TİROİD OFTALMOPATİ VE ANTİENFLAMATUVAR TEDAVİ Dr. Ümit BEDEN
• Bu seminer ile tiroid oftalmopati olgularında hasta değerlendirme ve antiinflamatuvar tedavi planlama eğitimi amaçlanmıştır
Caleb Hiller Parry (1755-1822) graves hastalığını ilk tarif eden kişidir. Fakat raporu oğlu tarafından 1825 yılında yayınlanmıştır
Parry’den on yıl sonra Graves’in üç hastalık serisi yayınlanır. Yazarların birbirlerinden haberleri olmadıkları düşünülmektedir.
Basedeovun 30 yıl sonraki tariflerinden sonra Parry’nin orijinal tanımlarına bir daha hiç rastlanılmıyor ve hastalık 20 yıl kadar onun adı ile anılıyor. 1880 lerde fransız akademilerinde tartışıldıktan sonra hastalığın Graves adı ile anılmasın karar veriliyor Bugün ise biz hastalığı TAO (thyroid associated ophthalmopathy) adı ile betimliyoruz 1799-1854
Hasta değerlendirme • • • •
Demografik özellikler Klinik aktivite Tutulum ağırlığı Tedavi planı
Tedavi • Aktif inflamasyon
• İnaktif süreç
İmmün supresyon*
Rehabilitasyon (LH)
*: Bu seminerde immün supresyon tedavisi üzerinde durulacaktır. Rehabilitasyon cerrahileri ile destekleyici tedaviler bu seminerin kapsama alanı dışında kalmaktadır
Tedavi • İmmünsupresyon tedavi planlamadaki en önemli kriter hastalığın klinik aktivesidir.
• Klinik aktivite??? Klinik aktivite nedir, ne önemi var ve nasıl belirlenir
http://www.eugogo.org/
Klinik aktivite tespiti için birçok gösterge bildirilmiştir: Oktreotid sintigrafi Klinik aktivite skoru (KAS) Ekstraoküler adale ultrasonografisi T2 ağırlıklı MR Serum ve idrarda glikozaminoglikan konsantrasyonu Hastalık süresi Santral retinal arter kan akımı Proinflamatuvar ve T hücre kökenli sitokin seviyeleri
Klinik aktivite • Aktivite için altın standart ekstraoküler adale biyopsisidir • Aktiviteyi gösterecek belirteç tedaviye yanıtı öngörmek için kullanılabilir
Bugün için pratikte en kullanışlı yöntem EUGOGO* tarafından tanımlanan klinik aktivite skorudur (KAS)
EUGOGO: European Group on Graves Ophthalmopathy
EUGOGO
Multi-center study on the characteristics and treatment strategies of patients with Graves' orbitopathy: the first European Group on Graves' Orbitopathy experience. Prummel MF, Bakker A, Wiersinga WM, Baldeschi L, Mourits MP, Kendall-Taylor P, Perros P, Neoh C, Dickinson AJ, Lazarus JH, Lane CM, Heufelder AE, Kahaly GJ, Pitz S, Orgiazzi J, Hullo A, Pinchera A, Marcocci C, Sartini MS, Rocchi R, Nardi M, Krassas GE, Halkias A. Department of Endocrinology and Metabolism, F5-171 Academic Medical Center, University of Amsterdam, Meibergdreef 5, 1105 AZ Amsterdam, The Netherlands. m.f.prummel@amc.uva.nl
Eur J Endocrinol. 2003 May;148(5):491-5.
Klinik Aktivite Skoru (KAS) • • • • • • •
Basınç – ağrı hissi (göz arkasında sürekli ağrı) Kas ağrısı (aşağı yukarı bakış ile hissedilen ağrı) Kapak kızarıklığı Konjonktiva kızarıklığı Karünkül ödemi – kızarıklığı Kemozis Kapak ödemi
• Proptozis (son iki ayda 2 mm artış) • Görme Keskinliği (son üç ayda bir sıra azalma) • Göz hareketleri (son üç ayda beş derecelik kısıtlılık artışı)
Klinik Aktivite Skoru (KAS) • Basınç – ağrı hissi – Son bir ay içinde göz çevresinde, arkasında spontan, sürekli ağrı
• Kas ağrısı – Göz hareketleri ile ağrı hissi
Klinik Aktivite Skoru (KAS) • Kemozis Üstten görünüm
60 http://www.eugogo.org/
Mikroskop ışığına lateralden 60 derece açı verilir
Klinik Aktivite Skoru (KAS) • Kemozis Konjonktivanın skleradan ayrıldığı yer
Gri çizgi
http://www.eugogo.org/
Klinik Aktivite Skoru (KAS) • Kemozis
http://www.eugogo.org/
Kemozis yüksekliği toplam yüksekliğin 1/3’ünden fazla ise veya gri çizgi üzerine sarkıyorsa: pozitif
Klinik Aktivite Skoru (KAS) โ ข Kemozis (รถrnek)
http://www.eugogo.org/
Kemozis yok (<1/3, sarkma yok)
http://www.eugogo.org/
Kemozis var (3/4 + sarkma)
Klinik Aktivite Skoru (KAS) • Karünkül ödemi – kızarıklığı – Karünkül ve plika normalde pembe renklidir – Proptozis karünkül prolapsusuna yol açabilir – Karünkül prolapsusu var, inflamasyon yok: (-) – Kapak aralığından plika prolapsusu: (+) – Karünkül veya plika inflamasyonu: (+)
Klinik Aktivite Skoru (KAS)
http://www.eugogo.org/
Plika inflamasyonu
http://www.eugogo.org/
Kar端nk端l inflamasyonu
Klinik Aktivite Skoru (KAS) • Son üç madde daha çok progresyonu göstermektedir ve artık aktivite hesaplanmasında kullanılmamaktadır • Proptozis (son iki ayda 2 mm artış) • Görme Keskinliği (son üç ayda bir sıra azalma) • Göz hareketleri (son üç ayda beş derecelik kısıtlılık artışı)
KAS bu şekilde pozitif olan her bulgu için bir puan verilerek hesaplanır
– KAS≥3 ise olgular klinik olarak aktif kabul edilirler
Klinik aktivite KAS dışında aktiviteyi gösterebilecek başka belirteçler üzerinde de çalışılmıştır – + parametre: müspet olması tedaviye yanıt alınacağını gösterir, menfi olması
önemli değildir – - parametre: menfi olması tedaviye yanıt alınmayacağını gösterir, müspet olması önemli değildir
–
Terwee CB, Prummel MF, Gerding MN, Kahaly GJ, Dekker FW, Wiersinga WM. • Measuring disease activity to predict therapeutic outcome in Graves’ ophthalmopathy. Clinical endocrinology 2005;62:145-55
Klinik aktivite • • • • •
66 hasta Ekstraoküler adale tutulumu, çift görme, ve/veya proptozis≥25 mm İki aydır ötiroid Radyoterapi (20 Gy-10 parça/iki hafta) Altıncı ayda değerlendirme
–
Terwee CB, Prummel MF, Gerding MN, Kahaly GJ, Dekker FW, Wiersinga WM. • Measuring disease activity to predict therapeutic outcome in Graves’ ophthalmopathy. Clinical endocrinology 2005;62:145-55
Klinik aktivite • Aktivite değerlendirmesi – – – – – – – –
Süre CAS* GAG atılımı İnterlökinler TSH-R antikoru USG de kas reflektivitesi MRİ Okreotid sintigrafisi
–
Terwee CB, Prummel MF, Gerding MN, Kahaly GJ, Dekker FW, Wiersinga WM. • Measuring disease activity to predict therapeutic outcome in Graves’ ophthalmopathy. Clinical endocrinology 2005;62:145-55
Klinik aktivite • Lojistik regresyon analizi “+” – Hastalık süresi – Yumuşak doku tutulumu – Elevasyon kısıtlılığı
–
parametreler %82 tahmin başarısı
Terwee CB, Prummel MF, Gerding MN, Kahaly GJ, Dekker FW, Wiersinga WM. • Measuring disease activity to predict therapeutic outcome in Graves’ ophthalmopathy. Clinical endocrinology 2005;62:145-55
Klinik aktivite • Lojistik regresyon analizi “-” parametreler – – – –
Hastalık süresi Yumuşak doku tutulumu Cinsiyet (Bayan) Kas reflektivitesi
–
Terwee CB, Prummel MF, Gerding MN, Kahaly GJ, Dekker FW, Wiersinga WM. • Measuring disease activity to predict therapeutic outcome in Graves’ ophthalmopathy. Clinical endocrinology 2005;62:145-55
%86 tahmin başarısı
• Klinik aktivite skoru, daha önceden de belirtildiği gibi, hastalığın antiinflamatuvar tedaviye yanıt verme olasılığını belirler
• Şimdiye kadar anlatılan yöntemlerin her hangi biri ile klinik aktivite tayininin ardından, tedavi gerektirip gerekmediğini tespit etmek için hastalığın ağırlığının belirlenmesi gereklidir.
Tutulum ağırlığı • • • • • • •
N O S P E C S
No sign Only sign, no symptom Soft tissue Proptosis Extraocular muscle Corneal involvement Sight loss (DON)
Tutulum ağırlığı • (N) 0 • (O) 1
Belirti bulgu yok Sadece kapak retraksiyonu veya proptozis
Tutulum ağırlığı •
(S) 2 • 0. • 1. • 2. • 3.
Yumuşak doku (lakrimasyon,batma,rahatsızlık,fotofobi) Yok Minimal (konj-kapak ödemi, konj injeksiyon, kapak dolgunluğu lakrimal bez – alt rektus dolgunluğu) Orta (kemozis, lagoftalmus kapak dolgunluğu) Belirgin
Proptozis ve kapak dolgunluÄ&#x;u
Proptozis, konjonktival hiperemi ve kapak retraksiyonu
Tutulum ağırlığı • (P) 3 • • • •
proptozis (class 2 den 6’ya) 0. 1. 2. 3.
• (E) 4 • • • •
Yok (20mm veya az)* Minimal (21-23mm) Orta (24-27mm Belirgin (28mm veya fazla)
ekstraoküler kas tutulumu 0. 1. 2. 3.
Diplopi yok Minimal (eksrem bakışlarda) Orta (belirli pozisyon fiksasyonu olmaksızın kısıtlanma) Belirgin (glob fiksasyonu)
Tutulum ağırlığı • (C) 5 • • • •
0. 1. 2. 3.
• (S) 6 • • • •
0. 1. 2. 3.
kornea tutulumu yok noktalanma ülserasyon nekroz, perforasyon
görme kaybı yok minimal (GA defekti, Görme:20/20 – 20/60) orta (GA defekti, Görme:20/70 – 20/200) belirgin (körlük, Görme 20/200 den az - absolu)
Tutulum ağırlığı • “Total Eye Score” – Nospecs evrelerinin aritmetik toplamı ile elde ediliyor – Daha kullanışlı skorlama sistemi – Tedaviye cevabı değerlendirmede de uygun
İmmünsupresyon İyi cevap?? Kötü cevap?? TO hastaları üzerinde immünsupresyon tedavi açısından yeterli randomize klinik çalışma yok
• Tiroid oftalmopatide tedavinin ne zaman başlanacağı konusunda fikir birliği yoktur. • Bunun nedeni muhtemelen hastalığın ağırlığının tespitindeki görüş ayrılıkları ve hastalığın kendiliğinden de bir süre sonra sakinleşeceği gerçeğidir
Luigi Bartalena, Claudio Marcocci2, Maria Laura Tanda1, Aldo Pinchera2 Eur J Nucl Med (2002) 29 (Suppl. 2):S458–S465
Bununla birlikte hangi evrede hangi tedavilerin uygulanacağı kabaca belirlidir: Kategori
Hafif
Orta
Ağır
Konjesyon
Gözyaşı - NSAİD
Prednizon
Prednizon, Rtx, Cerrahi
Myopati
Prizma, kapama
Cerrahi (Rtx?)
Cerrahi (Rtx?)
Proptozis
Gözyaşı
Dekompresyon (prednizon?)
Dekompresyon (prednizon?)
Korneal tutulum
Gözyaşı
Kapak cerrahisi
Dekompresyon
Optik sinir
Prednizon, Rtx, Cerrahi
Prednizon, Rtx, Cerrahi
Prednizon, Rtx, Cerrahi
Rtx: Radyoterapi John S Kenerdell, Practical Diagnosis and Management of Orbital Diseases. 2001. Butterworth - Heinemann
Luigi Bartalena1, Claudio Marcocci2, Maria Laura Tanda1, Aldo Pinchera2 Eur J Nucl Med (2002) 29 (Suppl. 2):S458â&#x20AC;&#x201C;S465
Tedaviye akılcı yaklaşım • Bu konu ile ilgilenen oftalmoloji uzmanlarının aşağıdaki makaleleri okumaları oldukça faydalı olacaktır – Graves’ ophthalmopathy: a rational approach to treatment . • Wilmar M Wiersinga and Mark F Prummel Trends in endocrinology and metabolism 13(7):280-287 – Consensus statement of the European Group on Graves’orbitopathy (EUGOGO) on management of GO • European Journal of Endocrinology (2008) 158 273–285 ISSN 0804-4643
Tedaviye akılcı yaklaşım • Bu bölümde, önceki slayttaki makaleler ışığında, hastalığın hangi evresinde hangi tedavilerin uygulanabileceği anlatılacaktır
Tedaviye akılcı yaklaşım • Her hastada öncelikle aşağıdaki tedavi yöntemleri uygulanmalıdır – – – – –
Sigaranın bırakılması (aktif ve pasif) Tiroid hormon stabilizasyonu Lubrikan tedavi Güneş gözlüğü kullanımı Yatak başının elevasyonu v.b.
• Ardından hastalığın ağırlığının tespiti gereklidir
Tedaviye akılcı yaklaşım Ağır Oftalmopati • Distiroid Optik Nöropati (DON) – Nospecs evre 6 değişikliği (S) 6 • • • •
görme kaybı 0. yok 1. minimal (disk soluk veya tıkanık, GA defekti, VA:20/20 – 20/60) 2. orta (disk soluk veya tıkanık, GA defekti, VA:20/70 – 20/200) 3. belirgin (körlük, absolu, VA 20/200 den az)
Trends in endocrinology and metabolism
13(7):280-287
Tedaviye akılcı yaklaşım Ağır Oftalmopati • Distiroid Optik Nöropati (DON)
• • • •
Cerrahi dekompresyon IV metilprednizolon Oral prednizolon Radyoterapi
%82 başarı (birkaç gün içinde) %94 başarı (1 hafta içinde) %73 başarı (1-2 hafta içinde) %79 başarı (1-3 ay içinde)
Tedaviye akılcı yaklaşım Ağır Oftalmopati Tedavi: IV metilprednizolon 1 gr X 3 gün/hafta : X 2 hafta 2 hafta içinde düzelme Düzelme yok
Oral prednizolon Cerrahi dekompresyon
Trends in endocrinology and metabolism 13(7):280-287
Ağır oftalmopati acil dekompresyon gerektirecek tek klinik tablodur. Bununla birlikte bu hastalarda öncelikle “pulse” steroid tedavisi uygulanmalıdır.
Ağır oftalmopati • Görme ağustos ayında – OD: tam – OS:tam
• Ocak ayında – OD: tam – OS: 0.6 – RG: 6/12 (solda)
Öneri: “pulse” steroid (1g x 3 gün) Fayda görmezse dekompresyon cerrahisi
Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati • Belirgin yumuşak doku tutulumu + ≥4mm proptozis ve/veya • Belirgin hareket kısıtlılığı (+ sürekli* veya gelip geçici diplopi) *(Bazı yazarlar sürekli diplopiyi de ağır oftalmopati sınıfına koyuyorlar)
Trends in endocrinology and metabolism 13(7):280-287
Normal proptozis üst sınır: Asya ırkı=18mm Kafkas ırkı=20mm Siyahi ırk=22mm
Bizim ülkemizde de yapılan çalışmalar üst sınırın 18mm olduğunu göstermiştir
Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati – Tedavi?
Hastalığın kendiliğinden veya antitiroid tedavisi ile iyileşmeye meyilli olması tedavi kararını zorlaştırmaktadır
Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati – Tedavi Kime? – Süre! (6-12-18 ay) – CAS (3 ve üzeri) – MRI (kas boyutlarında belirgin artış) – İzlem ile ilerleme tespiti Lojistik regresyon analizi “+ parametreler” – Hastalık süresi %82 öngörü başarısı – Yumuşak doku tutulumu – Elevasyon kısıtlılığı
Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati – Tedavi • Steroid – Oral tedavi: %63 cevap(?) – IV metilprednizolon: %77 cevap (yan etkiler!!)
Trends in endocrinology and metabolism 13(7):280-287
Cevap • Orbital yağ – kas hacminde azalma • Yumuşak doku tutulumunda azalma • Ağrı, basınç hissi • Kapak-konjonktiva ödemi • Kapak-konjonktiva kızarıklığı
• Görme fonksiyonları (GK, GA, RG)
Cevap • • • •
Motilitede düzelme (el perimetresi) Çift görmede azalma Proptoziste 1-2 mm azalma Subjektif düzelme: GO-QOL* *Hayat kalitesi envanteri: Gelecekte tiroid oftalmopati tedavisi için hasta değerlendirme şeması rutinine girecek gibi görünmektedir
Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati – Tedavi • Radyoterapi – %60 cevap – 20 Gy (10 x 2Gy bölünmüş dozlar ile) – lineer akseleratör ile yan etkileri az
Lens tek seferde yaklaşık 5 Gy’den az dozlarda etkilenmiyor
Trends in endocrinology and metabolism
13 (7):280-287
Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati – Tedavi • Steroid+Radyoterapi – Steroidin hızlı etkisi – Radyoterapinin uzun süre kalıcı etkisi
Trends in endocrinology and metabolism 13(7):280-287
Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati – Tedavi • Siklosporin: etkisi steroidden az fakat steroide eklenebilir • IVIG:steroid kadar etkili (maliyet!!) • Ocreotid • Aktive fibroblastlarda somatostatin reseptör ekspresyonuna dayanır • Sintigrafik görüntülemede de kullanılır
Trends in endocrinology and metabolism 13(7):280-287
Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati – Tedavi • Diğerleri (umut vadeden ajanlar) – Azotiopirin – Pentoksifilin – Nikotinamid – Allopurinol – Rapamisin
Trends in endocrinology and metabolism 13(7):280-287
Tedavi seçimi • Yan etkiler – Steroid: HT, kilo alımı,diyabet, depresyon,..., fatal hepatik yetmezlik (IV)
– Radyoterapi: 2o malignansi, retinopati – Siklisporin: HT, renal hasar – Okreotid: Safra taşı, maliyeti, enjeksiyon sayısı
Tedavi seçimi • Maliyet – – – – – –
Oral prednisolon IV metilprednisolon Siklosporin Radyoterapi Okreotid IVIG
36€ 174€ 1055 € 2564 € 2583 € 13364€
Tedaviye akılcı yaklaşım Orta Derecede Oftalmopati – Tedavi Ne? – – – –
>40 yaş = Steroid + Radyoterapi <40 yaş = Steroid Diabetik hasta = Düşük doz steroid+siklosporin Sadece EOA tutulumu = Radyoterapi
• • • • • •
Belirgin yumuşak doku tutulumu Hiperemi, sulanma KAS=4 Ağrı – batma –basınç hissi Çift görme yok Hertel: 22mm Öneri – Önce tiroid horman stabilizasyonu – Sonra steroid
Tedaviye akılcı yaklaşım Hafif Graves Oftalmopati • Yumuşak doku tutulumu-minimal + Proptozis <4mm ve/veya • Bakış kısıtlılığı sadece ekstrem bakışlarda ± diplopi
Tedaviye akılcı yaklaşım Hafif Graves Oftalmopati
Tedavi – “bekle gör” – Radyoterapi (?) – NSAİD (İbuprofen) Radyoterapinin yan etkilerinden ve maliyetinden daha önce bahsedilmişti
• • • • • • •
Göz hareketleri ile ağrı Basınç hissi Sulanma Batma Kapaklarda dolgunluk Ekstrem bakışlarda çift görme GİS kanaması öyküsü +
KAS=2
•Ülser tedavisi olduktan sonra ibuprofen denenebilir
Tedaviye akılcı yaklaşım - özet • Ağır oftalmopati – pulse steroid, dekompresyon • Orta oftalmopati – immün supressif tedavi veya bekle gör • Hafif oftalmopati – destekleyici tedavi, NSAİD
Tedaviye akılcı yaklaşım - özet • Antiinflamatuvar tedavinin yanında unutulmaması gereken noktalar – – – –
Aktif veya pasif sigara içiciliğine dikkat Desteklyici tedavi Psikolojik destek Tiroid hormon stabilizasyonu
TEŞEKKÜRLER