĂśrleriyle kompleks oluĹ&#x;turduÄ&#x;unda, E12) Pbx proteinine baÄ&#x;lanabildiÄ&#x;ini ve hedef DNA dizilerinde kendilerini sÄąraya sokabildiÄ&#x;ini gĂśstermiĹ&#x;tir (ĂŹHNLO %). BaÄ&#x;landÄąktan sonra, E12 proteini histon asetiltransferazlarla ve bu genler Ăźzerinde DNA’yÄą açmak için tekrar oluĹ&#x;turulan nĂźkleozom kompleksleriyle çalÄąĹ&#x;Äąr (ĂŹHNLO &). 6867858&8/$5 Susturucular Ăśzel bir genin transkripsiyonunu aktif olarak baskÄąlayan DNA dĂźzenleyici elementlerdir. Bunlar “negatif enhansÄąrlarâ€? olarak gĂśrĂźlebilir. Ă–rneÄ&#x;in, farede, nĂśronlar hariç her dokuda bir promotorun aktivasyonunu Ăśnleyen bir dizi vardÄąr. NĂśral

sÄąnÄąrlayÄącÄą susturucu element (NRSE) adÄą verilen bu dizi, birkaç fare geninde bulunmuĹ&#x;tur. Bu genlerin anlatÄąmÄą sinir sisteminde sÄąnÄąrlandÄąrÄąlÄąr: sinapsis 1, sodyum kanal tip 2, beyin kaynaklÄą nĂśrotropik faktĂśr, Ng-CAM, ve L1 kodlayanlardÄąr. NRSE’yi baÄ&#x;layan protein nĂśral sÄąnÄąrlayÄącÄą susturucu faktĂśr (NRSF) olarak isimlendirilen bir çinko parmak transkripsiyon faktĂśrĂźdĂźr (aynÄą zamanda REST olarak adlandÄąrÄąlÄąr). NRSF olgun bir nĂśron olmadÄąÄ&#x;Äąnda her hĂźcrede ifade edildiÄ&#x;i gĂśrĂźlĂźr (Chong ve diÄ&#x;. 1995; Schoenherr ve Anderson 1995). Hipotezi test etmek için NRSE dizisi nĂśral olmayan hĂźcrelerde nĂśral genlerin normal baskÄąlanmasÄą için gereklidir, transgenler L1 nĂśral hĂźcre adezyon geninin parçasÄąyla bir β-galaktozidaz (lacZ) geninin birleĹ&#x;mesiyle oluĹ&#x;muĹ&#x;tur. (L1 beyin geliĹ&#x;imi için kritik fonksiyonu olan bir proteindir, sonraki bĂślĂźmlerde gĂśreceÄ&#x;imiz gibi). Bir durumda L1 geni promotorundan dĂśrdĂźncĂź ekzona kadar lacZ dizisine birleĹ&#x;miĹ&#x;tir. Ä°kinci bir transgen NRSE hariç aynen birincisi gibi yapÄąlmÄąĹ&#x;tÄąr, NRSE L1 promotordan silinmiĹ&#x;tir. Ä°ki transgen ayrÄą olarak dĂśllenmiĹ&#x; oositlerin pronukleusu içine yerleĹ&#x;tirilmiĹ&#x;tir ve sonuçta ortaya çĹkan transgenik fare β-galaktozidazÄąn anlatÄąmÄą için analiz edilmiĹ&#x;tir (Kallunki ve diÄ&#x;. 1995, 1997). TĂźm transgeni alan embriyoda (NRSE’yi içeren), gen anlatÄąmÄą sadece sinir sisteminde gĂśrĂźlmĂźĹ&#x;tĂźr (ĂŹHNLO $). Buna raÄ&#x;men, transgenleri NRSE’den yoksun farelerde, gen anlatÄąmÄą kalpte, akciÄ&#x;er mezenĹ&#x;iminde, akciÄ&#x;er ektoderminde, bĂśbrek mezoderminde, ventral vĂźcut duvarÄąnda ve sefalik mezenĹ&#x;imde gĂśrĂźlmĂźĹ&#x;tĂźr (ĂŹHNLO %).

%°/œ0

ĂŹ(.Ăą/ 6XVWXUXFXODU JĂ–QOĂ–N HPEUL\RQLN IDUHOHUGH ` JDODNWR]LGD] ER\DQPD Ă?UQHNOHULQLQ DQDOL]L $ / SURPRWRUX / JHQLQLQ ELU NĂœVPĂœ YH LNLQFL HN]RQOD 156( EĂ?OJHVLQL LĂ HUHQ ELUOHĂ­HQ ODF= JHQLQGHQ ROXĂ­PXĂ­ ELU WUDQVJHQ LĂ HUHQ HPEUL\R % %HQ]HU ELU WUDQVJHQ LĂ HUHQ IDNDW 156( GL]LVLQGHQ \RNVXQ ELU HPEUL\R .R\X EĂ?OJHOHU ` JDODNWR]LGD]ĂœQ ODF= Ă–UĂ–QĂ– YDUOĂœĂ°ĂœQĂœ DĂ ĂœĂ°D Ă ĂœNDUĂœU )RWRĂ° UDIODU .DOOXQNL YH GLĂ° nGHQ

'1$ 0HWLODV\RQX YH 7UDQVNULSVL\RQXQ .RQWUROĂ– Gen transkripsiyonunun bir ĂśrneÄ&#x;i nasÄąl sabit olmaya baĹ&#x;lar? NasÄąl bir lens hĂźcresi, bir lens hĂźcresi olarak kalmaya devam edebilir ve kasa ĂśzgĂź genleri aktive etmez? HĂźcreler nasÄąl mitoz çemberini geçirebilir ve hala onlarÄąn farklÄąlaĹ&#x;mÄąĹ&#x; karakterlerini kazanÄąr? CevabÄąn DNA metilasyonunda olduÄ&#x;u gĂśrĂźlĂźr. Histon metilasyonunu ve

Ăśnemini tartÄąĹ&#x;tÄąk. Ĺžimdi, DNA’nÄąn kendisinin transkripsiyonu dĂźzenleyebilmek için nasÄąl metilasyona uÄ&#x;rayabildiÄ&#x;ini ele alacaÄ&#x;Äąz. Genel olarak konuĹ&#x;ursak, inaktif genlerin promotorlarÄą belirli sitozin bakiyelerinde metilasyona uÄ&#x;ramaya baĹ&#x;lar ve oluĹ&#x;an metilsitozin nĂźkleozomu stabilize eder ve baÄ&#x;lanmadan transkripsiyon faktĂśrlerini engeller. Bir gen ister aktif ister inaktif olsun kesin olarak aynÄą nĂźkleotidleri içerdiÄ&#x;i varsayÄąlÄąr, bu kÄąrmÄązÄą kan hĂźcresi ĂśncĂźllerinde aktive edilen β-globin geni aynÄą hayvanÄąn retina hĂźcreleri ya da fibroblast hĂźcrelerinde β-globin geni olarak aynÄą nĂźkleotidlere sahiptir. Bununla birlikte, DNA da anlaĹ&#x;ÄąlmasÄą gßç bir fark vardÄąr. 1948’de R. D. Hotchkiss DNA’da 5-metilsitozin isimli “beĹ&#x;inci bazÄąâ€? keĹ&#x;fetti. OmurgalÄąlarda bu beĹ&#x;inci baz DNA replikasyonundan sonra enzimatik olarak yapÄąlÄąr. AynÄą zamanda memeli DNA’sÄąndaki sitozinin yaklaĹ&#x;Äąk %5’i, 5-metilsitozine çevrilir (ĂŹHNLO $). Bu dĂśnĂźĹ&#x;Ăźm sadece bir guanozinden sonra sitozin bakiyesi geldiÄ&#x;inde-diÄ&#x;er bir deyiĹ&#x;le CpG dizisinde (yakÄąnda gĂśreceÄ&#x;imiz gibi, bu sÄąnÄąrlama Ăśnemlidir) meydana gelebilir. Son çalÄąĹ&#x;malar genin hangi sitozininin metillendiÄ&#x;ini, genin transkripsiyonunun dĂźzeyini kontrol edebildiÄ&#x;ini gĂśstermiĹ&#x;tir. Sitozin metilasyonunun omurgalÄąlar arasÄąnda transkripsiyonel dĂźzenlenmede bĂźyĂźk bir mekanizma olduÄ&#x;u gĂśrĂźlĂźr; oysa diÄ&#x;er tĂźrlerde (Drosophila ve onlarÄąn arasÄąnda nematodlar) DNA’larÄąnÄą metillemezler. OmurgalÄąlarda bir genin promotorunda sitozin metilasyonunun varlÄąÄ&#x;Äą, bu genin transkripsiyonunun baskÄąlanmasÄąyla iliĹ&#x;kilidir. Ă–rneÄ&#x;in, geliĹ&#x;en insan ve piliç kÄąrmÄązÄą kan hĂźcrelerinde globin geninin DNA’sÄąnÄąn promotoru neredeyse tamamen metillenmemiĹ&#x;tir, oysaki aynÄą promotorlar globin Ăźretmeyen hĂźcrelerde yĂźksek olarak metillenmiĹ&#x;lerdir. DahasÄą, metilasyon ĂśrneÄ&#x;i geliĹ&#x;im boyunca deÄ&#x;iĹ&#x;ir (ĂŹHNLO %). Ä°nsan embriyosunda hemoglobin Ăźreten hĂźcreler embriyonik hemoglobinin Îľ- globinlerini (“embriyonik globin zincirleriâ€?) kodlayan genlerde metillenmemiĹ&#x; promotorlara sahiptir. Bu promotorlar fetal dokularda metillenmeye baĹ&#x;lar, çßnkĂź fetale-ĂśzgĂź Îł-globin (embriyonik zincirlerden fazladÄąr) genleri aktive olmaya baĹ&#x;lar (van der Ploeg ve Flavell 1980; Groudine ve Weintraub 1981; Mavilio ve diÄ&#x;. 1983). Benzer olarak, fetal

ĂŹ(.Ăą/ ĂąQVDQ HPEUL\RQLN NDQ KĂ–FUHOHULQGH JORELQ JHQOHULQLQ PHWLODV\RQX $ PHWLORVLWR]LQLQ \DSĂœVĂœ % ĂąQVDQ ` JORELQ JHQOHULQLQ DNWLYLWHVL SURPRWRUODUĂœQĂœQ PHWLODV\RQX\OD WHUV RODUDN LOLĂ­NLOLGLU

*(/ùÏù0 *(1(7ùïù

(A) MeCP2

C G

DNA

ĂŹ(.Ăą/ '1$ PHWLODV\RQX WUDQVNULSVL\RQ IDNWĂ?UOHULQLQ HQKDQ VĂœU EĂ?OJHVLQH EDĂ°ODQPDVĂœQĂœ HQJHOOH\HUHN WUDQVNULSVL\RQX EORNH HGHELOLU $ (JU WUDQVNULSVL\RQ IDNWĂ?UĂ– ÂŽe*&*****&*e ÂŽ JLEL Ă?]HO '1$ GL]LOHULQH EDĂ°ODQDELOLU %X GD EĂ?\OH JHQOHULQ WUDQVNULSVL\RQXQX DNWLYH HWPH\H \DUGĂœPFĂœGĂœU % (Ă°HU LON VLWR]LQ EDNL\HVL PHWLOOHQLUVH EXQXQOD ELUOLNWH (JU EDĂ°ODQPD\DFDNWĂœU YH JHQ EDVNĂœODQPĂœĂ­ NDODFDNWĂœU :HDYHU YH GLĂ° nGHQ

globin ergin (β) globin olmaya baĹ&#x;ladÄąÄ&#x;Äąnda, fetal Îł-globin genlerinin promotorlarÄą metillenmeye baĹ&#x;lar.

(B)

MeCP2

Histon metiltransferaz AdaptĂśr

DNA

C G

'1$ PHWLODV\RQX\OD WUDQVNULSVL\RQXQ EORNH HGLOPH PHNDQL]PDODUĂœ DNA metilasyonunun gen anlatÄąmÄąnÄą baskÄąlamak için iki Ĺ&#x;ekilde rol aldÄąÄ&#x;Äą gĂśrĂźlĂźr. Birincisi, transkripsiyon faktĂśrlerinin enhansÄąra baÄ&#x;lanmasÄąnÄą bloke edebilir. Birkaç transkripsiyon faktĂśrĂź DNA’nÄąn metillenmemiĹ&#x; bazÄą dizilerine baÄ&#x;lanabilir, fakat sitozinlerinden biri metilasyona uÄ&#x;rarsa, bu DNA’ya baÄ&#x;lanamaz (ĂŹHNLO ). Ä°kincisi, metilasyona uÄ&#x;ramÄąĹ&#x; bir sitozin, histonlarÄąn deasetilasyonunu ya da metilasyonunu ve dolayÄąsÄąyla nĂźkleozomun stabilizasyonunu kolaylaĹ&#x;tÄąran proteinlerin baÄ&#x;lanmasÄąnÄą kuvvetlendirebilir. Ă–rneÄ&#x;in, DNA’da metilasyona uÄ&#x;ramÄąĹ&#x; sitozinler MeCP2 gibi Ăśzel proteinlere baÄ&#x;lanabilir. Bir kez metilasyona uÄ&#x;ramÄąĹ&#x; bir sitozine baÄ&#x;landÄąÄ&#x;Äąnda, MeCP2 sÄąrasÄąyla histonlar Ăźzerinde asetil gruplarÄąnÄą atan (ĂŹHNLO $) ve metil gruplarÄą (ĂŹHNLO %) ekleyen histon deasetiltransferazlara ve histon metiltransferazlara baÄ&#x;lanÄąr. Sonuç olarak, nĂźkleozomlar DNA ile sÄąkÄą kompleksler oluĹ&#x;turur ve genleri bulabilmesi için RNA polimerazlara ve diÄ&#x;er transkripsiyon faktĂśrlerine izin vermezler. DiÄ&#x;er proteinler, ĂśrneÄ&#x;in HP1 ve histon H1, baÄ&#x;lanacaktÄąr ve metillenmiĹ&#x; histonlarÄą bir araya toplayacaktÄąr (Fuks 2005; Rupp ve Becker 2005). Bu Ĺ&#x;ekilde, baskÄąlanan kromatin, sitozinlerin metilasyona uÄ&#x;radÄąÄ&#x;Äą bĂślgelerle iliĹ&#x;kili olur.

'1$ PHWLODV\RQ PRGHOOHULQLQ NDOĂœWĂœPĂœ YH VWDELOL]DV\RQX MeCP2 tarafÄąndan kromatini kuvvetlendiren diÄ&#x;er enzim DNA metiltransferaz-3 (Dnmt3)’tĂźr. Bu enzim DNA’daki Ăśnceki metillenmemiĹ&#x; sitozinleri metiller. Bu Ĺ&#x;ekilde, ilgili olan bĂźyĂźk bĂślgeler baskÄąlanmÄąĹ&#x; olabilir. Sonra, yeni olarak kurulan metilasyon ĂśrneÄ&#x;i DNA metiltransferaz-1 (Dnmt1) tarafÄąndan sonraki nesle aktarÄąlÄąr. Bu enzim DNA’nÄąn bir zincirinde metil sitozinleri tanÄąmlar

ĂŹ(.Ăą/ 0HWLOOHQPLĂ­ '1$ ER\XQFD QĂ–NOHR]RPODUĂœQ GHĂ°LĂ­WL ULOPHVL 0H&3 '1$nQĂœQ PHWLOOHQPLĂ­ VLWR]LQOHULQL WDQĂœU '1$n\D EDĂ°ODQDELOLU YH EĂ?\OHFH KLVWRQ GHDVHWLOD]ODUĂœ KLVWRQODUGDQ DVHWLO JUXSODUĂœQĂœ Ă ĂœNDUĂœU $ \D GD KLVWRQ PHWLOWUDQVIHUD]ODUĂœ KLVWRQODUD PHWLO JUXSODUĂœQĂœ HNOHUOHU % NXYYHWOHQGLUHELOLU +HU LNL GHĂ°LĂ­LN OLNWH QĂ–NOHR]RPXQ VDELWOLĂ°LQL YH '1$nQĂœQ VĂœNĂœ SDNHWOHQPHVLQL WHĂ­YLN HGHU EĂ?\OHFH '1$ PHWLODV\RQXQXQ EX EĂ?OJHOHULQGH JHQ DQODWĂœPĂœ EDVNĂœODQĂœU )XNVnGHQ

ve onun karĹ&#x;ÄąsÄąndaki yeni sentezlenmiĹ&#x; zincirde metil gruplarÄąnÄą yerleĹ&#x;tirir (ĂŹHNLO ; bkz. Bird 2002; Burdge ve diÄ&#x;. 2007). Bu yĂźzden bu dizide bir G’nin yanÄąndaki C içinde gereklidir. BĂśylece, her hĂźcre bĂślĂźnmesinde DNA metilasyon ĂśrneÄ&#x;i sĂźrdĂźrĂźlebilir. Dnmt1 eski CpG dizisi Ăźzerindeki bir metil C’ye baÄ&#x;landÄąÄ&#x;Äąnda ve tamamlayÄącÄą

ĂŹ(.Ăą/ ĂąNL '1$ PHWLOWUDQV IHUD] '1$n\Ăœ GHĂ°LĂ­WLUPHNWH NULWLN RODUDN Ă?QHPOLGLU o'DKD Ă?QFH JĂ?UĂ–OPH\HQp PHWLOWUDQVIHUD] 'QPW ]LQFLU Ă–]HULQGH PHWLOOHQ PLĂ­ VLWR]LQOHU Ă–]HULQGH ELU PHWLO JUXEX \HUOHĂ­WLUHELOLU o(EHGLOHĂ­WL ULOHQp PHWLOWUDQVIHUD] 'QPW ELU ]LQFLU Ă–]HULQGH PHWLOOHQPLĂ­ &nOHUL WDQĂœU YH NDUĂ­Ăœ ]LQFLUGH *& Ă LIWOHUL Ă–]HULQGH &nOHUL PHWLOOHU

%ยฐ/ยถ0

zincir รผzerinde CpG dizisinin sitozini metillendiฤ inde, yeni sentezlenmiล (metillenmemiล ) zincir uygun olarak metilenmiล olacaktฤฑr. Bu ล ekilde, bir kez DNA metilasyon รถrneฤ i bir hรผcrede kurulduฤ unda, bu hรผcrenin tรผm soyu tarafฤฑndan kararlฤฑ olarak kalฤฑtฤฑlmฤฑล olabilir. Baskฤฑlanmฤฑล kromatin ve baskฤฑlanmฤฑล DNA arasฤฑndaki destek de gรถzlenmiล tir. Metillenmiล DNA gibi histonlarฤฑn deasetillenmesini saฤ layan proteinleri รงekebilir ve histonlarฤฑ baฤ layฤฑcฤฑ H1โ i รงekebilir (her ikisi de nรผkleozomu stabilize edecektir), bรถylece kromatinin baskฤฑlanmฤฑล durumu DNAโ yฤฑ metilleyen enzimleri รงalฤฑล tฤฑrabilir. Gametogenez

รฑ/*รฑ1ยก %รฑ/*รฑ/(5

boyunca DNA metilasyon รถrneฤ i DNA metiltransferaz Dnmt3L parรงasฤฑna baฤ lฤฑdฤฑr. Aslฤฑnda bu enzimatik aktivitesini kaybetmiล tir, fakat gene de histon H3โ รผn amino ucuna gayretli bir ล ekilde baฤ lanabilir. Bununla birlikte, eฤ er H3K4โ te lizin metillenirse, baฤ lanmayacaktฤฑr. Birkez baฤ landฤฑฤ ฤฑnda, CG รงiftlerinin yakฤฑnฤฑndaki sitozinleri metillemek iรงin DNA metiltransferaz Dnmt3A2โ yi รงalฤฑล tฤฑracak ve/ ya da aktive edecektir (Fan ve diฤ . 2007; Ooi ve diฤ . 2007).

&

%DNร Qร ] รฑ17(51(7 6รฑ7(6รฑ %ร \ร N NURPDWLQ EORNODUร Qร VXVWXUPD

'1$ 0HWLODV\RQXQXQ 6RQXร ODUร

'

63(.ยถ/$6<21/$5

HOYHULรญOL JLUHELOPHVLQL VDรฐODU $NKWDU YH GLรฐ 6PLWK YH GLรฐ & HOHJDQVnWD KHU LNL ; NURPR]RPX Nร VPL RODUDN EDVNร ODQร U &KX YH GLรฐ Eร \OHFH ; NURPR]RPXQXQ HUNHN YH GLรญL ร Uร QOHUL HรญLWOHQPLรญ ROXU 0HPHOLOHUGH GR] GHQJHOHPHVL KHU ELU GLรญL Kร FUHVLQGH ELU ; NURPR]RPX QXQ LQDNWLYDV\RQX \ROX\OD PH\GDQD JHOLU %ร \OHFH KHU ELU PHPHOL Yร FXW Kร FUHVL GLรญL \D GD HUNHN ROVXQ VDGHFH ELU IRQNVL\RQHO ; NURPR]RPXQD VDKLS WLU %X ROD\ ; NURPR]RPXQXQ LQDNWL YDV\RQX RODUDN LVLPOHQGLULOLU รฑQDNWLI ; ; NURPR]RPX LQDNWLYDV\RQX NURPR]RPXQXQ NURPDWLQL KHWHURNUR 'URVRSKLOD QHPDWRGODU YH PHPHOLOHU PDWLQH Gร Qร รญWร Uร Oร U +HWHURNURPDWLQ GH HUNHNOHU KHU Kร FUHVLQGH WHN ELU ; Kร FUH VLNOXVXQXQ ร RรฐX Vร UHVL ER\XQFD NURPR]RPXQD VDKLS ROPDVร \OD NDUDN \RรฐXQODรญPร รญ RODUDN NDODQ NURPDWLQGLU WHUL]H HGLOLUNHQ GLรญLOHU KHU Kร FUHVLQGH YH QXNOHXVXQ GLรฐHU NURPDWLQOHULQLQ ร N LNL ; NURPR]RPXQD VDKLS ROPDVร \OD URPDWLQ ร RรฐXQGDQ GDKD VRQUD UHSOLNH NDUDNWHUL]H HGLOLU < NURPR]RPXQXQ HGLOLU %X IDUHOHUGH UHQNOL Nร UN ร UQHNOHUL DNVLQH ; NURPR]RPX Kร FUH DNWLYLWHVL Jร ]OHPOH\HQ 0DU\ /\RQ WDUD Lร LQ HVDV RODQ ELQOHUFH JHQ Lร HULU 2\VD Iร QGDQ LON NH] Jร VWHULOPLรญWLU (รฐHU ELU GLรญLOHULQ Kร FUHOHUL ร LIW NDW ; NURPR]RP IDUH Nร O SLJPHQWDV\RQXQX NRQWURO HGHQ VD\ร Vร QD VDKLS ROPDVร QD UDรฐPHQ GLรญL RWR]RPDO ELU JHQ Lร LQ KHWHUR]LJRWVD YH HUNHN Kร FUHOHUL \DNODรญร N RODUDN HรญLW VRQUD EX LNL HEHYH\QGHQ ELULQH EHQ]HU PLNWDUGD ; NURPR]RPX รญLIUHOH\HQ JHQ \D GD LNLVL DUDVร QGD DUD ELU UHQJH VDKLS ร Uร Qร Qร Lร HULU %X HรญLWOHPH ROJXVX GR] ROXU +HU LNL GXUXPGD GD IDUH WHN ELU GHQJHOHPHVL RODUDN LVLPOHQGLULOLU YH UHQJH VDKLSWLU )DNDW HรฐHU GLรญL ELU IDUH ; ร ร \ROOD EDรญDUร \D XODรญร ODELOLU 0LJHRQ NURPR]RPX ร ]HULQGH ELU SLJPHQWDV\RQ 'URVRSKLODnGD HUNHN ; NURPR JHQL Lร LQ KHWHUR]LJRWVD IDUNOร ELU VRQXร ]RPXQXQ WUDQVNULSVL\RQ RUDQร LNL NDWWร U Jร Uร Oร U ELU HEHYH\QH DLW UHQJLQ SDUร DOD Eร \OHFH WHN ELU HUNHN ; NURPR]RPX Uร LOH GLรฐHU HEHYH\QH DLW UHQJLQ SDUร DODUร LNL GLรญL ; NURPR]RPX\OD D\Qร PLNWDUGD ELUELUL DUGร QD JHOLU %X D\Qร ]DPDQGD WUDQVNULSVL\RQ ร Uร Qร \DSDU /XFFKHVL YH 0DQQLQJ %X HUNHรฐLQ ; NURPR]R %ร Oร P nWH Jร UHFHรฐLPL] JLEL oGLรญLp PX ER\XQFD Qร NOHR]RPODUร Q DVHWLODV\R QX\OD EDรญDUร Oร U EX GD 51$ SROLPHUD]ร Q JHUร HNWH KHP VSHUP KHP GH \XPXUWDOD Uร ร UHWPH \HWHQHรฐLQGH RODQ ELU KHUPDI NURPR]RPXQ SURPRWRUODUร QD GDKD URGLWWLU 1$ PHWLODV\RQX DUDFร Oร รฐร \OD WUDQVNULSVL\RQXQ NRQWUROร Kร FUH IDUNOร ODรญPDVร QD LODYH RODUDN ELUร RN VRQXFD QHGHQ ROXU '1$ PHWLODV\RQX ; NURPR]RPXQXQ LQDNWLYDV\RQXQX YH '1$ LรญDUHWOHQPHVLQL Dร ร NODU 'DKDVร Eร Oร P nGH Jร UHFHรฐLPL] JLEL X\JXQ ROPD\DQ '1$ PHWLODV\RQX \DQOร รญ VLWR]LQOHU PHWLOOHQGLรฐLQGH YH\D PHWLO OHQPHGLรฐLQGH \DรญODQPD NDQVHU YH NORQODQPร รญ KD\YDQODUร Q VDรฐOร NVร ] ROPDVร LOH LOLรญNLOLGLU

QLร LQ FDOLFR YH WRUWRLVHVKHOO NHGLOHULQLQf QRUPDO RODUDN GLรญL ROGXรฐXQX Dร ร NODU RQODUร Q Nร UNร Qร Q UHQN DOOHOOHUL VL\DK YH WXUXQFX ; NURPR]RPX ร ]HULQGHGLU &HQWHUZDOO DQG %HQLUVFNH /\RQ EX VRQXร ODUD FHYDS YHUPHN Lร LQ DรญDรฐร GDNL KLSRWH]L ร QHUPLรญWLU 'LรญL PHPHOLOHULQ JHOLรญLPLQGH ร RN HUNHQ ]DPDQGD KHU LNL ; NURPR]R PXGD DNWLIWLU *HOLรญLP LOHUOHGLNร H KHU ELU Kร FUHGH ELU ; NURPR]RPX LQDNWLI ROXU รฌHNLO $ %X LQDNWLYDV\RQ UDVWJHOHGLU %D]ร Kร F UHOHUGH EDEDGDQ JHOHQ ; NURPR]RPX LQDNWLIWLU GLรฐHU Kร FUHOHUGH DQQHGHQ JHOHQ ; NURPR]RPX NDSDWร Oร U %X Vร UHร JHULGร Qร รญร PVร ]Gร U %LU NHUH Kร FUHGH EHOLUOL ELU ; NURPR ]RPX \D DQQHGHQ JHOHQ ELUL \D GD EDEDGDQ JHOHQ ELUL LQDNWLI KDOH JHWLULOGLรฐLQGH Kร FUHQLQ Wร P QHVOL ER\XQFD D\Qร ; NURPR]RPX LQDNWLI HGLOPLรญ ROXU รฌHNLO % & ยกร QNร ; LQDNWLYDV\RQX JHOLรญLPGH ROGXNร D HUNHQ PH\GDQD JHOLU WHN ELU Kร FUHGHQ PH\GDQD JHOHQ Kร FUHOHULQ Wร P Eร OJHOHULQLQ KHSVL LQDNWLI ROPXรญ D\Qร ; NURPR]RPXQD VDKLS RODELOLU %ร \OHFH GLรญL PHPHOLOHUGH Wร P GRNX ODU LNL Kร FUH WLSL\OH PR]DLNWLU

f&DOLFR YH WRUWRLVHVKHOO WHULPOHUL ED]HQ

HรญDQODPOร RODUDN NXOODQร OPDVร QD UDรฐPHQ WRUWRLVHVKHOO Nร UNOHUL VDGHFH VL\DK YH WXUXQFXQXQ \DPDOร NDUร รญร Pร Gร U FDOLFR NHGLOHU LVH JHQHOOLNOH EH\D] SDUร DODUD GD VDKLSWLU ร UQ +Lร SLJPHQWH VDKLS ROPD \DQ SDUร DODU EN] รฌHNLO

*(/รฑรฌรฑ0 *(1(7รฑรฏรฑ

รฑ/*รฑ1ยก %รฑ/*รฑ/(5 63(.ยถ/$6<21/$5 'HYDP

รฌ(.รฑ/ 0HPHOLOHUGH ; NURPR]RP LQDNWLYDV\RQX $ รฑQVDQ Dรฐร ] HSLWHO Kร FUHOHULQLQ QXNOHXVODUร QGD ; NURPR]RPODUร Qร Q \D GD %DUU FLVLPOHULQLQ LQDNWLYDV\RQX <XNDUร GDNL Kร FUH QRUPDO ;; GLรญLGHQGLU YH WHN ELU %DUU FLVPLQH VDKLSWLU RN ยถร ; NURPR]RPOX GLรญLGHQ RODQ DOWWDNL Kร FUHGH LNL %DUU FLVPL Jร Uร OHELOLU +HU LNL GXUXPGD KHU Kร FUH GH VDGHFH ELU ; NURPR]RPX DNWLIWLU % & %X IDUH HPEUL\RODUร QGDQ EDEDGDQ Nร NHQOL ; NURPR]RPX ELU ODF= WUDQVJHQL Lร HULU .URPR]RP GD EXOXQDQ EX Kร FUHOHU ` JDODNWR]LGD]ร \DSPDN Lร LQ DNWLIWLU YH PDYL ER\DQร U 'LรฐHU Kร FUHOHU ]ร W RODUDN YH Dร ร N SHPEH ER\DQร U % (UNHQ

; NURPR]RPXQXQ LQDNWLYDV\RQX NDUPDรญร NWร U JHUร HNWH ELUร RN GLรญL HPE UL\RQXQ JHร HPHGLรฐL ELU GDUERรฐD]Gร U 0LJHRQ ; NURPR]RP LQDNWLYDV \RQXQXQ PHNDQL]PDVร PHPHOL JUXSODUร DUDVร QGD IDUNOร Oร NODU Jร VWHULU IDNDW EX PHNDQL]PDODU Wร Pร QGH SURPRWRUOD Uร Q PHWLODV\RQX\OD ; NURPR]RPXQXQ LQDNWLYH HGLOPHVLQGH ELUOHรญLU )DUHOHUGH YH LQVDQODUGD ELUร RN JHQLQ SURPRWRU Eร OJHOHUL LQDNWLI ; NURPR]RPXQGD PHWLOOHQLU YH DNWLI ; NURPR]RPXQGD PHWLOOHUGHQ DUร QGร Uร Oร U :ROI YH GLรฐ .HLWK YH GLรฐ 0LJHRQ YH GLรฐ %X o; LQDNWLYDV\RQXQXQp KDIร ]DVร 'QPW DUDFร Oร รฐร \OD EDรญDUร Oร '1$ PHWLODV\RQX VD\HVLQGH Kร FUHOHULQ \HQL QHVLOOHULQH DNWDUร Oร U \XNDUร EDNร Qร ]

EODVWRNLVW HYUHVLQGH Jร Q KHU LNL ; NURPR]RPX Wร P Kร FUHOHUGH DNWLIWLU & Jร QGH NURPR]RPODUGDQ ELULQLQ UDVWJHOH LQDNWLYDV\RQX PH\GDQD JHOLU %DEDGDQ JHOHQ ; NURPR]RPX EXOXQDQ HPEUL\RQLN Kร FUHOHU DNWLI YH PDYL ER\DQร UNHQ DQQHGHQ JHOHQ ; NURPR]RPX EXOXQDQ HPEUL\RQLN Kร FUHOHU DNWLIWLU YH SHPEH Jร ]ร Nร U )DUH IDNDW LQVDQGD GHรฐLO WURIREODVWร QGD EDEDGDQ Nร NHQOL ; NURPR]RPX WHUFLKOL RODUDN LQDNWLIWLU ร \OHNL WURIREODVW Kร FUHOHUL HรญLW RUDQGD SHPEHGLU $ 0 / %DUUnร Q L]QL\OH % & 6XJLPRWRnGHQ 1 7DNDJLnQLQ L]QL\OH

HUNHNWHQ JHOHQ NURPR]RPODU HรญLW GHรฐLOGLU %X GXUXPODUGD JHQLQ VDGHFH VSHUP Nร NHQOL \D GD VDGHFH \XPXUWD Nร NHQOL DOOH OLQLQ DQODWร Pร \DSร Oร U %XQXQ DQODPร HรฐHU PXWDQW ELU DOOHO ELU HEHYH\QGHQ Nร NHQ OHQLUVH รญLGGHWOL \D GD ร Oร PFร O ELU GXUXP RUWD\D ร ร NDU IDNDW HรฐHU GLรฐHU HEHYH\QGHQ NDOร Wร Oร UVD D\Qร PXWDQW DOOHO ]DUDUOร ELU HWNL\H VDKLS ROPD\DFDNWร U %X GXUXPOD Uร Q ED]ร ODUร QGD IRQNVL\RQX EXOXQPD\DQ JHQLQ '1$ PHWLODV\RQX\OD LQDNWLI ROPDVร VDรฐODQร U %XQXQ DQODPร ELU PHPHOL KHP ELU HUNHN HEHYH\QH KHP GH GLรญL ELU HEH YH\QH VDKLS ROPDOร Gร U 'HQL]NHVWDQHOHUL VLQHNOHU YH NXUEDรฐDODUGDQ IDUNOร RODUDN PHPHOLOHU SDUWHQRJHQH]L \D GD oEDNLU GRรฐXPp \DรญDPD]ODU 6SHUPDWRJHQH] YH RRJHQH] ER\XQFD PHWLO JUXSODUร HQ]LP GL]LOHUL \ROX\OD '1$nGD \HUOHรญWLULOLU %X HQ]LP GL]LOHUL ร QFH NURPDWLQGHNL YDU RODQ *HQRPLN รฑรญDUHWOHPH PHWLO JUXSODUร Qร ร ร NDUร U YH VRQUD '1$nGD '1$ PHWLODV\RQX\OD Dร ร NODQDQ LNLQFL ROD\ \HQL FLQVL\HW VSHVLILN PHWLO JUXSODUร Qร JHQRPLN LรญDUHWOHPHGLU *HQHOOLNOH ELULQLQ \HUOHรญWLULU &LFFRQH YH GLรฐ EDEDVร QGDQ NDOร Wร ODQ YH ELULQLQ DQQHVLQ %X Eร Oร PGH GDKD ร QFH WDQร PODQGร รฐร GHQ NDOร Wร ODQ JHQOHULQ HรญLW ROGXรฐX NDEXO JLEL PHWLOOHQPLรญ '1$ KHP JHQ HGLOLU *HUร HNWH 0HQGHO RUDQODUร YH 3XQQHWW NDUHVL DQDOL]OHUL ร รฐUHWPHN Lร LQ รฑรญDUHWOHQPLรญ IDUH JHQOHULQLQ ELU OLVWHVL NXOODQร OPร รญWร U Lร LQ WHPHO RODQ JHQLQ QH VSHUP QH GH \XPXUWDGDQ JHOGLรฐL ร QHPOL KWWS ZZZ KDU PUF DF XN UHVHDUFK JHQRPLFBLPSULQWLQJ LQWURGXFWLRQ KWPO GHรฐLOGLU )DNDW PHPHOLOHUGH ร QHPOL RODQ HQ D] JHQ YDUGร U %XUDGD GLรญL YH mGHQ VDรฐODQPร รญWร U

DNWLYH HGHQ WUDQVNULSVL\RQ IDNWร UOHULQLQ EDรฐODQPDVร DUDFร Oร รฐร \OD Pร GDKDOH HGLO PHGH KHP GH JHQ ER\XQFD Nร Vร WOD\ร Fร ELU KDOGH Qร NOHR]RPX VWDELOL]H HGHQ EDVNร OD\ร Fร SURWHLQOHULQ LรญH NRQXOPDVร LOH VDELW '1$ VXVWXUXFXVX LOH LOLรญNLOLGLU '1$nQร Q Nร ร ร N R\XรฐXQGD ELU PHWLO JUX EXQXQ EXOXQPDVร '1$n\D EDรฐODQPDGD ED]ร WUDQVNULSVL\RQ IDNWร UOHULQL HQJHOOH \HELOLU EX VXUHWOH JHQ DNWLI ROPDNWDQ DOร NRQXOPXรญ ROXU :DWW YH 0ROOR\ ยฐUQHรฐLQ IDUHOHUGH HUNHQ JHOLรญLP Vร UH VLQFH ,JI JHQL LQVร OLQ EHQ]HUL Eร \ร PH IDNWร Uร Lร LQ VDGHFH EDEDQร Q NURPR ]RPXQGD ROGXรฐXQGD DNWLIWLU <XPXUWD Nร NHQOL ,JI JHQL HPEUL\RQLN JHOLรญLP ER \XQFD IRQNVL\RQHO GHรฐLOGLU %X &7&) SUR WHLQLQLQ HQKDQVร UGDQ DNWLYDV\RQ VLQ\DOLQL DODQ SURPRWRUX EORNH HGHELOHQ ELU LQKLEL Wร U ROPDVร \ร ]ร QGHQGLU %X GLรญLOHUGH ,JI JHQLQLQ \DNร Qร QGDNL ELU Eร OJH\H EDรฐODQร U ร ร QNร EX Eร OJH PHWLOOHQPHPLรญWLU %LU NHUH EDรฐODQGร Pร DQQHGHQ JHOHQ ,JI JH QLQLQ IRQNVL\RQHO ROPDVร Qร ร QOHU 6SHUP Nร NHQOL NURPR]RPGD &7&)nQLQ EDรฐ ODQDELOHFHรฐL Eร OJH PHWLOOHQPLรญWLU &7&) EDรฐODQDPD] YH JHQ IRQNVL\RQHO ROPDNWDQ DOร NRQXODPD] รฌHNLO %DUWRORPHL YH GLรฐ )HUJXVRQ 6PLWK YH GLรฐ %HOO YH )HOVHQIHOG 'HYDPร GLรฐHU VD\IDGD

Turn static files into dynamic content formats.

Create a flipbook
Issuu converts static files into: digital portfolios, online yearbooks, online catalogs, digital photo albums and more. Sign up and create your flipbook.