ENTZÜNDLICHE MYOSITIDEN

IDIOPATHISCHE ENTZÜNDLICHE MYOSITIDEN

Gemischte Ergebnisse aus zwei kontrollierten Studien

Die Behandlung idiopathischer entzündlicher Myositiden (IIM) wie der Polymyositis oder Dermatomyositis (PM/DM) umfasst Glukokortikoide (GK) und Immunsuppressiva – die Erfolge sind oft eher bescheiden. Zielgerichtete Therapien blieben erfolglos, die Rolle B-Zell-depletierender Antikörper ist unklar. US-amerikanische Rheumatologen um Galina Marder, New York, untersuchten jetzt Belimumab in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei PM/DM-Patienten. Bei der häufigsten IIM im Alter, der Einschlusskörperchenmyositis (IBM), wurde in einer internationalen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie von Pedro Machado, London (Großbritannien), und Kollegen, Arimoclomol, ein Verstärker der Heat shock-Response, geprüft – signifikante Vorteile waren in beiden Studien nicht nachweisbar.

Zumindest ein Teilerfolg konnte in der 40-wöchigen kontrollierten Studie mit 24-wöchiger Open-label-Extension (OLE) verbucht werden, in der 16 Erwachsene mit refraktärer PM/DM (gemäß den Peter und Bohan-Kriterien und ACR 2017-Klassifikationskriterien für PM/DM; unzureichendes Ansprechen/Intoleranz auf/von GK über 3 Monate und mindestens ein Immunsuppressivum) auf i.v. Belimumab 10 mg/kg (n=9) oder Placebo (n=6) für 40 Wochen (gefolgt von 24 Wochen auf Belimumab 10 mg/kg in der OLE) randomisiert wurden (jeweils plus Standardtherapie, SoC). Standard Core Set Measures (CSM) mit einem Manuellen Muskel-Test (MMT)8 <125/150 führten zur Einstufung als aktive Erkrankung. Primäre Endpunkte in Woche 40 waren die Anteile von Patienten mit erreichter klinischer Verbesserung gemäß Definition of Improvement (DOI) und Total Improvement Score (TIS) unter Belimumab vs. Placebo (plus SoC). Sekundäre Endpunkte waren DOI und TIS in Woche 64, Veränderungen der CSM und GK-Dosis und die Sicherheit.

Refraktäre PM/DM: Belimumab mit numerischen Vorteile

In Woche 40 erreichten numerisch mehr Patienten unter Belimumab die DOI-Definition (37,5 vs. 16,7 %), der mittlere TIS war hingegen mit 38,8 vs. 37,9 vergleichbar. In Woche 64 hatten 42,9 % der Patienten auf Belimumab die DOI erreicht, im Vergleichsarm waren es 0 %. Numerisch zeigte sich bei mehr Patienten unter Belimumab eine moderate oder starke Verbesserung im TIS im Vergleich zur alleinigen SoC mit 62,5 vs. 33,3 % in Woche 40 und 57,1 vs. 40,0 % in Woche 64. Nur zwei von 15 Patienten erreichten unter Belimumab ein starkes Ansprechen in Woche 40 (TIS =72,5), das bis Woche 64 bestehen blieb. Infektionen waren in beiden Armen ähnlich verteilt, schwere therapieassoziierte Ereignisse wurden unter Belimumab nicht verzeichnet.

Im Ergebnis erreichten unter der zusätzlichen Therapie mit Belimumab somit tendenziell mehr Patienten mit refraktärer PM/ DM eine DOI und in Woche 40 und 64 ein anhaltendes moderates oder starkes TIS-Ansprechen. Die Wirksamkeit von Belimumab fällt insgesamt eher mäßig aus, genauere Aussagen sind angesichts der doch geringen Teilnehmerzahl aber ohnehin schwierig; zum Nachweis signifikanter Differenzen war die Studie definitiv unterpowert. (1)

IBM: Arimoclomol bleibt ohne Wirksamkeitsnachweis

Schwierig bleibt die Therapie der IBM, wo die Immunsuppression wenig hilft und man daher versuchte, mit Arimoclomol an der zellschützenden HSR anzusetzen, um zugleich die Entzündung und Degeneration zu adressieren. Nachdem eine Pilotstudie positive Effekte gezeigt hatte, wurde Arimoclomol jetzt in einer Phase-II/III-Studie geprüft. Hierin wurden 152 IBMPatienten im Verhältnis 1:1 für 20 Monate auf orales Arimoclomol-Citrat 3x 400 mg/Tag oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war die Veränderung ab Baseline bis Monat 20 in der IBM Functional Rating Scale (IBMFRS). Die Patienten (76 % Männer) waren im Mittel 67 Jahre alt, waren seit 98 Monaten an IBM erkrankt und wiesen eine Baseline-IBMFRS von 27,4 auf.

Der primäre Endpunkt wurde mit einer Abnahme im IBMFRS von 3,25 vs. 2,26 unter Placebo nach 20 Monaten klar verfehlt (p=0,11). Auch bezüglich aller sekundärer Endpunkte (z. B. Handgriffstärke, modifizierter Timed „Up and Go“-Test, MMT24, 6-Minuten-Gehstrecke, SF-36) waren keine signifikanten bzw. klinisch relevanten Vorteile von Arimoclomol erkennbar. Unter Arimoclomol kam es gehäuft zu gastrointestinalen Beschwerden (54,8 vs. 39,7 %), schwere unerwünschte Ereignisse (UE) waren hingegen etwas seltener als unter Placebo (15,1 vs. 23,1 %). Nachdem unter Arimoclomol auch mehr Patienten die Studie aufgrund von UE abbrachen (17,8 vs. 5,1 %), muss dieses Therapieprinzip wohl als gescheitert gelten. (2) m

Quellen:

1 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 0443 2 Arthritis Rheumatol 2021; 73 (Suppl 10): Abstr. 0441

ANCA-ASSOZIIERTE VASKULITIDEN Update zu Avacopan aus der ADVOCATE-Studie

Zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) wurden neue Ergebnisse aus der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie ADVOCATE zu dem selektiven Komplement 5a (C5a)-Rezeptorinhibitor Avacopan, die sich mit den Effekten auf die Nierenfunktion befasste, von David Jayne, Philadelphia (USA), und Kollegen vorgestellt – ein äußerst wichtiger Aspekt, da eine Nierenbeteiligung bei AAV das Risiko für terminale Niereninsuffizienz und Tod treibt.

In ADVOCATE waren 330 AAV-Patienten auf Prednison (mit Tapering) oder Avacopan auf dem Boden einer Therapie mit Cyclophosphamid (gefolgt von Azathioprin) oder Rituximab randomisiert worden. Neben den primären RemissionsEndpunkten wurde sekundär auch die Entwicklung der Nierenfunktion (eGFR und UPCR [Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis]) von Baseline bis Woche 52 erfasst. 81 % der Patienten hatten zu Beginn eine Nierenbeteiligung (n=268), die mittlere eGFR betrug bei diesen 44,6 und 45,6 ml/min/1,73 m2 im Avacopan (n=134)- bzw. Prednison (n=134)-Arm.

Der eGFR-Anstieg bis Woche 52 war signifikant größer unter Avacopan (7,3 vs. 4,1 ml/min/1,73 m2; p=0,03). Noch deutlicher war diese Differenz bei Patienten mit Baseline-eGFR <60 ml/min/1,73 m2 , Hämaturie (U-RBC) ≥10/hpf und UPCR ≥0,3 g/g mit 12,7 vs. 7,1 ml/min/1,73 m2 (p<0,01). Die größte eGFR-Verbesserung zeigte sich bei einer Ausgangs-eGFR <30 ml/min/1,73 m2 mit 13,7 vs. 8,2 ml/ min/1,73 m2 (p<0,01). Von den Patienten mit Niereninsuffizienz im Stadium 4 verbesserten sich unter Avacopan (n=26) 50 % um 1 und 5,8 % um zwei Stadien, unter Prednison (n=48) gelang dies bei 44 bzw. 2,1 % der Patienten (p=0,32). Überdies war Avacopan mit einer schnelleren Reduktion der Proteinurie assoziiert. Der größte Unterschied in der Verbesserung der UPCR betrug 40 % nach 4 Wochen (ab Baseline –40 unter Avacopan gegenüber 0 unter Prednison). Als Fazit lässt sich somit ziehen, dass AAV-Patienten unter Avacopan von einer stärkeren Verbesserung der Nierenfunktion im Vergleich zum PrednisonArm profitierten. Besonders ausgeprägt waren die Unterschiede zugunsten von Avacopan bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Stadium 4) und jenen mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2. Wie für die Gesamtstudie ist jedoch zu beachten, dass auch im Avacopan-Arm Prednison erlaubt und gerade in den ersten Wochen auch häufiger eingesetzt wurde. Es dürfte also vermutlich eher eine Rolle in der Steroideinsparung und weniger als vollständige Substitution haben. m

Quelle: ACR Convergence 2021: Poster L14

EGPA: Rituximab gleichauf mit konventioneller Therapie

Bei Patienten mit eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) lässt sich mit Glukokortikoiden (GK) alleine oder bei schweren Formen plus Cyclophosphamid (CYC) meistens eine Remission induzieren. Weniger klar war als bei anderen AAV ist die Datenlage zu Rituximab. Französische Rheumatologen um Benjamin Terrier, Paris, prüften dieses nun in einer randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Überlegenheitsstudie gegen konventionelle Therapien in der Remissionsinduktion.

In der Studie wurden 105 Patienten mit neuer (n=74) oder rezidivierender EGPA 1:1 auf eine Therapie basierend auf Rituximab (n=52) oder konventionelle Therapiestrategie (n=53) basierend auf dem Schweregrad im Fünf-Faktoren-Score (FFS) randomisiert. 63 Teilnehmer hatten einen FFS =0, 59 waren ANCA-negativ. Primärer Endpunkt war eine Remission an Tag 180 (BVAS =0 und Prednison-Dosis ≤7,5 mg/Tag). Sekundäre Endpunkte waren die Dauer der Remission, die mittlere tägliche GK-Dosis und Sicherheit. basierten und 60,4 % unter der konventionellen Strategie (relatives Risiko, RR 1,05; p=0,75). An Tag 360 waren 59,6 und 64,2 % unter der Rituximab-basierten Strategie bzw. konventionellen Therapie in Remission (RR 1,08; p=0,63).

Die mittlere Remissionsdauer war mit 16,4 versus 16,2 Wochen vergleichbar. Gleiches galt für die Raten aller und schwerer Rezidive sowie die Lebensqualität. Hingegen gab es beim HAQ an Tag 180 und 360 (p=0,07 bzw. p=0,09) und Vasculitis Damage Index (VDI) an Tag 360 (p=0,07) einen positiven Trend zugunsten von Rituximab. Keine signifikante Differenz gab es bezüglich der mittleren täglichen GK-Dosis (AUC: 4.591 vs. 4.453 mg).

Formal muss man angesichts des verpassten Nachweises einer Überlegenheit in der Remissionsinduktion damit von einer gescheiterten Studie sprechen. Praktisch betrachtet dürften manche EGPA-Patienten durchaus von Rituximab (plus GK) profitieren. Weitere Details der Studie bleiben hier abzuwarten. m