“The dose makes the poison” Paracelsus. The “father” of modern toxicology (1493-1541) (Phillippus Theophrastus Aureolus Bombastus von Hohenheim)
1
TARİHÇE arihte zehir ve tedavisine ait ilk yazılı belgeler, M.Ö. 1500 yıllarında yazılmış Ebers papirüsleridir. Papirüslerde, arsenik, antimon, kurşun, opiyat, mandrake, baldıran (hemlock), akonitin ve siyanojenik glikozidlerden bahsedilmektedir. Daha sonraları Tevrat’ta “balık zehirlenmesinin” tarifi, M.Ö. 1. yüzyılda Pontus Kralı Mithridates’ın zehirlenmelere karşı “Evrensel Antidotu” geliştirme çabası, Platon’un ve öğrencisi Sokrates’ın cam ağacından elde edilen, baldıran otu zehiri (poison hemlock) ile öldürüldüğünü bildirmesi, Yunanlı bilim adamı Dioscorides’in, Materia Medica’da, zehirleri kaynaklarına göre; hayvan, bitki ve mineral olarak sınıflandırmasından sonra, 13. yüzyılda Abanos’lu Peters’in “De Venesis“ adlı yapıtında zehirleri, yeniden sınıflandırması ve 16. yüzyılda Paracelsus’un toksik ilaçların toksik dozlarını tarif etmesi, Toksikoloji’ye ait önemli belgelerdir. Hekimliğin babası olarak bilinen Hippokrat (M.Ö. 460315) birçok hastalığın tedavisini ve zehirleri tıp alanı içine katmıştır. Ayrıca kurşunun mineral yataklardan çıkarılması sırasında maruz kalınması sonucu işçilerde görülen mesleksel kurşun zehirlenmesini de bildiren Hippokrat ile endüstriyel hijyen ve toksikolojinin temeli atılmıştır. Modern toksikolojinin babası sayılan Fransız hekim Bonaventure Orfila’nin zehirleri sınıfladığı eseri “Traite des Poisons (1814)”, deneysel ve adli toksikolojinin temeli sayılmaktadır. Louis Lewin ise, ilaçların farmakolojik ve toksikolojik mekanizmaları arasındaki farklılığı ilk olarak vurgulayan bilim adamıdır. Toksikoloji’ye modern yaklaşım, ilk olarak pediatride başlamıştır. 1960 yılındaki “Talidomid faciası” ilaçlarda toksikolojik araştırmaların önemini göstermiştir. Bu ilaca bağlı 5000 fokomelili çocuk doğmuştur. 1972’de ilaçlara güvenli kapak uygulanmasının başlaması ile çocuk zehirlenmelerinde hızlı bir düşüş saptanmıştır. Antidot kelimesi, Yunanca zehirin etkisini yok eden ilaç anlamına gelen ‘antidotos’dan gelmektedir. Antik Yunan ve Roma’da zehirlerin kullanımı ile beraber evrensel anti-
T
3
4 Toksidromdan Tedaviye
dot araştırmaları yapılıyordu. Zehire karşı koruyucu ajan olarak en eski referanslardan biri, Homer’in Odyssey destanında görülür; bu destanda Ulysses’in “moli” antidotu alarak kendisini koruması tavsiye edilir. Molinin doğal olarak oluşan kolinesteraz inhibitörü Galanthus nivalis olduğuna dair yorumlar yapılmaktadır. Bu ajan Datura stramonium veya “Jimson” otu gibi zehirli bitkilere karşı antidot olarak kullanılmıştır. Bu bitki antikolinerjik toksisiteye neden olur.
GİRİŞ rganizmaya çeşitli yollarla (sindirim, inhalasyon, absorbsiyon veya enjeksiyonla) yeterli miktarda girdiğinde yaşamsal işlevleri tahrip eden ya da bozan mineral, bitkisel, hayvansal veya kimyasal maddelere zehir, organizmanın zehirden geçici ya da sürekli olarak bozulmasına ise zehirlenme denir. Günümüzde toksin ile zehir eş anlamlı olarak kullanılmaktadır. Bilinen her kimyasal madde vücuda yeterli miktarda alındığında hasara veya ölüme yol açar. Paracelsus (1493-1541) bu durumu şöyle ifade etmiştir: “Bütün maddeler zehirdir, zehir olmayan hiçbir madde yoktur. Zehir ve ilaç arasındaki fark dozdan kaynaklanır.” Dolayısıyla ilaç ve zehir birbiriyle ilişkilidir. Zehir kavramı fizyopatolojik durumlarla (genetik, yaş, ağırlık, cinsiyet, gebelik, eşlik eden hastalık, ilaç kullanımı) ve dozla yakından ilgilidir. Vücuda giren herhangi bir madde alınış şekline ve dozuna bağlı olarak da zehir etkisi gösterebilir. İnsanlar yüzyıllar boyunca vücutlarına giren maddelerin etkilerini gözlemlemişler ve kendilerine faydalı etkileri olanları besin, zararlı olanları ise zehir olarak tanımlamışlardır. Toksinlerin etkilerini inceleyen bilim dalına ise Toksikoloji denir. Toksikoloji terimi Yunanca ok zehiri anlamına gelen “toxikos” ile bilim dalı anlamına gelen “logos” sözcüklerin birleşmesiyle oluşur. Zehirlenmeler, acil servise yapılan başvuruların önemli bir grubunu oluşturmaktadır. Çocuklarda kaza sonucu zehirlenmeler, erişkinde ise intihar amaçlı zehirlenmeler sık görülmektedir. Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ), 2001 Dünya Sağlık Raporunda, depresyon, küresel hastalık yüküne sebep olan ilk 10 hastalığın 4. sırasında yer almaktadır ve yapılan gözlemler sonucu gelecek 20 sene içinde depresyon 2. sırayı alacaktır. Her sene bir milyon kişi intihar etmekte, 10 ila 20 milyon kişi de intihara teşebbüs etmektedir. Bu rakamlarda ilerleyen yıllarda artış olacağı kesindir. Depresyon, uyuşturucu ilaç kullanan hastalar ve kadınlar intihar açısından riskli grubu oluşturmaktadır. İntihar nedeniyle yüksek doz ilaç alımında, hastanın aldığı dozu bilerek eksik söyleyebileceği unutulmamalıdır. Aynı şekil-
O
5
6 Toksidromdan Tedaviye
de inhale edilen gaz veya duman miktarını da belirlemek zordur. İlaçların bazen uygunsuz dozlarda kullanılması da –dijital gibi- zehirlenmeye neden olabilir. Tıbbın her dalında olduğu gibi, Koruyucu Hekimlik zehirlenme olgularında da önem kazanır. İlaçların dolaplarda, çocukların ulaşamayacağı yerlerde saklanması, toksik madde üreten fabrika, iş yerlerinin ıslahı, intihar düşüncesi olan, depresif veya uyuşturucu madde kullanan gençlerin erken tespiti ve tedavisi ile zehirlenmeden korunabilir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde yılda yaklaşık 2.5 milyon zehirlenme olgusunun olduğu, bunların %22’sinin hastanede, %2.8’inin de yoğun bakımda tedavi edildiği bildirilmiştir. Ülkemizde ise yılda 30.000 kadar zehirlenme olgusunun hastanelere başvurduğu tahmin edilmektedir. Zehirlenmeler, yoğun bakım yatışlarının önemli bir kısmını oluşturur. Zehirlenmelerde genel mortalite %0.04, hastanelere başvuran hastalarda ise %0-2 arasındadır. Yoğun bakım ihtiyacı gösteren hastalar, acil servise başvuran hastaların %10-20’sini oluşturmaktadır. İstanbul Tıp Fakültesi Acil Dahiliye servisine yılda yaklaşık 500 vaka müracaat etmekte, ancak yapılan tüm müdahalelere rağmen hastaların %1-2’si kurtarılamamaktadır. Zehirlenmelere neden olan etkenler arasında, erişkinlerde ilaçlar ilk sırayı alırken çocuklarda ilaçların yanı sıra temizlik maddeleri ile olan zehirlenmelerle de karşılaşılmaktadır. ABD’de, akut ve kronik zehirlenme olaylarında ilaçlar birinci sıradadır. Ancak zehirlenmelerden ölüm oranının ise en çok karbonmonoksit ve barbitüratlara bağlı olduğu zehirlenme merkezleri tarafından bildirilmektedir. İstanbul Tıp Fakültesi Acil Dahiliye polikliniğinde erişkinlerde yapılan bir çalışmada, zehirlenme nedeni olarak sırasıyla en sık ilaçlar (%70), daha sonra karbonmonoksit inhalasyonu (%15) ile böcek öldürücüler (%8) ve korozif maddeler (%7) tespit edilmiştir (yayımlanmamış bilgi; karbonmonoksit zehirlenmesinin yüksek oranda saptanmasının nedeni, Hastanemizde Sualtı ve Hiperbarik Tıp AD’nın bulunması olduğu düşünülmektedir). Zehirlenmelere neden olan ilaçların çoğunluğunu da sedatif-hipnotikler ve antidepresanlar ile analjezikler oluşturmaktadır. Ülkemizde reçetesiz satılabilen özellikle siklik antidepresanlar ile zehirlenmeler ciddi ve ölümcül olabildiğinden özellikle önem taşımaktadır. Bu ilaçların santral sinir sistemi ve solunum merkezi üzerindeki depresif etkilerinden dolayı
Toksidromdan Tedaviye 7
erken dönemde acil girişim yapılmalıdır. Toksik maddelerin %75’i gastrointestinal yol ile alınırken, deri ve göz ile alınma ise, sadece %6 vakada görülmektedir. Özellikle tarım zararlılarına karşı kullanılan pestisidler ile olan zehirlenmelerde ölüm sık görülmektedir. Aşırı doz ilaç alınması genellikle intihar girişimlerinde (intihar amaçlı aşırı doz ilaç alımı tüm intoksikasyonların %95’ini oluşturur) görülmekle beraber, çocuklarda kaza sonucu alınmış olabilir. Özellikle 6 yaş altındaki çocuklar zehirlenmenin en sık oluştuğu gruptur. Ancak bu zehirlenmeler daha çok kaza nedeniyle, erkek çocuklarda ve genellikle tek bir madde ile oluşmaktadır. Bu nedenle ölüm sık değildir. Oysa ileri yaş zehirlenmeleri ise daha çok istemli olarak, kadınlarda daha fazla görülür ve sıklıkla birden çok maddenin alınması ile meydana gelir. Nadiren terapötik aralığı dar olan (dijital, teofilin, lityum) ilaçlar normal dozlarda kullanılmasına rağmen, zehirlenme olabilir. Ayrıca yabani mantarların yenmesi sonucu gelişen zehirlenme olgularına (misetismus) yurdumuzda sık rastlanmaktadır. Acile zehirlenme şikayeti ile gelen veya getirilen her kişi başlangıçta hasta gibi görünmeyebilir, daha sonraki saatlerde her an yaşamı tehdit edecek bir komplikasyon gelişme olasılığı nedeniyle gözleme alınmalıdır. Zehirlenmeden şüphelenilen hastada yaşam kurtarıcı tedaviye hızlıca başlanmalıdır. Akut zehirlenmelerde, tedavi şeklini ve yerini belirleyecek olan doktor şunları bilmelidir: • Hayati organlara verilecek desteğin önemi • Destek tedavileri • Antidotları • Sık görülen zehirlenmelerin farmakolojisini • Toksik maddenin eliminasyon yöntemlerini • Hasta ve yakınlarına yeterli emosyonel destek vermeyi Bir zehirlenme olgusunda tedavi şu komponentleri içerir: • Acil müdahele (acil serviste multidisipliner bir yaklaşımla) • Klinik değerlendirme (tedavinin her aşamasında) • Hikaye (tedavinin her aşamasında) • Fizik muayene (tedavinin her aşamasında) • Araştırma (tedavinin her aşamasında)
8 Toksidromdan Tedaviye
• Semptomatik tedavi • Dekontaminasyon • Emilimin azaltılması • Spesifik antidot tedavisi • Emilen maddenin atılımının arttırılması • Destek tedavisi • Gözlem • Karar verme Zehirlenme vakalarına multidisipliner yaklaşım gerekir. Zehirlenme ile ilgili üniteler; Acil Tıp AD, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, Klinik Farmakoloji AD, Adli Tıp AD, Psikiyatri AD ve yurdumuzda Ankara, İzmir ve Bursa’da bulunan İlaç ve Zehir Danışma Merkezleridir. Bu üniteler arasında iyi bir iletişimin kurulması, hastaya yaklaşım için gereklidir. Zehir Danışma Merkezleri (ZDM), tanı ve tedavi yaklaşımlarında hekimlere yardımcı, yönlendirici bilgiler verirler. Nedeni bilinmeyen ve birden çok sistemin etkilendiği her hastada aksi kanıtlanmadıkça intoksikasyondan şüphelenilmelidir. Ayrıca, • Nedeni açıklanamayan bilinç bulanıklığı görülen erişkin veya çocuklarda (nedeni bilinmeyen komaların etiyolojisinde %50 oranında intihar amaçlı zehirlenmeler bulunmuştur.) • Kafa travması olan hastalar • Ani dekompansasyon gösteren psikiyatrik hastalar • Travma vakaları (özellikle genç ve nedeni açıklanamıyorsa) • Göğüs ağrısı veya ciddi aritmisi olan genç hastalar veya nedeni bilinmeyen aritmisi olan her hasta • Yangından kurtarılan hastalar • Nedeni bilinmeyen metabolik asidozu olan hastalarda da intoksikasyon veya aşırı doz alımı düşünülmelidir. Not: Bilinç değişikliği, bilinen bir kalp hastalığı olmadan ani gelişen ritm bozukluğu, ansızın gelişen ve hiçbir hastalığa uymayan ya da aynı anda birçok kişide görülen benzer belirti ve bulgular, öyküde şüpheli ifadeler, psikolojik bozukluk ya da önceden intihar girişimi söz konusu ise zehirlenmeden kuşkulanılmalıdır.
Toksidromdan Tedaviye 9
Hastalar çoğunlukla evde bulunan zehirsiz maddelere maruz kalırlar. Eğer maddenin alımı semptom yaratmıyorsa agresif tedavi gereksizdir ve hasta gerekli önerilerle evine yollanabilir. Bu maddelerden en sık karşılaşılanları aşağıda gösterilmiştir.
Sıklıkla alınan toksik olmayan maddeler*: Antasitler
Mum
Deodorant
Sabun
Göz farı
Tebeşir
Zamk
Sakkarin
Mürekkep
Kolonya
Laksatifler
Diş macunu
Ruj
Kozmetik ürünleri
Şampuan
Vitaminler (demir içermeyen)
Silgi/Kalem
Termometre civası
El losyonu
Güneş losyonu
Sakız
Sulu, pastel boya
Antibiyotikler Gliserol kremler Tutkal
Losyon
Oyun hamuru
Topikal Oral kortikosteroid kontraseptif
Mürekkep
Oda spreyi
Sigara külü
Camcı macunu
Mangal kömürü
Tütsü
Kayganlaştırıcılar
Titanyum oksit
Alüminyum folyo
Saç spreyi
Ayakkabı cilası
*Bazıları mide bağırsak yakınmaları, öksürük, boğulma ve yabancı cisim aspirasyonuna yola açabilir.
Zehirlenme şüphesi olan hastanın değerlendirilmesinde uyulması gereken akış çizelgesi Ek 1’de gösterilmiştir.