XXII CONGRESO INTERNACIONAL DEL GRUPO COOPERATIVO LATINOAMERICANO DE HEMOSTASIA Y TROMBOSIS (CLAHT)
Montevideo, Uruguay Septiembre 2011
Anticoagulaci贸n: pasado, presente y futuro Parte 3
Dra. Sylvia Haas (Alemania)
3
Nuevos anticoagulantes: indicaciones clĂnicas y nuevos datos Dra. Sylvia Haas
2
Nuevos anticoagulantes: indicaciones clínicas y nuevos datos Dra. Sylvia Haas Technical University, Munich, Alemania.
El desarrollo de los anticoagulantes ha evolucionado desde la heparina por vía parenteral, pasando por los antagonistas de la vitamina K, por vía oral, hasta los nuevos anticoagulantes orales más específicos: los inhibidores directos del Factor Xa. Actualmente, se dispone de importante información clínica sobre los nuevos anticoagulantes orales: dabigatrán, rivaroxabán y apixaban. Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) Los estudios en fase III mostraron que el dabigatrán etexilato, a dosis de 220 mg por día, es al menos no inferior a enoxaparina 40 mg por día en prevención del TEV mayor post cirugía de reemplazo de rodilla o de cadera (estudios REMODEL, RENOVATE, RENOVATE II1,2,3). Los estudios ADVANCE 2 y 3 mostraron que el apixaban 2,5 mg dos veces por día es superior a enoxaparina 40 mg una vez por día en la pre-
vención de TEV mayor, luego del reemplazo de cadera o rodilla. Por su lado, el estudio RECORD4,5,6 demostró que el rivaroxabán en una única dosis diaria de 10 mg por vía oral reduce la incidencia de TEV sintomático y la mortalidad por cualquier causa, en pacientes con reemplazo de cadera o rodilla, en comparación con enoxaparina 40 mg por día. Si bien la incidencia de TEV sintomática más mortalidad es baja, menor del 1%, se mostró una reducción de más del 50% del riesgo con rivaroxabán, sin aumento del riesgo de sangrado. Tratamiento del TEV: Con respecto al tratamiento del TEV, el manejo estándar se basa en un inicio de la anticoagulación por vía parenteral, seguida por un tratamiento por vía oral para la prevención secundaria. El estudio RE COVER7 evaluó la eficacia del dabigatrán en el tratamiento del TEV. En su diseño,
3
se destaca que los pacientes recibían en la etapa inicial anticoagulación por vía parenteral y a los seis días comenzaban tratamiento oral con dabigatrán 150 mg dos veces día o warfarina a un INR de 2,5. Los resultados mostraron que el dabigatrán es no inferior a la warfarina y tiene potencial para reemplazarla en el tratamiento del TEV. En tanto, el estudio EINSTEIN DVT evaluó la eficacia de rivaroxabán en el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP), pero se diferencia del estudio anterior en que los pacientes iniciaban tratamiento con rivaroxabán desde el primer día. Así, los pacientes recibieron en forma aleatoria rivaroxabán 15 mg dos veces al día por tres semanas, continuando con una dosis de 20 mg una vez al día, o enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día por al menos cinco días, seguida por warfarina a un INR de 2-3. Fue un estudio de no inferioridad, que sin embargo encontró que los pacientes con rivaroxabán tenían una reducción de riesgo del 32%, en comparación con la estrategia estándar. Los resultados muestran que el rivaroxabán tiene el potencial de reemplazar dos drogas, la enoxaparina y la warfarina, en el tratamiento inicial y a largo plazo de la TVP (ver Gráfico 1).
Una cuestión importante a definir en el tratamiento de la TVP es hasta cuándo continuar con el tratamiento. El estudio EINSTEIN Extension evaluó el efecto de rivaroxabán 20 mg una vez/ día versus placebo, en pacientes que habían recibido 6 ó 12 meses de tratamiento con rivaroxabán o warfarina por TVP. Se observó que el rivaroxabán redujo en un 82% el riesgo de recurrencia de TEV, durante un año de seguimiento. (ver Gráfico 2). Recientemente fueron presentados dos estudios con dabigatrán. El estudio RESONATE mostró superioridad de dabigatrán sobre placebo en prevención de recurrencia de TEV o muerte relacionada, mientras que el Estudio REMEDY mostró no inferioridad de dabigatrán con respecto a la warfarina en la prevención de dichos eventos Por lo tanto, se pueden resumir las estrategias disponibles para el tratamiento del TEV de la siguiente manera: • Tratamiento estándar con dos anticoagulantes: inicio con HBPM y “enlace” con antagonista Vit K • Tratamiento según estudio RE COVER con dos anticoagulantes: inicio con HBPM por 5 a 10 días, seguidos de dabigatrán 150 mg dos veces al día por al menos tres meses
Estudio EINSTEIN DVT: punto final primario de eficacia R
Tasa acumulada de eventos
Rivaroxabán 20 mg OD
Rivaroxabán 15 mg BID
n=3449
Gráfico 1
Enoxaparina 1 mg/Kg BID por al menos 5 días, seguida por Ant Vit K con un INR 2-3 Día 21
4.0
Enoxaparina
Día 1
3.0 2.0
Rivaroxabán
1.0
HR= 0.68; p<0.001 Reducción del riesgo relativo= 32%
0 0
30
60
80
120
150 180
210
240
270
300
330
360
Tiempo al primer evento (días) The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510.
4
Tasa acumulada de eventos
Nuevos anticoagulantes orales para el tratamiento a largo plazo del TEV Estudio EINSTEIN Extension
11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Gráfico 2
Placebo HR=0.18; p<0.001 RRR=82% Rivaroxabán
0
30
60
80
120
150
180
210
240
270
300
330
360
Tiempo al primer evento (días) Resonate TEV recurrente o muerte relacionada
Dabigatrán n=3 (0.4)
n=37
Remedy
Dabigatrán
Warfarina
TEV recurrente o muerte relacionada
n=26
1.8%
• Tratamiento según estudio EINSTEIN DVT / PE con un solo anticoagulante: rivaroxabán 15 mg dos veces al día por tres semanas, seguido de 20 mg una vez al día por al menos tres meses. Fibrilación Auricular (FA): La warfarina es un tratamiento efectivo para prevenir el accidente cerebrovascular (ACV) en pacientes con FA. Sin embargo, presenta varias limitaciones que incluyen interacciones medicamentosas y con alimentos, estrecho rango terapéutico, necesidad de monitoreo y riesgo de sangrado. Los nuevos anticoagulantes han sido evaluados en esta indicación. El dabigatrán fue evaluado en el estudio RELY8, que comparó warfarina con 110 mg y 150 mg dos veces al día de dabigatrán en pacientes con FA más un factor de riesgo. Los resultados mostraron que el dabigatrán 150 mg dos veces al día es superior a la warfarina en la reducción del riesgo de ACV o embolia sistémica, mientras que la dosis de 110 mg dos veces al día es no inferior a la warfarina. También se encontró que ambas dosis de dabigatrán redu-
Placebo (5.6)
n=18 1.3%
HR (95% IC) 0.08 (0.02, 0.25) p<0.0001 HR (95% IC) 1.44 (0.78, 2.64) p=0.03 para no inferioridad
cen el riesgo de hemorragia intracraneana en comparación con la warfarina. El apixaban fue evaluado en el estudio AVERROES9, que comparó apixaban con aspirina en pacientes con FA que no podían recibir warfarina, por contraindicaciones o por considerarlo inapropiado. Este estudio mostró que el apixaban es superior a la aspirina en la reducción del riesgo de ACV o embolia sistémica, presentando un riesgo de sangrado similar. El estudio ARISTOTLE comparó apixaban 5 mg dos veces al día versus warfarina, en pacientes con FA más uno o más factores de riesgo para ACV. Se observó una reducción del riesgo relativo del 21% con apixaban en el punto final primario que fue ACV total más embolia sistémica. También se observó una reducción significativa del riesgo de sangrado mayor, incluyendo una menor incidencia de sangrado intracraneano con apixaban en relación a la warfarina. Rivaroxabán fue evaluado en el estudio ROCKET AF10 en comparación con warfarina. En este estudio se incluyeron pacientes con FA que tenían un mayor riesgo global que los pacientes en los
5
Estudio ROCKET AF: punto primario de eficacia - ACV y embolia sistémica Tasa acumulada de eventos
6
Tasa de eventos
5
Gráfico 3
Rivaroxabán Warfarina 1.71
Warfarina
2.16
4
Rivaroxabán
3 2
HR (95% IC): 0.79 (0.66, 0.96) Valor de p para No Inferioridad: <0.001
1 0 0
120
240
360
480
600
720
840
960
Días desde la randomización
estudios antes mencionados, ya que más de la mitad de los pacientes tenían el antecedente de un ACV / AIT o TEV previo. Los resultados se muestran en el Gráfico 3. Se observó que los pacientes con rivaroxabán tuvieron una reducción del 21% del riesgo de ACV o embolismo sistémico en comparación con los que recibieron warfarina. No hubo diferencias en la incidencia de sangrado mayor entre ambos grupos, pero sí se encontró que el rivaroxabán produjo una reducción significativa del sangrado intracraneano, en relación con la warfarina (HR 0,67 -IC 0,47-0,94- p=0,019). Estudio EINSTEIN Extension
En resumen: • Los nuevos anticoagulantes orales tienen el potencial para reemplazar el tratamiento anticoagulante oral, en: * Prevención de TEV * Tratamiento de TEV * Prevención de ACV en pacientes con FA • Se debe tener en cuenta los diferentes regímenes de dosificación * Una versus dos dosis diarias • Cuanto más pronto se incorporen estos anticoagulantes a la práctica clínica, más rápido se obtendrá información sobre su uso en el “mundo real”.
HR=0.18; p<0.001 RRR=82%
Tiempo al primerReferencias evento (días) Eriksson BI et al. Lancet 2007;370:949-56.
5.
Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31-9.
Dabigatrán n=3 (0.4)
Placebo HR (95% CI) 2. Eriksson BI et al. JTH 2007:doi:10.111/j.1538-7836. 0.08 (0.02, 0.25) 3. Eriksson BI et al. ESH, 12th June 2010. n=37 (5.6) 4. Eriksson BI et al N Englp<0.00001 J Med 2008;358:2765-75.
Remedy
Dabigatrán
HRJ Med (95% CI) Warfarina 6. Lassen MR et al. N Engl 2008;358:2776-86. 7. Schulman S et al. N1.44 Engl (0.78, J Med 2009;361:2342-52. 2.64) 8. Connolly al. N Englfor J Med 2010;363:1875-6. n=18 1.3% SJ etp=0.03 non inferiority
TEV recurrente o muerte relacionada
6
1.
Resonate TEV recurrente o muerte relacionada
n=26
1.8%
9. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806-17. 10. Kenneth W et al. N Engl J Med 2011 Aug 10 (Epub ahead of print).
Las opiniones expresadas en este documento son propiedad de los autores y no reflejan la opinión o postura oficial del laboratorio patrocinante de este evento científico, Bayer HealthCare. Bayer HeatlhCare explícitamente hace notar que Rivaroxabán en su presentación comercial actual de 10 mg está indicado en la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla. Bayer HealthCare no recomienda el uso de sus productos en indicaciones diferentes a las aprobadas por las autoridades regulatorias del país en el cual se comercializan sus productos. Las conclusiones mencionadas en este documento son de los autores y no expresan las opiniones o recomendaciones del laboratorio patrocinante.
PRESS
B u e n o s A ir e s Argentina
Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio. Foto de tapa: Shutterstock/ Travel Bug
7
8
L.VE.GM.06.2012.0237
Este material ha sido revisado y aprobado por el Director MĂŠdico y el Farmaceutico Patrocinante de Bayer S.A. Av. Tamanaco. Torre Bayer, Urb, El Rosal. Caracas 1010-A Venezuela. RIF: J-00030445-9.