Farmakoekonomika nr 42 by Urtica

ISSN 2081-299X

Nr 42/2018

MODELOWANIE W PRAKTYCE FARMAKOEKONOMICZNEJ

STOSOWANIE ANTYBIOTYKÓW PRZECIWGRZYBICZYCH

LEKI BIOLOGICZNE I BIOPODOBNE – ASPEKTY PRAWNE I EKONOMICZNE

Wiosna 2018

MAGAZYN DLA FARMACEUTÓW

Fot.: shutterstock, artfully photographer

F A R M A K O E K O N O M I K A

Modelowanie w praktyce farmakoekonomicznej OD REDAKCJI

WIOSNA 2018 | SPIS TREŚCI 01 | FARMAKOEKONOMIKA 3

Modelowanie w praktyce farmakoekonomicznej

03 | FARMACJA SZPITALNA 23

dr hab. n. med. Krzysztof Kus prof. dr hab. Elżbieta Nowakowska

Farmakoekonomika w leczeniu chorób rzadkich dr n. o zdr. Urszula Religioni

dr n. o zdr. Urszula Religioni

04 | BEZPIECZEŃSTWO TERAPII 26

Nowe możliwości terapii systemowej raka nerki w stadium rozsiewu

dr n. med. Małgorzata Domagała-Haduch dr n. med. Ida Cedrych lek. med. Ewa Cedrych

Neurotoksyczność leczenia systemowego w chorobach nowotworowych

Bezpieczeństwo stosowania leków w laktacji – źródła informacji dla farmaceutów szpitalnych mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk

02 | FARMAKOTERAPIA 9

Leki biologiczne i biopodobne – aspekty prawne i ekonomiczne

Komunikaty bezpieczeństwa stosowania leków

mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk

05 | WYDARZENIA 30

All Walking Club dla farmaceutów

mgr farm. Magdalena Taperek

Stosowanie antybiotyków przeciwgrzybiczych

W wiosennym numerze kwartalnika zapraszam do zapoznania się z materiałem na temat farmakoekonomicznych aspektów leczenia chorób rzadkich. Wspomniany w artykule Narodowy Plan Chorób Rzadkich pozwoli na wprowadzenie systemowych działań na rzecz pacjentów z chorobami rzadkimi, zarówno w zakresie leczenia, jak i rozwiązywania ich problemów socjalnych. Artykuł znajdą Państwo w dziale Farmakoekonomika. O terapii lekami przeciwgrzybiczymi, a także o nowych możliwościach leczenia raka nerki przeczytają Państwo w dziale Farmakoterapia. Tam też prezentujemy materiał na temat neurotoksyczności chemioterapii. W dziale Farmacja Szpitalna znajduje się artykuł poruszający aspekty prawne i ekonomiczne związane z lekami biologicznymi i biopodobnymi. Natomiast w części kwartalnika poświęconej Bezpieczeństwu terapii publikujemy materiał opisujący źródła wiedzy, które mogą być pomocne farmaceutom w zakresie rekomendowania leków podczas laktacji.

dr n. farm. Magdalena Markowicz-Piasecka

W dziale Wydarzenia zachęcam do zapoznania się z harmonogramem spotkań z cyklu All Walking Club, które łącząc sport i naukę, integrują środowisko farmaceutów szpitalnych.

Bezpieczeństwo farmakoterapii trójcyklicznymi neuroleptykami atypowymi

Życzę Państwu miłej lektury, Katarzyna Cabaj

mgr farm. Maria Podsiedlik

Wydawca PGF Urtica Sp. z o.o. 54-613 Wrocław ul. Krzemieniecka 120 sekretariat 71 782 66 01 fax 71 782 66 09

Farmakoekonomika i medycyna nie zawsze mogą opierać się na randomizowanych i pełnych danych wyjściowych, co bezpośrednio przekłada się na jakość otrzymanych wyników i poprawność wnioskowania. Zalety randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych wykonywanych w warunkach szpitalnych są wszystkim dobrze znane. dr hab. n. farm. Krzysztof Kus, prof. dr hab. Elżbieta Nowakowska, Katedra i Zakład Farmakoekonomiki i Farmacji Społecznej, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

W farmakoekonomice dla porównania dwóch programów zdrowotnych konieczne jest pokazanie rozkładu efektywności otrzymanych w wyniku interwencji medycznej oraz kosztów ekonomicznych podjętej interwencji. Szczególne znaczenie ma tutaj metodologia, która gwarantuje przypisanie wyniku wyłącznie do interwencji, dzięki wykluczeniu tzw. potencjalnych czynników zakłócających informację medyczną, do których należą m.in. odpowiedni dobór pacjentów, efekt placebo, itp.1,2, gdyż istnieje szereg czynników, które uniemożliwiają badaczom czy ekonomistom bezpośrednie korzystanie z tych danych, np. do realizacji celów polityki zdrowotnej państwa2. W takich przypadkach z pomocą przychodzi modelowanie, czyli praktyczna próba odwzorowania w najwierniejszy sposób istotnych elementów tzw. „hipotetycznej konstrukcji myślowej”, pozwalającej na najrzetelniejsze odzwierciedlenie podstawowych, ale również najistotniejszych elementów, które wynikają z przyjętego procesu, np. w medycynie procesu farmakoekonomicznego czy ekonomicznego – np. ekonomia i ekonomika zdrowia3,4.

Redaktor naczelna Katarzyna Cabaj katarzyna.cabaj@urtica.pl

Czym zatem zajmuje się modelowanie w odniesieniu do farmakoekonomiki?

Redaktor naukowa dr hab. n. med. Agata Bielecka-Dąbrowa

Oceniając potencjalne możliwości techniki matematyczno-ekonomicznej modelowania, można powiedzieć, iż jest to rodzaj ekspansji czasoprzestrzeni modelu, wykonany dla osiągnięcia potencjalnie najrzetelniejszego obrazu przyszłej rzeczywistości. Należy w tym miejscu podkreślić, iż działa to na zasadzie tzw. pętli czasowej, w skład któ-

Prenumerata redakcja@urtica.pl Projekt i skład Orfin studio s.c. www.orfinstudio.pl

Redakcja nie zwraca materiałów niezamówionych, zastrzega sobie prawo redagowania nadesłanych tekstów i nie odpowiada za treść zamieszczonych reklam. Bądź ekologiczny. Wyrzucając papier, wybierz odpowiedni pojemnik.

PRAKTYKA

EKSPERYMENT

SYMULACJA ?

MODELOWANIE Rycina 1. Modelowanie w farmakoekonomice Źródło: opracowanie własne zmodyfikowane.

rej wchodzą: symulacja – praktyka (np. medyczna, farmakoekonomiczna), symulacja – eksperyment (np. badawczy), dając w efekcie tzw. proces modelowania przyszłej rzeczywistości (Rycina 1.)4.

Modelowanie przeprowadza się w momencie braku lub niewystarczalności posiadanych danych umożliwiających np. określenia opłacalności stosowania danej technologii czy leku. W farmakoekonomice dla porównania dwóch programów zdrowotnych, np. alternatywnych, konieczne jest pokazanie rozkładu efektywności otrzymanych w wyniku interwencji medycznej oraz kosztów ekonomicznych podjętej interwencji. Zasadniczo oceniamy to z wykorzystaniem danych obserwacyjnych, pozwalających oszacować stosunkowo dokładnie typ rozkładu oraz charakterystyki liczbowe mierzonych wskaźników farmakoekonomicznych. Jednakże zasadą działania farmakoekonomiki jest m.in. dostarczanie racjonalnych argumentów decydentom dla podejmowania decyzji o refundacji czy wprowadzeniu na rynek nowoczesnych technologii zdrowotnych albo leków, co automatycznie wyklucza możliwość prowadzenia dłu-

goterminowych i kosztotwórczych badań obserwacyjnych. W takich przypadkach coraz częściej skłaniamy się do wykorzystania procesu modelowania2,4,5. Zgodnie z wytycznymi Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji (AOTMiT)6, w ramach korzystania z jednego modelu ekonomicznego nie należy zestawiać i porównywać danych uzyskanych różnymi metodami czy modelami, choć dopuszczalne jest ich implantowanie do budowanego modelu symulacji na zasadzie określenia prawdopodobieństwa oddziaływania4. Dlatego modelowanie przeprowadza się w momencie braku lub niewystarczalności posiadanych danych umożliwiających np. określenie opłacalności stosowania danej technologii czy leku. Poziom skomplikowania modelu oraz dobrana metoda wykonania modelowania muszą odpowiadać bezpośrednio problemowi decyzyjnemu i zostać dobrane w sposób zapewniający największą efektywność modelu7,8.

Kiedy modelowanie sprawdzi się najlepiej? System modelowania można stosować każdorazowo w przypadku wczesnych faz rozwoju nowej technologii medycznej czy leku, przy braku wiarygodnych danych, również podczas samego planowania, np. badań klinicznych. Często modele wykorzystujemy również w przypadku oceny chorób przewlekłych, gdy wymagane jest znaczne 3

F A R M A K O E K O N O M I K A

• efektywność celowa (cel) – jakość (efektywność odpowiedzi na zadane pytanie), • ocenić jakość użytych danych wyjściowych – każdy model jest tylko tak dobry, jak „dobre są” użyte w nim dane, • właściwość zdefiniowanych pojęć użytych w modelu, • możliwość jego potencjalnego wykorzystania w przyszłości, • falsyfikacja – ocena krytyczna modelu2,4.

Model powinien być możliwie prosty i przejrzysty nie tylko dla twórców, ale także dla decydentów. Wymagane jest zachowanie prawidłowości działania modelu opracowanego przy użyciu ogólnie dostępnych narzędzi, z możliwością jego weryfikacji wraz z zastosowaniem i przetestowaniem danych w odniesieniu do analizy wrażliwości.

1. modele analityczne: • drzewa decyzyjne, • modele Markowa, • modele dynamiczne, 2. modele szacujące wyniki: • modele kohortowe, • przekrojowe modele populacyjne, 3. modele celowane: • modele opisowe, tzw. prognostyczne, • modele decyzyjne, tzw. optymalizacyjne. Do najpopularniejszych, a co za tym idzie, najczęściej stosowanych metod należy model drzewa decyzyjnego, stosowany praktycznie wszędzie – od łóżka pacjenta począwszy, na decyzjach budżetowych skończywszy. Ten uniwersalizm podyktowany jest łatwością wykonania samego badania, dużą elastycznością, która niestety czasami w szerszych modelach z powodu wymaganych dużych ilości danych uniemożliwia jego efektywne działanie. Z tego powodu model sprawdza się najlepiej w przypadku analiz krótkoterminowych (np. w medycynie ratunkowej), nie zaleca się jego stosowania w przypadku, gdy np. czas spędzony w alternatywnych stanach zdrowia musi być dokładnie określany dla pełnego zmierzenia kosztów czy jakości życia (Rycina 2.). Jego prawidłowa struk-

Innym, równie często stosowanym modelem jest model Markowa, charakteryzujący się wyraźnie zaznaczonymi czasami zdarzeń, wynikającymi np. z powodu zastosowania tzw. okresowych cykli o stałej długości12. Charakterystyczną cechą tego modelu jest „przechodzenie” zgodne z matematycznym rachunkiem prawdopodobieństwa z jednego stanu zdrowia do drugiego (np. stan A → stan B → stan C) (Rycina 3.). Prawdopodobieństwo takich przejść pomiędzy poszczególnymi stanami chorobowymi jest od siebie całkowicie niezależne, zarówno pod względem samego czasu choroby czy stanu chorego, jak i częstotliwości występowania danej sytuacji4,13.

p1 STAN 2

interwencja

wyleczenie

p3 p2

STAN 3 Stan 1 – bezobjawowy Stan 2 – występowanie objawów Stan 3 – zgon p1, p2, p3 – prawdopodobieństwo przejść między określonymi stanami Rycina 3. Model Markowa w przypadku choroby przewlekłej13

Natomiast symulację Monte Carlo w modelowaniu wykorzystujemy w sytuacji, gdy niemożliwe lub znacząco utrudnione jest przeprowadzenie symulacji populacyjnych lub gdy osoba prowadząca badania ma na celu określenie tzw. rozkładu parametrów decyzyjnych w małych grupach, albo obliczenie kosztów danego leczenia o charakterystyce zjawiska losowego. Sam proces polega na całkowicie losowym doborze pacjentów w analizowanej kohorcie i wykonaniu dla każdego indywidualnej analizy stanów chorobowych. Symulację tego typu wykonuje się (powtarza) wielokrotnie, zbierając zarówno dane pośrednie, jak i końcowe, i obliczając tzw. średnie empiryczne i przedziały zaufania dla wszystkich otrzymanych wyników (Rycina. 4.)4,14.

Stan bezobjawowy

pogorszenie

brak reakcji

PACJENT pogorszenie

obserwacja

polepszenie

bez zmian Rycina 2. Model drzewa decyzyjnego4

Często stosowanym modelem jest model Markowa, charakteryzujący się wyraźnie zaznaczonymi czasami zdarzeń, wynikającymi np. z powodu zastosowania okresowych cykli o stałej długości. Charakterystyczną cechą tego modelu jest tzw. „przechodzenie” zgodne z matematycznym rachunkiem prawdopodobieństwa z jednego stanu zdrowia do drugiego.

Cykl 1

Według Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfi kacji tworzony model powinien być możliwie prosty i przejrzysty nie tylko dla twórców, ale także dla decydentów. Jednocześnie wymagane jest zachowanie prawidłowości działania modelu opracowanego przy użyciu ogólnie dostępnych narzędzi, z możliwością jego weryfi kacji wraz z zastosowaniem i przetestowaniem danych w odniesieniu do analizy wrażliwości4,9,10. Model powinien odpowiedzieć na postawione przy jego tworzeniu pytanie (pytania) i spełnić ogólnie przyjęte schematy:

Biorąc pod uwagę dużą różnorodność ocenianych leków czy też programów zdrowotnych, modele wykorzystywane dla ich oceny można podzielić na kilka podstawowych grup2,4,11:

Inne modele

STAN 1

Cykl 2

Proces modelowania

tura (dokładnie określone węzły decyzyjne i losowe) wpływa na potencjalną efektywność zastosowanej metody4.

Cykl 3

Poziom skomplikowania modelu oraz dobrana metoda wykonania modelowania muszą odpowiadać bezpośrednio problemowi decyzyjnemu i zostać dobrane w sposób zapewniający największą efektywność modelu.

Rodzaje wykorzystywanych modeli

Cykl końcowy

poszerzenie horyzontu czasowego oraz dla potencjalnego określenia zysków i strat, określanych np. z perspektywy społecznej, wraz z zaznaczeniem wpływu technologii na budżet państwa4.

F A R M A K O E K O N O M I K A

Rycina 4. Symulacja kohortowa2

Przekrojowe modele populacyjne opisują wyniki w wybranej populacji docelowej, biorąc za podstawę konkretny parametr (np. płeć), schorzenia (np. POChP) w określonym czasie. Niezaprzeczalną zaletą tego modelu jest badanie całościowe (populacyjne) w wybranych przedziałach czasowych, z możliwością stosunkowo dokładnego określania poziomu stanu zdrowotnego. Model ten ma również potencjalne zastosowanie przy badaniu populacji (grup) heterogennych z podziałem na podgrupy4,11. Modele deterministyczne pozwalają na stosunkowo dużą dokładność spowodowaną bezpośrednio dużą ilością danych, jednakże ta „pewność licznych zdarzeń” powoduje duże skomplikowanie samego modelu z koniecznością stosowania poszerzonej kombinacji, np. zdarzenie – decyzja. Modele tego rodzaju mogą generować szereg niezamierzonych błędów w wynikach końcowych – wzajemnych wykluczeń, wymagających zastosowania dodatkowych analiz wrażliwości4. Modele scholastyczne umożliwiają symulacje zdarzeń losowych we wcześniej określonym przedziale czasu z wykorzystaniem tzw. teorii liczb losowych generowanych przy użyciu systemów komputerowych. Ten rodzaj modelu jest empiryczną próbą kombinacji przy założeniu, iż każda kombinacja ma pewną proporcjonalną szansę wystąpienia zgodnie z rachunkiem prawdopodobieństwa. Do zalet stosowania tego typu modeli można zaliczyć potencjalną możliwość określenia miar niepewności wokół średniej, oprócz oceny samej wartości średniej. Model ten wymaga jednak dużej siły obli-

Rozwój choroby

Zgon

czeniowej, co wiąże się z wykorzystaniem dużej liczby danych dla prawidłowego oszacowania parametrów symulacji4,15.

Podsumowanie Modelowanie dzięki dużej zmienności samych modeli jest alternatywą wspomagającą podejmowanie decyzji na podstawie małej liczby danych lub ich braku, zarówno na polu farmakoekonomicznym, jak i potencjalnie przy poszukiwaniu nowych terapii – „nowych leków” – np. w modelowaniu struktur chemicznych15.

Piśmiennictwo 1. Rittenhouse B., Uses of models in economicevaluations of medicines and otherhealthtechnologies, Office of Health Economics London 1996. 2. Orlewska E., Rola i wartość modelowania w ocenie ekonomicznej programów zdrowotnych, Borgis, „Farmakoekonomika” 2/2002, dostępne w Internecie: <http://www.czytelniamedyczna.pl/420,rola-i-wartosc-modelowania-w-ocenie-ekonomicznej-programow-zdrowotnych. html>, dostęp 10.01.2018 r. 3. Ohirko I., Zaniewski I., Ogirko O., Modelowanie i symulacja w naukach ekonomicznych, „Organizacja i zarządzanie” 2016; 6: 1742–1747. 4. Kus K., Modelowanie w farmakoekonomice [w]: Farmakoekonomika pod. red.: Elżbiety Nowakowskiej, Wydawnictwo Naukowe Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu 2010; 82–99. 5. Sobolewski M., Zastosowanie wybranych modeli decyzyjnych w ekonomicznej ocenie programów zdrowotnych, Rozprawa doktorska (auroreferat), Akademia Ekonomiczna w Krakowie, Wydział Zarządzania, Kraków 2004. 6. Wytyczne oceny technologii medycznych. Wersja 3.0, Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfi kacji, Wydanie III, Warszawa 2016. 7. Roberts M., Russell L.B., Paltiel A.D. i in., Conceptualizing a model: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force2, „Value in Health” 2012; 15: 804–811. 8. Karnon J., Stahl J., Brennan A. i in., Modeling using discrete event simulation: a report of the ISPOR-SMDM Modeling good research practices task force-4, „Value in Health” 2012; 15: 821–827. 9. Caro J.J., Briggs A.H., Siebert U. i in., Modeling good research practices-overview: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-1, „Value Health” 2012; 15: 796 –803. 10. Eddy D.M., Hollingworth W., Caro J.J. i in., Model transparency and validation: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-7, „Value Health” 2012; 15: 733– 43. 5

F A R M A K O E K O N O M I K A

11. Orlewska E., Modelowanie w ocenie ekonomicznej programów zdrowotnych, [w]: Farmaekonomika dla sudentów i absolwentów Akademii Medycznych, [red.] Orlewska E., Nowakowska E., Akademia Medyczna, Poznań 2004; 90 –120. 12. Briggs A., Sculpher M., An introduction to Markov modeling for economic evaluation, „Pharmacoeconomics” 1998; 13(4): 397– 409. 13. Zygulska A. L., Sokołowski A., Zastosowanie modelu Markowa do oszacowania rokowania po radykalnym leczeniu operacyjnym raka piersi, „Onkologia w Praktyce Klinicznej” 2008; 4 (5): 192–197. 14. Szafraniec S. I., Modele matematyczne w farmakoekonomice, „Farmakoekonomika” 2004; 4: 13–16. 15. Mikołajewska E., Mikołajewski D., Wybrane stosownie modeli komputerowych w medycynie, „Annales Academiae Medicae Silesiensis” 2011; 65: 78–87.

F A R M A K O E K O N O M I K A

VOCABULARY polski

SUMMARY When it comes to pharmacoeconomic research, one often faces a lack of full data or the need to assess a given technology in a wide time horizon which exceeds the period studied empirically. In such cases one can use a modeling method which often facilitates making a proper economic decision, such as decision tree (simple modeling) or population models (advanced modeling).

angielski

badania

research

choroby przewlekłe

chronic diseases

drzewo decyzyjne

decision tree

efektywność

efficiency

jakość życia

quality of life

modele analityczne

analytical models

model Markowa

Markov model

modelowanie

modeling

symulacja Monte Carlo

Monte Carlo simulation

Farmakoekonomika w leczeniu chorób rzadkich Choroby rzadkie są zwykle genetycznie uwarunkowanymi, sporadycznie występującymi schorzeniami, które cechuje przewlekłość. O chorobach rzadkich zaczęto dyskutować na szeroką skalę od momentu przyjęcia przez Unię Europejską wspólnotowego programu działania w dziedzinie rzadkich chorób w ramach czynności w obszarze zdrowia publicznego (1999–2003)1,2. dr n. o zdr. Urszula Religioni Zakład Zdrowia Publicznego,

Definicja i epidemiologia chorób rzadkich

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Kolejny program unijny w tym zakresie, zaplanowany na lata 2008–2013, zalecił państwom członkowskim ustanowienie i realizację planów chorób rzadkich3,4, który opracowywany jest również przez rząd Polski. Programy dotyczące chorób rzadkich mają na celu rozwiązywanie głównych problemów wynikających z leczenia pacjentów z tymi chorobami, w tym dotyczących dostępu do diagnostyki czy refundacji produktów leczniczych.

Choroby rzadkie to ciężkie, często zagrażające życiu schorzenia, dotykające nie więcej niż 5 na 10 000 osób, których leczenie wymaga szczególnych, skoordynowanych wysiłków wielu specjalistów4. W Unii Europejskiej funkcjonuje również definicja chorób ultra rzadkich, definiowanych jako schorzenia występujące u nie więcej niż 1 na 50 000 osób5. Na choroby rzadkie cierpi 6–8% populacji, a więc w Polsce jest to ok. 2,3–3 mln osób1. W całej Europie liczba ta sięga 30 mln, a na świecie 350 mln. Około 80% chorób rzadkich ma podłoże genetyczne. Ocenia się jednak, że co piąta choroba rzadka spowodowana jest inną przyczyną, np. zakażeniem czy uszkodzeniem tkanek. Połowa pacjentów cierpiących na choroby rzadkie to dzieci. Co 25 dziecko rodzi się z taką chorobą6.

80%

Zgodnie ze wskazówkami Unii Europejskiej dla państw członkowskich, Zespół ds. Chorób Rzadkich bierze czynny udział w opracowywaniu Narodowego Planu dla Chorób Rzadkich w Polsce. Liczba opisanych chorób rzadkich wynosi około 8 tysięcy, choć w literaturze medycznej przedstawiane są coraz nowsze przypadki tego rodzaju chorób4,5, co jest możliwe m.in. dzięki coraz bardziej zaawansowanym badaniom w obszarze genetyki. Najważniejszym aktem prawnym dotyczącym chorób rzadkich jest Zalecenie Rady UE z dnia 8 czerwca 2009 r. w sprawie działań w dziedzinie rzadkich chorób3, wskazujące czynności poszczególnych państw członkow-

chorób rzadkich ma podłoże genetyczne

skich Unii Europejskiej mające na celu poprawę sytuacji zdrowotnej i społecznej osób z chorobami rzadkimi.

Plan leczenia chorób rzadkich w Polsce

Plan dotyczy takich rozwiązań, jak poprawa opieki oraz wzmocnienie systemu wsparcia społecznego dla osób z chorobami rzadkimi i ich rodzin, stworzenie systemu monitorowania epidemiologii, diagnostyki i terapii chorób rzadkich, określenia warunków realizacji świadczeń dla pacjentów z chorobami rzadkimi, poprawy diagnostyki chorób rzadkich. W 2016 roku w Polsce powołany został przy Ministrze Zdrowia Zespół ds. Chorób Rzadkich, do którego zadań należy m.in.: • proponowanie kierunków polityki w zakresie opieki i terapii chorych na choroby rzadkie, • opracowywanie i proponowanie rozwiązań opartych na dowodach naukowych, precyzyjnie określających zasady, na jakich zapewnia się pacjentom równy dostęp do informacji, diagnostyki, terapii oraz opieki, • prowadzenie działań służących i dążących do zapewnienia podstawowej i specjalistycznej opieki zdrowotnej chorym na choroby rzadkie, • proponowanie rozwiązań służących i dążących do integracji systemu terapii i opieki nad chorymi na choroby rzadkie z ogólnym systemem opieki zdrowotnej, • wspieranie bezpiecznych i skutecznych metod leczenia w obszarze terapii chorób rzadkich oraz racjonalizacji procesu terapii chorób rzadkich, • definiowanie, analiza oraz formułowanie zaleceń rozwiązywania bieżących problemów w realizacji polityki w zakresie opieki i terapii chorych na choroby rzadkie oraz realizacji podstawowej oraz specjalistycznej terapii i opieki chorych na choroby rzadkie, • monitorowanie stosowania terapii chorób rzadkich, • współpraca ze środowiskami zainteresowanymi poprawą opieki i terapii chorób rzadkich, w tym z towarzystwami medycznymi, stowarzyszeniami pacjentów, organizacjami pozarządowymi, prowadzącymi działania na rzecz ochrony

zdrowia, producentami lub dostawcami sierocych produktów leczniczych stosowanych w terapii chorób rzadkich, • zapewnienie koordynacji międzyresortowej i międzynarodowej, w tym w szczególności z innymi państwami członkowskimi Unii Europejskiej, w zakresie realizacji polityki dotyczącej terapii i opieki nad chorymi na choroby rzadkie1. W skład Zespołu, poza przewodniczącym i jego zastępcą, wchodzą: przedstawiciel Narodowego Funduszu Zdrowia, przedstawiciel Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, przedstawiciel Ministerstwa Edukacji Narodowej, przedstawiciel Ministerstwa Rodziny, Pracy i Polityki Społecznej, dwóch przedstawicieli zaproszonych przez Przewodniczącego organizacji społecznych, do których celów statutowych należy działanie na rzecz osób cierpiących na choroby rzadkie oraz sześciu członków zaproszonych przez Przewodniczącego, posiadających wiedzę w dziedzinie medycyny lub dziedzinach pokrewnych, których wiedza, doświadczenie lub dorobek zawodowy w obszarze chorób rzadkich będą przydatne w pracach Zespołu7. Zgodnie ze wskazówkami Unii Europejskiej dla państw członkowskich, Zespół ds. Chorób Rzadkich bierze czynny udział w opracowywaniu Narodowego Planu dla Chorób Rzadkich w Polsce. Główne założenia Planu opracowane zostały po szczegółowych konsultacjach publicznych w ramach inicjatywy Krajowego Forum na rzecz terapii chorób rzadkich już 7 lat temu1. Przedstawiciele Ministerstwa Zdrowia wskazali w grudniu 2017 roku, że opracowany został już cały dokument mający na celu poprawę sytuacji chorych na schorzenia rzadkie („Plan dla chorób rzadkich. Działania operacyjne na lata 2017–2019”). Obecnie trwa analiza zgłoszonych do tego dokumentu uwag po konsultacjach wewnętrznych8. Z informacji Ministerstwa Zdrowia wynika, że opracowywany dokument dotyczy takich rozwiązań, jak poprawa opieki oraz wzmocnienie systemu wsparcia społecznego dla osób z chorobami rzadkimi i ich rodzin, stworzenie systemu monitorowania epidemiologii, diagnostyki i terapii chorób rzadkich, określenia warunków realizacji świadczeń dla pacjentów z chorobami rzadkimi, poprawy diagnostyki chorób rzadkich. Co ważne, Plan dla chorób rzadkich dotyczyć ma wszystkich chorób spełniających kryteria rzadkich a nie wyłącznie wybranych jednostek chorobowych. Farmakoekonomiczne aspekty leczenia chorób rzadkich Wiedza na temat rozwoju i leczenia chorób rzadkich jest relatywnie mała w porówna-

niu z powszechnie występującymi schorzeniami. Przyczyną tej sytuacji jest m.in. niewielka liczba chorych cierpiących na konkretne schorzenie rzadkie. Sytuacja ta wpływa na ograniczone możliwości diagnostyki czy leczenia danej choroby, bowiem schorzenia rzadkie właśnie z powodu częstości występowania pomijane były w priorytetach zdrowotnych krajów, o czym może świadczyć fakt, że tylko 250 spośród opisanych do tej pory chorób rzadkich posiada kod w istniejącej międzynarodowej klasyfikacji chorób4,5. Szacuje się, że zaledwie 5% spośród 8 tysięcy chorób rzadkich może być skutecznie leczona6. Rozporządzenie nr 141/2000 Parlamentu Europejskiego i Rady z 16 grudnia 1999 r.9 w sprawie sierocych produktów leczniczych zaznacza jednak, że pacjenci cierpiący na rzadkie stany chorobowe powinni być uprawnieni do takiej samej jakości leczenia jak wszyscy pacjenci. Postanowienie to realizowane ma być w Polsce m.in. po wdrożeniu Narodowego Planu dla Chorób Rzadkich, który będzie kompleksowo obejmował zagadnienie opieki zdrowotnej dla pacjentów z chorobami rzadkimi, w tym: • zwiększenie dostępności wysokospecjalistycznej opieki medycznej; • zwiększenie dostępności terapii lekowych; • zwiększenie dostępności do drogich technologii10.

Obecnie na polskim rynku farmaceutycznym dostępne są wszystkie produkty lecznicze sieroce, stosowane w leczeniu chorób rzadkich, jakie są zarejestrowane i wprowadzone do obrotu w Unii Europejskiej. Obecnie na polskim rynku farmaceutycznym dostępne są wszystkie produkty lecznicze sieroce, stosowane w leczeniu chorób rzadkich, jakie są zarejestrowane i wprowadzone do obrotu w Unii Europejskiej. Każdego roku Europejska Agencja Leków (EMA ang. European Medicines Agency) dopuszcza do obrotu nowe leki sieroce. Przykładowo: w 2013 roku na rynek wprowadzonych zostało 7 nowych leków, a w 2014 i 2015 – po 15 nowych medykamentów5. Wnioski o przyznanie produktowi statusu leku sierocego rozpatrywane są przez Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych (COMP, ang. Committee for Orphan Medicinal Products), działający przy Europejskiej Agencji Leków. Status leku siero7

F A R M A K O E K O N O M I K A

cego może być przyznany technologiom z zakresu diagnostyki, profilaktyki lub leczenia schorzeń o rozpowszechnieniu nie większym niż 5 na 10 000 osób w Unii Europejskiej oraz zagrażających życiu, znacznie upośledzających lub o poważnym i przewlekłym przebiegu, w których nie została dotąd zarejestrowana satysfakcjonująca metoda diagnostyki, profilaktyki lub leczenia tego schorzenia, albo – jeżeli taka metoda istnieje – nowy produkt leczniczy przyniesie istotną korzyść pacjentom w tym wskazaniu11. Procedura oznaczenia danego produktu jako leku sierocego rozpoczyna się jeszcze przed złożeniem wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Wniosek taki może być zgłoszony do Europejskiej Agencji Leków, która na tej podstawie opracowuje skrócone sprawozdanie do Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych lub w razie konieczności wnioskuje do sponsora1 o uzupełnienie danych lub dokumentacji. Wniosek o przyznanie oznaczenia produktu leczniczego jako sierocego produktu leczniczego powinien zawierać takie informacje, jak: nazwę i adres sponsora, nazwę handlową produktu leczniczego, wykaz składników czynnych, proponowane wskazania oraz uzasadnienie, że dany produkt spełnia kryteria leku sierocego. Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych swoją decyzję (pozytywną lub negatywną) wydaje w ciągu 90 dni. Decyzje pozytywne przekazywane są do Komisji Europejskiej. W przypadku opinii negatywnej, sponsor w ciągu 90 dni może zakwestionować wydaną decyzję i wnioskować o ponowne rozpatrzenie dokumentów. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu wydane dla sierocego produktu leczniczego obejmować może tylko wskazania terapeutyczne, które spełniają kryteria dla leku sierocego, opisane we wniosku do COMP9. Liczba wniosków złożonych w tej procedurze w ostatnich latach wynosiła: 2013 rok – 201 (spośród których 69% uzyskało pozytywną opinię COMP), 2014 rok – 329 (76% zaopiniowano pozytywnie), 2015 rok – 249 (66% ocenionych pozytywnie)5. Produkty o statusie leku sierocego wpisywane są do specjalnego rejestru, tzw. Community Register for Orphan Medicinal Products12. Leki, którym przyznano status sierocych na terenie Unii Europejskiej, stosowane są głównie w leczeniu następujących obszarów terapeutycznych:

23 8

• leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące (47% ogółu leków sierocych dopuszczonych do obrotu w Unii Europejskiej), • przewód pokarmowy i metabolizm (19%), • układ sercowo-naczyniowy (10%), • układ nerwowy (10%), • hormony stosowane ogólnie z wyłączeniem hormonów płciowych i insuliny (4%), • leki przeciwinfekcyjne (3%), • krew i układ krwiotwórczy (3%), • pozostałe (4%)5. Unia Europejska nie określa jednak kryteriów analiz ekonomicznych, wysokości ceny czy kryteriów refundacji poszczególnych produktów stosowanych w chorobach rzadkich. Ogólnie, w ocenach farmakoekonomicznych próg opłacalności terapii lekami sierocymi, podobnie jak innymi produktami, wynosi 3-krotność PKB per capita/ QALY5,13 (w Polsce ok. 144 tys. zł2 /QALY). Obecnie w Polsce refundacją objęte są 23 produkty lecznicze stosowane w chorobach rzadkich. Od stycznia 2018 roku lista refundacyjna objęła jeden z najdroższych leków stosowanych na świecie – preparat eculizumab (międzynarodowa nazwa leku Soliris), wykorzystywany w leczeniu atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego i nocnej napadowej hemoglobinurii. Szacuje się, że w Polsce na te choroby choruje 25 dzieci i 10–15 dorosłych. Roczna terapia jednego pacjenta tym lekiem to koszt 2 mln zł. Ogólnie, Narodowy Fundusz Zdrowia na leczenie chorób rzadkich wydaje rocznie ok. 350 mln zł14,15. Istniejącym problemem w Polsce jest refundacja leków po uzyskaniu pełnoletności, bowiem pacjent zmuszony jest wtedy do zmiany ośrodka z pediatrycznego na specjalizujący się w leczeniu dorosłych. Istnieje możliwość, po uzyskaniu zgody NFZ, aby pacjent kontynuował leczenie w placówce o charakterze pediatrycznej, jednak zwykle przez dość krótki czas.

Podsumowanie Choroby rzadkie stanowią duże wyzwanie w obszarze zdrowia publicznego. Biorąc pod uwagę ich rzadkość występowania, choroby te są trudne do diagnozowania, a ich leczenie jest znacznym obciążeniem dla systemów opieki zdrowotnej. Do istotnych problemów związanych z terapią osób z chorobami rzadkimi należy kwe-

produkty lecznicze stosowane w chorobach rzadkich objęte są w Polsce refundacją

stia refundacji leczenia, w tym określania kryteriów dla sierocych produktów leczniczych zarejestrowanych w powyżej jednym wskazaniu terapeutycznym (gdzie konieczne są często nowe analizy ekonomiczne, w których z uwagi na bardzo małą liczbę chorych dostępność do danych jest ograniczona) czy desygnowanie obecnych już od lat na rynku leków jako leki sieroce. Trudna w ustaleniu jest również kwestia badań czy dowodów naukowych, które mogą stanowić potwierdzenie skuteczności konkretnych produktów leczniczych w terapii wybranej grupy chorych. Dodatkowo, sama wiedza o chorobach rzadkich, zarówno wśród społeczeństwa, jak i specjalistów, jest często relatywnie niewielka. Z uwagi na powyższe, niezbędnym wydaje się jak najszybsze ostateczne ustalenie zakresu Narodowego Planu dla Chorób Rzadkich i jego realizacja w Polsce, celem jak najpełniejszego zaspokojenia potrzeb pacjentów cierpiących na schorzenia rzadkie. Co ważne, Narodowy Plan dla Chorób Rzadkich będzie wprowadzał rozwiązania systemowe i obejmował wszystkie rodzaje chorób rzadkich, dzięki czemu sytuacja pacjentów z chorobami rzadkimi w Polsce może w kolejnych latach ulec znacznej poprawie.

Piśmiennictwo 1. Ministerstwo Zdrowia, Choroby rzadkie, dostępny w Internecie: <http://www.mz.gov.pl/leczenie/choroby-rzadkie/>, dostęp 03.01.2018 r. 2. Decyzja nr 1295/1999/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 29 kwietnia 1999 r. przyjmująca wspólnotowy program działania w dziedzinie rzadkich chorób w ramach działań w dziedzinie zdrowia publicznego (1999–2003). 3. Decyzja 1786/2002/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 23 września 2002 r. przyjmująca program działań wspólnotowych w dziedzinie zdrowia publicznego (2003–2008). 4. Rada Unii Europejskiej, Zalecenie rady z dnia 8 czerwca 2009 r. w sprawie działań w dziedzinie rzadkich chorób (2009/C 151/02). 5. Libura M., Władusiuk M., Małowicka M. i in., Choroby rzadkie w Polsce – stan obecny i perspektywy, Uczelnia Łazarskiego, Warszawa 2016. 6. Krajowe Forum na Rzecz Terapii Chorób Rzadkich, Choroby Rzadkie, dostępny w Internecie: <http://www.nadziejawgenach.pl/ choroby_rzadkie/>, dostęp 04.01.2018 r. 7. Zarządzenie Ministra Zdrowia z dnia 29 lutego 2016r. w sprawie powołania Zespołu do spraw chorób rzadkich (Dz. Urz. Min. Zdr. 2016.30). 8. Rynek Zdrowia, MZ o planie dla chorób rzadkich, dostępny w Internecie: <http://www. rynekzdrowia.pl/Polityka-zdrowotna/MZ-o-planie-dla-chorob-rzadkich,179472,14. html>, dostęp 03.01.2018 r. 9. Rozporządzenie (WE) nr 141/2000 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 16 grudnia

10.

11. 12.

13.

14.

1999 r. w sprawie sierocych produktów leczniczych (Dz.U. L 18 z 22.1.2000). Graliński J., Narodowy Plan dla Chorób Rzadkich – mapa drogowa, Seminarium edukacyjne: Innowacje w leczeniu chorób rzadkich, leki sieroce – ocena dostępności w Polsce, dostępny w Internecie: <http://www.korektorzdrowia.pl/ wp-content/uploads/3.-jacek-gralinskki-narodowy-plan-dla-chorob-rzadkich-mapa-drogowa.pdf>, dostęp 05.01.2018 r. European Medicines Agency, Orphan drugs and rare diseases at a glance, London 2007. Komisja Europejska, Register of designated Orphan Medicinal Products (by number), dostępny w Internecie: <http://ec.europa.eu/ health/documents/community-register/html/ orphreg.htm>, dostęp 08.01.2018 r. Tordrup D., Tzouma V., Kanavos P., Orphan drug considerations in Health Technology Assessment in eight European countries, Rare Diseases and Orphan Drugs, „International Journal of Public Health” 2014; (3): 86–97. Rynek Aptek, Ekspert: poziom refundacji leków sierocych jest niezmienny, dostępny w Internecie: <http://www.rynekaptek.pl/

polityka-lekowa/ekspert-poziom-refundacji-lekow-sierocych-jest-niezmienny,23899. html>, dostęp 08.01.2018 r. 15. Obwieszczenie Ministra Zdrowia z dnia 21 grudnia 2017 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na 1 stycznia 2018 (Dz. Urz. Min. Zdr. 2017.129).

SUMMARY Rare diseases are usually genetically determined and chronic. They are serious diseases, often life-threatening, which affect not more than 5 in 10,000 persons and whose treatment requires special and coordinated efforts of numerous specialists. The article describes pharmacoeconomic aspects of treating rare diseases.

VOCABULARY polski

angielski

choroby rzadkie

rare diseases

dopuszczenie do obrotu

marketing authorization

opłacalność

profitability

produkty lecznicze sieroce

orphan medicinal product

przewlekły

chronic

refundacja

reimbursement

składniki czynne

active ingredients

zespół hemolitycznomocznicowy

hemolytic uremic syndrome

Nowe możliwości terapii systemowej raka nerki w stadium rozsiewu W okresie ostatnich dziesięciu lat nastąpił bardzo istotny postęp w terapii systemowej raka nerkowokomórkowego w stadium rozsiewu. Wprowadzenie do leczenia preparatów ukierunkowanych molekularnie zmieniło zasadniczo rokowanie w tym chemioopornym typie nowotworu złośliwego. dr n. med. Magdalena Domagała - Haduch Klinika Nowotworów Układowych i Uogólnionych, Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

lek. med. Ewa Cedrych Oddział Onkologii, SPSK Nr 7 ŚUM, Górnośląskie Centrum Medyczne

Dalsza poprawa wyników leczenia wiąże się z wciąż doskonalszymi cząsteczkami o działaniu molekularnym, a także z wprowadzeniem do terapii inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego - preparatów modulujących interakcje guza nowotworowego oraz układu immunologicznego.

Inhibitory PD-1 oraz PDL-1

im. prof. L. Gieca w Katowicach

dr n. med. Ida Cedrych, University Hospital Reykjavik, Islandia

Mechanizm działania leków z grupy inhibitorów PD-1 oraz PDL-1 polega na blokowaniu oddziaływania aktywowanych limfocytów T, z ekspresją receptorów PD1, po połączeniu z ligandem PD-L1 i PD-L2, w efekcie zapobiegając hamowaniu odpowiedzi immunologicznej.

Leki z tej grupy biorą udział w kontrolowaniu odpowiedzi immunologicznej limfocytów T. Komórki nowotworowe, chroniąc się przed zniszczeniem, wykorzystują różne immunologiczne punkty kontrolne, wprowadzając energię efektorowych limfocytów T. Receptory PD-1 (PD-1, ang. programmed death) i PD-L1 ( PD-L1, ang. progremmed death ligand), znajdują się na komórkach nowotworowych oraz komórkach układu odpornościowego. Mechanizm działania leków z tej grupy polega na blokowaniu oddziaływania aktywowanych limfocytów T, z ekspresją receptorów PD-1, po połączeniu z ligandem PD-L1 i PD-L2, w efekcie zapobiegając hamowaniu odpowiedzi immunologicznej1,2. W przypadku raka nerki wykrycie ekspresji receptorów PD-1 na komórkach nowotworowych jest negatywnym czynnikiem prognostycznym przeżywalności pacjentów, obecnym w około 20% przypadków1,2. Nivolumab i pembrolizumab są przykładami leków będącymi 9

przeciwciałami monoklonalnymi, które otrzymały wczesną akceptację przez FDA (FDA, ang. Food and Drug Administration, Agencja Żywności i Leków) w immunoterapii nowotworów3.

Nivolumab i pembrolizumab są przykładami leków będącymi przeciwciałami monoklonalnymi, które otrzymały wczesną akceptację przez FDA w immunoterapii nowotworów. Nivolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym G4, skierowanym przeciwko receptorowi PD-1, znajdującemu się na powierzchni limfocytów T. Badanie kliniczne I fazy z zastosowaniem nivolumabu u chorych na raka nerki wykazało częściową odpowiedź u 29% chorych, z medianą przeżycia 18 miesięcy2. Do badania klinicznego III fazy włączono 821 pacjentów chorych na raka nerki w stadium rozsiewu, po niepowodzeniu poprzednich terapii systemowych z wykorzystaniem leczenia antyangiogennego. Porównano skuteczność leczenia z użyciem nivolumabu do ewerolimusu, który został podany chorym w grupie kontrolnej. Przy kwalifikacji do badania nie uwzględniano ekspresji PD-L1, nie kwalifikowano chorych z przerzutami do OUN oraz w stanie ogólnym gorszym niż 70 punktów w skali Karnofsky’ego. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności terapii była mediana całkowitego przeżycia (OS, ang. overall survival), drugorzędowe punkty końcowe to: odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR, ang. overall response rate) oraz czas wolny od progresji (PFS, ang. progression free survival).

Nivolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym G4, skierowanym przeciwko receptorowi PD-1, znajdującemu się na powierzchni limfocytów T. Badanie kliniczne I fazy z zastosowaniem nivolumabu u chorych na raka nerki wykazało częściową odpowiedź u 29% chorych, z medianą przeżycia 18 miesięcy. 10

Wyniki badania wskazały istotne klinicznie wydłużenie mediany całkowitego przeżycia u chorych leczonych nivolumabem (25 miesięcy), w porównaniu do grupy chorych poddanych terapii ewerolimusem (19,6 miesięcy), HR 0,75 (0,57–0,93). Odsetek obiektywnych odpowiedzi w grupie chorych leczonych nivolumabem wynosił 25%3. Ponadto u chorych poddanych terapii nivolumabem uzyskano poprawę w zakresie objawów chorobowych oraz poprawę niespecyficznej jakości życia. Parametry te mierzone były przy użyciu formularza Functional of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index Disease Related Symptoms oraz formularza EuroQoL. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas terapii nivolumabem jest zmęczenie, biegunka, niedokrwistość. Te dane bezsprzecznie wskazywały na skuteczność terapii anty-PD1 u chorych na rozsianego raka nerki. W listopadzie 2015 r. Amerykańska Agencja Żywności i Leków, a następnie Europejska Agencja Leków (EMA, ang. European Medicines Agency) uznały za zasadne zarejestrowanie nivolumabu w terapii drugiego rzutu u chorych na raka nerkowokomórkowego. Preparat ten otrzymał status leku przełomowego4.

Szczególnie korzystne wyniki użycia kombinacji leków nivolumab i ipilimumab zaobserwowano u chorych, u których stwierdzono ekspresję receptora PD-1 powyżej lub równą 1% w tkance guza nowotworowego. Podczas kongresu Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO, ang. European Society for Medical Oncology) w 2017 r., który odbył się w Madrycie, zaprezentowano wyniki wieloośrodkowego randomizowanego badania III fazy CheckMate 240. W badaniu tym oceniono skuteczność jednoczesnego stosowania nivolumabu z ipilimumabem u chorych wcześniej nieleczonych na raka nerki w stadium rozsiewu, będących w grupie o średnim lub złym rokowaniu w porównaniu do terapii standardowej, jaką jest sunitinib. W tym badaniu terapię skojarzoną zastosowano u 550 chorych, podczas gdy sunitinib otrzymało 546 chorych. Pierwszorzędowym punktem końcowym były: odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) oraz czas wolny od progresji choroby (PFS). Po okresie 17,5 miesiąca obserwacji, odsetek ORR w grupie chorych leczonych terapią skojarzoną wynosił 41,6%, w porównaniu

do grupy kontrolnej – 26,5% ( p<0,0001). Co więcej, w grupie badanej uzyskano 9,4% odpowiedzi całkowitych (CR, ang. complete response), w porównaniu do 2% w grupie kontrolnej. Zastosowanie kombinacji nivolumabu i ipilimumabu wiązało się z wydłużeniem PFS do 11,6 miesiąca w porównaniu do 8,4 miesięcy w grupie chorych, w której stosowano sunitinib HR-0,82 (p=0,03). Szczególnie korzystne wyniki użycia kombinacji leków nivolumab i ipilimumab zaobserwowano u chorych, u których stwierdzono ekspresję receptora PD-1 powyżej lub równą 1% w tkance guza nowotworowego. Należy podkreślić, że te wyniki uzyskano u chorych będących w grupach pośredniego lub złego rokowania, bowiem w grupie chorych o korzystnym rokowaniu, lepsze wyniki uzyskano w leczeniu sunitinibem. Częstość i jakość objawów niepożądanych była porównywalna w obu grupach5. Pembrolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, kontrolującym odpowiedź immunologiczną limfocytów T poprzez zahamowanie wiązania receptorów PD-1 z PD-L1 i PD-L2. Aktualnie prowadzone są badania kliniczne I fazy, porównujące skuteczność terapii pembrolizumabem w leczeniu zaawansowanego raka nerki6. Przeciwciała anty PD-1 i PD-L1 pierwotnie były zarejestrowane w terapii czerniaka złośliwego w stadium rozsiewu, ponadto w niedrobnokomórkowym raku płuca, raku głowy i szyi, raku pęcherza moczowego oraz nawrotowym chłoniaku Hodgkina. Trwają badania kliniczne z użyciem powyższych preparatów w trójujemnym raku piersi i innych nowotworach złośliwych.

Lenvatynib

Lenvatynib aktualnie wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym, zróżnicowanym rakiem tarczycy, opornym na leczenie jodem radioaktywnym. Lenvatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, który wybiórczo hamuje aktywność kinazy receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego: VEGFR1, VEGFR2 oraz VEGFR3, czynnika wzrostu fibroblastów FGFR1, 2, 3 oraz 4, receptory płytkopochodnego czynnika wzrostu PDGFRα, KIT oraz RET8. Aktualnie wska-

zany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym, zróżnicowanym rakiem tarczycy, opornym na leczenie jodem radioaktywnym. Jego rola w leczeniu raka nerki była badana w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu II fazy, do którego zakwalifikowano 153 pacjentów z progresją choroby, po leczeniu pierwszą linią terapii antyVEGF. Pacjentów podzielono na 3 grupy, odpowiednio podając leczenie 1:1:1 w monoterapii lenvatynib, ewerolimus oraz kombinację leków. Najlepsze rezultaty leczenia uzyskano u chorych leczonych kombinacją leków7. Chociaż wyniki badania były imponujące, stwierdzono, że kombinacja leków ma wysoki wskaźnik toksyczności (71%), powodując najczęściej biegunki, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, niedokrwistość, hipertriglicerydemię, nudności, wymioty7. Lenvatynib w maju 2016 r. został wprowadzony do leczenia zaawansowanego raka nerki w połączeniu z ewerolimusem u chorych po wcześniejszej terapii antyangiogennej8.

Kabozantynib

Kabozantynib to doustny inhibitor kinaz tyrozynowych, związanych z receptorami dla naczyniowośródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) oraz kinaz MET i AXL, których pobudzenie wywołuje m.in. niekontrolowaną proliferację komórek nowotworowych. Kabozantynib to zarejestrowany w EMA we wrześniu 2016 r. doustny inhibitor kinaz tyrozynowych, związanych z receptorami dla naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) oraz kinaz MET i AXL, których pobudzenie wywołuje m.in. niekontrolowaną proliferację komórek nowotworowych9. W badaniu III fazy (METEOR) w leczeniu chorych na zaawansowanego raka jasnokomórkowego nerki, po niepowodzeniu leczenia standardowymi inhibitorami kinaz tyrozynowych (sunitynib lub pazopanib), lek ten porównano do leczenia standardowego, jakim jest ewerolimus. W badaniu tym brało udział 658 chorych, 330 otrzymywało kabozantynib w dawce 60 mg/dobę. Pozostali otrzymali ewerolimus w dawce 10 mg/dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, punktami drugorzędowymi – OS i ORR. W grupie badanej PFS wyniósł 7,4 miesiąca, natomiast

w grupie kontrolnej 3,8 miesiąca (p<0,001), OS 21,4 vs. 16,5 miesiąca (p=0,00026). Zastosowanie kabozantynibu pozwoliło na uzyskanie odsetka obiektywnych odpowiedzi u 21% chorych, podczas gdy w grupie kontrolnej odsetek ten wynosił jedynie 5%. Badany preparat charakteryzował się tolerancją porównywalną do innych TKI (inhibitorów kinaz tyrozynowych, ang. tyrosine inhibitor kinases). Działania niepożądane w stopniu G3 i G4 wg CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) wystąpiły u 71% pacjentów. Najczęściej odnotowywane były: nadciśnienie tętnicze, biegunka i osłabienie. Toksyczność leczenia można było ograniczyć poprzez redukcję dawki leku i/lub zastosowanie leczenia wspomagającego10. Z powyższych danych wynika, że zastosowanie nowego leku pozwala na niemal dwukrotne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji, ale za prawdziwy postęp należy uznać wydłużenie całkowitego czasu przeżycia. Sukces badania METEOR skłonił badaczy do poszukiwania nowych możliwości zastosowania kabozantynibu. W ostatnich miesiącach zaprezentowano wyniki badania II fazy (CABOSUN), w którym porównano kabozantynib do sunitynibu w leczeniu pierwszej linii u chorych z pośrednim bądź złym rokowaniem. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS. W grupie badanej wyniósł 8,2 miesiąca, w kontrolnej 6,5 miesiąca11. Aktualnie lek jest zarejestrowany w Unii Europejskiej, jednak w Polsce nie uzyskał refundacji. Możliwość jego zastosowania posiadają nieliczne jednostki w Polsce, leczące chorych w ramach tzw. rozszerzonego dostępu.

Podsumowanie Rak nerkowokomórkowy w stadium rozsiewu nadal pozostaje chorobą nieuleczalną, jednak obecnie rokowanie w tej grupie chorych istotnie się poprawiło. Szanse na przedłużenie przeżycia dotyczą nie tylko korzystnej rokowniczo grupy chorych, ale także tych chorych, u których występują uznawane dotychczas za niekorzystne rokowniczo wskaźniki. Warto podkreślić, że wraz z uzyskaniem poprawy wyników leczenia i wydłużeniem przeżycia, ulega poprawie także jego jakość, a więc ten czynnik, który tak naprawdę jest najważniejszy dla funkcjonowania we wszystkich obszarach życia.

Piśmiennictwo 1. Swatler J., Kozłowska E., Immunoterapie nowotworów działające na punkty kontrolne układu odpornościowego. Immune checkpoint targeted cancer immunotherapies, „Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej”, Zakład Immunologii, Instytut Zoologii, Wydział Biologii Uniwersytetu Warszawskiego 2016; 70: 25–42. 2. Krawczyk P., Wojas-Krawczyk K., Przeciwciała monoklonalne przeciw immunologicznym punktom kontroli w leczeniu chorych na nowotwory. Monoclonal antibodies against immune checkpoints in immunotherapy of cancer patients, „Onkologia w Praktyce Klinicznej” 2015; tom 11, nr 2: 76–86. 3. Robert J., Motzer, M.D., Escudier B., M.D., McDermott F.D., Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma, „The New England Journal of Medicine” 2015; 373: 1803–1813. 4. FDA, FDA approves Opdivo to treat advanced form of kidney cancer, November 23, 2015 FDA Press Release. 5. Escudier B., Nivolumab/Ipilimumab improves survival sersus Sunitinib in mRCC, dostępne w Internecie: <http://www.onclive. com/conference-coverage/esmo-2017/immunotherapy-combination-as-fi rst-line-improves-survival-in-advanced-mrcc>, dostęp 20.01.2018 r. 6. Beckermann K.B., Johnson D.B., Sosman J.A., PD-1/PD-L1 blockade in renal cell cancer, „Expert Review of Clinical Immunology” 2017; 13(1): 77–84. 7. Naveen S., Basappa MD,. Treatment options in advanced renal cell carcinoma after first-line treatment with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, „Canadian Urological Association Journal” 2016; 10: 242–244. 8. Lenvatinib in combination with Everolimus, dostępne w Internecie: <http://www.fda.gov/ Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm501070.htm>, dostęp 20.01.2018 r. 9. Charakterystyka produktu leczniczego Cabometyx, dostępne w Internecie: < <http:// www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_ library/EPAR_-_Product_Information/human/004163/WC500214071.pdf>, dostęp 20.01.2018 r. 10. Choueiri T.K., Escudier B., Powles T. i in., Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial, „The Lancet Oncology” 2016; 17(7): 917–927. 11. Choueiri T.K., Halabi S., Sanford B.L., Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial, „Journal of Clinical Oncology” 2017; 20; 35(6): 591–597.

VOCABULARY polski

SUMMARY The last decade witnessed a significant progress in systemic therapy of renal cell carcinoma in spreading stage. Introduction of molecularly targeted drugs to treatment has changed the prognosis considerably, including cases of chemoresistant tumours. The article describes new possibilities of systemic therapy of renal cancer in spreading stage.

angielski

polski

angielski

grupa kontrolna

control group

przerzut

metastasis

inhibitor kinaz tyrozynowych

tyrosine kinase inhibitor

rak nerkowokomórkowy

renal cell carcinoma

kinaza

kinase

śródbłonek

endothelial tissue

leczenie pierwszej linii

first-line treatmen

terapia systemowa

systemic therapy

nieuleczalny

incurable

układ odpornościowy

immune system

Neurotoksyczność leczenia systemowego w chorobach nowotworowych Chemioterapia jest jedną z głównych metod leczenia onkologicznego. W walce z chorobą nowotworową stosuje się określone schematy leczenia oparte na podawaniu wysokich dawek chemioterapeutyków, w konkretnych odstępach czasowych, ujętych w cykle. Celem jest zapewnienie skuteczności terapii przy jednoczesnym ograniczeniu toksyczności. Jednak wiele z nich niesie ze sobą ryzyko powikłań, w tym neurologicznych1,2,3. mgr farm. Magdalena Taperek Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Chemioterapia ma na celu niszczenie szybko dzielących się komórek nowotworowych. Niestety, jest to niespecyficzny mechanizm, który oddziałuje również na szybko dzielące się, prawidłowe komórki naszego ciała, głównie szpiku kostnego, przewodu pokarmowego oraz skóry. W związku z tym zakładano, że system nerwowy powinien być względnie bezpieczny ze względu na niski wskaźnik namnażania oraz ochronę, jaką zapewnia płyn mózgowo-rdzeniowy oraz bariera krew-mózg. W odróżnieniu od ostrych i wczesnych powikłań obserwowanych ze strony układu pokarmowego i krwiotwórczego, w tym wypadku dochodzi głównie do późnych i odległych zmian, które często są trudne do wyleczenia bądź nieodwracalne, mogą też upośledzać ogólną sprawność chorego. Wystąpienie powikłań neurologicznych zależy od wielu czynników, w tym: zastosowanych cytostatyków, dawki i drogi podania, liczby kursów, zaawansowania choroby. Dodatkowo ryzyko pojawienia się tych objawów zwiększa napromieniowanie ośrodkowego układu nerwowego (radioterapia), współistnienie innych schorzeń neurologicznych, uszkodzenie bariery krew-mózg, 12

cukrzyca, podeszły wiek. Neurotoksyczność chemioterapii jest częstym zjawiskiem, które ogranicza zdolność pacjentów do przejścia całego cyklu leczenia i powoduje obniżenie dawek stosowanych leków, a czasami wręcz zaprzestanie leczenia1,4,5,6.

Neurotoksyczność chemioterapii jest częstym zjawiskiem, które ogranicza zdolność pacjentów do przejścia całego cyklu leczenia i powoduje obniżenie dawek stosowanych leków, a czasami wręcz zaprzestanie leczenia. W wyniku zastosowanej chemioterapii może dojść zarówno do obwodowej neurotoksyczności, obserwowanej głównie w postaci obwodowej neuropatii, jak i ośrodkowej neurotoksyczności przebiegającej od niewielkich deficytów poznawczych, przez encefalopatię wraz z demencją, nawet do przypadków śpiączki włącznie. Późne objawy dotyczą najczęściej obwodowego układu nerwowego i są określane mianem zjawiska coasting, polegającego na pojawieniu się powikłań neurologicznych już po zakończeniu chemioterapii. Do leków najczęściej

odpowiedzialnych za powikłania neurotoksyczne należą: pochodne platyny (cisplatyna, oksaliplatyna, karboplatyna), alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna), leki alkilujące (cyklofosfamid, ifosfamid, prokarbazyna), antymetabolity (metotreksat, cytarabina, gemcytabina, 5-fluorouracyl) oraz taksany (paklitaksel, docetaksel). Również nowsze leki biologiczne stosowane w leczeniu celowanym wykazują znaczną neurotoksyczność1,5,7.

Powikłania neurologiczne obwodowego układu nerwowego

Pierwszymi, obserwowanymi objawami neuropatii obwodowej jest drętwienie i mrowienie dystalnych części kończyn. Nasilenie obejmuje zaburzenia czucia dotyku, zimna i ciepła, rzadziej dochodzi do zaburzeń motorycznych powodujących deficyty ruchowe z niemożnością chodu włącznie.

Najbardziej powszechnym objawem neurotoksyczności obwodowej jest zespół objawów określanych mianem neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią (CIPN, ang. chemotherapy induced peripheral neuropathy). Charakterystyczną cechą neuropatii obwodowej jest symetryczne pojawianie się dolegliwości, które narastają. Pierwszymi, obserwowanymi objawami jest drętwienie i mrowienie dystalnych części kończyn. Nasilenie objawów obejmuje zaburzenia czucia dotyku, zimna i ciepła, rzadziej dochodzi do zaburzeń motorycznych powodujących deficyty ruchowe z niemożnością chodu włącznie. Znane są jednak przypadki porażenia czterokończynowego. Często zaburzeniom tym towarzyszy ból neuropatyczny, przybierający charakter pieczenia, palenia lub uczucia rażenia prądem. Rzadziej może dojść do neuropatii w obrębie autonomicznego układu nerwowego. Najgroźniejszym jej przykładem jest niedrożność jelit wynikająca ze zmniejszonej aktywności perystaltycznej, spowodowana toksycznym działaniem cytostatyków na splot krezkowy. Inne zaburzenia autonomiczne dotyczą oddawania moczu, pracy serca, mogą powodować impotencję i hipotensję ortostatyczną1,2,3,7. Różne grupy cytostatyków wykazują odmienne mechanizmy neurotoksyczności. Cisplatyna i inne leki z jej grupy powodują uszkodzenie ciała komórki nerwowej, a co za tym idzie, całego neuronu. Zaburzają funkcje metaboliczne neuronów oraz prowadzą do ich apoptozy. Dochodzi do ich kumulacji w nerwach obwodowych oraz w neuronach zwojów korzeni grzbietowych, natomiast centralny system nerwowy jest chroniony dzięki barierze krew-mózg. Pojawiają się zaburzenia czucia i odruchów głębokich, a niekiedy uszkodzenia narządu słuchu. W przypadku oksaliplatyny obserwuje się indukowane zimnem parestezje, a nawet skurcze mięśni i krtani. Winkrystyna oraz inne alkaloidy vinca hamują tworzenie mikrotubul niezbędnych do formowania wrzeciona mitotycznego. Dochodzi do zaburzeń transportu aksonalnego, w którym ważną rolę odgrywają mikrotubule, co w konsekwencji prowadzi do anomalii funkcjonowania aksonu i jego śmierci. Alkaloidy barwinka z trudnością przenikają barierę krew-mózg, przez co uszkodzenia obserwuje się w obwodowej części układu nerwowego. Objawy obejmują parestezje kończyn, ból neuropatyczny, osłabienie mięśniowe, mogą pojawić się zaburzenia ze strony układu autonomicznego oraz uszkodzenia nerwów czaszkowych w postaci podwójnego widzenia, zaburzeń słuchu, silnych bólów żuchwy. Neuropatia w przypadku tej grupy leków zależy od dawki. Cięższy przebieg mają neuropatie obwodo-

we po winkrystynie niż po winblastynie i winorelbinie. Pochodne taksanu (paklitaksel i docetaksel) również wpływają na mikrotubule wrzeciona mitotycznego, jednak w tym wypadku powodują ich nadmierną stabilizację i hamują rozłączanie, co w konsekwencji uniemożliwia prawidłowy podział komórek. Tutaj również dochodzi do zaburzeń transportu aksonalnego, co wiąże się z uszkodzeniem układu obwodowego. Obserwuje się parestezje i zaburzenia czucia także w obrębie dłoni i stóp oraz rzadziej problemy z wykonywaniem precyzyjnych czynności, takich jak pisanie czy zapięcie guzika. Docetaksel powoduje cięższy przebieg neuropatii niż paklitaksel. W przypadku bortezomibu podawanego dwa razy w tygodniu, będącego inhibitorem proteasomu, może dojść do rozwoju neuropatii obwodowej nawet u 75% pacjentów. Ryzyko jej rozwoju obniża się poprzez podanie podskórne zamiast dożylne leku raz w tygodniu oraz poprzez redukcję dawki. Neuropatie obejmują zwoje korzeni grzbietowych, a w mniejszym stopniu ich aksony. Obserwuje się zaburzenia czuciowe w dystalnych częściach ciała, bóle neuropatyczne, okazjonalnie dochodzi do osłabienia mięśniowego w obrębie kończyn dolnych oraz zaburzeń autonomicznych, takich jak zaparcia i hipotensja ortostatyczna. Leczenie talidomidem będącym inhibitorem angiogenezy powoduje rozwój neuropatii czuciowej, rzadziej czuciowo-ruchowej. Obserwuje się mrowienie i drętwienie, w mniejszym stopniu objawy bólowe, które początkowo dotyczą dystalnych części stóp, a następnie dłoni. Później pojawiają się zaburzenia czucia głębokiego oraz chodu. U ponad 50% pacjentów przyjmujących talidomid rozwijają się neuropatie obwodowe, co jest częstą przyczyną obniżenia dawki leku. Przeważnie po zakończonej terapii objawy częściowo ustępują, jednak jest to długotrwały proces1,2,6,7,8. Ipilimumab, będący inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego CTLA-4 (antygen-4 cytotoksycznych limfocytów T), blokuje hamujące sygnały dla limfocytów T, indukowane drogą CTLA-4; może powodować rozwój ostrej, zapalnej polineuropatii demielinizacyjnej w wyniku uszkodzenia otoczki mielinowej komórek Schwanna. Prawdopodobnie jest to spowodowane podobieństwem antygenów, które posiadają komórki Schwanna do tych obecnych w komórkach czerniaka, w związku z czym są one atakowane przez limfocyty T. Obserwuje się objawy identyczne, jak w przypadku zespołu Guillaina-Barrégo, z postępującymi zaburzenia-

mi czuciowymi, osłabieniem odruchów głębokich, niedowładem mięśniowym oraz niewydolnością oddechową. Zastosowanie plazmaferezy oraz zakończenie leczenia zwykle powoduje ustąpienie objawów neurologicznych w przeciągu kilku tygodni8,9.

Szczególną formą dolegliwości obwodowych są objawy mięśniowe określane mianem mialgii, objawiające się bolesnymi skurczami i bólami mięśni. Mialgia występuje zarówno w przypadku starszych, jak i nowszych form leczenia onkologicznego. Szczególną formą dolegliwości obwodowych są objawy mięśniowe określane mianem mialgii, objawiające się bolesnymi skurczami i bólami mięśni. Mialgia występuje zarówno w przypadku starszych, jak i nowszych form leczenia onkologicznego. Przykładem jest cisplatyna oraz nowsze leki biologiczne, takie jak rituksymab oraz imatynib. Najczęściej pojawiają się bolesne skurcze mięśni, zdecydowanie rzadziej rozwija się obrzęk mięśniowy, rabdomioliza oraz podwyższony poziom kinazy kreatynowej. Leczenie gemcytabiną może również powodować rozwój stanu zapalnego w mięśniach, który charakteryzuje się ich osłabieniem i bólem. Również opisywany już ipilimumab może powodować zapalenie mięśni twarzy i kończyn7,9,10.

Powikłania neurologiczne ośrodkowego układu nerwowego

Powszechnym powikłaniem ośrodkowego układu nerwowego wynikającym z neurotoksyczności jest encefalopatia. Występuje ona w przypadku stosowania preparatów o dobrej penetracji przez barierę krew-mózg. Zwykle po wycofaniu leków dochodzi do poprawy, jednak w niektórych okolicznościach wymagane jest zastosowanie antidotum w celu odwrócenia działań niepożądanych. 13

Leki stosowane w chorobach nowotworowych

Powikłania neurologiczne

Cyklofosfamid

PRES (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii)

Ifosfamid

neuropatia obwodowa, drgawki, PRES (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii)

Prokarbazyna

neuropatia obwodowa, encefalopatia

5-fluorouracyl

drgawki, encefalopatia

Gemcytabina

neuropatia obwodowa, drgawki, PRES (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii), neuropatia układu autonomicznego

Cytarabina

neuropatia obwodowa, encefalopatia (wysokie dawki), drgawki, utrata wzroku, porażenie mięśni zewnętrznych gałki ocznej, dyzartria

Metotreksat

drgawki, bóle głowy, encefalopatia, dyzartria

Fludarabina

bóle głowy, drgawki, encefalopatia, utrata wzroku

Talidomid

neuropatia czuciowa, skurcze i drżenia, drgawki

Paklitaksel

neuropatia obwodowa, mialgia, miopatia, drgawki

Docetaksel

neuropatia obwodowa, mialgia, miopatia

Cisplatyna

głównie neuropatia czuciowa, encefalopatia, utrata wzroku, utrata słuchu, neuropatia układu autonomicznego

Oksaliplatyna

przewlekła neuropatia czuciowa, utrata wzroku, utrata słuchu, ból szczęki

Karboplatyna

neuropatia obwodowa

Etopzyd

encefalopatia, drgawki, bóle głowy

Winkrystyna

PRES (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii), drgawki, porażenie mięśni zewnętrznych gałki ocznej, opadanie powiek, osłabienie mięśni twarzy, utrata słuchu, ból szczęki, neuropatia układu autonomicznego

Winblastyna

neuropatia obwodowa, neuropatia układu autonomicznego

Winorelbina

neuropatia obwodowa, neuropatia układu autonomicznego

Bortezomib

encefalopatia, neuropatia obwodowa

Rituksymab

PRES (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii), mialgia

Imatynib

mialgia

Sorafenib

PRES (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii)

Sunitynib

PRES (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii)

Interferon-α

encefalopatia, porażenie mięśni zewnętrznych gałki ocznej

Interleukina-2

encefalopatia

Bewacizumab

PRES (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii), utrata wzroku

Ipilimumab

PRES (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii), mialgia

Powszechnym powikłaniem ośrodkowego układu nerwowego wynikającym z neurotoksyczności jest encefalopatia. Występuje ona w przypadku stosowania preparatów o dobrej penetracji przez barierę krew-mózg, takich jak cytarabina, metotreksat, prokarbazyna oraz nowsze leki stosowane w terapii biologicznej: ipilimumab, rituksymab, sorafenib, bewacizumab, sunitynib, interferon-α (IFN-α) czy interleukina-2 (IL-2). Objawy encefalopatii różnią się stopniem ciężkości, od senności i braku uwagi po zaburzenia pamięci, zmiany osobowości, a nawet stupor (osłupienie). Zwykle po wycofaniu leków dochodzi do poprawy, jednak w niektórych okolicznościach wymagane jest zastosowanie antidotum w celu odwrócenia działań niepożądanych. Przykładem jest ifosfamid, którego objawy encefalopatii cofają się po zastosowaniu błękitu metylenowego. W przypadku wysokich dawek INF-α może dojść do poważnych zmian psychicznych u pacjenta, który staje się apatyczny, zdezorientowany, pojawiają się halucynacje i psychozy. W większości przypadków objawy ustępują po zaprzestaniu podawania leku, czasami jednak dochodzi do dalszego ich rozwoju prowadzącego do demencji lub stanu wegetatywnego. Podanie interleukiny-2 również powoduje wystąpienie zależnych od dawki objawów neuropsychiatrycznych, takich jak: depresja, halucynacje, zaburzenia poznawcze u 30% –50% pacjentów. Przeważnie ustępują one po zakończeniu leczenia1,7,11,12.

Objawem powikłań neurologicznych w ośrodkowym układzie nerwowym są drgawki mogące wystąpić po podaniu fludarabiny, etopozydu, ifosfamidu, 5-fluorouracylu, paklitakselu, winkrystyny, cytarabiny, metotreksatu. Aktywność drgawkowa może być związana z samym lekiem lub być wynikiem zmian homeostazy organizmu w wyniku zastosowanej terapii.

mową skandowaną, niezbornością ruchów powszechnie występują podczas stosowania wysokich dawek cytarabiny. Efekt jest bardziej zauważalny w przypadku starszych pacjentów oraz osób z występującymi już wcześniej zaburzeniami neurologicznymi lub schorzeniami nerek. Inne chemioterpeutyki mogące powodować zaburzenia móżdżkowe to 5-fluorouracyl, oksaliplatyna, prokarbazyna. Odnotowano również przypadki, gdzie pacjenci zgłaszali występowanie zawrotów głowy po podaniu cyklofosfamidu, metotreksatu, bortezomibu czy rituksimabu. Nie wiadomo do końca czy jest to efekt oddziaływania leków na czynności móżdżku, czy układu przedsionkowego odpowiedzialnego m.in. za zmysł równowagi4,7. W przypadku pacjentów onkologicznych wzrasta również ryzyko udaru oraz innych chorób mózgowo-naczyniowych. Metotreksat podany w wysokich dawkach powoduje odwracalne objawy podobne do udaru, takie jak afazja (trudności z mówieniem i rozumieniem mowy, także z czytaniem i pisaniem) oraz niedowład połowiczny1,4,7. Kolejnym objawem powikłań neurologicznych w ośrodkowym układzie nerwowym są drgawki mogące wystąpić po podaniu fludarabiny, etopozydu, ifosfamidu, 5-fluorouracylu, paklitakselu, winkrystyny, cytarabiny, metotreksatu. Aktywność drgawkowa może być związana z samym lekiem lub być wynikiem zmian homeostazy organizmu w wyniku zastosowanej terapii. Przykładowo winkrystyna powodująca nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego, prowadzące do hiponatremii, może w konsekwencji wywołać drgawki 3,4,7. Pomimo coraz większego rozwoju, jaki dokonuje się w leczeniu onkologicznym, mechanizmy neurotoksyczności również ewoluują. Zarówno tradycyjne, jak i nowsze metody leczenia powodują powikłania neurologiczne w obrębie ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, stanowiąc nadal istotny problem terapeutyczny. Ważne jest rozpoznanie tych powikłań, gdyż może ono zapobiec dalszemu rozwojowi uszkodzeń układu nerwowego1,7.

Piśmiennictwo 1. Nagańska E., Powikłania neurologiczne po leczeniu onkologicznym, „Przewodnik Lekarza” 2007; 9(10); 54–59. 2. Kancik E., Milaniuk S., Prystupa A., Mosiewicz J., Powikłania po chemioterapii w praktyce lekarza internisty, „Medycyna Ogólna i Nauki o Zdrowiu” 2014; 20(4): 444–448. 3. Łyskawa W., Chemioterapia w leczeniu choroby nowotworowej i jej neurotoksyczność, „Anestezjologia i Ratownictwo” 2009; 3: 80–87. 4. Magge R. S., DeAngelis L. M., The double-edged sword: Neurotoxicity of chemotherapy, „Blood Reviews” 2015; 29(2): 93–100. 5. Verstappen C. C., Heimans J. J., Hoekman K. i in., Neurotoxic complications of chemotherapy in patients with cancer: clinical signs and optimal management, „Drugs” 2003; 63(15): 1549–63. 6. Brzeziński K., Polineuropatia wywołana chemioterapią. Część I. Patofizjologia, „Współczesna Onkologia” 2012; 16(1): 79–85. 7. Bilińska M., Usnarska-Zubkiewicz L., Dmoszyńska A., Polineuropatia wywołana talidomidem i bortezomibem u chorych na szpiczaka mnogiego, możliwości leczenia bólu neuropatycznego. Zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej, „Współczesna Onkologia” 2008; 12: 441–446. 8. Charakterystyka produktu leczniczego Yervoy, dostępna w Internecie: < http:// w w w.ema.eu ropa.eu /docs/pl_ PL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002213/WC500109299.pdf >, dostęp 22.01.2018 r. 9. Bot I., Blank C. U., Boogerd W., Brandsma D., Neurological immune-related adverse events of ipilimumab, „Practical Neurology” 2013; 13: 278–280. 10. Soffietti R., Trevisan E., Rudà R., Neurologic complications of chemotherapy and other newer and experimental approaches, „Handbook of Clinical Neurology” 2014; 121: 1199–1218. 11. Sioka C., Kyritsis A. P., Central and peripheral nervous system toxicity of common chemotherapeutic agents, „Cancer Chemotherapy and Pharmacology” 2009; 63: 761–767. 12. Myers J. S., Chemotherapy-related cognitive impairment, „Clinical Journal of Oncology Nursing” 2009; 13: 413–421.

SUMMARY Neu rotox ic i t y of c h e moth e ra py is a common phenomenon w hic h limi t s pa tie n t s’ a bili t y to g o th rou g h th e w h o l e c yc l e of trea tm e n t a nd c auses a dec rease in doses of a p plie d d ru g s, a nd of te n th e discon tinua nce of th e ra py. T h e a r tic l e d esc rib es s y m p toms of n eu rotox ic i t y in trea tm e n t of c a nce r.

VOCABULARY polski

angielski

apoptoza

apoptosis

mrowienie

formication

neuropatia obwodowa

peripheral neuropathy

neurotoksyczność

neurotoxicity

obwodowy układ nerwowy

peripheral nervous system

oczopląs

nystagmus

odruch głęboki

deep reflex

powikłania

complications

splot krezkowy

mesenteric plexus

układ krwiotwórczy

hematopoietic system

układ pokarmowy

alimentary system

wrzeciono mitotyczne

mitotic spindle

zaparcia

constipation

Zaburzenia czynności móżdżku objawiające się oczopląsem, dyzartrią (zaburzenie mowy wynikające z dysfunkcji części narządu mowy, np. języka, krtani),

Tabela 1. Najczęstsze powikłania neurologiczne w leczeniu nowotworów4

Stosowanie antybiotyków przeciwgrzybiczych Ciągły wzrost częstości występowania infekcji grzybiczych powoduje, że ich rozpoznawanie, leczenie i profilaktyka są sprawą niezwykle ważną dla całego środowiska medycznego. Leczenie przeciwgrzybicze na ogół jest długotrwałe i obciążone ryzykiem wielu działań niepożądanych. O jego powodzeniu decyduje nie tylko właściwe rozpoznanie mykologiczne, ale także wrażliwość grzyba na konkretny lek i utrzymanie odpowiednio dużych stężeń leku we krwi. dr n. farm. Magdalena Markowicz-Piasecka Zakład Chemii Farmaceutycznej, Analizy Leków i Radiofarmacji, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze dzielimy na dwie podstawowe grupy: leki syntetyczne, w tym między innymi pochodne triazolowe, oraz antybiotyki przeciwgrzybicze. Z kilkudziesięciu antybiotyków przeciwgrzybiczych tylko kilka znalazło zastosowanie. Należą do nich: amfoterycyna B, kaspofungina, anidulafungina, mykafungina, natamycyna

Lek

Amfoterycyna B

Działanie

ogólnoustrojowe

i nystatyna. Artykuł ma na celu przybliżenie zasad leczenia zakażeń grzybiczych skóry za pomocą antybiotyków przeciwgrzybiczych. Omówione zostaną wskazania, mechanizmy działania oraz bezpieczeństwo stosowania zarejestrowanych antybiotyków przeciwgrzybiczych.

Amfoterycyna B Amfoterycyna to przeciwgrzybiczy antybiotyk polienowy, zaliczany do grupy heptaenów, wytwarzany przez promieniowca Streptomycesnodosus. Lek w zależności od stężenia wykazuje

działanie grzybobójcze lub grzybostatyczne. W stężeniach 0,03–0,1 μg/ml działa skutecznie w zakażeniach grzybami z rodzajów Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides, Blastomyces i Candida. Mechanizm działania polega na wiązaniu się leku z zawierającymi sterole błonami komórkowymi grzybów i zmianie ich przepuszczalności. Jej powinowactwo do ergosterolu, składnika błon komórkowych grzybów, jest znacznie większe niż do cholesterolu wchodzącego w skład komórek ssaków, nie wyklucza to jednak występowania działań niepożądanych, związanych z powinowactwem

Sposób podania

Bezpieczeństwo stosowania

dożylnie (wlew)

Przed podaniem pierwszej dawki leczniczej zaleca się podanie dawki testowej. Niewielką ilość leku (np. 1 mg) podać we wlewie kroplowym przez 10-15 min, obserwując pacjenta przez kolejnych 30 min. Podczas stosowania leku należy monitorować czynność wątroby (AspAT, AlAT).

Kaspofungina

ogólnoustrojowe

dożylnie (wlew)

U osób z upośledzoną czynnością nerek, łagodnym upośledzeniem czynności wątroby lub w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania u osób z ciężką niewydolnością wątroby. W razie konieczności podawania kaspofunginy u tych chorych należy zachować szczególną ostrożność.

Anidulafungina

ogólnoustrojowe

dożylnie (wlew)

Leku nie można podawać we wstrzyknięciu dożylnym. U chorych w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności wątroby i/lub nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.

dożylnie (wlew)

U chorych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki. Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania leku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania u nich leku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u chorych z zaburzeniami czynności nerek.

Mykafungina

ogólnoustrojowe

Nystatyna

miejscowe

doustnie / dopochwowo

Natamycyna

miejscowe

na skórę i błony śluzowe / dopochwowo

Tabela 1. Sposób podawania oraz bezpieczeństwo stosowania antybiotyków przeciwgrzybiczych

do cholesterolu. Lek w postaci koloidalnej zawiesiny jest trwałym kompleksem amfoterycyny B i soli sodowej siarczanu cholesterylu. Postać koloidalna amfoterycyny B wykazuje taki sam mechanizm działania, jak postać konwencjonalna, lecz jej toksyczność jest mniejsza. W postaci liposomalnej amfoterycyna B wbudowana jest w lipidową błonę liposomów o średnicy nieprzekraczającej 100 nm, zbudowanych z uwodornionej fosfatydylocholiny, distearylofosfatydyloglicerolu i cholesterolu. Po podaniu i.v. amfoterycyna w postaci koloidalnej jest szybko wychwytywana i magazynowana przez wątrobę, skąd amfoterycyna B jest stopniowo uwalniana i transportowana do nerek.

Amfoterycyna to przeciwgrzybiczy antybiotyk polienowy, zaliczany do grupy heptaenów, wytwarzany przez promieniowca Streptomycesnodosus. Lek w zależności od stężenia wykazuje działanie grzybobójcze lub grzybostatyczne.

wpływu na nerki. Do najczęściej występujących działań niepożądanych związanych ze stosowaniem amfoterycyny B zalicza się: dreszcze, gorączkę, nudności i wymioty. Rzadko występują: tachykardia, zaburzenia krzepnięcia, hiperbilirubinemia, reakcje anafi laktyczne, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipokaliemia, duszność, skurcz oskrzeli, nadciśnienie lub niedociśnienie. Odnotowano jednak występowanie małopłytkowości, zatrzymanie akcji serca, zwiększenie aktywności AST, drgawki, encefalopatię, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek po stosowaniu leku. Ze względu na mniejszą nefrotoksyczność preparatu w porównaniu z konwencjonalną postacią amfoterycyny B rzadziej obserwowano pogorszenie czynności nerek. Pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby należy obserwować, a w razie pogorszenia czynności wątroby rozważyć zaprzestanie podawania leku.

Amfoterycyna B źle wchłania się z przewodu pokarmowego i stosowana doustnie działa tylko miejscowo. W układowych zakażeniach grzybiczych jest stosowana dożylnie, najlepiej w postaci wlewu dożylnego. Biologiczny okres półtrwania wynosi 20–24 h. Przenikanie antybiotyku do tkanek i płynu mózgowo-rdzeniowego jest słabe.

Należy zachować ostrożność u chorych leczonych jednocześnie lekami, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z konwencjonalną postacią amfoterycyny B, np. leki nefrotoksyczne (np. antybiotyki aminoglikozydowe, cisplatyna, pentamidyna, cyklosporyna i takrolimus), glikokortykosteroidy i hormon kortykotropowy (ACTH), leki mogące nasilać hipokaliemię, glikozydy naparstnicy (nasilenie ich toksyczności), środki zwiotczające mięśnie poprzecznie prążkowane (nasilenie ich działania) i leki przeciwarytmiczne, których działanie może być nasilone w przypadku hipokaliemii. Należy pamiętać, że cyklosporyna podawana w dużych dawkach, równocześnie z amfoterycyną B w postaci kompleksu lipidowego może zwiększać stężenie kreatyniny we krwi. Ponieważ wyniki niektórych badań doświadczalnych wskazują na możliwość indukowania przez azolowe leki przeciwgrzybicze (m.in. ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, flukonazol) oporności na amfoterycynę B, wskazana jest ostrożność podczas ich równoległego stosowania, zwłaszcza u chorych z upośledzoną odpornością. Sposób podawania oraz bezpieczeństwo stosowania przedstawiono w Tabeli 1.

W zakresie działań niepożądanych amfoterycyna jest antybiotykiem bardzo toksycznym i nawet w dawkach terapeutycznych ma liczne działania niepożądane. Produkowana obecnie amfoterycyna jest amfoterycza liposomalna, może być inkorporowana do fosfolipidów, dzięki czemu osiąga większe stężenia w osoczu, będąc jednocześnie mniej toksycznym związkiem, zwłaszcza w zakresie

Amfoterycyna w postaci konwencjonalnej stosowana w pojedynczych przypadkach u kobiet w ciąży nie wpływała na płód (kategoria B). Ze względu na brak odpowiednich badań dotyczących amfoterycyny w postaci kompleksów lipidowych u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią, zaleca się dokładne rozważenie korzyści i ryzyka wynikających z leczenia.

Wskazania do stosowania amfoterycyny B obejmują: • leczenie ciężkich, uogólnionych i/lub głębokich zakażeń grzybiczych (np. w rozsianej kandydozie i aspergilozie), • leczenie ciężkiej inwazyjnej kandydozy, • leczenie empiryczne pacjentów z gorączką i neutropenią oraz z podejrzeniem zakażeń grzybiczych.

Kaspofungina

Kaspofungina jest półsyntetycznym lipopeptydem syntetyzowanym z produktu fermentacji Glarealozoyensis. Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy beta-(1,3)-Dglukanu, składnika ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków, który nie występuje w komórkach ssaków. Kaspofungina jest półsyntetycznym lipopeptydem syntetyzowanym z produktu fermentacji Glarealozoyensis. Lek został zarejestrowany w 2001 r. jako nowy lek, stosowany w zagrażających życiu zakażeniach grzybiczych. Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy beta-(1,3)-D-glukanu, składnika ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków, który nie występuje w komórkach ssaków. Kaspofungina działa grzybobójczo na drożdżaki z rodzaju Candida oraz grzyby z rodzaju Aspergillus. Wskazania do stosowania kaspofunginy obejmują: • leczenie inwazyjnej kandydozy u dorosłych lub dzieci, • leczenie inwazyjnej aspergilozy u dorosłych lub dzieci w przypadku oporności na leczenie amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i/lub itrakonazolem albo nietolerancji tych leków, • leczenie empiryczne w przypadku podejrzenia zakażenia Candida spp. lub Aspergillus spp. u dorosłych lub dzieci z gorączką i neutropenią. Podawanie kaspofunginy wiąże się niestety z dużym ryzykiem pojawienia się działań niepożądanych. Do najczęściej występujących należą: ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, niedokrwistość, tachykardia, zapalenie żył lub zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia gorąca, duszności, zmiany w wynikach badań laboratoryjnych (zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej i całkowitej, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie 17

liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby krwinek czerwonych wydalanych w moczu, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie wydalania białka w moczu). Do istotnych klinicznie interakcji kaspofunginy zalicza się interakcje z cyklosporyną. Cyklosporyna zwiększa AUC kaspofunginy o ok. 35%, podczas równoległego stosowania tych leków zwiększa się aktywność aminotransferaz. Ponadto kaspofungina zmniejsza stężenie takrolimusu, podczas równoległego stosowania tych leków konieczne jest monitorowanie stężeń takrolimusu. Stężenie kaspofunginy może ulegać zmniejszeniu podczas równoległego stosowania efawirenzu, newirapiny, deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny. Lek nie jest metabolizowany w układzie cytochromu P450, dlatego wydaje się nie wchodzić w inne istotne klinicznie interakcje lekowe. Lek należy do kategorii C. U kobiet w ciąży można stosować wyłącznie w razie bezwzględnej konieczności.

Anidulafungina

Anidulafungina to półsyntetyczna echinokandyna, lipopeptyd syntetyzowany z produktu fermentacji Aspergillus nidulans. Wskazania do stosowania obejmują leczenie inwazyjnej kandydozy u dorosłych bez neutropenii. Anidulafungina to półsyntetyczna echinokandyna, lipopeptyd syntetyzowany z produktu fermentacji Aspergillus nidulans. Hamuje syntezę beta-(1,3)-D-glukanu, składnika ściany komórkowej grzybów. Anidulafungina działa grzybobójczo na drożdżaki z rodzaju Candida. Wykazuje aktywność przeciwko obszarom aktywnego wzrostu komórek w grzybni Aspergillus fumigatus. In vitro lek jest aktywny wobec Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosisi Candida tropicalis. Wskazania do stosowania obejmują: leczenie inwazyjnej kandydozy u dorosłych bez neutropenii. Do najczęściej występujących działań niepożądanych zalicza się: zaburzenia krzepnięcia, drgawki, ból głowy, biegunkę, nudności, wymioty, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, hipokaliemię, 18

uderzenia gorąca, zwiększenie aktywności ALT i AST, zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej i bilirubiny we krwi. Nie jest konieczne dostosowanie dawki anidulafunginy podczas równoległego stosowania z cyklosporyną, worykonazolem, takrolimusem, amfoterycyną B, ryfampicyną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy i środków znieczulających. Leku nie należy stosować u kobiet w ciąży oraz podczas karmienia piersią. Preparat dostępny w Polsce zawiera 24% obj. alkoholu (6 g na 100 mg anidulafunginy). Stąd też zawartość alkoholu w leku może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi urządzeń mechanicznych w ruchu.

Mykafungina

Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Mykafungina to lek przeciwgrzybiczy, niekompetycyjnie hamujący syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów, niewystępującego w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Oporność na działanie mykafunginy wykazują: Cryptococcusspp, Pseudallescheriaspp, Scedosporiumspp, Fusariumspp, Trichosporonspp, Zygomycetesspp. Wskazania do stosowania mykafunginy obejmują: inwazyjną kandydozę, profi laktykę zakażeń wywołanych przez grzyby z rodzaju Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii utrzymującej się przez 10 lub więcej dni oraz kandydozę przełyku u pacjentów powyżej 16 roku życia. Stosowanie mykafunginy wiąże się z możliwością wystąpienia następujących działań niepożądanych, do których najczęściej należą: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, gorączka, dreszcze, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, zapalenie żył, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, AST, ALT, hiperbi-

lirubinemia. Ponadto mykafungina może powodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, m.in.: wstrząs, uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym zakończone zgonem, toksyczne wykwity skórne, upośledzenie czynności nerek, ostra niewydolność nerek. W trakcie leczenia należy monitorować czynność wątroby, a w razie wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AST i ALT zaleca się przerwanie leczenia. Prawdopodobieństwo występowania interakcji mykafunginy z lekami metabolizowanymi z udziałem cytochromu CYP3A jest niewielkie. Niewielkiemu zwiększeniu ulega dostępność biologiczna itrakonazolu, sirolimusu i nifedypiny stosowanych równocześnie z mykafunginą. Należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia działań toksycznych tych leków, a w razie potrzeby zmniejszyć ich dawki. Ze względu na brak wystarczających danych, leku nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to konieczne. Nie wiadomo, czy lek przenika do pokarmu kobiecego. Dostępne dane wskazują, że może on niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

Nystatyna

Nystatyna to przeciwgrzybiczy antybiotyk polienowy otrzymywany biosyntetycznie ze szczepu promieniowców Streptomycesnursei. Lek działa grzybostatycznie i grzybobójczo w zależności od stężenia. Nystatyna to przeciwgrzybiczy antybiotyk polienowy otrzymywany biosyntetycznie ze szczepu promieniowców Streptomycesnursei. Nystatyna wiąże się ze steroidami błon komórkowych grzyba, co prowadzi do zwiększenia przepuszczalności ściany dla jonów potasu i aminocukrów, a w efekcie do zaburzeń metabolicznych komórki i jej obumarcia. Lek działa grzybostatycznie i grzybobójczo w zależności od stężenia. Spektrum przeciwgrzybicze obejmuje: Candida spp., Blastomycesdermatitidis, Coccidioidesimmitis, Cryptococcusneoformans, Histoplasmacapsulatum, Aspergillus fumigatus, Microsporonspp., Rhodotulaspp. Nystatyna nie działa na dermatofity, bakterie, wirusy, pierwotniaki. Lek nie wchłania się z przewodu pokarmowego, powierzch-

ni skóry i błon śluzowych. Nystatyna stosowana jest tylko miejscowo.

w wodzie, tylko w rozpuszczalnikach organicznych.

Wskazania do stosowania doustnego obejmują: grzybice przewodu pokarmowego, w tym jamy ustnej (np. pleśniawki błon śluzowych dziąseł, języka, czerwieni wargowej) i przełyku oraz profi laktykę zarażeń grzybiczych u chorych leczonych dużymi dawkami antybiotyków lub kortykosteroidów. Nystatyna stosowana jest dopochwowo w leczeniu grzybicy pochwy i sromu.

Wskazania do stosowania natamycyny obejmują: zakażenia pochwy i sromu wywołane m.in. przez Candida albicans, Aspergillus spp., Cryptococcusspp., Blastomycesdermatitidis, pomocniczo w zakażeniu rzęsistkiem pochwowym (Trichomonasvaginalis), zakażenia skóry i błon śluzowych wywołane przez drożdżaki Candida albicans. Lek stosowany jest także w profi laktyce przeciwgrzybiczej podczas uogólnionej antybiotykoterapii. Natamycyna jest lekiem bezpiecznym. Podczas stosowania miejscowego mogą pojawić się jedynie objawy podrażnienia: zaczerwienienie, pieczenie, świąd. Lek można stosować w ciąży.

Po podaniu p.o. nystatyna może wywoływać biegunki, nudności, wymioty, reakcje alergiczne, bardzo rzadko zespół Stevensa i Johnsona. Podczas stosowania dopochwowego miejscowe objawy podrażnienia skóry i błon śluzowych. Lek należy do kategorii C. Stosować w ciąży tylko w przypadku, gdy korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Należy zachować ostrożność w okresie karmienia piersią.

Natamycyna

Spośród wszystkich antybiotyków polienowych natamycyna ma najszersze spektrum działania miejscowego. Po podaniu p.o. prawie nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Zastosowana miejscowo na skórę lub błony śluzowe również nie ulega wchłonięciu. Natamycyna ma działanie grzybobójcze oraz pierwotniakobójcze, które zależy od dawki. Jest antybiotykiem tetraenowym wytwarzanym przez Streptomycesnatalensis. Wiąże się ze sterolami błony komórkowej grzyba, zmieniając jej przepuszczalność, przez co powoduje obumieranie komórki grzyba. Natamycyna działa na grzyby z rodzaju Candida oraz niektóre pleśnie (Aspergillus spp. Cephalosporium, Fusarium, Penicillium) i grzyby dimorficzne, a także na pierwotniaki Trichomonasvaginalis, T. intestinalis, Giardia lamblia, Chilomastixmesnili. Spośród wszystkich antybiotyków polienowych natamycyna ma najszersze spektrum działania miejscowego. Po podaniu p.o. prawie nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Zastosowana miejscowo na skórę lub błony śluzowe również nie ulega wchłonięciu. Nie rozpuszcza się

W przeszłości dość często stosowanym antybiotykiem przeciwgrzybiczym była także gryzeofulwina. Antybiotyk ten ma budowę trójpierścieniową i został wyizolowany z Penicilliumgriseofulvum. Lek hamuje biosyntezę RNA i syntezę chityny w ścianach grzybni, stąd też mechanizm działania determinuje zakres działania gryzeofulwiny. Antybiotyk ten nie jest bowiem skuteczny w zakażeniach grzybami, których ściana komórkowa nie zawiera chityny. Spektrum działania obejmuje wyłącznie grzyby skórne. Lek stosowany był jednak tylko doustnie, gdyż nie wykazuje działania przeciwgrzybiczego po podaniu miejscowym. Grizeofulwina wykorzystywana była w leczeniu dermatomikoz, w których leki podane miejscowo okazywały się być niewystarczające.

Piśmiennictwo 1. http://indeks.mp.pl/desc.php?id=410, dostęp 30.12.2017 r. 2. http://indeks.mp.pl/desc.php?id=8396, dostęp 30.12.2017 r. 3. http://indeks.mp.pl/desc.php?id=6965, dostęp 30.12.2017 r. 4. http://indeks.mp.pl/desc.php?id=3676, dostęp 30.12.2017 r. 5. http://indeks.mp.pl/desc.php?id=607, dostęp 30.12.2017 r. 6. Kostowski W., Farmakologia. Podstawy farmakoterapii, 2006, PZWL. 7. http://www.dermatologia24.pl/leki_ przeciwgrzybiczne.htm, dostęp 30.12.2017 r. 8. Baran E., Interakcje leków przeciwgrzybiczych stosowanych ogólnie z innymi grupami leków, „Mikologia Lekarska” 2001; 8: 171–174. 9. Markowicz-Piasecka M., Bezpieczeństwo stosowania leków przeciwgrzybiczych. Część II – antybiotyki przeciwgrzybicze, „Recepta.pl” 2017; 5: 30–33. 10. http://www.biomedical.pl/zdrowie/leki-przeciwgrzybicze-2634.html, dostęp 29.12.2017 r.

SUMMARY The ar ticle aims to provide pharmacis t s with an over view of rules of trea ting skin fungal infec tions wi th antifungal antibiotic s. It disc usses the indic a tions, mechanism and sa fe t y of using regis tered antifungal antibiotic s.

VOCABULARY polski

angielski

antybiotyki przeciwgrzybicze

antifungal antibiotics

błona komórkowa

plasma membrane

infekcja grzybicza

fungal infection

kandydoza

candidiasis

małopłytkowość

thrombocytopenia

neutropenia

osocze

plasma

pleśniawka

trush

płyn mózgowordzeniowy

cerebrospinal fluid (CSF)

stężenie

concentration

ściana komórkowa

cell wall

wlew dożylny

intravenous infusion

zawiesina

suspension

niesie ze sobą klozapina. Lek można podawać tylko chorym z prawidłowym wzorem odsetkowym, prawidłową liczbą białych krwinek i możliwością wykonywania u nich systematycznych kontroli obrazu morfologicznego krwi1,2.

H1, receptorów δ oraz α1-adrenergicznych, znaczące zaś do receptorów serotoninowych 5-HT 2 , α 2-adrenergicznych, dopaminergicznych D2 oraz – w mniejszym stopniu – D1 i 5-HT1A. Wykazuje też niewielkie powinowactwo do receptorów cholinergicznych M1. Po długotrwałym podawaniu kwetiapiny nie obserwuje się nadwrażliwości receptora D2 , czym różni się ona od „klasycznych” neuroleptyków. Ponadto nie wywołuje niepożądanych objawów pozapiramidowych oraz nieznacznie wpływa na poziom prolaktyny. Dzięki takim właściwościom kwetiapinę stosuje się zarówno w leczeniu schizofrenii, epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, jak również w leczeniu epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych oraz zapobieganiu nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych (epizodom mieszanym, manii lub depresji)1,3.

Kwetiapina

Olanzapina

Kwetiapinę stosuje się w leczeniu schizofrenii, epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, również w leczeniu epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych oraz zapobieganiu nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.

Olanzapina wykazuje działanie przeciwmaniakalne i stabilizujące nastrój, redukuje warunkowy odruch unikania w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji. Zastosowanie znalazła też w leczeniu schizofrenii oraz średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.

Bezpieczeństwo farmakoterapii trójcyklicznymi neuroleptykami atypowymi Leki neuroleptyczne, czyli leki przeciwpsychotyczne, stanowią bardzo różnorodną grupę pod względem budowy chemicznej. Wykazują powinowactwo do wielu receptorów, jednak najbardziej charakterystyczny dla nich jest blokujący wpływ na receptory dopaminergiczne oraz noradrenergiczne α1. Zgodnie z powszechnie przyjętą dopaminergiczną teorią schizofrenii, jest to czynnik warunkujący terapeutyczne działanie neuroleptyków, ponieważ blokada receptorów D pozwala na zmniejszenie wytwórczych objawów choroby, tj. omamy, halucynacje, urojenia. mgr farm. Maria Podsiedlik Zakład Chemii Farmaceutycznej, Analizy Leków i Radiofarmacji,

Działanie trójcyklicznych neuroleptyków atypowych

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Klozapina W związku z występującą w procesie terapeutycznym opornością na klasyczne leki neuroleptyczne (neuroleptyki), upośledzeniem procesów poznawczych, złą współpracą chorego z lekarzem, zaistniała potrzeba dalszego poszukiwania substancji wykazujących mniej działań niepożądanych. Owocem tych prac są leki II generacji (leki atypowe), które wywołują mniej zaburzeń ze strony układu pozapiramidowego i często ze strony układu hormonalnego, są one skuteczne w przypadku oporności na leki klasyczne oraz mają lepszy wpływ na procesy poznawcze i pamięciowe. Główną zaletą leków atypowych jest ich dobre tolerowanie, umożliwiające lepszą współpracę pacjenta z lekarzem1,7. W Polsce zarejestrowane są 4 substancje należące do atypowych neuroleptyków o trójcyklicznej budowie chemicznej: klozapina, kwetiapina, olanzapina oraz loksapina, która jako jedyna zarejestrowana jest jako proszek do inhalacji (Adasuve). Natomiast na świecie dostępne z tej grupy są ponadto leki zawierające: klotiapinę, zotepinę, klokapraminę, karipipraminę, mozapraminę8.

lek

To pierwszy lek, któremu przypisano cechy „atypowości” – pochodna dibenzodiazepiny wykazująca działanie przeciwpsychotyczne, uspokajające i umiarkowanie przeciwautystyczne, łagodząca objawy wytwórcze schizofrenii. Praktycznie nie działa na układ pozapiramidowy, również nie zwiększa wydzielania prolaktyny. W przypadku klozapiny występuje silne powinowactwo do receptora D2 i 5-HT 2A, przy czym względna blokada D2 , w porównaniu do receptora 5-HT 2 , jest słabsza niż ma to miejsce w „klasycznych” neuroleptykach. Bezpośrednio po podaniu wywołuje uspokojenie, następnie hamuje objawy pobudzenia i agresję. Dopiero po 1–3 tygodniu rozwija się działanie przeciwpsychotyczne. W trakcie przewlekłego stosowania leku stopniowo zmniejsza się jego działanie uspokajające. Dzięki takiemu profi lowi działania, lek stosuje się u chorych na schizofrenię, jednak jedynie w przypadku, gdy nie reagują na inne leki stosowane w schizofrenii bądź ich nie tolerują oraz u chorych z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona, jeśli inne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Wiąże się to z ryzykiem powikłań ze strony układu krwiotwórczego – agranulocytozy, jakie

5-HT2A

α1

klozapina

kwetiapina

olanzapina

Tabela 1. Powinowactwo wybranych leków atypowych do receptorów 9

α2

Jest to pochodna benzotiazepiny, która łączy się z wieloma receptorami w mózgu. Działanie przeciwpsychotyczne wynika głównie z blokady receptorów dopaminergicznych D2 i serotoninergicznych 5-HT 2. Największe powinowactwo wykazuje do receptorów histaminowych

Olanzapina to pochodna tienobenzodiazepiny wykazująca powinowactwo do licznych układów receptorowych: serotoninowych (5-HT 2A/2C, 5-HT 3, 5-HT6), dopaminowych (D1, D2 , D3, D 4, D5), cholinergicznych receptorów muskarynowych (M1–M5), α1-adrenergicznych i histaminowych H1. Wykazuje większe powinowactwo do receptora 5-HT 2A niż do receptora D2. Olanzapina wykazuje działanie przeciwmaniakalne i stabilizujące nastrój, redukuje warunkowy odruch unikania w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji. Zastosowanie znalazła też w leczeniu schizofrenii oraz średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Wskazane jest podanie w postaci iniekcji domięśniowej

w celu szybkiego opanowania pobudzenia i zaburzeń zachowania u chorych na schizofrenię lub osób z epizodem manii1,4. Loksapina Jest to pochodna dibenzodiazepiny. Działanie lecznicze loksapina zawdzięcza wysokiemu powinowactwu do antagonistycznych receptorów dopaminowych D2 i receptorów serotoninowych 5-HT 2A. Przyłącza się ona również do receptorów noradrenergicznych, histaminergicznych i cholinergicznych, a interakcja z tymi układami może wpływać na zakres jej działania farmakologicznego. Jedynym preparatem loksapiny jest lek o nazwie Adasuve, w postaci proszku do inhalacji, który stosuje się do szybkiego opanowywania stanów łagodnego lub umiarkowanego pobudzenia u dorosłych pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem dwubiegunowym. Natychmiast po złagodzeniu ostrych objawów pobudzenia, pacjenci powinni otrzymać standardowe leczenie5.

Przeciwwskazania do stosowania trójcyklicznych neuroleptyków atypowych Najczęstsze przypadki, w których zabrania się stosowania atypowych neuroleptyków o budowie trójpierścieniowej to: • stany zatrucia lekami, które działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, tj.: barbituranami, narkotycznymi lekami przeciwbólowymi, alkoholem, a także w przypadku zatrucia środkami fosfoorganicznymi, • przebyta leukopenia polekowa, która jest przeciwwskazaniem do stosowania leków o podobnej budowie chemicznej oraz neuroleptyków o budowie trójpierścieniowej (zwłaszcza klozapiny), • miastenia, jaskra z zamkniętym kątem przesączania, przerost gruczołu krokowego – nie stosuje się leków silnie działających cholinolitycznie (np. klozapina, olanzapina), • niewydolność kory nadnerczy, choroba Addisona, • schorzenia serca lub nieprawidłowy zapis EKG – nie wolno stosować leków przeciwpsychotycznych o silnym działaniu kardiotoksycznym (np. klozapina), • organiczne uszkodzenie OUN, padaczka - nie należy podawać leków obniżających próg drgawkowy (np. klozapina), • przebyte lub obecne późne dyskinezy – są one przeciwwskazaniem do stosowania neuroleptyków w dużych dawkach; u chorych z późnymi dyskinezami z reguły stosuje się neuroleptyki atypowe (klozapinę, olanzapinę), • uszkodzenia wątroby, w tym przypad-

• • •

• • • • • •

ku bezpieczniejsze jest stosowanie butyrofenonów lub tioksantenów niż neuroleptyków z innych grup, uszkodzenie nerek, niewydolność krążenia, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego i zaawansowana choroba niedokrwienna serca, ostra niedokrwistość, niewydolność szpiku kostnego, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, niewydolność gruczołu tarczowego, okres ciąży i karmienia piersią, ostre objawy ze strony układu oddechowego (np. świszczący oddech) lub czynne choroby dróg oddechowych (np. astma, POChP) – są to przeciwwskazania dla preparatu Adasuve ze względu na drogę podania leku 2,3,4,5,9.

Działania niepożądane trójcyklicznych neuroleptyków atypowych Atypowe leki przeciwpsychotyczne powodować mogą wiele różnorodnych objawów niepożądanych, dla których, pomimo zróżnicowanego powinowactwa poszczególnych substancji do receptorów oraz odmiennej drogi podania leku zawierającego loksapinę (Adasuve), można znaleźć wspólny mianownik. Te najbardziej charakterystyczne przedstawia Tabela 22–9.

Atypowe leki przeciwpsychotyczne powodować mogą wiele różnorodnych objawów niepożądanych, dla których, pomimo zróżnicowanego powinowactwa poszczególnych substancji do receptorów oraz odmiennej drogi podania leku zawierającego loksapinę, można znaleźć wspólny mianownik. Zasady monitorowania terapii trójcyklicznymi neuroleptykami atypowymi Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych oraz powikłań podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych wymagany jest monitoring funkcji wielu narządów. Wyróżnić można badania, które należy wykonać przed podjęciem leczenia, przy zmianie leku na kolejny lub okresowo w czasie leczenia podtrzymującego.

Objawy neurologiczne

Objawy ze strony układu krążenia

Objawy ze strony układu krwiotwórczego i krwi Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia endokrynne

F A R M A C J A

• • • • • •

drgawki sedacja, zaburzenia funkcji poznawczych pobudzenie, niepokój ośrodkowy zespół antycholinergiczny i reakcje odstawienia depresja objawy pozapiramidowe: dystonie, parkinsonizm polekowy, późne dyskinezy, akatyzja • złośliwy zespół neuroleptyczny • zawroty głowy • • • • • • • •

ortostatyczne spadki ciśnienia krwi, zapaść tachykardia działanie kardiotoksyczne kardiomiopatia leukocytoza leukopenia, agranulocytoza eozynofilia zaburzenia krzepliwości krwi

• podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych • żółtaczka wątrobowa • zaburzenia przemiany cukrowej • hiperprolaktynemia, mlekotok, ginekomastia, • zaburzenia miesiączkowania

Objawy obwodowe cholinolityczne

• • • •

zaparcia, niedrożność jelit suchość w jamie ustnej zaburzenia akomodacji zatrzymanie moczu

Inne objawy

• • • •

zaburzenia regulacji temperatury ciała przyrost masy ciała nagłe zgony ślinotok

Objawy ze strony układu • skurcz oskrzeli oddechowego (Adasuve) • duszność Tabela 2. Najczęściej występujące działania niepożądane powodowane przez trójcykliczne neuroleptyki atypowewg9

Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest zebranie wywiadu dotyczącego chorób somatycznych, również chorób w rodzinie, palenia tytoniu, stosowania innych używek, diety i aktywności fizycznej oraz wykonanie badania fizykalnego, pomiaru RR i czynności serca.

i aktywności fi zycznej oraz wykonanie badania fi zykalnego, pomiaru RR i czynności serca, • rekomendowane badania laboratoryjne to: morfologia krwi, aktywność transaminazy asparaginianowej i alaninowej, poziom bilirubiny, poziom kreatyniny, stężenie elektrolitów, glikemia na czczo, lipidogram na czczo, • należy wykonać także EKG, w przypadku wydłużenia odstępu QT do 500 ms, konieczne jest odstawienie leku, • należy ocenić wskaźnik masy ciała (BMI) oraz zmierzyć obwód w talii. W czasie leczenia zaleca się:

Badania wykonywane przed rozpoczęciem leczenia: • konieczne jest zebranie wywiadu dotyczącego chorób somatycznych, również chorób w rodzinie, palenia tytoniu, stosowania innych używek, diety 22

• regularne przeprowadzanie badania fizykalnego, pomiaru RR i czynności serca, • wykonywanie badań EKG w przypadku leków wpływających na odstęp QT, szczególnie w czasie zwiększania dawki leku oraz po osiągnięciu dawki docelowej,

• oceniać masę ciała po 4 i 12 tygodniach leczenia, a następnie co 3 miesiące; obwód w talii należy oceniać co 3 miesiące, potem co rok, • zbadać poziom glikemii na czczo, wykonać badanie morfologiczne krwi, aktywność transaminaz, poziom kreatyniny i elektrolitów: w 12 tygodniu leczenia, po 6 i 12 miesiącach leczenia, a następnie raz w roku, • ocenić lipidogram: na czczo po 12 tygodniach leczenia, a następnie raz w roku, • w przypadku jakichkolwiek nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych, także w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów chorobowych, które nie są związane ze schorzeniem podstawowym, konieczne jest badanie fi zykalne chorego oraz wykonanie badań uzasadnionych aktualną wiedzą medyczną. Należy także przeprowadzić wywiad dotyczący równoczesnego stosowania jakichkolwiek innych leków. Zawsze należy brać pod uwagę ewentualne interakcje z lekami stosowanymi jednocześnie z trójcyklicznymi neuroleptykami atypowymi6,7,9.

Podsumowanie Nowe, atypowe neuroleptyki, zwane także lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji, nieustannie są badane zarówno pod kątem skuteczności klinicznej, jak również działań niepożądanych. Dzięki temu nie tylko dostarczane są nowe informacje na ich temat, ale także stwarza to możliwość weryfi kacji dotychczasowej wiedzy o bezpieczeństwie stosowania tych leków oraz tradycyjnych neuroleptyków. Kluczowe jest to szczególnie w przypadku tzw. niemych objawów, które traktowane były do niedawna jako niezbędny efekt uboczny terapii. Wiedza na temat różnorodności wystąpienia działań niepożądanych pozwala na uściślenie zasad monitorowania i wybór odpowiedniej terapii7.

Piśmiennictwo 1. Kostowski W., Herman Z. S., Farmakologia. Podstawy farmakoterapii, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008. 2. Klozapina – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://indeks.mp.pl/leki/ desc.php?id=452>, dostęp 05.01.2018 r. 3. Klozapina – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://indeks.mp.pl/desc. php?id=1017&id=1017>, dostęp 05.01.2018 r. 4. Olanzapina – opis substancji, dostępny w Internecie: <https://indeks.mp.pl/desc. php?id=618>, dostęp 05.01.2018 r.

5. Charakterystyka Produktu Leczniczego Adasuve, dostępny w Internecie: <http:// w w w.ema.eu ropa.eu /docs/pl_ PL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002400/WC500139409.pdf >, dostęp 05.01.2018 r. 6. Jarema M., Zalecenia w sprawie stosowania leków przeciwpsychotycznych II generacji, [w:] „Farmakoterapia w psychiatrii i neurologii” 2012; 1: 51– 57, dostępne w Internecie: <http://old.ipin.edu.pl/fpn/ aktualne/2012/1/zalecenia.pdf >, dostęp 06.01.2018 r. 7. Rzewuska M., Działania niepożądane leków przeciwpsychotycznych II generacji, [w:] „Farmakoterapia w psychiatrii i neurologii” 2001; 3: 233 – 248, dostępne w Internecie: <http://old.ipin.edu.pl/ fpn/archiwum/2001/03/FwPiN_3-2001-01. pdf >, dostęp 06.01.2018 r. 8. Wysokiński A., Kłoszewska I., Atypowe leki przeciwpsychotyczne niezarejestrowane w Polsce,[w:] „Neuropsychiatria i Neuropsychologia” 2012; 7, 3: 158 –171, dostępne w Internecie: <https://www. ter media.pl/Artykul-pogladowy-Atypowe-leki-przeciwpsychotyczne-niezareje-

st rowane-w-Polsce,46,19770,1,0.ht ml>, dostęp 06.01.2018 r. 9. Rzewuska M., Leki przeciwpsychotyczne, wskazania, przeciwwskazania, interakcje, przesłanki ułatwiające wybór leku, [w:] „Farmakoterapia w psychiatrii i neurologii”, 2001; 1: 3 – 56, dostępne w Internecie: <http://old.ipin.edu.pl/ fpn/archiwum/2001/01/FwPiN_1-2001-01. pdf >, dostęp 06.01.2018 r.

SUMMARY T h e re a re fou r su bs ta nces w hic h a re a t y pic al n eu rol e p tic s of tr yc yc lic c h e mic al s tru c tu re re gis tered in Poland: cloz apine, q u e tia pin e, ola nz a pin e a nd loxa pin e. T h e a r tic l e d esc rib es th eir scope, contraindic a tions a nd a d ve r se rea c tions.

S Z P I T A L N A

VOCABULARY polski

angielski

dyskineza

dyskinesia

jaskra

glaucoma

katalepsja

catalepsy

leki neuroleptyczne

neuroleptics

leki przeciwpsychotyczne

antipsychotics

leukopenia

aleukemia

padaczka

epilepsia

prolaktyna

lactation hormone

psychoza

folie; insanity; psychosis

schizofrenia

schizophrenia

wzór odsetkowy

differential count

zaburzenie afektywne

affective disorder

Leki biologiczne i biopodobne – aspekty prawne i ekonomiczne Pierwszych leków biologicznych zaczęto używać w połowie XX wieku. Były to przede wszystkim: przetaczana krew ludzka, insuliny otrzymywane ze świń, surowice końskie czy szczepionki. W latach 80. XX wieku, po opracowaniu technologii produkcji przeciwciał monoklonalnych przez Césara Milsteina oraz Georges’a J. F. Köhlera, stosowanie leków biologicznych w medycynie stało się coraz bardziej powszechne1. Z uwagi jednak na dość krótką obecność tych preparatów na rynku medycznym, bezpieczeństwo czy skuteczność leków biologicznych uznawana jest jako niepewna przez niektórych lekarzy czy farmaceutów. dr n. o zdr. Urszula Religioni Zakład Zdrowia Publicznego, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Wykorzystanie leków biologicznych w terapiach między innymi takich schorzeń, jak stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, niektóre choroby przewodu pokarmowego czy nowotwory, stało się przełomem we współczesnej medycynie, dając możliwość leczenia tych pacjentów, wobec których standardowe terapie nie przynosiły oczekiwanych efektów.

Leki biologiczne i biopodobne – obowiązujące definicje Leki biologiczne (biofarmaceutyki) składają się z białek takich, jak hormony (hormony wzrostu, insuliny, erytro-

poetyny), enzymów naturalnie wytwarzanych przez organizm człowieka lub przeciwciał monoklonalnych, a także z produktów krwiopochodnych, immunologicznych produktów leczniczych (np. surowice i szczepionki), alergenów oraz produktów zaawansowanych technologicznie (np. produkty do terapii genowych i komórkowych). Podobnie jak inne produkty lecznicze, leki biologiczne wchodzą w interakcje z organizmem, wywołując efekt leczniczy, jednak w zależności od wskazań oraz specyfiki konkretnego produktu efekt ten może się różnić2. W grupie leków biologicznych wyróżnić można leki referencyjne (oryginalne) i biopodobne (biosymilary). 23

F A R M A C J A

S Z P I T A L N A

Leki biologiczne składają się z białek takich jak hormony, enzymów naturalnie wytwarzanych przez organizm człowieka lub przeciwciał monoklonalnych, a także z produktów krwiopochodnych, immunologicznych produktów leczniczych, alergenów oraz produktów zaawansowanych technologicznie. Referencyjny produkt leczniczy to produkt, dla którego na podstawie pełnej dokumentacji obejmującej dane dotyczące jakości, badań przedklinicznych i klinicznych, państwo członkowskie lub Komisja Europejska przyznała dopuszczenie do obrotu, a produkt ten spełnia warunki określone przepisami dla oryginalnego produktu leczniczego3,4. Z kolei biopodobny produkt leczniczy jest produktem podobnym do już zarejestrowanego leku biologicznego. Substancję aktywną leku biopodobnego stanowi znana biologiczna substancja aktywna, podobna do substancji znajdującej się w leku referencyjnym. Zgodnie z obowiązującymi w Unii Europejskiej przepisami wymagane jest, aby biopodobny produkt leczniczy był tak samo bezpieczny i skuteczny w danym wskazaniu, jak lek referencyjny4.

Biopodobny produkt leczniczy jest produktem podobnym do już zarejestrowanego leku biologicznego. Substancję aktywną leku biopodobnego stanowi znana biologiczna substancja aktywna, podobna do substancji znajdującej się w leku referencyjnym. Leki biopodobne, na wzór tradycyjnych produktów leczniczych generycznych, mogą być tworzone po upłynięciu okresu wyłączności danych leków biologicznych referencyjnych (po 10–12 latach). Biologiczne leki biopodobne funkcjonują na rynku nieco ponad 10 lat, odkąd w 2006 roku zaczęły być dopuszczane na rynek przez 24

F A R M A C J A

Europejską Agencję Leków (EMA, ang. European Medicines Agency). Zgodnie jednak ze stanowiskiem EMA, produkt biopodobny nie jest tożsamy z typowym lekiem generycznym, który ma prostszą strukturę chemiczną i który jest uznawany za identyczny w stosunku do jego produktu referencyjnego 4,5,6.

Regulacje legislacyjne Ramy prawne rejestracji czy obrotu biologicznymi produktami leczniczymi określane są przede wszystkim przez przepisy Unii Europejskiej. Unia Europejska jest też pierwszym regionem, w którym uregulowano prawnie kwestię funkcjonowania na rynku farmaceutycznym biopodobnych produktów leczniczych. Na przepisach unijnych wzorowano regulacje czy rekomendacje w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, Japonii czy Australii. Wiele elementów tych przepisów stanowiło również odniesienie dla Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, ang. World Health Organization)5. Wymagania odnośnie rejestracji leków biologicznych tworzone są przez Europejską Agencję Leków zgodnie z Rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady Unii Europejskiej nr 726/2004 z dnia 31 marca 2004 roku, ustanawiające wspólnotowe procedury wydawania pozwoleń dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryjnych oraz nadzoru nad nimi. Decyzje dopuszczające produkty biologiczne na rynek farmaceutyczny wydawane są przez Komisję Europejską po uzyskaniu od Europejskiej Agencji Leków odpowiednich opinii naukowych. Dzięki wymogowi dokładnych badań biopodobieństwa, na terenie Unii Europejskiej rejestrowane są wyłącznie leki, które nie wykazują istotnych różnic w skuteczności i bezpieczeństwie terapii dla pacjentów. Według regulacji unijnych, produkty biologiczne muszą być opatrzone nazwą własną lub nazwą substancji czynnej i znakiem towarowym firmy. Nazwa wraz z numerem serii produktu są niezbędne w celu jak najszybszej identyfikacji leku, w przypadku raportowania działań niepożądanych czy monitorowania bezpieczeństwa terapii5. Prowadzenie systemu nadzoru nad bezpieczeństwem terapii produktami leczniczymi jest obowiązkiem nałożonym na każdą firmę produkującą lek.

Według regulacji unijnych, produkty biologiczne muszą być opatrzone nazwą własną lub nazwą substancji czynnej i znakiem towarowym firmy. Nazwa wraz z numerem serii produktu są niezbędne w celu jak najszybszej identyfikacji leku, w przypadku raportowania działań niepożądanych czy monitorowania bezpieczeństwa terapii. Europejska Agencja Leków za pomocą specjalnych wytycznych reguluje procesy zatwierdzania przeciwciał monoklonalnych, które ze względu na skomplikowaną budowę mogą różnić się pod względem oddziaływania na organizm, co sprawia, że ich proces wytwarzania jest szczególnie trudny. Zgodnie z wytycznymi EMA, w przypadku tej grupy leków w trakcie badań oraz po uzyskaniu zgody na dopuszczenie do obrotu, konieczne jest przeprowadzanie badań oceniających ryzyko wystąpienia immunogenności wśród pacjentów, a także skuteczności produktu wśród pacjentów wrażliwych7 metodą randomizacji z podwójnie ślepą próbą, w których zarówno pacjenci, jak i osoba prowadząca badanie nie wie, czy pacjent otrzymuje właściwy produkt, czy placebo, a pacjenci przydzielani są do tych dwóch grup losowo. Prawo unijne nie zawiera zapisów dotyczących zasad finansowania terapii lekami biologicznymi w poszczególnych krajach. Kompetencje te przyznaje bezpośrednio państwom członkowskim.

Rynek produktów biologicznych Według szacunków fi rmy IMS, wartość światowego rynku leków biologicznych w 2020 roku wyniesie ok. 390 mld USD (w cenach producenta netto), stanowiąc tym samym ponad 25% ogólnej wartości rynku wszystkich produktów leczniczych8. Ważnym czynnikiem wpływającym na powstawanie nowych leków biologicznych jest coraz większa liczba zachorowań na nowotwory czy choroby autoimmunologiczne na całym świecie, gdzie dla części chorych jedyną metodą skutecznego leczenia okazują się leki biologiczne. Prognozowany jest również

znaczący wzrost udziału leków biopodobnych w ogólnej sprzedaży leków biologicznych, głównie z uwagi na kończące się patenty najbardziej dochodowych leków referencyjnych, których sprzedaż szacowana jest na 60 mld USD. W kolejnych latach wartość produktów biopodobnych stanowić będzie ok. 10% wartości rynku produktów biologicznych. Obecnie wzrost sprzedaży zauważalny jest we wszystkich lekach biopodobnych, co wpływa na znaczne zmniejszenie kosztów terapii pacjentów3,5,8.

Ważnym czynnikiem wpływającym na powstawanie nowych leków biologicznych jest coraz większa liczba zachorowań na nowotwory czy choroby autoimmunologiczne na całym świecie, gdzie dla części chorych jedyną metodą skutecznego leczenia okazują się leki biologiczne. W Polsce obecnych jest na rynku około 300 leków biologicznych, choć liczba ta ulega ciągłym zmianom. Do najważniejszych grup leków należą obecnie: • białka pochodzenia zwierzęcego (np. końska surowica odpornościowa, trombina bydlęca); • białka otrzymywane na drodze rekombinacji DNA lub innych technik biotechnologicznych (rekombinowana hialuronidaza ludzka; teryparatyd Rh PTH/1-34/ rekombinowany fragment 1-34 endogennego parathormonu; rekombinowane insuliny; analog ludzkiego glukanopodobnego peptydu GLP-1; glukagon; szczepionki oparte na rekombinowanym białku; rekombinowane czynniki, hormon wzrostu GH; rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy r-hFSH; czynnik krzepnięcia krwi: klasa A – ludzki czynnik krzepnięcia krwi izolowany z osocza ludzkiego, lek biologiczny otrzymywany na drodze izolacji materiału biologicznego oraz klasa B – biologiczne leki uzyskiwane na drodze rekombinacji DNA; fi lgrastym wolny i pegylowany; interferony wolne i pegylowane; leki w chorobach rzadkich; erytropoetyna wolna i pegylowana; białka fuzyjne (np. IgG1+peptyd); heparyny drobnocząsteczkowe; inne białka rekombinowane (np. abcyksy-

mab); przeciwciała monoklonalne, wielofunkcyjne oraz poliklonalne1.

Aspekty ekonomiczne Leki biologiczne w porównaniu do leków małocząsteczkowych są zwykle znacznie droższe, co wynika przede wszystkim z nakładów koniecznych do poniesienia podczas produkcji tych preparatów3. Tym samym kwestia decyzji terapeutycznych lekami biologicznymi jest znacznie trudniejsza do podjęcia, biorąc pod uwagę ograniczone możliwości publicznych płatników.

Leki biopodobne są znacznie tańsze od biologicznych leków referencyjnych. W Polsce objęcie refundacją leku biologicznego biopodobnego, tak jak w przypadku innych leków generycznych, wiąże się z koniecznością zmniejszenia ceny tego produktu minimum o 25% w stosunku do biologicznego leku referencyjnego. Pozytywnym zjawiskiem dla systemów ochrony zdrowia jest więc dynamiczny rozwój produktów biopodobnych. Leki biopodobne są bowiem znacznie tańsze od biologicznych leków referencyjnych. W Polsce objęcie refundacją leku biologicznego biopodobnego, tak jak w przypadku innych leków generycznych, wiąże się z koniecznością zmniejszenia ceny tego produktu minimum o 25% w stosunku do biologicznego leku referencyjnego. Przykładowo, koszt leczenia trastuzumabem raka piersi HER2+ i raka żołądka w Polsce wynosi ok. 350 mln zł. Zastosowanie w tych schorzeniach produktów bipodobnych pozwala zaoszczędzić co najmniej 90 mln zł, które mogą być wykorzystane na leczenie innych pacjentów1,3. Kwestia ta jest szczególnie istotna, biorąc pod uwagę obowiązujące w Polsce ścisłe kryteria kwalifikacji do programów lekowych, w ramach których prowadzona jest terapia biologiczna. Szacuje się, że dzięki zastosowaniu leków biopodobnych, oszczędności dla systemów ochrony zdrowia krajów Unii Europejskiej i Stanów Zjednoczonych

S Z P I T A L N A

mogą sięgnąć obecnie 50 mld euro, a w następnych latach, gdy na rynku obecnych będzie coraz więcej leków biopodobnych – nawet 100 mld euro8. Kwestią budzącą wciąż wiele wątpliwości stanowi bezpieczeństwo i skuteczność stosowania biologicznie podobnych produktów leczniczych. Prawo Unii Europejskiej jest jednak w tym obszarze bardzo restrykcyjne. Opracowywanie leku biopodobnego rozpoczyna się od zdefiniowania charakterystyki cząsteczkowej oraz parametrów jakościowych profilu biopodobnego produktu leczniczego, który ma być wprowadzony na rynek. Kolejno lek przechodzi 3 zasadnicze etapy badania porównywalności: 1. porównywalność jakościowa (fi zykochemiczna i biologiczna); 2. porównywalność przedkliniczna (przedkliniczne badania porównawcze); 3. porównywalność kliniczna (kliniczne badania porównawcze). Dwa ostatnie etapy gwarantują, że różnice, które mogą być widoczne na poziomie jakości, nie wpływają na skuteczność i bezpieczeństwo produktu biopodobnego w porównaniu z biologicznym lekiem referencyjnym 5. Wiele badań wskazuje ponadto na bezpieczeństwo substytucji leków biologicznych referencyjnych i leków biopodobnych, co potwierdzają również badania prowadzone w polskich ośrodkach 9,10.

Podsumowanie Leki biologiczne oryginalne oraz ich odpowiedniki (tzw. leki biopodobne) znajdują obecnie zastosowanie w terapii wielu powszechnie występujących schorzeń. Bardzo duże znaczenie ma fakt, iż produkty te mogą być alternatywą dla terapii chorych, wobec których dotychczasowe leczenie nie było skuteczne. Fakt, że leki biopodobne, tak jak wszystkie substancje pochodzące z organizmów żywych, mogą wywoływać w organizmie ludzkim różne reakcje, wskazuje, że leki biopodobne nie są identyczne z lekami referencyjnymi, co powinno być zawsze rozważane przy poddaniu pacjenta terapii danym produktem lub w przypadku zmiany tej terapii. Z uwagi na powyższe, bardzo ważne jest, by nazwy poszczególnych leków biologicznych różniły się od siebie, co podkreśla Europejska Agencja Leków. Istotną kwestią jest w tym wypadku również ścisły nadzór nad bezpieczeństwem stosowania tego rodzaju produktów, w tym monitorowanie działań niepożądanych.

B E Z P I E C Z E Ń S T W O

T E R A P I I

Coraz większy wzrost rynku leków biologicznych oraz optymistyczne prognozy na najbliższe lata wynikać mogą z coraz dokładniejszych regulacji tego segmentu, gwarantujących, że leki obecne na rynku są skuteczne i bezpieczne dla pacjentów, co wpływać będzie na wzrost sprzedaży tych produktów. Polskie regulacje legislacyjne w niewielkim jednak stopniu odnoszą się do biologicznych produktów leczniczych. W tym obszarze wydaje się więc konieczne jak najszybsze dostosowanie polskich przepisów do regulacji europejskich.

Piśmiennictwo 1. Borkowski L., Biologiczne leki biopodobne są dostępne w obrocie aptecznym, Aptekarz Polski – Pismo Naczelnej Izby Aptekarskiej, dostępny w Internecie: <http://www. aptekarzpolski.pl/2017/11/biologiczne-leki-biopodobne-sa-dostepne-w-obrocie-aptecznym/>, dostęp 03.01.2018 r. 2. Komisja Europejska, Co musisz wiedzieć o biopodobnych produktach leczniczych, Informacja na temat uzgodnionego stanowiska 2013. 3. Marklowska-Dzierżak M., Co trzeba wiedzieć o lekach biologicznych referencyjnych i biopodobnych [w:] „Leki biologiczne biopodobne w praktyce kliniczne” Raport 2017, Puls Medycyny, Warszawa 2017. 4. European Medicines Agency, European Medicines Agency procedural advice for users of the centralised procedure for simi-

lar biological medicinal products applications, London, May 2017. Leki biologiczne w polskim systemie ochrony zdrowia, Raport demosEUROPA – Centrum Strategii Europejskiej, Warszawa 2015. Załącznik 1 do Dyrektywy 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi. Szkup M., Leki biologiczne, leki biopodobne – regulacje prawne, szanse i ograniczenia, dostępny w Internecie: <http://biotechnologia. pl/farmacja/leki-biologiczne-leki-biopodobne-regulacje-prawne-szanse-i-ograniczenia,14053?month=6&year=2017>, dostęp 05.01.2018 r. IMS Institute for Healthcare Informatics, Delivering on the Potential of Biosimilar

SUMMARY The use of biopharmaceuticals in therapy of diseases such as multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, certain diseases of the alimentary tract or cancer has become a breakthrough in contemporary medicine, giving a possibility to treat patients in whom standard therapies did not bring expected results. The article discusses related legal and economic aspects.

Medicines. The Role of Functioning Competitive Markets, March 2016. 9. Ebbers H., The safety of switching between therapeutic proteins, „Expert Opinion on Biological Therapy” 2012; 12/11: 1473–1485. 10. Sieczkowska J., Experience with biosimilar infliximab (CT-P13) in pediatric patients with infl ammatory bowel diseases, „Therapeutic Advances in Gastroenterology” 2016; 9(5): 729–735.

VOCABULARY polski

angielski

białko

protein

działania niepożądane

adverse effects

immunogenność

immunogenicity

leki biologiczne

biopharmaceuticals

leki biopodobne

biosimilar medicines

przeciwciała monoklonalne

monoclonal antibodies

rejestracja leków

drug registration

reumatoidalne zapalenie stawów

rheumatoid arthritis

stwardnienie rozsiane

multiple sclerosis

szczepionka

vaccine

Bezpieczeństwo stosowania leków w laktacji – źródła informacji dla farmaceutów szpitalnych

W 61% przeanalizowanych ChPL nie było informacji o tym, czy lek przenika do mleka kobiecego czy też nie, 17% zawierało niejednoznaczne rekomendacje dotyczące stosowania danego leku u kobiet karmiących piersią, a 90% ChPL nie podawało uzasadnienia naukowego dotyczącego restrykcji w stosowaniu leków w laktacji. Charakterystyki produktów leczniczych zawierają zazwyczaj niewiele informacji dotyczących stosowania leków podczas karmienia piersią. Aby potwierdzić tę tezę, grupa portugalskich naukowców przeprowadziła w 2011 roku analizę 534 ChPL zamieszczonych na stronie Europejskiej Agencji Leków. Okazało się, że w 61% przeanalizowanych ChPL nie było informacji o tym, czy lek przenika do mleka kobiecego, czy też nie, 17% zawierało niejednoznaczne rekomendacje dotyczące stosowania danego leku u kobiet karmiących piersią, a 90% ChPL nie podawało uzasadnienia naukowego dotyczącego restrykcji w stosowaniu leków w laktacji1. W świetle powyższych wyników badań widać, że aby udzielać wiarygodnej i kompletnej informacji o lekach stosowanych podczas karmienia piersią, należy oprzeć się na kilku źródłach jednocześnie, aby móc przeanalizować stopień przenikania leku do mleka matki i ryzyko, jakie się z tym wiąże dla dziecka 2.

Znalezienie wiarygodnej i aktualnej informacji na temat stosowania leków w czasie karmienia piersią nastręcza na ogół wiele trudności. W przypadku, kiedy farmaceuta szpitalny chce odpowiedzieć na pytania i wątpliwości lekarza odnośnie stosowania leków u kobiet karmiących, staje przed dylematem dotyczącym jakości i kompletności podstawowych źródeł informacji o lekach. mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk Centrum Informacji o Leku

Nawet jeżeli w źródłach wiedzy takich, jak kompendia, ulotki czy też charakterystyki produktów leczniczych, farmaceuta znajdzie wskazówkę dotyczącą stosowania leku w laktacji, to często jest to informacja lakoniczna lub zakazująca stosowania danego leku u kobiet karmiących. Dlatego też w poniższym artykule przedstawię kilka pomocnych, a przede wszystkim wia-

Specjalistyczne książki dotyczące stosowania leków w laktacji Jeżeli chodzi o wydawnictwa specjalistyczne to do takich zaliczamy trzy referencyjne źródła dostępne w wersji drukowanej lub/i online. Dwa z nich zawierają opracowania spełniające wszelkie standardy jakości: odwołują się przede wszystkim do konkretnych źródeł i danych; są regularnie aktualizowane; biorą pod uwagę publikowane raporty, przypadki, badania epidemiologiczne i kliniczne dotyczące ekspozycji noworodków na leki przenikające do ich organizmu wraz z mlekiem matki; podają zawartość poszczególnych produktów leczniczych w mleku matki oraz ich potencjalne działania niepożądane. Pierwszą z omawianych książek jest „Briggs Drugs in Pregnancy and Lactation” (Zdjęcie 1.), w której znajdziemy streszczenie ww. wiadomości, z bardzo jasnymi rekomendacjami. Znajdziemy w niej także informacje na temat ekspozycji na leki kobiet w ciąży. Pozycja ta jest płatna i aktualizowana co 3 lata. Druga z omawianych książek to „Medication and Mother’s Milk” (Zdjęcie 2.). To seria monografi i produktów leczniczych, w tym ziołowych oraz radiofarmaceutyków. Omawiane produkty posiadają rodzaje klasyfi kacji od kategorii „compatible” (zgodny – czyli taki, który może być stosowany podczas karmienia piersią) do kategorii „hazardous” (niebezpieczny – czyli taki, który posiada znaczące i udokumentowane ryzyko, i nie może być stosowany podczas karmienia piersią). Dodatkowo w książce znajdziemy propozycję leczenia alternatywnymi produktami leczniczymi w przypadku kiedy dany lek nie może być zastosowany. Książka jest płatna, aktualizowana co 2 lata, a jej wersja online co miesiąc. Trzecim, bardzo dobrym źródłem, aczkolwiek o nieco innym charakterze, jest „Martindale The Complete Drug Reference”. Jest to „biblia leków” farmaceutów na całym świecie, zawierająca kompleksową, kliniczną informację o lekach. Nie jest źródłem specjalistycznym w zakresie stosowania leków w ciąży i laktacji, ale zawiera przy opisach leków kluczowe informacje dotyczące farmakokinetyki, stężenia leku w mleku matki i we krwi dziecka oraz wszystkie raportowane działania niepożądane. Posiada wersję książkową aktualizowaną raz na 2 lata i wersję online, aktualizowaną kilka razy w ciągu roku.

rygodnych źródeł informacji o medykamentach, które dotyczą stosowania leków w laktacji i które mogą pomóc farmaceucie w udzielaniu informacji na ten temat.

Charakterystyki produktów leczniczych a informacje o stosowaniu leków podczas karmienia piersią

T E R A P I I

Zdjęcie 2. Medications & Mothers’ Milk 2014

Specjalistyczne bazy danych dotyczące stosowania leków w laktacji • Bazy płatne: Reprotox

Baza Reprotox zawiera dane na temat ekspozycji na wiele leków i różne substancje chemiczne obecne w otoczeniu, z jasnym określeniem mocy dowodów naukowych. Baza Reprotox jest tworzona przez amerykański Reproductive Toxicology Center. Zawiera dane na temat ekspozycji na wiele leków i różne substancje chemiczne obecne w otoczeniu, z jasnym określeniem mocy dowodów naukowych. Każde podsumowanie tworzone jest według tego samego, ustrukturyzowanego schematu, zawierającego dane dotyczące wydzielania leku/substancji chemicznej do mleka matki, dawki przyjmowanej przez dziecko oraz wszystkich raportowanych działań niepożądanych. Baza jest dostępna jedynie przez płatną subskrypcję i jest uaktualniana raz w roku. Baza dostępna jest pod adresem: https:// reprotox.org/

Zdjęcie 1. Drugs in Pregnancy and Lactation3

B E Z P I E C Z E Ń S T W O

T E R A P I I

• Bazy bezpłatne: LactMed i CRAT

Baza LactMed zawiera informacje o lekach i innych substancjach, na które może być narażona karmiąca kobieta, w tym szczegółowe informacje na temat stężenia ww. czynników w mleku, we krwi dziecka oraz możliwe działania niepożądane, które mogą wystąpić u dziecka karmionego mlekiem matki. Baza LactMed jest częścią bazy TOXNET zarządzanej przez Toxicology and Environmental Health Information Program (TEHIP) amerykańskiej narodowej biblioteki medycznej (NLM). LactMed jest źródłem specjalistycznej informacji na temat toksyczności leków oraz substancji pochodzenia fizycznego, chemicznego i biologicznego. Zawiera informacje o lekach i innych substancjach, na które może być narażona karmiąca kobieta, w tym szczegółowe informacje na temat stężenia ww. czynników w mleku, we krwi dziecka oraz możliwe działania niepożądane, które mogą wystąpić u dziecka karmionego mlekiem matki. LactMed zawiera także propozycje alternatywnego leczenia, które może być zaproponowane karmiącej kobiecie. Baza jest bezpłatna i regularnie aktualizowana. Baza dostępna jest pod adresem: https://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm Serwis CRAT jest tworzony w języku francuskim przez French Reference Centre on Tera-

togenicAgents (CRAT) i zawiera informacje na temat ryzyka związanego z działaniem leków, szczepionek, promieniowania oraz używek w czasie ciąży i laktacji. Można tam znaleźć informacje na temat poziomu stężenia leków w mleku karmiącej kobiety, wszelkie przypadki dotyczące działań niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki oraz porady dotyczące stosowania leków w laktacji. Pod każdą ww. informacją znajduje się link do odpowiedniego źródła (artykułu, przeglądu) w bazie Medline. Serwis CRAT dostępny jest pod adresem: https://lecrat.fr/

Podsumowanie Niniejszy artykuł nie wyczerpuje oczywiście tematu bezpiecznego stosowania leków w laktacji. Prezentuje jedynie polecane źródła, aby pokazać, że mając do dyspozycji jedynie ChPL, nie możemy udzielać wiarygodnej i kompleksowej informacji na temat leków i karmienia piersią. Aspekt racjonalnego wyboru odpowiedniego leku podczas karmienia piersią jest dużo bardziej skomplikowany i nie obejmuje jedynie znajomości odpowiednich źródeł informacji, ale także wiele zagadnień związanych z klinicznymi aspektami stosowania danego leku w konkretnym przypadku. W związku z powyższym, w następnym numerze „Farmakoekonomiki szpitalnej” postaramy się przybliżyć stosowanie leków w laktacji, pokazując przykłady z praktyki zawodowej farmaceuty i lekarza oraz to, w jaki sposób znajomość źródeł może pomóc w zapewnieniu korzystnego postępowania leczniczego zarówno dla matki, jak i dla dziecka.

Źródło: 1. Arguello B. i in., Assessing the information in the Summaries of Product Characteristics for the use of medicines in pregnancy and lactation, „British Journal of Clinical Pharmacology” 2015; 79(3): 537–544. 2. Prescrire Editorial Staff, Promoting breast-feeding. Very few contraindication to breast-feeding, „Prescrire International” 2009; 18(102): 178. 3. https://shop.lww.com/Drugs-in-Pregnancy-and-Lactation/p/9781496349620, dostęp 19.01.2018 r. 4. http://www.springerpub.com/medications-mothers-milk-2017.html, dostęp 19.01.2018 r.

SUMMARY Finding reliable and up-to-date information about the use of drugs while breastfeeding is difficult. The article describes sources of information helpful in finding answers to questions and doubts of doctors with regard to use of drugs by breastfeeding women.

VOCABULARY polski

angielski

ciąża

pregnancy

dawka

dose

karmienie piersią

breastfeeding

laktacja

lactation

noworodek

newborn

promieniowanie

radiation

Komunikaty bezpieczeństwa stosowania leków mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk Centrum Informacji o Leku

1. Mizoprostol (Misodel): doniesienia o nadmiernej częstości skurczów macicy, które mogą nie reagować na leczenie tokolityczne. Podmiot odpowiedzialny w porozumieniu z Urzędem Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych poinformował o doniesieniach dotyczących nadmiernej częstości skurczów macicy podczas stosowania mizoprostolu oraz działaniach, które należy podjąć. 28

Mizoprostol może powodować nadmierną częstość skurczów macicy, które mogą nie reagować na leczenie tokolityczne. Mizoprostol należy usunąć: • z chwilą rozpoczęcia aktywnej fazy porodu: rytmiczne, silne skurcze o odpowiedniej jakości, które powodują zmiany w szyjce macicy, i (lub) najpóźniej, gdy rozwarcie szyjki macicy wynosi 4 cm, • jeśli występują przedłużone lub zbyt silne skurcze macicy, • jeśli występują kliniczne problemy dotyczące matki i (lub) dziecka.

Podstawowe informacje dotyczące bezpieczeństwa Mizoprostol (Misodel, 200 mikrogramów, system terapeutyczny dopochwowy) stosowany jest do indukcji porodu u kobiet z niedojrzałą szyjką macicy, od 36 tygodnia ciąży, u których są kliniczne wskazania do indukcji.W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki nadmiernej częstości skurczów macicy, które nie ustępowały po zastosowaniu tokolizy. Przegląd tych przypadków doprowadził do konkluzji, że nadmierna częstość skurczów macicy, które mogą nie reagować na leczenie tokolityczne, może

być spowodowana przez użycie mizoprostolu, nawet jeśli lek jest stosowany zgodnie z informacjami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego. W związku z powyższym informacje o produkcie Misodel zostały zaktualizowane w celu odzwierciedlenia ustaleń ww. przeglądu i wprowadzenia środków mających na celu zagwarantowanie właściwego zarządzania takim ryzykiem.

Źródło: 1. Komunikat bezpieczeństwa z dnia 10.11.2017 r., http://www.urpl.gov.pl/pl/ produkty-lecznicze/komunikaty-bezpiecze%C5%84stwa-0.

2. Zinbryta (daklizumab): ograniczenie stosowania w związku z ryzykiem piorunującej niewydolności wątroby Podmiot odpowiedzialny w porozumieniu z Europejską Agencją Leków oraz Urzędem Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych poinformował o ograniczeniu stosowania daklizumabu (Zinbryta 150 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, Zinbryta 150 mg, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym) w związku z ryzykiem piorunującej niewydolności wątroby po zastosowaniu leku. Leczenie daklizumabem może powodować nieprzewidywalne i potencjalnie śmiertelne autoimmunologiczne uszkodzenie wątroby. Produkt Zinbryta (daklizumab) powinien być stosowany wyłącznie w leczeniu nawracającej formy stwardnienia rozsianego (RSM) u dorosłych pacjentów, u których nie wystąpiła wystarczająca odpowiedź na co najmniej dwa rodzaje leczenia modyfi kującego przebieg choroby (DMT, ang. disease modifying therapy) i u których zastosowanie jakiegokolwiek innego leczenia DMT jest przeciwwskazane lub z innego powodu niewłaściwe. Należy monitorować aktywność aminotransferaz w surowicy oraz stężenie bilirubiny całkowitej, w jak najkrótszym czasie przed podaniem dawki w okresie do 6 miesięcy od podania ostatniej dawki daklizumabu. U pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przekracza górną granicę normy (GGN) > 3-krotnie, zaleca się przerwanie leczenia, niezależnie od stężenia bilirubiny. Należy poinformować pacjentów o ryzyku uszkodzenia wątroby oraz potrzebie okresowego kontrolowania stanu wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach podmiotowych i przedmiotowych sugerujących zabu-

rzenia czynności wątroby. Wszystkim pacjentom należy przedstawić Formularz potwierdzenia zapoznania się z informacjami, włączając w to pacjentów przyjmujących lek obecnie.

Podstawowe informacje dotyczące bezpieczeństwa Zgłoszono kilka przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym autoimmunologicznego zapalenia wątroby oraz piorunującego uszkodzenia wątroby, niezależnie od przestrzegania zalecanych środków mających na celu minimalizację ryzyka, w tym co miesięcznego badania czynności wątroby. W badaniach klinicznych ciężkie reakcje, w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę, obserwowano u 1,7% pacjentów. Ocena przeprowadzona przez Europejską Agencję Leków doprowadziła do wniosku, że leczenie daklizumabem jest związane z ryzykiem rozwoju nieprzewidywalnego i potencjalnie śmiertelnego autoimmunologicznego uszkodzenia wątroby. To ryzyko występuje w czasie leczenia i do sześciu miesięcy od podania ostatniej dawki daklizumabu. Lekarze powinni bezzwłocznie podjąć decyzję, czy kontynuacja podawania produktu Zinbryta jest właściwym sposobem leczenia u pacjentów obecnie przyjmujących lek. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie występuje odpowiedź na leczenie lub którzy nie przestrzegają wymogu comiesięcznego lub częstszego kontrolowania czynności wątroby. Ponadto, przed rozpoczęciem leczenia daklizumabem, pacjenci powinni zostać poddani badaniu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C. Pacjenci z pozytywnym wynikiem badań w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C powinni zostać skierowani do lekarza doświadczonego w leczeniu tych chorób. Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) produktu Zinbryta została uaktualniona w lipcu 2017 roku, aby uwzględnić tymczasowe środki zaradcze. Po ocenie bezpieczeństwa, przeprowadzonej przez Europejską Agencję Leków, która pełniej scharakteryzowała ryzyko uszkodzenia wątroby, ChPL jest ponownie aktualizowana, aby ograniczyć wskazania do użycia. Dołączona zostanie dodatkowa informacja dotycząca bezpieczeństwa o ciężkich uszkodzeniach wątroby. Następujące wcześniejsze wytyczne pozostały niezmienione. Daklizumab jest przeciwwskazany do stosowania u wszystkich pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby lub zabu-

T E R A P I I

rzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów z równocześnie występującymi schorzeniami autoimmunologicznymi. Należy zachować ostrożność, jeżeli daklizumab jest podawany równocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu hepatotoksycznym, włączając w to produkty dostępne bez recepty oraz preparaty ziołowe. Należy zalecić pacjentom, aby prowadzili obserwację w kierunku występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych sugerujących uszkodzenie wątroby. W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych sugerujących takie uszkodzenie, pacjent powinien zostać bezzwłocznie skierowany do hepatologa. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów, u których przed leczeniem aktywność AlAT lub AspAT przekracza 2: 2-krotnie GGN.

Źródło: 1. Komunikat bezpieczeństwa z dnia 24.11.2017 r., http://www.urpl.gov.pl/pl/ produkty-lecznicze/komunikaty-bezpiecze%C5%84stwa-0.

SUMMARY The material presents safety announcements concerned with the use of selected medicinal products.

VOCABULARY polski

angielski

bilirubina

bilirubin

indukcja

induction

leczenie tokolityczne

tocolytic treatment

niewydolność

failure, insufficiency

roztwór

solution

skurcz macicy

hysterospasm, uterine contraction

surowica

serum

szyjka macicy

cervix

zaburzenia

disorder; disturbance

zapalenie wątroby

hepatitis

żółtaczka

icterus; jaundice 29