Sağlıklı Kalmak İçin
PROBİYOTİKLER & PREBİYOTİKLER Anlatılmayan Tarihçe
Editör
Doç. Dr. Metehan Özen Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı
NOBEL TIP KİTABEVLERİ
© 2010 Nobel T›p Kitabevleri Ltd. fiti. TORAKS RADYOLOJ‹S‹ Geniflletilmifl 2. Bask›
Yazar: Prof. Dr. Kemal Ödev © 2011 Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti. Birinci Bask›: 2005
Sağlıklı Kalmak İçin PROBİYOTİKLER & PREBİYOTİKLER Anlatılmayan Tarihçe ISBN: 978-975-420-766-8 Editör: Doç. Dr. Metehan Özen ISBN: 978-975-420-857-3
Bu kitab›n, 5846 ve 2936 say›l› Fikir ve Sanat Eserleri Yasas› Hükümleri gere¤ince yazar›n yaz›l› izni olmadan kitab›n bir bölümünden al›nt› yap›lamaz,; fotokopi yöntemiyle ço¤alt›lamaz; resim, flekil, flema, grafik, vb.’ler kopya edilemez. Her ve hakk› Nobel T›p Kitabevleri fiti’neEserleri aittir. Yasası Hükümleri gereğince Bu kitabın, 5846 2936 sayılı Fikir ve Ltd Sanat
yazarın yazılı izni olmadan kitabın bir bölümünden alıntı yapılamaz; fotokopi yöntemiyle çoğaltılamaz; resim, şekil, şema, grafik, vb’ler kopya edilemez. Her hakkı Nobel Tıp Kitabevleri Ltd Şti’ne aittir. Düzenleme:
Nobel T›p Kitabevleri Hakk› Çak›r
Kapak: Düzenleme: Bask› / Cilt: Kapak: Baskı /Cilt:
Hakk› Çak›r Nobel Tıp Kitabevleri / Hakkı Çakır Nobel Matbaac›l›k, Anıl Özsoy
NobelHad›mköy-‹STANBUL Matbaacılık, Hadımköy-İSTANBUL
NOBEL TIP K‹TABEVLER‹ LTD. fiT‹. ÇAPA Millet Cad. No:111 Çapa-‹stanbul Tel: (0212) 632 83 33 Fax: (0212) 587 02 17 CERRAHPAfiA Cerrahpafla T›p Fakültesi Karfl›s› Park içi Cerrahpafla-‹stanbul Tel: (0212) 586 17 58 KADIKÖY R›ht›m Cad. Derya ‹fl Merkezi No: 7 Kad›köy-‹stanbul Tel: (0216) 336 60 08 SAMSUN Ulugazi Mah. 19 May›s Bulvar› 16/6 Tel: (0362) 435 08 03 ELAZI⁄ Yahya Kemal Cad. Üniversite Mah. No: 36/B Tel: (0424) 233 43 43 ANTALYA Meltem Mahallesi, Dumlup›nar Bulvar› Falez Sit. Toros Apt. No:183/2 Tel: 0 (242) 238 15 55
nobel
BURSA tıp kitabevleri Alt›parmak Cad. Burç Pasaj›, Bursa Tel: (0224) 224 60 21
Ankara MN MED‹KAL & NOBEL TIP K‹TABEV‹ Halk Sok. No: 5 S›hhiye-Ankara Tel: (0312) 431 16 33 ‹zmir / Bornova ‹ZM‹R GÜVEN K‹TABEV‹ 168. Sok. No: 10/1 Bornova-‹zmir Tel: (0232) 339 16 96 ‹zmir / Konak ‹ZM‹R GÜVEN K‹TABEV‹ SSK ‹fl Han› P/36 Konak-‹zmir Tel: (0232) 425 27 58 Adana ADANA NOBEL K‹TABEV‹ Adnan Kahveci Bulvar› 31/C Adana Tel: (0322) 233 00 29
Bir ideali gerçekleştirmek için; Bilimsel desteklerini esirgemeyen değerli meslektaşlarıma İçten teşekkürlerimi sunarım...
Doç. Dr. Metehan Özen
1969 yılında Üsküdar - İstanbul’da doğdu. İlköğretimini İstanbul’da tamamladıktan sonra ortaokul eğitimine Konya Anadolu Lisesi’nde devam etti. 1984 yılında İstanbul Atatürk Fen Lisesi’nde okumaya hak kazandı. Marmara Üniversitesi İngilizce Tıp Fakültesi’ni bitirdikten sonra 1996-2000 yılları arasında İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı’nda uzmanlık eğitimi aldı ve tezini Çocuk Alerji, Enfeksiyon ve Klinik İmmünoloji Ünitesi’nde Türk Pediatri Kurumu Başkanı Prof Dr Haluk Çokuğraş danışmanlığında tamamladı. Askerlik hizmetini Edirne’de yaptıktan sonra, 2002 Şubat – 2004 Temmuz tarihleri arasında “Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları” uzmanlık eğitimini Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı’nda aldı ve tezini Prof Dr Güler Kanra gözetiminde bitirdi. Temmuz 2004 tarihinde İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı’nda yardımcı doçent olarak Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı’nı kurdu. Kasım 2006 tarihinde “Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Doçenti” olmaya hak kazandı. Ekim 2009 tarihinden itibaren ise Süleyman Demirel Üniversitesi’nde akademik görevine devam etmektedir. Kuş Gribi ve Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi konularında 2006 Ocak ayından itibaren Sağlık Bakanlığı Bilimsel Kurulu’nda ve Doğa Derneği’nde danışman olarak çalıştı. Başarılı çalışmalarından dolayı Sağlık Bakanı Prof Dr Recep Akdağ tarafından ödüllendirildi.
Çeşitli Sivil Toplum Örgütleri’nin üyesi olarak Türkiye’de çeşitli doğa koruma projesinde görev aldı. İngilizce ve Türkçe olarak doğa koruma ve kuş gözlemi hakkında pek çok yayını bulunmaktadır. Anadolu doğasının güvencesi olan “Doğa Derneği” tarafından 2007 yılında basılan ve çok sayıda ödül alan Türkiye’nin Önemli Doğa Alanları kitabına hem “Bilimsel Danışman” hem de “Yazar” olarak katkıda bulundu. 2010 yılında Türkiye’nin ilk uluslararası ornitoloji kitabını “Birds of Turkey; Status, Taxonomy and Distribution” yayımladı. Doğanın saflığına ve korunmasına olan merakı yüzünden doğadaki mikro-organizmaların insan sağlığı üzerindeki olumlu etkilerine dikkat çekmek amacıyla, son yıllarda probiyotik- prebiyotik konusuna yoğunlaştı. 2011 yılında “Probiyotik Prebiyotik Günlükleri” isimli, konusunda Türkiye’nin ilk ve tek bilimsel dergisini çıkardı. Daha sonra, Türkiye’den konunun uzmanlarını bir araya getiren “Bifiform Probiyotik Akademisi” isimli toplantıyı Danimarka’da düzenledi. 2011 yılında editörlüğünü yaptığı bilimsel içerikli “Sağlıklı Kalmak İçin Probiyotikler ve Prebiyotikler: Anlatılmayan Tarihçe” kitabının oluşmasını sağlayarak yine bir ilke imza attı. Yurt dışında 20 ve yurt içinde ise 35’in üzerinde bilimsel yayını bulunmaktadır. Ayrıca popüler dergilere doğal hayatı koruma üzerine yazılar hazırlamaktadır. Yurt dışında ve yurt içinde düzenlenen toplantılarda pediatri, enfeksiyon, probiyotik ve ornitoloji konularında çok sayıda konuşma yapmıştır. Halen bazı pediatri, enfeksiyon ve doğa koruma ile ilgili dergilerin Danışma Kurulu üyeliğini yürütmektedir.
ÖNSÖZ Hastaların vizitini bitirdikten sonra odama dönerken aklımda tek düşünce vardı: Koskoca kitabı topladım ama hala bir editör yazısı yazamadım. Kendi kendime hayıflanırken cep telefonum çaldı. İstanbul’daki bir probiyotik konuşması sonrası yanıma gelip “Hocam, bunlar gerçekten anlattığınız kadar etkili mi?” diye soran hekim arkadaşım arıyordu. Neden merak ettiğini öğrenmek isteyince, “yıllardır duodenal ülser nedeniyle çok ızdıraplar çektiğini ancak bir türlü ilaç tedavisini tam kullanamadığını çünkü bu antibiyotiklerin gastrointestinal sistemine ciddi yan etkileri olduğunu” söylemişti. Hatta inanmasa da pek çok kocakarı ilaçlarına başvurduğunu itiraf etmişti. Ben de kendisine bir şans vermesini ve ilaç tedavisiyle beraber probiyotik başlamasını tavsiye etmiştim. Telefondaki sesinden şimdi mutlu olduğu anlaşılıyordu ve bana “Hocam, sizi dinleyip tedavi sırasında probiyotik aldım ve ilk kez bir tedaviye sonuna kadar uyabildim. Izdırabım azaldı, sizlere çok müteşekkirim” dedi. Artık neden probiyotiklerle ilgili bir kitap hazırlamaya ihtiyaç hissettiğimin daha iyi anlaşılacağını umuyorum. Kadim tarihçe bölümünde okuyacağınız üzere, atalarımız binlerce yıldır besinlerini saklamak, salgınlardan korunmak, hastalıklarını tedavi etmek ve sağlıklı kalmak gibi sebeplerle yaygın olarak probiyotikleri kullanmaktaydılar. Mikroskop, taksonomi, genetik araştırmalar ve randomize kontrollü çalışmalar olmadan bile çok yaygın kullanılan bu iyi dostların, maalesef pek çok şeyi unuttuğumuz gibi (piramitlerin yapımı vb..), faydalarını da unuttuk. Sanayinin, bilgisayar ve nanoteknolojinin bizleri kurtaracağına inandık. Evet, artık cep telefonumuzdan e-mail kutumuzu, Facebook ve Twitter gibi sosyal sitelerimizi takip ediyor ve internetten yemek siparişi verebiliyoruz. Ancak hepimizin
bildiği gibi her geçen gün daha çok kardiyovasküler, alerjik, otoimmün ve malinite kökenli hastalıklarımız ortaya çıkıyor. Daha çabuk hastalanıyoruz ya da şikayetlerimiz daha uzun sürüyor... Bu nedenle, atalarımızın mirasını sizlere hatırlatmak ve bunları “Kanıta Dayalı Tıp” çerçevesinde sağlık camiasıyla paylaşmak istedik. Bu kitabın içerisinde, televizyon programlarındaki gibi “Bir tutam otun içine iki diş sarımsak koyup bir taşım kaynayana kadar karıştırıp üç vakte kadar için” benzeri mucizevi tarifler bulunmamaktadır. Ancak, sofistike yöntemlerle ve çok sıkı güvenlik önlemleriyle üretilip sizlere sunulan probiyotik ve prebiyotikli ürünlerle yapılan klinik çalışmalar hakkında bilgi sahibi olacak ve muhtemelen hekimlik sanatınızın değiştiğini gözlemleyeceksiniz. Günümüzde tıp, biyoteknoloji ve gıda sanayinde üzerinde en çok çalışma yapılan konu, hiç tartışmasız (2010 yılında 1000’den fazla) pro-veprebiyotikli ürünler veya fonksiyonel gıdalardır. Ayrıca bu sektörün satış rakamları ve pazar payı tüm dünyada inanılmaz bir hızla artmaktadır. Sadece 2010 yılında, 20 milyar Amerikan dolarından fazla bir ticaret hacmine sahip olan bu ürünlerin, önümüzdeki yıllarda ürün yelpazelerini genişletmeleri beklenmektedir. Pediatri alanında bu işe gönül veren değerli meslektaşlarımla beraber sizlere konuyla ilgili son gelişmeleri aktarmak istedik. Türkiye’nin en tecrübeli ve hevesli kadrosu sayesinde, şimdiye kadar hazırlanmış en geniş içerikli probiyotik ve prebiyotik kitabını ilginize sunuyoruz. Bu kitabın sizlere yeni ufuklar açması ve gelecek çalışmalarınıza rehber olması en büyük dileğim... Saygılarımla, Dr Metehan Özen VII
İÇİNDEKİLER
1 Probiyotikler: Anlatılmayan Tarihçe . . 1 Doç. Dr. Metehan Özen
2 Sağlıkta ve Hastalıkta Probiyotikler – Prebiyotikler – Simbiyotikler . . . . . . 17
Prof. Dr. Raşit Vural Yağcı
3 Gastrointestinal Sistem Florasının Özelliği ve Önemi . . . . . . . . . . . . 21
Prof. Dr. Necdet Kuyucu
4 Probiyotikler ve Mukozal İmmünite (GALT ve BALT) . . . . . . . . . . . . . 27
Prof. Dr. Ali Bülent Cengiz Uzm. Dr. Melda Çelik
5 Prebiyotikler ve Çocukluk Çağı Enfeksiyonları . . . . . . . . . . . . . . 37
Prof. Dr. Turgay Coşkun
6 Probiyotiklerin Anti-enfektif Özellikleri . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Prof. Dr. Ateş Kara Uzm. Dr. Aslınur Özkaya Parlakay
7 Çocukluk Çağı Viral Gastroenteritlerde Probiyotiklerin Yeri . . . . . . . . . . . 53
Prof. Dr. Reha Artan
8 Çocukluk Çağı Antibiyotik İshallerinde Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . 61
Doç. Dr. Gökhan Tümgör Prof. Dr. Mehmet Turgut
9 Perinatal Dönemde Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
Prof. Dr. Ayper Somer Uzm. Dr. Selda Hançerli Törün
10 Yenidoğanlarda Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Prof. Dr. İlknur Kılıç Uzm. Dr. Özlem Şahin
11 İnfantil Kolikte Pro/Prebiyotiklerin Rolü . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Prof. Dr. Fügen Çullu Çokuğraş Uzm. Dr. Ömer Faruk Beşer
12 Konstipasyonda Prebiyotiklerin ve Probiyotiklerin Önemi . . . . . . . . . 95
Doç. Dr. Mustafa Akçam
13 Atopik Dermatit ve Probiyotikler . . . 103
Prof. Dr. Hasan Yüksel
14 Seyahat İshallerinin Önlenmesinde Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . 117
Prof. Dr. Zafer Kurugöl Uzm. Dr. Aslı Aslan
15 Parazitlere Bağlı İshallerde Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . 123
Doç. Dr. Ahmet Soysal Uzm. Dr. Canan Kuzdan
16 Bakteriyel İshallerde Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . . . . . . . 133
Doç. Dr. Hasan Tezer Uzm. Dr. H. Hakan Aykan
17 Nozokomiyal İshallerde Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . . . . . . . 145
Prof. Dr. Ergin Çiftçi Uzm. Dr. Adem Karbuz
IX
X
İÇİNDEKİLER
18
Çocukluk Çağı Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlarının Tedavi ve Korunmasında Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . . . . . . . 155
19
Çocukluk Çağında Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları Tedavi ve Korunmasında Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Yrd. Doç Dr. Murat Tutanç
Yrd. Doç. Dr. Vefik Arıca
20 Helicobacter Pylori Enfeksiyonu Tedavisinde Probiyotiklerin Yeri ve Önemi . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
Prof. Dr. M. Ayşe Selimoğlu Uzm. Dr. Mümtaz Aktaş
21 Çocuk Yoğun Bakım Ünitelerinde Probiyotik Kullanımı . . . . . . . . . . 183
Doç. Dr. İlker Devrim Uzm. Dr. Hasan Ağın
22 Probiyotik Kullanımının Güvenilirliği . . . . . . . . . . . . . . . 191
Doç. Dr. Ener Çağrı Dinleyici Uzm. Dr. Zeynel Abidin Yargıç
23 Pro/Prebiyotiklerin Gelecekteki Kullanımları . . . . . . . . . . . . . . . 203
Doç. Dr. Metehan Özen Uzm. Dr. Yasemin Demirkol
YAZARLAR Uzm. Dr. Hasan Ağın Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Yoğun Bakım Ünitesi Doç. Dr. Mustafa Akçam Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Gastroenteroloji Bilim Dalı
Uzm. Dr. Melda Çelik Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi Prof. Dr. Ergin Çiftçi Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı
Uzm. Dr. Mümtaz Aktaş İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hepatoloji ve Gastroenteroloji Bilim Dalı
Prof. Dr. Fügen Çullu Çokuğraş İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı
Yrd. Doç. Dr. Vefik Arıca Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Uzm. Dr. Yasemin Demirkol Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı
Prof. Dr. Reha Artan Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hepatoloji ve Gastroenteroloji Bilim Dalı
Doç. Dr. İlker Devrim Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Servisi
Uzm. Dr. Aslı Aslan Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı Uzm. Dr. H. Hakan Aykan Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji EAH Uzm. Dr. Ömer Faruk Beşer İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı
Doç. Dr. Ener Çağrı Dinleyici Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Uzm. Dr. Selda Hançerli Törün İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı Prof. Dr. Ateş Kara Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi
Prof. Dr. Ali Bülent Cengiz Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi
Uzm. Dr. Adem Karbuz Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı
Prof. Dr. Turgay Coşkun Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Metabolizma Hastalıkları Ünitesi
Prof. Dr. İlknur Kılıç Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Neonatoloji Bilim Dalı XI
XII
YAZARLAR
Prof. Dr. Zafer Kurugöl Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Uzm. Dr. Özlem Şahin Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Neonatoloji Bilim Dalı
Prof. Dr. Necdet Kuyucu Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı
Doç. Dr. Hasan Tezer Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji EAH
zm. Dr. Canan Kuzdan U Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı
Prof. Dr. Mehmet Turgut Adana Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Uzmanı
Doç. Dr. Metehan Özen Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı
Yrd. Doç. Dr. Murat Tutanç Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Uzm. Dr. Aslınur Özkaya Parlakay Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi
Doç. Dr. Gökhan Tümgör Adana Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Gastroenteroloji ve Hepatoloji Uzmanı
Prof. Dr. M. Ayşe Selimoğlu İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hepatoloji ve Gastroenteroloji Bilim Dalı
Prof. Dr. Raşit Vural Yağcı Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hepatoloji ve Gastroenteroloji Bilim Dalı
Prof. Dr. Ayper Somer İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı
Uzm. Dr. Zeynel Abidin Yargıç Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Doç. Dr. Ahmet Soysal Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı
Prof. Dr. Hasan Yüksel Celal Bayar Üniversitesi, Tıp Fakültesi Çocuk Alerji Bilim Dalı ve Solunum Birimi
8 Çocukluk Çağı Antibiyotik İshallerinde Probiyotik Kullanımı Doç. Dr. Gökhan Tümgör Prof. Dr. Mehmet Turgut
ÖZET Çocukluk çağında enfeksiyonlar nedeniyle erişkinlere oranla 3-4 kat fazla antibiyotik kullanılmaktadır. Antibiyotik tedavisi esnasında pek çok istenmeyen yan etkiyle karşılaşılmaktadır. Antibiyotik ilişkili ishal bu yan etkilerin ilk sırasında yer almaktadır. Her ne kadar çoğunlukla hafif bulgularla seyretse bile, antibiyotiği değiştirmek veya antibiyotiği kesmek hekimi ciddi sıkıntıya sokabilmektedir. Bağırsak florasını düzenleyen probiyotiklerin verilmesi ile antibiyotikler nedeniyle dengesi bozulmuş yerleşik mikrofloranın normal hale getirilmesi ve yeniden oluşturulması amaçlanmaktadır. Antibiyotik ilişkili ishalin önlenmesinde probiyotiklerin etkisini araştıran pek çok çalışma bulunmaktadır ve yapılan meta-analizlerde; çocukları içeren çalışmaların % 67’sinde probiyotiklerin antibiyotik ilişkili ishalin önlenmesinde önemli etkisinin olduğu gösterilmiştir. Lactobacillus rhamnosus GG ve S. boulardii kullanımının korunmada en yüksek potansiyeli olan suşlar olduğunu göstermişlerdir. Sonuç olarak antibiyotikle ilişkili ishal sık, ciddi ve maliyeti yüksek toplum sağlığı problemidir. Hekimler antibiyotiğin tetiklediği ishalli çocuklar için tedavinin kesilmesi veya başka bir antibiyotik tedavisine geçiş ve/veya tedaviye probiyotik eklenmesi seçimini yapabilirler. nedenlerle açıklanamayan ishalin oluşumu olarak açıklanabilir. İshal iki gün, günde ikiden fazla, normal formda olmayan dışkılama olarak tanımlanmaktadır (2). İnsan bağırsağında 400’den fazla bakteri türü bulunmaktadır ve bu mikroorganizmaların dengesi normal gastrointestinal (Gİ) fonksiyonun sağlanması için önemlidir (3). Antibiyotik tedavisi Gİ floranın kolonizasyon direncini bozarak ishal gibi klinik semptomlara yol açabilmektedir. Özellikle anaerob bakterilere etkili amino penisilinler, sefalosporinler ve lin-
GİRİŞ Antibiyotikler çocukluk çağında sıklıkla akut otitis media, streptokok farenjiti, pnömoni ve sellülit gibi hastalıkların tedavisi için reçete edilmektedir. Çocuklar erişkinlere göre yaklaşık üç kat antibiyotik kullanmaktadırlar. Bu antibiyotikler bir yandan hastalığı tedavi ederken diğer yandan istenmeyen yan etkilere yol açabilmektedir (1). Antibiyotik ilişkili ishal (Aİİ); antibiyotik başlandıktan sonraki 2 saat ile 2 ay’ lık sürede başka 61
62
BÖLÜM 8 • Çocukluk Çağı Antibiyotik İshallerinde Probiyotik Kullanımı
kozamidler (Klindamisin) gibi antibiyotikler sıklıkla Aİİ ishal nedenidirler (4,5). Aİİ’in intestinal mikroflorada değişiklikler, mukozal bütünlüğün bozulması ve vitamin- mineral metabolizması yanında kramp tarzı karın ağrıları ile de ilişkili olduğu gösterilmiştir (6). Şiddetli Aİİ’ler; elektrolit bozukluğuna, dehidratasyona, antibiyotik tedavisinin erken kesilmesine, pseudomembranöz kolit’e, toksik mega kolon’a ve muhtemelen ölüme yol açabilmektedir (7). Antibiyotik ilişkili ishal genellikle hafif semptomlar ile seyreder, sporadiktir ve antibiyotiğin kesilmesi ile sonlanmaktadır. Genellikle Clostridium difficile toksin negatiftir ve ek tedaviye gerek duyulmamaktadır. Antibiyotiğe bağlı normal enterik floranın bozulması patojen mikroorganizmaların artmasına, bağırsak safra asiti ve karbonhidrat metabolizmasının fonksiyonel bozukluğuna ve sonuçta ozmotik ishale yol açmaktadır. Bazı ilaçlar intestinal mukoza ve motiliteyi etkileyebilmektedir. Eritromisin gastrik boşalma
hızını arttırmakta, amoksisilin-klavunat ise ince bağırsak motilitesini tetiklemektedir (2).
PREVALANS Genel toplumda Aİİ oranı % 5-62 oranında bildirilmiştir (4,5,8). Bu oran antibiyotiğin tek doz kullanımı sonrası başlayabilir veya antibiyotik kesilmesini takiben altı hafta kadar sürebilmektedir. Geniş spektrumlu antibiyotik alan çocuklarda ishal insidansı % 11-40 olarak rapor edilmiştir (9,10). Antibiyotikle ilişkili ishal hastanelere yatan hastalarda daha sık görülmektedir ve hastanede yatan hastaların % 29’undan fazlasında antibiyotik tedavisi sonrası gelişebilmektedir. Sonuçta hastanede kalış süresinin uzaması, artmış bakım maliyeti ve artmış mortalite ile ilişkilidir (5) (Tablo 1). Birçok enteropatojenin aşırı çoğalması antibiyotiğin tetiklediği ishalle ilişkilidir ve Aİİ’e en çok yol açan bakteri C. difficile’nin aşırı çoğal-
TABLO 1. Antibiyotik ilişkili ishal çalışmaları (2) Yer
Çalışma tipi
Aİİ’in Aİİ tanımlan- prevalansı ması
Yaş
Tüm veya özel antibiyotikler
Amerika
Prevalans
Yeterli
12- 47 ay
Amoksisilin/ Poliklinik Klavunat
Vanderhoof
Amerika
RKÇ*
Arvola
Finlandiya RKÇ
Mitchell
22/76 (% 28)
Poliklinik veya yatan hasta
Yeterli
25/95 (% 26)
6ay-10y
Tüm
Poliklinik
Yeterli
9/58 (% 16)
2 haf-18y
Tüm, fakat 38/56 olgu Amoksisilin almış
Poliklinik
Jirapinyo
Tayland
KÇ**
Bilinmiyor
8/10 (% 80)
1ay-36ay
Tüm
Yatan
Turke
Amerika
Prevalans
Yeterli
71/650 (% 11) 1ay-15.4y
Tüm
Poliklinik
La Rosa
İtalya
KÇ
Yetersiz
31/50 (% 62)
Sekhi
Japonya
KÇ
Bilinmiyor
16/27 (% 59)
Kotowska
Polonya
RKÇ
Yeterli
22/127(% 17)
5ay- 15y
Damrongma- Tayland naae ve Karapol
Prevalans
Yeterli
14/225 (% 6)
3ay- 14.5y Tüm
Ruszczynski
RKÇ
Yeterli
20/120 (% 17) 3ay- 14y
Polonya
*RKÇ; Randomize kontrollü çalışma, **KÇ; Kontrollü çalışma
6.6y
Tüm
Poliklinik
Tüm
Poliklinik
Tüm
Her ikisi
Tüm
Poliklinik
Her ikisi
BÖLÜM 8 • Çocukluk Çağı Antibiyotik İshallerinde Probiyotik Kullanımı TABLO 2. Antibiyotik ve C. difficile ilişkili ishallerde risk faktörleri (13) Florokinolon kullanımı Prematüre doğan yenidoğanlar Ciddi hastalık Uzamış antibiyotik kullanımı Nazogastrik tüp takılması Antineoplastik tedavi Proton pompa inhibitör kullanımı Hastanede kalış süresinde uzama Gastrointestinal cerrahi veya girişimler İmmün yetmezlikler Narkotik ve anti-ishal ilaçlar
masıdır (5, 11). Antibiyotikle ilişkili ishal deki en ciddi yan etkilere C. difficile ishali neden olmaktadır ve sıklıkla yaşlılarda, immün yetmezlikli hastalarda ve hastanede yatan erişkinlerde görülmektedir. Sık olmasa da çocuklarda da görülebilmektedir (12). Antibiyotikler normal dışkı florasını değiştirmektedirler ve Gİ mikroekolojide ki bu dengesizlik kolonizasyon direncinin kaybına ve C. difficile gibi patojenik mikroorganizmaların kolonizasyonuna yol açmaktadır (13). Antibiyotik ve C. difficile ilişkili ishallerde (CDİİ) risk faktörleri Tablo-2’de gösterilmiştir. Yaşamı tehdit eden komplikasyonlar, narkotikler veya anti-ishal ilaçları alan C. difficile enfekte hastalarda oluşabilir ve toksik megakolona yol açabilir. Aİİ/CDİİ komplikasyonları hastanede uzamış kalış süresi ile de ilişkilidir (ortalama 3-7 gün). Hastanede kalma süresi uzadıkça ilişkisiz enfeksiyon oranlarında da artış olmakta ve mortalite riski 2-3 kat artmaktadır (14, 15).
PROBİYOTİKLER Probiyotikler, kolonize veya implante olarak mikroflorayı konakçı yararına değiştiren “dost” non-patojenik bakteri veya mantar mikroorganizmalardır (16-18) (Tablo-3). Probiyotik verilmesi ile dengesi bozulmuş yerleşik mikrofloranın normal hale getirilmesi ve yeniden oluşturulması amaçlanmaktadır.
63
TABLO 3. Çocukluk çağında ishal tedavisinde test edilmiş probiyotikler (18) Bakteriler
Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) Lactobacillus reuteri Lactobacillus acidophilus Lactobacillus acidophilus LB Lactobacillus bulgaricus Bifidobacterium animalis ssp. lactis Bifidobacterium breve Streptococcus thermophilus Enterococcus spp. Escherichia coli Nissle 1917
Mantar
Saccharomyces boulardii
Probiyotikler proflaktik ve terapötik olarak kullanılmakta, mukozal, epitelyal, intestinal ve sistemik immün aktiviteyi insan yararına olacak şekilde düzenlemeyi sağlamaktadırlar. Probiyotiklerin insanlarda bağırsakta mikrobiyal dengeyi düzelttiği, ayrıca anti-bakteriyel ve immün düzenleyici etkilerinin de olduğu gösterilmiştir (19-21) (Tablo 4). İnsanlarda iyi kontrollü klinik ve nutrisyonel çalışmalarda normal bağırsak mikroflorasının potansiyel sağlıklı etkileri tanımlanmıştır (22, 23). Çeşitli gastrointestinal enfeksiyonların ve inflamatuvar durumların önlenmesi ve tedaviTABLO 4. Probiyotiklerin olası etki mekanizmaları (21) • • • • • • • • • • •
Tutunma bölgeleri ve besinler için patojen mikroorganizmalar ile rekabet Mikrobiyal toksinlerin etkisinin inhibisyonu IgA’nın stimülasyonu Bağırsak mukozasına trofik etki Epitelyum yüzeyinde asit pH’yı devam ettirme (patojen bakteriler için inhibitör) Patojen bakteri ve mantarlar için antagonist olan hidrojen peroksit üretimi Antimikrobiyal mikrosin üretimi Epitelyum hücreleri için enerji kaynağı olan maddeler üretme İmmün sistemi uyarıcı etkisi Enfeksiyonlara karşı mukoza direncinin devamlılığının sağlanması Karsinojen ve mutajen üretiminin azalması
64
BÖLÜM 8 • Çocukluk Çağı Antibiyotik İshallerinde Probiyotik Kullanımı
TABLO 5. Probiyotik tedavisinin hedefleri (23) Etki
Değerlendirme metodu
Sonuç
Hastalığın nutrisyonel tedavisi RKÇ - İshal - Alerjik inflamatuvar hastalıklar
- Semptom süresinde azalma - Enfeksiyöz ajanların eradikasyonu
Hastalığın aktivitesi / reaksiyonları / relapsları / inflamasyonu üzerine kontrol
Klinik takip çalışması
- Hastalığın aktivitesinde azalma - Spesifik pro-inflamatuvar sitokinler de azalma
Artmış konakçı defansı
- Bağırsak geçirgenliği - İn vitro/in vivo immün düzenleme - Anormal bağırsak mikro florası
- İmmünolojik ve non-immünolojik bariyer fonksiyonunun artırılması - Anti-inflamatuvar sitokinlerin üretilmesi
Hastalık riskinde azalma - İshal - Alerjik hastalıklar
RKÇ
Uygun takip sonrası hastalık sıklığında azalma
Bağırsak miko florasının stabilizasyonu - Bağırsak hareketlerinin düzenlenmesi - Yarışmacı dışlama
Bağırsak mikro ekolojisinin Yaş için uygun dengeli mikroflora modern tekniklerle değerlendirilmesi
RKÇ; Randomize kontrollü çalışma.
sinde günlük destek olarak özellikle laktobasiller ve bifidobakteriler gibi probiyotiklerin kullanımı birçok çalışmada araştırılmıştır. Probiyotik tedavisinin hedefleri Tablo-5’de özetlenmiştir.
Antibiyotik İlişkili İshalin Önlenmesinde Probiyotikler Probiyotikler yaşayan mikroorganizmalardır ve bağırsak da faydalı olan mikrobiyal sisteme ait dengenin kurulmasında ve antibiyotikle ilişkili ishallerin insidansını ve süresini azaltma da rol alırlar (24). Biyoterapötik ajan olarak probiyotiklerin muhtemel avantajları; genellikle pahalı olmamaları, aktivasyon için çoklu mekanizmaları kullanmaları, güvenli olmaları ve iyi tolere edilebilmeleridir (25). Son 20 yıldır Aİİ’in önlenmesi ve tedavisi için çeşitli Probiyotik bakteri ve mantarlar değerlendirilmiştir. Antibiyotikle ilişkili ishalin primer olarak önlenmesi için farklı organizmalar değişik şe-
killerde değerlendirilmiştir. Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) (7, 26, 27), Lactobacillus bulgaricus ile kombine Lactobacillus acidophilus (28, 29), L. acidophilus ile kombine Bifidobacterium infantis (30), Lactobacillus sporogens (8), Streptococcus thermophilus ile kombine Bifidobacterium lactis (31), Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium SF68 (32), Bacillus clausii (33), Clostridium butyricum (34) ve mayarladan Saccharomyces boulardii bu amaçla kullanılan mikroorganizmalardır. Bu farklı çalışmalar küçük olgu sunumlarından büyük randomize plasebo kontrollü çalışmalara kadar geniş bir çalışma şeklini kapsamaktadır. Çalışmaların sonucunda destekleyici kanıtların gücü zayıf ile iyi arasında değişmektedir. Antibiyotik ilişkili ishalin önlenmesinde probiyotiklerin etkisini araştıran, 35 randomize kontrollü çalışma ile desteklenen bir metaanalizde 2810 olgu incelenmiştir. Çalışmaya alınan olguların % 64’ü erişkin, % 36’sı çocuk
BÖLÜM 8 • Çocukluk Çağı Antibiyotik İshallerinde Probiyotik Kullanımı
olup hepsi antibiyotik tedavisi almıştır. Kullanılan probiyotikler, tedavi süreleri ve dozları değişkendir. Erişkin çalışmalarının % 44’ünde, çocukları içeren çalışmaların % 67’sinde probiyotiklerin Aİİ’in önlenmesinde önemli etkisinin olduğu gösterilmiştir. S. boulardii, LGG ve kombine Probiyotik kullanımının, Aİİ’den korunmada en yüksek potansiyeli olan probiyotikler olduğunu göstermişlerdir (14).
Saccharomyces boulardii S. boulardii non-patojenik bir mantardır. Midenin düşük pH’sına ve proteolize dirençlidir. Tedavi başlandıktan sonra 3-5 gün içinde dışkıda yüksek miktarda bulunmaktadır. Tedavi kesilmesinin ardından 2-6 gün içinde artık dışkıda saptanamamaktadır. S. boulardii hem çocuk hem erişkinde Aİİ’in değerlendirilmesinde yaygın bir şekilde kullanılmıştır (35) (Tablo 6). Surawicz ve ark’ları randomize kontrollü çalışmada 180 yatan hastaya antibiyotikle birlikte 48 saat içinde 1gr/gün S. boulardii veya plasebo başlamışlar ve bu tedaviyi son antibiyotik dozundan iki hafta sonrasına kadar sürdürmüşlerdir. Plasebo ile tedavi edilen olguların % 21,8’inde ishal gelişirken, S. boulardii ile tedavi edilen grubun % 9,5’inde
65
ishal geliştiğini bildirmişlerdir (p=0.038) (36). 1-15 yaş arası 466 çocuğu içeren bir çalışmada bir gruba sadece ampisilin-sulbaktam, ampisilin-sulbaktam + S. boulardii, diğer gruba sadece azitromisin ve azitromisin + S. boulardii verilmiş. Ampisilin-sulbaktam + S. boulardii verilen grupta ishal insidansında önemli derece azalma görülmüştür. Aksine azitromisin alan grupta bu saptanmamıştır. Önemli olarak hem erişkin hem de çocuktaki bu çalışmalarda S. boulardii alan çocuklarda yan etki gözlenmemiştir. Erdeve ve arkadaşları da sulbaktamampisilin tedavisi alan olgularda tedaviye ek olarak 250mg/gün S. boulardii verilmesi ile Aİİ oranının % 26,5’dan, % 5,7’ye düştüğünü bildirmişlerdir (37).
Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) Lactobacillus rhamnosus GG bir insandan izole edilmiştir, safra asitlerine dirençlidir, bağırsak hücrelerine kuvvetle yapışır ve anti-mikrobiyal ajanlar üretmektedir (25). LGG çocuklarda akut ishal tedavisinde yaygın kullanılmasına ve etkili bulunmasına rağmen Aİİ’in önlenmesi için kullanımına ait daha az çalışma var ancak çocuklarda etkili olduğu gösterilmiştir (38, 39) (Tablo 7).
TABLO 6. Antibiyotik ilişkili ishali önlemede S. boulardii (35) Çalışma
n
Çalışma
Doz
Hastalar
Sonuçlar
Yorum
Surawicz
180
RKÇ
500 mg BID
Yatan erişkin
İshalde azalma P = 0.038
Değişken antibiyotik ve takip süresi
McFarland 193
RKÇ
500 mg BID
Yatan erişkin ; β-laktamla tedavi edilen
İshalde azalma P = 0.02
7 hafta takip
Lewis
69
RKÇ
113 mg BID
65 yaş üzeri yatan hasta
Farklılık yok
Diğer çalışmalara göre daha düşük doz
Bleichner
128
RKÇ
500 mg QID
Tüple beslenen erişkin yoğun bakım hastaları
Daha az ishalli gün p = 0,0069
Yoğun bakım hastalarında yan etki yok
Kotowska
269
RKÇ
250 mg BID
6 ay-14 yaş
Daha az ishal
2 hafta takip
RKÇ; Randomize kontrollü çalışma
66
BÖLÜM 8 • Çocukluk Çağı Antibiyotik İshallerinde Probiyotik Kullanımı
TABLO 7. Antibiyotik ilişkili ishali önlemede LGG (35) Çalışma
n
Çalışma
Doz (CFU)
Hastalar
Sonuçlar
Yorum
Vanderhoof
202
RKÇ
1-2x1010
Poliklinik çocuk 6ay-10y
İshalde azalma P=NS
İshal süresinde önemli fark fakat sıklıkta yok
Arvola
167
RKÇ
1x1010
Yatan ve poliklinikte çocuk, 2hafta– 12,8y
İshalde azalma P = 0.05
3 ay takip
Siitonen
16
RKÇ
Yoğurtta LGG Erişkin
İshalde azalma
Ayrıca azalmış gaz ve karın ağrısı
Thomas
302
RKÇ
1x1010 BID
İshalde farklılık yok
Yoğun bakım hastalarında yan etki yok
Yatan erişkin
RKÇ; Randomize kontrollü çalışma
Solunum yolu enfeksiyonu olan 167 Finli çocuğa 2x1010 cfu dozunda LGG, antibiyotik tedavisinden iki hafta sonrasına kadar verilmiş ve plasebo grubuna göre ishalin önemli derecede azaldığı gözlenmiştir (7). Benzer başka bir çalışmada 6 ay -10 yaş arası 210 çocuğa, LGG ve plasebo verilmiş ve LGG’nin ishalin süresini önemli derecede kısalttığı gösterilmiştir (27). Ruszcynski ve ark’ları antibiyotik tedavisi alan çocuklara LGG vermişler ve plasebo grubunda Aİİ ishal % 20 oranında görülürken, Probiyotik alan grupta % 9 oranında gözlendiğini bildirmişlerdir. LGG’nin Aİİ ishal riskini azalttığı sonucuna varmışlardır (40).
Çeşitli Probiyotik Bakteriler Çeşitli probiyotikler, tipik olarak laktik asit fermente eden bakterilerin tek veya kombine kullanımı, Aİİ’i önlemede kullanılmıştır. Bu çalışmaların birkaçı yenidoğanlarda, süt çocuklarında ve çocuklarda yapılmıştır. L. acidophilus ve L. bulgaricus kombinasyonu 2x108 cfu konsantrasyonunda kullanıldığında amoksisilinin tetiklediği ishalin önlenmesinde etkili olmadığı saptanmıştır (28). Bunun yanında B. lactis ve S. thermophilus destekli süt çocuğu mamaları,
fruktooligosakkaridli L. sporogenes, B. infantis ve L. acidophilus kombinasyonu ve Clostridium butyricum MIYARI’nin çocuklarda Aİİ’i önlemede yararlı etkileri gösterilmiştir (28, 30,31). Yoğurt 106 cfu/gr konsantrasyonda L. bulgaricus ve S. thermophilus içermektedir ve hastanede yatan 202 erişkinde ishal süresi ve şiddetini önemli derecede azalttığı gösterilmiştir (41). Hickson ve ark’ları Aİİ önlenmesinde probiyotik karışımı kullanarak yaptıkları randomize kontrollü çalışmada, antibiyotik alan 135 olgunun 69’una probiyotik karışımlı (L. casei, L. bulgaricus ve S. thermophilus) yoğurt içirmişler, 66’sına plasebo vermişlerdir. Antibiyotik tedavisi başlangıcından 48 saat içinde ve antibiyotik kesildikten sonra yedi gün daha içirmeye devam etmişler ve Aİİ riskinin % 22, CDİİ riskinin % 17 azaldığını göstermişlerdir (42). E. faecium SF68 türü laktik asit üreten, pH’yı düşüren, antibiyotiklere dirençli ve patojenleri inhibe etme özelliği olan bir probiyotiktir. E. faecium SF68 alan grupta Aİİ % 9 olguda görülürken, plasebo grubunda % 27 oranında rastlanılmıştır (34). Pulmoner tüberküloz tedavisi için ilaçlarla kullanıldığında Aİİ, E. faecium SF68 alan grupta % 3, plasebo alan grupta %18 olarak saptanmıştır (43).
67
BÖLÜM 8 • Çocukluk Çağı Antibiyotik İshallerinde Probiyotik Kullanımı
Bifidobakteriler doğum sonrası yenidoğan bağırsağında bulunan anne sütü alan bebeklerde baskın olan mikroorganizmalardır. Klindamisin ve eritromisin ile ilişkili ishallerin önlenmesinde yararlı etkileri gösterilmiştir. Klindamisin ile yapılan bir çalışmada fermente süt ile B. longum ve L. acidophilus’un daha az gastrointestinal rahatsızlık hissine yol açtığı gösterilmiştir (44). Eritromisin alan 10 gönüllü olguda B. longum’un dışkı ağırlığını ve sıklığını önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir (45).
C. difficile İlişkili İshal ve Probiyotikler İshal antibiyotik tedavisinin sık yan etkisi olarak görülse de, C. difficile aşırı çoğalmasına bağlı ishal ve pseudo-membranöz enterokolit antibiyotik tedavisinin en önemli komplikasyonudur. C. difficile enfeksiyonu Aİİ’in % 15-25’inden sorumludur. C. difficile ishali ve koliti % 20 olguda tekrarlayan ataklara neden olabilmektedir. C. difficile ile ilişkili ishalin semptomları hafif kolitten, fulminan kolit, toksik megakolona ve ölüme kadar değişmektedir. Gelişmiş ülkelerde hastane kökenli ishallerin en sık nedenidir (11, 46). Sağlıklı erişkinlerde C. difficile kolonizasyonu oranı yaklaşık % 3’tür. Bu oran hastanede yatan olgularda % 15-35 olarak bildirilmektedir. Normal gastrointestinal floranın C. difficile
büyüme ve toksin salınımını inhibe etmektedir (47-49). Çoğu ülkede 2000 yılından itibaren C. difficile ile ilişkili ishale bağlı hastane enfeksiyonu sıklığının artmakta olduğu bildirilmektedir (50, 51). CDİİ tanısı iki kat artmış ve C. difficile’nin hastalık yapma gücü yüksek (hiper-virulans) tipleri tanımlanmıştır. En virülan C. difficile suşu BI/NAP1/027 olarak adlandırılmıştır. Bu suşun ciddi komplikasyonlar, artmış yoğun bakım ihtiyacı, başlangıç enfeksiyonunu takiben tekrarlama oranında artma ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (50-54). C. difficile ile ilişkili ishal tedavisinde metronidazol ve vankomisin antibiyotiklerinin etkili olduğu gösterilmiştir. Metronidazol ilk tedavi seçeneği olarak önerilmektedir. Etkinliğinin vankomisin ile eş olduğu, daha ucuz ve vankomisin dirençli enterokok gelişimi riskinin minimize olduğu bildirilmiştir (55). Probiyotiklerin C. difficile ilişki ishalin önlenmesinde rolü olup olmadığı veya başlangıç ve ciddi atakların tedavisindeki rolü tartışmalıdır. C. difficile’nin başlangıç spesifik tedavisi antibiyotik ile tedavidir. Hastaların 1/3’ü tedavi sonrası tekrarlamakta ve persistan C. difficile olarak tanımlanmaktadır. Bu olgularda hem S. boulardii hem de LGG kullanılmış ve etkili olduğu bulunmuştur (56-58). Tablo-8 ve Tablo-9’da C. difficile ilişkili ishalde birincil ve ikincil koruma-
TABLO 8. C. difficile ilişkili ishale karşı ikincil korumada probiyotikler (50) Çalışma zamanı (gün)
Relaps oranı (%)
n
Hastalar
Doz (cfu)
Tedavi
Takip
Probiyotik alanlar Plasebo p
S. boulardii
124
CDİİ/TCDDİ
2x1010
28
28
26
45
0.03
L. rhamnosus GG
15
TCDİİ
5-6x10
39
78
38
14
NS
S. boulardii
32
TCDİİ
2x1010
28
180
17
50
0.04
L. plantorum 299v
20
TCDİİ
5x10
38
70
36
67
NS
L. rhamnosus GG
25
CDİİ
Veri yok
Veri yok
Veri yok
36
35
NS
11
10
NS; istatistiksel anlamsız (p> 0.05), CDİİ; C. difficile ile ilişkili ishal, TCDİİ; tekrarlayan C. difficile ilişkili ishal
68
BÖLÜM 8 • Çocukluk Çağı Antibiyotik İshallerinde Probiyotik Kullanımı
TABLO 9. C. difficile ilişkili ishale karşı birincil korumada probiyotikler (50) Çalışma zamanı (gün) n
Doz (cfu) Tedavi
CDİİ oranı (%)
Takip
İlaç alan
Plasebo p değeri
L. acidophilus, B. bifidum
138
2x10
20
0
3
7
NS
LGG, L. bulgaricus, B. bifidum
100
Veri yok
Değişken
Değişken
11
40
0.001
L. casei DN 114 001, L. bulgaricus, S. thermophilus
135
2x1010
Değişken
Değişken
0
17
0.01
S boulardii
180
2x1010
Değişken
14
3
8
NS
S. boulardii
246
1x1010
Değişken
14
3
8
0.08
10
NS; istatistiksel anlamsız (p>0.05), CDİİ; C. difficile ile ilişkili ishal.
da probiyotiklerin etkilerini gösteren çalışmalar özetlenmiştir.
malarda gösterilmiştir. Ancak çocuklarda daha geniş kapsamlı RKÇ’lara gereksinim vardır.
Antibiyotik ile İlişkili İshalin Probiyotiklerle Tedavisi
KAYNAKLAR
Çocukluk çağında antibiyotikle ilişkili ishalin sadece tedavisinde probiyotiklerin etkisini araştıran RKÇ yayınlanmamıştır. Klinisyenler antibiyotiğin tetiklediği ishalli çocuklar için hastanın yararına göre mümkünse tedavinin kesilmesi veya başka bir antibiyotik tedavisine geçiş ve/veya tedaviye probiyotik eklenmesi seçimini yapabilirler. CDİİ çocukların probiyotiklerle tedavisi ile ilişkili RKÇ literatürde bulunamamıştır (59). Sonuç olarak antibiyotikle ilişkili ishal sık, ciddi ve maliyeti yüksek toplum sağlığı problemidir. Olguların çoğunun semptomları hafiftir. Antibiyotiğin kesilmesi ile semptomlar çoğu olguda düzelmektedir. Aİİ’in % 5-18’i C. difficile enfeksiyonu ile ilişkilidir. Günümüz antibiyotiklerinden, geniş spektrumlu olan ve anaerobik etkinliği yüksek olanların Aİİ’de en riskli antibiyotik olduğu bildirilmektedir. Son 20 yıldır Aİİ ve CDİİ’in önlenmesi ve tedavisi için çeşitli probiyotikler araştırılmaktadır. Probiyotiklerin Aİİ’in insidansını önemli derecede azalttığı ve CDİİ’in önlenmesinde önemli rol oynadığı çeşitli çalış-
1. Szajewska H, Ruszczynski M, Radzikowski A. Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: A meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Pediatrics 2006; 149(3): 367–372. 2. Alam S, Mushtaq M. Antibiotic Associated Diarrhea in Children. Indian Pediatrics 2009; 46: 17. 3. Madsen KL. The use of probiotics in gastrointestinal disease. Can J Gastroentrol 2001; 15(12): 817–22. 4. Wistrom J, Norrby SR, Myhre EB, et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotictreated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2001; 47(1): 43–50. 5. McFarland LV. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis 1998; 16(5): 292–307. 6. Saavedra JM. Probiotics plus antibiotics: regulating our bacterial environment. J Pediatr 1999;135(5): 535–7. 7. Arvola T, Laiho K, Torkkeli S, Mykkanen H, Salminen S, Maunula L, et al. Prophylactic Lactobacillus GG reduces antibiotic-associated diarrhea in children with respiratory infections: a randomized study. Pediatrics 1999; 104(5): 64. 8. LaRosa M, Bottaro G, Gulino N, Gambuzza F, Di Forti F, Ini G, et al. Prevention of antibiotic-associated diarrhea with Lactobacillus sporogens and fructooligosaccharides in children: A multicentric doubleblind vs placebo study. Minerva Pediatr 2003; 55 (5): 447–52. 9. Turck D, Bernet JP, Marx J, Kempf H, Giard P, Wal-
BÖLÜM 8 • Çocukluk Çağı Antibiyotik İshallerinde Probiyotik Kullanımı baum O, et al. Incidence and risk factors for of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37 (1): 22–6. 10. Elstner CL, Lindsay AN, Book LS, Matsen JM. Lack of relationship of Clostridium difficile to antibioticassociated diarrhea in children. Pediatr Infect Dis 1983; 2(5): 364–6. 11. Bartlett JG, Chang TW, Gurwith M, Gorbach SL, Onderdonk AB. Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin producing clostridia. N Engl J Med 1978; 298(10): 531–4. 12. Gogate A, De A, Nanivadekar R, Mathur M, Saraswathi K, Jog A, et al. Diagnostic role of stool culture and toxin detection in antibiotic associated diarrhoea due to Clostridium difficile in children. Indian J Med Res 2005; 122(6): 518–24. 13. Rohde CL, Bartolini V, Jones N. The Use of Probiotics in the Prevention and Treatment of AntibioticAssociated Diarrhea With Special Interest in Clostridium difficile–Associated Diarrhea. Nutrition in Clinical Practice 2009; 24: 33-40. 14. McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 812-822. 15. Rutz D. Increase in Clostridium difficile–related mortality rates, United States, 1994-2004 (Interview with Matthew Redelings, LA County Dept of Public Health). Podcast presented by Centers for isease Control and Prevention, 2007. 16. Schrezenmeir J, de Vrese M. Probiotics, prebiotics, and synbiotics - approaching a definition. Am J Clin Nutr 2001; 73: 361–4. 17. Havenaar R, Huis in’t Veld JHT. Probiotics: a general view. In: Wood BJB, editor. Lactic acid bacteria in health and disease. Vol 1: Elsevier Applied Science Publishers Amsterdam, 1992. 18. Guandalini S. Probiotics for children with diarrhea an update. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 53-7. 19. Gibson GR. Dietary modulation of the human gut microflora using prebiotics. Br J Nutr 1998; 80(4): 209–12. 20. Goldin BR. Health benefits of probiotics. Br J Nutr 1998; 80(4): 203. 21. Coskun T. Pre- pro- ve sinbiyotikler. Katkı Pediatri Dergisi 2004; 26: 151-97. 22. Vanderhoof JA, Young RJ, Use of probiotics in childhood gastrointestinal disorders. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998; 27: 323-32. 23. Isalouri E, Salminen S. Probiotics. In Kleinman R, Sanderson IR, Goulet O, Sherman PM, MieliVergani P, Shneider BL (eds). Walker’s Pediatric Gastrointestinal Disease. 5th, vol 1, Ontario, BC Decker 2008; 391-7. 24. Fuller R. Probiotics in human medicine. Gut. 1991; 32: 439–42. 25. Elmer GW, McFarland LV. Biotherapeutic agents in
69
the treatment of infectious diarrhea. Gastroenterology Clin NA 2001; 30: 837–853. 26. Thomas MR, Litin SC, Osmon DO, et al. Lack of effect of Lactobacillus GG on antibiotic-associated diarrhea: a randomized, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2001; 76: 883–9. 27. Vanderhoof JA, Whitney DB, Antonson DL, et al. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. J Pediatr 1999; 135: 564–8. 28. Tankanow RM, Ross MB, Ertel IJ, et al. A doubleblind, placebo controlled study of the efficacy of Lactinex in the prophylaxis of amoxicillen-induced diarrhea. DCIP 1990; 24: 382-4. 29. Clements ML, Levine MM, Black RE, et al. Lactobacillus prophylaxis for diarrhea due to enterotoxigenic Escherichia coli. Antimicrob Agents Chemother 1981; 20: 104–8. 30. Hoyos A. Reduced incidence of necrotizing enterocolitis associated with enteral administration of Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium infantis to neonates in an intensive care unit. Int J Infect Dis 1999; 3: 197–202. 31. Correa NB, Filho LAP, Penna FJ, et al. A randomized formula controlled trial of Bifidobacterium lactis and Streptococcus thermophilus for prevention of antibiotic-associated diarrhea in infants. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 385–9. 32. Wunderlich PF, Braun L, Fumagalli I, et al. Doubleblind report on the efficacy of lactic acid-producing Enterococcus SF68 in the prevention of antibioticassociated diarrhoea and in the treatment of acute diarrhoea. J Int Med Res 1989; 17: 333–8. 33. Nista EC, Candelli M, Cremonini F, et al. Bacillus clausii therapy to reduce side-effects of antiHelicobacter pylori treatment: randomized, doubleblind, placebo controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1181–8. 34. Seki H, Shiohara M, Matsumura T, et al. Prevention of antibiotic associated diarrhea in children by Clostridium butyricum MIYARI. Pediatr Int 2003; 45: 86–90. 35. Katz JA. Probiotics for the Prevention of Antibioticassociated diarrhea and Clostridium difficile diarrhea. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 249-55. 36. Surawicz CM, Elmer GW, Speelman P, et al. Prevention of antibiotic-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii: a prospective study. Gastroenterology 1989; 96: 981–8. 37. Erdeve O, Tiras U, Dallar Y, Savas S. Saccharomyces boulardii and antibiotic-associated diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1507–9. 38. Shornikova AV, Isolauri E, Burkanova L, et al. A trial in the Karelian Republic of oral rehydration and Lactobacillus GG for the treatment of acute diarrhea. Acta Paediatr 1997; 86: 460–5. 39. Isolauri E, Kaila M, Mykkanen H, et al. Oral bacteriotherapy for viral gastroenteritis. Dig Dis Sci. 1994; 39: 2595–600.
70
BÖLÜM 8 • Çocukluk Çağı Antibiyotik İshallerinde Probiyotik Kullanımı
40. Ruszczynski M, Radzikowski A, Szajewska H. Clinical trial: effectiveness of Lactobacillus rhamnosus (strains E/N, Oxy, and Pen) in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 154-61. 41. Beniwal R, Arena VC, Thomas L, et al. A randomized trial of yogurt for prevention of antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis Sci. 2003; 48: 2077–82. 42. Hickson M, D’Souza A, Muthu N, et al. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhea associated with antibiotics: randomized double blind placebo controlled trial. BMJ 2007; 335: 80. 43. Borgia M, Sepe N, Brancato V, Borgia B. A controlled clinical study on Streptococcus faecium preparation for the prevention of side reactions during long-term antibiotic treatments. Current Therapeutic Research 1982; 31: 266–71. 44. Orrhage K, Brignar B, Nord CE. Effects of supplements of Bifidobacterium longum and Lactobacillus acidophilus on the intestinal microbiota during administration of clindamycin. Microbial Ecology in Health and Disease 1994; 7: 17–25. 45. Colombel JF, Cortot A, Neut C et al. Yoghurt with Bifidobacterium longum reduces erythomycininduced gastrointestinal effects. Lancet 1987; 2: 43. 46. Bartlett JG, Willey SH, Chang TW, Lowe B. Cephalosporin associated pseudomembranous colitis due to Clostridium difficile. JAMA 1979; 242: 2683–5. 47. Aslam S, Hamill RJ, Musher DM. Treatment of Clostridium difficile-associated disease: old therapies and new strategies. Lancet Infect Dis 2005; 5: 549–57. 48. Bartlett JG. Clinical practice. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002; 346: 334–39. 49. Viscidi R, Willey S, Bartlett JG. Isolation rates and toxigenic potential of Clostridium difficile isolates
from various patient populations. Gastroenterology 1981; 81: 5-9. 50. O’Marra NB. Severe infections caused by Clostridium difficile: a growing problem. Pharmacists Lett 2006; 22: 2201-8. 51. Miller MA. Clinical management of Clostridium difficile–associated disease. Clin Infect Dis 2007; 45: 122-8. 52. Bartlett JG. Narrative review: the new epidemic of Clostridium difficile– associated enteric disease. Ann Intern Med 2006; 145: 758-64. 53. McFarland LV, Beneda HW, Clarridge JE, Raugi GJ. Implications of the changing face of Clostridium difficile disease for health care practitioners. Am J Infect Control. 2007; 35: 237-53. 54. Warny M, Pepin J, Fang A, et al. Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe. Lancet 2005; 366: 1079-84. 55. Parkes GC, Sanderson JD, Whelan K. The mechanisms and efficacy of probiotics in the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhoea Lancet Infect Dis 2009; 9: 237-44. 56. Doron S, Hibberd P, Gorbach SL. Probiotics for prevention of antibiotic-associated diarrhea. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 58–63. 57. Gorbach SL, Chang TW, Goldin B. Successful treatment of relapsing Clostridium difficile colitis with Lactobacillus GG. Lancet 1987; 2: 1519. 58. Biller JA, Katz AJ, Flores AF, et al. Treatment of recurrent Clostridium difficile colitis with Lactobacillus GG. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 21: 224–6. 59. Dan W. Thomas, Frank R. Probiotics and Prebiotics in Pediatrics Pediatrics 2010; 126; 1217-31.