BÖLÜM 1 ENDOKR‹NOLOJ‹N‹N ESASLARI J. Larry Jameson
I Endokrinolojinin Sahas› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11 I Hormonlar›n Özellikleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 Hormon ve Reseptör Aileleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 Hormon Sentezi ve ‹fllenmesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44 I Hormon Sal›nmas›, Tafl›nmas› ve Y›k›l›m› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44 Reseptörler Yolu ile Hormonlar›n Etkisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55 Membran Reseptörleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55 Nükleer Reseptörler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77 I Hormonlar›n Fonksiyonlar› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 Büyüme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 Homeostaz›n ‹damesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 Üreme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99 I Hormonal Feedback Regülatuar Sistemler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99 Parakrin ve Otokrin Kontrol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99 Hormonal Ritimler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110 I Endokrin Hastal›klar›n Patolojik Mekanizmalar› . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110 Hormonal Fazlal›¤›n›n Nedenleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110 Hormonal Eksikli¤inin Nedenleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112 Hormon Direnci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112 I Önerilen Kaynaklar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115
ENDOKR‹NOLOJ‹N‹N SAHASI Endokrinoloji bilim dal›, endokrin bezlerin çal›flmas› ve ürettikleri hormonlar ile ilgilenir. Endokrin terimi, d›flar› sekrete edilen (egzokrin) veya gastrointestinal sistem gibi lümene sekrete edilen hormonlar›n etkisine karfl›l›k, içeri sekrete edilen (endokrin) hormonlar› tan›mlamak için Starling taraf›ndan ortaya at›lm›flt›r. Hormon terimi, hücresel yan›tlar› ortaya ç›karan ve feedback mekanizmalarla fizyolojik süreçleri düzenleyen dinamik bir faaliyeti tarif eder. T›ptaki di¤er bölümlerin aksine, endokrinolojiyi kesin anatomik çizgilerle tan›mlamak olanaks›zd›r. Klasik endokrin bezler (hipofiz, tiroid, paratiroid, pankreatik adac›k hücreleri, adrenal ve gonadlar), di¤er organlarla sinir sistemi, hormonlar, sitokinler ve büyüme faktörleri ile yayg›n bir flekilde iletiflim kurarlar. Beyin, geleneksel sinaptik fonksiyonlar›n›n yan› s›ra, nöroendokrinoloji disiplini içerisinde bulunan çok say›da peptid hormonlar› da üretir. Santral sinir sistemi (SSS), hipotalamik releasing (salg›latt›r›c›) faktörlerin üretimi sayesinde, hipofiz hormon sekresyonu üzerinde en önemli düzenleyici role sahiptir (Bölüm 2). Periferik sinir sistemi adrenal medullay› ve pankreatik adac›k hormon üretimini düzenler. ‹mmün ve endokrin sistemler de birbiri ile iç içedir. Bir adrenal glukokortikoid olan kortizol, güçlü bir immünosüpresand›r. Sitokinlerin ve interlökinlerin (IL’ler) hipofiz, adrenal, tiroid ve gonadlar üzerinde önemli etkileri vard›r. Otoimmün tiroid hastal›¤› ve tip 1 diabetes mellitus gibi s›k karfl›lafl›lan endokrin hastal›klar, immün disregülasyon nedeniyle ortaya ç›kar. Poliglandüler yetersizlik, Addison hastal›¤› ve lenfositik hipofizit gibi daha nadir hastal›klar›n da immünolojik bir temeli vard›r. Di¤er bilim dallar›ndaki fizyolojik süreçlerde de hormonlar›n önemli rolleri olabilir. Örne¤in, hormonlar›n
Endokrin hastal›klar›n tedavisi için arac›l› metabolizma, reprodüktif fizyoloji, kemik metabolizmas› ve büyüme gibi birbirinden farkl› alanlar›n kavranmas› gereklidir. Bundan dolay›, endokrinoloji prati¤i, hormon sekresyonu, etkisi ve feedback kontrol sistemlerinin esaslar›n›n yap›s›n›n anlafl›lmas›na ba¤l›d›r. Endokrin sistem bafll›ca hormon konsantrasyonlar›n›n ölçülmesi ile de¤erlendirilir ve klinisyene de¤erli tan›sal bilgiler sa¤lar. Do¤ru tan› konuldu¤u takdirde, endokrin endokrin sisteme ait ço¤u hastal›k etkili bir flekilde tedavi edilebilmektedir. Endokrin eksiklik durumlar› fizyolojik hormon replasman› ile tedavi edilmektedir; genellikle benign glandüler adenomlardan kaynaklanan hormon fazlal›¤› durumlar› ise tümörlerin cerrahi olarak ç›kar›lmalar› ile veya t›bbi olarak hormon düzeylerinin düflürülmeleri ile tedavi edilmektedir. 1
2
Bölüm I Endokrinolojinin Esaslar›
kardiyovasküler sistemdeki kan bas›nc›, intravasküler volüm ve periferik direncin idamesinde önemli rolleri vard›r. Katekolamin, anjiotensin II, endotelin ve nitrik oksit gibi vazoaktif maddeler, di¤er dokulardaki çeflitli rollerinin yan› s›ra vasküler tonusun dinamik de¤iflikliklerinde de yer al›rlar. Kalp, klasik endokrin tarzda etki ederek uzak hedef organda (böbrek) natriüreze neden olan atriyal natriüretik peptidin en önemli kayna¤›d›r. Geleneksel bir hormon olan eritropoietin, böbrekte yap›l›r ve kemik ili¤inde eritropoezi uyar›r. Böbre¤in de renin-anjiotensin sisteminde (Bölüm 5) önemli bir rolü vard›r ve paratiroid hormon (PTH), mineralokortikoidler ve vazopressin gibi baz› hormonlar›n primer hedef organ›d›r. Gastrointestinal sistem kolesistokinin, ghrelin, gastrin, sekretin ve vazoaktif intestinal peptid gibi flafl›rt›c› say›da peptid hormonlar› üretir. Karsinoid ve adac›k tümörleri bu hormonlardan afl›r› miktarda salg›layarak spesifik klinik sendromlara yol açabilirler (Bölüm 20). Bu gastrointestinal hormonlar›n ço¤u ayn› zamanda MSS’de de üretilirler, ancak bunlar›n fonksiyonlar› iyi anlafl›lm›fl de¤ildir. ‹nhibin, ghrelin ve leptin gibi yeni hormonlar keflfedildikçe, bunlar›n fonksiyonel rolleri daha iyi anlafl›lacakt›r. Hormon reseptörlerinin nitelendirilmesi s›kl›kla endokrin olmayan disiplinlerde, faktörler ile olan beklenilmedik iliflkileri ortaya ç›kar›r. Örne¤in büyüme hormonu (GH) reseptörü, sitokin reseptör ailesinin bir üyesidir. Birçok peptit hormonun etkisine arac›l›k eden G protein-coupled reseptörler (GPCR’ler), görme, koku ve nörotransmisyon gibi çok çeflitli fizyolojik süreçte yer al›rlar. Hormonlar ve büyüme faktörlerinin bütün organ sistemlerinde önemli fonksiyonel rolleri vard›r. Endokrinologlar genellikle di¤er bilim dallar›na (örn. kardiyoloji, hematoloji) ait hastal›klar›n tedavisinde hormonlar›n ve büyüme faktörlerin kullan›lmas›na dahil olmamakla birlikte, bu vakalarda da endokrinolojinin prensipleri uygulanabilir, bu da endokrinolojinin etkisini tüm disiplinleri kapsad›¤›n› gösterir.
HORMONLARIN ÖZELL‹KLER‹ Hormonlar befl major s›n›fa ayr›l›rlar: (1) dopamin, katekolamin ve tiroid hormonu gibi aminoasid türevi; (2) gonadotropin-releasing hormon (GnRH), tirotiropin-releasing hormon (TRH), somatostatin ve vazopressin gibi küçük nöropeptitler; (3) insülin, lüteinizan hormon (LHRH) ve klasik endokrin bezler taraf›ndan üretilen PTH gibi büyük proteinler; (4) kolesterol-bazl› prekürsörlerden üretilen kortizol ve östrojen gibi steroid hormonlar; (5) retinoidler (vitamin A) ve vitamin D gibi vitamin türevleri. Ço¤unlu¤u lokal etki gösteren çeflitli peptit büyüme faktörle-
ri hormonlar ile ortak etkiye sahiptirler. Kural olarak, aminoasit türevleri ve peptit hormonlar, hücre yüzeyi membran reseptörleri ile etkileflirler. Steroidler, tiroid hormonlar›, vitamin D ve retinoidler ya¤da çözünürler ve intraselüler nükleer reseptörler ile etkileflirler.
HORMON VE RESEPTÖR A‹LELER‹ Birçok hormon ve reseptör, yap›sal benzerliklerini yans›tan aileler fleklinde grupland›r›labilir (Tablo 1-1). Bu ailelerin evrimi hormon etkisinin farkl›, ancak oldukça seçici yolaklar›n› yans›t›r. Bu iliflkilerin tan›nmas› bir hormon veya reseptörden elde edilen bilgilerin di¤er aile üyeleri için de genellefltirilmesine izin verir. Tiroid stimülan hormon (TSH), folikül stimülan hormon (FSH), LH ve insan koriyonik gonadotropini (hCG) içeren glikoprotein hormon ailesi, iliflkili hormonlar›n birçok özelli¤ini gösterir. Glikoprotein hormonlar, α subunitleri ortak olan heterodimerlerdir; β subunitleri farkl›d›r ve spesifik biyolojik etkilere sahiptirler. β subunitlerin genel üç boyutlu yap›s›n›n benzer olmas›, protein konformasyonunu k›s›tlayan korumal› disülfid ba¤lar›n›n›n lokalizasyonunu yans›t›r. β subunitinin birçok türün geninden klonlanmas›, bu ailenin ortak bir ata genden geldi¤ini ve muhtemelen gen duplikasyonu ve sonras›ndaki ayr›lma sonucu yeni biyolojik fonksiyonlar gelifltirdi¤ini düflündürmektedir. Hormon aileleri geniflledi¤inde ve ayr›ld›¤›nda, yeni biyolojik fonksiyonlar›n ortaya ç›kmas› için beraberinde reseptörleri de geliflmelidir. Örne¤in iliflkili GPCR’lerin her biri glikoprotein hormonlardan birisi için geliflmifllerdir. Bu reseptörler yap›sal olarak benzerdir ve her biri G2α sinyalizasyon yola¤›na birleflmifltir. Bununla birlikte, hormon ba¤lanmas›nda minimal örtüflmeler vard›r. Örne¤in TSH, TSH reseptörüne yüksek spesifite ile ba¤lan›r, ancak düflük düzeyde LH veya FSH reseptörü ile de etkileflir. Hormonlar›n baflka reseptörlerle bu çapraz reaktivitesi bir tak›m fizyolojik sonuçlar› da beraberinde getirir. Hamilelik s›ras›ndaki çok yüksek hCG düzeyleri TSH reseptörünü stimüle eder ve tiroid hormon düzeylerini yükseltir. Özellikle proteinlerin prekürsör formlar› aç›s›ndan karfl›laflt›r›ld›klar›nda, insülin, insülin-benzeri büyüme faktörü (IGF) I ve IGF-II’in benzer yap›lara sahip olduklar› dikkati çeker. Glikoprotein hormonlarda görülen yüksek dereceli spesifitenin aksine, insülin/IGF ailesi üyeleri aras›nda orta dereceli çapraz geçifl (cross-talk) vard›r. Baz› tümörler taraf›ndan (örn. sarkomlar) afl›r› miktarda üretilen IGF-II prekürsörleri, insülin ve IGF-I reseptörlerine k›smen ba¤land›klar›ndan hipoglisemiye yol açabilirler (Bölüm 22). ‹nsülinin yüksek konsantrasyonlar›n›n IGF-I
3
Bölüm I Endokrinolojinin Esaslar›
TABLO 1-1 MEMBRAN RESEPTÖR A‹LELER‹ VE S‹NYAL YOLAKLARI RESEPTÖRLER G protein-efllefltirilmifl (coupled) yedi-transmembran (GPCR) β- adrenarjik LH, FSH, TSH Glukagon PTH, PTHrP ACTH, MSH GHRH, CRH α−adrenarjik
EFEKTÖRLER
S‹NYAL‹ZASYON YOLAKLARI
Gsα, adenilat siklaz Ca2+ kanallar›
Siklik AMP üretiminin stimülasyonu, protein kinaz A Kalmodulin, Ca2+ ba¤›ml› kinazlar
Giα
Siklik AMP üretiminin inhibisyonu K+, Ca2+ kanallar›n›n aktivasyonu Fosfolipaz C, diacilgliserol-IP3, protein kinaz C, voltaj ba¤›ml› Ca2+ kanallar›
Somatostatin TRH, GnRH
Gq, G11
Reseptör tirozin kinaz ‹nsülin, JGF-1 EGF, NGF
Tirozin kinazlar IRS-1 - IRS-4 Tirozin kinazlar, ras
MAP kinazlar, PI 3 kinaz RSK Raf, MAP kinazlar, RSK
Sitokin reseptör ba¤l› kinaz GH, PRL
JAK, tirozin kinazlar
STAT, MAP kinazlar, PI 3-kinaz, IRS-1, IRS-2
Serin kinaz Aktivin, TGF-β, MIS
Serin kinaz
Smadlar
Not: IP3, inositol trifosfat; IRS, insülin reseptör substratlar›; MAP, mitojen-aktive protein; MIS, müllerian-inhibe edici substans; MSH, melanosit-stimülan hormon; NGF, sinir büyüme faktörü; PI, fosfatidilinositol; RSK, ribosomal S6 kinaz; TGF-β, transforme-edici büyüme faktörü. Di¤er k›saltmalar için metne bak›n›z.
reseptörlerine ba¤lanmas›, a¤›r insulin direncinde görülen klinik belirtilerin bir k›sm›n› aç›klayabilir. Reseptör çapraz geçifli için baflka bir önemli bir örnek, PTH ve paratiroid hormon ile iliflkili peptit (PTHrP) aras›nda görülen iliflkidir (Bölüm 24). PTH paratiroid bezinde üretilirken, PTHrP çeflitli tümörler taraf›ndan ve geliflme süresince yüksek düzeyde eksprese edilir (Bölüm 22). Bu hormonlar›n özellikle amino-terminal bölgelerinde aminoasit sekanslar› benzerdir. Her iki hormon da kemik ve böbrekte eksprese edilen tek bir PTH reseptörüne ba¤lan›rlar. Bu nedenle her birinin afl›r› üretimi sonucu hiperkalsemi ve hipofosfatemi oluflabilir ve sadece serum biyokimya sonucuna göre maligniteye ba¤l› hiperkalsemi ile hiperparatiroidinin ayr›m› zordur. Bununla birlikte, sensitif ve spesifik PTH assaylar› ile bu iki durum birbirinden kolayl›kla ay›rt edilebilir. Nükleer reseptör ailesi DNA ba¤lama yerlerinin spesifitesine dayanarak, steroidleri ba¤layan tip l reseptörler (GR, MR, AR, ER, PR) ve tiroid hormon, D vitamini, retinoik asit veya lipid türevlerini ba¤layan tip 2 reseptörler (TR, VDR,
RAR, PPAR) olarak iki alt birime ayr›labilir. Nükleer reseptörlerde, zinc finger DNA ba¤lama bölgeleri (domain) gibi baz› fonksiyonel alanlar oldukça korunmufltur. Bununla birlikte, bu domaindeki selektif aminoasit farkl›l›klar›, DNA sekans spesifitesini sa¤lar. Hormon ba¤layan domainlerin daha de¤iflken olmas›, farkl› nükleer reseptörlere ba¤lanabilen küçük moleküllerin diziliflinde (array) büyük farkl›l›k sa¤lar. Baz› nadir istisnalar d›fl›nda hormon ba¤lanmas› tek bir tip nükleer reseptör için oldukça spesifiktir. ‹stisnalardan biri glukokortikoid ve mineralokortikoid reseptörlerdir. Mineralokortikoid reseptörleri ayn› zamanda yüksek afinite ile glukokortikoidleri ba¤lad›¤›ndan, renal tübüler hücrelerde lokalize bir enzim (11β-hidroksisteroid dehidrogenaz) glukokortikoidleri inaktive ederek, aldosteron gibi mineralokortikoidlere selektif yan›t› sa¤lar. Bununla birlikte, Cushing sendromunda oldu¤u gibi çok yüksek glukokortikoid konsantrasyonu olufltu¤unda, glukokortikoid y›k›m yola¤› doyar ve afl›r› kortizol düzeyleri mineralokortikoid etki (sodyum tutulumu, potasyum kayb›) gösterirler. Bu durum özellikle ektopik adrenokortikal hormon (ACTH) sendrom-
4
Bölüm I Endokrinolojinin Esaslar›
lar›nda belirgindir (Bölüm 5). Zay›f nükleer reseptör spesifitesine baflka bir örnek, baz›lar› östradiol ile az yap›sal benzerlik gösteren baflka bileflikleri de ba¤layabilen östrojen reseptörüdür. Bu özelli¤inden dolay› östrojen reseptörü resveratrol, oktifenol ve di¤er birçok aromatik hidrokarbonlar gibi çevresel östrojenler ile aktivasyona yatk›nd›r. Di¤er yandan, spesifitenin yoklu¤u baz› klinik olarak faydal› tamoksifen gibi antagonistlerin ve raloksifen gibi selektif östrojen reseptör modülatörlerinin (SERM) sentezlenmesine olanak sa¤lar. Bu bileflikler, reseptör etkileflimlerini de¤ifltiren transkripsiyon mekanizmas›n›n bileflenleri ile farkl› konformasyonlar oluflturmalar› nedeniyle (afla¤› bak›n›z), spesifik etkilere sahiptirler.
HORMON SENTEZ‹ VE ‹fiLENMES‹ Peptit hormonlar ve reseptörlerinin sentezi gen ekspresyonunun klasik yola¤› arac›l›¤›yla olur: transkripsiyon → mRNA → protein → post-translasyonel protein ifllenmesi → intrasellüler tasnif, membran integrasyonu veya sekresyon. Endokrin genlerin di¤er birçok genlerde olanlara benzer flekilde düzenleyici DNA elemanlar› içerdi¤i düflünülmekle birlikte, endokrin genlerin baflka hormonlar taraf›ndan mükemmel kontrolü de spesifik hormon yan›t› elemanlar›n›n varl›¤›n› gerektirir. Örne¤in, TSH genleri, nükleer reseptör ailesinin bir üyesi olan tiroid hormon reseptörleri arac›l›¤›yla etki gösteren tiroid hormonlar› taraf›ndan do¤rudan bask›lan›r. Steroidojenik enzim gen ekspresyonu, trofik hormonlar (örn. ACTH veya LH) taraf›ndan gönderilen sinyallerle ba¤lant›l› olarak etki gösteren steroidojenik faktör-1 (SF-1) gibi spesifik transkripsiyon faktörlerine gereksinim gösterir. Baz› hormonlar için translasyonel etkinlik düzeyinde iyi bir regülasyon oluflur. Sürekli devam eden gen transkripsiyonu gerektiren insülin biyosentezi, translasyonel düzeyde bafll›ca yüksek glukoz veya aminoasit düzeylerine yan›t olarak olarak translasyonel düzeyde regüle edilir. Hormonlar›n ço¤u biyolojik olarak aktif hormon oluflturmak üzere proteolitik olarak ifllenen daha büyük prekürsör polipeptidlerin bünyesindedir. Proopiomelanokortin (POMC) → ACTH; proglukagon → glukagon; proinsülin → insülin; pro-PTH → PTH ve bunlara benzer örnekler verilebilir. POMC ve proglukagonda oldu¤u gibi birçok durumda, bu prekürsörler çeflitli biyolojik olarak aktif peptidler oluflturur. Hormon prekürsörlerinin tipik olarak inaktif olmas›, muhtemelen düzenleyici kontrole katk›da bulunmaktad›r. Bu durum sadece peptid hormonlar için de¤il, baz› steroidler (testosteron → dihidrotestosteron) ve tiroid hormonu (T4 → T3) için de geçerlidir. Hormon prekürsörlerinin ifllenmesi, bafllang›çta spesifik klevaj basamaklar› ve ard›ndan protein katlanmas› ve sekretuar veziküllere translokasyon transport ile sonuçla-
nan proteinlerinin uygun vezikül ve enzimlere gönderildi¤i hücre içi tasnif yolaklar›na ba¤l›d›r. Sekresyon için belirlenen hormonlar amino-terminal sinyal sekans rehberli¤inde endoplazmik retikulum üzerinden geçerek transloke olurlar ve amino-terminal daha sonra klevaja u¤rar. Hücre yüzey reseptörleri, çift katl› ya¤ tabakas› içine yerleflmifl hidrofobik amino-asitlerin k›sa segmentleri arac›l›¤›yla membrana tutunur. Hormon ve reseptörler, Golgi ve endoplazmik retikulum üzerinden yer de¤ifltirirken posttranslasyonel de¤iflikliklere de u¤rarlar (protein yap›s›n› de¤ifltirebilen, dolafl›mdaki yar› ömrü modifiye eden ve biyolojik aktiviteyi de¤ifltirebilen glikozilasyon ve fosforilasyon gibi). Steroid hormonlar›n ço¤unlu¤unun sentezi, prekürsörleri olan kolesterolün modifikasyonuna dayan›r. Testosteron (Bölüm 8), Östradiol (Bölüm 10), Kortizol (Bölüm 5) ve D vitamini (Bölüm 23)) sentezi için düzenlenmifl birçok enzim basama¤› gerekir. Sentezde yer alan bu basamaklar›n say›ca çok olmas›, birçok genetik ve edinsel steroidogenez bozuklu¤una zemin haz›rlar.
HORMON SALINMASI, TAfiINMASI VE YIKIMI Hormonlar›n dolafl›mdaki düzeyleri sekresyon h›zlar› ve dolafl›mdaki yar› ömürleri ile belirlenir. Protein ifllenmesinden sonra, peptid hormonlar (GnRH, insülin, GH) sekretuar granüllerde depo edilirler. Bu granüller olgunlafl›r ve dolafl›ma sal›nabilmek için, plazma membran›n›n alt›nda dengeli bir flekilde yerleflirler. Ço¤u durumda, hormonun sal›n›m› için uyaran (stimülüs), intraselüler kalsiyum konsantrasyonunda h›zl› de¤iflikliklere neden olarak plazma membran› ile sekretuar granül füzyonuna ve içeri¤inin ekstraselüler ortam ve kan dolafl›m›na sal›nmas›na neden olan bir salg›latt›r›c› faktör veya nöral sinyaldir. Bunun aksine, steroid hormonlar sentezlendikçe dolafl›ma kar›fl›rlar. Dolay›s›yla da sekresyon h›zlar› sentez h›zlar› ile yak›ndan iliflkilidir. Örne¤in ACTH ve LH, steroidogenezi, steroidojenik yolaktaki di¤er h›z k›s›tlayan basamaklarla (kolesterol yan zincir k›rma enzimi, CYP11A1) birlikte steroidojenik akut regülatör (StAR) protein (kolesterolün mitokondriye tafl›nmas›n› sa¤lar) aktivitesini stimüle ederek indükler. Hormonlar›n transport ve y›k›mlar›, hormonal sinyal zay›flama h›zlar›n› belirler. Baz› hormonal sinyaller azalarak kaybolurken (somatostatin gibi), baz›lar› ise daha uzun sürelidir (TSH gibi). Somatostatin hemen hemen bütün dokularda kendine ait etkilerini gösterdi¤inden, k›sa yar›lanma ömrü konsantrasyonunun ve etkilerinin lokal olarak kontrol alt›nda tutulmas›na olanak sa¤lar. Somatostatinin y›k›m›n› engelleyen yap›sal modifikasyonlar, okreotid gibi uzun etkili terapötik analoglar›n›n gelifltirilmesi aç›s›ndan yararl› olmufl-
Bölüm I Endokrinolojinin Esaslar›
tur (Bölüm 2). Di¤er yandan, TSH’nun etkileri yüksek oranda tiroid bezine spesifiktir. TSH aral›kl› pulsasyonlar halinde sekrete edilmesine ra¤men, yar›lanma ömrünün uzun olmas› serum düzeylerinin nispeten sabit kalmas›n› sa¤lar. Hormonlar›n dolafl›mdaki yar›lanma ömürlerin bilinmesi, fizyolojik hormon replasman›n›n baflar›lmas› aç›s›ndan önemlidir, çünkü sabit bir düzeye ulafl›lmas› için gereken dozlar›n s›kl›¤› ve zamanlamas›, hormonun etkisinin azalma h›zlar› ile yak›ndan iliflkilidir. Örne¤in, T4’ün yar›lanma ömrü 7 gündür. Sonuç olarak, yeni bir sabit düzeye ulaflma için >1 ay zaman gereklidir, ancak sabit hormon düzeyine ulaflmak için günde tek doz verilmesi yeterlidir. Buna karfl›n, T3’ün yar›lanma ömrü l gündür. T3 uygulamas›nda daha dinamik serum düzeyleri elde edilir ve günde 2-3 kez al›nmas› gerekir. Benzer flekilde sentetik glukokortikoidlerin de yar›lanma ömürleri oldukça de¤ifliktir; uzun yar› ömrü olanlar (deksametazon gibi) hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) ekseninde daha fazla supresyona neden olur. Protein yap›s›ndaki birçok hormonun [ACTH, GH, prolaktin (PRL); PTH, LH gibi] yar›lanma ömürlerinin k›sa olmas› (<20 dk.) sekresyon ve inifl piklerinin keskin olmas›na yol açar. Bu hormonlar›n salg›lanma s›kl›¤›n›n profilini ç›karabilmek için uzun bir zaman diliminde (8-24 saat) ve s›k aral›klarla (10 dakika) kan almak gerekir. Klinik olarak bu pratik olmad›¤›ndan, alternatif bir strateji olarak yaklafl›k 30 dk. aral›klarla 3-4 kez kan örne¤i al›narak, dar normal aral›¤› belirlemeyi güç hale getiren pulsatil sekresyon ortaya ç›kar›l›r. Hormon y›k›m›n›n h›zl› olmas› baz› klinik durumlarda yarar sa¤lamaktad›r. Örne¤in, PTH’un yar›lanma ömrünün k›sa olmas› nedeniyle operasyon s›ras›nda PTH düzeylerine bak›larak adenomun ç›kar›l›p ç›kar›lmad›¤› anlafl›labilir. Bu durum multipl endokrin neoplazi (MEN) veya böbrek yetersizli¤inde oldu¤u gibi, paratiroid hiperplazi veya multisentrik hastal›k olas›l›¤› bulundu¤unda tan›sal aç›dan özellikle önemlidir. Birçok hormon dolafl›mda serum-ba¤lay›c› proteinleri ile birlikte bulunur. Bunlara örnek olarak (1) tiroksin ba¤lay›c› globuline (TBG) ba¤lanan T4 ve T3, albumin ve tiroksin ba¤lay›c› prealbumin (TBPA); (2) kortizol ba¤lay›c› globuline (CBG) ba¤lanan kortizol; (3) seks hormon ba¤lay›c› globuline (SHBG) (ayn› zamanda testosteron ba¤lay›c› globulin, TeBG de denir) ba¤lanan androjen ve östrojen; (4) multipl IGF ba¤lay›c› proteinlerine (IGFBP’ler) ba¤lanan IGF-I ve II; (5) GH reseptör bölgesinin bir parças› olan GHba¤lay›c› protein (GHBP) ve GH etkileflimleri; ve (6) follistatine ba¤lanan aktivin. Bu etkileflimler hormonal bir rezervuar sa¤lar, ba¤l› olmayan hormonlar›n h›zla y›k›lmalar›n› önler, hormonlar›n belli bölgelere (IGFBP’ler gibi) girmelerini engeller ve ba¤l› olmayan “serbest” hormon düzeylerini düzenler. Ba¤lay›c› proteinlerde baz› anormallikler saptanmakla birlikte, ço¤unun tan›sal aç›dan sorun ç›karma d›fl›nda klinik önemi bulunmaktad›r. Örne¤in, TBG eksikli-
5
¤inde toplam tiroid hormon düzeyleri oldukça düflüktür, ancak serbest T4 veT3 konsantrasyonlar› normal olarak kalmaktad›r. Karaci¤er hastal›¤› ve baz› ilaçlar da ba¤lay›c› protein düzeylerini etkiler (östrojenin TBG’i art›rmas› gibi) veya hormonlar› ba¤lay›c› proteinden uzaklaflt›r›r (salsalatlar T4’ü TBG’den ay›r›r). Reseptörler ile sadece serbest hormonlar etkileflebilir ve bu nedenle sadece serbest hormonlar biyolojik yan›t oluflturur. Ba¤lay›c› proteinlerdeki k›sa süreli de¤ifliklikler serbest hormon konsantrasyonlar›n›n de¤iflmesine ve dolay›s›yla feedback mekanizmalarla kompensatuar adaptasyonlara yol açarlar. Kad›nlarda SHBG’de oluflan de¤ifliklikler bu adaptasyon mekanizmas›n›n bir istisnas›d›r. ‹nsülin direnci ve androjen fazlal›¤› nedeniyle SHBG azald›¤›nda ba¤l› olmayan testosteron düzeyi artarak, potansiyel olarak ve hirsutizme neden olur (Bölüm 12). Üreme ekseninin temel düzenleyicisi östrojen oldu¤u için (ve testosteron olmad›¤› için), artm›fl serbest testosteron düzeyi yeterli kompansatuar feedback mekanizmaya yol açmaz.
HORMONLARIN RESEPTÖR ÜZER‹NDEN ETK‹LER‹ Hormon reseptörleri, membran ve nükleer olmak üzere, iki ana s›n›fta incelenir. Membran reseptörleri primer olarak peptit hormonlar ve katekominleri ba¤lar. Nükleer reseptörler tiroid hormonu, steroid ve D vitamini gibi hücre membran›ndan diffüze olan küçük molekülleri ba¤lar. Reseptörün s›n›f› ne olursa olsun, hormon-reseptör iliflkisi baz› kurallara ba¤l›d›r. Hormonlar reseptörlerine dolafl›mdaki hormon konsantrasyonunun dinamik aral›¤›na uygun flekilde özgül ve yüksek affinite ile ba¤lan›rlar. Serbest hormonun düflük düzeyde olmas› (genellikle 10-12 ile 10-9 M aras›nda) ile bimoleküler bir reaksiyonda reseptöre ba¤lan›r veya ayr›l›r ve herhangi bir zamanda reseptörün dolulu¤u hormon konsantrasyonu ile hormonun reseptöre afinitesinin bir fonksiyonudur. De¤iflik hedef dokular›ndaki reseptör say›s›n›n çok de¤iflkenlik göstermesi, dolafl›mdaki hormonlara spesifik hücresel yan›tta majör belirleyici rolü reseptör say›s›n›n oynad›¤›n›n bir kan›t›d›r. Örne¤in, ACTH reseptörlerinin hemen hemen tamam› adrenal kortekste, FSH reseptörleri ise sadece gonadlarda bulunur. Buna karfl›n, insülin ve tiroid hormon reseptörleri, tüm dokularda metabolik yan›t için gereksinim oldu¤unu gösterecek flekilde genifl bir da¤›l›m sergilerler.
MEMBRAN RESEPTÖRLER‹ Hormonlar›n membran reseptörleri birkaç ana gruba ayr›labilir: (1) yedi transmembran GPCR’ler, (2) tirozin kinaz reseptörleri, (3) sitokin reseptörleri, (4) serin kinaz resepfiekil 1-1). Yedi transmembran GPCR ailesi bütörleri (fi yük proteinler (LH, PTH gibi), küçük peptitler (TRH, somatostatin gibi), katekolaminler (epinefrin, dopamin) ve
6
Bölüm I Endokrinolojinin Esaslar›
Sitokin/GH/PRL
G protein-coupled ‹nsülin/IGF-I Yedi transmembran Tirozin kinaz Büyüme faktörü Triozin kinaz
Aktivin/MIS/BMP TGF-β Serin kinaz
Membran JAK/STAT
G protein PKA, PKAC Ras/Raf
Smadlar
Nükleus Hedef gen
fiEK‹L 1-1 Membran reseptör ü sinyalizasyonu. MAPK, mitojen-aktive protein kinaz; PKA, -C, protein kinaz A, C; TGF, transforme edici büyüme faktörü. Di¤er k›saltmalar için metne bak›n›z.
hatta mineralleri (kalsiyum gibi) de içeren çeflitli hormon gruplar›n› ba¤lar. GPCR’lerin ekstraselüler k›s›mlar› boyut olarak büyük de¤iflkenlik gösterir ve büyük hormonlar için bafll›ca ba¤lanma noktas›d›r. Transmembran-spanning bölgeler, çift katl› lipid tabakay› geçen hidrofobik αhelikal bölgelerden oluflur. Baz› kanallar gibi bu alanlar›n belli baz› ligandlar›n oturabilece¤i hidrofobik paketler oluflturdu¤u düflünülmektedir. Hormonlar›n ba¤lanmas› bu alanlarda yap›sal de¤iflikliklere neden olarak, G proteinler için bir karfl›laflma yeri (docking site) olan intraselüler bölgede (domain) yap›sal de¤iflikliklere neden olur. Guanin nükleotidlere (GTP, GDP) ba¤land›¤› için G proteinleri olarak adland›r›lan bu genifl aile, de¤iflik reseptörler için sinyal yolaklar›n› birlefltirmede büyük farkl›l›klar sa¤lar. G proteinleri çeflitli α ve βγ subunitlerinden oluflan heterotrimerik bir kompleks olufltururlar. α subuniti guanin nükleotidinin ba¤land›¤› bölgeyi içerir ve GTP’yi GDP’ye hidrolize eder. βγ subunitleri s›k›ca ba¤l›d›rlar ve α subunitinin aktivitesini oldu¤u kadar kendi etki oluflturucu sinyal yolaklar›n› da modüle ederler. G protein aktivitesi GTP hidrolizi ve α ve βγ subunitleri aras›ndaki dinamik etkileflimlerden oluflan bir siklus taraf›ndan regüle edilir. Reseptöre hormonun ba¤lanmas› GDP’nin ayr›flmas›na neden olarak, Gα’n›n GTP’ye ba¤lanmas›na ve βγ kompleksinden ayr›lmas›na yol açar. Bu durumda Gα subuniti aktive olur ve adenilat siklaz ve fosfolipaz C gibi enzimler ile sinyal transdüksiyonuna arac›l›k eder. GTP’nin GDP’ye hidrolizi, βγ subunitlerinin yeniden birleflmesini sa¤lar ve yeniden inaktif duruma geçifli sa¤lar. Afla¤›da da belirtildi¤i gibi, G protein mutasyonlar›na veya reseptörlerde oluflan ve G protein-
leri ile etkileflimleri de¤ifltiren mutasyonlara ba¤l› olarak çeflitli endokrinopatiler ortaya ç›kar. Gα subunitinin bir düzineden fazla izoformu vard›r. Protein kinaz›n aktivasyonuna yol açan sekonder messenger siklik AMP’yi oluflturan adenilat siklaz› Giα inhibe ederken, Gsα stimüle eder (Tablo 1-1). Gq subunitleri intrasellüler kalsiyum sal›n›m›na ve protein kinaz C aktivasyonuna yol açan diacilgliserol ve inozitol trifosfat› oluflturan fosfolipaz C ile birleflirler. Tirozin kinaz reseptörleri insülin ve IGF-I, epidermal büyüme faktörü (EGF), sinir büyüme faktörü, trombosit kökenli büyüme faktörü ve fibroblast büyüme faktörü gibi çeflitli büyüme faktörleri için sinyal gönderirler. Sisteinden zengin ekstrasellüler ligand ba¤lama domainleri büyüme faktörü ba¤lanma bölgelerini içerirler. Ligand ba¤lanmas›ndan sonra bu s›n›f reseptörler otofosforilizasyona u¤rayarak Shc ve insülin reseptör substrat 1-4 gibi intrasellüler adaptör proteinlerle etkileflimi indüklerler. ‹nsülin reseptörü örne¤inde, Raf-Ras-MAPK ve Akt/protein kinaz B yollar› gibi multipl kinazlar aktive olur. Tirozin kinaz reseptörleri hücre büyümesinde ve farkl›laflmas›nda ve ayn› zamanda intermediyer metabolizmada belirgin rol oynarlar. GH ve PRL reseptörleri sitokin reseptör ailesine aittir. Tirozin kinaz reseptörleri ile benzer flekilde, ligand ba¤lanmas› intrasellüler kinazlara-sinyal transdüksiyon ve transkripsiyon aktivatörü (STAT) ailesinin üyelerini fosforilize eden Janus kinazlar› (JAK)- reseptör ba¤lanmas›n› ve ayr›ca baflka sinyalizasyon yollar›n› da (Ras, PI3-K, MAPK) indükler. Aktive olmufl STAT proteinleri nükleusa transloke olur ve hedef genlerin ekspresyonunu stimüle eder (Bölüm 2). Serin kinaz reseptörleri aktivinlerin, transforme edici büyüme faktörü β’nin, mülleryen-inhibe edici substans›n
7
Bölüm I Endokrinolojinin Esaslar›
Homodimer Steroid Reseptörleri ER, AR, PR, GR
Heterodimer Reseptörler
Orphan Reseptörler
TR, VDR, RAR, PPAR
SF-1, DAX-1, HNF4α
Ligandlar
DNA yan›t elemanlar›
Gen ekspresyonu
Ligand koaktivatör ba¤lanmas›n› indükler
Ligand korepresörleri ay›r›r ve koaktivatör ba¤lanmas›n› indükler
Yap›sal aktivatör veya represör ba¤lanmas› Aktive
Aktive
Aktive Sessiz
+ Hormon
Bazal
-
+
Hormon
+ Reseptör
fiEK‹L 1-2 Nükleer reseptör sinyalizasyonu. ER, östrojen reseptörü; AR, androjen reseptörü; PR, progesteron reseptörü; GR, glukokortikoid reseptörü; TR, tiroid hormon reseptörü; VDR, vitamin D reseptörü; RAR, retinoik asit reseptörü; PPAR, peroksizom proliferatör aktive reseptör; SF-1, steroidojenik faktör-1; DAX, doza duyarl› seks-reversal; konjenital adrenal hipoplazi, X-kromozom; HNF4α, hepatik nükleer faktör 4α
(M‹S, ayn› zamanda anti-mülleryen hormon, AMH, olarak da bilinir) ve kemik morfojenik proteinlerin etkilerine arac›l›k eder. Bu reseptör ailesi (tip I ve tip II subunitleri içerir) sinyallerini smad (Caenorhabditis elegans sma + mammalian mad terimlerinin birleflimi) olarak adland›r›lan proteinler arac›l›¤›yla iletirler. STAT proteinleri gibi smadlar da reseptör sinyallerini iletmek ve transkripsiyon faktörleri olarak etki göstermek fleklinde iki rol sergilerler. Büyüme faktörlerinin pleomorfik etkileri, bunlar›n primer olarak lokal (parakrin veya otokrin) flekilde etki etti¤ini gösterir. Aktivin ve bu ailenin di¤er üyelerini ba¤layan follistatin gibi ba¤lay›c› proteinler, büyüme faktörlerini inaktive ederler ve da¤›lmalar›n› k›s›tlarlar.
NÜKLEER RESEPTÖRLER Nükleer reseptör ailesi yaklafl›k 100 üyeye kadar artm›flt›r ve bunlar›n ço¤u, e¤er varsa tan›mlanmay› bekleyen ligandlar› nedeniyle orphan reseptörler olarak s›n›flanmaktad›r fiekil 1-2). Nükleer reseptörlerin ço¤u ligandlar›n›n özelli(fi ¤ine göre s›n›flan›rlar. Bütün nükleer reseptörler sonuçta gen transkripsiyonunu art›r›c› veya azalt›c› rol oynarlar, ancak baz›lar› (örn. glukokortikoid reseptörleri) primer olarak sitoplazmada bulunurken, baz›lar› (örn. tiroid hormon reseptörleri) daima nükleusta lokalizedir. Sitoplazmada lokalize olan reseptörler ligand› ba¤lad›ktan sonra nükleusa transloke olurlar. Baz› nükleer reseptörlerin (örn. glukokortikoid, östrojen) sinyal ileti yolaklar›n› aktive ederek veya
bask›layarak, membran ve nükleer reseptörler aras›ndaki geçifl (cross-talk) için bir mekanizmaya da neden oldu¤unu gösteren kan›tlar giderek güçlenmektedir. Nükleer reseptörlerin yap›s› X-›fl›n› kristallografi gibi yöntemlerle ayr›nt›l› olarak incelenmifltir. ‹ki zinc finger (çinko parmak) içeren DNA ba¤lama domaini hedef genlerde spesifik DNA tan›ma sekanslar›na ba¤lan›r. Nükleer reseptörlerin ço¤u DNA’ya dimerler fleklinde ba¤lan›r. Bu nedenle, her monomer yar› alan (half-site) olarak tan›mlanan ba¤›ms›z bir DNA motifini tan›r. Glukokortikoid, östrojen, progesteron ve androjen reseptörleri gibi steroid reseptörleri DNA’ya homodimerler fleklinde ba¤lan›r. Bu iki katl› simetri ile uygun olarak DNA tan›ma yar› alanlar› palindromiktir. Tiroid, retinoid, PPAR ve D vitamini reseptörleri DNA’ya tercihen heterodimerler fleklinde ve retinoid X reseptörleri (RXR) ile kombinasyon halinde ba¤lan›rlar. Bunlar›n DNA yan alanlar› do¤rudan tekrarlar halinde düzenlenmifltir. DNA zincirleri için reseptör spesifitesi (1) yar› alan sekans› (2) yar›-alanlar›n oryantasyonu (palindromik, do¤rudan tekrar) (3) yar›-alanlar aras› boflluklar ile belirlenir. Örne¤in D vitamini, tiroid ve retinoid reseptörler benzer tekrarlanan yar›-alanlar› (TAAGTCA) tan›rlar, ancak bu DNA tekrarlar› s›ras›yla üç, dört ve befl nükleotid aral›kl›d›r. Karboksi-terminal hormon ba¤lama domanini transkripsiyonel kontrole arac›l›k eder. Tiroid hormon reseptörü (TR) ve retinoik asid reseptörü (RAR) gibi tip II reseptörler için, ko-represör proteinler ligand ve sessiz gen
8
Bölüm I Endokrinolojinin Esaslar›
transkripsiyonu yoklu¤unda reseptöre ba¤lan›rlar. Hormon ba¤lanmas› ko-represörlerin sal›n›m›n› tetikleyerek ve transkripsiyonu stimüle eden koaktivatörleri güçlendirerek konformasyonel de¤ifliklikleri indükler. Böylece bu reseptörler gen aktivitesi düzeyinde dramatik de¤iflikliklere arac›l›k edebilirler. Baz› hastal›k durumlar› bu olaylar›n defektif regülasyonu ile iliflkilidir. Örne¤in, TR’deki mutasyonlar ko-reseptör ayr›flmas›n› önleyerek dominant geçiflli bir hormon direnci ile sonuçlanabilir (Bölüm 4). Promyelositik lösemide RAR’nün di¤er nükleer proteinlere füzyonu aberran gen sessizli¤ine neden olur ve normal hücresel farkl›laflmay› önler. Retinoik asid tedavisi bu engeli geriye çevirir ve hücresel farkl›laflmaya ve apoptozisin oluflmansa izin verir. Tip l steroid reseptörlerin ço¤u ko-represörlerle etkileflmez, ancak ligand ba¤lanmas› koaktivatörlerin düzenlenmesi ile etkileflime arac›l›k eder. X ›fl›n› kristallografisi, çeflitli SERM’lerin farkl› reseptör konformasyonuna yol açt›¤›n› gösterir. Meme, kemik ve uterusta bu ajanlara ba¤l› oluflan dokuya spesifik yan›tlar, koaktivatörlerle farkl› etkileflimleri yans›tmaktad›r. Reseptör-koaktivatör kompleksi gen transkripsiyonunu farkl› flekillerde stimüle eder. Bunlar; (1) kromatin yap›s›n› modifiye eden enzimlerin toplanmas› (histon asetil transferazlar), (2) hedef gende ek transkripsiyon faktörleri ile etkileflim (3) RNA polimeraz II-arac›l› transkripsiyon h›z›n› artt›rmak için, genel transkripsiyon aparat›n›n komponentleri ile do¤rudan etkileflim.
HORMONLARIN FONKS‹YONLARI Her bir hormonun fonksiyonu ilgili bölümlerde ayr›nt›lar›yla anlat›lm›flt›r. Bununla birlikte birçok biyolojik yan›t için çeflitli hormonal yolaklar›n integrasyonuna nas›l gereksinim duyuldu¤unun gösterilmesi faydal› olacakt›r. Hormonlar›n fizyolojik fonksiyonlar› üç genel bafll›kta incelenebilir: (1) büyüme ve farkl›laflma, (2) homeostaz›n idamesi (3) üreme.
BÜYÜME Büyüme birçok hormon ve besinsel faktörün arac›l›k etti¤i kompleks bir fenomendir (Bölüm 2). Boy k›sal›¤› GH eksikli¤i, hipotiroidi, Cushing sendromu, puberte prekoks, malnütrisyon, kronik hastal›klar veya epifizyal büyüme plaklar›n› etkileyen genetik anomaliler (FGFR3 veya SHOX mutasyonlar› gibi) nedeniyle oluflabilir. Birçok faktör (GH, IGF-1, tiroid hormonu) büyümeyi uyar›rken, di¤erleri (seks steroidleri) epifizyal kapanmaya yol açar. Bu hormonlar aras› iliflkileri anlamak büyüme bozukluklar›n›n tan› ve tedavisinde önemlidir. Örne¤in, yüksek dü-
zeylerde seks steroidlerine maruz kalman›n gecikmesi, GH tedavisinin etkinli¤ini artt›rabilir.
HOMEOSTAZIN ‹DAMES‹ Hemen hemen bütün hormonlar homeostaz› etkileseler de, bunlar›n aras›nda en önemlileri flunlard›r: 1. Tiroid hormonu- birçok dokuda bazal metabolizman›n yaklafl›k %25’ini kontrol eder. 2. Kortizol-kendi direkt etkisinin yan›nda birçok hormonu yönlendirici etki gösterir. 3. PTH-kalsiyum ve fosfor düzeylerini düzenler. 4. Vazopressin-renal serbest su klirensini kontrol ederek serum ozmolalitesini düzenler. 5. Mineralokortikoidler-vasküler volümü ve serum elektrolit (Na+, K+) konsantrasyonlar›n› kontrol eder 6. ‹nsülin-tokluk ve açl›k durumlar›nda öglisemiyi sa¤lar Hipoglisemiye karfl› savunma, entegre hormon çal›flmas›n›n etkileyici bir örne¤idir (Bölüm 19). Açl›k durumuna ve kan glukozunun düflmesine yan›t olarak insülin sekresyonu süprese olur ve bu durum yak›t kaynaklar›n›n mobilizasyonunu sa¤lamak için glukoz al›m›nda azalmaya ve glikojenoliz, lipoliz, proteoliz ve glukoneogenezde art›fla neden olur. E¤er hipoglisemi geliflirse (genellikle insülin veya sülfonilüre verilmesine ba¤l› olarak) organize bir karfl›t-düzenleyici yan›t oluflur-glukagon ve epinefrin h›zla glikojenoliz ve glukoneogenezi stimüle ederken, GH ve kortizol birkaç saat içinde glukoz düzeyini yükseltmek ve insülini antagonize etmek için etki gösterir. Serbest su klirensi primer olarak vazopressin taraf›ndan kontrol edilmekle birlikte, kortizol ve tiroid hormonu da vazopressine renal tubuler yan›t› art›rmada önemlidir (Bölüm 3). PTH ve D vitamini, kalsiyum metabolizmas›n› kontrol etmek için birlikte hareket ederler (Bölüm 23). PTH, gastrointestinal yoldan kalsiyum absorpsiyonunu art›ran ve PTH’un kemikler üzerindeki olan etkisini güçlendiren l,25 dihidroksivitaminin renal sentezini stimüle eder. Artm›fl kalsiyum D vitamini ile birlikte feedback mekanizma ile PTH’u süprese ederek kalsiyum dengesini sürdürür. Maruz kal›nan stresin fliddetine ya da akut veya kronik olmas›na ba¤l› olarak, pek çok endokrin ve sitokin yolaklar› fizyolojik yan›t› artt›rmak için aktive olur. Travma ve flok gibi ciddi akut streslerde sempatik sinir sistemi aktive olur, katekolaminler sal›narak kardiyak debinin art›fl›na ve iskelet-kas sisteminde aktivasyona neden olur. Katekolaminler ayr›ca ortalama kan bas›nc›n› artt›r›r ve glukoz üretimini stimüle eder. Stresle iliflkili birçok yolak hipotalamus üzerinden da¤›larak, vazopressin ve kortikotropinreleasing hormon (CRH) gibi baz› hormonlar›n stimülasyonuna neden olur. Sitokinlere (tümör nekroz faktör α, IL-2, IL-6) ek olarak, bu hormonlar ACTH ve GH üreti-
9
Bölüm I Endokrinolojinin Esaslar›
mini de artt›r›r. ACTH adrenal bezi stimüle ederek kortizol artar; bu da kan bas›nc›n›n korunmas›nda ve enflamatuar yan›t›n bask›lanmas›nda yard›mc›d›r. Artm›fl vazopressin serbest s›v›n›n korunmasnda rol oynar.
Hipotalamus
Releasing faktörler
ÜREME Üremenin evreleri; (1) Fetal geliflim s›ras›nda cinsiyetin belirlenmesi (Bölüm 7); (2) Puberte s›ras›nda seksüel olgunlaflma (Bölüm 8 ve 10); (3) Konsepsiyon, gebelik, laktasyon ve çocuk yetifltirme (Bölüm 10); ve (4) Menopozda üreme yetene¤inin kaybolmas›ndan oluflur (Bölüm 11). Bu evrelerin her biri pek çok hormonun organize bir flekilde etkileflimini içerir ve bu fenomen en iyi 28 gün süren menstrüel siklus boyunca oluflan dinamik hormonal de¤ifliklikler ile gösterilir. Erken foliküler fazda, LH ve FSH’un pulsatil sal›n›m› overyen folikülün progressif geliflimini stimüle eder. Bunun sonucunda östrojen ve progesteron giderek artar ve GnRH’nun hipofizer duyarl›l›¤›n› artt›r›r. Bu art›flla birlikte GnRH sekresyonu h›zlanarak LH pikine ve olgun folikülün rüptürünü tetikler. Granüloza hücreleri taraf›ndan üretilen bir protein olan inhibin, foliküler büyümeyi art›r›r ve LH’u etkilemeden selektif olarak FSH’u süprese ederek hipofize feedback uygular. EGF ve IGF-I gibi büyüme faktörleri gonadotropinlerin foliküler yan›t›n› modüle ederler. Vasküler endotelyal büyüme faktörleri ve prostoglandinler, folikül vaskülarizasyonu ve rüptüründe rol oynarlar. Gebelik süresince, plasental kaynakl› steroidler (östrojen ve progesteron) ile birlikte, artan prolaktin üretimi memeleri laktasyona haz›rlar. Östrojen, progesteron reseptörlerinin üretimini indükleyerek, progesterona olan duyarl›l›¤›n artmas›na neden olur. Bunlara ve laktasyonda yer alan di¤er hormonlara ek olarak, sinir sistemi ve oksitosin, emmeye yan›t› ve süt salg›lanmas›n› ayarlar.
HORMONAL FEEDBACK DÜZENLEY‹C‹ S‹STEMLER Gerek pozitif, gerekse de negatif feedback kontrol, endokrin sistemlerin temel bir özelli¤idir. Hipotalamik-pituiterhormon ekseninin her biri, hormon düzeylerinin nispeten dar bir aral›kta tutulmas›n› sa¤layan negatif feedback ile yönetilir. Hipotalamik-pituiter negatif feedback için örnekler: (1) TRH-TSH ekseninde tiroid hormonlar› (2) CRH-ACTH ekseninde kortizol (3) GnRH-LH/FSH ekseninde gonadal steroidler (4) Büyüme hormonu releasing hormon (GHRH)-GH ekseninde IGF-I fleklinde s›ralanafiekil 1-3). Bu düzenleyici iliflkilerin hem pozitif bilir (fi (TRH, TSH gibi), hem de negatif (T4, T3 gibi) komponentleri içermesi, hormon düzeylerindeki mükemmel kontrole olanak sa¤lar. Örne¤in tiroid hormon düzeylerin-
MSS
+
-
-
Hipofiz
Tirofik hormonlar
Hedef hormon feedback inhibisyon
+
Adrenal
fiEK‹L 1-3
Gonadlar Tiroid
Endokrin eksenlerin feedback regülasyonu. MSS, merkezi sinir sistemi.
deki küçük bir düflüfl TRH ve TSH sekresyonunda art›fla neden olur. Bu da tiroid bezinin stimülasyonuna ve tiroid hormonun üretiminde art›fla yol açar. Tiroid hormonu normal düzeylere ulaflt›¤›nda, feedback kontrol ile TRH ve TSH’u suprese eder ve yeni bir denge durumu sa¤lan›r. Feedback düzenleme sadece hipofizde geçerli de¤ildir; PTH üzerine kalsiyum feedback’i insülin sekresyonunun glukoz inhibisyonu, hipotalamus üzerine leptin feedback’i gibi di¤er endokrin sistemlerde de görülür. Feedback düzenlemenin anlafl›lmas› endokrin testlerin mekanizmas›n› kavrama kolayl›k sa¤lar (afla¤›ya bak›n›z). Pozitif feedback kontrolü de vard›r, ancak henüz iyi anlafl›lmam›flt›r. Primer örnek olarak östrojen arac›l› siklus ortas› LH piki verilebilir. Kronik düflük östrojen düzeyleri inhibitör özellikte olmakla birlikte, östrojenin kademeli art›fl› LH sekresyonunu stimüle eder. Bir endokrin ritim tablosu olan bu etki, hipotalamik GnRH puls jeneratörünü gerektirir. Ayr›ca, östrojen ile tetiklenen gonadotropinlerin GnRH’ye karfl› oldukça hassas olmas›, LH sal›n›m›n›n 10-20 kat art›fl›na yol açar.
PARAKR‹N ve OTOKR‹N KONTROL Feedback kontrol ile ilgili sözkonusu örnekler, hormonun bir bez taraf›ndan salg›lanmas› ve uzak hedef bezdeki etkisini gösteren klasik endokrin yolaklar› içerir. Bununla
10
Bölüm I Endokrinolojinin Esaslar›
birlikte, s›kl›kla büyüme faktörlerini de içine alan lokal düzenleyici sistemler de giderek artan say›da tan›mlanmaktad›r. Parakrin regülasyon, ayn› dokudaki bir hücreden sal›nan faktörlerin baflka komflu hücre üzerine olan etkisini tan›mlar. Örne¤in, pankreas adac›k δ hücrelerinden sal›nan somatostatin hemen yan›ndaki β hücrelerinden insülin sal›n›m›n› inhibe eder. Otokrin regülasyon, bir hücre taraf›ndan salg›lanan faktörlerin yine kendisini etkilemesini tan›mlar. IGF-I, kondrosit, meme epiteli, gonadal hücreler gibi IGF-I üreten pek çok hücre üzerine etkilidir. Lokal büyüme faktör konsantrasyonlar› kolay ölçülemedi¤inden, endokrin aktivitelerinden farkl› olarak, parakrin ve otokrin kontrolü belgelemek zordur. Glandüler sistemlerin anatomik iliflkileri de hormonal maruziyeti büyük oranda etkiler- adac›k hücrelerinin fiziksel organizasyonu hücreleraras› iletiflimi art›r›r; hipotalamik-hipofizer sistemin portal vaskülarizasyonu hipofizi yüksek konsantrasyonlarda hipotalamik releasing faktörlere maruz b›rak›r; testiküler seminifer tübüller interdijite Leydig hücrelerince üretilen yüksek testosteron düzeylerine maruz kal›r; pankreas gastrointestinal sistemden besin bilgisini al›r; ve pankreastan portal drenaj nedeniyle karaci¤er insülin etkisinin proksimal hedefidir.
HORMONAL R‹T‹MLER Yukar›da belirtilen feedback düzenleme sistemleri, çevreye adaptasyon için kullan›lan hormonal ritimler üzerine süperempoze olmufltur. Mevsimsel de¤ifliklikler, günlük karanl›k-ayd›nl›k döngüsü, uyku, ö¤ünler ve stres, hormonal ritimleri etkileyen pekçok çevresel olaylara örneklerdir. Menstrüel siklus, ortalama her 28 günde bir tekrarlan›r ve foliküler matürasyon ve ovülasyon için gereken zaman› yans›t›r (Bölüm 10). Asl›nda bütün hipofizer hormon ritimleri uykuyu ve sirkadyen siklüsü içine alarak, yaklafl›k 24 saatte bir tekrarlanan kopyalanabilir paternleri üretir. Örne¤in HPA ekseni, sabah›n erken saatlerinde karakteristik ACTH ve kortizol üretiminde pik yaparken, gece boyunca en düflük de¤erlere iner. Bu ritimlerin bilinmesi endokrin testler ve tedavi için önemlidir. Cushing sendromlu hastalar, normal bireylere k›yasla karakteristik olarak artm›fl gece kortizol düzeyleri gösterirler (Bölüm 5). Bununla birlikte, sabah normal bireylerin de kortizolleri yüksek oldu¤u için, sabah düzeyleri iki grupta da birbirine benzer. Bu ritimlerin anlafl›lmas›, diürnal üretimi taklit ederek sabahleyin ikindiye göre daha yüksek doz glukokortikoid replasman› verilmesini sa¤lar (Bölüm 5). Bozulmufl uyku ritimleri hormonal regülasyonu de¤ifltirebilir. Örne¤in, uyku yoksunlu¤u k›sa dönemde en az›ndan reversibl olan hafif insülin direncine neden olur.
Di¤er endokrin ritimler daha h›zl› bir zaman içerisinde oluflur. Pek çok peptit hormonlar› her birkaç saatte bir patlama tarz›nda sekrete edilir. LH ve FSH sekresyonu GnRH puls frekans›na karfl› mükemmel bir flekilde hassast›r. GnRH’ye sürekli maruz kalma hipofizer gonadotrop desensitizasyonuna yol açarken, hipofizer sensitiviteyi sürdürmek için aral›kl› GnRH pulslar›na gereksinim vard›r. Hipotalamik-hipofizer-gonadotrop (HHG) ekseninin bu özelli¤i, santral puberte prekoks tedavisinde ve prostat kanserinde testosteron düzeylerinin düflürmesinde uzun etkili GnRH agonistlerinin kullan›m temelini oluflturur. Serum hormon ölçümlerinin normal de¤erlere yak›n oldu¤u durumlarda, hormon sekresyonunun pulsatil özelli¤i ve hormon üretiminin ritmik paterninin hat›rlanmas› önemlidir. Hormonal fluktuasyonlar› önlemek için baz› hormonlar için tamamlay›c› belirteçler gelifltirilmifltir. Kortizol ve GH etkisinin biyolojik bir belirteci olan IGFI için 24 saatlik idrar toplanmas› ve uzun süreli (haftalaraylar) kan flekeri kontrolü indeksi için HbAlc tayini bu durumlar için örnektir. Endokrin verilerin s›kl›kla di¤er hormonal sonuçlarla birlikte yorumlanmas› gerekir. Örne¤in paratiroid hormon düzeyleri tipik olarak serum kalsiyum konsantrasyonu ile birlikte de¤erlendirilir. Yüksek kalsiyum düzeyi ile birlikte olan yüksek PTH düzeyi primer hiperparatiroidi düflündürürken, ayn› durumda suprese olmufl PTH düzeyi varl›¤›nda hiperkalseminin malignite veya di¤er nedenlerle ortaya ç›kmas› daha olas›d›r. Benzer flekilde, T4 ve T3 konsantrasyonlar› düflük oldu¤unda, TSH’un yüksek olmas›, azalm›fl feedback inhibisyonu yans›t›r. Bu durum gözlenmedi¤inde, hipofizer düzeyde bir defekt nedeniyle ortaya ç›kan sekonder hipotiroidi gibi, hormonal eksenin baflka bir bozuklu¤ununun düflünülmesi gerekir.
ENDOKR‹N HASTALI⁄IN PATOLOJ‹K MEKAN‹ZMALARI Endokrin hastal›klar üç ana gruba ayr›labilirler: (1) hormon fazlal›¤›, (2) hormon eksikli¤i ve (3) hormon direnci Tablo 1-1). (T
HORMON FAZLALI⁄ININ NEDENLER‹ Hormon fazlal›¤›, endokrin hücrelerin neoplastik büyümesi, otoimmün hastal›klar ve afl›r› hormon verilmesi nedeniyle ortaya ç›kabilir. Paratiroid, hipofiz ve adrenal adenomlar gibi benign endokrin tümörlerin hormon üretme kapasitelerini muhafaza etmeleri, muhtemelen nispeten iyi diferansiye olduklar›n› gösterir. Birçok endokrin tümör feedback düzen-
Bölüm I Endokrinolojinin Esaslar›
11
TABLO 1-2 ENDOKR‹N D‹SFONKS‹YON NEDENLER‹ ENDOKR‹N BOZUKLU⁄UN T‹P‹ Hiperfonksiyon Neoplastik Benign Malign Ektopik Multipl endokrin neoplazi Otoimmün ‹yatrojenik Enfeksiyöz/enflamatuar Aktive edici reseptör mutasyonlar› Hipofonksiyon Otoimmün ‹yatrojenik Enfeksiyöz/enflamatuar Hormon mutasyonlar› Enzim defektleri Geliflimsel defektler Nütrisyonel/vitamin eksikli¤i Hormon direnci Reseptör mutasyonlar› Membran Nükleer Sinyalizasyon yola¤› mutasyonlar› Postreseptör
ÖRNEKLER
Pituiter adenomlar, hiperparatiroidi, otonom tiroid veya adrenal nodüller, feokromositoma Adrenal kanser, medüller tiroid kanseri, karsinoid Ektopik ACTH, SIADH (uygunsuz ADH sekresyonu) MEN 1, MEN 2 Graves hastal›¤› Cushing sendromu, hipoglisemi Subakut tiroidit LH, TSH, Ca2+ ve PTH reseptörleri, Gsα Hashimoto tiroiditi, tip 1 diabetes mellitus, Addison hastal›¤›, poliglandüler yetersizlik Radyasyonun indükledi¤i hipopitüitarizm, hipotiroidi, cerrahi Adrenal yeterszilik, hipotalamik sarkoidoz GH, LH β FSH β vazopressin 21-Hidroksilaz eksikli¤i Kallmann sendromu, Turner sendromu, transkripsiyon faktörleri Vitamin D eksikli¤i, iyot eksikli¤i
GH, vazopressin, LH, FSH, ACTH, GnRH, GHRH, PTH, leptin, Ca2+ AR, TR, VDR, ER, GR, PPARγ Albright herediter osteodistrofisi Tip 2 diabetes mellitus, leptin direnci
Not: AR, androjen reseptörü; ER, östrojen reseptörü; GR, glukokortikoid reseptörü; PPAR, peroksizom proliferatör aktive reseptör; SIADH, uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu; TR, tiroid hormon reseptörü; VDR, vitamin D reseptörü. Di¤er tüm k›saltmalar için metne bak›n›z.
leme ayar noktas›nda sessiz defektler gösterir. Örne¤in Cushing hastal›¤›nda ACTH sekresyonunun bozulmufl feedback inhibisyonu otonom fonksiyon ile iliflkilidir. Bununla birlikte, deksametazonun daha yüksek dozlar›nda ACTH’u bask›lamas›nda (yüksek doz deksametazon testi) (Bölüm 5) oldu¤u gibi, tümör hücreleri feedback’e karfl› tamamen dirençli de¤ildir. Benzer ayar noktas› defektleri paratiroid adenomlar› ve otonom çal›flan tiroid nodülleri için de tipiktir. MEN sendromlan (MEN 1, 2A, 2B) gibi baz› endokrin tümörlerin moleküler temeli tümörogeneze önemli bir yaklafl›m sa¤lam›flt›r (Bölüm 21). MEN 1 paratiroid, pankreas adac›k ve hipofiz tümörü triad› ile karakterizedir. MEN 2 medüller tiroid kanseri, feokromositoma ve hiperparatiroidiye zemin haz›rlar. Kromozom 11q13’te lokalize MEN1 geni, tümör-supresör geni oldu¤u düflünülen bir geni (me-
nin) kodlar. ‹lk olarak retinoblastom için tan›mlanan paradigmayla analog olarak, etkilenen bireye MEN1 geninin mutant bir kopyas› geçmifltir ve tümörogenez normal MENl geninin fonksiyonunun kayb›na yol açan bir somatik “ikinci vuru”dan sonra ortaya ç›kar (delesyon veya nokta mutasyonu arac›l›¤›yla). MEN 1’de ve kal›t›mla geçen birçok di¤er kanser sendromunda oldu¤u gibi tümör-supresör gendeki inaktivasyona karfl›l›k, MEN 2 tek allelde aktive edici mutasyonlar nedeniyle geliflir. Bu durumda reseptör tirozin kinaz› kodlayan RET proto-onkogenin aktive edici mutasyonu medüller tiroid kanseri geliflmeden önce çocukluk ça¤›nda tiroid C hücrelerinin hiperplazisine yol açar. Patogenetik mekanizman›n ayd›nlat›lmas› MEN 2 riski olan bireylerde RET mutasyonlar›n›n erken genetik taramas›na olanak sa¤lam›fl-
12
Bölüm I Endokrinolojinin Esaslar›
t›r. Böylece profilaktik tiroidektomiden ve feokromositoma ve hiperparatiroidi aç›s›ndan biyokimyasal taramadan faydalanabileceklerin saptanmas› mümkün olmufltur. Hormon reseptör sinyalizasyonunu aktive eden mutasyonlar baz› GPCR’lerde tan›mlanm›flt›r. Örne¤in, LH reseptörünün aktive edici mutasyonu dominant olarak geçen erkek cinsiyet ile s›n›rl› (male-limited) puberte prekoksa neden olmas›, Leydig hücrelerinde testosteron sentezinin erken stimülasyonunu gösterir (Bölüm 8). GPCR’lerdeki aktive edici mutasyonlar belirgin olarak transmembran domainlerinde lokalizedir ve hormon yoklu¤unda bile Gsα’ya reseptör ba¤lanmas›n› indükler. Sonuç olarak, adenilat siklaz aktive olur ve siklik AMP düzeyleri hormon etkisini taklit edecek tarzda yükselir. Benzer bir olay, Gsα’daki aktive edici mutasyonlardan kaynaklan›r. Bu durum geliflmenin erken döneminde ortaya ç›karsa McCune-Albright sendromuna yol açar. Aktive edici Gsα mutasyonlar› sadece somatotroplarda olursa GH sekrete eden tümörler ve akromegaliye neden olur (Bölüm 2). Otoimmün Graves hastal›¤›nda, TSH reseptörü ile etkileflime giren antikorlar TSH etkisini taklit ederek afl›r› hormon üretimine yol açar (Bölüm 4). TSH reseptörünün aktive edici mutasyonlar›n›n etkisine benzer flekilde, bu stimüle edici otoantikorlar reseptörü serbest b›rakan konformasyonel de¤ifliklikleri indükleyerek, reseptörün G proteinler ile birleflmesini tetikler.
HORMON EKS‹KL‹⁄‹N‹N NEDENLER‹ Hormon eksiklik durumlar›n›n ço¤unlu¤u otoimmünite, cerrahi, enflamasyon, enfarktüs, hemoraji veya tümör infiltrasyonu gibi nedenlerle ortaya ç›kan endokrin bezlerin destrüksiyonu ile iliflkili olabilir (Tablo 1-2). Tiroid bezinin (Hashimoto tiroiditi) ve pankreas adac›k β hücresinin (tip l diabetes mellitus) otoimmün hasar› endokrin hastal›klar›n yayg›n nedenleridir. Birçok hormonda, hormon reseptörlerinde, transkripsiyon faktörlerinde, enzimlerde ve kanallardaki mutasyonlar da hormon eksikliklerine yol açabilirler.
HORMON D‹RENC‹ A¤›r hormon direnç sendromlar›n›n ço¤u membran reseptörlerinde, nükleer reseptörlerde veya reseptör sinyallerini ileten yolaklardaki kal›t›msal defektlere ba¤l›d›r. Bu hastal›klar yüksek hormon düzeylerine karfl›l›k hormon etkisinin yoklu¤u ile karakterizedir. Örne¤in komplet androjen direncinde, androjen reseptöründeki mutasyonlar, LH ve testosteron düzeylerindeki art›fla karfl›n, erkek genotipinde (XY) kad›n fenotipik görüntüye neden olurlar (Bölüm 7). Bu nispeten nadir genetik hastal›klara ilave olarak, tip 2 diabetes mellitustaki insülin direnci, obezitedeki leptin direnci ve katabolik durumlardaki GH direnci gibi fonksiyonel hormon direncinin daha s›k görülen edin-
sel formlar› vard›r. Fonksiyonel direncin patogenezi reseptör down-regülasyonuna ve sinyalizasyon yollar›n›n post-reseptör desensitizasyonuna neden olur. Hormon direncinin fonksiyonel tipleri genellikle geri dönüflümlüdür.
ENDOKR‹N HASTALI⁄I OLAN HASTAYA YAKLAfiIM Endokrinoloji birçok fizyolojik sistemle örtüfltü¤ü için endokrin öykü ve muayene için bir standart yoktur. Ayr›ca endokrin bezlerin ço¤u eriflilemez oldu¤undan, tiroid ve gonadlar gibi ele gelen bezlerin direkt muayenesinin haricinde, muayene genellikle hormon fazlal›¤›n›n veya eksikli¤inin saptanmas›na yöneliktir. Bu nedenlerle hastalar›n baflvuru semptomlar›n›n içeri¤i, sistemlerin gözden geçirilmesi, aile ve sosyal öyküleri ve endokrin sistemlerini etkileyebilecek ilaç maruziyeti öyküsü ile de¤erlendirilmesi önemlidir. Altta yatan endokrin hastal›k düflündüren kar›fl›k belirti ve bulgular›n saptanmas› klinik deneyim ve beceri gerektirir. Örne¤in, Cushing sendromlu bir hasta, obezite, pletore, hipertansiyon ve glukoz intolerans› gibi genel popülasyonda s›k görülebilen bulgulara ek olarak santral ya¤ da¤›l›m›, stria ve proksimal kas zay›fl›¤› gibi spesifik bulgular gösterebilir. Benzer olarak hipotiroidinin mental yavafllama, halsizlik ve cilt kurulu¤u gibi sinsi bafllang›ç gösteren bulgular›n genel popülasyonda görülen spesifik olmayan bulgulardan ay›rt etmek zor olabilir. Bu hastal›klarda daha ayr›nt›l› bir de¤erlendirme için patofizyoloji bilgisi ve deneyim temelinde klinik karar gerekir. Afla¤›da tan›mland›¤› gibi endokrinolojide hormon düzeylerinin ve dinamiklerinin kantitatif de¤erlendirilmesine olanak sa¤layan laboratuar testleri temel rol oynar. Endokrin hastal›klar›n tan›s›nda BT, MRG, tiroid sintigrafisi ve ultrasonografi gibi radyolojik görüntüleme testleri de kullan›l›r. Bununla birlikte genel olarak bu testler sadece biyokimyasal testlerde hormonal bir bozukluk saptand›ktan sonra uygulan›r. H o r m o n Ö l ç ü m l e r i v e E n d o k r i n Testler Radyoimmünoassay, hormon konsantrasyonlar›ndaki dinamik de¤ifliklikler ve hormon durumu hakk›nda sensitif, spesifik ve kantitatif bilgiler verdi¤inden, endokrinolojinin en önemli tan›sal arac›d›r. Radyoimmünoassay spesifik hormonlar› araflt›rmak için antikorlar› kullan›r. Bu ölçümler günümüzde birçok peptit hormon için, ba¤lanma afini-
Bölüm I Endokrinolojinin Esaslar›
tesi ve spesifitesini artt›rmak amac›yla iki de¤iflik antikor kullanan immünoradyometrik assay (IRMA) olarak biçimlenmifltir. Bu assay’lerin birçok varyasyonu vard›r. S›k kullan›lan bir tipinde, immobil bir yüzeyde antijeni (hormon) yakalayan bir antikor ve antijeni bulan floresan veya radyoaktif olarak iflaretlenmifl ikinci bir antikor kullan›l›r. Bu tetkikler pikomolar veya nanomolar düzeylerdeki hormon konsantrasyonlar›n› saptayacak kadar hassast›r ve PTH ve PTHrP gibi yap›sal olarak birbiriyle ilgili proteinleri de ay›rt edebilir. Hormon düzeylerini ölçmek için kitle spektroskopi, de¤iflik kromatografi tipleri ve enzimatik metodlar gibi birçok di¤er teknikler kullan›lm›flt›r; ancak biyoassay’ler art›k nadir olarak kullan›lmaktad›r. Hormon ölçümlerinin ço¤u plazma veya serum örneklerine dayan›r. Bununla birlikte baz› durumlarda idrar hormon düzeylerinin ölçülmesi yararl›¤›n› korumaktad›r. Birçok hormonun konsantrasyonu gün boyunca de¤iflir, bu nedenle 24 saatlik idrarda bak›lan hormon düzeyi hormon veya metabolitinin üretimi hakk›nda daha iyi bilgi verir. Yirmi dört saatlik idrar örne¤inin tam olarak toplanmas› önemlidir; ayn› zamanda kreatinin bak›lmas› toplanan örne¤in yeterlili¤inin kontrol edilmesini sa¤lar ve baz› hormon ölçümlerinin normalize edilmesinde kullan›labilir. Yirmi dört saatlik idrardaki serbest kortizol ölçümü ba¤l› olmayan kortizol miktar› ile ilgili büyük oranda bilgi verir ve biyolojik hormon durumu için önemli bir göstergedir. S›kl›kla kullan›lan di¤er idrar ölçümleri; 17-hidroksikortikosteroid, 17-ketosteroid, vanilmandelik asit (VMA), metanefrin, katekolaminler, 5-hidroksiindolasetik asit (5-HIAA) ve kalsiyumdur. Kantitatif hormon ölçümlerinin de¤eri, klinik ile birlikte do¤ru olarak yorumland›¤›nda geçerlidir. Birçok hormonun normal aral›¤› nispeten genifltir ve iki kattan on kata kadar de¤iflir. Birçok hormonun normal aral›¤› cinsiyet ve yafla ba¤l›d›r. Bu nedenlerle hormon testlerinin yorumlanmas›nda do¤ru normatif veri taban›n›n kullan›lmas› gereklidir. Hormonlar›n pulsatil özelli¤i ve uyku, yemek ve ilaçlar gibi sekresyonlar›n› etkileyebilen faktörler de de¤erlendirilmelidir. Kortizol düzeyleri gece yar›s› ve flafak aras›nda befl kat yükselir; kad›nlarda üreme hormonlar›n›n konsantrasyonu menstrüel siklus boyunca belirgin olarak de¤iflir. Birçok endokrin sistem için, özellikle endokrin eksenin farkl› bileflenleri efl zamanl› olarak de¤erlendirildi¤inde yeterli bilgi elde edilebilir. Örne¤in düflük testosteron ve yüksek LH düzeyleri primer bir gonadal problemi düflündürürken, hem LH ve hem
de testosteron düflükse hipotalamik-hipofizer bir hastal›k olas›d›r. TSH tiroid fonksiyonunun sensitif bir göstergesi oldu¤undan tiroid hastal›klar›nda ilk seçenek test olarak önerilir. Yüksek TSH düzeyi hemen hemen daima primer hipotiroidinin bir sonucudur, buna karfl›l›k düflük TSH düzeyi en s›k tirotoksikoz nedeniyle ortaya ç›kar. Bu öngörüler serbest tiroksin düzeyi ölçülerek do¤rulan›r. Yüksek kalsiyum ve PTH düzeyi hiperparatiroidiyi düflündürür, buna karfl›l›k malignite veya granülomatöz hastal›¤a ba¤l› hiperkalsemide PTH düzeyi bask›lanm›flt›r. Hiperkortizolemi veya idrar serbest kortizol art›fl ile birlikte ACTH süpresyonu hiperfonksiyone adrenal adenomlarda görülür. Bununla birlikte, patolojik endokrin durumlarla iliflkili bazal hormon düzeylerinin normal aral›kla örtüflmesi nadir de¤ildir. Bu durumlarda iki grubu birbirinden ay›rt etmek için dinamik testler faydal›d›r. Çok say›da dinamik endokrin test vard›r, ancak hepsi feedback düzenleme prensiplerine dayan›r ve birçok yan›t endokrin eksenleri düzenleyen yolaklar›n temelinde hat›rlanabilir. Supresyon testleri endokrin hiperfonksiyon durumlar› flüphesinde kullan›l›r. Cushing sendromunu araflt›rmak için kullan›lan deksametazon supresyon testi örnek olarak verilebilir (Bölüm 2 ve 5). Stimülasyon testleri genellikle endokrin hipofonksiyonu de¤erlendirmek için kullan›l›r. Örne¤in ACTH stimülasyon testi adrenal yetersizlik flüphesi olan hastalarda adrenal bezin yan›t›n› de¤erlendirmede kullan›l›r. Di¤er stimülasyon testleri hipofizer hormon rezervini de¤erlendirmek için TRH, GnRH, CRH ve GHRH gibi hipotalamik releasing faktörleri kullan›r (Bölüm 2). ‹nsülinle indüklenen hipoglisemi hipofizer ACTH ve GH yan›tlar›n› uyar›r. Endojen hormonlar›n azalt›lmas› veya inhibe edilmesine dayanan stimülasyon testleri daha az kullan›lmaya bafllanm›flt›r. Metirapon testi ile kortizol sentezinin ve klomifenle östrojen feedback’inin inhibe edildi¤i durumlar bu duruma örnek olarak verilebilir. S › k G ö r ü l e n E n d o k r i n H a s t a l › k l a r › n Ta r a n m a s › ve De¤erlendirilmesi Endokrin hastal›klar›n bir ço¤u eriflkin popülasyonTablo 1-3), ço¤u iç hastal›kda yayg›n oldu¤undan (T lar› uzmanlar›, aile hekimleri ve pratisyen hekimler taraf›ndan tan› al›r ve tedavi edilirler. Baz› endokrin hastal›klar›n yüksek prevalans› ve klinik önemi rutin fizik muayene s›ras›nda bu hastal›klar›n bulgular› aç›s›ndan uyan›k olmay› gerektirir; yüksek risk gruplar›nda laboratuar taramas› endikedir.
13
14
Bölüm I Endokrinolojinin Esaslar›
TABLO 1-3 ER‹fiK‹NLERDE SIK GÖRÜLEN ENDOKR‹N VE METABOL‹K HASTALIKLARA ÖRNEKLER
HASTALIK
a
ER‹fiK‹NLERDE YAKLAfiIK PREVALANSIa
TARAMA/TETK‹K ÖNER‹LER‹b
SPES‹F‹K KILAVUZLAR
Obezite
%23 VK‹ >30 %50 VK‹ > 25
VK‹’ni hesapla Bel çevresini ölç Sekonder nedenleri ekarte et Komorbid komplikasyonlar› de¤erlendir
Obezite ve Fazla Tart›n›n Tan›nmas›, De¤erlendirilmesi ve Tedavisinde NHLBI Klinik K›lavuzlu¤u
Tip 2 diabetes mellitus
> %6
Yüksek risk gruplar›nda her 3 y›lda bir veya daha s›k olarak kontrol et: Açl›k plazma glukozu (APG) > 126 mg/dL Rastgele plazma glukozu > 200 mg/dL Yüksek HbA1c Komorbid komplikasyonlar› de¤erlendir
Diabetes Mellitusun Tan› ve S›n›flamas›nda Uzman Komite
Hiperlipidemi
%15-20
En az›ndan her 5 y›lda bir kolesterol taramas›; yüksek risk gruplar›nda daha s›k Yüksek kolesterol, KAH ve diyabette lipoprotein analizi (LDL, HDL) Sekonder nedenleri de¤erlendir
Ulusal Kolesterol E¤itim Program› (NCEP) Uzman Paneli
Hipotiroidi
Kad›nlarda, %5-10 Erkeklerde, %0.5-2
TSH; serbest T4 ile do¤rula 35 yafl›ndan sonra 5 y›lda bir tarama
Amerikan Tiroid Cemiyeti
Graves hastal›¤›
Kad›nlarda, %1-3 Erkeklerde, %0.1
TSH, serbest T4
Tiroid nodülleri ve neoplazileri
%5
Tiroid fizik muayenesi ‹nce i¤ne aspirasyon biyopsisi
Amerikan Tiroid Cemiyeti
Osteoporoz
Kad›nlarda, %5 Erkeklerde, %1
>65 yafl kad›nlarda veya postmenapozal kad›nlarda veya riskli erkeklerde kemik mineral yo¤unlu¤u ölçümü
Dünya Sa¤l›k Örgütü Ulusal Osteoporoz Fonu
Hiperparatiroidi
%0.1-0.5, Kad›n >erkek
Serum kalsiyum Kalsiyum yüksek ise PTH Efllik eden durumlar› de¤erlendir
Asemptomatik Primer Hiperparatiroidi Tan› ve Tedavisinde NIH Uzlafl› Konferans›
‹nfertilite
%10, çiftler
Çiftlerin her birini incele Erkeklerde semen analizi Kad›nlarda ovulatuar siklüslar› de¤erlendir Gerekirse spesifik testler
Polikistik over sendromu
%4-7, kad›nlar
Serbest testosteron, DHEAS Efllik eden durumlar› de¤erlendir
Hirsutizm
De¤iflken
Serbest testosteron, DHEAS Sekonder nedenleri ekarte et Gerekirse ilave testler
Menapoz
Ortalama yafl 51
FSH
Hiperprolaktinemi
Amenore veya galaktoresi olan kad›nlarda s›k
PRL düzeyi ‹laçlara ba¤l› de¤ilse, MRG
Erektil disfonksiyon
%10-15
PRL, testosteron Sekonder nedenleri de¤erlendir (örn. diyabet)
Jinekomasti
Yafll› erkeklerde s›k
S›kl›kla tetkik gerekmez Klinefelter sendromu, ilaçlar, hipogonadizm ve karaci¤er hastal›¤›n› de¤erlendir
Klinefelter sendromu
%0.2, erkekler
Karyotip Testosteron
Turner sendromu
%0.03, kad›nlar
Karyotip Efllik eden durumlar de¤erlendir
Hastal›klar›n ço¤unun prevalans› etnik gruplar aras›nda ve yafl ile büyük de¤iflkenlik gösterir. De¤erlendirme ve tedavi ile ilgili ilave bilgi için spesifik bölümlere bak›n›z. Hastal›¤›n belirti ve bulgular› olan hastalarda veya risk alt›nda olanlarda erkek tetkik gerekir. Not: VK‹, vücut kitle indeksi; KAH, koroner arter hastal›¤›; DHEAS, dehidroepiandrosteron sülfat; HDL, yüksek yo¤unluklu lipoprotein. Di¤er k›saltmalar için, metne bak›n›z.
b
Bölüm I Endokrinolojinin Esaslar›
ÖNER‹LEN KAYNAKLAR DEGROOT LJ, JAMESON Philadelphia, Elsevier, 2006
JL (eds):
RIGGS BL et al: Selective estrogen-receptor modulators-mechanisms of action and application to clinical practice. N Engl J Med 348:618,2003 Endocrinology, 5 th ed.
Temel bilimler ve klinik bilimleri içeren kapsaml› bir endokrinoloji kayna¤›.
KOPCHICK JJ: History and future of growth hormone research. Horm Res 60:103, 2003
GH reseptör antagonistleri ve GH etki mekanizmas›n› de¤erlendiren hayvan modellerinin de dahil oldu¤u büyüme hormonu alan›ndaki derlemeler.
LARSE PR et al (eds): Textbook of Endocrinology, 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2002
Endokrin sahas›ndaki inceleyen bir kaynak.
tart›flmalar›
Selektif östrojen reseptörler modulatörlerinin (SERM’ler) gelifltirilmesi, büyük bir kavramsal ve terapötik ilerleme sa¤lam›flt›r. Bu makale SERM’lerin nas›l mikst agonist ve antagonist etki gösterdiklerini klinik pratikte güncel olarak nas›l kullan›ld›klar›n› özetlemektedir.
SMITH CL ET AL: Coregulator function: A key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators. Endocr Rev 25:45,2004
Transkripsiyonel koregülatörler, aktif transport kompleksinin di¤er bileflenleri ile etkileflen koaktivatörleri ve kopressörleri kapsar. Bu genifl makalede, bu faktörler s›n›fland›r›lm›fl ve özellikle nükleer reseptörler ile iliflkili etki mekanizmalar› aç›klanm›flt›r.
derinlemesine WEINSTEIN LS et al: Minireview: GHAS: Normal and abnormal functions. Endocrinology 145:5459,2004
LEO CP et al: Hormonal genomics. Endocr Rev 23:369,2002
Genetik regülatuar a¤lar› ve endokrin sinyalizasyonun daha iyi anlafl›lmas›nda biyoinformatiklerin nas›l kullan›ld›¤›n› anlatan bir makale.
MCKENNA NJ, O’MALLEY BW: Combinatorial control of gene expression by nuclear receptors and coregulators, Cell 108:465,2002
Biyolojik yan›tlar›n mediyatörleri olarak transkripsiyonel koregülatörlerin önemini vurgulayan bir derleme.
NAKAE J et al: Distinct and overlapping functions of insulin and IGFI receptors. Endocr Rev 22:818, 2001
Özellikle mürin nakavt modeller üzerinde odaklan›lm›fl insülin, IGF-I, IGF-II ve reseptörlerinin rolleri ile ilgili genifl bir özet.
Bu mükemmel makalede, Albright herediter osteodistrofi gibi durumlar ba¤lam›nda GNAS genindeki kompleks genetik bask›lanma (imprinting) özetlenmifltir.
15