PSÖDOEKSFOLYASYON SENDROMU
Dr. Zeki İlke ASLAN
1
Lens kapsülünün (gerçek) eksfolyasyonu
2
Lens kapsülünün gerçek eksfolyasyonu
Enfraruj ışığına uzun süreli maruz kalanlarda nadir görülen bir durumdur. ( çelik ve cam sanayi işçilerinde )
Günümüzde enfraruj ışığına maruz kalmaktan ziyade idiyopatik ve yaşlanmaya bağlı değişiklikler olarak daha sık karşılaşılır. 3
Lens kapsülünün gerçek eksfolyasyonu
Gerçek eksfoliyasyon, lensin ön kapsülünün üst katmanlarının bir veya daha fazla tabakaya ayrılması ve ön kamaraya doğru kıvrılmasıdır.
Eksfoliye olan lamel klinik olarak aköz içinde dalgalanırken görülebilir. 4
Lens kaps端l端n端n ger巽ek eksfolyasyonu
5
Lens kaps端l端n端n ger巽ek eksfolyasyonu
6
Lens kapsülünün eksfolyasyonu:
Zonülleri etkilemez.
Glokomla ilişkisizdir.
7
Psödoeksfolyatif sendrom
Lens kapsülü, iris pigmet epiteli, siliyer epitel , trabeküler bölge , kornea endoteli ve zonüllerde gri beyaz renkte, fibriler ekstrasellüler (amiloid tipi) materyalin birikmesiyle ile karakterize sistemik bir hastalıktır. 8
Psödoeksfolyatif sendrom
Psödoeksfolyatif sendromun ilk olarak tek gözde görülmeye başladığını , istatistiksel olarak diğer gözde ise 5 yıl içinde %6,8 ; 10 yıl içinde de %16,8 oranında ortaya çıktığını yapılan çalışmalar ortaya koymaktadır. 9
Tarihçe;
İlk defa 1917 yılında Lindberg tarafından tanımlanmıştır.
1953 yılında Dvorak ve Thebold psödoeksfolyasyonu , gerçek eksfolyasyondan ayırmışlardır. 10
Literatürde Pex. Sendromunun diğer isimlendirilmeleri
Senil ekfolyasyon sendromu Fibrillopathia epiteliocapsularis Kompleks pigmenter glokom Senil uveal eksfolyasyon Bazal membran eksfoliyasyon sendromu
11
Epidemiyoloji, Irk, Cinsiyet, Heredite
Psödoeksfolyatif Sendromunun prevalans oranları değişiklik göstermesine rağmen , dünya genelinde görülen bir hastalıktır. Bu farklılıklara ırk, yaş ve cinsiyet gibi etkenler neden olmaktadır. 12
Epidemiyoloji
Her ülkede görülmektedir. Daha önce verilen prevalanslara oranla son yıllarda dünya genelinde bir artış dikkati çekmektedir. Bu hastalarda pupilla dilatasyonu zayıf olduğundan, birçok olgu gözden kaçabilmektedir. 13
Epidemiyoloji, Irk, Cinsiyet, Heredite
Yaşla birlikte prevalansı artmaktadır. En sık İskandinav ülkelerinde görülmektedir. Kadınlarda erkeklere oranla daha fazladır. 14
Epidemiyoloji
İskandinavya Pex. sendromunun ilk olarak tanımlandığı yerdir. 60 yaş üzerinde İzlanda’da %25, Finlandiya’da %20 üzerinde, Norveç ve İsveç de %10 civarında, Danimarka’da %10 un altında izlenmektedir. 15
Epidemiyoloji
ABD’ye göç eden Rusya Yahudilerinde yaygın olarak görülmektedir. ABD’de beyazlarda, zencilere göre daha sık görülmektedir.
ABD’ de 75-85 yaş arası %5 civarındadır.
Ayrıca İrlanda’da, Orta Doğu’da, Hindistan’da, ve Japonya’da yaygın olarak görülmektedir. 16
Epidemiyoloji
Ülkemizde Pex. Sendromunun yaygınlığı ile ilgili net veriler yoktur. Yalaz ve ark.yaptığı bir çalışmada, Açık Açılı Glokom’ lu hastalarda Pex. Sendromun görülme oranı %34,3 olarak bulunmuştur. 17
Heredite:
Pex. Sendromunun herediter özellikleri tam olarak ortaya konamamıştır. Varyasyon gösteren , Otozomal Dominant bir kalıtım olduğu düşünülmekteydi. Yapılan son çalışmalarda Pex. Sendromunun maternal geçişine dair yeni bulgular , mitokondriyal kalıtım ihtimalinin ağırlık kazanmasına neden olmuştur. 18
Patogenez
Psödoeksfolyatif materyalin, multifokal kökenli olduğu düşünülmekte ve yaşlanan epitelyal hücrelerin ürettiği anormal bazal membrana sekonder olarak ekvatoryel lens kapsülü, iris pigment epiteli ve pigmentsiz silyer epitel tarafından üretildiği tahmin edilmektedir. 19
Patogenez
Oküler ve sistemik dokularda multifokal olarak anormal fibriler materyal sentezlenir ve depolanır. Eksfolyatif materyalde yıkılma olmaz, aksine ilerleyici birikim meydana gelir. Olayın nerede ve hangi biyokimyasal tetikleme mekanizmaları ile başladığı tam olarak aydınlatılamamıştır. 20
Psödoeksfolyatif materyalin histolojik yapısı:
Tipik olarak gelişigüzel düzenlenmiş tüylü eksfoliyasyon fibrillerinden oluşur. 18-25 nm çaplı Tip A fibrilleri ve buna 50 nm de bir periyodik olarak sarılı 30-45 nm çaplı Tip B fibrilleri bulunur. Bu fibrillerin yüzeyinde ve arası matrikste “glukozaminaglikan” birikimi vardır. 8-10 nm mikrofibriller alt birimlerin oluşturduğu merkezi, amorf bir matriks sarar. 21
Lens ön kapsülü
(PAS+ boyanma)
22
Lens ön kapsülü
(PAS+ boyanma)
23
Siliyer cisimcik
24
İris arka yüzü
(PAS+ boyanma)
25
Psödoeksfolyatif materyalin histolojik yapısı:
Eksfoliyasyon fibrilleri oldukça karakteristiktir. Diğer ekstrasellüler matriksten kolaylıkla ayrılabilir. Göziçi ve göz dışı eksfoliyasyon fibrillerinde bazı değişikler olduğu tespit edilse de bunun klinik önemi tam olarak anlaşılamamıştır. 26
Klinik Tablo
Konjunktiva Kornea İris Ön kamara açısı Lens Zonüller ve korpus siliyare Vitreus ve retina Optik disk
Sistemik tutulum
27
Konjunktiva
Klinik olarak normal görünümdedir Schirmer testi ve göz yaşı break-up time düşük olarak bulunmuştur. İlerlemiş olgularda flöresein anjiografide regüler limbal görünüm bozulmuş olup, neovaskülarizasyon sahaları görülür.Ön siliyer damarlarda konjesyon vardır.
28
Kornea
Endotel yüzeyinde dağılmış eksfoliyatif materyal ince parçacıklar halinde görülür. Endotel santralinde nonspesifik pigment birikimi,nadiren Krukenberg mekiği oluşur. Endotel hücreleri sayıca azalmıştır ve morfolojileri değişmiştir. Santral kornea kalınlığı daha fazladır. Kornea endotel değişikliklerinin, Pex. Sendromu erken tanısında rolü önemlidir. 29
Kornea
(Krukenberg mekiÄ&#x;i)
30
İris
İris değişiklikleri erken dönemde ortaya çıkar. Eksfoliatif materyal pupil kenarında oldukça belirgindir. İris hareketleri ile pex. materyali lens ön yüzü ile temas eden iris pigment epitelini yırtarak sfinkterinden pigment kaybına ve ön kamarada birikimine ortaya çıkar. 31
İris
Sfinkter atrofisi
Transilluminasyonda pupilla kenarında güve yeniği görünümü ile karakterizedir. Zayıf pupil dilatasyonu ile ilişkilidir.
İridodonezis 32
İris
33
İris
34
Ön Kamara Açısı
Trabeküler hiperpigmentasyon : Geniş açılı psödoeksfolyatif sendromlu olgularda, açıda pigmentasyon artmıştır.
Genelde inferiorda meydana gelir. Trabekülum yüzeyi üzerinde yamalı bir görünüm oluşturur.
35
Ön Kamara Açısı
36
Ön Kamara Açısı
Schwalbe hattının korneal tarafında uzanan pigmentli bir birikim olan Sampaolesi çizgisi, Pex. Sendromunun açıdaki erken bir işaretçisidir.
37
Ön Kamara Açısı
(Sampaolesi çizgisi)
38
Lens
Lens ön yüzünde gri-beyaz renkte madde birikimi
Klinik olarak üç bölge seçilir:
Rölatif olarak homojen santral disk Sıklıkla granüler,tabaka halinda periferik bölge Bu iki bölgeyi ayıran saydam tabaka
39
Lens
40
Lens
41
Lens
42
Lens
43
Lens
44
Lens
45
Lens
%20 olguda santal disk yoktur. Saydam bölge, pupilin fizyolojik hareketleri ile iris tarafından lensin ön yüzünün süpürülmesi ile oluşmaktadır. Periferik bölgede granüler, santrale doğru radyal çizgiler seçilir.
46
Lens
Katarakt Puska ve arkadaşları 2001 yılında yayınladıkları prospektif çalışmada takip ettikleri glokom bulunmayıp, tek taraflı pex. sendromu olan 62 hastanın bu gözlerinde lens opasitesinin daha erken ortaya çıktığını ve daha hızlı ilerlediğini gözlemlemiş ve pex. sendromunun katarakt oluşmasında bir risk faktörü olduğunu belirtmiştir. 47
Zonüller ve Korpus Siliyare
Zonüler instabilite
Psödoeksfoliyatif materyal zonüllerde ve korpus siliyarede,pupiller kenar ve lens üzerindeki belirtiler ortaya çıkmadan % 77 oranında her iki gözde de bulunur. Zonüllerde pex. materyali birikimi lensin sublüksasyonuna veya dislokasyonuna neden olabilir. Fakodonezis > İridodonezis 48
cp:silyer proses, e:zon端l 端zerindeki eksfolyatif materyal , l:lens
49
Sublukse lens
50
Vitreus
Katarakt ameliyatlarından sonra Pex. materyalleri vitreus ön yüzünde, arka kapsülde ve IOL üzerinde görülebilir.
51
Vitreus
(katarakt ameliyatl覺s覺)
52
Retina
Psödoeksfolyasyon sendromu ile makula dejenerasyonu arasında bir ilişki olduğu ileri sürülmüştür ve bu yönde araştırmalar devam etmektedir.
53
Optik Disk
Yapılan çalışmalarda kontrol grubuna göre,
Glokomlu ve glokomsuz Pex. sendromu olgularında ortalama disk alanı daha küçük bulunmuştur. Nöral rim sahasında ve peripapiller atrofi genişliğinde , ortalama GİB daha yüksek olmasına rağmen bir fark görülmemiştir. 54
Sistemik Bulgular
Psödoeksfolyasyon Sendromlu hastalarda yapılan otopsi çalışmalarında akciğer,karaciğer, kalp, böbrek, safra kesesi, meninks gibi bazı organlarda da pex. materyali elektromikroskobik olarak tespit edilmiştir.
55
Sistemik Bulgular
Psödoeksfolyatif sendrom ile sensörinöral sağırlık arasında bir ilişki araştırılmış ve aynı yaştaki kontrol grubuna göre Pex. sendromu olan olgularda ciddi sensörinöral sağırlık olduğu saptanmıştır. Saudi Med j. 2004 Sep Shaban RI, Asfour WM.
56
Ayırıcı Tanı
Pigment Dispersiyon Sendromu Primer Amiloidozis Kapsüler Delaminasyon (gerçek eksfolyasyon) Primer Açık Açılı Glokom
57
Pigment Dispersiyon Sendromu
Pigment granüllerinin irisdeki pigment epitelinden serbestleştikten sonra ön segment boyunca yığılmalarıyla karakterizedir. Pigment dökülmesi, iristeki posterior pigment tabakasının lens zonülleri kümesine mekanik olarak sürtünmesinden kaynaklanmaktadır. 58
Pigment Dispersiyon Sendromu
Çift taraflı ortaya çıkar. Trabekulumda pigmentasyon daha yoğun, düz ve yaygındır. İris transillüminasyon defektleri orta periferdedir. Krukenberg mekiği daha sık izlenir. Miyopi, predispozan bir faktördür. 59
Primer Amiloidozis
Lens yüzeyinde ve trabekülumda amiloid dispersiyonu vardır. Trabeküler pigmentasyon artmıştır. Perivasküler amiloid dispersiyonu sonucu episkleral venöz basıncın yükselmesi, dışa akımda güçlük, açı kapanması gibi nedenlerle sekonder glokom ortaya çıkabilir. 60
Psödoeksfolyatif Glokom
Dünya çapında en yaygın tanımlanan glokom nedenlerinden biridir. Ayrıca teşhis edilebilen açık açılı glokomların en sık nedenidir.
61
Psödoeksfolyatif Glokom
Açık Açılı Glokom ( en sık)
Kapalı Açılı Glokom
Akut Glokom
62
Psödoeksfolyatif Glokom
Açık Açılı Glokom
Trabeküler hücre disfonksiyonu: Trabekülumun eksfoliyatif materyal ile bloke olması sonucu ortaya çıkar. Açık açıya rağmen belirgin olarak GİB yükselse de, her Pex. Sendromlu hastada glokom gelişmez. Glokom oluşması muhtemelen trabeküler ağda 360 derece biriken eksfoliyatif madde miktarına bağlıdır. 63
Psödoeksfolyatif Glokom
Kapalı Açılı Glokom
Doğu Asya’da daha sık görülür. Gonyoskopik incelemede bazı hastalarda ön periferik yapışıklık ve açının buna bağlı açının kapalı olduğu görülmüştür. Trabeküler pigmentasyon artmıştır. Bazı olgularda lensin büyük olmasına bağlı dar ön kamara görülmüştür. İris kalınlığının artması,arka sineşi, zonüllerin zayıf olması veya diyalizine bağlı olarak lensin öne hareketine bağlı pupil blokajı görülebilir. 64
Psödoeksfolyatif Glokom
Akut Glokom (nadir görülür)
Açının açık olduğu hastalarda kızarıklık, kornea ödemi ve 50 mmHg üzerindeki GİB ile açı kapanması glokomunu taklit eder.Bu olgularda ön kamara derinliği daralmıştır. Miyop hastalarda daha sık görülmektedir.
65
Pex. Glokomlu hastada optik disk harabiyeti
66
67
Psödoeksfolyatif Glokomda Tedavi
İlaç tedavisi
Laser tedavisi
Cerrahi tedavi
68
Psödoeksfolyatif Glokomda Tedavi
İlaç tedavisi
İlaç tedavisine oldukça inatçıdır. Kesin bir görüş birliği yoktur. Açıda henüz materyalin ve pigment birikiminin yoğun olmadığı erken dönemde, ilaç tedavisine alınan cevap daha olumludur.
69
Psödoeksfolyatif Glokomda İlaç Tedavisi
Timolol, dorzolamid ve prostoglandin analoglarının etkileri yakındır. Aköz yapımını azaltan ilaçlar trabekulumdan dışa akımı yavaşlatarak pex. materyali ve pigment birikimini arttırabilirler.
70
Psödoeksfolyatif Glokomda İlaç Tedavisi
Miyotik Ajanlar (pilokarpin, karbakol) Pilokarpin
Kolinerjik ajanlar içinde en önemli ilaçtır. G.Amerika’da yetişen bir tür incir olan Pilocarpus tennatifolius’un yapraklarından elde edilen bir alkaloiddir. Trabeküler ağdan hümor aközün dışa akımını arttırarak GİB’nı düşürür.Ayrıca miyotik etkisi ile iris kökü gerilerek trabekulumdan uzaklaşır. Etkisi yaklaşık 30 dk. da başlar ve 4-6 saat sürer. 71
Psödoeksfolyatif Glokomda İlaç Tedavisi
Pilokarpin yan etkisi Baş ve göz ağrısı Akomodasyon spazmı Nadiren posterior sineşi, pupiller membran, iris kistlerine de neden olabilmektedir.
Ayrıca pilokarpin pupiller blok ile kapalı açı glokomuna davetiye çıkarabilir. 72
Psödoeksfolyatif Glokomda İlaç Tedavisi
Beta blokerler (Timolol, betaksolol, carteolol,…) GİB’nı Timolol %25, Betaksolol %21 düşürür. Siliyer psoseslerden direkt etki ile aköz yapımını azaltırlar. Kısmen episkleral venöz basıncı azaltıcı etkileri de vardır. Yan etkileri: Bronkospazm (beta-2 blokaj), bradikardi, hipotansiyon (beta-1 blokaj), ayrıca depresyon,halusilasyon,impotans gibi yan etkileri de görülebilir. 73
Psödoeksfolyatif Glokomda İlaç Tedavisi Selektif Alfa 2 adrenerjik agonistler
Brimonidin
Selektif bir alfa 2 reseptör agonistidir. Timolol’e eşdeğer GİB düşmesi sağlar.(~%25) Sistemik yan etkileri azdır.(kalp ve astım hastalarında tercih nedeni)
74
Psödoeksfolyatif Glokomda İlaç Tedavisi
Karbonik Anhidraz inhibitörleri H. Aköz yapımını azaltarak GİB’nı düşürürler.
Asetozolamid( 250 mg. tb)
Glokom krizlerinde, cerrahi sonrası glokomlarda veya kısa süre tedavi gerektiren sekonder glokomlarda kullanılır. Yan etkileri: Parmak ve dudaklarda karıncalanma (elektrolit kaybına bağlı) ve metabolik asidoza neden olabilir. 75
Psödoeksfolyatif Glokomda İlaç Tedavisi
Karbonik Anhidraz inhibitörleri Dorzolamid( %2 coll)
Korneadan penetre olarak humör aköz yapımını azaltır.GİB’nı %23 oranında düşürür.Beta blokerler ile kombine edildiğinde GİB’nı daha fazla düşürmektedir. Yan etkileri: Batma hissi, korneada punktat epitelyopati, kornea kalınlığında artış, bulanık görme gibi yan etkilere neden olabilir. 76
Psödoeksfolyatif Glokomda İlaç Tedavisi
Prostoglandin Analogları
(Latanoprost,Travoprost,Unoproston)
Latanoprost
(% 0.005 coll )
Prostoglandin F2 alfa agonistidir ve korneadan geçerken aktif hale gelir. GİB’nı humör aközün dışa akımını arttırarak düşürür.Humör aköz üretimini etkilemez.Etkisini diğer glokom ilaçlarının aksine uveoskleral yol üzerinden gösterir.Günde bir damla ile GİB’nda yaklaşık % 30 luk düşme sağlar. Yan etkileri:Konjuktiva hiperemisi (en sık),iris pigmentasyon artışı, uzun ve koyu renkli kirpiklerdir. 77
Prostaglandinlerin, siliyer cisimde ekstrasellüler matriksi azaltarak siliyer kas demetleri arasındaki boşluğu genişlettiği ve uveoskleral dışa akımı artırdığı düşünülmektedir. Perry C et al. Drugs Aging 2003; 20(8):597-630
78
Psödoeksfolyatif Glokomda Laser Tedavisi
Argon Laser Trabeküloplasti
Psödoeksfolyatif glokom, ALT uygulamasına en iyi cevap veren glokom türlerindendir. Yapılan çalışmalar, ALT’ın glokom hastalığının ilerlemesini yavaşlattığını ortaya koymuştur. Başlangıçta alınan iyi cevaba rağmen, tedrici olarak geç dönemde GİB yükselmesi görülür.
79
Psödoeksfolyatif Glokomda Cerrahi Tedavi
Trabekülektomi
Sonuçları başarılı olmasına rağmen, komplikasyon oranı da yüksektir.
Koroid hemorajisi ve efüzyonu Lens subluksasyonu Vitre kaybı ve adezyonları
Hastanın yaşı ve kataraktın durumu göz önünde bulundurularak katarakt ameliyatı ile kombine edilebilir. 80
Psödoeksfolyatif Sendromda Katarakt Cerrahisi
Psödoeksfolyasyon sendromlu hastaların katarakt cerrahisinde ana iki risk faktörü vardır.
Zonüler diyaliz Vitreus kaybı
81
Psödoeksfolyatif Sendromda Katarakt Cerrahisi
Zonüllerin zayıflamasına bağlı zonüler diyaliz ve arka kapsül rüptürü görülebilir.
Arka kapsül kalınlığı normal olmasına rağmen , kapsül açılması normal olgularda %2 , Pex.’li olgularda ise %27 dir.Bu durum kapsülün dejenere olmasına bağlıdır.
82
Psödoeksfolyatif Sendromda Katarakt Cerrahisi
Katarakt ameliyatı sonrası, GİB’da ani yükselmeler olabilir.Ameliyat sonunda viskoelastik madde tamamen temizlenmelidir. İleri derecede görme alanı kaybı ve ağır optik disk hasarı olan hastalarda, ameliyat sonrası 4-6 saat ara ile GİB ölçülmeli ve yükselmesi önlenmelidir. 83
PSÖDOEKSFOLYASYON SENDROMU
GÜNCEL ÇALIŞMALARDAN ÖRNEKLER
84
Pex. Sendromunda Humör Aközdeki Değişiklikler Serbest radikal aktivasyonu + Antioksidant savunma sisteminin tükenmesi
ÖK’daki oksidatif stres
TGF β1 de artış MMP 2 de azalma 8-iso PGF 2α azalma Askorbik asit azalma
ESM artma ESM artma ESM artma Oksidatif Stresse karşı korumada azalma 85
Homosistein
Açık açılı Pex. glokomlarda Humör Aköz deki homosistein düzeyini inceleyen bir çalışmada; Pex.’ li hasta grubunda homosistein düzeyi yüksek bulunmuştur. Am J Ophthalmology 2004 Bleich et al
86
Homosistein
Homosistein vasküler hasara ve ekstrasellüler matriks değişimine neden olduğundan dolayı yüksek humör aköz homosistein düzeyi anormal matriks birikimini tetikleyebilir. Ayrıca homosisteinin plazma ve humör aköz seviyesi arasındaki ilişki pex.li açık açılı glokomlu hastalardaki kan-aköz bariyerinin hasarını açıklayıcı bir neden olabilir. Am J Ophthalmology 2004 Bleich et al
87
Homosistein
Glokomu olan veya olmayan psödoeksfoliyasyonlu hastalardaki yüksek homosistein seviyesi , bu hastalardaki artmış damarsal hastalık riskini açıklar. PAAG, PSX, PXG ve kontrol gruplarındaki NO düzeyleri arasında anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2006
Matrix Metalloproteinaz
Humör Aközdeki ekstrasellüler matriks metabolizmasında görevli matrix metalloproteinase ve metalloproteinaz doku inhibitörleri -1,-2 seviyeleri PAAG’lu , Pex.’ li ve Pex. Glokomlu hastalarda incelenmiş; Journal of Glaucoma 2005 February; Marko Maatta et al
89
Matrix Metalloproteinaz
Sonuç olarak tip 1 kollajenolitik aktivite düşük bulunmuştur. Ayrıca TIMP-2 seviyesi (Tissue inhibitor metalloproteinase), glokomlu ve Pex.’ li hastalarda yüksek bulunmuştur. TIMP-2 seviyesinin MMTP-2 ‘ye (matrix metalloproteinase) oranla yüksek bulunması Pex.’in patogenezinde bulunan ekstrasellüler matriks degradasyonunun azalmasını, birikiminin artmasını açıklamaya katkısı olur. Journal of Glaucoma 2005 February; Marko Maatta et al
90
Matrix Metalloproteinaz
Pex.’ li hastaların aközündeki TIMP-1 (Tissue inhibitor metalloproteinase) seviyesindeki artma ve MMTP-9 (matrix metalloproteinase) seviyesinin düşüklüğü proteolitik aktivitesinin azalmasını etkileyebilir.
Br J Ophthalmology 2005; Ho Sl et al
91
Matrix Metalloproteinaz
CTGF(connective tissue growth factor) konsantrasyonundaki artma Pex.’ li hastalardaki fibrotik aktiviteyi açıklamada destekleyici bir bulgudur. MMTP/TIMP ekspresyonunun düzenlenmesi ve anti CTGF terapisi Pex.’ e bağlı oküler morbiditeyi azaltmada yeni bir tedavi yöntemi olarak kullanılabilir. Br J Ophthalmology 2005; Ho Sl et al
92
Kaynaklar:
Ophthalmology 2.nd Edition M. Yanoff, J.S Duker Atlas of Clinical Ophthalmology D. J. Spalton Glokom E. Turaçlı, K. Andaç, M. Önol (2003) Ocular Pathology 5.th Edition M. Yanoff, B. S. Fine Clinical Eye Atlas American Medical Association (2003) www.pubmedcentral.nih.gov
93
Sabrınız için teşekkürler...
94