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PSORIASIS-ARTHRITIS
SELECT-PsA 2-Studie: Upadacitinib auch effektiv nach bDMARD-Versagen
Bei Psoriasis-Arthritis (PsA) schreitet der Fortschritt in der Therapie rasant voran. Nachdem mit Tofacitinib bereits ein erster Januskinase (JAK)-Inhibitor zugelassen war, erfolgte nun nach den beiden positiven Phase-III-Studien SELECT-PsA 1 und 2 die Zulassung des präferenziellen JAK-1-Inhibitors Upadacitinib, die diesem Therapieprinzip noch mehr Schub geben dürfte. Die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie SELECT-PsA 2 wurden zunächst auf dem Online-EULAR präsentiert, jetzt legten Philip J. Mease, Seattle (USA), und Kollegen die Vollpublikation nach.
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In der im Vergleich zu SELECT-PsA 1, die auch einen direkten Vergleich mit Adalimumab beinhaltete, kleineren SELECT-PsA 2-Studie wurde Upadacitinib bei erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (SJC ≥3 und TJC ≥3) gemäß den CASPAR-Kriterien und Versagen oder Intoleranz von ≥1 bDMARD untersucht. In der Studie wurden 642 Patienten (54 % Frauen, mittleres Alter 53 Jahre, Dauer seit PsA-Diagnose 10 Jahre) im Verhältnis 2:2:1:1 für 24 Wochen auf Upadacitinib 1x 15 oder 1x 30 mg/Tag oder Placebo randomisiert (stratifiziert nach csDMARD-Einnahme, Anzahl vorheriger bDMARDs und Grad der Psoriasis), danach wechselten die Placebo-Patienten auf Upadacitinib 15 oder 30 mg. 61 % der Teilnehmer hatten auf ein bDMARD versagt, 18 % auf zwei und 13 % auf ≥3, der mittlere SJC66 und TJC68 zu Baseline betrugen 12 bzw. 25. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 12, sekundäre Endpunkte waren z. B. das ACR50/70-Ansprechen, PASI 75/90/100-Ansprechen, das Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) sowie die Resolution von Enthesitis und Daktylitis.
Gute Wirksamkeit auf Gelenke und Haut
Im Ergebnis erreichten in Woche 12 signifikant mehr Patienten unter Upadacitinib 15 und 30 mg ein ACR20-Ansprechen (56,9 und 63,8 vs. 24,1 %; je p<0,0001). Ein vergleichbares Bild zeigte sich auch für das ACR50/70-Ansprechen (31,8 und 37,6 vs. 4,7 % bzw. 8,5 und 16,5 vs. 0,9 %; je p<0,05) (Abb.). Signifikant besser schnitten beide Upadacitinib-Arme auch in allen anderen sekundären Endpunkten in Woche 12 ab, so z. B. im ΔHAQ-DI (-0,30 und -0,41 vs. -0,10), ΔSF-36 PCS (5,2 und 7,1 vs. 1,6) und ΔFACIT-F (5,0 und 6,1 vs. 1,3) (je p<0,0001). Auch im Hautansprechen in Woche 24 (PASI 75/90/100: 53,8 und 62,6 vs. 19,1 %, 36,2 und 46,6 vs. 6,9 %, 22,3 und 33,6 vs. 4,6 %) sowie der Resolution von Enthesitis (LEI=0: 39 und 48 vs. 20 %) und Daktylitis (LDI=0: 64 und 76 vs. 36 %) in Woche 12 waren Upadacitinib 15 und 30 mg signifikant Placebo überlegen. Eine MDA in diesem schwierigen Patientenkollektiv erreichten in Woche 24 immerhin 25,1 und 28,9 vs. 2,8 % der Teilnehmer (je p<0,001).
Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib entsprach den Erwartungen, alle und schwere therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TEAE) traten etwas häufiger unter der 30 mg-Dosierung auf und waren vergleichbar unter Upadacitinib 15 mg und Placebo. Schwere Infektionen traten bei je 0,5 % (Placebo, Upadacitinib 15 mg) bzw. 2,8 % (30 mg) der Patienten auf, einen Herpes zoster entwickelten 0,9, 1,4 und 3,7 %.
Take-home-message: Sowohl bei auf csDMARDs- als auch bDMARDs versagenden PsA-Patienten zeigte sich Upadacitinib in allen Kerndomänen (Gelenke, Haut, Enthesitis und Daktylitis) Placebo signifikant überlegen und (in SELECT-PsA 1)zudem auf Augenhöhe mit Adalimumab. Die besten Therapieergebnisse wurden durchgehend mit der 30 mg-Dosierung erreicht, die sich in SELECT-PsA 1 auch Adalimumab überlegen zeigte (ACR20, HAQ-DI und Schmerz). Leider wurde diese nicht zugelassen, obwohl es trotz des etwas höheren Risikos für TEAE im Sinne einer individuellen Risiko/Nutzen-Abwägung wünschenswert gewesen wäre. Die Daten dieser und auch der SELECT-PsA 1-Studie sind positiv zu bewerten, lediglich im Hinblick auf das Hautansprechen ist zu konstatieren, dass hier voraussichtlich IL-17- und IL-23-Inhibitoren das Non-plus-Ultra bleiben werden. m
Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218870
80
70
60
Patienten (%) 50
40
30
20
10
0 57 64
24
ACR20 Placebo Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg
32 38
5
1 9 17
ACR50 ACR70
PSORIASIS-ARTHRITIS Rückblick auf zwei Phase-III-Studien zu Brodalumab
Bei Plaque-Psoriasis seit 2017 zugelassen, kam bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) für den einst hoch gehandelten Interleukin (IL)-17A-Rezeptorinhibitor Brodalumab nach der vorzeitigen Beendigung der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien AMVISION-1 und AMVISION-2 das wohl unwiederbringliche Aus, auch wenn sich die Befürchtungen einer erhöhten Suizidneigung weitgehend nicht bestätigten. Philip J. Mease, Seattle (USA), und Kollegen publizierten nun die Daten beider Studien einschließlich einer gepoolten Analyse zu Effektivität und Sicherheit.
In die Studien wurden bis zu deren Terminierung 962 Patienten mit aktiver PsA (SJC/TJC ≥3, Hautbeteiligung) und unzureichendem Ansprechen auf oder Intoleranz von konventionellen Therapien (NSAR, csDMARDs, ca. 30 % mit TNFaInhibitoren vorbehandelt) im Verhältnis 1:1:1 auf s.c. Brodalumab 140 oder 210 mg oder Placebo in Woche 0 und 1 und danach alle 2 Wochen für bis zu 24 Wochen randomisiert. Primärer Endpunkt war jeweils das ACR20-Ansprechen in Woche 16.
Der primäre Endpunkt wurde trotz vorzeitiger Beendigung in beiden Studien erreicht (um alle bis dahin randomisierte Patienten auszuwerten, wurden eine Non-Responder-Imputation und allgemeine Schätzgleichungen angewendet). In der gepoolten Analyse über AMVISION-1 und -2 erreichten signifikant mehr Patienten in beiden Brodalumab-Armen in Woche 16 ein ACR20-Ansprechen (45,8 und 47,9 % unter der 140 mg- und 210 mg-Dosierung gegenüber 20,9 % unter Placebo; p<0,0001). Bis Woche 24 nahm das ACR20-Ansprechen weiter zu, so wurde dieses Kriterium in AMVISION-1 von 60 % der Patienten unter 210 mg Brodalumab erfüllt. Signifikant mehr Patienten erreichten unter Brodalumab auch ein ACR50/70- bzw. PASI 75/90/100-Ansprechen sowie eine Resolution von Enthesitis und Daktylitis (jeweils p<0,01). Die Rate unerwünschter Ereignisse in Woche 16 war mit 54,4, 51,6 und 54,5 % unter Placebo, Brodalumab 140 und 210mg vergleichbar.
Trotz aller Anstrengungen, die beiden vorzeitig abgebrochen Studien zu analysieren, fällt eine Beurteilung der Effektivität von Brodalumab schwer, ist aber angesichts der Umstände auch müßig, zumal bei PsA zwei IL-17A-Inhibitoren (mit recht ähnlichem Sicherheitsprofil) verfügbar und mit je einem IL-12/23- und IL-23-Inhibitor auch andere gute Alternativen vorhanden sind. m
Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216835
Bei PsA-Patienten, die unter der Kombination aus dem Januskinase (JAK)-Inhibitor Tofacitinib und Methotrexat (MTX) eine stabile Krankheitskontrolle erreicht haben, scheint der Entzug von MTX mitunter einen gangbaren Weg darzustellen, ohne dafür relevante Wirkeinbußen in Kauf nehmen zu müssen.
In der Langzeit-Extensionsstudie OPAL Balance wurden in den beiden PhaseIII-Studien OPAL Broaden und OPAL Beyond mit dem JAK-Inhibitor Tofacitinib behandelte PsA-Patienten weiterbeobachtet.
In der von Dona Fleishaker, Groton (USA), und Kollegen publizierten 12-monatigen, randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Parallelgruppen-Substudie wurden 180 Patienten mit guter Krankheitskontrolle unter einer stabilen Therapie mit Tofacitinib 2x 5 mg/Tag und MTX 7,5-20 mg/Woche auf den Entzug von MTX (Tofacitinib-Monotherapie) oder die Fortführung der Tofacitinib/MTX-Kombination in unveränderter Dosierung randomisiert. Primäre Endpunkte waren die Veränderungen im Psoriatic Arthritis Disease Activity Score (PASDAS) und HAQ-DI bis Monat 6.
Weder für die Veränderung im PASDAS (Δ0,229 vs. Δ0,138) noch im HAQ-DI (Δ0,043 vs. Δ0,017) wurden von Baseline bis Monat 6 signifikante bzw. klinisch relevante Differenzen festgestellt, auch bei anderen Wirksamkeits-Endpunkten, PROs und der minimalen Krankheitsaktivität (MDA) war dies nach 6 Monaten der Fall. Dennoch war durchweg ein schwach positiver Trend zugunsten der Beibehaltung der Kombination gegeben. Im Hinblick auf das Sicherheitsprofil waren kaum Unterschiede erkennbar, unter der Kombination kam es häufiger zu erhöhten Leberwerten.
Bei zuvor guter Einstellung unter der Tofacitinib plus MTX-Kombination scheint somit das Weglassen von MTX zumindest bei einer Reihe von Patienten eine valide Option sein, ohne einen gravierenden Anstieg der Krankheitsaktivität befürchten zu müssen. m
PSORIASIS-ARTHRITIS Secukinumab auch bei axialen Manifestationen effektiv
Bei vielen Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) kann auch das Achsenskelett betroffen sein. Klassifikationskriterien für eine „axiale PsA“ fehlen bislang ebenso wie eindeutige Evidenz zu deren Therapie aus klinischen Studien. Aufgrund der Wirksamkeit von Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren bei PsA und axialer Spondyloarthritis lag die Wahl von Secukinumab als Prüfsubstanz zur Durchführung einer solchen Studie in einem Kollektiv mit axialer PsA nahe. Die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIIb-Studie MAXIMISE stellten nun Xenofon Baraliakos, Herne, und Kollegen vor.
In die 52-wöchige Studie wurden 498 erwachsene Patienten mit aktiver PsA (CASPAR-Kriterien) und klinisch diagnostizierter axialer Beteiligung (Wirbelsäulen-Schmerz VAS >40/100; im Mittel 73)und BASDAI ≥4 (im Mittel 7,3) trotz vorheriger Therapie mit ≥2 NSAR eingeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 auf s.c. Secukinumab 300 mg oder 150 mg oder Placebo wöchentlich für 4 Wochen und dann alle 4 Wochen randomisiert. In Woche 12 wurden Placebo-Patienten auf Secukinumab 300 oder 150 mg re-randomisiert. Primärer Endpunkt war das ASAS20-Ansprechen auf Secukinumab 300 mg in Woche 12, als wichtigster sekundärer Endpunkt war nach erfolgtem Nachweis der Überlegenheit von Secukinumab 300 mg das ASAS20-Ansprechen in Woche 12 auf Secukinumab 150 mg festgelegt worden.
Beide Endpunkte wurden signifikant erreicht: So betrug in Woche 12 das ASAS20-Ansprechen 62,9 % unter der 300 mg- und 66,3 % unter der 150 mgDosis (je p<0,0001) versus 31,2 % im Placebo-Arm. Die Odds ratios nach logistischer Regression betrugen nach multipler Imputation 3,8 (95% KI 2,4-6,1) bzw. 4,4 (95% KI 2,7-7,0). Im ASAS40Ansprechen (44 und 40 vs. 12 %; je p<0,0001) in Woche 12 waren beide Secukinumab-Dosierungen Placebo signifikant überlegen, ebenso galt dies für das BASDAI50-Ansprechen (37 und 33 vs. 10 %; je p<0,0001) und die Therapiedifferenz im Berlin MRT-Score (je -0,5; p<0,01). Die Vorteile blieben bis Woche 52 erhalten und zeigten sich auch bei erst ab Woche 12 mit dem IL-17A-Inhibitor behandelten Patienten (z. B. ASAS20 75-81 %, ASAS40 54-69 %). Damit belegt die erste randomisierte, kontrollierte Studie zur axialen PsA eine rasche, signifikante Verbesserung der Symptomatik durch den IL-17A-Inhibitor bei zugleich gutem Sicherheitsprofil. m
Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218808
Positive Top-line-Resultate für Risankizumab
Nach den Schwierigkeiten in Phase-II bei der Dosisfindung wurden nun erfreuliche Top-line-Resultate aus den beiden PhaseIII-Studien KEEPsAKE-1 und KEEPsAKE-2 zu dem Interleukin (IL)-23-Inhibitor Risankizumab bei Patienten mit aktiver PsoriasisArthritis (PsA) vermeldet. Damit könnte der bei Psoriasis bereits zugelassene IL-23-Inhibitor diesem Therapieprinzip bei PsA im Falle einer Zulassung nach jener für Guselkumab zusätzlichen Schub verleihen.
In den beiden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien KEEPsAKE-1 und -2 wurden 964 bzw. 443 erwachsene Patienten mit aktiver PsA und Versagen auf (oder Intoleranz) mindestens ein konventionelles DMARD bzw. mindestens ein bDMARD jeweils im Verhältnis 1:1 auf Risankizumab 150 mg s.c. oder Placebo randomisiert. Den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 24 erreichten mit 57 und 51 % signifikant mehr Patienten mit dem IL-23-Inhibitor als unter Placebo (vs. 34 bzw. 27 %; je p<0,001). che 24 zeigen gleichfalls signifikante Verbesserungen der Haut, physischen Funktion und beim Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA). In der KEEPsAKE-1-Studie erreichten unter Risankizumab und Placebo 33 vs. 11 % und 15 vs. 5 % ein ACR50/70-Ansprechen, 52 vs. 10 % ein PASI 90-Ansprechen und 25 vs. 10 % eine MDA, die Verbesserung im HAQ-DI in Woche 24 betrug -0,31 vs. -0,11. Im PsA-modifizierten Total Sharp-Score (PsA-mTSS) zeigte sich eine Veränderung um 0,23 vs. 0,32 (p=0,496). In der korrespondierenden KEEPsAKE-2-Studie, die auch auf bDMARDs versagende Patienten umfasste, erreichten unter Risankizumab und Placebo 26 vs. 9 % und 12 vs. 6 % ein ACR50/70-Ansprechen, 55 vs. 10 % ein PASI 90-Ansprechen und 26 vs. 11 % eine MDA, die Verbesserung im HAQ-DI in Woche 24 betrug -0,22 vs. -0,05.
Das Sicherheitsprofil von Risankizumab entsprach jenem aus früheren Studien zur Psoriasis, schwere unerwünschte Ereignisse bzw. Infektionen waren selten. Die vollen Studiendaten stehen zur Publikation an und dürften zunächst auf einem der großen Kongresse (vermutlich dem EULAR) präsentiert werden. m
ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN
Inzwischen gibt es immer mehr Erkenntnisse dazu, dass bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) vermehrt mit Depression und Angststörungen zu rechnen ist. Der Zusammenhang ist bidirektional, da einerseits chronischer Schmerz und Inflammation – gerade mit hohen Interleukin (IL)-6-Spiegeln als Auslöser – als wichtige Treiber für Depression identifiziert wurden, während auf der anderen Seite Depression die Schmerzperzeption beeinflusst und – vermutlich über eine geringere Therapieadhärenz – das Ansprechen reduziert. In einer aktuellen Studie von Petros P. Sfikakis, Athen (Griechenland), und Kollegen war der Beginn einer Biologika-Therapie oder der Wechsel auf ein anderes bDMARD mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für die Einnahme von Antidepressiva und Anxiolytika assoziiert.
In die retrospektive Studie gingen landesweite Daten einer medizinischen Datenbank der staatlichen griechischen Sozialversicherungsbehörde ein, die fast 100 % der Population abdeckt. Insgesamt 42.815 ERE-Patienten waren in der Datenbank registriert, wovon 18.925 alleine mit konventionellen DMARDs (in der Regel Methotrexat) behandelt wurden. Während des 2-jährigen Studienzeitraums von 2016 bis 2018 wurde bei 23.890 Patienten, darunter 12.002 mit rheumatoider Arthritis (RA), 5.465 mit Psoriasis-Arthritis (PsA) und 6.423 mit ankylosierender Spondylitis (AS) eine Biologika-Therapie aufgenommen oder fortgeführt.
Nach Adjustierung auf Alter, Geschlecht, Krankheitsentität und eine Begleitmedikation mit Glukokortikoiden und csDMARDs wurde eine signifikant positive Assoziation zwischen der Initiierung einer bDMARD-Therapie und der Einnahme von Antidepressiva (Odds ratio, OR 1,25, 95% KI 1,15-1,35; p<0,0001) oder Anxiolytika (OR 1,18, 95% KI 1,10-1,26; p<0,0001) dokumentiert. Eine vergleichbare signifikant positive Assoziation fand sich auch zwischen dem Wechsel auf ein anderes bDMARD und der Einnahme von Antidepressiva (OR 1,50, 95% KI 1,371,65; p<0,0001) oder Anxiolytika (OR 1,16, 95% KI 1,07-1,26; p=0,001).
Des Weiteren zeigte sich, dass mehr PsA-Patienten (18 %) das Biologikum wechselten im Vergleich zu jenen mit RA (13 %) oder AS (13,5 %) und dass dies über alle Indikationen hinweg bei Frauen signifikant häufiger als bei Männern geschah (RA: 13,6 vs. 10,2 %, PsA: 21,2 vs. 14,3 %, AS: 50,5 vs. 49,5 %; für alle p<0,0001).
Häufiger Einsatz von Antidepressiva
Die Einnahme von Antidepressiva oder Anxiolytika wurde berichtet bei 24 bzw. 43 % der Patienten mit RA, 19 und 36 % mit PsA sowie 16 und 30 % mit AS. Nach Adjustierung auf Alter, Geschlecht, Krankheitsentität und Begleitmedikation war die Wahrscheinlichkeit für die Einnahme von Antidepressiva höher bei Patienten mit AS als bei solchen mit PsA (OR 1,13, 95% KI 1,03-1,24; p=0,009) und niedriger gegenüber jenen mit RA (OR 0,88, 95% KI 0,82-0,94; p<0,0001). Im Vergleich zur PsA-Gruppe gab es im AS-Arm keine Unterschiede in der Wahrscheinlichkeit für eine Einnahme von Anxiolytika, während RA-Patienten diese seltener einnahmen (OR 0,82, 95% KI 0,77-0,87; p<0,0001). m
Quelle: RMD Open 2020; 6(3): e001303
In der Gesamtschau bietet sich das zu erwartende Bild einer Assoziation von Biologika mit der Einnahme von antidepressiven bzw. anxiolytischen Medikamenten, die vermutlich mit der bei erforderlicher Eskalation auf bDMARDs anzunehmenden höheren bzw. persistierenden Krankheitsaktivität in Verbindung steht. Letztere, das war eine Schwäche dieser Analyse, wurde in der nationalen Datenbank aber leider nicht erfasst, wodurch nur indirekte Schlussfolgerungen möglich sind.
