Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası

BÖLÜM 1

Genetik Bozukluklar ve Dismorfik Durumlar CAROLYN A. BAY, MARK W. STEELE, VE HOLLY W. DAVIS Çeviri: Derya Erçal

Dismorfoloji ve pediatrik genetik alanı karmaşıktır, ilginçtir ve hızla genişlemektedir. Bilgilerimizin temeli, usta klinisyen ve bilim insanlarının genetik, teratojenik, gelişme ve metabolik sorunlarda gözledikleri karakteristik malformasyon yapılanmalarına dayanmaktadır. Araştırmacılar bu hastaların, klinik ve laboratuvar bakış açısıyla incelenebilmeleri için bir çerçeve (‘framework’) çalışma düzeni oluşturmuşlardır. Laboratuvar teknolojisindeki son gelişmeler, hastaların değerlendirilmesine geniş oranda yardımcı olmuş, bu bozuklukların moleküler ve fizyolojik temellerinin anlaşılmasını olanaklı kılmış, genetik ve metabolik bozuklukları olan çocukların tanınmasını artırmıştır. Onaylayıcı tarama testlerinin yaygınlaşarak, kullanılabilir duruma gelmesine karşın, klinik değerlendirme genetik hastalıkları olan çocuk ve erişkinlerin tanınmasında halen en gerekli komponenti oluşturmaktadır. Dikkatli değerlendirme ile ayırıcı tanı olasılıkları ve böylelikle tanısal testler ve toplam harcamalarda azalma yapılabilecektir.

Dismorfik bulguların görsel olarak tanımlanması, malformatif kalıpların tanınması ve davranışsal fenotiplerle birleştirilebilmesi tanısal algoritmanın en önemli kısmıdır. Pediatri hekimliğinde, genetik bozukluklara, genelde yapıldığı gibi dikkatli bir öykü ve aile ağacı ile başlanmalı, majör ve minör anomalileri içeren fizik muayene ile devam edilerek, özenli laboratuvar testler ile araştırma tamamlanmalıdır. Bu bölümde, genetik ve dismorfoloji genel prensiplerini benimseyen ve çocuklarla ilgilenen klinisyenler için konumuzla ilgili en son önemli gelişmeler sunulmuştur. Çok ayrıntılı olmasa da, geniş kategorideki genetik hastalıklara bakış için bir çatı oluşturulmuş ve dismorfik çocuğa yaklaşımın değerlendirilmesi tartışılmıştır. Genetik ve/veya konjenital anomalilere yol açan, malformasyonlar, deformasyonlar, “disruption” – bozulmalar, assosiasyonlar, sekanslar tariflenmiş ve örnekler verilmiştir. Marfan sendromu ve Smith – Lemli – Opitz gibi tek gen mutasyonu olan klasik mendelian kalıtım yapılarının yanı sıra, önceden normal olan fetal yapıların intrauterin teratojenle karşılaşma ve “disruption” – bozulma veya deformasyon gibi nonmendelian bozukluklardan da örnekler verilmiştir. Yeni etyolojik mekanizmalar olan, genomik sessizleştirme (imprinting) ve DNA’daki üçlü nükleotid tekrar dizilerinin artışı gibi anormallikler anlatılmış, son zamanlarda gelişen yeni bir alan olan mitokondrial fonksiyon ve/veya DNA bozuklukları tartışılmıştır.

Sık Görülen Kromozomal Bozukluklar Genel Prensipler Kromozomların Doğası Yakın zamanda tamamlanmış olan insan genom projesinin sonuçları çok verimli olmuştur ve gelecekte insan genomunun nasıl çalıştığı hakkındaki görüşlerimizi dramatik bir şekilde değiştirecektir. Bununla beraber, okuyucuya konu ile ilgili var olan anlayışı bildirmek önemlidir. İnsan kalıtım faktörleri genlerdedir (Genom). Bunların %10 kadarı doku yapısını oluşturan proteinleri veya hücre içindeki kimyasal reaksiyonları katalizleyen enzimleri kodlar. Geri kalan % 90’ının fonksiyonu henüz açıklığa kavuşmamıştır (Bakınız; Genlerin doğası ve tek gen bozuklukları kısmı). Genler DNA’dan oluşmuştur ve hücre organeli olan çekirdek içindeki kromozomlarda depolanır. Her kromozom, birçok kez kendi üzerine kıvrılmış bir doğrusal DNA molekülü ile ribonükleik asid (RNA) ve proteinleri içerir. Tüm genler bir çift olduğu için, kromozomlar da birer çifttir. Her bir çift gen üyesine allel denir ve her bir kromozom çifti de homolog olarak bilinir.

Homologların yapısal olarak çekirdekte yer alması hücrenin karyotipidir (Şekil 1-1). Herhangi bir gen loküsü için alleller aynı ise homozigot, farklı ise heterozigot denir.

Gametler hariç, normal insan hücrelerinde 23 çift (46 adet) kromozom bulunur. Bunlardan bir çifti embriyonik gonadların primer cinsiyetinin uyarılması ile ilgilidir. Bu seks kromozomları X ve Y’dir ve bazı bölgeleri hariç, genetik olarak homolog değillerdir. Kadınlarda iki X kromozomu, erkeklerde ise X ve Y kromozomu vardır. Geri kalan 22 çifte otozomlar denir ve cinsiyetle ilişkili olmayan karakterleri (somatik) belirlerler.

Hücrenin yaşam döngüsünün büyük bir kısmında, kromozomlar çekirdek içinde yaygın olarak dağılmışlardır ve morfolojik olarak tanınamazlar. Yalnızca hücre bölünmeye başladığında kromozom morfolojisi belirgin hale gelir (Şekil 1 – 2). In vitro hücre döngüsü ve hücre bölünmesi, veya somatik hücredeki mitoz, sırasıyla şekil 1–3 ve 1-4’de göste-

Şekil 1-1. Mikrofotografide G-bantlamalı erkek karyotip görülmektedir (dişide iki X kromozomu vardır ve Y yoktur). Giemsa boyaması tekniği ile oluşturulan yatay bantlamalar homolog kromozomların kesin tanınmasına olanak verir (Urvaski Surti, PhD, Pittsburglı sitogenetik laboratuvarının izniyle).

1

2

Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası

2p

1p 3

G2

3 S

2q

Mitosis

1q G1

A

1p

B Şekil 1-3. Somatik bir hücrede in vitro yaşam döngüsü. İnterfaz 21 saat olabilir ve ardısıra üç döneme ayrılabilir: G1 (7 saat) – hücre bölünmeye hazırlanır. Sonra mitoz oluşur.

3

3

1q

2q

C

D

1q

Şekil 1-2. Metafazda kromozom morfolojisi. A, sentromeri ortada olan metasentrik kromozom (3). B, sentromeri merkez dışında olan submetasentrik kromozom. C, sentromeri bir ucun kenarında olan akrosentrik kromozom. D, sentromeri uçta olan telosentrik kromozom (insanda bulunmaz). Kromozom DNA’sı iki kromatid oluşturmak üzere replike olur: 1p ve 1q bir tam kromatidi, 2p ve2q diğer kromatidi oluşturur (p kısa kolu ve q uzun kolu gösterir). Kromozom, daha sonra B’de gösterildiği gibi uzunlamasına bölünür.

A

E rilmiştir. Germ hücrelerinin yaşam döngüsü ve bölünmesi veya mayoz çok daha karmaşıktır ve sıradan klinik değerlendirme için uygun değildir.

Doku kültürlerinde bölünebilen her somatik hücre kromozomal (sitogenetik) inceleme için kullanılabilir. En uygun doku kaynağı, kültür ortamında 2 veya 3 günde bölünmek için uyarılabilen, periferik kandan elde edilen lenfositlerdir.

Deriden elde edilen fibroblastlar da periferik kan lenfositleri elde edilemediğinde sık kullanılan alternatiftir. Ancak fibroblastların kültürleme süresi 4-6 hafta kadardır. Ölümden sonra, kültür süresi 4-6 hafta olmasına rağmen akciğer dokusu kromozom analizi için en iyi dokudur. Alternatif olarak deri fibroblastları, postmortem olarak enzimatik ve sitogenetik analizlerde, klinik tanıyı onaylamak için sıklıkla kullanılır. Acil tedavi söz konusu olduğunda, preliminer kromozom analizi, 4–24 saatte, kültüre edilmemiş kemik iliği aspiratından veya 48-72 saatte, hızlı kültürleme ve tanısal tekniklerle yapılabilir. Bu konu gelişen bir alandır ve pediatrik klinisyenler, klinik ve laboratuvar araştırmaları için doku örneklemesine başlamadan önce, en uygun ve verimli olabilecek yöntemin hangisi olabileceğini, klinik genetikçilerle ve/veya laboratuvar sorumluları ile tartışmalıdırlar.

Anöploidi Kromozomların, 23 (Haploid sayı)’ün iki katından farklı sayıda veya fazla katları şeklinde olmasına anöploidi denir (Şekil 1-5). Anöploidide, sıklıkla 46 yerine 45 veya 47 kromo-

B

C

D

F

G

Şekil 1-4. Bir saat süren mitozla hücre bölünür. A, G2 sonundaki interfaz hücresi. B, profaz – ikilenen DNA yoğunlaşır ve görülebilir. C, metafaz – duplike olan, 46 kromozom, iğ iplikçiklerine rastgele tutunur ve karyotipleme için görüntülenebilir. D, anafaz – kromozomlar uzunlamasına bölünerek, her biri hücrenin her iki zıt kutbuna doğru hareketlenir. E, telofaz – hücre duvarı bölünür. F ve G, G1’deki interfaz – 46 kromozomlu iki yavru hücre.

zom vardır. Nadiren bireylerde X ve Y kromozomların çoklu katları 48 veya 49 kromozom sayısında görülebilir. Eğer kromozomal bölünme hatası (nondisjunction – ayrılamama veya anafazda geri kalma) gamette mayozis sırasında görülüyorsa, döllenmiş embriyodaki tüm hücreler etkilenir. Sonraki gebeliklerde, yeni nesilde kromozomal anomali görülme riski, genel riske ek olarak %1–2 kadar artmıştır. Eşler, yalnız önceki hasta çocuklarında gözlenen anöploidiye değil, görülen tüm anöploidi tiplerine karşı artmış risk taşırlar.

Artmış bu riskin altında yatan mekanizma henüz bilinmemektedir; bununla birlikte, aileler prenatal tanı olasılıklarından yarar görebileceğinden, diğer bir çocuk için konsepsiyon olmadan önce genetik danışmanlık için yönlendirilmelidir.

Mozaik Anöploidi Durumları. Mozaisizm, mayoz veya mitozdaki bölünme hatası sonucu, bireyde genetik olarak farklı iki veya daha fazla hücre dizisinin bulunmasıdır. Olası bir senaryo da konsepsiyondan önce mayotik bölünmeden köken aldığıdır. Böyle olgularda, başlangıçta, fetusta anöploid kromozom sayısı vardır ve bölünme hatası sonrası kromozomal olarak normal olan başka bir hücre dizisi oluşmuştur. Diğer mozaisizm olgularında tek hücreli embriyo (zigot)

Bölüm 1—Genetik Bozukluklar ve Dismorfik Durumlar

3

Şekil 1-5. Anöploidi gösteren, trizomi 13’lü bir hastanın karyotipi. Kromozom 13 fazlalığına dikkat ediniz (Urvashi Surti, PhD, Pittsburgh Sitogenetik Laboratuvarının izniyle).

Şekil 1-7. 5. kromozomun p kolunda kopma (Kedi miyavlaması Sendromu – Cri du Chat) (okla gösterilen). (Urvashi Surti, PhD, Pittsburgh Sitogenetik Laboratuvarı izniyle).

Şekil 1-6. 13. kromozomda perisentrik inversiyon (okla gösterilen).

Şekil 1-8. Dengesiz translokasyon. 5. kromozomun q koluna ek DNA’nın translokasyonu. Anormallik, 3. kromozomun q kolu ile 5. kromozom arasında dengeli resiprokal translokasyonu olan normal taşıyıcı babadan kalıtılmıştır. Hastada, 3. kromozomun q kolunun distalinin parsiyel trizomisi vardır ve olgu çoklu doğumsal defektlerle eksitus olmuştur.

kromozomal olarak normaldir ve fertilizasyondan sonra embriyonik somatik hücrelerde oluşan bölünme hatası anöploidiye neden olur. Mozaik olguların çoğunda iki veya üç farklı embriyonik hücre dizisi vardır. Mayotik veya mitotik tipleri ayırdetmek ciddi laboratuvar araştırmalarının yapılmasını gerektirir. Geneli konuşurken, parental gonadlarda %1-2 mozaisizm olasılığının var olduğu ve rutin doku incelemelerinde bunun saptanamayacağı, eşlere bildirilmelidir.

Kromozom Yapısı Anormallikleri Kromozomların sayısı normal iken (diploid) yapısı anormal olabilir. Genetik materyaldeki inversiyonlar (Şekil 1-6), delesyonlar (Şekil 1-7) ve translokasyonlar yapısal kromozomal anormallik örnekleridir. Bunlar embriyonun oluştuğu yumurta veya spermde ortaya çıkan yeni (sporadik) mutasyonlar olduğunda ebeveynin bir sonraki çocuğu için riski %1-2’dir. Bununla birlikte, anormallik, genotipik olarak normal görünen ve yapısal kromozom anomalisi taşıyıcısı olan bir ebeveynden de kalıtılabilir (Şekil 1-9).

Yapısal olarak anormal kromozom dizisi taşıyan normal bireylerde, dengeli kromozomal translokasyon taşıyıcılığı, 520’de bir görülür (Smith). Bu bölümde sözü geçen dengeli

Şekil 1-9. Normal bir erkekte, kromozom 3 ve 5 arasındaki dengeli resiprokal translokasyon (Şekil 1-8’de karyotipi verilen, kromozomal defektif yenidoğanın babası).

terimi, sitogenetik incelemede yapısal anormalliğin gözlenmesi, ancak herhangi bir net genetik materyal kaybı veya kazancının görülmemiş olmasını ifade eder. Eğer dengeli kromozomal anormallik, ailedeki genotipik olarak normal

4

Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası

görünen diğer bireylerden kalıtılmış ise, ailevi dengeli translokasyondur. Dengeli translokasyon taşıyıcılığı olan ve dışa vurumu normal görünen bireylerdeki veriler, gerçekte klinik olarak hafif etkilendiklerini ve değişken derecelerde kognitif ve fiziksel bozuklukların olduğunu göstermiştir (Warburton). Bu kişilerde, yüksek çözünürlüklü kromozom incelemesinin yapılması önerilir. Gerekli ise DNA probları ile in situ hibridizasyon teknikleri kullanılarak, kromozomların kırık noktaları tamamen belirlenmeli ve moleküler seviyede herhangi bir genetik materyal kaybı olup olmadığına bakılmalı veya karşılaştırmalı genomik hibridizasyon taraması (CGH) yapılmalıdır.

Dengeli kromozomal translokasyon taşıyıcılığı, en sık, yapısal malformasyonlarla bir çocuk doğduktan ve yapılan karyotiplemesinde, dengesiz kromozom yapısı gözlendikten sonra ebeveyne bakıldığında bulunur. Bu durum çocuğun kromozomunda de novo olabilir veya ebeveynde önceden farkedilmeyen ailevi dengeli kromozomal translokasyon varlığı nedeniyle ortaya çıkmıştır. Ebeveyn karyotiplerinin incelenmesi, etyolojiyi aydınlatma ve sonraki gebeliklerde kesin genetik danışmanlık verilebilmesine olanak sağlaması açısından kritik önem taşır.

Kromozomal Anormalliklerin Sıklığı Hook’un son verilerinde, insandaki konsepsiyonların % 50’sinden fazlasında kendiliğinden düşük olduğu öne sürülmüştür. Bu düşüklerin büyük çoğunluğu gebeliğin hiç farkedilmediği dönemde olur. Düşük ne kadar erkense, tutunamayan embriyonun, kromozomal olarak anormal olması o kadar olasıdır. Tanınabilen, ilk trimester düşüklerinde kromozomal anomali % 50, geç embriyolarda ise %5 görülür. Anormal kromozomlu düşüklerde, en sık triploidi (69 kromozomlu), trizomi 16 ve 45, X0 (Turner sendromu) görülür (Tablo 1-1).

Genel olarak triploidi ve trizomi 16 yaşamla bağdaşmaz ve

Tablo 1-1

Kromozomal Anomalilerin Sıklığı

KENDİLİĞİNDEN DÜŞÜKLERDE

SIKLIK (%)

Genel sıklık Birinci trimester Birinci trimesterden sonra

32.0 52.0 5.8

Kendiliğinden Düşüklerde Görülen Anomalilerin Tipleri: Trizomi 16 Diğer trizomiler Triploidi 45X Çeşitli CANLI YENİDOĞANLARDA

HER 1000 İÇİN OLGU SAYISI

Genel sıklık

6.20

Otozomlardaki anomaliler (Erkek ve Dişi) Trizomiler Dengeli yeniden düzenlenmeler Dengesiz yeniden düzenlenmeler

4.19

Cinsiyet Kromozomu Anomalileri (Erkek ve Dişi) Erkeklerde XXY, XYY, mozaikler Dişilerde 45,X (00,8), XXX, mozaikler (1,43)

2.03

Tüm konsepsiyonların dörtte bir kadarında ve 1000 ölü doğandan 50’sinde kromozomal anomali vardır.

yaşayan bebeklerde çok seyrek görülür. Yaşayan bebeklerde Turner sendromunun göreceli olarak sık görülmesi gerçeğine karşın, 45,X’li konseptusların büyük çoğunluğu kendiliğinden düşük olur. Yaşayan yenidoğanlarda kromozomal anomali sıklığı genel olarak 1000’de 6’dır. Ölü doğumlar ve perinatal dönemde hemen ölen bebeklerin olduğu grupta sayı yaklaşık olarak 1000’de 50’ye çıkar.

Kromozomal Anomaliden Ne Zaman Kuşkulanılmalıdır Kromozomal sayı ve yapı anomalisi olduğunda hasta bireyin fenotipine etkisi çok ağırdır. Otozom veya seks dışı kromozomların anöploidisi fiziksel ve kognitif gelişmeyi genellikle belirgin olarak bozar. Bununla beraber seks kromozomlarının anöploidisinde, fenotip çok hafif veya belirsiz etkilenme gösterir. Sorundan şüphelenmek için aile fertlerindeki anormalliklere bakılmalıdır ve bulguların yokluğu kromozom anomalisi olmadığını ekarte ettiremez.

Kalıtımsal taşıyıcılar veya de novo resiprokal translokasyonu bulunanlar sıklıkla genetik olarak dengeli ve normaldirler. Bununla birlikte, konseptusları genetik olarak dengesiz ve kendiliğinden düşük olabilir veya majör konjenital anomalilerle doğabilirler. Açıklanamayan infertilite, çoğul kendiliğinden düşükler (üç veya fazla) ve özellikle çiftin önceki doğumlarında veya yakın akraba çocuklarında dismorfik bulgular ve/veya majör anomaliler olduğunda, ebeveynlerin birinde dengeli kromozomal translokasyon veya yeniden düzenlenme olduğu düşünülmelidir. Eşlerde kromozom çalışması endikedir ve translokasyon bulunursa, antenatal genetik danışmanlık verilmelidir. Genetik danışmanlık diğer aile bireylerine de genişletilmelidir.

Dengeli resiprokal translokasyon taşıyıcısı olan normal birey sıklıkla 6 farklı kromozomal tipli gamet üretir. Fertilizasyonda bu gamet tipleri, birçok olası döllenmiş embriyolarla sonuçlanır: normal konseptus, ebeveyni gibi görünebilir büyüklükte kromozomal taşıyıcılığı olan normal konseptus, dengesizliği olan iki tip (ör. dengesizlikte ya çok fazla ya da çok az DNA söz konusudur) veya daha az kromozomal dengesizliğin olduğu iki tip anormal konseptus oluşur. Teorik düzeyde, son iki tipin kendiliğinden düşük veya terme ulaşan yenidoğan mı olacağı öngörülemez. Bu nedenle, böyle durumlardaki genetik danışmanlık, ailede daha önce görülen olaylara ve benzer yeniden düzenlenmelerin görüldüğü ailelerdeki bilgilere göre verilir. Nadiren, böyle taşıyıcı ebeveynlerin konseptuslarında diğer tip kromozomal dengesizlikler bulunabilir.

Deneyimler aşağıdakileri düşündürür: Eğer taşıyıcı, hali hazırda kromozomal dengesizliği olan bir çocuğa sahip olmuşsa, aynı olayın gelecek gebeliklerde oluşması olasıdır ve translokasyonlu taşıyıcının kromozomal dengesizliği olan çocuk sahibi olma riski %20’ye kadar yükselebilir. Bununla birlikte eğer, translokasyonlu ebeveyn yalnız sağlam çocuk sahibi ise ya da kendiliğinden düşük yapmışsa, dengesiz kromozomal yapılı gametlerin yaşaması daha az olasıdır. Karşıt olarak da, bu kişinin dengesiz kromozomal yapılı çocuk doğurma riski %4 kadardır. Sonuç olarak, çiftlerden birinde taşıyıcılık varsa ve henüz bir gebelik olmadıysa, kromozomal anomalili yenidoğanı olması riski %10 kadardır.

Bölüm 1—Genetik Bozukluklar ve Dismorfik Durumlar

Yeni Teknolojiler Flöresan In Situ Hibridizasyon Flöresan in situ hibridizasyon (FISH), klinik sitogenetik laboratuvarların tanısal yeterliliklerinde devrim yapan, dramatik yeni bir laboratuvar teknolojisidir. Bu teknikte, DNA

5

belirtecine (probuna) takılmış ışıklı bir etiket özel bir mikroskopta görüntülenir. Metafaz kromozomlarının bulunduğu slaytlara uygulanan belirteç DNA’ya bağlanır. Belirteç slaytlardaki interfaz çekirdeklerine de bağlanabilir (Şekil 1-10 A’dan J’ye). Spesifik bir genin parçası olabilen tek kopya DNA’daki küçük bir segmente veya kromozomal DNA’da ortak bir gene bağlanan “cosmid” belirteç (prob) olabileceği

Şekil 1-10. Flöresan in situ hidridizasyon (FISH) teknolojisi. A, iki normal 22. kromozom. Her iki kromozomun distalindeki sarı flöresans, 22. kromozom için birer ‘cosmid’ belirteçtir (prob). Her iki kromozomda, daha merkezde olan flöresans, Di George sekansı kritik bölgesi için ‘cosmid’ belirteçtir. Tüm kromozomların arka planı, kavuniçimsi kırmızı boyanır. B, Di George sekanslı hasta. Normal kromozom 22 saat 4’dedir. Kromozom 22’deki Di George kritik bölge delesyonu okla gösterilmiştir. C, iki normal 15’inci kromozom. Her iki kromozomda aşağıdaki flöresans, 15’inci kromozom için ‘cosmid’ belirteçtir. Her iki kromozomda, üstte yer alan flöresans, Prader–Willi sendromu kritik bölgesi içindir. D, Prader-Willi sendromlu hasta. Normal 15. kromozom saat birdedir. Kromozom 15’deki Prader–Willi sendromu kritik bölgesindeki delesyon okla gösterilmiştir. E, İki normal 7’inci kromozom. Her iki kromozomun distalindeki flöresans, 7. kromozom için ‘cosmid’ belirteçtir. Her iki kromozomun, daha merkezindeki flöresans, Williams sendromu kritik bölgesi için ‘cosmid’ belirteçtir. F, Williams sendromlu hasta. Normal kromozom 7, saat 9’dadır. Kromozom 7’deki, Williams sendromu kritik bölgesi delesyonu okla gösterilmiştir. G, Normal dişide X kromozomu FISH boyası ile uçtan uca flöresanlı iki normal X kromozomu. H, FISH ve moleküler inceleme ile, Y kromozomunda perisentrik inversiyon belirlenmiş erkek hasta. X kromozomu FISH boyası ile normal X kromozomu saat 7’de flöresans veriyor. Y kromozomunun p kolunun ucundaki flöresans okla gösterilmiştir; çünkü X ve Y kromozomlarının p kollarının uçları normalde genetik olarak homologdur ve flöresans verirler. I, İki normal 21. kromozom. Her iki kromozomdaki flöresans, Down Sendromu kritik bölgesi için “cosmid” belirteçtir. J, Down sendromu kritik bölgesinde kriptik translokasyonu olan, Down sendromlu bir hasta. İki normal 21. kromozom saat 10’da. Down sendromu kritik bölgesine ait flöresans, 12. kromozomun ucunda küçük okla gösterilmiştir. Yanındaki interfaz çekirdeğinde, Down sendromu kritik bölgesine ait trizomik flöresans büyük okla gösterilmiştir. Hastanın, hem kan, hem de deri fibroblast kültürlerinden yapılan konvansiyonel kromozom testleri (karyotip) normaldi (Sharon L. Wenger, PhD, West Virginia Üniversitesi, ve bay James H. Cummins, Pittsburgh Çocuk Hastanesinin izniyle).

6

Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası Tablo 1-2

FISH Belirteçleri ile Tanınabilen Bazı Sendromlar

SENDROM

MAJOR BULGULAR

YORUM

Kedi miyavlaması 5p15.2 delesyonu İzole Lissensefali

Mikrosefali, yuvarlak yüz, palpebral aralığın aşağıya eğimi, epikantral kıvrımlar, hipertelorizm, bebeklikte kedi sesi Lissensefali

Miller–Dieker fenotipi ile lissensefali

Mikrosefali, düzgün yüzlü, tam olmayan beyin gelişimi (lissensefali), değişken geniş alın, alnın ortasında vertikal oluklanma, düşük yerleşimli kulaklar, küçük burun ile dışa dönük burun kanatları, konjenital kalp hastalığı, beslenme güçlüğü Fenotipler Velokardiyofasyal sendrom Di George sekansı Opitz sendromlu bazı olgular Konotrunkal tip konjenital kalp hastalığı (bebekte dismorfik bulgular varlığında) Ortadan ağıra algılama bozuklukları, hipertelörizm, preauriküler deri kıvrımları (tag) veya çukurlar (pit), geniş burun kökü, mikrognati, yarık damak, kısa filtrum, büyüme geriliği Brakisefali, düz yüz, geniş burun kökü, boy kısalığı

22q11.2 delesyonu

Wolf–Hirschhorn 4p16.3 delesyonu Smith–Magenis 17p11.2 delesyonu

gibi, kromozomların sentromerik bölgelerinde bulunan tekrarlayıcı DNA dizilerine veya telomerik uçlardaki tekrarlayıcı dizilere bağlanan alfa veya beta satellit belirteçler de olabilir. Sonuç olarak, spesifik bir kromozomun bir ucundan diğer ucuna kadar örtebilen tekrarlayıcı DNA belirteçlerinden karışım (kokteyl) yapılabilir. Buna FISH boyaması denir.

Klinisyen özel mikroskopik filtreler kullanarak bir slayta FISH boyaması yapılabilir ve iki veya üç farklı renkte flöresans (ışıma) elde edebilir.

Tüm kromozomlara özel FISH boyaları vardır. Teknoloji, kromozomların belirli kısımlarını tanımaya olanak verecek şekilde hızla gelişmektedir. Kromozomların spesifik bölgelerindeki eklenmeleri veya eksilmeleri tanıyacak şekilde gelişen teknoloji, literatürdeki benzer vakaları temel alarak, prognozu belirlemeye olanak sağlar ve klinisyenin çok işine yarar.

Zamanımızda, mikrodelesyon sendromlarında rutin kullanım için FISH belirteçleri vardır: • Angelman sendromu del 15q 11-13 • Prader-Willi sendromu del 15q 11-13 • Cri du chat sendromu del 5p 15.2 • Di George sekansı/velokardiyofasyal sendrom del 22q 11.2 • Miller-Dieker/Lissensefali sendromları del 17p 13.3 • Smith-Magenis sendromu del 17p11.2 • Williams sendromu del 7q 11.23 • Wolf-Hirschhorn sendromu del 4p 16.3 • Ağır X’e bağlı (linked) iktiyosis del Xp22.3 Çeşitli etyolojik mekanizmaların olduğu Angelman sendromu gibi bozukluklarda, delesyonun yokluğu çocuğun hasta olmadığı anlamına gelmez. Farklı bir mekanizma da, muhtemelen benzer hafif klinik fenotip yaratabilir.

Di George sekansı Bölüm 4’de, Williams sendromu Bölüm 5’de, Angelman ve Prader-Willi sendromları ise bu bölümde tartışılmıştır. Kalan diğer sendromlar ise Tablo 1-2’de özetle anlatılmıştır.

Dismorfik Hastaya Yaklaşım Yenidoğan bebeklerin ortalama %2-3’ünde gözlenebilen yapısal anomaliler vardır. Bu rakam çocuk okul çağına gelin-

Tablo 1-3 KATEGORI

Yaklaşık %30’unda 17p13.3’de delesyon var Büyük çoğunluğunda 17p13.3 delesyonu

Ortak bir delesyondur ve bu fenotiplerin klasik bulguları olmasa dahi, multipl anomalili çocukların ayırıcı tanısında düşünülmelidir

İçe dönük davranışlar, uyku bozuklukları

Konjenital Anomali Örnekleri MAJÖR

Kraniofasyal

Koanal atrezi

Gözler Kulaklar El

İris kolobomu Mikroşia Polidaktili Başparmak yokluğu

MINÖR Plagiosefali Düz oksiput Epikantal kıvrımlar Preauriküler çukurcuk Transvers tek palmar çizgi Klinodaktili

ceye kadar %4-5’e yükselir. Yapısal farklılıklar, karakter olarak majör ya da minör olarak değerlendirilebilir (Tablo 1-3; Şekiller 1-11 ve 1-12). Majör yapısal anomalilerin işlevsel belirginlikleri vardır. Örnekler, polidaktili, iris kolobomları (bkz şekil 19-69), meningomyelosel ve yarık dudaktır.

Minör anomalilerin yalnız kozmetik önemleri vardır. Örnekler, gözlerdeki epikantal kıvrımlar, tek transvers palmar çizgi, fazladan meme başı olabilir. Yenidoğanlarda izole majör anomalilerin sıklığı yaklaşık %1 ve minör anomalilerin sıklığı ise %14 kadardır. Prematüre yenidoğanlarda her ikisi de sıktır.

Bir bebekte majör anomali görülme olasılığı, bulunan minör anomalilerin sayısıyla artar. Multipl minör anomalileri olan her bebek, potansiyel majör anomaliler için dikkatli bir klinik değerlendirmeyi hak eder. Anomali tanındığında, öneminin değerlendirilmesi, morfogenesisdeki tek bir lokalize bozukluk mu, yoksa multipl malformasyon sendromunun bir komponenti mi olduğu sorusunu sordurur. Yapısal anomalilerin veya farklılıklar oluşturan patofizyolojik mekanizmanın anlaşılması, görülen yapısal anomalinin tipini tarifleme şansını verir. Bu aynı zamanda etyolojinin tanınmasına, spesifik tanıya gidilmesine ve prognozun belirlenmesi için yineleme riskinin tahmin edilmesine yardım eder.

Yapısal anomalilerin klasifikasyonunun tanımlanması, klinisyenler ile değerlendirme sürecinde yardımcı olmaktadır ve Jones’dan özetlenmiştir (bkz. Bibliyografi): Malformasyon, dokunun embriyonik morfogenesisindeki anormalliktir. Genellikle, genetik, kromozomal veya tera-

Bölüm 1—Genetik Bozukluklar ve Dismorfik Durumlar

7

Şekil 1-11. Doğumda görülen bazı minör anomalilerin klinik fotoğrafları. A, Kulak önü deri kıvrımı. B, Beşinci parmak klinodaktilisi. C, Büyük dil. D, Mikroretrognati (Dr. Christine L. Williams izniyle).

tojenik etki ile oluşur; ancak multifaktöriyel etyolojili de olabilir. Malformasyonlar iki ana kategoride incelenir: gelişme sırasında ortaya çıkan tek bir primer bozukluk ve multipl malformasyon sendromunun tek bir komponenti olabilir. Multipl malformasyon sendromu, birçok organ sistemini tutan, gelişim sırasında ortaya çıkan çoklu yapısal bozukluklardır ve aynı bilinen veya öngörülen etyolojileri vardır. Malformasyonlar genellikle cerrahi düzeltme gerektirirler.

Deformasyon, intrinsik olarak normal dokunun, beklenmeyen ekstrinsik (dış) bası ile karşılaştığında değişime (sıklıkla şekil değiştirme) uğramasıdır. Klasik örneği düşük ayaktır (clubfoot) ve çoklu gebelikteki uterin basıyla ilgilidir. Daha ağır örneği, basıya uğramış yüzdeki bulgulardır (“Potter” yüzü) ve renal agenesis sonucu ortaya çıkan oligohidraminosun oluşturduğu uterin bası ile oluşur (bkz. Şekil 13-37). Deformasyonların büyük çoğunluğu tek başına tıbbi tedaviye yanıt verir ve sıklıkla cerrahi girişim gerektiren malformasyonlarla karşılaştırıldığında göreceli olarak iyi prognoza sahiptir.

Disrüpsiyon (Bozulma), normal gelişen dokunun bozulmasıdır. Vasküler arıza veya mekanik güç sonucu ortaya çıkarlar ve sıklıkla deformasyondan daha ağırdırlar. Bu durumun klasik örneği, amniyotik bantların varlığında ortaya çıkan yarık oluşumu (clefting), konstriksiyon bantları ve ekstremite redüksiyon bozukluklarının birliktelikleridir (bkz. Şekil 2-46). Vasküler olaylar veya anormal güçler embriyogenesis sırasında ne kadar erken ortaya çıkarsa, bozukluk o kadar ağır olur.

Displazi, dokudaki hücrelerin anormal organizasyonu ile karakterizedir ve genellikle genetik temellidir. İskelet displazilerinin en sık bilineni olan akondroplazi iyi bir örnektir. Bu kategorilerin hepsinde kendileriyle ilgili sekans bulunabilir.

Sekans tanımı morfogenesis basamaklarındaki tek bir sorun nedeniyle çoklu anomalilerin ortaya çıkmasıdır, bir seri yapısal değişime karşılık gelen ikincil ve üçüncül bozukluklar ile sonuçlanırlar. Klasik örneği, birincil tek malformasyonun mikroretrognati olduğu Robin malformasyonu veya Pierre Robin sekansıdır (bkz. Şekil 23-63). Yer değişimi gebeliğin dokuzuncu haftasından önce olursa, dilin orofarinksde posterior yerleşimi veya glossopitosis (arkaya düşme) ortaya çıkar ve normal damak kapanması bundan etkilenir. Klasik yarık damakta sıklıkla gözlenen

V şekilli damak yerine U şekilli damak yarığı oluşur ve bu durum tanıya yardımcı olur.

Assosiasyon (ilişki – birliktelik), malformasyon yapılarının bir arada rastgele olmaktan daha sık görülmeleridir ve henüz özgül bir neden belirlenememiştir.

Dismorfolojik anormallikleri olan çocuğun değerlendirilmesindeki yaklaşım, birçok pediatrik sorunun dikkatli tanısal değerlendirilmesi ile aynıdır, eksiksiz öykü ve dikkatli fizik inceleme ile başlar. Bu sırada, altı geniş nedensel kategorinin, ayırıcı tanıda düşünülmesi gerektiğini hatırlamak yararlıdır: bilinen bir sendrom, bilinmeyen sendrom, kromozomal anomali, teratojen, konjenital enfeksiyon ve maternal hastalık ve/veya plasental anormallikler. Öykü aşağıdakileri kapsamalıdır: • Gebeliğin seyri, olası enfeksiyonlar veya çevresel ajanlar, ilaç/madde bağımlılığını içeren komplikasyonlar • Gebelik öncesi, kendiliğinden düşükler, ölü doğum veya bebek/çocuk ölümü • Eylem/doğum/perinatal sorunlar • Geçmiş tıbbi öykü • Büyüme ve gelişme • Soy geçmiş ve üç kuşaklık aile ağacı: Ailevi taşıyıcılar ve büyüme özellikleri Ailevi fiziksel veya gelişimsel bozukluklar Genişlemiş ailedeki kendiliğinden düşükler, ölü doğumlar, bebek/çocuk ölümleri Fizik inceleme aşağıdakileri içermelidir: • Ayrıntılı genel inceleme • Majör ve/veya minör anomalilerin araştırılması • Nörogelişimsel değerlendirme Ek olarak, yakın aile bireylerinin fiziksel özellikler ve büyüme parametrelerinin dikkatle incelenmesi ve aile resim albümünün gözden geçirilmesi yararlı olacaktır. Çocuğun büyüme ve gelişmesinin genel toplumun normlarına, ailenin etnik gruplarına ve ailenin genişlemiş formuna ne kadar uyduğu saptanmalıdır. Süregelen bir tartışma da, aile normlarının genel populasyon normları ve etnik geçmişle hangi oranda örtüştüğüdür ve genetik taşıyıcılarda yapısal değişkenlik görüldüğünden, değerlendirilen çocuk veya aile ferdinde bu yapısal bozukluğun şiddetli bir formu ile karşı karşıya olup olmadığımız konusudur.

Majör ve minör anomalilerin tanımlanabilir bir yapıda belirlenmesi, klinik dismorfoloğa tanı olanağı veya kısa bir ayırıcı tanı olasılıkları listesini verebilir. Bu nedenle, majör ve minör ano-

8

Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası

Şekil 1-12. Doğumda görülen bazı major anomaliler. A, Ensefalosel. B, Yarık dudak ve damak. C, Meningomiyelosel. D, Ektrodaktili (Eskiden ‘Lobster – claw’ – istakoz kıskacı deformitesi denirdi). E, Polidaktili (postaksiyel). F, Bilateral “clubfoot” – düşük yumru ayak. G, Hipospadias. H, Labial yapışma ile iri klitoris. I, Deliksiz (imperforate) anüs (Dr. Christine L. Williams izniyle).

Bölüm 1—Genetik Bozukluklar ve Dismorfik Durumlar malilerin belirlenmesi, tanısal süreçte kritiktir. Özgün ve seyrek gözlenen malformasyonların tanınması, çok az sayıda sendromda görüldüğünde özellikle yararlı olabilir. Örneğin, uzun palpebral aralıklar ve parmak ucu yastıklarının belirgin olmasının birlikteliği Kabuki sendromunda oldukça tipiktir ve tanının Kabuki sendromun olması çok olası hale gelir. Dismorfoloji eğitimi, malformasyon yapılarındaki kilit komponentleri içerdiği gibi sendromlar arasındaki benzerliklerin ayırdedilebilmesi için özgün bulguları öğretir. Zamanımızda, malformasyon yapılarının tanınmasını özetleyen kitap bölümleri, özgün bulguların tanınmasında ve tanının konulması veya dışlanmasında klinisyenlere yardımcı olur. Bilgisayar tabanlı ticari sendrom tanıma programları vardır, ancak terminolojideki karmaşıklık ve hasta çocukta gözlenen anomalilerin tariflenmesindeki zorluk nedeniyle, bu programlar konunun deneyimli uzmanları tarafından daha etkin olarak kullanılmaktadır.

Konjenital anomali sendromu olan her çocukta kromozom çalışması yapılmalıdır. Böyle bir çalışma kromozomal bozukluğun anlaşılması ve kesinleşmesine yardımcı olabileceği gibi, bu bozukluğun kalıtsal potansiyelini ve belki de daha önce basit mendelian bozuklular olarak bilinen bu sendromların genlerinin kromozom üzerine haritalanmasına yardımcı olabilir.

9

Otozomal Anomaliler Down sendromu Yaşayan yenidoğanlardaki görülme sıklığı yaklaşık 660’da birdir ve olguların %45’i 35 yaşından büyük kadınlardan doğarlar. Konseptuslardaki sıklığı yaşayanlardan çok daha fazladır; çünkü Down sendromlu fetusların büyük çoğunluğu kendiliğinden düşük olur.

Down sendromunda tek bir fiziksel belirteç yoktur; klinik tanı karakteristik majör ve minör anomalilerin bileşkelerine dayanır (bkz. Şekil 1-13).

En sık bulgular, göz aralıklarının yukarı eğimli olması ve küçük kulaklardır (uzunlamasına). Birçok majör anomali Down sendromu ile sıklıkla ilişkilidir. Konjenital kalp hastalığı olguların %45’inde bulunur, özellikle endokardiyal yastık defekti ve ventriküler septal defekt görülür. Bu durumda, tüm Down sendromlu yenidoğanlarda kardiyak değerlendirme ve ekokardiyogram yapılmalıdır. Gastrointestinal anomali %5 kadarında vardır ve en sık duodenal atrezi veya Hirschsprung hastalığı gözlenir. Özellikle otoimmün tip olmak üzere tiroid bozukluklarının görülme sıklığı artar. Bu nedenle tiroid fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi öne-

Şekil 1-13. Down sendromu. Bu hastalıktaki minör anomalileri gösteren bazı klinik fotoğraflar. A, Karakteristik yüz bulguları ile palpebral aralığın yukarıya eğimli olması, epikantal kıvrımlar ve burun kökü basıklığı. B, “Brushfield” lekeleri. C, Bazı hasta bebeklerde görülen avuç içi çizgisinin tek bir hatta birleşmesi.

D, Ayak baş parmağı ile ikinci parmak arasındaki ayrıklık. E, Kısa beşinci parmak. F, Küçük kulaklar ve düzleşmiş oksiput.

10

Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası

Şekil 1-15. Sentromerde birleşim göseteren 14/21 translokasyonlu Down sendromunun karyotipi. Şekil 1-14. Trizomi 21 gösteren Down Sendromlu hastanın karyotipi (Urvashi Surti, PhD, Pittsburgh Sitogenetik Laboratuvarı izniyle).

rilir. Akut ve neonatal lösemiler, Down sendromlularda genel popülasyona göre 15-20 kez daha sıktır. Bu durum yenidoğanlarda en sık, tam remisyonla sonuçlanan geçici lökomoid reaksiyonlar şeklinde görülür. Birçok enzim sisteminde kantitatif anormallikler vardır. Down sendromlular diğer aile bireylerinden ve genel popülasyondan daha kısa olurlar ve saçları erken ağarır. Erişkin olarak, erkeklerin çoğu infertildir, ancak kadında doğurganlık olasıdır ve üçte birinin Down sendromlu çocuğu olabilir.

Minör anomaliler arasında brakidaktili; iç epikantal kıvrımlar; “Brushfield” lekeleri; basık burun kökü; küçük ağız ve yaşla birlikte fissürlerin oluştuğu dışarı sarkık dil; kısa boyun ve gevşek deri kıvrımları; tek transvers palmar çizgi (Simian); beşinci parmakta klinodaktili ile orta falanks hipoplazisini gösteren tek digital kıvrım çizgisi oluşu; birinci ve ikinci ayak parmağı arasındaki boşluğun genişlemesi vardır.

Bu anomaliler her bir olguda değişken görülür.

Nadir istisnalar hariç, Down sendromlularda kognitif gerilik vardır. Geriliğin şiddeti olan IQ (Intelligence Quotient) 20 ile 80 arasında değişir. Olguların çoğunda hafif orta gelişme geriliği vardır. Erken tedavide bireysel programların başlanması, eğitim ve spor aktiviteleri ile, çok iyi sonuçlar alınabilmekte ve olguların gelişimsel kapasitelerini en üst düzeyde kullanabilmesi mümkün olmaktadır. Yapılan otopsilerde, Alzheimer hastalığındaki nöropatolojik değişiklikler, 40 yaşından büyük Down sendromlu bireylerin beyinlerinin %100’ünde görülmektedir. Bununla birlikte yaşlı Down sendromluların yalnız %25’inde Alzheimer hastalığının klinik bulguları gözlenmektedir. Klinik – patolojik uyumsuzluğun nedeni bilinmemektedir. Bununla beraber, hayatın dördüncü on yılından sonra kognitif fonksiyonlarda ilerleyici kayıp eğilimi vardır.

Uzun yaşama, genel populasyondan daha az da olsa, son yıllarda giderek artmaktadır. Konjenital kalp hastalığı olmayan Down sendromluların 60’larına kadar yaşayabileceği beklenmelidir. Down sendromunda birincil ölüm nedeni enfeksiyonlar, konjenital kalp hastalığı ve malignitelerdir.

Down sendromunun etyolojisi, basit şekilde fazladan bir 21. kromozomun varlığı (şekil 1-14) veya 21. kromozomun bir başka kromozomla birleştiği (şekil 1-15) trizomi 21’dir. Birleşenler, sıklıkla Robertsonian translokasyon kromozomları

Şekil 1-16. Sentromerde birleşim gösteren 14/21 translokasyonlu normal taşıyıcı dişi karyotipi (Urvashi Surti, PhD, Pittsburgh Sitogenetik Laboratuvarı izniyle).

Tablo 1-4 ANNE YAŞI 25 30 35 40 45

Canı doğanlarda, maternal yaşa bağlı Trizomi 21 riski CANLI DOĞUMDA PREVALANS 1/1350 1/890 1/355 1/97 1/23

veya izokromozomlardır. Standart 46 kromozomlu hücre dizileri ile trizomi 21’li hücre dizilerinin birlikte olduğu mozaisizm olguları vardır ve fenotipleri, normalden tipik tam trizomiye kadar değişir. Trizomi 21 ile ileri anne yaşı arasında kesin ilişki vardır (Tablo 1-4).

Down sendromlu olguların yaklaşık %5’inde 21. kromozom ile akrosentrik 14, 15, 13’üncü kromozomlar arasında (bkz. Şekil 1-15) veya 21/21 sentrik füzyon şeklinde uzun kolların translokasyonu vardır. Bunların üçte biri, klinik olarak normal, dengeli taşıyıcı ebeveynden kalıtılır (Şekil 1-16); geri kalan üçte ikisinde hasta çocuktaki translokasyon yeni ortaya çıkmıştır. Bu nedenle translokasyonlu Down sendromluların ebeveyninden ve uygun aile bireylerinden kromozom çalışması yapılmalıdır. Ebeveyn 21/21 translokasyonu taşıyorsa

Bölüm 1—Genetik Bozukluklar ve Dismorfik Durumlar

11

Şekil 1-17. Trizomi 13’ün çeşitli fiziksel belirtileri. A, Ortahat defekti gösteren yüz görünümü. B, Üstüste binen parmaklar ile yumruk el. C, Postaksiyel polidaktili. D, Ekinovarus deformitesi. E, Saçlı deride tipik zımba deliği şeklinde aplasia kutis konjenita. (A, Dr. T. Kelly, Virginia Üniversitesi Tıp Merkezi, Charlottesville; B – E, Dr. Kenneth Garver, Pittsburgh izniyle)

tüm yaşayan çocuklar Down sendromlu olur; geri kalanlar 21/sentrik füzyon translokasyonlarıdır, ampirik yineleme riski, yaşayan Down sendromlu için eğer baba taşıyıcı ise %2’den az ve anne taşıyıcı ise kabaca %15 kadardır. Trizomi 21’li çocuğun ebeveyni gelecek gebeliklerde, Down sendromlu başka çocuğu veya diğer kromozomal anormalliklerin olup olmayacağını öğrenmek için genetik danışmanlıktan yarar görecektir.

Trizomi 13 Trizomi 13 göreceli olarak nadir (5000’de bir) bir genetik durumdur ve 13’üncü kromozom materyalinin tamamı veya büyük bir kısmının ek olarak fazlalığıdır. Klasik trizomili embriyoların büyük kısmı kendiliğinden düşükle sonuçlanır, ancak yaklaşık %5 kadarı devam ederek canlı doğar. Klinisyenin etyolojiden hemen şüphelendiği, tanınabilen ağır malformasyon yapıları vardır (Şekil 1-17). Etkilenmiş fetuslarda holoprosensefalide gözlenen önbeyin gelişim defektleri, aplasia kutis konjenita, polidaktili (çoğunlukla postaksiyel tip) ve dar, hiperkonveks tırnaklar vardır. Trizomi 13’de görülebilecek bulgular, trizomi 18 ile de karşılaştırılacak şekilde,

Tablo 1-5

Trizomi 13 ve 18 Sendromlarında Fiziksel Anormallikler

ANORMALLIK

Ağır gelişme geriliği Yaklaşık %90’ı ilk yılda ölürler Erkeklerde kriptorşidizm Düşük yerleşimli, malforme kulaklar Çoklu major konjenital anomaliler Belirgin oksiput Yarık dudak ve/veya damak Mikrognati Mikroftalmi İris kolobomu Kısa sternum Çekiç ayak Konjenital kalp hastalığı Saçlı deri defektleri Parmaklarda fleksiyon deformiteleri Polidaktili Tırnaklarda hipoplazi Bebeklikte hipertoni Bebeklikte apne nöbetleri Orta beyin defektleri Atnalı böbrek Göreceli sıklık: ††††, sıklıkla; †, nadir.

TRIZOMI 13

TRIZOMI 18

†††† ††††

†††† ††††

†††† †††† ††††

†††† †††† ††††

† ††† †† ††† ††† † †† †† ††† †† ††† †† † ††† ††† †

†††† † ††† †† † ††† ††† †††† † †††† † ††† ††† † † †††

12

Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası

Şekil 1-18. Trizomi 18’in çeşitli fiziksel belirtileri. A, Belirgin oksiput ve düşük yerleşimli, arkaya dönük, malforme kulaklar tipik profili oluşturur. B, Yumruk el ve üstüste binen parmaklar tipiktir. C, Çekiç ayak (Dr. Kenneth Garver, Pittsburgh izniyle).

daha geniş olarak Tablo 1-5’de özetlenmiştir. Birçok sendromda olduğu gibi trizomi 13 ve 18’de benzer yapısal anomaliler vardır; bununla beraber var olan anomalilerin yapısı temelinde sıklıkla ayrılabilirler. Trizomi 13’lü yaşayan bebeklerde, birçok organda en ağır yapısal anomaliler vardır. Bunların %5 kadarı ilk 6 aydan fazla yaşar. Bu nedenle, ebeveynle tartışırken, cerrahi müdahalelerle uzun dönem yaşatma olasılığının düşük olduğunu ve bebeğin ve ailenin gereksinimlerinin hassasiyet gerektirdiğinden söz edilmelidir.

Fazladan materyalin olduğu daha hafif kromozom anomalilerinde, kökenin 13. kromozom olup olmadığı belirlenmeli ve klasik trizomi 13’den ayırt edilmelidir; çünkü klinik fenotip ve prognoz farklı ve bazı olguların şiddeti azdır.

Mozaik olan çocuklarda normal hücre dizileri ve trizomi 13’lü hücre dizileri olduğu gibi, kromozom 13’ün bir kısmı trizomik olarak bulunabilir ve bu da kromozom analizi ile belirlenebilir. Kromozom anomalisinin kesin olarak tanınması için dikkatli laboratuar araştırması yapılması gereklidir.

FISH teknolojisinin bulunuşu, laboratuvar uzmanlarının kromozomal yeniden düzenlenmeleri tanımasını dramatik şekilde artırmış ve yeniden düzenlenen kromozomların kesin kırılma noktalarının belirlenmesini sağlamıştır. Sonrasında, moleküler çalışmalarla yeniden düzenlenmenin bireyin genleri ve ürünlerine potansiyel etkilerini belirlemek mümkün olmuştur. Bu bilgiler, klinisyenlere prognozu belirlemek ve tedavi seçeneklerini gerçekçi bilgilerle desteklemek için olağanüstü yarar sağlamıştır. Nadiren trizomi 13’ün klinik bulguları ile doğan ve normal kromozomu olan olgular görülebilir. Eğer genetikçi/dismorfolojist işin içinde değilse, tanı, prognoz danışması ve gelecek gebeliklerde yineleme riskleri-

nin belirlenmesi için konsültasyon yapılması çok yararlı olacaktır.

Trizomi 18 Bu kromozomal bozukluk 10.000 yenidoğanda 3 görülür ve kızların canlı doğan olması daha olasıdır. Hasta bebekler, gebelik yaşlarına göre küçüktür, çelimsiz görünümleri vardır, yüz göreceli olarak küçüktür ve kraniofasyal oran kranium lehine artmıştır (Şekil 1-18B). Özel bir malformatif yapıları vardır; bebeğin belirgin bulguları olan üst üste binen parmaklar ile sıkılmış el (bkz. Şekil 1-18B), kısa sternum ve düşük arklı parmak izi yapılanması, minör anomalilerdir. Majör anomalilerden, özellikle konjenital kalp hastalığı genellikle vardır ve belirgin morbidite ve mortalite nedeni olur. Diğer sık görülen bulgular oksiput belirginleşmesi, düşük yerleşimli ve yapısı bozuk kulaklar, mikrognati ve çekiç ayaktır (Şekil 1-18C). Tablo 1-5’de trizomi 18’i trizomi 13’den ayırdetmek için yararlı olabilecek daha geniş bir bulgular listesi vardır ve benzer yapısal anormallikler her ikisinde de gözlenir. Önceleri trizomi 18’in tümünün yenidoğan döneminde fatal olduğu bilinirdi; bununla birlikte son veriler, %5-10 arasında küçük bir yüzdesinin daha uzun yaşayıp, birinci yaş gününde canlı olabileceğini düşündürmektedir. Yaşayanlar daha sıklıkla kızlardır ve majör organlarındaki yapısal anomaliler daha hafiftir. Klasik trizomi 18’de; en uygun yenidoğan, çocuk ve cerrahi tedavi ve en mükemmel ev bakımında bile büyüme geriliği ile belirgin gelişimsel ve kognitif geri-

Bölüm 1—Genetik Bozukluklar ve Dismorfik Durumlar leme olur. Ebeveyn ile görüşmede, uzun dönemli yaşama olasılığının düşük oluşu, çocuğun ve ailenin gereksinimlerinin duyarlılık istediği göz önünde bulundurulmalıdır. Aile ile tedavi seçenekleri tartışılırken, durumu dengeli bir tablo ile desteklemek için özen gösterilmelidir.

Kromozom analizi, trizominin nedenini değerlendirme ve prognozu belirlemede klinisyenlere yardımcı olur. Sonuçlar, fazladan bir tam 18’inci kromozomun olduğu klasik, trizomi 18 için mozaisizm veya bir veya daha fazla kromozomu tutan karmaşık bir anomaliyi gösterebilir. Tam trizomi 18 yerine kısmi yeniden düzenlenme görülen çocuklarda klinik durum hafif olabilir. Kromozom 18’in kısa kolunda sınırlı trizomi, belirgin hafif prognozla giderken, geri kalan uzun kolu tutan trizomiler, klasik trizomi 18’den farklı değildirler. Kromozom 18’in uzun kolunun daha küçük trizomileri, bazen klasik 18 trizominin bulgularını gösterirler. Bu nedenle her çocukta kromozomal çalışma gereklidir.

Bir çocukta karmaşık kromozomal yeniden düzenlenme tanımlanmışsa, ebeveyn kromozom çalışmaları endikedir.

Ebeveynin kromozom analizi, çocuktaki yeniden düzenlenmenin yeni veya ailevi dengeli translokasyon sonucu olup olmadığını belirleyecektir. Kromozomal yeniden düzenlenmenin tüm ayrıntılarının ortaya çıkması, yaşadığı takdirde benzer olguların tanınabilmesi ve prognozla ilgili olarak daha kesin bilgilerin elde edilmesi, tedavi seçenekleri ve ailedeki yineleme riskinin belirlenmesi konusunda klinisyenlere yardımcı olur. Ebeveynlerden birinde ailevi dengeli translokasyon varsa, çocukta triplike kromozom 18 materyalinin varlığını açıklar, diğer aile bireylerinin başka bir çocuk isteği olduğunda, hangi seçeneklerin olası olduğunun belirlenmesi için yapılacak genetik danışmanlıktan yarar görmelerini sağlar.

Deneyimlerimize göre, ebeveyn destek organizasyonları, uzun dönemde aile bireylerine kromozomal sorunu olan çocuğa yaklaşımda çok destek olmaktadırlar. Çocuk kaybedildiğinde, toplu deneyimlerinin benzerliği nedeniyle, aileye olayın atlatılabilmesi için önemli bir destek kaynağı olabilmektedir. Aynı şekilde, yaşayan trizomi 13 veya trizomi 18’lilerin ebeveynlerine, karşı karşıya kalacakları majör medikal ve gelişimsel sorunlar için sürekli destek ve bilgi akışı sağlayabilmektedirler.

Cinsiyet Kromozomu Anormallikleri Turner Sendromu Turner sendromu, erken kendiliğinden düşüklerde en sık görülen üç kromozom anomalisinden biridir. Fenotipi dişidir.

Canlıdoğan kızlarda 2000’de bir görülür. Primer amenore, kısırlık, seyrek pubik ve aksillar kıllanma, gelişmemiş göğüs ve kısa boy (138-152cm.) sık gözlenen belirtilerdir. Diğer dış fizik bulgular ise, boyunda yelelenme; kubitus valgus; ensede düşük saç çizgisi; kalkan göğüs ve ayrık meme başları ve malforme, sıklıkla öne sarkık kulaklardır (Şekil 1-19 A-E). İç organlarda, renal anomalilerle birlikte konjenital kalp hastalıkları, özellikle biküspid aort kapağı (olguların % 30’unda) ve aort koarktasyonu (olguların % 10’unda) görülebilir. Hasta

13

kadınlarda, uterus infantildir ve yalnız fibröz destek dokusundan oluşan bant şeklinde ovaryumları vardır. Yenidoğanda sıklıkla var olan ayaklar ve/veya ellerdeki lenfödem (Şekil 1-19D-E), ergenlikte yeniden görülebilir. Mental gelişim sıklıkla normaldir. Okul ve davranış sorunları kontrol yaşıtlarıyla benzerdir, ancak harita okumak gibi uzaysal uyumda güçlük çekebilirler. Yenidoğanda, Turner sendromunun klasik fizik bulguları olmayabilir veya anomaliler çok hafif olabileceğinden, tanı gözden kaçabilir. Geç çocuklukta açıklanamayan boy kısalığı veya geç ergenlikte ikincil seks karakterlerinin gelişiminin yetersizliği, ilk endikasyon olabilir. Bu yakınmaları olan adölesan kız çocuğunda tanısal çalışmaların bir parçası olarak kromozom incelenmesi endikedir.

Turner sendromluların çoğunluğunda karyotip 45,X’dir.

Büyük sıklıkla, kaybolan cinsiyet kromozomu paternal kökenlidir, böylece Turner sendromu riski ebeveyn yaşıyla artmamaktadır. Turner sendromlu bireylerin %15 kadarı mozaiktir (X0/XX, X0/XX/XXX, veya X0/XY). Mozaiklerde fiziksel belirteçler, daha azdır ve bazıları fertil olabilir. XY hücre dizisi varsa, malign değişime eğilim nedeniyle karın içi gonadlar çıkarılmalıdır. Geri kalan 46 kromozomlu Turner sendromu olgularında, biri normal, diğeri yapısal anormal olan X kromozomları vardır. İkincisinde kısa kol (p) delesyonu veya X kromozomunun uzun kolundan (q) oluşan izokromozom duplikasyonu olabilir ve sıklıkla paternal kökenlidir. Biri normal, diğeri anormal X kromozomlu Turner sendromlular kognitif bozukluklar da dahil olmak üzere daha ağır majör anomalilere eğilimlidirler. Yapısal olarak anormal X kromozomu, anormal X inaktivasyonuna gidebilir (bkz. Şekil 1-22) ve X kalıtımlı genlerin kötü dosaj etkisi ile sonuçlanır.

Kız Turner sendromuyla sonuçlanan 46,XYp- veya 46,Xi(Yq) gibi karyotipler de vardır.

X kromozomun kısa kolunun kaybı, tam olarak Turner sendromu ile sonuçlanırken, uzun kolun delesyonu sıklıkla yalnız fibröz bant şekilli (streak) gonadlar oluşturur. Beraberinde kısırlık, amenore, ikincil seks karakterlerinin gelişmemesi vardır ve diğer somatik Turner sendromu belirteçleri yoktur. Klinik olarak şüphe ediliyorsa kromozom çalışması istenmelidir. Olgu 45,X veya mozaik olduğunda, ebeveynin yeniden kromozomal olarak anormal canlı doğum riski %1-2’dir, ancak ebeveynde yapısal anormal X kromozomu varsa, risk daha yüksektir.

Antenatal olarak tanı alan, anormal kromozomlu fetusların ebeveyni ile tartışılmalıdır ve canlı doğan Turner sendromlulardaki göreceli iyi prognoz göz ardı edilmemelidir.

Ergenlik döneminde Turner sendromlu kızlar, ikincil seks karakterlerinin gelişmesi ve adetlerinin uyarılabilmesi için uygun hormon tedavileri almalıdırlar. Turner sendromlu 45,X kadınlar nadiren sınırlı süreler için fertil olabilirler.

Klinefelter Sendromu: Yenidoğan 500 erkek çocuğundan biri Klinefelter sendromludur. Fiziksel belirteçler hafiftir ve sıklıkla iki X kromozomu varlığı nedeniyle spermatogenezin durduğu puberteye kadar belirgin olmazlar. Bu nedenle, germ hücreleri ölür, seminifer tubuller hiyalinize olur, nedbeleşir ve testis küçülür.

Testosteron düzeyleri olgudan olguya değişkenlik göster-

14

Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası

A

B

Şekil 1-19. Turner sendromunun çeşitli fiziksel belirtilerini gösteren klinik fotograflar. A, Bu yenidoğanda, yeleli boyun ile düşük saç çizgisi, kalkan göğüs ile meme başlarında ayrıklık, anormal kulaklar ve mikrognati görülmektedir. B, Posteriorda düşük saç çizgisi ve öne eğimli kulaklar bu çocukta daha iyi görülmektedir. C, Boyundaki hafif yelelenme, ayrık yerleşimli meme başları bu frontal görüntüde belirgindir ve önceki kalp ameliyatına bağlı orta hat skarı ile birliktedir. Kulaklar düşük yerleşimli belirgin ve öne sarkıktır. D ve E, A‘da gösterilen yeni doğanda el ve ayaklardaki belirgin lenfödemdir.

C

D

E

mekle birlikte, normal yetişkin erkeğin düzeyinin altına düşer (ortalama olarak normalin yarısı kadardır). Bu nedenle, virilizasyonun derecesi geniş dağılım gösterir. Bir uçta, küçük penis ve jinekomastisi olan (şekil 1-20); diğer uçta normal penisli virilizasyon gösteren orta boylu, tıknaz bir erkek (mezomorf) vardır. Ergenlikte skolyoz gelişebilir. Klinefelterli erkeklerin ortalama IQ’su 98 civarındadır ve genel popu-

lasyona benzerdir. Bununla birlikte, davranış sorunları genel populasyondan daha sıktır.

Klinefelter sendromunda, olguların %80’inde karyotip XXY’dir, geri kalanlar %20 mozaikleri oluşturur (XY/XXY). İkinci tipler nadiren, fertil olabilir. Olguların %60 kadarında ovogenesiste kromozom hatası ve %40’ında spermatogenez hatası vardır. Anne yaşının ilerlemesi ile birlikte hastalıklı

Bölüm 1—Genetik Bozukluklar ve Dismorfik Durumlar

15

B

A Şekil 1-20. Klinefelter sendromunun çeşitli fiziksel belirtileri klinik fotoğraflarda gösterilmiştir. A, Göreceli dar omuzlar, kol açılanmasındaki artma, dişi tipinde pubik kıllanma ve normal penis, küçük testis boyutları nedeniyle küçük skrotum. B, Küçük testis ve penis. C, Jinekomasti (B, Dr. Peter Lee, Hershey Tıp Merkezi izniyle; C, Gardner LI (ed): Endocrine and Genetic Diseases of Childhood, 2nd ed. Philadelephia, WB Saunders, 1975’den alınmıştır.)

çocuk sahibi olma riski artar. İkiden fazla X kromozomu olan erkeklerde (XXXY, XXXXY) sıklıkla kognitif gerilik, iskelet anomalileri ile yarık damak, konjenital kalp hastalığı (özellikle patent duktus arteriosus) ve mikrosefali gibi diğer majör doğumsal anomaliler daha sıktır. Ebeveynlerde, kromozomal anomalili bir başka canlı doğum yineleme riski %1-2’dir; sonraki gebeliklerde antenatal tanı olasıdır.

XXX ve XYY “Triple” X’li kızlar 47,XXX karyotipine sahiptir. Canlı doğan kızlarda insidans 1000’de birdir. Hasta olgularda karakteristik anormal fiziksel bulgular yoktur. Zekanın, sıklıkla normal dağılım göstermesine karşın, IQ derecesi normal kardeşlerinden daha düşük olabilir, motor becerilerin ve koordinasyonun gelişiminde geçikme sıktır ve yaklaşık %60’ı özel eğitime gereksinim duyarlar. Davranış sorunları %30’unda oluşur ve sıklıkla hafiftir. XXX kadınlar fertildir ve çocukları sıklıkla kromozomal olarak normaldir.

XXY erkeklerinde 47,XXY karyotipi vardır. Canlı doğan erkeklerde insidans 840’da birdir. Aile bireyleri ile karşılaştırıldığında, daha uzun boyludurlar ve genellikle fenotipik görünüşleri normaldir. 47,XXX kızlarda olduğu gibi IQ sıklıkla normal dağılım içindedir, fakat kardeşlerinden daha

C

düşük olabilir. Hasta erkekler ince motor koordinasyonda sorunlar, konuşma bozuklukları ve öğrenme zorlukları nedeniyle dikkati çekerler. Eski bilgiler, belirgin davranış sorunlarıyla ilgili endişeyi artırmış olsa da, uzun dönemli prospektif çalışmalar, bu erkek çocuklarında genel populasyondan daha sık davranış sorunları olduğunu düşündürmemektedir.

Evli çift için XXX veya XYY’li çocuk sahibi olmanın yineleme riski, ebeveynin kendi karyotipine ve ileri anne yaşı gibi birçok faktöre dayalıdır. Bu nedenle, olası gebelikler söz konusu ise bireysel genetik danışmanlık için refere edilmeleri önerilir.

Moleküler Sitogenetik Sendromlar Moleküler genetikteki gelişmeler, spesifik sitogenetik anormallikler ile sıklıkla ilişkili birçok sendromun genetik patogenezine yeni anlayışlar getirmiştir.

Frajil X Sendromu Ortadan ağıra mental geriliği olan populasyonda, erkeklerin fazlalığı uzun zamandır gözlenmektedir. Bu oransız erkek

16

Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası X- CHROMOSOME INACTIVATION Ovum

In ovary

Sperm

XM

XP

XMXP

X Active X Inactive M Maternally derived P Paternally derived

Female M P zygote X X

or

XMXP

XP

XMXP

Oogonia

XMXP

Primary oocytes

XM XMXP

X M X P Implantation

XMXP

Somatic and X M X P germ cells

XP

fazlalığının çoğu, X kalıtımlı resesif genlerin değişimi ile ilgilidir. Bunlar yeni mutasyonlar veya normal heterozigot taşıyıcı annelerden kalıtılan anormal genlerdir. Sıklıkla erkek olmak üzere, 150’de bir kişide X’e bağlı kalıtımlı mental retardasyonun herhangi bir formu görülür. Bunlar arasında, %30-50 kadarının frajil X sendromu olduğu tahmin edilmektedir.

Herbert Lubs, 1969’da kısa süreli lenfosit kültürlerinde, şimdi frajil X olarak tanımlanan in vitro sitogenetik belirteçe dikkat çekmiştir. Bununla birlikte, 1977’de Avustralya’dan G. R. Sutherland’ın raporuna kadar bu durumun klinik önemi anlaşılamamıştır. Klinik tutulumlu frajil X sendromlu kişilerde doku kültürü şartlarında, X kromozomunun uzun kolunun distalinde hücrenin timidilik asit sentezi becerisini azaltan bir kromozom kırığı görünmektedir. Soy ağacı incelemelerinde, 4000’de bir erkekte Frajil X geni bulunmaktadır.

Frajil X sendromu, ilk tanımlanan üçlü nükleotid (trinükleotid) tekrar hastalığı örneğidir. FMR 1 olarak adlandırılan gen, Xq 27.3 bölgesindedir ve beyin hücreleri ile spermde aktiftir.

Genin başlangıç kısmında, DNA nükleotidlerinden CGG üçlüleri vardır ve genel popülasyonda normal olarak ardarda dizilmiş tekrarlar 5 ile 50 arasındadır (ortalama 30). Doğumsal CGG tekrarlarının varlığı 55-200 arasında ise Frajil X premutasyonundan söz edilir. Premutasyonlu kişiler klinik olarak normaldirler. Doğrusal CGG tekrarlarının 200’den çok bulunması tam (full) mutasyondur ve erkeklerde frajil X sendromunu oluşturur. Kızlarda, 200’den çok doğrusal CGG tekrarları olduğunda, klinik etki % 50’sinde görülürken diğer % 50’sinde çok az veya hiç yoktur. Kızlardaki bu eşitsizlik X kromozomunun inaktivasyonu olarak bilinen olayla izah edilir (Şekil 1-22).

Premutasyon ve kızlarda X kromozomunun rastgele inaktivasyonu, Frajil X geninin etkinliğinin (penetrans) azalmasını açıklamaktadır.

FMR 1 geni CGG üçlü nükneotid genişlemeleri veya tekrarları dışında yeni mutasyonlu olgular bulunmamıştır. Bu durumda tüm artımlar ebeveynden kalıtılmaktadır. Premutasyonlu erkek, kız çocuklarının hepsine premutasyonu

Secondary oocytes

Ovulation

XM

Şekil 1-21. Lenfosit kültüründe Frajil X kromozom belirteci. Parsiyel metafaz plağında, frajil X karakteristiği olan Xq27’deki kırık okla gösterilmiştir (Solid Giemsa boyası).

Polar bodies

XM

Polar bodies

XP XP

XM

Ova

B

A

Şekil 1-22. XX dişilerde, X kromozomunun fonksiyonel davranışı. A, Somatik ve premayotik germ hücreleri. İmplantasyon, konsepsiyondan 5 gün sonra oluşur, aynı zamanda XM veya XP her hücrede, rastgele genetik inaktivasyona uğrar ve sonrakilerde de aynı kalır. İşlem rasgele olduğundan, geniş bir dişi popülasyonunda, inaktif XM veya inaktif XP ’li hücrelerin oranının belirlenmesiyle dişilerdeki dağılımın çan eğrisi oluşturulabilir. Dişilerin çoğunda yaklaşık 50/50 karışım hücre vardır ve her hücrede ya XM ya da XP ifade edilmektedir. Bununla beraber, bazı dişilerde inaktif XM veya tersinin var olma şansı çoktur. B, mayotik germ hücreleri. Dişi germ hücresi mayozdaki birinci profaza girdiğinde X inaktivasyonu durur; her iki X kromozomu da, fertilizasyona ve sonrasında uterin embriyo implantasyonuna kadar genetik olarak aktif kalırlar. Sonra A’da olduğu gibi XX dişilerde, rasgele X inaktivasyonu oluşur.

Tablo 1-6

Maternal geçişli Frajil X premutasyonunun, çocukta tam (full) mutasyon oluşturmasının göreceli riski.

ANNENİN PREMUTASYONUNUNDA CGG TEKRARLARI SAYISI 55-59 60-69 70-79 80-89 90-99 100-109 110-119 120-129

ÇOCUKLARINDA TAM MUTASYONA GENİŞLEMESİ RİSKİ (%) 3.7 5.3 31.1 57.8 80.1 100 98.1 97.2

Saul RA, Tarleton JC: FMR1- ilişkili bozukluklar. 2006. Gene Reviews (www.genetest.org).

intikal ettirir. Tam mutasyonlu erkeklerin genellikle üremeleri olmaz. Premutasyonlu erkekler, erkek çocuklarına bunu geçiremezler çünkü Y kromozomlarını oğullarına verirler.

Premutasyon veya tam mutasyonlu heterozigot kadınların, bunu her bir çocuğuna geçirme riski aşağıdaki gibi %50’dir: tam mutasyonlu ise çoğunlukla tam mutasyon olarak geçirir; premutasyonlu ise, kendi premutasyonunun boyutuna bağlı olarak ya premutasyon veya tam mutasyona genişlemiş olarak geçirir. Premutasyondaki tekrar sayıları arttıkça, çocuklarına genişlemiş olarak tam mutasyon şeklinde geçmesi daha olasıdır. Göreceli risk Tablo 1-6’da verilmiştir.

Frajil X sendromlu erkeklerde, ağırdan sınır olgulara kadar değişen kognitif yetersizlik vardır. Çoğunluğunda IQ

Bölüm 1—Genetik Bozukluklar ve Dismorfik Durumlar

17

Şekil 1-23. Frajil X sendromunda fizik bulgular. A ve B, Uzun geniş ve kepçe kulaklara, uzun yüz ve basık burun köküne dikkat ediniz. C, Frajil X’li yetişkin bir erkekteki makroorşidizm (A ve B, Simko A, Hornstein L, Soukup S, Bagamery N: Fragile X Syndrome: Recognition in young children.

Pediatrics 83: 547-552, 1989; C, Hagerman RJ: Fragile X Syndrome. In Lockhart JD (Ed): Current Problems in Pediatrics, vol 17, no 2. Chicago, Year Book Medical Publishers, 1987.)

20 ve 49, geri kalanlarda 50 ile sınır arasındadır. IQ yaşla birlikte azalabilir. Büyük çoğunluğunda konuşma gecikmesi, dikkat süresinde kısalma, hiperaktivite, objeleri ısrarla ağızlama ve zayıf motor koordinasyon vardır. Birçoğunda, değişken derecede disiplin sorunları, öfke nöbetleri, zayıf göz teması, patlayıcı (perseverative) konuşma, el çırpma, sosyalleşmede kısıtlılık ve sallanma şeklinde davranış sorunları gözlenir. Fiziksel belirteçler arasında uzun, geniş veya kepçe kulaklar; uzun yüz; öne çıkık çene; düzleşmiş burun köprüsü (Şekil 1-23A ve B); gevşek, ince deri; eklem gevşekliği ve mitral prolapsus vardır. Mikrosefaliden çok göreceli makrosefali görülür. Erişkin erkeklerin çoğunda makroorşidizm vardır (Şekil 1-23C).

Frajil X tam mutasyonu olan kızların %50 kadarı klinik olarak normaldir. Yüzde 50’sinde, erkeklerden daha az derecede kognitif gerilik vardır; %35 kadarında IQ 20 ile 49 arasındadır ve geri kalanlarda 50 ile sınır arasında dağılım gösterir. Bununla birlikte, öğrenme güçlükleri, ‘mood’ (duygulanım) bozuklukları, şizoid kişilik ve affektte, sosyalleşmede ve iletişim kurmada belirgin bozukluklar sıktır. Frajil X’li erkeklerde görülen fiziksel bulgular kızlarda çok daha azdır.

Frajil X mutasyonları için laboratuvar testleri moleküler genetik tekniklerle yapılır. Sıklıkla kandaki hücrelerden elde edilen DNA ile yapılan “Southern blot” incelemesi standard moleküler genetik testtir (Şekil 1-24). Diğer moleküler genetik teknik olan, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile DNA incelemesi daha az miktar kanda yapılabilir. Bu teknikler fetal hücrelere de antenatal tanı amacıyla uygulanabilir. Ancak, fetus tam mutasyonlu kız ise, doğum sonrasında Frajil X sendromlu hasta olup olmayacağını öngörmek, X inaktivasyonu etkisi nedeniyle olanaksızdır.

Nadiren, bu moleküler genetik laboratuvar teknikleri kullanılarak yapılan testlerin negatif olduğu fakat frajil X sendromlu hafif form olgular görülebilir. Xq’daki Frajil X’in distalinde diğer bir Frajil X gen bölgesi (FRAXE), hafif mental retardasyon ve pozitif Frajil X sitogenetik laboratuvar testi ile ilişkilidir.

Bilinen üçlü nükleotid genişleme bozukluklarının sayısı artmaktadır. Üç ayrı örnekten, Huntington sendromu, dizisel CAG üçlü nükleotid artımlarıyla oluşur ve geni, kromozom

Şekil 1-24. Frajil X “Southern blot” DNA testi. DNA hücrelerden elde edilir (genellikle kandan), restriksiyon enzimi ile işleme uğratıldıktan sonra bir agaroz jelin en üstündeki çukurlara yerleştirilir. Jele elektrik uygulandığında, DNA parçaları ne kadar küçükse, o kadar daha uzağa hareket ederler. Sonra, elektroforez yapılmış DNA, jelden naylon membrana nakledilir, FMR1 genindeki CGG tekrar bölgeleri radyoaktif işaretli DNA belirteçleri ile hibridize edilir. Daha sonra, naylon membran birkaç gün röntgen filminin üzerine konduğunda, otoradyografi elde edilmiş olur.

DNA göçü, standartlar ile karşılaştırıldığında, CGG tekrarları sayısı hesaplanabilir. A, Normal erkek; B, Premutasyonlu erkek; C, Tam (full) mutasyonlu erkek; D, Normal dişi; E, Bir normal alleli (altta) ve bir premutasyonlu alleli (üstte) olan premutasyonlu dişi; F, Tam mutasyonlu dişide bir normal allel (altta) ve bir tam mutasyonlu allel (üstte) görülüyor ve konsepsiyon sonrasında, değişik büyüklükte çeşitli allellere parçalanmış. Herhangi bir hücrede yalnız iki allel bulunur: biri normal, diğeri çeşitli büyüklükteki allellerden biridir. Anormal olanlardan daha aşağıda yer alanın premutasyon ölçüleri dağılımında olduğuna dikkat ediniz (James H. Cummins, Pittsurgh Çocuk Hastanesi izniyle).

4p ucundadır; miyotonik distrofi, dizisel CTG artımları sonucu oluşur ve geni, 19’uncu kromozomun uzun kolundadır ve spinobulbar muskuler atrofi, dizisel CAG genişlemeleri ile oluşur ve geni, X kromozomunun uzun kolunun proksimalindedir.

18

Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası

Damgalanma Bozuklukları – Prader-Willi ve Angelman Sendromları

Etyolojik Mekanizmalar Prader-Willi ve Angelman sendromları, damgalanmış genlerden köken alan bozukluklardır. Damgalanma kavramının anlamı, belirli genlerin fonkiyonlarının ebeveyn kökenine bağlı olduğudur: maternale karşı paternal. Bu durum özellikle, kromozom 15’in 15q11-q13 bölgesi için geçerlidir, birçok damgalanmış gen içerir ve anormalliklerinde tanımlanabilen fizik ve davranış sorunları ortaya çıkar.

Prader-Willi fenotipini aşağıdaki mekanizmalar oluşturur: 1. Paternal kökenli 15’inci kromozomda, Prader-Willi (15q11q13) kritik bölgesinin kromozomal delesyonu (olguların çoğu), 2. Prader-Willi 15q11-q13 kritik bölgesini içeren yapısal kromozom anomalisi (translokasyon, v.b.), 3. Maternal uniparental dizomi (UPD); maternal kökenli iki adet 15’inci kromozom varlığı ve hiç paternal 15 olmayışı (olguların % 25’i).

Not: İleri maternal yaş ile UPD’nin ilişkili oluşu, fetusun gerçekte trizomi 15’li ancak trizomiden kaçış (trisomic rescue) olarak bilinen fenomen nedeniyle, kromozom 15’lerden birinin kaybı sonucu, kromozom sayısının normale döndüğünü düşündürmektedir. Kaybolan kromozom paternal olduğunda UPD-kökenli Prader Willi oluşur.

4. Damgalanma kontrol merkezi genlerinin mutasyonları (olguların % 1’i).

Angelman sendromu kritik bölgesi, 15’inci kromozomun Prader-Willi kritik bölgesine bitişiktir. Maternal kökenli kromozomda, Angelman kritik bölgesinde nedensel delesyon görülür. Angelman sendromunda, halen tanımlanmış olan altı etyolojik mekanizma aşağıdakilerdir: 1. Maternal kökenli 15’inci kromozomda, Angelman kritik bölgesini de içeren, büyük 15q11-q13 kromozom delesyonu (olguların % 68’i), 2. Angelman kritik bölgesi 15q11-q13’ü içeren yapısal kromozom anomalisi (translokasyon, v.b.), 3. 15’inci kromozomun paternal UPD’si (olguların % 7’si), 4. Damgalanma kontrol merkezi genlerinin mutasyonları (olguların % 3’ü), 5. Ubiquitin-protein ligaz geni mutasyonları (UBE3A) (olguların % 11’i), 6. Başka hastaların bulunduğu pozitif aile öyküsü oluşu, ancak etyolojik mekanizmaların tanımlanamadığı, klasik fenotip (olguların % 11’i) Not: 4, 5 ve 6, Angelman sendromlu olguların yaklaşık % 25’inden sorumludur.

Tanısal işlemlerde etyolojik değişkenlik ve karmaşıklık nedeniyle, şüpheli ailelerin çocukları, her iki hastalıkta da, genetik değerlendirme ve tanısal testler için gönderilerek, etyolojik mekanizmanın kesin olarak tanımlanması ve böylece yineleme riskinin belirlenmesi sağlanmalıdır.

Bu hastalıklardaki tanısal testler aşağıdakilerdir: 1. Yüksek rezolusyonlu (ayrıştırmalı) sitogenetik karyotipleme (Şekil 1-25),

Şekil 1-25. Prader–Willi Sendromunda yüksek çözünürlükte bantlama.

Kromozom 15’in yüksek çözünürlükle incelemesindeki şema solda gösterilmiştir (A). B, Her iki kromozom normal iken. C, Prader–Willi sendromlu bir hastada paternal kökenli 15. kromozomda q12 bantı kopmuştur (sağda). Yüksek çözünürlüklü kromozom preparatlarında bant yapılarının daha çok alt birimleri vardır. Böylece daha küçük yapısal anormalliklerin saptanmasına olanak verir. Bununla birlikte, bantların sayısı arttıkça, sitogenetik inceleme giderek zorlaşır. Hatanın önlenebilmesi için, klinisyen laboratuvar personeline, yeterli tıbbi bilgi vererek, hastanın karyotipinde küçük yapısal anormalliklerin nerede bakılması gerektiğine yardım etmelidir.

2. 15q11-q13 kritik bölgesindeki genlerin fonksiyonel olup olmadığını belirleyen metilasyon çalışmaları, 3. Uygun DNA FISH işaretleyicileri (prob) (ör. Prader-Willi sendromu SNRPN [Şekil 1-10C ve D’ye bakınız.] ve Angelman sendromu için D15510), 4. Bazı Angelman olgularında, UBE3A geninin doğrudan analizi.

Prader-Willi Sendromunda Klinik Bulgular Prader-Willi sendromlu yenidoğanlar genellikle belirgin hipotoniktir ve sıklıkla uterus için fetal hareketlerin azalması ve makat geliş öyküleri vardır. Doğumun genellikle zamanında olmasına karşın, doğum kiloları 3000 gr. altındadır.

Yenidoğanlarda hipotoniye ek olarak, emme, yutma güçlüğü sıktır ve solunum sorunlarına yol açan tıkanma ağlamasına karşı predispozisyon vardır. Bebeğin ağlaması zayıftır ve Moro ile derin tendon reflekslerinin sıklıkla azalmasına karşın, nörolojik değerlendirmede kayda değer başka bir şey yoktur. Konuşmada daha fazla olmak üzere, ilişkili motor gelişim gecikmiştir ve birçok hastada hafiften ortaya kadar dağılım gösteren kognitif gerilik vardır. Hipotoni ilk 2-3 yılda giderek azalır ve hastada hızla morbid obeziteyle sonuçlanacak obur bir iştah gelişir. Fazla yağın dağılımı özellikle gövdenin alt kısmında, kaba etlerde ve ekstremitelerin proksimalinde olur (Şekil 1-26A). Özellikle dismorfik bir yüz görünümü olmamasına karşın, birçok Prader-Willi olgusu birbirine benzer. Bifrontal çap dardır, gözler badem şekillidir ve strabismus seyrek değildir. Hipopigmentasyon sıktır, hastada sıklıkla sarışından açık kahveye saç rengi, mavi göz, ve güneşe duyarlı açık tenli deri vardır. Deriyi tırtıklamak sorun oluşturabilir. El ve ayakların doğumdan itibaren küçük oluşu dikkati çeker (Şekil 1-26B) ve daha büyük çocuk ve erişkin boyu kısadır. Prader–Willi sendromlu erkeklerde penis ve testisler hipoplastiktir (Şekil 1-26C), ancak testosteron tedavisi ile penis boyutları büyütülebilir. İnmemiş testis varsa, cerrahi düzeltme yapılmalıdır. Kızlarda menarş gecikmiştir veya hiç yoktur. Adet kanamaları seyrek ve düzensizdir.

Gonatropik hormon düzeyleri her iki cinsiyette de azalmıştır. İnfertilite olmasına rağmen bilinen iki istisna vardır.

Duygusal tutarsızlık, aşırı öfke nöbetleri Prader-Willi

Bölüm 1—Genetik Bozukluklar ve Dismorfik Durumlar

19

Şekil 1-26. Prader–Willi sendromu. A, bu hasta, Prader–Willi sendromunun karakteristiği olan belirgin obesiteyi göstermektedir. Fazla yağlar, gövdede, kalçada ve proksimal ekstremitede birikmektedir. B ve C, Küçük el (ve ayaklar), hipoplastik penis ve skrotum diğer tipik özelliklerdir (A, Dr. Jeanne M. Hanchett, Pittsburgh, Pa.).

Şekil 1-27. Angelman sendromu. A – C, Tipik yüz görünümlü üç hasta. Maksiller hipoplazi, geniş ağız (sıklıkla sarkan dil) ve prognatizme dikkat ediniz.

(Dr. C.A. Williams ve Dr. J. Hendrickson izniyle).

sendromlu büyük çocuklarda özel ilgi gerektiren sorunlardır.

Bu durumlar ve aşırı yeme, hastanede yoğun davranış değişim programları ve sonrasında evde izleme ve ebeveyn desteği ile kısmen düzeltilebilir. İlginç olarak, bazal metabolik hızları normal olmasına karşın, bu hastalarda kilo azaltılması, normal insanlardan çok daha ağır kalori kısıtlamalarını gerektirir. Daha büyük çocuklarda diabetes mellitus gelişebilir ve rastlanma sıklığı obezitenin şiddeti ile birlikte gider. İnsülin direncine eğilimli olsalar da, oral hipoglisemik ajanlarla tedaviye iyi yanıt verirler. Yaşam süresi beklentisi aşırı obeziteyle (pickwickian sendromu) ilgili olarak kalp, akciğer komplikasyonları ile kısalabilir.

Angelman Sendromunda Klinik Bulgular Angelman sendromu ilk kez 1956 yılında tanımlanmıştır ve rastlanma sıklığı 15.000-20.000’de birdir. Hipopigmentasyona eğilim hariç, Prader-Willi ve Angelman sendromlarının klinik fenotipleri çok farklıdır. İkincide ağır kognitif eksiklik; konuşma bozukluğu veya yokluğu ve uygunsuz paroksismal gülmeler sıktır. Fiziksel belirtiler, mikrobrakisefali, maksiller hipoplazi; geniş ağız; prognatizm ve boy kısalığıdır (erişkinde) (Şekil 1-27A-C). Parmakucunda ataksik yürüme ve sıçrayıcı kol hareketleri vardır. Akinetik veya majör motor havaleler sıktır. Erişkinliğe ulaşma olası olsa da,

20

Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası

zamanımızda Angelman sendromlu yalnız bir hastanın ürediği bilinmektedir.

Genlerin Doğası ve Tek Gen Bozuklukları Bir gen, ‘fonksiyonel ürününün’ üretimini kodlayan DNA dizileri yanında, ‘düzgün dışavurumu’ (ekspresyon) sağlayacak diziler de içerir. Bu ürün, bir RNA molekülü veya polipeptid zinciri veya protein olabilir ve sonunda hücrenin veya dokunun ya da bir enzimin yapısal komponentini oluşturur.

Bu enzim hücre metabolizmasının bir aşamasında, bir başka ürünün değişimini (modifikasyon) veya oluşum basamağını veya artık gerekmeyecek bir molekülün yıkımını veya yok edilmesini katalize edebilir. Doğru dışavurum (ekspresyon), ürünün doğru zamanda, gereken miktarda, doğru hücrelerde yapılması ve biyolojik etkisini göstereceği uygun yere taşınmasından ibarettir.

Kromozomların çizgisel düzeninde, herbirinin kendine özgü yeri olan yaklaşık 30.000 gen vardır. Genlerin uzunlukları, herbiri mutasyona dönüşebilen, 1.000’den yüzbinlerce baza kadar değişim gösterir. Gen ürünü için kodlama yapan dizilere ekzon denir, değişken uzunluktadırlar ve kesintisiz değillerdir. Aralarında kodlama yapmayan ve içlerine serpilmiş intron denilen diziler vardır. Ekzonlar, kodon denilen üçlü bazlarla bölünmüşlerdir ve herbiri polipeptid ürünündeki özgün bir aminoasidi kodlar. Dört nükleotid bazı ile (adenin, guanidin, timin ve sitozin) olası 64 üçlü kombinasyon oluşturulabilir ve 20 aminoasid (AA) var olduğundan herbiri özel bir kodon tarafından tanımlanan metionin ve triptofan hariç, AA’lerin çoğu birden fazla kodon tarafından belirlenir. Ek olarak, mRNA’nın okunmasındaki (translasyon) sonlandırma sinyali için de mRNA’da üç üçlü dur kodonu vardır.

DNA kodundan polipeptid ürününe gidişte birçok basamak vardır ve genin DNA’sının kalıp olarak kullanıldığı ve haberci (messenger) RNA (mRNA) molekülünün oluşturulduğu transkripsiyon (okunma) ile başlar. RNA sentetaz, transkripsiyon faktörleri denen proteinler ve düzenleyici (regülatör) elemanların tümü ile transkripsiyonu başlatan ve durduran sinyali oluşturan DNA dizileri bu oluşumda yer alırlar. Bunu takiben, mRNA molekülünün her iki ucunda düzeltme yapılır (modifikasyon). Sonrasında, intronlar kırpılarak (splicing) ekzonlar birleştirilir. Daha sonra, sitoplazmadaki kaba endoplazmik retikuluma aktarılan (transport) mRNA, ribozomlara yapışır ve mRNA kalıbından polipeptid zincirine translasyon işlemi başlar. Translasyon (çeviri) sırasında, herbiri, belirli amino aside özel olarak bağlanmak üzere düzenlenmiş olan, transfer RNA (tRNA) molekülleri, kendi hedeflerini bulur ve mRNA üzerinde kodonlara karşılık gelecek şekilde, uygun zamanda özel amino asidleri yerine yerleştirir.

Olayı takiben, polipeptid zinciri kalıbından ayrılır ve çevirim sonrası düzenlenmeye uğrar (post translasyonel modifikasyon). Basamaklar; kıvrılma, üç boyutlu yapıda birleşme, diğerleriyle kaynaşma veya protein kompleksi oluşturmak üzere birleşme, daha küçük kısımlara ayrışma ve fosfat veya karbohidrat eklentileridir. Sonrasında yol gösteren terminal diziler aracılığıyla kendi aktivasyon bölgesine gönderilir ve

bu diziler son üründen ayrılır. Herhangi bir polipeptid ürününü kodlayan gendeki mutasyon veya sonraki oluşumun herhangi bir basamağında kullanılan molekül, son ürünü ters olarak etkileyebilir.

Birden, birkaç bine kadar nükleotidde bulunabilecek tek bir gen mutasyonu, genin DNA dizisinde kalıcı değişiklik oluşturur. Çoğu, bir veya birkaç baz çiftinin, diğerleriyle yer değişimi şeklindeki subtitüsyonu ya da bir veya birkaç bazın delesyonu veya insersiyonudur.

Bazı mutasyonlar fenotipi veya hücre işlevini etkilemez.

Bunun örneği, bir kodondaki bir baz substitüsyonu ile aynı aminoasidi kodlayan bir başka kodona değişim olmasıdır. İnsan karakterlerindeki normal değişkenlikleri (ör, göz veya saç rengi) kodlayan ancak karşıt etkisi olmayan başka mutasyonlar da vardır ve hastalıkların nedenidirler. Bunların örnekleri: bir baz değişimiyle, bir başka aminoasidi belirleyen kodonun oluştuğu yanlış anlamlı (missense) mutasyonlar; üçlü baz dizisinin tam katı olmayan, delesyon veya insersiyonun transkripsiyon (sonrasında translasyon) için okunma çerçevesini o noktadan sonra değiştirdiği, çerçeve kayması (frame shift) mutasyonları ve bir aminoasidi belirleyen kodondaki bir baz substitüsyonu ile mRNA’daki olası üç dur kodonundan birini ortaya çıkaran, translasyonu erken durduran anlamsız (nonsense) mutasyonlardır.

Tek gen hastalığı, bir çift kromozomdaki genlerden birinde (dominant) veya her ikisinde (resesif) DNA dizilerini değiştiren mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. Karşılık olarak bu değişiklik, genin ürün miktarında farklılık, hiç ürün elde edilememesi ve/veya fonksiyonel bütünlüğün uyuşmasında yetersizlik ile sonuçlanır. Fonksiyonel kayıp ne kadar fazla ise, klinik belirtiler o kadar ağırdır ve sıklıkla erken başlar.

Osteogenesis imperfekta olarak bilinen hastalıklar ailesi (OI, Bölüm 21’e de bakınız), yapısal protein olan tip I kollagen öncüllerinin (prekürsör) değiştiği mutasyonlara iyi bir örnek oluşturmaktadır. Kollagen, iki pro α–1 zinciri ve bir pro α–2 zincirinden oluşan üçlü bir sarmaldır (heliks). İkincisi, sarmalın her tepe eğimini yapan ve başlangıcı glisin (en küçük aminoasid) olan yüzlerce üçlü tekrar aminoasidlerden oluşmuştur. COL1A1 (17q21 bandında) veya COL1A2 genleri boyunca var olan, bunun gibi yüzlerce noktadaki glisini belirleyen, kodondaki bir baz değişimi, nükleusta, özelliği bozulan, kararlı (stabil) olmayan mRNA üretimine veya yapısal anormal pro α–1 veya α–2 zincirlerinin oluşumuna neden olabilir. Bu oluşum yavaşlatılabilir; translasyon sonrası fazladan değişime (post-translasyonel modifikasyon) uğratılabilir, kararsız olabilir ve yok edilmesi için çalışılır veya diğer ön zincirlerle üçlü sarmal oluşturmasında sorunlar çıkabilir.

Translasyon olayında, farklılaşmış mRNA kodonları ne kadar erken ortaya çıkarsa, daha anormal oluşan ön zincir yapıları ve destek dokularında, kollagenin dayanıklılığının azalması o kadar fazla olur. Aynı zamanda, her ön α–2 zinciri için, iki ön α–1 zinciri olduğundan, COL1A1 genindeki mutasyonlar daha zararlıdırlar. Anormal yapısal ürün oluşturan bu tip mutasyonlar, OI, tip II ve IV’deki klinik anormalliklerin temelini oluşturur.

Tip I OI’da, COL1A1 genindeki nedensel mutasyonlar (genellikle anlamsız veya kırpılma–splicing mutasyonları) sonucunda sıklıkla nükleustan ayrılmadan önce bozulacak anormal mRNA üretimi oluşur veya translasyona uğrar ya

Bölüm 1—Genetik Bozukluklar ve Dismorfik Durumlar da kararsız ve parçalanacak ön zincir sentezi ortaya çıkar.

Mutant genin temsil edilemediği ‘null’ mutasyonda sonuç, ürün yapısal olarak normal olduğu halde, hastanın, beklenen tip I kollagen miktarının yalnız %50’sini yapabilmesidir.

OI’nın en hafif formu olmak üzere, bu durumda birçok olguda yapısal polipeptid veya proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlarda, hiç ürün olmaması, anormal olmasından daha iyidir.

Ehlers–Danlos sendromunun (daha sonra bakınız) bazı tiplerinde, anormal yapıdaki gen ürününün, translasyon sonrası fazla değişime (post-translasyonel modifikasyon) uğratılması fenomeni görülür.

Gen ürünü bir enzim veya enzim parçası ise, bu durum, bir ürünün modifikasyonu veya oluşumuyla, hücre metabolizmasındaki bir basamakla veya hücrenin gereksinim duymadığı moleküllerin parçalanmasıyla ilgili olabilen bir reaksiyon zincirindeki basamağın duraklamasıyla sonuçlanabilir.

Böyle bir durumda, enzimin aktivitesi duracağından, önceki basamaktaki madde etkilenir. Bazı durumlarda biriken madde fenilketonüride olduğu gibi toksik olabilir. Diğerlerinde, lizozomal depo hastalıklarında olduğu gibi, aşırı yayılan maddenin birikimi, hücre fonksiyonunu ters yönde etkileyebilir.

Genetik Kökenli Bağ Dokusu Hastalıkları

21

olarak tanı konur, çünkü klinikte Marfan sendromundan şüphe edilen olgularda moleküler testler yapılabilse bile, tanıdan emin olmak için genellikle buna gerek duyulmaz.

Majör anormalliklerin gelişmesi veya klinik olarak belirginleşmesi, belirli bir zaman aldığından, aile öyküsü olmadığında, erken çocukluk döneminde kesin tanı koymak, genellikle olanak dışıdır. Hasta bireylerin çocuklarında görülme riski %50’dir.

Marfan sendromu tanısından kuvvetle şüphe edildiğinde veya kanıtlandığında, hastalardaki kifoskolyozun başlama belirtileri ve ilerlemesi yakından izlenmeli, düzenli olarak göz muayeneleri ve ekokardiyografiler ile elektrokardiyografileri yapılmalıdır. Aortik genişlemeler gözlendiğinde başlanacak β-blokerler ile kan basıncı ve miyokardiyal kontraksiyonlar azaltılarak, bozukluğun ilerlemesi yavaşlatılabilir.

Kardriyovasküler tutulum belirtileri olan hastalarda, subakut bakteriyel endokardit (SBE) proflaksisi yapılmalıdır. Hastalar, ağırlık kaldırma ve temaslı sporlardan sakınmalıdırlar.

Marfan sendromunun ayırıcı tanısında Beals kontraktürel araknodaktili (Şekil 1-29); homosistinüri; MASS fenotipi (akronimdir, MVP, sınırda nonprogresif aortik dilatasyon, stria ve okuler bulgular yokluğunda marfanoid skeletal bulgulardan oluşur); familial ektopia lentis; Klinefelter sendromu; ve eklem hipermobilitesiyle karakterize sendromlar düşünülmelidir.

Ehlers – Danlos Sendromu Marfan Sendromu Marfan sendromu otozomal dominant kalıtım gösteren bir genetik bağ dokusu hastalığıdır ve olguların yaklaşık %25’i yeni mutasyonlardır. Genetik anormallik veya mutasyonun yeri, 15. kromozomun 15q21.1 bandındaki Fibrillin (FBN1) genidir. Sonuç olarak, bağ dokusunun iç birimi olan fibrilin proteini anormaldir. Klinik sonuçlar, en çok, kas-iskelet, kardiyovasküler ve oküler sistemde dikkat çekicidir. Klasik fenotipik bulgular, araknodaktili (Şekil 1-28 A ve B), ligamantöz gevşekliğe bağlı eklem hiperekstansibilitesi (Şekil 5-8 B’ye bkz.); uzun, ince ekstremiteli uzun boy, üst-alt segment oranında azalma; boydan uzun kulaç genişliği ve ortadan ağıra kadar değişen pektus ekskavatum veya karinatumdur (Şekil 1-28 C). Diğer sık iskelet bulguları, pes planus ve torakolomber kifoskolyozdur (Şekil 1-28 D). Taşıyıcı bağlardaki bozukluk, gözdeki lensin genellikle yukarıya doğru yer değiştirmesinden (subluksasyon: 10 yaşına kadar %50–60 gözlenir) sorumludur. Miyopi ve astigmatizma sıktır ve hasta bireylerin erişkin dönemde glokom, katarakt ve retinal bozukluk geliştirme riskleri vardır. Mitral kapak sarkması (MVP), mitral yetmezliğe götürebilir (aritmi ile ilişkili olduğunda).

En büyük endişe, çıkan aortada ilerleyici anevrizmal dilatasyondur, torasik veya abdominal aortada daha az olur. Morbidite ve mortalitenin asıl nedeni ilkinde olur; çünkü akut yırtılma ve ölümle sonuçlanır. Yüksek damak varlığı sıktır. İnguinal ve femoral fıtık görülme sıklığı artmıştır ve hastalarda omuz gibi alışılmadık bölgelerde sıklıkla deri yırtıkları (strialar) vardır. Marfan’lı bireylerin çoğunun normal zekalı olmasına karşın, bazılarında öğrenme güçlüğü olabilir.

Zamanımızda, bu hastalığa öncelikle kliniğe dayalı

Ehlers-Danlos Sendromu (EDS), ana özelliği deride gevşeklik ve gevrekliğin oluştuğu ve ligaman gevşekliğine ikincil eklem hipermobilitesinin olduğu, bir grup kalıtsal destek doku bozukluklarından oluşmuştur. Her tipinde kollagen I, III ve V tiplerinden birine ait sentez bozukluğu vardır ve destek dokusunun gerilme gücünde azalma oluşur. Daha önce I’den XI’e kadar tiplere ayrılmışken, şimdi daha baskın klinik belirtilere, kalıtım şekillerine ve alttaki bozukluğun bilinmesine dayanarak altı ana alt grupla sınıflandırılmıştır.

Tablo 1-7’de, olası rastlanma sıklığıyla birlikte sunulmuştur.

Yer kısıtlılığı nedeniyle en sık rastlanan dört tipine ait klinik belirtiler üzerinde durulmuştur.

Ehlers – Danlos Sendromu – Klasik Tip Klasik form olarak bilinen EDS’unun şiddeti geniş bir yelpazede dağılmakla birlikte özellikle deri belirtileri ön plandadır. Derinin hiperekstansibilitesi belirgindir (Şekil 1-30 A); yapısı yumuşak ve kadife gibidir, normalden frajildir, kolay yırtılır ve morarır. Yara iyileşmesi normale göre yavaşlamış ve bozulmuştur, sıklıkla beklenmeyen geniş atrofik skarlar oluşur, deri ince kağıt kalitesindedir ve bazen sigara kağıdına benzer (Şekil 1-30 B).

Bu çocuklarda, yaranın kapatılmasını gerektiren kesiler oluştuğunda, dikiş yerine yapıştırıcı veya bantlar tercih edilmelidir çünkü gevrek deride bu dikişler yırtılmaya meyillidir. Operatif durumlarda kapatmak için agraf (stapler) daha iyi tolere edilir ve postoperatif insizyonel hernilerin oluşumu seyrek değildir.

Bu tipteki iki özgün belirti, kemik çıkıntıların üzerindeki skarların altında psödotümör oluşumuna eğilim olması, ön

22

Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası

A

B

C

D

Şekil 1-28. Marfan sendromu. A ve B, bu genç adamın hem el, hem ayak parmaklarında belirgin araknodaktili vardır. Kardiyopulmoner sorunlar nedeniyle oluşan çomaklaşmaya ve ayak arkındaki düzleşmeye dikkat ediniz. C, Şiddetli pektus karinatumu ve D, belirgin kifoz ve eklem kontraktürleri de var. Uzun kollarına da dikkat ediniz.

Şekil 1-29. Beals sendromu varyantı. Bu çocuktaki fibroblastlarda, anormal fibrilin 2 sekresyonu bulunmuştur. A, Uzun boylu bir kızdı ve araknodaktilisi ile kontraktürleri vardı. B, Geniş alnı ve hipertelörizmi, onu klasik Beals sendromu ve Marfan sendromundan ayıran fiziksel özelliklerdi.

Bölüm 1—Genetik Bozukluklar ve Dismorfik Durumlar Tablo 1-7

Ehlers – Danlos sendromu tiplerinin sınıflandırılması.

TİP

ÖNCEKİ İSMİ

KALITIM ŞEKLİ

ORTALAMA SIKLIK

Klasik

I & II

OD

1/20-40,000

Hipermobilite Vasküler

III IV

OD OD

1/10-15,000 1/100-200,000

Kifoskolyotik

VI

OD

Nadir

Artrokalazya

VII A & B

OD

Çok nadir

Dermatosparaksis

VI C

OD

Çok nadir

A

C

23

ALTTA YATAN ANORMALLİK Tip V kollagende pro α-1 ve 2’deki anormal elektroforetik hareket Özgün biyokimyasal defekt tanımlanmamıştır COL3A1 genindeki mutasyon sonucu tip III kollagen pro α-1 zincirinin anormal yapıda olması, translasyon sonrası aşırı modifikasyon, termal kararsızlık, veya proteazlara aşırı duyarlılık Kollagen modifiye edici lizilhidroksilaz enzim eksikliği Tip I kollagen pro α-1 veya 2’deki amino terminallerinin eksik üretimine neden olan mutasyon Prokollagen 1 aminoterminal peptidaz eksikliği

B

D

Şekil 1-30. Ehlers–Danlos sendromu – klasik tip. A, Bu çocuğun kol derisindeki aşırı hiperekstansibiliteye (gevşekliğe) dikkat ediniz. B, Deri genişlemiş atrofik skarlar ile karakteristik olan kağıt dokusundadır. C ve D, Dirsek ve parmak eklemlerindeki hiperekstansibilite de görülmektedir.

24

Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası

kol ve bacak ön yüzünde subkütan yağ tümörlerinin gelişmesidir. Sıklıkla hipermobilite tipindeki kadar şiddetli olmamasına karşın, ligamentöz gevşeklik ve eklem hipermobilitesi de belirtilerdendir (Şekil 1-30 C ve D), burkulmalara, subluksasyonlara, çıkıklara ve erken başlangıçlı kronik kas iskelet ağrılarına neden olurlar.

Bu tip EDS’unda, bazı infant ve küçük çocuklarda hipotoni ve kaba motor gerilikler görülür.

Ehlers–Danlos Sendromu–Hipermobilite Tipi En sık görülen bu tipte, semptomatolojinin ana nedeni ligamentöz gevşeklik ve ilişkili eklem hipermobilitesidir.

Büyük ve küçük tüm eklemler etkilenir. Hastalar özellikle patella, omuz ve temporomandibular eklemlerde olmak üzere, sık ve yineleyici subluksasyon ve çıkıklara eğilimlidirler. Periartiküler yapıların üzerindeki derinin aşırı çekilmesi ve çıkık sekelleri sonucu oluşan kronik ekstremite ve eklem ağrıları zaman içinde kısıtlayıcı olabilir.

Kütanöz bulguların şiddeti değişkendir, yumuşak, ‘kadife’ yapılı, hiperekstansibil ve kolay berelenebilir haldedir.

Ehlers–Danlos Sendromu–Vasküler Tip Ehlers-Danlos’un bu en ciddi tipinde visseral doku ve deri frajilitesine, deri ve eklem anormallikleri eşlik eder. Hasta doğan çocukların çoğu düşük ayaklı olup yüz bulguları daha karakteristiktir. Bunlar: Gözlerde belirginleşme, yanaklarda çökme (subkütanöz yüz yağlarında azalma), ince burun, küçük çene ve dış kulaklarda lobların olmayışıdır. Bazılarında kafa derisinde saçlar seyrektir.

Bu tipte deri incedir ve şeffaf görünür, özellikle kolay morarma ve deri frajilitesi en belirgin bulgulardır ve post operatif yara açılması da seyrek değildir. Ekstremitelerin distalini örten deride erken yaşlanma ve variköz venlerin gelişimi de görülür. El ve ayaklarda küçük eklemlerle sınırlı hipermobilite vardır. Daha önce söz edildiği gibi bu tip EDS’unu klinik olarak şiddetli yapan belirtiler, orta büyüklükteki arter, barsak ve uterus duvarlarındaki fragilitedir. Bu durum, potansiyel olarak ölümle sonuçlanabilecek duvar yırtılmalarına yol açar. Arterial ve intestinal rüptür karın ve/ veya böğür ağrısı ile ortaya çıkar, hemen sonrasında şok belirtileri görülür. Uterin ruptür riski intrapartum en büyüktür ve aşırı kanama olur. Bildirilen diğer sorunlar pnömotoraks ve arteriyo-venöz fistül gelişimidir.

Bu form EDS’da, aile öyküsü olmadığında ve diğer klinik bulguların hafif olduğu hastalarda, majör komplikasyonlar 3. veya 4. dekata kadar ortaya çıkmadığından erken çocuklukta kesin tanı zorlaşabilir.

Ehlers–Danlos Sendromu–Kifoskolyoz Tipi Bu tür EDS’li yeni doğanlarda kaba motor gelişimin gecikmesi ile şiddetli hipotoniye eğilim ve ilerleyici konjenital skolyoz vardır. Bazı hastalarda büyüme ile Marfanoid vücut görünümü gelişir. Yaygın ligamentöz gevşeklik ve eklem hipermobilitesi çok şiddetli olabilir, gençlerde veya yirmili yaşlarda hareket yeteneği kaybedilebilir. Radyolojik olarak osteopeni görülmesi muhtemelen eklemin az kullanılmasına bağlıdır.

Diğer belirtiler kolay morarma, deri frajilitesi ve atrofik skarların oluşumudur. Diğer türlerin tersine bu tip EDS’lu çocuklarda skleral fragilite vardır. Bu durum onları minör

travmalarda dahi göz küresi rüptürü riski ile karşı karşıya getirir. Bazılarında yüksek miyopi ve mikrokornea görülür.

Tanı EDS tanısı, özellikle atrofik skarlı (esnek derili) ve alışılmadık derecede eklem hipermobilitesi olan ve yineleyen eklem dislokasyonlarından yakınan çocuklarda düşünülmelidir. Deri esnekliğinin varlığı en iyi olarak ön kol iç yüzü deri esnetilerek ve direnci hissedilinceye kadar çekilerek anlaşılır. Eklem mobilitesi belirgin olduğunda aşağıdaki bulgular görülür: • Öne eğildiğinde avuç içini yere değdirme becerisi • Dizlerde ve dirseklerde 10 dereceden fazla hiperekstensibilite • Başparmağı ön kol iç yüzüne doğru eğme yeteneği • Beşinci parmağın pasif dorsifleksiyonunun 90 dereceyi geçmesi Özellikle daha önceden bu ve diğer klinik belirtilerin tanımlandığı ve pozitif aile öyküsü olan çocuk yararlıdır. İdrar incelemesinin mümkün olduğu kifoskolyotik tip hariç, diğerlerinde tanının onaylanması için sıklıkla deri biyopsisi gereklidir.

Tipe bağlı olarak, ayırıcı tanı için Marfan sendromu ve Kutis Laksa gözden geçirilmelidir. Kolay morarma, çocuk istismarı ile karıştırılabilir.

Osteogenesis Imperfekta OI, ağırlıklı olarak kırılgan kemiklerle karakterize genetik bağ dokusu bozuklukları ailesindendir. Dört ana tipinde, hastaların büyük çoğunluğunda tip I kollajen yapısında değişiklik yapan veya miktarını azaltan mutasyonlar bulunmuştur. Birçok nedensel mutasyondan bazılarının tanımlanması ve yapısal sonuçları, yukarıda anlatılan tek gen bozuklukları ve genlerin doğası bölümünde tanımlanmıştır. Klinik bulgular bölüm 21’de sunulmuştur.

Doğumsal Metabolik Bozukluklarda Tanımlanabilen Malformasyon Yapıları Doğumsal metabolik hastalık, genetik olarak değişikliğe uğramış ya da anormal yapıdaki bir genin, normal metabolik işlev esnasında gerekli olan bir enzim ya da kofaktör olarak çalışacak bir polipeptiti yanlış kodlaması olarak tanımlanır. Örneğin bir kimyasal zincir reaksiyonu için gerekli olan enzim nonfonksiyonel ise, o ve onunla ilişkili basamakları içeren son ürün yapılamaz veya nonfonksiyoneldir. Son ürünün yokluğu fonksiyon ve/veya yapı üzerinde belirgin olarak ters etki yapmaya ve durdurulan basamak öncesindeki ürünler birikmeye eğilimlidirler. Bazı olgularda bunların birikimi toksisite oluşturur, diğer olgularda ise belirli dokuların hücrelerinde daima depolanarak çok yüksek oranlara ulaşır ve bu hücrelerin fonksiyonlarını ters olarak etkiler (lizozomal depo hastalıklarında olduğu gibi).

Smith – Lemli – Opitz Sendromu Smith-Lemli-Opitz sendromu(SLOS), otozomal resesif

Bölüm 1—Genetik Bozukluklar ve Dismorfik Durumlar

25

Şekil 1-31. Smith–Lemli–Opitz Sendromu. A, Dışa dönük burun kanatlarına, düşük yerleşimli kulaklara, küçük çene ve yumruk ele dikkat ediniz. B, Hipospadias, kriptorşidizm, veya ambiguous (belirsiz) genitale de burada olduğu gibi görülebilmektedir (Dr. W. Tunnessen izniyle).

mendelian genetik hastalıktır ve çoklu malformasyon sendromu oluşturan doğuştan metabolik bozukluk örneğidir.

Yaklaşık 20.000 canlı doğumda bir görülür. Hastalarda kolesterol biyosentezinde bozukluğun saptanması, tanımlayıcı laboratuvar testinin geliştirilmesini sağlamıştır. Kolesterol biyosentezinin son basamağında blok olması, kolesterol eksikliği ve özellikle 7-dehidrokolesterol (DHC) olmak üzere, toksik kolesterol öncüllerinin birikimi ve muhtemel toksik etkilerine neden olur. SLOS’unda, kolesterol eksikliği ve DHC toksisitesinin, özellikle anormal merkezi sinir sistemi gelişimi olmak üzere, klinik belirtilere neden olduğu düşünülmektedir. Hasta çocuklar gestasyonel yaşa göre küçüktürler ve azalmış fetal hareketlerin olduğu bir gebelik sonrasında, sıklıkla makat gelişli doğarlar. Hastalarda mikrosefali ile oksiput belirginliği ve dar bifrontal çap vardır. Fasyal görünümde, göz kapağı pitosisi, epikantal kıvrımlar, strabismus, düşük yerleşimli veya arkaya dönük kulaklar, kalkık burun kanatları ile geniş burun ucu ve mikrognati gözlenir (Şekil 1-31 A). El ayasındaki tek transvers çizgi (Simian) ve ikinci ile üçüncü ayak parmağı arasındaki sindaktili karakteristiktir; erkeklerde, hipospadias ile kriptorşidizm ve hatta ‘ambigious genitale’ diğer tipik bulgulardandır (Şekil 1-31 B).

Kasılmış (clenched) eller, parmak anomalileri, katarakt, yarık damak ve bifid uvula bazı olgularda görülür. Merkezi sinir sisteminde(beraberinde nöbetlerle ilişkili), kalpte, gastrointestinal sistem ve/veya böbrekte yapısal anomaliler sıktır.

Başlangıçtaki hipotoni ilerleyerek tedirgin davranışlı, keskin çığlıklar ve beslenme sorunları olan hipertoniye dönüşür ve SLOS’lu çocuklar büyüyemezler. Çoğunluğunda ortadan şiddetliye mental gerilik vardır. Bununla beraber, biyokimyasal testin bulunuşu ile hafif fenotipliler tanınmaya başlanmıştır.

Oral kolesterol tedavisinin kullanılması ile özellikle yaşam kalitesinde biraz gelişmenin olduğu bildirilmiştir.

SLOS otozomal resesif bozukluk olduğu için, hasta çocuğu olan bir çiftte yineleme riski her sonraki konsepsiyonda %25’dir. Mutasyonlar bilindiğinde, amniyosentezle elde edilecek amniyotik sıvı ve kültüre edilmiş hücrelerde DNA’nın moleküler incelenmesi veya biyokimyasal analiz ile antenatal tanı yapılması mümkündür. Hasta çocukların ebeveynleri genetik danışmanlıktan yararlanabilir.

Lizozomal Depo Hastalıkları Lizozomal depo hastalıkları (LDH), lizozomal enzim üre-

timini veya etkileşimi olan nonenzimatik proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkan, heterojen kalıtımsal bozukluklar grubudur.

Lizozomlar, membrana bağlı sitoplazmik organellerdir ve hücrelerde dönüşüm veya sindirime hizmet ederler. Ana amaçları, hücresel atık üretimlerini ve artıkları yok etmek ve artık gerekli olmayan makromolekülleri daha küçük kısımlara parçalamaktır. Bu işlevlerini, bir dizi hidrolitik enzimle, hedef moleküllerini basamakvari yöntemle parçalayarak gerçekleştirirler. Bu parçalanma oluşumu tamamlandığında geri kalan materyal, yeniden dönüşüm için (yeni bir molekülün yapı taşı olarak) sitoplazmaya gönderilir veya uzaklaştırılmak üzere hücre membranına nakledilir.

Lizozomal enzimin işlevini bozan mutasyon sonucu, bozuk enzimin normal etki edeceği basamaktan bir önceki maddenin birikimi oluşur. Zaman içinde parçalanmayan madde birikim hacmi artar, lizozom sürekli gerilir ve sonrasında hücre işlevi bozulur. Bununla ilişkili olarak klinik belirtiler ve semptomlar belirginleşir ve şiddetleri artar. Bu fenomen, beyinde ilerleyici nörodejenerasyona eğilime ve diğer organların giderek artan büyümesine veya kalınlaşmasına neden olur.

Nedensel mutasyonlar, bir enzimi inaktive edebilir, miktarını veya aktivite düzeyini azaltabilir, uygun etki bölgesine naklini engeller veya işlevini bozabilir. Enzim aktivitesinin inaktivasyonu veya şiddetli inhibisyonu daha hızlı madde birikimiyle sonuçlanır. Klinik belirti ve semptomlar erken başlangıçlı olur ve daha hızlı ilerler. Daha az dereceli işlev değişiklikleri veya bozulmalar, fenotipin, klinikte daha hafif ve/veya geç başlangıçlı olmasıyla sonuçlanır. Klinik tablo, yapısal veya işlevsel rol oynayıp oynamadığına göre, biriken madde tipine, özgün makromolekülün etki yerine veya hücre tipine bağlı olarak, değişir.

Kırktan fazla LDH’ı tanımlanmıştır ve sınıflamaları, madde birikiminin ilerlemesine veya (daha az olarak) diğer lizozomal işlev bozukluklarına bağlı olarak, bozulan enzim veya nonenzim proteine dayanır (Tablo 1-8). Bu bozuklukların birçoğunda, klinik tanıya olanak veren, bazılarında ise daha az klasik karakteristik fiziki bulgular vardır. Bozukluğa bağlı olarak tanısal veya onaylayıcı testler mümkündür ve bunlar yenidoğan tarama testleri; idrar, kan ve beyaz küre incelemesi; ve bazı olgularda, deriden kültüre edilen fibroblastların incelenmesidir. Enzimatik ve moleküler testlerle, amniyositler veya koryon villus örnekleri kullanılarak prena-

26

Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası

Tablo 1-8

Lizozomal Depo Hastalıklarının Sınıflandırılması

HASTALIK SINIFI Mukopolisakkaridozlar Sfingolipidozlar ve sulfatidozlar Glikojen depo hastalıkları Oligosakkaridozlar Mukolipidozlar

ALTTA YATAN BOZUKLUK Glikozaminoglikan metabolizma bozukluğu Sfingolipid ve komponentlerinin yıkımındaki bozukluk Glikojen yıkımında bozukluk Glikoproteinlerin glikan parçasının yıkımında bozukluk Asit mukopolisakkaritler, sfingolipidler ve/veya glikolipidlerin yıkımındaki bozukluk

Kolesterol, kolesterol esterleri ve diğer kompleks lipidlerin yıkımı veya transportunda bozukluk Lizozomal transport ve trafiğindeki bozukluklar

tal tanı yapılması sıklıkla olasıdır. Gelecekteki çocukların göreceli riskleri, hasta çocukların evdeki bakımı ve destek hizmetler için ebeveynin eğitimi, genetik değerlendirme ve danışmanlık önerilmelidir.

Mukopolisakkaridozlar Lizozomal depo hastalıkları arasında en iyi bilinenler mukopolisakkaridozlardır (MPS). Glikoz aminoglikanların (mukopolisakkaritler) yıkımı için gerekli olan 11 enzimden birinin yokluğu veya fonksiyonel bozukluğu ile karakterizedirler. Bu makromoleküller, uzun zincirli tekrarlayan disakkaritlerden oluşurlar ve bağ dokusu, kemik, kıkırdak, sinoviyal sıvı; deri; kornea ve retiküloendotelyal sistemin bağ dokusu hücrelerinde yapısal birim olmak üzere sentezlenirler. Yıkımları, dizi etkili lizozomal enzimlerle, monosakkaritlerin basamakvari uzaklaştırılmasını içerir. Enzimlerden birinin eksikliği veya fonksiyon bozukluğu, bir veya daha fazla glikozaminoglikanın birikimiyle sonuçlanır. Lizozomlar giderek artan şekilde gerginleşince klinik etkileri ortaya çıkar ve ilerler. Bunlar, yüz bulguları, vücut duruşu, eklem yapısı ve fonksiyonu, algılama becerilerindeki değişimlerdir ve bu durum tutulan enzime ve fonksiyonel kayba göre değişim gösterir.

Yedi ana tip ve bazı alt tipler tanımlanmıştır ve her biri özel bir enzimatik bozuklukla ilişkilidir (Tablo 1-9). Bu bozuklukların tümünde kronik, ilerleyici seyir vardır, birçok sistemi tutarlar ve sekse bağlı olarak kalıtım gösteren Hunter sendromu hariç tümü otozomal resesiftir. Yer darlığı nedeniyle, prototip lizozomal bozukluk olarak kabul edilen MPS tip I anlatılacaktır.

Mukopolisakkaridoz I. MPS tip I, α-L-iduronidazı (kromozom 4p13.3 yerleşimli) kodlayan gendeki mutasyona bağlıdır. Dermatan ve heparan sulfat yıkımı bozulur. Klinik şiddete bağlı olmak üzere, MPS I H veya Hurler sendromu, Hurler-Scheie sendromu ve Scheie sendromu adlarıyla üç alt tipe ayrılır.

Tablo 1-9 TİP MPS I MPS II MPS III

MPS IV

MPS VI MPS VII

Mukopolisakkaridozlar HASTALIK Hurler sendromu Hurler-Scheie sendromu Scheie sendromu Hunter sendromu Sanfilippo hastalığı Tip A Tip B Tip C Morquio hastalığı Tip A Tip B Maroteaux-Lamy hastalığı Sly hastalığı

ENZİM EKSİKLİĞİ α-L-iduronidaz Iduronat sulfataz Heparan N-sulfataz α-N-asetilglikozaminidaz Heparan-N-asetiltransferaz N-Asetilgalaktozamin-6 sulfat sulfataz β-Galaktozidaz Arilsulfataz B β-Glukronidaz

Hurler sendromu, ilk tariflenen ve en ağır olanıdır. Hasta yenidoğanlar normal görünümlüdür. Birçoğu ortalama ölçülerin üzerindedir, umblikal ve inguinal hernilerle doğarlar.

Başlangıçta büyüme ve gelişme hedeflenene uygundur, ancak 6 ve 24 aylar arasında (sıklıkla 12. ayda) büyüme hızı azalır ve gelişme geriliği belirtileri ortaya çıkmaya başlar. Büyüme, özellikle gövde ve boy kısalmasıyla birlikte 3 veya 4. yılda azalır. Gelişme, 2 ile 4 yaşlarında pik yapar, sonra algılama becerileri ve gelişimsel basamaklar sürekli geriler. Bununla bağlantılı olarak, bu çocukların yüz görünümleri kabalaşır, alınları belirginleşir, yüz orta hatta düzleşir, burun genişler, kökü düzleşir, büyük ve sarkık dil gelişir (Şekil 1-32 A).

Yüzdeki değişime sıklıkla tonsiler ve adenoidal hipertrofi eşlik eder ve bu durum hastayı yineleyen üst solunum yolları, kulak ve sinüs enfeksiyonları, gürültülü solunum, kronik üst solunum yolu tıkanıklıkları ve uyku apnesi ile karşı karşıya getirir. İlerleyici hepatosplenomegali abdomenin belirginleşmesine ve hernilere meylin artmasına neden olur. İskelet bulguları, dizostosis multipleks, ilerleyici eklem sertliği ve hareketleri kısıtlayan kontraktürlerdir. Eller genişler, parmaklar kısalır ve giderek pençeleşir (Şekil 1-32B). Radyolojik olarak kostaların genişlemesi belirgindir. Diğer belirtiler, hirşutizm ile kalınlaşan deri; bulanık korneanın bazen retinal dejenerasyon veya glokomla birlikteliği; ilişkili hidrosefali; periferik sinir ve sinir kökü basısı; kronik işitme kaybı; kardiyomiyopati ile ventriküler septumun asimetrik hipertrofisi ve bununla ilişkili, kapak yetmezliğine götüren mitral ve aortik kapak kalınlaşmasıdır.

Yaşam süresi, 5-10 yıla gerilemiştir ve ölümler sıklıkla enfeksiyon, solunum yolu tıkanması veya kardiyak komplikasyonlara bağlıdır.

Hurler – Scheie sendromu orta şiddettedir ve başlangıcı 3 ile 8 yaş arasındadır. Fiziksel bulgulardaki değişiklikler hafiftir; algılama bozuklukları ortadır ve hastalardaki yaşam süresi beklentisi 10 ile 20’li yaşlardır. Scheie sendromu en hafif varyantıdır ve 5 yaşından sonra başlar, normal veya hafif azalmış algılama becerileri vardır ve erişkin döneme kadar yaşayabilirler. Hurler sendromunda, bugün için enzim tamamlama tedavisi vardır ve en çok yarar erken tanı ile elde edilir.

Bölüm 1—Genetik Bozukluklar ve Dismorfik Durumlar

A

27

B

Şekil 1-32. Hurler Sendromu. A, Bu hastalıktaki karakteristik yüz kabalaşmasında, alın belirginliği, basık burun kökü, kısa geniş burun ve dudakların kalınlaşması vardır. Derinin kalınlaşmasına bağlı olarak belirtiler şişkin görünür. B, İlerleyici eklem sertlikleri ve kontraktürler pençe eli oluşturur.

Şekil 1-33. CHARGE Assosiasyonu. A, Kısa palpebral aralık ve pitosis; düşük yerleşimli, displastik kulaklar; ve küçük çeneye dikkat ediniz. Trakeatomi gerektiren koanal atrezi. B, belirgin alın, hipertelörizm, dar palpebral aralık, sağ burun kanadında hipoplazi, düşük yerleşimli kulaklar, çift kıvrımlı üst dudak görünümü olan CHARGE assosiasyonlu bir diğer olgu örneği (A, Dr. W. Tunnessen. B, Dr. Timothy Mc-Bride, Fairfax, Va, izniyle).

Assosiasyonlar (Birliktelikler) Daha önce bildirildiği gibi, assosiasyon (birliktelik), şans olamayacak kadar sıklıkla gözlenen ve henüz özgün nedeni tanımlanamamış, malformasyon yapılarının bir arada olmasıdır.

CHARGE Assosiasyonu CHARGE bir akronimdir ve retinal kolobom (coloboma) (daha az sıklıkla iris); kalp anomalileri (heart); koanal atrezi; büyüme ve zeka gelişimi geriliği (retardasyon); erkekte genital hipoplazi; ve sağırlıkla da beraber olabilen kulak (ear) anomalilerinin rasgele olmayan birlikteliğidir. Minimal tanı kriteri, 6 kategoriden dördünün (kolobom veya koanal atre-

ziden biri mutlaka olmalı) bulunmasıdır. Yarık dudak ve/ veya damak ve renal anomaliler bazen bulunur. Bu assosiasyonda, konjenital kalp hastalığı, özellikle aortik ark, sağ subklavian arter anomalileri veya ventriküler septal defekt; timus agenezi veya hipoplazisi ile T-hücre üretiminin azalması ve hücresel immünitenin bozulması; paratiroid bezin parsiyel veya daha az sıklıkla total yokluğu sonucu hipokalsemi ve neonatal tetani ve sıklıkla, yüzde, geniş yerleşimli; hafif aşağı eğimli palpebral aralıklar, dışa dönük burun kanatları, kısa filtrum ve küçük, dismorfik kulaklar vardır (Şekil 1-33).

CHARGE assosiasyonlu bebekler, konjenital anomalileri nedeniyle sıklıkla erken ölürler ancak çoğu erişkin olabilir.

Gelişme geriliği olmasına karşın IQ dağılımı geniştir (30-80).

Yakın zamanda, kromozom 8q12’de yerleşimli CHD7 geniyle ilgili mutasyonlar bulunmuştur. Yeni doğanda, CHARGE assosiasyonu 22q11.2 delesyonu veya trizomi 13

28

Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası

Şekil 1-34. VATER assosiasyonlu bu çocukta (A) yüz bulguları dismorfik değildir ancak el başparmağında preaksiyel polidaktili vardır ve (B), radial hipoplazi ile birliktedir.

veya 18 gibi diğer kromozomal bozukluklardan ve daha selim olan nonkromozomal VATER assosiasyonundan ayırt edilmelidir. CHARGE assosiasyonlu hastalarda, Di George sekansı olduğunda, kromozom 22q11’de, yüksek rezolusyonlu sitogenetik teknikler ve FISH probları ile DNA’da gösterilebilen küçük interstisyel bir delesyon sıklıkla gözlenir (Şekil 1-10 A ve B’ye bakınız).

CHARGE assosiasyonunun etyolojisi muhtemelen heterojendir. Birçok olgunun sporadik olmasına karşın, kardeşlerde, ebeveynde ve çocuklarında görüldüğü bildirilmiştir.

Genetik değerlendirme sonucu yineleme riski, % 4-6 ile % 50’ye kadar belirlenebilir.

VATER Assosiasyonu Bir başka akronimdir ve vertebral ve anal anomaliler, trakeaösefageal fistül ile ösefagus (esophagus) atrezisi, radial ve/veya renal anomalilerin rasgele olmayan birlikteliğidir.

Birçok hasta yenidoğanda, beş kategorideki anomalilerin hepsi görülür. Konjenital kalp hastalığı (congenital) (özellikle VSD) ve daha az sıklıkla diğer ekstremite (limb) defekleri de olduğunda, bu akronim VACTERL şeklinde genişletilebilir.

Vertebra anomalileri arasında hemivertebra ve sakral anormallikler vardır. Ekstremite deformiteleri, radyal aplazi veya hipoplazi gibi ışınsal bozukluklardan, anormal başparmak, preaksiyel polidaktili ve sindaktiliden oluşur (Şekil 1-34).

Renal anomaliler arasında unilateral agenezi ve daha az olarak ektopik veya atnalı böbrek vardır. VATER assosiasyonunun etyolojisi bilinmemektedir. Gerçekte tüm olgular sporadiktir.

Anormal karyotip varlığında bu bozukluk dışlanmış olur.

Yenidoğandan bebekliğe geçebilenlerde büyüme ve gelişme prognozu iyidir. Birçoğunda normal zeka vardır ve normal boya ulaşırlar. Uygun yaklaşım yapabilmek için VATER assosiasyonu, trizomi 18 gibi kromozomal ve CHARGE assosiasyonu gibi nonkromozomal bozukluklardan ayırt edilmelidir.

Genetik danışmanlık amacıyla, VATER assosiasyonu, bazı ortak bulgular taşıyan, otozomal dominant Townes–Brocks

sendromundan ayırt edilmelidir. Bununla birlikte, Townes– Brocks sendromunda, pozitif aile öyküsü ile birlikte otozomal dominant kalıtımlı, kulak, başparmak ve anal anomaliler görülürken, vertebral anomaliler ve trakeaösefageal fistül seyrektir. Townes–Brocks sendromunda büyüme ve gelişme prognozu iyidir. Bununla beraber, pozitif aile öyküsü olan Townes – Brocks sendromunda yineleme riski %50 iken, VATER assosiasyonunda %2’den az olabilir. Yapısal anomalilerin yüksek düzey ultrasonda tanınması ile her iki sendromda da antenatal tanı olasıdır.

Ayırıcı tanıdaki diğer bozukluklar listesindeki olasılıklar, Fankoni anemisi ve Holt – Oram sendromudur (Şekil 5-7’ye bakınız). Kromozom çalışması tamamlanıp normal bulunduğunda, diğer bozukluklar daha az düşünüldüğünde ve çocukta VATER assosiasyonunun karakteristik anomalilerinin yapılanması görüldüğünde, tanı konabilir.

Tanınabilen Multipl Malformasyon Sendromları De Lange, Cornelia de Lange, veya Brachmann-de Lange Sendromu De Lange sendromu, intrauterin büyüme geriliği; postnatal sürekli kilo alamama, ortadan ağıra algılama bozukluğu, düzleşmiş oksiputlu mikrosefali ve düşük saç çizgisi ile karakterizedir. Yüz görünümü oldukça tanımlayıcıdır ve uzun kirpikler; kaşın kavisinde taranmış görünüm olması; hirşutizme bağlı sıklıkla sinofris; küçük burun ve kalkık burun kanatları; uzun filtrum, (cupid’s-bow şekilli) aşağı kıvrımlı üst dudak ve mikrognati vardır (Şekil 1-35A ve B). Ekstremiteler, küçük eller ve ayaklarla dikkat çekicidir ve değişen anomaliler arasında proksimal yerleşimli başparmak (Şekil 1-35C), dirseklerde fleksiyon kontraktürü, hipoplastik ekstremite ve hatta aşikar fokomeli görülebilir. Hirşutizm yaygın-

Bölüm 1—Genetik Bozukluklar ve Dismorfik Durumlar

A

C

29

B

Şekil 1-35. Cornelia de Lange sendromu. A ve B, bir bebekteki yüz bulguları ve daha büyük bir çocukta gözlenen hafif ark yapan kalın kaşlar, uzun kirpikler, küçük, kalkık burun, uzun, düzgün filtrum ve çift kıvrımlı üst dudak, C, küçük eller, proksimal yerleşimli hipoplastik başparmak ve kısa beşinci parmak ile hafif klinodaktili sık görülen ekstremite anomalileridir (A ve C, Dr. A.H. Urbach, Pittsburg Çocuk Hastanesi, Pa. İzniyle).

dır, dikkat çekicidir ve kutis mormorata sıktır. Erkeklerde, hipospadias ile kriptorşidizm sıktır ve kızlarda bikornuat uterus olabilir. Erişkinlerin çoğu kısa boyludur.

Genellikle, olguların çoğunun yeni otozomal dominant mutasyonla oluştuğuna inanılır ve yakın zamanda, kromozom 5p13’de NIPBL gen mutasyonu tanımlanmış ve klasik De Lange Sendrom’lu olguların yaklaşık %50’sinden sorumlu olduğu gösterilmiştir. Olguların değerlendirilmesinde, tüm aile bireylerinin dikkatli fizik muayenesi de mutlaka yapılmalı ve her ailedeki yineleme riski belirlenmelidir. Bu bozukluğun dışavurumu o kadar hafif olabilir ki, birçok olguda tanı atlanabilir. Çok ağır çocuğu olan ebeveynlerde çok hafif etkilenmenin olduğu aileler belirlenmiştir. Böyle ailelere, otozomal dominant kalıtım gereği, aynı hastalıklı bir sonraki çocuk için %50 yineleme riski verilebilir. Ebeveynin etkilenmediği düşünülüyorsa, yineleme riski %1 ile 5 arasında değişir. Benzer belirtiler gösteren bazı bireylerde, özellikle sinofris olduğunda, 3. kromozomun kısa kolunda anormallik bulunmuştur; bu nedenle yüksek çözünürlüklü kromozom çalışması yapılmalı ve özellikle 3. kromozoma dikkat edilmelidir.

Noonan Sendromu Noonan sendromu, 45,X (Turner sendromu)’na benzeyen, bir dizi ortak klinik belirtileri olan otozomal dominant basit mendelian genetik bozukluktur. Yakın geçmişte, kromozom 12q24.1’deki PTPN11 genindeki mutasyonlarla

(klasik olguların %50’si) ve PTPN11 mutasyonları negatif olan olgularda kromozom 12p12.1’deki KRAS genindeki mutasyonlarla (olguların %5-10’u) ilişkisi bulunmuştur. Bu nedenle, tanıdan şüphe edildiğinde, mutlaka kromozom çalışması yapılmalıdır. Göreceli olarak sıktır ve 1000 ile 2500 bireyde 1 görüldüğü düşünülmektedir. Birçok otozomal dominant hastalıkta olduğu gibi her iki cinste de görülebilir ve klinik dışavurum belirgin olarak değişkendir. Gösterge olgunun (indeks olgu) yakın akrabalarında yapılacak dikkatli bir muayene, ailedeki diğer hasta bireyleri tanımaya yardımcı olur ve böylelikle yineleme riski belirlenebilir ki, bu risk hasta kişinin çocuklarında %50’dir. Noonan sendromlu ailedeki ilk olgu ve ebeveyn normal görünümlü ise ampirik yineleme riski %5’dir.

Noonan sendromundaki malformasyonlar, boyunda yelelenme, sternal anormallikler, pulmoner stenoz ve erkeklerde kriptorşidizmdir. Tipik yüz görünümünde, ayrık yerleşimli, palpebral aralığı aşağıya eğimli gözler, pitosis ve retrognati vardır (Şekil 5-9’a bakınız). Kulaklar genellikle düşük yerleşimlidir ve arkaya dönük olabilir. Saç kaba ve kıvrımlıdır ve saç çizgisi arkada düşüktür. Sternal anomaliler, pektus ekskavatum ve karinatum olabilir, ve sternal ossifikasyon merkezlerinin sayısında farklılıklar vardır. Birçoğunda, en sık pulmoner valvüler stenoz, sonrasında septal hipertrofi veya defektler olmak üzere konjenital kalp hastalığı vardır. Hipertrofik kardiyomiyopati yaklaşık %20’sinde bulunur ve kalp nakli gerektirecek şiddette olabilir. Olguların üçte birinde koagülasyon anormallikleri görülür.

30

Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası

Noonan sendromlularda puberte gecikebilir. Erkeklerde kriptorşidizm olduğunda infertilite görülür. Kızlar fertildir.

Boy, sıklıkla üç persentilin altındadır, ancak baş çevresi ve zeka genellikle normaldir.

Birçok tanınabilen malformasyon yapısının Noonan sendromu ile ortak bulguları vardır. Kardiyo-fasyo-kütanöz sendromda, ektodermden köken alan dokuların anormal gelişimi gibi ek bulgular vardır ve hasta kişilerde sıklıkla, belirgin merkezi sinir sistemi anomalileri görülür. Noonan sendromu ile nörofibromatosis tip I’de fenotipik belirtiler çakışabilir (Watson Sendromu). Costello sendromunda makrosefali; kaba yüz görünümü; oral, nasal ve anal bölgede papillomalar; kutis laksa ve algılama bozuklukları, Noonan sendromu bulgularına ek olarak görülebilir. Ayırıcı tanıda, fetal hidantoin ve fetal alkol sendromu gibi iyi bilinen teratojenik etkilenmeler düşünülmelidir (Şekil 1-36’ya bakınız). Kesin tanı konulmadan önce, Noonan sendromundan şüphe edilen kişilerde dikkatli dismorfolojik değerlendirme yapılmalıdır.

In Utero Teratojen Karşılaşması ile İlişkili Malformasyon Yapıları Fetal Alkol Sendromu Serumdaki alkol, gebelikte belirgin seviyelere ulaştığında, mikrosefali, prenatal ve postnatal büyüme geriliği, kısa palpebral aralık, uzun, yumuşak filtrum ve ince üst dudak şeklinde bir malformasyonlar yapısına neden olur (Şekil 1-36).

Diğer özellikler, kısa burun, distal falankslarda(özellikle ayak 5. parmakta) ve tırnaklarda hipoplazidir. Hasta bebeklerde bazen gözkapağı pitosisi, epikantal kıvrımlar, strabismus, küçük, kabarık hemanjiomlar, servikal vertebral anomaliler ve konjenital kalp hastalığı vardır.

Fetal alkol sendromlu yenidoğanlar, gestasyonel yaşa göre küçüktürler ve postnatal büyüme eğrilerini yakalamaları zayıftır. Kas tonüsleri artmış veya azalmıştır, sinirli ve tre-

Şekil 1-36. Fetal alkol sendromu. Kısa palpebral aralık uzunluğuna, hafif pitosis ve basit, uzun filtruma dikkat ediniz.

morlu olabilirler. Büyük çocukların çoğu ince ve hiperaktif olmaya meyillidir, %80’inde özellikle ince motor fonksiyonlar olmak üzere, gelişmede bir şekilde gerilik vardır.

Fetal alkol sendromu tanısı, in utero yüksek miktarda alkole maruz kalma öyküsü olan ve karakteristik fizik bulguları taşıyan bebeklerde düşünülmelidir. Klinik işaretleri taşımayan, gelişim bozukluğu olan çocuklarda fetal alkol etkisini düşünmek uygun değildir.

Gebelikte kesin güvenli olarak tüketilecek alkol miktarı olmamakla birlikte (özellikle birinci trimester), etanol tüketimi arttıkça teratogenesis riski dramatik biçimde artar.

Kronik ağır alkolik annelerin çocuklarında %30 ile 50 fetal alkol sendromu gözlenir ve daha az tüketimi olanlarda ise daha hafif etkilenme vardır. Seyrek maternal alkol tüketiminde risk net değildir, ancak böyle içicilik kolay engellenebilir. Neden bazı bebekler etkilenirken, aynı derecedeki maternal alkolizmde diğerlerinin etkilenmediği konusu net değildir.

Teratojenle uyarılan bozukluklara diğer örnekler, fetal hidantoin ve retinoik asit (Accutane) embriyopatisidir.

Enerji Üretimi Eksikliği Hastalıkları ve Mitokondrial(Maternal Sitoplazmik) Kalıtım Giderek daha fazla dikkat çeken ve klinik gidişleri daha iyi anlaşılan enerji metabolizması bozuklukları, dokulara yetersiz enerji sağlayan bir grup hastalıktır. Geniş ve kompleks bir hastalık grubu oluştururlar ve sıklıkla laktik asidozla giden sistemik hastalığın tanımlanabilen fenotipleri vardır. İnme (stroke) gibi klasik belirtiler olduğunda (MELAS’lı çocuklarda görülen A3243G nokta mutasyonunda) veya üç kuşaklık aile öyküsünde, aile ağacı maternal kalıtımlı mitokondrial DNA (mtDNA) nokta mutasyonu izlenimi veriyorsa, çok kolaylıkla tanınabilirler.

Mitokondriler, membrana bağlı sitoplazmik organellerdir ve gerektiğinde hücrenin enerji kaynağı olarak görev yaparlar. Mitokondriler ovositten köken aldığından (spermdekiler fertilizasyonda yok olur), kişideki tüm mtDNA anneden kalıtılmıştır. Mitokondride bulunan mtDNA, küçük çembersel bir kromozomdur ve üç düzine kadar gen taşır. Bunlar, iki tip ribozomal RNA (rRNA), 22 transport RNA (tRNA) molekülünü ve oksidatif fosforilasyonda kullanılan enzimlerin alt ünitesi olan polipeptid zincirlerinin yaklaşık %15’ini kodlar. Polipeptid zincirlerini veya mitokondrideki elektron transport zincirini çalıştıran proteinlerin, %85’ini kodlayan genler mitokondrial değil nükleerdir. Böylelikle, bu hastalıkların bazıları nükleer DNA mutasyonlarına bağlı iken, diğerleri mtDNA mutasyonu sonucu oluşur. Oksidatif fosforilasyon hücrenin ana enerji kaynağı olduğundan, bu işlemde etkili olan enzimin yapısını değiştiren, üretimini azaltan veya fonksiyonlarını bozan mutasyonların, enerji üretiminde kötü etkileri vardır. Buna uygun olarak, değişiklikler en çok etkiyi, yüksek enerji gereksinimi olan hücre veya dokularda yaparlar. Bu durum, hastalarda görülen nöral, muskuler ve oküler semptomatolojinin göreceli olarak sık olmasından sorumludur.

Bölüm 1—Genetik Bozukluklar ve Dismorfik Durumlar Tablo 1-10

31

Mitokondrial Hastalıktan Şüphe Ettiren Klinik İpuçları

Nörolojik Nöropati Havale Demans Serebral Nörodejeneratif durum İnme (stroke) benzeri nöbetler Miyoklonik epilepsi Mental retardasyon Ataksi, Distoni EEG: hipsaritmi Migren Halsizlik Patolojik Mitokondrial artış ‘Ragged red’ fiberler Mt DNA azalması Hematolojik Sideroblastik anemi Nötropeni Metabolik Laktat/pirüvat artışı Bazı olgularda normal laktat Hiperalaninemi Epizodik hastalık Rutin hastalıklara ağır yanıtlar

Oftalmolojik Retinitis pigmentosa İlerleyici eksternal oftalmopleji Optik atrofi Düzelebilen görme alanı bozuklukları Pitosis Renal Glomerulopati Kardiyak Kardiyomiyopati Kardiyak iletim defektleri

Gastrointestinal Pankreatit Psödoobstrüksiyon Dismotilite Hepatit / hepatik yetmezlik (bazı viral hastalıklarda, valproik asid alırken) Besin intoleransı Atipik spastik kolon Odyolojik Sensoronöral işitme kaybı Endokrin Boy kısalığı Diabetes mellitus Aile ağacı (pedigree) uyumu Sporadik kalıtım Maternal çizgideki sistemik hastalık Otozomal resesif kalıtım Otozomal dominant kalıtım Sekse bağlı resesif kalıtım Mitokondrial kökenli hastalık Düşündürecek, nadir ancak yararlı klinik semptomlar Multipl lipomlar Miyoglobulünüri Adrenal yetmezlik

EEG, electroencephalogram.

Enerji metabolizması bozukluklarından sorumlu nükleer genler yeni yeni tanınmaya başlamıştır. Nedensel bir örnek, X kromozomunda yerleşmiş (sekse bağımlı resesif kalıtım gösteren) olan, piruvat dehidrogenaz enzim kompleksinin E1 alt ünitesini etkileyen nükleer gen mutasyonudur (PDC). Bu mutasyon, laktik asidozla karakterize, en sık görülen metabolik yol bozukluğu olan, PDC eksikliğine sebep olur.

Nükleer gen anormallikleriyle oluşan bozuklukların tersine, mtDNA’da nokta mutasyonlarının neden olduğu çok sayıda hastalık, aile ağaçlarının maternal kalıtımı göstermesi ve mutasyonların göreceli olarak basitçe tanımlanabilmesi ile son zamanlarda tanı almaya başlamışlardır. Böyle olguların maternal aile ağaçlarında, göreceli olarak seyrek olan, ancak geniş bir yelpaze içinde yer alan semptom ve sorunlar birçok bireyde gözlenebilir. Bunlar arasında, nörodejeneratif hastalıklar, miyopatiler, halsizlik, havaleler, migren baş ağrısı, diyabet, multipl lipomlar, gastrointestinal dismotilite veya psödoobstriksiyon ve aritmiler vardır. Hasta olan her aile bireyinde, bu sorunlar ve semptomlar değişik şekilde görülmektedir. Hasta bireyler ve ailelerinde sık görülen belirtiler Tablo 1-10’da özetlenmiştir.

Laktik asidoz ile karakterize enerji metabolizması bozukluklarında başlangıç yaşı oldukça değişken olabilir ve kısmen değişik tipleri ayırt etmede kullanılabilir. Bebeklik döneminde semptom gösterenler, büyük sıklıkla glikolisis ve/ veya glukoneogenez bozuklukları iken, mtDNA nokta mutasyonlarının daha çok ileri yaşlarda semptomatik olmaya eğilimli olduğu görülmektedir.

Daha kolay tanınabilen diğer metabolizma bozuklukları, laktik asidoz dahil ortak belirtileri paylaşabilmektedir ve bu nedenle amino asit, organik asit ve biyotin metabolizması olduğu kadar, yağ asidi oksidasyon bozuklukları da ayırtedilmelidir. Mitokondrial hastalıkları araştırırken, mtDNA içeriğinin yeterliliği ve elektron transport zincirindeki fonksiyonel aktivitenin belirlenmesi önemlidir. Bu durum, mtDNA mutasyonlarının analizinde deneyimli olan labora-

tuvarların kullanılarak klinik şüphenin onaylanmasını gerekli kılar. Hem örnek hazırlama hem de kesin test için uygun süreye gereksinim vardır. Ağır hasta bireylerde analiz için örnekleme, kas biyopsisi veya otopsi örneklerinden elde edilebilir.

Zamanımızda en sık bilinen mitokondrial nokta mutasyonları aşağıda bildirilmiştir: 1. Mitokondrial ensefalopati, laktik asidoz ve inme (stroke) ile karakterize MELAS akronimi ile ilişkili A3243G (Şekil 1-37) 2. Mitokondiral ensefalopati ile “ragged red fibers” akronimi MERRF ile ilişkili A8344G (Şekil 1-38) 3. Nöropati, ataksi ve retinitis pigmentoza akronimi NARP ile ilişkili T8993C Bir bireyde, maternal çizgideki mtDNA mutasyonu pozitif olarak belirlenmiş ise, test sonuçlarında sıklıkla heteroplazmi veya mutasyon yüzdesi tariflenir, çünkü bireyin doku örneğinde mevcut olan normal ve mutasyonlu mtDNA, çoğunlukla karışım halindedir. Genelde, bu hastalıkların çoğunda, heteroplazmi hızı ne kadar yüksekse, hasta bireydeki, semptom başlama yaşı o kadar erkendir ve daha şiddetlidir.

Bu grup hastalıklarda, birçok kalıtım şekli olası olduğundan, genetik danışmanlıktan önce kesin tanı gereklidir.

Yenidoğanlarda Genetik Hastalık Taraması Yenidoğan taramasında yeni bir alan gelişmektedir. Daha önceki rutinlerden farklı olarak, yöntemlerin bulunuşu, özellikle Tandem Mass spektroskopi, çok daha fazla sayıda hastalık taraması için ucuz olanak sağlamaktadır. Zamanımızda bazı yerlerde, uygun hastalıkların taraması yapılmaktadır.

Bununla birlikte, testleri standardize etmek ve uygun yeni

32

Pediatrik Fiziksel Tanı Atlası

Şekil 1-37. MELAS sendromu. Hafif algılama gecikmesi, boy kısalığı, nötropeni ve Wolf – Parkinson – White sendromu ile gelen çocuk. A, Dört yaşındaki sağlıklı görünümü. B, Bir dizi inme (stroke) sonucu altı yaşında kas zayıflığı ve görme ve işitme geriliği oluşuyor.

Şekil 1-38. Çeşitli mitokondrial DNA nokta mutasyonları sonucunda, MERRF sendromundaki gibi bir hastanın kas biyopsisinde ‘ragged red fibers’ görülebilmektedir.

tarama testlerini belirlemek ve bunları tek bir yenidoğan tarama paneline dahil edebilmek için ulusal bir çaba gösterilmektedir. Önümüzdeki birkaç yıl içinde taranabilir bozuklukların sayıca artması beklenmektedir. Böylece genetik bozukluğu olan hastalarda yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine, birçok gösterge ve semptomlar başlamadan önce tedavinin uygulanmasına olanak bulunacaktır.

Kaynaklar Buyse ML (ed): Birth Defects Encyclopedia. Cambridge, Mass, Blackwell Scientific, 1990.

Cooley WC, Graham JM: Down syndrome—an update and review for the primary pediatrician. Clin Pediatr 30:233-253, 1991.

Epstein CJ: Down syndrome (trisomy 21). In Scriber CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds): The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease, 8th ed. New York, McGraw-Hill, 2001, pp 1223-1256.

Francke U: Prader-Willi syndrome: Chromosomal and gene aberrations.

Growth, Genetics and Hormones 10:4-7, 1994.

Gorlin RJ, Cohen MM Jr, Hennekam RCM: Syndromes of the Head and Neck, 4th ed. New York, Oxford University Press, 2001.

Graham JM Jr: Smith’s Recognizable Patterns of Human Deformation, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1988.

Hook EB: Chromosome abnormalities: Prevalence, risks, and recurrence. In Brock BJH, Rodeck CH, Ferguson-Smith MA: Prenatal Diagnosis and Screening. New York, Churchill Livingstone, 1992, pp 351-392.

Johns DR: Mitochondrial DNA and disease. N Engl J Med 333:638-644, 1995.

Jones KL: Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation, 6th ed.

Philadelphia, Elsevier Saunders, 2006.

Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF: Thompson and Thompson Genetics in Medicine, 6th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2004.

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM. McKusick-Nathans Institute for Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, Md) and National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (Bethesda, Md), 2000. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/ Patton MA: Noonan syndrome: A review. Growth, Genetics and Hormones 10:1-3, 1994.

Robinson BH: Lactic acidemia: Disorders of pyruvate carboxylase and pyruvate dehydrogenase. In Scriber CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds): The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease, 8th ed. New York, McGraw-Hill, 2001, pp 2275-2295.

Ryan AK, Goodship JA, Wilson DI, et al: Spectrum of clinical features associated with interstitial chromosome 22q11 deletions: A European collaborative study. J Med Genet 34:798-804, 1997.

Shepard TH, Lemire RJ: Catalog of Teratogenic Agents, 11th ed. Baltimore, Johns Hopkins University Press, 2004.

Stalker HJ, Williams CA: Genetic counseling in Angelman syndrome: The challenges of multiple causes. Am J Med Genet 77:54-59, 1998.

Stevenson RE, Hall JG, Goodman RM (eds): Human Malformations and Related Anomalies, 2nd ed. New York, Oxford University Press, 2006.

Sutherland GR, Gecz J, Mulley JC: Fragile X syndrome and other causes of X-linked mental handicap. In Rimoin DL, O’Connor JM, Pyeritz RE, Korf BR (eds): Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics, 5th ed. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2006, pp 2801-2826.

Trask BJ: Fluorescence in situ hybridization. Trends Genet 7:149-154, 1991.

Wenger SL, Steele MW, Boone LY, et al: “Balanced” karyotypes in six abnormal offspring of balanced reciprocal translocation normal carrier parents.

Am J Med Genet 55:47-52, 1995.

Willard HF, Ferguson-Smith MA, Goodfellow PN, et al: Chromosomes and autosomes. In Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, McGraw-Hill, 1995. www.genetests.org (gene reviews) www.mayoclinic.com www.mghlysosomal.org www.ninds.nih.gov