Complicaciones por el virus de la varicela-zóster

Vanessa Garzón Ruiz, MD 1

Mónica Trujillo, MD 2

INTRODUCCIÓN

El virus de la varicela-zóster (VVZ) causa infecciones primarias, latentes y recidivantes. La primoinfección se manifiesta como varicela y conduce al establecimiento de una infección latente de por vida en las neuronas de los ganglios sensitivos. La reactivación de la infección latente causa el herpes zóster. Aunque suele ser una enfermedad leve de la infancia, la varicela puede causar una morbimortalidad considerable en niños por lo demás sanos; y se observa una mayor morbimortalidad en lactantes inmunocompetentes, adolescentes, adultos y personas inmunosuprimidas. La primoinfección clínica se puede prevenir mediante inmunización con la vacuna viva atenuada contra el VVZ (vacuna de la varicela).

La epidemiología de la varicela ha cambiado dramáticamente desde la introducción de la vacuna. En Estados Unidos, la inmunización de rutina desde 1995 ha reducido la incidencia de la enfermedad, complicaciones, ingresos hospitalarios y muertes tanto en niños como en la población general, indicando la efectividad de la vacuna y que existe una fuerte inmunidad de rebaño. Se ha logrado una disminución en su incidencia en más del 70 % desde 1995 al 2000, con tasas de vacunaciones entre el 74 % y 84 %. Luego de la implementación del esquema de 2 dosis por la Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) en 2006, la incidencia disminuyó un 85 % (25,4 por 100 000 personas durante el período 2005-2006 a 3,9 casos por 100 000 personas durante el período 2013-2014). La disminución más grande se presentó en niños y adolescentes entre los 5 y 14 años de edad. El pico de edad de la varicela se está desplazando de menores de 10 años a niños entre 10 y 14 años.

En un estudio realizado en Estados Unidos durante los años 1995-2005 de más de 17 000 pacientes con varicela se presentó una disminución significativa en las tasas de incidencia tanto en niños como como adultos; entre los 0 y 14 años la incidencia disminuyó un 90 %, mientras que en los adultos la incidencia disminuyó un 74 % a pesar de las bajas tasas de vacunación, lo

1. Médica y cirujana, Universidad Corporación para Estudios en la Salud (CES). Residente de tercer año de Pediatría,

Universidad CES 2. Pediatra especialista en enfermedades infecciosas. Hospital Pablo Tobón Uribe, Clínica Universitaria Bolivariana.

Docente de Medicina, Universidad Pontificia Bolivariana (UPB). Docente y Coordinadora del Programa de Infectología Pediátrica, CES

cual resalta los beneficios de una inmunidad de rebaño; término que se refiere a la protección contra la infección que ocurre indirectamente para las personas no vacunadas cuando otros en la comunidad están vacunados.

Según datos del proyecto de vigilancia de la actividad de la varicela de Estados Unidos, en el que se compararon las tasas de hospitalización y de complicaciones entre pacientes hospitalizados con varicela en el período 1995-2005, la tasa de hospitalización relacionada con varicela disminuyó en un 77 % en menores de 20 años y las tasas de complicaciones disminuyeron en un 70 %-90 %. La mayoría de las complicaciones se relacionó con infecciones de la piel y tejidos blandos, y neumonitis.

En Colombia durante el período 2001 al 2012 se notificó un total de 809 813 casos de varicela; el año con el reporte de casos más bajo fue 2001 con 29 115 casos y el más alto, 2011 con 121 502 casos. En 2013 se notificó al sistema de vigilancia en salud pública SIVIGILA un total de 93 836 casos confirmados por clínica y en el 2015, un total de 108 253 casos. Comparando el comportamiento de estos 2 últimos años, se observa un aumento para el 2014 del 15,36 %. Como consecuencia de esto, el Comité Nacional de Prácticas de Inmunización, en su sesión del 8 de octubre de 2014, discutió la importancia y pertinencia de la inclusión de la vacuna contra la varicela en el esquema nacional de vacunación y fue cuando el Ministerio de Salud decidió introducir la vacuna a la cohorte de niños nacidos a partir del 1 de julio de 2014, con aplicación de esta misma a partir del 1 de julio de 2015, es decir, a los 12 meses de edad.

AGENTE ETIOLÓGICO Y PATOGENIA

El VVZ es un virus de herpes humano neurotrópico, miembro de la familia Herpesviridae, subfamilia Alphaherpesviridae y género Varicellovirus, semejante en ciertos aspectos al virus del herpes simple. Estos virus están rodeados por una envoltura lipídica de glucoproteínas y contiene un genoma de ácido desoxirribonucleico (ADN) bicatenario que codifica más de 70 proteínas, algunas de las cuales son dianas de la inmunidad celular y humoral.

El VVZ se transmite a través de las secreciones orofaríngeas y del líquido de las lesiones cutáneas de los individuos infectados, por diseminación aérea o por contacto directo. La primoinfección (varicela) se debe a la inoculación del virus en la mucosa de las vías respiratorias altas y en el tejido linfoide amigdalino. Durante la primera parte del período de incubación, el cual tiene una duración de 10-21 días, el virus se replica en el tejido linfoide local, y posteriormente se produce una breve viremia subclínica que disemina el virus al sistema reticuloendotelial. Las lesiones cutáneas diseminadas aparecen durante una segunda fase virémica que dura 3-7 días. Las células mononucleares de la sangre periférica transportan el virus infeccioso, lo que genera nuevos grupos de vesículas durante este período virémico.

El VVZ se transporta de vuelta a la mucosa respiratoria alta y la orofaringe durante la parte final del período de incubación, lo que permite su diseminación a los contactos susceptibles 1-2 días antes de que aparezca el exantema. La respuesta inmune del huésped limita la replicación viral y facilita la recuperación del paciente. En niños inmunosuprimidos, el fracaso de la respuesta inmune, en especial de las mediadas por células, permite la replicación viral continua, que puede dar lugar a una infección diseminada. El virus se transporta de forma retrógrada a través de los axones sensitivos hasta los ganglios de las raíces dorsales de toda la médula espinal, donde establece una infección latente en las neuronas y células satélite asociadas con estos axones. También pueden alcanzar los ganglios por vía hematógena. La reactivación posterior del virus latente provoca herpes zóster, caracterizado por un exantema vesicular que suele tener una distribución circunscrita a un dermatoma. La

varicela desencadena una inmunidad humoral y celular que ofrece una alta protección contra la reinfección sintomática. La supresión de la inmunidad celular contra el VVZ se correlaciona con un mayor riesgo de reactivación del VVZ en forma de herpes zóster. desarrollar infección por varicela conocida como breakthrough disease si se expone al VVZ. Frecuentemente tiene un curso leve, con aparición de brote atípico (maculopapular) y las complicaciones ocurren con menor probabilidad en estos pacientes.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La infección primaria ocurre generalmente durante la infancia y es usualmente una enfermedad benigna autolimitada en niños inmunocompetentes. Sin embargo, la varicela puede ser una enfermedad grave en adolescentes, adultos e individuos inmunosuprimidos de cualquier edad. Los casos secundarios en los contactos en el hogar parecen ser más graves que los casos primarios. Las manifestaciones clínicas de varicela en niños sanos generalmente se desarrollan a lo largo de 15 días después de su exposición y típicamente incluyen un pródromo de fiebre, malestar, faringitis o pérdida del apetito; seguido del desarrollo de un brote vesicular generalizado, usualmente durante 24 horas. El brote vesicular de la varicela, que usualmente es pruriginoso, aparece en sitios sucesivos durante varios días. Las lesiones comienzan como máculas que rápidamente se convierten en pápulas seguidas de vesículas; estas lesiones pueden desarrollar un componente pustular seguido de la formación de pápulas costrosas.

El paciente con varicela típicamente tiene lesiones en diferentes etapas de desarrollo sobre la cara, el tronco y las extremidades. La formación de nuevas vesículas generalmente se detiene a lo largo de 4 días; y la mayoría de las lesiones son costrosas al día 6, las cuales tienden a desprenderse en aproximadamente 1 a 2 semanas y dejan un área temporal de hipopigmentación en la piel. El paciente deja de ser contagioso cuando todas las lesiones tengan costras.

Aproximadamente un 20 % de niños que reciben 1 dosis de vacuna para varicela puede

COMPLICACIONES

Pueden aparecer complicaciones de la infección por VVZ durante la varicela o la reactivación de la infección, y son más frecuentes en los pacientes inmunosuprimidos. En niños por lo demás sanos, la hepatitis por varicela es relativamente frecuente, pero pocas veces causa síntomas clínicos. Se produce trombocitopenia leve en el 1 %-2 % de los niños con varicela y se puede asociar con petequias transitorias. La púrpura, las vesículas hemorrágicas, la hematuria y la hemorragia digestiva son complicaciones poco frecuentes que pueden tener consecuencias graves.

Otras complicaciones de la varicela son la ataxia cerebelosa, encefalitis, neumonía, nefritis, síndrome nefrótico, síndrome hemolíticourémico, artritis, miocarditis, pericarditis, pancreatitis, orquitis y necrosis aguda de la retina. La duración prolongada de la fiebre y el mayor número de lesiones en piel pueden aumentar las complicaciones.

En el proyecto de vigilancia de la actividad de varicela en Estados Unidos, las complicaciones reportadas incluyeron infección en piel y tejidos blandos en un 42 %, deshidratación en 11 % y complicaciones neurológicas en un 9 %.

INFECCIONES EN LA PIEL Y TEJIDOS BLANDOS

Las infecciones bacterianas secundarias de la piel, por lo general por estreptococo del grupo A y Staphylococcus aureus, son las complicaciones más frecuentes y representan el 30 %-70 %

de todos los eventos asociados con VVZ, la mayoría en menores de 5 años y hasta un 45 % en lactantes. Varían desde el impétigo hasta la celulitis, linfadenitis, abscesos subcutáneos, miositis y fascitis necrosante. Generalmente se presentan 14 días después del inicio del brote. El eritema en la base de una vesícula nueva puede ser una manifestación precoz, o la reaparición de la fiebre 3-4 días después del exantema inicial también puede indicar una infección bacteriana secundaria. La varicela es un factor de riesgo importante tanto para las infecciones superficiales como para las invasoras graves por S. aureus o estreptococos del grupo A.

En pacientes menores de 10 años, 1 tercio de los que tienen enfermedad invasiva refiere antecedente reciente de varicela. Se ha relacionado el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como factor de riesgo para infecciones cutáneas, más relacionado con infecciones graves producidas por el estreptococo betahemolítico del grupo A. Las infecciones más invasivas, como varicela gangrenosa, sepsis bacteriana, neumonía, artritis, osteomielitis, celulitis y fascitis necrosante, causan gran parte de la morbimortalidad de la varicela en niños por lo demás sanos. Las enfermedades mediadas por toxinas bacterianas (p. ej. el síndrome de choque tóxico por estreptococo del grupo A o S. aureus) también pueden complicar la varicela. El uso de la vacuna contra la varicela se ha asociado con una disminución sustancial de las infecciones bacterianas invasivas relacionadas con la enfermedad.

NEUMONÍA

En niños inmunocompetentes con varicela, la neumonía continúa siendo una complicación poco común, es más frecuente en adultos (1 de cada 400 casos) y en inmunosuprimidos; se han descrito otros factores de riesgo como el género masculino y el embarazo. Típicamente, los síntomas respiratorios se desarrollan de forma insidiosa durante 1-6 días después del inicio del exantema y consisten en tos seca, disnea, taquipnea, cianosis, dolor torácico pleurítico y hemoptisis. Los pacientes demuestran compromiso del intercambio gaseoso con hipoxemia progresiva. El tabaquismo se ha descrito como un factor de riesgo para la neumonía grave. La radiografía de tórax típicamente revela opacidades bilaterales difusas; en etapas tempranas puede estar presente un componente nodular, que posteriormente puede calcificarse.

En niños previamente sanos la afectación pulmonar por el virus es poco frecuente, aunque las sobreinfecciones pulmonares son la segunda complicación bacteriana más común, con mayor incidencia en los menores de 1 año; y los agentes etiológicos más comunes son el Streptococcus pneumoniae, estreptococo del grupo A y S. aureus; además, tienden a tener un curso más complicado con neumonía necrosante, empiema e incluso hay reportes de casos de abscesos pulmonares. En el paciente inmunosuprimido, la neumonitis varicelosa, es decir, producida por el propio VVZ, es más frecuente y se manifiesta cuando el paciente aún tiene el brote de varicela.

COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS

La incidencia de complicaciones del sistema nervioso central (SNC) en niños con varicela es de 0,5-1,5/1000 casos, la cerebelitis y encefalitis son las manifestaciones más frecuentes. Otras complicaciones neurológicas menos comunes incluyen el déficit focal transitorio, meningitis aséptica, mielitis transversa, síndrome de Guillan-Barré, vasculitis y hemiplejia. Pueden ser resultado de la enfermedad primaria o por reactivación y ocurrir tanto en inmunocompetentes como inmunosuprimidos, aunque estos últimos están más gravemente afectados.

Fisiopatológicamente, la diseminación del virus al SNC toma lugar inicialmente a través de las fibras aferentes desde el trigémino y otros

ganglios por medio de transporte transaxonal; otra posibilidad es la diseminación hematógena por transporte del virus a lo largo de las células T, que posteriormente se fusiona con las neuronas. Los vasos sanguíneos intracraneales inervados por las fibras aferentes pueden también infectarse posteriormente. Se ha demostrado que la arteria cerebral media, que a menudo está comprometida en las infecciones por el VVZ del SNC, recibe su inervación sensorial de los ganglios ipsilaterales del trigémino.

ENCEFALITIS Y ATAXIA CEREBELOSA

La encefalitis es la causa del 20 % de las hospitalizaciones relacionadas con varicela. La morbilidad por complicaciones del SNC es más elevada entre los pacientes menores de 5 años o mayores de 20 años. Estos trastornos típicamente se presentan hacia el final de la primera semana del exantema (2-6 días), pero hay casos raros en los que el compromiso del SNC puede preceder el brote (durante el período de incubación) o después de la resolución del exantema.

La ataxia cerebelosa ocurre más frecuentemente en menores de 15 años de edad no vacunados con una incidencia de 1 en 4000 casos, edad promedio de 3,5-5 años, con una aparición gradual de trastornos de la marcha, nistagmo (25 % de los casos), disartria, vómito y cefalea. Corresponde al 25 % de todas las causas de ataxia. En algunos casos puede presentarse irritación meníngea, siendo estos casos en los que se encuentra un líquido cefalorraquídeo (LCR) con discreta pleocitosis y aumento de proteínas en el 20 %-30 % de los casos.

La tomografía y resonancia magnética cerebral son normales, aunque se ha descrito en estudios retrospectivos hallazgos anormales en la resonancia magnética como un aumento en la señal T2 en la región occipital y cerebelosa, y aumento en la secuencia FLAIR del cerebelo; sin embargo, no es necesario realizarlas a no ser que haya dudas en el diagnóstico o la evolución no sea satisfactoria. Tiene un curso limitado (24-72 horas) y generalmente es seguido de una recuperación completa en 1-3 semanas, aunque una quinta parte de los pacientes puede presentar dificultades comportamentales transitorias o dificultades intelectuales.

La encefalitis difusa ocurre más frecuentemente en adultos, pero los niños más pequeños también tienen riesgo de presentarla, con una incidencia global de 0,2 por 100 000 niños y una edad promedio de presentación de 5,4-6,4 años. Se ha sugerido que esta sea principalmente una vasculopatía. Las manifestaciones clínicas incluyen alteración del sensorio, convulsiones y signos neurológicos focales. La evaluación patológica ha revelado 3 patrones, aunque usualmente predomina uno de ellos pueden encontrarse características mixtas en algunos casos: una vasculopatía de vasos de mediano y grande calibre con infartos hemorrágicos, una vasculopatía de pequeños vasos con lesiones desmielinizantes e isquémicas mixtas y una ventriculitis o periventriculitis.

El LCR suele ser anormal con elevación de la presión de apertura, pleocitosis leve con linfomonocitosis, ligera elevación de proteínas y glucosa normal. El electroencefalograma muestra una lentificación difusa compatible con una encefalopatía. La tomografía de cráneo puede mostrar áreas de baja atenuación y en la resonancia magnética, áreas de hiperintensidad en secuencias T2 principalmente en la unión córtico-subcortical, ganglios basales y corteza.

La mayoría de los casos tiene una recuperación completa, aunque se ha reportado una mortalidad de 10 % y secuelas neurológicas a largo plazo hasta en el 15 % de los sobrevivientes.

De los pacientes con sospecha de meningitis viral (de todas las edades), en un 4,4 %-11 % se detecta ADN del VVZ por reacción en cadena de la polimerasa (PCR), y el VVZ se

ha reportado como el segundo agente infeccioso más común de meningitis viral, después del enterovirus. En general, los pacientes con meningitis tienden a ser más jóvenes que los pacientes con encefalitis. Los niños tienden a tener un pronóstico favorable, sin reporte de secuelas neurológicas. En los casos de encefalitis, además del análisis del citoquímico del LCR, están disponibles pruebas moleculares para la detección del VVZ: PCR o Film Array de SNC.

El análisis del LCR por PCR es importante en el diagnóstico de la enfermedad del SNC asociada con el VVZ, particularmente en ausencia de brote, con una sensibilidad aproximada del 83 % en casos de meningitis; sin embargo, en algunas series de casos al excluir los casos de meningitis se ha reportado una sensibilidad tan baja como del 15 %, por lo que la ausencia de ADN del VVZ en el LCR no excluye la posibilidad de complicaciones neurológicas y es en este escenario donde es valioso solicitar la inmunoglobulina M (IgM) en LCR, especialmente cuando el diagnóstico está en duda debido a la ausencia del brote.

OTRAS COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS

El síndrome de Guillain-Barré es una polineuropatía desmielinizante aguda que supone aproximadamente el 7 % de las complicaciones neurológicas de la varicela.

La mielitis transversa es una complicación rara de la varicela que puede ocurrir de forma aguda o crónica, más frecuentemente asociada con herpes zóster; se manifiesta por paresia de extremidades, incontinencia vesical o fecal y déficit sensorial. Las características clínicas reflejan la distribución de las raíces nerviosas infectadas con el VVZ. Los síntomas pueden aparecer de días a semanas después de la aparición del brote. La mielitis es más común en pacientes inmunosuprimidos y puede ocurrir en conjunto con encefalitis u otras complicaciones neurológicas.

La vasculopatía por VVZ es la causa más común de accidente cerebrovascular isquémico en niños. Los niños con varicela tienen un riesgo hasta de 4 veces más de desarrollar esta complicación durante los 6 primeros meses del diagnóstico. La incidencia reportada es de 1 en 15 000 casos; una o más arterias cerebrales pequeñas o grandes pueden estar comprometidas, la arteria cerebral media está usualmente afectada, así como también la arteria cerebral anterior, carótida interna y externa. Ocurre tanto en pacientes inmunocompetentes como inmunosuprimidos. Puede ocurrir semanas o meses después de la varicela, por lo que se piensa que es subdiagnosticada. Clínicamente se presenta con cefalea, convulsiones, alteración del sensorio y déficit neurológico focal. Se pueden presentar alteraciones en el LCR hasta en 2 tercios de los pacientes y son similares a las ya descritas en la ataxia y encefalitis, sumando el hallazgo de un líquido hemorrágico.

El diagnóstico se realiza mediante el estudio del LCR. La detección de anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) anti-VVZ o la detección de ADN por PCR son complementarias, aunque la sensibilidad de la primera es mayor posiblemente por el cuadro clínico prolongado de la vasculopatía. 3 métodos diferentes están disponibles para la visualización más específica de los vasos sanguíneos: la angiotomografía, la angiorresonancia y la angiografía convencional. Por una parte, los cambios angiográficos típicamente incluyen constricción y oclusión segmentaria, frecuentemente con dilatación postestenótica. Por otra parte, un angiograma negativo no excluye el diagnóstico, debido a que la detección de compromiso vascular en vasos sanguíneos pequeños puede estar por debajo de la resolución de la angiografía.

El síndrome de Reye incluye encefalopatía y daño hepático, y está asociado con varicela e

ingesta de aspirina. Desde su identificación, el uso de aspirina en niños es reducido, por lo que se reporta con poca frecuencia.

HEPATITIS

Es poco común, pero cuando ocurre generalmente afecta a huéspedes inmunosuprimidos (receptores de trasplante o pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]) y el pronóstico es frecuentemente fatal. La hepatitis clínica en individuos sanos es rara, a pesar de la coincidente elevación de transaminasas de forma asintomática que puede ocurrir hasta en el 77 % de los niños. En los pacientes inmunosuprimidos, las características de presentación más comunes incluyen lesiones vesiculares cutáneas, fiebre y dolor abdominal o de espalda. El brote puede preceder, aparecer coincidentemente o seguir al inicio de la hepatitis, lo cual puede retrasar el diagnóstico de esta complicación. Se ha reportado insuficiencia hepática fulminante con coagulación intravascular diseminada y hemorragia gastrointestinal.

VARICELA PROGRESIVA

La varicela progresiva, con afectación visceral, coagulopatía, hemorragia grave y desarrollo continuo de nuevas lesiones vesiculosas después de 7 días es una complicación seria de la primoinfección por VVZ. Esta forma grave puede estar precedida por dolor abdominal intenso (que puede reflejar la afectación de los ganglios linfáticos mesentéricos o del hígado) y aparición de vesículas hemorrágicas en adolescentes y adultos por lo demás sanos, niños inmunosuprimidos, mujeres embarazadas y recién nacidos. Aunque es infrecuente en niños sanos, el riesgo de varicela progresiva es más elevado en niños con trastornos congénitos de la inmunidad celular, VIH y en aquellos con neoplasias malignas, especialmente si han recibido quimioterapia durante el período de incubación y el recuento absoluto de linfocitos es <500 células/mm 3 .

La mortalidad de los niños que adquirieron la varicela durante el tratamiento de una neoplasia maligna y que no recibieron fármacos antivirales está cercana al 7 %, y la mayoría de las muertes relacionadas con la varicela ocurre dentro de los 3 días siguientes al diagnóstico de neumonía por varicela. Los niños que adquieren la enfermedad luego de un trasplante de órgano también presentan riesgo de infección progresiva por VVZ. En pacientes pediátricos que están recibiendo dosis bajas de corticoides sistémicos a largo plazo no parece que aumente el riesgo de varicela grave, pero la varicela progresiva sí aparece en pacientes tratados con dosis altas de corticoides (20 mg/día o 2 mg/kg/día en <10 kg por más de 14 días) y también se ha descrito en pacientes que reciben tratamiento con corticoides inhalatorios, así como en pacientes asmáticos que toman múltiples ciclos cortos de corticoterapia sistémica.

Hay estudios en adultos en los que se reporta un mayor riesgo de adquirir infección por VVZ en pacientes que reciben medicamentos biológicos; se han documentado 11,1 casos de VVZ por cada 1000 pacientes/año tratados con infliximab y adalimumab, 8,9/1000 pacientes/año con etanercept frente a 5,6/1000 pacientes/año bajo tratamiento convencional en enfermedades autoinmunes. El VVZ es la segunda infección documentada en el registro español de anti-TNF (factor de necrosis tumoral) y enfermedades reumatológicas después de la tuberculosis.

DIAGNÓSTICO

Las pruebas de laboratorio no se consideran necesarias para el diagnóstico ni el tratamiento de los niños sanos con varicela, pues en estos casos es un diagnóstico clínico. La leucopenia es típica durante las primeras 72 horas desde el inicio del exantema, seguido por una

linfocitosis relativa y absoluta. Los resultados de las pruebas de función hepática también suelen aumentar ligeramente hasta en un 75% de los pacientes. El VVZ se puede identificar con rapidez (15-20 minutos) mediante el análisis de fluorescencia directa de células de lesiones cutáneas (contenido vesicular), mediante pruebas de amplificación de PCR (líquido vesicular, costras) en horas o días y en 48-72 horas mediante cultivos celulares rápidos con tinción específica inmunofluorescente.

De las pruebas disponibles, la PCR es la de mayor sensibilidad. El análisis de fluorescencia directa es específico y menos sensible que la PCR, pero cuando está disponible permite establecer un diagnóstico rápido. Además, es posible detectar células gigantes multinucleadas mediante tinciones de un raspado de la base de las lesiones vesiculares (prueba de Tzanck); y aunque estas pruebas tienen poca sensibilidad y no diferencian entre VVZ y virus del herpes simple tienen la ventaja de tener una mayor disponibilidad en los hospitales. Se pueden detectar anticuerpos IgM, lo cual indica infección reciente; los anticuerpos IgG contra el VVZ pueden detectarse y un aumento de 4 veces o más en su título también confirma la infección aguda (aunque esto obliga a un retraso de 2-3 semanas en el diagnóstico para recoger una muestra durante la fase de convalecencia).

En los pacientes con complicaciones neurológicas, además de los cambios ya mencionados en el LCR, el diagnóstico virológico en fase aguda de la enfermedad se realiza mediante la detección de PCR cuantitativa del ADN del VVZ en el LCR o por la detección de producción de anticuerpos intratecales en contra del VVZ. El ADN viral disminuye gradualmente del LCR y la PCR se muestra negativa alrededor de 1-3 semanas de iniciados los síntomas neurológicos, en estos casos es útil la detección intratecal de anticuerpos. La PCR cuantitativa también puede ser útil para monitorizar la respuesta al tratamiento antiviral, por lo que se recomienda obtenerla al momento del diagnóstico y antes de finalizar el tratamiento para confirmar su negativización. El análisis serológico de anticuerpos intratecales se usa predominantemente cuando la PCR es negativa, lo cual no es infrecuente, particularmente en vasculopatía por VVZ, que frecuentemente aparece semanas e incluso meses después de la infección aguda. En nuestro medio no se cuenta con cultivos celulares para la detección del virus de la varicela.

TRATAMIENTO

En los niños sanos con varicela, el curso por lo general es benigno y autolimitado, y no requiere de tratamiento antiviral sino de manejo sintomático. El cuidado de soporte de la fiebre y del brote de la varicela es importante ya que ayuda a reducir el riesgo de ciertas complicaciones. Los antihistamínicos son útiles para el tratamiento sintomático del prurito. Mantener las uñas cortas con el fin de evitar excoriaciones e infección bacteriana secundaria. El acetaminofén debe usarse para tratar la fiebre. Se debe evitar el uso de salicilatos ya que la aspirina ha sido asociada con el inicio de síndrome de Reye en el contexto de infección viral.

En los casos más graves, se usa aciclovir intravenoso (IV) en vez de terapia oral (biodisponibilidad del 15 %-30 %) debido a que la biodisponibilidad del tratamiento IV es mejor que el tratamiento oral. El aciclovir no está altamente unido a proteínas (cerca del 15 %), por lo que logra una amplia penetración a tejidos y líquidos, incluyendo el LCR, en el cual las concentraciones son aproximadamente el 50 % de lo alcanzado en el plasma. El VVZ es menos sensible al aciclovir si se compara con el virus del herpes simple, con una concentración inhibitoria mínima del 50 % in vitro tres veces más alta, por lo que se requieren dosis más altas.

El aciclovir disminuye la duración de la fiebre, la duración de la formación de lesiones, el número total de nuevas lesiones en un 25 % y el riesgo de presentar complicaciones. El

aciclovir IV puede causar reacciones locales como flebitis e injuria renal aguda reversible. Los factores de riesgo para injuria renal aguda son la deshidratación, falla en ajustar la dosis en pacientes con función renal reducida de base e infusión rápida del medicamento (<1 hora).

La Academia Americana de Pediatría propone en pacientes que presentan o están en alto riesgo de complicaciones administrar terapia antiviral para reducir la severidad de los síntomas y reducir el riesgo de complicaciones. En estos individuos se incluyen adolescentes no vacunados, ya que estos pacientes tienen una enfermedad más grave en comparación con los niños más jóvenes; casos secundarios por contactos en casa debido a que estos casos usualmente son más graves que los casos primarios; pacientes >12 meses con historia personal de enfermedad cutánea o pulmonar crónica, debido a que las infecciones bacterianas secundarias pueden tener graves consecuencias; niños que toman terapia con esteroides de manera continua, intermitente o esteroides inhalados (el riesgo es mayor cuando se administran en el período de incubación); individuos que toman salicilatos de forma crónica, ya que estos individuos tienen riesgo de desarrollar síndrome de Reye; inmunosuprimidos (incluyendo inmunodeficiencias primarias); pacientes con VIH y neonatos.

Aunque muchos expertos recomiendan el enfoque anterior, muchos otros prefieren evitar los agentes antivirales orales debido a la disminución modesta en los síntomas en individuos inmunocompetentes y sin factores de riesgo.

Si se toma la decisión de iniciar el tratamiento antiviral en las situaciones antes mencionadas, debe comenzarse en el transcurso de 24 horas de iniciado el exantema si es posible, ya que su beneficio clínico es menor si se retrasa más de 72 horas desde su aparición. Ensayos clínicos han encontrado mayor beneficio cuando la terapia antiviral es iniciada en las 24 horas de iniciados los síntomas. Para pacientes >2 años con función renal normal, se recomienda aciclovir 20 mg/kg/dosis (máx. 800 mg) vía oral cada 6 horas por 5 días o valaciclovir 20 mg/ kg/dosis (máx. 1000 mg) 3 veces al día por 5 días. No hay consenso sobre la dosis óptima de tratamiento para niños menores de 2 años; algunos recomiendan las mismas dosis y se prefiere el aciclovir, debido a que la eficacia y seguridad del valaciclovir no se ha establecido en este grupo de pacientes.

En pacientes inmunosuprimidos (aquellos con malignidad subyacente, infección por VIH y pacientes que reciban altas dosis de esteroides >20 mg/día o >2 mg/kg en niños <10 kg por más de 14 días) se recomienda el tratamiento antiviral debido a que están en riesgo de desarrollar varicela diseminada secundaria al compromiso en la inmunidad celular. Estos pacientes tienen mayores tasas de morbimortalidad cuando se comparan con huéspedes inmunocompetentes. En estos pacientes se debe iniciar tratamiento si hay lesiones activas de varicela.

No hay ensayos clínicos aleatorizados (ECA) doble ciego que comparen los resultados clínicos de una dosis específica con respecto a otra; sin embargo, los ECA disponibles que han evaluado la eficacia del aciclovir para la prevención de varicela diseminada han utilizado dosis de 1500 mg/m 2 /día. En diferentes artículos de revisión se recomienda una dosis en niños menores de 12 años de 20 mg/kg/dosis IV cada 8 horas y en mayores de 12 años de 10 mg/kg/dosis IV cada 8 horas. La duración del tratamiento es de 7-10 días. El tratamiento IV debe continuarse hasta que no se presenten lesiones activas (pueden pasarse a terapia oral hasta que todas las lesiones tengan costra).

Se recomienda administrar tratamiento antiviral IV para individuos que presenten complicaciones relacionadas con varicela como hepatitis grave, neumonía, trombocitopenia, encefalitis o infección neonatal. Aunque no hay ECA doble ciego en niños que evalúen la terapia antiviral en cada una de las complicaciones

ni que comparen la eficacia de una dosis con respecto a otra, reportes de series de casos han mostrado un beneficio clínico con el uso de esta. En los diferentes artículos de revisión y textos guías, la dosis recomendada en niños de 1 año o mayores y adolescentes es 1500 mg/m 2 /día dividida en 3 dosis o 20 mg/kg/dosis cada 8 horas, y su administración dentro de las 72 horas siguientes a la aparición de los síntomas iniciales disminuye la probabilidad de varicela progresiva y de diseminación visceral. En general, el tratamiento se continúa por 7-10 días o hasta que no aparezcan lesiones nuevas durante 48 horas, aunque la duración específica del tratamiento dependerá del tipo de complicación.

Se ha detectado VVZ resistente al aciclovir, sobre todo en niños con infección por VIH. Estos pacientes deben tratarse con foscarnet IV (120 mg/kg/día en 3 dosis diarias durante 3 semanas). En caso de insuficiencia renal, se debe ajustar la dosis.

TRATAMIENTO SEGÚN LAS COMPLICACIONES

El tratamiento de las lesiones impetiginizadas consiste en la aplicación de antisépticos o antibióticos tópicos, mientras que para las formas más profundas se requiere antibiótico sistémico y drenaje quirúrgico de las colecciones. En los casos graves en los que se sospecha infección por S. aureus o estreptococo del grupo A se debe comenzar tratamiento empírico con cefazolina u oxacilina más vancomicina (para cubrir S. aureus sensible y resistente a oxacilina). En los casos en los cuales no se sospecha o se descarta bacteriemia se puede tratar con clindamicina IV.

La pronta administración de aciclovir IV se ha asociado con mejoría clínica y resolución de la neumonía. El uso de esteroides como terapia adjunta para el tratamiento de neumonía por varicela que amenace la vida es controversial y no ha sido bien estudiado.

En los casos de encefalitis asociada con VVZ, aunque no hay ensayos clínicos que hayan establecido la eficacia de la terapia antiviral en niños, basados en reportes de casos y series pequeñas, se recomienda tratamiento con aciclovir IV por 14 a 21 días y realizar PCR de control antes de su finalización. En el caso de que la PCR continúe positiva, se recomienda prolongar el tratamiento por 1 semana más. Los corticosteroides han sido propuestos para encefalitis por VVZ primaria y en pacientes inmunocompetentes con encefalitis grave por VVZ y vasculopatía, pero no hay datos confiables que respalden su uso y por esto no se recomiendan de rutina.

PREVENCIÓN

Es difícil prevenir la transmisión del VVZ, pues las personas infectadas son contagiosas desde 24-48 horas antes de que aparezca el exantema. Son esenciales las prácticas de control de la infección, como el cuidado de los pacientes infectados en habitaciones aisladas con sistemas de filtración de aire y la instauración de medidas de aislamiento aéreo. En todos los trabajadores sanitarios se debe documentar la inmunidad frente a la varicela.

La varicela es una enfermedad que se puede prevenir mediante vacunación. Esta contiene VVZ vivos atenuados (cepa Oka) y puede administrarse de forma subcutánea. En Estados Unidos, la vacunación contra la varicela se recomienda de forma sistemática con una pauta de 2 dosis en niños sanos, a los 12-15 meses y 4-6 años; en Colombia, el esquema ampliado de inmunizaciones incluye la vacuna contra la varicela a los 12 meses de edad. Está indicada la administración de un refuerzo con una segunda vacuna en aquellos niños y adolescentes que solo recibieron una dosis. El intervalo mínimo

aconsejado entre las 2 dosis será de 3 meses hasta los 12 años de edad y de 4 semanas para el resto.

Debe haber una diferencia por lo menos de 4 semanas entre la aplicación de la vacuna SRP (sarampión, rubeola y paperas) y la vacuna contra la varicela. La vacuna de la varicela está contraindicada en personas con antecedentes de reacción anafiláctica a cualquiera de los componentes de la vacuna; embarazadas; personas con defectos de la inmunidad celular, incluidos los que tienen leucemia, linfoma y otras neoplasias malignas que afectan la médula ósea o el sistema linfático; personas que reciben tratamiento inmunosupresor y personas con antecedentes familiares de inmunodeficiencia congénita o hereditaria en familiares de primer grado, a menos que se demuestre competencia inmunitaria en el receptor de la vacuna. Los niños con inmunodeficiencias humorales aisladas pueden recibir la vacuna de la varicela.

PROFILAXIS POSTEXPOSICIÓN

La administración de la vacuna a niños sanos en los primeros 3-5 días luego de la exposición es eficaz para prevenir o modificar la varicela y es preferible que su administración sea lo antes posible. La administración de aciclovir oral al final del período de incubación en dosis de 20 mg/kg cada 6 horas por 5 días en los menores de 40 kg u 800 mg cada 6 horas por 5 días en los mayores de 40 kg puede modificar el curso de la varicela en los niños sanos.

La profilaxis postexposición con títulos altos de inmunoglobulina específica antivaricelazóster (IGVZ, Varitect) se recomienda en niños inmunosuprimidos, mujeres embarazadas y recién nacidos expuestos a la varicela.

Se debe administrar a los recién nacidos cuyas madres presenten varicela entre 5 días antes y 2 días después del parto, en lactantes prematuros hospitalizados nacidos antes de 28 semanas de gestación (o peso <1000 g) expuestos a la varicela en el período neonatal, independientemente de la inmunidad materna, y en los lactantes prematuros nacidos después de 28 semanas de gestación expuestos a la varicela y cuyas madres no tenían evidencia de inmunidad. Se debe realizar inmunización pasiva en neonatos (menores de 1 semana) si hay un hermano en casa con varicela activa. El contacto íntimo entre un paciente de alto riesgo susceptible y una persona con herpes zóster también representa una indicación para la profilaxis con Varitect.

La dosis recomendada es de 1 mL (25 UI) por kg de peso (ampolla de 125 UI en 5 mL) por vía IV y ha demostrado ser efectiva cuando se administra en los primeros 4 días postexposición, aunque se debe administrar tan pronto como sea posible. En 2012 el Center for Disease control and Prevention (CDC) recomendó la inmunización pasiva hasta 10 días postexposición, por la posibilidad de mantener su eficacia durante este tiempo.

En las situaciones en las que no es posible la administración de Varitect, puede administrarse inmunoglobulina IV (400 mg/kg una vez en los 10 días siguientes a la exposición). Los pacientes inmunodeprimidos que han recibido una dosis alta de inmunoglobulina IV (>400 mg/kg) para otras indicaciones en las 2-3 semanas previas a la exposición al VVZ pueden tener anticuerpos séricos protectores para el VVZ.

LECTURAS RECOMENDADAS

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3. Albrecht MA. Epidemiology of varicella-zoster virus infection: Chickenpox. UpToDate [internet] 2017 [acceso el 29 de mayo de 2018]. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/epidemiologyof-varicella-zoster-virus-infection-chickenpox.

4. Albrecht MA. Treatment of varicella (chickenpox) infection. UpToDate [internet] 2018 [acceso el 29 de mayo de 2018]. Disponible en: https://www.uptodate.com/ contents/treatment-of-varicella-chickenpox-infection.

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EXAMEN CONSULTADO

7. En cuanto a las complicaciones por VVZ es falso que: a. Son más comunes en pacientes inmunosuprimidos. b. La neumonía por VVZ es más común en niños que en adultos y en pacientes inmunocompetentes que en inmunosuprimidos. c. La hepatitis por varicela es relativamente frecuente, pero pocas veces causa síntomas clínicos. d. Las infecciones bacterianas secundarias de la piel son las complicaciones más frecuentes y generalmente causadas por estreptococo del grupo A y S. aureus. e. La morbilidad por complicaciones del SNC es más elevada en los pacientes menores de 5 años.

8. Sobre las complicaciones neurológicas es falso que: a. En algunos casos, el compromiso del SNC puede preceder el brote. b. En el LCR de un paciente con una encefalitis por VVZ se puede encontrar pleocitosis leve con linfomonocitosis, ligera elevación de proteínas y glucosa normal. c. La vasculopatía por VVZ es la causa más común de accidente cerebrovascular isquémico en niños. d. Una PCR negativa para VVZ en LCR me descarta por completo la presencia de una complicación neurológica. e. La mayoría de pacientes con encefalitis o ataxia cerebelosa tendrá una recuperación neurológica completa.

9. Las siguientes son indicaciones para realizar tratamiento con aciclovir en pacientes con varicela, excepto: a. Adolescentes no vacunados. b. Casos secundarios por contactos en casa. c. Historia personal de enfermedad renal crónica. d. Historia personal de enfermedad cutánea o pulmonar crónica. e. Pacientes que toman salicilatos de forma crónica.

10. La duración óptima del tratamiento de la encefalitis asociada con VVZ es: a. Aciclovir por 14 a 21 días. b. Aciclovir por 10 días. c. Aciclovir por 5 días. d. Aciclovir mientras continúe signos y síntomas neurológicos. e. A y D son verdaderas.

11. Las siguientes son indicaciones de inmunización pasiva posterior a la exposición del VVZ, excepto: a. Recién nacidos de madres con varicela entre 5 días antes y 2 días después del parto. b. Niños inmunosuprimidos. c. Mujeres embarazadas. d. Lactantes nacidos pretérmino con edad gestacional menor a 28 semanas. e. Niño de 5 años previamente sano.