RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Neuigkeiten zur Therapie vom virtuellen EULAR-Kongress 2021

Ein weiteres Mal fand der EULAR-Kongress – wohl zum Leidwesen aller Beteiligten, stand doch eigentlich ursprünglich Paris auf dem Reiseplan - virtuell statt und musste so von zuhause aus „besucht" werden. Im Vergleich zum virtuellen Kongress 2020 klappte in diesem Jahr technisch alles sehr gut. Neben einem Überblick zu neuen Erkenntnissen zur Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) lohnt auch ein Blick auf aktuelle Daten zu den Risiken von COVID-19 und der Effektivität vom Impfungen bei Patienten mit RA und anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE).

Prof. Dr. med. Klaus Krüger

Allgemeines rund um die RA

Erstmals konnte in einer italienischen, in Verona durchgeführten Studie mit 888 beteiligten RA-Patienten und 13.636 Einzelmessungen ein Bezug zwischen dem Grad der Luftverschmutzung und Ausmaß der Entzündung – gemessen mittels CRP – sowie der Auslösung von Flares festgestellt werden. (1) Es zeigte sich ein direkter Bezug zwischen der Intensität der Verschmutzung (Parameter CO, NO, PM 10 und PM 2.5 als Mischindizes) und der Höhe des CRP sowie der Anzahl der aufgetretenen Flares. Ein weiteres inhalativ aufgenommenes und potenziell schädliches Agens ist Zigarettenrauch. Eine französische Untersuchung ging der Frage nach, inwieweit Passivrauchen einen Risikofaktor für die Entwicklung einer RA darstellt. (2) In dieser bevölkerungsbasierten Studie traten im Untersuchungszeitraum 698 neue RA-Fälle auf, unter den Patienten waren 13,5 % in der Kindheit, 53,6 % im Erwachsenenalter und 8,25 % in beiden Zeiträumen Zigarettenrauch ausgesetzt. Passivrauchen stellte sowohl in der Kindheit wie auch im Erwachsenenalter einen signifikanten Risikofaktor für die RA-Entwicklung dar (Hazard ratio, HR 1,24 bzw. 1,19), allerdings nur bei Nichtrauchern.

Zwei in der Mayo-Klinik durchgeführte Langzeit-Kohortenstudien beschäftigten sich mit dem Zusammenhang zwischen RA und Demenz. In einer von 1999 bis 2013 verfolgten Kohorte zeigte sich eine kumulative Inzidenz von 3,3/100.000 bei RA vs. 2,8 bei Non-RA, der Unterschied war nicht signifikant. (3) Er wurde es jedoch bei Auswertung der seropositiven Fälle, hier stieg die Inzidenz auf 3,6 vs. 2,6 bei seronegativen Patienten. Eine weitere Untersuchung aus dem Zeitraum 1980 bis 2009 ergab ein erfreuliches Resultat: Im Vergleich der Kohorten der 80er-, 90er- und 2000er-Jahre näherte sich die Inzidenz zuletzt allmählich der Normalbevölkerung, was die Autoren zu der vorsichtig positiven Schlussfolgerung veranlasste, dass der Einsatz von Biologika (die nur in der letzten Kohorte zum Einsatz kamen) möglicherweise über optimale Entzündungskontrolle protektiv wirkt. (4)

Neues zur csDMARD- und bDMARD- Therapie

Zwei interessante Beiträge beschäftigten sich mit möglichen Risiken für die Niere bei laufender Methotrexat (MTX)-Therapie. Entgegen häufiger zu hörenden anderslautenden Vermutungen ist MTX keinesfalls nephrotoxisch. Dies wird durch eine Post-hoc-Analyse aus einer randomisierten placebokontrollierten US-amerikanischen Low-dose-MTX-Studie mit 2.391 Teilnehmern bestätigt: Renale Nebenerscheinungen traten in einem Zeitraum von rund zwei Jahren in der Placebo-Gruppe mit 42 versus 37 Ereignissen häufiger auf als unter MTX. (5) Die GFR nahm im Verlauf der Studie in beiden Gruppen etwas ab, jedoch in der Kontrollgruppe signifikant mehr als unter MTX. Da MTX weitgehend renal eliminiert wird, ist allerdings unter laufender Therapie sorgfältig auf die Nierenfunktion zu achten. In einer japanischen Analyse wurde der Frage nachgegangen, wie häufig es während MTX-Therapie bei initial stabiler Nierenfunktion zu plötzlichem Nierenversagen (aus anderen Gründen wie Harnwegsinfekt oder Dehydratation) kommt. (6) Dies betraf immerhin 7,9 % der Patienten mit 22 Episoden – prädiktive Faktoren waren u. a. eine begleitende Glukokortikoid (GK)-Therapie und niedrigere GFR zu Beginn.

Die Kombinationstherapie von MTX mit Hydroxychloroquin (HCQ) erfreut sich bei RA einiger Beliebtheit, obwohl ein Nutzen niemals eindeutig gezeigt werden konnte. Jetzt bestätigt eine niederländische Untersuchung, dass nicht nur der Nutzen fehlt, sondern sogar Nachteile ausgelöst werden: Unter der Kombination traten signifikant mehr unerwünschte Ereignisse →

auf als unter Monotherapie. (7) Außerdem war die Wahrscheinlichkeit für die Langzeit-Durchführbarkeit mit 1,23 signifikant schlechter als unter den Monotherapien (MTX 3,32, HCQ 1,39).

Nach wie vor sind Nutzen und Risiken von Medikamenten-Reduzierung (Tapering) im Stadium der anhaltenden Remission umstritten. Zwar entspricht die Einsparung von Medikamenten dem Wunsch vieler Patienten, dem steht jedoch das Risiko von Flares und Destabilisierung der Krankheit gegenüber. In einer Abschlussanalyse der in Erlangen koordinierten RETROStudie, bei der multizentrisch randomisiert unter anhaltender Remission die Fortführung vs. Halbierung vs. Absetzen der DMARD-Therapie verglichen wurden, führte das Absetzen bei 56,7 % der Patienten zu Flares, die Halbierung bei 41,4 % und die Fortführung nur bei 18,8 %. (8) Prädiktoren für Flares waren u. a. Seropositivität, weibliches Geschlecht und ein hoher Ausgangs-DAS. In der SEAM-Studie wurden nach einem Jahr anhaltender SDAI-Remission unter einer Etanercept/MTXKombination randomisiert die Fortführung mit dem Weglassen von MTX bzw. Weglassen von Etanercept verglichen. (9) 48 Wochen später waren noch 55,3 vs. 49,5 vs. 28,7 % der Patienten in Remission. Ein größerer Teil der Patienten, aber nicht alle, boten bei Wiederaufnahme der vollen Therapie wieder ein gutes Ansprechen. Zwei Schlussfolgerungen sind zu ziehen: Das Absetzen von Biologika ist keine gute Idee, eine Reduzierung (z. B. Verlängerung der Intervalle) kann in einem Teil der Fälle gelingen. Eine Therapiereduzierung sollte vorzugsweise nicht beim Biologikum, sondern beim csDMARD (in der Regel MTX) beginnen, was ohnehin von den meisten Patienten gewünscht wird.

Eine überaus wichtige Untersuchung aus dem RABBIT-Register wurde zur Häufigkeit von schweren infektiösen Ereignissen (SIE) unter DMARD-Therapie präsentiert. (10) Das erste wichtige Ergebnis: Die SIE-Rate ist insgesamt niedrig, sie unterscheidet sich zwischen den einzelnen DMARDs kaum, auch csDMARDs schneiden nicht wesentlich besser ab als bDMARDs und tsDMARDs. Es finden sich Raten zwischen 54,4 und 73,8/1.000 Patientenjahre mit breiten Überlappungen zwischen den einzelnen Substanzen. Das zweite besonders wichtige Resultat kommt von der Suche nach risikosteigernden Faktoren: Hohe Krankheitsaktivität, Komorbiditäten und GK-Therapie, die „üblichen Verdächtigen", sind die wichtigen SIE-Treiber, nicht hingegen einzelne Substanzen oder höheres Lebensalter - ein weiteres wichtiges Argument dafür, dass hochwirksame Therapien älteren Patienten genauso verordnet werden können und sollen wie jüngeren, wenn die Krankheitsaktivität das erfordert. So kann z. B. von einem hochwirksamen bDMARD erwartet werden, dass es auch beim älteren Patienten das SIE-Risiko eher reduziert als steigert, weil es die Krankheitsaktivität und den GK-Bedarf reduziert.

Update zu tsDMARDs (JAK-Inhibitoren)

Inhibitoren (JAKi), die meist den Auswertungen der LangzeitExtensionsstudien entstammen, wurden beim EULAR gezeigt, auf sie soll an dieser Stelle nicht eingegangen werden, da sich daraus keine neuen Erkenntnisse ableiten ließen. Daneben gab es jedoch eine Reihe von Beiträgen mit tatsächlichen neuen Erkenntnissen insbesondere zur Sicherheit dieser Therapien.

Ein Anstieg der Lipidwerte in den ersten Wochen der JAKi-Therapie ist seit Langem bekannt und wurde früher mit einer möglichen Erhöhung des kardiovaskulären Risikos in Verbindung gebracht. Es ist jedoch bekannt, dass die Lipidwerte generell bei hochaktiver RA sinken und bei erfolgreicher Reduzierung der Krankheitsaktivität ansteigen („Lipid-Paradoxon"). In einer gepoolten Analyse aus den mit Upadacitinib durchgeführten Phase-III-Studien konnte jetzt auch für den Lipid-Anstieg unter JAKi dieser Mechanismus als entscheidend nachgewiesen werden. (11) Es zeigte sich nämlich bei den Upadacitinib-Patienten (jedoch nicht unter Placebo) eine signifikante Korrelation zwischen dem Anstieg des HDL- und LDL-Cholesterins und einer Besserung des klinischen Outcome. Eine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos ist somit von diesem Lipid-Anstieg (der HDL- und LDL-Cholesterin in gleicher Weise betrifft) sicherlich nicht zu befürchten. Gewichtszunahme unter JAKiTherapie ist eine Beobachtung, die man im Praxisalltag immer wieder einmal macht, in seltenen Fällen führt diese meist unerwünschte Wirkung sogar zum Abbruch der Therapie. In einer Post-hoc-Analyse der Phase-III- und -IV-Studien konnte dieser Effekt auch für Tofacitinib gezeigt werden. (12) Der BMI nahm in allen verwendeten Dosierungen zu, bei Monotherapie mehr als bei Kombination mit MTX. Eine interessante Beobachtung: Die Zunahme war umso ausgeprägter, je niedriger der AusgangsBMI war, d. h. sie machte sich vor allem bei unter- und normalgewichtigen Patienten bemerkbar.

Ein ganz wichtiger, bisher unbekannt gebliebener Nebeneffekt der Therapie mit JAKi ist die mögliche Auslösung einer Hypoglykämie. In einer niederländischen Untersuchung aus der europäischen Pharmakovigilanz-Datenbank wurden über 32 Hypoglykämie-Ereignisse unter dieser Therapie berichtet, als ursächlicher Mechanismus wird eine Erhöhung der InsulinSensitivität vermutet. (13) Betroffen waren Patienten sowohl mit Typ-1- als auch Typ-2-Diabetes, ebenso alle bekannten antidiabetischen Behandlungen. Es erscheint sinnvoll, zukünftig bei mit JAKi behandelten Diabetikern diese mögliche Nebenerscheinung zu beachten. In der Fachinformation zu Filgotinib wird vor einer potenziell wichtigen Wechselwirkung mit Statinen gewarnt, die über das OAT1B1/1B3-System vermittelt wird und zu einer erhöhten Statin-Exposition führen könnte. Zwei Beiträge beim EULAR legen jetzt nahe, dass dieser Effekt keine praktische Bedeutung besitzt: In einer randomisierten Crossover-Studie bei Gesunden wurde Filgotinib in einer Dosis von 200 mg/Tag mit Atorvastatin 40 mg und außerdem mit Pravastatin und Rosuvastatin kombiniert, bei keiner dieser Kombinationen änderte sich die Exposition der Statine relevant. (14) In einer Post-hoc-Auswertung aus dem Filgotinib-Zulassungsstudienprogramm (DARWIN und FINCH), innerhalb dessen

immerhin 10-12 % der Patienten Statine als Begleitmedikation erhalten hatten, fanden sich ebenfalls keinerlei Hinweise für eine vermehrte Statin-Exposition. (15)

In einer Analyse zur Sicherheit von JAKi im Vergleich zu TNFαInhibitoren (TNFi) aus dem spanischen BIOBADASER-Register wurden 493 Patienten unter JAKi und 5.306 unter TNFi verglichen. (16) Der Drug-Survival war bei RA nach zwei Jahren in etwa gleich (87,4 vs. 85,0 %), bei Spondyloarthritis unter TNFi etwas höher (90,3 vs. 75,7 %). Herpes Zoster und SIE traten unter JAKi häufiger auf, allerdings waren diese Patienten auch älter, multimorbider und hatten eine längere Krankheitsdauer als jene unter TNFi. In einer Auswertung aus dem US-amerikanischen CORRONA-Register wurde bei 122 bzw. 144 Patienten untersucht, inwieweit durch einen Wechsel von JAKi zu Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitoren (IL-6Ri) und umgekehrt Therapieerfolge erzielt werden können. (17) Bei beiden Abfolgen der Umstellung kam es zu guten Therapieerfolgen, CDAIRemissionen wurden allerdings nur bei 5,5 bzw. 7,9 % der Patienten erreicht.

Neuigkeiten zur COVID-Pandemie bei ERE-Patienten

In einer Untersuchung aus dem globalen COVID-19-Register wurden die Auswirkungen der Therapie mit bDMARDs und tsDMARDs auf die Schwere der Infektion bei 1.673 Patienten mit RA untersucht. (18) Ausgezeichnet schnitten dabei die ZytokinHemmstoffe TNFi und IL-6Ri ab. Numerisch ungünstiger – jedoch im nicht-signifikanten Bereich – wirkte sich Abatacept aus. Signifikant ungünstig war die Rate unter Rituximab (RTX) (Odds ratio, OR ca. 3,80). Recht überraschend wirkten sich – in deutlich geringerem Maß – auch JAKi signifikant negativ aus, hier lag die OR in der Multivarianzanalyse bei 1,61. Ein fataler Verlauf zeigte sich unter RTX bei 18,8 %, Abatacept 9,7 %, JAKi bei 7,5 %, IL-6Ri bei 2,8 % und TNFi bei 3,3 % der RA-Patienten.

Zwei spannende Beiträge beschäftigten sich mit Impfungen. In einer israelischen Untersuchung mit 686 Patienten und 121 Kontrollen wurde der Auswirkung der BNT162B2-Impfung nachgegangen. (19) Die Seropositivität nach Impfung war bei Rheumapatienten geringer als bei Kontrollen (86 vs. 100 %), auch die Antikörper-Spiegel niedriger (132,9 vs. 218,6). Bei Untersuchung der Auswirkung verschiedener DMARDs fielen exzessiv niedrige Spiegel unter RTX und niedrige Spiegel unter Abatacept und Mycophenolat Mofetil (MMF) auf, relativ hohe Spiegel dagegen unter den Antizytokin-Therapien in Monotherapie. Die Impfantwort unter MTX lag deutlich höher als unter RTX, MMF und Abatacept, Antizytokine in Kombination mit MTX boten allerdings geringere (jedoch vermutlich noch protektive) Spiegel als die Monotherapien.

In einer Untersuchung aus dem EULAR-COVAX-Register wurde das Sicherheitsprofil der Impfstoffe bei 1.519 Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen getestet. (20) Alles in allem lag die Verträglichkeit in einem ähnlichen Bereich wie bei bevölkerungsbasierten Untersuchungen, schwere unerwünschte Wirkungen (AE) fanden sich in einer Häufigkeit von 0,1 %. Auch Flares waren nach der Impfung mit 5 % sehr selten, schwere Flares blieben mit 1,2 % eine Ausnahme.

In einer Auswertung aus dem COVID-Register der DGRh wurde der Frage nachgegangen, ob TNFi das Risiko für einen schweren COVID-Verlauf verringern. (21) Während eine hohe Krankheitsaktivität und der Einsatz von GK sich ungünstig auswirkten, boten Patienten unter TNFi eine niedrige Hospitalisationsrate und keine fatalen Verläufe.

Neben der globalen Auswertung thematisierten mehrere weitere Beiträge zusätzlich einen ungünstigen Einfluss der Behandlung mit RTX. So bestätigte z. B. die Auswertung einer französischen Kohorte mit 1.090 Patienten eine um mehr als das Dreifache erhöhte Rate an schweren Verläufen unter RTX im Vergleich zu anderen DMARDs. (22) 13 von 63 Patienten (20,6 %) starben. Letztlich verdichten sich die Hinweise darauf, dass neben höher dosierten GK auch RTX mit einem deutlichen Risiko für ungünstigere Verläufe verbunden ist. Für andere DMARDs ist das bisher nicht eindeutig gezeigt. m

Prof. Dr. med. Klaus Krüger

Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie Praxiszentrum St. Bonifatius St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

Literatur: 1 Adami G et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 106-107 (OP0178) | 2 Nguyen Y et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 7-8 (OP0012) | 3 Kronzer V et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 380-381 (POS0309) | 4 Kronzer V et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 129-130 (OP0216) | 5 Sparks J et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 327-328 (POS0219) | 6 Nakashima A et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 497 (POS0527) | 7 Velthuis K et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 562-563 (POS0648) | 8 Hagen M et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 194-195 (OP0318) | 9 Curtis J et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 66 (OP0118) | 10 Strangfeld A et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 64-65 (OP0116) | 11 Charles-Schoeman C et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 569 (POS0656) | 12 Wollenhaupt J et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 1148-1149 (AB0247) | 13 van Lint J et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 578-579 (POS0669) | 14 Anderson K et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 1155-1156 (AB0259) | 15 Taylor PC et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 572-573 (POS0660) | 16 Hernández-Cruz B et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 68-69 (OP0123) | 17 Dua A et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 538 (POS0606) | 18 Sparks J et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 2-4 (OP0006) | 19 Furer V et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 200-201 (LB0003) | 20 Machado PM et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 199-200 (LB0002) | 21 Hasseli R et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 171-172 (OP0283) | 22 Avouac J et al., Ann Rheum Dis 2021; 80(Suppl1): 172-173 (OP0284)