Hemofilia: generalidades

Andrés Felipe Escobar González, MD 1

Hendry Daniel Guao Salinas, MD 2

La hemofilia A y B es una enfermedad causada por la deficiencia de los factores de coagulación VIII y IX, respectivamente; son los desórdenes sanguíneos ligados al cromosoma X más comunes, caracterizados por sangrados prolongados y hemorragias en las articulaciones y tejidos blandos.

La hemofilia es un trastorno prevalente en todo el mundo, ocurre en todas las razas y grupos socioeconómicos. En Estados Unidos, la incidencia de hemofilia A en niños hombres es de 1: 5000 y de 1: 30 000 en la hemofilia B.

Los niveles plasmáticos de los factores VIII y IX se correlacionan con la severidad clínica y predicen el riesgo de sangrado. Las manifestaciones son casi exclusivamente de los niños hombres, mientras que las mujeres frecuentemente son portadoras de la enfermedad (1).

EPIDEMIOLOGÍA

A nivel mundial, el número de personas con hemofilia es de aproximadamente 400 000; la frecuencia es de 1 por 10 000 nacidos vivos. La hemofilia A es más común que la hemofilia B, representando el 80 %-85 % de todos los casos (1).

FISIOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN (TEORÍA CELULAR)

El aspecto más importante de este modelo es considerar a las células como elementos esenciales en el proceso de formación del coágulo y demostrar que las superficies celulares poseen características especiales capaces de dirigir el proceso hemostático. Esta teoría explica que la coagulación tiene un proceso de 3 fases (iniciación, amplificación y propagación) con el fin de crear la trombina, estas ocurren simultáneamente en diferentes superficies celulares (2).

Iniciación

El factor VIIa y el factor tisular son elementos esenciales en el inicio de los procesos de hemostasia. El factor VII, que circula en la sangre

1. Hematólogo Pediatra, especialización en Hemofilia, Hospital Pablo Tobón Uribe 2. Residente de Pediatría, Universidad del Norte

como molécula inactiva, y el factor tisular, el cual se alberga en la célula portadora de factor tisular (fibroblasto, miocito, célula mononuclear y macrófago) interactúan entre si promoviendo la iniciación de la coagulación; tal interacción incrementa la actividad del factor VII en 1 x 10 (1). El complejo FVIIa/FT activa los factores X y IX, y el factor Xa formado es capaz de generar pequeñas cantidades de trombina de manera local.

Amplificación

La fase de amplificación es dependiente de la presencia de membranas plaquetarias activadas y de la interacción de estas con los factores de la coagulación, especialmente con las cantidades limitadas de trombina que se generan en la cercanía de la célula portadora de factor tisular. Las plaquetas se activan y degranulan al tiempo que se adhieren y agregan formando un tapón en el vaso dañado; una característica muy importante en la activación de las plaquetas es el cambio de polaridad de las cabezas negativas de los fosfolípidos para permitir su interacción con los factores de la coagulación.

Aunque es insuficiente para la formación de un coágulo, la pequeña cantidad de trombina producida por la vía VIIa/FT, durante la fase de iniciación, es esencial para amplificar el proceso. La trombina es un gran reclutador de plaquetas y activador de los factores V, VIII y XI. Finalmente, el complejo IXa/VIIIa se ensambla en la superficie plaquetaria y genera grandes cantidades de factor X.

Propagación

La presencia de fosfolípidos en la membrana plaquetaria activada permite el ensamblaje del complejo IXa/VIIIa y potencia sus acciones en 1 x 10 (1). Grandes cantidades de trombina consolidan el coágulo inicial de plaquetas en un firme coágulo organizado de fibrina (3).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La hemofilia debe sospecharse en un paciente con historia de equimosis que aparece con gran facilidad y a edades tempranas; sangrados espontáneos principalmente en las articulaciones, músculos y tejidos blandos o en sangrado excesivo después de un trauma o cirugía.

Las manifestaciones clínicas de la hemofilia A y B son similares; la severidad clínica es menor en los pacientes que tienen hemofilia B, por lo que frecuentemente es diagnosticada a edades más tardías.

La hemofilia se considera leve cuando la actividad del factor es >5 %, moderada cuando se encuentra entre 1 % y 5 %, y severa si la actividad es <1 %. En la hemofilia leve el sangrado ocurre con un trauma o cirugía y usualmente tienen síntomas cuando el niño empieza a caminar; en la forma severa usualmente hay sangrado espontáneo a una edad temprana y los síntomas aparecen durante los primeros 2 años de vida.

En neonatos y lactantes, el sangrado craneal, de la cavidad oral y posterior a procedimientos como la circuncisión o la venopunción son frecuentes. Cuando el niño va creciendo y aumenta la movilidad, son comunes los sangrados articulares y de tejidos blandos. La hematuria y el sangrado gastrointestinal son frecuentes en niños más grandes y en adolescentes. La hematuria es una manifestación frecuente de la hemofilia severa, que usualmente no está asociada con pérdida de la función renal; y la obstrucción por coágulos que produce dolor en fosas renales es otra de las manifestaciones genitourinarias de la hemofilia.

A nivel del sistema nervioso central (SNC) puede ocurrir hemorragia intracraneal, que representa una de las complicaciones más serias de la hemofilia. Los factores de riesgo incluyen hemofilia severa, trauma craneal, tipo de parto

y presencia de inhibidores. Se manifiesta con cefalea, vómito, letargia y convulsiones, y son frecuentes las complicaciones a largo plazo como retardo psicomotor y parálisis cerebral.

Los hematomas musculares representan el 10 %-20 % de las causas de sangrado y son generalmente el resultado de traumas o inyecciones. Los músculos más comprometidos son iliopsoas, gastrocnemios, cuádriceps y glúteos.

Otras manifestaciones como epixtasis, gingivorragia, rectorragia y sangrado de la pared abdominal representan el 5 %-10 % (1).

COMPLICACIONES

Inhibidores en hemofilia

El desarrollo de anticuerpos inhibidores neutralizantes del factor VIII y el factor IX es una de las complicaciones más desafiantes en la hemofilia. Se desarrollan en el 20 %-30 % de los pacientes con hemofilia A y en el 5 % con hemofilia B. Los factores genéticos y ambientales, la edad y la intensidad de la exposición al factor juegan un papel importante en el desarrollo de inhibidores. El riesgo de crear inhibidores es más alto durante los primeros 50 días de exposición al tratamiento y disminuye después de los 150 días de tratamiento.

Una vez los inhibidores se presentan, los episodios de sangrado agudo con títulos bajos de inhibidores son tratados con altas concentraciones de factor VIII o factor IX; si hay títulos altos de inhibidores, se usan agentes puente que evitan la necesidad del uso de factores VIII y IX.

La complicación actual más grave en pacientes con hemofilia es el desarrollo de inhibidores contra los factores VIII y IX, ya que esto neutraliza el factor de la coagulación que se está infundiendo, evitando su acción. Estos son anticuerpos de tipo inmunoglobulina G más frecuentes en la hemofilia A, mientras que en la hemofilia B se presentan entre el 5 % y 10 % (1).

La artropatía crónica

Esta aparece después de episodios recurrentes de hemartrosis; causa destrucción del cartílago y el hueso; y produce deformidad en las extremidades, atrofia muscular y contractura de tejidos blandos. Esta generalmente es de manejo quirúrgico.

Otras complicaciones son las sinovitis, las fracturas y los pseudotumores por el inadecuado tratamiento de los sangrados en tejidos blandos (1).

AYUDAS DIAGNÓSTICAS

Ante la sospecha clínica de un trastorno de la coagulación, se realiza conteo de plaquetas, tiempo de protrombina (TP) y tiempo parcial de tromboplastina activado (APTT), como pruebas iniciales de tamizaje. Algunos exámenes que evalúan la función plaquetaria (como el tiempo de sangrado [BT]) tienen poca sensibilidad y especificidad; por tanto, se prefieren pruebas como la agregometría plaquetaria en caso de estar disponible (tabla 1).

TRATAMIENTO

El costo, seguridad, eficacia, conocimiento de la vida media, volumen de distribución, presencia de inhibidores y severidad de la hemofilia determinan la elección de la mejor opción terapéutica.

La variedad de posibilidades para el tratamiento incluye concentrados de factores derivados de plasma atenuados viralmente en sus diferentes grados de pureza, combinados de factores recombinantes, desmopresina sintética, y antifibrinolíticos como el ácido tranexámico y el ácido aminocaproico épsilon.

Tabla 1. Interpretación de las pruebas de tamizaje

Diagnóstico TP APTT

Hemofilia A o B

Enfermedad de Von Willebrand

Defecto de plaquetas Normal

Normal

Normal Prolongado

Normal o prolongado

Normal

Tomado de: Escobar AF et al. 1. a edición. Medicarte S.A.; 2016.

BT

Normal

Normal o prolongado

Recuento de plaquetas

Normal

Normal o reducido

Normal o prolongado Normal o reducido

En casos de episodios de sangrado severo que son potencialmente amenazantes para la vida, especialmente en la cabeza, cuello, pecho o sangrado gastrointestinal, el tratamiento con el factor debería iniciarse inmediatamente, incluso antes de realizar una evaluación diagnóstica completa.

Los concentrados se pueden administrar por vía intravenosa en bolo o como infusión continua. Esta última forma de administración se usa durante y después de procedimientos quirúrgicos, para el tratamiento de la hemorragia en el SNC y otros sangrados graves; en estas condiciones se aplica un bolo de 50 UI/ kg de factor VIII o IX, seguida de una infusión continua de 2 a 3 U/kg/hora de factor VIII o 4-8 U/kg/hora del factor IX; el objetivo es alcanzar el 100 % de las concentraciones del factor y mantener los niveles de 50 %-75 % por 5 a 7 días hasta 14 días en los sangrados del SNC. En la tabla 2 se resumen los objetivos requeridos del factor dependiendo del tipo de sangrado (1).

El tratamiento de la hemorragia intracraneal requiere de 2 a 3 semanas de administración intensiva de los factores de coagulación seguidos de profilaxis.

Tratamiento profiláctico

Se define como la infusión regular >2 meses con el objetivo de prevenir episodios de

Tabla 2. Niveles objetivo requeridos del factor

Metas

Sangrado articular y muscular

Hematomas musculares más severos y que serán sometidos a cirugía dental

Hemorragia del SNC; gastrointestinal; sangrados en cara, cuello y cadera; cirugías ortopédicas

Cirugías ortopédicas

Niveles objetivo (%)

30-40

50

80-100

80-100

sangrado, el cual es considerado el cuidado estándar en pacientes con hemofilia severa ya que disminuye episodios de sangrado, artropatía hemofílica y morbilidad a largo plazo, además de visitas a salas de urgencias y hospitalizaciones. Como consecuencia se produce la mejoría de la capacidad de actividad física, disminución del ausentismo escolar y mejoría del desempeño escolar, por lo que mejora la calidad de vida del paciente y cuidadores.

Este tratamiento tiene como fin preservar las articulaciones. Este puede ser primario en caso de ausencia de daño articular (examen físico o imagen) y antes de la segunda hemartrosis en articulaciones grandes, pero antes del daño articular; o secundario luego del segundo sangrado en articulaciones grandes, pero antes del daño articular. El tratamiento terciario es aquel que se inicia luego de documentarse enfermedad articular. El tratamiento profiláctico puede ser continuo (>45 semanas al año) o intermitente (<45 semanas al año).

La recomendación es el tratamiento con factores de coagulación con el protocolo de Malmo, el cual tiene más de 60 años de evidencia y consiste en la aplicación de factor VIII 25-40 U/kg 3 veces por semana y factor IX: 25-40 U/kg 2 veces por semana.

Manejo de urgencia

La aplicación del factor de la coagulación debe ser inmediata y de acuerdo con el tipo de sangrado (tabla 3).

Tratamiento farmacológico adyuvante

Es una opción terapéutica en el paciente con hemofilia A leve o moderada; el medicamento a usar es la desmopresina, un análogo sintético de la vasopresina, con actividad antidiurética. Se puede administrar por vía nasal, intravenosa o subcutánea. Su mecanismo de acción es desconocido, pero aumenta los niveles de factor VIII de 3 a 6 veces del basal.

En caso de que no esté disponible la administración del factor en un paciente con sangrado grave o que amenace la vida, se debe administrar plasma fresco congelado (15-20 mL/kg) o crioprecipitado (una bolsa de 200-250 mL tiene 70-80 unidades de factor VIII). Los problemas de estos son el riesgo de infección viral y las reacciones alérgicas (3). El crioprecipitado solo se puede usar en la hemofilia A ya que no tiene factor IX (4).

Tabla 3. Niveles objetivo del factor de acuerdo con el tipo de sangrado

Tipo de sangrado

Menor: hemartrosis temprana, hemorragia muscular menor o sangrado oral.

Moderado: sangrado muscular, en cavidad oral, hemartrosis definida o trauma conocido.

Mayor: sangrado gastrointestinal, intracraneal, intraabdominal o intratorácico; del SNC; retrofaríngeo, retroperitoneal o de iliopsoas; fracturas; trauma craneoencefálico.

Niveles objetivo del factor Dosis

20-40

30-60

80-100 10-20 UI/kg, repetir la dosis si hay evidencia de nuevas hemorragias.

15-30 UI/kg, repetir la dosis cada 12-24 horas hasta que la hemorragia se resuelva.

Dosis inicial: 40-50 UI/kg; repetir la dosis de 20-25 UI/kg cada 8-12 horas hasta que la hemorragia se resuelva.

Criterios de remisión

• Sangrado importante por mucosas, sospecha de sangrado del SNC, sangrado gastrointestinal o sangrado en garganta o cuello. • Alteración de la consciencia, cefalea, alteración en el examen físico neurológico. • Palidez, taquicardia, signos de bajo gasto (choque hipovolémico) luego de una reanimación adecuada y garantizando un adecuado transporte. • Hemartrosis.

• Cualquier sangrado en caso de no tener disponibilidad del factor que el paciente necesite ni banco de sangre.

CONCLUSIONES

La hemofilia es una condición clínica, en la que es importante el conocimiento del tratamiento inmediato en condiciones de urgencias y de su profilaxis para el seguimiento adecuado de la enfermedad.

LECTURAS RECOMENDADAS

1. Escobar AF, Escobar A, Vélez M. Guía básica de

hematología infantil. 1. a edición. Medicarte S.A.; 2016.

2. Castro HE, Briceño MF, Casas CP, et al. The history and evolution of the clinical effectiveness of haemophilia type a treatment: a systematic review. Indian J Hematol Blood Transfus. 2014;30(1):1-11. 3.

Chapin JC, Hajjar KA. Fibrinolysis and the control of blood coagulation. Blood Rev. 2015;29(1):17-24.

4.

Federación Mundial de Hemofilia, Srivastava A, Brewer AK, et al. Guías para el tratamiento de la hemofilia.

2. a edición. Montreal: Blackwell Publishing Ltd; 2012.

EXAMEN CONSULTADO

23.En relación con la hemofilia, las siguientes afirmaciones son ciertas, excepto: a. Es una enfermedad causada por deficiencia de los factores VIII y IX de la coagulación. b. Es una enfermedad ligada al cromosoma X. c. En la hemofilia son frecuentes los sangrados en las articulaciones, tejidos blandos e intestinos. d. Es frecuente en mujeres. e. Es una enfermedad que se presenta en todo el mundo y en cualquier raza.

24.En el proceso de coagulación, ¿cuál de las siguientes afirmaciones no es cierta?: a. El Factor Vila es esencial en el inicio del proceso de la hemostasia. b. El factor tisular es poco relevante en la hemostasia. c. El factor VIII circula en la sangre como molécula inactiva. d. El factor tisular se encuentra en la sangre en fibroblastos, miocitos y macrófagos, primordialmente.

25.Las siguientes son manifestaciones clínicas de la hemofilia, excepto: a. Presencia frecuente de equimosis espontáneas. b. Sangrado espontáneo y muy frecuente en las articulaciones. c. Sangrado excesivo por traumas y en procedimientos quirúrgicos. d. Presencia de ictericia en niñas y niños.

26.Se consideran complicaciones de la hemofilia: a. Desarrollo de anticuerpos inhibidores neutralizadores del factor VIII y del factor IX. b. Se presentan artropatías secundarias a hemartrosis. c. Las hemartrosis rara vez causan degeneración de los cartílagos articulares. d. Las lesiones articulares pueden generar deformidad en las extremidades y atrofia muscular.

27.Ante la sospecha de hemofilia se recomienda solicitar exámenes de laboratorio que contengan los siguientes parámetros, excepto: a. Recuento de plaquetas b. Glicemia pre y posprandial c. Tiempo de protrombina d. Tiempo parcial de tromboplastina e. Pruebas de evaluación de la función plaquetaria