9.2 Captagon - Fenetillina

Very Big Shot

Very Big Shot è una commedia nera libanese del 2015 diretta da Mir-Jean Bou Chaaya. Ha partecipato al Toronto International Film Festival 2015, nella sezione Discovery. La colonna sonora originale è stata composta, arrangiata e prodotta da Michel Elefteriades.

Cast

Alain Saadeh (Ziad Haddad) - Wissam Fares (Jad Haddad) - Fouad Yammine (Charbel) - Tarek Yaacoub (Joe Haddad) - Alexandra Kahwaji (Alya) - Marcel Ghanem (Marcel Ghanem) - Georges Nasser (nei panni di se stesso, Georges Nasser)

Trama

I fratelli Ziad (Alain Saadeh) e Joe (Tarek Yaacoub) gestiscono una piccola ma redditizia attività di spaccio di droga dalla loro pizzeria da asporto in uno dei quartieri popolari di Beirut. Aiutati dal loro fratello più giovane Jad (Wissam Fares) in procinto di essere rilasciato dalla prigione – condannato per un crimine che Ziad aveva commesso – pianificano di usare i loro profitti di spaccio di coca per aprire un ristorante. Ma il fornitore di Ziad, un potente signore della droga, convince i fratelli ad accettare un ultimo lavoro: contrabbandare un carico di un

milione di dollari di Captagon - un'anfetamina prodotta localmente - in Siria, dove la droga è molto popolare tra i combattenti della milizia. Annusando una trappola, Ziad e Jad escogitano un piano per deviare la spedizione ad Erbil, nel Kurdistan Iracheno, dove hanno una contatto sicuro. Apprendono per caso che le “Pizze” intese come bobine di pellicola cinematografica esposte vengono risparmiate dal controllo ai raggi-X obbligatori all'aeroporto, poiché le radiazioni possono danneggiare il filmato. Durante la notte, i tre fratelli diventano i produttori di un lungometraggio diretto da Charbel (Fouad Yammine), un regista senza talento e cliente abituale della pizzeria, ma in grado con la sua pellicola di manipolare l’opinione pubblica tanto da ottenere gli onori sufficienti per attraversare i controlli con i contenitori delle pellicole pieni di Captagon, allontanando i sospetti.

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Il Captagon è il nome commerciale della fenetillina, un co-farmaco di anfetamina e teofillina che si comporta come un profarmaco di entrambi. Viene anche chiamato anfetaminoetilteofillina e amfetilina.

Commercializzato per l'uso come psicostimolante con i marchi Captagon, Biocapton e Fitton. La fenetillina, anfetaminoetilteofillina, anfetillina o con il nome arabo “Abu Hilalain”, è uno stimolante di tipo sintetico, nato dalla combinazione di amfetamina e teofillina, che si comporta come “profarmaco” di entrambe le sostanze psicoattive sopracitate.

La fenetillina fu sintetizzata per la prima volta nel 1961 da Chemiewerk Homburg, una filiale di Degussa AG, un’industria farmaceutica tedesca, grazie ad un programma di ricerca sugli effetti dei derivati della teofillina in particolar modo a carico dell’apparato cardiovascolare, respiratorio e sul Sistema Nervoso Centrale.

Utilizzata per circa 25 anni come alternativa più blanda all'amfetamina e ai composti correlati. Sebbene non ci siano indicazioni approvate dalla FDA per la fenetillina, è stata comunque utilizzata nel trattamento dei "bambini ipercinetici" (quello che ora verrebbe definito disturbo da deficit di attenzione e iperattività) e, meno comunemente, contro la narcolessia e la depressione. Uno dei principali vantaggi della fenetillina è che non aumenta la pressione sanguigna nella stessa misura di una dose equivalente di amfetamina e quindi potrebbe essere utilizzata in pazienti con patologie cardiovascolari. Si riteneva che la fenetilina avesse meno effetti collaterali e meno potenziale di abuso rispetto all'anfetamina. Tuttavia, la fenetillina è stata elencata nel 1981 come sostanza controllata dalla Tabella I negli Stati Uniti ed è diventata illegale nella maggior parte dei paesi nel 1986 dopo essere stata elencata dall'Organizzazione mondiale della sanità tra le sostanze vietate anche se inizialmente l'incidenza effettiva di l'abuso di fenetillina era piuttosto basso.

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Farmacologia

La molecola di fenetillina è formata da una molecola di teofillina legata in modo covalente con una di anfetamina tramite una catena alchilica.

La fenetillina viene metabolizzata dall'organismo per formare due farmaci, l'anfetamina (24,5% della dose orale) e la teofillina (13,7% della dose orale), entrambi stimolanti attivi. Gli effetti fisiologici della fenetillina sembrano quindi derivare da una combinazione di questi due composti, sebbene ciò non sia del tutto chiaro.

L'anfetamina è usata per trattare il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), la narcolessia (un disturbo del sonno) e l'obesità, e talvolta è prescritta off-label per le sue precedenti indicazioni mediche, in particolare per la depressione e il dolore cronico. È noto che l'esposizione a lungo termine alle anfetamine a dosi sufficientemente elevate in alcune specie animali produce uno sviluppo anormale del sistema dopaminergico con danni ai nervi, ma, negli esseri umani con ADHD, le anfetamine farmaceutiche, a dosaggi terapeutici, sembrano migliorare lo sviluppo del cervello e la crescita del sistema nervoso. Recenti di studi di risonanza magnetica (MRI) suggeriscono che il trattamento a lungo termine con anfetamine riduce le anomalie nella struttura e nella funzione del

cervello riscontrate nei soggetti con ADHD e migliora la funzione in diverse parti del cervello, come il nucleo caudato destro dei gangli della base . La ricerca clinica sugli stimolanti hanno stabilito la sicurezza e l'efficacia dell'uso continuo a lungo termine di anfetamine per il trattamento dell'ADHD. Due revisioni hanno indicato che la terapia stimolante continua a lungo termine per l'ADHD è efficace per ridurre i sintomi principali dell'ADHD (cioè iperattività, disattenzione e impulsività), migliorare la qualità della vita e il rendimento scolastico e produrre miglioramenti in un gran numero di casi relativi a parametri quali comportamento antisociale, guida, uso di droghe non medicinali, obesità, occupazione, autostima, e relazioni sociali. Una revisione del 2007 ha evidenziato uno incremento di 4,5 punti del QI dopo trattamento con anfetamine nei bambini affetti da ADHD con una riduzione di comportamenti distruttivi e iperattività.

Farmacodinamica

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Dal suo meccanismo d'azione, è stato dimostrato che l'anfetamina aumenta la concentrazione di noradrenalina nella corteccia prefrontale e di dopamina nello striato dose e tempo dipendente. C’è da ricordare che il rilascio indistinto di neurotrasmettitori che includono l'adrenalina è noto per produrre effetti collaterali cardiovascolari. Durante gli anni 50 60 sono state condotte numerose ricerche dal dipartimento della difesa degli Stati Uniti, dove è stato riscontato un potenziamento cognitivo relativo alla somministrazione di anfetamine in cui sono stati riportati miglioramenti nei punteggi dei test di intelligenza. Nell'ADHD, è stato ampiamente dimostrato che l'anfetamina produce notevoli miglioramenti nel rendimento scolastico, nel comportamento. È stato dimostrato che l'effetto è prodotto attraverso entrambe le forme racemiche e fino ad oggi, l'uso di forme racemiche 3:1 (D:L) è molto comune. L'effetto terapeutico dell'anfetamina sulla serotonina non sembra avere un effetto clinico significativo sull'ADHD come osservato in studi comparativi con anfetamina e fenfluramina, un potente fattore di rilascio della serotonina. Tuttavia, l'effetto indiretto sulla serotonina potrebbe avere un effetto sul profilo di depressione e ansia dell'ADHD. Gli studi sull'uso illecito di anfetamine hanno dimostrato la generazione di uno stato paranoico il che ha portato a segnalare questo farmaco come un composto pericoloso per i pazienti psichiatrici. L’abuso di tali sostanze per combattere la depressione ha avvalorato la stessa ipotesi.

Meccanismo d’azione

È importante considerare che l'anfetamina ha una struttura molto simile ai neurotrasmettitori delle catecolamine principalmente per la presenza di una lunga conformazione planare, per la presenza di un anello aromatico e per l'azoto nella catena laterale arilica.

L'anfetamina, così come altre catecolamine, viene assorbita nelle terminazioni nervose presinaptiche dall'associazione con due ioni sodio e uno ione cloruro. Il complesso dell'anfetamina con gli ioni è attivamente veicolato dai trasportatori di ricaptazione delle monoamine. Poiché l'anfetamina agisce in modo competitivo con le monoammine endogene, maggiore è il numero di amfetamine, maggiore sarà la presenza di amfetamina interiorizzata.

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Una volta all'interno del terminale presinaptico, l'amfetamina sposta altre monoamine per essere immagazzinate da VMAT2 che produce la liberazione dei neurotrasmettitori nella sinapsi mediante un processo chiamato retro-trasporto. Questo processo di rilascio di neurotrasmettitori è circa quattro volte più potente nel D-isomero per il rilascio di dopamina. Il meccanismo d'azione dell'amfetamina è completato dall'inibizione della ricaptazione e della monoamino ossidasi che agisce sinergicamente per produrre un aumento significativo della concentrazione di monoammina. Questa attività non viene svolta come inibitore di per sé ma più come substrato competitivo e quindi, l'amfetamina è nota per essere un debole inibitore della ricaptazione della dopamina, un moderato inibitore della ricaptazione della noradrenalina e un inibitore molto debole della ricaptazione della serotonina. Da questa azione specifica, l'isomero L è noto per essere significativamente meno potente. L'anfetamina è nota per essere un inibitore dell'enzima legato ai mitocondri MAO che è l'enzima catalitico incaricato di degradare tutto l'eccesso di neuro trasmettitori.

L’effetto farmacologico della fenetillina è il risultato dell’azione combinata dei due agenti psicostimolanti, Anfetammina e Teofillina. Inoltre, va ribadito che è molto più lipofila delle singole molecole di anfetamina e teofillina raggiungendo con ancora più facilità il Sistema Nervoso Centrale (principale target d’azione). La fenetillina stimola il sistema nervoso centrale, aumentando la vigilanza, la capacità di concentrazione e le prestazioni fisiche, grazie alla sua struttura anfetaminica e la sua somiglianza ai neurotrasmettitori: noradrenalina e dopamina. A dosi moderate, causa la dilatazione delle vene e delle arterie bronchiali ed aumenta la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna. Tuttavia, non incrementa la pressione sanguigna con la stessa efficacia dell’amfetamina. Questi effetti moderati sulla pressione, sono presumibilmente il risultato dell’effetto vasodilatatore indotto dalla teofillina e quello vasocostrittore dell’amfetamina.

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Dipendenza e Tolleranza

La tolleranza ai farmaci si sviluppa rapidamente nell'abuso di anfetamine (cioè, l'uso ricreativo di anfetamine), quindi periodi di abuso prolungato richiedono dosi sempre più elevate del farmaco per ottenere lo stesso effetto. E’ stato constatato che quando i consumatori cronici o abituali interrompono bruscamente l'uso di anfetamine, molti riportano una sindrome da astinenza limitata nel tempo che si verifica entro 24 ore dall'ultima somministrazione.

Immagine di una sinapsi dopaminergica postsinaptica. Il VMAT2 immagazzina la dopamina nelle vescicole e il rilascio del

neurotrasmettitore nella sinapsi permette il legame ai recettori dopaminergici: D1, D2 e D3. D2 localizzato anche nel terminale presinaptico, agendo con un meccanismo di feedback nel regolare il rilascio di dopamina. I trasportatori della dopamina si trovano nei terminali pre-sinaptici: terminano l’azione della dopamina con un meccanismo di trasporto (con il re-uptake dal terminale pre-sinaptico). L’azione degli psicostimolanti sul sistema di trasporto della dopamina (DAT) altera le normali funzione dei recettori dopaminergici. L’amfetamina (A) è un substrato del DAT, attraverso il quale entra nel citoplasma del terminale presinaptico dove agisce anche sul VMAT2, stimolando il rilascio di dopamina dalle vescicole citoplasmatiche, che viene poi riversata nella sinapsi attraverso l’azione invertita del DAT (R. S. Feldman, J.S. Meyer, L.F. Quenzer: Principles of Neuropsychopharmacology -p.279) I sintomi di astinenza negli utenti cronici ad alte dosi sono frequenti, si verificano in circa l'88% dei casi e persistono per 3-4 settimane con una marcata fase di "arresto anomalo" che si verifica durante la prima settimana. I sintomi di astinenza da anfetamine possono includere ansia, umore depresso, affaticamento, aumento dell'appetito, aumento o diminuzione del movimento, mancanza di motivazione,

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insonnia o sonnolenza e sogni lucidi. La gravità dei sintomi di astinenza è positivamente correlata con l'età dell'individuo e l'entità della sua dipendenza. Sintomi lievi di astinenza dall'interruzione del trattamento con anfetamine a dosi

terapeutiche possono essere evitati riducendo e scalando la dose. Durante la seconda guerra mondiale, l'anfetamina e la metanfetamina furono ampiamente utilizzate sia dalle forze Alleate che da quelle dell'Asse per i loro effetti stimolanti e di miglioramento delle prestazioni dei soldati in battaglia. Quando le proprietà di dipendenza della droga divennero note, i governi iniziarono a imporre severi controlli sulla vendita di anfetamine. Ad esempio, durante i primi anni '70 negli Stati Uniti, l'anfetamina è diventata una sostanza controllata dalla Tabella II ai sensi del Controlled Substances Act. Nonostante i

severi controlli del governo, l'anfetamina è stata usata legalmente o illecitamente da persone di diversa provenienza, inclusi autori, musicisti, matematici, e atleti. L'anfetamina è ancora oggi sintetizzata illegalmente in laboratori clandestini e venduta sul mercato nero, principalmente nei paesi europei. Tra gli Stati membri dell'Unione europea (UE) nel 2018, 11,9 milioni di adulti di età compresa tra 15 e 64 anni hanno fatto uso di anfetamine o metanfetamine almeno una volta nella

vita e 1,7 milioni di persone l'hanno usata nell'ultimo anno. Nel corso del 2012 sono state sequestrate all'interno degli Stati membri dell'UE circa 5,9 tonnellate di anfetamine illegali; il "prezzo al pubblico" dell'anfetamina illecita nell'UE variava da 6 a 38 euro al grammo durante lo stesso periodo. Al di fuori dell'Europa, il mercato illecito dell'anfetamina è molto più piccolo del mercato della metanfetamina e dell'MDMA.

La droga sta giocando un ruolo nella guerra civile siriana. La produzione e la vendita di fenetillina genera grandi entrate che sono probabilmente utilizzate per finanziare armi, così come combattenti di diverse parti che usano lo stimolante per continuare a combattere.

Nel maggio 2021, il quotidiano britannico The Guardian ha descritto gli effetti della produzione di Captagon in Siria sull'economia come un affare sporco che sta creando un narco-stato. Il flusso di denaro della droga in Siria sta destabilizzando le attività legittime, posizionandola come l'epicentro globale della produzione di Captagon, con una maggiore industrializzazione, affinamento della capacità di sintesi. Nel giugno 2021, le autorità saudite al porto di Jeddah hanno sequestrato

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14 milioni di compresse di Captagon nascoste all'interno di un carico di lastre di ferro proveniente dal Libano. Nello stesso mese, le autorità saudite hanno sequestrato un carico di 4,5 milioni di pillole Captagon, contrabbandate all'interno di diversi cartoni di arance, sempre in un porto di Jeddah. Nel luglio 2021, la dogana saudita ha scoperto 2,1 milioni di pillole Captagon ad Al-Haditha nascoste in una spedizione di concentrato di pomodoro. Dal New York Times dicembre 2021:”la 4a divisione corazzata d'élite dell'esercito

siriano, supervisiona gran parte della produzione e distribuzione di Captagon”. L'unità controlla gli impianti di produzione e le reti di contrabbando in tutta la Siria (che hanno iniziato a spostare anche metamfetamine). L'ufficio di sicurezza della divisione, fornisce protezione alle fabbriche e lungo le rotte di contrabbando verso la città portuale di Latakia e verso i valichi di frontiera con la Giordania e il Libano. Sulla scia delle sanzioni contro il governo di Assad, Jihad Yazigi, editore di The Syria Report, ha affermato che il Captagon è ora "la più importante fonte di valuta estera della Siria". Ed è in questo scenario che si dipana la sceneggiatura del film “Very Big Shot”.

La spettrografia di massa della Fenitillina: picco molecolare e frammentazioni che risulta funzionale ad un suo rapido riconoscimento:

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Riferimenti - Bibligrafia – sitografia

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Cap 10

Lo sviluppo di una Nuova molecola

“Smetto quando voglio” Sviluppo di un farmaco – Smetto quando voglio

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