Occupatonal Safety, Health, and Environment
DIPHTHERIA Vi khuẩn CORYNEBACTERIUM “Kẻ bóp cổ” - Nụ hôn tử thần
1925 Cuộc đua nhân từ vĩ đại
SỬ DỤNG ĐỘC TỐ BẠCH HẦU TẠO RA ĐỘC TỐ TẾ BÀO ĐẶC TRƯNG Ở THỤ THỂ NHÂN TẾ BÀO ĐIỂN HÌNH
www.iirr.vn Lưu hành nội bộ
Thư ngỏ
Date 00/00/0000
Quý độc giả thân mến!
Tại Việt Nam, từ năm 1984 đến nay, tỷ lệ mắc bạch hầu liên tục giảm, tương ứng với sự gia tăng tỷ lệ trẻ được tiêm chủng bạch hầu – ho gà – uốn ván. Song bệnh bạch hầu vẫn liên tục xuất hiện nhiều tại các tỉnh ở miền Trung, Tây Nguyên như Quảng Nam, Quảng Ngãi, Đà Nẵng, Đắk Lắk… trong những năm trở lại đây. Tất cả các biến chứng của bệnh bạch hầu kể cả tử vong đều là hậu quả của độc tố. Biến chứng thường gặp nhất trong bệnh bạch hầu là viêm cơ tim và viêm dây thần kinh. Bệnh bạch hầu chưa được loại trừ ở nước ta, mặc dù số ca mắc ở trẻ em là đa số song người dân vẫn có thể mắc bệnh nếu chưa tiêm vắc xin phòng bệnh và có tiếp xúc với mầm bệnh. Hiện nay, đã có vắc-xin để phòng ngừa và điều trị bệnh bạch hầu, tuy nhiên, trong giai đoạn tiến triển, bệnh bạch hầu có thể gây hại cho tim, thận và hệ thần kinh của người bệnh. Vì vậy, chúng tôi muốn những số tạp chí tiếp theo này sẽ là cuốn cẩm nang sức khỏe cho mọi người cũng như có thể là tài liệu nghiên cứu cho những người quan tâm đến lĩnh vực y tế cộng đồng. Chúng tôi rất mong sẽ tiếp tục nhận được sự đón nhận của đông đảo quý vị!
Nguyễn Hoàng Thanh VIỆN PHÓ VIỆN IIRR TRƯỞNG BAN BIÊN TẬP
HỘI ĐỒNG BIÊN TẬP
TRƯỞNG BAN BIÊN TẬP NGUYỄN HOÀNG THANH
BIÊN TẬP
LÊ THỊ THANH HIẾU ĐỖ THỊ HẰNG NGUYỄN NGỌC HÀ NGUYỄN TUẤN KHÔI
THIẾT KẾ
ĐẶNG NGỌC ANH
NGUYỄN HOÀI THU
www.iirr.vn
www.facebook.com/iirr.vn
NGUYỄN HỒNG MINH NGUYỄN QUANG HUY TS. NGUYỄN DANH HẢI NGUYỄN HOÀNG THANH TS. NGUYỄN THỊ QUỲNH HOA TS. NGUYỄN THỊ ANH THƯ PHAN THỊ HOÀI TRANG NGUYỄN BÍCH SƠN
06 LỊCH SỬ BỆN H B ẠCH HẦU Được ví như là “thiên thần bóp cổ trẻ em”,bệnh bạch hầu là bệnh nhiễm trùng do vikhuẩn bạch hầu Corynebacterium diphthe-ria gây ra,
Người ta biết rất ít về các yếu tố xâm nhập của vi khuẩnbạch hầu C. Tuy nhiên, rõ ràng là các yếu tố ngoài việc sảnxuất độc tố bạch hầu còn góp phần vào phát triển độc lực.
24
VI K HUẨN CORYN EB AC T ER IU M
Bệnh có thể được dự đoán từ trước, do đó chẩn đoán kịp thời và phân biệt với các bệnh lý thần kinh khác là điều kiện tiên quyết để xử lý hợp lý và theo dõi tiếp xúc.
42
NGHI ÊN CỨU THE O THỜI GI AN VỀ C ÁC BI Ế N CHỨ N G T HẦN KI NH
54
VẮ C - X I N DT A P D À N H C H O T R Ẻ L Ớ N VÀ T H A N H THIẾU NIÊN Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ cần được tiêm chủng DTaP để phòng chốngbệnh bạch hầu, uốn ván và ho gà (ho gà). Nhưng khi trẻ lớn hơn ,khả năng phòng bệnh của DTaP bắt đầu giảm. Vắc-xin DTaP giúp bảo vệ trẻ lớn và thiếu niên khỏi các bệnh tương tự như DTdap.
GOING NET
DIPHTHERIA BỆNH BẠCH HẦU
06
TOÀN CẦU
“
Kẻ bóp cổ ”
Được ví như là “thiên thần bóp cổ trẻ em”, bệnh bạch hầu là bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn bạch hầu Corynebacterium diphtheria gây ra, bệnh có thể lây truyền khi tiếp xúc gần với người bị bệnh, thường là qua dịch tiết đường hô hấp lan truyền trong không khí. Một số người có thể là người mang mầm bệnh mãn tính mặc dù họ không hề hay biết. Khi bệnh tiến triển nặng hơn, độc tố từ vi khuẩn tạo ra hình thành một lớp màng dày trong cổ họng khiến người bệnh ngày càng khó thở và trong nhiều trường hợp bệnh nhân có thể bị ngạt thở đến chết. Sự lan truyền của độc tố trong cơ thể có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến tim và các cơ quan quan trọng khác. Nếu không được điều trị kịp thời, tỷ lệ tử vong do bệnh bạch hầu có thể dao động từ 5% đến 10%, ở trẻ em dưới 5 tuổi và người lớn trên 40 tuổi tỷ lệ có thể lên tới 20%.
07
GOING NET
DIPHTHERIA
Các báo cáo y tế về một căn bệnh “thắt cổ chết người” lần đầu tiên xuất hiện vào đầu những năm 1960, chúng nổi lên như một mối đe dọa lớn với sự phát triển của các thành phố và sự lây lan dễ dàng từ người sang người. Mãi cho tới năm 1826, căn bệnh này mới có tên chính thức - diphtérite – cái tên bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp có nghĩa là "Da", mô tả lớp màng kì lạ trong cổ họng bệnh nhân.
Mối đe dọa từ bệnh bạch hầu đã gia tăng đáng kể trong suốt cuối thể kỷ 19 trở thành một trong những bệnh có nguy cơ tử vong nhiều nhất, kèm theo đó là cuộc cách mạng công nghiệp và các trung tâm đô thị ngày càng đông đúc. Mặc dù, bạch hầu là căn bệnh liên quan chủ yếu tới tầng lớp lao động nghèo và trẻ em nhưng căn bệnh này không phân biệt giai cấp và tuổi tác, vì vậy, cách thức lây lan và chữa trị của nó vẫn còn là một bí ẩn cho đến cuối thế kỷ 19. (Nguồn: Sano�i Pasteur Canada)
Các vi khuẩn bạch hầu. Nguồn: Wikipedia/ CDC
08
Lớp màng bên trong họng ở một bệnh nhân bị bệnh bạch hầu. Nguồn: Wikipedia
TOÀN CẦU
NỤ HÔN TỬ THẦN Minh chứng cho nguy cơ lan rộng của bệnh bạch hầu là câu chuyện của Công chúa Alice, con gái của Nữ hoàng Victoria, người đã chống chọi với bệnh bạch hầu và mất vào năm 1878 ở tuổi 35. Alice được chẩn đoán mắc bệnh sau khi 4 trong số 7 người con của cô, và chồng cô, Đại công tước Hesse-Darmstadt, bị bị bệnh, mặc dù căn bênh chỉ gây ra tử vong với đứa con út của họ. Tuy nhiên, không ai trong số 60 thành viên khác của gia đình đại công tước bị ảnh hưởng. Người ta phỏng đoán rằng căn bệnh bạch hầu có thể lây lan qua những cái hôn giữa mẹ và con, tuy không gây ra những triệu chứng nghiêm trọng, nhưng “nụ hôn thần chết” ẩn chứa nguy cơ lây lan “kẻ bóp cổ”.
Công chúa Alice và bệnh bạch hầu, Tạp chí vệ sinh tháng 1 năm 1879. Công chúa Alice, con gái nữ hoàng Victoria, mất năm 1878 ở tuổi 35. Nguồn: Wikipedia
Điều chế chất kháng độc tố bạch hầu từ tế bào bạch cầu của ngựa, Marburg, Đức, c. 1895. Nguồn: Lịch sử y học Hoa Kỳ. Thư viện y học quốc gia
09
GOING NET
Vi khuẩn bạch hầu lần đầu tiên được phát hiện vào những năm 1880 và vào những năm 1890, thuốc kháng độc tố bạch hầu đã được phát triển ở Đức để điều trị cho các nạn nhân của căn bệnh này.
Chất kháng độc được điều chế sau khi những con ngựa được tiêm độc tố bạch hầu với liều lượng lớn và tăng dần, độc tố này không gây hại cho ngựa, nhưng lại kích thích phản ứng miễn dịch và có thể biến đổi các tế bào bạch cầu thành chất kháng độc. Nếu được cung một lượng đủ lớn và kịp thời chất kháng độc này thì có thể cứu sống người bệnh, nhưng không ngăn được bệnh bạch hầu, cũng như không ngăn được sự lây lan của bệnh.
10
TOÀN CẦU
Một bác sĩ hành nghề trước khi có thuốc kháng độc tố bạch hầu đã mô tả một cách sinh động về mức độ tàn phá của bệnh bạch hầu như sau:
“Tôi nhớ lại trường hợp của một cô bé xinh đẹp khoảng 5 hoặc 6 tuổi, là con thứ tư trong một gia đình nông dân trở thành nạn nhân của bệnh bạch hầu. Cô ấy thực sự bị nghẹt thở đến chết và vẫn còn tỉnh táo cho đến giây phút cuối cùng. Nhận thấy sự vô ích của mọi phương pháp để loại bỏ lớp màng của bệnh bạch hầu hoặc để chống lại tình trạng bệnh tật, tôi cũng như mọi bác sĩ ngày đó đều cảm thấy như thể hai bàn tay bị trói theo đúng nghĩa đen và phải bất lực chứng kiến cái chết của đứa trẻ xinh đẹp đang cần được giúp đỡ. ” (“Bạch hầu: Vấn đề cho sức khỏe cộng đồng”, Tạp chí Y tế Công cộng 18 (tháng 12 năm 1927): 574”
Đảm bảo có sẵn và giá cả hợp lý của thuốc kháng độc tố bạch hầu dành cho người bệnh vẫn là một thách thức, điều này đôi khi thúc đẩy những nỗ lực phi thường để đưa khẩn cấp chất kháng độc tố đến nơi cần. Một trong số đó là hành trình kéo xe chó nổI tiếng kéo dài 1065 km hay còn được gọI là “Cuộc đua nhân từ vĩ đại” vào năm 1925 để đưa thuốc kháng độc đến Nome, Alaska.
Ngoài ra, vào tháng 1 năm 1929, giữa mùa đông giá rét "chuyến bay nhân từ" trải qua quãng đường dài 2000 km từ Edmonton đến Fort Vermillion, Alberta đã thành công cung cấp thuốc kháng độc. Ở thời điểm đó, các bậc cha mẹ và bác sĩ đã phải đưa ra những quyết định hết sức đau lòng khi phải lựa chọn trẻ nào sẽ được dùng thuốc khi nguồn thuốc không đủ.
11
GOING NET
CANADA
và “KẺ BÓP CỔ” Vào năm 1924, Canada ghi nhân 9.000 trường hợp mắc bệnh bạch hầu, đây là con số cao nhất từ trước đến nay và nó vẫn là nguyên nhân số một gây tử vong cho trẻem dưới 14 tuổi cho đến giữa những năm 1920, giết chết khoảng 20.000 người mỗi năm mặc dù đã có thuốc kháng độc tố bạch hầu.
12
TOÀN CẦU
13
GOING NET
Mãi cho đến năm 1914, thuốc kháng độc tố bạch hầu mới được nhập khẩu vào Canada với mức giá vượt quá khả năng của các gia đình bệnh nhân.
Ảnh: Thuốc kháng độc tố bạch hầu (Park, Davis & Co.),1908. Nguồn: Bảo tàng y học, accession #997001096 Bưu thiếp về thông tin thuốc kháng độc tố bạch hầu, 1907. Nguồn: Bảo tàng y học, accession #996001584
Thuốc kháng độc tố bạch hầu (Park, Davis & Co.), 1901. Nguồn: Bảo tàng y học, accession #000001080
Các trường hợp tử vong do bạch hầu ở các tỉnh Canada, 19101922, Tạp chí sức khỏe cộng đồng, Tháng 9 năm 1923.
Các ca nhiễm bạch hầu ở các tỉnh Canada, 1908- 1920, Tạp chí sức khỏe cộng đồng, Tháng 10 năm 1923
Lần đầu tiến thuốc kháng độc bạch hầu được điều chế thành công tại một chuồng gia súc ở Toronto vào ngày 14 năm 1913, tiền thân của Phòng thí nghiệm Connaught .Nguồn: Sano i Pasteur Canada
14
Vị trí sức khỏe cộng đồng của Ontario trên biểu đồ miêu tả tác dụng của thuốc kháng độc tố ở Triển lãm quốc gia Canada năm 1916. Nguồn: Sano i Pasteur Canada.
TOÀN CẦU
Nhu cầu thuốc kháng độc tố bạch hầu đã thúc đẩy việc thành lập Phòng thí nghiệm chất kháng độc tại Đại học Toronto vào tháng 5 năm 1914, được dẫn dắt bới tiến sĩ John G. FitzGerald phòng thí nghiệm không chỉ trở thành một nguồn cung cấp thuốc kháng độc bạch hầu mà còn cung cấp cả các công cụ y tế thiết yếu khác như vắc xin phòng bệnh dại và bệnh đậu mùa. Năm 1917, tổ chức độc đáo này đ ược mở rộng và trở thành Phòng thí nghiệm Connaught.
75%
75%
15
GOING NET
BẠCH HẦU
Gaston Ramon (phải), phát hiện ra giải độc tố bạch hầu. Nguồn: Sano�i Pasteur Canada
Quá trình điều chế giải độc tố bạch hầu ở Phòng thí nghiệm, 1936. Nguồn: Sano�i Pasteur Canada
Tiêm vắc xin cho một đứa bé vào những năm 1930. Nguồn: Sano�i Pasteur Canada
Giải độc tố bạch hầu và thí nghiệm phản ứng những năm 1930. Nguồn: Sano�i Pasteur Canada.
16
TOÀN CẦU
Thuốc kháng độc tố bạch hầu Mặc dù thuốc kháng độc đã có mặt tại rất nhiều nơi ở Canada, bệnh bạch hầu vẫn là mối đe dọa lớn đối với sức khỏe cộng đồng cho đến khi sự ra đời của một loại vắc-xin phòng bệnh được gọi là “giải độc tố bạch hầu” vào cuối những năm 1920.
Năm 1923, Gaston Ramon, Viện Pasteur Paris, Pháp, phát hiện rằng khi độc tố bạch hầu tiếp xúc với một lượng nhỏ của formaldehyde và được đun nóng thì chất độc không còn độc tố nữa và có thể kích thích miễn dịch tích cực như vắc-xin. Tuy Ramon đã thử nghiệm giải độc tố bạch hầu và chứng minh giá trị kháng nguyên của nó nhưng chỉ ở quy mô nhỏ.
VẮC XIN 1924 Bộ phim câm sản xuất từ cuối những năm 1920 sau đây ghi lại chuyến thăm Viện Pasteur của một nhà khoa học từ Phòng thí nghiệm Connaught. Bộ phim đưa ra những góc nhìn chân thực làm nổi bật nguồn gốc của Viện sau khi phát hiện ra Phương pháp điều trị bệnh dại bằng vắc-xin, và sau đó là quá trình điều chế kháng độc tố bạch hầu và giải độc tố bạch hầu.
Đầu năm 1924, Tiến sĩ FitzGerald đến thăm Ramon và rất ấn tượng với khả năng của loại giải độc tố mới cuối cùng có thể kiểm soát được bệnh bạch hầu. Ông tin rằng phòng thí nghiệm Connaught có thể điều chế loại giải độc tố này với quy mô đủ lớn để có thể thực hiện một loạt các thử nghiệm ở Canada nhằm kiểm tra khả năng phòng bệnh của nó. Không mất nhiều thời gian, FitzGerald đã gửi điện báo cho Connaught yêu cầu Tiến sĩ Peter Moloney ngay lập tức tiến hành điều chế giải độc tố bạch hầu. Sau này, Moloney đã phát triển "Thử nghiệm phản ứng Moloney" (một thử nghiệm dị ứng trong da), thử nghiệm này đã đảm bảo rằng vắc xin có thể được sử dụng một cách an toàn.
17
GOING NET
Sau những nghiên cứu sơ bộ, đến tháng 10/1925, chất giải độc tố mới đã sẵn sàng tiêm cho trẻ em ở sáu tỉnh, chủ yếu ở Ontario, nơi có tổng cộng 15.000 trẻ em Brantford, Windsor và Hamilton, mỗi đứa trẻ được tiêm hai liều. Các kết quả ở Hamilton đặc biệt có ý nghĩa, kết quả cho thầy chất độc làm giảm tỷ lệ mắc bệnh bạch hầu và tử vong đi rất nhiều.
Tiếp theo, nhóm của FitzGerald tập trung vào Toronto với những đánh giá phức tạp hơn về chất độc. Ở Toronto, khoảng 36.000 trẻ em đã tham gia vào cuộc đánh giá từ năm 1926 đến năm 1929, kết quả cho thấy rằng giải độc tố đã làm giảm tỷ lệ mắc bệnh bạch hầu xuống ít nhất là 90% với những người được tiêm ba liều.
Ảnh: Vận động tiêm chủng vaxin bạch hầu của chính phủ Anh những năm 1940. Nguồn: Wikipedia/ UK government.
Thử nghiệm điều chế giải độc tố ở Canada
18
Ảnh: Chiến công đánh bại quỷ dữ “bạch hầu” tại triển lãm y học năm 1931. Nguồn: Sano�i Pasteur Canada
TOÀN CẦU
đánh bại quỷ dữ “ Chiến công
”
Vào những năm 1930, tỷ lệ đánh kể này tiếp tục được duy trì ở Toronto và những nơi khác tuy nhiên người Mỹ và người Anh vẫn chưa hưởng ứng nhiệt tình. Các kết quả của Canada không được biết đến nhiều với các quốc gia bên ngoài cho đến khi FitzGerald và những người khác từ Connaught đích thân trình bày chúng. "Thử nghiệm phản ứng" của Moloney đã xoa dịu hầu hết các mối quan tâm của người Mỹ vào giữa những năm 1930, nhưng người Anh đã phản đối việc đưa chất giải độc tố vào nước họ mãi cho đến Thế chiến II. Tuy nhiên, vào đầu những năm 1940, các bảng quảng cáo của Anh hùng hồn tuyên bố về khả năng điều chế giải độc tố rằng: “Nếu Canada có thể
làm được, chúng tôi cũng có thể!”
Ảnh: Vắc xin kết hợp phòng bạch hầu – ho gà – uốn ván, Park, Davis & Co, 1956. Nguồn: Museum of Health Care, accession #000001472 Vắc xin giải độc tố bạch hầu – vắc xin ngừa ho gà (DP), Phòng thí nghiệm Connaught và những năm 1940. Nguồn: Sano�i Pasteur Canada
Vắc xin giải độc tố bạch hầu là vắc xin hiện đại và dành cho trẻ em đầu tiên, nó tạo nền tảng cho các chương trình tiêm chủng y tế công cộng ở Canada và các nơi khác. Cho đến nay, bạch hầu vẫn là một bệnh rất hiếm gặp ở Canada nhờ việc sử dụng thường quy độc tố bạch hầu như một phần của vắc-xin phối hợp cho trẻ em và tiêm nhắc lại ở giai đoạn thanh thiếu niên và người lớn.
Vắc xin kết hợp phòng bạch hầu – ho gà – uốn ván, Park, Davis & Co, 1956. Nguồn: Museum of Health Care.
Sau sự tan rã của Liên Xô cũ vào cuối những năm 1980, tỷ lệ công dân được tiêm chủng rất thấp dẫn đến sự bùng nổ các ca bệnh bạch hầu vào đầu những năm 1990, bệnh nhân chủ yếu là người trưởng thành chưa được tiêm chủng đầy đủ. Bệnh bạch hầu vẫn tồn tại ở nhiều nơi trên thế giới và nếu không có các chương trình tiêm chủng toàn dân, bệnh bạch hầu có thể dễ dàng quay trở lại Canada.
Nguồn dịch: https://www.museumo�healthcare.ca/explore/exhibits/vaccinations/diphtheria.html
19
GOING NET
Lịch sử của
VẮC-XIN
20
TOÀN CẦU
1826 - Bệnh bạch hầu được đặt tên Bệnh bạch hầu trước đây được gọi bằng nhiều tên khác nhau. Bác sĩ người Pháp Pierre Bretonneau (1778-1862) chính là người đặt tên chính thức cho căn bệnh này là diphtérite, cái tên có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp có nghĩa là “da” mô tả lớp màng xuất hiện trong cổ họng (nghĩa là màng giả mạc). Bretonneau cũng phân biệt bệnh bạch hầu với bệnh sốt ban đỏ.
Bác sĩ người Pháp Pierre Bretonneau (1778-1862) là người đặt tên cho bệnh bạch hầu. (Thư viện Lịch sử Y khoa của Trường Y Philadelphia)
1907 - Hướng tới việc tiêm chủng
Bretonneau là bác sỹ đầu tiên thành công trong việc áp dụng thủ thuật mở khí quản (tracheotomy) cho bênh nhân mắc bệnh bạch hầu. Thủ thuật này đã được sử dụng trước đó để điều trị các bệnh lý khác. bao gồm cắt một lỗ trong khí quản và đưa ống thông qua lỗ này để không khí đi qua và loại bỏ chất tiết. Bretonneau đã từng thử làm thủ thuật vài lần trước đó, nhưng các bệnh nhân của ông đều tử vong. Sau đó, một bác sĩ người Pháp khác, Armand Trousseau (1801-1867), cho biết tỉ lệ sống sót khoảng 25% ở những ca mở khí quản do ông ấy đã thực hiện trên bệnh nhân mắc bệnh bạch hầu.
Emil von Behring đã xuất bản một bài báo và nói rằng hỗn hợp chứa độc tố bạch hầu và kháng độc tố có khả năng tạo miễn dịch an toàn và lâu dài đối với bệnh bạch hầu ở người. Sự kết hợp giữa độc tố và kháng độc tố cần phải được cân đối cẩn thận sao cho lượng độc tố vừa đủ để tạo ra miễn dịch và lượng kháng độc tố phù hợp để ngăn chặn độc tố gây bệnh.
Emil von Behring (Thư viện y học quốc gia)
21
GOING NET
1925 - Cuộc đua nhân từ vĩ đại Một đợt bùng phát bệnh bạch hầu ở Alaska với câu chuyện chú chó kéo xe trượt tuyết nổi tiếng mang thuốc kháng độc tố từ Nenana tới Nome để chữa trị cho những đứa trẻ bị bệnh.
Curtis Welch, một bác sĩ ở Nome, chứng kiến một số trẻ em chết vì căn bệnh mà ông đầu tiên ông nghĩ là viêm amidan. Tuy nhiên, khi ngày càng có nhiều trẻ em bị viêm họng, ông quan sát thấy một lớp màng giả mạc màu trắng của bệnh bạch hầu. Lúc bấy giờ, Welch không có sẵn thuốc kháng độc mới; ông chỉ có thuốc kháng độc hết hạn vì lô hàng mà ông đặt năm 1924 vẫn chưa được giao đến. Cuối cùng, bác sĩ đã gửi một bức điện báo yêu cầu gửi thuốc kháng độc qua đường bưu điện. Một bệnh viện ở Anchorage có 300.000 liều thuốc kháng độc đã đồng ý vận chuyển thuốc bằng tàu hỏa đến Nenana, cách Nome 674 dặm nhưng chuyến hàng sẽ phải được vận chuyển bằng xe chó kéo để đến được với những đứa trẻ ở Nome.
22
TOÀN CẦU
Cuộc hành trình của 20 đội kéo xe chó từ Nenana đến Nome xuyên suốt đất nước. Những người kéo xe đã chống chọi với nhiệt độ thấp kỷ lục, và trên đường đi họ phải dừng lại định kỳ để làm ấm huyết thanh. Nhiều con chó đã chết trong chuyến đi còn một số người thì bị tê cóng.
Khi chất kháng độc đến Nome vào ngày 2 tháng 2, Welch nhanh chóng sử dụng để điều trị cho nhiều trẻ em bị bệnh trong bệnh viện của mình. Theo báo cáo của ông, 5 đứa trẻ đã tử vong, nhưng ông cho rằng con số có thể cao hơn vì nhiều người Alaska bản địa có thể không báo cáo thương vong. Togo và Balto, hai trong số những chú chó kéo xe dẫn đầu, nhận được sự chú ý của cả nước. Một bức tượng của Balto vẫn đang dựng trong công viên trung tâm ở Thành phố Newyork. Ảnh: Người kéo xe Alaska Leonhard Seppala dẫn đàn chó đua đến Nome cùng chất kháng độc tố bạch hầu .
Nguồn: https://www.historyofvaccines.org/timeline#EVT_102203
23
COVER STORY
Vi khuẩn
CORYNEBACTERIUM DIPHTHERIAE
24
TIÊU ĐIỂM
bạch hầu
bệnh truyền nhiễm
có độc tố
Năm 1883, Klebs chứng minh rằng vi khuẩn bạch hầu (Corynebacterium diphtheriae) là tác nhân gây ra bệnh bạch hầu. Một năm sau, Loef�ler phát hiện sinh vật này chỉ có thể sinh trưởng và phát triển từ khoang mũi họng và cho rằng tổn thương các cơ quan nội tạng là do ảnh hưởng của độc tố hòa tan. Đến năm 1888, Roux và Yersin nghiên cứu được rằng những động vật được tiêm vi khuẩn bạch hầu C tinh khiết đã phát triển bệnh lý nội tạng không thể phân biệt được với bệnh bạch hầu ở người; điều này chứng tỏ rằng một ngoại độc tố mạnh là yếu tố độc lực chính. Bạch hầu thường là bệnh nhiễm trùng đường hồ hấp trên, gây ra các triệu chứng sốt, đau họng và khó chịu. Màng giả dày, màu xanh xám, thường gọi là
màng giả mạc, thường hình thành trên các vị trí nhiễm trùng do tác động của vi khuẩn, độc tố, hoại tử mô và phản ứng miễn dịch của vật chủ. Việc công nhận rằng chính độc tố bạch hầu đã gây ra tổn thương nội tạng toàn thân đã thúc đẩy sự phát triển của hai liệu pháp là kháng độc tố với nhiễm trùng cấp tính và vắc-xin giải độc tố rất thành công.
Mặc dù việc áp dụng tiêm chủng giải độc tố bạch hầu đã khiến bệnh bạch hầu trở thành một căn bệnh hiếm gặp ở các khu vực mà tiêm chủng là tiêu chuẩn y tế bắt buộc nhưng bạch hầu vẫn bùng phát ở các nhóm không được tiêm chủng và miễn dịch kém. Ngược lại rõ rệt, các đợt bùng phát bạch hầu trên diện rộng đến ngưỡng đại dịch ở các khu vực mà các chương trình tiêm
25
COVER STORY
BIỂU HIỆN LÂM SÀNG Bệnh bạch hầu có 2 loại: ở họng và ở da. Các triệu chứng của bệnh bạch hầu rất đa dạng từ viêm họng nhẹ đến thiếu oxy do tắc nghẽn đường thở bởi màng giả mạc. Sự xuất hiện của các hạch bạch huyết gây nên triệu chứng sưng phù ở cổ (bệnh bạch hầu cổ bò) và sốt trên 39oC.
Các mẫu cấy cũ thường chứa các hạt metachromatic (polymetaphosphat) nhuộm màu tím xanh nhạt với xanh methylen, thành tế bào bao gồm arabinose, galactose và mannose. Ngoài ra, trong quá trình này, cơ chế sinh học đã tách biệt riêng một chất độc trehalose 6,6′diester chứa axit corynemycolic và corynemycolenic ở nồng độ tương đương. Ba chủng C.diphtheriae đã được công nhận, bao gồm mitis, Intermediateus và gravis.
Corynebacterium diphtheriae là một loại trực khuẩn gram dương không di động, hình gậy. Các chủng phát triển trong mô, hoặc được nuôi cấy trong ống nghiệm chứa các điểm mỏng trong thành tế bào cho phép khử màu trong quá trình nhuộm gram và dẫn đến phản ứng biến đổi gram.
26
Ở vùng da, phần tổn thương thường được bao phủ bởi một màng giả màu nâu xám. Đặc biệt, các biến chứng toàn thân đe dọa tính mạng, chủ yếu là mất chức năng vận động (ví dụ, khó nuốt) và suy tim xung huyết, có thể phát triển do tác động của độc tố bạch hầu lên các tế bào thần kinh vận động ngoại vi và cơ tim.
Cơ chế bệnh sinh của bệnh bạch hầu.
TIÊU ĐIỂM
Hầu hết các chủng bạch hầu đều cần axit nicotinic và pantothenic để tăng trưởng; một số còn cần thiamine, biotin hoặc axit pimelic. Để sản xuất tối ưu độc tố bạch hầu, môi trường cần phải được bổ sung các axit amin.
Ngay từ năm 1887, Loef�ler đã mô tả sự phân lập từ những cá thể khỏe mạnh của bệnh bạch hầu C ưa khí (không gây độc) không thể phân biệt được với các chủng độc lực (gây độc) được phân lập từ bệnh nhân. Hiện nay, các chủng vi khuẩn mang độc tố C diphtheriae được ghi nhận có thể chuyển đổi thành kiểu hình không mang độc sau khi bị nhiễm và lysoge hóa bởi một trong số các vi khuẩn corynebacteriophages mang gen cấu trúc của độc tố bạch hầu.
CẤU TRÚC, PHÂN LOẠI VÀ CÁC LOẠI KHÁNG NGUYÊN Sự chuyển đổi lisogenic từ kiểu hình ưa thích sang độc lực có thể xảy ra tại chỗ, cũng như trong ống nghiệm. Gen cấu trúc của độc tố bạch hầu không cần thiết đối với vi khuẩn corynebacteriophage hoặc C. diphtheriae. Dù đã quan sát được hiện tượng này nhưng vẫn chưa thấy được chiều hướng di truyền của độc tố bạch hầu.
Các đặc tính sinh hóa hữu ích trong việc phân biệt các loài vi khuẩn bạch từ vùng cổ họng và vòm họng ở người.
27
COVER STORY
CƠ CHẾ
BỆNH SINH Cơ chế bệnh sinh của bệnh bạch hầu dựa trên hai yếu tố quyết định: (1) khả năng một chủng C - diphtheriae cư trú trong khoang mũi họng và/hoặc trên da, và (2) khả năng sản sinh độc tố bạch hầu. Vì các yếu tố quyết định liên quan đến sự xâm chiếm của vật chủ được mã hóa bởi vi khuẩn, đồng thời độc tố được mã hóa bởi vi khuẩn corynebacteriophage, cơ sở phân tử của độc lực trong vi khuẩn bạch hầu C là kết quả từ tác động tổng hợp của các yếu tố quyết định mang trên hai bộ gen. Các chủng C diphtheriae không gây độc hại hiếm khi liên quan đến bệnh lâm sàng; tuy nhiên, chúng có thể có độc lực cao sau quá chuyển đổi từ lysogenic thành độc tố.
28
TIÊU ĐIỂM
SỰ XÂM CHIẾM Người ta biết rất ít về các yếu tố xâm nhập của vi khuẩn bạch hầu C. Tuy nhiên, rõ ràng là các yếu tố ngoài việc sản xuất độc tố bạch hầu còn góp phần vào phát triển độc lực.
Các nghiên cứu dịch tễ học đã chứng minh rằng một loại lysotype nhất định có thể tồn tại ở dân cư trong thời gian dài, sau đó có thể được thay thế bằng một loại lysotype khác. Sự xuất hiện và chiếm ưu thế sau đó của một loại lysotype mới trong quần thể có lẽ là do khả năng cư trú và cạnh tranh hiệu quả của nó trong vùng sinh thái mũi họng. Vi khuẩn bạch hầu có thể tạo ra một enzym neuraminidase phân cắt axit sialic từ bề mặt tế bào thành các thành phần axit pyruvate và N-acetylneuraminic. Yếu tố thừng (6,6′-di-O-mycoloyl-α, α'-D-trehalose) là một thành phần trên bề mặt của C diphtheriae, nhưng vai trò của nó trong sự xâm chiếm vật chủ người là không rõ ràng.
Hình 1: Hình ảnh hiển vi điện tử của vi khuẩn corynebacteriophage ß, mang chuyển đổi lysogenic với corynebacteriophage ß, hoặc gần giống vi khuẩn corynebacteriophages, các chủng vi khuẩn C diphtheriae ß không gây độc tố.
29
COVER STORY
SẢN XUẤT ÐỘC TỐ BẠCH HẦU Gen cấu trúc của độc tố bạch hầu chứa một họ vi khuẩn corynebacteriophages có liên quan chặt chẽ trong đó β-phage được nghiên cứu rộng rãi nhất (Hình 1). Việc điều hòa độc tố bạch hầu được thực hiện qua trung gian bởi một chất ức chế hoạt hóa sắt, DtxR, được mã hóa trên bộ gen C bạch hầu. Sự biểu hiện của độc tố phụ thuộc vào trạng thái sinh lý của C diphtheriae. Trong các điều kiện có thể thành chất nền hạn chế tốc độ tăng trưởng, sắt sẽ phân ly khỏi DtxR, gen độc tố sẽ không thể biểu hiện, và độc tố bạch hầu được tổng hợp và tiết vào môi trường nuôi cấy với tốc độ tối đa.
Độc tố bạch hầu rất mạnh; ở các loài sinh vật nhạy cảm (ví dụ, người, khỉ, thỏ, chuột lang) chỉ cần 100 đến 150 ng/kg thể trọng là có thể gây tử vong. 30
TIÊU ĐIỂM
Độc tố bạch hầu được cấu tạo từ một chuỗi polypeptit đơn gồm 535 axit amin. Phân tích tinh thể di truyền và tia X sinh hóa, cho thấy chất độc này bao gồm ba vùng cấu trúc/chức năng: ADP-ribosyltransferase ở đầu N (miền xúc tác); (2) vùng tạo điều kiện cho việc phân phối miền xúc tác qua màng tế bào (miền xuyên màng); và (3) miền liên kết thụ thể của tế bào nhân thực (Hình 2). Sau quá trình tiêu hóa trypsin trong điều kiện môi trường biến tính, độc tố bạch hầu có thể bị phân cắt thành hai đoạn polypeptit (A và B). Phân đoạn A là thành phần 21 kDa ở đầu N của độc tố và chứa trung tâm xúc tác cho quá trình ADP-ribosyl hóa của yếu tố kéo dài 2 (EF-2). Đoạn C, đoạn B mang vùng liên kết xuyên màng và thụ thể của chất độc.
Hình 2: Biểu đồ ruy-băng cấu trúc tinh thể tia X của độc tố bạch hầu đơn tính. (được sửa đổi từ Bennett MJ, Choe S, Eisenberg D: Hoán đổi miền: Gắn kết các nhóm protein. Proc Natl Acad Sci, USA, 91: 3127, 1994).
Hình 3: Sơ đồ quá trình nhiễm độc bạch hầu của một tế bào nhân thực nhạy cảm. Chất độc liên kết với thụ thể bề mặt tế bào và được nội bào hóa bởi quá trình nội bào qua trung gian thụ thể; khi axit hóa nội thể, miền xuyên màng sẽ chèn vào
31
COVER STORY
PHẢN ỨNG PHÒNG VỆ miễn dịch đối với bạch hầu liên quan đến phản ứng của kháng thể đối với độc tố bạch hầu sau khi mắc bệnh lâm sàng hoặc được tiêm ngừa độc tố bạch hầu. Việc gây độc cho một tế bào nhân thực bởi độc tố bạch hầu bao gồm ít nhất 04 bước riêng biệt (Hình 3): (1) sự gắn kết của độc tố với thụ thể bề mặt tế bào của nó;
(2) tập hợp các thụ thể tích điện vào các hố được bao phủ và nội chất của chất độc bằng quá trình nội bào qua trung gian thụ thể; sau quá trình axit hóa túi nội bào bởi một bơm proton liên kết với màng, được điều khiển bởi ATP, (3) sự gắn kết của miền xuyên màng vào màng và sự phân phối thuận lợi của miền xúc tác đến tế bào.
(4) ADP-ribosyl hóa của EF-2, dẫn đến sự ức chế không thể đảo ngược quá trình tổng hợp protein. Nghiên cứu cho thấy một phân tử đơn lẻ của miền xúc tác được phân phối đến tế bào học là đủ để gây chết cho tế bào.
32
TIÊU ĐIỂM
DỊCH TỄ HỌC Trước khi tiêm chủng ngừa bạch hầu được thực hiện trên diện rộng tại Hoa Kỳ, bệnh bạch hầu thường xuất hiện ở trẻ em. Một khía cạnh đáng chú ý của việc tiêm chủng hàng loạt giải độc tố bạch hầu là khi tỷ lệ dân số có mức độ miễn dịch (≥ 0,01 IU/ml) tăng lên thì tần suất phân lập các chủng độc tố khỏi quần thể giảm đi.
Ngày nay ở Hoa Kỳ, nơi mà bệnh bạch hầu gần như hoàn toàn biến mất trên lâm sàng, việc phân lập được các chủng vi khuẩn bạch hầu C có độc tố là rất hiếm. Vì nhiễm trùng cận lâm sàng không còn là nguồn tiếp xúc với kháng nguyên bạch hầu và nếu không được tăng cường, khả năng miễn dịch chống độc sẽ suy yếu, một tỉ lệ lớn ở người lớn (30% -60%) có mức kháng độc tố dưới ngưỡng bảo vệ và có nguy cơ mắc bệnh. Ở Hoa Kỳ, Châu Âu và Đông Âu, dịch bạch hầu bùng phát trong thời gian gần đây ở nhóm người lạm dụng rượu hoặc ma tuý. Trong nhóm này, những người mang gen độc tố vi khuẩn bạch hầu C có mức độ miễn dịch kháng độc cao vừa phải. Sự phá vỡ các biện pháp y tế công cộng gần đây ở Nga đã khiến bệnh bạch hầu trở thành dịch bệnh, đến cuối năm 1994, Nga ghi nhận hơn 80.000 trường hợp mắc bệnh và hơn 2.000 trường hợp tử vong.
Ở Hoa Kỳ, Châu Âu và Đông Âu, dịch bạch hầu bùng phát trong thời gian gần đây ở nhóm người lạm dụng rượu hoặc ma tuý. 33
COVER STORY
Các đợt bùng phát tập trung của bệnh bạch hầu hầu như luôn luôn liên quan đến người mang miễn dịch trở về từ vùng dịch bệnh.
Những đợt bùng phát lâm sàng gần đây ở Hoa Kỳ và Châu Âu có liên quan đến những du khách trở về từ Nga và Đông Âu. Các chủng vi khuẩn bạch hầu C có độc tố lây lan trực tiếp từ người này sang người khác qua nhiễm trùng giọt bắn. Các nhà khoa học biết rằng các chủng độc tố có thể trực tiếp xâm nhập vào khoang mũi họng, ngoài ra, gen độc tố có thể được lan truyền gián tiếp bằng cách giải phóng vi khuẩn corynebacteriophage gây độc tố và chuyển đổi tại chỗ lysogenic của C diphtheriae không độc tố.
34
Ngoài việc xác định biotype và lysotype của các chủng bạch hầu C diphtheriae, hiện nay người ta có thể sử dụng các kỹ thuật sinh học phân tử trong khi nghiên cứu các đợt bùng phát bệnh bạch hầu. Việc hạn chế mô hình tiêu hóa endonuclease của DNA nhiễm sắc thể C diphtheriae, cũng như việc sử dụng trình tự ghép vi khuẩn hình que (corynebacteria) nhân bản làm mẫu dò di truyền đã được sử dụng trong khi nghiên cứu các đợt bùng phát bệnh lâm sàng.
TIÊU ĐIỂM
Trong nhiều năm, xét nghiệm Schick được sử dụng để đánh giá khả năng miễn dịch đối với độc tố bạch hầu, mặc dù ngày nay nó đã được thay thế bằng xét nghiệm huyết thanh học để tìm kháng thể đặc hiệu đối với độc tố bạch hầu.
Trong xét nghiệm Schick, một lượng nhỏ độc tố bạch hầu (khoảng 0,8 ng trong 0,2 ml) được tiêm vào da ở vị trí cẳng tay (vị trí thử nghiệm) và 0,0124 μg độc tố bạch hầu trong 0,2 ml tại vị trí đối chứng. Thông số xuất hiện sau 48 và 96 giờ sau đó. Các phản ứng da không đặc hiệu thường đạt đỉnh điểm sau 48 giờ. Sau 96 giờ, phản ứng phát ban đỏ với một số vết hoại tử có thể xảy ra tại vị trí thử nghiệm cho thấy không có đủ khả năng miễn dịch để trung hòa độc tố (≤ 0,03 IU/ml). Tình trạng viêm ở cả vị trí nghiệm và đối chứng sau 48 giờ cho thấy phản ứng quá mẫn với chế phẩm kháng nguyên. Trong nhiều trường hợp, độc tố bạch hầu chỉ được tinh chế một phần trước khi bất hoạt với formaldehyde, và kết quả là các chế phẩm của độc tố có thể chứa các vi khuẩn hình que khác gây ra phản ứng quá mẫn ở một số người.
35
COVER STORY
Để phân lập, ta có thể sử dụng nhiều môi trường khác nhau: Thạch Loef�ler, thạch Mueller-Miller Tellurite, hoặc thạch Tinsdale Tellurite. Tăm bông vô trùng được dùng để ngoáy hầu họng hoặc vùng tổn thương. Có thể đưa gạc alginat canxi qua cả hai lỗ mũi để lấy mẫu dịch mũi họng để nuôi cấy. Vì các tổn thương bạch hầu thường được bao phủ bởi một màng giả mạc, bề mặt của tổn thương cần được xem xét cẩn thận trước khi lấy mẫu.
Hỉnh 4: Xét nghiệm khuếch tán miễn dịch Elek. Giấy lọc vô trùng có tẩm chất kháng độc tố bạch hầu được nhúng vào môi trường nuôi cấy thạch. Các phân lập của vi khuẩn bạch hầu C diphtheriae sau đó được xếp thành vệt trên đĩa thí nghiệm ở một góc 90° so với dải kháng độc tố.
36
TIÊU ĐIỂM
Sau lần phân lập đầu tiên, C diphtheriae có thể được xác định là mitis, trung gian hoặc gravis biotype trên cơ sở mô hình lên men carbohydrate và quá trình tán huyết thạch máu cừu.
Khả năng gây độc của các C diphtheriae được xác định bằng nhiều xét nghiệm in vitro và in vivo. Xét nghiệm in vitro phổ biến nhất đối với độc tố là xét nghiệm khuếch tán miễn dịch Elek (Hình 4).
Các chẩn đoán lâm sàng bệnh bạch hầu cần xét nghiệm vi khuẩn học khẳng định có độc tố c- diphtheriae ở cổ họng hoặc chỗ tổn thương bằng cách nuôi cấy.
Xét nghiệm này dựa trên sự khuếch tán kép của độc tố bạch hầu và kháng độc tố trong môi trường thạch. Một dải giấy lọc vô trùng, kháng độc tố được nhúng vào môi trường nuôi cấy, và các C diphtheriae được cấy ở góc 90° so với giấy lọc.
.
Việc sản xuất độc tố bạch hầu có thể được phát hiện trong vòng 18 đến 48 giờ bằng cách hình thành dải kết tủa kháng độc tố trong thạch. Bên cạnh đó, nhiều tế bào nhân thực nhạy cảm với độc tố bạch hầu (ví dụ: thận khỉ xanh châu Phi, buồng trứng chuột lang Trung Quốc), tạo điều kiện cho việc áp dụng các xét nghiệm nuôi cấy mô trong ống nghiệm để phát hiện độc tố. Một số xét nghiệm in vivo nhạy cảm đối với độc tố bạch hầu cũng đã được mô tả (ví dụ: xét nghiệm thử thách chuột lang, thử nghiệm da thỏ).
37
COVER STORY
KIỂM SOÁT
38
TIÊU ĐIỂM
KI
ỂM KI
ỂM
SO
ÁT
ÁT
SO
V i ệ c kiếm soát dịch bệnh phụ thuộc chủ yếu vào quá trình tiêm phòng giải độc tố: Độc tố bạch hầu bất hoạt bằng formaldehyde vẫn còn nguyên vẹn về mặt kháng nguyên. Chất độc này được điều chế bằng cách ủ độc tố bạch hầu với formaldehyde ở 37°C trong điều kiện kiềm. Tiêm chủng phòng bệnh bạch hầu nên bắt đầu vào tháng thứ hai khi chào đời với ba liều chính cách nhau từ 4 đến 8 tuần, tiếp theo là liều thứ tư khoảng 1 năm sau lần tiêm chính cuối cùng. Các nhà khoa học sử dụng giải độc tố bạch hầu như một thành phần trong vắc xin DPT (bạch hầu, ho gà, uốn ván). Các cuộc khảo sát dịch tễ học đã chỉ ra rằng việc tiêm chủng giải độc tố ngừa bạch hầu có hiệu quả lên tới 97%. Mặc dù việc tiêm chủng đại trà được thực hiện ở Hoa Kỳ và Châu Âu, nhưng một phần lớn dân số trưởng thành lại có miễn dịch kháng thể dưới mức an toàn. Dân số trưởng thành nên tái tiêm chủng giải độc tố bạch hầu sau mỗi 10 năm. Thật vậy, việc tiêm chủng tăng cường với giải độc tố bạch hầu- uốn ván nên được thực hiện cho những người đi du lịch đến các vùng dịch bệnh hoành hành (Trung Mỹ và Nam Mỹ, Châu Phi, Châu Á, Nga và Đông Âu). Trong những năm gần đây, việc sử dụng các chế phẩm có độ tinh khiết cao đã giảm thiểu phản ứng quá mẫn ở người.
Mặc dù thuốc kháng sinh (ví dụ, penicillin và erythromycin) được dùng như một phần của điều trị được bệnh nhân mắc bệnh bạch hầu, việc tiêm chủng thụ động độc tố bạch hầu kịp thời là cách hiệu quả nhất trong việc giảm tỷ lệ tử vong. Thời gian của kháng độc tốc đặc hiệu trong vòng tuần hoàn là một yếu tố quan trọng trong việc trung hòa độc tố bạch hầu; tuy nhiên, để có hiệu quả, chất kháng độc phải phản ứng với độc tố trước khi xâm nhập vào bên trong tế bào.
39
COVER STORY
Các chủng CORYNEBACTERIUM khác
Ngoài chủng C diphtheriae, C ulcerans và C pseudotuber tuberculosis, C pseudodiphtheriticum và C xerosis đôi khi cũng có thể gây nhiễm trùng mũi và da trong đó hai chủng cuối cùng được ghi nhận bởi khả năng sản xuất pyrazinamidase. Trong thú y, C renale và C kutscheri là những tác nhân gây ra bệnh viêm thận ở gia súc và nhiễm trùng ở chuột.
40
TIÊU ĐIỂM
ông nghệ Protein là một lĩnh vực mới và đang phát triển nhanh chóng trong lĩnh vực sinh học phân tử; nó tập hợp các phương pháp luận tái tổ hợp và tổng hợp DNA trong việc tạo ra các gen chimeric có đặc tính độc đáo. Các nghiên cứu về mối quan hệ cấu trúc/chức năng của độc tố bạch hầu đã chỉ ra độc tố này là một protein ba miền: xúc tác, xuyên màng và liên kết thụ thể (Hình 2).
Người ta đã có thể thay thế về mặt di truyền vùng liên kết thụ thể của độc tố bạch hầu bằng nhiều loại hormone polypeptide và cytokine (ví dụ, hormone kích thích tế bào hắc tố α [α-MSH], interleukin (IL) 2, IL-4, IL- 6, IL-7, yếu tố tăng trưởng biểu bì). Các protein chimeric, hoặc độc tố dung hợp, kết hợp tính đặc hiệu liên kết thụ thể của cytokine với vùng xuyên màng và vùng xúc tác của độc tố.
SỬ DỤNG
Trong mỗi trường hợp, các độc tố dung hợp được chứng minh là chỉ gây độc một cách chọn lọc với những tế bào có thụ thể thích hợp. Độc tố đầu tiên trong số các độc tố dung hợp được biến đổi gen này, DAB389 IL-2, hiện đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng trên người để điều trị u lympho và các bệnh tự miễn, trong đó các tế bào có thụ thể IL-2 đóng vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh. Việc sử dụng DAB389 IL-2 được chứng minh là an toàn, dung nạp tốt và có khả năng làm thuyên giảm bệnh lâu dài mà không có tác dụng phụ nghiêm trọng. Các chất độc tổng hợp dựa trên độc tố bạch hầu có khả năng là tác nhân sinh học quan trọng để điều trị các khối u hoặc các rối loạn cụ thể trong đó các thụ thể bề mặt tế bào có thể là mục tiêu nhắm tới.
ĐỘC TỐ BẠCH HẦU
TẠO RA ĐỘC TỐ TẾ BÀO ĐẶC TRƯNG
Ở THỤ THỂ TẾ BÀO NHÂN ĐIỂN HÌNH Nguồn dịch: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ - Tác giả: John R. Murphy.
41
COVER STORY
Nghiên cứu tiến cứu CÁC BIẾN CHỨNG THẦN KINH do bệnh bạch hầu Bác sĩ nhi/ bác sĩ thần kinh cần sớm nhận biết bệnh viêm đa dây thần kinh bạch hầu. Bệnh có tiên lượng tốt, do đó chẩn đoán kịp thời và phân biệt với các bệnh lý thần kinh khác là điều kiện tiên quyết để xử lý hợp lý và theo dõi tiếp xúc.
42
TIÊU ĐIỂM
Nghiên cứu tiến cứu dựa trên các quan sát tại bệnh viện, được thực hiện tại bệnh viện chăm sóc tuyến 3. Nhằm nghiên cứu các biến chứng thần kinh của bệnh bạch hầu, thời điểm khởi phát liên quan đến bệnh hô hấp và kiểu phục hồi.
28 trường hợp mắc bệnh bạch hầu có biến chứng thần kinh đã được lựa chọn trong thời gian nghiên cứu. Hồ sơ nhân khẩu học, tuổi, giới tính, tình trạng tiêm chủng, tiền sử bệnh tập trung vào mức độ nghiêm trọng của bệnh hô hấp và các biến chứng của bệnh bạch hầu đã được ghi lại. Thăm khám chi tiết về lâm sàng và hệ thần kinh trung ương cùng với các cuộc điều tra liên quan đã được thực hiện.
Nguồn dịch: https://www.ncbi.nlm.nih.gov. Tác giả: Prem L. Prasad and Preeti L. Rai - Department of Paediatrics, Shri Ram Murti Smarak Institute of Medical Sciences, Bareilly, Uttar Pradesh, India
43
COVER STORY
20.000 trường hợp mắc bệnh bạch hầu đã được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ghi nhận trong giai đoạn 2007–2011, trong đó 17.926 trường hợp (89,6%) đến từ Ấn Độ. Con số này cao hơn tất cả các quốc gia có báo cáo cao nhất khác cộng lại. Tỷ lệ tiêm chủng thấp là yếu tố chính cho sự tồn tại của bệnh bạch hầu.
Điều tra Sức khỏe Gia đình Quốc gia-3 cho thấy chỉ có 43,5% trẻ em trong độ tuổi từ 12 đến 23 tháng được tiêm chủng đầy đủ trên toàn quốc, và tỷ lệ bao phủ tiêm chủng chỉ đạt 30% ở bang Uttar Pradesh, Ấn Độ. Cũng có sự không đồng nhất về chủng ngừa ở cấp bang và cấp huyện trong cả nước.
Bạch hầu vẫn là một trong những bệnh truyền nhiễm phổ biến nhất trong nhóm chưa được chủng ngừa hoặc đã được chủng ngừa một phần. 42
TIÊU ĐIỂM
Ngày nay bệnh bạch hầu và các biến chứng thần kinh của bệnh gần như bị lãng quên do bệnh chỉ giới hạn ở một số vùng của những nước có tỷ lệ tiêm chủng thấp. Biến chứng thần kinh được công nhận là một trong những biến chứng nặng nề nhất của bệnh bạch hầu. Các biến chứng thần kinh có cùng mức độ nghiêm trọng với nhiễm trùng nguyên phát và có nhiều giai đoạn khi khởi phát.
Ngoại độc tố của vi khuẩn bạch hầu gây ra các biểu hiện về thần kinh. Tài liệu về các biến chứng thần kinh của bệnh bạch hầu là rất hiếm. Chỉ số nghi ngờ thấp, nhận thức kém và báo cáo còn thiếu sót là những vấn đề chính. Chỉ có hai loạt trường hợp được báo cáo cho đến nay ở Ấn Độ.
Tỷ lệ tiêm chủng thấp là yếu tố chính cho sự tồn tại của bệnh bạch hầu. 43
COVER STORY
Một nghiên cứu tiến cứu, dựa trên quan sát tại bệnh viện được thực hiện đối với 42 trường hợp viêm amidan màng, nhập viện từ tháng 8 năm 2014 đến tháng 1 năm 2016. Trong số này, chỉ có 39 trường hợp được chẩn đoán là bệnh bạch hầu. Chín trường hợp kết thúc trong giai đoạn bệnh hô hấp vì nhiễm độc nặng. 30 trẻ còn lại được điều trị bằng huyết thanh khánh độc tố bạch hầu (ADS), kháng sinh và điều trị hỗ trợ. Hai trường hợp mắc bệnh hô hấp nhẹ và 28 trường hợp phải mở khí quản vì bệnh hô hấp nặng. 30 trường hợp này được theo dõi về các biến chứng thần kinh. Trong 30 ca bệnh này, chỉ có 28 trường hợp bị biến chứng thần kinh. Như vậy, có tổng số 28 trẻ em được chọn vào nghiên cứu. Hồ sơ nhân khẩu học, tuổi, giới tính, tình trạng tiêm chủng, tiểu sử tập trung vào mức độ nghiêm trọng của bệnh đường hô hấp và các biến chứng đa dạng của bệnh bạch hầu đã được ghi lại. Thăm khám chi tiết lâm sàng và hệ thần kinh trung ương đã được thực hiện. Các điều tra như phân tích dịch não tủy (CSF), tốc độ dẫn truyền thần kinh (NCV), và chụp cộng hưởng từ được thực hiện. Tất cả 28 trẻ em đều có một hoặc nhiều biến chứng thần kinh của bệnh bạch hầu với phổ từ nhẹ đến nặng, biểu hiện ở các thời điểm theo dõi khác nhau.
46
PHƯƠNG PHÁP
TIÊU ĐIỂM Số
Biểu thị của hệ thần kinh
Số ca mắc
Tuần khởi bệnh
Tuần khỏi bệnh
28
1-5
4-9
2-5
5-9
1
Giảm chất lượng giọng mũi kèm tình trạng chảy nước mũi
2
Dây thần kinh sọ số 3 và 7
3
Các triệu chứng về tứ chi
9
4-9
14-22
4
Liệt cơ hoành
3
2-5
7-10
5
Mất tone vận mạch
2
3-4
4-5
4 3
Bảng tóm tắt các biến chứng thần kinh của bệnh bạch hầu
Trẻ trong nghiên cứu này thuộc nhóm tuổi từ 3–18 tuổi (trung bình là 6,9 tuổi, 22 bé trai và 6 bé gái). 18 trẻ em hoàn toàn không được chủng ngừa và 10 trẻ đã được chủng ngừa một phần. Tất cả các trẻ đều có tiền sử viêm amidan màng ngăn cản trở hô hấp nặng. Thời gian ủ bệnh từ 4– 49 ngày được quan sát thấy từ khi khởi phát viêm amidan màng tới khi xảy ra các biến chứng thần kinh.
47
COVER STORY THẢO LUẬN
ĐỘC TỐ
! C.DIPH THE RIAE
Các chủng độc tố C. diphtheriae giải phóng một độc tố có tác dụng tạo màng giả mạc tại hầu, thanh quản và khoang mũi. Chất độc này cũng dẫn đến nhiễm độc toàn thân, viêm cơ tim và các biến chứng thần kinh khác.
Những trẻ chưa được chủng ngừa và tiêm chủng một phần có nguy cơ mắc bệnh cao hơn do khả năng miễn dịch sơ cấp suy giảm.
48
‘‘Bạch hầu không còn là bệnh của trẻ em dưới 5 tuổi’’
Liệt cơ hầu thanh quản và cơ hoành là những biểu hiện sớm của bệnh và xuất hiện trong vài ngày đầu.
TIÊU ĐIỂM
Khảo sát huyết thanh học ở Mỹ cho thấy khả năng miễn dịch chống lại bệnh bạch hầu giảm ở 20% –50% trường hợp ở người lớn và thanh thiếu niên. Trong các đợt bùng phát của bệnh, nhiều thanh thiếu niên và người lớn được phát hiện mắc đã bệnh bạch hầu. Ở Ấn Độ và nhiều nước khác, số các ca mắc bệnh bạch hầu đã có dấu hiệu tăng lên do khả năng miễn dịch suy giảm. Phần lớn các trường hợp trong nghiên cứu của chúng tôi ở độ tuổi trung bình là 7 (3–18 tuổi) và khoảng 40% đã được chủng ngừa một phần. Jain và cộng sự phát hiện thấy bệnh bạch hầu ở 54% trẻ em chưa được chủng ngừa. Bệnh thường được phát hiện ở các bé trai và trong khoảng từ tháng 7 đến tháng 9.
Diễn biến lâm sàng của bệnh bạch hầu phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng do mức độ của màng và lượng chất độc tế bào Schwann hấp thụ. Độc tố ức chế sự tổng hợp myelin và dẫn đến các triệu chứng về bệnh thần kinh.
Các biến chứng thần kinh đã được quan sát thấy trong 15% –27% trường hợp mắc bệnh bạch hầu. Trong một nghiên cứu được thực hiện bởi Had�ield và cộng sự, các biến chứng thần kinh được phát hiện ở 20% bệnh nhân nhiễm bạch hầu hô hấp nhẹ so với 75% bệnh nhân mắc bệnh hô hấp nặng. Chúng tôi nhận thấy rằng tất cả 28 trẻ em (100%) mắc bệnh hô hấp nặng đều phát triển các biến chứng thần kinh. Điều này có thể do bệnh viện của chúng tôi là bệnh viện tuyến 3; nhiều trường hợp đến với chúng tôi khá muộn và thậm chí chưa có thuốc kháng độc.
49
COVER STORY
H N I K N Ầ H T Y Â D A Đ H BỆN BẠCH HẦU
Bệnh đa dây thần kinh bạch hầu được xác nhận là một trong những biến chứng nặng nhất của bệnh bạch hầu do ngoại độc tố của C. diphtheriae gây ra.
50
TIÊU ĐIỂM
Thuật ngữ “bệnh đa dây thần kinh bạch hầu" bao gồm tất cả các triệu chứng thần kinh với sự khởi phát của liệt vòm miệng là triệu chứng đầu tiên.
iệt vòm họng là một biến chứng thần kinh rất phổ biến, có thể xảy ra đơn lẻ hoặc kết hợp với liệt hành tủy. Liệt vòm miệng cục bộ xuất hiện ở 18 trường hợp (64%) trong nghiên cứu của chúng tôi. Manikyamba và cộng sự đã ghi nhận liệt vòm họng cục bộ xảy ra trong 56% trường hợp. Mateen và cộng sự chỉ phát hiện thấy liệt vòm họng trong 13% trường hợp.
Sự khởi phát biến chứng thần kinh được ghi nhận từ 4 đến 49 ngày (trung bình 18 ngày) sau khi biểu hiện các triệu chứng về đường hô hấp. Tương tự, trong nghiên cứu ở Latvia, trên 50 bệnh nhân là người lớn bị liệt bạch hầu, các biến chứng thần kinh xuất hiện trong khoảng 2–50 ngày (trung bình 10 ngày) sau khi khởi phát bệnh bạch hầu hô hấp. Các biến chứng này xuất hiện có phần sớm hơn trong loạt nghiên cứu của chúng tôi so với các nghiên cứu khác với khoảng thời gian ủ bệnh tính từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên của bệnh bạch hầu tới khi có sự phát triển của bệnh liệt vòm họng thay đổi từ 10 ngày đến 3 tháng. Điều này có thể là do mức độ nghiêm
trọng của bệnh bạch hầu tại thời điểm xuất hiện. Sự cuộn lại của các dây thần kinh sọ não cũng đã được ghi nhận trong các trường hợp bệnh bạch hầu. Sự cuộn lại của dây thần kinh vận động cơ được tìm thấy trong bốn trường hợp (14,28%) trong nghiên cứu của chúng tôi. Ngoài dây thần kinh sọ thứ ba, tình trạng suy yếu cơ mặt cũng được quan sát thấy trong ba trường hợp (11%).
Viêm đa dây thần kinh đối xứng ở thân và tứ chi được ghi nhận 4-9 tuần sau khởi phát của bệnh bạch hầu hầu họng, đi kèm với sự phục hồi chức năng ở các dây thần kinh sọ não và bại liệt. Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh bại liệt ở tủy bắt đầu hồi phục sau khoảng 4-9 tuần. Các bệnh nhân khác cũng nhận thấy các triệu chứng liên quan tới tứ chi vào khoảng 5–8 tuần sau khi khởi phát bệnh bạch hầu họng. Các tác giả của các nghiên cứu này cũng lưu ý rằng sự hồi phục của các dây thần kinh sọ cùng với tình trạng suy yếu của thân và tứ chi trở nên trầm trọng hơn trong tháng thứ 2 của bệnh.
51
COVER STORY Thông thường, bệnh đa dây thần kinh bạch hầu được coi là bệnh hủy myelin thuần túy với sự thiếu hụt các sợi trục. Trong số 9 trường hợp nói trên, chỉ có hai (22%) hủy myeline và bảy trường hợp (78%) bị thoái hóa sợi trục. Hiện nay, không có nhiều tài liệu tham khảo về thần kinh sợi trục của bệnh bạch hầu. Các nghiên cứu mô học đã chỉ ra rằng các dây thần kinh bị ảnh hưởng có sự thoái hóa myelin đáng kể về vỏ và sợi trục.
Tổn thương trục là thứ phát sau khi chịu áp lực bên ngoài từ các tế bào thần kinh bị sưng. Tính liền mạch của sợi trục thường được duy trì nhưng đôi khi sự thoái hóa hoàn toàn, dẫn đến sợi trục và myelin bị phá hủy có thể quan sát thấy. Thoái hóa sợi trục được quan sát thấy trong hầu hết các trường hợp bệnh nghiêm trọng và xuất hiện thứ phát khi sợi trục bị ép bởi myelin gấp khúc và tế bào chất của tế bào Schwann xâm nhập vào sợi trục. Ngày càng có nhiều bằng chứng từ các nghiên cứu thử nghiệm cho thấy chức năng trục bị ảnh hưởng do sự mất đi của tế bào thần kinh cảm giác và sợi trục vận động.
52
Tỷ lệ tử vong do bệnh bạch hầu thay đổi từ 8% đến 46% trong các nghiên cứu khác nhau. Trong nghiên cứu này, chỉ có chín trường hợp (32%) tử vong.
TIÊU ĐIỂM
Rối loạn chức năng tự chủ dưới dạng mất trương lực vận mạch cũng là một biến chứng của bệnh bạch hầu.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, sự phục hồi sau khi bị suy yếu vận động bắt đầu từ 14 đến 22 tuần sau khi khởi phát bệnh bạch hầu họng, hoặc 2–4 tháng sau khi người bệnh bắt đầu có các triệu chứng thần kinh. Các nghiên cứu khác cũng có kết quả tương tự.
Các bác sĩ nhi khoa nên có chỉ số nghi ngờ cao để nhận biết bệnh viêm đa dây thần kinh bạch hầu trong bối cảnh bệnh bạch hầu bùng phát trở lại gần đây ở một số vùng của Ấn Độ. Bất kỳ trẻ nào được chẩn đoán bệnh bạch hầu phải được điều trị kịp thời bằng huyết thanh kháng độc tố bạch hầu ADS và theo dõi trong vòng 3-6 tháng để xác định các biến chứng thần kinh. Như đã thấy trong các trường hợp của chúng tôi, bệnh đa dây thần kinh bạch hầu có thể đự đoán trước, do đó chẩn đoán và phân biệt kịp thời với các bệnh lý thần kinh khác là điều kiện tiên quyết để điều trị hợp lý và theo dõi tiếp xúc. Bạch hầu là bệnh có thể được phòng ngừa bằng vắc xin. Bệnh bạch hầu tiếp tục xảy ra nhấn mạnh sự cần thiết của các can thiệp y tế công cộng như tăng cường tiêm chủng định kỳ cùng với duy trì chuỗi cung ứng lạnh, chú trọng tiêm nhắc lại khi học sinh nhập học, tiêm vắc xin giải độc uốn ván và giải độc bạch hầu, tiêm lại giải độc bạch hầu liều thấp và vắc xin ho gà vô bào (acellular pertussis) đều đặn sau 10 năm. Tiêm phòng và kháng sinh dự phòng cho những người tiếp xúc dễ có nguy cơ mắc bệnh cũng nên được ưu tiên.
53
RISK PREVENTION
VắcxinngừaTdapcho Trẻlớn & Thanhthiếuniên Tất cả trẻ lớn nên được tiêm một mũi Tdap khi ở độ tuổi 11 hoặc 12 để giúp bảo vệ trẻ khỏi bệnh uốn ván, bạch hầu và ho gà. Trao đổi với bác sĩ hoặc y tá của con bạn nếu trẻ chưa tiêm vắc xin này. Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ cần được tiêm chủng DTaP để phòng chống bệnh bạch hầu, uốn ván Tại sao con tôi cần tiêm chủng vắc xin Tdap? và ho gà (ho gà). Nhưng khi trẻ lớn hơn, khả năng phòng bệnh của DTaP bắt đầu giảm. Tdap giúp bảo vệ trẻ lớn và thiếu niên khỏi các bệnh tương tự như DTdap. Loại bệnh
Triệu chứng/ biến chứng
Bệnh có nghiêm trọng không?
• Co thắt (chuột rút đau cơ ở hàm
• Trẻ em bị uốn ván có thể mất
• Lớp giả mạc dày ở phía sau cổ
• Tỉ lệ tử vong do bạch hầu là
và cơ cổ hoặc dạ dày) • Khó thở Đau cứng cơ khắp cơ thể
nhiều tuần để chăm sóc đặc biệt. Cứ 5 người thì có 1 người chết vì bệnh uốn ván.
Uốn Ván
khoảng 1/10.
họng, gây khó thở và khó nuốt
• Tê liệt
Bạch Hầu
• Suy tim
• Ho mạnh, có thể gây khó thở sau
Ho Gà
Vắc xin Tdap có an toàn không?
•
khi ho • Ho có thể kéo dài nhiều tuần • Ho dữ dội kèm theo nôn mửa, có thể dẫn đến gãy xương sườn
Ho gà có thể ảnh hưởng nghiêm trọng ở mọi lứa tuổi, nhưng đặc biệt nghiêm trọng, thậm chí gây tử vong cho trẻ sơ sinh. • Bệnh ho gà cũng có thể khiến trẻ em phải nghỉ học và tạm dừng các hoạt động khác.
Tiêm Tdap đã được nghiên cứu rất kỹ và chứng minh có độ an toàn cao. Giống như bất kỳ loại vắc xin hoặc thuốc nào khác, tiêm Tdap có thể gây ra các phản ứng phụ. Các tác dụng phụ thường gặp nhất là khá nhẹ, bao gồm mẩn đỏ và đau nhức ở cánh tay nơi tiêm, nhức đầu, sốt hoặc mệt mỏi. Một số trẻ lớn và thanh thiếu niên có thể bị ngất sau khi tiêm vắc xin Tdap. Để tránh bị ngất và các chấn thương liên quan đến ngất xỉu, trẻ lớn và thanh thiếu niên nên ngồi hoặc nằm trong khi tiêm và khoảng 15 phút sau khi tiêm. Các tác dụng phụ nghiêm trọng do tiêm Tdap rất hiếm khi xảy ra. .
Nói với bác sỹ hoặc y tá của con bạn về vắc xin Tdap hoặc truy cập trang www.cdc.gov/vaccines/Tdap
54
LỜI KHUYÊN AN TOÀN
THÔNG TIN CHO CHA MẸ
Bạch hầu và vắc xin phòng ngừa Cách tốt nhất để phòng ngừa bệnh bạch hầu là tiêm vắc-xin bạch hầu-uốn ván-ho gà (còn gọi là vắc xin DTaP). Bác sĩ khuyến cáo tất cả trẻ em đều nên được tiêm phòng loại vắc xin này. Tại sao con tôi lại cần tiêm vắc xin DTaP?
• • •
Vắc xin DTaP có tác dụng: Bảo vệ trẻ khỏi bệnh bạch hầu, một căn bệnh tiềm tàng nguy hiểm cũng như uốn ván và ho gà. Ngăn ngừa phát triển một lớp giả mạc dày ở phía sau mũi hoặc cổ họng do bệnh bạch hầu gây ra có thể khiến trẻ khó thở hoặc khó nuốt. Giúp con bạn không phải nghỉ học hoặc cần có người chăm sóc ( giúp bạn không phải nghỉ làm để chăm sóc con bị ốm).
Vắc xin DtaP có an toàn không? Vắc xin DTaP rất an toàn và hiệu quả trong việc ngăn ngừa bệnh bạch hầu. Vắc xin, giống như bất kỳ loại thuốc nào, đều có thể có tác dụng phụ. Hầu hết trẻ được tiêm phòng DTaP đều không có tác dụng phụ.
Tác dụng phụ là gì? Hầu hết trẻ nhỏ không có tác dụng phụ nào khi được tiêm vắc xin DtaP. Các tác dụng phụ nếu có xảy ra, thường nhẹ và có thể bao gồm như: • Đỏ, sưng hoặc đau ở chỗ tiêm • Sốt Nôn mửa
•
Những tác dụng phụ này xảy ra ở 1 trong 4 trẻ được tiêm. Các tác dụng phụ nghiêm trọng hơn là rất hiếm nhưng có thể bao gồm: • Sốt trên 40 độ C • Không liên tục trong khoảng 3 giờ hoặc hơn. • Co giật (giật, co giật cơ hoặc nhìn chằm chằm)
Bệnh bạch hầu là gì? Bạch hầu là một căn bệnh nguy hiểm do một loại độc tố (chất độc) tạo ra bởi vi khuẩn, độc tố hình thành một lớp giả mạc dày ở phía sau mũi hoặc cổ họng khiến bệnh nhân khó thở hoặc khó nuốt. Bạch hầu có thể gây chết người.
Bệnh bạch hầu clây lan như thế nào? Bạch hầu lây lan khi người mắc bệnh ho hoặc hắt hơi o. Người mắc bệnh nếu không được điều trị kịp thời có thể tiếp tục lây lan bệnh cho người khác trong vòng 2 tuần sau khi nhiễm.
Bác sĩ khuyên các con bạn cần tiêm 5 liều vắc xin DtaP để được bảo vệ tốt nhất. Con bạn cần tiêm 1 liều vào những độ tuổi sau:
• 2 tháng • 4 tháng • 6 tháng
• Từ 15 - 18 tháng • Từ 4 - 6 tuổi
Tiêm nhắc lại là cần thiêt để duy trì bảo vệ khỏi bệnh bạch hầu. Một liều vắc xin DTaP không có tác dụng bảo vệ bạn suốt đời khỏi bạch hầu vì thế mọi người cần được �êm nhắc lại để duy trì bảo vệ khỏi bệnh bạch hầu Trẻ nên được �êm một liều vắc xin nhắc lại Tdap (giúp bảo vệ khỏi uốn ván, bạch hầu và ho gà) vào lúc 11 hoặc 12 tuổi. Sau đó Td ( cho uốn ván và hạch hầu) hoặc Tdap định kỳ 10 năm/lần.
Triệu chứng của bệnh bạch hầu là gì? Những triệu chứng đầu tiên của bệnh bạch hầu là đau họng, sốt nhẹ (38 độ trở xuống) và ớn lạnh. Sau đó, độc tố bạch hầu tạo ra một lớp giả mạc dày ở phía sau mũi hoặc cổ họng có màu trắng hoặc hơi xám. Lớp giả mạc làm cho bệnh nhân khó thở hoặc khó nuốt.
Bệnh bạch hầu có nghiêm trọng không? Lớp giả mạc phía sau mũi hoặc họng có thể dày, làm tắc nghẽn đường thở và bệnh nhân không thể thở được. Độc tố của bạch hầu có thể ảnh hưởng đến tim, gây ra nhịp tim bất thường và thậm chí là suy tim. Nó cũng có thể ảnh hưởng đến các dây thần kinh và dẫn đến liệt (không thể di chuyển các bộ phận của cơ thể). Cứ 10 người mắc bệnh bạch hầu thì có một người tử vong, ở trẻ dưới 5 tuổi thì cứ 5 ca mắc sẽ có 1 ca tử vong do bạch hầu.
55
www.iirr.vn