Reinechos webmag by Raoult Michel

WEB MAG GRATUIT / LIGUE REIN ET SANTÉ / SEPTEMBRE 2014

# NUMÉRO SPÉCIAL NOTRE PANORAMA DE LA RECHERCHE MÉDICALE EN NÉPHROLOGIE

LIGUE REIN ET SANTÉ

au lieu d’un. Mais le probleme est que nous n’avions plus les ressources pour le second. On a fait un appel a l’aide, deux partenaires sont venus vers nous une fois encore et nous ont permis de realiser ce 1er Rein echos Web Mag special recherche medicale en nephrologie.

ÉDITO Voilà, vous allez découvrir dans ces pages Rein échos Web Mag le n°1, qui remplacera à l’avenir Rein échos papier, distribué gracieusement dans les établissements de soins à 15 000 exemplaires.

Pourquoi cela ?

Parce que nous n’avons plus les ressources pour réaliser Rein échos papier. Parce que l’état ne nous a jamais subventionné et nos partenaires financiers deviennent frileux dans cette conjoncture difficile. C’est dommage pour nos lecteurs âgés qui trouvaient la revue semestriellement sur place pendant leurs soins, mais l’initiative du tout gratuit n’a d’avenir que sur le Web, nous tournerons donc la page 8 ans après nos débuts. Nous voulons tout spécialement remercier ceux sans qui ce journal n’aurait jamais existé, soit : nos contributeurs bénévoles, ces médecins qui ont pris sur un emploi du temps très chargé le temps d’écrire gracieusement pour la revue. Ce sont les héros de cette aventure, nous les remercions de leur confiance. Puis nous avons bien sur nos partenaires qui nous ont permis par leurs dons de faire du gratuit, et puis une équipe de malades chroniques qui elle aussi a contribué à tout cela pour la beauté du geste. Mais l’aventure n’est pas finie, la preuve nous avions recu tellement d’articles pour notre dernier numero que nous avons du realiser deux numeros

Nous avons pris l’option du Web Mag pour ce grand dossier, parce qu’il intéresse avant tout les générations montantes, qui utilisent déjà ce média : PC, tablettes, smartphones et c’est par ce moyen que Rein échos continuera à communiquer et à exister. Le Mag sera consultable partout et même au format catalogue, vous pourrez toujours feuilleter la revue, mais sur écran.

Depuis 8 ans nos sites Web Ligue Rein et santé Rein échos rendent de multiples services via le multimédia offert : blogs, veille d’infos sur les réseaux sociaux Facebook et Twitter, annuaire des centres de dialyse, vidéos, DVD… et bientôt ouvrages en cours. Nous avions voulu tenir informer nos collègues malades et plus si affinités. L’aventure continue sur un jour nouveau, toujours en faisant appel aux médecins pour leur faire savoir que nous avons de plus en plus confiance en eux pour notre survie et que chaque jour nous nous apercevons de ce qu’ils nous apportent et qu’ils apporteront à nos enfants. Cela au travers des progrès de la science et de la recherche médicale, que nous nous devons d’encourager par nos dons, lorsque l’état se montre défaillant et l’assurance maladie restrictive. Peutêtre qu’un jour la prévention saura en France lutter contre les fléaux nationaux que sont devenus l’HTA, le diabète et l’IRC… ? Nous l’espérons ! PS dans le prochain numéro nous espérons pouvoir traiter de l’éthique. A bientôt donc. \\\

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SOM MAIRE

RETROUVER EN UN CLIC L’ARTICLE QUI VOUS INTÉRESSE ALLER DIRECTEMENT À LA PAGE CHOISIE. DOSSIER : RECHERCHE MÉDICALE

PANORAMA REIN ÉCHOS DE LA RECHERCHE MÉDICALE 5 LA RECHERCHE ET LA VIE

Crédits photos Chercheurs (auteur(e)s des articles) et M. Laurent de Sars

PANORAMA REIN ÉCHOS DE LA RECHERCHE MÉDICALE EN NÉPHROLOGIE 2014

LES NÉPHROLOGUES NOUS PRÉCISENT L’ÉTAT DE LEURS RECHERCHES

CKD REIN : PRÉSERVER LA SANTÉ RÉNALE

RÉCEPTEUR DE LA (PRO)RÉNINE, HYPERTENSION ARTÉRIELLE ET INSUFFISANCE RÉNALE

PROJETS DE RECHERCHE DU SERVICE DU SERVICE DE NÉPHROLOGIE DU CHU DE BREST

ANALYSES MOLÉCULAIRES ET GÉNÉTIQUES DES ANOMALIES DE LA NÉPHROGENÈSE

RÔLE DU COMPLÉMENT AU COURS DE LA NÉPHROPATHIE À IGA

RECHERCHE EN COURS SUR LES GLOMÉRULONÉPHRITES

MALADIES DE DÉPÔTS D’IMMUNOGLOBULINES MONOCLONALES

UNE NOUVELLE PISTE POUR COMPRENDRE LES COMPLICATIONS CARDIO-VASCULAIRES DES MALADIES RÉNALES CHRONIQUES

FIBROSE RÉNALE–MÉCANISMES ET DÉTECTION

NOTRE DOMAINE DE RECHERCHE CONCERNE L’INSUFFISANCE RÉNALE AIGUË

ANOMALIES DU BILAN PHOSPHOCALCIQUE AU COURS DE L’INSUFFISANCE RÉNALE

LE SYNDROME NÉPHROTIQUE IDIOPATHIQUE (SNI)

NOS DOMAINES DE RECHERCHE À L’HÔPITAL NECK

LA CALCIFICATION VASCULAIRE

PROGRÈS EN TRANSPLANTATION RÉNALE

CHOC DE SIMPLIFICATION : LE DIAGNOSTIC NON INVASIF EN TRANSPLANTATION RÉNALE

LES RECHERCHES EN NÉPHROLOGIE (*SOUTENUES PAR LA FRM)

Remerciements : Merci aux partenaires et auteurs bénévoles qui nous permettent de réaliser ce premier Web Mag Rein échos.

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Cette vidéo sur la recherche médicale : La recherche médicale - Métiers et formations HTTPS://WWW.YOUTUBE.COM/WATCH?V=AU8X27CGG8S

GRÂCE À EUX NOUS AVONS PU VOUS OFFRIR CE TOUT PREMIER WEB MAG

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INTRO Comme l’écrivaient récemment Maurice Laville et collaborateurs(1), « la néphrologie a besoin de la recherche, et la recherche a besoin des néphrologues ». La néphrologie est une spécialité jeune, qui a évalué rapidement et elle se doit de conserver ce dynamisme et de savoir répondre aux attentes légitimes des patients en termes de prévention, de diagnostic, de traitement et de préservation de la qualité de vie. La recherche est un investissement à long terme. Il faut des années pour former un chercheur, le plus souvent dans un processus de compagnonnage, et, souvent, d‘autres années encore pour qu’il donne la dimension de son talent. Une des missions des sociétés savantes (Société de Néphrologie, Société Francophone de Dialyse, Société de Néphrologie Pédiatrique, Société de Transplantation) et de la Fondation du Rein est de permettre l’émergence de ces talents. Depuis deux ans, les sociétés et la Fondation unissent leurs moyens au travers d’appels d’offres communs, en soutenant de jeunes

1. Laville M, Godin M, Joly D, Houillier P, Brasseur J, Eladari D, Bataille P, Hannedouche T, Ronco P. Le financement de la recherche en néphrologie : l’essentiel partenariat entre les sociétés savantes et la Fondation du rein. Nephrol Ther. 2013 Apr;9(2):61-4.

Panorama Rein échos de la recherche médicale en néphrologie 2014 et en France.

Pascal Houiller Société de Néphrologie

néphrologues pendant leur première année de formation à et par la recherche (mastere 2) ou pendant un stage post-doctoral, souvent dans un prestigieux laboratoire étranger.

La recherche ne se programme pas. Tout au long de l’histoire de la recherche biomédicale, il apparaît que les découvertes ayant eu les conséquences le plus importantes n’étaient pas « prévues ». C’est la raison pour laquelle, à côté des appels d’offres thématisés, les sociétés et la Fondation se sont unies pour permettre le financement de programmes de recherche « ouverts ». Le programme « Jeunes chercheurs » est emblématique de ce point de vue. Maintenir la capacité de progresser et de trouver des solutions est indispensable à l’amélioration des soins apportés aux patients. Les efforts des sociétés et de la Fondation sont importants et significatifs (plus d’un demi million d’euros est consacré chaque année au soutien à la recherche). Néanmoins, ils restent insuffisants ; l’enjeu des prochaines années est de trouver les moyens d’augmenter cet effort.

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LA RECHERCHE ET LA VIE

Portrait et expérience de Madame Micheline Lévy chercheuse INSERM retraitée

Docteur Micheline Levy, comment s’est déroulée votre carrière professionnelle ?

A 13 ans, j’ai décidé de devenir médecin, plus précisément pédiatre. J’ai rêvé de Lambaréné, cette ville du Gabon où le docteur Albert Schweitzer, fortement idéalisé dans un film, avait fondé un hôpital. Je suis pédiatre, mais je ne suis pas allée en Afrique soigner des enfants. Je suis devenue chercheur à l’INSERM, l’Institut National pour la Santé et la Recherche Médicale. J’ai travaillé successivement dans deux Laboratoires de Recherches. Est-ce pour compenser le manque de contacts avec les patients que je me suis engagée si fortement à l’AIRG, l’Association pour l’Information et la Recherche sur les maladies rénales Génétiques ?

Pourquoi avez-vous décidé de devenir chercheur ?

Je n’ai pas décidé. Je suis devenue chercheur par hasard et par chance. Mais qui s’intéresse à un temps que les jeunes et même les moins jeunes ne peuvent imaginer ? J’ai fait partie des dernières fournées d’étudiants en Médecine avant 1958, année de la création des Centres hospitalo-universitaires (CHU), suivie de nombreuses réformes. Ayant passé le PCB, certificat d’études physiques, chimiques et biologiques, délivré par la Faculté des Sciences, j’ai commencé à Paris les années de médecine, sans concours. Nous étions environ 6.800 étudiants en médecine, dont 13 % de filles en France dans les années

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1955-1956. Le numerus clausus introduisant une sélection sévère sera instauré en 1971.

également disparu) qui demandait une préparation soutenue, mais n’était pas un concours.

Nous recevions deux enseignements distincts, se déroulant dans deux lieux distincts, le matin au lit du malade dans l’un des hôpitaux parisiens, l’après-midi à la Faculté de médecine (les deux premières années, rue des Saints Pères, les quatre années suivantes, rue de l’Ecole de Médecine).

Pour mon dernier semestre d’externat en 1966, j’ai choisi un grand service de Pédiatrie à l’hôpital Necker-Enfants malade. N’ayant aucune recommandation, j’ai été envoyée chez celui des assistants, le professeur Pierre Royer, qui était le plus mal coté par les futurs pédiatres parce que, soit disant, seulement intéressé par une pédiatrie très spécialisée.

Dès le premier matin, stagiaire de 18 ans dans des salles communes de plus de 30 lits, j’ai découvert avec ahurissement l’hôpital d’alors : l’interrogatoire du malade et les examens les plus intimes devant tous les autres malades de la salle, la visite solennelle du Patron suivi par « ses » chefs de clinique, internes, infirmières, stagiaires… Deux concours hospitaliers (aujourd’hui disparus), demandant une préparation soutenue, étaient organisés. Après un concours écrit, un stagiaire sur quatre devenait externe des hôpitaux. Un externe sur dix devenait interne après un concours écrit, puis oral, hautement sélectif. Je suis devenue externe des Hôpitaux à Paris en 1959. Nous avions un petit salaire, pas mal de responsabilités, prenions des gardes, devions être présents le Samedi, ou même le Dimanche ! La vie quotidienne n’était pas si facile. La guerre d’Algérie (1954-1962) secouait violemment la France. Je me souviens de bagarres entre étudiants qui s’assommaient avec les chaises en fer de la bibliothèque de la Faculté de Médecine et aussi des barrages de police la nuit dans Paris à cause de l’OAS et des manifestations de protestation.

Le garçon que j’allais épouser revenant de 28 mois de service militaire (comme tous les garçons de son âge), je n’envisageais pas de préparer l’Internat. J’ai préparé pendant trois ans le Certificat d’Etudes Spécialisées en Pédiatrie (certificat

L’arrivée chez ce patron exigeant, rigoureux, fût un éblouissement. Il dirigeait l’unique service de Néphrologie pédiatrique français. Très peu de tels services existaient dans le monde. De nombreux jeunes médecins, français et étrangers, sont venus s’y former et ont ensuite développé leurs propres groupes. Il s’était entouré de femmes remarquables : Anne-Marie Dartois, diététicienne, pionnière dans la nutrition des enfants malades, qui deviendra Présidente des Comités internationaux de diététique, Ginette Raimbault, psychiatre et psychanalyste, la première à mener des recherches sur le retentissement psychologique de l’enfant atteint de graves pathologies et sur le sentiment de mort, Sonia Balsan dirigeant un groupe internationalement connu d’études de l’os et de la vitamine D, et enfin Renée Habib, combative, passionnée, qui s’était consacrée à l’étude anatomopathologique des maladies rénales, une science toute neuve apparue après l’avènement de la biopsie rénale, et qui était déjà célèbre par sa classification du syndrome néphrotique. Pierre Royer dirigeait aussi l’Unité de recherche 30 de l’INSERM intitulée « Maladies du métabolisme chez l’enfant ». L’INSERM, établissement public, structurée en unités de tailles variées, avait été créée en juillet 1964 (faisant suite à l’Institut national d’Hygiène fondé en 1941) dans le but de faire évoluer la recherche scientifique dans le domaine biomédical. Les chercheurs étaient encore peu nombreux (environ 500 répartis dans 55 Unités ; maintenant près de 2200 chercheurs statutaires dans 300 Unités). Pierre Royer et Renée Habib, qui était chercheur dans l’Unité, m’ont proposé de rester dans le groupe de Pathologie rénale. Cette proposition m’a paru irrésistible.

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Je n’avais pas écrit ma thèse de Médecine. Je n’avais jamais écrit d’article. Et cependant, le premier janvier 1967, je devenais Stagiaire de Recherche (avec un salaire mensuel de 1001,99 francs), sans sécurité de l’emploi (les chercheurs alors contractuels ne deviendront fonctionnaires qu’en 1983), sans me préoccuper de la retraite. Le statut de chercheur comportait alors les grades suivants : Stagiaire, Attaché, Chargé, Maître, Directeur. A l’INSERM, les promotions sont attribuées par des commissions jugeant un rapport d’activité remis tous les deux ans. Six ans plus tard, je suis devenue Chargé de Recherche et en 1982 Maître de recherche, ce qui correspond actuellement à Directeur de 2ème classe. Et je n’aurais ensuite plus de promotion. Maintenant le recrutement des chercheurs est extraordinairement difficile, par voie de concours sur titres (diplômes) et travaux (activités de recherche et publications) et débute au niveau Chargé. A mon arrivée dans l’Unité, malgré 11 ans d’études médicales, je ne savais pas grand chose de la Néphrologie. J’ai appris comment fonctionnaient normalement les reins, à distinguer les différentes maladies rénales, à lire les coupes de rein au microscope optique. Dans l’Unité, j’ai été rejointe par Marie-Claire Gubler et Claire Kleinknecht. Nous sommes toutes trois arrivées au bon endroit, au bon moment ! Nos premières années de travail ont cependant été troublées par nos grossesses successives et rapprochées. Elles ont été également troublées par les évènements de 1968 qui ont profondément agité à la fois le milieu hospitalo-universitaire et le milieu chercheur et provoqué par la suite leurs bouleversements. J’ai assisté aux Assemblées générales réunissant les travailleurs scientifiques de la Recherche dans le grand amphithéâtre de l’hôpital Saint Antoine. Leurs revendications ont abouti à la mise en place de membres élus dans le Conseil scientifique et les Commissions.

Vous êtes recrutée à l’INSERM en 1967 pour travailler en anatomo-pathologie rénale. Les biopsies rénales étaient-elles fréquemment pratiquées ?

Jusqu’en 1951, début des premières biopsies rénales, les connaissances reposaient sur l’examen des reins prélevés lors d’une autopsie

ne montrant donc que le stade ultime de l’évolution de la maladie rénale. Les premières biopsies rénales à l’aiguille sont réalisées en France en 1957. Rapidement les néphrologues comprennent son intérêt et lors d’une réunion en 1961 à laquelle Renée Habib prit une place importante, ils concluent que la compréhension des maladies rénales ne peut se passer des données de la biopsie rénale.

La biopsie rénale devient une procédure essentielle, nécessaire au diagnostic. Et cependant, on ne connaissait pas alors la précision et la sécurité dues au repérage échographique, voire au guidage par échographie ou scanner. Les aiguilles étaient plus traumatisantes que maintenant. Parfois, seule la biopsie par voie chirurgicale était possible, requérant une anesthésie générale et une incision lombaire. Le fragment de rein prélevé par biopsie était classiquement étudié en microscopie optique. Des techniques nouvelles vont bouleverser les connaissances. D’abord, la microscopie électronique dévoile la structure fine des différents constituants du rein. Le marquage immunologique, commençant peu après, nécessite la fabrication d’anticorps (ils n’existaient pas encore dans le commerce), une substance fluorescente pour marquer les anticorps et un microscope adapté à la fluorescence pour les révéler. Les anticorps dirigés contre l’immunoglobuline G et contre la fraction C3 du complément (le système du complément est un ensemble de protéines intervenant dans les défenses de l’organisme) ont été les premiers utilisés. Leur fixation le long des parois des capillaires sanguins des glomérules indiquait la présence de dépôts anormaux et prouvait la nature immunologique de certaines maladies rénales acquises.

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Puis arriva Jean Berger, anatomopathologiste dans le service de Néphrologie du Professeur Jean Hamburger à l’hôpital Necker-Enfants malades, un homme original, énigmatique. Il va lui utiliser en plus un anticorps fabriqué par les immunologistes du service et dirigé contre les immunoglobulines A. En 1968, il rapportait avec Nicole Hinglais, responsable de la microscopie électronique, les observations de patients (enfants et adultes) ayant des dépôts fixant le sérum anti-IgA au niveau des axes de soutien des glomérules, les axes mésangiaux. Malgré la vive opposition de ceux qui doutaient du rôle de ces anticorps anti-IgA, il avait découvert la Néphropathie à IgA, la maladie des glomérules la plus fréquente au monde (que j’ai appelée Maladie de Berger dans un article en 1972). Après 1970, l’Immunofluorescence sera grandement facilitée par la disponibilité d’anticorps fluorescéinés dans le commerce.

Quelles étaient les indications des biopsies rénales ? En France, les premières dialyses chroniques avaient été réalisées chez l’adulte en 1963. Dans le service de Néphrologie pédiatrique, Michel Broyer, en 1969, démarrait en France l’hémodialyse sauvant ces enfants urémiques. Puis en 1973, il mettait en place une unité de greffer rénale spécifiquement pédiatrique. Il devint, au départ de Pierre Royer (en 1979), chef du service de Néphrologie pédiatrique. Dans le service, étaient arrivés Chantal Loirat (qui deviendra chef du service de Néphrologie pédiatrique à l’hôpital Robert Debré), MarieFrance Gagnadoux et Patrick Niaudet qui, eux, resteront dans le service. Patrick Niaudet deviendra à son tour chef du service de Néphrologie pédiatrique au départ de Michel Broyer (en 1999). Travailler avec tous ces cliniciens était terriblement stimulant. Des enfants venant de toute la France, d’Europe, d’Afrique du Nord étaient hospitalisés dans le service. En dehors de quelques situations (malformations des voies urinaires, maladies kystiques rénales, petits reins ,...), la plupart étaient biopsiés et parfois re-biopsiés afin de suivre l’évolution, de juger de l’effet d’un traitement. Toutes les biopsies étaient (et le sont toujours partout) discutées lors de « sacro-saintes » réunions hebdomadaires réunissant anatomopathologistes et cliniciens.

Les indications des biopsies rénales étaient plus larges que maintenant. Certaines des causes des maladies rénales chez l’adulte étant différentes (vieillissement, hypertension artérielle, diabète,…), je ne peux développer que les indications chez l’enfant. Etaient biopsiés des enfants chez qui le diagnostic d’une maladie rénale héréditaire était suspecté (Cystinose, Néphronophtise, Syndrome d’Alport, Maladie de Fabry…). Dans ces situations, les indications sont maintenant plus rares, le diagnostic évoqué pouvant être confirmé par d’autres examens et un diagnostic génétique lorsque les mutations responsables sont connues.

Le diagnostic génétique n’existait pas alors. Cependant, les biopsies sont encore actuellement indispensables pour surveiller les effets des traitements. Comme maintenant, étaient biopsiés les enfants chez qui apparaissent protéinurie, syndrome néphrotique, hématurie, insuffisance rénale aiguë… Toutes ces biopsies réalisées dans les années 70’, 80’, ont permis d’établir des diagnostics précis, de classer, d’établir des corrélations entre la clinique et l’intensité de lésions, de comprendre l’évolution spontanée, de suivre l’évolution sous traitement, d’évaluer le pronostic et lorsque les biopsies du greffon seront faites systématiquement dans les années 80 de voir si les lésions primitives réapparaissaient. Au total, elles permettaient de mieux comprendre et de mieux traiter. C’est grâce à elles que des patients ne sont plus automatiquement biopsiés et rebiopsiés.

Quel était votre thème de recherches ? Nous avons constitué un trio reconnu scientifiquement. Renée Habib avait acquis une connaissance remarquable du rein en microscopie optique, connaissance qu’elle nous a enseignée et qu’elle enseignait à tous les étu-

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diants français ou étrangers qui passaient dans le laboratoire avec passion.

En plus de la microscopie optique, Marie-Claire Gubler s’est orientée vers la microscopie électronique. Elle est devenue une anatomo-pathologiste mondialement reconnue de la pathologie rénale de l’enfant. Son expertise des néphropathies héréditaires, fondamentale, a permis au groupe de génétique dirigé par le professeur Corinne Antignac d’identifier plusieurs des gènes impliqués dans des néphropathies bien classées. Mon thème de recherches était l’Immunopathologie des maladies rénales de l’enfant associant l’étude en immunofluorescence du rein et l’étude des facteurs du complément dans le sang. J’ai eu le privilège d’apprendre l’Immunofluorescence avec Jean Berger, ce qui m’a permis de créer le laboratoire d’Immunofluorescence dans l’Unité. Chantal Loirat avait mis au point dès 1969 le dosage dans le sang de la fraction C3 du complément. A son départ, j’ai hérité de la technique et entrepris progressivement les dosages des autres fractions du complément. Grâce à des prélèvements sanguins réguliers, nous avons appris comment évoluait le profil sanguin des différentes fractions du complément dans les différentes maladies glomérulaires. Nous avons eu la chance d’être aidées par des techniciennes énergiques et passionnées : Mireille Lacoste pour la microscopie optique, Colette Monnier pour la microscopie électronique, Agnès Béziau pour l’immunofluorescence, Mirelle Sich pour les dosages des fractions du complément. L’Immunologie ne m’ayant pas été enseignée pendant mes années de Médecine, je suis allée acquérir quelques connaissances en passant le certificat d’Immunologie générale de l’Institut Pasteur.

J’ai particulièrement étudié les maladies glomérulaires chroniques de l’enfant. La Néphropathie à IgA et la Néphropathie survenant au cours du Purpura rhumatoïde (marquée aussi par la présence de dépôts d’IgA) étaient passionnantes à découvrir, à analyser. Par des travaux successifs, j’ai participé au démembrement des différents types de Glomérulonéphrites membrano-prolifératives en insistant particulièrement sur la composition des dépôts dans le rein et les profils des différents facteurs du complément. Et enfin, les Glomérulonéphrites extra-membraneuses, dont les causes nous sont apparues multiples, étaient également excitantes à détailler. Nous étions attachées non seulement à décrire l’aspect anatomopathologique du rein, mais aussi à découvrir les aspects cliniques et évolutifs de ces néphropathies. Découvrir, décrire, comme nous l’avons fait, les lésions rénales, était, mais ne l’est plus, considéré comme une activité de Recherche. Je ne me suis pas intéressée aux maladies glomérulaires sans dépôts en immunofluorescence, comme le Syndrome Néphrotique à Lésions Glomérulaires Minimes, particulièrement étudié par Renée Habib, Marie-Claire Gubler et Claire Kleinknecht. Je regrette de ne pas m’être intéressée au complément dans le Syndrome Hémolytique et Urémique alors que maintenant nous avons appris que les mutations de différentes fractions sont responsables des formes atypiques héréditaires. Enfin,Je n’ai été intéressée que ponctuellement aux maladies rénales héréditaires.

Les chercheurs rencontrent maintenant de grandes difficultés. Aviez-vous eu des difficultés ? Nous n’avions pas de souci financier. Les subventions INSERM des laboratoires suffisaient. Nous avions obtenu quelques contrats sans difficultés. Par exemple, lorsque des antisérums devenaient disponibles dans le commerce, je les faisais acheter. Publier était (et est toujours) obligatoire pour le Chercheur. Sa promotion dépend du nombre et de la qualité de ses publications. Publier était alors facile. Notre groupe, associant anatomopathologistes et cliniciens, décrivait les maladies rénales de l’enfant et publiait dans de grandes revues internationales (en anglais évidemment), aussi dans des journaux de moindre

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notoriété. Nous étions sollicités pour écrire des chapitres dans des livres. L’« impact factor », ce facteur impératif pour l’évaluation des chercheurs n’existait pas encore. Nous étions invités à des Séminaires, des Congrès internationaux. Nous étions invités à enseigner à l’étranger. Nous avons dirigé des thèses de médecine et des mémoires d’Assistant étranger. En revanche, le côté pratique était astreignant, inimaginable actuellement. Il fallait aller en personne chercher les articles intéressants dans différentes bibliothèques, écrire le texte à la main, le faire taper avec une machine à écrire sans traitement de texte, bricoler les premiers manuscrits en coupant les paragraphes à corriger avec de vrais ciseaux et en collant les paragraphes corrigés avec de la vraie colle, faire retaper et retaper le texte, envoyer des photocopies par courrier postal à l’éditeur… Souvenons-nous que les ordinateurs personnels ne sont arrivés dans les laboratoires qu’au début des années 80, le courrier électronique sur Internet au milieu des années 90, la possibilité de consulter la presse médicale avec un ordinateur (Pub Med) à son bureau dans les années 2000.

Pourquoi et quand avez-vous changé d’Unité de recherches ? Pour plusieurs raisons : - je me sentais trop « gâtée » ; - je ne me voyais pas travailler encore 20 ans sur le même thème ; - j’avais toujours été attirée par la génétique clinique. Le docteur Josué Feingold m’a acceptée en septembre 1983 dans l’unité de Génétique épidémiologique qu’il avait créée au Centre international de l’Enfance, plus précisément au château de Longchamp, en plein Bois de Boulogne, un endroit magique ! Josué Feingold est un généticien d’une profonde humanité et d’une impressionnante culture médicale y compris néphrologique. Avec le docteur Etienne Bois, chercheur dans l’Unité, ils ont publié un article retentissant montrant pour la première fois que la transmission du syndrome d’Alport est hétérogène. Son équipe était jeune, dynamique, déjà reconnue internationalement. Françoise Clerget (qui succèdera à Josué Feingold à la direction de l’Unité en 2000), Catherine Bonaïti, Florence Demenais, dirigeront chacune une Unité de Recherche INSERM. Marie-Claude Babron, ingénieur de Recherche

INSERM et Marcella Montes de Oca, médecin vacataire INSERM m’ont particulièrement aidée. L’objectif de la Génétique épidémiologique est d’analyser la composante génétique dans des maladies dites communes par deux approches, étude des familles et étude des populations. C’est une recherche très mathématique, bien trop mathématique pour moi ! J’ai cependant appris quelques « éléments de langage » en suivant le Certificat de Génétique humaine en auditeur libre et en passant le Certificat de Statistique appliquée à l’Epidémiologie (CESAM), délivré en Faculté des sciences en 1984.

Avez-vous dû changer de thème de recherches ? Ayant gardé des liens étroits avec tous ceux avec qui je travaillais, j’ai pu poursuivre les travaux que j’avais antérieurement entrepris, en particulier ceux sur la Maladie de Berger chez l’enfant et sur le Complément dans différentes maladies glomérulaires.

La dénomination « Génétique épidémiologique» de l’Unité m’avait donné (à tort) une teinte d’épidémiologiste. C’est ainsi que le professeur Jean-Pierre Fillastre (Rouen), Président de la Société de Néphrologie, ayant créé en 1988 des Commissions, nous nommait Pierre Simon et moi-même coprésidents de la Commission d’Epidémiologie. Pierre Simon, néphrologue à Saint Brieuc, était connu pour avoir réalisé en Bretagne la première étude épidémiologique française de la Polykystose rénale dominante autosomique. Nous avons instauré des réunions annuelles d’Epidémiologie des maladies rénales (que j’organisais au Château de Longchamp). J’avoue que j’étais ignorante et que j’ai autant appris sur l’Epidémiologie que les auditeurs. A ces réunions ont participé certains de ceux qui vont créer plus tard le Réseau Epidémiologie et Information en Néphrologie ou REIN (Luc Frimat, Bénédicte

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Stengel), contribution majeure à la prise en charge des patients. En 1992, nous organisions la réunion d’Interface INSERM - Société de Néphrologie sur « L’approche épidémiologique des néphropathies ». Mais progressivement, j’avais appris. Et j’ai pu publier différents travaux : Epidémiologie des maladies rénales avec Pierre Simon et Bénédicte Stengel, avec Jean Berger un panorama géographique dans le monde de « sa » maladie, une étude épidémiologique du lupus érythémateux disséminé de l’enfant en Ile-de-France, et un panorama des glomérulonéphrites associées à l’hépatite B dans le monde. Puis je suis « sortie » du laboratoire, ce qui me fût très enrichissant, pour recueillir des données,

l’une sur le lupus érythémateux disséminé chez l’enfant en collaboration avec les pédiatres d’Ile-de-France et l’autre en collaboration avec les néphrologues français pour rechercher les familles à cas multiples de Néphropathie à IgA. A la suite de cette dernière étude, nous avons entrepris en France, comme dans d’autres pays, avec un généticien, le Professeur Florent Soubrier (Hôpital Pitié-Salpétrière), la « chasse aux gènes » pouvant être impliqués dans la Néphropathie à IgA. Chasse qui se poursuit encore et qui aura peut-être plus de succès avec les techniques moléculaires actuelles, bien plus performantes qu’auparavant. \\\

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PANORAMA REIN ÉCHOS DE LA RECHERCHE MÉDICALE

EN NÉPHROLOGIE 2014 ET EN FRANCE SYNTHÈSE La recherche dans le domaine de la dialyse et de l’insuffisance rénale terminale en 2014 : un point à partir des demandes de bourses de recherche par le Pr Philippe Brunet, Président de la Société Francophone de Dialyse. Ce document a pour but de faire connaitre les sujets de recherche francophones dans le domaine de la dialyse et de l’insuffisance rénale. Nous proposons de reprendre dans ce document les principaux projets qui ont fait l’objet d’une demande de bourse en 2014 auprès de la Société de Néphrologie et de la Société Francophone de Dialyse, en partenariat avec la Fondation du Rein et avec la Société Baxter. Ces projets permettent d’avoir un bon aperçu des thèmes de recherche actuels. Nous présenterons ultérieurement les projets faisant l’objet d’une demande de PHRC (Programme Hospitalier de recherche clinique). Ce document sera mis en ligne sur les sites internet de la Société Francophone de Dialyse et de la Société de Néphrologie. Il sera également transmis à l’association de patients « Ligue Rein et Santé » qui nous en a fait la demande et qui souhaite le publier dans sa revue.

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Le document que nous présentons est très riche et il regroupe 14 projets de très haute qualité. 1. Dialyse péritonéale : comment prévenir la péritonite sclérosante encapsulante (Bruxelles). 2. Dialyse péritonéale : quelle est l’influence de la dialyse péritonéale sur le tissu graisseux des patients avec insuffisance rénale (Lyon). 3. Dialyse péritonéale : comment contrôler l’infection péritonéale, plus fréquente chez les patients diabétiques (Caen). 4. Hémodialyse : comment diminuer la récidive des sténoses sur les fistules (Rennes). 5. Insuffisance rénale chronique : mise en évidence d’une toxine responsable des thromboses artérielles (Marseille) 6. Insuffisance rénale chronique : mise en évidence des mécanismes d’action du FGF23, une hormone toxique pour le cœur (Paris-Necker) 7. Insuffisance rénale chronique : mise en évidence d’anomalies musculaires pouvant expliquer la baisse de la capacité d’effort des patients (Montpellier) 8. Insuffisance rénale chronique : identification des anomalies immunologiques responsables de l’augmentation du risque d’infections (Besançon) 9. Insuffisance rénale chronique : analyse des modifications des bactéries intestinales susceptibles de produire certaines toxines urémiques (Paris-Tenon) 10. Ralentir l’insuffisance rénale chronique : recherche sur les calpaïnes, des enzymes capables d’aggraver les lésions rénales : comment contrer leur action ? (Paris-Tenon) 11. Ralentir l’insuffisance rénale chronique : analyse des lésions cellulaires induites par une insuffisance rénale aigue qui peut fragiliser les reins et conduire ultérieurement à l’insuffisance rénale chronique (Paris-Tenon) 12. Ralentir l’insuffisance rénale chronique : savoir détecter les cellules qui vont régénérer le tissu rénal après une insuffisance rénale aigue (Lille) 13. Ralentir l’insuffisance rénale chronique : identifier les lésions cellulaires induites dans les reins par la protéinurie et essayer d’inhiber ces lésions à l’aide d’un nouveau composé chimique (Paris-Necker) 14. Ralentir l’insuffisance rénale chronique : évaluer si certains récepteurs cellulaires présents dans les reins, les récepteurs cannabinoides, responsables de la fibrose rénale, peuvent être inhibés par certains médicaments (Paris-Bicêtre)

Nous présentons ci-dessous un court résumé pour chaque projet.

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L’équipe des Cliniques Universitaires Saint-Luc à Bruxelles s’intéresse à la péritonite sclérosante encapsulante, la complication la plus sévère de la dialyse péritonéale (DP). La péritonite sclérosante encapsulante consiste en une fibrose excessive du péritoine, qui va engainer l’intestin, entrainant des phénomènes d’occlusion répétés. Dans une cohorte de plus de 250 patients ayant initié la DP au cours des 20 dernières années, ce travail de recherche translationnelle aura pour objectifs de mieux comprendre les mécanismes responsables de cette réponse fibrotique excessive, et de développer des tests permettant d’identifier les patients à risque, afin de prévenir cette complication de la DP. (Dr Johann Morelle, Pr Olivier Devuyst, Pr Eric Goffin, Bruxelles)

2. L’équipe du Laboratoire CARMEN à Lyon travaille sur le tissu adipeux des patients insuffisants rénaux. On sait que ce tissu adipeux joue un rôle important car il est capable de produire des hormones pouvant avoir un rôle dans l’hypertension artérielle, l’inflammation et le diabète. Lorsque l’insuffisance rénale est traitée par dialyse péritonéale, on injecte dans la cavité abdominale un liquide très riche en sucre. Ce sucre est très important car en permettant d’attirer l’eau du corps qui va ensuite être éliminée, il permet au patient d’éliminer sa surcharge en eau et en sel. Cependant ce sucre risque également d’avoir une influence sur le fonctionnement du tissu adipeux. Cette influence est mal connue et le but de cette recherche est de mieux comprendre les effets de ce sucre sur le tissu adipeux péritonéal et l’impact possible pour les patients (Dr Charlotte Brunelle, Grenoble, Dr Fitsum Guebre-Egziabher et Dr Christophe Soulage, Lyon).

3. L’équipe du CHU de Caen s’intéresse aux infections du

péritoine (péritonites) chez les patients diabétiques traités par dialyse péritonéale (DP). On sait que les péritonites sont plus fréquentes chez les patients en DP diabétiques. En effet les patients diabétiques ont souvent des troubles de la vue et une mauvaise sensibilité des doigts. Ces deux handicaps pourraient être à l’origine de mauvaises manipulations des poches de DP et entrainer des infections plus fréquentes. Le but de la recherche est d’analyser si l’assistance à domicile par un infirmier permet de diminuer le risque de péritonite chez ces patients. L’assistance à domicile pour la DP est prise en charge en France par l’Assurance Maladie. Cette étude permettrait de savoir si un recours plus large à l’assistance serait bénéfique chez les patients diabétiques (Dr Anais Benabed, Pr Thierry Lobbedez, Pr Guy Launoy).

4. Un projet du CHU de

Rennes concerne les fistules artério-veineuses pour hémodialyse. On sait qu’une complication très importante des fistules pour hémodialyse est due aux rétrécissements ou sténoses qui peuvent aboutir à l’occlusion complète (ou thrombose) de la fistule. La sténose peut être dilatée par un radiologue à l’aide d’une sonde munie d’un ballonnet gonflable. Malheureusement après dilatation, la sténose récidive souvent à la suite d’une multiplication des cellules vasculaires et une nouvelle dilatation est nécessaire. Certains patients ont besoin de plusieurs dilatations chaque année. Ces dilatations sont douloureuses. L’objectif de cette recherche est de tester un ballonnet revêtu d’un produit capable d’inhiber la multiplication des cellules vasculaires. Ce type de ballonnet a montré son efficacité dans d’autres lésions vasculaires (artères du cœur, artères de jambe) mais on ne sait pas encore s’il serait efficace pour les fistules artérioveineuses (Pr Cécile Vigneau, Dr Heautot).

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5. L’équipe du Pr Burtey au CHU de Mar-

seille s’intéresse au problème du risque cardio-vasculaire des patients atteints d’insuffisance rénale. On sait que le risque d’accident cardio-vasculaire est multiplié par 10 ou par 20 chez ces patients. Récemment plusieurs toxines responsables de lésions vasculaires ont été découvertes par différents laboratoires français (Marseille, Amiens, Montpellier) et européens. L’équipe de Marseille a montré en plus qu’une de ces toxines est capable de faire produire par des cellules vasculaires une substance qui provoque la coagulation du sang. Les projets de recherche de cette équipe sont maintenant de voir si l’augmentation de cette substance est présente chez les patients et si elle est réellement associée à des accidents d’obstruction (ou thrombose) des vaisseaux (par exemple des infarctus du myocarde ou des accidents vasculaires cérébraux). Si ces résultats se confirment il pourra être envisagé de mettre en place des traitements préventifs chez les patients ayant les taux les plus élevés de cette toxine (Dr Marion Pelletier, Pr Stéphane Burtey, Pr Françoise DignatGeorge).

L’UMR INSERM 1046 de Montpellier travaille sur le métabolisme musculaire. Il existe chez les patients insuffisants rénaux une diminution de la masse musculaire, une altération de la fonction musculaire qui conduit à la diminution de la capacité à réaliser un effort. Ces altérations pourraient résulter de la production de substances inflammatoires au niveau des muscles. Une des causes pourrait être un excès de production de ces substances par des éléments cellulaires appelés mitochondries qui sont responsables de la production d’énergie dans les cellules. En réaction à ces anomalies, il est possible que l’organisme réagisse en diminuant le nombre de mitochondries dans les cellules musculaires. L’objectif de cette recherche est de mieux comprendre le mécanisme des anomalies musculaires de l’insuffisance rénale en analysant le nombre de mitochondries dans des fragments musculaires de patients insuffisants rénaux et en les comparant avec des fragments musculaires de sujets sains. Il s’agit d’une étude très complète qui utilisera des biopsies faites à des sujets volontaires sous anesthésie générale pour des interventions chirurgicales (Dr Jean-Sébastien Souweine, Pr Jean-Paul Cristol, Pr Jacques Mercier).

L’équipe du Pr Dominique Prié et du Pr Gérard Friedlander à Paris-Necker s’intéresse aux complications osseuses de l’insuffisance rénale. On sait depuis quelques années que les complications osseuses sont liées aux complications cardiaques et vasculaires. Une nouvelle hormone synthétisée par l’os, le FGF23, a été découverte il y a quelques années. Cette hormone protège l’organisme de l’hyperphosphorémie. On sait que la production de cette hormone est très augmentée chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique au stade de la dialyse. Malheureusement cette hormone est toxique pour le cœur. Le but du projet de recherche est de définir par quels mécanismes le FGF23 est toxique pour le cœur. L’identification de ces mécanismes permettrait de définir une stratégie visant à contrer les effets néfastes sur le cœur, tout en conservant les effets bénéfiques sur le phosphore (Dr Camille Petit-Hoang, Pr Dominique Prié).

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8. L’équipe du Dr Bamoulid et du Pr Saas à

Besançon étudie les anomalies du système immunitaire au cours de l’insuffisance rénale chronique (IRC). Il a été montré en 2008 que les anomalies de l’immunité observées dans l’IRC ressemblaient à celles qui sont observées au cours du vieillissement. Ceci augmente le risque d’infections cutanées, pulmonaires, urinaires et également d’infections virales. Ces modifications touchent particulièrement certaines cellules de défense de l’organisme, les lymphocytes T. L’objectif principal de l’équipe de Besançon est d’étudier le pourcentage de lymphocytes T anormaux chez un grand nombre de patients avec IRC. Cette étude permettra de voir l’influence du degré d’IRC et également de voir l’influence des différentes techniques de dialyse (Dr Jamal Bamoulid, Pr Philippe Saas).

10.

L’équipe du Dr Letavernier et du Pr Ronco à l’hôpital Tenon se situe dans la perspective du ralentissement de l’évolution de l’insuffisance rénale chronique (IRC). Cette équipe a découvert que certaines enzymes, les calpaïnes, sont capables de provoquer une inflammation rénale et des lésions cellulaires rénales. Il est particulièrement intéressant de voir que l’angiotensine II est capable d’activer ces enzymes. Or l’angiotensine II est augmentée au cours de l’IRC. Il a été montré aussi une influence de Khloto, une enzyme qui protège contre le vieillissement. Il semble qu’en l’absence de l’enzyme Khloto, les calpaïnes sont plus actives et provoquent davantage de lésions. L’objectif de cette recherche est d’identifier de façon précise les mécanismes qui déclenchent l’activation des calpaïnes et d’identifier les mécanismes d’action des calpaïnes. L’objectif à long terme est bien entendu de développer de nouveaux traitements pour limiter la progression de l’IRC (Dr Guillaume Hanouna, Dr Emmanuel Letavernier, Pr Pierre Ronco).

9. L’équipe du Dr Cartery et du Pr Ronco à

l’hôpital Tenon a pour projet d’approfondir une approche très nouvelle dans la compréhension des complications de l’insuffisance rénale chronique (IRC) : la flore microbienne intestinale. On sait actuellement que des changements de la flore microbienne intestinale peuvent contribuer à aggraver certaines maladies comme le diabète, les maladies cardio-vasculaires et les cancers. Les bactéries intestinales sont capables de produire des substances toxiques impliquées dans les complications de l’IRC. L’objectif de cette étude est d’identifier la composition de la flore microbienne intestinale à différents stades d’IRC et d’analyser les relations entre la composition de la flore et les taux de certaines toxines présentes dans l’IRC (Dr Claire Cartery, Pr Pierre Ronco).

11) L’équipe du Pr Hertig et du Pr Ronco à l’hôpital Tenon analyse les modifications rénales induite par une insuffisance rénale aigue (IRA). Il a été montré récemment qu’après une IRA, contrairement à ce qu’on pensait jusqu’ici, la récupération rénale n’est pas complète et que le risque de développer une insuffisance rénale terminale dans les 10 ans qui suivent est multiplié par 3. L’hypothèse est qu’une insuffisance rénale transitoire peut laisser une « empreinte » dans certaines cellules rénales, et en particulier dans les protéines et les substances qui entourent l’ADN. Si ces cellules «marquées» subissent une deuxième agression comme une hypertension, un diabète, ou même tout simplement l’effet de l’âge, elles risquent de favoriser la fibrose, et un vieillissement accéléré du rein. Cette recherche est réalisée sur un modèle animal d’insuffisance rénale aigue induite soit par l’angiotensine 2, soit par la ciclosporine. Ces expériences permettront de voir quels gènes restent modifiés après un épisode d’IRA et de voir si ces modifications peuvent être empêchées par certains médicaments (Pr Alexandre Hertig, Pr Pierre Ronco).

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12.

L’équipe du Dr Viviane Gnemmi et du Dr Isabelle Van Seuningen à Lille travaille sur les mécanismes de réparation tissulaire mis en jeu après une insuffisance rénale aigue. Ces études devraient permettre d’identifier des marqueurs prédictifs d’évolution défavorable après un accident aigu afin de guider la thérapeutique avant la constitution de lésions irréversibles de fibrose. Après une insuffisance rénale aigue, les cellules des tubules rénaux sont détruites. On suppose actuellement que la régénération se fait à partir des cellules tubulaires survivantes. Ces cellules pourraient acquérir des capacités de transformation et de migration. La transformation de ces cellules entraine l’apparition à leur surface de certaines protéines (MUC1) qui permettent de les identifier. L’objectif de ce travail est de confirmer cette hypothèse en identifiant ces cellules transformées dans des cultures de cellules tubulaires rénales soumises à des conditions de régénération rénale (Dr Jean-Baptiste Gibier, Dr Viviane Gnemmi, Dr Isabelle Van Seuningen).

13) L’équipe du Dr Terzi à Paris-Necker s’intéresse aux voies de signalisation induites par la protéinurie. Chez l’homme, la protéinurie est un facteur pronostic défavorable essentiel de toute maladie rénale chronique. En effet, elle favoriserait le développement de lésions tubulo-interstielles chroniques. Plusieurs résultats suggèrent que l’exposition des cellules tubulaires à une protéinurie importante entraine un véritable stress de ces cellules. Le but de ce travail est de préciser le stress cellulaire induit par la protéinurie à la fois in vitro et chez l’animal, et surtout, d’évaluer l’inhibition de ce stress par différents composés chimiques. Certains de ces traitements, efficaces chez l’animal, ayant déjà été utilisés chez l’homme dans d’autres indications, les résultats obtenus pourraient avoir des retombées rapides sur le traitement des patients protéinuriques (Dr Khalil El Karoui, Dr Fabiola Terzi)

14) Les travaux du Pr Hélène François, dans le laboratoire du Dr Vasquez à l’hôpital Paul Brousse de Villejuif portent sur la fibrose rénale. Ce laboratoire a découvert récemment des récepteurs présents à la surface de certaines cellules et impliqués dans la fibrose rénale, les récepteurs cannabinoïdes. Ces récepteurs sont présents au cours de différents types de maladie rénale et même au cours de la dysfonction chronique de greffe rénale. Le but de la recherche est de connaitre avec plus de précision la chronologie d’apparition de ces récepteurs péjoratifs au cours de la maladie rénale et d’évaluer si certains médicaments peuvent retarder la progression de l’IRC (Dr Myriam Dao, Pr Hélène François).

En conclusion, cette présentation donne une idée de la grande diversité et de la qualité des projets de recherche dans le domaine de l’insuffisance rénale chronique et de la dialyse. Certains projets visent à améliorer la tolérance et les capacités physiques des patients ou à diminuer leur risque de complications. D’autres projets visent à trouver des moyens pour ralentir l’insuffisance rénale chronique. Ces projets montrent le dynamisme de la néphrologie au service des patients atteints d’IRC. Il est fondamental maintenant que le financement de ces projets soit mieux assuré. En effet, il faut savoir que seuls trois ou quatre de ces projets vont pouvoir être financés cette année. Merci Professeur.

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LES NÉPHROLOGUES NOUS PRÉCISENT L’ÉTAT DE LEURS RECHERCHES

MÉDICALES DANS LEUR DOMAINE PROPRE

Nous allons maintenant laisser quelques-uns des chercheurs en néphrologie directement nous expliquer leurs travaux et ainsi comprendre qu’au-delà de toutes littératures, chaque jour des hommes et des femmes s’appliquent à trouver des solutions pour nous faciliter la survie et l’avenir. Ils portent non seulement nos espoirs et méritent notre respect pour leurs conditions de travail difficiles fort de budget limités. Il n’est donc pas interdit au travers de vos associations de patients de faire des dons pour aider la recherche médicale française comme elle nous a aidé en 70 ans à voir beaucoup plus sereinement la vie en IRCT. Cette qualité de survie c’est eux qui nous l’ont donné…

Luc Frimat

La cohorte CKD-REIN : 3 600 participants pour mieux comprendre les causes de la maladie rénale chronique et ses conséquences pour le patient En 2013, a démarré l’étude CKD-REIN (Chronic Kidney Disease - Réseau Epidémiologie et Information en Néphrologie) qui prévoit de suivre pendant 5 ans 3 600 patients atteints de tous types de maladie rénale chronique. C’est la première fois qu’une étude de cette ampleur est menée en France. L’objectif est de répondre aux nombreuses questions des patients, des médecins et des scientifiques sur la maladie rénale chronique et de comprendre comment le mode de vie, l’environnement, la génétique et les pratiques médicales intera-

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gissent sur le devenir de la maladie et la qualité de vie des patients.

CKD-REIN : une étude aux multiples objectifs Coordonnée par l’université Paris-Sud, CKDREIN est pilotée par 13 partenaires institutionnels dont l’Inserm, l’Agence de la Biomédecine, plusieurs universités et centres hospitalo-universitaires, l’Etablissement français du Sang, le Centre National de Génotypage, et un partenaire américain, Arbor Research. CKD-REIN se penche sur l’impact des facteurs environnementaux et génétiques sur l’évolution de la maladie. L’alimentation, l’activité physique et les conditions de vie sont particulièrement examinées. Ensuite, l’étude est centrée sur l’évaluation et la prévention des multiples complications de la maladie rénale, dont on commence à mesurer la précocité et le retentissement à long terme, telles que les atteintes cardiovasculaires et osseuses. Enfin, un objectif important est de reconnaître les pratiques médicales et les modes d’organisation des soins les plus efficients pour ralentir la progression de la maladie et réduire ses complications. Pour cela, les différentes modalités seront évaluées en France et comparées avec plusieurs autres pays qui mettent en place des études similaires.

Le début du traitement de suppléance : une étape délicate à explorer Aujourd’hui en France, 70 000 personnes, soit un peu plus d’1 sur 1000, sont dialysées ou greffées pour une maladie des reins parvenue au stade de défaillance rénale. Chaque année, plus de 9 000 patients débutent une dialyse, dont un tiers dans un contexte d’urgence, c’est-à-dire insuffisamment préparés quel qu’en soit les motifs. Un des buts de l’étude CKD-REIN est de mieux connaître le stade avancé de la maladie rénale chronique, afin de savoir comment retarder le recours à la dialyse et éviter de débuter ce traitement en urgence.

La biothèque CKD-REIN : une ressource pour la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques Un volet important de l’étude repose sur la conservation par la Biobanque de Picardie d’échantillons biologiques prélevés chez les patients donnant leur consentement. Cette biothèque permettra d’identifier les tests biologiques les plus performants pour diagnostiquer précocement les patients à haut risque de progression rapide de la maladie. La conservation d’échantillons couplée à une description précise de la maladie rénale de chaque patient accélérera les processus de validation chez l’homme de nouveaux concepts thérapeutiques issus de la recherche fondamentale. La biothèque sera accessible aux équipes de recherche après évaluation des projets par le conseil scientifique de CKD-REIN.

Le point de vue du patient sur son état de santé : un enjeu pour la recherche et la pratique médicale Une dimension essentielle de CKD-REIN repose sur l’évaluation de la santé telle qu’elle est perçue par les patients. L’impact de la maladie rénale sur la vie personnelle, l’activité professionnelle et les activités de loisir, ainsi que sur l’alimentation, le sommeil et la qualité de vie, est évalué au cours du temps. CKD-REIN relèvera également la qualité des informations reçues concernant notamment les options de traitement dans la période de transition du stade de maladie rénale avancée vers la défaillance rénale.

Des inclusions en cours Au total, 46 structures de néphrologie, soit 1 sur 5, représentatives des différents modes de pratique, public, privé, universitaire et non universitaire, ont été sélectionnées sur l’ensemble du territoire. Les patients avec une maladie rénale chronique modérée ou avancée sont invités à participer à un entretien et à remplir un questionnaire à l’occasion d’une consultation habituelle en néphrologie. Il leur est demandé s’ils acceptent que soient recueillis et conservés un peu de sang et d’urines pour des recherches futures. Les néphrologues et les directeurs sont aussi sollicités pour décrire le fonctionnement

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des consultations et les services mis à la disposition des malades. L’accès aux données de la sécurité sociale sera demandé pour évaluer la consommation de soins liée à la maladie rénale et ses complications. Les patients seront suivis pendant au moins 5 ans, jusqu’à l’entrée en dialyse et au-delà, dans le cas où celle-ci s’avère nécessaire.

Qu’attendre de la cohorte CKD-REIN ? CKD-REIN rassemble des scientifiques, des néphrologues, des épidémiologistes et des économistes. La multidisciplinarité de ces partenaires favorise les échanges entre recherche fondamentale, clinique et en santé publique. Ceci permettra d’accélérer le transfert des connaissances du laboratoire à la clinique, et de la clinique à la population générale. Véritable plateforme de recherche, accessible à la communauté scientifique tout en garantissant la sécurité des données, CKD-REIN sera une source de données unique pour développer la recherche de moyens de prévention dans la maladie rénale chronique. Elle aidera aussi les décideurs à définir des stratégies pour optimiser les politiques de santé rénale, la finalité étant d’améliorer l’état et les conditions de vie des patients. Docteur Bénédicte Stengel Coordinatrice de l’étude CKD-REIN Directeur de Recherches Inserm - Université Paris-Sud, Unité mixte de recherche scientifique 1018 Centre d’épidémiologie et de santé des populations, Equipe 10 Professeur Luc Frimat Service de Néphrologie CHU de Nancy

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ALCHEMIST : une étude approfondie sur le traitement des complications cardiaques et vasculaires des hémodialysés Il est essentiel de pouvoir proposer aux patients de participer à des essais cliniques. Cela permet de faire progresser les connaissances médicales et de mener à des prescriptions basées sur des preuves irréfutables, et ainsi d’améliorer la santé des patients. L’essai thérapeutique Alchemist (ALdosterone antagonist Chronic HEModialysis Interventional Survival Trial) est promu par le CHU de Brest et coordonné par les Professeurs Patrick Rossignol et Luc Frimat du CHU de Nancy. Il est financé par la France dans le cadre du PHRC (Programme Hospitalier de Recherche Clinique du Ministère de la Santé). Cet essai multicentrique vise à évaluer les bénéfices cardiovasculaires de la spironolactone chez des patients en hémodialyse qui sont à fort risque de développer des complications cardiaques et vasculaires. La spironolactone est un médicament utilisé depuis des décennies dans l’hypertension artérielle et l’insuffisance cardiaque chez des patients sans insuffisance rénale sévère.

versus placebo, c’est-à-dire que, pour obtenir des résultats les plus probants possibles, ni le patient ni son médecin ne savent si le patient reçoit la spironolactone ou le placebo. La sécurité de la prescription est simultanément garantie par un comité de surveillance constitué d’experts indépendants du déroulement de l’étude. Un total de 825 patients doivent être inclus dans 60 centres français et seront suivis pendant 2 ans en moyenne. Une réduction de 30% de la morbi-mortalité cardiovasculaire est espérée dans Alchemist. Il faut noter qu’une étude japonaise de 300 patients a mis en évidence une baisse de 60%. Mais cette étude s’est déroulée sans double aveugle ni placebo. Elle demande confirmation par un essai conduit en double aveugle, tel qu’ALCHEMIST. Le Professeur Patrick Rossignol est néphrologue et professeur de Thérapeutique, médecin délégué du centre d’Investigation Clinique du CHU de Nancy, Inserm et Université de Lorraine. Il coordonne le réseau d’excellence national INI-CRCT Cardiovascular and Renal Clinical Trialists labellisé par l’infrastructure d’Avenir (F-CRIN : French Clinical Research Infrastructure Network). Professeur Luc Frimat, Service de Néphrologie CHU de Nancy

Il faut souligner que, jusqu’à présent, peu d’essais thérapeutiques ont été consacrés aux patients hémodialysés. L’essai Alchemist est le plus grand essai purement académique, c’està-dire non initié par l’industrie pharmaceutique. Il s’agit d’un essai mené en double aveugle,

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GENEVIEVE NGUYEN & JEAN-DANIEL SRAER

RÉCEPTEUR DE LA (PRO)RÉNINE, HYPERTENSION

ARTÉRIELLE ET INSUFFISANCE RÉNALE

Hypertension artérielle, insuffisance rénale et système rénine-angiotensine. Hypertension artérielle et insuffisance rénale sont deux affections étroitement liées. L’hypertension artérielle entraine un rétrécissement des vaisseaux sanguins et un durcissement de leurs parois. Ces anomalies ont des conséquences particulièrement graves pour les vaisseaux rénaux, et en l’absence de traitement de l’hypertension, elles mènent inexorablement à l’insuffisance rénale chronique. A l’inverse, l’insuffisance rénale qui perturbe l’élimination du sodium et la réabsorption d’eau, entraîne une hypertension artérielle dans 75% des cas. Voire même, l’hypertension est souvent un des premiers signes permettant de découvrir la maladie rénale.

Genevieve Nguyen

Le système rénine-angiotensine joue un rôle central dans le contrôle de la pression artérielle et de la réabsorption d’eau et du sodium par le rein. Il consiste en une cascade de réaction enzymatique qui aboutit à la formation de l’angiotensine II, un agent vasoactif puissant. La première réaction de la cascade est le clivage de l’angiotensinogène d’origine hépatique en angiotensine I par une enzyme, la rénine, synthétisée par le rein. Puis l’angiotensine I est elle même clivée par l’enzyme de conversion en angiotensine II qui produit ses effets en se fixant sur des récepteurs cellulaires spécifiques. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion plus connus sous le nom d’IEC et les antagonistes du récepteur de l’angiotensine II sont parmi les drogues les plus utilisées pour traiter l’hypertension. La cascade enzymatique a lieu dans

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cellules de l’organisme, ou spécifiquement dans les cellules rénales. Modèles animaux Des études chez des rats ayant une augmentation ubiquitaire de PRR ont montré que ces animaux avaient une insuffisance rénale sévère, asociant une augmentation de la filtration glomérulaire, une fibrose glomérulaire et une protéinurie. Ces études suggèrent que l’augmentation de PRR a un effet délétère sur la fonction rénale. Cependant, ces résultats viennent d’être mis en doute dans une publication récente montrant que la surexpression ubiquitaire de PRR chez la souris n’a acun effet sur la fonction ou la morphologie rénale. Les raisons de ce désaccord ne sont pas tout à fait claires. le sang mais aussi dans les organes cibles du système rénine-angiotensine. Une activation mal contrôlée du système rénine-angiotensine a des effets néfastes sur la pression artérielle mais peut aussi induire une fibrose tissulaire. Les reins sont particulièrement sensibles à une suractivation du système rénine-angiotensine.

Récepteur de la (pro)rénine : PRR PRR Avec l’équipe du Pr Jean Daniel Sraer au sein de l’Unité 64 de l’Inserm à l’Hôpital Tenon, j’ai cloné une nouvelle protéine, un récepteur membranaire de la rénine et de la prorénine, le précurseur inactif de la rénine. Nous avons appelé ce récepteur PRR pour (Pro)Renin Receptor.1 En liant la rénine à la surface des cellules, PRR permet de concentrer la génération des molécules d’angiotensine I et angiotensine II, de la rendre plus rapide et plus efficace en limitant la diffusion des molécules d’angiotensine. PRR est abondamment exprimé dans le rein, dans le glomérule et des tubules rénaux, ce qui suggère qu’il pourrait avoir un rôle important dans la régulation locale de l’activité du système rénineangiotensine rénal. Afin d’établir le rôle de PRR en physiologie et en pathologie, des études ont été effectuées dans des modèles de rongeurs ayant une augmentation de la synthèse de PRR, ou au contraire, ayant un défaut d’expression de PRR ubiquitaire, c’est à dire dans toutes les

Un autre moyen de définir l’importance d’une nouvelle protéine est d’invalider le gène codant pour la protéine, et inhiber ainsi son expression. Les souris qui ont une invalidation du gène codant pour PRR dans les cellules podocytaires glomérulaires présentent des lésions glomérulaires sévères avec augmentation de la perméabilité glomérulaire, résultant en une fuite urinaire massive de protéines, autrement dit, un syndrome néphrotique fulminant.2 Ces résultats indiquent que PRR est essentiel à la fonction glomérulaire. Cependant, les anomalies observées ne sont pas en relation avec la fonction de PRR en tant que récepteur de la rénine, mais avec sa fonction en tant que régulateur de l’activité de la proton ATPase vacuolaire. La proton ATPase vacuolaire contrôle le pH

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de tous les organelles intracellulaire, un paramètre essentiel de la survie de la cellule. Ces résultats n’étaient pas attendus et soulignent la difficulté d’interprétation des données biologiques dans un organisme vivant entier par rapport à une étude purement « in vitro » sur des cellules en culture et la nécéssité de bien connaître les fonctions de la protéine étudiée. Utilisation de cellules pluripotentes induites Nos travaux actuels ont pour but de disséquer les mécanismes d’action moléculaires de PRR. Pour cela, nous utilisons comme modèle des cellules souches pluripotentes induites provenant d’un malade ayant une mutation du gène de PRR. Le processus de transformation (appelé « reprogrammation ») d’une cellule différenciée, adulte, en cellule souche appelée «cellule pluripotente induite» ou «iPSC» (induced pluripotent stem cell), est une avancée scientifique majeure couronnée par le prix Nobel de médecine en 2012 attribuée au Dr Yamanaka. Par ce procédé, les cellules souches obtenues d’une personne peuvent être différenciées en n’importe quel type de cellules de l’organisme, sans restriction. Ces cellules pluripotentes induites permettent d’envisager de futures applications en médecine régénérative mais elles sont avant tout un modèle d’étude des maladies humaines. Il existe de rares mutations du gène codant pour PRR. Ces mutations ont été découvertes dans 2 familles dont les descendants mâles souffraient de retard mental lié à l’X avec épilepsie ou bien syndrome parkinsonien lié à l’X avec spasticité. Seul les descendants mâles sont affectés, car le gène de PRR est sur le chromosome X. Les hommes ne possédant qu’un seul chromosome X, lorsque le gène d’intérêt porté par le chromosome X est muté, le patient est atteint. Les patients ayant une mutation du gène PRR n’ont pas d’anomalie de la pression artérielle et leur fonction rénale n’a pas été explorée en détail. Nous avons obtenu des cellules pluripotentes induites d’un patient avec une nouvelle mutation du gène PRR. Ces cellules sont actuellement différenciées en neurones afin de comprendre les mécanismes sous jacents aux anomalies biologiques causant le retard mental et le syndrome parkinsonien. Nous projetons de les différencier également en cellules rénales afin d’étudier le retentissement de la mutation sur la biologie des cellules rénales. Si les résultats

montrent des anomalies fonctionnelles de ces cellules, alors nous pourrions proposer un traitement préventif afin de préserver la fonction rénale de ces malades. En résumé La découverte du récepteur de la (pro)rénine a stimulé une nouvelle voie de recherche sur le système rénine-angiotensine tissulaire. La mise au point d’un composé bloquant spécifiquement la fixation de la rénine à PRR, dans l’optique de moduler la pression artérielle ou des fonctions rénales, devra veiller à ne pas affecter l’interaction de PRR avec la V-ATPase, car une inhibition de l’activité de la V-ATPase aurait des effets secondaires sévères. G.Nguyen tient à remercier la Fondation du Rein pour son soutien financier. Dr Genevieve NGUYEN, Centre de Recherche Interdisciplinaire en Biologie (CIRB) UMR INSERM U1050/CNRS 7241, Collège de France, 75231 Paris Cedex 05 Professeur Jean-Daniel Sraer Membre de l’Académie Nationale de Médecine RÉFÉRENCES 1. Nguyen G, Delarue F, Burckle C, Bouzhir L, Giller T, Sraer JD. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to renin. J Clin Invest 2002;109(11):1417-27. 2. Riediger F, Quack I, Qadri F, Hartleben B, Park JK, Potthoff SA, Sohn D, Sihn G, Rousselle A, Fokuhl V, Maschke U, Purfürst B, Schneider W, Rump LC, Luft FC, Dechend R, Bader M, Huber TB, Nguyen G, Muller DN. Prorenin receptor is essential for podocyte autophagy and survival. J Am Soc Nephrol 2011;22(12):2193-202.

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PROJETS DE RECHERCHE DU SERVICE DU

SERVICE DE NÉPHROLOGIE DU CHU DE BREST Yannick Le Meur, Emilie Cornec-Le Gall, Service de Néphrologie, CHU La Cavale Blanche, Brest Et Marie Pierre Audrezet, Claude Ferec. Laboratoire de Génétique Moléculaire, Inserm U1078, Brest.

CHU Brest. L’étude de cohorte Genkyst : plus de 1400 patients à ce jour.

Genkyst : Analyse des facteurs cliniques et génétiques influençant l’évolution et la réponse au traitement de la polykystose rénale autosomique dominante.

La polykystose autosomique dominante La polykystose rénale autosomique dominante (PKAD) est la maladie rénale de transmission monogénique la plus fréquente, et représente 6,2% des causes d’insuffisance rénale terminale (IRT) chez les patients incidents en dialyse en France, et 8,7% en Bretagne selon le rapport REIN 2011. La PKAD est caractérisée par le développement progressif de kystes liquidiens intra rénaux, entraînant la survenue d’une insuffisance rénale terminale (IRT) chez plus de la moitié des patients, en moyenne dans la sixième décade. Il existe en fait une très large variabilité phénotypique, allant de rares cas de formes

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prénatales détectées in-utero avec des reins massivement élargis à des formes plus typiques avec l’apparition de l’IRT dans la sixième décade, ou encore à des cas où la fonction rénale est préservée après 75 ans. La PKAD est une maladie de transmission autosomique dominante. Cette pathologie est génétiquement hétérogène, avec 2 gènes identifiés : PKD1 (16p13.3) dans 85% des cas et PKD2 (4q21) dans 15% des cas. Il s’y ajoute une hétérogénéité allélique, avec plus de 1000 mutations pathogènes pour le gène PKD1 et près de 200 pour le gène PKD2 rapportées à ce jour, d’après la base de données publiée par la PKD foundation (http://pkdb.mayo.edu). La maladie polykystique rénale est une maladie du cil primaire. La polycystine 1 (PC1) codée par PKD1 et la polycytine 2 (PC2) codée par PKD2 forment un complexe au niveau du cil primaire de la cellule épithéliale tubulaire, organelle se projetant dans lumière du tubule.

Figure 1 : Centres participant au réseau Genkyst

Genkyst est une étude de cohorte de patients polykystiques, basée sur un réseau de Néphrologie du Grand Ouest. Ce réseau clinique a permis la constitution d’une large base de données cliniques informatisée et

d’une DNAthèque permettant des études moléculaires au sein du laboratoire de référence sur la Polykystose rénale localisé à Brest (INSERM U1078, Professeur Férec). L’objectif principal que nous menons et qui justifie l’importance des cohortes recrutées est l’analyse des facteurs cliniques et génétiques influençant l’évolution et la réponse au traitement de la polykystose rénale autosomique dominante. Les objectifs de l’étude Genkyst sont les suivants : - Aspect épidémiologique : Etablir un tableau épidémiologique précis des patients polykystiques (symptomatiques ou non) en Bretagne et dans le Grand Ouest. - Aspects cliniques : description sur une large échelle et sur un territoire donné des modes de présentation, des complications, de l’évolution clinique dans la PKAD. - Aspect génétique : • Analyse génotypique des mutations en cause dans la PKAD. génotypique permettant de connaître les mutations responsables par famille. • Etude des corrélations phénotype/génotype • Etude des gènes d’intérêt pouvant expliquer les variations d’expression de la maladie. • Recherche d’un troisième gène pour les patients actuellement PKD1 et PKD2 négatifs en analyse moléculaire. - Aspects thérapeutiques : essai de nouvelles molécules, analyse des facteurs de succès et d’échec au traitement. - Des travaux cliniques, épidémiologiques, et génétiques ont déjà été publiés. Nous avons décrits plus de 400 nouvelles mutations. Nous avons également montré que non seulement le gène en cause (PKD1 plus sévère que PKD2) mais aussi la mutation en cause influence l’évolution vers l’insuffisance rénale terminale. L’âge médian des patients présentant une mutation troncative (c’est-àdire conduisant à la synthèse d’une protéine plus courte) du gène PKD1 est ainsi de 12 ans plus précoce que lorsqu’une mutation non troncative du gène PKD1 est en cause. Le risque de développer une IRT est multiplié par 2.74 chez les patients porteurs de mutation troncative de PKD1 par rapport aux porteurs de mutation non troncative de PKD1.

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- Audrézet M-P et al. Autosomal dominant polycystic kidney disease : Comprehensive Mutation Analysis of PKD1 and PKD2 in 700 unrelated patients. Human Mutation. 2012 - Cornec-Le Gall E et al. Type of PKD1 Mutation Influences Renal Outcome in ADPKD. J Am Soc Nephrol. 2013.

Problématique des nouveaux traitements dans la polykystose : mise au point de scores pronostiques pour sélectionner les patients à traiter

Cette pathologie est restée longtemps sans traitement. Depuis quelques années, la meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la physiopathologie de la maladie a permis de faire émerger des cibles thérapeutiques. Plusieurs essais médicamenteux ont

ainsi vu le jour, d’autres sont en cours, plusieurs autres stratégies thérapeutiques sont en cours d’exploration chez l’animal. L’enjeu majeur des recherches actuelles est de sélectionner les patients qui pourront bénéficier de ces traitements c’est-à-dire ceux susceptibles d’évoluer vers l’insuffisance rénale terminale et de répondre au traitement. Compte tenu des coûts des traitements, de leurs effets secondaires éventuels, des contraintes pour le patient il parait en effet totalement exclu de traiter des patients dont l’évolution naturelle ne conduira pas à l’insuffisance rénale terminale. Nous souhaitons ainsi mettre au point des outils de prédiction basés à la fois sur des données cliniques et génétiques. Les premiers résultats obtenus sont encourageants et la publication d’un score pronostic : le pro PKD score est en cours de publication. Ces travaux viennent d’être présentés à l’EDTA à Amsterdam en juin 2014. PS : cette équipe et ce laboratoire travaillent aussi sur le lymphocyte B dans le rejet chronique et transplantation rénale.

Rennes néphrologie Cécile Vigneau

La médecine moderne se doit d’être de plus en plus « transversale ». Transversale entre les spécialités car beaucoup de patients présentent une pathologie dite multi-organe, ou différentes pathologies d’organes et qu’enfin certains traitements peuvent être bénéfiques pour un organe mais avec des effets secondaires pour d’autres notamment pour les reins. Transversale aussi car, comme on dit souvent allant « from bench to bedside » ou plutôt en français « de la paillasse au lit du patient ». Dans notre équipe rennaise de néphrologie, c’est ce que nous essayons de faire au quotidien, en alliant soins des patients, recherche dite « clinique » et recherche dite « fondamentale » dans l’unité mixte de recherche UMR 6290, équipe cancer du rein. Cette équipe allie des néphro-

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logues à des urologues, des pathologistes, des cytogénéticiens et des chercheurs pour essayer de comprendre les mécanismes de développement des tumeurs rénales, mais aussi de développer de nouvelles approches thérapeutiques. Mais l’utilisation de ces nouvelles thérapeutiques se solde malheureusement parfois par des effets secondaires « rénaux » comme l’hypertension artérielle ou une protéinurie avec destruction progressive des reins, chez des patients qui n’ont parfois qu’un seul rein compte tenu de la chirurgie préalable de leurs cancers. Comprendre comment traiter la tumeur, sans toutefois détruire le rein ou développer une hypertension artérielle sévère est donc notre objectif quotidien dans le labo de recherche. Dans notre équipe clinique de néphrologie, nous participons aux principaux protocoles de recherche clinique actuellement en cours en France en néphrologie de manière à faire progresser les connaissances et de proposer à nos patients la prise en charge la plus optimale possible. Nous menons aussi des études épidémiologiques sur le parcours de soins des

sujets âgés insuffisants rénaux, ou en utilisant les données du registre REIN qui regroupe tous les patients insuffisants rénaux traités par traitement de suppléance en France. L’analyse de ces données, permet de mieux comprendre les parcours de soins des patients insuffisants rénaux chroniques, dialysés et transplantés afin de mieux les prendre en charge. Vigneau C, Lorcy N, Dolley-Hitze T, Jouan F, Arlot-Bonnemains Y, Laguerre B, Verhoest G, Goujon JM, Belaud-Rotureau MA, Rioux-Leclercq N. All anti-vascular endothelial growth factor drugs can induce ‘pre-eclampsia-like syndrome’: a RARe study. Nephrol Dial Transplant. 2014 Feb;29(2):325-32. Moranne O, Couchoud C, Vigneau C; PSPA Study Investigators. Characteristics and treatment course of patients older than 75 years, reaching end-stage renal failure in France. The PSPA study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012 Dec;67(12):1394-9. Dolley-Hitze T, Jouan F, Martin B, Mottier S, Edeline J, Moranne O, Le Pogamp P, Belaud-Rotureau MA, Patard JJ, Rioux-Leclercq N, Vigneau C. Angiotensin-2 receptors (AT1-R and AT2-R), new prognostic factors for renal clear-cell carcinoma? Br J Cancer. 2010 Nov 23;103(11):1698-705. Pinçon E, Rioux-Leclercq N, Frouget T, Le Pogamp P, Vigneau C. Renal biopsies after 70 years of age: a retrospective longitudinal study from 2000 to 2007 on 150 patients in Western France. Arch Gerontol Geriatr. 2010 Nov-Dec;51(3):e120-4.

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ANALYSES MOLÉCULAIRES ET GÉNÉTIQUES

DES ANOMALIES DE LA NÉPHROGENÈSE Andreas Schedl, PhD Directeur de Recherche 1ere classe INSERM

Les anomalies congénitales du rein et du tractus urinaire (acronyme anglais CAKUT) touchent 1 nouveau-né sur 500 et représentent environ 20 à 30 % de toutes les anomalies identifiées pendant la période prénatale. Parmi les divers types de CAKUT, la tumeur de Wilms est la tumeur pédiatrique solide la plus fréquente, résultant d’un défaut de formation des néphrons. De plus, les CAKUT jouent un rôle majeur dans l’insuffisance rénale et peuvent prédisposer au développement d’hypertension et de maladies cardiovasculaires pendant la vie adulte. Afin de comprendre les bases de ces maladies, il est essentiel de comprendre comment le rein se développe, d’identifier les gènes clés impliqués, et d’étudier les voies de signalisation qui assurent croissance et différenciation de cet organe. Le rein humain est composé d’environ 1 million de néphrons, chacun étant un tubule constitué de plu-

sieurs zones ou segments hautement spécialisées pour des fonctions physiologiques spécifiques. L’élaboration de structures aussi complexes requière un programme développemental hautement orchestré. Notre laboratoire utilise des approches in vitro et in vivo afin de disséquer les programmes cellulaires et moléculaires qui contrôlent le développement du rein. Notre modèle d’étude est la souris car sa physiologie est similaire à celle de l’homme et son génome peut être facilement modifié pour créer des modèles murins de maladies génétiques.

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Quatre thèmes d’étude majeurs du développement du rein sont explorés :

1) Quels évènements pathologiques conduisent à la formation de CAKUT ? Malgré une recherche intense pendant les dernières décennies, les altérations génétiques conduisant au CAKUT sont très peu connues. Nous avons généré plusieurs lignées de souris qui nous permettent : a) d’identifier les gènes clés gouvernant le développement normal du rein et associées aux CAKUT tels que l’agénésie rénale, les reins duplex ou la dysplasie rénale, b) de caractériser les évènements moléculaires des processus orchestrés par ces gènes et qui sont requis pour la construction du rein, tels que le branchement urétéral, l’induction rénale et la formation des néphrons, c) d’orienter la recherche de mutations qui sont à l’origine des CAKUT chez l’humain.

2) Qu’est-ce qui contrôle la taille du rein ? Le nombre de néphrons varie grandement dans la population humaine, allant de 500 000 à plus de 2 000 000. Un faible nombre prédispose à l’insuffisance rénale précoce et est associé aux maladies cardiovasculaires. La formation des néphrons est strictement liée à la croissance rénale pendant le développement et est assurée par une population de cellules souches/progénitrices qui communiquent via des facteurs de croissance avec le système collecteur, et sont capables de s’auto-renouveler et de se différencier en segments variés du néphron mature. Les décisions prises entre auto-renouvellement, prolifération et différenciation, ainsi que les facteurs déterminant la taille finale de l’organe sont très peu connus. Notre laboratoire étudie les voies de signalisation clés impliquées dans la maintenance des cellules progénitrices avec un intérêt particulier pour les voies FGF, BMP et ß-catenine.

3) Quels évènements orchestrent la différenciation des néphrons ? Les cellules progénitrices sont des cellules mésenchymateuses qui nécessitent une épithélisation avant de se différencier dans les divers types cellulaires constituant le néphron mature. Comment la transition mésenchyme-épithélium (MET) s’obtient et quels évènements assurent cette différenciation cellulaire émergent lentement. Nous avons généré plusieurs modèles murins qui nous permettent

Developing kidney

de disséquer les voies de signalisation moléculaires gouvernant la MET et la segmentation des néphrons.

4) La différenciation des podocytes

La filtration du sang est assurée par les glomérules contenant les podocytes qui jouent un rôle clé dans cette fonction rénale. Les podocytes sont des cellules hautement spécialisées qui forment un filtre moléculaire permettant aux petites molécules et aux déchets de passer dans l’urine tandis que les protéines sont retenues dans la circulation sanguine. Des dysfonctionnements des podocytes ont été identifiés comme responsables dans la plupart des maladies glomérulaires et la compréhension de la différenciation et de la maintenance de cette structure spécialisée est importante d’un point de vue clinique. Notre laboratoire utilise la technique de ChIP-seq combinée au profilage d’expression des gènes afin de déchiffrer le réseau transcriptionnel du processus de différenciation. Ensemble, ces travaux de recherche nous procureront une meilleure compréhension des voies moléculaires et développementales impliquées dans la formation du rein. Toutes nos études sont intimement liées à la recherche clinique et nous collaborons continuellement avec les cliniciens pour tester si les nouveaux gènes identifiés présentent des mutations chez les patients. De plus, comprendre le développement rénal est essentiel pour développer les méthodes de croissance de reins artificiels in vitro. Bien que préliminaires, de nouvelles approches sont en cours et devraient permettre un jour le développement d’un organe complet à partir des propres cellules d’un patient.

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RÔLE DU COMPLÉMENT

AU COURS DE LA NÉPHROPATHIE À IGA

La Néphropathie à IgA, glomérulopathie primitive la plus fréquente, est associée à une activation du complément via la voie alterne et la voie des lectines. La mise en évidence récente du rôle protecteur de la délétion de CFHR1 et CFHR3 vis-à-vis de la maladie relance l’intérêt pour cet aspect de la maladie, à la lumière des avancées majeures récemment acquises concernant la Néphropathie à C3 et le SHU atypique.

La Néphropathie à IgA (NIgA), décrite par Berger et Hinglais en 1968, est la glomérulonéphrite primitive la plus fréquente dans le monde, est définie par la présence de dépôts mésangiaux diffus d’IgA et se manifeste par une hématurie associée à des degrés divers de protéinurie, d’hypertension artérielle et d’altération du débit de filtration glomérulaire. Elle évolue vers l’insuffisance rénale terminale dans 10 à 40% des cas à 20 ans selon les séries.

Nicolas Maillard (photo ci-contre) Et Christophe Mariat Saint Etienne

La pathogénie de la maladie peut être systématisée en 4 « coups ». Le premier est une synthèse systémique accrue d’IgA1 polymériques présentant des anomalies de O-glycosylation de la région charnière (déficit de galactosylation). Le deuxième coup est la présence d’un élément circulant capable de se lier à ces IgA anormales. Cet élément pourrait être une IgG anti-glycane et/ou la partie soluble du récepteur au fragment Fc des IgA (FcαR ou CD89). La présence

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simultanée de ces éléments entraîne la formation de complexes immuns circulants (3ème coup) dont le dépôt glomérulaire mésangial et l’induction de lésions inflammatoires constituent le 4ème coup. Le rôle du complément au cours de la NIgA est suspecté depuis les années 1970 suite à la mise en évidence quasi systématique de codépôts de C3 associés aux dépôts mésangiaux d’IgA. La voie alterne d’activation du complément a été la première à être incriminée, devant la présence de dépôts associés fréquents de Properdine et de Facteur H mais aussi après avoir démontré la capacité des IgA polymériques à activer in vitro la voie alterne. La présence dans le serum de patients de formes activées/régulées de C3 (C3d, C3c, C3dg) est un autre argument dans ce sens. La voie des lectines a plus récemment été impliquée, avec le dépôt mésangial de Mannose Binding Lectin (MBL) associé au C4d. Les IgA polymériques sont également capables d’activer la voie des lectines in vitro. L’activation de cette voie semble être associée à une expression plus sévère de la maladie. Récemment, une étude d’association à l’échelle du génome a identifié la délétion des gènes CFHR1 et CFHR3 comme protectrice vis-à-vis du risque d’occurrence de la NIgA. Ces gènes sont situés à la suite du gène du Facteur H, et codent pour des protéines régulatrices de la voie alterne du complément. Le

rôle de la régulation de la voie alterne au cours de la maladie semble donc être un déterminant majeur de la maladie. La place de l’activation du complément est incertaine et pourrait survenir directement sur les complexes immuns circulants à IgA et/ou au niveau des dépôts dans le mesangium. Au cours des travaux effectués dans le laboratoire de Jan Novak, à Birmingham, AL, USA, nous avons pu mettre en évidence par analyse protéomique en spectrométrie de masse la présence de C3 sous une forme activée au sein des complexes immuns de patients et de complexes immuns artificiels IgA1 galactose-déficients/IgG antiglycane formés en présence de serum normal déplété en immunoglobulines. Les complexes immuns étaient séparés par masse moléculaire après passage sur colonne de chromatographie d’exclusion stérique à basse pression, les fractions de haut poids moléculaires stimulant la prolifération de cellules mésangiales en cultures étaient mélangées, concentrées et le contenu était séparé par électrophorèse sur gel puis les différentes bandes étaient analysées par immunoblot anti-C3 et spectrométrie de masse en parallèle. La présence de C3c, C3d, C3dg et iC3b au sein de fractions de poids moléculaires bien supérieures à ceux de ces éléments traduisait leur présence au sein de complexes immuns, de masse moléculaire élevée.

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RECHERCHE EN COURS SUR LES GLOMÉRULONÉPHRITES CENTRE DE RECHERCHE

SUR L’INFLAMMATION, INSERM U1149

(de haut en bas et de gauche à droite) François Vrtovsnik, Renato Monteiro, Georges Deschênes, Agnès Jamin, Laurène Dehoux, Eric Daugas, Ulrich Blank Evangéline Pillebout, Laureline Berthelot, Nicolas Charles

Laureline Berthelot, PhD, nous présente le team de Bichat Center of Research on Inflammation (CRI) INSERM U1149, ELR8252 CNRS Team 1: Immunoreceptors and Renal Immunopathology Faculté Bichat.

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Leurs thèmes de recherche Les mastocytes et glomérulonéphrites

Blank U, Danelli L, INSERM U1149. Daugas E, Service de néphrologie, Hôpital Bichat. En plus de leur rôle bien connu dans les allergies les mastocytes ont été reconnus comme d’importantes cellules effectrices de l’inflammation rénale. Les mastocytes sont des cellules d’origine hématopoïétique essentiellement localisées dans les tissus. Chez l’homme, peu de mastocytes résident dans les reins de sujet sain, mais dans les maladies rénales leur nombre augmente sensiblement dans l’infiltrat interstitiel de cellules inflammatoires. Leur présence a été longtemps interprétée comme une contribution à la pathologie. Cependant, des données récentes obtenues grâce à des modèles expérimentaux de pathologies rénales chez la souris ont souligné le rôle complexe, parfois ambivalent, des mastocytes et de leurs médiateurs. En effet, des recherches menées dans les souris déficientes en mastocytes du fait d’une mutation naturelle (souris Wsh/Wsh) ou des souris invalidés génétiquement pour une protéase mastocytaire, la chymase MCPT4 (souris Mcpt4-/-) ont montré que les mastocytes peuvent, selon les circonstances, promouvoir ou inhiber les maladies rénales. Ainsi, dans un modèle de glomérulonéphrite induit par injection d’anticorps dirigée contre la membrane basale glomérulaire l’absence de mastocyte est néfaste, ce qui montre que les mastocytes y exercent globalement un rôle protecteur. Néanmoins, dans le même modèle, l’absence de la chymase mastocytaire MCPT4 a un effet protecteur ce qui démontre son effet délétère. Cet effet protecteur global des mastocytes et l’effet aggravant d’un de leurs effecteurs (la MCPT4) démontrent la dualité de ces cellules au cours des maladie rénales inflammatoires. Cette complexité est encore accrue au regard de résultats obtenus dans des modèles de fibrose rénale ou certaines équipes ont rapporté des effets bénéfiques des mastocytes et de la chymase MCPT4 alors que d’autres ont rapporté un effet néfaste. Il semble que l’environnement physiologique, la type de maladie rénale et/ou la phase de la

maladie rénale gouvernent la mise en œuvre d’un rôle protecteur ou aggravant des mastocytes et leurs effecteurs. Cette complexité du rôle des mastocytes au cours des maladies rénales doit être interprêtée comme une richesse et une chance pour la Néphrologie. En effet, l’identification de leurs mécanismes, qu’ils soient pro- ou anti- maladies rénales, constituent un réservoir d’investigations qui doivent permettre l’identification de nouvelles cibles d’interventions pharmacologiques qui permettront le contrôle des maladies rénales. C’est tout l’enjeu auquel s’assigne quotidiennement notre équipe.

Le lupus systémique érythémateux

Charles N, Pellefigues C, Dema B, INSERM U1149. Daugas E, Jablonski M, Service de néphrologie, Hôpital Bichat. Sacré K, Papo T, Service de Médecine Interne, Hôpital Bichat. Le lupus systémique érythémateux est une maladie auto-immune d’origine multifactorielle qui atteint principalement (à 90%) des femmes en âge de procréer. Cette maladie systémique se caractérise par la présence d’anticorps réagissant contre le soi, et notamment contre des antigènes nucléaires (ADN et protéines associées). Le lupus peut atteindre différents organes (peau, articulation, système nerveux…), mais l’atteinte rénale de cette pathologie (néphrite lupique) peut être particulièrement grave et mener à une insuffisance rénale terminale nécessitant une transplantation (Rahman & Isenberg, 2008). Comme la plupart des maladies auto-inflammatoires chroniques, aucun traitement spécifique n’est actuellement disponible contre la néphrite lupique, et les poussées de la maladie sont contenues grâce à des traitements agressifs avec des immunosuppresseurs et des corticostéroïdes (Daugas, 2008). Les granulocytes basophiles sont les globules blancs les moins représentés dans la circulation (moins de 1% des leucocytes) et sont connus pour leurs implications dans les allergies et la lutte antiparasitaire. Comme les mastocytes, les basophiles sont capables de lier les IgE, ces anticorps particuliers responsables des symptômes de la plupart des maladies allergiques. Des découvertes récentes ont permis de démontrer que

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les basophiles avaient également un rôle très important dans la régulation physiologique du système immunitaire (Charles et al., 2009; Karasuyama et al., 2011). Grâce à un modèle murin spontané de lupus, nous avons pu récemment mettre en évidence que les basophiles et les IgE autoréactives (reconnaissant des molécules du soi) avaient un rôle central dans l’amplification de la production des autoanticorps via leurs effets sur les lymphocytes B et T autoréactifs au cours du lupus (Charles et al., 2010). Une approche translationnelle nous a permis de confirmer cette hypothèse en analysant le profil d’activation des basophiles dans le sang des patients lupiques. Si tous les patients analysés avaient des basophiles activés, cette particularité était d’autant plus marquée chez les patients lupiques ayant une atteinte rénale (Charles et al., 2010; Pellefigues & Charles, 2013). Ces découvertes sont en cours de validation sur un grand nombre de patients et ont permis d’identifier les basophiles et les IgE comme cibles thérapeutiques potentielles dans la maladie lupique. Des traitements contre les IgE chez les patients allergiques existent et sont actuellement utilisés dans certaines formes sévères d’asthme allergique et d’urticaire auto-immun (Charles & Rivera, 2011). Un essai clinique a été initié afin de vérifier si un tel traitement pourrait être bénéfique aux patients atteints de néphrite lupique. Charles N, Hardwick D, Daugas E, Illei GG, Rivera J. Basophils and the T helper 2 environment can promote the development of lupus nephritis. Nat Med 16(6):701-707, 2010. Charles N, Rivera J. Basophils and autoreactive IgE in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Curr Allergy Asthma Rep 11(5):378-387, 2011. Charles N, Watford WT, Ramos HL, Hellman L, Oettgen HC, Gomez G, Ryan JJ, O’shea JJ, Rivera J. Lyn kinase controls basophil GATA-3 transcription factor expression and induction of Th2 cell differentiation. Immunity 30(4):533-543, 2009. Daugas E. [Treatment of proliferative glomerulonephritis of systemic lupus erythematosus. Recent development and current recommendations]. Rev Med Interne 29(9):710-717, 2008. Karasuyama H, Mukai K, Obata K, Tsujimura Y, Wada T. Nonredundant roles of basophils in immunity. Annu Rev Immunol 29:45-69, 2011. Pellefigues C, Charles N. The deleterious role of basophils in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Immunol 25(6):704711, 2013. Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 358(9):929-939, 2008.

La néphropathie à IgA

Monteiro R, Berthelot L, Chemouny J. INSERM U1149; Vrtovsnik F, Daugas E, Jablonski M, Service de néphrologie, Hôpital Bichat. E. Pillebout. Service de néphrologie, Hôpital Saint Louis. La néphropathie à IgA (NIgA) est une maladie rénale caractérisée par des dépôts d’anticorps (de type IgA) au niveau des unités de filtration du rein : les glomérules. Trente pour cent des patients atteints de NIgA progressent vers l’insuffisance rénale nécessitant dialyse et greffe. Aucun traitement curatif n’existe. La maladie est plus fréquente chez les hommes que chez les femmes. Des facteurs à la fois innés (sexe, génétique) et environnementaux (l’alimentation, les infections) semblent être impliqués dans la survenue de cette maladie. La plupart des projets scientifiques de recherche concernant la NIgA sont focalisés sur les anomalies des IgA. Notre équipe de recherche s’intéresse quant à elle aux interactions des IgA avec les récepteurs aux IgA, étape cruciale qui aboutit à des dommages glomérulaires. De plus, nous avons récemment montré que la transglutaminase 2, une enzyme aux activités variées et importantes, participe également à la formation de dépôts d’IgA dans le mésangium. Les dépôts d’IgA sont présents de façon relativement fréquente dans la population générale (5-10%) mais peu de patients (< 0.5 %) vont développer les symptômes cliniques. Par conséquent la seule présence de dépôts ne suffit pas à expliquer la maladie qui semble faire intervenir une combinaison de plusieurs facteurs pour le moment inconnue. Nous étudions donc l’influence des facteurs hormonaux et environnementaux (rôle de l’alimentation et des infections) sur les anomalies des IgA et essayons de déterminer comment ils modulent les interactions entre les partenaires moléculaires clés impliqués dans la NIgA (IgA, récepteurs aux IgA (CD89 et CD71), transglutaminase 2) afin de les rendre pathogéniques et d’activer les cellules mésangiales. Comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la NIgA va permettre de pouvoir développer de nouvelles thérapies.

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Le purpura rhumatoïde : Etude HSPronostic

Monteiro R, Berthelot L, Jamin A, Housset P. INSERM U1149. Pillebout E, Service de néphrologie, Hôpital Saint Louis. Bruzzoni-Giovanelli H, CIC, Hôpital Saint Louis. Le purpura rhumatoïde (PR) est une vascularite à IgA, pouvant associé une atteinte cutanée, articulaire, gastro-intestinale et rénale, survenant par poussées. Sa gravité est extrêmement variable d’un individu à l’autre, et le pronostic dépend essentiellement de l’atteinte rénale. Le PR est considéré comme la forme systémique de la néphropathie à IgA (N-IgA), dont les mécanismes physiopathologiques sont mieux connus. Lors du diagnostic de PR, il n’existe

pas de facteur prédictif d’atteinte rénale, en dehors de facteurs non spécifiques (protéinurie, insuffisance rénale). L’évolution spontanément favorable de patients ayant une forme clinique et histologique initiale sévère et à l’opposée l’évolution vers l’insuffisance rénale chronique de patients avec une symptomatologie rénale initiale minime complique considérablement les décisions thérapeutiques et l’élaboration des études cliniques. Les patients sont en effets exposés d’un coté au risque d’effets secondaires de traitements inutiles et de l’autre coté au risque de dégradation de la fonction rénale s’ils sont insuffisamment traités. Le but de notre étude est de mettre en évidence des bio-marqueurs pronostiques permettant

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de classer les patients selon leur susceptibilité à évoluer vers l’insuffisance rénale chronique, préalable indispensable aux futures études cliniques proposant un traitement adapté au niveau de risque du patient. Pour cela nous étudions : - Le profil biologique de patients en poussée cutanée selon la présence d’une atteinte rénale : Taux d’Ig plasmatiques et urinaires ; glycosylation des IgA ; expression membranaire de CD89 des monocytes ; taux de complexes immuns etplasmatiques et urinaires ; profil cytokinique plasmatique et urinaire, profil protéomique urinaire et mesure du marqueur NGAL d’insuffisance rénale chronique. - L’histologique rénale et cutanée : Dépôt des complexes immuns; expression des récepteurs de l’IgA et l’activation du complément (complexe C5b9). - Des variantes alléliques de 1.670 gènes présélectionnés pour établir le profil polymorphique de chaque patient (16,561 SNPs «Single Nucleotide Polymorphism») par la technique «Infinium i-select» et ainsi identifier une susceptibilité génétique particulière. Notre étude est prospective et multicentrique (Ile de France, Valencienne, Toulouse). Elle a inclus, entre avril 2010 et janvier 2013, des patients en poussée cutanée de purpura rhumatoïde, avec ou sans atteinte rénale (DFG>60 ml/min; Pu<0,3 g/g; Hu<5/mm3), enfants (< 18 ans) ou adultes. Sont exclus : les patients sans atteinte cutanée active ; ayant reçu des immunosuppresseurs depuis moins de 2 semaines ou n’ayant pas donné son accord écrit de participation. A ce jour, nous avons inclus 124 patients dont 48 enfants. 77 patients ont une atteinte rénale au diagnostic, ils sont plus alors plus âgés (43,3 vs 29,2 ans). L’atteinte rénale se caractérise par la présence d’une hématurie microscopique dans 92% des cas, une protéinurie en moyenne à 3,1+/-4,2 g/g et une fonction rénale en moyenne normale (97,9 ml/min). Quatre patients sont décédés au cours du suivi. Les données de suivi sont disponibles maintenant pour 100 patients (24 en attente).

Le syndrome néphrotique idiopathique de l’enfant

Jamin A, Dehoux L, Dossier C, Deschênes G, Service de Néphrologie Pédiatrique, Hôpital Robert Debré. Monteiro R, INSERM U1149. Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) apparait comme une pathologie du système immunitaire encore mal caractérisée. L’âge de début de SNI correspond à l’âge des primoinfections virales de l’enfant et les poussées sont souvent précédées d’infections bénignes des voies respiratoires. Différents récepteurs appelés « Toll-like » (TLR), qui sont entre autres localisés dans les leucocytes sanguins, reconnaissent les bactéries et les virus, ce qui permet d’induire les mécanismes de défense de ces cellules du système immunitaire contre ces microbes. Nous avons observé que l’expression du TLR3 est diminuée dans les leucocytes des patients en poussée comparés à ceux en rémission en corrélation avec la protéinurie. Les protéines dépendant du TLR3 sont constitutivement activées dans les leucocytes de tous les patients, en corrélation avec une production accrue d’interféron alpha sanguin qui a un rôle de défense contre les microbes. La réponse immunitaire dirigée contre les microbes via le TLR3 des leucocytes sanguins est donc étroitement liée à la pathogénèse du SNI. Par ailleurs, le rein est probablement la cible fonctionnelle d’un facteur soluble circulant à l’origine de la dysfonction des cellules de la barrière de filtration rénale appelées podocytes. Mais ce facteur n’a encore jamais été identifié. Nous avons montré très récemment que les petites protéines présentes dans le plasma des patients en poussée, mais pas des patients en rémission, provoquent la désorganisation de la structure des podocytes in vitro et diminuent leur viabilité. Ce phénomène est réversible lorsque ces protéines sont neutralisées par certains anticorps. Nous allons maintenant chercher à caractériser précisément les protéines à l’origine des dysfonctions des podocytes car cela pourrait conduire à plus long terme à de nouvelles approches thérapeutiques. Félicitations pour ces nouvelles approches

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MALADIES DE DÉPÔTS D’IMMUNOGLOBULINES MONOCLONALES : LA MODÉLISATION

ANIMALE COMME OUTIL D’ÉTUDE

Franc Bridoux nous présente Amélie Bonaud Doctorante UMR CNRS 7276 Laboratoire d’immunologie 87 025 Limoges.

Amélie Bonaud, Estelle Desport, Arnaud Jaccard, Nathalie Quellard, Sébastien Bender, Jean-Michel Goujon, Christophe Sirac, Frank Bridoux, Michel Cogné, Guy Touchard Services de Néphrologie et Anatomie Pathologique, CHU Poitiers ; Service d’hématologie, CHU Limoges, CNRS UMR 7276, Limoges, Centre de référence amylose AL et autres maladies par dépôts d’immunoglobulines monoclonales

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Depuis de nombreuses années, notre équipe s’intéresse à l’ensemble des pathologies rénales provoquées par le dépôt ou la précipitation d’immunoglobulines (Ig) monoclonales. L rôle normal et essentiel des anticorps (ou Ig), protéines produites par les plasmocytes, est de protéger l’organisme vis-à-vis des agressions extérieures. Cependant, lors d’une prolifération de plasmocytes (indolente ou symptomatique dans le cadre d’un myélome multiple le plus souvent), la production incontrôlée d’Ig monoclonales entières ou de fragments d’Ig peut conduire à leur agrégation et à leur dépôt dans le rein, compromettant son fonctionnement. Ces pathologies sont regroupées selon le type de dépôts d’Ig, organisés ou non, et la localisation des atteintes, tubulaires ou glomérulaires. Parmi les atteintes tubulaires, la néphropathie à cylindres myélomateux (qui survient chez environ 20% des patients atteints de myélome symptomatique) est caractérisée par des agrégats de chaînes légères d’Ig (CL) qui obstruent le tubule distal et entraînent une insuffisance rénale sévère. Le syndrome de Fanconi (SF), plus rare, est provoqué par l’engorgement de CL dans les cellules tubulaires proximales, provoquant une dysfonction généralisée de la réabsorption tubulaire avec fuite urinaire de divers métabolites tels que le phosphate, le glucose ou les acides aminés. L’atteinte glomérulaire la plus fréquente et la plus grave est l’amylose AL, dans laquelle une CL pathogène va former des structures organisées fibrillaires qui vont s’accumuler dans les glomérules Enfin, le syndrome de Randall (LCDD ou HCDD), dont la présentation rénale est proche de l’amylose AL, est caractérisé par des dépôts non organisés le long des membranes basales glomérulaires et tubulaires. En l’absence de traitement efficace, qui pour l’instant repose surtout sur la chimiothérapie pour supprimer la production des Ig monoclonales, ces maladies progressent vers l’insuffisance rénale terminale. Les travaux de notre équipe, constituée de cliniciens et de scientifiques, sont surtout consacrés à l’analyse de la nature précise de ces Ig pathogènes (clonage et séquençage à partir de la moelle osseuse), et à l’élaboration de modèles animaux dans le but de mieux comprendre les différentes étapes de développement de ces maladies et d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques. Nos résultats ainsi que ceux d’autres équipes ont permis de montrer

que des propriétés physicochimiques particulières des domaines variables des Ig étaient à l’origine de leur propension à s’agréger et se déposer dans les organes. Un exemple caractéristique est le syndrome de Fanconi (SF) dans lequel les LC incriminées, presque toujours de type kappa, sont très souvent composées du même sous groupe de variabilité, leur pouvoir pathogène étant étroitement associé à la composition en acides aminés du domaine variable (Decourt et al, 1999). A partir du gène d’une CL pathogène isolée d’un patient, nous avons réalisé un modèle de souris transgéniques qui, de façon similaire à l’homme, développent un SF complet (Sirac et al, 2006). Ce modèle a permis de démontrer que l’arrêt de production de l’Ig pathogène provoquait une réversion rapide des lésions tubulaires proximales. Une collaboration en cours avec l’équipe du Pr Olivier Devuyst à Zurich a éclairé les mécanismes à l’origine de la dysfonction tubulaire proximale induite par les LC monoclonales kappa humaines. De faibles doses de LC pathogènes suffisent à induire une dédifférenciation globale des cellules tubulaires proximales qui perdent ainsi leur capacité de réabsorption, phénomène en tout point similaire à celui observé lors de la cystinose, autre forme de syndrome de Fanconi (Raggi et al, 2014). Ainsi, des thérapies ciblées bloquant cette dédifférenciation pourraient agir dans toutes les formes de SF et pas seulement celles associées aux LC. Sur le même principe, nous développons actuellement d’autres modèles murins de maladies de dépôts d’Ig monoclonales. Récemment, un modèle de syndrome de Randall a pu être obtenu, reproduisant fidèlement les dépôts observés chez les patients. Ces modèles animaux permettent de progresser dans la compréhension de ces pathologies et représentent des outils essentiels pour tester de nouvelles approches thérapeutiques.

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UNE NOUVELLE PISTE POUR COMPRENDRE LES COMPLICATIONS CARDIO-VASCULAIRES DES MALADIES RÉNALES CHRONIQUES

L’ACTIVATION D’ARYL HYDROCARBON RECEPTOR

La dégradation du débit de filtration glomérulaire, reflet de l’insuffisance rénale chronique (IRC), s’accompagne de l’accumulation de nombreux composés nommés toxines urémiques. Elles ont été classées en trois familles, les toxines de petit poids moléculaire, les moyennes molécules et les solutés liés aux protéines 1. Les maladies rénales chroniques (MRC) sont un facteur de risque pour les maladies cardiovasculaires 2. Les facteurs traditionnels tel le tabac, l’hypertension, la dyslipidémie ne suffisent pas à explique le sur-risque cardiovasculaire allant de 10 à 100 observé au cours des MRC.

Pr Stéphane Burtey MD, PhD, PU-PH Aix-Marseille Université Équipe dysfonction endothéliale et insuffisance rénale chronique UMR-S 1076 Endothélium, Pathologies Vasculaires et Cibles Thérapeutiques Faculté de Pharmacie 13385 MARSEILLE cedex 5 Centre de néphrologie et transplantation rénale, hôpital de la conception, 127 bd Baille 13005 Marseille

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Notre groupe de recherche a fait l’hypothèse que les toxines urémiques liées aux protéines et en particulier les indoles sont responsables de cette augmentation du risque cardiovasculaire. Les indoles sont produit à partir du métabolisme d’un acide-aminé, le tryptophane, par les bactéries du tube digestif. Il a déjà été montré que l’indoxyl-sulfate (IS) est associée à une augmentation de la mortalité d’origine cardiovasculaire 3. L’exposition de l’endothélium à cette toxine est responsable d’une dysfonction endothéliale 4. L’endothélium recouvre tous les vaisseaux et il est au contacte du sang. Il contrôle, entre autre, la formation du caillot dans le vaisseau. Nous avons montré que l’IS, comme l’indol acétique acide (IAA) augmente l’expression du facteur tissulaire, une protéine initiant la cascade de la coagulation. Cette augmentation existe chez les patients et s’accompagne in vitro de la formation de caillot sanguin. De plus nous avons identifié, la protéine à laquelle se fixent les indoles pour activer la coagulation. Il s’agit de l’aryl hydrocarbon receptor (AHR) ou récepteur à la dioxine. La dioxine, un polluant bien connu, active aussi la production du facteur tissulaire par l’endothélium. Récemment, nous avons montré, pour la première fois, que la concentration en IAA prédisait la survenue des événements cardiovasculaire chez les patients avec une IRC. L’activation d’AHR par cette toxine urémique stimule la production et l’activité de la COX2, un élément important dans la réponse inflammatoire au niveau vasculaire. Elle augmente ainsi le stress oxydatif vasculaire, un élément important responsable de la dysfonction endothéliale. L’augmentation d’expression du facteur tissulaire et de la cox2 au niveau de l’endothélium pourrait expliquer l’augmentation du risque cardiovasculaire des patients insuffisant rénaux chroniques. Ces deux travaux ont donné

lieu à une publication dans kidney international 5 et dans JASN (sous presse), les deux revues majeures en néphrologie. Le travail sur le facteur tissulaire a reçu un prix par la société de néphrologie en 2013. Actuellement, nous suivons deux axes de recherche. Le premier est de montrer qu’AHR est activé chez les patients insuffisants rénaux chroniques. Cette confirmation nous permettra de proposer cette protéine comme une cible thérapeutique pour limiter les complications des maladies rénales chroniques. Notre deuxième axe est de confirmer dans un modèle animal que les toxines urémiques sont responsables d’une activation de la coagulation et du risque de thrombose par le biais d’Ahr. Ce travail est soutenu par la fondation du rein et la FNAIR. Nos travaux apportent une piste nouvelle pour comprendre les complications cardiovasculaires au cours de l’IRC. Il est troublant de constater comme une intoxication par des solutés endogènes active la même voie que des xénobiotiques. Les effets sur le système cardiovasculaire des polluants type dioxine sont les même que ceux observés avec les toxines urémiques dérivées du tryptophane 6. Cette nouvelle voie ouvre un champ immense pour mieux appréhender et comprendre les maladies rénales chroniques et ainsi limiter leurs impacts délétères chez le patient. RÉFÉRENCES 1. Duranton, F. et al. Normal and pathologic concentrations of uremic toxins. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 23, 1258–1270 (2012). 2. Matsushita, K. et al. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative metaanalysis. Lancet 375, 2073–2081 (2010). 3. Barreto, F. C. et al. Serum indoxyl sulfate is associated with vascular disease and mortality in chronic kidney disease patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 4, 1551–1558 (2009). 4. Jourde-Chiche, N., Dou, L., Cerini, C., Dignat-George, F. & Brunet, P. Vascular incompetence in dialysis patients--proteinbound uremic toxins and endothelial dysfunction. Semin. Dial. 24, 327–337 (2011). 5. Gondouin, B. et al. Indolic uremic solutes increase tissue factor production in endothelial cells by the aryl hydrocarbon receptor pathway. KIDNEY Int. 84, 733–744 (2013). 6. Sallée, M. et al. The Aryl Hydrocarbon Receptor-Activating Effect of Uremic Toxins from Tryptophan Metabolism: A New Concept to Understand Cardiovascular Complications of Chronic Kidney Disease. Toxins 6, 934–949 (2014).

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INSERM U1048

FIBROSE RÉNALE– MÉCANISMES ET DÉTECTION

Dr Bascands JL-Schanstra J. avec leur équipe

Alors que le grand public est depuis longtemps sensibilisé aux maladies cardiovasculaires, au diabète et au cancer, les maladies rénales restent largement méconnues.

Pourtant les maladies rénales touchent plus de 10 % de la population. Une des conséquences délétère des maladies rénales qu’elles soient chroniques ou aiguës est l’apparition d’une fibrose du tissu rénal. Cette fibrose correspond à l’accumulation de protéines telles que les collagènes dans les glomérules et l’interstitium rénal. La progression de la fibrose rénale est étroitement corrélée à la perte de la fonction rénale. Les projets de recherche de l’équipe visent d’un coté à caractériser les mécanismes précoces d’apparition de la fibrose et d’un autre coté à identifier des biomarqueurs capables de prédire le plus tôt possible l’apparition de ce processus fibrosant.

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Fetal urine proteome

L’approche mécanistique s’appuie principalement sur l’utilisation de modèles murins mimant au mieux les pathologies humaines. Nos travaux montrent que le blocage des récepteurs de type B1 de la bradykinine et LPA1 de l’acide lysophosphatidique ralentit le processus de fibrose rénale. Plus récemment nous avons démontré le rôle profibrosant de l’arginase 2 qui pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique. Dans le cadre de nos travaux cliniques sur les pathologies rénales associées à des mutations d’ HNF-1β nous avons pu mettre en évidence les variations précoces de l’expression rénale d’HNF-1β suite à une agression rénale suggérant un rôle clé de ce facteur dans les mécanismes d’agression/réparation des cellules rénales. Par ailleurs nous avons identifié l’effet pro-inflammatoire provoqué par les variations des forces de frottement induites par l’écoulement de l’urine sur les cellules épithéliales rénale. La recherche de biomarqueurs repose essentiellement sur l’analyse des fragments de protéines

(peptides) présent dans les urines de patients porteurs de maladie rénales. Par cette approche nous avons identifié des biomarqueurs peptidiques pouvant prédire, plusieurs mois à l’avance, chez des nouveaux nés porteurs d’un syndrome de la jonction pyélo-urétérale l’évolution de la pathologie. Ces marqueurs vont permettre non seulement de diminuer le nombre d’examens lourds et invasifs chez ces nouveaux nés mais aussi d’assurer une meilleure prise en charge. Plus récemment nous avons identifié, dans les urines fœtales de patients ayant des valves de l’urètre postérieur, un ensemble de peptides pouvant prédire la fonction rénale de ces patients à l’âge de deux ans. Ces biomarqueurs pourront ainsi permettre une très nette amélioration du conseil prénatal mais aussi la sélection des patients qui pourront bénéficier d’une intervention prénatale dans ce contexte des pathologies sévères du développement rénal.

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NOTRE DOMAINE DE RECHERCHE

CONCERNE L’INSUFFISANCE RÉNALE AIGUË Pr; Alexandre Hertig, Urgences Néphrologiques et Transplantation Rénale et Inserm UMR-S1155 (Des maladies rénales rares aux maladies fréquentes, remodelage et réparation), Hôpital Tenon, Paris.

Notre domaine de recherche concerne l’insuffisance rénale aiguë, c’est-à-dire le dysfonctionnement brutal et souvent sévère des deux reins, le plus souvent causé par une chute de la pression artérielle (pendant une chirurgie lourde, par exemple, ou encore à l’occasion d’un état de choc infectieux en réanimation).

Le rein est un organe richement vascularisé mais, paradoxalement, pauvrement oxygéné

Il est donc très sensible à la baisse de la pression artérielle, et les cellules situées dans une certaine zone du rein, que l’on appelle la médullaire externe, sont les premières à mourir dans une situation critique. Cette “nécrose tubulaire” pose un problème majeur parce que la fonction des reins est vitale, et cela impose de la substituer par des techniques de dialyse extracorporelle le temps que le rein se régénère. Cette régénération prend deux à trois semaines, mais elle est en générale complète. On observe une guérison apparente, puisque la fonction rénale est recouvrée, et que le tissu rénal a une allure parfaitement normale après un épisode de

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nécrose tubulaire. Cependant, cet épisode triple le risque de développer une insuffisance rénale terminale dans les 10 ans qui suivent, comme s’il existait une sorte de mémoire de l’évènement aigu, et que cet effet mémoire accélérait le vieillissement rénal. En biologie, le support physique de la mémoire est « épigénétique », autrement dit inscrit « au-dessus » (epi) des gènes, qui eux bien entendu restent invariables, pour peu qu’on assimile un gène à une séquence d’ADN. Il existe plusieurs modifications épigénétiques : les bases C (cytosine) de l’ADN peuvent subir l’ajout d’un radical méthyl, ce qui a pour effet le plus souvent d’éteindre le gène. Aussi, l’ADN est enroulé autour de protéines appelées histones, qui sont des petites billes octamériques elles aussi sujettes à des modifications biochimiques. Il existe plus d’une centaine de modifications possibles : acétylation, méthylation, crotonoylation, etc. Certaines de ces modifications ont un impact majeur sur le niveau d’activation du gène. Ainsi deux jumeaux nés avec le même code génétique, peuvent avoir, sous la pression de l’environnement et après avoir vécu des expériences différentes, des modifications épigénétiques qui expliquent qu’avec le temps, leur aspect, leur phénotype finit par être différent...

qui sont apposées après cet évènement. L’objectif est d’identifier ces marques, de déterminer combien de temps elles restent portées par les cellules rénales, et aussi et surtout, voir quels gènes elles régulent ainsi. Si nous découvrons que ces marques sont pérennes, et activent, comme le veut l’hypothèse, des gènes fibrogéniques, alors nous passerons à une étape plus thérapeutique, pré-clinique, et essaierons de les enlever pour effacer la mémoire d’un évènement aigu, comme on déciderait de redémarrer un ordinateur dont le système d’exploitation a connu une altération qui, sans cela, ralentit considérablement le disque dur... Des modifications épigénétiques essentielles ont été découvertes dans de nombreuses pathologies. Certaines d’entre elles sont bénéfiques, d’autres sont au contraire délétères. Dans le domaine des maladies rénales, le rôle de l’épigénome est encore largement inconnu. Mais il est très probable qu’il joue un rôle clé dans la réponse aux agressions, même des années après que celle-ci soit résolue...

Notre recherche teste une hypothèse : qu’un rein qui a subi une agression ischémique régénère, certes, recouvre et une fonction et un aspect normal, certes, mais 1) garde en mémoire l’évènement (en l’occurrence, la nécrose tubulaire aiguë) et 2) l’impact de cette mémoire épigénétique est de déclencher ou d’accélérer un programme de fibrose, de vieillissement, au point de causer la perte de fonction des reins en quelques années. Cette hypothèse a une grande portée thérapeutique, parce que les marques épigénétiques sont accessibles à des médicaments déjà couramment utilisés dans d’autres indications : qui arrivera à enlever la marque, la mémoire d’un évènement, protègera probablement de ce vieillissement accéléré... Pour tester cette hypothèse, nous avons développé un modèle animal d’insuffisance rénale aiguë par nécrose tubulaire aiguë ischémique. Puis appris à isoler « ex vivo » les cellules épithéliales du rein, celles qui souffrent le plus, pour pouvoir y lire les marques épigénétiques

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ANOMALIES DU BILAN PHOSPHOCALCIQUE

AU COURS DE L’INSUFFISANCE RÉNALE Pr Dominique Prié Professeur des Universités, praticien hospitalier, professeur de physiologie, néphrologue Affiliations : Université Paris Descartes Institut Necker-Enfants Malades, INSERM U1151-CNRS UMR8253 Service des explorations fonctionnelles Hôpital Necker-Enfants Malades.

Anomalies du bilan phosphocalcique au cours de l’insuffisance rénale, rôle du FGF23 et de Klotho au cours de l’insuffisance rénale chronique.

Le rein élimine quotidiennement dans les urines

de nombreuses substances de façon à empêcher leur accumulation dans l’organisme. C’est en particulier le cas du phosphate, qui est un ion essentiel au fonctionnement de la cellule (il entre dans la constitution des gènes et participe au stockage de l’énergie) et à la formation osseuse, mais qui peut devenir toxique s’il est en excès. Lorsque la fonction rénale se dégrade l’organisme doit trouver un moyen pour continuer à éliminer du phosphate dans les urines. Ceci est possible grâce à la libération d’une hormone le FGF23 qui agit sur le rein en favorisant l’élimination du phosphate dans les urines. On observe très précocement quand la fonction rénale diminue une augmentation de

la concentration de cette hormone dans le sang. De nombreuses études suggèrent que l’augmentation de la concentration du FGF23, bien que nécessaire à la survie, peut induire des complications en particulier sur le système cardiovasculaire. Un des buts des travaux de recherche que nous menons à la fois dans le service des explorations fonctionnelles de l’hôpital Necker et dans le centre de recherche INSERM U1151 est de comprendre les mécanismes par lesquels devient toxique pour l’organisme afin de prévenir ces complications tout en gardant l’effet de la production du FGF23. Nous mesurons les concentrations de FGF23 qui circulent dans le sang et caractérisons les différentes formes circulantes de cette protéine et de ses fragments ainsi que l’expression de son récepteur Klotho, chez des patients à différents stades d’insuffisance rénale. Nous déterminons les complications qui apparaissent associées aux modifications d’expression du FGF23 et de Klotho. En parallèle nous étudions les effets de différentes concentrations de FGF23 et de Klotho sur des cellules cardiaques en culture et sur des cellules de moelle osseuse productrice de globule rouge afin de déterminer les mécanismes cellulaires par lesquelles FGF23 et/ou Klotho modifient le fonctionnement de ces cellules.

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LE SYNDROME

NÉPHROTIQUE IDIOPATHIQUE (SNI) D Sahali : PU-PH Néphrologie et directeur de recherche INSERM Hôpital Henri Mondor

Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) représente 85% des néphropathies glomérulaires de l’enfant et 30% de celles de l’adulte. Il s’agit d’une maladie rare, de cause inconnue, qui associe des perturbations de certaines cellules de l’immunité (lymphocytes) et du rein (podocytes). Le SNI rechute chez environ 70% des patients et peut évoluer vers l’insuffisance rénale terminale en dépit des traitements immunosuppresseurs. Le risque après la transplantation est la récidive du syndrome néphrotique qui place le malade dans une impasse thérapeutique (risque de dialyse à vie). Le laboratoire d’accueil a identifié un nouveau gène, c-mip, qui est sélectivement induit dans les lymphocytes et les podocytes des patients atteints de SNI.

Dans un premier temps, nous avons confirmé le rôle-clé de ce gène dans la maladie en montrant que les souris génétiquement modifiées qui expriment c-mip dans les podocytes développent un syndrome néphrotique ayant les caractéristiques du SNI tandis que son extinction par thérapie supprime le syndrome néphrotique. Dans une seconde étape, nous avons généré des souris génétiquement modifiées qui expriment c-mip dans les lymphocytes T ainsi que des souris invalidées pour le gène c-mip. Ces souris sont en cours d’étude. Le projet est soutenu par l’association des malades atteints de syndrome néphrotique ainsi que par la fondation du Rein. L’étude de ces modèles est susceptible d’apporter des informations décisives dans l’étude de la physiopathologie du SNI à rechutes et d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques.

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NOS DOMAINES

DE RECHERCHE À L’HÔPITAL NECKER Guillaume Canaud

Je suis médecinchercheur travaillant dans le service du Professeur Legendre comme MCU-PH à l’hôpital Necker et dans le laboratoire de recherche du Docteur Terzi (INSERM U1151). L’équipe de Fabiola Terzi étudie les mécanismes de progression des néphropathies chroniques. Les objectifs de notre laboratoire sont multiple : 1- comprendre les voies moléculaires activées ou éteintes dans le rein au cours de la progression de la maladie rénale chronique, 2- identifier des biomarqueurs de progression de la maladie qui seraient plus sensibles que le dosage de créatininémie,

3- enfin identifier de nouvelles pistes thérapeutiques pour enrayer la progression de la maladie rénale chronique. Au sein de l’équipe je travaille sur 2 axes complémentaires : 1- Les récidives de maladies sur le greffon rénal. En effet, la transplantation est une situation unique où la maladie peut revenir sur le greffon et se développer sous nos yeux. Combinant nos connaissances médicales et scientifiques, nous mettons à chaque fois tout en œuvre pour identifier les facteurs de risques de récidives, identifier de nouvelles voies moléculaires impli-

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quées afin de pouvoir à terme les moduler et proposer des thérapeutiques plus spécifiques. Une fois ces maladies sur le greffon rénal parfaitement caractérisées nous extrapolons nos connaissances aux reins natifs. Ainsi nous nous intéressons à de nombreuses maladies tel que la récidive de syndrome néphrotique idiopathique, la récidive de néphropathie associée au syndrome des antiphospholipides, la récidive de néphropathie à IgA (maladie de Berger) ou encore la récidive de néphropathie liée au VIH-1. Grâce à cette approche nous avons par exemple découvert une nouvelle voie moléculaire impliquée dans le développement des lésions vasculaires liées au syndrome des antiphospholipides et proposé ainsi un nouveau traitement. De même, nous avons récemment mis au point un test diagnostic urinaire d’infection du rein transplanté ou des reins natifs par le VIH-1.

La proximité géographique du laboratoire et du service permet facilement de passer de la problématique clinique à la découverte scientifique fondamentale mais également l’inverse. Dans cette optique, nous organisons tous les 2 mois des séminaires de recherches translationelles qui permettent aux cliniciens de comprendre ce que font les chercheurs au laboratoire mais également aux chercheurs de mieux intégrer les attentes et besoins des cliniciens en terme de recherche fondamentale. Vous l’avez compris, c’est un travail magnifique avec une chance incroyable de pouvoir jongler entre les deux mondes et qui ne laisse aucune place à l’ennui avec comme objectif commun d’améliorer la vie des patients.

2- Le deuxième axe de recherche consiste en l’étude du rôle d’une voie très particulière, la voie AKT/mTORC, dans les cellules rénales au cours de la progression des néphropathies. Cette voie est ubiquitaire (présente dans toutes les cellules de l’organisme) et participe à la croissance cellulaire et la prolifération. Nous venons par exemple d’étudier son rôle dans les glomérules et plus particulièrement dans les podocytes mais nous nous intéressons également à son rôle dans les cellules tubulaires rénales au cours de la progression de la fibrose. Ces travaux nous ont ainsi permis de découvrir le rôle majeur joué par AKT2 dans l’adaptation des podocytes à la réduction néphronique mais également d’élucider le mécanisme d’un effet secondaire, la protéinurie, associée au sirolimus ou à l’éverolimus. Poursuivant dans ce domaine nous sommes en train d’essayer d’identifier des cibles thérapeutiques plus spécifiques qui permettraient de réduire ainsi les effets secondaires rénaux de ces médicaments. Ces différents travaux font l’objet à chaque fois que cela est possible de publications dans les prestigieuses revues médicales et scientifiques telles que The New England Journal of Medicine, Nature Medicine, Journal of the American Society of Nephrology ou encore American Journal of Tranplantation.

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LA CALCIFICATION VASCULAIRE

Ziad Massy

La calcification vasculaire est le résultat d’un processus actif qui vient d’une augmentation des niveaux des inducteurs et / ou une diminution des niveaux des inhibiteurs.

Elle peut être impliquée dans le développement de la rigidité artérielle. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués dans ces processus et les conséquences de calcification vasculaire ne sont pas bien établis. Plusieurs stratégies thérapeutiques sont disponibles pour prévenir la progression de la calcification vasculaire, mais à ce jour elles n’ont pas amélioré les résultats des patients difficiles. De récentes données de notre laboratoire ont indiqué la présence de remodelage vasculaire potentiel impliqué dans le processus de calcifi-

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cation vasculaire similaire à celui observé dans le tissu osseux (Massy et al, Diabetes Metab 2008;34:S16-20). Elles ont aussi suggéré un rôle de toxicité urémique, comme le sérum urémique induit la différenciation des cellules musculaires vasculaires lisses en un phénotype ostéoblastique-like et inhibe la différenciation des monocytes-macrophages en ostéoclastes (Mozar et al, J Cell Physiol 2008;215:47-54).

Etude du mode d’action des miARNs sur les modèles cellulaires et animaux des calcifications vasculaires liées à l’insuffisance rénale chronique. But : (1) développer les miARNS les plus dérégulés comme biomarqueurs innovants pour le suivi et le diagnostique de l’insuffisance rénale chronique. (2) Développer ces mIARNs comme cibles thérapeutiques originales,

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Les calcimimétiques sont particulièrement utiles dans le contrôle de la sécrétion excessive de PTH. Cependant, de récentes découvertes dans notre laboratoire ont mis en évidence le rôle de co-activateurs allostériques du récepteur sensible au calcium comme inhibi-

teurs du développement de la calcification vasculaire en modulant directement l’activité du récepteur sensible au calcium exprimée dans la paroi du vaisseau (Ivanovski et al, Atherosclerosis 2009;205:55-62. Caudrillier et al, J Nephrol 2010;23:17-22).

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PROGRÈS EN TRANSPLANTATION RÉNALE Mathias Buchler Professeur Matthias Buchler Néphrologie, CHU Bretonneau, Tours

Au cours des dernières années, certains aspects de la transplantation rénale ont été sujets à des avancées techniques et/ou à des améliorations de la prise en charge des greffons et des transplantés rénaux. Si certains de ces progrès n’ont pas encore abouti à une prise en charge routinière pour la greffe d’organe, d’autres commencent à être utilisés dans la plupart des centres impliqués dans la transplantation rénale.

Les progrès en transplantation rénale peuvent se séparer en trois secteurs :

1) Les donneurs L’augmentation du nombre de transplantations rénales à partir de donneur vivant a été accompagnée de certains progrès, en particulier chirurgicaux. Le prélèvement de rein a été effectué jusqu’à il y a encore quelques années dans la plupart des centres par une lombotomie qui pouvait parfois avoir comme conséquence des douleurs persistantes et des éventrations. La coelio-chirurgie a permis de diminuer les douleurs post opératoires et d’accelérer la

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recupération avec une cicatrice souvent moins large. Une étude nationale, dont les inclusions se sont terminées il y a seulement quelques mois, a étudié les prélèvements de rein à partir de donneur vivant par chirurgie robotique. Les résultats de cette étude ne sont pas encore publiés. Toutefois, cette étude a permis de montrer qu’en France la chirurgie robotique est de plus en plus souvent proposée chez le donneur vivant. Les autres modifications concernant le donneur vivant sont la mise en place de plus en plus étendue de la coordination de greffe dans les Centres de Transplantation Rénale en France. La coordinatrice de greffe (qui peut bien entendu aussi être un homme) est l’interlocutrice habituelle des patients en cas de projet de transplantation rénale à partir d’un donneur vivant mais aussi des infirmières référentes des Centres de Néphrologies (cliniques, associations ou centre hospitalier) qui coopèrent avec le Centre de Transplantation. Cette coordination est le plus souvent effectuée par des infirmières d’un service de néphrologie qui connaît bien le parcours des patients atteints d’insuffisance rénale chronique. Souvent, c’est également la coordinatrice qui met à jour la liste d’attente des patients inscrits dans un centre de transplantation. Les coordinatrices se sont regroupées dans une société qui se réunit annuellement. En ce qui concerne les prélèvements à partir de donneurs décédés, on constate une augmentation de l’âge des donneurs sur les dernières années (sauf pour les donneurs à cœur arrêté). Cette augmentation d’âge nécessite des techniques de conservation d’organes de plus en plus performantes. Les prélèvements de donneurs après arrêt cardiaque ont été mis en place depuis quelques années. Toutefois, on constate actuellement une stabilisation voire une faible baisse de prélèvements de ce type. Ceci s’explique en partie par la grande difficulté à mettre en place ce type de prélèvement.

2) La conservation des organes ex vivo Il s’agit de la période qui débute après le prélèvement jusqu’à ce que l’organe soit implanté

chez le receveur. Cette période est appelée l’ischémie froide. Des efforts pour une meilleure organisation des équipes de transplantations (sur le plan médical et chirurgical) ainsi qu’une centralisation de la distribution des organes par une plateforme mise en place à l’agence de biomédecine (ABM) ont permis de diminuer progressivement le temps de l’ischémie froide ce qui est associé, le plus souvent, avec une meilleure reprise de la fonction du greffon. Initialement, les reins ont tous été conservés dans un liquide de conservation (très spécifique) de façon passive. L’organe était alors transporté du lieu de prélèvement au lieu de la transplantation dans un container. Depuis plusieurs années, une alternative à cette conservation passive a été développée, en proposant la conservation des reins sur des machines de perfusion. Il a été montré que la conservation de rein ex vivo sur une machine de perfusion permettait une meilleure reprise de la fonction rénale, tout particulièrement pour les reins prélevés chez les personnes âgées ou avec des antécédents cardio-vasculaires. La quasitotalité des Centres Hospitaliers ont acquis maintenant une telle machine, permettant une meilleure conservation des organes. Ceci est d’autant plus important que l’âge des donneurs a nettement augmenté depuis plusieurs années. Il faut noter que deux types de machine sont actuellement disponibles. Il est intéressant de noter que l’une des deux machines reproduit le caractère pulsatile de perfusion de l’organe ex vivo. Des études vont probablement être mises en place dans les années à venir pour déterminer si ce type de perfusion pulsatile diminue encore plus les lésions constatées après le transport de l’organe ex vivo.

3) Chez le receveur L’acte chirurgical est peu modifié depuis de nombreuses années. En effet, la greffe rénale est constituée d’un temps de suture vasculaire (artérielle et veineux) et un temps de suture urétérale (entre l’uretère et la vessie). Les pathologies des receveurs potentiels ont toutefois évolué avec un âge moyen de plus en plus avancé des receveurs, ainsi qu’un nombre de co-morbidités de plus en plus élevé avec, en particulier, des retransplantations (des deuxième, troisième voire quatrième

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transplantations dans certains cas), des transplantations rénales chez des patients en surcharge pondérale (plusieurs études ont été effectuées sur le risque encouru en cas d’obésité du receveur), les patients avec des antécédents de chimiothérapie pour des tumeurs malignes (après un délai de rémission de la maladie tumorale suffisamment longue) nécessitant souvent une prise en charge spécifique, et d’autres types de patients qui n’ont pas été considérés auparavant comme receveurs de greffe.

En ce qui concerne l’acte chirurgical, une première transplantation rénale française par chirurgie robotique a été effectuée au CHRU de Tours en novembre 2013. Celle-ci s’est déroulée sans complication. Le greffon a été introduit par une courte incision iliaque avec l’ensemble des sutures chirurgicales qui ont été effectuées par chirurgie robotique. Actuellement, il est encore trop tôt pour déterminer si ce type de chirurgie par robotique donne des avantages à la chirurgie classique en transplantation rénale chez le receveur. Toutefois, il est espéré que chez des patients obèses cette technique permette d’apporter, sous certaines conditions, une solution aux difficultés opératoires et une diminution des complications notamment de la paroi abdominale. En ce qui concerne les traitements suppresseurs, malheureusement peu d’avancées ont été effectuées ces dernières années. Les traitements immunosuppresseurs comprennent toujours 4 classes de médicaments : les inhibiteurs de la calcineurine (tacrolimus et ciclosporine), les traitements anti-prolifératifs (azathioprine ou mycophénolate mofétil), les inhibiteurs de m-TOR (evérolimus et sirolimus) et les corticoïdes. La très grande partie des transplantés rénaux prennent 2 ou 3 de ces classes de traitement. Une nouvelle classe de médicament, un inhibiteur de la co-stimulation lymphocytaire a été

développé avec certains résultats prometteurs en transplantation rénale (belatacept). Ce traitement, qui consiste en une injection mensuelle pendant toute la période où le greffon est fonctionnel, pourrait constituer une alternative aux autres traitements immunosuppresseurs dans certaines situations cliniques. Ce traitement n’a toutefois pas encore reçu l’autorisation de mise sur le marché en France (contrairement à d’autres pays). Actuellement, des négociations sont toujours en cours pour déterminer si ce médicament peut être pris en charge par la sécurité sociale. Le monitoring immunologique après transplantation rénale a également évolué. Il est actuellement établi qu’une grande partie des greffons rénaux, dont la fonction baisse progressivement, sont perdus en raison de l’apparition d’anticorps dirigés contre le greffon rénal. Grâce à des techniques de plus en plus sensibles, on peut détecter l’apparition de tels anticorps plus tôt. Les facteurs favorisant l’apparition de tels anticorps ne sont pas encore tous clairement établis. Des études sont actuellement en cours pour déterminer s’il existe ou non une prédisposition génétique à l’apparition de tels anticorps. Par contre, il est établi que ces anticorps apparaissent davantage chez des patients qui arrêtent ou qui espacent leurs traitements immunosuppresseurs. Il est devenu clair que le traitement immunosuppresseur doit être maintenu tout au long de la période pendant laquelle le greffon est fonctionnel. La conduite à tenir devant l’apparition d’anticorps dirigés contre le greffon n’est pas encore clairement homogénéisée. Il faut donc tout mettre en œuvre pour éviter l’apparition de tels anticorps. Le programme prochainement proposé du score de répartition des organes renforce l’ appariement en particulier dans le groupe HLA de classe II pour diminuer le risque d’apparition de tels anticorps. Enfin de nouvelles indications de transplantation rénale ont été développés depuis quelques années. Il s’agit de transplantations rénales ABO incompatibles et des transplantations rénales chez le receveur hyperimmunisé. Ces deux programmes ne sont actuellement possibles que dans le cadre de programme à partir d’un donneur vivant. : - Dans certaines situations il existe une incom-

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patibilité du groupe sanguin entre un donneur et un receveur. En effet, il y a encore quelques années, le respect des groupes sanguins était une obligation en transplantation rénale, il est actuellement devenu possible de transplanter des reins dans des situations ABO incompatibles. En effet, pour permettre une greffe ABO incompatible, il faut « enlever » les anticorps (il s’agit d’anticorps qui existent de façon naturelle dans l’organisme du receveur) dirigés contre le groupe sanguin du donneur. On appelle ce processus aussi une désimmunisation. Pour débuter une désimmunisation qui comprend des échanges plasmatiques (ou des perfusions sur des colonnes spécifiques), ainsi qu’un traitement immunosuppresseur adapté, il faut que le taux d’anticorps ne soit pas trop élevé. Les premiers résultats de ce programme de transplantation en France sont tout à fait encourageants. Ce type de transplantation rénale est initié après de nombreux travaux effectués dans d’autres pays, en particulier au Japon, où la greffe ABO incompatible est effectuée depuis de nombreuses années. - L’autre situation particulière développée depuis quelques années, sont des transplantations rénales chez des patients hyperimmunisés pour lesquels il est quasi impossible d’obtenir un greffon compatible dans le groupe HLA.

Pour permettre à ces patients d’avoir un accès à la greffe (seulement une petite partie des patients en attente de greffe), des programmes de désimmunisations dans le système HLA ont été développés. Là encore, comme dans la greffe ABO incompatible, la transplantation rénale n’est envisagée dans l’état actuel qu’en cas de présence d’un donneur vivant. Le protocole de desimmunisation est encore plus important que celui des transplantations ABO incompatibles avec, en plus, l’utilisation parfois d’un traitement par éculizumab. Ce traitement qui diminue, en théorie, les conséquences des anticorps sur le greffon a fait objet d’études cette année dont les résultats devraient être publiés en 2015. Il est encore trop tôt pour conclure quel patient pourrait réellement bénéficier de ce type de traitement.

En conclusion Malgré de nombreuses améliorations de la prise en charge des transplantés et l’augmentation des donneurs vivants en transplantation rénale, il persiste de nombreux défis à résoudre en transplantation d’organe. Nous devons continuer à mieux travailler sur l’état de conservation des organes et mieux individualiser les stratégies immunosuppressives à l’état immunitaire des patients.

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CHOC DE SIMPLIFICATION : LE DIAGNOSTIC

NON INVASIF EN TRANSPLANTATION RÉNALE

L’enjeu d’une greffe rénale est immense : elle répond à une nécessité pressante d’améliorer la survie et la qualité de vie des patients en insuffisance rénale terminale.

Professeur Eric Rondeau et Docteur Pierre Galichon Service d’urgences Néphrologiques et Transplantation Rénale Hôpital Tenon, 4 rue de la Chine 75020 PARIS secretariat.rondeau@tnn.aphp.fr

Les greffons sont rares et le risque important de détérioration de leur fonction justifie une surveillance médicale extrêmement rapprochée. Cette surveillance, si elle est indispensable, n’est pas anodine puisqu’elle est extrêmement consommatrice de temps, pour les patients comme pour les médecins, et de fait très couteuse pour la société.

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En cas de pathologie rénale (et du greffon, donc), l’examen de référence est la ponction biopsie rénale, qui permet de faire un diagnostic précis et d’adapter le traitement en conséquence.

C’est un examen fiable, mais qui présente 2 inconvénients majeurs - c’est un geste invasif et complexe, ne pouvant être effectué que par une équipe spécialisée de néphrologues et de pathologistes rénaux ; - étant donné la complexité et le risque hémorragique qu’elle comprend, la biopsie du greffon rénal ne peut être effectuée à chaque bilan de contrôle. Elle est habituellement effectuée en cas de dysfonctionnement du greffon rénal, et parfois en contrôle systématique à 3 mois (voire 12) après la transplantation. Nous avons besoin d’un test ayant les qualités d’un examen de dépistage : une forte sensibilité, afin qu’aucune situation pathologique ne puisse être ignorée. Ainsi, de nombreuses biopsies inutiles pourront être évitées lorsque le test est négatif (en effet la prévalence sur les biopsies de dépistage de signes de rejet, mêmes minimes, n’est que de 10%). Les indications de biopsie pourrait être réduites aux cas ou le test est positif, pour un diagnostic de certitude (spécifique). Notre équipe est à la recherche d’une approche diagnostique qui serait non-invasive et suffisamment simple pour être effectué aussi souvent que jugé nécessaire par le clinicien. La technique de dosage des ARN par PCR est actuellement la plus aboutie car elle permet la détection de quantités infimes du marqueur après une étape d’amplification spécifique. Une étude publiée en 2013 dans le NEJM (Suthantiran, New England Journal of Medicine, 2013) fait référence : elle montre que le diagnostic du rejet de greffe est souvent fait de manière retardée. Le processus pathologique de rejet peut commencer 1 mois avant son diagnostic par la biopsie. Toutefois nous avons publié une mise en garde (Galichon, New England Journal of Medicine, 2013) sur le fait que le test diagnostic publié dans cette étude ne prend pas en compte les différents biais pouvant conduire à des erreurs de quantification de l’ARN.

Notre équipe travaille à des améliorations techniques pour réduire le risque d’obtenir un test faussement rassurant (faux négatif). En effet, des facteurs indépendants de la maladie peuvent causer une sous-estimation de la mesure du marqueur : dilution du marqueur dans les urines, dégradation spontanée du prélèvement, ou encore interférences causées par la présence simultanée de différentes pathologies rénales. Nous avons développé un procédé de quantification des ARN urinaires intégrant une correction des biais de mesure. Un brevet a été déposé par l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris et a été nominé pour le trophée APinnov 2014 des brevets prometteurs. Nous avons pu établir à cette occasion des liens avec des partenaires industriels en vue de perfectionner notre méthode diagnostique. A l’hôpital Tenon, la prise en charge des patients greffés intègre de manière systématique une dimension de recherche à laquelle les patients ont la possibilité, s’ils le souhaitent, de participer. Dans le cadre de nos recherches sur les marqueurs diagnostiques non-invasifs des pathologies du greffon rénal, lorsqu’une biopsie du greffon est nécessaire, nous effectuons simplement un prélèvement d’urines qui est centrifugé et congelé dans des solutions de conservation.

Ces prélèvements sont alors utilisés selon deux axes d’étude - le premier a pour but d’obtenir un test de dépistage simple, d’interprétation objective et protocolisable permettant à une infirmière spécialisée, au médecin traitant voire au patient luimême de participer à sa surveillance. Peut-on doser un ou des marqueurs de pathologie du greffon rénal qui est constamment élevé lorsque la biopsie montre une pathologie du greffon nécessitant un changement de traitement ? Nous étudions actuellement l’intérêt de deux marqueurs, pour détecter les diagnostics respectivement de souffrance épithéliale du greffons (qui traduit sur la biopsie une atteinte du greffon, qu’elle soit ischémique, immunologique ou toxique), et de rejet. Cette approche permettrait d’éviter des biopsies inutiles.

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- le second est plus ambitieux puisqu’il s’agit non pas de dépister une anomalie, mais d’effectuer un diagnostic précis de la pathologie du greffon rénal : nous étudions (par une autre méthode, la cytométrie en flux) le type de cellules présentes dans les urines, et les marqueurs moléculaires présents sur ces cellules. Le rapprochement avec les biopsies, nous permet d’observer les corrélations entres le types des cellules anormales sur l’examen de référence (la biopsie) et les urines : cellules inflammatoire dans le rejet ou l’infection, cellules tubulaires dans la nécrose tubulaire, et marqueurs de souffrance ou d’activation exprimés par ces cellules au cours des phénomènes pathologiques. La question du financement est capitale pour mener à bien un projet de recherche, puisque les coûts des techniques scientifiques modernes sont élevés, et ne sont, bien naturellement, pas pris en charge par le système de Santé.

régulièrement, qui permettent un financement parfois conséquent, mais souvent très ciblé sur un projet délimité. - les dons privés. Quel que soit leur montant, ces dons sont un levier irremplaçable car ils sont plus adaptés que les financements institutionnels à financer les évolutions d’une recherche à partir d’une nouvelle hypothèse ou de résultats prometteurs inattendus. Nous remercions la revue Rein Echos de nous donner ici l’occasion de remercier les patients, les équipes médicales de l’hôpital Tenon, ainsi que les donateurs pour leur participation à la recherche en Transplantation Rénale, et les de les tenir informés des avancées et des perspectives de cette recherche !

Nous faisons appel à deux sources de financements complémentaires :

Nous saluerons et féliciterons pour notre part le SNITEM qui à propos des dispositifs médicaux nous offre ses livrets sur « les innovations technologiques médicales » (téléchargeable sur www.snitem.fr ), elles concernent actuellement : la cardiologie, l’imagerie médicale, l’orthopédie, les plaies et cicatrisation, et suivront ceux sur : la dialyse, la prévention des esquarres, l’injection et la perfusion.

- les organismes de recherche, par le biais d’appel à projets auxquels nous répondons

Bravo également à l’INSERM pour son magazine bimestriel « Science & santé »

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REIN ECHOS WEB # 1 SEPTEMBRE-DÉCEMBRE 2014 EDITO # 62 #

Les recherches en néphrologie

(*soutenues par la FRM). 24/02/2011 Néphrologie - Urologie - Greffe rénale : à la recherche des marqueurs de tolérance * 24/02/2011 Néphrologie - Urologie - Insuffisance rénale chez le sujet âgé : prudence sur la prescription des médicaments * 24/02/2011 Néphrologie - Urologie - Insuffisance rénale chronique chez l’enfant : rôle protecteur de la vitamine D * 07/10/2010 Néphrologie - Urologie - Maladies rénales : prédire et retarder leur évolution * 19/06/2010 Néphrologie - Urologie - Maladies du rein : les causes du syndrome néphrotique à rechutes sont élucidées ! * 08/11/2007 Néphrologie - Urologie - Ralentir la progression des lésions rénales * 20/04/2007 Néphrologie - Urologie - Maladies rénales chroniques : freiner la progression des lésions pour retarder l’insuffisance rénale terminale * 12/04/2007 Néphrologie - Urologie - Polykystose rénale : des cellules rénales se multiplient hors des sentiers battus * 12/04/2007 Néphrologie - Urologie - Maladies glomérulaires rénales : identifier le complexe antigène-anticorps à l’origine de la réaction immunitaire inappropriée *

03/01/2007 Néphrologie - Urologie - Mieux comprendre les cancers rénaux * 11/03/2008 Néphrologie - Urologie - Cystite interstitielle : invalidante et encore mystérieuse 03/01/2007 Néphrologie - Urologie - Optimiser la greffe de rein * 03/01/2007 Néphrologie - Urologie - Détruire les tumeur profondes par ultrasons * 08/11/2007 Néphrologie - Urologie - Diagnostic des maladies rénales : les marqueurs biologiques en plein essor 11/12/2006 Néphrologie - Urologie - Hypertension artérielle : l’aldostérone met la pression 11/12/2006 Néphrologie - Urologie - Alcaptonurie 11/12/2006 Néphrologie - Urologie - Polykystose rénale 11/12/2006 Néphrologie - Urologie - Adrénoleucodystrophie 03/01/2007 Néphrologie - Urologie - De nouvelles stratégies contre le cancer de la prostate *

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(suite) Les recherches en néphrologie

(*soutenues par la FRM).

08/11/2007 Néphrologie - Urologie - La contribution des gènes dans les formes familiales de maladies rénales 11/01/2004 Néphrologie - Urologie - Cancer de la prostate : quels sont les traitements disponibles ? Y a-t-il des effets secondaires ?

11/04/2001 Néphrologie - Urologie - Greffe ou dialyse : la nécessaire implication du patient

11/12/2003 Néphrologie - Urologie - Cancer de la prostate : symptômes et évolution

11/12/1999 Néphrologie - Urologie - Papillomatose vésicale

11/12/2006 Néphrologie - Urologie Alport (syndrome d’ -)

11/12/1999 Néphrologie - Urologie - Cancer de la prostate et traitements 11/10/1999 Néphrologie - Urologie - Quel est le rôle de la prostate et quels problèmes peut avoir cette glande ?

REIN ECHOS WEB # 1 SEPTEMBRE-DÉCEMBRE 2014 DOSSIER # 64 #

ÉDITION ET GESTION PUBLICITAIRE Association La Ligue Rein et Santé Tél. : 06 87 93 21 54 www.rein-echos.fr Adresse mail annonceurs lrsasso@orange.fr Adresse mail annonceurs Écrire à la revue auprès de l’association ou e-mail : rein.echos@orange.fr ISSN : 1958-3184, dépôt légal 2012

REIN ÉCHOS WEB MAG Directeur de la publication Michel Raoult Comité de rédaction (bénévoles) : Alain Blanchard, Ginette Rousseau (Vice–présidente), Marie Rampnoux, Virginie Dumont Comité scientifique Mmes Berthelot et Girard Médecins : MM., Didelot, Hérody, Hufnagel, Kourilsky. Auteurs participants (dans l’ordre des articles) : Mesdames : Micheline Lévy, Bénédicte Stengel, Genevieve Nguyen, Cécile Vigneau, Laureline Berthelot Messieurs : Philippe Brunet, Luc Frimat, Jean-Daniel Sraer Yannick Le Meur, Andreas Schedl, Nicolas Maillard, Stéphane Burtey, Jean Loup Bascands et J. Schanstra Alexandre Hertig, Dominique Prié, Dil Sahali, Guillaume Canaud Ziad Massy, Mathias Buchler, Eric Rondeau, Pierre Galichon Sans leur contribution gracieuse nous ne pourrions vous offrir ce numéro. Nos auteur(e)s entouré(e)s de leurs équipes de recherche. Crédits photos Crédits photos des différents auteur(e)s et M. de Sars Direction artistique et réalisation Laurent de Sars 20, place Carnot - 69002 Lyon 06 73 68 06 32 - LDESARS@MAC.COM www.laurentdesars.com Imprimeur et routeur Imprimerie Chirat, 42540 St-Just-la-Pendue. Ont permis la gratuité de cette revue, nos soutiens Bristol Myers Squibb, Frésénius Medical Care, contributeurs que nous remercions et qui permettront à Rein échos est au service de l’information en santé rénale.

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