Harrison Endokrinoloji by Nobel Tip Kitabevi Ltd

HARRISON Endokrinoloji

Editörler Anthony S. Fauci, md

Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda

Dennis L. Kasper, md

William Ellery Channing Professor of Medicine, Professor of Microbiology and Molecular Genetics, Harvard Medical School; Director, Channing Laboratory, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston

Eugene Braunwald, md

Distinguished Hersey Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, TIMI Study Group, Brigham and Women’s Hospital, Boston

Stephen L. Hauser, md

Robert A. Fishman Distinguished Professor and Chairman, Department of Neurology, University of California, San Francisco

J. Larry Jameson, md, PhD

Dan L. Longo, md

Scientific Director, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda and Baltimore

Joseph Loscalzo, md, PhD

Hersey Professor of Theory and Practice of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, Department of Medicine; Physician-in-Chief, Brigham and Women’s Hospital, Boston

Professor of Medicine; Vice President for Medical Affairs and Lewis Landsberg Dean, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago

HARRISON Endokrinoloji Editör

J. Larry Jameson, MD, PhD Professor of Medicine; Vice President for Medical Affairs and Lewis Landsberg Dean, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago

Çeviri Editörü

Doç. Dr. Teoman Akçay Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Pediatrik Endokrinoloji Bölümü

NOBEL TIP KİTABEVLERİ

ISBN: 978-975-420-932-7 Harrison’s Endocrinology, Second Edition J. Larry Jameson, MD, PhD ISBN: 978-0-07-174144-6 © Mc Graw Hill

Bu kitabın Türkçeye çeviri hakkı © Mc Graw Hill tarafından Nobel Tıp Kitabevleri Ltd.Şti’ne verilmiştir. 5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri yasası gereği herhangi bir bölümü, resmi veya yazısı, yazarların ve yayınlayıcısının yazılı izni alınmadan tekrarlanamaz, basılamaz, kopyası çıkarılamaz, fotokopisi alınamaz veya kopya anlamı taşıyabilecek hiçbir işlem yapılamaz.

Düzenleme:

Nobel Tıp Kitabevleri - Hakkı Çakır

Kapak:

Hakkı Çakır

Baskı /Cilt:

Nobel Matbaacılık, Hadımköy - İSTANBUL

NOBEL TIP KİTABEVLERİ LTD. ŞTİ. ÇAPA Millet Cad. No:111 Çapa-İstanbul Tel: (0212) 632 83 33 Fax: (0212) 587 02 17 CERRAHPAŞA Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Karşısı Park içi Cerrahpaşa-İstanbul Tel: (0212) 586 17 58 KADIKÖY Rıhtım Cad. Derya İş Merkezi No: 7 Kadıköy-İstanbul Tel: (0216) 336 60 08

ANKARA Sağlık Sokak No:17/C Çankaya (Sıhhiye) Tel: (0312) 434 10 87 ANTALYA Meltem Mahallesi Dumlupınar Bulvarı Başkent Sit. B Blok. No: 4 Meltem-Antalya Tel: (0242) 238 15 55 BURSA Uludağ Üniversitesi Görükle Kampüsü Kampüs AVM No: 7 Nilüfer-Bursa Tel: (0224) 224 60 21 ELAZIĞ Yahya Kemal Cad. Üniversite Mah. No: 36/B Tel: (0424) 233 43 43 SAMSUN Ulugazi Mah. 19 Mayıs Bulvarı 16/6 Tel: (0362) 435 08 03

İÇİNDEKİLER 12 Menopoza Geçiş ve Postmenopozal

Yazarlar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VII

Önsöz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IX

1 Endokrinolojinin Esasları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

13 Hirsutizm ve Virilizasyon . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216

J. Larry Jameson

HİPOFİZ, TİROİD VE ADRENAL HASTALIKLARI

Ön Hipofiz ve Hipotalamus Hastalıkları. . . . . . . 16 Shlomo Melmed, J. Larry Jameson

Nörohipofiz Hastalıkları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Gary L. Robertson

Tiroid Bezi Hastalıkları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 Shlomo Melmed, J. Larry Jameson

Adrenal Korteks Hastalıkları. . . . . . . . . . . . . . . . . 99 Gordon H. Williams, Robert G. Dluhy

DİABETES MELLİTUS, OBEZİTE, LİPOPROTEİN METABOLİZMASI 16 Obezitenin Biyolojisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242

Feokromositoma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 Hartmut P. H. Neumann

Robert F. Kushner

18 Metabolik Sendrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259

Robert H. Eckel

19 Diabetes Mellitus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267

Alvin C. Powers

20 Hipoglisemi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314

Cinsel Gelişim Bozuklukları. . . . . . . . . . . . . . . . 144 John C. Achermann, J. Larry Jameson

Testis ve Erkek Üreme Sistemi Bozuklukları. . . 156 Shalender Bhasin, J. Larry Jameson

Testis Kanseri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 Robert J. Motzer, George J. Bosl

Philip E. Cryer

21 Lipoprotein Metabolizması Bozuklukları. . . . . 323 Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs

KISIM IV

MULTİPL ENDOKRİN SİSTEMLERİ ETKİLEYEN HASTALIKLAR

Kontrasepsiyon. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 Janet E. Hall

22 Gastrointestinal Traktus ve Pankreasın

11 Menstrüel Bozukluklar ve Pelvik Ağrı. . . . . . . . 201

Jeffrey S. Flier, Eleftheria Maratos-Flier

17 Obezitenin Değerlendirilmesi ve Tedavisi. . . . . 251

10 Kadın Üreme Sistemi: İnfertilite ve

Kevin T. McVary

KISIM III

REPRODÜKTİF ENDOKRİNOLOJİ

Robert C. Young

15 Cinsel Fonksiyon Bozukluğu. . . . . . . . . . . . . . . . 232

KISIM II

David A. Ehrmann

14 Jinekolojik Maligniteler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222

KISIM I

Hormon Tedavisi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207 JoAnn E. Manson, Shari S. Bassuk

Janet E. Hall

Endokrin Tümörleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348 Robert T. Jensen

İçindekiler

23 Multipl Endokrin Neoplaziler ve

27 Paratiroid Bezi Hastalıkları. . . . . . . . . . . . . . . . . 411

Otoimmün Endokrinopatiler . . . . . . . . . . . . . . . 367 Camilo Jimenez, Robert F. Gagel

24 Endokrin Neoplastik Hastalıklar . . . . . . . . . . . . 379

KISIM V

J. Larry Jameson

25 Sağlık ve Hastalıkta Kemik Mineral

Metabolizması. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348 F. Richard Bringhurst, Marie B. Demay, Stephen M. Krane, Henry M. Kronenberg

26 Hiperkalsemi ve Hipokalsemiye

28 Osteoporoz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443 Robert Lindsay, Felicia Cosman

29 Paget Hastalığı ve Kemiğin Diğer

KEMİK VE KALSİYUM METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI

John T. Potts, Jr.

Yaklaşım. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 406 Sundeep Khosla

Displazileri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462 Murray J. Favus, Tamara J. Vokes

Ekler Klinik Önemi Olan Laboratuar Değerleri. . . . . 475 Alexander Kratz, Michael A. Pesce, Daniel J. Fink Gözden Geçirme ve Kendini Değerlendirme. . . . . 491 Charles Wiener, Gerald Bloomfield, Cynthia D. Brown, Joshua Schiffer, Adam Spivak İndeks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525

YAZARLAR John C. Achermann, MD Lecturer in Endocrinology, UCL Institute of Child Health, University College, London, United Kingdom [7]

David A. Ehrmann, MD Professor of Medicine; Associate Director, University of Chicago General Clinical Research Center, Chicago [13]

Shari S. Bassuk, ScD Epidemiologist, Division of Preventive Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston [12]

Murray J. Favus, MD Professor of Medicine, Interim Head, Endocrine Section; Director, Bone Section, University of Chicago Pritzker School of Medicine, Chicago [29]

Shalender Bhasin, MD Chief and Professor, Department of Endocrinology, Diabetes, & Nutrition, Boston University, Boston [8]

Daniel J. Fink,† MD, MPH Associate Professor of Clinical Pathology, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York [Appendix]

Gerald Bloomfield, MD, MPH Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Review and SelfAssessment]

Jeffrey S. Flier, MD Caroline Shields Walker Professor of Medicine, Harvard Medical School; Dean of the Faculty of Medicine, Harvard School of Medicine, Boston [16]

George J. Bosl, MD Chairman, Department of Medicine, Memorial SloanKettering Cancer Center; Professor of Medicine, Joan and Sanford I. Weill Medical College of Cornell University, New York [9]

Robert F. Gagel, MD Professor of Medicine and Head, Division of Internal Medicine, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston [23] Janet E. Hall, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Physician, Massachusetts General Hospital, Boston [10, 11]

F. Richard Bringhurst, MD Senior Vice President for Medicine and Research Management, Massachusetts General Hospital; Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston [25]

Helen H. Hobbs, MD Investigator, Howard Hughes Medical Institute; Professor of Internal Medicine and Molecular Genetics, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas [21]

Cynthia D. Brown, MD Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Review and SelfAssessment]

J. Larry Jameson, MD, PhD Professor of Medicine; Vice President for Medical Affairs and Lewis Landsberg Dean, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago [1, 2, 4, 7, 8, 24]

Felicia Cosman, MD Associate Professor of Clinical Medicine, Columbia University College of Physicians and Surgeons; Medical Director, Clinical Research Center, Helen Hayes Hospital, West Haverstraw, New York [28]

Robert T. Jensen, MD Chief, Digestive Diseases Branch, National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda [22]

Philip E. Cryer, MD Irene E. and Michael M. Karl Professor of Endocrinology and Metabolism in Medicine, Washington University, St. Louis [20]

Camilo Jimenez, MD Assistant Professor, Department of Endocrine Neoplasia & Hormonal Disorders, The University of Texas MD Cancer Center, Houston [23]

Marie B. Demay, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Physician, Massachusetts General Hospital, Boston [25]

Sundeep Khosla, MD Professor of Medicine and Physiology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester [26]

Robert G. Dluhy, MD Program Director, Fellowship in Endocrinology; Professor of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School; Associate Editor, New England Journal of Medicine, Boston [5]

Stephen M. Krane, MD Persis, Cyrus and Marlow B. Harrison Distinguished Professor of Medicine, Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital, Boston [25]

Robert H. Eckel, MD Professor of Medicine, Division of Endocrinology, Metabolism and Diabetes, Division of Cardiology; Professor of Physiology and Biophysics; Charles A. Boettcher II Chair in Atherosclerosis; Program Director, Adult General Clinical Research Center, University of Colorado at Denver and Health Sciences Center; Director, Lipid Clinic, University Hospital, Aurora [18]

Alexander Kratz, MD, PhD, MPH Assistant Professor of Clinical Pathology, Columbia University College of Physicians and Surgeons; Associate Director, Core Laboratory, Columbia University Medical Center, New York-Presbyterian Hospital; Director, Allen Pavilion Laboratory, New York [Appendix]

VII

VIII

Yazarlar

Henry M. Kronenberg, MD Chief, Endocrine Unit, Massachusetts General Hospital; Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston [25]

John T. Potts, Jr., MD Jackson Distinguished Professor of Clinical Medicine, Harvard Medical School; Director of Research and Physician-in-Chief Emeritus, Massachusetts General Hospital, Charlestown [27]

Robert F. Kushner, MD Professor of Medicine, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago [17]

Alvin C. Powers, MD Joe C. Davis Chair in Biomedical Science; Professor of Medicine, Molecular Physiology and Biophysics; Director, Vanderbilt Diabetes Research and Training Center; Director, Vanderbilt Diabetes Center, Nashville [19]

Robert Lindsay, MD, PhD Professor of Clinical Medicine, Columbia University College of Physicians and Surgeons; Chief, Internal Medicine, Helen Hayes Hospital, West Havershaw, New York [28] JoAnn E. Manson, MD, DrPH Professor of Medicine and the Elizabeth Fay Brigham Professor of Women’s Health, Harvard Medical School; Chief, Division of Preventive Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston [12] Eleftheria Maratos-Flier, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Obesity Section, Joslin Diabetes Center, Boston [16] Kevin T. McVary, MD Associate Professor of Urology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago [15] Shlomo Melmed, MD Senior Vice President, Academic Affairs; Associate Dean, Cedars Sinai Medical Center, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles [2] Robert J. Motzer, MD Attending Physician, Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; Professor of Medicine, Weill Medical College of Cornell University, New York [9] Hartmut P. H. Neumann, MD Head, Section Preventative Medicine, Department of Nephrology and General Medicine, Albert-LudwigsUniversity of Freiburg, Germany [6] Michael A. Pesce, PhD Clinical Professor of Pathology, Columbia University College of Physicians and Surgeons; Director of Specialty Laboratory, New York Presbyterian Hospital, Columbia University Medical Center, New York [Appendix]

Daniel J. Rader, MD Cooper-McClure Professor of Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia [21] Gary L. Robertson, MD Emeritus Professor of Medicine, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago [3] Joshua Schiffer, MD Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Review and Self-Assessment] Adam Spivak, MD Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Review and Self-Assessment] Tamara J. Vokes, MD Associate Professor, Section of Endocrinology, University of Chicago, Chicago [29] Anthony P. Weetman, MD, DSc Professor of Medicine and Dean of the School of Medicine and Biomedical Sciences, University of Sheffield, Sheffield, United Kingdom [4] Charles Wiener, MD Professor of Medicine and Physiology; Vice Chair, Department of Medicine; Director, Osler Medical Training Program, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Review and Self-Assessment] Gordon H. Williams, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Cardiovascular Endocrinology Section, Brigham and Women’s Hospital, Boston [5] Robert C. Young, MD Chancellor, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia [14]

ÖNSÖZ

Harrison’s Principes of Internal Medicine’nin yazarları bu kitabı içeriği ve boyutuna hürmetin yanı sıra giderek sayıları artan Harrison’s kitaplarının da (Harrison’s Manual of Medicine, Harrison’s Online ve Harrison’s Practice) atası olma niteliği nedeniyle “Ana Kitap” olarak tanımlamaktadırlar. Bu kitap (Harrison’s Endocrinology, ikinci baskı) Ana Kitap’ın en son yavrularından olup endokrinoloji disiplinin alt bölümlerinin bir derlemesidir. Okuyucularımız sürekli olarak “Harrison’s”un alt bölümlerindeki materyalin çok kapsamlı olduğundan bahsederler. Amacımız bu bilgileri okuyucuya daha derli toplu ve kullanılabilir bir şekilde sunabilmekti. Konular daha odaklanmış olduğundan, metnin ve tabloların genişletilmesi ile materyalin sunumunu artırmak mümkün oldu. Şekillerde büyük değişiklikler yapıldı. Güncellemeye ek olarak, bilgisayar teknolojisi ile grafikler yeniden çizildi. İlave bir eğitim materyali sağlamak için kitabın sonuna Soru & Cevaplar eklendi. Endokrin hastalıkların klinik bulguları genellikle eksik ya da fazla olabilen hormonların fizyolojik rolleri değerlendirilerek açıklanabilmektedir. Bu nedenle, hormonların etkilerinin ve feedback (geri bildirim) kontrollerinin doğru bir şekilde anlaşılması hekimin mantıklı bir klinik yaklaşım ve tedavi kararı verebilmesini sağlar. Bu kitabın ilk bölümü olan “Endokrinolojinin Esasları”nda sistemler bu şekilde gözden geçirilmiştir. Patofizyoloji ve klinik tedavinin bütünlüğü, Harrison’un önemli bir özelliğidir ve bütün bölümlerinde bu özelliğe rastlanacaktır. Kitap endokrinolojinin fizyolojik temellerini yansıtan 5 ana kısma ayrılmıştır: (I) Hipofizer, Tiroid ve Adrenal Hastalıklar; (II) Reprodüktif Endokrinoloji; (III) Diabetes Mellitus, Obezite ve Lipoprotein Metabolizması; (IV)

Multipl Endokrin Sistemleri Etkileyen Bozukluklar: (V) Kemik ve Kalsiyum Metabolizması. Harrison’s Endocrinology klasik bir organizasyona sahip olmakla birlikte, okuyucular her bir bölümdeki konuları okudukça güncel bilimsel ilerlemelerin de yansıtıldığını hissedeceklerdir. Genetik ve moleküler biyoloji sahasındaki dramatik ilerlemelere ek olarak, özellikle diyabet ve osteoporoz ile ilgili çok sayıda yeni ilacın geliştirilmesi, endokrinoloji bilimini dönüştürmeye devam etmektedir. Diyabet, obezite, hipotiroidi, osteoporoz ve polikistik over sendromu gibi yaygın hastalıklar ile ilgili çok sayıda klinik çalışmalar, tıbbi karar verme ve tedavi ile ilgili güçlü kanıtlar sunmaktadırlar. Endokrinolojideki bu hızlı değişmeler tıp eğitimi görenler için oldukça heyecan vericidir ve klinisyenlerin bilgilerini sürekli olarak güncellemeleri gerektiğine işaret etmektedir. Web tabanlı dergilere ve veritabanlarına ulaşmanın önemi ortadadır. Ancak bu göz korkutucu bilgi yığını içinden bir sentez yapmak ve konuların özünü okuyucuya sunmak, deneyimli bir ekibin işidir. Bu nedenle editörler olarak dünyada kendi alanında söz sahibi olan bu kitabın yazarlarına şükranlarımızı bir borç biliriz. Bu kitabın hazırlanmasında bize yardımcı olan Emily Cowan’a mü teşekkiriz. McGraw-Hill’deki meslektaşlarımız sağlık konusundaki yeni yayınlarına devam etmektedirler. Bu yeni ürün Jim Shanadan tarafından mükemmelleştirilmiş ve Kim Davis tarafından kusursuz bir şekilde üretilmiştir. Umarız bu kitap sürekli tıp eğitimini başarmada sizin ve hastalarınız için yararlı olur. J. Larry Jameson, MD, PhD

ÇEVİRİ EDİTÖRÜNÜN ÖNSÖZÜ

İç Hastalıklarının temel klasikleri arasında yer alan Harrison Endokrinoloji’ 2. baskısının Türkçe çevirisini Türk Tıbbı’na kazandırmanın kıvancını yaşıyoruz. Titizlikle gerçekleştirilen bu çeviride mümkün olduğu ölçüde akıcı ve anlaşılır bir Türkçe kullanmaya gayret edildi. Ancak tıbbi jargona yerleşmiş bazı Latince ve İngilizce sözcükleri olduğu gibi bıraktık. Bunların zaten kitabın okur kitlesi tarafından anlaşılmasında bir sorun olmayacağını düşünüyoruz. Kitap daha çok erişkin endokrinoloji ile uğraşan hekimlere hitap etmekle birlikte, pediatrik endokrinoloji ve jinekoloji ile uğraşan hekimlerin de yararlanacaklarını düşünmek-

teyiz. Genetik bilimindeki gelişmelere paralel olarak endokrinoloji bilimi de ilerlemektedir. Kitabın büyük çoğunluğu birinci baskı ile benzer olmakla birlikte, tanımlanan yeni genlere ve mekanizmalara yer verilmiş ve yeni klinik çalışmaların ışığında tanı ve tedavi kılavuzlarında birtakım önemli değişiklikler yapılmıştır. Başta Ersal Bingöl ve kitabın mizanpajını büyük bir titizlikle yürüten Hakkı Çakır olmak üzere tüm Nobel Tıp Kitabevleri çalışanlarına ve çeviride emeği geçen tüm arkadaşlarıma katkılarından dolayı teşekkür eder, meslektaşlarıma ve tıp öğrencilerine yararlı olmasını dilerim.

Doç. Dr. Teoman Akçay Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Pediatrik Endokrinoloji Bölümü

ÇEVİRENLER ÇEVİRİ EDİTÖRÜ

Doç. Dr. Teoman Akçay

Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Pediatrik Endokrinoloji Bölümü

ÇEVİRENLER

Yard. Doç. Dr. Ahmet Çorak

Marmara Üniversitesi, Diş Hekimliği Fakültesi Temel Tıp Bilimleri, Fizyoloji Bilim Dalı

Yard. Doç. Dr. Korkut Ulucan

Üsküdar Üniversitesi, Muhendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü

Op. Dr. Serhat Mutlu

Özel Nisa Hastanesi, Ortopedi ve Travmatoloji Kliniği

Op. Dr. Olcay Güler

Uzm. Dr. Zerrin Önal

T.C. Sağlık Bakanlığı Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Gastroenteroloji ve Hepatoloji Kliniği

Uzm. Dr. Arzu Akçay

T.C. Sağlık Bakanlığı Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Hematoloji-Onkoloji Kliniği

Uzm. Dr. Şehkar Oktay

Marmara Üniversitesi, Diş Hekimliği Fakültesi Temel Tıp Bilimleri, Biyokimya Bilim Dalı

Özel Nisa Hastanesi, Ortopedi ve Travmatoloji Kliniği

Op. Dr. Orkunt Ayaz

Op. Dr. Harun Mutlu

Op. Dr. Oğuzhan Parlakkılıç

T.C. S.B. Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ortopedi ve Travmatoloji Kliniği

Doç. Dr. Tülay Güran

T.C. Sağlık Bakanlığı Marmara Üniversitesi, Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Endokrinoloji ve Diyabet Bilim Dalı

Uzm. Dr. Hasan Önal

T.C. Sağlık Bakanlığı Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Metabolizma Kliniği

Özel Medical Park Hastanesi, Üroloji Kliniği

Op. Dr. Özgür Akbayır

T.C. Sağlık Bakanlığı Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği

Op. Dr. Ali Abdülrezzak

T.C. Sağlık Bakanlığı Gemerek Devlet Hastanesi, Genel Cerrahi Kliniği

XIII

BÖLÜM 1

ENDOKRİNOLOJİNİN ESASLARI J. Larry Jameson Çeviri: Yard. Doç. Dr. Ahmet Çorak    

Endokrinolojinin Sahası . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormonların Özellikleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormonlar ve Reseptör Aileleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormon Sentezi ve İşlenmesi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormon Sekresyonu, Transportu ve Degradasyonu. . . . . . . . . . . Hormonların Reseptörler Üzerinden Etkileri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . Membran Reseptörleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nükleer Reseptörler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormonların Fonksiyonları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Büyüme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1 2 2 3 4 5 5 7 8 8

  

Endokrin hastalıkların yönetimi için aracılı metabolizma, üreme fizyolojisi, kemik metabolizması ve büyüme gibi birbirinden farklı alanların kavranması gereklidir. Bundan dolayı, endokrinoloji pratiği, hormon sekresyonu, etkisi ve geribildirim (feedback) kontrol sistemlerinin esaslarının yapısının anlaşılmasına bağlıdır. Endokrin sistem başlıca hormon konsantrasyonlarının ölçülmesi ile değerlendirilir ve klinisyene değerli tanısal bilgiler sağlar. Doğru tanı konulduğu takdirde, endokrin sisteme ait çoğu hastalık etkili bir şekilde tedavi edilebilmektedir. Endokrin eksiklik durumları fizyolojik hormon replasmanı ile tedavi edilmektedir; genellikle benign glandüler adenomlardan kaynaklanan hormon fazlalığı durumları ise tümörlerin cerrahi olarak çıkarılmaları ile veya tıbbi olarak hormon düzeylerinin düşürülmeleri ile tedavi edilmektedir.

Homeostazın Sürdürülmesi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Üreme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Hormonal Düzenleyici Feedback Sistemler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Parakrin ve Otokrin Kontrol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Hormonal Ritimler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Endokrin Hastalıkların Patolojik Mekanizmaları. . . . . . . . . . . . . . 10 Hormon Fazlalığının Nedenleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Hormon Eksikliğinin Nedenleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Hormon Direnci. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Önerilen Kaynaklar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

geribildirim mekanizmalarla fizyolojik süreçleri düzenleyen dinamik bir faaliyeti tarif eder. Tıptaki diğer bölümlerin aksine, endokrinolojiyi kesin anatomik çizgilerle tanımlamak olanaksızdır. Klasik endokrin bezler (hipofiz, tiroid, paratiroid, pankreatik adacık hücreleri, adrenal ve gonadlar), diğer organlar ile sinir sistemi, hormonlar, sitokinler ve büyüme faktörleri aracılığıyla yaygın bir şekilde iletişim kurarlar. Beyin, geleneksel sinaptik fonksiyonlarının yanı sıra, nöroendokrinoloji disiplini içerisinde bulunan çok sayıda peptid hormonları da üretir. Merkezi sinir sistemi (MSS), hipotalamik salgılatıcı (releasing) faktörlerin üretimi sayesinde, hipofiz hormon sekresyonu üzerinde en önemli düzenleyici role sahiptir (Bölüm 2). Periferik sinir sistemi adrenal medullayı ve pankreatik adacık hormon üretimini düzenler. İmmün ve endokrin sistemler de birbiri ile iç içedir. Bir adrenal glukokortikoid olan kortizol, güçlü bir immünosüpresandır. Sitokinlerin ve interlökinlerin (IL’ler) hipofiz, adrenal, tiroid ve gonadlar üzerinde önemli etkileri vardır. Otoimmün tiroid hastalığı ve tip 1 diabetes mellitus gibi sık karşılaşılan endokrin hastalıklar, immün disregülasyon nedeniyle ortaya çıkar. Poliglandüler yetersizlik, Addison hastalığı ve lenfositik hipofizit gibi daha nadir hastalıkların da immünolojik bir temeli vardır. Diğer bilim dallarındaki fizyolojik süreçlerde de hormonların önemli rolleri olabilir. Örneğin, hor-

ENDOKRİNOLOJİNİN SAHASI Endokrinoloji bilim dalı, endokrin bezlerin çalışması ve ürettikleri hormonlar ile ilgilenir. Endokrin terimi, dışarı sekrete edilen (egzokrin) veya gastrointestinal sistem gibi lümene sekrete edilen hormonların etkisine karşılık, içeri sekrete edilen (endokrin) hormonları tanımlamak için Starling tarafından ortaya atılmıştır. Hormon terimi, hücresel yanıtları ortaya çıkaran ve

BÖLÜM 1 Endokrinolojinin Esasları

monların kardiyovasküler sistemdeki kan basıncı, intravasküler volüm ve periferik direncin sürdürülmesinde önemli rolleri vardır. Katekolamin, anjiotensin II, endotelin ve nitrik oksit gibi vazoaktif maddeler, diğer dokulardaki çeşitli rollerinin yanı sıra vasküler tonusun dinamik değişikliklerinde de yer alırlar. Kalp, klasik endokrin tarzda etki ederek uzak hedef organda (böbrek) natriüreze neden olan atriyal natriüretik peptidin önemli bir kaynağıdır. Geleneksel bir hormon olan eritropoietin, böbrekte yapılır ve kemik iliğinde eritropoezi uyarır. Böbreğin de renin-anjiotensin sisteminde (Bölüm 5) önemli bir rolü vardır ve paratiroid hormon (PTH), mineralokortikoidler ve vazopressin gibi bazı hormonların primer hedef organıdır. Gastrointestinal sistem kolesistokinin, ghrelin, gastrin, sekretin ve vazoaktif intestinal peptid gibi şaşırtıcı sayıda peptid hormonları üretir. Karsinoid ve adacık tümörleri bu hormonlardan aşırı miktarda salgılayarak spesifik klinik sendromlara yol açabilirler (Bölüm 22). Bu gastrointestinal hormonların çoğu aynı zamanda MSS’de de üretilirler, ancak bunların fonksiyonları iyi anlaşılmış değildir. İnhibin, ghrelin ve leptin gibi yeni hormonlar keşfedildikçe, bunların fonksiyonel rolleri daha iyi anlaşılacaktır. Hormon reseptörlerinin nitelendirilmesi sıklıkla endokrin olmayan disiplinlerde, faktörler ile olan beklenilmedik ilişkileri ortaya çıkarır. Örneğin büyüme hormonu (GH) reseptörü, sitokin reseptör ailesinin bir üyesidir. Birçok peptid hormonun etkisine aracılık eden G protein-coupled reseptörler (GPCR’ler), görme, koku ve nörotransmisyon gibi çok çeşitli fizyolojik süreçte yer alırlar.

HORMONLARIN ÖZELLİKLERİ Hormonlar beş majör sınıfta incelenebilir: (1) dopamin, katekolamin ve tiroid hormonu gibi amino asit türevleri; (2) gonadotropin-salgılatıcı hormon (GnRH), tirotiropin salgılatıcı hormon (TRH), somatostatin ve vazopressin gibi küçük nöropeptidler; (3) insülin, lüteinizan hormon (LHRH) ve klasik endokrin bezler tarafından üretilen PTH gibi büyük proteinler; (4) kolesterol-bazlı prekürsörlerden üretilen kortizol ve östrojen gibi steroid hormonlar; (5) retinoidler (vitamin A) ve vitamin D gibi vitamin türevleri. Çoğunluğu lokal etki gösteren çeşitli peptid büyüme faktörleri hormonlar ile ortak etkiye sahiptirler. Kural olarak, amino asit türevleri ve peptid hormonlar, hücre yüzeyi membran reseptörleri ile etkileşirler. Steroidler, tiroid hormonları, vitamin D ve retinoidler yağda çözünürler ve hücreiçi nükleer reseptörler ile etkileşirler.

HORMONLAR VE RESEPTÖR AİLELERİ Birçok hormon ve reseptör, yapısal benzerliklerini yansıtan aileler şeklinde gruplandırılabilir (Tablo 1-1). Bu ailelerin evrimi hormon etkisinin farklı, ancak oldukça seçici yolaklarını yansıtır. Bu ilişkilerin tanınması bir hormon veya reseptörden elde edilen bilgilerin diğer aile üyeleri için de genelleştirilmesine izin verir. Tiroid stimülan hormon (TSH), folikül stimülan hormon (FSH), LH ve insan koryonik gonadotropini (hCG) içeren glikoprotein hormon ailesi, ilişkili hormonların birçok özelliğini gösterir. Glikoprotein hormonlar, α subunitleri ortak olan heterodimerlerdir; β subunitleri farklıdır ve spesifik biyolojik etkilere sahiptirler. β-subunitlerin genel üç boyutlu yapısının benzer olması, protein konformasyonunu kısıtlayan korumalı disülfid bağlarının lokalizasyonunu yansıtır. β-subunitinin birçok türün geninden klonlanması, bu ailenin ortak bir ata genden geldiğini ve muhtemelen gen duplikasyonu ve sonrasındaki ayrılma sonucu yeni biyolojik fonksiyonlar geliştirdiğini düşündürmektedir. Hormon aileleri genişlediğinde ve ayrıldığında, yeni biyolojik fonksiyonların ortaya çıkması için beraberinde reseptörleri de gelişmelidir. Örneğin ilişkili GPCR’lerin her biri glikoprotein hormonlardan birisi için gelişmişlerdir. Bu reseptörler yapısal olarak benzerdir ve her biri Gsα sinyalizasyon yolağına birleşmiştir. Bununla birlikte, hormon bağlanmasında minimal örtüşmeler vardır. Örneğin TSH, TSH reseptörüne yüksek spesifite ile bağlanır, ancak düşük düzeyde LH veya FSH reseptörü ile de etkileşir. Hormonların başka reseptörlerle bu çapraz reaktivitesi bir takım fizyolojik sonuçları da beraberinde getirir. Hamilelik sırasındaki çok yüksek hCG düzeyleri TSH reseptörünü stimüle eder ve tiroid hormon düzeylerini yükseltir. Özellikle proteinlerin prekürsör formları açısından karşılaştırıldıklarında, insülin, insülin-benzeri büyüme faktörü (IGF) I ve IGF-II’in benzer yapılara sahip oldukları dikkati çeker. Glikoprotein hormonlarda görülen yüksek dereceli spesifitenin aksine, insülin/ IGF ailesi üyeleri arasında orta dereceli çapraz geçiş (cross-talk) vardır. Bazı tümörler tarafından (örn. sarkomlar) aşırı miktarda üretilen IGF-II prekürsörleri, insülin ve IGF-I reseptörlerine kısmen bağlandıklarından hipoglisemiye yol açabilirler (Bölüm 27). İnsülinin yüksek konsantrasyonlarının IGF-I reseptörlerine bağlanması, ağır insülin direncinde görülen klinik belirtilerin bir kısmını açıklayabilir. Reseptör çapraz geçişi için başka bir önemli bir örnek, PTH ve paratiroid hormon ile ilişkili peptid (PTHrP) arasında görülen ilişkidir (Bölüm 27). PTH paratiroid bezinde üretilirken, PTHrP çeşitli tümörler tarafından ve gelişme süresince yüksek düzeyde eksprese edilir (Bölüm 24). Bu hormonların özellik-

Sitokin/GH/PRL

G protein–coupled Yedi transmembran

İnsulin/IGF-I Tirozin kinaz

BÖLÜM 1

Aktivin/MIS/BMP TGF-β Serin kinaz

Büyüme faktörü Tirozin kinaz

Endokrinolojinin Esasları

Membran JAK/STAT

G protein PKA, PKC

Smadlar

Ras/Raf MAPK

Nükleus Hedef gen

ŞEKİL 1-1 Membran reseptörü sinyalizasyonu. MAPK, mitojen-aktive protein kinaz; PKA, -C, protein kinaz A, C; TGF, transforme edici büyüme faktörü. Diğer kısaltmalar için metne bakınız.

dığı bölgeyi içerir ve GTP’yi GDP’ye hidrolize eder. βγ subunitleri sıkıca bağlıdırlar ve α subunitinin aktivitesini olduğu kadar kendi etki oluşturucu sinyal yolaklarını da modüle ederler. G protein aktivitesi GTP hidrolizi ve α ve βγ subunitleri arasındaki dinamik etkileşimlerden oluşan bir siklus tarafından regüle edilir. Reseptöre hormonun bağlanması GDP’nin ayrışmasına neden olarak, Gα’nın GTP’ye bağlanmasına ve βγ kompleksinden ayrılmasına yol açar. Bu durumda Gα subuniti aktive olur ve adenilat siklaz ve fosfolipaz C gibi enzimler ile sinyal transdüksiyonuna aracılık eder. GTP’nin GDP’ye hidrolizi, βγ subunitlerinin yeniden birleşmesini sağlar ve yeniden inaktif duruma geçişi sağlar. Aşağıda da belirtildiği gibi, G protein mutasyonlarına veya reseptörlerde oluşan ve G proteinleri ile etkileşimleri değiştiren mutasyonlara bağlı olarak çeşitli endokrinopatiler ortaya çıkar. Ga subunitinin bir düzineden fazla izoformu vardır. Gsa ikinci haberciyi (siklik AMP) oluşturan bir enzim olan adenilat siklazı stimüle ederken, Gia inhibe ederek, protein kinaz A’nın aktivasyonuna yol açar (Tablo 1-1). Gq subunitleri fosfolipaz C ile birleşerek diacilgliserol ve inositol trifosfat oluşturması protein kinaz C’nin aktivasyonuna ve intraselüler kalsiyumun salınımına yol açar. Tirozin kinaz reseptörleri insülin ve IGF-I, epidermal büyüme faktörü (EGF), sinir büyüme faktörü, trombosit kökenli büyüme faktörü ve fibroblast büyüme faktörü gibi çeşitli büyüme faktörleri için sinyal gönderirler. Sisteinden zengin ekstrasellüler ligand bağlama bölgeleri (domain) büyüme faktörü bağlanma bölgelerini içerirler. Ligand bağlanmasından sonra bu sınıf reseptörler

otofosforilizasyona uğrayarak Shc ve insülin reseptör substrat 1-4 gibi intrasellüler adaptör proteinlerle etkileşimi indüklerler. İnsülin reseptörü örneğinde, RafRas-MAPK ve Akt/protein kinaz B yolları gibi multipl kinazlar aktive olur. Tirozin kinaz reseptörleri hücre büyümesinde ve farklılaşmasında ve aynı zamanda intermediyer metabolizmada belirgin rol oynarlar. GH ve PRL reseptörleri sitokin reseptör ailesine aittir. Tirozin kinaz reseptörleri ile benzer şekilde, ligand bağlanması intrasellüler kinazlara-sinyal transdüksiyon ve transkripsiyon aktivatörü (STAT) ailesinin üyelerini fosforilize eden Janus kinazları (JAK)- reseptör bağlanmasını ve ayrıca başka sinyal yollarını da (Ras, PI3-K, MAPK) indükler. Aktive olmuş STAT proteinleri nükleusa transloke olur ve hedef genlerin ekspresyonunu stimüle eder. Serin kinaz reseptörleri aktivinlerin, transforme edici büyüme faktörü β’nin, mülleryen-inhibe edici substansın (MiS, aynı zamanda anti-mülleryen hormon, AMH, olarak da bilinir) ve kemik morfojenik proteinlerin etkilerine aracılık eder. Bu reseptör ailesi (tip I ve tip II subunitleri içerir) sinyallerini smadlar (Caenorhabditis elegans sma + mammalian mad terimlerinin birleşimi) olarak adlandırılan proteinler aracılığıyla iletirler. STAT proteinleri gibi smadlar da reseptör sinyallerini iletmek ve transkripsiyon faktörleri olarak etki göstermek şeklinde iki rol sergilerler. Büyüme faktörlerinin pleomorfik etkileri, bunların primer olarak lokal (parakrin veya otokrin) şekilde etki ettiğini gösterir. Aktivin ve bu ailenin diğer üyelerini bağlayan follistatin gibi bağlayıcı proteinler, büyüme faktörlerini inaktive ederler ve dağılmalarını kısıtlarlar.

NÜKLEER RESEPTÖRLER

Heterodimer Reseptörler TR, VDR, RAR, PPAR

Orphan Reseptörler SF-1, DAX-1, HNF4α

Ligandlar

DNA yanıt elemanları

Gen ekspresyonu

Ligand koaktivatör bağlanmasını indükler

Ligand korepresörleri ayırır ve koaktivatör bağlanmasını indükler

Aktive

Yapısal aktivatör veya represör bağlanması

Aktive

Sessiz

– + Hormon

Bazal

ŞEKİL 1-2 Nükleer reseptör sinyalizasyonu. ER, östrojen reseptörü; AR, androjen reseptörü; PR, progesteron reseptörü; GR, glukokortikoid reseptörü; TR, tiroid hormon reseptörü; VDR, vitamin D reseptörü; RAR, retinoik asit reseptörü;

– + Reseptör

PPAR, peroksizom proliferatör aktive reseptör; SF-1, steroidojenik faktör-1; DAX, doza duyarlı seks-reversal; konjenital adrenal hipoplazi, X-kromozom; HNF4α, hepatik nükleer faktör 4α.

Endokrinolojinin Esasları

Homodimer Steroid Reseptörler ER, AR, PR, GR

BÖLÜM 1

Nükleer reseptör ailesi yaklaşık 100 üyeye kadar artmıştır ve bunların çoğu, eğer varsa tanımlanmayı bekleyen ligandları nedeniyle orphan (yetim) reseptörler olarak sınıflanmaktadır (Şekil 1-2). Nükleer reseptörlerin çoğu ligandlarının özelliğine göre sınıflanırlar. Bütün nükleer reseptörler sonuçta gen transkripsiyonunu artırıcı veya azaltıcı rol oynarlar, ancak bazıları (örn. glukokortikoid reseptörleri) primer olarak sitoplazmada bulunurken, bazıları (örn. tiroid hormon reseptörleri) daima nükleusta lokalizedir. Sitoplazmada lokalize olan reseptörler ligandı bağladıktan sonra nükleusa transloke olurlar. Bazı nükleer reseptörlerin (örn. glukokortikoid, östrojen) sinyal ileti yolaklarını aktive ederek veya baskılayarak, membran ve nükleer reseptörler arasındaki geçiş (cross-talk) için bir mekanizmaya da neden olduğunu gösteren kanıtlar giderek güçlenmektedir. Nükleer reseptörlerin yapısı X-ışını kristallografi gibi yöntemlerle ayrıntılı olarak incelenmiştir. İki zinc finger (çinko parmak) içeren DNA bağlama domaini hedef genlerde spesifik DNA tanıma sekanslarına bağlanır. Nükleer reseptörlerin çoğu DNA’ya dimerler şeklinde bağlanır. Bu nedenle, her monomer yarı alan (half-site) olarak tanımlanan bağımsız bir DNA motifini tanır. Glukokortikoid, östrojen, progesteron ve androjen reseptörleri gibi steroid reseptörleri DNA’ya homodimerler şeklinde bağlanır. Bu iki katlı simetri ile uygun olarak DNA tanıma yarı alanları palindromiktir. Tiroid, retinoid, PPAR ve D vitamini reseptörleri DNA’ya tercihen heterodimerler şeklinde ve retinoid X reseptörleri (RXR) ile kombinasyon halinde bağlanırlar. Bunların DNA yan alanları doğrudan tekrarlar

halinde düzenlenmiştir. DNA zincirleri için reseptör spesifitesi (1) yarı alan sekansı (2) yarı-alanların oryantasyonu (palindromik, doğrudan tekrar) (3) yarıalanlar arası boşluklar ile belirlenir. Örneğin D vitamini, tiroid ve retinoid reseptörler benzer tekrarlanan yarı-alanları (TAAGTCA) tanırlar, ancak bu DNA tekrarları sırasıyla üç, dört ve beş nükleotid aralıklıdır. Karboksi-terminal hormon bağlama domainini transkripsiyonel kontrole aracılık eder. Tiroid hormon reseptörü (TR) ve retinoik asid reseptörü (RAR) gibi tip II reseptörler için, ko-represör proteinler ligand ve sessiz gen transkripsiyonu yokluğunda reseptöre bağlanırlar. Hormon bağlanması ko-represörlerin salınımını tetikleyerek ve transkripsiyonu stimüle eden koaktivatörleri güçlendirerek konformasyonel değişiklikleri indükler. Böylece bu reseptörler gen aktivitesi düzeyinde dramatik değişikliklere aracılık edebilirler. Bazı hastalık durumları bu olayların defektif regülasyonu ile ilişkilidir. Örneğin, TR’deki mutasyonlar ko-represör ayrışmasını önleyerek dominant geçişli bir hormon direnci ile sonuçlanabilir (Bölüm 4). Promyelositik lösemide RAR’nün diğer nükleer proteinlere füzyonu aberran gen sessizliğine neden olur ve normal hücresel farklılaşmayı önler. Retinoik asit tedavisi bu engeli geriye çevirir ve hücresel farklılaşmaya ve apoptozisin oluşmasına izin verir. Tip l steroid reseptörlerin çoğu ko-represörlerle etkileşmez, ancak ligand bağlanması koaktivatörlerin düzenlenmesi ile etkileşime aracılık eder. X ışını kristallografisi, çeşitli SERM’lerin farklı reseptör konformasyonuna yol açtığını gösterir. Meme, kemik ve uterusta bu ajanlara bağlı oluşan dokuya spesifik yanıtlar, koaktivatörlerle farklı etkileşimleri yansıtmaktadır.

GHRH

TRH

Hipotalamus

–

GnRH

CRH

KISIM I

Dopamin

Hedef organlar

Superior hipofizyal arter

–

LH Adrenal bezler

PRL

FSH

Tiroid bezi

Karaciğer Laktasyon

Testosteron İnhibin Spermatogenez Östradiol Progesteron İnhibin Ovulasyon

Testisler

+ Kondrositler

Overler

Arka hipofiz

Ön hipofiz

T4/T3 Termogenez metabolizması

İnferior hipofizyal arter

Trofik hormon sekrete eden hücreler

+ TSH

Stalk (hipofiz sapı)

Uzun portal damarlar

ACTH

Kortizol Hücre homeostazı ve fonksiyonu

Hipotalamus

Hormon sekresyonu

Kısa portal damarlar

ŞEKİL 2-2 Hipotalamik-pitüiter damarlanma diyagramı. Hipotalamik nükleuslar, portal sistemden geçen ve pitüiter hormon sekresyonunu regüle etmede ön hipofiz hücrelerini etkileyen hormonları üretirler. Arka hipofiz hormonları, doğrudan nöral uzantılardan kaynaklanırlar.

Lineer ve organ büyümesi IGF-1

ŞEKİL 2-1 Pitüiter eksenlerin diyagramı. Hipotalamik hormonlar ön hipofiz trofik hormonları regüle ederler. Periferik hormonlar feedback mekanizma ile hipotalamik ve hipofizer hormonları regüle ederler. Kısaltmalar için metne bkz.

LH mlU/mL GnRH pg/mL

Hipofiz, Tiroid ve Adrenal Hastalıkları

Hipofiz

–

Üçüncü ventrikül

Nöroendokrin hücre nükleusları

GnRH pulsları

LH pulsları

ŞEKİL 2-3 Hipotalamik gonadotropin-salgılattırıcı hormon (GnRH) pulsları, lüteinizan hormonun (LH) sekretuar pulslarına yol açar.

bir mekanizma sağlar. Transkripsiyon faktör Prop-1, Pit-1 spesifik soylarının olduğu kadar gonadotropların da gelişimlerini indükler. Gonadotrop hücre gelişimi, nükleer reseptörlerin, steroidogenik faktörün (SF-1) ve DAX-1’in hücreye özgü ekspresyonları ile de ayrıca tanımlanır. Proopiomelanokortin (POMC) genini eksprese eden kortikotrop hücrelerin gelişimi için, kortikotropin upstream transkripsiyon elemanı (CUTE) ve PTX-1 transkripsiyon faktörü gereklidir. Hipofizin gelişim anomalileri, selektif veya kombine Pit-1, Prop-1, SF-1 ve DAX-1 mutasyonları sonucunda oluşmaktadır.

HİPOTALAMUS VE ÖN HİPOFİZ YETERSİZLİĞİ Hipopitüitarizm, ön hipofiz trofik hormonlarının bir ya da daha fazlasının bozulmuş üretiminden kaynaklanmaktadır. Hipofizer fonksiyonların azalması kalıtımsal olabilir veya daha sıklıkla edinsel olup, tümörlerin kitle etkisini veya enflamasyon ya da vasküler hasarın sonuçlarını yansıtır. Bu süreçler, hipotalamik hormonların sekresyon ve sentezlerini de bozarak hipofizer yetersizlik oluşturabilir (Tablo 2-2).

TABLO 2-4 ERİŞKİN HİPOPİTUİTARİZMİNDE HORMON REPLASMAN TEDAVİSİa

Vazopressin

Hidrokortizon (10-20 mg sabah; 10 mg akşam) Kortizon asetat (25 mg sabah; 12,5 mg akşam) Prednizon (5 mg sabah; 2.5 mg akşam) L-tiroksin (0.075-0.15 mg/gün) Erkekler Testosteron enanthate (200 mg IM, 2 haftada bir) Testosteron deri bandı (5 mg/gün) Testosteron jel (5-10 g/gün) Kadınlar Konjüge östrojen (0.65-1.25 mg/ gün, 25 gün Progesteron (5-10 mg/gün), 16-25. günler Östradiol deri bandı (0.5 mg, gün aşırı) Fertilite için: Menapozal gonadotropinler, human koriyonik gonadotropinler Erişkinler: Somatotropin (0.3-1.0 mg/ gün) SC Çocuklar: Somatotropin (0.02-0.05 mg/kg/gün) İntranazal desmopressin (5-20 μg günde 2 kez) Oral 300-600 μg/gün

Spesifik hastada tüm dozlar bireyselleştirilmelidir ve stres, cerrahi veya gebelik durumlarında yeniden değerlendirilmelidir. Erkek ve kadınlarda fertilite için gerekenler Bölüm 8 ve 10’da tartışılmıştır. Not: Kısaltmalar için metne bak.

PİTÜİTER TÜMÖRLER Pitüiter adenomlar, erişkinlerde pitüiter hormon hipersekresyon ve hiposekresyon sendromlarının en sık nedenidir. Tüm intrakraniyal neoplazmların ~%10’unu oluşturur. Otopsilerde, tüm hipofiz bezlerinin dörtte biri kadarında şüphelenilmeyen bir mikroadenom (<10 mm çapında) bulunmaktadır. Benzer şekilde, pitüiter görüntülemelerde, normal bireylerin en az %10’unda küçük pitüiter lezyonlar saptanmaktadır.

Patogenez Pitüiter adenomlar, beş ön hipofiz hücre tipinin birinden kaynaklanan benign neoplazmlardır. Pitüiter adenomların klinik ve biyokimyasal fenotipleri, kaynaklandığı hücre tipine göre değişmektedir. Bu yüzden, laktotroplardan (PRL), somatotroplardan (GH), kortikotroplardan (ACTH), tirotiroplardan (TSH) veya gonadotroplardan (LH; FSH) köken alan tümörler, kendilerine özgü hormonları aşırı derecede salgılarlar (Tablo 2-5). GH, PRL, TSH, ACTH ve glikoprotein hormon α subunit kombinasyonlarını gösteren plurihormonal tümörler, dikkatli immünokimyasal tetkiklerle tanınabilirler veya bu hormonal hipersekresyon sendromlarının özelliklerini bir arada gösteren klinik sendromlar olarak ortaya çıkabilirler. Morfolojik olarak, bu tümörler tek bir multihormon sekrete eden hücre tipinden kaynaklanabilirler veya aynı tümör içinde karışık fonksiyonlu hücre tiplerinden oluşabilirler. Hormonal olarak aktif tümörler, normal fizyolojik inhibisyon yollarına azalmış yanıt gösterirler ve oto-

TABLO 2-5 PİTUİTER ADENOMLARIN SINIFLANDIRILMASIa ADENOM HÜCRE ORİJİNİ

HORMON ÜRÜNÜ

KLİNİK SENDROM

Laktotrop

PRL

Hipogonadizm, galaktore

Gonadotrop Somatotrop Kortikotrop Mikst büyüme hormonu ve prolaktin hücre Diğer plurihormonal hücre

FSH, LH, subunitler GH ACTH GH, PRL Herhangi

Sessiz veya hipogonadizm Akromegali/jigantizm Cushing hastalığı Akromegali, hipogonadizm, galaktore Mikst

Asidofil kök hücre Mammosomatotrop Tirotirop

PRL, GH PRL, GH TSH

Hipogonadizm, galaktore, akromegali Hipogonadizm, galaktore, akromegali Tirotoksikoz

Null hücre Onkositoma

Hiç biri Hiç biri

Hipofizer yeterszilik Hipofizer yetersizlik

Hormon sekrete eden tümörler sıklık sırasına göre listelenmiştir. Bütün tümörler görme bozuklukları, kraniyal sinir paralizileri ve başağrısı gibi lokal basınç etkilerine sahip olabilirler. Not: Kısaltmalar için metne bak. Kaynak: S Melmed in JL Jameson (ed): Principles of Molecular Medicine, Totowa, Humana Press 1998’ den uyarlanarak.

Ön Hipofiz ve Hipotalamus Hastalıkları

TSH FSH/LH

HORMON REPLASMANI

BÖLÜM 2

TROFİK HORMON DEFİSİTİ ACTH

HİPOTALAMİK, PİTÜİTER VE DİĞER SELLAR KİTLELER

Yüksek Prolaktin Seviyesi

Semptomatik Prolaktinoma Makroadenom

Mikroadenom

Serum PRL

<20 İdame tedavi (Rx)

20–50

Dopamin agonisti dozunu titre et

İlaç intoleransı Dopamin agonistini değiştir

4 ay içerinde MRG’yi tekrar et

Tümörde küçülme yok ya da tümörde büyüme veya persistan hiperprolaktinemi

>50 (mg/L)

Tanıyı tekrar değerlendir Dozu artır

Pitüiter rezerv fonksiyon testi

Cerrahi düşün

Tümörde küçülme ve prolaktin düzeyinin normale dönmesi PRL takibi ve yıllık MRG

ŞEKİL 2-6 Prolaktinoma yönetimi. MRG, manyetik rezonans görüntüleme, PRL, prolaktin.

başlandıktan sonra günler içinde genellikle başağrısı ve görme bozuklukları gibi kitle etkileri semptomları geriler; seksüel fonksiyonların düzelmesi için birkaç hafta gerekebilir, ancak prolaktin düzeyleri tamamen normale dönmeden de gerçekleşebilir. İlacın kesilmesi genellikle rekürran hiperprolaktinemi ve tümörün yeniden büyümesine bağlı görme bozukluğu ile sonuçlanır. PRL düzeyinde kontrol sağlandıktan sonra, kabergolin etkili olduğu en düşük doza inilmelidir. Tedavi edilen hastaların ~ %5’inde, dopamin agonisti uzun dönem tedavi sonrası kesildikten sonra hiperprolaktinemi düzelebilir ve nüks etmeyebilir. Kabergolin ayrıca bromokriptine dirençli hastalarda da etkili olabilir. Advers olaylar ve ilaç intoleransı bromokriptine göre daha az sıklıktadır.

Bromokriptin Ergot alkaloidi bromokriptin, prolaktin sekresyonunu baskılayan bir dopamin reseptör agonistidir. Kısa etki süresi nedeniyle, gebelik arzu edildiğinde tercih edilir. Mikroadenomlarda, hastaların %70’inde serum prolaktin düzeyini hızla normale düşürür, tümör boyutunu küçültür ve gonadal fonksiyonların normale dönmesini sağlar. Makroadenomu olan hastalarda da hastaların yaklaşık %70’inde prolaktin düzeyini normale düşürür, hastaların %40 kadarında da tümör kitlesinin küçülmesini (≥%50) sağlar. Bromokriptin tedavisi, gece yatmadan hafif bir ara öğün alındıktan sonra düşük bir dozla (0.625-1.25 mg) başlanır, sonra doz giderek artırılır. Hastaların çoğu ≤7.5 mg günlük dozla (günde 3 kez 2.5 mg) başarılı bir şekilde kontrol edilir. Hastaların ~ %25’inde ilk dozdan sonra bulantı, kusma ve postural hipotansiyona bağlı baygınlık gelişir. Bu semptomlar bazı hastalarda kalıcı olabilir.

Diğer Dopamin Agonistleri Bunlar, dopaminerjik

özellikleri olan bir ergot türevi olan pergolid mesilat; bir ergot türevi olan lisurid; ve spesifik D2 reseptör aktivitesi olan bir non-ergot oral dopamin agonisti olan quinagolid (CV 205-502, Norprolac)’dir.

Yan Etkileri Dopamin agonistlerinin yan etkileri, konstipasyon, nazal konjesyon, ağız kuruluğu, gece kabusları, insomnia ve vertigodur; dozun azaltılması ile genellikle semptomlarda gerileme olur. Oral bromokriptine intoleransı olan hastaların yaklaşık %15’inde, kabergolin daha iyi tolere edilebilir. Bromokriptinin intravaginal verilmesi sıklıkla etkilidir. Hastaların %5’inde duysal halüsinasyonlar, delüzyonlar ve ruhsal durumda dalgalanmalar bildirilmiştir. Bunlar dopamin agonistinin kendi özelliğine veya bileşiğin liserjik asid türevine bağlı olabilir. Bromokriptin kullananlarda nadir olarak lökopeni, trombositopeni, plevral fibroz, kardiyak aritmiler ve hepatit de bildirilmiştir. Cerrahi Cerrahi olarak küçültme (debulking) endi-

kasyonları, dopamin direnci veya intoleransı veya ilaç tedavisinden sonra hızla düzelmeyen görme kaybı tehlikesine yol açan invaziv makroadenom varlığıdır. Cerrahi rezeksiyondan sonra mikroadenomların yaklaşık %70’inde PRL düzeyi başlangıçta normale dönmesi sağlanır, ancak makroadenomların sadece %30’u başarılı bir şekilde rezeke edilebilir. Takiplerde, cerrahi sonrası ilk yıl içinde hastaların %20’sinde hiperprolaktineminin nüks ettiği bildirilmiştir. Makroadenomlarda uzun dö-

Ön Hipofiz ve Hipotalamus Hastalıkları

Dopamin agonisti dozunu titre et

Görme testi alanı

BÖLÜM 2

Hiperprolaktineminin sekonder nedenlerini ekarte et Pitüiter kitle açısından MRG bulgusu

ERİŞKİN GH EKSİKLİĞİ TEDAVİSİ

Pitüiter patoloji öyküsü Klinik özellikler mevcut Uyarılı GH <3 mg/dL

AKROMEGALİ NEDENLERİ REVALANS, %

KISIM I

Kontrendikasyonları ekarte et 0.1-0.3 mg/gün GH ile tedavi et 1 ay sonra IGF-I kontrolü

Hipofiz, Tiroid ve Adrenal Hastalıkları

GH dozunu 1.25 mg/gün’e kadar titre et 6 ay Yanıt yok Tedaviyi sonlandır

TABLO 2-10

Yanıt var IGF-I seviyesini takip et

ŞEKİL 2-7 Erişkin büyüme hormonu (GH) eksikliği tedavisi. IGF, insülin benzeri büyüme faktörü.

Aşırı büyüme hormonu sekresyonu Pitüiter Yoğun ya da seyrek granüle GH hücreli adenom Karışık GH hücreli ve PRL hücreli adenom Mammosomatotrop hücreli adenom Plurihormonal adenom GH hücreli karsinom veya metastazlar Multipl endokrin neoplazi-1 (GH hücreli adenom) McCune-Albright sendromu Ektopik sfenoid veya parafarengeal sinüs adenom Pitüiter dışı tümör Pankreatik adacık hücre tümörü Lenfoma <1

AKROMEGALİ Etiyoloji GH fazlalığı genellikle hipofiz adenomlarına bağlıdır, ancak nadiren pitüiter dışı bir lezyona da bağlı olabilir (Tablo 2-10). Tipik olarak GH sekrete eden somatotrop adenomlara ek olarak karışık mammosomatotrop tümörler ve asidofilik kök hücre adenomları hem GH hem de PRL salgılayabilirler. Asidofilik kök hücre adenomu olan hastalarda, hiperprolaktineminin (hipogonadizm, galaktore) klinik bulguları klinik olarak daha az belirti veren olan akromegali bulgularından daha baskındır. Bazen, GH’a ilaveten ACTH, glikoprotein hormon α-subunit veya TSH sekrete eden karışık plurihormonal tümörlerle karşılaşılır. Parsiyel boş sella sendromu olan hastalarda baskılanmış hipofiz dokusu içinde bulunan küçük bir GH salgılayan adenoma bağ-

25 10

Aşırı büyüme hormonu-releasing hormon sekresyonu

Hastaların yaklaşık %30’unda doza bağlı ve geri dönüşümlü sıvı retansiyonu, eklem ağrıları, karpal tünel sendromu; %40’a varan kısmında ise miyalji ve paresteziler ortaya çıkar. İnsülin kullanan hastalarda GH tedavisine başlandıktan sonra dozların arttırılması gerekir, çünkü GH güçlü bir insülin karşıtı hormondur. Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda insülin direnci başlangıçta daha da artar. Bununla birlikte, uzun süreli GH tedavisi ile abdominal yağ kitlesinin azalması ile birlikte glisemik kontrol düzelir. Nadiren, baş ağrısı, kafa içi basınç artışı, hipertansiyon, atriyal fibrilasyon ve tinnitus görülebilir. Hipofiz tümörünün yeniden büyümesi ile deri lezyonlarının potansiyel progresyonu, uzun dönem sürveyans programlarında değerlendirme altındadır. İlk sonuçlara göre bu potansiyel yan etkilerin gelişimi önemli gibi görünmemektedir.

98 60

Santral Hipotalamik hamartom, koristoma, ganglionörom Periferal Bronşial karsinoid, pankreatik adacık hücre tümörü, küçük hücreli akciğer kanseri, adrenal adenom, meduller tiroid karsinom, feokromositoma

<1 <1 <1

Kaynak: S Melmed: N Engl J Med 322:966, 1990

lı olarak GH hipersekresyonu olabilir; bunların bir kısmı daha önceden büyük olan tümörlerin spontan nekrozunu yansıtabilir. GH sekrete eden tümörler nadiren nazofarenks veya orta-hat sinüsleri içinde artık halinde bulunan ektopik hipofiz dokusundan kaynaklanır. Pankreas, over veya akciğer kaynaklı ektopik GH salgılayan tümörlere ait olgular bildirilmiştir. Aşırı GHRH yapımı, somatotrop hücrelerin kronik uyarımına bağlı olarak akromegaliye neden olabilir. Bu hastalarda klasik akromegali bulguları, yüksek GH düzeyleri, MRG’de hipofiz büyümesi ve hipofizer hiperplazinin patolojik bulguları mevcuttur. GHRH nedenli akromegalinin en sık nedeni göğüs veya abdominal karsinoid tümördür. Bu tümörler genellikle pozitif GHRH immünoreaktivitesi göstermekle birlikte, karsinoid hastalığı olan hastaların az bir kısmında akromegalinin klinik özellikleri bulunmaktadır. Başta koriostomalar ve nöromalar olmak üzere hipotalamik tümörler de aşırı GHRH salgısına neden olabilirler.

Prezentasyon ve Tanı GH ve IGF-1 hipersekresyonu ile ilgili çeşitli klinik bulgular sessizdir ve sıklıkla klinik olarak tanınanabilmesi için 10 yıl veya fazla bir sürenin geçmesi gerekir. Akral kemiklerde büyüme sonucu frontal çıkıntı, el ve ayak ölçülerinde artış, prognatizm ile birlikte mandi-

BÖLÜM 2

Ön Hipofiz ve Hipotalamus Hastalıkları

ŞEKİL 2-8 Akromegali/jigantizmin özellikleri. Aşırı büyüme hormonuna bağlı 22 yaşında jigantizmli bir erkek, tek yumurta ikizi ile birlikte gösterilmektedir. Etkilenen ikizin uzun boy ve

prognatizmi (A) ve büyümüş elleri (B) ve ayağı (C) görülmektedir. Klinik özellikleri yaklaşık 13 yaşında başlamıştı. (R Gagel, IE McCutcheon: N Engl J Med 350:524, 1999, izin alınarak.

bular genişleme ve alt kesici dişler arasındaki boşlukta genişleme ortaya çıkar. Çocuk ve adolesanlarda epifizyal uzun kemiklerin kapanmasından önce başlayan GH hipersekresyonu pitüiter jigantizme neden olur (Şekil 2-8). Yumuşak doku şişmesi, topukta kalınlaşmaya, ayakkabı ve eldiven numaralarında büyümeye, yüzüklerin parmağı sıkmasına, kaba yüz hatlarına ve burunda büyümeye neden olur. Sık olarak karşılaşılan diğer klinik bulgular arasında hiperhidroz, derinde gelen ve yankı yapan uğuldayıcı ses, yağlı deri, artropati, kifoz, karpal tünel sendromu, proksimal kas zayıflığı ve halsizlik, akantozis nigrikans ve deri çıkıntıları (skin tags) bulunur. Kardiyomegali, makroglossi ve tiroid bezinde büyüme gibi yaygın viseromegali ortaya çıkar. GH fazlalığının en önemli klinik sonuçları kardiyovasküler sistem üzerinde görülür. Hastaların yaklaşık %30’unda koroner kalp hastalığı, aritmilerin eşlik ettiği kardiyomiyopati, sol ventrikül hipertrofisi, diastolik fonksiyonda azalma saptanır. Hastaların yaklaşık %30’unda uyku apnesine yol açan üst hava yolu obstrüksiyonu ortaya çıkar ve gerek yumuşak doku laringeal havayolu gerekse de santral uyku disfonksiyonu ile ilişkilidir. Akromegalili hastaların %25’inde diabetes mellitus gelişir ve hastaların çoğunda glukoz intoleransı mevcuttur (GH, insülin karşıtı bir hormondur). Akromegalide kolon polipleri ve kolonda malignite riski de artmıştır; akromegalili hastaların üçte birine varan bir kısmı polip tanısı alır. Total mortalite üç kat

artmıştır ve başlıca kardiyovasküler ve serebrovasküler nedenler, maligniteler ve solunum hastalıklarına bağlıdır. GH düzeyleri kontrol edilmezse, yaşam süresi yaşla uyumlu kontrollere göre 10 sene kadar azalır.

Laboratuar Tetkikleri Akromegalide, yaş ve cinsiyet ile karşılaştırılan serum IGF-I düzeyleri yüksektir. Bu nedenle, klinik olarak akromegaliden şüphelenildiğinde, tarama testi olarak IGF-I yararlı bir tarama testi olarak kullanılabilir. GH’nun pulsatil olarak sekrete edilmesi nedeni ile tek bir GH ölçümünün akromegali tanısı koymada veya tanıyı dışlamada yararı yoktur ve hastalığın şiddeti ile bir korelasyon göstermez. Oral glukoz yüklemesinden (75 g) sonra 1-2 saat içinde GH konsantrasyonunun l g/L’nin altına baskılanmaması tanıyı doğrular. Hastaların %20 kadarında glukoz sonrası GH konsantrasyonunda paradoksal bir artış olur. GH sekrete eden tümörü olan hastaların yaklaşık %60’ında, TRH uygulamasına paradoksal GH yanıtı görülebilir. Akromegalili hastaların yaklaşık %25’inde yüksek bulunabilen PRL mutlaka ölçülmelidir. Tümörün kitle etkileri nedeni ile tiroid fonksiyonu, gonadotropinler ve seks steroidleri azalmış olabilir. Hastaların çoğu glukokortikoid replasmanı yapılarak operasyona alındığından, asemptomatik hastalarda ACTH rezervi operasyondan sonra değerlendirilir.

Tedavi: AKROMEGALİ

KISIM I Hipofiz, Tiroid ve Adrenal Hastalıkları

GH sekrete eden adenomların cerrahi eksizyonu, hastaların çoğunda başlangıç tedavisidir (Şekil 2-9). Büyük invazif makroadenomların preoperatif olarak küçültülmesinde, hastanın yaşam kalitesini bozan semptomların çabucak giderilmesinde, GH hipersekresyonunun azaltılmasında, morbidite beklenen yaşlı hastalarda, cerrahiyi kabul etmeyen veya cerrahi sonrası biyokimyasal kontrol sağlanamayan hastalarda yardımcı tedavi olarak somatostatin analogları kullanılır. Yardımcı tıbbi tedaviye yanıt vermeyen veya tolere edemeyen hastalarda ışınlama veya yeni bir operasyon gerekli olabilir. Radyoterapinin başlıca dezavantajları arasında geç dönemde ortaya çıkan hipopitüitarizm ve biyokimyasal yanıtın geç olması (5-15 yıl) sayılabilir. Radyoterapi normal IGF-I düzeylerinin elde edilmesi açısından nispeten etkisizdir. GH sekrete eden adenomların gamma-knife radyoterapi ile stereotaktik ablasyonu ümit vericidir, ancak uzun dönem sonuçları ve yan etkileri tam olarak bilinmemektedir. Radyoterapinin etkisinin tam olarak ortaya çıkması beklenirken somatostatin analogları verilebilir. Kardiyovasküler hastalık, diyabet ve artrit gibi sistemik akromegali sekelleri de hızla tedavi edilmelidir. Mandibular onarım için maksillofasiyal operasyon da gerekebilir.

CERRAHİ Gerek mikro (kür oranı ~ %70) gerekse de makroadenomların (<%50 kür) tercih edilen primer tedavisi deneyimli bir cerrah tarafından gerçekleştirilen transsfenoidal cerrahi rezeksiyondur. Yumuşak doku şişliği tümör rezeksiyonundan sonra hemen düzelir. GH düzeyleri l saat içinde

normale döner ve IGF-I düzeylerinin normale dönmesi için 3-4 gerekir. Hastaların ~ %10’unda, başarılı görünen bir operasyondan bir kaç yıl sonra akromegali nüks edebilir; hastaların %15 kadarında hipopitüitarizm gelişir.

SOMATOSTATİN ANALOGLARI Somatostatin analogları terapötik etkilerini, her ikisi de GH sekrete eden adenomlar tarafından eksprese edilen SSTR2 ve -5 reseptörleri aracılığı ile gösterirler. Oktreotid asetat, 8 amino asitten oluşmuş bir sentetik somatostatin analogudur. Doğal somatostatin ile karşılaştırıldığında, analog plazmada degradasyona nispeten daha dirençlidir. Serum yarılanma ömrü 2 saattir ve doğal somatostatine göre GH suprese etme gücü 40 kat daha fazladır. Oktreotid subkutan enjeksiyon olarak günde üç kez (tid) 50 μg başlanır; tedricen 1500 μg/gün dozuna kadar çıkılabilir. Hastaların %10’undan daha azında analog tedavisine yanıt alınmaz. Oktreotid hastaların ~ %70’inde ortalama GH düzeyini <5 μg/L düzeylerine, %60 kadarında da <2 μg/L düzeylerine suprese eder. Tedavi edilen hastaların ~%75’inde IGF-I düzeylerini normal sınırlara getirir. Tedaviden ≥10 yıl sonra bile analogun uzun süreli kullanımı ile ilgili desensitizasyon gelişmez. Olguların ~ %75’inde tedavi başlangıcından sonraki günler, haftalar içinde yumuşak doku şişliği ve başağrısında hızlı düzelme gözlenir. Oktreotid tedavisinde gözlenen sübjektif klinik yararlar biyokimyasal düzelmeden daha sık olarak gözlenir ve çoğu hasta başağrısı, terleme, obstrüktif apne ve kalp yetersizliği gibi semptomlarda düzelme olduğunu bildirirler. Hastaların yaklaşık %40’ında pitüiter tümörün boyutunda ılımlı bir küçülme olur, ancak tedavi sonlandırıldığında bu etki eski haline döner.

AKROMEGALİ TEDAVİSİ GH-sekrete eden adenom Olası

Cerrahi Kontrol altında

GH/IGF-I ölçümü

Olası değil Somastostatin analogu

Cerrahi kür şansını düşün

MSS bası etkileri için debulking (küçültme) gerekir kontrollü

yüksek Somatostatin analogu

İzle Kontrol altında

İzle

GH/IGF-I ölçümü

Somatostatin analogu etkisini artır; doz/ verilme sıklığını artır; dopamin agonisti veya GH reseptör antagonisti ekle İzle

kontrol altında

GH/IGF-I ölçümü

kontrolsüz

• GH reseptör antagonisti • Radyoterapi • Reoperasyon

ŞEKİL 2-9 Akromegali tedavisi. GH, büyüme hormonu; MSS, merkezi sinir sistemi; IGF, insülin-benzeri büyüme faktörü (S. Melmed

et al: J Clin Endocrinol Metab 83:2646, 1998; Society.’den alınmıştır).

GH RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ Pegvisomant, GH’nun periferik reseptörüne bağlanmasını inhibe ederek endojen GH etkisini antagonize eder. Bunun sonucunda serum IGF-I düzeyleri de suprese edilerek aşırı endojen GH’nun zararlı etkileri azaltılır. Pegvisomant günlük subkutan olarak (10-20 mg) uygulanır ve hastaların >%90’ında IGF-I’i normalize eder. Bununla birlikte, ilacın antitümör etkisi olmadığından, GH seviyesi yüksek kalır. Yan etkileri karciğer enzimlerinde geçici yükselme, lipodistrofi ve enjeksiyon bölgesinde ağrıdır. Tümörün boyutu MRI ile izlenebilir. Aylık oktreotid-LAR ve haftalık ya da haftada iki kez pegvisomant enjeksiyonu kombinasyonunun dirençli hastalarda etkili olduğu gösterilmiştir. DOPAMİN AGONİSTLERİ Bromokriptin ya da kabergolin bazı hastalarda, özellikle de beraberinde PRL sekresyonu olanlarda, GH sekresyonunu baskılayabilir. Orta düzeyde bir GH terapötik etkisi elde etmek için genellikle yüksek dozlarda bromokriptin gerekir (≥20 mg/ gün). Kabergolin de nispeten yüksek dozlarda verildiğinde (0.5 mg/gün) GH’u orta düzeyde baskılar. Oktreotid ve kabergolin ile kombine tedavi, tek bir ilaç tedavisine göre daha avantajlı olabilir.

eksternal radyoterapi veya yüksek enerjili stereotaktik teknikler kullanılabilir. Radyoterapinin avantajı, uzun süreli hasta uyumunu gerektirmemesidir. Zaman içinde GH düzeyleri ve tümör boyutunda azalmalar ortaya çıkar. Ancak hastaların %50’sinde GH düzeylerinin <5 μg/L düzeylerine düşürülebilmesi için en azından 8 yıl gereklidir; bu düzeyde GH supresyonu hastaların %90’ında 18 yıl sonra sağlanır, ancak suboptimal GH supresyonunu temsil eder. Radyasyonun maksimal yararının gözlenmesinden önce hastaların bir kaç sene süre ile geçici bir tıbbi tedaviye gereksinimi olabilir. Çoğu hastada tedavinin ilk 10 yılı içinde hipotalamo-hipofizer hasar oluşarak gonadotropin, ACTH ve/veya TSH eksikliğine neden olur. Özet olarak, GH salgılayan mikroadenomların tercih edilen primer tedavisi cerrahidir (Şekil 2-9). Makroadenom rezeksiyonu sonrası GH hipersekresyonunun yüksek oranda devam etmesi, bu büyük tümörler için genellikle yardımcı veya primer tıbbi tedaviyi gerekli kılar. Tıbbi tedaviyi karşılayamayan veya tedaviye yanıt vermeyen hastalarda radyasyon tedavisi önerilebilir.

ADRENOKORTİKOTROPİK HORMON (Ayrıca Bkz. Bölüm 5)

SENTEZİ ACTH sekrete eden kortikotrop hücreler hipofiz hücre topluluğunun yaklaşık %20’sini oluştururlar. ACTH (39 amino asit), POMC prekürsör proteininden köken alır (266 amino asit). Bu peptidden β-lipotropin, β-endorfin, metankefalin, α-melanosit stimülan hormon (MSH) ve kortikotropin benzeri intermediyer lob proteini (CLIP) da oluşur. POMC geni glukokortikoidler tarafından kuvvetle eksprese edilir ve CRH, arginin vazopressin (AVP) ve IL-6 ve lösemi inhibitör faktör gibi proenflamatuar sitokinler tarafından indüklenir. Paraventriküler nükleusta ve beynin daha yüksek merkezlerinde sentez edilen 41 amino asitlik hipotalamik bir peptid olan CRH, ACTH sentez ve salınımın en önemli uyaranıdır. CRH reseptörü, kortikotroplarca eksprese edilen ve POMC transkripsiyonunu indükleyen bir GPCR’dir.

SEKRESYONU ACTH sekresyonu da pulsatildir ve karakteristik bir sirkadyen ritm sergiler; sabah saat 6.00 civarında pik yapıp, gece yarısı (saat 24.00) en düşük düzeylere iner. ACTH tarafından yönetilen adrenal steroid sentezi de paralel bir diürnal varyasyon izler. Puls sıklığındaki

Ön Hipofiz ve Hipotalamus Hastalıkları

Yan Etkiler Somatostatin analogları çoğu hastada iyi tolere edilir. Advers olaylar kısa sürelidir ve bunların çoğu ilaca bağlı gastrointestinal motilite ve sekresyonun baskılanması ile ilişkilidir. Üçte birinde bulantı, karında rahatsızlık hissi, yağ malabsorbsiyonu, ishal ve şişkinlik ortaya çıkar, ancak bu semptomların çoğu genellikle 2 hafta içinde geriler. Oktreotid postprandiyal safra kesesi kontraktilitesini suprese eder ve safra kesesi boşalmasını geciktirir; tedavi edilen hastaların %30 kadarında safra çamuru veya asemptomatik safra kesesi taşı oluşur. Diğer yan etkiler geçici insülin supresyonuna bağlı hafif glukoz intoleransı, asemptomatik bradikardi, hipotiroksinemi ve enjeksiyon bölgesinde lokal ağrıdır.

RADYASYON Akromegalide yardımcı tedavi olarak

BÖLÜM 2

Akromegalik hastaların tıbbi tedavisinde giderek tercih edilen iki uzun etkili somatostatin depo şekli oktreotid ve lanreotiddir. Sandostatin-LAR yavaş salınımlı, uzun etkili, oktreotidin mikrosferlerle birleşmesi sayesinde intramüsküler enjeksiyonu takiben bir kaç hafta süre ile ilaç düzeylerinin idame ettirilebildiği bir preparattır. GH supresyonu, 30 mg’lık enjeksiyon sonrası 6 hafta kadar devam eder; uzun dönem, ayda bir yapılan enjeksiyonlarla GH ve IGF süpresyonu ve tümör büyüklüğünde küçülme sağlanır. Yavaş salınımlı depo somatostatin preparatı olan Lantreotid, 30 mg’lık intramusküler enjeksiyondan sonra 10-14 gün süre ile GH ve IGF-I supresyonunu sağlayan siklik somatostatin oktapeptid analogudur. Uzun dönem kullanımı tedavi edilen hastaların üçte ikisinde GH hipersekresyonu kontrol edilir ve ilaç enjeksiyonları arasındaki sürenin uzun olması sayesinde hastanın tedaviye uyumu kolaylaşır.

KISIM I Hipofiz, Tiroid ve Adrenal Hastalıkları

değişikliklerden ziyade puls amplitüdündeki değişiklikler ACTH sirkadyen ritmisitesinden sorumludur. Bu endojen ritmin haricinde, AVP, fiziksel stres, egzersiz, akut hastalıklar ve insüline bağlı hipoglisemi ACTH düzeylerini arttırır. Primer adrenal yetersizlikte olduğu gibi kortizol feedback kontrolünün kaybı, aşırı yüksek ACTH düzeyleri ile sonuçlanır. Hipotalamo-hipofızer-adrenal (HPA) eksenin glukokortikoidler tarafından negatif feedback kontrolünü; gerek hipotalamik CRH supresyonu, gerekse de hipofizer POMC gen ekspresyonunun azaltılması ile ACTH salınımının inhibisyonu sağlar. Akut enflamatuar veya septik nedenler, proenflamatuar sitokinlerin, bakteriyel toksinlerin ve nöral sinyallerin kombine etkisi ile HPA eksenini aktive eder. ACTH’yi indükleyen sitokinler [tümör nekroz faktör (TNF); IL-1, -2 ve -6; ve lösemi inhibe edici faktörü] örtüşen kaskadı, hipotalamik CRH ve AVP sekresyonunu, hipofizer POMC gen ekspresyonunu ve hipofizer lokal parakrin sistemleri aktive eder. Sonuçta ortaya çıkan kortizol yüksekliği enflamatuar yanıtı sınırlandırır ve konağın korunmasını sağlar. Bu arada, sitokin aracılı santral glukokortikoid reseptör direnci, HPA’nin glukokortikoid supresyonunu bozar. Böylelikle nöroendokrin stres yanıtı, aralarında yüksek dereceli bir işbirliğinin bulunduğu hipotalamik, intrahipofizer, periferik hormon ve sitokin sinyalinin net bir sonucu şeklinde ortaya çıkar.

ETKİ HPA ekseninin majör fonksiyonu, metabolik homeostazın idamesini sağlamak ve nöroendokrin stres yanıtı regüle etmektir. ACTH, adrenal hücre proliferasyon ve fonksiyonunun idamesini sağlayarak kortikal steroidogenezi indükler. Melanokortin-2 reseptörü olarak adlandırılan ACTH reseptörü, steroidogenik enzimlerin kaskadını stimüle ederek steroidogenezi indükleyen bir GPCR’dır (Bölüm 5).

ACTH EKSİKLİĞİ Prezentasyon ve Tanı Hipofizer ACTH eksikliğinin bir sonucu olarak sekonder adrenal yetersizlik gelişir. Halsizlik, anoreksi, bulantı, kusma ve bazen de hipoglisemi (azalmış insülin karşıt-düzenleyici aktiviteye bağlı) görülür. Primer adrenal yetersizliğin aksine hipofiz yetersizliğinin eşlik ettiği hipokortizolizmde pigmentasyon değişiklikleri ve mineralokortikoid eksikliği görülmez. TPIT mutasyonları primer ACTH yetersizliği ile sonuçlanır. ACTH eksikliği en sık, HPA ekseninin supresyonuna neden olan glukokortikoid tedavinin kesilmesi nedeniyle oluşur. İzole ACTH eksikliği, HPA eksenini süprese eden ACTH salgılayan bir tümörün cerrahi rezeksiyonu sonrası ortaya çıkabilir; bu fenomen cerrahi küre işaret eder. Diğer hipofiz adenomlarının

veya sellar lezyonların kitle etkileri, genellikle diğer hormon eksiklikleri ile kombine ACTH eksikliğine neden olur. Parsiyel ACTH eksikliği bir tıbbi veya cerrahi akut hastalık sırasında belirgin hale gelebilir. Bu durumlarda ortaya çıkan ciddi hipokortizolizm, azalmış ACTH rezervini yansıtır.

Laboratuar Tanısı Düşük kortizol düzeyleriyle birlikte uygunsuz olarak düşük ACTH düzeyleri, azalmış ACTH rezervinin göstergesidir. Düşük bazal serum kortizol düzeylerinin yanısıra, ACTH stimülasyonuna yetersiz kortizol yanıtı ve insülin ile indüklenen hipoglisemiye veya metirapon veya CRH’a kortizol yanıtının bozulması da dikkati çeker. Provokatif ACTH testlerinin tanımı için Bölüm 5’teki “Hipofizer-Adrenal Yanıt Testleri”ne bakınız.

Tedavi: ACTH EKSİKLİĞİ

ACTH eksikliğinin semptom ve bulguların çoğu glukortikoid replasman tedavisi ile ortadan kaldırılabilir. Toplam hidrokortizon dozu 30 mg/gün’ü aşmamalıdır ve 2-3 doza bölünerek verilmelidir. Prednizon (sabah 5 mg, akşam 2.5 mg) uzun etkilidir ve hidrokortizona göre daha az mineralokortikoid aktiviteye sahiptir. Bazı yazarlar, cushingoid yan etkilerin ortaya çıkmaması için düşük idame dozları önermektedir. Akut hastalık veya stres durumlarında dozlar bir kaç kat arttırılmalıdır.

CUSHİNG SENDROMU (ACTH-ÜRETEN ADENOM) (Ayrıca Bkz Bölüm 5).

Etiyoloji ve Prevalans Cushing sendromuna neden olan endojen nedenlerin %70’inden pitüiter kortikotrop adenomlar sorumludur. Bununla birlikte, cushingoid özelliklerin en sık nedeninin iyatrojenik hiperkortizolizm olduğu da hatırlanmalıdır. Diğer nedenler arasında ektopik ACTH üreten tümörler, kortizol üreten adrenal adenomlar, karsinomlar ve hiperplaziler ve nadir olarak da ektopik CRH üreten tümörler sayılabilir. Tüm hipofiz tümörlerinin yaklaşık %10-15’inden ACTH üreten adenomlar sorumludur. Cushing sendromunun klinik özellikleri sıklıkla tanının erken konmasına yardımcı olduğundan, ACTH-üreten tümörlerin çoğu mikroadenomlardır. Bununla birlikte makroadenomlar da görülebilir ve bazı ACTH sekrete eden makroadenomlar klinik olarak sessizdirler. Cushing hastalığı kadınlarda erkeklere göre 5-10 kat daha fazladır. Bu pitüiter adenomlar kısıtlanmayan ACTH salgısına ve buna bağlı hiperkortizolizme neden olur. Ancak yüksek

TABLO 2-11 CUSHİNG SENDROMUNUN KLİNİK ÖZELLİKLERİ (TÜM YAŞ GRUPLARINDA) SEMPTOMLAR/BULGULAR Obezite veya kilo artımı (ideal vücut ağırlığının >%115’i) İnce deri Aydede yüzü Hipertansiyon Mor deri striaları Hirsutizm Anormal glukoz toleransı İmpotans Menstrüel bozukluklar (genellikle amenore) Pletore Proksimal kas zayıflığı Trunkal obezite Akne Çürük (ekimoz) oluşumu Mental değişiklikler Osteoporoz Alt ekstremite ödemi Hiperpigmentasyon Hipokalemik alkaloz Diabetes mellitus

SIKLIK, % 80 80 75 75 65 65 55 55 60 60 50 50 45 45 45 40 30 20 15 15

Kaynak: MA Magiokou et al, in ME Wierman (ed), Diseases of the pituitary. Totowa, NJ, Humana, 1997’den uyarlanmıştır.

Laboratuar Tetkikler Cushing sendromunun tanısı, endojen hiperkortizolizmin laboratuar testleri ile gösterilmesine dayanır. 24 saatlik idrarda serbest kortizol (UFC) ölçümü güvenilir ve maliyet-etkin bir tarama testidir. Alternatif olarak saat 24.00’de l mg deksametazon verilmesinden sonra plazma kortizolünün baskılanmaması da hiperkortizolizmli hastaları saptamada kullanılabilir. Kortizol düzeyi gece en düşük düzeylere ulaştığından, bu saatlerde ölçülen kortizol düzeyinin yüksek olması Cushing sendromunu düşündürür. Bazal plazma ACTH düzeyleri ile genellikle ACTH’a bağımlı olan (hipofizer, ektopik ACTH) ve olmayan (adrenal veya ekzojen glukokortikoid) Cushing hastalığı ayırt edilir. Ortalama bazal ACTH düzeyleri, ektopik ACTH salgılayan tümörlerde, hipofizer kaynaklı nedenlere bağlı olanlardan yaklaşık 8 kat kadar yüksektir. Ancak bu iki grup arasındaki fazlaca örtüşme, bu testin ayırıcı tanıdaki değerini azaltır. Bunun yerine, glukokortikoid feedback’e verilen yanıt farklılığı veya CRH ile veya kortizol azlığı ile ortaya çıkarılan ACTH stimülasyonu, ektopik veya hipofizer ACTH fazlalığı arasındaki ayrımda kullanılır (Tablo 2-12). Çok nadiren, CRH düzeylerinin yüksek olması, ektopik tümör kökenli CRH ve sıklıkla da ACTH sekresyonunu gösterir. Cushing sendromu tanısında dinamik testler tartışması için, Bkz. Bölüm 5. ACTH-sekrete eden tümörlerin çoğu <5 mm çapındadır ve yaklaşık yarısı hassas MRG ile saptanamaz. Rastlantısal pitüiter mikroadenomların yüksek prevelansı, ACTH salgılayan hipofiz tümörlerinin MRG ile kesin tanı alma gücünü azaltır. İnferior Petrozal Venöz Örnekleme Hipofizer ACTH sekrete eden küçük (<2 mm) adenomlar gadolinyumlu MRG ile hassas olarak saptanamadığından, bu lezyonları benzer klinik ve biyokimyasal özellik gösteren ektopik ACTH-sekrete eden tümörlerden ayırt etmek için, CRH uygulamasından önce ve sonra bilateral inferior petrozal sinüs ACTH örneklemesi gerekebilir. Her bir inferior petrozal vende ve periferik dolaşımda ACTH konsantrasyonunun eş zamanlı ölçümü hipofizer ACTH üretimini doğrulamada ve lokalize etmede bir strateji sağlar. Bazal ve

Ön Hipofiz ve Hipotalamus Hastalıkları

Prezentasyon ve Tanı Tanıda karşılaşılan iki önemli güçlük vardır: (l) Patolojik kortizol fazlalığı ile fizyolojik veya kortizol üretimindeki diğer bozuklukların ayırt edilmesi, (2) Kortizol fazlalığının etiyolojisinin saptanması. Kronik kortizol fazlalığının tipik bulguları arasında ince, dayanıksız deri, santral obezite, hipertansiyon, pletorik aydede yüzü, mor strialar, kolay çürük ve bere oluşumu, glukoz intoleransı, diabetes mellitus, gonadal disfonksiyon, osteoporoz, proksimal kas zayıflığı, hiperandrojenizm bulguları (akne, hirsutizm), psikolojik bozukluklar (depresyon, mani, psikoz) (Tablo 2-11) sayılabilir. Hiperkortizolizmin hematopoetik bulguları arasında lökositoz, lenfopeni ve eozinopeni bulunur. İmmün baskılanma gecikmiş hipersensitiviteyi kapsar. Hiperkortizolizmin bulgularının değişken olması, hangi hastalar için laboratuar testlerinin yapılması gerektiği sorusunu zorlaştırmaktadır. Bazı özellikler patolojik hiperkortizolizm olasılığını güçlendirir: santral yağ dağılımı, stria ve çürüklerle birlikte ince deri, proksimal kas zayıflığı. Çocuk ve genç bayanlarda erken osteoporoz özellikle belirgin olabilir. Temel ölüm nedeni kardiyovasküler hastalıktır, ancak, enfeksiyonlar ve intihara bağlı ölüm riski de artmştır.

Deri hiperpigmentasyonu ve ciddi miyopati ile ilişkili hiperkortizolizm tablosunun hızlı gelişmesi, ektopik ACTH kaynağı olasılığını düşündürür. Hipertansiyon, hipokalemik alkaloz, glukoz intoleransı, ödem de bu hastalarda belirgindir. Ektopik ACTH sekresyonu olgularında hastaların ~ %70’inde potasyum konsantrasyonunu <3.3 mmol/L iken, bu oran hipofizer Cushing hastalığı olgularında %10’un altındadır.

BÖLÜM 2

dozda glukokortikoid uygulaması adenomda kısmi bir supresyona neden olur ve bu özellik Cushing sendromunun hipofizer ve hipofizer olmayan nedenlerini ayırt eden dinamik testlerin temelini oluşturur.

TABLO 2-12 ACTH-BAĞIMLI CUSHING SENDROMUNUN AYIRICI TANISIa

KISIM I Hipofiz, Tiroid ve Adrenal Hastalıkları

ACTH-SEKRETE EDEN PİTÜİTER TÜMÖR

EKTOPİK ACTH SEKRESYONU

Etiyoloji

Pitüiter kortikotrop adenoma Plurih ormonal adenoma

Cinsiyet Klinik özellikler

K>E Yavaş başlangıç

Serum potas sium <3.3 g/L 24-saatlik idrar serbest kortizolü (UFC) Bazal ACTH seviyesi Deksametazon supresyonu 1 mg gece Düşük doz (0.5 mg 6 saatte bir) Yüksek doz (2 mg 6 saatte bir) UFC >%80 baskılanmış İnferior petrozal sinüs örneklemesi (IPSS) Bazal IPSS: periferik CRH-ile indüklenen IPSS: periferik

<%10 Yüksek Uygunsuz olarak yüksek Kortizol >5 mg/dL Kortizol <5 mg/dL Mikroadenomlar: %90 Makroadenomlar: %50

Bronşiyal, abdominal karsinoid Küçük hücreli akciğer kanseri Timoma E>K Hızlı başlangıç Pigmentasyon Ağır miyopati %75 Yüksek Çok yüksek Kortizol >5 mg/dL Kortizol >5 mg/dL %10

Cushing sendromunun ACTH-bağımsız nedenleri suprese ACTH düzeyleri ve hiperkortizolizm varlığında adrenal bir kitle ile tanı alır. İyatrojenik Cushing sendromu öykü ile ekarte edilir. Not: ACTH, adrenokortikotropin hormon; K, kadın; E, erkek; CRH kortikotropin salgılatıcı hormon. a

IV ovine CRH (l μg/kg) enjeksiyonundan 2, 5 ve 10 dakika sonra örnekler alınır. İnferior petrozal:sistemik ven örnekleri ACTH oranının artması (>2), hipofizer Cushing hastalığını doğrular. CRH enjeksiyonundan sonra zirve petrozal:periferik ACTH oranının ≥3 olması olması hipofizer ACTH sekrete eden tümör tanısını doğrular. Duyarlılığı %95 olan bu testin yalancı pozitif sonuçları çok nadirdir. Aberran venöz anatomik drenajı olan olgularda yalancı negatif sonuçlarla karşılaşılabilir. Petrozal sinüs kateterizasyonu teknik açıdan zordur ve hastaların yaklaşık %0.05’inde nörovasküler komplikasyonlar gelişir. Hipertansiyon veya MRG ile iyi görüntülenmiş hipofizer adenomu olan hastalarda bu prosedür uygulanmamalıdır.

CUSHİNG HASTALIĞININ YÖNETİMİ ACTH-Bağımlı hiperkortizolizm Petrozal MRG Petrozal sinüs ACTH örneklemesi* ACTH sekrete eden pitüiter adenoma Transsfenoidal cerrahi rezeksiyon

Biyokimyasal kür

Tedavi: CUSHİNG SENDROMU

Cushing hastalığında tedavi seçeneği selektif transfenoidal rezeksiyondur (Şekil 2-10). Bu prosedür için remisyon oranı mikroadenomlar için ~%80, makroadenomlar için ise <%50’dir. Başarılı tümör rezeksiyonundan sonra, çoğu hastada 12 aya kadar sürebilen postoperatif adrenal yetersizlik dönemi görülür. Bu dönemde genellikle düşük doz kortikosteroid tedavisi gerekir, çünkü çoğu hastada kortikosteroid yoksunluk semptomları ortaya çıkar ve HPA ekseni baskılanır. Cerrahinin başlangıçta başarılı olduğu hastaların %5’inde biyokimyasal nüks görülür.

Persistan hiperkortizolizm

Gerekirse glukokortikoid replasmanı Takip:

Göğüs/abdominal görüntüleme düşün

Seri biyokimyasal ve MRG değerlendirme

Işınlama? Nelson sendromu riski

Pitüiter ışınlama ve/veya Steroidojenik inhibitörler

Adrenalektomi

ŞEKİL 2-10 Cushing hastalığının yönetimi. ACTH, adrenokortikotropin hormon; MRG, manyetik rezonans görüntüleme. *, Genellikle gerekmez.

SENTEZİ VE SEKRESYONU Gonadotrop hücreler ön hipofiz hücrelerinin yaklaşık %10’unu luşturur ve iki gonadotropin (LH ve FSH) üretir. TSH ve hCG gibi LH ve FSH da, α ve β subunitler içeren glikoprotein yapısında hormonlardır. a-subunit bu hormonlarda ortaktır; spesifiteyi farklı genler tarafından eksprese edilen β subunitler gösterir. Gonadotropin sentez ve salınımı dinamik olarak regüle edilir. Bu durum özellikle gonadal steroid düzeyleri menstrual siklus boyunca hızlı dalgalanmalar

ETKİSİ Gonadotropin hormonları over ve testiste bulunan kendilerine ait GPCR’ler ile etkileşerek germ hücre gelişim ve olgunlaşması ve steroid hormon biyosentezini uyarırlar. FSH kadınlarda overlerdeki folikül gelişimini düzenleyip östrojen yapımını stimüle eder. LH, ovülasyon ve korpus luteumun idamesine aracılık eder. Erkeklerde, LH Leydig hücrelerinde yapılan testosteron sentez ve sekresyonunu indükler, FSH ise seminifer tübül gelişimini stimüle eder ve spermatogenezisi düzenler.

GONADOTROPİN EKSİKLİĞİ Hipogonadizm, diğer hipofizer hormon eksiklikleri eşlik etse bile, erişkin hipopitüitarizminin en sık görülen klinik formudur. Sıklıkla, GnRH yapımını bozan veya hipofiz sapı aracılığı ile ön hipofize aktarılmasını aksatan hipotalamik veya hipofizer hastalıkların bir habercisidir. Yukarıda belirtildiği gibi hiperprolaktineminin en yaygın ortaya çıkma şekli hipogonadotropik hipogonadizmdir. Çok çeşitli kalıtsal veya edinsel hastalıklar izole hipogonadotropik hipogonadizm (IHH) ile ilişkili olabilir

Ön Hipofiz ve Hipotalamus Hastalıkları

GONADOTROPİNLER: FSH VE LH

gösteren kadınlar için geçerlidir. On amino asitlik bir peptid zinciri olan hipotalamik GnRH hem FSH hem de LH’un sentez ve sekresyonunu regüle eder. GnRH her 60-120 dakikada bir ayrı pulslar halinde salgılanıp, LH ve FSH pulslarının oluşmasına neden olur (Şekil 2-3). Etkisi için pulsatil salınım gereklidir. Pulslar gonadotrop gonadotrop yanıtını başlatırken, sürekli GnRH maruziyeti desensitizasyona yol açar. Bu fenomene dayanarak, uzun etki süreli GnRH agonistleri puberte prekokslu çocuklarda ve prostat kanseri olan erişkinlerde gonadotropinleri baskılamak için ve bazı ovulasyon indüksiyon protokollerinde endojen gonadotropin düzeylerini azaltmak amacı ile kullanılır (Bölüm 10). Östrojenler, hipotalamik ve hipofizer düzeyde etki göstererek gonadotropin sekresyonunu kontrol eder. Östrojene kronik olarak maruz kalmak inhibitör etki gösterirken, preovulatuvar dönemde olduğu gibi yükselen östrojen düzeyleri gonadotropin puls sıklığı ve amplitüdünü pozitif feedback mekanizma ile arttırır. Progesteron GnRH puls sıklığını azaltır, ancak GnRH’a gonadotropin yanıtlarını artırır. Erkeklerde hipotalamik ve hipofizer düzeyde testosteron geri bildirim de oluşur ve kısmen östrojene dönüşümü yansıtır. GnRH, LH ve FSH sekresyonunun başlıca düzenleyicisi olmasına rağmen, FSH sentezi ayrıca transforme edici büyüme faktörü β (TGF-β) ailesinin üyeleri olan inhibin ve aktivin gonadal peptidlerin farklı bir kontrolü altındadır. İnhibin FSH’u selektif olarak suprese ederken, aktivin ise stimüle eder (Bölüm 10).

BÖLÜM 2

İlk operasyon başarılı değilse, özellikle hipofizer ACTH kaynağının iyi gösterildiği hastalarda bazen cerrahinin tekrarı gerekebilir. Büyüme ve fertilitenin önemli olmadığı yaşlı hastalarda, eğer adenom iyi gösterilememişse hemiya da total hipofizektomi gerekebilir. Başarısız bir operasyondan sonra radyoterapi uygulanabilir, ancak hastaların sadece %15’inde kür sağlanır. Radyasyon erişkinlerde yavaş ve kısmi etki gösterdiği için, persistan olarak yüksek ACTH düzeylerinin adrenal etkilerini bloke etmek için hipofiz ışınlaması ile kombine olarak steroidojenik inhibitörler kullanılır. İmidazol türevi bir antimikotik ajan olan ketokonazol, bazı P450 enzimlerini inhibe eden ve Cushing hastalığında günde iki kez (600-1200 mg/gün) şeklinde kullanıldığında çoğu hastada, kortizolü etkili bir şekilde düşüren bir ilaçtır. Hepatik transaminaz artışı, jinekomasti, impotans, gastrointestinal yakınmalar, ödem sık görülen yan etkiler arasındadır. Metirapon (2-4 mg/gün), hastaların %75 kadarında 11β-hidroksilaz aktivitesini inhibe eder ve plazma kortizolünü normal düzeylere indirir. Yan etkileri arasında bulantı, kusma, deri döküntüsü ile akne veya hirsutizmin alevlenmesi bulunur. Mitotan (o,p’-DDD; 3-6 g/gün günde 4 kez oral), 11β hidroksilaz ve kolesterol yan zincir klivaj enzimlerini inhibe ederek ve adrenokortikal hücreleri yıkıma uğratarak kortizol sentezini suprese eder. Mitotanın yan etkileri gastrointestinal semptomlar, sersemlik, jinekomasti, hiperlipidemi, deri döküntüleri ve karaciğer enzim düzeylerinde artıştır. Hipoaldosteronizme de yol açabilir. Diğer ajanlar arasında aminoglutetimid (250 mg günde 3 kez), trilostan (200-1000 mg/gün), siproheptadin (24 mg/gün) ve IV etomidat (0.3 mg/kg/saat) sayılabilir. Steroidogenezi engellemek için kullanılan ajanların potansiyel bir yan etkisi glukokortikoid yetersizliğidir. Steroid sentez inhibitörlerinin kullanılması bilateral adrenalektomi gereksinimini azaltmıştır. Her iki adrenal bezin çıkartılması hiperkortizolizmi düzeltir, ancak ciddi morbiditeye yol açabilir ve kalıcı glukokortikoid ve mineralokortikoid replasmanını gerekli kılabilir. Rezidüel kortikotrop adenom varlığında adrenalektomi yapılması, pitüiter tümörün hızlı büyümesi ve yüksek ACTH düzeylerine bağlı hiperpigmentasyon ile karakterize Nelson sendromunun gelişmesine zemin hazırlar. Adrenalektomi sonrası Nelson sendromu gelişimini engellemek için radyoterapi gerekebilir.

TABLO 4-11

KISIM I

100,000/yıl için oran

TİROİD KANSERLERİ İÇİN TNM SINIFLMASI İLE AMERICAN JOINT COMMITTE ON CANCERa EVRELEME SİSTEMİ Papiller veya folliküler tiroid kanserleri <45 yaş <45 yaş

8 6

Hipofiz, Tiroid ve Adrenal Hastalıkları

Evre I Herhangi bir T, T1, N0, M0 herhangi bir N, M0 Evre II Herhangi bir T, T2 veya T3, N0, M0 herhangi bir N, M1 Evre III — T4, N0, M0 Herhangi bir T, N1, M0 Evre IV — Herhangi bir T, herhangi bir N, M1 Anaplastik tiroid kanseri Evre IV Tüm vakalar evre IV Medüller tiroid kanseri Evre I T1, N0, M0 Evre II T2-T4, N0, M0 Evre III Herhangi bir T, N1, M0 Evre IV Herhangi bir T, herhangi bir N, M1

4 2 0

Yaş (yıl)

ŞEKİL 4-11 İnvaziv tiroid kanseri için yaş ile ilişkili insidans (—◆—) ve mortalite (—●—) oranı (LAG Ries ve arkadaşları (eds): SEER Cancer Statistics Review, 1973-1996, Bethesda, National Cancer Institute, 1999.’den alınmıştır).

Tiroid kanserinin kendine özgü birkaç özelliği tedavisini kolaylaştırır: (1) tiroid nodüllerinin kolaylıkla palpe edilmesi, bunun da kanserin erken saptanmasına ve İİA ile biyopsisine imkan sağlaması; (2) iyot radyoizotoplarının, diferansiye olmuş tiroid kanserlerinin tanı (123I) ve tedavisi (131I) için kullanılabilmesi, bu da anyonun tek olarak tiroid bezi tarafından tutulduğuna işaret eder ve (3) PTC ve FTC için kullanılan Tg ve medüller tiroid kanseri (MTC) için kullanılan serum belirteçlerinin rezidüel veya rekürran hastalığın saptanmasına imkan sağlaması.

SINIFLAMA Tiroid neoplazileri tiroid folliküler hücreleri, kalsitonin üreten C hücreleri, lenfositler, stromal ve vasküler elementler gibi bez içindeki herhangi bir hücre tipinden gelişebileceği gibi diğer bölgelerden metastazlar da olabilir (Tablo 4-9). The American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM sınıflamasının kullanıldığı bir evreleme sistemi geliştirmiştir (Tablo 4-11). TABLO 4-10 TİROİD NODÜLÜ OLAN HASTALARDA TİROİD KARSİNOMU İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ Baş ve boyun ışınlaması öyküsü Yaş <20 veya >70 Bilateral hastalık Artmış nodül boyutu (>4 cm) Yeni ya da büyüyen boyun kitlesi Erkek cinsiyet

Ailede tiroid kanseri veya MEN 2 öyküsü Vokal kord paralizisi, kısık ses Bitişik yapılara fikse olmuş nodül Tiroid dışına uzanma Şüpheli lenf bezi tutulumu İyot eksikliği (folliküler kanser)

Not: MEN, multipl endokrin neoplazi.

Kriterler: T, primer tümörün büyüklüğü ve boyutu (T1, ≤1 cm; T2, >1 cm ve ≤4 cm; T3 > 4 cm; T4 tiroid kapsülü yoluyla direkt invazyon); N, bölgesel lenf bezi tutulumu yokluğu (NO) veya bölgesel lenf bezi tutulumu varlığı (N1); M, metastazların yokluğu (M0) veya varlığı (M1).

Bunun dışında birkaç sınıflama ve evreleme sistemi de yaygın olarak kullanılmakta olup, bazılarında histolojik özellikler veya yaş ve cinsiyet gibi risk faktörleri daha büyük öneme sahiptir.

PATOGENEZ VE GENETİK TEMEL Radyasyon Tiroid kanseri patogenezi üzerine olan erken dönemlerdeki çalışmalar, muhtemelen genetik yeniden düzenlemelere (rearrangement) ve tümör supressör genlerinin kaybına neden olması muhtemel olan kromozomal kırılmalara yatkınlık oluşturan eksternal radyasyon üzerinde yoğunlaşmıştır. Mediasten, yüz, baş ve boyun bölgesine eksternal radyasyon geçmişte akne ve büyümüş timus, tonsiller ve adenoidler gibi durumların tedavisi için kullanılmıştır. Radyasyona maruziyet, multisentrik kanserlerle ilişkili benign ve malign tiroid nodüllerinin gelişim riskini arttırır ve tiroid kanser insidansının daha erken yaş gruplarına kaymasına neden olur. Nükleer radyoaktif sızıntılara bağlı radyasyon da tiroid kanserine zemin hazırlar. Çocuklar, radyasyonun etkilerine yetişkinlerden daha çok yatkın görünmektedirler. Önemli bir nokta, artmış tiroid kanseri riski varsa bile, 131I tedavisinden kaynaklanan radyasyonun katkısı çok az görünmektedir. TSH ve Büyüme Faktörleri Çoğu diferansiye tiroid kanserleri TSH reseptörlerini eksprese ederler ve bundan dolayı TSH’na cevap vermeye devam ederler. Bu gözlem tiroid kanseri olan has-

talarda TSH’nun T4 ile baskılanması mantığını açıklar. TSH reseptörlerinin rezidüel ekspresyonu TSH ile stimüle 131I tedavisinin tutulumu için de olanak sağlar.

TİROİD NEOPLAZİSİNDEKİ GENETİK DEĞİŞİKLİKLER GEN/PROTEİN

GEN TİPİ

TSH reseptörü

GPCR reseptörü

KROMOZOMAL GENETİK BOZUKLUK LOKALİZASYON 14q31 Nokta mutasyonları

Gsα

G protein

20q13.2

Nokta mutasyonları

RET/PTC

Reseptör tirozin kinaz

10q11.2

RET MEN 2,

Tirozin kinaz reseptörü

10q11.2

Yeniden düzenlemeler PTCl: (inv(10)qll.2q21) PTC2: (t(10;17)(qll.2;q23)) PTC3.-ELEI/TK Nokta mutasyonları MEN 2, medüller tiroid kanseri

BRAF

MEK kinaz

7q24

TRK

Tirozin kinaz reseptörü

lq23-24

RAS

Sinyal transdüksiyon p21

Nokta mutasyonları

p53

Tümör supresör, hücre siklüs kontrolü, apoptosis

Hras Ilpl5.5 Kras 12pl2.1: Nras Ipl3.2 17pl3

Nokta mutasyonları Delesyon, insersiyon

Anaplastik kanser

APC

Tümör supresör, adenomatöz polipozis koli geni Tümör supresör, hücre siklus kontrol

5q21-q22

Nokta mutasyonları

9p2l

Delesyonlar

Anaplastik kanser, ayrıca familyal polipozis koli ile ilişkili Diferansiye karsinomlar

Tümör supresör, hücre siklus kontrolü Tirozin kinaz reseptörü Tirozin kinaz reseptörü Fosfataz

6p21.2

Overekspresyon

Anaplastik kanser

7q31 8q24.12.-13 10q23

Overekspresyon Overekspresyon Nokta mutasyonları

CTNNB1 β-katenin Heterozigotluğun ?Tümör supressörleri kaybı (LOH)

3p22 3p; 11ql3 Diğer lokuslar

Nokta mutasyonları Delesyonlar

PAX8-PPARγ1

t(2;3)(ql3;p25)

Translokasyon

Folliküler tiroid kanseri Diferansiye karsinoma Cowden sendromunda PTC (multipl hamartomlar, meme tümörleri, gastrointestinal polipler, tiroid tümörleri) Anaplastik kanser Diferansiye tiroid karsinomları, anaplastik kanser Folliküler adenom veya karsinom

P16 (MTS1. CDKN2A) p21/WAF MET c-MYC PTEN

Transkripsiyon faktör Nükleer reseptör füzyon

Nokta mutasyonu, yeniden düzenleme Yeniden düzenlemeler

TÜMÖR Toksik adenom, diferansiye karsinomlar Toksik adenom, diferansiye karsinomlar PTC

PTC Multinodüler guatr, papiller tiroid kanseri Diferansiye tiroid karsinomu, adenomlar

Not: TSH, tiroid stimülan hormon; Gsα, G-proteini uyarıcı α-subunit; RET, proto-onkogen işlenmesi sırasında yeniden düzenlenen (rearranged during transfection proto-oncogene); PTC, papiller tiroid kanseri; TRK, tirozin kinaz reseptörü; RAS, rat sarkoma protooncogeni; p53, p53 tümör supresör geni; MET, met proto-oncogen (hepatosit büyüme faktörü reseptörü); c-MYC, miyelositomatöz virüsün selüler homolog proto-oncogeni; PTEN, fosfataz ve tensin homolog; APC, adenomatöz polipozis koli; MTS, multiple tümör supresör; CDKN2A, siklin bağımlı kinaz inhibitör 2A; P21, p21 tümör supresör; WAF, Vahşi tip (wild-type) p53 aktive olmuş fragmanı; GPCR. G protein-coupled reseptör; ELE1/ TK, ret-aktive edici gen ele1/tirozin kinaz; MEN 2, multipl endokrin neoplazi-2; PAX8, Paired domain transkripsiyon faktör; PPARγ1, peroksizom proliferatör aktive olmuş reseptör γ1. Kaynak: P Kopp, JL Jameson, in JL Jameson (ed): Principles of Molecular Medicine. Totowa, NJ, Humana Press 1998’den izin alınarak uyarlanmıştır.

Tiroid Bezi Hastalıkları

TABLO 4-12

BÖLÜM 4

Onkogenler ve Tümör-Süpresör Genler Tiroid kanserleri, tek bir hücreye çoğalma avantajı sağlayan mutasyonların bir sonucu olarak geliştiklerini savunan görüş ile tutarlı olarak, monoklonal orijinlidir. Proliferasyonun artmış oranına ek olarak, bazı

kanserler bozulmuş apoptozis ve invazyon, anjiogenez ve metastazı arttıran özellikler sergilerler. Kolon kanserleri için önerilen çok aşamalı karsinogenez modeli ile paralel olarak, tiroid neoplazileri genetik değişikliklerin bir çeşidi olarak değerlendirilmiştir, fakat benignden malign duruma ilerleme gibi somatik mutasyonlara ait özelliklerin kanıtları yoktur. Diğer taraftan bazı mutasyonlar tiroid neoplazileri için spesifik olup, bazıları histolojik sınıflama ile ilişkilidir (Tablo 4-12).

TABLO 6-2

137

FEOKROMOSİTOMA VE PARAGANGLİYOMA İLE İLİŞKİLİ SENDROMLAR VHL

PGL4

PGL3

PGL1

NF 1

%65

%55

%12

%11

%48

%20

Adrenal/abdominal %97/%3 ekstra-adrenal

%92/%17

%42/%58

%86/%57

%94/%6

Torasik

%12

%29

Baş ve boyun 0 paragangliyoması

%100

%48

%24

Malignite

İlişkili tümörler

Diğer tümörler ile önemli Medüller tiroid Göz hemanjiomları, MSS Küçük bir bir ilişkisi yok karsinomu, hemanjioblastomları, ksımında renal primer berrak hücreli hücreli hiperparatiroidi renal karsinoma, karsinoma pankreatik adacık hücre tümörleri, iç kulağın endolenfatik kese tümörleri

Kalıtım

Otozomal dominant

%12 Nörofibromlar, sütlü kahve (café au lait) lekeleri, aksiller çillenme, optik yol tümörleri, iris hamartomları

Otosomal Otozomal Otozomal Otozomal, dominant dominant annenin çocuklarında bulgu yok

Gen

RET

VHL

SDHB

SDHC

SDHD

NF1

Gen lokalizasyonu

10q11.2

3p25–26

1p36

1q23

11q23

17q11.2

Ekzon sayısı

Not: MSS, merkezi sinir sistemi; MEN 2, multipl endokrin neoplazi tip 2; NF 1, nörofibromatozis tip 1; PGL, paragangliyoma sendromu; VHL, von Hippel-Lindau sendromu. Kaynak: Freiburg International Pheochromocytoma and Paraganglioma Registry’den uyarlanarak alınmıştır.

ŞEKİL 6-2 Nörofibromatozis. A. Bilateral adrenal feokromositoma MRG. B. Kutanöz nörofibromlar. C. İriste Lisch nodülleri. D. Aksiller çillenme. [A, HPH Neumann et al: The Keio J Med 54(1):15, 2005’den izin ile alınmıştır].

Feokromositoma

Ortalama tanı yaşı Multifokal

BÖLÜM 6

MEN 2

138

KISIM I Hipofiz, Tiroid ve Adrenal Hastalıkları

ositoma ve hiperparatiroidi ile karakterizedir; MEN 2B’de de multipl mukozal nöromaların yanısıra MTC ve feokromositoma bulunur, ancak tipik olarak hiperparatiroidi bulunmaz. MTC hemen hemen tüm MEN 2’li hastalarda bulunurken, feokromositoma hastaların sadece yaklaşık %50’sinde vardır. Feokromositomaların çoğu benign, adrenallerde lokalize ve bilateraldir (Şekil 6-3). Feokromositomalar, MTC’den önce semptomatik olabilirler. RET mutasyonu taşıyanların çoğunda profilaktik tiroidektomi yapılmaktadır; bu hastalarda cerrahiden önce feokromositoma ekarte edilmelidir. Von Hippel-Lindau (VHL), beyin sapı ve spinal kordda da görülebilen retinal ve serebellar hemanjioblastomlara zemin hazırlayan otozomal dominant bir hastalıktır (Şekil 6-4). VHL’nun diğer önemli özellikleri, berrak hücreli renal karsinomlar, pankreatik adacık hücre tümörleri, için kulağın endolenfatik kese tümörleri (ELST), epididim ve kalın ligamanların kistik adenomları ve multipl pankreatik ve renal kistlerdir.

VHL geni, diğer genler arasında hipoksi ile indüklenebilir faktör-1 (HIF-1)’in ekspresyonunu regüle eden E3 ubiquitin ligazı kodlar. VHL kaybı, anjiogenezi indükleyen vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) ekspresyonunda artış ile ilişkilidir. VHL geni tüm mutasyon tipleri ile inaktive olabilmekle birlikte, feokromositomalı hastalarda belirgin olarak missense (yanlış anlamlı) mutasyonlar vardır. VHL’lu hastaların yaklaşık %20-30’unda feokromositoma vardır, ancak bazı ailelerde insidansı %90’lara ulaşabilir. Feokromositomanın tanınması, VHL ile ilişkili özellikler açısından retinal, renal ve merkezi sinir sistemi tümörlerinin erken evrelerde tanı almasını kolaylaştırabilir. Paragangliyoma sendromları (PGL), boyun paragangliyomaları olan ailelerin genetik analizlerine göre sınıflandırılmaktadır. Hastalığa yol açma potansiyeli olan genler, Krebs döngüsünde ve mitokondriyal elektron transport zincirinde bir komponent olan

ŞEKİL 6-3 Multipl endokrin neoplazi tip 2. (A) MIBG sintigrafisi ve (B) operatif örnek ile gösterilen multifokal medüller tiroid karsinomu; oklar, örnek kesi örneklerinin doku köprülerini göstermektedir. (C) MIBG sintigrafisi, (D) BT görüntüleme

ve (E) operatif örnekler ile gösterilen bilateral adrenal feokromositoma. [HPH Neumann et al: The Keio J Med 54(1):15, 2005 izin alınarak].

139

BÖLÜM 6 Feokromositoma

ŞEKİL 6-4 Von Hippel-Lindau hastalığında ekstraparagangliyal özellikler. Retinal anjiom (A); MRG’de serebellum hemanjioblastomları (B) beyin sapı; (C ve D) spinal kord; (E) sağ böbreğin karsinomu, sol böbrek kistleri; ve (F) multipl pankreatik kistler. [A, D; HPH Neumann et al: Adv Nephrol

Necker Hosp 27:361, 1997. Copyright Elsevier. B, Inherited Disorders of the Kidney, SH Morgan, J-P Grunfeld (eds). Oxford, Oxford Univ Press, 1998. E, F; HPH Neumann et al: Contrib Nephrol 136:193, 2001. Copyright S. Karger AG, Basel.’den alınmıştır].

süksinat dehidrogenaz (SDH) enziminin alt birimlerini kodlarlar. SDH, dört alt birimden oluşur (A-D). SDHB (PGL4), SDHC (PGL3) ve SDHD (PGL1) mutasyonlarında paragangliyoma sendromlarından üçüne yatkınlık oluşur (Tablo 6-3). PGL2’nin geni henüz tanımlanmamıştır. SDHA mutasyonları paragangliyomaya zemin hazırlamaz, bunun yerine ensefalopatinin bir formu olan Leigh hastalığına neden olur. SDHC ve SDHB genleri otozomal dominant olarak kalıtılır. Buna karşın, SDHD ailelerinde gen baskılanma etkisi (imprinting) görülür; sadece etkilenen babanın çocuklarında tümör gelişir. Ailesel feokromositomalı az sayıdaki hastalarda henüz bir mutasyon bulunamamıştır. PGL1 daha sıktır ve bunu PGL4 takip eder; PGL3 nadirdir. Adrenal, ekstradrenal abdominal ve torasik feokromositomalar PGL1 ve PGL4’ün komponentleri olup PGL3’te bulunmazlar (Şekil 6-5). Hastaların yaklaşık üçte birinde metastaz gelişir.

FEOKROMOSİTOMA VE PARAGANGLİYOMALI HASTALARDA GENETİK TARAMA KILAVUZU Aile öyküsünün yanı sıra, kalıtımsal bir sendromu düşündüren özellikler genç yaş, multifokal tümörler, ekstradrenal tümörler veya malign tümörlerdir (Şekil 6-6). Feokromositoma veya paragangliyoma ile prezente olan hastalar arasında ailesel sendromların prevalansı nispeten yüksek olduğundan, bilinen bir aile öyküsü olmayan hastalarda bile germ-line mutasyonları tanımlamak yararlıdır. İlk aşamada kalıtımsal sendromların klinik özellikleri araştırılır ve birçok kuşağı kapsayan derin bir aile öyküsü alınır. Bu sendromların her biri değişken penetranslı otozomal dominant geçiş gösterirler (Tablo 6-3). Kutanöz nörofibromlar, sütlü kahve lekeleri ve aksiller çillenme nörofibromatozisi düşündürür. Sporadik feokromositomalı hastalarda NF1’de germ-line mutasyonlar bildirilmemiştir. Bu nedenle, nörofibromatozisde diğer klinik bulgular yoksa NF1

140

KISIM I Hipofiz, Tiroid ve Adrenal Hastalıkları ŞEKİL 6-5 Paragangliyoma sendromu. PGL1, SDHD W5X mutasyonu olan ve inkomplet sol karotid cisimcik tümör rezeksiyonu yapılan bir hasta. A. 18F-dopa pozitron-emisyon tomografisinde sağ juguler glomus, sağ karotid cisimciği, sol karotid cisimciği, sol koroner glomus ve sağ adrenal bezde tümör uptake’i

görülmektedir. Böbrek, karaciğer, safra kesesi, glomus ve sağ adrenal bezde radyofarmasötik ajanın fizyolojik birikimine dikkat ediniz. B. ve C. Üç boyutlu BT anjiografi. Oklar paragangliyal tümörleri işaret etmektedir [S Hoegerle et al: Eur J Nucl Med Mol Imaging 30(5):689, 2003]’den alınmıştır.

%100

Sporadic NF1 SDHD SDHC SDHB RET VHL

%90 %80 %70 %60 %50 %40 %30 %20 %10 %0

0–10

11–20

21–30

31–40

41–50

51–60

61–70

71–81

Yaş/yıl

ŞEKİL 6-6 RET, VHL, NF1, SDHB, SDHC ve SDHD genlerindeki mutasyon dağılımı. Farklı yaş gruplarında, feokromositomanın sporadik ya da çeşitli kalıtımsal tiplerinin sıklığı gösterilmiştir. Feokromositoma ile prezente olan küçük yaştaki bireylerde

kalıtımsal hastalık sıklığı daha fazladır. (Freiburg International Pheochromocytoma and Paraganglioma Registry.)’den alınmıştır.

BÖLÜM 10

KADIN ÜREME SİSTEMİ: İNFERTİLİTE VE KONTRASEPSİYON Janet E. Hall Çeviri: Op. Dr. Özgür Akbayır      

Overin Gelişimi ve Erken Foliküler Büyüme. . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 Matür Bir Folikülün Oluşumu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Over Fonksiyonunun Regülasyonu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188 Hipotalamik ve Pitüiter Sekresyon. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188 Over Steroidler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 Over Peptidler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190 Normal Menstrüel Siklüsün Hormonal Entegrasyonu . . . . . . . 191 Foliküler Faz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 Luteal Faz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 Over Fonksiyonunun Klinik Değerlendirmesi. . . . . . . . . . . . . . . . 192 Puberte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 Kızlarda Normal Pubertal Gelişim. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192

  

Dişi üreme sistemi, puberte ve erişkin reprodüktif fonksiyonlardan sorumlu hormonal değişiklikleri düzenler. Kadınlarda normal üreme fonksiyonu için hipotalamus, hipofiz ve over kaynaklı hormonal sinyaller arasında dinamik bir etkileşim gereklidir; bunun sonucunda tekrarlayan döngüler halinde folikül gelişimi, ovulasyon ve implantasyon sonrası konsepsiyonun oluşması için uterusun endometriyal kalınlığının hazırlanması gerçekleşir. Bu konularla ilişkili başka tartışmalar için, aşağıdaki bölümlere bkz: menstrüel siklüs bozuklukları (Bölüm 11), hiperandrojenik bozukluklar (Bölüm 13), cinsel farklılaşma (Bölüm 7), menopoz (Bölüm 12), jinekolojik maligniteler (Bölüm 14) ve erkek hormonal kontrasepsiyon (Bölüm 8).

OVER GELİŞİMİ VE ERKEN FOLİKÜLER BÜYÜME Over, matür oositlerin gelişimini ve salınımını düzenler ve ayrıca pubertal gelişim ve kontrasepsiyon, implantasyon ve gebeliğin erken safhaları için uterusun

Puberte Bozuklukları. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 İnfertilite. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 Tanım ve Prevalans. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 İnfertilitenin Nedenleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 Kontrasepsiyon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 Bariyer Yöntemleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 Sterilizasyon. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 Rahim İçi Araçlar (RİA). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 Hormonal Yöntemler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 Postkoital Kontrasepsiyon. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 Önerilen Kaynaklar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200

hazırlanmasında kritik rol oynayan hormonları (örn. östrojen, progesteron, inhibin) organize eder. Over, aylık tekrarlayan sikluslarla bu fonksiyonları başarmak için vücuttaki herhangi bir organa ait birçok dinamik değişikliklerden bazılarını geçirir. Primordiyal germ hücreleri gestasyonun üçüncü haftasında tanımlanabilir ve genital kabartıya göçleri gestasyonun 6. haftasında tamamlanır. Germ hücreleri sadece genital kabartı içinde sebat edebilirler ve bundan sonra oogonia olarak adlandırılırlar. Testis gelişiminin aksine, normal over gelişiminin indüklenmesi için germ hücrelerinin elzem olması primordiyal foliküllerin oluşumunda oogonia’nın anahtar bir rol oynadığını göstermektedir. Her ne kadar bir X kromozomu somatik hücrelerde X inaktivasyonuna uğrasa da, oogonia’da yeniden aktif hale gelir ve normal over gelişimi için her iki X kromozomu üzerindeki genler gereklidir. 45,X Turner sendromlu hastalarda sadece stromal hücreleri içeren streak (çizgi şeklinde) over bulunur (Bölüm 7). Gestasyonun yaklaşık 8. haftasından itibaren, oogonia ilk mayotik bölünmenin profaz safhasına girmeye başlar ve primer oositler oluşur. Bu durum,

186

Migratuar germ hücreler Oogonia Primer oositler

2 × 106 4 × 105

Doğum

Menarş

Menopoz

ŞEKİL 10-1 Overyan germ hücre sayısı gestasyon ortasında en fazladır, sonra hızla azalır.

Primer folikül

Diğer büyüyen foliküllerden AMH (–)

187

Granüloza hücreler

Regranüloza hücreler Oosit bFGF (+)

BMP-4 BMP-7 (+)

GDF-9 BMP-15 (+)

KL (+)

Teka hücreleri Toplanma Stromal hücreler

ŞEKİL 10-2 Primordialden primer foliküle geçiş küboidal granüloza hücrelere doğru somatik hücre farklılaşmasını ve çevredeki stromal hücrelerden teka hücre tabakasının oluşumunu kapsar. Bu aşamalar oositlerden ve somatik hücrelerden kaynaklanan sinyallerin işbirliğini gerektirir. AMH, anti-mülleryen hormon; bFGF, temel fibroblast büyüme faktörü; KL, kit igand; BMP, kemik morfojenik protein (Knight and Glister, 2006; izin alınarak).

kaynaklı aktivinler ve anti-müllerian hormon (AMH) primordial foliküllerden primer foliküllerin gelişmesini indükler. Oosit kaynaklı büyüme farklılaşma faktörü 9 (GDF-9), pre-teka hücrelerinin gelişen foliküllerin dış yüzeyine göç etmesi için gereklidir (Şekil 10-2). Granüloza hücre kaynaklı ligand (KITL) ve forkhead transkripsiyon faktörünün (Foxl2) yanı sıra, sekonder foliküllerin oluşması için de GDF-9 gereklidir. Bu genlerde mutasyon olan kadınlar potansiyel over yetersizliğine adaylardır.ve insan FOXL2 geninin mutasyonu over yetersizliği ile ilişkili olan blefarofimozis/pitozis/epikantus inversus sendromuna neden olduğu gösterilmiştir.

MATÜR BİR FOLİKÜLÜN OLUŞUMU Folikül büyümesinin erken evreleri over içi faktörler tarafından yürütülürken, oosit içinde mayozun sürdürülmesinin de dahil olduğu ovülasyon için gereken duruma kadar olan matürasyon için FSH ve luteinizan hormonun (LH) kombine stimülüsleri gereklidir. Geriye kalan folikül havuzundan sekonder foliküllerin temini için FSH’un direkt etkisi gerekir. Granüloza hücrelerinin tabakaları arasında foliküler sıvının birikmesi, granüloza hücrelerini iki farklı fonksiyonel gruba ayıran bir oyuk (antrum) oluşturur: folikül duvarını kaplayan mural hücreler ve oositleri çevreleyen küme hücreleri (kumulus ooforus) (Şekil 10-4). Mensler başladıktan sonra ilk 5-7 gün içinde gelişmekte olan folikül havuzundan tek bir dominant folikül ortaya çıkar ve diğer foliküllerin çoğunun büyümesi durur ve atretik hale gelirler. Granüloza hücrelerinden kaynaklanan kemik morfojenik protein-6 (BMP-6)

Kadın Üreme Sistemi: İnfertilite ve Kontrasepsiyon

7 × 106

Primordial folikül

BÖLÜM 10

oositin düz granüloza hücrelerinin tek tabaka ile sarılarak bir primordial folikül oluşmasına olanak sağlar. Granüloza hücreleri erken gelişim aşamasındaki overe invaze olan mezonefrik hücrelerden köken alır ve germ hücrelerini perifere ya da over korteksine iter. Son çalışmalarda çelişkili sonuçlar ortaya çıkmakla birlikte, overin yenilenemeyen germ hücre havuzuna sahip olduğunu destekleyen kanıtlar ağır basmaktadır. Kombine mitoz, mayoz ve atrezi süreçlerinden geçen oogonia topluluğu 20. gestasyonel haftada maksimum 6-7 milyonluk sayıya ulaşır ve bundan sonra hem oogonia hem de primordial foliküller kaçınılmaz bir şekilde atrezi sürecine girerler. Doğumda, artık overde oogonia yoktur ve geride sadece 1-2 milyon germ hücresi kalır (Şekil 10-1). Oositler mayozun yeniden başladığı ovulasyondan hemen öncesine kadar ilk mayotik bölünmenin profaz safhasında persiste ederler. Sessiz primordial foliküller daha da büyümek ve farklılaşmak için toplanırlar. Burada reprodüktif yaşam boyunca folikülogenezisin sürmesini sağlayabilmek için gelişmekte olan grubun büyümesini sınırlayan oldukça regüle bir süreç vardır. Primer folüküller oluşturmak üzere primordial foliküllerin bu ilk toplanması oositlerin büyümesi ve skuamöz hücrelerden granüloza hücrelerine geçiş ile karakterizedir (Şekil 10-2). Primer folikül büyüdükçe gelişen folikülleri çevreleyen teka interna hücreleri oluşmaya başlar. Oositler tarafından zona pellusidanın oluşturulması ve küboidal granüloza hücrelerinin etrafındaki birkaç tabakanın varlığı sekonder foliküllerin gelişiminin göstergesidir. Bu safhada granüloza hücrelerinde folikül-stimülan hormon (FSH), östradiol ve androjen reseptörleri gelişir ve açıklık bağlantılarının (gap junction) gelişmesi ile birbirleri ile iletişim kurarlar. Murin modellerinde, over gelişimini ve folikül oluşumunu düzenleyen genler tanımlanmıştır (Şekil 10-3). Normal foliküler gelişim için, oositler ve etrafındaki somatik hücreler arasında çift yönlü sinyaller gereklidir. Örneğin, germline α (FIGα)’daki oosit kaynaklı faktör, ilk folikül oluşumu için gereklidir. Somatik hücre

188

Preovulatuar folikül

Ovulasyon LHR, COX2, PR, CEBPB, NRIP1 COC bütünlüğü GDF9, BMP15 PTGER2, PTX3, AMBP

Cumulus GC

INHA, INHBA, CX37 ERa, ERb Erken antral folikül FSH, FSHR, IGF1, CCND2, TAF4B

Mural GC

KISIM II

Fertilizasyon ve pre-implantasyon gelişim ZP1, ZP2, ZP3, MATER, DNMT1o, PMS2, HSF1

Sekonder folikül GDF9, KITL

Korpus luteum

FIGa

Primer folikül KITL, KIT, AMH Primodial foliküller

Reprodüktif Endokrinoloji

İmplantasyon COX2, HOXA10 HOXA11, LIF, IL11R, HMX3, PR, ERa

Luteal farklılaşma/regresyon PTGFR, P27, CDK4, PRL, PRLR

ŞEKİL 10-3 Over gelişimi ve folikül oluşumunun düzenli bir şekilde gelişimini kontrol eden spesifik genler (MM Matzuk, DJ Lamb: Nat Cell Biol 4:Suppl S41–9, 2002’den izin alınarak).

ve aktivinin otokrin etkileri ve oositlerden kaynaklanan GDF-9, BMP-15 ve BMP-6’nın parakrin etkileri granüloza hücre proliferasyonunda ve FSH yanıtının düzenlenmesinde rol oynar. Bu faktörlere ayrımcı maruziyet, preovulatuar evreye doğru gelişme için neden bir folikülün seçildiğini açıklayabilir. Dominant folikül boyutu, granüloza hücre proliferasyonu, FSH reseptör sayısının fazla olması, yüksek aromataz aktivitesi ve foliküler sıvıdaki östradiol ve ihibin A konsantrasyonlarının yüksek olması ile ayırt edilebilir. Dominant folikülün ovülasyondan önceki 5-6 gün süresince hızlı bir büyüme göstermesi (ekspansiyon),

granüloza hücre proliferasyonunu ve foliküler sıvı birikimini yansıtır. FSH granüloza hücreleri üzerindeki LH reseptörlerini indükler ve preovulatuar (ya da Graffian) folikül ovülasyon hazırlığı için overin dış yüzeyine hareket eder. LH piki mayozun sürdürülmesini, granüloza hücre proliferasyonunun baskılanmasını ve siklooksijenaz 2 (COX-2), prostoglandinler ve progesteron reseptörünün indüksiyonunu tetikler (bunların her biri, küme ekspansiyonu ve yumurta ve foliküler sıvının kontrollü atılımını içeren ovülasyon için gereklidir). Luteinizasyon süreci LH ile birlikte GDF-9, BMP-15 ve BMP-6 gibi oosit türevli luteinizasyon inhibitörlerinin kaybı ile indüklenir.

OVER FONKSİYONUNUN REGÜLASYONU HİPOTALAMİK VE PİTÜİTER SEKRESYON

Primordial foliküller

Graffian folikül

Primer foliküller

Korpus luteum

ŞEKİL 10-4 Over foliküllerinin gelişimi. (JH Eichhorn and D Roberts, Massachusetts General Hospital; izin alınarak.)

Gonadotropin-salgılatıcı hormon (GnRH) nöronları santral sisteminin dışındaki epitelyal hücrelerden gelişirler ve (başlangıçta olfaktör nöronlar ile birlikte) mediyal bazal hipotalamusa göç ederler. Mediyal bazal hipotalamus boyunca yayılmış olan yaklaşık 7000 GnRH nöronu, median eminensdeki pitüiter portal sistemin kapillerleri ile temasa geçerler. GnRH, pitüiter hücrelerin ~%10’unu oluşturan pitüiter gonadotroplardan LH ve FSH sentezini ve sekresyonunu stimüle etmek üzere pitüiter portal sisteme kendine özgü pulsasyonlar halinde sekrete edilir (Bölüm 2). Portal sistem ile GnRH nöronlarının fonksiyonel bağlantıları, ilk trimesterin sonunda gerçekleşir ve pitü-

Plazma gonadotropinleri

OVER STEROİDLER FSH

Doğum-20 aylık Bebeklik dönemi Çocukluk

50 yaş 10–14 yaş Puberte Reprodüktif yaşlar Menopoz

Teka hücreleri LH Kolesterol

pregnenolon 3β-HSD progesteron 17-hidroksilaz 17-OHP 17,20-liyaz Androstenedion 17β-HSD Testosteron

Androstenedion Testosteron

aromataz

Östron Östradiol

FSH

Granüloza hücreleri

ŞEKİL 10-6 Overde östrojen üretimi luteinnizan hormon (LH) ve folikülstimülan hormon (FSH) kontrolü altındaki granüloza ve teka hücrelerinin müşterek fonksiyonunu gerektirir. HSD, hidroksisteroid dehidrogenaz; OHP, hidroksiprogesteron.

Kadın Üreme Sistemi: İnfertilite ve Kontrasepsiyon

iter gonadotropinlerin üretimi ile aynı zamana denk gelir. Bu nedenle, overlerde olduğu gibi, reprodüktif sistemin hipotalamik ve pitüiter komponentleri doğumdan önce mevcuttur. Bununla birlikte, plasenta tarafından üretilen yüksek seviyelerdeki östradiol ve progesteron fetusun hormonal sekresyonunu baskılar. Doğumdan sonra ve plasental steroidler çekildikten sonra gonadotropin seviyeleri artar. FSH seviyeleri kızlarda erkeklere göre daha yüksektir. FSH’daki bu artış over aktivasyonu (ultrasonda gösterildiği gibi) ve artan inhibin B ve östradiol seviyeleri ile ilişkilidir. Hayatın 12-20. ayından sonra reprodüktif eksen yeniden baskılanır ve puberteye kadar nispeten sessiz bir döneme girilir (Şekil 10-5). Pubertenin başlangıcında, pulsatil GnRH sekresyonu pitüiter gonadotropin üretimini indükler. Pubertenin erken evrelerinde, LH ve FSH sekresyonu sadece uyku sırasında belirgindir, fakat puberte ilerledikçe gece ve gündüz boyunca pulsatil gonadotropin sekresyonu gerçekleşir. Çocukluk çağındaki bu sessizlikten ve reprodüktif eksenin pubertedeki reaktivasyonundan sorumlu mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır. Hipotalamustaki GnRH nöronları hem eksitatör hem de inhibitör faktörlere yanıt verir. Adiposit kaynaklı leptin gibi metabolik sinyaller de rerodüktif fonksiyonda izin verici bir rol oynar (Bölüm 16). İzole GnRH eksikliği olan hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda pubertenin başlamasını önleyen G protein-coupled reseptör (GPR54) genindeki mutasyonları açığa çıkarmıştır. Bu reseptör için ligand olan melastatin ebeveyn (parent) peptid olan kisspeptin-1 (KISS1)’den kaynaklanır ve GnRH salınımı için güçlü bir stimülandır. Puberte sırasında hipotalamustaki KISS1 ve GPR54 transkriptlerinin up-regülasyonundan yola çıkılarak, pubertenin başlamasında metastin için potansiyel bir rolün olduğu öne sürülmüştür. KISS/GPR54 sistemi ayrıca GnRH sekresyonunun östrojen geribildirim regülasyonunda da rol oynayabilir.

Overde steroid üreten hücreler hormonları depolamaz, ancak normal menstrüel siklüs sırasında LH ve FSH’na yanıt olarak bu hormonları üretirler. Over, adrenal ve testisteki steroid hormonların sentezinde yer alan enzimler ve basamakların sırası birbirine benzer. Bununla birlikte, spesifik basamakların katalizi için gereken spesifik enzimler bölümlere ayrılmıştır ve tüm hücre tiplerinde bol miktarda olmayabilir, hatta hiç olmayabilir. Gelişen over folikülü içinde, kolesterol kaynaklı östrojen sentezi teka ve granüloza hücreleri arasında yakın bir ilişkiyi gerektirir ve bazen steroidogenez için iki-hücre modeli olarak adlandırılır (Şekil 10-6). FSH reseptörleri granüloza hücrelerinde sınırlı iken, LH reseptörleri ise foliküler gelişimin geç evrelerine kadar teka hücrelerinde sınırlıdır ve bu aşamadan sonra granüloza hücrelerinde de bulunur. Folikülün etrafını kuşatan teka hücreleri oldukça vaskülarizedir ve LH kontrolü altındaki androstenedion ve testosteron sentezi için başlama noktasında olduğu gibi başlıca kanda dolaşan lipoprotein kaynaklı kolesterolü kullanırlar. Androstenedion ve testosteron bazal laminadan doğrudan kan desteği almayan granüloza hücrelerine transfer edilir. Mural granüloza hücreleri özellikle aromatazdan zengindir ve FSH kontrolü altında foliküler faz overden sekrete edilen primer steroid ve en potent östrojen olan östradiolü üretirler. Teka hücrelerinden üretilen androstenedion (ve daha az oranda testosteron) da periferik kana sekrete edilir ve daha sonra deride dihidrotestosterona ve yağ dokusunda östrojene dönüşür. Overin hiler interstisyel hücreleri fonksiyonel olarak Leydig hücrelerine benzer ve ayrıca androjenleri de sekrete edebilirler. Stromal hücreler androjenlere yanıt olarak prolifere

BÖLÜM 10

ŞEKİL 10-5 Folikül stimülan hormon (FSH) ve luteinnizan hormon (LH) yenidoğan döneminde artış gösterir, ancak tekrar artış gösterdiği puberte dönemine kadar sessiz kalır. Gonadotropin seviyeleri reprodüktif yaşlarda sikliktir ve menopoza eşlik eden negatif geribildirimin kaybı ile birlikte dramatik olarak artar.

189

190

KISIM II Reprodüktif Endokrinoloji

olabilirler [polikistik over sendromunda (PCOS) olduğu gibi], ancak androjen sekrete etmezler. Ovülasyon sırasında folikülün rüptürüne granüloza hücre kaynaklı vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi anjiogenik faktörler tarafından indüklenen zengin bir kapiller ağın eşlik etmesi, düşük dansiteli lipoprotein (LDL) gibi büyük moleküllerin lüteinize granüloza ve teka lutein hücrelerine ulaşmasını mümkün kılar. Luteinize granüloza hücreleri progestin sentezinde rol onayan genleri eksprese eder. Teka lutein hücreleri, luteinize granüloza hücreleri tarafından aromatizasyon için bir substrat olan 17-hidroksiprogesteronu üretir. Korpus luteumun majör sekretuar ürünü progesteron iken, östradiol ve ve 17-hidroksiprogesteron da üretilir. LH, korpus luteumun normal yapısı ve fonksiyonu için kritiktir. LH ve human koryonik gonadotropin (hCG) ortak bir reseptöre bağlandığından, korpus luteumun desteklenmesinde LH’un rolünü konsepsiyondan sonraki ilk 10 hafta hCG üstlenebilir ve hCG sıklıkla infertilite tedavisinde luteal fazın desteklenmesi için kullanılır.

Steroid Hormon Etkileri (Bkz. Bölüm 1). Hem östrojen hem de progesteron kadınlarda sekonder seks karakterlerinin gelişmesinde kritik rol oynar. Östrojen memede kanalcık sisteminin gelişimini sağlarken, progesteron glandüler gelişimden sorumludur. Östrojenler reprodüktif yolda fertilizasyon için alıcı bir çevre oluştururlar ve endometriumdaki değişiklikleri, vaginal mukozanın kalınlaşmasını, servikal mukusun incelmesini ve uterin büyümeyi ve kasılmayı dikkatli bir şekilde koordine ederek gebeliği ve doğumu desteklerler. Progesteron östrojen ile hazırlanmış endometriumdaki sekretuar aktiviteyi indükler, servikal mukus viskositesini artırır ve uterus kontraksiyonlarını inhibe eder. Her iki gonadal steroidin gonadotropin sekresyonunun negatif ve pozitif geribildiriminde kritik rolleri vardır. Kanda dolaşan östrojen ve androjenlerin büyük çoğunluğu, hücrelere serbestçe diffüze olmalarını kısıtlayan ve bir rezervuar olarak görev yaparak klirenslerini uzatan taşıyıcı proteinlere bağlanarak taşınırlar. Yüksek affiniteli bağlayıcı proteinler, östrojenlerden biraz daha fazla affinite ile androjenleri bağlayan seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ve progesteronu da bağlayan kortikosteroid bağlayıcı globulindir (CBG). İnsülin, androjenler ve östrojenler ile bağlayıcı proteinlerdeki modülasyonlar, PKOS’taki yüksek biyoyararlanımlı testosteron seviyelerine ve gebelik sırasında yüksek östrojen ve progesteron seviyelerine katkıda bulunurlar. Östrojenler primer olarak nükleer reseptörler, östrojen reseptörü (ER) a ve b’ye bağlanarak etki ederler. Transkripsiyonel koaktivatörler ve ko-represörler ER

etkisini modüle ederler. Her iki ER alt tipi hipotalamus, hipofiz, over ve reprodüktif yolda mevcuttur. Her ne kadar ERa ve b bir miktar fonksiyonel fazlalık gösterse de, özellikle hücre tipi ekspresyonda yüksek derecede spesifiteye de sahiptirler. Örneğin, ERa overin teka hücrelerinde fonksiyon gösterirken, ERb granüloza hücre fonksiyonu için kritiktir. Östrojen ile membran destekli sinyal iletimi için kanıtlar da vardır. Progesteron reseptör (PR) a ve b protein izoformları ile transkripsiyonel regülasyon kanıtına dayanan benzer sinyal iletimi mekanizmaları ve ayrıca hızlı membran sinyal iletimi progesteron ile ilişkilidir.

OVER PEPTİDLERİ İnhibin ilk olarak pitüiter hücrelerden FSH sekresyonunu selektif olarak inhibe etme yeteneğine dayanılarak gonadal sıvılardan izole edilmiştir. İnhibin; inhibin A veya inhibin B (her ikisi de overden sekrete edilir) oluşturmak üzere bir a-subunit ve bir bA- ya da bB-subunitten oluşan bir heterodimerdir. İnhibinler ve aktivinler büyüme ve farklılaşma faktörlerinin transforme edici büyüme faktörü b (TGF-b) superailesinin üyeleridir. İnhibin saflaştırılırken, FSH sekresyonunu inhibe eden ilişkisiz bir monomerik protein olan follistatin keşfedilmiştir. Follistatin, aktivini bağlamak ve nötralize etmek suretiyle dolaylı yoldan FSH sekresyonunu inhibe eder. İnhibin B küçük antral foliküllerin granüloza hücrelerinden sekrete edilirken, inhibin A hem granüloza hem de teka hücrelerde mevcuttur ve dominant foliküllerden sekrete edilir. İnhibin A ayrıca lüteinize granüloza hücrelerinde de mevcuttur ve korpus luteumun majör sekretuar bir ürünüdür. İnhibin B FSH’na yanıt olarak serumda artar ve over rezervinin bir belirteci olarak kullanılır. İnhibin B’nin ayrıca FSH üzerinde menstrüasyon sırasında östradiolden bağımsız önemli bir negatif geribildirim rolü vardır. Her ne kadar aktivin overden de sekrete edilse bile, serumda follistatin fazlalığı ve bu follistatinin aktivine neredeyse geri dönüşümsüz bağlanması, overyen aktivinin FSH regülasyonundaki endokrin rolünü olanaksız hale getirir. Bununla birlikte, yukarıda belirtildiği gibi, aktivinin overde otokrin/parakrin rol oynadığına dair kanıtlar vardır ve ayrıca FSH üretimini modüle etmek üzere hipofizde lokal olarak da rol oynayabilir. Mülleryen inhibe edici substans (MIS) (antiMülleryen hormon, AMH olarak da bilinir), erkeklerde mülleryen duktusların dejenerasyonundaki geleneksel rolüne ilave olarak over biyolojisinde de önemli bir rol oynar. MIS granüloza hücrelerde üretilir ve inhibin B gibi over rezervinin bir belirtecidir. MIS ayrıca aromataz ekspresyonunu inhibe ederek primordiyal hücrelerin folikül havuzuna toplanmasını da inhibe edebilir.

NORMAL MENSTRÜEL SİKLÜSÜN HORMONAL ENTEGRASYONU

–

LUTEAL FAZ Bu faz ovulasyon sinyallerine yanıt olarak rüptüre foliküllerden kaynaklanan korpus luteumun oluşumu ile başlar. Progesteron ve inhibin A luteinize granü-

Pozitif Geribildirim GnRH

– İnhibin B İnhibin A

Bu faz sekonder foliküllerin bir grubunun toplanması ve sonunda dominant preovulatuar bir folikülün seçilmesi ile karakterizedir (Şekil 10-8). Foliküler fazın mensin ilk gününde başladığı kabul edilir. Bununla birlikte, foliküler toplanma luteal fazın sonunda başlayan FSH’da artış ile birlikte gonadal steroidlerin ve muhtemelen inhibin A’nın negatif geribildiriminin kaybı ile başlatılır. FSH’daki %20-30 artış foliküler toplanma için yeterlidir. Oluşan granüloza hücre proliferasyonu inhibin B’nin erken foliküler faz seviyesinin stimülasyonundan sorumludur. Östradiol seviyesindeki artış ile birlikte, inhibin B (ve muhtemelen inhibin A) bu periyot sırasında FSH sekresyonunu kısıtlar ve siklüslerin büyük çoğunluğunda sadece tek bir folikül matür hale gelir. İleri maternal yaşın karakteristiği olan FSH seviyesindeki artış ile ilişkili veya infertilite tedavisinde eksojen gonadotropin uygulaması ile ilişkili artmış multipl gestasyon, FSH’un negatif geribildirim regülasyonundaki önemine delalet eder. Dominant folikülün daha da büyümesi ile östradiol ve inhibin A katlanarak artar ve folikülde LH reseptörleri oluşur. Artan östradiol seviyesi endometriyumdaki proliferatif değişikliklerden sorumludur. Katlanarak artan östradiol, hipofizde pozitif geribildirime neden olur ve LH pikinin oluşmasına (daha az oranda da FSH piki) ve bunun sonucunda da ovulasyonun tetiklenmesine ve granüloza hücrelerinin luteinizasyonuna yol açar.

FSH LH

++ LH

FSH

Östradiol Estradiol

Östradiol Progesteron

Foliküler faz

Primary Antral Dominant Over foliküller

Luteal faz

Ovulasyon

Korpus luteum

Korpus albikans

İnhibin B İnhibin A E2 Prog

Endo

ŞEKİL 10-7 Kadınlarda reprodüktif sistem, folikül stimülan hormon (FSH) sekresyonunu modüle etmek hem gonadal steroidlerin negatif geribildirimine hem de inhibine, ayrıca preovulatuar luteinnizan hormon (LH) pikini oluşturmak için de östrojen pozitif geribildirime bağımlıdır. GnRH, gonadotropin-salgılatıcı hormon.

Proliferatif

Sekretuar

ŞEKİL 10-8 Normal menstrüel siklüs sırasında gonadotropinler, folikül gelişimi, gonadal sekresyon ve endometrial değişiklikler arasındaki ilişki. FSH, folikül stimülan hormon; LH, luteinizan hormon; E2, östradiol; Prog, progesteron; Endo; endometrium.

Kadın Üreme Sistemi: İnfertilite ve Kontrasepsiyon

Negatif Geribildirim

191

BÖLÜM 10

Matür reprodüktif fonksiyondan sorumlu değişikliklerin sırası pulsatil GnRH sekresyonunu değiştiren negatif ve pozitif geribildirim döngüleri, GnRH’ya pitüiter yanıt ve gonadotroplardan dengeli LH ve FSH sekresyonu ile koordine edilir. Pulsatil GnRH sekresyonunun sıklığı ve amplitüdü, FSH sentezindeki sıklığın yavaş ve LH sentezindeki amplitüdün yüksek olmasını sağlayarak LH ve FSH’daki sentez farklılıklarını etkiler. İnhibinler, aktivin reseptörlerinin sekestrasyonu sayesinde potent aktivin antagonisti olarak fonksiyon görürler. Her ne kadar inhibin hipofizde eksprese edilse de, gonadal inhibin FSH’un geribildirim inhibisyonunun esas kaynağıdır. Siklüsün genelinde, reprodüktif sistem klasik endokrin negatif geribildirim biçiminde fonksiyon görür. Östradiol ve progesteron GnRH sekresyonunu inhibe eder ve inhibinler FSH sentez ve sekresyonunu selektif olarak inhibe etmek üzere hipofizde etki ederler (Şekil 10-7). FSH’un bu negatif geribildirim kontrolü kadındalarda normal reprodüktif fonksiyonu karakterize eden tek matür oositin gelişimi için kritiktir. Bu negatif geribildirim kontrolüne ek olarak, menstrüel siklüs kendine has bir şekilde matür bir folikülün ovulasyonu için elzem olan LH pikini oluşturmada östrojeninin indüklediği pozitif geribildirime bağımlıdır. Östrojen negatif geribildirimi ile pozitif geribildirimi ayırt ettiren nöral sinyal ileti yolakları (yolları) tam olarak anlaşılmamıştır.

FOLİKÜLER FAZ

218 Üst dudak

Çene

Göğüs

KISIM II

Karın

Reprodüktif Endokrinoloji

Pelvis

Üst kol

Uyluk

Üst sırt

Alt sırt

ŞEKİL 13-1 Ferrimann ve Gallwey hirsutizm skorlama skalası. Androjene duyarlı 9 bölge 0’dan (terminal kıl yok) 4’e (belirgin olarak virilizasyon) kadar skorlanmıştır. Normal hirsutizm skoru 8’den azdır (DA Ehrmann et al: Hyperandrogenism, hirsutism,

and polycystic ovarian syndrome, in LJ DeGroot et al (eds), Endocrinology, 4th ed. Philadelphia, Saunders, 2000;)’den uyarlanarak ve izin ile alınmıştır.

Tip 2 diyabetik hastaların insülin tedavisi ile yoğun glisemik kontrol ve standart tedavi grubuna randomize edildiği, zayıf Japon hastalarda yapılan küçük bir çalışmada da retinopati ve nefropati riskinde benzer azalmalar görülmüştür (Kumamoto çalışması). Bu sonuçlar tahminen farklı etiyolojili diyabette ve farklı etnik grupta glisemik kontrolde iyileşmenin etkinliğini göstermektedir (fenotipik olarak DCCT ve UKPDS’dekilerden farklıdır). DCCT, UKPDS ve Kumamoto çalışmasının sonuçları kronik hipergliseminin diyabetik mikrovasküler komplikasyonlarının patogenezinde nedensel bir rol oynadığı fikrini desteklemektedir. Bu dönüm noktası tarzındaki çalışmalar metabolik kontrolün değerini kanıtlamış ve (1) diyabetin tüm formlarında yoğun glisemik kontrolün ve (2) tip 2 DM’de erken tam ve sıkı kan basıncı kontrolünün önemini göstermiştir.

ŞEKİL 19-9 Yaygın hemoraji ve sarı eksüda ile sonuçlanan diyabetik retinopati. Bu hastanın acil pan retinal fotokoagülasyon gerektiren optik diskten çıkan neovasküler damar proliferasyonu vardır.

Tedavi: DİYABETİK RETİNOPATİ

Diyabetik retinopatinin en etkili tedavisi önlemedir. Hem tip l, hem de tip 2 DM’de yoğun glisemik kontrol retinopati gelişimini belirgin olarak geciktirir veya retinopatinin ilerlemesini yavaşlatır. Paradoksal olarak glisemik kontrolde iyileşme sağlandıktan sonraki ilk 6-12 ay içinde diyabetik retinopati geçici olarak kötüleşebilir. Ancak bu progresyon geçicidir ve uzun vadede glisemik kontrolde iyileşme diyabetik retinopati sıklığında azalma ile ilişkilidir. Bilinen retinopatisi olan hastalar yoğun tedavi başlanacağı zaman profilaktik fotokoagülasyon adayları olarak değerlendirilmelidir. İleri retinopati olduğunda, glisemik kontrolde iyileşme daha az fayda sağlar. Bu nedenle yeterli oftalmolojik dikkat körlüklerin çoğunu önleyebilir. Bütün diyabetik hastalarda düzenli ve ayrıntılı göz muayenesi glisemik kontrol kadar önemlidir. Erken saptanırsa diyabetik göz hastalıklarının çoğu başarılı olarak tedavi

Diabetes Mellitus

DM Amerika Birleşik Devletleri’nde 20-74 yaş arasında körlüğün önde gelen nedenidir. Bu problemin önemi diyabetik hastaların diyabetik olmayanlara göre kör olma olasılığının 25 kat fazla olması ile açığa çıkmaktadır. Körlük primer olarak progresif diyabetik retinopati ve klinik olarak anlamlı maküler ödemin sonucudur. Diyabetik retinopati iki evreye ayrılabilir: nonproliferatif ve proliferatif. Nonproliferatif diyabetik retinopati genellikle hastalığın birinci dekadının geç veya ikinci dekadının erken döneminde ortaya çıkar ve retinal vasküler mikroanevrizmalar, leke şeklinde kanamalar ve yumuşak eksüda ile karakterizedir (Şekil 19-9). Hafif nonproliferatif retinopati, venöz damar çapında değişiklik, intraretinal mikrovasküler anormallikler ve daha çok mikroanevrizma ve kana-

285

BÖLÜM 19

DİABETES MELLİTUSUN OFTALMOLOJİK KOMPLİKASYONLARI

ma ile karakterize olan daha yaygın göz hastalığına ilerler. Nonproliferatif retinopatiye neden olan patofizyolojik mekanizmalar şunlardır: retinal perisitlerde kayıp, retinal vasküler permeabilitede artış, retinal kan akımında değişiklikler ve anormal retinal mikrovaskülatur. Bu mekanizmaların hepsi retinal iskemiye yol açar. Retinal hipoksiye cevap olarak neovaskülarizasyonun ortaya çıkışı proliferatif diyabetik retinopatinin ayırt edici özelliğidir (Şekil 19-9). Bu yeni oluşan damarlar optik sinir ve/veya makülada ortaya çıkabilirler ve kolaylıkla rüptüre olarak vitröz hemorajiye, fibrozise ve nihayetinde retinal dekolmana yol açabilirler. Nonproliferatif retinopatisi olan her hastada proliferatif retinopati gelişmez, ancak nonproliferatif hastalık ne kadar ağırsa 5 yıl içinde proliferatif retinopati gelişme şansı o kadar yüksektir. Bu durum diyabetik retinopatinin erken tanı ve tedavisi için uygun zaman sağlar. Buna karşılık, klinik olarak anlamlı maküler ödem ancak nonproliferatif retinopati varsa ortaya çıkar. Maküler ödem üç yıl içinde %25 sıklıkta orta dereceli görme kaybı ile ilişkilidir ve maküler ödemi saptamak için floresan anjiyografi genellikle faydalıdır. Retinopati gelişiminin öngörüsündeki en önemli noktalar diyabet süresi ve glisemik kontrol derecesidir; hipertansiyon da bir risk faktörüdür. Nonproliferatif retinopati diyabet süresi >20 yıl olan hastaların hemen hemen tamamında vardır (tip l DM’de ilk 5 yıl içinde %25 insidans, 15 yılda %80 insidans). Retinopati için genetik yatkınlık söz konusu olmakla birlikte, genetik retinopati gelişiminde, diyabet süresi veya glisemik kontrol derecesine göre daha az etkilidir.

EKLER

KLİNİK ÖNEMİ OLAN LABORATUAR DEĞERLERİ Alexander Kratz  Michael A. Pesce  Daniel J. Fink Çeviri: Uzm. Dr. Şehkar Oktay

     

Giriş. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laboratuar Testleri İçin Referans Değerleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . Spesifik Analizler için Referans Değerleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Özel Fonksiyon Testleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diğer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Önerilen Kaynaklar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

GİRİŞ Aşağıda laboratuar testleri, özel analizler ve özel fonksiyon testleri için referans değerleri tablo halinde verilmiştir. Bu değişkenlere popülasyon çalışmaları, örnek transportunun süresi ve şekli, laboratuar yöntemleri ve araçları ve örnek toplanmasında kullanılan kabın şekli de dahil edilmiştir. Bu nedenle, bu bölümde verilen referans veya “normal” aralıklar her laboratuar için uygun olmayabilir ve bu değerler sadece genel bir kılavuz olarak kullanılmalıdır. Mümkünse, laboratuar sonuçlarının yorumlanmasında testin yapıldığı laboratuar tarafından sağlanan referans değerleri kullanılmalıdır. Bu bölümde sağlanan değerler tipik olarak erişkinlerdeki referans aralığını yansıtır. Pediatrik referans aralıkları erişkin değerlere göre çok fazla farklılık gösterebilir.

475 476 487 488 489 489

Eklerin hazırlanmasında yazarlar çoğu ülkede ve bazı tıp dergilerinde kullanılan uluslararası ünite (SI) sistemini dikkate almışlardır. Bununla birlikte, klinik laboratuarlar sonuçları “konvansiyonel” ünite olarak vermeye devam edebilirler. Bu nedenle, bu bölümde her iki sistem de kullanılmıştır. Bu ikili sistem aşağıdaki durumlar hariç metinde kullanılmıştır: (1) sadece SI olarak verildiğinde, sayıların aynı kaldığı, sadece terminolojinin değiştiği durumlarda (meq/L için mmol/L veya mIU/mL için IU/L); ve (2) konvansiyonel ünitenin kullanıldığı (mmHg, mmH2O) çoğu basınç ölçümlerinde (örn. kan ve beyin-omurilik sıvısı basınçları). Metinde diğer tüm durumlarda SI üniteden sonra parantez içinde geleneksel ünite de verilmiştir.

475

476

LABORATUAR TESTLERİ İÇİN REFERANS DEĞERLERİ TABLO A-1

EKLER

HEMATOLOJİ VE KOAGÜLASYON

Klinik Önemi Olan Laboratuar Değerleri

ANALİZ Aktive pıhtılaşma zamanı Aktive protein C direnci (Faktör V Leiden) Alfa2 antiplazmin Antifosfolipid antikor paneli PTT-LA (Lupus antiantikoagülan taraması) Trombosit nötralizasyon prosedürü Sulandırılmış yılan venomu taraması Antikardiyolipin antikor IgG IgM Antitrombin III Antijenik Fonksiyonel Anti-Xa assay (heparin assay) Anfraksiyone heparin Düşük-molekül ağırlıklı heparin Danaparoid (Orgaran) Otohemoliz testi Otohemoliz test, glukozlu Kanama zamanı (erişkin) Kemik iliği: bkz Tablo 8 Pıhtılaşma retraksiyonu Kriyofibrinojen D-Dimer Tam kan sayımı, ayrıntılı Nötrofiller Çomaklar (bandlar) Lenfositler Monositler Eozinofiller Bazofiller Eozinofil sayımı Eritrosit sayımı Erişkin erkek Erişkin kadınlar Eritrosit ömrü Normal yaşam Krom işaretli, yarılanma ömrü (t1/2) Eritrosit sedimentasyon hızı Kadınlar Erkekler Öglobulin erime zamanı Faktör II, protrombin Faktör V Faktör VII Faktör VIII Faktör IX Faktör X Faktör XI Faktör XII Faktör XIII taraması Faktör inhibitör ölçümü Fibrin(ojen) yıkım ürünleri Fibrinojen Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz (eritrosit) Ham’s testi (asit serum)

ÖRNEKa TK P P P P P S P P TK TK TK P P TK TK TK TK TK P P P P P P P P P P P P P TK TK

SI ÜNİTE 70–180 s Uygun değil 0.87–1.55 Negatif Negatif Negatif 0–15 arbitrary (keyfi) ünite 0–15 arbitrary (keyfi) ünite 220–390 mg/L 0.7–1.30 U/L 0.3–0.7 kIU/L 0.5–1.0 kIU/L 0.5–0.8 kIU/L 0.004–0.045 0.003–0.007 <7.1 dk 0.50–1.00/2 saat Negatif 0.22–0.74 mg/mL 0.40–0.70 0.0–0.05 0.20–0.50 0.04–0.08 0.0–0.6 0.0–0.02 150–300/mL 4.30–5.60 x 1012/L 4.00–5.20 x 1012/L 120 gün 25–35 gün 0–20 mm/saat 0–15 mm/saat 7200–14400 s 0.50–1.50 0.50–1.50 0.50–1.50 0.50–1.50 0.50–1.50 0.50–1.50 0.50–1.50 0.50–1.50 Uygun değil < 0.5 Bethesda Ünitesi 0–1 mg/L 2.33–4.96 g/L < 2400 s Negatif

KONVANSİYONEL ÜNİTE 70–180 saniye Oran > 2.1 87–155% Negatif Negatif Negatif 0–15 GPL 0–15 MPL 22–39 mg/dL 70–130% 0.3–0.7 IU/mL 0.5–1.0 IU/mL 0.5–0.8 IU/mL %0.4–%4.50 %0.3–%0.7 <7.1 dk %50–100/2 saat Negatif 0.22–0.74 mg/mL %40–70 %0–5 %20–50 %4–8 %0–6 %0–2 150–300/mm3 4.30–5.60 x 106/mm3 4.00–5.20 x 106/mm3 120 gün 25–35 gün 0–20 mm/saat 0–15 mm/saat 120–240 dk %50–150 %50–150 %50–150 %50–150 %50–150 %50–150 %50–150 %50–150 Mevcut < 0.5 Bethesda Ünitesi 0–1 mg/mL 233–496 mg/dL <40 dk Negatif

(Devam Ediyor)

477

TABLO A-1 (DEVAMI) HEMATOLOJİ VE KOAGÜLASYON SI ÜNİTE 0.388–0.464 0.354–0.444 6–50 mg/L 133–162 g/L 120–158 g/L 0.95–0.98 0.015–0.031 0–0.02 Yok Negatif Uygun değil Uygun değil 0.2–1.6 mkat/L 3.54–9.06 x 109/L 26.7–31.9 pg/hücre 323–359 g/L 24–36 pg 79–93.3 fL 9.00–12.95 fL 0.0035–0.0045 0.0030–0.0065 26.3–39.4 s 84–140 mg/L 0.70–1.30 4–43 mg/L Uygun değil

Trombosit sayımı Trombosit, ortalama hacim Prekallikrein ölçümü Prekallikrein taraması Protein C Total antijen Fonksiyonel Protein S Total antijen Fonksiyonel Serbest antijen Protrombin gen mutasyonu G20210A Protrombin zamanı Protoporfirin, serbest eritrosit Eritrosit dağılım genişliği Reptilaz zamanı Retikülosit sayımı Erişkin erkekler Erişkin kadınlar

TK TK P P P P TK P TK TK P TK

165–415 x 109/L 6.4–11 fL 0.50–1.5 0.70–1.40 0.70–1.30 0.70–1.40 0.65–1.40 0.70–1.40 Uygun değil 12.7–15.4 s 0.28–0.64 mmol/L eritrosit < 0.145 16–23.6 s 0.008–0.023 eritrosit 0.008–0.020 eritrosit

KONVANSİYONEL ÜNİTE 38.8–46.4 35.4–44.4 0.6–5.0 mg/dL 13.3–16.2 g/dL 12.0–15.8 g/dL %95–98 %1.5–3.1 %0–2.0 Yok Negatif Kristal görülmez Sadece tip I müsin mevcut 13–100 m/L 3.54–9.06 x 103/mm3 26.7–31.9 pg/hücre 32.3–35.9 g/dL 24–36 pg 79–93.3 mm3 9.00–12.95 mm3 %0.35–0.45 %0.30–0.65 26.3–39.4 s 8.4–14.0 mg/dL %70–130 4–43 ng/mL adenozin difosfat, epinefrin, kollajen, ristosetin ve araşidonik aside yanıt olarak >%65 agregasyon 165–415 x 103/mm3 6.4–11.0 mm3 %50–150 Eksikliği tanımlanmamış %70–140 %70–130 %70–140 %65–140 %70–140 Mevcut değil 12.7–15.4 s 16–36 mg/dL eritrosit <%14.5 16–23.6 s %0.8–2.3 eritrosit %0.8–2.0 eritrosit

(Devam Ediyor)

Klinik Önemi Olan Laboratuar Değerleri

ÖRNEKa TK P TK TK P ES ES TK TK TK TK TK TK TK TK P P P TZP

EKLER

ANALİZ Hematokrit Erişkin erkekler Erişkin kadınlar Hemoglobin Plazma Tam kan Erişkin erkekler Erişkin kadınlar Hemoglobin elektroforezi Hemoglobin A Hemoglobin A2 Hemoglobin F A, A2 veya F dışındaki hemoglobinler Heparinin indüklediği trombositopeni antikoru Eklem sıvısı kristalleri Eklem sıvısı müsini Lökositler Alkalen fosfataz (LAP) Sayım (WBC) Ortalama eritrosit hemoglobini (MCH) Ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC) Retikülositin ortalama eritrosit hemoglobini (CH) Ortalama eritrosit hacmi (MCV) Ortalama trombosit hacmi (MPV) Eritrosit osmotik frajilitesi Direkt İndeks Parsiyel tromboplastin zamanı, aktive Plazminojen Antijen Fonksiyonel Plazminojen aktivatör inhibitör 1 Trombosit agregasyonu

478

TABLO A-1 (DEVAMI) HEMATOLOJİ VE KOAGÜLASYON

EKLER

ANALİZ Retikülosit hemoglobin içeriği Ristosetin kofaktör (fonksiyonel von Willebrand faktör) Kan grubu O Kan grubu A Kan grubu B Kan grubu AB Orak hücre testi Sükroz hemoliz Trombin zamanı Total eozinofil Transferrin reseptör Viskozite Plazma Serum Von Willebrand faktör (vWF) antijen (faktör VIII:R antijen) Kan grubu O Kan grubu A Kan grubu B Kan grubu AB Von Willebrand faktör multimerleri Beyaz küre: bkz “lökositler”

Klinik Önemi Olan Laboratuar Değerleri

ÖRNEKa TK P TK TK P TK S, P P S P P

SI ÜNİTE >26 pg/hücre 0.75 normal ortalama 1.05 normal ortalama 1.15 normal ortalama 1.25 normal ortalama Negatif <0.1 15.3–18.5 s 150–300 x 106/L 9.6–29.6 nmol/L 1.7–2.1 1.4–1.8 0.75 normal ortalama 1.05 normal ortalama 1.15 normal ortalama 1.25 normal ortalama Normal dağılım

KONVANSİYONEL ÜNİTE >26 pg/hücre %75 normal ortalama %105 normal ortalama %115 normal ortalama %125 normal ortalama Negatif <%10 hemoliz 15.3–18.5 s 150–300/mm3 9.6–29.6 nmol/L 1.7–2.1 1.4–1.8 %75 normal ortalama %105 normal ortalama %115 normal ortalama %125 normal ortalama Normal dağılım

P, plazma; ES, eklem sıvısı; TZP, trombositten zengin plazma; S, serum; TK, tam kan.

TABLO A-2 KLİNİK BİYOKİMYA VE İMMÜNOLOJİ ANALİZ Asetoasetat Adrenokortikotropin (ACTH) Alanin aminotransferaz (AST, SGPT) Albumin Kadın Erkek Aldolaz Aldosteron (erişkin) Sırtüstü, normal sodyumlu diyet Ayakta, normal sodyumlu diyet Sırtüstü, düşük- sodyumlu diyet Alfa fetoprotein (erişkin) Alfa1 antitripsin Amonyum, NH3 olarak Amilaz (yönteme bağlı) Androstenedion (erişkin) Anjiotensin-dönüştürücü enzim (ACE) Anyon açığı Apo B/Apo A-1 oranı Apolipoprotein A-1 Apolipoprotein B Arteriyel kan gazları [HCO3–] PCO2 pH PO2

ÖRNEKa P P S S S S, P S, P

SI ÜNİTE 20–99 mmol/L 1.3–16.7 pmol/L 0.12–0.70 mkat/L 41–53 g/L 40–50 g/L 26–138 nkat/L 55–250 pmol/L

S, P

U S S P S S S S S S

6.38–58.25 nmol/gün 0–8.5 mg/L 1.0–2.0 g/L 11–35 mmol/L 0.34–1.6 mkat/L 1.75–8.73 nmol/L 0.15–1.1 mkat/L 7–16 mmol/L 0.35–0.98 1.19–2.40 g/L 0.52–1.63 g/L 22–30 mmol/L 4.3–6.0 kPa 7.35–7.45 9.6–13.8 kPa

KONVANSİYONEL ÜNİTE 0.2–1.0 mg/dL 6.0–76.0 pg/mL 7–41 U/L 4.1–5.3 g/dL 4.0–5.0 g/L 1.5–8.1 U/L 2–9 ng/dL Sırtüstü değere gore 2–5-kat artış Normal sodyumlu diyete gore 2–5-kat artış 2.3–21.0 mg/24 h 0–8.5 ng/mL 100–200 mg/dL 19–60 mg/dL 20–96 U/L 50–250 ng/dL 9–67 U/L 7–16 mmol/L 0.35–0.98 119–240 mg/dL 52–163 mg/dL 22–30 meq/L 32–45 mmHg 7.35–7.45 72–104 mmHg

(Devam Ediyor)

GÖZDEN GEÇİRME VE KENDİNİ DEĞERLENDİRME* Charles Wiener  Gerald Bloomfield  Cynthia D. Brown  Joshua Schiffer  Adam Spivak SORULAR AÇIKLAMA: Her bir soru için en iyi yanıtı seçiniz. 1. Hipotiroidin dünya çapında en sık nedeni nedir? A. Otoimmün hastalık B. Graves hastalığı C. İyatrojenik nedenler D. İyot eksikliği E. İlaç yan etkileri 2. 23 yaşında bir kadın aylardır süren tartı alımı, halsizlik, amenore ve aknelerde artış yakınmaları ile başvuruyor. Semptomlarının ne zaman başladığını kesin olarak belirtemiyor, ancak diyetinde değişiklik olmadan son 6 ayda 12.3 kg aldığını söylüyor. Hasta aylardır mens görmüyor. Muayenede her iki böğürde bilateral menekşemsi strialar ile birlikte trunkal obezite dikkati çekiyor. Cushing sendromundan şüpheleniyor. Tanıyı koymak için aşağıdaki testlerden hangileri kullanılmalıdır? A. 24 saatlik idrarda serbest kortizol B. Bazal adrenokortikotropik hormon (ACTH) C. Saat 08.00’da kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) seviyesi D. İnferior petrozal venöz örnekleme E. Gecelik 1 mg deksametazon baskılama testi 3. Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) sekresyonu normalde testosteron ve östrojen üretimini sağlayan luteinizan hormon (LH) ve folikül stimülan hormon (FSH) salınımını stimüle eder. Aşağıdaki mekanizmalardan hangisi prostat kanseri tedavisinde uzun etkili gonadotropin salgılatıcı hormon agonistlerinin (örn. leuprolid) testosteron seviyesini nasıl azalttığını en iyi açıklar? A. GnRH agonistleri ayrıca testosteron biyoyararlanımını azaltan seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) yapımını da artırır. B. GnRH ve LH/FSH arasındaki negatif geribildirim döngüsü C. GnRH puls sıklığına LH ve FSH’ın duyarlılığı D. Sitoplazmik nükleer reseptörlerin GnRH’un konstitutif aktivasyonu ile birlikte nükleusa translokasyonu

4. 44 yaşında bir kadın düzensiz menstrüel siklüs ve ağır menstrüel kanama yakınması ile başvuruyor. 20’li yaşların başından beri sikluslarının 28 günde bir ve düzenli olduğu belirtiyor. Bununla beraber, son 6 aydır alışkın olmadığı şekilde sikluslarının 22-25 günde bir ve kanamasının fazla olduğundan yakınıyor. Nadiren sıcak basmaları ve uyku bozukluğundan bahsediyor. Bu semptomları kontrol etmede sizden yardım istiyor. Hastanın perimenopozal dönemde olduğundan şüpheleniyorsunuz ve mensin 2. günü alınan hormon profili ile bunu doğruluyorsunuz. Hastanın semptomlarını kontrol etmek ve istenmeyen gebeliği önlemek için oral kontraseptif öneriyorsunuz. Aşağıdakilerden biri hariç hepsi oral kontraseptif kullanımı için kontrendikasyon teşkil eder. A. Meme kanseri B. Sigara kullanımı C. Böbrek hastalığı D. Karaciğer hastalığı E. Daha önceden derin ven trombozu öyküsü 5. Aşağıdakilerden hangisi osteoporotik kırık gelişimi için bir risk faktörü değildir? A. Afrikan-Amerikan ırk B. Güncel sigara içimi C. Dişi cinsiyet D. Düşük vücut ağırlığı E. Fiziksel inaktivite 6. Aşağıdaki ilaçlardan hangisi erişkinlerde osteoporoz riskinde artış ile ilişkili değildir? A. Siklosporin B. Dilantin C. Heparin D. Prednizon E. Ranitidin 7. 34 yaşında bir kadın kliniğinize son yıllarda giderek artan çeşitli yakınmalar ile başvuruyor. Halsizlik, amenore ve tartı alımından söz ediyor. Birkaç ay önce aile hekimi tarafından hipotiroidi tanısı

*Soru ve cevaplar Wiener C, et al (eds). Harrison’s Principles of Internal Medicine Self-Assessment and Board Review, 17th ed. New York: McGrawHill, 2008’den alınmıştır.

491

492

Gözden Geçirme ve Kendini Değerlendirme

konduğunu ve tiroid hormon replasmanını doğru bir şekilde aldığını söylüyor. Son iki laboratuar değerine göre serum tiroid stimülan hormon (TSH) seviyesi normal aralıktaymış. Semptomları Synthroid (levotiroksin) ile düzelmediği için kliniğinize sevk edilmiş. Panhipopitüitarizm tanısından şüpheleniyorsunuz. Aşağıdakilerden hangisi normal hipofiz fonksiyonu ile uyumlu değildir?

Tıbbi olarak stabilize edildi ve hastaneye yatışının 2. gününde sağ femur ve sağ humerusun açık redüksiyonu ve internal fiksasyonu başarılı bir şekilde yapılıyor. Hasta YBÜ’ne döndükten sonra laboratuar değerlerini gözden geçiriyorsunuz. Tiroid stimülan hormon (TSH) 0.3 mU/L ve total T4 seviyesi normal. T3 0.6 mg/dL. Bir sonraki en uygun aşama ne olmalıdır?

A. Postmenopozal bir kadında bazal folikül stimülan hormon (FSH) ve luteinizan hormon (LH) yüksekliği B. Cosyntropin (ACTH) infüzyonundan sonra aldosteron seviyesinin yükselmesi C. Oral glukoz yüklemesinden sonra büyüme hormonu seviyesinde yükselme D. Regüler insülin enjeksiyonundan sonra kortizol seviyesinde yükselme E. Tirotiropin salgılatıcı hormon (TRH) infüzyonundan sonra TSH seviyesinde yükselme

A. Levotiroksin başlanması B. Radyoiyot uptake sintigrafisi C. Tiroid ultrasonu D. Gözlem E. Prednizon başlanması

8. 42 yaşında bir kadın ambulans ile acil servise mental durum değişikliği nedeniyle getiriliyor. Parmak ucu kan şekeri kontrolünde glukoz değeri ölçülemeyecek kadar düşük bulunuyor (<40 mg/dL). İki ampul %50 dekstroz verildikten sonra hastanın kan şekeri ölçümü 42 mg/dL olarak bulunuyor. Hastanın halen bilinci yok ve getirilirken 1 dk süren konvülziyonu olmuş. Hastada diabetes mellitus öyküsü yok. Hastanın ailesi yakın zamanda geçirilmiş bir hastalıktan bahsetmiyor, ancak son zamanlarda depresyonda olduğunu bildiriyor. Hasta hastanede hemşire olarak çalışıyor. Aşağıdaki testlerden hangisi dışarıdan aşırı insülin kullanımı doğrular? A. Plazma glukozu <55 mg/dL, plazma insülini >18 pmol/L ve plazma C-peptid seviyesi saptanamayacak kadar düşük B. Plazma glukozu <55 mg/dL, plazma insülini >18 pmol/L ve plazma C-peptid seviyesi >0.6 ng/mL C. Plazma glukozu <55 mg/dL, plazma insülini <18 pmol/L ve plazma glukagon <12 pmol/L D. Plazma glukozu <55 mg/dL, plazma insülini <18 pmol/L ve C-peptid seviyesi saptanamayacak kadar düşük 9. 44 yaşında bir erkek bir motorlu taşıt kazasına dahil oluyor. Hastanın yüz, göğüs ve pelvisinde çoklu travması mevcut. Hastanın olay yerinde bilinci kapalı imiş ve havayolu güvence altına alınmış. Damar yolu açılmış. Hasta çoklu ortopedik yaralanmaları ile yoğun bakım ünitesine (YBÜ) alındı.

10. Aşağıdaki biyolojik belirteçlerden hangisi kemik rezorpsiyon ölçümü için kullanılmaz? A. Serum alkalen fosfataz B. Serum çapraz bağlı N-telopeptid C. Serum çapraz bağlı C-telopeptid D. İdrar hidroksiprolin E. İdrar total serbest deoksipiridinolin 11. 54 yaşında bir kadın sırt ağrısının araştırılması sonucu tespit edilen T4 vertebra cisimciğindeki kompresyon kırığının değerlendirilmesi için endokrinolojiye sevk ediliyor. Hasta düzensiz menstrüel siklüsları ve sık sıcak basmaları ile birlikte perimenopozal dönemde. Sigara içmiyor. Diğer yönlerden sağlıklı. Hasta 70 kg ve boyu 168 cm. kemik mineral dansitesinde T-skoru -3.5 SD ve Z-skoru -2.5 SD. Aşağıdaki testlerden hangisi bu hastada osteoporoz değerlendirmesinde endike değildir? A. 24 saatlik idrar kalsiyumu B. Folikül stimülan hormon ve luteinizan hormon seviyesi C. Serum kalsiyum D. Renal fonksiyon paneli E. Vitamin D seviyesi (25 hidroksivitamin D) 12. 67 yaşında bir kadın bir hafta önce buz üzerinde düşme sonrasında kliniğe başvuruyor. Düştükten hemen sonra acil polikliğe başvurmuş ve kalça radyografisinde kırık ya da çıkığa rastlanmamış. Paget hastalığı ile uyumlu olarak sakroiliak eklemde füzyon ve iliumdaki kaba trabekülasyonlar tespit edilmiş. Geniş metabolik bir panel istenmiş ve alkalen fosfataz 157 U/L, serum kalsiyum ve fosfat seviyesi normalmiş. Hasta analjezik ile taburcu edilmiş ve radyolojik bulguların tedavisinin devamı için aile hekiminden takip edilmesi önerilmiş. Hasta iyileşiyor ve kalça eklemlerinde uzun süreli ağrı veya