"Медицинский совет" by Popach Elena

медицинский

cовет

№

2 0 1 2

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ДЛЯ ВРАЧЕЙ

я и г о л о р в е н о х Пси

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ■ ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ ■ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, БОЛЬ В СПИНЕ ■ ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ■ РЕВМАТОЛОГИЯ ■ ПСИХИАТРИЯ

ВХОДИТ В ПЕРЕЧЕНЬ ВЕДУЩИХ РЕЦЕНЗИРУЕМЫХ НАУЧНЫХ ЖУРНАЛОВ ВАК РФ

медицинский cовет ●

№4 (2012)

●

Психоневрология

медицин

cовет

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ

Н.Н. ЯХНО, д.м.н., профессор Предисловие. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И.А.СТРОКОВ, к.м.н., доцент, А.С.ФОКИНА, О.А.СОЛОХА, к.м.н. Фармакологическая терапия невропатической боли . .54

Юристы — врачам. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

И.А.СТРОКОВ, к.м.н., доцент, А.С.ФОКИНА Тиолепта® уменьшает позитивную невропатическую симптоматику при диабетической полиневропатии — исследование «Этика» . . . . . . . . . . . . .60

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

В.А.ПАРФЕНОВ, д.м.н., профессор Вопросы оптимизации ведения пациентов с неспецифической болью в нижней части спины в амбулаторной практике. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .66

И.В.ДАМУЛИН, д.м.н., профессор Когнитивные расстройства при цереброваскулярной патологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Т.Г.ВОЗНЕСЕНСКАЯ, д.м.н., профессор Депрессия при сосудистых заболеваниях головного мозга . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 И.С.ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ, д.м.н. Деменция с тельцами Леви: клинические проявления, подходы к диагностике и терапии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 В.В.ЗАХАРОВ, д.м.н., профессор, Н.В.ВАХНИНА, к.м.н., доцент Недементные когнитивные нарушения. . . . . . . . . . . . . . . .23 М.Р.НОДЕЛЬ, к.м.н. Клинические особенности и лечение недвигательных нарушений болезни Паркинсона. . . . .30 Ю.А.СТАРЧИНА, к.м.н. Антигипертензивная терапия в профилактике инсульта и когнитивных нарушений . . . . . . . . . . . . . . . . . .37

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ Г.Р.ТАБЕЕВА, д.м.н., профессор, В.В.ГОЛУБЕВА, к.м.н., доцент Профилактика и лечение мигрени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43 М.В.ЗАМЕРГРАД, к.м.н., В.А.ПАРФЕНОВ, д.м.н., профессор, О.В.КОСИВЦОВА, к.м.н. Дифференциальный диагноз и лечение вестибулярного головокружения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .48

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Т.Е.ШМИДТ, к.м.н., доцент Принципы лечения рассеянного склероза . . . . . . . . . . . .72 А.Н.БОЙКО Рекомендации по использованию препарата финголимод (Гилениа) для патогенетического лечения рассеянного склероза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77 В.А.ПАРФЕНОВ, д.м.н., профессор, С.В.ВЕРБИЦКАЯ Перспективы и реалии предупреждения повторного ишемического инсульта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 РЕВМАТОЛОГИЯ Н.А.ШОСТАК, д.м.н., профессор Ревматоидный артрит – современный взгляд на проблему . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89 А.Е.КАРАТЕЕВ, д.м.н. Комбинация напроксена и эзомепразола (Вимово®): новый подход к повышению безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов . .92 ПСИХИАТРИЯ И.Ю.ДОРОЖЕНОК, к.м.н., доцент Тревожные и болевые расстройства в общемедицинской практике (аспекты коморбидности и терапии). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .98

СОДЕРЖАНИЕ

№4 2012

медицинский

cовет

№ 4 2012

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ДЛЯ ВРАЧЕЙ

УЧРЕДИТЕЛЬ: ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ» РУКОВОДИТЕЛЬ ПРОЕКТА, НАУЧНЫЙ РЕДАКТОР: Екатерина Борисовна Грищенко, к.м.н. РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ : М.Б.Анциферов, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва Д.М.Аронов, д.м.н., профессор, Москва И.И.Балаболкин, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.А.Баранов, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Ю.Б.Белоусов, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Ю.Н.Беленков, д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, Москва Б.М.Блохин, д.м.н., профессор, Москва С.А.Бойцов, д.м.н., профессор, Москва Т.Э.Боровик, д.м.н., профессор, Москва Ю.А.Бунин, д.м.н., профессор, Москва А.Л.Верткин, д.м.н., профессор, Москва Н.Н.Володин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.Л.Голубев, д.м.н., профессор, Москва И.Н.Денисов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.К.Дзеранов, д.м.н., профессор, академик МАИ, Москва И.Н.Захарова, д.м.н., профессор, Москва А.А.Ишмухаметов, д.м.н., профессор, Москва И.Я.Конь, д.м.н., профессор, академик РАЕН, Москва Н.А.Коровина, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва О.Б.Лоран, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Р.А.Манушарова, д.м.н., профессор, Москва В.Ю.Мареев, д.м.н., профессор, Москва А.И.Мартынов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва

Г.А.Мельниченко, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.М.Мкртумян, д.м.н., профессор, Москва Л.С.Намазова-Баранова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Москва Е.Л.Насонов, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.С.Никифоров, д.м.н., С.-Петербург В.А. Парфенов д.м.н., профессор, Москва В.А.Петеркова, д.м.н., профессор, Москва В.Г.Помников, д.м.н., профессор, С.-Петербург В.Н.Прилепская, д.м.н., профессор, Москва Д.Ю.Пушкарь, д.м.н., профессор, Москва С.А.Рабинович, д.м.н., профессор, Москва И.В.Сидоренко, д.м.н., профессор, Москва В.И.Скворцова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва В.П.Сметник, д.м.н., профессор, Москва Г.И.Сторожаков, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва В.А.Ступин, д.м.н., профессор, академик РАМТН, Москва В.Ф.Учайкин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва И.Е.Чазова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва А.Г.Чучалин, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва М.В.Шестакова, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Москва Е.В.Шляхто, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, С.-Петербург Н.Д.Ющук, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва Н.Н. Яхно, д.м.н., профессор, академик РАМН, Москва

Издатель: OOO «Р-Врач». Генеральный директор: Ирина Филиппова Литературный редактор: Елена Шерстнева. Корректор: Сергей Палилов. Оформление и верстка: Анатолий Москвитин Отдел продвижения и распространения: Ирина Иванова, Галина Третьякова, podpiska@remedium.ru Рекламное агентство «Ре Медиа»: Наталья Ливенская, Юлия Калыгина, reklama@remedium.ru

Тел./факс: (495) 780-34-25/26/27 (многоканальный). Для корреспонденции: Россия, 105082, Москва, а/я 8. www.remedium.ru Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере массовых коммуникаций, связи и охраны культурного наследия. Свидетельство о регистрации ПИ №ФС 77-30814 от 26.12.2007. Входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов ВАК РФ. Авторские материалы не обязательно отражают точку зрения редакции, исключительные (имущественные) права с момента получения материалов принадлежат редакции. Любое воспроизведение опубликованных материалов без письменного согласия издательства не допускается. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Материалы, помеченные знаком , публикуются на правах рекламы. Номер подписан в печать 31 мая 2012 г. Тираж 30 000 экз. Цена свободная. © МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, 2012 ТРЕБОВАНИЯ К СТАТЬЯМ И ТЕЗИСАМ ДЛЯ ЖУРНАЛА «МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ» ИЗДАТЕЛЬСТВА «РЕМЕДИУМ» В начале статьи указываются имя, отчество, фамилия автора, ученая степень, звание, место работы, город. К примеру: «И.И.ИВАНОВ, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, П.П.ПЕТРОВ, кандидат медицинских наук, доцент РМАПО, СПбГМУ, Москва, Санкт-Петербург. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ». Обязательно указывать ключевые слова и краткое содержание статьи. Для тезисов дополнительно указываются научный руководитель и заведующий кафедрой. Статья должна быть написана в виде рекомендательной лекции по лечению для практикующего врача. Объем статьи – 18 000 знаков (7 страниц шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). Поля: верхнее и нижнее — 2,5 см, левое — 3,5 см, правое — 1,5 см. Объем тезисов — 2 000 знаков (1 страница шрифтом Times, кеглем 12 через 1,5 интервала на листе формата А 4). К статье обязательно прилагаются сведения об авторе(ах): фамилия, имя, отчество; ученая степень, звание, должность, место работы (учреждение, отделение), а также адрес места работы с указанием почтового индекса, телефона. Все обозначения даются в системе СИ. Торговое название лекарственного средства указывается с заглавной буквы, действующего вещества — со строчной

(«маленькой») буквы. Прилагаемый список литературы должен содержать не более 25 наименований. Рисунки, таблицы и схемы, иллюстрирующие материал статьи, должны быть пронумерованы, к каждому рисунку дается подпись и (при необходимости) объясняются все цифровые и буквенные обозначения. Малоупотребительные и узкоспециальные термины, встречающиеся в статье, должны иметь пояснения. Дозировки и названия должны быть тщательно выверены. Материал можно выслать по электронной почте на адрес grishenko@remedium.ru или представить в редакцию на электронном носителе (с приложением копии в печатном виде). Редакция журнала подтверждает возможность публикации статьи только после ознакомления с материалом. Все материалы, поступающие в редакцию, рецензируются и при необходимости редактируются и сокращаются. Полученный редакцией оригинал статьи не возвращается. Направление в редакцию работ, ранее опубликованных или представленных для публикации в другие издания, не допускается. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. С аспирантов, молодых ученых и соискателей плата за публикацию не взимается.

медицинский

cовет

№11-12

2011

В этом номере журнала «Медицинский совет» представлены статьи, отражающие основные направления научных исследований сотрудников кафедры нервных болезней и Клиники им. А.Я.Кожевникова Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Группа работ посвящена когнитивным и другим нервно-психическим нарушениям при нейродегенеративных и сосудистых заболеваниях головного мозга. Исследования этой проблемы начались на нашей кафедре в начале 90-х гг. Показаны клинические, нейропсихологические характеристики нервно-психических нарушений при острых и хронических сосудистомозговых расстройствах, роль артериальной гипертонии, атеросклероза церебральных артерий, диабетических, дисметаболических и васкулопатических изменений, взаимодействие сосудистых и нейродегенеративных факторов в их развитии. Эти и некоторые другие вопросы обсуждаются в статьях И.В.Дамулина, Ю.А.Старчиной и соавт., С.В.Вербицкой и В.А.Парфенова, Т.Г.Вознесенской, И.С.Преображенской, М.Р.Нодель, В.В.Захарова и Н.В.Вахниной. Другая группа статей посвящена вопросам невроальгологии, являющейся предметом исследований и каждодневной практики в нашей клинике также в течение последних двух десятилетий. В частности, активно изучаются клинические проявления, патофизиология, общие и индивидуализированные подходы к терапии первичных и симптоматических головных болей, скелетномышечных болей в спине и конечностях, невропатические болевые синдромы. Часть полученных данных по этому направлению наших исследований освещается в статьях В.В.Осиповой, Г.Р.Табеевой и В.В.Голубевой, И.А.Строкова и соавт. Одной из трудных проблем клинической неврологии являются заболевания периферической нервной системы. Самая частая форма полиневропатий — это полиневропатия при сахарном диабете 2-го типа. Значительно менее изучена распространенность и клиника невропатических расстройств при сахарном диабете 1-го типа. Этот аспект невродиабетологии обсуждается в статье И.А.Строкова и соавт. Диагностически трудной задачей в практической работе является головокружение, которое неврологи, да и не только неврологи, часто рассматривают как симптом вертебрально-базилярной недостаточности. Сосудистые причины изолированного острого системного головокружения, как, впрочем, и хронического несистемного головокружения, выявляются редко. Наиболее часто системные головокружения, не вызванные иной патологией ствола мозга, мозжечка, бывают обусловлены поражением периферической части вестибулярного анализатора. Хронические несистемные головокружения, в свою очередь, нередко связаны с психогенными нарушениями. Эти вопросы рассматриваются в статье М.В.Замерграда и В.А.Парфенова. Отдельно обсуждаются практически важные вопросы целевой индивидуализированной профилактики мозговых инсультов и принципов лечения рассеянного склероза (В.А.Парфенов, Т.Е.Шмидт). Последняя тема в настоящее время настолько продвинулась, что требует определенной специализации и систематической практики. Полагаю, что представляемый журнальный сборник статей будет полезен практическим неврологам. Академик РАМН, профессор Н.Н.Яхно

КОЛОНКА ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

Глубокоуважаемые коллеги!

медицинский

cовет

№4

2012

Юристы — врачам На вопросы отвечает Марина Александровна РЫЧЁВА,

КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА

начальник отдела правового обеспечения и кадровой политики ГКУ «Дирекция по обеспечению деятельности государственных учреждений здравоохранения Южного административного округа города Москвы»

[?]

— Я врач семейной практики. У меня сложилась такая ситуация. Я вела прием пациентов в первой половине дня. В коридоре, когда шла в регистратуру, ко мне обратилась женщина с просьбой о возможности приема ее внука. У ребенка, со слов бабушки, приступ астмы. Ребенок был активный, веселый, без каких-либо проявлений обструктивного синдрома и дыхательной недостаточности. В экстренной помощи ребенок не нуждался. Видя это, я предложила женщине подождать очереди или обратиться к своему участковому врачу (прием во второй половине дня). Взяв талончик на прием к своему врачу, женщина с ребенком ушла. Ребенок был обслужен своим участковым врачом. Никаких признаков обструктивного синдрома у ребенка не было. Это было зафиксировано врачом в амбулаторной карте. Ребенок был записан на плановую госпитализацию в пульмонологическое отделение. Бабушка подала на меня жалобу в страховую компанию об отказе в медицинской помощи. Ни вызова врача на дом, ни обращения в скорую помощь не было. Данную жалобу считаю несправедливой. Как мне от этого защититься? Юдина Марина Анатольевна, врач общей практики

10) допуск к нему адвоката или законного представителя для защиты своих прав; 11) допуск к нему священнослужителя, а в случае нахождения пациента на лечении в стационарных условиях — на предоставление условий для отправления религиозных обрядов, проведение которых возможно в стационарных условиях, в т.ч. на предоставление отдельного помещения, если это не нарушает внутренний распорядок медицинской организации. В свою очередь ст. 11 Закона предусмотрена недопустимость отказа в оказании медицинской помощи, в т.ч. и отказ в медицинской помощи в экстренной форме, которая должна оказываться безотлагательно. Исходя из той информации, что Вы указали в своем вопросе, и отсутствия наглядного рассмотрения документов (в т.ч. амбулаторной карты) по данному вопросу, можно сказать следующее. В случае если в амбулаторной карте действительно зафиксирован факт оказания медицинской помощи пациенту, а также отсутствует «актив» со скорой и неотложной помощи, то доводы жалобы в части отказа оказания медицинской помощи пациенту могут быть признаны страховой компанией необоснованными. В любом случае обжалование медицинской организацией заключений страховой медицинской организации по оценке контроля объемов, сроков, качества и условий предоставления медицинской помощи в силу ст. 42 Федерального закона от 29.11.2010 №326-ФЗ «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» возможно путем направления претензии в территориальный фонд в течение 15 рабочих дней со дня получения актов страховой медицинской организации. При несогласии медицинской организации с решением территориального фонда она вправе обжаловать это решение в судебном порядке.

— Согласно ст. 19 Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (далее — Закон) пациент имеет право на: 1) выбор врача и выбор медицинской организации в соответствии с настоящим федеральным законом; 2) профилактику, диагностику, лечение, медицинскую реабилитацию в медицинских организациях в условиях, соответствующих санитарно-гигиеническим требованиям; 3) получение консультаций врачей-специалистов; 4) облегчение боли, связанной с заболеванием и (или) медицинским вмешательством, доступными методами и лекарственными препаратами; 5) получение информации о своих правах и обязанностях, состоянии своего здоровья, выбор лиц, которым в интересах пациента может быть передана информация о состоянии его здоровья; 6) получение лечебного питания в случае нахождения пациента на лечении в стационарных условиях; 7) защиту сведений, составляющих врачебную тайну; 8) отказ от медицинского вмешательства; 9) возмещение вреда, причиненного здоровью, при оказании ему медицинской помощи;

[?]

***

Хочу задать наболевший для многих участковых врачей вопрос по поводу отказа от обслуживания агрессивных, конфликтных больных с психоорганическим синдромом, переходящих от одного терапевта к другому, угрожая жалобами в вышестоящие инстанции, и т.п. Есть ли выход в таких ситуациях? Очень рассчитываю на объективный ответ. Спасибо. Байдаева Жанета Исмаиловна, терапевт и рентгенолог —

медицинский

cовет

2012

[?]

***

Можно ли осуществлять частную медицинскую деятельность как индивидуальный предприниматель, или необходимо лицензирование? Постельный Р.Г., врач-психиатр —

— Порядок получения лицензии на осуществление медицинской деятельности, а также лицензионные требования и условия при осуществлении медицинской деятельности установлены Федеральным законом РФ от 04.05.2011 №99-ФЗ «О лицензировании отдельных видов деятельности». Порядок организации работ (услуг), выполняемых при осуществлении доврачебной, амбулаторно-поликлинической (в т.ч. первичной медико-санитарной помощи, медицинской помощи женщинам в период беременности, во время и после родов, специализированной медицинской помощи), стационарной (в т.ч. первичной медико-санитарной помощи, медицинской помощи женщинам в период беременности, во время и после родов, специализированной медицинской помощи), скорой и скорой специализированной (санитарно-авиационной), высокотехнологичной, санаторно-курортной медицинской помощи», утвержденный приказом Минздравсоцразвития России от 10.05.2007 №323, согласно п. 1 самого Порядка регулирует вопросы, связанные с организацией работ (услуг), выполняемых при осуществлении указанных видов помощи, и применяется при лицензировании медицинской деятельности в зависимости от видов работ (услуг), выполняемых индивидуальными предпринимателями и юридическими лицами при осуществлении медицинской деятельности. Таким образом, действующее законодательство не налагает никаких ограничений на получение лицензии на медицинскую деятельность индивидуальными предпринимателями, удовлетворяющей лицензионным требованиям и условиям, для всех видов медицинской деятельности. Отметим также, что согласно ст. 29 Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» частную систему здравоохранения составляют создаваемые юридическими и физическими лицами медицинские организации, фармацевтические организации и иные организации, осуществляющие деятельность в сфере охраны здоровья.

***

Слышал, что скоро больницы перейдут в АНО — автономные некоммерческие организации. Какие именно? Как будет осуществляться процедура перехода и в какие сроки? Завьялов Максим Александрович, кардиохирург —

Мы ждем ваших вопросов по адресу gala@remedium.ru, grishenko@remedium.ru

КОНСУЛЬТАЦИИ ЮРИСТА

— Согласно распоряжению правительства РФ от 05.03.2010 №296-р в Москве в настоящее время осуществляется реализация программы модернизации здравоохранения Москвы на 2011—2012 гг. Сроки ее реализации указаны в распоряжении №296-р. Подробная процедура реорганизации, а также список учреждений, которые попадают под ее процедуру, определяется дополнительными нормативно-правовыми актами. Осуществление данной процедуры будет осуществляться в рамках действующего законодательства.

— Вопрос действительно актуальный и животрепещущий. К сожалению, ст. 11 Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (далее — Закон) предусмотрена недопустимость отказа в оказании медицинской помощи. Согласно ст. 21 Закона при оказании гражданину медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи он имеет право на выбор медицинской организации в порядке, утвержденном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, и на выбор врача с учетом согласия врача. Для получения первичной медико-санитарной помощи гражданин выбирает медицинскую организацию, в т.ч. по территориально-участковому принципу, не чаще чем один раз в год (за исключением случаев изменения места жительства или места пребывания гражданина). В выбранной медицинской организации гражданин осуществляет выбор не чаще чем один раз в год (за исключением случаев замены медицинской организации) врача-терапевта, врача-терапевта участкового, врача-педиатра, врача-педиатра участкового, врача общей практики (семейного врача) или фельдшера путем подачи заявления лично или через своего представителя на имя руководителя медицинской организации. Ст. 70 Закона предусмотрено, что лечащий врач назначается руководителем медицинской организации (подразделения медицинской организации) или выбирается пациентом с учетом согласия врача. В случае требования пациента о замене лечащего врача руководитель медицинской организации (подразделения медицинской организации) должен содействовать выбору пациентом другого врача в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Таким образом, действующим законодательством предусмотрены определенные условия, которые позволяют врачу выражать свое мнение при работе с пациентами. Защититься от обращения пациентов в вышестоящие инстанции невозможно. Так как жалоба — это право гражданина, способ защиты нарушенного права, которое гарантировано ст. 45 Конституции РФ. В случае если пациент нарушает Ваше право, то в зависимости от ситуации Вы также имеете право обратиться с обращением — заявлением в правоохранительные органы либо в суд.

[?]

№4

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2012

И.В.ДАМУЛИН, д.м.н., профессор, кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ В статье рассматриваются патогенетические, клинико-диагностические и терапевтические аспекты когнитивных расстройств сосудистого генеза. Подчеркивается гетерогенность этих нарушений. Отмечается, что между изменениями головного мозга патологического характера и клинической реализацией этих изменений лежит определенный «церебральный резерв». Рассматриваются клинические и параклинические характеристики сосудистых когнитивных расстройств. Акцентируется внимание на том, что в отличие от некоторых других причин деменции, когда в первую очередь развиваются нарушения памяти, при сосудистых поражениях головного мозга собственно мнестические расстройства редко доминируют в клинической картине. Отмечается, что и когнитивные расстройства, и двигательные нарушения при наиболее часто встречающихся вариантах хронической сосудистой (и первичнодегенеративной) патологии головного мозга могут рассматриваться в рамках ретрогенеза — процесса, при котором патологические механизмы носят обратное нормальному развитию направление.

Ключевые слова: сосудистые когнитивные нарушения, патогенез, диагностика, лечение

года с момента появления клинически явных симптомов деменции до установления правильного диагноза [12]. При этом различия в показателях, отражающих частоту встречаемости деменции в популяции (у лиц старше 65 лет), при использовании различных критериев ее диагностики могут отличаться на порядок (в частности, по критериям МКБ-10 — 3,1%, по критериям DSM-III — 29,1%) [18]. Выраженность когнитивных нарушений при сосудистом поражении головного мозга варьирует от минимальных расстройств до деменции и определяется целым рядом до конца не изученных факторов, включая возраст больных. Когнитивные нарушения сосудистого генеза, не достигающие степени деменции, так называемые сосудистые умеренные когнитивные нарушения, в последнее время привлекают все большее внимание.

осудистые поражения головного мозга являются одной из наиболее частых причин когнитивных расстройств у лиц пожилого возраста. В последнее время для обозначения этих расстройств часто используется термин «сосудистые когнитивные нарушения», а не «сосудистая деменция» [2, 8, 14], поскольку считается, что он более полно отражает весь спектр цереброваскулярных нарушений, включая сосудистую деменцию, сосудистые умеренные когнитивные нарушения и другие варианты церебральных васкулопатий, приводящих к нарушениям высших мозговых функций. Следует, однако, учитывать, что термин «сосудистые когнитивные нарушения» имеет два существенных недостатка — отсутствие четких критериев диагностики и акцентирование только на нарушениях высших мозговых функций, при том что спектр взаимосвязанных неврологических и нейропсихологических расстройств при цереброваскулярной патологии значительно шире. В связи с этим используемый в нашей стране термин «дисциркуляторная энцефалопатия» представляется патогенетически и клинически более оправданным. При этом сосудистая деменция является одним из проявлений III стадии дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ). В то же время несомненным достоинством концепции «сосудистых когнитивных нарушений» является то, что она призвана вытеснить концепцию «альцгеймеризации» деменции, доминирующую в настоящее время, и повысить точность диагностики заболеваний, приводящих к деменции. Кроме того, концепция сосудистых когнитивных нарушений открывает возможности более активной и патогенетически оправданной терапии на додементной стадии цереброваскулярной недостаточности. В этой связи любопытно заметить, что даже в странах Западной Европы в среднем проходит 2

СОСУДИСТЫЕ УМЕРЕННЫЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Предполагается, что поскольку в основе возникновения сосудистой деменции лежит инсульт, то продромальный период (подобно умеренным когнитивным нарушениям до развития клинической картины болезни Альцгеймера) для сосудистой деменции не характерен. Однако с внедрением в клиническую практику рентгеновской компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга представления о характере и причинах возникновения сосудистой деменции претерпели существенные изменения. В настоящее время показано, что более чем у половины больных с сосудистой деменцией до ее развития имелись умеренные когнитивные нарушения [25]. При этом примерно у 1/3—1/2 больных с патоморфологически подтвержденной сосудистой деменцией в анамнезе отсутствуют указания на перенесенный в прошлом инсульт [17]. Сосудистые умеренные когнитивные нарушения встречаются у 10% лиц в возрасте от 70 до 90 лет и составляют при-

№4

2012

кортикальных и субкортикальных структур. Было показано, что выраженность нарушений исполнительных функций и снижение скорости психомоторных процессов коррелирует с выраженностью микроструктурных изменений в так называемом нормально выглядящем белом веществе, особенно в задних отделах головного мозга [15].

мерно треть всех случаев когнитивных нарушений у пожилых, не достигающих степени деменции [20]. Когнитивные нарушения, неспецифические по своему характеру и негрубые по тяжести, выявляются почти у 50% больных с окклюзией внутренней сонной артерии и ипсилатеральными транзиторными ишемическими атаками [10]. Умеренные когнитивные нарушения сосудистого генеза возникают у 30—70% больных, перенесших инсульт [11], приводя к ограничениям в повседневной жизни [30]. В большинстве случаев сосудистые умеренные когнитивные нарушения рассматриваются как преддементная форма сосудистой деменции [19, 20, 25, 30]. Этот подход обоснован результатами длительного наблюдения за больными. Так, в течение 5 лет после постановки этого диагноза у 46% больных развилась деменция, как сосудистая, так и несосудистая по своему характеру [33]. Восстановление когнитивных функций у этой категории больных происходит редко [29]. Однако в литературе приводятся и другие данные: в течение 3 лет лишь у 12% больных с сосудистыми умеренным когнитивными нарушениями развилась деменция, а состояние 88% больных не ухудшилось [23]. Почти у трети больных возможно восстановление когнитивного дефекта до уровня возрастной нормы. Следует особо сказать о сосудистых умеренных когнитивных нарушениях, возникновение которых связано с перенесенным инсультом. У этой категории больных возможно восстановление нарушенных функций, что делает их прогноз более благоприятным, чем у больных с умеренными когнитивными нарушениями предположительно первичнодегенеративного генеза. Однако острое возникновение когнитивных нарушений сосудистого генеза, не достигающих степени деменции, считается прогностически неблагоприятным признаком. У больных с сосудистыми умеренными когнитивными нарушениями в 2 раза чаще, чем у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями первично-дегенеративного генеза, встречается ишемическая болезнь сердца (соответственно 41 и 21%) и в 4 раза чаще аритмии (соответственно 28 и 7%) и артериальная гипертензия (соответственно 83 и 21%) [19]. В этой связи следует заметить, что увеличение на 10 мм рт.ст. систолического или диастолического АД приводит к возрастанию на 40% риска развития сосудистой деменции [16]. Для сосудистых умеренных когнитивных нарушений в отличие от умеренных когнитивных нарушений первичнодегенеративного генеза не столь характерно наличие в дебюте мнестических расстройств, они чаще дебютируют с нарушений поведения. Есть данные, свидетельствующие о более значительном нейропсихологическом дефекте при сосудистом генезе умеренных когнитивных расстройств, затрагивающем внимание, речь, мнестические и исполнительные функции [24]. Кроме того, течение сосудистых умеренных когнитивных нарушений может быть флюктуирующим, в анамнезе у больных нередко имеется указание на транзиторные ишемические атаки. Наличие у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями лакун, по данным МРТ, сопровождается дефектом исполнительных функций, в основе которого лежит синдром разобщения

У больных с сосудистыми умеренными когнитивными нарушениями в 2 раза чаще, чем у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями первично-дегенеративного генеза, встречается ишемическая болезнь сердца (соответственно 41 и 21%) и в 4 раза чаще аритмии (соответственно 28 и 7%) и артериальная гипертензия (соответственно 83 и 21%). Увеличение на 10 мм рт.ст. систолического или диастолического АД приводит к возрастанию на 40% риска развития сосудистой деменции. Из клинических особенностей умеренных когнитивных нарушений сосудистого генеза следует упомянуть экстрапирамидные расстройства, особенно ригидность и брадикинезию, положительные рефлексы орального автоматизма, нарушения равновесия и ходьбы. Наличие геми- или монопареза у этой категории больных встречается редко (в 17% случаев) [19]. Патоморфологической основой сосудистых умеренных когнитивных нарушений являются лакуны и микроинфаркты (в области базальных ганглиев, стволе головного мозга и мозжечке), периваскулярные крибриформные изменения и выраженные атеросклеротические изменения церебральных сосудов. Умеренные когнитивные нарушения сосудистого генеза рядом авторов считаются прогностически неблагоприятными [19]. В частности, смертность в этой группе больных в 2,4 раза выше, чем у лиц соответствующей возрастной группы в популяции. За период наблюдения 32 ± 8 месяцев летальный исход вследствие различных причин наступил у 30% больных с сосудистыми умеренными когнитивными нарушениями и сосудистой деменцией (за этот период времени не умер ни один больной среди пациентов с умеренными когнитивными нарушениями первично-дегенеративного генеза) [19]. Еще более удручающие показатели были получены при наблюдении продолжительностью 40 месяцев — за этот период умерли 50% больных с сосудистыми умеренными когнитивными нарушениями и сосудистой деменцией [19]. Однако проведение терапевтических мероприятий, направленных в первую очередь на профилактику инсульта, позволяет существенно улучшить прогноз. Кроме того, даже при сосудистой деменции когнитивный дефект не во всех случаях прогрессирует — у

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2012

анты, обусловленные нарушениями церебральной перфузии. Диагностика того или иного подтипа сосудистой деменции из-за нередкого сходства неврологических и нейропсихологических проявлений не всегда возможна. По данным нейровизуализационных методов исследования, у большинства больных одновременно имеется два или более патогенетических типа сосудистой деменции.

части больных он может оставаться относительно стабильным на протяжении весьма продолжительного времени [16]. Несмотря на серьезный прогноз, все же следует подчеркнуть потенциальную обратимость сосудистых умеренных когнитивных нарушений при проведении адекватного лечения. В частности, у больных с выраженным стенозом сонных артерий после хирургического лечения отмечено существенное уменьшение глобального когнитивного дефекта (по краткой шкале оценки психического статуса), нарушений памяти и внимания [13]. При этом в 45% случаев после операции когнитивный статус не отличался от нормального [13]. В профилактике возникновения сосудистой деменции большое значение придается использованию антиагрегантов [16]. Адекватное лечение артериальной гипертензии уменьшает риск развития у лиц пожилого возраста не только деменции, но и когнитивных нарушений, не достигающих степени деменции.

ДИАГНОСТИКА СОСУДИСТОЙ ДЕМЕНЦИИ: ОБЩИЕ ПОДХОДЫ

■ наличие когнитивных нарушений, нередко субкортикальных по своему характеру; ■ наличие признаков сосудистого поражения головного мозга по данным методов нейровизуализации; ■ наличие причинно-следственной связи между поражением головного мозга и имеющимся сосудистым заболеванием; ■ исключение всех других причин деменции, в т.ч. болезни Альцгеймера

СОСУДИСТАЯ ДЕМЕНЦИЯ

Сосудистые поражения головного мозга считаются второй по частоте (после болезни Альцгеймера) причиной деменции у лиц пожилого и старческого возраста. Однако в России, Финляндии и азиатских странах (Япония, Китай) сосудистая деменция встречается чаще, чем болезнь Альцгеймера. В 2000 г. в странах Европы было около 1,2 млн больных сосудистой деменцией, к 2050 г., как ожидается, их число достигнет 2,8 млн [32]. Сосудистая деменция — это не единое состояние, а несколько клинико-патоморфологических и клиникопатогенетических синдромов, общим для которых является взаимосвязь цереброваскулярных расстройств с когнитивными нарушениями. Первое описание сосудистой постинсультной деменции — прогрессирующего снижения когнитивных функций, сопровождавшегося частичным восстановлением двигательных функций (гемипареза), было дано английским анатомом и врачом Thomas Willis в монографии «De Anima Brutorum» в 1672 г. В последующем в течение длительного времени — вплоть до конца 60-х — начала 70-х гг. XX в. — господствовало представление о сосудистой деменции как одном из проявлений церебрального атеросклероза. К началу 70-х гг. XX в. было показано, что возникновение сосудистой деменции связано с церебральными инфарктами и определяется объемом пораженной ткани [31]. Дальнейшим развитием этих представлений была концепция мультиинфарктной деменции, в которой подчеркивалось значение повторных инсультов как основной причины сосудистой деменции [21]. Однако широкое внедрение в практику КТ и МРТ, а также методов функциональной нейровизуализации привело к пересмотру существовавших воззрений и акцентированию внимания на поражениях головного мозга сосудистого характера, не обязательно приводящих к инсульту. Выделяют различные типы сосудистой деменции: связанные с перенесенным инсультом (мультиинфарктная деменция, деменция вследствие инфарктов в «стратегических» областях, деменция после геморрагического инсульта) и безинсультные (макро- и микроангиопатические), а также вари-

Одним из частых вариантов сосудистой деменции является постинсультная деменция [1, 3—5, 7], которая особенно активно изучается в течение двух последних десятилетий. Считается, что перенесенный инсульт увеличивает в 4—12 раз риск возникновения деменции. У больных старше 60 лет риск возникновения деменции в первые 3 месяца после инсульта в 9 раз выше, чем в контрольной группе лиц без инсульта [26]. При этом инсульт может рассматриваться как непосредственная причина деменции лишь у 50% больных с постинсультной деменцией [26]. У остальных пациентов характер когнитивного дефекта и его последующее прогрессирующее течение заставляет предполагать первично-дегенеративную (чаще — альцгеймеровскую) природу деменции либо сочетание сосудистых и альцгеймеровских изменений. Такие случаи правильнее рассматривать как смешанную деменцию.

БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА И СОСУДИСТАЯ ДЕМЕНЦИЯ: ПРОБЛЕМА СМЕШАННОЙ ДЕМЕНЦИИ [9]

■ «чистая» болезнь Альцгеймера — лишь у 47% пожилых больных с первоначально диагностированной болезнью Альцгеймера; ■ у 26% больных с «чистой» болезнью Альцгеймера в последующие 3 года развилась сосудистая деменция; ■ «чистая» сосудистая деменция — лишь у 25% пожилых больных с первоначально диагностированной сосудистой деменцией Продолжительность жизни пациентов с сосудистой деменцией после постановки диагноза составляет около 5 лет, что меньше, чем при болезни Альцгеймера (около 6 лет) [22]. Непосредственной причиной летального исхода являются пневмонии, инсульт (нередко повторный) или инфаркт миокарда.

Следует заметить, что данные о распространенности сосудистой деменции весьма приблизительны. Те цифры, которые приводятся в литературе, получены преимущественно в исследованиях, проведенных в стационарах, куда госпитализируются больные с тяжелой сосудистой деменцией. Таким образом, несмотря на точность диагностики (верификация диагноза в этих случаях нередко проводится на аутопсии, а не только прижизненно с помощью методов нейровизуализации), полученные в этих исследованиях показатели не отражают истинной распространенности сосудистой деменции в популяции. Особенно это касается случаев с легкими и умеренными когнитивными нарушениями. Более достоверную информацию можно получить при популяционных исследованиях. Однако в этом случае крайне важной становится проблема правильной диагностики. Помимо тщательного клинического анализа, это требует использования параклинических методов исследования, включая методы нейровизуализации, что в популяционных исследованиях обеспечить непросто. Кроме того, сопоставление данных, полученных в исследованиях, проведенных в разных странах, довольно затруднительно из-за различий в используемых дифференциально-диагностических критериях. Из сосудистых факторов риска у пациентов с деменцией чаще встречается кардиальная патология и курение, однако более высокий уровень холестерина крови был выявлен у больных без деменции. Возникновению сосудистой деменции также способствует артериальная гипертензия или гипотензия, сахарный диабет, высокий уровень гематокрита, ожирение и злоупотребление алкоголем, анемия [1, 5, 22]. У пожилых больных с артериальной гипертензией степень повышения систолического АД связана с более значительным когнитивным дефектом. Нередко, особенно у пожилых больных, имеется несколько факторов риска, при этом происходит взаимное усиление их неблагоприятного воздействия. Возникновение сосудистой деменции определяется взаимодействием ряда факторов — этиологических (сосудистые факторы риска), структурно-морфологических (инфаркты, изменения белого вещества, церебральная атрофия), сочетающихся с особенностями индивидуума (возраст, уровень образования) и состоянием его когнитивной сферы. Вероятно, имеют значение и нейротрансмиттерные изменения. При этом между изменениями головного мозга патологического (и инволюционного) характера и клинической реализацией этих изменений лежит определенный «церебральный резерв».

№4

2012

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

В отличие от некоторых других причин деменции, когда в первую очередь развиваются нарушения памяти, при сосудистых поражениях головного мозга собственно мнестические расстройства редко доминируют в клинической картине. Причиной социальной дезадаптации, как правило, является сочетание двигательных, в первую очередь постуральных, нарушений и когнитивных расстройств (праксис, гнозис и т.д.). Ключевым механизмом, лежащим в основе развития сосудистой деменции у подавляющего большинства больных, следует признать не первичное поражение тех или иных корковых зон, а нарушение связей между различными корковыми отделами, а также корковыми образованиями и субкортикальными структурами, приводящее к их разобщению. Ведущая роль при этой патологии в большинстве случаев принадлежит поражению белого вещества головного мозга, особенно связей лобных отделов с другими структурами центральной нервной системы. Клиническим выражением патологического процесса является возникновение не изолированного синдрома, а комплекса неврологических и нейропсихологических синдромов, при этом некоторые из них, возможно, до определенного момента протекают субклинически и выявляются лишь при использовании специальных тестов и проб. Клинические проявления и течение заболевания весьма вариабельны, здесь определяющее значение имеет локализация и выраженность повреждения головного мозга. Ядром клинической картины сосудистой деменции и ее отличительной особенностью является наличие двигательных и когнитивных нарушений. Спектр двигательных расстройств довольно широк — от минимально выраженных признаков пирамидной недостаточности до грубейшей атаксии либо плегии. ОСОБЕННОСТИ ДВИГАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ СОСУДИСТОЙ ДЕМЕНЦИИ У ПОЖИЛЫХ

Пирамидный синдром ■ чаще асимметричный; ■ часто — следствие перенесенного инсульта; ■ у больных без инсульта в анамнезе — преимущественно рефлекторный, больше в ногах. Атаксия ■ вследствие поражения афферентного, регуляторного или исполнительного уровней; ■ нередко может не укладываться в рамки одного строго очерченного синдрома, а носит более разнообразный характер. Экстрапирамидные нарушения ■ превалирование акинезии и постуральных расстройств; ■ преимущественное вовлечение нижних конечностей; ■ частое сочетание с пирамидными, псевдобульбарными, мозжечковыми нарушениями; ■ возможно улучшение на фоне назначения препаратов леводопы

«ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ РЕЗЕРВ»: ОСНОВНЫЕ СОСТАВЛЯЮЩИЕ

■ количество клеточных элементов и церебральных путей, а также эффективность их функционирования; ■ способность к компенсации нарушений посредством формирования и использования дополнительных путей и способов передачи сигнала (в условиях патологии)

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2012

ское мониторирование. Важная роль принадлежит ультраВажно заметить, что и когнитивные расстройства, и двизвуковой допплерографии, позволяющей оценить как эксгательные нарушения при наиболее часто встречающихся тра-, так и интрамозговой кровоток. Рекомендуется дуплексвариантах хронической сосудистой (и первичноное сканирование сонных артерий, особенно у больных с дегенеративной) патологии головного мозга могут рассмасосудистыми факторами риска, однако изолированный каротриваться в рамках ретрогенеза — процесса, при котором тидный стеноз редко приводит к возникновению сосудистой патологические (в оригинале — дегенеративные) механизмы деменции. носят обратное нормальному развитию направление [28]. Характерные для сосудистой деменции патоморфологиЭта теория, которая до настоящего времени рассматриваческие изменения выявляются и при прижизненном исследолась применительно к болезни Альцгеймера [28], имеет ряд вании больных с применением современных методов нейроклинических неврологических, нейропсихологических, визуализации. При мультиинфарктной деменции инфаркты электрофизиологических и морфологических подтверждепри КТ или МРТ выявляются как в сером, так и в белом вещений. Клинически прогрессирование когнитивных нарушестве полушарий головного мозга, ний вне зависимости от их причипри субкортикальной сосудистой ны в большинстве случаев сопровоПрофилактика развития деменции — преимущественно в ждается появлением рефлексов и прогрессирования заболевания белом веществе, как правило, в орального автоматизма (сосательдолжна учитывать этиологические сочетании с диффузными изменый, хватательный рефлексы) и механизмы его возникновения, нениями белого вещества и распатологического рефлекса Бабинт.к. будет отличаться у больных ширением боковых желудочков. ского. Столь характерный для пацис поражением мелких сосудов, КТ и МРТ позволяют оценить ентов с сосудистой деменцией окклюзирующим поражением церебральную атрофию практифеномен поворотов всем телом магистральных артерий головы чески с одинаковой точностью. («en block») может представлять или эмболией кардиогенного генеза. Часто при нейровизуализационсобой аналог растормаживания ном исследовании выявляется шейной выпрямляющей реакции, лейкоареоз, он представляет проявляющейся на одном из этапов собой гиподенсивные зоны, выраженность этих изменений, созревания статолокомоторной системы, а феномен «магтак же как и выраженность расширения желудочковой систенитной ходьбы» — аналог растормаживания и патологичемы, коррелирует с тяжестью клинических расстройств. МРТ, ского усиления одного из самых ранних постнатальных особенно проведенная в Т2-режиме, является более чувствирефлексов — рефлекса опоры. тельным по сравнению с КТ-методом выявления диффузных Выраженность когнитивных нарушений при сосудистом и очаговых изменений головного мозга. Лейкоареоз выявляпоражении головного мозга определяется целым рядом до ется по данным МРТ практически у всех больных сосудистой конца не изученных факторов, в т.ч. и возрастом больных. деменцией. Нередко мелкие очаговые изменения визуализиПри этом когнитивные нарушения на ранних стадиях сосуруются только на МРТ и отсутствуют на КТ. дистой деменции могут быть сходными с нарушениями при болезни Альцгеймера. Сосудистая деменция проявляется нарушениями памяти по типу повышенной тормозимости НЕКОТОРЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СОСУДИСТЫХ следов, замедлением и быстрой истощаемостью когнитивКОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ ных процессов, нарушением процессов обобщения понятий, апатией, нередко в сочетании с депрессией. Возможно налиОсновными принципами терапии являются предотвращечие в клинической картине первичных расстройств высших ние возникновения или прогрессирования патологического мозговых функций (апраксии, агнозии и т.д.), что встречаетпроцесса, улучшение когнитивных функций и общетерапевся гораздо реже — при локализации ишемических очагов в тические меры. Вследствие большого числа патогенетичесоответствующих отделах коры больших полушарий головских механизмов не существует единого и стандартизироного мозга (теменных, затылочных, височных, лобных). ванного метода лечения данной категории больных. В любом случае профилактика развития и прогрессирования заболевания должна учитывать этиологические механизмы его возИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ никновения, т.к. будет отличаться у больных с поражением мелких сосудов, окклюзирующим поражением магистральСледует подчеркнуть, что, несмотря на значимость инструных артерий головы или эмболией кардиогенного генеза. ментальных методов в диагностике сосудистой деменции, Целью лечения является коррекция имеющихся сосудиони не заменяют данных, которые можно получить при клистых факторов риска и профилактика острых нарушений ническом исследовании. мозгового кровообращения, улучшение мозгового кровотока Пациентам необходимо произвести биохимический анаи метаболизма, а также компенсация нередко отмечающихся, лиз крови, определение уровня липидов, сахара крови, исслеособенно у пожилых больных, сопутствующих соматических дование гемореологических и гемокоагуляционных характезаболеваний. В частности, адекватное лечение артериальной ристик, ЭКГ, а при наличии соответствующих показаний гипертензии уменьшает риск развития у лиц пожилого воз(порок сердца, аритмия) — эхокардиографию и холтеров-

1. Дамулин И.В. Сосудистая деменция // Неврол. журн. 1999. №.4. С. 4—11. 2. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Метод. пособ. для врачей. М., 2005. 71 с. 3. Климов Л.В., Парфенов В.А. Когнитивные нарушения в остром периоде ишемического инсульта // Неврол. журн. 2006. №1. С. 53—57. 4. Парфенов В.А., Белавина Г.Р., Вахнина Н.В. и соавт. Клинический опыт применения омарона у больных с постинсультным когнитивным расстройством // Журн. неврол. и психиатр. 2009. №6. С. 39—44. 5. Чердак М.А., Парфенов В.А. Когнитивные расстройства у пациентов, перенесших ишемический инсульт // Неврол. журн. 2011. №6. С. 37—44. 6. Руденко Г.М., Музыченко А.П. Результаты клинического изучения препарата Сермион (анализ данных фармакологического комитета). М., 1987. 31 с.

2012

болезни Альцгеймера или других типах деменции [34]. У пациентов с ДЭ после курса терапии ницерголином отмечено улучшение субъективного состояния в виде уменьшения или прекращения головных болей, головокружения, шума в голове, утомляемости [6]. По данным нейропсихологического тестирования выявлено достоверное уменьшение времени выполнения заданий по таблицам Шульте [6]. Важно отметить, что положительный эффект препарата сохранялся и после окончания курса терапии. Улучшение в когнитивной сфере происходит пропорционально увеличению скорости кровотока в средней и передней мозговых артериях, а также кровотока в правой теменной области [34].

раста не только деменции, но и когнитивных нарушений, не достигающих степени деменции [27]. Представляется весьма перспективным применение препаратов, улучшающих метаболизм мозговой ткани и обладающих нейропротективными свойствами, а также методик нейрореабилитации. Одним из таких препаратов является ницерголин (Сермион), который с успехом применяется при деменциях различного генеза, в т.ч. сосудистого. Любопытен анализ респондеров — пациентов, отвечающих на лечение. Так, значительное улучшение отмечено у более молодых больных и у пациентов с менее выраженными когнитивными нарушениями [34]. Кроме того, считается, что при сосудистой деменции терапия ницерголином приводит к более выраженному улучшению, чем при ЛИТЕРАТУРА

№4

7. Яхно Н.Н. Неврологические расстройства в неврологической клинике /Неврол. журн. 2006. Т.11, прил.1. С. 4—12. 8. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. и соавт. Деменции. Рук-во для врачей. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2010. 272 с. 9. Aguero-Torres H., Kivipelto M., von Strauss E. Rethinking the dementia diagnoses in a population-based study: What is Alzheimer’s disease and what is vascular dementia? A study from the Kungsholmen Project // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. —2006. —Vol.22. — P.244—249. 10. Bakker F.C., Klijn C.J.M., Jennekens-Schinkel A. et al. Cognitive impairment in patients with carotid artery occlusion and ipsilateral transient ischemic attacks //J. Neurol. — 2003. — Vol.250. — P.1340—1347. 11. Ballard C., Rowan E., Stephens S. et al. Prospective follow-up study between 3 and 15 months after stroke: Improvements and decline in cognitive function among dementia-free stroke survivors >75 years of age // Stroke. — 2003. — Vol.34. — P.2440—2444. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2012

Т.Г.ВОЗНЕСЕНСКАЯ, д.м.н., профессор, кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

ДЕПРЕССИЯ ПРИ СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ГОЛОВНОГО МОЗГА В статье обсуждается актуальная проблема развития депрессии при цереброваскулярных заболеваниях. Приводятся возможные механизмы ее возникновения, особенности клинической картины, негативное влияние на течение цереброваскулярного заболевания и восстановление неврологических функций. Представлена двусторонняя связь между инсультом и депрессией: с одной стороны, инсульт является фактором риска развития депрессии, с другой стороны, депрессия является как прямым, так и опосредованным фактором риска развития инсульта. Обсуждается концепция сосудистой депрессии G.S.Alexopoulos и ее основные критерии. Приведены собственные данные распространенности депрессии при дисциркуляторной энцефалопатии с недементными когнитивными расстройствами. Детально обосновывается необходимость диагностики и лечения депрессии, приводятся антидепрессанты, являющиеся препаратами выбора в практике невролога. Ключевые слова: цереброваскулярные заболевания, инсульт, антидепрессанты

Депрессия часто возникает после перенесенного инсульта, а также у пациентов с транзиторными ишемическими атаками, мультиинфарктными состояниями, хронической церебральной ишемией. Частота встречаемости депрессии при различных цереброваскулярных заболеваниях вариабельна, что во многом связано с различными методами ее выявления. Депрессия при сосудистой деменции встречается в 30—71% случаев [10]. Постинсультная депрессия наблюдается у 30—50% пациентов [1, 2, 11—13]. В общей популяции пациентов, перенесших инсульт, депрессию диагностируют у 30—44% больных; в отделениях интенсивной терапии — у 25—47%; в отделениях реабилитации — у 35—72% пациентов. Пик возникновения депрессии приходится на первые 3—6 месяцев после перенесенного инсульта. При этом у 46% больных она развивается в первые 2 месяца и только у 12% пациентов через год [2, 12, 13, 16 и др.]. Длительность постинсультной депрессии обычно составляет от 12 до 18 месяцев. Статистические данные колеблются в зависимости и от выраженности депрессии. Так, большая депрессия встречается у постинсультных больных с частотой от 0 до 25%, а малая депрессия гораздо чаще — у 10—30% больных [17]. В.И.Скворцова, В.А.Концевой и др., обобщив результаты собственных исследований и данные литературы, сообщают, что среди постинсультных депрессий 77% случаев составляют депрессии легкой степени тяжести, 20% — депрессии средней степени тяжести, в то время как тяжелые депрессии весьма редки и составляют не более 3% [4]. По данным этих авторов, в 21% случаев длительность депрессии составляла меньше месяца, в 29% — от 1 месяца до полугода и в 50% — более полугода. Доказано, что депрессия негативно влияет на когнитивные функции, повседневную активность пациента и повышает риск смерти в первый год после инсульта [2, 16, 18, 19]. Morris и соавт. исследовали выживаемость после перенесенного инсульта у 91 пациента в зависимости от наличия или отсутствия у них депрессии [19]. В группе больных без депрессии через 10 лет выжили 59% пациентов, а в группе с

настоящее время продолжается активное изучение психопатологических синдромов при цереброваскулярных заболеваниях, особенно это касается депрессивных расстройств, которые наиболее распространены при данном виде неврологической патологии. Диагностика депрессии объективно сложна для неврологов из-за преобладания в неврологической практике стертых хронических форм заболевания, маскированной депрессии и субсиндромальных депрессивных расстройств [1, 2, 3, 4]. Депрессию при цереброваскулярных заболеваниях, к сожалению, редко диагностируют и в связи с недостаточным пониманием важности ее выявления и лечения. В настоящее время доказано, что депрессия очень часто сопровождает цереброваскулярные заболевания, отягчает их течение и последствия, существенно ограничивает возможности реабилитации больных, затрудняет восстановление неврологических функций, особенно когнитивных, значительно снижает качество жизни как самого пациента, так и членов его семьи [2—13]. Причинно-следственные связи между депрессией и цереброваскулярным заболеванием двусторонни. С одной стороны, в настоящее время считается доказанным, что длительно существующая, нелеченная депрессия является как прямым, так и опосредованным фактором риска развития цереброваскулярных заболеваний [6, 9]. С другой стороны, цереброваскулярное заболевание очень часто приводит к формированию депрессивных расстройств. При этом депрессия является не только психологической реакцией на неврологический дефект и/или социальную дезадаптацию, но и может быть прямым следствием (симптомом) органического поражения головного мозга [2, 3, 13—15]. В каждом конкретном случае вклад психологических и органических причин в развитие депрессии может быть различен.

№4

2012

матных NMDA- и AMPA-рецепторов с усилением цитотоксического действия на нейроны глютамата, нарушению кальциевого гомеостаза, ингибиции транспорта глюкозы и повышению выработки свободных радикалов. Предполагается, что при депрессии именно эти механизмы вызывают нарушения нейропластических процессов в ЦНС, что повышает риск развития инсульта.

депрессией — только 30% (группы были сопоставимы по полу, возрасту и тяжести заболевания). Таким образом, пациенты, перенесшие инсульт, если у них имеет место депрессия, умирают в 3,4 раза чаще, чем пациенты без депрессии. Многочисленные исследования показали, что возникновение депрессии при инсульте зависит преимущественно не от тяжести неврологического дефекта, а от локализации очага [2, 13, 18—21]. Так, при локализации инсульта в области фронтальной дорсолатеральной коры и базальных ганглиев левого полушария депрессия формируется достоверно чаще, чем при инсультах в других областях левого полушария или в правом полушарии. При поражении левого полушария характерно раннее возникновение депрессии — в первые 10 дней заболевания. При поражении правого полушария депрессия формируется не только реже, но и значительно позже — обычно не ранее чем через год после перенесенного инсульта. При поражениях в бассейне средней мозговой артерии депрессия возникает с гораздо большей частотой (82%), чем при инсультах в вертебробазилярном бассейне (20%). Эти наблюдения подтверждают существенную роль органического поражения определенных зон мозга в происхождении постинсультной депрессии, что позволяет рассматривать постинсультную депрессию как симптом инсульта, а не только как психологический ответ на инвалидизацию пациента. В настоящее время, помимо влияния инсульта на развитие депрессии, рассматривается и роль депрессии в развитии инсульта. Так, было показано, что длительно существующая нелеченная депрессия является независимым фактором риска развития инсульта после контролирования других факторов (артериальной гипертонии, сахарного диабета, гиперлипидемии, заболеваний сердца, курения), а также и опосредованным фактором риска инсульта — через увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний [6—9]. Проведенный A.Pan и соавт. метаанализ исследований влияния депрессии на заболеваемость и смертность от инсульта (28 проспективных когортных исследований, включавших более 317 тыс. участников, из них более 8 тыс. случаев инсульта) показал, что депрессия статистически достоверно увеличивает как риск развития инсульта, так и смертность после инсульта [22]. J.Z.Willey и соавт. (группа изучения инсульта северного Манхэттена — NOMAS) исследовали состояние 340 пациентов в первые 7—10 дней после ишемического инсульта и выявили депрессию у 139 из них. Пациенты наблюдались в течение 7 лет. Авторы обнаружили, что рано возникшая после инсульта депрессия является предиктором более длительной и тяжелой инвалидизации пациентов (шкала Бартела), но не приводит к увеличению смертности после инсульта [23]. Патогенное влияние депрессии реализуется главным образом через гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) [2, 10, 24—33]. Гиперактивность ГГНС проявляется увеличением уровней кортикотропинрилизинг-фактора, адренокортикотропного гормона и кортизола, что приводит к снижению синтеза мозгового нейротрофического фактора, изменению метаболизма фосфолипидов, значительному изменению чувствительности глюта-

Длительно существующая нелеченная депрессия является независимым фактором риска развития инсульта после контролирования других факторов (артериальной гипертонии, сахарного диабета, гиперлипидемии, заболеваний сердца, курения), а также и опосредованным фактором риска инсульта — через увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний. Способность депрессии провоцировать развитие сердечно-сосудистых заболеваний и тем самым опосредованно увеличивать риск ишемического инсульта реализуется посредством трех взаимосвязанных механизмов, специфичных для длительной депрессии. 1. Гиперактивация ГГНС проявляется повышением уровня кортизола, который способствует развитию атеросклероза и оказывает аритмогенное действие. 2. Симпатоадреналовая активация способствует вазоконстрикции и активации тромбоцитов, а также повышает частоту сердечных сокращений. 3. Повышение маркеров воспаления в сыворотке крови: С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов — интерлейкина-1 и интерлейкина-6 [2, 31, 32]. Таким образом, четко прослеживается двусторонняя связь между инсультом и депрессией: с одной стороны, инсульт является фактором риска для развития депрессии, а с другой стороны, депрессия является как прямым, так и опосредованным фактором риска развития инсульта. В связи с очень частой коморбидностью депрессии с цереброваскулярными заболеваниями в 1997 г. G.S.Alexopoulos и соавт. и K.R.R.Krishnan и соавт. сформулировали концепцию сосудистой депрессии [34—37]. Она базируется на положении, согласно которому ишемические изменения в мозге могут вызывать депрессию. Для сосудистой депрессии характерен поздний возраст начала — после 64 лет (при этом в анамнезе у пациентов не наблюдались депрессивные эпизоды, т.е. речь идет о депрессии с поздним началом). При этом основной характеристикой сосудистой депрессии является одновременный дебют депрессии и доказанного (клинически и нейровизуализационно) цереброваскулярного заболевания. Для сосудистой депрессии характерны потеря интересов и возможности получать удовольствие, психомоторная заторможенность, но нехарактерны такие типичные проявления депрессии, как чувство вины и тоски. Апатия является одной из самых характерных черт сосудистой депрессии. Она проявляется дефици-

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2012

сосудистого характера с разобщением лобно-подкорковых связей. Депрессия и когнитивный дефект усиливают проявления друг друга. Так, расстройства управляющих функций, снижая социальные и профессиональные возможности больного, усугубляют его психопатологические расстройства. С другой стороны, депрессия снижает мотивированность пациента к когнитивной деятельности из-за отсутствия чувства удовлетворения от достигнутых результатов. Следует подчеркнуть, что у всех пациентов с сосудистыми поражениями головного мозга необходимо проводить одновременную оценку как когнитивных функций, так и эмоционально-поведенческой сферы. Для иллюстрации приведем данные нашего исследования, включавшего 19 пациентов (возраст от 59 до 84 лет) с дисциркуляторной энцефалопатией, основным проявлением которой были недементные когнитивные расстройства [40]. У 79% пациентов выявлена депрессия (оценка психопатологических расстройств проводилась при помощи нейропсихиатрической шкалы J.Cummings). У 53% больных она была клинически значимой и соответствовала критериям диагноза депрессии легкой или умеренной степени выраженности. У остальных пациентов депрессивные расстройства носили субсиндромальный характер. Депрессия сочеталась с другими психопатологическими расстройствами, прежде всего с тревогой, апатией, нарушениями сна, повышенной раздражительностью. Выраженность эмоционально-личностных нарушений значимо коррелировала со степенью снижения когнитивных функций, особенно концентрации внимания и скорости деятельности. Существенно, что максимальное негативное влияние на качество жизни больных оказывали не расстройства когнитивных функций, а депрессия (r = 0,66, p < 0,05). У подавляющего большинства больных (73%) депрессия возникла впервые в пожилом возрасте одновременно с когнитивными проблемами и цереброваскулярным заболеванием, что позволяет расценивать ее как симптом органического заболевания мозга — дисциркуляторной энцефалопатии. Таким образом, неврологу необходимо тщательно оценивать состояние эмоционально-личностной сферы у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. После выявления депрессии следует решить, в каких случаях вести и лечить больного самостоятельно, а в каких случаях обращаться к психиатру. Невролог может лечить сам только «малую» депрессию, при которой основные симптомы (подавленное настроение и ангедония) выражены слабо и сопровождаются дополнительными симптомами (не менее двух, но не более четырех), при этом не наблюдается значительной социальной дезадаптации [1, 2, 41]. В компетенцию неврологов входит и ведение пациентов с субсиндромальной депрессией (депрессивные расстройства, которые по клиническим характеристикам не подпадают под диагностические критерии даже легкого депрессивного эпизода). Консультация психиатра обязательна в следующих случаях: депрессивный эпизод любой степени тяжести с суицидальными мыслями и/или психотическими расстройствами; большой депрессивный эпизод; при отсутствии ответа на адекватный курс лечения антидепрессантами в оптимальных терапевтических дозах; биполярное депрессивное расстройство.

том побуждений с утратой жизненного тонуса, потерей инициативы, отрешенностью от прежних желаний, вялостью, безразличием ко всему окружающему, безучастностью к своему состоянию. В клинической феноменологии сосудистой депрессии важное место занимают нарушения когнитивных функций. Согласно исследованиям G.S.Alexopoulos [34, 38], у подавляющего большинства больных при сосудистой депрессии отмечается не только снижение внимания, скорости реакции и памяти, но и нарушение управляющих функций: возникают сложности в планировании, организации последовательности действий, формировании цели, наблюдается нарушение спонтанного воспроизведения информации при сохранности ее опосредованного воспроизведения. Клиническая картина сосудистой депрессии имеет и другие особенности. Собственно, депрессивная симптоматика может проявляться в стертой форме и скрываться за соматическими симптомами депрессии — нарушениями сна, аппетита, повышенной утомляемостью, снижением энергии. Кроме того, пациенты пожилого возраста с сосудистой депрессией нередко отрицают такую характерную для депрессии черту, как сниженное настроение [14, 39]. На первый план выходят жалобы на необъяснимые соматические неприятные ощущения, появление чувства беспомощности, безнадежности, беспокойства, на замедленность движений, повышенную раздражительность. У пожилых людей важно правильно оценивать и такой характерный для депрессии симптом, как ангедония (снижение или исчезновение возможности получать удовольствие от того, что раньше это удовольствие приносило). С возрастом по мере снижения физических и умственных возможностей пациента, связанных с соматическими и/или неврологическими заболеваниями, снижением зрения или слуха, происходит естественное изменение круга его интересов. Выявляя ангедонию, это следует иметь в виду и обязательно оценивать простые виды деятельности, которые приносили удовольствие пациенту в недавнем прошлом. Другими словами, анализируя ангедонию, следует всегда учитывать физические и когнитивные резервы пациента. Обобщив многочисленные клинико-визуализационные исследования при депрессиях с поздним началом, G.S.Alexopulos и соавт. доказывают основополагающую роль в происхождении депрессии органических поражений головного мозга в основном сосудистого генеза: снижение объема субкортикальных и лимбических структур, включая подколенную область передней цингулярной борозды, головки хвостатого ядра, скорлупы, гиппокампа и амигдалы [34, 38]. Самые значительные повреждения белого вещества обнаруживаются в подкорковых структурах и их фронтальных проекциях, в основном в орбитофронтальной коре. Фронтостриарная дисфунция, по мнению авторов, играет патогенетическую роль в происхождении депрессии с поздним началом и объясняет одновременное снижение управляющих (лобных) функций. Таким образом, депрессия и когнитивный дефект (преимущественное нарушение управляющих функций) при цереброваскулярных заболеваниях представляют собой единый клинический симптомокомплекс, в основе которого лежит общий механизм — структурно-функциональное поражение мозга

Основными способами лечения депрессии у больных с цереброваскулярными заболеваниями являются психотерапия и назначение антидепрессантов. Следует подчеркнуть, что хотя клиническая эффективность антидепрессантов при сосудистых депрессиях снижена и отсрочено начало терапевтического действия, назначение их абсолютно оправданно. Антидепрессанты не только нормализуют психическую сферу пациентов, но и улучшают когнитивные функции, увеличивают повседневную активность, ускоряют восстановление неврологических функций, снижают риск смерти после инсульта [2, 42—45, 47]. Такие широкие возможности антидепрессантов связаны прежде всего со сложным механизмом их действия [30, 43, 46]. Так, антидепрессанты не только нормализуют уровень моноаминов и состояние рецепторов постсинаптической мембраны, но и снижают гиперактивность ГГНС; нормализуют факторы выживания и роста клеток (цАМФ и цАМФ-реактивный элементсвязывающий протеин); уменьшают выработку провоспалительных цитокинов; увеличивают синтез мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и активируют нейрогенез; нормализуют активность NMDA-рецепторов в гиппокампальных нейронах и восстанавливают взаимодействие глютаматергических и моноаминергических систем [1, 2, 3, 30, 33, 41, 46, 48—50]. Улучшение нейропластичности мозга — одно из важнейших свойств антидепрессантов. При выборе антидепрессанта для больного с цереброваскулярным заболеванием необходимо избегать тех препаратов, которые могут вызывать ортостатическую гипотензию или, напротив, повышать АД; нарушать когнитивные функции; обладать кардиотоксичностью и гепатотоксичностью; иметь выраженные лекарственные взаимодействия; быть жизненно опасными при передозировке [41, 45—46]. Исходя из приведенных требований, неврологам не рекомендуется назначать пожилым больным с цереброваскулярными заболеваниями трициклические антидепрессанты, в частности амитриптилин. Побочные эффекты амитриптилина связаны с блокадой Н1-гистаминовых, α-адренергических и мускариновых холинергических рецепторов, что может вызывать ортостатическую гипотензию, тахикардию, седацию, ухудшение когнитивных функций, запоры, повышение веса, расстройства аккомодации. Кроме того, трициклические антидепрессанты обладают кардиотоксическим и гепатотоксическим эффектами. Приоритетными являются антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам, эcциталопрам). Назначать антидепрессант следует в оптимальных терапевтических дозах и на срок не менее полугода. Оптимальным, по данным ряда авторов, является наиболее раннее назначение антидепрессанта и его длительное применение [4]. Выбор антидепрессанта следует проводить с учетом как ведущих симптомов депрессии, так и сопутствующих заболеваний. Наиболее современным представителем антидепрессантов этой группы с оптимальной клинической эффективностью и одновременно хорошей переносимостью и минимальными лекарственными взаимодействиями является эсциталопрам (Ципралекс).

№4

2012

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

1. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л., Дюкова Г.М. Депрессия в неврологической практике. Издание 3-е. М.-МИА. 2007. 197 с. 2. Kanner A.M. Depression in neurological disorders. Lundbec Inst. 2005. 161 p. 3. Вознесенская Т.Г. Депрессия в неврологической практике и ее лечение (лекция). Неврологический журнал. М.: «Мед.». 2006. №6. Т.11. С. 4—11. 4. Скворцова В.И., Концевой В.А., Петрова Е.А., Савина М.А. Депрессии и парадепрессивные расстройства при церебральном инсульте: вопросы клинической оценки, диагностики и коррекции // Ж. неврологии и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2009. Т.109, №9. С. 4—11. 5. Jorm A.F. Is depression a risk factor for dementia or cognitive decline? A review.-Gerontology 2000.-Jul-Aug.-46(4). Р. 219—227. 6. May M., McCarron P. et al. Does psychological distress predict the risk of ischemic stroke / The Caerphilly Study. Stroke. 2002. 33. 7—12. 7. Larson S.L., Owens P.L., Ford D., Eaton W. Depressive disorder dysthymia and risk of stroke / Therteen year follow-up from the BECAS.-Stroke 2001.—32. 1979—1983. 8. Everson S.A. Roberts R.E. et al Depressive symptoms and increased risk of stroke mortality over a 29 year period. Arch Intern Med 1998.—158. 1133—1138.

2012

ных данных литературы по механизму действия СИОЗС, авторы связывают улучшение памяти под влиянием эсциталопрама с увеличением синтеза мозгового нейротрофического фактора, активизацией нейрогенеза в гиппокампе и восстановлением нормального взаимодействия нейромедиаторов. Превентивное назначение антидепрессантов больным с инсультом без депрессии пока не может быть рекомендовано для использования в практической медицине, для этого необходимы дальнейшие исследования. Согласно существующим в настоящее время подходам, у больных с цереброваскулярной патологией необходимо лечить только уже выявленную депрессию. Таким образом, депрессия является фактором риска развития цереброваскулярной патологии, она очень распространена при цереброваскулярных заболеваниях и может являться непосредственным симптомом сосудистого поражения мозга. Депрессия усугубляет когнитивную дисфункцию и снижает повседневную активность пациента, замедляет восстановление неврологических функций. Клиническая эффективность антидепрессантов при цереброваскулярной патологии связана с улучшением не только психопатологического статуса, но и мозговой нейропластичности у больных, что позволяет добиться более быстрого и полного восстановления неврологических функций. Своевременное и адекватное лечение депрессии при цереброваскулярной патологии должно стать неотъемлемой частью нейрореабилитации пациентов с сосудистыми поражениями головного мозга. При выборе антидепрессантов для лечения депрессии у больных с цереброваскулярной патологией следует отдавать предпочтение препаратам с минимальными побочными эффектами и лекарственными взаимодействиями из группы СИОЗС. Для достижения ощутимого результата необходимо назначать клинически эффективные дозы и проводить длительные курсы терапии.

В последние годы многие исследователи предпринимали попытки использования антидепрессантов (сертралин, нортриптилин, флуоксетин, Ципралекс) для превентивного лечения еще не возникшей депрессии у постинсультных больных [42, 47, 48, 49, 50, 51]. В данном контексте наиболее существенна работа R.G.Robinson и соавт., которые наблюдали и лечили эсциталопрамом пациентов, перенесших инсульт, у которых не было депрессии [50]. В исследование было включено 175 пациентов без депрессии в первые 3 месяца после перенесенного инсульта. Пациенты были разделены на три сопоставимые по возрасту и тяжести инсульта группы. Первой группе пациентов был назначен эсциталопрам в дозе от 5 до 10 мг/сут; второй группе — плацебо и третьей группе — психотерапия. Период лечения и наблюдения составил 12 месяцев. В группе больных, получавших эсциталопрам в течение года, депрессия развилась только у 8,5% пациентов, что было статистически достоверно ниже, чем во второй (22,4%) и третьей группах (11,9%). Исследование продемонстрировало очень важный результат — у пациентов без профилактической терапии эсциталопрамом депрессия развивается в 4,5 раза чаще. Существенна работа R.E.Jorge и соавт., которые провели мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование действия эсциталопрама на 129 постинсультных больных (пациенты из когорты предыдущего исследования). Препарат назначался в первые 3 месяца после перенесенного инсульта, лечение продолжалось в течение года. Было показано, что эсциталопрам не только эффективен в отношении профилактики постинсультной депрессии, но и значимо улучшает когнитивные функции, преимущественно вербальную и зрительную память (непосредственное и отсроченное воспроизведение) [48]. Причем улучшение когнитивных функций не зависит от антидепрессивного эффекта. Основываясь на клинических и эксперименталь-

ЛИТЕРАТУРА

№4

9. Jonas B.S., Mussolino M.E. Symptoms of depression as a prospective risk factor for stroke / Psychosom Med 2000. 62. Р. 463—471. 10. Ballard C., Neill D., O Brien J. et al. — Anxiety, depression and psychosis in vascular dementia: prevalence and association.— J. Affect Disorders 2000. Aug. 59(2). P. 97—106. 11. Wade D.T., Legh-Smith J., Hewer R.A. Depressed mood after stroke, a community study of its frequency Br.J. Psychiatry. 1987. 151. Р. 200—205. 12. Robinson R.G. Poststroke depression. Prevalence diognosis, treatment Biol Psychiatry 2003. 54. Р. 376—387. 13. Lavretsky H., Kumar A. Depressive disorders and cerebrovascular disease in Vascular disease and affective disorders Ed by Chiu E. Ames D.Katona C .Martin Dunitz. 2002. Ch.9. Р. 127—143. 14. Rao R. Cerebrovascular diseases and late life depression: an old association revisited. Int J Geriatr Psychiatry 2000. May. 15(5). P. 419—433. 15. Ramasubbu R. Relationship beetween depression and cerebrovascular disease^ conceptual issues. J.Affect Dis. 2000. 57. 1—11. 16. Schramke C.J. Methodology of stading affective disorders in cerebrovascular disease in vascular disease and affective disorders Ed. By E. Chiu, D.Ames, C.Katona.- Martin Dunitz Ltd 2002. Р. 117—126. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

№4

2012

И.С.ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ, д.м.н.

ДЕМЕНЦИЯ С ТЕЛЬЦАМИ ЛЕВИ: КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ТЕРАПИИ Деменция с тельцами Леви — заболевание, диагностика и лечение которого традиционно вызывают затруднения как у неврологов, так и у психиатров. С этим заболеванием нередко приходится сталкиваться и терапевтам, особенно работающим в стационарах. И к сожалению, помощь, оказываемая таким пациентам, часто бывает неудовлетворительной. В связи с этим необходимо еще раз обсудить клинические аспекты и основы диагностики ДТЛ, а также алгоритм лечения пациентов с этим заболеванием. Ключевые слова: деменция, нейродегенеративные заболевания, психические расстройства, когнитивные нарушения

ДТЛ, так же как и при ряде других нейродегенеративных заболеваний (например, БА), устанавливается только при выполнении патоморфологического исследования. ДТЛ, согласно проведенным эпидемиологическим исследованиям, не является редким заболеванием. Его частота варьирует в разных наблюдениях в пределах от 7 до 30% среди всех причин деменции [13, 14, 26]. Столь большая разница в показателях, вероятно, является результатом гипо- и гипердиагностики этого заболевания. Так, в части случаев

еменция с тельцами Леви (ДТЛ) — нейродегенеративное заболевание, основным проявлением которого является снижение когнитивных способностей до степени деменции, сочетающееся с паркинсонизмом и психическими нарушениями, наиболее часто — зрительными галлюцинациями. Заболевание обычно развивается позже, чем болезнь Альцгеймера (БА): первые симптомы ДТЛ в основном появляются после 70 лет [13, 16, 27]. Типичен дебют заболевания с симптомов паркинсонизма, самый частый первый симптом — нарушение походки. Пациенты или их родственники сообщают о развитии замедленной ходьбы, возникновении трудностей при прохождении поворотов, дверных проемов, топтании на месте и иных сложностях в начале движения. Впоследствии к двигательным нарушениям присоединяются падения, снижение когнитивных способностей до степени деменции и зрительные галлюцинации. Существующие международные критерии были разработаны в 1996 г. и с тех пор подверглись незначительной модификации (табл. 1). Так, в раздел «дополнительные симптомы» были добавлены периферическая вегетативная недостаточность, нарушение сна и отсутствие фазы быстрых движений глаз (rapid eye movement, REM). Временной промежуток между появлением симптомов паркинсонизма и развитием деменции был увеличен: в первой редакции он составлял один год, в настоящее время диагноз ДТЛ может быть установлен, если деменция развилась в течение 3 лет от возникновения симптомов паркинсонизма [22]. Таким образом, часть случаев, которые раньше диагностировали бы как сочетание БП и деменции, теперь будут считаться вероятной ДТЛ. Существующие диагностические критерии ДТЛ прошли длительную проверку чувствительности и специфичности с целью усовершенствования диагностики. Было показано, что клинический диагноз вероятной ДТЛ, установленный с помощью этих критериев, соответствует патоморфологическому диагнозу более чем в 85% случаев [18, 19]. Таким образом, диагноз вероятной ДТЛ может быть установлен прижизненно без гистологического подтверждения. Достоверный диагноз

Таблица 1. Диагностические критерии ДТЛ [14] 1. Обязательное прогрессирующее расстройство когнитивных функций, степень которого достаточна для того, чтобы нарушить социальную и профессиональную адаптацию пациента (деменция). Мнестические нарушения, необязательные на начальных стадиях заболевания и выраженные при наличии развернутой клинической картины. Наличие лобноподкоркового компонента когнитивных нарушений (нарушение внимания, зрительно-пространственных функций, мышления, регуляторные изменения праксиса и гнозиса). 2. Не менее двух признаков необходимо для диагноза «вероятной» ДТЛ и один – для диагноза «возможной» ДТЛ: ■ Флюктуация когнитивных и эмоционально-аффективных нарушений. ■ Преходящие зрительные галлюцинации, подробные, детальные, хорошо очерченные. ■ Паркинсонизм, не связанный с предыдущим приемом нейролептиков. 3. Дополнительные критерии ДТЛ: ■ Падения. ■ Повторяющаяся потеря сознания. ■ Повышенная чувствительность к нейролептикам. ■ Иллюзии. ■ Галлюцинации других модальностей. 4. Диагноз ДТЛ маловероятен при наличии: ■ очаговой неврологической симптоматики, связанной с перенесенным инсультом, диагностированным на основании клинических, анамнестических и нейровизуализационных данных; ■ другой церебральной или соматической патологии, достаточной для объяснения клинических симптомов

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2012

параты будут при этом заболевании более эффективны, чем при БА [11], что впоследствии нашло свое подтверждение в клинических исследованиях. Как было упомянуто ранее, наиболее часто ДТЛ дебютирует с симптомов паркинсонизма. Клиническая картина двигательных расстройств при ДТЛ типична и отличается от таковой при БП. Паркинсонизм симметричен, тонус выражен мягко, в то время как олиго- и брадикинезия весьма значительны [1, 7, 12]. Тремор отмечается примерно у трети пациентов. Чаще развивается постуральный и акционный тремор, нежели тремор покоя. Возможно некоторое преобладание ригидности в аксиальной мускулатуре, при этом у пациентов с ДТЛ никогда не формируется разгибательная поза, характерная для пациентов, страдающих супрануклеарным параличом. Основные проявления паркинсонизма при ДТЛ — сочетание брадикинезии, нарушения ходьбы и постуральных расстройств — характерны в т.ч. для сочетания БП и деменции. Фактически ДТЛ и БП с деменцией имеют неотличимую друг от друга картину двигательных расстройств. В связи с этим, как полагает профессор J.Cummings [23], нередко ошибочно диагностируется как одно, так и другое заболевание. Так, наиболее вероятным диагнозом при первом обращении к неврологу будет сочетание БП и деменции, а при первом обращении к психиатру — ДТЛ. Очевидно, что эти заболевания имеют много общего в своем развитии. Также очевидно и то, что сочетание БП и деменции может быть результатом целого ряда патологических процессов и является не одним заболеванием, а, скорее всего, группой болезней [5, 15]. Именно поэтому в диагностике как ДТЛ, так и БП следует опираться на диагностические критерии заболевания и, в частности, анализировать время, которое прошло с момента появления симптомов паркинсонизма до развития у пациента деменции. Когнитивные нарушения при ДТЛ следуют за паркинсонизмом, хотя могут являться и первым признаком заболевания [1, 2, 10]. Наиболее грубо нарушается интеллект, который страдает как в операциональном звене (способность к обобщению, абстрагированию, построению умозаключений), так и в звене регуляции произвольной деятельности (определение цели, построение программы и контроль за ее выполнением). Значительно снижается беглость психических процессов. Как правило, этот симптом сочетается с истощаемостью психической деятельности — чем дольше когнитивная нагрузка, тем медленнее и с худшим результатом выполняет задания пациент. Грубо говоря, страдает внимание [8, 9]. Афазия является симптомом, не характерным для ДТЛ. Зрительно-пространственные расстройства, напротив, выражены весьма значительно и, как правило, больше, чем при любой другой нейродегенеративной деменции равной степени тяжести. В целом зрительный радикал когнитивных нарушений отмечается при исследовании всех сфер когнитивной деятельности. Так, более низкий уровень внимания при ДТЛ отмечается в отношении графических образов. То же выявляется в отношении способности к обобщению и выполнению программы при сравнительном предъявлении вербальных и невербальных образов и при сравнительном анализе вербальной и невербальной памяти.

ДТЛ может быть ошибочно расценена как БА, болезнь Паркинсона (БП) с деменцией, супрануклеарный паралич. Иногда пациенты с сочетанным сосудистым и нейродегенеративным поражением головного мозга, в клинической картине которых сочетаются деменция, психические расстройства и общая замедленность, ошибочно принимаются за пациентов с ДТЛ. При аккуратном использовании международных критериев ДТЛ в больших эпидемиологических исследованиях частота этого заболевания составила около 10—15%, что, скорее всего, и отражает его истинную распространенность [4, 6, 7, 11, 22]. Морфология ДТЛ была описана значительно раньше, чем клинические проявления этого заболевания. В 1913 г. немецкий невролог, психиатр и морфолог Ф.Леви описал внутрицитоплазматические интранейрональные включения в ряде подкорковых структур у пациентов с БП [1, 23]. В 1916 г. профессор Л.А.Третьяков, проведя собственную серию экспериментов, подтверждает заключения Леви о том, что указанные включения являются типичным морфологическим признаком БП, и предлагает название — «тельца Леви» (ТЛ). ТЛ являются отражением патологического процесса, развивающегося при заболеваниях, выделенных в настоящее время в отдельный класс — синуклеинопатии. Основанием для этого названия стали особенности строения ТЛ, которые состоят преимущественно из измененного α-синуклеина и убиквитина [17, 24]. Морфология, типичная для ДТЛ, отмечается также при БП, при сочетании БП и деменции, у пациентов с мультисистемной атрофией (МСА) и первичной прогрессирующей вегетативной недостаточностью. Сходство морфологии и симптомов при этих заболеваниях, выраженных, однако, в разной степени, даже послужило основанием для предложения объединить их в одну группу — болезни диффузных телец Леви [23]. Локализация патологических изменений при разных синуклеинопатиях отличается. Так, при БП отмечается преимущественное отложение ТЛ в нейронах черной субстанции. При ДТЛ нейродегенеративный процесс затрагивает практически все подкорковые структуры — черную субстанцию, голубое пятно, дорзальное ядро блуждающего нерва, базальное ядро Мейнерта, гипоталамус. В меньшей степени нейродегенеративный процесс затрагивает кору височных, лобных и теменных долей и в еще меньшей степени — кору затылочных отделов головного мозга [4, 24, 25]. Первые изменения при ДТЛ развиваются в дофаминпродуцирующих клетках черной субстанции, затем распространяются на другие стволовые структуры, медиобазальные отделы лобной коры, сингулярную извилину и далее захватывают кору больших полушарий. Такое развитие нейродегенеративного процесса объясняет в т.ч. и низкую продолжительность жизни пациентов (раннее и, соответственно, наиболее выраженное страдание стволовых структур), развитие при ДТЛ так называемых флюктуаций, или колебаний, выраженности когнитивных расстройств (поражение восходящих отделов ретикулярной формации) и значительно выраженный дефицит ацетилхолина [7, 23]. Последняя особенность позволила предположить, что ацетилхолинергические пре-

№4

2012

ей дофаминергических систем, а именно снижением уровня церебрального дофамина в сочетании с гиперчувствительностью всех типов дофаминовых рецепторов [7, 11, 21]. E.Perry и соавт. предположили, что субстратом для развития галлюцинаций при ДТЛ является поражение глубинных отделов височных долей с формированием гиперчувствительности ацетилхолиновых рецепторов [23]. Наиболее вероятно галлюцинации развиваются в результате сочетания нескольких патологических процессов. Очевидно, что галлюциноз, развивающийся на фоне изменения сознания, у истощающегося пациента с изначально выраженными в достаточной степени когнитивными нарушениями не следует считать продуктивной симптоматикой. Более того, лечение пациента с ДТЛ как пациента с продуктивной симптоматикой потенциально опасно как в отношении дальнейшего нарастания выраженности галлюцинаций, так и в целом для жизни пациента. Известно, что пациенты с ДТЛ на фоне имеющейся гиперчувствительности рецепторов к дофамину крайне часто демонстрируют нейролептический синдром, в т.ч. и в ответ на прием атипичных нейролептиков [7, 23]. К дополнительным симптомам, осложняющим ведение пациентов с ДТЛ, следует отнести периферическую вегетативную недостаточность и изменение цикла «сон — бодрствование», отмечающееся не только в галлюцинаторном периоде, как было описано ранее, но и в течение всего развития болезни. Результаты исследования (2004), включавшего 20 пациентов с ДТЛ, показали, что у половины из них отмечается ортостатическая гипотензия [23]. Ранее японские исследователи установили, что сцинтиграфия миокарда с MIBG — веществом, эквивалентным норадреналину и визуализирующим плотность парасимпатических кардиальных окончаний, выявляет кардиальную денервацию у пациентов с ранними проявлениями ДТЛ [28]. Выполненное нами исследование, включавшее 50 пациентов с вероятной ДТЛ, показало, что для всех них была характерна кардиальная дизавтономия разной степени выраженности. У половины пациентов отмечалась периферическая вегетативная недостаточность, проявляющаяся преимущественно брадикардией, сухостью кожи и слизистых, непереносимостью жары и ортостатической гипотензией [1]. Интересен тот факт, что при развитии галлюциноза нарастала как частота, так и тяжесть периферической вегетативной недостаточности. Полученные данные заставили нас предположить, что в развитии психических нарушений при данном заболевании может играть роль и церебральная ишемия, развивающаяся в данном случае как результат вегетативной недостаточности. О срыве физиологической компенсации свидетельствовал, в частности, тот факт, что пациенты обычно не ощущали снижения артериального давления в положении стоя и часто не демонстрировали липотимических состояний или обмороков, в то время как давление в ортостатической пробе снижалось более чем на 50 мм рт.ст.

Одно из важнейших проявлений ДТЛ — психические нарушения (и чаще всего — зрительные галлюцинации), которые развиваются обычно одновременно с появлением и прогрессированием когнитивных расстройств. Характерны спонтанные галлюцинации, т.е. не обусловленные изменением состояния пациента или приемом лекарственных препаратов. Крайне высок риск развития и медикаментозных галлюцинаций. Галлюцинации при ДТЛ являются типичным ответом на назначение практически любых противопаркинсонических препаратов, часто — в дозах, не достигающих терапевтических значений. Именно поэтому в лечении ДТЛ рекомендуется избегать назначения любых препаратов этого ряда, кроме препаратов леводопы. В целом лечение паркинсонизма должно начинаться только тогда, когда двигательные симптомы действительно выражены настолько, что оказывают влияние на адаптацию пациента [20, 23]. Чаще пациенты демонстрируют истинные предметные зрительные галлюцинации. В ряде случаев зрительные образы могут сочетаться со слуховыми (пациенты слышат обращенную к ним речь) или тактильными (попытка прикоснуться к ложному зрительному образу дает ощущение фактуры — ткани, шерсти и т.д.). Галлюцинации могут быть статичными или же двигаться; в таком случае смысл их действий понятен пациенту и детально описывается при беседе с врачом. Характерным симптомом является уменьшение выраженности или полное исчезновение галлюцинаций при привлечении к ним внимания: так, пациенты часто сообщают, что при попытке прикоснуться к мнимому человеку или животному последние исчезают. Таким образом, галлюцинации при ДТЛ имеют много общего с иллюзорными представлениями (принятие предмета за что-либо другое при недостаточном уровне внимания или частичной сенсорной депривации), которые также весьма характерны для ДТЛ. Выраженность галлюцинаций зависит и от степени сенсорной депривации (снижение зрения, его недостаточная коррекция, скудное освещение). В дебюте галлюцинаторного синдрома галлюцинации единичны, во многом сходны с иллюзиями, возникают только ночью; чаще всего пациент к ним критичен. При дальнейшем развитии галлюциноз заполняет все время бодрствования пациента. Одновременно изменяется соотношение сна и бодрствования, а затем и вовсе утрачивается как физиологический сон, так и физиологическое бодрствование [7]. Когнитивные функции снижаются в значительной степени; пациент перестает самостоятельно ходить, говорит тихо и невнятно; при попытке вступить с ним в контакт быстро истощается. При выходе из галлюциноза события этого времени частично или полностью амнезируются. Разрешение галлюциноза может быть и спонтанным, т.е. не обусловленным терапией, которую получает пациент. Происхождение галлюцинаций при ДТЛ связывается с целым рядом факторов. С одной стороны, они являются следствием грубого снижения уровня внимания у пациента с выраженными зрительно-пространственными нарушениями. В основе этого симптома может лежать выраженное снижение уровня церебрального ацетилхолина. С другой стороны, галлюцинации при ДТЛ могут быть обусловлены дисфункци-

Клинический пример. Пациентка О.Л., 76 лет. Больна в течение 3 лет, заболевание началось с развития шаркающей походки и общей двигательной замедленности. В тече-

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет ние первого года болезни развивается деменция, тогда же возникает первый эпизод спутанности и зрительных галлюцинаций: пациентка перестала осознавать, что она находится в своем доме, стала агрессивной, не узнавала дочь, видела в доме чужих людей, детально их описывала, была уверена в том, что они хотят ее обокрасть. По разрешении данного эпизода полностью его амнезировала. Подобных эпизодов за время болезни — два, в настоящее время спутанности и зрительных галлюцинаций не отмечается. За промежуток времени от появления первых симптомов болезни до настоящего осмотра шло постепенное прогрессирование выраженности когнитивных нарушений; двигательные нарушения в целом остаются на прежнем уровне; противопаркинсонических препаратов не получает. Объективно: до развития настоящего заболевания была соматически здорова, при осмотре патологии в соматической сфере не выявлено. В неврологическом статусе отмечается мягкий паркинсонизм с преобладанием брадикинезии над остальными двигательными симптомами; брадикинезия симметричная, несколько больше выражена в ногах. Выявляется мягкая симметричная ригидность, гипомимия, легкая паркинсоническая дизартрия. Тремора нет. Походка шаркающая, мелкими шажками, при ходьбе пациентка раскачивается из стороны в сторону. Эпизодов топтания и застывания при ходьбе не отмечается. При анализе постуральных реакций отмечаются про- и ретропульсии с попыткой падения. В когнитивной сфере отмечается умеренная деменция с легким нарушением ориентировки в месте и времени, модально-неспецифическими нарушениями памяти, выраженной замедленностью и истощаемостью психических процессов, снижением внимания, зрительно-пространственными нарушениями. При опросе пациентки и ее дочери выявляются активные жалобы на существующие вегетативные нарушения, основными из которых являются похудание, головокружение и липотимические состояния при принятии вертикального положения, сухость кожных покровов, сухость слизистой глаз и рта, непереносимость жары. У пациентки отмечается никтурия, учащенные дневные позывы на мочеиспускание, трижды за последние 2 месяца отмечалось упускание мочи. Результаты ортоклиностатической пробы приведены в таблице 2.

№4

2012

более грубо страдают симпатические отделы вегетативной нервной системы, что приводит к относительному преобладанию парасимпатических влияний и может быть основанием для срыва компенсации при изменении состояния пациента или внешних условий. Проведенное исследование позволило также выявить дополнительные проявления кардиальной дизавтономии. При любой, даже незначительной, физической активности (попытка встать со стула) у пациентов развивалась суправентрикулярная экстрасистолия, проходящая самостоятельно через 5—10 минут. Подобный симптомокомплекс был описан ранее у пациентов с кардиальной дизавтономией на фоне сахарного диабета или перенесенного инфаркта миокарда [3, 7]. Предполагается, что основанием для развития этого симптома является формирование эктопических очагов возбуждения на фоне снижения экстракардиальной регуляции. Ранее было показано, что этот симптом, наряду с другими симптомами кардиальной дизавтономии, является неблагоприятным прогностическим фактором, увеличивающим риск внезапной сердечной смерти пожилых больных [1, 3]. Диагноз ДТЛ является клиническим, нейровизуализация, как правило, не выявляет специфических признаков заболевания. Изменения МРТ-картины в основном сходны с таковыми при БА и включают атрофию коры преимущественно височных, теменных и затылочных отделов головного мозга, а также внутреннюю атрофию с расширением боковых желудочков. Возможно наличие перивентрикулярного лейкоареоза, несколько больше выраженного в передних отделах головного мозга, однако его распространенность и выраженность, как правило, невелики. Крайне важно соблюдение принципов терапии, принятых при ДТЛ. Проведенные исследования позволили разработать международные рекомендации, освещающие особенности лечения двигательных, когнитивных, психических и прочих проявлений этого заболевания. Учитывая полимедиаторный церебральный дефицит и серьезный риск развития осложнений, лечение двигательных и психических расстройств следует начинать только тогда, когда они действительно выражены в той степени, что дезадаптируют пациента, осложняют уход за ним и могут представлять опасность для него и его родственников. В данном случае целесообразно лечение препаратами проводить в стационаре и начинать его с минимальных доз. В терапии двигательных симптомов, как уже было упомянуто, рекомендовано использовать только препараты леводопы. Оптимальной дозой является 300—500 мг леводопы в сутки [1, 19]; превышение рекомендуемой дозы может быть опасно для развития или усугубления выражен-

Проведенное позже исследование И.Г.Тишковой [3] подтвердило наличие периферической вегетативной недостаточности у пациентов с ДТЛ. Также было показано, что наи-

Таблица 2. Данные ортоклиностатической пробы у пациентки О.Л., 76 лет минута показатель АД (с)

сидя

140

120

100

АД (д)

ЧСС

коллапс

№4

2012

при этом заболевании. В таком случае сочетанное назначение препаратов двух групп базовой симптоматической терапии, оказывающих эффект на разные нейрохимические системы и взаимно усиливающих друг друга, будет давать максимально полную коррекцию симптомов болезни. Учитывая обязательное наличие паркинсонизма при ДТЛ, важно понять, не оказывает ли лечение ацетилхолинергическими препаратами отрицательного влияния на двигательные симптомы болезни. Этот вопрос отдельно анализировался во многих клинических исследованиях, результаты которых показали, что терапия ингибиторами ацетилхолинэстеразы не оказывает влияния на тяжесть паркинсонизма при ДТЛ. Немаловажным также представляется аспект сочетания длительной терапии ингибиторами ацетилхолинэстеразы и выраженности кардиальной дизавтономии. Известно, что одним из побочных эффектов терапии ингибиторами ацетилхолинэстеразы может быть удлинение интервала PQ, что диктует необходимость эпизодического выполнения электрокардиографического исследования пациентам, длительно находящимся на лечении препаратами этой группы. Анализ влияния на ритм сердца лекарственных препаратов, применяющихся для лечения когнитивных и двигательных расстройств у пациентов с ДТЛ, был выполнен в рамках исследования И.Г.Тишковой [3]. Проведенное исследование показало, что препараты леводопы снижают вариабельность сердечного ритма преимущественно за счет парасимпатических влияний на него. При назначении мемантина и антихолинэстеразных средств — галантамина и ривастигмина — влияния на вариабельность сердечного ритма выявлено не было. Проведенные ЭКГ-исследования показали отсутствие удлинения интервала PQ, что свидетельствует о том, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы не оказывали влияния на внутрисердечную проводимость. Наряду с этим, на фоне терапии ингибиторами ацетилхолинэстеразы отмечалось уменьшение выраженности ортостатической гипотензии.

ности ортостатической гипотензии и психических расстройств. В терапии и когнитивных, и психических расстройств препаратами первого ряда являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы. В клинических исследованиях (табл. 3) [2, 7, 23] было показано, что эффективность препаратов этого ряда в отношении когнитивных функций при ДТЛ выше, чем при БА. Положительный эффект при назначении ингибиторов ацетилхолинэстеразы проявлялся в виде уменьшения выраженности галлюцинаций и бредовых расстройств. В лечении деменции возможно применение препаратов другой группы — антагонистов NMDA-рецепторов. Исследований, посвященных эффективности мемантина при ДТЛ существенно меньше, чем исследований, посвященных применению при этом заболевании ингибиторов ацетилхолинэстеразы [2], но они также убедительно свидетельствуют о том, что мемантин эффективен в отношении когнитивных нарушений при ДТЛ. Эффективность мемантина зависит от длительности лечения. Так, в исследовании, выполненном нами, было показано, что первые достоверные положительные изменения в состоянии когнитивных функций отмечаются у пациентов через полтора месяца лечения и продолжают нарастать, достигая пика эффективности через полгода [6, 7]. Антагонисты NMDA-рецепторов не оказывают значительного влияния на тяжесть и частоту возникновения галлюцинаций, равно как и на частоту развития эпизодов спонтанного ухудшения и клиническую выраженность этих эпизодов. Проведенное нами исследование также показало, что наибольшая эффективность в отношении как когнитивных, так и психических расстройств достигалась у пациентов, которые получали комбинированное лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы и антагонистами NMDA-рецепторов. Эти результаты в целом понятны, если учитывать сложный и, весьма вероятно, полимедиаторный дефицит, лежащий в основе развития когнитивных и психических нарушений

Таблица 3. Клинические исследования эффективности препаратов базовой симптоматической терапии когнитивных расстройств у пациентов с ДТЛ

McKeith 2000 Lerbert 2000 Querfurth 2000 Samuel 2000 McKeith 2000 Grace 2001 Shea 1998 Maclean 2001

Препарат

Количество пациентов

Дизайн

Длительность, недели

Ривастигмин

Открытое

Такрин

Контрольная группа

Такрин

Контрольная группа

Донепезил

Контрольная группа

Ривастигмин

Открытое

Ривастигмин

Открытое

24 (96)

Донепезил

Case-report

донепезил

Case-report

Эффективность Уменьшение выраженности когнитивных и психических расстройств Уменьшение выраженности когнитивных расстройств Нет эффекта Уменьшение выраженности когнитивных расстройств Уменьшение выраженности психических расстройств Уменьшение выраженности когнитивных и психических расстройств Уменьшение выраженности зрительных галлюцинаций Уменьшение выраженности когнитивных нарушений и цикла «сон — бодрствование»

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2012

щим обезвоживанием. Поэтому в лечении ДТЛ крайне важна комплексная оценка состояния пациента со своевременной коррекцией гиповолемии, если это является необходимым. Ведение пациента с ДТЛ с симптомами периферической вегетативной недостаточности не отличается от лечения этого состояния при любом другом заболевании и включает бинтование ног, водно-солевую диету, назначение вазопрессоров при необходимости. Следует отметить также и то, что симптом, типичный для тяжелой и длительно текущей периферической вегетативной недостаточности, а именно гипертензия в положении лежа, часто ошибочно принимается врачами, наблюдающими пациента с ДТЛ, за артериальную гипертензию. Назначение в этом случае антигипертензивных препаратов может быть фатальным для пациента. В данной ситуации прием дифференциальной диагностики достаточно прост: необходимо провести оценку артериального давления не только в положении лежа, но и в положении сидя, а если это будет необходимо и состояние пациента будет позволять, то и в положении стоя (или сидя со спущенными вниз ногами). Разница артериального давления более 20 мм рт.ст. со снижением его при переходе в вертикальное положение будет указывать на наличие у пациента ортостатической гипотензии.

Возможно, этот эффект был результатом облегчения ацетилхолинзависимой передачи импульсов как между нейронами центральной нервной системы, так и на периферии в вегетативных ганглиях между пре- и постганглионарными волокнами, иннервирующими сердце и сосуды. Результаты, сходные с нашими, были получены и другими исследователями [3, 28]. Cледует отметить, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы, эффективные в отношении ортостатической гипотензии, не потенцировали развития гипертензии в положении лежа. Поэтому данный эффект АХЭС представляется интересным с точки зрения возможности использования препаратов этой фармакотерапевтической группы в качестве корректоров ортостатической гипотензии у пациентов без признаков нарушения внутрисердечной проводимости при нейродегенеративных заболеваниях. Крайне важным аспектом лечения пациентов с ДТЛ является своевременное выявление и коррекция симптомов ортостатической гипотензии. Проведенные исследования показали, что нарастание выраженности ортостатической гипотензии связано с нарастанием выраженности когнитивных нарушений [1, 3, 7]. Часто, особенно во время эпизодов спонтанного ухудшения состояния, ортостатическая гипотензия сочетается с нарастанием выраженности брадикардии, снижением потребления пациентами пищи, воды и последую-

ЛИТЕРАТУРА

11. Doubleday E.C., Snowden J.S., Warma A.R. et al. Qualitative performance characteristics differentiate dementia with Lewy bodies and Alzheimer’s disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2002. — V. 72. — P. 602—607. 12. Gnanalingham K.K., Byrne E.J., Thornton A. et al. Motor and cognitive function in Lewy body dementia: comparison with Alzheimer’s and Parkinson’s disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1997. — V. 62. — P. 243—252. 13. Ince P.G., Mc Arthur F.K., Bjertness E. et al. / Neuropathological diagnoses in elderly patients in Oslo: Alzheimer’s disease, Lewy body disease, vascular lesions // Dementia. — 1995. — V. 6. — N.3. — P. 162—168. 14. Knuffman L., Mohsin F., Feder J. et al. Differetiating between Lewy body dementia and Alzheimer’s disease: a retrospective brain bank study // JAMDA. — 2001. — P. 146—148. 15. Korczyn A.D. Dementia in Parkinson’s disease // J. Neurol. — 2001. — V. 248. — Suppl. 3. — III/1—III/4. 16. Kosaka K., Iseki E./Dementia with Lewy bodies//Curr. Opin. Neurol. —1996. V.9. N.4. — P. 971—975. 17. Lippa C.F., Smith T.W., Nee L. et al. / Familial Alzheimer’s disease and cortical Lewy bodies: is there a genetic susceptibility factor?//Dementia. —1995. —V. 6. —N. 4. —P. 191—194. 18. McKeith I.G., Ballard C.G., Perry R.H. et al. Prospective validation of Consensus criteria for the diagnosis of dementia with Lewy bodies // Neurology. 2001. — V. 57. — P. 1497—1499. 19. Mc Keith I.G., Fairbairn A.F., Bothwell R.A. et al. / An evaluation of the predictive validity and inter-rater reliability of clinical diagnostic criteria for senile dementia of Lewy body type.//Neurology. —1994. —V. 44. —N. 5. —P. 872—877. 20. Mc Keith I.G., Galasko D., Kosaka K. et al. / Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): report of the consortium on DLB international workshop.//Neurology. —1996. —V. 47. —N. 5. — P. 1113—1124. 21. Mc Shane R., Gedling K., Reading M. et al. / Prospective study of relations between cortical Lewy bodies, poor eyesight, and hallucinations in Alzheimer’s disease.//J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1995. —V. 59. — N.2. — P. 185—188.

1. Преображенская И.С. Деменция с тельцами Леви. Диссертация на соискание ученой степени доктора мед. наук. М., 2005. 367 с. 2. Преображенская И.С., Мхитарян Э.А., Яхно Н.Н. Сравнительный анализ когнитивных нарушений при деменции с тельцами Леви и болезни Альцгеймера // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2005. Т.105. №1. С. 20—25. 3. Тишкова И.Г., Преображенская И.С. Анализ вариабельности сердечного ритма у пациентов с деменцией с тельцами Леви и болезнью Паркинсона // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2011. №1. С. 46—51. 4. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике // Неврологический журнал. 2006. Т.11. Приложение 1. С. 4—12. 5. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. и соавт. Деменции. Руководство для врачей. 2-е издание. — М.: Медпресс-информ, 2010. 272 с. 6. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Мхитарян Э.А. Болезнь Альцгеймера и деменция с тельцами Леви: некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения // Русский медицинский журнал. 2003. №10. Т.11. С. 567—570. 7. Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Деменция с тельцами Леви // Неврологический журнал. 2003. Т.8. №6. С. 4—12. 8. Ballard C. http://jnnp.bmjjournals.com/cgi/content/full/72/5/ — AFF1, J. O’Brien, http://jnnp.bmjjournals.com/cgi/content/full/72/5/ — AFF1M. Toveehttp://jnnp.bmjjournals.com/cgi/content/full/72/5/ — AFF1. Qualitative performance characteristics differentiate dementia with Lewy bodies and Alzheimer’s disease.// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2002. — V. 72. — P. 565—566. 9. Calderon M., Perry R.J., Erzinclioglu S.W. et al. Perception, attention, and working memory are disproportionately impaired in dementia with Lewy bodies compared with Alzheimer’s disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry — 2001. — V. 70. — P. 157—164. 10. Del Ser T., Yachinski V., Merskey H. et al. Clinical and pathological features of two groups of patients with dementia with Lewy bodies: effect of coexisting Alzheimer-type lesion load.//Alzheimer disease and associated disorders. — 2001. — Vol. 1. — N. 1. — P. 31—44.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

№4

2012

В.В.ЗАХАРОВ, д.м.н., профессор, Н.В.ВАХНИНА, к.м.н., доцент, кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

НЕДЕМЕНТНЫЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ Ключевые слова: когнитивные нарушения, клиническая классификация, диагностика, терапия

которой характерно отсутствие видимой причины, двигательных и чувствительных расстройств. Все указанные признаки делают дифференциальный диагноз с «возрастными» когнитивными нарушениями наиболее трудным [21, 26, 28]. В 1997 г. R.Petersen и соавт. для обозначения продромального периода БА предложили термин «умеренные когнитивные нарушения» (англ. – mild cognitive impairment, MCI), определив его диагностические критерии (табл. 2). В последующем дефиниция умеренных когнитивных нарушений (УКН) стала использоваться шире – применительно не только к инициальному этапу БА, но и к другим церебральным заболеваниям или вторичным поражениям головного мозга с клиникой когнитивных расстройств. Представление о гетерогенности синдрома УКН нашло свое отражение в пересмотренных диагностических критериях (табл. 3) [29–33]. По определению, деменция всегда представляет собой нарушение нескольких когнитивных функций, включая память. В отличие от этого синдром УКН может быть как поли-, так и монофункциональным. Согласно концепции гетерогенности синдрома УКН выделяют 4 его основных типа (рис. 1) [30, 33].

арушение когнитивных функций встречается при большинстве неврологических заболеваний, затрагивающих головной мозг. Для ведения пациента важна не только качественная, но и количественная оценка выраженности когнитивных расстройств. Известно, что многие лекарственные препараты, которые эффективны при деменциях, в значительно меньшей степени влияют на пациентов с когнитивными нарушениями, не достигающими выраженности деменции. Вероятно, это связано с различными нейрохимическими изменениями, которые отмечаются на ранних и более поздних этапах патологического процесса [24, 25, 27]. Согласно классификации академика Яхно Н.Н., выделяют легкие, умеренные и тяжелые когнитивные нарушения (табл. 1) [18]. УМЕРЕННЫЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Концепция умеренных когнитивных нарушений сформировалась во второй половине 90-х гг. ХХ в. как оппозиция представлению о «возрастном» когнитивном снижении. Ранее умеренное и непрогрессирующее («доброкачественное») снижение когнитивных функций в пожилом и старческом возрасте рассматривалось как естественное последствие физиологического процесса старения. Однако многочисленные наблюдения свидетельствовали, что чаще всего так называемые возрастные когнитивные нарушения являются продромальным этапом дементирующего процесса. При этом чаще других развивается болезнь Альцгеймера (БА). Последнее обусловлено клиническими особенностями БА, которая начинается исподволь, медленно прогрессирует, для

ЛЕГКИЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Исследования, выполненные на кафедре нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (заведующий – академик Н.Н.Яхно), свидетельствуют о целесообразности выделения, наряду с синдромом УКН, также и легких когнитивных нарушений (ЛКН). Так, из 100 пациентов с болезнью Паркинсона 19 имели деменцию, 31 – синдром УКН, а у остальных 50 пациентов выявлялись отдельные когнитивные симптомы, не достигающие синдромального значения, но тем не менее вызывающие субъективное беспокойство пациентов и представляющие собой отклонения от принятых возрастных нормативов [4].

Таблица 1. Классификация когнитивных нарушений по тяжести (по Н.Н.Яхно, 2006) Легкие когнитивные нарушения

Умеренные когнитивные нарушения

Тяжелые когнитивные нарушения

Снижение когнитивных способностей относительно более высокого преморбидного уровня индивидуума, которое формально остается в пределах среднестатистической возрастной нормы или отклоняется от нее незначительно. Обычно отражается в жалобах больного, но не замечается окружающими. Не вызывает затруднений в повседневной жизни, даже при наиболее сложных ее формах

Снижение когнитивных способностей относительно и индивидуальной, и среднестатистической возрастной нормы. Отражается в жалобах индивидуума и заметно для окружающих. Не приводит к существенным затруднениям в повседневной жизни, хотя может препятствовать наиболее сложным видам интеллектуальной активности

Снижение когнитивных способностей, которое приводит к существенным затруднениям в повседневной жизни: профессиональной или социально-бытовой сфере, а при наиболее тяжелых расстройствах – в самообслуживании. Частичная или полная утрата самостоятельности. Зависимость от посторонней помощи

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2012

Таблица 2. Диагностические критерии синдрома УКН. R. Petersen и соавт., 1997 [29]

Таблица 3. Пересмотренные диагностические критерии УКН [32]

■ снижение памяти, по словам пациента и/или окружающих его лиц; ■ объективные свидетельства мнестических нарушений по данным нейропсихологических методов исследования; ■ относительная сохранность других когнитивных функций; ■ отсутствие выраженных нарушений повседневной активности; ■ отсутствие деменции

■ когнитивные расстройства, по словам пациента и/или окружающих его лиц; ■ объективные свидетельства когнитивных нарушений по данным нейропсихологических методов исследования; ■ приобретенное недавнее снижение когнитивных функций по сравнению с прошлым уровнем; ■ отсутствие выраженных нарушений повседневной активности; ■ отсутствие деменции

Аналогичная тенденция была отмечена у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I–II стадии. 32% пациентов с данным диагнозом предъявляли жалобы когнитивного характера (снижение памяти, трудности концентрации) и/ или имели объективные признаки минимального когнитивного снижения, хотя и не соответствовали формальным критериям деменции или синдрома УКН. По предложению академика Н.Н.Яхно в таких случаях рекомендуется использовать термин легкие когнитивные нарушения (ЛКН) [14].

Исследования, выполненные на кафедре нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, свидетельствуют, что при различных заболеваниях (болезнь Паркинсона, дисциркуляторная энцефалопатия) на этапе легких когнитивных расстройств доминируют нейродинамические расстройства [4, 14, 16]. ПРИЧИНЫ НЕДЕМЕНТНЫХ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ

Нарушение когнитивных функций можно с достаточным основанием считать самым распространенным видом неврологических расстройств, особенно среди пациентов пожилого возраста. По данным Всероссийского эпидемиологического исследования «Прометей», 69% амбулаторных неврологических пациентов старше 65 лет имели жалобы когнитивного характера и подтвержденное с помощью нейропсихологических тестов снижение когнитивных показателей – ниже принятых для данной возрастной категории. При этом 25% больных имели выраженные когнитивные нарушения (предположительно – деменцию), а 44% – легкие или умеренные когнитивные расстройства (рис. 2) [6].

Рисунок 1. Клиническая классификация синдрома УКН УМЕРЕННЫЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ

ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ТИП (страдает несколько когнитивных функций)

С нарушениями памяти

Без нарушений памяти

МОНОФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ТИП (страдает одна когнитивная функция)

Амнестический тип (страдает только память)

Неамнестический тип (страдает какая-либо другая когнитивная функция)

Рисунок 2. Когнитивные расстройства в амбулаторной неврологической практике 17%

25%

Нет когнитивных нарушений 14%

Обсуждаются следующие диагностические критерии ЛКН: ■ жалобы когнитивного характера (снижение памяти, трудности концентрации, повышенная утомляемость при умственной работе) и/или объективные признаки когнитивного снижения по сравнению с индивидуальной нормой; ■ приобретенный характер нарушений (снижение по сравнению с более высоким уровнем в прошлом); ■ отсутствие изменений интегральных показателей когнитивных функций (по данным коротких скрининговых шкал, например краткой шкалы оценки психического статуса); ■ отсутствие каких-либо нарушений или трудностей повседневного функционирования, в т.ч. наиболее его сложных форм.

44%

Субъективные когнитивные нарушения Легкие и умеренные когнитивные нарушения Деменция

С 2003 г. в клинике нервных болезней им. А.Я.Кожевникова функционирует специализированное структурное подразделение – лаборатория нарушений памяти. Стратегической целью данной лаборатории является разработка подходов для улучшения качества жизни больных с нарушениями памяти. Создание подобной лаборатории повторяет опыт европейских и американских стран, в которых специализированные мультидисциплинарные научно-практические

№4

2012

специфические нарушения памяти и ликворные изменения сопровождались также церебральной атрофией по данным нейровизуализации [11]. Подобное сочетание характерных для нейродегенеративного процесса нейропсихологических, нейрохимических и нейровизуализационных особенностей, согласно мнению ряда зарубежных ученых, делает предположение о начальных стадиях БА вполне обоснованным, несмотря на отсутствие полной клинической картины деменции [22]. Самой распространенной причиной недементных когнитивных нарушений, по данным лаборатории нарушений памяти, являются цереброваскулярные заболевания: инсульт и хроническая недостаточность мозгового кровообращения. Так, у 53% пациентов, перенесших ишемический инсульт без тяжелых двигательных и речевых нарушений, в первые месяцы после нарушения мозгового кровообращения выявляются расстройства когнитивных функций, выходящие за пределы возрастной нормы, но не достигающие выраженности деменции [2]. Представляет интерес, что у 32% больных с постинсультными когнитивными нарушениями в их структуре определяются мнестические расстройства, связанные с первичной недостаточностью консолидации следа памяти. Возможно, в этих случаях также имеется сочетание поражения головного мозга сосудистой и нейродегенеративной природы [1, 7]. При этом у большинства пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями признаки недостаточности высших мозговых функций определялись еще до развития инсульта [7, 8]. Начальные стадии хронической сосудистой мозговой недостаточности характеризуются в первую очередь снижением когнитивных функций. По данным Локшиной А.В. и соавт., на I–II стадиях дисциркуляторной энцефалопатии у 56% больных выявляются умеренные, а еще у 32% – легкие

центры, занимающиеся когнитивной проблематикой, создаются с 70-х гг. ХХ в. Анализ работы первой российской лаборатории нарушений памяти позволяет составить общее впечатление о нозологической структуре когнитивных расстройств у пожилых пациентов в нашей стране [17]. К настоящему времени были проанализированы данные клинико-психологического исследования 1 395 первичных пациентов (536 мужчин и 854 женщины), проконсультированных в лаборатории нарушений памяти с 2003 по 2010 г. Возраст пациентов составил от 19 до 94 лет, средний возраст – 66,0 + 15,7 года. Из них 435 пациентов (31,1%) были младше 65, а 960 (68,8%) старше 65 лет. У 433 (31%) и 217 (15,6%) из них были диагностированы умеренные и легкие когнитивные нарушения соответственно. Самой распространенной причиной недементных когнитивных нарушений были цереброваскулярные заболевания: дисциркуляторная энцефалопатия и последствия острых нарушений мозгового кровообращения. Цереброваскулярные заболевания лежали в основе 61 и 68% умеренных и легких когнитивных нарушений соответственно. БА в качестве причины синдрома УКН предполагалась у 17% пациентов с синдромом УКН. Значительную долю пациентов с умеренными и легкими КН составляли больные с расстройствами тревожнодепрессивного ряда (так называемые психогенные КН): 5 и 13% соответственно (рис. 3, 4). Предположение о наличии у части пациентов с синдромом УКН начальных стадий БА было высказано на основе специфического характера мнестических расстройств, который описывается при данном заболевании. В их основе лежит первичная недостаточность процесса консолидации следа памяти, т.е. нарушение перехода информации из кратковременного в долговременный блок памяти. Данный тип нарушений памяти имеет следующие нейропсихологические характеристики: ■ значительная разница между непосредственным и отсроченным от предъявления информации воспроизведением (повышенная тормозимость следа памяти интерференцией); ■ неэффективность семантического опосредования процесса запоминания и подсказок при воспроизведении; ■ нарушение узнавания информации в заданиях с множественным выбором; ■ большое число посторонних вплетений (неправильных ответов). Для диагностики нарушений памяти, связанных с первичной недостаточностью консолидации, используются специальные нейропсихологические методики, в которых пациентам подсказывается стратегия запоминания и воспроизведения (методика Гробера и Бушке, тест «5 слов» Б.Дюбуа, тест «12 слов») [20, 23]. По данным О.В.Успенской и Н.Н.Яхно, описанная выше нейропсихологическая характеристика мнестических расстройств в большинстве случаев сочетается с характерными для БА нейрохимическими изменениями в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). При этом отмечается уменьшение содержания олигомеров амилоидного белка («абета-42») и увеличение содержания фосфорилированного тау-протеина в ЦСЖ. По данным тех же авторов, обычно

Рисунок 3. Этиология синдрома УКН

16% 1%

17%

Болезнь Альцгеймера Цереброваскулярные заболевания Лобно-височная дегенерация Психогенные КН

61%

Прочее

Рисунок 4. Этиология легких когнитивных нарушений

19% 13%

68%

Цереброваскулярные заболевания Психогенные КН Прочее

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2012

тистически связанной с двигательными расстройствами [4]. Недементные когнитивные нарушения регулярно встречаются не только в неврологической практике. Так, по данным Старчиной Ю.А. и соавт., среди лиц с артериальной гипертензией синдром УКН наблюдается в 27%, а ЛКН – в 47% случаев [10]. В.Б.Сосина и соавт. свидетельствуют, что когнитивные расстройства присутствуют у большинства пожилых пациентов с сахарным диабетом II типа независимо от наличия или отсутствия сопутствующей сердечнососудистой патологии. Так, когнитивные расстройства выявлялись у 71% пациентов, из них у 51% – соответствовали диагностическим критериям синдрома УКН, а у 20% больных были определены как легкие. Достоверной разницы между пациентами с сопутствующей сердечнососудистой патологией и с «чистой» диабетической энцефалопатией по большинству когнитивных показателей не определялось [9]. Лечение недементных КН. Стратегической целью ведения больных с недементными КН является профилактика прогрессирования и предотвращение деменции. Очевидно, что острие мероприятий по вторичной профилактике должно быть направлено на патогенетические основы церебральных заболеваний с исходом в деменцию: БА, дисциркуляторной энцефалопатии и др. В настоящее время не существует патогенетической терапии БА с доказанной в проспективных рандомизированных исследованиях эффективностью. Наибольшие надежды возлагаются на антиамилоидные стратегии (табл. 4) [20].

когнитивные нарушения. Лишь у 12% больных отсутствовали признаки нарушений высших мозговых функций. Таким образом, можно сделать вывод, что когнитивные расстройства являются самым ранним и самым частым видом неврологических расстройств при дисциркуляторной энцефалопатии. Это обусловлено особенностями анатомии мозгового кровообращения. Как известно, стратегические для когнитивных функций отделы головного мозга, такие как подкорковые базальные ганглии и глубинные отделы белого вещества, кровоснабжаются перфорантными артериями, которые ранее всего страдают в результате неконтролируемой артериальной гипертензии [13, 15, 16]. Качественный анализ когнитивных расстройств при дисциркуляторной энцефалопатии I–II стадии свидетельствует о преобладании нарушений регуляции произвольной деятельности при данном заболевании. В когнитивном статусе определяется брадифрения, персеверации, интеллектуальные расстройства по типу импульсивности, снижение критики, зрительно-пространственные нарушения, недостаточность воспроизведения информации при сохранном запоминании. Описанный выше тип когнитивных нарушений характерен для дисфункции передних отделов головного мозга, вероятно, в результате нарушения их связи с подкорковыми базальными ганглиями и другими церебральными отделами. Помимо этого у 23% пациентов определялись нейропсихологические признаки первичной недостаточности процесса консолидации следа памяти. Как и в случае постинсультных когнитивных нарушений, у данной категории пациентов можно предполагать наличие дополнительного нейродегенеративного процесса, усугубляющего и модифицирующего сосудистые когнитивные нарушения [13, 15, 16]. Недементные когнитивные расстройства весьма часто сопровождают болезнь Паркинсона (БП). По нашим наблюдениям, у 31% больных с данным заболеванием выявляются легкие, а у 50% – умеренные когнитивные нарушения. В их структуре преобладали нейропсихологические признаки лобной дисфункции (брадифрения, персеверации, зрительнопространственные расстройства, недостаточность воспроизведения информации). То есть профиль когнитивных расстройств при болезни Паркинсона без деменции весьма напоминал пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией. Вероятно, общие черты когнитивного статуса связаны с патофизиологической общностью: при БП, как и при дисциркуляторной энцефалопатии, развивается функциональная недостаточность передних отделов головного мозга, вероятно, в результате нарушения их взаимодействия с подкорковыми базальными ганглиями. По нашим данным, выраженность дизрегуляторных лобных нарушений нарастала параллельно прогрессированию двигательных расстройств и в первую очередь нарушений постуральной устойчивости. В то же время у части наиболее пожилых пациентов с синдромом УКН (10% от всей обследованной выборки больных) в структуре когнитивных нарушений доминировали мнестические расстройства, связанные с первичной недостаточностью заболевания. Любопытно, что выраженность мнестических нарушений не соответствовала стадии основного заболевания и не была ста-

Таблица 4. Обсуждаемая патогенетическая терапия БА ■ ингибиторы амилоид-синтезирующих ферментов (β- и γ-секретаз); ■ стимуляторы фермента, метаболизирующего амилоидный белок (α-секретаза); ■ ингибиторы агрегации амилоидного белка; ■ антиамилоидная иммунизация (активная и пассивная); ■ ингибиторы фосфорилирования тау-протеина; ■ нестероидные противовоспалительные препараты; ■ антиоксиданты; ■ статины Патогенетическая терапия сосудистых заболеваний головного мозга представляет собой лечение базисного сосудистого заболевания и профилактику нарушений мозгового кровообращения. В каждом конкретном случае должны быть определены индивидуальные показания к антигипертензивной, антитромбоцитарной, гиполипидемической терапии, методам сосудистой хирургии. Эффективность указанных мер в отношении профилактики деменции нуждается в дальнейших исследованиях. Наиболее убедительная информация имеется в настоящее время относительно антигипертензивной терапии. Показано, что некоторые антигипертензивные лекарственные средства, которые не влияют на суточную вариабельность артериального давления, могут способствовать снижению темпа прогрессирования постинсультных когнитивных нарушений

(комбинация «периндоприл и индапамид») или уменьшению заболеваемости деменцией (нитрендипин, эпросартан) [34]. Большое значение имеет и немедикаментозная профилактика: модификация образа жизни, отказ от вредных привычек, рациональное питание, умственные и физические упражнения. По ретроспективным наблюдениям, указанные выше профилактические меры способствуют уменьшению риска развития деменции, в т.ч. у генетически предрасположенных лиц [20]. Не оправдали себя попытки применения при синдроме УКН ингибиторов ацетилхолинэстеразы. В ходе проспективных рандомизированных исследований не было показано, что на фоне длительного применения донепезила, ривастигмина или галантамина замедляется прогрессирование когнитивных расстройств или уменьшается риск деменции (табл. 5). Обсуждаются причины столь разной эффективности данных препаратов при деменции и при синдроме УКН. Возможно, это обусловлено тем, что ацетилхолинергическая недостаточность является относительно поздним событием в патогенезе БА и других дементирующих процессов. Другие авторы объясняют различие результатов исследований методологическими проблемами, а именно трудностью точной диагностики синдрома УКН и дифференциального диагноза начальных стадий церебральных заболеваний с «нормальными» возрастными изменениями, отсутствием общепринятого протокола оценки эффективности лекарственных средств недементных КН и др. [24, 25, 27]. Весьма перспективным представляется использование при когнитивных нарушениях различной этиологии, не достигающих выраженности деменции, обратимого блокатора НМДА-рецепторов к глютамату Акатинола Мемантина. Как известно, активация глютаматергической системы наблюдается как при нейродегенеративных, так и при сосудистых заболеваниях головного мозга, приводящих к деменции. Глютаматергическая эксайтотоксичность является одним из ключевых механизмов повреждения нейронов при дементирующих заболеваниях. Повышая порог возбудимости постсинаптической мембраны в глютаматергических синапсах, Акатинол Мемантин способствует нормализации глютаматергической передачи и, таким образом, может проявлять нейропротективный эффект [2, 7, 11, 20]. В экспериментальных работах было показано, что применение мемантина способствует увеличению выживаемости

№4

2012

нейронов и уменьшению гиперфосфорилирования таупротеина [2, 7, 11,20]. Нормализация глютаматергической передачи оказывает также благоприятный симптоматический эффект в отношении основных симптомов дементирующих заболеваний головного мозга. Симптоматический эффект Акатинола связан с уменьшением так называемого «физиологического шума», который вызывается повышенным выбросом глютамата в синаптическую щель. Повышая порог возбудимости постсинаптической мембераны, Акатинол позволяет нормализовать функциональное состояние синапсов таким образом, чтобы значимое событие вызывало бы более выраженную активацию постсинаптической мембраны, чем случайные выбросы медиатора в синаптическую щель [2, 7, 11, 20]. С начала 2000-х гг. Акатинол Мемантин успешно используется в лечении деменции различной этиологии. Рандомизированные исследования свидетельствуют, что применение Акатинола способствует улучшению когнитивных функций, нормализации поведения пациентов, повышению их адаптации к повседневной жизни, уменьшению бремени родственников по уходу за пациентами. В конечном итоге увеличивается время активной жизни пациентов и качество жизни родственников [2, 7, 11, 20]. Представляет интерес, что первоначальным показанием для использования Акатинола Мемантина была деменция умеренной и тяжелой выраженности. В дальнейшем в ряде международных исследований был показан также положительный эффект данного препарата при легкой деменции. В 2006–2007 гг. в России прошло широкомасштабное клиническое исследование эффективности Акатинола Мемантина у пациентов с легкой деменцией и синдромом УКН сосудистой или нейродегенеративной этиологии. 148 пациентов принимали указанный препарат в стандартной дозе (20 мг/сут) в течение 6 месяцев. Контрольную группу составили 98 пациентов, которые получали терапию сосудистыми и/или нейрометаболическими препаратами. Средний возраст пациентов обеих групп составил 69,5 ± 5,5 года. Критерием включения в исследование был результат краткой шкалы оценки психического статуса не менее 22 и не более 28 баллов. Было отмечено, что на фоне использования Акатинола Мемантина выраженность мнестических, дизрегуляторных и других когнитивных расстройств регрессирует в большей мере, нежели на фоне сосудистой и метаболической терапии [19]. По данным

Таблица 5. Исследование ингибиторов ацетилхолинэстеразы при синдроме УКН Препарат

Число пациентов

Длительность лечения Результат

Донепезил

769

3 года

Донепезил

269

2 года

Галантамин

995

2 года

Галантамин

1 062

2 года

Ривастигмин

1 018

4 года

Уменьшение % трансформации в деменцию в первые 18 месяцев. Нет разницы с плацебо через 36 месяцев терапии Улучшение когнитивных функций. Нет разницы с плацебо по % трансформации в деменцию Улучшение когнитивных функций. Нет разницы с плацебо по % трансформации в деменцию Улучшение когнитивных функций. Нет разницы с плацебо по % трансформации в деменцию Нет эффекта

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2012

нарушениями памяти. Актовегин назначали в виде 20%-ного раствора по 250 мл внутривенно в течение 15 дней. Авторы отметили достоверное улучшение памяти, концентрации внимания, некоторых параметров мышления и самочувствия у пациентов в группе Актовегина по сравнению с группой плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании Herrmann W.M. и соавт. [36] было пролечено 120 пациентов с болезнью Альцгеймера или мультиинфарктной деменцией (гипертонической энцефалопатией). Актовегин назначали в виде 20%ного раствора по 500 мл 3 раза в неделю, длительность наблюдения 4 недели. Наблюдалось уменьшение выраженности симптомов деменции и увеличение способности к самообслуживанию, что достоверно отличало Актовегин от плацебо. На кафедре нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Актовегин использовали при когнитивных нарушениях, не достигающих стадии деменции, у пациентов с сахарным диабетом. Было показано, что данный препарат способствует замедлению прогрессирования КН как у пациентов с выраженными сопутствующими сосудистыми заболеваниями, так и при относительно изолированном сахарном диабете [5]. По другим данным, на фоне использования Актовегина отмечалось достоверно более выраженное улучшение когнитивных функций в раннем восстановительном периоде инсульта [3]. Учитывая нейропротективный профиль действия Актовегина, большой интерес в настоящее время представляет изучение профилактического эффекта Актовегина в остром периоде ишемического инсульта в отношении возникновения постинсультных КН. В заключение необходимо подчеркнуть, что ведение пациентов с недементными когнитивными расстройствами должно быть индивидуализированным и включать воздействие на все известные факторы риска развития деменции, которые выявляются у конкретного пациента.

О.В.Успенской и Н.Н.Яхно, на фоне использования Акатинола Мемантина у пациентов с амнестическим типом синдрома умеренных когнитивных нарушений отмечается положительная динамика нейрохимических маркеров дегенеративного процесса в спинномозговой жидкости пациентов [11]. По многочисленным экспериментальным данным, антигипоксическим и нейропротективным эффектом обладает нейрометаболический препарат Актовегин. В культуре клеток показано, что данный препарат способствует переводу процессов анаэробного окисления в энергически более выгодное аэробное окисление. При этом Актовегин не увеличивает потребности клеток в кислороде, напротив, он сам содержит молекулы кислорода и выступает в качестве донатора кислорода клетке. Хорошо известен инсулиноподобный эффект Актовегина: данный препарат способствует увеличению трансмембранного транспорта глюкозы внутрь клетки. При этом не происходит стимуляции рецепторов к инсулину, поэтому препарат не влияет на инсулинорезистентность. Способствуя увеличению утилизации глюкозы и кислорода без увеличения потребности в них, Актовегин создает нейрометаболическую защиту нейронов от ишемии и гипоксии. Показано, что на фоне использования Актовегина уменьшается образование фракций свободнорадикального кислорода, что говорит о наличии у Актовегина антиоксидантных свойств. Вероятно, перечисленные выше механизмы действия обусловливают доказанное в эксперименте свойство Актовегина не только повышать выживаемость нейронов в условиях ишемии и гипоксии, но также уменьшать выраженность апоптоза, индуцированного фрагментами церебрального амилоидного белка. Последнее дает основание для применения Актовегина на начальных стадиях БА [3, 5, 12]. Клиническая эффективность Актовегина доказана в лечении больных хронической цереброваскулярной недостаточностью. Так, Saletu B. и соавт. [35] в плацебо-контролируемом исследовании наблюдали 180 пациентов с возрастными

ЛИТЕРАТУРА 1. Вахнина Н.В., Никитина Л.Ю., Парфенов В.А. Постинсультные когнитивные нарушения // Журнал неврологии и психитарии им. С.С.Корсакова. Инсульт. Приложение к журналу. 2008. – №22. – С. 16-21. 2. Вербицкая С.В., Парфенов В.А. Клинический опыт применения мемантина при постинсультной деменции // Неврологический журнал. – 2008. – Т. 13. – №.4. – С. 45–47. 3. Деревянных Е.А., Бельская Г.Н., Кноль Е.В. и соавт. Опыт применения Актовегина при лечении больных с когнитивными расстройствами в остром периоде инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. Инсульт. Приложение к журналу. – 2007. – №20. – С. 55–57. 4. Захаров В.В. Когнитивные нарушения у пациентов с болезнью Паркинсона // Журнал неврол. и психиатр. – 2005. – №1. – С. 13–19. 5. Захаров В.В., Сосина В.Б. Применение антигипоксантов в лечении когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом // Неврологический журнал. 2008. – Т. 13. – №5. – С. 39–44. 6. Захаров В.В. Всероссийская программа исследований эпидемиологии и терапии когнитивных расстройств в пожилом возрасте

(«Прометей») // Неврологический журнал. – 2006. – Т. 11. – С. 27–32. 7. Парфенов В.А., Вахнина Н.В., Никитина Л.Ю. Когнитивные нарушения после инсульта и их лечение мемантином // Клиническая геронтология. – 2005. – Т. 11. – №8. – С. 49–52. 8. Парфенов В.А., Никитина Л.Ю. Доинсультные когнитивные нарушения // В кн. «IX Всероссийский съезд неврологов. Тезисы докладов». Ярославль, 2006. – С. 440. 9. Сосина В.Б., Захаров В.В., Яхно Н.Н. Недементные когнитвиные нарушения у больных сахарным диабетом II типа // Неврологический журнал. – 2010. – Т.15. – №4. – С. 25–30. 10. Старчина Ю.А., Парфенов В.А., Чазова И.Е., Пустовитова Т.С., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства у пациентов с артериальной гипертензией // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2008. – №4. – С. 19–23. 11. Успенская О.В., Яхно Н.Н. Влияние мемантина на когнитивные функции пациентов с амнестическим вариантом синдрома умеренных когнитивных расстройств (клинико-психологическое и нейрохимическое исследование) // Неврологический журнал. – 2009. – Т. 14. – №3. – С. 37–40. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2012

М.Р.НОДЕЛЬ, к.м.н., кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЛЕЧЕНИЕ НЕДВИГАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА Болезнь Паркинсона (БП) — мультисистемное нейродегенеративное заболевание с поражением различных медиаторных систем и широким спектром двигательных и недвигательных (нервнопсихических, сенсорных, вегетативных) нарушений. Недвигательные нарушения (НН) сопровождают все стадии БП, являясь ведущими факторами, снижающими качество жизни пациентов. В статье отражены современные представления о клинике, патогенезе и подходах к терапии НН при БП. Ключевые слова: БП, недвигательные нарушения; эмоциональные, когнитивные, психотические, поведенческие расстройства, нарушения сна и бодрствования, вегетативные нарушения

стике, оценке клинической значимости и терапии НН является одним из актуальнейших аспектов изучения БП. НН сопровождают все стадии БП, их частота в целом возрастает по мере увеличения тяжести и длительности заболевания [5]. Некоторые из НН появляются или усугубляются при развитии флуктуаций симптомов (феномене «изнашивания дозы», синдроме «включения-выключения»). При этом одни расстройства проявляются на фоне ограниченной двигательной активности пациентов (периоде «выключения»), другие — при оптимальном двигательном самочувствии (периоде «включения») или при смене фаз «включения» — «выключения». В ряде случаев НН опережают манифестацию двигательных расстройств на 5—10 и более лет, проявляясь на «додвигательной» стадии заболевания. Как показали результаты недавнего клинико-патологического исследования, проведенного в Великобритании, дебют БП с НН отмечается у 21% пациентов [10]. Гипосмия, запоры, депрессия, синдром нарушения поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (БДГ) являются нарушениями, связь которых с последующим развитием БП наиболее доказательна [11]. К возможным додвигательным симптомам БП относят апатию, утомляемость, тревогу, дневную сонливость, болевые синдромы. Патоморфологическую основу появления НН на додвигательной фазе объясняет популярная концепция H.Braak и соавт. о патоморфологических стадиях БП, в основу которой положены данные о распределении телец Леви в структурах головного мозга, полученные при сопоставлении паттерна иммунореактивности α-синуклеина при БП и в группе контроля по данным аутопсии. Согласно предложенной теории, первыми «мишенями» патологического процесса при БП являются обонятельные луковицы и ядра, а затем ядра нижнего отдела ствола мозга, что проявляется гипосмией, депрессией, нарушениями сна и бодрствования, вегетативной дисфункцией [12]. Патофизиология большинства НН при БП многофакторна. Ведущими причинами появления широкого спектра симптомов при БП, полагают, являются структурные и нейрохимические нарушения. На проявления НН могут оказывать

радиционные представления о болезни Паркинсона (БП) как о заболевании преимущественно двигательной сферы, в основе которого лежит изолированное поражение дофаминергической системы, в последнее десятилетие подверглись значительной коррекции. БП рассматривается как мультисистемное нейродегенеративное заболевание с поражением различных медиаторных систем, что обусловливает широкий спектр как двигательных, так и недвигательных (нервно-психических, сенсорных, вегетативных) нарушений. Недвигательные нарушения (НН) находятся в фокусе активного внимания неврологов в связи с обобщением результатов многочисленных клинических исследований, согласно которым они нередко доминируют в клинической картине БП, значимо ухудшая качество жизни пациентов [1—6]. В частности, такие нервно-психические расстройства, как депрессия, деменция, психотическая симптоматика, являются предикторами низкого качества жизни больных и их близких независимо от степени тяжести двигательных симптомов заболевания [6—9]. Согласно данным недавнего мультицентрового исследования, проведенного в Великобритании, показатели качества жизни пациентов в большей степени связаны с выраженностью депрессии, утомляемости, боли, вегетативных нарушений, нарушений сна и бодрствования, наличием психозов, чем с оценкой двигательных проявлений БП [9]. Однако многие НН в ряде случаев не диагностируются, что связано отчасти с недостаточной осведомленностью пациентов и специалистов о связи данных симптомов с основным заболеванием. Отсутствие своевременной диагностики НН лишает пациентов возможности адекватной терапевтической коррекции этих расстройств. Клинически значимые НН затрудняют ведение пациентов с БП, нередко являясь причиной полипрагмазии. Таким образом, оптимизация подходов к диагно-

№4

2012

од «выключения» и исчезают в фазе «включения». Наличие также влияние двигательные и другие недвигательные симдепрессии сочетается с более быстрым прогрессированием птомы БП; сопутствующая нейродегенеративная патология, двигательных и когнитивых (регуляторных) нарушений, соматические заболевания; психосоциогенные, ятрогенные появлением психотических симптомов (малых зрительных факторы. галлюцинаций, иллюзий). Значимое негативное влияние на повседневную активВ настоящее время подходы к терапии депрессии при БП ность и качество жизни пациентов с БП оказывают нервнонаходятся в стадии разработки. Некоторые проблемные психические (эмоциональные, когнитивные, психотические аспекты лечения депрессии при БП были выявлены в резульи поведенческие) расстройства, а также патогенетически тате масштабного популяционного исследования «Профиль близкие к этим симптомам нарушения сна и утомляемость. депрессивных симптомов при болезни Паркинсона» Наличие депрессии является фактором, наиболее тесно (PRODEST-PD). Было показано, что около половины пациенсопряженным с низкими показателями качества жизни пацитов, имеющих симптомы депрессии, не получают антиентов c БП [3, 9]. Поэтому оценка эмоционального состояния депрессивной терапии. Наиболее часто назначаемыми антинеобходима при ведении каждого пациента. Депрессия встредепрессантами являются селективные ингибиторы обратного чается в среднем у 40—50% пациентов, что превышает частозахвата серотонина (СИОЗС), однако примерно у половины ту данного расстройства в популяции и при других хроничепациентов на фоне терапии сохраняются выраженные симских заболеваниях. У большинства пациентов степень тяжептомы депрессии [16]. Потенциал СИОЗС и селективных сти проявления депрессии оценивается как мягкая или умеингибиторов обратного захвата ренная. Депрессия тяжелой серотонина и норадреналина степени отмечается примерно В качестве ведущих механизмов (СИОЗСН) при БП продолжает в 8—10% случаев. Ведущими развития депрессии при БП уточняться с позиций доказательсимптомами депрессии при рассматриваются нейромедиаторные ной медицины. В ходе недавних БП являются снижение настронарушения (дофаминергическая, небольших контролируемых ения и возможности получать норадренергическая исследований была отмечена удовольствие (ангедония). и серотонинергическая дисфункция) эффективность СИОЗС — циталоСреди характерных проявлев лимбической системе мозга вследствие прама, пароксетина и СИОЗСН — ний депрессии при БП отменейродегенерации с формированием венлафаксина в сравнении с плачены дисфорические симптовторичной субкортикальноцебо [17]. В ходе двойных слепых мы: раздражительность, пессикортикальной дисфункции. плацебо-контролируемых исслемизм, повышенная тревождований было также продемонность. В отличие от депрессии стрировано преимущество трициклических антидепрессаниной этиологии при БП реже наблюдается чувство вины и тов — дезипрамина и нортриптилина перед плацебо, а норсуицидальные действия [13—15]. триптилина также и перед эффектом пароксетина [18]. Возникновение депрессии у части пациентов с БП за Однако спектр возможных побочных эффектов трицикличенесколько лет до манифестации двигательных расстройств, ских антидепрессантов (усугубление когнитивных и психоотсутствие доказательной корреляции депрессии с длительтических нарушений, ортостатическая гипотензия, нарушеностью и тяжестью двигательных симптомов заболевания ние проводимости сердца, замедление моторики желудочнокосвенно указывают на наличие не только психологических, кишечного тракта, задержка мочеиспускания) не позволяет но и биологических патогенетических факторов появления рекомендовать средства этой группы в качестве препаратов депрессии при БП. Широко обсуждается значимость общих выбора у пациентов с БП. Альтернативой назначению антипатофизиологических факторов и сходных морфофункциодепрессантов при симптомах депрессии при БП является нальных изменений, лежащих в основе паркинсонизма и коррекция дофаминергической терапии. В случаях возникдепрессии. В качестве ведущих механизмов развития депресновения депрессии в периоды «выключения» коррекция сии при БП рассматриваются нейромедиаторные нарушения флуктуаций при помощи изменения схемы приема препара(дофаминергическая, норадренергическая и серотонинергитов леводопы и/или комбинирование их с агонистами дофаческая дисфункция) в лимбической системе мозга вследствие миновых рецепторов (АДР), ингибиторами катехол-онейродегенерации с формированием вторичной субкорметилтрансферазы (КОМТ) и моноаминооксидазы-Б (МАО-Б) тикально-кортикальной дисфункции. достаточно эффективны без дополнительного назначения Отмечена большая встречаемость депрессии на начальантидепрессантов. Коррекция дофаминергической терапии ных этапах заболевания и поздних стадиях [14]. У ряда пацирассматривается в качестве альтернативы назначению антиентов депрессия носит в целом перманентный в течение дня депрессантов и при перманентных депрессивных расстройхарактер и может лишь дополнительно усугубляться в периоствах. Так, эффективность АДР прамипексола в отношении ды «истощения» эффекта разовой дозы препаратов леводопы депрессии при БП была доказана в ходе плацебопри наличии двигательных флуктуаций на развернутых этаконтролируемого исследования. Для исключения влияния пах БП. В ряде случаев проявление симптомов депрессии противопаркинсонического эффекта терапии в наблюдение тесно связано с колебаниями эффективности дофаминергивключались пациенты с умеренной депрессией и компенсических препаратов в течение суток — они возникают в пери-

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2012

расстройств), в меньшей степени — с тяжестью двигательных симптомов заболевания [21]. В качестве основных патогенетических механизмов апатии рассматривается дефицит дофамина с нарушением нигростриарных и стриарнолимбико-кортикальных взаимодействий. Помимо дофаминергической дисфункции, вероятно участие дефицита ацетилхолина в мезолимбических и мезокортикальных отделах мозга. В литературе приводятся единичные сообщения об эффективности при апатии АДР, нивелировании апатии при коррекции флуктуаций симптомов. Продемонстрирована эффективность при апатии ингибитора ацетилхолинэстеразы (АХЭ) ривастигмина у пациентов с БП и деменцией. Определенное сходство с симптомами депрессии и апатии имеют проявления утомляемости. Утомляемость определяется как ощущение физической усталости и отсутствия энергии, нарушающее повседневную жизнь, не связанное с умственным переутомлением, депрессией, сонливостью, нарушением двигательных функций вследствие БП. Данный феномен рассматривается в качестве самостоятельного симптома заболевания. Утомляемость выявляется у 40—56% пациентов с БП, что превышает в два раза ее встречаемость в возрастной популяции [22]. По результатам нашего исследования 66% пациентов считали утомляемость одним из трех наиболее ограничивающих повседневную жизнь проявлений болезни [23]. Данные о взаимосвязи утомляемости с показателями тяжести двигательных нарушений и других нервнопсихических симптомов БП достаточно противоречивы. Так, в литературе обсуждается возможная патогенетическая связь проявлений утомляемости с депрессией и повышенной дневной сонливостью. С другой стороны, высокая частота (более 30%) утомляемости у пациентов с БП без депрессии и сонливости свидетельствует в пользу феноменологической самостоятельности данного симптома [24]. В ходе нашего исследования достоверной связи между показателем выраженности утомляемости и возрастом, длительностью, стадией БП, тяжестью двигательных симптомов установлено не было. Наряду с этим нами отмечена статистически значимая связь суммарного показателя утомляемости с выраженностью других нервно-психических симптомов — депрессии, нарушения ночного сна. Вопросы патофизиологии утомляемости у пациентов с БП остаются пока не решенными. Предполагается, что утомляемость, наряду с депрессией и апатией при БП, может являться следствием дисфункции зон мозга, ответственных за мотивационно обусловленное поведение. К таким мозговым «центрам вознаграждения» относят дофаминергические проекции, связывающие вентральную покрышку с мезолимбическими и мезокортикальными отделами мозга. Связь утомляемости с другими нервно-психическими нарушениями может быть обусловлена как общими патофизиологическими механизмами этих расстройств, так и их коморбидностью. Подходы к терапии утомляемости также нуждаются в уточнении. Потенциальная эффективность леводопы при утомляемости была показана в результате плацебоконтролируемого исследования ELLDOPA, сравнившего влияние раннего и отложенного назначения леводопы на пациен-

рованными двигательными симптомами БП. Следовательно, зафиксированное статистически значимое (в отличие от группы плацебо) уменьшение проявлений депрессии в целом не зависело от противопаркинсонического эффекта препарата и может трактоваться как «прямое» воздействие препарата на дофаминовые рецепторы лимбической системы [19].

Согласно ряду наблюдений, в структуре тревожных расстройств при БП преобладают панические атаки. Факторами риска появления панических атак, как предполагают, являются более ранний возраст начала заболевания и тяжелые двигательные флуктуации.

Депрессия часто сочетается с тревожными расстройствами. Так, симптомы тревоги выявляются у 60—75% больных БП с депрессией, а частота тревожных расстройств при БП в целом с использованием различной методологии оценки варьирует от 24—75% [20]. Большинство исследований не выявляют зависимости тяжести тревоги от степени выраженности двигательных нарушений. С другой стороны, тревога является частым и иногда ведущим проявлением периодов ограниченной двигательной активности — «выключения», реже — «включения» в рамках флуктуаций симптомов. Тревога при БП может проявляться паническими атаками, генерализованным тревожным расстройством, социальной фобией, обсессивно-компульсивными нарушениями. Согласно ряду наблюдений, в структуре тревожных расстройств при БП преобладают панические атаки. Факторами риска появления панических атак, как предполагают, являются более ранний возраст начала заболевания и тяжелые двигательные флуктуации [20]. Ключевым звеном патогенеза тревожных расстройств являются нарушения соотношения дофамина, норадреналина, серотонина, ГАМК в лимбической системе мозга. В случаях зависимости проявления тревоги от смены периодов «включения-выключения» нивелированию тревоги способствует терапия флуктуаций симптомов. При недостаточной эффективности дофаминергической терапии дополнительно могут быть назначены антидепрессанты — СИОЗС и СИОЗСН, а в рефрактерных случаях — бензодиазепины (алпразолам) или атипичные нейролептики (кветиапин, азалептин). Симптомы депрессии частично «перекрываются» проявлениями апатии. Апатия рассматривается как нарушение мотивации и характеризуется снижением целенаправленного поведения, эмоциональной и когнитивной активности, сужением круга интересов. По данным исследований, апатия наблюдается у 17—42% пациентов с БП. Прослежена корреляция частоты и тяжести апатии с наличием депрессии, когнитивных нарушений (преимущественно регуляторных лобных

№4

2012

дофаминергических препаратов. Ведущими факторами риска галлюцинаций являются пожилой возраст, длительность и тяжесть БП, деменция, повышенная дневная сонливость, нарушения сна, зрения [29]. Значимая роль в генезе галлюцинаций отводится дегенерации ядер ствола мозга (педункулопонтинного ядра, голубоватого пятна, ядра шва) с нарушением соотношения ацетилхолина, норадреналина, дофамина в стволе и коре мозга. Согласно концепции комплексной модели генеза зрительных галлюцинаций данные феномены являются результатом дисрегуляции поступления и «фильтрации» внешней информации, а также «внутренней продукции» образа. Факторами, способствующими дисрегуляции на этапе «входа» информации, являются нарушения зрения (в т.ч. дофаминергическая дисфункция в сетчатке глаза, обусловленная БП), дефицит внимания вследствие когнитивных и эмоциональных нарушений. Предполагается, что в ответ на частичную

тов с БП в начальной стадии [24]. По данным наших исследований, на фоне коррекции дофаминергической терапии — назначении АДР прамипексола или ингибитора МАО-Б разагилина — отмечается достоверное уменьшение выраженности утомляемости. В ряде случаев эффект достигается еще до уменьшения тяжести двигательных симптомов БП. Отсутствие связи динамики утомляемости на фоне терапии с изменениями двигательных и нервно-психических функций, по нашим данным, может косвенно указывать на самостоятельный дофаминергический генез феномена [23, 25]. Когнитивные нарушения отмечаются на всех стадиях БП. Риск развития деменции при БП в шесть раз превышает вероятность ее появления в популяции. Умеренные когнитивные расстройства отмечаются у 39% пациентов уже к моменту постановки диагноза. Дисрегуляторные нарушения в виде расстройств памяти и внимания, а также зрительнопространственная дисфункция характеризуют начальные проявления когнитивных нарушений. Через 3,5 года от начала болезни у 57% пациентов выявляются умеренные когнитивные нарушения, а у 10% больных они достигают степени деменции [26]. Результаты проспективного популяционного исследования пациентов, страдающих БП, показали наличие деменции через 17 лет течения заболевания у 78% больных [27]. Патофизиология когнитивных нарушений комплексна и включает нейромедиаторные нарушения (в первую очередь дефицит дофамина, ацетилхолина) с нарушением функциональных связей между базальными ганглиями и лобными долями мозга, дегенерацию ассоциативных зон коры, гиппокампа; влияние сопутствующих цереброваскулярных или дегенеративных заболеваний. Ведущим фактором риска развития деменции является пожилой возраст. Риск ее развития повышают предшествующие умеренные когнитивные нарушения, а также постуральная неустойчивость и нарушения речи [28]. Дофаминергические препараты могут положительно влиять на некоторые аспекты когнитивной деятельности (регуляторные лобные и нейродинамические функции) при мягких или умеренных нарушениях. Однако в случае деменции при БП дофаминергические препараты, главным образом АДР, могут провоцировать появление психотических расстройств. Доказана эффективность ингибиторов АХЭ ривастигмина и донепезила при деменции на фоне БП, в качестве дополнительной терапии или альтернативы при плохой переносимости может назначаться антагонист NMDA-рецепторов мемантин. Психотические симптомы при БП представлены иллюзиями, ощущением «присутствия», простыми или комплексными галлюцинациями, делирием. Зрительные галлюцинации являются наиболее частой формой психотических расстройств и встречаются у 16—75% пациентов. Галлюцинации других модальностей наблюдаются реже и обычно отмечаются наряду со зрительными галлюцинациями. Дофаминергические препараты традиционно считаются одной из основных причин развития психотических расстройств. Однако недавние проспективные исследования не выявили зависимости возникновения галлюцинаций от доз и длительности приема

Доказана эффективность ингибиторов АХЭ ривастигмина и донепезила при деменции на фоне БП, в качестве дополнительной терапии или альтернативы при плохой переносимости может назначаться антагонист NMDA-рецепторов мемантин.

зрительную депривацию происходит патологическая активация ассоциативной зрительной и лобной коры с «высвобождением» сноподобных феноменов и формированием галлюцинаций [30]. Таким образом, в свете новых данных галлюцинации рассматриваются как результат прогрессирования заболевания, где дофаминергические препараты являются дополнительным провоцирующим фактором их возникновения. В случае появления галлюцинаций у пациентов с БП следует отменить препараты с антихолинергическим эффектом, снизить дозу или по возможности отменить АДР (наряду с соответствующим повышением дозы леводопы). При неэффективности этих мер и дезадаптирующем характере галлюцинаций целесообразно назначить атипичный нейролептик (азалептин, кветиапин). Учитывая эффективность при галлюцинациях ингибитора АХЭ ривастигмина, отмеченную у пациентов с БП и деменцией, препарат может рекомендоваться в качестве патогенетической терапии этих нарушений. С нервно-психическими расстройствами при БП патогенетически и клинически тесно взаимосвязаны нарушения сна и бодрствования. Встречаемость нарушений сна и бодрствования у пациентов с БП составляет в среднем 60—98%, что превышает частоту этих расстройств в возрастной популяции и при других нейродегенеративных заболеваниях [31]. Спектр этих нарушений при БП широк и включает инсомнию, парасомнии и гиперсомнию. Наиболее частым и значимым нарушением, ухудшающим повседневную активность

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2012

на ядра нижнего отдела ствола мозга (в частности, холинергического педункулопонтинного ядра) и тяжестью структурно-функциональных нарушений в системе стволовокорковых проекций [34]. Основными проявлениями гиперсомнии у пациентов с БП являются перманентная дневная сонливость и внезапные короткие засыпания днем. По нашим данным, перманентная дневная сонливость выявлена у 41%, внезапные засыпания — у 15% пациентов с БП. Внезапные дневные засыпания длительностью от 2 до 15 минут могут происходить во время отдыха, чтения, а также приема пищи, разговора, в потенциально опасных ситуациях, требующих повышенного внимания (например, при вождении автомобиля) [32]. Вопросы самостоятельности феномена внезапных засыпаний или его связи с повышенной перманентной сонливостью являются предметом дискуссий. Клинические наблюдения свидетельствуют о возникновении большинства приступов засыпаний у пациентов с предшествующей перманентной сонливостью, что является основанием для внимательной оценки этого симптома в повседневной практике [35]. Гиперсомнический синдром при БП отличается патофизиологической гетерогенностью. В ряде случаев причинами гиперсомнии могут являться нарушения ночного сна, хотя в отличие от возрастной популяции прямой связи между тяжестью перманентной сонливости и нарушениями ночного сна при БП не прослеживается. По данным нашего клинического исследования, внезапные засыпания в отличие от перманентной сонливости чаще фиксировались у пациентов с расстройствами ночного сна [32]. У пациентов с вегетативной недостаточностью эпизоды сонливости, обусловленные постпрандиальной артериальной гипотензией, могут отмечаться после приема пищи. Факторами возникновения гиперсомнии может являться прием препаратов с седативным действием (анксиолитиков, антидепрессантов). Одной из причин появления или усиления имеющейся перманентной сонливости, а также ведущим фактором риска возникновения внезапных засыпаний у пациентов с БП, как полагают, является прием дофаминергических препаратов — АДР и леводопы. Наряду с этим, согласно результатам ряда клинических исследований, гиперсомния может являться самостоятельным феноменом БП, не связанным с качеством ночного сна или сопутствующей терапией [31]. Пациенты с гиперсомнией отличаются большей степенью тяжести БП и когнитивных нарушений [36]. Вопросы наличия общих патофизиологических механизмов этих нервно-психических расстройств при БП или параллельности их развития по мере прогрессирования БП требуют дальнейшего разрешения. Патофизиология нарушений сна и бодрствования при БП, как и других НН, многофакторна и нуждается в дальнейшем уточнении. Помимо вторичных факторов их возникновения — двигательных, сенсорных, эмоциональных, психических симптомов БП, никтурии, воздействия фармакотерапии, значимая роль отводится так называемым первичным факторам, к которым относят патологический нейродегенеративный процесс, приводящий к дисфункции структур мозга, участвующих в регуляции сна и бодрствования.

пациентов с БП, является инсомния. Проявлениями инсомнии являются затруднения засыпания, частые пробуждения (фрагментарность сна) и ранние пробуждения, приводящие к снижению общей продолжительности и эффективности сна. По результатам нашего клинического исследования частые ночные пробуждения (более двух за ночь) и ранние утренние пробуждения отмечаются более чем у 80% пациентов, нарушения засыпания — несколько реже: у 63,5% пациентов. По самооценке пациентов наиболее распространенными причинами затрудненного засыпания являлись сенсорные нарушения (боли/парестезии в теле); акатизия («двигательное беспокойство, необходимость часто менять положение тела в постели»); тремор, проявления гипокинезии/ригидности. Пациенты с нарушениями засыпания отличались большей частотой и тяжестью проявлений депрессии и тревоги. Среди причин ночных пробуждений чаще отмечались проявления гипокинезии/ригидности и позывы на мочеиспускание. Как наиболее значимые причины ранних утренних пробуждений назывались позывы на мочеиспускание, дрожание, реже — дистонические спазмы и крампи [32]. Усиление симптомов паркинсонизма, дистонии в ночное время особенно характерно для пациентов с двигательными флюктуациями и является начальными проявлениями феномена «изнашивания дозы». Ночные боли и другие неприятные сенсорные феномены при БП гетерогенны и могут вызываться как скелетно-мышечными нарушениями на фоне двигательных симптомов заболевания, так и заинтересованностью центральных механизмов вследствие участия базальных ганглиев и дофамина в антиноцицепции и модуляции боли. Акатизия в виде неприятного чувства внутреннего двигательного беспокойства, потребность двигаться или менять позу является одним из симптомов развернутых стадий БП, появление которого связывают с дисфункцией мезокортикального дофаминергического пути. Никтурия отмечается более чем у половины пациентов с БП лишь с незначительным преобладанием у пациентов-мужчин. Однако наряду с нейрогенными нарушениями мочеиспускания (гиперактивностью детрузора, диссинергией детрузора и сфинктера), обусловленными, вероятно, дегенерацией дофаминергических нейронов мостового центра мочеиспускания при БП, учащенные позывы на мочеиспускания могут являться не причиной, а следствием нарушений сна. Парасомнии при БП проявляются главным образом синдромом нарушения поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (НПФСБДГ), а также яркими сновидениями, ночными кошмарами, галлюцинациями. Синдром НФПСБДГ характеризуется избыточной двигательной активностью (сноговорением, криками, стонами, движениями конечностей во сне) вследствие ее недостаточного торможения. Данное расстройство встречается примерно у 30—58% пациентов с БП и сочетается с более быстрым прогрессированием когнитивных нарушений, присоединением зрительных галлюцинаций. Возможным объяснением сочетания этих нервно-психических нарушений БП являются общие патофизиологические механизмы их развития, связанные с большей распространенностью нейродегенеративного процесса

№4

2012

время сна, увеличения длительности фазы сна с БДГ [42]. Представляют особый интерес экспериментальные данные Терапия избыточной сонливости у пациентов с БП включает о потенциальной роли дофаминергической дисфункции в прежде всего коррекцию имеющихся нарушений ночного развитии нарушений сна и бодрствования [37]. В регуляции сна. При наличии связи между появлением сонливости и механизмов, обеспечивающих смену сна и бодрствования, назначением АДР требуется снижение дозы или отмена презначимая роль отводится хронобиологическим или циркадпарата. В ряде случаев замена одного АДР на другой препарат ным ритмам, которые еще не полностью изучены. В синэтой группы позволяет уменьшить выраженность сонлихронизации циркадных ритмов активное участие принимавости. По возможности следует отменить все препараты ют супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса и гормон с седативным действием. эпифиза мелатонин. У пациентов с БП выявлено уменьшеВ рамках БП возможно развитие поведенческих расние секреции мелатонина наряду с отсрочкой достижения стройств, включающих синдром дофаминовой дисрегуляции, пика секреции в сравнении с аналогичной возрастной импульсивные нарушения поведения. Синдром дофаминопопуляцией [38]. Выявленное в недавнем исследовании вой дисрегуляции (СДД) характеризуется развитием психосокращение числа мелатонинергических рецепторов в черлогического пристрастия ной субстанции и миндалине у к дофаминергическим препациентов с БП в сравнении с Наряду с коррекцией клинически паратам, что проявляется группой контроля, возможно, значимых вторичных факторов, неконтролируемым их также объясняет один из паторасстраивающих сон, терапия инсомнии потреблением. При этом физиологических механизмов при БП включает воздействие пациенты принимают пренарушения циркадных ритмов на нарушения суточных ритмов сна параты в дозах, избыточсна и бодрствования при этом и бодрствования, обусловленные возрастом ных для коррекции двигазаболевании [39]. и прогрессированием заболевания, тельных нарушений забоДля разработки адекватной путем назначения синтетического левания. На фоне снижетактики терапии инсомнии в аналога мелатонина. ния эффективности дозы каждом индивидуальном случае испытывают угнетенность, требуется анализ возможных тревогу, дисфорию, котопричин, нарушающих сон. рые сменяются ощущением удовольствия, эйфории при возНаличие у пациента затруднений засыпания или пробуждеобновлении действия очередной дозы дофаминергических ний на фоне тремора, трудностей при поворотах в постели, препаратов. СДД встречается в 4% случаев БП. Факторами, болезненных дистонических спазмов или крампи указывает предрасполагающими к его появлению, являются высокие на недостаточную коррекцию двигательных симптомов БП дозы леводопы или дофаминергических препаратов в целом, и является показанием для усиления дофаминергической раннее начало БП, депрессия. Импульсивные нарушения терапии в ночной период. При этом могут быть с эффектом поведения (ИНП) представлены пристрастием к азартным назначены стандартный или пролонгированный препараты играм (гамблинг), совершению покупок (патологический леводопы, произведена замена вечерней дозы стандартного шопинг); гиперсексуальностью, нарушением пищевого повепрепарата леводопы на комбинированный с ингибитором дения (гиперфагия), агрессивным поведением. Частота ИНП, КОМТ — леводопа/карбидопа/энтакапон, АДР длительного по данным разных исследований, варьирует в пределах от 3 действия — прамипексол, ротиготин (трансдермальная до 13% [43]. Факторами риска ИНП считаются: мужской пол система), ропинирол, ингибитор МАО-Б разагилин. Для — для гамблинга и гиперсексуальности, женский — для коррекции инсомнии, обусловленной депрессией и тревогиперфагии; а также раннее начало БП (средний возраст — гой, могут использоваться антидепрессанты — СИОЗС с 42—51 год), длительное течение заболевания, прием АДР (в седативным эффектом (например, миансерин). При ухудкачестве моно- или комбинированной с леводопой терапии). шении сна вследствие психотической симптоматики (ночДепрессия, тревога часто предшествуют и/или сопровождают ного возбуждения, галлюцинаций, страхов) целесообразно СДД и ИНП [44]. Отмечена ассоциация нарушений поведения назначение атипичных нейролептиков на ночь (азалепти(преимущественно СДД и пандинга) с выраженными хореина, кветиапина). ческими дискинезиями, что указывает на общие звенья патоНаряду с коррекцией клинически значимых вторичных генеза двигательных и поведенческих расстройств. факторов, расстраивающих сон, терапия инсомнии при БП Предполагается, что на фоне прогрессирования заболевания включает воздействие на нарушения суточных ритмов сна и и приема дофаминергических препаратов возникают нарубодрствования, обусловленные возрастом и прогрессировашения дофаминовой регуляции в вентральном стриатуме и нием заболевания, путем назначения синтетического аналога структурах мезолимбической системы с формированием их мелатонина. Эффективность мелатонина при инсомнии у гиперчувствительности. Вероятно, нарушения контроля над пациентов с БП подтверждена в ходе небольших плацебоприемом препаратов и ИНП реализуются на фоне снижения контролируемых исследований [40—41]. Помимо положиактивности префронтальной лобной коры мозга [43]. Для тельного воздействия мелатонина на проявления инсомнии, коррекции СДД в первую очередь требуется снижение дозы отмечена его эффективность при парасомнии — синдроме леводопы с соблюдением графика приема препарата. При НПФСБДГ в виде уменьшения двигательной активности во

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2012

мере увеличения возраста, а также длительности и тяжести БП. Качество жизни пациентов в первую очередь страдает от ортостатической гипотензии (ОГ) и нарушений мочеиспускания на развернутых и поздних стадиях БП [45]. Коррекция ОГ заключается в использовании нелекарственных мер (диета с обильным приемом жидкости и повышенным содержанием соли, ношение эластичных гольфов и др.), коррекции противопаркинсонической терапии (сокращение дозы АДР или препаратов леводопы), назначении домперидона перед приемом дофаминергических препаратов, применении антигипотензивных препаратов (мидодрина, флудрокортизона). Нивелирование расстройств мочеиспускания в ряде случаев обеспечивает усиление дофаминергической терапии (повышение дозы препаратов леводопы, назначение АДР), при ее неэффективности могут применяться м-холиноблокаторы (толтеродин, оксибутинин). Таким образом, недвигательные расстройства встречаются у большинства пациентов с БП, они значительно снижают качество жизни. Клиническая и патогенетическая общность многих недвигательных симптомов лежит в основе их частой коморбидности. Своевременное выявление данных симптомов открывает возможности для адекватной терапевтической коррекции широкого спектра проявлений БП.

ИНП целесообразна отмена или снижение дозы АДР, на фоне приема которого возникло расстройство поведения. Возможен перевод пациента на прием другого АДР в меньшей эквивалентной дозе. В ряде случаев эффективно дополнительное назначение атипичных нейролептиков. Целесообразно проведение когнитивно-поведенческой психотерапии. Вегетативные нарушения отмечаются фактически у всех пациентов с БП. Они представлены нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы (ортостатическая гипотензия, снижение вариабельности сердечного ритма), нарушениями мочеиспускания (учащенное мочеиспускание, императивные позывы, никтурия), сексуальными расстройствами (эректильная дисфункция, аноргазмия), дисфункцией желудочнокишечного тракта (запоры, нарушение всасывания препаратов), потоотделения (гипо- или гипергидроз). Разнообразие вегетативных синдромов обусловлено распространением дегенеративного процесса на центральные и периферические вегетативные структуры (парасимпатические ядра ствола мозга, мостовой центр мочеиспускания, симпатические нейроны и ганглии, пре- и постганглионарные волокна). Вегетативные симптомы могут являться одним из первых признаков заболевания (запоры), отмечаться на ранних этапах болезни (симпатическая кардиальная денервация). Характерно прогрессирование вегетативных расстройств по ЛИТЕРАТУРА

13. F.Liebermann. Depression in Parkinsons Disease- a review //Acta Neurol. Scand. — 2006. — Vol.113 — P.1—8. 14. Lemke M.R. Depressive symptoms in Parkinsons disease //Eur.J.of Neurol. — 2008. — Vol.15(Suppl.1). — P.21—25. 15. М.Р.Нодель. Депрессия при болезни Паркинсона // Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика. 2010. №4. C. 11—17. 16. Barone P., Goetz C.G., Houben J.J. et al. PRODEST—Depressive symptoms in Parkinson's disease: Effect of antidepressant treatment on symptom items of depression. Poster presented at 60th AAN Annual Meeting, Chicago, IL, USA, April 12—19, 2008, P05.145. 17. Richard I.H., McDermott M.P., Lyness J.M. et. al. A randomized , doubleblind, placebo-controlled trial of antidepressants in Parkinsons disease. //Neurol.—2012.—Vol.11.—P.12—15. 18. Menza M., Dobkin R.D., Marin H. et al. A controlled trial of antidepressants in patients with and depression // Neurol. — 2009. — Vol.72. — P.886—92. 19. Barone P., Poewe W., Tolosa E. et al. Efficacy of double-blind, placebocontrolled pramipexole against depression in Parkinsons disease // Abstracts of the Movement Disorders Societys Thirteenth International Congress of Parkinson's disease and movement disorders. June 7—11— 2009—Suppl.1 —P.291. 20. Leentjens A. F., Dujardin K., Marsh L. et al. Symptology and markers of anxiety in Parkinson's disease: a cross-sectional study // Movement Disorders — 2011. — Vol.26. — P.484—492. 21. Pedersen K., F., Larsen J.P., Alves G. et al. Prevalence and clinical correlates of apathy in Parkinsons disease: a community-based study //Park. and Relat. disord. — 2009. — Vol.15. — P.295—299. . 22. Friedman J.H., Friedman H. Fatigue in Parkinsons disease: a nine-year follow-up // Mov.Dis. — 2001. — Vol.16. — P.1120—1122. 23. М.Р.Нодель. Утомляемость при болезни Паркинсона и ее коррекция агонистом дофаминовых рецепторов прамипексолом //Неврология. Нейропсихиатрия.Психосоматика.—2011.—N 4.— C.22—26. 24. Schifitto G., Friedman J.H., Oakes D. et al . Fatigue in levodopa-naive subjects with Parkinsons disease // Neurology-2008 — Vol.71. — P.481—485.

1. М.Р.Нодель, Н.Н.Яхно. Недвигательные проявления болезни Паркинсона и их влияние на качество жизни. Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей по материалам I Национального конгресса. М., 22—23 сентября 2008 г. С. 92—94. 2. М.Р.Нодель. Недвигательные нарушения болезни Паркинсона // Доктор.Ру. Неврология. 2009. №4. C. 12—16. 3. Shrag A., Jahanshahi M., Quinn N.P. What contributes to quality life in patients with Parkinsons disease? // J.Neurol.Neurosurg.Neuropsych. 2000. Vol.69. P.308—312. 4. Scaravilli T., Gasparoli E., Rinaldi F. et al. Health related quality of life in Parkinsons disease // J.Nourol.Neurosurg.Psychiat. 2003. 74 (2). P. 163—169. 5. Martinez-MartineP., Schapira A.H.V., Stocchi F. et al. Prevalence of non motor symptoms in Parkinsons disease in an international setting: study using non-motor symptoms questionnaire in 545 patients. //Mov.Dis.2007.—Vol.22.—P.1623—29. 6. Mc Kinlay A., Grace R.C., Dalrymple-Alford J.C. et al. A profile of neuropsychiatric problems and their relationship to quality of life for Parkinsons disease. //Park. and Relat. disord.—2008.—Vol.14.—P.37—42. 7. М.Р.Нодель, Н.Н.Яхно. Нервно-психические нарушения болезни Паркинсона // Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика. 2009. №2. C. 3—8. 8. Т.Г.Вознесенская. Некогнитивные нервно-психические нарушения при когнитивных нарушениях в пожилом возрасте // Неврологический журнал. 2010. №3. C. 4—18. 9. Gallagher D.A., Lees A.J., Shrag A. What are the most important non-motor symptoms in patients with Parkinsons disease and are we missing them? // Mov.Dis.—2011. — Vol.25 (N 15). — P.2493—2500. 10. Alves G., Forsaa E.B., Pedersen K.F., et al. Epidemiology of Parkinsons disease. J.of. Neurology-2008.—Vol.255.—Suppl.5.—P.—18—32. 11. Chaudhuri K.R., Naidu Y. Early Parkinsons disease and non-motor issues. //J.of.Neurology—2008.—Vol.255.—Suppl.5.—P.—33—38. 12. Braak H., Del Tredici K., Rub U. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinsons disease //Neurology Aging — 2003.—Vol.24.—P.197— 210.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции..

№4

2012

Ю.А.СТАРЧИНА, к.м.н., кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ В ПРОФИЛАКТИКЕ ИНСУЛЬТА И КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ Рассмотрены основные аспекты артериальной гипертензии как важнейшего фактора риска развития ишемического инсульта и когнитивных нарушений. Представлены данные крупных международных рандомизированных исследований, посвященных применению различных антигипертензивных препаратов в профилактике повторного ишемического инсульта. Представлены данные о влиянии регулярной длительной антигипертензивной терапии на риск развития и прогрессирования когнитивных нарушений. Приведены сведения о преимуществе блокаторов рецепторов к ангиотензину II 1-го типа в профилактике инсульта и когнитивных нарушений.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, ишемический инсульт, когнитивные нарушения, профилактика, антигипертензивная терапия

риска смерти от инфаркта миокарда и ишемического инсульта [22]. Повышение систолического АД на 20 мм рт.ст. или диастолического АД на 10 мм рт.ст. увеличивает примерно в 2 раза риск смерти от инфаркта миокарда или инсульта. Сравнительное наблюдение когорты людей, имеющих низкое АД (меньше 120/80 мм рт.ст.) и повышенное нормальное АД (130—139/85—89 мм рт.ст.), показало, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в 2 раза ниже в группе с низким АД [39].

ртериальная гипертензия (АГ) — одна из актуальнейших проблем современной кардиологии и неврологии. Распространенность этого заболевания среди взрослого населения приобрела в настоящий момент характер неинфекционной эпидемии: около 40% взрослого населения земного шара страдают АГ. В России информированы о наличии АГ 58,9% женщин и 37,1% мужчин, принимают антигипертензивные препараты 46,7% женщин и 21,6% мужчин, но эффективно контролируют АД лишь 17,5% женщин и 5,7% мужчин [2, 7]. АГ — одна из основных причин развития таких серьезных заболеваний, как ишемический и геморрагический инсульт, инфаркт миокарда, острая коронарная смерть, почечная и сердечная недостаточность, сосудистая деменция [2, 7].

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ КАК МЕТОД ПРОФИЛАКТИКИ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

Одним из наиболее эффективных направлений профилактики повторного инсульта, как ишемического, так и геморрагического, является нормализация АД на основе рациональной антигипертензивной терапии. У больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), риск развития повторного инсульта находится в прямой зависимости от уровня как систолического, так и диастолического АД. Повышение уровня систолического АД на 12 мм рт.ст., а диастолического АД на 5 мм рт.ст. ассоциируется с увеличением риска развития инсульта в среднем на 34% [12]. Такая зависимость имеется не только у больных с АГ, но и у больных с нормальным АД после перенесенного инсульта [12]. Первым значительным исследованием по изучению влияния антигипертензивных препаратов на риск развития повторного инсульта у больных, перенесших инсульт или ТИА, было исследование PATS (Post-stroke Аntihypertensive Treatment Study) [25]. В этом исследовании приняли участие 5 665 больных, средний возраст которых составил 60 лет, средний уровень АД — 154/93 мм рт.ст. В течение всего наблюдения (в среднем 2 года) больные принимали диуретик индапамид 2,5 мг или плацебо. Среднее систолическое/ диастолическое АД составило к окончанию исследования 149/89 мм рт.ст. в группе плацебо и 144/87 мм рт.ст. в группе индапамида. Статистический анализ показал, что снижение

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ — ФАКТОР РИСКА РАЗВИТИЯ ИНСУЛЬТА

АГ является независимым и корригируемым фактором риска развития ишемического инсульта. АГ как основной фактор риска приводит к развитию лакунарного подтипа ишемического инсульта вследствие поражения мелких перфорирующих артерий головного мозга, а также опосредованно является фактором риска развития и других патогенетических подтипов инсульта, стимулируя прогрессирование атеросклероза прецеребральных и церебральных артерий и развитие сердечных заболеваний, осложняющихся кардиальной эмболией. Установлена прямая связь между степенью повышения АД и риском развития инсульта. Метаанализ 45 исследований, включивший около 45 тыс. пациентов с АГ, показал, что повышение диастолического АД на каждые 10 мм рт.ст. ассоциируется с увеличением риска развития инсульта почти в 2 раза [27]. Повышение АД с уровня 115/75 мм рт.ст. сопровождается увеличением

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2012

позволит более значительно снизить общую смертность, цереброваскулярную и сердечно-сосудистую заболеваемость по сравнению с лечением, основанным на нитрендипине. В качестве первичной конечной точки оценивалась комбинация общей смертности и общего числа сердечнососудистых (любого сердечно-сосудистого события, в т.ч. инфаркта миокарда и сердечной недостаточности) и цереброваскулярных событий.

АД на 5/2 мм рт.ст. в группе индапамида уменьшило риск развития фатального и нефатального инсульта в среднем на 29%. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators) применение ингибитора АПФ рамиприла привело к снижению на 24% частоты развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти (в сравнении с плацебо) [20]. В этом исследовании снижение частоты повторного инсульта составило 17% и было статистически недостоверным. Среднее снижение АД было относительно незначительным (в среднем 3/2 мм рт.ст.) по данным обычного офисного измерения, однако в подгруппе больных, которым проводился суточный мониторинг АД, установлено более значительное снижение АД: в среднем на 10/4 мм рт.ст. в течение суток и на 17/8 мм рт.ст. в ночное время [37]. В исследовании PROGRESS (Perindopril pROtection aGainist Reccurent Stroke Study) изучалось влияние гипотензивной терапии на частоту развития инсульта у больных, перенесших инсульт или ТИА [26]. В качестве основного препарата был выбран периндоприл — один из наиболее изученных представителей класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Для усиления гипотензивного эффекта был присоединен диуретик индапамид, хорошо зарекомендовавший себя в ранее проведенных исследованиях. В исследование были включены 6 105 больных, в течение предшествующих 5 лет перенесших инсульт или ТИА. Средняя длительность наблюдения составила 4,2 года. В результате исследования показаны хорошая переносимость и высокая приверженность лечению. Назначение периндоприла или его комбинации с индапамидом сопровождалось уменьшением относительного риска развития повторного инсульта на 28%. Снижение относительного риска развития повторного инсульта у больных c АГ составило 33%, у больных с нормальным АД — 22%. У больных, перенесших ишемический инсульт, риск повторного инсульта уменьшился на 24%, у больных, перенесших геморрагический инсульт, — на 48%, у больных, перенесших ТИА, — на 34%. Относительный риск развития фатального/инвалидизирующего инсульта снизился на 38%, ишемического инсульта — на 24%, геморрагического инсульта — на 50%. В подгруппе больных, получавших периндоприл в комбинации с индапамидом, снижение риска инсульта было наиболее значительным — на 43%. У этой категории больных более выраженным было и снижение АД (на 12/5 мм рт.ст.). По мнению исследователей, длительное применение периндоприла в комбинации с индапамидом показано всем больным, перенесшим ТИА или инсульт, независимо от их уровня АД. В исследовании MOSES (Morbility and mortality after Stroke — Eprosartan compared with nitrendipin for Seondary prevention) проведено сравнение эффективности блокатора кальциевых каналов нитрендипина и блокатора рецепторов ангиотензина II 1-го типа (АТ-II) эпросартана у больных с систолической артериальной гипертензией, перенесших инсульт [33]. Целью исследования являлась проверка гипотезы о том, что у больных с АГ, перенесших инсульт, при равном снижении АД терапия, основанная на эпросартане,

При лечении эпросартаном установлено достоверное снижение частоты развития повторных инсультов на 25%, а также отмечено снижение общей смертности и всех сосудистых событий в среднем на 20%. Назначение обоих исследуемых препаратов привело к достаточно быстрому, стабильному и сопоставимому снижению АД. Через 3 месяца у 75,5% больных в группе эпросартана и у 77,7% в группе нитрендипина отмечалась нормализация АД, в конце периода наблюдения уровень АД составил 137/80,7 и 136/80,2 мм рт.ст. соответственно. На фоне лечения целевое снижение АД достигнуто примерно у 75% больных при приеме как эпросартана, так и нитрендипина. Однако при лечении эпросартаном установлено достоверное снижение частоты развития повторных инсультов на 25%, а также отмечено снижение общей смертности и всех сосудистых событий в среднем на 20%. В настоящее время ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к АТ-II рассматриваются как наиболее эффективные средства вторичной профилактики ишемического инсульта [31]. Вероятно, что механизмы, посредством которых ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к АТ-II предупреждают развитие инсульта, не ограничиваются их способностью снижать АД. В качестве этих механизмов обсуждается уменьшение гипертрофии левого желудочка сердца, предупреждение расширения левого желудочка и развития аритмии, уменьшение эндотелиальной дисфункции, снижение прогрессирования атеросклероза и сосудистое ремоделирование вследствие уменьшения биологических маркеров атеросклероза вследствие уменьшения активации ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [13, 18, 32]. Активация РААС способствует окислительному стрессу, вызывает дисфункцию эндотелия, стимулирует экспрессию рецепторов липопротеинов низкой плотности, повышает высвобождение провоспалительных цитокинов и адгезивных веществ, усиливает агрегацию тромбоцитов, ассоциируется с пролиферацией гладкомышечных сосудистых клеток, возрастанием в них уровня кальция и повышенным образованием коллагена [18]. Тем не менее блокаторы рецепторов к АТ-II 1-го типа имеют определенное преимущество перед ингибиторами АПФ, т.к. стимуляция АТ-II рецепторов 2-го типа может быть связана с особым меха-

cовет

медицинский

№4

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

2012

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет низмом защиты головного мозга (нейропротективное действие) вследствие дополнительного расширения мелких церебральных артерий и улучшения коллатерального кровообращения. Таким образом, ингибиторы АПФ уменьшают общее содержание АТ-II, препятствуя его положительному действию на мозговой кровоток, а блокаторы рецепторов АТ-II сохраняют высокую концентрацию и обеспечивают достаточную стимуляцию ангиотензиновых рецепторов 2-го типа, блокируя лишь рецепторы 1-го типа. На основании международных рекомендаций по ведению больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, антигипертензивная терапия рекомендована как пациентам с АГ, так и больным с нормальным АД [17, 20, 31]. Антигипертензивная терапия назначается по миновании острейшего периода инсульта (спустя сутки или более). Пациентам, перенесшим ишемический инсульт или ТИА, рекомендуется постепенное снижение АД до уровня 140/90 мм рт.ст. и ниже, при наличии сопутствующих сахарного диабета и почечной недостаточности — 130/80 мм рт.ст. и ниже [17, 20]. При наличии АГ III степени тяжести снижение АД должно быть еще более постепенным, и достижение нормальных цифр АД у таких больных остается дискуссионным. При умеренной степени АГ у пациентов, перенесших ишемический инсульт или ТИА, не рекомендуется снижение систолического АД ниже 120 мм рт.ст. из-за риска ухудшения кровоснабжения головного мозга [6]. Быстрое и избыточное снижение АД может быть опасно у пациентов, имеющих выраженное атеросклеротическое поражение прецеребральных и церебральных сосудов. Примерно у 20% больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, имеется значительный стеноз (сужение более 70% диаметра) или окклюзия сонных артерий, наличие которых снижает эффективность снижения АД при антигипертензивной терапии. Метаанализ нескольких исследований показал, что у больных, перенесших инсульт или ТИА, риск развития повторного инсульта повышается при снижении систолического АД ниже 130 мм рт.ст в случае одностороннего стеноза сонной артерии более 70% диаметра и при снижении систолического АД ниже 150 мм рт.ст. в случае двустороннего стеноза сонной артерии более 70% диаметра [29]. Целевой уровень АД для пациентов со значительным атеросклеротическим стенозом артерий головного мозга остается пока неясным. Риск антигипертензивной терапии уменьшается после проведения реконструирующих просвет сосуда операций [29]. Таким образом, в настоящее время убедительно доказана эффективность антигипертензивной терапии в отношении вторичной профилактики инсульта. У больных с II—III степенью (умеренной или выраженной) АГ можно использовать разные антигипертензивные средства для снижения повышенного АД. Для нормализации АД (снижения уровня АД до 140/90 мм рт.ст.) у больных с АГ II—III степени и I степени (мягкой) определенное преимущество имеют диуретики (индапамид), ингибиторы АПФ (периндоприл) и блокаторы рецепторов к АТ-II 1-го типа (эпросартан).

№4

2012

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ КАК ФАКТОР РИСКА РАЗВИТИЯ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ

Когнитивные нарушения являются одним из наиболее ранних и объективных признаков поражения головного мозга при АГ. Влияние АГ на когнитивные функции было изучено на протяжении последних 40 лет в целом ряде исследований. На основании обследования почти 600 пожилых больных с АГ, не получавших антигипертензивного лечения, было показано, что чем выше систолическое АД, тем ниже показатель когнитивных функций, оцениваемый по краткой шкале оценки психического статуса [36]. При обследовании более 1 тыс. людей старческого возраста (75 лет и старше) установлено, что повышенное диастолическое АД представляет фактор риска развития когнитивных нарушений независимо от возраста и пола [10]. Исследование почти 6 тыс. больных с АГ показало наличие небольшой, но статистически значимой отрицательной обратной связи между уровнем систолического АД, диастолического АД и показателями когнитивных функций независимо от уровня образования, наличия сахарного диабета, цереброваскулярных заболеваний и курения [35]. Особенно значительной была эта ассоциация в отношении исполнительных функций у женщин: анализ информации, решение задач, выявление сходств и различий, обобщение, активность, мотивация, построение программы, умозаключение, произвольное внимание. Длительное наблюдение больных АГ показывает, что повышение АД представляет фактор риска развития деменции в пожилом и старческом возрасте. Наиболее высокий риск развития когнитивных расстройств отмечается у больных с АГ, перенесших инсульт. Семилетнее наблюдение за 10 тыс. женщин в возрасте 65 лет и старше показало, что АГ представляет независимый фактор риска развития когнитивных нарушений [16]. При этом наиболее часто когнитивные расстройства развиваются у тех больных с АГ, которые переносят инсульт. Во Фрамингемском исследовании [15] в течение 12—15 лет наблюдали 1 695 пожилых больных с АГ в возрасте от 55 до 88 лет. В результате наблюдения была установлена достоверная отрицательная обратная связь между уровнем систолического АД, диастолического АД, длительностью АГ и показателями слуховой и зрительной памяти по данным нейропсихологических тестов. В другом крупном исследовании [21] в течение почти 30 лет наблюдалось около 5 тыс. больных с АГ. Повышение систолического АД в среднем возрасте оказалось независимым фактором развития когнитивных нарушений в пожилом возрасте. В исследовании, проведенном в Швеции [4], в течение 20 лет наблюдались почти 1 тыс. больных, страдающих АГ. Показано, что повышение диастолического АД в 50 лет представляет фактор риска развития когнитивных нарушений в 70 лет. Высокий уровень среднесуточного АД, отсутствие снижения АД ночью при его суточном мониторировании ассоциируются с более низкими показателями когнитивных

функций. В целом когнитивные нарушения были более выражены у больных, которые не получали антигипертензивной терапии. По нашим данным, когнитивные расстройства выявляются у 73% пациентов среднего и пожилого возраста с длительной (более 5 лет) АГ без инсульта в анамнезе в виде умеренных (26,5%) и легких (46,5%) когнитивных нарушений. У пациентов с АГ отмечаются более низкие результаты по показателям всех нейропсихологических тестов (время реакции, пространственная, слуховая и зрительная память, непосредственное и отсроченное воспроизведение запоминаемых слов, скорость реакции выбора, анализ информации, решение задач, выявление сходств и различий, обобщение, активность, мотивация, построение программы, умозаключение, произвольное внимание) [5].

№4

2012

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ В ПРОФИЛАКТИКЕ РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

Нормализация АД — одно из наиболее эффективных направлений профилактики развития и прогрессирования когнитивных расстройств у пациентов с АГ. В ряде исследований было показано, что регулярная антигипертензивная терапия с достижением целевых цифр АД способствует значительному снижению риска развития когнитивных расстройств и скорости их прогрессирования. Следует помнить, что чрезмерное снижение АД может быть потенциально опасным в плане прогрессирования когнитивных нарушений, особенно у пациентов с гемодинамически значимыми стенозами прецеребральных и церебральных артерий. Эффективность антигипертензивной терапии в профилактике развития и прогрессирования когнитивных расстройств и деменции показана в нескольких исследованиях [19, 26, 34, 38]. В качестве антигипертензивных средств использовались блокаторы кальциевых каналов (нитрендипин) (Systolic hypertension in Europe Trial) [19], блокатор рецепторов к АТ-II кандесартан (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) [38], комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) периндоприла и диуретика индапамида (PROGRESS) [26]. Нейровизуализационное подисследование, проведенное в рамках исследования PROGRESS, показало, что длительная антигипертензивная терапия, основанная на приеме периндоприла и индапамида, способствует снижению частоты развития бессимптомных лакунарных инфарктов и замедлению прогрессирования лейкоареоза [14]. Проведено крупномасштабное исследование по изучению влияния эпросартана (блокатор рецепторов к АТ-II 1-го типа) на состояние когнитивных функций пациентов с эссенциальной АГ — Наблюдательное исследование когнитивных функций и снижения АД (OSCAR — Observational Study on Cognbtive function And SBP Reduction) [28, 34]. Оценена эффективность терапии эпросартаном в дозировке 600 мг/сут в течение 6 месяцев на когнитивные функции 42 412 пациентов с АГ. Согласно опубликованным результатам исследования по Среднему Востоку и России, на фоне курса терапии эпросартаном в течение 6 месяцев наблюдалось улучшение показателей когнитивных функций, оцениваемых по краткой шкале оценки психического статуса, на 1 и 1,76 балла соответственно, что соотносилось со статистически значимым снижением систолического и диастолического АД (32,1 и 14,6 на Среднем Востоке и 22,05 и 12,11 мм рт.ст. по России соответственно) [28, 34]. В настоящее время предполагается, что блокаторы рецепторов АТ-II имеют определенные преимущества перед другими классами антигипертензивных средств в отношении предупреждения развития и прогрессирования когнитивных нарушений как сосудистого, так и нейродегенеративного характера у пациентов с АГ [23, 24, 30, 40]. Li N. и соавт. на протяжении 4 лет изучали когнитивные функции 819 491 мужчины старше 65 лет с кардиоваскулярными заболеваниями, все пациенты были разделены на три группы — получав-

Следует помнить, что чрезмерное снижение АД может быть потенциально опасным в плане прогрессирования когнитивных нарушений, особенно у пациентов с гемодинамически значимыми стенозами прецеребральных и церебральных артерий. Морфологическим субстратом когнитивных нарушений у пациента с АГ могут служить повторные ишемические инсульты (мультиинфарктная деменция), единичный инсульт в стратегически важной для когнитивной деятельности области (ассоциативные зоны лобной коры, зоны стыка теменновисочной-затылочной коры, структуры гиппокампова круга), геморрагический инсульт, однако значительно чаще встречается диффузное поражение белого вещества головного мозга — лейкоареоз и множественные «немые» лакунарные инфаркты [1, 11]. Клиническая картина сосудистых когнитивных расстройств (СКР) отражает дисфункцию лобных долей головного мозга вследствие формирования синдрома разобщения коры лобных долей и подкорковых ганглиев и проявляется замедленностью мышления, трудностью сосредоточения, нарушениями произвольного внимания и переключения с одной задачи на другую, повышенной отвлекаемостью, персеверациями и повышенной импульсивностью, снижением речевой активности, нарушением аналитических способностей, планирования, организации и контроля деятельности [3, 8, 9]. Первичные нарушения памяти (нарушения запоминания нового материала, затруднение припоминания ранее усвоенной информации) нехарактерны для СКР, но могут отмечаться нарушения оперативной памяти: пациентам трудно удерживать большой объем информации, переключаться с восприятия одной информации на другую. Это затрудняет обучение и получение новых навыков, но не распространяется на запоминание и воспроизведение событий жизни [3, 8, 9].

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

КОГНИТИВНЫЕ И ДРУГИЕ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

медицинский

cовет

№4

2012

Таким образом, рациональная антигипертензивная терапия является доказанным и эффективным методом профилактики развития и прогрессирования когнитивных нарушений не только сосудистого, но и нейродегенеративного характера. Хорошо изучена роль антигипертензивной терапии и как одного из самых перспективных направлений первичной и вторичной профилактики ишемического инсульта и когнитивных нарушений, связанных с инсультом. Активно изучается роль новых современных препаратов. Одной из самых перспективных групп антигипертензивных препаратов являются блокаторы рецепторов АТ-II. Необходимым условием успешности антигипертензивной терапии является регулярный прием антигипертензивных препаратов и постоянный контроль АД.

шие антигипертензивную терапию, основанную на приеме блокаторов ангиотензиновых рецепторов, ингибитора АПФ лизиноприла и других кардиологических препаратов. В группе, принимавшей блокаторы рецепторов к АТ-II, было отмечено статистически значимое снижение частоты развития болезни Альцгеймера и темпа прогрессирования этого заболевания по сравнению с другими антигипертензивными препаратами [24]. Подобные результаты применения блокаторов рецепторов к АТ-II 1-го типа связаны, вероятно, не только с прямым эффектом от снижения АД, но и с более эффективной профилактикой ишемического инсульта, возможным антиишемическим и нейропротективным действием, замедляющим прогрессирование поражения белого вещества головного мозга [23, 24, 30].

ЛИТЕРАТУРА 1. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. — М., 1997. 2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации, 4-я редакция // Системные гипертензии. — 2010; 3: 5—26. 3. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Методическое пособие для врачей. — М., 2005. 4. Киландер Л., Ниман Н., Боберг М. и др. Взаимосвязь артериальной гипертензии с когнитивными нарушениями: Результаты 20—летнего наблюдения 999 пациентов. // Обзоры клинической кардиологии. 2005. — №2. — С. 37—49. 5. Старчина Ю.А. Ранняя диагностика и лечение когнитивных расстройств у пациентов с артериальной гипертензией. Автореф. дис. .. . канд. мед. наук. — М., 2006. 6. Суслина З.А., Фонякин А.В., Гераскина Л.А. и др. Практическая кардионеврология. М.: ИМА-ПРЕСС, 2010. — 304 с. 7. Шальнова С., Кукушкин С., Маношкина Е. и др. Артериальная гипертензия и приверженность терапии // Врач. — 2009; 12: 39—42. 8. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения // Неврол. журн. — 2001; 6 (3): 10—9. 9. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике // Неврол. журн. 2006; Прил. 1: 4—12. 10. Сacciatore F., Abete P., Ferrara N.et al. The role of blood pressure in cognitive impairment in an elderly population. // J. of Hypertension 2002. — Vol. 15. — P. 0135—0142. 11. Cerebrovascular disease, cognitive impairment and dementia. Secon edition of Cerebrovascular disease and dementia. O’Brien J, Ames D, Gustafson L et al. (eds). Martin Dunitz, 2004. 12. Chalmers J., MacMahon S., Anderson C. et al. Clinician’s manual on blood pressure and stroke prevention. 2-d ed. London, 2000; 129. 13. de la Sierra A. Effects of eprosartan on target organ protection // Vascular Health and Risk Management 2006; 2: 79—85. 14. Dufouil C., Chalmers J., Coskun O. Effects of blood pressure lowering of cerebral white matter hyperintensities in patients with stroke: the PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) Magnetic Resonance Imaging Substudy. Circulation. — 2005; 112 (11): 1644—50. 15. Elias P.K., D’Agostino R.B., Elias M.F., Wolf P.A. Blood pressure, hypertension, and age as risk factors for poor cognitive performance // Exp. Aging. Res.—1995. — Vol. 21.—P. 393—417. 16. Elkins J.S., Yaffe K., Cauley J.A. et al. Pre—existing hypertension and the impact of stroke on cognitive function // Ann Neurol. — 2005. — Vol. 58. — P. 68—74.

17. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack // Cerebrovasc Dis. 2008; 25:457—507. 18. Farmer J.A., Torre-Amione G. The renin-angiotensin system as a risk factor for coronary artery disease. Curr Atheroscler Rep 2001; 3: 117—24. 19. Forette F., Seux M.L., Staessen J.A. et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial // Lancet. —1998; 352: 1347—51. 20. Furie K.L., Kasner S.E., Adams R.J. et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association / American Stroke Association // Stroke. 2011;42:227—276. 21. Launer L.J., Masaki K., Petrovitch H., Foley D., Havlik R.J. The assotiation between midlife blood pressure levels and late—life cognitive function. The Honolulu—Asia Aging Study // JAMA. — 1995. Vol. 274. — P.1846— 1851. 22. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. // Lancet. 2002; 360: 1903—1913. 23. Li J., Culman J., Hörtnagl H. et al. Angiotensin AT 2 receptor protects against cerebral ishemia-induced neuronal injury//The FASEB Journal.2005.-Vol.19.-P.617—619. 24. Li N-C., Lee А., Whitmer R.A. et al Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis BMJ. 2010; 340: b5465. 25. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. PATS Collaborating Group. Chin Med J 1995; 108: 710—7. 26. Progress Collaborative Group. Еffects of blood pressure lowering with perindopril and indapamade therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease // Arch. Int. Med. — 2003;163: 1069—1075. 27. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts // Lancet. 1995; 346: 1647—1653. 28. Radaideh G.A., Choueiry P., Ismail A. Eprosartan-based hypertension therapy, systolic arterial blood pressure and cognitive function: analysis of Middle East data from the OSCAR study. Vasc Health Risk Manag. 2011;7:491—5. Epub 2011 Aug 1. 29. Rothwell P.M., Howard S.C., Spence J.D., for the Carotide Endarterectomy Trialist`s Collaboration. Relationship between Blood Pressure and Stroke Risk in Patients With Symptomatic Carotid Occlusive Disease. // Stroke 2003; 34: 2583—2592.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

медицинский

cовет

№4

2012

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ МИГРЕНИ В статье рассматриваются принципы профилактики и купирования приступов мигрени. Обсуждаются основные показания, методы нефармакологического лечения и современные классы препаратов, показавших наиболее высокую эффективность в превентивной терапии заболевания. Рассмотрены основные критерии выбора симптоматического средства, которыми являются тяжесть головной боли и сопровождающих симптомов и степень нарушения дееспособности во время приступов мигрени. Самостоятельное значение при выборе препарата имеет его способность купировать не только головную боль, но и сопровождающие приступ мигрени симптомы.

Ключевые слова: мигрень, профилактика мигрени, купирование приступа мигрени

общего бремени мигрени для пациентов и общества в целом. Классификация мигрени достаточно сложна в связи с многообразием клинических форм заболевания [1]. Наиболее часто встречающимися в клинической практике формами являются мигрень без ауры (простая форма) и мигрень с аурой. Наряду с этим не редкими являются осложнения мигрени (мигренозный статус, мигренозный инфаркт, мигрень — триггер эпилептического припадка, персистирующая аура без инфаркта, хроническая мигрень). Мигрень имеет много зависимых от возраста форм (детские периодические синдромы — предшественники мигрени, мигренозные эквиваленты пожилого возраста). Кроме того, мигрень включает неврологические расстройства, которые могут и не проявляться собственно головной болью, что принято называть «ацефалической мигренью». Несмотря на все многообразие клинических форм, заболевание преимущественно проявляется приступами интенсивной, пульсирующей боли, которая усиливается при физической активности и часто сопровождается фото-, фонофобией, тошнотой, а иногда и рвотой. Длительность мигренозного приступа составляет от 4 до 72 часов. Как правило, приступ развивается с последовательной сменой стадий или фаз: продрома, аура, головная боль с ассоциированными симптомами, разрешение боли и постдрома. У большей части пациентов приступы головной боли при мигрени возникают спонтанно. Хотя более тщательный анализ позволяет выявить связь приступов с воздействием определенных факторов, которые принято обозначать как триггеры мигрени. Как правило, даже у одного пациента имеется несколько характерных «провокаторов» мигрени (табл. 1). Среди них можно выделить следующие: стрессовые события, изменение режима сна и бодрствования, менструации, усталость, физическое перенапряжение, шум, резкие запахи. Многие пациенты замечают, что некоторые пищевые продукты или напитки часто провоцируют приступы мигренозной головной боли. К ним относятся сыр, шоколад, цитрусовые, красное вино, пиво, а также все продукты, содержащие пищевые добавки (мононитрат глютамата, аспартам), которые входят в состав ароматизаторов, заменителей сахара, консер-

игрень является распространенным хроническим заболеванием, которое проявляется приступами сильной головной боли. В большинстве случаев повторяющиеся приступы беспокоят пациента в течение многих лет и в типичных случаях спонтанно регрессируют в старшем возрасте. Несмотря на эпизодический характер течения болезни, пациенты, особенно с частыми и длительными приступами головной боли, испытывают значительные нарушения повседневной активности и работоспособности. Как показывают данные эпидемиологических исследований, распространенность мигрени в популяции в большинстве стран составляет 10—14% [10]. По совокупности экономических затрат мигрень относится к самым дорогостоящим заболеваниям нервной системы. Так, результаты крупного исследования в странах Евросоюза показали, что ежегодные расходы на ведение больных с мигренью составляют €27 млн в год, что превышает стоимость инсульта (€22 млн), эпилепсии, болезни Паркинсона и рассеянного склероза (€16, €11 и €9 млн соответственно). При этом по уровню дезадаптации мигрень занимает 19-е место (9-е место среди женщин) среди всех заболеваний мозга [5]. Медицинское значение проблемы мигрени определяется во многом тяжестью и частотой собственно приступов мигрени. Около 24% пациентов с мигренью испытывают головную боль средней длительностью от 8 до 14 дней, а 14% — более чем 14 дней в году [2]. Широкомасштабное исследование American Migraine Study II показало, что 25% пациентов с мигренью испытывают четыре тяжелых приступа и более в месяц, а 35% — от одного до четырех приступов. При этом только 10% пациентов с мигренью могут работать или полноценно функционировать во время головной боли [12]. Пациенты с мигренью потребляют примерно треть от общего объема продаж безрецептурных аналгетиков [7]. Учитывая, что наряду с этим бóльшую часть непрямых расходов, связанных с мигренью, составляют потери из-за отсутствия пациентов на работе или снижения производительности их труда, не трудно понять тяжесть

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

Г.Р.ТАБЕЕВА, д.м.н., профессор, отдел неврологии и клинической нейрофизиологии, В.В.ГОЛУБЕВА, к.м.н., доцент, кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

медицинский

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

№4

2012

По завершении болевой фазы во многих случаях развивается постдромальный период, для которого характерны слабость, подавленность, потеря энергии, трудности концентрации внимания, нарушение координации движений. Многочисленные клинические исследования и современные представления о механизмах формирования приступов мигрени легли в основу разработки принципов и способов ее лечения. Общая стратегия лечения мигрени предусматривает несколько подходов: 1) рекомендации по соблюдению стиля жизни и поведенческая терапия, 2) профилактическое лечение, 3) купирование приступов [8]. На первом этапе построения терапевтического плана необходимо дать пациентам рекомендации, соблюдение которых позволит существенно повысить эффективность лечения и качество жизни пациента в целом [2]. С целью профилактики приступов головных болей при мигрени или для коррекции уже развившегося эпизода цефалгии используется поведенческая терапия. Желательно обучить пациента технике релаксационного тренинга для контроля состояния связанных с головной болью физиологических и психических функций. Биологическая обратная связь является эффективным методом лечения больных не только с мигренью, но и с другими формами первичных головных болей. C этой целью могут применяться различные методы обратной связи: с контролем кожной температуры пальцев, электромиографических характеристик, активности мышц скальпа, шеи или верхней части тела. Среди методов нефармакологической терапии в клинической практике широко используется акупунктура. Хотя результаты клинических исследований противоречивы, эмпирический опыт, полученный в ходе многолетней клинической практики, свидетельствует, что акупунктура — безопасное воздействие, которое может быть альтернативным методом профилактики и лечения мигрени у отдельных категорий больных. Определенный клинический интерес представляют различные способы альтернативного лечения, которые практически лишены побочных эффектов, и их применение возможно при мигрени. К ним относятся витамины, такие как рибофлавин, коэнзим Q10, тиоктовая (α-липоевая) кислота, магнезия, фитотерапевтические средства [4]. Рибофлавин (витамин В12) используется как средство, способное противодействовать ингибированию митохондриальной респираторной функции оксидом азота и усиливать утилизацию кислорода в цикле трикарбоновых кислот. Клинические данные об эффективности рибофлавина в дозе 400 мг/день были подтверждены в клинических исследованиях. Рибофлавин характеризуется очень медленным появлением терапевтического эффекта: максимальный клинический эффект проявляется к концу 2-го месяца терапии. Поэтому такое лечение показано в большей степени пациентам с умеренной степенью дезадаптации. Коэнзим Q10 является важнейшим элементом митохондриальной электронной транспортной цепочки и обладает антиоксидантными свойствами. В нескольких исследованиях показано, что применение коэнзима Q10 в дозе 150 мг/день в течение 3 месяцев снижа-

вированных и замороженных продуктов, газированных напитков. Во многих случаях за несколько часов или дней до развития головной боли пациенты ощущают предприступные симптомы в виде эмоциональных или депрессивных расстройств, изменения аппетита, трудностей концентрации, зевоты. Затем могут присоединяться фотофобия, фонофобия и осмофобия, усиливающиеся по мере развития приступа. По завершении симптомов продромы либо на высоте их проявлений развивается болевая фаза приступа. Примерно у 20% пациентов с мигренью ей предшествует аура, которая представляет собой полностью обратимые (в течение 60 минут) очаговые неврологические (чаще зрительные) расстройства. Головная боль в этих случаях следует за симптомами ауры. Мигренозная боль традиционно описывается как боль в одной половине головы (гемикрания), и половина эта может меняться от приступа к приступу. В начале боль бывает тупой, затем может стать пульсирующей (усиливающейся с каждым ударом пульса), а по мере развития приступа перерастает в постоянную. В процессе развития приступа головная боль нарастает и почти всегда усиливается при любой физической активности, наклонах и движениях головой. Боль при мигрени чаще всего локализуется в заглазничной области, в области внутреннего угла глаза и вовлекает лобно-височную область. При этом она может распространяться в затылочную, верхнешейную и даже нижнешейную область и в плечо. У части пациентов вначале боль возникает в верхнешейной области и распространяется кпереди, у других она носит строго локальный характер. Боль бывает настолько интенсивной, что полностью ограничивает любую активность, из-за чего пациенты стараются не двигать головой и предпочитают лечь в постель в темном и бесшумном помещении.

Таблица 1. Общие рекомендации пациентам с мигренью ■ Режим труда и отдыха, избегание стресса и чрезмерных перегрузок. ■ Режим сна и избегание избыточного сна в выходные дни. ■ Регулярность приема пищи, избегание диетических погрешностей, которые, возможно, провоцируют приступы головной боли. ■ Избегание приема алкоголя, в особенности красного вина и пива. ■ Ограничение употребления кофе, крепкого чая. ■ Ограничение приема простых и комбинированных аналгетиков (не более двух раз в неделю), что связано с высоким риском формирования «головных болей обратного эффекта». ■ Избегание чрезмерных «позных» нагрузок, в особенности длительного пребывания в сидячем положении с нагнутой головой. ■ Исключение возможных триггеров мигрени, характерных для конкретного пациента: яркого мерцающего света или световых вспышек, резких громких звуков, резких запахов

медицинский №4

2012

К сожалению, врачами необоснованно редко используется профилактическая терапия, только в случаях, когда имеются частые, тяжелые приступы или их симптоматическая терапия оказывается неэффективной. Между тем клинический опыт показывает, что чем больше длительность заболевания до лечения, тем хуже ответ и исходы терапии. Кроме частоты атак, должны приниматься во внимание и другие факторы: редкие формы мигрени, включая семейную гемиплегическую мигрень или мигрень базилярного типа, независимо от частоты приступов. При определении показаний для профилактической терапии необходимо учитывать уровень дезадаптации пациентов в связи с приступами и стоимость лечения, связанную с частым использованием симптоматических средств (табл. 2). Очевидно, что профилактическая терапия снижает использование средств для купирования приступов мигрени и может быть экономически эффективной. Уровень функционирования пациентов с хронической головной болью во многих сферах (физической, когнитивной, эмоциональной) хуже, чем у пациентов с другими заболеваниями, даже с ишемической болезнью сердца или недавно перенесенным инфарктом миокарда. Среди наиболее тяжелых больных с хроническими формами мигрени выше процент потери трудоспособности, именно у этой категории лиц профилактические меры оказываются особенно оправданными. При назначении профилактической терапии следует иметь в виду, что ее эффективность зависит от целого ряда обстоятельств. Отрицательными факторами могут стать низкая комплаентность пациентов, неадекватная доза и недостаточная длительность терапии (менее 6—8 недель), чрезмерное использование симптоматических средств и формирование абузусных головных болей, некорректный исходный диагноз, наличие симптоматических головных болей вследствие структурных или системных нарушений (новых или ранее не обнаруженных). Необходимо разъяснить пациенту цели лечения, реальный прогноз, возможные побочные явления и предполагаемое количество времени, необходимое для достижения терапевтического эффекта. Пациент должен понимать, что самое эффективное превентивное средство лишь на 20—50% лучше, чем плацебо, и только 10% и менее больных полностью избавляются от головной боли в результате профилактической терапии. Ощутимый результат профилактического лечения обычно не достигается после коротких курсов терапии. Большинство экспертов определяют минимальный срок в 8—12 недель. Одной из главных проблем профилактического лечения мигрени является выбор фармакологического средства. Большинство средств, эффективно используемых для профилактики мигрени, не создавались специально для ее превентивной терапии, и собственно профилактика мигрени не входит в перечень официальных показаний к применению этих препаратов [6]. Пациентам с мигренью наиболее часто назначаются вальпроат, амитриптилин, пропранолол и тимолол как средства «первой линии». Рекомендуемые дозы и режим титрования препаратов, использующихся для профилактики мигрени, представлены в таблице 3.

ет количество дней с головной болью. Терапевтический эффект характеризуется 50%-ным снижением частоты приступов в 46,3% случаев и снижением уровня дезадаптации по шкале MIDAS. Также отмечен благоприятный профиль переносимости. Но недостаточная изученность, отсутствие сравнительных исследований с традиционными фармакологическими средствами профилактики и весьма высокая стоимость препарата существенно ограничивают широкое использование коэнзима Q10 у пациентов с мигренью. Тиоктовая (α-липоевая) кислота может стимулировать метаболизм кислорода в митохондриях и продукцию АТФ. Существуют клинические данные об эффективности тиоктовой кислоты в дозе 600 мг/день и при мигрени. Ботулинотерапия является альтернативным методом лечения, особенно у пациентов с хронической и резистентной к другим методам лечения мигренью. В нескольких исследованиях показана эффективность магния сульфата в дозе 600 мг: после 3 месяцев лечения частота атак снижается почти наполовину. В повседневной клинической практике весьма распространенным методом лечения мигрени является фитотерапия. Несмотря на многообразие используемых средств, в специальных клинических двойных слепых исследованиях свою эффективность в профилактическом лечении мигрени показали лишь два фитопрепарата: Thanacetum parthenium (Pyretrum parthenium, Chrysanthemum parthenium, син.: ромашка девичья, ромашка крупная, пижма девичья, пиретрум девичий) и Petacites hybridus (Pethasites rhizome, Butterbur, син.: белокопытник, подбел, камчужная трава, матерник, царский корень, чумной корень) [4]. Фармакологическое профилактическое лечение мигрени представляет собой сложный и длительный процесс, который преследует несколько целей: 1) снижение частоты, интенсивности и длительности мигренозных атак, 2) улучшение ответа на купирование приступа, 3) улучшение повседневного функционирования и снижение дезадаптации. Профилактическое лечение мигрени назначается больным в соответствии с показаниями, которые касаются не только частоты и тяжести приступов головной боли, но и степени ее влияния на повседневное функционирование и многих других факторов [3].

Таблица 2. Показания для профилактической терапии мигрени 1. Наличие 2 и более приступов в месяц, которые вызывают нарушение повседневной активности. 2. Чрезмерное использование, неэффективность или ограничения использования средств купирования головной боли. 3. Особые обстоятельства, такие как гемиплегическая мигрень или атаки с высоким риском стойкого неврологического дефекта. 4. Очень высокая частота головных болей (более 2 раз в неделю) или нарастающая частота приступов. 5. Предпочтения пациентов

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

медицинский

cовет

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

Антиэпилептические средства Вальпроат натрия Топирамат β-адреноблокаторы Пропранолол Метопролол Надолол Блокаторы кальциевых каналов Верапамил Флунаризин Антидепрессанты Амитриптилин Нортриптилин Венлафаксин Магния глюконат

Суточная терапевтическая доза 1 000 мг 100 мг 120 и 160 мг 50, 100, 200 мг 80 и 120 мг 240 и 480 мг 10 мг 50 мг 50 мг 75 и 150 мг 800 мг

Рибофлавин

400 мг

Коэнзим Q10

300 мг

2012

бовать одних и тех же средств. Так, мягкие и иногда умеренные атаки могут лечиться ацетилсалициловой кислотой или НПВП, иногда в комбинации с препаратами, которые улучшают их абсорбцию, такими как метоклопрамид. Специфические антимигренозные средства, препараты эрготамина и триптаны отличаются более высокой эффективностью по сравнению с неспецифическими средствами. Кроме того, повысить эффективность купирования мигрени можно, используя рациональные комбинации лекрственных средств или готовые комбинированные формы. В таких комбинированных препаратах могут содержаться противомигренозные средства в сочетании с аналгетиками других классов. Например, эрготамин, традиционно применяющийся как антимигренозное средство, изучался в нескольких исследованиях как в монотерапии, так и в комбинации с кофеином [13] и показал свою эффективность при разных, в т.ч. тяжелых, приступах мигрени. К таким комбинированным средствам относится Синкаптон, который содержит 1 мг эрготамина тартрата, 100 мг кофеина и 25 мг дименгидрината. Действие эрготамина связано с вазоконстрикцией патологически расширенных экстракраниальных сосудов, кофеин усиливает всасывание эрготамина в кишечнике и повышает тонус экстракраниальных сосудов, а дименгидринат влияет на такие симптомы, как тошнота и рвота. По мере прогрессирования атаки тошнота и рвота развиваются у подавляющего большинства больных, затрудняя применение пероральных таблетированных препаратов. Поэтому пациентам следует рекомендовать прием купирующего средства как можно раньше — при первых симптомах начинающегося приступа.

Таблица 3. Минимальные терапевтические дозы и режим титрования средств профилактики мигрени Препарат

№4

Если профилактическое лечение предполагает наличие определенных показаний, то купирование приступа необходимо практически каждому пациенту с мигренью. Оно должно устранить головную боль и сопутствующие симптомы: тошноту, рвоту, фоно- и фотофобию; предотвратить возобновление головной боли; улучшить общее состояние и вернуть больного к полноценному функционированию. Для купирования приступов мигрени используются представители нескольких фармакологических групп: а) препараты с неспецифическими механизмами действия: аналгетики (парацетамол, кодеин), НПВП (аспирин, ибупрофен, индометацин, диклофенак), комбинированные препараты (Кафергот, Саридон, Солпадеин); б) препараты со специфическими механизмами действия: неселективные агонисты 5РТ1рецепторов (эрготамин и дигидроэрготамин); селективные агонисты 5НТ1B/1D-рецепторов — триптаны (суматриптан, золмитриптан, элетриптан, фроватриптан, наратриптан); в) вспомогательные средства (метоклопрамид, домперидон).

ЛИТЕРАТУРА 1. Международная классификация головных болей. 2-е издание. Международное общество головной боли, 2003. 326 с. 2. Табеева Г.Р. Принципы лечения мигрени. РМЖ, 2007; 15(10): 802—805. 3. Табеева Г.Р. Профилактика мигрени. Руководство. М.: Пульс, 2008. 100 с. 4. Табеева Г.Р., Яхно Н.Н. Мигрень. М.: Геотар, 2011. 624 с. 5. Berg J., Stovner L.J. Cost of migraine and other headaches in Europe. European Journal of Neurology 2005; 12 (suppl1): 59—67. 6. Chronicle E., Mullener W. Drugs for migraine prophylaxis (Cochrane review). In: The Cochrane library, Issue 3. Chichester, UK: John Willey and sons; 2004. 7. Dhopesh V., Anwar R., Herrig C. A retrospective assessment of emergency department patients with complaint of headache. Headache 1979;19: 37—42. 8. Goadsby P.J., Lipton R.B., Ferrari M.D. Migraine - current understanding and treatment. N Engl J Med 2002; 346:257—270. 9. Launer L.J., Terwindt G.M., Ferrari M.D. The prevalence and characteristics of migraine in a population-based cohort. The GEM Study. Neurology 1999;53: 537—542. 10. Lipton RB., Bigal M.E. Migraine: epidemiology, impact and risk factors for progression. Headache 2005; 45(suppl 1): 3—13. 11. Lipton R.B., Scher A., Silberstein S.D., Bigal M. Migraine diagnosis and comorbidity. In: Wolff’s Headache and other head pain. Silberstein SD., Lipton RB., Dodick DW., eds. Oxford University Press, 2008:153—175. 12. Lipton R.B., Srewart W.F., Diamond S., Diamond M.L., Reed M. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache 2001;41:646—657. 13. Tfelt-Hansen P., Saxena P.R., Danlof C. et al. Ergotamine in the acute treatment of migraine. A review and European consensus. Brain 2000;123: 9—18.

КАК ВЫБРАТЬ СРЕДСТВО ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ ПРИСТУПА МИГРЕНИ?

Для приступов мигрени в целом характерна чрезвычайная вариабельность: их течение различно у разных пациентов, кроме того, им свойственна индивидуальная изменчивость — по тяжести, наличию и спектру ассоциированных симптомов, уровню дезадаптации, степени влияния на физическое и социальное функционирование. Эффективность и переносимость отдельных лекарственных средств также различны. Поэтому лечение должно быть подобрано в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. Выбор между специфическими и неспецифическими антимигренозными средствами может зависеть от характеристик мигренозных атак; не все атаки у одного и того же пациента могут потре-

медицинский

cовет

№4

2012

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

М.В.ЗАМЕРГРАД, к.м.н., В.А.ПАРФЕНОВ, д.м.н., профессор, О.В.КОСИВЦОВА, к.м.н., кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ И ЛЕЧЕНИЕ ВЕСТИБУЛЯРНОГО ГОЛОВОКРУЖЕНИЯ В статье обсуждаются вопросы дифференциальной диагностики заболеваний центрального и периферического отделов вестибулярного анализатора. Приводятся результаты собственных исследований, свидетельствующие о гипердиагностике «сосудистых» причин головокружения, гипертонических церебральных кризов и вертебробазилярной недостаточности. Подчеркивается роль психогенных факторов в появлении жалоб на головокружения. Представлены современные подходы к лечению вестибулярного головокружения. Приводятся данные об использовании кортикостероидов при вестибулярном нейроните, бетагистина дигидрохлорида при болезни Меньера и вестибулярной реабилитации при различных заболеваниях вестибулярной системы. Ключевые слова: головокружение, гипертонический церебральный криз, вертебробазилярная недостаточность, вестибулярная реабилитация, бетагистин

случаях, когда вызывают необратимое повреждение вестибулярного аппарата, хорошо компенсируются за счет механизмов центральной вестибулярной адаптации. Поражения центрального вестибулярного аппарата менее благоприятны в прогностическом плане, нередко бывают обусловлены заболеваниями, представляющими серьезную угрозу жизни больного, и требуют самого неотложного лечения. В качестве примера головокружения, при котором необходима безотлагательная дифференциальная диагностика центральной и периферической вестибулопатии, приводим следующее клиническое наблюдение. Больной М., 60 лет, доставлен бригадой скорой медицинской помощи в приемное отделение многопрофильного стационара с жалобами на головокружение с ощущением движения (вращения) окружающих предметов, тошнотой, рвотой. Кроме того, пациент отмечал небольшую нечеткость зрения и умеренную головную боль. Заболел несколько часов назад, когда во время просмотра телепередач внезапно почувствовал головокружение. Вскоре появилась тошнота, а затем и рвота. Пациент не мог ходить без поддержки из-за выраженной неустойчивости. Ранее подобного головокружения пациент никогда не испытывал. Никаких травм или вирусных заболеваний накануне не было. Из анамнеза известно, что в течение нескольких лет страдал артериальной гипертензией, по поводу которой принимал бета-адреноблокаторы. При осмотре в приемном отделении констатируется состояние средней тяжести. АД 140/100 мм рт.ст. Других изменений в соматическом статусе выявлено не было. В неврологическом статусе: в сознании, менингеальных симптомов нет, выявлен горизонтальный левонаправленный нистагм, регистрируемый при взгляде прямо, усиливающийся при повороте глаз влево и уменьшающийся при повороте глаз вправо. Изменений со стороны других черепных нервов не выявлено. Мышечная сила в конечностях достаточная,

оловокружение — частая причина обращения пациентов в поликлинику или стационар, поэтому с дифференциальной диагностикой и лечением головокружения едва ли не ежедневно приходится сталкиваться врачам самых разных специальностей, но прежде всего, конечно, неврологам, врачам общей практики и оториноларингологам. На головокружение жалуются 5—10% пациентов, обратившихся к врачу общей практики, и 10—20% пациентов, пришедших к неврологу [10, 11]. Головокружением называют ощущение мнимого движения или вращения собственного тела либо окружающей обстановки в пространстве. Причина такого головокружения — повреждение вестибулярной системы на периферическом (лабиринт внутреннего уха или преддверная часть преддверно-улиткового нерва) или центральном (вестибулярные ядра ствола мозга и их связи с другими отделами вестибулярной системы) уровне. Нередко больные называют головокружением и другие ощущения — от неустойчивости и слабости до приступообразного потемнения в глазах и чувства тяжести в голове. Эти ощущения в подавляющем большинстве случаев не связаны с повреждением вестибулярной системы, и причисление их к «головокружению» является ошибкой [11]. ОСНОВЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ

Основная цель дифференциальной диагностики головокружения состоит в определении уровня поражения вестибулярной системы. Заболевания, вызывающие повреждение периферического отдела вестибулярной системы, как правило, характеризуются доброкачественным течением даже в тех

медицинский №4

2012

доброкачественные заболевания были выявлены у 73% пацичувствительность не нарушена. Пациент несколько хуже ентов, доставленных в приемное отделение по экстренным выполнял пальце-носовую пробу справа. В пробе Ромберга показаниям в связи с острым головокружением, тогда как пациент падал влево; ходьба без посторонней помощи была опасные заболевания ЦНС установлены лишь у 27% больных невозможна из-за выраженной неустойчивости. [21]. Однако приведенное выше клиническое наблюдение Таким образом, у пациента внезапно развивается головодемонстрирует важность настороженности в отношении кружение вращательного характера, сопровождающееся опасного для жизни заболевания даже у пациентов с изоливыраженным нистагмом, неустойчивостью, тошнотой и рворованным вестибулярным головокружением. той, что свидетельствует об остром повреждении вестибулярУточнить уровень повреждения вестибулярной системы ной системы на периферическом или центральном уровне. во многих случаях можно, используя лишь приемы клиничеОтсутствие парезов, расстройств чувствительности и изменеского исследования, не прибегая к дорогостоящему инструний со стороны других черепных нервов (помимо VIII ЧМН) ментальному обследованию, интерпретация результатов позволяет предположить периферический уровень поражекоторого сложна и требует специальной подготовки [16,19]. ния вестибулярной системы, например вестибулярный нейПризнаками, заставляющими предположить повреждение ронит. Однако обращает на себя внимание минимальная центральной вестибулярной системы, являются: сочетание неврологическая симптоматика в виде нечеткости выполнеголовокружения с другими очагония пальце-носовой пробы спраРегистрация повышения выми неврологическими симптова, падения в пробе Ромберга артериального давления в период мами, впервые развившееся голововлево (т.е. в сторону, совпадаюкружение у пожилого пациента щую с направлением нистагма, головокружения еще не означает, с факторами риска цереброваскутогда как при периферической что подъем артериального лярных заболеваний, результаты вестибулопатии в пробе Ромберга давления послужил нейровестибулярного обследовабольной отклоняется в сторону, непосредственной причиной ния, большая продолжительность противоположную направлению или провоцирующим фактором головокружения, нарастание головнистагма), а также отягощенный развития головокружения. ной боли, нарушение сознания. по артериальной гипертонии Отсутствие этих признаков — повод анамнез. Учитывая эти обстояпредположить у больного то или иное заболевание перифетельства, больному была проведения магнитно-резонансная рической вестибулярной системы. томография (МРТ) головного мозга, при которой были выявВ нашей стране зачастую имеет место гипердиагностика лены признаки инфаркта правого полушария мозжечка. центральных причин головокружения: многим пациентам, Установлен диагноз ишемического инсульта в правом полустрадающим периферическим вестибулярным расстройшарии мозжечка. Пациенту проводилась симптоматическая ством, ошибочно ставится диагноз цереброваскулярного терапия противорвотными средствами и вестибулярными заболевания (вертебробазилярной недостаточности или супрессантами. В нейрохирургическом отделении проведена гипертонического церебрального криза) [4, 5, 6]. Кроме того, декомпрессия задней черепной ямки во избежание вклинево многих случаях головокружение объясняют «шейным ния мозга вследствие нарастания отека в задней черепной остеохондрозом», что также неверно, поскольку изменения ямке. Через неделю на фоне значительного улучшения состов шейном отделе позвоночника не могут стать причиной яния больного начата вестибулярная реабилитация. В стациголовокружения [6, 10, 11]. онаре была скорректирована гипотензивная терапия, назначен Аспирин, а в связи с выявленной гиперхолестеринемией — Липримар. Пациент был выписан с рекомендациями ГИПЕРТОНИЧЕСКИЙ ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ КРИЗ постоянного приема гипотензивных средств, статинов и Аспирина, а также выполнения вестибулярной гимнастики в Многим пациентам, перенесшим приступ периферичетечение нескольких месяцев. ского вестибулярного головокружения, ставится диагноз Приведенное клиническое наблюдение иллюстрирует церебрального гипертонического криза [5, 6, 7]. Значительное сложности, связанные с диагностикой острого вестибулярповышение артериального давления в период головокруженого головокружения. В большинстве случаев острое головония представляется некоторым врачам достаточным основакружение бывает обусловлено более или менее доброкачением для предположения о сосудистом поражении головного ственными заболеваниями периферического отдела вестибумозга как причине вестибулярного головокружения. Однако лярного анализатора: доброкачественным пароксизмальным регистрация повышения артериального давления в период позиционным головокружением (ДППГ), вестибулярным головокружения еще не означает, что подъем артериального нейронитом, болезнью Меньера и т.д. Реже причиной головодавления послужил непосредственной причиной или провокружения оказывается опасное для жизни повреждение ценцирующим фактором развития головокружения. Наоборот, в тральных отделов вестибулярного аппарата, вызванное, большинстве случаев повышение артериального давления например, инсультом (ишемическим или геморрагическим), обусловлено стрессовой ситуацией, вызванной возникноверассеянным склерозом или внутричерепной опухолью. По нием сильного головокружения, экстренным обращением за данным недавнего исследования, проведенного в Германии, медицинской помощью и госпитализацией.

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

медицинский

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ ПРИ ИНСУЛЬТЕ

В настоящее время рекомендуется экстренное направление в больницу всех пациентов, у которых подозревается ишемический инсульт, с целью возможного проведения тромболизиса и других эффективных терапевтических мероприятий в ранние сроки заболевания. Это приводит к увеличению числа пациентов, направляемых в больницу с предполагаемым ишемическим инсультом, и требует совершенствования дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, которые проявляются внезапным развитием неврологических нарушений и напоминают ишемический инсульт («маски» ишемического инсульта). У значительной части (15% по нашим данным) больных, направляемых с диагнозом «ишемический инсульт» в стационар, обнаруживаются заболевания периферического вестибулярного аппарата, которые проявлялись острым развитием сильного головокружения, тошноты, рвоты и неустойчивости, что напоминало ишемический инсульт в вертебробазилярной системе [2]. В этих случаях проведение рентгеновской компьютерной томографии (КТ) и МРТ головного мозга позволило исключить инсульт, а отоневрологическое обследование — установить наличие заболевания периферического вестибулярного аппарата: ДППГ, болезни Меньера или вестибулярного нейронита. Вестибулярное головокружение встречается реже, чем другие типичные проявления инсульта, такие как парезы конечностей, расстройства речи и чувствительности [12, 13, 14]. При анализе симптомов 280 больных с инсультом в вертебробазилярной системе головокружение отмечалось лишь в 16% случаев [3, 4]. Центральные парезы конечностей, глазодвигательные расстройства, нарушения чувствительности и координации выявлялись значительно чаще (рис 1). Для инсульта в вертебробазилярной системе характерно наличие нескольких симптомов; лишь в 1% случаев при инсульте наблюдается только один неврологический симптом [12, 13, 14]. Вестибулярное головокружение у больных с инсультом в большинстве случаев сочетается с другими неврологическими нарушениями (дисфагией, дизартрией, двоением, парезами, чувствительными расстройствами, туловищной атаксией), что отличает нарушения мозгового кровообра-

ТРАНЗИТОРНЫЕ ИШЕМИЧЕСКИЕ АТАКИ (ТИА) В ВЕРТЕБРОБАЗИЛЯРНОЙ СИСТЕМЕ

Головокружение может быть проявлением ТИА в вертебробазилярной системе, но это встречается не столь часто. При этом головокружение обычно сочетается с другими симптомами поражения ствола головного мозга и мозжечка. Эти симптомы могут быть минимальными (как в вышеописанном клиническом примере), но тем не менее заметны при тщательном исследовании неврологического статуса. В настоящее время в нашей стране относительно небольшое количество пациентов с ТИА направляется в больницу. Это вызвано тем, что многие пациенты не обращаются за медицинской помощью в связи с быстрым регрессом нару-

Рисунок 1. Неврологические синдромы у 280 больных с инсультом в вертебробазилярной системе

0,7

Вестибулярное головокружение в сочетании с другими симптомами

16,4

Бульбарные расстройства Глазодвигательные расстройства Расстройства чувствительности Центральные парезы конечностей Расстройства координации 0

2012

шений, а в случае обращения не направляются в стационар. По нашим данным, среди пациентов, направляемых с диагнозом ТИА, только небольшая часть (около 14%) имеет истинные ТИА [8]. При этом ТИА в каротидном бассейне встречаются значительно чаще, чем в вертебробазилярном. Больные, доставленные в стационар с подозрением на ТИА, часто страдают другими заболеваниями, не связанными с цереброваскулярной патологией. В тех случаях, когда поводом заподозрить ТИА становится головокружение, у пациентов обычно выявляются заболевания периферического вестибулярного аппарата или мигрень. Крайне редко проявлением ТИА в вертебробазилярном бассейне становятся изолированные вестибулярные головокружения [8].

В наблюдаемых нами случаях «гипертонического церебрального криза», проявляющегося вестибулярным головокружением, имела место периферическая вестибулопатия [5]. Развитие головокружения у пациента с артериальной гипертензией способствовало дополнительному повышению артериального давления, что служило поводом для экстренного обращения за медицинской помощью и госпитализации пациента с направительным диагнозом «гипертонический церебральный криз». Подтверждением тому, что головокружение не вызвано подъемом артериального давления, служило сохранение головокружения на фоне нормализации артериального давления. Отсутствие связи головокружения с подъемами артериального давления подтверждают результаты суточного мониторинга артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией, страдающих головокружением [7]. Ни у одного из обследованных пациентов не отмечено появления или усиления головокружения в период повышения артериального давления. Напротив, часть пациентов отмечали слабость и предобморочное состояние в период низкого артериального давления и называли эти ощущения «головокружением».

Изолированное вестибулярное головокружение

№4

10 20 30 40 50 60 70 80 90 %

медицинский

cовет щения от заболеваний лабиринта, проявляющихся изолированным вестибулярным головокружением. В наблюдаемой нами группе больных с инсультом в вертебробазилярной системе, одним из симптомов которого было головокружение, в большинстве (44 из 46) случаев вестибулярное головокружение сочеталось с другими неврологическими нарушениями, такими как парезы конечностей (85%), мозжечковая атаксия (74%), глазодвигательные расстройства (41%), бульбарный синдром (35%) [3, 4]. Лишь у 2 из 46 больных (4,4% случаев) в первые сутки инсульта наблюдалось только вестибулярное головокружение (изолированное вестибулярное головокружение). У этих больных, по клиническим данным, вначале предполагалась периферическая вестибулопатия (вестибулярный нейронит), однако при МРТ было выявлено наличие инфаркта в первом случае в продолговатом мозге и мозжечке, во втором случае — в мозжечке. Наше исследование показало, что в пересчете на все случаи инсульта в вертебробазилярной системе изолированное вестибулярное головокружение встретилось лишь в 0,7% случаев. В пересчете на все случаи инсульта в целом (в вертебробазилярном и каротидном бассейне) головокружение отмечалось в 0,4% всех случаев [3, 4]. Сравнение группы больных инсультом с вестибулярным головокружением и группы больных с периферической вестибулопатией, госпитализированных в экстренном порядке, позволило выявить несколько отличий (рис. 2). У большинства больных с инсультом, помимо головокружения, имелись и другие симптомы поражения ствола головного мозга и мозжечка. У больных с инсультом значительно чаще головокружение возникало впервые в жизни, тогда как у больных с периферической вестибулопатией оно в основном было рецидивирующим. В среднем больные с инсультом были несколько старше, среди них чаще встречались мужчины, выраженность тошноты и рвоты была менее значительной, чем у больных с периферической вестибулопатией. Снижение слуха чаще отмечалось у больных с периферической вестибулопатией, чем у больных с инсультом. Во всех случаях вестибулярного головокружения, когда нельзя исключить нарушение мозгового кровообращения, необходимо проведение МРТ головного мозга, которая при инсульте выявит очаговое поражение мозжечка и (или) ствола головного мозга. Необходимо отметить, что даже в случае отрицательных результатов КТ или МРТ при наличии высокого риска инсульта необходимо динамическое наблюдение больного, страдающего изолированным вестибулярным головокружением, и при показаниях — проведение повторной МРТ головного мозга.

№4

2012

Инсульт

Периферическая вестибулопатия

госпитализированы в другие неврологические отделения Москвы, более чем в половине (у 49 из 93) случаев ошибочно был поставлен диагноз ишемического инсульта [3, 4]. Среди этих пациентов 38 страдали ДППГ, 11 пациентов — вестибулярным нейронитом или болезнью Меньера. Необходимо отметить, что ни в одном из этих случаев диагноз инсульта не был подтвержден результатами МРТ головного мозга. Часть больных, среди которых высока доля лиц трудоспособного возраста, получила инвалидность, что значительно ограничило их повседневную активность и негативно повлияло на эмоциональное состояние. При этом ни у одного из пациентов не была своевременно диагностирована периферическая вестибулопатия и не проведено ее лечение. Большое значение в ведении пациентов с периферической вестибулопатией, госпитализированных с диагнозом «острое нарушение мозгового кровообращения», имеет рациональная психотерапия. Важно объяснить пациенту, что его заболевание не связано с риском для жизни, получением инвалидности и имеет благоприятный прогноз, что, несмотря на крайне неприятное ощущение головокружения, тошноту и рвоту, нет повреждения головного мозга, инсульта. ВЕРТЕБРОБАЗИЛЯРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И ПСИХОГЕННОЕ ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

Одной из причин повторяющегося вестибулярного головокружения может быть хроническая недостаточность кровообращения в вертебробазилярной системе, или вертебробазилярная недостаточность. Однако вертебробазилярная недостаточность как причина вестибулярного головокружения встречается редко [12, 13, 14]. Такая ситуация возможна при выраженных двусторонних стенозах или закупорках позвоночных артерий, стенозе основной артерии, а также при синдроме подключично-позвоночного обкрадывания, вызванном грубым стенозом или закупоркой подключичной артерии.

ОШИБКИ В ДИАГНОСТИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ ГОЛОВОКРУЖЕНИЕМ

Ошибочная диагностика цереброваскулярного заболевания у пациентов с периферической вестибулопатией, к сожалению, весьма распространена. В наблюдаемой Абдулиной О.В. группе пациентов, которые ранее были

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

снижение слуха

наличие гол-я в анамнезе

вертикальный Ng

горизонт Ng

тошнота, рвота

симтомы поражения ствола г/м и/или мозжечка

средний возраст

% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

количество женщин

Рисунок 2. Клиническая характеристика больных с периферической вестибулопатией и инсультом, проявляющимся вестибулярным головокружением

медицинский

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

№4

2012

наковой частотой у пациентов с артериальной гипертензией как при наличии головокружения, так и при его отсутствии. Достоверные различия между пациентами с жалобами на головокружение и без них отмечены лишь при оценке их эмоционального состояния (рис. 3). У пациентов с артериальной гипертензией, которые жаловались на головокружение, достоверно чаще выявлялись тревожные, тревожнодепрессивные или тревожно-фобические расстройства, чем у пациентов без головокружения. Все пациенты с артериальной гипертензией и головокружением были консультированы психиатром, при этом подтверждено наличие тревожных расстройств. Эти расстройства имели невротический уровень, ни у одного из больных не выявлено эндогенных психических заболеваний.

В отделении сосудистой хирургии Института хирургии им. А.В.Вишневского Волковым С.К [1] обследовались пациенты, имеющие недостаточность кровоснабжения головного мозга вследствие стенозов и закупорок магистральных артерий головы (сужение 75% диаметра и/или закупорка не менее двух магистральных артерий головы). Наиболее часто у этих пациентов возникали предобморочные расстройства или эпизоды кратковременной потери сознания, а не вестибулярное головокружение. Эти состояния были вызваны гемодинамическими ТИА в вертебробазилярном бассейне. Полученные данные указывают на то, что головокружение не характерно для пациентов с несомненной вертебробазилярной недостаточностью. Между тем диагноз «вертебробазилярная недостаточность» часто ставится пациентам, страдающим головокружением. В Российском кардиологическом научно-производственном комплексе под наблюдением Толмачевой В.А. находилось 60 пациентов (10 мужчин и 50 женщин, средний возраст — 52 года) с артериальной гипертензией, предъявлявших жалобу на головокружение [9]. У большинства (53 из 60) этих пациентов другими врачами в качестве причины головокружения предполагалась вертебробазилярная недостаточность (или дисциркуляторная энцефалопатия), однако при тщательном обследовании этих пациентов, включавшем дуплексное сканирование сонных, подключичных и позвоночных артерий, ни у одного из них не была обнаружена вертебробазилярная недостаточность. У 10 (17%) пациентов выявлены заболевания периферического отдела вестибулярного аппарата (ДППГ или вестибулярный нейронит), у одного больного — опухоль мостомозжечкового угла, у одного — мигрень, еще у одного — атриовентрикулярная блокада (головокружение прошло после установления кардиостимулятора). У остальных 47 пациентов (78%) не отмечалось ни соматических, ни неврологических расстройств, позволяющих объяснить имеющиеся ощущения, называемые больными головокружением. Ни у одного из этих пациентов во время мониторинга артериального давления не установлено связи между повышением артериального давления и появлением или усилением головокружения. При дуплексном сканировании сонных и позвоночных артерий ни у кого не выявлено стенозов или закупорок позвоночных, подключичных или сонных артерий, которые могли бы объяснить головокружение недостаточностью притока крови по вертебробазилярной артериальной системе. Диагноз сосудистой патологии головного мозга у этих пациентов предполагался другими врачами на основании выявленных у этих пациентов изменений при дуплексном сканировании (легкие или умеренные стенозы артерий, гипоплазия позвоночной артерии), а также изменений белого вещества головного мозга (лейкоареоза) при МРТ. Однако сопоставление результатов дуплексного сканирования, МРТ головного мозга в этой группе пациентов и у 30 пациентов с артериальной гипертензией, которые не предъявляли жалобы на головокружение, не выявило существенных различий. Незначительные стенозы сонных и позвоночных артерий, а также лейкоареоз и единичные лакуны определялись с оди-

Рисунок 3. Показатели эмоционального состояния у пациентов с артериальной гипертензией с головокружением и без него чел. 60

Пациенты с головокружением

50 40

Пациенты без головокружения

30 20 10 0 Депрессия

Ситуационная тревожность

Личностная тревожность

Психогенное головокружение может развиться у больного, страдающего вестибулярным головокружением, или возникает первично без каких-либо признаков повреждения вестибулярной системы. В первом случае психогенное головокружение представляет реакцию больного на стресс, вызванный возникновением сильного и необъяснимого для него вестибулярного головокружения, тошноты и рвоты, неустойчивости при ходьбе. Возникновению этого головокружения иногда способствуют различного рода ятрогении, например ошибочная диагностика «острого нарушения мозгового кровообращения» или «вертебробазилярной недостаточности» у больного с доброкачественным пароксизмальным позиционным головокружением. Во втором случае головокружение возникает на фоне некоторых неврозов и психозов [22]. ЛЕЧЕНИЕ ВЕСТИБУЛЯРНОГО ГОЛОВОКРУЖЕНИЯ

В последнее время появилось множество эффективных методов лечения заболеваний вестибулярной системы. Так, разработаны позиционные маневры для лечения ДППГ (эффективность этих маневров, по некоторым данным, достигает 95%), доказано положительное влияние кортикостероидов на течение вестибулярного нейронита [23], продемонстрирована целесообразность высоких доз бетагистина дигидрохлорида при болезни Меньера [18].

медицинский

1. Волков С.К., Зотиков А.Е., Алексанян В.М. Бессимптомное течение вертебрально-базилярной недостаточности // Клиническая геронтология. — 2009. №10—11. — С. 64—67. 2. Воронцов М.М., Хатькова С.Е., Парфенов В.А. Маски ишемического инсульта // Клиническая геронтология. — 2009. №10. — С. 55—59. 3. Парфенов В.А., Абдулина О.В., Замерград М.В. Дифференциальный диагноз, прогноз и лечение острого вестибулярного головокружения // Неврологический журнал. — 2007. №6. — С. 21—25. 4. Парфенов В.А., Абдулина О.В., Замерград М.В.. Периферическая вестибулопатия под маской инсульта // Неврологический журнал. — 2005. №6. — С. 28—32. 5. Парфенов В.А., Замерград М.В. Что скрывается за диагнозом гипертонический церебральный криз // Неврологический журнал. — 1998. — №5. — С. 29—33. 6. Парфенов В.А., Замерград М.В., Мельников О.А. Головокружение: диагностика и лечение, распространенные диагностические ошибки. 2-е издание. М.: МИА, 2011. 192 с. 7. Парфенов В.А., Рыжак А.А. Неврологические аспекты оптимизации антигипертензивной терапии // Неврологический журнал. — 2003. №2. — С. 26—29. 8. Парфенов В.А., Фатеева Т.Г., Рагимов С.К. Транзиторная ишемическая атака и гипертонический криз // Клиническая геронтология. — 2000. №10—11. — С. 3—12. 9. Толмачева В.А., Парфенов В.А Причины головокружения у пациентов с артериальной гипертензией и его лечение // Врач. — 2007. — №4. — С. 49—53. 10. Brandt T., Strupp M. General vestibular testing // Clin Neurophysiol. —2005. — v.116. — N.2. — p.406—426. 11. Brandt T. Vertigo. Its Multicensory Syndromes. London: Springer, 2000. 503 p. 12. Caplan L.R., Wityk R.J., Glass T.A. et al. New England Medical Center Posterior Circulation Registry // Ann Neurol 2004. — Vol.56. — P. 389— 398.

2012

булярной патологии функций происходит крайне медленно. Причем если при односторонней периферической вестибулопатии вестибулярная компенсация занимает в среднем 6—8 недель, то при двусторонней вестибулопатии и при центральной (например, постинсультной) вестибулярной дисфункции она может затягиваться на годы. Сочетание вестибулярной реабилитации с приемом бетагистина способно ускорить восстановление и заметно улучшить качество жизни больных с различными вестибулярными заболеваниями. Таким образом, дифференциальная диагностика центральных и периферических вестибулопатий остается актуальной проблемой клинической медицины. Наши исследования показывают, что в настоящее время имеет место гипердиагностика сосудистых причин головокружения в ущерб периферической вестибулопатии. Причина этого — не только переоценка роли цереброваскулярной патологии в развитии головокружения, но и, по-видимому, недостаточная осведомленность врачей общей практики и неврологов в вопросах, касающихся патологии внутреннего уха и психогенных заболеваний. В этих условиях особенно целесообразным представляется комплексный подход к диагностике и лечению вестибулярных расстройств с участием неврологов, оториноларингологов, психотерапевтов и врачей общей практики.

Помимо медикаментозного лечения вестибулярных заболеваний активно разрабатываются подходы к вестибулярной реабилитации, эффективность и целесообразность которой при различной вестибулярной дисфункции подтвердили многочисленные клинические исследования [15, 20]. Активно разрабатывается и медикаментозная стимуляция вестибулярной компенсации. Давно известно, что вещества, угнетающие ЦНС, такие как алкоголь, транквилизаторы или вестибулярные супрессанты, замедляют вестибулярную компенсацию. В то же время вещества со стимулирующим действием, например кофеин или амфетамины, напротив, ускоряют вестибулярную компенсацию, однако механизмы этого действия точно не установлены. По-видимому, имеют значение несколько факторов: повышение метаболизма, стимуляция нейротрансмиссии и микроциркуляции, активация межполушарного взаимодействия и т.д. В настоящее время имеются подтвержденные клиническими [24] и экспериментальными [17] исследованиями данные, свидетельствующие об ускорении вестибулярной компенсации под воздействием бетагистина дигидрохлорида. Препарат, блокируя H3-рецепторы центральной нервной системы, увеличивает высвобождение нейромедиаторов из нервных окончаний пресинаптической мембраны, проявляя ингибирующий эффект в отношении вестибулярных ядер ствола мозга. Восстановление утраченных вследствие вестиЛИТЕРАТУРА

№4

13. Caplan L.R. Posterior circulation disease: clinical findings, diagnosis, and management. Cambridge, Mass.: Blackwell Science, 1996. 14. Caplan L.R. Posterior circulation ischemia: then, now, and tomorrow. The Thomas Willis Lecture // Stroke 2000. — Vol. 31. — P. 2011—2023. 15. Hillier S.L., McDonnell M. Vestibular rehabilitation for unilateral peripheral vestibular dysfunction. Cochrane Database Syst Rev. —2011. — N.2. CD005397. 16. Kattah J.C., Talkad A.V., Wang D.Z. HINTS to diagnose stroke in the acute vestibular syndrome: three-step bedside oculomotor examination more sensitive than early MRI diffusion-weighted imaging. // Stroke. —2009. — v.40. — N11. — P. 3504—3510. 17. Lacour M., Tighilet B. Vestibular compensation in the cat: the role of the histaminergic system // Acta Otolaryngol Suppl. — 2000. — v.544 — P. 15—18. 18. Lezius F., Adrion C., Mansmann U., Jahn K., Strupp M. High-dosage betahistine dihydrochloride between 288 and 480 mg/day in patients with severe Menière's disease: a case series. // Eur Arch Otorhinolaryngol. — 2011. — v.268. — N8. — P. 1237—1240. 19. Newman-Toker D.E., Kattah J.C. Normal head impulse test differentiates acute cerebellar strokes from vestibular neuritis // Neurology. —2008. — V.70. — N2. — P. 2378—2385. 20. Ricci N.A., Aratani M.C., Doná F. A systematic review about the effects of the vestibular rehabilitation in middle-age and older adults // Rev Bras Fisioter. — 2010. — v.14. —N.5. — P. 361—371. 21. Royl G., Ploner C.J., Leithner C. Dizziness in the emergency room: diagnoses and misdiagnoses // Eur Neurol. 2011; 66(5):256—63. 22. Staab J.P., Ruckenstein M.J. Which comes first? Psychogenic dizziness versus otogenic anxiety // Laryngoscope. — 2003. — v.113. — N.10. — P. 1714—1718. 23. Strupp M., Zingler V.C., Arbusow V. Methylprednisolone, valacyclovir, or the combination for vestibular neuritis // N Engl J Med. — 2004. — v.351. — N4. — P. 354—361. 24. Tighilet B., Leonard J., Lacour M. Betahistine dihydrochloride treatment facilitates vestibular compensation in the cat // J Vestib Res. — 1995. — v.5. — P. 53—66.

ГОЛОВНАЯ БОЛЬ И ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

cовет 1кафедра

№4

2012

И.А.СТРОКОВ1, к.м.н., доцент, А.С.ФОКИНА2, О.А.СОЛОХА1, к.м.н., нервных болезней, 2кафедра эндокринологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ НЕВРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ В обзоре литературы рассматривается современная фармакотерапия невропатической боли. Особое внимание уделено применению при невропатических болевых синдромах габапентина. Ключевые слова: невропатическая боль, фармакотерапия невропатической боли, эффективность габапентина

ции, снижающие возбудимость ноцицептивных нейронов ЦНС и усиливающие супраспинальные нисходящие тормозные антиноцицептивные влияния. Возможно применение электростимуляции периферических нервов, в первую очередь проприоцептивных волокон, для усиления тормозных влияний на возбудимость ноцицептивных нейронов спинного мозга и иглорефлексотерапии. Хирургическое лечение в случаях, резистентных к фармакотерапии, может включать использование вживляемых электродов в головной или спинной мозг. Европейские рекомендации по лечению невропатической боли основаны на анализе Кокрановской базы данных контролируемых исследований за период с 1966 по 2006 гг. [13]. Эти рекомендации были разработаны группой экспертов по невропатической боли и обсуждены на нескольких специализированных симпозиумах. При составлении отечественных рекомендаций по лечению невропатической боли особое внимание было уделено анализу европейских рекомендаций [7]. Препаратами первой линии для лечения невропатической боли являются антиконвульсанты, антидепрессанты и местные анестетики. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), действующие преимущественно на периферические альгогены воспаления, не используются для лечения невропатической боли в связи с их неэффективностью [34]. Следует отметить, что европейские и российские врачи достаточно широко применяют НПВС для лечения невропатической боли. Это приводит к тому, что более чем у 50% больных сохраняются средней и высокой интенсивности боли. В исследовании EPIC показано, что у российских неврологов нет никаких принципиальных отличий от зарубежных врачей в отношении использования лекарственных средств для лечения невропатической боли. Наиболее часто применялись для лечения невропатической боли НПВС и анальгетики, в то время как препараты первой линии лечения невропатических болевых синдромов назначались врачами значительно реже. Обращает на себя внимание факт предшествующей терапии анальгетиками и НПВС у 80% больных с болевым синдромом, обратившихся к врачам-неврологам в рамках исследования EPIC. Тем не менее пациенты обращались к врачам в связи с наличием беспокоящего их болевого невропатического синдрома, что свидетельствует о неэффективности предшествующего лечения. Особо следует отметить, что средняя интенсивность невропатической боли в

европатическая боль снижает качество жизни больных, их социальную адаптацию, трудоспособность и во многих случаях плохо поддается лечению. В основе невропатической боли лежит патологическая активация путей проведения боли, что может быть связано с повреждением нервной системы на уровне периферического нерва, нейронов спинномозгового ганглия и задних корешков (периферическая невропатическая боль) или структур спинного и головного мозга (центральная невропатическая боль) [3, 4, 20]. Согласно современному определению, невропатическая боль вызывается первичным повреждением или заболеванием соматосенсорных структур. Невропатическая боль может быть как острой, например при дискогенной радикулопатии, так и хронической (периферические невропатии, сирингомиелия, постинсультная боль). Исследования, проведенные в Европе и США, показали, что невропатическая боль наблюдается у 6—8% популяции населения [11, 46]. Невропатические боли оказались ассоциированными с хроническими болевыми синдромами, женским полом, пожилым возрастом больных и невысоким уровнем социального положения, которые могут рассматриваться как факторы риска. По данным российского исследования EPIC, из 85 923 пациентов, обратившихся к врачамневрологам, жалобы на боль были у 33 664 больных (39%). По результатам тестирования с помощью опросника DN4 [21] невропатическая боль выявлена у 15 301 пациента (17,8%) [11]. Распространенность невропатической боли среди всех обратившихся к врачам-неврологам больных в Испании была существенно меньше и составила всего 3,88% [39]. Причины формирования невропатической боли в исследовании EPIC были аналогичны большинству зарубежных исследований, т.е. в большинстве случаев (91,74%) причиной являлись периферические невропатические боли. По частоте доминировали боли в спине (50,58%), а на втором месте также традиционно располагался болевой синдром при диабетической полиневропатии (ДПН) (10,64%). Лечение невропатической боли базируется на современных представлениях о патофизиологических механизмах ее развития [6]. Используют фармакологические воздействия, направленные на уменьшение периферической афферента-

медицинский №4

2012

личивает в 2,2 раза риск развития инфаркта миокарда [25]. В этой группе больных была достаточно высокой (6,3 балла по последнее время активно разрабатываются так называемые визуально-аналоговой шкале), а средняя продолжительность сбалансированные ингибиторы обратного захвата норадреболевого синдрома составляла 18,3 месяца. Таким образом, налина и серотонина, имеющие меньше побочных эффектов. нельзя говорить о том, что неоптимальная терапия невропаПрепарат этой группы дулоксетин используется для лечения тической боли была обусловлена невысокой интенсивностью невропатической боли при ДПН, однако он уступает амиболевого синдрома или его недостаточной продолжительнотриптилину в эффективности уменьшения невропатической стью, когда качество жизни еще не нарушается и больной боли. настойчиво не обращается к врачу с целью избавления от Антиконвульсанты стали применять для лечения болевых болей. После консультации больных врачами-неврологами, синдромов с 40-х гг. прошлого века, когда была показана участвовавшими в исследовании EPIC, лечение по поводу эффективность фенитоина (Дифенин) при лечении тригеневропатической боли было рекомендовано 95% пациентов, минальной невралгии. В 1962 г. для лечения невралгии тройчто свидетельствует о том, что до участия в исследовании ничного нерва впервые был использован близкий по своей 15% больных не получали лечения для уменьшения интенструктуре к ТЦА антиконвульсант карбамазепин (Финлепсин), сивности боли, хотя в этом нуждались [10]. который до настоящего времени остается препаратом перВ России в качестве препаратов для лечения невропатичевой линии в лечении невралгии тройничного нерва. ской боли зарегистрировано относительно небольшое число Основным механизмом действия фенитоина и карбамазепипрепаратов. Именно эти лекарственные средства врач может на (Финлепсина) является блокирование вольтаж-зависимых с юридической точки зрения назначать пациентам с невронатриевых каналов, т.е. они обладапатической болью. ют периферическим механизмом Применение местных анестетиВ России и США действия. ков приводит к уменьшению периДПН наблюдается у более 50% В 90-е гг. проведено изучение ферической невропатической боли. больных сахарным диабетом (СД), механизмов действия и клиничеНаиболее широко применяется причем болевой синдром ской эффективности при невропалидокаин, обладающий ингибируюотмечается у 25% больных с ДПН, тической боли нового поколения щим действием на натриевые канаа доминирует боль в клинической антиконвульсантов (габапентиноилы. Лидокаин может использоваться картине у 18% больных. ды — габапентин и прегабалин). системно (в виде медленных капельГабапентин близок по своей струкных инфузий), что требует обязатуре к гамма-аминомасляной кистельного постоянного контроля лоте (ГАМК), однако показано, что препарат не взаимодейсердечной деятельности, что ограничивает возможность ствует с рецепторами к ГАМК. Габапентин уменьшает сенсиэтого метода введения препарата. Более часто лидокаин тизацию центральных ноцицепторов в основном за счет вводят при лечебных блокадах в случаях корешковой комсвязывания с α2-δ-субъединицей потенциал-зависимых кальпрессии. В последние годы появилась возможность использоциевых каналов мембраны ноцицептивных нейронов, что вания лидокаина с помощью накожного пластыря. Основным приводит к блокированию проведения через каналы ионов показанием для применения пластыря с лидокаином является кальция и уменьшению возбудимости нейронов [22, 45]. постгерпетическая невралгия при наличии аллодинии. Кроме того, габапентин обладает блокирующим действием Антидепрессанты широко используются при лечении на натриевые каналы и дополнительно имеет стимулируюневропатической боли различной этиологии. Трицикличесщее влияние на синтез и выделение ГАМК. Результаты экспекие антидепрессанты (ТЦА), которые начали использоваться риментальных исследований свидетельствуют также об ингис 50-х гг. прошлого века, высокоэффективны при невропатибирующем эффекте габапентина на выделение специфичеческой боли [33]. Основным механизмом действия ТЦА являского альгогена — субстанции Р из первичных афферентов ется блокирование обратного захвата норадреналина и серо[43]. Побочных эффектов у габапентина немного, и, как покатонина в пресинаптическую терминаль за счет действия на зано при изучении 2 216 пациентов, к основным относятся натриевые и кальциевые каналы, что усиливает центральные сонливость (15,2%), головокружение (10,9%) и атаксия (6,0%), антиноцицептивные влияния. Селективные блокаторы обратоднако тяжесть побочных эффектов незначительна, а их ного захвата серотонина (пароксетин, флуоксетин) имеют длительность не превышала 2—3 недель даже при продолжеменьше побочных эффектов, но их способность уменьшать нии приема [42]. Препарат не метаболизируется в печени и невропатические боли существенно уступает ТЦА. выводится в виде целой молекулы через почки, поэтому он не Ограничения в использовании ТЦА при невропатической взаимодействует с другими препаратами, но должен с остоболи, особенно у пожилых пациентов, связаны с многочисрожностью использоваться у больных с нарушением функленными и иногда тяжелыми побочными эффектами. ции почек. Детальное исследование, проведенное в клинике Ортостатическая гипотония, задержка мочи, запоры, тахиМейо на 729 больных с поражением почек, получавших габакардия, «сухой синдром» могут возникать не только у пожипентин, показало, что токсичность габапентина (накопление лых людей. Наличие глаукомы и аденомы предстательной избыточного содержания вещества в крови) обнаружена железы являются противопоказанием для назначения ТЦА. только у 5,6% пациентов с выраженным нарушением фильКроме того, показано, что длительное применение ТЦА уве-

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

cовет

№4

2012

нальной невралгией и ДПН, т.е. в клинической ситуации, когда их назначение совершенно неоправданно. Остается предположить, что существует значительная инерция в мышлении врачей, когда традиционно назначаемые ранее фармакологические препараты остаются во врачебном арсенале при лечении невропатической боли и требуются значительные усилия, в первую очередь направленные на повышение уровня знаний врачей, для преодоления этой ситуации. Результаты исследования EPIC позволяют сделать несколько выводов. Во-первых, врачи должны строго придерживаться европейских и отечественных рекомендаций по лечению невропатической боли, что позволит обеспечить современный уровень терапии болевых синдромов. Во-вторых, результаты исследования показывают, что повышение уровня знаний врачей о патофизиологических механизмах невропатической боли, принципах ее диагностики и лечения позволит значительно улучшить качество медицинской помощи больным с невропатическими болевыми синдромами. Рассматривая клинические формы невропатической боли, следует обратить внимание на их два классических варианта: болевая ДПН и постгерпетическая невропатия. ДПН, безусловно, самый частый вариант синдрома периферической невропатической боли. В России и США ДПН наблюдается у более 50% больных сахарным диабетом (СД), причем болевой синдром отмечается у 25% больных с ДПН, а доминирует боль в клинической картине у 18% больных [1, 26, 38]. Болевой синдром возникает у больных с ДПН постепенно в течение месяцев (хроническая форма) или за нескольких дней/недель (острая форма) и локализуется в дистальных отделах ног [2]. Длительность хронического болевого синдрома может составлять десятилетия. Острая полиневропатия малых волокон (синдром Элленберга и болевая невропатия, связанная с нормализацией углеводного обмена) при СД, помимо интенсивных спонтанных болей, сопровождается потерей веса (более 25% индекса массы тела), депрессией, а у мужчин — импотенцией [29]. Длительность болевого синдрома в этом случае обычно ограничивается годом. Спонтанные боли при ДПН (наиболее часто стреляющие, жгучие) могут сопровождаться динамической и статической гипералгезией (стимулозависимые боли), онемением, парестезиями, зябкостью, зудом (позитивные невропатические симптомы), а также нарушениями чувствительности всех модальностей — температурной, болевой, проприоцептивной (негативная невропатическая симптоматика) [9]. Рассматривая различные предложенные схемы лечения болевого синдрома при ДПН, можно выделить три основные компонента терапевтических воздействий: 1) оптимизация контроля сахарного диабета с целью минимизировать воздействие гипергликемии на периферические нервы; 2) улучшение сосудистого обеспечения и метаболизма периферических нервов (патогенетическая терапия); 3) блокирование боли на периферическом уровне, уровне заднего рога и в ЦНС (симптоматическая терапия) [48]. Роль компенсации углеводного обмена не следует переоценивать. Убедительных данных, что кратковременные колебания уровня глюкозы могут оказывать быстрое влияние на клиническую картину

трационной способности почек и у 77,8% пациентов, находившихся на диализе, причем клинически повышение дозы препарата проявлялось редко. Таким образом, препарат может назначаться больным с поражением почек, но при этом необходимо использовать меньшие дозы и по возможности контролировать его содержание в крови. Для уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов используют титрование дозы габапентина. Прием габапентина (Конвалиса) начинают с дозы 300 мг/день (на ночь), затем дозу увеличивают до 600 мг (один прием днем и один прием вечером) и наконец дозу увеличивают до приема 300 мг 3 раза в день. На фоне приема 900 мг/день анализируют динамику болевого синдрома и при отсутствии эффекта дозу повышают до 1 800 мг/день (увеличивая по 300 мг/день). Максимальные дозы габапентина в некоторых исследованиях, в которых получали высокую эффективность препарата при лечении невропатической боли, достигали 2 700 или 3 600 мг. При этом большинство исследователей отмечали уменьшение болевого синдрома при различных вариантах невропатической боли уже на 1-й неделе лечения габапентином. Другой габапентиноид — прегабалин доказал свою эффективность в многочисленных контролируемых исследованиях при ДПН и постгерпетической невралгии. По механизму действия прегабалин близок к габапентину, что понятно ввиду их структурной близости. Прием пищи не влияет на биодоступность габапентина и прегабалина. В отношении других антиконвульсантов нового поколения — топирамата, ламотриджина — необходимо знать, что, хотя в некоторых контролируемых исследованиях показана их эффективность при лечении невропатической боли, они в отличие от габапентина и прегабалина не зарегистрированы в России как лекарственные средства для лечения болевого синдрома. Следует отметить, что доказательных данных о способе отмены антиконвульсантов (сразу, постепенно) не имеется, хотя большинство исследователей, исходя из личного опыта, рекомендуют его постепенную отмену. Рекомендации по лечению пациентам с невропатической болью свидетельствуют о принципиальном изменении использования фармакологических препаратов врачами, принимавшими участие в исследовании EPIC. Значительно увеличилось число больных, которым было назначено лечение препаратами первой линии в соответствии с европейскими и отечественными рекомендациями, и уменьшилось число больных, которым были рекомендованы анальгетики. Вместе с тем частота назначения НПВС уменьшилась очень незначительно. Можно было думать, что это связано с тем, что в большинстве случаев невропатическая боль отмечалась при болях в спине, когда боль часто является смешанной и наряду с невропатической болью наблюдается ноцицептивная боль, обусловленная болевой афферентацией от суставов, связок, мышц и других структур скелетно-мышечной системы. Анализ назначения лекарственных средств при клинических формах, когда ноцицептивный компонент отсутствует, показывает, что дело не в этой причине. Анальгетики и НПВС рекомендовались больным с тригеми-

медицинский

ДПН, в настоящее время нет. Не отмечено взаимосвязи позитивной невропатической симптоматики и уровнем HbA1c в момент обследования больных. Не отмечено зависимости между состоянием компенсации СД (по величине HbA1C) в момент обследования больных и неврологическим дефицитом (показатель тяжести ДПН). В исследовании, проведенном в 2 142 городах США (GOAL A1c Study), не обнаружено взаимосвязи между уровнем HbA1c и стадиями ДПН у 7 892 больных с СД 2-го типа [31]. Применение патогенетического лечения с помощью лекарственных средств, уменьшающих оксидантный стресс (тиоктовая кислота, Актовегин), достоверно снижает выраженность боли при хронических болевых ДПН, но только на 1—3-й неделе терапии [8, 12]. Видимо, применение α-липоевой кислоты или Актовегина при болевой форме ДПН целесообразно из-за необходимости улучшить функциональное состояние периферических нервов. В этой ситуации может увеличиться эффективность симптоматической терапии боли (антидепрессанты, антиконвульсанты). Кроме того, создаются предпосылки для более быстрой отмены симптоматического лечения без возобновления болевого синдрома. Быстрое уменьшение выраженности болевого синдрома (дни) достигается при хронических и острых болевых формах ДПН после назначения ТЦА (амитриптилин) [41, 44]. Стандартная доза амитриптилина, с которой начинают лечение, составляет 25 мг, обычный лечебный диапазон препарата — 75—150 мг. ТЦА ограничены в использовании при невропатической боли из-за многочисленных и иногда тяжелых побочных эффектов. Дулоксетин и венлафаксин, имеющие меньше побочных эффектов, уступает амитриптилину в противоболевом эффекте. Перспективным направлением в лечении болевых ДПН является применение антиконвульсантов. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании анализировали эффект лечения габапентином невропатической боли у пациентов с ДПН (84 пациента) по сравнению с плацебо (81 пациент) [16]. Исследование проводилось у амбулаторных больных в 20 различных медицинских центрах. Препарат или плацебо назначался больным в течение 8 недель. Титрование препарата осуществлялось в течение 4 недель (1-я неделя — 900 мг/сут, 2-я — 1 800 мг/сут, 3-я — 2 400 мг/сут и 4-я — 3 600 мг/сут), причем ограничение дозы зависело только от побочных эффектов, но не от исчезновения боли. Интенсивность боли оценивалась по визуально-аналоговой шкале. Уже через 2 недели отмечено достоверное различие в интенсивности боли между группами, а через 8 дней в группе габапентина боль уменьшалась с 6,4 до 3,9 см, в то время как в группе плацебо — с 6,5 до 5,1 см (p < 0,001). В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по изучению эффективности габапентина при болевой ДПН использованы меньшие дозы препарата — 1 200 мг, но в течение 3 месяцев. Из 17 больных с болевой формой ДПН боль значительно уменьшилась по интенсивности у 14 человек (82,4%), а при использовании плацебо только у 2 из 15 пациентов (13,3%) (p < 0,001) [42].

№4

2012

В открытом исследовании эффективности препарата Конвалис (габапентин) у 25 больных СД 2-го типа (возраст — 25—70 лет) с болевой формой ДПН показано, что лечение препаратом в течение 3 месяцев (начальная доза — 300 мг, максимальная доза — 1 800 мг) прогрессирующе уменьшало интенсивность болевого синдрома (рис. 1) [5]. Особо следует отметить выраженность снижения интенсивности боли по шкале ВАШ: с 7,04 ± 1,17 мм до 1,76 ± 0,52 мм. Авторы обращают внимание, что ни у одного больного побочные явления не привели к отмене терапии. Продолжение лечения Конвалисом на 2-м месяце исследования привело к значительному снижению нежелательных явлений (головокружения — с 25 до 5%, сонливости — с 15 до 5%).

Баллы

Рисунок 1. Динамика по шкале ВАШ при лечении Конвалисом больных с болевой диабетической полиневропатией 8 7 6 5 4 3 2 1 0

7,04

p < 0,5 4,88 3,56

До лечения

14 дней

30 дней

p < 0,1

60 дней

90 дней n = 25

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в 16 центрах США изучали эффективность габапентина при ПГН у 225 пациентов. 109 пациентов получали габапентин и 116 пациентов — плацебо в течение 8 недель. Максимальная доза габапентина составляла 3 600 мг. Показана достоверно более высокая эффективность габапентина по сравнению с плацебо (p < 0,01). В дерматологической клинике США с целью предупреждения развития постгерпетической невропатии в пилотном открытом исследовании 133 пациентам в возрасте от 50 лет и выше (средний возраст — 64,6 года) с острым herpes zoster и наличием средних и интенсивных болей (> 4 баллов по шкале Ликерта) назначали комбинацию 1 000 мг валацикловира гидрохлорида 3 раза в день и габапентина с начальной дозой 300 мг и титрованием ее до максимальной дозы 3 600 мг (при отсутствии побочных эффектов). Через 6 месяцев болевой синдром сохранялся только у 9,8% больных, что свидетельствовало о профилактическом эффекте примененного лечения в отношении развития постгерпетической невропатии [35]. В 2011 г. опубликованы суммарные данные о рандомизированных исследованиях эффективности габапентина при острых, хронических и онкологических болях c 1966 по 2004 г. на основании данных MIDLINE, EMBASE, SINGLE, CENTRAL. За этот период проведено 15 работ, в которые были

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

cовет

№4

2012

ность габапентина при SUNCT-синдроме, но при его сочетавключены 1 468 пациентов в возрасте от 20 до 90 лет с невронии с окскарбазепином (Трилепталом) [36]. патическими болями при ДПН, постгерпетической невроВ обзоре, посвященном лечению болевого синдрома при патии, онкологии, при фантомном синдроме, синдроме онкологических заболеваниях, подчеркиваются хорошие Гийена — Барре, повреждении спинного мозга, послеопераперспективы монотерапии габапенционных болях. Отмечено тином и его комбинацией с опиоиуменьшение или исчезноВ открытом исследовании дами при этой форме невропатичевение болей у 42% пациенэффективности препарата Конвалис ской боли [18]. Показано также, что тов, в то время как при (габапентин) у 25 больных СД 2-го типа прием сочетания габапентина и приеме плацебо только у (возраст 25–70 лет) с болевой формой имипрамина в небольших дозах 19% больных. Количество ДПН показано, что лечение препаратом (200 мг габапентина и 10 мг имипациентов, которых необпрамина каждые 12 часов) больныходимо лечить для полув течение 3 месяцев (начальная доза — ми с онкологическими невропатичения положительного 300 мг, максимальная доза — 1 800 мг) ческими болями позволил достоверрезультата у одного паципрогрессирующе уменьшало но уменьшить интенсивность болеента (Number-needed-toинтенсивность болевого синдрома. вого синдрома [15]. treat-to-benefit), во всех Сравнительная оценка различных исследованиях составляло препаратов в лечении невропатической боли проводилась 4,3, при ДПН — 2,9, при постгерпетической невропатии — редко. В двух открытых исследованиях эффекта фармакологи3,9. Сделано заключение, что при широком спектре синдроческого лечения в течение 6 месяцев невропатической боли у мов хронической невропатической боли, обусловленных больных с полиневропатиями не выявлено преимуществ венразличными заболеваниями и поражениями периферичелафаксина и каннабиноида набилона перед габапентином [19, ской и центральной нервной системы, габапентин показал 28]. Показано, что эффективность при лечении невропатичесвою эффективность и хорошую переносимость при миниской боли сочетания габапентина и трициклического антидемальности побочных эффектов. Данных в отношении его прессанта нортриптилина выше при их совместном приеме, эффективности при синдромах острой боли в настоящее чем при использовании этих препаратов в качестве монотеравремя недостаточно [47]. пии [30]. Имеются отдельные сообщения об эффективности габаЕвропейские и мировые рекомендации по лечению невропентина при редких вариантах головной боли. Так, японские патической боли подчеркивают факт высокой эффективноневрологи сообщили об эффективности габапентина в суточсти габапентина при лечении невропатических болевых ной дозе 800 мг при SUNCT-синдроме (Shot lasting Unilateral синдромов и относят его к препаратам первой линии тераNeuralgiform headache attacs with Conjunctival injection and пии [27, 14]. Tearing) [32]. Немецкие неврологи также отметили эффектив-

ЛИТЕРАТУРА

невропатической боли (EPIC Study). Лечение невропатической боли // Consilium medicum. Неврология. №2. 2008. 64—70. 11. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Давыдов О.С. и др. Результаты Российского эпидемиологического исследования распространенности невропатической боли, ее причин и характеристик в популяции амбулаторных больных, обратившихся к врачу-неврологу // Боль. 2008. №3. 24—32. 12. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with -lipoic acid // Diabetes Care, 2003, 26, 770—76. 13. Attal N., Cruccu G., Haampaa M. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain//Eur J Neurol, 2006, 13(11), 1153-69. 14. Attal N., Cruccu G., Baron R. et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision // Eur J Neurol, 2010, 17(9), 1113—88. 15. Arai Y.C., Matsubara T., Shimo K. et al. Low-dose gabapentin as useful adjuvant to opioids for neuropathic canser pain when combined with low-dose imipramine // J Anesth, 2010, 24(3), 407—10. 16. Backonja M., Beydoun A., Edvards K.R. et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial // JAMA, 1998, 280, 1831—36. 17. Backonja M.M., Canafax D.M., Cundy K.C. Efficacy of gabapentin enacarbil vs placebo in patients with postherpetic neuralgia and pharmacokinetic comparison with oral gabapentin // Pain med, 2011, 12(7), 1098—108.

1. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полиневропатия: настоящее и будущее // Российские медицинские вести. 2001. №1. С. 35—40. 2. Баринов А.Н., Строков И.А., Яхно Н.Н. и др. Клинические проявления болевого синдрома при дистальной диабетической полиневропатии // Боль. 2003. №1. С. 21—5. 3. Боль. Руководство для студентов и врачей. Под редакцией академика РАМН Н.Н.Яхно. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 304 с. 4. Данилов А.Б., Давыдов О.С. Нейропатическая боль // Из-во Боргес, 2007. 135 с. 5. Данилов А.Б., Жаркова Т.Р. Фармакотерапия габапентином болевого синдрома при диабетической полиневропатии // Consilium medicum, 2009. 12(2), 3—6. 6. Кукушкин М.,Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. М., 2004. 144 с. 7. Методические рекомендации по диагностике и лечению невропатической боли. Под редакцией академика РАМН Н.Н.Яхно // М.: РАМН, 2008. 32 с. 8. Моргоева Ф.Э., Аметов А., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина // Русс. мед. журн. 2005. №6. 302—4. 9. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии // Неврологический журнал. 2001. №6. 47—54. 10. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Давыдов О.С. и др. Результаты Российского эпидемиологического исследования распространенности

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

cовет 1кафедра

№4

2012

И.А.СТРОКОВ1, к.м.н., доцент, А.С.ФОКИНА2, нервных болезней, 2кафедра эндокринологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

ТИОЛЕПТА® УМЕНЬШАЕТ ПОЗИТИВНУЮ НЕВРОПАТИЧЕСКУЮ СИМПТОМАТИКУ ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИИ — ИССЛЕДОВАНИЕ «ЭТИКА» Число больных сахарным диабетом (СД) во всем мире стремительно увеличивается. По расчетам специалистов, в 2000 г. в мире СД страдали около 170 млн человек, а к 2030 г. предсказывалось увеличение распространенности в мире СД до 366 млн человек [1]. Однако уже к 2012 г. число больных СД достигло 300 млн человек, причем СД 2-го типа стал выявляться у лиц более молодого возраста. Следует также учитывать, что имеется большое число больных СД 2-го типа с неустановленным диагнозом. Увеличение числа и продолжительности жизни больных СД и приводит к значительно более высокому распространению поздних осложнений СД, к которым относятся диабетические невропатии. Ключевые слова: сахарный диабет, осложнения СД, полиневропатия, тиоктовая кислота

В 2001 г. Майкл Браунли выделил конкретные механизмы нарушения метаболизма глюкозы из-за действия митохондриального супероксида, приводящие к поражению нервных клеток и сосудов микроциркуляторной системы [10]. В настоящее время признано, что в формировании патологического процесса в клеточных структурах ведущую роль играет оксидативный стресс. Найдена ассоциация сроков развития ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена PARP, что согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [13, 14]. Антиоксиданты, препараты способные уменьшать оксидативный стресс, действуют на основное звено патогенеза ДПН. АЛК относится к основным веществам патогенетического действия, которые используются при лечении ДПН. АЛК открыта в 1948 г., в 1951 г. определена ее структурная формула, тогда же начаты клинические исследования эффективности АЛК при различных заболеваниях. АЛК является мощным естественным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования [16]. Вводимая в организм АЛК восстанавливается в основном из R(+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает терапевтические эффекты, в частности, за счет действия в качестве «ловушки» основного свободного радикала — супероксида. Экспериментальные исследования на животных с СД показали, что АЛК уменьшает содержание свободных радикалов, в т.ч. супероксида, уменьшает активность перекисного окисления липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения (СРВ) по периферическим нервам, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предот-

амым частым вариантом диабетической невропатии, имеющим наибольшее медико-социальное и медикоэкономическое значение, является дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия — диабетическая полиневропатия (ДПН) [2]. Согласно определению, принятому на согласительной конференции в Сан-Антонио (США), ДПН — это доказуемая патология, клинически выраженная или субклиническая, которая выявляется при наличии СД и отсутствии других причин невропатии и проявляется поражением соматического и/или автономного отделов нервной системы [3]. Распространенность ДПН широко варьирует в различных странах и этнических группах, что может определяться различием обследованных когорт больных и разнообразием используемых критериев диагностики. Имеются данные генетических исследований, которые позволяют предполагать влияние полиморфизма различных генов на сроки развития и распространенность ДПН в различных странах [4, 5]. По крайней мере 30% популяции больных СД имеют ДПН [6, 7]. Интенсивная терапия инсулином больных СД может уменьшить риск развития сосудистых нарушений и вероятность развития ДПН, но не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к серьезному регрессу симптоматики [8, 9]. Патогенетическая терапия ДПН определяется современными представлениями о механизмах формирования поздних осложнений СД [10, 11]. Детальный анализ многочисленных исследований, посвященных различным методам фармакологического лечения ДПН, показывает, что наиболее доказана эффективность антиоксидантной терапии α-липоевой кислотой — АЛК [12].

медицинский №4

2012

СД 1-го и 2-го типа нуждается именно в длительном амбулаторном приеме препарата. Внутривенное капельное введение АЛК с необходимым числом капельниц (однократно в день, не менее 14 инфузий) в поликлинических условиях может быть затруднено.

вращает поражение гломерулярного аппарата почек [21, 22, 23, 24, 25]. В клинических исследованиях с применением АЛК у больных СД отмечено улучшение состояния системы микроциркуляции, уменьшение перекисного окисления липидов, нормализация содержания оксида азота и стрессбелков, улучшение эндотелий-зависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение активации фактора транскрипции NF-κappa B, улучшение фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы [26, 27, 28, 29]. В России более 15 лет используются много препаратов тиоктовой кислоты: Тиоктацид, Тиогамма, Берлитион, ЭспаЛипон. Недавно на российском рынке лекарственных средств появились отечественные препараты α-липоевой кислоты, одним из которых является препарат Тиолепта фирмы ЗАО «Канонфарма продакшн». В связи с тем, что препарат α-липоевой кислоты Тиолепта относительно недавно появился на российском фармакологическом рынке, проведено исследование «Этика», целью которого являлась оценка клинической эффективности и безопасности лечения Тиолептой дистальной симметричной сенсорно-моторной диабетической полиневропатии. Одной из задач исследования было определение длительности клинического эффекта Тиолепты после курса лечения. Исследование клинического эффекта препарата Тиолепта начато в 2011 г. при амбулаторном лечении больных СД 1-го и 2-го типа, у которых имелась ДПН. Выбор амбулаторного приема таблетированной формы Тиолепты обусловлен тем, что наибольшее число больных с

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Для решения поставленной цели 93 врача из 12 городов (Москва, С.-Петербург, Ставрополь, Красноярск, Пермь, Волгоград, Ростов-на-Дону, Краснодар, Екатеринбург, Самара, Нижний Новгород, Новосибирск) проанализировали динамику клинических показателей ДПН в исследовании, в котором приняли участие 205 больных с СД 1-го и 2-го типа (196 больных с СД 2-го типа, 9 — с СД 1-го типа). Средний возраст больных составил 59,3 ± 10,1 года, из них 134 женщины и 71 мужчина, средний индекс массы тела — 30,9 ± 5,42 кг/м2, средняя длительность СД — 10,3 ± 5,36 года, средний HbA1c — 7,89 ± 1,28, средняя длительность ДПН — 5,6 ± 3,49 года, среднее систолическое АД — 142,5 ± 18,4 мм рт.ст., среднее диастолическое АД — 87,5 ± 10,4 мм рт.ст. Все больные несколько лет наблюдались у врачей, проводивших наблюдение, — в среднем 7,99 ± 4,21 года. 93,7% больных регулярно получали лечение СД. Большинство больных не курили (89,27%) и никогда не употребляли алкоголь (88,29%). Сопутствующие заболевания: АГ — 73,66% пациентов, ИБС — 30% больных, хронический холецистит и панкреатит —

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

cовет

Рисунок 2. Схема терапии Период приема таблетированной формы Тиолепты в дозе 600 мг один раз в день утром за 30—40 минут до завтрака, всего 4 недели

Визит 1

Редко

1,0

2,0

3,0

Часто Постоянно

0 0

1,33 1,66

2,33 2,66

3,33 3,66

средняя

Визит 2

Период приема таблеток Тиолепты

Визит 3

Визит 4

Период после лечения

После лечения (4 недели) проводилось повторное тестирование состояния больных (визит №2). В дальнейшем больные продолжали наблюдаться и проходили тестирование состояния через 30 дней (визит №3) после начала лечения и через 90 дней после начала лечения (90 дней). Все результаты тестирования на визитах №2, 3, 4 сравнивались с данными визита №1. Сопоставление данных на визитах №1 и 2 позволило оценить эффективность препарата Тиолепта, а сопоставление данных визита №1 и визитов №3 и 4 позволило оценить продолжительность действия 4-недельного курса лечения.

Интенсивность симптома легкая

Период после проведенного лечения, не менее 30 ± 3 дня и 90 ± 3 дня

Тиолепта

Рисунок 1. Шкала TSS (Total Symptom Score) — общая шкала симптомов ДПН отсутствие

2012

разность — о снижении значений переменной в динамике визитов. Схема лечения и наблюдения за больными в процессе исследования «Этика» приведена на рисунке 2. Перед назначением лечения все больные проходили тестирование клинического состояния (визит №1). В дальнейшем больные в течение 4 недель получали препарат Тиолепта в дозе 600 мг ежедневно утром через 30—40 минут после завтрака.

16,59% больных. Другие поздние осложнения СД: ретинопатия — 8,78%, нефропатия — 2,44% больных. В исследование включались больные с симптомной ДПН. Разделение на стадии ДПН проводилось по классификации P.J.Dyck [34]. При стадии 2а ДПН у больных имеются жалобы на типичные позитивные невропатические симптомы (боль, жжение, онемение, парестезии) и негативная невропатическая симптоматика (снижение чувствительности и рефлексов), но нет слабости в стопах (больной стоит и ходит на пятках). При стадии 2в ДПН дополнительно выявляется дистальная слабость в ногах, при 3-й стадии ДПН имеются нарушения социальной адаптации и трудоспособности. В исследовании «Этика» стадия 2а ДПН была у 201 пациента, стадия 2в ДПН — у 3 больных и 3-я стадия ДПН — у 1 больного. Основным показателем выраженности сенсорных феноменов при диабетической полиневропатии в исследовании «Этика» служила шкала TSS (Total Symptom Score — общая шкала симптомов) (рис. 1). Шкала предложена немецким специалистом Даном Циглером (Dan Ziegler) для оценки позитивной невропатической симптоматики в исследовании ALADIN [35] и в настоящее время широко используется для количественной оценки динамики сенсорных феноменов у больных при фармакологических исследованиях. По шкале TSS оценивают суммарно в баллах выраженность основных симптомов ДПН — боль, жжение, онемение, парестезии в течение последних 24 часов.

Частота симптома

№4

сильная

Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS18.0 и Microsoft Access 2010. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде среднего значения (M) и стандартного отклонения (±SD). Нормальным принималось распределение, у которого критерий отличия Колмогорова — Смирнова от теоретически нормального распределения был более 0,05. Аналитическая статистика выполнялась с использованием дисперсионного анализа ANOVA, t-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением или критерия суммы рангов/знаков Уилкоксона, Манна — Уитни для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Разность значений переменных между визитами рассчитывалась путем вычитания значения предыдущего визита от значения последующего визита по каждому пациенту. Положительная разность свидетельствовала об увеличении значений переменной в динамике визитов, отрицательная

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исходная сумма баллов по шкале TSS составила 9,64 ± 0,74 балла, что является показателем того, что в исследование включались больные с выраженной позитивной невропатической симптоматикой. Полученные в исследовании результаты свидетельствуют о том, что через 4 недели лечения отмечается достоверное снижение общего счета невропатических симптомов (p < 0,001). На рисунке 3 представлено изменение суммы баллов по шкале TSS в процессе тестирования больных на всех визитах в исследовании «Этика». Для оценки длительности сохранения эффекта 4-недельного лечения препаратом Тиолепта тестирование по шкале TSS проведено через 30 и 90 дней после прекращения лечения. Показано, что прекращение лечения препаратом Тиолепта не сопровождалось возобновлением интенсивно-

медицинский

Post-hoc-анализ изменения оценки по шкале TSS по сравнению с исходной

Изменение оценки по шкале TSS от исходной

2012

носимость препарата. Только отдельные больные (11%) отметили побочные эффекты в виде тошноты и головокружений, которые, однако, не были выражены, регрессировали в течение 3 недель лечения и не заставили ни одного больного прекратить лечение (рис. 5).

Рисунок 3. Динамика суммы баллов по шкале TSS

1,0 0,5 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 -2,5 -3,0 -3,5 -4,0 -4,5 -5,0

№4

Изменение оценки по шкале TSS от исходной, р — значения для разницы терапии

Рисунок 4. Оценка эффективности терапии Тиолептой в исследовании «Этика» врачами и пациентами

p < 0,001

% 80

p < 0,001

70 60

Трудно оценить

Неудовлетворительно

Удовлетворительно

Хорошо

1 визит

2 визит

3 визит

4 визит

10 0 Пациенты

сти позитивной невропатической симптоматики, и даже отмечена тенденция к дальнейшему уменьшению выраженности сенсорных феноменов в течение 3 месяцев после прекращения лечения. При анализе динамики отдельных позитивных невропатических симптомов можно отметить, что все основные сенсорные феномены (боль, жжение, онемение и парестезии) достоверно уменьшались на фоне лечения препаратом Тиолепта и это улучшение сохранялось в течение всего периода наблюдения больного (табл. 1). Это свидетельствует о том, что 4-недельный курс лечения Тиолептой достоверно эффективен к концу курса лечения и улучшение состояния больных сохраняется в дальнейшем, по крайней мере в период до 3 месяцев.

Рисунок 5. Оценка переносимости терапии Тиолептой в исследовании «Этика» врачами и пациентами % 100

1 месяц п/лечения -3,41 ± 1,85 -3,83/-3,00 -0,96 ± 0,71 -1,11/-0,82 -0,88 ± 0,71 -1,00/-0,77 -0,81 ± 0,75 -0,93/-0,69 -0,96 ± 0,70 -1,07/-0,86

3 месяца п/лечения -3,50 ± 1,87 -3,97/-3,04 -1,02 ± 0,70 -1,17/-0,87 -0,79 ± 0,72 -0,92/-0,67 -0,94 ± 0,76 -1,06/-0,82 -1,01 ± 0,79 -1,13/-0,88

Трудно оценить

Неудовлетворительно

Удовлетворительно Хорошо

40 20 0

Пациенты

Врачи

ОБСУЖДЕНИЕ

Таблица 1. Динамика позитивной невропатической симптоматики в исследовании «Этика» — шкалаTSS После лечения Оценка -2,48 ± 1,72 по шкале TSS -2,81/-2,15 «Стреляющая -0,71 ± 0,61 боль» -0,83/-0,61 -0,65 ± 0,68 Жжение -0,75/-0,54 -0,60 ± 0,64 Парестезия -0,69/-0,50 -0,64 ± 0,68 Онемение -0,74/-0,55

Врачи

Диабетическая полиневропатия — заболевание, которое характеризуется прогрессирующей гибелью нервных волокон периферических нервов, нарушениями чувствительности различных модальностей, формированием язв стопы, снижением трудоспособности, ухудшением качества жизни и увеличением смертности у больных сахарным диабетом [2, 37]. Современные возможности контроля СД, позволяющие добиваться у большинства больных целевых цифр гликемии натощак и после еды, выводят на первый план при ведении больных поздние осложнения сахарного диабета, в т.ч. ДПН [6]. Патогенез ДПН определяется метаболическими нарушениями в нервных и эпителиальных клетках, которые возникают из-за гипергликемии и приводят к нарушению функции микроциркуляторных сосудов и волокон периферических нервов. Взаимосвязь метаболических и сосудистых факторов неоднократно рассматривалась в литературе [36, 38]. Считается, что оксидативный стресс, причиной развития которого при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне недостаточной активности собственной антиоксидантной системы (антиоксидантных фер-

Р < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001

В исследовании «Этика» врачам и пациентам было предложено через 4 недели приема Тиолепты оценить эффективность терапии (рис. 4). Врачи и пациенты в большинстве случаев оценили эффективность лечения как хорошую. При оценке безопасности приема препарата Тиолепта больные и врачи были единодушны, отметив хорошую пере-

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

cовет

№4

2012

ческие нервы, где аккумулируется, особенно после многократных приемов препарата. Исследование биодоступности при приеме таблеток АЛК у здоровых людей в зависимости от применения на пустой желудок (через 12 часов после еды) и сразу после завтрака показало, что пища может значительно снижать максимальную концентрацию АЛК в плазме, площадь под кривой «концентрация — время» и значительно увеличивать время до пика концентрации [20]. Исследование влияния пищи на биодоступность АЛК у больных СД, у которых опорожнение желудка может быть замедленным, позволило сформулировать окончательные рекомендации по приему таблеток АЛК: их следует принимать сразу после сна за 30—45 минут до приема пищи. Патология печени, которая часто наблюдается у больных СД 2-го типа, не влияет на фармакокинетику АЛК. Только небольшое количество АЛК неизмененной выводится почками, а в основном она подвергается β-окислительной деградации и выводится с мочой в виде различных метаболитов. Первым исследованием эффективности внутривенного введения АЛК, выполненным с соблюдением требований доказательной медицины (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое), можно считать проведенное в Германии Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy (ALADIN) [35]. У 328 амбулаторных пациентов с СД 2-го типа проведена оценка эффективности и безопасности внутривенного введения АЛК. Больные были разделены на 4 группы, получавшие АЛК в дозе 100, 600 или 1 200 мг соответственно, и группу плацебо (14 инфузий в течение 3 недель). Основным критерием оценки ДПН служила шкала TSS (Total Symptom Score). Счет по шкале TSS при использовании АЛК в дозах 600 и 1 200 мг АЛК достоверно снижался через 3 недели по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р < 0,002). В исследовании ALADIN предложены адекватные критерии оценки ДПН, которые затем использовались в дальнейших работах, особенно это относится к принятию TSS как основного показателя эффективности АЛК. Показана дозозависимая эффективность АЛК, причем доза 600 мг признана оптимальной, т.к. доза 1 200 мг не увеличивала эффективность лечения и сопровождалась гастроинтестинальными побочными эффектами. Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование «Сидней» проводилось в России с той же целью, что и исследование ALADIN [41]. Обследовали с тестированием шкал TSS (ежедневно) и NIS (до и после лечения) 120 больных СД 1-го и 2-го типа с симптомной ДПН, которые получали внутривенно АЛК в дозе 600 мг или плацебо (0,04 мг рибофлавина) в течение 3 недель. Показана достоверная эффективность АЛК при внутривенном введении в отношении позитивной и негативной невропатической симптоматики. В Oral Pilot (ORPIL) Study изучали эффективность приема в течение 3 недель таблеток АЛК, назначаемых 3 раза в день (суммарная дневная доза 1 800 мг) в группе из 12 больных СД 2-го типа с ДПН, в сравнении с эффектом плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [40]. Баллы по шкале TSS в достоверно большей степени уменьшались в группе АЛК

ментов) организма человека, выступает запускающим фактором для нарушения обмена глюкозы [36]. Лечение ДПН в первую очередь базируется на хорошем контроле СД. Интенсивная терапия инсулином больных СД может уменьшить риск развития сосудистых нарушений и вероятность развития ДПН, но не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к серьезному регрессу симптоматики ДПН [8, 9, 39]. Таким образом, не вызывает сомнения, что хороший контроль СД является приоритетным в профилактике развития и обеспечении максимальной эффективности патогенетической терапии ДПН.

Результаты исследования «Этика» показали, что препарат Тиолепта высокоэффективен при ДПН, он достоверно уменьшает позитивную невропатическую симптоматику. После прекращения приема препарата его эффект сохраняется на срок не менее 3 месяцев. Препарат хорошо переносится и имеет высокую степень безопасности. Патогенетическое лечение ДПН основано на современных представлениях о механизмах ее возникновения и прогрессирования. Наибольший интерес в качестве патогенетической терапии ДПН представляют антиоксиданты — препараты, способные уменьшать оксидативный стресс, действующие на основное звено патогенеза и осуществляющие, таким образом, профилактику и лечение поздних осложнений СД. Среди разнообразных препаратов, обладающих антиоксидантным эффектом, наиболее широко используется α-липоевая кислота в силу наличия многочисленных экспериментальных и клинических подтверждений ее эффективности при лечении ДПН. Возможность АЛК уменьшать позитивную и негативную невропатическую симптоматику у больных с ДПН доказана в контролируемых исследованиях [40]. Клиническая фармакокинетика АЛК (при внутривенном введении и при приеме внутрь, отдельно для R(+)-АЛК и S(—)-АЛК, на пустой желудок и после еды) была детально изучена у здоровых добровольцев и больных СД [19]. Фармакокинетические характеристики АЛК при внутривенном введении не отличались у здоровых людей и больных СД, и имелась линейная зависимость между концентрацией АЛК в плазме и дозой вводимого внутривенно препарата от 200 до 1 200 мг. При приеме таблеток у здоровых людей линейная зависимость концентрации АЛК в плазме от дозы препарата находилась в границах 50—600 мг. АЛК при приеме в виде таблеток быстро абсорбируется и достигает максимальной концентрации через 40—90 минут, причем концентрация АЛК в плазме может иметь двойной пик. Биодоступность АЛК при приеме в виде таблеток варьирует, по данным разных авторов, от 27 до 55%, и АЛК быстро элиминирует из плазмы. Из плазмы АЛК поступает в ткани, в т.ч. перифери-

медицинский

1. Wild S., Roglic G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004; 27:1047—1053. 2. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М., МИА, 2011, 438 с. 3. Consensus statement. Report and recommendation of the San Antonio conference on diabetic neuropathy . Diabetes 1988; 11:592—597. 4. Зотова Е.В., Савостьянов К.В., Чистяков Д.А. и др. Поиск ассоциации полиморфных маркеров генов, кодирующих ферменты антиоксидантной защиты с диабетической полинейропатией у больных сахарным диабетом типа 1. Молекулярная биология 2004; 2:244—249. 5. Nikitin A.G., Chudakova D.A., Strokov I.A. et al. Leu54Phe and Val762Ala polymorphisms in the poly(ADP-ribose)polymerase-1 gene are associated with diabetic polyneuropathy in Russian type 1 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract 2008; 79 (3): 446—452. 6. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее // Российские медицинские вести. 2001. Т.6, №1. С. 35—40. 7. Shaw J.E., Zimmer P.Z., Greis F.A. et al. Epidemiology of diabetic neuropathy. Edds Gries F.A., Cameron N.E., Low P.A., Ziegler D., Thieme, 2003:64—82. 8. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann Intern Med — 1995 — Vol.122 — P.561—568. 9. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and pro-

2012

результаты подтвердили высокую эффективность Тиолепты в уменьшении позитивной неврологической симптоматики, тестируемой с помощью шкалы TSS, у больных с ДПН. Побочные эффекты АЛК обычно не являются тяжелыми, и их частота дозозависима. В исследовании «Сидней-2» побочные явления: тошнота, диарея и головокружение (наиболее часто — тошнота) — отмечены при дозе АЛК 600 мг в 13% случаев, при дозе 1 200 мг — в 21% случаев и при дозе 1 800 мг — в 48%. Применение больших доз АЛК (1 200—1 800 мг) в виде таблеток, судя по результатам исследования «Сидней-2», не привело к более существенному улучшению состояния больных с ДПН, в то время как число нежелательных побочных эффектов значительно увеличилось. В исследовании «Этика» побочные эффекты отмечены у 11% больных, которые не были тяжелыми, но ни один больной не прекратил из-за побочных эффектов участие в исследовании. Наблюдение за больными, получившими полный курс инфузий АЛК в течение 3 недель, выявило, что уменьшение позитивной невропатической симптоматики (боль, жжение, онемение, парестезии) достоверно сохраняется в течение 6 месяцев [38]. Результаты исследования «Этика» показали, что прием Тиолепты в течение 4 недель уменьшил позитивные невропатические симптомы на срок до 3 месяцев. На основании полученных в исследовании «Этика» данных можно сделать несколько важных выводов. Препарат высокоэффективен при ДПН, он достоверно уменьшает позитивную невропатическую симптоматику. После прекращения приема препарата его эффект сохраняется на срок не менее 3 месяцев. Препарат хорошо переносится и имеет высокую степень безопасности.

(p = 0,021). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечалось. Основным недостатком работы можно считать небольшое число обследованных больных, что затрудняет статистическую обработку. В мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании «Сидней-2» принимал участие 181 пациент из России и Израиля, который получал АЛК один раз в день 600 мг (45 больных), 1 200 мг (47 больных) и 1 800 мг (46 больных) или плацебо (43 больных) в течение 5 недель после получения в течение 1 недели плацебо (смотрели стабильность баллов по шкале TSS) [31]. Общая сумма баллов по шкале TSS уменьшилась в 1-й группе на 4,9 балла (51%), на 4,5 балла (48%) — во 2-й группе и 4,7 балла (52%) — в 3-й группе. В группе плацебо отмечено снижение суммы баллов на 2,9 балла (32%), что достоверно меньше (р < 0,05) по отношению ко всем группам лечения. Полученные данные свидетельствуют, что улучшение при приеме таблеток АЛК недозозависимое, и доза 600 мг АЛК в день была оптимальной с точки зрения соотношения риск/улучшение. Основным показателем выраженности диабетической полиневропатии в исследовании «Этика» также служила шкала TSS (Total Symptom Score — общая шкала невропатических нарушений). Шкала TSS являлась ключевым показателем состояния больных в общеизвестных доказательных исследованиях эффективности различных препаратов при диабетической полиневропатии. Эта шкала использовалась для оценки эффективности α-липоевой кислоты при инфузионной терапии в исследовании «Сидней-1» [30], в исследовании эффективности таблетированной формы α-липоевой кислоты [31], при исследовании эффективности Актовегина [32] и Бенфотиамина [33]. Полученные в исследовании «Этика»

ЛИТЕРАТУРА

№4

gression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl J Med —1993 — Vol.329 — P. 977—986. 10. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature — 2001 — Vol.414 — P.813—820. 11. Cameron N.F., Cotter M.A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes — 1997 — Vol.46 (Suppl.2) — P.S31—S—37. 12. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy // Treat Endocrinol, 2004, Vol,3, P. 1—17. 13. Зотова Е.В., Чистяков Д.А., Савостьянов К.В. и другие. Изучение ассоциации полиморфных маркеров Ala(-9) Val гена SOD2 и Arg213Gly гена SOD3 с диабетической полинейропатией у больных сахарным диабетом типа 1 // Молекулярная биология. 2003. №3. С. 345—348. 14. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a populationbased case-control study // Acta Diabetol — 2003 — Vol.40 — P. 375— 379. 15. Reed L.J. Multienzyme complex // Acc Chem Res,1974, Vol.7, P.40—46. 16. Packer L., Witt E.H., Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic Biol Med — 1995 — Vol.19 — P. 227—250. 17. Скляр И.А., Воробьева О.В., Шаряпова Р.Б. и др. Тиоктацид в лечении алкогольной полиневропатии // Лечение нервных болезней. 2001. Т.2, №2. С. 39—41.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

cовет

№4

2012

В.А.ПАРФЕНОВ, д.м.н., профессор, кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

ВОПРОСЫ ОПТИМИЗАЦИИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ БОЛЬЮ В НИЖНЕЙ ЧАСТИ СПИНЫ В АМБУЛАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ В статье представлены данные о причинах, диагностике и лечении острых и хронических неспецифических болей в нижней части спины. Отмечается, что диагноз при острой боли в нижней части спины основан на исключении специфической причины, что требует сбора жалоб, анамнеза, соматического и неврологического обследований. При острых неспецифических болях в нижней части спины целесообразно информировать пациента о благоприятном прогнозе заболевания, для уменьшения боли использовать анальгетики или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и миорелаксанты. При хронических болях в спине эффективна когнитивно-поведенческая психотерапия, лечебная гимнастика, НПВП, миорелаксанты и антидепрессанты (при депрессивном расстройстве). В амбулаторной практике необходимо использовать международные рекомендации по ведению пациентов с болью в спине, что позволяет в большинстве случаев добиться быстрого положительного результата.

Ключевые слова: неспецифические боли в нижней части спины, нестероидные противовоспалительные препараты, миорелаксанты, амбулаторное ведение пациентов с болью в спине

Относительно редко [3—5%] острая боль в нижней части спины обусловлена компрессией спинномозгового корешка и его сосудов грыжей межпозвоночного диска (чаще всего между четвертым и пятым поясничными позвонками или пятым поясничным позвонком и крестцом) в заднем и заднебоковом направлении (дискогенная радикулопатия). Чаще всего острая боль в нижней части спины не имеет специфической причины — неспецифическая боль в спине [3—5]. Она может возникать вследствие мышечного перенапряжения, например в результате неподготовленного движения или интенсивной физической нагрузки, приводящих к травме мышц спины, их растяжению, к надрывам мышечных и соединительнотканных волокон, особенно в местах прикрепления мышц. В МКБ-10 неспецифические боли в спине соответствует рубрике М54 «Дорсалгия», боли в нижней части спины — рубрике М54.5 «Люмбалгия». Другими причинами механических болей могут быть смещения тел позвонков (спондилолистез), позвоночный стеноз, нестабильность позвоночника и остеопороз. Основные причины острой боли в нижней части спины представлены в таблице 1.

оли в нижней части спины (пояснично-крестцовой области) — одно из наиболее распространенных страданий современного человека. Если длительность боли не превышает 6 недель, она расценивается как острая боль. При продолжительности от 6 до 12 недель она определяется как подострая, а при длительности от 12 недель и более — как хроническая. Боль в нижней части спины — один из основных поводов обращений к врачу и факторов нетрудоспособности лиц различного возраста. С ними связаны громадные социальноэкономические потери общества из-за временной утраты больными трудоспособности [1—4]. ПРИЧИНЫ БОЛЕЙ В СПИНЕ

В редких случаях [3—5%] боли в нижней части спины имеют специфическую причину, которой могут быть новообразования, затрагивающие позвоночник (первичные и метастатические опухоли позвоночника, миеломная болезнь), сирингомиелия, деструкция позвонков и поражение нервных корешков вследствие инфекционных процессов (остеомиелит, эпидурит), дисметаболические нарушения (гиперпаратиреоз, болезнь Педжета), переломы позвоночника и некоторые другие заболевания. Боли в пояснично-крестцовой области могут возникать при различных соматических заболеваниях (поджелудочной железы, почек, органов малого таза) по механизму отраженных болей. Одна из основных задач врача – исключение специфической причины боли у пациента с жалобой на боль в нижней части спины.

УСТАНОВЛЕНИЕ ДИАГНОЗА ПРИ БОЛИ В НИЖНЕЙ ЧАСТИ СПИНЫ

Для установления причины боли в нижней части спины ведущее значение имеет выяснение жалоб, сбор анамнеза, краткое соматическое и неврологическое обследование, что позволяет исключить признаки специфического заболевания, для которого характерны симптомы «опасности» (табл. 2). Соматическое обследование направлено на выявление злокачественных новообразований, инфекционных процессов и соматических заболеваний. При подозрении

медицинский

Неспецифические боли (80—85%). Патология межпозвоночных суставов (5—10%). Грыжи дисков (3—5%). Остеопороз (2—4%). Поясничный стеноз (1—3%). Спондилолистез (1—2%)

«Немеханические» причины боли (1%)

Опухоли, спондилоартриты, инфекционные поражения позвоночника

Соматические причины поясничной боли («отраженная» боль) (2%)

Заболевания почек, органов малого таза, аневризма аорты, заболевания желудочно-кишечного тракта

2012

ны боли в спине и не может быть основой клинического диагноза [2]. Рентгеновская КТ и МРТ выявляют грыжи межпозвоночных дисков, позволяют определить их размеры и локализацию, а также обнаружить стеноз поясничного канала, опухоль спинного мозга или конского хвоста, а также другие изменения. Следует отметить, что при КТ и МРТ позвоночника даже у людей, которых никогда не беспокоили боли в поясничной области, часто выявляются признаки остеохондроза и другие дегенеративно-дистрофические изменения, особенно в старших возрастных группах. Поэтому наличие грыж межпозвонковых дисков по данным КТ или МРТ, особенно небольших размеров, также не исключает специфической причины боли в спине. В настоящее время в поликлинике большинству пациентов, обратившихся с жалобой на боль в спине, проводят рентгенографию поясничного отдела позвоночника, потому что это входит в медико-экономические стандарты, принятые в нашей стране. Однако эта тактика остается дискуссионной, потому что в тех случаях, когда нет симптомов опасности, а возраст пациентов — от 20 до 50 лет, вероятность выявления специфической причины боли в спине очень низкая — порядка 1 случая на 1 тыс. пациентов. Таким образом, эта тактика является неоправданно затратной и увеличивает лучевую нагрузку на пациента. Целесообразно пересмотреть данный медико-экономический стандарт с учетом имеющихся международных рекомендаций по обследованию пациентов с болью в спине. В тех случаях, когда у пациента хронические или частые повторные боли в нижней части спины, большое значение имеет оценка психосоциальных факторов [2—4]. Целесообразна консультация пациента в специализирующейся на боли в спине клинике. При оценке эмоционального и психологического состояния пациента могут быть выявлены депрессия, «болевой тип личности», рентное отношение к

Таблица 1. Основные причины острой боли в нижней части спины «Механические» причины болей в нижней части спины (97%)

№4

на специфическую причину боли в спине необходимы лабораторные и инструментальные методы исследования. В большинстве случаев диагноз в поликлинике устанавливается на основании сбора анамнеза и краткого обследования, если они выявляют типичную клиническую картину скелетно-мышечной боли и при этом нет симптомов «опасности» — признаков соматического, онкологического или воспалительного заболевания [1—5]. Диагноз неспецифической боли в нижней части спины подтверждает ее возникновение после физической нагрузки, неловкого движения, длительного пребывания в неудобном положении. Боли обычно носят ноющий характер, усиливаются в поясничном отделе позвоночника при движении, определенных позах, ходьбе. При обследовании выявляют ограничение подвижности в поясничном отделе, напряжение мышц спины, мышечно-тонический синдром без признаков радикулопатии (отсутствие парезов, расстройств чувствительности и выпадения рефлексов). В большинстве случаев, когда нет симптомов опасности и имеется типичная клиническая картина неспецифических болей в нижней части спины, не требуется дополнительных методов обследования [3, 4]. В тех ситуациях, когда имеются симптомы «опасности», необходимы лабораторные и инструментальные методы исследования, провести которые в большинстве случаев можно в амбулаторных условиях. Это общий анализ крови и мочи, рентгенография позвоночника в нескольких проекциях, компьютерная рентгеновская томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) позвоночника, денситометрия, сцинтиграфия костей таза и позвоночника. Рентгенография пояснично-крестцового отдела позвоночника позволяет выявить врожденные аномалии и деформации, переломы позвонков, спондилолистез, воспалительные заболевания (спондилиты), первичные и метастатические опухоли, а также другие изменения. Важно отметить, что признаки поясничного остеохондроза и (или) спондилоартроза обнаруживаются у большинства пациентов, поэтому их наличие не исключает специфической причи-

Таблица 2. Основные симптомы опасности («красные флажки») при острых болях в нижней части спины Возраст

моложе 18 лет и старше 50 лет

Анамнез

наличие недавней травмы спины или злокачественного новообразования и других заболеваний, проявляющихся болью в спине

Соматическое состояние

лихорадка, симптомы интоксикации, наличие заболевания, которое может проявляться болью в спине

Нетипичная боль

отсутствие связи болей с движениями позвоночника; необычная локализация болей: в промежность, прямую кишку, живот, влагалище; усиление болей в горизонтальном и ослабление в вертикальном положении; связь болей с дефекацией, мочеиспусканием, половым сношением

Неврологический симптомы нарушения функции тазовых статус органов или поражения спинного мозга

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

cовет

№4

2012

дят дегенеративно-дистрофическим изменениям позвоночника, грыжам межпозвоночных дисков, рекомендуют пациентам соблюдать постельный режим, избегать двигательной активности, ограничить профессиональную, социальную и бытовую деятельность.

болезни, что потребует особых методов лечения. К сожалению, эта тактика, распространенная в последние годы во многих странах, не получила должного развития в нашей стране. ТЕЧЕНИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ БОЛИ

Ингибирование ЦОГ-1, которая присутствует в большинстве тканей и участвует в регуляции различных физиологических процессов, напротив, может быть причиной развития большинства побочных эффектов, среди которых преобладают желудочно-кишечные расстройства.

В большинстве случаев неспецифические боли в нижней части спины проходят в течение нескольких дней или недель. Хроническому течению поясничной боли могут способствовать неадекватное лечение острой боли, чрезмерное ограничение физических нагрузок, «болевой» тип личности, пониженный эмоциональный фон, в части случаев — заинтересованность пациента в длительной нетрудоспособности, аггравация имеющихся симптомов или рентное отношение к болезни [2—5]. Отсутствие эффекта от адекватного лечения или тем более нарастание боли с течением времени указывают на возможность специфической причины, в этих случаях необходимо более тщательное обследование пациента.

При острых болях в нижней части спины эффективны НПВП, которые обладают хорошим обезболивающим эффектом и выраженным противовоспалительным действием. Механизм действия НПВП заключается в подавлении фермента циклооксигеназы (ЦОГ), которая играет ведущую роль в синтезе метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов и др.), усиливающих воспалительный процесс и непосредственно участвующих в формировании болевых ощущений. Противовоспалительный эффект НПВС во многом связан с блокированием ЦОГ-2 — фермента, образующегося в период различных воспалительных процессов. Ингибирование ЦОГ-1, которая присутствует в большинстве тканей и участвует в регуляции различных физиологических процессов, напротив, может быть причиной развития большинства побочных эффектов, среди которых преобладают желудочно-кишечные расстройства. НПВП противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, индивидуальной непереносимости, беременности. В качестве НПВП применяется ацеклофенак, диклофенак, индометацин, мелоксикам, пироксикам, напроксен, ибупрофен и другие лекарственные средства. Средние терапевтические дозы диклофенака составляют 50—100 мг для приема внутрь или в виде ректальных суппозиториев, максимальная суточная доза — 150 мг внутрь, для достижения быстрого эффекта используется внутримышечное введение препарата. В последние годы в нашей стране широко используется ацеклофенак (Аэртал), который назначается по 100 мг 2 раза в сутки. По данным эпидемиологических исследований (частота серьезных побочных осложнений на миллион суточных приемов НПВП), ацеклофенак имеет более низкую частоту осложнений, чем диклофенак и другие НПВП [6]. В качестве селективных ингибиторов ЦОГ-2 эффективен целекоксиб по 200 мг два раза в сутки. В комбинации с НПВП часто используются миорелаксанты внутрь или парентерально. Лечение миорелаксантами начинают с обычной терапевтической дозы и продолжают до исчезновения болевого синдрома. Доказано, что при

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ БОЛЕЙ В НИЖНЕЙ ЧАСТИ СПИНЫ

Европейские рекомендации по ведению пациентов с острой болью в нижней части спины отражены в таблице 3.

Таблица 3. Рекомендации по ведению пациентов с болью в нижней части спины (согласно van Tulder M. и соавт., с изменениями) Основные направления

Содержание направлений

Информирование о доброкачественном характере его забопациента левания и высокой вероятности его быстрого разрешения; целесообразности избегать постельного режима, сохранять активный образ жизни Лекарственные средства

для облегчения боли — парацетамол или НПВП; при отсутствии эффекта от парацетамола или НПВП — назначение миорелаксантов

Другие методы

если нет эффекта от лекарственной терапии, возможно использование мануальной терапии; при отсутствии эффекта в течение 4—8 недель целесообразно комбинированное лечение (лечебная гимнастика, когнитивно-поведенческая терапия, лекарственные средства и др.)

Как видно из данных, представленных в таблице, одно из ведущих мест отводится информированию пациента о причине боли, ее благоприятном исходе, целесообразности сохранения двигательной активности. К сожалению, нередко пациенты получают иную информацию от врачей, часть из которых ведущую роль в происхождении болей в спине отво-

медицинский

острой боли в нижней части спины добавление к стандартной терапии (анальгетики или НПВП) миорелаксантов приводит к более быстрому регрессу боли, мышечного напряжения и улучшению подвижности позвоночника [3]. В нашей стране наиболее часто используются толперизона гидрохлорид (по 300—450 мг/сут) и тизанидин (по 6—12 мг/сут). В случае невропатической боли (радикулопатии) эффективно использование противоэпилептических средств, среди которых высокой эффективностью обладает прегабалин (Лирика) по 150—600 мг/сут. По мнению международных экспертов [3, 7, 8], нет убедительных данных, свидетельствующих об эффективности массажа, лечения ультразвуком, электролечения, их назначение может утяжелять состояние и даже способствовать хронизации боли. Однако в нашей стране эти методы пользуются признанием у пациентов, многие считают, что они существенно улучшают их самочувствие, способствуют выздоровлению. В амбулаторной практике значительная часть пациентов с острыми неспецифическими болями в нижней части спины начинают лечение у специалистов мануальной терапии, однако эффективность этого метода при острой боли остается дискуссионной, несомненен коммерческий аспект этого лечения. Длительность лечения у мануальных терапевтов часто растягивается на недели и даже на месяцы, при этом положительный эффект, который пациенты связывают с мануальной терапией, может быть обусловлен естественным выздоровлением. К сожалению, некоторые мануальные терапевты не проводят тщательный сбор анамнеза, соматическое и неврологическое обследования пациентов, поэтому не диагностируются специфические причины болей в спине, которые требуют особого лечения. Мануальные терапевты не всегда используют лекарственные методы лечения, которые могут дать быстрый терапевтический эффект. Они редко информируют пациентов о вероятном благоприятном исходе заболевания, часто рекомендуют повторные профилактические курсы мануальной терапии, целесообразность которых не имеет достаточных оснований. Собственный опыт ведения пациентов с острой болью в спине показывает, что при использовании международных рекомендаций у большинства пациентов быстро достигается улучшение состояния, восстановление функциональной активности [9, 10]. При этом длительность лечения в среднем не превышает 2 недель без использования массажа, физиотерапевтического лечения, мануальной терапии. В случае оказания платных услуг пациентам с острой болью в спине такое лечение оказывается существенно дешевле, чем использование мануальной терапии.

№4

2012

Таблица 4. Рекомендации по ведению пациентов с хронической болью в нижней части спины (согласно Airaksinen O. и соавт., с изменениями) Основные направления

Содержание направлений

Основные когнитивно-поведенческая терапия, лечебнелекарственные ная гимнастика, образовательная программетоды ма, комбинация этих методов терапии Лекарственная терапия

парацетамол или НПВП, миорелаксанты, антидепрессанты

Другие методы

мануальная терапия, чрескожная электрическая стимуляция нервов, «школа» для пациентов с болью в спине

Хирургическое лечение

не ранее чем через 2 года при отсутствии эффекта от комбинированной терапии и наличии межпозвоночных грыж не более чем на двух уровнях

зированных центрах, но может быть организована и в обычной поликлинике [11]. Она основывается на положении, что хроническая боль в спине и связанное с нею снижение активности вызваны не только соматической патологией, но и психологическими и социальными факторами. Когнитивная часть включает выяснение представлений пациента о боли, связанном с ней снижении активности и изменение этих представлений (с использованием различных методик). Поведенческая часть направлена на увеличение двигательной и социальной активности, она может включать методики мышечной релаксации и уменьшения болевого ощущения (возможно применение метода «обратной» связи). Когнитивноповеденческая психотерапия проводится медицинскими психологами или психотерапевтами. К сожалению, в нашей стране эта методика используется редко: она требует специальной подготовки неврологов или терапевтов. В определенной степени ее заменяет рациональная психотерапия, заключающаяся в разъяснении пациенту сути его заболевания, потенциально благоприятного прогноза и необходимости увеличения двигательной и социальной активности. Лечебная гимнастика необходима и эффективна при лечении пациентов с хронической болью [12]. В результате регулярных занятий улучшается функциональная активность пациента и уменьшается боль. В настоящее время не доказано преимуществ каких-либо особых упражнений, занятий на специальных тренажерах, индивидуальных занятий. Основное значение имеет регулярность и систематичность занятий под руководством специалиста, умеренность нагрузки. К сожалению, не все пациенты активно занимаются лечебной гимнастикой, объясняя это усилением боли при физической нагрузке. При хронической боли в спине, особенно при наличии у пациента депрессивного расстройства, эффективны антидепрессанты: трициклические (амитриптилин и др.) антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ БОЛЕЙ В НИЖНЕЙ ЧАСТИ СПИНЫ

Европейские рекомендации по ведению пациентов с хронической болью в нижней части спины отражены в таблице 4. Когнитивно-поведенческая психотерапия — одно из наиболее эффективных направлений — проводится в специали-

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

cовет

медицинский

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

cовет

№4

2012

но заниматься лечебной гимнастикой, плаванием, совершать пешие прогулки. Таким образом, острые боли в нижней части спины чаще всего не имеют специфической причины (неспецифические боли в спине), они обычно вызваны травмой или растяжени-

Собственный амбулаторный опыт ведения пациентов с хронической болью в спине показывает, что при использовании международных рекомендаций у большинства пациентов наблюдается быстрое уменьшение боли, восстановление функциональной активности [9, 10]. Эффективна комбинация рациональной психотерапии, лечебной гимнастики, применения НПВП (ацеклофенак, мелоксикам, целекоксиб), миорелаксантов (Мидокалм), антидепрессантов в случае депрессивного расстройства. В случае невропатической боли (радикулопатии) необходимо использование противоэпилептических средств, среди которых высокой эффективностью обладает прегабалин (Лирика). Собственный опыт лечения 54 пациентов с невропатической болью показал, что использование Лирики в дозе от 75 до 300 мг/сут позволяет быстро достигнуть существенного снижения болевого синдрома, во многих случаях избежать направления пациента на хирургическое лечение. К сожалению, врачи поликлиник не всегда назначают эффективные средства для лечения невропатической боли, хотя их использование часто позволяет быстро помочь пациенту, не прибегая к его госпитализации в стационар. У большинства больных, страдающих хроническими неспецифическими болями в пояснично-крестцовой области, при МРТ или КТ обнаруживаются грыжи межпозвоночных дисков, однако хирургическое лечение показано только в единичных случаях. По мнению международных экспертов, оно рекомендуется только при отсутствии эффекта от длительного (2 года и более) консервативного лечения, включающего комбинированную терапию [4, 7, 8]. Для профилактики повторных болей в нижней части спины рекомендуют [8]: избегать чрезмерных физических (подъем больших грузов, ношение тяжелой сумки в одной руке и др.) и длительных статических нагрузок (длительное сидение, пребывание в неудобном положении и др.), регуляр-

Острые боли в нижней части спины чаще всего не имеют специфической причины (неспецифические боли в спине), они обычно вызваны травмой или растяжением мышц спины. ем мышц спины. Диагноз при боли в нижней части спины основан на исключении ее специфической причины, что достигается сбором анамнеза, соматическим и неврологическим обследованием. При хронической боли большое значение имеет оценка социальных факторов, возможности рентного отношения к болезни, депрессивного расстройства. При острых неспецифических болях целесообразно информировать пациента о благоприятном прогнозе заболевания, для уменьшения боли использовать НПВП и миорелаксанты. При хронических болях в спине эффективна когнитивноповеденческая психотерапия, лечебная гимнастика, НПВП, миорелаксанты и антидепрессанты при депрессивном расстройстве. Использование международных рекомендаций по ведению пациентов с болью в спине позволяет в большинстве случаев добиться быстрого положительного результата. Широкое внедрение этих рекомендаций в амбулаторную практику в нашей стране приведет к существенному улучшению результатов лечения, уменьшению числа пациентов с частыми и хроническими болями в нижней части спины и при этом — к снижению стоимости лечения пациентов.

ЛИТЕРАТУРА 1. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Боли в спине и конечностях. В кн.: Болезни нервной системы. Руководство для врачей / под ред. Н.Н.Яхно. — М., 2005. Т.2. С. 306—331. 2. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Боль в спине. М., 2010. — 368 с. 3. van Tulder M., Becker A., Bekkering T. et al. European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care // Eur Spine J. 2006— Vol. 15. (Suppl. 2): S. 169—S.191. 4. Airaksinen O., Brox J.I., Cedraschi C. et al. European guidelines for the management of chronic nonspecific low back pain // Eur Spine J 2006. 15 (Suppl. 2): S192—S300. 5. Эрдес Ш.Ф. и соавт. Неспецифическая боль в нижней части спины. Клинические рекомендации для участковых терапевтов и врачей общей практики. М., 2008. 70 с. 6. Lapeyre-Mestre M., Grolleau S., Montastruc J.L. Adverse drug reactions associated with the use of NSAIDs: a case/noncase analysis of spontaneous reports from the French pharmacovigilance database 2002—2006 // Fundam Clin Pharmacol. 2011 Sep 20. [Epub ahead of print]. 7. Bogduk N., McGuirk B. Medical management of acute and chronic low back pain. — Amsterdam: Elsevier, 2002. 8. Burton A.K., Balague F., Cardon G. et al., for the COST B13 Working Group on European Guidelines for Prevention in Low Back Pain. How to prevent low back pain // Best Pract Res Clin Rheumatol 2005;19: 541—555. 9. Герасимова О.Н., Парфенов В.А. Лечение острой неспецифической боли в спине в амбулаторной практике // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2009. №3—4. С. 40—46. 10. Герасимова О.Н., Парфенов В.А. Ведение пациентов с болью в спине в амбулаторной практике // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010. №4. C. 65—71. 11. Мелкумова К.А. Когнитивно-поведенческая психотерапия при лечении хронической боли // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010. №1. С. 9—13. 12. Waddel G. The back pain revolution. Churchill Livingstone. 1998.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

медицинский

cовет

№4

2012

Т.Е.ШМИДТ, к.м.н., доцент, кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА Рассеянный склероз (РС) — самое частое заболевание центральной нервной системы в молодом возрасте. Наиболее часто РС имеет ремиттирующее течение. В настоящее время имеются препараты, способные значительно облегчать состояние пациентов. В статье рассматриваются методы купирования обострений РС, их профилактики и проведения симптоматической терапии. Ключевые слова: рассеянный склероз, обострения, кортикостероиды, симптоматическая терапия, иммуномодуляторы

ассеянный склероз (РС) — хроническое демиелинизирующе-нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), поражающее в основном лиц молодого возраста и почти с неизбежностью приводящее с течением времени к инвалидизации. В настоящее время терапия РС складывается из купирования обострений, проведения симптоматического лечения и применения иммуномодулирующих средств. Последние применяются с целью замедления развития заболевания и уменьшения числа его обострений. ЛЕЧЕНИЕ ОБОСТРЕНИЙ

В течение первых лет болезнь, как правило, протекает с обострениями, которые сменяются периодами клинических ремиссий. Неврологическая симптоматика в стадии ремиссии может исчезнуть или вернуться на прежний уровень (полная ремиссия), но возможно и сохранение или даже усугубление некоторых проявлений болезни (неполная ремиссия). Дальнейшее развитие РС в значительной степени зависит от частоты обострений в первые 2 года заболевания и от выраженности остающегося после них неврологического дефицита [1, 2, 12]. Таким образом, от правильной тактики купирования обострений, начиная с первых проявлений болезни, во многом зависит дальнейшая судьба пациента. Следует заметить, что активно лечить следует лишь те обострения, которые сопровождаются выраженным неврологическим дефектом и не купируются самостоятельно полностью или частично в течение недели. Иногда при легких обострениях может быть эффективным назначение только постельного режима. В случаях же выраженных атак болезни необходимо назначение внутривенной гормональной терапии кортикостероидами с возможным последующим переходом на их пероральный прием. Наиболее широкое распространение для купирования обострений РС получил метилпреднизолон. В настоящее время по стандартам лечения РС, принятым EFNS (European Federation of Neurological Societies — Европейской федерацией неврологических обществ), методом купирования обострений РС является проведение кортикостероидной внутривенной пульс-терапии: 1—2 г метилпреднизолона в

течение 3—7 дней вводят с 500 мл физраствора хлорида натрия в течение 1—2 часов без последующего назначения перорального приема преднизолона. Однако, т.к. действие кортикостероидов непродолжительно, после прекращения гормональной терапии может наблюдаться новая вспышка активности болезни, сопровождающаяся и изменениями на магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. Это может быть связано со скоростью отмены гормонов, поэтому некоторые авторы по-прежнему рекомендуют последующий пероральный прием преднизолона с различными схемами его применения. Например, 4 дня — по 200 мг, 4 дня — по 100 мг, 2 дня — по 50 мг и далее, снижая дозу каждый день на 10 мг, или 2 дня — по 80 мг, 2 дня — по 60 мг, 2 дня — по 40 мг с последующим ежедневным снижением дозы на 5—10 мг. Такое лечение обычно хорошо переносится. Преднизолон всегда назначают единовременно, в первую половину дня. В нескольких исследованиях показана равная эффективность при применении кортикостероидов внутривенно и перорально в одинаково высоких дозах. При этом пероральное применение высоких доз кортикостероидов не приводит к более частым осложнениям со стороны желудочнокишечного тракта, чем внутривенное их введение. Это говорит о том, что подобные осложнения обусловлены не непосредственным действием кортикостероидов на слизистую желудка, а, скорее, вторичными системными механизмами, не зависящими от способа введения. Так как пероральное применение проще и дешевле, оно может быть рекомендовано в тех случаях, когда внутривенное введение почему-либо затруднительно. Если через 2 недели после окончания внутривенного введения гормона нет желаемого улучшения, возможно проведение повторной пульс-терапии в более высокой дозе: 5 введений по 2 г метилпреднизолона. При отсутствии эффекта следует проводить плазмаферез. В случае когда симптоматика продолжает нарастать на фоне проводимой пульс-терапии, плазмаферез следует начать сразу после окончания пульстерапии. Обострения РС у детей также купируются назначением кортикостероидной пульс-терапии — метилпреднизолон в дозе 20 мг/кг. Пульс-терапия наиболее эффективна при раннем назначении. Однако на практике это не всегда является возможным, но даже в случаях отсроченного применения гормонов

№4

2012

альбуминами). Вместе с плазмой удаляются аутоантитела и медиаторы воспаления. Вот почему плазмаферез наиболее эффективен при тяжелых обострениях РС, когда воспалительные процессы наиболее активны. Эта процедура может вызвать значительное улучшение состояния у больных с атаками болезни, не поддающимися воздействию глюкокортикоидной терапии, с поддержанием положительного эффекта довольно длительное время. Чаще всего улучшение наступает на 1—4-й день лечения. Операции плазмафереза выполняются в объемах, составляющих не менее 35—40 мл плазмы на 1 кг массы тела за один сеанс и не менее 140—160 мл плазмы на 1 кг массы тела на курс лечения. Противопоказаниями к применению плазмафереза являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, геморрой в стадии обострения и другие заболевания, связанные с повышенной кровоточивостью. Наиболее частыми нежелательными явлениями обменного переливания плазмы являются артериальная гипотония и парестезии в области рта [2, 12, 27].

эффективность их у подавляющего большинства пациентов несомненна. Противопоказаниями для проведения кортикостероидной терапии являются значительное повышение артериального давления, сахарный диабет с высоким уровнем глюкозы в крови, туберкулез легких, наличие какого-либо другого инфекционного процесса, эрозивного гастрита или язвы желудка. В связи с этим всем пациентам перед назначением гормональной терапии необходимо проведение исследования уровня глюкозы крови, рентгенографии легких и гастроскопии. Наиболее частыми побочными эффектами пульс-терапии являются бессонница и легкая эйфория, тревога, металлический привкус во рту во время инфузии, увеличение аппетита, тошнота, головные боли, миалгии, икота. Реже встречаются более серьезные осложнения гормональной терапии — развитие психоза, сердечных аритмий, гипергликемии. Они требуют быстрой коррекции, и такое лечение нужно проводить в стационарных условиях. Для профилактики развития язвы одновременно с кортикостероидами следует назначить ингибиторы протонной помпы (омепразол, эзомепразол, пантопразол) Для восполнения потерь калия и кальция назначаются Аспаркам (1 таблетка 3 раза в день после еды), калия и магния аспарагинат (1 драже 3 раза в день после еды), рекомендуются к употреблению бананы. Кроме того, необходимо ограничить потребление жидкости и применять мочегонные калийсберегающие средства — спиронолактон. Длительное применение небольших доз стероидов не показано, т.к. весьма вероятно возникновение разнообразных побочных явлений (остеопороза, асептического некроза костей, артериальной гипертензии, гипергликемии, катаракты, психоза) при отсутствии эффективности такого метода лечения. Гормональная пульс-терапия не только купирует обострения РС, но и замедляет прогрессирование как ремиттирующего РС (РРС), так и вторично-прогредиентного РС (ВПРС). Для лечения ВПРС возможно проведение ее каждые 2 месяца — по 500 мг в течение 3 дней. Проведение пульс-терапии при хроническом течении РС показано еще и потому, что такой режим введения гормонов уменьшает повышение мышечного тонуса по типу спастичности. Подобная схема применения кортикостероидов требует особо тщательного контроля нежелательных явлений. В случае выраженного обострения РС у пациентов с имеющимися относительными противопоказаниями к применению кортикостероидов, например при наличии язвы желудка в прошлом или при сахарном диабете с невысоким уровнем содержания глюкозы в крови, до начала терапии следует проконсультироваться с соответствующими специалистами для решения вопроса о возможности ее проведения. При абсолютных противопоказаниях (активный гастрит, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, туберкулез легких) показан плазмаферез [2, 19, 27]. Другим показанием к проведению плазмафереза является значительно выраженное обострение РС. При плазмаферезе из кровотока удаляется часть плазмы и замещается различными растворами (кристаллоидами, донорской плазмой,

Общим правилом антиспастической терапии является начало с малых доз с постепенным их увеличением и использование минимальной дозы, на которой получен желаемый эффект. СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Весьма важным аспектом в терапии РС является проведение симптоматической терапии, которой, к сожалению, зачастую не уделяется достаточного внимания. Между тем симптоматическое лечение остается по существу единственным методом помощи больным с прогрессирующими формами заболевания. Однако в настоящее время имеются возможности существенного воздействия на многие проявления заболевания. Одним из наиболее часто встречающихся симптомов при РС является повышение мышечного тонуса — спастичность. Специальное лечение необходимо лишь тогда, когда она влияет на функциональную активность пациента и нарушает сон. Основой лечения спастичности должно являться проведение лечебной физкультуры, массажа и физиотерапии. Фармакологическое лечение лишь дополняет немедикаментозные методы воздействия, а не заменяет их. Следует помнить, что повышение мышечного тонуса маскирует мышечную слабость и незначительная спастичность сохраняет способность к передвижению. Однако выраженная спастика затрудняет активные движения даже в большей степени, чем слабость, и приводит к формированию контрактур. Общим правилом антиспастической терапии является начало с малых доз с постепенным их увеличением и использование минимальной дозы, на которой получен желаемый эффект.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

медицинский

cовет

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

медицинский

cовет

№4

2012

сфинктерной диссинергии очень хорошо зарекомендовал Чаще всего для коррекции спастичности используют себя тамсулозин — препарат Омник, применяемый по 1 капбаклофен, который, помимо антиспастического, обладает суле (0,4 мг) в сутки. Нужно помнить, что все препараты, болеутоляющим действием. Баклофен частично метаболизиприменяемые при императивных позывах на мочеиспускаруется в печени и выводится почками, в связи с чем пациенние, могут вызывать его задержку и, таким образом, способтам с печеночной или почечной недостаточностью нужно ствовать развитию мочевой инфекции. В связи с этим лучше назначать меньшие дозы. До начала лечения и каждые 6 месяназначать их прерывистыми курсами. цев следует проверять функцию печени. Начальная доза преПри затрудненном мочеиспускании назначают препарапарата — 2,5—5 мг/день, максимальная — 100 мг/день. ты, усиливающие сокращение детрузора и расслабляющие Побочное действие баклофена может проявляться в возникшейку мочевого пузыря: десмопрессин (4—12 мг), празозин новении психических (эйфория, депрессия, галлюцинации, (3 мг) и теразозин (5—10 мг). Побочным действием названспутанность сознания), неврологических (атаксия, тремор, ных препаратов является ортостатическая гипотензия. Можно нистагм) и желудочно-кишечных (тошнота, диарея) расприменять и препараты, уменьшающие напряжение мышц стройств. Также нужно помнить, что резкая отмена его может сфинктера, — Сирдалуд в дозе 8 мг, баклофен, диазепам. спровоцировать судорожные припадки и галлюцинации. На разных этапах РС пациентов нередко беспокоят разДругим противоспастическим препаратом является тизаличные боли. Лечение болевого синдрома зависит от его нидин. Он метаболизируется в печени, из-за чего необходим вида. При невралгии тройничного нерва при РС, как и при контроль ее функций перед началом терапии и через 1, 3 и 6 его идиопатической невралгии, месяцев лечения. Начальная показан карбамазепин по доза — 2—4 мг/день, ее можно 800—1 000 мг/день. Также окаудваивать каждые 3 дня, но Почти у половины пациентов с РС зывают действие габапентин общая суточная доза не должна имеется депрессия той или иной степени (до 3 600 мг/день), Лирика (до превышать 36 мг. Дробное ввевыраженности. При лечении депрессии 300 мг/день), ламотриджин дение (6 раз в день) переноситпредпочтительно сочетание (до 500 мг/день), фенитоин ся лучше. Препарат может вызылекарственной и психотерапии. (600—900 мг/день), клоназепам вать сухость во рту, сонливость, (2—4 мг/день), амитриптилин головокружение, гипотензию, (до 75 мг/день). брадикардию. Сонливость при Боль в глазном яблоке при неврите зрительного нерва применении тизанидина возникает чаще, чем при лечении хорошо купируется применением анальгетиков, нестероидбаклофеном, но усиление слабости, напротив, отмечается ных противовоспалительных средств или кортикостероиреже. Вот почему препарат особенно рекомендуем ходячим дов. больным. Возможно комбинированное применение баклоПри хронических жгучих невропатических болях, вознифена и тизанидина, т.к. механизм их действия различен и кающих чаще при поражении спинного мозга, помимо антижелаемый терапевтический эффект можно достичь на меньконвульсантов, применяют трициклические антидепресших дозах, что позволит избежать многих нежелательных санты и габапентин (до 3 600 мг). явлений. Вертеброгенные боли в спине хорошо поддаются тераВ последнее время для лечения спастичности стали испольпии нестероидными противовоспалительными средствазоваться противоэпилептические препараты — габапентин ми. Медикаментозное лечение этого вида болей должно быть (до 3 600 мг/день) и леветирацетам (до 3 000 мг/день). дополнено коррекцией патологической позы и укреплением Значительно нарушают качество жизни пациентов с РС тазопаравертебральных мышц с помощью лечебной физкультувые расстройства. Помимо этого они чреваты серьезными ры и массажа. Боли, обусловленные остеопорозом, требуют осложнениями и могут приводить к везикоуретеральному назначения кальцийсберегающих препаратов, например рефлюксу, образованию камней в мочевом пузыре и почках, альфакальцидола (0,5—2,0 мкг/день), кальцитриола (0,25— гидронефрозу, пиелонефриту и в конечном итоге к почечной 0,5 мкг/день), оксидевита (0,5—2,0 мкг/день). недостаточности. Между тем большинству больных с наруПри болезненных спазмах мочевого пузыря и мышечных шенным мочеиспусканием можно помочь консервативно. спазмах эффективны карбамазепин, клоназепам, амитрипПри императивных позывах на мочеиспускание применятилин. Головные боли при РС чаще всего имеют характер ют препараты, замедляющие сокращения детрузора, сфинголовных болей напряжения. Редкие эпизодические головктера мочевого пузыря и уменьшающие его сократительную способность: оксибутинин (Дриптан) по 2,5—10 мг 2 раза в ные боли данного типа хорошо снимаются ненаркотическидень, толтеродин (Детрузитол) по 2 мг 2 раза в день, десмоми анальгетиками — ацетилсалициловой кислотой и парапрессин по 20 мг в спрее. цетамолом. При частых головных болях напряжения покаПоложительный эффект оказывает также введение ботузан прием антидепрессантов и транквилизаторов [2, 12, линического токсина типа А — 200—300 ЕД Ботокса или 18, 19, 25, 26]. 500—1 000 ЕД Диспорта в мочевой пузырь. Подобная тераПочти у половины пациентов с РС имеется депрессия той пия безопасна и приводит к значительному сокращению или иной степени выраженности. При лечении депрессии частоты эпизодов недержания мочи. В лечении детрузорнонаиболее предпочтительно сочетание лекарственной и

№4

2012

Для лечения утомляемости можно использовать и селегилин в дозе 5 мг. Для пациентов с сопутствующей депрессией препаратами выбора являются антидепрессанты, лишенные седативного эффекта, например флуоксетин по 20—60 мг/ день, сертралин — 50—200 мг/день, дезипрамин — 25—200 мг/день и др. [2, 7, 19]. Таким образом, ведение пациентов с РС требует внимательного отношения ко всем его проявлениям. Проведение симптоматической терапии, направленной на различные аспекты заболевания, позволит заметно улучшить состояние пациентов и улучшить качество их жизни.

психотерапии. Весьма действенными являются трициклические антидепрессанты, например амитриптилин. При назначении данного препарата следует учитывать, что его холинолитические эффекты могут усугублять задержку мочи, нарушение зрения, затруднение глотания из-за сухости во рту. Для лечения депрессии у больных РС в последнее время чаще рекомендуют применять селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), лишенные холинолитических свойств, — сертралин по 25—50 мг/день, флуоксетин — 10—20 мг/день, пароксетин — 20—50 мг/день. СИОЗС безопасны, эффективны и обычно хорошо переносятся. Начинать лечение следует с минимальных доз, очень медленно увеличивая их. Нужно сообщить больному, что для достижения желаемого результата понадобится несколько недель. Если через 4—5 недель нет эффекта или через 6—8 недель отмечается лишь незначительное действие препарата, а также в случае возникновения непереносимых побочных явлений, необходимо его менять. Если же отмечается хороший эффект, терапию следует продолжить до 6 месяцев, а затем вновь оценить состояние больного для решения вопроса об отмене антидепрессанта. Весьма полезным является проведение, особенно при легкой степени депрессии, индивидуальной или групповой психотерапии. В более тяжелых случаях она должна дополнять медикаментозное лечение. При тревожных расстройствах для недлительного применения можно назначить бензодиазепины. Особенно они полезны на короткий период при сообщении больному диагноза РС. Если необходимо длительное лечение, назначают буспирон. Он лишен седативного эффекта, к нему не возникает привыкания, и при прекращении лечения не возникает синдрома отмены. Недостатком буспирона является то, что он начинает действовать только через 2—4 недели, и многие пациенты прекращают прием, не дождавшись положительного результата. Для лечения тревожности применяют также алпразолам — 3—4 мг/день, клоназепам — 4—6 мг/день, диазепам — 2—10 мг/день, лоразепам — 3—4 мг/день, оксазепам — 10—15 мг/день, гидроксизин — 50—100 мг/день. Большинство больных с РС предъявляют жалобы на утомляемость, и примерно у трети пациентов она достигает значительной степени выраженности. Коррекция утомляемости требует комбинированного подхода: помимо проведения медикаментозной терапии, чрезвычайно важным является продолжение активного образа жизни и проведение дозированных физических упражнений (чрезмерная физическая нагрузка может усугублять этот симптом). Кроме того, больные должны избегать перегревания, которое способствует появлению и усилению утомляемости. Препаратом выбора является амантадин. В большинстве случаев достаточной дозой является 100 мг/день, иногда назначают по 100 мг 2 раза в день в первой половине дня. Для увеличения продолжительности его терапевтического действия, рекомендуют «каникулы» на 1—2 дня в неделю. Препарат хорошо переносится и вызывает мало побочных эффектов (головная боль, желудочно-кишечные расстройства, нарушения сна, сетчатое ливедо). При неэффективности амантадина в течение месяца его следует отменить и перейти на другой препарат.

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

В последние 15—20 лет в качестве патогенетического лечения РС стали применяться иммуномодулирующие препараты, действие которых направлено в основном на снижение частоты обострений. Препаратами первого ряда выбора являются β-интерфероны (Бетаферон, Экставиа, Ронбетал, Инфибета, Ребиф, Генфаксон, Авонекс, СинноВекс) и глатирамера ацетат. Следует отметить, что Ронбетал и Инфибета производятся в России. В настоящее время все пациенты с ремиттирующим течением РС по существующему законодательству должны быть бесплатно обеспечены каким-либо иммуномодулирующим препаратом. В Москве и в большинстве областных центров России существуют центры РС, где больные должны быть зарегистрированы и обеспечены препаратом. β-интерфероны и глатирамера ацетат обладают принципиально различными механизмами действия, но на течение заболевания оказывают примерно одинаковое воздействие, снижая частоту обострений примерно на 30% по сравнению с плацебо [1, 2, 4, 10]. Все они наиболее показаны при ремиттирующей форме РС. Начинать иммуномодулирующее лечение следует сразу после установления диагноза РС, т.к. доказана ее наибольшая эффективность при раннем применении. Все средства иммуномодулирующего действия должны применяться непрерывно и постоянно. В настоящее время для всех препаратов первого ряда доказана их долговременная эффективность и безопасность. К сожалению, они эффективны не во всех случаях, показаны для лечения в основном ремиттирующей формы РС и обладают рядом побочных эффектов. Все препараты первого ряда вводятся инъекционно, лечение ими должно быть длительным и непрерывным, что заставляет некоторых пациентов прекращать лечение или нарушать режим применения этих средств [1, 2, 4, 11, 21]. Недостаточные эффективность и приверженность иммуномодулирующей терапии первого ряда побуждают к поиску иных методов лечения, а также к модификации режимов введения уже существующих препаратов. Все препараты первого ряда оказывают достаточно общий иммуномодулирующий эффект. В отличие от них действие новых препаратов из группы моноклональных антител направлено на специфические молекулы, представленные на поверхности иммунных клеток. Такая терапия оказывает селективный иммуномодулирующий эффект. Четыре моноклональных антитела уже достаточно хорошо изучены. К ним

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

медицинский

cовет

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

медицинский

cовет относятся натализумаб (Тизабри), ритуксимаб, алемтузумаб и даклизумаб. Для каждого из этих препаратов известны нежелательные реакции, наиболее серьезными из которых являются инфекционные осложнения [23]. Натализумаб — первый препарат моноклональных антител, примененный и разрешенный для лечения РС (в т.ч. и в России) при неэффективности β-интерферонов и Копаксона или при агрессивном ремиттирующем РС. Натализумаб применяется в виде внутривенных инфузий раствора, содержащего 300 мг натализумаба, 1 раз в 4 недели. Препарат значительно снижает частоту обострений ремиттирующего РС. Кроме того, доказано значительное влияние на прогрессирование инвалидизации при РС. По данным опорного исследования AFFIRM, 37% пациентов в течение 2 лет терапии натализумабом не имели ни клинических, ни рентгенологических признаков активности заболевания [22]. Однако при его применении возможно развитие тяжелого потенциально фатального осложнения — прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ вызывается вирусом JC, который существует в крови у многих людей, но находится в неактивном состоянии. Применение натализумаба может вызывать реактивацию латентного вируса JC, что и приводит к массивному поражению белого вещества. К факторам риска развития ПМЛ в настоящее время относят инфицированность вирусом JC (подтверждается наличием антител к вирусу JC), предшествующее проведение иммуносупрессивной терапии и длительность терапии Тизабри более 2 лет. После прекращения лечения натализумабом частота обострений РС вновь возвращается к исходному уровню. После отмены терапии Тизабри следует переходить на препараты первого ряда [8, 13, 22, 24]. Для лечения вторично-прогрессирующего РС, прогрессирующего РС с обострениями и «агрессивного» ремиттирующего РС, протекающего с частыми и тяжелыми экзацербациями, можно применять препарат митоксантрон. Это синтетический противоопухолевый препарат, обладающий, помимо цитотоксических свойств, иммуносупрессивностью. Наиболее частыми побочными эффектами препарата являются тошнота, рвота, инфекции верхних дыхательных путей и мочевого тракта, головная боль, диарея, аменорея. Митоксантрон, хотя и обладает меньшими побочными эффектами по сравнению с другими противоопухолевыми препаратами, вызывает угнетение функций костного мозга, в связи с чем повышается риск развития инфекционных заболеваний и тромбоцитопении. На фоне применения митоксантрона описано и развитие острой лейкемии. Однако в отличие от лейкемии, развивающейся при терапии митоксантроном рака молочной железы, лейкемия, возникшая при лечении РС, лучше поддается лечению. Другую опасность представляет кардиотоксичность митоксантрона. Принятая на сегодняшний день схема лечения РС митоксантроном — 12 мг/м2 каждые 3 месяца — ограничена именно гемато- и кардиотоксичностью, и рекомендованная суммарная доза препарата не должна превышать 80—100 мг/м2. Митоксантрон особенно показан при быстром прогрессировании и высокой активности болезни с целью стабилизации процесса, после чего возможен переход на другую иммуномодулирую-

№4

2012

щую терапию. И наоборот, при исчерпании терапевтического эффекта стандартной иммуномодулирующей терапии можно получить его от митоксантрона [2, 5, 16]. Все упомянутые выше препараты вводятся инъекционно, различаясь методом и частотой введения. В настоящее время в США, Европе и России разрешен к применению первый пероральный препарат для лечения РС — финголимод. Он уменьшает число циркулирующих в крови аутоагрессивных Т-лимфоцитов, что приводит к заметному сокращению частоты обострений РС и снижению активности патологического процесса, что подтверждается данными МРТ. Вероятно, он обладает и другим действием. В эксперименте показано, что препарат проникает в ЦНС, где способствует ремиелинизации (S.Jackson и соавт.). В одной работе отмечено, что финголимод снижает частоту обострений, возникающих после прекращения введения натализумаба. Безусловно, нужны дальнейшие исследования по определению эффективности и безопасности подобного перехода [14, 15, 20]. Пересадка аутологичных гемопоэтических стволовых клеток костного мозга (или реже — крови) также может рассматриваться как один из методов лечения РС, особенно при его агрессивном течении. Теоретически создание «новой» иммунной системы гемопоэтическими клетками может привести к длительной или даже постоянной ремиссии. В 2000 г. группой европейских ученых были разработаны и опубликованы рекомендации по применению этого метода. Трансплантацию аутологичных стволовых клеток возможно применять при всех формах течения РС пациентам в возрасте от 18 до 55 лет. Длительность достоверного РС должна быть не менее 1 года при степени инвалидизации от 3 до 6,5 балла (по шкале EDSS). Необходимыми условиями являются: нарастание инвалидизации в течение, по крайней мере, 6 месяцев более чем на 1,5 балла (если до этого было 3—5 баллов) или более 1 балла (если было более 5,5 балла); подтвержденная клиническая и МРТ-активность в предыдущий год; неэффективность иммуномодулирующей терапии. Обязательным является и подписание пациентом согласия на эту процедуру. Противопоказаниями для проведения пересадки стволовых клеток являются беременность, сопутствующие тяжелые заболевания, частые инфекции, тотальное облучение лимфатических узлов или общее облучение в анамнезе, лечение иммуносупрессорами за 3 месяца до начала этой процедуры, лечение Копаксоном, интерферонами или ВВИГ за 1 месяц и обострение РС за 1 месяц до начала процедуры. Однако пересадка аутологичных гемопоэтических клеток костного мозга приводит к подавлению активности воспалительного компонента РС, тогда как нейродегенеративные процессы в ЦНС, проявляющиеся, в частности, в развитии атрофии мозга, продолжают развиваться [2, 3, 6, 9, 17]. Сегодня продолжается поиск новых методов лечения РС, направленных на самые разные звенья его патогенеза, что позволяет надеяться на появление в ближайшем будущем еще более эффективных способов его терапии. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

№4

2012

А.Н.БОЙКО от имени рабочей группы Всероссийского общества неврологов по демиелинизирующим заболеваниям исполкома совета РОКИРС

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ПРЕПАРАТА ФИНГОЛИМОД (ГИЛЕНИА) ДЛЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА Рассеянный склероз (РС) — хроническое заболевание центральной нервной системы. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что при РС развиваются два патологических процесса: очаговое аутоиммунное воспаление с образованием периваскулярных воспалительных инфильтратов в головном и спинном мозге и нейродегенерация, проявляющаяся и локальным, и диффузным повреждением аксонов и апоптозом нейронов. Воспалительные и дегенеративные процессы при РС различаются по проявлениям, течению, биохимическим и патоморфологическим характеристикам, ответам на терапию.

Ключевые слова: рассеянный склероз, центральная нервная система, финголимод

Улучшение понимания патогенеза РС и стремление изменить течение заболевания привело к созданию иммуномодулирующих и иммуносупрессивных препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС): интерферонов бета, глатирамера ацетата, митоксантрона (как препарат второй линии), которые достоверно снижают частоту обострений и замедляют нарастание инвалидизации, влияют на активность иммунопатологического процесса по данным МРТ. Многочисленные международные исследования показали, что терапия иммуномодулирующими препаратами должна начинаться как можно раньше и проводиться как можно дольше. В то же время часть пациентов резистентны к данным препаратам, или ответ на β-интерфероны и глатирамера ацетат является не оптимальным. По данным ряда исследований, воспринимаемая неэффективность лечения может быть причиной 30—52% случаев отмены препаратов. Имеется группа пациентов с очень активным, агрессивным течением РС, когда необходимо более активное вмешательство в течение РС, подавление аутоиммунного воспаления. Для каждого из препаратов имеется вероятность развития непереносимых побочных реакций, что встречается редко, но также может быть причиной отмены курса. Соблюдение режима длительного лечения нередко является проблемой для больного. Данные рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что в среднем 19% (7—30%) «потеряны для наблюдения» или перестают следовать рекомендациям в течение 2 лет, еще выше этот показатель в открытых наблюдениях в повседневной практике. В данном сообщении мы представляем рекомендации по использованию нового иммуномодулирующего таблетированного препарата финголимода, зарегистрированного в 2010 г. в России для лечения РС. Разработанные методические рекомендации были результатом совместного обсуждения с

сновной гипотезой иммунопатогенеза РС является положение об активном проникновении через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга Т-лимфоцитов, потенциально аутоагрессивных к антигенам миелина, которые начинают локально пролиферировать, привлекать другие клетки крови и запускать эффекторные реакции, повреждающие миелин и аксон. Начальные события цепи патогенеза РС разворачиваются в периферической крови, где происходит специфическое распознавание внешних антигенов Т-лимфоцитами. Следующим этапом патогенеза РС является проникновение сенсибилизированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ЦНС и взаимодействие с антигенами нервной ткани, в первую очередь миелина, в результате чего в паренхиме головного и спинного мозга развивается аутоиммунное воспаление и нейродегенеративные изменения. Проникновение активированных Т-лимфоцитов через ГЭБ является многоступенчатым процессом, в начале которого Т-лимфоциты взаимодействуют с молекулами адгезии. Воспалительный процесс сопровождается значительным повышением проницаемости ГЭБ, отеком ткани, депозицией фибрина и других макромолекул из крови в ткань мозга. Это способствует срыву толерантности и активации новых групп сенсибилизированных клеток. В-лимфоциты также участвуют в антигенпредставлении и иммунорегуляции, могут проникать через ГЭБ. Плазматические клетки (дифференцированные потомки В-лимфоцитов) продуцируют антитела к антигенам мозга, которые активируют систему комплемента и образование мембраноатакующих комплексов, оказывающих непосредственное повреждающее действие на миелин.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

медицинский

cовет

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

медицинский

cовет

2012

показателя 500 клеток/мкл, или приблизительно 30% от исходного уровня. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. В лимфоузлах сохраняются в первую очередь активированные Т-17+-клетки, которые играют большую роль в запуске и поддержании аутоиммунных заболеваний, в т.ч. РС. Однако около 15—20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющих важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода. В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение числа лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 6—8 недель после прекращения лечения.

участием 29 неврологов из 15 городов страны, представляющих ведущие неврологические центры, занимающиеся проблемами РС. В данной публикации представлен только их фрагмент, касающийся препарата финголимод (торговое название Гилениа®), с добавлением новых рекомендаций Европейского комитета по лекарственным средствам для человека при EMA (CHMP) от апреля 2012 г. По мере накопления опыта использования будет уточняться место каждого из появляющихся новых препаратов в патогенетическом лечении РС в зависимости от активности и стадии заболевания, результатов предшествующей терапии. В настоящее время использование финголимода может рассматриваться как эффективная альтернатива для тех больных, которые не отвечают оптимально на терапию интерферонами или глатирамера ацетатом либо у которых отмечено быстропрогрессирующее тяжелое течение РС. Подчеркивается обязательное соблюдение плана управления рисками и недопустимости назначения препарата вне показаний и без выполнения всех условий ведения пациентов [1, 2].

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ.

Гилениа® (финголимод) выпускается в форме капсул в дозе 0,5 мг (единственная зарегистрированная доза финголимода для терапии РС).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Финголимод (FTY720) — новый препарат из группы модуляторов сфингозин-1фосфат-(S1P) рецепторов. Финголимод представляет собой структурный аналог эндогенного сфингозина, который играет ключевую роль в развитии нейровоспалительных процессов [2, 3]. Действие препарата основано на модуляции S1P-рецепторов лимфоцитов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В низких наномолярных концентрациях финголимод фосфат связывается с S1P-рецепторами 1-, 3и 4-го типов лимфоцитов и быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через ГЭБ, связываясь с S1P-рецепторами 1-, 3- и 5-го типов клеток ЦНС. Связывая S1P-рецепторы лимфоцитов, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к обратимому перераспределению лимфоцитов в организме, снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани (рис. 1). В течение 4—6 часов после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг число лимфоцитов крови снижается до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении препарата число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2 недель, достигая минимального

№4

Рисунок 1. Перемещение лимфоцитов в лимфоузле в отсутствие (А) и в присутствии (Б) финголимода А

Кровь

В норме лимфоциты циркулируют между кровью и лимфой

Лимфа

S1P градиент Лимфоузел S1P1-рецептор лимфоциты выходят из лимфоузлов за счет S1P1-градиента Лимфоцит

Кровь

Лимфа

ФИНГОЛИМОД Аутореактивные лимфоциты остаются в лимфоузлах, не попадая в ЦНС S1P градиент Лимфоузел

Лимфоцит

Финголимод снижает количество S1P1-рецепторов лимфоциты не способны выйти из лимфоузлов

№4

2012

лимода, и 24,1% — в группе плацебо. Препарат значительно подавлял МРТ-показатели активности болезни по сравнению с плацебо, при этом эффект не был дозозависимым. Результаты проведенных исследований III фазы позволили получить одобрение препарата регуляторными органами США и России в 2010 г., а также Швейцарии, Австралии и ЕС в 2011 г.

Высокая эффективность терапии финголимодом при ремиттирующем РС (РРС) была продемонстрирована в двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы исследования — TRANSFORMS и FREEDOMS [4, 5]. В 12-месячном исследовании III фазы TRANSFORMS сравнивали влияние препарата Авонекс (интерферон β-1а в/м 1 раз в неделю) и финголимода (1,25 мг и 0,5 мг/сут) на течение РРС [4]. Было продемонстрировано, что терапия финголимодом снижает среднюю частоту обострений на 52% по сравнению с группой интерферона (рис. 2): частота обострений у пациентов, получавших финголимод (0,16 при дозе 0,5 мг), была статистически значимо ниже, чем в группе интерферона (0,33; р ⱕ 0,001 для обоих сравнений). Значимые различия между исследуемыми группами по прогрессированию инвалидизации отсутствовали. Также было показано, что терапия финголимодом приводит к значительному подавлению МРТ-активности заболевания: на протяжении 12 месяцев наблюдения у пациентов, получавших финголимод, значительно меньше образовывались новые или увеличивались в размерах гиперинтенсивные очаги на Т2-взвешенных изображениях (1,7 ± 3,9 в группе 0,5 мг по сравнению с 2,6 ± 5,8 в группе интерферонов; р ⱕ 0,001); уменьшилось среднее количество накапливающих контрастное вещество очагов по сравнению с группой интерферона (0,23 ± 0,97 по сравнению с 0,51 ± 1,86 в группе интерферона; р ⱕ 0,0001). Также терапия финголимодом эффективно снижала скорость нарастания атрофии мозга. В другом двойном слепом двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании III фазы FREEDOMS сравнивали эффективность терапии РРС финголимодом в дозе 0,5 мг по сравнению с плацебо [5]. Частота обострений в год составила 0,18 при дозе 0,5 мг и 0,40 при приеме плацебо (р ⱕ 0,001 по сравнению с плацебо, рис. 3). Финголимод значительно снижал риск нарастания инвалидизации в течение 24 месяцев по сравнению с плацебо. Суммарный риск нарастания инвалидизации составил 17,7% в группе, принимавшей 0,5 мг финго-

ПОКАЗАНИЯ

Финголимод зарегистрирован в России в качестве монотерапии ремиттирующего рассеянного склероза (РРС) для длительного непрерывного лечения. При назначении финголимода Всероссийское общество неврологов рекомендовало назначать препарат следующим группам пациентов: 1. Пациенты с высокой активностью заболевания, несмотря на терапию β-интерферонами или глатирамера ацетатом. К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее 1 года) курс лечения β-интерферонами или глатирамера ацетатом не оказал терапевтического эффекта. То есть на протяжении последнего года на фоне терапии интерферонами или глатирамера ацетатом пациенты должны иметь по меньшей мере одно обострение и на МРТ головного мозга выявляться по меньшей мере девять гиперинтенсивных очагов на T2-взвешенных изображениях или по меньшей мере один очаг, накапливающий гадолиний. К группе, «не отвечающей на терапию», также могут быть отнесены пациенты, у которых на фоне терапии не изменилось либо увеличилось количество обострений, либо больные, перенесшие более тяжелые обострения по сравнению с предыдущим годом. 2. Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым ремиттирующим рассеянным склерозом в качестве терапии первой линии. Под этим понимают наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение одного года и выявление на МРТ головного мозга одного или более

Рисунок 2. Результаты исследования TRANSFORMS [4]

Рисунок 3. Результаты исследования FREEDOMS [5]

0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00

Годовая частота обострений

Финголимод снижает годовую частоту обострений на 52% по сравнени с интерфероном β-1а -52% vs интерферон β-1а p < 0,001

0,33

0,16

ИФН β-1а в/м (n = 431)

Финголимод 0,5 мг (n = 429)

Финголимод снижает годовую частоту обострений на 54% по сравнению с плацебо 0,40 -54% vs плацебо 0,35 0,40 p < 0,001 0,30 0,25 0,20 0,15 0,18 0,10 0,05 0,00 Плацебо (n = 418)

Финголимод 0,5 мг (n = 425)

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

медицинский

cовет

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

медицинский

cовет

№4

2012

осторожность назначать этот препарат данной группе пациентов, оценивая соотношение пользы от лечения и возможного потенциального риска. Перед назначением финголимода надо убедиться в отсутствии у пациента иммунодефицита (клинически и иммунологически), необходимо соблюдать сроки по периоду «отмывки» от предыдущей ИСТ (не менее 1 года для митоксантрона и других цитостатиков; 6 месяцев после последней инфузии натализумаба). Пациенты, получавшие ранее лечение интерферонами бета и глатирамера ацетатом, при отсутствии лимфопении могут быть переведены на лечение финголимодом без перерыва, в день приема очередной дозы. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлд — Пью), сахарным диабетом или при наличии увеита в анамнезе, пациентам с тяжелыми заболеваниями легких (туберкулез, ХОБЛ, тяжелой бронхиальной астмой). Пациентам, не имеющим в анамнезе указаний на перенесенную ветряную оспу или вакцинацию против вируса Varicella zoster, рекомендуется перед терапией финголимодом провести серологическое обследование с целью определения титра антител к данному вирусу. При получении негативного результата назначение препарата противопоказано, пациенту рекомендуется выполнить вакцинацию против вируса Varicella zoster с последующим серологическим обследованием и решением вопроса о назначении финголимода. В январе 2012 г. Европейское агентство по регистрации лекарственных средств (EMA) начало проводить пересмотр данных по сердечно-сосудистой безопасности препарата Гилениа® после того, как была получена информация о необъяснимой внезапной смерти пациента в течение 24 часов после первого приема препарата. На тот момент комитет выдал временные рекомендации, которые советовали врачам проводить ЭКГ-мониторинг в течение 6 часов после приема первой дозы и рассматривать вопрос о продлении мониторинга по показаниям. В настоящее время активно обсуждается связь между началом приема финголимода и случаями внезапной или необъяснимой смерти больных, получающих терапию финголимодом в сроки от 1 дня до 45 месяцев, которые зарегистрированы в Европе и США. На апрель 2012 г. можно говорить о 11 случаях. Большая часть смертей и сердечно-сосудистых проблем отмечена среди пациентов, у которых имелись нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы в анамнезе, или тех, кто одновременно получал другие препараты. Изученные данные не позволили сделать однозначного вывода о том, стал ли именно препарат Гилениа® причиной этих смертей. Тем не менее по результатам изучения обзора последних данных по безопасности этого ЛС Европейский комитет по лекарственным средствам для человека при EMA (CHMP) рекомендует врачам не назначать препарат Гилениа® пациентам с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также пациентам, которые принимают препараты, замедляющие частоту сердечных сокращений. Однако если таким пациентам все же требуется лечение препаратом финголимод, EMA рекомендовано про-

накапливающих гадолиний очагов или значительное увеличение количества очагов на T2-взвешенных изображениях по сравнению с более ранними снимками МРТ. 3. Пациенты с высокой активностью заболевания и непереносимостью интерферонов бета или глатирамера ацетата. Данные рекомендации близки к используемым в странах Европейского сообщества. Терапия финголимодом должна назначаться и контролироваться квалифицированными лечащими врачами, имеющими опыт в диагностике и лечении неврологических заболеваний (оптимально — в Центре РС). ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

В настоящий момент определены пациенты, которым применение финголимода противопоказано. Противопоказания к терапии финголимодом: 1. В настоящий момент препарат противопоказан детям и подросткам. Применение финголимода у пациентов старше 65 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности для этой категории больных. 2. Не следует назначать терапию финголимодом во время беременности, лактации у женщин. При наступлении беременности терапию финголимодом немедленно прекратить. Пациенткам, получающим препарат, противопоказано грудное вскармливание. 3. Препарат отменяется при выявлении гиперчувствительности к финголимоду или к любому из составляющих веществ. В соответствии с рекомендациями Всероссийского общества неврологов финголимод противопоказан также у следующей категории пациентов: ■ препарат не назначается в комбинации с бетаинтерферонами или глатирамера ацетатом; ■ препарат не рекомендуется назначать пациентам с текущими злокачественными новообразованиями; ■ препарат не назначается пациентам со сниженным иммунитетом в связи с сопутствующим заболеванием или вследствие приема ИСТ, включая циклоспорин, митоксантрон и т.д.; ВИЧ-инфицированным. После анализа потенциального риска развития кардиологических осложнений по данным постмаркетингового использования, учитывая наличие повышенного риска сердечно-сосудистых проблем у больных с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными (проблемы с кровоснабжением головного мозга) заболеваниями в анамнезе, а также получающих препараты, снижающие частоту сердечных сокращений, ЕMA пришло к выводу, что применение препарата Гилениа® у этих групп больных не рекомендуется. Назначения препарата с осторожностью (данные пациенты не участвовали в клинических исследованиях). В настоящий момент отсутствует опыт применения финголимода у пациентов, получающих в данный момент или получавших в анамнезе иммуносупрессивную терапию (ИСТ). С учетом механизма действия финголимода, надо с

№4

2012

Прием первой дозы препарата Первая доза финголимода назначается в лечебном учреждении под контролем лечащего врача с возможностью наблюдения за пациентом не менее 6 часов после тщательного предварительного обследования больного (согласно плану управления рисками). Рекомендуемая доза препарата — одна капсула 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. Если пациент пропустил прием финголимода, то он должен принять следующую дозу на следующий день в обычное время. Препарат предназначен для длительного лечения. Первую дозу препарата желательно принять до 12:00 дня под контролем лечащего врача в связи с необходимостью последующего 6-часового наблюдения. Перед приемом препарата и затем каждый час в течение первых 6 часов проводится измерение пульса и артериального давления (АД) в положении сидя. Европейский комитет в апреле 2012 г. рекомендовал проводить мониторинг сердечной деятельности всем пациентам, которым назначено лечение препаратом Гилениа®, перед получением первой дозы препарата и непрерывно в течение как минимум 6 часов после него. У пациентов, у которых развиваются клинически выраженные серьезные проблемы с сердцем, например брадикардия (снижение частоты сердечных сокращений) или атриовентрикулярная (АВ) блокада (замедление проводимости), мониторинг должен длиться как минимум до следующего утра и далее [7]. Пациент должен быть оставлен под наблюдением врача в лечебном учреждении до разрешения данной ситуации, обязательно консультирован кардиологом, совместно с которым назначается необходимая терапия. Пациенты спустя 6 часов могут быть отпущены домой при наличии следующих критериев: ■ частота пульса выше минимального значения в ходе 6-часового наблюдения (если частота пульса снижалась) или соответствует исходной (если снижения частоты не было); ■ отсутствие клинических симптомов брадикардии (головокружение, усталость, ощущение сердцебиения, боли в груди). Пациента следует предупредить о том, что если в течение 24 часов на фоне первой дозы он почувствует признаки брадикардии, то должен сообщить об этом врачу по телефону. При возникновении клинических симптомов брадикардии в течение 24 часов на фоне первой дозы препарата, то рекомендуется 6-часовое наблюдение и после приема 2-й дозы. Повторное 6-часовое наблюдение после приема препарата может потребоваться также при перерыве в лечении более 2 недель. Не требуется коррекции дозы препарата в зависимости от расы и пола пациента, у больных с почечной недостаточностью, а также при легкой и умеренной печеночной недостаточности.

водить мониторинг их сердечной деятельности как минимум до следующего утра после приема первой дозы препарата Гилениа. Необходимо получить консультацию кардиолога по поводу того, как правильно провести такой мониторинг [7]. Не рекомендуется назначать финголимод пациентам с патологической брадикардией, обусловленной АВ-блокадой II и III степени (текущей или в анамнезе), с синдромом слабости синусового узла, ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, цереброваскулярными нарушениями. Следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений в покое (менее 55 ударов в минуту, не связанной с нарушениями функции сердца), при одновременном применении β-адреноблокаторов, синкопе в анамнезе.

Европейское медицинское агентство и Всероссийское общество неврологов отмечают, что возможный риск поражения сердца у пациентов, получающих препарат финголимод, можно свести к минимуму путем выполнения четких указаний по предосторожности и при тщательном контроле состояния больных. Обследование пациента перед назначением терапии ■ Клиническое обследование пациента, включающее подробный сбор анамнеза как по заболеванию, так и по предшествующей терапии; полный неврологический осмотр. ■ Информирование пациента о характере предстоящей терапии, о возможных побочных реакциях, обучение пациента и его родственников тактике поведения при возникновении новых симптомов на фоне терапии. ■ Развернутый общий клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, билирубин, креатинин, мочевина, глюкоза), анализ мочи. ■ Определение антител к ВИЧ, гепатиту В, С, сифилису, определение титра антител к вирусу Varicella zoster для пациентов, не имеющих в анамнезе указаний на перенесенную ветряную оспу или вакцинацию. ■ Рентгенография органов грудной клетки. ■ Электрокардиография (ЭКГ), холтеровское мониторирование по показаниям (особенно пациентам из группы риска по кардиологическому анамнезу), учитывая возможный риск развития кардиологических осложнений у пациентов без данных об отягощенном кардиологическом анамнезе, в ряде стран рекомендуется проводить 6—24-часовой мониторинг сердечной деятельности до назначения препарата. ■ Офтальмологическое обследование (осмотр глазного дна и оценка остроты зрения). ■ С женщинами детородного возраста перед назначением терапии финголимодом обсудить вопрос о необходимости соблюдения адекватной контрацепции на протяжении всего периода терапии и 2 месяцев после терапии.

Наблюдение на фоне приема препарата ■ Пациент должен быть инструктирован о необходимости незамедлительно информировать лечащего врача при возникновении симптомов любого инфекционного заболевания.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

медицинский

cовет

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

медицинский

cовет ■ Пациент должен быть инструктирован о необходимости избегать выполнения вакцинаций живыми ослабленными вакцинами на фоне терапии финголимодом. ■ Офтальмологическое обследование (осмотр глазного дна и оценка остроты зрения) проводится всем пациентам через 3—4 месяца после начала приема финголимода, а также в любое время при появлении зрительных нарушений. Пациентам с сахарным диабетом или имеющим в анамнезе указания на перенесенный увеит рекомендуется проводить регулярные офтальмологические осмотры (не реже 1 раза в 12 месяцев). ■ Мониторинг уровня печеночных ферментов при появлении клинических симптомов. ■ Исследование функции внешнего дыхания при возникновении соответствующих симптомов.

№4

2012

период беременности. При планировании беременности препарат следует отменить не менее чем за 2 месяца до предполагаемого зачатия. Использование препарата во время беременности и грудного вскармливания не рекомендуется. Прекращение лечения препаратом При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 6—8 недель после последнего применения финголимода. Таким образом, действие финголимода может сохраняться до 2 месяцев после отмены, что следует учитывать при оценке риска инфекций, назначении иммунодепрессантов и проведении вакцинации. Анализ данных проведенных клинических исследований показал, что после отмены финголимода активность рассеянного склероза возвращается к исходной. Таким образом, подтверждено отсутствие феномена «рикошета» после отмены финголимода [6]. Таким образом, финголимод является новым высокоэффективным методом лечения РС. Эффективность финголимода доказана в ряде многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых и сравнительных исследований. При соблюдении показаний и плана управления рисками он может быть с успехом использован в лечении РС [7]. Европейское медицинское агентство и Всероссийское общество неврологов отмечают, что возможный риск поражения сердца у пациентов, получающих препарат финголимод, можно свести к минимуму за счет более четких указаний о предосторожности в отношении воздействия препарата на сердечно-сосудистую систему и настойчивом требовании контролировать состояние всех пациентов. При условии, что эти меры по минимизации риска будут предприняты надлежащим образом, преимущества препарата Гилениа® продолжают перевешивать риски. Его место в лечении РС будет уточняться по мере завершения постмаркетинговых исследований и накопления опыта его использования в повседневной практике.

Наблюдение после окончания терапии финголимодом ■ Пациент должен быть инструктирован о необходимости незамедлительно информировать лечащего врача при возникновении симптомов любого инфекционного заболевания в течение 2 месяцев после последней дозы. ■ Женщины детородного возраста должны быть инструктированы о необходимости соблюдать адекватные методы контрацепции 2 месяца после последней дозы. ■ Если препарат прекращался на период более 14 дней, при повторном назначении терапии нужно соблюдать все инструкции, как при применении первой дозы (см. выше). Применение в сочетании с другими лекарственными средствами Применение финголимода в сочетании с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами в настоящий момент не рекомендуется. Необходимо с осторожностью назначать финголимод пациентам, получавшим ранее в течение длительного времени препараты, подавляющие иммунную систему, такие как митоксантрон. При применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов, не отмечалось повышения частоты инфекций. Таким образом, на фоне терапии финголимодом можно использовать короткие курсы кортикостероидов для терапии обострений РС. Невозможно назначение финголимода одновременно с лекарственными средствами, снижающими ЧСС, такими как β-адреноблокаторы и антагонисты кальция. Поскольку при применении антиаритмических препаратов Ia и III классов (например, хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол) возможно развитие брадиаритмии, финголимод не следует назначать вместе с данными антиаритмическими препаратами.

ЛИТЕРАТУРА 1. Попова Н.Ф. План управления рисками при использовании рекомендации по терапии препаратом финголимод у больных рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии. №2. 2011. Вып.2, приложение. С. 104—106. 2. Summary of opinion Committee for medicinal products for human use EMEA. 20 January 2011. 3. Brinkmann V. FTY720 (fingolimod) in multiple sclerosis: therapeutic effects in the immune and the central nervous system. Br J Pharmacol 2009; 158: 1173—1182. 4. Cohen J.A., Barkhof F., Comi G. et al. Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 402—415. 5. Kappos L., Radue E.W., O'Connor P. et al. A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 387—401. 6. De Vera A. et al. Pooled efficacy data demonstrate that fingolimod reduces multiple sclerosis relapse rate with no evidence of rebound after discontinuing treatment. Multiple Sclerosis, 2010; 16: S295. 7. EMA review 19 April 2012, EMA/254587/2012, EMEA/H/C/002202/ A20/0008 and EMA press release 20 April 2012 EMA/263105/2012.

Применение у женщин репродуктивного возраста Во время терапии препаратом и как минимум в течение 2 месяцев после его отмены у женщин репродуктивного возраста рекомендовано использование надежных методов контрацепции. При назначении финголимода врач должен проинформировать женщин репродуктивного возраста о возможном риске отрицательного влияния препарата на плод в

№4

2012

В.А.ПАРФЕНОВ, д.м.н., профессор, С.В.ВЕРБИЦКАЯ, кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

ПЕРСПЕКТИВЫ И РЕАЛИИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ПОВТОРНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА В статье изложены основные международные рекомендации по предупреждению повторного ишемического инсульта. Они включают нелекарственные методы (отказ от курения, злоупотребления алкоголем, рациональное питание, снижение избыточного веса, регулярная физическая активность), использование антитромботических и антигипертензивных средств, статинов, у части больных — проведение хирургического лечения (каротидная эндартерэктомия, стентирование). Отмечается, что в нашей стране только небольшая часть пациентов получает лечение согласно имеющимся международным рекомендациям. Представлен собственный опыт ведения пациентов с целью предупреждения повторного ишемического инсульта, обсуждаются перспективы совершенствования профилактики рецидива этого заболевания.

Ключевые слова: предупреждение повторного ишемического инсульта, нелекарственные средства, профилактика инсульта, антитромботические средства, антигипертензивные средства, статины, каротидная эндартерэктомия

перенесших ишемический инсульт или ТИА, отказались от дальнейшего курения [1—3]. В наблюдаемой нами группе до развития инсульта среди мужчин курили 66%, среди женщин — 33%. В результате длительного диспансерного наблюдения и регулярных разъяснений вреда курения почти одна треть пациентов отказались от него или существенно (в 2 и более раз) уменьшили число выкуриваемых сигарет [8]. Прекращение злоупотребления алкоголем уменьшает риск развития повторного инсульта у бывших алкоголиков. Всем пациентам, перенесшим ТИА или ишемический инсульт, рекомендуется отказаться от злоупотребления алкоголем [1—3]. В наблюдаемой нами группе пациентов до заболевания злоупотребляли алкоголем 36% мужчин и 15% женщин. В результате длительного диспансерного наблюдения и регулярных объяснений необходимости прекратить злоупотребление алкоголем почти половина (47%) пациентов отказались от него [8]. Пациентам, перенесшим ишемический инсульт или ТИА, рекомендуется достаточная физическая активность [1—3]. Целесообразно достижение физической активности, которая была до инсульта, и ее постепенное увеличение, если она была низкой. Положительный эффект от регулярных физических нагрузок может быть обусловлен снижением веса, артериального давления (АД), повышением толерантности к глюкозе, снижением содержания холестерина в сыворотке крови. В наблюдаемой нами группе до развития инсульта низкую физическую активность имели большинство (80%) пациентов. В результате длительного диспансерного наблюдения и регулярных разъяснений только небольшая часть (25%) из них увеличили физическую активность, преимущественно за счет пеших прогулок [8]. Коррекция лишнего веса у пациентов, перенесших ишемический инсульт или ТИА, должна проводиться путем снижения калорийности питания и увеличения физической активности [1—3]. При этом отмечается большое значение сбалансированного питания, использования в достаточном количе-

редупреждение повторного ишемического инсульта — одно из наиболее актуальных направлений в современной неврологии. Вероятность инсульта увеличивается почти в 10 раз у лиц, перенесших транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или инсульт [1—3]. Профилактика должна начинаться как можно раньше, в большинстве случаев она проводится в течение всей оставшейся жизни [1—7]. В настоящее время разработаны международные рекомендации по предупреждению повторного ишемического инсульта [1—3]. Внедрение этих рекомендаций в клиническую практику открывает перспективы для снижения заболеваемости инсультом и смертности от него в нашей стране, где эти показатели очень высоки [4—7].

НЕЛЕКАРСТВЕННЫЕ МЕТОДЫ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ПОВТОРНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

Важную роль в профилактике рецидива ишемического инсульта играют нелекарственные методы, их использование позволяет снизить риск развития инсульта в среднем на 20—30% [1—3]. В течение от 6 месяцев до 5 лет (в среднем 4,1 года) под нашим наблюдением находилось 326 пациентов, перенесших ишемический инсульт в каротидной системе (269 пациентов) или в вертебробазилярном бассейне (57 пациентов) [8]. Наблюдение показало, что только небольшая часть пациентов следует рекомендациям врача по изменению образа жизни. Отказ от курения или уменьшение числа выкуриваемых сигарет сопровождается постепенным существенным снижением риска рецидива. Статистические расчеты показывают, что для его предотвращения достаточно, чтобы 4 пациента,

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

медицинский

cовет

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

медицинский

cовет

№4

2012

этих случаях целесообразно хирургическое лечение (каротидная эндартерэктомия или стентирование), после этого рекомендуется нормализация АД на фоне антигипертензивной терапии. Если хирургическое лечение не проводится, то оптимальный уровень АД, который следует достигать в этой группе больных, остается неясным, но, вероятно, систолическое АД не должно быть не ниже 130 мм рт.ст. при одностороннем существенном стенозе сонной артерии и не ниже 150 мм рт.ст. при двустороннем существенном стенозе сонной артерии [11]. Проведено только одно большое рандомизированное исследование, в котором сравнивалась эффективность двух антигипертензивных средств в профилактике повторного ишемического инсульта, — MOSES [12]. В этом исследовании было установлено преимущество блокатора рецепторов ангиотензина II эпросартана перед блокатором кальциевых каналов нитрендипином у пациентов, перенесших инсульт, в виде снижения частоты рецидива на 25%, общей смертности и всех сосудистых событий в среднем на 20% в сравнении с группой пациентов, леченных нитрендипином.

стве фруктов и овощей, растительного масла при ограничении потребления продуктов, богатых холестерином. В наблюдаемой нами группе до развития инсульта избыточный вес (индекс массы тела от 25 до 30 кг/м2) имели 73% пациентов, ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2) — 12% пациентов. За период наблюдения часть пациентов снизили вес, всего нескольким пациентам удалось достигнуть нормальных показателей массы тела [8]. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Большинству пациентов, перенесших ишемический инсульт или ТИА, требуется антигипертензивная терапия; примерно одну треть повторных инсультов можно предупредить путем постепенного снижения АД [1—3]. Метаанализ 7 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 15 527 больных, которые перенесли ТИА или инсульт и наблюдались в течение от 2 до 5 лет, установил, что лечение антигипертензивными средствами приводит к достоверному снижению повторного инсульта (на 24%), инфаркта миокарда (на 21%) и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [9]. Снижение частоты инсульта зафиксировано при использовании в качестве антигипертензивных средств диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), комбинации ингибиторов АПФ с диуретиком, но оно не обнаружено при применении β-адреноблокаторов. Чем значительнее снижается АД (но не ниже 120/80 мм рт.ст.) при применении антигипертензивных средств, тем существеннее снижается частота развития инсульта. Один из последних метаанализов включал 10 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных эффективности применения антигипертензивных средств у пациентов, которые перенесли ТИА или инсульт [10]. Результаты его также показали, что антигипертензивная терапия снижает риск развития повторного инсульта и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, однако при этом не выявлено достоверного снижения частоты развития инфаркта миокарда и общей смертности. Целевой уровень АД при проведении антигипертензивной терапии индивидуален, в среднем целесообразно снижение на 10/5 мм рт.ст., при этом не рекомендуется снижение АД ниже 120/80 мм рт.ст. [1—3]. Выбор антигипертензивного средства во многом определяется сочетанными заболеваниями (сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и др.), при этом часто требуется комбинация нескольких препаратов [3]. Необходимо отметить, что у больных, перенесших инсульт или ТИА, риск развития повторного инсульта повышается при снижении систолического АД ниже 130 мм рт.ст. в случае одностороннего стеноза сонной артерии более 70% диаметра и при снижении систолического АД ниже 150 мм рт.ст. в случае двустороннего стеноза сонной артерии более 70% диаметра [11]. Примерно у 20% больных имеется существенный стеноз (сужение более 70% диаметра) или окклюзия сонных артерий, наличие которых делает опасным значительное снижение АД при антигипертензивной терапии. В

Целевой уровень АД при проведении антигипертензивной терапии индивидуален, в среднем целесообразно снижение на 10/5 мм рт.ст., при этом не рекомендуется снижение АД ниже 120/80 мм рт.ст. Выбор антигипертензивного средства во многом определяется сочетанными заболеваниями (сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и др.), при этом часто требуется комбинация нескольких препаратов. АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

При некардиоэмболическом инсульте (атеротромботическом, лакунарном и инсульте с неясной причиной) в качестве антитромботической терапии рекомендуются антитромбоцитарные средства, при кардиоэмболическом инсульте — антикоагулянты [1—3]. В качестве антитромбоцитарных средств, рекомендуемых для предупреждения повторного ишемического инсульта, в нашей стране зарегистрированы и применяются ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, агренокс (комбинация ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола) и тиклопидин [4—7]. Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) — наиболее известное и широко применяемое антитромбоцитарное средство. Метаанализ нескольких исследований показал, что регулярный прием Аспирина снижает риск развития нефатального инсульта на 28% и фатального инсульта на 16%, а риск возникновения различных сосудистых событий (инсульт, инфаркт миокарда, сосудистая смерть) — в среднем на 13% [13]. Для предупреждения повторного ишемического инсульта Аспирин рекомендуется принимать в дозе от 75 до 325 мг/сут [1—3], потому что прием более высоких доз не

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

медицинский

cовет

№4

2012

методом случайной выборки (рандомизации) стали получать усиливает профилактическое действие, но чаще осложняется 20 мг ривароксабана (15 мг для пациентов со сниженной желудочно-кишечными расстройствами и кровотечениями. функцией почек — клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или Тиклопидин, производное тиенопиридина, рекомендуетварфарин с достижением целевого МНО [15]. Инсульт или ся принимать по 250 мг 2 раза в сутки [1]. При его приеме системная эмболия развились у 269 пациентов, принимавпримерно у 2% пациентов возникает нейтропения, поэтому ших ривароксабан (2,1% в год) и у 306 пациентов, леченных требуется регулярный контроль общего анализа крови (кажварфарином (2,4% в год, тенденция к преимуществу для ривадые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения) и отмена роксабана, p = 0,12). Клинически явные кровотечения разпрепарата при развитии нейтропении. вились у 1 475 пациентов, принимавших ривароксабан Клопидогрел, производное тиенопиридина, химически (14,9%), и у 1 449 пациентов, леченных варфарином (14,5%, p сходен с тиклопидином, но имеет меньше побочных эффек= 0,44). В группе пациентов, принимавших ривароксабан, тов, поэтому в настоящее время только клопидогрел рекодостоверно реже, чем в группе пациентов, леченных варфамендуется для предупреждения рецидива инсульта в европейрином, возникали внутричерепные кровотечения (соответских рекомендациях [2]. Клопидогрел применяется в дозе 75 ственно 0,5 и 0,7%, p = 0,02) и фатальные кровотечения (0,2 и мг 1 раз в сутки, он несколько эффективнее снижает риск 0,5%, p = 0,003). развития повторного инсульта, чем Следует отметить, что, обладая сравниАспирин, особенно у пациентов с Использование новых мой с варфарином эффективностью, новые мультифокальными проявлениями атеросклероза (поражение пери- пероральных антикоагулянтов пероральные антикоагулянты имеют ряд важных преимуществ: отсутствие необходиферических артерий нижних имеет большое значение мости мониторирования параметров сверконечностей, ишемическая болезнь при отсутствии сердца). возможности контроля МНО. тывания крови, соблюдение определенных ограничений в питании. Положительным Агренокс (дипиридамол замедмоментом является однократный прием ленного высвобождения по 200 мг ривароксабана и минимальное число возможных лекарв комбинации с 25 мг ацетилсалициловой кислоты) рекоменственных взаимодействий. дуется для вторичной профилактики ишемического инсульНаблюдаемые нами 326 пациентов, перенесших ишемита, принимается 2 раза в сутки [1—3]. Эта комбинация имеет ческий инсульт, стали принимать антигипертензивные, антинебольшое преимущество перед приемом одной ацетилсалитромбоцитарные средства или варфарин [8]. Среди 77 больциловой кислоты в отношении снижения риска развития ных, перенесших кардиоэмболический инсульт, только 27% повторного ишемического инсульта. пациентов стали принимать варфарин, остальные 73% — Варфарин рекомендуется для вторичной профилактики антитромбоцитарные средства (в период проведения исслеишемического инсульта пациентам с фибрилляцией преддования дабигатран еще не рекомендовался для предупресердий, внутрижелудочковым тромбом, искусственным клаждения повторного ишемического инсульта). Причиной паном сердца и другой патологией, опасной повторением отказа пациентов от приема варфарина чаще всего служила кардиоэмболического ишемического инсульта [1—3]. В этой сложность регулярного контроля МНО. За весь период группе пациентов варфарин эффективнее, чем Аспирин, наблюдения не отмечено ни одного серьезного осложнения снижает риск развития повторного инсульта и системной от приема антигипертензивных и антитромботических эмболии. средств. В процессе наблюдения регулярный прием этих преДозу варфарина (в среднем 2,5—10 мг/сут) подбирают паратов продолжил 281 пациент (86%). 45 пациентов (14%) постепенно, ориентируясь на международное нормализованотказывались от их регулярного применения, при этом ное отношение (МНО), которое поддерживают на уровне основной причиной отказа было убеждение, что длительный 2—3. У пациентов, перенесших ТИА или ишемический прием лекарственных средств вреден для организма. Все инсульт на фоне фибрилляции предсердий, при приеме варосновные сосудистые события (инсульт, инфаркт миокарда, фарина и поддержании МНО на уровне 2,0—3,5 ишемические смерть от инсульта или инфаркта миокарда) происходили события ежегодно развиваются только в 8% случаев при достоверно реже у тех пациентов, которые регулярно приотносительно низкой частоте (до 3% в год) больших кровотенимали антитромботические и антигипертензивные препачений [1—3]. раты. Повторный инсульт развился в 58% случаев в группе В настоящее время для профилактики инсульта у больных пациентов, которые не принимали регулярно эти средства, и с фибрилляцией предсердий могут использоваться относитолько у 22% пациентов, проводивших регулярное лечение. тельно новые пероральные антикоагулянты — дабигатран (Прадакса) и ривароксабан (Ксарелто), которые в сравнительных исследованиях с варфарином показали, что не тольСТАТИНЫ ко не уступают ему по эффективности и безопасности, но и имеют определенные преимущества [14,15]. В настоящее время пациентам, перенесшим атеротромбоЭффективность ривароксабана была показана в исследотический или лакунарный ишемический инсульт или ТИА, вании, в котором 14 264 пациента, страдающих фибрилляцирекомендуется прием статинов [1—3]. Назначение статинов в ей предсердий и имеющих высокий риск развития инсульта, случае кардиоэмболического инсульта или ТИА показано в

№4

2012

стеноза ВСА при наличии дополнительных факторов риска инсульта (например, мужской пол) и отсутствии выраженных сочетанных заболеваний. Эффективность каротидной эндартерэктомии определяется сроком выполнения операции [18]. Она максимально эффективна в ранние сроки (в первый месяц с момента ТИА или ишемического инсульта). При увеличении срока эффективность каротидной эндартерэктомии резко снижается. Например, чтобы предотвратить один инсульт в течение 5 лет, достаточно прооперировать в среднем 5 пациентов в течение 2 недель с момента заболевания, но если операция проводится через 3 месяца и позднее, то необходимо прооперировать уже 125 пациентов. Зависимость эффективности операции от времени ее выполнения наиболее существенна у пациентов с умеренной степенью стеноза, в этой группе пациентов операция, выполненная позднее чем через 3 месяца после развития ТИА или ишемического инсульта, уже не дает положительного эффекта. Каротидное стентирование не имеет преимуществ перед каротидной эндартерэктомией у больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт и имеющих стеноз ВСА [1—3]. При стентировании сонных артерий лучшие результаты отмечаются в тех случаях, когда используется устройство (ловушка) для предупреждения возможной артерио-артериальной эмболии. Каротидное стентирование рекомендуется проводить опытным хирургам, у которых периоперативная заболеваемость и смертность не превышают 4%. Каротидное стентирование рекомендуется лишь в особых случаях [1—3]: 1) расположение стеноза ВСА в месте, которое плохо доступно для проведения каротидной эндартерэктомии; 2) наличие сочетанных заболеваний, при которых высок риск осложнений при проведении каротидной эндартерэктомии; 3) радиационный стеноз ВСА; 4) рестеноз после каротидной эндартерэктомии; 5) расслоение ВСА; 6) фибромускулярная гиперплазия; 7) артериит Такаясу. Стентирование может быть произведено у больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт и имеющих стеноз внутричерепной артерии. Ангиопластика (баллонная дилатация) и стентирование обычно проводятся в тех случаях, когда имеются выраженные стенозы (обычно средней мозговой артерии). Наложение экстраинтракраниального анастомоза у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА и имеющих закупорку ВСА, рекомендуется только в отдельных случаях, когда доказана роль гемодинамических нарушений в повторных ишемических событиях [1—3]. В наблюдаемой нами группе из 11 пациентов с выраженным стенозом ВСА (сужение более 70% диаметра) 9 больным была проведена каротидная эндартерэктомия [8]. Ни в одном случае не наблюдалось осложнений при проведении хирургического лечения. Все 9 пациентов продолжили регулярный прием антитромбоцитарных и антигипертензивных средств, 6 больных принимали статины; при этом за весь период наблюдения ни у одного больного не развился повторный инсульт. Напротив, у 2 больных, которые отказались от хирургического лечения, развился рецидив заболевания.

случае сочетанной ишемической болезни сердца, сахарного диабета, высокого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови. Аторвастатин используется по 20—80 мг/сут, симвастатин — по 20—40 мг/ сут, чтобы достичь существенного снижения холестерина ЛПНП до 2,5 ммоль/л и ниже. Эффективность статинов для предупреждения повторного ишемического инсульта была доказана в исследовании SPARCL [15]. Согласно его результатам у пациентов, которые перенесли некардиоэмболический инсульт и не имели при этом ишемической болезни сердца и высокого уровня холестерина ЛПНП, применение аторвастатина 80 мг/сут снизило риск развития повторного ишемического инсульта и ТИА на 23%, всех коронарных событий — на 42%, больших сердечно-сосудистых событий — на 20%, потребности в любой операции по реваскуляризации — на 45%. Ведущее значение в предупреждении повторного инсульта имело снижение уровня холестерина ЛПНП, которое в группе пациентов, леченных аторвастатином, составило в среднем 38%. Применение статинов в больших дозах в сравнении со стандартными (например 80 мг аторвастатина вместо 20 мг) может привести к дополнительному снижению риска развития инсульта, что особенно важно у пациентов с высоким риском развития повторного ишемического инсульта. В наблюдаемой нами группе только 23 из 326 пациентов (7%), перенесших ишемический инсульт, стали использовать статины для вторичной профилактики [8]. В группе пациентов, принимавших статины, инфаркт миокарда и смерть от сосудистых событий происходили достоверно реже, чем у больных, которые его не принимали. К сожалению, неврологи в нашей стране испытывают большую сложность в назначении статинов пациентам, перенесшим ишемический инсульт или ТИА, потому что их применение не входит в медико-экономические стандарты. Назначить статины чаще всего удается пациентам, перенесшим не только ишемический инсульт или ТИА, но и инфаркт миокарда и (или) имеющим хроническую ишемическую болезнь сердца. ХИРУРГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Каротидная эндартерэктомия рекомендуется при выраженном стенозе (сужении 70—99% диаметра) внутренней сонной артерии (ВСА) на стороне заинтересованного полушария в ранние сроки (лучше в первые 2 недели), но не позднее 6 месяцев с момента инсульта или ТИА [1—3]. При этом периоперативная заболеваемость и смертность не должны превышать 6% у оперирующего хирурга. Проведенные сравнительно давно крупные рандомизированные исследования показали преимущество хирургического лечения перед консервативным ведением у пациентов, которые перенесли ТИА или инсульт с небольшой инвалидизацией и имели выраженный стеноз ВСА на стороне заинтересованного полушария [16, 17]. На основании результатов этих исследований каротидная эндартерэктомия рекомендуется и при умеренной степени (сужении 50—69% диаметра)

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

медицинский

cовет

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

медицинский

cовет

№4

2012

Существенное улучшение профилактики повторного ишемического инсульта может быть достигнуто путем совершенствования имеющихся медико-экономических стандартов, использования современных международных рекомендаций. Однако даже в условиях действующих стандартов, как показывают результаты нашего исследования, можно существенно улучшить ведение пациентов, перенесших ТИА и ишемический инсульт. Регулярное использование относительно дешевых лекарственных средств (многие антигипертензивные средства, Аспирин) позволяет значительно снизить риск развития у пациентов не только повторного инсульта, но и инфаркта миокарда. Существенная проблема, с которой часто приходится сталкиваться при ведении пациентов, — это высокая стоимость препаратов, которые необходимо принимать с целью профилактики в течение длительного времени или пожизненно (например, статины, многие современные антигипертензивные и тромботические препараты). Поэтому в нашем наблюдении только небольшая группа пациентов регулярно принимала статины, в качестве антитромбоцитарного средства использовала Плавикс вместо Аспирина, получала относительно дорогостоящие антигипертензивные препараты для нормализации АД. В настоящее время для предупреждения повторного ишемического инсульта разработаны международные рекомендации, которые основываются на анализе результатов крупных рандомизированных клинических исследований и широко используются во многих странах. В нашей стране эти рекомендации еще не получили должного внедрения в клиническую практику, однако их использование открывает перспективы для снижения частоты повторного инсульта и смертности от него.

РЕАЛИИ И ВОПРОСЫ ОПТИМИЗАЦИИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ПОВТОРНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА В НАШЕЙ СТРАНЕ

К сожалению, в настоящее время профилактика повторного ишемического инсульта не получила необходимого распространения в нашей стране. Только небольшая часть пациентов лечатся согласно международным рекомендациям, постоянно принимают антитромботические средства, статины, антигипертензивные препараты и при показаниях проходят своевременное хирургическое лечение [7, 8]. Значительная часть больных курсами (или регулярно) принимают преимущественно препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболические процессы в головном мозге, но при этом не используются в полной мере эффективные средства предупреждения повторного ишемического инсульта. Неврологи в поликлиниках не уделяют должного внимания подбору антитромботических и антигипертензивных средств, статинов. Пациенты со значительным стенозом ВСА не проходят хирургического лечения, или оно выполняется в поздние сроки, когда его эффективность существенно снижается. Необходимо отметить, что неврологи в поликлиниках имеют относительно мало времени на консультацию перенесшего инсульт или ТИА пациента, испытывают большую сложность при выписке пациентам дорогостоящих антитромботических, антигипертензивных средств и статинов. Многие пациенты не проводят профилактику повторного инсульта из-за низкой медицинской культуры, недостаточной информированности об эффективных средствах лечения. Часто пациенты, перенесшие ТИА или инсульт, не обращаются за консультацией в поликлинику после выписки из больницы, не меняют свой образ жизни, не отказываются от вредных привычек и не проводят рекомендованное в больнице профилактическое лечение. ЛИТЕРАТУРА

8. Вербицкая С.В., Парфенов В.А. Вторичная профилактика инсульта в амбулаторных условиях // Неврологический журнал. 2011. №1. С. 17—21. 9. Rashid P., Leonardi-Bee J., Bath P.P. Blood Pressure Reduction and Secondary Prevention of Stroke and Other Vascular Events // Stroke. 2003; 34: 2741—2748. 10. Lakhan S.E, Sapko M.T. Blood pressure lowering treatment for preventing stroke recurrence: a systematic review and meta-analysis // Int Arch Med. 2009; 2: 30. 11. Rothwell P.M., Howard S.C., Spence J.D., for the Carotide Endarterectomy Trialist`s Collaboration. Relationship between Blood Pressure and Stroke Risk in Patients With Symptomatic Carotid Occlusive Disease // Stroke 2003; 34: 2583—2592. 12. Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al. Mortality and morbidity after stroke, Eprosartan compared with Nitrendipine for secondary prevention. Principal results of a prospective randomised controlled study (MOSES) // Stroke 2005; 36: 1218—1226. 13. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ 2002; 324: 71—86. 14. Connolly S., Ezekowitz M.D., Ysuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N Engl J Med. 2009; 361: 1139—1151.

1. Sacco R.L., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline // Stroke. 2006; 37: 577 — 617. 2. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack // Cerebrovasc Dis. 2008; 25:457—507. 3. Furie K.L., Kasner S.E., Adams R.J. et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/ American Stroke Association // Stroke. 2011;42: 227—276. 4. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Яхно Н.Н., Парфенов В.А. Артериальная гипертония и церебральный инсульт. М., 2001. 192 с. 5. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: Болезни нервной системы. Руководство для врачей / под ред. Н.Н.Яхно. М.: Медицина, 2005, Т.1., С. 232—303. 6. Суслина З.А., Фонякин А.В., Гераскина Л.А. и др. Практическая кардионеврология. М.: ИМА-ПРЕСС, 2010. 304 с. 7. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М.: МИА, 2012. — 288 с.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

медицинский

cовет

№4

2012

Н.А.ШОСТАК, д.м.н., профессор, кафедра факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова, ГБОУ ВПО РНИМУ Росздрава, Москва

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ – В настоящее время проблема костно-мышечной патологии находится в центре внимания всей мировой научной общественности. Ревматоидный артрит – наиболее частое воспалительное заболевание суставов. Хроническая боль, прогрессирование деструкции суставов и нарушение функции опорнодвигательного аппарата приводят к ухудшению качества жизни и ранней инвалидизации больных. В статье представлен современный алгоритм диагностики раннего ревматоидного артрита, освещены основные подходы к лечению заболевания.

Ключевые слова: ранний ревматоидный артрит, диагностика, лечение

зом заболевания [3]. В связи с этим рекомендуется активно проводить диагностические и лечебные мероприятия на ранней стадии РА. Ранний РА – условно выделенная клинико-патогенетическая стадия заболевания с длительностью активного синовита до 1 года. В зарубежной литературе также выделяют очень ранний РА («very early RA») – при длительности болезни менее 3 месяцев и поздний ранний РА («late early RA») – от 6 до 12 месяцев течения. Ранний РА характеризуется преобладанием экссудативных изменений в пораженных суставах, частым атипичным течением и хорошим ответом на лечение. Обратимость патологических изменений и ответ на лечение существенно выше ввиду не окончательно сложившихся аутоиммунных механизмов и отсутствия паннуса – морфологической основы суставной деструкции. Клинические стадии РА представлены в таблице 1.

евматоидный артрит (РА) – хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, при котором поражаются преимущественно периферические суставы с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений. Воспаление при РА затрагивает синовиальную оболочку сустава, приводя к гиперплазии синовиальной ткани, разрушающей суставные хрящи и подлежащую субхондральную кость. По современным представлениям, в основе развития РА лежит генерализованный дефект иммунорегуляторных механизмов, определяющих развитие клеточных и гуморальных реакций. Это приводит к хроническому, прогрессирующему воспалению, затрагивающему не только суставы, но и различные органы и системы. Для РА характерна патологическая активация системы иммунитета с преобладанием иммунного ответа T-хелперов 1 типа (Th1), нарушением баланса между синтезом провоспалительных цитокинов макрофагальной природы (фактора некроза опухоли α [ФНО-α], хемокинов, интерлейкина-1 [Il-1]) и антивоспалительных (Il-10 и др.) [1, 2]. В то же время существенную роль в индукции и прогрессировании РА играют цитокины Th2, а также Il-6, неконтролируемый синтез которых лежит в основе гиперпродукции органо-неспецифических аутоантител, циркулирующих иммунных комплексов. Образование комплексов «антиген — антитело» ведет к активации системы комплемента, продукты которой («мембранноатакующий» комплекс С5-9 и анафилотоксины С3а и С5а) обладают выраженным провоспалительным и цитотоксическим потенциалом. Фундаментальное значение в патогенезе РА имеют дефекты апоптоза иммунокомпетентных клеток, нарушения нормальных механизмов клиренса апоптозных клеток и иммунных комплексов из кровяного русла. Доказано, что именно первые годы болезни являются решающими в развитии и прогрессировании патологического процесса. Наибольшее нарастание рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно в течение первых 2 лет болезни, что коррелирует с неблагоприятным прогно-

Таблица 1.Клинические стадии РА ■ очень ранняя стадия: длительность болезни < 6 месяцев; ■ ранняя стадия: длительность болезни 6 месяцев – 1 год; ■ развернутая стадия: длительность болезни; ■ > 1 года при наличии типичной симптоматики РА; ■ поздняя стадия: длительность болезни 2 года и более в сочетании с выраженной деструкцией мелких (III–IV рентгенологическая стадия) и крупных суставов

Ранний РА может дебютировать как «недифференцированный артрит», т.е. артрит, не соответствующий классификационным критериям РА и других ревматических заболеваний. Клинические варианты недифференцированного артрита представлены [4]: олигоартритом крупных суставов, асимметричным артритом суставов кистей, серонегативным по РФ олигоартритом суставов кистей, мигрирующим нестойким полиартритом. До настоящего времени для диагностики РА активно использовались критерии Американской коллегии ревматологов (ACR) пересмотра 1987 г., которые обладают достаточно высокой чувствительностью (91–94%) и специфичностью (89%) на развернутой стадии заболевания [5]. Однако при раннем РА они недостаточно информативны. Так, по результатам

РЕВМАТОЛОГИЯ

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

медицинский

cовет

2012

назначение ультразвукового допплеровского сканирования (УЗИ) суставов или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Данные методы обладают более высокой чувствительностью в выявлении признаков синовита и эрозий костной ткани, чем рентгенография. Недостатками УЗИ суставов являются диагностические сложности при исследовании мелких суставов кистей и стоп, также затруднена количественная оценка эрозий. МРТ суставов позволяет наиболее точно оценить не только эрозивные, но и преэрозивные (отек костного мозга, ревматоидный остеит) изменения костной ткани. Учитывая основные звенья патогенеза заболевания, главными целями лечения РА являются подавление симптомов артрита и внесуставных проявлений, предотвращение костной деструкции и деформации суставов, сохранение качества жизни и достижение ремиссии заболевания. В случае назначения активного лечения на очень ранней стадии (до 3 месяцев) достичь ремиссии удается у 47% больных через 6 месяцев и у 58,1% больных через 12 месяцев [10]. Таким образом, ранняя стадия РА является наиболее сложной для диагностики и стратегически важной для лечения. Современные принципы терапии РА сводятся к достижению ремиссии (DAS28 < 2,6) или как минимум снижению активности заболевания (DAS28 < 3,2), ранней активной терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) в дебюте болезни, тщательному контролю («tight-контроль) изменений активности заболевания и коррекции терапии не реже чем 1 раз в 3 месяца [11]. Общепризнанным методом оценки активности РА является расчет индекса DAS28, который можно автоматически произвести на сайте www.das-score.nl. Для больных с высокой и умеренной активностью он должен проводиться ежемесячно. При выборе терапии РА необходимо учитывать: ■ стадию заболевания (ранняя, развернутая, поздняя); ■ активность воспаления; ■ наличие факторов неблагоприятного прогноза; ■ коморбидность. Главным в лечении РА является раннее назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Согласно рекомендациям EULAR (2010), как только больному устанавливается диагноз РА, ему сразу должно быть назначено лечение синтетическим БПВП. БПВП необходимо назначать не позднее 3 месяцев от начала РА с быстрой эскалацией дозы для достижения оптимального эффекта (DAS < 2,4) и последующей заменой препарата в течение 2–4 месяцев при его неэффективности. Терапию БПВП следует продолжать даже при снижении активности заболевания и достижении ремиссии. Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА. В случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости) следующие БПВП должны обсуждаться в качестве (первой) стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли золота (инъекции). Больным, ранее не получавшим БПВП, рекомендуется проведение монотерапии БПВП.

Таблица 2. Классификационные критерии РАACR/EULAR, 2010 [8]

РЕВМАТОЛОГИЯ

№4

Критерии Баллы A. Клинические признаки поражения суставов (припухлость и/или болезненность при объективном исследовании) (0–5 баллов) 1 крупный сустав 0 2–10 крупных суставов 1 1–3 мелких сустава (крупные суставы не учитываются) 2 4–10 мелких суставов (крупные суставы не учитываются) 3 > 10 суставов (как минимум 1 мелкий сустав) 5 B. Тесты на РФ и АЦЦП (0–3 балла, требуется как минимум 1 тест) 0 Отрицательны 2 Слабопозитивны для РФ или АЦЦП (превышают верхнюю границу нормы, но не более чем в 3 раза) 3 Высокопозитивны для РФ или АЦЦП (более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы) C. Острофазовые показатели (0–1 балл, требуется как минимум 1 тест) Нормальные значения СОЭ и СРБ 0 Повышение СОЭ или уровня СРБ 1 D. Длительность синовита (0–1 балл) < 6 недель 0 ≥ 6 недель 1 Диагноз РА может быть установлен при общей сумме не менее 6 баллов.

исследования, проведенного на нашей кафедре, чувствительность критериев АСR при длительности заболевания до 3 месяцев составляет 44,8%, до 6 месяцев – 57,03%, до 12 месяцев – 65,1% [6]. В 2010 г. ACR совместно с экспертами Европейской антиревматической лиги (EULAR) были представлены новые классификационные критерии РА (табл. 2) с более высокой чувствительностью на ранней стадии заболевания, а также с учетом нового серологического маркера – антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) [7]. Пациенты с «недифференцированным артритом» требуют динамического наблюдения и проведения тщательного дифференциального диагностического поиска. Важным иммунологическим маркером раннего РА являются АЦЦП, особенно при серонегативном по ревматоидному фактору (РФ) заболевании. Как известно, РФ имеет низкую чувствительность в дебюте заболевания. Серопозитивность по АЦЦП является фактором риска развития эрозивных изменений в суставах и указывает на возможное неблагоприятное течение РА. Первым пунктом рекомендаций является своевременное выявление и направление больных к ревматологу с подозрением на ранний РА. Для этой цели может быть использован диагностический алгоритм скрининга пациентов, предложенный еще в 2002 г. группой авторитетных ревматологов. Emery et al. выделили признаки, вызывающие подозрение на ранний ревматоидный артрит: наличие более трех воспаленных суставов, поражение пястно-фаланговых/плюснефаланговых (ПФ/ПлФ) суставов – положительный тест «сжатия», а также продолжительность утренней скованности [9]. В случае субклинического синовита и при отсутствии изменений на рентгенограммах возможно дополнительное

медицинский №4

2012

Рисунок 1. Алгоритм лечения РА А. ФАЗА I Нет противопоказаний для метотрексата

Назначить МТ

Отсутствие эффекта на фазе 1 — перейти к фазе 2?

Противопоказания для метотрексата

КЛИНИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ РА

Комбинировать с короткими курсами низких или высоких доз ГК

Назначить ЛЕФ, инъекционный препарат золота или ССЗ

Достичь цели* Î Нет Î в течение 3—6 месяцев Î Да Î

Продолжать

Б. ФАЗА II Присутствуют прогностически неблагоприятные факторы

Биологический препарат, прежде всего ФНО-ингибитор

Отсутствие эффекта на фазе 1 — перейти к фазе 2?

Нет

Î Нет Î

Отсутствие эффекта и/или токсичность на фазе I

Прогностически неблагоприятные факторы отсутствуют

Достичь цели* в течение 3—6 месяцев

Назначить второй синтетический БПВП: ЛЕФ, ССЗ, МТ или препараты золота в виде монотерапии или комбинированной терапии

Достичь цели* Î Да Î в течение 3—6 месяцев

Продолжать

В. ФАЗА III Биологический агент ± синтетический БПВП

Достичь цели* в течение 3—6 месяцев

Да

Изменить биологическую терапию: заменить на второй антагонист ФНО (+БПВП), или на абатацепт (+БПВП), или ритуксимаб (+БПВП), или тоцилизумаб (+БПВП)

Отсутствие эффекта и/или токсичность на фазе II

Нет

Продолжать

ЛЕФ — лефлуномид МТ — метотрексат ССЗ — сульфасалазин

К БПВП первого ряда отнесены метотрексат, лефлуномид и сульфасалазин. Доказана их эффективность в отношении предотвращения деструктивных изменений суставов (уровень доказательности А). Препараты «второй линии» – гидроксихлорохин, препараты золота и другие – применяются при неэффективности препаратов первого ряда либо в комбинации с ними. Если после первоначального назначения БПВП цель терапии не достигнута, при наличии факторов неблагоприятного прогноза (РФ+/ АЦЦП+, раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование, высокая активность болезни) должно быть обсуждено добавление генно-инженерных биологических препаратов ГИБП. Больным, недостаточно отвечающим на метотрексат и/или другие синтетические БПВП, должны быть назначены ГИБП. Текущая практика состоит в назначении ингибитора ФНО, который должен комбинироваться с метотрексатом. При неэффективности или непереносимости терапии первым ингибитором ФНО пациенту должен быть назначен второй ингибитор ФНО, абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб. При рефрактерном тяжелом РА либо при наличии противопоказаний к ГИБП или указанным ранее синтетическим БПВП может обсуждаться назначение следующих препаратов в монотерапии или комбинации с вышеуказанными средствами: азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид [13]. Схематично алгоритм лечения РА представлен на рисунке 1 (А, Б, В). Глюкокортикоиды могут быть применены в качестве первоначального метода терапии (кратковременного) в комбинации с синтетическим БПВП. Назначение нестероидных противовоспалительных препаратов должно проводиться только в сочетании с активной базисной терапией. Таким образом, диагностика и лечение РА являются сложной задачей. Однако возможности современной терапии этого заболевания возрастают, что позволяет улучшить продолжительность и качество жизни больных. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет

медицинский

cовет

№4

2012

А.Е.КАРАТЕЕВ, д.м.н., НИИ ревматологии РАМН

КОМБИНАЦИЯ НАПРОКСЕНА И ЭЗОМЕПРАЗОЛА (Вимово®): РЕВМАТОЛОГИЯ

НОВЫЙ ПОДХОД К ПОВЫШЕНИЮ БЕЗОПАСНОСТИ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — важнейший инструмент контроля острой и хронической боли, возникающей вследствие повреждения или воспаления. Эти препараты отличает эффективность, удобство применения и относительно невысокая стоимость. НПВП чрезвычайно широко используются во всех отраслях современной медицины, в которых требуется проведение анальгетической терапии.

Ключевые слова: ревматология, опорно-двигательный аппарат, напроксен, кардиоваскулярный риск, эзомепразол

ния, а значит, сочетанный риск кардиоваскулярных и ЖКТосложнений [3, 4]. Все представители группы НПВП в сопоставимых противовоспалительных дозах обладают примерно одинаковой эффективностью, но существенно отличаются по частоте побочных эффектов как в отношении ЖКТ, так и сердечнососудистой системы. К сожалению, для НПВП существует практически обратная зависимость между их безопасностью в отношении различных систем человеческого организма. Препараты, обладающие наибольшей селективностью в отношении циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) (с-НПВП), имеют низкий риск осложнений со стороны ЖКТ, но более высокий в отношении сердечно-сосудистой системы. И наоборот, неселективные препараты (н-НПВП) реже вызывают кардиоваскулярные катастрофы, но чаще — появление язв и ЖКТкровотечения. Это положение, разумеется, не абсолютно, поскольку влияние любого препарата на человеческий организм определяется не только действием его активной субстанции на конкретную фармакологическую «мишень», но и особенностями биодоступности, фармакодинамики, биотрансформации, поведением его метаболитов и т.д., т.е. массой факторов, которые невозможно определить в эксперименте, но значение которых покажет лишь опыт использования лекарства в реальной клинической практике. Например, диклофенак в соответствии с результатами последних исследований демонстрирует высокий (относительно других НПВП) риск кардиоваскулярных осложнений, хотя он является неселективным (или относительно селективным) ЦОГ-2-ингибитором [5]. Напротив, по данным многих эпидемиологических работ, типичный представитель группы с-НПВП целекоксиб обладает довольно низкой «кардиотоксичностью» [6]. Тем не менее, исходя из фармакологических свойств различных НПВП, данных клинических и популяционных исследований, необходимо признать, что на сегодняшний день ни один из представителей этой лекарственной группы не имеет благоприятного соотношения кардиоваскулярной и гастро-

собенно востребованы НПВП в ревматологии, где занимают принципиальную позицию в качестве основного средства симптоматической терапии при хронических заболеваниях опорно-двигательного аппарата как воспалительного, так и дегенеративного характера [1,2]. К сожалению, НПВП способны вызывать серьезные системные побочные эффекты, что существенно затрудняет их применение в реальной клинической практике. Главными осложнениями, характерными для всех представителей этого класса, являются НПВП-гастропатия (ее основные проявления — возникновение язв и кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта) и повышение риска развития кардиоваскулярных катастроф — инфаркта миокарда, инсульта и коронарной смерти [2]. Кроме этого негативное воздействие НПВП на желудочнокишечный тракт (ЖКТ) может приводить к появлению разнообразных неприятных симптомов («НПВП-ассоциированная диспепсия»). Данная патология, если она не сопровождается повреждением слизистой оболочки ЖКТ, не представляет прямой угрозы для жизни больных. Но это самое частое осложнение, которое в наибольшей степени определяет переносимость НПВП и является основной причиной прерывания терапии этими препаратами [2]. Хорошо известно, что подавляющее большинство серьезных осложнений НПВП как со стороны ЖКТ, так и сердечнососудистой системы возникает у лиц, имеющих соответствующие факторы риска. Поэтому современная концепция безопасного применения НПВП предусматривает комплексный учет этих факторов и применение соответствующих методов профилактики в том случае, если вероятность развития осложнений оценивается как достаточно высокая. При этом следует учитывать, что большинство пациентов, нуждающихся в регулярном приеме НПВП, — люди пожилого возраста, у которых имеются множественные сопутствующие заболева-

медицинский

cовет

2012

РЕВМАТОЛОГИЯ

интестинальной переносимости, соответствующего современным стандартам безопасной анальгетической терапии. Задача повышения уровня комплексной безопасности НПВП может быть решена путем создания комбинированных лекарств, в состав которых будет входить, помимо обезболивающего и противовоспалительного агента, средство для профилактики специфических осложнений. Такой подход был реализован в новом препарате Вимово®, представляющем собой комбинацию кишечнорастворимого напроксена 500 мг и быстрорастворимого эзомепразола 20 мг (комбинация «напроксен — эзомепразол», НЭК) [7, 8]. Выбор компонентов для нового лекарства неслучаен. Напроксен — производное 2-арилпропионовой кислоты — относится к числу «традиционных» НПВП (н-НПВП). Соотношение ЦОГ-1/ЦОГ-2-ингибирующих концентраций для него составляет около 0,1. Напроксен отличает стабильная фармакодинамика: у него высокая биодоступность (95% при пероральном приеме) и достаточно длительный период полужизни (12 часов), что позволяет добиться равновесной концентрации препарата в плазме крови при условии приема 500 мг 2 раза в сутки в течение 4—5 дней. Максимальная концентрация (Cmax) препарата в крови при использовании кишечнорастворимой формы, входящей в состав НЭК, достигается (tmax) через 3 часа после приема. Препарат метаболизируется в печени при участии цитохрома Р450 (ферменты 2С9 и 1А2) до неактивного продукта 6-дексметилнапроксена и после связывания глюкуронидом выводится из организма почками [8—10]. Напроксен демонстрирует высокий анальгетический и противовоспалительный потенциал. Он с успехом применяется для купирования острой боли, в частности, при острых травмах, после хирургических операций, для купирования мигрени, дисменореи, почечной колики и т.д. Напроксен широко используется в США, Канаде и странах Западной Европы в качестве средства для лечения хронической боли при ревматических заболеваниях, в т.ч. ревматоидном артрите (РА) и анкилозирующем спондилите (АС) [11—13]. При этом он не уступает по анальгетическому и противовоспалительному свойствам другим НПВП, как «традиционным», так и селективным ЦОГ-2-ингибиторам. Например, в известном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) VIGOR 8 076 больных РА в течение 12 месяцев получали с-НПВП рофекоксиб 50 мг или напроксен 1 000 мг. Основным критерием оценки эффективности терапии была динамика «общей оценки активности болезни» (в баллах от 0—4). Исходно в обеих группах она составила ~ 2,0 + 0,9, а через 12 месяцев было достигнуто ее снижение на -0,51 + 0,93 и -0,53 + 0,94 пункта соответственно (т.е. на 25%, p < 0,001 по сравнению с исходным уровнем). При этом серьезные ЖКТ-осложнения (язвы и кровотечения) чаще возникали при использовании напроксена, чем на фоне приема рофекоксиба: 1,4 и 0,6 эпизода на 100 пациентов/лет (p < 0,05). Зато кардиоваскулярные осложнения в группе напроксена были отмечены гораздо реже. Так, инфаркт миокарда развился у 0,1 и 0,4% больных (p < 0,05) [14]. В 12-недельном РКИ Barkhuizen A. и сотр. проводилось сравнение эффективности и безопасности целекоксиба 400 и

№4

медицинский

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет

№4

2012

испытаний снижение уровня ТхА2 в сравнении с исходным оказалось максимальным после приема напроксена: 5,15, 7,98, 6,65, 53,3, 49,5, 88,7 и 94,9% соответственно [20]. Низкий риск сердечно-сосудистых осложнений при использовании напроксена подтвержден многочисленными клиническими испытаниями и эпидемиологическими исследованиями. Так, в 2011 г. в британском медицинском журнале были опубликованы данные метаанализа Trelle S. и сотр., в котором оценивался риск развития опасных сердечно-сосудистых осложнений при использовании различных НПВП. Материалом для работы послужили результаты 31 РКИ, в которых суммарно принимало участие 116 429 больных РЗ. По интегральному критерию — риску гибели вследствие кардиоваскулярных причин напроксен существенно превосходил все остальные препараты: относительный риск (ОР) был равен 0,98. При этом для целекоксиба данный показатель составил 2,07, ибупрофена — 2,39, диклофенака — 3,98, эторикоксиба — 4,07 [21]. Результаты серии популяционных исследований были суммированы в работе McGettigan P. и Henry D. Их анализ был основан на данных 17 исследований «случай — контроль» (всего 86 193 больных, перенесших инфаркт миокарда, и 527 236 — контроль) и 6 когортных работ (в них с-НПВП получали 75 520, н-НПВП — 375 619, 594 720 лиц составляли контроль). Риск развития инфаркта миокарда (ОР) для пациентов, принимавших напроксен, составил 0,97, для пироксикама и целекоксиба — 1,06, ибупрофена — 1,07, мелоксикама — 1,25, индометацина — 1,3, диклофенака — 1,4 [22]. К сожалению, напроксен имеет серьезный недостаток: как и все н-НПВП, он способен вызывать осложнения со стороны ЖКТ. В этом отношении он уступает не только с-НПВП, но и таким «традиционным» препаратам, как диклофенак и ибупрофен [23, 24]. Для повышения ЖКТ-безопасности напроксена в состав Вимово® введен второй компонент — гастропротектор эзомепразол. Эзомепразол (чистый S-стереоизомер омепразола) является представителем последней генерации ингибиторов протонной помпы (ИПП) — мощных антисекреторных препаратов, созданных для лечения и профилактики кислотозависимых заболеваний пищеварительной системы человека. Этот препарат обеспечивает стойкое подавление желудочной секреции, значительно уменьшая повреждающее действие соляной кислоты на слизистую верхних отделов ЖКТ [25]. У здоровых добровольцев к 5-му дню приема эзомепразола желудочная секреция снижается на 90%. При его приеме по 20 мг 2 раза в день «безопасный» уровень рН (> 4) поддерживается большую часть суток — 73,0% времени (67,4—78,5%), или 17,5 часа. Эзомепразол обладает высокой биодоступностью, быстрой абсорбцией и линейной фармакодинамикой. Использованная в НЭК лекарственная форма позволяет достичь Cmax эзомепразола уже через 30—45 минут после приема, при этом при повторных приемах Cmax существенно увеличивается. К 5-му дню приема НЭК площадь под кривой «время — концентрация» (AUC) для этого препарата возрастает в 4—5 раз. Важно отметить, что эзомепразол так же, как напроксен, метаболизи-

200 мг, напроксена 1 000 мг/сут и плацебо у 611 больных АС. Для оценки терапевтического действия лекарств использовал такие тесты, как общая оценка самочувствия больных (по ВАШ), уровень облегчения боли (число больных с улучшением ≥ 30%), функциональный индекс BASFI. По всем этим параметрам напроксен был столь же эффективен, как целекоксиб 400 мг/сут, но достоверно превосходил целекоксиб 200 мг и, естественно, плацебо. Однако в группе напроксена были отмечены 3 эпизода серьезных ЖКТ-осложнений, которых не было у больных, получавших целекоксиб и плацебо [15]. Близкие данные были получены в существенно более длительном (12-месячном) исследовании van der Heijde D. и сотр., в котором проводилось сравнение эффективности и безопасности эторикоксиба 90 мг, 120 мг и напроксена 1 000 мг у 387 больных АС. Напроксен был менее эффективен в качестве анальгетика: уровень боли в спине снизился при использовании эторикоксиба в среднем на 43,7 мм, напроксена — на 35,4 мм по ВАШ. В то же время разницы в динамике утренней скованности (снижение на 28,9 и 22,4 минуты) и BASFI (снижение на 21,7 и 22,4 пункта) не было. Но при этом, хотя суммарная переносимость препаратов не различалась, в группе эторикоксиба возникло 5 кардиоваскулярных осложнений, которых не было в группе напроксена [16]. Главным достоинством напроксена, выделяющим его среди всех других НПВП (кроме аспирина), является минимальный риск развития кардиоваскулярных катастроф [2, 17]. Это преимущество напроксена, по всей видимости, определяется его способностью глубоко и длительно, хотя и обратимо, блокировать активность ЦОГ-1 и тем самым практически полностью подавлять синтез ТхА2 в тромбоцитах. Данный эффект (аналогичный эффекту низких доз аспирина) в значительной степени компенсирует протромботическое влияние, свойственное всем НПВП, которое связано с их главным фармакологическим действием — блокадой ЦОГ-2. Подавление активности ЦОГ-2 обуславливает, как известно, основной терапевтический эффект НПВП, прекращение синтеза простагландинов в области тканевого повреждения. Но при этом происходит и такое неблагоприятное явление, как снижение образования простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс) — важнейшей эндогенной антитромботической субстанции [10, 18]. Способность напроксена стойко подавлять синтез ТхА2 подтверждена рядом экспериментальных работ. Так, Schiff M. и сотр. показали, что у здоровых добровольцев после использования этого препарата в течение 7 дней (в дозе 550 мг 2 раза или 220 мг 2—3 раза в сутки) концентрация ТхА2 снижается на 98%. Этот эффект был аналогичен действию аспирина 81 мг/сут [19]. Необходимо отметить, что в отношении выраженности блокады синтеза ТхА2 напроксен превосходит все другие лекарства из группы НПВП, за исключением аспирина. Этот факт демонстрирует исследование Van Hecken A. и сотр., участниками которого стали 76 здоровых добровольцев. Все они в течение 5 дней принимали различные НПВП — рофекоксиб 12,5 и 25 мг/сут, мелоксикам 15 мг/сутки, диклофенак 50 мг 3 раза в сутки, ибупрофен 800 мг 3 раза в сутки или напроксен 500 мг 2 раза в сутки. К 6-м суткам после начала

медицинский

■ Новый препарат Вимово® содержит в себе неселективный НПВП напроксен и ингибитор протонной помпы эзомепразол. Напроксен является наиболее безопасным среди всех НПВП (за исключением аспирина) в отношении риска кардиоваскулярных катастроф. Эзомепразол — эффектив-

2012

растворимого и 20 мг кишечнорастворимого эзомепразола. Исследуемую группу составили 28 добровольцев, получавших одну из комбинаций лекарств на протяжении 9 дней. Затем в соответствии с перекрестным характером исследования добровольцы переходили к приему следующей комбинации. В итоге максимальный эффект наблюдался у больных, получавших быстрорастворимый эзомепразол 20 и 30 мг. Так, целевой «безопасный» уровень рН (> 4), при котором риск пептического повреждения слизистой минимален, был достигнут у 76,5 и 71,4% добровольцев; при использовании 10 мг или кишечнорастворимой формы препарата этот показатель составил лишь 40,9 и 59,9%. Как видно, именно комбинация напроксена и 20 мг быстрорастворимого эзомепразола наиболее целесообразна с точки зрения достижения максимального уровня гастропротекции [33]. Как было отмечено выше, многие больные, нуждающиеся в активном анальгетическом лечении, имеют высокий кардиоваскулярный риск, что определяет необходимость проведения антитромботической терапии. Поэтому сочетанный прием НПВП и антитромботических средств, включая низкие дозы аспирина (НДА), встречается в клинической практике очень часто. Это может быть серьезной проблемой не только из-за повышения риска ЖКТ-кровотечений, но и потому, что между аспирином и НПВП может возникать нежелательное фармакологическое взаимодействие, приводящее к снижению антитромботического эффекта [34]. С другой стороны, использование антисекреторных препаратов, прежде всего ИПП, может оказывать влияние на фармакокинетику антитромботических средств. Хотя такая проблема в большей степени известна для клопидогрела, тем не менее она может обсуждаться и для НДА [35, 36]. Вопрос о взаимодействии между аспирином и Вимово®, который содержит НПВП и ИПП, требовал специального изучения. Для этого было проведено клиническое испытание с участием 32 здоровых добровольцев. Всем добровольцам был назначен аспирин в дозе 81 мг/сут, который они принимали в течение 10 дней. Начиная с 6-го дня исследования половина исследуемой группы начала получать комбинацию напроксена 500 мг и эзомепразола 20 мг (дважды в день), вторая половина — плацебо. «Конечной точкой» исследования являлась динамика концентрации тромбаксана (ТХ) В2 — чувствительного маркера антитромботического эффекта аспирина. Как оказалось, и в основной, и контрольной группах отмечалось

руется в печени, но при участии другого фермента (CYP2C19) [26—28]. Таким образом, при сочетанном применении эти два препарата не будут замедлять метаболизм друг друга. Благоприятные фармакологические свойства эзомепразола определяют его высокий терапевтический потенциал. Эзомепразол зарекомендовал себя как весьма мощное средство для лечения язвенной болезни, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, а также профилактики и лечения ЖКТ-осложнений, связанных с приемом НПВП [25]. Так, серия длительных и масштабных клинических испытаний эзомепразола у больных, получавших НПВП, подтвердила эффективное снижение частоты эндоскопических язв, ЖКТ-кровотечений и выраженности диспепсии. Именно этот факт позволил предполагать, что комбинация напроксена с эзомепразолом позволит кардинальным образом изменить безопасность этого представителя группы НПВП [29—31]. При создании нового препарата областью особого внимания, конечно, было взаимодействие его компонентов. Исследования, проведенные на биологических моделях и здоровых добровольцах, оказались удачными: напроксен и эзомепразол хорошо сочетаются и при совместном использовании не изменяют своих фармакологических свойств. Так, в работе Wang-Smith L. и сотр. проводилась оценка важнейших параметром фармакодинамики напроксена и эзомепразола при использовании этих препаратов в различных формах и сочетаниях: кишечнорастворимого напроксена 500 мг и быстрорастворимого эзомепразола 20 мг, аналогичного напроксена и кишечнорастворимых капсул эзомепразола, только напроксена и только кишечнорастворимого эзомепразола. Все 4 варианта терапии проводились 40 здоровым добровольцам с перерывами на 12 дней. Как и предполагалось, комбинация эзомепразола и напроксена не изменяла основных показателей фармакокинетики последнего Cmax и AUC в сравнении с приемом напроксена без ИПП, за исключением несколько большего tmax — 5,3 и 3,5—4,0 часа соответственно. При этом комбинация напроксена и быстрорастворимого эзомепразола обеспечивала более быстрое повышение концентрации ИПП в плазме, чем кишечнорастворимый эзомепразол (tmax = 0,45 и 2,5 часа) [32]. Miner P Jr. и сотр. провели специальное исследование, в котором изучалась эффективность подавления желудочной секреции (по уровню внутрижелудочного рН) при использовании комбинации напроксена с 10, 20 и 30 мг быстро-

■ Современная концепция безопасного применения НПВП требует комплексной оценки риска класс-специфических осложнений, характерных для этих препаратов, как со стороны ЖКТ, так и сердечнососудистой системы

№4

ный гастропротектор, применение которого позволяет до минимума снизить опасность ЖКТ-осложнений, которые могли бы возникнуть при приеме простого напроксена. ■ Оба компонента Вимово® обладают благоприятными фармакологическими свойствами и хорошо сочетаются друг с другом. Комбинация препаратов не снижает анальгетический и противовоспалительный потенциал напроксена и не влияет на антисекреторный эффект эзомепразола. ■ Клинические исследования показали, что новый препарат столь же эффективен,

но гораздо реже вызывает осложнения со стороны ЖКТ, чем обычный напроксен. Так, частота язв верхних отделов ЖКТ меньше в 3—5 раз. По анальгетическому, противовоспалительному действию и переносимости комбинированный препарат не уступает селективному НПВП целекоксибу. ■ Вимово® может быть использован у больных, имеющих сочетание факторов риска осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы, что существенно расширяет возможности современной анальгетической терапии.

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет

медицинский

РЕВМАТОЛОГИЯ

cовет

№4

2012

чиной прерывания их приема. Для точного анализа субъективных симптомов со стороны ЖКТ были использованы два классических инструмента — шкала SODA (Severity of Dyspepsia Assessment — оценка выраженности диспепсии) и OTE-DP (Overall Treatment Evaluation of Dyspepsia — общая оценка лечения диспепсии). Шкала SODA, содержащая 17 опросников, заполнялась через 1,3 и 6 месяцев после начала терапии, OTEDP — в начале и конце исследования. По всем параметрам: меньшей выраженности гастралгии, неболевых проявлений диспепсии, таких как тошнота, чувство тяжести, симптомов гастроэзофагеального рефлюкса, а также облегчению этих проблем на фоне лечения комбинированная форма напроксена существенно превосходила препарат контроля. Так, в двух исследованиях у пациентов, получавших НЭК, оценка гастралгии уменьшилась на 6,61 и 2,84 пункта в сравнении с 0,16 и 0,08 пункта у лиц, получавших только напроксен (p = 0,001 и 0,004). Аналогичная картина отмечалась по неболевым симптомам: динамика на 2,18, 1,11 пункта и 0,47 и 0,11 пункта соответственно. Удовлетворенность лечением (снижением диспепсии) в основных группах составила 3,36 и 1,88 пункта, в то время как в контрольных — лишь 0,87 и 0,47. Опросник OTE-DP также показал преимущества НЭК: при его использовании отмечалось достоверно большее облегчение симптомов диспепсии, чем при использовании только напроксена. Какие-либо иные осложнения, в частности, которые можно было бы связать с приемом ИПП, возникали в основных и контрольных группах с одинаковой частотой. Так, отсутствие достоверных различий также не было выявлено по таким показателям, как частота инфекционных осложнений, неврологические проблемы, мышечно-скелетные расстройства, респираторные расстройства и т.д. В итоге добавка эзомепразола к напроксену существенно снижала риск развития осложнений со стороны ЖКТ, но не приводила к каким-либо иным осложнениям, которые редко, но все же могут возникать на фоне мощного подавления желудочной секреции. Суммарно переносимость комбинации напроксена и эзомепразола оказалась существенно выше, чем только напроксена: число отмен из-за побочных эффектов составило в основных группах 3,2 и 4,8%, контрольных — 12,0 и 11,9% (р < 0,001) (рис. 1). Вторым этапом изучения достоинств Вимово® стало его сравнение с селективным ЦОГ-2-ингибитором целекоксибом. Этот препарат по праву считается наиболее безопасным среди всех НПВП в отношении риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ. Серия масштабных РКИ, соответствующие метаанализы, когортные наблюдательные исследования и работы эпидемиологов четко подтверждают относительно низкую (в сопоставлении с другими НПВП) частоту ЖКТ-кровотечений, язв и диспепсии, возникающих на целекоксибе. Более того, в недавнем 6-месячном исследовании CONDOR (n = 4 481) целекоксиб продемонстрировал существенное преимущество по безопасности в сравнении с комбинацией диклофенака и омепразола [39]. Сравнение НЭК и целекоксиба проводилось в рамках двух идентичных по плану 12-недельных РКИ (n = 619 и n = 610). Исследуемые группы составляли пациенты с ОА коленных

одинаковое снижение концентрации ТХ В2. Так, если исходный уровень его составил 10 127,6 и 5 644,9 пг/мл, то к 11-му дню исследования — 15,1 и 13,3 пг/мл, т.е. его синтез был подавлен на 99,6 и 99,1%. Таким образом, применение НЭК не снижает антитромботический потенциал аспирина [37]. Однако экспериментальные работы, даже если они основаны на большом материале и показывают великолепные результаты, не позволяют судить о реальных достоинствах лекарства. Главная проверка эффективности и безопасности нового препарата — клинические испытания, которые должны быть выполнены в четком соответствии с современными требованиями «доказательной медицины», т.е. путем проведения РКИ. Такую проверку Вимово® успешно прошел. Важнейшим доказательством его преимуществ стали два масштабных 6-месячных РКИ (всего 854 пациента), в которых безопасность НЭК сравнивалась с кишечнорастворимой формой напроксена [38]. Исследуемую группу составили больные РЗ (преимущественно РА и ОА), нуждающиеся в регулярном приеме НПВП на протяжении не менее полугода. Критерием отбора являлось наличие умеренного ЖКТ-риска: возраст старше 50 лет или наличие язвенного анамнеза у лиц более молодого возраста. При этом больные не должны были быть инфицированы H. pylori (или прошли успешную эрадикационную терапию). Важно отметить, что примерно четверть больных (n = 201), помимо НПВП, получали низкие (менее 325 мг/сут) дозы аспирина. Главной целью исследования была эндоскопическая оценка состояния верхних отделов ЖКТ. ЭГДС проводилась через 1,2 и 6 месяцев после начала приема лекарств. Полученные результаты полностью оправдали надежды создателей нового лекарственного средства. Применение НЭК обеспечило многократное снижение риска опасных ЖКТ-осложнений. Так, число язв желудка (под которыми подразумевался дефект слизистой более 3 мм с видимой глубиной) среди основной группы в первом исследовании составило 4,1%, а во втором — 7,1%, при этом в контрольных группах язвы были выявлены у 23,1 и 24,3% больных соответственно (р < 0,001). Аналогично существенно реже возникали и язвы ДПК — 0,5 и 1,0% против 5,1 и 5,7% (рис. 1). Любопытно, что прием аспирина не влиял на эффективность гастропротекции: у принимавших этот препарат и НЭК частота язв желудка составила лишь 3,0%, в контрольной группе — 28,4% (р < 0,001). Весьма характерное для негативного влияния НПВП повреждение слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки с образованием эрозий также значительно реже выявлялось у пациентов, получавших комбинированный препарат. Так, в первом исследовании их частота составила (соотношение эрозий желудка/ДПК) 20,6/1,8%, во втором — 18,1/2,4%. В контрольной группе частота эрозий составила 37,5/13,9% и 38,6/9,5% (р < 0,001). Предметом специального рассмотрения в обоих исследованиях стала частота субъективных симптомов со стороны ЖКТ. Это принципиальный момент, касающийся переносимости НПВП, поскольку, как было указано выше, именно развитие диспепсии определяет оценку безопасности этих препаратов со стороны пациентов и является наиболее частой при-

медицинский

cовет Рисунок 1. Сравнение безопасности Вимово® и напроксена в ходе двух идентичных 6-месячных исследований (n = 854) [38]

№4

2012

Рисунок 2. Сравнение эффективности Вимово® и целекоксиба в ходе двух идентичных 12-недельных исследований (n = 1 219) [40]

Частота осложнений со стороны ЖКТ % 25

Динамика основных клинических показателей 21,6

25,6

10 0 12,0

-20

7,1 4,1

3,2 0,5

-10

11,9

5,1

4,8

-30

5,7

-40

1,0

-50

-36,4 -42

-41,8

-36,3

-38,9 -44,2

-36,8 -42,9

Вимово Целекоксиб Вимово Целекоксиб (РКИ №307) (РКИ №307) (РКИ №309) (РКИ №309)

Вимово Напроксен Вимово Напроксен (РКИ №301) (РКИ №301) (РКИ №302) (РКИ №302)

WOMAC (боль) WOMAC (функция) 2 самочувстие (ВАШ)

язвы желудка язвы ДПК прерывание лечения из-за ЖКТ-осложнений

обладающим хорошей ЖКТ-переносимостью. Конечно, при его использовании следует учитывать общие ограничения и противопоказания, известные для НПВП и ИПП. В частности, поскольку их метаболизм происходит в печени, прием НЭК при тяжелом поражении этого органа (печеночная недостаточность) противопоказан. Аналогично противопоказанием является почечная недостаточность при уровне клиренса креатинина < 30 мл/мин. Эзомепразол при длительном использовании не демонстрирует существенного нарастания частоты специфических осложнений, таких как эндокринные нарушения или развитие диспластических изменений слизистой желудка. Тем не менее при назначении НЭК на длительный срок следует учитывать, что применение ИПП может сопровождаться развитием дисбиотических изменений ЖКТ и некоторым повышением риска кишечных инфекций. Кроме того, имеются данные, что длительный многолетний непрерывный прием ИПП ассоциируется с повышением риска остеопоретических переломов [8]. В заключение следует сказать, что появление Вимово® может существенно изменить представление об уровне безопасности НПВП и расширить область применения этой лекарственной группы. Новый препарат отличает низкий уровень кардиоваскулярного риска, характерный для напроксена, и эффективная гастропротективная защита, связанная с наличием в его составе эзомепразола. Эта комбинация позволяет успешно использовать Вимово® у больных, имеющих сочетание сердечно-сосудистых и ЖКТ-факторов риска, т.е. в той ситуации, когда монотерапия любым из существующих на сегодняшний день НПВП будет рискованной из-за серьезной опасности развития лекарственных осложнений.

суставов, которым были назначены НЭК (по 1 таблетке 2 раза в день), целекоксиб 200 мг/сут или плацебо. Согласно полученным данным, новый препарат не уступал по эффективности препарату сравнения. Так, динамика индекса WOMAC (оценка боли и функции суставов) оказалась практически идентичной в группах, получавших НЭК и целекоксиб; аналогично не было разницы по самооценке самочувствия больных (рис. 2). Что касается переносимости, то она была лучше (недостоверно) при использовании комбинированного препарата. Так, число отмен из-за ЖКТ-осложнений на фоне приема НЭК, целекоксиба и плацебо составило в первом исследовании 1,2, 1,6 и 2,4%, а во втором — 0,8, 3,7 и 2,5% соответственно (рис. 2) [40]. В настоящее время уже проведена одна работа, которая демонстрирует перспективы применения НЭК в реальной клинической практике. Это открытое исследование Sostek M. и сотр., в котором приняли участие 239 больных с РА, ОА и другими РЗ, нуждающихся в регулярном приеме НПВП, но имеющих при этом достаточно высокий риск ЖКТосложнений. Целью испытаний стало сравнение частоты осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы, которые были выявлены в целом по группе до начала исследования, у 135 больных, получивших в течение года НЭК. Оказалось, что 12-месячный непрерывный прием нового препарата не привел к нарастанию частоты каких-либо побочных эффектов в сравнении с исходным уровнем. Так, если до начала приема проблемы со стороны ЖКТ и сердечнососудистой системы были выявлены у 18,8 и 6,3% (у подавляющего большинства диспепсия и артериальная гипертензия), то через год — у 16,3 и 5,2% [41]. Таким образом, данные клинических исследований показывают, что новый препарат Вимово® является действенным обезболивающим и противовоспалительным средством,

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

РЕВМАТОЛОГИЯ

21,2

29,0

% 30

24,3

23,1

медицинский

cовет

№4

2012

И.Ю.ДОРОЖЕНОК, к.м.н., доцент, Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

ТРЕВОЖНЫЕ И БОЛЕВЫЕ РАССТРОЙСТВА В ОБЩЕМЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ ПСИХИАТРИЯ

(АСПЕКТЫ КОМОРБИДНОСТИ И ТЕРАПИИ) Тревожные и болевые расстройства в общемедицинской практике имеют высокую степень коморбидности в рамках невротических, аффективных и психосоматических синдромов. При определении терапевтической тактики необходимо оценить структуру и тяжесть психопатологического расстройства для решения вопроса о месте проведения лечения и выбора психотропных средств. В условиях соматического/неврологического стационара и амбулаторного наблюдения рекомендованы современные эффективные и безопасные препараты первого ряда, дифференцированно используемые в качестве базисной и симптоматической терапии при психической и психосоматической патологии тревожного спектра, ассоциированной с болевыми расстройствами.

психосоматических расстройств (рис. 1): психических расстройств, реализующихся в соматической сфере без соматического заболевания, а также нозогенных (психогенных) реакций, обусловленных психотравмирующим воздействием соматического заболевания, связанным с субъективно тяжелыми проявлениями болезни, распространенными среди населения представлениями об опасности диагноза, ограничениями, налагаемыми соматическим страданием на бытовую и профессиональную деятельность. Органные неврозы определяются функциональными расстройствами внутренних органов (систем) при участии пограничной психической и субклинической соматической патологии (рис. 2). Клинические проявления органных неврозов (кардионевроз, синдром гипервентиляции, раздраженной кишки (СРК), кожный органный невроз) отличаются значительным полиморфизмом, зачастую включая тревожный и алгический компоненты. Симптоматика кардионевроза включает достаточно длительные (не менее месяца) опасения угрожающей жизни сердечно-сосудистой патологии, доминирующие в клинической картине или сопряженные с патологическими телесными сенсациями в области сердца, — кардиалгии, ощущение усиленного сердцебиения, изменения ритма сердечных сокращений (преимущественно суправентрикулярные формы тахикардии и экстрасистолии). Гипервентиляционный синдром определяется пароксизмальными состояниями «удушья» с ощущением неполноты вдоха, недостаточного прохождения воздуха через дыхательные пути, сочетающимися с симптомами тревоги. Дыхательные расстройства отличаются полиморфизмом: диспноэ с ощущением неполноты вдоха, чувством нехватки воздуха с желанием «наполнить легкие кислородом», пароксизмальным поперхиванием и зевотой.

Ключевые слова: тревога, боль, психосоматика, анксиолитики, Афобазол®

тесной взаимосвязи тревожных и болевых расстройств свидетельствуют данные многочисленных исследований и тематических междисциплинарных секций на медицинских научных конгрессах. Так, по материалам симпозиума «Психотропные средства и хроническая боль» в рамках Европейского психиатрического конгресса (Мюнхен, 2010) [9], различные формы болевого синдрома выявляются у 40—70% пациентов с паническим расстройством и у 30—80% пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством. С другой стороны, у пациентов с хронической мышечной болью и фибромиалгией значимо возрастает уровень тревоги (при оценке по специальным шкалам) в сравнении с контрольными группами. Ряд авторов отмечают, что вызванная тревогой гипералгезия не зависит от сенсорной гиперчувствительности, указывая на структурную сложность феномена боли (включающего биологическую, психогенную и социальную составляющие) и ограниченные возможности исследований на животных, фокусирующихся исключительно на измерении ноцицептивного порога. Весьма актуальной становится тема социокультуральных аспектов тревоги и боли. Хронический социальный стресс приводит к усилению болевого синдрома (увеличению числа баллов по шкалам боли) и жалоб на боль у пациентов с тревогой. Головные и суставные боли, боли в животе и в груди являются частыми жалобами у тревожных и тревожнодепрессивных пациентов в первичной медицинской сети и среди пожилых пациентов домов престарелых. Тревожные состояния, коморбидные алгическим нарушениям, накапливаются в первичной медицинской сети также в рамках

медицинский №4

2012

Рисунок 1. Классификация психических расстройств в общей медицине

1.1 Соматопатия (невропатическая конституция, ипохондрическое РЛ) 1.2 «Искусственные» заболевания (патомимия, синдром Мюнхгаузена) 1.3 Психические нарушения с аутоагрессивным поведением 1.4 Соматопсихоз

2.1 Органные неврозы

3.1 Нозогении, ипохондрические развития

4.1 Психосоматические болезни

1.1 Соматогенные депрессии 2.1 Симптоматические психозы

Рисунок 2. Органные неврозы: структура коморбидности с психической и соматической патологией

47,0%

Конституциональные аномалии и расстройства личности

БРОНХОЛЕГОЧНАЯ Атопическая БА, риниты, синуиты, бронхиты, дискенезии бронхиального дерева, пролапс трахеи т.д.

26,2%

25,9%

Тревожно-фобические расстройства

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ Атеросклеротический кардиосклероз, гипертоническая болезнь, пролапс митрального клапана и т.д.

20,6%

19,1% 8,0%

Аффективные расстройства

ПИЩЕВАРИТЕЛЬНАЯ Эрозивный гастродуоденит, хронические холецистит и панкреатит, постинфекционный колит, дискинезия желчного пузыря и т.д.

28,8%

Сверхценная ипохондрия

Рисунок 3. Классификация психосоматических расстройств в дерматологии I.

ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА С ПРЕИМУЩЕСТВЕННОЙ ПРОЕКЦИЕЙ НА КОЖНЫЕ ПОКРОВЫ ( ПЕРВИЧНЫЕ ПСИХИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ )

1 2

Ипохондрический бред (дерматозойный, дисморфический) Ипохондрия с аутодеструктивными тенденциями – «патомимия» (ограниченная ипохондрия, невротические экскориации, экскориированные акне, трихотилломания, онихофагия)

ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА, ПРОВОЦИРОВАННЫЕ ДЕРМАТО ЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ( ВТОРИЧНЫЕ ПСИХИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ):

Нозогенные реакции (депрессивные, тревожно-фобические, сенситивные) Патологические развития личности при хронических дерматозах

Функциональные (соматоформные, «психогенные») зуд и боль

Амплифицированные зуд и боль

III ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ПАТОЛОГИЯ, ПРОВОЦИРОВАННАЯ ПСИХИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ ( ПСИХОСОМАТИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ ) Атопический дерматит, пруриго, крапивница и т.д.

Дерматологические зуд и боль

Основными проявлениями СРК являются нарушения моторной функции толстой кишки и абдоминалгии. Нарушения моторики толстой кишки проявляются изменениями стула — чаще преобладают запоры (примерно у половины пациентов), а случаи с преобладанием диареи и смешанные варианты (перемежающиеся диарея и запоры) встречаются примерно с одинаковой частотой. Вторым ведущим клиническим признаком СРК является болевой синдром — абдоминалгии, обостряющиеся на фоне позывов на дефекацию и редуцирующиеся (полностью или частично) непосредственно после дефекации. В отличие от других областей психосоматики (например, психокардиологии, где преобладают психогенные тревожно-депрессивные и коморбидные аффективные нарушения) психическая патология в дерматологической практике представлена в рамках завершенного (включающего все классификационные составляющие) психосоматического континуума [6] — от психотических и соматоформных расстройств, не имеющих дерматологического обоснования, до неглубоких психогений при хронических дерматозах (рис. 3). Обращает на себя внимание также значительное смещение пропорции в представленности психической патологии в сторону психотических (зоопатический бред, тактильный галлюциноз) и соматоформных (патомимия, невротические экскориации) расстройств, значительно реже встречающихся в других областях общей медицины, где нозогении и коморбидная аффективная патология составляют структурное большинство, что подтверждается данными клинико-эпидемиологического исследования [1]. Необходимо отметить, что кожа является важнейшим органом рецепторно-опосредованного сознания собственного тела и способности воспринимать его контакт с окружающим, по сути представляя собой «экран, состоящий из сенсорных рецепторов, объединенных воедино сетью соединительнотканных и сосудистых структур» [8]. Учитывая значимость перцептивной функции кожи, становится очевидным закономерное вовлечение этого органа

ПСИХИАТРИЯ

cовет

медицинский

cовет

2012

в формирование целого ряда психиче- Рисунок 4. Модель двухуровневой структуры психических расстройств ских расстройств [5], двухуровневая в дерматологии структура которых включает коэнестеПЕРВИЧНЫЕ ТЕЛЕСНЫЕ СЕНСАЦИИ ( КОЭНЕСТЕЗИОПАТИИ ) зиопатии — первичные патологические телесные сенсации (прежде всего зуд и Интрадермальный Идиопатические алгии/ алгии) и базирующиеся на них вторичзуд/боль Тактильный галлюциноз телесные фантазии Психогенный зуд ные психопатологические расстройства, р-ва параноидные р-ва ОКР Сверхценные формирующие психосоматические синимпульс-контроля р-ва дромы (рис. 4). ВТОРИЧНЫЕ ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА Невротические экскориации — навязчивые саморасчесы, которым предшествуют ощущения дискомфорта, боли, жжения, Импульсивные Дерматозойный Невротические Ограниченная зуда кожных покровов. Стремление к экскориации бред экскориации ипохондрия повторному расчесыванию приводит к образованию на фоне прежде неизмененПСИХОДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ ной кожи лица, верхнего плечевого пояса, разгибательной поверхности плеч и предвающей кожу болью) и ограниченной (circumscripta) ипоплечий свежих экскориаций, постепенно эволюционно хондрией (рис. 7), включающей идиопатические алгии с регрессирующих с образованием поверхностных или более синдромом сверхценной одержимости. Охваченность патоглубоких рубчиков. Пациенты в отличие от случаев тяжелых логическими телесными сенсациями, среди которых домиартефактных дерматозов не только осознают патологический нирует нестерпимая боль, локализующимися в топографичехарактер навязчивостей, но и рассматривают собственные ски ограниченной зоне, сопровождается непреодолимой действия в качестве причины повреждений кожи (рис. 5). потребностью к избавлению от мучительных алгических К более тяжелым соматоформным расстройствам отноощущений любым путем вплоть до самоувечий. Зачастую сятся импульсивные экскориации (рис. 6), где первичные пациенты наносят себе серьезные повреждения, в т.ч. требутелесные сенсации представлены интрадермальной дизестеющие хирургической коррекции. зией (приступообразный зуд, сходный со жгучей прокалы-

↓

ПСИХИАТРИЯ

№4

↓

Рисунок 5

↓

Рисунок 6

Ведущим методом лечения психических расстройств в общемедицинской сети является психофармакотерапия. Наряду с медикаментами можно использовать фито- и психотерапию. Как показывает опыт оказания специализированной помощи данному контингенту больных, необходим дифференцированный клинический подход с учетом тяжести и сложности психопатологических расстройств [2]. Терапию ипохондрического бреда, выраженных форм соматоформных расстройств, эндогенных депрессий, биполярных расстройств, непсихотических депрессий с высоким

100

медицинский

cовет

2012

Рисунок 7

С большой осторожностью необходимо применять препараты второго ряда — трициклические и гетероциклические антидепрессанты: амитриптилин, имипрамин (Мелипрамин), кломипрамин (Анафранил), мапротилин (Людиомил); антипсихотики (хлорпромазин, галоперидол, клозапин), особенно у больных пожилого и старческого возраста в связи с опасностью возникновения спутанности сознания (делириозные состояния, проРисунок 8. Классификация антидепрессантов 1-го и 2-го текающие с нарушением сознания, дезо(выделено цветом) ряда по механизму действия риентацией во времени, пространстве и Ингибиторы обратного захвата серотонина и Неселективные: ТЦА: имипрамин, собственном состоянии, изменениями норадреналина (ИОЗСН) кломипрамин, амитриптилин др. цикла «сон — бодрствование», расстройСелективные: СИОЗСН — дулоксетин, ствами внимания и памяти, вспышками милнаципран, венлафаксин психомоторного возбуждения, иллюНеобратимые: фенелзин, ниаламид. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) зорно-галлюцинаторными феноменами), Обратимые ИМАО типа А: а также вследствие возможности развиОИМАО-А — моклобемид, пиразидол тия тяжелых аллергических реакций. Пароксетин, сертралин, флувоксамин, Селективные ингибиторы обратного захвата Наибольшая вероятность развития флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам серотонина (СИОЗС) побочных эффектов при терапии антиСелективные ингибиторы обратного захвата Ребоксетин, томоксетин депрессантами возникает у пациентов с норадреналина (СИОЗН) тяжелыми соматическими заболеванияИнгибиторы обратного захвата серотонина/ Тразодон ми, а также у лиц пожилого возраста с антагонисты серотонина (ИОЗСАС) повышенной чувствительностью к псиМапротилин, миансерин Селективные ингибиторы обратного захвата хотропным средствам. К основным норадреналина/антагонисты норадреналина побочным эффектам антидепрессантов (СИОЗНАН) относятся антихолинергические нарушеМиртазапин Антагонисты пресинаптических альфа2ния работы ЦНС и вегетативной нервной адренорецепторов и постсинаптических системы, сердечно-сосудистой системы, серотониновых рецепторов (ААСР) осложнения со стороны органов кроветСелективные стимуляторы обратного захвата Тианептин ворения, обменно-эндокринные нарушесеротонина (ССОЗС) ния (изменения массы тела, дисфункции Агомелатин Агонисты мелатонинергических (М1 и М2) половой сферы, аллергические реакции). рецепторов и антагонисты серотонинергичеПобочные эффекты чаще появляются на ских 5-НТ2С-рецепторов начальных этапах лечения (в первые 2

101

ПСИХИАТРИЯ

суицидальным риском следует проводить в условиях психиатрического стационара при консультативной помощи интерниста. Психофармакотерапию можно успешно проводить в соматическом/неврологическом стационаре либо амбулаторно при консультативной помощи психиатра в случае неглубокой выраженности психической патологии: тревожные расстройства, органные неврозы, нозогенные тревожнодепрессивные реакции на проявления соматического заболевания, непсихотические депрессии (при отсутствии суицидальных тенденций), коморбидные соматической патологии. В настоящее время в психосоматике применяются преимущественно психотропные средства первого ряда с высоким уровнем безопасности и хорошей переносимостью: анксиолитики, антидепрессанты новых поколений (рис. 8), а также некоторые нейролептические средства («малые» нейролептики, современные атипичные антипсихотики, рис. 9). К препаратам второго ряда отнесены психотропные средства, показанные для применения в специализированных психиатрических медицинских учреждениях. Медикаменты этого ряда дают выраженный психотропный эффект (антипсихотический, антидепрессивный, анксиолитический и др.), несмотря на повышающийся при этом риск побочного (как нейротропного, так и соматотропного) действия, а также неблагоприятных последствий взаимодействия с соматотропными средствами.

№4

медицинский

cовет

Производные фенотиазина ■ алимемазин (Тералиджен) ■ промазин (Пропазин) ■ тиоридазин (Сонапакс) ■ перфеназин (Этаперазин)

ПСИХИАТРИЯ

Производные тиоксантена ■ хлорпротиксен (Труксал) ■ флупентиксол (Флуанксол) Бензамиды ■ сульпирид (Эглонил) ■ тиаприд (Тиапридал) Атипичные антипсихотики ■ оланзапин (Зипрекса) ■ рисперидон (Рисполепт) ■ кветиапин (Сероквель) ■ зипразидон (Зелдокс)

Производные фенотиазина ■ левомепромазин (Тизерцин) ■ хлопромазин (Аминазин) ■ перициазин (Неулепил) ■ пипотиазин (Пипортил) ■ трифлуоперазин (Трифтазин) Производные бутирофенона ■ галоперидол (Галдол) Атипичные антипсихотики ■ клозапин (Лепонекс) Препараты пролонгированного действия

недели) и сохраняются иногда на протяжении 3—4 недель терапии, а затем подвергаются обратному развитию. При стойких или выраженных нарушениях показано снижение дозы препарата, а при необходимости — прекращение терапии. При терапии депрессий в общей медицине, включая депрессии с болевым синдромом, традиционно использовали трициклические антидепрессанты [2]. При достаточно высокой антидепрессивной активности (в среднем 60—70%) отмечен ряд побочных эффектов при приеме данных препаратов, которые у больных с психосоматической патологией, как правило, бывают нетерпимы и приводят к отмене антидепрессанта. По результатам наших исследований (n = 120), препаратами выбора в настоящее время являются антидепрессанты первого ряда, рекомендуемые для применения в общемедицинской практике: СИОЗС (флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам); антидепрессанты двойного действия (венлафаксин, милнаципран); обратимый ингибитор моноаминооксидазы (пиразидол) — прежде всего благодаря благоприятному спектру клинических эффектов. Следует помнить, что в отличие от тревожных расстройств (когда можно использовать психотропные препараты разных классов, обладающие анксиолитическим эффектом) терапию депрессий проводят только единственным классом препаратов — антидепрессантами, а транквилизаторы применяют лишь временно для купирования отдельных симптомов депрессии (тревоги и бессонницы). При лечении депрессий с субпсихотическими расстройствами (прежде всего в случае их коморбидности с шизофренией) в сочетании с антидепрессантами используют атипичные антипсихотические препараты (кветиапин, рисперидон). При терапии соматоформных и болевых расстройств в психосоматике используют антидепрессанты различной химической структуры, как трициклические, в частности доксепин, так и современные, относящиеся к СИОЗС (флуок-

2012

сетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин). Однако эффективность монотерапии антидепрессантами при таких широко распространенных в психосоматике нарушениях, как невротические экскориации, в среднем не превышает 50%, что свидетельствует о необходимости использования комбинированной терапии: антидепрессант/антипсихотик. В наших исследованиях (в выборке 85 пациентов) использовались различные антипсихотики, из которых к более широкому применению можно рекомендовать хлорпротиксен, сульпирид, алимемазин. К препаратам первого ряда среди транквилизаторов (анксиолитиков) относятся практически все средства этого класса. Бензодиазепины наиболее показаны для снятия острых тревожных пароксизмов (панических атак), при их длительном применении происходит нарастание толерантности и формирование лекарственной зависимости, поэтому курс лечения данными препаратами ограничивается 2—4 неделями. Развитие нежелательных явлений, в т.ч. поведенческой токсичности, при использовании бензодиазепинов существенно ограничивает их применение в психосоматике (рис. 10). Появление в клинической практике принципиально нового отечественного транквилизатора Афобазола®, который относится к производным меркаптобензимидазола и не является агонистом бензодиазепиновых рецепторов, существенно расширяет возможности терапии психосоматических расстройств тревожного спектра, включая коморбидные болевые расстройства, как в рамках монотерапии при неглубоких тревожных, соматизированных, ипохондрических расстройствах, так и в режиме комбинированной терапии, позволяя даже при выраженных психосоматических нарушениях назначать невысокие дозировки антидепрессантов и антипсихотиков. На клинических базах кафедры к настоящему времени накоплен обширный практический опыт по применению небензодиазепинового анксиолитика Афобазола® при монотерапии неглубоких ипохондрических, невротических и психогенных расстройств тревожного спектра, а также при

Рисунок 10. Основные негативные эффекты бензодиазепинов

102

1. Поведенческая токсичность ■ дневная сонливость ■ замедление когнитивных процессов

■ снижение остроты реакции ■ снижение внимания ■ снижение памяти

2. Затруднения при отмене терапии Опасность развития

синдрома отмены рецидива психопатологических расстройств физической зависимости

↓↓ ↓

Рисунок 9. Антипсихотики

№4

АЛЬТЕРНАТИВА – АНКСИОЛИТИКИ ДРУГИХ ГРУПП

медицинский

комбинированной терапии тревожно-фобических, соматоформных, тревожно-депрессивных нарушений с коморбидной алгической симптоматикой. Так, Афобазол® назначали в качестве монотерапии при психогенных, преимущественно нозогенных, тревожных, соматизированных, ипохондрических расстройствах у 90 пациентов с дерматологической [3], кардиологической [4] и онкологической патологией [7]. Коморбидная алгическая симптоматика, не связанная с проявлениями соматического заболевания, отмечалась в 58% случаев. Препарат назначался курсами длительностью 42 дня (6 недель) 3 раза в сутки независимо от приема пищи. Начальная суточная доза Афобазола® составляла 30 мг, при неэффективности терапии допускалось увеличение суточной дозы до 60 мг. Улучшение состояния при терапии Афобазолом® отмечалось уже к концу 1-й недели и становилось существенно выраженным к середине 2-й недели приема. Клинический эффект Афобазола® заключался наряду с редукцией общего уровня тревоги в дезактуализации стрессогенных кататимных переживаний, снижении интенсивности тревожно-ипохондрических опасений, редукции неглубоких алгических расстройств, как правило выступающих в структуре соматовегетативного симптомокомплекса. Позитивным терапевтическим фактором явилось постепенно развивающееся мягкое активирующее действие препарата, способствующее нормализации когнитивных функций. Полученные результаты показали благоприятный профиль безопасности Афобазола®. Связанных с приемом препарата нежелательных явлений, которые послужили бы причиной преждевременного прекращения терапии, не отмечалось. Все пациенты полностью завершили 6-недельный курс лечения, что является показателем высокой безопасности препарата, особенно в условиях сочетания с базисной терапией соматотропными средствами. Афобазол® использовался также в рамках комбинированной терапии психических расстройств в общемедицинской практике (62 наблюдения, длительность приема 6—12 недель), среди которых алгические нарушения выявлялись в 63% случаев. При терапии выраженных психогенных тревожных реакций, провоцирующих обострение соматического заболевания, стойкого улучшения состояния удалось добиться путем комбинации Афобазола® (20—60 мг/сут) с сульпиридом (100—200 мг/сут), традиционно используемым при широком круге тревожных и соматоформных расстройств. При тревожно-ипохондрических нозогенных реакциях происходит утрирование проявлений соматической патологии за счет сома-

№4

2012

тизированной тревоги (стойкая фиксация на своем состоянии, регистрация малейших изменений самочувствия, тщательный анализ результатов терапевтических мероприятий, соматовегетативные нарушения с жалобами на мучительные, прежде всего алгические, телесные сенсации). В этом случае Афобазол® назначался утром и днем (20—40 мг/сут) в сочетании с кветиапином (25—100 мг на ночь) — современным атипичным антипсихотиком, имеющим тропность к патологическим телесным сенсациям различной психопатологической структуры. Нозогенные реакции с тревожно-фобической симптоматикой характеризуются доминированием навязчивых страхов, сопровождающихся утрированными болевыми ощущениями (например, социофобии при фациальной локализации хронических дерматозов), связанных с болезненным восприятием соматического заболевания, идеями неполноценности, обостренной мнительностью и избегающим поведением. При терапии данных состояний наиболее эффективной оказалась комбинация максимальных дозировок Афобазола® (40—60 мг/сут) с СИОЗС: флувоксамином

103

ПСИХИАТРИЯ

cовет

медицинский

ПСИХИАТРИЯ

cовет (150—200 мг/сут), пароксетином (20—40 мг/сут), циталопрамом (20—40 мг/сут), считающихся базисной терапией тревожно-фобических расстройств благодаря постепенно развивающемуся, но стойкому антифобическому эффекту. Тревожно-депрессивные состояния, коморбидные соматическому заболеванию, нередко включают алгический компонент и характеризуются умеренно выраженной гипотимией (пониженное настроение, плаксивость, раздражительность, плохой сон), неверием в возможное улучшение состояния, выздоровление, в эффективность лечения даже при благоприятных объективных данных. Тревожные опасения касаются развития возможных осложнений соматического заболевания, а также экстраполируются на вероятные неудачи в будущей жизни в связи с проявлениями болезни (трудности трудоустройства, карьерного роста, налаживания межличностных контактов). Наиболее эффективной терапевтической схемой оказалось применение Афобазола® (20—40 мг/сут) в сочетании с антидепрессантами двойного действия — венлафаксином (75—150 мг/сут), милнаципраном (50—150 мг/сут). Помимо мягкого анксиолитического эффекта Афобазола®, позволяющего даже при выраженных психосоматических нарушениях назначать невысокие дозы антидепрессантов и антипсихотиков в режиме комбинированной терапии (не приводящие к развитию побочных эффектов, что крайне важно в условиях общемедицинской сети), необходимо отметить высокую клиническую совместимость Афобазола® с широким кругом используемых психотропных препаратов различных фармакологических классов. Среди важных аспектов применения Афобазола® в повседневной врачебной практике хотелось бы подчеркнуть, что

№4

2012

прежде всего препарат назначают только для курсового лечения тревожных расстройств длительностью от нескольких недель до нескольких месяцев (в среднем 3—6 месяцев). В отличие от бензодиазепинов, которые способны быстро купировать острую пароксизмальную анксиозную симптоматику (но имеют массу неблагоприятных эффектов, затрудняющих их длительное применение), отчетливый клинический эффект Афобазола® развивается к концу 1-й недели терапии и стойко сохраняется на протяжении всего курса лечения. При необходимости назначения Афобазола® пациентам с выраженной тревогой и бессонницей (с прицелом на долгосрочный курс лечения) в течение первых дней терапии (как правило, 7—10 дней) возможна комбинированная схема с бензодиазепином (по типу «бензодиазепинового мостика») или гипнотическим препаратом с последующей монотерапией Афобазолом®. Таким образом, тревожные и болевые расстройства в общемедицинской практике имеют высокую степень коморбидности в рамках невротических, аффективных и психосоматических синдромов. При определении терапевтической тактики необходимо оценить структуру и тяжесть психопатологического расстройства для решения вопроса о месте проведения лечения и выбора психотропных средств (антипсихотики, антидепрессанты, анксиолитики). В условиях соматического/неврологического стационара и амбулаторного наблюдения рекомендованы современные эффективные и безопасные препараты первого ряда, дифференцированно используемые в качестве базисной и симптоматической терапии при психической и психосоматической патологии тревожного спектра, ассоциированной с болевыми расстройствами.

ЛИТЕРАТУРА 1. Андрющенко А.В. Распространенность и структура психических расстройств в общей медицине // Психические расстройства в общей медицине. 2011; 1: 14—27. 2. Дороженок И.Ю. Психотропные средства в психосоматике (на модели психодерматологии) // Психические расстройства в общей медицине. 2011; 1: 46—51. 3. Дороженок И.Ю., Терентьева М.А. Афобазол при терапии тревожных расстройств у больных дерматологического стационара // Русский медицинский журнал. 2007; 15 (19): 1379—1382. 4. Медведев В.Э., Троснова А.П., Добровольский А.В. Психофармакотерапия тревожных расстройств у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: применение Афобазола // Журн. неврол. психиатр. им. С.С.Корсакова. 2007; 7: 25—29. 5. Смулевич А.Б., Дороженок И.Ю., Романов Д.В., Львов А.Н. Психопатология психических расстройств в дерматологической клинике (модель психической патологии, ограниченной пространством кожного покрова) // Психические расстройства в общей медицине. 2012; 1: 4—14. 6. Смулевич А.Б. Психические расстройства в клинической практике. М., 2011. 720 с. 7. Шафигуллин М.Р., Иванов С.В. Терапия тревожных нозогенных реакций у больных онкологического стационара (опыт применения Афобазола) // Психические расстройства в общей медицине. 2008; 3 (1): 37—40. 8. Mann M.D. The nervous system in action. Website. Last visited august 12., 2011. http://www. unmc.edu/Physiology/Mann/mann4b.html. 9. Mico J.A. Psychotropic Drugs and Chronic Pain // European psychiatry, 2010; 25/S1: 201.

104