Yogun bakimda sendromlar by Nobel Tip Kitabevi Ltd

Yoğun Bakımda Sendromlar

Editör

Prof. Dr. Yalım DİKMEN İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD

NOBEL TIP KİTABEVLERİ

5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri yasası hükümleri gereğince herhangi bir bölümü, resmi veya yazısı, yazarların ve yayınlayıcısının yazılı izni alınmadan tekrarlanamaz, basılamaz, kopyası çıkarılamaz, fotokopisi alınamaz veya kopya anlamı taşıyabilecek hiçbir işlem yapılamaz.

Yayımcı Yayımcı Sertifika No Baskı / Cilt

Matbaa Sertifika No Sayfa Tasarımı - Düzenleme Kapak Tasarım Baskı Tarihi

: Nobel Tıp Kitabevleri Tic. Ltd. Şti. Millet Cad. No:111 34104 Fatih-İstanbul : 15710 : No-bel Matbaacılık San. Tic. Ltd. Şti. Kurtini Mevki, General Şükrü Kanatlı Cad. Ömerli - Hadımköy - İstanbul : 12565 : Nobel Tıp Kitabevleri, Hande Dalsaldı Çaçur : Özkan Kaya : Nisan 2014 - İstanbul

ÃºWKDI %DEDP (UGDO 'LNPHQÂ·H EDÃ¼ODPD\Ã&#x2014; YH ELWLUPH\L |Ã¹UHWWLÃ¹L LoLQ $QQHP %LOJH 'LNPHQÂ·H WLWL]OLÃ¹L YH L\L LÃ¼ \DSPD\Ã&#x2014; |Ã¹UHWWLÃ¹L LoLQ (Ã¼LP $\IHU 'LNPHQÂ·H VHYJLVL YH VDEUÃ&#x2014; LoLQ

Önsöz

Yoğun bakım; normal bir hastane servisindeki bakımdan farklı olarak yaşam desteğine gereksinimi olan kritik hastaların sürekli ve özellikli tedavilerinin, bu iş için eğitilmiş personel ve teknolojik cihazlarla donatılmış ünitelerde devam ettirildiği bir süreç olarak tanımlanabilir. Bu süreçte yaşam desteği ile ilgili uygulamalar ön plana çıksa bile, kritik hastalığa ve organ işlev bozukluğuna neden olan problemlerin tanınması ve tedavisi olmadan yaşam desteğinin başarılı olması mümkün değildir. Yoğun bakımda tedavi edilen durumların pek çoğu, bir veya daha fazla organ sistemine ait, kendine özgü belirti ve bulgular şeklinde ortaya çıkar. Belirli bir klinik sorun ile ilgili özgün belirti veya bulgular sendrom olarak adlandırılmaktadır. Yoğun bakım hekimleri her gün farklı sendromlar ile karşılaşmakta ve bunların tedavisi ile uğraşmaktadır. Bu kitapta yoğun bakımda karşılaşılabilecek sendromların bir bölümü derlenmeye çalışılmıştır. Kritik hastaların tedavileri sırasında karşılaşılabilecek sendromların nedenleri, patofizyolojileri, ayırıcı tanı ve tedavilerini içeren bu kitap yoğun bakım ile ilgili tüm hekimler için bir bilgi kaynağı olacaktır. Burada kapsanmaya çalışılan sendromlar kritik hastalarda görülen tablolardır, bir tanesi ise doğrudan tüm yoğun bakım personelini ilgilendiren, yoğun bakım işleyişini ciddi şekilde etkilediği için tanınması ve önlenmesi gereken tükenmişlik sendromudur. Yoğun bakım hekimi bu sendrom hakkında da bilgi sahibi olup, tüm ekibin etkin ve mutlu bir şekilde çalışmasını da sağlamalıdır. Kitabın tüm yazarları, meslek yaşamlarının önemli bir bölümünü yoğun bakımda kritik hastaların tedavisine adamış, bu alanda deneyim sahibi uzman hekimlerdir. Kendilerine bu kitabın hazırlanmasında gösterdikleri çabalar için şükranlarımı sunarım. Ayrıca, kitabın hazırlanması ve basımı konusunda yardımlarını esirgemeyen başta Erol Biroğlu, Özkan Cesur ve Hande Dalsaldı Çaçur olmak üzere, Nobel Tıp Kitabevleri çalışanlarına, teşekkür ederim. Keyifli bir okuma dileğiyle,

Prof. Dr. Yalım DİKMEN

vii

Yazarlar

Prof. Dr. Ünase Büyükkoçak

Prof. Dr. Dilek Özcengiz

Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, Kırıkkale

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, Adana

Prof. Dr. Yalım Dikmen

Doç. Dr. Arash Pirat

İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, İstanbul

Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, Ankara

Doç. Dr. Özlem Korkmaz Dilmen

Doç. Dr. Yusuf Tunalı

İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, İstanbul

Uzm. Dr. Seden Duru

Uzm. Dr. Seval Ürkmez

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, İzmir

İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, İstanbul

Prof. Dr. Necati Gökmen

Doç. Dr. Hatice Yağmurdur

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, İzmir

Ankara Numune Eğitim Araştırma Hastanesi, Anestezyoloji ve Reanimasyon Kliniği, Ankara

Prof. Dr. H. Murat Gündüz

Prof. Dr. Birgül Büyükkıdan Yelken

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, Adana

Osman Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, Eskişehir

Uzm. Dr. Zeliha Aycan Kundakçı

Doç. Dr. Pınar Zeyneloğlu

Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, Ankara

Uzm. Dr. Elvan Öçmen Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, İzmir

İçindekiler

BÖLÜM 1. Sistemik İnflamasyon Yanıtı Sendromu ....................................................................................................... 1 Doç. Dr. Hatice Yağmurdur

BÖLÜM 2. Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (ARDS) ................................................................................................23 Prof. Dr. Yalım Dikmen

BÖLÜM 3. Dolaşım Şoku .......................................................................................................................................................53 Uzm. Dr. Seval Ürkmez

BÖLÜM 4. Kardiyorenal Sendrom......................................................................................................................................91 Prof. Dr. Necati Gökmen, Uzm. Dr. Elvan Öçmen

BÖLÜM 5. Pulmoner-Renal Sendrom............................................................................................................................ 113 Prof. Dr. Necati Gökmen, Uzm. Dr. Seden Duru

BÖLÜM 6. Hepatorenal Sendrom ................................................................................................................................... 127 Doç. Dr. Arash Pirat, Uzm. Dr. Zeliha Aycan Kundakçı

BÖLÜM 7. Hepatopulmoner Sendrom ......................................................................................................................... 145 Doç. Dr. Arash Pirat, Uzm. Dr. Zeliha Aycan Kundakçı

xii

İçindekiler

BÖLÜM 8. Kalp Durması Sonrası Sendrom.................................................................................................................. 159 Prof. Dr. Ünase Büyükkoçak

BÖLÜM 9. Akut Koroner Sendromlar ............................................................................................................................ 187 Prof. Dr. Ünase Büyükkoçak

BÖLÜM 10. Trombotik Trombositopenik Purpura ve Hemolitik Üremik Sendrom ........................................ 221 Doç. Dr. Hatice Yağmurdur

BÖLÜM 11. Kafa İçi Basınç Artışı Sendromu .................................................................................................................. 235 Doç. Dr. Yusuf Tunalı

BÖLÜM 12. Nörolojik-Nöromüsküler Sendromlar ...................................................................................................... 283 Doç. Dr. Yusuf Tunalı

BÖLÜM 13. Obstetrik Sendromlar .................................................................................................................................... 311 Prof. Dr. Birgül Büyükkıdan Yelken

BÖLÜM 14. Embolik Sendromlar....................................................................................................................................... 327 Prof. Dr. H. Murat Gündüz

BÖLÜM 15. Abdominal Kompartman Sendromu ....................................................................................................... 339 Doç. Dr. Pınar Zeyneloğlu

İçindekiler

xiii

BÖLÜM 16. Ekstremite Kompartman Sendromu ........................................................................................................ 351 Doç. Dr. Pınar Zeyneloğlu

BÖLÜM 17. Deliryum ............................................................................................................................................................. 361 Prof. Dr. Birgül Büyükkıdan Yelken

BÖLÜM 18. Çekilme Sendromları...................................................................................................................................... 375 Doç. Dr. Özlem Korkmaz Dilmen

BÖLÜM 19. Tükenmişlik Sendromu ................................................................................................................................. 391 Prof. Dr. Dilek Özcengiz

İndeks .................................................................................................................................................................. 403

Sistemik İnflamasyon Yanıtı Sendromu Hatice Yağmurdur

Dünyada halen sepsis ve sepsis ilişkili sekeller hastanede yatan hastalarda en önemli morbidite ve mortalite nedenleridir. Yıllar içinde tanı ve tedavideki gelişmelere rağmen Sistemik İnflamasyon Yanıtı Sendromundan (SIRS) septik şoka doğru şiddeti gittikçe artan bir süreçte mortalite gelişmiş ülkelerde %3035, gelişmekte olan ülkelerde ise %50-60 düzeyindedir. Sepsis insidansının 1979 ile 2000 yılları arasında yıllık artış oranının %8,7 olarak bildirildiği göz önüne alındığında, son 20 yılda sepsis insidansı %140 oranında artmıştır.1 Ülkemizde sepsisin gerçek prevalansı ve mortalitesi hakkında yeterli veri olmamasına rağmen, sepsis insidansının, yatan hastalar göz önüne alındığında 4-5/1000 ve mortalitesinin %4550 olarak gerçekleştiği düşünülmektedir.2 Sepsis sıklığındaki bu artışın yaşlı nüfusta artış ve yoğun bakımlarda invazif cihaz kullanımının artmasıyla yakın ilişkisi vardır.

Tanımlar Morbidite ve mortalitesi oldukça yüksek olan sepsis ve sepsis ilişkili sekeller, 1991 yılına kadar farklı ve oldukça karışık bir terminoloji ile ifade edilmiştir. Sepsis ve ilişkili tanımlamalara açıklık getirmek, klinik çalışmaların yo-

rumlanmasında kargaşayı önlemek ve sonuçların karşılaştırılabilirliğini sağlamak amacıyla 1991 yılında Chicago’da “American College of Chest Physicians” (ACCP) ve “Society of Critical Care Medicine” (SCCM) tarafından uzlaşı toplantısı gerçekleştirilerek “sürecin devamlılığı” vurgulanmış ve 1992 yılında yeni tanı kriterleri yayınlanmıştır.3 Klinisyenler ve araştırmacılar tarafından yaygın bir şekilde kabul gören SIRS’nin bir süreç olduğu gerçeği ilk kez burada tanımlanmıştır. SIRS, konağa hasar veren tetikleyici bir olaya bağlı olarak etkinleşen, akut fakat spesifik olmayan anormal, bütün vücudu ilgilendiren bir inflamasyon yanıtından oluşur. Bu yanıt başlangıçta konağı hasardan korumaya yönelik bir korunma mekanizmasıyken, daha sonra bu yanıtın kendisi de değişik yollarla konakta hasara neden olmaktadır. SIRS, şu kriterlerden iki veya daha fazlasının olması ile tanımlanır: 1. Vücut sıcaklığı >38°C veya <36°C, 2. Kalp atım hızı >90 atım/dk, 3. Solunum sayısı >20 soluk/dk veya PaCO2 <32 mmHg, 4. Lökosit sayısı >12000/mm3 veya <4000/ mm3 veya periferik yaymada >%10 immatür formlar (band formları).

Yağmurdur TABLO 1.1. SIRS’ın infeksiyon dışı nedenleri • Travma • Yanık • Hipoperfüzyon ve iskemi/reperfüzyon hasarı • Ventilatör ilişkili hasar • İntoksikasyonlar • İlaç reaksiyonları • Steril inflamasyon • Endokrin nedenler • İmmünolojik hastalıklar • İdiyopatik nedenler

Sistemik inflamasyon yanıtı sendromu, infeksiyon nedeniyle gelişebileceği gibi, Tablo 1.1’de sıralanan infeksiyon dışı nedenlerle de tetiklenebilir. Sepsis, bilinen ya da şüphelenilen infeksiyona karşı oluşan sistemik inflamasyon yanıtı olup, en az iki ya da daha fazla SIRS kriteri mevcut olmalıdır. Sepsiste mikroorganizmanın varlığı ve normal steril konakçı

dokunun, bu mikroorganizma tarafından işgal edilmesi sonucu oluşan inflamasyon yanıtı, infeksiyon bulgularını oluşturur. Bu kriterlere göre, bir ya da daha fazla organ işlev bozukluklarının eşlik ettiği sepsis durumu, “ağır sepsis”, yeterli sıvı ve/veya vazopresör verilmesine karşın dirençli hipotansiyon (OAB ≤70 mmHg) ve doku perfüzyon eksikliği bulgularının (arter laktat düzeyi> 2 mmol/L) görüldüğü sepsis ise “septik şok” olarak tanımlanmaktadır (Tablo 1.2). Bu tanımlama sistemine göre hastalık şiddeti arttıkça mortalite de doğrusal olarak artmaktadır. SIRS tanısındaki kriterlerin spesifik olmaması 2001 yılında; “Society of Critical Care Medicine” (SCCM), “European Society of Intensive Care Medicine” (ESICM), “American College of Chest Physicians” (ACCP), “American Thoracic Society” ve “Surgical Infection Society” tarafından ikinci uzlaşı toplantısının yapılmasını ve kriterlerin güncellenmesine neden olmuştur. 2001 yılındaki bu konferansta, klinisyenin sepsis özellikli tanıyı artırması ve ağır sepsis / septik şoku erken fark etmesini sağlamak amacıyla sepsisin erken bulgu ve semptomlarını içeren bir liste yayınlanmıştır (Tablo 1.3). Bu güncellemeyle sepsiste hipo-

TABLO 1.2. Ağır Sepsis Ağır sepsis:

Sepsis ilişkili doku hipoperfüzyonu veya organ fonksiyon bozukluğu • Sepsisin neden olduğu hipotansiyon • Laktat yükselmesi • İdrar çıkışı <0,5 ml/kg/st, >2 st’ten uzun • Akut akciğer hasarı (PaO2 / FiO2 <250, pnömoni yokken) • Akut akciğer hasarı (PaO2 / FiO2 <200, pnömoni varlığında) • Kreatinin >2 mg/dL • Bilirubin >2 mg/dL • Trombosit sayısı <100. 000 /μL • Koagülopati (INR >1,5)

PaO2, parsiyel arter oksijen basıncı; FiO2, inspire edilen oksijen fraksiyonu; INR, “uluslararası normalleştirilmiş oran”. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM / ESICM / ACCP / ATS / SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250-6.

Sistemik İnflamasyon Yanıtı Sendromu TABLO 1.3. Sepsis tanı kriterleri Şüphelenilen veya ispatlanan infeksiyonlardan bazıları: GENEL DEĞİŞKENLER • • • • • • •

Ateş (merkezi vücut sıcaklığı >38,3 °C) Hipotermi (merkezi vücut sıcaklığı <36 °C) Kalp hızı >90/dk veya yaşa göre normal değerin >2 SD Takipne Şuurda bozulma Belirgin ödem veya pozitif sıvı dengesi (>20 mL/kg, 24 st’ten fazla) Hiperglisemi (kan şekeri düzeyi >120 mg/dL, diyabet yokken)

İNFLAMASYON DEĞİŞKENLERİ • • • • •

Lökositoz (WBC >12.000/μL) Lökopeni (WBC <4.000/μL) Lökosit sayısı normal iken >%10 immatür band formlar Plazma C-reaktif protein, normal değerin >2 SD Plazma prokalsitonin, normal değerin >2 SD

HEMODİNAMİK DEĞİŞKENLER • • • • • • • • • • •

Hipotansiyon (sistolik KB <90 mmHg, OAB <70; veya yetişkinlerde sistolik KB’de azalma >40 mmHg veya yaşa göre normal değerin <2 SD) SvO2 >%70 Kalp indeksi >3,5 L/dk/m2 Organ yetersizlikleri değişkenleri Arter hipoksemisi (PaO2 / FiO2 <300) Akut oligüri (idrar çıkışı <0,5 mL/kg/st, en az 2 st süreyle) Kreatininde artış >0,5 mg/dL Koagülasyon anomalileri (INR >1,5 veya aPTT >60 sn) İleus (bağırsak seslerinin olmaması) Trombositopeni (trombosit sayısı <100.000/μL) Hiperbilirübinemi (plazma total bilirübin >4 mg/dL)

DOKU PERFÜZYON DEĞİŞKENLERİ • •

Hiperlaktatemi (>2 mmol/L) Azalmış kapiller dolum veya beneklenme

aPTT, aktive parsiyel tromboplastin zamanı; KB, kan basıncı; INR, uluslararası normalleştirilmiş oran; OAB, ortalama arter kan basıncı; SvO2, karışık ven kanı oksijen satürasyonu; SD, standart deviasyon; WBC, beyaz küre. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM / ESICM / ACCP / ATS / SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250-6.

Yağmurdur TABLO 1.4. PIRO Sistemi PREDİSPOZİSYON İnfeksiyon, sepsis, morbidite ve yaşam durumunu etkileyen premorbid durumlar (yaş, cinsiyet, hormonal durum, genetik polimorfizm ve koagülasyon proteinleri) İNFEKSİYON Sepsis cevabına neden olan mikroorganizma (mikroorganizmanın tipi, virülans potansiyeli, toksinler, toplum ya da hastane kökenli kaynaklar) YANIT (“RESPONSE”) Sepsise olan cevabın klinik ve immünolojik bulguları (hiper ya da hipoinflamasyon) (prokalsitonin, interlökin-6, tümör nekroz faktör, trombosit aktive edici faktör, insan lökosit antijeni-D) ORGAN YETERSİZLİKLERİ Yetersiz organların tipi ve sayısı (geri dönüşümlü ya da dönüşümsüz), yetersizliğin şiddeti Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM / ESICM / ACCP / ATS / SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250-6.

perfüzyonla ilişkili biyokimyasal parametrelere ve semptomlara yer verilerek, inflamasyonun immünolojik ve biyokimyasal yönü vurgulanmıştır. İlk defa bu konferansta, kanserdeki TNM (“tümör”, lenf “node”, “metastasis”) sınıflamasına benzer şekilde inflamasyonun immünolojik yönünü gösteren PIRO (“predisposition”, “infection”, “response”, “organ dysfunction”) sınıflama sistemi de tanımlanmıştır (Tablo 1.4). PIRO sistemi septik hastaları; sepsise yatkınlık yapan durumlar, hasar nedenleri, konağın bu hasara yanıtı ve eş zamanlı oluşan organ işlev bozukluğunun derecesi temelinde sınıflamaktadır. Bu sınıflama sistemi inflamasyonun immünolojik ve genetik yönünün ortaya konması açısından bir başlangıç olarak kabul edilir ve araştırılmaya da açıktır.

İnflamasyonun Patogenezi Lokal İnflamasyon İnflamasyon, vücudun mikroorganizmalar ile işgaline veya doku hasarına karşı oluşturduğu birinci basamak savunma cevabıdır. Doku hasarı, iskemi/reperfüzyon ve invazif infeksiyonlar gibi uyaranlar, inflamasyon sürecini başlatarak, gerek hücre içinde gerekse hücre dışında yaralanmaya neden olurlar. İnflamasyon sürecinin etkinleştirilmesinde “tehlike ile ilgili moleküler yapılar - danger-associated molecular patterns” (DAMPs) olarak genel bir başlık altında adlandırılan uyaranlar oldukça önemlidir.4 Bu uyaranlar konakçı tarafından içsel olarak açığa çıkarıldığında, “alarmin” olarak adlandırılırken, olası patojenler tarafından dışsal olarak açığa çıkarıldığında “patojen ile

Sistemik İnflamasyon Yanıtı Sendromu

ilişkili moleküler yapılar - pathogen-associated molecular patterns” (PAMPs) denilmektedir. Örneğin, normal bir nükleer protein olan “human mobility box group-1 (HMGB-1)” hücre yaralanması sonucu açığa çıkan bir alarmindir (Şekil 1.1). Benzer şekilde diğer alarminler de stres altındaki ya da yaralanmış hücrelerden açığa çıkan normal hücre yapılarıdır.

Hasarlanmış enfekte dokudaki dış kaynaklı patojenlerin yapısal bileşenleri ya da salgıladıkları toksinler ise PAMP’leri oluşturur. Gerek alarminler gerekse PAMP, miyeloid hücre yüzeyine ve hücre içi reseptörlere bağlanarak inflamasyon yapıcı sitokinlerin açığa çıkmasına neden olur.5,6 Bu dönem inflamasyonun başlangıç fazı olup, bu dönemde koagülasyon

Tetikleyici Olay Doku Hasarı / Nekroz İskemi / Reperfüzyon İnvazif İnfeksiyon

“Damage-Associated Molecular Patterns” (DAMPs)

Alarminler • HMGB1 • S100 proteinleri • Isı-şok proteinleri • IL-1α • Ürik asit • Diğerleri

Doku Nekrozu

“Pathogen-Associated Molecular Patterns” (PAMPs) • • • • • •

Ekzotoksinler Endotoksinler Lipoteikoik asit Zimojen Flajellin Viral RNA

• • • • • •

Olayı Başlatanlar

RAGE Reseptörler

• Koagülasyon proteinleri • Trombositler • Bradikinin • Mast hücreleri • Kompleman proteinleri

Mikrodolaşımda endotel hasarı Mikrodolaşımda vazokonstriksiyon Mikrodolaşımda tromboz Oksidatif hasar Lizozomal enzimler Otodekstrüktif inflamasyon

Toll-Benzeri Reseptörler

Kemokinler

Nötrofillerin sistemik hareketi

• Monosit / makrofaj aktivasyonu • Sitokin fırtınası (pro- ve anti-inflamatuvar • • • •

Vazodilatasyon Artmış akım Artmış geçirgenlik Ödem

• • • • •

Hipermetabolizma Glikoneogenez Hepatik üreogenez İdrar nitrojen kaybı Ateş

ŞEKİL 1.1. SIRS ve MODS gelişiminde doğal konakçı cevap ve komponentleri. HMGB1, human mobility box group-1; IL-1a, interlökin-1 alfa. Fry DE. Sepsis, systemic inflammatory response, and multiple organ dysfunction: The mystery continues. Am Surg 2012;78:1-8.

6 ve kompleman proteinleri aktive olur. Adventisya ve perivasküler hücrelerin yüzeyinde bulunan, protein yapısındaki “doku faktörü (TF)” koagülasyon proteinlerine bağlanarak koagülasyonun içsel yolağını tetikler.7 Diğer taraftan açığa çıkan kollajen ve adenozin difosfat (ADP), trombositlerin etkinleşmesine neden olur. Etkinleşen trombositlerle ve hasarlı doku yüzeyi ile temas ederek aktif hale gelen Faktör XII, plazma proteinlerinden bradikinin açığa çıkmasına neden olur.8 Mast hücrelerinin ve trombositlerin etkinleşmesi ile açığa çıkan degranülasyon ürünleri ise biyolojik olarak birçok etkiye sahiptir. İnflamasyonun başlangıç fazını “vazoaktif faz” takip eder. Bu faz, hasarlı ya da enfekte dokuya fagositik hücrelerin infiltrasyonunu kolaylaştırır. Bradikinin ve histaminin neden olduğu lokal vazodilatasyon, lökositlerin damar duvarına doğru hareketini kolaylaştırırken, damar geçirgenliğinin artması da bu lökositlerin intravasküler alandan, hasarlı ya da enfekte dokuya geçişini sağlar. Bu geçiş (ekstravazasyon) beraberinde lokal doku ödemini getirir. Mast hücreleri başta olmak üzere diğer birçok hücreden ortama çıkan protein yapıdaki kemokinlerin ise inflamasyon bölgesine sırasıyla nötrofiller, monositler ve diğer hücrelerin girişini kolaylaştırır (Tablo 1.5).9,10 Vazoaktif faz devam ederken bir taraftan “Fagositik Faz” başlar. İnflamasyon bölgesine gelen nötrofiller, endotel hücre yüzeyinde selektinin ve yapışma moleküllerinin artışıyla endotel hücrelerine yapışırlar. Nötrofil ile endotel hücrelerinin temas etmesi, dolaşımdaki fagositik hücrelerin daha çok damar duvarına hareketini ve inflamasyon alanına geçişini sağlar. İnflamasyon sürecini başlatan içsel (alarminler) ve dışsal (PAMP) uyaranların yoğunluğu, fagositik hücrelerden tümör nekroz faktör-alfa (TNF-α), interlökin-1 (IL-1) ve interlökin-6 (IL-6) gibi inflamasyon yapıcı sitokinlerin açığa çıkmasına neden olur. İnflamas-

Yağmurdur

yon yapıcı bu sitokinler, bir taraftan patojenin fagositozunu sağlarken, diğer taraftan hasarlı ve ölü hücrelerin ortamdan uzaklaştırılmasını kolaylaştırır. Bu arada bakterilerin, bakteri ürünlerinin ve inflamasyon yapıcı sitokinlerin inflamasyon bölgesine sınırlı kalıp, sistemik dolaşıma geçmemesi için bu bölgedeki mikro dolaşım durur. Böylece süreç sadece bir bölgeye sınırlı olarak kalır.

Sistemik İnflamasyon İnflamasyon yapıcı olayların kontrol ve bertaraf edilmesi her zaman mümkün olmayabilir. Nekrotik hücrelerin, iskemi-reperfüzyon hasarının ve infeksiyona neden olan patojen bakterinin etkileri normal inflamasyon yanıtının kontrol mekanizmasını aşabilir. Bu durumda bakterinin kendisi ve bakteri toksinleri, nekrotik hücre artıkları, alarminler ve PAMP yeterli miktarda sistemik dolaşıma geçerek sistemik inflamasyonu harekete geçirir. Ancak her zaman bu geçiş sadece uyarıların sistemik inflamasyonu tetikleyecek bir düzeye gelmesi ile tek başına açıklanamaz. Kortikosteroid tedavisi ve protein kalori malnütrisyonu gibi konağa ait bazı immünsüpresif durumlarda, uyaranların sistemik dolaşıma geçişi kolaylaşır. Lokal inflamasyonda olduğu gibi sistemik inflamasyonun da “Başlangıç Fazı” mevcut olup bu dönemde farklı olarak koagülasyon ve kompleman proteinlerinin aktivasyonu ve bradikinin salınımı sistemik olarak gerçekleşir. Trombosit ve mast hücre degranülasyonu da sistemik düzeydedir. Sonuçta, inflamasyonun konağı koruyucu lokal etkileri istenmeyen sistemik etkilere doğru ilerler. Sistemik inflamasyonun “Vazoaktif Fazı” SIRS hastasının hiperdinamik dolaşım bulgularına neden olur. Sistemik vazodilatasyon, sistemik damar direncinin (SVR) azalmasına ve damar “kapasitansının” artmasına neden olur. Bu durum beraberinde kalbin art yükünde azalmayı, kalp debisi (KD) ve kalp indek-

Sistemik İnflamasyon Yanıtı Sendromu TABLO 1.5. Sepsiste İnflamasyon Yanıtının Hücre Komponentleri Hücre Tipi

Karakteristik Özelliği

Sepsisteki Görevi

Nötrofil

T1/2 – 12-24 st, fagositik, CD14, CD11/CD18, CD64, TLRs, L-selektin eksprese eder

Patojeni uzaklaştırır ancak ROI ve RNI gibi proteazlar dokuya hasar verir

Monosit/makrofaj

T1/2 – ay-yıl, fagositik, antijen sunumu, CD14, TLRs, B7-1, B7-2 eksprese eder

Sitokinlerin, kemokinlerin, akut faz proteinlerin ve doku faktörünün temel kaynağı

Dendritik hücreler – Foliküler, plazmositoid ve monositik

T1/2 – ay-yıl, antijen sunumu, CD14, TLRs, MHCII, B7-1, B7-2 eksprese eder

CD4+ hücreler için Primer antijen sunan hücrelerdir, interferon ve sitokin salınımına neden olur

CD4+ lenfositler

T1/2 – dekat, Th1/Th2 sitokinler, MHC class II taşımazlar, hücresel aracılı immün fonksiyonlar

Th1-TNF, IFNγ, IL-2, Th2-IL-4, 10, 13; Toksik şok, sepsiste miktarları azalır

CD8+ lenfositler

T1/2 – dekat, Th1/Th2 sitokinler, MHC class II taşımazlar, sitotoksik hücresel aracılı immün fonksiyonlar

Sitotoksik, enfekte hücrelerin apoptozu, TNF ve IFNγ kaynağı

NK hücreler

T1/2 – dekat, αβTCR yok, Th1/Th2 sitokinler, MHC I taşımazlar, CD16 eksprese ederler, sitotoksik

NK hücreler sepsiste artar, hasarlı hücrelere sitotoksiktirler, TNF ve IL-10 eksprese ederler

NK-T hücreler

Değişmez αβTCR, CD1d taşımazlar, glikolipid antijenlerini taşır, IL-4 ve IFNγ üretir

Bilinmiyor, mikobakteriyel ve fungal antijenlere karşı immün yanıt oluşturur

Gamma/delta (γδ) T hücreler

αβTCR yok, MHC class I taşımazlar, fosfoantijenleri taşır, hücre aracılı immünite

Bilinmiyor, lokal inflamasyonu düzenler, hücre içi patojenlere karşı korur

B lenfositler

T1/2 – dekad, hümoral immünite, antijen sunumu, CD40, MHC II, IL-10 oluşturur

Antitoksin ve antikor kaynağı, sepsiste azalır

T reg hücreler (Th3 veya Tr1)

T1/2 – dekat, CD4+CD25+, Foxp3+, sitotoksik hücre aktivitesini inhibe eder, IL-10 ve TGFb üretir

Sepsis aracılı immünosüpresyonda rol oynar

Endoteliyal hücre

T1/2 – dekat, P selektin, E selektin, yüzey yapışması, PAF, doku faktör ekspresyonu

Nötrofil için aktivatördür, nitrik oksit kaynağıdır

Trombositler

T1/2 – 7-14 gün, P selektin, GPI-VWF, GPIIb/ IIIa-fibrin, TLR4 eksprese eder, trombini tanır

Trombosit-nötrofil agregatlarının oluşumu; dissemine intravasküler koagülasyon

T1/2, fonksiyonel doku/kan yarı ömrü; TLRs, toll benzeri reseptörler; MHC, majör histokompatibilite kompleksi; ROI, reaktif oksijen radikalleri; RNI, reaktif nitrojen radikalleri, Th1/Th2, timik helper lenfosit tip 1 veya tip 2; IFNγ, interferon gama; TNF, tümör nekroz faktör; IL-interlökin; TCR-T hücre reseptörü; T reg-regülatuvar T hücreler; TGFb-transforming büyüme faktörü beta; PAF-trombosit aktive edici faktör; VWF-von Willebrand faktör; GP, glikoprotein. Deutschman CS, Neligan PJ. Evidence-Based Practice of Critical Care. 1st edition. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010, 151-6.

8 sinde (Kİ) normalden %50-100 oranında artışı getirir. Hastada taşikardi ve takipne mevcuttur. İntravasküler alandan yaygın bir şekilde damar dışına sıvı kaçışı sistemik ödeme neden olur. Dolaşım homeostazisinin bozulması kalp debisinin normal, hatta artmış olmasına rağmen “şok” ile sonuçlanır. Yaygın hipoperfüzyon ile birlikte olan bu şok durumu destek tedavisi olmadığında Çoklu Organ Yetersizliğine (ÇOY) neden olur. Sistemik inflamasyonun vazoaktif fazını “Fagositik Faz” takip eder. Fagositik fazın uzamasıyla sistemik dolaşıma çıkan kemokinler, endotel hücrelerinin yüzeyinde yapışma moleküllerini açığa çıkararak, nötrofil ve monositlerin bu hücrelere doğru hareket etmelerine neden olur. Bu fagositik hücreler daha sonra perivasküler alana geçerek mikro dolaşımdan çıkmaya başlar. Etkinleşen monositler, inflamasyon yapıcı sitokinlerin sistemik dağılımına ve lökositlerden reaktif oksijen radikalleri ile lizozom enzimlerinin açığa çıkışını sağlayarak endotel hasarına neden olur. Mikrovasküler birimlerde ve etrafındaki parenkim hücrelerinde meydana gelen bu yaralanma; akciğer, karaciğer ve böbrek başta olmak üzere kritik organ sistemlerinde zincirleme hasara neden olur. Uygun antibiyotik kullanımı, debridman ve drenaja rağmen, doku hasarı ve nekroz gelişmesi inflamasyonun başlangıcı için yeni bir uyaran olarak algılanıp süreç tekrar başlayacağından ÇOY, mortalitesi halen yüksek olan ve yüksek olmaya da devam eden bir sendrom olarak kalacaktır.10,11

Çoklu Organ Yetersizliği Sendromu Çoklu organ yetersizliği, yoğun bakım ünitelerinde morbidite ve mortalitenin en önemli nedenidir. Prevalansı toplumlara ve hangi kriterlere göre belirlendiğine göre değişmektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde bütün

Yağmurdur

yoğun bakım başvurularının %15’inde ÇOY gelişirken, yoğun bakımdaki tüm ölümlerin %80’inde ÇOY mevcuttur.12 Çoklu organ yetersizliği, müdahale edilmeksizin normal homeostazın sürdürülmesinin mümkün olmadığı, birden fazla organın işlev bozukluğu ile karakterize bir sendromdur.13 Spesifik organ sistemlerinde organ işlev bozukluğu ya da yetersizliği tanımlamak için ortak bir uzlaşı raporu olmamasına rağmen, birçok uzman organ destek sistemlerine veya replasman tedavilerine ihtiyaç durumunda organ yetersizliği varlığı konusunda hemfikirdir (Tablo 1.6). Marshall ve ark. bu14 sendromu tanımlayan ve yaygın olarak kullanılan fizyolojik belirteçlere ortak bir dil getirmişlerdir (Tablo 1.7). Yaşamsal dokulara yetersiz ya da uygunsuz kan dağılımı ÇOY’a neden olur. Sepsiste doku oksijenlenmesinin bozulmasına neden olan iki önemli etken vardır. İlki damar yataklarında oluşan fonksiyonel arteriyovenöz şantlardan dolayı oksijenin dokulara uygunsuz dağılımıdır. İkincisi ise oksijen dağılımı normal olmasına rağmen mitokondri işlev bozukluğu nedeniyle dokuların bu oksijeni kullanamamasıdır. Bu çeşit sepsis kaynaklı oksijenlenme bozukluğu “sitopatik hipoksi” olarak bilinir.15 Sepsiste gerek oksijen dağılımına bağlı yetersiz oksijenlenme gerekse sitopatik hipoksi sonuçta doku hasarına yol açarak ÇOY’ye neden olur. Sepsisle ilişkili organ yetersizliklerinde mikrovasküler düzeyde olan yetersizlikler ön planda olmasına rağmen, septik şok ve ÇOY’a doğru giden süreçte miyokard performansı ve pulmoner fonksiyon da bozulur. TNF-α başta olmak üzere IL-1, IL-6, nitrik oksit ve diğer bazı inflamasyon mediyatörleri miyokardı baskılayıcı etki gösterir.16 Pulmoner dolaşım ve alveol kapiller membranı düzeyinde oluşan yaralanma ise akut akciğer hasarı ile sonuçlanır.

Sistemik İnflamasyon Yanıtı Sendromu TABLO 1.6. Ağır Sepsiste çoklu organ yetersizliği Sistem

Klinik-Metabolik Anomali

Histopatolojik Bulgular

Santral sinir sistemi

Ensefalopati, algıda azalma

Beyin ödemi, mikrotrombüs

Kardiyovasküler sistem

Miyokard performansında azalma

Kalsiyum geçişinde bozulma, interstisyel ödem

Solunum sistemi

Akut solunum sıkıntısı sendromu

Alveol içine sıvı eksüdasyonu, nötrofil birikimi, hyalen membran oluşumu

Renal sistem

Akut tübüler nekroz

Hipoperfüzyon, fokal iskemi, iskemik nekroz

Adrenal sistem

Rölatif adrenal yetersizlik, adrenal kanama

Fokal veya yaygın kanama, iskemik nekroz

Hepatobiliyer sistem

Kolestatik sarılık, albümin sentezinde azalma, pıhtılaşma faktörlerinde azalma

Zonal nekroz, akalküloz kolesistit

Gastrointestinal sistem

Mikroorganizma ve bakteri endotoksininin translokasyonu, artmış geçirgenlik

Yaygın interstisyel ödem, epitel membranı bütünlüğünde bozulma, mukoza nekrozu

İnflamasyonun Organ Sistemleri Üzerine Etkisi Kardiyovasküler Sistem Sepsiste mortalitenin en önemli nedeni kardiyovasküler işlev bozukluğu olup, bunu sırasıyla böbrek, sinir sistemi ve solunum sistemi takip etmektedir. Septik şoktaki hastaların %60’ında sol ventrikül hipokinezisi (Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) <%45) mevcuttur. Bunların %39’unda başvuru anında (primer hipokinezi), %21’inde 1-2 gün içinde (sekonder hipokinezi) ortaya çıkar.17 Ejeksiyon fraksiyonundaki bu azalmaya normal fizyolojik cevap olarak sol ventrikül diyastol sonu hacmi (LVEDV) artırılarak atım hacmi (SV) korunmaya çalışılır. Sepsisin erken dönemle-

rinde damar geçirgenliğindeki artış ve venodilatasyon, kalp dolum hacminde azalma yaparak SV ve KD’de azalmaya neden olmaktadır. Atım hacmindeki bu azalma baroreseptör aracılı taşikardi ile kompanse edilir. Ejeksiyon fraksiyonunun azalmasına rağmen taşikardi, LVEDV artışı ve SVR azalması üçlüsü kalp debisini normal, hatta yüksek seviyelerde tutmaya çalışır. Taşikardi arttıkça diyastolde dolum gittikçe azalır ve LVEDV düşer. Bununla birlikte, nötrofil infiltrasyonu, miyokard ödemi, hücre içi kalsiyum dağılımında bozulma ve miyofilamentlerin kalsiyum duyarlılığında azalma da ejeksiyon fraksiyonundan bağımsız olarak sol ventrikül kompliyansını bozabilir. Sepsiste endotelden açığa çıkan nitrik oksit (NO) gibi bazı maddeler, damar tonusunu

Yağmurdur

TABLO 1.7. Çoklu organ yetersizliği skoru Sistem

Klinik Tanımlayıcı

Santral sinir sistemi

Glasgow Koma Skalası

Kalp

Basınç ayarlı kalp hızı

Solunum

PaO2 / FiO2 oranı

Böbrek

Kreatinin düzeyi

Hematolojik

Trombosit sayısı

Karaciğer

Serum bilirübin konsantrasyonu

PaO2, parsiyel arter oksijen basıncı; FiO2, inspire edilen oksijen fraksiyonu

azaltır, vazopresör yanıtı baskılar ve miyosit kontraktilitesini bozar.18 Sepsiste serum troponin ve B tipi natriüretik peptid (BNP) düzeyleri artabilir, ancak bu durum sepsisle ilişkili kalp işlev bozukluğuna özgün değildir. Böbrekler Akut böbrek yetersizliği; orta derece sepsiste hastaların %19’unda, ağır sepsiste %23’ünde ve septik şokta %51’inde görülür.19 Bu durumda mortalite oranları %70’e kadar çıkmaktadır. İnsanlarda böbrek kan akımı devamlı olarak ölçülemediğinden, sepsiste ortaya çıkan akut böbrek hasarının kalp debisindeki değişikliklerden kaynaklanıp kaynaklanmadığı konusu halen tartışmalıdır.20,21 Sepsis normal veya artmış böbrek kan akımı ve azalmış böbrek damar direnci varlığında hiperdinamik bir süreçtir. Normalde glomerül işlevleri, glomerül filtrasyon basıncına (GFP) bağlı olup bu durum getirici ve götürücü arteriyollerdeki kontraksiyon ile sağlanır. Getirici arteriyollerdeki daralma ya da götürücü arteriyollerdeki dilatasyon GFP’de azalma yaparak, glomerül

filtrasyon hızında (GFR) ve idrar çıkışında azalmaya neden olur. Sepsiste, NO ilişkili getirici ve götürücü arteriyollerdeki genişleme, böbrek kan akımında artışa rağmen, GFP ve GFR’de azalma yapar.22 Yine NO aracılı arteriyol genişlemesi, baroreseptör aktivasyonu ile sempatik aktiviteyi artırarak sodyum ve su retansiyonu oluşturur. Sitokinler, araşidonik asit kaynaklı tromboksan ve lökotrienler ise böbrek kan akımını azaltır.21,22 Ayrıca kemokinler, proteazlar, reaktif oksijen radikalleri de nötrofil agregasyonu yoluyla böbrekte doku hasarına neden olur. Sonuç olarak, sepsiste hemodinamik nedenlerle ortaya çıkabilecek akut böbrek hasarını gösteren çalışmalar kısıtlı ve tartışmalı olmakla birlikte bu hasarın daha çok toksik nedenli olduğu düşünülmektedir.19 Solunum Sistemi Sistemik inflamasyon yanıtı sendromu veya sepsis hastalarında solunum sistemi işlev bozukluğu yaygın olup, takipne, hipoksemi ve solunumsal alkaloz sık görülen bulgulardır. Sepsis hastalarında %35 oranında hafif-orta derece akut akciğer hasarı görülürken, bunların %25’inde akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) gelişir.23 Sepsiste akciğer hasarı, sitokin fırtınasına bağlı oluşan inflamasyon ile vasküler fonksiyon bozukluğunun eşlik ettiği endotel hasarı sonucudur. Akciğer damar yatağındaki yaralanma; endotel bazal membranında geçirgenliğin artmasına neden olarak, proteinden ve immün hücrelerden zengin eksüdatif sıvının interstisyel alana ve alveol içine sızması ve sağdan-sola akciğer içi şant artışı ile sonuçlanır. Bu durum akciğer hacim ve kompliyansında azalmaya, soluma işinde artışa yol açarak oksijenlenmeyi bozar.23,24 Akut akciğer hasarı, 2-3 hafta içinde eksüdatif fazdan inflamatuar ve fibroproliferatif faza doğru ilerler. Bu dönemler interstisyel sıvı artışı, nötrofil etkinleşmesi, surfaktan kaybı, proteinden

Sistemik İnflamasyon Yanıtı Sendromu

zengin sıvı birikimi ile alveol içinde eozinofilik hyalen membran oluşumunun eşlik ettiği hemorajik alveollerle karakterizedir. ARDS’de bronkoalveolar lavaj sıvısında nötrofiller en yaygın görülen hücredir. Bu hücreler; serbest radikaller, inflamasyon mediyatörleri ve proteazlar aracılı hasara yol açar. Proliferatif faz eksüdanın organize olması ve alveol içinde fibroz ile sonlanır. Bu fazı mononükleer hücre infiltrasyonu, tip-2 pnömosit proliferasyonu ve interstisyel fibroz ile karakterize fibrotik faz takip eder. Akciğer mikrovasküler yapısında mural fibroz ve intima kalınlaşması sonucu oluşan vazokonstriksiyon ve tıkanma pulmoner hipertansiyona neden olur. ARDS ve sepsiste, tromboksan A2 ve endotelin-1 düzeylerinin artışı mikroemboli gelişimi, iskemi-reperfüzyon hasarı ve pulmoner vazokonstriksiyona yol açarak perfüzyon ve gaz değişimini bozar.23 ARDS’de %95 oranında görülen mikrovasküler trombüslerle, makroemboliler pulmoner hipertansiyon ve hipokseminin önemli nedenleridir. Merkezi Sinir Sistemi Sepsiste ensefalopati sıklığı, tanıma bağlı olarak %9-71 arasında değişmektedir. Hastalık şiddeti arttıkça ensefalopati şiddeti de aynı oranda artar. Sepsiste ensefalopati varlığı mortalite ile yakından ilişkili olup ajitasyon, konfüzyon ve koma şeklinde kendini gösterir.25 Kafanın içi ile ilgili olmayan bir infeksiyon ve sepsis varlığında ortaya çıkan şuur değişiklikleri, septik ensefalopati olarak tanımlanır.26 Ensefalopatinin şiddeti elektroensefalografik kriterlere ya da Glasgow Koma Skalasına (GKS) göre derecelendirilir.26 Normalde kan beyin bariyeri, beyini immün hücrelerden korumaktadır. Ancak sepsiste ortaya çıkan endotel hasarı, bariyerin geçirgenliğini bozar ve inflamasyon mediyatörleriyle nörotoksik moleküllerin beyin omurilik sıvısına (BOS) geçişini sağlar. Endoteldeki inflamasyon; se-

11 rebrovasküler işlev bozukluğu, hipoperfüzyon ve iskemi ile sonlanır. Bununla birlikte TNF-α aracılı beyin oksijen alımı ve beyin kan akımı azalırken kafa içi basıncı artar.26 Dolaşımdan BOS’a geçen katekolaminler beyin damar direncini artırır. Beyin damarlarının perivasküler alanlarında ödem gelişir. Dolaşımda ve beyinde tirozin, triptofan ve fenilalanin seviyelerinin artışı, septik ensefalopatinin şiddeti ile yakından ilgilidir. Nöroendokrin Sistem Sepsiste hipotalamik-hipofiz-adrenal aks baskılanarak adrenal yetersizlik ortaya çıkabilir. Adrenal yetersizlik, bazal kortizol düzeylerinin 15 μg/dl’den daha az olması ya da 250 μg ACTH uygulamasına cevap olarak 9 μg/ dL’den daha az kortizol düzeylerinde değişiklik olması ile tanımlanabilir. Septik şokta ortaya çıkan bu kortizol eksikliği ve bu eksikliğin giderilmesi açısından steroid tedavisi, yıllar içerisinde çeşitli tartışmalara neden olmuştur. Geniş kapsamlı CORTICUS çalışmasına göre düşük doz steroid tedavisi alanlarla, almayan hastalar arasında 28 günlük mortalite açısından fark olmadığı tespit edilmiş olup, düşük doz hidrokortizon tedavisi sadece vazopresörlere cevap vermeyen septik şok durumunda önerilmiştir.27 Hepatosplanknik Sistem Karaciğer, retiküloendoteliyal sistemin bir parçası olarak hem bakteri endotoksinlerinin ortamdan uzaklaştırılması hem de inflamasyon yapıcı sitokinlerin üretilmesi açısından önemli bir organdır. Karaciğer hasarında açığa çıkan sitokinler SIRS yanıtından sorumludur. Karaciğer sinüzoidlerinde oluşan mikro dolaşım değişiklikleri, nötrofil sekestrasyonu ve trombosit etkinleşmesi karaciğerde işlev bozukluğuna neden olur.28 Sepsiste arter kan basıncının ve splanknik kan akımının azalması sinüzoidler-

12 deki perfüzyon basıncını azaltarak endotel ve Kupffer hücrelerinden inflamasyon mediyatörlerinin açığa çıkmasını sağlar. Endotelde fibrin oluşumu, sinüzoidal kan akımının azalmasına ve mikrovasküler iskemiye neden olarak doku hasarını oluşturur.28 Sonuçta koagülopati (PT >30 sn, INR >2) ve hepatik ensefalopati görülür. Bu tabloya hipoglisemi eşlik eder. İntestinal mukozanın bariyer işlevinde bozulma, bağırsak lümenindeki bakteri ve endotoksinlerin sistemik dolaşıma geçişini kolaylaştırır.29 Beslenme desteği, yara iyileşmesi ve immün yanıtta rol oynayan hücrelerin beslenmesini sağlayarak, organ yetersizliği gelişimine karşı koruyucu etki yapar. Katabolik durumda kas fonksiyonlarını korur. Enteral beslenme, bağırsak ve bağırsak ilişkili lenfoid dokunun (GALT) bütünlüğünü ve fonksiyonlarını korur. Safra ve IgA salgılanmasını, splanknik kan akımını ve mezenterde oksijen kullanımını kolaylaştırır.30 Hematolojik Sistem Yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) gelişimi mikrovasküler dolaşımda fibrin oluşumu ve birikimi ile karakterize bir tablodur. DIC’in neden olduğu damar yatağındaki tıkanma; deri nekrozu, iskemi ve organ fonksiyon yetersizlikleri ile sonuçlanır. Pıhtılaşma faktörlerinin kullanımına bağlı olarak yaygın kanamalar görülür. Trombositopeni, protrombin zamanı (PT) ve aktive parsiyel tromboplastin zamanında (aPTT) uzama, fibrinojen düzeylerinde azalma ve fibrin yıkım ürünlerinde (d-dimer) artış, DIC’in karakteristik bulgularıdır.31 Sepsis, prokoagülan bir durum olduğundan tedavide antikoagülan kullanımı potansiyel bir tedavi yöntemi olmuştur. Bu amaçla aktive protein C’nin (APC) rekombinan formu olan “drotrecogin alfa” gerek antiinflamatuvar özelliği gerekse trombin inhibisyonu ve fibrinoliz yapması açısından ağır sepsiste (APAC-

Yağmurdur

HE II >25 veya çoklu organ yetersizliği varlığı) kullanılmıştır.32 Ancak bu hastalarda yaygın kafa içi ve intraabdominal kanama görülmesi üzerine APC kullanımı 2012 sepsis kılavuzundan çıkarılmıştır.33 Metabolik Problemler Sepsiste; hepatositler, nöronlar, immün, endotel, bağırsak ve renal tübüler hücreler gibi glukoz alımı yoğun olan hücrelerde oluşan glukoz yükü, oksidatif hasara yol açar. Protein metabolizması da sepsisten etkilenir. İskelet kasında yıkımın artması sonucu güçsüzlük ve kas kaybı ön plandadır.

Klinik ve Laboratuar Bulguları Klinikte sepsisin, ağır sepsis ve septik şoka doğru ilerleyişi birbirinden kesin sınırlarla ayrılamayan bir süreç olup, hastada ne zaman septik şok gelişeceğini önceden bilmek mümkün değildir. Sepsisteki bir hastada aniden, saatler içerisinde septik şok gelişebileceği unutulmamalıdır. Hipotansiyon (sistolik BP <90 mmHg, MAP <70 mmHg) sepsiste sık görülen bir bulgudur. Özellikle sıvı resüsitasyonuna cevap vermeyen, perfüzyon bozukluğu bulgularıyla birlikte olan hipotansiyon septik şokta sıktır. Hastaların arter kanındaki laktat düzeyleri 2 mmol/L’nin üzerindedir. Kan laktat düzeyleri perfüzyon ve oksijenlenmenin yeterliliğini göstermesi açısından önemli bir parametredir. Sepsiste laktat düzeyleri hücre metabolizmasında artış, piruvat dehidrogenazın inhibisyonu ve klirensinin azalmasından dolayı artar. Tekrarlı ölçümlerle kan laktat düzeylerinin gidişinin belirlenmesi tedavinin etkinliğinin takip edilmesi açısından önemlidir. Hastalarda hipertermi (>38,3°C) ya da hipotermi (<36 °C) görülebilir. Hipotermi olguların %15-20’sinde gözlenirken, bu bulgu yüksek mortalite oranlarıyla birliktedir.34 Taşikardi (>90 /dak) ve takipne sepsis ve septik şokta sık görülen bulgular olmalarına rağmen, her

Sistemik İnflamasyon Yanıtı Sendromu

ikisinin de dolaşım bozukluğunun olduğu her tip şokta görülebileceği unutulmamalıdır. Takipne, akciğer infeksiyonuna bağlı ya da laktik asidozu kompanse etmek amacıyla ortaya çıkar. Atım hacmi ve kalp debisindeki azalma ise baroreseptör aracılı taşikardi ile kompanse edilmeye çalışılır. Ayrıca perfüzyon bozukluğu, oligüri (idrar çıkışı <0,5 ml/kg/st, >2 st) ve şuur değişikliği şeklinde ortaya çıkar. Vazodilatasyon ve kapiller geçirgenliğin artmasına bağlı hipotansiyon, özellikle miyokard kontraktilitesinin azalmasıyla daha da belirgin hale gelir. Miyokard kontraktilitesindeki azalma, miyokardın kalsiyum metabolizmasında bozulma, endotel işlevlerinde ve β adrenerjik reseptörlerde düzensizlikler sonucu ortaya çıkar. Bu etkiler başta TNF-α ve IL-1 olmak üzere, serbest oksijen radikalleri, trombosit aktive edici faktör (PAF) ve NO gibi negatif inotropik etkiye sahip olan sepsis mediyatörleri aracılığıyla olur. Sepsiste karışık ven oksijen satürasyonu (SvO2: %70, normal) kanın oksijen değişimi olmadan, ven dolaşımına tekrar dönmesinden dolayı yüksek (SvO2 > %70) bulunabilir. Normal ya da yüksek değerler yeterli resüsitasyonu tam olarak göstermediği gibi, düşük olduğu durum da dokularda oksijen sunumunun artırılması gerekliliğini işaret eder.35 Hastaların laboratuvar değerlerinde lökositoz (>12000 /μl), lökopeni (<4000 /μl) veya lökosit sayısı normal olmasına rağmen periferik yaymada >%10’dan fazla olgunlaşmamış formda hücreler, CRP ve prokalsitonin düzeylerinde yükseklikler görülür. Bunların dışında arter kanında hipoksemi (PaO2 / FiO2 <300), kreatinin artışı (>0,5 mg/dl), koagülasyon bozuklukları (INR >1,5 veya aPTT >60 sn), DIC bulguları, trombositopeni (trombosit sayısı <100.000 /μl), hiperbilirübinemi (total bilirübin >4 mg/dl) ile hiperglisemi (diyabet yokluğunda plazma glukoz düzeyi >140 mg/dl) bulguları tespit edilebilir.

TEDAVİ Sepsis, ağır sepsis ve septik şok sürecinde olan hastalarda tedavi süreci dört temel prensip üzerinde yürütülmelidir. Bunlar; başlangıç resüsitasyonu, infeksiyonun kontrol ve tedavisi, hemodinamik destek ve diğer destekleyici tedavilerdir. Bu dört temel prensip birbiriyle yakından ilişkili olup sürecin eş zamanlı olarak yürütülmesi esastır. Tedavinin başlangıcı hastanın stabilize edilmesi esasına dayanır (Tablo 1.8). Tanının erken konması, uygun antibiyotiğin erken başlanması, doku perfüzyon bozukluğunun önlenmesi ve destek tedavisi esastır. İlk kez 2003 yılında “Sepsiste Sağ Kalım Kampanyası” adı altında, alanında uzman birçok hekimin bir araya gelmesiyle “Ağır Sepsis ve Septik Şok Tedavi” kılavuzu oluşturularak 2004 yılında yayınlanmıştır.36 Daha sonra bu kılavuz 2008 yılında ilk kez, 2012 yılında ikinci kez olmak üzere iki kez tekrar gözden geçirilerek revize edilmiştir.33,37

A) Başlangıç Resüsitasyonu Başlangıç resüsitasyonuna hipoperfüzyon bulguları (hızlı sıvı uygulamasına rağmen devam eden hipotansiyon veya kan laktat düzeyi (≥4 mmol/L) fark edilir edilmez başlanır ve geciktirilmez. Resüsitasyonun ilk 6 saati içinde hedef; santral ven basıncını (SVB) 8-12 mmHg, ortalama arter basıncını (OAB) ≥65 mmHg, idrar çıkışını ≥ 0,5 ml/kg/st, üst vena kava oksijen satürasyonunu (SvO2) %65’e getirmek olmalıdır. Resüsitasyonda hedef laktatın normal düzeylere indirilmesidir. Mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda, önceden bilinen ventrikül kompliyansı düşük olanlarda ve intraabdominal basıncın arttığı durumlarda hedef SVB düzeyleri 12-15 mmHg olmalıdır. Bu şekilde ilk 6 saatte yapılan resüsitasyon “Erken Hedefe Yönelik Tedavi” olarak bilinmektedir. Bu tedaviyle 28 günlük mortalitede %17,7’ye varan azalma olduğu bildirilmiştir (Şekil 1.2).38,39

Yağmurdur

TABLO 1.8. Sepsiste Sağ Kalım Kampanyası Bakım Protokolü •

İlk 3 saat içerisinde yapılacaklar: 1. 2. 3. 4.

•

Laktat düzeyini ölç, Antibiyotik uygulaması öncesinde kan kültürlerini al, Geniş spektrumlu antibiyotiklere başla, Hipotansiyon veya laktat ≥4 mmol/L için 30 ml/kg kristalloid uygula.

İlk 6 saat içerisinde yapılacaklar: 1. Ortalama arter basıncı (OAB) ≥65 mmHg tutmak için (sıvı resüsitasyonuna cevap alınamayan durumlarda) vazopresörlere geç, 2. Volüm resüsitasyonuna rağmen hipotansiyon devam ediyorsa (septik şok) veya başlangıç laktat düzeyleri ≥4 mmol/L (36 mg/dL) ise: Santral ven basıncını (SVB)* ölç, Santral ven oksijen satürasyonunu (ScvO2)* ölç, 3. Başlangıç laktat düzeyleri yüksek ise laktat düzeylerini tekrar ölç*.

*Resüsitasyonda hedef: SVB ≥8 mmHg, ScvO2 ≥%70 ve laktatın normal sınırlara dönmesi. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septik shock, 2012. Intensive Care Med 2013;391: 165-228.

B) İnfeksiyon Kontrol ve Tedavisi İnfeksiyon tedavisi hızlı ve olası tüm mikroorganizmaları kapsayacak şekilde başlatılmalıdır. Antibiyotik tedavisine başlamadan önce eğer çok gecikmeye (>45 dak) neden olmayacaksa, en az iki set (santral ve perifer yoldan) kan kültürü alınarak aerobik ve anaerobik ekimler yapılmalıdır. Alınan bu kan kültürleri aynı anda ekilmelidir. İnfeksiyon kaynağı olabilecek diğer yerlerden de (idrar, beyin omurilik sıvısı (BOS), yara, balgam, trakeal aspirat) antibiyotik tedavisi geciktirilmeden, mümkünse örnek alınmalıdır.40 Özellikle invazif kandidiyazis düşünülen hastalarda 1,3 β-D-glucan assay, manan ve anti-mannan antikorlarının bakılması pozitif kültür sonuçları öncesinde erken tanıda yardımcı olmaktadır.41 Bu arada infeksiyon kaynağının tespiti için gerekli görüntüleme yöntemleri planlanmalıdır.

Ağır sepsis ve septik şok süreçleri fark edildiği ilk saat içerisinde antibiyotik tedavisinin başlaması tedavide esas hedeflerdendir. Septik şokta etkin antibiyotik başlamada ortaya çıkan her 1 saat gecikmenin, ilk 6 saatte mortaliteyi %7,6 arttırdığı gösterilmiştir.42 Başlangıç ampirik antibiyotik tedavisi, olası tüm (bakteri ve/veya mantar veya virüs) mikroorganizmaları kapsayacak ve olası kaynağa iyi penetre olacak şekilde geniş tekli ya da kombine olabilir. Antimikrobiyal tedavi günlük olarak değerlendirilir ve kültür sonuçları çıktığında etken mikroorganizmaya göre daraltılmalıdır. Ampirik tedaviye 3-5 günden fazla devam edilmemelidir. Ampirik antibiyotiklerin kesilmesinde prokalsitonin düzeylerinin takibi yol gösterici olabilmektedir.43 Ağır sepsisteki nötropenik hastalarda ve Acinetobacter ve Pseudomonas gibi, çoklu ilaç direnci olan mikroorganizmalar varlığında kombine antibiyotik

Sistemik İnflamasyon Yanıtı Sendromu

İdrar çıkışı <0,5 ml/kg/st SKB’da bazal değerlerin %20’sinden daha fazla düşüş KAH’ın bazal değerlerin %20’sinden fazla artması veya >110 atım/dk

Santral ven ve arter kateterizasyonu

SVB

<8 cmH2O 12 cmH2O’ya kadar sıvı yükselmesi

Kristaloid veya kolloid

>12 cmH2O

OAB

<65 mmHg >65 mmHg olacak şekilde vazopressör uygulaması

Vazoaktif ajan

>65 mmHg

SvO2

<%70 Hemoglobin >10 g/lt

Vazoaktif ajan

%70

Hayır

Amaca ulaşıldı

<%70, Hemoglobin >10 g/lt

Dobutamin

ŞEKİL 1.2. Erken hedefe yönelik tedavi. SVB, santral ven basıncı; OAB, ortalama arteriyel basınç; SvO2, karışık ven oksijen satürasyonu; SKB, sistolik kan basıncı; KAH, kalp atım hızı. Rivers E, Nguyen B, Havstad S. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: 1368-77.

tedavisi başlanmalıdır.44 Toplam antibiyoterapi süresine 7-10 gün sonra hastanın yanıtına göre karar verilmelidir. Virüs kaynaklı ağır sepsis ya da septik şok şüphesi varsa, antiviral tedavi en kısa zamanda başlatılmalıdır. İnfeksiyon dışı nedenlere bağlı şiddetli inflamasyon yanıtı durumlarında antibiyotik tedavisi kesilmelidir. Antibiyotik tedavisi devam ederken infeksiyon kaynağı

tespit edildiğinde 12 saat içerisinde kaynağın ortadan kaldırılması önemlidir.

C) Hemodinamik Destek Septik şokta; kapiller geçirgenliğin artması, vazodilatasyon, periton ya da plevra efüzyonları ve eksternal kayıplar (kusma, diyare, terleme) gibi nedenlerle gerçek ve nispi hipovolemi gelişir. Perfüzyonun, idrar çıkışının

16 ve mental durumun idame ettirilmesi uygun volüm resüsitasyonu ile sağlanabilir. Doku perfüzyon bozukluğu bulgularının varlığı sıvı resüsitasyonuna acil olarak başlamayı gerektirir. Santral ven basıncının takibi, sıvı resüsitasyonu sırasında sıkça yapılmasına rağmen, özellikle önceden ventrikül işlev bozukluğu bulguları olan hastalarda pulmoner arter kateteri önerilmektedir. Santral ven basıncı veya pulmoner kapiller tıkama basıncının (PAOP) takibi akciğer ödemi gelişiminin takibi açısından önemlidir. Pulmoner arter kateteri varlığında sıvı replasmanı yapılırken, kalp dolum basınçlarının aralıklı ölçümleri ile sıvı yüklemesi (örn; 20 dak içerisinde 500 ml Ringer laktat) yapılarak kalp debisinin bir plato düzeyine erişmesi ve orada sabit kalması takip edilmelidir.34 Ağır sepsis ve septik şokta sıvı resüsitasyonuna hangi sıvılarla başlanacağı konusu uzun zamandır tartışılmaktadır. 2012 sepsis kılavuzunda başlangıç resüsitasyon sıvısı olarak kristaloidlerin kullanılması önerilirken, geniş prospektif randomize çalışmalara dayandırılarak hidroksietil nişasta (HES) kullanımı önerilmemektedir.33,45,46 Kristaloidlerle yapılan sıvı resüsitasyonu sırasında ihtiyaç duyulan hacim gittikçe artıyorsa böyle durumlarda verilecek toplam sıvı miktarının bir kısmının albümin ile replase edilmesi önerilmektedir.47 Sıvı yüklemesi sırasında kristaloidler en az 30 ml/kg dozunda uygulanmalıdır. Sıvı uygulamasının yeterli perfüzyon basıncını sağlayamadığı durumda vazopresör ajanlara geçilmelidir. Vazopresör ajanlarla tedavi sırasında ilk olarak OAB’nın 65 mmHg’ya yükseltilmesi hedeflenir. Her hastada optimal OAB değerleri mutlaka gözden geçirilmelidir. Örneğin, öncesinde kontrolsüz hipertansiyonu olan hastalarda daha yüksek OAB değerleri hedeflenmelidir. Ancak bu konuda temel nokta doku perfüzyonunun sağlanmasıdır. Bunun da göstergeleri kan laktat düzeylerinin azal-

Yağmurdur

ması, deri perfüzyonunun, mental durumun ve idrar çıkışının düzelmesidir. Ağır sepsis ve septik şokta hipotansiyonun düzeltilmesinde vazopresör olarak ilk seçenek norepinefrindir.48 Norepinefrin vazokonstriktör etkisinden dolayı, dopamine göre kalp hızında ve atım hacminde daha az artış yaparak, ortalama arter basıncını arttırır. Dopaminden daha güçlüdür ve hipotansiyonun düzeltilmesinde daha etkilidir.49 Üstelik dopaminin daha fazla aritmi yapıcı etkisi mevcuttur. Ortalama arter basıncının sağlanmasında ek bir ajana ihtiyaç duyulduğunda epinefrin, norepinefrine ek olarak ya da alternatif olarak kullanılabilir.50 Epinefrin, aerobik yoldan oluşan laktat düzeyini artırsa da hasta sonucunu olumsuz yönde etkilediği gösterilememiştir. Dopamin sadece belli hastalarda (taşiaritmi riski düşük olanlar ile, bradikardi durumunda) norepinefrine alternatif olabilir. Böbrek korumada artık düşük doz (böbrek dozu) dopamin kullanımının yeri olmadığı kesinlikle bilinmektedir.51,52 Vazopressin (0,03 U/dk), hedef OAB düzeylerine ulaşmak ya da norepinefrin dozlarının azaltılabilmesi amacıyla norepinefrine ek olarak verilebilir.53 Sepsis ilişkili hipotansiyonda düşük doz vazopressin, tek başına başlangıç vazopresör olarak kullanılmamalıdır. Septik şok tedavisinde fenilefrin kullanımı önerilmemektedir. Vazopresör alan tüm hastalara en kısa zamanda arter kateterizasyonu yapılması takip açısından önemlidir. Dobutamin (en fazla 20 μg/kg/dak); vazopresörlere ek olarak ya da tek başına kullanılabilen ilk seçenek inotropik ajandır. Özellikle, kalp dolum basınçlarının yüksek ve kalp debisinin düşük olduğu miyokard işlev bozuklukları veya yeterli sıvı ve OAB düzeylerine rağmen hipoperfüzyon bulgularının devam ettiği durumlarda önerilmektedir. Yeterli sıvı resüsitasyonu ve vazopressörlerle hemodinamik istikrarın sağlandığı septik şokta steroid tedavisi önerilmemektedir.

Sistemik İnflamasyon Yanıtı Sendromu

Eğer başlangıç resüsitasyon hedeflerine ulaşmada zorluk yaşanıyorsa, steroidler o zaman tedaviye eklenebilir. Bunun için önerilen doz günde tek seferde 200 mg intravenöz infüzyon halinde hidrokortizon uygulamasıdır.54,55 Bu uygulama için ACTH stimülasyon testine gerek yoktur. Vazopresörlere yanıt alındığında hidrokortizon tedavisi azaltılarak sonlandırılmalıdır.

D) Diğer Destekleyici Tedaviler 1. Sepsise Bağlı ARDS’de Mekanik Ventilasyon Sepsise bağlı ARDS’de mekanik ventilasyon sırasında yüksek plato basınçlarına neden olan yüksek soluk hacimlerinden kaçınılmalıdır. Burada hedef 6 mL/kg soluk hacmi ve en yüksek 30 cmH2O plato basınçlarıdır. Bu değerlerin aşılmaması için gerekirse hiperkapniye izin verilebilir.56 Ekspirasyon sonunda alveollerin kapanmasını önlemek için yüksek ekspirasyon sonu pozitif basınç (PEEP) uygulanmalıdır.57 Bunun için PEEP titrasyonu yapılarak en uygun PEEP düzeyleri tespit edilebilir.58 ARDS’den dolayı dirençli hipoksemisi olan hastalarda alveollerin açılması ve açık tutulması için “recruitment” manevrası önerilmektedir.59 Özellikle yüksek FiO2 düzeylerine ihtiyaç duyulan, PaO2/FiO2 oranı ≤100 mmHg olan hastalarda yüzükoyun pozisyon düşünülmelidir.60 Ventilatör ilişkili pnömoninin (VAP) önlenmesi amacıyla, kontrendikasyon yoksa yatak başı 30-45° yükseltilmelidir. Bu hastaların ventilatörden ayrılması (“weaning”) düzenli spontan soluma denemeleri ile, her kliniğin kendi “weaning” protokolü çerçevesinde yapılmalıdır. Sepsis ilişkili ARDS’de pulmoner arter kateterinin rutin kullanımının yararı gösterilememiştir. Doku hipoperfüzyon bulguları olmayan ARDS hastalarında tutucu sıvı uygulaması (SVB <4 mmHg veya pulmoner arter uç basıncı (PAUB) <8 mmHg) öne-

17 rilmektedir.61 Bronkospazm olmadığı sürece bu hastalarda β-agonistler rutin kullanılmamalıdır. 2. Sedasyon, Analjezi ve Nöromüsküler Bloker Ajan (NMBA) Kullanımı Mekanik ventilatörde olan hastalarda mümkün olduğu kadar devamlı veya aralıklı sedasyon uygulanmamalıdır. Ancak gerektiğinde düşük dozda ve kısa süreli uygulanmalıdır.62,63 ARDS olmayan septik hastalarda NMBA kullanımından kaçınılmalıdır. ARDS mevcut olan septik hastalarda ise mutlaka kullanılması gerekiyorsa blok derinliğinin “trainof-four” (TOF) ile monitörizasyonu yapılmalıdır. NMBA kullanım süreleri 48 saati geçmeyecek şekilde kısa tutulmalıdır.64 3. Kan Şekeri Kontrolü Sepsis hastalarında kan şekeri kontrolünün önemi uzun zamandır bilinmekte olup, bu konuda yoğun bakımlarda protokole dayalı kan şekeri düzeyi kontrolü sağlanmalıdır. Kan şekeri seviyelerinin ardışık iki ölçümü >180 mg/dL olması protokol çerçevesinde insülin infüzyonunun başlatılmasını gerektirir. Önceleri şeker düzeylerinin ≤110 mg/dL tutulması şeklinde sıkı kontrol önerilirken, bu uygulamanın sık hipoglisemiye dolayısıyla mortalite artışına neden olması tartışmaları beraberinde getirmiştir.65,66 Bu konuda kritik hastalarda önerilen, kan şekeri düzeylerinin ≤180 mg/dL tutulmasıdır.67 Kan şekeri değerleri ve insülin infüzyon hızları stabil bir hale gelinceye kadar şeker düzeyleri 1/2-2 saat arayla, daha sonra ise 4 saat arayla bakılmalıdır. Kapiller kandan yapılan ölçümler dikkatle yorumlanmalı, bu ölçümlerin arter kanı ya da plazma glikoz düzeylerini tam olarak yansıtmadığı bilinmelidir. Tedavide hedef hipoglisemi, hiperglisemi (>180 mg/dL) ve ani dalgalanmalar olmaksızın şeker kontrolünün sağlanmasıdır.

18 4. Renal Replasman Tedavisi Yoğun bakımda akut böbrek yetersizliği gelişen septik hastalarda devamlı renal replasman tedavisi ile aralıklı hemodiyalizin kısa dönem mortalite oranları benzer olduğundan birinin diğerine üstünlüğü yoktur. Ancak hemodinamik olarak istikrarlı olmayan hastalarda devamlı renal replasman tedavisi, sıvı dengesinin daha iyi korunması açısından tercih edilmelidir.68 5. Derin Ven Trombozu Profilaksisi Sepsis hastaları derin ven trombozu (DVT) yönünden günlük ilaç profilaksisi almalıdırlar. Bu profilaksi tek doz düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) ya da günde iki kez uygulanan fraksiyone olmayan heparinle (UFH) sağlanabilir. Kreatinin klirensi düşük (<30 ml/dk) olan hastalarda dalteparin veya böbrek metabolizması düşük başka bir DMAH kullanılmalıdır.69 Trombositopeni, ciddi koagülopati, aktif kanama ya da yeni geçirilmiş kafa içi kanaması olan septik hastalarda ilaç profilaksisi önerilmez. Böyle hastalara aralıklı pnömatik kompresyon uygulayan cihazlarla DVT profilaksisi yapılabilir ancak risk azaldığında tekrar ilaç profilaksisine başlanması önerilir.70 6. Kan ve Kan Ürünü Uygulamaları Doku perfüzyon yetersizliği bulguları olmayan hastalarda, miyokard iskemisi, ciddi hipoksemi, akut kanama veya iskemik koroner arter hastalığı yoksa eritrosit süspansiyonu (ES) transfüzyonu, sadece hemoglobin değerleri <7 g/dl olduğunda düşünülmelidir. Böyle hastalara ES transfüzyonu yapılırken hemoglobin değerlerinin 7-9 g/dL arasında tutulması hedeflenir.71 Sepsis ilişkili anemi tedavisinde eritropoietin kullanılmamalıdır. Hastada kanama yoksa veya invazif bir işlem yapılmayacaksa PT, aPTT veya INR değerlerinin düzeltilmesi amacıyla taze donmuş plazma transfüzyonu

Yağmurdur

yapılmamalıdır. Ayrıca ağır sepsis ve septik şokta kullanımı konusunda yeterli klinik deneyimin olmaması ve kanama riskinin yüksek olması nedeniyle antitrombin önerilmemektedir.72 Bu hastalarda; kanama riski yoksa trombosit sayısı ≤10.000/mm3, kanama riski varsa ≤20.000/mm3 düşmedikçe trombosit replasmanı yapılmamalıdır. Ancak aktif kanaması olanlarla cerrahi işlem geçirecek hastalarda bu düzey ≥50.000 /mm3 olmalıdır.73 7. Diğer Destekleyici Tedaviler Ağır sepsis ve septik şokta kanama riski bulunan hastalarda stres ülser profilaksisi yapılmalıdır.74 Profilakside proton pompa inhibitörleri (PPI) veya H2 reseptör antagonistleri (H2RA) kullanılabilir. Son dönemde yayınlanan bir meta-analize göre profilakside PPI’ler, H2RA’ya göre daha etkilidir.75 Hastanın enteral nütrisyon almasına engel bir durum yoksa enteral beslenme, total parenteral beslenmeye tercih edilmelidir. Erken enteral beslenme; bağırsak mukoza bütünlüğünün sağlanması, bakteri translokasyonunu ve organ fonksiyon bozukluğu gelişiminin önlenmesinde belirgin üstünlüğe sahiptir. Ancak hemodinamik olarak istikrarlı olmayan, sıvı ve vazopresör ihtiyacı gittikçe artan hastalarda bağırsak iskemisi gelişimi açısından dikkatli olunmalı, bu dönemlerde enteral beslenmeye ara verilmelidir. Ağır sepsis ve septik şokta spesifik immün modüle edici nütrisyon ve intravenöz selenyum kullanımı önerilmemektedir.76,77 Geniş kapsamlı prospektif çalışmalara göre intravenöz immünglobulin kullanımının da bu hastalarda yararlı etki sağlamayacağı yönündedir.78 Önceleri çoklu organ yetersizliği veya “Acute Physiology and Chronic Health Evaluation” (APACHE II) skorları ≥25 olan hastalarda rekombinan insan aktive protein C’si (rhAPC) kullanımı önerilmekteydi.79 Ancak

Sistemik İnflamasyon Yanıtı Sendromu

yakın zamanda yapılan geniş kapsamlı çalışmalarda kanama riskini artırarak mortaliteyi artırdığı gösterilince ilaç kullanımdan kaldırılmıştır. Hipoperfüzyona bağlı laktik asidemisi olan pH ≥7,15’deki sepsis hastalarında vazopresör ihtiyacını azaltmak veya hemodinamik istikrarı sağlamak için sodyum bikarbonat verilmesi önerilmemektedir. Bikarbonat uygulaması sodyum ve sıvı yüklenmesine, laktat ve PaCO2 düzeylerinde artışa ve iyonize kalsiyum değerlerinde azalmaya neden olur.80

SONUÇ Ağır sepsis ve septik şok tedavisi tüm yoğun bakım ekibinin hızlı ve etkin yaklaşımını gerektirmektedir. Protokole dayalı yaklaşımlar hem erken tanı konmasına hem de tedaviye önemli katkılar sağlamıştır. Ancak SIRS, sepsis ve ÇOY mekanizmalarının anlaşılması için son 40 yılda yapılan yoğun araştırma ve çalışmalara rağmen, hastalarda sonucu değiştiren tedavi seçenekleri konusunda ilerlemeler tatmin edici düzeyde değildir. Bu konuda özellikle sepsis ve immün sistem genetiği ilişkisinin anlaşılması gelecekteki çalışmalara ışık tutmasına rağmen SIRS, sepsis ve ÇOY’nin gizemi devam edecektir.

KAYNAKLAR 1. Hodgin KE, Moss M. The epidemiology of sepsis. Curr Pharm Des 2008; 14: 1833-9. 2. Cinel İ, Günerli A. Sepsis, şiddetli sepsis ve septik şok. Şahinoğlu H (ed). Yoğun Bakım: Sorunları ve Tedavileri. 3. baskı. Ankara: Nobel Kitapevleri; 2011, 363-88. 3. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. American College of Chest Physicians Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20: 864-74. 4. Bianchi ME. DAMPs, PAMPs and alarmins: all

5. 6. 7. 8. 9. 10.

11.

12. 13.

14.

15.

16. 17.

we need to know about danger. J Leukoc Biol 2007; 81: 1-5. Herzum I, Renz H. Inflammatory markers in SIRS, sepsis and septic shock. Curr Med Chem 2008; 15: 581-7. Fry DE. Sepsis, systemic inflammatory response, and multiple organ dysfunction: The mystery continues. Am Surg 2012; 78: 1-8. Morrissey JH. Tissue factor: a key molecule in hemostatic and nonhemostatic systems. Int J Hematol 2004; 79: 103-8. Schaier AH. The elusive physiologic role of factor XII. J Clin Invest 2008; 118: 3006-9. Charo IF, Ransohoff RM. The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflammation. N Engl J Med 2006; 354: 610-21. Patrozou E, Opal SM. What is inflammation? What is sepsis? What is MODS. In: Deutschman CS, Neligan PJ (eds). Evidence-Based Practice of Critical Care. 1st edition. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010, 151-6. Pugin J. How tissue injury alarms the immune system and causes a systemic inflammatory response syndrome. Ann Intensive Care 2012; 2: 27(1-6). Deitch EA. Multiple organ failure: Pathophysiology and potential future therapy. Ann Surg 1992; 216: 117-34. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use innovative therapies in sepsis. The ACCP / SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-55. Marshall JC, Cook DJ, Christov NV, et al. Multiple organ dysfunction score: A reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med 1995; 23: 1638-52. Elbers PW, Ince C. Mechanisms of critical illness: Classifying microcirculatory flow abnormalities in distributive shock. Crit Care 2006; 10: 221. Court O, Kumar A, Parrillo JE. Clinical review: Myocardial depression in sepsis and septic shock. Crit Care 2002; 6: 500-8. Vieillard-Baron A, Caille V, Charron C, et al. Actual incidence of global left ventricular hypokinesia in adult septic shock. Crit Care Med 2008; 36: 1701-6.

20 18. Price S, Anning PB, Mitchell JA, Evans TW. Myocardial dysfunction in sepsis: Mechanisms and therapeutic implications. Eur Heart J 1999; 20: 715-24. 19. Schrier RW, Wand W. Acute renal failure and sepsis. N Engl J Med 2004; 351: 159-69. 20. Joannides M. Diagnosis of acute renal failure. In: Waldmann C, Soni N, Rhodes A (eds). Oxford Desk Reference Critical Care. New York: Oxford University Press; 2008. 21. Langenberg C, Bellomo R, May C, et al. Renal blood flow in sepsis. Crit Care 2005; 9: R363-74. 22. Wan L, Bagshaw SM, Langenberg C, et al. Pathophysiology of septic acute kidney injury: What do we really know? Crit Care Med 2008; 26(Suppl 4): S198-S203. 23. Moloney ED, Evans TW. Pathophysiology and pharmacological treatment of pulmonary hypertension in the acute respiratory distress syndrome. Eur Respir J 2003; 21: 720-7. 24. Hemmila MR, Napolitano LM. Severe respiratory failure: Advanced treatment options. Crit Care Med 2006; 34: S278-S290. 25. Sharshar T, Hopkinson NS, Orlikowski D, Annane D. Science review: The brain in sepsis â&#x20AC;&#x201C; culprit and victim. Crit Care 2005; 9: 37-44. 26. Papdopoulos MC, Davies DC, Moss RF, et al. Pathophysiology of septic encephalopathy: A review. Crit Care Med 2000; 28: 3019-24. 27. Sprung CL, Annane D, Keh D, et al. , for the CORTICUS Study Group. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 2008; 358: 111-24. 28. Spapen H. Liver perfusion in sepsis, septic shock and multiorgan failure. Anat Rec 2008; 291: 714-20. 29. Alverdy JC, Laughlin RS, Licheng W. Influence of the critically ill state on host-pathogen interactions within the intestine: Gut derived sepsis redefined. Crit Care Med 2003; 31: 598-607. 30. Doig GS, Simpson F, Finfer S. Effect of evidence-based feeding guidelines on mortality of critically ill adults: A cluster randomized controlled trial. JAMA 2008; 300: 2731-41. 31. Voves C, Wuillemin W, Zeerleder S. International Society on Trombosis and Haemostasis score for overt disseminated intravascular coagulation predicts organ dysfunction and fatality in sepsis patients. Blood Coagul Fibrinolysis 2006; 17: 445-51.

YaÄ&#x;murdur 32. Vincent JL, Angus DC, Artigas A, et al. Effects of drotrecogin alfa (activated) on organ dysfunction in the PROWESS trial. Crit Care Med 2003; 31: 834-40. 33. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med 2013; 39: 165228. 34. Vincent JL. Septic shock. In: Vincent JL, Abraham E, Moore F, Kochanek P, Fink MP (eds). Textbook of critical care. 6th edition. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011, 992-7. 35. Reinhart K, Kuhn HJ, Hartug C, et al. Continuous central venous and pulmonary artery oxygen saturation monitoring in the critically ill. Intensive Care Med 2004; 30: 1572-8. 36. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32: 858-73. 37. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. International guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2008; 36: 296-327. 38. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goaldirected therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: 1368-77. 39. Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group of Zhejiang Province. The effect of early goal-directed therapy on treatment of critical patients with severe sepsis / septic shock: a multicenter study, prospective, randomized, controlled study (in Chinese). Zhangguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 2010; 6: 331-4. 40. Blot F, Schmidt E, Nitenberg G, et al. Earlier positivity of central venous versus peripheral blood cultures is highly predictive of catheterrelated sepsis. J Clin Microbiol 1998; 36: 105-9. 41. Alam FF, Mustafa AS, Khan ZU. Comparative evaluation of (1,3)-beta-D-glucan, mannan and antimannan antibodies, and Candida speciesspecific snPCR in patients with candidemia. BMC Infect Dis 2007; 7: 103. 42. Puskarich MA, Trzeciak S, Shapiro MI, et al. Association between timing of antibiotic administration and mortality from septic shock inpatients treated with a quantitative resuscitation protocol. Crit Care Med 2011; 39: 2066-71.

Sistemik 襤nflamasyon Yan覺t覺 Sendromu 43. Agarwal R, Schwartz DN. Procalcitonin to guide duration of antimicrobial therapy in intensive care units: a systematic review. Clin Infect Dis 2011; 53: 379-87. 44. Brunkhorst FM, Oppert M, Marx G, et al. Effect of empirical treatment with moxifloxacin and meropenem vs meropenem on sepsis-related organ dysfunction in patients with severe sepsis. JAMA 2012; 307: 2390-9. 45. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med 2012; 367: 190111. 46. Perel P, Roberts I. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev 2011; (3): CD000567 (Review). 47. Delaney AP, Dan A, McCaffrey J, et al. The role of albumin as a resuscitation fluid for patients with sepsis: a systematic review and metaanalysis. Crit Care Med 2011; 39: 386-91. 48. De Backer D, Creteur J Silva E, et al. Effects of dopamine, norepinephrine, and epinephrine on the splanchnic circulation in septic shock: which is best? Crit Care Med 2003; 31: 1659-67. 49. Annane D, Vignon P, Renault A, For the CATS Study Group, et al. Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: a randomized trial. Lancet 2007; 370: 676-84. 50. Myburgh JA, Higgins A, Jovanovska A, et al. A comparison of epinephrine and norepinephrine in critically ill patients. Intensive Care Med 2008; 34: 2226-34. 51. Bellomo R, Chapman M, Finfer S, et al. Lowdose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo-controlled randomized trial. Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet 2000; 356: 2139-43. 52. Kellum J, Decker J. Use of dopamine in acute renal failure: a meta-analysis. Crit Care Med 2001; 29: 1526-31. 53. D羹nser MW, Mayr AJ, Ulmer H, et al. Arginine vasopressin in advanced vasodilatory shock: a prospective, randomized, controlled study. Circulation 2003; 107: 2313-9. 54. Sprung CL, Annane D, Keh D, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 2008; 358: 111-24.

21 55. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, et al. Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic review. JAMA 2009; 301: 2362-75. 56. Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin definition. JAMA 2012; 307: 25226-33. 57. Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, et al. Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2004; 351: 327-36. 58. Briel M, Meade M, Mercat A, et al. Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: Systematic review and meta-analysis. JAMA 2010; 3003: 865-73. 59. Fan E, Wilcox ME, Brower RG, et al. Recruitment maneuvers for acute lung injury: a systematic review. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 1156-63. 60. Sud S, Friedrich JO, Taccone P, et al. Prone ventilation reduces mortality in patients with acute respiratory failure and severe hypoxemia: Systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 2010; 36: 585-99. 61. National Heart, Lung and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Wiedemann HP, Wheeler AP, et al. Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 2006; 354: 2564-75. 62. Shehabi Y, Bellomo R, Reade MC. Early intensive care sedation predicts long-term mortality in ventilated critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 724-31. 63. Strom T, Martinussen T, Toft P. A protocol of no sedation for critically ill patients receiving mechanical ventilation: a randomised trial. Lancet 2010; 375: 475-80. 64. Papazian L, Forel JM, Gacouin A, et al. Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2010; 363: 1107-16. 65. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345: 1359-67. 66. The NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med 2009; 360: 1283-97.

22 67. Jacobi J, Bircher N, Krinsley J, et al. Guidelines for the use of insulin infusion for the management of hyperglycemia in critically ill patients. Crit Care Med 2012; 40: 3251-76. 68. Vinsonneau C, Camus C, Combes A, et al. Continuous venovenous haemodiafiltration versus intermittent haemodialysis for acute renal failure in patients with multiple-organ dysfunction syndrome: a multicenter randomised trial. Lancet 2006; 368: 379-85. 69. PROTECT Investigators for the Canadian Critical Care Trials Group and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, Cook D, Meade M, et al. Dalteparin versus unfractionated heparin in critically ill patients. New Engl J Med 2011; 364: 1305-14. 70. Kakkos SK, Caprini JA, Geroulakos G, et al. Combined intermittent pneumatic leg compression and pharmacological prophylaxis for prevention of venous thromboembolism in high-risk patients. Cochrane Database Syst Rev 2008; (4): CD005258. 71. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion in critical care. N Engl J Med 1999; 340: 409-17. 72. Wiedermann CJ, Hoffmann JN, Juers M, et al. High-dose antithrombin III in the treatment of severe sepsis in patients with a high risk of death: efficacy and safety. Crit Care Med 2006; 34: 285-92. 73. British Committee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force. Guidelines for the use of platelet transfusions. Br J Haematol 2003; 122: 10-23.

YaÄ&#x;murdur 74. Marik P, Vasu T, Hirani A, et al. Stress ulcer prophylaxis in the new millennium: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2010; 38: 222-8. 75. Lin P, Chang C, Hsu P, et al. The efficacy and safety of proton pump inhibitors vs histamine-2 receptor antagonists for stress ulcer bleeding prophylaxis among critical care patients: a metaanalysis. Crit Care Med 2010; 38: 1197-205. 76. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Rice TW, Wheeler AP, Thompson BT, et al. Trophic vs full enteral feeding in patients with acute lung injury: the EDEN randomized trial. JAMA 2012; 137: 795803. 77. Mishra V, Baines M, Perry SE, et al. Effect of selenium supplementation on biochemical markers and outcome in critically ill patients. Clin Nutr 2007; 26: 41-50. 78. Werdan K, Pilz G, Bujdoso O, et al. Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: the SBITS Study. Crit Care Med 2007; 35: 2693-701. 79. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, Recombinant Human Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709. 80. Mathieu D, Neviere R, Billard V, et al. Effects of bicarbonate therapy on hemodynamics and tissue oxygenation in patients with lactic acidosis: a prospective, controlled clinical study. Crit Care Med 1991; 19: 1352-6.