Merck RATSE - Parte 1

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FORO

METABÓLICO

El reto de la actuación en la enfermedad subclínica y el subdiagnóstico Metabolismo y diabetes

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Este material ha sido desarrollado a partir de las exposiciones de los autores durante la 3era reunión académica internacional en temas selectos de endocrinología realizados en México D.F. en febrero 2012

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Modificaciones al estilo de vida para la prevención de diabetes: ¿realmente se pueden llevar a cabo?

Dr. Patricio López-Jaramillo Director de Investigaciones, Clínica de Síndrome Metabólico, Prediabetes y Diabetes, FOSCAL, Bucaramanga, Colombia.

La diabetes tipo 2 (DBT 2) es una enfermedad frecuente, con una incidencia en aumento y que está asociada a una considerable morbimortalidad.

Las estrategias para prevenir el desarrollo de diabetes son muy importantes, pero más urgente aún es prevenir las complicaciones cardiovasculares. Estas complicaciones macrovasculares, como el infarto de miocardio (IM) y el accidente cerebrovascular (ACV), son la causa del 70% de la mortalidad en pacientes diabéticos y representan la mayor carga de morbilidad, mortalidad y de gastos del sistema de salud en diabetes.

diagnosticar DBT 2, el riesgo cardiovascular aumenta en forma continua2: a mayor glucemia, mayor riesgo, tal como sucede con otros factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión y la hipercolesterolemia.

Tan es así que un metaanálisis evaluó el impacto en el riesgo de glucemia considerada como prediabetes: niveles elevados de glucemia en ayunas o luego de carga oral son fuertes predictores de desarrollo de diabetes al año, pero además son factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y muerte3.

La presencia de diabetes aumenta el riesgo de IM de la misma forma que si el paciente tuviera el antecedente de IM previo1. Por esto, los pacientes diabéticos deben recibir las medidas de prevención secundaria de enfermedad coronaria, aunque no tengan antecedentes clínicos de la misma.

El 70% de las personas con prediabetes desarrollará DBT 2 en una conversión de 5-10% por año. Las estrategias orientadas a prevenir el desarrollo de DBT 2 y reducir el riesgo CV en las personas con prediabetes podrían ser de gran beneficio en la salud pública.

Es importante destacar que, si bien se utiliza un nivel de corte de la glucemia para

La obesidad es uno de los factores que mayor correlación tiene con el desarrollo de

4 diabetes. Varios estudios mostraron la relación del índice de masa corporal (IMC) y el riesgo de DBT 2, tanto en hombres como mujeres4, 5, y esto ha sido corroborado en estudios epidemiológicos en las distintas regiones del planeta: en América y Europa Occidental, aproximadamente el 70% de la diabetes es causada por la obesidad6.

La obesidad abdominal es la que está asociada a mayor riesgo cardiovascular, a través del mecanismo de resistencia a la insulina7. La resistencia a la insulina no sólo se manifiesta con hiperglucemia, sino también con trastornos en el perfil lipídico y reducción de la adiponectina, que llevan al desarrollo de DBT 2, hipertensión, dislipemia, disfunción endotelial, inflamación y trastornos de la trombolisis7.

Una de las mejores estrategias para tratar la resistencia a la insulina es el ejercicio regular: no sólo reduce el peso, sino que también aumenta la masa muscular, mejorando la sensibilidad a la insulina, y favorece la producción de citoquinas antiinflamatorias.

Cambios estilo de vida

Sin embargo, estos resultados se deben evaluar teniendo en cuenta las posibles

Metformina

Placebo

6.6 6.4 6.2 6.0 5.8 5.6 0

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6.1 6.0 5.9 5.8

Uso de hipoglucemiantes (%)

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Diabetes Prevention Program Research Group. Lancet 2009; 374:1677- 1686.

Varios estudios han demostrado que los cambios en el estilo de vida reducen el riesgo de desarrollar diabetes en pacientes con hiperglucemia en ayunas o intolerancia a la glucosa. El estudio Diabetes Prevention Program8 (DPP) mostró una reducción del riesgo relativo de 58% con dieta y ejercicio y del 31% con metformina, en comparación con placebo en una media de cuatro años de seguimiento.

Años desde la randomización Promedio HbA1c (%)

Incidencia de diabetes y pérdida de peso, en el seguimiento a 10 años del estudio DPP Glucemia en ayunas, HbA1c y uso de hipoglucemiantes orales

Promedio glucemia en ayunas (mmol/L)

Cuadro 1

En la prevención de diabetes, uno de los principales pilares es el cambio en el estilo de vida. Otra estrategia es el tratamiento con hipoglucemiantes orales. En este caso, y teniendo en cuenta que la hiperglucemia es un factor de riesgo continuo, hay que plantearse si en realidad no se está tratando la enfermedad en vez de prevenirla, y con la posibilidad de hacerlo con drogas de bajo costo, buscando así reducir las complicaciones de la diabetes en vez de solamente bajar los niveles de glucemia.

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Años desde la randomización 30 25 20 15 10 5 0

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Años desde la randomización

5 diferencias epigenéticas en las distintas regiones del mundo, como puede ser el distinto tiempo de exposición al riesgo, además de los distintos costos de la medicación y recursos médicos.

En un estudio que comparó la incidencia de diabetes en la población europea con la surasiática, se observó que a mismo contorno de cintura el riesgo de la población surasiática era más del doble que en los europeos9.

Cuando se comparan las características basales de los individuos incluidos en los DPP de Norteamérica, India/Asia y Finlandia10, se observa que la población indoasiática era más joven, con menor IMC, menor contorno de cintura y menor glucemia en ayunas. Sin embargo, presentaban un test de tolerancia oral a la glucosa alterado.

Asimismo, la tasa de progresión de intolerancia oral a la glucosa (IOG) a diabetes fue mucho más alta en los indoasiáticos, 18.3% anual, en comparación con el 6% por año en los finlandeses y el 11% anual de los norteamericanos.

Por otro lado, bajas dosis de metformina (500 mg/día) lograron una mayor reducción de la progresión a diabetes en los indoasiáticos (reducción absoluta del 14.5%) que las dosis mayores de metformina (1700 mg/día) utilizadas en DPP norteamericano, que obtuvieron una reducción absoluta del 7.2%.

Ahora bien, en el seguimiento a diez años de los tres grupos, se observó que el grupo con cambios en el estilo de vida perdió parte de sus beneficios, mientras que el grupo con metformina mantuvo el beneficio a largo plazo (ver Cuadro 1).

Esto muestra la dificultad de mantener los cambios del estilo de vida, aún en el ámbito de un estudio clínico (que incluye controles con fisioterapeutas y nutricionistas, entre otros), siendo mayor en la vida “real”.

En un estudio realizado en Colombia y Ecuador11, se encontró que el 33% de los pacientes con primer infarto presentaba prediabetes. Esta prevalencia es mayor a la observada en China y Europa, mostrando que quizás los pacientes de Latinoamérica tengan una mayor sensibilidad a las complicaciones macrovasculares, por lo que habría que ser más agresivos en el tratamiento de la hiperglucemia (ver Cuadro 2).

La necesidad de empezar el tratamiento cuanto antes está dada porque la acumulación de productos finales glicosilados podría participar en el desarrollo de disfunción vascular y, consecuentemente, enfermedad cardiovascular. Por esto, el riesgo cardiovascular de un paciente diabético está directamente relacionado con la duración de la diabetes. Más aún, la eficacia del tratamiento hipoglucemiante para reducir Cuadro 2

100%

Estado de la glicemia en pacientes

15 80%

20

60%

33

34

31 DM conocida

21

15 25

40%

24 20%

0%

32 ColomboEcuatoriano

DM nueva Pre diabetes Normoglicemia

21

29

China

Europa Lopez-Jaramillo et al.

Journal of Diabetes 2011; 3 (Suppl 1): 73.

6 el riesgo CV también se ve afectada por la duración de la diabetes12.

En resumen: • Existe actualmente una epidemia de diabetes.

• Sí, se puede retrazar o detener la progresión de esta epidemia en forma segura, reduciendo su impacto.

• Los cambios en el estilo de vida, con dieta y ejercicio, pueden prevenir la diabetes en el 50% a 60% de las personas con intolerancia a la glucosa.

• A largo plazo, los cambios en el estilo de vida no logran mantener sus efectos beneficiosos.

• Los hipoglucemiantes orales reducen

la glucemia en los pacientes prediabéticos, pero hay poca evidencia de la reducción de las complicaciones de la diabetes.

• En prevención de diabetes, pueden existir diferencias entre los países de altos y bajos ingresos, en el efecto de los cambios de estilo de vida y la medicación. Estas diferencias se deben tener en cuenta a la hora de planificar estrategias de prevención a nivel de salud pública.

• Metformina a bajas dosis podría ser una de las estrategias a usar para reducir la progresión a diabetes de pacientes con resistencia a la insulina y tolerancia alterada a la glucosa.

Referencias:

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10. López-Jaramillo P. J Hypertens 2008;26: 1886-1889.

11. López-Jaramillo et al. Journal of Diabetes 2011; 3 (Suppl 1): 73.

12. López Jaramillo P. Carta al Editor: European Heart Journal, 16 de Junio 2008.

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Diabetes, inflamación y disfunción endotelial Dr. Patricio López-Jaramillo Director de Investigaciones, Clínica de Síndrome Metabólico, Prediabetes y Diabetes, FOSCAL, Bucaramanga, Colombia.

El mayor impacto que tiene la resistencia a la insulina está más relacionado con las lesiones macrovasculares que a las microvasculares.

En el Estudio InterHeart1 se pueden encontrar las diferencias entre las poblaciones controles de Latinoamérica con respecto al resto del mundo. Una de las principales diferencias es la mayor prevalencia de obesidad abdominal, que llega casi al 50% de los pacientes infartados, por lo que en estos países no se puede tomar al IMC como predictor de riesgo de infarto, sino más bien el índice cintura/ cadera (ICC).

De la misma manera, se encontró en el estudio InterStroke2 que en los países de Sudamérica la obesidad abdominal es el mayor predictor de ACV tanto isquémico como hemorrágico. Además, se halló que la obesidad abdominal representa resistencia a la insulina.

Existe una relación temporal entre la resistencia a la insulina, secreción de insulina y desarrollo de diabetes. En las etapas tempranas, al aumentar la resistencia a la insulina hay un aumento compensatorio en la secreción de insulina y el individuo permanece normoglucémico. A largo plazo, al empezar las células β a fallar, la secreción de insulina falla, la hiperglucemia se vuelve visible y se desarrolla la diabetes tipo 23.

Existen factores genéticos y factores ambientales o del estilo de vida que explican las diferencias de la prevalencia y del impacto de la diabetes en las distintas regiones del mundo. Por esto, los datos epidemiológicos y las conclusiones sobre la diabetes en países nórdicos y/o caucásicos pueden no reflejar la realidad de los países latinoamericanos, por lo que se deben considerar los datos locales para establecer estrategias de detección y tratamiento.

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Niños PCR

PAS

PAS (mmHg)

Desde el punto de vista fisiopatológico, el la disminución de la vasodilatación mediatejido adiposo tiene la capacidad de ge- da por flujo7. nerar angiotensina II (AT II) que lleva a la resistencia a la insulina. Esta propiedad de Ahora bien, en un estudio que evaluó los segregar una hormona “ahorradora” segu- niveles de PCR y la presión arterial sistóramente fue muy útil hace más de miles de lica (PAS) en niños hispánicos no obesos8, años, cuando el humano necesitaba aho- se encontró una correlación directa entre rrar energía y agua y mantener un estado el IMC, los niveles de PCR y la PAS, de tal proinflamatorio para sobrevivir al hambre, Cuadro 1 manera que niños hispánicos con un IMC la sequía y las infecciones dearterial 17 teníanyniveles de PCR y PAS similares 114 que frecuentePresión 111 mente tenía que enfrentar. a niños caucásicos 108 proteína C reactiva en obesos (ver Cuadro 1).

105 Algo similar se había encontrado en la en102 una población 99 Por esto, se ha encontrado una correlación cuesta del NHANES 1999-2000, que incluyó pediátrica hispana 96 93 de ATII (tomados directa entre los niveles niños y que mostró que los niños de origen 90 del lecho venoso subcutáneo) con el IMC y mexicano no obesos tenían niveles de PCR T3 marcadores inflamatorios como el TNFα4. similares a los niños caucásicos con sobre(n=52) 21.2 peso u obesos.

También se ha encontrado que el aumento de ATII estimula la producción de TNFα a Esto manifiesta una mayor sensibilidad de la 5 nivel de las células endoteliales . El TNFα, población hispánica a desarrollar inflama117 114 a su vez, provoca una mayor producción de ción de bajo grado y resistencia a la insulina 111 108 moléculas proinflamatorias por el tejido a menores niveles de obesidad abdominal.

105 99 5 Por esto, no se pueden tomar como verdad adiposo .

96 93 absoluta aquellos estudios realizados en 90 países con realidades diferentes.

Otros estudios T3 han demostrado la correlación que(n=56) existe entre el IMC, el ICC López-Jaramillo y la et 20.4 6 J Hypertens al. Am PCRus con la presencia de hipertensión , Cuando se evaluó el efecto de cada factor 2008; 21: 527-532. como así también los niveles de TNFα con de riesgo sobre la vasodilatación de la arte-

T1 (n=48) 15.1

T2 (n=56) 17

IMC

Niñas

T2 (n=56) 16.9

IMC

Cuadro 1

PCR (mg/L)

Niños 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0

PCR

T1 (n=48) 15.1

114 111 108 105 102 99 96 93 90

PAS

T2 (n=56) 17

IMC

PAS (mmHg)

Presión arterial y proteína C reactiva en una población pediátrica hispana

T3 (n=52) 21.2

Niñas

López-Jaramillo et al. Am J Hypertens 2008; 21: 527-532.

2.2 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 0.8 0.6 0.4 0

PCR

T1 (n=55) 14.8

117 114 111 108 105 99 96 93 90

PAS

T2 (n=56) 16.9

IMC

T3 (n=56) 20.4

PAS (mmHg)

PCR (mg/L)

T1 (n=55) 14.8

PAS

PAS (mmHg)

PCR

9 ria braquial mediada por flujo, se encontró que el factor con mayor peso en la reducción de la misma era la obesidad9.

era menor cuanto mayor era el ICC de los pacientes, a la inversa de lo ocurrido con el nivel de leptina.

Ante una sobrecarga de glucosa, la reducción de la vasodilatación mediada por flujo se normaliza a la hora en un normoglucémico, mejora parcialmente en un paciente con intolerancia a la glucosa y no se recupera en el paciente diabético10.

La adiponectina es liberada exclusivamente por el adipocito y es una molécula que mejora la sensibilidad a la insulina y es antiinflamatoria. No habiendo más posibilidad de evolución, en la que la ATII tenía un rol importante para evitar la muerte por desnutrición y deshidratación, la adiponectina puede ser un mecanismo de adaptación en medioambientes en que el hombre muere por exceso de alimentos y bebidas.

Un estudio interesante evaluó la reactividad vascular y su relación con la obesidad en pacientes coronarios11: se tomaron los restos de arteria mamaria de pacientes sometidos a cirugía de revascularización miocárdica y se realizaron pruebas de reactividad con distintos vasoactivos con la técnica de baño de órganos. De 320 pacientes operados, sólo 17 no tenían obesidad abdominal y fueron tomados como controles, ajustándolos por sexo, edad y otros factores de riesgo. Se encontró que la arteria mamaria, sin lesiones evidentes, de los pacientes obesos tenían menor respuesta a la acetilcolina y mayor respuesta a la ATII que los pacientes no obesos. Esto significa que los vasos de los pacientes obesos tenían menor capacidad vasodilatadora y mayor hiperreactividad vascular. Esto confirma que la obesidad abdominal está asociada a cambios de la función vascular, independientemente de otros factores de riesgo. También se encontró que el nivel plasmático de adiponectina

Este modelo de adaptación se ve claramente en el oso polar12 que come todo lo posible en otoño, de tal manera que en invierno sus adipocitos son grandes, liberan poca adiponectina y generan un estado de resistencia a la insulina e inflamación. En la primavera, los adipocitos reducen su tamaño y liberan adiponectina, mejorando la sensibilidad a la insulina hacia el verano, en la época de acceso a los alimentos (ver Cuadro 2).

Este mecanismo está presente en el hombre, con la diferencia de que el hombre occidental tiene un acceso irrestricto a los alimentos, sin tener épocas de hambre o hibernación. El resultado es la resistencia a la insulina que lleva al desarrollo de diabetes.

Cuadro 2

Invierno

Primavera

Verano Adipocitos

Otoño

Invierno

Adipocito, estacionalidad y diabetes 2

Resistencia a la insulina e inflamación Adiponectina

Scott M. et al. Publicado en línea el 17 de Mayo del 2006.

Disponible en http://www.springerlink.com/ content/j3tj16543664/

10 Este mecanismo podría explicar también las diferencias regionales del impacto de la obesidad, ya que las poblaciones europeas y norteamericanas ya tienen varias generaciones adaptándose a este acceso excesivo a los alimentos, a diferencia de los países en desarrollo que llevan pocas décadas.

Según este modelo, las poblaciones metabólicamente naïve serían más sensibles a desarrollar diabetes que las poblaciones metabólicamente adaptadas13.

Por lo tanto, es fundamental detectar y tratar lo antes posible la obesidad abdominal y la resistencia a la insulina para reducir el riesgo cardiovascular del paciente. Y para reducir el riesgo en forma significativa en la población general, sería importante comenzar antes del nacimiento: la mujer embarazada debería estar bien alimentada, sin infecciones crónicas y sin preeclampsia, para evitar que su hijo nazca con bajo peso y tenga en su niñez y adultez mayor riesgo de obesidad abdominal y resistencia a la insulina14.

Referencias:

1. Lanas et al. Circulation, 2007;115;10671074.

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12. Scott M et al. Disponible en http://www. springerlink.com/content/j3tj16543664 13. Gerstein and Waltman. Can Med Ass J. 2006; 174: 25-26.

14. López-Jaramillo P. Rev Esp Cardiol. 2009; 62: 670-676.

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Buenos Aires Argentina

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Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.