Farmakoekonomika nr 40 by Urtica

ISSN 2081-299X

MAGAZYN DLA FARMACEUTÓW

Nr 40/2017

03 05 28

Jesień 2017

DOSTĘPNOŚĆ EKONOMICZNA DO FARMAKOTERAPII

FARMAKOTERAPIA BORELIOZY Z LYME

PROMOCJA PRODUKTÓW LECZNICZYCH W K ATEGORIACH RX I OTC

Fot.: shutterstock, manaemedia

LATO 2017 | SPIS TREŚCI 01 | FARMAKOEKONOMIKA 3

Dostępność ekonomiczna do farmakoterapii kluczowym parametrem efektywnego leczenia dr farm. Tomasz Zaprutko prof. dr hab. Elżbieta Nowakowska

02 | FARMAKOTERAPIA 5

03 | FARMACJA SZPITALNA 26 Deprescribing – wyzwanie rzucone polipragmazji

mgr farm. Damian Świeczkowski

28 Promocja produktów leczniczych w kategoriach Rx i OTC – analiza porównawcza dr n. o zdr. Urszula Religioni

Farmakoterapia boreliozy z Lyme

dr hab. n. med. prof. nadzw. Joanna Sikora

Leczenie raka wątrobowokomórkowego mgr farm. Magdalena Taperek

12 Metody leczenia zespołu pęcherza nadreaktywnego

dr n. farm. Magdalena Markowicz-Piasecka

04 | BEZPIECZEŃSTWO TERAPII 32 Komunikaty bezpieczeństwa stosowania leków

mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk

33 Źródła informacji o lekach i terapiach dla farmaceutów szpitalnych

mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk

16 Główne działania niepożądane przeciwciał monoklonalnych stosowanych w raku jelita grubego mgr farm. Maciej Szydłowski

20 Leczenie systemowe raka trzustki

lek. med. Małgorzata Domagała-Haduch dr n. med. Ida Cedrych

22 Niedożywienie u pacjenta onkologicznego mgr farm. Ilona Szydłowska

05 | WYDARZENIA 35 XX Międzynarodowa Konferencja GERPAC we Francji mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk

36 Relacja z drugiej edycji Urtica Dzieciom Camp 38 All Walking Club dla farmaceutów Redaktor naczelna Katarzyna Cabaj katarzyna.cabaj@urtica.pl Redaktor naukowa dr hab. n. med. Agata Bielecka-Dąbrowa

Wydawca PGF Urtica Sp. z o.o. 54-613 Wrocław ul. Krzemieniecka 120 sekretariat 71 782 66 01 fax 71 782 66 09

OD REDAKCJI W jesiennym numerze „Farmakoekonomiki szpitalnej” kontynuujemy temat dotyczący leczenia raka wątrobowokomórkowego. Zachęcam do zapoznania się z artykułem na temat farmakoterapii boreliozy z Lyme, która jest najczęstszą chorobą odkleszczową w Polsce. W dziale Farmakoterapia znajdą Państwo także materiały opisujące leczenie nowotworu trzustki oraz artykuł dotyczący niedożywienia u pacjentów onkologicznych. W dziale Famakoekonomika mogą Państwo przeczytać o ekonomicznych przeszkodach w dostępie do leczenia farmakologicznego, które jest kluczowe dla każdego pacjenta w powrocie do zdrowia. O procesie depreskrypcji, który może stanowić rozwiązanie problemu, jakim jest polipragmazja przeczytają Państwo w dziale Farmacja szpitalna. W tym samym dziale znajdą Państwo analizę porównawczą promocji produktów leczniczych wydawanych bez i na receptę. W dziale Bezpieczeństwo terapii kontynuujemy serię artykułów opisujących wiarygodne źródła informacji o lekach i terapiach. W tym numerze opisane zostały bazy Evidenced Base Medicine, które są pomocne w odnalezieniu odpowiedzi m.in. na pytania kliniczne. Relację z drugiej edycji wakacyjnych wyjazdów dla dzieci zmagających się z chorobą nowotworową i ich rodziców, które są organizowane przez spółkę PGF Urtica odnajdą Państwo w dziale Wydarzenia. Zapraszam także do zapoznania się z kalendarzem wyjazdów sportowo-szkoleniowych All Walking Club dla kierowników aptek szpitalnych. Życzę Państwu miłej lektury, Katarzyna Cabaj

Prenumerata redakcja@urtica.pl

Redakcja nie zwraca materiałów niezamówionych, zastrzega sobie prawo redagowania nadesłanych tekstów i nie odpowiada za treść zamieszczonych reklam.

Projekt i skład Orfin studio s.c. www.orfinstudio.pl

Bądź ekologiczny. Wyrzucając papier, wybierz odpowiedni pojemnik.

F A R M A K O E K O N O M I K A

Dostępność ekonomiczna do farmakoterapii kluczowym parametrem efektywnego leczenia Farmakoterapia stanowi jeden z najważniejszych elementów dobrze zorganizowanej opieki zdrowotnej i w znacznym stopniu odpowiada za skuteczność leczenia1. Mimo że dostęp do leczenia farmakologicznego wskazywany jest jako kluczowy dla każdego człowieka2, to według raportu przygotowanego przez ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 1/3 globalnej populacji nie posiada dostępu do niezbędnych leków2,3. dr farm. Tomasz Zaprutko, prof. dr hab. Elżbieta Nowakowska Katedra i Zakład Farmakoekonomiki i Farmacji Społecznej, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Wysoki poziom współpłacenia za farmakoterapię może skutkować nieprzestrzeganiem zaleceń lekarskich, poprzez rezygnację z zakupu lub częściowe wykupienie i w efekcie niestosowanie zaordynowanego leczenia. W konsekwencji może to prowadzić do nawrotów choroby oraz hospitalizacji pacjenta. Wśród kilku przyczyn takiego zjawiska, bariera cenowa wskazywana jest jako wiodąca przeszkoda w dostępie do farmakoterapii1. Jest to szczególnie istotne w sytuacji, gdy ocenia się, że nawet 90% populacji zamieszkującej kraje rozwijające się, sama pokrywa koszty zakupu leków, w efekcie czego leki stają się, po pożywieniu, największym obciążeniem domowego budżetu4. Wysoki poziom współpłacenia za farmakoterapię może skutkować nieprzestrzeganiem zaleceń lekarskich, poprzez rezygnację z zakupu lub częściowe wykupienie i w efekcie niestosowanie zaordynowanego leczenia. W konsekwencji może to prowadzić do nawrotów choroby oraz hospitalizacji pacjenta 5. Przekłada się to także na rosnące koszty bezpośrednie oraz pośrednie5, co przy ograniczonych zasobach płatników opieki zdrowotnej i dynamicznie rozwijających się technologiach lekowych, może utrudniać finansowanie nowoczesnej farmakoterapii. Potwierdza to raport na temat różnic w cenie i dostępie do leków w krajach Unii Europejskiej6, którego autorzy podkreślają, iż farmakoterapia

stanowi aktualnie bardzo istotną składową budżetów przeznaczanych na opiekę zdrowotną 6. Mając na uwadze obciążenie ekonomiczne farmakoterapii, jak również znaczenie dostępu do leków, decydenci Komisji Europejskiej wskazali jakość opieki zdrowotnej wraz z równym i pełnym do niej dostępem (w tym do leczenia farmakologicznego), jako kluczowy cel, którego osiągnięcie wpłynie na poprawę jakości zdrowia publicznego w Unii Europejskiej (UE)7. Jednak mimo priorytetowego charakteru przyjętych założeń, wyniki badań dotyczących dostępności ekonomicznej do farmakoterapii wskazują, że te ogólnoeuropejskie cele nadal nie zostały osiągnięte2, 6, 8, 9, 10.

Jako jedną z głównych przyczyn zaistnienia rozbieżności w cenach tego samego leku pomiędzy poszczególnymi państwami, podaje się różnice w organizacji i finansowaniu opieki zdrowotnej na szczeblu krajowym, co może być związane ze wskaźnikami ekonomicznymi danego kraju oraz polityką lekową w stosunku do leków oryginalnych i generycznych. Jako jedną z głównych przyczyn zaistnienia rozbieżności w cenach tego samego leku pomiędzy poszczególnymi państwami, podaje się różnice w organizacji i finansowaniu opieki zdrowotnej na szczeblu krajowym, co może być związane ze wskaźnikami ekonomicznymi danego kraju (np. PKB i PKB per capita) oraz polityką lekową w stosunku do leków oryginalnych i generycznych6. Ponadto wpływ na nierówności cenowe ma odmienna stawka podatku VAT na leki. W Danii wynosi on 25%, w Niemczech 19%, w Polsce

8%, natomiast w Szwecji leki zwolnione są z podatku VAT6,11. Według Cameron i wsp.4 zniesienie opodatkowania leków mogłoby istotnie poprawić dostępność ekonomiczną pacjentów do farmakoterapii, co byłoby bardzo ważnym osiągnięciem, gdyż jak wskazują ci sami autorzy, leki stosowane szczególnie w schorzeniach przewlekłych, w wielu wypadkach stanowią tak duże obciążenie budżetu chorych, iż oceniane są jako ekonomicznie nieosiągalne. Jednak zgodnie z wynikami badania Vogler i wsp.2, mimo różnic w podatku VAT na leki, krajami charakteryzującymi się najwyższymi cenami farmakoterapii były Dania, Szwecja i Niemcy. Natomiast na drugim biegunie cenowym znajdowały się Grecja, Hiszpania, Portugalia, ale również Wielka Brytania i Holandia2. Potwierdza to potrzebę implementacji mechanizmów, które w sposób efektywny będą poprawiać dostępność ekonomiczną do farmakoterapii.

Rozwiązaniem pozwalającym na zatarcie różnic w dostępie ekonomicznym do leków jest ich refundacja funkcjonująca we wszystkich państwach Unii Europejskiej. Jednak pomimo istnienia jednolitych, wspólnotowych przepisów zasady refundacji leków nie są jednakowe na terenie UE. Innym rozwiązaniem pozwalającym na zatarcie różnic w dostępie ekonomicznym do leków jest ich refundacja funkcjonująca we wszystkich państwach Unii Europejskiej9. Jednak pomimo istnienia jednolitych, wspólnotowych przepisów zasady refundacji leków nie są jednakowe na terenie UE. Dotyczy to zarówno różnych rodzajów, jak i poziomów dopłat za leki, które mogą być uzależnione od kategorii substancji czynnej oraz uprawnień refundacyjnych pacjenta9,12. Przykładowo, w krajach skandynawskich 3

F A R M A K O E K O N O M I K A

(Szwecja, Dania) poziom refundacji wzrasta proporcjonalnie do rosnącego zużycia leków przez pacjenta, co sprawia, że początkowo pacjent uiszcza pełną odpłatność za przepisany mu lek, a wraz z koniecznością zastosowania kolejnych opakowań, poziom współpłacenia chorego spada, osiągając niemal pełną refundację w przyjętym okresie rozliczeniowym9. Z kolei w krajach bałtyckich, np. w Polsce, ten sam lek w zależności od wskazań terapeutycznych może cechować się odmiennym poziomem refundacji9, co sprawia, że chorzy mogą czuć się dyskryminowani pod względem istotności ich schorzenia, w efekcie czego może dochodzić do zaburzenia „compliance” czyli przestrzegania zaleceń lekarskich. Ponadto, w czterech krajach UE (Niemcy, Węgry, Hiszpania, Wielka Brytania) funkcjonują listy negatywne, na podstawie których lek jest wykluczany z systemu refundacji. Natomiast w pozostałych państwach członkowskich obowiązują listy pozytywne, zawierające leki objęte współpłaceniem przez płatnika opieki zdrowotnej9, którego poziom kształtowany jest przez władze danego kraju i może być korygowany z odmienną częstotliwością, np. w Polsce co dwa miesiące, a w Hiszpanii co miesiąc11. Efektem funkcjonujących różnic legislacyjnych i systemowych może być zarówno rozwój turystyki lekowej w obrębie UE oraz handlu równoległego, który w postaci odwróconego łańcucha dystrybucji skutkuje niedoborami lekowymi na danym rynku. W skrajnych wypadkach prowadzi to do niemożliwości wdrożenia lub kontynuacji leczenia. Sytuacja taka miała miejsce w Hiszpanii w 2013 roku, kiedy to z powodu handlu równoległego zabrakło merkaptopuryny, stosowanej również w terapii dzieci13.

Rozważając tematykę dostępności ekonomicznej do farmakoterapii należy mieć również na uwadze pacjentów, którzy z różnych przyczyn zobligowani są do wykupienia leków w ich pełnej odpłatności. Już porównanie samych cen leku potwierdza istnienie często trudnych do uzasadnienia rozbieżności prowadzących do sytuacji, w której w kraju relatywnie biedniejszym (np. Bułgaria) lek może kosztować 100% więcej, niż w państwie uznawanym za bogate (np. Belgia)11. Jednak uwzględnienie w takim porównaniu wskaźników dotyczących poziomu płacy minimalnej (jeśli jest w danym kraju ustanowiona), średnich zarobków, czy PKB per capita, zamiast niwelować rozbieżności wskazuje na pogłębiającą się dysproporcję w dostępności ekonomicznej do farmakoterapii oraz na brak realizacji unijnych celów związanych z równym i pełnym dostępem do świadczeń zdrowotnych dla wszystkich mieszkańców Unii Europejskiej7,11. Zgodnie z celem realizacji fundamentalnego prawa każdego człowieka, jakim jest dostęp do nowoczesnego i efektywnego leczenia,2 należy dążyć do ograniczania sytuacji, w których jak np. na Ukrainie, pacjent za średnią pensję nie jest w stanie wykupić miesięcznej kuracji risperidonem o przedłużonym działaniu, który nie tylko nie jest tam refundowany, ale w pełnej odpłatności jest dwukrotnie droższy, niż w sąsiedniej Polsce, gdzie poziom średnich zarobków jest aktualnie kilkukrotnie wyższy14. Powyższe obserwacje wskazują zarówno na kierunek prac niezbędnych dla rzeczywistej poprawy dostępności ekonomicznej do farmakoterapii, ale pozostają również w opozycji do propagowanej szczególnie przez bogate państwa jak Stany Zjednoczone, koncepcji free riding15, 16. Idea ta bazuje na przekonaniu, że kraje biedniejsze w porównaniu do bogatszych przeznaczają mniejsze kwoty per capita na leczenie, w tym farmakoterapię, co związane jest z tym, że nie płacą za badania i wprowadzenie na rynek leków innowacyjnych, za które odpowiadają budżety państw zamożnych. W efekcie, państwa biedniejsze korzystają z technologii wdrożonych w innych częściach świata, przez co mogą na wewnętrznych rynkach zapewniać swoim obywatelom konkurencyjne ceny leku w porównaniu do krajów, które opracowały i inkorporowały do lecznictwa daną substancję czynną15,16. Jednak o kontrowersyjności założeń free riding

90%

świadczą analizy cen leków i dostępności ekonomicznej do farmakoterapii2,4 11. Ponadto raport Brekke i wsp.17 wyraźnie zaprzecza przekonaniu o niższych cenach leków w krajach uznawanych za biedniejsze, gdyż jak wykazali autorzy opracowania, ceny leków w Norwegii (jednym z najbogatszych państw świata) były niższe w porównaniu do cen obowiązujących w państwach Europy Zachodniej. Raport ten wydaje się raczej potwierdzać możliwość efektywnych negocjacji cenowych z producentami i w efekcie osiągnięcia poprawy dostępności ekonomicznej do farmakoterapii, szczególnie w państwach, gdzie ceny leków są nieproporcjonalnie wysokie w stosunku do zarobków obywateli.

Brak stosownych regulacji ukierunkowanych na kontrolę cen leków wraz z zapewnieniem do nich pełnej, nie tylko ekonomicznej dostępności, skutkować może narastaniem dysproporcji w kluczowym obszarze zdrowia i jakości życia człowieka. Brak stosownych regulacji ukierunkowanych na kontrolę cen leków wraz z zapewnieniem do nich pełnej, nie tylko ekonomicznej dostępności, skutkować może narastaniem dysproporcji w kluczowym obszarze zdrowia i jakości życia człowieka. W konsekwencji braku możliwości nabycia leku rozwijają się także problemy związane z non-compliance, co w koniecznej do uwzględnienia perspektywie czasowej przekłada się na rosnące koszty bezpośrednie i pośrednie związane z daną jednostką chorobową. Wszystko to sprawia, że dostępność ekonomiczna do farmakoterapii staje się kluczowym elementem efektywnego leczenia, stąd osoby odpowiedzialne za politykę zdrowotną poszczególnych państw powinny w sposób priorytetowy dążyć do osiągnięcia takiego modelu negocjacji cenowych z producentami leków, który zapewni mieszkańcom danego kraju rzeczywistą i ekonomicznie dostępną możliwość terapii lekami, których zastosowanie będzie korzystnie wpływać na skuteczność leczenia i jakość życia chorego.

populacji zamieszkującej kraje rozwijające się sama pokrywa koszty zakupu leków

F A R M A K O E K O N O M I K A

Piśmiennictwo 1. Mhlanga B.S., Suleman F., Price, availability and affordability of medicines, „African Primary Care Research”, 2014; (6):1, dostępne w Internecie: http://dx.doi.org/10.4102/phcfm.v6i1.604. 2. Vogler S., Kilpatrick K., Din Babar Z., Analysis of medicine prices in New Zealand and 16 European countries, „Value in Health” 2015; 484–492. 3. Xi X., Li W., Li J. i in., A survey of the availability, prices and affordability of Essentials medicines in Jinangsou Province, China, „BMC Health Service Research” 2015; 15:345, doi: 10.1186/s12913–015–1008–8. 4. Cameron A., Ewen M., Ross-Degnan D. i in., Miedicine prices, availability, and affordability in 36 developing and middle-income countries: a secondary analysis, „The Lancet” 2009; 373: 240–249. 5. Zaprutko T., Nowakowska E., Compliance szansą obniżenia bezpośrednich i pośrednich kosztów leczenia, „Farmakoekonomika Szpitalna” 2012; 19: 3 – 4. 6. Kanavos P., Vandoros S., Irwin Ri in., European Parliament’s Committee on Environment, ed. Differences in costs of and access to pharmaceutical products in the EU, Brussels, Belgium, European Parliament 2011. 7. Cleemput I., Franken M., Koopmanschap M. i in., European Drug Reimbursement systems’ legitimacy: five-country comparison and policy tool, „International Journal of Technology Assessment in Health Care” 2012; 28(4): 358–366, doi: 10.1017/ S0266462312000529 PMID: 22980497. 8. Machado M., O’Brodovich R., Krahn M. i in., International drug price comparisons: quality assessment, „RevistaPanamericanade SaludPublica” 2011; 29: 46–51.

9. Vogler S., Habl C., Bogut M. i in., Comparing pharmaceutical pricing and reimbursement policies in Croatia to the European Union Member States, „Croatian Medical Journal” 2011; 52(2): 183–197. 10. Iyengar S., Tay-Teo K., Vogler S. i in., Prices, Costs, and Affordability of New Medicines for Hepatitis C in 30 Countries: A Economic Analysis, „PLoS Medicine” 2016; 13(5). 11. Zaprutko T., Kopciuch D., Kus K. i in., Affordability of medicines in the European Union, „PLoS One” 12(2): e0172753.doi: 10.1371/journal.pone.0172753. 12. Religioni U., Refundacja leków w wybranych krajach Unii Europejskiej (1/2), „Farmakoekonomika Szpitalna”. 13. Zaprutko T., Bronisz M., Nowakowska E., Eksport równoległy leków – wpływ na dostępność pacjentów do farmakoterapii, „Farmkaoekonomika Szpitalna” 2016; 37: 3–5. 14. Zaprutko T., Nowakowska E., Kus K., The cost of inpatient care of schizophrenia in the Polish and Ukrainian academic centers – Poznan and Lviv, „Academic Psychiatry” 2015; 39(2): 165–73. 15. Light D.W., Lexchin J., Foreign free riders and the high price of US medicines, „British Medical Journal” 2005; 331: 958–960. 16. Gilbert J., Rosenberg P., Imbalanced innovation: The high cost of Europe’s Free Ride, 2004; dostępne w Internecie: http://www. bain.com/bainweb/PDFs/cms/Marketing/InVivo_Imbalanced%20Innovation_030104.pdf, dostęp dnia 20.06.2017 r. 17. Brekke K., Holmas T., Straume O., Comparing Pharmaceutical Prices in Europe. A Comparison of Prescription Drug Prices in Norway with Nine Western European Countries, The Institute for Research in Economics and Business Administration, Bergen 2011.

SUMMARY Pharmacotherapy constitutes one of the most important elements of a well- organized health care and it significantly contributes to effectiveness of a treatment. The article discusses economic accessibility to pharmacotherapy.

VOCABULARY polski

angielski

bariera cenowa

price barrier

handel równoległy

parallel trade

kraje rozwijające się

developing countries

łańcuch dystrybucji

distribution chain

PKB – GDP

gross domestic product

schorzenia przewlekłe

chronic diseases

turystyka lekowa

drug tourism

zwolnione z podatku

tax exempt

Farmakoterapia boreliozy z Lyme Mimo że lato mamy już za sobą, sezon na kleszcze, a co za tym idzie, przenoszone przez nie choroby, wcale się jeszcze nie skończył. W naszym klimacie kleszcze są aktywne od marca do listopada. Pierwszy szczyt aktywności sezonowej przypada na marzec-czerwiec, drugi właśnie na okres września i października. Ich aktywność ściśle wiąże się ze zmianami temperatury w cyklu dobowym. Jest większa w godzinach porannych i wieczornych, najniższa zaś w godzinach południowych, zwłaszcza w czasie upałów. dr hab. n. med. prof. nadzw. Joanna Sikora Zakład Chemii Farmaceutycznej, Analizy Leków i Radiofarmacji Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Aktywność kleszczy kończy się z chwilą obniżenia średniej temperatury dobowej do 5–7°C. Jednak sezon aktywności może być zaburzony poprzez anomalie pogodowe. Może się zdarzyć, że kleszcza spotkamy nawet w grudniu1, 2. Kleszcze są wektorami wielu chorób, występujących zarówno u ludzi, jak i zwierząt. W Polsce, do najczęściej notowanych chorób odkleszczowych

należy borelioza z Lyme oraz odkleszczowe zapalenie mózgu, ale zdarza się także, że kleszcze przenoszą tularemię, babeszjozę i riketsjozy oraz chlamydiozy, czy toksoplazmy. W poniższym artykule bliżej został przedstawiony temat wykrywania i farmakoterapii boreliozy z Lyme1,2.

W Polsce, do najczęściej notowanych chorób odkleszczowych należy borelioza z Lyme oraz odkleszczowe zapalenie mózgu, ale zdarza się także, że kleszcze przenoszą tularemię, babeszjozę i riketsjozy oraz chlamydiozy, czy toksoplazmy. Borelioza jest zakaźną chorobą odzwierzęcą wywoływaną przez krętki Borrelia burgdorferi sensu lato (w Polsce są to głównie: B. burgdorferi, B. garinii, B. afzelii), które do organizmu człowieka dostają się wraz z śliną lub wymiocinami kleszcza. Obraz kliniczny choroby wiąże się z zajęciem skóry, stawów, układu nerwowego i serca. Historia boreliozy jest stosunkowo krótka. Na początku lat 80. ubiegłego wieku, u mieszkańców amerykańskiego miasteczka Lyme, zaobserwowano nietypowe przypadki zapalenia stawów. Dość szybko zostały one powiązane z wcześniejszymi pokłuciami chorych przez kleszcze. Kilka lat później, uczony William Burgdorfer wyizolował z kleszczy Ixodesdamini bytujących na tych terenach, winowajcę owych zachorowań, czyli krętki nazwane na jego cześć Borrelia burgdorferi. Rok później wykryto także swoiste przeciwciała w klasie IgM i IgG przeciwko tym bakteriom3. Według najnowszych danych podawanych w meldunkach epidemiologicznych Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego – Państwowego Zakładu Higieny, w okresie od 1 stycznia do 15 lipca 2017 r. w Polsce zgłoszonych zostało 8671 przypadków boreliozy, w analogicznym okresie w 2016 roku zanotowano 6894 zachorowań. Jest to przede wszystkim choroba zawodowa, ponieważ

Obraz kliniczny

• • •

rumień wędrujący chłoniak limfocytowy skóry zapalenie (porażenie) nerwów czaszkowych

ponad 90% stwierdzanych przypadków dotyczy leśników, myśliwych i rolników. Jednak porównując dane statystyczne także z poprzednich lat, wynika, że z roku na rok zachorowalność na boreliozę systematycznie wzrasta. Powodów tego stanu rzeczy jest kilka, m.in.: niezbyt surowe zimy, zmiany w zagospodarowaniu gruntów oraz terenów zielonych, także w miastach. Nie bez znaczenia jest również zwiększenie świadomości dotyczącej chorób odkleszczowych zarówno wśród lekarzy, jak i pacjentów4,5.

Jest to przede wszystkim choroba zawodowa, ponieważ ponad 90% stwierdzanych przypadków dotyczy leśników, myśliwych i rolników. Jednak porównując dane statystyczne także z poprzednich lat, wynika, że z roku na rok zachorowalność na boreliozę systematycznie wzrasta. Objawy kliniczne i farmakoterapia boreliozy z Lyme Borelioza jest chorobą o niejednorodnym obrazie klinicznym. Może przebiegać bezobjawowo albo dawać tylko objawy skórne (w postaci charakterystycznego rumienia wędrującego) lub też ujawnić się w postaci rozsianej z zajęciem wielu narządów. Najczęściej stosowany jest umowny podział choroby na trzy fazy: wczesną ograniczoną (miejscową), wczesną rozsianą (narządową) oraz późną. Faza pierwsza, zwana stadium

Faza druga – stadium wczesne rozsiane, zwane też narządowym, może rozwinąć się w okresie od kilku tygodni do nawet kilku miesięcy po zakażeniu. Jest efektem rozsiewu krętka z krwią i limfą do różnych narządów. Charakterystyczne objawy wtórne to

Lek i droga podania

Dawkowanie

Czas terapii (dni)

amoksycylina, p.o.

500 mg 3 × dz. (dzieci: 50 mg/kg/d)

14–21

rdoksycyklina, p.o.

100 mg 2 × dz. lub 200 mg 1 × dz.

14–21

aksetylcefuroksymu, p.o.

500 mg 2 × dz. (dzieci: 30 mg/kg/d)

14–21

azytromycyna*, p.o.

500 mg 1 × dz. (dzieci: 10 mg/kg/d)

7–10

klarytromycyna*, p.o.

500 mg 2 × dz. (dzieci: 15 mg/kg/d)

14–21

penicylina V, p.o.

1000 mg 3 × dz.

14–21

* zalecane u osób z nadwrażliwością na antybiotyki β-laktamowe Tabela 1. Farmakoterapia boreliozy we wczesnym stadium (wg 6.)

wczesnym ograniczonym, trwa od 3 do 40 dni od zakażenia krętkiem. Zazwyczaj w miejscu ukłucia przez kleszcza pojawia się rumień wędrujący (erythema migrans). Początkowo jest w postaci czerwonej plamki lub grudki, szybko powiększającej się. Charakterystyczną cechą rumienia, pozwalającą odróżnić go od reakcji zapalnej występującej po ugryzieniu przez kleszcza, jest jego wielkość (powyżej 5 cm) i fakt, że jest zazwyczaj niebolesny i nieswędzący. Rumień przyjmuje charakterystyczny pierścieniowaty kształt, z przejaśnieniem w środku, ale może też być jednolicie zabarwiony. W tym okresie mogą pojawić się także objawy grypopodobne. Znacznie rzadziej po zakażeniu pojawia się u chorych chłoniak limfocytowy skóry. Jest to niebolesny, czerwononiebieskawy guzek, występujący najczęściej na małżowinie usznej, brodawce sutkowej lub mosznie. U chorych nieleczonych antybiotykami rumień wędrujący oraz objawy ogólnoustrojowe ustępują w ciągu 4–12 tygodni. Chociaż zdarzają się chorzy, u których niezbyt nasilone dolegliwości utrzymują się kilka lat lub rozwijają się przewlekłe objawy stadium późnego. Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, po stwierdzeniu ugryzienia przez kleszcza, nie należy stosować antybiotykoterapii, jeśli nie ma objawów klinicznych. Wyjątek stanowią przypadki mnogiego pokłucia przez kleszcze, podczas pobytu w rejonie endemicznym osoby dorosłej pochodzącej spoza tego terenu. Wówczas zalecane jest zastosowanie jednorazowej doustnej dawki 200 mg doksycykliny. W Tabeli 1. przedstawiono zalecane schematy farmakoterapii wczesnej fazy boreliozy6.

30-50%

osób zakażonych posiada najbardziej swoisty objaw boreliozy, czyli rumień wędrujący

zapalenie stawów, zaburzenia neurologiczne i kardiologiczne. Stany zapalne stawów obejmują zazwyczaj jeden, czasem kilka dużych stawów, np.: kolanowy, skokowy, łokciowy. Choroba w większości przypadków, pomimo występowania obfitego wysięku stawowego, przebiega bez nasilonej ogólnoustrojowej reakcji zapalnej. Dość często dochodzi do nawracających zaostrzeń, trwających od kilku dni do nawet kilku tygodni, które z czasem stają się coraz rzadsze i łagodniejsze. Jednak nieleczona borelioza stawowa może przejść w zapalenie przewlekłe. Neuroborelioza jest następstwem zajęcia ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego na różnych poziomach. Przebiega najczęściej pod postacią limfocytowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, zwykle o łagodnym przebiegu lub zapalenia nerwów czaszkowych (porażenie lub niedowład, najczęściej nerwu twarzowego). Zaburzenia kardiologiczne dotyczą ok. 5% chorych i polegają na postępującej kardiomiopatii, zapaleniu mięśnia sercowego,

Obraz kliniczny

•

• • •

•

zapalenie stawów (pierwszy rzut)

neuroborelioza zapalenie stawów (nawrót) zapalenie mięśnia sercowego*

przewlekłe zanikowe zapalenie skóry

zapalenie stawów oporne na antybiotykoterapię

zaburzeniach przewodzenia oraz rytmu serca, a w skrajnych przypadkach może dojść do nagłego bloku przedsionkowo-komorowego.

Borelioza jest chorobą o niejednorodnym obrazie klinicznym. Może przebiegać bezobjawowo albo dawać tylko objawy skórne (w postaci charakterystycznego rumienia wędrującego) lub też ujawnić się w postaci rozsianej z zajęciem wielu narządów. Faza trzecia – stadium późne (przewlekłe) boreliozy może ujawnić się nawet po kilku latach od zakażenia. W tym etapie choroby mogą pojawić się przewlekłe zanikowe

zmiany zapalne skóry nóg, przewlekłe zapalenie stawów, z towarzyszącym im łagodnym zapaleniem mięśni, kaletek maziowych lub ścięgien. Przewlekła neuroborelioza, występująca bardzo rzadko, objawia się zapaleniem korzeni nerwowych i nerwów obwodowych, polineuropatią obwodową lub przewlekłym zapaleniem mózgu i rdzenia kręgowego. W Tabeli 2. przedstawiono schematy farmakoterapii boreliozy w zależności od występujących objawów.

Neuroborelioza jest następstwem zajęcia ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego na różnych poziomach. Przebiega najczęściej pod postacią limfocytowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, zwykle o łagodnym przebiegu lub zapalenia nerwów czaszkowych (porażenie lub niedowład, najczęściej nerwu twarzowego).

Lek i droga podania

Dawkowanie

Czas terapii (dni)

amoksycylina, p.o.

500–1000 mg 3 × dz. (dzieci: 50 mg/kg/d)

14–28

doksycyklina, p.o.

100 mg 2 × dz. lub 200 mg 1 × dz.

14–28

aksetylcefuroksymu, p.o.

500 mg 2 × dz. (dzieci: 30 mg/kg/d)

14–28

ceftriakson, i.v.

2000 mg 1 × dz. (dzieci: 50–75 mg/kg/d)

14–28

cefotaksym, i.v.

2000 mg 3 × dz. (dzieci: 150–200 mg/kg/d w 3–4 dawkach podziel.)

14–28

penicylina benzylowa (G), i.v.

3–4 mln j. co 4 h (dzieci: 0,2–0,4 mln j. /kg/d w 4-6 dawkach podziel.)

14–28

amoksycylina, p.o.

500–1000 mg 3 × dz.

14–28

doksycyklina, p.o.

100 mg 2 × dz. lub 200 mg 1 × dz.

14–28

ceftriakson, i.v.

2000 mg 1 × dz.

14–28

cefotaksym, i.v.

2000 mg 3× dz.

14–28

penicylina benzylowa (G), i.v.

3–4 mln j. co 4 h

14–28

niesteroidowe leki przeciwzapalne lub inna terapia objawowa; należy poszukiwać innej przyczyny dolegliwości

* można leczyć do 21 dni, w przypadku szybkiej poprawy dopuszczalne jest kontynuowanie leczenia antybiotykami doustnymi Tabela 2. Farmakoterapia boreliozy we wczesnym i późnym narządowym stadium6.

Diagnostyka boreliozy Podstawą rozpoznania boreliozy z Lyme są objawy kliniczne, będące następstwem ukłucia przez kleszcza. Niestety, czasem rozpoznanie bywa trudne, ponieważ rzadko stwierdzane są wszystkie możliwe symptomy, a kolejne stadia choroby mogą się nakładać. Rozpoznania nie ułatwia również fakt, że okres wylęgania, czyli stadium wczesne ograniczone, może trwać od 3 dni do nawet 3 miesięcy. Najbardziej swoisty objaw boreliozy, czyli rumień wędrujący, występuje zaledwie u 30–50% zakażonych i może przybierać nietypową formę. Należy także pamiętać, że do rozpoznania boreliozy z Lyme, nie jest bezwzględnie konieczne stwierdzenie w wywiadzie ukąszenia przez kleszcza. Zdarza się, że ugryzienie pozostaje niezauważone ze względu na obecność w ślinie kleszcza substancji znieczulających. Podstawą w rozpoznaniu boreliozy są badania laboratoryjne. Wyjątkiem jest stwierdzenie rumienia wędrującego, jedynego swoistego objawu choroby, który jest wystarczający do postawienia rozpoznania. Rumień wędrujący jest objawem zakażenia miejscowego i na tym etapie choroby przeciwciała są zazwyczaj nieobecne, pojawią się dopiero po około 3–4 tygodniach. W tym przypadku, nawet niewskazane jest wykonywanie badań laboratoryjnych, których wynik ujemny może prowadzić do błędnej diagnozy2,5. Niektóre laboratoria proponują także badanie kleszcza usuniętego z powierzchni skóry. Jednak takie badanie ma niewielkie znaczenie kliniczne. Ponieważ z faktu potwierdzenia zakażenia kleszcza krętkami Borrelia sp. nie wynika, że doszło do zakażenia człowieka. Aby nastąpiło zakażenie, muszą być spełnione określone warunki, m.in. kleszcz musi przebywać w skórze człowieka co najmniej 24 godziny. W takiej sytuacji wystarczy obserwacja pacjenta czy wystąpią objawy kliniczne, czy też nie. Nie należy również od razu podawać antybiotyków5,6.

ETAP I test przesiewowy oznaczenie poziomu przeciwciał IgM/IgG metodą ELISA

wynik ujemny (-)

(podejrzewana jest borelioza

wynik ujemny (-)

wynik dodatni (+) lub wątpliwy (+/-)

we wczesnym stadium)

diagnostykę zakończyć na tym etapie

powtórzyć test ELISA za 2-3 tygodnie

ETAP II

test potwierdzający Western-blot

Rycina 1. Schemat dwustopniowego postępowania diagnostycznego w boreliozie. Źródło: opracowanie własne.

Podstawowym materiałem stosowanym w diagnostyce boreliozy jest surowica krwi. W przypadku podejrzenia neuroboreliozy badania wykonuje się także w płynie mózgowo-rdzeniowym. Nie zaleca się wykonywania badań serologicznych w płynie stawowym, ze względu na możliwość uzyskania wyników fałszywie dodatnich. Zgodnie z zaleceniami specjalistów, diagnostyka boreliozy powinna być dwuetapowa (Rycina 1.). W pierwszym etapie, w surowicy, metodą immunoenzymatyczną (ELISA) o wysokiej czułości (zalecane są testy II i III generacji) oznaczane są swoiste przeciwciała. Jeśli otrzymamy wynik dodatni lub wątpliwy należy go potwierdzić metodą Western blot. Test ten ma na celu zweryfikowanie wyniku badania przesiewowego. W porównaniu z testem ELISA, cechuje go znacznie wyższa swoistość, ale mniejsza czułość. Dlatego nie należy go stosować ani pojedynczo, ani w pierwszym etapie postępowania diagnostycznego. Dla obu metod bardzo istotne jest właściwe dobranie antygenów pochodzących od szczepów krętków występujących w danym regonie. Dodatni wynik badania serologicznego, bez objawów klinicznych typowych dla boreliozy z Lyme nie ma znaczenia diagnostycznego. Swoiste przeciwciała IgM pojawiają się we krwi po 3–4 tygodniach od zakażenia, najwięcej jest ich po 6–8 tygodniach od zakażenia, następnie zanikają w ciągu 4–6 miesięcy. Po 6–8 tygodniach od zakażenia pojawiają się także

Stadium choroby

swoiste przeciwciała IgG. Utrzymują się one przez wiele lat, nawet u pacjentów skutecznie wyleczonych antybiotykami (Tabela 3.). Czasem dotyczy to także swoistych IgM. Dlatego badania te nie powinny być wykorzystywane do oceny skuteczności leczenia. W przypadkach podejrzenia neuroboreliozy, poszukiwane są swoiste przeciwciała IgM i IgG w płynie mózgowo-rdzeniowym. Zarówno we wczesnym, jak i w późnym stadium, można stwierdzić pleocytozę limfocytową płynu. Stadium późne choroby można rozpoznać, jeśli objawy kliniczne utrzymują się powyżej 1 roku3,5. Właściwa antybiotykoterapia wdrożona we wczesnym stadium choroby zapewnia wyleczenie w ponad 90% przypadków. U części chorych, pomimo leczenia, ze strony układu nerwowego, stawów i skóry mogą rozwinąć się objawy późne. Niestety wciąż nie ma szczepionki, która mogłaby skutecznie uchronić przed rozwinięciem się boreliozy po ekspozycji na krętki. W tej sytuacji pozostaje stosowanie metod nieswoistych, chroniącymi przed kleszczami, jak: szczelne osłonięcie skóry podczas pobytu na terenach zielonych, stosowanie repelentów i dokładna kontrola całej skóry po spacerach (zwłaszcza pachwin, pach, uszu, fałd skórnych). Jeśli jednak znajdziemy na skórze wbitego kleszcza, należy go jak najszybciej mechanicznie usunąć. Można to zrobić samodzielnie, stosując specjalny haczyk,

Przeciwciała IgM

IgG

Częstość wykrywania przeciwciał

borelioza wczesna ograniczona

20–50%

borelioza wczesna narządowa

-/+

70–90%

borelioza późna

100%

90%

Piśmiennictwo 1. Główny Inspektorat Sanitarny, <http://gis.gov. pl/o-nas/aktualnosci/187-sezon-na-kleszcza>, dostęp 17.07.2017 r. 2. Kmieciak W., Ciszewski M., Szewczyk E.,. Choroby odkleszczowe w Polsce – występowanie i trudności diagnostyczne, „Medycyna Pracy” 2016; 67(1): 73 –87. 3. Patric R. Murray, Ken S. Rosenthal, Michale A. Pfaller, Mikrobiologia, Elsevier Urban & Partner, 2011 Wrocław.

4. Informacje o zachorowaniach na choroby zakaźne i zatruciach w Polsce w 2017 roku. Państwowy Zakład Higieny, dostępne w Internecie: <http://wwwold.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/index_p.html>, dostęp 19.07.2017 r. 5. Diagnostyka chorób odkleszczowych, Rekomendacje Grupy Roboczej: KIDL, NIZPPZH i inne, Warszawa 2014. 6. Diagnostyka i leczenie Boreliozy z Lyme, Zalecenia Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych 2011, dostępne w Internecie: <http://www.pteilchz. org.pl/standardy.html>, dostęp 15.07.2017 r.

7. Chabiński A., Czy w Polsce jest zwiększona zapadalność na boreliozę?, „Medycyna Praktyczna”, dostępne w Internecie: <https:// infekcje.mp.pl /w y wiady/119611,cz y-wpolsce-jest-zwiekszona-zapadalnosc-naborelioze>, dostęp 19.07.2017 r.

przypadków zachorowań na boreliozę jest wyleczalnych, jeśli we wczesnym stadium choroby wdroży się właściwą antybiotykoterapię

lasso (dostępne w aptekach) lub zwykłe wąskie szczypczyki. Nie należy się przejmować, jeżeli w skórze pozostanie część głowy kleszcza, ponieważ nie zwiększa to ryzyka zakażenia. Kleszcza nie należy wykręcać, wydrapywać, wyciskać, przypalać, smarować tłustymi substancjami, alkoholem lub benzyną, gdyż zwiększa to ilość wymiocin i śliny kleszcza wydalanych do krwi, a to zwiększa ryzyko zakażenia. Po usunięciu pajęczaka, ranę należy zdezynfekować i dokładnie umyć ręce wodą z mydłem5,6,7.

SUMMARY Borreliosis is a disease with heterogenous clinical picture. One of the most commonly observed tick-borne diseases in Poland is Lyme borreliosis. The article describes pharmacotherapy of this disease.

VOCABULARY polski

angielski

babeszjoza

piroplasmosis

borelioza

borreliosis

brodawka sutkowa

mamilla

chlamydioza

chlamydiosis

kleszcz

tick

moszna

paresis

niedowład

joint, junctura, articulation

odkleszczowe zapalenie mózgu

tick-borne encephalitis

riketsjoza

rickettsiosis

tularemia

wysięk

effusion

Leczenie raka wątrobowokomórkowego Rak wątrobowokomórkowy pod względem częstości występowania zajmuje piąte miejsce w skali światowej. Zanim wprowadzono ujednolicone wytyczne dotyczące rozpoznawania, oparte na metodach obrazowania kontrastowego miąższu wątroby (panel ekspertów EASL, Barcelona 2001r.), diagnoza HCC następowała w zaawansowanym stadium choroby, z różnym stopniem upośledzenia funkcji wątroby. mgr farm. Magdalena Taperek Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Późna diagnoza raka wątrobowokomórkowego (HCC, ang. hepatocellular carcinoma), powodowała, iż terapia była nieefektywna i nie poprawiała w znaczącym stopniu czasu przeżycia pacjentów. Dodatkowo, ryzyko powikłań w wyniku leczenia było bardzo wysokie1,2. Obecnie prowadzone badania przesiewowe u osób z grup podwyższonego ryzyka (HCV, HBV, stłuszczenie wątroby), nadzór onkologiczny nad pacjentami ze stwierdzoną marskością wątroby oraz nowoczesne metody obrazowania pozwalają na wczesne wykrycie raka wątrobowokomórkowego, gdzie funkcje wątroby są jeszcze zachowane oraz nie obserwuje się

objawów związanych z nowotworem. Stwarza to możliwość lepszej odpowiedzi pacjenta na zastosowane leczenie oraz większy wybór pośród różnych terapii1,2. Aby uzyskać jak najlepsze efekty leczenia, biorąc pod uwagę złożoność choroby, proces kwalifikacji oraz rodzaj zastosowanej terapii, wymagane jest zaangażowanie grupy specjalistów składających się z hepatologów, onkologów, chirurgó w, radiologów, patomorfologów, immunologów. Poszczególne metody leczenia oparte są na klasyfikacji BCLC (ang. Barcelona Clinic Liver Cancer) z uwzględnieniem polskich regulacji, uwarunkowań medycznych oraz ekonomicznych2,3.

Leczenie chirurgiczne Na chwilę obecną leczenie chirurgiczne stanowi podstawę leczenia chorych na HCC.

Resekcja bądź transplantacja wątroby są najskuteczniejszymi metodami leczenia, pod warunkiem właściwej klasyfikacji chorego (5–letnie przeżycie wynosi od 60 do 80%)3.

Resekcja guza jest postępowaniem z wyboru, u pacjentów bez marskości wątroby. Niestety stanowią oni mały odsetek chorych, gdyż w krajach zachodnich jest to około 5% wszystkich przypadków, natomiast w Azji około 40%. W tej grupie pacjentów możliwa jest duża objętościowo resekcja, bez istotnego ryzyka powikłań, przy jednoczesnym wskaźniku 5–letniego przeżycia wynoszącym od 30 do 50%. W przypadku chorych z marskością wątroby wymagane jest zachowanie równowagi pomiędzy doszczętnością resekcji, a utrzymaniem takiej objętości miąższu wątroby, który zapewni metaboliczną czynność wątroby. Według klasyfikacji BCLC, pacjenci powinni znajdować się w stadium 0 lub A1,4,5.

Nawrót choroby obserwuje się u około 70% pacjentów poddanych resekcji. W takiej sytuacji chorego ponownie klasyfikuje się według skali BCLC, która decyduje o dalszym leczeniu. Uzupełniające leczenie pooperacyjne, mające na celu ograniczenie ryzyka nawrotu, aktualnie nie jest rekomendowane. Resekcję rekomenduje się u chorych z pojedynczym guzem, przy zachowanej dobrej czynności wątroby, którą określa się na podstawie prawidłowego stężenia bilirubiny oraz braku znaczącego klinicznie nadciśnienia wrotnego (liczba trombocytów powyżej 100 000/mm3, brak żylaków przełyku i splenomegalii). Pomiar gradientu ciśnień w żyłach wątrobowych (HVPG, ang. hepatic venous pressure gradient) wykonuje się w sytuacjach problematycznych i powinien wynosić ≤ 10 mmHg. Zaleca się stosowanie resekcji anatomicznej przy zachowaniu 2 cm marginesu tkankowego wolnego od raka. W porównaniu do 1 cm marginesu, daje on lepszy rezultat i jest rekomendowany, jeżeli zostanie zachowana prawidłowa funkcja pozostałego fragmentu wątroby. Wykonanie śródoperacyjnego USG pozwala na wybór marginesu tkanek wolnych od nowotworu oraz na wykrycie ognisk satelitarnych HCC mniejszych niż 5 mm. Przed zabiegiem należy wykonać badanie obrazowe z kontrastem (CT lub MR), które umożliwia określenie wielkości guza, liczbę zmian ogniskowych, naciekanie naczyń. Niektóre ośrodki wykonują resekcję mnogich guzów w oparciu o kryteria mediolańskie (≤ 3 guzy, ≤ 3 cm) lub guza z łagodnym nadciśnieniem wrotnym, gdy pacjent nie może 10

zostać poddany przeszczepowi. Wymaga to jednak opracowania dodatkowych wytycznych. W wyniku resekcji okołooperacyjna umieralność nie powinna przekraczać 2–3% (niektóre ośrodki zgłaszały umieralność na poziomie zerowym), natomiast transfuzja krwi powinna dotyczyć mniej niż 10% operowanych. U ponad 60% chorych obserwuje się 5–letni indeks przeżycia2,3,4,5. Nawrót choroby obserwuje się u około 70% pacjentów poddanych resekcji. W takiej sytuacji chorego ponownie klasyfikuje się według skali BCLC, która decyduje o dalszym leczeniu. Uzupełniające leczenie pooperacyjne, mające na celu ograniczenie ryzyka nawrotu, aktualnie nie jest rekomendowane (badania nad interferonem IFN dają sprzeczne wyniki). Podobnie sytuacja przedstawia się z leczeniem przedoperacyjnym. Metody te nie poprawiają wyników u chorych poddanych resekcji3,4.

Przeszczep wątroby jest pierwszą opcją wyboru leczenia wśród pacjentów spełniających tzw. kryteria mediolańskie wraz z współistniejącą niewydolnością wątroby. W założeniu, transplantacja jednocześnie usuwa nowotwór oraz leczy podłoże choroby, czyli marskość wątroby. Transplantacja wątroby Przeszczep wątroby jest pierwszą opcją wyboru leczenia wśród pacjentów spełniających tzw. kryteria mediolańskie (pojedynczy guz o średnicy ≤ 5 cm lub nie więcej niż 3 guzy o średnicy ≤ 3 cm) wraz z współistniejącą niewydolnością wątroby. W założeniu, transplantacja jednocześnie usuwa nowotwór oraz leczy podłoże choroby, czyli marskość wątroby. Powyższe kryteria pozwalają na uzyskanie 5–letniego okresu przeżycia u ponad 75% chorych, a odsetek nawrotów nie przekracza 15%. Śmiertelność okołooperacyjna i jednoroczna wynosi odpowiednio 3% i ≤ 10%. Największą wadą tej metody jest niedobór dawców. Brak narządów do przeszczepu wydłuża czas oczekiwania, w wyniku czego ponad 20% kandydatów zostaje skreślonych z listy biorców. Sprawia to, iż pojawiają się postulaty o rozszerzenie kryteriów mediolańskich, uważanych za zbyt restrykcyjne. Niektóre ośrodki transplan-

tologiczne proponują inne systemy klasyfikacji, np.: • kryteria San Francisco – pojedynczy guz o średnicy poniżej 6,5 cm lub maksymalnie 3 guzy, z czego największy o średnicy poniżej 4,5 cm (suma średnic poniżej 8 cm), możliwe naciekanie naczyń żylnych, • kryteria „do siedmiu’’ (ang. up to seven) – suma liczby wszystkich zmian i średnicy największej zmiany w cm nie przekracza siedmiu1,3,4,5. Leczenie poprzedzające zabieg chirurgiczny, tzw. terapię neoadiuwantową stosuje się w przypadku, gdy czas oczekiwania na przeszczep może doprowadzić do progresji choroby, przez co nie zostaną spełnione kryteria mediolańskie. Pomimo braku randomizowanych badań nad skutecznością terapii neoadiuwantowej, pojedyncze badania na niewielkich grupach pacjentów wskazują, iż stosując przed przeszczepieniem wątroby ablację oraz chemoembolizację, uzyskano martwicę guza w pierwszym przypadku u 50% chorych, w drugim u 30%. Na chwilę obecną, leczenie ablacyjne powinno być brane pod uwagę, gdy czas oczekiwania na transplantację przekracza sześć miesięcy3,4,6,7.

Miejscowe leczenie destrukcyjne obecnie uważane jest za najlepszą opcję terapeutyczną u chorych z wczesną postacią HCC, nie nadających się do leczenia chirurgicznego. Większość zabiegów ablacyjnych wykonuje się z dostępu przezskórnego, chociaż w niektórych przypadkach konieczny jest dostęp laparoskopowy. Metody ablacyjne Miejscowe leczenie destrukcyjne obecnie uważane jest za najlepszą opcję terapeutyczną u chorych z wczesną postacią HCC (wg BCLC stopień 0 lub A) nie nadających się do leczenia chirurgicznego. Większość zabiegów ablacyjnych wykonuje się z dostępu przezskórnego, chociaż w niektórych przypadkach konieczny jest dostęp laparoskopowy3. Przezskórne wstrzyknięcie etanolu (PEI, ang. percutaneous ethanol injection) do guza powoduje denaturację białek, odwodnienie komórek oraz chemiczną okluzję naczyń guza, co w konsekwencji

prowadzi do martwicy komórek nowotworu. W przypadku guzów poniżej 2 cm średnicy, martwicę osiąga się w 90% przypadków, natomiast przy średnicy od 3 do 5 cm u 50% leczonych PEI. Dla guzów powyżej 2 cm średnicy, skuteczność metody zmniejsza się ze względu na obecność przegród łącznotkankowych, które ograniczają dyfuzję alkoholu. Minusem PEI jest wysoki odsetek nawrotów HCC, obserwowany u 43% leczonych3,4,6.

oraz bez przerzutów poza wątrobę. Rozwój guza charakteryzuje intensywna neoangiogeneza, przez co jest on uzależniony od naczyń tętniczych. Metoda TACE polega na wstrzyknięciu do tętnic wątrobowych leku cytotoksycznego, a następnie ich embolizację. Podaje się zawieszony w lipiodolu cytostatyk (przeważnie doksorubicynę, rzadziej cisplatynę, mitomycynę) selektywnie wychwytywany w guzie. Regresję guza obserwuje się u 15–55% pacjentów. TACE w znaczącym stopniu opóźnia progresję guza oraz jego zdolność do naciekania naczyń. Zaleca się wykonanie 3–4 sesji TACE w ciągu roku, gdyż częstsze zabiegi mogą prowadzić do niewydolności wątroby. Przeciwwskazaniem do stosowania TACE są przerzuty poza wątrobę, naciekanie naczyń, zaawansowana niewydolność wątroby, zdekompensowana marskość wątroby oraz wodobrzusze5,8.

Ablacja z zastosowaniem fal o częstotliwości radiowej polega na umieszczeniu elektrod w guzie, następnie przy użyciu prądu dochodzi do wytworzenia wysokiej temperatury, która powoduje martwicę guza. Metoda TACE polega na wstrzyknięciu do Ablacja z zastosowaniem fal o częstotliwości radiowej (RFA, ang. radiofrequtętnic wątrobowych leku ency ablation) polega na umieszczeniu cytotoksycznego, a następnie elektrod w guzie, następnie przy użyciu ich embolizację. Podaje prądu dochodzi do wytworzenia wysokiej temperatury (podgrzewanie tkanek do się zawieszony w lipiodolu 60–100°C), która powoduje martwicę guza. cytostatyk (przeważnie RFA uzyskuje porównywalny do PEI efekt doksorubicynę, rzadziej leczenia przy zastosowaniu mniejszej liczby zabiegów. W przypadku guzów poniżej cisplatynę, mitomycynę) 2 cm średnicy w 96% przypadków stwierselektywnie wychwytywany dzano jego martwicę. Badania randomizowane u chorych z guzami powyżej 2 cm w guzie.

średnicy potwierdziły większą skuteczność RFA niż PEI, jednak metoda RFA jest obciążona ryzykiem częstszych powikłań. Pomimo dobrych wyników leczenia przy użyciu terapii RFA, na chwilę obecną nie ma jednoznacznych wyników badań, które pozwoliłyby zastąpić resekcję jako leczenie pierwszego wyboru u pacjentów z guzem w stadium BCLC A4,5.

Ablacja przy użyciu mikrofal oraz krioablacja rozważane są jako alternatywne metody leczenia HCC. Jednak wyniki leczenia RFA i ablacji mikrofalowej znajdują się na porównywalnym poziomie. Stosowanie krioablacji niesie ze sobą ryzyko tzw. krioszoku, który może prowadzić do rozsianego wewnątrznaczyniowego wykrzepiania krwi, a co za tym idzie do niewydolności wielonarządowej3,4.

Chemoembolizacja Chemoembolizację (TACE, ang. transarterial chemoembolization) stosuje się w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym HCC. Według kwalifikacji BCLC jest to stopień B, gdzie chorzy mają wieloogniskowe, bezobjawowe zmiany, bez zajęcia naczyń

Chemoembolizacja z użyciem mikrosfer uwalniających chemioterapeutyk (TACE-DEB, ang. drug eluting beads) pozwala na uwalnianie cytostatyku w sposób kontrolowany przez okres 7 dni, w wyniku jego zamknięcia w mikrosferach. Zwiększa to lokalną koncentrację leku, lepszą skuteczność terapii oraz minimalizuje toksyczność systemową. Randomizowane badania II fazy porównujące TACE i TACE-DEB wskazują na mniejszą hepatotoksyczność oraz mniejszą ilość działań niepożądanych związanych z lekami, obserwowaną w późniejszym okresie3.

Radioterapia i radioembolizacja Ze względu na znaczną wrażliwość miąższu wątroby na promieniowanie, klasyczna radioterapia ma małe zastosowanie u chorych na HCC. Wiąże się ona z ryzykiem popromiennego zapalenia i niewydolnością wątroby. Radioembolizacja polega na podaniu bezpośrednio do tętnicy wątrobowej radioaktywnych cząsteczek takich, jak lipiodol znakowany jodem–131 lub mikrosfer znakowanych itrem–90. Mikrosfery blokują małe naczynia w miejscu położenia

guza, emitując wysokoenergetyczne i mało penetrujące promieniowanie. Pozytywną odpowiedź na leczenie obserwuje się u 15 do 50% chorych. Około 20% pacjentów prezentuje działania niepożądane związane z leczeniem, a u około 3% dochodzi do zgonów3,4,5.

Chemioterapia systemowa Chemioterapia ogólnoustrojowa nie jest użyteczną metodą leczenia chorych z HCC. Związane jest to z opornością nowotworu na stosowane leki, w wyniku częstej nadekspresji genu oporności wielolekowej (MDR, ang. multidrug resistance). Najbardziej skuteczna w monoterapii okazała się doksorubicyna, przy odseteku obiektywnych odpowiedzi wynoszącym od 5 do 30%. Lepszych wyników nie uzyskano podczas stosowania gemcytabiny, oksaliplatyny, irinotekanu, cisplatyny. Stosowanie schematów wielolekowych również nie wykazało przewagi nad monoterapią. Randomizowane badania III fazy mające na celu określenie efektywności PIAF (cisplatyna, interferon, doksorubicyna i 5 – fluorouracyl) w porównaniu do doksorubicyny nie pokazały znaczących różnic. Wzrastała natomiast liczba działań niepożądanych związanych z wielolekowym schematem9,10.

Lekiem o udowodnionym korzystnym działaniu w leczeniu systemowym zaawansowanego HCC jest sorafenib. Sorafenib jest inhibitorem wielokinazowym, wykazującym działanie antyproliferacyjne, przeciwangiogenne oraz proapoptyczne. Leczenie ukierunkowane molekularnie Patogeneza HCC jest skomplikowana i opiera się na wielu szlakach przekazu sygnałów komórkowych. Najlepiej poznana jest zależność rozwoju guza od czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF, ang. vascular endothelial growth factor) oraz jego receptorów (VEGFR), czynnika wzrostu hepatocytów (HGF, ang. hepatocyte growth factor). Na chwilę obecną jedynym lekiem o udowodnionym, korzystnym działaniu w leczeniu systemowym zaawansowanego HCC jest sorafenib. Sorafenib jest inhibitorem wielokinazowym, wykazującym działanie antyproliferacyjne, przeciwangiogenne oraz proapoptyczne. W badaniach SHARP III fazy sorafenib zwiększał 11

przeżycie chorych o średnio trzy miesiące, w porównaniu do placebo. U 10% leczonych obserwowano działania niepożądane, takie jak: uporczywe biegunki, zespół „ręka-stopa”, aftowe zapalenie jamy ustnej, wzrost ciśnienia tętniczego, wyłysienie. W większości przypadków obserwowano częściową odpowiedź na leczenie. Gorsze wyniki dotyczyły pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby, naciekaniem naczyń lub obecnością pozawątrobowych przerzutów. Sorafenib jest rekomendowany jako leczenie pierwszego rzutu chorych z zaawansowanym HCC (stopień C wg klasyfikacji BCLC) i dobrą funkcją wątroby. W przypadku progresji po leczeniu lokoregionalnym, np. TACE lub RFA, może być stosowany jako lek II rzutu u pacjentów w stadium B choroby według klasyfikacji BCLC1,3,4,5. Obecnie trwają dalsze poszukiwania leków ukierunkowanych molekularnie mogących znaleźć zastosowanie w terapii HCC. Badania nad sunitynibem oraz bewacizumabem w leczeniu HCC nie przyniosły oczekiwanych rezultatów, w związku z czym nie są kontynuowane. Brivanib (selektywny inhibitor kinazy tyrozynowej receptora VEGFR oraz receptora dla czynnika wzrostu fibroblastów [FGFR, ang. fibroblast growth factor receptor]), ramucyrumab (przeciwciało monoklonalne wiążące się swoiście z receptorem VEGFR2) i linifanib (inhibitor kinazy tyrozynowej dla VEGF i płytkopochodnego czynnika wzrostu – [PDGF, ang. platelet-derived growth factor]) obecnie znajdują się w III fazie badań klinicznych w leczeniu chorych z HCC1,3,10,11.

Piśmiennictwo 1. Raza A., Sood G.K., Hepatocellular carcinoma review: Current treatment, and evidence-based medicine, „The World Journal of Gastroenterology” 2014; 20(15): 4115–4127. 2. Bruix J., Sherman M., Management of Hepatocellular Carcinoma: An Update, „Hepatology” 2011; 3(53): 1020–1055. 3. EASL – EORTC Clinical Practice Guidelines: Managementof Hepatocellular carcinoma, „Journal of hepatology” 2012; 56: 908–943. 4. Krawczyk M., Wasilewicz M.P., Hartleb M. i in., Rozpoznanie i leczenie raka wątrobowokomórkowego – rekomendacje Sekcji Hepatologicznej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, „Gastroenterologia Kliniczna” 2015; 7(3): 65–89. 5. Krzakowski M., Zieniewicz K. i in., Rak wątrobowokomórkowy – rozpoznanie i leczenie, „Onkologia w Praktyce Klinicznej” 2009; 5(4): 125–140. 6. Małkowski P., Wasiak D., Czerwiński J., Opcje terapeutyczne w raku wątrobowokomórkowym, „Gastroenterologia Polska” 2009; 16(4): 333–338. 7. Jarnagin W.R., Management of Small Hepatocellular Carcinoma: A Review of

10.

11.

Transplantation, Resection, and Ablation, „The Annals of Surgical Oncology” 2010; 17(5): 1226–1233. Llovet J., Bruix J., Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008, „The Journal of Hepatology” 2008; 48(1): 20–37. Johnson P.J., Non-surgical treatment of hepatocellular carcinoma, „HPB” 2005; 7(1): 50–55. Lin S., Hoffmann K., Schemmer P., Treatment of Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review, „Liver Cancer” 2012; 1(3 – 4): 144–158. Llovet J., Villanueva A. i in., Advances in targeted therapies for hepatocellular carcinoma in the genomic era, „Nature Reviews Clinical Oncology” 2015; 12: 408–424.

VOCABULARY polski

angielski

ablacja

ablation

dawca

donor

dostęp laparoskopowy

laparoscopic access

dostęp przezskórny

percutaneous access

miąższ

parenchyma

SUMMARY

naciekanie

infiltration

Hepatocellular carcinoma ranks fifth globally in terms of frequency of occurring. The article describes the epidemiology and diagnostics of this disease.

przeszczep

transplant, graft

rak wątrobokomórkowy

hepatocellular carcinoma

resekcja

excision

wodobrzusze

ascites

Metody leczenia zespołu pęcherza nadreaktywnego Niewiele schorzeń budzi u pacjentów uczucie zażenowania w stopniu porównywalnym do nietrzymania moczu. Stosownie do definicji podanej przez International Continence Society (ICS) nietrzymanie moczu to stan, w którym niezależny od woli wyciek moczu jest źródłem istotnych dla chorego problemów higienicznych i socjalnych. Pomimo znacznej dokuczliwości nietrzymania moczu, większość pacjentów godzi się z pogorszeniem jakości życia i ogranicza swą aktywność. dr n. farm. Magdalena Markowicz-Piasecka Zakład Chemii Farmaceutycznej, Analizy Leków i Radiofarmacji, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Pęcherz nadreaktywny (OAB, ang. overactive bladder) został zdefiniowany jako występowanie parć naglących oraz częstomoczu dziennego lub nocnego z nietrzymaniem moczu lub bez, przy braku lokalnych czynników, które mogłyby tłumaczyć powstanie takich objawów. Pęcherz nadreaktywny to

rozpoznanie postawione na podstawie istnienia pewnych objawów chorobowych, natomiast nadreaktywność wypieracza pęcherza moczowego jest obiektywnym stwierdzeniem skurczy wypieracza podczas badania urodynamicznego. Lekarze wyróżniają także pojęcie zespołu pęcherza nadreaktywnego

(OBS, ang. overactive bladder syndrome), który definiują jako zespół objawów, na który składa się naglące parcie na mocz, z towarzyszącymi mu zwykle częstym oddawaniem moczu oraz nykturią, bez lub z występowaniem nietrzymania moczu z parć naglących. OBS nie można wytłumaczyć patologicznymi czynnikami metabolicznymi (np. cukrzycą) lub miejscowymi (np. zakażeniem, kamieniami, rakiem z nabłonka przejściowego dróg moczowych). Występowanie OBS na całym świecie szacuje się na 12,8% w przypadku kobiet i 10,8% w przypadku mężczyzn.

Pęcherz nadreaktywny to zespół objawów, na który składa się naglące parcie na mocz, z towarzyszącymi mu zwykle częstym oddawaniem moczu oraz nykturią, bez lub z występowaniem nietrzymania moczu z parć naglących. Objawy OBS mają wiele potencjalnych przyczyn i sprzyjających ich wystąpieniu czynników. Objawy pęcherza nadreaktywnego są zazwyczaj związane z mimowolnymi skurczami mięśnia wypieracza, które mogą doprowadzić do nietrzymania moczu z parć naglących, w zależności od odpowiedzi zwieracza cewki moczowej. Najczęstszą przyczyną OBS jest nadmierna aktywność mięśnia wypieracza pęcherza (DO, ang. detrusoroveractivity).

Zaburzenie czynności receptorów muskarynowych prowadzi do nadmiernej pobudliwości skurczowej, niewspółmiernej do stopnia stymulacji receptora i w efekcie do nieskoordynowanych skurczów poszczególnych włókien. Badania fizjologiczne wykazały, iż szereg neuroprzekaźników, aktywnych w centralnym układzie nerwowym, wykazuje istotny wpływ na czynność dolnych dróg moczowych. Dominujące działanie ma acetylocholina. Uwalniana z zakończeń nerwów przywspółczulnych za pośrednictwem receptorów muskarynowych (M1, M2, M3, M4, M5), powoduje szereg zmian wewnątrz komórek mięśni gładkich. Po ich pobudzeniu z magazynów, w siateczce endoplazmatycz-

nadreaktywność mięśnia wypieracza pęcherza

obserwacje z badań urodynamicznych, w których widoczne są mimowolne lub sprowokowane skurcze mięśnia wypieracza pęcherza w trakcie fazy napełniania

wielomocz w ciągu nocy

zwiększony (> 20–30%) odsetek objętości moczu wydalanego w nocy

wielomocz

> 40 ml moczu/kg m.c. w ciągu 24 godzin

objętość moczu zalegającego po mikcji parcia naglące częste oddawanie moczu nietrzymanie moczu z parć naglących

objętość płynu pozostającego w pęcherzu moczowym po zakończeniu mikcji nagła, niepohamowana potrzeba oddania moczu, wynikająca z nieprawidłowych skurczów pęcherza > 8 mikcji w ciągu 24 godzin mimowolna utrata moczu związana z parciami naglącymi

Tabela 1. Definicje zespołu pęcherza nadreaktywnego10.

nej zostają uwolnione jony wapnia, czego skutkiem jest skurcz włókien mięśniowych wypieracza. Zaburzenie czynności tych receptorów prowadzi do nadmiernej pobudliwości skurczowej, niewspółmiernej do stopnia stymulacji receptora i w efekcie do nieskoordynowanych skurczów poszczególnych włókien. Najważniejszymi dla czynności pęcherza moczowego rodzajami receptorów muskarynowych są podtypy M2 i M3. W warunkach prawidłowych przeważa podtyp M3, natomiast w nadreaktywności wypieracza stwierdzana jest wzmożona ekspresja receptora M2. Istotna jest również dopamina, która poprzez oddziaływanie na receptory D1 zmniejsza aktywność wypieracza, a za pośrednictwem receptorów D2 pobudza jego skurcz.

Zgodnie z zaleceniami ICS rozpoznanie samej nadreaktywności wypieracza wymaga potwierdzenia badaniem urodynamicznym, natomiast zespół pęcherza nadreaktywnego jest rozpoznaniem z wykluczenia. Na czynność pęcherza moczowego w większym lub mniejszym stopniu wpływa szereg innych neuroprzekaźników, np. serotonina (powodująca zwiotczenie mięśni), czy kwas glutaminowy (powodujący pobudzenie skurczów). Zgodnie z zaleceniami ICS rozpoznanie samej nadreaktywności wypieracza (czyli reakcji mięśni pęcherza na czynnik zewnętrzny) wymaga potwierdzenia badaniem urodynamicznym, natomiast zespół

pęcherza nadreaktywnego jest rozpoznaniem z wykluczenia. Należy zebrać ukierunkowany wywiad, obejmujący występowanie w przeszłości chorób układu moczowo-płciowego, w połączeniu z wykonaniem badania fizykalnego tego układu oraz przeprowadzeniem odpowiednich badań narządów miednicy mniejszej, ponieważ istnieją liczne schorzenia, które mogą powodować lub przyczyniać się do wystąpienia objawów pęcherza nadreaktywnego. W Tabeli 2. przedstawiono badania dodatkowe, wykonywane w diagnostyce zespołu pęcherza nadreaktywnego.

BADANIA POCZĄTKOWE: • • •

•

badanie ogólne moczu w celu wykluczenia zakażenia, krwiomoczu i glikozurii, badanie ultrasonograficzne dróg moczowych i pomiar objętości moczu zalegającego po mikcji, karta częstości oddawania i objętości mikcji/objętości przyjmowanych płynów prowadzona przez co najmniej 3 dni, „dzienniczek” czynności pęcherza prowadzony przez minimum 3 dni.

BADANIA DALSZE: • • • •

badanie cytologiczne osadu moczu, badanie urodynamiczne, cystoskopia, badania obrazowe górnych dróg moczowych lub kręgosłupa.

Tabela 2. Badania dodatkowe wykonywane w zespole pęcherza nadreaktywnego10.

W terapii pęcherza nadreaktywnego stosowane są trzy grupy metod leczenia: metody fizykalne, farmakoterapia przy użyciu różnych typów leków oraz metody chirurgiczne. Terapia pęcherza nadreaktywnego W terapii pęcherza nadreaktywnego stosowane są trzy grupy metod leczenia: metody fizykalne, farmakoterapia przy użyciu różnych typów leków oraz metody chirurgiczne. Lekarze zalecają także modyfikację stylu życia, w tym: • zmianę objętości przyjmowanych płynów – zmniejszenie ilości w celu redukcji nietrzymania moczu i częstości jego oddawania, zwiększenie w celu poprawy wskaźników zagęszczenia moczu, • zaprzestanie palenia tytoniu, • modyfikację diety w celu wyeliminowania możliwych czynników drażniących pęcherz (np. ograniczenie spożycia kofeiny, alkoholu i napojów gazowanych), kofeina jest łagodnym środkiem moczopędnym i substancją wywołującą podrażnienie pęcherza, a ograniczenie jej spożycia może zmniejszyć częstość zarówno parć naglących, jak i epizodów wysiłkowego nietrzymania moczu, • zmniejszenie masy ciała – otyłość centralna jest przyczyną ucisku na pęcherz i może nasilać nietrzymanie moczu z parć naglących, • regulację czynności jelit w celu uniknięcia zaparć i wysiłku podczas oddawania stolca.

Do leków antycholinergicznych stosowanych w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego zaliczamy: hyoscyaminę, oksybutyninę, tolterodynę, fezoterodynę, solifenacynę oraz trospium. Leki te zmniejszają autonomiczne skurcze wypieracza, przynajmniej częściowo łagodząc objawy i zmniejszając liczbę epizodów nietrzymania moczu.

Tolterodyna

hamuje czynność skurczową mięśnia wypieracza

Leczenie farmakologiczne Należy podkreślić, że leczenie pęcherza nadreaktywnego nie jest proste i nie zawsze jest skuteczne. W warunkach podstawowej opieki zdrowotnej pacjenci zgłaszający się z typowymi objawami zespołu pęcherza nadreaktywnego mogą być leczeni empirycznie, za pomocą leku działającego antagonistycznie względem receptora muskarynowego i można u nich uzyskać korzyści klinicznie, bez potrzeby wykonywania inwazyjnych procedur urodynamicznych. Skurcze pęcherza moczowego u ludzi są regulowane głównie poprzez pobudzenie przez acetylocholinę receptorów muskarynowych w mięśniu wypieracza pęcherza. Antagoniści receptorów muskarynowych działają w trakcie fazy napełniania/gromadzenia, w cyklu mikcyjnym, poprzez hamowanie bodźców aferentnych (czuciowych), pochodzących z pęcherza moczowego i poprzez bezpośrednie zahamowanie skurczów mięśni gładkich pęcherza. Do leków antycholinergicznych stosowanych w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego zaliczamy: hyoscyaminę, oksybutyninę, tolterodynę, fezoterodynę, solifenacynę oraz trospium. Leki te zmniejszają autonomiczne skurcze wypieracza, przynajmniej częściowo łagodząc objawy i zmniejszając liczbę epizodów nietrzymania moczu. Związki te, niestety, nie są selektywne w blokowaniu receptorów muskarynowych w ścianie pęcherza moczowego, co wiąże się z działaniami niepożądanymi tej grupy leków, do których należą m.in.: hamowanie wydzielania śliny, powodujące dokuczliwe uczucie suchości w jamie ustnej, zaburzenia widzenia, zaparcia, uczucie senności. Preparaty z kontrolowanym uwalnianiem są na ogół lepiej tolerowane, niż preparaty o natychmiastowym uwalnianiu – przy podobnej skuteczności. Jeśli leczenie za pomocą antagonistów receptora muskarynowego nie jest zakończone sukcesem z powodu niedostatecznej kontroli objawów lub nieakceptowanych przez pacjenta działań niepożądanych, można wypróbować drugi lek o takim działaniu (lub duloksetynę), zanim weźmie się pod uwagę wykorzystanie metod leczenia drugiego lub trzeciego rzutu. W przeglądzie Cochrane’a oceniano antagonistów receptora muskarynowego względem niefarmakologicznych metod leczenia zespołu pęcherza nadreaktywnego. Poprawę w zakresie objawów obserwowano częściej u pacjentów przyjmujących leki antycholinergiczne, w porównaniu z oso-

bami z grupy treningu pęcherza (ryzyko względne [RR, ang. relative risk] wynosiło 0,73; 95% przedział ufności [CI, ang. confidence interval]: 0,59–0,90), a zastosowanie skojarzenia leków przeciwcholinergicznych z treningiem pęcherza wiązało się z uzyskaniem większej poprawy, niż przy treningu pęcherza traktowanym jako metoda samodzielna (RR wynosiło 0,55; 95% CI: 0,32–0,93). Nie ma żadnych wyraźnych potwierdzonych danych świadczących o tym, że jeden lek antycholiergiczny jest lepszy, niż inny w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego.

Tolterodyna Tolterodyna to silny kompetycyjny antagonista muskarynowych receptorów cholinergicznych, wykazujący in vivo 10–krotnie większą wybiórczość działania na pęcherz moczowy, niż na ślinianki. Za działanie odpowiada nie tylko lek macierzysty, lecz również jego metabolit 5 – hydroksymetylowy. Tolterodyna hamuje czynność skurczową mięśnia wypieracza. Lek stosowany jest doustnie, dawkowanie u osób dorosłych: 2 mg co 12 godzin. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, dawkę należy zmniejszyć do 1 mg co 12 godzin. Po 2–3 miesiącach leczenia należy rozważyć celowość jego kontynuacji, ewentualnie zlecić kompleksową diagnostykę urodynamiczną. U chorych z niewydolnością wątroby lub zaburzeniem czynności nerek (GFR ≤30 ml/min) dawka wynosi 1 mg co 12 godzin. Jednoczesne stosowanie innych leków cholinolitycznych (np. przeciwdepresyjnych) oraz tolterodyny może zwiększać zarówno jej działanie terapeutyczne, jak i nasilać działania niepożądane. Kojarzenie tolterodyny z lekami z grupy agonistów receptorów muskarynowych może spowodować zmniejszenie jej skuteczności. Tolterodyna może zmniejszać działanie metoklopramidu i cisaprydu. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: suchość w jamie ustnej, objawy dyspeptyczne, zaparcie, ból brzucha, wzdęcia, wymioty, ból głowy, suchość spojówek, zaburzenia widzenia, w tym zaburzenia akomodacji oraz suchość skóry.

Oksybutynina Oksybutynina działa bezpośrednio rozkurczająco na mięśnie gładkie, poprzez blokowanie kanałów wapniowych. Jednocześnie blokuje kompetycyjnie muskarynowy receptor cholinergiczny. Wykazuje również

Oksybutynina Trospium

zmniejsza napięcie i liczbę skurczów mięśni gładkich pęcherza moczowego

powoduje rozkurcz mięśni gładkich w obrębie przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego

słabe właściwości miejscowo znieczulające i przeciwhistaminowe. Oksybutynina nie działa na receptory nikotynowe. Zmniejsza napięcie i liczbę skurczów mięśni gładkich pęcherza moczowego, zwiększając jego pojemność i jednocześnie zmniejszając częstość niekontrolowanego oddawania moczu. Dawkowanie u osób dorosłych: 5 mg dwa lub trzy razy dziennie. Należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania innych leków cholinolitycznych, ze względu na możliwość nasilenia działania cholinolitycznego. Z powodu osłabienia motoryki przewodu pokarmowego, oksybutynina może wpływać na wchłanianie innych leków, np. zwiększać wchłanianie digoksyny, zmniejszać wchłanianie lidokainy, paracetamolu oraz innych leków. Działania niepożądane są zbliżone do tolterodyny (suchość błon śluzowych, zmniejszone wydzielanie potu i łez, zaburzenia widzenia, wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, senność lub pobudzenie, niepokój, dezorientacja, drgawki, zaburzenia rytmu serca lub zwiększenie jego częstotliwości).

racza, powodowany przez acetylocholinę. Stosowana jest raz dziennie w dawce 5 mg. Przeciwwskazania do stosowania solifenacyny obejmują: zatrzymanie moczu, ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, myasthenia gravis, jaskra z zamykającym się kątem przesączania, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, umiarkowane upośledzenie czynności wątroby u osób otrzymujących silne inhibitory CYP3A4 oraz ciężkie upośledzenie czynności nerek u osób otrzymujących silne inhibitory CYP3A4. Wyniki badań klinicznych wskazują, że solifenacyna jest lekiem o wysokim wskaźniku bezpieczeństwa. Cholinolityki mogą nasilać działanie i zwiększać nasilenie działań niepożądanych solifenacyny. Po zakończeniu leczenia solifenacyną, inne leki cholinolityczne można podawać po upływie około 1 tygodnia.

Trospium

Mirabegron

Trospium jest silnym antagonistą receptorów M1, M2 i M3, natomiast praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów nikotynowych. Poprzez działanie cholinolityczne wpływa na narządy regulowane przez receptory muskarynowe, powoduje rozkurcz mięśni gładkich w obrębie przewodu pokarmowego i układu moczowo– płciowego. Dawkowanie 20 mg dwa razy dziennie. Podobnie jak inne leki z tej grupy, trospium może nasilać działanie równolegle podawanych leków o właściwościach cholinolitycznych (np. amantadyna, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), nasilać tachykardię podczas stosowania z β–sympatykomimetykami oraz zmniejszać skuteczność leków pobudzających motorykę przewodu pokarmowego (np. metoklopramid). W trakcie leczenia bardzo często występuje suchość w jamie ustnej.

Mirabegron to silny i wybiórczy agonista receptorów β3 –adrenergicznych. Powoduje rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza moczowego na izolowanych tkankach ludzkich i zmniejsza napięcie mięśni pęcherza moczowego. Mirabegron poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację receptorów β3 –adrenergicznych w pęcherzu moczowym. Zmniejsza częstość skurczów niewywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. Stosowany jest raz dziennie w dawce 50

Solifenacyna Solifenacyna to kompetycyjny wybiórczy antagonista receptora muskarynowego M3. Hamuje skurcz mięśniówki gładkiej wypie-

Oprócz preparatów antycholinergicznych w terapii zespołu pęcherza nadreaktywnego znalazło zastosowanie kilka innych grup leków, w tym agoniści receptorów β3 –adrenergicznych.

Solifenacyna Mirabegron

mg. Mirabegron jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6, jednak nie przewiduje się interakcji z lekami będącymi inhibitorami CYP2D6. Należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania z lekami o małym indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi w znacznym stopniu z udziałem CYP2D6, takimi jak: tiorydazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1c (np. flekainid, propafenon), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Do najczęstszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem mirabegronu należą zakażenia układu moczowego oraz tachykardia.

Oprócz leczenia farmakologicznego, w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego stosuje się także metody fizykalne, które obejmują tzw. terapię behawioralną, różne formy stymulacji mięśni dna miednicy oraz ćwiczenia fizyczne. Terapia behawioralna stanowi metodę pierwszego rzutu w leczeniu nadreaktywności pęcherza, u osób z miernie nasilonymi objawami. Poza wymienionymi wyżej lekami w terapii pęcherza nadreaktywnego stosowane są także trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, głównie imipramina, lek ten pierwotnie stosowany był w leczeniu schizofrenii. Ponieważ imipramina wpływa na metabolizm wielu neuroprzekaźników, znalazła zastosowanie w leczeniu szeregu innych zaburzeń psychicznych (np. depresji, zaburzeń afektywnych) i fizycznych (moczenie nocne, przewlekłe zespoły bólowe). U chorych z nadreaktywnością pęcherza zmniejsza dolegliwości związane z parciami naglącymi, bólami w okolicy nadłonowej, jednocześnie łagodząc często współistniejące objawy depresyjne. Coraz szerzej są opisywane w literaturze medycznej i wpro-

hamuje skurcz mięśniówki gładkiej wypieracza, powodowany przez acetylocholinę

poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację receptorów β3 adrenergicznych w pęcherzu moczowym

wadzane do zastosowań klinicznych nowe metody leczenia, wybiórczo nakierowanego na pęcherz moczowy. Opisano dobre efekty zastosowania ostrzykiwania ściany pęcherza moczowego za pomocą neurotoksyny botulinowej typu A. Oprócz leczenia farmakologicznego, w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego stosuje się także metody fizykalne, które obejmują tzw. terapię behawioralną, różne formy stymulacji mięśni dna miednicy oraz ćwiczenia fizyczne. Terapia behawioralna stanowi metodę pierwszego rzutu w leczeniu nadreaktywności pęcherza, u osób z miernie nasilonymi objawami. Metody te polegają na wypracowaniu prawidłowych odruchów opróżniania pęcherza i przywróceniu odpowiedniego cyklu mikcji, poprzez wymuszanie oddawania moczu w stałym rytmie dobowym. Obejmują opisane przez Kegla ćwiczenia mięśni dna miednicy oraz naukę reakcji na wystąpienie odczucia parcia, poprzez wytworzenie odruchowego rozluźnienia lub odwrócenia uwagi. Podsumowując, zespół nadreaktywnego pęcherza w istotny sposób wpływa na pogorszenie jakości życia chorych. W przebiegu zespołu pęcherza nadreaktywnego, zwykle stopniowe nasilenie dolegliwości prowadzi do zmiany stylu życia. Wyniki kwestionariuszy oceny jakości życia pacjentów z tą chorobą wykazują, że obniżenie to jest większe, niż spadek jakości życia u chorych z cukrzycą, astmą czy innymi chorobami przewlekłymi. Niestety, tylko 50% pacjentów informujących lekarza o trudnościach w utrzymaniu moczu otrzymuje leczenie farmakologiczne, a jedynie połowa z nich je kontynuuje. Leczenie obejmujące zmiany stylu życia, terapie behawioralne oraz farmakoterapię jest skuteczne jedynie u części

pacjentów. Pomimo wprowadzenia nowych leków, analiza publikowanych badań klinicznych wykazuje, że pomimo leczenia, objawy zespołu pęcherza nadreaktywnego utrzymują się u większości pacjentów, a farmakoterapia, niezależnie od jej rodzaju, pozwala na osiągnięcie jedynie krótko– i średnioterminowej poprawy jakości życia.

Piśmiennictwo 1. Kostowski W., Farmakologia. Podstawy farmakoterapii, PZWL 2006. 2. Markowicz-Piasecka M., Farmakoterapia zespołu pęcherza nadreaktywnego, „Bez Recepty” 2016; 6: 32–36. 3. http://www.przeglad-urologiczny.pl/artykul. php?1555, dostęp 08.04.2016 r. 4. Wroński S., Radziszewski P., Lewczak D., Pęcherz nadreaktywny i naglące nietrzymanie moczu – choroba jednostki czy choroba społeczeństwa. Etiologia i leczenie, „Przegląd urologiczny” 2010; 5, dostępny w Internecie: <http://www.przeglad-urologiczny.pl/ artykul.php?2039>, dostęp 07.07.2017 r. 5. http://indeks.mp.pl/desc.php?id=12790, dostęp 07.07.2017 r. 6. http://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=13107, dostęp 07.07.2017 r. 7. http://indeks.mp.pl/desc.php?id=7480, dostęp 07.07.2017 r. 8. http://indeks.mp.pl/desc.php?id=613, dostęp 07.07.2017 r. 9. Alhasso A., McKinlay J., Patrick K. i in., Anticholinergic drugs versus non-drug active therapies for overactive bladder syndrome in adults, Cochrane Database SystRev 2006; (4): CD003193. 10. http://www.mp.pl/medycynarodzinna/diagnostyka-kliniczna/objawy-kliniczne/128165,zespol-pecherza-nadreaktywnego#1, dostęp 07.07.2017 r.

SUMMARY Overac tive bladder is a group of symptoms which consist of urinary urgency, usually with frequent urination and noc turia, with or without urinary incontinence from urinary urgency. The article describes methods of treating this disease.

VOCABULARY polski

angielski

cewka moczowa

urethra

cystoskopia

cystoscopy

miednica

pelvis

mikcja

micturition

rnykturia

nocturia

pęcherz nadreaktywny

overactive bladder

układ moczowopłciowy

genitourinary system

wielomocz

hydruria, polyuria

wypieracz

detrusor

Główne działania niepożądane przeciwciał monoklonalnych stosowanych w raku jelita grubego Rak jelita grubego należy do najczęściej występujących guzów złośliwych. W skali świata plasuje się na trzecim miejscu u mężczyzn i drugim u kobiet, z czego około 60% zachorowań występuje w krajach rozwiniętych. mgr farm. Maciej Szydłowski Apteka Szpitalna, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny we Wrocławiu

W 2013 r. Krajowy Rejestr Nowotworów w Polsce podał, że na raka jelita grubego cierpi 7902 kobiet i 9548 mężczyzn, zaś zgonów z tego powodu zarejestrowano odpowiednio w ilości 5074 i 6222. Ponadto liczba nowych przypadków

zachorowania na ten typ nowotworu stale wzrasta1,2. Nowotwór jelita grubego nie ma jednej, ściśle określonej postaci. Ocenę zaawansowania klinicznego przeprowadza się wg klasyfikacji UICC (Union for International Cancer Control).

Bewacyzumab to przeciwciało humanizowane, zawierające w 93% swojej struktury fragment ludzki, a w 7% mysi. Hamuje wiązanie VEGF z receptorami na powierzchni komórek śródbłonka, co prowadzi do zatrzymania tworzenia nowych naczyń w guzie oraz normalizacji już istniejących.

Leczenie

Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych w terapii

Podstawą terapii nowotworu okrężnicy jest leczenie chirurgiczne, które stanowi również metodę radykalną u chorych z odległymi przerzutami. Chemioterapia jest metodą uzupełniającą, aczkolwiek przyczynia się do wzrostu liczby wyleczeń pacjentów z dużym ryzykiem nawrotu choroby. W medycynie paliatywnej znacznie wydłuża okres przeżycia. Radioterapia odgrywa znaczną rolę jedynie w raku odbytnicy2. Schematy chemioterapii standardowej wykorzystywane w leczeniu raka jelita grubego opierają się głównie na podawaniu samego zestawu 5-fluorouracylu z racemiczną postacią folinianu wapniowego lub w połączeniu z oksaliplatyną bądź irynotekanem, który może być również podawany w monoterapii, podobnie jak kapecytabina. Metodą leczenia zaawansowanych postaci nowotworu jelita grubego (IV stadium choroby) jest również tzw. terapia celowana. Wykorzystuje się tu substancje ukierunkowane molekularnie. Kryteria kwalifikacji do tej terapii oraz szczegóły postępowania znajdują się w najnowszym obowiązującym od 1 maja 2017 r. Wykazie Programów Lekowych ogłoszonym przez NFZ. W leczeniu raka jelita grubego znajdują zastosowanie trzy substancje: bewacyzumab (Avastin), cetuksymab (Erbitux) i panitumumab (Vectibix), które należą do klasy przeciwciał monoklonalnych2.

Przeciwciała monoklonalne Przeciwciała (immunoglobuliny) są grupą białek produkowanych przez całkowicie zróżnicowane limocyty B, czyli plazmocyty. Ich zadaniem jest swoiste łączenie się z antygenem. W zależności od tego, czy produkcja następuje w jednym lub w wielu klonach limfocytów B, wyróżniamy przeciwciała monoklonalne i poliklonalne. Zasadniczą różnicę pomiędzy nimi stanowi sposób połączenia z antygenem. Jedno przeciwciało monoklonalne łączy się z jednym antygenem, zaś wiele przeciwciał poliklonalnych może tworzyć kompleks z jednym antygenem poprzez połączenia z jego poszczególnymi fragmentami6.

Bewacyzumab Bewacyzumab jest to przeciwciało humanizowane, zawierające w 93% swojej struktury fragment ludzki, a w 7% mysi. Jest ono ukierunkowane na czynnik wzrostu dla komórek śródbłonka, czyli VEGF (ang. vascular endothelial growth factor). Czynnik VEGF ma istotne znaczenie w procesie angiogenezy. Bewacyzumab hamuje wiązanie VEGF z receptorami na powierzchni komórek śródbłonka, co prowadzi do zatrzymania tworzenia nowych naczyń w guzie oraz normalizacji już istniejących. Wzrost nowotworu zostaje zahamowany. Oprócz zastosowania w raku jelita grubego, bewacyzumab stosuje się również w rozsianym raku piersi, niedrobnokomórkowym raku płuca, zaawansowanym i/lub rozsianym raku nerki, nabłonkowym raku jajnika, raku jajowodu i pierwotnym raku otrzewnej, a także „off-label” w leczeniu retinopatii proliferacyjnej3,7,8. Z zastosowaniem bewacyzumabu wiąże się ryzyko wystąpienia wielu działań niepożądanych. Jego toksyczność jest ściśle powiązana z mechanizmem działania. Bewacyzumab łącząc się swoiście z VEGF zmniejsza również jego stężenie w tkankach, w których czynnik ten odgrywa fizjologiczną rolę. Blokada VEGF skutkuje zmniejszeniem ilości endogennego tlenku azotu (NO), co zaś prowadzi do skurczu ścian naczyń krwionośnych i w efekcie do wystąpienia nadciśnienia. Dodatkowa redukcja gęstości sieci naczyń zwiększa ten efekt. Pacjenci, którzy otrzymują bewacyzumab, powinni być wobec tego z większą uwagą badani pod kątem pojawienia się nadciśnienia. Pojawiają się prace mówiące, że amlodypina w dawce 5 mg/dzień wydaje się być skuteczna w leczeniu nadciśnienia u chorych otrzymujących bewacyzumab w dawce 2,5 mg/kg m.c./tydzień8,9,10. Nadciśnienie powoduje wystąpienie i/lub nasilenie kolejnych działań niepożądanych, bardzo często (>= 1/10) lub często (>= 1/100 – < 1/10) występujących podczas terapii be-

wacyzumabem. Są to: • proteinuria (białkomocz), który utrzymuje się nawet kilka miesięcy po zakończeniu leczenia, • niewydolność mięśnia sercowego, szczególnie w terapii skojarzonej i/ lub u chorych wcześniej leczonych cytostatykami należącymi do grupy antracyklin, • zakrzepica zatorowa tętnic, • komplikacje w gojeniu się ran, które powodowane są głównie przez niedokrwienie. Istotny aspekt toksyczności bewacyzumabu jest również związany z funkcją VEGF w utrzymaniu homeostazy błon śluzowych i ich regeneracji po uszkodzeniach. W wyniku zablokowania VEGF przez bewacyzumab dochodzi do miejscowego niedokrwienia błony śluzowej przewodu pokarmowego, co zaś skutkuje owrzodzeniami oraz zagrażającymi życiu perforacjami. Pojawiają się również krwawienia podskórne i krwotoki z nosa. Poza tym występują także zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego, które manifestują się neutropenią, leukopenią i trombocytopenią3 8,11-14. W kontekście działań niepożądanych bewacyzumabu nie można też pominąć komunikatu firmy Roche, będącej jedynym producentem preparatu zawierającego tą substancję (Avastin). W informacji z 15.05.2013 r. producent ostrzega przed wystąpieniem rzadkich przypadków martwiczego zapalenia powięzi, które może zagrażać życiu. U osób, u których wystąpiło martwicze zapalenie powięzi należy natychmiast przerwać terapię bewacyzumabem.

Cetuksymab i panitumumab powodują blokowanie czynności receptora oraz zmniejszenie jego ekspresji. Efektem działania jest zahamowanie proliferacji i pobudzenie apoptozy ludzkich komórek nowotworowych, które wykazują ekspresję EGFR. Cetuksymab i panitumumab Cetuksymab jest chimerycznym, ludzko-mysim, przeciwciałem monoklonalnym IgG1. Panitumumab jest natomiast rekombinowanym w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2. Pomimo znacznych różnic w budowie, oba przeciwciała, w aspekcie mechanizmu działania oraz działań niepożądanych, można rozpatrywać łącznie. Mechanizm działania cetuksymabu i panitumumabu polega na silnym i swoistym łączeniu się z receptorem nabłonkowego 17

czynnika wzrostu EGFR (ang. endothelial growth factor receptor). Niezbędna jest przy tym odpowiednia ekspresja protoonkogenu KRAS (ang. Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) bez mutacji (typ dziki), który jest głównym czynnikiem przekazującym sygnał EGFR w dół szlaku sygnałowego. Fizjologiczna rola EGFR jest powiązana z kontrolą apoptozy, progresją cyklu komórkowego, angiogenezą, migracją i inwazją komórek, czyli tzw. przerzutowaniem. Cetuksymab i panitumumab powodują blokowanie czynności receptora oraz zmniejszenie jego ekspresji. Efektem działania jest zahamowanie proliferacji i pobudzenie apoptozy ludzkich komórek nowotworowych, które wykazują ekspresję EGFR. Zmniejszeniu ulega unaczynienie i przerzutowanie nowotworu. Ponadto cetuksymab ukierunkowuje efektorowe komórki cytotoksyczne układu immunologicznego na komórki wykazujące ekspresję EGFR4,5,14,15. Działania niepożądane związane ze stosowaniem cetuksymabu i panitumumabu są jakościowo zbliżone. Występują za to różnice w ich stopniu ciężkości. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym są reakcje skórne, które mogą nawet wpływać na jakość życia pacjenta oraz na dalszą terapię. U podstawy tych reakcji leży fizjologiczna rola EGFR, którego zahamowanie przez przeciwciało powoduje osłabienie aktywności keratynocytów i rozwinięcie się stanu zapalnego. Reakcje skórne występują u 80–95% pacjentów leczonych panitumumabem i cetuksymabem, w przypadku którego w/w odsetek odnosi się zarówno do monoterapii, jak i kombinacji z chemioterapią. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji należy odstawić lek i wziąć pod uwagę leczenie przeciwzapalne oraz antybiotykoterapię16.

Spośród reakcji skórnych pojawiających się przy terapii cetuksymabem lub panitumumabem najczęściej pojawia się wysypka grudkowo-krostkowa. Obejmuje ona głównie części ciała niechronione przed promieniami słonecznymi, czyli twarz, szyję, ramiona. Spośród reakcji skórnych pojawiających się przy terapii cetuksymabem lub panitumumabem najczęściej pojawia się wysypka grudkowo-krostkowa. Obejmuje ona głównie części ciała niechronione przed promieniami słonecznymi, czyli twarz, szyję, ramiona. Pojawia się około 6 tygodni od rozpoczęcia terapii, w łagodnym do umiarkowanego nasileniu. Uważa się, że 18

wysypka stanowi pewien marker skuteczności terapii. Pacjenci, u których występują reakcje skórne wykazują lepszą odpowiedź na leczenie. Sugeruje się nawet, że można zwiększać dawkę leku, aż do wystąpienia wysypki w celu optymalizacji terapii. W leczeniu łagodnej postaci wysypki istotna jest odpowiednia higiena i pielęgnacja skóry, czyli stosowanie kremów z filtrami UV, unikanie wysuszania skóry itp. W przypadku cięższych postaci należy wdrożyć miejscowe leczenie antybiotykiem (2% klindamycyna) i glikokortykosteroidem (1% hydrokortyzon) lub nawet doustną terapię antybiotykiem (doksycyklina) lub izotretionoiną. Inne reakcje skórne związane z leczeniem panitumumabem i cetuksymabem to : • suchość skóry, dotykająca głównie dłoni, stóp i ust, mogąca prowadzić do stanu zapalnego i wtórnego zakażenia Staphylococcus aureus lub rzadziej wirusem Herpex simplex typu 1., dobrze reagująca na zastosowanie emolientów, • zanokcica (paronychia), czyli zakażenie okolicy wałów paznokciowych, przebiegające z ropnym bolesnym zapaleniem, • zmiany w owłosieniu: wydłużenie rzęs, ale też osłabienie i skręcenie włosów na skórze głowy, • teleangiektezje i hiperpigmentacje, • popromienne zapalenie skóry, charakterystyczne głównie dla cetuksymabu w kombinacji z radioterapią4,5,14-17,20-21,26. Cetuksymab i panitumumab powodują również zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, które manifestują się przede wszystkim hipomagnezemią. Mechanizm tej reakcji nie jest dobrze poznany. Być może istnieje związek pomiędzy blokującym działaniem przeciwciał na EGFR, a jego ekspresją we wstępującej części pętli Henlego, gdzie następuje reabsorcja jonów Mg 2+. U chorych otrzymujących cetuksymab lub panitumumab powinien być kontrolowany poziom jonów Mg 2+ w trakcie, jak i do 8 tygodni po zakończeniu terapii w celu uniknięcia powikłań ze strony układu naczyniowo i nerwowo-mięśniowego. Zależnie od nasilenia hipomagnezemii należy wdrożyć suplementację preparatami magnezu lub dożylne podawanie siarczanu magnezu, a nawet rozważyć tymczasowe odstawienie leku. Zdecydowanie rzadziej pojawia się inne groźne zaburzenie elektrolitowe, jakim jest hipokaliemia. Dodatkowo jest ona łatwa do unormowania poprzez doustną suplementację preparatami potasu16,18,22,23,26. W trakcie terapii cetuksymabem lub panitumumabem dochodzi często do niepożądanych ciężkich reakcji związanych z samą infuzją, w tym reakcji nadwrażliwości. Występują one znacznie częściej w trakcie wlewów z cetuksymabem (3,5%-

7,5%) niż panitumumabem (0,6%-3,0%), co może skłaniać do kontynuacji terapii panitumumabem, w przypadku konieczności przerwania podawania cetuksymabu. Reakcje powiązane z wlewem przeważnie pojawiają się w trakcie pierwszej podaży, do godziny po jej zakończeniu, rzadziej podczas podawania kolejnych dawek leku. Obejmują gorączkę, dreszcze, wysypkę. Mogą jednakże być znacznie bardziej nasilone i przedstawiać się jako narastająca duszność ze współistniejącą niedrożnością dróg oddechowych, towarzyszącą pokrzywką i spadkiem ciśnienia tętniczego, aż do śmierci chorego włącznie. W celu uniknięcia powyższych reakcji można przed wlewem podać predniozon z antyhistaminikiem bądź zamienić cetuksymab na panitumumab lub nawet, jak donoszą póki co pojedyncze prace, dokonać zamiany w przeciwnym kierunku15,16,19,24-26.

Cetuksymab i panitumumab są toksyczne względem oka. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należą tu: zapalenie spojówek, stany zapalne powiek i wzrost łzawienia. Cetuksymab i panitumumab są również toksyczne względem oka. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należą tu: zapalenie spojówek, stany zapalne powiek i wzrost łzawienia. Leki te mogą też powodować wystąpienie ciężkich biegunek, co jednakże ma miejsce przede wszystkim w trakcie leczenia łączonego ze podstawową chemioterapią, w tym głównie z irynotekanem w przypadku panitumumabu i z kapecytabiną i oksaliplatyną w przypadku cetuksymabu. W terapii łączącej panitumumab z bewacyzumabem i standardowymi lekami cytotoksycznymi, rejestrowano wzrost toksyczności i zgonów, jak i krótszy czas przeżycia pacjentów. Natomiast w leczeniu cetuksymabem uzupełnionym związkami platyny obserwowano zwiększoną supresję szpiku przyjmującą obraz ciężkiej leukopenii lub neutropenii. W kombinacji z 5-fluorouracylem notowano wzrost częstości występowania niedokrwienia mięśnia sercowego i zastoinowej niewydolności serca oraz zespołu ręka-stopa4,5,15,16.

Podsumowanie Przeciwciała monoklonalne są krokiem naprzód w terapii nowotworu jelita grubego. Stanowią szanse na wyleczenie i wydłużenie czasu przeżycia pacjentów dotkniętych chorobą, która jest obarczona stosunkowo wysokim ryzykiem śmiertelności. Decydu-

jąc się na terapię, pamiętać jednak należy o paru kwestiach. Bardzo ważne jest, aby chory wypełniał wszystkie kryteria kwalifikacji do leczenia, a w szczególności te związane z odpowiednią ekspresją określonych czynników lub receptorów, gdyż w przeciwnym przypadku terapia będzie po prostu nieskuteczna i stanowi jedynie dodatkowe obciążanie pacjenta. Po drugie, należy również pamiętać o aspekcie ekonomicznym. Są to leki bardzo drogie, oryginalne, zawierające substancje, których struktury uniemożliwiają produkcję leków generycznych (ew. mogą powstawać leki biopodobne), co także powinno uwrażliwiać na rozsądne ich stosowanie. Po trzecie, leki te wywołują szereg działań niepożądanych, o różnym stopniu ciężkości, które należy obserwować, ponieważ mogą mieć istotny wpływ na stan chorego. Bardzo ważne jest, aby tych reakcji nie bagatelizować ani też nie skracać terapii bez ewidentnej konieczności. Są to leki stosunkowo nowe, od niedawna obecne na rynku i wszelkie działania niepożądane powinny być monitorowane i zgłaszane przez upoważnione osoby do odpowiednich instytucji, aby na bieżąco mogła toczyć się weryfikacja skuteczności oraz toksyczności tych leków. Istotna jest przy tym rola farmaceuty pracującego w aptece szpitalnej, który zobowiązany jest do jałowego, dokładnego przygotowania leku z koncentratu zgodnie z wytycznymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Piśmiennictwo 1. Krajowy Rejestr Nowotworów, dostępny w Internecie: <http://onkologia.org.pl/>. 2. Potemski P. i in., Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2011 rok, „Nowotwory układu pokarmowego” 2011; 166 –181. 3. Avastin, Charakterystyka Produktu Leczniczego, dostępna w Internecie: <http://www. onkologia-online.pl/upload/1/39/Avastin_ [2016.06.02].pdf>. 4. Erbitux, Charakterystyka Produktu Leczniczego, dostępna w Internecie < http://www. onkologia-online.pl/upload/1/123/Erbitux_ [2014.12.05].pdf>. 5. Vectibix, Charakterystyka Produktu Leczniczego, dostępna w Internecie <http:// www.onkologia-online.pl/upload/1/382/ Vectibix_[2015.04.29].pdf>. 6. Sędek Ł., Mazur B., Przeciwciała monoklonalne i poliklonalne i ich zastosowanie w cytometrii przepływowej, „Postępy biologii komórek” 2008; tom 35(24)24: 17–34. 7. Wojtukiewicz M., Sierko E., Leczenie celowane u chorych na raka jelita grubego, „Onkologia w praktyce klinicznej” 2007; tom 3(6): 286 –297. 8. Antoniak K., Nowak J., Bewacizumab – postęp w leczeniu nowotworów z przerzutami

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

i nadzieja pacjentów z retinopatią proliferacyjną, „Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej” 2007; 320 –330. Syrigos K., Karapanagiotou E., Boura P. i in., Bevacizumab-induced hypertension: pathogenesis and management, „BioDrugs” 2011; 159 –169. Mir O., Coriat R., Ropert S. i in., Treatment of bevacizumab-induced hypertension by amlodipine, „Investigational New Drugs” 2012; 702–707. Dior M., Coriat R., Mir O., A rare hematological adverse event induced by bevacizumab : severe thrombocytopenia, „American Journal of Medicine” 2012; 828 –830. Saif M.W., Mehra R., Incidence and management of bevacizumab-related toxicities in colorectal cancer, „Expert Opinion and Drug Safety” 2006; 553 –566. Blowers E., Hall K., Adverse events in bevacizumab and chemotherapy: patient management, „British Journal of Nursing” 2009; 424–428. Sosińska-Mielcarek K., Jassem J., Przeciwciała monoklonalne w leczeniu nowotworów litych, „Onkologia w praktyce klinicznej” 2005; tom 1(4): 225 –232. Skoczek M., Grela-Wojewoda A., Rolski J., Terapia celowana. Część II. Zastosowanie kliniczne leków hamujących aktywność kinazy tyrozynowej – przeciwciała monoklonalne. „Współczesna Onkologia” 2008; vol. 12: 363 –369. Fakih M., Vincent M., Adverse events associated with anti-EGFR therapies for the treatment of metastatic colorectal cancer, „Current Oncology” 2010; vol. 17(1) suppl. 1: 18–30. Segaert S., Van Cutsem E., Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors, „Annals of Oncology” 2005; 1425 –1433. Maliakal P., Ledford A., Electrolyte and protein imbalance following anti-EGFR therapy in cancer patients: A comparative study, „Experimental And Therapeutic Medicine” 2010; 307–311. Tronconi M.C., Fatal Infusion Reaction to Cetuximab: The Need for Predictive Risk Factors and Safer Patient Selection, „Journal of Clinical Oncology” 2011; 23: 680 – 681. Petrelli F., Borgonovo K., Barni S., The predictive role of skin rash with cetuximab and panitumumab in colorectal cancer patients: a systematic review and meta-analysis of published trials, „Targeted Oncology” 2013; abstract. Hassel J.C., Kripp M., Al-Batran S. i in., Treatment of epidermal growth factor receptor antagonist-induced skin rash: results of a survey among German oncologists, „Onkologie” 2010; 94 –98. Pazo-Oubiña F. i in., Magnesium monitoring practice in monoclonal anti-epidermal growth factor receptor antibodies therapy, „Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics” 2013; 101–103.

23. Fakih M.G., Wilding G., Lombardo J., Cetuximab-induced hypomagnesemia in patients with colorectal cancer, „Clinical Colorectal Cancer” 2006; 152–156. 24. Saif M.W. i in., Successful desensitization with cetuximab after an infusion reaction to panitumumab in patients with metastatic colorectal cancer, „Cancer Chemotherapy and Pharmacology” 2009; 107–112. 25. Saif M.W., Peccerillo J., Potter V., Successful re-challenge with panitumumab in patients who developed hypersensitivity reactions to cetuximab: report of three cases and review of literature, „Cancer Chemotherapy and Pharmacology” 2009; 1017–1022. 26. Saif M.W., Kaley K., Chu E. i in., Safety and efficacy of panitumumab therapy after progression with cetuximab : experience at two institutions, „Clinical Colorectal Cancer” 2010; 315 –318.

SUMMARY Colorectal cancer is one of the most malignant tumors. Globally, it ranks third in men and second in women, and 60% of incidence is in developed countries. The article describes main adverse reactions of monoclonal antibodies used in colorectal cancer.

VOCABULARY polski

angielski

białkomocz

albuminuria

jelito grube

large intestine

łzawienie

lacrimation

martwicze zapalenie powięzi

necrotizing fasciitis

nadciśnienie

hypertension

okrężnica

colon

przeciwciało monoklonalne

monoclonal antibody

śródbłone

endothelial tissue

wysypka

rash

zapalenie powiek

blepharitis

zapalenie spojówek

conjunctivitis

zanokcica

felon

Leczenie systemowe raka trzustki Rak trzustki to jeden z najbardziej agresywnych nowotworów. Na wczesnych etapach rozwoju zwykle nie powoduje żadnych objawów, przez co najczęściej rozpoznawany jest w stadium zaawansowanym. Rokowanie jest skrajnie złe. Nawet po wykonaniu operacji radykalnej, mniej niż 20% pacjentów przeżywa 5 lat. lek. med. Małgorzata Domagała-Haduch, dr n. med. Ida Cedrych Klinika Nowotworów Układowych i Ogólnionych, Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

Do czynników rozwoju raka trzustki należą czynniki środowiskowe jak: palenie tytoniu, nadmierne spożycie alkoholu, otyłość oraz cukrzyca. Podłoże genetyczne jest czynnikiem sprawczym w około 5–10% nowotworów. Rak trzustki stanowi około 2% nowotworów. W 2010 roku w Polsce odnotowano 3200 nowych zachorowań, a z tego powodu zmarło 4500 osób1. Do czynników rozwoju raka trzustki należą czynniki środowiskowe jak: palenie tytoniu, nadmierne spożycie alkoholu, otyłość oraz cukrzyca. Podłoże genetyczne jest czynnikiem sprawczym w około 5–10% nowotworów. Najpowszechniej odnotowywanym zaburzeniem genetycznym są mutacje w genie BRCA2, ale podwyższone ryzyko raka trzustki występuje także w zespole Peutza-Jeghersa, zespole Lyncha, czy we wrodzonym przewlekłym zapaleniu trzustki 2. Wczesny rak trzustki zazwyczaj nie daje objawów klinicznych. W bardziej zaawansowanych przypadkach, pacjenci zazwyczaj skarżą się na bóle brzucha (najczęściej promieniujące do pleców, łagodzone w pozycji embrionalnej), postępujący spadek masy ciała, objawy upośledzenia czynności trzustki (zaburzenia glikemii, biegunki tłuszczowe), czy też żółtaczkę.

Leczenie w stadium niezaawansowanym Jedyną metodą dającą szansę na wyleczenie raka trzustki jest przeprowadzenie radykalnego zabiegu operacyjnego. Operację wykonuje się jeśli na podstawie badań obrazowych guz określa się jako operacyjny (brak przerzutów odległych, rozległego 20

naciekania przestrzeni zaotrzewnowej, czy dużych naczyń krwionośnych) oraz stan chorego pozwala na przeprowadzenie rozległej operacji. W większości przypadków, mimo wykonania radykalnego zabiegu chirurgicznego, obserwuje się szybkie nawroty choroby. Dlatego też, do standardowego postępowania zmniejszającego ryzyko nawrotu choroby należy zastosowanie chemioterapii uzupełniającej. Lekami stosowanymi w leczeniu pooperacyjnym są gemcytabina oraz 5–fluorouracyl z leukoworyną. Ich skuteczność została udowodniona w badaniu ESPAC-1. W tym badaniu u pacjentów, którzy otrzymali pooperacyjnie leczenie fluorouracylem mediana czasu przeżycia wyniosła 20,1 miesiąca, w porównaniu do 15,5 miesiąca w grupie podlegającej obserwacji3. W badaniu ESPAC-3 porównano leczenie pooperacyjne gemcytabiną do 5–fluorouracylu. Nie wykazano różnic w całkowitym czasie przeżycia oraz czasie przeżycia wolnego od nawrotu choroby, przy lepszej tolerancji leczenia gemcytabiną (głównie w zakresie toksyczności śluzówkowej) 4. Dlatego też sześciomiesięczna terapia gemcytabiną jest leczeniem z wyboru.

Wczesny rak trzustki zazwyczaj nie daje objawów klinicznych. W bardziej zaawansowanych przypadkach, pacjenci zazwyczaj skarżą się na bóle brzucha, postępujący spadek masy ciała, objawy upośledzenia czynności trzustki czy też żółtaczkę. Leczenie choroby zaawansowanej Od lat dziewięćdziesiątych gemcytabina ma ugruntowaną pozycję w leczeniu zaawansowanego raka trzustki. Skuteczność takiego postępowania została dowiedziona w badaniu z randomizacją 5. Dołączenie cisplatyny lub irinotekanu w badaniach klinicznych nie skutkowało

zwiększeniem czasu przeżycia (OS, ang. overall survival), a jedynie zwiększeniem odsetka odpowiedzi, stąd takie dublety nie powinny być rutynowo stosowane w leczeniu paliatywnym (kombinacje mogą mieć jedynie zastosowanie, kiedy oczekiwana jest szybka odpowiedź na chemioterapię, np. przy dolegliwościach bólowych powodowanych przez nowotwór). Nowym lekiem łączonym z gemcytabiną, o udowodnionej skuteczności w zakresie wydłużenia czasu przeżycia ogólnego i czasu przeżycia do progresji jest nabpaklitaksel. Jest to paklitaksel w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. W badaniu IMPACT opublikowanym w 2013 r. porównano terapię w/w lekiem w połączeniu z gemcytabiną, w porówaniu do gemcytabiny u chorych na zaawansowanego raka trzustki, uprzednio nieleczonych systemowo. W grupie badanej uzyskano medianę OS rzędu 8,5 miesiąca, w porównaniu do 6,7 miesiąca w grupie kontrolnej. Mediany czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression free survival) wynosiły odpowiednio 5,5 i 3,7 miesiąca. Pomimo, że w grupie badanej częściej obserwowano działania niepożądane (głównie pod postacią mielosupresji i neuropatii), to tolerancja leczenia była zadowalająca6.

Jedyną metodą dającą szansę na wyleczenie raka trzustki jest przeprowadzenie radykalnego zabiegu operacyjnego. Operację wykonuje się jeśli na podstawie badań obrazowych guz określa się jako operacyjny oraz stan chorego pozwala na przeprowadzenie rozległej operacji. W 2011 roku opublikowano wyniki badania porównującego leczenie schematem FOLFORINOX (5-fluorouracyl, leukowo-

ryna, oksaliplatyna, irinotekan) do gemcytabiny w pierwszej linii zaawansowanego raka trzustki. Leczenie wielolekowe pozwoliło osiągnąć medianę OS rzędu 11,1 miesiąca (6,8 w grupie leczonej gemcytabiną) i medianę PFS rzędu 6,4 miesiąca (3,3 w grupie kontrolnej, wyniki były istotne statystycznie). W grupie badanej częstość występowania działań niepożądanych była znacznie większa7. Aktualnie dla pacjentów w bardzo dobrym stanie ogólnym, bez istotnych schorzeń towarzyszących i z prawidłowym stężeniem bilirubiny zaleca się stosowanie schematu FOLFORINOX. Pozostałym chorym proponuje się gemcytabinę z nabpaklitakselem (stan ogólny dość dobry i stężenie bilirubiny w normie lub nieznacznie przekroczone) lub w monoterapii (stan ogólny średni, obecność innych poważnych schorzeń czy też podwyższony poziom bilirubiny). Dla chorych w złym stanie ogólnym pozostaje leczenie objawowe.

Gemcytabina ma ugruntowaną pozycję w leczeniu zaawansowanego raka trzustki. Skuteczność takiego postępowania została dowiedziona w badaniu z randomizacją. Nowym lekiem łączonym z gemcytabiną, o udowodnionej skuteczności w zakresie wydłużenia czasu przeżycia ogólnego i czasu przeżycia do progresji jest nabpaklitaksel. W leczeniu drugiej linii brak jest uznanego ustalonego schematu postępowania. W przypadku leczenia schematem FOLFORINOX, w leczeniu drugiej linii stosuje się gemcytabinę w monoterapii, mimo braku dowodów z badań klinicznych (obecnie brak jest zaleceń odnośnie stosowania nabpaklitakselu w drugiej linii leczenia). Dla pozostałych chorych proponuje się schemat OFF (oksaliplatyna, 5-fluorouracyl, leukoworyna), chociaż także brak jest dowodów na jego skuteczność pochodzących z badań na dużej grupie chorych. Jedynym randomizowanym badaniem jest to prowadzone w grupie 168 chorych, wśród których porównano ten schemat do leczenia objawowego. Uzyskano medianę przeżycia ogólnego rzędu 4,8 miesiąca w porównaniu do 2,3 miesiąca w grupie kontrolnej8. Nowością jest rezultat badania

NAPOLI-1, w którym wykazano większą skuteczność nanoliposomalnej postaci irinotekanu w połączeniu z fluorouracylem i leukoworyną w II linii leczenia, w porównaniu do fluorouracylu z leukoworyną. W grupie badanej osiągnięto medianę czasu przeżycia ogólnego 6,1 miesiąca, w kontrolnej 4,2 miesiąca9.

Aktualnie dla pacjentów w bardzo dobrym stanie ogólnym, bez istotnych schorzeń towarzyszących i z prawidłowym stężeniem bilirubiny zaleca się stosowanie schematu FOLFORINOX. Podsumowanie Rak trzustki pozostaje jednym z najbardziej agresywnych i trudnych w leczeniu nowotworów. Mimo że w ostatnich latach uzyskano postępy w leczeniu postaci zaawansowanej, to niestety rokowanie nadal jest złe – przeżycia dwuletnie dotyczą mniej niż 10% chorych.

Piśmiennictwo 1. Wojciechowska U., Didkowska J., Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce, Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej – Curie, dostępne w Internecie: <http://onkologia.org.pl/raporty/>, dostęp 01.07.2017 r. 2. Yeo TP., Demographics, epidemiology, and inheritance of pancreatic ductal adenocarcinoma, „Seminars in Oncology” 2015; 42: 8 –18. 3. Neoptolemos J.P., Dunn J.A., Stocken D.D. i in., Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial, „The Lancet Oncology” 2001; 358: 1576 –1585. 4. Neoptolemos J.P., Stocken D.D., Bassi C. i in., Adjuvant chemotherapy withfluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection:a randomized controlled trial, „JAMA” 2010; 304: 1073 – 1081. 5. Burris H.A., Moore M.J., Andersen J. i in., Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial, „Journal of Clinical Oncology” 1997; 15: 2403 –2413. 6. Von Hoff D.D., Ervin T., Arena F. i in., Increased Survival in Pancreatic Cancer with nab-Paclitaxel plus Gemcitabine, „The New England Journal of Medicine” 2013; 369: 1691–1703.

7. Conroy T., Desseigne F., Ychou M. i in., FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer, „The New England Journal of Medicine” 2011; 364: 1817–1825. 8. Oettle H., Riess H., Stieler J.M. i in., Second-line oxaliplatin, folinic acid, and fluorouracil versus folinic acid and fluorouracil alone for gemcitabine-refractory pancreatic cancer: outcomes from the CONKO-003 trial, „Journal of Clinical Oncology” 2014; 32: 2423 –2429. 9. Wang-Gillam A., Li C.P., Bodoky G. i in., Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial, „Lancet” 2016; 6: 387(10018): 545 –57.

SUMMARY Pancreatic cancer is one of the most aggressive tumors. It usually does not give any symptoms at early stages, which is why it is most often diagnosed in advanced stage. The article describes systemic treatment of this disease.

VOCABULARY polski

angielski

grupa kontrolna

control group

leczenie objawowe

symptomatic treatment

leczenie paliatywne

palliative treatment

trzustka

pancreas

żółtaczka

icterus, jaundice

Niedożywienie u pacjenta onkologicznego Prawidłowe odżywianie, które zapewnia podaż wszystkich niezbędnych składników odżywczych i energii, jest niezmiernie ważne u każdego hospitalizowanego chorego. Uważa się, że około 35% – 55% chorych przyjmowanych do szpitala jest niedożywionych1. W przypadku pacjentów onkologicznych stanowi to kolejny problem w terapii. mgr farm. Ilona Szydłowska Apteka Szpitalna, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny we Wrocławiu

Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Żywienia Klinicznego i Metabolizmu, 7 dni wstrzymania doustnej podaży pożywienia jest maksymalnym okresem, jaki prawidłowo odżywiony pacjent może tolerować bez interwencji żywieniowej. Niedożywienie pacjentów z chorobą nowotworową stanowi niekorzystny czynnik prognostyczny oraz pogarsza wyniki leczenia onkologicznego. Gwałtowny spadek masy ciała, zwłaszcza tkanki tłuszczowej w chorobie nowotworowej określony jest jako kacheksja. Jest to wieloczynnikowy objaw spadku masy ciała – postępujący spadek masy mięśni szkieletowych z występującym (lecz niekoniecznie) spadkiem masy tkanki tłuszczowej w organizmie. Głównymi czynnikami prowadzącymi do kacheksji jest zbyt niska podaż białek i energii w pożywieniu. Mogą być one spowodowane zaburzeniami w odżywianiu pacjenta, lub zaburzonym metabolizmem chorego. Ogólnym, przyjętym kryterium klasyfikacji objawu kacheksji u pacjenta onkologicznego jest spadek masy ciała powyżej 5% lub powyżej 2% u pacjentów już wyniszczonych, lub u których wskaźnik BMI oscyluje poniżej 20.

Gwałtowny spadek masy ciała, zwłaszcza tkanki tłuszczowej w chorobie nowotworowej określony jest jako kacheksja. Głównymi czynnikami prowadzącymi do kacheksji jest zbyt niska podaż białek i energii w pożywieniu. Mogą być one spowodowane zaburzeniami w odżywianiu pacjenta, lub zaburzonym metabolizmem chorego. Szacuje się, że niemal 50% pacjentów onkologicznych dotyka problem kacheksji 22

i około 25% chorych na nowotwór umiera w wyniku niedożywienia. Dlatego też leczenie żywieniowe powinno być prowadzone według ściśle określonych zasad, przez doświadczony zespół lekarzy i dietetyków. Jeśli odbywa się w nieprawidłowy sposób, może stanowić poważne zagrożenie dla życia i zdrowia wyniszczonych chorych 2,3.

Niedożywienie i stany wyniszczenia pacjenta Niedożywienie jest jednostką chorobową, którą można podzielić na: • niedożywienie typu marasmus: najczęściej dotyczy chorych z nowotworem i przewlekle chorych, rozpoznanie jest łatwe, ponieważ pacjent sam zwraca uwagę na brak łaknienia, szybki spadek masy ciała i ubytek sił; • niedożywienie typu kwashiorkor: jest o tyle specyficzne, że występuje u chorych otyłych i z nadwagą; tego typu niedożywienie przebiega często z hipoalbuminemią, obrzękami, niedokrwistością i zaburzeniami elektrolitowymi, rozpoznanie bywa bardzo trudne, ze względu na częstą otyłość u pacjentów, natomiast gdy rokowania są złe, leczenie wymaga natychmiastowego podania żywienia pozajelitowego; • niedożywienie typu mieszanego: charakteryzuje się znacznym ubytkiem masy ciała, jak i zmniejszeniem stężeń albumin w osoczu, ten typ występuje często u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki, czy też u chorych na ciężką postać choroby Leśniowskiego-Crohna2. Nieodłączną cechą niedożywienia pacjentów onkologicznych jest silne wyniszczenie nowotworowe. Stan ten określa się jako wieloczynnikowy zespół, charakteryzujący się przede wszystkim spadkiem masy mięśniowej i zanikiem tkanki tłuszczowej. Objawy mogą być oczywiście nasilone przez czynniki ograniczające przyjmowanie pokarmów lub zwiększające utratę substancji energetycznych i białkowych4. Można więc pokusić się o porównanie stanu niedożywienia ze stanem wyniszczenia pacjenta, czyli kacheksji, jako jednego schorzenia. Z punktu widzenia możliwości leczenia rozróżnia się jej trzy kolejne fazy:

• prekacheksja – wczesne objawy, niechęć do jedzenia, ubytek 5% masy ciała, • kacheksja – utrata masy ciała powyżej 5% w ciągu ostatnich 6 miesięcy, • kacheksja nieodwracalna – stan terminalny pacjenta, niestety nieodwracalny. Należy także nadmienić, że z psychologicznego punktu widzenia stan wyniszczenia sprzyja niestety poczuciu silnej apatii, hamuje czas zdrowienia, nasila objawy anoreksji, jak i wydłuża czas rekonwalescencji chorego5.

Leczenie polega na podaży odpowiednich substancji odżywczych. W terapii żywieniowej u pacjentów, którzy nie są w stanie zapewnić sobie odpowiedniej podaży energii i składników odżywczych należy starać się prowadzić ich żywienie przez przewód pokarmowy. Żywienie chorego jako forma leczenia niedożywienia Leczenie dojelitowe W okresie pre – i kacheksji interwencje terapeutyczne odnoszą skutek4. Leczenie polega na podaży odpowiednich substancji odżywczych. W terapii żywieniowej u pacjentów, którzy nie są w stanie zapewnić sobie odpowiedniej podaży energii i składników odżywczych należy starać się prowadzić ich żywienie przez przewód pokarmowy1. Obecnie dostępnych jest wiele preparatów, które mogą być podawane doustnie, jak i dojelitowo, w celu uzupełnienia lub całkowitego pokrycia zapotrzebowania energetycznego pacjentów z niedożywieniem. Zaburzenia połykania, przetoki przewodu pokarmowego, czy resekcja żołądka uniemożliwiają jednak podanie żywienia drogą doustną. W przypadku, gdy chory nie jest w stanie przyjmować pokarmu drogą doustną, korzysta się z odżywiania poprzez specjalne sondy lub przetoki odżywcze.

W przypadku wskazań do czasowego wdrożenia żywienia dojelitowego konieczne jest założenie zgłębnika dożołądkowego. Grube cewniki PCV wykonane z polichlorku winylu, stosuje się do podawania zwykłej zmiksowanej diety kuchennej. Grube zgłębniki PCV, szczególnie utrzymywane zbyt długo, mogą być jednak przyczyną wielu groźnych powikłań: martwicy przegrody nosa, martwicy tkanek przełyku i perforacji, zapalenia zatok obocznych nosa i zapalenia ucha środkowego, zwiększają ryzyko refluksu żołądkowo-przełykowego i zachłystowego zapalenia płuc. Nie powinny być utrzymywane dłużej niż 10 dni. W sytuacjach, gdy karmienie przez sondę konieczne jest przez dłuższy czas, należy zastosować cienki poliuretanowy lub silikonowy zgłębnik, z którego korzystanie obarczone jest znacznie mniejszą liczbą powikłań. Może nim podawana być jedynie dieta o płynnej konsystencji, przez czas nie dłuższy niż 6 tygodni.

W przypadku konieczności długoterminowego prowadzenia żywienia (często przez całe życie chorego) konieczne jest założenie sztucznego dostępu do przewodu pokarmowego (tzw. przetoki odżywczej dożołądkowej lub dojelitowej). Najczęściej stosowaną przetoką odżywczą obecnie jest PEG, czyli przezskórna endoskopowa gastrostomia. W przypadku konieczności długoterminowego prowadzenia żywienia (często przez całe życie chorego) konieczne jest założenie sztucznego dostępu do przewodu pokarmowego (tzw. przetoki odżywczej dożołądkowej lub dojelitowej). Najczęściej stosowaną przetoką odżywczą obecnie jest PEG, czyli przezskórna endoskopowa gastrostomia. PEG polega na założeniu cewnika wprowadzanego przez ścianę jamy brzusznej do żołądka, przy pomocy gastroskopu. Zabieg przeprowadza się w warunkach sali operacyjnej, najczęściej w znieczuleniu ogólnym. W przeciwieństwie do starych metod inwazyjnych, nie wymaga jednak otwarcia jamy brzusznej. PEG jest wykonany z silikonu, a więc z materiału niedającego odczynów zapalnych, niepowodującego powstawania odleżyn przy długotrwałym kontakcie ze skórą, czy ze ścianą żołądka. Może służyć on tak długo, jak jest to konieczne (miesiące czy nawet lata). W razie konieczności, po uszkodzeniu PEG-u, spowodowanym długotrwałym używaniem, może być on

łatwo wymieniany na nowy. Warunkiem bezwzględnie koniecznym do zastosowania opisanej metody jest drożność przełyku6.

Żywienie pozajelitowe jest zalecane dopiero wtedy, kiedy inna forma żywienia nie pokrywa co najmniej 60% należnego zapotrzebowania kalorycznego przez więcej niż 10 dni. Gotowy preparat żywieniowy powinien zawierać wszystkie elementy energetyczno-budulcowe oraz mikro i makroelementy. Leczenie pozajelitowe Żywienie pozajelitowe jest zalecane dopiero wtedy, kiedy inna forma żywienia nie pokrywa co najmniej 60% należnego zapotrzebowania kalorycznego przez więcej niż 10 dni4. Gotowy preparat żywieniowy powinien zawierać wszystkie elementy energetyczno-budulcowe oraz mikro i makroelementy. Poszczególne składowe takiej mieszaniny to: • aminokwasy, jako podstawowy donor azotu w mieszaninie. Istnieje wiele preparatów o różnym składzie aminokwasowym. Najczęściej stosowane są mieszanki tzw. kompletne, które zawierają wszystkie aminokwasy (14-20 aminokwasów plus 8 niezbędnych). U chorych onkologicznych próbowano stosować różne niekompletne preparaty aminokwasów, mając nadzieję, że takie postępowanie załagodzi lub zahamuje rozwój choroby. Wykazano jednak, że tkanka nowotworowa potrafi pobrać brakujące aminokwasy z organizmu gospodarza, • glukoza, jako podstawowe źródło energii dla organizmu. Stosować można różne stężenia roztworów glukozy (5%, 20%, 40%) w połączeniu z wodą do iniekcji tak, by otrzymywać najoptymalniejsze objętości mieszanin. Ma to kolosalne znaczenie w przypadku chorych z niewydolnością nerek i wątroby, u których klirens nerkowy jest niższy. W przypadku glukozy należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów onkologicznych, gdyż osoby z rozpoznaną chorobą nowotworową i zwiększonym ryzykiem zaburzeń metabolizmu glukozy, czyli nadwagą lub otyłością brzuszną, nadciśnieniem tętniczym, dyslipidemią, wywiadem rodzinnym obciążonym cukrzycą, chorobą sercowo-naczyniową o podłożu miażdżycowym, powinny być poddane dokładnej diagnostyce zaburzeń metabolizmu glukozy. Podwyższone stęże-

•

• • •

nia glukozy we krwi biorą bezpośredni udział w zjawisku transformacji nowotworowej, przede wszystkim przez indukowanie nasilonej angiogenezy. Dlatego też, aby poprawić rokowanie chorych na nowotwór obciążonych dodatkowo innymi zaburzeniami metabolicznymi, konieczne jest wczesne rozpoznanie, monitorowanie i prawidłowe leczenie zaburzeń metabolizmu glukozy6, tłuszcze, dodawane są do mieszanin w formie emulsji o zróżnicowanym składzie. Dostępne są różne mieszaniny tłuszczy, jak np. olej sojowy emulgowany fosfolipidami, olej z oliwy z oliwek, czy też wreszcie olej z morskich ryb głębinowych, pierwiastki śladowe, mieszaniny witamin, stężone mieszaniny elektrolitów.

Połączenie wszystkich elementów składowych mieszaniny może odbywać się trzema metodami: metodą grawitacyjną, metodą wstrzykiwania składników do worka (mieszaniny pediatryczne) oraz przy użyciu odpowiednich pomp, sterowanych komputerowo (mieszaniny dla dorosłych). Przygotowanie oraz podaż gotowego worka z żywieniem pacjentowi obciążone jest pewnym ryzykiem. Przede wszystkim mieszanina powinna być całkowicie jałowa i przygotowywana w warunkach całkowitej aseptyki (komora laminarna). Kluczowa dla gotowego preparatu jest jego stabilność. Za nią odpowiada wiele czynników takich, jak: pH (optymalne pH 5.22–6.18), stężenie elektrolitów (gdy iloczyn stężeń jonów wapniowych i fosforanowych przekroczy 72 mmol/l może wystąpić wytrącenie się osadu, co stanowi poważne zagrożenie dla życia chorego), rodzaj stosowanych preparatów, odpowiednie przechowywanie mieszaniny (2–8ºC), czas (późne reakcje zachodzące w czasie, np. reakcja Maillarda pomiędzy glukozą a aminokwasami). Emulsja tłuszczowa dodana zarówno do worka zbiorczego, czy też podawana osobno również narażona jest na procesy zniszczenia, do których zaliczamy: agregację cząstek, śmietankowanie i koalescencję, która jest zjawiskiem nieodwracalnym i uniemożliwia jej podanie pacjentowi. W mieszaninie do żywienia istnieje pewne graniczne stężenie jonów, które gwarantuje stabilność emulsji tłuszczowej. Określane mianem CAN (ang. critical aggregation number), jest to krytyczne stężenie jonów, które może wywołać agregacje cząstek mieszaniny. Oblicza się go według wzoru:

CAN =a+64b+729c gdzie: a:kationy jednowartościowe [mmol/l] b:kationy dwuwartościowe [mmol/l] c:kationy trójwartościowe [mmol/l]. 23

Aby nie doszło do wytrącania osadu i zniszczenia emulsji, należy przestrzegać wartości CAN poniżej wartości 600, dodawać składniki w odpowiedniej kolejności (elektrolity i pierwiastki śladowe do aminokwasów, tłuszcze przetacza się jako ostatnie, nigdy nie jednocześnie z glukozą)7. Podawanie żywienia pozajelitowo wymaga uwagi, najczęściej odbywa się poprzez wkłucie do żyły obwodowej lub do żyły centralnej. Ważne jest by pamiętać, że mieszaniny, które zawierają element tłuszczowy, nie podawać drogą obwodową. Istnieje wiele preparatów gotowych do podania drogą pozajelitową do organizmu pacjenta. Ogólnie nazywa się je workami RTU (ang. ready to use – gotowe do użycia). Najczęściej stanowią one worek trójkomorowy, rzadziej dwukomorowy, który zostaje zaktywowany poprzez umiejętne zwinięcie całego worka. Gotowe preparaty zawierają roztwór aminokwasów z elektrolitami (osobna komora), roztwór glukozy z fosforanami i/lub wapniem oraz emulsję tłuszczową. Witaminy i pierwiastki śladowe muszą zostać dodane do mieszaniny przed podaniem, oczywiście w warunkach aseptycznych. Stosowanie tego typu żywienia wydaje się być korzystne dla pacjentów stabilnych metabolicznie, lub leczonych żywieniem przez krótki czas. Zawartość tłuszczy w workach wydaje się być relatywnie za duża, co może stanowić problem u pacjentów z hiperlipidemią. Z drugiej jednak strony, użycie worków RTU jest szybkie, proste i gwarantuje czystość mikrobiologiczną7.

Żywienie pacjenta onkologicznego w stanie silnego wyniszczenia stanowi formę leczenia i niestety posiada wadę, jaką jest zespół ponownego odżywienia. Nieprawidłowe próby żywienia wyniszczonych chorych mogą stanowić zagrożenie dla ich życia i zdrowia. Zespół ponownego odżywienia jako groźne powikłanie żywienia pozajelitowego Żywienie pacjenta onkologicznego w stanie silnego wyniszczenia stanowi formę leczenia i niestety posiada ono także istotną wadę, czyli zespół ponownego odżywienia (RS, ang. refeeding syndrome). Nieprawidłowe próby żywienia wyniszczonych chorych mogą stanowić zagrożenie dla ich życia i zdrowia. RS jest jednym z powikłań leczenia żywieniowego, charakteryzujący się ostrym niedoborem elektrolitów, głów24

nie fosforu oraz towarzyszącymi manifestacjami klinicznymi. Pacjenci z chorobą nowotworową są szczególnie narażeni na jego rozwój, dlatego lekarze onkolodzy powinni być świadomi czynników ryzyka, znać objawy kliniczne, patofizjologię oraz leczenie tego potencjalnie śmiertelnego, onkologicznego stanu nagłego12.

Wpływ leczenia onkologicznego na stan pacjenta w aspekcie jego prawidłowego odżywienia i utrzymywania prawidłowej równowagi elektrolitowej Chemioterapii mogą towarzyszyć takie działania niepożądane, jak: nudności, wymioty, zapalenie śluzówek jamy ustnej, dyselektrolitemie (np. cisplatyna doprowadza do nerkowej utraty potasu i magnezu). Niektóre leki biologiczne nowej generacji również mogą powodować zaburzenia w stężeniach elektrolitów. Przykładem może być cetuksymab, który prowadzi do znacznego spadku jonów magnezu w organizmie. Skutkiem ubocznym stosowania inhibitorów kinaz tyrozynowych takich, jak sorafenib i sunitinib, może być hipofosfatemia. Nie należy zapominać o działaniach niepożądanych radioterapii (np. powstawanie przetok) i leczenia chirurgicznego (np. utrudnione połykanie, zwężenia w miejscach anastomoz, zespoły poresekcyjne, niewydolność trzustki). Najgroźniejszymi konsekwencjami RS są powikłania sercowe. Z powodu dyselektrolitemii, w tym niedoborów potasu i magnezu, pojawia się ryzyko wystąpienia arytmii nadkomorowych (jak migotanie przedsionków). Znaczne zaburzenia elektrolitowe mogą doprowadzić do tachyarytmii, a nawet komorowych zaburzeń rytmu. Najczęstszą przyczynę zgonów u pacjentów z RS stanowią właśnie arytmie komorowe, które manifestują się nagłym zgonem sercowym. Podstawę leczenia RS stanowi wczesne rozpoznanie tej jednostki chorobowej i prewencja wystąpienia nagłej arytmii. Przy pierwszym kontakcie z pacjentem z chorobą nowotworową należy dokonać oceny odżywienia. Wywiad powinien zawierać informacje na temat zmian masy ciała (alarmująca jest utrata 5% masy ciała w okresie 3 miesięcy lub 10% w okresie 6 miesięcy), stosowanej diety, elementów socjalnych (np. spożycie alkoholu). Istotne jest także prowadzenie wczesnej prewencji niedożywienia (np. używanie 5% glukozy razem z roztworem soli fizjologicznej w przypadku diety „0”) oraz nadzór, by chory został prawidłowo zważony. Należy oszacować docelową masę ciała pacjenta i starać się prowadzić jego dietę tak, by waga nie zmniejszała się poniżej ustalonego limitu. W razie utraty masy ciała, istotne jest zasięgnięcie porady dietetycznej lub wprowadzenie żywienia dojelitowego,

a w razie konieczności żywienia dożylnego2. Obecnie dąży się do tego, by każdy pacjent po przyjęciu na jakikolwiek oddział szpitalny, został dokładnie sklasyfikowany pod względem odżywienia na podstawie Karty Kwalifikacji do Żywienia Pozajelitowego lub Jelitowego (załącznik nr 6a do Zarządzenia Nr 72/2011/DSOZ Narodowego Funduszu Zdrowia z dn. 20.10.2011 r.).

Leczenie zaburzeń odżywiania może także odbywać się dzięki konkretnym lekom. Mogą być zaordynowane przez lekarza w szczególnych sytuacjach klinicznych. Do substancji, które wyraźnie poprawiają apetyt i zwiększają masę ciała zalicza się: mirtazapinę, cyproheptadynę, steroidy anaboliczne, octan megestrolu, olej z ryb. Farmakologiczne sposoby leczenia niedożywienia Leczenie zaburzeń odżywiania może także odbywać się dzięki konkretnym lekom. Mogą być zaordynowane przez lekarza w szczególnych sytuacjach klinicznych. Podstawową rolą produktów leczniczych jest pobudzenie apetytu u pacjentów. Niezmiernie ważne jest, by odróżnić typowy jadłowstręt od zaburzeń w pobieraniu pokarmu i przyswajaniu substancji odżywczych u chorych. Do substancji, które wyraźnie poprawiają apetyt i zwiększają masę ciała zalicza się: mirtazapinę, cyproheptadynę, steroidy anaboliczne, octan megestrolu, olej z ryb4. Mirtazapina jest typowym lekiem przeciwdepresyjnym i uważa się, że poprzez podniesienie poziomu serotoniny w organizmie, działa przeciwdepresyjnie i wzmagająco na apetyt chorego. Cyproheptadyna jest natomiast lekiem przeciwhistaminowym, który oprócz swego działania przeciw histaminie, wykazuje zdolność zwiększania apetytu, głównie u dzieci. Działanie sterydów anabolicznych obarczone jest wieloma groźnymi działaniami ubocznymi. Zwiększają wprawdzie masę mięśniową, posiadają jednak mnóstwo działań niepożądanych i ich stosowanie stwarzać może wiele niekorzystnych zjawisk u pacjentów (interakcje z innymi lekami, zaburzenia metabolizmu glukozy, działanie nefrotoksyczne). Octan megestrolu, który jest syntetyczną pochodną gestagenu, stosowany jest chętnie u osób z obja-

wami typowej anoreksji, jak i u pacjentów z zaburzeniami odżywiania4,13.

Postępowanie dietetyczne u pacjenta onkologicznego W przypadku pacjenta onkologicznego nie można dopuścić by rozwinęło się niedożywienie. Około 55% zapotrzebowania energetycznego powinno zostać zapewnione przez węglowodany, najlepiej złożone. Wszystkie komórki potrzebują glukozy, jako głównego składnika do pozyskiwania energii niezbędnej do życia. Komórka nowotworowa również korzysta z zasobów glukozy w organizmie, ale nie oznacza to jednak, że należy organizm „głodzić”, gdyż zdrowe układy i narządy warunkują możliwość leczenia onkologicznego i dają potencjał do rekonwalescencji po leczeniu. Drugim, po węglowodanach składnikiem warunkującym przeżycie pacjenta onkologicznego jest białko. W niektórych sytuacjach klinicznych zapotrzebowanie na nie wzrasta powyżej przeciętnych wartości (od 0,8–1,2 do 1,5– 2,0 g/kg m.c.). Sytuacja ta dotyczy pacjentów w trakcie rekonwalescencji, u chorych z współistniejącym stanem zapalnym oraz zespołem hipermetabolicznym (w przypadku niektórych nowotworów, np. białaczki). Zdarza się też, że pacjent onkologiczny wymaga zmniejszenia podaży białka (dotyczy to szczególnie pacjentów ze współistniejącą niewydolnością nerek, wyniszczonych, długo głodzonych). W każdym z tych przypadków, niezbędna jest konsultacja lekarza onkologa, gdyż od jego decyzji uzależniona jest podaż białka dla konkretnego pacjenta. Tłuszcze mają również istotny wpływ na procesy metaboliczne komórek i funkcjonowanie narządów. Warto wspomnieć, iż pacjenci onkologiczni powinni spożywać głównie tłuszcze pochodzenia rybiego, ze względu na dużą zawartość kwasów omega 3:6. Czerwone mięso zawiera dużą ilość tłuszczy nasyconych. Dodatkowo, w trakcie ich obróbki termicznej (gotowanie, smażenie) wytwarzają się potencjalnie niebezpieczne i rakotwórcze substancje, które dodatkowo mogą obciążać organizm chorego na nowotwór8.

Rola witamin w leczeniu niedożywienia pacjenta onkologicznego Bardzo ważnym aspektem dotyczącym składników diety jest dostarczanie pacjentom witamin i antyoksydantów w diecie dojelitowej, jak i w żywieniu pozajelitowym. Stosowanie jakichkolwiek związków aktywnych wskazane jest w stanach stwierdzonego niedoboru danego składnika. U chorego wyniszczonego, często stwierdza się głęboki niedobór tiaminy i należy ją suplementować. Z uwagi na wysokie ryzyko osteoporozy u pacjentów onkologicznych, powinno się

także rozważyć podaż dodatkowo witaminy D i wapnia. Suplementacji witaminą B12 wymagają stany kliniczne takie, jak: niedokrwistość makrocytowa, stan po gastrektomii (usunięcie żołądka), stan po usunięciu jelita krętego, u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Suplementacja witamin powinna jednak być prowadzona bardzo rozsądnie, gdyż nadmiar może prowadzić do niekorzystnych procesów, np. nadmiar witaminy A powodować może uszkodzenie wątroby8. Witamina C jest również ważna w diecie pacjentów onkologicznych. Istnieje wiele publikacji i badań nad jej działaniem przeciwnowotworowym. Niewątpliwie jest ona jednym z lepiej poznanych wymiataczy wolnych rodników. Antyoksydacyjna rola witaminy C jest niezwykle istotna ze względu na fakt, że komórki organizmu są bezustannie narażone na działanie aktywnych form tlenu (ROS, ang. reactive oxygen species) powstających endogennie (podczas metabolizmu komórkowego) lub też pochodzących ze środowiska zewnętrznego10,11.

Podsumowanie Stan odżywienia pacjenta onkologicznego ma ogromny wpływ na całokształt terapii, procesy leczenia i rekonwalescencji. Istnieje potrzeba tworzenia w ośrodkach onkologicznych wyspecjalizowanych zespołów, które działając mogłyby odpowiednio wcześnie wykrywać i rozpoczynać leczenie wyniszczenia nowotworowego. Bywa to trudne, długie i żmudne, ale wprowadzone w odpowiednim momencie, może diametralnie zmienić stan ogólny pacjenta. Ważne, by odpowiednio wcześnie dostrzec moment, w którym u pacjenta zaczynają dominować procesy silnej kacheksji, a żywieniem można już tylko wydłużać agonię pacjenta.

Piśmiennictwo 1. Szczygieł B., Ukleja A., Wójcik Z., Jak rozpoznać i leczyć niedożywienie związane z chorobą?, „Kieszonkowy poradnik dla lekarzy, pielęgniarek, położnych i dietetyków” 2012; Wyd. Lekarskie PZWL. 2. Püsküllüočglu M., Nieckula J., Laprus I., Zespół ponownego odżywienia u pacjentów z chorobą nowotworową, „Via Medica” 2011; 7(1).

SUMMARY Correct nutrition is extremely important in every hospitalized patient. It is considered that approx. 35-55% of patients accepted to hospital are undernourished. In case of oncology patients, it constitutes another problem in the therapy. The article discusses an important problem of hypoalimentation in oncology patients.

3. Fearon K., Strasser F., Anker SD. i in., Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus, „Lancet Oncology” 2011 May; 12(5): 489 –95. 4. Jarosz J., Wyniszczenie nowotworowe, „Medycyna Paliatywna” 2002. 5. Barker L.A., Gout B.S., Crowe C.T., Hospital Malnutrition Prevalence, Identification and Impact on Patients and the Healthcare System, „International Journal of Environmental Research and Public Health” 2011; 8: 514–527. 6. Zozulińska-Ziółkiewicz D., Wysocki P., Wierusz-Wysocka B., Praktyczne wskazówki dotyczące rozpoznawania i leczenia zaburzeń metabolizmu glukozy u osób z chorobą nowotworową, „Onkologia w Praktyce Klinicznej” 2010; tom 6(6): 343–354. 7. Ciszewska-Jędrasik M., Pertkiewicz M., Mieszaniny do żywienia pozajelitowego. Standardy postępowania dla farmaceutów, Wyd. Lekarskie PZWL 2004. 8. Kapała A., Fakty i mity żywienia w chorobie nowotworowej. Poradnik dla pacjentów i opiekunów, dostępny w Internecie: <http://www.dietetykamedyczna.pl/wp-content/uploads/2016/01/ fakty-i-mity.pdf>, dostęp 01.07.2017 r. 9. Parres H., Fung E., Schiffer C., Chemoterapy – induced lactose intolerance in adults, „Cancer” 1994; 1: 74950: 1629 –33. 10. Sak K., Chemotherapy and Dietary Phytochemical Agents, „Chemotherapy Research and Practice” 2012; Article ID 282570, doi:10.1155/2012/282570. 11. Szymańska-Pasternak J., Janicka A., Bober J., Witamina C jako oręż w walce z rakiem, „Onkologia w praktyce” 2011; tom 7(1). 12. Korta T., Powikłania żywienia pozajelitowego, Gdańsk 2011, dostępne w Internecie: <http:// www.polspen.pl/assets/files/zjazd_anestezjologiczny/Teresa%20Korta-Powiklania%20zywienia%20pozajelitowego.pdf>, dostęp 01.07.2017 r. 13. http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/Appetite-Enhancing+Drugs, dostęp 01.07.2017 r.

VOCABULARY polski

angielski

jadłowstręt

fastigium

kacheksja

cachexia

łaknienie

appetite

imartwica

necrosis

niedożywienie

hypoalimentation

obrzęk

edema

przełyk

esophagus

przetoka

fistula

zgłębnik

sound

żyła centralna

central vein

żywienie dojelitowe

enteral nutrition

F A R M A C J A

S Z P I T A L N A

Deprescribing – wyzwanie rzucone polipragmazji Wzrastająca ilość produktów leczniczych oraz szerszy dostęp do usług medycznych doprowadził do rozwoju zjawiska polipragmazji, czyli sytuacji, w której chory przyjmuje jednocześnie więcej niż kilka leków (nawet kilkunastu produktów leczniczych) bez refleksji na temat potencjalnych zagrożeń i niebezpieczeństwa, jak niesie takie połączenie dla zdrowia, a nawet życia chorego, w tym pogorszenia jakości życia pacjenta1,2. mgr farm. Damian Świeczkowski Fundacja im Lesława A. Pagi, Warszawa

Postępowanie takie prowadzi nie tylko do obniżenia efektywności farmakoterapii, ale może być także przyczyną kosztownych dla systemów ochrony zdrowia hospitalizacji3. W tym kontekście, wartym przytoczenia zjawiskiem są również kaskady lekowe, gdy dochodzi do sytuacji, że działanie niepożądane leku identyfikowane jest jako nowa jednostka chorobowa, bądź nowy objaw i rekomendowany jest kolejny produkt leczniczy4,5.

Depreskrypcja to proces dyskontynuacji leczenia lekiem, który okazał się nieskuteczny, bądź nawet szkodliwy biorąc pod uwagę zarówno choroby towarzyszące, jak i inne stosowane produkty lecznicze. Proces ten wymaga wiedzy i znajomości zagadnień farmakologicznych, ale również psychologicznych oraz współpracy między przedstawicielami zawodów medycznych. Depreskrypcja – wprowadzenie do zagadnienia Kluczowym sposobem zapobiegania opisanym wyżej zjawiskom pozostaje dokładny wywiad lekowy, w celu identyfikacji wszystkich, nawet potencjalnych działań niepożądanych. W momencie zdiagnozowania kaskady lekowej rodzi się jednak wątpliwość, czy odstawienie „szkodliwych” leków może następować ad hoc, czy też wymaga dłuższego okresu i stopniowego odstawiania leku6. Do tej pory problem ten został dosyć dokładnie opisany 26

w kontekście odstawiania leków o potencjale uzależniającym, np. benzodiazepin7. Rozwiązaniem tego problemu może być depreskrypcja (ang. deprescribing), które zdefiniować można jako proces dyskontynuacji leczenia lekiem, który okazał się nieskuteczny, bądź nawet szkodliwy biorąc pod uwagę zarówno choroby towarzyszące, jak i inne stosowane produkty lecznicze8. Proces ten nie jest chaotyczny, wymaga wiedzy i znajomości zagadnień zarówno farmakologicznych, ale również psychologicznych oraz doskonałej współpracy między przedstawicielami zawodów medycznych. Organizacje promujące popularyzację depreskrypcji opracowały standardy depreskrypcji, dotyczące inhibitorów pompy protonowej, czy leków przeciwpsychotycznych w postaci jasnych algorytmów postępowania, dedykowanych lekarzom oraz farmaceutom9.

Depreskrypcja – bariery i wyzwania Depreskrypcja nie jest zadaniem łatwym. W ostatnio opublikowanym badaniu Wallis i wsp. wykazali, że lekarze są świadomi, iż depreskrypcja jest korzystna dla pacjenta, ale identyfikowane w systemie ochrony zdrowia bariery skutecznie ograniczają jej popularyzację. Badani uznali za przydatne m.in.: stosowanie komunikatów wyświetlanych w systemie komputerowym informującym o potencjalnej interakcji już na etapie wypisywania recepty, poprawę komunikacji między osobami ordynującymi leki, czy w końcu przeglądy lekowe, jako skuteczne narzędzie optymalizujące farmakoterapię10,11. W innym badaniu respondenci wskazali z kolei, że czynne włączenie pacjenta w proces farmakoterapii ułatwiłoby proces depreskrypcji12. Podobne wnioski wynikają z kolejnej pracy, w której badacze sugerują, że wprowadzenie aplikacji mobilnych ułatwiających komunikację między przedstawicielami zawodów medycznych pozwoliłoby uniknąć kaskad lekowych oraz przyspieszyć proces identyfikacji interakcji lekowych13. Z punktu widzenia pacjenta, najważniejsze jest jednak zaufanie do osoby ordynującej leki14. Paradoksalnie proces depreskrypcji

powinien rozpocząć się od poprawy komunikacji z pacjentem, wytłumaczenia dlaczego dyskontynuacja leczenia jest w konkretnej sytuacji klinicznej tak ważna15.

Depreskrypcja – kryteria włączenia pacjentów Spore trudności mogą być związane z określeniem kryteriów włączenia pacjenta do procesu depreskrypcji. Rodríguez-Pérez i wsp. zaproponowali szereg kryteriów mogących ułatwić podjęcie decyzji o depreskrypcji, np. w przypadku, gdy u pacjenta od 5 lat nie ma objawów dny moczanowej, rozważyć można odstawienie allopurinolu, czy np. rozważenie odstawienia przyjmowanego kwasu acetylosalicylowego w dawce kardioprotekcyjnej w ramach prewencji pierwotnej, gdy jedynym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego jest wiek16. Szczegółowe publikacje dotyczą również, np. depreskrypcji inhibitorów pompy protonowej17. Wyzwaniem pozostaje również depreskrypcja w kontekście pacjentów z rozpoznaniem nieuleczalnej choroby, szczególnie w fazie terminalnej. Pacjenci mogą odczytywać depreskrypcję jako oznakę zaniedbania przez lekarzy, choć z drugiej strony właściwie przeprowadzona depreskrypcja może przyczynić się do poprawy jakości życia pacjenta oraz oszczędności finansowych18. Warto w tym miejscu zwrócić uwagę również na wytyczne STOPP/ START – lista nieprawidłowych zachowań preskrypcyjnych u pacjentów powyżej 65 roku życia z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej zawiera m.in.: beta blokery w połączeniu z werapamilem, antagonisty kanałów wapniowych u pacjentów z zaparciami, niekardioselektywne beta blokery u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POCHP), kwas acetylosalicylowy w prewencji wtórnej w dawce powyżej 150 mg itd.19,20. Badania pokazują, że zastosowanie kryteriów STOPP/START w ramach interwencji farmaceutycznej znacznie poprawia z jednej strony – efektywność usług farmaceutycznych, z drugiej natomiast skutecznie popularyzuje depreskrypcję w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej21.

F A R M A C J A

Depreskrypcja – spojrzenie w przyszłość Refleksja naukowa na temat depreskrypcji powinna zogniskować się na zbadaniu rzeczywistego związku między dyskontynuacją leczenia a poprawą jakości życia chorego22. Przykładem badania, które wychodzi naprzeciw tej potrzebie jest projekt Kua i wsp., w którym depreskrypcji zostaną poddani pacjenci powyżej 65 roku życia przyjmujący przynajmniej pięć leków. Badanie to jest przykładem analizy farmakoekonomicznej opartej na analizie kosztów i korzyści oraz estymacji rzeczywistej korzyści finansowej wynikającej z depreskrypcji zarówno w skali mikroekonomicznej, jak i makroekonomicznej23. Z punktu widzenia praktyki klinicznej nadal istotne jest uświadamianie lekarzy o korzyściach wynikających z depreskrypcji. Konieczne jest również dalsze i konsekwentne popularyzowanie wytycznych i kryteriów depreskrypcji 24.

Piśmiennictwo 1. Polipragmazja. Służba Zdrowia, dostępne w Internecie: <http://www. sluzbazdrowia.com.pl/artykul.php?numer_ wydania=3789&art=1>, dostęp 16.07.2017 r. 2. Stefanacci R.G., Khan T., Can Managed Care Manage Polypharmacy?, „Clinics in Geriatric Medicine” 2017; 33(2): 241–255. doi: 10.1016/j.cger.2017.01.005. 3. Flaherty J.H., Perry H.M. 3rd, Lynchard G.S. i in., Polypharmacy and hospitalization among older home care patients, „The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences” 2000; 55(10): M554-9. 4. Kaskada przepisywania, dostępne w Internecie: <https://mgr.farm/opinie/kaskada-przepisywania>, dostęp 16.07.2017 r. 5. Rochon P.A., Gurwitz J.H., Optimising drug treatment for elderly people: the prescribing cascade, „British Medical Journal” 1997; 25: 315(7115): 1096 –9. 6. Sánchez-Muñoz L.A., Martín Merino M., Martín Asenjo M. i in., Deprescribing and shared decision making in Internal Medicine, „Revista Clinica Espanola” 2017; pii: S0014-2565(17)30151-0. doi: 10.1016/j. rce.2017.05.007. 7. Soyka M., Treatment of Benzodiazepine Dependence, „The New England Journal of Medicine” 2017; 23: 376(12): 1147–1157. doi: 10.1056/NEJMra1611832. 8. McGrath K., Hajjar E.R., Kumar C. i in., Deprescribing: A simple method for reducing polypharmacy, „The Journal of Family Practice” 2017; 66(7): 436 – 445. 9. http://deprescribing.org/resources/deprescribing-guidelines-algorithms/, dostęp 17.07.2017 r.

10. Wallis K.A., Andrews A., Henderson M., Swimming Against the Tide: Primary Care Physicians' Views on Deprescribing in Everyday Practice, „The Annals of Family Medicine” 2017; 15(4): 341–346. doi: 10.1370/ afm.2094. 11. Burbank S., Is Deprescribing Swimming Against the Tide?, „The Annals of Family Medicine” 2017; 15(4): iii. doi: 10.1370/ afm.2112. 12. Linsky A., Meterko M., Stolzmann K., Supporting medication discontinuation: provider preferences for interventions to facilitate deprescribing, „BMC Health Services Research” 2017; 28; 17(1): 447. doi: 10.1186/s12913-017-2391-0. 13. Molokhia M., Majeed A., Current and future perspectives on the management of polypharmacy, „BMC Family Practice” 2017; 6: 18(1): 70. doi: 10.1186/s12875-017-0642-0. 14. Clyne B., Cooper J.A., Boland F. i in., OPTI-SCRIPT study team. Beliefs about prescribed medication among older patients with polypharmacy: a mixed methods study in primary care. „The British Journal of General Practice” 2017; 67(660): e507–e518. doi: 10.3399/bjgp17X691073. 15. Holmes H.M., Todd A., The Role of Patient Preferences in Deprescribing, „Clinics in Geriatric Medicine” 2017; 33(2): 165 –175. doi: 10.1016/j.cger.2017.01.004. 16. Rodríguez-Pérez A., Alfaro-Lara E.R., Albiñana-Perez S. i in., Novel tool for deprescribing in chronic patients with multimorbidity: List of Evidence-Based Deprescribing for Chronic Patients criteria, „Geriatrics & Gerontology International” 2017; 21. doi: 10.1111/ggi.13062. 17. Farrell B., Pottie K., Thompson W. i in., Deprescribing proton pump inhibitors: Evidence-based clinical practice guideline, „Canadian Family Physician” 2017; 63(5): 354 –364. 18. Tjia J., Kutner J.S., Ritchie C.S. i in., Perceptions of Statin Discontinuation among Patients with Life-Limiting Illness, „Journal of Palliative Medicine” 2017. 18. doi: 10.1089/jpm.2016.0489. 19. Hill-Taylor B., Sketris I., Hayden J. i in., Application of the STOPP/START criteria: a systematic review of the prevalence of potentially inappropriate prescribing in older adults, and evidence of clinical, humanistic and economic impact, „The Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics” 2013; 38(5): 360-72. doi: 10.1111/jcpt.12059. 20. Gallagher P., Ryan C., Byrne S. i in., STOPP (Screening Tool of Older Person’s Prescriptions) and START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment) and START. Consensus validation, „International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics” 2008; 46(2): 72–83. 21. Mulvogue K., Roberts J.A., Coombes I. i in., The effect of pharmacists on ward rounds measured by the STOPP/START tool

S Z P I T A L N A

in a specialized geriatric unit, „International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics” 2017; 42(2): 178-184. doi: 10.1111/jcpt.12489. 22. Djatche L., Singer D., Heyer A. i in., How Can We Effectively Engage Physicians in the Deprescribing Process?, „The American Journal of Medical Quality” 1:1062860617704899. doi: 10.1177/1062860617704899. 23. Kua C.H., Yeo C.Y.Y., Char C.W.T. i in., Nursing home team-care deprescribing study: a stepped-wedge randomised controlled trial protocol, „BMJ Open” 2017; 9: 7(5):e015293. doi: 10.1136/ bmjopen-2016-015293. 24. While A., Deprescribing to improve care, „British Journal of Community Nursing” 2017; 2: 22(4): 206. doi: 10.12968/ bjcn.2017.22.4.206.

SUMMARY One of the recently developed solutions dedicated to optimization of pharmacotherapy is deprescribing, an evidence-based process of discontinuation of treatment. Deprescribing limits drug-related problems, particularly in the context of unintended adverse events. Indeed, this concept can bring benefits for patients due to improvements in health-related quality of life. The difficulties are mainly associated with lack of clinical guidelines, patient’s perspective and ethical dilemmas.

VOCABULARY polski

angielski

dna moczanowa

gout

działania niepożądane

adverse reactions

leki przeciwpsychotyczne

antipsychotics

odstawienie leku

discontinuation

polipragmazja

polypharmacy

pompa protonowa

proton pump

prewencja pierwotna

primary prevention

prewencja wtórna

secondary prevention

zaparcia

constipation

F A R M A C J A

S Z P I T A L N A

Promocja produktów leczniczych w kategoriach Rx i OTC – analiza porównawcza Szybkie tempo rozwoju branży farmaceutycznej oraz wielkość tego rynku powodują coraz silniejszą konkurencję pomiędzy producentami leków. Aby utrzymać pozycję na rynku podmioty te muszą stosować przemyślane strategie marketingowe, mające na celu przekonanie pacjentów i personel medyczny o wyższości jednego produktu nad drugim. dr n. o zdr. Urszula Religioni Zakład Zdrowia Publicznego, Warszawski Uniwersytet Medyczny

W przypadku leków wydawanych bez recepty (OTC) firmy farmaceutyczne prowadzić mogą szerokie działania promocyjne, skierowane bezpośrednio do pacjentów. Promocja leków wydawanych z przepisu lekarza (Rx) wymaga jednak znacznie bardziej przemyślanych działań, bowiem zgodnie z obowiązującymi regulacjami prawnymi może być ona kierowana wyłącznie do osób uprawnionych – jej celem jest więc nakłonienie lekarzy do wskazania pacjentowi, który produkt powinien ostatecznie zakupić.

Promocja na rynku farmaceutycznym Promocja jest sposobem oddziaływania na potencjalnych klientów, polegającym zarówno na przekazywaniu informacji o danym produkcie, jak i zachęcaniu oraz nakłanianiu ich do zakupu1. Zbiór narzędzi, którymi firmy w różnych gałęziach gospodarki posługują się w swojej działalności marketingowej (mix promocyjny) stanowią m. in.: reklama, public relations, promocja sprzedaży oraz sprzedaż osobista. Reklama to kierowanie do odbiorców, zwykle poprzez płatne komunikaty, informacji dotyczących danego produktu, promowanie go, a tym samym zachęcanie do kupna. Bardzo popularny jest również sponsoring – patronat i finansowanie różnego rodzaju imprez czy wydarzeń. Reklama to najbardziej kosztowne, ale zarazem najbardziej efektywne narzędzie promocji. Dociera ona w krótkim czasie do wielu rozproszonych odbiorców, informując ich o towarach, a równocześnie dzięki właściwości wywierania psychologicznego wpływu na decyzje ludzi, nakłania ich do zakupu danego produktu. Public relations to wszystkie formy niepłatnych informacji o danej firmie lub produkcie. Głównym narzędziem wykorzystywanym w public relations są kontakty ze środka28

mi masowego przekazu, mające na celu rozpowszechnienie informacji o firmie, jej pracownikach, oferowanych produktach, osiągnięciach producenta. Główną zaletą public relations jest bardzo duża efektywność przy jednocześnie relatywnie niskich kosztach w porównaniu do reklamy.

Reklama to kierowanie do odbiorców, zwykle poprzez płatne komunikaty, informacji dotyczących danego produktu, promowanie go, a tym samym zachęcanie do kupna. Reklama to najbardziej kosztowne, ale zarazem najbardziej efektywne narzędzie promocji. Ważnym narzędziem promocji jest promocja sprzedaży, obejmująca działania na rzecz zwiększenia popytu na dany produkt. Celem promocji skierowanej do nabywcy jest zachęcenie go do wypróbowania nowego produktu, zniechęcenie go do kupna produktów konkurencyjnych oraz próby utrzymania klienta, np. poprzez nagradzanie go za lojalność. Promocja sprzedaży obejmuje m.in. próbki produktów, rabaty ilościowe, okresowe obniżki cen, czy różnego rodzaju gadżety promocyjne: plakaty, baloniki, znaczki firmowe, mające zwrócić uwagę klienta na daną markę. Istotną rolę w promocji odgrywa sprzedaż osobista. Polega ona na prezentacji produktu danej firmy podczas rozmowy z potencjalnym klientem, w celu nakłonienia go do zakupu. Mogą to być zarówno działania sprzedawców w czasie rozmowy z konsumentem, jak i promowanie towaru specjalistom danej dziedziny, którzy mogą polecać określone produkty swoim klientom. Sprzedaż osobista jest bardzo skuteczną formą promocji ze względu na

bezpośredni kontakt sprzedawcy z nabywcą – i dzięki temu – możliwość szybkiego i elastycznego reagowania sprzedawcy na zmiany opinii i postaw nabywcy wobec produktu 2.

Leki Rx są szczególnym rodzajem produktów leczniczych, ponieważ nie są dostępne dla wszystkich pacjentów bez ograniczeń. Decyzję o marce zakupionego leku Rx podejmuje najczęściej lekarz podczas konsultacji z pacjentem. Promocja produktów leczniczych Rx Specyfika klienta Leki Rx są szczególnym rodzajem produktów leczniczych, ponieważ nie są dostępne dla wszystkich pacjentów bez ograniczeń. Decyzję o marce zakupionego leku Rx podejmuje najczęściej lekarz podczas konsultacji z pacjentem. Zazwyczaj lekarze przepisują produkty do których są przyzwyczajeni, które dobrze znają i widzą ich skuteczność3,4. Nie przekonują się od razu do nowości, ponieważ bez zapoznania się z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie wiedzą, w jaki sposób działa konkretny produkt, jakie wywołuje działania niepożądane oraz czy istnieją interakcje z innymi produktami leczniczymi. W obliczu tych zachowań niezbędnymi i uzasadnionymi wydają się być intensywne działania promocyjne firm farmaceutycznych. W przypadku leków wydawanych z przepisu lekarza, kanał dystrybucyjny, czyli liczba wzajemnie zależnych podmiotów współuczestniczących w procesie dostarczania produktu ostatecznym nabywcom, jest relatywnie krótki (Rycina 1.).

F A R M A C J A

Producent

Przedstawiciel medyczny

S Z P I T A L N A

Lekarz

Pacjent

Rycina 1. Kanał dystrybucji na rynku leków Rx. Źródło: opracowanie własne.

Proces sprzedaży realizowany jest właściwie na każdym poziomie dystrybucji. Znaczącą rolę odgrywa tu przedstawiciel medyczny. Jego rolą jest udzielanie lekarzom informacji o nowych lekach, które wprowadzane są na rynek, a także przypominanie o już istniejących. Ważne, aby informacja ta była rzetelna, kompletna i bezstronna. Przedstawiciele powinni wykazywać się wszechstronną wiedzą – zarówno medyczną, farmaceutyczną, jak i marketingową oraz psychologiczną. W ściśle specjalistycznych dziedzinach, jakimi są kardiologia czy onkologia, przedstawicielami są często lekarze, którzy sprzedając lek przekazują jednocześnie wysokokwalifikowaną wiedzę dotyczącą jego innowacyjności czy wpływu konkretnych substancji na stan organizmu.

tylko informacje o lekach, ale też wyniki najnowszych badań, raporty z ostatnio odbytych konferencji czy kongresów, a także próbki produktów leczniczych. W celu dotarcia do odpowiednich odbiorców (w tym wypadku głównie lekarzy, ale też farmaceutów), firmy produkujące leki starają się także jak najefektywniej prowadzić działania z zakresu public relations, a więc kształtować swój wizerunek. Sponsorują one wydarzenia, konferencje, badania naukowe oraz intensywnie współpracują z mediami, próbując w ten sposób zaistnieć w środowisku lokalnym i przekazać odbiorcom jak najwięcej informacji o sobie i swoich produktach.

Specyfika narzędzi promocji

Reklama jako narzędzie promocji leków Rx stosowana jest znacznie rzadziej, niż w przypadku produktów leczniczych OTC, m.in. z uwagi na fakt, iż nie może być ona kierowana bezpośrednio do pacjentów. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 21 listopada 2008 r. w sprawie reklamy produktów leczniczych wskazuje, iż reklama powinna zawierać informacje zgodne z Charakterystyką Produktu Leczniczego oraz informację o przyznanej kategorii dostępności, a w przypadku produktów leczniczych umieszczonych na wykazach leków refundowanych – także informację o urzędowej cenie detalicznej i maksymalnej kwocie dopłaty ponoszonej przez pacjenta. Mimo, iż Prawo farmaceutyczne zabrania kierowania do publicznej wiadomości reklamy dotyczącej produktów leczniczych wydawanych wyłącznie na podstawie recepty, firmy farmaceutyczne starają się jak najefektywniej docierać do pacjen-

Nabywcami leków sprzedawanych bez recepty są bezpośrednio pacjenci. Ustawa Prawo Dokonują oni zakupów farmaceutyczne zabrania w celu poprawy swego przedstawicielom stanu zdrowia (np. w czasie medycznym oferowania przeziębienia czy grypy), prezentów o wysokiej wartości oraz innych korzyści wzmocnienia odporności organizmu czy polepszenia materialnych w zamian za samopoczucia, zazwyczaj na przepisanie określonych podstawie własnych decyzji ilości leku. Karalne jest i preferencji, ale czasem także przyjmowanie takich także na zlecenie lekarza. propozycji.

Skuteczność promocji leków wydawanych z przepisu lekarza w znacznej mierze zależy od pracy wykonywanej przez przedstawicieli medycznych i handlowych. Prawo farmaceutyczne wskazuje, iż osoby te powinny posiadać wystarczającą wiedzę, która pozwalać będzie na przekazywanie rzetelnych informacji o promowanych produktach leczniczych. Praca przedstawicieli nie może zakłócać działalności apteki lub pracy lekarzy5. Ustawa Prawo farmaceutyczne zabrania przedstawicielom medycznym oferowania prezentów o wysokiej wartości oraz innych korzyści materialnych w zamian za przepisanie określonych ilości leku. Karalne jest także przyjmowanie takich propozycji6. Powszechnym narzędziem promocji leków Rx są przesyłki pocztowe kierowane do lekarzy i farmaceutów (direct mail). Zawierają one nie

tów z reklamami swoich leków. Przedstawiciele tych firm często zostawiają na stolikach przeznaczonych dla pacjentów (w aptekach, przychodniach) ulotki reklamujące preparaty Rx. Niejednokrotnie oferują oni farmaceutom i lekarzom plakaty, kalendarze i inne gadżety do powieszenia, czy postawienia w miejscu pracy, co jest również pewnego rodzaju reklamą nakierowaną na pacjenta.

Promocja produktów leczniczych OTC Specyfika klienta Nabywcami leków sprzedawanych bez recepty są bezpośrednio pacjenci. Dokonują oni zakupów w celu poprawy swego stanu zdrowia (np. w czasie przeziębienia czy grypy), wzmocnienia odporności organizmu czy polepszenia samopoczucia, zazwyczaj na podstawie własnych decyzji i preferencji, ale czasem także na zlecenie lekarza. Upodobania i wybory pacjentów w zakresie zarówno nabywanych dóbr codziennego użytku, jak i produktów leczniczych zazwyczaj różnią się. Istnieje wiele czynników wpływających na decyzje klientów – konsumentów leków. Do najważniejszych należą: czynniki demograficzne (wiek, wykształcenie), ekonomiczne (wielkość dochodów), naturalne (zmieniająca się pogoda, pory roku, pojawiające się okresowo alergeny) i społeczno-kulturowe (wpływ innych osób na wybory danego konsumenta, jego przyzwyczajenia, nawyki, własne motywacje i przekonania dotyczące zakupu konkretnego preparatu)7. Proces zakupu określonego towaru przez klienta rozpoczyna się nie w momencie dokonywania transakcji kupna – sprzedaży, ale dużo wcześniej, a mianowicie w chwili uświadomienia sobie potrzeby nabycia danego produktu. W przypadku leków dostępnych bez recepty istnieją dwa główne typy zachowań klientów w powyższym zakresie: • zakup leku OTC bez konsultacji z lekarzem/farmaceutą, • zakup leku OTC po konsultacji z lekarzem/farmaceutą. Kanał dystrybucji leków OTC jest nieco dłuższy i bardziej skomplikowany niż w przypadku leków Rx. Przedstawiono go na Rycinie 2. 29

F A R M A C J A

S Z P I T A L N A

Przedstawiciel handlowy firmy farmaceutycznej i przedstawiciel handlowy hurtu farmaceutycznego pełnią rolę adekwatną do przedstawiciela medycznego w kanale dystrybucyjnym leków Rx. Informują oni hurtowników i pracowników aptek ogólnodostępnych o właściwościach poszczególnych leków, czy nowościach na rynku. Celem tych działań jest zachęcenie pracowników aptek do informowania o lekach pacjentów, a tym samym do zwiększenia sprzedaży. Przedstawiciele handlowi, świadomi znaczenia miejsca towaru na półce, często domagają się rozmieszczenia leków w konkretnych miejscach (najczęściej na wysokości wzroku klienta, za plecami farmaceuty czy w specjalnych gablotach ekspozycyjnych). Jednak kluczową rolę w procesie sprzedaży leków OTC odgrywa pracownik apteki. Uświadamia on pacjenta, proponuje zamienniki, pełni funkcję doradczą i jednocześnie w dużej

Producent

Przedstawiciel handlowy firmy farmaceutycznej

Hurt farmaceutyczny

Przedstawiciel handlowy hurtu farmaceutycznego

Detal farmaceutyczny

Pacjent Rycina 2. Kanał dystrybucji na rynku leków OTC. Źródło: opracowanie własne na podstawie Szalonka K., Marketing w aptece, Continuo, Wrocław 2005, s. 33.

mierze decydującą o zakupie konkretnego leku przez pacjenta.

• przeciwwskazania, • wskazanie podmiotu odpowiedzialnego10.

Ustawa Prawo farmaceutyczne szeroko reguluje wymogi, jakim powinna odpowiadać reklama skierowana do publicznej wiadomości, a przepisy te dostosowane są do ustawodawstwa Unii Europejskiej.

Powyższe dane muszą być zgodne z Charakterystyką Produktu Leczniczego, a w przypadku jej braku, z dokumentacją zatwierdzoną w procesie dopuszczenia do obrotu produktu leczniczego zawierającą informacje przedmiotowe. Prawo farmaceutyczne wskazuje ponadto działania, których nie może obejmować reklama produktu leczniczego kierowana do publicznej wiadomości. Należą do nich: prezentowanie produktu leczniczego przez osoby znane publiczne, naukowców, osoby posiadające wykształcenie medyczne lub farmaceutyczne bądź też sugerujące posiadanie takiego wykształcenia. Zabronione jest również odwoływanie się do zaleceń tych osób.

Specyfika narzędzi promocji Podstawowym narzędziem promocji leków wydawanych bez przepisu lekarza jest reklama. Firmy farmaceutyczne mogą oddziaływać na pacjentów poprzez reklamę radiową i telewizyjną, reklamę kinową, reklamę internetową dostępną bez zabezpieczeń, reklamę w prasie ogólnodostępnej, plakaty i ulotki dostępne w zakładach opieki zdrowotnej czy billboardy8. Ustawa Prawo farmaceutyczne szeroko reguluje wymogi, jakim powinna odpowiadać reklama skierowana do publicznej wiadomości, a przepisy te dostosowane są do ustawodawstwa Unii Europejskiej. Zgodnie z dyrektywą farmaceutyczną każda reklama leków wydawanych bez konieczności posiadania recepty, powinna zawierać minimum trzy elementy: • nazwę produktu leczniczego, a także nazwę zwyczajową, jeżeli lek zawiera tylko jedną substancję czynną, • informacje niezbędne do prawidłowego stosowania medykamentu, • wyraźną, czytelną zachętę do uważnego przeczytania instrukcji znajdującej się na ulotce dołączonej do opakowania lub na opakowaniu zewnętrznym, w zależności od sytuacji9. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 21 listopada 2008 r. w sprawie reklamy produktów leczniczych rozszerza powyżej przedstawione wymogi, postulując, by każda reklama farmaceutyku zawierała co najmniej: • nazwę produktu leczniczego, • nazwę powszechnie stosowaną substancji czynnej, a w przypadku produktu leczniczego zawierającego więcej niż trzy substancje czynne, określenie: „produkt złożony”, • dawkę lub stężenie substancji czynnej (z wyłączeniem produktu złożonego), • postać farmaceutyczną, • wskazanie lub wskazania terapeutyczne do stosowania,

Reklama kierowana do publicznej wiadomości nie może zawierać treści sugerujących możliwość uniknięcia porady lekarskiej lub zabiegu chirurgicznego, zwłaszcza przez postawienie diagnozy lub zalecanie leczenia na drodze korespondencyjnej. Reklama kierowana do publicznej wiadomości nie może zawierać treści sugerujących możliwość uniknięcia porady lekarskiej lub zabiegu chirurgicznego, zwłaszcza przez postawienie diagnozy lub zalecanie leczenia na drodze korespondencyjnej. Zabronione jest także używanie stwierdzeń wskazujących, że nawet osoba zdrowa przyjmująca lek poprawi swój stan zdrowia, że nieprzyjmowanie leku może pogorszyć stan zdrowia danej osoby, że skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego wynika z jego naturalnego pochodzenia czy sugerujących, że produkt leczniczy jest środkiem spożywczym, kosmetycznym lub innym artykułem konsumpcyjnym. Reklama produktu leczniczego nie może też zapewniać, że przyjmowanie leku gwarantuje właściwy skutek, nie towarzyszą mu żadne działania niepożądane lub że skutek jest lepszy lub taki sam, jak w przypadku innej metody leczenia albo leczenia innym produktem leczniczym, nie może także prowadzić do błędnej autodiagnozy przez przytaczanie szczegółowych opisów przypadków i objawów choroby. Zabronione jest także zawieranie w treści reklamy niewłaściwych, niepokojących czy mylących określeń, przedstawionych graficznie zmian chorobowych, obrażeń ludzkiego ciała lub działania produktu leczniczego na

F A R M A C J A

ludzkie ciało lub jego części11. Powszechnie stosowanymi narzędziami promocji produktów leczniczych OTC skierowanymi do pacjentów są również okresowe obniżki cen, rabaty przy zakupie większej ilości produktów, sponsorowane konkursy czy gadżety promocyjne. W przypadku leków OTC narzędziem promocji są również działania sponsoringowe. Sponsorowane informacje dotyczące produktów leczniczych wydawanych bez konieczności posiadania recepty mogą być skierowane zarówno do przedstawicieli zawodów medycznych, jak i do publicznej wiadomości.

Reklama kierowana do publicznej wiadomości nie może zawierać treści sugerujących możliwość uniknięcia porady lekarskiej lub zabiegu chirurgicznego, zwłaszcza przez postawienie diagnozy lub zalecanie leczenia na drodze korespondencyjnej. Podsumowanie Narzędzia promocji produktów leczniczych stosowane przez firmy farmaceutyczne są zbliżone do tych, jakimi posługują się producenci w innych gałęziach gospodarki. W przypadku produktów leczniczych, działania promocyjne powinny jednak być prowadzone ze szczególną rozwagą. Lek jest produktem, który po nieodpowiednim zastosowaniu może przyczynić się do poważnych konsekwencji dla zdrowia, a nawet życia pacjenta. W związku z powyższym, konieczny jest pewien stopień ingerencji instytucji państwowych w funkcjonowanie sektora farmaceutycznego tak, by wykorzystanie niektórych instrumentów marketingowych (np. reklamy medialnej skierowanej do pacjentów w przypadku leków wydawanych z przepisu lekarza) było utrudnione lub wręcz niemożliwe.

Reklama produktu leczniczego nie może zapewniać, że przyjmowanie leku gwarantuje właściwy skutek, nie towarzyszą mu żadne działania niepożądane lub że skutek jest lepszy lub taki sam, jak w przypadku innej metody leczenia albo leczenia innym produktem leczniczym.

Negatywne konsekwencje dla zdrowia może przynieść nie tylko przedawkowanie danego preparatu, ale również jego nieodpowiednie połączenie z innymi lekami, co jest szczególnie niebezpieczne w przypadku samoleczenia lub stosowania leków OTC bez konsultacji z lekarzem lub farmaceutą w trakcie innej terapii. Wielu pacjentów nie zdaje sobie również sprawy z możliwości wystąpienia poważnych działań niepożądanych jako reakcji na określony produkt. Z drugiej jednak strony, nieprzemyślany dobór leków u pacjentów może być zlecony przez lekarza. W obliczu dynamicznego rozwoju przemysłu farmaceutycznego, coraz więcej lekarzy zaangażowanych jest w partnerstwo z firmami wytwarzającymi produkty lecznicze. Poprzez działalność sponsoringową firmy farmaceutyczne starają się tworzyć i utrzymywać zależności zarówno z lekarzami, jak i innymi pracownikami ochrony zdrowia, którzy w swej praktyce mają możliwość zalecania pacjentom określonych produktów leczniczych. Biorąc pod uwagę fakt, iż produkty zalecane przez lekarzy mają zwykle silniejsze działanie niż powszechnie dostępne leki OTC, zasadne wydaje się być dokładnie uregulowanie tego obszaru pod względem prawnym, a także prowadzenie działań promocyjnych tej kategorii leków ze szczególną rozwagą. Nieprzestrzeganie obowiązujących regulacji prowadzić będzie bowiem do nadużycia produktów leczniczych, co możliwe jest w przypadku obu kategorii leków (Rx i OTC). Konsekwencje zdrowotne, wynikające z nadużycia lub niewłaściwego użycia produktu leczniczego będą z kolei dodatkowo obciążać system ochrony zdrowia, kwalifikując tę kategorię wydatków jako obszar „marnotrawstwa” środków finansowanych sektora medycznego.

Piśmiennictwo 1. Marconi J., Marketing marki, K.E. Liber, Warszawa 2002; 36. 2. Wiśniewski A., Marketing, WSiP, Warszawa 2005; 208. 3. Neuman P.J, Evidence-Based And Value-Based Formulary Guidelines, „Health Affairs” 2004; 23(1): 124 –134. 4. Covell D.G., Uman G.C., Manning PR. Information needs in office practice: Are they being met?, „Annals of Internal Medicine” 1985; 103: 596 –599. 5. Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne, Dz.U. 2001 nr 126 poz. 1381 ze zm., art. 60 ust.4. 6. Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne, Dz.U. 2001 nr 126 poz. 1381 ze zm., art. 58. 7. Szalonka K., Marketing w aptece, Wrocław 2005; 47.

S Z P I T A L N A

8. Kondrat M., Reklama produktów leczniczych (w:) Prawo Farmaceutyczne – Komentarz, praca zbiorowa pod red. M. Kondrata, Warszawa 2009; 646. 9. Dyrektywa 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi, art. 89 ust. 1 lit. b. 10. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 21 listopada 2008 r. w sprawie reklamy produktów leczniczych, Dz.U. 2008 nr 210 poz.1327, § 6 ust. 1–2. 11. Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne, Dz.U. 2001 nr 126 poz. 1381 ze zm., art. 55.

SUMMARY Fast development of the pharmaceutical sector as well as the size of its market are causing stronger and stronger competition between drug manufacturers. In order to maintain their market position, these entities have to apply carefully thought-out marketing strategies, which aim to convince patients and medical staff about the superiority of one product over the other. The article describes forms of promoting Rx and OTC medicinal products.

VOCABULARY polski

angielski

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Summary of Product Characteristics

leki wydawane bez recepty

OTC (over-thecounter drugs)

leki wydane z przepisu lekarza

Rx drugs

reklama

advertising

substancja czynna

active substance

ustawa prawo farmaceutyczne

Pharmaceutical Law Act

B E Z P I E C Z E Ń S T W O

T E R A P I I

Komunikaty bezpieczeństwa stosowania leków mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk Centrum Informacji o Leku

1. Ważne dodatkowe ostrzeżenia dotyczące krwotoku i rabdomiolizy związane ze stosowaniem produktu Cotellic (kobimetynibu), z uwzględnieniem nowych rekomendacji dotyczących dawkowania Podmiot odpowiedzialny, w porozumieniu z Europejską Agencją Leków i Urzędem Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych informuje o dwóch dodatkowych ostrzeżeniach dotyczących produktu Cotellic, a także o związanych z nimi rekomendacjach dotyczących modyfikacji dawkowania.

Pierwsze ostrzeżenie dotyczy ciężkiego krwotoku U pacjentów przyjmujących produkt Cotellic w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zdarzenia ciężkiego krwotoku, w tym krwotoku śródczaszkowego i krwawienia z przewodu pokarmowego. W razie wystąpienia krwawienia stopnia 3. lub 4. leczenie produktem Cotellic należy przerwać i nie należy go wznawiać w przypadku wystąpienia zdarzeń stopnia 4. lub krwotoku mózgowego przypisywanego produktowi Cotellic. Należy kierować się osądem klinicznym rozważając wznowienie leczenia po ustąpieniu krwawienia stopnia 3. Po przerwaniu leczenia produktem Cotellic podawanie wemurafenibu może być kontynuowane, o ile jest ono wskazane. Należy zachować ostrożność stosując produkt Cotellic u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia, takimi jak przerzuty do mózgu i (lub) jednoczesne przyjmowanie leków zwiększających ryzyko krwawienia (takich, jak preparaty przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe).

Drugie ostrzeżenie dotyczy rabdomiolizy i wzrostu aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) U pacjentów otrzymujących produkt Cotellic w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występo32

wanie rabdomiolizy i wzrost aktywności CPK. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć wyjściową wartość CPK i stężenie kreatyniny w surowicy, a następnie oznaczenia te wykonywać, co miesiąc w trakcie leczenia lub w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli aktywność CPK w surowicy wzrośnie, należy sprawdzić, czy u pacjenta występują przedmiotowe i podmiotowe objawy rabdomiolizy lub poszukać innych przyczyn tego stanu. W przypadku wystąpienia bezobjawowego wzrostu aktywności CPK stopnia 3. i wykluczenia rabdomiolizy, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania produktu Cotellic. Leczenie produktem Cotellic należy przerwać w przypadku wystąpienia rabdomiolizy, wszelkich objawów wzrostu aktywności CPK lub bezobjawowego wzrostu aktywności CPK stopnia 4. Jeśli stan ten nie ulegnie poprawie w ciągu 4 tygodni, nie należy wznawiać leczenia produktem Cotellic. Jeśli nasilenie zmniejszy się o co najmniej jeden stopień w ciągu 4 tygodni, leczenie produktem Cotellic można wznowić w warunkach ścisłego monitorowania, redukując wcześniej podawaną dawkę o 20 mg. Podczas wprowadzania zmian w dawkowaniu produktu Cotellic można kontynuować podawanie wemurafenibu. Zaleca się omówienie z pacjentami i ich opiekunami zagrożeń, jakie mogą być związane z leczeniem produktem Cotellic.

Co to jest produkt Cotellic i w jakim celu się go stosuje? Produkt Cotellic jest lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w leczeniu osób dorosłych z czerniakiem (rodzajem nowotworu skóry), który rozprzestrzenił się do innych części ciała lub którego nie można usunąć chirurgicznie. Lek Cotellic jest stosowany w skojarzeniu z innym lekiem o nazwie wemurafenib. Jest on przeznaczony do stosowania wyłącznie w przypadku pacjentów, u których wykazano, że komórki czerniaka zawierają określoną mutację (zmianę) genu BRAF o nazwie „BRAF V600”. Lek Cotellic zawiera substancję czynną kobimetynib.

Jak stosować produkt Cotellic? Leczenie z użyciem produktu Cotellic powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci muszą zostać przebadani pod kątem obecności mutacji BRAF V600. Lek wydaje się wyłącznie z przepisu lekarza. Lek Cotellic jest dostępny w postaci tabletek (20 mg). Jest on podawany w zalecanej dawce 60 mg raz na dobę (3 tabletki po 20 mg). Leczenie produktem Cotellic obejmuje cykle trwające 28 dni: tabletki podaje się przez 21 kolejnych dni, po czym następuje 7-dniowa przerwa. Lekarz może uznać za konieczne przerwanie lub zakończenie leczenia bądź zmniejszenie dawki, jeżeli u pacjenta wystąpią pewne działania niepożądane. Stosowanie leku należy kontynuować, dopóki stan pacjenta poprawia się lub pozostaje stabilny, a działania niepożądane są tolerowane. Więcej informacji znajduje się w charakterystyce produktu leczniczego.

Źródła: 1. http://www.ur pl.gov.pl/pl/wa%C5%BCne-dodatkowe-ostrze%C5%BCenia-dotycz%C4%85ce-krwotoku-i-rabdomiolizy-zwi%C4%85zane-ze-stosowaniem-produktu-0., dostęp 21.04.2017 r. 2. http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_Summary_for_the_ public/human/003960/WC500198615.pdf; dostęp listopad 2015 r.

2. Fluorochinolony: poważne działania niepożądane Kanada: przypomina się specjalistom opieki zdrowotnej o potencjalnych, poważnych i utrzymujących się zdarzeniach niepożądanych związanych z doustnym i pozajelitowym stosowaniem antybiotyków z grupy fluorochinolonów (norfloksacyna, ofloksacyna, pefloksacyna, ciprofloksacyna, lewofloksacyna). Health Canada obecnie pracuje z wytwórcami tych leków nad zmianą zaleceń dotyczących przepisywania fluorochinolonów. Ww. przypomnienie zostało opublikowane po serii kanadyjskich raportów dotyczących zdarzeń niepożądanych, tj. zapalenie ścięgien, uszkodzenia nerwów obwodowych, choroby ośrodkowego układu nerwowego po zastosowaniu fluorochinolonów. W roku 2016 FDA wprowadziła zapisy ograniczające używanie antybiotyków fluorochino-

B E Z P I E C Z E Ń S T W O

lowych właśnie ze względu na ww. ryzyko. Natomiast EMA rozpoczęła przegląd leków z grupy chinolonów i fluorochinolonów w związku z ww. znanymi działaniami niepożądanymi, które są szczególnie ważne przypadku stosowania ww. antybiotyków w mniej poważnych infekcjach. Przegląd wykonywany przez EMA dotyczy antybiotyków chinolonowych i fluorochinolowych stosowanych wziewnie, doustnie oraz pozajelitowo. Nie dotyczy tych, stosowanych zewnętrznie – na skórę.

Źródło:

pod kątem ryzyka wystąpienia poważnych zaburzeń oddychania po zastosowaniu ww. produktów leczniczych. Dodano także ostrzeżenie, że ryzyko poważnych zaburzeń oddychania wzrasta w przypadku grupy pacjentów bardzo szybko metabolizujących tramadol. Lek tramadol jest zarejestrowany w Kanadzie do leczenia średniego i średnio mocnego bólu u osób dorosłych. Specjalistom opieki zdrowotnej w Kanadzie przypomina się, że tramadol nie jest zarejestrowany do stosowania u osób poniżej 18. roku życia. Podobny przegląd został rozpoczęty w Stanach Zjednoczonych w 2015 r.

1. Health Canada Advisory, 23.01.2017 r.

3.Tramadol – ryzyko poważnych zaburzeń oddychania Kanada: Na podstawie przeglądu wykonanego przez Health Canada, druki informacyjne leków zawierających w swoim składzie tramadol, zostały zaktualizowane

SUMMARY The material presents safety announcements concerned with the use of selected medicinal products.

T E R A P I I

Źródła: 1. Health Canada, Summary safety review, 17.02.2017 r. 2. http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_Summary_for_the_ public/human/003960/WC500198615.pdf; , dostęp listopad 2015 r.

VOCABULARY polski

angielski

czerniak

melanoma

krwotok

hemorrhage

nerwy obwodowe

peripheral nerve

surowica

serum

wskazania kliniczne

clinical indications

zaburzenia oddychania

breathing disorder

zapalenie ścięgna

tendinitis

Źródła informacji o lekach i terapiach dla farmaceutów szpitalnych – cz. III W niniejszym artykule zostaną omówione dwie bazy Evidence Based Medicine, które mogą być bardzo przydatne w pracy farmaceuty szpitalnego, szczególnie w sytuacjach kiedy trzeba szybko odpowiedzieć na pytanie kliniczne lub wskazać wiarygodne opracowanie dotyczące skutecznej farmakoterapii. Bazy The Cochrane Library oraz DynaMed nie są co prawda dostępne bezpłatnie, ale można z nich skorzystać za pośrednictwem niektórych bibliotek medycznych lub zapisać się na bezpłatny okres próbny użytkowania bazy. mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk Centrum Informacji o Leku

Rozważenie korzystnych i niekorzystnych skutków różnych działań diagnostycznych i leczniczych wymaga znajomości danych z badań naukowych – czyli umiejętności ich znalezienia, krytycznej oceny pod kątem wiarygodności i znaczenia klinicznego oraz odniesienia do danego pacjenta.

Określenia Evidence Based Medicine użył jako pierwszy w 1991 roku Gordon Guyatt, profesor medycyny i epidemiologii klinicznej na McMaster University w Hamilton w Kanadzie. Trudno jest ten termin właściwie przetłumaczyć na język polski. Zazwyczaj używa się określenia "medycyna oparta na dowodach naukowych". Wyeksponowanie w nazwie badań naukowych (evidence) nie oznacza, że odgrywają one kluczową rolę w podejmowaniu decyzji klinicznych, wskazują jedynie na fakt, że są one ważne i trzeba umiejętnie je wykorzystywać. Najważniejsze jest właściwe postawienie diagnozy i ocena, jakie narzędzia mamy do dyspozycji w danym systemie zdrowotnym (tzn. dostęp do jakich badań diagnostycznych, leków, zabiegów

itp.). Kluczowymi elementami w podejmowaniu decyzji klinicznych pozostają: wiedza, umiejętności i doświadczenie danego lekarza lub zespołu lekarskiego. Niemniej jednak, rozważenie korzystnych i niekorzystnych skutków różnych działań diagnostycznych i leczniczych wymaga znajomości danych z badań naukowych – czyli umiejętności ich znalezienia, krytycznej oceny pod kątem wiarygodności i znaczenia klinicznego oraz odniesienia do danego pacjenta. Dopiero wtedy można wybrać optymalne postępowanie w danej sytuacji klinicznej, wtedy też możemy mówić o postępowaniu zgodnie z Evidence Based Medicine.

Biblioteka Cochrane stanowi zbiór sześciu baz, w których gromadzi się najbardziej wiarygodne i aktualne dane biomedyczne, ułatwiające podejmowanie najkorzystniejszych decyzji klinicznych. Wybrane bazy danych EBM Poszukując rozwiązań problemów klinicznych, warto odwoływać się do wiarygodnych źródeł informacji zawierających wyniki badań naukowych uprzednio zweryfikowanych przez grono specjalistów. Do takich źródeł zaliczamy m.in. bazę Biblioteki Cochrane (The Cochrane Library – http:// www.cochranelibrary.com/), która stanowi zbiór sześciu baz, w których gromadzi się najbardziej wiarygodne i aktualne dane biomedyczne, ułatwiające podejmowanie najkorzystniejszych decyzji klinicznych. W skład Biblioteki wchodzą następujące bazy danych: • Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) – bardzo obszerna baza przeglądów systematycznych, tzn. przeglądu piśmiennictwa, skupiającego się na jednym zagadnieniu, wykonanym w oparciu o dowody naukowe (wiarygodne publikacje wyników pierwotnych badań naukowych). Zawiera opisy identyfikacji, oceny, wyboru i podsumowania (syntezy) wyników badań. Przegląd systematyczny piśmiennictwa stanowi źródło wtórne wiedzy. Przeglądy systematyczne oparte na wiarygodnych, randomizowanych badaniach klinicznych mają kluczowe znaczenie dla medycyny opartej na dowodach (EBM). • Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) – baza zawierająca dane pochodzące zarówno z opublikowanych, jak i niepublikowanych badań klinicznych. • Cochrane Methodology Register (CMR) – dane na temat publikacji (książek, artykułów lub doniesień konferencyjnych), których autorzy omawiali metodykę prowadzenia badań z grupą kontrolną. • Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE) – baza zawierająca najbardziej wiarygodne informacje dla pacjentów oraz osób zarządzających systemami ochrony zdrowia, w której przedstawiane są streszczenia przeglądów systematycznych dobrane pod względem jakości oraz opatrzone przystępnym komentarzem. • Health Technology Assessment (HTA) Database – baza stanowiąca kompen-

dium danych pochodzących z raportów oceny technologii medycznych, które z kolei stanowią podstawę decyzji o refundacji danej interwencji. • NHS Economic Evaluation Database (EED) – w bazie indeksowane są dane pochodzące z analiz farmakoekonomicznych. Z punktu widzenia farmaceuty szpitalnego najbardziej użyteczne będą bazy Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) oraz Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE). Warty podkreślenia jest fakt, że w Polsce kilka lat temu została utworzona filia Cochrane, która funkcjonuje na Wydziale Lekarskim Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego (http:// poland.cochrane.org/pl). Cele jakie sobie stawia Cochrane Polska to: 1. Promowanie i reprezentowanie Cochrane w Polsce oraz uczestniczenie w działaniach międzynarodowych organizacji. 2. Udzielanie informacji na temat Cochrane i jej działań. 3. Umożliwianie szkolenia i zapewnianie wsparcia współpracownikom Cochrane w zwiększaniu zdolności do przygotowywania i aktualizowania w Polsce przeglądów systematycznych Cochrane o wysokiej jakości. 4. Promowanie dostępu do Biblioteki Cochrane. 5. Promowanie wykorzystywania przeglądów Cochrane w codziennej praktyce lekarskiej, jako podstawy do podejmowania decyzji klinicznych.

DynaMed jest narzędziem zawierającym informacje kliniczne, stworzonym przez lekarzy dla lekarzy i innych specjalistów służby zdrowia, przeznaczonym głównie do użytku przy łóżku pacjenta (point-of-care). Inną bazą EBM wartą prezentacji jest baza DynaMed (http://www.dynamed.com/ home/) DynaMed jest narzędziem zawierającym informacje kliniczne, stworzonym przez lekarzy dla lekarzy i innych specjalistów służby zdrowia (w tym farmaceutów), przeznaczonym głównie do użytku przy łóżku pacjenta (point-of-care). Baza DynaMed zawiera podsumowania kliniczne z ok. 3200 tematów i jest narzędziem z zakresu medycyny opartej na dowodach, udzielającym odpowiedzi na większość pytań pojawiających się w praktyce klinicznej. DynaMed jest aktualizowana codziennie i monitoruje w sposób bezpośredni i pośredni zawartość ponad 500 czasopism medycznych oraz baz zawierających systematyczne przeglądy dowodów naukowych. Wszystkie publikacje

są w całości recenzowane, a każdy artykuł jest oceniany pod kątem klinicznego znaczenia i naukowej wiarygodności. Nowe dowody są następnie włączane do zawartości bazy, a ogólne wnioski są odpowiednio modyfikowane, tak aby stanowiły syntezę najlepszych dostępnych dowodów naukowych. To co bardzo ważne, baza daje możliwość zapoznania się z jej zasobami poprzez zapisanie się na tzw. Free Trial (bezpłatne korzystanie z bazy przez 90 dni). Na bezpłatny dostęp do bazy DynaMed można się zarejestrować pod adresem : http://www.dynamed.com/home/.

Podsumowanie W Polsce mamy dostęp do bardzo wielu wiarygodnych, międzynarodowych baz danych, które mogą wspomagać codzienną pracę lekarzy i farmaceutów. Powyżej wymieniłam tylko dwie bazy, ponieważ są one uważane za jedne z najlepszych i najbardziej kompletnych baz EBM. Głównym problemem związanym z korzystaniem z tych baz jest brak wiedzy, że takie bazy istnieją oraz brak umiejętności skutecznego przeszukiwania tych zasobów. Mam nadzieję, że niniejszy artykuł zachęci do przyjrzenia się tym bazom i skorzystania z nich w praktyce szpitalnej.

Źródła: 1. 2. 3. 4.

http://www.dynamed.com/home/,dostęp 31.07.2017 r. http://poland.cochrane.org/pl,dostęp 31.07.2017 r. http://www.cochrane.org/, dostęp 31.07.2017 r. http://www.mp.pl/artykuly/25574,podstawy-evidence-based-medicine-ebm-czyli-o-sztuce-podejmowania-trafnych-decyzji-w-opiece-nad-pacjentami, dostęp 31.07.2017 r.

SUMMARY The article discusses two bases of Evidence Based Medicine which can be very useful in work of a hospital pharmacist, especially in situations when one needs to quickly answer clinical questions or to indicate reliable work pertaining to effectiveness of a given pharmacotherapy.

VOCABULARY polski

angielski

dane biomedyczne

biomedical data

decyzja kliniczna

clinical decision

diagnoza

diagnosis

XX Międzynarodowa Konferencja GERPAC we Francji W dniach 4–6 października 2017 r. na Półwyspie Giens we Francji odbędzie się, już po raz dwudziesty Międzynarodowa Konferencja GERPAC, zatytułowana „1997 – 2017 – 2037 Perspektywy i rozwój technologii farmaceutycznej w aptece szpitalnej”. Pod tym tematem przewodnim konferencji kryją się cztery główne zagadnienia bezpośrednio związane z aktywnościami Stowarzyszenia GERPAC: szkolenia, wytwarzanie i kontrola leków w aptece szpitalnej, zakażenia chemiczne i badania stabilności oraz interakcje. mgr farm. Ewa Zygadło-Kozaczuk Centrum Informacji o Leku

Na 20. Jubileuszowej Konferencji zostaną podsumowane zmiany, jakie dokonały się w farmacji szpitalnej w zakresie technologii farmaceutycznej na przestrzeni ostatnich lat oraz zostaną zaprezentowane trendy dalszego rozwoju w tej dziedzinie. W programie konferencji organizatorzy przewidzieli wiele interesujących tematów, takich jak: przyszłość farmaceuty szpitalnego i technologii farmaceutycznej, zarządzanie jakością wytwarzania i sporządzania leków w aptece szpitalnej oraz certyfikacja ISO, standardy działów aseptycznych w aptekach szpitalnych w Wielkiej Brytanii, zmiany i przyszłość w kształceniu z zakresu technologii farmaceutycznej oraz w wytwarzaniu i kontroli jakości w aptece szpitalnej.

GERPAC stawia sobie za główny cel ocenę działań i prowadzenie badań w obszarze sporządzania leków w aptekach szpitalnych, ze szczególnym uwzględnieniem procesów wytwarzania leków w otoczeniu aseptycznym, czyli w izolatorach i pomieszczeniach czystych. Stowarzyszenie GERPAC (Groupe d’Evaluation et de Recherche sur la Protection en Atmosphère Controlée, czyli Grupa Oceny i Badań nad Ochroną w Środowisku Kontrolowanym). GERPAC stawia sobie za główny cel ocenę działań i prowadzenie badań w obszarze sporządzania leków w aptekach szpitalnych, ze szczególnym uwzględnieniem procesów wytwarzania

leków w otoczeniu aseptycznym, czyli w izolatorach i pomieszczeniach czystych (boksach aseptycznych). Stowarzyszenie promuje techniki i kompetencje wymagane do rozwoju biologicznych i fizykochemicznych środków ochrony potrzebnych do zapewnienia odpowiedniego zabezpieczenia personelu i środowiska w farmacji szpitalnej. Zachęcam serdecznie wszystkich farmaceutów szpitalnych zajmujących się wytwarzaniem i sporządzaniem leków w aptekach szpitalnych do zapoznania się z informacjami na temat działalności Stowarzyszenia GERPAC (http://www.gerpac.eu), a tych z Państwa, którzy pracują w pracowniach cytostatyków i żywienia pozajelitowego, do uczestniczenia w pracach i kongresach GERPAC, a także do publikowania prac na łamach nowego czasopisma z zakresu technologii farmaceutycznej „Pharmaceutical Technology in Hospital Pharmacy”. Czasopismo „Pharmaceutical Technology in Hospital Pharmacy” (PTHP) jest międzynarodowym czasopismem dedykowanym wszelkim aspektom technologii farmaceutycznych w szpitalu. Szczególnym obszarem zainteresowania ww. czasopisma jest receptura apteczna produktów leczniczych jałowych i niejałowych (chemioterapia, leki do podania dożylnego (CIVAS), kapsułki, żele, preparaty o działaniu miejscowym, mikroemulsje, krople oczne itp.), radiofarmaceutyki, techniki sterylizacji, procedury analityczne i biologiczne (badania stabilności, kontrola jakości), monitoring i walidacja sprzętu oraz monitoring środowiska pracy. Innymi tematami, które leżą w zakresie zainteresowań czasopisma są wyroby medyczne i ich użytkowanie oraz produkty lecznicze do badań klinicznych – ich sporządzanie i aspekty techniczne, którymi zajmuje się apteka szpitalna. Czasopismo jest także zainteresowane publikacją artykułów na temat nowych for-

mulacji mających zastosowanie u pacjentów hospitalizowanych, a w szczególności u dzieci i osób starszych. W przypadku chęci nawiązania współpracy i publikacji tekstów proszę o kontakt na adres: e.zygadlo@leki-informacje.pl

Źródła: 1. https://www.gerpac.eu/20th-2017-gerpac-conference, dostęp 30.07.2017 r. 2. http://www.gerpac.eu/, dostęp 30.07.2017 r.

SUMMARY The article is an announcement of the 20th International Conference GERPAC, entitled „1997 – 2017 – 2037 Perspectives and development of pharmaceutical technology in a hospital pharmacy”. This keynote topic covers four main issues directly related to activity of the GERPAC Association: trainings, production and control of drugs in a hospital pharmacy, chemical infections and research on stability and interactions.

VOCABULARY polski

angielski

aseptyczny

aseptic

jałowy

sterile

krople oczne

eye drops

zakażenie

contagion, infection

Podsumowanie drugiej edycji Urtica Dzieciom Camp Podczas tegorocznych wakacji spółka PGF Urtica wraz z krakowskim Stowarzyszeniem Psychoonkologii Unicorn zorganizowała drugą edycję turnusów rehabilitacyjnych dla dzieci zmagających się z chorobą nowotworową oraz ich rodziców. Tak jak rok temu, wyjazdy Urtica Dzieciom Camp odbyły się w Krakowie. Zespół Urtica Dzieciom Odpoczynek połączony z terapią, to główne założenie turnusów Urtica Dzieciom Camp. To pierwsze w Polsce turnusy terapeutyczne organizowane dla rodzin walczących z chorobą nowotworową zdiagnozowaną u dziecka. Pierwsza edycja wakacyjnych wyjazdów rehabilitacyjnych odbyła się w 2016 roku i cieszyła się dużym zainteresowaniem. Dlatego pomysł ten na stałe wpisał się w działalność Urtica Dzieciom i został kontynuowany w tym roku.

Głównym celem jest przekazanie wsparcia psychologicznego dzieciom i rodzicom, którzy od kilku lat walczą z chorobą nowotworową. Dlatego też plan turnusu obejmuje spotkania z psychologiem dziecięcym oraz psychoonkologiem. Konsultacje mają formę spotkań indywidualnych i grupowych.

Fot. John Weston Group

Turnusy odbywają się w krakowskim Centrum Psychoonkologii i trwają sześć dni. Głównym celem jest przekazanie wsparcia psychologicznego dzieciom i rodzicom, którzy od kilku lat walczą z chorobą nowotworową. Dlatego też plan turnusu obejmuje spotkania z psychologiem dziecięcym oraz psychoonkologiem. Konsultacje mają formę spotkań indywidualnych i grupowych. Dodatkowo, uczestnicy spotykają się z dietetykiem, a nad ich formą fizyczną czuwają specjaliści z zakresu sportu i rekreacji. Stałym elementem jest także wycieczka i zwiedzanie Krakowa. Oprócz zajęć z praktyki śmiechu, warsztatów plastycznych, odbywają się liczne gry i zabawy. Uczestników odwiedzają znane i szanowane osoby ze świata kultury i sztuki. Podczas tegorocznej edycji gośćmi specjalnymi byli Jan Mela, Mateusz Damięcki, Jacek Wójcicki oraz Jerzy i Barbara Stuhrowie, którzy obecni byli podczas każdego turnusu. 36

Uczestników odwiedzają znane i szanowane osoby ze świata kultury i sztuki. Podczas tegorocznej edycji gośćmi specjalnymi byli Jan Mela, Mateusz Damięcki, Jacek Wójcicki oraz Jerzy i Barbara Stuhrowie, którzy obecni byli podczas każdego turnusu. Oprócz dobrej zabawy, takie wakacje mają oczywiście także wymiar terapeutyczny – zarówno dla dzieci, jak i dla rodziców. – To jest bardzo często pierwszy wyjazd wakacyjny po długim leczeniu – mówi Iwona Nawara, psychoonkolog z Unicornu. – Dzieci ćwiczą pod bacznym okiem specjalistów,

Nacis kładziemy na umocnienie całej rodziny po chorobie malucha. Wiele działań jest kierowanych do rodziców. Bo silny rodzic to silne dziecko. A często to właśnie mama i tata są bardziej wyczerpani emocjonalnie niż dziecko, które przeszło chorobę. Uczymy ich radzenia sobie z emocjami. Turnusy terapeutyczne Urtica Dzieciom Camp to wyjątkowe miejsce, w którym oprócz leczenia można rozwijać pasje, relaksować się, uczyć nowych rzeczy i odkrywać piękno świata, ale przede wszystkim nie skupiać na chorobie. – Dzięki takim turnusom możemy wrócić do normalności. Staramy się zapomnieć, wyciszyć, a po terapiach myślimy pozytywnie i z całą tą dobrą energią wracamy do naszych domów – opowiada Adam Plich, tata chorującej od 3 lat na nowotwór Julity.

Fot. John Weston Group

ale także nacisk kładziemy na umocnienie całej rodziny po chorobie malucha. Wiele działań jest kierowanych do rodziców. Bo silny rodzic to silne dziecko. A często to właśnie mama i tata są bardziej wyczerpani emocjonalnie niż dziecko, które przeszło chorobę. Uczymy ich radzenia sobie z emocjami – podkreśla.

Druga edycja turnusów trwała od czerwca do sierpnia, udział w niej wzięło 90 osób. Początkowo planowano organizację czterech wyjazdów. Jednak ze względu na bardzo duże zainteresowanie postanowiono zorganizować kolejne dwa. By było to możliwe, na portalu crowdfundingowym uruchomiono zbiórkę publiczną, której celem było zebranie 70 tysięcy złotych. Zbiórka trwała od 4 lipca do 10 sierpnia. Zaangażowało się w nią wielu artystów, dziennikarzy i muzyków, którzy przekazali na zbiórkę książki, obrazy, plakaty, płyty i inne gadżety z autografami. Dzięki temu każda osoba, która postanowiła wesprzeć zbiórkę mogła wybrać dla siebie wyjątkową nagrodę. O zbiórce mówiły media krakowskie

osób wzięło udział w drugiej edycji Urtica Dzieciom Camp i otrzymało wsparcie specjalistów

i dolnośląskie. Dzięki hojności ponad dwustu osób prywatnych i firm, cel finansowy został osiągnięty. Zebrana kwota pozwoli na organizację dwóch dodatkowych turnusów. Pierwszy odbył się jeszcze w sierpniu, kolejny zaplanowany jest na ferie zimowe. Udział w turnusie Urtica Dzieciom Camp jest bezpłatny dla dzieci i rodziców. Koszty organizacyjne pokrywane są ze środków finansowych uzyskanych z licytacji prac plastycznych wykonanych przez małych pacjentów. Dzieła te powstają podczas warsztatów artystycznych prowadzonych przez Urtica Dzieciom na osiemnastu dziecięcych oddziałach onkologicznych i hematologicznych. Uroczysta gala połączona z aukcją obrazów odbywa się co roku we Wrocławiu. Tegoroczna jubileuszowa 20. aukcja odbędzie się już 16 listopada 2017 r. we Wrocławskim Centrum Kongresowym.

“ R E D A K C J A M A G A Z Y N U „ FA R M A K O E K O N O M I K A S Z P I T A L N A ” Z A P R A S Z A L E K A R Z Y, F A R M A C E U T Ó W I S P E C J A L I S T Ó W Z Z A K R E S U FA R M A K O E K O N O M I K I DO WSPÓŁPRACY REDAKCYJNEJ.

Ambicją magazynu jest dostarczanie farmaceutom szpitalnym fachowej wiedzy i aktualnych informacji, które wspierają ich w codziennej pracy jako cennych członków zespołu szpitalnego.

Obszary tematyczne: • farmakoekonomika • farmakoterapia • bezpieczeństwo terapii • farmacja szpitalna • praktyka zawodowa farmaceuty szpitalnego • relacje z wydarzeń naukowych

Wszystkich autorów zainteresowanych współpracą prosimy o kontakt: redakcja@urtica.pl

Z A P R A S Z A M Y D O W S P Ó Ł P R A C Y.

W W W.U RTI CA.PL

F B.C O M / U RTI C A . B I Z N E S