ISSN: 2469-2441
Revista Ciencia In Situ |2015,1 (1); 24-27
ARTICULO DE REVISIÓN/ REVIEW ARTICLE
Plasticidad hipocampal y funciones cognitivas HIPPOCAMPAL PLASTICITY AND COGNITIVE FUNCTIONS Unda Santiago R. Instituto de Biotecnología, Universidad Nacional de La Rioja. La Rioja, Argentina.
RESUMEN El estudio de los mecanismos involucrados en la plasticidad sináptica nos ha aproximado a conocer cómo trabajan algunas de las principales funciones cognitivas, tales como la memoria y el aprendizaje. Una de las estructuras anatómicas más estudiadas es el hipocampo, pues se sabe que puede ser el primer asiento de la formación de sinápsis en determinadas circunstancias; una de las líneas de investigación más apasionantes es la del estudio de la potenciación a largo tiempo (LTP) en regiones anatómicas CA1, CA3, colaterales de Schaffer y la zona subgranular (SGZ); estas estructuras poseen canales glutaminérgicos, NMDA y AMPA, los cuales activan mediadores intracelulares como la proteincinasa C (PCK) y la proteincinasa Ca2+ dependiente de calmodulina (CaMKII). El objetivo de este trabajo es hacer una recopilación bibliográfica y análisis de algunos de los más recientes trabajos de investigación sobre este tema, resaltando que el entendimiento de estos patrones moleculares constituye una potencial herramienta para encontrar nuevos enfoques para el estudio, manejo y tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y problemas neurológicos. PALABRAS CLAVE: Memoria, sinapsis, hipocampo. ABSTRACT: The study of the mechanisms involved in synaptic plasticity have approached us to learn more about how some of our cognitive functions, such as memory, learning and forgetting works. The hippocampus has been the most studied spot, because it´s known to be the first seat of synapse formation in certain circumstances; one of the most exciting research lines is long term potentiation (LTP) in anatomical regions CA1, CA3, Schaffer collaterals and the subgranular zone (SGZ), these structures have glutaminergic channels, NMDA and AMPA, which activate intracellular mediators, protein kinase C (PKC) and calmodulin-dependent Ca2 + (CaMKII) protein kinase. The aim of this work is to make a brief bibliographic compilation of some of the most current research on this issue, emphasizing that the understanding of these molecular patterns is a potential tool for finding new approaches and treatments in the management of neurodegenerative diseases and neurological problems in which it is necessary to improve the neuronal capacity. KEYWORDS: Memory, synaptic, hippocampus
Correspondencia: Unda Velasco Santiago Dirección postal: Maipú 1367, La Rioja 5300. Correo Electrónico: santiagounda94@gmail.com Teléfono celular: 3804 277348
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Fecha de recepción: 13/03/16 Fecha de aprobación: 5/04/16
INTRODUCCIÓN
El Sistema Nervioso (SN) es responsable de la percepción e interacción del organismo con el medio que lo rodea. Se trata de una de las estructuras más complejas funcional y estructuralmente que existen, con redes y conexiones neuronales, las cuales pueden ser modificadas por procesos como el aprendizaje y la memoria1. Estas sinapsis gobiernan nuestras funciones cognitivas y son la respuesta a experiencias conductuales2, por lo que podemos referirnos a la plasticidad sináptica como los cambios dependientes de la actividad y que en el adulto pueden modificar la función del encéfalo maduro y que aproximan a conocer las estrategias con las cuales podemos mejorar la capacidad limitada que tiene el SNC de recuperarse luego de traumas y enfermedades3. El objetivo del presente trabajo es realizar una recopilación bibliográfica de investigaciones recientes sobre algunos de los mecanismos moleculares que intervienen en el proceso de la consolidación de la memoria y otras funciones cognitivas a través del aumento de la plasticidad sináptica. DESARROLLO Circuitos y plasticidad sináptica Los estudios de estructura y conectividad sináptica empezaron con el considerado “padre de la neurociencia”, el español Santiago Ramón y Cajal en su trabajo “Neuronismo o reticulismo”, en la revista científica Archivos de Neurobiología en 1933. Sin embargo fue Donald O. Hebb en 1949, quien nos aproximó hacia la comprensión de los circuitos neuronales explicando la reverberación de los «ensambles neuronales»4 con lo que se conoce como “Postulados de Hebb” y que hoy en día es la base de una línea de investigación muy activa, la inteligencia artificial; sus ideas empezaron cuando leyó un trabajo de Rafael Lorente de Nó quien describió en el cerebro la existencia de bucles neuronales y vías de retroalimentación.5 Hebb se refirió a los circuitos reverberantes de Lorente como “la clave” para tener una teoría más realista de la mente. Pero no fue hasta 1980 cuando Holger Wigström de la Universidad de Gothenburg, Göteborg logró probar el postulado de Hebb, estimulando neuronas pre y pos-sinápticas del hipocampo, observando que mejoraba la eficacia sináptica y asoció este descubrimiento al receptor de membrana N-metil-Daspartato (NMDA), un complejo alfa proteico en las membranas de neuronas postsinápticas, responsable
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de este fortalecimiento sináptico . De aquí surgieron numerosos estudios utilizando manipulaciones genéticas que han logrado mejorar la cognición en modelos animales, lo cual se relaciona a un mejor rendimiento en las tareas de aprendizaje y memoria de comportamiento2. La mayoría de estas investigaciones han centrado sus objetivos en el hipocampo por la evidencia encontrada sobre su vinculación con funciones cognitivas. 6
El Hipocampo Ubicado en el interior del lóbulo temporal, debe su nombre a su parecido con un caballito de mar (género Hippocampus)7 y ha sido el asiento ideal para el estudio de ensambles neuronales, debido a su disposición anatómica y las características morfofisiológicas de sus neuronas4, pero sobre todo por su conocida capacidad de plasticidad asociada con la formación y consolidación de la memoria. La formación hipocampal tiene cuatro subdivisiones: CA1, CA2, CA3 y CA4. “CA” hace referencia a cornu Ammon (Cuerno de Ammon); las dendritas de las células piramidales de la región CA1 forman una banda gruesa que reciben las colaterales de Schaffer, axones de la región CA3. Estas conexiones y sinapsis en particular se han visto implicadas en la potenciación a largo plazo (LTP), un aumento prolongado en la fuerza sináptica, que aumenta su eficacia.
Fig.1. Circuito trisináptico excitador del hipocampo. Tomado de: Borja Ochoa de Eribe Lizarralde. Arquitectura subcelular del grupo i de receptores metabotrópicos de glutamato en las sinápsis de las fibras musgosas del hipocampo. Tesis Doctoral. Universidad del País Vasco. 2013
Joe Z. Tsien, pionero en el uso de técnicas para anular 25 25
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genes o proteínas en tiempos y tejidos específicos, junto con su equipo de trabajo han logrado registrar la actividad de más de 200 neuronas individuales del área CA1 de ratones8, en su trabajo impulsan la producción de una subunidad específica del receptor NMDA en la corteza hipocampal, NR2B en un ratón llamado “Doogie”, el cual logra retener memorias por tiempos más prolongados que los ratones sin modificaciones en sus receptores NMDA. En este circuito CA3-CA1 también se observó que la inhibición de receptores dopaminérgicos D1 genera un deterioro en la memoria y que esto está estrechamente vinculado con la regulación de la plasticidad sináptica.9
Fig. 2. Áreas hipocampales en el circuito CA3-CA1 con las colaterales de Schaffer en un ratón, visto en microscopía de fluorescencia y retocada digitalmente. CA1 (cuerno de Amón 1), CA3 (cuerno de Amón 3), GD (giro dentado). Foto de Tamily Weissmann, disponible en: http:// pijamasurf.com/2012/06/el-cerebro-se-parece-a-todaslas-cosas-del-universo-el-arte-de-las-neuroimagenesfotos
Otra de las áreas del hipocampo que ha tenido gran trascendencia es la zona subgranular (SGZ) del giro dentado debido a que junto con la zona subventricular (SVZ) del ventrículo anterolateral son las dos principales zonas del cerebro adulto en las que se promueve la neurogénesis durante toda la vida10, esto es gracias a que poseen una reserva de células madre (NSC) con capacidad de diferenciarse. En estas localizaciones participan las neurotrofinas (NT), particularmente NT3, a nivel del giro dentado, donde 26 26
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interactúa con el receptor p75 y su disminución en ratones knockout se asocia en relación directa con el deterioro de las tareas cognitivas dependientes del hipocampo11. Los estudios en estas áreas del hipocampo han evidenciado patrones moleculares, tanto para aumentar como para disminuir la fuerza sináptica de forma prolongada, mecanismos que se conocen como potenciación a largo plazo y depresión a largo plazo. Potenciación a largo plazo (LTP)
Es el aumento de la fuerza sináptica en la cual pueden estar involucradas distintas vías de transducción de señales intracelulares3 ; fueron Terje Lomo y Timothy Bliss en 1973 quienes descubrieron que con estímulos de alta frecuencia podían aumentar la transmisión sináptica de manera estable y duradera en el giro dentado del conejo7. En otras palabras la LTP es forma experimental de inducir y promover la neuroplasticidad12 que normalmente está sometida a la influencia del entorno y es en base a estos modelos experimentales que se ha logrado conocer mejor zonas en el hipocampo que son más sensibles a la LTP para generar nuevos recuerdos13; para esto ha resultado fundamental el aporte de las primeras teorías del ya mencionado Donald O. Hebb. Los mecanismos moleculares que subyacen a la LTP se conocen no hace mucho, cuando se empezaron a conocer las propiedades del receptor NMDA (objeto de estudio de Joe Z. Tsien), el cual es permeable al Ca2+ y bloqueado a ciertas concentraciones de Mg2+, después se incorporaron conocimientos sobre otro receptor glutaminérgico postsináptico, AMPA.
Fig. 3. Receptores AMPA de espinas dendríticas después
de un estímulo, A. Crecimiento de espinas dendríticas pos-estímulo. B. dendritas antes del estímulo. Imagen obtenida mediante la expresión de la proteína fluorescente (EGFP) en neuronas utilizando un microscopio de barrido láser. Imagen de dominio público, disponible en: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Espinas_ dendr%C3%ADticas.jpg
Es por lo tanto que el estímulo de la plasticidad, la LTP, conlleva cambios morfológicos como el aumento de la densidad sináptica y de las espinas dendríticas que se muestra en la Fig.3 además estos cambios se han visto estrechamente ligados a estímulos externos tales como el ejercicio físico y un ambiente enriquecido (EE), que disparan la sobreexpresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BNDF) hipocampal el cual a su vez promueve la neurogénesis a este nivel14, de manera similar actúan los antidepresivos, aumentando el BNDF y la expresión de su receptor TrkB, este receptor en particular junto el receptor p75 están involucrados en varias vías de señalización15, permitiendo la liberación de su dominio intracelular con capacidad de promover la migración, señalización, proliferación e incluso de modulación transcripcional16. Otros estudios han logrado conseguir efectos cognitivos mejorados sin haber obtenido cambios morfológicos propiamente, tal es el caso de la aplicación de un péptido mimético (FGL) de la molécula de adhesión celular neural (NCAM) que mejora el aprendizaje espacial y la memoria en ratas2. El FGL, actúa a través de la activación de proteincinasa C (PCK) y de la proteincinasa Ca2+ dependiente de calmodulina (CaMKII)17, esto lleva a una facilitación y aumento en la transmisión sináptica del receptor AMPA2. Por lo tanto, el estudio de la LTP es una de las líneas de investigación que más se ha enriquecido en los últimos años y que a través del conocimiento de sus mecanismos moleculares es que se ha develado parte de las interrogantes sobre cómo interviene la plasticidad sináptica en funciones cognitivas como la memoria. Aprender y olvidar, ¿Cómo se relacionan? Si los mecanismos de la LTP explicados anteriormente simplemente siguieran aumentando y acumulándose progresivamente, se terminarían saturando receptores y por lo tanto haciendo imposible que se codifique nueva información3. Es por lo tanto que a medida que se fortalecen algunas sinápsis se deben debilitar selectivamente otras.
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Robert A. Bjork, director del laboratorio de Aprendizaje y Olvido de la U.C.L.A explica que se tiende a pensar que aprender es como construir algo en la memoria y que olvidar es perder gradualmente lo que hemos construido, como un proceso pasivo18, pero explica que la relación es más compleja y que lo que sucede es que las condiciones que se generan cuando olvidamos son las mismas que se tienen cuando aprendemos. Uno de los procesos implicados en esta relación es la depresión a largo tiempo (LTD), el cual ha sido estudiado desde 1970 cuando se descubrió una depresión en la fuerza sináptica entre las colaterales de Schaffer y las células piramidales de CA1, lo más interesante es que el patrón de actividad de la LTD puede borrar el tamaño de los Potenciales Pos-Sináptico Excitatorio (PSSE) debido a la LTP y viceversa; esta complementariedad nos sugiere que ambos mecanismos, LTP y LTD afectan de manera reversible la eficiencia sináptica al actuar en un sitio común3. Los elementos en común que comparten ambos mecanismo son los receptores a los cuales ya se han hecho mención, por lo tanto el olvido y el aprendizaje depende de la activación de los receptores NMDA19, la diferencia radica en que cantidades pequeñas de Ca2+ conllevan a una LTD y grandes cantidades de Ca2+, hacia una LTP, esto es debido a que la LTD surge de la activación de fosfatasas mientras que la LTP se debe a la activación de la CaMKII, el primer proceso se asocia con la internalización de los receptores AMPA en la membrana postsináptica, el segundo con la inserción de receptores AMPA, ambos procesos hacen posible que se consolide la memoria. CONCLUSIONES El estudio del aprendizaje, el olvido y las funciones cognitivas en general ha tenido un importante avance a partir de modelos experimentales en animales, gracias a lo cual ahora podemos conocer mejor el vínculo que tiene la plasticidad en la consolidación a largo plazo de la memoria. Los conocimientos generados en esta materia sobre los mecanismo que subyacen a las funciones cognitivas pueden tener una gran aplicación en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer e incluso en la recuperación de traumatismos que afectan a diversas funciones y habilidades debido a que el encéfalo adulto puede experimentar cambios plásticos en determinadas circunstancias y el conocimiento y comprensión del proceso de plasticidad sin duda ayudará a encontrar 27 27