“AVANCES MÉDICOS EN EL TRATAMIENTO DE LAS ADICCIONES”
RICARDO I. NANNI
CENADIC
ABORDAJES Adictología Basada en Evidencias Diagnóstico Dual Ensayos Clínicos Anticraving Estimulación Magnética Transcraneal Vacunas
ADICTOLOGÍA BASADA EN EVIDENCIAS
EVIDENCIAS Disfunción Cerebral Déficit Cognitivos Cambios Neuroplásticos Comorbilidad Psiquiátrica
EVOLUCION FILOGENETICA
PROCESO DE TELEENCEFALIZACION: APRENDIZAJE EMOCIONAL Y MEMORIA
NOCICEPCIÓN La nocicepción es una modalidad sensorial somática que tiene una importante función protectora, ya que focaliza la atención en un estímulo nocivo que amenaza la integridad del organismo y que debe, por ende, ser evitado. La capacidad para responder a estímulos nocivos es una característica básica de todos los organismos de la escala filogenética, desde los unicelulares (anélidos), platelmintos, moluscos y vertebrados hasta los mamíferos
Genes
Medio Ambiente
Desarrollo
LOBULO FRONTAL • Corteza Órbitofrontal
Representación de la valencia afectiva de un estímulo y la evaluación de su significado. • Corteza Dorsolateral Anticipación, planeación. Inhibe la información emocional irrelevante. • Corteza Prefrontal Automonitoreo, alternativas, regulación emocional (amígdala, ínsula anterior, órbitofrontal y estriado ventral).
HIPOPERFUSIÓN SANGUÍNEA FRONTAL E HIPOMETABOLISMO DE GLUCOSA
PreF
Striatum
umol/100g/min umol/100g/min
CG
OFC
Correlación entre Receptores D2 en el Estriado y el Metabolismo Cerebral de Glucosa Abusadores de Cocaína 65
OFC
60 55 50 45 40 35 30 1.8
umol/100gr/min umol/100gr/min
OFC
90
abusador cocaína
2
2.2 2.4 2.6 2.8
3
3.2 3.4
DA DA D2 D2 Receptores Receptores (Ratio (Ratio Index Index ))
Abusadores 80
de Metanfetaminas
70 60 50 40 30 2.9
control
r = 0.7, p < 0.001
r = 0.7, p < 0.005
3
3.1 3.2
3.3 3.4
3.5 3.6
DA DA D2 D2 Receptores Receptores(Bmax/kd) (Bmax/kd)
Cerebro No Adicto
Cerebro Adicto Control Control
Control
ALTO Estímulo Saliency Saliency Estímulo Estímunlo Estímunlo
Drive Avanza
Avanza
Va! Memoria Memory
Memoria
SISTEMA LIMBICO Corteza Prefrontal
Giro Cingulado Hipocampo
Núcleo Accumbens Amígdala James Papez, PaulMcLean y Kluver-Busy
Amigdala Inactivada
Amigdala Activada
Front of Brain
Back of Brain
Otro Video
Video con Cocaina
Memoria de Consumo
SISTEMA LIMBICO • Cíngulo Anterior Monitorea la regulación emocional y los estímulos periféricos.
• Amígdala Facilita la preconciencia, valencia afectiva y juicio social.
Conductas Adictivas
Evidencias celulares, moleculares, sistémicas, conductuales y análisis computacionales, hacen referencia que la adicción representa una USURPACIÓN PATOLÓGICA de los mecanismos neuronales del aprendizaje y la memoria, que en condiciones normales permiten la supervivencia Las propiedades reforzadoras de las sustancias, depende de su capacidad de incrementar dopamina en los sitios de la sinápsis del área tegmental ventral, estriado ventral y coraza del núcleo accumbens.
Hyman, S., American Journal of Psychiatry. 2005
多 DESCONTROL INHIBITORIO vs USURPACION FISIOLOGICA ?
Diagnóstico Dual
Es la comorbilidad, concurrencia o concomitancia de un diagnóstico psiquiátrico mayor (en el Eje I y/o Eje II, según el DSM-IV TR), con un trastorno adictológico, generalmente en el orden del consumo patológico y la dependencia.
El
término dual, parecería hacer mención a cualquier combinación de dos padecimientos, pero en psiquiatría se ha reservado para definir a los pacientes ya descritos en esta ponencia, por los siguientes motivos: Alta
prevalencia Su significado pronóstico Formulaciones diagnósticas y toma de decisiones
EN TERMINOS GENERALES:
Dos tercios de la población consumidora de sustancias cursa con psicopatología
Un tercio de población psiquiátrica consume sustancias psicoactivas
Estimaciones de la OMS para el año 2025 será de dos tercios
“Diagnóstico Dual”, Modelos de Causalidad
Psicopatología primaria con uso subsecuente de sustancias Toxicomanía primaria con psicopatología subsecuente Toxicomanía y psicopatología primarias e independientes
Im谩genes Cerebrales en la Adicci贸n Humana
Volkow ND, et al.. J Clin Inves, 2003
Imagen con BOLD, las zonas activadas, son las que han experimentado mayor metabolismo y cambios en la hemoglobina
Resultados de un experimento de exposición de imágenes de café a bebedores de Cafeína y controles, se esquematiza el craving por la bebida.
Resultados de otro experimento imagenol贸gico en adicciones, se observan las zonas activadas con Nicotina
Activaci贸n OF en abusadores de coca铆na en craving
Goldstein R., American Journal of Psychiatry. 2002
Mayor actividad lĂmbica (PET) durante el craving a cocaĂna
Dackis C., Nature Neuroscience. 2005
ALTERACIONES DE LA REGULACION DE NEURORRECEPTORES
Sistema Cerebral Dopaminérgico
DA Transportador
DA DA
DA Receptores
Anatomia DA DA DA DA DA
signal
Células Dopaminérgicas
Metabolismo
Efectos Cerebrales de los Estresores Sociales sobre Receptores DA D2 y la Propensión a la Autoadministración Individually Group Agudo Housed
Housed
Estrés Agudo Cambios Evidentes
Estrés Crónico Cambios Sostenidos
Reinforcers (per session)
50
Sostenido
40 30 20
* *
10 0 S.003 .01 .03 .1 Cocaine (mg/kg/injection)
Morgan, Morgan, D. D. et et al. al. Nature Nature Neuroscience, Neuroscience, 5: 5: 169-174, 169-174, 2002. 2002.
Las Sustancias inducen Neuroplasticidad 60
10
55
Branches
11
9
COC COC
50
CTL CTL
45
8 CTL CTL
COC COC
CTL CTL
COC COC
CTL CTL COC COC
El Consumo crónico de cocaína incrementa la densidad de espinas dendríticas y conexión neuronal en núcleo accumbens Robinson, T.E. & Kolb, B. Eur. J. of Neuro. 1999. Robinson, T.E. & Kolb, B. Eur. J. of Neuro. 1999. Ferrario, Ferrario, C.R. C.R. et et al. al. Biol. Biol. Psychiatry, Psychiatry, 2005. 2005.
Toma de Decisiones en Adictología Basada en la Evidencia Análisis de Costos
P aciente I ntervencion C omparativo O resultado
Mejor Evidencia Científica
Experiencia Clínica
Valores y Preferencias de Pacientes y Familiares Gutiérrez CP, Jimenez GC, Mora MI, Diaz GL 2007
ADICTOLOGÍA BASADA EN EVIDENCIAS
MAGNITUD SESGO
CALIDAD EVIDENCIA
GUIAS DE PRACTICA CLINICA REVISION SISTEMATICA ± META-ANALISIS ENSAYO CLINICO CONTROLADO ALEATORIO ENSAYO CLINICO CONTROLADO NO ALEATORIO ESTUDIOS DE COHORTE CASOS Y CONTROLES SERIES DE CASOS OPINION DE EXPERTOS/REPORTE DE CASO Douglas K. Owens. Medical Decision Making 2002;112:S3-S10
TRATAMIENTOS INNOVADORES EN DIAGNÓSTICO DUAL
Eficacia
de la mirtazapina en la reducción de craving de sujetos con dependencia a cocaína.
Antecedentes
Los resultados del estudio realizado en fase preclínica en el INPRFM (Salazar, A. & Antón, B.) sugieren que la administración de mirtazapina disminuye los episodios de activación locomotora, mismos que se interpretan como “ansiedad de consumo” generados por la falta de autoadministración de cocaína.
Los datos del estudio muestran que la administración de mirtazapina a largo plazo (al menos 30 días en el modelo farmacológico) es eficaz para disminuir las conductas “de deseo y búsqueda” de la cocaína.
Diseño del Estudio
Ensayo Clínico Controlado, Aleatorizado, Doble Ciego
Inicio
Fases del estudio a) Sesiones de grupo de autoayuda diarias. b) Emit para cocaína semanal c) Clinimetría semanal. d) Valoraciones Medico/Psiquiátricas semanales. e) Intervenciones psicoeducativas grupales 2 veces por semana. f) Toma de Mirtzapapina 30 mg al día o placebo (supervisado por médico general).
FASE DE IMPREGNACIÓN
Sede: Casa de Recuperación
Tiempo 0 Estudios de laboratorio Emit Cocaína Electrocardiograma Historia Clínica Clinimetría basal
Carrasco
a) Emit para cocaína semanal b) Clinimetría semanal. c) Valoraciones Medico/Psiquiátricas semanales. d) Intervenciones psicoeducativas grupales 1 ves por semana. e) Descontinuación gradual de Mirtzapapina 30 mg al día o placebo (supervisado por familiar).
a) Emit para cocaína semanal b) Clinimetría semanal. c) Valoraciones Medico/Psiquiátricas semanales. d) Intervenciones psicoeducativas grupales 1 vez por semana. e) Toma de Mirtzapapina 30 mg al día o placebo (supervisado por familiar).
FASE DE MANTENIMIENTO
FASE DE DESCONTINUACIÓN
Sede: INP (Clínica de Trastornos Adictivos / Consulta Externa)
1 mes
Sede: INP (Clínica de Trastornos
2 meses
Adictivos / Consulta Externa)
3 meses
Estudios de Laboratorio y Gabinete Basales
Examen general de orina Coproparasitoscópico Biometría hemática Química sanguínea Pruebas de funcionamiento hepático Electrolitos séricos Perfil de lípidos VDRL Emit en orina para cocaína Electrocardiograma
Evaluación de Trastornos Psiquiátricos
MINI plus.
SCL 90 (Symptom Check List 90).
Escala de Valoración de la Gravedad Selectiva para Cocaína (Cocaine Selective Severity
Assessment, CSSA. CSSA).
Cuestionario de Craving de Cocaína (Cocaine Craving Questionnaire), CCQ.
Escala UKU de efectos colaterales de los Medicamentos.
Escala de Componentes Obsesivo-Compulsivos de la Dependencia de Cocaína de Yale-Brown.
Cuestionario de craving para cocaína
El Cocaine Craving Quiestionnarie (CCQ-General) es una escala tipo Likert de 7 puntos compuesta de 45 ítems, en la que el paciente indica qué tan de acuerdo o en desacuerdo se encuentra con cada uno de los ítems. Evalúa el promedio de craving presentado durante la última semana, a través de 5 categorías que conforman el constructo: 1.-Deseo de consumir cocaína. 2.-Anticipación de efectos positivos por consumir cocaína. 3.-Anticipación de reducción de síntomas de abstinencia de cocaína o alivio del estado de ánimo negativo. 4.-Intención o planificación de uso de cocaína. 5.-Falta de control en el uso de cocaína.
Componentes del CCQ Cuestionario de Craving a Cocaína
Maniobra Mirtazapina Placebo
Deseo de consumir cocaí Deseo de consumir cocaína Porcentaje de disminución 69% 19%
Anticipació Anticipación de resultados positivos al consumir cocaí n de resultados positivos al consumir cocaína Maniobra Porcentaje de disminución Mirtazapina 70% Placebo 20%
Componentes del CCQ Cuestionario de Craving a Cocaína
Anticipació Anticipación de alivio de sí n de alivio de síntomas del sí ntomas del síndrome de abstinencia o alivio de humor negativo Maniobra Porcentaje de disminución Mirtazapina 48% Placebo 20%
Intenció Intención y planeació n y planeación de consumir cocaí n de consumir cocaína Maniobra Porcentaje de disminución Mirtazapina 39% Placebo 10%
Componentes del CCQ Cuestionario de Craving a Cocaína
Pérdida del control sobre el uso Porcentaje de disminución Mirtazapina 31% Placebo 16%
Estimulaci贸n Magn茅tica Transcraneal Repetitiva en Dependientes a Cannabis
Silvanus P. Thompson , 1910
Estimulación no Invasiva del Cerebro Ueno 1988 Propone la bobina con forma de 8 que induce un campo eléctrico más concentrado que las bobinas circulares haciendo posible la focalización más precisa del estímulo situándolo en áreas de estimulación de hasta 5mm de diámetro.
Estimulación Magnética Transcraneal Campo Magnético
Bobina en 8
1.5 T Corriente de la bobina
Corriente Inducida
Parametros EMT • • • • •
Forma de la bobina Intensidad Frecuencia Localización Dosis (pulsos)
Interconexiones de la Corteza Prefrontal C.Motora Parietal
Tálamo C. Prefrontal
Sistema límbico Amigdala
Núcleo Accumbens
Cerebelo
Transmisi贸n Sin谩ptica
PROTOCOLO EMTr-CANNABIS
Efectividad de la Estimulación Magnética Transcraneal para disminuir el craving por el consumo de cannabis así como para mejorar la anhedonia y disforia presentes durante su abstinencia
Dise単o del Estudio
Estudio abierto, longitudinal y prospectivo
PROCEDIMIENTO La aplicación de la EMT será de forma diaria durante 2 semanas hasta completar un total de 10 sesiones
-
- En cada sesión se aplicarán 1,500 pulsos es decir 30 trenes con una intensidad de 5 Hz cada uno y a su vez cada tren tendrá una duración de 10 segundos, teniendo un intervalo intertren igualmente de 10 segundos.
Diagrama de flujo VERUM
VERUM
ESTIMULACION N = 16
ESTIMULACION N = 16 10 SESIONES
VERUM ESTIMULACION N = 10 SESION MANTENIMIENTO
Pacientes dependientes a Cannabis DSM I V
EEG THC Dopamina
MINI CAD ANALOGO VISUAL BECK, HAM D.
ESCALAS, DIARIO DE CONSUMO, MEDICION THC
MEDICION BASAL
ESCALAS, DIARIO DE CONSUMO, MEDICION THC
2a. SEMANA
Seguimiento Clinimetrico Mensual por 3 Aﾃ前S
BAJAS VS MANTEMIENTO
1er. MES
2ﾂｺ. MES
Tratamiento farmacolﾃｳgico?
Cada mes por 3 aﾃｱos
RESULTADOS Hamilton de Depresión 7 5.88 6 5
Mejoría promedio: 69.10%
4
Friedman= 18.7, 3 gl, p<0.001 2.88
3
1.88
1.63
2 1 0 Basal Basal – Día 10 Día 10 – Día 20 Día 20 – Día 40
Día 10
Día 20
Día 40
Wilcoxon Z= -2.5, p=0.01 Wilcoxon Z= -2.1, p=0.03 Wilcoxon Z= -0.8, p=0.41
RESULTADOS Inventario de Depresión de Beck 12
10.50
10
Mejoría promedio: 85.03% 8
Friedman= 21.8, 3 gl, p<0.001
6 4.00 4 1.75 2
1.75
0 Basal Basal – Día 10 Día 10 – Día 20 Día 20 – Día 40
Día 10
Día 20 Día 40 Wilcoxon Z= -2.5, p=0.01 Wilcoxon Z= -2.3, p=0.01 Wilcoxon Z= 0.0, p=1.00
RESULTADOS Concentración y Memoria 5.0
4.75
4.5 4.0
Mejoría promedio: 67.85%
3.5
Friedman= 10.8, 3 gl, p=0.01
3.0 2.5
2.13 1.63
2.0
1.63
1.5 1.0 0.5 0.0 Basal Basal – Día 10 Día 10 – Día 20 Día 20 – Día 40
Día 10
Día 20 Día 40 Wilcoxon Z= -2.2, p=0.02 Wilcoxon Z= -1.4, p=0.15 Wilcoxon Z= 0.0, p=1.00
RESULTADOS Craving 9.0
7.88
8.0 7.0
Reducción promedio: 68.40%
6.0
Friedman= 18.7, 3 gl, p<0.001
5.0 3.38
4.0 3.0
1.88
2.38
2.0 1.0 0.0 Basal Basal – Día 10 Día 10 – Día 20 Día 20 – Día 40
Día 10
Día 20 Día 40 Wilcoxon Z= -2.5, p=0.01 Wilcoxon Z= -1.9, p=0.04 Wilcoxon Z= -1.1, p=0.25
RESULTADOS Interés / Placer 10.0 9.25 9.00 9.0 8.38 8.0
7.63
Incremento promedio: 15.88% Friedman= 12.8, 3 gl, p=0.005
7.0
Sin diferencias significativas de la evaluación basal al final del estudio (p=0.26) 6.0 Basal Basal – Día 10 Día 10 – Día 20 Día 20 – Día 40
Día 10
Día 20 Día 40 Wilcoxon Z= -2.4, p=0.01 Wilcoxon Z= -0.8, p=0.41 Wilcoxon Z= -2.0, p=0.03
RESULTADOS Motivación 10.0 8.63
9.0
8.00
7.88
8.0 7.0 6.0
5.00
5.0
Incremento promedio: 91.71%
4.0
Friedman= 13.9, 3 gl, p=0.003
3.0 2.0 1.0 0.0 Basal Basal – Día 10 Día 10 – Día 20 Día 20 – Día 40
Día 10
Día 20 Día 40 Wilcoxon Z= -2.5, p=0.01 Wilcoxon Z= -1.1, p=0.25 Wilcoxon Z= -0.5, p=0.56
RESULTADOS Sueños de Consumo 4.0
3.42
3.5 3.0
Reducción promedio: 91.89%
2.5
Friedman= 15.1, 3 gl, p=0.002
2.0 1.5 1.0
0.63
0.50
0.50
0.5 0.0 Basal Basal – Día 10 Día 10 – Día 20 Día 20 – Día 40
Día 10
Día 20 Día 40 Wilcoxon Z= -2.2, p=0.02 Wilcoxon Z= -1.0, p=0.31 Wilcoxon Z= 0.0, p=1.00
RESULTADOS Autoregistro de Consumo 5.0
4.63
4.5 4.0
Reducción promedio: 94.64%
3.5
Friedman= 19.6, 3 gl, p<0.001
3.0 2.5 1.75
2.0 1.5
1.00
1.0
0.38
0.5 0.0 Basal Basal – Día 10 Día 10 – Día 20 Día 20 – Día 40
Día 10
Día 20 Día 40 Wilcoxon Z= -2.5, p=0.01 Wilcoxon Z= -1.7, p=0.08 Wilcoxon Z= -1.6, p=0.09
RESULTADOS Control Sobre el Consumo 9.0
8.00
8.0
8.13 7.75
7.0 6.0 5.0
4.38
4.0
Incremento promedio: 1.39 veces
3.0
Friedman= 14.8, 3 gl, p=0.002
2.0 1.0 0.0 Basal Basal – Día 10 Día 10 – Día 20 Día 20 – Día 40
Día 10
Día 20 Día 40 Wilcoxon Z= -2.3, p=0.01 Wilcoxon Z= -0.3, p=0.73 Wilcoxon Z= -1.0, p=0.31
RESULTADOS Irritabilidad 7.0
6.50
6.0
Reducción promedio: 58.09%
5.0
Friedman= 19.6, 3 gl, p<0.001
4.0 2.75
3.0
2.50 1.88
2.0 1.0 0.0 Basal Basal – Día 10 Día 10 – Día 20 Día 20 – Día 40
Día 10
Día 20 Día 40 Wilcoxon Z= -2.5, p=0.01 Wilcoxon Z= -1.8, p=0.06 Wilcoxon Z= -2.2, p=0.02
ESTUDIO CLINICO FASE 1 VACUNA BIVALENTE M-TT PARA HEROINA/MORFINA
Instituto Nacional de Psiquiatria National Institute on Drug Abuse
LOCALIZACION INTRAVASCULAR Y PERMEACION HEMATOENCEFALICA CEREBRAL
ADMINISTRACION DE LA SUSTANCIA PSICOACTIVA
EFECTOS FARMACODINAMICOS AL NIVEL CEREBRAL Y ALTERACIONES CONDUCTUALES
Búsqueda Valor Reforzamiento Efecto Psicoestimulante/Euforizante/Placentero
Consumo
ANTECEDENTES
Síntesis experimental de la vacuna activa M-TT conforme a procedimientos del GMP en plataforma desarrollada
La vacuna será formulada del derivado activo de morphine-6hemisuccinato que covalentemente será conjugada vía un enlace de la amida para liberar - los grupos NH2 donados para hacer brazo espaciador del alcano (TFCS) covalente juntado vía un enlace adicional de la amida a los grupos activos epsilon-NH2 de la cadena lateral de los residuos de la lisina en la espina dorsal del aminoácido de TT´s.
La inmunización activa con estas vacunas genera la producción de anticuerpos séricos
DISEÑO Y PRODUCCION DE VACUNA O CONJUGADO INMUNOGENICO ANTI-DROGA ADICTIVA
DA DA
DA
DA
PA
DA Inmunización
DA
DA
Activa
DA
La composición química de una vacuna antiadictiva, consiste en la unión química de una droga adictiva (DA) a una proteína acarreadora inmunogénica (PA).
Evaluación de la Seguridad e Inmunogenicidad DISEÑO DEL ESTUDIO
Fase
I Ensayo Clínico Controlado, Aleatorizado, Doble Ciego
A MAYOR TITULACION (CONCENTRACIÓN) DE ANTICUERPOS ESPECIFICOS GENERADOS), MAYOR INMUNOPROTECCIÓN CONTRA EL PROCESO ADICTIVO A ESTA DROGA
2
1
3
4
5
Respuesta de la generación de anticuerpos séricos antidroga en función del número de revacunaciones aplicas a lo largo de un periodo de inmunización activa con una vacuna antiadictiva
Promedio de titulo por sangrado Coadyuvate de Freund Modelo en Rata. 70
80
60 T ítu lo d e an ticu erp o s (1 x 1000)
ANTISERA TITER (DILUTION 1 X 10 000)
120
40
0
50 40 30 20 10
1
2
3
BOOST NUMBER
4
0 1
2
3
4
Vacunaciones
5
6
La eficacia inmunoprotectora antiadictiva a largo plazo, depende directamente de su capacidad para activar células B de la memoria humoral, lo cual se mantiene a través de esquemas de revacunación
30
60
90
120
150
Días después de la última inmunización
La vacunación activa con nuestro nuevo modelo de vacuna conjugada anticocaína, tiene eficacia para inducir títulos sostenidos de anticuerpos séricos específicos por más de 8 meses, aún en ausencia de revacunaciones.
PERSPECTIVAS • Desarrollo experimental preclínico actual de la generación y validación de un modelo de vacuna bivalente contra la adicción a la mezcla adictiva de uso común de heroína/cocaína (SpeedBall). Desarrollo experimental preclínico actual de la generación y validación de vacunas contra la adicción a la nicotina y metanfetamina. Desarrollo experimental preclínico a futuro de la generación y validación de una vacuna pentavalente contra la adicción a la morfina/heroína/cocaína/nicotina/metanfetamina.
PA
Influenza H1‐H16.
PA
TRANSFERENCIA TECNOLOGICA Y ADAPTABILIDAD A OTROS MODELOS DE VACUNAS CONJUGADAS PARA DIVERSAS PATOLOGIAS
PA
Proteínas Priones
PA Obesidad
Plataforma Actual Drogas Adictivas. Cocaína Anfetaminas Nicotina Heroína Morfína
PA
Cannabinoides Otras Drogas Adictivas AntiHipertensión Arterial
ricardonanni@yahoo.com.mx