10.2 Lo sviluppo di una nuova molecola

di ricerca. Dopo avergli promesso blandamente che farà "il possibile" per riottenere i finanziamenti, Seta lo licenzia. Tornato a casa, Pietro non ha il coraggio di dire la verità a Giulia, la compagna con cui convive. In compenso, ha un'idea per salvarsi dalla disoccupazione: utilizzare le sue conoscenze scientifiche per creare una nuova droga, sfruttando una molecola non ancora catalogata come stupefacente dal Ministero della salute. Per realizzare il tutto decide così di rivolgersi ad ex ricercatori universitari (assegnisti di ricerca e professori a contratto) come lui che, sono ora costretti a fare lavori inadeguati rispetto alle loro qualifiche. L'équipe è composta da: Mattia e Giorgio, due latinisti che fanno i benzinai; Alberto, un chimico che fa il lavapiatti in un ristorante cinese; Bartolomeo, un economista che vive in mezzo agli zingari e per vivere cerca di applicare al poker le sue abilità nel calcolo matematico; Arturo, un archeologo classico che lavora per l'università, sfruttato e malpagato, supervisiona gli scavi dei cantieri cittadini per scoprire qualche reperto dell'antica Roma; e Andrea, un antropologo di discreta fama che ora cerca impiego presso uno sfasciacarrozze fingendosi un rozzo ciociaro.

Grazie alle competenze di ciascuno, la banda riesce a produrre una droga estremamente efficace e a venderla nelle discoteche: Pietro ed Alberto usando

clandestinamente il laboratorio dell'Università sono i fabbricanti, Andrea smercia la droga grazie alle sue tecniche di immedesimazione antropologica, aiutato Bartolomeo gestisce la cassa e procura i clienti, mentre Arturo guida il furgone (della società archeologica). Una sera però Alberto, che vuole testare gli effetti clinici della droga sulle persone, assume la sostanza con effetti promettenti. I soldi non tardano ad arrivare e la ricchezza inizia a dare alla testa un po' a tutti finché la situazione sfugge di mano.

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Lo sviluppo di una nuova molecola

A partire dall'antica Grecia, il termine “phármakon” stava ad indicare la duplice natura di una sostanza che, da un lato, era in grado di curare le malattie e, dall'altro, poteva essere nociva o addirittura tossica. E deriva da questa natura il bastone di Esculapio simbolo della Medicina e Farmacia, dove i due serpenti indicano queste due nature. Nel 460 a.C. Ippocrate di Kos, medico dell’antichità considerato il padre della medicina, definì farmaco quel preparato capace di determinare un’azione sull'organismo, modificandone lo stato esistente. Oggi il “cambiamento” indotto dal farmaco è utilizzato per curare, prevenire o accertare (diagnosticare) le malattie o per comprendere il funzionamento dell’organismo (i processi fisiologici). Nel corso della storia, la ricerca scientifica, con lo scopo di scoprire nuove medicine sempre più efficaci e sicure, ha consentito il passaggio dalle antiche miscele di sostanze naturali ai farmaci più innovativi, in grado di consentire cure sempre più all'avanguardia. Un lungo percorso segnato, a volte, da qualche insuccesso ma, soprattutto, dal raggiungimento di traguardi che hanno consentito di debellare gravi malattie e di migliorare la durata e la qualità della vita dell’uomo. Questo lungo cammino scientifico è stato accompagnato dall’adozione di un complesso sistema di leggi e di linee guida tecnico – scientifiche divenute presupposto della cosiddetta scienza regolatoria, vale a dire di quella disciplina che si occupa delle valutazioni di qualità, sicurezza ed efficacia di un medicinale che deve essere registrato presso le autorità competenti per essere immesso in commercio.

Ogni farmaco, infatti, prima di essere autorizzato alla commercializzazione è sottoposto ad una lunga serie di studi, condotti inizialmente “in silico” (attraverso una simulazione matematica al computer) poi in laboratorio “in vitro”, ossia in provetta, e infine “in vivo”, vale a dire su animali (sperimentazione pre-clinica) e

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poi sull’uomo (sperimentazioni cliniche di fase I, II, III) al fine di verificarne sicurezza ed efficacia.

Al giorno d'oggi, le metodologie in silico sono diventate una parte cruciale del processo di scoperta dei farmaci. Ciò è principalmente dovuto al fatto che possono avere un impatto sull'intera filiera di sviluppo dei farmaci, identificando e scoprendo nuovi potenziali farmaci con una significativa riduzione di costi e tempi. Inoltre, le metodologie CADD (Computer Aided Drug Design) stanno svolgendo un ruolo sempre più importante nella scoperta di farmaci che sono fondamentali per l'identificazione economicamente vantaggiosa di promettenti farmaci candidati. Questi metodi computazionali sono rilevanti per limitare l'uso di modelli animali nella ricerca farmacologica, per aiutare la progettazione razionale di farmaci candidati nuovi e sicuri e per riposizionare i farmaci commercializzati, supportando i Farmacisti e i Farmacologi durante il percorso di scoperta del farmaco. All'interno di questo campo di ricerca, i metodi in silico per la progettazione e la scoperta di farmaci hanno coinvolto due settori: la chimica medicinale e farmaceutica e la chimica teorica e computazionale.

In media, sono tra 5.000 e 10.000 le sostanze che devono essere sottoposte a screening per scoprire una nuova molecola organica, che possa essere usata per trattare o curare una malattia. Ci vogliono fra i 10 e i 15 anni per sviluppare un nuovo farmaco e i costi possono essere superiori a 1 miliardo di dollari. Al fine di ottimizzare l'impiego delle risorse nei suoi impegni di ricerca, le aziende farmaceutiche gestiscono programmi di ricerca globale volto ad identificare molecole con un potenziale terapeutico e investono in prodotti e tecnologie promettenti in fase di scoperta di nuovi farmaci. Le molecole che mostrano un profilo interessante vengono sottoposte ai successivi studi pre-clinici solamente dopo attente considerazioni sulla brevettabilità della molecola stessa e sulle sue possibili applicazioni sul mercato farmaceutico. Grande attenzione viene posta ai Controlli chimici e di produzione (CMC) che garantiscono che il processo di sviluppo soddisfi gli standard di alta qualità.

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Seguono i Test pre-clinici della durata di 3 anni, dove vengono valutati la sicurezza del composto (tossicità), il suo comportamento in seguito alla somministrazione, in termini di assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione (ADME) e la farmacocinetica (PK). Durante questa fase, il farmaco è prodotto su scala pilota, nel rispetto degli standard delle buone pratiche di laboratorio (Good Laboratory Practice , GLP). Superata questa fase, gli studi clinici sono solitamente condotti in tre step principali. Ogni fase affronta problematiche diverse e l’esito di ogni fase di studio è importante per decidere se la sperimentazione del nuovo farmaco debba procedere alla fase successiva. Il sistema di monitoraggio della qualità clinica controlla le diverse fasi di sviluppo clinico, per garantire la sicurezza e i diritti delle persone coinvolte negli studi clinici, l'affidabilità dei dati e la conformità con gli standard delle Good Clinical Practice (GCP). Gli studi di fase I sono dedicati all’analisi del profilo di sicurezza e tollerabilità del prodotto e sono solitamente condotti su volontari sani. La decisione di passare alla fase II dello sviluppo clinico verrà presa in considerazione dai risultati della fase I, durante la quale devono essere state raccolte informazioni sufficienti sulla farmacocinetica e in cui il farmaco deve aver dimostrato un buon livello di

sicurezza e tollerabilità.

Nel corso della fase II, il farmaco viene somministrato a un gruppo selezionato di pazienti (in genere 100-300 persone). Scopo di questi studi è determinare se il nuovo farmaco sia effettivamente efficace per il trattamento della patologia. Dovrebbe inoltre verificare il dosaggio e la frequenza di somministrazione necessari per ottenere la migliore efficacia con il più basso numero di eventi avversi. Al termine degli studi di fase II verranno fatte delle considerazioni sui dati di efficacia ottenuti, sul profilo di sicurezza e sugli eventi avversi raccolti al fine di decidere se il farmaco possa passare alla fase III di sviluppo clinico ed elaborare il miglior disegno per gli studi successivi. Gli studi di fase III sono studi programmati per confermare l’efficacia del farmaco e per monitorare gli effetti avversi su un più lungo termine, infatti si basano sull’osservazione di un maggior numero di pazienti (attorno ai 1.000 –3.000 pazienti di diverse aree geografiche) e per un maggior numero di tempo (in media 2 o 3 anni, in base al tipo di terapia e di patologia). Una volta conclusi gli

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studi di fase III, se i risultati hanno confermato in maniera significativa sia l’efficacia che la sicurezza del farmaco, si provvede all’invio della documentazione alle autorità regolatorie per richiedere l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio. L’approvazione di un farmaco da parte di un’autorità regolatoria è spesso un processo piuttosto lungo che richiede circa un anno per la revisione di tutta la documentazione e la pubblicazione di una decisione finale. In seguito all’ottenimento dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio, il passo successivo è lanciare il prodotto sul mercato, attività che coinvolge i dipartimenti di Marketing, i quali devono produrre un dettagliato studio del mercato, un piano di comunicazione, un marchio registrato e un adeguato piano formativo per il personale che dovrà occuparsi della promozione del prodotto. Una volta che il farmaco è stato approvato dalle autorità regolatorie, poiché queste sperimentazioni sono condotte su numeri esigui di persone rispetto alla dimensione della popolazione generale che utilizzerà i medicinali, dopo la loro immissione in commercio i farmaci sono sottoposti ad altri studi, denominati di fase IV o di post marketing, per rilevare eventuali cambiamenti nella loro efficacia e sicurezza quando sono utilizzati su numeri estremamente elevati di

persone. L'unità di farmacovigilanza continua a monitorarne la sicurezza raccogliendo informazioni sulle reazioni avverse al farmaco da più fonti, prime fra tutte le segnalazioni spontanee. Questa attività è un requisito di legge ed è fondamentale per la tutela della salute pubblica, poiché serve a confermare i dati di sicurezza raccolti durante gli studi clinici sulla popolazione di pazienti reali e sul lungo termine. Fra le attività della farmacovigilanza c’è quindi il continuo monitoraggio del rapporto rischio-beneficio del farmaco, al fine di garantire che i vantaggi della terapia con il prodotto siano sempre superiori ai rischi derivati dai possibili effetti collaterali.

Tutto il processo descritto, che riguarda l’intero ciclo di vita dei farmaci dalla sperimentazione, alla commercializzazione, alla farmacovigilanza, è regolato da norme e autorizzazioni da parte delle Autorità nazionali competenti dei paesi in cui si svolgono le sperimentazioni e a cui sono richieste le registrazioni.

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In Italia, il Ministero della Salute rilascia le autorizzazioni per la sperimentazione sugli animali, mentre l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per le sperimentazioni sull’uomo. Le autorizzazioni alla commercializzazione (Autorizzazione immissione in commercio, AIC) sono rilasciate dall’AIFA sul territorio nazionale o dalla Commissione Europea che emana una decisione definitiva sull’AIC del medicinale con carattere vincolante per tutti gli Stati membri, sulla base della valutazione effettuata dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA).

A parte alcuni rari casi di scoperte “casuali”, generalmente un nuovo farmaco nasce dall’individuazione, da parte dei ricercatori, di un possibile “bersaglio farmacologico”, ossia un meccanismo o un processo biologico su cui poter intervenire per curare o prevenire una malattia. Determinare quali siano le caratteristiche necessarie perché una nuova molecola sia attiva rappresenta un processo molto difficile, che porta ad ottenere una serie di possibili candidati, definiti “composti guida”, precursori del futuro principio attivo di un farmaco.

Un approccio sperimentale molto utile è lo studio della relazione esistente fra la struttura tridimensionale di una molecola e la sua attività (relazione strutturaattività, SAR). Grazie a questo modo di procedere, e al progresso nelle conoscenze della farmacologia molecolare, è possibile progettare nuovi medicinali, sulla base di simulazioni della reciproca influenza (interazione) che avviene tra un farmaco e il suo recettore.

Tale approccio prevede comunque la conoscenza molecolare del bersaglio del farmaco che si vuole progettare. Quando queste informazioni non sono note o non sono sufficienti si può ricorrere alla progettazione di nuove molecole, sulla base di composti precedentemente studiati per le stesse finalità di cura e dotati di profili di tollerabilità favorevoli. Tramite le suddette modalità è possibile ottenere una serie, più o meno consistente, di possibili candidati farmaci prodotti per sintesi chimica. I medicinali possono essere anche di natura differente, ad esempio ottenuti con biotecnologie (come gli anticorpi monoclonali), essere di natura cellulare (comprese le cellule modificate geneticamente), plasma-derivati, prodotti

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medicinali immunologici (vaccini, allergeni, sieri immuni) ma anche prodotti medicinali a base di erbe o radiofarmaci.

Il farmaco è composto da un principio attivo responsabile del suo effetto curativo, e da altre sostanze, denominate eccipienti, che completano la composizione e definiscono la formulazione (compresse, capsule, sciroppo, granuli, supposte, pomate, liquido per iniezioni ecc.) del cosiddetto “prodotto finito”, vale a dire del farmaco che sarà somministrato ai pazienti che dovessero averne necessità. La strategia di produzione e sperimentazione di farmaci diversi varia in base all’origine del prodotto, sebbene segua gli stessi principi e obiettivi generali volti a garantire la disponibilità di farmaci di qualità, sicuri ed efficaci.

All'interno dell’Europa vige il mutuo riconoscimento della produzione effettuata, è possibile quindi sperimentare in uno Stato europeo, in Italia ad esempio, farmaci prodotti in altri paesi della UE, in officine autorizzate dalle rispettive autorità competenti nazionali, con una conseguente riduzione di tempi e costi.

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Riferimenti

 https://www.issalute.it/index.php/la-salute-dalla-a-alla-z-menu/f/farmacicome-si-sviluppa-un-nuovo-farmaco  https://www.statnews.com/2021/10/06/nobel-prize-chemistry-new-wayconstruct-molecules/

 Front. Chem., 07 August 2020 https://doi.org/10.3389/fchem.2020.00612  https://www.exscalate4cov.eu/news_s3.html - video  Erbario Carrarese (dalla British Library)  Rappresentazione dell'erba viperina dallo Pseudo Apuleio conservato presso la Bibliotheek der Rijksuniversiteit di Leida (Voss. Lat. Q.9), uno dei più antichi esemplari rinvenuti, databile al VI-VII secolo d.C.  https://mostre.cab.unipd.it/illustrazione-botanica/it/6/breve-storia-deglierbari-figurati  https://www.fda.gov/

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