4fedme

side 77 Fedme

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Fedt n o

k!

r

e Så

r de

t re e rv

...

se

Christian spiste sig ihjel. Han døde i sengen, som - uheldigvis viste det sig - stod på førstesalen.

Den tilkaldte bedemand konstaterede, at det var Falcks opgave at få Christian ud.

Men selv Falck gav op. I stedet ringede bedemanden til håndværkere, og Falck mødte med en kran. En del af loftet til Christians værelse blev fjernet, og kranen hejste det tildækkede lig ud gennem taget og ned til den ventende ambulance.

For første gang i et halvt år forlod den 250 kg tunge Christian sit værelse.

Christian døde ung, men hans vægt fortsatte med at skabe problemer. Da han blev kørt til sygehuset, lå han på en specialbygget båre i Falckbilen. Det syge­ hus, som skulle have ham liggende indtil begravelsen, kunne ikke tage imod ham. Han kunne nemlig ikke klemmes ind gennem døren. Derfor måtte Falck køre videre til et andet sygehus.

Christian ønskede at blive brændt efter sin død. Men bedemanden måtte forklare familien, at det ikke kunne lade sig gøre – i al fald ikke i Danmark. Chri­ stian kunne ikke komme ind af lugerne til ovnene på et eneste af de danske krematorier. Skulle Christian have sit ønske opfyldt, var det nærmeste krematorium i Hannover i Tyskland. Familien indstillede sig derfor

side 78 Fedme

på en begravelse. Men også her løb Chris­ tians pårørende ind i forhindringer: Ingen kister kunne rumme ham. Bedemanden måtte tilkalde en kistesnedker.

Bredden på Christians forstærkede kiste blev på 120 centimeter - næsten det dobbelte af en almindelig kiste. Kisten var for bred til at komme ind i kirken.

Kranen sænkede den derfor direkte i graven.

Ved begravelsen talte præsten i kirken, og derefter gik følget samlet ud til graven. Det blev deres farvel til Christian.

Teksten er en forkortet udgave af artiklen ”Fede tider” af Dorthe Hein Løwendahl, som blev bragt i Jyllands­Posten den 10. november 2003. Christians navn er ændret i artiklen af hensyn til de efterladte.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Fed fremtid I 2004 var 500.000-750.000 danskere overvægtige.

De færreste er lige så fede som Christian, men vejer ”blot” ti eller femten kg for meget – nok til at det kan give problemer med helbredet.

Om 25 år vil flere være for tykke, og folk som Chris­ tian vil næppe være et særsyn.

Verdenssundhedsorganisationen WHO forudsiger, at 40 procent af alle europæere vil være fede i 2030, hvis den nuværende udvikling fortsætter.

Hvornår er man fed?

HAR MAN ET BMI-TAL OVER 30, ER MAN FED I MEDICINSK FORSTAND

UNDER 18,5 UNDERVÆGT

18,5 - 24,9 NORMALVÆGT

25 - 29,9 MODERAT OVERVÆGT

30 - 39,9 FEDME

40 OG OVER EKSTREM FEDME

Fig. 4.1: Body-Mass-Indeks (BMI) er den mest anvendte definition på fedme, som bl.a. bruges af WHO.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Fedme side 79

Oplysninger

Metode

Definition og måling

Body-Mass-Indeks

2 . Hvis man fx er 1,8 Vægten i kg divideres med højden

(BMI)

meter høj og vejer 80 kg, er BMI

= 24,69.

i epidemiologiske BMI er den mest anvendte definition e og vægt, men studier. Viser forholdet mellem højd

kelmasse. Det medfører skelner ikke mellem fedt og mus de og muskuløse især risiko for at fejlvurdere veltræne børn og unge.

Talje-hofte-ratio (THR)

med antal cm rundt Antal cm rundt om taljen divideret 100 cm omkring taljen om hoften. En mand, som måler følgende THR: og 120 cm rundt om hoften, har 100 cm/120 cm = 0,83.

Taljemål

Hudfoldmålinger

det Måles i cm i midterpunktet mellem

sninger om sygMålingen giver mere pålidelige oply maven og brystkasdomsrisici end BMI. Fedt omkring fedt omkring lårene og sen, ’æbleform’, er farligere end under 0,8 hos kvinder bagen, ’pæreform’. THR bør være og under 1,0 hos mænd.

nederste ribben

og hofteskålen.

overarmens forside og Tykkelsen af hudfolder måles på og over hofteskålen. underside, under skulderbladene ldet i kroppen beregnes.

Ud fra målingerne kan fedtindho

taljemålet overstiger Mænd har øget sygdomsrisiko, når ringer alarm­ 102 cm. For kvinders vedkommende r 88 cm.

klokken, når taljemålet overstige

ndholdet i kroppen Hos en normalvægtig mand er fedti s det hos en normalpå 10-20% (masseprocent), men Metoden kræver nøjvægtig kvinde ligger på 20-30%. res af samme person agtige målinger og skal helst udfø ellige personer giver hver gang. Målinger udført af forsk ofte forskellige resultater.

Impedans

e vand- og ionindhold Magert væv som muskler har størr at lede strøm. Til end fedtvæv og er derfor bedre til øm, og man måler målingerne benyttes svag vekselstr armene og benene. den elektriske modstand mellem ud fra målingen.

Fedtindholdet i kroppen beregnes

er meget anvendt på Målingen er nem og praktisk og giver ikke særligt fitness-centre. Impedansmålinger

pen; blot man sveder præcise tal for fedtindholdet i krop misvisende. Impepå hænderne, kan målingen blive bruges til at vurdere, dansmålinger og hudfoldmålinger æv eller en stor om et højt BMI afspejler meget fedtv muskelmasse.

Dual Emission X-ray Absorptiometry (DEXA)

med røntgenstråling Kroppen gennemlyses to gange e stråling i det første med forskellig energi. Den energirig som knogler. Den scan absorberes kun af hårdt væv t scan absorberes mindre energirige stråling i det ande oven på hinanden, og af blødt væv. Billederne lægges fra en algoritme. kroppens fedtindhold beregnes ud

i kroppen med stor DEXA bestemmer fedtindholdet især i forbindelse med nøjagtighed. Metoden anvendes er til behandling af

klinisk afprøvning af nye lægemidl fedme.

Fig. 4.2: Der findes forskellige metoder til at bestemme, om man har en passende vægt.

Tabellen viser de vigtigste målemetoder til at måle kroppens fedtindhold.

side 80 Fedme

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Fig. 4.3: En DEXA-scanning bestemmer fedtindholdet i kroppen meget prĂŚcist.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Fedme side 81

Fedmeepidemien

id et ne de lan tri us Ind ne de an en g l ion a o un op et ur vj te So Øs ere e rig lig Øv de tid lan gs

lin

vik ud

te gs tti e Fa and l gs

lin

vik ud alt

ob

Gl 50

de

l fe ta An

0

ell er

100

Antallet af overvægtige og fede mennesker stiger på verdensplan – i år 2000 var der over en milliard over­ vægtige mennesker på verdensplan, mens 300 millio­ ner var decideret fede.

WHO har sat fedme på top 10 listen over globale sundhedsproblemer. For fedme er ikke bare et kosme­ tisk og socialt problem, men også et medicinsk. De mest almindelige følgesygdomme er type 2-diabetes, ledproblemer, hjertesygdomme og åreforkalkning.

Konsekvenserne er nedsat livskvalitet og øget døde­ lighed. Stigningen i antallet af fede mennesker er så voldsom, at vi har fået et nyt ord: Fedmeepidemien.

Situationen er værst i USA, hvor 55 procent af alle voksne var overvægtige eller fede i 1998. Fedme var en medvirkende årsag til 400.000 dødsfald i USA i 2000; en tredjedel flere end i 1990.

de

un r re

150

næ

250

)

er

on

illi

m

e(

d re

200

300

Fig. 4.4: Overvægt og undervægt på globalt plan år 2000 i følge WHO.

FOREKOMST AF OVERVÆGT HOS EUROPÆISKE SKOLEBØRN FOREKOMST %

30

FAKTISK FOREKOMST 2002

25 20

Fedme i Danmark Flere og flere danskere bliver fede, selv om udviklin­ gen ikke er nær så drastisk som i USA. I 2003 var 13 procent af de danske mænd og 15 procent af kvin­ derne fede ud fra den internationale definition med et BMI på over 30.

Børnene ligner deres forældre. I 2002 viste en under­ søgelse af danske skolebørn i alderen fra 11 til 15 år, at 13,9 procent var overvægtige, hvilket er en stigning på 2,4 procentpoint siden 1998. En anden indikator er fede unge mænd på session – antallet er mere end 30-doblet siden perioden 1943-1960! Udviklingen giver stof til eftertanke. For hvis man er tyk som barn eller ung, stiger risikoen for, at man fortsætter med at være fed livet igennem.

FORVENTET OMFANG BASERET PÅ UDVIKLINGEN FRA 1980 - 1990

15 10 5 0 1970

1980

1990

2000

2010

Kilde: IOT

Fig. 4.5: I EU var 24 procent af alle børn overvægtige i 2002, svarende til 14 ­millioner børn. Tre millioner børn var fede. Kilde: International Obesity TaskForce. side 82 Fedme

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Fedmeepidemien skyldes især tre ting: Vi bevæger os mindre og mindre, og stadigt færre har hårdt fysisk arbejde. I den vestlige verden er der en direkte sammenhæng mellem lav fysisk ak­ tivitet og risiko for overvægt. Det gælder også for børn. En amerikansk undersøgelse viser, at børn, som ser tv fem timer eller mere hver dag, har fem gange større risiko for at blive fede end børn med et dagligt tv-forbrug på under to timer. WHO anbefaler mindst en halv times motion om dagen.

I de rige lande er der en sand overflod af mad med et højt energiindhold. Portionerne bliver hele tiden større, og vi spiser mere og mere.

Genetisk er vi stadig programmeret til at leve med sult enten konstant eller i perioder. Det var livets vilkår for de fleste mennesker indtil for få årtier siden, og sultens spøgelse hærger stadig store dele af verden. Når der er knaphed på mad, er det en fordel at kunne lagre en stor del af energiindtaget som fedt, som man senere kan tære på. Men­ neskets evolutionære baggrund ligger til grund for de biokemiske systemer, der styrer appetitten, sultfølelsen, fedtstofskiftet og kroppens energi­ balance.

Jo større fysisk arbejde man udfører jo større ekstra energiforbrug: Gang, let havearbejde, golf, bowling og billard medfører et energiforbrug på mellem 10,3 og 23 kJ/min.

Almindelig cykling, jogging, dans, motionssvøm­ ning og græsslåning med håndklipper medfører et energiforbrug på mellem 23 og 29,5 kJ/min.

Fodbold, håndbold, roning, terrænløb, cykelløb og badminton medfører et energiforbrug på mel­ lem 29,5 og 37 kJ/min.

Hvis man indtager mere energi, end man forbruger, forskubbes energibalancen, så vægten stiger – og om­ vendt. Når det gælder energiindtaget, er det fødens samlede energiindhold, som tæller. Ved forbrænding i kroppen frigøres der 38 kJ pr. gram fedtstof, 17 kJ pr. gram carbohydrat og 17 kJ pr. gram protein.

Motion, mad og energiforbrug Hvis man i en periode rører sig mindre end normalt og spiser det samme, formindskes stofskiftet, og man tager på. Motion øger stofskiftet, forbedrer appetitre­ guleringen og gør det lettere at tabe sig.

Kroppens primære energikilder til fysisk arbejde er

1994

2000

MÆND

40 35 30 25 20 15 10 5 0

1987

%

45

40 35 30 25 20 15 10 5 0

1987

1994

2000

30 26 19

37 38 37

32 35 36

16-24 år

25-44 år

KVINDER

%

45

carbohydrater og fedtstoffer. Carbohydrater forbræn­ des især ved kortvarig, intensiv aktivitet. Fedtstoffer leverer energien til det lange, seje træk, hvor iltforsy­ ningen er tilstrækkelig.

En normalvægtig mand, der vejer 75 kg og er 180 cm høj, forbruger omkring 12.000 kJ i døgnet, hvis han sover otte timer, har stillesiddende arbejde, går til arbejde og lufter hunden en time hver dag. En kvinde på 60 kg bruger ca. 9.000 kJ på de samme opgaver.

Forskellen skyldes især, at manden vejer mere end kvinden og skal bruge mere energi på at flytte sig.

Desuden har mænd større muskelmasse og mindre fedtvæv end kvinder og har bl.a. derfor et højere hvile­ stofskifte.

13 17 18

36 37 40

31 38 40

16-24 år

25-44 år

45-66 år

45-66 år

Fig. 4.6: Andele af danske mænd og kvinder med stillesiddende arbejde i 1987, 1994 og 2000.

Diagrammet er lavet på basis af en undersøgelse fra Statens Institut for Folkesundhed.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Fedme side 83

Fedtstoffet, der ikke feder HO

CH 2 CH

HO OH

CH3

(CH2)16

O

CH 2

HO

C

3

O H 3 C (CH2)16 C

Fedtstoffet Olestra (med handelsnavnet Olean) er pa­

CH 2

O

CH

3 H2 O O H 3 C (CH2)16

O C

CH 2

(CH2)16

CH 3

O

C O

Fig. 4.7: Kondensationen, der fører til dannelsen af glyceryltristearat.

O H 3C

(CH2)16 C O

CH 2 CH

O H 3C

2 H 2O

O (CH2)14

C

CH 2

CH3

O

(CH2)16 C O HO

CH 2

HO

CH 2

CH

O

HO C

(CH2)14

CH3

2

O

Fig. 4.8: Hydrolyse af glycerylpalmitatdistearat.

C

(CH2)16

CH3

O

O H 3C

(CH2)16

C O

CH2 CH

O H 3C

(CH2)16

3 H 2O

O C

CH2

(CH2)14

CH3

O

C O

HO

CH2 CH

HO

CH2

HO OH

2

HO C

O

(CH2)16

CH3

C

(CH2)14

CH3

O

tenteret og fremstilles af Procter & Gamble. ­Olestra har mange egenskaber fælles med de naturlige fedt­ stoffer. Stoffet smager som fedt og er fx velegnet til at stege chips i.

Men der er en væsentlig forskel: Olestra nedbrydes ikke af lipaser i tarmen, optages derfor ikke i blodet og bidrager således med 0 kJ i energi. Stoffet udskilles ufordøjet med afføringen og efterlader derfor ikke et gram fedt på kroppen.

Olestra anvendes bl.a. i en fedtfri version af Pringles, som er chips, der forhandles af Procter og Gamble i USA. Fedtstofferne i kosten består hovedsagelig af trigly­ cerider. Et triglycerid er en ester, som er dannet af alkoholen propan-1,2,3-triol (glycerol) og tre carbo­ xylsyrer (fedtsyrer) ved en kondensationsreaktion.

Carboxylsyrerne kan være ens eller forskellige. I tynd­ tarmen spalter lipaser triglyceriderne til monoglyceri­ der og fedtsyrer. Triglyceriderne kan også nedbrydes fuldstændigt til glycerol og fedtsyrer.

I Olestra er glycerolmolekylet erstattet med sucrose, som har reageret med seks, syv eller otte fedtsyrer ved kondensationsreaktioner. Alle disse fedtsyrer stammer fra planteolier. Olestra er således en hexa-, hepta- el­ ler octaester af sucrose. De mange fedtsyreenheder forhindrer lipasen i at få adgang til sucroseenheden, hvilket er udgangspunktet for den spaltning af fedt­ stofmolekylet, som er nødvendig for, at det kan passe­ re tarmvæggen. Derfor udskilles det kunstige fedtstof ufordøjet med afføringen.

Fig. 4.9: Her er samme triglycerid som ovenfor nedbrudt til glycerol og fedtsyrer.

side 84 Fedme

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

H 2C H C OH

HO C

H

C H

OH

HO OH

H C

OH

CH 2 C

C

H

O

O

OH HO

C

C

C H 2C

OH

H

OH

HO C

Olestra blev godkendt af Food and Drug Agency (FDA) i USA i januar 1996. I den forbindelse krævede myndighederne, at der skulle tilsættes A-, D-, E- og K-vitamin til chips stegt i Olestra. Olestra binder nemlig disse fedtopløselige vitaminer, så de ryger ud med afføringen i stedet for som normalt at blive ab­ sorberet i kroppen. De tilsatte vitaminer kompenserer for tabet. En række forsøg viste desuden, at Olestra i nogle tilfælde kan give milde mavekramper, megen luft i maven og tynd afføring.

På den baggrund krævede FDA, at alle produkter med Olestra skulle forsynes med følgende mærkning: ”Dette produkt indeholder Olestra. Olestra kan med­ føre mavekramper og tynd afføring. Olestra forhindrer optagelsen af nogle vitaminer og næringsstoffer. A-, D-, E- og K-vitaminer er tilsat produktet”.

En lang række følgestudier efter godkendelsen har vist, at chips med Olestra kun giver sjældne og milde ef­ fekter på mave-tarmsystemet sammenlignet med al­ mindelige chips. I august 2003 fik Procter og Gamble tilladelse til at fjerne mærkaten, men der skal fortsat tilsættes vitaminer til de fedtfrie chips.

O

C H2 C H3

C H2 C H2 C H2

C H2 C H2

C H2 C H2

C H2 C H2

C H2 C H2 CH

C H2 C H2 CH

Fig. 4.10: a) Strukturformlen for sucrose. b) Strukturformlen for oliesyre ((Z)-octadeca-9-ensyre). c) Octa-esteren af sucrose og oliesyre. d) Propan-1,2,3-triol (glycerol) forestret med oliesyre.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Fedme side 85

De overfede mus og drømmen om det perfekte slankemiddel I 1994 så det ud som om, vi havde fundet det ulti­ mative slankemiddel. Året før havde amerikanske forskere identificeret et interessant gen i mus. Genet spiller en afgørende rolle i kroppens appetitregulering, og mus med en defekt i genet bliver grotesk fede. De æder som gale, stofskiftet er reduceret, og deres blod indeholder abnormt høje koncentrationer af glucose og insulin. Genet blev døbt ob efter det engelske ord for fedme obesity. Hos normale mus koder genet for hormonet leptin, men hos mus med gendefekten produceres hormonet ikke.

I et forsøg fik de overfede mus daglige injektioner med leptin, og det gjorde dem slanke! Appetitten blev hurtigt normaliseret, og musene halverede deres kropsvægt i løbet af en måned. Samtidig kom der fart i musenes stofskifte, og koncentrationerne af glucose og insulin i blodet faldt til normale værdier. Før be­ handlingen var musene sløve og dovne, men leptin gjorde dem livlige og aktive som almindelige mus.

Forskerne gik hurtigt skridtet videre og behandlede

Fig. 4.12: Fedtceller set i et scanning elektronmikroskop. side 86 Fedme

Fig. 4.11: Ob-mus før og efter behandling med leptin.

Musen til højre har tabt knap halvdelen af sin kropsvægt i løbet af en måned.

normale mus med leptin. Resultaterne var forbløffen­ de. Musene tabte 3-5 procent af deres vægt, stort set alt sammen i form af fedt. Nu begyndte det at blive rigtigt interessant. For det så ud som om, at vi pludse­ lig rådede over mirakelmidlet mod den accelererende fedmeepidemi.

Signalet fra fedtcellerne Leptin har samme funktion i mus og i mennesker.

Leptin udskilles af fedtceller, og jo større fedtcellerne er, jo mere leptin udskiller de. Leptin føres med blo­ det til hjernen, hvor hormonet aktiverer receptorer i hypothalamus, som er hjernens appetitreguleringscen­ ter. Når receptorerne stimuleres, fortæller det hjernen, at fedtdepoterne er fyldt op, og appetitten dæmpes.

Når fedtcellerne skrumper ind på grund af lavt ener­ giindtag gennem en periode, udskiller de mindre leptin, hvilket reducerer nerveaktiviteten i appetitre­ guleringscentret i hypothalamus. Det øger trangen til at spise og få fyldt fedtdepoterne op.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Skuffelse og håb De lovende eksperimenter med mus blev indlednin­ gen til kliniske forsøg med at give leptin til meget fede mennesker. Men i 1999 måtte det amerikanske firma Amgen erkende, at man kun opnåede meget beskedne vægttab.

Forsøget varede 24 uger, og 73 patienter var med fra starten. Otte af de patienter, som fik den højeste dosis leptin, tabte sig i gennemsnit 7,1 kg. Men resulta­ terne blandt de otte varierede fra et vægttab på 15 kg til en vægtforøgelse på 5 kg. Vægttabet hos en gruppe patienter, som fik et placebo, lå på 1,3 kg i gennem­ snit. 26 patienter trak sig ud af forsøget på grund af ubehag ved injektionerne.

Forsøget viste noget meget overraskende. Nemlig at fede mennesker faktisk har masser af leptin i blodet – men de er ufølsomme over for hormonets appetit­ dæmpende virkninger.

Den sandsynlige forklaring er, at leptinsystemet pri­ mært er udviklet til at opbygge rigelige fedtreserver, når der er mad nok, ikke til at undgå overdreven fedtoplagring. Ud fra en evolutionær betragtning er det naturligt nok. Vore forfædre måtte ofte klare sig gennem lange perioder på smalkost.

Var forskningen forgæves? Svaret er helt klart et nej.

Studierne af leptin samt af samspillet mellem nerve­ systemet og de transmitterstoffer og hormoner, som påvirkes af leptin, har skabt en øget forståelse af appe­ titreguleringens biokemi, som sandsynligvis i løbet af nogle år vil føre til udvikling af effektiv slankemedicin med beskedne bivirkninger.

Fig. 4.13: Leptins regulering af appetitten og fødeindtaget. De blå markeringer viser et individs stabile vægtområde som henholdsvis normalvægtig og fed.

10%

20%

Leptin

Fødeindtag = energiforbrug

STABIL VÆGT

Hos en normalvægtig mand udgør kropsfedtet 10-20 procent af krop20% 10% 0% 20%

pens vægt, mens andelen hos en1 normalvægtig kvinde ligger på 20-30 procent. Fedtcellernes udskillelse af leptin sikrer, at fødeindtaget og Leptin

Fødeindtag > energiforbrug

energiforbruget svarer stabil.

Leptintil hinanden, så vægten erFødeindtag = energiforbrug FORMINDSKELSE AF FEDTVÆV STABIL VÆGT

Leptin Leptin Leptin STABIL VÆGT FORØGELSE AF FEDTVÆV FORMINDSKELSE AF FEDTVÆV

20% 10% % 20% 110 % 0 20%

Fødeindtag = energiforbrug Fødeindtag Fødeindtag < > energiforbrug energiforbrug 20% 10% 0% 20%

1 Personen har tabt sig, og fedtcellerne er ind. Udskillelsen af 30%skrumpet 35 10%

20%

%

leptin falder, hvilket øger appetitten. Fødeindtaget overstiger energiforLeptin > energiforbrug bruget, indtil fedtdepoterne atter er vokset til detFødeindtag normale niveau.

Leptin Fødeindtag = energiforbrug FORMINDSKELSE AF FEDTVÆV Leptin Leptin STABIL VÆGT FEDMETILSTAND FORØGELSE AF FEDTVÆV

Fødeindtag energiforbrug Fødeindtag = < energiforbrug

10%

20%

30% 35%

Leptin

Fødeindtag > < energiforbrug

FORMINDSKELSE AF FEDTVÆV FORØGELSE AF FEDTVÆV Leptin

Fødeindtag = energiforbrug

Personen har taget på, og fedtcellerne er vokset. Nu udskiller fedtcelFEDMETILSTAND 10%

20% 30% 35%

lerne ekstra leptin, hvilket dæmper appetitten, så fødeindtaget bliver mindre end energiforbruget. Leptinsystemet sørger for, at mængden af fedt i kroppen er relativt personer. < energiforbrug Leptin konstant hos normalvægtige Fødeindtag = FORØGELSE AF FEDTVÆV FEDMETILSTAND 30% 35%

Leptin

Fødeindtag = energiforbrug

FEDMETILSTAND

Hos fede mennesker reduceres følsomheden over for leptin. Selv om fedtcellerne udskiller masser af leptin, formindskes fødeindtaget ikke i forhold til energiforbruget. Fedtstofskiftet har indstillet sig på en ny ligevægt, hvor fedt udgør en større del af kropsvægten.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Fedme side 87

Vi spiser 6 tons rent fedt

Fig. 4.14: Vægten af en stor lastbil med anhænger svarer til, hvad vi spiser livet igennem. Anhængerens vægt svarer til fedtindtaget.

Et menneske spiser omkring 18 tons føde i løbet af livet, og heraf er de seks tons rent fedt.

Man kan godt undre sig over, hvor præcis men­ neskets appetitregulering og fedtstofskifte i virke­ ligheden er. For selv om en person vejer 20 kg for meget, udgør overvægten kun ganske få promille af alt det fedt, som indtages.

Diæt og medicinsk behandling De normale – og bivirkningsfrie – midler til at tabe sig er en kombination af motion og diæt. Men når det gælder meget fede mennesker, slår de traditionelle midler ikke altid til.

Motion er en vanskelig sag, hvis man vejer langt over hundrede kg, og diæter er generelt ikke særligt ef­ fektive. Ganske vist lykkes det ofte at smide nogle kg, når man er på slankekur, men mange tager det hele på igen efter en tid. Jo større vægttab det lykkes at opnå, jo mere påtrængende bliver sultfølelsen, og hos de fleste vinder trangen til at spise over viljen og det bevidste ønske om at være tynd. Årsagen til den plagende sultfølelse er, at leptinsy­ stemet og dermed kroppens appetitregulering har indstillet sig på en situation med fyldte fedtdepoter og store fedtceller. Der kan gå år, før systemet atter er omstillet til en normal kropsvægt.

Meget fede mennesker kan hjælpes til at tabe sig med mave-tarmkirurgi, men de fleste vil sikkert foretrække medicinsk behandling i kombination med diæt. For at et lægemiddel kan frembringe et betydeligt vægt­ tab, må medicinen enten dæmpe energiindtaget eller øge kroppens energiforbrug. De nuværende lægemidler giver kun beskedne vægttab, der sjældent overstiger 10 procent af kropsvægten. Samtidig er lægemidlerne kun effektive, så længe medicinen ind­ side 88 Fedme

tages, hvorfor behandlingen ofte kommer til at vare livet igennem.

Lægemidler på markedet I øjeblikket er der tre antifedmemidler på verdens­ markedet. De har alle væsentlige bivirkninger.

Xenical Xenical, som markedsføres af Hoffmann-La Roche, hæmmer en gruppe enzymer, lipaser, der medvirker til fordøjelsen af triglycerider i tyndtarmen. Hæmningen af lipaserne nedsætter den mængde triglycerid, som optages i blodet, hvorved en tredjedel af fedtstofferne i kosten udskilles ufordøjet med afføringen. Desværre hæmmer medicinen også vandoptagelsen fra tarmene, hvilket medfører bivirkninger som voldsom diarre.

Den tynde afføring skyldes især, at de ufordøjede fedtstoffer i tarmene tiltrækker vand på grund af deres osmotiske virkning.

Kliniske forsøg har givet skuffende resultater. En stor gruppe patienter blev gennem et år behandlet med en kombination af Xenical og diæt. De tabte 2-3 procent mere af deres kropsvægt end en kontrolgruppe, som kun var på diæt. Mange af de medicinsk behandlede tog på igen, da de holdt op med at indtage lægemidlet.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Triglycerid Fedtsyre

Tyndtarmen

Lipase

Monoglycerid

Xenical

Galdesalt

Micelle

Orlistat

Fig. 4.15a: Xenical

at blokere lipasens bindingslomme. Det medfører, at 30 procent

1: Fedtstoffer kommer især ind i tyndtarmen i form af triglyceri-

af triglyceriderne ikke optages i blodet fra tyndtarmen, men ud­

der. Her danner triglyceriderne i tarmindholdet fedtdråber.

skilles ufordøjet med afføringen.

2: Triglyceriderne bindes til lipaser, som medvirker til fordøjelsen

3: Uden den medicinske behandling nedbryder lipasen triglyce-

ved at spalte esterbindinger i fedtstoffer. Den vandopløselige

riderne til monoglycerider og fedtsyrer eller helt til glycerol og

lipase kan kun spalte fedtdråberne på overfladen. I tyndtarmen

fedtsyrer. Glycerol og fedtsyrer med kort carbonkæde optages

udskilles galdesalte, som sætter sig på overfladen af fedtdrå-

direkte i tarmepithelcellerne.

berne, hvorved de opdeles i mindre dråber. Galdesaltene be-

4: Monoglycerider og fedtsyrer med en lang carbonkæde bindes

virker således, at lipasen hurtigere kan spalte triglyceriderne.

af galdesalte under dannelse af en micelle, som optages i tarm­

Xenical forhindrer triglycerids binding til nogle af enzymerne ved

epithelcellerne.

CH3

CH3

H

CH2 COO OH H C CH2 CH2 C NH O CH3

CH3 H C CH2 CH2 CH2 C CH 3 CH3

CHOLESTEROL

CH3

CH 3

OH

HO

HO

n)

-oxocholan-24-yl]glyci

)-3, 7, 12-trihydroxy-24

N-[(3α, 5β, 7α, 12α YRE (systematisk navn:

GLYCOCHOLS

GLYCIN

CHOLSYRE

Fig. 4.15b: Galdesalte (glycocholsyre) opløses i tarmens fedtdråber og vil pga. deres negative overfladeladning danne små dråber, som frastøder hinanden. Herved bliver fedtdråbernes samlede overflade væsentligt forøget, så lipaserne kan komme til at virke. Lipase spalter triglycerider til mono- og diglycerider samt frie fedtsyrer.

Herved dannes små miceller, bestående af en blanding af frie fedtsyrer, mono- og diglycerider samt ­galdesalte, som kan optages i tarmcellerne.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Fedme side 89

Noradrenalin og serotonin påvirker et væld af pro­ cesser i centralnervesystemet, og derfor medfører Reductil mange – og i nogle tilfælde meget alvorlige – bivirkninger bl.a. i form af forhøjet blodtryk, kreds­ løbssygdomme og svækkelse af hjertet. Til gengæld reduceres risikoen for diabetes. En komite nedsat af EU’s lægemiddelmyndigheder vurderede, at Reductils gavnlige virkninger på meget fede mennesker er større end bivirkningerne. Behandling med Reductil i kom­ bination med diæt medfører vægttab på omkring 9 procent af kropsvægten i løbet af et år.

Fig 4.16: Reductil blokerer genoptagelsen af transmitterstofferne serotonin og noradrenalin i synapsekløften mellem nervecellerne.

Phentermin Phentermin markedsføres af Wyeth-Ayerst Laborato­

Reductil Reductil, som markedsføres af Abbott Laboratories, blokerer nervecellernes genoptagelse af neurotrans­ mitterne noradrenalin og serotonin og øger derved de tilgængelige mængder af de to transmitterstoffer i synapsekløften mellem nervecellerne. Man ved ikke præcist, hvorfor dette fører til vægttab. Reductil var oprindeligt tænkt som et middel til behandling af de­ pression, men virkede ikke efter hensigten. Derimod viste de kliniske forsøg, at patienterne tabte sig.

ries. Medicinen påvirker omsætningen af serotonin i hypothalamus, hvilket fører til vægttab. Mekanis­ men er ikke fuldt forstået. Bivirkningerne er mange: Søvnløshed, mavebesvær, sløret syn, brystsmerter, problemer med vandladning, hjertebanken og ånde­ drætsbesvær.

Phentermin bruges til kortvarig behandling i nogle måneder for at få gang i et vægtab, men mange eks­ perter fraråder anvendelse af lægemidlet på grund af bivirkningerne. I kliniske forsøg med phentermin og diæt er der opnået vægttab på omkring 12 kg, mens kontrolgruppen, som kun var på diæt, i gennemsnit tabte knap 5 kg.

Kliniske forsøg med ny medicin

Fig. 4.17: Effektiv slanke­ medicin skal kunne dæmpe appetitten, selv når der er masser af mad.

side 90 Fedme

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Mindst to antifedmemidler testes i øjeblikket i klini­ ske forsøg:

er ufølsomme over for hormonets appetitdæmpende virkning. Dét er ikke tilfældet med CNTF. Den mest sandsynlige forklaring er, at CNTF lettere passerer blod-hjerne-barrieren end leptin. Efter alt at dømme er der en grænse for, hvor store mængder leptin, der kan trænge gennem barrieren. Hvis hypotesen er rig­ tig, påvirkes nervecellerne i hypothalamus hos meget fede mennesker kun af en forholdsvis beskeden del af de forhøjede koncentrationer af leptin i blodet.

Firmaet Regeneron testede først CNTF i normale mus, som var blevet tykke efter en fedekur med en højenergidiæt. Musene tabte 35 procent af deres kropsvægt på blot tre uger. Næste trin var at udvikle en mindre potent version af hormonet, axokin. I de

Acomplia Sanofi-Synthelabo i Paris har gennemført vellykkede kliniske forsøg med lægemidlet Acomplia, som hæm­ mer en type af de cannabinoide receptorer, kaldet CB1. De cannabinoide receptorer stimuleres ved hashrygning via aktivstoffet tetrahydrocannabinol.

Når CB1 receptorerne aktiveres hos hashrygere, sæt­ ter det gang i det store ædeflip. Receptorerne aktiveres også af kroppens egne transmitterstoffer, anandami­ der. Hos overvægtige og fede mennesker overstimule­ res det endocannabinoide system, hvilket let fører til grovæderi. CB1-receptoren, der findes både i hjernen og på fedtcellerne, spiller en central rolle i signalka­ skaderne. Acomplia sætter sig som en prop i recepto­ ren og inaktiverer den. Det danske firma Rheoscience arbejder sammen med Sanofi-Synthelabo om at kortlægge CB1-receptorens præcise rolle i kroppens appetitregulering.

indledende kliniske forsøg fik 40 fedmepatienter axo­ kin i kombination med diæt gennem 12 uger, hvilket førte til vægttab på op til 4,5 kg. Hvad der er nok så interessant: Efter et år havde patienterne ikke taget på igen.

Senere er der blevet gennemført et forsøg gennem et år, hvor en større gruppe patienter opnåede vægttab på 10 procent af deres kropsvægt – i gennemsnit 15 kg. I september 2003 besluttede Regeneron at indlede et stort fase III forsøg med 2300 deltagere.

Axokin virker – ligesom leptin – ved at fremme pro­ duktionen af appetitdæmpende stoffer i hjernen (αMSH) og ved at hæmme dannelsen at appetitfrem­ mende stoffer (NPY og AgRP). Med andre ord skrues der ned for sultfølelsen lige fra starten i modsætning til ren diæt, hvor trangen til at spise sjældent forsvin­ der, før kroppen er vendt tilbage til sin oprindelige vægt.

Axokin Hormonet ciliary neuro-trofisk faktor (CNTF) har en virkning, der minder om leptin, og stoffet påvirker lige som leptin receptorer på nerveceller i hypotha­ lamus. Samtidig ligner receptorerne for leptin og CNTF hinanden strukturelt, og når receptorerne aktiveres, sætter begge typer gang i beslægtede signal­ kaskader inde i nervecellerne.

Men der er én væsentlig forskel. Leptin virker ikke særligt godt som slankemiddel, fordi fede mennesker

ACOMPLIA: ÆNDRING I VÆGT OG TALJEMÅL ÆNDRING I TALJEMÅL (CM)

ÆNDRING I VÆGT (KG)

0 -2 -4 -6 -8

-10

fase III klinisk forsøg med 13.000 over-

2

2

VÆGT (KG) 0

4

8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

UGER

Placebo

Acomplia™ 5 mg

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

vægtige og fede patienter, der gennem

0

et år fik daglige doser af lægemidlet i

-2

kombination med diæt. Den gruppe af

-4

patienterne, som fik den højeste dosis,

-6

tabte sig i gennemsnit 8,6 kg i løbet

-8

-10

Fig. 4.18: Acomplia er afprøvet i et

af et år. Samtidig blev deres taljemål

TALJE (CM) 0

4

8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

UGER

reduceret med 9,1 cm i gennemsnit. Bivirkningerne var beskedne; lidt kvalme og svimmelhed.

Acomplia™ 20 mg

Fedme side 91

Nu kortlægges appetittens biokemi Nogle af stofferne virker over lang tid, og deres op­ gave er at skabe stabilitet i de af kroppens fedtlagre, der fungerer som energidepoter. Andre stoffer signa­ lerer sult eller mæthed her og nu, og endelig findes der hormoner og signalstoffer med mellemlang effekt, hvor virkningstiden måles i timer.

Fig. 4.19: Kroppen danner hormoner, som regulerer appetitten og kroppens stofskifte på kort og langt sigt.

De senere års forskning har skabt en god forståelse af biokemien bag reguleringen af sult og mæthed: Hormoner som leptin fra fedtceller sender signaler til hypothalamus.

Hypothalamus er hjernens centrale kontrolenhed, som behandler impulser fra fedtcel­ lerne, mavesækken, tarmene og bugspytkirtlen og udsender signaler til kroppen, der påvirker sult, mæthed, fordøjelse, energiforbrug og stofskifte.

Signalerne regulerer kroppens energistofskifte og deponeringen af næringsstoffer fra føden.

Reguleringen af kroppens energibalance – forholdet mellem energiindtaget og energiforbruget – er kom­ plekst, og adskillige hormoner og transmitterstoffer er involveret. side 92 Fedme

Hormoner med langtidsvirkning De vigtigste hormoner, der styrer kroppens energiba­ lance over lange perioder, er leptin og insulin.

Leptin dannes af fedtcellerne og signalerer til hjernen, at fedtdepoterne er fyldt op, så man ikke behøver et forhøjet energiindtag. Jo større fedtcellerne er, jo mere leptin udsendes. I nucleus arcuatus påvirker leptin nervecellernes leptinreceptorer. Det fører til, at nervecellerne udsender et melanocortin, α-mela­ nocyt-stimulerende-hormon (α-MSH), som dæmper appetitten.

Når fedtvævet skrumper ind, reduceres mængden af leptin i blodet, hvilket ændrer nerveaktiviteten i nucleus arcuatus. Konsekvenserne er øget udskil­ lelse af transmitterstofferne neuropeptid Y (NPY) og agouti-relateret peptid (AgRP), som øger appetitten, og under­trykkelse af α-MSH. Undertrykkelsen af αMSH stopper hormonets dæmpning af appetitten.

Insulin produceres af beta-celler i bugspytkirtlen og kontrollerer blodsukkeret. Når man tager på, nedsættes følsomheden over for insulin i bl.a. muskel­ cellerne, og beta-cellerne kompenserer ved at produ­ cere mere af hormonet. I længden kan beta-cellerne dog ikke følge med, og blodsukkeret stiger. Det er formentlig grunden til, at fede mennesker er særligt udsatte for at blive ramt af type 2-diabetes. I takt med at insulinproduktionen øges ved overvægt, er det mu­ ligt, at transporten af insulin til hjernen også bliver større. En hypotese går ud på, at insulin medvirker til at holde vægten nede, bl.a. ved at blokere nerveceller­ nes receptorer for NPY og AgRP i nucleus arcuatus.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Mæthed og sult

Peptid YY

Mavesækken producerer hormonet ghrelin (Ghr), når der ikke er mad i fordøjelsessystemet. Hormonet sig­ nalerer akut sult. Koncentrationen af ghrelin topper normalt lige før måltiderne, og den falder hurtigt, når vi spiser. Tarmene reagerer prompte på et måltid ved at udskille hormonet cholecystokinin (CCK), som signalerer mæthed.

Hormonerne for sult og mæthed er med til at be­ stemme, hvor meget vi spiser ved hvert måltid. De celler, som udskiller ghrelin og cholecystokinin, er følsomme over for forandringer i koncentrationerne af leptin og insulin i blodet og tilpasser på den måde fødeindtaget efter kroppens langsigtede behov.

Et andet potentielt lægemiddel er peptidet PYY, som nedsætter sultfølelsen i timevis. PYY er et medlem af NPY-familien, men når PYY frigives fra tarmenes endokrine celler, modvirker peptidet NPY’s centrale sultstimulerende virkninger.

Forsøg med både mus og frivillige forsøgspersoner har vist, at en infusion med PYY dæmper sulten. I et klinisk forsøg fik seks normalvægtige mænd og seks normalvægtige kvinder fri adgang til et indbydende tag-selv-bord to timer efter en infusion med PYY. Her spiste forsøgspersonerne i gennemsnit en tredjedel mindre end en tilsvarende kontrolgruppe. Virkningen holdt sig i 12 timer, og forsøgspersonerne viste ingen

Nogle stoffer påvirker sult og mæthed på mellemlangt sigt. Et eksempel er peptid YY (PYY), som dannes i tarmene, og som kan dæmpe sultfølelsen i flere timer.

I nucleus arcuatus påvirker peptidet en bestemt receptor for neurotransmitteren NPY.

tendens til at indhente det forsømte ved at grovæde i det følgende døgn.

Nye mål for lægemidler Den molekylære kortlægning af kroppens appetitregulering har identificeret nye mål for medicinsk behandling af fedme, og forskningen i leptinsystemet har ikke været forgæves. For selv om leptin ikke er egnet som slankemiddel, er der gode muligheder for at udvikle lægemidler, som påvirker dele af systemet.

Receptorer for melanocortiner Et af de mest lovende nye mål for medicin til behandling af fedme er receptorer for den tidligere nævnte gruppe af peptider, som kaldes melanocortiner. To af recep­ torerne, MC3R og MC4R, findes i hypo­ thalamus i nucleus arcuatus og i nucleus paraventricularis. Når MC4R-receptorerne stimuleres af melanocortinet α-MSH, dæmpes appetitten.

Forsøg med at give mus og rotter lægemid­ delstoffer, som specifikt stimulerer MC4R, har ført til betydelige vægttab. En række firmaer indledte kliniske forsøg i 2004.

Fig. 4.20: Leptinfølsomme nerveceller findes i nucleus arcuatus. Aktivering af AgRP/NPY nerveceller øger appetitten og stofskiftet, mens aktivering af POMC/CART nerveceller har den modsatte effekt.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Fedme side 93

eceptoren -r 2R Y l ti r le id em g læ f a g in Udvikl Receptorer for neurotransmitteren NPY, som signale­ rer sult, er interessante mål for lægemidler. Man ken­ der de gener, som koder for fire af NPY-receptorerne, som alle er G-proteinkoblede receptorer, der er ind­ bygget i nervecellernes membraner. Når receptorerne aktiveres af NPY, hæmmes dannelsen af cyclisk AMP (cAMP) i neuronet, hvilket dæmper cellens aktivitets­ niveau.

derfor medfører den reducerede frigivelse af GABA en øget sultfølelse. Mange store medicinalfirmaer har forsøgt at udvikle antagonister, der binder sig til Y1R og Y5R. Filosofien er, at hvis man kan blokere Y1R og Y5R, vil neuronernes udskillelse af GABA stige, og sultfølelsen vil blive dæmpet. Desværre har indsatsen ikke båret frugt.

Derfor er interessen blevet vendt imod Y2R-recepto­

Tre af NPY-receptorerne findes i hypothalamus, i kontrolcentret for kroppens appetitregulering. To af dem, Y1R og Y5R, findes især på GABA-neuroner i nucleus paraventricularis. Når receptorerne stimule­ res af NPY, formindskes cellens frigivelse af GABA. GABA hæmmer andre neuroner i sultcentret, og

ren, som findes på de neuroner, der udsender NPY. Y2R er en transporter, der genoptager cellens eget transmitterstof, NPY. Når Y2R aktiveres, nedsættes mængden af frit NPY i synapsekløften. Y2R-recepto­ ren virker altså som en indbygget bremse på neuronet, så NPY’s sultsignal holdes på et passende niveau.

Fig. 4.21: Nervecellerne i nucleus arcuatus sørger for at opretholde balancen mellem energiindtaget

GABA neuron

Nucleus arcuatus

og energiforbruget. Leptin, insulin,

Fødeindtag

PYY og melanocortiner som α− MSH dæmper appetitten, mens

–

NPY, AgRP og ghrelin signalerer sult.

viser stimulerende signaler,

mens

viser signaler, som hæm-

mer nervecellerne. Når GABA-neuroners MC4R-receptorer stimuleres af α−MSH, aktiveres cellen, som

øger frigivelsen af den hæmmende

NPY/ AgRP neuron

Tredje ventrikel

–

neurotransmitter GABA, hvilket dæmper sultfølelsen. Det modsatte sker, når GABA-neuroners Y1Rreceptorer stimuleres af NPY. Y2R-

+ Ghrelin

–

α-MSH neuron

+

MC3R, receptor for melanocortiner som α-MSH

Mave

Insulin

Leptin

Y1R, receptor for NPY Receptorer for leptin eller insulin

PYY. I begge tilfælde formindskes

side 94 Fedme

Ghrelin-receptor Y2R, receptor for NPY og PYY

kan stimuleres både af NPY og

dende transmitter NPY.

MC4R, receptor for melanocortiner som α-MSH

PYY

receptorer på NPY/AgRP-neuroner

udsendelsen af den sultfremkal-

Energiforbrug

Bugspytkirtel

Tarm Fedtvæv

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Fokus på PYY NPY er selv i stand til at aktivere samtlige NPY-re­ ceptorer ved at antage forskellige konformationer, så transmitteren passer rumligt ind i de forskellige re­ ceptorer. Situationen er anderledes for neuropeptidet PYY, som specifikt stimulerer den eneste receptor i NPY-familien, der nedsætter sultfølelsen: Y2R. PYY dannes i tarmene og kan dæmpe trangen til at spise i mange timer.

Der er to strategier for udvikling af lægemidler, der virker på Y2R. Den ene strategi, som bl.a. forfølges i et samarbejde mellem to danske firmaer, er at benytte

PYY som udgangspunkt for at udvikle peptider, som meget specifikt aktiverer Y2R, og som har en høj af­ finitet for receptoren. En række kandidater skal testes i dyreforsøg i 2005.

Den anden strategi er at udvikle små molekyler med tilsvarende egenskaber. Her udtrykkes receptoren ved hjælp af genteknologiske metoder i stort antal i cel­ ler eller cellemembraner. Derpå testes stofbiblioteker med millioner af små molekyler for deres evne til at binde sig til receptoren og aktivere den. Når man har identificeret egnede stoffer, undersøges de for stabili­ tet, toksicitet osv.

Fig. 4.22: NPY antager forskellige konformationer, når transmitteren binder sig til Y1R (tv) og Y2R (th).

Virkning i tarmen Medicin til behandling af fedme behøver ikke nød­ vendigvis at påvirke sultcentret i hjernen direkte.

Danske forskere fra Københavns Universitet har en anden vision for et perfekt slankemiddel: Et naturligt forekommende stof, som kan indtages i tabletter, som nedsætter appetitten via en effekt i tarmene, og som ikke medfører bivirkninger andre steder i kroppen.

Måske er gruppen på sporet af mirakelkuren med oleoylethanolamid, et stof, som kroppen selv produ­ cerer. Når stoffet injiceres i bughulen på rotter, som har fastet i et døgn, og som dernæst får fri adgang til foder i halvanden time, så æder de mindre end ube­ handlede rotter, der også har fastet.

Oleoylethanolamids præcise virkningsmekanisme er endnu uopklaret, men dyreforsøg tyder på, at ole­ oylethanolamid stimulerer tarmvæggens sensoriske fibre, som sender sultdæmpende signaler til hjernen.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Fibrene har forbindelse til hjernens sultcenter, og signalerne modtages i nucleus paraventricularis i hy­ pothalamus samt i en del af hjernestammen.

I første omgang var der dog en åbenbar begrænsning af stoffets fremtidsmuligheder. Oleoylethanolamid skulle injiceres. Her er der næppe tvivl om, at de fle­ ste, som ønsker at tabe sig ved hjælp af medicin, vil foretrække tabletter eller kapsler.

O C N

OH

Fig. 4.23: Struktur af oleoylethanolamid.

Fedme side 95

Ingen forventede dog, at oleoylethanolamid ville virke, hvis det blev indgivet gennem munden, da man regnede med, at stoffet ville blive nedbrudt i tarmene.

I tarmslimhinden findes der nemlig store mængder af et enzym, FAAH, som nedbryder stoffet. Men al­ ligevel afprøvede forskergruppen, om stoffet efter oral indtagelse kunne nedsætte fødeindtaget hos rotter, der havde fastet i 24 timer.

Resultatet var overraskende. Efter halvanden times fri adgang til foder var der en signifikant nedsættelse af fødeindtaget på over 15 procent hos rotter, som havde fået 10 mg oleoylethanolamid pr. kg kropsvægt, set i forhold til ubehandlede rotter. Rotter, der fik 100 mg oleoylethanolamid pr. kg kropsvægt, åd 24 procent

oleoylethanolamid efter lang tids daglig indtagelse ikke ophobes i hverken musklerne eller i hjernen hos rotterne. Dét er et meget centralt kriterium for at kunne bibeholde en lav risiko for bivirkninger. Næste skridt bliver at afprøve oleoylethanolamid på men­ nesker.

mindre end kontrolgruppen.

Næste trin var at undersøge, hvor stor en del af den indtagne mængde oleoylethanolamid der nåede frem til tarmvæggen uden at blive nedbrudt af FAAH. To timer efter oral administration af oleoylethanolamid befandt 0,5 procent af stoffet sig i tarmvæggen, hvil­ ket svarer til 11 gange den naturlige koncentration.

Det er derfor sandsynligt, at selv om kun 0,5 procent af den indtagne dosis når frem til tarmvæggen, er det nok til at nedsætte fødeindtaget.

En amerikansk forskergruppe har dokumenteret, at

blod. Forskergruppen screenede millioner af peptider, indtil de fandt et peptid med aminosyresekvensen CKGGRAKDC, som specifikt binder sig til de blod­ kar, der forsyner fedtceller med blod. Peptidet blev derpå koblet sammen med et andet peptid, som får blodkarrene til at begå selvmord – og uden blodforsy­ ning ryger fedtcellerne med i købet.

I 2004 blev lægemiddelstoffet testet på svært overvæg­ tige mus. Efter en måneds behandling havde musene tabt en tredjedel af deres kropsvægt, og medicinen medførte tilsyneladende ingen alvorlige bivirkninger.

Selvmord i fedtceller At gribe ind i kroppens appetitregulering er ikke den eneste mulige strategi for medicinsk behandling af fedme. I dyreforsøg har amerikanske forskere lånt en lovende metode fra kræftforskningen.

Flere nyere former for kræftmedicin virker ved at ødelægge de blodkar, som forsyner kræftcellerne med

Fig. 4.24: Øverst ses en mus, som er behandlet med peptidet

Fig. 4.25: Øverst væv fra leveren og nederst muskelvæv

CKGGRAKDC, og en ubehandlet mus. Nederst ses deres

hos behandlede og ubehandlede mus.

fedtdepoter omkring tarmene efter forsøget.

side 96 Fedme

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

s e v r a n a k Fedme

– men miljøet spiller med

Familiestudier, tvillingestudier og adoptionsstudier har vist, at fedme har en stærk arvelig komponent på 30-80 procent. Den genetiske komponent bestem­ mer en persons tendens til fedme, mens miljøet afgør, hvor stærkt tendensen kommer til udtryk. Kort sagt: Med den samme genetiske disposition bliver man ­lettere fed i Danmark end i Etiopien.

Stofskiftet og energibalancen er så komplekse syste­ mer, at mange gener er involveret, men alligevel er det lykkedes at finde specifikke punktmutationer, som medfører fedme. Sammenlagt menes sådanne mutationer i enkelte gener at være årsag til fedme blandt omkring 5-6 procent af alle fede børn.

Gener for leptin og MC4R Ganske få mennesker har en defekt i det gen, som koder for leptin. Defekten svarer til mutationen i ob-genet hos de grotesk fede mus, som satte fart i den molekylære udforsk­ ning af kroppens appetitregulering i 1994. ­Homozygote børn med to defekte kopier af genet grovæder lige som musene og bliver lige som musene ekstremt fede og dertil sterile. ­Steriliteten skyldes det manglende leptinsignal – hjernen tror simpelt hen, at kroppens fedtdepoter er så tomme, at der ikke er energioverskud til repro­ duktion. Kliniske forsøg viser, at de homozygote fed­ mepatienter reagerer ekstremt positivt på behandling med leptin. Injektioner med leptin dæmper appetit­ ten, fremkalder vægttab og sætter gang i puberteten.

Den mest udbredte arvelige gendefekt, der medfører grovæderi og svær fedme, er mutationer i et gen, som koder for en af receptorerne for melanocortiner, MC4R. Normalt reagerer receptoren på det sult­ Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet

Fedme side 97

Fig. 4.26: Dreng med to defekte kopier af leptin genet. Drengen danner næsten intet leptin. Billedet til venstre blev taget, da han var tre og et halvt år, og før han kom i behandling med leptin. Til højre ses drengen som otte-årig, hvor hans kropsvægt er normal.

dæmpende hormon α-MSH, som udløses af leptin.

Børn med receptorer, som slet ikke fungerer, spiser tre gange så meget som normale børn. Børn med delvist fungerende receptorer spiser omkring halvanden gange så meget som normalt.

I 2003 offentliggjorde en engelsk forskergruppe resul­ taterne af en undersøgelse med 500 mennesker, som alle blev fede meget tidligt i livet. 5,8 procent havde defekter i genet for MC4R. I januar 2005 offentlig­ gjorde danske forskere fra Steno Diabetes Center, Exiqon, Københavns Universitet, Roskilde Amts­ sygehus, Novo Nordisk A/S og Aarhus Universitet resultaterne af en undersøgelse med 750 fede, danske mænd samt en kontrolgruppe med 706 normalvæg­ tige mænd. Undersøgelsen viste, at 2,5 procent af de fede mænd havde mutationer i MC4R-genet. Disse gendefekter er den mest udbredte, kendte genetiske årsag til fedme blandt skandinaviske mænd.

Både de fede mænd og kontrolgruppen blev udvalgt på sessioner i 1981-1983 og 1992-1994, da de var side 98 Fedme

omkring 20 år gamle, og de blev undersøgt igen, da de i gennemsnit var 43 år gamle (+/- 6 år). Ved sessio­ nen havde mændene et gennemsnitligt BMI på 33,3, mens de som midaldrende havde et gennemsnitligt BMI på 35,7.

De genetiske analyser var baseret på blodprøver, og forskergruppen identificerede i alt 14 mutationer i MC4R-genet, som fuldstændig hindrer binding af α-MSH til MC4R. Den mest udbredte af mutatio­ nerne optrådte hos 0,6 procent af de fede mænd i undersøgelsen. Udbredelsen kan tyde på, at mutatio­ nen stammer fra én bestemt person, som levede på vore breddegrader for mange generationer siden. Da mutationen også er udbredt i Tyskland, kan der være tale om en fælles stamfader eller stammoder.

De senere års genetiske og biokemiske undersøgelser har skabt gode chancer for at udvikle en medicinsk behandling, som kan hjælpe personer med mutatio­ ner i MC4R-genet til at tæmme den altovervældende sult og slippe af med det overflødige fedt.

Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet