Farmakoekonomika nr 39 by Urtica

ISSN 2081-299X

Nr 39/2017

MEDYCZNE BAZY DANYCH W LECZENIU SZPITALNYM CHOROBY ALZHEIMERA

BUPRENORFINA W SYSTEMIE TRANSDERMALNYM

NOWE ZASADY REFUNDACJI W YROBÓW MEDYCZNYCHH

Lato 2017

MAGAZYN DLA FARMACEUTÓW

Fot.: iStock © Gogosvm

LATO 2017 | SPIS TREŚCI 01 | FARMAKOEKONOMIKA 3

Medyczne bazy danych w leczeniu szpitalnym choroby Alzheimera

dr hab. Krzysztof Kus prof. dr hab. Elżbieta Nowakowska

02 | FARMAKOTERAPIA 6

Leczenie gruźlicy – nowe perspektywy farmakoterapii (2/2)

mgr farm. Emilia Gąsińska

9 Bezpieczeństwo stosowania antybiotyków makrolidowych

dr n. farm. Magdalena Markowicz-Piasecka mgr farm. Maria Podsiedlik

03 | FARMACJA SZPITALNA 21 Rola farmaceuty w opiece nad pacjentem z cukrzycą – przegląd literatury mgr farm. Damian Świeczkowski

23 Nadużycie antybiotyków – skala zjawiska i jej konsekwencje dr n. o zdr. Urszula Religioni

26 Nowa globalna kampania Światowej Organizacji Zdrowia mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk

27 Nowe zasady refundacji wyrobów medycznych

dr n. o zdr. Urszula Religioni

04 | BEZPIECZEŃSTWO TERAPII 12 Epidemiologia, czynniki ryzyka i diagnostyka raka wątrobowokomórkowego mgr farm. Magdalena Taperek

15 Buprenorfina w systemie transdermalnym dr hab. n. med. Joanna Sikora mgr farm. Maria Podsiedlik

29 Komunikaty bezpieczeństwa stosowania leków

mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk mgr farm. Paweł Kozaczuk

30 Źródła informacji o lekach i terapiach dla farmaceutów szpitalnych

mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk

18 Rituksymab w leczeniu chłoniaków

lek. Małgorzata Domagała-Haduch dr n. med. Ida Cedrych

05 | WYDARZENIA 32 Zapowiedź Urtica Dzieciom Camp 34 All Walking Club dla farmaceutów Redaktor naczelna Katarzyna Cabaj katarzyna.cabaj@urtica.pl

Wydawca PGF Urtica Sp. z o.o. 54-613 Wrocław ul. Krzemieniecka 120 sekretariat 71 782 66 01 fax 71 782 66 09

Redaktor naukowa dr hab. n. med. Agata Bielecka-Dąbrowa Prenumerata redakcja@urtica.pl Projekt i skład Orfin studio s.c. www.orfinstudio.pl

OD REDAKCJI W nowym numerze „Farmakoekonomiki szpitalnej” kontynuujemy temat leczenia gruźlicy. Artykuł dotyczący nowych perspektyw farmakoterapii jednej z najgroźniejszych chorób zakaźnych na świecie znajdą Państwo w dziale Farmakoterapia. W dziale tym polecam materiał na temat stosowania rituksymabu w leczeniu chłoniaków. Zachęcam także do zapoznania się z artykułem mówiącym o epidemiologii i diagnostyce raka wątrobowokomórkowego. W dziale Famakoekonomika znajdą Państwo artykuł na temat medycznych baz danych, które coraz częściej wspomagają lekarzy i farmaceutów w leczeniu chorób, w tym choroby Alzheimera. Obecnie skala nadużycia antybiotyków jest ogromna, co powoduje szereg negatywnych konsekwencji. O problemie nadużywania antybiotyków i skutkach tego zjawiska przeczytają Państwo w dziale Farmacja szpitalna. W dalszej części tego działu zachęcam do zapoznania się z artykułem opisującym nowe zasady refundacji wyrobów medycznych. W dziale Bezpieczeństwo terapii kontynuujemy serię artykułów opisujących wiarygodne źródła informacji o lekach i terapiach. W tym numerze opisane zostały źródła wiedzy zawierające charakterystyki produktów leczniczych, z których warto korzystać poszukując informacji na temat leków nowo zarejestrowanych. Natomiast w dziale Wydarzenia zapraszam do zapoznania się z relacją z wyjazdu sportowo-szkoleniowego All Walking Club, w którym uczestniczyli kierownicy aptek szpitalnych. Życzę Państwu miłej lektury, Katarzyna Cabaj

Redakcja nie zwraca materiałów niezamówionych, zastrzega sobie prawo redagowania nadesłanych tekstów i nie odpowiada za treść zamieszczonych reklam. Bądź ekologiczny. Wyrzucając papier, wybierz odpowiedni pojemnik.

F A R M A K O E K O N O M I K A

Medyczne bazy danych w leczeniu szpitalnym choroby Alzheimera Praktykowanie medycyny w duchu Evidence Based Medicine jest znacznie prostsze z wykorzystaniem komputerowych Medycznych Baz Danych, skracając przez to czas potrzebny na odnalezienie potrzebnych informacji. MBD umożliwiają wyszukanie oraz modyfikowanie zgromadzonych w nich danych, co jest bardzo istotne przy ciągłym zwiększaniu się liczby doniesień naukowych oraz wzroście zachorowalności na chorobę Alzheimera. dr hab. Krzysztof Kus, prof. dr hab. Elżbieta Nowakowska Katedra i Zakład Farmakoekonomiki i Farmacji Społecznej, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Farmakoekonomika i medycyna to nie tylko obliczenia i analizy, ale i wiedza, nie tylko ekonomiczna. W XXI wieku coraz ważniejszą funkcję zaczynają odgrywać zaawansowane elektroniczne formy czerpania wiedzy, które obok form tradycyjnych, jak podręczniki (wersja papierowa) i coraz bardziej popularnych w ostatnich latach e-booki, zapewniają szeroką wiedzę medyczną, zarówno podczas nauczania studentów, jak i później w czasie kursów doskonalących wiedzę specjalistyczną. Podstawową wadą podręczników w formie tradycyjnej jest ich „szybkie starzenie się” i utrata aktualności, spowodowana długim cyklem wydawniczym (od pomysłu do wydruku mijają średnia 3-4 lata)1. W praktyce szpitalnej, przy napiętym grafiku zajęć, dużą trudność stanowi szybkie i efektywne poszukiwanie informacji medycznej, niezbędnej dla prawidłowego cyklu leczenia pacjenta. Komputeryzacja świata medycznego oraz coraz szersze wykorzystanie Internetu jako sposobu poszukiwania informacji, pozwoliło na konsolidację wiedzy medycznej w tzw. formie elektronicznej w postaci medycznych baz danych (MBD)2. MBD można podzielić na dwa podstawowe typy: bazy proste – zbiór plików z wieloma rekordami, oraz bazy klasyczne. Do typu klasycznego możemy zaliczyć: •• model hierarchiczny – rekordy grupuje się w plikach/katalogach (np. w modelu drzewa), •• model sieciowy – możliwe jest występowanie wielu rekordów nadrzędnych, •• model relacyjny – dane są powiązane ze sobą (np. kartoteki), •• model semantyczny – najczęściej wykorzystywany przy obrazowaniu danych (również medycznych)3.

Komputeryzacja świata medycznego oraz coraz szersze wykorzystanie Internetu jako sposobu poszukiwania informacji, pozwoliło na konsolidację wiedzy medycznej w tzw. formie elektronicznej w postaci medycznych baz danych. Do najciekawszych MBD należą: The Cochrane Library4 – zawierająca interwencje medyczne w formie metaanaliz przygotowanych w ramach Cochrane Collaboration (Cochrane Database of Systematic Reviews, CDSR), Medline5,6 – najobszerniejsza obecnie baza artykułów pełnych i abstraktów z obszaru całego świata, Embase4 – baza europejska skupiająca się na tematyce biomedycznej m.in. z zakresu medycyny klinicznej i farmacji, GBL7 – Główna Biblioteka Lekarska – udostępniająca medyczne artykuły polskie i zagraniczne oraz ponad 1300 podręczników oraz PubMed8 – najpopularniejsza przeglądarka medyczna prezentująca abstrakty artykułów medycznych oraz spis stron internetowych o tym charakterze – często mylona z medyczną bazą danych, ale zarządzana przez tą samą instytucję co MBD – Medline.

Ostateczna decyzja kliniczna zapada w oparciu o doświadczenie kliniczne lekarza, poparte zdobytą i aktualną wiedzą zgodną z EBM, dzięki coraz szerszemu korzystaniu z MBD. W podejmowaniu decyzji klinicznych lekarze szukają potwierdzonych danych naukowych (zgodne z EBM – Evidence

Based Medicine), które uwzględniają również cechy indywidualne pacjenta, takie jak: płeć, wiek, stosowane leki, choroby towarzyszące, które często są zbieżne z charakterystyką grup badanych opisanych w MBD9. Można zatem stwierdzić, iż ostateczna decyzja kliniczna zapada w oparciu o doświadczenie kliniczne lekarza, poparte zdobytą i aktualną wiedzą zgodną z EBM, dzięki coraz szerszemu korzystaniu z MBD10. Chcąc nadążyć za innowacyjnymi terapiami, lekarze zajmujący się leczeniem choroby Alzheimera coraz powszechniej sięgają do tego typu informacji zawartych w MBD, gdyż ostatnie stulecie przyniosło gwałtowny postęp w naukach medycznych, przyczyniając się m.in. do polepszenia diagnostyki i leczenia AD11. Obecnie na świecie mamy około 15-30 mln osób chorych, a tylko w Polsce szacuje się, że osoby z chorobą Alzheimera to ok. 350 tysięcy przypadków, a prognozy na rok 2050 szacują, iż liczba chorych wzrośnie 3-4-krotnie12. Pierwszymi symptomami choroby są postępująca utrata pamięci krótkotrwałej oraz pamięci operacyjnej w połączeniu z coraz częstszymi zaburzeniami koncentracji uwagi. Pojawiają się również problemy językowe związane bezpośrednio ze spadającą fluencją słowną13. Postępujący proces chorobowy prowadzi do pogłębiania się problemów z pamięcią, komunikacją z innymi osobami (w tym z rodziną), występują zaburzenia w zachowaniu wraz z objawami psychotycznymi. W fazie schyłkowej choroby chory nie jest w stanie samodzielnie wykonać praktycznie żadnych czynności codziennych14. W diagnostyce choroby Alzheimera niezbędne okazują się zatem badania obrazowe stanu mózgowia z wykorzystaniem zaawansowanych metod obrazowania w tym: tomografia komputerowa (CT), magnetyczny rezonans jądrowy (MRI), pozytonowa tomografia emisyjna (PET) i tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT). Te dwa ostatnie badania są obecnie uznane za najskuteczniejsze dla potwierdzenia diagnozy AD (jako uzupełnienie standardowej 3

F A R M A K O E K O N O M I K A

bardzo często

MBD

często

dane biblioteczne

rzadko

literatura fachowa

wcale

opinia kolegów

Rycina 1. Wykorzystanie Medycznych Baz Danych (MBD) do odnajdywania informacji medycznych.

Rycina 2. Metody efektywnego przeglądania publikacji naukowych.

Źródło: Opracowanie własne.

oceny stanu umysłowego pacjenta)15. Sama terapia choroby opiera się na trzech głównych sposobach leczenia: przyczynowym – modyfikacja przebiegu choroby, objawowym – leczenie zaburzeń poznawczych oraz leczeniu innych objawów występujących w zespole otępiennym16. Stąd uzasadnione wydaje się ciągłe poszukiwanie przez lekarzy specjalistów nie tylko nowych leków stosowanych w tej jednostce chorobowej, ale także nowoczesnych (często innowacyjnych) technik diagnostycznych. Z przeprowadzonych badań wśród specjalistów (lekarzy i psychologów w 2016 roku n=146) wynika iż prawie 100% specjalistów zajmujących się problematyką choroby Alzheimera wykorzystuje w swojej pracy MBD dla szybkiego i efektywnego odnajdywania potrzebnej informacji medycznej (głównie lekarze pracujący w średnich i dużych miastach – badanie własne – Rycina 1.). Niecałe 70% respondentów wskazało na MBD jako efektywny sposób przeglądania publikacji naukowych w celu aktualizowania własnej wiedzy (Rycina 2.), co jest optymistycznym znakiem w porównaniu do 50% specjalistów zajmujących się stwardnieniem rozsianym10 w 2013 roku. Grupą osób najczęściej korzystających z MBD jako źródła informacji medycznej byli pracownicy szpitali w wieku poniżej 50 lat – przy czym w grupie do 30 lat było to 100% respondentów, w grupie 30-50 lat ok. 75% - badanie własne). Tylko niecałe 40% ankietowanych z grupy specjalistów powyżej 60 lat wybierało MBD dla poszerzenia swojej wiedzy medycznej w zakresie AD. Badanie wykazało związek wiekowy ze zmianą sposobu nauczania na uczelniach medycznych (p = 0,0023) – różna tematyka poruszana jest podczas studiów w przypadku poszczególnych kategorii wiekowych oraz preferencji osób młodszych do elektronicznej formy dokształcania się tj. medycznych baz danych (p = 0,0001). W przypadku choroby Alzheimera ankietowani specjaliści znacznie częściej korzystali z bazy Medline (lub/oraz powiązanej 4

z nią przeglądarki typu PubMed) – ponad 90% badanych lekarzy i psychologów. Zaskoczeniem może być wynik najniższej popularności bazy The Database of Abstracts, chociaż wyniki te są zbieżne z badaniami przeprowadzonymi w innych krajach Unii Europejskiej, np. badania norweskie również wskazywały na znacznie większą popularność bazy Medline17. Podobnie w badaniach kanadyjskich lekarzy, baza Medline została uznana za najczęściej wykorzystywaną18. Dane badawcze potwierdzają, iż wśród specjalistów (również z zakresu AD) baza ta cieszy się największym zaufaniem i popularnością m.in. ze względu na dużą ilość najnowszych artykułów medycznych i prostotą obsługi (ponad 90% ankietowanych), na co wskazuje również większość „medyków” z całego świata19. Mniejszym zainteresowaniem cieszyła się baza The Cochrane Database (niespełna 25% ankietowanych specjalistów), co znajduje potwierdzenie w innych badaniach dotyczących lekarzy zajmujących się problematyką nadciśnienia tętniczego, gdzie tylko 26% specjalistów korzystała z tej bazy20. Podobne wyniki uzyskano w badaniu norweskim17.

Pierwszymi symptomami choroby Alzheimera są postępująca utrata pamięci krótkotrwałej oraz pamięci operacyjnej w połączeniu z coraz częstszymi zaburzeniami koncentracji uwagi. Ostatnim badanym trendem była chęć uczestnictwa w szkoleniach dotyczących wykorzystania Medycznych Baz Danych i wiedzy zgodnej ze standardami Evidence Based Medicine w diagnostyce i leczeniu choroby Alzheimera. Prawie 80% ankietowanych specjalistów widziało taką potrze-

bę (Rycina 3.), a niecałe 55% osób zajmujących się AD zamierzało wziąć w nim udział w najbliższym roku (badania własne – Rycina 4.). Dane te znacząco różnią się od badań przeprowadzonych na terenie Norwegii, gdzie chętnych do odbycia szkolenia było niecałe 50% ankietowanych17. Ciekawym jest fakt, iż potrzebę szkoleń zauważają badacze kanadyjscy m.in. McAlistera i wsp.21, gdzie aż 93% ankietowanych przyznało, że „medyk” musi posiadać umiejętność wyszukiwania danych medycznych i ich krytycznej oceny, a większość badanych deklarowała chęć podjęcia szkoleń w tym kierunku.

Terapia choroby opiera się na trzech głównych sposobach leczenia: przyczynowym – modyfikacja przebiegu choroby, objawowym – leczenie zaburzeń poznawczych oraz leczeniu innych objawów występujących w zespole otępiennym. Podsumowując, przeprowadzone badania mogą świadczy o rosnącej świadomości specjalistów, dotyczącej zalet korzystania z medycznych baz danych różnego typu, co jest zgodne z m.in. wytycznymi EBM dotyczącymi toku terapii choroby Alzheimera. Prawdopodobnie wykorzystanie MBD przyczyni się do zwiększenia efektywności terapeutycznej i diagnostycznej w tym schorzeniu. Daje to nowe szanse lekarzom młodego pokolenia „wyposażonym” w odpowiednią wiedzę medyczną, wspieraną wykorzystaniem nowoczesnych baz danych (wykorzystywanych nie tylko w farmakoekonomice), w tym również baz obrazowych, zgodnie z bieżącym duchem Evidence Based Medicine.

F A R M A K O E K O N O M I K A

bardzo przydatne

w ciągu najbliższych 6 miesięcy

przydatne

w ciągu 1 roku

nie wiem

nie są potrzebne

Rycina 3. Potrzeba wykonywania szkoleń z zakresu MBD. Źródło: Opracowanie własne.

Rycina 4. Chęć podjęcia szkolenia dot. wykorzystania MBD w leczeniu choroby Alzheimera. Źródło: Opracowanie własne.

Piśmiennictwo 1. http://www.mp.pl/artykuly/10533, dostęp 24.02.2017 r. 2. Haynes B., Jaechke R., EBM - jak uniknąć zalewu informacji?, „Medycyna Praktyczna Ginekologia i Położnictwo” 2003; 3: 74-76. 3. Kawalec P., Medyczne bazy danych (cz.2), „Służba Zdrowia” 2002; 77–78 (3174–3175): 21-24. 4. http://www.mp.pl/artykuly/10533, dostęp 18.01.2017 r. 5. Akobeng AK., Evidence based child health 1, Principles of evidence based medicine. „Arch. Dis Child.” 2005; 90: 837-840. 6. http://www.aotm.gov.pl/www/assets/files/ wytyczne_hta/2009/Wytyczne_HTA_ pl_ MS_29052009.pdf, dostęp 09.06.2016 r. 7. Tulczyński A., Główna Biblioteka Lekarska zaprasza, „Gazeta Lekarska - Pismo Izb Lekarskich” 2002; 01, dostępny w Internecie: <http://portal.gazetalekarska. pl/gazeta-lekarska-archiwum-wydan/2002/ numer-2002-01/glowna-biblioteka-lekarska-zaprasza>. 8. Kawalec P., Medyczne bazy danych, „Przewodnik Lekarza” 2002; 5: 107-112. 9. Gajewski P., Jaeschke R., Brożka J., Podstawy EBM czyli medycyny opartej na danych naukowych dla lekarzy i studentów medycyny, „Medycyna Praktyczna” Kraków 2008; 17-164. 10. Kus K., Hain M., Nowakowska E., Michalak M., Koligat D., Ratajczak P., Zaprutko T., Paczkowska A., Medyczne bazy danych wykorzystywane dla optymalizacji leczenia stwardnienia rozsianego SM przez lekarzy w Polsce – badania pilotażowe, „Nowiny Lekarskie” 2012; 81(2): 113-121. 11. Thompson C.A., Spilsbury K., Hall J. i in., Systematic review of information and support interventions for caregivers of people with dementia, „BMC Geriatr” 2007; 7:18. doi:10.1186/1471-2318-7-18. 12. Brookmeyer R., Johnson E., Ziegler-Graham K. i in., Forecasting the global burden of Al-

zheimer’s disease, „Alzheimer’s and Dementia” 2007; 3(3): 186-91. 13. Taler V., Phillips N.A., Language performance in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment: a comparative review, „Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology” 2008; 30 (5): 501-556. 14. Frank E.M., Effect of Alzheimer’s disease on communication function, „Journal of the South Carolina Medical Association” 1994; 90(9): 417-423. 15. Bonte F.J., Harris T.S., Hynan L.S. i in., Tc-99m HMPAO SPECT in the differential diagnosis of the dementias with histopathologic confirmation, „Clinical Nuclear Medicine” 2006; 31(7): 376-378. 16. http://psychiatria.mp.pl/choroby/show.html?id=74441, dostęp 04.01.2017 r. 17. Ulvenes L.V., Aasland O., Nylenna M. i in., Norwegian Physicians Knowledge of and Opinions about Evidence-Based Medicine: Cross-Sectional Study, „PLoS One” 2009; 4(11): e7828 doi:10.1371/journal. pone.0007828. 18. Barghouti F., Halaseh L., Said T., Evidence-based medicine among Jordanian family physicians. Awareness, attitude, and knowledge, „Canadian Family Physician” 2009; 55(7): 6-13. 19. https://www.nlm.nih.gov/bsd/bsd_key.html, dostęp 21.12.2016 r. 20. Kus K., Rychlik P., Paczkowska A., Ratajczak P., Zaprutko T., Koligat D., Nowakowska E., Practical applications of medical databases in arterial hypertension treatment in Poland, „Public health – the biggest topics” Eds. R. Adamek, T. Maksymiuk, Poznań 2016, 202-215. 21. McAlistair F.A., Graham I., Karr G.W., Laupacis A., Evidence-Based Medicine and Practicing Clinician. „The Journal of General Internal Medicine” 1999; 14: 236-242.

SUMMARY Practicing medicine on the basis of EBM is much easier with the use of computer Medical Database (Mdb), which shortens the time needed to find necessary information. MDb makes it possible to find and modify the collected data, which is very important as the number of scientific reports as well as incidences of Alzheimer’s disease (AD) increases. This disease causes a growing need to verify current knowledge with the latest research results. The most popular database used by professionals in the diagnosis and treatment of AD is the Medline database, which has shown the greatest utility in the treatment of patients suffering from AD.

VOCABULARY polski

angielski

badania obrazowe

imaging examination

diagnostyka

diagnostics

medyczne bazy danych

medical databases

mózgowie

cerebrum

pamięć krótkotrwała

short-term memory

przeglądarka medyczna

medical browser

technika diagnostyczna

diagnostic technique

zespół otępienny

dementia 5

Leczenie gruźlicy - nowe perspektywy farmakoterapii 2/2 Gruźlica stanowi jedną z najbardziej rozpowszechnionych chorób zakaźnych na świecie. Oporność na podstawowe leczenie dotyczy blisko 590 tys. zakażonych i stanowi niemały problem związany z prowadzoną farmakoterapią. W 2016 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) wydała dokument przedstawiający nową klasyfikację leków przeciwgruźliczych uwzględniającą dwie niedawno wprowadzone do lecznictwa cząsteczki. Mają być one skuteczne w leczeniu zakażenia prątkiem gruźlicy opornym na podstawowe leczenie. mgr farm. Emilia Gąsińska Zakład Farmakodynamiki, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Skala problemu W raporcie WHO z 2016 roku uwzględniono trzy grupy bakterii opornych na leczenie tuberkulostatyczne (Tabela 1.): •• MDR (multidrug-resistanttuberculosis), •• RR-TB (rifampicinresistanttuberculosis), •• XDR-TB (extensivelydrug-resistanttuberculosis). Grupę prątków opornych na rifampicynę często traktuje się podobnie do grupy MDR i opisuje wspólnie jako MDR/RR-TB. Blisko 3,9% przypadków prątków zdiagnozowanych jako MDR dotyczyło nowych zakażeń, a 21% występuje u pacjentów już wcześniej leczonych tuberkulostatycznie. Spośród nich, około 9,5% zostaje zdiagnozowana jako XDR-TB. Warto zaznaczyć, że zachorowalność na prątki XDR-TB w roku 2015 utrzymuje się na stałym poziomie w porównaniu do ubiegłego roku. Niestety od 2009 roku zaobserwowano wzrost zakażeń prątkami opornymi na leczenie podstawowe o około 20%. Jak wynika z danych epidemiologicznych, problem zachorowania na gruźlicę wywołaną bakteriami MDR/ RR-TB i XDR-TB nie dotyczy terenu Polski, jednak występuje on u naszych sąsiadów z Ukrainy, a jak wiadomo w ostatnich latach rozwinęła się skala migracji zarobkowej obywateli z tych terenów1.

Odrębna klasyfikacja stosowana w leczeniu MDR-TB Przez ostatnie lata obowiązywała klasyfikacja opisana w poprzednim artykule dotyczącym leczenia gruźlicy (nr 38/2017 FS). Ogólnie rzecz ujmując, do grupy 1. należą leki pierwszego rzutu, a do grup 2.-5. leki drugiego rzutu. W celu leczenia bakterii 6

z grupy MDR-TB zaproponowano odrębny podział leków przeciwgruźliczych, na grupy od A do D (Tabela 2.). Leki stanowiące trzon farmakoterapii przeciwgruźliczej takie, jak: pyrazynamid, etambutol czy izoniazyd (ale tylko w wysokich dawkach) zostały przeniesione do grupy D1.

W klasyfikacji dot. leczenia gruźlicy do grupy 1. należą leki pierwszego rzutu, a do grup 2.-5. leki drugiego rzutu. W celu leczenia bakterii z grupy MDR-TB zaproponowano odrębny podział leków przeciwgruźliczych, na grupy od A do D. Do grupy A należą fluorochinolony stosowane w wysokich dawkach. Posiadają one właściwości bakteriobójcze i wyjaławiające, charakteryzujące się dosyć dobrym profilem bezpieczeństwa2,4. Grupa B to leki wykazujące gorszą skuteczność, niż leki grupy A (nie wykazują działania wyjaławiającego), charakteryzują się również słabszym profi-

lem bezpieczeństwa. Dużym minusem tej grupy jest konieczność podawania ich drogą pozajelitową, co może wpłynąć w przyszłości na zastąpienie ich lekami z grupy C i D24.

Do grupy A należą fluorochinolony stosowane w wysokich dawkach. Posiadają one właściwości bakteriobójcze i wyjaławiające charakteryzujące się dosyć dobrym profilem bezpieczeństwa. Leki Grupy C wykazują różnorodne właściwości. Ważną opcją terapeutyczną wydaje się być linezolid, który mimo wysokiej skuteczności przeciwbakteryjnej prowadzi do występowania poważnych działań niepożądanych. Metaanaliza wykonana przez zespół Sotqiu i wsp. wykazała duży odsetek wyleczenia linezolidem gruźlicy wywołanej MDR-TB, kształtujący się na poziomie prawie 82%. Niestety zdarzenia niepożądane zaobserwowano u 58,9% leczonych, z czego aż 68,4% stanowiły groźne dla życia

Skrót

Rozwinięcie

Charakterystyka

MDR

multidrug-resistant tuberculosis

prątki oporne na izoniazyd i rifampicynę

RR-TB

rifampicin resistant tuberculosis

prątki oporne na rifampicynę

extensively drug-resistant tuberculosis

prątki należące do grupy MDR wykazujące oporność na przynajmniej jeden lek z grupy fluorochinolonów oraz lek należący do leków drugiego rzutu podawany drogą pozajelitową

XDR-TB

Tabela 1. Charakterystyka lekoopornych prątków Mycobacteriumtuberculosis. Źródło: Opracowanie własne.

i zdrowia choroby jak: anemia, zapalenie nerwu wzrokowego czy trombocytopenie. Częstotliwość ich występowania zależała od wysokości stosowanej dawki, dlatego też dopuszcza się stosowanie linezolidu w niższych dawkach (300 mg dziennie) i przy prowadzeniu bacznej obserwacji chorego5,6. Pozostałe leki tej grupy nie wykazują tak wysokiej skuteczności, jak omawiany oksazolidynon. Etionamid/protionamid wykazują się średnią aktywnością przeciwbakteryjną, ale akceptowalnym profilem bezpieczeństwa. Klofazymina zaś działa jedynie wyjaławiająco, ale posiada dobrą tolerancją podczas stosowania. W badaniach przedklinicznych wykazano, że skraca ona czas leczenia gruźlicy7. Z kolei cykloseryna nie wykazuje satysfakcjonujących właściwości przeciwbakteryjnych ani sterylizujących, ale za to nie jest bardzo toksyczna8.

Leki Grupy C wykazują różnorodne właściwości. Ważną opcją terapeutyczną jest linezolid, który mimo wysokiej skuteczności przeciwbakteryjnej prowadzi do występowania poważnych działań niepożądanych. Grupa D podzielona została na trzy podgrupy. Jak wspomniano, do grupy D1 należą leki stanowiące trzon podstawowego leczenia tuberkulostatycznego. Grupa D2 to nowe

leki przeciwgruźlicze, a D3 to leki mające wysoką skuteczność przeciwbakteryjną, ale podczas ich długotrwałego stosowania istnieje ryzyko występowania i nakładania się poważnych działań niepożądanych, np. ototoksyczności czy nefrotoksyczności3,8.

Bedakilina wykazuje odmienny mechanizm działania niż pozostałe leki tuberkulostatyczne. Hamuje syntezę ATP-azy bakteryjnej, co skutkuje bakteriobójczym działaniem leku na replikujące i niedzielące się szczepy Mycobacterium tuberculosis. Schemat leczenia MDR-TB Pacjenci chorujący na gruźlicę wywołaną zakażeniem prątkami MDR-TB powinni być leczeni przynajmniej 5 lekami w trakcie pierwszej, intensywnej fazy leczenia. Każdy pacjent powinien zażywać pyrazynamid oraz cztery leki z pozostałych grup: jeden z grupy A i grupy B oraz dwa z grupy C. Jeżeli nie ma możliwości wykorzystania takiego zestawu, można podawać pacjentom leki z grupy D2 i D3. Dopuszcza się dodatkowe stosowanie leków z grupy D1 w niektórych sytuacjach, jak np. stosowanie wysokich dawek izoniazydu, jeżeli u pacjenta nie występuje wyso-

Grupa

Opis

Leki

Grupa A

fluorochinolony

levofloksacyna moxifloksacyna gatifloksacyna

Grupa B

leki drugiego rzutu podawane w iniekcjach

amikacyna kapreomycyna kanamycyna (streptomycyna)

inne leki drugiego rzutu

etionamid/prothionamid cykloseryna/terizidon linezolid klofazymina

Grupa C

Grupa D

stosowane dodatkowo

pyrazynamid etambutol izoniazyd (w wysokich dawkach)

bedakilina, delamanid

kwas p-aminosalicylowy imipenem-cilastatyna meropenem amkosycylina/kwas klawulanowy

Tabela 2. Podział leków stosowanych w leczeniu zakażeń wywołanych MDR-TB2,3.

ka oporność na ten lek (nie wykryto mutacji genu katG). Podobne obostrzenia dotyczą stosowania rifampicyny/rifabutyny2.

Nowe leki stosowane w leczeniu gruźlicy Bedakilina Bedakilina wykazuje odmienny mechanizm działania niż pozostałe leki tuberkulostatyczne. Hamuje syntezę ATP-azy bakteryjnej, co skutkuje bakteriobójczym działaniem leku na replikujące i niedzielące się szczepy Mycobacterium tuberculosis. Cząsteczka ta wykazuje małe powinowactwo do ludzkiej ATP-azy, co wpływa na dosyć duże bezpieczeństwo jej stosowania. Badania przedkliniczne, jak również kliniczne, wykazały wysoką skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bedakiliny porównywalną z siłą działania rifampiny3,9. Wiele badań klinicznych wykazało bardzo zadowalający poziom wyleczenia pacjentów zakażonych MDR-TB3,12. W obserwacjach przeprowadzonych przez Diacona i wsp. odnotowano, iż leczenie bedakiliną wykazuje działanie przeciwgruźlicze na poziomie 48%, w porównaniu do 9% w grupie placebo po dwóch miesiącach stosowania. Wydłużenie terapii do sześciu miesięcy pozwoliło wyleczyć 77,6% pacjentów vs 57,6% w porównaniu do placebo. W badaniu tym wykazano również dosyć wysoki profil bezpieczeństwa tego leku. Spośród najczęściej występujących działań niepożądanych występowały nudności (26% vs 4% u pacjentów leczonych bedakiliną vs placebo). Inne działania niepożądane jak: bóle stawów, hiperurykemia czy wysypki pojawiały się z podobną częstotliwością, jak w grupie kontrolnej. Dodatkowo, istnieją przypadki wydłużania przez nią odcinka QT11. Lek ten jest także metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450 i może wchodzić w interakcje z lekami wpływającymi na ich pracę. Dane dostępne w piśmiennictwie wykazują również możliwość wytwarzania oporności krzyżowej z klofazyminą3,12. Pozytywne obserwacje tej cząsteczki zmąciły jednak doniesienia wskazujące na większą śmiertelność w grupie stosującej bedakilinę10,12. W jednym z badań klinicznych zmarło 10 pacjentów na 79 leczonych. Jeden zgon związany był z zatruciem alkoholowym, a pozostałe nastąpiły w ciągu 86-911 dni po zakończeniu terapii i śmierć pacjentów spowodowana była występowaniem m.in. marskości wątroby czy wstrząsu septycznego. W związku z powyższym, związek zwiększenia śmiertelności z leczeniem bedakiliną pozostaje nadal niejednoznaczny12. Należy jednak pamiętać, że lek ten stosowany był u pacjentów bardzo chorych. Pomimo tych obserwacji warto pamiętać, że jest to lek bardzo skuteczny w leczeniu gruźlicy wywołanej MDR-TB i istnieją dosyć duże przesłan7

ki, że zostanie on w przyszłości umieszczony w grupie B, stanowiącej podstawę leczenia tego typu zakażeń.

Delamanid hamuje syntezę ściany komórkowej bakterii. Jest prolekiem, który zostaje przekształcany przez Mycobacterium tuberculosis do aktywnych form zawierających grupy nitrowe. Aktywacja delamanidu zależna jest od bakteryjnego koenzymu F420. Taki mechanizm działania zapewnia skuteczność bakteriobójczą i sterylizującą. Delamanid Obecnie delamanid znajduje się w III fazie badań klinicznych. Hamuje on syntezę ściany komórkowej bakterii. Jest prolekiem, który zostaje przekształcany przez Mycobacterium tuberculosis do aktywnych form zawierających grupy nitrowe. Aktywacja delamanidu zależna jest od bakteryjnego koenzymu F420. Taki mechanizm działania zapewnia skuteczność bakteriobójczą i sterylizującą omawianej cząsteczki13. Ponadto jak dotąd nie wykazano, by delamanid wykazywał oporność krzyżową z innymi lekami tuberkulostatycznymi. Badania kliniczne przeprowadzone w 2013 roku wskazują na wysoką skuteczność tego leku, zwłaszcza w terapii prowadzonej do sześciu miesięcy. Terapia prowadzona przez dwa miesiące była o prawie 20% mniej skuteczna. Ponadto leczenie delamanidem zmniejszało śmiertelność (1%) w porównaniu do grupy nim nie leczonej (8,3%). Lek ten charakteryzuje się także wysokim profilem bezpieczeństwa14,15. Pacjenci zażywający delamanid w dawce 100 lub 200 mg dwa razy dziennie najbardziej skarżyli się na nudności, wymioty i zawroty głowy (częstotliwość występowania na poziomie odpowiednio 38,3% 33,0% i 32% grupy badanej)15. Jednym z poważniejszych działań niepożądanych wydaje się możliwość wydłużania odcinka QT, która wystąpiła u 8-9% pacjentów otrzymujących badany lek16,17. Zarówno bedakilinę, jak i delamid zaleca się do stosowania w konkretnych przypadkach: u pacjentów ze słabymi rokowaniami, w przypadku patogenów wykazujących oporność na fluorochinolony lub leki podawane pozajelitowo oraz u pacjentów zakażonych prątkami XDR-TB2. Leki z grupy D2 znacząco skracają czas leczenia. Jednak ograniczeniami w ich stosowaniu jest 8

akceptowalny czas prowadzenia farmakoterapii. Zaleca się, by leczenie nimi trwało dłużej niż sześć miesięcy. Wynika to przede wszystkim z faktu, że nie są one używane w monoterapiach, tylko łącznie z innymi lekami mającymi niezadowalający profil bezpieczeństwa, a długotrwała terapia najczęściej związana jest z koniecznością terminacji leczenia2.

Piśmiennictwo 1. World Health Organization, Global Tuberculosis Report 2016, dostępny w Internecie: <http:// apps.who.int/iris/bitstream/10665/250441/1/97 89241565394-eng.pdf>. 2. WHO Treatment Guidelines for Drug-Resistant Tuberculosis, 2016. 3. Tiberi S., Scardigli A., Centis R. i in., Classifying new anti-tuberculosis drugs: rationale and future perspectives, „The International Journal of Infectious Diseases” 2017; 56: 181-184. 4. Ahuja S.D., Ashkin D., Avendano M. i in., Multidrug resistant pulmonary tuberculosis treatment regimens and patient outcomes: an individual patient data meta-analysis of 9,153 patients, „PLOS Medicine” 2012; 9(8): e1001300. Epub 2012 Aug 28. 5. Sotgiu G., Centis R., D’Ambrosio L. i in., Efficacy, safety and tolerability of linezolid containing regimens in treating MDR-TB and XDR-TB: systematic review and meta-analysis, „European Respiratory Journal” 2012; 40(6): 1430-42. 6. Koh W.J., Shim T.S., Daily 300 mg dose of linezolid for the treatment of intractable multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis, „Journal of Antimicrobial Chemotherapy” 2009; 64: 1119-1120. 7. Alffenaar J.W., van der Laan T., Simons S. i in., Susceptibility of Clinical Mycobacterium tuberculosis Isolates to a Potentially Less Toxic Derivate of Linezolid, PNU-100480, „Antimicrobial Agents and Chemotherapy” 2011; 55: 1287-89. 8. Caminero J.A., Sotgiu G., Zumla A. i in., Best drug treatment for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis, „The Lancet Infectious Diseases” 2010; 621-629. 9. Zhang T., Li S.Y., Williams K.N. i in., Shortcourse chemotherapy with TMC207 and rifapentine in a murine model of latent tuberculosis infection, „American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine” 2011; 15;184(6): 732-7. 10. Diacon A.H., Pym A., Grobusch M. i in., The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis, „The New England Journal of Medicine” 2009; 4; 360(23): 2397-405. 11. G uglielmetti L., Le Dû D., Jachym M. i in., Compassionate use of bedaquiline for the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: interim analysis of a French cohort, „Clinical Infectious Diseases” 2015; 60: 188-190.

12. Charakterystyka produktu leczniczego Bedaquiline, dostępny w Internecie: < https://www. medicines.org.uk/emc/medicine/29644>. 13. Deltyba (delamanid): public assessment report, London, European Medicines Agency 2014. 14. Skripconoka V., Danilovits M,. Pehme L. i in., Delamanid improves outcomes and reduces mortality in multidrug-resistant tuberculosis, „European Respiratory Journal” 2013 41: 1393-1400; doi: 10.1183/09031936.00125812. 15. Gupta R., Geiter L.J., Wells C.D. i in., Delamanid for Extensively Drug-Resistant Tuberculosis, „The New England Journal of Medicine” 2015; 16; 373(3): 291-2. 16. Deltyba (delamanid) 50 mg film-coated tablets: summary of product characteristics, London, European Medicines Agency 2014. 17. Ler M.T., Skripconoka V., Sanchez-Garavito E i in., Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis, „The New England Journal of Medicine” 2012; 366(23): 2151-60.

SUMMARY Tuberculosis is one of the most widespread infectious diseases in the world. In 2016 the WHO issued a document which presented a new classification of anti-tuberculosis drugs, taking into account the particles recently introduced to health care. The article continues the topic of pharmacotherapy of tuberculosis.

VOCABULARY polski

angielski

bedakilina

bedaquiline

działania niepożądane

adverse effect

gruźlica

tuberculosis

hiperurykemia

hyperuricemia

oporność krzyżowa

cross-resistance

prątki

mycobacteria

staw

joint, junctura, articulation

szczep

strain, tribe

wstrząs septyczny

septic shock

wyjałowienie

sterilization

wysypka

exanthem, rash

Bezpieczeństwo stosowania antybiotyków makrolidowych W artykule poruszymy temat stosowania antybiotyków makrolidowych. Zalicza się do nich starszą erytromycynę, nowsze klarytromycynę i roksytromycynę oraz spokrewnioną z nimi, należącą do grupy azalidów - azytromycynę. Mają one makrocząsteczkę o skomplikowanej budowie, posiadającą 14- lub 15-członowy pierścień laktonowy i wiązania glikozydowe z cukrami lub aminocukrami. Substancje te są antybiotykami o szerokim spektrum działania1,2. dr n. farm. Magdalena Markowicz-Piasecka Zakład Chemii Farmaceutycznej, Analizy Leków i Radiofarmacji, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

mgr farm. Maria Podsiedlik Polska Grupa Farmaceutyczna, Łódź

W literaturze makrolidy opisywane są przeważnie jako substancje bakteriostatyczne. Istnieją jednak różnice między poszczególnymi makrolidami: erytromycyna i roksytromycyna działają bakteriostatycznie zależnie od czasu. Najnowsze wyniki badań wskazują na zależny od stężenia bakteriobójczy efekt klarytromycyny. Korzystne są zatem preparaty o dużej dawce inicjującej. W przypadku wysokich stężeń azytromycyna działa bakteriobójczo. Ze względu na typowe właściwości farmakokinetyczne wystarczy krótki okres przyjmowania leku, tj. od 1 do 5 dni1.

Erytromycyna to antybiotyk makrolidowy zawierający 14-członowy makrocykliczny pierścień laktonowy. Wykazuje dobre działanie przeciw paciorkowcom Gram-dodatnim, łącznie ze Streptococcuspneumoniae i Streptococcuspyogenes. Erytromycyna Erytromycyna to antybiotyk makrolidowy zawierający 14-członowy makrocykliczny pierścień laktonowy. Wykazuje dobre działanie przeciw paciorkowcom Gram-dodatnim, łącznie ze Streptococcuspneumoniae (szczepy oporne na penicylinę są zwykle oporne na erytromycynę) i Streptococcuspyogenes. Ponadto, erytromycyna działa na bakterie z rodzaju Chlamydia, Mycoplasma, Campylobacterjejuni, Helicobacterpylori,

Corynebacterium, Legionella, Treponema, Bordetellapertussis, beztlenowe ziarenkowce i pałeczki Gram-ujemne, z wyjątkiem Bacteroidesfragilis i Fusobacterium. Działanie przeciwbakteryjne ma tylko niestabilna w środowisku kwaśnym zasada. Aby zapobiec zniszczeniu przez kwas żołądkowy, stosuje się ją w postaci estrów (np. etylobursztynian lub propionian) lub soli (np. stearynian). Estolan erytromycyny jest określeniem laurylosiarczanu estru propionowego erytromycyny. Spektrum działania roksytromycyny nie różni się znacząco od zakresu działania erytromycyny. Klarytromycyna i azytromycyna wykazują większą aktywność przeciw Haemophilusinfluenzae. Azytromycyna działa nieco słabiej na paciorkowce grupy A, ale jej spektrum działania poszerza się o E. coli. Aktywność nowszych preparatów wobec patogenów atypowych jest nieco większa, niż w przypadku erytromycyny. Żaden makrolid nie jest aktywny wobec Pseudomonasaeruginosa1.

Klarytromycyna Klarytromycyna dostępna jest w postaci zawiesiny, tabletek lub tabletek zmodyfikowanym uwalnianiu. Różne formy podania tej substancji czynnej są dopuszczone w leczeniu chorób układu oddechowego. W leczeniu zapalenia ucha środkowego klarytromycynę stosuje się jedynie u dzieci i tylko w postaci zawiesiny. W zapaleniu zatok i ostrej fazie zapalenia oskrzeli u dzieci od 12 r.ż. i dorosłych, w postaci zawiesiny lub tabletek. W leczeniu zapalenia migdałków dopuszczone są wszystkie zawiesiny, ale nie wszystkie tabletki. Także ostre zapalenie oskrzeli jest podane jako wskazanie na ulotkach, załączonych tylko do niektórych preparatów w tabletkach1.

Roksytromycyna Roksytromycyna dostępna jest tylko w postaci tabletek i jest dopuszczona do stosowania od 7 kg masy ciała. W przypadku

tej substancji wskazania co do leków gotowych nie są jednoznaczne. Nie zawsze obejmują zapalenie zatok i zapalenie oskrzeli. Substancję tę proponuje się w leczeniu ostrych faz przewlekłego zapalenia oskrzeli i POChP1.

Klarytromycyna dostępna jest w postaci zawiesiny, tabletek lub tabletek zmodyfikowanym uwalnianiu. Różne formy podania tej substancji czynnej są dopuszczone w leczeniu chorób układu oddechowego. Azytromycyna Azytromycyna występuje w postaci zawiesiny i tabletek. Dopuszczona jest w leczeniu wszystkich infekcji górnych i dolnych dróg oddechowych. Niektóre preparaty można stosować tylko w ostrym zapaleniu oskrzeli, a inne w zapaleniu oskrzeli. Sformułowanie to obejmuje jednak ostre fazy przewlekłego zapalenia oskrzeli. Substancja ta zalecana jest, podobnie jak roksytromycyna, w wytycznych. W przypadku infekcji laryngologicznych, takich jak: zapalenie migdałków, płonica, zapalenie zatok i ucha środkowego, azytromycyna nie jest lekiem z wyboru1. W Tabeli 1. przedstawiono wskazania do stosowania antybiotyków makrolidowych. Antybiotyki makrolidowe należą do leków o względnie niskiej toksyczności. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które choć częste i nieprzyjemne, to nie niosą za sobą poważnych konsekwencji3,4. Do ogólnych objawów zaliczyć można: biegunkę, nudności, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej. Spośród reakcji alergicznych wystąpić może: pokrzyw9

ka, osutka, reakcje anafilaktyczne, zespół Stevensa i Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, uczulenie na światło. Pojawiają się one rzadko i dotykają głównie osób z nadwrażliwością na wiele różnych alergenów, które stosują duże dawki leku. Odnotowano także przypadki przejściowego zwiększenia aktywności aminotransferaz, zapalenia wątroby, cholestatycznego zapalenia wątroby z żółtaczką lub bez niej, jak również rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, jednak są to przypadki bardzo rzadkie. Objawy ze strony serca występują sporadycznie i obejmować mogą: kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, tachykardie komorowe, wydłużenie odstępu QT. Działania niepożądane objawiające się poprzez ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy to: zawroty i bóle głowy, parestezje, zaburzenia smaku i węchu, stany splątania, omamy, koszmary nocne, sporadycznie zaburzenia słuchu (szumy

ANTYBIOTYK

• • •

Erytromycyna

• • • • • •

Klarytromycyna

• •

• • Roksytromycyna

Azytromycyna występuje w postaci zawiesiny i tabletek. Dopuszczona jest w leczeniu wszystkich infekcji górnych i dolnych dróg oddechowych. Niektóre preparaty można stosować tylko w ostrym zapaleniu oskrzeli. Antybiotyki makrolidowe powodują liczne interakcje z innymi jednocześnie stosowanymi lekami. Wynika to z faktu, że makro-

• • •

Ze względu na to, że zawarte w grejpfrutach flawonoidy hamują enzymy wątrobo-

zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych: bakteryjne zapalenie oskrzeli, ostre bakteryjne zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, pozaszpitalne zapalenie płuc, śródmiąższowe i odoskrzelowe zapalenie płuc, zapalenie zatok, gardła, migdałków, ucha środkowego; zakażenia skóry i tkanek miękkich: róża, liszajec, wtórne, ropne zapalenie skóry oraz rumień wędrujący, trądzik pospolity. zakażenia górnych dróg oddechowych (zapalenie migdałków, ropień okołomigdałkowy, zapalenie gardła, zapalenie krtani, zapalenie zatok, wtórne zakażenia bakteryjne w przebiegu grypy lub przeziębień); zakażenia dolnych dróg oddechowych (zapalenie tchawicy, ostre zapalenie oskrzeli lub zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, zapalenie płuc – płatowe, odoskrzelowe, pierwotne atypowe zapalenie płuc, rozstrzenie oskrzeli, choroba legionistów); zapalenie ucha środkowego i zewnętrznego; zapalenie powiek; zakażenia skóry i tkanek miękkich (czyraki, czyraki mnogie, zapalenie tkanki łącznej, róża); zakażenia przewodu pokarmowego (zapalenie pęcherzyka żółciowego, gronkowcowe zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy); zapobieganie zakażeniom okołooperacyjnym, wtórnym zakażeniom w przebiegu oparzeń, zapaleniu wsierdzia u osób poddawanych zabiegom stomatologicznym. zakażenia górnych dróg oddechowych (zapalenie migdałków i gardła, zatok przynosowych, ucha środkowego); zakażenia dolnych dróg oddechowych (zapalenie oskrzeli, bakteryjne zapalenie płuc wywołane przez Haemophilusinfluenzae, Moraxellacatarrhalis, Streptococcuspneumoniae i nietypowe (mikoplazmowe, chlamydiowe) zapalenie płuc); zakażenia skóry (liszajec zakaźny, róża, zapalenie mieszków włosowych, czyraczność); zakażenia ran wywołane przez Staphylococcusaureus lub Streptococcuspyogenes; zakażenia okołozębowe i jamy ustnej (ropień okołowierzchołkowy, zapalenie ozębnej); rozsiane lub zlokalizowane zakażenia wywołane przez Mycobacteriumavium lub Mycobacteriumintracellulare. zakażenia wywołane przez bakterie wrażliwe na roksytromycynę: zakażenia górnych dróg oddechowych: zapalenie gardła wywołane przez: Streptococcuspyogenesi inne paciorkowce β-hemolizujące; zapalenie zatok przynosowych; zapalenie ucha środkowego wywołane przez: Streptococcuspneumoniae, H. influenzae oraz przez Staphylococcusspp, Mycoplasmapneumoniae; zakażenia dolnych dróg oddechowych: zapalenie płuc, nadkażenia w przebiegu ostrego zapalenia oskrzeli, zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli wywołane przez: Streptococcuspneumoniae, Mycoplasmapneumoniae, Streptococcuspyogenes, Chlamydia spp; zakażenia skóry i tkanek miękkich; nierzeżączkowe zapalenie cewki moczowej, zapalenia pochwy i szyjki macicy wywołane przez Ch. trachomatis, Ureaplasmaurealyticum.

Tabela 1. Wskazania do stosowania poszczególnych makrolidów. Na podstawie kart charakterystyk produktów leczniczych.

lidy wykazują powinowactwo do izoenzymów cytochromu P450 hamując metabolizm leków przyjmowanych w tym samym czasie. Należy jednak podkreślić, że zdolność inhibicji nie jest jednakowa dla wszystkich substancji z tej grupy. Erytromycyna ma największą zdolność hamowania CYP3A4, przez co istnieje największe ryzyko wystąpienia interakcji z lekami metabolizowanymi przez ten izoenzym. W przypadku klarytromycyny i roksytromycyny zdolność ta maleje, w związku z czym zmniejsza się także ryzyko interakcji z innymi lekami. Najbezpieczniejsze z tej grupy są spiramycyna oraz azytromycyna, które powinny być lekami z wyboru u chorych przyjmujących inne leki, które są metabolizowane przez CYP3A410. Najważniejsze interakcje przedstawia Tabela 2.

WSKAZANIA •

Azytromycyna

uszne, przejściowa utrata słuchu). W przypadku stosowania makrolidów przez dłuższy czas możliwe jest nadkażenie bakteriami opornymi lub drożdżakami5-9.

we, które są odpowiedzialne za metabolizm makrolidów, może dojść do zwiększenia dawki leków, a przez to do nasilenia działań niepożądanych. Dlatego należy zrezygnować ze spożywania tego owocu w trakcie antybiotykoterapii 2. Przeciwskazania do stosowania makrolidów obejmują nadwrażliwość na azytromycynę, erytromycynę oraz inne antybiotyki makrolidowe lub ketolidowe. Należy także zachować ostrożność u chorych z upośledzeniem czynności wątroby. W przypadku wystąpienia objawów zaburzeń wątroby należy przeprowadzić badania czynności wątroby2.

Antybiotyki makrolidowe należą do leków o względnie niskiej toksyczności. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia żołądkowojelitowe. Podczas leczenia antybiotykami makrolidowymi obserwowano wydłużenie ser-

ANTYBIOTYK

cowej repolaryzacji i odstępu QT, wskazujące na ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes. Nie można wykluczyć podobnego działania azytromycyny u pacjentów, u których ryzyko przedłużenia sercowej repolaryzacji jest zwiększone. Dlatego nie należy stosować makrolidów u pacjentów z wrodzonym lub potwierdzonym nabytym wydłużeniem odstępu QT, z innymi produktami, które wydłużają odstęp QT, u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi, zwłaszcza w przypadku hipokaliemii i hipomagnezemii, u pacjentów z istotną klinicznie bradykardią, zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością krążenia1,2. Należy także pamiętać, że terapia zakażeń górnych dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich makrolidami powinna być stosowana w przypadku, gdy antybiotyki β-laktamowe są nieskuteczne lub gdy są przeciwwskazane, wynika to z narastającej lekooporności. Ponadto, u chorych na myasthenia gravis erytromycyna może powodować nasilenie objawów choroby, dlatego w takich przypadkach należy stosować szczególną ostrożność6.

Makrolidy, po β-laktamach, należą do antybiotyków z wyboru u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Większość przeprowadzonych obserwacji dotyczy erytromycyny. Estolanu erytromycyny ze względu na toksyczność dla wątroby nie powinno się podawać w II i III trymestrze ciąży. Wszystkie inne makrolidy mogą być stosowane zgodnie ze wskazaniami1.

Nie należy stosować makrolidów u pacjentów z wrodzonym lub potwierdzonym nabytym wydłużeniem odstępu QT, z innymi produktami, które wydłużają odstęp QT, u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi, u pacjentów z istotną klinicznie bradykardią, zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością krążenia.

INNY LEK/GRUPA LEKÓW

INTERAKCJA

azytromycyna, erytromycyna, digoksyna, cyklosporyna klarytromycyna, roksytromycyna

zwiększenie stężenia digoksyny, cyklosporyny

azytromycyna, erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna, alkaloidy sporyszu spiramycyna

możliwe zwężenie naczyń krwionośnych z objawami niedotlenienia, w wyniku którego może dojść do martwicy tkanek

azytromycyna, erytromycyna, roksytromycyna

wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, zwiększenie ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca, kołatanie serca

leki przeciwarytmiczne klasy I i III

azytromycyna, erytromycyna, cisapryd, terfenadyna klarytromycyna, roksytromycyna

wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, zwiększenie ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca, kołatanie serca, tachykardie komorowe

azytromycyna, erytromycyna, roksytromycyna

leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny

nasilenie działania leków przeciwzakrzepowych, zwiększone ryzyko krwawień, należy regularnie kontrolować czas protrombinowy

erytromycyna, klarytromycyna

lowastatyna, simwastatyna

zwiększenie stężenia statyny w surowicy, nasilenie działań niepożądanych, ryzyko rabdomiolizy

erytromycyna, klarytromycyna

pochodne benzodiazepiny

nasilenie działań niepożądanych pochodnych benzodiazepin

erytromycyna

doustne środki antykoncepcyjne

zmniejszenie skuteczności działania doustnych środków antykoncepcyjnych, zwiększenie ryzyka ich działania hepatotoksycznego

klarytromycyna

rytonawir

zahamowanie metabolizmu klarytromycyny

klarytromycyna

doustne leki hipoglikemizujące, insulina hipoglikemia

spiramycyna

lewodopa, karbidopa

zmniejszenie, hamowanie wchłaniania karbidopy

Tabela 2. Interakcje antybiotyków makrolidowych z innymi lekami5-9.

Podsumowanie Wskazaniami do stosowania makrolidów są powszechnie występujące infekcje bakteryjne dolnych i górnych dróg oddechowych, tkanek miękkich, jak również skóry. Są one jedną z bezpieczniejszych grup antybiotyków, także w odniesieniu do pacjentów pediatrycznych. Antybiotyki makrolidowe są bardzo dobrą alternatywą dla penicylin w przypadku wystąpienia u pacjentów reakcji alergicznych. Należy pamiętać, że skuteczna antybiotykoterapia za pomocą makrolidów, jak i pozostałych grup antybiotyków, wymaga zidentyfikowania patogenu oraz uwzględnienia ewentualnej oporności na lek. Koniecznością jest również uwzględnienie chorób współistniejących i wyeliminowanie ryzyka potencjalnych interakcji.

Piśmiennictwo 1. Eckard S., Infekcje bakteryjne, „Opieka farmaceutyczna”, MedPharm Polska, 2011. 2. Markowicz-Piasecka M., Bezpieczeństwo stosowania antybiotyków makrolidowych, „Bez Recepty” 2017; 2: 26-30. 3. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. i in., Farmakologia Rang i Dale, wydanie 2; Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2014. 4. Danysz A., Kompedium Farmakologii i Farmakoterapii, wydanie 4, Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2002.

5. http://indeks.mp.pl/desc.php?id=102, dostęp dnia 06.03.2017 r. 6. http://indeks.mp.pl/desc.php?id=252, dostęp dnia 06.03.2017 r. 7. http://indeks.mp.pl/desc.php?id=435, dostęp dnia 06.03.2017 r. 8. http://indeks.mp.pl/desc.php?id=694, dostęp dnia 06.03.2017 r. 9. http://indeks.mp.pl/desc.php?id=715, dostęp dnia 06.03.2017 r. 10. Kostka-Trąbka E.,Woroń J., Interakcje leków w praktyce klinicznej, PZWL 2006.

SUMMARY Macrolides include erythromycin, clarithromycin and roxithromycin as well as related azithromycin which belongs to the group of azalides. They have a macro-molecule of complicated structure, which has a 14- or 15-membered lactone rings and glycosidic bonds with sugars and amino-sugars. These substances are antibiotics of wide activity spectrum. The article describes the safety of their use.

VOCABULARY polski

angielski

antybiotyki makrolidowe

macrolide antibiotics

dawka inicjująca

initial dose

liszajec

impetigo

ozębna

peridental membrane

płonica

scarlatina, scarlet fever

rozstrzenie oskrzeli

bronchiectasis

rumień wędrujący

erythema migrans

tchawica

trachea

zapalenie oskrzeli

bronchitis

zapalenie pochwy

colpitis, vaginitis

zapalenie skóry

dermatitis

zapalenie szyjki macicy

cervicitis

zapalenie zatok

sinusitis

zasada

alkali, base

zawiesina

suspension

Epidemiologia, czynniki ryzyka i diagnostyka raka wątrobowokomórkowego Rak wątrobowokomórkowy jest nowotworem złośliwym wątroby i wywodzi się z hepatocytów. Przyjmuje się, iż HCC stanowi od 85 do 90% pierwotnych nowotworów wątroby u dorosłych. Pod względem częstości występowania zajmuje piąte miejsce na świecie (co roku rozpoznaje się ok. 750 tys. nowych przypadków). Jednocześnie HCC jest trzecią co do częstości przyczyną zgonów chorych z nowotworami złośliwymi (rocznie umiera ok. 700 tys. osób), przy czym liczby te stale rosną. mgr farm. Magdalena Taperek Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Warszawie

Epidemiologia Rak wątrobokomórkowy (HCC, ang. hepatocellular carcinoma) zajmuje pierwsze miejsce wśród nowotworów, biorąc pod uwagę częstość zachorowań a umieralność. 12

Wynika to z późnej diagnozy, a co za tym idzie, zaawansowanego stadium choroby, gdzie średni czas przeżycia wynosi ok. 12 miesięcy1,2,3,4. Występowanie raka wątrobowokomórkowego jest zależne od strefy geograficznej. Większość zachorowań (powyżej 84%) obserwuje się w mniej rozwiniętych regionach, głównie wschodniej i południowo-wschodniej Azji, Afryce Subsaharyjskiej

i wyspach zachodniego Pacyfiku. Ilość nowych przypadków każdego roku utrzymuje się tam powyżej 20 na 100 tysięcy mieszkańców. Wskaźnik ten dotyczy m. in. Chin, Mongolii, Korei, Laosu, Japonii oraz Gambii, Zimbabwe i Egiptu. Liczba zachorowań w granicach od 10 do 20 osób na 100 tys. mieszkańców obejmuje tereny basenu Morza Śródziemnego (Włochy, Grecja, Hiszpania), środkowej i środkowo-wschodniej Europy (Polska, Czechy,

Rumunia, Rosja), Ameryki Środkowej i zachodniej Azji. Najniższą zachorowalność obserwuje się w krajach wysoko rozwiniętych zachodniej Europy, Skandynawii, Ameryce Północnej i Południowej oraz Izraelu (wskaźnik poniżej 5 osób na 100 tysięcy mieszkańców). Rocznie w Polsce nowotwór rozwija się u 2 do 3 tysięcy chorych 2,3,4,5.

Występowanie raka wątrobowokomórkowego jest zależne od strefy geograficznej. Większość zachorowań (powyżej 84%) obserwuje się w mniej rozwiniętych regionach, głównie wschodniej i południowo-wschodniej Azji, Afryce Subsaharyjskiej i wyspach zachodniego Pacyfiku. Ilość nowych przypadków każdego roku utrzymuje się tam powyżej 20 na 100 tysięcy mieszkańców. Wraz z wiekiem wzrasta częstość zachorowań na raka wątrobowokomórkowego. W krajach o niskim współczynniku zachorowalności przedział ten znajduje się pomiędzy 60 a 70 rokiem życia, natomiast przypadki zachorowań poniżej 40 roku życia należą do rzadkości. Inaczej wygląda sytuacja w Azji i Afryce, gdzie średnia wieku jest znacznie niższa (najwięcej chorych znajduje się pomiędzy 20 a 40 rokiem życia). Mocno skontrastowana z innymi krajami azjatyckimi jest Japonia, w której szczyt zachorowań obserwuje się pomiędzy 70 a 79 rokiem życia 2,3,4,5,6. Jednocześnie widoczna jest znaczna przewaga mężczyzn zapadających na raka, szczególnie zaakcentowana w Europie. Natomiast na obszarach Ameryki Środkowej i Południowej oraz Zimbabwe obserwuje się podobną ilość przypadków HCC u obu płci. Powody wyjaśniające dlaczego wśród mężczyzn występuje większy odsetek zapadalności na nowotwory wątroby nie są całkowicie zrozumiałe, jednak częściowo mogą być tłumaczone różnicami obu płci związanymi z ekspozycją na czynniki ryzyka. U mężczyzn występuje większe prawdopodobieństwo zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV, ang. hepatitis B Virus) i C (HCV, ang. hepatitis C Virus), nadużywania alkoholu, rozwoju otyłości brzusznej oraz zwiększonych zapasów żelaza. Również różnice na poziomie gene-

tycznym i hormonalnym nie dają jednoznacznej odpowiedzi 2,3,4,5,6. Warto wspomnieć, iż w ostatnich dwóch dekadach obserwuje się zwiększoną umieralność mężczyzn w większości krajów europejskich (Austria, Dania, Niemcy, Wielka Brytania, Norwegia, Hiszpania, Portugalia, Szwajcaria) mającą związek z epidemią zakażeń HCV w latach 1940–1960, a która w Stanach Zjednoczonych pojawiła się dekadę później. W Japonii okres największej ilości zakażeń HCV przypadło po II wojnie światowej, czego konsekwencją był znaczny wzrost zachorowań na raka wątrobowokomórkowego do 1990 roku. Natomiast w Stanach Zjednoczonych liczba zgonów wyniku HCC wzrosła o 40% w latach 1990-2004, przy czym w tym samym okresie nastąpił spadek liczby zgonów w wyniku innych nowotworów o 18%. Natomiast w krajach azjatyckich, w ostatnich latach obserwuje się spadek liczby zakażeń HBV, będący wynikiem powszechnego obowiązku szczepienia noworodków. Najlepiej jest on widoczny w przypadku dzieci na Tajwanie. Oczekuje się jednak, iż efekt szczepień stanie się szczególnie zauważalny, gdy dzieci osiągną wiek dorosły2,3,4.

Czynniki ryzyka Do rozwoju HCC dochodzi głównie w wyniku marskości pozapalnej wątroby (85-90%) spowodowanej zakażeniem HBV lub HCV, z czego: •• ok. 54% przypadków HCC związanych jest z zakażeniem HBV, •• ok. 31% przypadków HCC związanych jest z zakażeniem HCV.

Wirus zapalenia wątroby typu B Szacuje się, że na całym świecie jest ok. 400 milionów zakażonych. Częstość występowania HBV jest uzależniona od regionu. W Azji i Afryce HBV należy do zakażeń endemicznych. W krajach tych obserwuje się najwyższą liczbę zachorowań na HCC w wyniku zakażeń HBV (ponad 60%). Wirus przenoszony jest głównie drogą wertykalną z matki na dziecko (Azja) lub w młodym wieku pomiędzy rodzeństwem (Afryka Subsaharyjska). Odwrotna sytuacja występuje w krajach rozwiniętych, gdzie jedynie ok. 20% przypadków HCC jest wynikiem infekcji HBV. Do zakażeń dochodzi głównie w wieku doro-

400 mln

słym poprzez kontakty seksualne lub drogą parenteralną. Grupami zwiększonego ryzyka rozwoju HCC są pacjenci z wysoką wiremią, genotypem C wirusa oraz ze stwierdzoną obecnością antygenu Hbe (tzw. wczesny antygen). Pojawia się on w surowicy średnio od 3 do 6 tygodni od zakażenia wskazując na ostrą infekcję i wysoką zakaźność, utrzymując się dłużej niż 10 tygodni, może oznaczać przejście zakażenia w stan przewlekły. Warto wspomnieć iż nie wszystkie typy wirusa produkują antygen Hbe. W Polsce w przeciągu ostatnich dwudziestu lat liczba nowych zakażeń spadła poniżej 2 tys. rocznie w wyniku powszechnych szczepień oraz poprawy warunków sanitarnych2,4,5,7.

Wirus zapalenia wątroby typu C Dane szacunkowe wskazują na ok. 170 milionów zakażonych na całym świecie. HCV jest drugą co do częstości przyczyną rozwoju HCC, natomiast w krajach rozwiniętych zajmuje pierwsze miejsce. Do zakażeń najczęściej dochodzi wśród młodzieży i osób dorosłych. Przy czym najwięcej miało ich miejsce w latach 1940-1970, w wyniku przetoczeń zakażonej krwi i preparatów krwiopochodnych, stosowania dożylnych narkotyków oraz złej sterylizacji igieł i strzykawek wielokrotnego użytku. Szczególnie narażone na rozwój HCC są osoby zakażone HCV o gentotypie 1b. Należy zaznaczyć, iż zdecydowanie większe ryzyko rozwoju HCC występuje w przypadku zakażeń mieszanych HCV i HBV, gdyż wiąże się ono z nieskutecznością stosowanego leczenia oraz szybszym rozwojem marskości. Współwystępowanie HIV lub choroby alkoholowej również zwiększa ryzyko wystąpienia HCC zarówno przy zakażeniu HCV, jak i HBV2,4,5,7.

Dane szacunkowe wskazują na ok. 170 milionów zakażonych na całym świecie. HCV jest drugą co do częstości przyczyną rozwoju HCC, natomiast w krajach rozwiniętych zajmuje pierwsze miejsce. Do zakażeń najczęściej dochodzi wśród młodzieży i osób dorosłych.

szacowana liczba zakażonych wirusem HBV na świecie

Pozostałe 15% przypadków HCC przypisuje się innym czynnikom, które w większości również prowadzą do rozwoju marskości wątroby, takim jak: •• ekspozycja na aflatoksynę B1 - jest to mykotoksyna produkowana przez grzyby Aspergillus flavus i Aspergillus parasiticus. Obecna w zanieczyszczonych produktach spożywczych takich, jak: ziarna zbóż, orzeszki ziemne, nasiona soi. Jako karcynogen przyczynia się do rozwoju HCC szczególnie przy jednoczesnym zakażeniu HBV u osób w niektórych rejonach Azji i Afryki, powodując mutację białka p535,7; •• alkoholizm - pomimo iż alkohol zwiększa ryzyko rozwoju HCC przyspieszając proces włóknienia, a w dalszej kolejności rozwój marskości, na chwilę obecną nie ma definitywnych dowodów potwierdzających jego działanie rakotwórcze4,7; •• niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD, ang. nonalcoholic fatty liver disease) oraz towarzysząca jej otyłość, nadciśnienie i cukrzyca typu 2. mogą nieść ze sobą potencjalne ryzyko rozwoju HCC. U około 20-30% pacjentów z NAFLD rozwija się niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH, ang. nonalcoholic steatohepatitis) powodujące stan zapalny i włóknienie, a w konsekwencji marskość wątroby w 10 do 20% przypadków. Przy czym marskość wywołana przez NAFLD/ NASH odznacza się minimalnym ryzykiem rozwoju HCC w porównaniu do marskości o innej etiologii5,7; •• dziedziczne choroby metaboliczne (hemochromatoza, niedobór alfa 1-antytrypsyny, tyrozynemia, porfiria) oraz preparaty hormonalne (sterydy anaboliczne, środki antykoncepcyjne)2,4. Z obserwacji wynika, iż u 1/3 chorych z marskością wątroby rozwinie się HCC. Jednocześnie jest to najczęstsza przyczyna zgonu w tej grupie pacjentów2,4.

Diagnostyka raka wątrobowokomórkowego Zanim wprowadzono nowoczesne metody obrazowania wątroby służące rozpoznaniu HCC, w większości przypadków wykryty nowotwór znajdował się już w zaawansowanym stadium rozwoju (w 40% przypadków przez długi czas rozwój przebiega bezobjawowo). Obecnie częściej przeprowadza się systematyczne badania chorych z marskością przy użyciu nowoczesnych metod obrazowania, co pozwala na wcześniejsze wykrycie HCC. Natomiast głównym problemem, podczas diagnozy zmian ogniskowych w marskiej wątrobie jest ustalenie, które zmiany są złośliwe (HCC, chłoniak, 14

rak dróg żółciowych) bądź mają potencjał zezłośliwienia (gruczolaki, dysplastyczne guzki regeneracyjne)2,4.

Diagnostyka nieinwazyjna Diagnostyka nieinwazyjna obecnie stanowi podstawę przy rozpoznawaniu raka wątrobowokomórkowego. Stosuje się dynamiczne metody obrazowania kontrastowego miąższu wątroby takie jak: spiralna trójfazowa tomografia komputerowa (CT), rezonans magnetyczny (MR) z kontrastem i opcją dyfuzji wody oraz USG wątroby z zastosowaniem kontrastu (CEUS). Po dożylnym podaniu środka cieniującego pojawia się charakterystyczne dla HCC wzmocnienie kontrastowe w fazie tętniczej (pomiędzy 18. a 25. sekundą), a następnie obserwowany jest efekt wypłukania kontrastu (tzw. wash-out) w opóźnionej fazie żylnej (nawet do 5 min. po podaniu kontrastu)2,3,4,8.

Diagnostyka nieinwazyjna obecnie stanowi podstawę przy rozpoznawaniu raka wątrobowokomórkowego. Stosuje się dynamiczne metody obrazowania kontrastowego miąższu wątroby takie jak: spiralna trójfazowa tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny z kontrastem i opcją dyfuzji wody oraz USG wątroby z zastosowaniem kontrastu. Diagnostyka inwazyjna W przypadku braku wzmocnienia kontrastowego podczas badań obrazowych u chorych z marskością wątroby oraz u wszystkich chorych bez marskości, rekomenduje się ocenę histopatologiczną zmian ogniskowych. Prawidłowe wykonanie biopsji zależy od lokalizacji i wielkości ogniska oraz doświadczenia lekarza wykonującego zabieg. Najlepsze wyniki uzyskuje się wykonując biopsję gruboigłową. Wiąże się ona jednak z możliwością wystąpienia krwawienia do wnętrza guza lub jamy otrzewnej oraz bólem. W 3% przypadków dochodzi do rozsiewu komórek rakowych wzdłuż kanału po igle biopsyjnej2,3,4. Zalecenia diagnostyczne HCC opracowane są w oparciu o rekomendacje European Association for the Study of the Liver (EASL) i European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)

z 2012 r. wraz z uwzględnieniem polskich uwarunkowań. Postępowanie po stwierdzeniu w wątrobie zmiany ogniskowej mogącej wskazywać na wczesne stadium HCC obejmuje: •• u pacjentów z marskością wątroby, guzki poniżej 1 cm powinny być badane ultrasonograficznie co 3-4 miesiące w pierwszym roku i co 6 miesięcy w kolejnych latach; •• u pacjentów z marskością wątroby, przy guzkach wielkości od 1 do 2 cm rozpoznanie HCC opiera się na wykonaniu dwóch kontrastowych badań obrazowych lub wyjątkowo na wykonaniu biopsji; •• u pacjentów z marskością wątroby, przy guzkach powyżej 2 cm rozpoznanie HCC opiera się na jednym kontrastowym badaniu obrazowym. W przypadku niepewności bądź obecności atypowych cech w badaniu obrazowym, diagnoza powinna być potwierdzona wykonaniem biopsji; •• powtórną biopsję zaleca się w przypadku złej jakości materiału lub błędu pobrania (sampling error) oraz gdy dochodzi do powiększenia zmiany ogniskowej lub pojawienia się wzmocnienia kontrastowego w badaniach obrazowych w ramach kontroli; •• badanie immunohistochemiczne w kierunku białek GPC3, HSP70 i syntetazy glutaminianowej oraz ekspresji genów GPC3, LYVE1 i surwiwiny jest zalecane w przypadku rozróżnienia HCC od wysokozróżnicowanego dysplastycznego guzka2,3,4.

W przypadku braku wzmocnienia kontrastowego podczas badań obrazowych u chorych z marskości, wątroby oraz u wszystkich chorych bez marskości, rekomenduje się ocenę histopatologiczną zmian ogniskowych. Prawidłowe wykonanie biopsji zależy od lokalizacji i wielkości ogniska oraz doświadczenia lekarza wykonującego zabieg. U chorych bez marskości wątroby wykryta zmiana ogniskowa wymaga wykluczenia zmian łagodnych: naczyniaka, gruczolaka wątrobowokomórkowego, ogniskowego przerostu guzkowego i przerzutu raka nerki lub raka neuroendokrynnego. Wykonuje się kolejne badania obrazowe: CEUS,

TK lub MR (wybór zależy od dostępności i doświadczenia prowadzącego). Jeżeli badanie obrazowe wskazuje na złośliwy charakter należy wykonać biopsję9.

Piśmiennictwo 1. Herman R., Reguła J. i in., Pierwotne nowotwory wątroby, [w]: „Nowotwory układu pokarmowego” 2013. 2. Krawczyk M., Wasilewicz M.P., Hartleb M. i in., Rozpoznanie i leczenie raka wątrobowokomórkowego – rekomendacje Sekcji Hepatologicznej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, „Gastroenterologia Kliniczna” 2015; 7(3): 65-89. 3. EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of Hepatocellular carcinoma, „Journal of hepatology” 2012; 56: 908-943. 4. Krzakowski M., Zieniewicz K. i in., Rak wątrobowokomórkowy – rozpoznanie i leczenie, „Onkologia w Praktyce Klinicznej” 2009; 5(4): 125-140. 5. White D.L., Kanwal F., Jiao L. i in., Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma, [w]: „Hepatocellular carcinoma – Diagnosis and Treatment” 2016. 6. McGlynn K.A., London W.T., The Global Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma, Present and Future, National Center for Bio-

technology Information, dostępny w Internecie: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC4141529/>, dostęp 05.04.2017 r. 7. Mittal S., El-Serag H.B., Epidemiology of HCC: Consider the Population, „Journal of Clinical Gastroenterology” 2013; 7: 2-6.

8. Gutkowski K., Hartleb M., Kajor M., Rak wątrobowokomórkowy – dylematy diagnostyczne, „Przegląd Gastroenterologiczny” 2010; 5(2): 61-67. 9. Gerke W., Diagnostyka zmian obrazowych w wątrobie, „Hepatologia” 2014; 14: 102-109.

VOCABULARY

polski

angielski

droga parenteralna

parenteral route

SUMMARY

droga wertykalna

vertical route

Hepatocellular carcinoma is malignant liver tumour which stems from hepatocytes. It is assumed that HCC constitutes from 85 to 90% of primary liver malignancies in adults. It is the fifth most common disease in the world, at the same time, HCC is the third most common cause of death in patients with malignant tumours (approx. 700,000 people die per year), with the numbers still growing. The article describes the epidemiology and diagnostics of hepatocellular carcinoma.

jama otrzewnej

peritoneal cavity

marskość pozapalna

posthepatitic cirrhosis

rak wątrobokomórkowy

hepatocellular carcinoma

umieralność

mortality

wątroba

liver

wiremia

viral load, viremia

włóknienie

fibrosis

zapalenie wątroby

hepatitis

Buprenorfina w systemie transdermalnym Buprenorfina została zsyntetyzowana w latach 60. ubiegłego wieku. Początkowo trafiła do praktyki klinicznej jako lek parenteralny. Następnie, w 1981 roku, na rynek wprowadzono tabletki podjęzykowe, a w latach 90. – system transdermalny. Plastry zawierające buprenorfinę w Polsce zostały zarejestrowane dopiero w 2002 roku. Mimo, że początkowo buprenorfina w plastrach uważana była za lek o wątpliwej wartości, z czasem do plastrów przekonało się wielu lekarzy i pacjentów. Pojawiło się też wiele badań potwierdzających skuteczność leku aplikowanego tą drogą. dr hab. n. med. Joanna Sikora Zakład Chemii Farmaceutycznej, Analizy Leków

Mechanizm działania

i Radiofarmacji, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

mgr farmacji Maria Podsiedlik Polska Grupa Farmaceutyczna, Łódź

Buprenorfina wykazuje silne działanie przeciwbólowe, jest skuteczna w leczeniu bólu przewlekłego, zarówno nowotworowego, jak i niezwiązanego z chorobą nowotworową. W postaci preparatów złożonych z naloksonem do podawania podjęzykowego, stosowana jest także w leczeniu substytucyjnym uzależnienia od narkotyków opioidowych. Chemicznie, buprenorfina jest półsyntetyczną pochodną tebainy - alkaloidu opium.

Mechanizm przeciwbólowego działania buprenorfiny jest złożony. Przede wszystkim substancja ta wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych, które pełnią kluczową rolę w transmisji bólu. Jest częściowym agonistą receptora μ, najważniejszego z grupy receptorów opioidowych. Mimo silnego wiązania z tym receptorem, działanie pobudzające ma około 40-krotnie słabsze niż morfina. A jednak efekt farmakologiczny po jej zastosowaniu jest znacznie silniejszy niż po morfinie (w zależności od drogi podania od 70 do 100 razy). Poza pobudzaniem receptorów µ i δ, wykazuje działanie antagonistyczne

w stosunku do receptorów κ oraz dla nocyceptyny. Receptor dla nocyceptyny, zwany także orfaninowym lub receptorem κ-3 ma kluczowe znaczenie w modulacji bólu. W tym wypadku, buprenorfina wykazuje działanie antagonistyczne w stosunku do endogennych agonistów, ponieważ łączy się bardzo silnie ze wszystkimi tymi receptorami skutecznie je blokując1. Preparaty zawierające buprenorfinę stosuje się od wielu lat w leczeniu przewlekłego bólu towarzyszącego chorobom nienowotworowym oraz nowotworom. Dużą ich zaletą jest fakt powolnego rozwoju tolerancji na buprenorfinę, dzięki czemu leczenie tym preparatem charakteryzuje się dużą stabilnością dawki1,2. 15

MIEJSCE ZABURZENIA układ immunologiczny

•

• • •

• • układ nerwowy

OBJAWY

metabolizm i odżywianie •

zaburzenia psychiczne

•

rzadko: utrata łaknienia niezbyt często: splątanie, zaburzenia snu, niepokój ruchowy rzadko: objawy psychotyczne (np. omamy, uczucie lęku, koszmary senne), zmniejszenie popędu płciowego bardzo rzadko: uzależnienie, nagłe zmiany nastroju często: zawroty, bóle głowy niezbyt często: nadmierne uspokojenie, senność rzadko: pogorszenie koncentracji, zaburzenia mowy, uczucie zdrętwienia, zaburzenia równowagi, parestezje (np. uczucie kłucia lub palenia skóry) bardzo rzadko: drgania pęczkowe mięśni, nieprawidłowe odczuwanie smaku

•

rzadko: zaburzenia widzenia, nieostre widzenie, obrzęk powiek bardzo rzadko: zwężenie źrenic

•

bardzo rzadko: ból uszu

• •

niezbyt często: zaburzenia krążenia (niedociśnienie tętnicze lub nawet zapaść naczyniowa) rzadko: uderzenia gorąca

układ oddechowy

• • •

często: duszność rzadko: zahamowanie ośrodka oddechowego bardzo rzadko: hiperwentylacja, czkawka

żołądek i jelita

• • • • •

bardzo często: nudności często: wymioty, zaparcia niezbyt często: suchość w jamie ustnej rzadko: zgaga bardzo rzadko: odruchy wymiotne

oko ucho i błędnik naczynia krwionośne

•

bardzo rzadko: ciężkie odczyny alergiczne

• • • skóra i tkanka podskórna • •

bardzo często: rumień, świąd często: wysypka, obfite pocenie niezbyt często: osutka rzadko: miejscowe reakcje alergiczne z zaznaczonymi cechami zapalenia bardzo rzadko: krosty i pęcherzyki

nerki i drogi moczowe

•

rzadko: zatrzymanie moczu, zaburzenia mikcji

układ rozrodczy

•

niezbyt często: zmniejszenie wzwodu

• • zaburzenia ogólne i stany • w miejscu podania •

często: obrzęki, uczucie zmęczenia niezbyt często: znużenie rzadko: zespół abstynencyjny, reakcje związane z miejscem podania bardzo rzadko: ból w klatce piersiowej

Tabela 1. Działania niepożądane buprenorfiny podawanej w systemie transdermalnym2.

Farmakokinetyka i metabolizm Buprenorfina, ze względu na jej szybki metabolizm zachodzący w jelitach i wątrobie, charakteryzuje się stosunkowo małą dostępnością biologiczną po podaniu doustnym. Dlatego w lecznictwie najczęściej wykorzystywane są inne drogi podania, jak i.m., s.c., s.l. oraz przede wszystkim przezskórnie. Dzięki temu osiągana jest zadowalająca biodostępność - nawet na poziomie 55-90%. Ze względu na swoją dużą lipofilowość, buprenorfina przenika barierę krew-mózg i barierę łożyskową. Dlatego wywiera działanie ośrodkowe, a stosowana w ostatnich tygodniach ciąży zwiększa ryzyko zahamowania ośrodka oddechowego noworodka i to nawet po krótkim okresie stosowania.

Buprenor fina, ze względu na jej szybki metabolizm zachodząc y w jelitach i wątrobie, charak teryzuje się stosunkowo małą dostępnością biologiczną po podaniu doustnym. Szybkość przeciwbólowego działania buprenorfiny zależy głównie od drogi podania. Najszybszy efekt, już po 5-10 minutach, wystąpi po podaniu i.m. lub s.c. Zastosowana podjęzykowo zacznie działać przeciwbólowo po około 10-20 min. Czas osiągnięcia maksymalnego efektu przeciwbólowego jest również zależny od drogi podania i waha się od 1 do 3 godzin. W przypadku stosowania leku w postaci systemu transdermalnego, stężenie zwiększa się powoli i stopniowo. Minimalne stężenie skuteczne we krwi pojawi się dopiero po 12–24 godzinach, a maksymalne stężenie zostanie osiągnięte po 60–80 godzinach. W celu utrzymania stałego stężenia leku we krwi, plastry uwalniające buprenorfinę należy zmieniać co 96 godzin. Okres półtrwania buprenorfiny, po usunięciu plastra, wynosi nawet 30 godzin. Związek wiąże się w 96% z białkami osocza. Metabolizowana jest w wątrobie do N-dealkilobuprenorfiny (norbuprenorfiny) i metabolitów sprzężonych z kwasem glukuronowym. W około 60% wydalana jest w postaci niezmienionej z kałem i około 30% w postaci metabolitów z moczem. Jednym z powodów długiego czasu działania buprenorfiny jest bardzo długi czas dysocjacji z receptora opioidowego1,2,3. Buprenorfina w systemie transdermalnym dostępna jest w trzech dawkach: 35µg/h, 52,5µg/h., 70µg/h., co stanowi odpowiednio dawkę 0,8, 1,2, 1,6 mg buprenorfiny na dobę.

Interakcje lekowe Ponieważ buprenorfina szybko ulega glukuronizacji przez liczne koniugazy, a następnie jest wydalana z organizmu, prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z innymi lekami jest mniejsze niż w przypadku innych opioidów (np. fentanylu)1. Jedynie w przypadku stosowania inhibitorów monoaminooksydazy (MAO), w ciągu 14 dni przed podaniem buprenorfiny odnotowano zagrażające życiu reakcje ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), ośrodka oddechowego i układu naczyniowo-sercowego. Nie jest również wskazane jednoczesne jej stosowanie z innymi opioidami, lekami nasennymi, przeciwdepresyjnymi, uspokajającymi, neuroleptykami, środkami znieczulającymi i innymi hamującymi czynność ośrodkowego układu nerwowego, ponieważ objawy ze strony OUN mogą się nasilić. Analogiczna sytuacja występuje w przypadku spożywania alkoholu podczas terapii buprenorfiną2. Niebezpieczne jest jej jednoczesne stosowanie z inhibitorami, jak również z induktorami CYP3A4, gdyż jest to główny enzym metabolizujący buprenorfinę. Do zahamowania metabolizmu i nasilenia działań niepożądanych dochodzi przy jednoczesnym podaniu z cymetydyną, klarytromycyną, ketokonazolem, lekami przeciwwirusowymi, fluoksetyną, fluwoksaminą. Natomiast leki stymulujące CYP3A4, tj.: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, rifampicyna mogą przyczynić się do utraty siły analgetycznej leku3.

Nie jest wskazane jednoczesne stosowanie buprenorfiny z innymi opioidami, lekami nasennymi, przeciwdepresyjnymi, uspokajającymi, neuroleptykami, środkami znieczulającymi i innymi hamującymi czynność ośrodkowego układu nerwowego, ponieważ objawy ze strony OUN mogą się nasilić. Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych układowych działań niepożądanych buprenorfiny w formie transdermalnej należą nudności i wymioty, natomiast do miejscowych – rumień i świąd2. Odczyny miejscowe spowodowane są prawdopodobnie związkami lotnymi zawartymi w kleju, a nie samą buprenorfiną. Można je zniwelować poprzez odklejenie osłonki

z plastra i odczekanie 30 sekund zanim plaster zostanie przyklejony na skórę3. Pozostałe działania niepożądane, które zostały odnotowane podczas terapii buprenorfiną, przedstawia Tabela 1. Warto podkreślić, że większość opioidów powoduje zahamowanie czynności przysadki mózgowej, co prowadzi do inhibicji wydzielania gonadotropin przysadkowych i do hipogonadyzmu. Zjawisko to nie występuje w przypadku buprenorfiny, dzięki czemu stężenia hormonów płciowych pozostają w normie i nie dochodzi do tak częstych zaburzeń seksualnych u mężczyzn3. Buprenorfina nie jest także obarczona kardiotoksycznością, jak inne opioidy, ponieważ nie wydłuża odstępu QT w zapisie EKG. Przeprowadzone badania pokazały, że zamiana metadonu na buprenorfinę skutkuje przywróceniem prawidłowych wartości odcinka QT, a co za tym idzie, zmniejszeniem ryzyka wystąpienia groźnych arytmii komorowych1. W porównaniu z innymi opioidami, buprenorfina ma również mniej działań neurotoksycznych, takich jak: hiperalgezja opioidowa, zaburzenia snu, delirium. Jeśli chodzi o działanie zapierające, to buprenorfina ma także lepszy profil działania, ponieważ pacjenci leczeni niskimi dawkami tego leku zazwyczaj nie potrzebują środków przeczyszczających. Z kolei powoduje ona częściej objawy duszności, które prawdopodobnie wynikają ze zwiększonego napięcia mięśni klatki piersiowej3.

Buprenorfina nie jest obarczona kardiotoksycznością, jak inne opioidy, ponieważ nie wydłuża odstępu QT w zapisie EKG. Bezpieczeństwo stosowania Buprenorfina charakteryzuje się szerokim marginesem bezpieczeństwa. Dzięki kontrolowanemu uwalnianiu substancji leczniczej z systemu transdermalnego, wyeliminowane zostało zagrożenie wystąpienia dużego czy toksycznego stężenia leku w surowicy. Dużą zaletą buprenorfiny jest mały potencjał uzależniający, przez co wystąpienie zespołu abstynencyjnego po jej odstawieniu jest mało prawdopodobne. Wynika to z powolnej dysocjacji od receptora opioidowego i stopniowego zmniejszania się jej stężenia w surowicy. Jedynie w przypadku długotrwałego stosowania, nie można wykluczyć pojawienia się tego zespołu, którego objawami mogą być: nerwowość, bezsenność, pobudzenie, uczucie lęku, drżenia, nadmierna ruchliwość, zaburzenia żołądkowo-jelitowe2. W skrajnych przypadkach przedawkowania

występować mogą objawy charakterystyczne dla wszystkich opioidów działających ośrodkowo, tj.: zahamowanie czynności ośrodka oddechowego, senność, nadmierne uspokojenie, zapaść sercowo-naczyniowa, nudności, wymioty, zwężenie źrenic. Wykorzystanie antagonistycznego działania naloksonu jest ograniczone ze względu na konieczność zastosowania dużo wyższych dawek niż w przypadku pełnych agonistów receptora µ. W takim przypadku istotna jest kontrola czynności układu krążenia oraz oddychania2,3.

Dużą zaletą buprenorfiny jest mały potencjał uzależniający, przez co wystąpienie zespołu abstynencyjnego po jej odstawieniu jest mało prawdopodobne. Wynika to z powolnej dysocjacji od receptora opioidowego i stopniowego zmniejszania się jej stężenia w surowicy. Ze względu na fakt, że buprenorfina jest metabolizowana przez wątrobę, należy zachować szczególną ostrożność u osób z chorobami tego narządu, ponieważ może dojść do zmiany czasu i siły działania leku. Również pod ścisłą obserwacją powinni być pacjenci z zaburzeniami czynności oddechowych (np. z rozedmą, kifoskoliozą, ciężką otyłością), ponieważ pogłębione depresyjne działanie buprenorfiny na układ oddechowy może mieć w tych przypadkach śmiertelne skutki. Z tego samego względu należy szczególnie kontrolować pacjentów z urazami głowy lub z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym, ponieważ nasilona depresja układu oddechowego może jeszcze bardziej to ciśnienie podwyższać. Natomiast uraz głowy może uniemożliwić, w razie zaistniałej konieczności, zastosowanie wentylacji mechanicznej. Kolejnymi przypadkami, gdzie należy zachować szczególną ostrożność, są pacjenci z ostrym zatruciem alkoholowym, napadami drgawek lub z zaburzeniami świadomości o nieznanej etiologii2,4. Buprenorfina jest przeciwwskazana u kobiet ciężarnych. Stosowana, nawet w krótkim czasie, w ostatnich tygodniach ciąży może przyczynić się do zahamowania czynności oddechowych noworodka. Natomiast długotrwałe stosowanie w ostatnim trymestrze ciąży skutkować może wystąpieniem zespołu abstynencyjnego u dziecka. Ze względu na przenikanie do mleka matki, nie należy jej stosować także u kobiet karmiących piersią2. 17

Obecnie, buprenorfina stosowana w systemie transdermalnym, ma ugruntowaną pozycję w walce z przewlekłym bólem, przede wszystkim nowotworowym, ale nie tylko. Poza dobrą tolerancją terapii, umiarkowanymi działaniami niepożądanymi, główną zaletą stosowania plastrów uwalniających buprenorfinę jest wygoda stosowania dla pacjentów i prosta forma aplikacji.

Piśmiennictwo 1. Dzierżanowski T., Ciałkowska-Rysz A., Buprenorfina w leczeniu bólu przewlekłego – przegląd aktualnych doniesień, „Medycyna Paliatywna” 2011; 2: 62-75. 2. Charakterystyka Produktu Leczniczego Transtec, dostępny w Internecie: <http:// leki.ur pl.gov.pl/f iles/25_Transtec_sys_ trans_20_30_40.pdf>, dostęp 11.03.2017 r. 3. Zylicz Z., Buprenorfina w plastrach. Szereg odpowiedzinadręczącepytania,„MedycynaPaliatywna w Praktyce” 2012; 6, 2: 46-53. 4. Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L., Farmakologia Goodmana & Gilmana, Wydawnictwo Czelej 2007, Wyd.1.

VOCABULARY polski

angielski

błędnik

labyrinth

czas dysocjacji

dissociation time

kifoskolioza

kyphoscoliosis

odczyn

reaction

osutka

exanthem

plaster

adhesive tape

podjęzykowy

hypoglossal

przewlekły ból

chronic pain

rozedma

emphysema

rumień

erythema

system transdermalny

transdermal system

świąd

itch

zgaga

acid indigestion

SUMMARY Buprenorphine has strong analgesic effect, it is effective when it comes to treatment of chronic pain, both the one stemming from tumour as well as other types of pain. It is also used in substitution treatment of addiction to opioid drugs in the form of preparation which consists of naloxone for hypoglossal administration. The article describes buprenorphine in the transdermal system.

Rituksymab w leczeniu chłoniaków Chłoniakami określa się grupę nowotworów wywodzących się z układu chłonnego. Najczęstszym powodem zgłoszenia się do lekarza chorego z chłoniakiem jest niebolesne powiększenie węzłów chłonnych, któremu w części przypadków towarzyszą objawy ogólne takie jak: nocna potliwość, niezamierzony spadek masy ciała ponad 10% w ciągu maksymalnie sześciu miesięcy i/lub gorączka ponad 38 stopni przez ponad dwa tygodnie bez przyczyny infekcyjnej. W przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej rozpoznanie najczęściej jest przypadkowe, na podstawie rutynowych badań morfologii krwi obwodowej.

dr n. med. Ida Cedrych, lek. med. Małgorzata Domagała-Haduch Klinika Nowotworów Układowych i Ogólnionych, Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

•• nowotwory z dojrzałych komórek B, •• nowotwory z dojrzałych komórek T/NK, •• nowotwory z komórek histiocytarnych i dendrytycznych, •• potransplacyjne choroby limfoproliferacyjne.

Klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) wyróżnia kilkadziesiąt typów chłoniaka, w zależności od komórki prekursorowej oraz stopnia jej stopnia dojrzałości. Natomiast główne grupy nowotworów układu chłonnego to:

Wśród przedstawionych, znakomitą większość stanowią nowotwory z dojrzałych komórek B, charakteryzujące się występowaniem na powierzchni komórek następujących antygenów gronko różnicowania (CD, ang. cluster of differentiation): CD19, CD20, CD79a.

•• chłoniak Hodgkina, •• nowotwory limfoidalne z komórek prekursorowych B T/NK,

W 1997 roku FDA (Food and Drug Administration) zarejestrowało rituksymab do leczenia chłoniaków charakteryzujących

się obecnością białka CD20 na komórkach. Wprowadzenie tego leku spowodowało prawdziwy przełom w hematologii do tego stopnia, że popularne staje się określenie „era rituksymabu” oraz „era przed rituksymabem”. Rituksymab to chimerowe ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne, skierowane przeciwko antygenowi CD 20. Antygen ten występuje w około 95% przypadków chłoniaków B-komórkowych. Lek po związaniu się z antygenem CD20 indukuje niszczenie związanej komórki poprzez aktywację dopełniacza oraz w mechanizmie cytotoksyczności zależnej od przeciwciał. Ponadto rozpad komórki nowotworowej powoduje prezentację antygenów komórek nowotworowych, co indukuje powstanie specyficznych limfocy-

tów cytotoksycznych, czyli innymi słowy pobudza układ odpornościowy do walki z nowotworem1,2.

Rituksymab to chimerowe ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi CD 20. Antygen ten występuje w około 95% przypadków chłoniaków B-komórkowych. Rituksymab podawany jest dożylnie. Lek na ogół jest bardzo dobrze tolerowany. Jednak w trakcie podawania leku, szczególnie w pierwszym cyklu leczenia obowiązuje ścisłe monitorowanie chorego ze względu na ryzyko zespołu uwalniania cytokin oraz reakcji anafilaktycznej. Zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się dusznością, gorączką i spadkiem ciśnienia tętniczego. Występuje najczęściej jedną lub dwie godziny od rozpoczęcia wlewu (w przeciwieństwie do reakcji nadwrażliwości, która pojawia się niemal natychmiast) i jest najbardziej prawdopodobny u chorych z dużą masą guza. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego zespołu zmniejsza się z kolejnymi dawkami leku. Przed podaniem leku obowiązuje profilaktyka w postaci niesteroidowego leku przeciwzapalnego, leku antyhistaminowego i ewentualnie glikokortykosteroidów. U chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową należy mieć na uwadze możliwość wystąpienia zespołu lizy guza.

Do wyjątkowo rzadkich powikłań leczenia rituksymabem należy wieloogniskowa leukoencefalopatia. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów neurologicznych należy przerwać leczenie i rozpocząć diagnostykę neurologiczną. Do wyjątkowo rzadkich powikłań leczenia rituksymabem należy wieloogniskowa leukoencefalopatia. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów neurologicznych należy przerwać leczenie i rozpocząć diagnostykę neurologiczną. Leczenie rituksymabem wiąże się z ryzykiem reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV, ang. hepatitis B virus) u osób uprzednio zakażonych. Przed

rozpoczęciem leczenia obowiązuje zbadanie chorego w kierunku obecności zakażenia i w przypadku potwierdzenia zakażenia, zaleca się zastosowanie odpowiedniej profilaktyki reaktywacji zakażenia. Poniżej przedstawiono trzy schorzenia, gdzie immunoterapia jest stosowana najczęściej.

1. C hłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL, ang. diffuse large B-cell lymphoma) Jest to najczęściej występujący chłoniak (35%), z częstością występowania szacowaną na kilkanaście przypadków na sto tysięcy3. Ze względu na agresywny przebieg, leczenie należy wdrożyć najszybciej, jak to jest możliwe. Skuteczność immunoterapii rituksymabem w przypadku DLBCL została dowiedziona w wielu badaniach klinicznych. Jednym z najbardziej znanych jest badanie MinT, w którym wzięło udział 824 chorych poniżej 60 r.ż. z rozpoznaniem chłoniaka z rozlanych limfocytów B, w stadium zaawansowania II-IV. W grupie kontrolnej podano sześć cykli standardowej chemioterapii CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon), w grupie badanej, tą samą chemioterapię w połączeniu z rituksymabem. Po 34 miesiącach przeżycie wolne od zdarzeń (EFS, ang. event free survival) dotyczyło 79% chorych z grupy badanej i 59% z grupy kontrolnej (p<0,0001). Z kolei przeżycie całkowite (OS, ang. overall survival) w badanej grupie wyniosło 93%, w kontrolnej 84% (p=0,0001). Co bardzo istotne, w grupie badanej nie odnotowano większego odsetka zdarzeń niepożądanych4.

Chłoniak rozlany z dużych komórek B to najczęściej występujący chłoniak (35%), z częstością występowania szacowaną na kilkanaście przypadków na sto tysięcy. Ze względu na agresywny przebieg, leczenie należy wdrożyć najszybciej, jak to jest możliwe. W toku dalszej obserwacji, po sześciu latach EFS w grupie badanej to 74,3%,

DLBCL

a w grupie kontrolnej 55,8% (p<0,0001)5. Powyższe badanie dotyczyło osób młodych, ale w grupie starszych chorych z rozpoznaniem DLBCL także udowodniono korzystny wpływ rituksymabu na wyniki leczenia. We francuskim badaniu GELA (Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte), u uprzednio nieleczonych 399 chorych w wieku 60-80 lat, z chłoniakiem w stopniu zaawansowania II-IV, podano osiem cykli chemioterapii CHOP lub CHOP-R (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon bez lub w połączeniu z rituksymabem). Po dziesięciu latach obserwacji, 36,5% pacjentów z grupy badanej nie miało objawów progresji choroby nowotworowej, w porównaniu do 20% chorych z grupy kontrolnej. Dziesięcioletni czas przeżycia ogólnego dotyczył 43,5% chorych z grupy badanej i 27,6% z kontrolnej6.

2. C hłoniak grudkowy (FL, ang. follicular lymphoma) Chłoniak grudkowy jest drugim co do częstości występowania chłoniakiem w populacji osób dorosłych (20%). Zaliczany jest do chłoniaków indolentnych (o powolnym przebiegu). W przypadku powolnego przebiegu bez objawów klinicznych zaleca się obserwację pacjenta. Leczenie rozpoczyna się w przypadku obecności objawów chłoniaka lub jego szybkiej progresji. W tym schorzeniu rituksymab także stanowi bazę schematów leczniczych. Jego skuteczność została dowiedziona m.in. w badaniu niemieckiej grupy German Low-Grade Lymphoma Study Group. Dodanie rituksymabu do standardowej chemioterapii CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon) pozwoliło na zredukowanie względnego ryzyka zgonu o 60%, zwiększenie odsetka odpowiedzi i wydłużenie czasu trwania remisji7. W rozpoznaniu FL, rituksymab ma także znaczenie jeśli chodzi o leczenie podtrzymujące. Badanie PRIMA udowodniło, że u pacjentów, u których po zastosowaniu leczenia pierwszej linii osiągnięto całkowitą lub częściową regresję, zastosowanie rituksymabu w leczeniu podtrzymującym (375 mg/m 2 co dwa miesiące przez dwa lata) pozwala na wydłużenie czasu do progresji choroby. W grupie badanej, po trzech latach obserwacji, przeżycie wolne od progresji choroby dotyczyło 74,9% chorych, a w grupie kontrolnej 57,6% chorych (p<0,0001). Nie wykazano różnic w czasie przeżycia ogólnego8.

- diffuse large B-cell, najczęściej występujący chłoniak w populacji osób dorosłych

Chłoniak grudkowy jest drugim co do częstości występowania chłoniakiem w populacji osób dorosłych (20%). Zaliczany jest do chłoniaków indolentnych. W przypadku powolnego przebiegu bez objawów klinicznych zaleca się obserwację pacjenta. Leczenie rozpoczyna się w przypadku obecności objawów chłoniaka lub jego szybkiej progresji. 3. Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL, ang. chronic lymhocytic leukemia) Przewlekła białaczka limfocytowa jest najczęstszą białaczką osób dorosłych rasy kaukaskiej. W 2010 roku w naszym kraju odnotowano 1600 nowych rozpoznań CLL9. Ze względu na obecność antygenu CD20, także i tutaj powszechne jest stosowanie rituksymabu. Podobnie jak w przypadku chłoniaka grudkowego, leczenie rozpoczyna się w chwili wystąpienia objawów choroby i/lub szybkiej progresji. U młodszych chorych, bez dodatkowych schorzeń towarzyszących, dodanie rituksymabu do chemioterapii FC (fludarabina, cyklofosfamid) pozwala na wydłużenie czasu przeżycia ogólnego oraz czasu do progresji choroby nowotworowej. W badaniu CLL8 po 5,9 latach obserwacji w grupie leczonej immuno chemioterapią (FC-R, fludarabina, cyklofosfamid, rituksymab) mediana czasu do progresji choroby to 56,8 miesiąca, a mediana czasu przeżycia ogólnego nie została osiągnięta. W grupie leczonej chemioterapią według schematu FC (fludarabina, cyklofosfamid), mediana PFS (czas przeżycia bez progresji) wyniosła 32,9 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 86 miesięcy10. U osób starszych lub pacjentów ze schorzeniami towarzyszącymi, rituksymab dodawany jest do lepiej tolerowanych schematów jak: CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon), COP (cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon) lub bendamustyny. Jak wcześniej wspomniano, wprowadzenie rituksymabu do leczenia chłoniaków spowodowało znakomitą poprawę rokowania w tej grupie pacjentów. Co więcej, włączenie tego leczenia nie powoduje istotnego nasilenia częstości występowania działań niepożądanych leczenia. Śmiało więc można stwierdzić, że lek ten stanowi kamień 20

milowy w rozwoju leczenia hematologicznego. Skuteczność blokady antygenu CD20 poskutkowało rozwojem badań nad kolejnymi udoskonalonymi cząsteczkami blokującymi to białko, jak ofatumumab czy obinutuzumab.

Przewlekła białaczka limfocytowa jest najczęstszą białaczką osób dorosłych rasy kaukaskiej. Podobnie jak w przypadku chłoniaka grudkowego, leczenie rozpoczyna się w chwili wystąpienia objawów choroby i/lub szybkiej progresji. Piśmiennictwo 1. Charakterystyka produktu leczniczego Rytuksymab, dostępna w Internecie: < http:// w w w.ema.eu ropa.eu /docs/pl_ PL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000165/WC500025821.pdf>. 2. Wróbel T., Przeciwciała monoklonalne w terapii chłoniaków złośliwych, „Hematologia” 2010; 1(4): 342-351. 3. Warzocha K., Chłoniaki rozlane z dużych komórek B, „Onkologia Kliniczna”, pod red. M. Krzakowski, P. Potemski, K. Warzocha, P. Wysocki, Gdańsk 2015. 4. Pfreundschuh M., Trümper L., Osterborg A. i in., CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group, „The Lancet Oncology” 2006; 7(5): 379-91. 5. Pfreundschuh M., Kuhnt E., Trümper L. i in., CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group, „The Lancet Oncology” 2011; 12(11): 1013-22. 6. Coiffier B., Thieblemont C., Van Den Neste E . i in., Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte, „Blood” 2010;116(12): 2040-5. 7. Hiddemann W., Kneba M., Dreyling M. i in., Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-

-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group, „Blood” 2005; 106(12): 3725-32. 8. Salles G., Seymour J.F., Offner F., Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial, „Lancet” 2011; 377(9759): 42-51. 9. Wojciechowska U., Didkowska J., Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce, Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej – Curie, dostępny w Internecie: <http://onkologia.org.pl/raporty/>, dostęp 31.03.2017 r. 10. Fischer K., Bahlo J., Fink A.M., Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial, „Blood” 2016; 127(2): 208-15.

SUMMARY Lymphomas are defined as a group of tumours stemming from lymphatic system. In case of chronic lymphocitic leukemia, the diagnosis is often accidental, on the basis of routine CBC (complete blood count) tests. The article describes the treatment of lymphomas with rituximab, which is a chimeric mouse-human monoclonal antibody directed against CD 20 antigen.

VOCABULARY polski

angielski

białaczka limfocytowa

lymphatic leukemia

chłoniak

lymphoma

krew obwodowa

peripheral blood

rasa kaukaska

Caucasians

rokowanie

prognosis

układ chłonny

lymphatic system

węzeł chłonny

lymph gland

wlew

infusion

F A R M A C J A

S Z P I T A L N A

Rola farmaceuty w opiece nad pacjentem z cukrzycą – przegląd literatury Już w 2002 roku Campbell na łamach American Journal of Health-System Pharmacy wskazał na potencjalne role jakie farmaceuta może pełnić w zintegrowanej opiece nad pacjentem z rozpoznaną cukrzycą. Obok oceny stopnia przestrzegania zaleceń terapeutycznych, edukacji pacjenta czy przekazywania lekarzom istotnych klinicznie informacji uzyskanych podczas konsultacji farmaceutycznej – rola farmaceuty rozpoczyna się od identyfikowania pacjentów wysokiego ryzyka i kierowanie ich do wstępnej diagnostyki. mgr farm. Damian Świeczkowski Fundacja im. Lesława A. Pagi, Warszawa

Campbell we wspomnianej pracy naukowej konkluduje, że farmaceuci, którzy podejmą trud zdobycia umiejętności koniecznych do pracy z pacjentem z rozpoznaną cukrzycą, obok większej satysfakcji zawodowej, mogą oczekiwać dodatkowo, finansowej rekompensaty1. W kontekście tych obserwacji warto podkreślić, szeroko dyskutowany w literaturze naukowej fenomen, że choć farmaceuci są przedstawicielami zawodów medycznych, którzy są najbardziej dostępni dla pacjentów, nadal ich rola nie jest w wystarczającym stopniu zintegrowana z opieką lekarską czy aktywnościami edukatorów2. Warto dodać, że zadania farmaceuty nie kończą się tylko na tych realizowanych w aptekach, ale również tych prowadzonych bezpośrednio przy łóżku pacjenta3. Istotną rolę farmaceuty w opiece nad pacjentem przewlekle chorym podkreślają także stanowiska instytucji eksperckich, takich jak, np. Międzynarodowa Federacja Farmaceutyczna (FIP)4. Mając na uwadze, że wiele interwencji

Zadania farmaceuty nie kończą się tylko na tych realizowanych w aptekach, ale również tych prowadzonych bezpośrednio przy łóżku pacjenta. Istotną rolę farmaceuty w opiece nad pacjentem przewlekle chorym podkreślają także stanowiska instytucji eksperckich, takich jak, np. Międzynarodowa Federacja Farmaceutyczna.

farmaceutycznych nakierowanych jest na poprawę stopnia przestrzegania zaleceń terapeutycznych przez pacjentów, należy podkreślić, że wzrost adherencji również w cukrzycy przekłada się na poprawę kontroli objawów oraz rokowanie5. Związek między adherencją, wspomnianą w niniejszym wstępie a usługami farmaceutycznymi pokazuje również australijskie badanie przeprowadzone przez Krass i wsp.6.

Usługi farmaceutyczne i ich wpływ na punkty końcowe Efektywność opieki farmaceutycznej u pacjentów z cukrzycą została udowodniona w wielu badaniach, najczęściej w kontekście poprawy profilu lipidowego, stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1C) oraz obniżenia wartości ciśnienia tętniczego krwi. Badania te charakteryzują się różnym okresem obserwacji. Wiele z tych badań oparto na randomizacji oraz rzeczywistej praktyce aptecznej. Warto zauważyć, że badania te zostały nie tylko przeprowadzone w krajach takich jak Wielka Brytania czy Kanada, gdzie realnie sprawowana jest opieka farmaceutyczna, ale również np. w Chinach, gdzie praktyka apteczna nadal pozostaje zdominowana przez dyspensowanie leków i ewentualne krótkie porady lekowe7,8. Opieka farmaceutyczna w cukrzycy ma również wpływ na jakość życia pacjentów, co jest szczególnie istotne w przypadku chorób przewlekłych 9. Skuteczność usług farmaceutycznych w terapii cukrzycy została potwierdzona w wielu badaniach, również randomizowanych. Większość badań jako pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęła stężenie HbA1C jako powszechnie akceptowanego wskaźnika kontroli cukrzycy. Autorzy metaanalizy, Wubben i wsp., wskazują jednak, że część przeprowadzonych badań posiada liczne ograniczenia, m.in. wynikające z selekcji uczestników badania oraz aspektów metodologicznych10.

Z uwagi na to, że do głównych czynników mających wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych mogą należeć problemy z zapamiętaniem schematu dawkowania oraz trudności z zaplanowaniem kolejnej wizyty u lekarza, pomoc farmaceuty jest cenna dla pacjenta. Właściwie zaprojektowana interwencja telefoniczna prowadzona przez farmaceutę może prowadzić do poprawy adherencji, co pokazało badanie Abughosh i wsp., w kontekście inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz sartanów11. Wspomnieć w tym miejscu należy, m.in. o badaniu przeprowadzonym przez Li i wsp., mającym na celu ocenę efektywności klinicznej zaawansowanych usług farmaceutycznych mających na celu optymalizację farmakoterapii u pacjentów z rozpoznaną cukrzycą, które wykazało, że objęcie pacjenta dodatkową opieką ze strony farmaceuty istotnie przekłada się na uzyskanie bardziej satysfakcjonujących wyników leczenia. Do wspomnianego badania włączono 76 pacjentów, w tym 39 w grupie objętej interwencją zaś 37 w grupie kontrolnej. Średnie stężenie HbA1C istotnie się obniżyło w grupie badanej (-0,90% vs. -0,08%, p=0,011), poprawił się również profil lipidowy, tj. m.in. obniżono stężenie frakcji lipoproteiny niskiej gęstości (LDL, ang. low-density lipoprotein) o -0,45 mmol/l, p=0,00112. W pracy Jarab i wsp. opieka farmaceutyczna była oparta głównie na edukacji pacjenta w zakresie farmakoterapii i wiedzy o cukrzycy oraz potencjalnych sposobach zmiany stylu życia. Pacjenci objęci opieką farmaceutyczną uzyskali lepsze wskaźniki kontroli cukrzycy, redukcję stężenia HbA1C o 0,8%, w porównaniu do grupy kontrolnej, obok poprawy innych parametrów klinicznych, takich jak skurczowe oraz rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi czy profillipidowy13. Mówiąc o efektywności klinicznej usług farmaceutycznych w cukrzycy nie można nie wspomnieć o projekcie Asheville, w którym u ponad 50% pacjentów stwierdzono poprawę wartości stężenia HbA1C i profilu lipido21

F A R M A C J A

S Z P I T A L N A

wego. Poprawa ta doprowadziła do istotnego zmniejszenia bezpośrednich kosztów leczenia oraz wzrost produktywności14. Pionierskim projektem było również badanie The Fremantle Diabetes Study, jedno z pierwszych, w którym udowodniono efektywność opieki farmaceutycznej w cukrzycy. Badanie to oparte było na danych z rzeczywistej praktyki aptecznej: 198 pacjentów włączono do grupy kontrolnej (standardowa opieka) bądź grupy badanej (usługi skoncentrowane na farmakoterapii oraz na próbie zmiany stylu życia pacjenta). Horyzont czasowy badania wynosił 12 miesięcy. Pacjenci z grupy badanej uzyskali statystycznie niższe wartości stężenia HbA1C oraz wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi. Przyczyniło się to do obniżenia ryzyka wystąpienia pierwszego epizodu sercowo-naczyniowego w przebiegu choroby wieńcowej (w badaniu podjęto się estymacji dla 10-letniego okresu)15. Związek między adherencją, wspomnianą we wstępie do niniejszego artykułu a usługami farmaceutycznymi pokazuje również australijskie badanie przeprowadzone przez Krass i wsp.16. W tym miejscu należy jednak wspomnieć o pracy Santschi i wsp., którzy podjęli się opracowania przeglądu systematycznego (o charakterze naukowym) oraz meta-analizy opartej na randomizowanych badaniach, których celem była ocena efektywności klinicznej opieki farmaceutycznej w cukrzycy (usługi prowadzone przez farmaceutów samodzielnie, jak również przy współpracy z przedstawicielami innych zawodów medycznych, np. lekarzy). W większości badań opieka farmaceutyczna przyczynia się do poprawy czynników rokowniczych i prognostycznych, w tym m.in. obniża wartość skurczowego oraz rozkurczowego ciśnienia tętniczego, obniża stężenie LDL oraz wartość BMI17.

Podsumowanie Podstawowym celem niniejszego przeglądu jest przedstawienie badań udowodniających efektywność kliniczną usług farmaceutycznych w opiece nad pacjentem z rozpoznaną cukrzycą. Wymiar tej pracy jest jednak w głównej mierze edukacyjny. Podsumowując, warto raz jeszcze podkreślić, że wykorzystanie potencjału farmaceutów w opiece nad przewlekle chorymi, w tym z rozpoznaną cukrzycą, należy uznać za wysoce potrzebne i wpisujące się w ideę zintegrowanego modelu opieki nad pacjentem.

Piśmiennictwo 1. Campbell R.K., Role of the pharmacist in diabetes management, „American Journal of Health System Pharmacy” 2002; 5: 9: 18-21. 2. Smith M., Pharmacists’ role in improving diabetes medication management, „The Journal of Diabetes Science and Technology” 2009; 3(1): 175-179, doi:10.1177/193229680900300120. 22

3. Manganelli J., The Role of the Clinical Pharmacist in Achieving Clinical and Quality Outcomes in Diabetes Management, dostępny w Internecie: <http://www. ajmc.com /jour nals/evidence-based-diab e t e s - m a n a ge m e nt / 2016/m a r ch -2016/ the-role-of-the-clinical-pharmacist-in-achieving-clinical-and-quality-outcomes-in-diabetes-management>, dostęp 08.04.2017 r. 4. FIP statement of policy the role of the pharmacist in the prevention and treatment of chronic disease, dostępny w Internecie: <https://www.fip.org/www/uploads/database_file.php?id=274&table_id=>,dostęp 08.04.2017 r. 5. Hepke K.L., Martus M.T., Share D.A., Costs and utilization associated with pharmaceutical adherence in a diabetic population, „The American Journal of Managed Care” 2004; 10(2 Pt 2): 144-151. 6. Krass I., Taylor S.J., Smith C. i in., Impact on medication use and adherence of Australian pharmacists’ diabetes care services, „The Journal of the American Pharmacists Association” 2003; 45(1): 33-40. 7. Xin C., Ge X., Yang X., i in., The impact of pharmaceutical care on improving outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus from China: a pre- and postintervention study, „The International Journal of Clinical Pharmacy” 2014; 36(5): 963-968. 8. Chen J-H., Ou H-T., Lin T-C. i in., Pharmaceutical care of elderly patients with poorly controlled type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial, „The International Journal of Clinical Pharmacy” 2016; 38(1): 88-95. 9. Sriram S., Chack L.E., Ramasamy R. i in., Impact of pharmaceutical care on quality of life in patients with type 2 diabetes mellitus, „International Journal of Research in Medical Sciences” 2011; 16 Suppl 1: 412-8. 10. Wubben D.P., Vivian E.M., Effects of Pharmacist Outpatient Interventions on Adults with Diabetes Mellitus: A Systematic Review, „Pharmacotherapy” 2008; 28(4): 421-436. 11. Abughosh S.M., Wang X., Serna O. i in., A Pharmacist Telephone Intervention to Identify Adherence Barriers and Improve Adherence Among Nonadherent Patients with Comorbid Hypertension and Diabetes in a Medicare Advantage Plan, „Journal of managed care and specialty pharmacy” 2016; 22(1): 63-73. 12. Lim P.C., Lim K., Embee Z.C. i in., Study investigating the impact of pharmacist involvement on the outcomes of diabetes medication therapy adherence program Malaysia, „Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences” 2016; 29(2): 595-601. 13. Jarab A.S., Alqudah S.G., Mukattash T.L. i in., Randomized Controlled Trial of Clinical Pharmacy Management of Patients with Type 2 Diabetes in an Outpatient Diabetes Clinic in Jordan, „Journal of Managed Care Pharmacy” 2012; 18(7): 516-526.

14. Cranor C.W., Bunting B.A., Christensen D.B., The Asheville Project: long-term clinical and economic outcomes of a community pharmacy diabetes care program, „Journal of the American Pharmacists Association” 43(2):173-184. 15. Clifford R.M., Davis W.A., Batty K.T., Fremantle Diabetes Study. Effect of a pharmaceutical care program on vascular risk factors in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study, „Diabetes Care” 2005; 28(4): 771-776. 16. Krass I., Taylor S.J., Smith C. i in., Impact on medication use and adherence of Australian pharmacists’ diabetes care services, „Journal of the American Pharmacists Association” 2003; 45(1): 33-40. 17. Santschi V., Chiolero A., Paradis G. i in., Pharmacist Interventions to Improve Cardiovascular Disease Risk Factors in Diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials, „Diabetes Care” 2012; 35(12): 2706-2717.

SUMMARY Diabetes mellitus is more and more frequently diagnosed as a chronic disease that has a direct impact on health-related quality of life and is associated with worse prognosis in many cardiovascular diseases. Because of the fact that diabetes decreases life expectancy and productivity of employees, every effort aimed at improving outcomes should be understood as a matter of paramount importance not only from the individual perspective but also for health policy.

VOCABULARY polski

angielski

adherencja

adherence

cukrzyca

diabetes

grupa kontrolna

control group

interwencja farmaceutyczna

pharmaceutical intervention

profil lipidowy

lipid profile

przewlekle chory

chronically ill

rozkurczowe ciśnienie tętnicze

diastolic blood pressure

skurczowe ciśnienie tętnicze

systolic blood pressure

F A R M A C J A

S Z P I T A L N A

Nadużycie antybiotyków – skala zjawiska i jej konsekwencje Antybiotyki są produktami szeroko stosowanymi w zakażeniach bakteryjnych. Mimo ich ogromnej roli w zwalczaniu wielu chorób, obserwowane są również negatywne konsekwencje wynikające z ich użycia. Wzrost popularności antybiotyków spowodował, że stały się one środkami stosowanymi na szeroką skalę, często w niewłaściwych wskazaniach czy w nieodpowiednio dobranych dawkach. dr n. o zdr. Urszula Religioni Zakład Zdrowia Publicznego, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Nadużycie antybiotyków obserwowane jest zarówno w otwartej opiece zdrowotnej, jak i w szpitalnictwie. Pomimo wielu kampanii edukacyjnych, skierowanych zarówno do personelu medycznego, jak i pacjentów, skala zjawiska nadużycia tej grupy produktów jest nadal bardzo duża. Tym samym, problem antybiotykooporności stał się coraz istotniejszym wyzwaniem w leczeniu zakażeń, stanowiąc jeden z najpoważniejszych problemów zdrowia publicznego. Biorąc pod uwagę skalę nadużyć stosowania antybiotyków, racjonalne użycie tych produktów, a przede wszystkim ograniczenie nadużycia tej grupy leków uznane zostały za jedne z najważniejszych celów działań wielu organizacji, m.in. Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, ang. World Health Organization), amerykańskie Centrum Prewencji i Kontroli Zakażeń (CDC, ang. Centers for Disease Control and Prevention), czy Europejskie Centrum Zapobiegania i Kontroli Chorób (ECDC, ang. European Centre for Disease Prevention and Control).

Racjonalna farmakoterapia Racjonalna farmakoterapia zakłada, że pacjent w określonym stanie klinicznym otrzyma właściwy lek, w odpowiedniej dawce, we właściwym czasie, z uwzględnieniem globalnych kosztów terapii1, tj. kosztów nabycia leku, magazynowania, przygotowania, podania, itp. Jednym z elementów racjonalnego zastosowania leku jest określenie efektywnej i bezpiecznej terapii, w tym wybór konkretnego produktu. W tym obszarze mieści się również decyzja o braku konieczności stosowania leku w określonym przypadku. Każda z podjętych decyzji powinna być oparta o racjonalne przesłanki, biorąc pod uwagę stan zdrowia pacjenta, obecnie i dotychczas stosowane leki, określenie prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych czy interakcji

między obecnie stosowanymi lekami a proponowaną terapią2. W przypadku antybiotyków, ich nieracjonalne stosowanie może dotyczyć kilku sytuacji: •• gdy pacjent otrzymuje antybiotyk, a terapia ta w jego stanie klinicznym nie jest wskazana, •• zastosowania zbyt dużej dawki leku, •• użycia antybiotyku, którego skuteczność w danym stanie klinicznym lub u danego pacjenta jest wątpliwa, •• zbyt częstego zlecanie antybiotyków u konkretnego pacjenta.

Racjonalna farmakoterapia zakłada, że pacjent w określonym stanie klinicznym otrzyma właściwy lek, w odpowiedniej dawce, we właściwym czasie, z uwzględnieniem globalnych kosztów terapii, tj. kosztów nabycia leku, magazynowania, przygotowania, podania. Skala nadużyć antybiotyków Nadużycie antybiotyków zaobserwowano już w połowie XX wieku, kiedy zauważono, że ponad 50% gronkowców złocistych opornych jest na penicylinę w wyniku jej masowego stosowania3. Obecnie antybiotyki stosowane są na jeszcze większą skalę, przez co zjawisko niestosownego używania antybiotyków jest jeszcze bardziej poważne, czego konsekwencją jest nieustająco wzrastająca liczba opornych na antybiotyki bakterii. Przykładowo, liczba opakowań antybiotyków sprzedanych w polskich aptekach w 2015 roku wyniosła 38,5 mln. Wielkość ta była o 2,5 mln opakowań wyższa niż w roku 20144. W szpitalach szacuje się, że antybiotyki zlecane są ok. 40% hospitalizowanych

pacjentów, a liczba ta jest coraz wyższa, w szczególności w szpitalach klinicznych5. Badania wskazują jednak na ogromną skalę nieracjonalnego stosowania tej grupy produktów, czego dowodem może być ogólny wskaźnik błędów w odniesieniu do wszystkich zlecanych w szpitalu pacjentowi leków, szacowany na około 7%, w porównaniu z antybiotykami, gdzie nawet połowa zleceń może być nieprawidłowa, a w 10-15% nieuzasadniona. Badania prowadzone w Stanach Zjednoczonych na oddziałach intensywnej terapii wskazują, iż aż 20-25% stosowanych tam antybiotyków jest albo przepisywanych niepotrzebnie, albo w niewłaściwy sposób6. Niektóre dane wskazują, że skala nadużyć antybiotyków przekraczać może nawet odsetek ich poprawnego zlecania. Przykładowo, dane dotyczące stosowania antybiotyków w infekcjach układu oddechowego wskazują, iż tylko co trzeci pacjent spośród 40 milionów osób rzeczywiście potrzebował antybiotyku7. Liczna badania wskazują, iż błędy lekowe wiążące się z użyciem antybiotyków należą do najczęściej popełnianych przez personel medyczny8,9.

Obecnie antybiotyki stosowane są na jeszcze większą skalę, przez co zjawisko niestosownego używania antybiotyków jest jeszcze bardziej poważne, czego konsekwencją jest nieustająco wzrastająca liczba opornych na antybiotyki bakterii. Konsekwencje nadużycia antybiotyków Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych, konsekwencje nadużywania antybiotyków obejmują zarówno aspekty kliniczne, jak i ekonomiczne. 23

F A R M A C J A

S Z P I T A L N A

Konsekwencje ekonomiczne dotyczą strat finansowych w postaci pieniędzy przeznaczonych na niepotrzebne lub nieodpowiednie leki. Do najpoważniejszych konsekwencji klinicznych zaliczyć należy coraz większe tempo wzrostu oporności bakterii na antybiotyki. Zakażenie wieloopornym szczepem bakteryjnym znacząco zwiększa z kolei możliwość niepowodzenia terapeutycznego. Liczba zachorowań na infekcje powodowane przez bakterie antybiotykooporne w Stanach Zjednoczonych sięgają 2 mln przypadków rocznie10. Na całym świecie z powodu infekcji wywołanych bakteriami opornymi na antybiotyki umiera rocznie ok. 700 000 osób. Według szacunków WHO, w 2050 roku liczba ta może sięgnąć nawet 10 milionów osób rocznie, przekraczając nawet liczbę zgonów z powodu nowotworów11. Infekcje powodowane przez bakterie antybiotykooporne wydłużają czas terapii pacjenta, a w przypadku leczenia szpitalnego – wydłużają czas hospitalizacji. Znaczące są w tym przypadku również pośrednie koszty zakażeń, związane z brakiem możliwości wykonywania pracy, czy koniecznością opieki nad pacjentem przez innych członków rodziny (np. w przypadku osób starszych lub dzieci).

Infekcje powodowane przez bakterie antybiotykooporne wydłużają czas terapii pacjenta, a w przypadku leczenia szpitalnego – wydłużają czas hospitalizacji. Znaczące są w tym przypadku również pośrednie koszty zakażeń, związane z brakiem możliwości wykonywania pracy, czy koniecznością opieki nad pacjentem przez innych członków rodziny. Zakażenia wieloopornymi szczepami bakteryjnymi mogą mieć jednak znacznie poważniejsze konsekwencje, przyczyniając się nawet do śmierci pacjenta. W samej Unii Europejskiej na infekcje wywołane bakteriami opornymi na wiele antybiotyków co roku umiera 25 tys. chorych, w Stanach Zjednoczonych - 23 tys. W wielu krajach liczby te są jednak znacznie wyższe, sięgając np. w Tajlandii 39 tys., a w Chinach – 80 tys. osób3. Szacowane roczne koszty niestosownego użycia antybiotyku, obejmujące nieracjonalne wydatki oraz utratę produktywności wynikającą z zakażenia bakteriami opornymi na antybiotyki oceniane są w Unii Europejskiej na 1,5 mld euro rocznie12. W Stanach Zjednoczonych kwota ta szacowana jest na 20 mln USD. W 2050 roku ogólne wydatki 24

wynikające z nieracjonalnego stosowania antybiotyków na całym świecie przekroczyć mogą 100 bln USD11.

Działania w kierunku racjonalizacji antybiotykoterapii Światowa Organizacja Zdrowia ogłosiła w 2015 roku 5 podstawowych działań, mających na celu racjonalizację stosowania antybiotyków, a tym samym ograniczenia antybiotykooporności: 1. Zwiększenie świadomości na temat antybiotykooporności przez efektywną komunikację, edukację oraz szkolenia. 2. Gromadzenie danych i rozpowszechnianie wiedzy poprzez odpowiednie systemy monitorowania i badań. 3. Zmniejszenie liczby zakażeń poprzez odpowiednie procedury sanitarne, higieniczne i profilaktyczne. 4. Racjonalizację stosowania antybiotyków w medycynie i weterynarii. 5. Rozwój zasobów ukierunkowanych na inwestycje wszystkich krajów w zakresie nowych leków, narzędzi diagnostycznych, szczepień i innych interwencji12. WHO zachęca wszystkie kraje oraz różne sektory do włączenia się w działania mające na celu racjonalizację stosowania antybiotyków, dzięki czemu podejmowane interwencje mogą być najbardziej efektywne.

Światowa Organizacja Zdrowia ogłosiła 5 podstawowych działań, mających na celu racjonalizację stosowania antybiotyków, a tym samym ograniczenia antybiotykooporności. Rekomendacja Rady Unii Europejskiej 2002/77/EC w sprawie racjonalnego stosowania antybiotyków13 oraz Rekomendacja Rady Unii Europejskiej 2009/C 151/01 w sprawie bezpieczeństwa pacjentów, w tym profilaktyki i kontroli zakażeń związanych z opieką zdrowotną14, podkreślają konieczność walki z antybiotykoopornością, czego wyrazem jest utworzony w Polsce Narodowy Program Ochrony Antybiotyków obejmujący swoim działaniem szeroko rozumiane promowanie racjonalnego stosowania antybiotyków. Szczegółowe cele działalności tego programu obejmują: 1. Zapobieganie lekooporności drobnoustrojów i racjonalizację stosowania antybiotyków. 2. Wdrożenie szpitalnej polityki antybiotykowej w polskich szpitalach.

3. Rozpoznanie sytuacji epidemiologicznej w zakresie zakażeń związanych z opieką zdrowotną oraz inwazyjnych bakteryjnych zakażeń pozaszpitalnych - zwłaszcza sepsy i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, obejmujące charakterystykę izolatów je wywołujących, w tym lekooporność; przekazywanie danych w postaci raportów do Europejskiego Centrum Zapobiegania i Kontroli Chorób (ECDC). 4. Pozyskanie wiedzy na temat zużycia leków przeciwdrobnoustrojowych zarówno w praktyce ambulatoryjnej, jak i szpitalnej oraz przekazywanie tych danych do ECDC. 5. Rozpoznanie sytuacji epidemiologicznej na podstawie krajowego badania występowania zakażeń szpitalnych i zużycia antybiotyków w europejskich szpitalach pełniących ostry dyżur i przekazywanie tych wyników do ECDC. 6. Edukację i promocję zasad racjonalnego stosowania antybiotyków wśród profesjonalistów i ogółu społeczeństwa. 7. Edukację zespołów ds. kontroli zakażeń szpitalnych. 8. Edukację zespołów ds. antybiotykoterapii w szpitalach. 9. Opracowywanie zgodnie z medycyną opartą na faktach naukowych (EBM, ang. Evidence Based Medicine) rekomendacji terapeutycznych i ich upowszechnianie. 10. Skuteczniejszą i szybszą likwidację ognisk epidemicznych w polskich szpitalach poprzez merytoryczne wspomaganie rozwiązywania bieżących problemów epidemiologicznych związanych z wieloantybiotykoopornymi patogenami i występowaniem ognisk epidemicznych oraz opracowanie zasad postępowania w przypadku ich wystąpienia. 11. Pozyskiwanie aktualnej wiedzy w zakresie zakażeń związanych z opieką zdrowotną, inwazyjnych zakażeń bakteryjnych, lekooporności i terapii zakażeń poprzez kontynuowanie i rozwijanie współpracy z podmiotami krajowymi. 12. Udział w inicjatywach międzynarodowych w powyższych tematach15. Polityka antybiotykowa powinna mieć szczególne znaczenie w szpitalach, gdzie tempo wzrostu oporności bakterii na antybiotyki jest szczególnie duże. W placówkach zalecane jest m.in. zmniejszenie liczby antybiotyków w receptariuszu szpitalnym czy wdrożenie szczegółowych procedur dostępu do tej grupy leków. Badania wskazują, iż zmniejszenie liczby antybiotyków w szpitalnej liście leków skraca czas pobytu pacjentów w szpitalu (z ok. 9,0 do 5,7 dnia), zmniejsza śmiertelność w grupie pacjentów z zakażeniami oraz przywraca wrażliwość drobnoustrojów na antybiotyki16,17,18. W tym obszarze dużą rolę odgrywają również wyniki badań mikrobiologicznych materiałów pobranych od pacjen-

F A R M A C J A

tów, na podstawie których dokonywana jest analiza drobnoustrojów wraz z oceną ich wrażliwości na antybiotyki. Efektywne jest również monitorowanie ordynacji lekarskich oraz sugestie farmaceutów dotyczące przede wszystkim niewłaściwego użycia lub nadużycia konkretnych produktów19. Farmaceuci, jako osoby posiadające największą wiedzę w zakresie farmakoterapii, czuwać powinni nad zapewnieniem pacjentom najlepszych terapii zarówno pod względem klinicznym, jak i kosztowym20.

Podsumowanie Koszty marnotrawstwa związane z nieefektywną alokacją zasobów w ochronie zdrowia są jednymi z najwyższych ze wszystkich gałęzi gospodarki i sięgają 50% poniesionych wydatków. Nadużycie antybiotyków jest jednym z najbardziej kosztownych elementów nieracjonalnego stosowania leków. Znacznie ważniejszy jest jednak fakt, iż działania te mogą przynieść poważne konsekwencje dla zdrowia pacjentów. Antybiotykooporność staje się jednym z najpoważniejszych zagrożeń dla zdrowia publicznego. Liczba zgonów z powodu zakażeń wywołanych bakteriami opornymi na antybiotyki stale wzrasta, co jest zjawiskiem paradoksalnym biorąc pod uwagę tempo rozwoju przemysłu farmaceutycznego. O ile jednak w przypadku otwartego segmentu opieki zdrowotnej (podstawowa czy specjalistyczna opieka zdrowotna), istnieje wiele czynników sprzyjających rozpowszechnianiu się antybiotykooporności, np. mniejsza dostępność do badań mikrobiologicznych czy brak nadzoru nad stosowaniem się do zaleceń przez pacjentów, w przypadku szpitali istnieje wiele możliwości minimalizacji tego problemu. W opinii Światowej Organizacji Zdrowia, wdrożenie szpitalnej polityki antybiotykowej jest w tym obszarze bardzo skutecznym rozwiązaniem22. W każdym segmencie opieki zdrowotnej ważna jest jednak przede wszystkim nieustanna edukacja personelu medycznego i pacjentów w zakresie racjonalnego stosowania antybiotyków. W przypadku zaniechania tego rodzaju działań doprowadzić możemy do sytuacji, w której poszczególne szczepy bakterii mogą stać się oporne na większość dostępnych antybiotyków.

Piśmiennictwo 1. WHO, WHO Policy Perspectives on Medicines - Promoting of rational use of medicines: core components, World Health Organization, Geneva 2002; 1. 2. Oktay S., General principles of rational drug use, „Turkish Journal of Geriatrics” 2006; 9: 15-18. 3. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków, Antybiotykooporność: zagrożenie dla zdrowia publicznego – materiał prasowy Europejskiego Dnia Wiedzy o Antybiotykach

i Światowego Tygodnia Wiedzy o Antybiotykach 2016. 4. Rynek Zdrowia, Polacy wśród dziesięciu największych konsumentów antybiotyków, dostępny w Internecie: http://www.rynekzdrowia.pl/ Farmacja/Polacy-wsrod-dziesieciu-najwiekszych-konsumentow-antybiotykow,167630,6. html, dostęp 22.03.2017 r. 5. Pakys M., MacDougall C., Oinonen M. i in., Trends in antibacterial use in US academic health centers 2002 to 2006, „Archives of Internal Medicine” 2008; 168: 2254-2260. 6. Zygadło E., Podstawowe zasady wdrażania i prowadzenia polityki antybiotykowej w szpitalu, dostępny w Internecie: http:// www.leki-informacje.pl/content/podstawowe-zasady-wdra%C5%BCania-i-prowadzenia-polityki-antybiotykowej-w-szpitalu, dostęp 15.03.2017 r. 7. Shapiro D.J., Hicks L.A., Pavia A.T. i in., Antibiotic prescribing for adults in ambulatory care in the USA, 2007–2009, „The Journal of Antimicrobial Chemotherapy” 2014; 69(1): 234-240. 8. Hryniewicz W., Ozorowski T., Szpitalna Polityka Antybiotykowa. Propozycje dla polskich szpitali, Narodowy Instytut Leków, Warszawa 2011; 6. 9. Pharmaceutical care, policies and practices for a safer, more responsible and cost-effective health system, Keitel S. (red.), „European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare”, EDQM, Strasburg 2012; 21-22. 10. Centres for Disease Control and Prevention, Antibiotic Resistant threats in the United States, US Department of Health and Human Services, 2013. 11. WHO, Tackling drug-resistant infections globally – final report and recommendations. The review on antimicrobial resistance, Geneva 2016. 12. WHO, Global action plan on antibiotic resistance, Geneva 2015. 13. Rekomendacja Rady Unii Europejskiej z dnia 15 listopada 2001 r. w sprawie racjonalnego stosowania antybiotyków (2002/77/EC). 14. Zalecenie Rady Unii Europejskiej z dnia 9 czerwca 2009 r. w sprawie bezpieczeństwa pacjentów, w tym profilaktyki i kontroli zakażeń związanych z opieką zdrowotną, (2009/C 151/01). 15. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków, dostępny w Internecie: http://www.antybiotyki.edu.pl/program_cele.php, dostęp 26.03.2017 r. 16. Gros R., Morgan A.S., Kinky D. i in., Impact of a hospital-based antimicrobial management program on clinical and economic outcomes, „Clinical Infectious Diseases” 2001; 33(3): 289-295. 17. Patel D., Lawson W., Guglielmo B.J., Antimicrobial stewardship programs: interventions and associated outcomes, „Expert Review of Anti-infective Therapy” 2008; 6(2): 209-222. 18. Tacconelli E., Antimicrobial use: risk driver of multidrug resistant microorganisms in healthcare settings, „Current Opinion in Infectious Diseases” 2009; 22(4): 352-358.

S Z P I T A L N A

19. Castelino R.L., Bajorek B.V., Chen T.F., Targeting suboptimal prescribing in the elderly: a review of the impact of pharmacy services, „Annals of Pharmacotherapy” 2009; 43(6): 1096-1106. 20. Geissler K., A shared fight against cancer: the complementary roles of oncology physicians and oncology pharmacists, „Expert Review of Anticancer Therapy” 2013; 13: 13-15. 21. Hogerzeil H.V., Promoting rational prescribing: an international perspective, „British Journal of Clinical Pharmacology” 1995; 39(1): 1-6. 22. WHO, Step-by-step approach for development and implementation of hospital antibiotic Policy and standard treatment guidelines, World Health Organization, Regional Office for South-East Asia, New Delhi 2011; 1-7.

SUMMARY Antibiotics are widely used in bacterial infections. The increase in their popularity made them become drugs applied to a large scale, often in an incorrect manner (e.g. virus infections), too frequently or in incorrect doses. Abuse of antibiotics is observed both in the open health care and in hospital care. Despite numerous educational campaigns directed to medical staff and patients, the scale of abuse of this group of products is still very large.

VOCABULARY polski

angielski

antybiotykooporność

resistance to antibiotics

gronkowiec złocisty

staphylococcus aureus

hospitalizacja

hospitalization

lekooporność

drug resistance

nadużycie

abuse

nieefektywna alokacja zasobów

ineffective resource allocation

polityka antybiotykowa

antibiotic policy

racjonalna farmakoterapia

rational pharmacotherapy

wrażliwość

sensitivity, susceptibility

zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

cerebrospinal meningitis

F A R M A C J A

S Z P I T A L N A

Nowa globalna kampania Światowej Organizacji Zdrowia W dniu 29.03.2017 r. Światowa Organizacja Zdrowia ogłosiła rozpoczęcie międzynarodowej inicjatywy pod nazwą WHO Global Patient Safety Challenge on Medication Safety (WHO GPSCMS), mającej na celu zredukowanie o połowę w ciągu najbliższych pięciu lat, poważnych, możliwych do uniknięcia błędów związanych ze stosowaniem leków. mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk Centrum Informacji o Leku

Inicjatywa WHO GPSCMS ma na celu zwrócenie uwagi na słabości istniejące w systemach zdrowotnych i prowadzące do błędów lekowych oraz poważnych następstw z nich wynikających. Ważne jest wyodrębnienie istniejących metod zwalczania błędów lekowych oraz poprawa przepisywania, wydawania oraz użytkowania leków. Ważne jest także zwiększenie świadomości pacjentów w obszarze istniejącego ryzyka związanego z niewłaściwym stosowaniem leków. Tylko w Stanach Zjednoczonych błędy lekowe powodują przynajmniej jeden zgon dziennie oraz uszczerbek na zdrowiu u około 1 mln 300 tys. osób rocznie. Koszt przypisywany błędom lekowym w Stanach Zjednoczonych jest szacowany na 42 mld dolarów rocznie lub inaczej mówiąc, na prawie 1% całkowitych rocznych wydatków na zdrowie w USA.

Wszystkim błędom lekowym można potencjalnie zapobiegać przez wdrażanie systemów i procedur, które zapewnią, że pacjent otrzyma właściwy lek, we właściwej dawce, przez właściwą drogę podania i o właściwej porze. Wszyscy oczekujemy, że leki nam pomogą, a nie zaszkodzą - mówi dr Margaret Chan, Generalny Dyrektor WHO. Oprócz kosztów ludzkich jakie płacimy za błędy lekowe, musimy pamiętać, że z błędami lekowymi wiążą się też niepotrzebne koszty finansowe. Prewencja błędów ratuje ludzkie istnienia i zapobiega niepotrzebnym wydatkom - dodaje dr Chan.

42 mld $ 26

Zarówno specjaliści opieki zdrowotnej, jak i pacjenci mogą popełniać błędy związane z ordynowaniem, przepisywaniem, wydawaniem, przygotowywaniem, podawaniem lub zażywaniem niewłaściwego leku lub niewłaściwej dawki w niewłaściwym czasie, co skutkuje poważnymi następstwami zdrowotnymi. Jednakże trzeba pamiętać, że wszystkim błędom lekowym można potencjalnie zapobiegać przez wdrażanie systemów i procedur, które zapewnią, że pacjent otrzyma właściwy lek, we właściwej dawce, przez właściwą drogę podania i o właściwej porze. Błędy lekowe mogą być spowodowane m.in.: zmęczeniem lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki, przeciążeniem, brakami personelu, brakami wiedzy i doświadczenia, niewystarczającymi szkoleniami. Wyżej wskazane powody mogą wpływać na przepisywanie, wydawanie, zażywanie i monitorowanie działania leków, co może spowodować u osób je zażywających poważny uszczerbek na zdrowiu, kalectwo, a nawet śmierć. Najwięcej błędów lekowych występuje w systemach zdrowotnych, w których mamy do czynienia ze złą organizacją i koordynacją leczenia, a w szczególności tam, gdzie wielu specjalistów i wiele struktur jest włączonych w opiekę nad pacjentem. Kultura organizacyjna, w której wdraża się dobre praktyki, i w której nie obwinia się pracowników za popełnione błędy jest najlepszym otoczeniem do sprawowania dobrej jakości opieki zdrowotnej. WHO Global Patient Safety Challenge on Medication Safety wzywa wszystkie kraje do podjęcia priorytetowych działań w zakresie zminimalizowania błędów lekowych głównie jeżeli chodzi o stosowanie leków wysokiego ryzyka, pacjentów zażywających wiele leków na różne choroby oraz pacjentów przekazywanych z jednego oddziału na drugi lub przyjmowanego do szpitala albo z niego wypisywanego. Działania zaplanowane przez WHO Global Patient Safety Challenge on Medication Safety będą się

roczny koszt przypisywany błędom lekowym w USA

skupiały na czterech obszarach: pacjentach i obywatelach, specjalistach opieki zdrowotnej, lekach oraz systemach i praktykach stosowania leków. WHO GPSCMS ma na celu poprawę każdego etapu procesu stosowania leków, w tym ich przepisywania, wydawania, podawania, monitorowania i stosowania. WHO chce propagować wytyczne i rozwijać strategie, plany oraz narzędzia zapewniające, że proces użytkowania leków będzie miał na uwadze przede wszystkim pacjentów we wszystkich strukturach opieki zdrowotnej. Przez lata rozmawiałem z wieloma ludźmi, którzy stracili swoich bliskich z powodu błędów lekowych - powiedział Sir Liam Donaldson, przedstawiciel WHO ds. Bezpieczeństwa Pacjentów. Ich historie, godność oraz akceptacja sytuacji, w której się znaleźli, a nie powinni nigdy się znaleźć, bardzo mnie poruszyła. Dlatego pamięci tych, którzy umarli z powodu błędów lekowych i niewłaściwej opieki zdrowotnej dedykuję ten program WHO Global Patient Safety Challenge on Medication Safety – dodaje Donaldson. Źródło: WHO Press release z dnia 23.03.2017 r.

SUMMARY The World Health Organization announced the launch of international initiative ”WHO Global Patient Safety Challenge on Medication Safety” (WHO GPSCMS) which within the next five years aims to reduce by half the errors related to use of drugs which are serious but possible to avoid.

VOCABULARY polski

angielski

błędy lekowe

medication errors

leki wysokiego ryzyka

high-risk medication

F A R M A C J A

S Z P I T A L N A

Nowe zasady refundacji wyrobów medycznych Nowelizacja ustawy o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych, która stanowi obecnie element prac Stałego Komitetu Rady Ministrów, obejmuje swoim zakresem przede wszystkim zmiany zasad refundacji wyrobów medycznych. Proponowany mechanizm refundacji będzie wzorowany na refundacji produktów leczniczych. dr n. o zdr. Urszula Religioni Zakład Zdrowia Publicznego, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Nowe przepisy będą wprowadzały szczegółowe zasady ustalania cen wyrobów medycznych oraz zasady finansowania wyrobów medycznych ze środków publicznych w ramach świadczeń gwarantowanych. Celem zmian jest zapewnienie pacjentom dostępu do wyrobów medycznych o udowodnionej skuteczności i bezpieczeństwie stosowania, z uwzględnieniem najlepszej relacji efektywności klinicznej do kosztu zastosowania wyrobu1,2.

Wyroby medyczne – definicja, dotychczasowe regulacje Zgodnie z ustawą o wyrobach medycznych3, wyrobem medycznym jest narzędzie, przyrząd, urządzenie, oprogramowanie, materiał lub inny artykuł, stosowany samodzielnie lub w połączeniu, w tym z oprogramowaniem przeznaczonym przez jego wytwórcę do używania specjalnie w celach diagnostycznych lub terapeutycznych i niezbędnym do jego właściwego stosowania, przeznaczony przez wytwórcę do stosowania u ludzi w celu: •• diagnozowania, zapobiegania, monitorowania, leczenia lub łagodzenia przebiegu choroby, •• diagnozowania, monitorowania, leczenia, łagodzenia lub kompensowania skutków urazu lub upośledzenia, •• badania, zastępowania lub modyfikowania budowy anatomicznej lub procesu fizjologicznego, •• regulacji poczęć, który nie osiąga zasadniczego zamierzonego działania w ciele lub na ciele ludzkim środkami farmakologicznymi, immunologicznymi lub metabolicznymi, lecz którego działanie może być wspomagane takimi środkami. Wyrób medyczny może być wprowadzony na rynek pod warunkiem przejścia procedury oceny zgodności. Zasady przeprowadzania procedury uzależnione są od kla-

sy wyrobu medycznego, która wskazuje na ryzyko związane z użyciem wyrobu. W przypadku wyrobów klasy IIa wymagana jest interwencja, a w klasach IIb i III - kontrola odpowiedniej jednostki notyfikowanej (jednostki mające siedzibę w Polsce to Polskie Centrum Badań i Certyfikacji, TÜV NORD Polska oraz DQS Polska). Po przeprowadzeniu procedury oceny zgodności, wytwórca wyrobu uprawniony jest do sporządzenia tzw. deklaracji zgodności, wskazującej, że wyrób spełnia określone wobec niego wymagania zasadnicze. Wyroby medyczne muszą być zaprojektowane i wytworzone przede wszystkim w taki sposób, aby ich stosowanie było bezpiecznie dla pacjentów i innych osób. W każdym przypadku korzyści związane z użyciem wyrobu medycznego muszą przewyższać ewentualne ryzyko jego zastosowania. Wymagania zasadnicze dla wyrobów medycznych wskazują m.in., że wyroby medyczne powinny chronić pacjenta i użytkownika przed urazami mechanicznymi, w szczególności związanych z wytrzymałością, stabilnością i częściami ruchomymi, minimalizować ryzyko zanieczyszczenia lub skażenia, na jakie mogą być narażone wyroby podczas transportu i przechowywania, możliwie eliminować ryzyko zakażenia osób podczas używania wyrobów medycznych (dotyczy to także pacjentów), a także gwarantować, że narażenie pacjentów, użytkowników i innych osób na promieniowanie jest możliwie najmniejsze dla przewidzianego zastosowania, jednak bez ograniczania stosowanych poziomów promieniowania odpowiednich do celów leczniczych i diagnostycznych4,5.

Wyrób medyczny może być wprowadzony na rynek pod warunkiem przejścia procedury oceny zgodności. Zasady przeprowadzania procedury uzależnione są od klasy wyrobu medycznego, która wskazuje na ryzyko związane z użyciem wyrobu.

W Polsce nadzór oraz kontrolę nad wyrobami medycznymi sprawuje prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Do Prezesa URPLWMiPB wyrób medyczny zgłoszony powinien być w terminie 14 dni przed jego pierwszym wprowadzeniem do obrotu w Unii Europejskiej poprzez rynek polski. Obecne przepisy regulujące wyroby medyczne w Polsce to m.in. ustawa z dnia 20 maja 2010 roku o wyrobach medycznych6, ustawa z dnia 12 maja 2011 roku o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych7, ustawa z dnia 27 sierpnia 2004 roku o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych8 oraz akty wykonawcze do tych ustaw.

Refundacja wyrobów medycznych – założenia zmian Projekt ustawy o zmianie ustawy refundacyjnej9 wskazuje na powstanie nowych kategorii w zakresie dostępności refundacyjnej: wyrobów medycznych dostępnych na zlecenie osoby upoważnionej oraz wyrobów medycznych stosowanych w ramach świadczeń gwarantowanych. Grupy wyrobów medycznych, które będą mogły zostać objęte refundacją, określone zostaną w drodze rozporządzenia, a decyzje te oparte będą o analizę możliwości finansowych płatnika, jak i świadczeniobiorców. Wydzielanie grup wyrobów medycznych ma odbywać się również z uwzględnieniem dostępności pacjentów do świadczeń gwarantowanych, koncentracji rynku czy konkurencyjności cenowej. Zgodnie z nowymi założeniami, refundowany może być wyrób medyczny, który spełniać będzie następujące wymagania: •• spełnia ustalone wobec niego wymagania zasadnicze określone w ustawie o wyrobach medycznych6; •• został wprowadzony do obrotu; •• jest dostępny na rynku; •• posiada Europejski Kod Towarowy EAN (ang. EuropeanArticleNumber) lub inny kod odpowiadający kodowi EAN; •• posiada opinię Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Me27

F A R M A C J A

S Z P I T A L N A

dycznych i Produktów Biobójczych o jakości wyrobu medycznego w przypadku wyrobów medycznych klasy I, których ocena zgodności nie jest objęta pełnym nadzorem jednostki notyfikowanej; •• posiada ekspertyzę potwierdzającą spełnienie minimalnych standardów jakościowych, wydaną przez instytut badawczy, uczelnię, jednostkę certyfikującą wyroby medyczne, laboratorium (dotyczy wyrobów medycznych innych niż wyrobów klasy I)10. Minister Zdrowia określi dla wyrobów medycznych minimalne standardy jakościowe, z uwzględnieniem klasy, rodzaju wyrobu, parametrów technicznych, właściwości, przewidzianego zastosowania wyrobu medycznego oraz bezpieczeństwa i skuteczności stosowania w danym stanie klinicznym.

Odpłatności za wyroby medyczne Wyrób medyczny dostępny na zlecenie, dla którego wydana zostanie decyzja administracyjna o objęciu refundacją i ustaleniu urzędowej ceny zbytu, wydawany będzie mógł być świadczeniobiorcom: •• bezpłatnie (m.in. w zastosowaniu u pacjentów z chorobami nowotworowymi, chorobami układu nerwowego, dla dzieci do 18 r.ż., kobiet ciężarnych, czy pacjentów ze schorzeniami ultrarzadkimi, określanymi zgodnie z rozporządzeniem unijnym11 jako stan kliniczny występujący nie częściej niż u jednej na 50 tys. osób); •• za odpłatnością w wysokości: •• 10% (w przypadku wyrobu medycznego, którego czas stosowania jest dłuższy niż 12 miesięcy), •• 30% (w przypadku wyrobu medycznego jednorazowego użytku lub gdy czas stosowania wyrobu wynosi 6-12 miesięcy), •• 50% limitu finansowania (w przypadku gdy czas stosowania wyrobu medycznego wynosi mniej niż 6 miesięcy i z wyłączeniem wyrobów medycznych jednorazowego użytku), oraz za dopłatą w wysokości różnicy między ceną detaliczną a wysokością limitu finansowania. Z kolei wyrób medyczny dostępny w ramach udzielania świadczeń gwarantowanych, dostępny będzie świadczeniodawcy bezpłatnie do wysokości limitu finansowania i za dopłatą w wysokości różnicy między kwotą wynikającą z faktury zakupu wyrobu medycznego (obejmującą podatek VAT) a wysokością limitu finansowania. Nowe przepisy ustawy refundacyjnej określały będą szczegółowe zasady ustalania 28

marży oraz ceny urzędowej dla wyrobów medycznych. Ustalanie urzędowej ceny zbytu wyrobu medycznego opierało się będzie o stanowisko Komisji Ekonomicznej, rekomendację Prezesa AOTMiT, opinię Prezesa URPLWMiPB, konkurencyjność cenową, kwoty minimalnej ceny zbytu netto uzyskanej na terytorium Polski lub minimalnej ceny zbytu netto uzyskanej na terenie Unii Europejskiej lub państwach Europejskiego Porozumienia o Wolnym Handlu w okresie roku od złożenia wniosku, a także biorąc pod uwagę m.in. interesy świadczeniobiorców, wytwórców, czy możliwości płatnicze NFZ.

W wykonywaniu gwarantowanych świadczeń zdrowotnych, świadczeniodawca zobowiązany będzie do zapewnienia świadczeniobiorcy przynajmniej jednego wyrobu medycznego z danej grupy limitowej, po urzędowej cenie zbytu, nie wyższej niż wysokość limitu finansowania. W celu realizacji świadczeń gwarantowanych określonych ustawą, w tym m.in. podstawowej opieki zdrowotnej, ambulatoryjnej opieki specjalistycznej, leczenia szpitalnego, opieki psychiatrycznej, rehabilitacji leczniczej, ratownictwa medycznego czy świadczeń wysokospecjalistycznych12, świadczeniodawcy zobowiązani będą nabywać wyroby medyczne po cenie nie wyższej niż określona urzędowa cena zbytu, a ich koszt rozliczany będzie z NFZ do wysokości limitu finansowania. W wykonywaniu gwarantowanych świadczeń zdrowotnych, świadczeniodawca zobowiązany będzie do zapewnienia świadczeniobiorcy (pacjentowi) przynajmniej jednego wyrobu medycznego z danej grupy limitowej, po urzędowej cenie zbytu, nie wyższej niż wysokość limitu finansowania. Ustawa nałoży jednak obowiązek poinformowania pacjenta o innych wyrobach medycznych, które są możliwe do zastosowania w danej procedurze, w tym których urzędowa cena zbytu przekracza limit finansowania oraz tych, w stosunku do których nie została wydana decyzja o ustaleniu urzędowej ceny zbytu. W przypadku decyzji świadczeniobiorcy na zastosowanie tego rodzaju wyrobów medycznych w danej procedurze, świadczeniodawca (np. szpital) rozlicza z pacjentem koszt tego wyrobu po

cenie nie wyższej, niż wynikająca z faktury zakupu. Nowa procedura pozwala więc na wyodrębnienie kosztu wyrobu medycznego z ogólnego kosztu udzielonego świadczenia medycznego. W takim przypadku Narodowy Fundusz Zdrowia może zapłacić świadczeniodawcy wyłącznie za wykonany zabieg, bez kosztu zastosowanego wyrobu medycznego. Realizując tę procedurę, świadczeniodawca może żądać od pacjenta dokonania przedpłaty za wyrób medyczny jeszcze przed wykonaniem zabiegu z jego użyciem.

Podsumowanie Regulacje prawne dotyczące wyrobów medycznych będących w obrocie na terytorium Polski mają na celu zapewnienie pacjentom dostępu wyłącznie do tych wyrobów, które spełniają wszystkie wymogi nałożone przez Unię Europejską, mając tym samym na względzie bezpieczeństwo pacjentów, odpowiednią jakość leczenia oraz jednocześnie – bezpieczeństwo finansowe Narodowego Funduszu Zdrowia. Planowane zmiany refundacji wyrobów medycznych zapewnić mają polskim pacjentom najlepsze efekty zdrowotne w ramach możliwych środków publicznych. Zdaniem ustawodawców, propozycje zmian w ustawie refundacyjnej zwiększą dostępność pacjentów do wyrobów medycznych, szczególnie wydawanych na zlecenie, a także obniżą koszty związane ze stosowaniem wyrobów medycznych, ponoszone indywidualnie przez pacjentów. Ustawa zagwarantuje też pacjentom dostęp do wyrobów medycznych o potwierdzonej jakości, a w przypadku leczenia szpitalnego – pozwoli pacjentom na wybór wyrobu medycznego, który może mieć zastosowanie przy danym świadczeniu. Najważniejszymi zmianami w tym zakresie bezpośrednio dla świadczeniodawców będą m.in. możliwość wykorzystania w procedurach leczniczych wyrobów będących poza limitem finansowania za dopłatą pacjenta, obowiązek nabycia wyrobu przekraczającego limit finansowania w sytuacji, gdy jest on wybrany przez pacjenta oraz obowiązek rozliczania wyrobów medycznych z Narodowym Funduszem Zdrowia według cen określonych do wysokości limitu finansowania. Piśmiennictwo 1. Ustawa o zmianie ustawy o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych oraz niektórych innych ustaw - projekt z dnia 28.11.2016 r., Rządowe Centrum Legislacji, Rządowe Centrum Legislacji, dostępny w Internecie: <http://legislacja.rcl.gov.pl/docs//2/12286460/123585 09/12358510/dokument259340.pdf>, dostęp 15.03.2017 r.

B E Z P I E C Z E Ń S T W O

2. Pieklak M., Matczak M., Projekt nowelizacji ustawy o refundacji – nowa regulacja dla wyrobów medycznych, dostępny w Internecie: <http://www.lexology.com/library/detail.aspx?g=099778c8-bd93-4a2b-9a31-a3c4dcbd452e>, dostęp 21.03.2017 r. 3. Ustawa z dnia 20 maja 2010 r. o wyrobach medycznych (Dz. U. 2010 nr 107 poz. 679 ze zm.), art.2 ust.1 pkt 38. 4. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 17 lutego 2016 r. w sprawie wymagań zasadniczych oraz procedur oceny zgodności wyrobów medycznych (Dz. U. 2016 poz. 211). 5. Ministerstwo Zdrowia, Wymagania zasadnicze dla wyrobów medycznych, dostępny w Internecie: <http://www.mz.gov.pl/ leki/wyroby-medyczne/wymagania-zasadnicze-dla-wyrobow-medycznych/>, dostęp 18.03.2017 r. 6. Ustawa z dnia 20 maja 2010 r. o wyrobach medycznych (Dz. U. 2010 nr 107 poz. 679 ze zm.). 7. Ustawa z dnia 12 maja 2011 r. o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych (Dz. U. 2011 nr 122 poz. 696 ze zm.). 8. Ustawa z dnia 27 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych (Dz. U. 2004 nr 210 poz. 2135 ze zm.). 9. Ustawa o zmianie ustawy o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyro-

bów medycznych oraz niektórych innych ustaw - projekt z dnia 28.11.2016 r., Rządowe Centrum Legislacji, Rządowe Centrum Legislacji, dostępny w Internecie: <http://legislacja.rcl.gov.pl/docs//2/12286460/123585 09/12358510/dokument259340.pdf>, dostęp 15.03.2017 r. 10. Ustawa o zmianie ustawy o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych oraz niektórych innych ustaw projekt z dnia 28.11.2016, Rządowe Centrum Legislacji, dostępny w Internecie: <http://legislacja.rcl.gov.pl/docs//2/12286460/12358 509/12358510/dokument259340.pdf>, art. 1 pkt 6, dostęp 15.03.2017 r. 11. Rozporządzenie (WE) nr 141/2000 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 16 grud-

T E R A P I I

nia 1999 r. w sprawie sierocych produktów leczniczych (Dz. Urz. WE L 18 z 22.01.2000). 12. Ustawa z dnia 27 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych (Dz.U. 2004 nr 210 poz. 2135 ze zm.), art. 15 ust. 2 pkt 1-8, pkt 10-13.

VOCABULARY polski

angielski

cena detaliczna

retail price

cena urzędowa

official price, government-set price

limit finansowania

funding limit

marża

margin

SUMMARY

refundacja

reimbursement

The article pertains to amendment of law in the scope of reimbursement of medical devices. The aim of changes is to provide patients with access to medical devices of proven effectiveness and safety of use, taking into account the best relation of clinical effectiveness to cost of use.

regulacje prawne

legal regulations

rozporządzenie

regulation

środki publiczne

public funds

świadczenia gwarantowane

guaranteed benefits

ustawa

act

wyrób medyczny

medical device

Komunikaty bezpieczeństwa stosowania leków mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk mgr farm. Paweł Kozaczuk Centrum Informacji o Leku

1. Bromek tiotropium (Braltus®) – minimalizacja ryzyka błędów medycznych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Braltus® Podmiot odpowiedzialny w porozumieniu z URPL przekazał następujące informacje mające na celu zwiększenie bezpieczeństwa stosowania ww. produktu. Braltus® to nowy produkt leczniczy zawierający bromek tiotropium w postaci proszku do inhalacji, wskazany u osób dorosłych jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym, w celu złagodzenia obja-

wów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Należy zwrócić uwagę na fakt, że u pacjentów, którzy zmieniają oryginalny produkt leczniczy (Spiriva® Handi Haler® - bromek tiotropium) na produkt leczniczy Braltus®, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia błędu medycznego związanego z niewłaściwym zrozumieniem instrukcji dawkowania. Związane jest to z tym, że odmierzona dawka produktu leczniczego Braltus® (13 mcg) jest mniejsza niż odmierzona dawka produktu leczniczego Spiriva ® Handi Haler® (18 mcg), natomiast „dawka dostarczona” czyli przyjęta przez pacjenta, w obu produktach jest taka sama i wynosi 10 mcg. Należy w związku z tym podkreślić, że oba ww. produkty lecznicze zapewniają pacjentom taką samą dawkę dostarczoną tiotropium oraz posiadają taki sam sche-

mat dawkowania czyli jedną kapsułkę na dobę. Źródło Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Komunikat bezpieczeństwa z dnia 02.03.2017 r.

2. Metylofenidat (Concerta®, Medikinet®) - właściwe przepisywanie oraz stosowanie u dzieci i młodzieży Podmiot odpowiedzialny w porozumieniu z EMA oraz URPL przekazał ważne informacje mające na celu zwiększenie bezpieczeństwa przepisywania i stosowania ww. produktów. W tym celu została uruchomiona strona internetowa http://www.methylphenidate-guide.eu/ zawierająca materiały mające pomóc w odpowiednim przepisy29

B E Z P I E C Z E Ń S T W O

T E R A P I I

waniu i podawaniu produktów leczniczych zawierających metylofenidat, stosowanych w leczeniu pacjentów z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). ADHD jest zaburzeniem neuropsychiatrycznym często występującym u dzieci i młodzieży. W leczeniu ADHD zaleca się strategie obejmujące kilka metod leczenia, wśród których często przepisywany jest metylofenidat. Tak jak w przypadku każdego leku, przed rozpoczęciem leczenia, należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W związku z właściwościami stymulującymi metylofenidatu i często występującymi chorobami współistniejącymi z ADHD, szczególnie ważne jest konsekwentne stosowanie produktów zawierających metylofenidat oraz stosowanie ich wyłącznie u pacjentów, którzy wymagają takiej terapii. Biorąc ten fakt pod uwagę, Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) dokonał ostatnio przeglądu informacji dotyczących przepisywania produktów zawierających metylofenidat i wprowadził nowe zalecenia.

Materiały umieszczone na stronie http:// www.methylphenidate-guide.eu/ zostały opracowane z myślą o specjalistach opieki zdrowotnej i mają na celu szerzenie wiedzy i nowych zaleceń dotyczących stosowania metylofenidatu. Z materiałów tych należy korzystać razem z pełną wersją Charakterystyki Produktu Leczniczego. Na ww. stronie internetowej oprócz informacji dotyczących przepisywania poszczególnych produktów leczniczych, dostępne są także inne narzędzia, tzw. listy kontrolne do wypełnienia przed rozpoczęciem i podczas kontynuacji leczenia, a także karta do ciągłego monitorowania leczenia pacjenta. Listy te mają na celu ułatwienie lekarzom przeprowadzenia oceny przed rozpoczęciem stosowania metylfenidatu, a następnie ułatwienie monitorowania pacjenta w trakcie leczenia tym produktem leczniczym. Źródło Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Komunikat bezpieczeństwa z dnia 02.03.2017 r.

SUMMARY The material presents safety announcements concerned with the use of selected medicinal products.

VOCABULARY polski

angielski

dawkowanie

dosage

inhalacja

inhalation

kapsułka

capsule

nadpobudliwość psychoruchowa z deficytem uwagi

attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)

zaburzenie neuropsychiatryczne

neuropsychiatric disorder

zalecenia

recommendations

Źródła informacji o lekach i terapiach dla farmaceutów szpitalnych W tej części omówione zostaną źródła informacji o lekach zawierające charakterystyki produktów leczniczych, z których warto korzystać poszukując informacji na temat leków nowo zarejestrowanych, a także tych, które od dawna są stosowane w lecznictwie, zarówno w Polsce, jak i w innych krajach UE. mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk Centrum Informacji o Leku

1. Co to jest charakterystyka produktu leczniczego i dlaczego jest ważnym źródłem informacji o lekach? Charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) to oficjalny dokument zatwierdzony przez władze rejestracyjne (Europejską Agencję Leków, Amerykańską Agencję Leków lub Narodowe Agencje Leków) w ramach procedury dopuszczenia do obrotu każdego leku. Jest to dokument przeznaczony dla specjalistów opieki zdrowotnej i zawiera wiele ważnych informacji na temat 30

Charakterystyka produktu leczniczego zawiera niezbędne informacje dla specjalistów opieki zdrowotnej, które pozwalają na ocenę korzyści i zagrożeń związanych ze stosowaniem danego leku. danego produktu leczniczego tj.: nazwa, dawka, postać, skład ilościowy i jakościowy substancji czynnej oraz znanych substancji pomocniczych, dane kliniczne, właściwości farmakologiczne, nazwa i adres podmiotu odpowiedzialnego, numer pozwolenia na dopuszczenie

do obrotu, data wydania pozwolenia oraz data aktualizacji ostatniej ChPL. Inaczej mówiąc, charakterystyka produktu leczniczego zawiera niezbędne informacje dla specjalistów opieki zdrowotnej, które pozwalają na ocenę korzyści i zagrożeń związanych ze stosowaniem danego leku. Ponadto dokument ten opisuje szczegółowo wskazania do stosowania produktu leczniczego wraz z odpowiednimi ostrzeżeniami na temat tego, co należy robić i czego unikać w okresie przyjmowania danego leku.

2. Wybrane źródła informacji zawierające charakterystyki produktów leczniczych Charakterystyki produktów leczniczych można znaleźć na stronach:

B E Z P I E C Z E Ń S T W O

•• Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, http://www.urpl.gov.pl/ Po wejściu na stronę należy wejść w zakładkę produkty lecznicze, następnie po rozwinięciu menu należy wejść w rejestr produktów leczniczych. •• Rejestr Produktów Leczniczych, http://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/ Rejestr Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej zawiera: •• produkty lecznicze posiadające pozwolenie wydane przez Prezesa Urzędu w procedurach narodowej (NAR), wzajemnego uznania (MRP) oraz zdecentralizowanej (DCP); •• produkty lecznicze posiadające pozwolenie wydane przez Komisję Europejską w procedurze scentralizowanej (CEN); •• produkty lecznicze posiadające pozwolenie na import równoległy (IR). •• Europejska Agencja Leków, http://www.ema.europa.eu/ Na stronach Europejskiej Agencji Leków można wyszukać charakterystyki produktów leczniczych także w języku polskim oraz tzw. Europejskie Publiczne Sprawozdania Oceniające (EPAR, ang. European Public Assesment Reports). Europejskie Publiczne Sprawozdania Oceniające dostarczają przejrzystych i użytecznych informacji, które obejmują streszczenie informacji zawartych w dokumentacji rejestracyjnej leku oraz wynik oceny przeprowadzonej przez właściwe organy. EPAR-y są okresowo aktualizowane w celu odzwierciedlenia najnowszych informacji prawnych na temat leków.

Europejskie Publiczne Sprawozdania Oceniające dostarczają przejrzystych i użytecznych informacji, które obejmują streszczenie informacji zawartych w dokumentacji rejestracyjnej leku oraz wynik oceny przeprowadzonej przez właściwe organy. Ww. strony zawierające m.in. charakterystyki produktów leczniczych są prowadzone przez agencje rządowe. Z innych serwisów zawierających na swoich stronach charakterystyki produktów leczniczych warto wymienić jeszcze:

•• Centrum Informacji o Leku, http://www.leki-informacje.pl/ Na stronach Centrum Informacji o Leku (CIL) w zakładce Indeks Leków można znaleźć charakterystyki produktów leczniczych, ulotki informacyjne dla pacjentów oraz streszczenia Europejskich Publicznych Sprawozdań Oceniających (EPAR-y) przeznaczone dla ogółu społeczeństwa. •• Electronic Medicines Compendium (eMC), https://www.medicines.org.uk/emc/ Na stronach ElectronicMedicinesCompendium można znaleźć charakterystyki produktów leczniczych oraz ulotki dla pacjentów, a także historię danego leku i zmiany rejestracyjne jakim podlegał na przestrzeni lat. Serwis ten może być pomocny wówczas, gdy nie znaleźliśmy właściwej informacji o leku w serwisach polskojęzycznych wymienionych wyżej. W eMC znajdują się leki zarejestrowane przez Brytyjską Agencję Leków oraz Europejską Agencję Leków. •• Strony firm farmaceutycznych Wiele firm farmaceutycznych na swoich stronach umieszcza charakterystyki produktów leczniczych i ulotki dla pacjenta. Jednakże korzystanie z tych stron jest dużo bardziej czasochłonne niż z ww. serwisów, z tego względu, że często szukamy informacji o produktach leczniczych różnych podmiotów odpowiedzialnych. Oznacza to wówczas przeszukiwanie kilku lub kilkunastu stron firm farmaceutycznych, a nie jednego serwisu, w którym zgromadzone są charakterystyki produktów leczniczych różnych producentów.

Należy jednak pamiętać, że charakterystyka produktu leczniczego nie jest jedynym źródłem informacji o leku, i że nie daje odpowiedzi na wiele pytań klinicznych, szczególnie takich, które odnoszą się do terapii pacjenta przyjmującego wiele leków na różne schorzenia. Jednakże w przypadku, gdy mamy trudności ze znalezieniem charakterystyki danego produktu leczniczego w serwisach przedstawionych wyżej (dotyczy to głównie leków zarejestrowanych wiele lat temu), wówczas zwrócenie się do firmy farmaceutycznej z prośbą o przesłanie ChPL może okazać się jedynym wyjściem.

Podsumowanie Dostępność do charakterystyk produktów leczniczych w języku polskim jest dużo lep-

T E R A P I I

sza obecnie, niż jeszcze kilka lat temu. Nadal jednak zdarza się, że informacja nie jest zbyt szybko aktualizowana i możemy spotkać się z charakterystykami, które nie zawierają wprowadzonych zmian. Z serwisów wymienionych powyżej, najlepszym pod względem aktualizacji, jest serwis brytyjski Electronic Medicines Compendium, który wprowadza aktualne zmiany dotyczące danego produktu leczniczego w ciągu dwóch tygodni od zaakceptowania ich przez Brytyjską lub Europejską Agencję Leków. Należy jednak pamiętać, że charakterystyka produktu leczniczego nie jest jedynym źródłem informacji o leku, i że nie daje odpowiedzi na wiele pytań klinicznych, szczególnie takich, które odnoszą się do terapii pacjenta przyjmującego wiele leków na różne schorzenia. ChPL nie zawiera także informacji porównawczych z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w takich samych wskazaniach. W następnej części tego cyklu zaprezentowane zostaną inne ważne źródła informacji o lekach, które pomogą nam w odnalezieniu odpowiedzi na zagadnienia niewystępujące w ChPL lub te potraktowane bardzo ogólnie.

SUMMARY The next part of series of articles discusses sources of information about drugs including summary of product characteristics which can be used when searching for information about newly registered drugs, as well as those which are used for some time in treatment, both in Poland and other EU countries.

VOCABULARY polski

angielski

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków

Food and Drug Administration

charakterystyka produktu leczniczego

summary of product characteristics

Europejska Agencja Leków

European Medicines Agency

import równoległy

parallel import

Narodowe Agencje Leków

National Medicines Agencies

procedura scentralizowana

centralized procedure

wzajemne uznanie

mutual recognition 31

Zapowiedź Urtica Dzieciom Camp Urtica Dzieciom Camp to wakacyjne wyjazdy dla dzieci zmagających się z chorobą nowotworową oraz ich rodziców, które organizowane są przez spółkę PGF Urtica i Stowarzyszenie Unicorn. Podczas zbliżającego się lata, w krakowskim ośrodku psychoonkologii odbędzie się druga edycja turnusów, a z oferowanej pomocy skorzysta 90 osób. Zespół Urtica Dzieciom Doskonałym uzupełnieniem trudnego leczenia szpitalnego jest wsparcie psychologiczne. Niestety w polskich szpitalach ta część terapii jest często pomijana. Dlatego podczas turnusów odbędą się indywidualne oraz grupowe konsultacje z psychologiem i psychoonkologiem. Specjaliści podpowiedzą, jak zachować się w sytuacji, gdy dziecko poważnie choruje. Poruszone zostaną też tematy dotyczące wychowywania dzieci. W ubiegłym roku Pani Iwona Nawara była jednym z psychoonkologów prowadzących terapię dla dzieci i rodziców. Jak mówi: było to absolutnie niezwykłe doświadczenie. Zobaczyliśmy siłę, jaka płynie z grupo-

nabędą podczas spotkania z dietetykiem. Przewidziane są oddzielne konsultacje dla dorosłych oraz warsztaty dla dzieci.

Fot. John Weston Group

W pierwszej edycji wyjazdów udział wzięły 72 osoby, między innymi siedmioletnia Aleksandra Kopka wraz z mamą Ewą, która tak opisuje swoje wrażenia z wyjazdu:

wej pracy dzieci i ich rodziców, warsztatów, spotkań edukacyjnych, samego bycia w grupie. Rodzice mieli okazję zobaczyć swoje pociechy w zupełnie odmiennych warunkach i niejednokrotnie przekraczali siebie – zostawiając pod opieką innych swoje dzieci, z którymi jeszcze niedawno przez kilka miesięcy przebywali wspólnie w szpitalu. Dodatkowo zajęcia psychologiczne w grupie i rozmowy indywidualne, były okazją do pracy nad swoimi niezdrowymi stanami emocjonalnymi, które znacznie pogarszają jakość życia rodziców i pośrednio również dzieci. Słowem - wiedza profesjonalistów, wspólne doświadczenie, wspaniałe otoczenie, różnorodność zajęć, bezpieczeństwo 32

i wsparcie dały uczestnikom siłę, po którą przyjechali na Urtica Dzieciom Camp. Wakacje to czas odpoczynku, zabaw i wycieczek. Tego też nie zabraknie podczas wyjazdu. Instruktorzy sportu zapewnią rodzicom i dzieciom atrakcyjne zajęcia ruchowe. Dla najmłodszych zaplanowane są zabawy z animatorami. Odbędzie się także wycieczka z przewodnikiem po zabytkowej części Krakowa. Odpowiednie odżywianie jest elementem, który ma znaczący wpływ w procesie powrotu do zdrowia. Wiedzę o tym, co powinno znaleźć się w diecie najmłodszych zmagających się z chorobą nowotworową uczestnicy

Często wspominam ten wyjazd. Moja córka Ola też bardzo dobrze pamięta pobyt w Krakowie. Dla nas, dla mnie, to było jak przekroczenie magicznego progu z życia szpitalnego i opętania myśleniem o najgorszym, do świata, gdzie na nowo zdobywałam się na odwagę do planowania życia nawet na miesiąc do przodu. Moja Ola jest w trakcie leczenia podtrzymującego. Ma nauczanie indywidualne w domu. Ja od września 2016 r. wróciłam do pracy, jestem nauczycielem w szkole średniej. Pobyt na turnusie ciągle tkwi w mojej pamięci jako cudowne, ciepłe wspomnienie. Jestem pod wrażeniem Waszej pracy. Mam nadzieję, że w tym roku kolejne grupy dzieci i rodziców uda się rehabilitować. Udział w wakacyjnym turnusie jest bezpłatny. Koszty organizacji zostaną pokryte ze środków finansowych uzyskanych podczas 19. aukcji charytatywnej Urtica Dzieciom., która odbyła się 30 listopada 2016 roku we Wrocławiu. Mamy nadzieję, że tegoroczna edycja Urtica Dzieciom Camp przyniesie uczestnikom dużo pozytywnej energii oraz sił potrzebnych w dalszej walce z chorobą nowotworową.

All Walking Club dla farmaceutów

Fot. John Weston Group

Co ma wspólnego sport z biznesem? Wymaga wytrwałości i odwagi w pokonywaniu przeszkód. All Walking Club to strefa spotkań miłośników nordic walking i nart biegowych, otwarta dla farmaceutów z całej Polski. W ramach spotkań odbywają się treningi sportowe oraz merytoryczne wykłady.

W ostatnich miesiącach odbyły się cztery spotkania All Walking Club. Trenowaliśmy w Olsztynie, Szklarskiej Porębie, Karpaczu oraz Prusimiu. Łącznie we wszystkich treningach udział wzięło 150 kierowników aptek szpitalnych.

All Walking Club to inicjatywa prowadzona przez spółkę PGF Urtica od 2014 roku, której celem jest zachęcanie do aktywności fizycznej i zdrowego stylu życia. Jest to doskonała forma spędzania wolnego czasu i poznawania malowniczych szlaków. Przedstawiamy krótką relację fotograficzną z wyjazdu do Szklarskiej Poręby, który odbył się w pod koniec marca. W spotkaniu uczestniczyli kierownicy aptek szpitalnych z województwa dolnośląskiego, opolskiego, śląskiego, lubuskiego oraz zachodniopomorskiego. Podczas dwóch dni uczestnicy spędzili czas aktywnie, jeżdżąc na nartach biegowych, trenując nordic walking i uczestnicząc w szkoleniach. Część merytoryczna obejmowała dwa wykłady. Pierwszy dotyczył prawa zamówień publicznych w wybranych aspektach w świetle ostatniej noweliza34

cji. Tematyka drugiego wykładu obejmowała zagadnienia związane z savoir-vivr`em. All Walking Club to inicjatywa prowadzona przez spółkę PGF Urtica od 2014 roku, której celem jest zachęcanie do aktywności fizycznej i zdrowego stylu życia. Jest to doskonała forma spędzania wolnego czasu i poznawania malowniczych szlaków. Na trasie jesteśmy jedną drużyną, łączy nas wysiłek i pozytywna energia. Projekt kierowany jest do kierowników aptek szpitalnych. Osoby zainteresowane udziałem w treningu prosimy o kontakt: marketing@urtica.pl, tel. 71 782 66 51/68 Zapraszamy do wspólnego trenowania!

“ R E D A K C J A M A G A Z Y N U „ FA R M A K O E K O N O M I K A S Z P I T A L N A ” Z A P R A S Z A L E K A R Z Y, F A R M A C E U T Ó W I S P E C J A L I S T Ó W Z Z A K R E S U FA R M A K O E K O N O M I K I DO WSPÓŁPRACY REDAKCYJNEJ.

Ambicją magazynu jest dostarczanie farmaceutom szpitalnym fachowej wiedzy i aktualnych informacji, które wspierają ich w codziennej pracy jako cennych członków zespołu szpitalnego.

Obszary tematyczne: • farmakoekonomika • farmakoterapia • bezpieczeństwo terapii • farmacja szpitalna • praktyka zawodowa farmaceuty szpitalnego • relacje z wydarzeń naukowych

Wszystkich autorów zainteresowanych współpracą prosimy o kontakt: redakcja@urtica.pl

Z A P R A S Z A M Y D O W S P Ó Ł P R A C Y.

WWW. U RTI C A.P L

F B.C O M / U RT I C A . B I Z N ES

Mamy już

10 lat!

13 mln zł w projekcie Razem Możemy Więcej 120 tysięcy beneficjentów indywidualnych 147 organizacji partnerskich w projekcie grantowym 1,5 mln zł dla Domów Samotnej Matki 88 Podopiecznych Oﬁcjalny partner społeczny DOZ Maratonu Łódź

Dziękujemy, że jesteście z nami! www.fundacja.doz.pl KRS: 0000286305